เวชกรรมตรงเหตุในมะเร็งนรีเวช
(Precision medicine in gynecologic oncology)
ผศ.นพ. มนัสวี มะโนปัญญา
บทนำ
มะเร็งนรีเวชเป็นสาเหตุการเสียชีวิตของประชากรไทยในลำดับแรกต่อเนื่องมาหลายสิบปี โดยในสตรีพบว่ามะเร็งปากมดลูกและมะเร็งเต้านมเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตในลำดับต้น ๆ จากข้อมูลของกระทรวงสาธารณสุขรายงานว่าในปี พ.ศ. 2561 มีสตรีไทยที่เสียชีวิตด้วยมะเร็งปากมดลูกและมะเร็งเต้านมในอัตรา 6.7 และ 13.3 ต่อประชากร 100,000 รายตามลำดับ(1) และมีแนวโน้มที่จะเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ในปัจจุบันมีการรักษามะเร็งในแนวทางใหม่ที่เรียกว่า เวชกรรมตรงเหตุ (precision medicine) หรือ การแพทย์เฉพาะบุคคล (personalized medicine) ที่ทำให้ผลการรักษาดีกว่าการรักษาแบบเดิม บทความนี้กล่าวถึงเวชกรรมตรงเหตุและขยายความในส่วนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งนรีเวช
เนื้อหา
เวชกรรมตรงเหตุ หรือ การแพทย์เฉพาะบุคคล เป็นแนวทางการดูแลสุขภาพแบบเฉพาะเจาะจงเป็นรายบุคคลทั้งในด้านการป้องกัน การวินิจฉัยและการดูแลรักษาที่ตรงจุดและเหมาะสมที่สุด โดยอาศัยข้อมูลด้านพันธุกรรม (genes) สภาพแวดล้อม (environment) และวิถีชีวิต (lifestyle) ซึ่งหมายรวมถึงพฤติกรรม อารมณ์และจิตใจที่จำเพาะแต่ละบุคคล(2)
ในช่วง 30 ปีที่ผ่านมานับตั้งแต่ริเริ่มโครงการถอดรหัสพันธุกรรมมนุษย์ (human genome project) ในปี พ.ศ. 2533-2546 ตลอดจนการก้าวผ่านยุคใหม่ของการถอดรหัสพันธุกรรมจีโนมมนุษย์ (next generation genome sequencing) มีความก้าวหน้าขององค์ความรู้ของศาสตร์ 2 แขนง คือ เทคโนโลยีคอมพิวเตอร์ (computer technology) ที่เพิ่มศักยภาพในการประมวลผลและจัดการข้อมูล รวมถึงกระบวนการเรียนรู้ด้วยตนเองของคอมพิวเตอร์ (machine learning) จนเกิดปัญญาประดิษฐ์ (artificial intelligence) ร่วมกับการพัฒนาด้านข้อมูลชีวภาพ (biological data) และชีวสารสนเทศ (bioinformatics) ทำให้นักวิทยาศาสตร์สามารถศึกษาสิ่งมีชีวิตแบบองค์รวม หรือการศึกษาสิ่งมีชีวิตทั้งระบบที่เรียกว่า “โอมิกส์ (-omics)” ตั้งแต่ระดับสารพันธุกรรม ไปจนถึงกระบวนการคัดลอกรหัสสารพันธุกรรม การแปลรหัสพันธุกรรมออกมาเป็นโปรตีน และกระบวนการของสารตัวกลางในระดับโมเลกุล ซึ่งหมายรวมถึง สารชีวเคมี สารชีวโมเลกุลและสารเมตาโบไลท์ต่าง ๆ ที่เกิดในสิ่งมีชีวิต ทำให้เกิดศาสตร์การศึกษาข้อมูลทางพันธุกรรม (gene) แบบองค์รวมที่เรียกว่า “Genomics” การศึกษาการแสดงออกของยีนในระดับอาร์เอ็นเอ (transcription) แบบองค์รวมที่เรียกว่า “Transcriptomics” การศึกษาการแสดงออกของโปรตีนแบบองค์รวมที่เรียกว่า “Proteomics” และการศึกษาสารชีวเคมีหรือสารเมตาโบไลท์แบบองค์รวมที่เรียกว่า “Metabolomics” การศึกษาศาสตร์เหล่านี้ทำให้สามารถหาความสัมพันธ์ของข้อมูลที่ได้จากแต่ละ -โอมิกส์ ต่อลักษณะที่ปรากฏของสิ่งมีชีวิต (phenotype) ณ ขณะใดขณะหนึ่ง หรือสภาวะใดสภาวะหนึ่งได้อย่างถูกต้องและแม่นยำ นอกจากนี้ยังมีศาสตร์ด้านอภิพันธุกรรม (epigenetic) ซึ่งหมายถึงองค์ความรู้ด้านพันธุศาสตร์ศึกษาเกี่ยวกับการเปลี่ยนแปลงการแสดงออกของยีนที่เกิดขึ้นจากกระบวนการอื่นนอกเหนือจากการเปลี่ยนแปลงในลำดับนิวคลีโอไทด์ (nucleotides) ของยีน นำไปสู่การดูแลสุขภาพแบบจำเพาะเจาะจงเป็นรายบุคคล แม่นยำและตรงเหตุ หรือที่เรียกว่า “เวชกรรมตรงเหตุ” ที่เริ่มเข้ามามีบทบาทในปัจจุบันและจะเป็นอนาคตของวงการแพทย์
บทบาทของเวชกรรมตรงเหตุในโรคมะเร็ง
ในปัจจุบันโรคมะเร็งยังเป็นสาเหตุการเสียชีวิตของประชากรไทยในลำดับแรกดังที่กล่าวไปข้างต้น มะเร็งหลายชนิดยังรักษาไม่หายหรือผลการรักษาไม่ดีเท่าที่ควร เพราะเราไม่ทราบกลไกการเกิดโรคและการดำเนินโรคของมะเร็งแต่ละชนิดดีพอ การสร้างองค์ความรู้เพื่อพัฒนาการดูแลสุขภาพที่เกี่ยวข้องกับโรคมะเร็งโดยอาศัยแนวทางเวชกรรมตรงเหตุจะทำให้แพทย์สามารถดูแลผู้ป่วยได้ตรงจุดมากขึ้น
มะเร็งมีสาเหตุการเกิดหลายสาเหตุขึ้นอยู่กับชนิดและประเภทของมะเร็ง เช่น พันธุกรรม สารก่อมะเร็ง การติดเชื้อบางชนิด และมีปัจจัยส่งเสริมอีกหลายปัจจัย ความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีในการตรวจพันธุกรรม และการประมวลผลการตรวจซึ่งเป็นข้อมูลมหาศาล ตลอดจนความเข้าใจในความเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมต่อโอกาสการเกิดมะเร็ง และการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่ส่งผลต่อการตอบสนองต่อการรักษาได้แตกต่างกันไปในแต่ละบุคคล ในปัจจุบันจึงมีการตรวจและให้คำแนะนำในการคัดกรองโรคมะเร็งและการรักษามะเร็งที่เป็นแบบเฉพาะเจาะจงมากขึ้นไปในแต่ละบุคคล
การตรวจคัดกรอง (screening) สำหรับโรคมะเร็งที่สัมพันธ์กับยีนกลายพันธุ์สามารถตรวจคัดกรองด้วยการประเมินความเสี่ยงทางพันธุศาสตร์ด้วยอาการทางคลินิกร่วมกับประวัติครอบครัว และการใช้เครื่องมือทางชีวสารสนเทศ เพื่อพิจารณาตรวจหายีนกลายพันธุ์ในผู้ที่มีความเสี่ยง เมื่อผู้ป่วยมะเร็งและครอบครัวตรวจพบยีนกลายพันธุ์ ควรทำการวางแผนการตรวจคัดกรองด้วยวิธีที่เหมาะสมเพื่อให้สามารถวินิจฉัยมะเร็งตั้งแต่ระยะแรกเริ่ม รวมถึงให้การป้องกันด้วยการให้ยาหรือตัดเอาอวัยวะนั้นออกขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็งที่มีโอกาสเกิดขึ้นในบุคคลนั้น ๆ แต่ยังมีข้อจำกัดในมะเร็งที่เกิดขึ้นจากปัจจัยหลายปัจจัย (multifactorial factors) ที่มีความสัมพันธ์กับยีนไม่มากนัก ซึ่งต้องอาศัยข้อมูลจากผู้ป่วยเพื่อศึกษาวิจัยเป็นจำนวนมหาศาล สำหรับมะเร็งที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อไวรัสสามารถใช้การตรวจหาเชื้อไวรัสในการตรวจคัดกรองมะเร็ง เช่น การตรวจหาเชื้อ HPV (human papilloma virus) ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก เป็นต้น
การรักษาโรคมะเร็งซึ่งเกิดจากการกลายพันธุ์ในเนื้อเยื่อหรือเซลล์มะเร็ง การค้นพบว่ายีนใดมีการทำงานมากไป หรือน้อยเกินไปที่เป็นตัวสำคัญในกลไกการเกิดมะเร็ง จะนำไปสู่การค้นหาและการเลือกวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพสูงสุดเฉพาะบุคคลและมะเร็งชนิดนั้น ๆ ทั้งนี้หมายรวมถึงการเลือกใช้ยาโดยอาศัยองค์ความรู้ด้านเภสัชพันธุศาสตร์ (pharmacogenomics) ซึ่งจะให้ข้อมูลโอกาสการตอบสนองต่อยาและผลข้างเคียงที่เกิดจากการใช้ยา กอปรกับการตรวจทางพันธุกรรมและการประมวลผลที่ทำได้อย่างรวดเร็วในปัจจุบัน ทำให้สามารถตรวจตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (biomarkers) หลายตัวพร้อมกันและตรวจได้หลากหลายรูปแบบมากขึ้น เชื่อว่าจะช่วยให้สามารถคัดเลือกผู้ป่วยเพื่อให้วิธีการรักษาที่เหมาะสมซึ่งอาจจะต้องใช้ร่วมกันหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยยาต้านเฉพาะจุด (targeted therapy) หรือการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด (immunotherapy) ร่วมกับการผ่าตัด เคมีบำบัดและรังสีรักษาที่เป็นการรักษาพื้นฐานมาหลายทศวรรษ ซึ่งในปัจจุบันมีการศึกษาวิจัยในทางคลินิกรองรับและเริ่มใช้ในเวชปฏิบัติกันอย่างแพร่หลาย ในอนาคตอาจจะมีการใช้วัคซีนมะเร็งซึ่งเป็นการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัดแบบหนึ่ง หรือการรักษาด้วยเซลล์ที่ผ่านการดัดแปลงทางพันธุกรรมที่จำเพาะแต่ละบุคคลซึ่งยังอยู่ในขั้นตอนของการศึกษาวิจัย
การประยุกต์ใช้เวชกรรมตรงเหตุในโรคมะเร็งนอกจากจะเกิดประโยชน์กับผู้ป่วยโดยตรงแล้ว ข้อมูลเหล่านี้ยังเป็นประโยชน์แก่ทีมแพทย์ผู้รักษา หน่วยงานหรือองค์กรที่มีหน้าที่กำหนดนโยบายสุขภาพสำหรับประชากร ตลอดจนผู้มีส่วนเกี่ยวข้องในอุตสาหกรรมสุขภาพทั้งระบบ
การตรวจคัดกรองยีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว
ในภาพรวมพบว่าโรคมะเร็งที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน (germline mutation) อย่างชัดเจนประมาณร้อยละ 5-10 ยีนก่อมะเร็งนี้สามารถถ่ายทอดต่อไปในครอบครัวได้(3) จากการศึกษาข้อมูลทางพันธุกรรมแบบองค์รวม (genomic) พบว่ามะเร็งนรีเวชแต่ละชนิดในผู้ป่วยแต่ละรายมีลักษณะทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน มะเร็งนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัวแสดงรายละเอียดในตารางที่ 1 สำหรับข้อมูลของประชากรไทยได้มีโครงการวิจัยจีโนมิกส์ประเทศไทย ที่อยู่ในระหว่างการดำเนินการศึกษาโดยคณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล เพื่อสร้างองค์ความรู้ทางด้านพันธุศาสตร์และข้อมูลทางพันธุกรรมแบบองค์รวมด้านมะเร็งของประเทศไทย
ตารางที่ 1 มะเร็งนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว
SCTCT, sex cord tumor with annular tubules; SCCOHT, small cell carcinoma of ovary, hypercalcemic type; OSCST, Ovarian sex cord-stromal tumors
* Ovarian sex cord-stromal tumors ชนิด juvenile granulosa cell tumors, Sertoli-Leydig cell tumor และ gynandroblastoma
ที่มา: สร้างตารางโดย มนัสวี มะโนปัญญา หน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา
คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
ในปัจจุบันการตรวจยีนกลายพันธุ์จะใช้วิธีการเลือกตรวจผู้ป่วยเมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิกหรือมีความเสี่ยง โดยอ้างอิงตามข้อบ่งชี้ขององค์กรวิชาชีพต่าง ๆ บทความนี้จะกล่าวถึงเฉพาะมะเร็งที่สัมพันธ์กับกลุ่มโรค Lynch syndrome และ Hereditary breast-ovarian cancer syndrome
แนวทางในการตรวจคัดกรองยีนสำหรับภาวะ Lynch syndrome
สมาคมมะเร็งนรีเวช (Society of Gynecologic Oncology) ได้ให้ข้อแนะนำว่าควรให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์และพิจารณาตรวจยีนสำหรับภาวะ Lynch syndrome ในกรณีดังต่อไปนี้(22)
- ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่พบหลักฐานว่ามี microsatellite instability หรือมีการสูญเสียของ DNA mismatch repair protein (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) จากการตรวจทางอิมมูโนฮิสโตเคมิสทรี
- ผู้ที่มีญาติสายตรงเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 60 ปี หรือได้รับการประเมินว่าความเสี่ยงต่อภาวะ Lynch syndrome จากการประเมินด้วยการซักประวัติคัดกรองทางคลินิก
- ผู้ที่มีญาติสายตรงหรือญาติในลำดับที่ 2 ตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนในกลุ่ม mismatch repair gene
ทั้งนี้วิทยาลัยสูตินรีแพทย์อเมริกัน (American College of Obstetricians and Gynecologists) ได้เสนอแนวทางการประเมินความเสี่ยงต่อภาวะ Lynch syndrome ในสตรีเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ โดยแนะนำให้ทำการประเมิน 2 ขั้นตอน ในขั้นตอนแรกเป็นการประเมินความเสี่ยงด้วยการซักประวัติอย่างเป็นระบบ และจึงทำการตรวจเพิ่มเติมด้วยชิ้นเนื้อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่เพื่อตรวจหาความผิดปกติของ mismatch repair system เป็นขั้นตอนถัดไป(23) โดยมีรายละเอียดดังนี้
- การประเมินความเสี่ยงด้วยซักประวัติ แพทย์ควรซักประวัติสตรีที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกว่าเป็นมะเร็ง และซักเพิ่มเติมให้ครอบคลุมหัวข้อดังต่อไปนี้(24)
- เชื้อชาติ
- ประวัติทั้งด้านมารดาและบิดา
- ประวัติของญาติสายตรงและญาติลำดับที่ 2
- ชนิดของมะเร็งที่ครอบครัวเป็น
- อายุเมื่อได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งและผลการตรวจเกี่ยวกับโอกาสเสี่ยงในญาติคนใดก็ตาม
หลังจากนั้นให้พิจารณาว่าเข้าได้กับเกณฑ์ในระบบต่าง ๆ หรือไม่ เพื่อค้นหาผู้มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติทางพันธุกรรม แต่เดิมใช้เกณฑ์ Amsterdam II ที่ปรับปรุงในปี พ.ศ. 2543(25) ซึ่งมีความจำเพาะสูงแต่มีความไวต่ำ จึงมีการปรับใช้เกณฑ์ Bethesda ที่มีความไวสูงขึ้นแต่มีความจำเพาะต่ำ จึงมีการพิจารณาปรับและประยุกต์ใช้โดย Lancaster และคณะในปี พ.ศ. 2550(26) ดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 2
ตารางที่ 2 เกณฑ์ที่ใช้ประเมินเพื่อแนะนำให้สตรีได้รับการตรวจเพื่อวินิจฉัยโรคมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมของเบเธสดาที่ได้รับการปรับปรุงโดย Lancaster และคณะในปี พ.ศ. 2550
| เกณฑ์ที่ใช้ประเมิน |
| – มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 50 ปี
– มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่พบร่วมกับมะเร็งลำไส้ใหญ่หรือมะเร็งชนิดอื่น ๆ ที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome ในช่วงเวลาเดียวกัน (synchronous) หรือต่างช่วงเวลา (metachronous cancer) โดยไม่คำนึงถึงอายุ – มะเร็งลำไส้ใหญ่ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 60 ปีและมีลักษณะทางพยาธิวิทยาต่อไปนี้ คือ tumor-infiltrating lymphocytes, peri-tumoral lymphocytes, mucinous/signet ring differentiation หรือ medullary growth pattern – มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ซึ่งมีญาติสายตรงเป็นมะเร็งที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome หรือ HNPCC-associated tumor ที่ได้รับการวินิจฉัยก่อนอายุ 50 ปี – มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ใหญ่ซึ่งมีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 มากกว่าหรือเท่ากับ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome หรือ HNPCC-associated tumor โดยไม่คำนึงถึงอายุ |
ที่มา: ดัดแปลงจาก Lancaster JM, Powell CB, Kauff ND, Cass I, Chen LM, Lu KH, et al. Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2007;107(2):159-62.
- การตรวจคัดกรองทางห้องปฏิบัติการ โดยทำการตรวจเพิ่มเติมด้วยชิ้นเนื้อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ (tumor testing) ซึ่งมี 2 วิธี ดังต่อไปนี้
- การตรวจการแสดงออกของโปรตีนโดยวิธี immunohistochemistry เพื่อตรวจ DNA mismatch repair protein ทั้ง 4 ชนิด ได้แก่ MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2 เนื้อเยื่อมะเร็งที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome จะไม่มีการแสดงออกของโปรตีนอย่างน้อย 1 ชนิด และให้ตรวจ germline DNA testing ต่อ ยกเว้นกรณีที่ตรวจไม่พบโปรตีน MLH1 แนะนำให้ตรวจ MLH1 promoter methylation ก่อนหากไม่พบ methylation ถึงจะตรวจ germline DNA testing ต่อ
- การตรวจ microsatellite instability โดยวิธี polymerase chain reaction วิธีนี้ต้องอาศัยการเปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ microsatellite 5 ชนิดในเนื้อเยื่อปกติกับเนื้อเยื่อที่เป็นมะเร็งของผู้ป่วย ตามข้อแนะนำของสถาบันมะเร็งแห่งชาติ (National Cancer Institute) ของประเทศสหรัฐอเมริกา คือ BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27(27) มะเร็งที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome จะพบการเปลี่ยนแปลงของตัวบ่งชี้ 2 ชนิดขึ้นไป
โดยทั่วไปแนะนำให้ทำทั้ง 2 วิธีเพื่อเพิ่มความไวในการตรวจ เมื่อตรวจพบความผิดปกติดังกล่าวจึงแนะนำให้ตรวจหายีนกลายพันธุ์ (germline mutation) ต่อไป โดยต้องมีกระบวนการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมเพื่อสร้างความเข้าใจกับสตรีที่มีความเสี่ยงรวมถึงสมาชิกในครอบครัวที่มีประวัติการกลายพันธุ์ของยีน
สมาคมมะเร็งวิทยาอเมริกัน (American Cancer Society) และเครือข่ายองค์กรมะเร็งแห่งชาติ (National Comprehensive Cancer Network) ของประเทศสหรัฐอเมริกา แนะนำให้ตรวจคัดกรองมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ในสตรีที่ภาวะ Lynch syndrome ดังต่อไปนี้(28, 29)
- สุ่มตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial sampling) แม้ว่าจะไม่มีการผิดปกติ โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 30-35 ปี หรือประมาณ 5-10 ปีก่อนอายุที่ตรวจพบมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome ของสมาชิกในครอบครัว(30) โดยการสุ่มตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกมีความไวร้อยละ 91 ในการวินิจฉัยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(31)
- ตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasonography) และเจาะเลือดตรวจค่าซีรัม cancer antigen 125 (CA125) ในสตรีที่อายุ 30-35 ปีขึ้นไป(30, 32) โดยส่วนใหญ่มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome มักจะพบก่อนวัยหมดระดู ทำให้การแปลผลการตรวจความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกมีความยากลำบากเนื่องจากไม่มีเกณฑ์ที่ชัดเจน เพราะในแต่ละช่วงของของรอบเดือนมีอิทธิพลของฮอร์โมนเพศที่มีผลต่อความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกต่างจากการตรวจในสตรีวัยหมดระดู ดังนั้นการตรวจคลื่นเสียงคามถี่สูงทางช่องคลอดจึงมีวัตถุประสงค์ในการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่เป็นหลัก
- ส่องตรวจลำไส้ใหญ่ (colonoscopy) เพื่อตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ใหญ่ทุก 1-2 ปี เริ่มตรวจที่อายุ 25 ปี หรือ 2-5 ปีก่อนอายุของสมาชิกในครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง(23)
ในกรณีที่มีบุตรเพียงพอแล้วมีข้อแนะนำให้ตัดมดลูกและปีกมดลูกทั้งสองข้าง(30) เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่ โดยสมาคมมะเร็งวิทยาอเมริกันแนะนำให้ตัดเมื่ออายุครบ 35 ปี ในขณะที่เครือข่ายองค์กรมะเร็งแห่งชาติของประเทศสหรัฐอเมริกาไม่ได้กำหนดช่วงอายุชัดเจน แต่ให้ตัดสินใจโดยพิจารณาจากความต้องการบุตร ความเสี่ยงและผลกระทบจากการผ่าตัด ประวัติครอบครัวและยีนที่มีการกลายพันธุ์(29) อย่างไรก็ตามแม้จะมีข้อแนะนำในการตรวจคัดกรองในสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแต่ประสิทธิภาพ ความถี่ ระยะเวลาในการตรวจติดตามและความคุ้มค่าของการตรวจในสตรีกลุ่มนี้ยังไม่ชัดเจน ซึ่งคงต้องรอข้อมูลการศึกษาเพิ่มเติม ดังนั้นแพทย์ผู้ให้การดูแลควรตระหนักถึงข้อบ่งชี้และแนวทางการตรวจ โดยคำนึงถึงความคุ้มค่า ความเสี่ยงและข้อจำกัดของการตรวจต่าง ๆ เพื่อให้คำแนะนำแก่สตรีกลุ่มนี้อย่างเหมาะสม(29)
แนวทางในการตรวจคัดกรองยีนสำหรับภาวะ Hereditary breast-ovarian cancer syndrome
แนวทางในการประเมินความเสี่ยงสำหรับมะเร็งรังไข่อาศัยการซักประวัติอย่างมีระบบ จากการศึกษาเพิ่มเติมเมื่อไม่นานมานี้พบว่ามะเร็งรังไข่ที่สัมพันธ์กับปัจจัยทางพันธุกรรม (familial ovarian cancer syndrome) มากถึงร้อยละ 10-25 ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ทั้งหมด นอกจากนี้ในปี พ.ศ.2558 มีการศึกษายีนกลายพันธุ์ในผู้ป่วยสตรีจำนวน 1915 รายที่เป็นมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่และมะเร็งเยื่อบุช่องท้องพบว่าร้อยละ 18 ของผู้ป่วยตรวจพบยีนที่มีการกลายพันธุ์ซึ่งได้แก่ BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, PALB2, BRAD1, MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2 อย่างไรก็ตามในจำนวนผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่สัมพันธ์กับยีนกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 เป็นส่วนใหญ่โดยคิดเป็นร้อยละ 52 และ 32 ตามลำดับ(33) สำหรับเกณฑ์สำหรับประเมินสตรีที่มีความเสี่ยงในการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ที่ทำให้เกิดภาวะ Hereditary breast-ovarian cancer syndrome เพื่อใช้ในการพิจารณาส่งตรวจทางพันธุกรรมตามข้อแนะนำของสมาคมมะเร็งนรีเวช (Society of Gynecologic Oncology) ดังแสดงในตารางที่ 3
เมื่อได้รับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมและส่งตรวจหาความผิดปกติของยีนแล้วพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA เครือข่ายองค์กรมะเร็งแห่งชาติ (National Comprehensive Cancer Network) ของประเทศสหรัฐอเมริกา มีข้อแนะนำในตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่ในสตรีที่มีความเสี่ยงดังต่อไปนี้
- การตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่ไม่มีหลักฐานว่าได้ประโยชน์ชัดเจน แต่แนะนำให้ตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasonography) และเจาะเลือดตรวจค่าซีรัม cancer antigen 125 (CA125) ทุก 6 เดือน เริ่มต้นที่อายุ 30-35 ปีหรือที่ 5-10 ปีก่อนอายุของสมาชิกในครอบครัวที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นมะเร็งรังไข่ในกรณีที่ยังไม่ต้องการตัดรังไข่และท่อนำไข่เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง (Risk-Reducing Salpingo-Oophorectomy; RRSO)
- ให้พิจารณาตัดรังไข่และท่อนำไข่เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเมื่อมีบุตรเพียงพอแล้วหรือเมื่ออายุ 35-40 ปี หรือถ้าทราบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 ให้พิจารณาผ่าตัดเมื่ออายุ 40-45 ปีเนื่องจากอุบัติการณ์ของมะเร็งรังไข่ช้ากว่ากลุ่มสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 เป็นระยะเวลา 8-10 ปี นอกจากนี้ยังมีข้อแนะนำเพิ่มเติมในกรณีที่ตรวจพบยีนกลายพันธุ์อื่นที่สัมพันธ์กับมะเร็งรังไข่ ได้แก่ BRIP1, RAD51C, RAD51D และยีนกลายพันธุ์ใน Lynch syndrome (MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2)
สำหรับการตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมเพื่อที่จะรักษาได้ทันท่วงที มีข้อแนะนำดังนี้
- สตรีทุกคนต้องฝึกตรวจเต้านมด้วยตนเอง เริ่มตั้งแต่อายุ 18 ปี
- ตรวจเต้านมโดยแพทย์ทุก 6-12 เดือน เริ่มตั้งแต่อายุ 25 ปี
- ตรวจคัดกรองด้วย imaging โดยพิจารณาตามช่วงอายุ
- อายุ 25-29 ปี ให้ทำ MRI breast ปีละ 1 ครั้ง
- อายุ 30-75 ปี ให้ทำ mammogram และ MRI breast ปีละ 1 ครั้ง
- การพิจารณาตัดเต้านม (mastectomy) และผ่าตัดซ่อมเสริม (reconstruction) เป็นทางเลือกที่สามารถเสนอให้ทำได้ แต่ต้องมีการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ที่ชัดเจน
ตารางที่ 3 สตรีที่เสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม (ชนิด invasive หรือ ductal carcinoma in situ) มะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่และมะเร็งเยื่อบุช่องท้องที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว ซึ่งควรได้รับการให้คำปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์และพิจารณาตรวจยีน
| สตรีที่เป็นมะเร็งและเข้าข่าย |
| – เป็นมะเร็งรังไข่/มะเร็งท่อนำไข่/มะเร็งเยื่อบุช่องท้อง ชนิด high grade
– เป็นมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 45 ปีหรือน้อยกว่า – เป็นมะเร็งเต้านม และ มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 เป็นมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 50 ปีหรือน้อยกว่า หรือเป็นมะเร็งรังไข่/มะเร็งท่อนำไข่/มะเร็งเยื่อบุช่องท้องทุกช่วงอายุ – เป็นมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 50 ปีหรือน้อยกว่า และ มีประวัติครอบครัวไม่เพียงพอต่อการประเมิน* – เป็นมะเร็งเต้านม และ มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 มากกว่าหรือเท่ากับ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งเต้านมทุกช่วงอายุ – เป็นมะเร็งเต้านม และ มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 มากกว่าหรือเท่ากับ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งตับอ่อน หรือหรือมะเร็งต่อมลูกหมากชนิดรุนแรง (Gleason score มากกว่าหรือเท่ากับ 7) – เป็นมะเร็งเต้านมทั้ง 2 ข้าง โดยที่ข้างแรกเกิดขึ้นเมื่ออายุน้อยกว่า 50 ปี – เป็นมะเร็งเต้านมชนิด Triple-negative เมื่ออายุ 60 ปีหรือน้อยกว่า – เป็นมะเร็งเต้านม และ มีเชื้อชาติ Ashkenazi Jewish – เป็นมะเร็งตับอ่อน และ มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 มากกว่าหรือเท่ากับ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่/มะเร็งท่อนำไข่/มะเร็งเยื่อบุช่องท้อง หรือมะเร็งต่อมลูกหมากชนิดรุนแรง (Gleason score มากกว่าหรือเท่ากับ 7) |
| สตรีที่ยังไม่เป็นมะเร็งและเข้าข่าย |
| – มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 ที่เข้าข่ายเกณฑ์ใดเกณฑ์หนึ่งข้างต้น
– มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 ที่ตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2 – มีญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 หรือญาติลำดับที่ 3 เพศชายที่เป็นมะเร็งเต้านม |
*ประวัติครอบครัวไม่เพียงพอต่อการประเมิน ในกรณีที่ญาติสายตรงหรือญาติลำดับที่ 2 ที่อายุยืนยาวกว่า 45 ปี มีจำนวนน้อยกว่า 2 คน
ที่มา: ดัดแปลงจาก Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, Richardson DL. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2015;136(1):3-7.
อย่างไรก็ตามจากข้อมูลการศึกษาในโครงการวิจัย INTERCEPT (Interrogating Cancer Etiology Using Proactive Genetic Testing) โดยทำการตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีนก่อมะเร็งด้วย multigene panel testing ในผู้ป่วยมะเร็งทุกรายที่เข้ารับการรักษาที่ Mayo clinic จำนวน 2,984 ราย โดยพบว่าผู้ป่วยร้อยละ 13.3 มีการกลายพันธุ์ของยีนก่อมะเร็ง โดยมะเร็งที่พบการกลายพันธุ์ได้บ่อย ได้แก่ มะเร็งรังไข่ , มะเร็งตับอ่อน, มะเร็งลำไส้ใหญ่, มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ, มะเร็งต่อมลูกหมากและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยคิดเป็นร้อยละ 20.6, 15.9, 15.3, 14.2, 13.7 และ 13.3 ตามลำดับ และยีนที่พบบ่อยได้แก่ BRCA1, BRCA2, MUTYH, CHEK2, Lynch mismatch repair gene และ ATM และเมื่อทำการสืบค้นเพิ่มเติมพบว่าร้อยละ 48 ของผู้ป่วยที่ตรวจพบยีนกลายพันธุ์ไม่มีประวัติเข้าเกณฑ์ข้อบ่งชี้ทางคลินิกตามข้อแนะนำขององค์กรวิชาชีพ(34) การเลือกตรวจผู้ป่วยเมื่อมีข้อบ่งชี้ทางคลินิกอาจทำให้ผู้ป่วยเกือบครึ่งหนึ่งไม่ได้รับการตรวจ ดังนั้นในอนาคตการตรวจหายีนกลายพันธุ์ในผู้ป่วยมะเร็งอาจจะใช้วิธีการตรวจด้วย multigene panel testing ในผู้ป่วยมะเร็งทุกราย (universal genetic testing) แทนการตรวจตามข้อบ่งชี้ทางคลินิก (guideline-directed targeted testing)
การรักษามะเร็งนรีเวชโดยอ้างอิงตามตัวชี้วัดทางชีวภาพ
หลายปีที่ผ่านมามีความก้าวหน้าทางเทคโนโลยีการถอดรหัสพันธุกรรมทำให้พบว่าเซลล์มะเร็งแทบทุกชนิดมีการกลายพันธุ์ที่จำเพาะ เป็นการกลายพันธุ์ของเซลล์ในร่างกายในภายหลัง (somatic mutation) ซึ่งแตกต่างจากมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัวและมีอยู่ทุกเซลล์ในร่างกายเนื่องจากการกลายพันธุ์มีจุดเริ่มต้นมาจากเซลล์สืบพันธุ์ (germline mutation) การกลายพันธุ์ของเซลล์ในร่างกายเหล่านี้จะเกิดขึ้นเฉพาะในเซลล์มะเร็งกลุ่มนั้นเท่านั้น ดีเอ็นเอของเซลล์มะเร็งเหล่านี้สามารถใช้เป็นตัวชี้วัดทางชีวภาพ (biomarker) ในการตรวจหามะเร็ง ช่วยในการวางแผนและตัดสินใจในการรักษา รวมถึงติดตามอาการและผลการรักษามะเร็งได้ ในปัจจุบันเริ่มมีข้อมูลจากการศึกษาทางด้าน genomics, transcriptomic และ proteomic ในโรคมะเร็งมากขึ้น ยกตัวอย่าง เช่น การศึกษาวิจัยแผนที่จีโนมมะเร็ง ( The Cancer Genome Atlas: TCGA) ในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้ทราบรายละเอียดทางโมเลกุลของชุดพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ของยีน ใช้ข้อมูลเหล่านี้มาจัดแบ่งชนิดของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกออกเป็น 4 กลุ่ม (molecular classification)(35) จากเดิมที่เคยแบ่งออกเป็น 2 กลุ่มตามลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็นหลัก โดยประเมินจากชนิดและจำนวนการกลายพันธุ์ของยีนชนิดต่าง ๆ และแบ่งเป็น molecular subtype ดังนี้
1. POLE ultramutated มีการกลายพันธุ์ของยีน POLE และยีนชนิดต่าง ๆ เช่น PTEN, K-RAS เป็นต้น ยีนที่ผิดปกติมีจำนวนน้อย (few copy number aberrations)
2. Microsatellite instability (MSI hypermutated) มีภาวะ microsatellite instability เนื่องจากมี MLH1 promoter methylation มีการกลายพันธุ์ของยีนชนิดต่าง ๆ เช่น PTEN, K-RAS เป็นต้น ยีนที่ผิดปกติมีจำนวนน้อยเช่นกัน
3. Copy-number low ได้แก่ มะเร็งชนิด endometrioid เกรด 1 และ 2 ที่มี microsatellite stable ยีนที่ผิดปกติมีจำนวนน้อยเช่นกัน
4. Copy-number high ได้แก่ มะเร็งกลุ่ม serous มียีนผิดปกติชนิดต่าง ๆ เช่น TP53 จำนวนมาก (high copy number aberrations)
การแบ่งชนิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบบนี้จะช่วยบอกลักษณะเฉพาะและระดับความรุนแรงของโรคมะเร็ง และต่อมามีการพัฒนาการแบ่งชนิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่เรียกว่า ProMisE (Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer) โดยอาศัยพื้นฐานจากงานวิจัย TCGA ด้วยการส่งตรวจตัวอย่างชิ้นเนื้อมะเร็งด้วยวิธี fresh-frozen ผนวกเข้ากับการตรวจยีนกลายพันธุ์และโปรตีนเพื่อลดความยุ่งยากและซับซ้อนของวิธีการเพื่อให้เหมาะสมกับการใช้ในเวชปฏิบัติมากขึ้นและมีค่าใช้จ่ายในการตรวจลดลง ซึ่งประกอบด้วยการตรวจทางอิมมูโนฮีสโตเคมิสทรีของโปรตีน MMR เพื่อหา hypermutated group ตามด้วยการตรวจ exonuclease domain mutation ของยีน POLE เพื่อหา ultramutated group และใช้การตรวจทางอิมมูโนฮีสโตเคมิสทรีของ p53 เพื่อจำแนกกลุ่ม p53 wildtype และ p53 abnormal เพื่อใช้เป็นตัวแทนในการประเมิน copy-number(36)
ปัจจุบันมีข้อมูลการศึกษาในมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่มากขึ้นจึงสามารถนำข้อมูลไปประยุกต์ใช้ในเวชปฏิบัติ โดยใช้เป็นข้อมูลในการทำนายพยากรณ์โรคและวางแผนการรักษา จากการศึกษาพบว่ามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแต่ละชนิดที่แบ่งตาม molecular subtype มีอัตราการรอดชีวิตโดยโรคสงบ (progression free survival) และอัตราการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival) แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ(37-40) นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่กลับเป็นซ้ำอยู่ในกลุ่ม Copy-number high/p53 abnormal และ Copy-number low/p53 wildtype(41) และมีข้อมูลด้านการตอบสนองต่อการรักษาทั้งการให้เคมีบำบัด รังสีรักษา รวมถึงการรักษาด้วยยาต้านมะเร็งเฉพาะจุดและภูมิคุ้มกันบำบัด(42, 43) นำไปสู่การปรับเปลี่ยนแนวทางการรักษาและการตรวจติดตามอ้างอิงตาม molecular classification เช่น ในกลุ่ม POLE ultramutated แนะนำให้ตรวจติดตามหลังผ่าตัดโดยไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติมด้วยเคมีบำบัดหรือรังสีรักษา เนื่องจากพยากรณ์ค่อนข้างดีถึงแม้ว่าผลการตรวจทางพยาธิวิทยาจะเป็น high grade ก็ตามและตัวโรคเองไม่ค่อยตอบสนองต่อรังสีรักษาหรือเคมีบำบัดสูตร carbolplatin/taxol(44) ในกลุ่ม Microsatellite instability (MSI hypermutated) องค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา (U.S. Food and Drug Administration) ได้รับรองให้ใช้ยา pembrolizumab ซึ่งเป็น monoclonal antibody ที่ออกฤทธิ์ต่อโปรตีน programmed cell death 1 (PD-1), programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) เพื่อรักษามะเร็งชนิดที่มี microsatellite instability-high (MSI-H) หรือ mismatch repair deficient (dMMR) ในกลุ่มมะเร็งระยะแพร่กระจายและไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยวิธีอื่น ๆ(45) ทั้งนี้องค์กรมะเร็งแห่งชาติ (National Comprehensive Cancer Network) ของประเทศสหรัฐอเมริกามีข้อแนะนำให้ใช้ลักษณะทางพยาธิวิทยาร่วมกับ molecular subtype ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อประโยชน์ในการทำนายพยากรณ์โรคและการวางแผนการรักษา(46)
นอกจากมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแล้วการประยุกต์ใช้องค์ความรู้ด้านเวชกรรมตรงเหตุโดยอาศัยการศึกษาสิ่งมีชีวิตทั้งระบบ ในมะเร็งนรีเวชชนิดอื่น ๆ เริ่มมีข้อมูลการศึกษาและใช้ในทางเวชปฏิบัติมากขึ้น โดยแนะนำให้มีการตรวจวิเคราะห์โมเลกุลของชุดพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ของยีนในเนื้อเยื่อมะเร็ง (tumor molecular analysis) เพื่อใช้ในการวางแผนการรักษา และการพิจารณาใช้ยาต้านเฉพาะจุดหรือภูมิคุ้มกันบำบัด ดังแสดงในตารางที่ 4
ตารางที่ 4 การตรวจวิเคราะห์โมเลกุลของชุดพันธุกรรมและการกลายพันธุ์ของยีนในมะเร็งนรีเวช
| ชนิดมะเร็ง | การตรวจวิเคราะห์โมเลกุล |
| มะเร็งปากมดลูก(47-49) | – Mismatch repair (MMR) proteins
– Microsatellite instability (MSI) – PD-L1 protein – NTRK gene fusion testing – Tumor mutational Burden (TMB) testing |
| มะเร็งรังไข่(50, 51) | – BRCA1/2 somatic mutation
– Mismatch repair (MMR) proteins: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 – Microsatellite instability (MSI) – Homologous recombination deficiency (HRD) – NTRK gene fusion testing |
| มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(46, 49, 52) | – POLE/MSI-H/Copy-number low/Copy-number High
– Aberrant p53 expression – Mismatch repair proteins (MMR) – Microsatellite instability (MSI) – NTRK gene fusion testing – Tumor mutational Burden (TMB) testing |
ที่มา: สร้างตารางโดย มนัสวี มะโนปัญญา หน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
การรักษามะเร็งนรีเวชด้วยยาต้านเฉพาะจุด (Targeted therapy)
ยาต้านมะเร็งเฉพาะจุดแบ่งได้เป็น 2 กลุ่มใหญ่ ๆ คือ กลุ่มที่เรียกว่า small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKIs) ซึ่งชื่อของยามักลงท้ายด้วย “-nib” โดยยาจะไปแย่งจับกับ ATP (adenosine triphosphate) ที่ ATP binding pocket บน tyrosine kinase domain ยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่เป็นชนิดรับประทาน ยาอีกลุ่มหนึ่งคือ monoclonal antibody ซึ่งเป็นโมเลกุลขนาดใหญ่ ผลิตโดยกรรมวิธี genetic engineering ส่วนใหญ่ต้องให้ทางหลอดเลือดดำ ชื่อของยามักลงท้ายด้วย “-mab” โดยยาจะจับกับ extracellular ของ receptor หรือจับกับ ligand ที่เฉพาะเจาะจงกับ receptor นั้น ๆ ทำให้สามารถยับยั้งการส่งสัญญาณเข้าไปในเซลล์ (signal transduction) ได้ โดยการออกฤทธิ์ของยาต้านเฉพาะจุดมีหลายกลไก ไม่ว่าจะเป็นการยับยั้ง proliferative signal, cell cycle
ในปัจจุบันมีการใช้ยาต้านเฉพาะจุดเพื่อรักษามะเร็งทางนรีเวชชนิดต่าง ๆ ดังแสดงในตารางที่ 5 ซึ่งเพิ่มอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยหรือช่วยชะลอการลุกลามของมะเร็ง ไม่ว่าจะเป็นการใช้ร่วมกับยาเคมีบำบัดหรือว่าใช้เป็นยาต้านมะเร็งเพียงชนิดเดียว
ตารางที่ 5 ยาต้านเฉพาะจุดในการรักษามะเร็งนรีเวช
| ชนิดของมะเร็ง | กลไก | ยาต้านเฉพาะจุด |
| มะเร็งปากมดลูก | – VEGF-A
– Anti-PD1 – Trk inhibitor – Multikinase inhibitor |
– Bevacizumab(53)
– Pembrolizumab(54, 55) – Larotrectinib(56) – Entrectinib(57) |
| มะเร็งรังไข่ | – VEGF-A
– PARP inhibitor – PARP inhibitor – PARP inhibitor – Multikinase inhibitor – MEK inhibitor – Trk inhibitor – Multikinase inhibitor – Anti-PD1 |
– Bevacizumab(58-60)
– Olaparib(51, 61) – Niraparib(29) – Rucaparib(62) – Pazopanib(63) – Trametinib(64) – Larotrectinib(56) – Entrectinib(57) – Pembrolizumab(65) |
| มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก | – VEGF-A
– Multikinase inhibitor – Anti-PD1 – Trk inhibitor – Multikinase inhibitor |
– Bevacizumab(66)
– Lenvatinib(67) – Pembrolizumab(54, 68) – Larotrectinib(56) – Entrectinib(57) |
| มะเร็งเนื้อรก | – Anti-PD1
– Anti-PD1 – Anti-PDL1 |
– Pembrolizumab(69)
– Nivolumab(70) – Avelumab(70) |
ที่มา: สร้างตารางโดย มนัสวี มะโนปัญญา หน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่
การรักษามะเร็งนรีเวชด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด (Immunotherapy)
ภูมิคุ้มกันบำบัด เป็นการรักษาโรคมะเร็งโดยอาศัยหลักการที่ใช้ศักยภาพของระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายที่มีความจำเพาะสูงและในขณะเดียวกันก็มีความสามารถในการปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อเซลล์มะเร็งที่มีการกลายพันธุ์ให้ดื้อต่อยาได้ ทำให้สามารถกำจัดหรือควบคุมเซลล์มะเร็งในร่างกายได้อย่างมีประสิทธิภาพ ภูมิคุ้มกันบำบัดที่นำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็งมีหลายแนวทาง ดังนี้
1. ยากลุ่มยับยั้งการทำงานที่อิมมูนเช็คพอยต์ (immune checkpoint inhibitors) โดยปกติ immune checkpoint โปรตีนจะอยู่บนผิวของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด cytotoxic T-cell มีบทบาทในการยับยั้งระบบควบคุมและสั่งการให้มีการทำลายเซลล์แปลกปลอมหรือหยุดการทำลายเซลล์ของร่างกาย (immune checkpoint) ในบางกรณีเซลล์มะเร็งจะอาศัยระบบนี้ในการซ่อนตัวจากการถูกทำลายโดยระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย ยากลุ่มนี้จึงได้รับการพัฒนาขึ้นมาเพื่อกระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันตรวจจับเซลล์มะเร็งได้ดีขึ้น ยาที่พัฒนาขึ้นมาจะออกฤทธิ์ต่อโปรตีน programmed cell death 1 (PD-1), programmed cell death-ligand 1 (PD-L1) และ cytotoxic T lymphocytes associated antigen-4 (CTLA-4) ซึ่งจัดเป็นยาต้านเฉพาะจุดแบบหนึ่ง และมีการนำใช้ในการรักษามะเร็งนรีเวชหลายชนิดดังที่กล่าวมาข้างต้น
2. วัคซีนมะเร็ง (cancer vaccines) วัคซีนมะเร็งเป็นอีกหนึ่งวิธีที่ช่วยให้ร่างกายสามารถต่อสู้กับเซลล์มะเร็งได้โดยการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันให้สามารถทำลายเซลล์มะเร็ง หรือปกป้องร่างกายให้ปลอดจากมะเร็งได้ อาทิ วัคซีน human papilloma virus (HPV) ซึ่งมีประสิทธิภาพในการป้องกันมะเร็งปากมดลูก มะเร็งปากช่องคลอด มะเร็งช่องปากและลำคอ รวมถึงมะเร็งทวารหนักที่มีสาเหตุจากการติดเชื้อ HPV(71) แต่วัคซีนที่มีประสิทธิภาพในการรักษานั้นยังอยู่ในขั้นตอนการวิจัยพัฒนา แต่ยังไม่มีการรับการรับรองให้ใช้ในเวชปฏิบัติ
3. เซลล์บำบัดมะเร็ง (adoptive cell transfer) การรักษาด้วยเซลล์เป็นการรักษาที่มีความซับซ้อน การผลิตเซลล์มักจะใช้เซลล์จากตัวผู้ป่วยเอง (autologous) ซึ่งมักจะไม่มีปัญหาเรื่องความเข้ากันได้ของเนื้อเยื่อแต่อาจจะมีข้อจำกัดเรื่องปริมาณและคุณภาพของเซลล์จากผู้ป่วย หรืออาจจะใช้เซลล์จากผู้บริจาคที่มีคุณภาพดี แต่ก็มีข้อควรระวังเรื่องผลข้างเคียงจากการต่อต้านได้ สำหรับเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกันที่สามารถนำมาใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ได้แก่
– Natural killer-cells (NK-cell) เป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวที่สามารถฆ่าเซลล์แปลกปลอมโดยเฉพาะเซลล์มะเร็งได้ดี แต่ขั้นตอนการรักษาต้องมีการเตรียมตัวผู้ป่วยก่อนโดยการให้เคมีบำบัดเพื่อให้เซลล์ที่ใส่เข้าไปอยู่รอดได้เพิ่มขึ้นและต้องใส่เซลล์มากกว่าหนึ่งครั้งเนื่องจากเซลล์มีอายุขัยจำกัด มีรายงานว่าการใช้ NK-cells และ NK-T cells ใช้ได้ผลดีในการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิด Acute Myeloid Leukemia อย่างไรก็ตามการรรักษาในมะเร็งชนิดก้อน (solid tumors) ส่วนใหญ่ได้ผลไม่ค่อยดีนัก เนื่องจากมะเร็งชนิดก้อนมักมีกลไกที่จะหลบหลีกจากการถูกฆ่าด้วยเซลล์เม็ดเลือดขาวได้ ในปัจจุบันจึงยังไม่เป็นที่แนะนำในการรักษามะเร็งชนิดก้อน
– T cells เป็นเซลล์เม็ดเลือดขาวอีกชนิดหนึ่งที่มีความสามารถในการทำลายเซลล์มะเร็ง โดยมีจุดเด่นเรื่องความจำเพาะและความจำต่อแอนติเจน (antigen) สำหรับ T-cells ที่จะนำมาใช้ต้องผ่านการกระตุ้นให้มีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งก่อนแล้วเพิ่มจำนวนให้เพียงพอก่อนจะใส่กลับเข้าไปในร่างกายผู้ป่วย โดยการเลี้ยงและใส่ T-cells ที่อยู่รอบ ๆ ก้อนมะเร็งที่เรียกว่า Tumor infiltrating lymphocytes (TIL) ซึ่งเชื่อว่ามีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็ง อย่างไรก็ตามการเลี้ยง TIL ใช้เวลานานและมีความยุ่งยากมาก จึงมีผู้ใช้ T-cells จากเลือดแทน แต่มีข้อจำกัดที่คือในเลือดมีปริมาณ T-cell ที่จำเพาะต่อมะเร็งมีปริมาณน้อยนอกจากนี้ยังมี T-cells ที่มีการดัดแปลงเป็น chimeric antigen receptor T-cells (CAR T-cells) โดยนำเลือดจากผู้ป่วยมาแยกเซลล์เม็ดเลือดชนิด T-cells แล้วทำการดัดแปลงให้มีการแสดงออก receptor ที่สามารถจับกับโมเลกุลเป้าหมายบนผิวของเซลล์มะเร็งได้อย่างจำเพาะแล้วใส่กลับให้ผู้ป่วยเพื่อไปทำลายเซลล์มะเร็ง(72)
การนำภูมิคุ้มกันบำบัดมาใช้ในการรักษามะเร็งนรีเวชมีการศึกษาวิจัยหลายการศึกษาดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 6 และเริ่มนำมาใช้ในเวชปฏิบัติมากขึ้นโดยเฉพาะยาในกลุ่มยากลุ่มยับยั้งการทำงานที่อิมมูนเช็คพอยต์ เช่น pembrolizumab ได้รับการรับรองโดยองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกาให้ใช้ในการรักษามะเร็งหลาย ๆ ชนิดรวมถึงมะเร็งรังไข่และมะเร็งปากมดลูก(73)
ตารางที่ 6 การรักษามะเร็งนรีเวชด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด
| การรักษาด้วยภูมิคุ้มกันบำบัด | กลไก | อัตราการตอบสนอง
ต่อการรักษา |
| มะเร็งปากมดลูก
– Pembrolizumab(55) – Nivolumab(74) -TA-HPV vaccine(75) – HPV-Tumor-infiltrating T cells(76) |
– Immune checkpoint inhibitors
– Immune checkpoint inhibitors – Viral vectors expressing HPV-19 or -18 E6 or E7 – Adoptive cell transfer |
20-50%
< 20% 20-50% 20-50% |
| มะเร็งรังไข่
– Bevacizumab(58) – Oregovomab(77) – Pembrolizumab(78) – Nivolumab(79) – NY-ESO-1 peptide vaccine(80) – p53 peptide vaccine(81) |
– Recombinant mAb against VEGF-A
– Recombinant mAb against CA125 – Immune checkpoint inhibitors – Immune checkpoint inhibitors – Vaccines against specific tumor associated antigens – Vaccines against specific tumor associated antigens |
20-50%
To be confirmed < 20% < 20% Activation T-cell immunity < 20% |
| มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
– Pembrolizumab(65) – Pembrolizumab + Lenvatinib(82) |
– Immune checkpoint inhibitors
– Immune checkpoint inhibitors + VEGF receptor kinase inhibitor |
(MMR-deficient) > 50%
>50% |
ที่มา: ดัดแปลงจาก Matanes E, Gotlieb WH. Immunotherapy of gynecological cancer. Best Practice & Research: Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2019-10-01, 60:97-110.(83)
สรุป
ในปัจจุบันมีการรักษามะเร็งในแนวทางใหม่ที่เรียกว่า เวชกรรมตรงเหตุ (precision medicine) หรือ การแพทย์เฉพาะบุคคล (personalized medicine) ที่ทำให้ผลการรักษาดีกว่าการรักษาแบบเดิม โดยอาศัยองค์ความรู้จากการศึกษาสิ่งมีชีวิตทั้งระบบที่เรียกว่า “โอมิกส์ (-omics)” ในโรคมะเร็งทางนรีเวชมีข้อมูลการศึกษามากขึ้นและเริ่มนำมาใช้ในทุกกระบวนการดูแลตั้งแต่การป้องกัน การตรวจคัดกรอง การรักษา การติดตามภายหลังสิ้นสุดการรักษา รวมถึงการพยากรณ์โรค การรักษาตามแนวทางเวชกรรมตรงเหตุนอกจากจะก่อให้เกิดประโยชน์กับผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชและทำให้ผลลัพธ์ของการรักษาดีขึ้นแล้ว ยังเป็นประโยชน์สำหรับหน่วยงานหรือองค์กรที่มีหน้าที่กำหนดนโยบายสุขภาพสำหรับประชากร ตลอดจนผู้มีส่วนเกี่ยวข้องในอุตสาหกรรมสุขภาพทั้งระบบ อย่างไรก็ตามยังคงต้องข้อมูลจากการศึกษาอีกมากเพื่อนำมาพัฒนาองค์ความรู้ทางด้านนี้ต่อไป
เอกสารอ้างอิง
1. สํานักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข ก. สถิติสาธารณสุข พ.ศ. 2561. กองยุทธศาสตร์และแผนงาน กระทรวงสาธารณสุข ตําบลตลาดขวัญ อําเภอเมือง จังหวัดนนทบุรี 2018.
2. Collins FS, Varmus H. A new initiative on precision medicine. N Engl J Med. 2015;372:793-5.
3. Lindor NM, McMaster ML, Lindor CJ, Greene MH. Concise handbook of familial cancer susceptibility syndromes – second edition. J Natl Cancer Inst Monogr. 2008:1-93.
4. Moller P, Seppala T, Bernstein I, et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut. 2017;66:464-72.
5. Dowty JG, Win AK, Buchanan DD, et al. Cancer risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers. Hum Mutat. 2013;34:490-7.
6. Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA. 2011;305:2304-10.
7. Baglietto L, Lindor NM, Dowty JG, et al. Risks of Lynch syndrome cancers for MSH6 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2010;102:193-201.
8. Senter L, Clendenning M, Sotamaa K, et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology. 2008;135:419-28.
9. ten Broeke SW, Brohet RM, Tops CM, et al. Lynch syndrome caused by germline PMS2 mutations: delineating the cancer risk. J Clin Oncol. 2015;33:319-25.
10. Ten Broeke SW, van der Klift HM, Tops CMJ, et al. Cancer Risks for PMS2-Associated Lynch Syndrome. J Clin Oncol. 2018;36:2961-8.
11. Eng C. PTEN: one gene, many syndromes. Hum Mutat. 2003;22:183-98.
12. Kauff ND, Mitra N, Robson ME, et al. Risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation-negative hereditary breast cancer families. J Natl Cancer Inst. 2005;97:1382-4.
13. Chen S, Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol. 2007;25:1329-33.
14. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72:1117-30.
15. Mai PL, Best AF, Peters JA, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122:3673-81.
16. Gilks CB, Young RH, Aguirre P, DeLellis RA, Scully RE. Adenoma Malignum (Minimal Deviation Adenocarcinoma) of the Uterine Cervix: A Clinicopathological and Immunohistochemical Analysis of 26 Cases. The American Journal of Surgical Pathology. 1989;13.
17. Lim W, Hearle N, Shah B, et al. Further observations on LKB1/STK11 status and cancer risk in Peutz–Jeghers syndrome. British Journal of Cancer. 2003;89:308-13.
18. Young RH, Welch WR, Dickersin GR, Scully RE. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer. 1982;50:1384-402.
19. Witkowski L, Donini N, Byler-Dann R, et al. The hereditary nature of small cell carcinoma of the ovary, hypercalcemic type: two new familial cases. Fam Cancer. 2017;16:395-9.
20. Schultz KAP, Harris AK, Finch M, et al. DICER1-related Sertoli-Leydig cell tumor and gynandroblastoma: Clinical and genetic findings from the International Ovarian and Testicular Stromal Tumor Registry. Gynecologic oncology. 2017;147:521-7.
21. Merideth MA, Harney LA, Vyas N, et al. Gynecologic and reproductive health in patients with pathogenic germline variants in DICER1. Gynecol Oncol. 2020;156:647-53.
22. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, Richardson DL. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2015;136:3-7.
23. Committee on Practice B-G, Society of Gynecologic O. ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch syndrome. Obstet Gynecol. 2014;124:1042-54.
24. Lu KH, Wood ME, Daniels M, et al. American Society of Clinical Oncology Expert Statement: collection and use of a cancer family history for oncology providers. J Clin Oncol. 2014;32:833-40.
25. Vasen HF. Clinical diagnosis and management of hereditary colorectal cancer syndromes. J Clin Oncol. 2000;18:81S-92S.
26. Lancaster JM, Powell CB, Kauff ND, et al. Society of Gynecologic Oncologists Education Committee statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2007;107:159-62.
27. Umar A, Boland CR, Terdiman JP, et al. Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. J Natl Cancer Inst. 2004;96:261-8.
28. Smith RA, Manassaram-Baptiste D, Brooks D, et al. Cancer screening in the United States, 2015: a review of current American cancer society guidelines and current issues in cancer screening. CA Cancer J Clin. 2015;65:30-54.
29. Mirza MR, Monk BJ, Herrstedt J, et al. Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016;375:2154-64.
30. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, et al. Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. JAMA. 2006;296:1507-17.
31. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brolmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000;89:1765-72.
32. Alcazar JL, Jurado M. Transvaginal color Doppler for predicting pathological response to preoperative chemoradiation in locally advanced cervical carcinoma: a preliminary study. Ultrasound Med Biol. 1999;25:1041-5.
33. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998;62:676-89.
34. Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2020.
35. Cancer Genome Atlas Research N, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497:67-73.
36. Talhouk A, McConechy MK, Leung S, et al. Confirmation of ProMisE: A simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. 2017;123:802-13.
37. Stelloo E, Bosse T, Nout RA, et al. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod Pathol. 2015;28:836-44.
38. Talhouk A, McConechy MK, Leung S, et al. A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer. 2015;113:299-310.
39. Stelloo E, Nout RA, Osse EM, et al. Improved Risk Assessment by Integrating Molecular and Clinicopathological Factors in Early-stage Endometrial Cancer-Combined Analysis of the PORTEC Cohorts. Clin Cancer Res. 2016;22:4215-24.
40. Kommoss S, McConechy MK, Kommoss F, et al. Final validation of the ProMisE molecular classifier for endometrial carcinoma in a large population-based case series. Ann Oncol. 2018;29:1180-8.
41. Prendergast EN, Holman LL, Liu AY, et al. Comprehensive genomic profiling of recurrent endometrial cancer: Implications for selection of systemic therapy. Gynecol Oncol. 2019;154:461-6.
42. Talhouk A, Derocher H, Schmidt P, et al. Molecular Subtype Not Immune Response Drives Outcomes in Endometrial Carcinoma. Clin Cancer Res. 2019;25:2537-48.
43. Reijnen C, Kusters-Vandevelde HVN, Prinsen CF, et al. Mismatch repair deficiency as a predictive marker for response to adjuvant radiotherapy in endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2019;154:124-30.
44. Van Gool IC, Rayner E, Osse EM, et al. Adjuvant Treatment for POLE Proofreading Domain-Mutant Cancers: Sensitivity to Radiotherapy, Chemotherapy, and Nucleoside Analogues. Clin Cancer Res. 2018;24:3197-203.
45. Marcus L, Lemery SJ, Keegan P, Pazdur R. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Microsatellite Instability-High Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2019;25:3753-8.
46. Murali R, Delair DF, Bean SM, Abu-Rustum NR, Soslow RA. Evolving Roles of Histologic Evaluation and Molecular/Genomic Profiling in the Management of Endometrial Cancer. J Natl Compr Canc Netw. 2018;16:201-9.
47. Minion LE, Tewari KS. Cervical cancer – State of the science: From angiogenesis blockade to checkpoint inhibition. Gynecol Oncol. 2018;148:609-21.
48. Chung HC, Ros W, Delord JP, et al. Efficacy and Safety of Pembrolizumab in Previously Treated Advanced Cervical Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2019;37:1470-8.
49. Merino DM, McShane LM, Fabrizio D, et al. Establishing guidelines to harmonize tumor mutational burden (TMB): in silico assessment of variation in TMB quantification across diagnostic platforms: phase I of the Friends of Cancer Research TMB Harmonization Project. J Immunother Cancer. 2020;8.
50. Kurnit KC, Coleman RL, Westin SN. Using PARP Inhibitors in the Treatment of Patients With Ovarian Cancer. Curr Treat Options Oncol. 2018;19:1.
51. Ledermann J, Harter P, Gourley C, et al. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012;366:1382-92.
52. Kandoth C, McLellan MD, Vandin F, et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013;502:333-9.
53. Monk BJ, Sill MW, Burger RA, Gray HJ, Buekers TE, Roman LD. Phase II trial of bevacizumab in the treatment of persistent or recurrent squamous cell carcinoma of the cervix: a gynecologic oncology group study. J Clin Oncol. 2009;27:1069-74.
54. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38:1-10.
55. Frenel JS, Le Tourneau C, O’Neil B, et al. Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced, Programmed Death Ligand 1-Positive Cervical Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Trial. J Clin Oncol. 2017;35:4035-41.
56. Hong DS, Bauer TM, Lee JJ, et al. Larotrectinib in adult patients with solid tumours: a multi-centre, open-label, phase I dose-escalation study. Ann Oncol. 2019;30:325-31.
57. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020;21:271-82.
58. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2473-83.
59. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2484-96.
60. Coleman RL, Brady MF, Herzog TJ, et al. Bevacizumab and paclitaxel-carboplatin chemotherapy and secondary cytoreduction in recurrent, platinum-sensitive ovarian cancer (NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group study GOG-0213): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18:779-91.
61. Audeh MW, Carmichael J, Penson RT, et al. Oral poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and recurrent ovarian cancer: a proof-of-concept trial. Lancet. 2010;376:245-51.
62. Swisher EM, Lin KK, Oza AM, et al. Rucaparib in relapsed, platinum-sensitive high-grade ovarian carcinoma (ARIEL2 Part 1): an international, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017;18:75-87.
63. Friedlander M, Hancock KC, Rischin D, et al. A Phase II, open-label study evaluating pazopanib in patients with recurrent ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2010;119:32-7.
64. Gershenson DM, Gourley C, Paul J. MEK Inhibitors for the Treatment of Low-Grade Serous Ovarian Cancer: Expanding Therapeutic Options for a Rare Ovarian Cancer Subtype. J Clin Oncol. 2020;38:3731-4.
65. Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science. 2017;357:409-13.
66. Aghajanian C, Sill MW, Darcy KM, et al. Phase II trial of bevacizumab in recurrent or persistent endometrial cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011;29:2259-65.
67. Makker V, Rasco D, Vogelzang NJ, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019;20:711-8.
68. Marabelle A, Fakih M, Lopez J, et al. Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Lancet Oncol. 2020;21:1353-65.
69. Goldfarb JA, Dinoi G, Mariani A, Langstraat CL. A case of multi-agent drug resistant choriocarcinoma treated with Pembrolizumab. Gynecol Oncol Rep. 2020;32:100574.
70. Abu-Rustum NR, Yashar CM, Bean S, et al. Gestational Trophoblastic Neoplasia, Version 2.2019, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17:1374-91.
71. Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst. 2006;98:303-15.
72. Mantia-Smaldone GM, Corr B, Chu CS. Immunotherapy in ovarian cancer. Hum Vaccin Immunother. 2012;8:1179-91.
73. Brahmer JR. PD-1-targeted immunotherapy: recent clinical findings. Clin Adv Hematol Oncol. 2012;10:674-5.
74. Naumann RW, Hollebecque A, Meyer T, et al. Safety and Efficacy of Nivolumab Monotherapy in Recurrent or Metastatic Cervical, Vaginal, or Vulvar Carcinoma: Results From the Phase I/II CheckMate 358 Trial. J Clin Oncol. 2019;37:2825-34.
75. Kaufmann AM, Stern PL, Rankin EM, et al. Safety and immunogenicity of TA-HPV, a recombinant vaccinia virus expressing modified human papillomavirus (HPV)-16 and HPV-18 E6 and E7 genes, in women with progressive cervical cancer. Clin Cancer Res. 2002;8:3676-85.
76. Stevanovic S, Draper LM, Langhan MM, et al. Complete regression of metastatic cervical cancer after treatment with human papillomavirus-targeted tumor-infiltrating T cells. J Clin Oncol. 2015;33:1543-50.
77. Berek JS, Taylor PT, Gordon A, et al. Randomized, placebo-controlled study of oregovomab for consolidation of clinical remission in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol. 2004;22:3507-16.
78. Varga A, Piha-Paul S, Ott PA, et al. Pembrolizumab in patients with programmed death ligand 1-positive advanced ovarian cancer: Analysis of KEYNOTE-028. Gynecol Oncol. 2019;152:243-50.
79. Hamanishi J, Mandai M, Ikeda T, et al. Safety and Antitumor Activity of Anti-PD-1 Antibody, Nivolumab, in Patients With Platinum-Resistant Ovarian Cancer. J Clin Oncol. 2015;33:4015-22.
80. Odunsi K, Matsuzaki J, Karbach J, et al. Efficacy of vaccination with recombinant vaccinia and fowlpox vectors expressing NY-ESO-1 antigen in ovarian cancer and melanoma patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109:5797-802.
81. Rahma OE, Ashtar E, Czystowska M, et al. A gynecologic oncology group phase II trial of two p53 peptide vaccine approaches: subcutaneous injection and intravenous pulsed dendritic cells in high recurrence risk ovarian cancer patients. Cancer Immunol Immunother. 2012;61:373-84.
82. Taylor MH, Lee CH, Makker V, et al. Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020;38:1154-63.
83. Matanes E, Gotlieb WH. Immunotherapy of gynecological cancers. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2019;60:97-110.