Back To The Course

วัยหมดระดู
Menopause 

สายพิณ พงษธา

Menopause มีรากศัพท์มาจาก “Men” (Month) และ “Pausis” (Cessation)   จึงหมายความถึง การสิ้นสุดของการมีระดู  มีนิยามศัพท์ที่เกี่ยวข้องกับ menopause ดังนี้  :-

  1. Premenopause (วัยก่อนหมดระดู) : มีผู้ให้ความหมายที่แตกต่างกันมากดังเช่น ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มมีระดูครั้งแรก (menarche) จนถึงวัยหมดระดู (menopause) ซึ่งมีความหมายกว้างมาก ในขณะที่บางท่านให้คำจำกัดความที่แคบลง โดยหมายถึง ภาวะก่อนหมดระดูซึ่งยังมีระดูสม่ำเสมอ  บางครั้งระดูอาจมีการขาดหายไปแต่จะไม่เกิน 3 เดือน โดยภาวะนี้มักเริ่มเมื่ออายุประมาณ 40 ปี
  2. Perimenopause (วัยใกล้หมดระดู) : หมายถึง ระยะเวลาใกล้ ๆ หมดระดูและหลังหมดระดูใหม่ ๆ โดยเริ่มนับตั้งแต่ระดูมาไม่สม่ำเสมอโดยมีการขาดหายไปตั้งแต่ 3 เดือนขึ้นไป จนสิ้นสุดการมีระดูอย่างถาวรเนื่องจากรังไข่เริ่มทำงานไม่ปกติจึงพบรอบเดือนที่ไม่มีการตกไข่ได้บ่อยในระยะนี้ โดยทั่วไปวัยใกล้หมดระดูมีระยะเวลาเฉลี่ย 4 ปี (2-8 ปี)
  3. Natural menopause (วัยหมดระดูตามธรรมชาติ) : หมายถึง การหมดระดูอย่างถาวรเนื่องจากสิ้นสุดการทำงานของรังไข่ โดยทั่วไปนิยมวินิจฉัยเมื่อมีการขาดระดูอย่างน้อย 12 เดือน    ดังนั้นการจะบอกว่าหมดระดูเมื่อไรนั้นจึงเป็นการบอกย้อนหลัง หลังจากขาดระดูแล้ว 12 เดือน  โดยอายุที่มีระดูครั้งสุดท้าย คือ อายุที่หมดระดู  ช่วงอายุที่หมดระดู คือ 45-55 ปี  หรือ median age 51.3 ปี
  4. Surgical menopause (วัยหมดระดูจากการผ่าตัด) : หมายถึง การที่หมดระดูอย่างถาวรเนื่องจากการผ่าตัดเอารังไข่ทั้งสองข้างออก
  5. Postmenopause (วัยหลังหมดระดู) : หมายถึง ภาวะหลังการหมดระดูอย่างถาวร ไม่ว่าจะโดยธรรมชาติ การผ่าตัด หรือสาเหตุอื่น ๆ เช่น รังสีรักษา  เคมีบำบัด  โรคออโตอิมมูน
  6. Climacteric (วัยเปลี่ยน) : เป็นคำที่มีความหมายครอบคลุมมากกว่า คือ เป็นช่วงระยะเวลาที่เปลี่ยนแปลงจากภาวะเจริญพันธุ์ไปสู่วัยหมดระดู โดยเริ่มตั้งแต่มีการเปลี่ยนแปลงจากระดูปกติ ไปสู่การมีระดูไม่สม่ำเสมอจนเข้าสู่วัยหมดระดูไปจนถึงวัยหลังหมดระดู

ปัจจัยที่มีผลต่อการหมดระดู

ปัจจัยที่ทำให้หมดระดูเร็วขึ้น

  • การสูบบุหรี่ สัมพันธ์กับปริมาณและระยะเวลาที่สูบ โดยเฉลี่ยทำให้หมดระดูเร็วขึ้น 1.5 ปี(1)
  • ภาวะโภชนาการบกพร่อง
  • รูปร่างผอมบาง
  •  การผ่าตัดมดลูก (hysterectomy) ซึ่งรบกวนต่อปริมาณเลือดที่ไปหล่อเลี้ยงรังไข่
  • พันธุกรรม เชื่อว่ามารดาและบุตรสาวมีอายุที่หมดระดูใกล้เคียงกัน สตรีที่หมดระดูก่อนอายุ 46 ปี พบมีประวัติการหมดระดูเร็วในครอบครัวเมื่อเปรียบเทียบกับสตรีทั่วไปมากเป็น 6 เท่า(2) แต่ปัจจัยข้อนี้ยังต้องรอการศึกษาที่ดีเพื่อยืนยันต่อไป เพราะส่วนใหญ่เป็นการศึกษาย้อนหลัง
  • อาศัยอยู่ในพื้นที่สูง

การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน

            Inhibin สร้างมาจาก granulosa cell ของรังไข่ มีหน้าที่ยับยั้งการสร้าง FSH เนื่องจากการลดจำนวนและความชราภาพของ follicle(3)  ซึ่งเริ่มเกิดขึ้นเมื่ออายุประมาณ 35 ปี(4)  ส่งผลให้การสร้าง inhibin ลดลง   และลดลงอย่างรวดเร็วในช่วงอายุ 45-49 ปี   ทำให้ระดับ FSH ในกระแสเลือดสูงขึ้น การสูงขึ้นในระยะแรก ๆ เช่น อายุ 40 ต้น ๆ กระตุ้นให้มีการเจริญเติบโตของ follicle เร็วขึ้น ซึ่งระยะนี้ follicle ยังตอบสนองได้  ดังนั้น follicular phase จึงสั้นลง(5)  ระดูมาบ่อยขึ้นเช่นจากเดิมทุก 28 วัน อาจเหลือเพียง 21-24 วัน ช่วงนี้ระดับเอสโตรเจนอาจยังไม่เปลี่ยนแปลงหรืออาจสูงขึ้นเล็กน้อย แต่ระดับ LH ไม่เปลี่ยนแปลง   ในบางรายพบภาวะไม่ตกไข่ได้บ่อยขึ้น ระดูจึงไม่สม่ำเสมอ แต่เมื่อใดที่ follicle ไม่ตอบสนองต่อการกระตุ้นของ FSH โดยสมบูรณ์ก็จะไม่มีการตกไข่เลย และระดับเอสโตรเจนในกระแสเลือดลดลงอย่างมาก เมื่อไม่มีการตกไข่ก็ไม่มีคอร์ปัสลูเตียม จึงไม่มีการสร้างโปรเจสโตโรน  ในที่สุดก็เกิดการขาดระดู และระดับ FSH, LH ในกระแสเลือดจึงสูงขึ้นมาก

            FSH และ LH ที่เพิ่มขึ้นเริ่มเกิดขึ้นประมาณ 5 ปีก่อนหมดระดู   ในวัยหมดระดู FSH เพิ่มขึ้น 10-20 เท่าและ LH เพิ่มขึ้น 3 เท่า เมื่อเทียบกับวัยเจริญพันธุ์ โดยระดับ FSH ขึ้นสูงสุดเมื่อหมดระดู 2-3 ปี ส่วน LH เมื่อ 1 ปี

ตารางที่ 1.  อาการในวัยใกล้หมดระดูและวัยหมดระดู

ที่มา  :   ดัดแปลงจาก Nachtigall LE(6)

Changes in menstrual pattern  :

  • Shorter cycles              most typical (2-7 days)
  • Longer cycle                possible
  • Irregular mense           possible

Changes in quality of bleeding  :

  • Usually heavier at first (due to anovualtory cycles) then lighter
  • Spotting may immediately proceeded menses
  • Heavy, prolonged or intermenstrual bleeding (not normal in
  • perimenopause)  consider an endometrial biopsy

 Vasomotor instability  :

  • Hot flushes
  • Night sweats
  • Sleep disturbance

Psychological / cognitive disturbances   :

  • Worsening PMS symptoms
  • Depression
  • Moody
  • Irritability
  • Loss of self confidence
  • Loss of energy
  • Poor concentration
  • Forgetfulness
  • Dizziness
  • Chest pressure
  • Shortness of breath
  • Palpitation
  • Headache
  • Insomnia
  • Disruption

Sexual difficulties   :

  • Decreased vaginal lubrication
  • Decreased libido
  • Dyspareunia
  • Vaginismus
  • Genital itching

Urinary symptoms   :

  • Loss of urine
  • Stress incontinence
  • Frequency
  •  Dysuria

Others  :

  • Numbness
  • Pins and needles sensation
  • Tiredness
  • Muscle / joint pain
  • Dry eyes
  • Dry skin

Long term sequelae   :

  • Osteoporosis
  • Coronary heart disease

การวินิจฉัยภาวะหมดระดู

อาการ :  วินิจฉัยเมื่อขาดระดูตั้งแต่ 12 เดือนขึ้นไป(7)

ระดับฮอร์โมน  : ตรวจวัดระดับฮอร์โมนเมื่อไม่แน่ใจในอาการของสตรีที่มาพบแพทย์โดยยังไม่มีการขาดระดูนานถึง 12 เดือน หรือในสตรีที่เคยผ่าตัดมดลูกออกไปแล้ว   โดยแปลผลว่าหมดระดูเมื่อ :-

  • FSH > 40 mIU/ml (หรือ > 30 mIU/ml ในวันที่ 3 ของระดู)(8)
  • LH  > 25 mIU/ml
  • LH :FSH  < 0.7
  • E2  10-20 pg/ml

ในทางปฏิบัติการตรวจวัดเพียง FSH และ E2 ในกระแสเลือดก็เพียงพอในการวินิจฉัย เพื่อช่วยประหยัดค่าใช้จ่าย (โดยการเปลี่ยนแปลงของ FSH ชัดเจนกว่า LH(2))

ข้อบ่งชี้ของการใช้ฮอร์โมนทดแทน

  1. รักษาอาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้น เช่น ความผิดปกติของระดู, อาการ vasomotor (ร้อนวูบวาบ เหงื่อออกมาก ปัญหาการนอน) การฝ่อบางของช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง รวมถึงอาการอื่น ๆ เช่น อาการทางจิตใจ  เหนื่อย  อ่อนเพลีย  ปวดตามข้อและกล้ามเนื้อ
  2. ป้องกันหรือรักษาโรคกระดูกพรุน
  3.  รังไข่หยุดทำงานก่อนกำหนด (Premature ovarian failure) จากสาเหตุต่าง ๆ เช่น โรคออโตอินมูน (autoimmune disease เช่น SLE, autoimmune thyroid disease) ได้รับยาเคมีบำบัด หรือได้รับรังสีรักษาในอุ้งเชิงกรานเพื่อรักษามะเร็ง
  4. หมดระดูจากการผ่าตัดเอารังไข่ทั้งสองข้างออก (Surgical menopause)

 ตารางที่ 2   อาการข้างเคียงของฮอร์โมนทดแทน

เอสโตรเจน โปรเจสติน
เจ็บคัดเต้านม หัวนม เจ็บคัดเต้านม หัวนม
คลื่นไส้ อาเจียน ท้องอืด
หน้าเป็นฝ้า บวม
บวม สิว ผิวมัน หนังศีรษะมัน
น้ำหนักเพิ่ม อยากอาหารมากขึ้น
ปวดศีรษะ ปวดศีรษะ วิงเวียน
มีระดูหรือเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ง่วง อ่อนเพลีย
ระคายเคืองและผื่นคันทางผิวหนัง หงุดหงิด กังวล พักไม่ได้
ระดับ triglyceride ในกระแสเลือดเพิ่มสูงขึ้น ซึมเศร้า
ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ ก้าวร้าว
* เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว อารมณ์แปรปรวน
* มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก สมาธิไม่ดี หลงลืมง่าย
ไขมันในกระแสเลือดเปลี่ยนแปลงในทางไม่ดี เช่น :- HDL Cholesterol ลดลง LDL Cholesterol เพิ่มขึ้น

*  ใช้เอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (unopposed estrogen)  ในสตรีที่มีมดลูกอยู่

ตารางที่  3  :  รูปแบบของฮอร์โมนทดแทน

เอสโตรเจน

 Route  Formulation
Oral Various estrogen – containing tablets
 Intramuscular Estradiol esters
Subcutaneous Estradiol implants
Percutaneous Estradiol cream
Transdermal Estradiol patch
 Intranasal Estradiol spray
Sublingual Estradiol tablet
 Vaginal Cream / tablet / silastic ring
(CEE / estropipate / dinestrol / estradiol / estriol)

โปรเจสติน

รูปแบบที่นิยม คือ oral แต่ในปัจจุบันมีรูปแบบใหม่เช่น patch, IUD (Progesterone และ levonorgestrel  releasing intrauterine device)

วิธีการให้ฮอร์โมนทดแทน

แบบออกฤทธิ์ไปทั่วร่างกาย (systemic treatment)

1. ให้เอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (unopposed estrogen)

     ใช้ในกรณีที่ไม่มีมดลูกแล้วซึ่งไม่มีความจำเป็นต้องให้โปรเจสตินร่วมด้วย เพราะไม่ต้องกังวลเรื่องมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอีกต่อไปอีก  ทั้งหลีกเลี่ยงการได้รับผลข้างเคียงจากโปรเจสติน ปัจจุบันนิยมให้เอสโตรเจนต่อเนื่องทุกวันโดยไม่มีวันหยุด มากกว่าการหยุดเป็นช่วง ๆ (เช่น 5-7 วัน/เดือน) เพราะไม่พบประโยชน์ใดจากการหยุด และทำให้สตรีบางรายมีอาการขาดฮอร์โมนในช่วงนี้ได้(9;10)

2. ให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน (estrogen combined with progestin)(9)

2.1    การให้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ (sequential regimen)

  • เอสโตรเจนเป็นรอบทุกเดือน + โปรเจสตินเป็นรอบทุกเดือน  :  เช่นให้เอสโตรเจน 21-25 วัน/เดือน  ร่วมกับให้โปรเจสติน 10-14 วัน/เดือน โดยมีระยะพัก 5-7 วัน ที่ไม่ได้รับฮอร์โมนเพื่อเลียนแบบธรรมชาติ  วิธีนี้ทำให้มีเลือดคล้ายระดูมาทุกเดือน
  • เอสโตรเจนต่อเนื่อง + โปรเจสตินเป็นรอบทุกเดือน :  ให้เอสโตรเจนต่อเนื่องทุกวันร่วมกับให้โปรเจสติน 10-14 วัน/เดือน เหมาะสำหรับสตรีที่มีอาการขาดฮอร์โมนในช่วงหยุดฮอร์โมนเอสโตรเจน  รวมทั้งสตรีทั่วไป  วิธีนี้ทำให้มีเลือดคล้ายระดูมาทุกเดือน
  • เอสโตรเจนต่อเนื่อง + โปรเจสตินทุก 3 เดือน   :   ให้เอสโตรเจนต่อเนื่องทุกวันร่วมกับโปรเจสติน 14 วัน ทุก 3 เดือน  วิธีนี้ทำให้มีเลือดคล้ายระดูมาทุก 3 เดือน  เหมาะสำหรับผู้ไม่ต้องการให้มีเลือดออกทุกเดือนหรือสตรีที่ต้องการหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงของโปรเจสติน

2.2    การให้เอสโตรเจนและโปรเจสตินแบบต่อเนื่อง (continuous regimen) เป็นการให้เอสโตรเจนและโปรเจสตินแบบต่อเนื่องร่วมกันในขนาดคงที่ทุกวัน วิธีนี้เหมาะสำหรับสตรีที่ไม่ต้องการให้มีเลือดคล้ายระดูออกมาอีก  แต่ควรพิจารณาใช้เฉพาะผู้ที่หมดระดูแล้วอย่างน้อย 1 ปี เพื่อหลีกเลี่ยงเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ซึ่งพบบ่อยในสตรีที่ยังไม่หมดระดู

แบบออกฤทธิ์เฉพาะที่ (Topical Treatment)

เป็นการใช้ฮอร์โมนเฉพาะที่เพื่อรักษาอาการเฉพาะที่เท่านั้น เช่น รักษาอาการแห้ง คันบริเวณอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก หรือช่องคลอด หรือรักษาอาการนัยน์ตาแห้ง  เป็นต้น

อาการ Vasomotor (Vasomotor hot flush)

            เนื่องจากอาการนี้พบได้บ่อย มีลักษณะเฉพาะเปรียบเสมือนเป็นสัญลักษณ์ของวัยหมดระดู จึงขอกล่าวรายละเอียดเป็นพิเศษ  อาการนี้พบบ่อยรองลงมาจากระดูผิดปกติ (6) โดยอุบัติการณ์แปรปรวนไปแล้วแต่รายงาน  บางรายงานพบมากถึงร้อยละ 85 ของสตรีวัยหมดระดู อาการนี้อาจพบได้ตั้งแต่ยังมีระดูสม่ำเสมอ แต่ส่วนใหญ่มักมีอาการในช่วง 2 ปีแรกหลังจากหมดระดู และอาจต่อเนื่องไปได้นานถึง 10 ปี แต่ความรุนแรงและความถี่จะบรรเทาไปตามระยะเวลาที่ผ่านไป

            อาการมักเกิดขึ้นโดยไม่มีปัจจัยกระตุ้น มักพบบ่อยและรุนแรงในตอนกลางคืน อาการนำ คือ ปวดหนัก ตึงบริเวณศีรษะ ใบหน้า ลำคอ และกระจายไปลำตัวส่วนบน  แขน และทั่วร่างกาย หรืออาจมีลักษณะเป็น serial wave ก็ได้ มักมีผื่นแดง เหงื่อออก หรือตามด้วยหนาวสั่น เหตุการณ์ทั้งหมดกินเวลาจากไม่กี่วินาทีไปจนถึงหลายนาที หรืออาจนานถึง 30 นาทีได้ โดยส่วนใหญ่ประมาณ 5-60 วินาที(11) บางกรณีมีใจสั่นวิตกกังวล และนอนไม่หลับร่วมด้วย

            การเปลี่ยนแปลงทางร่างกายที่พบ ได้แก่  การขยายตัวของหลอดเลือดบริเวณผิวหนัง, อุณหภูมิบริเวณผิวหนังเพิ่มขึ้น  แต่อุณหภูมิภายในร่างกายลดลงประมาณ 0.2OC ชีพจรเต้นเร็วขึ้น 10 ครั้ง/นาที เหงื่อออก  แต่คลื่นไฟฟ้าหัวใจและความดันโลหิตไม่มีการเปลี่ยนแปลง(12;13)

            ไม่ทราบกลไกอย่างแท้จริงของการเกิด อาการ vasomotor คาดว่าอาจเกิดจากการเสียสมดุลของศูนย์ควบคุมอุณหภูมิที่ในฮัยโปธาลามัส(14)  ส่วนปัจจัยที่ทำให้อาการรุนแรงขึ้น เช่น สภาวะอาการร้อน ชื้น ความเครียด กาแฟ แอลกอฮอล์ อาหารเผ็ดร้อนและสถานที่คับแคบ ดังนั้นการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมเหล่านี้ จึงช่วยบรรเทาอาการได้(15)

ตารางที่  4  :  การวินิจฉัยแยกโรค(16)

  •  Emotional flushing
  • Thyroid disorder: Hyperthyroidism, Medullary CA of the thyroid
  • Pheochromocytoma
  • Systemic mast cell disease
  • Leukemia
  • Lymphoma
  • Pancreatic islet  cell tumor
  • Renal cell CA
  • Abnormal liver function
  • Flushing reaction related to alcohol, drug, food additive
  • Systemic disease
  • Spinal cord injury

การรักษา

 1. เอสโตรเจน    มีประสิทธิภาพดีที่สุดในการรักษาอาการโดยมียาให้ใช้หลากหลายดังตัวอย่างต่อไปนี้

  • 0.625 mg conjugated equine estrogen (CEE) ( Premarin )
  • 1 mg micronized 17- beta estradiol ( Estrofem)
  • 1 mg estradiol valerate ( Progynova)
  • 50 mcg /day transdermal  17- beta estradiol (Climara)
  • 1 mg /day estradiol gel   (Divigel)

2.   โปรเจสติน  การให้โปรเจสตินมีผลช่วยยับยั้งการหลั่ง gonadotropinและช่วยเพิ่มendogenous hypothalamic opioid peptide activity(17) จึงมีผลช่วยลดอาการhot flush ได้

  • MPA oral 20 mg/day(18)
  • Megestrol acetate oral 20 -80 mg /day
  • DMPA intramuscular  150 mg q 3 months(19)หรือล่าสุดก็มีการศึกษาการให้ MPA ขนาดสูงคือ 400 mg intramuscular ครั้งเดียวซึ่งพบว่าลดอาการได้ดี(20)

3.  Tibolone ( Livial ) เป็นสเตียรอยด์สังเคราะห์ซึ่งเมื่ถูกเมตาบอไลท์แล้วออกฤทธิ์ทั้งเอสโตรเจน โปรเจสโตเจนและแอนโดรเจนจึงมีคุณสมบัติที่ใช้รักษาอาการได้ดี(21;22)

4. SSRIs (Selective serotonin  reuptake inhibitors) และ SNRIs ( Selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitors ) ซึ่งเป็น antidepressant เช่น

  • Venlafaxine (SNRIs) 37.5 mg , 75 mg ,150 mg รับประทานวันละครั้งมีประสิทธิภาพที่ดีพอควรในการรักษาเมื่อติดตามที่ 4 สัปดาห์พบว่า median hot flush scores ลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับก่อนการรักษาเป็น 27% , 37% และ 61% ตามลำดับ การใช้ยาในกลุ่มนี้เหมาะสำหรับผู้ที่มีข้อห้ามต่อการใช้ฮอร์โมนแต่ข้อเสียของยาคือมีราคาที่แพงมากและมีผลข้างเคียงเช่นคลื่นไส้ ปากแห้ง ท้องผูกและทำให้เกิดอาการง่วงซึม(23;24)
  • Desvenlafaxine (new SNRIs) 100 mg/day รับประทานใช้ในการรักษาอาการได้ดีเช่นเดียวกับvenlafaxine โดยลดอาการได้ดีกว่ายาหลอก ที่ 12 สัปดาห์ลดอาการได้ 64 %(25)พบอาการข้างเคียงเช่นเดียวกับ venlafaxine
  • Paroxetine controlled release  12.5 mg หรือ 25 mg/day ได้ผลดีกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอกในการรักษาอาการ(26)
  • Fluoxetine 20mg/day รับประทาน มีรายงานข้อมูลที่ขัดแย้งกันถึงประสิทธิภาพ(27-29)

5. Alpha -2 adrenergic receptor agonist

   Clonidine  0.1-0.4 mg tid รับประทาน หรือแผ่นแปะผิวหนังเปลี่ยนทุกสัปดาห์หรือบางรายก็ใช้ร่วมกันทั้ง 2 แบบ มีประสิทธิภาพที่ดีพอควร(30-32)แต่มีผลข้างเคียงเช่นปากแห้ง ง่วงซึม วิงเวียน ท้องผูกหรือคันบริเวณที่แปะ

6. Dopamine antagonist

   Veralipide มีใช้ในยุโรปเท่านั้น การศึกษาแบบเปรียบเทียบกับยาหลอกพบว่าลดอาการhot flush ได้ดีกว่ายาหลอกคือลดได้ 63%-80%ในขณะที่ยาหลอกลดได้ 30%(33)

7. Gabapentin พบว่าลดอาการ hot flush ได้ดีกว่ายาหลอกเช่นให้ยาในขนาด 900 mg / day(27;34)

ฮอร์โมนทดแทนและโรคหัวใจโคโรนารี

            โรคหัวใจโคโรนารีเป็นโรคที่มีอัตราการเสียชีวิตสูงอยู่ในอันดับต้น ๆ   คือ   อัตราการเสียชีวิต 1 : 2 ของ

ผู้ป่วย โดยทั่วไปพบในเพศชายมากกว่าเพศหญิง และอุบัติการณ์เพิ่มขึ้นตามอายุ ในสตรีพบน้อยมากก่อนวัยหมดระดูแต่เพิ่มสูงขึ้นชัดเจนหลังวัยหมดระดู เพราะฮอร์โมนเอสโตรเจนมีบทบาทสำคัญในการป้องกันภาวะนี้

ในอเมริกาพบอุบัติการณ์ของโรคหัวใจโคโรนารี 6 ใน 1,000 ราย ในสตรีอายุ 35-64 ปี และเพิ่มเป็น 16 ใน 1,000 รายในสตรีอายุ 65-94 ปี  หากเทียบสัดส่วนระหว่างเพศชาย  :  เพศหญิง  =  3 :1 ในช่วงอายุ  45-54 ปี และ 1 : 1 เมื่ออายุ 75 ปี

ปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจโคโรนารี

  • ระดับ total cholesterol สูง
  • ระดับ triglyceride สูงร่วมกับระดับ HDL cholesterol ต่ำ
  • สูบบุหรี่
  • ความดันโลหิตสูง
  • เบาหวาน
  • อ้วน
  • ประวัติโรคหัวใจโคโรนารีในครอบครัว
  • เคยมีประวัติโรคหัวใจโคโรนารีมาก่อน
  • เคยมีประวัติเจ็บหน้าอก
  • ความตึงเครียด
  • วิถีชีวิตที่ไม่ได้ออกกำลังกาย
  • ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกก่อนวัยหมดระดู
  • รังไข่หยุดทำงานก่อนกำหนด

บทบาทของฮอร์โมนทดแทนต่อโรคหัวใจโคโรนารี

            ข้อมูลที่ได้จากการศึกษาแบบ observational study ที่ตีพิมพ์มากกว่า 10 รายงาน(35;36) กล่าวถึงผลของฮอร์โมนทดแทนไม่ว่าจะเป็นเอสโตรเจนเดี่ยว ๆ หรือร่วมกับโปรเจสตินไปในทำนองเดียวกันว่าช่วยลดอุบัติการณ์ และอัตราการเสียชีวิตจากโรคหัวใจโคโรนารีได้ร้อยละ40-50 ข้อมูลที่ได้ทำให้แพทย์มีความเชื่อมั่นในประสิทธิภาพ ของฮอร์โมนทดแทนในการป้องกันโรคหัวใจโคโรนารี นำไปสู่การสรุปและแนะนำในหลาย ๆ สถาบันให้พิจารณาใช้ฮอร์โมนทดแทนในสตรีวัยหมดระดูเพื่อผลนี้  โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีกลุ่มเสี่ยง หรือที่เป็นโรคหัวใจโคโรนารีอยู่แล้วจะได้รับประโยชน์มากขึ้น

            ในขณะที่การศึกษาแบบ RCT, double blind ก็สนับสนุนคุณประโยชน์ของฮอร์โมนทดแทนที่มีต่อระดับไขมันในเลือดในการปกป้องจากโรคหัวใจโคโรนารี แม้การศึกษานี้ชี้ให้เห็นประโยชน์แต่ก็มิใช่ข้อสรุปสุดท้ายของการวัดผลในเรื่องโรคหัวใจ  ในขณะข้อมูลที่ได้จาก observational study ที่ได้กล่าวไปข้างต้นก็ยังไม่อาจให้ความเชื่อถือได้ดีเท่ากับการศึกษาแบบ RCT เพราะอาจมีความบกพร่องในหลาย ๆ จุด เช่น การมีอคติในการเลือกใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ที่มีสุขภาพดี มีความรู้ สนใจดูแลสุขภาพตนเองเป็นอย่างดี  ซึ่งปัจจัยเหล่านี้มีผลต่อการลดอุบัติการณ์โรคหัวใจโคโรนารี โดยสรุปข้อมูลจากการศึกษาแบบ RCT ที่มีในปัจจุบันเปรียบเทียบระหว่างการใช้ฮอร์โมนทดแทนกับยาหลอก  พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนมิได้ช่วยป้องกันการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีในสตรีที่เป็นโรคหัวใจโคโรนารีมาก่อน (secondary prevention)

ข้อมูลจากการศึกษาแบบ RCT มีรายละเอียดโดยสังเขป ดังนี้

  • HERS Study (Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study)(37) 

เป็นการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบต่อเนื่อง (CEE + MPA) กับกลุ่มยาหลอกในสตรีที่เคยเป็นโรคหัวใจโคโรนารีมาก่อน  ระยะเวลาที่ศึกษา 4.1 ปี  พบว่าผู้ที่ได้ฮอร์โมนทดแทนมีอัตราการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีซ้ำมากกว่าในปีแรก  แต่ในปีที่ 3-5 มีอัตราการเกิดโรคซ้ำลดลงเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ

  • HERS II Study (Cardiovascular diseases during 6.8 years of hormone therapy-Heart and Estrogen / Progestin Replacement Study follow up)(38)

เป็นการศึกษาต่อเนื่องจาก HERS Study อีก 2.7 ปี พบว่าอัตราการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีมิได้ลดลงในกลุ่มที่ได้ฮอร์โมนทดแทนเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก

  • WHI Study (Women’s Health Initlative Study : Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women)(39)

เป็นการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างสตรีที่ได้ฮอร์โมนทดแทนแบบต่อเนื่อง (CEE + MPA) กับกลุ่มที่ได้ยาหลอก ในสตรีหมดระดูที่มีสุขภาพดี 16,608 คน ระยะเวลาที่ศึกษา 5.2 ปี พบว่าสตรีที่ได้ฮอร์โมนทดแทนมีอัตราการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีและหลอดเลือดดำอุดตันมากกว่า  โดยมี hazard ratio 1.29 (95% CI, 1.02-1.63) หรือมีการเพิ่มจำนวนผู้ป่วย 7/10,000/ปี เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก

  • WHI Study (Women’s Health Initlative Study: Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy )(40) 

เป็นการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างสตรีที่ตัดมดลูกแล้วที่ได้ฮอร์โมน CEEเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก10,739 คนติดตามนานประมาณ 7 ปีพบว่าอัตราการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีไม่ได้เพิ่มขึ้นโดยมี hazard ratio 0.95 (95% CI, 0.70-1.16)(40)แต่กลับมีแนวโน้มว่ากลุ่มสตรีอายุน้อยที่ได้รับฮอร์โมน( 50-59 ปี) ได้รับประโยชน์เพราะอัตราการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีน้อยกว่า(41)

โดยสรุปข้อมูลที่ได้จากการศึกษาที่ผ่านมาจึงยังคงแนะนำว่าไม่ควรใช้ฮอร์โมนโดยวัตถุประสงค์เพื่อป้องกันการเกิดโรคหัวใจโคโรนารีทั้งชนิดที่ไม่เคยเป็นมาก่อน( primary prevention )หรือที่เคยเป็นมาก่อนแล้ว( secondary prevention )แต่การใช้ให้เป็นไปตามข้อบ่งชี้ตามปกติ สำหรับสตรีที่ใช้ฮอร์โมนมาอยู่แล้วและเกิดโรคหัวใจโคโรนารีขึ้นมาควรหยุดการใช้ฮอร์โมนทันที

ฮอร์โมนทดแทนและโรคกระดูกพรุน (Osteoporosis)

            โรคกระดูกพรุนเป็นผลเนื่องมาจากความหนาแน่นของกระดูกลดลง ช่วงเวลาตั้งแต่แรกเกิดจนกระทั่งถึงวัยผู้ใหญ่ตอนต้นเนื้อกระดูกมีการเพิ่มปริมาณขึ้นเรื่อย ๆ จนกระทั่งความหนาแน่นของกระดูกสูงสุดเมื่ออายุประมาณ 30 ปี   หลังจากนั้นก็ค่อย ๆ ลดลงเพราะมีการสลายเนื้อกระดูกเพิ่มมากขึ้นเรื่อย ๆ เริ่มที่อายุ 30-35 ปี และความหนาแน่นลดลงอย่างรวดเร็วเมื่อหมดระดู(42)  โดยการสูญเสียของ trabecular bone อาจมากถึงร้อยละ 5 ต่อปี และ cortical bone ร้อยละ 1.5 ต่อปี   ซึ่งเกิดจากภาวะขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน  ตำแหน่งที่โดนผลกระทบมาก คือ กระดูกที่มีส่วนประกอบของ trabecular bone มาก  เช่น spine หรือในตำแหน่งอื่น ๆ เช่น proximal femur และ distal radius

            การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามนิยามขององค์การอนามัยโลก(43)  คือ เมื่อความหนาแน่นของกระดูกต่ำกว่า – 2.5 ของค่าส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (< -2.5 SD) เมื่อเทียบกับค่าเฉลี่ยสูงสุดในวัยสาว (mean peak bone mass) ซึ่งก็คือ T score นั่นเอง  กระดูกพรุนในนิยามนี้จึงแตกต่างจากกระดูกหัก โดยกระดูกพรุนเป็นเพียงปัจจัยเสี่ยงหนึ่งของกระดูกหัก

          เนื่องจากภาวะหมดระดูเร่งให้เกิดการสูญเสียเนื้อกระดูกอย่างรวดเร็ว  ดังนั้นความเสี่ยงของกระดูกหักก็เพิ่มขึ้นตาม ที่สำคัญคือ hip fracture ซึ่งมีอันตราย ประมาณร้อยละ 24 ของสตรีอายุ 50 ปีขึ้นไป ที่มี hip fracture จะเสียชีวิตภายใน 1 ปี

กลไกการออกฤทธิ์ของเอสโตรเจนในการป้องกันกระดูกพรุน

  • ยับยั้ง bone resorption
  • ช่วยให้ลำไส้ดูดซึมแคลเซียมเข้าสู่ร่างกายได้ดีขึ้นจากการเพิ่มระดับ1,25-dihydroxyvitamin D

ฮอร์โมนทดแทนกับความหนาแน่นเนื้อกระดูก

            การศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบระหว่างฮอร์โมนทดแทนกับยาหลอก ระยะเวลาการศึกษาตั้งแต่ 2-10 ปี ให้ผลสอดคล้องกันว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทน ช่วยเพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูกได้อย่างมีนัยสำคัญ  ในขณะกลุ่มที่

ใช้ยาหลอกมีการสูญเสียเนื้อกระดูกอย่างมีนัยสำคัญ(44-46) นอกจากนั้นแล้วฮอร์โมนทดแทนช่วยลดอุบัติการณ์กระดูกหักทั้งเป็นกระดูกสะโพก  กระดูกสันหลังและกระดูกข้อมืออย่างมีนัยสำคั

ฮอร์โมนทดแทนร่วมกับยาต้านสลายกระดูกกับความหนาแน่นเนื้อกระดูก

            การศึกษาที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนโดยให้เอสโตรเจนในขนาดที่ต่ำกว่าปกติร่วมกับแคลเซียมเสริมอย่างน้อย 1,500 mg/day พบว่าสามารถป้องกันการสูญเสียเนื้อกระดูกได้  การศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบกับยาหลอกก็ให้ผลเช่นเดียวกัน คือ เพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูก ในขณะที่กลุ่มยาหลอกมีเนื้อกระดูกลดลง(47)

การศึกษาการใช้ฮอร์โมนทดแทนร่วมกับ bisphosphonate ไม่ว่าจะในสตรีที่มีความหนาแน่นเนื้อกระดูก ปกติหรือต่ำก็ตาม พบว่าการให้ร่วมกันเพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูกได้มากกว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนอย่างเดียว

ฮอร์โมนทดแทนกับการเกิดมะเร็ง

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

            การใช้ฮอร์โมนทดแทนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (unopposed estrogen) เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก 1.7-7.6 เท่า   เมื่อใช้อย่างน้อย 5 ปี  ส่วนการศึกษาแบบ metaanalysis ความเสี่ยงโดยรวมเพิ่มขึ้น 2.3 เท่า  และพบความสัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ นอกจากนั้นแล้วความเสี่ยงยังสัมพันธ์กับขนาดฮอร์โมนที่สูงขึ้นด้วย  แม้ว่าจะหยุดใช้ฮอร์โมนแล้วมากกว่า 5 ปี   แต่ความเสี่ยงก็ยังปรากฎอยู่ซึ่งแสดงว่ายังมีผลของเอสโตรเจนปรากฎในภายหลังได้(48)  สำหรับการให้เอสโตรเจนโดยมีระยะพัก 5-7 วัน/ เดือน  ไม่ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเมื่อเปรียบเทียบกับการให้แบบต่อเนื่องทุกวัน(48;49)

การให้โปรเจสตินร่วมกับเอสโตรเจนช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก  ซึ่งแตกต่างกันไปในแต่ละรายงาน  เพราะขึ้นกับจำนวนวันที่ใช้โปรเจสตินร่วมด้วยในแต่ละเดือน กล่าวโดยสรุปว่าการให้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ อย่างน้อย 10 วัน/เดือน (sequential regimen) ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่นเดียวกับการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องทุกวัน (continuous regimen)(50;51)

มะเร็งเต้านม

            การศึกษาผลของฮอร์โมนทดแทนกับการเกิดมะเร็งเต้านมนั้น ให้ผลที่แตกต่างกันมากทั้งเพิ่ม ลด และไม่เปลี่ยนแปลง  ระยะหลังจึงมีการศึกษาแบบ metaanalysis เพื่อจะได้ขนาดตัวอย่างมากขึ้น  โดยคัดเลือกวิเคราะห์เฉพาะการศึกษาที่เข้าเกณฑ์ที่ได้กำหนดไว้  เพื่อที่จะได้คำตอบที่ชัดเจนมากขึ้น

            การศึกษาแบบ meta-analysis(52) ที่ใหญ่มาก โดยรวบรวมข้อมูลจาก 51 รายงาน แบบระบาดวิทยาจาก 21 ประเทศทั่วโลก  โดย Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer  ในสตรีที่เป็นมะเร็งเต้านม

52,705 คน  เปรียบเทียบกับสตรีที่ไม่ได้เป็นมะเร็งเต้านม 108,411 คน  แต่วิเคราะห์เฉพาะสตรีที่หมดระดูเท่านั้น   จึงได้สตรีวัยหมดระดูที่เป็นมะเร็งเต้านม 17,949 คน  เปรียบเทียบกับสตรีวัยหมดระดูที่ไม่เป็นมะเร็งเต้านม 35,916 คน  สรุปผลได้ดังนี้

  1. ผู้ที่กำลังใช้ฮอร์โมนอยู่หรือผู้ที่หยุดใช้ในช่วง 1-4 ปีพบว่าความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นเล็กน้อยคือ RR 1.023 (95%CI1.011-1.036)ในแต่ละปีที่ใช้
  2. ใช้ฮอร์โมนน้อยกว่า 5 ปี ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมไม่ได้เพิ่มขึ้น
  3. เมื่อใช้ฮอร์โมนตั้งแต่ 5 ปี ขึ้นไป
  • ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นมี RR 1.35 ในผู้ที่กำลังใช้อยู่และผู้ที่เพิ่งหยุดใช้ ( 95 % CI1.21-1.49)
  • ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นสะสมตามระยะเวลาที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนคือ เพิ่มจาก 45/1,000 ราย  เป็นจำนวนเพิ่มอีก 2, 6,12 / 1,000 ราย เมื่อใช้ฮอร์โมนทดแทนติดต่อกันเป็นระยะเวลา 5, 10 และ 15 ปี  ตามลำดับ

    4. เมื่อหยุดใช้ฮอร์โมน ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมก็ลดลงเรื่อย ๆ และเมื่อหยุดใช้ตั้งแต่ 5 ปีขึ้นไป ความเสี่ยงก็ไม่แตกต่างจากผู้ไม่เคยใช้ฮอร์โมนมาก่อน

การศึกษาจาก WHI Study(39)  พบว่ากลุ่มที่ได้ฮอร์โมน( เอสโตรเจน+ โปรเจสโตเจน)มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม โดยมี hazard ratio 1.26 (95% CI, 1.00-1.59) หรือเพิ่มจำนวนผู้ป่วย 8/10,000/ปี เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม สำหรับการศึกษาในสตรีที่ไม่มีมดลูกแล้ว และได้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (CEE) ติดตามนาน 7.1 ปี ไม่เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมโดยมี hazard ratio 0.80(95% CI, 0.62-1.04)  (40)ส่วนการศึกษาที่ได้จาก

Nurses’ Health Study ในสตรีที่ได้ตัดมดลูก 28,835 คนและได้ CEE ต่อเนื่องเป็นระยะเวลายาวนานพบในทำนองเดียวกันว่าความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมจะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้ฮอร์โมนนานกว่า 20 ปีเท่านั้น โดยมี RR 1.042(95% CI, 1.13-1.77)(53)ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษาอื่น(54)

การใช้ฮอร์โมนทดแทนในระยะเวลายาวนานในสตรีที่ยังมีมดลูกอยู่ จึงควรพิจารณาด้วยความระมัดระวัง

ดังนั้นเมื่ออ้างอิงจากรายงานที่ผ่านมาก็ไม่ควรใช้นานกว่า 5 ปี(52;55)ซึ่งมีแนวโน้มเหมือนกับที่ได้จากการศึกษาของ WHI แต่ในการศึกษานี้สตรีที่ป่วยเป็นมะเร็งเต้านมถูกพบเป็นรายแรกในกลุ่มที่ได้ฮอร์โมนเมื่อระยะเวลาหลังจาก 3 ปี(56)ซึ่งบางท่านอาจจะแนะนำว่าไม่ควรใช้ฮอร์โมนนานกว่า 3 ปีก็ได้  ส่วนการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวในสตรีที่ไม่มีมดลูกแล้วพบว่าใช้ได้อย่างยาวนานกว่าโดยที่ยังไม่เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเต้านม

มะเร็งลำไส้ใหญ่และตรง

            การศึกษาแบบ meta-analysis ซึ่งวิเคราะห์ 18  รายงานที่เป็นการศึกษาทางระบาดวิทยา พบว่าผู้เคยใช้ฮอร์โมนทดแทน  ความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และตรงลดลงร้อยละ 20 และ 19  ตามลำดับ  เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ไม่เคยใช้มาก่อน(57) และผลนี้สูงสุดในผู้ที่กำลังใช้ฮอร์โมนทดแทนอยู่ โดยความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และตรงลดลงร้อยละ 34(58)  หลังการหยุดใช้ฮอร์โมนทดแทนแล้วผลของการป้องกันยังคงอยู่  โดยพบว่าหากหยุดใช้ไม่เกิน 4 ปี ความเสี่ยงของมะเร็งลำไส้ใหญ่และตรงลดลงร้อยละ 31 แต่ถ้าหากหยุดใช้ตั้งแต่ 5 ปี  ความเสี่ยงไม่แตกต่างจากผู้ที่ไม่เคยใช้ฮอร์โมนทดแทนมาก่อน(59;60)

            การศึกษาแบบ RCT ของ WHI Study(39)  พบว่าผู้ใช้ฮอร์โมนทดแทนมีความเสี่ยงของมะเร็งสำไส้ใหญ่และตรงลดลง โดยมี hazard ratio 0.63 หรือลดจำนวนผู้ป่วยลงเท่ากับ 6/10,000/ปี  เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้ยาหลอก

เอกสารอ้างอิง

  1. Midgette AS, Baron JA. Cigarette smoking and the risk of natural menopause. Epidemiology 1990 Nov;1(6):474-80.
  2. Cramer DW, Xu H, Harlow BL. Family history as a predictor of early menopause. Fertil Steril 1995 Oct;64(4):740-5.
  3. Burger HG, Dudley EC, Hopper JL, Shelley JM, Green A, Smith A, et al. The endocrinology of the menopausal transition: a cross-sectional study of a population-based sample. J Clin Endocrinol Metab 1995 Dec;80(12):3537-45.
  4. Hughes EG, Robertson DM, Handelsman DJ, Hayward S, Healy DL, de Kretser DM. Inhibin and estradiol responses to ovarian hyperstimulation: effects of age and predictive value for in vitro fertilization outcome. J Clin Endocrinol Metab 1990 Feb;70(2):358-64.
  5. Santoro N, Brown JR, Adel T, Skurnick JH. Characterization of reproductive hormonal dynamics in the perimenopause. J Clin Endocrinol Metab 1996 Apr;81(4):1495-501.
  6. Nachtigall LE. The symptoms of perimenopause. Clin Obstet Gynecol 1998 Dec;41(4):921-7.
  7. Greendale GA, Sowers M. The menopause transition. Endocrinol Metab Clin North Am 1997 Jun;26(2):261-77.
  8. Sulak PJ. The perimenopause: a critical time in a woman’s life. Int J Fertil Menopausal Stud 1996 Mar;41(2):85-9.
  9. Johnson SR. The clinical decision regarding hormone replacement therapy. Endocrinol Metab Clin North Am 1997 Jun;26(2):413-35.
  10. Sulak PJ. Endometrial cancer and hormone replacement therapy. Appropriate use of progestins to oppose endogenous and exogenous estrogen. Endocrinol Metab Clin North Am 1997 Jun;26(2):399-412.
  11. Kronenberg F, Downey JA. Thermoregulatory physiology of menopausal hot flashes: a review. Can J Physiol Pharmacol 1987 Jun;65(6):1312-24.
  12. Ginsburg J, Swinhoe J, O’Reilly B. Cardiovascular responses during the menopausal hot flush. Br J Obstet Gynaecol 1981 Sep;88(9):925-30.
  13. Kronenberg F, Cote LJ, Linkie DM, Dyrenfurth I, Downey JA. Menopausal hot flashes: thermoregulatory, cardiovascular, and circulating catecholamine and LH changes. Maturitas 1984 Jul;6(1):31-43.
  14. Kronenberg F, Downey JA. Thermoregulatory physiology of menopausal hot flashes: a review. Can J Physiol Pharmacol 1987 Jun;65(6):1312-24.
  15.  Schwingl PJ, Hulka BS, Harlow SD. Risk factors for menopausal hot flashes. Obstet Gynecol 1994 Jul;84(1):29-34.
  16. Mohyi D, Tabassi K, Simon J. Differential diagnosis of hot flashes. Maturitas 1997 Jul;27(3):203-14.
  17. Casper RF, Alapin-Rubillovitz S. Progestins increase endogenous opioid peptide activity in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1985 Jan;60(1):34-6.
  18. Schiff I, Tulchinsky D, Cramer D, Ryan KJ. Oral medroxyprogesterone in the treatment of postmenopausal symptoms. JAMA 1980 Sep 26;244(13):1443-5.
  19. Lobo RA, McCormick W, Singer F, Roy S. Depo-medroxyprogesterone acetate compared with conjugated estrogens for the treatment of postmenopausal women. Obstet Gynecol 1984 Jan;63(1):1-5.
  20. Loprinzi CL, Levitt R, Barton D, Sloan JA, Dakhil SR, Nikcevich DA, et al. Phase III comparison of depomedroxyprogesterone acetate to venlafaxine for managing hot flashes: North Central Cancer Treatment Group Trial N99C7. J Clin Oncol 2006 Mar 20;24(9):1409-14.
  21. Landgren MB, Bennink HJ, Helmond FA, Engelen S. Dose-response analysis of effects of tibolone on climacteric symptoms. BJOG 2002 Oct;109(10):1109-14.
  22. Modelska K, Cummings S. Tibolone for postmenopausal women: systematic review of randomized trials. J Clin Endocrinol Metab 2002 Jan;87(1):16-23.
  23. Evans ML, Pritts E, Vittinghoff E, McClish K, Morgan KS, Jaffe RB. Management of postmenopausal hot flushes with venlafaxine hydrochloride: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2005 Jan;105(1):161-6.
  24. Loprinzi CL, Kugler JW, Sloan JA, Mailliard JA, LaVasseur BI, Barton DL, et al. Venlafaxine in management of hot flashes in survivors of breast cancer: a randomised controlled trial. Lancet 2000 Dec 16;356(9247):2059-63.
  25. Speroff L, Gass M, Constantine G, Olivier S. Efficacy and tolerability of desvenlafaxine succinate treatment for menopausal vasomotor symptoms: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008 Jan;111(1):77-87.
  26. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 2003 Jun 4;289(21):2827-34.
  27. Guttuso T, Jr., Kurlan R, McDermott MP, Kieburtz K. Gabapentin’s effects on hot flashes in postmenopausal women: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003 Feb;101(2):337-45.
  28. Stearns V, Beebe KL, Iyengar M, Dube E. Paroxetine controlled release in the treatment of menopausal hot flashes: a randomized controlled trial. JAMA 2003 Jun 4;289(21):2827-34.
  29. Suvanto-Luukkonen E, Koivunen R, Sundstrom H, Bloigu R, Karjalainen E, Haiva-Mallinen L, et al. Citalopram and fluoxetine in the treatment of postmenopausal symptoms: a prospective, randomized, 9-month, placebo-controlled, double-blind study. Menopause 2005 Jan;12(1):18-26.
  30. Nagamani M, Kelver ME, Smith ER. Treatment of menopausal hot flashes with transdermal administration of clonidine. Am J Obstet Gynecol 1987 Mar;156(3):561-5.
  31. Goldberg RM, Loprinzi CL, O’Fallon JR, Veeder MH, Miser AW, Mailliard JA, et al. Transdermal clonidine for ameliorating tamoxifen-induced hot flashes. J Clin Oncol 1994 Jan;12(1):155-8.
  32. Laufer LR, Erlik Y, Meldrum DR, Judd HL. Effect of clonidine on hot flashes in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1982 Nov;60(5):583-6.
  33. David A, Don R, Tajchner G, Weissglas L. Veralipride: alternative antidopaminergic treatment for menopausal symptoms. Am J Obstet Gynecol 1988 May;158(5):1107-15.
  34. Loprinzi CL, Sloan J, Stearns V, Slack R, Iyengar M, Diekmann B, et al. Newer antidepressants and gabapentin for hot flashes: an individual patient pooled analysis. J Clin Oncol 2009 Jun 10;27(17):2831-7.
  35. Grodstein F, Stampfer M. The epidemiology of coronary heart disease and estrogen replacement in postmenopausal women. Prog Cardiovasc Dis 1995 Nov;38(3):199-210.
  36. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, Colditz GA, Willett WC, Rosner B, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med 1996 Aug 15;335(7):453-61.
  37.  Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998 Aug 19;280(7):605-13.
  38. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002 Jul 3;288(1):49-57.
  39.  Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002 Jul 17;288(3):321-33.
  40. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004 Apr 14;291(14):1701-12.
  41. Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, Hendrix SL, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med 2006 Feb 13;166(3):357-65.
  42. Nilas L, Christiansen C. The pathophysiology of peri- and postmenopausal bone loss. Br J Obstet Gynaecol 1989 May;96(5):580-7.
  43. Kanis JA, Melton LJ, III, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994 Aug;9(8):1137-41.
  44. Lindsay R, Hart DM, Forrest C, Baird C. Prevention of spinal osteoporosis in oophorectomised women. Lancet 1980 Nov 29;2(8205):1151-4.
  45. Ryde SJ, Bowen-Simpkins K, Bowen-Simpkins P, Evans WD, Morgan WD, Compston JE. The effect of oestradiol implants on regional and total bone mass: a three-year longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf) 1994 Jan;40(1):33-8.
  46. Speroff L, Rowan J, Symons J, Genant H, Wilborn W. The comparative effect on bone density, endometrium, and lipids of continuous hormones as replacement therapy (CHART study). A randomized controlled trial. JAMA 1996 Nov 6;276(17):1397-403.
  47. Riggs BL, Seeman E, Hodgson SF, Taves DR, O’Fallon WM. Effect of the fluoride/calcium regimen on vertebral fracture occurrence in postmenopausal osteoporosis. Comparison with conventional therapy. N Engl J Med 1982 Feb 25;306(8):446-50.
  48. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, Ernster V, Petitti D. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995 Feb;85(2):304-13.
  49. Schiff I, Sela HK, Cramer D, Tulchinsky D, Ryan KJ. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or continuous estrogen regimens. Fertil Steril 1982 Jan;37(1):79-82.
  50.  Gambrell RD, Jr. Strategies to reduce the incidence of endometrial cancer in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1997 Nov;177(5):1196-204.
  51. Moyer DL, de LB, Driguez P, Pez JP. Prevention of endometrial hyperplasia by progesterone during long-term estradiol replacement: influence of bleeding pattern and secretory changes. Fertil Steril 1993 May;59(5):992-7.
  52. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997 Oct 11;350(9084):1047-59.
  53. Chen WY, Manson JE, Hankinson SE, Rosner B, Holmes MD, Willett WC, et al. Unopposed estrogen therapy and the risk of invasive breast cancer. Arch Intern Med 2006 May 8;166(9):1027-32.
  54. Zhang SM, Manson JE, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Lee IM. Use of oral conjugated estrogen alone and risk of breast cancer. Am J Epidemiol 2007 Mar 1;165(5):524-9.
  55. Li CI, Malone KE, Porter PL, Weiss NS, Tang MT, Cushing-Haugen KL, et al. Relationship between long durations and different regimens of hormone therapy and risk of breast cancer. JAMA 2003 Jun 25;289(24):3254-63.
  56. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003 Jun 25;289(24):3243-53.
  57. Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy: scientific review. JAMA 2002 Aug 21;288(7):872-81.
  58. Grodstein F, Newcomb PA, Stampfer MJ. Postmenopausal hormone therapy and the risk of colorectal cancer: a review and meta-analysis. Am J Med 1999 May;106(5):574-82.
  59. Grodstein F, Martinez ME, Platz EA, Giovannucci E, Colditz GA, Kautzky M, et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med 1998 May 1;128(9):705-12.
  60. Troisi R, Schairer C, Chow WH, Schatzkin A, Brinton LA, Fraumeni JF, Jr. A prospective study of menopausal hormones and risk of colorectal cancer (United States). Cancer Causes Control 1997 Mar;8(2):130-8.