มาร์คเกอร์ทางอัลตราซาวด์ของโครโมโซมผิดปกติที่พบบ่อย(Ultrasound markers of common fetal aneuploidies)

ธีระ ทองสง


บทนำ

ปัจจุบันการบอกความเสี่ยงต่อความผิดปกติทางโครโมโซมของทารกในครรภ์ สามารถคำนวณได้จากทั้งมาร์คเกอร์ทางอัลตราซาวด์ หรือมาร์คเกอร์ทางชีวเคมีด้วย ซึ่งทำให้มีความไวมากขึ้น (1) มิใช่เพียงบอกความเสี่ยงโดยอายุมารดาเพียงอย่างเดียวเหมือนที่เคยปฏิบัติกันมาในอดีต (ถือว่ามีความเสี่ยงสูงเมื่อมารดาอายุ 35 ปีขึ้นไป)   ในที่นี้จะกล่าวถึงมาร์คเกอร์สำคัญที่บ่งชี้ถึงความเสี่ยงต่อความผิดปกติทางโครโมโซมชนิดaneuploidy ที่พบได้บ่อย ซึ่งกว่าสองในสาม (ร้อยละ 65) จะเป็นความผิดปกติของโครโมโซม 21, 18, 13, X หรือ Y (2) อุบัติการณ์ของ aneuploidy ที่ตรวจพบในครรภ์ระยะแรกจะสูงกว่าในทารกแรกคลอด เนื่องจากทารกเหล่านี้จำนวนมากมีการแท้งเองไปก่อน (3) ซึ่งอาจมากถึงร้อยละ 40 และร้อยละ 25 ของทารกดาวน์จะเสียชีวิตในช่วงเวลาหลังตัดชิ้นเนื้อรกและหลังเจาะน้ำคร่ำถึงครบกำหนดตามลำดับ

กลุ่มอาการดาวน์ (Trisomy 21)

ลักษณะเด่น (4) : ลักษณะสำคัญของทารกแรกคลอดคือไม่มีแรง ศีรษะค่อนข้างเล็ก ผิวหนังต้นคอมากเกิน จมูกแบน ตาเฉียงขึ้น มือสั้น ใบหูผิดปกติ เป็นต้น สติปัญญาบกพร่อง ส่วนใหญ่มี IQ 25-50 แต่บางรายอาจเกิน 50 ได้ มีหัวใจพิการได้บ่อย

อุบัติการณ์ (4): เป็นความผิดปกติของโครโมโซมในทารกแรกคลอดที่พบได้บ่อยที่สุด มีอุบัติการณ์โดยรวม 1:660 พบได้บ่อยขึ้นตามอายุมารดาที่มากขึ้น

ธรรมชาติของโรค (4): ร้อยละ 76.3 มีชีวิตรอดเกิน 1 ปี สาเหตุการตายส่วนมากมาจากหัวใจพิการ สำหรับรายที่ไม่มีหัวใจพิการตายได้บ่อยจากโรคทางเดินหายใจ เช่น ปอดบวม (5)

  • การค้นหาทารกดาวน์ โดยการคัดกรองด้วยอายุ และเจาะน้ำคร่ำในรายที่อายุ 35 ปีหรือมากกว่า จะค้นหาได้เพียงร้อยละ 20 การตรวจ quad screen จะช่วยเพิ่มอัตราการค้นหาได้เป็นร้อยละ 80 และใช้ genetic sonogram ส่งผลให้ตรวจได้ถึงร้อยละ 65-90 โดยมีความไวสูงสุดในรายที่อายุ 35 ปีหรือมากกว่า (5) และการคัดกรองที่มีความไวและความจำเพาะสูงสุดในปัจจุบัน คือ cell-free fetal DNA หรือ NIPS (non-invasive prenatal screening) (ร้อยละ 99 และ 98 ตามลำดับ) (6)

ลักษณะทางอัลตราซาวด์

มาร์คเกอร์ในไตรมาสแรก (7)

1. Nuchal Translucency (NT)

NT (รูปที่ 1) คือความหนาของของเหลวที่สะสมบริเวณต้นคอของทารกในครรภ์ ระหว่างผิวหนังต้นคอกับเนื้อเยื่ออ่อนใต้ผิวหนังต้นคอ NT เป็นมาร์คเกอร์ของอัลตราซาวด์ที่มีความไวที่สุดในการตรวจหากลุ่มอาการดาวน์ ซึ่งตรวจในไตรมาสแรกช่วง 11-14 สัปดาห์ หรือ crown lump length ระหว่าง 45-84 มม (8-10) ใช้ได้กับทั้งครรภ์เดี่ยวและครรภ์แฝด NT หนาอาจเกิดจากหัวใจทารกล้มเหลว ความผิดปกติของ extracellular matrix หรือความผิดปกติของระบบท่อน้ำเหลือง (11) แต่ความไวแปรปรวนไปในแต่ละรายงานจากร้อยละ 20-90 จากการศึกษาในมารดา 96,127 คน พบว่าการใช้ NT ร่วมกับอายุมารดามีอัตราการตรวจพบทารกดาวน์ได้ร้อยละ 77 โดยมีอัตราการเจาะน้ำคร่ำเพื่อตรวจโครโมโซมร้อยละ 5 (10) ซึ่งนับว่าดีกว่าการคัดกรองด้วยอายุเพียงอย่างเดียว หรือการตรวจด้วยสารชีวเคมี ซึ่งมีอัตราการตรวจพบเพียงร้อยละ 20-30 และ 60 ตามลำดับ (12) NT หนายังพบได้บ่อยในความผิดปกติของโครโมโซมอื่น ๆ ด้วย เช่น trisomy 13, 18, 45,X และ 47,XXY นอกจากนั้นยังมีประโยชน์ในการกรองความผิดปกติ หรือกลุ่มอาการอื่น ๆ เช่น ความผิดปกติของโครงสร้าง เช่น โดยเฉพาะหัวใจพิการโดยกำเนิด ไส้เลื่อนกระบังลม เป็นต้น และรวมถึงกลุ่มอาการต่าง ๆ เช่น Noonan syndrome, Apert syndrome เป็นต้น และยังรวมถึงเพิ่มการการตายปริกำเนิดหรือทุพพลภาพ

ภาพที่ 1 ความสัมพันธ์ของ nuchal translucency จากภาพอัลตราซาวด์และสภาพทารกหลังแท้ง

วิธีการวัด (13) : วิธีที่เหมาะสมสำหรับการวัด NT คือตรวจเมื่อ crown-rump length ระหว่าง 45-84 มม. ให้เห็นตัวอ่อนในวิวด้านข้าง (ตรวจทางช่องคลอดจะดีกว่า) ปรับภาพดังภาพที่ 2

ภาพที่ 2 แสดงการวัด NT และการวางมาร์คเกอร์ (13)

แนวทางในการวัด NT

  • ปรับภาพให้เห็นแนวขอบของ NT ชัดเจนพอสำหรับการวาง caliper ได้อย่างเหมาะสม
  • แสดงภาพทารกในวิวด้านข้างผ่านกลางตัว (midsagittal)
  • ขยายภาพให้โตจนเห็นแต่ส่วนหัว คอ และทรวงอกส่วนบน
  • คออยู่ในท่านิ่งปกติ (neutral) ไม่ก้ม ไม่แหงน
  • เห็นเยื่อหุ้มเด็ก (amnion) แยกจากแนวเส้นของ NT
  • ทำการวัดโดยใช้ electronic caliper
  • ใช้ caliper + วางบนขอบในของช่องว่าง โดยไม่ให้ส่วนของขีดแนวราบของ + ล้ำเข้าไปในช่องว่าง
  • วาง caliper ตัวที่สองให้แนวที่จะวัดตั้งฉากกับแนวยาวของทารก
  • ตำแหน่งที่วัดเป็นช่องว่างส่วนที่กว้างที่สุดของ NT

ข้อสังเกต

  • NT จะมีโอกาสผิดปกติของโครโมโซมมากขึ้นถ้าเป็นชนิด septate มีความหนามาก
  • ยิ่งรุนแรงยิ่งมีโอกาสมีโครโมโซมผิดปกติไปตามลำดับ คือ local NT, diffuse NT, cystic hygroma และ hydrops
  • NT ที่โครโมโซมปกติ พยากรณ์ดีมาก แต่อาจสัมพันธ์กับความผิดปกติอื่นโดยเฉพาะหัวใจพิการ(14) Noonan syndrome หรือ polycystic kidney เป็นต้น
  • การวัดโดยอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดมีความถูกต้องและแม่นยำกว่าทางหน้าท้อง (13)
  • ถ้าใช้ค่า 3 มม.เป็นจุดตัดจะสามารถตรวจหาทารกดาวน์ได้ประมาณร้อยละ 80 โดยมีอัตราตรวจโครโมโซมร้อยละ 5 ของประชากรที่มีความเสี่ยงสูง (9) แต่ค่า NT เพิ่มขึ้นเล็กน้อยตามอายุครรภ์ จุดตัดที่ดีที่สุดควรถือตามค่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 95 ของแต่ละความยาว crown-rump length ซึ่งเกณฑ์นี้จะมีความไวและจำเพาะกว่า (10)
  • การวัด NT ให้ถูกต้องมีความจำเป็นต้องผ่านการฝึกอบรมอย่างเข้มงวด มีการประเมินความสามารถของผู้ตรวจอย่างเป็นระบบ และได้รับการควบคุมคุณภาพจากบุคคลภายนอกอย่างต่อเนื่อง (15)

2. กระดูกจมูก (nasal bones)(7, 16-18)

ถ้าตรวจไม่พบกระดูกจมูกบ่งชี้ว่าอาจเป็นกลุ่มอาการดาวน์ จากรายงานเบื้องต้นของการตรวจ facial profile (midsagittal) ที่ 11-14 สัปดาห์ ใน 701 รายที่มีความเสี่ยงต่อกลุ่มอาการดาวน์ (คำนวณจาก NT หนาร่วมกับอายุมารดามาก) พบว่าสามารถตรวจได้ทุกคน กระดูกจมูกหายไปร้อยละ 73 (43 ของ 59 ราย) ของทารกดาวน์ แต่หายไปเพียงร้อยละ 0.5 ของรายที่โครโมโซมปกติ ถ้ารวมการคัดกรองโดยอายุ NT และกระดูกจมูกรวมกันจะสามารถค้นหากลุ่มอาการดาวน์ได้ร้อยละ 85 โดยมีผลบวกลวงประมาณร้อยละ 1 และอัตราการตรวจพบสูงขึ้นเป็นร้อยละ 93 ถ้ากำหนดอัตราผลบวกลวงที่ร้อยละ 5 (16) รายงานต่อมา (17) ศึกษาใน 1906 รายที่มีความเสี่ยงสูง พบว่ากระดูกจมูกหายร้อยละ 80 (8 ใน 10 ราย) ของทารกดาวน์ ร้อยละ 63 (12 จาก 19) ของทารกที่มีโครโมโซมอื่น ๆ ผิดปกติ และร้อยละ 1.4 (24 จาก 1733 ราย) ของทารกที่โครโมโซมปกติ และยังมีรายงานว่าสามารถใช้เป็นมาร์คเกอร์ในไตรมาสที่สองได้ด้วย (18-20)

มีการแสดงให้เห็นว่าถ้าตรวจด้วยสารชีวเคมี (free beta-hCG, AFP, uE3, PAPP-A), NT และกระดูกจมูกจะเพิ่มอัตราการตรวจพบขึ้นไปจนเกือบถึงร้อยละ 98 เมื่อกำหนดให้อัตราผลบวกลวงที่ร้อยละ 5 (7) อย่างไรก็ตามในการประยุกต์ใช้ทางคลินิกจำเป็นต้องรอการศึกษาเพิ่มเติมในประชากรกลุ่มเสี่ยงต่ำ

การตรวจหา : ตรวจในช่วงอายุครรภ์ และระนาบเดียวกับที่ใช้วัด NT ปรับให้เห็นหน้าทารกที่มีเส้นขาวเข้ม 3 เส้น คือเส้นแนวกระดูกจมูกและผิวหนังที่ขนานกัน และผิวหนังที่ปลายจมูก รายที่ไม่มีกระดูกจมูก เส้นที่ขนานกับผิวหนังจะหายไป (ภาพที่ 3) ซึ่งจะมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นกลุ่มอาการดาวน์ (16)

Normal_fetal_nasal_bone.jpg

ภาพที่ 3 อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างของหน้าแสดง nasal bone (ซ้าย) และไม่มี nasal bone (ขวา)

3. Ductus venosus Doppler waveforms

ความผิดปกติของดอปเปลอร์ใน ductus พบได้บ่อยในทารกที่เป็น aneuploid แต่ไม่พบในทารกปกติ (7, 21-23) ช่วยเพิ่มความไวในการคัดกรองกลุ่มอาการดาวน์เมื่อใช้ร่วมกับการคัดกรองอื่น(21) และสัมพันธ์กับหัวใจพิการโดยกำเนิดด้วย(22) ดอปเปลอร์ใน ductus venosus ตอนปลายไตรมาสแรก ซึ่ง “a” wave ที่ลดลงจนหายไป หรือ reversed “a” wave (ภาพที่ 4) มีความผิดปกติของโครโมโซมสูงถึงร้อยละ 70 โดยมีผลบวกลวงร้อยละ 5(23)

ภาพที่ 4 อัลตราซาวด์ดอปเปลอร์ของ ductus venosus แสดง reversed “a” wave

4. Tricuspid regurgitation (TR)

TR (ภาพที่ 5) ในไตรมาสแรกพบได้เกือบร้อยละ 1 ของทารก euploid แต่อาจพบได้สูงถึงร้อยละ 55.7, 33.3 และ 30 ในทารก trisomies 21, 18 และ 13 ตามลำดับ (24) การตรวจ TR ช่วยเพิ่มอัตราการตรวจพบกลุ่มอาการดาวน์ในการคัดกรองไตรมาสแรก (24) นอกจากนี้ TR ช่วง 11-14 สัปดาห์ มีโอกาสเป็นโรคหัวใจโดยกำเนิดสูงถึงร้อยละ 40 เป็นต้น(25)

ภาพที่ 5 อัลตราซาวด์สองมิติและดอปเปลอร์แสดง tricuspid regurgitation (TR)

5. Umbilical reversed end-diastolic velocity (REDV)

Umbilical REDV (ภาพที่ 6) ที่พบในราย NT หนาจะยิ่งเพิ่มค่าทำนายของ aneuploidy มากขึ้น (26, 27) ในการศึกษาเบื้องต้นพบว่าทารก 9 ใน 11 ราย (ร้อยละ 82) ที่มี persistent REDV ที่ 10-14 สัปดาห์มี aneuploidy และตายทั้งหมด ดังนั้น umbilical REDV จึงช่วยเสริมในการตรวจวัด NT

ภาพที่ 6 อัลตราซาวด์ดอปเปลอร์แสดง reversed end-diastolic flow ในเส้นเลือดแดงสายสะดือ

มาร์คเกอร์ในไตรมาสที่สอง

อัลตราซาวด์ทำนายกลุ่มอาการดาวน์ในไตรมาสที่สอง (Genetic sonogram)

การตรวจอัลตราซาวด์ทารกช่วง 14-21 สัปดาห์ จะสามารถตรวจหาทารกกลุ่มอาการดาวน์ได้ร้อยละ 60-80 ถ้าตรวจอัลตราซาวด์พบว่าปกติ ความเสี่ยงของการเป็นดาวน์จะลดลงทันทีอย่างน้อยครึ่งหนึ่ง (28) ทารกที่มีโครโมโซมผิดปกติรวมถึงทารกกลุ่มอาการดาวน์มักจะมีความพิการแต่กำเนิดของอวัยวะต่าง ๆ ร่วมด้วย ซึ่งอาจเป็นได้ทั้งความพิการแต่กำเนิดชนิด major anomalies หรือ minor (soft) markers ในกรณีที่พบ major anomalies สามารถให้คำแนะนำและทางเลือกในการตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดได้เลย แต่ในรายที่พบ soft makers ให้คำนวณจากค่าความเป็นไปได้ (likelihood ratio) (ตารางที่ 1)(29) แต่ก็มีเพียงร้อยละ 25-30 ของทารกกลุ่มอาการดาวน์เท่านั้นที่จะพบ major anomaly จากการตรวจอัลตราซาวด์ในไตรมาสที่สอง

Soft Markers (30-34)

คือลักษณะจำเพาะทางอัลตราซาวด์ที่ไม่เป็นผลเสียโดยตรงต่อทารก (soft signs) แต่บ่งชี้ว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้น (ตารางที่ 1) และการไม่พบลักษณะดังกล่าวบ่งชี้ว่าความเสี่ยงลดลง39 มาร์คเกอร์อัลตราซาวด์ที่ดีที่สุดสำหรับทารกดาวน์ในไตรมาสที่สอง คือ thickened nuchal fold, pyelectasis, short humerus ซึ่งให้ความไวร้อยละ 70-87 (30-34)

ตารางที่ 1 ความไวและผลบวกลวงของอัลตราซาวด์มาร์คเกอร์ในการทำนายทารกกลุ่มอาการดาวน์

มาร์คเกอร์ของอัลตราซาวด์ ความไว (%) ผลบวกลวง (%) Likelihood ratio
Absent or hypoplastic nasal bone 48.9 – 69.9 1.9 – 4.0 6.58
Aberrant right subclavian artery 17.9 – 47.4 1.0 – 2.1 3.94
Ventriculomegaly 4.2 – 12.9 0.1 – 0.4 3.81
Thickened nuchal fold 20.3 – 32.9 0.5 – 1.9 3.79
Hyperechoic bowel 13.4 – 20.7 0.8 – 1.5 1.65
Pyelectasis 11.2 – 17.2 1.4 – 2.0 1.08
Echogenic intracardiac focus 20.9 – 28.2 3.4 – 4.5 0.95
Short humerus 17.1 – 47.9 2.8 – 7.4 0.78
Short femur 19.3 – 38.1 4.7 – 8.8 0.61

ที่มา: Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247-61.

1. Thickened nuchal fold (TNF)

การหนาตัวของผิวหนังต้นคอด้านหลังในไตรมาสที่สอง (15-20 สัปดาห์) (ภาพที่ 7) เป็นมาร์คเกอร์ที่บอกการเพิ่มความเสี่ยงของกลุ่มอาการดาวน์ (30-34) โดยถือเอาความหนา > 6 มม. มีความไวในการค้นหาร้อยละ 40-50 และมีผลบวกลวงเพียงร้อยละ 1-5 TNF ถือว่าเป็นมาร์คเกอร์ที่มีความไวที่สุดในการค้นหากลุ่มอาการดาวน์ในไตรมาสที่สอง nuchal fold (NF) มีแนวโน้มที่จะยุบตัวหายไปในปลายไตรมาสที่สอง แต่ความเสี่ยงต่อดาวน์ก็ยังคงมีอยู่ ดังนั้นความไวของมาร์คเกอร์นี้จึงลดลงในรายงานระยะหลัง นอกจากนี้อาจพบได้บ่อยขึ้นในภาวะอื่นด้วย เช่น trisomy 18, 13 และกลุ่มอาการอื่น ๆ เช่น โรคฮีโมโกลบินบาร์ท achondrogenesis, Apert syndrome, Noonan syndrome เป็นต้น

วิธีการวัด (ภาพที่ 8): เริ่มจากภาพตัดขวางที่วัด BPD แล้วเอียงหัวตรวจต่ำลงด้านหลังจนเห็น cerebellum และ occiput แล้ววัดความหนาของ NF จากขอบนอกของ occipital bone ไปยังขอบนอกของผิวหนัง เนื่องจากถ้าแนว midline echo ขนานกับแนวราบ ที่ส่วนท้ายทอยซึ่งเป็นบริเวณที่จะวัด NF จะมีเงาเสียงของกระดูกท้ายทอยบังได้บ่อย ดังนั้นควรจะปรับภาพให้แนว midline echo เอียงลงสัก 30-50 องศา เพื่อหลีกเลี่ยงเงาเสียงดังกล่าว

ภาพที่ 7 อัลตราซาวด์ตัดขวางศีรษะระดับซีรีเบลลัมแสดงเนื้อเยื่อต้นคอหนาผิดปกติ (thickened nuchal fold)

NF1.jpg

ภาพที่ 8 แสดงการวัด nuchal fold

2. Echogenic intracardiac foci (EIF)

เป็นจุดขาวเข้มในหัวใจ ซึ่งมีความเข้มใกล้เคียงกับกระดูก (ภาพที่ 9) ประมาณร้อยละ 25-30 ของทารกดาวน์มี EIF (30-34) แต่พบได้เพียงร้อยละ 4 ของทารกปกติ แต่ละกลุ่มประชากรมีความแตกต่างกัน และลดลงขณะที่อายุครรภ์มากขึ้น เชื่อว่าสัมพันธ์กับ microcalcification / fibrosis ของ papillary muscles หรือ chordae บ่อยครั้งหายไปหลังคลอด ไม่สัมพันธ์กับ myocardial dysfunction หรือโครงสร้างพิการ (35, 36) อย่างไรก็ตามส่วนใหญ่ทารกปกติ แต่โอกาสเป็นกลุ่มอาการดาวน์เพิ่มขึ้นประมาณ 4 เท่า (37) ความชุกของ EIF ยังมีความแปรปรวนไปตามเชื้อชาติ ซึ่งจะสูงขึ้นในชาวเอเชีย โดยเฉพาะชาวญี่ปุ่น (38, 39)

ความเสี่ยงจะยิ่งสูงขึ้นถ้าอยู่ในหัวใจซีกขวา หรือมีทั้งสองซีก การตรวจพบ EIF ควรถือว่าความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ควรมีปัจจัยอื่นมาเสริมด้วยจึงมีน้ำหนักในการตรวจหาโครโมโซม

ภาพที่ 9 อัลตราซาวด์ตัดขวางทรวงอกระดับหัวใจสี่ห้อง แสดงจุดขาวเข้มในหัวใจ (intracardiac echogenic foci)

3. Hyperechoic bowel (HB)

HB หมายถึงความเข้มเสียงของลำไส้มากเท่า ๆ กับความเข้มเสียงของกระดูก (ภาพที่ 10) เพิ่มความเสี่ยงของกลุ่มอาการดาวน์ ประมาณร้อยละ 14-16 ของทารกที่มี HB จะมีความผิดปกติของโครโมโซม (ส่วนใหญ่เป็นดาวน์) (30-34) แต่โครโมโซมผิดปกติร้อยละ 1.4 ของ isolated HB นอกจากนี้ HB ยังพบบ่อยขึ้นในรทารกที่ติดเชื้อ CMV เป็น cystic fibrosis, early-onset FGR นอกจากนั้นยังพบบ่อยขึ้นในรายที่มีเลือดออกในน้ำคร่ำซึ่งบ่งชี้ว่าทารกที่กลืนน้ำคร่ำแต้มเลือดเข้าไปจะทำให้เกิด HB (40)

ภาพที่ 10 อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างและตัดขวางระดับท้องทารก แสดงลำไส้ขาวเข้ม hyperechoic bowel (HB)

4. Mild pyelectasis

กรวยไตที่ขยายใหญ่ขึ้นเล็กน้อยช่วง 15-20 สัปดาห์ (ภาพที่ 11) คือเส้นผ่านศูนย์กลางแนวหน้าหลังมากกว่า 4 มม.63 ซึ่งโดยทั่วไปถือว่าเป็นปกติ แต่อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อกลุ่มอาการดาวน์ได้บ้าง (ร้อยละ 3.3) ประมาณร้อยละ 25 ของทารกที่เป็นกลุ่มอาการดาวน์มี pyelactasis ในขณะที่ทารกปกติพบเพียงร้อยละ 2 เท่านั้น (30-34, 41, 42) อย่างไรก็ตาม isolated mild pyelectasis มีค่าทำนายกลุ่มอาการดาวน์ค่อนข้างต่ำ ซึ่งอาจไม่คุ้มกับการเจาะน้ำคร่ำ(43) ส่วน moderate / severe pyelectasis, multicystic kidneys และ renal agenesis จะพบมีความสัมพันธ์กับ trisomy 18 และ 13 ได้มากกว่า(44)

ภาพที่ 11 อัลตราซาวด์ตัดขวางระดับไตแสดงกรวยไตปกติ (ซ้าย) และ mild pyelectasis (ขวา) (K: kidney; RP: renal pelvis)

5. Short humerus หรือ short femur

กระดูกต้นแขนและต้นขาสั้นกว่าปกติจะเพิ่มความเสี่ยงต่อกลุ่มอาการดาวน์ (30-34, 45) เกณฑ์ที่ใช้ในการวัดมีหลายอย่างเช่น อัตราส่วนความยาวจริงของกระดูกต้นขาต่อความยาวที่คาดหวังไว้ (ถือตาม BPD) มีค่า < 0.91 หรืออัตราส่วน BPD/FL เกินเปอร์เซ็นไทล์ที่ 97.5 เป็นต้น แต่อย่างไรก็ตามความไวในการคัดกรองแปรปรวนค่อนข้างมากคือ ร้อยละ 20-68 (โดยรวมประมาณร้อยละ 40) เกณฑ์การวินิจฉัยแปรปรวนไปตามกลุ่มประชากรด้วย แต่ละกลุ่มประชากรควรมีค่ามาตรฐานของตัวเอง การประยุกต์ใช้ในคนไทยควรคำนึงว่าโดยเฉลี่ยแล้วค่าความยาวกระดูกต้นขาของคนไทยสั้นกว่าชาวตะวันตก ดังนั้นควรเทียบตามค่ามาตรฐานของคนไทย

6. Absent nasal bone / nasal bone hypoplasia

กระดูกจมูกไม่มีหรือฝ่อเล็ก (18-20, 46, 47) (ภาพที่ 12): กระดูกจมูกฝ่อสัมพันธ์กับเด็กดาวน์ อัตราการตรวจพบทารกดาวน์ขึ้นกับค่าจุดตัดที่ใช้ ความไวโดยรวมร้อยละ 73 และ 60 สำหรับในไตรมาสแรกและไตรมาสที่สองตามลำดับ ความไวสำหรับกระดูกจมูกหาย (แทนที่จะเป็นฝ่อ) มีประมาณร้อยละ 40 จากการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่าการหายหรือฝ่อของกระดูกจมูกในไตรมาสที่สองมีประสิทธิภาพในการทำนายทารกดาวน์สูง มี likelihood ratio (เมื่อพบเพียงมาร์คเกอร์เดียว) สูงที่สุด คือ 6.58 เท่า (29)

Normal_fetal_nasal_bone.jpg
Abn_fetal_nasal_bone.jpg

ภาพที่ 12 อัลตราซาวด์ตัดระนาบตามยาวของหน้า แสดงกระดูกจมูกปกติ (ซ้าย) และไม่มีกระดูกจมูก (ขวา)

7. Aberrant right subclavian artery: ARSA

เส้นเลือดแดงใต้กระดูกไหปลาร้าข้างขวา (right subclavian artery: RSA) ทอดออกมาผิดปกติจะมีโอกาสเป็นกลุ่มอาการดาวน์สูงขึ้นชัดเจน (48-50) พบได้ถึงหนึ่งในสาม (ร้อยละ 30) ของทารกกลุ่มอาการดาวน์ ทารกปกติจะมี RSA แตกแขนงเป็นแขนงแรกออกมาจาก brachiocephalic trunk ทอดอ้อมมาทางด้านหน้าของหลอดลมคอไปเลี้ยงแขนข้างขวา แต่ใน ARSA subclavian artery ข้างขวาจะเป็นเส้นเลือดเส้นที่สี่ ที่แตกแขนงออกมาจาก aortic arch ทอดอ้อมหลังหลอดลมคอไปเลี้ยงแขนข้างขวา (ภาพที่ 13) สามารถตรวจได้โดยใช้ color flow mapping ดูภาพตัดขวางทรวงอกที่ระดับ three vessels trachea view จากการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่า ARSA ในไตรมาสที่สองมีประสิทธิภาพในการทำนายทารกดาวน์สูง มี likelihood ratio (เมื่อพบเพียงมาร์คเกอร์เดียว) สูงคือ 3.94 เท่า (29)

ภาพที่ 13 อัลตราซาวด์ตัดขวางระดับทรวงอกส่วนบน แสดงเส้นเลือดแดง subclavian (ลูกศร) ที่แตกออกจาก aorta (A) ซึ่งในภาวะปกติจะทอดหน้าต่อ trachea (T) ไปยังต้นแขนขวา (ภาพซ้าย) ส่วน aberrant right subclavian (ภาพขวา) จะทอดออกทางด้านหลังของ trachea (P: pulmonary artery)

ความพิการของโครงสร้าง

ประมาณ 1 ใน 3 ของทารกดาวน์มีภาวะพิการชัดเจน (major) ที่สามารถเห็นได้จากอัลตราซาวด์ หนึ่งอย่างขึ้นไป (4) ที่สำคัญ ได้แก่

  • หัวใจพิการพบได้บ่อย (ประมาณร้อยละ 40 ของทารกดาวน์) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง endo-cardial cushion defect (ภาพที่ 14) และ interventricular septum defect (VSD) แต่การตรวจบางครั้งอาจจะตรวจได้ยากและพลาดได้ง่าย
  • Duodenal atresia (มีโอกาสเป็นเป็นดาวน์ร้อยละ 30-40 แต่เด็กดาวน์มี duodenal atresia เพียงร้อยละ 5) จากคลื่นเสียงจะเห็นเป็น double-bubble sign (ภาพที่ 15) มักจะพบหลัง 24 สัปดาห์
  • Mild ventriculomegaly (ขนาด 10-15 มม.) (ภาพที่ 16) แม้ส่วนใหญ่จะปกติ (โดยเฉพาะรายที่เป็นเดี่ยว ๆ) แต่ก็เพิ่มความเสี่ยงของความผิดปกติของโครโมโซมมากขึ้น คือประมาณร้อยละ 3-10 โดยเฉพาะกลุ่มอาการดาวน์ (51-53)
  • Cystic hygroma โดยรวมมีโครโมโซมผิดปกติร้อยละ 75 ซึ่งร้อยละ 80 เป็น 45;XO รองลงมาเป็นดาวน์คือร้อยละ 6-7 แม้ว่าส่วนใหญ่จะเป็นชนิด septated แต่อย่างไรก็ตามชนิด non-septated จะสัมพันธ์กับ trisomy 21 ได้บ่อยที่สุด (ประมาณร้อยละ 30) (54)
  • ภาวะบวมน้ำ (non-immune hydrops fetalis) ความผิดปกติของโครโมโซมที่พบได้บ่อย ๆ (44, 55) ได้แก่ 45,X (มักมี cystic hygroma ร่วมด้วย) และ trisomy 21 (มักไม่มี cystic hygroma)

ภาพที่ 14 อัลตราซาวด์ตัดขวางทรวงอกระดับหัวใจสี่ห้อง แสดง endocardial cushion defect ซึ่งส่วนของ crux หายไป (ASD: atrial septal defect)

ภาพที่ 15 อังตราซาวด์ตัดขวางระดับท้องแสดง double bubbles ของภาวะ duodenal atresia ร่วมกับภาวะครรภ์แฝดน้ำ (D: duodenum, St: stomach)

ภาพที่ 16 ภาพตัดขวางศีรษะทารกระดับ lateral ventricles แสดง ventriculomegaly (V) ขนาดเล็กน้อย (ซ้าย) และปานกลาง (ขวา)

ความผิดปกติอื่น ๆ

ความผิดปกติอื่น ๆ ที่พบได้บ่อยขึ้นในทารกดาวน์ขณะอยู่ในครรภ์ ซึ่งควรพิจารณาค้นหา เช่น

  • ลิ้นโต ทารกลิ้นโตและยื่นออกมา (macroglossia) สัมพันธ์กับ trisomy 21 ได้บ่อย (ภาพที่ 17) แต่วินิจฉัยก่อนอายุครรภ์ 28 สัปดาห์ได้เพียงร้อยละ 10 และหลัง 20 สัปดาห์ร้อยละ 20 (56)
  • นิ้วหัวแม่เท้าแยกห่างจากนิ้วที่สอง (sandal gap) (ภาพที่ 18) อย่างไรก็ตามทั้งข้อกลางนิ้วก้อยเล็ก และ sandal gap แม้จะพบในทารกดาวน์บ่อยขึ้น แต่ก็พบได้บ่อยในทารกปกติด้วย (57, 58)
  • หูเล็กและติดต่ำ ทารกที่มีความผิดปกติของโครโมโซมมักจะมีความยาวของใบหูลดลง ที่วินิจฉัยก่อนคลอดได้บ่อย ๆ มักจะเป็น trisomy 21 (59)
  • Choroid plexus cyst เพิ่มความเสี่ยงขึ้นบ้าง แต่บางรายงานก็ไม่พบ
  • ข้อกลางของนิ้วก้อยเล็กผิดปกติ หรือฝ่อหายไป มักจะทำให้นิ้วก้อยโค้งเข้าใน (clinodactyly) พบได้ร้อยละ 60 ของทารกแรกคลอด แต่ในครรภ์ตรวจยาก (ภาพที่ 19)
  • Iliac wing angle กว้างกว่าปกติ (เกิน 90 องศา) หรือค่า observed-to-expected iliac length > 1.21 อาจมีความไวในการค้นหาเด็กดาวน์ได้ร้อยละ 37-90 (60-62) แต่ผลบวกลวงค่อนข้างสูง อาจไม่เหมาะที่จะใช้คัดกรองเดี่ยว ๆ
  • ข้อสังเกต ภาวะการเจริญเติบโต รกและน้ำคร่ำ มักจะปกติ ความพิการที่พบบ่อย ๆ เช่น cleft lip, diaphragmatic hernia, omphalocele ไม่พบว่ามีความสัมพันธ์กับทารกดาวน์ (63)

ภาพที่ 17 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างใบหน้าแสดงลิ้นยื่นเล็กน้อย (macroglossia) ขวา: ภาพหลังคลอด

Bromley (64) คัดกรองด้วยระบบคะแนนจากมาร์คเกอร์ทางอัลตราซาวด์และอายุ สามารถค้นหาเด็กดาวน์ได้ร้อยละ 75-86 โดยมีผลบวกลวงประมาณร้อยละ 15 โดยมีหลักการให้คะแนนคือให้คะแนน 2 ในกรณีพบ major anomaly หรือมี TNF และให้คะแนน 1 สำหรับ soft markers อื่น ๆ เช่น กระดูกต้นแขน/ต้นขาสั้น กรวยไตโต hyperechoic bowel และ echogenic intracardiac foci เป็นต้น (ถ้าใช้คะแนน 2 เป็นจุดตัดที่ถือว่ามีความเสี่ยง และเจาะน้ำคร่ำตรวจโครโมโซม จะสามารถคัดกรองเด็กดาวน์ได้ถึงร้อยละ 75 โดยมีอัตราผลบวกลวงร้อยละ 5.7) ระบบนี้มีประโยชน์ในการตรวจหาทารกดาวน์ในมารดาอายุน้อย และทำให้หลีกเลี่ยงการตรวจ invasive ในรายที่อายุ 35-39 ปี อย่างไรก็ตามรายที่อายุ 40 ปีหรือมากกว่ายังควรตรวจโครโมโซมอยู่เนื่องจากความเสี่ยงจากอายุสูงมากอยู่

ภาพที่ 18 ซ้าย: อัลตราซาวด์ฝ่าเท้าแสดง sandle gap ที่มีความกว้างระหว่างนิ้วหัวแม่เท้าและนิ้วที่สองห่างมากผิดปกติ ขวา: ภาพหลังคลอด

ภาพที่ 19 ซ้าย: อัลตราซาวด์ฝ่ามือ แสดงข้อกลางของนิ้วก้อยเล็กผิดปกติ ขวา: ภาพรังสีทารกแรกคลอด

Nyberg และคณะ (28) รายงานการคำนวณ likelihood ratio (LR) ของมาร์คเกอร์อัลตราซาวด์ (ปรับตามอายุมารดาแล้ว) ดังในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 Likelihood ratio ของมาร์คเกอร์อัลตราซาวด์จากรายงานของ Nyberg และคณะ

  • มาร์คเกอร์ของอัลตราซาวด์
  • Likelihood Ratio
Structural abnormalities 25
Nuchal thickening 18.6
Echogenic bowel 5.5
Shortened humerus 2.5
Shortened femur 2.2
Echogenic intracardiac focus 2
Renal pyelectasis 1.6
Normal ultrasound (no marker) 0.4

ที่มา: Nyberg DA, Luthy DA, Resta RG, Nyberg BC, Williams MA. Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down’s syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:8-14.

Trisomy 18 (Edward syndrome)

ลักษณะเด่น : มีความผิดปกติหลายประการ คือ นิ้วเหลื่อมกันโดยเฉพาะนิ้วชี้ กระดูก sternum สั้น ที่ปลายนิ้วมือมี low arch dermal ridge pattern ความพิการอื่น ๆ ที่พบกว่าครึ่งของทารกคือ ความผิดปกติของศีรษะและใบหน้า หูติดต่ำ คางเล็ก ปากเล็ก หัวใจพิการ (VSD, ASD, PDA) (4)

อุบัติการณ์ : เป็นความผิดปกติทางโครโมโซมในทารกแรกคลอดที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสองรองจากกลุ่มอาการดาวน์ คืออุบัติการณ์ 0.3 ต่อ 1000 ของทารกแรกคลอด พบในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย 3 ต่อ 1 พบได้บ่อยขึ้นตามอายุมารดา (4)

ธรรมชาติของโรค : พยากรณ์ไม่ดี ซึ่งสัมพันธ์กับความผิดปกติรุนแรงเช่น หัวใจพิการ ร้อยละ 50 เสียชีวิตในสัปดาห์แรกหลังคลอด มีเพียงร้อยละ 5-10 เท่านั้นที่จะรอดเกิน 1 ปี ซึ่งสติปัญญาบกพร่องรุนแรง และทุพพลภาพรุนแรง (4) สำหรับ mosaicism ของ trisomy 18 ซึ่งมี cell line ปกติอยู่ด้วยจะมีอัตราการรอดชีวิตสูงกว่า

ลักษณะทางอัลตราซาวด์

อัลตราซาวด์อาจมีความไวในการคัดกรองร้อยละ 80-100 (65-69) มีความไวมากกว่ามาร์คเกอร์ทางชีวเคมี และความไวยิ่งสูงถ้าตรวจหลัง 24 สัปดาห์ รายงานหนึ่งพบว่าก่อน 17 สัปดาห์สามารถตรวจพบได้กว่าครึ่งหนึ่ง 17-24 สัปดาห์ตรวจพบได้ประมาณสองในสาม (65) อาจวินิจฉัยได้ตั้งแต่ไตรมาสแรกโดยการตรวจพบ NT หรือคัดกรองได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 11-14 สัปดาห์ โดยมีความผิดปกติหลาย ๆ อย่าง ทั้งมี NT หนาหรือไม่ก็ได้

ลักษณะที่พบได้บ่อยทางอัลตราซาวด์มีดังนี้ (65-69)

  • FGR พบได้มากกว่าร้อยละ 50 มักจะเป็นชนิด early-onset
  • Thickened NT ขณะอายุครรภ์ 10-14 สัปดาห์ อาจพบกว่าร้อยละ 60-80 ของ trisomy 18
  • Choroid plexus cyst (CPC) (ภาพที่ 20) พบร้อยละ 1-2 ของทารกไตรมาสที่สองทั้งหมด แต่พบได้ร้อยละ 30 ของ ทารก trisomy 18 (65, 70, 71) ซึ่งมักพบความพิการอื่นร่วมด้วย สำหรับรายที่เป็นเดี่ยว ๆ (isolated) จะมีความเสี่ยงต่อการเป็น trisomy 18 ราว 1 ใน 374 หรือต่ำกว่า (102;103) การพบเดี่ยว ๆ จึงไม่แนะนำให้ตรวจโครโมโซม (72, 73) CPC ตรวจพบได้ง่ายจึงมักจะเป็นจุดตั้งต้นให้ค้นหาอย่างละเอียดจนพบมาร์คเกอร์อื่น ๆ ของ trisomy 18 จึงนับว่ามีคุณค่ามากในการคัดกรอง trisomy 18

ภาพที่ 20 อัลตราซาวด์ตัดขวางศีรษะทารก trisomy 18 ระดับ lateral ventricle แสดง choroid plexus cyst แบบซับซ้อน (ซ้าย) และชนิดเป็นสองข้าง (ขวา)

  • คางเล็ก (micrognathia) (ภาพที่ 21) กว่าครึ่งหนึ่งมีความผิดปกติทางโครโมโซมด้วย โดยเฉพาะอย่างยิ่ง trisomy 18 และ triploidy ในทารกที่เป็น trisomy 18 กว่าครึ่งหนึ่งจะมีคางเล็ก

ภาพที่ 21 อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างของหน้าทารก trisomy 18 (ซ้าย) ทารกหลังคลอด (ขวา) แสดงคางเล็กมาก (severe micrognathia)

  • ปากแหว่ง เพดานโหว่ (ข้างเดียวหรือสองข้าง) (ภาพที่ 22-23) เกือบทั้งหมดของรายที่มีโครโมโซมผิดปกติจะมีความผิดปกติอื่นร่วมด้วย ใน trisomy 18 มักจะเป็นแบบ paramedian cleft

ภาพที่ 22 อัลตราซาวด์หน้าตรงแสดงปากแหว่งข้างซ้าย (ซ้าย) และทารกแรกคลอด (ขวา)

ภาพที่ 23 อัลตราซาวด์หน้าตรงแสดงปากแหว่งข้างซ้าย (ซ้าย) และทารกแรกคลอด (ขวา)

  • หัวใจพิการ (ภาพที่ 24) มีความเสี่ยงต่อความผิดปกติของโครโมโซมกว่าร้อยละ 50 (44) โดยเฉพาะ VSD ซึ่ง พบบ่อยที่สุด นอกจากนั้นอาจพบ double outlet of right ventricle, tetralogy of Fallot, transposition of great vessels และ coarctation of aorta
  • Omphalocele (ภาพที่ 25) มีความผิดปกติของโครโมโซมร้อยละ 30-40 ส่วนใหญ่เป็น trisomy 18 (ร้อยละ 25 ของ trisomy 18 มี omphalocele) และ trisomy 13 รองลงไป ความผิดปกติของโครโม-โซมในกลุ่มที่มีความพิการอื่นร่วมด้วยจะสูงกว่ากรณีเกิดเดี่ยว ๆ (ร้อยละ 46 เทียบกับร้อยละ 13) และโอกาสจะยิ่งสูงขึ้นถ้าในถุงที่ยื่นออกไปมีเพียงลำไส้โดยไม่มีตับออกไปด้วย (ร้อยละ 67 เทียบกับร้อยละ 16)
  • ไส้เลื่อนกระบังลม (ภาพที่ 26) พบได้ร้อยละ 20 (44)

ภาพที่ 24 อัลตราซาวด์ตัดขวางทรวงอก ซ้าย: ระดับหัวใจสี่ห้อง แสดง ventricular septum defect (ลูกศร) ขวา: ระดับ outflow tract แสดงเส้นเลือดใหญ่ทั้งสองออกจาก right ventricle (double-outlet ventricle)

ภาพที่ 25 อัลตราซาวด์แนวยาวของแขนแสดง fixed flexion ที่ข้อมือ และ omphalocele ขนาดใหญ่ ในtrisomy 18

ภาพที่ 26 อัลตราซาวด์ตัดขวางระดับทรวงอก (ซ้าย) แสดงหัวใจ (ลูกศรเล็ก) ถูกเบียดไปด้านขวาเนื่องจากการมีลำไส้ (ลูกศรใหญ่) ขึ้นมากินที่ในทรวงอก ทารกหลังคลอด (ขวา) เห็นลำไส้อยู่ในทรวงอก

  • Enlarged cisterna magna (> 10 มม.) / Dandy-Walker malformation (ภาพที่ 27) จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของโครโมโซม (42;113) โดยเฉพาะ trisomy 18 อย่างไรก็ตามถ้าพบเดี่ยว ๆ ส่วนใหญ่จะปกติ แต่ควรตรวจติดตามเป็นระยะ ๆ แต่การพบร่วมกับความผิดปกติอื่นควรตรวจโครโมโซมเสมอ
  • Strawberry-shaped head (ภาพที่ 28) พบได้บ่อยที่สุดใน trisomy 18 (44)
  • Neural tube defect พบได้ร้อยละ 20 ที่พบได้มากคือ spina bifida (ภาพที่ 29) แม้ส่วนใหญ่ถ่ายทอดแบบ multifactorial แต่ส่วนหนึ่งสัมพันธ์กับความผิดปกติทางโครโมโซม (44) โดยเฉพาะ trisomy 18
  • ความผิดปกติของไต เช่น ไตรูปเกือกม้า
  • Esophageal atresia (ภาพที่ 30) สัมพันธ์กับ trisomy 18 ยิ่งถ้าพบร่วมกับความผิดปกติอื่น จะยิ่งจำเพาะต่อ trisomy 18 (จากอัลตราซาวด์มักจะพบครรภ์แฝดน้ำร่วมกับไม่เห็นกระเพาะอาหาร)
  • Single umbilical artery (ภาพที่ 31) อาจพบได้ร้อยละ 30-50
  • Cystic hygroma พบได้ร้อยละ 15
  • Polyhydramnios พบได้ร้อยละ 25 โดยเฉพาะเมื่อพบร่วมกับการโตช้าในครรภ์
  • Agenesis of the corpus callosum (ACC) เพิ่มความเสี่ยงต่อความผิดปกติของโครโมโซมมากขึ้นชัดเจน โดยเฉพาะ trisomy 18 แต่อาจวินิจฉัยได้ยากก่อน 20 สัปดาห์ พบได้ประมาณร้อยละ 7 ของ trisomy 18 แต่ถ้าพบเดี่ยว ๆ พยากรณ์จะดี มีโอกาสปกติถึงร้อยละ 85 แต่ก็ยังมีโอกาสเป็น aneuplody สูงถึง 1 ใน 10 อยู่ จึงแนะนำให้ตรวจโครโมโซมเมื่อพบ ACC
  • กระดูกเรเดียสหายไปหรือสั้นมาก ร่วมกับ fixed flextion ของข้อมือ (รูปที่ 32)
  • ความผิดปกติของมือหรือเท้า พบได้ร้อยละ 30-50 เช่น นิ้วเหลื่อมเกยกัน (overlapping) หรือ clenched hand (ภาพที่ 33) มือปุก (club hand) (ภาพที่ 34) เท้าปุก (club foot) (ภาพที่ 35) Rocker-bottom foot (ภาพที่ 36) โดยทั่วไปมักจะมีความผิดปกติอื่น ๆ ร่วมด้วย
  • ทารกโตช้า ร่วมกับน้ำคร่ำมาก และความผิดปกติของมือหรือเท้า มีโอกาสสูงสำหรับ trisomy 18

ภาพที่ 27 อัลตราซาวด์ตัดขวางศีรษะระดับซีรีเบลลัมของทารก trisomy 18 แสดง cisterna magna ขนาดใหญ่ขึ้น (ซ้าย) มีการแยกของซีรีเบลลัม และไม่มี vermis ในรายที่เป็น Dandy-Walker malformation (ขวา)

ภาพที่ 28 อัลตราซาวด์ตัดขวางศีรษะของทารก trisomy 18 แสดงรูปศีรษะสตรอเบอรี่ ลูกศรชี้ cisterna magna ใหญ่

ภาพที่ 29 Spina bifida ในทารก trisomy 18 ซ้ายบน: bana sign ซีรีเบลลัมโค้งเป็นรูปกล้วย และ cisterna magna ถูกเบียดหายไป ขวาบน: lemon sign กระดูกหน้าผากยุบ และมี lateral ventricle โต ซ้ายล่าง: ระนาบตัดขวางกระดูกสันหลังระดับ sacrum ซึ่งมีการแยกห่างของ posterior center และ lumbar ซึ่งปกติ ขวาล่าง: ระนาบด้านข้างของกระดูกสันหลัง แสดงรอยโหว่มีถุงยื่นที่กระดูกสันหลังส่วนล่าง

ภาพที่ 30 อัลตราซาวด์ตัดขวางของท้องทารกระดับวัดเส้นรอบท้องของทารก trisomy 18 ไม่เห็นกระเพาะอาหาร ปริมาณน้ำคร่ำมาก เกิดจากภาวะ esogphageal atresia

ภาพที่ 31 อัลตราซาวด์ของสายสะดือตามแนวยาวและตัดขวาง ที่มีเส้นเลือดแดงเส้นเดียวใน trisomy 18

ภาพที่ 32 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และรังสีหลังคลอด (ขวา) ของแขนท่อนล่างในแนวยาวแสดง fixed flexion ที่ข้อมือ และกระดูกเรเดียสที่หายไปของทารก trisomy 18

ภาพที่ 33 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด (ขวา) แสดง clenched hand (overlapping finger) ในทารก trisomy 18

ภาพที่ 34 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด (ขวา) แสดงมือที่อยู่ในท่าผิดปกติทั้งสองข้างของทารก trisomy 18

ภาพที่ 35 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด(ขวา) แสดงขาท่อนล่างในแนวยาวแสดงเท้าปุกของทารก trisomy 18

ภาพที่ 36 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด (ขวา) แสดง rocker bottom (ส้นเท้านูน) ใน trisomy 18

Trisomy 13 (Patau syndrome)

ลักษณะเด่น (4): มีความผิดปกติได้หลายประการ และหลายระดับความรุนแรง ลักษณะที่ค่อนข้างจำเพาะได้แก่(5) ความผิดปกติของตา (ตาชิด หรือติดกัน) จมูก (ฝ่อ หาย หรือเป็นงวง) ปากแหว่งเพดานโหว่ สมองส่วนหน้าไม่พัฒนา (holoprosencephaly) นิ้วเกิน หัวใจพิการ (VSD, PDA, ASD) นอกจากนั้นยังมีความผิดปกติอื่น ๆ ได้อีกจำนวนมาก

อุบัติการณ์ : 1:5,000 ของทารกแรกคลอด พบร้อยละ 1 ของการแท้งในไตรมาสแรก มีความพิการได้หลายแบบ ซึ่งเป็นได้กับเกือบทุกอวัยวะ และหลายระดับความรุนแรง โดยเฉพาะที่ศีรษะและใบหน้า (4)

ธรรมชาติของโรค : มีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ร้อยละ 82 จะเสียชีวิตในเดือนแรกหลังคลอด มีเพียงร้อยละ 5 เท่านั้นที่อยู่ได้ถึง 6 เดือน รายที่รอดจะมีความผิดปกติรุนแรงทางสมอง ไม่เจริญเติบโต (4)

ลักษณะทางอัลตราซาวด์

  • อัลตราซาวด์มีความไวสูงในการคัดกรอง trisomy 13 (มากกว่าร้อยละ 90) ซึ่งมีความผิดปกติรุนแรงหลายอย่าง ทารกกลุ่มนี้เป็น autosomal trisomies ที่คลอดมีชีพน้อยที่สุด เพราะกว่าร้อยละ 75 ของทารกตายในครรภ์ (74) ลักษณะทางอัลตราซาวด์ที่สำคัญมีดังต่อไปนี้ (75-78)
  1. Holoprosencephaly (ภาพที่ 37) สมองส่วนหน้าไม่แยกเป็นสองซีกชัดเจนทำให้ lateral ventricle รวมกันเป็นอันเดียว ไม่มี falx cerebri ธาลามัสไม่แยกจากกัน หรือแยกกันไม่สมบูรณ์ พบได้กว่าร้อยละ 50 ของ trisomy 13 และร้อยละ 30-40 ของ holoprosencephaly เป็น trisomy 13
  2. ความผิดปกติของใบหน้า
  • จมูกอาจไม่มีรู มีรูเดียว หรือเป็นงวง (proboscis) (ภาพที่ 38-39)
  • ตาใกล้ชิดกัน (hypotelorism) หรืออาจติดกัน (cyclopia) (ภาพที่ 40)
  • ปากแหว่งเพดานโหว่ โดยเฉพาะ midline cleft (พบได้มากกว่าร้อยละ 50) (4) (ภาพที่ 41)

ภาพที่ 37 Trisomy 13 ซ้าย: อัลตราซาวด์ตัดขวางศีรษะแสดง common ventricle ไม่มี falx cerebri กลาง: อัลตราซาวด์หน้าตรงกึ่งตัดขวางของหน้าแสดงเบ้าตาใกล้กันและมี proboscis ขวา: ทารกหลังคลอด

ภาพที่ 38 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบของหน้ามี proboscis ขวา: ทารกหลังคลอด Trisomy 13

ภาพที่ 39 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างของใบหน้าแสดง proboscis ขวา: ภาพทารกหลังคลอด Trisomy 13

ภาพที่ 40 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบหน้าตรงของใบหน้าแสดงเบ้าตารวมกัน (cyclopia) ขวา: ภาพทารกหลังคลอด Trisomy 13

ภาพที่ 41 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบมองตรงของหน้าแสดงปากแหว่งแนวกลางของริมฝีปากบน ขวา: ทารกหลังคลอด Trisomy 13

  1. ความพิการสำคัญอื่น ๆ ที่พบบ่อย
  • Omphalocele (ร้อยละ 18)
  • หัวใจผิดปกติ (อาจพบได้สูงถึงร้อยละ 90) โดยเฉพาะ VSD, ASD หัวใจซีกซ้ายเล็ก (ภาพที่ 42)
  • ไตผิดปกติ เช่น มีถุงน้ำ (มักเป็น polycystic) อยู่ผิดที่ hydronephrosis (ภาพที่ 43)
  • นิ้วเกินด้านนิ้วก้อย (ร้อยละ 50) (ภาพที่ 44) เท้าปุก และ Rocker-bottom (ภาพที่ 45) ก็อาจพบได้
  • ทารกโตช้าในครรภ์ (IUGR)
  • ศีรษะขนาดเล็ก (microcephaly) ส่วนใหญ่จะมีความผิดปกติอื่น ๆ ร่วมด้วย
  • Polyhydramnios (ร้อยละ 15) และ oligohydramnios (ร้อยละ 10)
  1. ลักษณะอื่น ๆ ที่พบได้แต่ไม่บ่อย ได้แก่ enlarged cisterna magna, cystic hygroma, NTD

ภาพที่ 42 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระดับหัวใจสี่ห้องแสดงห้อง left ventricle ที่มีขนาดเล็กมาก ขวา: ภาพพยาธิหลังคลอดแสดงผ่าเปิดห้อง left ventricle ที่มีขนาดเล็กมากใน Trisomy 13

ภาพที่ 43 ซ้าย: อัลตราซาวด์ระนาบมองตรงของท้องทารก แสดงไตสองข้างขนาดใหญ่มากเต็มท้อง มีถุงน้ำเล็ก ๆ ภายใน (polycystick kidneys) ขวา: ภาพพยาธิของไตทารกหลังคลอด ใน Trisomy 13

ภาพที่ 44 ซ้าย: อัลตราซาวด์ของฝ่าเท้าทั้งสองข้างแสดงนิ้วเกิน ขวา: ทารกหลังคลอด Trisomy 13

ภาพที่ 45 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และหลังคลอด (ขวา) ของเท้าทารก trisomy 13 แสดง rocker bottom (ส้นเท้านูน)

ข้อสังเกต

Trisomy 13 มีความผิดปกติหลายอย่าง และรุนแรง การตรวจคัดกรองด้วยอัลตราซาวด์อาจค้นหาได้ทุกราย (ความไวสูงมาก) ลักษณะค่อนข้างจำเพาะคือ holoprosencephaly ความผิดปกติที่ใบหน้า (ตาติด จมูกเป็นงวง ปากแหว่งแนวกลาง) นิ้วเกิน อัลตราซาวด์มีความไวในการตรวจหา holoprosencephaly สูงถึงร้อยละ 90-100 ทำให้ตรวจได้เร็วตั้งแต่ระยะแรกของการตั้งครรภ์ แต่ก็เป็นได้ที่ trisomy 13 ตรวจพบว่ามีโครงสร้างปกติในไตรมาสที่สอง อย่างไรก็ตาม trisomy 13 ส่วนใหญ่มีความผิดปกติทางโครงสร้างที่สามารถทำให้วินิจฉัยได้ตั้งแต่ปลายไตรมาสแรก(78, 79)

Triploidy

ความหมายและลักษณะเด่น (4) : กลุ่มอาการที่เกิดจากการมีโครโมโซมเพิ่มขึ้นมาอีก 1 ชุด (23 อัน) โดยร้อยละ 71.4 ของ karyotype เป็น 69,XXX (ภาพที่ 46) และร้อยละ 28.6 เป็น 69,XXY ส่วนใหญ่เกิดจากไข่ถูกปฏิสนธิด้วยอสุจิ 2 ตัว (ร้อยละ 66) หรือโดยอสุจิที่เป็น diploid (ร้อยละ 24) และร้อยละ 10 เกิดจากไข่ชนิด diploid ถ้าชุดที่เกินมาได้จากฝ่ายแม่ รกจะเสื่อม ทารกโตช้า ถ้าชุดที่เกินมาได้จากฝ่ายพ่อ รกมักจะบวมโตและมีลักษณะแบบ partial mole triploidy มีความผิดปกติได้มากและไม่ค่อยมีลักษณะจำเพาะ นอกจาก partial mole (แต่พบได้ไม่เกินร้อยละ 30 ของภาวะนี้) ลักษณะเด่นที่พบได้บ่อย ๆ คือ syndactyly, ventriculomegaly, AV defects, micrognathia

อุบัติการณ์ : พบได้ร้อยละ 1-2 ของตัวอ่อน ซึ่งส่วนใหญ่จะแท้งออกไปเอง มีเพียงร้อยละ 3 ของ 69,XYY เท่านั้นที่รอดไปจนตรวจพบได้ และมีความผิดปกติรุนแรงของหลาย ๆ อวัยวะ มี partial mole ได้บ่อย โตช้า ทุกรายจะตายคลอด หรือช่วงสั้น ๆ หลังคลอด (4)

ธรรมชาติของโรค : ส่วนใหญ่เสียชีวิตขณะอยู่ในครรภ์ หรือตายคลอด อายุยาวนานที่สุดประมาณ 5 เดือน

ลักษณะทางอัลตราซาวด์ (44, 79-81)

  • ทารกมีสัดส่วนที่สั้นกว่าปกติ
  • โตช้าแบบไม่สมมาตร (asymmetrical fetal growth restriction: FGR) (ภาพที่ 46) ร้อยละ 71.4 อัตราส่วน HC/AC เกินเปอร์เซ็นไทล์ที่ 95
  • รกหนาและมีถุงน้ำเล็ก ๆ ภายใน (ภาพที่ 46) หรือมีการเปลี่ยนแปลงคล้ายครรภ์ไข่ปลาอุก (molar change) ซึ่งพบได้ร้อยละ 28.6 ทุกรายวินิจฉัยได้ก่อน 25 สัปดาห์
  • น้ำคร่ำน้อยพบได้ร้อยละ 44 (ภาพที่ 46) (ครรภ์แฝดน้ำพบได้ร้อยละ 3)

ภาพที่ 46 บนซ้าย: อัลตราซาวด์ บนขวา: หลังคลอดของทารก triploidy แสดงรกบวมหนา มีถุงน้ำเล็ก ๆ กระจายภายใน ทารกตัวเล็กแบบไม่ได้สัดส่วน (ศีรษะโต) น้ำคร่ำน้อยมาก ล่าง: karyotype แสดง triploidy

  • โครงสร้างพิการพบได้ร้อยละ 92.9
    • เท้าปุก (club foot) (ภาพที่ 47) จากการกดเบียดในภาวะน้ำคร่ำน้อย
    • ความผิดปกติของมือพบได้บ่อยที่สุด (ร้อยละ 52.3) ส่วนใหญ่เป็น syndactyly ของนิ้วกลางกับนิ้วนาง
    • Bilateral ventriculomegaly (ร้อยละ 36.9)
    • หัวใจพิการ (ร้อยละ 33.8)
    • คางเล็ก (ร้อยละ 26.2)
    • ความพิการที่พบร่วมกับบ่อยที่สุดคือ ventriculomegaly และความผิดปกติของมือ
    • Hyperechoic bowel (ร้อยละ 15)
    • ความผิดปกติที่ไม่จำเพาะอื่น ๆ (ความผิดปกติของไต nuchal edema, spina bifida,

Dandy-Walker malformation, collapsed stomach, SUA)

  • เลือดออกทางช่องคลอดเป็นอาการที่พบได้บ่อย
  • จำนวนเม็ดเลือดแดงลดลง และ MCV เพิ่มขึ้น

ข้อสังเกต : ภาพเตือนใจสำคัญที่ต้องคิดถึง triploidy คือ partial mole หรือ asymmetrical FGR ที่รุนแรงหรือเป็นเร็ว (แม้รกดูปกติดี)

ภาพที่ 47 อัลตราซาวด์และภาพหลังคลอดของขาท่อนล่างในแนวยาวแสดงเท้าปุกของทารก triploidy

Turner syndrome (45, XO)

ความหมายและลักษณะเด่น (4) : ลักษณะเด่นในครรภ์ระยะแรกคือ cystic hygroma และ lymphangiectasia ซึ่งอาจทำให้เกิดการบวมน้ำตามมา รายที่รอดชีวิตจะมีการฝ่อลงของ cystic hygroma กลายเป็น webbed neck ความผิดปกติหลักของรายรอดชีวิตคือ ovarian dysgenesis และตัวเตี้ย อกกว้าง หัวนมห่าง อาจมีความผิดปกติอื่น ๆ เช่น ไตผิดปกติ coarctation of aorta

อุบัติการณ์ : พบได้ 1:2,500-5,000 ของทารกแรกคลอดเพศหญิง ร้อยละ 9 ของการแท้งในไตรมาสแรกไม่สัมพันธ์กับอายุมารดา (4)

ธรรมชาติของโรค (4) : ส่วนใหญ่ของ full 45,X แท้งออกไปตั้งแต่ไตรมาสแรกก่อนที่จะได้รับการวินิจฉัยก่อนคลอด หรือก่อนเกิด cystic hygroma หรือบวมน้ำซึ่งจะเสียชีวิตในช่วงหลังของการตั้งครรภ์ รายที่รอดชีวิตมักจะเป็นชนิด mosaic คือมี cell line ปกติปนอยู่ด้วย รายที่มี coarctation of aorta มักจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดแก้ไขจึงจะมีชีวิตยืนยาวได้

ลักษณะทางอัลตราซาวด์ (44, 82, 83)

  • Cystic hygroma (ร้อยละ 66) (ภาพที่ 48) (ร้อยละ 50-75 ของทารกที่เป็น cystic hygroma เป็น Turner syndrome) เป็นชนิด septated และสัมพันธ์กับภาวะบวมน้ำได้บ่อย
  • บวมน้ำ (ภาพที่ 49) หรือมีน้ำเหลืองคั่งในช่องท้อง หรือช่องปอด
  • หัวใจพิการโดยกำเนิด โดยเฉพาะหัวใจซีกซ้าย เช่น coarctation of aorta (ภาพที่ 50)
  • ไตผิดปกติ เช่น agenesis รูปเกือกม้า (horseshoe kidney) (ภาพที่ 51) หรือไตอยู่ผิดที่
  • ในปลายไตรมาสแรก (11-14 สัปดาห์) มักจะมี nuchal translucency หนาผิดปกติ (8) มีความผิดปกติของดอปเปลอร์ใน ductus venosus (23) และมี tricuspid regurgitation ได้บ่อยขึ้น (24)
  • มักจะวินิจฉัยได้ในปลายไตรมาสแรก หรือต้นไตรมาสที่สอง ส่วนมากตายในครรภ์ และน้อยมากที่จะวินิจฉัยได้ในไตรมาสที่สาม

ภาพที่ 48 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด (ขวา) แสดงถุงน้ำที่ต้นคอ (cystic hygroma: C) ซึ่งมีแผ่นกั้นแยกช่อง

ภาพที่ 49 อัลตราซาวด์ (ซ้าย) และทารกหลังคลอด (ขวา) แสดงของถุงน้ำที่ต้นคอ (cystic hygroma: C) ทารกบวมน้ำ

ภาพที่ 50 Coarctation of aorta ของทารก Turner syndrome อัลตราซาวด์ระนาบด้านข้างของ aortic arch (ขนาดเล็กมาก) และ ductal arch (ซ้าย) และภาพพยาธิวิทยาหลังคลอดของเส้นเลือดใหญ่ (ขวา)

ภาพที่ 51 Horseshoe kidneys ของทารก Turner syndrome อัลตราซาวด์ระนาบมองตรงของท้องทารก แสดงไตทั้งสองข้างเชื่อมกันที่ขั้วล่าง (ซ้าย) และภาพพยาธิวิทยาหลังคลอดของไตทั้งสองข้าง (ขวา)

        สรุป

        การตรวจอัลตราซาวด์เป็นเครื่องมือที่สำคัญอย่างหนึ่งในการตรวจคัดกรองหรือวินิจฉัยความผิดปกติของทารกในครรภ์ แต่ละโรคมีลักษณะเด่นแตกต่างกันไป ทั้งนี้เมื่อตรวจพบความผิดปกติจากอัลตราซาวด์ควรได้รับการตรวจยืนยันโครโมโซม แต่หลายครั้งสามารถให้ทางเลือกในการยุติการตั้งครรภ์ได้ก่อนที่จะทราบผล เนื่องจากพยากรณ์โรคไม่ดีจากลักษณะที่พบ อย่างไรก็ตามยังแนะนำให้ยืนยันโครโมโซมของทารกซึ่งอาจตรวจก่อนหรือหลังคลอดก็ได้ เพื่อให้ทราบสาเหตุที่แท้จริงของความผิดปกตินั้น รวมถึงยังเป็นข้อมูลที่สำคัญสำหรับการทำนายการกลับเป็นซ้ำ เพื่อวางแผนดูแลในครรภ์ถัดไป

        เอกสารอ้างอิง

        1. ACOG Practice Bulletin No. 77: screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007;109:217-27.

        2. Evans MI, Ebrahim SA, Berry SM, Holzgreve W, Isada NB, Quintero RA, et al. Fluorescent in situ hybridization utilization for high-risk prenatal diagnosis: a trade-off among speed, expense, and inherent limitations of chromosome-specific probes. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1055-7.

        3. Morris JK, Wald NJ, Watt HC. Fetal loss in Down syndrome pregnancies. Prenat Diagn 1999;19:142-5.

        4. Jones KL, Jones MC, Campo MD. Smith’s recognizable pattern of human malformation. 7 ed. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2013 9/2013.

        5. Benacerraf B. The significance of the nuchal fold in the second trimester fetus. Prenat Diagn 2002;22:798-801.

        6. Committee Opinion No. 640: Cell-Free DNA Screening For Fetal Aneuploidy. Obstet Gynecol 2015;126:e31-7.

        7. Nicolaides KH. Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenat Diagn 2011;31:7-15.

        8. Pandya PP, Kondylios A, Hilbert L, Snijders RJ, Nicolaides KH. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5:15-9.

        9. Nicolaides KH, Brizot ML, Snijders RJ. Fetal nuchal translucency: ultrasound screening for fetal trisomy in the first trimester of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:782-6.

        10. Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchal-translucency thickness at 10-14 weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998;352:343-6.

        11. Haak MC, van Vugt JM. Pathophysiology of increased nuchal translucency: a review of the literature. Hum Reprod Update 2003;9:175-84.

        12. Haddow JE. Antenatal screening for Down’s syndrome: where are we and where next? Lancet 1998;352:336-7.

        13. AIUM-ACR-ACOG-SMFM-SRU Practice Parameter for the Performance of Standard Diagnostic Obstetric Ultrasound Examinations. J Ultrasound Med 2018;37:E13-e24.

        14. Hyett J, Moscoso G, Papapanagiotou G, Perdu M, Nicolaides KH. Abnormalities of the heart and great arteries in chromosomally normal fetuses with increased nuchal translucency thickness at 11-13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;7:245-50.

        15. Wapner R, Thom E, Simpson JL, Pergament E, Silver R, Filkins K, et al. First-trimester screening for trisomies 21 and 18. N Engl J Med 2003;349:1405-13.

        16. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation: an observational study. Lancet 2001;358:1665-7.

        17. Viora E, Masturzo B, Errante G, Sciarrone A, Bastonero S, Campogrande M. Ultrasound evaluation of fetal nasal bone at 11 to 14 weeks in a consecutive series of 1906 fetuses. Prenat Diagn 2003;23:784-7.

        18. Shanks A, Odibo A. Nasal bone in prenatal trisomy 21 screening. Obstet Gynecol Surv 2010;65:46-52.

        19. Moreno-Cid M, Rubio-Lorente A, Rodriguez MJ, Bueno-Pacheco G, Tenias JM, Roman-Ortiz C, et al. Systematic review and meta-analysis of performance of second-trimester nasal bone assessment in detection of fetuses with Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;43:247-53.

        20. Cicero S, Sonek JD, McKenna DS, Croom CS, Johnson L, Nicolaides KH. Nasal bone hypoplasia in trisomy 21 at 15-22 weeks’ gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21:15-8.

        21. Florjanski J, Fuchs T, Zimmer M, Homola W, Pomorski M, Blok D. The role of ductus venosus Doppler flow in the diagnosis of chromosomal abnormalities during the first trimester of pregnancy. Adv Clin Exp Med 2013;22:395-401.

        22. Oh C, Harman C, Baschat AA. Abnormal first-trimester ductus venosus blood flow: a risk factor for adverse outcome in fetuses with normal nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;30:192-6.

        23. Maiz N, Valencia C, Kagan KO, Wright D, Nicolaides KH. Ductus venosus Doppler in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11-13 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:512-7.

        24. Kagan KO, Valencia C, Livanos P, Wright D, Nicolaides KH. Tricuspid regurgitation in screening for trisomies 21, 18 and 13 and Turner syndrome at 11+0 to 13+6 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:18-22.

        25. Falcon O, Faiola S, Huggon I, Allan L, Nicolaides KH. Fetal tricuspid regurgitation at the 11 + 0 to 13 + 6-week scan: association with chromosomal defects and reproducibility of the method. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;27:609-12.

        26. Borrell A, Martinez JM, Farre MT, Azulay M, Cararach V, Fortuny A. Reversed end-diastolic flow in first-trimester umbilical artery: an ominous new sign for fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 2001;185:204-7.

        27. Murta CG, Moron AF, Avila MA. Reversed diastolic umbilical artery flow in the first trimester associated with chromosomal fetal abnormalities or cardiac defects. Obstet Gynecol 2000;95:1011-3.

        28. Nyberg DA, Luthy DA, Resta RG, Nyberg BC, Williams MA. Age-adjusted ultrasound risk assessment for fetal Down’s syndrome during the second trimester: description of the method and analysis of 142 cases. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:8-14.

        29. Agathokleous M, Chaveeva P, Poon LC, Kosinski P, Nicolaides KH. Meta-analysis of second-trimester markers for trisomy 21. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;41:247-61.

        30. Benacerraf B. Advancing further the sonographic estimation of Down syndrome risk–how early can we go? Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:129-31.

        31. Aagaard-Tillery KM, Malone FD, Nyberg DA, Porter TF, Cuckle HS, Fuchs K, et al. Role of second-trimester genetic sonography after Down syndrome screening. Obstet Gynecol 2009;114:1189-96.

        32. Moreno-Cid M, Tenias Burillo JM, Rubio-Lorente A, Rodriguez MJ, Bueno-Pacheco G, Roman-Ortiz C, et al. Systematic review of the clinical prediction rules for the calculation of the risk of Down syndrome based on ultrasound findings in the second trimester of pregnancy. Prenat Diagn 2014;34:265-72.

        33. Odibo AO, Ghidini A. Role of the second-trimester ‘genetic sonogram’ for Down syndrome screen in the era of first-trimester screening and noninvasive prenatal testing. Prenat Diagn 2014;34:511-7.

        34. Bahado-Singh RO, Oz UA, Mendilcioglu I, Mahoney MJ. The mid-trimester genetic sonogram. Semin Perinatol 2005;29:209-14.

        35. Tennstedt C, Chaoui R, Vogel M, Goldner B, Dietel M. Pathologic correlation of sonographic echogenic foci in the fetal heart. Prenat Diagn 2000;20:287-92.

        36. Wax JR, Donnelly J, Carpenter M, Chard R, Pinette MG, Blackstone J, et al. Childhood cardiac function after prenatal diagnosis of intracardiac echogenic foci. J Ultrasound Med 2003;22:783-7.

        37. Bromley B, Lieberman E, Laboda L, Benacerraf BR. Echogenic intracardiac focus: a sonographic sign for fetal Down syndrome. Obstet Gynecol 1995;86:998-1001.

        38. Tran SH, Caughey AB, Norton ME. Ethnic variation in the prevalence of echogenic intracardiac foci and the association with Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26:158-61.

        39. Hurt L, Wright M, Dunstan F, Thomas S, Brook F, Morris S, et al. Prevalence of defined ultrasound findings of unknown significance at the second trimester fetal anomaly scan and their association with adverse pregnancy outcomes: the Welsh study of mothers and babies population-based cohort. Prenat Diagn 2016;36:40-8.

        40. Sepulveda W, Reid R, Nicolaidis P, Prendiville O, Chapman RS, Fisk NM. Second-trimester echogenic bowel and intraamniotic bleeding: association between fetal bowel echogenicity and amniotic fluid spectrophotometry at 410 nm. Am J Obstet Gynecol 1996;174:839-42.

        41. Havutcu AE, Nikolopoulos G, Adinkra P, Lamont RF. The association between fetal pyelectasis on second trimester ultrasound scan and aneuploidy among 25,586 low risk unselected women. Prenat Diagn 2002;22:1201-6.

        42. Carbone JF, Tuuli MG, Dicke JM, Macones GA, Odibo AO. Revisiting the risk for aneuploidy in fetuses with isolated pyelectasis. Prenat Diagn 2011;31:566-70.

        43. Coco C, Jeanty P. Isolated fetal pyelectasis and chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2005;193:732-8.

        44. Nicolaides KH, Snijders RJ, Gosden CM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992;340:704-7.

        45. Biagiotti R, Periti E, Cariati E. Humerus and femur length in fetuses with Down syndrome. Prenat Diagn 1994;14:429-34.

        46. Viora E, Errante G, Sciarrone A, Bastonero S, Masturzo B, Martiny G, et al. Fetal nasal bone and trisomy 21 in the second trimester. Prenat Diagn 2005;25:511-5.

        47. Vintzileos A, Walters C, Yeo L. Absent nasal bone in the prenatal detection of fetuses with trisomy 21 in a high-risk population. Obstet Gynecol 2003;101:905-8.

        48. De Leon-Luis J, Gamez F, Bravo C, Tenias JM, Arias A, Perez R, et al. Second-trimester fetal aberrant right subclavian artery: original study, systematic review and meta-analysis of performance in detection of Down syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 2014;44:147-53.

        49. Scala C, Leone Roberti Maggiore U, Candiani M, Venturini PL, Ferrero S, Greco T, et al. Aberrant right subclavian artery in fetuses with Down syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2015;46:266-76.

        50. Borenstein M, Minekawa R, Zidere V, Nicolaides KH, Allan LD. Aberrant right subclavian artery at 16 to 23 + 6 weeks of gestation: a marker for chromosomal abnormality. Ultrasound Obstet Gynecol 2010;36:548-52.

        51. Achiron R, Schimmel M, Achiron A, Mashiach S. Fetal mild idiopathic lateral ventriculomegaly: is there a correlation with fetal trisomy? Ultrasound Obstet Gynecol 1993;3:89-92.

        52. Patel MD, Filly AL, Hersh DR, Goldstein RB. Isolated mild fetal cerebral ventriculomegaly: clinical course and outcome. Radiology 1994;192:759-64.

        53. Bromley B, Frigoletto FD, Jr., Benacerraf BR. Mild fetal lateral cerebral ventriculomegaly: clinical course and outcome. Am J Obstet Gynecol 1991;164:863-7.

        54. Brumfield CG, Wenstrom KD, Davis RO, Owen J, Cosper P. Second-trimester cystic hygroma: prognosis of septated and nonseptated lesions. Obstet Gynecol 1996;88:979-82.

        55. Jauniaux E, Van Maldergem L, De Munter C, Moscoso G, Gillerot Y. Nonimmune hydrops fetalis associated with genetic abnormalities. Obstet Gynecol 1990;75:568-72.

        56. Nicolaides KH, Salvesen DR, Snijders RJ, Gosden CM. Fetal facial defects: associated malformations and chromosomal abnormalities. Fetal Diagn Ther 1993;8:1-9.

        57. Benacerraf BR, Harlow BL, Frigoletto FD, Jr. Hypoplasia of the middle phalanx of the fifth digit. A feature of the second trimester fetus with Down’s syndrome. J Ultrasound Med 1990;9:389-94.

        58. Wilkins I. Separation of the great toe in fetuses with Down syndrome. J Ultrasound Med 1994;13:229-31.

        59. Lettieri L, Rodis JF, Vintzileos AM, Feeney L, Ciarleglio L, Craffey A. Ear length in second-trimester aneuploid fetuses. Obstet Gynecol 1993;81:57-60.

        60. Shipp TD, Bromley B, Lieberman E, Benacerraf BR. The second-trimester fetal iliac angle as a sign of Down’s syndrome. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12:15-8.

        61. Bork MD, Egan JF, Cusick W, Borgida AF, Campbell WA, Rodis JF. Iliac wing angle as a marker for trisomy 21 in the second trimester. Obstet Gynecol 1997;89:734-7.

        62. Abuhamad AZ, Kolm P, Mari G, Slotnick RN, Evans AT, 3rd. Ultrasonographic fetal iliac length measurement in the screening for Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 1994;171:1063-7.

        63. Torfs CP, Honore LH, Curry CJ. Is there an association of Down syndrome and omphalocele? Am J Med Genet 1997;73:400-3.

        64. Bromley B, Benacerraf BR. The Genetic Sonogram Scoring Index. Semin Perinatol 2003;27:124-9.

        65. Bahado-Singh RO, Choi SJ, Oz U, Mendilcioglu I, Rowther M, Persutte W. Early second-trimester individualized estimation of trisomy 18 risk by ultrasound. Obstet Gynecol 2003;101:463-8.

        66. Bronsteen R, Lee W, Vettraino IM, Huang R, Comstock CH. Second-trimester sonography and trisomy 18. J Ultrasound Med 2004;23:233-40.

        67. Oyelese Y, Vintzileos AM. Is second-trimester genetic amniocentesis for trisomy 18 ever indicated in the presence of a normal genetic sonogram? Ultrasound Obstet Gynecol 2005;26:691-4.

        68. Lai S, Lau WL, Leung WC, Lai FK, Chin R. Is ultrasound alone enough for prenatal screening of trisomy 18? A single centre experience in 69 cases over 10 years. Prenat Diagn 2010;30:1094-9.

        69. Tongsong T, Sirichotiyakul S, Wanapirak C, Chanprapaph P. Sonographic features of trisomy 18 at midpregnancy. J Obstet Gynaecol Res 2002;28:245-50.

        70. Dagklis T, Plasencia W, Maiz N, Duarte L, Nicolaides KH. Choroid plexus cyst, intracardiac echogenic focus, hyperechogenic bowel and hydronephrosis in screening for trisomy 21 at 11 + 0 to 13 + 6 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31:132-5.

        71. Bronsteen R, Lee W, Vettraino IM, Huang R, Comstock CH. Second-trimester sonography and trisomy 18: the significance of isolated choroid plexus cysts after an examination that includes the fetal hands. J Ultrasound Med 2004;23:241-5.

        72. Coco C, Jeanty P. Karyotyping of fetuses with isolated choroid plexus cysts is not justified in an unselected population. J Ultrasound Med 2004;23:899-906.

        73. Demasio K, Canterino J, Ananth C, Fernandez C, Smulian J, Vintzileos A. Isolated choroid plexus cyst in low-risk women less than 35 years old. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1246-9.

        74. Snijders RJ, Holzgreve W, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age-specific risks for trisomies at 9-14 weeks’ gestation. Prenat Diagn 1994;14:543-52.

        75. Lehman CD, Nyberg DA, Winter TC, 3rd, Kapur RP, Resta RG, Luthy DA. Trisomy 13 syndrome: prenatal US findings in a review of 33 cases. Radiology 1995;194:217-22.

        76. Tongsong T, Sirichotiyakul S, Wanapirak C, Chanprapaph P. Sonographic features of trisomy 13 at midpregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2002;76:143-8.

        77. Watson WJ, Miller RC, Wax JR, Hansen WF, Yamamura Y, Polzin WJ. Sonographic detection of trisomy 13 in the first and second trimesters of pregnancy. J Ultrasound Med 2007;26:1209-14.

        78. Papageorghiou AT, Avgidou K, Spencer K, Nix B, Nicolaides KH. Sonographic screening for trisomy 13 at 11 to 13(+6) weeks of gestation. Am J Obstet Gynecol 2006;194:397-401.

        79. Engelbrechtsen L, Brondum-Nielsen K, Ekelund C, Tabor A, Skibsted L. Detection of triploidy at 11-14 weeks’ gestation: a cohort study of 198 000 pregnant women. Ultrasound Obstet Gynecol 2013;42:530-5.

        80. Jauniaux E, Brown R, Rodeck C, Nicolaides KH. Prenatal diagnosis of triploidy during the second trimester of pregnancy. Obstet Gynecol 1996;88:983-9.

        81. Zalel Y, Shapiro I, Weissmann-Brenner A, Berkenstadt M, Leibovitz Z, Bronshtein M. Prenatal sonographic features of triploidy at 12-16 weeks. Prenat Diagn 2016;36:650-5.

        82. Bronshtein M, Zimmer EZ, Blazer S. A characteristic cluster of fetal sonographic markers that are predictive of fetal Turner syndrome in early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1016-20.

        83. Papp C, Szigeti Z, Toth-Pal E, Hajdu J, Joo JG, Papp Z. Ultrasonographic findings of fetal aneuploidies in the second trimester–our experiences. Fetal Diagn Ther 2008;23:105-13.