5 Questions Concerning Cervical Cancer Screening

• Updated Ob-Gyn
• 5 Questions Concerning Cervical Cancer Screening

ห้าคำถามเกี่ยวกับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

 ชัยเลิศ พงษ์นริศร

---

 บทนำ

มะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบมากเป็นที่สองของประชากรโลกสตรีรองจากมะเร็งเต้านม จากข้อมูลของ International  Agency for Research on Cancer (IARC) รายงานว่ามีผู้ป่วยเสียชีวิตจากโรคนี้ 233,372 รายต่อปี ในประเทศไทยมะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดของสตรี ในปี 2000 มีผู้ป่วยรายใหม่จำนวน 6,192 ราย คิดเป็นร้อยละ 18 ของมะเร็งสตรีไทย⁽¹⁾  การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วยวิธีทางเซลล์วิทยาที่เรียกว่า Pap test ถือว่าเป็นการตรวจคัดกรองในอุดมคติ เพราะมะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่มีระยะก่อนมะเร็ง (premalig-nant phase) นำมาก่อนเป็นเวลาหลายปี ทำให้สามารถตรวจได้เป็นระยะๆเพื่อลดผลกระทบจากผลลบลวงที่เกิดจากการเก็บตัวอย่างไม่ถูกต้องหรือความผิดพลาดจากการอ่านผล และการตรวจนี้ทำได้ง่าย ไม่แพง ไม่ก่อให้เกิดความเจ็บปวด ในประเทศที่มีโครงการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกที่มีการจัดการดีเช่นสหรัฐ พบว่าอุบัติการณ์ของโรคนี้ลดลงกว่าร้อยละ 70 เพราะการตรวจคัดกรองครอบคลุมร้อยละ 79 ของประชากรสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 18 ปีขึ้นไป⁽²⁾

สำหรับประเทศไทยที่ผ่านมา อุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูกยังคงไม่ลดลง เพราะการตรวจคัดกรองไม่ครอบคลุมประชากรกลุ่มเสี่ยงทั้งหมด ปัญหาด้านคุณภาพของการบริการทางเซลล์วิทยา การตรวจวินิจฉัยและรักษาภายหลังการตรวจคัดกรองยังมีไม่เพียงพอ องค์การอนามัยโลกประมาณว่าในประเทศกำลังพัฒนามีเพียงร้อยละ 5 ของสตรีเท่านั้นที่ได้รับการตรวจคัดกรอง ⁽³⁾ พบว่าผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูกในแต่ละปีนั้นร้อยละ 50 ไม่เคยตรวจคัดกรองเลย และร้อยละ 10 เคยตรวจครั้งสุดท้ายนานเกิน 5 ปี⁽⁴⁾

ธรรมชาติของโรค

การติดเชื้อไวรัสฮิวแมนปาปิโลมา (Human Papillomavirus) หรือ HPV เป็นปัจจัยที่สำคัญของการเกิดเนื้องอกและมะเร็งปากมดลูก พบ DNA ของ HPV ชนิดเสี่ยงสูง (high risk) ได้ถึงร้อยละ 93-100 ของมะเร็งปากมดลูกชนิดสแควมัส^(5,6) เชื้อ HPV นี้ติดต่อกันทางเพศสัมพันธ์ จากการศึกษาธรรมชาติของมะเร็งปากมดลูกพบว่า HPV ชนิดเสี่ยงสูงอาจนำไปสู่โรค low-grade Intraepithelial lesions (LSIL) และ high-grade intraepithelial lesions (HSIL) โรค HSIL อาจลุกลามและเป็นมะเร็งปากมดลูกตามมาหากไม่ได้รับการรักษา อย่างไรก็ดี ส่วนมากของการติดเชื้อ HPV โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีอายุน้อย มักเป็นแบบชั่วคราว ไม่มีอาการและไม่ก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเซลล์หรือทำให้เกิดโรค LSIL โดยระบบภูมิคุ้มกันจะกำจัดไวรัสหรือลดจำนวนลงจนตรวจไม่พบในระยะเวลาเฉลี่ย 8-24 เดือน^(7,8) มีเพียงส่วนน้อยที่มีการติดเชื้ออยู่นาน (persistent infection) และเกิด neoplastic transformation ขึ้น^(8,9) ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าปัจจัยร่วมใดเป็นตัวกำหนดให้เกิดรอยโรค Squamous Intraepithelial Lesion (SIL) ขึ้น ได้แก่ การสูบบุหรี่หรือภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง⁽¹⁰⁾

ข้อมูลเกี่ยวกับการหายและการลุกลามของ SIL ยังไม่ชัดเจน จากการศึกษาหนึ่งพบว่าอัตราการหายของ CIN1, CIN2 และ CIN3 เท่ากับร้อยละ 57, 43 และ 32 ตามลำดับ⁽¹¹⁾ ส่วนอีกการศึกษาหนึ่งพบว่าอัตราการลุกลามของ LSIL และ HSIL ไปเป็นมะเร็งในช่วง 24 เดือนเท่ากับร้อยละ 0.15 และ 1.44 ตามลำดับ ขณะที่อัตราการหายของ LSIL และ HSILในช่วง 24 เดือนเท่ากับร้อยละ 47 และ 35 ตามลำดับ⁽¹²⁾

The ACS guideline for the early detection of cervical cancer(13)

ในช่วงปี ค.ศ. 2001-2002 The American Cancer Society (ACS) ได้ประชุมผู้เชี่ยวชาญและปรับปรุงแนวทางการตรวจพบมะเร็งปากมดลูกในระยะเริ่มแรกที่แก้ไขครั้งก่อนในปี ค.ศ. 1987 โดยที่ประชุมได้แบ่งคณะทำงานออกเป็น 5 คณะตามหัวข้อดังนี้

1. เมื่อไรจะเริ่มตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก
2. เมื่อไรจะหยุดตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก
3. การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในสตรีที่ได้รับการตัดมดลูกไปแล้ว
4. ช่วงห่างของระยะเวลาในการตรวจแต่ละครั้ง (screening interval)
5. วิธีการตรวจ (screening test)

แนวทางการตรวจมะเร็งปากมดลูกในระยะเริ่มแรกใหม่นี้ได้รับการยอมรับอย่างกว้างขวางจากองค์กรต่างๆ ได้แก่ The American College of Obstetrics and Gynecologists (ACOG), The American Social Health Association (ASHA), The American Society of Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP), The Association of Reproductive Health Professionals (ARHP), The Gynecologic Cancer Foundation (GCF), The National Association of Nurse Practitioners in Women Health (NANP), The Society of Gynecologic Oncology (SGO)

ในปี 2003 ACOG เองก็ได้ออกแนวทางการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกใหม่เพื่อแทนของปี ค.ศ. 1995 โดยมีแนวทางคล้ายคลึงกับ ACS⁽¹⁴⁾

1.  เมื่อไรจะเริ่มตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

แนะนำ

ควรเริ่มตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกประมาณ 3 ปีนับตั้งแต่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ทางช่องคลอด โดยอายุที่เริ่มตรวจไม่ควรเลย 21 ปี

สตรีวัยสาวที่ไม่ต้องการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ควรได้รับความรู้ในเรื่องการดูแลป้องกันสุขภาพ (preventive health care) อย่างเหมาะสม รวมทั้งการประเมินความเสี่ยงทางสุขภาพ (health risk), การคุมกำเนิด, การให้คำปรึกษาทางด้านการป้องกัน การตรวจคัดกรองและการรักษาโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์

เหตุผล

จากหลักฐานทั้งที่ตีพิมพ์และไม่ตีพิมพ์เกี่ยวกับอุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูกและธรรมชาติโรคของการติดเชื้อ HPV และ LSIL/HSIL บ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงน้อยมากในช่วง 3-5 ปีแรกภายหลังจากสัมผัสเชื้อ HPV ดังนั้น การตรวจคัดกรองในสตรีวัยสาวจึงไม่ค่อยได้รับประโยชน์ในช่วง 3 ปีแรกที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ นอกจากนี้การตรวจคัดกรองก่อนระยะสามปีดังกล่าวอาจยังผลให้มีวินิจฉัยเกินจริง (over diagnosis) ของรอยโรคของปากมดลูกที่จะหายได้เอง และนำไปสู่ intervention ที่ไม่เหมาะสมอันอาจมีโทษมากกว่าคุณ การนับเวลาที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ทางช่องคลอดเป็นจุดตั้งต้นเพราะว่าปากมดลูกมีความเสี่ยงของรับเชื้อ HPV มากกว่าการมีเพศสัมพันธ์ทางอื่น

สำหรับอายุ 21 ปีที่แนะให้เริ่มตรวจคัดกรองนั้น เพราะในบางกรณีผู้ให้บริการทางการแพทย์ไม่ได้สอบถามเรื่องประวัติทางเพศหรือผู้รับบริการไม่เต็มใจเปิดเผยประวัติส่วนตัว ในรายที่มีประวัติ sexual abuse นั้นยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนให้ทำการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกหากอายุอยู่ในวัยก่อนวัยรุ่น (prepubescent sexual abuse) ในรายที่มีการร่วมเพศทางช่องคลอดเกิดขึ้นโดยเฉพาะวัย post puberty อาจมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ HPV และมีรอยโรคที่ปากมดลูกเพิ่มขึ้น ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตัวไปยังผู้ที่มีความชำนาญในเรื่อง abused adolescent เมื่อผู้ป่วยมีความพร้อมทางร่างกายและจิตใจแล้ว

หลักฐาน

มะเร็งปากมดลูกพบในสตรีที่มีอายุน้อยกว่า 19 ปีมีน้อยมาก ในสตรีอายุ 10-19 ปี Mount และคณะศึกษาเซลล์วิทยาของปากมดลูกในสตรีอายุ 10-19 ปี รายงานความชุกที่สูงที่สุดในวัยนี้ คือ เป็น SIL เท่ากับร้อยละ 3.77 และในจำนวนนี้เป็น HSIL เพียงร้อยละ 18 ⁽¹⁵⁾ ข้อมูลจาก The National Cancer Institute’s Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) พบว่าอุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูกในสตรีอายุ 10-14 ปี, 15-19 ปีและ 20-24 ปี เท่ากับ ศูนย์ต่อแสนต่อปี, ศูนย์ต่อแสนต่อปี และ 1.7 ต่อแสนต่อปี ตามลำดับ

ข้อมูลเกี่ยวกับธรรมชาติของโรค LSIL และ HPV ในสตรีอายุ 13-22 ปีพบว่า ส่วนใหญ่ของการติดเชื้อ HPV เป็นแบบชั่วคราวและอัตราการหาย (regression) ภายในสามปีเท่ากับร้อยละ 70 สำหรับ HPV ชนิดเสี่ยงสูง และร้อยละ 90 สำหรับ HPV ชนิดเสี่ยงต่ำ⁽⁸⁾ อย่างไรก็ตามข้อมูลการลุกลามของ LSIL ในวัย adolescent ยังมีจำกัด เมื่อพิจารณาจากความชุกของสเมียร์ที่เป็น HSIL และจำนวนของผู้ป่วยที่มีพยาธิวิทยาเป็น HSIL แต่สเมียร์เป็นแค่ LSIL จะประมาณได้ว่าร้อยละ 1.7 ของสตรีวัย adolescent มี HSIL อยู่ อย่างไรก็ตามยังไม่สามารถบอกความเสี่ยงของการลุกลามของ HSIL ใน adolescent ได้ Nasiell และคณะสังเกตพบว่าระยะเวลาที่ใช้ในการเปลี่ยนจากCIN2 เป็น carcinoma in situ หรือ มะเร็งปากมดลูก ในสตรีอายุมากว่า 51 ปี เท่ากับ 70-80 เดือน และในสตรีอายุ 26-50ปี และ อายุน้อยกว่า 25 ปี เท่ากับ 41-42 เดือน และ 54-60 เดือน ตามลำดับ⁽¹⁶⁾ ปัจจุบันยังไม่ทราบความเชื่อมโยงนี้ชัดเจนนัก อาจเกี่ยวกับพฤติกรรมทางเพศ, การคุมกำเนิด และการสูบบุหรี่ที่แตกต่างกันในช่วงที่ทำการศึกษานี้กับการศึกษาอื่น อย่างไรก็ดี ในปัจจุบันจึงใช้ ช่วงระยะเวลา 41 เดือนนี้เป็นฐาน โดยแนะนำให้เริ่มตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกประมาณ 3 ปี นับจากสัมผัสเชื้อ HPV

2.  เมื่อไรจะหยุดตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

แนะนำ

สตรีที่มีอายุตั้งแต่ 70 ปี ที่ยังมีปากมดลูกและมีผลแป็พสเมียร์ปกติติดต่อกันตั้งแต่สามครั้งขึ้นไป และไม่มีประวัติเคยมีผลทางเซลล์วิทยาผิดปกติภายในรอบ 10 ปีก่อนอายุถึง 70 ปี อาจเลือกที่จะหยุดตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

โดยทั่วไปให้ทำการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกใน

ก.  สตรีที่ไม่เคยตรวจคัดกรองมาก่อน

ข.  สตรีที่ข้อมูลประวัติการตรวจก่อนหน้านี้ไม่ปรากฏ

ค. สตรีที่ไม่น่าจะได้รับการตรวจมาก่อน (past screening is unlikely)

สตรีที่มีประวัติเป็นมะเร็งปากมดลูก, เคยสัมผัสกับ diethylstilbestrol (DES) ในครรภ์ และ/หรือ มีภูมิคุ้มกันต่ำ (รวมถึงรายที่มีผลตรวจภูมิคุ้มกันเอชไอวีเป็นบวก) ควรได้รับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกต่อไปอีกตราบนานเท่าที่ยังมีสุขภาพดีอยู่

สำหรับสตรีที่อายุตั้งแต่ 70 ปี ที่ตรวจ HPV DNA เป็นบวกนั้นยังไม่มีข้อมูล การพิจารณาตรวจคัดกรองต่อไปขึ้นกับดุลยพินิจของแพทย์ สตรีอายุเกิน 70 ปี ควรปรึกษาแพทย์ในเรื่องความต้องการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นเฉพาะรายโดยพิจารณาถึงปัจจัยที่แวดล้อมของตน เช่น ประโยชน์ โทษ และข้อจำกัดต่างๆ แล้วจึงตัดสินใจ (informed decision) ที่จะหยุดการตรวจคัดกรอง

สตรีที่มีโรคที่รุนแรงร่วมหรือโรคที่คุกคามชีวิตอาจยุติการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

เหตุผล

โดยทั่วไปยอมรับกันว่าอุบัติการณ์ของมะเร็งปากมดลูกในสตรีอายุมากเกือบทั้งหมดพบในกลุ่มที่ไม่เดยตรวจคัดกรองหรือตรวจคัดกรองไม่พอ  มีหลักฐานบ่งชี้ว่าสตรีอายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไปในประเทศที่มีการจัดการโครงการคัดกรองที่ดี มีความเสี่ยงต่ำมากของมะเร็งปากมดลูก ข้อมูลจึงไม่สนับสนุนให้ตรวจคัดกรองในสตรีอายุ 65-70 ปี ผู้ที่เคยตรวจคัดกรองเป็นประจำ นอกจากนี้การตรวจในวัยนี้ ยังเป็นการยากที่จะเก็บตัวอย่างได้ดีพอต่อการวินิจฉัย เพราะปากมดลูกฝ่อและตีบ มีหลักฐานว่าการตรวจคัดกรองอาจเกิดโทษ ได้แก่ ความวิตกกังวลและความเจ็บปวดจากการตรวจ การทำหัตถการและค่าใช้จ่ายอันเกิดจากผลบวกลวง

การใช้อายุ 70 ปีเป็นเกณฑ์ในการหยุดตรวจคัดกรองนั้นเป็นความเห็นของผู้เชี่ยวชาญ ในการที่จะให้สมดุลระหว่างประโยชน์และโทษ ขณะที่บางองค์กร เช่น U.S. Preventive Service Task Force แนะนำให้ใช้อายุ 65 ปี⁽¹⁷⁾

หลักฐาน

การศึกษาจำนวนมากแสดงว่าการตรวจทางเซลล์วิทยาในสตรีอายุมากกว่า 50 ปีนั้นมีประสิทธิภาพต่ำ มะเร็งปากมดลูกในสตรีอายุมากส่วนใหญ่เกิดในคนที่ไม่เคยตรวจมาก่อนหรือไม่มีผลการตรวจปกติติดต่อกันสามครั้ง

ข้อมูลจากการศึกษาในสตรีอายุมากกว่า 65 ปีมีจำนวนน้อย Sigurdsson และคณะรายงานว่าในสตรีอายุ 60-69 ปี ที่เคยตรวจทางเซลล์วิทยาปกติจำนวนครั้งยิ่งมาก ยิ่งมีอัตราการพบ HSIL น้อยลง⁽¹⁸⁾ Sawaya และคณะสังเกตว่าอัตราการพบ LSIL และ HSIL ต่ำในสตรีที่อายุมากกว่า 65 ปี ที่เคยตรวจทางเซลล์วิทยาปกติอย่างน้อยหนึ่งครั้งในรอบ 3 ปีที่ผ่านมา⁽¹⁹⁾

3.  การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในสตรีทีได้รับการตัดมดลูกไปแล้ว

แนะนำ

ในสตรีที่ได้รับการตัดมดลูกไปแล้วเพื่อรักษาโรคทางนรีเวชที่ไม่ใช่มะเร็ง (benign) ไม่มีข้อบ่งชี้สำหรับการตรวจคัดกรองด้วยเซลล์วิทยาของช่องคลอด ควรตรวจร่างกายและรายงานผลพยาธิวิทยาเพื่อยืนยันว่าผ่าตัดด้วยโรคที่ไม่ใช่มะเร็งจริงและตัดปากมดลูกออกไปอย่างสมบูรณ์ ในรายที่ตัดมดลูกแบบเหลือปากมดลูก (subtotal hysterectomy) ควรได้รับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเฉกเช่นเดียวกับสตรีทั่วไป

ในสตรีที่มีประวัติของ CIN 2/3 หรือ ไม่ทราบแน่ชัดว่ามี CIN 2/3 ก่อนผ่าตัดหรือไม่ หรือสงสัยว่า CIN 2/3 เองเป็นข้อบ่งชี้ของการผ่าตัดมดลูก ควรได้รับการตรวจคัดกรองจนกระทั่งผลทางเซลล์วิทยาของปากมดลูกปกติติดต่อกันสามครั้งและไม่มีผลผิดปกติภายในระยะ 10 ปี

ในสตรีที่มีประวัติสัมผัส DES ในครรภ์ และ/หรือ มีประวัติมะเร็งปากมดลูกควรได้รับการตรวจคัดกรองภายหลังผ่าตัดมดลูกไปตราบนานเท่าที่ผู้ป่วยยังมีสุขภาพดี

เหตุผล

ในสตรีที่ตัดปากมดลูกด้วยสาเหตุไม่ใช่มะเร็ง การตรวจทางเซลล์วิทยาได้จากช่องคลอด (vaginal cuff) มะเร็งของช่องคลอดเป็นมะเร็งที่มีอุบัติการณ์ต่ำเพียง 1-2 คนต่อแสนต่อปี สเมียร์จากช่องคลอดมีโอกาสผิดปกติน้อยมากจึงไม่ค่อยมีความสำคัญทางคลินิก อย่างไรก็ดี ในรายที่มีประวัติสัมผัส DES ในครรภ์มีความเสี่ยงของทั้งมะเร็งช่องคลอดและปากมดลูก ในสตรีที่ได้รับการตัดมดลูกเพราะโรค CIN อาจมีความเสี่ยงของช่องคลอดเช่นกันแต่ข้อมูลยังมีจำกัด ในสตรีที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกแบบเหลือปากมดลูกอยู่จึงควรได้รับการตรวจคัดกรองต่อไป สำหรับสตรีที่หยุดการตรวจคัดกรอง ควรได้รับการดูแลสุขภาพเชิงป้องกันต่อไป

ในสตรีที่ผ่าตัดมดลูกเพราะโรค CIN แนะนำให้ตรวจติดตามทางเซลล์วิทยาทุกๆ 4-6 เดือน จนกระทั่งมีผลปกติติดต่อกันสามครั้ง ซึ่งมีระยะเวลา 18-24 เดือนหลังผ่าตัด จึงสามารถหยุดตรวจได้ ส่วนสตรีที่มีประวัติของ CIN 2/3 มาก่อนผ่าตัด แต่ไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ของการผ่าตัด ควรได้รับการตรวจคัดกรองจนกระทั่งมีผลทางเซลล์วิทยาของช่องคลอดปกติติดต่อกันสามครั้งและไม่มีผลผิดปกติในรอบระยะ 10 ปี

หลักฐาน

จากการศึกษาแบบ retrospective cohort ของการตรวจทางเซลล์วิทยาของช่องคลอด (vaginal cuff) ในสตรี 5,862 รายหลังการผ่าตัดมดลูกด้วยโรคที่ไม่ใช่มะเร็ง พบว่ามีผิดปกติเพียง 79 ราย คิดเป็นร้อยละ 1.1 ของสเมียร์ทั้งหมด มีระยะเวลาเฉลี่ยหลังผ่าตัดจนตรวจทางเซลล์วิทยาผิดปกติ 19 ปี ค่าทำนายผลบวก (positive predictive value) มะเร็งช่องคลอดเป็นศูนย์ (95% ความเชื่อมั่น 0-33)⁽²⁰⁾

4. ช่วงห่างของระยะเวลาในการตรวจแต่ละครั้ง (screening interval)

แนะนำ

หลังจากเริ่มการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกครั้งแรกแล้ว การตรวจครั้งต่อๆไป ควรกระทำทุกๆปี ถ้าใช้วิธีตรวจทางเซลล์วิทยาแบบปกติ (conventional cytology) หรือ ทุกๆ 2 ปี ถ้าใช้วิธีตรวจทางเซลล์วิทยาแบบ liquid-based cytology (LBC)

เมื่ออายุตั้งแต่ 30 ปี และมีผลการตรวจทางเซลล์วิทยาปกติติดต่อกัน 3 ครั้ง อาจตรวจทุกๆ 2-3 ปีได้ หากไม่มีประวัติการสัมผัส DES ในครรภ์, ไม่มีผลตรวจภูมิคุ้มกันเอชไอวีเป็นบวก, ไม่อยู่ในภาวะภูมิคุ้มกันพร่องจากการปลูกถ่ายอวัยวะ รับยาเคมีบำบัด หรือได้รับยาสเตียรอยด์เป็นเวลานาน

เหตุผล (สำหรับ conventional cervical cytology)

เมื่อเปรียบเทียบช่วงห่างของเวลาการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกระหว่าง 1, 2 และ 3 ปี พบว่าไม่มีความแตกต่างกันมากนักในแง่ความเสี่ยงสมบูรณ์ (absolute risk) ต่อการลุกลามของรอยโรคไปเป็นมะเร็ง แต่ความแตกต่างในแง่ความเสี่ยงสัมพัทธ์ (relative risk) ต่อการลุกลามของรอยโรคไปเป็นมะเร็งระหว่าง 2 หรือ 3 ปี เปรียบเทียบกับ 1 ปี แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ อย่างไรก็ตาม โอกาสที่จะเป็นโรคค่อนข้างต่ำแม้ว่าจะตรวจทุก 3 ปีก็ตาม ในสหรัฐอเมริกา จำนวนของผู้ป่วย HSIL ที่อาจลุกลามในช่วงเวลาที่นานกว่า 3 ปีค่อนข้างสูงกว่าที่จะยอมรับได้ การตรวจคัดกรองด้วยความถี่มากเป็นการเพิ่มความไว ขณะเดียวกันก็เพิ่มอันตรายและค่าใช้จ่ายด้วย

เรื่องที่ต้องคำนึงถึงในการกำหนดระยะช่วงห่างของการตรวจ คือ specimen adequacy และคุณภาพ ไม่ว่าจะเป็น conventional Pap smear หรือ Liquid-based Pap test ถ้าตรวจไม่พบ endocervical cells/transformationzone elements หรือ มีปัจจัยที่มาบดบังบางส่วน (patially obcuring factors) อาจพิจารณาตรวจทุกๆปีและบางรายอาจได้ประโยชน์จากการตรวจเร็วกว่านั้น

ข้อมูลชั้นต้นบ่งชี้ว่าช่วงห่างของเวลาการตรวจที่เหมาะสมที่สุดนั้นควรอิงกับอายุ และสตรีที่อายุน้อยอาจได้รับประโยชน์มากกว่าจากการตรวจถี่กว่า เช่น เว้นช่วง 1 ปี ดีกว่า 2 หรือ 3 ปีสำหรับสตรีอายุน้อยกว่า 30 ปี สตรีที่มีภูมิคุ้มกันพร่องควรตรวจคัดกรองตามแนวทางของ CDC สตรีที่เคยสัมผัส DES ในครรภ์ควรได้รับการตรวจทุกปี ส่วนปัจจัยอื่นๆ เช่น มีเพศสัมพันธ์ตั้งแต่อายุน้อย, มีคู่นอนหลายคน ควรได้รับการตรวจถี่กว่าปกติ สำหรับสตรีที่สูบบุหรี่นั้น ยังไม่มีข้อมูลพอที่จะสนับสนุนหรือคัดค้านการตรวจถี่กว่าที่แนะนำ

อย่างไรก็ตาม ยังมีข้อกังวลว่าถ้าตรวจคัดกรองด้วยช่วงเว้นห่างมากกว่าหนึ่งปีด้วย conventional cytology จะพลาดการวินิจฉัย endocervical adenocarcinoma ยังมีข้อมูลน้อยมากเกี่ยวกับประสิทธิผลในการตรวจคัดกรองมะเร็งที่ไม่ใช่สเควมัส ดังนั้นการใช้ endocervical brushc และเทคโนโลยีอื่นๆ ได้แก่ LBC อาจช่วยเพิ่มความไวได้

หลักฐาน  (สำหรับ conventional cervical cytology)

Swaya และคณะ⁽¹⁹⁾ ศึกษาแบบ prospective cohort ในสตรี 128,805 คน หา age-adjusted incidence rate ของ HSIL, CIS หรือ มะเร็งปากมดลูกภายในสามปีหลังจากตรวจเซลล์วิทยาปกติ พบว่าอุบัติการณ์ 25 ต่อแสน, 29 ต่อแสน, และ 33 ต่อแสน ที่ระยะเวลา 9-12 เดือน, 13-24 เดือน และ 25-36 เดือน ตามลำดับ ความแตกต่างนี้ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ จากการศึกษาแบบ case control พบว่าการมีช่วงเว้น 2 หรือ 3 ปี ทำให้ความเสี่ยงสัมพัทธ์ในการวินิจฉัยมะเร็งเพิ่มขึ้นสองเท่า นอกจากนี้พบว่าความเสี่ยงสมบูรณ์ของมะเร็งปากมดลูกภายในสามปีหลัง Pap smear ปกติติดต่อกันตั้งแต่ 3 ครั้งขึ้นไป น้อยกว่า 5 ต่อแสนต่อปี⁽¹³⁾

การศึกษาแบบ case control ระหว่างสตรีที่มีผลทางเซลล์วิทยาปกติสามครั้งติดต่อกันเทียบกับสตรีที่ไม่เคยตรวจเลย พบว่ากลุ่มแรกมีการความเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกลดลงร้อยละ 90 การศึกษาแบบ cohort ที่เดนมาร์กพบว่าสตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติติดต่อกัน 2-4 ครั้งมีความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งปากมดลูกในระยะสองปีหลังตรวจน้อยมากๆ และความเสี่ยงนี้จะค่อยๆเพิ่มอย่างช้าๆเมื่อเทียบกับกลุ่มที่มีผลเซลล์วิทยาปกติเพียงครั้งเดียว⁽²¹⁾ Swaya และคณะ ประมาณความเสี่ยงสมบูรณ์ของมะเร็งปากมดลูกในระยะเวลา 18 เดือนหลังจากตรวจเซลล์วิทยาปกติ 1, 2 และ 3 ครั้งขึ้นไป พบว่ามีค่าเท่ากับ 3.09, 2.56 และ 1.43 ต่อแสน ตามลำดับ อย่างไรก็ดี ยังมีความเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกที่ไม่สามารถลดทอนลงได้ นั่นคือ ถ้าสตรีทุกคนในสหรัฐได้รับการตรวจทุกๆปี ประมาณว่าจะยังมีผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก 1.5 รายต่อแสนเกิดขึ้น โดยที่ผลตรวจเซลล์วิทยาปกติในช่วงระยะเวลา 18 เดือน และมีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติติดต่อกันอย่างน้อยสามครั้งก่อนหน้านั้น⁽¹³⁾

 5. วิธีการตรวจคัดกรองใหม่ๆ

ปัจจุบันมีเทคโนโลยีใหม่ๆที่พัฒนาออกมาเพื่อเพิ่มความแม่นยำของการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ในที่นี่จะกล่าวถึงเฉพาะที่มีข้อมูลทางคลินิกตีพิมพ์มากพอและมีแนวโน้มที่จะใช้ในสหรัฐ จะไม่กล่าวถึงเทคโนโลยีที่กำลังพัฒนาหรืออาจใช้ในประเทศที่มีทรัพยากรจำกัด เช่น aided visualization, cervicography, computer-assisted screening devices, optical probe devices, self-collected vaginal samples for HPV DNA testing และ spectroscopy/electronic detection devices

5.1  Liquid-based Pap (LBP)

แนะนำ

ในรายที่เลือกใช้ Liquid-based Pap test แทน conventional cytology อาจเว้นช่วงระยะการตรวจออกไปเป็นทุกๆ 2 ปี

เมื่ออายุตั้งแต่ 30 ปีเป็นต้นไป สตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติติดต่อกันตั้งแต่สามครั้งอาจตรวจทุกๆ 2-3 ปี ยกเว้นในรายที่มีประวัติสัมผัส DES ในครรภ์, มีเอชไอวีบวก หรือ มีภูมิคุ้มกันต่ำ

เหตุผล

ปัจจุบันเทคโนโลยีของ LBP ที่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐฯว่ามีคุณสมบัติอย่างน้อยเทียบเท่า conventional Pap smear ในการตรวจพบรอยโรคก่อนมะเร็งและมะเร็งปากมดลูก การศึกษาส่วนใหญ่แสดงให้เห็นว่า LBP มีความไวมากกว่า conventional Pap smear ส่วนความจำเพาะนั้นประเมินได้ยาก แต่โดยทั่วไปเชื่อว่าใกล้เคียงหรือต่ำกว่า conventional Pap smear ปานกลาง เมื่อตรวจด้วยความถี่ที่น้อยกว่า ดังนั้นการตรวจโดยมีระยะช่วงเว้นนานกว่าเช่น 2-3 ปี จึงช่วยทดแทน ความจำเพาะที่ลดลง ในทางตรงกันข้าม หากตรวจ LBP ทุกๆเช่นเดียวกับ conventional Pap smear จะมีโอกาสพบ ASC-US และ LSIL เพิ่มขึ้น และผู้ป่วยจะถูกส่งต่อไปรับการตรวจด้วย colposcopy  และเสี่ยงต่อการได้รับการรักษาเกินจริงและเสียค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นโดยไม่จำเป็น

ปัญหาหลายประการของ conventional Pap smear ได้รับการแก้ไขด้วย LBP เช่น การจุ่ม sampling device โดยตรงลงไปใน liquid fixative แทนการป้ายบนแผ่นสไลด์  ช่วยลดการเกิด air dying artifact เป็นการเพิ่ม adequacy นอกจากนี้ LBP ยังทำให้การเก็บเซลล์ได้ดีขึ้น เซลล์กระจายตัวเรียงบนสไลด์ไม่ซ้อนทับกัน ลดการเกิด obscuring background นอกจากนี้ข้อดีอีกประการของ LBP คือสามารถเก็บไว้และนำไปตรวจเพิ่มเติมในภายหลังได้ เช่น การตรวจหา HPV DNA

หลักฐาน

องค์การอาหารและยาของสหรัฐฯรับรองวิธี LBP อยู่ 2 เทคนิก ได้แก่ ThinPrep โดยให้จำหน่ายในท้องตลาดด้วยคุณสมบัติที่ดีกว่า conventional cytology  และ SurePath โดยให้จำหน่ายในท้องตลาดด้วยคุณสมบัติที่เทียบเท่ากับ conventional cytology⁽²²⁾

การศึกษาทั้งหมดเกี่ยวกับ LBP เท่าที่มีอยู่ล้วนแล้วแต่มีจุดบกพร่องและมีผลลัพท์ต่างๆกัน หากกล่าวโดยรวมจากหลักฐานที่มีอยู่สนับสนุนให้ยอมรับวิธี LBP เป็นทางเลือกในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก โดยมีความไวมากขึ้นแต่ความจำเพาะน้อยลงสำหรับการตรวจพบ HSIL นอกจากนี้อาจเพิ่มจำนวน ASC-US และต้องส่งต่อมากขึ้น ยังเป็นไปได้ที่จะมีอัตราส่วนของตัวอย่างที่ไม่มี endocervical component เพิ่มขึ้น^{(23, 24, 25, 26, 27, 28)}

แม้ว่ามีข้อกังขาเกี่ยวกับความสามารถของ LBP ในการตรวจพบรอยโรคชนิด glandular แต่การศึกษาเมื่อเร็วๆนี้แสดงให้เห็นว่า ความไวและความจำเพาะในการตรวจพบ adenocarcinoma เพิ่มขึ้น Ashfaq และคณะ⁽²⁹⁾ ยังพบว่าอัตราการตรวจพบความผิดปกติของรอยโรค glandular ไม่แตกต่างกันระหว่าง LBP และ conventional cytology อย่างไรก็ดี ในการตรวจพบ adenocarcinoma และ adenocarcinoma in situ (AIS) ด้วยวิธี LBP นั้น มีค่าทำนายผลบวกสูงกว่า และมีผลลบลวงน้อยกว่า Bai และคณะ⁽³⁰⁾ รายงานว่าวิธี LBP มีอัตราการตรวจพบ glandular atypia ลดลงร้อยละ 50 ขณะที่ค่าทำนายผลบวกของ AIS สูงขึ้นห้าเท่า

5.2 HPV DNA Testing with cytology

แนะนำ

อาจใช้การตรวจหา HPV DNA ร่วมกับเซลล์วิทยา เพื่อตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกได้ในสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไป เป็นอีกทางเลือกหนึ่ง โดยวิธีตรวจเซลล์วิทยาจะเป็น conventional cytology หรือ LBP ก็ได้ แต่ความถี่ในการตรวจไม่ควรบ่อยกว่าสามปีครั้ง

อย่างไรก็ตาม การให้คำปรึกษาและให้ความรู้เกี่ยวกับ HPV มีความสำคัญอย่างยิ่งยวด และควรมีการพัฒนาแนวทางรักษาต่อไปในกรณีที่ตรวจแล้วมีเซลล์วิทยาปกติแต่ตรวจ HPV DNA ชนิดเสี่ยงสูงให้ผลบวก

เหตุผล

องค์การอาหารและยาของสหรัฐฯให้การรับรองการตรวจ HPV DNA ของระบบ Hybrid Capture (HC) และต่อมาได้พัฒนาเป็น Hybrid Capture II (HC2) ซึ่งสามารถตรวจ HPV DNA ชนิดเสี่ยงสูง 13 ชนิด แนะนำให้จำกัดการตรวจ HPV DNA เฉพาะในสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไป เพื่อลดจำนวนผู้ป่วยที่จะถูกส่งต่อไปเพื่อรับการตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคปี้ลง เพราะในสตรีอายุมีอุบัติการของการติดเชื้อ HPV แบบชั่วคราวสูง นอกจากนี้ การตรวจ HPV DNA มีความไวสูงและมีค่าทำนายผลลบสูง ทำให้สามารถเว้นช่วงการตรวจออกห่างได้เพื่อลดค่าใช้จ่ายลง

หลักฐาน

ปัจจุบันองค์การอาหารและยาของสหรัฐ ได้รับรองการตรวจ HPV DNA ร่วมกับเซลล์วิทยาในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกแบบปฐมภูมิ (primary screening) ในสตรีอายุตั้งแต่ 30 ปีขึ้นไป โดยอิงกับหลายการศึกษา ซึ่งแสดงให้เห็นว่า ในสตรีกลุ่มนี้ที่มีผลของเซลล์วิทยาปกติและตรวจ HPV DNA ให้ผลลบ จะมีความเสี่ยงต่ำสุดๆที่จะเกิด CIN2 หรือ CIN3 ในระยะ 3-5 ปี และความเสี่ยงนี้ต่ำกว่าในรายที่มีผลปกติเพียงอย่างใดอย่างหนึ่งมาก⁽¹⁴⁾

สรุป

แม้ว่าจะมีวิธีการตรวจใหม่ๆเพิ่มขึ้นในปัจจุบัน แต่ปัจจัยสำคัญที่จะสามารถลดอุบัติการณ์และการตายจากมะเร็งปากมดลูกคือการเพิ่มอัตราการตรวจคัดกรองให้ครอบคลุมประชากรกลุ่มเสี่ยงที่ไม่เคยรับการตรวจหรือเคยตรวจนานมาแล้ว เพราะการตรวจคัดกรองทางเซลล์วิทยานอกจากทำให้พบมะเร็งระยะต้นแล้ว ยังตรวจพบรอยโรคก่อนมะเร็ง ซึ่งสามารถรักษาให้หายขาดได้

เอกสารอ้างอิง

1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. Globocan 2000: Cancer incidence, mortality and prevalence worldwide, version 1.0. IARC Cancer Base No. 5. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2001.
2. U.S. Department of Health and Human Services. Healthy people 2010. Vol. 1-2. 2^nd ed., Washington DC; U.S. Government Printing Office; 2000.
3. World Health Organization. Control of cancer of the cervix uteri. A WHO meeting. Bull World Health Organ 1986; 64: 607-18.
4. Cervical Cancer. NIH Consensus statement 1996; 14: 1-38.
5. Bosch FX, Manos MM, Munoz N, Sherman M, Jansen AM, Peto J, et al. Prevalence of human papillomavirus in cervical cancer: a worldwide perspective. International Biological Study on Cervical Cancer (IBSCC) Study Group. J Natl Cancer Inst 1995; 87: 796-802.
6. Wallboomers JM, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah KV, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189: 12-9.
7. Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. National history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998; 338: 423-8.
8. Moscicki CB, Shiboski S, Broering J, Powell K, Clayton L, Jay N, et al. The national history of cervical human papillomavirus infection as mesured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr 1998; 132: 277-84.
9. Ho GY, Burk RD, Klein S, Kadish AS, Chang CJ, Palan P, et al. Persistent genital human papillomavirus infection as a risk factor for persistent cervical dysplasia. J Natl Cancer Inst 1995;87: 1365-71.
10. Mitchell MF, Tortolero-Luna G, Wright T, Sarkar A, Richards-Kortum R, Hong WK, et al. Cervical human papillomavirus infection and intraepithelial neoplasia: a review. J Natl Cancer Inst Monogr 1996; 17-25.
11. Ostor AG. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review. Int J Gynecol Pathol 1993; 12: 186-92.
12. Melnikow J, Muovo J, Willan AR, Chan BKS, hOwell LP. National history of cervical squamous intraepithelial lesions: meta-analysis. Obstet Gynecol 1998; 92: 727-35.
13. Saslow D, Runowicz C, Solomon D, Moscicki A, Smith RA, Eyre HJ, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002; 52: 342-62.
14. ACOG Committee on Practical Bulletins Gynecology. Clinical management guidelines for obstetrician and gynecologists. ACOG Practical Bulletin 2003. No 45. Obstet Gynecol 2003; 102: 417-27.
15. Mount SL, Papillo JL. A study of 10,296 pediatric and adolescent Papanicolaou smear diagnoses in northern New England. Pediatrics 1999;103: 539-45.
16. Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinkova V. Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 1983; 61: 609-14.
17. U.S. Preventive Service Task Force. Screening for cervical cancer: recommendations and rationale. Am Fam Physician 2003; 67:1759-66.
18. Sigurdsson K Trnds in cervical intraepithelial neoplasia in Iceland through 1995: evaluation of targeted age groups and screening intervals. Acta Obstet Gynecol Scand 1999; 78: 486-92.
19. Swaya GF, Kerlikowske K, Lee NC, Gildengorin G, Washington AE. Frequency of cervical smear abnormalities within 3 years of normal cytology. Obstet Gynecol 2000;96:219-23.
20. Pearce KF, Haefner HK, Sarwar SF, Nolan TE. Cytopathological findings on vaginal Papnicolaou smears after hysterectomy for benign gynecologic disease. N Engl J Med 1996; 335: 1559-62.
21. Lynge E, Poll P. Risk of cervical cancer following negative smears in Maribo County Denmark 1996-1982. IARC Sci Publ 1986; 76: 69-86.
22. Cervical cytology screening. ACOG Technology Assessment No2. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2002; 100: 1423-7.
23. Lee KR, Ashfaq R, Birdsong GG, et al. Comparison of conventional Papanicolaou smears and a fluid-based thin-layer system for cervical cancer screening. Obstet Gynecol 1997; 90:278-84.
24. Marino JF, Fremont-Smith M. Direct-to-vial experience with AutoCyte PREP in a small New England regional cytology practice. J Reprod Med 2001;460: 353-8.
25. Hutchinson ML, Zahniser DJ, Sherman ME, et al. Utility of liquid-based cytology for cervical carcinoma screening: results of a populational-based study conducted in a region of Costa Rica with a high incidence of cervical carcinoma. Cancer 1999; 87: 48-55.
26. Belinson J, Qiao YL, Pretorius R, et al. Shanxi Province Cervical Cancer Screening Study: a cross-sectional comparative trial of multiple techniques to detect cervical neoplasia. Gynecol Oncol 2001; 83: 439-44.
27. Clavel C, Masure M, Bory JP, et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high grade cervical lesion: a study of 7932 women. Br J Cancer 2001; 84: 1616-23.
28. Obwegeser JH, Brack S. Dose liquid-based technology really improve detection of cervical neoplasia? A prospective randomized trial comparing the ThinPrep Pap Test with the conventional Pap Test including follow-up of HSIL cases. Acta Cytol 2001; 45: 709-14.
29. Ashfaq R, Gibbons D, Vela C, et al. ThinPrep Pap Test. Accuracy for glandular disease. Acta Cytol 1999; 43:81-5.
30. Bai H, Sung CJ, Steinhoff MM. ThinPrep Papp Test promotes detection of glandular lesions of the endocervix. Diagn Cytopathol 2000; 23: 19-22.