Theera Tongsong17/09/2023

Hereditary gynecologic cancer: กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

Hereditary gynecologic cancer
กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

แพทย์หญิงชญานิษฐ์ คุณานุกุลวัฒนา
ผู้ช่วยศาสตราจารย์นายแพทย์ฉลอง ชีวเกรียงไกร

บทนำ (Introduction)

กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Hereditary gynecologic cancer)

มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ของยีนแต่กำเนิด (germline mutations) ส่งผ่านมาทางพันธุกรรม ถ่ายทอดจากพ่อแม่สู่ลูก โดยมักถ่ายทอดผ่านยีนเด่น (Autosomal dominant) และทำให้เกิดโรคมะเร็งได้ในขณะที่อายุยังน้อย ซึ่งผู้ที่มีความผิดปกติของยีนที่แสดงออกของกลุ่มอาการเหล่านี้จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งได้มากขึ้น 6 – 60 เท่า เมื่อเทียบกับคนปกติ 1 หลักการสำคัญที่จะป้องกันการเกิดโรคมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้คือ การประเมินหาความเสี่ยงในผู้ที่มียีนกลายพันธ์และบุคคลในครอบครัวซึ่งมีโอกาสเสี่ยงสูงที่จะเกิดโรคมะเร็ง เพื่อส่งต่อให้พบกับผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งพันธุศาสตร์เพื่อประเมินความเสี่ยง ให้ความรู้และปรึกษาแนวทางการป้องกัน 2

กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อย ได้แก่ Hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Lynch syndrome, Cowden syndrome, Peutz-Jeghers syndrome, Li-Fraumeni syndrome

ยีนและโครโมโซมที่เกิดการกลายพันธุ์ และกลุ่มโรคมะเร็งที่สามารถเกิดขึ้นได้ แสดงไว้ตามตารางดังแนบ

Syndrome Gene Chromosome Predominant cancers
Hereditary breast/ovarian cancer BRCA1

BRCA2

 17q21

13q12

 Breast, Ovary, Fallopian tube, Peritoneal, Pancreatic, Prostate
Lynch syndrome MLH1

MSH2

MSH6

PMS2

EPCAM

 3p22.2

2p21-16

2p16

7p22

2p21

 Colon, Endometrium, Ovary, Urinary tract
Cowden syndrome PTEN 10q23 Breast, Thyroid, Endometrial
Li–Fraumeni syndrome TP53 17p13 Breast, Soft tissue sarcoma, Leukemia, Brain
Peutz–Jeghers syndrome STK11 19p13 Colon, Breast, Gastric, Ovarian SCTAT

ทฤษฎี Knudson’s two-hit hypothesis

คือทฤษฎีที่อธิบายการเกิดมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติที่ถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ จะมีความผิดปกติของยีน 1 allele จากทั้งหมด 2 allele ในทุกเซลล์ของร่างกายอยู่แล้วที่ได้รับการถ่ายทอดมาทางพันธุกรรม เรียกว่า 1st Hit และเมื่อมีปัจจัยอื่นๆ มากระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของยีนอีก 1 allele หรือ 2nd Hit ก็จะทำให้มีการแสดงออกของโรคมะเร็งได้ ซึ่งเกิดขึ้นได้ง่ายกว่า และเร็วกว่าเมื่อเทียบกับคนปกติ โดยที่คนปกติที่ต้องมีปัจจัยมากระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของยีนทั้ง 2 allele จึงจะเกิดโรคมะเร็งได้ ซึ่งเกิดขึ้นได้ยากกว่า และใช้ระยะเวลานานกว่าในการเกิดมะเร็ง 3

A diagram of a number of mutation Description automatically generated with medium confidence

รูปที่ 1 แสดงถึงทฤษฎี Two-hit hypothesis 4 
(ที่มา: Somaira N, Khaled A, Asef A, Alexandros GG. Breast Cancer- It’s All in the DNA. In: Mehmet G, editor. A Concise Review of Molecular Pathology of Breast Cancer. Rijeka: IntechOpen; 2015. p. Ch. 1.)

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome (HBOCs)

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome (HBOCs) คือกลุ่มโรคมะเร็งทางพันธุกรรมที่แสดงออกหลักโดยการเกิดโรคมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่ หรือสามารเกิดพร้อมกันทั้งคู่ โดย HBOCs เกิดจาก germline mutation ของยีน BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเป็น Tumor suppressor gene ทำหน้าที่สร้างโปรตีนที่เกี่ยวกับการซ่อมแซม DNA อุบัติการณ์ในการตรวจพบ HBOCs คือ 1:500 ในประชากรทั่วไป และ 1:40 ในประชากรที่มีเชื้อสาย Ashkenazi jewish

ในผู้ป่วยที่มี BRCA mutation พบว่ายังมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งชนิดอื่นๆ ได้อีก เช่น

  • มะเร็งต่อมลูกหมาก (Prostate cancer)
  • มะเร็งตับอ่อน (Pancreatic cancer) พบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มมากขึ้น 3 เท่า ใน BRCA2 carriers
  • มะเร็งผิวหนัง ชนิด Melanoma
  • มะเร็งโพรงมดลูก (Uterine cancer : Uterine papillary serous cancer) แต่ยังมีข้อมูลการศึกษาไม่แน่ชัด

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งของผู้ป่วยที่มี BRCA gene mutation 5

Gene Breast cancer Epithelial ovarian cancer Pancreatic and other cancer
BRCA1 Absolute risk > 60%

Male breast cancer

Absolute risk 0.2-1.2% by age 70 y

 Absolute risk 39-58% Pancreatic cancer

Absolute risk ≤ 5%

Prostate cancer

Absolute risk 7-26%
BRCA2 Absolute risk: >60%

Male breast cancer

Absolute risk 1.8-7.1% by age 70 y

 Absolute risk 13-29% Pancreatic cancer

Absolute risk 5-10%

Prostate cancer

Absolute risk 19-61%

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ (Risk of ovarian cancer)

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ ( Ovarian cancer ) รวมถึงมะเร็งท่อนำไข่ ( Fallopian tube cancer ) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ( Primary peritoneal carcinoma ) เมื่ออายุ 70 ปี พบว่ามีโอกาสเกิดขึ้นได้ 39-46% ใน BRCA1 mutation และ 10-27% ใน BRCA2 mutation 6 โดยการเกิดมะเร็งรังไข่ในผู้ป่วย BRCA mutation พบว่าจะมีลักษณะทางพยาธิสภาพ ( Pathology ) ที่จำเพาะ ได้แก่ Serous, Endometrioid และ Clear cell cancer จากข้อมูลไม่พบว่ามีลักษณะทาง pathology ของ Mucinous และ Borderline ovarian tumor ในผู้ป่วย BRCA mutation 7

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม (Risk of Breast cancer)

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 70 ปี พบว่า เกิดขึ้นได้ประมาณ 45-85% และพบว่ายังมีความเสี่ยงที่จะเกิดมะเร็งรังไข่ตามมาได้ โดยความเสี่ยงในระยะเวลา 10 ปีหลังจากเป็นมะเร็งเต้านม ใน BRCA1 mutation คือ 12.7% และ 6.8% ใน BRCA2 mutation ลักษณะของมะเร็งเต้านมที่พบในผู้ป่วย BRCA mutation carrier พบว่า ใน​ BRCA1 mutation มักสัมพันธ์กับ Triple-negative breast cancer (ER, PR, HER2/neu : Negative) ซึ่งมีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่า ER and PR positive breast cancer ที่พบใน BRCA2 mutation 8

การให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Genetic counseling)

การให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์เพื่อตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจในผู้หญิงทุกคนที่เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด Epithelial และแนะนำเป็นรายบุคคลในรายที่มีประวัติเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ รวมไปถึงคนที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่

สำหรับผู้ที่ควรได้รับการให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Genetic testing) มีดังต่อไปนี้ 9

Women affected with ≥ 1 of the following

    • Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
    • Breast cancer at age ≤ 45 years
    • Breast cancer and have a close relative with breast cancer at age ≤ 50 years or close relative with epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer at any age
    • Breast cancer at age ≤ 50 years with limited or unknown family history
    • Breast cancer and have ≥ 2 close relatives with breast cancer at any age
    • Breast cancer and have ≥ 2 close relatives with pancreatic cancer or aggressive prostate cancer (Gleason score ≥ 7)
    • Two breast cancer primaries, with first diagnosed before age 50 years
    • Triple-negative breast cancer at age ≤ 60 years
    • Breast cancer and Ashkenazi Jewish ancestry at any age
    • Pancreatic cancer and have ≥ 2 close relatives with breast cancer; ovarian, tubal, or peritoneal cancer; pancreatic cancer; or aggressive prostate cancer (Gleason score ≥ 7)

Women unaffected with cancer, but with ≥ 1 of the following

    • 1st degree or several close relatives that meet ≥ 1 of the aforementioned criteria
    • Close relative carrying known BRCA1 or BRCA2 mutation
    • Close relative with male breast cancer

A diagram of a family tree Description automatically generated

รูปที่ 2 แสดงถึงการเรียงลำดับพงศาวลี (Pedigree) 5
ญาติสายตรงลำดับที่ 1 (1st degree relatives) หมายถึง พ่อ แม่ พี่ น้อง และลูก
ญาติสายตรงลำดับที่ 2 (2nd degree relatives) หมายถึง ปู่ ย่า ตา ยาย พี่น้องของพ่อและแม่ (ลุง ป้า น้า อา) หลาน
ญาติสายตรงลำดับที่ 3 (3rd degree relatives) หมายถึง ลูกพี่ลูกน้อง และพี่น้องของปู่ ย่า ตา ยาย
(ที่มา: Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102.)

การให้คำปรึกษาก่อนเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Pretest genetic counseling)

  • การเรียงลำดับพงศาวลี (Detailed pedigree)
  • การประเมินความเสี่ยงของสมาชิกในครอบครัว เพื่อหาว่าบุคคลใดที่ควรเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Risk assessment)
  • การแจ้งข้อมูลให้ผู้ป่วยทราบก่อนเข้ารับการตรวจ (Informed consent) ได้แก่ ข้อมูลความรู้เบื้องต้น ข้อดี ข้อเสียและข้อจำกัดของการตรวจ รวมไปถึงผลการตรวจว่าจะแปลผลออกมาในรูปแบบใดได้บ้าง เพื่อที่จะได้วางแผนการจัดการต่อไป รวมไปถึงการแจ้งผลที่อาจจะกระทบได้ต่อสมาชิกในครอบครัว

การให้คำปรึกษาหลังจากเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Posttest genetic counseling)

แจ้งผลการตรวจ การแปลผล (Results) ให้คำปรึกษาแนวทางการจัดการ (Management options) เช่น การเข้ารับการตรวจคัดกรองอย่างเคร่งครัด (Intensive screening) หรือการจัดการเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง (Risk reduction interventions) รวมไปถึงการพูดคุยเกี่ยวกับการแจ้งสมาชิกในครอบครัวที่มีความเสี่ยง เพื่อให้คำปรึกษาในการเข้ารับการตรวจเพิ่มเติม และสิ่งสำคัญอีกอย่างคือการประเมินสภาพจิตใจของผู้ที่เข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ในแต่ละคน หลังจากที่ได้รับการแจ้งผลการตรวจ 2

การตรวจคัดกรอง (Screening)

การตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านม (Breast cancer screening) 5

ผู้หญิงที่ตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

1. ตรวจเต้านมด้วยตนเองเป็นประจำทุกเดือน เริ่มตั้งแต่อายุ 18 ปี

2. ช่วงอายุ 25-29 ปี

  • เข้ารับการตรวจเต้านมโดยแพทย์ทุก 6-12 เดือน
  • เข้ารับการตรวจเต้านมด้วย MRI with contrast หรือ Mammogram ทุกปี โดย MRI with contrast จะมี Sensitivity และ Specificity ที่ดีกว่าการใช้ Mammogram (Sensitivity 92%, Specificity 87%) แต่หากไม่สามารถเข้ารับการตรวจได้สามารถใช้การตรวจ Mammogram คัดกรองแทนได้

3. ช่วงอายุ 30-75 ปี

  • แนะนำให้เข้ารับการตรวจทั้ง MRI with contrast และ Mammogram ทุกปี

4. ช่วงอายุมากกว่า 75 ปี

  • แนะนำให้เข้ารับวิธีการผ่าตัด เพื่อป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง

ผู้ชายที่ตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

เริ่มตั้งแต่อายุ 35 ปี

  • ตรวจเต้านมด้วยตนเองเป็นประจำทุกเดือน
  • เข้ารับการตรวจเต้านมโดยแพทย์ทุกปี
  • เข้ารับการตรวจเต้านมด้วย Mammogram ทุกปี เริ่มที่อายุ 50 ปี หรือ 10 ปีก่อนหน้าของอายุผู้ชายในครอบครัวที่เป็นมะเร็งเต้านม โดยใช้อายุที่ถึงก่อนเป็นหลัก

การตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ (Ovary and fallopian tube cancer screening)

ยังไม่มีคำแนะนำในการใช้ การตรวจคัดกรองด้วยวิธีตรวจสารชีวเคมี CA-125 หรือการตรวจอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอด ให้เป็นการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ในผู้ที่มียีน BRCA mutation เนื่องจากการศึกษาพบว่าไม่สัมพันธ์กับการเพิ่ม Survival rate หรือลด Mortality rate 10

ถึงแม้ว่าจะไม่มีข้อมูลประโยชน์แน่ชัด แต่มีคำแนะนำให้ทำการตรวจสารชีวเคมี CA-125 ร่วมกับการตรวจอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอด ทุก 6 เดือน ในผู้ที่มียีน BRCA mutation ที่ยังไม่ได้เข้ารับการผ่าตัด โดยให้เริ่มทำในช่วงที่อายุเข้าเกณฑ์ผ่าตัด เป็นการคัดกรองเบื้องต้นไปจนกระทั่งเข้ารับการผ่าตัด โดยต้องทำอัลตราซาวน์ด้วยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านการอัลตราซาวน์เท่านั้น 11

Risk reducing agents (การลดความเสี่ยงด้วยการใช้ยา)

มะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ (Ovary and fallopian tube cancer)

การใช้ยาคุมกำเนิด (Oral contraceptive pills) ช่วยลดโอการเกิดมะเร็งรังไข่ได้มาก ในผู้หญิงที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 สัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ยา โดยพบว่า ยิ่งใช้ยาเป็นระยะเวลานาน จะยิ่งช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งได้ จากการศึกษาพบว่าการใช้ยาคุมกำเนิดระยะเวลาทุก 10 ปี สามารถช่วยลดการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ 36% โดยไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมให้สูงขึ้น 1

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

Tamoxifen and raloxifene (SERM) ลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มี Estrogen receptor positive ซึ่งพบมากใน BRCA2 mutation (65-80%) พบได้น้อยใน BRCA1 mutation (10-25%) ทำให้ผลลัพธ์ในการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมดีกว่า ใน BRCA2 mutation และ Tamoxifen ยังช่วยลดโอกาสการเกิดมะเร็งเต้านมในอีกข้างด้วย โดยสามารถลดความเสี่ยงลงได้ 45-60% โดยพบว่าในผู้ป่วยที่เป็น BRCA associated breast cancer มีโอกาสในการการเกิดมะเร็งเต้านมอีกข้าง ในระยะเวลา 10 ปี คือ 40% และตลอดชีวิตคือ 83% ใน BRCA1 mutation และ 62% ใน BRCA2 mutation และเมื่อเทียบกันระหว่าง Tamoxifen และ Raloxifene พบว่า Tamoxifen มีความสามารถในการลดความเสี่ยงได้ดีกว่าการใช้ Raloxifene 1

ผลข้างเคียงจากการใช้ยา 12

Tamoxifen Raloxifene
Vasomotor symptoms Vasomotor symptoms
Vaginal symptoms (discharge, itching, dryness, and dyspareunia) Leg cramps
Thromboembolic events Dyspareunia
Endometrial cancer Weight gain

Exemestane (Aromatase inhibitor)

พบว่าช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้หญิงที่อยู่ในวัยหมดประจำเดือน และสามารถช่วยลดโอการเกิดมะเร็งเต้านมในเต้านมอีกข้างนึง สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 แต่จากการศึกษายังมีข้อมูลไม่มากพอในการสนับสนุน 5

Risk reducing surgery (การลดความเสี่ยงด้วยการผ่าตัด)

Bilateral Salpingo-Oophorectomy

การผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่สามารถช่วยลดโอกาสในการเกิดโรคมะเร็งทางนรีเวชได้ประมาณ 80% 13 และช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ 68% 14 และป้องกันไม่ให้เกิดมะเร็งรังไข่ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ได้ สำหรับการผ่าตัด หากทำในช่วงเวลาที่ยังไม่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน สามารถช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มี Estrogen receptor positive ได้ ซึ่งส่วนมากพบในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2

สำหรับช่วงอายุที่เหมาะสมในการผ่าตัดคือ หลังจากที่มีบุตรเพียงพอแล้ว หรือช่วงอายุ 35 – 40 ปี ใน BRCA1 mutation carrier แต่ใน BRCA2 mutation carrier สามารถรอได้จนถึงช่วงอายุ 40 – 45 ปี เนื่องจากพบว่า โอกาสในการเกิดมะเร็งรังไข่ก่อนอายุ 50 ปี ใน BRCA1 mutation carrier คือ 10-21% และใน BRCA2 mutation carrier คือ 2-3% 5 และอุบัติการณ์สูงสุดในการเกิดมะเร็งรังไข่ใน BRCA1 mutation carrier คือช่วงอายุ 50 – 59 ปี และ อายุ 60 – 69 ปี ใน BRCA2 mutation carrier

บทบาทของการผ่าตัดท่อนำไข่เพียงอย่างเดียว (Salpingectomy) ยังไม่ได้เป็นที่แนะนำ เนื่องจากไม่มีผลช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม แต่การผ่าตัดท่อนำไข่ออกเพียงอย่างเดียวก่อนแล้วค่อยผ่าตัดรังไข่อีกครั้งอาจจะพิจารณาได้ในรายที่ยังไม่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน 8

อาการไม่พึงประสงค์จากการผ่าตัด (Adverse effects) 10

– Early menopause : Vasomotor symptoms, Decreased sexual function

– Surgery complications : Wound infection. Bladder perforation, Small bowel obstructionม Uterine perforation

Bilateral Mastectomy

การผ่าตัดเต้านมช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ 90% แต่เนื่องจากการผ่าตัดเต้านมอาจจะมีผลกระทบต่อสภาพร่างกายและจิตใจได้ เช่น การมีความคิดติดลบต่อรูปลักษณ์ของตัวเอง ความพึงพอใจทางเพศลดลง การผ่าตัดเสริมเต้านมจึงเป็นอีกทางเลือกนึงให้แก่ผู้ป่วยเพื่อช่วยลดผลกระทบ 15

อาการไม่พึงประสงค์จากการผ่าตัด (Adverse effects) 10

– อาการไม่พึ่งประสงค์ระยะสั้น พบได้ 3 – 59% ได้แก่ อาการที่เกิดขึ้นหลังจากการผ่าตัดได้ เช่น การติดเชื้อ การคั่งของก้อนเลือด และเนื้อเยื่อขาดเลือดหลังการผ่าตัด (Flap necrosis)

– อาการไม่พึงประสงค์ระยะยาว พบได้ 64 – 87% ได้แก่ ความรู้สึกปวด ชา ติดเชื้อ และบวม

การผ่าตัดเต้านมอีกข้างเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมซ้ำ (Contralateral prophylactic mastectomy) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ถือเป็นข้อแนะนำ เนื่องจากโอกาสเสี่ยงใน 20 ปี ที่จะเกิดการเป็นมะเร็งซ้ำในเต้านมอีกข้าง สำหรับ BRCA1 mutation carriers คือ 40% และ 26% ใน BRCA2 mutation carriers โดยความเสี่ยงจะสัมพันธ์กับอายุที่วินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม โดยความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้นหากวินิจฉัยมะเร็งเต้านมเมื่ออายุน้อยกว่า 40 ปี 16

Lynch syndrome

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งลำไส้ได้ โดยความเสี่ยงตลอดชีวิตของผู้หญิงที่มียีนกลายพันธุ์นี้ คือ 40 – 60% และ 80% ในผู้ชาย 17 และในผู้หญิงจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งโพรงมดลูกได้อีก 40 – 60% และความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ 5 – 10% รวมไปถึงความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งอื่นๆ เช่น กระเพาะอาหาร ลำไส้เล็ก กรวยไต ท่อไต และสมอง เป็นต้น 1

ในอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งโรงมดลูกทั้งหมดนั้น พบว่าเป็น Lynch syndrome ได้ประมาณ 2.3% และในผู้ป่วย Lynch syndrome จะมีโอกาสเกิดมะเร็งโพรงมดลูกในช่วงอายุที่ต่ำกว่าคนปกติทั่วไป คือ ช่วงอายุประมาณ 47 ปี และสำหรับ Lynch syndrome จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง 2 ชนิดในช่วงเวลาเดียวกัน โดยตรวจพบอีกชนิดภายใน 6 เดือนหลังจากพบชนิดแรก (Synchronous cancer) หรือ หลังจาก 6 เดือนที่พบชนิดแรก (Metachronous cancer) ก็ได้ พบว่า 51% จะตรวจพบมะเร็งทางนรีเวชก่อน และ 49% ที่ตรวจพบมะเร็งลำไส้ก่อน 18

การประเมินความเสี่ยง (Risk assessment) 1

การประเมินหาความเสี่ยง Lynch syndrome จะใช้ Bethesda guideline 2004 โดยพบว่าผู้ที่มีความเสี่ยงเข้าเกณฑ์ดังต่อไปนี้ ควรส่งตรวจเพื่อหาความผิดปกติของยีน

2004 Bethesda Guidelines

(Modified to include Endometrial cancer as sentinel cancer)
  • Patients with endometrial or colorectal cancer diagnosed before age 50 years
  • Patient with endometrial or ovarian cancer with a synchronous or metachronous colon or other Lynch/ HNPCC-associated tumor at any age
  • Patients with colorectal cancer with tumor-infiltrating lymphocytes, peritumoral lymphocytes, Crohn-like lymphocytic reaction, mucinous/signet-ring differentiation, or medullary growth pattern diagnosed before age 60 years
  • Patients with endometrial or colorectal cancer and a first-degree relative with a Lynch/HNPCC-associated tumor diagnosed before age 50 years
  • Patients with colorectal or endometrial cancer diagnosed at any age with two or more first-degree or second-degree relatives with Lynch/HNPCC-associated tumors

การตรวจคัดกรอง (Screening) 5

ในผู้หญิงที่เป็น Lynch syndrome แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

1. ตรวจด้วยวิธีการส่องกล้องตรวจลำไส้ใหญ่ (Colonoscopy) ทุก 1-2 ปี

  • เริ่มที่อายุ 20-25 ปี หรือ 2-5 ปีก่อนอายุของสมาชิกในครอบครัวที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง

2. เก็บชิ้นเนื้อโพรงมดลูกเพื่อส่งตรวจ (Endometrial biopsy) ทุก 1-2 ปี

  • เริ่มที่อายุ 30-35 ปี

3. บันทึกรอบประจำเดือนอย่างสม่ำเสมอ เฝ้าระวังภาวะเลือดออกผิดปกติ

สำหรับการตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ในประชากรปกติ พบว่าในกลุ่มที่จัดว่าเป็นความเสี่ยงระดับปานกลาง คือ

  • Age ≥45 years
  • No personal history of adenoma or sessile serrated polyp/sessile serrated lesion (SSP/SSL)
  • No personal history of inflammatory bowel disease (IBD)
  • No personal history of high-risk CRC genetic syndromes
  • No personal history of cystic fibrosis
  • No personal history of childhood cancer
  • Negative family history for confirmed advanced adenoma (ie, high-grade dysplasia, ≥1 cm, villous or tubulovillous histology) or an advanced SSP/SSL (≥1 cm, any dysplasia) in 1st-degree relatives
  • Negative family history for CRC in 1st, 2nd, or 3rd-degree relatives

ควรได้รับการตรวจคัดกรองด้วยวิธีการส่องกล้องตรวจลำไส้ใหญ่ (Colonoscopy) ทุก 10 ปี ไปจนถึงอายุ 75 ปี 19

การป้องกัน (Prevention)

การป้องกันโดยใช้ยา (Chemoprevention) 20

การใช้ยาเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะผนังเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว โดยใช้

  • 150-mg depot medroxyprogesterone acetate
  • 30-micrograms ethinyl estradiol/0.3-mg norgestrel OCP

สำหรับ Levonorgestrel intrauterine device ยังอยู่ในระหว่างการศึกษาข้อมูลอยู่

การป้องกันโดยการผ่าตัด (Risk reducing surgery)

การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ (Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy) สามารถทำในช่วงอายุที่มีบุตรเพียงพอแล้ว เนื่องจากอุบัติการณ์ในการเกิดมะเร็งเมื่ออายุ 40 ปี สำหรับมะเร็งโพรงมดลูกคือ < 2% และ มะเร็งรังไข่ < 1% 17 โดยจากการศึกษาพบว่าการผ่าตัดมดลูกและรังไข่ออกจะทำให้เสียค่าใช้จ่ายน้อยที่สุดและเพิ่มคุณภาพชีวิตที่เหลืออยู่ได้มากกว่า 21

Cowden syndrome

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ PTEN ที่ควบคุมเกี่ยวกับวงจรการทำงานของเซลล์ อุบัติการณ์พบได้ 1 : 200,000 ทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดทั้งเนื้องอกและมะเร็งได้ เช่น ติ่งเนื้อในลำไส้ โรคไทรอยด์ แผลที่เยื่อบุผิว (mucocutaneous lesions) และมะเร็งเต้านม มะเร็งไทรอยด์ มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งโพรงมดลูก ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งโพรงมดลูกคือ 19 – 28% 22 แนะนำให้เฝ้าระวังและรีบทำการตรวจหาสาเหตุ หากมีภาวะเลือดออกผิดปกติจากช่องคลอด สำหรับบทบาทของการอัลตราซาวน์และการตัดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกตรวจ ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนมากพอในขณะนี้ 5

Close-up of several different types of sores Description automatically generated

รูปที่ 3 แสดงถึงรอยโรคบริเวณเยื่อบุผิวบริเวณที่ต่างๆที่มีความจำเพาะต่อ Cowden syndrome 2
(Pathognomonic mucocutaneous lesions)

A : รอยโรคที่มีสีน้ำตาลเข้มถึงดำที่บริเวณริมฝีปาก (Black and dark brown pigmentation on lips)
B : รอยโรคตุ่มนูนบริเวณเหงือกในช่องปาก (Papillomas on gingiva)
C : รอยโรคบริเวณลิ้น (Papillomas with cobblestone appearance on tongue)
D : รอยโรคบริเวณฝาปิดกล่องเสียง (Whitish papillomas on epiglottis)
(ที่มา: Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019;134(6):e143-e9.)

LI-FRAUMENI SYNDROME

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ TP53 ทำให้เกิดมะเร็งเต้านมเมื่ออายุน้อยได้ มะเร็งเนื้อเยื่ออ่อน (Soft tissue sarcoma) มะเร็งกระดูก (Bone sarcoma) , เนื้องอกในสมองและต่อมหมวกไตชั้นนอก เป็นต้น 23

แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองด้วย MRI Breast โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 20-25 ปี แต่ยังไม่มีคำแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งทางนรีเวช 1

PEUTZ-JEGHERS SYNDROME

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ STK11 ผู้ป่วยมักมีอาการแสดงของ ติ่งเนื้อในลำไส้ รอยโรคสีเข้มบริเวณริมฝีปากและในช่องปาก โดยมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งลำไส้และมะเร็งเต้านมเพิ่มสูงขึ้น สำหรับความเสี่ยงในการเกิด เนื้องอกรังไข่ ชนิด Sex cord-stromal tumor with annular tubules (SCTAT) of ovary, มะเร็งปากมดลูก ( Adenoma malignum of cervix ) ซึ่งพบได้น้อย มีลักษณะเป็นก้อน cystic อยู่บริเวณ Endocervix มะเร็งชนิดนี้เป็นชนิดที่ดุร้าย และมี histology เป็นแบบ Well differentiate 24 สำหรับการตรวจคัดกรอง แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (Liquid-based cytology) ประจำปี โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 25 ปีขึ้นไป 25

เอกสารอ้างอิง

  1. Chi DS, Berchuck A, Dizon DS, Yashar CM. Principles and practice of gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health Philadelphia; 2017.
  2. Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019;134(6):e143-e9.
  3. Knudson AG, Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(4):820-3.
  4. Somaira N, Khaled A, Asef A, Alexandros GG. Breast Cancer- It’s All in the DNA. In: Mehmet G, editor. A Concise Review of Molecular Pathology of Breast Cancer. Rijeka: IntechOpen; 2015. p. Ch. 1.
  5. Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102.
  6. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117-30.
  7. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, Flanagan A, Arnout L, Merrett S, et al. Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res. 2004;10(7):2473-81.
  8. Practice Bulletin No 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstet Gynecol. 2017;130(3):e110-e26.
  9. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, Richardson DL. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2015;136(1):3-7.
  10. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: Systematic Review to Update the US Preventive Services Task Force Recommendation. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.
  11. Sessa C, Balmaña J, Bober SL, Cardoso MJ, Colombo N, Curigliano G, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47.
  12. Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. Jama. 2004;292(11):1317-25.
  13. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80-7.
  14. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008;26(8):1331-7.
  15. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, Henzen-Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001;345(3):159-64.
  16. 16. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Jama. 2017;317(23):2402-16.
  17. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. Jama. 2011;305(22):2304-10.
  18. Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, Watson P, Green J, Syngal S, et al. Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2005;105(3):569-74.
  19. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Azad N, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Rectal Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(10):1139-67.
  20. Lu KH, Loose DS, Yates MS, Nogueras-Gonzalez GM, Munsell MF, Chen LM, et al. Prospective multicenter randomized intermediate biomarker study of oral contraceptive versus depo-provera for prevention of endometrial cancer in women with Lynch syndrome. Cancer Prev Res (Phila). 2013;6(8):774-81.
  21. Yang KY, Caughey AB, Little SE, Cheung MK, Chen LM. A cost-effectiveness analysis of prophylactic surgery versus gynecologic surveillance for women from hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) Families. Fam Cancer. 2011;10(3):535-43.
  22. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-7.
  23. McBride KA, Ballinger ML, Killick E, Kirk J, Tattersall MH, Eeles RA, et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-71.
  24. Young RH, Welch WR, Dickersin GR, Scully RE. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer. 1982;50(7):1384-402.
  25. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut. 2010;59(7):975-86.

 

Read More
Care Fig1
mis5706/08/2020

การดูแลผู้ป่วยมะเร็งระยะใกล้เสียชีวิต

การดูแลผู้ป่วยมะเร็งระยะใกล้เสียชีวิต
The ultimate care for dying cancer patient

นพ.นาวิน ศักดาเดช
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

บทนำ

การดูแลรักษาแบบประคับประคอง (Palliative Care) เป็นวิธีการดูแลผู้ป่วยที่เป็นโรคที่รักษาไม่หาย โดยให้การป้องกัน บรรเทาอาการ ตลอดจนการบรรเทาความทุกข์ทรมานด้านต่าง ๆ ที่อาจเกิดขึ้น(1) เป็นการดูแลให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีที่สุด ดูแลในทุกมิติแบบองค์รวมและอย่างต่อเนื่อง รวมถึงช่วยผู้ป่วยและครอบครัวเข้าใจภาวะโรคและช่วยในการวางแผนการดูแลล่วงหน้า(2) ในแต่ละปีทั่วโลกจะมีผู้ป่วยระยะสุดท้ายราว ๆ 40 ล้านคน ที่ต้องการการดูแลแบบประคับประคอง แต่มีเพียง 14% เท่านั้น ที่ได้รับการดูแลแบบประคับประคอง พบว่า ส่วนใหญ่เป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด 38.5% รองลงมาคือโรคมะเร็ง 34%(1)

สำหรับการดูแลแบบประคับประคองในผู้ป่วยมะเร็งเพื่อให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดี ลดอาการที่สัมพันธ์กับมะเร็ง เช่น คลื่นไส้อาเจียน ลดอาการปวดจากมะเร็ง เป็นต้น(3) ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่เสียชีวิตพร้อมกับอาการที่ทำให้ทุกข์ทรมานทั้งตัวผู้ป่วยเองและครอบครัว โดยพบว่าแพทย์จำนวนมากไม่มีความรู้ในการดูแลผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต ซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยและครอบครัวปฏิเสธการรักษา(4)

การสื่อสารที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วยระยะท้าย (Communication in palliative care)

หลักการทั่วไปของการสื่อสารในผู้ป่วยระยะท้าย

(Basic principles of communication in palliative care) (2, 5)

การสื่อสารในผู้ป่วยระยะท้ายนั้นควรจะเน้นเป้าประสงค์หลักคือ “การสื่อสารเพื่อการเยียวยา” (communication for healing) เป็นสำคัญ วิธีการสื่อภาษาที่ใช้ทั้งวจนภาษาและอวจนภาษาไม่แข็งกระด้าง ผู้สื่อสารเกิดความเข้าอกเข้าใจ เห็นใจ และมีความต้องการดูแลความรู้สึกของผู้ฟัง โดยมีหลักการดังนี้

  1. เตรียมความพร้อมด้านข้อมูลของผู้ป่วย ก่อนจะพบผู้ป่วยและครอบครัว
  2. ประเมินความสามารถ ความปรารถนา อารมณ์ ความรู้สึก ความเข้าใจ ความกลัว ความคาดหวังของผู้ป่วยและครอบครัว
  3. ตระหนักถึงความสำคัญของบริบท ได้แก่ สถานที่ เวลา สิ่งแวดล้อม ณ ขณะนั้น
  4. ใช้ภาษาให้เหมาะสม ไม่กำกวม กระชับ ไม่เยิ่นเย้อ
  5. ประเมินสภาพการณ์โดยทั่วไปของผู้ป่วยและญาติว่าเปลี่ยนแปลงไปอย่างไร
  6. มีบทสรุปการสนทนาที่มีทางออก หรือวิธีแก้ไขสถานการณ์ให้ดีกว่าเดิม

การแจ้งข่าวร้าย (breaking the bad news)

การแจ้งข่าวร้ายเป็นการสื่อสารแบบหนึ่งแต่มีอารมณ์และความรู้สึกของผู้รับสารร่วมด้วยอย่างมาก สำหรับการแจ้งข่าวร้ายในผู้ป่วยระยะท้ายอาจจะทำหลายครั้ง ตั้งแต่เริ่มวินิจฉัย การรักษาไม่ได้ผล ตัวโรค แย่ลง หรือเข้าสู่ระยะก่อนเสียชีวิต (dying patient) ซึ่งในระยะนี้แพทย์ต้องเข้าใจความสำคัญของการพูดถึงความตาย แพทย์ต้องให้ข้อมูลที่ชัดเจน แต่ต้องระมัดระวังเนื่องจากเป็นประเด็นที่อ่อนไหว โดยเทคนิคที่นิยมใช้ คือ “SPIKES”(5, 6)

  • S (Setting up) – การเตรียมพร้อม สถานที่ ข้อมูลประวัติผู้ป่วย อาจเตรียมกระดาษทิชชูเผื่อไว้
  • P (Patient perception) – ประเมินว่าผู้ป่วยและญาติ พอทราบอะไรมาแล้วบ้าง
  • I (Invitation) – การเชื้อเชิญ ตระเตรียมให้ผู้ป่วยและญาติทราบว่าแพทย์กำลังจะบอกข่าวร้าย
  • K (Knowledge) – การให้ข่าวร้าย
  • E (Emotion) – ประเมินและรับมือกับอารมณ์ของผู้ป่วยและญาติ
  • S (Strategy and summary) – การวางแผนและสรุป

การสนทนาเป้าหมายและแผนการรักษา (Goal setting)

เป็นการสนทนาแลกเปลี่ยนระหว่างทีมรักษาและผู้ป่วยกับครอบครัว เป็นข้อมูลที่เกี่ยวข้องทั้งหมด ตั้งแต่การวินิจฉัย พยากรณ์โรค ความหมายของโรคต่อผู้ป่วยและครอบครัว เป้าหมายการรักษาจะแปรเปลี่ยนไปตามระยะของโรค ภาวะแทรกซ้อน เป็นต้น โดยต้องให้เวลาที่เหมาะสม ยิ่งในระยะหลังของโรค อาจจะเหลือเพียงการดูแลอาการและอาการแสดงเพื่อไม่ให้ผู้ป่วยทุกข์ทรมาน โดยต้องมีการทบทวนการรักษาขณะนั้นว่ามีความจำเป็นมากน้อยเพียงใด และตรงกับเป้าหมายที่วางไว้ทั้งหมด ไม่ควรพูดว่า “ไม่มีอะไรที่สามารถทำได้แล้ว” แต่ควรให้เห็นความสำคัญของการมีคุณภาพชีวิตที่ดี ความสุขสบาย ครอบครัวและบ้าน ซึ่งเป็นเป้าหมายการรักษาที่แท้จริง เทคนิคที่นิยมใช้ขณะสนทนา ได้แก่ “FIFE” (Function, Ideas, Feelings, Expectation)(2, 5)

การประชุมครอบครัว (Family meeting)(2, 5)

จะทำเมื่อไหร่ก็ได้ตามที่ทีมรักษาเห็นสมควร เช่น หลังการวินิจฉัย, ทุกครั้งที่มีการเปลี่ยนแปลงของโรคที่สำคัญ, การวางแผนจำหน่ายผู้ป่วย, การสนทนาเรื่องการจัดการวาระสุดท้าย เป็นต้น โดยอาจจะสนทนาถึงความเข้าใจเกี่ยวกับตัวโรคของผู้ป่วย เป้าหมายของการรักษา ผู้ดูแลหลัก สมาชิกในครอบครัวแต่ละคนมีหน้าที่อะไรบ้าง เครือข่ายดูแลผู้ป่วย หากจะนำผู้ป่วยกลับไปดูแลที่บ้านต้องมีการเตรียมอะไรบ้าง(2, 5)

การสนทนาวางแผนล่วงหน้า (advance care planning)

เป็นการพูดคุยระหว่างแพทย์ ผู้ป่วย และญาติ ถึงแผนในอนาคตเมื่อถึงจุดหนึ่งที่ไม่สามารถตัดสินใจในเรื่องต่าง ๆ ได้เอง เช่น การรักษาในระยะท้ายของโรค การดูแลอาการต่าง ๆ การใส่ท่อช่วยหายใจ การปั๊มหัวใจ เป็นต้น ซึ่งเป็นการวางแผนการจากไปอย่างมีศักดิ์ศรี(2, 6)

โดยทั่วไปแล้วควรคุยให้เร็วที่สุด แต่ก็ไม่ควรเร็วเกิน ซึ่งเวลาในการคุยแตกต่างกันไปตามการดำเนินโรคซึ่งมี 3 แบบ คือ ก. แบบผู้ป่วยมะเร็ง อาการจะดีมาตลอด จนถึงระยะที่ 4 อาการจะทรุดลงอย่างรวดเร็ว, ข. แบบผู้ป่วยอวัยวะล้มเหลว เช่น หัวใจล้มเหลว ไตวาย ถุงลมโป่งพอง ผู้ป่วยจะมีอาการทรุดลงเป็นครั้งคราวจากอาการกำเริบ, ค. ผู้ป่วยโรคทางระบบประสาท จะมีคุณภาพชีวิตต่ำตั้งแต่ต้น

Care Fig1

ดังนั้นเวลาที่ควรเริ่มคุย advance care planning ได้แก่ 1. เมื่อโรคดำเนินมาถึงจุดที่จะเริ่มทรุดลง 2. หลังจากผู้ป่วยพ้นจากวิกฤตมาได้ 3. เมื่อผู้ป่วยถามแพทย์เอง 4. เมื่อผู้ป่วยพูดถึงเงื่อนงำบางอย่าง 5. พูดโดยไม่ต้องมีโอกาสหรือจังหวะเวลาพิเศษ

ประเด็นที่ควรคุย ได้แก่ ผู้ตัดสินใจเรื่องต่าง ๆ แทนผู้ป่วย, การใส่ท่อช่วยหายใจ ปั๊มหัวใจ ฟอกเลือด ให้ยา ให้สารน้ำ, การเข้าไอซียู, การอยู่โรงพยาบาลหรือกลับบ้าน การบริจาคอวัยวะ เป็นต้น(6)

ความปรารถนาในวาระสุดท้าย (Living will)

เป็นการเขียนหนังสือแสดงความปรารถนาเมื่อวาระสุดท้ายของชีวิตมาถึง เช่น เขียนเรื่องการปั๊มหัวใจ การใส่ท่อช่วยหายใจ ใส่สายให้อาหาร การให้เลือด การให้ยาปฏิชีวนะ เป็นต้น ซึ่งการเขียนหนังสือไว้เป็นลายลักษณ์อักษรจะทำให้ทีมรักษา และญาติทราบความต้องการของผู้ป่วย ช่วยลดความขัดแย้งระหว่างแพทย์กับญาติในการวางแผนการรักษา ในขณะที่ผู้ป่วยไม่สามารถตัดสินใจได้แล้ว(7)

ควรหยุดรักษาผู้ป่วยระยะท้ายเมื่อไหร่ (Withholding or withdrawing treatment)

เป็นอีกหนึ่งประเด็นที่ทีมรักษา ผู้ป่วย และญาติจะต้องร่วมกันตัดสินใจก่อนผู้ป่วยเข้าสู่ระยะใกล้เสียชีวิต เนื่องจากการรักษาอาจจะไม่มีประโยชน์กับผู้ป่วย เช่น ในผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้าย การให้ยาเคมีบำบัดในขณะที่ตัวโรคอาจจะแย่ลง หรือ มีผลข้างเคียงจากยา และอาการของผู้ป่วยไม่ดีขึ้น ซึ่งการรักษาในกรณีนี้อาจจะมีโทษมากกว่าประโยชน์ สิ่งเหล่านี้จึงเป็นข้อมูลที่ช่วยในการพิจารณาหยุดการรักษา(5)

การตัดสินใจหยุดการรักษาไม่ได้หมายถึงการหยุดรักษาอาการของผู้ป่วย เพียงแต่หยุดการรักษาที่คิดว่าไม่มีประโยชน์ ยังมีการดูแลอาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้น รวมถึงดูแลด้านจิตใจ เพื่อให้ผู้ป่วยระยะท้ายมีความสุขสบายที่สุด มีคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุด ซึ่งการหยุดการรักษามีหลายระดับ ดังนี้(4, 8)

  • ระดับ 1 ให้ยาเดิมต่อโดยที่ไม่เพิ่มยาอื่นหรือตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่ม
  • ระดับ 2 ให้ยาเดิมต่อและพิจารณาหยุดเมื่อไม่มีประโยชน์
  • ระดับ 3 หยุดยาทั้งหมดที่คิดว่าไม่มีประโยชน์ต่อผู้ป่วย
  • ระดับ 4 หยุดทุกอย่าง เหลือแค่การดูแลให้ผู้ป่วยสุขสบาย เช่น ไม่วัดสัญญาณชีพ ไม่วัดออกซิเจน

อาการแสดงของผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต (Signs of impending death)(5, 9-11)

  1. เหนื่อยและอ่อนเพลียตลอดเวลา
  2.  หายใจหอบเหนื่อยมากขึ้น หรือ หยุดหายใจเป็นจังหวะ (Cheyne-Stokes breathing)
  3. ไม่สามารถรับประทานอาหารหรือยาได้ กลืนลำบาก
  4. ซึม สับสน อาการหลอน การรับรู้และสติสัมปชัญญะลดลง
  5. นอนติดเตียง หลับนานหรือหลับทั้งวัน
  6. ควบคุมการอุจจาระปัสสาวะไม่ได้ ปัสสาวะออกน้อยลง
  7. ตัวเย็น มีจ้ำเลือดตามฝ่ามือ ฝ่าเท้า แขนขา
  8. ชีพจรเร็วเบา ความดันโลหิตลดลง
  9. มีสารคัดหลั่งในทางเดินหายใจค่อนข้างมาก (death rattle)

อาการสำคัญของผู้ป่วยระยะท้ายและการดูแลรักษา (Common symptom and treatment)

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงเฉพาะอาการสำคัญในผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิต (Symptoms in the last days of life)

1. สารคัดหลั่งในทางเดินหายใจ (Airway secretion) (7, 10)

เป็นเสียงเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลำคอ ต้องอธิบายให้ญาติเข้าใจว่าสามารถเกิดขึ้นได้ และอาจจะมีไปตลอด แต่ผู้ป่วยจะยังสามารถหายใจได้อยู่

การดูแลรักษา

  • จัดท่าผู้ป่วยนอนตะแคง หรือ อาจให้นอนหัวต่ำเล็กน้อย (semiprone) จะทำให้ลิ้นออกมาข้างหน้าและทางเดินหายใจจะเปิดออก สารคัดหลั่งจะสามารถออกมาได้
  • ดูดเสมหะเท่าที่จำเป็น หลีกเลี่ยงกรณีผู้ป่วยรู้สึกตัว
  • ยาที่ใช้ : Hyoscine hydrobromide (Scopolamine) 0.4 มก. ใต้ผิวหนัง ทุก 4 ชม., Hyoscine butylbromide (buscopan) 20-40 มก. ใต้ผิวหนังทุก 4-6 ชม., Atropine 0.4 มก. ใต้ผิวหนัง ทุก 4-6 ชม., 1%ophthalmic solotion 1-2 หยด ใต้ลิ้น ทุก 4 ชม.

2. หอบเหนื่อย (Dyspnea)(2, 9, 12)

เป็นอาการหนึ่งที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่ได้รับการดูแลแบบประคับประคอง พบได้ร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งที่ใกล้เสียชีวิต และจะพบมากขึ้นในสัปดาห์สุดท้ายของชีวิต เกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่น จากตัวโรคที่ปอด ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด ระบบประสาท ความผิดปกติทางจิตใจ หรือ ผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิต โดยจะต้องรักษาภาวะที่สามารถแก้ไขได้ ให้ข้อมูลกับญาติถึงอาการ พยากรณ์โรค และแนวทางการรักษา

การรักษาด้วยยา :

  • Morphine 2.5-10 มก. รับประทาน ทุก 2 ชม. เวลามีอาการ กรณีไม่เคยได้ยามาก่อน หากเคยได้รับยามาก่อน (opioid tolerance) ให้เพิ่มยาร้อยละ 25-50 แต่ถ้าผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานยาได้ ให้ฉีดยาใต้ผิวหนังโดยลดขนาดยาลง 50%
  • Midazolam 2.5-5 มก. ใต้ผิวหนัง เวลามีอาการ
  • Lorazepam 0.5-1 มก. รับประทานหรืออมใต้ลิ้นทุก 4 ชม.

การรักษาโดยไม่ใช้ยา :

  • ให้ออกซิเจนเท่าที่จำเป็น กรณีผู้ป่วยขาดออกซิเจน
  • ฝึกหายใจ เช่น การหายใจแบบห่อริมฝีปาก (Pursed lip)
  • จัดสิ่งแวดล้อมในห้องให้เย็น ปราศจากฝุ่นควัน
  • การดูแลด้านจิตใจ ดนตรีบำบัด

3. อาการปวด (Pain)(2, 5)

ความปวดเป็นอาการที่ทำให้ทุกข์ทรมานอย่างมาก โดยเฉพาะในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ซึ่งการประเมินในผู้ป่วยที่การรับรู้เปลี่ยนไป เช่น สภาวะสับสนซึ่งพบมากในผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้าย การประเมินทำได้ค่อนข้างยาก อาจประเมินจากอาการแสดงที่เป็นสิ่งบ่งบอกถึงความปวด เช่น อัตราหายใจที่เร็วขึ้น อัตราชีพจรที่เร็วขึ้น หรือดูจากอาการที่แสดงถึงความไม่สุขสบาย เช่น การนิ่วหน้า ร้องคราง ดังนั้นการตรวจร่างกายทุกระบบ รวมถึงระบบประสาทจึงเป็นสิ่งจำเป็นในการวินิจฉัยความปวด

วิธีการรักษาความปวด

เพื่อมุ่งหวังให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดี ไม่ทรมาน การรักษาความปวดมีหลายวิธี เช่น การใช้ยา การแพทย์แบบผสมผสาน ดนตรีบำบัด ฝังเข็ม ในผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิตหลักการสำคัญในการดูแลผู้ป่วย คือ 1.ประเมินความปวด 2. ให้ขนาดยาที่เหมาะสม 3. ประเมินช่องทางการบริหารยาที่เหมาะสม 4. ไม่หยุดยาทันทีในผู้ป่วยที่ไม่รู้สึกตัว(4)

หลักการการระงับปวดจากมะเร็งขององค์การอนามัยโลก คือ การให้ยาตามความรุนแรงของความปวดเป็นขั้นบันได

Care Fig2

การรักษาความปวดของผู้ป่วยมะเร็งในช่วงท้ายของชีวิต ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ ยากลุ่ม opioid ส่วนใหญ่แนะนำให้รับประทานก่อน แต่ถ้าผู้ป่วยกินไม่ได้ ให้ใช้ฉีดใต้ผิวหนัง ฉีดทางหลอดเลือดดำ หรือแบบแปะผิวหนัง ซึ่งมีวิธีใช้ ดังนี้

  • morphine syrup (10 มก./5 มล.) เริ่มขนาด 2.5-5 มก. รับประทานทุก 4-6 ชม. แต่กรณีที่ผู้ป่วยเคยได้รับยาแบบฉีดมาก่อน ให้คำนวณจากขนาดยาฉีดใน 24 ชม. แล้วเพิ่มยาเป็น 3 เท่า
  • MST 10 มก. รับประทานทุก 8 ชม. + Morphine(IR) 5 มก. รับประทานเพิ่มเวลาปวด ทุก 2 ชม.
  • Morphine(IR) 5 มก. รับประทานทุก 4 ชม. + Morphine(IR) 5 มก. รับประทานเพิ่มเวลาปวด ทุก 2 ชม.
  • Morphine ฉีดใต้ผิวหนัง ให้ลดขนาดยาลงจากแบบรับประทาน 2 เท่า
  • Morphine ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ให้ลดขนาดยาลงจากแบบรับประทาน 3 เท่า
  • Fentanyl ชนิดแผ่นแปะ เหมาะสำหรับความปวดที่มีความรุนแรงค่อนข้างคงที่ กรณีที่ผู้ป่วยได้อยู่แล้ว สามารถให้ต่อได้

4. อาการสับสน (Terminal delirium and agitation)(2, 7, 10, 12)

อาการสับสนเป็นอาการที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยระยะสุดท้าย ประมาณร้อยละ 20-40 แต่ในช่วงสัปดาห์สุดท้ายก่อนเสียชีวิตอาจพบได้ถึงร้อยละ 88 โดยผู้ป่วยจะมีอาการกระสับกระส่าย ความรู้สึกตัวเปลี่ยนแปลง อาจมีอาการหลอน ซึ่งสาเหตุเกิดได้จากหลายอย่าง เช่น ยากลุ่ม opioid, การขาดน้ำ, มะเร็งที่แพร่กระจายไปสมอง, เกลือแร่ผิดปกติ, ติดเชื้อ เป็นต้น

การดูแลรักษา

  • อธิบายอาการให้ญาติเข้าใจถึงอาการที่ผู้ป่วยเป็น พร้อมแนวทางการดูแลรักษา
  • แก้ไขสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น ลดขนาดยาลงกรณีที่ตับหรือไตเสื่อม, ตรวจร่างกายว่ามีท้องผูกหรือปัสสาวะไม่ออก ซึ่งอาจเป็นสาเหตุได้ ปรับขนาดยานอนหลับให้เหมาะสม
  • ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ Lorazepam 0.5-1 มก. อมใต้ลิ้น, midazolam 2-5 มก. ใต้ผิวหนังทุก 4 ชม., Haloperidol 0.5-5 มก. รับประทานหรือฉีดใต้ผิวหนัง, chlorpromazine 25-100 มก. รับประทานหรือเหน็บทวารหรือฉีดทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชม. เวลามีอาการ

5. อาการคลื่นไส้อาเจียน (Nausea and vomiting)(2, 5, 7)

อาการคลื่นไส้อาเจียนพบได้บ่อยในผู้ป่วยระยะท้าย ในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามพบได้ถึงร้อยละ 30-60 อาการคลื่นไส้อาเจียนเกิดได้จากหลายสาเหตุ ดังนี้

  • impaired gastric emptying จากยาแก้ปวดกลุ่ม opioid การกดเบียดจากก้อนมะเร็ง ภาวะท้องมาน
  • เกลือแร่ผิดปกติ เช่น แคลเซียมในเลือดสูง, โซเดียมต่ำ, ของเสียคั่งในเลือด
  • เพิ่มความดันในกะโหลกศีรษะ เช่น มะเร็งที่สมอง, รอยโรคที่เยื่อหุ้มสมอง
  • สาเหตุของโรคทางเดินอาหาร เช่น peritoneal carcinomatosis, Malignant bowel obstruction
  • Vestibular dysfunction เช่น มะเร็งที่เกี่ยวข้องกับระบบการทรงตัว

การดูแลรักษา

  • แก้ไขสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น เกลือแร่ผิดปกติ
  • ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ metoclopramide 10 มก. รับประทานหรือฉีดใต้ผิวหนัง, Haloperidol 1.25-2.5 มก. ฉีดใต้ผิวหนังเวลามีอาการ, dimenhydrinate 50 มก. ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ, Ondansetron 4-8 มก. รับประทานหรือฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ทุก 6 ชม., Dexamethasone 4-8 มก. รับประทาน พิจารณาให้ได้(12)
  • กรณี malignant bowel obstruction พิจารณารักษาด้วยยา หลีกเลี่ยงยาที่ทำให้ลำไส้บีบตัวมากขึ้น พิจารณาใส่สายระบายกรณีที่วิธีอื่น ๆ ไม่สามารถลดอาการอาเจียนได้(12)

6. การนอนผิดปกติ (sleep/wake disturbance)(12)

เป็นอาการที่สามารถพบได้ในระยะที่ผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต

การดูแลรักษา

  • ให้ข้อมูลกับญาติผู้ป่วย อธิบายแนวทางการรักษา
  • หาสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น อาการปวดที่ยังรักษาไม่เหมาะสม, อาการข้างเคียงจากยา เช่น ยาแก้ปวด ยากันชัก ยานอนหลับ เป็นต้น
  • ยาที่ใช้รักษา เช่น Trazodone 25-100 มก. รับประทานก่อนนอน, Olanzapine 2.5-5 มก. รับประทานก่อนนอน, Chlorpromazine 25-50 มก. รับประทานก่อนนอน, Lorazepam 0.5-1 มก. รับประทานก่อนนอน

การดูแลให้ผู้ป่วยสุขสบายในช่วงท้ายของชีวิต (Comfort care)

การดูแลในช่วงไม่กี่ชั่วโมงหรือวันสุดท้ายก่อนเสียชีวิตของผู้ป่วย เป็นช่วงเวลาที่สำคัญมาก ทั้งต่อผู้ป่วยเองและครอบครัว การดูแลรักษาจะต้องครอบคลุมทางด้านร่างกาย สภาพจิตใจ อารมณ์ รวมถึงศาสนาและความเชื่อของผู้ป่วยและครอบครัว(2) การดูแลระยะนี้จะเน้นให้ผู้ป่วยมีความสุขสบายมากที่สุด ไม่ทำหัตถการที่ทำให้ผู้ป่วยทรมาน ครอบครัวจึงมีความสำคัญมากที่จะช่วยให้ผู้ป่วยมีความสุขสบายก่อนที่จะเสียชีวิต(13)

การดูแลผู้ป่วย

  • ดูแลช่องปาก (oral care) เนื่องจากในระยะนี้ช่องปากจะแห้ง อาจจะใช้สำลีนุ่มๆ ชุบน้ำ เช็ดริมฝีปาก เหงือก ลิ้น เพดาน ทุก ½ – 1 ชั่วโมง(7)
  • ดูแลผิวหนัง (skin care) ผิวหนังของผู้ป่วยบาดเจ็บได้ง่าย ในระยะนี้อาจลดความถี่ในการเปลี่ยนท่าผู้ป่วย เช่น พลิกตัวทุก 6-8 ชั่วโมง ที่รองนอนควรนุ่มเพื่อลดแรงกดทับ ส่วนท้ายของเตียงควรยกสูงเล็กน้อยหรือใช้หมอนข้างรองใต้ขาเพื่อลดการเคลื่อนตัวของผู้ป่วยป้องกันการบาดเจ็บของผิวหนังบริเวณก้น(7)
  • ดูแลตา (eye care) ใส่สารหรือยาป้ายตา เพื่อป้องกันตาแห้ง เนื่องจากในระยะนี้ผู้ป่วยอาจจะไม่กระพริบตา หรือ ลืมตาตลอด(7)
  • ใช้พัดลมเป่าบริเวณใบหน้า ช่วยในเรื่องอาการหอบเหนื่อย(4)
  • ตรวจร่างกายเท่าที่จำเป็น เช่น บริเวณที่อาจจะเกิดความเจ็บปวด หรือ ทำให้ไม่สุขสบาย(9, 10)
  • เปลี่ยนช่องทางการบริหารยาที่จำเป็น เช่น ยาแก้ปวด ยาแก้อาเจียน กรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถกลืนได้ เปลี่ยนเป็นฉีดใต้ผิวหนัง แปะผิวหนัง อมใต้ลิ้น หรือเหน็บทางทวารหนักแทน(9, 10)

สิ่งที่ควรหยุดทำ (10)

  • การให้ยาและสารน้ำที่ไม่จำเป็น
  • การมอนิเตอร์สัญญาณชีพ
  • การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น เจาะเลือด เจาะน้ำตาล
  • การให้ออกซิเจน กรณีไม่จำเป็น

ความเสียใจจากการพรากจาก (Grief and bereavement)

การสูญเสียสิ่งใดสิ่งหนึ่งไปไม่ว่าจะเป็นสิ่งของ หรือ คนใกล้ชิด (bereavement) เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความทุกข์ต่อคนที่เกี่ยวข้อง (grief) ซึ่งความรู้สึกเสียใจจากการพรากจากเป็นปฏิกิริยาปกติโดยธรรมชาติ อาจใช้เวลาเป็นเดือน เป็นปี กว่าจะกลับสู่ภาวะปกติ หรืออาจจะนำไปสู่โรคซึมเศร้า แต่หากมีการเตรียมเรื่อง grief and bereavement care ไว้ล่วงหน้าก่อนที่ผู้ป่วยจะเสียชีวิต จะสามารถป้องกันปัญหาอุปสรรคต่าง ๆ ได้ สามารถวางแผนการใช้ชีวิตในอนาคตได้ดียิ่งขึ้น(2)

ปัจจัยที่ทำให้เกิดความเสียใจแบบซับซ้อน (complicated grief)(4, 5)

  • พ่อแม่ที่สูญเสียบุตร
  • ความสัมพันธ์แบบต้องพึ่งพาผู้เสียชีวิต
  • ประวัติการสูญเสียแบบซ้ำ ๆ
  • มีโรคทางจิตเวช หรือ มีการรับมือกับปัญหาได้ค่อนข้างต่ำ
  • มีคนดูแลทางสังคมน้อย
  • การตอบสนองหรือการแก้ไขปัญหาที่ไม่ดีในอดีต
  • ต้องแบกรับกับความเศร้าเสียใจมาเป็นเวลานาน

การดูแลช่วยเหลือ(5, 12)

  • รับฟังในสิ่งที่ญาติต้องการระบาย แสดงความเสียใจกับการเสียชีวิตของผู้ป่วย
  • อธิบายในสิ่งที่ญาติอาจยังไม่เข้าใจ เช่น การวินิจฉัย การพยากรณ์โรค
  • มองหาสมาชิกในครอบครัวที่มีโอกาสกลายเป็นโรคซึมเศร้า
  • ช่วยให้ญาติเข้าใจถึงธรรมชาติของการพลัดพราก ให้เข้าถึงมิติทางจิตวิญญาณว่าความตายเป็น สัจธรรมที่ทุกคนต้องพบเจอ และช่วยหาทางออกร่วมกัน เช่น หากิจกรรมที่ชอบทำ ออกกำลังกาย พักผ่อน
  • คอยช่วยเหลือเมื่อถึงช่วงเวลาสำคัญ เช่น วันเกิด วันครบรอบต่าง ๆ
  • ให้คำแนะนำและช่วยเหลือด้านสุขภาพ

เอกสารอ้างอิง

  1. WHO. Palliative care: Global Health Observatory; 2018 [2020 Jul 4]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/palliative-care.
  2. กิติพล นาควิโรจน์. การดูแลผู้ป่วยระยะท้ายและครอบครัว. กรุงเทพฯ: สมาคมบริบาลผู้ป่วยระยะท้าย; 2559.
  3. Hoskin P, Makin W. Oncology for palliative medicine. 2 ed: Oxford University Press; 2003. p. 1-6.
  4. Nelson KA, Walsh D, Behrens C, Zhukovsky DS, Lipnickey V, Brady D. The Dying Cancer Patient. Seminars in Oncology. 2000;27(1):84-9.
  5. Jose L, Pereira. The pallium palliative pocketbook. Pallium Canada: Ottawa; 2008.
  6. สุพจน์ พงศ์ประสบชัย. ทักษะการสื่อสารใน palliative care: คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล; 2561 [9 Jul 2020]. Available from: http://www.sirirajgrad.com/wp-content/uploads/2018/01/Communication-Skills-in-Palliative-Care.pdf.
  7. Davis MP, Feyer PC, Ortner P, Zimmermann C. Supportive oncology. United States: ELSEVIER, Saunders; 2011.
  8. Gallagher R. Explaining withholding treatment, withdrawing treatment and palliative sedation: Canadian Virtual Hospice; 2019 [2020 Jul 10]. Available from: https://www.virtualhospice.ca/en_US.
  9. ศูนย์การุณรักษ์ โรงพยาบาลศรีนครินทร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น. Handbook for palliative Guidelines. ของแก่น: โรงพิมพ์คลังนานาวิทยา; 2560.
  10. Watson M, Lucas C, Hoy A, Wells J. Oxford handbook of palliative care. 2 ed. Oxford: Oxford medical publications; 2009.
  11. Hui D, dos Santos R, Chisholm G, Bansal S, Silva TB, Kilgore K, et al. Clinical signs of impending death in cancer patients. Oncologist. 2014;19(6):681-7.
  12. Palliative care. NCCN clinical practice guidelines in oncology. 2020.
  13. Care through the final days: American Society of Clinical Oncology; 2020 [2020 Jul 11]. Available from: https://www.cancer.net.
Read More
UtSarc1
mis5701/10/2018

How to spot uterine mass: uterine sarcoma?

How to spot uterine mass: uterine sarcoma?

ฉันท์หทัย นันท์ชัย
อาจารย์ ฉลอง ชีวเกรียงไกร

มะเร็งมดลูก แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม ตาม The National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018(1) ได้แก่

• มะเร็งเยื่อบุผิวโพรงมดลูก (Malignant epithelial carcinoma)

  • Pure endometroid carcinoma
  • Serous or Clear cell adenocarcinoma
  • Undeferential carcinoma
  • Carcinosarcoma (CS) ซึ่งเดิมจัดอยู่ในกลุ่ม sarcoma แต่ปัจจุบันให้กำหนดระยะตามมะเร็งเยื่อบุผิวโพรงมดลูก

• มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา (Malignant mesenchymal (Sarcoma))

  • Endometrial stromal sarcoma (ESS)
    • Low grade -> พยากรณ์โรคดี และตอบสนองดีต่อฮอร์โมน
    • High grade -> พยากรณ์โรคไม่ดี และไม่ค่อยตอบสนองต่อฮอร์โมน จึงจัดอยู่ใน Undifferentiated or poorly differentiated endometrial sarcoma (UUS)
  • Uterine leiomyosarcoma (uLMS)
  • Undeferential uterine sarcoma (UUS)
  • Rare subtype: Adenosarcoma (AS)

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา (Uterine sarcoma) เป็นมะเร็งที่พบได้ไม่บ่อย โดยมีอุบัติการณ์เท่ากับร้อยละ 1 ของมะเร็งระบบสืบพันธุ์สตรีหรือประมาณร้อยละ 3-7 ของมะเร็งมดลูก แต่ก็มีความจำเป็นที่สูติแพทย์ทั่วไปจะต้องวินิจฉัยให้ได้

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา เป็นมะเร็งที่พยากรณ์โรคไม่ดี อัตราการรอดชีวิตโดยรวม (overall survival rate) เฉลี่ยน้อยกว่าร้อยละ 50 เพราะฉะนั้นเราจึงควรที่จะวินิจฉัยแยกโรค เนื่องจากมะเร็งชนิดนี้มักจะพบก้อนเนื้อที่มดลูกเหมือนๆกับโรคเนื้องอกมดลูกชนิดอื่นที่เจอได้บ่อยกว่า

Differential diagnosis of uterine mass

  • Benign leiomyoma or leiomyoma variant
  • Uterine adenomyoma or diffuse adenomyosis
  • Uterine sarcoma
  • Uterine carcinosarcoma (considered an epithelial neoplasm)
  • Endometrial carcinoma
  • Metastatic neoplasm (typically from another reproductive tract primary)
  • Endometrial processes that may enlarge the uterus – Endometrial polyp, endometrial hyperplasia, hematometra

ซึ่งในเนื้อหาครั้งนี้จะเน้นเปรียบเทียบ Uterine sarcoma และ Uterine fibroid (Leiomyoma) ไปด้วย

ระบาดวิทยา

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา พบอุบัติการณ์น้อยแต่รุนแรง ในปัจจุบันจากข้อมูล Surveillance, Epidemiology และ End Results ของ National cancer database พบอุบัติการณ์มะเร็งชนิดนี้เพิ่มขึ้น จากร้อยละ 7.6 เป็น 9.1 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด (ปี ค.ศ. 1998 ถึง 2001) (2) ส่วนใหญ่พบในระยะแรกๆ ระยะ 1 พบ 60 %, ระยะ 2 และ 3 พบ 16 %, ระยะ 4 พบ 22 % ของมะเร็งชนิดนี้ (3)

ความเสี่ยง

  1. Age อายุเฉลี่ยประมาณ 60 ปี แต่ก็มีพบมะเร็งชนิดนี้ในคนอายุน้อย 20 ปี แต่น้อยมาก (2)
  2. Race พบอุบัติการณ์ของ Leiomyosarcomas ในคนผิวดำมากกว่าคนผิวขาวถึง 2 เท่า (4, 5)
  3. Tamoxifen การใช้ระยะเวลานาน (≥ 5 ปี) พบว่าเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา แต่ยังไม่ทราบความสัมพันธ์ชัดเจน(6)
  4. Pelvic radiation มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมาสัมพันธ์กับการที่มีประวัติการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกรานมาก่อน ส่วนใหญ่สัมพันธ์กับชนิด carcinosarcoma(7) ส่วนชนิด leiomyosarcoma จากการศึกษาพบว่ามี 1 ใน 208 คนของผู้ป่วยมะเร็งชนิดนี้มีประวัติการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชงกรานมาก่อน(8)
  5. Hereditary conditions การศึกษายังน้อยสำหรับเรื่องพันธุกรรมการเกิดมะเร็งชนิดนี้
  6. อื่น ๆ เช่น parity, menarche หรือ menopause ยังไม่มีการศึกษาที่แน่ชัด

 

Uterine sarcoma

Leiomyoma

1.              Age

Old age, postmenopausal status

(60 yr)

Reproductive aged

(20s – Black, 30s or 40s – White)

2.              Race (9)

Black

Black

3.              Tamoxifen

Associated (≥ 5 yrs)

–

4.              Pelvic radiation

Associated

Not Associated

5.              Hereditary conditions

Retinoblastoma

hereditary leiomyomatosis

renal cell carcinoma syndrome.

 

Associated

 

Not Associated

6.              Estrogen exposed

Early menarche, Parity decrease, Hormone Estrogen

 

Not Associated

 

Associated

 

ลักษณะทั่วไป

• Uterine leiomyosarcoma (uLMS)

มะเร็งกล้ามเนื้อมดลูกที่พบบ่อยที่สุด ร้อยละ 1-2 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด และพบประมาณร้อยละ 0.1-0.3 ที่วินิจฉัยก่อนผ่าตัดเป็นเนื้องอกมดลูก (Leiomyoma) ผู้ป่วยส่วนใหญ่อายุมากกว่า 40 ปี

• Endometrial stromal sarcoma (ESS)

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก พบร้อยละ 0.2 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด หรือประมาณร้อยละ 15 ของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา ผู้ป่วยส่วนใหญ่อายุมากกว่า 40-60 ปี

• Adenosarcoma (AS)

ในส่วนของซาร์โคมาซึ่งมักจะเป็น ESS เนื้องอกชนิดนี้จัดอยู่ในกลุ่ม low malignant potential พบได้ในสตรีช่วงอายุ 14-89 ปี ส่วนใหญ่จะพบในวัยหมดประจำเดือน

• Carcinosarcoma (CS)

มะเร็งชนิดนี้ประกอบไปด้วยสองส่วนคือ มะเร็งเยื่อบุผิว carcinoma และมะเร็งของเนื้อเยื่อ sarcoma พบได้ร้อยละ 50 ของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา ส่วนใหญ่พบในวัยหมดประจำเดือน จากการศึกษาพบว่ามะเร็ง CS มีต้นกำเนิดมาจากมะเร็งเยื่อบุผิว และการกระจายของโรคเป็นแบบเดียวกัน FIGO จึงกำหนดระยะของมะเร็งตามมะเร็งเยื่อบุผิว

อาการและอาการแสดง

ส่วนใหญ่ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการ เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด คลำได้ก้อน มดลูกโตขึ้น ปวดท้องน้อย ปวดประจำเดือน ตกขาวผิดปกติ พบก้อนยื่นออกมาในช่องคลอด อาการและอาการแสดงจะคล้ายกับเนื้องอกมดลูก (Leiomyomas)

อาการและอาการแสดงเฉพาะ

o LMS มดลูกโตขึ้นหลังวัยหมดประจำเดือนโดยไม่มีประวัติการได้รับฮอร์โมนทดแทน มีอาการปวดท้อง ท้องอืดจากก้อนเนื้องอกที่แตกและมีเลือดออกในช่องท้อง

o ESS ร้อยละ 25 ของผู้ป่วยจะไม่มีอาการ มีรายงานพบ ESS ร่วมกับ Polycystic ovary ในกรณีที่พบเนื้องอกมดลูกที่พยาธิวิทยาเข้าได้กับ Endometrial stromal tumor ควรซักประวัติเพื่อตรวจหา ESS ของมดลูกด้วย

o AS ส่วนใหญ่อยู่ในตัวเยื่อบุโพรงมดลูกและกล้ามเนื้อมดลูก น้อยมากที่จะลุกลามออกนอกตัวมดลูก

o CS อาจตรวจพบระดับของ CA 125 มีค่าสูง 1 ใน 3 ของผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยในระยะ 3-4 คือพบการลุกลามออกนอกตัวมดลูกแล้ว และสัมพันธ์กับการฉายรังสีมาก่อนร้อยละ 37

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

• LMS

o ลักษณะภายนอก ส่วนใหญ่อยู่ในกล้ามเนื้อมดลูก เป็นก้อนเดี่ยว ก้อนขนาด 6-9 ชม. เมื่อเปรียบเทียบกับ Leiomyoma จะมีลักษณะนุ่มกว่า ผิวหน้าตัดเป็นสีเทา เจอบริเวณเนื้อตายและเลือดออก เนื้องอกแยกออกจากลักษณะเนื้อมดลูกปกติได้ไม่ชัดเจน

o ลักษณะทางพยาธิวิทยา ( หากลักษณะเข้าได้ 2/3 ข้อ นึกถึง sarcoma)(ตาราง 1)

  • Coagulative tumor cell necrosis
  • Nuclear atypia
  • High mitotic figure (MF) per 10 HPF

บางครั้งจะมีรายงานเป็น Low, intermediate หรือ high grade แต่ยังไม่เป็นที่ยอมรับทั่วไป

ควรวินิจฉัยแยกโรคออกจากกลุ่ม benign smooth muscle tumor บางชนิดที่อาจมีลักษณะ Atypical histologic features หรือ unusual growth patternและต้องแยกโรคจาก smooth muscle tumor of uncertain malignant potential (STUMP) (ตาราง 2)

• ESS

  • ลักษณะภายนอก เนื้องอกมีลักษณะนุ่ม ผิวขรุขระ มีสีเหลืองซีด อยู่บริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก กล้ามเนื้อมดลูก หรือทั้ง 2 บริเวณ เนื้องอกชนิดนี้สามารถลุกลามเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หลอดเลือดและต่อมน้ำเหลืองในบริเวณพารามีเทรียม (Parametrium) ดั้งนั้น ขณะตรวจชิ้นเนื้อมดลูก ควรจะตรวจหลอดเลือดบริเวณปีมกลูกและ broad ligament ด้วย
  • ลักษณะทางพยาธิวิทยา ตรวจพบเซลล์คล้าย endometrial stromal cell ของเยื่อบุโพรงมดลูกในช่วง proliferative โดยจะพบ mild nuclear atypia ร่วมกับ mitotic activity น้อยกว่า 5 MF/10 HPFs ส่วนใหญ่ไม่พบหย่อมเนื้อตาย

• High-grade ESS

o ลักษณะภายนอก ส่วนใหญ่จะพบก้อนเป็น polypoid หน้าตัดเป็นสีขาวขเทา มักพบหย่อมเนื้อตายหรือบริเวณเลือดออกในก้อน และอาจพบการลุกลามเข้ากล้ามเนื้อมดลูก

o ลักษณะทางพยาธิวิทยา พบเซลล์ที่มี severe nuclear pleomorphism, high mitotic activity มากกว่า 10 MF/10 HPFs อาจจะพบหย่อมเนื้อตายหรือไม่ก็ได้ ตรวจไม่พบกล้ามเนื้อเรียบหรือ endometrial stromal differentiation

• AS

  • ลักษณะภายนอก ก้อนคล้ายติ่งเนื้อ ติดแน่นในโพรงมดลูก ผิวหน้าตัดมีสีเทาน้ำตาล อาจพบหย่อมเนื้อตายหรือเลือดออกได้ มีการลุกลามเข้ากล้ามเนื้อมดลูกได้ประมาณร้อยละ 15 แต่จะเป็นการลุกลามแบบลึกแค่ร้อยละ 5
  • ลักษณะทางพยาธิวิทยา
    • ประกอบด้วยส่วนผสมของเนื้องอกเยื่อบุผิวชนิดไม่ร้าย และ low grade sarcoma โดยส่วนใหญ่มักเป็น ESS
    • Periglandular cuff เป็นบริเวณ gland มีลักษณะเป็น cystic และมีส่วนที่เป็น stroma ล้อมรอบ
    • ลักษณะพยาธิคล้าย Phylloides tumor ของเต้านม
    • ค่าเฉลี่ย Mitotic activity เท่ากับ 9 MF/10 HPFs แต่ถ้าพบ Periglandular cuff ถึงแม้ Mitotic activity เท่ากับ 2 MF/10 HPFs ก็สามารถวินิจฉัยได้
    • ลักษณะค้าย Pure sarcoma คือ ส่วนใหญ่จะพบ nuclear atypia เพียงเล็กน้อยหรือปานกลาง พบ mesenchymal cell แบบ heterogeneous ร้อยละ 10 พบ sarcomatous overgrowth ร้อยละ 2

• CS

  • ลักษณะภายนอก ก้อนค่อนข้างแข็ง สีน้ำตาลแดงอ่อน อยู่บนฐานกว้าง (Sessile) หรืออาจะมีก้าน (Pedunculated) ทำให้มีก้อนยื่นในโพรงมดลูกและอาจมีก้อนโผล่พ้นปากมดลูกออกมา ภายในก้อนอาจพบหย่อมเนื้อตายหรือบริเวณเลือดออกได้
  • ลักษณะทางพยาธิวิทยา
    • พบได้ 2 ส่วน Carcinoma และ Sarcoma
    • Carcinoma มักจะเป็น cell type ชนิด serous (2ใน3) หรือ endometroid (1ใน3) อาจพบ clear cell, mucinous หรือ squamous cell ได้ มักจะเป็น grade 3 (80%) grade 1 หรือ 2 (อย่างละ 10%)
    • Sarcoma มักจะเป็นแบบ heterogenous ที่พบบ่อยคือ malignant skeleton muscle หรือ cartilage เกือบทั้งหมดเป็น high grade sarcoma

การพยากรณ์โรค :

โรคมะเร็งในกลุ่มนี้พยากรณืโรคไม่ค่อยดี

  • LMS อัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี ของผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ภายในมดลูกประมาณร้อยละ 51 ในโรคระยะที่ 1 และร้อยละ 25 ในโรคระยะที่ 2 ส่วนผู้ป่วยที่มีรอยโรคกระจายออกนอกมดลูก พบว่าทั้งหมดเสียชีวิตในเวลาต่อมา
  • High-grade ESS อัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี ของผู้ป่วยที่ไม่มีและมีการลุกลามเข้าเส้นเลือดเท่ากับร้อยละ 83 และ 17 ตามลำดับ
  • CS อัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี โดยเฉลี่ยประมาณร้อยละ 30
  • AS มีการกลับเป็นซ้ำส่วนใหม่ และมีอัตราที่ต่างกันในแต่ละระยะของโรค

การวินิจฉัย

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา การวินิจฉัยควรได้จากการอ่านผลทางพยาธิวิทยา ซึ่งส่วนใหญ่มักจะวินิจฉัยหลังจากทำการผ่าตัด myomectomy หรือ hysterectomy เนื่องจากว่าก้อนเนื้อมีลักษณะคล้ายกับก้อนเนื้องอกมดลูก leiomyoma

การตรวจร่างกาย เป็นพื้นฐานที่ต้องทำ สามารถตรวจพบก้อน บอกตำแหน่ง ขนาด ลักษณะผิวของก้อนเรียบ/ขรุขระ ลักษณะความนุ่ม/แข็ง ก้อนติดแน่น (Fixed mass) ซึ่งมักเป็นลักษณะของก้อนเนื้อร้าย แต่ในบางโรค เช่น เยื่อบุโพงรมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) หรือเคยมีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานมาก่อน การตรวจภายในก็จะพบว่ามีการติดเเน่นของอวัยวะภายในอุ้งเชิงกรานได้ ดังนั้นโรคนี้ไม่สามารถวินิจฉัยได้เลยจากการตรวจร่างกาย

การตรวจ Endometrial biopsy จากการศึกษาการทำ endometrial sampling วินิจฉัยมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมาได้แค่ร้อยละ 33 ถึง 68 ของมะเร็งชนิดนี้ (10, 11) และมี sensitivity ที่ค่อยข้างต่ำ(12) ส่วนการตรวจ biopsy ตรงบริเวณที่สงสัย หากเป็นชนิดที่ก้อนโผล่ออกมาจากปากมดลูกควรจะเก็บชิ้นเนื้อส่งตรวจ ส่วนการสุ่มเข้าไปเก็บชิ้นเนื้อในโพรงมดลูก(Imaging-guided biopsy, laparoscopy) มีโอกาสที่จะไม่ได้รอยโรค เพราะฉะนั้นหากผลตรวจเป็น negative ก็ไม่สามารถแยกโรคมะเร็งมดลูกซาร์โคมาออกได้

• การตรวจ Frozen section ในระหว่างการผ่าตัด myomectomy หรือ hysterectomy มีความจำเป็นหากหากเราสงสัยว่าจะเป็นก้อนเนื้อร้าย แต่การตรวจ Frozen section ก็ยังไม่ใช่การวินิจฉัยสุดท้ายเนื่องจากว่าเป็นการตรวจชิ้นเนื้อที่จำกัดเฉพาะที่ผู้ผ่าตัดสงสัย แต่จะช่วยตัดสินใจในการวางแผนชนิดการผ่าตัด โดยลักษณะที่ต้องสงสัยของ Sarcoma ซึ่งจะมีความแตกต่างจากก้อนเนื้องอก Leiomyoma มีดังนี้(13-15)

  • Loss of the typical whorl pattern.
  • Homogeneous texture.
  • Yellow color.
  • Soft consistency.
  • Absence of a bulging surface when the capsule is incised.
  • Ill-defined margins (แต่กลุ่ม adenomyoma หรือ leiomyomas ที่มี degenerative change หรือเคยได้รับการรักษาด้วย gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist จะมีลักษณะแบบนี้ได้)

การตรวจทางรังสี(Imaging) ภาพถ่ายรังสีของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมากับเนื้องอกมดลูก Leiomyomaมีลักษณะคล้ายกัน เนื่องจากมักจะมีลักษณะเป็นก้อนและอาจมีลักษณะเนื้อตาย (Central necrosis) ได้เหมือนกัน หากต้องการความแม่นยำอาจใช้การตรวจอัลตราซาวน์ ตามด้วยการตรวจ Magnetic resonance imaging (MRI)

การตรวจ Pelvic ultrasound มักจะเลือกเป็นอย่างแรกในการตรวจ ก้อนเนื้อมดลูกที่ควรสงสัยมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา ได้แก่ mixed echogenic, poor echogenic parts ,central necrosis, central doppler findings of irregular vessel distribution, low impedance to flow, high peak systolic velocity อย่างไรก็ตามลักษณะดังกล่าวก็สามารถเจอได้ในก้อนเนื้อมดลูก leiomyomas เช่นกัน(16)

การตรวจด้วย Magnetic resonance imaging (MRI) อาจจะเข้ามามีบทบาทในการช่วยวินิจฉัย แต่ยังไม่สามารถใช้ ภาพทาง MRI แค่อย่างเดียววินิจฉัยได้ เนื่องจากลักษณะที่พบ

  • Ill-defined margins มักพบใน Uterine sarcoma (17)
  • Calcifications มักจะไม่ค่อยเจอใน leiomyosarcomas ส่วนใหญ่เจอในก้อนที่กำลังจะมีส่วนของเนื้อตาย(18)
  • Blood flow จะมาเลี้ยงเยอะในก้อนเนื้อ leiomyomas
  • Intralesional hemorrhage มักพบใน Uterine sarcoma (19)

ส่วนการตรวจ Computed tomography (CT) ไม่ช่วยในการแยก leiomyomas และ uterine sarcomas ส่วน Positron emission tomography หรือ CT with fluorodeoxyglucose (FDG) ในทางปฏิบัติ ไม่มีที่ใช้ทั่วไป แต่หากมีการ uptake ที่ก้อนจะบ่งบอกถึง uterine sarcomas มากกว่า leiomyomas (20, 21)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์ (Laboratory)

ยังไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์ไหนที่สามารถใช้แยก leiomyomas กับ uterine sarcoma ได้ มีบางการศึกษา ที่พูดถึง lactate dehydrogenase (LDH), CA 125 แต่ยังมีข้อมูลที่ไม่เพียงพอสนับสนุน(22)

ระยะโรค

การแบ่งระยะโรคของมะเร็งมดลูกซาร์โคมา ใช้ตามเกณฑ์ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ปี ค.ศ.20 ดังตาราง

UtSarc1

 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2018: Uterine Neoplasms

การรักษา

การรักษาเบื้องต้น (primary treatment) จะแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

  • กลุ่มที่วินิจฉัย Uterine sarcoma หลังจากการผ่าตัด TAH with BSO
  • กลุ่มที่วินิจฉัย Uterine sarcoma จาก Biopsy หรือ myomectomy ซึ่งมีแนวทางการรักษาตามแนวทางของ NCCN Guideline 2018 ข้างล่างนี้

UtSarc2

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2018: Uterine Neoplasms

การรักษาเพิ่มเติม (additional therapy) หลังจากให้การรักษาเบื้องต้น ก็จะมีการพิจารณาให้การรักษาเพิ่มเติมซึ่งจะแบ่งตามชนิดของพยาธิวิทยา ดังข้างล่างนี้

UtSarc3

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2018: Uterine Neoplasms

UtSarc4

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) 2018: Uterine Neoplasms

การตรวจติดตามโรค (surveillance)

  • ตรวจติดตามทุก 3-4 เดือน ในช่วง 2-3 ปีแรก หลังจากนั้นตรวจติดตาม ทุก ๆ 6-12 เดือน
  • การตรวจติดตามจะเป็นการติดตามอาการ ตรวจร่างกาย ต่อมน้ำเหลือง ตรวจภายใน และการตรวจทางรังสี เช่น Chest X-ray/ MRI/CT หรืออื่น ๆที่สงสัยการกระจายของโรค

การกลับมาเป็นซ้ำของโรค แบ่งออกเป็น 3 ชนิด

  • Local recurrent มีทางเลือกให้การรักษาด้วยการผ่าตัด Surgical exploration + resection ร่วมกับ systemic therapy หรือ external beam radiation therapy (EBRT)
  • Isolated metastasis ให้พิจารณาว่าสามารถผ่าตัดเอาจุดที่มีการกระจายออกได้ไหม และให้การรักษาร่วมกับ Systemic therapy และ palliative EBRT
  • Distance metastasis ให้การรักษาด้วย Systemic therapy หรือ palliative EBRT หรือการดูแลระยะสุดท้ายของโรคมะเร็ง (Best supportive care)

Systemic therapy ของ uterine sarcoma หลักๆคือกลุ่ม Doxorubicin,Docetaxel/gemcitabine, Doxorubicin/olaratumab,Aromatase inhibitor for ESS

ภาคผนวก

ตาราง 1

UtSarcT1

ตาราง 2

UtSarcT2

เอกสารอ้างอิง

  1. Koh WJ, Abu-Rustum NR, Bean S, Bradley K, Campos SM, Cho KR, et al. Uterine Neoplasms, Version 1.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network : JNCCN. 2018;16(2):170-99.
  2. Ueda SM, Kapp DS, Cheung MK, Shin JY, Osann K, Husain A, et al. Trends in demographic and clinical characteristics in women diagnosed with corpus cancer and their potential impact on the increasing number of deaths. American journal of obstetrics and gynecology. 2008;198(2):218.e1-6.
  3. Nordal RR, Thoresen SO. Uterine sarcomas in Norway 1956-1992: incidence, survival and mortality. European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 1997;33(6):907-11.
  4. Brooks SE, Zhan M, Cote T, Baquet CR. Surveillance, epidemiology, and end results analysis of 2677 cases of uterine sarcoma 1989-1999. Gynecologic oncology. 2004;93(1):204-8.
  5. Sherman ME, Devesa SS. Analysis of racial differences in incidence, survival, and mortality for malignant tumors of the uterine corpus. Cancer. 2003;98(1):176-86.
  6. Wickerham DL, Fisher B, Wolmark N, Bryant J, Costantino J, Bernstein L, et al. Association of tamoxifen and uterine sarcoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2002;20(11):2758-60.
  7. Fang Z, Matsumoto S, Ae K, Kawaguchi N, Yoshikawa H, Ueda T, et al. Postradiation soft tissue sarcoma: a multiinstitutional analysis of 14 cases in Japan. Journal of orthopaedic science : official journal of the Japanese Orthopaedic Association. 2004;9(3):242-6.
  8. Giuntoli RL, 2nd, Metzinger DS, DiMarco CS, Cha SS, Sloan JA, Keeney GL, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecologic oncology. 2003;89(3):460-9.
  9. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;188(1):100-7.
  10. Sagae S, Yamashita K, Ishioka S, Nishioka Y, Terasawa K, Mori M, et al. Preoperative diagnosis and treatment results in 106 patients with uterine sarcoma in Hokkaido, Japan. Oncology. 2004;67(1):33-9.
  11. Jin Y, Pan L, Wang X, Dai Z, Huang H, Guo L, et al. Clinical characteristics of endometrial stromal sarcoma from an academic medical hospital in China. International journal of gynecological cancer : official journal of the International Gynecological Cancer Society. 2010;20(9):1535-9.
  12. Hinchcliff EM, Esselen KM, Watkins JC, Oduyebo T, Rauh-Hain JA, Del Carmen MG, et al. The Role of Endometrial Biopsy in the Preoperative Detection of Uterine Leiomyosarcoma. Journal of minimally invasive gynecology. 2016;23(4):567-72.
  13. Schwartz PE, Kelly MG. Malignant transformation of myomas: myth or reality? Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2006;33(1):183-98, xii.
  14. Quade BJ. Pathology, cytogenetics and molecular biology of uterine leiomyomas and other smooth muscle lesions. Current opinion in obstetrics & gynecology. 1995;7(1):35-42.
  15. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasms. A clinicopathologic study of 213 cases. The American journal of surgical pathology. 1994;18(6):535-58.
  16. Amant F, Coosemans A, Debiec-Rychter M, Timmerman D, Vergote I. Clinical management of uterine sarcomas. The Lancet Oncology. 2009;10(12):1188-98.
  17. Schwartz LB, Zawin M, Carcangiu ML, Lange R, McCarthy S. Does pelvic magnetic resonance imaging differentiate among the histologic subtypes of uterine leiomyomata? Fertility and sterility. 1998;70(3):580-7.
  18. Van den Bosch T, Coosemans A, Morina M, Timmerman D, Amant F. Screening for uterine tumours. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2012;26(2):257-66.
  19. Samuel A, Fennessy FM, Tempany CM, Stewart EA. Avoiding treatment of leiomyosarcomas: the role of magnetic resonance in focused ultrasound surgery. Fertility and sterility. 2008;90(3):850.e9-12.
  20. Rha SE, Byun JY, Jung SE, Lee SL, Cho SM, Hwang SS, et al. CT and MRI of uterine sarcomas and their mimickers. AJR American journal of roentgenology. 2003;181(5):1369-74.
  21. Kitajima K, Murakami K, Kaji Y, Sugimura K. Spectrum of FDG PET/CT findings of uterine tumors. AJR American journal of roentgenology. 2010;195(3):737-43.
  22. Brolmann H, Tanos V, Grimbizis G, Ind T, Philips K, van den Bosch T, et al. Options on fibroid morcellation: a literature review. Gynecological surgery. 2015;12(1):3-15.

 

Read More
mis5706/09/2017

การใช้ฮอร์โมนทดแทนในมะเร็งนรีเวช

การใช้ฮอร์โมนทดแทนในมะเร็งนรีเวช

พญ.ทักษิณา ทินนา
อ.น.พ. ฉลอง ชีวเกรียงไกร

จากข้อมูลทางสถิติของโรคมะเร็งในประเทศไทยตั้งแต่ปี 2010-2012 พบว่ามีผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรายใหม่เกิดขึ้นทั้งหมด 57,806 คน คิดตามอัตราอุบัติการณ์ของโรคมะเร็ง (age-standardized incidence rates-ASR) เป็น 131.9 ต่อ 100,000 คน และ 3 ใน 10 ของชนิดมะเร็งที่พบบ่อยคือ มะเร็งทางนรีเวช (4)

มะเร็งนรีเวชเป็นมะเร็งที่เริ่มต้นในอวัยวะสืบพันธุ์สตรี สัญญาณเตือน อาการ และปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งทางนรีเวชแต่ละอวัยวะแตกต่างกัน มะเร็งนรีเวชที่พบบ่อยเรียงตามลำดับจากมากไปน้อย ได้แก่ มะเร็งปากมดลูกพบเป็นอันดับหนึ่ง (ARS=14.4) ตามมาด้วยมะเร็งรังไข่ (ARS=6) มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (ARS=4.3) มะเร็งเนื้อรก มะเร็งตัวมดลูก และมะเร็งปากช่องคลอดตามลำดับ ส่วนมะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งช่องคลอดพบได้น้อยมาก โดยผู้หญิงทุกคนอาจจะมีความเสี่ยงเป็นมะเร็งนรีเวชทั้งสิ้น(4)

การรักษามะเร็งนรีเวชนั้น ได้แก่ การผ่าตัด (radical surgery), เคมีบำบัด (chemotherapy), รังสีรักษา (radiation) ซึ่งอาจทำให้เกิดการทำงานของรังไข่เสียไป และ เกิดอาการของการหมดประจำเดือนตามมา อาการของการหมดประจำเดือนที่เกิดจากการรักษาทางการแพทย์จะมีอาการรุนแรงมากกว่าการหมดประจำเดือนตามธรรมชาติ เนื่องจากเป็นอาการที่เกิดขึ้นทันที เกิดในคนอายุน้อย

การใช้ฮอร์โมนทดแทนมีประสิทธิภาพสูงมากในการใช้รักษาอาการที่เกิดจากภาวะหมดประจำเดือน เช่น ร้อนวูบวาบ เหงื่อออกกลางคืน เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ นอนไม่หลับ นอกจากนี้ยังสามารถลดความเสี่ยงของกระดูกหักที่เกิดจากกระดูกพรุนได้ด้วย ฮอร์โมนทดแทนประกอบด้วยเอสโตรเจน (estrogen) ซึ่งบางครั้งอาจจะใช้ร่วมกับโปรเจสโตรเจน (progestrogen) ในผู้หญิงที่ยังมีมดลูกอยู่ เพื่อลดการกระตุ้นการเกิดการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกที่มากกว่าปกติ จนเกิดเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer) ตามมา

ถึงแม้ว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนจะช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของหญิงที่มีอาการจากการหมดประจำเดือน แต่ยังเป็นที่กังวลในเรื่องของความปลอดภัยเมื่อใช้ในผู้ป่วยหลังได้รับการรักษามะเร็งนรีเวช เนื่องจากฮอร์โมนทดแทน มีฤทธิ์ในการกระตุ้นการเจริญของมะเร็งบางชนิด และกระตุ้นเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกที่เหลืออยู่ได้ นอกจากนี้การใช้ฮอร์โมนทดแทนเป็นเวลานานยังเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมได้อีกด้วย แต่เพื่อหวังผลจากฮอร์โมนทดแทนในเรื่องของการเพิ่มคุณภาพชีวิตของหญิงที่มีอาการของการหมดประจำเดือนหลังได้รับการรักษามะเร็งนรีเวช จึงได้มีการศึกษาหลายการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ฮอร์โมนทดแทนในโรคมะเร็งนรีเวชชนิดต่างๆขึ้น

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer)

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นมะเร็งนรีเวชชนิดที่พบได้บ่อยในประเทศที่พัฒนาแล้ว พบมากในกลุ่มหญิงวัยหมดประจำเดือน แต่อย่างไรก็ตาม สามารถพบได้ในวัยก่อนหมดประจำเดือนประมาณร้อยละ 20-25 และในอายุน้อยกว่า 40 ปี ร้อยละ 5 ส่วนใหญ่แล้วจะได้รับการวินิจฉัยในระยะเริ่มแรก (FIGO stage I-II) ซึ่งมีพยากรณ์โรคที่ดี โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีหลังได้รับการรักษา (5-year survival rate) มากกว่าร้อยละ 85. การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกโดยส่วนใหญ่แล้วมักจะเป็นการตัดมดลูก ปีกมดลูก และรังไข่ (Hysterectomy with bilateral salpingooophorectomy) ซึ่งการตัดปีกมดลูกและรังไข่ทั้ง 2 ข้าง เป็นการป้องกันการเกิดการลุกลามไปที่รังไข่ (Ovarian metastasis) และเป็นการกำจัดมะเร็งรังไข่ที่เกิดร่วมด้วย (synchronous ovarian cancer) ซึ่งมีโอกาสเกิดได้ประมาณร้อยละ 5 นอกจากนี้การใช้รังสีรักษาอาจใช้เป็นการรักษาขั้นแรกในผู้ป่วยที่ไม่สามารถรักษาโดยการผ่าตัดได้

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมี 2 ชนิด ชนิดที่ 1 พบได้มากประมาณร้อยละ 90 ของผู้ป่วยทั้งหมด ซึ่งเป็นชนิดที่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen-dependent) โดยมักเป็นเซลล์ชนิด endometrioid, มีตัวรับของเอสโตรเจนและโปรเจสเทอโรน และมักเป็นมะเร็งระดับต่ำ ส่วนชนิดที่ 2 เป็นชนิดที่พบในหญิงวัยหมดประจำเดือน ไม่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน ( non estrogen-dependent) โดยมักเป็นเซลล์ชนิด serous, papillary หรือ clear cell ซึ่งจะมีความรุนแรงมากกว่าชนิดที่ 1 คือ มีลักษณะเป็นมะเร็งระดับสูง ไม่มีตัวรับของเอสโตรเจนและโปรเจสเทอโรน

ปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดที่ 1 ได้แก่ การได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นเวลานาน, อ้วน, ความดันโลหิตสูง, เบาหวาน เป็นต้น ฮอร์โมนเอสโตรเจน เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ดังนั้นการใช้ฮอร์โมนทดแทนเหมือนจะเป็นข้อห้ามในผู้ป่วยหลังได้รับการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก อย่างไรก็ตามยังไม่มีหลักฐานแสดงให้เห็นถึงผลเสียของการใช้ฮอร์โมนทดแทนว่าสามารถกระตุ้นให้เกิดการเจริญของเซลล์มะเร็งที่เหลืออยู่

แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นมีหลายการศึกษาที่ศึกษาการให้เอสโตรเจนทดแทนในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(1)

  • การศึกษาแบบ retrospective ของ Creasman et al. ได้ใช้ conjugated estrogen หลังการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก พบว่ากลุ่มที่ใช้มีอัตรการกลับเป็นซ้ำต่ำกว่าและมีช่วงเวลาที่ปลอดโรคนาน (disease free interval) กว่ากลุ่มที่ไม่ใช้.
  • การศึกษาของ Lee et al. ได้เปรียบเทียบผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่ใช้ฮอร์โมนทดแทน 44 คนกับกลุ่มควบคุม 99 คน พบว่า หลังการรักษาภายใน 12 ปี กลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนไม่กลับเป็นซ้ำร้อยละ 5 ส่วนกลุ่มควบคุมไม่กลับเป็นซ้ำร้อยละ 8
  • การศึกษาของ Chapman et al. ทำการศึกษาในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะที่ 1 และ 2 พบว่า ไม่มีหลักฐานว่าการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนลดช่วงเวลาที่ปลอดโรคหรือ เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดการกลับเป็นซ้ำในมะเร็งระยะต้นๆ
  • มีการศึกษาแบบ randomized controlled trial เกี่ยวกับการใช้เอสตราไดออลทางช่องคลอด (tropical vaginal estradiol tablets) สนับสนุนว่าการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ขนาดต่ำๆสามารถใช้ได้ในผู้ป่วยหลังรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่มี vaginal atrophy ได้ (3)

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) แนะนำว่าในผู้ป่วยหลังรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่ความเสี่ยงต่ำหรือระยะต้นๆ ได้แก่การผ่าตัดมดลูก ปีกมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้าง และมีการของการหมดประจำเดือน สามารถใช้ฮอร์โมนทดแทนได้ แต่ต้องพิจารณาถึงประโยชน์และความเสี่ยงในผู้ป่วยแต่ละคน (2) โดยสามารถใช้ฮอร์โมนชนิด estrogen-based ในระยะสั้นได้ แต่ในกรณีมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดที่ 2 นั้นยังไม่มีข้อมูลการใช้เอสโตรเจนทดแทนในการรักษา (5)

มะเร็งมดลูก (Uterine sarcomas)

  1. Leiomyosarcoma เป็นมะเร็งมดลูกชนิดที่ไม่อาศัยฮอร์โมน ทำให้สามารถผ่าตัดรักษาแบบเก็บรังไข่ไว้ได้ ดังนั้นจึงไม่ค่อยมีรายงานเกี่ยวกับการศึกษาเรื่องการใช้ฮอร์โมนทดแทนในการรักษาผู้ป่วยที่เป็น leiomyosarcoma
  2. Endodermal stromal sarcoma (ESS) เป็นมะเร็งมดลูกชนิดที่มีตัวรับของสเตอรอยด์ฮอร์โมนและไวต่อฮอร์โมน เกิดได้ในวัยก่อนและหมดประจำเดือน เจริญได้ดีในภาวะที่มีเอสโตรเจนสูง สัมพันธ์กันการกระตุ้นไข่ในการทำเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์และการใช้ฮอร์โมนทดแทน หลังการผ่าตัดรักษาโดยการตัดมดลูก ปีกมดลูก และรังไข่ ผู้ป่วยมักจะได้รับ GnRH aginist และ/หรือ Progestin เพื่อลดการสร้างเอสโตรเจน ซึ่งจะป้องกันไม่ให้เกิดการกระตุ้นการเจริญของมะเร็งและการกลับเป็นซ้ำ

มีการศึกษาแบบ case series พบว่ามีผลข้างเคียงของการใช้เอสโตรเจนทดแทน ในผู้ป่วยที่เป็น ESS เนื่องจากเอสโตรเจนเป็นตัวกระตุ้นการเจริญของเซลล์มะเร็งโดยการออกฤทธิ์เป็น estrogen receptor agonist ดังนั้นจึงห้ามใช้เอสโตรเจนทดแทนหลังการรักษา ESS

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

มะเร็งรังไข่เป็นหนึ่งในมะเร็งที่พบบ่อยประเทศที่พัฒนาแล้ว เป็นมะเร็งที่ทำให้เกิดการเสียชีวิตมากที่สุดในมะเร็งนรีเวชทั้งหมด โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีหลังได้รับการรักษาอยู่ที่ร้อยละ 45 ซึ่งมะเร็งรังไข่ แบ่งออกเป็นหลายชนิด ได้แก่ Epithelial ovarian cancer (EOC) พบมากกว่าร้อยละ 90 ในขณะที่ germ cell tumor เช่น teratoma และ sex cord stromal tumor เช่น granulosa cell tumor พบเป็นร้อยละ 5

1. Epithelial ovarian cancer ส่วนใหญ่พบในช่วงอายุ 40-65 ปี แบ่งออกเป็น 4ชนิดย่อย ได้แก่

  • Serous carcinoma พบร้อยละ 15 ของมะเร็งรังไข่ชนิด epithelial ovarian cancer เชื่อว่าเจริญมาจากเยื่อบุผิวของรังไข่และ fimbria ของ fallopian tube
  • Endometriod และ clear cell tumor เจริญมาจาก ovarian inclusion cyst หรือ endometriotic spot. Ovarian endometrioid adenocarcinoma ลักษณะใกล้เคียงกับ endometrial endometrioid adenocarcinoma
  • Borderline ovarian tumor หรือ low malignant potential ovarian tumor พบได้ประมาณร้อยละ 10 ของมะเร็งรังไข่ชนิด epithelial ovarian cancer พบบ่อยในวัยหมดประจำเดือน ยังไม่ทราบปัจจัยเสี่ยงที่แน่ชัด

สเตอรอยด์ฮอร์โมน โดยเฉพาะแอนโดรเจน เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดมะเร็งรังไข่ (ovarian carcinogenesis) แต่ยังไม่มีหลักฐานแสดงให้เห็นว่าเอสโตรเจน เป็นตัวกระตุ้นให้เกิดการเจริญของ epithelial ovarian cancer

มีการศึกษาแบบ meta-analysis 2 การศึกษา ที่มีผลการศึกษาขัดแย้งกันเรื่องผลฮอร์โมนทดแทนต่อการเจริญของมะเร็งรังไข่ชนิด epithelial ovarian cancer 1.) หญิงที่อยู่ในวัยหมดประจำเดือนที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนไม่ได้เพิ่ม relative risk ของ epithelial ovarian cancer 2.) คนที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนเป็นเวลานานมากกว่า 10 ปี สามารถเพิ่ม relative risk ของ epithelial ovarian cancer ได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่การใช้หลังการรักษามะเร็งรังไข่ ยังไม่พบผลข้างเคียงของการใช้ฮอร์โมนทดแทน(1)

Guidezzi et al. ได้ทำการศึกษาแบบ prospective RCT พบว่าไม่มีความแตกต่างในเรื่องของอัตราการมีชีวิตทั้ง 2 กลุ่ม ดังนั้นเอสโตรเจนทดแทนสามารถใช้เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตของหญิงอายุน้อยที่เป็น epithelial ovarian cancer โดยไม่มีผลข้างเคียง(1)

การศึกษาของ Mascarenhas et al. ซึ่งเป็นการศึกษาแบบ prospective cohort โดยศึกษาผลของฮอร์โมนทดแทนก่อนและหลังวินิจฉัยมะเร็งรังไข่ทั้งชนิด epithelial ovarian cancer (EOC) และ borderline ovarian tumor ต่ออัตราการมีชีวิตรอด 5 ปี หลังได้รับการรักษา ส่วนใหญ่กลุ่ม EOC พบว่าไม่มีความแตกต่างระหว่างกลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนก่อนได้รับการวินิจฉัยและกลุ่มที่ไม่เคยใช้ แต่มีบางกรณีที่ใช่ฮอร์โมนทดแทนก่อนวินิจฉัยแล้วเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้แก่ กลุ่ม serous epithelial ovarian cancer ส่วน endometrioid epithelial ovarian cancer กลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนก่อนได้รับการวินิจฉัยและกลุ่มที่ไม่เคยใช้ การใช้ฮอร์โมนทดแทนได้ผลใกล้เคียงกัน สำหรับหญิงที่เป็น borderline ovarian tumor อัตราการรอดชีวิตไม่สัมพันธ์กับการใช้ฮอร์โมนทดแทนทั้งก่อนและหลังวินิจฉัย(1)

Endometrioid epithelial ovarian cancer เป็นเนื้องอกที่ไวต่อเอสโตรเจน และในทางทฤษฎี residual tumor สามารถถูกกระตุ้นโดยเอสโตรเจนทดแทน แต่อย่างไรก็ตามหลายๆการศึกษา ไม่สามารถแสดงให้เห็นถึงความสัมพันธ์ระหว่างฮอร์โมนทดแทนและการเจริญของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหลังการรักษา เมื่อประเมินจากการศึกษาต่างๆที่ศึกษาเกี่ยวกับการใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่ชนิด epithelial ovarian cancer ในระยะแรกๆ ได้อย่างปลอดภัย แต่อย่างไรก็ตามไม่สามารถสรุปได้ว่า การให้ฮอร์โมนทดแทนใน endometrioid adenocarcinoma ระยะที่ 3 มีความปลอดภัยหรือไม่ เนื่องจากเป็นชนิดที่มี residual tumor ซึ่งตอบสนองได้ไวต่อฮอร์โมนภายหลังการผ่าตัด(1)
การกลายพันธุ์ของ BRCA 1 และ 2 อาจเพิ่มความเสี่ยงของการเจริญเป็นมะเร็งที่รุนแรงขึ้น ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงผลข้างเคียงของการใช้เอสโตรเจนทดแทนในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA 1 และ 2 ที่รักษาด้วยตัดรังไข่ (1)

2. Ovarian germ cell tumor พบบ่อยในผู้หญิงอายุน้อยช่วง 10-30 ปี การรักษา คือ การผ่าตัดจัดระยะของโรคแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ (fertility preserving staging surgery) และตามด้วยยาเคมีบำบัด ได้แก่ platinum based combination chemotherapy เช่น BEP (bleomycin+etoposide+cisplatin) ผลที่ตามมาหลังจากให้ยาเคมีบัด คือ การสูญเสียการทำงานของต่อมเพศ (gonadal dysfunction) ซึ่งทำให้เกิดการทำงานของรังไข่ล้มเหลวชั่วคราว หรือ ถาวร แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีหลักฐานมาสนับสนุนการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยอายุน้อย(1)

3. Granulosa cell tumor เป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่ม ovarian sex cord stromal tumor ซึ่งสามารถหลั่งสเตอรอยด์ฮอร์โมนและส่งผลให้เกิดอาการของภาวะเอสโตรเจนเกิน (hyperestrogenism) การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์สามารถทำได้ในระยะที่ 1 ขณะที่การตัดมดลูก ปีกมดลูก และรังไข่ทั้ง 2 ข้าง เป็นการรักษาที่แนะนำให้ทำในผู้ป่วยทุกราย ถึงแม้ว่าจะไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังการรักษา granula cell tumor แต่โดยทั่วไปเชื่อว่าไม่ควรใช้ เนื่องจากเป็นโรคที่ขึ้นกับฮอร์โมน(1)

มะเร็งปากมดลูก (cervical cancer)

เป็นมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดในประเทศที่กำลังพัฒนา โดยพบชนิด squamous cell carcinoma ประมาณร้อยละ 80, adenocarcinoma ร้อยละ 15 และ adeno-squamous lesion ร้อยละ 5 การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ เช่น conization หรือ trachelectomy มักจะพิจารณาทำในผู้ป่วยที่เป็นโรคระยะต้นๆ (FIGO stage IA1-IB1) ในผู้หญิงที่ยังต้องการมีบุตร แต่อย่างไรก็ตามการรักษาแบบมาตรฐาน คือ การทำ radical hysterectomy with lymph node desection หรือการให้ยาเคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา

ใน squamous cell carcinoma สามารถทำการผ่าตัดแบบเก็บรังไข่ได้ไว้ได้เนื่องจากอัตราการลุกลามไปที่รังไข่ต่ำ (stage IB 0.2%, stage IIB 2% ) แต่อย่างไรก็ตาม ใน adenocarcinoma อุบัติการณ์ของการลุกลามไปที่รังไข่มากกว่าคือ 4% ใน stage IB ดังนั้นแพทย์ผู้เชี่ยวชาญหลายท่านจึงแนะนำให้ตัดรังไข่ในผู้ป่วยที่เป็น adenocarcinoma

ผู้ป่วยที่เป็น squamous cell carcinoma และ adenocarcinoma ที่รักษาแบบรักษารังไข่ไว้มักจะได้รับการย้ายรังไข่ออกจากอุ้งเชิงกรานเพื่อหลีกเลี่ยงการได้รับรังสี แต่ดย่างไรก็ตามถึงแม้ว่าจะได้รับการย้ายรังไข่ออกนอกอุ้งเชิงกรานแล้ว แต่รังไข่อาจได้รับรังสีอยู่ ในปริมาณเล็กน้อย ประมาณ 3 เกรย์ (Gy) ซึ่งสามารถกระตุ้นให้เกิดอาการจากการหมดประจำเดือนได้ร้อยละ 20-28 แต่หากได้รับมากกว่า 6 เกรย์ (Gy) จะกระตุ้นให้เกิดการสูญเสียการทำงานของต่อมเพศ (gonadal dysfuntion) และทำให้การทำงานของรังไข่ล้มเหลว (ovarian failure) ตามมา

ผู้ป่วยที่ได้รับรังสีรักษามักจะได้รับรังสีแบบฉายแสงภายนอก (external beam radiation) และการให้รังสีรักษาระยะใกล้ทางช่องคลอด (vaginal brachytherapy) มีผลข้างเคียงคือ ช่องคลอดตีบ ส่งผลให้เกิดการเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ และ เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ ซึ่งอาจจำเป็นจะต้องใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่(1)

สำหรับ adenocarcinoma มีข้อมูลทางระบาดวิทยา พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเป็นเวลานาน จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด adenocarcinoma ได้ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้หญิงที่มีเชื้อไวรัส HPV เนื่องจากยาเม็ดคุมกำเนิดอาจจะเกี่ยวข้องกับ estrogen metabolite ได้แก่ 16-α hydroxyestrone ซึ่งเป็นปัจจัยร่วมกันไวรัส HPV กระตุ้นให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งปากมดลูก(1)

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาแบบ case control study ของ Lacey et al. แสดงให้เห็นว่า unopposed estrogen therapy มีความสัมพันธ์กับการเกิด adenocarcinoma อย่างมีนัยสำคัญ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นถึงผลข้างเคียงของการใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังการรักษา squamous cell carcinoma และ adenocarcinoma (1)

การศึกษาของ Ploch et al. เป็นแบบ prospective เปรียบเทียบกลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนทดแทนหลังการรักษามะเร็งปากมดลูกระยะที่ 1 หรือ 2 และกลุ่มควบคุมพบว่า ไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการกลับเป็นซ้ำหรือระยะเวลาของการรอดชีวิตระหว่าง 2 กลุ่ม แต่ฮอร์โมนทดแทนสามารถช่วยในเรื่องอาการจากการหมดประจำเดือนได้อย่างมีนัยสำคัญโดยไม่มีผลข้างเคียงที่รุนแรง(3)

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษามะเร็งปากมดลูกโดยการใช้รังสีรักษาโดยที่ยังมีมดลูกอยู่ มักได้รับรังสี 45-50 เกรย์ (Gy) ส่งผลให้เกิดการสูญเสียเยื่อบุโพรงมดลูกอย่างถาวร แต่อย่างไรก็ตาม มีการศึกษาพบว่า ยังมีเยื่อบุโพรงมดลูกที่ยังเหลืออยู่ และตอบสนองได้ดีต่อฮอร์โมนเอสโตรเจน ดังนั้นจึงมีการแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบผสม ในผู้ป่วยที่ยังมีมดลูกและได้รับการรักษาโดยรังสีรักษา(3)

ปัจจุบันยังไม่มีเอสโตรเจนในรูปแบบของครีมหรือ pessary ที่ใช้สำหรับรักษาผลข้างเคียงจากการได้รับรังสีรักษา (1)

มะเร็งปากช่องคลอด (vulva cancer)

พบได้ประมาณร้อยละ 4 ของมะเร็งนรีเวช พบบ่อยในผู้หญิงวัยหลังหมดประจำเดือน ส่วนในหญิงอายุน้อยมักเป็นชนิดที่เกี่ยวข้องกับไวรัส HPV (HPV-related vulva intraepithelial neoplasia) squamous cell carcinomas เป็นชนิดที่พบได้บ่อยประมาณร้อยละ 90 (3) เป็นรอยโรคที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน (non-estrogen dependent lesion) ส่วนมะเร็งปากช่องคลอดชนิดอื่นๆ เช่น adenocarcinomas มักเริ่มต้นจากต่อมบาโธลินหรือจาก Paget’s disease

การใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่หรือฮอร์โมนทดแทนทั่วร่างกาย สามารถใช้ได้ในผู้ป่วยหลังได้รับการรักษาโดยวิธีรังสีรักษา ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานแสดงให้เห็นถึงผลเสียของการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยที่เป็น vaginal intraepithelial neoplasia (VIN) และ squamous cell carcinoma ชนิดลุกล้ำ ดังนั้นภายหลังการรักษามะเร็งปากช่องคลอดสามารถใช้เอสโตรเจนได้(3)

มะเร็งช่องคลอด (Vaginal cancer)

พบน้อยกว่าร้อยละ 1 ของมะเร็งนรีเวช squamous cell carcinoma (SCC) เป็นชนิดที่พบมากที่สุด ตามด้วย adenocarcinomas. squamous cell carcinoma ของช่องคลอดมักพบในผู้หญิงวัยหลังหมดประจำเดือน ไม่ค่อยพบในผู้หญิงอายุน้อย เป็นชนิดที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน ดังนั้นจึงไม่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนทดแทนภายหลังการรักษา(3)

Adenocarcinomas มักพบในหญิงอายุน้อยกว่า 20 ปี ส่วน clear cell พบในหญิงที่เคยได้รับหรือสัมผัส diethylstilbestrol (DES) การศึกษาในผู้หญิงที่เคยสัมผัส DES และการใช้ฮอร์โมนทดแทนยังมีข้อจำกัดเนื่องจากคนที่เคยสัมผัส DES ส่วนใหญ่เกิดในช่วง ค.ศ.1950-1970 ซึ่งปัจจุบันอยู่ในวัยหมดประจำเดือนแล้ว

ฮอร์โมนทดแทน ใช้ภายหลังการรักษามะเร็งทางนรีเวช (6)

ส่วนใหญ่แล้วมักนำมาใช้รักษาอาการที่เกิดจากภาวะขาดประจำเดือน เช่น ร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง เป็นต้น การใช้เอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวควรใช้ในกรณีที่ตัดมดลูกไปแล้ว แต่ในกรณีที่ยังมีมดลูกอยู่ควรเพิ่ม โปรเจสเทอโรนร่วมด้วยโดยสามารถใช้แบบต่อเนื่อง หรือแบบเป็นวงจรซึ่งจะให้ 10-14 วันต่อเดือน โดยการให้แบบเป็นวงจรนั้นจะช่วยให้ประจำเดือนมาเป็นรอบสม่ำเสมอ ส่วนการใช้แบบต่อเนื่องอาจทำให้เกิดการขาดประจำเดือน แต่อาจมีเลือดออกระปริบกระปรอยได้ นอกจากนี้การใช้โปรเจสเทอโรนแบบต่อเนื่องอาจกระตุ้นให้เกิดมะเร็งเต้านมได้ ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อมะเร็งเต้านมสามารถให้แบบวิธี long-cycle therapy คือให้โปรเจสเทอโรน 14 วันทุก 3 เดือน

 

Estrogen

Progestagens

Estrogen ร่วมกับ Progesterone

1. Conjugated equine or synthesized conjugated estrogens (0.3- 0.625 mg)

2.Micronized 17b-estradiol for oral administration (0.5 -1 mg) or injection

3.Transdermal estradiol (25 – 100 µg)

4.Ethinyl estradiol (0.01 – 0.02 mg)

5.Topically applied estradiol emulsion, gel, and spray

6.Vaginal estrogenic preparations, including a vaginal estradiol ring and creams of conjugated equine estrogen (CEE) and estradiol

 

 1.Medroxyprogesterone acetate (MPA) (2.5 mg daily or 5 mg for 10 – 12 days/mo)

2.Micronized progesterone (100 mg daily or 200 mg for 10 – 12 days/mo)

3.Norethindrone acetate (0.35 mg daily or 5 mg for 10 to 12 days/mo)

4.Drospirenone (3 mg daily)

5.Levonorgestrel (0.075 mg daily)

 

 Oral:

  1. 1.Estradiol-drospirenone
  2. 2.CEE-MPA
  3. 3.Ethinyl estradiol-norethindrone acetate
  4. 4.Estradiol-norgestimate

Transdermal:

  1. 1.Estradiol-levonorgestrel
  2. 2.Estradiol-norethindrone acetate

 

 

ข้อห้ามในการใช้ยาฮอร์โมน (7)

Contraindication 

  1. กําลังเป็นหรือสงสัยว่าจะเป็นมะเร็งของเต้านม
  2. กําลังเป็นหรือสงสัยว่าจะเป็นมะเร็งของโพรงมดลูก
  3. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดโดยที่ยังไม่ทราบสาเหตุ
  4. กําลังเป็นโรคหลอดเลือดอุดตัน (thromboembolic disorders)
  5. กําลังเป็นโรคตับหรือถุงน้ำดี

 

Relative contraindications

 

  1. โรคหัวใจ
  2. ปวดศีรษะไมเกรน
  3. เคยเป็นโรคตับหรือโรคของถุงน้ำดี
  4. เคยเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
  5. เคยมีการอุดตันของหลอดเลือด (thromboembolic events)

เอกสารอ้างอิง

  1. Singh P, Oehler MK. Hormone replacement after gynaecological cancer. Maturitas. 2010;65(3):190-7.
  2. Killackey M. Hormone replacement therapy after a cancer diagnosis. Primary Care Update for OB/GYNS. 2002;9(3):85-89.
  3. Guidozzi F. Estrogen therapy in gynecological cancer survivors. Climacteric. 2013;16(6):611-617.
  4. Wilailak S, Lertchaipattanakul N. The epidemiologic status of gynecologic cancer in Thailand. Journal of Gynecologic Oncology. 2016;27(6).
  5. Ibeanu O, Modesitt S, Ducie J, von Gruenigen V, Agueh M, Fader A. Hormone replacement therapy in gynecologic cancer survivors: Why not?. Gynecologic Oncology. 2011;122(2):447-454.
  6. Goodman NF. AACE Menopause Guideline. endocrine practice. 2011;17(suppl6).
  7. ณัฐนิตา มัทวานนท์.Topic review:Update in HT.คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่, 2011.
  8. Berek JS, Berek DL, Hengst TC. Menopause. In: Berek JS, Berek DL, editors. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2012. p.1235-1245.
Read More
radiation1
mis5708/10/2016

The Role of radiation therapy in Gynecologic cancer

The Role of radiation therapy in Gynecologic cancer

นพ. สันต์ธีร์ ติยะธะ
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. นพ. ฉลอง ชีวะเกรียงไกร 

บทนำ

 

รังสีรักษามีบทบาทหลักในการดูแลรักษาผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช เช่น มะเร็งปากมดลูก โดยรังสีรักษาจะรักษาให้หายจากโรคหลังจากการผ่าตัด และช่วยลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำเฉพาะที่หลังจากผ่าตัดในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก รังสีรักษาก็จะช่วยลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำเฉพาะที่หลังจากผ่าตัดตัดมดลูกในผู้ป่วยที่มีความเสียงสูงเช่นกัน นอกจากนั้น ยังมีบทบาทในมะเร็งช่องคลอด มะเร็งปากช่องคลอด และมะเร็งรังไข่ ซึ่งจะกล่าวต่อไป

ฟิสิกส์รังสีรักษา

ฟิสิกส์รักษา (radiation physics) คือการศึกษาปฎิกิริยาของรังสีกับสสาร ซึ่งในการรักษาผู้ป่วยโดยการใช้รังสีรักษา สสารหมายถึงทั้งตัวก้อนมะเร็งและเนื้อเยื่อปกติเช่น ผิวหนัง อวัยวะภายใน หรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เป็นต้น

รังสี (radiation) คือพลังงานที่แผ่ออกมาจากต้นกำเนิดรังสี โดยงานทางรังสีรักษาจะเป็นการนำรังสีเอกซ์หรืออนุภาคอิเล็กตรอนพลังงานสูง และรังสีแกมมา ซึ่งมาจากแหล่งกำเนิดต่างชนิดกันกล่าวคือ

  • รังสีเอกซ์หรืออนุภาคอิเล็กตรอนพลังงานสูงได้จากเครื่องเร่งอนุภาค (linear acceleration)
  • รังสีแกมมา ได้จากเครื่องโคบอลท์-60

รังสีเอกซ์และรังสีแกมมา จะใช้อนุภาคโฟตอนไปทำปฎิกิริยากับเซลล์มะเร็งซึ่งมีประสิทธิภาพในการรักษา อนุภาคอื่นเช่น นิวตอน มีบทบาทในรังสีรักษาค่อนข้างน้อย ยกเว้นบางกรณีเช่น อนุภาคนิวตอน มักใช้ในเนื้องอกต่อมน้ำลาย(salivary gland tumors) หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก(prostate cancers) เป็นต้น

radiation1

ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นเมื่อรังสีผ่านเข้าไปในเนื้อเยื่อเป็นปฏิกิริยาเรียกว่า Coptom effect ซึ่งเกิดจากการที่รังสีโฟตอนไปทำปฏิกิริยากับอิเล็กตรอนที่อยู่รอบนิวเคลียส ทำให้อิเล็กตรอนกระเด็นออกมาจากวงโคจรและได้โฟตอนที่มีพลังงานลดลงที่วิ่งหักเหไปจากทิศทางเดิม ซึ่งปฏิกิริยานี้จะไม่ขึ้นกับ atomic number ของเนื้อเยื่อทำให้ปริมาณรังสีที่ถูกดูดซับไว้ในเนื้อเยื่อไม่ค่อยแตกต่างกัน ทำให้ปริมาณรังสีไม่ไปสะสมทีเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งชนิดใดที่จะทำให้เกิดผลข้างเคียงมากกว่าปกติ

หน่วยทางรังสีที่ใช้ในงานรังสีรักษา

เกรย์ : Gray (Gy) ซึ่งเป็นหน่วยวัดปริมาณรังสีในน้ำหรือเนื้อเยื่อ (absorbed dose) โดย 1 Gray คือปริมาณรังสีที่ถูกน้ำและเนื้อเยื่อดูดซึมพลังงาน 1 จูล (joule) ในเนื้อเยื่อ 1 กิโลกรัม

รูปแบบของการนำรังสีมาใช้เพื่อรักษา

1. การใช้รังสีจากภายนอกหรือการให้รังสีระยะไกล (external beam therapy หรือ teletherapy)

คือการรักษาด้วยรังสีที่ต้นกำเนิดรังสีอยู่ภายนอกร่างกายและอยู่ห่างจากบริเวณการรักษา การฉายรังสีแบบนี้จะครอบคลุมพื้นที่ที่ต้องการรักษาเป็นบริเวณกว้าง เครื่องกำเนิดรังสีรักษาจากภายนอกได้แก่ เครื่องโคบอลท์-60 และเครื่องเร่งอนุภาค (linear accelerator)

การวางแผนของการฉายรังสี มีขั้นตอนแรกคือ การจำลองการรักษา (simulation) โดยการใช้เครื่องการจำลองการรักษา (simulator) เพื่อหาตำแหน่งของรอยโรค และกำหนดขอบเขตของการรักษา โดยใช้ลักษณะทางกายวิภาคร่วมกับภาพเอกซเรย์สองมิติ (conventional simulation) และการจำลองการรักษาด้วยการใช้ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT simulation) ซึ่งจะได้ภาพเป็นสามมิติ ทำให้วางแผนการรักษาถูกต้องและแม่นยำมากขึ้น

ขั้นตอนต่อไปคือ การวางแผนการรักษา (radiation treatment planning) เพื่อเลือกเครื่องมือที่ใช้ ทิศทางของการเข้าลำรังสีและคำนวณปริมาณรังสีให้เหมาะสมกับรอยโรคและหลีกเลี่ยงอวัยวะปกติที่อยู่ใกล้เคียง โดยพัฒนาการวางแผนจากรังสีสองมิติ (conventional radiotherapy)ที่ได้ปริมาณรังสีเท่ากันทั้งหมดทั้งปริมาตร ไปเป็นรังสีสามมิติ (3DCRT : three dimensional conformal radiation therapy) และรังสีสามมิติแปรความเข้ม (IMRT : intensity modulated radiation therapy) ทำให้สามารถกำหนดปริมาณรังสีให้ครอบคลุมตำแหน่งที่ต้องการรักษาได้ดีขึ้นและลดผลข้างเคียงต่ออวัยวะปกติได้ดีขึ้น

2. การให้รังสีในระยะใกล้ (brachytherapy)

คือการนำสารกัมมันตรังสีซึ่งถูกห่อหุ้มไว้มาวางชิดกับบริเวณที่ต้องการรักษา โดยที่รอยโรคได้รับปริมาณรังสีสูงในขณะที่เนื้อเยื่อปกติข้างเคียงได้รับปริมาณรังสีลดลงอย่างรวดเร็ว แบ่งเป็น

  •  Intracavitary brachytherapy
    คือการนำสารกัมมันตรังสีที่บรรจุในอุปกรณ์ที่มีช่องสำหรับบรรจุ (applicators) แล้วสอดใส่เข้าไปภายในโพรงมดลูก ปากมดลูก และช่องคลอด
  •  Interstitial implantation
    เป็นการปักหรือฝังสารกัมมันตรังสีเข้าไปภายในก้อนมะเร็งโดยตรง
  • Surface mould

เป็นการนำสารกัมมันตรังสีวางลงบนพื้นผิวที่ต้องการจะรักษา
สารกัมมันตรังสีที่ใช้ในการรักษาด้วยรังสีระยะใกล้ที่ใช้บ่อยได้แก่ Iridium-192, Cobalt-60 และ Cesium-137

ความแรงของสารกัมมันตรังสี

ความแรงของสารกัมมันตรังสี (Dose rate) แบ่งตามความแรงเป็น 3 ประเภท

  • Low dose rate (LDR)
  • Medium dose rate (MDR)
  • High dose rate (HDR)

ในอดีตการรักษาด้วยรังสีรักษาระยะใกล้จะเป็นการรักษาด้วย LDR อัตราปริมาณรังสีอยู่ระหว่าง 0.4-2 Gy/hr ด้วยสารกัมมันตรังสีชนิด Radium-226 หรือ Cesium-137 ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งปากมดลูกในอดีต โดยใช้ระยะเวลารักษาในแต่ละครั้งนานถึง 48-72 ชม แต่ในปัจจุบัน เปลี่ยนเป็นการรักษาเป็น HDR อัตราปริมาณรังสีมากกว่า 12 Gy/hr ใช้สารกัมมันตรังสีเช่น Radium-192 หรือ Cobalt-60 ทำให้ใช้เวลาการรักษาต่อครั้งสั้นลงเป็นนาที แต่ต้องแบ่งครั้งย่อยๆ หลายครั้งมากขึ้น

รังสีชีววิทยา

รังสีชีววิทยา (Radiobiology) เป็นการศึกษาถึงผลทางด้านชีววิทยาของรังสีต่อทั้งเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็ง นำไปสู่การเลือกใช้ชนิด ปริมาณและจำนวนครั้งของรังสีอย่างเหมาะสมเพื่อทำงานเซลล์มะเร็งและลดผลข้างเคียงไปสู่อวัยวะปกติที่อยู่ในตำแหน่งที่ได้รับรังสี

การนำรังสีรักษาไปใช้ในทางคลินิค

1. มะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer)
เทคนิคทางรังสีรักษา
การฉายรังสีจากภายนอก (external beam radiation therapy)
จุดประสงค์คือรักษาครอบคลุมทั้งก้อนที่ปากมดลูก พารามีเทรียม และต่อมน้ำเหลือง ในอุ้งเชิงกรานและทำให้ก้อนยุบตัวลงเพื่อจะไปรักษาต่อด้วยการใส่แร่รังสีได้ง่ายขึ้น

ขอบเขตของการฉายรังสีคือ ขอบบนจะอยู่บริเวณ lumbar spine ที่ 4 ต่อกับ 5 หรือ bifurcation of aorta เพื่อคลุมบริเวณต่อมน้ำเหลือง common iliac แต่สำหรับผู้ป่วยที่ก้อนมะเร็งขนาดเล็ก ความเสียงที่จะเกิดกระแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อย ขอบบนอาจลดลงมาอยู่ระดับ lumbar spine ที่ 5 กับ sacral spine ที่ 1 ขอบล่างจะคลุมขอบล่างสุดของก้อนและเลยขอบก้อนลงมาประมาณ 3–4 ซม. หากต้องการคลุม obturator lymph node อย่างน้อยจะอยู่ที่ระดับขอบล่างของ obturator foramen ส่วนขอบข้างจะคลุมออกไปนอก pelvic rim ประมาณ 1.5-2 ซม.

ในการฉายรังสีรักษาแต่ละครั้งจะใช้ปริมาณรังสีที่น้อยที่สุดที่สามารถรักษาก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลืองที่กระจายไปได้ โดยจะไม่ทำลายเนื้อเยื้อปกติข้างเคียง การฉายรังสีโดยทั่วไปจะฉายจากทางด้านหน้า ด้านหลัง และด้านข้างซ้ายขวา มากกว่าการฉายจากทางด้านหน้าและหลังซึ่งจะใช้ในกรณีต้องการลดปริมาณรังสี หากก้อนมีขนาดใหญ่กระจายไปยังด้านข้างของเชิงกราน การฉายรังสีจะอยู่ในขอบเขตที่สามารถทำลายไขกระดูกซึ่งอาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดก่อนการฉายแสงได้
ปริมาณรังสีที่ให้จาการฉายรังสีจากภายนอกคือประมาณ 45-50 Gy จะสามารถลดขนาดของก้อนเพื่อที่จะไปรักษาต่อด้วยวิธีใส่แร่รังสีได้ง่าย

การรักษาด้วยรังสีระยะใกล้ (intracavitary brachytherapy)

หมายถึง การใส่แร่รังสีปริมาณสูงไปยังตำแหน่งของรอยโรคโดยตรง และลดปริมาณรังสีไปที่กระเพาะปัสสาวะและสำไส้ตรง เนื่องจาก brachytherapy มีคุณสมบัติที่ปริมาณรังสีจะลดลงอย่างรวดเร็วเมื่ออยู่ระยะไกลออกมา ทำให้ปริมาณรังสีที่ได้รับมากขึ้น ไปจากเดิมที่ได้รับการฉายรังสีจากภายนอกมาเพียงอย่างเดียว โดยจะใส่เครื่องมือที่ประกอบด้วย tandem เข้าไปในโพรงบทลูก และ oviods จะอยู่บริเวณ vaginal fornices ทั้งสองข้าง ความสมส่วนของการฉายรังสีจากภายนอกและการใส่แร่รังสีขึ้นอยู่กับขนาดก้อน และการกระจายของก้อน

ปริมาณรังสี
ระบบ Manchester เป็นระบบที่ได้มาตรฐานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุด ในการคำนวณปริมาณรังสี ซึ่งจะมีการกำหนดปริมาณรังสีโดยมีจุดอ้างอิงดังนี้

Point A จุดที่แสดงตำแหน่งของ paracervical area และเป็นจุดตัดกันระหว่าง uterine artery และท่อไต ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ต้องการกำหนดปริมาณรังสีที่เพียงพอและไม่เกิดผลข้างเคียงกับอวัยวะปกติ โดยที่ point A จะเป็นตำแหน่งที่อยู่สูงขึ้นไปจาก external cervical os ประมาณ 2 ซม. ปริมาณรังสีรวมที่ใช้ใน point A ที่สามารถควบคุมโรคได้อยู่ในช่วง 75 Gy (small stage IB1) ถึง 90 Gy (bulking/local advance)

Point B คือตำแหน่งที่อยู่ถัดจาก point A ไปด้านข้างประมาณ 3-5 ซม. เป็นตำแหน่งสมมติของ obturator lymph node โดยปริมาณรังสีที่ใช้อยู่ในช่วง 45-60 Gy ขึ้นอยู่กับการกระจายไปยังพารามีเทรียมและผนังด้านข้างของเชิงกราน

Vaginal oviods แนะนำให้ใช้ขนาดใหญ่ที่สุดที่จะสามารถใส่ไปในตำแหน่งของ lateral fornix ได้ ซึ่งมีอยู่ 3 ขนาดคือ เส้นผ่าศูนย์กลาง 2, 2.5 และ 3 ซม. ตามลำดับ เพื่อที่จะนำสารแร่รังสีเข้าใกล้กับ point B ทำให้สามารถรับปริมาณรังสีได้มากขึ้น การใส่ vaginal packing จะจำกัดปริมาณรังสีที่ไปยังกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรงที่ point A ลดลงน้อย 80 เปอร์เซ็นต์

ปริมาณรังสีที่กำหนดที่ point A และ B จะเป็นการรวมปริมาณรังสีจากการฉายรังสีภายนอก และการใส่แร่รังสีแบบ low dose rate (LDR) system โดยกำหนดปริมาณรังสี (isodose line)จากการวางแผนด้วยเครื่องคอมพิวเตอร์โดยกำหนดปริมาณรังสีไปยังที่ point A และหลีกเลี่ยงรังสีปริมาณสูงไปยังกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรง การใส่แร่รังสีแบบ low dose rate system ที่ใช้แร่รังสี Radium-226 หรือ Cesium-137 ปัจจุบันได้มีการเปลี่ยนการใช้แร่รังสีไปเป็น high dose rate (HDR) system ที่ใช้แร่รังสีชนิด Iridium-192 ทำให้การกำหนดปริมาณรังสีจะอาศัยสมการทางคณิตศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ของปริมาณรังสีที่ได้รับ ความแรงของสารกัมมันตรังสี กับผลทางรังสีชีววิทยา ทั้งนี้ผลการรักษาที่ได้จากการใส่แร่รังสีแบบ HDR system นั้นไม่พบว่ามีความแตกต่างในผลการรักษาและผลข้างเคียงของการรักษา
การวางแผนการใส่แร่รังสีได้มีการใช้ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์หรือภาพรังสีคลื่นแม่เหล็ก มาช่วยในการวางแผนการรักษาเรียกว่า image guides brachytherapy (IGBT) ทำให้สามารถควบคุมปริมาณรังสีและลดผลข้างเคียงไปยังอวัยวะข้างเคียงได้

บทบาทของรังสีรักษา

การรักษาด้วยรังสีรักษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกจะสามารถเยียวยารักษาได้จะประกอบด้วยการฉายแสงจากภายนอกร่วมและการใส่แร่รังสี หรือการรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด โดยมีเป้าหมายหลักของรังสีรักษาคือการกำจัดก้อนมะเร็งที่ปากมดลูก พารามีเทรียม และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โดยที่ขอบเขตของการฉายแสงต้องครอบคลุมทั้งก้อน และปริมาณรังสีที่ใช้รักษาจะไม่ส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อปกติเช่น ช่องทวารหนัก กระเพาะปัสสาวะ และลำไส้เล็ก

บทบาทของรังสีรักษาสามารถใช้ได้กับมะเร็งปากมดลูกทุกระยะของโรคตามระบบการแบ่งระยะของ International federation of gynecology and Obstetrics (FIGO staging system)

  • ระยะ IA
    การใส่แร่รังสีเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับการฉายรังสีจากภายนอก
  • ระยะ IB1
    การรักษามีความแตกต่างกันในแต่ละสถาบันทั้งการผ่าตัดและการรักษาด้วยรังสีจะเป็นการฉายรังสีรักษาจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี เป็นระยะที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน โดยการใช้รังสีรักษาในระยะนี้จะมีประสิทธิภาพมากในการควมคุมโรค ปริมาณรังสีที่เหมาะสมคือระดับปานกลาง (39.6 Gy) เพียงพอที่จะรักษามะเร็งที่มีการลุกลามที่ตรวจพบด้วยกล้องจุลทรรศน์ได้
  • ระยะ IB2 และ IIA
    การฉายแสงรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี และการรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด (concurrent chemoradiation) ผลของยาเคมีบำบัดจะเพิ่มอัตราการตายของเซลล์มะเร็ง เพื่อเพิ่มผลของการรักษาให้ดีขึ้นทำให้การควบคุมโรคเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิตในระยะยาวของผู้ป่วยมากขึ้น
  • ระยะ IIB, III, IVA
    การให้รังสีรักษาทั้งการฉายแสงจากภายนอกและการใส่แร่รังสี ร่วมกับยาเคมีบำบัด ซึ่งโดยทั่วไปจะเป็นยาในกลุ่ม cisplatinum based chemotherapy แต่มีหลายการศึกษาทีใช้ยาในกลุ่ม 5-fluouracil ซึ่งเป็นยาที่เซลล์มะเร็งไวต่อการตอบสนองโดยเฉพาะในกลุ่มมะเร็งทางเดินอาหารแต่การศึกษาในโรคมะเร็งปากมดลูกยังมีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสรุปได้ว่ามีประสิทธิภาพที่จะรักษามะเร็งปากมดลูก
  • การรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วยที่มีเลือดออกทางช่องคลอด
    ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกทางช่องคลอดอาจพิจารณาให้ vaginal packing และการใช้ Monsel’s solution ป้ายบริเวณที่มีเลือดออก แต่หากยังมีเลือดออกมากการใช้รังสีรักษาก็สามารถช่วยได้ โดยปริมาณรังสี 1.8 Gy วันละสองครั้ง นาน 2-3 วัน
  • การให้รังสีรักษาบริเวณอุ้งเชิงกรานตามหลังการผ่าตัด (Adjuvant Pelvic Radiation Therapy after Radical Hysterectomy)
    ผู้ป่วยในระยะ IB และ IIA ที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคนร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน หากมีปัจจัยเสี่ยงสูงในการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ซึ่งจะต้องมีอย่างน้อย 1 ใน 3 ข้อ ได้แก่

    1. การพบมะเร็งแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน จะมีอัตราการรอดชีวิต ร้อยละ 50-60 เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
    2. มีมะเร็งลุกลามไปยังพารามีเทรียม
    3. มีรอยโรคที่ขอบของชิ้นเนื้อ

ควรพิจารณาฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดตามหลังการผ่าตัดเพื่อลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำ โดยมีการศึกษาเปรียบเทียบในกลุ่มที่ได้รับการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม cisplatin และ fluouracil ตามหลังการผ่าตัดจะลดความเสี่ยงที่เกิดเป็นซ้ำได้ถึง ร้อยละ 50 ส่วนกรณีที่ปัจจัยเสี่ยงปานกลาง อาจเพิ่มโอกาสการกลับเป็นซ้ำของโรคได้เช่นกัน โดยต้องมีอย่างน้อย 2 ใน 3 ข้อ ได้แก่

    1. การลุกลามมากกว่าหนึ่งในสามของความหนาของเนื้อเยื่อสโตรมาของปากมดลูก
    2. ก้อนมะเร็งมีขนาดมากกว่าหรือเท่ากับ 4 ซม.
    3. มีการแพร่กระจายเข้าสู่หลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง (lymphovascular space invasion)จะพิจารณาฉายแสงอย่างเดียวโดยอาจจะไม่ให้ยาเคมีบำบัด
  • การให้รังสีตามหลังการผ่าตัดที่ไม่ครบถ้วน
    (Radiation therapy after an inadvertent surgery)
    ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด simple hysterectomy แล้วพบว่ามีมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามจากผลทางพยาธิวิทยา การรักษาต่อไปคือการผ่าตัดเพิ่มเติมหรือพิจารณารักษาด้วยการฉายรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี
  • การรักษาด้วยรังสีในกรณีที่โรคกลับเป็นซ้ำ
    ผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำโดยมีรอยโรคเกิดที่บริเวณปากมดลูกเดิมยังไม่ลุกลามไปจนถึงผนังอุ้งเชิงกรานด้านข้างหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานภายหลังจากการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคน เป็นการพยากรณ์ของโรคที่ดี บางรายอาจรักษาได้ด้วยรังสีรักษาร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีสูงถึง ร้อยละ 60-70 แต่ในรายที่พบว่ามีการลุกลามไปยังผนังอุ้งเชิงกรานด้านข้างหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองจะมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีอยู่ที่ ร้อยละ 20 หากได้รับการรักษาด้วยการฉายแสงอย่างเดียว
  • รังสีรักษาในกรณีดูแลผู้ป่วยแบบประคับประคอง
    รังสีรักษามีบทบาทที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วยที่มีลุกลามของโรคออกไปนอกเชิงกราน โดยการฉายแสงจะให้ในระยะเวลาสั้นๆ ปริมาณรังสีที่ใช้คือ 2000 cGy ในจำนวน 5 ครั้ง หรือ 3000 cGy ในจำนวน 10 ครั้ง การฉายแสงจะช่วยบรรเทาอาการจากการลุกลามไปยังกระดูก หรือ ต่อมน้ำเหลือง paraaotic และยังช่วยลดอาการที่เกิดจากการกดของต่อมน้ำเหลืองที่ mediastinum หรือ supraclavicular

ผลข้างเคียง
ผลข้างเคียงในระยะยาวจะเกิดขึ้นประมาณ ร้อยละ 5-15 สัมพันธ์กับปริมาณรังสีรวม และปริมาณรังสีในแต่ละครั้ง รวมถึงความเข้มของการฉายรังสี โดยผู้ป่วยที่มีประวัติการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน สูบบุหรี่ ประวัติการผ่าตัดในช่องท้อง และโรคเบาหวาน จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงมากขึ้น

  • ผลข้างเคียงกับกระเพาะปัสสาวะเช่น ปัสสาวะเป็นเลือด เกิดพังผืดในกระเพาะปัสสาวะและเกิดรูปรั่วระหว่างกระเพาะปัสสาวะและช่องคลอด
  • ผลข้างเคียงต่อลำไส้ตรง เช่น ถ่ายเป็นเลือด เกิดพังผืด ลำไส้ตีบ เกิดรูรั่วระหว่างลำไส้ตรงและช่องคลอด และลำไส้ทะลุ
  • ผลข้างเคียงกับช่องคลอด เช่น ช่องคลอดตีบ (vaginal agglutination) หรือ ช่องคลอดสั้นซึ่งพบได้ไม่บ่อยซึ่งจะสัมพันธ์กับอายุ ภาวะหมดประจำเดือน และการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งสามารถป้องกันได้ด้วยการสอนให้ผู้ป่วยขยายช่องคลอดภายหลังการรักษา

2. มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลุก (Endometrial cancer)

เทคนิคทางรังสีรักษา

การรักษาด้วยรังสีระยะใกล้มีทั้งการใส่แร่รังสีแบบ low dose rate system โดยแร่รังสีคือ Radium-226 หรือ Cesium-137 และ แบบ high dose rate system ใช้แร่รังสีคือ Iridium-192 ซึ่งเป็นวิธีที่นิยมในปัจจุบัน
การรักษาด้วยรังสีรักษาหลังการผ่าตัดประกอบด้วยการฉายรังสีจากภายนอก ขอบเขตที่ใช้เป็นขอบเขตเดียวกับการฉายรังสีในมะเร็งปากมดลูกที่ครอบคลุมอุ้งเชิงกรานทั้งหมด โดยจะครอบคลุม สองส่วนสามของช่องคลอดด้านบน และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
ปริมาณรังสีที่ใช้ปกติจะอยู่ในช่วง 45-50 Gy หากมีการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองปริมาณรังสีจะเพิ่มขึ้นเป็น 40-60 Gy

บทบาทของรังสีรักษา

ข้อบ่งชี้ของการรักษาด้วยรังสีรักษาในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

  1. การรักษาตามหลังการผ่าตัด (adjuvant radiation therapy) เพื่อลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของโรคภายหลังการผ่าตัด hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy รังสีรักษาจะประกอบด้วยการฉายรังสีจากภายนอกและหรือการใส่แร่รังสีที่บริเวณ vaginal cuff หากโรคอยู่ในระยะที่ยังไม่แพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองหรือมีความเสี่ยงที่จะกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อยจะใช้รังสีรักษาอย่างเดียว แต่ ในกรณีที่โรคมีการลุกลามไปยังช่องท้องหรือมีการแพร่กระจายของโรคไปยัง paraaotic node ควรพิจารณาให้การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด และอาจจะพิจารณาฉายรังสีร่วมด้วยในกรณีที่มีโรคเหลืออยู่หรือมีโรคกลับเป็นซ้ำในอุ้งเชิงกราน
  2. การรักษาด้วยรังสีก่อนผ่าตัด (Neoadjuvant radiation therapy) ใช้ในผู้ป่วยที่มีการลุกลามไปในชั้นสโตรมาของปากมดลูก หรือในกรณีที่ผู้ป่วยมีโรคทางอายุรกรรมที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือระยะ stage III ที่ลุกลามไปยังช่องคลอด ผลการรักษาอาจไม่ดีเนื่องจากมีโอกาสประเมินระยะของโรคต่ำกว่าความเป็นจริง และลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น adenocarcinoma ซึ่งเป็น relative radioresistant tumor อาจจะไม่ได้ผลดีในกรณีที่ยังมีก้อนมะเร็งอยู่ รังสีรักษาก่อนการผ่าตัดจะช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของโรคเฉพาะที่ช่องคลอด แต่ไม่ได้ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิต
  3. การรักษาในผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่บริเวณช่องคลอดและภายในอุ้งเชิงกรานโดยจะใช้การฉายรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี หรือการฝั่งแร่เข้าในในเนื้อเยื่อร่างกาย (interstitial radiation therapy)
  4. การรักษาในกรณีดูแลแบบประคับประคอง ซึ่งจะรักษาอาการของตัวก้อนที่มีขนาดใหญ่หรือ อาการการการลุกลามไปยังอวัยวะอื่น

ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะที 1 มีความเสี่ยงต่ำที่จะเกิดการกลับเป็นซ้ำ จึงไม่มีความจำเป็นที่จะมีการรักษาเพิ่มเติม แต่พบว่าน้อยกว่า ร้อยละ10 ที่พบการกลับเป็นซ้ำภายหลังจากที่ผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว โดยความเสี่ยงที่สำคัญคือ aggressive type (Grade 3) หรือ มีการลุกลามเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (stage IB) หรือการลุกลามเข้าหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง การฉายรังสีจากภายนอกหลังการผ่าตัดจะช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำ 2ใน3 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว แต่ไม่เพิ่มอัตราการรอดชีวิตอย่างชัดเจน
มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด uterine papillary serous carcinoma จะมีการพยากรณ์ของโรคไม่ดี และเป็นมะเร็งชนิดที่ชอบกระจายไปช่องท้อง คล้ายกับมะเร็งรังไข่
ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก การให้รังสีรักษาหลังการผ่าตัดถึงแม้จะมีประโยชน์อย่างมากแต่ก็ต้องพิจารณาถึงความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่จะเกิดขึ้น เช่นในผู้ป่วยที่มีการเลาะต่อมน้ำเหลืองในระดับสูง จะเพิ่มความเสี่ยงการเกิดผลข้างเคียงต่อลำไส้ภายหลังการรักษาด้วยรังสีได้

3. มะเร็งช่องคลอด (Vaginal cancer)

รอยโรคก่อนการลุกลาม (preinvasive lesion) การรักษาจะเป็นการใส่แร่รังสี โดยปริมาณรังสีประมาณ 60-80 Gy ไปที่ vaginal surface ขอบเขตต้องครอบคลุมผนังช่องคลอดทั้งหมดเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำในตำแหน่งอื่น ๆ ของช่องคลอด

มะเร็งช่องคลอด รอยโรคขนาดเล็กที่เกิดในช่องคลอดแม้จะว่าจะสามารถผ่าตัดออกมาได้ แต่ตำแหน่งข้างเคียงรอยโรคมักติดต่อกับอวัยวะเช่น กระเพาะปัสสาวะ และลำไส้ตรง ซึ่งยากต่อการผ่าตัดรอยโรคได้หมดโดยไม่ก่อเกิดอันตรายต่ออวัยวะข้างเคียง ดังนั้นผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงมักจะได้รับการรักษาเป็นการฉายรังสีจากภายนอก กำหนดปริมาณ 45-50 Gyร่วมกับการใส่แร่รังสี กำหนดปริมาณรังสีรวมประมาณ 75-85 Gy ไปที่ก้อนมะเร็ง หากเป็นการฝั่งแร่เข้าไปในเนื้อเยื่อร่างกายมักใช้กับก้อนมะเร็งที่มีความหนาขนาด 3-5 มม. การรักษาต้องรักษาทั้งบริเวณช่องคลอด เนื้อเยื่อใกล้เคียง และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โอกาสที่จะหายจากโรคขึ้นอยู่กับระยะของโรค คล้ายกับมะเร็งปากมดลูก ส่วนการให้ยาเคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษามีบทบาทในการรักษามะเร็งช่องคลอดระยะลุกลาม เนื่องจากเชื่อว่าลักษณะทางพยาธิวิทยาและแนวทางในการดำเนินโรคคล้ายกับมะเร็งปากมดลูก

ผลข้างเคียงจะเกิดขึ้นได้เช่นเดียวกับการรักษามะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์สตรีชนิดอื่น ๆ แต่อาจเกิดช่องคลอดตีบได้มากกว่า เนื่องจากผนังช่องคลอดทั้งหมดได้รับปริมาณรังสีขนาดสูง

4.มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer)

รังสีรักษามีบทบาทในการรักษามะเร็งปากช่องคลอดได้ทุกระยะ ข้อดีของรังสีรักษาคือ

  1. ลดโอกาสในการเกิดเป็นซ้ำของมะเร็งและเพิ่มอัตราการอยู่รอดในผู้ป่วยกลุ่มที่มีกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ
  2. ลดโอกาสในการเกิดเป็นซ้ำของมะเร็งในผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ใกล้ขอบของชิ้นเนื้อ หรือมีรอยโรคลุกลามเฉพาะที่หลายตำแหน่ง
  3. หลีกเลี่ยงการผ่าตัดของรอยโรคที่ขนาดใหญ่ ซึ่งอาจโดนอวัยวะข้างเคียง เช่น ทวารหนักและปลายท่อปัสสาวะ

ระยะต้น การให้รังสีรักษามักตามหลังการผ่าตัด เช่น wide local excision และ inguinal node dissection หากพบว่า ก้อนมีขนาดใหญ่ผ่าตัดออกมาได้ไม่หมด หรือลักษณะทางพยาธิวิทยาบ่งชี้ว่ามีโอกาสกลับเป็นซ้ำเช่น พบรอยโรคที่ขอบใกล้กับขอบของชิ้นเนื้อน้อยกว่า 8 มม. หรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ โดยเฉพาะในรายที่มี extracapsular extension ของต่อมน้ำเหลือง

ระยะลุกลามเฉพาะที่ เช่น ก้อนขนาดใหญ่ มีการลุกลามไปยังอวัยวะข้างเคียงเช่นทวารหนัก หรือท่อปัสสาวะ การรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด ในกลุ่ม cisplatin based หรือ mitomycin C จะได้ผลค่อนข้างดีในการควบคุมโรค และลดผลข้างเคียงจากการผ่าตัด

การให้รังสีรักษาส่วนใหญ่จะเป็นการฉายแสงจากภายนอกด้วยปริมาณรังสี 45-50 Gy สำหรับ microscopic disease และ 60 Gy สำหรับ macroscopic disease หรือตำแหน่งที่มี positive margin หรือมี capsular extension ของต่อมน้ำเหลือง โดยขอบเขตของการฉายรังสีจะคลุมตำแหน่งของก้อนมะเร็งทีอวัยวะสืบพันธ์และต่อมน้ำเหลืองและในบริเวณ inferior iliac ซึ่งหากเป็นการฉายแสงจากภายนอกต้องระมัดระวังผลของฉายแสงบริเวณขาหนีบซึ่งจะส่งผลอันตรายต่อหัวกระดูกสะโพก (femoral head) ดังนั้นจึงต้องมีการวางแผนการฉายรังสีแบบสามมิติโดยการใช้เอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ เพื่อกำหนดปริมาณรังสีที่เหมาะสมในการรักษา มะเร็งปากช่องคลอดมักตอบสนองได้ดีต่อการฉายรังสี เนื่องจากลักษณะทางพยาธิเป็นแบบ squamous cell carcinoma

ผลข้างเคียงในช่วงระหว่างที่รับรังสีคือ ผิวหนังอักเสบแบบ moist desquamation ในบริเวณที่รับรังสี โดยทั่วไปอาการจะดีขึ้นหลังจากฉายรังสีครบไปแล้วไม่เกิน 1-3 เดือน ส่วนผลข้างเคียงระยะยาว ได้แก่อาการบวมจากน้ำเหลืองคั่ง (lymphedema) ซึ่งเกิดจากการผ่าตัดร่วมกับได้รับรังสีทำให้เกิดการอุดตันของทางเดินน้ำเหลือง

5. มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

เนื่องจากมะเร็งรังไข่มักมีการกระจายไปยังในช่องท้องส่วนบนเหนือไปจากอุ้งเชิงกราน ทำให้รังสีรักษามีบทบาทค่อนข้างน้อยในการรักษามะเร็งรังไข่ เพราะการฉายรังสีแบบ whole abdominal radiation อาจมีผลข้างเคียงต่ออวัยวะต่าง ๆ ในช่องท้องเช่น ตับ ไต ลำไส้เล็ก และเส้นประสาทไขสันหลัง โดยปริมาณรังสีที่ใช้ได้ไม่เกิน 22 Gy ซึ่งไม่เพียงพอในการรักษารอยโรคที่ยังมี residual macroscopic disease ภายหลังจากการผ่าตัด
รังสีรักษาอาจมีบทบาทในการรักษาแบบประคับประคองช่วยลดอาการปวด เลือดออก ที่เกิดจากตัวก้อนของมะเร็งรังไข่

เอกสารอ้างอิง

  1. จันจิรา เพชรสุขศิริ, จุมพฎ คัคนาพร. หลักการพื้นฐานของรังสีรักษาในมะเร็งนรีเวช. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, ชำนาญ เกียรติพีรกุล, บรรณาธิการ. มะเร็งนรีเวชวิทยา. พิมพ์ครั้งที่ 1 . กรุงเทพฯ: พิมพ์ดี จำกัด; 2554. หน้า 355 – 375
  2. Eifel PJ. Radiation therapy. In: Berek JS, Hackker, N.F., editors. Berek & Hacker’s Gynecologic oncology. 5th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkin; 2010. P84–120
  3. Catheryn M. Yashar. Basic Principles in Gynecologic Radiotherapy. In: Philip J. Di Saia, Willium T. Creasman., editors. Clinical gynecologic Oncology. 8th ed. Philadelphia; Elsevier; 2012. P659–680
  4. Beth A. Erickson-Wittmann, Jason Rownd, Kevin Khater. Biologic and Physical aspect of Radiation oncology. In: Barakat, Richard R. ; Perelman, Ronald O.; Mark, Maurie; Randall, Marcus., editors. Principles and practice of Gynecologic Oncology, 5th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkin; 2009. P326-378
Read More
PMB1
mis5722/09/2016

ภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีวัยหมดระดู Postmenopausal bleeding

ภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีวัยหมดระดู Postmenopausal bleeding

พญ. ราชาวดี ตันวิสุทธิ์
ผศ. นพ. ฉลอง ชีวเกรียงไกร

ภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีวัยหมดระดู (Postmenopausal bleeding, PMB) หมายถึง ภาวะเลือดออกจากระบบสืบพันธุ์หลังการขาดประจำเดือนไปอย่างน้อย 12 เดือนในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน หรือการมีเลือดออกไม่สัมพันธ์กับรอบฮอร์โมนในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนทดแทน หรือเลือดออกผิดปกติภายหลังการทานฮอร์โมนเสริมแบบต่อเนื่อง 6 เดือน
PMB เป็นอาการสำคัญที่พาผู้ป่วยมาตรวจได้ถึง 5% ในห้องตรวจนรีเวช และถือเป็นภาวะที่ต้องได้รับการสืบค้นหาสาเหตุ ไม่ว่าจะเป็นการมีเลือดออกแบบกะปริดกะปรอยหรือออกปริมาณมากก็ตาม เพื่อแยกสาเหตุจากมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial carcinoma) ให้ได้ก่อน

สาเหตุของภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู

สาเหตุของ PMB มีหลากหลาย การซักประวัติ ตรวจร่างกายและส่งตรวจเพิ่มเติมอย่างเหมาะสมจึงจำเป็นเพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยโรคที่ถูกต้อง และรวดเร็ว โดยแบ่งสาเหตุ ได้ ดังนี้

ระบบอวัยวะข้างเคียง Non genital bleeding เมื่อผู้ป่วยมาตรวจด้วยอาการเลือดออกบริเวณช่องคลอด ควรได้รับการซักประวัติ และตรวจร่างกายโดยละเอียด เพื่อแยกจากสาเหตุจากระบบอื่น เช่น ระบบทางเดินปัสสาวะ หรือทางเดินอาหาร ซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยเข้าใจผิดได้ หรือใช้การส่งตรวจเพิ่มเติมเช่น Urine examination, stool occult blood test

ระบบสืบพันธุ์ Genital bleeding

  • สาเหตุภายนอกมดลูก (Extra uterine bleeding) โดยมากวินิจฉัยได้จากประวัติและการตรวจภายใน เลือดออกจากบริเวณอวัยวะสืบพันธ์ภายนอก ช่องคลอด หรือปากมดลูก เกิดได้จากหลายสาเหตุ อาทิเช่น การอักเสบติดเชื้อ ภาวะ atrophic vagina การมีเนื้องอก หรือมะเร็ง โดยพบว่า 15% ของ PMB มีสาเหตุจากภาวะ atrophic vagina แต่ที่สำคัญคือควรแยกจากสาเหตุภายในโพรงมดลูกให้ได้ก่อนเสมอ
  • สาเหตุจากภายในมดลูก (Uterine bleeding)
    • Benign condition
      • Endometrial atrophy ถึงแม้ว่าสาเหตุส่วนมากของ PMB จากโพรงมดลูกสัมพันธ์กับภาวะ atrophy ในช่วงวัยหมดระดู มักพบในผู้ที่หมดระดูมาแล้วมากกว่า 10 ปี การตรวจเพิ่มเติมเช่น endometrial biopsy มักจะไม่ได้ชิ้นเนื้อ หรืออาจได้เพียงเลือดหรือมูก
      • Polyps การวินิจฉัยภาวะติ่งเนื้อในโพรงมดลูกอาจต้องใช้การสืบค้นเพิ่มเติมมาช่วย ยกเว้นในกรณีที่ตรวจร่างกายพบก้อนยื่นมาชัดเจน อาทิเช่น transvaginal ultrasound, hysteroscopy ติ่งเนื้อในโพรงมดลูกที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างถูกต้องอาจนำไปสู่อาการเลือดออกซ้ำ และนำไปสู่การตัดมดลูกโดยไม่จำเป็นได้
      • Estrogen replacement therapy การรักษาด้วย estrogen เช่น ในรักษาอาการวัยทอง เป็นปัจจัยเสี่ยงหนึ่งของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ (endometrial hyperplasia) และ endometrial carcinoma โดยเฉพาะในกลุ่มที่ไม่ได้รับ progesterone ร่วม เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็น endometrial carcinoma 4-8 เท่า โดยสัมพันธ์กับระยะเวลา และปริมาณที่ได้รับ
      • Endometrial hyperplasia พบเป็นสาเหตุได้ 5-10% โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ estrogen เป็นระยะเวลานาน และปริมาณมาก อาทิเช่น ภาวะอ้วน เนื้องอกรังไข่ที่สร้างเอสโตรเจน หรือไม่ได้ progesterone ร่วมไปด้วย (estrogen replacement therapy alone)
    • Cause of PMB intrauterine bleeding
      • Endometrial atrophy 60-80%
      • Estrogen replacement therapy 15-25%
      • Endometrial polyp 2-12%
      • Endometrial hyperplasia 5-10%
      • Endometrial carcinoma 10%
    •  Malignant condition เป็นสาเหตุสำคัญที่ควรได้รับการวินิจฉัยในกลุ่มผู้ป่วย PMB ถึงแม้ในกลุ่ม PMB จะพบ endometrial carcinoma เป็นสาเหตุเพียง 1-14% แต่ 90% ของ endometrial carcinoma มักมาด้วยอาการเลือดออกทางช่องคลอด หรือมีตกขาวผิดปกตินำมาก่อน เพียงแค่น้อยกว่า 5% เท่านั้นที่จะไม่มีอาการ การตรวจเพิ่มเติมที่เหมาะสม จะนำไปสู่การวินิจฉัย และรักษาโรคได้เร็ว ซึ่งส่งผลดีต่อผู้ป่วย
    • Risk factors of endometrial carcinoma
      • Nulliparous  Relative Risk (RR) : 2-3
      • Late menopause RR : 2.4
      • Obesity, Overweight  9.5-22 kg RR :3Obesity, 
      • Overweight > 22 kg   RR : 10
      • Diabetes mellitus RR: 2.8
      • Unopposed estrogen therapy  RR: 4-8
      • Tamoxifen exposed RR: 2-3
      • Atypical endometrial hyperplasia RR: 8-29
      • Lynch II syndrome (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome) RR: 20

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูในกลุ่มสตรีที่ใช้ฮอร์โมนเสริม (Hormonal replacement therapy, HRT)

สตรีวัยหมดระดูบางกลุ่มมีข้อบ่งชี้ในการใช้ HRT อาทิเช่น มีปัญหากระดูกพรุน หรือมีอาการวัยทอง โดยทั่วไปแนะนำว่าควรใช้ปริมาณต่ำที่สุด ในระยะเวลาน้อยที่สุดที่สามารถควบคุมอาการได้
การใช้ estrogen โดยไม่ใช้ progesterone ร่วมเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด endometrial hyperplasia และ carcinoma โดยแนะนำให้สตรีที่ยังมีมดลูกอยู่ ควรได้ฮอร์โมนทั้ง 2 ชนิดร่วมกัน และสตรีที่ตัดมดลูกไปแล้ว ได้เพียง estrogen ก็เพียงพอ
การให้ HRT มีแบบ continuous (combined estrogen และ progesterone daily), sequential (estrogen daily ร่วมกับ cyclic progesterone 12-14 วัน/รอบ) การให้ฮอร์โมนเป็นรอบ จะทำให้มีเลือดออกตามรอบ สามารถคาดเดาลักษณะ และวันที่เลือดจะออกได้ ในขณะที่การให้แบบต่อเนื่อง อาจจะมีปัญหาเรื่องเลือดออกกะปริดกะปรอยได้มากกว่า แต่ในเวลาต่อมาสตรีส่วนมากจะขาดประจำเดือนไปเลย คล้ายกับในผู้ที่ได้รับ progesterone ในการคุมกำเนิด (progestin only contraception)
ในสตรีที่ได้รับ HRT มีลักษณะของเลือดที่ออกได้ 2 แบบคือ

  • Scheduled bleeding คือลักษณะเลือดที่ออกตามรอบ โดยสัมพันธ์กับ estrogen หรือ progesterone withdrawal bleeding ก็ได้ ขึ้นอยู่กับว่าลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกในขณะนั้นเป็น estrogen หรือ progesterone predominate ซึ่งลักษณะคล้ายกับเลือดออกตามรอบประจำเดือน หรือตามรอบยาคุม เพียงแต่จะมีปริมาณน้อยกว่า (เฉลี่ย 16-26 ml เทียบกับเลือดประจำเดือน 30-35 ml) ซึ่งเลือดที่ออกลักษณะนี้ไม่จำเป็นต้องได้รับการส่งตรวจเพิ่มเติม หากเลือดออกปริมาณไม่มากแนะนำให้สังเกตอาการ หรืออาจให้ hormonal therapy เพื่อหยุดเลือด
  • Unscheduled bleeding หรือ breakthrough bleeding คือเลือดที่ออกไม่สัมพันธ์กับรอบฮอร์โมน รวมถึงเลือดที่ออกในกลุ่มที่ได้รับ continuous HRT ไปแล้วพึ่งมีอาการเลือดออกภายหลัง 6 เดือน สามารถเกิดได้ทั้งในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนแบบ continuous และ sequential สาเหตุเกิดจาก
    • รับประทานฮอร์โมนไม่สม่ำเสมอ
    • พยาธิสภาพในโพรงมดลูกต่างๆ เช่นเดียวกับกลุ่มที่ไม่ได้รับฮอร์โมนเสริม
    • สตรีกลุ่มที่เข้าใกล้วัยหมดระดู คือ ยังขาดประจำเดือนไปไม่ถึง 1 ปี มีโอกาสที่จะเกิดเลือดออกกระปริบกระปรอยได้มากกว่ากลุ่มที่เข้าสู่วัยหมดระดูแล้ว สาเหตุเนื่องจากกลุ่มนี้ยังมีการทำงานของรังไข่บ้างบางส่วน ทำให้มีการสร้างฮอร์โมนเองได้
    • มีการสร้าง estrogen ภายในร่างกายมาก เช่น ภาวะอ้วน เนื่องจากเมื่อเข้าสู่วัยหมดระดู estrogen มักมาจากการเปลี่ยนแปลงแบบ peripheral conversion ของ androgen ที่เนื้อเยื่อต่างๆ เช่น ไขมัน
    • มีปัญหาด้านการดูดซึมฮอร์โมน หรือ metabolism เช่น โรคระบบทางเดินอาหาร โรคตับ
    • รับประทานยาอื่นร่วม ที่มีผลกับระดับฮอร์โมน

ซึ่งในกลุ่มนี้ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติมเช่นเดียวกับกลุ่มที่ไม่ได้รับฮอร์โมน รวมถึงในกรณีที่ผลการตรวจออกมาไม่พบความผิดปกติ ต้องมีการแนะนำผู้ป่วยให้สังเกตอาการ และมาพบแพทย์เมื่อมีความเปลี่ยนแปลงของลักษณะเลือดที่ออกซ้ำในภายหลัง

การสืบค้นเพิ่มเติม

การตรวจร่างกายทั่วไปเพื่อหาสาเหตุ ที่เกี่ยวข้องกับ systemic disease คล้ายกับผู้ป่วยที่มีปัญหาเลือดออกผิดปกติทั่วไป และตรวจภายในเพื่อหารอยโรคต่างๆ ซึ่งอาจแยกสาเหตุจาก non-genital cause และ extra-uterine cause ได้บางส่วน ก่อนพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมตามความเหมาะสมต่อไป

• Office endometrial biopsy

การสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูก หรือ endometrial biopsy ได้ถูกนำมาใช้มากขึ้นในปัจจุบัน ถือเป็น Gold standard ในการวินิจฉัยภาวะเลือดออกผิดปกติหลังวัยหมดระดู
ข้อดีของ endometrial biopsy คือ ไม่จำเป็นต้องทำการขยายปากมดลูก เนื่องจากอุปกรณ์ขนาดเล็ก และสามารถสอดแทรกในโพรงมดลูกได้ง่าย ไม่จำเป็นต้องใช้ยาแก้ปวด หรืออาจใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ก็เพียงพอ รวมถึงค่าใช้จ่ายที่น้อยกว่า
จากข้อมูล meta-analysis เปรียบเทียบผลของ endometrial biopsy เทียบผลกับ D&C, hysteroscopy และ hysterectomy พบว่า

  • Pipelle เป็นอุปกรณ์ที่มี sensitivity ในการเก็บชิ้นเนื้อมากกว่าชนิดอื่น โดยความไวในการตรวจพบ endometrial carcinoma ร้อยละ 99.6 ในกลุ่มวัยหมดระดู และร้อยละ 81 ในการตรวจพบเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ ในขณะที่ Wallach Endocell endometrial sampler มี sensitivity ร้อยละ 60, specificity ร้อยละ 99.46 ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma
  • Specificity ของผลการตรวจสูงถึงร้อยละ 98-100 ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma
  • Endometrial biopsy นั้นอาจสุ่มเก็บได้เพียงร้อยละ 4 ของเยื่อบุโพรงมดลูกทั้งหมด ซึ่งการตรวจไม่ได้ชิ้นเนื้อ หรือชิ้นเนื้อไม่เพียงพอในการวินิจฉัย พบได้ร้อยละ 5-15

Endometrial biopsy จะเหมาะสำหรับกรณีที่พยาธิสภาพนั้นพบอยู่ทั่วๆ ไปในโพรงมดลูก มากกว่าเป็นเฉพาะจุด เช่น polyp หรือมีก้อนเนื้องอกในบางตำแหน่ง โดยมีการศึกษาพบว่า เมื่อนำผู้ป่วย endometrial cancer มาตรวจด้วยendometrial biopsy จะได้ผลที่น่าเชื่อถือ เมื่อมีพยาธิสภาพมากกว่าร้อยละ 75 ของโพรงมดลูก
Society of OB-GYN of Canada แนะนำว่า ในกรณีที่เก็บแล้วไม่ได้เนื้อเยื่อมากพอในการตรวจวินิจฉัย ควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้งว่ามีความเสี่ยงมากหรือน้อยที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก หากความเสี่ยงต่ำ และสงสัยลักษณะของ atrophic endometrium มากกว่า ควรทำการตรวจอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอด (TVUS) เพื่อช่วยประเมินลักษณะและความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก แต่หากสตรีมีความเสี่ยงสูงในการเกิด endometrial cancer ควรได้รับการขูดมดลูก หรือส่องกล้องโพรงมดลูกเพื่อได้ชิ้นเนื้อมาตรวจเพิ่มเติม

ภาวะแทรกซ้อนจาก endometrial biopsy พบได้น้อย มีโอกาสมดลูกแตกทะลุได้ร้อยละ 0.001-0.002

ในบางกรณีอาจทำร่วมกับ endocervical curettage หากสงสัยพยาธิสภาพบริเวณปากมดลูก

ในกรณีที่มีปัญหาปากมดลูกตีบ อาจใช้การทำ para cervical block ช่วยลดความเจ็บปวดก่อนขยายปากมดลูก ร่วมกับการใช้ antiprostaglandin ในการลดความเจ็บปวด

PMB1

นอกจากนี้สตรีที่ได้รับ tamoxifen ร่วมกับมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ควรได้รับการตรวจด้วยการสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูก เนื่องจากสตรีที่ได้รับ tamoxifen มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2.7 เท่า จากการศึกษาแบบ meta-analysis เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับ ความเสี่ยงของ endometrial carcinoma เพิ่มขึ้นสูงสุดเมื่อได้รับยาต่อเนื่องเป็นเวลาเกิน 4 ปี และความเสี่ยงจะลดลง หากมีการหยุดใช้ยา tamoxifen การทำ TVUS ในกรณีของสตรีที่ได้รับยา tamoxifen จะประเมินได้ยากเนื่องจากมีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกแบบทั่วๆ (diffuse subendometrial cystic change) ทำให้อาจมีการแปลผลได้ยาก

ในกรณีสตรีที่ได้รับยา tamoxifen ที่ไม่มีปัญหาเรื่องเลือดออกผิดปกติ ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองด้วย endometrial biopsy จากการศึกษาพบว่าเป็นการเพิ่มค่าใช้จ่าย การทำหัตถการที่ไม่จำเป็น เช่นขูดมดลูก รวมถึงโอกาสที่จะต้องผ่าตัดมดลูกโดยไม่จำเป็น

• Transvaginal ultrasound (TVUS)

การตรวจอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอดเพื่อประเมินความหนาและลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกได้ถูกนำมาใช้มาก ควบคู่ไปกับ endometrial biopsy โดยการวัดความหนาจะวัดในแนว AP ในขณะที่มดลูกอยู่ใน mid sagittal plane วัด endometrial thickness (ET) หรือ endometrial echo complex (EEC) โดยวัดด้วยวิธี conventional double layer technique ในกรณีที่มีลักษณะของ collection อยู่ในโพรงมดลูก ให้หักลบความหนาของ collection ออกก่อนเพื่อที่จะได้ค่า ET ที่แท้จริง
ในกรณีที่ตรวจแล้วพบว่า ET มากกว่า 4 มิลลิเมตร แนะนำให้ทำการเก็บชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อหาสาเหตุ โดยจะมีค่า NPV ร้อยละ 99.4-100 ในการวินิจฉัยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากนี้ ลักษณะของ ET ที่มีก้อน ติ่งเนื้อ หรือมีของเหลวสะสมในโพรงมดลูกก็ควรได้ชิ้นเนื้อเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาเพิ่มเติม
ในกรณีที่ตรวจ TVUS แล้วพบว่า ET หนามากกว่า 4 มิลลิเมตร ในสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้มีปัญหาเลือดออกผิดปกติ ควรประเมินจากปัจจัยเสี่ยงว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือไม่ หากไม่มีปัจจัยเสี่ยง ไม่จำเป็นต้องส่งตรวจเพิ่มเติม แนะนำให้สังเกตอาการ ในบางการศึกษาพบว่า ET บางน้อยกว่าเท่ากับ 6 มิลลิเมตรจะมีค่า NPV ร้อยละ 99.94 ในการแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
การตรวจด้วย TVUS มี Negative predictive value สูง ACOG และ Society of Radiologists in Ultrasound (SRU) แนะนำว่าว่าทั้ง TVUS เพื่อประเมิน endometrial thickness (ET) และ endometrial sampling สามารถใช้หาสาเหตุของเลือดออกหลังวัยหมดระดูได้มีประสิทธิภาพไม่ต่างกัน และ TVUS มีประโยชน์ในการประเมินเพิ่มเติมหากตรวจด้วย endometrial sampling แล้วไม่ชิ้นเนื้อ
ข้อจำกัดของการตรวจ TVUS ได้แก่ น้ำหนักมาก myoma หรือเคยผ่าตัดมดลูก การมีพังผืดทำให้มดลูกอยู่ทิศทางที่อาจยากต่อการทำอัลตราซาวด์

• Dilatation and curettage, D&C

การขูดมดลูกเพื่อเก็บเยื่อบุโพรงมดลูกตรวจพยาธิวิทยา ถือเป็นการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัยความผิดปกติแต่ในปัจจุบันไม่ใช่ตัวเลือกแรกในการส่งตรวจ เหมาะสำหรับกรณีที่มีปัญหาปากมดลูกตีบ ไม่สามารถใส่เครื่องมือสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูกได้ หรือหลังการตรวจเบื้องต้นด้วยendometrial biopsy แล้วไม่ได้วินิจฉัย หรือมีปัญหาเลือดออกซ้ำซ้อน เนื่องจากการตรวจด้วยการขูดมดลูกมีภาวะแทรกซ้อนมากกว่า ได้แก่ มดลูกทะลุ พบได้ 2.6% ในการขูดมดลูกเพื่อวินิจฉัย PMB การบาดเจ็บบริเวณปากมดลูก โดยเฉพาะในรายที่ใช้ dilator หรือ tenaculum ร่วม ปัญหาเลือดออกมาก ภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยานอนหลับ ยาแก้ปวด

• Hysteroscopy with biopsy

การส่องกล้องโพรงมดลูก มีข้อดีในกรณีที่พยาธิสภาพนั้นเกิดขึ้นเพียงบางส่วนของโพรงมดลูก เช่น endometrial polyp หรือ submucous myoma ซึ่งหากตรวจด้วยการทำ endometrial biopsy หรือ D&C นั้นอาจจะไม่ได้ชิ้นเนื้อไปตรวจ นอกจากนี้ยังมีข้อบ่งชี้ในกรณีต่างๆ เช่น

  • ผู้ป่วยไม่ให้ความร่วมมือในการตรวจ endometrial biopsy อาจเนื่องจากความปวด หรือวิตกกังวล
  • ไม่สามารถทำการตรวจด้วย endometrial biopsy ได้เนื่องจากปากมดลูกตีบ
  • ผลจากการตรวจด้วย endometrial biopsy ได้ชิ้นเนื้อไม่เพียงพอ หรืออ่านผลปกติในกลุ่มคนไข้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อ endometrial cancer
  • ต้องการทำหัตถการควบคู่ไปด้วย เช่น polypectomy, myomectomy

Society of Gynecologic Oncologists Clinical Practice Committee แนะนำว่าในกลุ่มสตรีที่มีความเสี่ยงสูงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแนะนำให้ตรวจด้วยการใช้กล้องส่องโพรงมดลูก ควบคู่ไปกับการสุ่มตัดชิ้นเนื้อทั่วๆ (visualization and biopsy)
มีการตีพิมพ์เกี่ยวกับการกระจายของ endometrial cancer ภายหลังการตรวจด้วย hysteroscopy เนื่องจากมีการฉีดน้ำล้างขณะทำการตรวจร่วมด้วย แต่ในการศึกษาแบบ retrospective case-controlled แสดงให้เห็นว่า hysteroscopy ไม่เพิ่มการกลับเป็นซ้ำในกลุ่ม endometrial cancer ที่มีพยาธิสภาพจำกัดอยู่ในมดลูก

• Saline infusion sonography

การตรวจ TVUS ร่วมไปกับการเติมน้ำเข้าสู่โพรงมดลูก หรือ contrast อื่นๆ เพื่อประเมินรอยโรคภายในโพรงมดลูกสามารถเห็นพยาธิภาพในโพรงมดลูกได้ดีกว่า TVUS เพียงอย่างเดียว ข้อเสียคือ ไม่ได้ชิ้นเนื้อในการวินิจฉัยโรค

PMB2

• Pap smear

การเก็บเซลล์จากบริเวณปากมดลูกมักไม่ค่อยใช้ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma การใช้ Ayre spatula หรือ Cervibrush เก็บเซลล์บริเวณปากมดลูกมี sensitivity ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma เพียงร้อยละ 39.5 และ 38.5 ตามลำดับ
Endopap endometrial sampler ใช้ตรวจเซลล์จากในเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อตรวจ cytology การศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง Endopap และ Pipelle ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma พบว่า Endopap มี sensitivity ร้อยละ 80 เมื่อเทียบกับ Pipelle ร้อยละ 100 และในการวินิจฉัยความผิดปกติอื่นๆ ในโพรงมดลูก คือ ร้อยละ 56 เทียบกับ Pipelle ร้อยละ 51 ข้อดีคือสามารถใช้ง่าย และราคาไม่แพง แต่อาจมีอาการปวดได้ขณะตรวจ
แนวทางการรักษาภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกหลังวัยหมดระดู (RTCOG)

PMB3

Conclusion

  • PMB เป็นอาการสำคัญหนึ่งที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ การซักประวัติแยกโรคและตรวจร่างกาย ร่วมกับการส่งตรวจเพิ่มเติมที่เหมาะสมจะทำให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง สาเหตุสำคัญที่ต้องนึกถึงคือ endometrial carcinoma การซักประวัติถึงปัจจัยเสี่ยงจะช่วยเป็นแนวทางในการส่งตรวจเพิ่มเติม
  • การแนะนำให้ผู้ป่วยสังเกตอาการเป็นสิ่งสำคัญ เนื่องจากปริมาณเลือดที่ออกมากหรือน้อย ไม่ได้สัมพันธ์กับความเสี่ยงของการเป็น endometrial cancer
  • ในกลุ่มผู้ที่ใช้ HRT จำเป็นต้องแยกให้ได้ว่าเป็นลักษณะของ scheduled หรือ unscheduled bleeding
  • สามารถเลือกใช้ TVUS เพื่อประเมิน ET หรือ office endometrial biopsy ในการประเมินเบื้องต้นก็ได้ แนะนำให้ประเมินจาก TVUS ค่ามากกว่า 4 มิลลิเมตร ควรได้รับการส่งตรวจทางชิ้นเนื้อเพิ่มเติม เว้นแต่ในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงของ endometrial carcinoma อาจเลือกเก็บชิ้นเนื้อในการประเมินเลยก็ได้
  • ในผู้ป่วยที่ได้ตรวจ endometrial biopsy ไปแล้วผลเป็น benign แต่ยังมีปัญหาเรื่อง persistent bleeding อยู่ตลอด หรือมีความเสี่ยงต่อ endometrial carcinoma สูง ควรพิจารณาส่งตรวจ TVUS เพิ่มเติม หรือพิจารณา hysteroscopy with biopsy เพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่ชัด
  • TVUS ไม่เหมาะสมที่จะใช้ประเมินในผู้ป่วยที่ได้รับยา tamoxifen อยู่

เอกสารอ้างอิง

  1. Dubinsky T.J. PHRaMN. The role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of peri- and postmenopausal bleeding. American Journal of Roentgenology. 1997;169:145-9.
  2. Clark T.J. VD, Gupta J.K., Hyde C., Song F. and Khan K.S. . Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. Journal of the American Medical Association. 2002(288):1610-21.
  3. Clark T.J. MCH, Shah N., Khan K.S., Song F. and Gupta J.K. . Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial hyperplasia. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2001;80:784-93.
  4. Van den Bosch T VA, Wranz PA, and Lombard CJ. Endopap-versus Pipelle-sampling in the diagnosis of postmenopausal endometrial disease. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1996(64):91-4.
  5. Smith-Bindman R. KK, Feldstein V.A., Subak L., Scheidler J., Segal M., Brand R. and Grady D. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. Journal of the American Medical Association. 1998;280:1510-7.
  6. Alison Brand M, Josée Dubuc-Lissoir, MD, Thomas G. Ehlen, MD and Marie Plante, MD. Diagnosis of Endometrial cancer in women with abnormal vaginal bleeding. In: (SOGC) TSoOaGoC, editor. SOGC Clinical Pracetice Guidelines2000.
  7. Anna M. Thomas MHaISF. Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Human Reproduction. 2000;15:7-17.
  8. Carolyn D. Runowicz M. Gynecologic Surveillance of Women on Tamoxifen: First Do No Harm. Journal of Clinical Oncology. 2000;18: 3457-8.
  9. Guido RS K-SA, Rulin MC and Christopherson WA. Pipelle endometrial sampling. Sensitivity in the detection of endometrial cancer. Journal or Reproductive medicine. 1995;40:553-5.
  10. Kunaviktikul K SP, Khunamornpong S, Settakorn J, and Natpratan A. Accuracy of the Wallach Endocell endometrial cell sampler in diagnosing endometrial carcinoma and hyperplasia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2011;37:433-8.
  11. Dijkhuizen FP, Mol BW, Mrolmann HA and Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000(89): 1765-72.
  12. Trimble CL, Method M, Leitao M, Lu K, Loffe O, Hampton M, Higgins R, Zaino R and Mutter GL. Management of edometrial precancers. Society of Gynecologic Oncology Clinical Practice Committee. 2012(120):1160-75.

 

Read More
Molar1
mis5714/07/2016

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Molar pregnancy/Hydatidiform mole)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Molar pregnancy/Hydatidiform mole)

พ.ญ. นวลอนงค์ วงศ์ขันแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร 

 

คำจำกัดความ (1)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Molar pregnancy หรือ Hydatidiform mole) เป็นชนิดหนึ่งของ Gestational Trophoblastic Disease (GTD) ซึ่งเป็นคำเรียกกลุ่มโรคที่เกิดจากการแบ่งตัวอย่างผิดปกติของ placental trophoblast ซึ่งเป็นโรคที่เกิดขึ้นสืบเนื่องมาจากการตั้งครรภ์ ลักษณะทางhistology สามารถแบ่งโรคกลุ่มนี้ออกเป็น benign และ malignancy

Benign GTD ได้แก่ ครรภ์ไข่ปลาอุก (molar pregnancy/ hydatidiform mole) แบ่งเป็น complete mole และ partial mole (incomplete mole)

Malignant GTD จะรวมเรียกเป็นมะเร็งเนื้อรก หรือ Gestational trophoblastic tumor/neoplasia (GTT/GTN) ได้แก่ invasive mole , placental-site trophoblastic tumor (PSTT) และ choriocarcinoma

Molar1

รูปที่ 1 แสดงลักษณะ complete mole (2)

Molar2

รูปที่ 2 แสดงลักษณะ partial mole (3)

อุบัติการณ์ของโรค (4-9)

อุบัติการณ์ของโรคของเนื้อรกมีความแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่าง ๆ ของโลก ยังไม่มีอุบัติการณ์ที่แน่นอน เนื่องจากยังมีความหลากหลายในการรวบรวมข้อมูล (4) ในอังกฤษพบ partial hydatidiform mole 3:1,000 และcomplete hydatidiform mole 1-3 :1,000 (5) ในอเมริกาพบ partial hydatidiform mole 1:695 และ complete hydatidiform mole 1:1,945 ส่วนในเอเชียพบอุบัติการณ์การเกิดสูงกว่า อาจเนื่องมาจากการรับประทานอาหารและพันธุกรรม (6) พบบ่อยทั้งในกลุ่มที่อายุน้อยและอายุมาก (น้อยกว่า 16 ปี และมากกว่า 45 ปี) (7) และพบอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งเนื้อรก ได้น้อยกว่าครรภ์ไข่ปลาอุก ประมาณ 1:50,000 (8) ในประเทศไทยโรงพยาบาลศิริราชพบประมาณ 16.7 : 10,000 (9)แต่ในช่วง 30 ปีมานี้มีอุบัติการณ์การเกิดโรคที่ลดลงทั้งมะเร็งเนื้อรกและครรภ์ไข่ปลาอุก

สาเหตุ (9)

สาเหตุที่แท้จริงของการเกิดโรคนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่พบว่าครรภ์ไข่ปลากอุกมีความสัมพันธ์กับเศรษฐานะที่ยากจน ภาวะทุพพลภาพ รวมถึงปัจจัยภายในบางประการของผู้ป่วย เช่นกรณีที่ตั้งครรภ์ในวัยรุ่น หรือตั้งครรภ์เมื่ออายุมากกว่า 40 ปี มีประวัติแท้งเองมากกว่าสองครั้ง มีปัญหามีบุตรยาก รวมถึงผู้ป่วยเคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกมาก่อนจะมีโอกาสเกิดมากกว่าคนทั่วไปถึง 16 เท่า

พยาธิวิทยา (1,4,9-11)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (molar pregnancy / hydatidiform moles) แบ่งออกเป็น partial mole และ complete mole ตามลักษณะของ gross morphology, histopathology และ karyotype ทั้ง partial mole และ complete mole เป็นการแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์ trophoblasts เฉพาะที่ในโพรงมดลูกไม่มีการลุกลามไปที่อื่นจะมีลักษณะเป็นกระจุกของถุงน้ำ คล้ายพวงองุ่น ไม่มีเส้นเลือดทารกอยู่ใน villi มีขนาดตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร จนถึง 2-3เซนติเมตร
ครรภ์ไข่ปลาอุกที่ถูกวินิจฉัยตั้งแต่ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์นั้นทางพยาธิวิทยาแยกภาวะ complete mole จาก partial mole หรือ hydropic abortion ออกจากกันค่อนข้างยาก เนื่องจากยังมีvilliขนาดเล็ก มีลักษณะtrophoblastic hyperplasia น้อย มีprimitive villous stromaมาก และ มีglobal necrosisน้อย การจะวินิจฉัยให้แน่นอนนั้นต้องใช้ biomarker (P57) ในการแยก (1)

Complete mole

  • จะมีลักษณะเป็น diploid mole จะมีโครโมโซมเป็น 46,XX เป็นส่วนใหญ่ โดยทั้งหมดถ่ายทอดมาจากโครโมโซมของพ่อ โดยไม่มีโครโมโซมของแม่ (androgenesis) เกิดจากโครโมโซมของอสุจิ 23,X ที่เข้าไปแบ่งตัวใน ovum เป็นสองชุด (diploid) ในกรณีที่เป็น 46,XY เกิดจากอสุจิ 2 ตัว 23,X และ 23,Y เข้าไปปฏิสนธิในovumเปล่า
  • ตรวจไม่พบ P57
  • เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ มีลักษณะดังนี้
    • Chorionic villi บวมและโตทั่วไป (diffusely swelling and hyperplasia of chorionic villi) มีขนาดแตกต่างกัน ซึ่งต่างจากรกปกติที่ villi มีขนาดเท่า ๆ กัน
    • ไม่พบเส้นเลือดใน villi (avascular villi)
    • ไม่พบเนื้อเยื่อของทารกเลย

Molar3

รูปที่ 3 แสดงลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของ complete mole  (10)

Molar4

รูปที่  4 แสดงลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของ partial mole (11)

Partial mole

  • – มีลักษณะเป็น polyploid ประมาณ 90% เป็น triploid เกิดจาก สเปิร์ม 2 ตัว ผสมกับ ovum และอีก 10% เป็น diploid
  • – ตรวจพบ P57
  • – เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ มีลักษณะดังนี้
  • 1. Chorionic villi บวมและโตเฉพาะที่ (focal swelling and hyperplasia of chorionic villi)
  • 2. มีลักษณะ scalloping of villi
  • 3. พบ trophoblastic stromal inclusions
  • 4. มีเนื้อเยื่อของทารก

Molar5

รูปที่ 5 แสดงการถ่ายทอดทางโครโมโซมของ a) monospermic complete mole,
b) dispermic complete mole, c) diploid biparental complete mole, d) dispermic partial mole (12)

ลักษณะทางคลินิก (1,4,9)

ปัจจุบันสามารถวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้นตั้งแต่ระยะแรกของการตั้งครรภ์และได้รับการรักษาก่อนที่จะมีอาการและอาการแสดงที่เฉพาะเจาะจงอย่างเมื่อก่อน โดยการวินิจฉัยได้จากการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดเพื่อวัดอายุครรภ์และอาการตรวจ hCG ที่มีความไวสูงขึ้นจากผู้ที่ยังไม่ได้มีอาการ โดยลักษณะที่ตรวจพบ ได้แก่

  • เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
    เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากชิ้นเนื้อไข่ปลาอุกแยกตัวออกจากรก มีการแตกของเส้นเลือดฝอยของแม่ ทำให้มีเลือดขังอยู่ในโพรงมดลูก เดิมพบได้ 97% ของผู้ป่วย ภาวะเลือดออกอาจจะมากและนานจนทำให้ผู้ป่วยมีภาวะโลหิตจาง (Hb < 10 g/100ml) พบประมาณครึ่งหนึ่ง แต่ปัจจุบันวินิจฉัยได้เร็วขึ้นตั้งแต่ยังไม่มีอาการ ทำให้พบเพียง 5%เท่านั้น
  • ขนาดของมดลูกมากกว่าอายุครรภ์
    คือพบขนาดมดลูกมากกว่าอายุครรภ์อย่างน้อย 4 สัปดาห์ เดิมพบประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยแต่ปัจจุบันพบเพียง 28% เท่านั้น เกิดจากการขยายตัวเพิ่มจำนวนของ trophoblast และมีเลือดค้างอยู่ในโพรงมดลูก บางส่วนที่มดลูกขนาดปกติหรือมดลูกเล็กเกิดจาก อาจที่มีชิ้นส่วนไข่ปลาอุกหลุดออกมาบางส่วนแล้ว หรือเป็น mole ที่ไม่มีชีวิต หรือเป็น partial mole
  • ครรภ์เป็นพิษ
    พบประมาณ 27% ของผู้ป่วย complete mole มักเกิดก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ สัมพันธ์กับการตรวจพบความดันโลหิตสูง มีโปรตีนในปัสสาวะ hyperreflexia มีน้อยรายที่จะพบอาการชักร่วมด้วย การเกิดครรภ์เป็นพิษมักพบในผู้ป่วยที่มีขนาดมดลูกโตกว่าปกติมาก ซึ่งมีระดับ hCG ที่สูงมาก ดังนั้นในกรณีที่มีภาวะครรภ์เป็นพิษตั้งแต่อายุครรภ์น้อยๆ ต้องสงสัยการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกร่วมด้วยเสมอ
  • อาการแพ้ท้องรุนแรง
    เกิดขึ้นประมาณ 25% ของผู้ป่วย โดยเฉพาะผู้ที่มีขนาดมดลูกโตกว่าปกติ และระดับ hCG > 100,000 mIU/mL ถ้าอาการรุนแรงอาจตรวจพบความไม่สมดุลของเกลือแร่ร่วมด้วย ปัจจุบันมีเพียง 8% ที่พบอาการนี้
  • คอพอกเป็นพิษ
    ผู้ป่วยจะมีอาการของคอพอกเป็นพิษเพียง 7% เท่านั้น คือ tachycardia, warm skin, tremor ต้องตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อยืนยัน ซึ่งพบได้ 25% โดยค่า free T4 (free thyroxine) และ T3 (tri-iodothyronine) จะสูงกว่าปกติ หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว ภาวะนี้จะหายไปเอง แต่ถ้ามีอาการมากสามารถให้ยา beta blocker ก่อนให้ยาระงับความรู้สึกเพื่อดูดเอาเม็ด mole ออก เนื่องจากการให้ยาดมสลบและการทำหัตถการจะกระตุ้นให้เกิดภาวะ thyroid storm ซึ่งมีอาการได้แก่ hyperthermia, delirium, convulsion, tachycardia, high output heart failure เป็นต้น Hyperthyroidism จะสัมพันธ์กับ ระดับ serum beta hCG ที่สูงมากๆ
  • Trophoblastic embolization
    เป็นการแพร่กระจายของ trophoblast ไปที่ปอด พบได้ประมาณ 2% ผู้ป่วยมักมีอาการขณะทำหัตถการหรือภายใน 4 ชั่วโมงหลังทำหัตถการ มักพบในรายที่มักมดลูกขนาดใหญ่มากกว่า 16 สัปดาห์ หรือมีระดับ hCG ที่สูงมากๆ จะมีอาการเจ็บหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย หายใจเร็ว จนกระทั่งมีภาวการณ์หายใจล้มเหลวเฉียบพลัน เมื่อฟังปอดจะได้ยินเสียง rales ทั่วๆ และภาพถ่ายรังสีปอดทั้งสองข้างจะพบลักษณะ infiltration ทั้งสองข้าง อาการของภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลันมักจะหายภายหลัง 72 ชั่วโมง โดยการได้รับออกซิเจนทางท่อช่วยหายใจและใช้เครื่องช่วยหายใจ นอกจากนี้ภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลันยังเกิดจากสาเหตุอื่นเช่น thyroid storm preeclampsia และการได้รับสารน้ำที่มากเกินไปได้
  • ถุงน้ำรังไข่ (theca lutein ovarian cyst)
    พบได้ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย complete mole จะพบถุงน้ำรังใหญ่ขนาดใหญ่ มากกว่า 6 cm ทั่วไปพบ 6-12 cm แต่สามารถพบได้ถึง 20 cm ส่วนใหญ่พบการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง พบการการตรวจภายในได้เพียง 26% เนื่องจากมดลูกขนาดใหญ่อาจทำให้คลำรังไข่ได้ยาก ลักษณะถุงน้ำ เป็น multiloculated และเป็นทั้งสองข้าง ถุงน้ำเกิดการการถูกกระตุ้นจาก hCG ที่สูง เหมือนในผู้ป่วย ovarian hyperstimulation syndrome โดยปกติมักหายเองภายใน 2- 4เดือน ก้อนถุงน้ำขนาดใหญ่อาจมีภาวะแทรกซ้อนเช่น อืดแน่นในอุ้งเชิงกราน อาจบรรเทาโดยการเจาะดูดภายใต้การใช้การชี้นำของคลื่นเสียงความถี่สูง หรือผ่าตัดแบบส่องกล้อง หรือถ้าเกิดมีการแตกหรือการบิดขั้วของก้อน แนะนำให้ผ่าตัดส่องกล้อง
  • พบเม็ด mole หลุดออกมา
    ประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยจะพบลักษณะเม็ดmoleหลุดออกมาให้เห็นทางช่องคลอด ซึ่งทำให้สามารถวินิจฉัยโรคนี้ได้เลย ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะแห้งเองเมื่ออายุครรภ์ประมาณ 16- 18 สัปดาห์ ต่างจากการแท้งปกติซึ่งมักเกิดในช่วงอายุครรภ์10-12 สัปดาห์ ซึ่งปัจจุบันพบน้อยลงมาก เนื่องจากสามารถวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้น

ลักษณะที่กล่าวมานั้น เป็นลักษณะที่สามารถพบได้บ่อยในกรณีที่เป็น complete mole ส่วน incomplete mole นั้น จะไม่มีอาการที่เฉพาะ ส่วนใหญ่จะมีอาการเหมือนแท้งทั่วไป แต่ก็อาจจะมีอาการดังกล่าวได้เช่นกัน มักจะวินิจฉัยได้หลังจากได้รับการตรวจทาง histopathology

การวินิจฉัย (1,4)

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง
เป็นวิธีการตรวจที่แม่นยำไม่เจ็บตัว และได้รับความนิยมมากที่สุด

ลักษณะใน complete mole

Molar6

รูปที่ 6 แสดง snow storm pattern (13)

  • snow storm pattern เห็นเป็น numerous cystic echo densities กระจายทั่วไปในโพรงมดลูก
  • ไม่พบถุงการตั้งครรภ์หรือทารก
  • ไม่มีน้ำคร่ำ
  • พบถุงน้ำรังไข่ theca lutein cyst มักเป็น 2 ข้าง

ลักษณะใน partial mole

  • ตรวจพบ cystic spaces เฉพาะที่ในเนื้อรกและ/หรือมีการเพิ่มขึ้นของ echogenicity ของ chorionic villi (swiss cheese pattern)
  • พบส่วนของทารก
  • พบมีน้ำคร่ำแต่อาจมีปริมาณลดลง
  • มีอัตราส่วนความยาวของถุงน้ำการตั้งครรภ์ด้าน transverse ต่อ anteroposterior มากกว่า 1.5
  • ไม่พบถุงน้ำรังไข่ theca lutein cyst

บางครั้งแยกยากจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกที่มีการเสื่อมสภาพ และภาวการณ์แท้งค้างนานๆ การวินิจฉัยต้อง
อาศัยประวัติและการตรวจร่างกายประกอบด้วย ถ้ายังไม่สามารถบอกได้แน่ชัด ควรตรวจซ้ำอีก 2 สัปดาห์มักจะวินิจฉัยได้ ในรายที่สีอาการของการแท้งคุกคามในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด จะช่วยวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุกได้เร็วขึ้น

Amniography

คือการฉีดสารทึบรังสีเข้าไปในโพรงมดลูกแล้วถ่ายภาพรังสี สีจะไปเคลือบรอบ ๆ พวงถุงน้ำเห็นเป็นลักษณะแบบแมลงแทะ (moth eaten) หรือรังผึ้ง (honey comb) มีความผิดพลาดได้ประมาณร้อยละ 3 ในปัจจุบันไม่ค่อยได้ใช้วิธีนี้ในการวินิจฉัยภาวะครรภ์ไข่ปลาอุก เนื่องจากเป็นหัตถการที่มีการรุกล้ำร่างกาย

Molar7

รูปที่ 7 แสดง amniography เห็นลักษณะ moth eaten  (10)

ระดับ hCG
การตรวจหาระดับของฮอร์โมน hCG ไม่ค่อยมีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ดีเท่าการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง แต่มีประโยชน์มากในการติดตามการรักษา วิธีในการตรวจหาที่มีคุณค่ามากและมีความไวสูง คือ radioimmunoassay (RIA) หรือ enzyme-immunoassay (EIA) ซึ่งสามารถตรวจหาระดับ beta-hCG ในเลือดและปัสสาวะได้แม้ในปริมาณน้อยมากเพียง 2-5 หน่วย/ลิตร ในครรภ์ปกตินั้นระดับ hCG จะสูงสุดตอนอายุครรภ์ ประมาณ 10 สัปดาห์ มีระดับอยู่ระหว่าง 27,300 – 233,000 หน่วย/ลิตร (13;14)แต่โดยทั่วไปมักไม่เกิน 100,000 หน่วย/ลิตร อย่างไรก็ตามอาจพบค่าที่สูงได้ในครรภ์แฝด แต่ถ้าตรวจพบ hCG สูงเกิน 100,000 หน่วย/ลิตร ให้สงสัยว่าอาจจะเป็น GTD ได้ การติดตามค่า hCG จะบอกถึงอัตราการเจริญของ GTT ได้ ทำให้ตรวจพบการลุกลามของโรคได้ตั้งแต่ระยะเริ่มแรก

Computered tomography (CT) หรือ magnetic resonance imaging (MRI) (9)

ไม่เป็นที่นิยม แต่อาจทำในรายที่ผลการตรวจไม่ชัดเจนจากการตรวจเบื้องต้น

ตารางเปรียบเทียบลักษณะของcomplete mole และ partial mole (1,4,9) 

ลักษณะ

Complete mole

Partial mole

Karyotype

46,XX (90%); 46,XY (10%)

Triploid (69,chromosome)

พยาธิวิทยา

ทารกในครรภ์

ไม่พบ

พบได้บ่อย

เยื่อถุงน้ำคร่ำและเม็ดเลือดแดงของทารกในครรภ์

ไม่พบ

มักจะพบ

การบวมของvilli

กระจายทั่วไป

ไม่แน่นอน มีเฉพาะบางแห่ง

Trophoblastic hyperplasia

กระจายทั่วไป

ไม่แน่นอน มีเฉพาะบางแห่ง

Scalloping ของ villi

ไม่พบ

พบ

Trophoblastic stromal inclusions

พบปริมาณเล็กน้อยถึงมาก

ปริมาณเล็กน้อยถึงปานกลาง

การตรวจ biomarker P57

ไม่พบ

พบ

ลักษณะทางคลินิก

การวินิจฉัยเบื้องต้น

วินิจฉัยได้เลย

มักถูกวินิจฉัย missed abortion

ขนาดของมดลูก

ใหญ่กว่าอายุครรภ์

เล็กกว่าอายุครรภ์

Theca lutein cyst

พบประมาณครึ่งหนึ่ง

พบน้อย

ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์

พบน้อยกว่าร้อยละ 25

พบน้อย

การเกิดมะเร็งเนื้องอก

พบร้อยละ 15-20

พบน้อยกว่าร้อยละ 5

ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

snow storm pattern

swiss cheese pattern

 

แนวทางการรักษา (1,4)

การประเมินผู้ป่วยก่อนการรักษา(9,13)

  • การตรวจร่างกายทั่วไปโดยเฉพาะ ความดันโลหิต ตรวจระบบประสาท และจอประสาทตา
  • การตรวจทางห้องปฏิบัติการพื้นฐาน : การตรวจนับเม็ดเลือด ระดับเกลือแร่ การวิเคราะห์ปัสสาวะ
  • ตรวจการทำงานของตับ ไต การแข็งตัวของเลือด
  • ตรวจการทำงานของต่อมไทรอยด์เมื่อมีข้อบ่งชี้
  • ระดับ beta hCG ทั้งก่อนและหลังดูดชิ้นเนื้อ
  • ภาพถ่ายรังสีทรวงอก เพื่อประเมินว่ามีการแพร่กระจายไปยังปอดหรือไม่
  • วัดค่าออกซิเจนปลายนิ้ว และlung scan ในกรณีที่สงสัยว่าอาจจะมีการกระจายไปที่ปอดซึ่งไม่เห็นจากการถ่ายภาพรังสีทรวงอก

การยุติการตั้งครรภ์ มี 2 วิธี คือ

1) Suction curettage เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด เป็นทั้งการรักษาและวินิจฉัยจากการทำให้ได้ชิ้นเนื้อเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาต่อไป ประกอบด้วยขั้นตอนดังนี้

– Oxytocin infusion ให้ยาหลังให้ยาระงับความรู้สึก เพื่อเพิ่มความดึงตัวของกล้ามเนื้อมดลูก
– cervical dilatationถ่างขยายปากมดลูก จนกว้างเพียงพอที่จะใส่ท่อดูดสุญญากาศ (cannula) ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 12-14mm ได้
– suction curettage เพื่อดูดเนื้อ mole ออกจากโพรงมดลูก มดลูกจะลดขนาดลงอย่างรวดเร็ว สอดท่อดูดให้ปลายโผล่พ้น internal os เข้าไปเล็กน้อย ไม่ควรใส่ลึกกว่านี้เพราะเมื่อดูด mole จนมดลูกลดขนาดลงปลายท่ออาจทำให้มดลูกทะลุได้ ถ้าขนาดของมดลูกโตกว่า 12 สัปดาห์ ควรใช้ ultrasound guide และใช้อีกมือหนึ่งช่วยคลึงนวดบริเวณยอดมดลูก (Hansen maneuver) เพื่อกระตุ้นให้มดลูกหดรัดตัวและลดความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ
– Shape curettage เมื่อดูดเนื้อ mole ออกหมดแล้วจึงขูด chorionic tissue ที่อาจจะตกค้างอยู่ออกด้วย curette ขนาดใหญ่ ไม่จำเป็นต้องขูดแรง

2) การตัดมดลูกออก (Hysterectomy)

ข้อบ่งชี้คือพิจารณาทำในผู้ป่วยที่

  • อายุมากกว่า 40 ปี ซึงจะมีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้น 2-3เท่า
  • ไม่ต้องการมีลูกแล้ว
  • มีอาการตกเลือดรุนแรงจากมดลูกทะลุ

โดยทำผ่าตัดเอามดลูกรวมทั้งเนื้อ mole ออก (mole in situ) แต่ควรเก็บรังไข่ไว้แม้ว่าจะมี theca lutein cysts ถ้าถุงน้ำรังไข่ใหญ่มากอาจเจาะดูดเอาน้ำออก การตัดมดลูกออกจะตัดปัญหาเรื่อง GTD ลุกลามเฉพาะที่ แต่ไม่ได้ป้องกันการแพร่กระจายของโรค ยังต้องติดตามการรักษาและตรวจระดับฮอร์โมน hCG แม้ว่าความเสี่ยงต่อ persistant GTD จะต่ำกว่าวิธีอื่น

การให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน (Prophylactic Chemotherapy)

ในปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดป้องกันก่อนทำหัตถการยังไม่สามารถสรุปได้ว่าควรให้หรือไม่ เนื่องจากผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำว่าการให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันมีประโยชน์เพื่อให้มียาเคมีบำบัดอยู่ในกระแสเลือดในขณะที่ทำหัตถการโดยหวังว่าจะช่วยลดอุบัติการณ์ของมะเร็งไข่ปลาอุกชนิดลุกลามเฉพาะที่และชนิดแพร่กระจาย
Goldstein และ Berkowitz ได้กำหนดเกณฑ์ในการแบ่งผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีความเสี่ยงสูงไว้ดังนี้คือ (14,15)

  1. ระดับของ beta-hCG ในเลือดก่อนรักษา มากกว่า 100,000 mIU/ml
  2. ขนาดของมดลูกโตกว่าอายุครรภ์
  3. ขนาดของ theca lutein cyst โตมากกว่า 6 cm
  4. ผู้ป่วยอายุมากกว่า 40 ปี
  5. ผู้ป่วยที่มีลักษณะร่วมอย่างใดอย่างหนึ่ง คือ มีประวัติเคยเป็นครรภ์ไข่ปลาอุกมาก่อน คอพอกเป็นพิษ ครรภ์เป็นพิษ Trophoblastic embolization หรือ Disseminated intravascular coagulation (DIC)

ผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงสูงดังกล่าว ถ้าไม่ได้ให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกัน มีโอกาสที่จะกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกได้ประมาณร้อยละ 40 ถ้าให้ยาเคมีบำบัดป้องกันแก่ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกทุกรายพบว่าสามารถลดอุบัติการณ์ของมะเร็งไข่ปลาอุกลงได้จากร้อยละ 18.6 เหลือร้อยละ 4 (14) แต่เมื่อแบ่งผู้ป่วยออกตามความเสี่ยงแล้วพบว่า การให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันในกลุ่มผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำไม่ได้ช่วยลดอัตราการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก ในประเทศไทยมีการศึกษาในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ พบว่าการให้ยาเคมีบำบัด สามารถลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งเนื้อรกได้ร้อยละ 72 (16)

แต่ผู้เชี่ยวชาญบางท่านกล่าวถึงข้อโต้แย้งในการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อป้องกันเนื่องจาก (4)

  1. การให้ยาดังกล่าวไม่สามารถป้องกันการกลายเป็นมะเร็งได้ทุกราย
  2. ส่วนใหญ่แล้วร้อยละ 80–90 ของผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกจะหายได้เอง หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว มีเพียงร้อยละ 10-20 เท่านั้น ที่ กลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก ซึ่งสามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยยาเคมีบำบัดที่มีอยู่ในปัจจุบัน ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องให้ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกร้อยละ 80-90 มาเสี่ยงต่อพิษของยาเคมีบำบัดโดยไม่จำเป็น ถ้าผู้ป่วยสามารถมารับการตรวจติดตามผลการรักษาได้สม่ำเสมอ
  3. แม้ว่าการให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน จะช่วยลดการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกได้ แต่มีข้อเสียคือ ผู้ป่วยเสี่ยงต่อพิษของยาเคมีบำบัด ซึ่งอาจรุนแรงถึงเสียชีวิตได้ และในกรณีที่ผู้ป่วยกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก จะต้องใช้ยาเคมีบำบัดมากขึ้นในการรักษา เนื่องจากมะเร็งดื้อต่อยา ระยะเวลาในการติดตามผู้ป่วยจนกระทั่งวินิจฉัยการกลายเป็นมะเร็งไข่ (persistent GTD) ใช้เวลานานกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยาเคมีบำบัดป้องกัน ผู้ป่วยที่ได้ยาเคมีบำบัดป้องกันระดับของ hCG จะลดลงสู่ระดับปกติช้ากว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้ยาเคมีบำบัดทำให้ใช้เวลาติดตามผู้ป่วยนานขึ้น และถ้าผู้ป่วยกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกอาจต้องใช้ยาเคมีบำบัดมากขึ้นในการรักษาเนื่องจากมะเร็งดื้อยา
  4. การให้ยาเคมีบำบัดป้องกันอาจทำให้เกิดความรู้สึกชะล่าใจ ทำให้ติดตามการรักษาไม่เต็มที่
  5. แม้ว่าผลในระยะยาวของการให้ยาเคมีบำบัดจะมีน้อย แต่ก็ไม่ควรให้ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกซึ่งส่วนใหญ่เป็นสตรีที่อายุน้อยมาเสี่ยงต่อยาดังกล่าวโดยไม่จำเป็น

ดังนั้นในปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันจึงอาจมีประโยชน์ในผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีความเสี่ยงเป็นมะเร็งสูงโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ไม่สามารถมารับการตรวจติดตามตรวจระดับของฮอร์โมน beta-hCG

การให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน

  • Actinomycin D 13 ไมโครกรัม /กก./วัน นาน 5 วัน หรือ
  • Methotrexate 1มก./ กก. วันที่ 1, 3, 5, 7 ร่วมกับ folinic acid 0.1 มก./ กก. วันที่ 2, 4, 6, 8,

วิธีการให้

  • ประเมินผู้ป่วยก่อนการรักษา ตรวจ CBC platelet count, BUN, Cr และ liver function test
  • เริ่มยา 3 วันก่อนยุติการตั้งครรภ์
  • ทำการ suction curettage หรือตัดมดลูกออก ในวันที่ 3
  • ติดตามผู้ป่วยตามแผนการรักษาต่อไป

การติดตามผู้ป่วย (2,9)

มีจุดประสงค์เพื่อเฝ้าระวังการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกและสามารถวินิจฉัยภาวะมะเร็งไข่ปลาอุกตั้งแต่เริ่มแรก ในปัจจุบันวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจติดตาม คือการตรวจการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน beta-hCG แนวทางการตรวจติดตามผู้ป่วย คือ

  • ตรวจระดับ beta-hCG ภายใน 48 ชั่วโมงหลังยุติการตั้งครรภ์และตรวจทุก 1 สัปดาห์ จนปกติอย่างน้อย 3 ครั้ง จากนั้นตรวจเดือนละครั้งจนครบ 6 เดือน ต่อไปตรวจทุก 3 เดือน จนครบ 1 ปี
  • ในระหว่างการตรวจติดตาม แนะนำให้ผู้ป่วยคุมกำเนิดอย่างน้อย 1 ปี แนะนำให้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมเพราะช่วยกด LH(2) ซึ่งเป็นตัวกวนในการแปลผล hCG ไม่ทำให้เลือดออกทางช่องคลอด และไม่เพิ่มอัตราการเกิดมะเร็งเนื้อรก (9)ไม่แนะนำให้ใช้ห่วงคุมกำเนิดเพราะมีความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ หยุดคุมกำเนิดได้หลังตรวจไม่พบ Beta hCG ติดต่อกัน 6 เดือน (โดยทั่วไปการกลายเป็นมะเร็งในครรภ์ไข่ปลาอุกมักเกิดภายใน 6 เดือนหลังจากยุติการตั้งครรภ์) (17,18) หรือตรวจติดตามจนครบ 1 ปี ถ้าไม่มีความผิดปกติให้ตั้งครรภ์ได้ (19)
  • พิจารณาให้ยาเคมีบำบัด โดยขึ้นกับความรุนแรงของโรคตาม FIGO ในกรณีที่ (9,20)
    1. ระดับ beta hCG คงที่(เปลี่ยนแปลงไม่เกินร้อยละ 10) เป็นจำนวน 4 ครั้ง หรือ 3 สัปดาห์ คือ วันที่ 1,7,14และ 21
    2. ระดับ beta hCG สูงขึ้นร้อยละ 10 หรือ มากกว่า เป็นจำนวน 3 ครั้ง หรือ 2 สัปดาห์ คือวันที่ 1,7และ14
    3. ตรวจทางพยาธิวิทยาพบเป็น choricarcinoma หรือ placental site trophoblastic tumor
    4. ระดับ beta hCG ยังสูงกว่าระดับปกติคงที่อยู่มากกว่า 6 เดือน หลังยุติการตั้งครรภ์
    5. มีการกระจายไปยังอวัยวะอื่น
    6. ตรวจพบระดับ beta hCG สูงขึ้นอีกหลังจากที่ลดลงจนปกติแล้ว (20)
    7. ระดับ beta hCG สูงมากกว่า 20,000 mIU/mL มากกว่า 4 สัปดาห์ (20)

ผลต่อการตั้งครรภ์ต่อไปและการดูแลรักษา

สตรีที่เคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก แม้ว่าอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำจะสูงขึ้นประมาณ 5-10 เท่าของสตรีตั้งครรภ์ทั่วไป บางรายงานพบสูงถึง 20-40 เท่า หรือประมาณร้อยละ 1.3 ของการตั้งครรภ์ แต่ก็สามารถที่จะตรวจพบและรักษาได้ตั้งแต่เริ่มแรก การดูแลผู้ป่วยเมื่อตั้งครรภ์ครั้งต่อไป

  • ให้มาฝากครรภ์ทันทีที่รู้ว่าตั้งครรภ์
  • ตรวจยืนยันการตั้งครรภ์ในไตรมาสแรกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด เพื่อให้แน่ใจว่าไม่ได้เป็นครรภ์ไข่ปลาอุกซ้ำอีก
  • หลังคลอดหรือแท้งก็ตาม ต้องตรวจรกหรือ conceptive products อย่างละเอียด
  • ตรวจหาระดับของ hCG 6 สัปดาห์ ภายหลังสิ้นสุดการตั้งครรภ์ เพื่อให้แน่ใจว่าไม่มี trophoblastic neoplasia หลงเหลืออยู่

สำหรับผลต่อภาวะเจริญพันธุ์นั้น พบว่าอุบัติการณ์ของภาวะมีบุตรยาก การคลอดก่อนกำหนด ทารกตายคลอด ทารกพิการแต่กำเนิด และภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ในครรภ์ต่อไปไม่ได้สูงขึ้น

โอกาสดำเนินโรคไปเป็นมะเร็ง

ความเสี่ยงต่อการคืบหน้าไปเป็นมะเร็งใน complete mole พบได้ร้อยละ 15 – 25 โดยเป็นแบบลุกลามเฉพาะที่ในโพรงมดลูก(nonmetastatic) ร้อยละ 15 และลุกลามไปที่อวัยวะอื่น(metastatic) ร้อยละ 4 ใน partial mole มีความเสี่ยงต่อการคืบหน้าไปเป็นมะเร็ง1ใน 200 น้อยกว่าใน complete mole โอกาสเกิด 1 ใน 5 ใน (21) และมักเป็นแบบไม่กระจายไปที่อื่น ระดับความรุนแรงทางพยาธิวิทยาของครรภ์ไข่ปลาอุก (histological grading) ไม่มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค ไม่สามารถใช้ลักษณะทางพยาธิวิทยาในการทำนายการคืบหน้าเป็น malignant GTD ในภายหลังได้

เอกสารอ้างอิง

  1.  Ross S.Berkowitz, Donald P.Goldstein. Gestational Trophoblastic Disease. In: Jonathan S.Berek, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 14 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1581-603.
  2. Mandolin Ziadie. Placenta Gestational trophoblastic disease Complete mole.Pathology outline Find Pathology Information Fast. Available at: http://www.pathologyoutlines.com/topic/placentacompletemole.html. Accessed June 25, 2016.
  3. University of UTAH SPENCER S. ECCLES Health Sciences Library.Partial hydatidiform mole. Available at: http://library.med.utah.edu/WebPath/PLACHTML/PLAC066.html Accessed June 25, 2016
  4. ธีระ ทองสง และคณะ.นรีเวชวิทยาฉบับสอบบอร์ด.มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ คณะแพทยศาสตร์. ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา.เรียบเรียงครั้งที่ 4. 2559 ; โรคของเนื้อรก:361-377
  5. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet. 2010;376(9742):717–29.
  6. Palmer JR. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 1994;39:155–62.
  7. Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG. 2002;109(1):99–102.
  8. Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, Smith J, La VC. Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 2003 Nov;4(11):670-8.
  9. พีรพงศ์ อินทศร,เรืองศักดิ์ เลิศขจรสุข.มะเร็งนรีเวชวิทยา.ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย.2554; ครรภ์ไข่ปลาอุก:332-339
  10. Wikimedia Commons, the free media repository.File hydatidiform mole (3) complete type. Available at: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hydatidiform_mole_(3)_complete_type.jpg. Accessed June 30, 2016
  11. Dharam Ramnani.webpathology visual surveyof surgical pathology2003-2016. Partial hydatidiform mole. Available at: http://www.webpathology.com/image.asp?case=586&n=2. Accessed June 30, 2016
  12. Oxford journal.Human reproduction update. Biparental hydatidiform moles: a maternal effect mutation affecting imprinting in the offspring. Available at: http://humupd.oxfordjournals.org/content/12/3/233/F1.expansion.html. Accessed June 30, 2016
  13. Schlaerth JB, Morrow CP, Montz FJ, d’Abling G. Initial management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 1988;158:1299–306.
  14. Goldstein DP, Berkowitz RS. Prophylactic chemotherapy of complete molar pregnancy. Semin Oncol 1995 Apr;22(2):157-60
  15. Fu J, Fang F, Xie L, Chen H, He F, Wu T, Hu L, Lawrie TA. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD007289. DOI: 10.1002/14651858.CD007289.pub2
  16. Limpongsanurak S. Prophylaxis actinomycin D for high risk complete hydatidiform mole. J Reprod Med 2001;46:110-6
  17. Curry SL, Hammond CB, Tyrey L, Creasman WT, Parker RT. Hydatidiform mole: diagnosis, management, and long-term followup of 347 patients. Obstet Gynecol 1975 Jan;45(1):1-8.
  18. Lurain JR, Brewer JI, Torok EE, Halpern B. Natural history of hydatidiform mole after primary evacuation. Am J Obstet Gynecol 1983 Mar 1;145(5):591-5.
  19. Soper JT, Lewis JL Tr, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease. In: Hoskins WJ, Young RC, Perez CA, editors. Principles and practice of gynecologic oncology. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott-Raven; 1997:1039-77.
  20. A. H. Gerulath, MD, MSc, FRCSC,Toronto ON. GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE. SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINES No. 114, May 2002
  21. Schlaerth JB, Morrow CP, Montz FJ, d’Abling G. Initial management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 1988;158:1299–306.
Read More
chemo1
mis5713/04/2016

Basic Chemotherapy in Gynecologic Oncology

Basic Chemotherapy in Gynecologic Oncology

พญ.สุจิณันฐ์  นันทาภิวัธน์
ผศ.นพ.ฉลอง  ชีวเกรียงไกร

Chemotherapy คือการใช้ยาอะไรก็ตามเพื่อการรักษาโรค ส่วนใหญ่มีความเข้าใจว่าใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ทั้งนี้ มีchemotherapy มากกว่า 100 ชนิด โดยใช้เป็นยาชนิดเดียวหรือร่วมกันมากกว่า 2 ชนิด

Cell Cycle (วงจรเซลล์)

chemo1

 

 

  • G0 phase (resting stage): เป็นระยะพัก เซลล์ยังไม่มีการแบ่งตัว เซลล์ใช้เวลาส่วนมากอยู่ในระยะนี้ ซึ่งเซลล์แต่ละชนิดใช้เวลาไม่เท่ากัน อาจใช้ระยะเวลาเพียงไม่กี่ชั่วโมงถึงหลายปีได้ จนกระทั่งเซลล์เหล่านี้ได้รับสัญญาณจึงเข้าสู่ระยะ G1
  • G1 phase (post mitotic phase): เซลล์เริ่มมีการสังเคราะห์โปรตีน RNA และเพิ่มขนาดของเซลล์ เพื่อทำให้เซลล์ใหม่มีขนาดเท่าเดิม ใช้เวลาประมาณ 18-30 ชั่วโมง
  • S phase (DNA synthetic phase): มีการเพิ่มจำนวน DNA เป็น 2 เท่า ที่มีลักษณะเหมือนกัน เพื่อแบ่งให้เซลล์ 2 เซลล์ที่เกิดใหม่ ใช้เวลาประมาณ 18-20 ชั่วโมง
  • G2 phase (post synthetic phase): เป็นช่วงที่ตรวจเช็คความผิดปกติของ DNA เพื่อเตรียมความพร้อมในการแบ่งเป็น 2 เซลล์ ใช้เวลาประมาณ 2-10 ชั่วโมง
  • M phase (mitotic phase): เป็นระยะที่เซลล์มีการแบ่งตัว ซึ่งแบ่งตัวออกเป็น 2 เซลล์ ใช้เวลา 30-60 นาที

การเข้าใจหลักการของ cell cycle มีความสำคัญ เพื่อช่วยทำให้เข้าใจการทำงานของ chemotherapy มากขึ้น เนื่องจาก chemotherapy จะทำงานเฉพาะกับเซลล์ที่กำลังอยู่ในช่วงแบ่งตัว (reproducing) ไม่ใช่เซลล์ที่อยู่ในระยะ resting phase (G0) โดยที่การทำงานของยามีหลายแบบ ไม่ว่าจะเป็นบางระยะของ cycle เช่น M หรือ S phase ดังนั้นการเข้าใจการทำงานของยา จะช่วยให้แพทย์สามารถเลือกยามาใช้ร่วมกันได้อย่างเหมาะสม

Chemotherapy ไม่สามารถแยกแยะความแตกต่างของเซลล์ปกติที่กำลังอยู่ในช่วงแบ่งตัว ออกจากเซลล์มะเร็งได้ หมายความว่า ขณะที่ chemotherapy ทำลายเซลล์มะเร็ง เซลล์ปกติจะถูกทำลายไปด้วย ซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงต่างๆเกิดขึ้น ดังนั้นทุกครั้งที่มีการใช้ chemotherapy ต้องพิจารณาให้สมดุลระหว่างการทำลายเซลล์มะเร็งเพื่อการรักษา และทำร้ายเซลล์ปกติให้น้อยที่สุด เพื่อไม่ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่มากเกินไป

สิ่งที่แพทย์ควรรู้ในการพิจารณาเลือกใช้ chemotherapy คือ tumor biology, cellular kinetics, pharmacodynamics, kinetics และ drug resistance

Tumor growth & cell kinetics

รูปแบบการเจริญเติบโตของเซลล์ปกติ

  • Static population: เซลล์ที่ไม่การแบ่งตัวแล้ว ยกเว้นขณะที่เป็นตัวอ่อน เช่น กล้ามเนื้อลาย กระดูก กระดูกอ่อน และเส้นประสาท
  • Expanding population (slow proliferation): เป็นกลุ่มเซลล์ที่สามารถแบ่งตัวได้ ซึ่งปกติจะยังไม่แบ่งตัว แต่ถ้ามีภาวะเครียด เช่น การบาดเจ็บ จะมีการแบ่งตัวเพื่อซ่อมแซม หลังจากการซ่อมแซมเสร็จสิ้นก็จะหยุดการแบ่งตัว เช่น ปอด ตับ ไต ต่อมไร้ท่อ และเยื่อบุผนังหลอดเลือด
  • Renewing cell population (rapid proliferation): กลุ่มเซลล์ที่ยังมีการแบ่งตัวอยู่เสมอ เมื่อมีการตายเกิดขึ้นจะมีการแบ่งตัวขึ้นมาทดแทน เช่น ไขกระดูก เยื่อบุทางเดินอาหาร รังไข่ อัณฑะ และรากผม

จากความรู้เรื่องการแบ่งตัวของเซลล์ chemotherapy จะมีผลยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์ ดังนั้นกลุ่มเซลล์ที่ไม่ค่อยมีการแบ่งตัว จึงมักไม่ค่อยมีอันตราย

การเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง (Cancer cell growth)

เกิดจากการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์เสียไป ทำให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ทั้งนี้ความไวในการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งก็ไม่แตกต่างไปจากการแบ่งตัวของเซลล์ปกติ เพียงแค่กลไกการควบคุมความสมดุลเสียไป เกิดการสร้างมากกว่าการทำลาย โดยที่กลไกควบคุมการตายของเซลล์ เรียกว่า apoptosis คือกลไกสำคัญ ซึ่งจากการศึกษา พบว่า oncogene ชื่อ c-myc และ bcl-2 ร่วมกับ anti-oncogene ชื่อ Rb และ p53 มีบทบาทสำคัญต่อกระบวนการ apoptosis อีกทั้งยังมีผลต่อการตอบสนองในการรักษาด้วย chemotherapy เชื่อว่าการที่มียีน bcl-2 และ p53 มาก จะทำให้ดื้อต่อการรักษา

การเจริญเติบโตแบบกอมเพอร์เซียน (Gompertzian growth)

การที่ก้อนมะเร็งที่มีขนาดเล็ก จะมีการเพิ่มจำนวนแบบเลขยกกำลัง (exponential pattern) เมื่อมีขนาดโตมากขึ้น จะมีอัตราการเพิ่มจำนวนช้าลง ซึ่งเรียกว่า gompertzian growth หรือกล่าวได้ว่าการที่ก้อนมะเร็งมีขนาดใหญ่มากขึ้น ระยะเวลาที่ใช้ในการเพิ่มขนาดเป็น 2 เท่าจะนานขึ้น

Doubling time

ระยะเวลาที่ใช้ในการเพิ่มขนาดของมะเร็งเป็น 2 เท่า ซึ่งมะเร็งแต่ละชนิดจะมี doubling time ที่ไม่เหมือนกัน โดยทั่วไปว่า embryonal tumor มี doubling time ที่สั้นกว่า (20-40 วัน) เมื่อเทียบกับ adenocarcinoma หรือ squamous cell carcinoma ที่มีอัตรา doubling time ที่ช้ากว่า (50-150 วัน) ทั้งนี้บริเวณที่มะเร็งมีการแพร่กระจาย (metastasis) จะมี doubling time ที่เร็วกว่ามะเร็งปฐมภูมิ

จลน์ศาสตร์ของเซลล์ (Cell kinetics)

ระยะเวลาของวงจรเซลล์ (cell cycle) เฉลี่ยประมาณ 1 วัน โดยพบว่ามีเพียงส่วนน้อยที่มีการแบ่งตัว โดยขึ้นอยู่กับปัจจัย 2 ประการที่มีผลต่อการแบ่งตัว คือ สัดส่วนการเจริญเติบโต (growth fraction) ซึ่งแต่ละเซลล์มะเร็งมีสัดส่วนที่แตกต่างกันตั้งแต่ 25%-95% และ จำนวนเซลล์ที่ตาย (cell death)

Log kill hypothesis

จากการทดลองในสัตว์ทดลอง พบว่า อัตราการอยู่รอดของสัตว์ที่เป็นมะเร็ง จะเป็นสัดส่วนผกผันกับขนาดของเซลล์มะเร็งขณะให้ยารักษา กล่าวคือ ถ้าให้ยา chemotherapy ตั้งแต่มะเร็งมีขนาดเล็ก จะให้ผลการรักษาที่ดีกว่า อีกทั้ง chemotherapy สามารถทำลายมะเร็งในสัดส่วนที่คงที่ (constant fraction) ไม่ได้ทำลายในจำนวนที่คงที่ (specific number) ดังนั้นจึงต้องให้ยาเป็นระยะๆ เพื่อให้สามารถทำลายเซลล์มะเร็งให้ได้มากที่สุด และระดับของยา chemotherapy ที่ใช้สำหรับรายที่มีจำนวนเซลล์มะเร็งน้อย ก็ไม่มีความจำเป็นที่ต้องลดระดับยา

Types of Chemotherapy drugs

ยา chemotherapy อาจแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ตามกลไกในการทำลายเซลล์

  • cell cycle-nonspecific: สามารถทำลายเซลล์ได้ทุกระยะ มักไม่ขึ้นกับความสามารถในการเพิ่มจำนวนของเซลล์
  • cell cycle-specific: สามารถทำลายเซลล์ได้บางระยะของวงจรเซลล์เท่านั้น

 

กลุ่ม

ตัวอย่าง

Cell cycle-specific, proliferative dependent

Hydroxyurea, Cytosine arabinoside

Cell cycle-specific, less proliferative dependent

5-fluorouracil, Methotrexate

Cell-cycle-nonspecific, proliferative dependent

Cyclophosphamide, actinomycin D, Cisplatin

Cell cycle-nonspecific, less proliferative dependent

Nitrogen mustard

 

 

ตำแหน่งที่ยาออกฤทธิ์

ตัวอย่างยา

G1

Actinomycin D

Early S

Hydroxyurea, Cytosine arabinoside, 5-fluorouracil, Methotrexate

Late S

Doxorubicin

G2

Bleomycin, Etoposide, Teniposide, Carboplatin, Cisplatin, Topotecan

M

Paclitaxel, Vincristine, Vinblastine

 

Alkylating agents ทำลาย DNA โดยตรง ทำให้ไม่สามารถเพิ่มจำนวนได้ ทำงานในทุกระยะของ cell cycle จากการที่ทำลาย DNA ทำให้เกิดผลช้างเคียงระยะยาวได้กับ ไขกระดูก (bone marrow) มีรายงานที่ทำให้เกิด มะเร็งเม็ดเลือดขาว (Acute leukemia) ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยาที่ใช้ในการรักษา (dose dependent) โดยที่ความเสี่ยงในการเกิดเพิ่มขึ้นสูงสุด 5-10 ปีภายหลังการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีหลาย class ที่ใช้มากทางมะเร็งนรีเวช เช่น Nitrogen mustards: cyclophosphamide, ifosfamide

ในกลุ่มยา platinum drugs(1) เช่น cisplatin, carboplatin, oxalaplatin บางครั้งถูกจัดรวมอยู่ใน alkylating agents เนื่องจากมีหลักการทำงานที่เหมือนกัน ทั้งนี้ platinum drugs มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งตามมาในอนาคตต่ำกว่า

Antimetabolites รบกวนการเจริญเติบโตของ DNA และ RNA โดยที่ยาจะเข้าไปทำลายในระยะ S phase ของ cell cycle เช่น 5-Fluorouracil (5-FU), Gemcitibine, Hydroxyurea, Methotrexate

Anti-tumor antibiotics แตกต่างจากยา antibiotics ที่ในการรักษาโรคติดเชื้อ แต่ทำงานโดยการเปลี่ยนแปลง DNA ภายในเซลล์มะเร็งทำให้ลดการเจริญเติบโตและลดการเพิ่มจำนวน

Anthracyclines คือ anti-tumor antibiotics ซึ่งมีผลต่อเอนไซม์ในกระบวนการ DNA replication โดยที่ตัวยาทำงานในทุกระยะของ cell cycle เช่น Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin) การใช้ยากลุ่มนี้ต้องระวัง เนื่องจากยามีผลในการทำงานของหัวใจถาวร (permanently damage)

Other anti-tumor antibiotics

Actinomycin-D, Bleomycin, Mitomycin-C, Mitoxantrone (topoisomerase II inhibitor)

Topoisomerase inhibitors ยามีผลต่อเอนไซม์ topoisomerases ซึ่งมีบทบาทในการคลายสายเกลียวของ DNA เพื่อให้มีการทำสำเนาในระยะ S phase

Topoisomerase I inhibitors: Topotecan, Irinotecan

Topoisomerase II inhibitors: Etoposide, Teniposide, Mitoxantrone

ทั้งนี้ Topoisomerase II inhibitors เพิ่มโอกาสในการเกิด second cancer คือ acute myelogenous leukemia (AML) ซึ่งสามารถเกิดได้ภายหลังการรักษาไปแล้ว 2-3 ปี

Mitotic inhibitors มีส่วนประกอบจาก plant alkaloids และสารจากธรรมชาติ ทำงานโดยการหยุดการแบ่งตัว (mitosis) ในระยะ M phase ของ cell cycle ร่วมกับการทำลายในทุกระยะจากการที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับการสร้างโปรตีนที่ใช้ในการเพิ่มจำนวนเซลล์ เช่น

-Taxanes: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere)

-Vinca alkaloids: vinblastine, vincristine

-Estramustine

Corticosteroids สามารถใช้รักษามะเร็งได้ รวมไปถึงเป็นส่วนหนึ่งของการรักษามะเร็ง ในการลดอาการคลื่นไส้อาเจียน หรือป้องกันภาวะแพ้อย่างรุนแรง (severe allergic reaction) เช่น prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone

Deciding which chemotherapy drug to use(2)

1. Tumor characteristics

  • การวินิจฉัย primary malignant ควรทราบชนิดของมะเร็ง และระยะของมะเร็ง
  • การวินิจฉัย recurrent disease ควรพยายามให้ได้ชนิดของเซลล์ cytology หรือ histology อย่างไรก็ตาม บางครั้งก็อาจทำได้ยาก เช่น มะเร็งรังไข่ ที่วินิจฉัย recurrent จากการตรวจร่างกาย tumor marker หรือ ภาพถ่ายทางรังสี
  • extent of disease
  • การตอบสนองของมะเร็ง (ชนิดของมะเร็ง, rate of disease progression, ระยะเวลาที่ห่างจากการรักษาที่เคยได้รับมาก่อนหน้า)
  • tumor marker

2. Patient characteristics

  • อายุของผู้ป่วย
  • สุขภาพโดยรวม (performance status)
  • โรคประจำตัว เช่น โรคไต โรคหัวใจ โรคตับ
  • การรักษามะเร็งที่เคยได้รับมาก่อน มีการตอบสนองหรือผลข้างเคียงเป็นอย่างไร

3. Goals of treatment

  • tumor control to prolong survival
  • palliative of symptoms

การตัดสินใจเลือก chemotherapy ในการรักษาขึ้นอยู่กับปัจจัยเหล่านี้ ร่วมกับข้อมูลจากรายงานการวิจัย เพื่อประเมินผลลัพธ์ในการรักษาในผู้ป่วยที่มีลักษณะตัวโรคใกล้เคียงกับที่มีงานวิจัยรายงาน โดยที่ก่อนเริ่มการรักษาจะต้องทราบชนิดของมะเร็งที่เป็น primary แน่นอน ไม่ว่าจะเป็นจาก cytology หรือ histology ยกเว้น gestational trophoblastic disease อีกทั้ง ควรตั้ง goal of treatment ก่อนการเริ่มให้การรักษา ถ้าเป็นการใช้ยา chemotherapy เพื่อหวังผล curative เช่น ovarian germ cell tumor หรือ choriocarcinoma ถึงแม้ว่าจะมีผลข้างเคียงที่ค่อนข้างรุนแรง ก็อาจเพียงพอในการพิจารณาใช้ยาต่อถ้ายังหวังผลในการรักษา ทั้งนี้ถ้าเป็นการรักษาเพื่อ prolong survival ต้องพิจารณาระหว่างประโยชน์ที่จะได้รับจากการรักษาเทียบกับผลข้างเคียงที่ได้รับ ยิ่งถ้าเป็นการรักษาเพื่อ palliative ในการลดจำนวนเซลล์มะเร็งเพื่อบรรเทาอาการ ควรเลือกใช้ chemotherapy ที่มีผลข้างเคียงจากการรักษาน้อยที่สุด ซึ่งผลข้างเคียงจากการใช้ chemotherapy ไม่ควรแย่กว่าตัวโรคของผู้ป่วย

ทั้งนี้การรักษาอาจเลือกใช้ยาตัวเดียว หรือหลายชนิดร่วมกัน ส่วนมากผู้ป่วยโรคมะเร็งมักรักษาโดยใช้ยาหลายชนิด ซึ่งเชื่อว่าเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา เพราะตัวเซลล์มะเร็งถูกทำลายจากหลายวิธี อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ยาในการรักษาหลายชนิด แพทย์ต้องพิจารณาถึงผลข้างเคียงและการออกฤทธิ์ของยาแต่ละตัว นอกจากนี้ อาจใช้ยา chemotherapy ร่วมกับ การใช้ radiotherapy หรือ targeted therapy

การออกฤทธิ์ของยา chemotherapy มีหลายรูปแบบดังกล่าวข้างต้น จากธรรมชาติของมะเร็งที่มีความ activeผ่านทาง cell cycle ตลอดเวลา จะมีการตอบสนองต่อการรักษาโดยใช้ยา chemotherapy เป็นอย่างดี (highly chemosensitive) เมื่อเทียบกับเซลล์ที่อยู่ในระยะ resting state (G0) ซึ่งจัดว่า insensitive ต่อ chemotherapy กล่าวได้อีกอย่างว่า การที่ผู้ป่วยวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งที่มีการดำเนินโรคที่ค่อนข้างช้า อาจมีชีวิตต่อได้นาน แต่มะเร็งชนิดนั้นจะตอบสนองต่อ chemotherapy น้อย เนื่องจากเซลล์ส่วนมากอยู่ใน resting phase

Minimum requirement

Administration of chemotherapy

การให้ยา chemotherapy จำเป็นต้องอาศัยผู้ที่มีความเชี่ยวชาญ ทั้งความรู้ในการเลือกยา รวมไปถึงความสามารถในการดูแลผลข้างเคียง และภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ เนื่องจาก chemotherapy มีความสามารถทั้งทางด้าน mutagenic, teratogenic และ carcinogenic นอกจากนั้นยังสามารถเกิดการระคายเคืองโดยตรงต่อบริเวณผิวหนังได้ ดังนั้นในขั้นตอนการเตรียมยา ก็มีความจำเป็นต้องอาศัย onco-pharmacists ที่เชี่ยวชาญ อีกทั้งยังต้องมีการแต่งกายด้วยเครื่องป้องกันที่เหมาะสม ไม่ว่าจะเป็นเสื้อคลุม หน้ากากปิดหน้า ถุงมือ สำหรับสารละลายที่ใช้ในการผสมยา chemotherapy ก็ต้องเลือกสารละลายที่เหมาะสม และแนวทางในการให้ยา (route of administration) ที่เหมาะสม เช่น ทางหลอดเลือดดำแบบฉีด (intravenous push) หรือ การให้ทางหลอดเลือดดำแบบช้าๆ (intravenous drip) อีกทั้งระยะเวลาในการเดินยาก็ต้องเป็นสิ่งที่นำมาพิจารณาด้วย

ปัญหาเรื่อง extravasation ของ therapeutic agent จะให้เกิดการระคายเคือง เช่น anthracyclines จะทำให้เกิดชิ้นเนื้อบริเวณผิวหนังตายอย่างรุนแรง (severe tissue necrosis) ที่อาจจำเป็นต้องใช้การผ่าตัดแก้ไข

การประเมินผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น สามารถใช้ employing toxicity scales เช่น จากสถาบัน National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (2)หรือการเพิ่ม patient-reported outcome measures (PROM)(3) จะช่วยเพิ่มความแม่นยำ ในการวิเคราะห์ นอกจากนี้ควรให้ความรู้ผู้ป่วยเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ ทั้งนี้ American Society of Clinical Oncology (ASCO)/Nursing Society ได้นำเสนอรายละเอียดเกี่ยวกับ Chemotherapy administration safety standard(4)

Minimum laboratory back-up requirement

การประเมินผลเลือดอย่างน้อยที่ต้องการ เพื่อพิจารณาการให้ยา chemotherapy แต่ละครั้ง คือ cbc, minimal liver function test (alkaline phosphatase, alanine transaminase, aspartate transaminase), creatinine

การพิจารณาผลข้างเคียง

ยาแต่ละตัวมีผลข้างเคียงที่แตกต่างกัน โดยผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น เกิดจากการที่ตัวยา chemotherapy มีผลต่อเซลล์ปกติที่กำลังมีการแบ่งตัวอยู่ เช่น ไขกระดูก เซลล์เยื่อบุระบบทางเดินอาหารหรือระบบสืบพันธุ์ และเส้นผม ซึ่งยาทุกตัวมีผลต่อเซลล์เหล่านี้เกือบทั้งหมด เพียงแค่มีผลมากหรือน้อย ขึ้นอยู่กับ ระดับยาที่ใช้, แนวทางในการให้ยา และลักษณะของผู้ป่วย ส่วนมากการเลือกใช้ยาคือ ระดับยาปานกลาง ของยา 2 ชนิด เพื่อให้ผู้ป่วยสามารถทนต่อผลข้างเคียงของยาได้ แทนที่จะเลือกใช้ยาในระดับสูง 1 ชนิด ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดผลข้างเคียงหรือการทำลายอวัยวะอย่างรุนแรงถาวร อย่างไรก็ตาม มีข้อยกเว้นบางอย่าง ในมะเร็งบางชนิดที่มีการเลือกใช้ chemotherapy เพียงชนิดเดียว

แพทย์มักมีหลักการในการใช้ chemotherapy คือ ใช้ระดับยาที่เพียงพอในการรักษาและควบคุมอาการของโรค โดยที่มีผลข้างเคียงน้อยที่สุด อีกทั้งการหลีกเลี่ยงการใช้ยาหลายตัวที่มีผลข้างเคียงเหมือนกัน

-hypersensitivity reactions

ยาส่วนมากมี mild reactions มักเกิดขณะที่มีการให้ยา เช่น hot flush, rash และ back pain ซึ่งถ้าเป็น allergic reactions ที่แท้จริงจะมีอาการที่รุนแรง ไม่ว่าจะเป็น หายใจลำบาก ความดันโลหิตเปลี่ยนแปลง ซึ่งอาจร้ายแรงถึงแก่ชีวิต ทั้งนี้ยา chemotherapy ที่พบปัญหานี้ได้บ่อย คือ platinum, liposomal doxorubicin, taxanes โดยที่ปัญหามักเกิดขึ้นขณะที่กำลังให้ยากลุ่ม taxanes โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน first cycle ซึ่งสามารถแก้ไขได้โดยการหยุดการให้ยา และกลับมาให้ยาอีกครั้งในอัตราที่ช้าลง อย่างไรก็ตามปัญหานี้ยิ่งเกิดมากขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม taxanes ในรอบถัดๆมา และยิ่งเคยได้รับมาก่อน อาการยิ่งเพิ่มความรุนแรงมากขึ้น นอกจากนี้การปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเรื่องโรคภูมิแพ้ อาจเป็นอีกหนึ่งทางเพื่อช่วยในการรักษา เพื่อ desensitization ยา ก่อนการกลับมาใช้ยาชนิดนี้อีกครั้ง ถ้าอาการแพ้ไม่รุนแรงถึงชีวิต

-bone marrow/ blood cells

ไขกระดูก เป็นตำแหน่งที่ได้รับผลข้างเคียงจาก chemotherapy มากที่สุด เม็ดเลือดขาวต่ำ (neutropenia) มักเกิดขึ้นภายหลังการได้รับยา 7-10 วัน ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อมากขึ้น อย่างไรก็ตามการเกิด febrile neutropenia จากการใช้ระดับยา chemotherapy ตามมาตรฐานในการรักษา ถือว่าเกิดขึ้นไม่บ่อย ดังนั้นยังไม่มีคำแนะนำในการให้ prophylactic granulocyte colony-stimulating factor (G-CSFs) แต่ในรายที่ผู้ป่วยต้องเลื่อนการรักษา (delay cycle) เนื่องจากมีปัญหา neutropenia ดังนั้นเพื่อที่จะทำให้เป็นไปตาม goal ต้องมีการรักษา interval ในการให้ยา ควรละระดับยา chemotherapy ที่ใช้ และ/หรือ ร่วมกับการให้ prophylactic G-CSFs(5, 6)

การใช้ erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) ในการรักษา chemotherapy-induced anemia ยังเป็นข้อถกเถียงกันอยู่ เนื่องจากเพิ่มการเกิด thromboembolic events ร่วมกับ ทำให้ survival rate ลดลง แต่ยังไม่สามารถอธิบายกลไกที่ทำให้ลด survival rate ได้ชัดเจน ASCO guidelines ได้แนะนำการใช้ ESAs ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับ myelosuppressive chemotherapy ที่มี hemoglobin น้อยกว่า 10 g/dL(7) อย่างไรก็ตามการตัดสินใจควรให้ผู้ป่วยมีส่วนร่วมในการวิเคราะห์ถึงประโยชน์ เช่น ลดอัตราการเติมเลือด และผลเสียที่อาจเกิดขึ้น เช่น การติดเชื้อ หรือ immune-mediated adverse reactions

การลดลงของเกล็ดเลือด (thrombocytopenia) และการกลับมาสู่ระดับปกติ ใช้เวลาที่นานกว่า neutropenia การให้ยา chemotherapy เช่น combination ระหว่าง carboplatin และ paclitaxel ทำให้ส่งเสริมการเกิด thrombocytopenia ทั้งนี้เกล็ดเลือดที่ต่ำ เพิ่มโอกาสเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากเลือดออก ถ้าระดับเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 /mm3 และความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้น ถ้าระดับต่ำกว่า 10,000 /mm3 การเติมเกล็ดเลือดอาจช่วยได้เพียงการประคับประคองชั่วคราว ดังนั้นการที่ภาวะนี้เกิดบ่อยๆ อาจจะต้องลดระดับยา chemotherapy ลง หรือ delay treatment

เกล็ดเลือด มีหน้าที่ในการช่วยแข็งตัวของเลือดและหยุดเลือด ทั้งนี้ยา chemotherapy ชะลอไขกระดูกในการผลิตเกล็ดเลือด ดังนั้น การรับประทานยาเช่น aspirin หรือยาชนิดอื่นที่มีผลลดการทำงานของเกล็ดเลือด สำหรับคนทั่วไปที่ร่างกายแข็งแรงอาจไม่ส่งผลกระทบมากนัก แต่สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา chemotherapy ที่มีเกล็ดเลือดต่ำอยู่แล้ว อาจทำให้เกิดภาวะเลือดออกที่อันตรายได้

-nausea and vomiting

ผู้ป่วยต่างลงความเห็นว่า ผลข้างเคียงที่ส่งผลกระทบมากที่สุด คือ คลื่นไส้และอาเจียน ทั้งนี้ปัจจัยที่ทำให้เกิดอาการเหล่านี้ มีหลายอย่าง ไม่ว่าจะเป็น chemotherapeutic agents, dosage, schedule หรือ route of administration ทั้งนี้ ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในผู้หญิงอายุต่ำกว่า 50 ปี, มีประวัติเคยเมารถ หรือ แพ้ท้องขณะตั้งครรภ์, การอาเจียนหลังได้รับยา chemotherapy หรือ ภาวะวิตกกังวล (anxiety) อย่างไรก็ตาม ภาวะติดสุรา (alcoholism) ลดปัญหาเรื่องการคลื่นไส้อาเจียนได้ ทั้งนี้ภาวะ chemotherapy-induced nausea/vomiting แบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ acute กับ delayed โดยที่ acute-onset เกิดได้ภายในไม่กี่นาทีหลังได้รับยา ไปจนถึงในช่วง 24 ชั่วโมงแรก ส่วน delayed-onset เกิดภายหลัง 24 ชั่วโมงแรก จนถึง 7 วัน ซึ่งพบว่ามีอาการบ่อยสุดในช่วง 48-72 ชั่วโมง

เป้าหมายในการรักษาอาการนี้ คือ ป้องกันไม่ให้เกิดอาการนี้ตั้งแต่แรก โดยการให้ยากลุ่ม antiemetic therapy ควรให้ตั้งแต่ก่อนเริ่มยา chemotherapy ซึ่งการเลือกชนิดยาที่ใช้ขึ้นอยู่กับ emetogenic potential ของยา chemotherapy แต่ละชนิด หรือ ยาแก้อาเจียนที่เคยได้รับมาก่อน รวมไปถึงปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วยแต่ละราย ทั้งนี้ emetogenicity ของ chemotherapy แบ่งออกเป็น 4 ชนิด(8) คือ

  • Highly emetogenic agents (>/= 90% risk of acute emesis): แนะนำให้ใช้ 3-drug combination คือ neurokinin 1 (NK1) antagonist, serotonin5-HT3 receptor antagonist และ dexamethasone
  • Moderately emetogenic agents (30%-90% risk): แนะนำให้ใช้ 2-drug combination ของ palonosetron และ corticosteroid ทั้งนี้ ถ้า palonosetron ไม่มี สามารถใช้เป็น first generation 5-HT3 antagonist
  • Low emetogenic agents (10%-30% risk): แนะนำเป็น single 8 mg dexamethasone ก่อนการให้ยา
  • Minimal emetogenic agents (<10% risk): no routine prophylaxis

ในผู้ป่วยที่ใช้ยา chemotherapy หลายชนิดในการรักษา ให้ยึดตามตัวที่มีโอกาสในการเกิดผลข้างเคียงอาการอาเจียนสูงที่สุด มาเป็นหลักพิจารณาในการให้ยาต้านการอาเจียน ทั้งนี้การใช้ยา 5-HT3 antagonists ไม่ว่าจะเป็นในรูปแบบยากิน หรือยาฉีด ต่างให้ประสิทธิภาพที่เท่ากัน ถ้าใช้ในระดับยาที่เหมาะสม สำหรับผู้ป่วยรายที่ไม่สามารถรับประทานยาเม็ดได้ อาจเลือกเป็นชนิดแผ่นแปะเพื่อบรรเทาอาการ ส่วนผู้ป่วยที่มีอาการ anticipatory emesis คือมีอาการคลื่นไส้อาเจียนตั้งแต่ก่อนรับยา chemotherapy พบได้ 18%-57% ซึ่งมีอาการคลื่นไส้เด่นกว่าอาการอาเจียน มีวิธีในการแก้ไข ด้วยการปรับพฤติกรรม

การฝังเข็ม พบว่าอาจได้ประโยชน์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ไม่สามารถหายาแก้อาการอาเจียนได้(9) นอกจากนี้การปรับพฤติกรรมการรับประทานอาหาร ให้รับประทานทีละน้อย แต่ทานหลายๆครั้ง อาจสามารถช่วยบรรเทาอาการได้ ทั้งนี้ต้องเฝ้าระวังการเกิดอาการที่ร้ายแรง เช่น bowel obstruction, dyspepsia, brain metastasis, electrolyte imbalance และ uremia

ผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วย chemotherapy ส่วนมากมีปัญหาเรื่องน้ำหนักตัวลด จากการที่ความอยากอาหารลดลง ท้องเสีย ท้องผูก ดังนั้นก่อนการเริ่มยา chemotherapy ในแต่ละรอบ ควรชั่งน้ำหนักทุกครั้ง เนื่องจากการที่น้ำหนักลดลงมากกว่า 10% หมายความว่า ต้องหาสาเหตุอื่นที่อาจทำให้น้ำหนักลดลง รวมไปถึงอาจต้องปรึกษานักโภชนากรเพื่อช่วยวางแผนเรื่องโภชนากรที่เหมาะสม

-alopecia

ผู้ป่วยส่วนมากมักกังวลกับปัญหาเกี่ยวกับผมร่วงมากที่สุด โดยที่ chemotherapy ส่วนมากมักไม่ทำให้ผมร่วงทั้งหมด (complete hair loss) แต่ทำให้ผมมีลักษณะบาง อ่อนแอ และแตกหักง่าย ซึ่งผมร่วงมักเกิดหลังจากการได้รับยาครั้งแรก ประมาณ 2-3 สัปดาห์ แต่สำหรับยากลุ่ม taxane ซึ่งมักทำให้เกิด complete alopecia มักเกิดปัญหาเรื่องผมร่วงได้เร็วมากกว่ายาชนิดอื่น อย่างไรก็ตามเส้นผมจะกลับมางอกจนเป็นปกติ ใช้เวลา 3-6 เดือน ทั้งนี้ลักษณะเส้นผมที่งอกใหม่อาจมีสีหรือรูปร่างที่เปลี่ยนไปจากเดิม ดังนั้นการให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยเรื่องการเตรียมพร้อม ไม่ว่าจะเป็นการเตรียมผมปลอม การเตรียมคิ้ว หรือหมวก จะช่วยบรรเทาอาการความวิตกกังวลของผู้ป่วยได้ มีบางรายงานกล่าวถึงการทำ scalp cooling(10) จะช่วยลดปัญหาเรื่องผมร่วงได้ อย่างไรก็ตาม ถ้าในรายที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงสูงที่จะมีเซลล์มะเร็งในเส้นเลือดที่มาเลี้ยงบริเวณหนังศีรษะ เช่น hematologic malignancy ก็อาจไม่ควรใช้การรักษาด้วยการทำ scalp cooling

-peripheral neuropathy

ยา chemotherapy-induced peripheral neuropathy เป็น major dose limiting ที่สามารถพบได้จากการใช้ยา platinum และ taxane พบได้ประมาณ 30%-40% ซึ่งพบได้ในทุกช่วงของการรักษา อาการที่พบคือ pain, numbness/tingling, sensory loss และ functional impairment โดยที่อาการเหล่านี้สามารถกลับมาเป็นปกติได้เพียงบางส่วน (partially reversible) แต่อาการผิดปกติทางระบบประสาทจะเป็นถาวร (neuronal permanent damage) ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นจากการใช้ระดับยาที่สูงติดต่อกัน (cumulative dose) หรือการใช้ร่วมกันกับยาที่สามารถทำลายระบบประสาทได้ ความเสี่ยงจะเพิ่มมากขึ้นในรายที่มี pre-existing neuropathy เช่น ดื่มสุรา, เบาหวาน, ขาดวิตามิน B12 และ ภาวะไทรอยด์ต่ำ ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มียาที่สามารถป้องกันอาการเหล่านี้ได้(11) ทางที่ดีที่สุดในขณะนี้ คือ การเฝ้าระวัง และ early detection ก่อนที่อาการจะรุนแรงจนมีผลต่อการทำงานของระบบประสาทอย่างรุนแรง ทางเลือกอื่น เช่นการปรับระดับยาที่ใช้ หรือการเปลี่ยนยาจาก paclitaxel มาเป็น docetaxel หรือการหยุดใช้ยา taxanes ในการรักษาโดยการใช้ platinum-taxanes combination ทั้งนี้ผู้ป่วยควรเปลี่ยนลักษณะของรองเท้าที่ใช้ เนื่องจากมี neurosensitivity ที่ลดลง

-sexual dysfunction, reproduction and pregnancy

ความรู้สึกทางเพศที่ลดลงเกิดได้จากหลายปัจจัย ไม่ว่าจะเป็น dyspareunia และ vaginal dryness หรือผลลัพธ์จากการผ่าตัด รังสีรักษา หรือเคมีบำบัดที่เคยได้รับมาก่อน รวมไปถึงเพิ่มโอกาสเสี่ยงมากขึ้นจากการติดเชื้อ เช่น เชื้อรา เริม การบรรเทาอาการสามารถใช้สารหล่อลื่น ฮอร์โมนทดแทน เครื่องถ่างขยายช่องคลอด และการปรึกษาเกี่ยวกับเรื่องเพศ อีกทั้งการเน้นย้ำว่าการรักษาด้วย chemotherapy สามารถมีเพศสัมพันธ์ระหว่างการรักษาได้ การใช้ chemotherapy อาจทำให้เกิด ovarian insufficiency อย่างถาวร และ infertility โดยความเสี่ยงเพิ่มสูงขึ้นจากอายุ 30 ปี และพบมากในรายที่มากกว่า 40 ปี ยิ่งในรายที่รักษาด้วยการใช้ alkylating agents สำหรับผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 30 ปี ที่ได้รับ platinum-based chemotherapy มักมีปัญหาเรื่องประจำเดือนหายไปชั่วคราว แต่ว่ารังไข่ยังสามารถกลับมาทำงานได้อย่างปกติ ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่ผู้ป่วยควรได้รับการคุมกำเนิด ในระหว่างการรักษา ไปจนถึง 1 ปีแรกหลังการรักษาเสร็จสิ้น ถ้าผู้ป่วยยังไม่เคยมีบุตร และมีความเสี่ยงที่อาจจะเกิดภาวะ infertility ได้ภายหลังจากการรักษา อาจต้องมีการร่วมกันตัดสินใจเรื่องของการทำ germ cell preservation ซึ่งต้องไม่ทำให้เกิดการล้าช้าในการเริ่มต้นการรักษา

ทั้งนี้ chemotherapy มีผลในการเป็น mutagenic, teratogenic และ carcinogenic ต่อตัวอ่อน (embryo) ซึ่งขึ้นกับอายุครรภ์ และระดับยาที่ได้รับด้วย มะเร็งทางนรีเวชที่วินิจฉัยขณะที่ผู้ป่วยกำลังตั้งครรภ์ ต้องอาศัยแพทย์สหสาขาวิชาชีพในการร่วมวางแผนในการรักษา เนื่องจากต้องคำนึงถึงโอกาสรอดชีวิต และพยากรณ์โรคของมารดา ร่วมกับความเสี่ยงของเด็กที่อาจได้รับผลกระทบจากการใช้ยา chemotherapy ทั้งนี้ช่วงอายุครรภ์ในไตรมาสแรกถือว่าเป็นช่วงที่ไม่เหมาะสมในการรักษาด้วย chemotherapy แต่การเลือกยาที่เหมาะสมบางชนิดก็สามารถนำมาใช้ในการรักษาช่วงไตรมาสที่ 2 และ 3 ของการตั้งครรภ์ได้ โดยที่ไม่ทำให้เด็กมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น(12, 13) อย่างไรก็ตาม 3 สัปดาห์ หลังการรักษา chemotherapy ครั้งสุดท้าย ไม่ควรเป็นช่วงเวลาของการคลอด ถ้าสามารถทำได้ควรเลื่อนกำหนดคลอดออกไป ซึ่งสามารถคลอดได้ตั้งแต่อายุครรภ์มากกว่า 37 สัปดาห์ขึ้นไป ส่วนระหว่างการให้ chemotherapy ควรงดการให้นมบุตรก่อน

การหลีกเลี่ยงการออกฤทธิ์ของยาที่ต้านกัน

การพิจารณาเลือกใช้ chemotherapy มากกว่า 2 ชนิดขึ้นไปในการรักษา ต้องคำนึงถึงการออกฤทธิ์ของยาแต่ละตัวว่ามีผลต่อกันอย่างไร รวมไปถึงยาประจำตัวที่ผู้ป่วยใช้อยู่ด้วย รวมไปถึงวิตามิน และยาที่นอกเหนือจากที่แพทย์สั่ง ที่ผู้ป่วยซื้อมารับประทานเอง

เอกสารอ้างอิง

  1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. New England Journal of Medicine. 2006;354(1):34-43.
  2. Lundqvist EÅ. Principles of chemotherapy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2012;119:S151-S4.
  3. Basch E, Bennett A, Pietanza MC. Use of patient-reported outcomes to improve the predictive accuracy of clinician-reported adverse events. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(24):1808-10.
  4. Jacobson JO, Polovich M, McNiff KK, LeFebvre KB, Cummings C, Galioto M, et al. American society of clinical oncology/oncology nursing society chemotherapy administration safety standards. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(32):5469-75.
  5. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. European journal of cancer. 2006;42(15):2433-53.
  6. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(19):3187-205.
  7. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(33):4996-5010.
  8. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: Update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor–positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010:JCO. 2009.26. 3756.
  9. Ezzo J, Richardson MA, Vickers A, Allen C, Dibble S, Issell BF, et al. Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea or vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2.
  10. Grevelman E, Breed W. Prevention of chemotherapy-induced hair loss by scalp cooling. Annals of Oncology. 2005;16(3):352-8.
  11. Pachman D, Barton D, Watson J, Loprinzi C. Chemotherapy‐Induced Peripheral Neuropathy: Prevention and Treatment. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011;90(3):377-87.
  12. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ, Beijnen J, Lagae L, Hanssens M, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting.  Rare and Uncommon Gynecological Cancers: Springer; 2011. p. 209-27.
  13. Pentheroudakis G, Orecchia R, Hoekstra H, Pavlidis N, Group EGW. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010;21(suppl 5):v266-v73.

 

Read More
pallative1
mis5715/10/2015

Palliative Care in Gynecological Cancer

Palliative Care in Gynecological Cancer

นพ.รัตน์พล อ่ำอำไพ
ผ.ศ. นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

บทนำ

ในปัจจุบันสาเหตุการเสียชีวิตส่วนใหญ่ของประชากรไทยคือโรคมะเร็งและโรคทางหลอดเลือด ซึ่งอุบัติการณ์ของมะเร็งทางนรีเวชที่พบได้บ่อยคือ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งรังไข่ โดยมะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบเป็นอันดับสามของมะเร็งในสตรีทั่วโลกรองจากมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ใหญ่ [1]

International Agency for research on cancer(IARC) ,WHO รายงานสถิติผู้ป่วยมะเร็งทั่วโลก พ.ศ.2555 พบว่ามีผู้ป่วยมะเร็งปากมดลุกรายใหม่ 527624 คนต่อปี (15.1 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และอยู่ในประเทศกำลังพัฒนา และเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูก 265672 คนต่อปี (ASR 6.8ราย ต่อประชากร 100000ราย) สำหรับประเทศไทยในแต่ละปีมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่ประมาณ 8183 คน(17.8 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกประมาณ 4513 คน (ASR 9.7 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และอุบัติการณ์ของมะเร็งรังไข่คือ 5.9 รายต่อประชากรสตรี100000 ราย ในช่วงปี พ.ศ.2555-ปัจจุบัน พบผู้ป่วยมะเร็งรังไข่รายใหม่ในประเทศไทย 2689 รายต่อปี ส่วนมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกพบบ่อยเป็นอันดับรองลงมา โดยมีอุบัติการณ์ 3.9 รายต่อประชากรสตรี100000 ราย [1][2]

ผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชส่วนใหญ่ที่ได้รับการวินิจฉัยมักจะพบในระยะลุกลาม ซึ่งยากแก่การรักษาให้หายขาด ดังนั้นการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงมุ่งเน้นแบบประคับประคอง หรือ Palliative care เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย และคนในครอบครัว

หลักการของการดูแลแบบประคับประคอง

องค์การอนามัยโลกได้ให้คำจำกัดความของ Palliative care คือ “วิธีการดูแลที่เป็นการเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยที่บ้านด้วยโรคที่คุกคามต่อชีวิต โดยให้การป้องกันและบรรเทาความทุกข์ทรมานต่างๆที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยและครอบครัว ด้วยการดูแลปัญหาสุขภาพที่เกิดขึ้นตั้งแต่ระยะแรก ๆรวมทั้งการประเมินปัญหาสุขภาพทั้งด้านร่างกาย จิตใจ สังคม และจิตวิญญาณอย่างละเอียดครบถ้วน” [3]

การดูแลแบบ Palliative care ไม่ได้เป็นการเร่งหรือช่วยในผู้ป่วยเสียชีวิตเร็วกว่าการดำเนินโรคเองตามธรรมชาติ และไม่ใช่การใช้เครื่องมือหรือความรู้ทางการแพทย์เพียงเพื่อยื้อความทรมานของผู้ป่วย โดยไม่เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การยื้อชีวิตของผู้ป่วยอาจทำได้กรณีเดียวเท่านั้นคือเป็นความต้องการของผู้ป่วยเอง การดูแลแบบประคับประคองนี้ควรเริ่มต้นขึ้นเมื่อไม่มีทางเลือกการรักษาใดๆอีกซึ่งเป็นการเปลี่ยนเป้าหมายของการดูแลจากที่หวังว่าต้องรักษาให้หายขาดจากโรคเป็นการดูแลทั้งผู้ป่วยและครอบครัวเพื่อบรรเทาความทุกข์และเพิ่มคุณภาพชีวิต เริ่มตั้งแต่ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยโรคว่าเป็นโรคที่รักษาไม่หายขาด ร่วมกับการรักษาคู่ขนานไปกับการรักษาแบบผ่าตัด ฉายแสง หรือการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยได้รับการดูแลแบบ palliative care ตั้งแต่เริ่มต้นการวินิจฉัยโรค การดูแลแบบ palliative care ควรมีลักษณะเชิงรุก คือ สามารถปรับเปลี่ยนแผนการดูแลได้ตามการเปลี่ยนแปลงปัญหาสุขภาพของผู้ป่วยที่เปลี่ยนแปลงไปตลอดเวลาของการดำเนินโรค[4]

pallative1

รูปภาพที่ 1 – แสดงการดูแลผู้ป่วยแบบต่อเนื่องตั้งแต่เริ่มวินิจฉัยตลอดจนช่วงสุดท้ายของชีวิต [5]

การดูแลแบบ Palliative care มีองค์ประกอบดังนี้ [6]

1. Comprehension : มีความเข้าใจหลักการดูแลรักษาแบบ palliative care ที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น

2. Communication : การสื่อสารกับผู้ป่วยและครอบครัว โดยครอบคลุมประเด็นที่พบบ่อยดังนี้

  • การแจ้งข่าวร้ายกับผู้ป่วย
  • การพูดคุยกับญาติที่ไม่ต้องการให้บอกข่าวร้ายกับผู้ป่วย
  • การตั้งเป้าหมายการรักษา
  • การพูดคุยถึงระยะเวลาการมีชีวิตอยู่ของผู้ป่วย

3. Control symptom : การดูแลอาการที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย อาการในที่นี้หมายถึงความไม่สุขสบายทางร่างกายและอาการของผู้ป่วย แบ่งเป็น

  • อาการที่พบบ่อย อาจใช้การซักประวัติ ร่วมกับ การตรวจร่างกายอย่างละเอียด หรือใช้แบบประเมินอาการ เช่น Edmonton Symptom Assessment System (ESAS)
  • อาการที่เกิดขึ้นในระยะสุดท้าย

ซึ่งอาการต่างๆที่สามารถพบได้บ่อยในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งทางนรีเวชนั้น เป็นเรื่องสำคัญที่แพทย์และทีมการรักษาจะช่วยดูแล เพื่อให้บรรเทาจากความทุกข์และเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย ซึ่งจะกล่าวในรายละเอียดต่อไป

4. Coordination : การประสานงานกันเป็นทีม คือ การที่ทีมแพทย์ช่วยประสานงานกับพยาบาลผู้ดูแลปลายทางเพื่อให้การดูแลรักษาเป็นไปในรูปแบบที่ผู้ป่วยต้องการที่สุด

pallative2

รูปภาพที่ 2 – แสดงแบบประเมินอาการ Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) [7]

การรักษาอาการที่พบบ่อยของโรคมะเร็งทางนรีเวช

1. อาการปวด (Pain)

2 ใน 3 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งในระยะลุกลามมีความทุกข์ทรมานจากอาการปวดจนต้องการยาระงับปวดในประเภท Opiods ซึ่งมักจะได้รับยาบรรเทาอาการปวดได้ไม่เพียงพอ องค์การอนามัยโลกจึงมีแนวทางการให้ยาระงับปวดที่เหมาะสม ตั้งแต่ปี พ.ศ.2551 (รูปภาพที่ 3) การประเมินความเจ็บปวดจำเป็นต้องประเมินผลกระทบของความเจ็บปวดทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ [8]

จากรูปภาพที่ 3 พบว่าขั้นแรกในการให้ยาระงับปวดจะเป็นกลุ่ม Non-opioids เช่น Paracetamol, Aspirin, หรือกลุ่มยา NSAIDs หากผู้ป่วยยังมีอาการปวดจะให้ยากลุ่ม Opioids ซึ่งได้แก่ ยาในกลุ่ม Codeine และ Tramadol เพื่อระงับปวดร่วมกับกลุ่ม Non-opioids ที่ได้กล่าวมาแล้ว หากอาการปวดยังไม่ทุเลาขั้นต่อไปจะเป็นการให้ยาระงับปวดกลุ่ม Opioids แบบรุนแรง ได้แก่ Morphine, Fentanyl ฯลฯ

pallative3

รูปภาพที่ 3 – แสดงขั้นตอนการให้ยาระงับปวดแบบขั้นบันได (องค์การอนามัยโลก) [9]

  • Morphine : การให้ Morphine ชนิดรับประทาน เป็นยาตัวแรกในการรักษาโดยให้ Morphine sustained release ทุก 4 ชั่วโมง ปรับขนาดยาจนกระทั่งผู้ป่วยไม่มีอาการเจ็บปวด โดยที่ไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรง ร่วมกับการให้ Morphine เสริมในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการปวดรุนแรง โดยให้ขนาดยา ร้อยละ 15-20 ของขนาดยารวมแต่ละวัน
  • National Institute of Health and Care Excellence (NICE) ออกแนวทางการใช้ยากลุ่ม Opioids ดังต่อไปนี้ [10]

1.) การให้ความรู้แก่ผู้ป่วยถึงผลเสียของการใช้ยา ได้แก่ การเสพติด การดื้อยา และผลข้างเคียงของยา

2.) การให้ยาแบบต่อเนื่อง และการให้ยาเสริมเมื่อมีอาการเจ็บปวดแทรกซ้อน ทั้งนี้การปรับยาต้องมีความสมดุลระหว่างการลดอาการเจ็บปวดและผลข้างเคียง

3.) เริ่มให้ยาในรูปแบบการรับประทานเท่านั้น ยกเว้นผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานยาได้ จึงให้ในรูปแบบอื่น

4.) การรักษาและเฝ้าระวังผลข้างเคียงที่เกิดจากการใช้ยา ได้แก่ ท้องผูก, คลื่นไส้อาเจียน, ง่วงซึม

Adjuvant medication and invasive procedures for pain [11]

ยาแก้ปวดเป็นยารักษาหลักสำหรับการลดอาการปวดในผู้ป่วยมะเร็ง นอกจากนี้ยังมีการรักษาเสริมที่ช่วยให้การลดปวดมีประสิทธิภาพสูงสุด Adjuvant medications สามารถเริ่มต้นใช้ในการลดปวดได้ตั้งแต่แรก และใช้ร่วมกับยาแก้ปวดในการลดปวดในแต่ละขั้นได้

วัตถุประสงค์หลักของการใช้ Co-analgesics คือ ช่วยเพิ่ม therapeutic index ของ Opioids แต่ข้อจำกัดของการใช้ Adjuvant medications คือ ไม่สามารถ monitor ได้ผ่าน blood level และมีความหลากหลายของขนาดยาและวิธีใช้ค่อนข้างน้อย มีเพดานในการออกฤทธิ์ และมีผลข้างเคียงที่อาจรักษาไม่ได้

  • Corticosteroids ประมาณ 40% ของผู้ป่วย palliative care ใช้ steroid ซึ่งรักษาอาการอื่นได้นอกจากการลดปวด ซึ่งมีรายงานว่าsteroid สามารถลดปวดได้ แต่ก็ยังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ ซึ่ง Steroid ลดปวดได้จากการลดการอักเสบและกดการทำงานของเส้นประสาท
    Low dose : dexamethasone 1-2 mg twice daily ใช้สำหรับ long term use
    High dose : dexamethasone 50-100 mg ใช้สำหรับ pain crisis
    ซึ่งการใช้steroid จะมีปัญหา เรื่อง Side effect มาก จึงควรใช้แบบระยะสั้นที่สุด
  • Antidepressants ใช้สำหรับรักษาการเจ็บปวดของเส้นประสาท แต่สามารถใช้เป็นยาระงับปวดได้ด้วย โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีอาการซึมเศร้าร่วมด้วย
  • Anticonvulsants ได้แก่ Gabapentin และ Pregabalin โดย FDA รับรองแล้วว่าสามารถใช้รักษาการเจ็บปวดของเส้นประสาทที่สัมพันธ์กับมะเร็ง แต่ไม่ช่วยในเรื่อง การเจ็บปวดของเส้นประสาทที่เกิดจากยาเคมีบำบัด
  • NMDA-receptor channel blockers การกระตุ้น NMDA receptor ทำให้เกิดความเจ็บปวดและการเจ็บปวดของเส้นประสาทรวมถึงลดการออกฤทธิ์ของ Opioids ยาในกลุ่มนี้ที่ FDA รับรองแล้ว ได้แก่ Ketamine ว่าสามรถใช้ได้ในกลุ่มผู้ป่วย Palliative care โดยให้ยาในขนาดต่ำๆ
  • Invasive procedure for pain control ผู้ป่วยมะเร็งบางรายไม่สามารถระงับความเจ็บปวดโดยการให้ยา ถึงแม้จะให้ยาในขนาดสูงสุดแล้วก็ตาม ดังนั้นจึงมีข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการระงับปวด เช่น Nerve block, Injection และ implantable devices

pallative4

ตารางที่ 1 – แสดงชนิด, ขนาดยา และวิธีการให้ยา ของกลุ่มยาระงับปวดแบบเสริม ชนิดต่างๆ [12]

2. ภาวะเลือดออกและภาวะซีด (Bleeding and Anemia) [13]

กว่าร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามมักพบภาวะซีดร่วมด้วย โดยเฉพาะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งปากมดลูก ภาวะซีดในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักสัมพันธ์กับอาการเลือดออกทางช่องคลอด ซึ่งแบ่งสาเหตุคร่าวๆ ได้ดังนี้

  1. การลุกลามของมะเร็งเข้าไปในอวัยวะสำคัญ หรือการสร้างเส้นเลือดใหม่ของตัวมะเร็งเอง
  2. ภาวะเกล็ดเลือดต่ำและการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจากมะเร็ง
  3. เกิดขึ้นทั้ง 2 ภาวะร่วมกัน

ภาวะเลือดออกที่พบบ่อยที่สุด คือ เลือดออกภายในทางเดินอาหาร รองลงมาคือระบบทางเดินปัสสาวะและสืบพันธุ์ และระบบทางเดินหายใจ ตามลำดับ

หลักการรักษา ลำดับแรกคือการให้สารน้ำทดแทนอย่างเพียงพอ การให้เลือดและองค์ประกอบของเลือด กรณีที่มีเลือดออกทางช่องคลอดไม่มาก อาจให้การรักษาด้วยยา ได้แก่ Antifibrinolytic drugs เช่นTranexamic acid และ Etamyslate สามารถช่วยลดปริมาณเลือดสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก หรือการให้ Progesterone เช่น Medroxyprogesterone นอกจากนี้อาจทำ Vaginal packing ร่วมกับการใช้ Vasoconstrictive หรือ Haemostatic agent เช่น Monsel’s solution, Acetone หรือ Formalin เพื่อเป็นการหยุดเลือดเฉพาะที่ ส่วนการรักษาโดยการฉายรังสีนั้นให้ผลดีในรายมีเลือดออกจากมะเร็งปากช่องคลอด มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

วิธีการรักษาอื่นๆ เช่น การผ่าตัด Uterine artery ligation และการทำ Radiological arterial embolization ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกปริมาณมากและไม่สามารถหยุดเลือดได้

3. อาการทางทางระบบทางเดินอาหาร (Gastrointestinal Symptom) [14]

1.) ภาวะเบื่ออาหาร เป็นภาวะที่พบบ่อยในผู้ป่วยมะเร็ง ซึ่งเกิดจาก Proinflammatory cytokines และ TNF ซึ่งทำให้เกิดการสลายตัวของกล้ามเนื้อนำไปสู่ Cachexia การรักษามุ่งเน้น การเพิ่มความอยากอาหาร โดยการลดภาวะซึมเศร้า ลดอาการปวด ลดอาการท้องผูกและคลื่นไส้อาเจียน บางครั้งอาจมีความจำเป็นต้องปรึกษานักโภชนาการ เพื่อให้ได้รับสารอาหารที่เหมาะสม ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานได้ หรือมีปัญหาการดูดซึมสารอาหาร และคาดว่าผู้ป่วยจะมีชีวิตอยู่ได้เป็นเดือนถึงปี จะพิจารณาให้สารอาหารแบบ Enteral และ Parenteral feeding

2.) อาการคลื่นไส้อาเจียน มักเกิดจากการได้รับยาเคมีบำบัด แต่จะต้องหาสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการได้ เช่น ภาวะลำไส้อุดตัน, ท้องผูก, ผลข้างเคียงจากการใช้ Opioids, ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง ฯลฯ

การรักษาด้วยยา แบ่งเป็น

  • Nonspecific รักษาด้วยกลุ่มยา Dopamine receptor antagonists, Benzodiazepines
  • Persistent รักษาด้วยการปรับขนาดยาในกลุ่ม Dopamine receptor antagonists ไปเพื่อให้มีประสิทธิภาพสูงสุด อาจเพิ่มยาในกลุ่ม 5-HT3 receptor antagonists ร่วมด้วย และ/หรือ Anticholinergic agent และ/หรือ Antihistamines, Corticosteroids ร่วมด้วย

3.) อาการท้องผูก ประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามจะมีอาการท้องผูก เกือบทั้งหมดจะได้รับยากลุ่ม Opioids ดังนั้นจึงควรให้ยาระบายควบคู่ไปด้วย นอกจากนี้ยาในกลุ่ม Antacid, Anticholinergic drugs, Antiemetics สามารถทำให้เกิดอาการท้องผูกได้เช่นกัน ควรสืบหาสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการท้องผูกได้แก่ ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง, ภาวะโปแทสเซียมในเลือดต่ำ, ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ และเบาหวาน

• การรักษาด้วยยา ได้แก่ Bisacodyl หากยังมีอุจจาระอัดแน่นถ่ายไม่ออกอยู่ พิจารณาให้เป็น Glycerine เหน็บก้นหรือการสวนทางทวารหนัก ถ้าผู้ป่วยยังมีอาการท้องผูกอยู่ อาจพิจารณาให้เป็นยาระบายร่วมด้วย และ Prokinetic drugs (Metoclopamide) เร็วๆนี้มีการศึกษาเกี่ยวกับ Methylnaltrexone ซึ่งเป็น antagonist of u-opioid receptor ช่วยลดการเกิดท้องผูกจากการใช้ Opioids และยังคงฤทธิ์ของการระงับปวดได้อยู่

4. ภาวะท้องมานน้ำ (Recurrent Ascites) [15]

ภาวะท้องมานน้ำ พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะลุกลาม และมะเร็งผนังช่องท้อง (PPA) ภาวะดังกล่าวก่อให้เกิดอาการปวดท้อง ไม่สุขสบาย คลื่นไส้อาเจียนและเบื่ออาหาร หายใจลำบาก รวมถึงนอนไม่หลับ การเจาะท้องเพื่อระบายน้ำออกเป็นการรักษาในเบื้องต้นเพื่อบรรเทาอาการ แต่ในกรณีที่มีพังผืดภายในช่องท้องอาจทำหัตถการได้ยาก การเจาะท้องเพื่อระบายน้ำในช่องท้องหากทำบ่อยครั้ง มีความเสียงในการติดเชื้อและลำไส้ทะลุ ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะท้องมานน้ำ และคาดว่าสามารถมีชีวิตอยู่หลายปี อาจทำเป็น Peritoneovenous shunting แต่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว, ภาวะDIC หรือการทำ Semi-permanent peritoneal drainage catheters อาจช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้

5. ภาวะลำไส้อุดตันจากมะเร็ง (Malignant bowel obstruction) [16]

เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่พบได้ถึงร้อยละ 5.5 ถึงร้อยละ 42 อาการที่พบได้คือ อาการคลื่นไส้อาเจียน ปวดท้องบิด ปวดอืดแน่นท้อง ไม่ถ่ายอุจจาระไม่ผายลม ร่วมกับการตรวจร่างกายพบความผิดปกติของลำไส้ และตรวจเพิ่มเติมยืนยันการวินิจฉัย ได้แก่ การตรวจเลือดดูค่า Electrolyte, Plain abdominal radiograph, CT Scan

การรักษาเบื้องต้นในภาวะนี้ได้แก่ การให้สารน้ำที่เหมาะสม การใส่สายระบายลมในทางเดินอาหารทางจมูก เพื่อให้บรรเทาอาการอืดแน่นท้องในเบื้องต้น ซึ่งวิธีการนี้ผู้ป่วยอาจไม่สุขสบายในการทำหัตถการและค่าสายทางจมูกไว้ หากผู้ป่วยไม่ยินยอมหรือระยะของโรครุนแรงใกล้เสียชีวิตอาจพิจารณาทางเลือกอื่นๆ

การรักษาด้วยยา (Medical Palliation) เป็นการลดความดันภายในลำไส้ (Intraluminal pressure) ได้แก่ Steroid, Antisecretory medications และ Antiemetics ร่วมกับการให้ยาระงับปวดที่เหมาะสม

  1. Steroid ยาที่ใช้ได้แก่ Dexamethasone สามารถให้ได้ทั้งทาง intravenous หรือ subcutaneous ขนาดยาที่ให้คือ 6 ถึง 16 มิลลิกรัม ต่อวัน ทั้งนี้ควรแบ่งให้ช่วงเช้า และกลางวัน เพื่อลดอาการนอนไม่หลับช่วงกลางคืน ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้คือ แผลในทางเดินอาหาร กดภูมิคุ้มกัน
  2. Antisecretory medications ได้แก่ กลุ่ม Proton pump inhibitor, Ranitidine, Anticholinergic agent เช่น Hyoscine (buscopan), Somatostain analogues เช่น Octreotide (ขนาดยา 300 ถึง 600 ไมโครกรัม ต่อวัน)
  3. Antiemetics ได้แก่ กลุ่ม Prokinetic agents เช่น Metoclopamide ซึ่งสามารถใช้ได้ผลดีในกลุ่ม incomplete bowel obstruction และผู้ป่วยที่ไม่มีอาการปวดท้องบิด แต่ควรหลีกเลี่ยงในกลุ่มที่เป็น complete bowel obstruction ขนาดยาที่ใช้คือ 30 มิลลิกรัมต่อวัน

การรักษาโดยการทำหัตถการ (Interventional Palliation) ได้แก่ Interventional radiology, Endodoscopic procedure ใช้ในกรณีผู้ป่วยที่คาดว่าจะมีชีวิตอยู่ได้อีกไม่นาน หรือมีโรคร่วมอื่นๆที่รุนแรง

การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical Palliation) ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา และผู้ป่วยเป็นรายๆไป โดยคำนึงถึงความเสี่ยงและผลของการผ่าตัด

6. อาการเหนื่อย(Dyspnea)

พบบ่อยได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชระยะลุกลาม ที่มีการลุกลามไปปอด โดยผู้ป่วยจะมีอาการหายใจไม่สะดวก ซึ่งอาจจะไม่มีภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำก็ได้ อาการหายใจเร็ว หรือนอนราบไม่ได้ บางครั้งอาการเหนื่อยอาจเกิดจากภาวะวิตกกังวล ซึ่ง European Society for Medical Oncology (ESMO) [17] ได้มีแนวทางการดูแลรักษาการรักษาตามสาเหตุ และการรักษาด้วยยา ดังนี้

pallative5

ตารางที่ 2 – แสดงสาเหตุและวิธีการรักษาตามสาเหตุของอาการเหนื่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม [17]

Opioids ปัจจุบันมีหลักฐานอย่างเพียงพอในการให้ Opioids เพื่อรักษาอาการเหนื่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ซึ่งการออกฤทธิ์ค่อนข้างซับซ้อน คือออกฤทธิ์ผ่าน Opioid receptor ของระบบ Cardio-respiratory system โดยให้ทางการกินและฉีดทางหลอดเลือดเท่านั้น

Benzodiazepines ได้แก่ Lorazepam และ Midazolam สามารถใช้เมื่อการรักษาด้วย Opiods แล้วได้ผลการรักษาไม่ดี อาจใช้ร่วมกับ Opioids ได้ ซึ่งให้ผลดีโดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยจากสาเหตุวิตกกังวล

การดูแลรักษาในระยะสุดท้ายของชีวิต (Dying and End of Life Care)

ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วยมะเร็งมักจะมีวันสุดท้ายของชีวิตจบลงในโรงพยาบาล หรือ หอผู้ป่วยวิกฤติ (ICU) ซึ่งมักจะมีคุณภาพชีวิตที่แย่ ผู้ป่วยมะเร็งส่วนมากจะขอกลับไปเสียชีวิตที่บ้าน สำหรับการรักษาผู้ป่วยระยะสุดท้ายของชีวิตนั้น มุ่งไปที่การทำให้ผู้ป่วยทุกข์ทรมานจากอาการที่เกิดขึ้นมากที่สุด โดยอาจจะให้ยาแก้ปวดกลุ่ม Opioids, ยาคลายเครียด (Anxiolytics), ยาต้านอาเจียน ต่อไปทางหลอดเลือดได้

อาการที่เกิดขึ้นบ่อยในระยะสุดท้ายของชีวิต ได้แก่ อาการปวด, กระสับกระส่ายและสับสน, สารคัดหลั่งในทางเดินหายใจปริมาณมากและอาการเหนื่อย (death rattle) [18] ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะนี้ได้แก่ Antisecretory drugs เช่น Atropine (ขนาด 0.4 มิลลิกรัม ฉีดที่Subcutaneous ทุก 15 นาที เมื่อมีอาการ), Hyoscine หรือ Glycopyrronium bromide (ขนาด 0.1 ถึง 0.2 มิลลิกรัม ทุก 4 ชั่วโมง) [19]

สรุป

อาการเจ็บป่วยจากมะเร็งทางนรีเวชระยะลุกลาม ส่งผลกระทบทั้งทางด้านร่างกาย จิตใจ สังคม และจิตวิญญาณ ต่อผู้ป่วยและครอบครัวดังนั้นการรักษาแบบประคับประคองจึงมีจุดมุ่งเน้นเพื่อการดูแลรักษาผู้ป่วยแบบองค์รวมเพื่อลดความทุกข์ทรมานจากโรค และเพิ่มคุณภาพชีวิตตั้งแต่เริ่มเกิดโรคจนกระทั่งเสียชีวิต ทั้งนี้ขึ้นกับความสมัครใจของผู้ป่วยและครอบครัวร่วมด้วย โดยอาศัยการรักษาเป็นทีมของสหวิชาชีพและผู้เชี่ยวชาญ

เอกสารอ้างอิง

  1. Attasara P, Srivatanakul P, Sriplung H.Cancer Incidence in Thailand. In: Khuhaprema T, Srivatanakul P, Attasara P, Sriplung H, Wiangnon S,Sumitsawan Y, editors.Cancer in Thailand Volume V,2001-2003.Bangkok 2010
  2. GLOBOCAN 2012, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer : International Agency for Research on Cancer ; 2012.Available at:http://globacan.iarc.fr
  3. WHO definition of Palliative Care. [September 22,2010];Available from: http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/.
  4.  WHO Cancer Control. Palliative care National cancer control programmes: policies and managerial guidelines. 2nd ed. Geneva: World Health Organisation, 2002.
  5. Myatra SN, Salins N, Iyer S, Macaden SC, Divatia JV, Muckaden M, Kulkarni P, Simha S, Mani RK. End-of-life care policy: An integrated care plan for the dying. Indian J Crit Care Med 2014;18:615-35.
  6. Nakviroj K, Jaturapatrapron D. Principle of Palliative Care. Gynecologic oncology RTCOG. 2012; 446-59
  7. Bergh I, Aass N, Haugen DF, Kaasa S, Hjermstad MJ. Symptom assessment in palliative medicine. Tidsskr Nor Legeforen nr. 1, 2012; 132
  8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN Publication No 106. Control of pain in adults with cancer. Nov 2008. Edinburgh: SIGN. Available at: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/106/index.html.
  9. World Health Organization: Cancer Pain Relief. Geneva, Switzerland: World Health Organization, Office of Publications; 1986.
  10. National Institute for Health and Care Excellence. Opioids in palliative care (CG140): safe and effective prescribing of strong opioids for pain in palliative care of adults. 2012. Available from: http://www.nice.org.uk/cg140.
  11. L.M. Landrum et al. Comprehensive care in gynecologic oncology: The importance of Palliative care. Gynecologic Oncology 137 (2015) 193–202
  12. Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant Analgesics in Cancer Pain Management. The Oncologist 2:571–591, 2004.NCCN guidelines in Adult cancer Pain management. Version 2.2014.
  13. Pereira J, Phan T. Management of bleeding in patients with advanced cancer. Oncologist 2004;9(5):561–70.
  14. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Palliative Care Version 2.2014; 2014. (Ref Type: Online Source).
  15. Macdonald M, Palmer J. Palliative Care in Gynaecological oncology. Obstet Gynae Repro Med 24.2014:12;365-70
  16. H.J.M. Ferguson et al. Management of intestinal obstruction in advanced malignancy. Annals of Medicine and Surgery 4 (2015): 264-70
  17. Kloke M, Cherny N. Treatment of dyspnoea in advanced cancer patients:ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v169–v173, 2015
  18. Heyse-Moore LH, Ross V, Mullee MA. How much of a problem is dyspnoea in advanced cancer? Palliat Med 1991; 5: 20–26.
  19. Bennett M, Lucas V, Brennan M, Hughes A, O’Donnell V, Wee B. Using antimuscarinic drugs in the management of death rattle: evidence-based guidelines for palliative care. Palliat Med Sep 2002;16(5):369–74.
Read More
mis5721/05/2014

Targeted therapy in gynecologic malignancy

Targeted therapy in gynecologic malignancy

พ.ญ. ดังชีวัน ตินนังวัฒนะ
อ.ที่ปรึกษา อ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

การเกิดขึ้นของเซลล์มะเร็งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติของเซลล์นั้นๆ เช่น การเพิ่มจำนวนของ gene product จำพวก receptor หรือโปรตีนต่างๆที่มากผิดปกติ (overexpression), การเพิ่มจำนวนของ gene copy หรือ gene coating ของเซลล์ (amplification), การเปลี่ยนแปลงรูปแบบของสารพันธุกรรม (gene mutation) ซึ่งส่วนใหญ่มักจะเป็นการขาดหายไปของ tumor suppressor gene และสุดท้าย คือการเกิดความไม่สมดุลกันของ growth factors และreceptors(1)จากการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต่างๆดังที่กล่าวมานั้น ส่งผลให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่ (angiogenesis) รวมถึงทำให้เซลล์ปกติขาด immune response ที่เหมาะสมต่อเซลล์มะเร็ง ส่งเสริมให้เซลล์มะเร็งสามารถเติบโตขึ้น การศึกษาถึงกลไกการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งดังที่กล่าวมานั้น ทำให้สามารถพัฒนาการรักษามะเร็งแบบใหม่ที่เรียกว่า Targeted therapy

การเติบโตขึ้นของเซลล์มะเร็งอาศัยการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ (signal transduction pathway) โดยเป็นผลจากการทำงานของ tyrosine kinase receptor ซึ่งประกอบด้วยองค์ประกอบหลัก 3 ส่วน(2)ได้แก่

  1. Extracellular domain คือส่วนที่ยื่นออกไปนอกเซลล์เพื่อจับกับ ligand แล้วทำให้เกิดการรวมตัวเป็นคู่ของ receptor (dimerization)
  2. Transmembrane domain อยู่บริเวณ cell membrane
  3. Tyrosine kinase domain ซึ่งอยู่ภายในเซลล์และควบคุมทำงานโดยเอนไซม์ tyrosine kinase โดยเมื่อเกิดการรวมตัวกับกลุ่มฟอสเฟต (phosphorylation) จะทำให้มีการกระตุ้นสารหรือโมเลกุลอื่นทั้งภายนอกและภายใน nucleus และเกิดการส่งต่อสัญญาณหรือ signal transduction ซึ่งส่งผลควบคุมการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งต่อไป

ยาในกลุ่ม molecular targeted therapy ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง signal transduction ของ tyrosine kinase receptor ที่ได้รับการอนุมัติใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็ง solid tumor ในปัจจุบันมี 2 ประเภทได้แก่ monoclonal antibody และ small molecule tyrosine kinase inhibitor

*ตำแหน่งออกฤทธิ์ของ monoclonal antibody
**ตำแหน่งออกฤทธิ์ของ small molecule tyrosine kinase inhibitor

Monoclonal antibody(2)ยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งได้โดยผ่านทางกลไกภูมิคุ้มกันประเภทcomplement-dependent และ antibodydependent cell-mediated toxicity antibody ประกอบด้วย 2 แขนที่แตกต่างกันคือแขนจับกับเซลล์มะเร็งและแขนจับกับ immune-effector cell ของ host ได้แก่ T cell, natural-killer cell และmacrophage เมื่อ monoclonal antibody ไปจับกับ growth factor receptor ซึ่งเป็นโปรตีนบนผิวของเซลล์มะเร็งจะสามารถยับยั้งกระบวนการ phosphorylation ของเอนไซม์ tyrosine kinase ซึ่งนำไปสู่การยับยั้ง signal transduction ที่มีผลต่อการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งได้

Small molecule tyrosine kinase inhibitor(2)ได้แก่สารโมเลกุลขนาดเล็กที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง signal transduction ภายในเซลล์มะเร็งโดยรวมตัวกับ tyrosine kinase domain ของ tyrosinekinase receptor ทำให้ไม่เกิดกระบวนการ phosphorylation จึงไม่เกิดการกระตุ้นส่วนสำคัญต่อการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็ง

กระบวนการเหล่านี้จะยับยั้งการสร้างเซลล์มะเร็งใหม่ (inhibit proliferation), กระตุ้นการตายของเซลล์ (induce apoptosis), และช่วยลดการแพร่กระจายของมะเร็ง (block metastasis)ลงได้

ตามธรรมชาติของเซลล์มะเร็งนั้น จะสร้างสารต่างๆในกลไกการสื่อสารของเซลล์ที่แตกต่างจากเซลล์ปกติ และมีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็ง ซึ่ง targeted therapy จะเข้ายับยั้งกระบวนการต่างๆเหล่านี้ จึงมีข้อดีคือยาในกลุ่มนี้ยับยั้งกระบวนการในระดับโมเลกุลที่พบว่าจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งแต่ละชนิดทำให้ผลของการต้านเซลล์มะเร็งสูงในขณะที่ผลไม่พึงประสงค์ต่อเซลล์ปกติน้อยซึ่งต่างจากการ ให้ยาเคมีบำบัดที่ไม่สามารถเลือกออกฤทธิ์เฉพาะต่อเซลล์มะเร็งและป้องกันเซลล์ปกติของร่างกายไม่ให้ถูกทำลายได้ โดย Molecular target ที่ดีในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งควรจะมีคุณสมบัติดังนี้(2)

  1. มีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งและไม่พบหรือพบน้อยในเซลล์อื่นที่สำคัญของร่างกาย
  2. สามารถตรวจพบจากตัวอย่างชิ้นเนื้อหรือสิ่งส่งตรวจอื่นจากผู้ป่วยได้ด้วยวิธีการทางห้องปฏิบัติการที่ไม่ยุ่งยากและเชื่อถือได้
  3. มีความสัมพันธ์กับผลการตอบสนองต่อการรักษาของผู้ป่วย
  4. เมื่อถูกยับยั้งสามารถทำให้ผู้ป่วยที่ express molecular target นั้นตอบสนองต่อการรักษาได้ดีแต่ไม่เกิดผลการตอบสนองในผู้ป่วยที่ไม่ express molecular target

โดยการรักษาสามารถแบ่งตามกลไกการยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ดังนี้

Angiogenesis

การสร้างเส้นเลือดใหม่ เป็นกระบวนการพื้นฐานของการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง โดยอาศัยการหลั่ง angiogenicfactor ต่างๆ เช่น Vascular endothelial growth factor (VEGF), Interleukin 8, Platelet-derived endothelial cell growth factor (PEGF) และ Angiopoitins โดยเซลล์มะเร็งจะมีการหลั่งสารต่างๆเหล่านี้ที่มากกว่าเซลล์ปกติทั่วไป ทำให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่มาเลี้ยงเซลล์มะเร็งมากขึ้น ซึ่งมีผลต่อการนำสารอาหารและออกซิเจนมาเลี้ยงเซลล์มะเร็งที่มากขึ้นด้วย

ในกระบวนการยับยั้งเซลล์มะเร็งในกระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่นั้นมี 3 แบบคือ

  1. ยับยั้งการทำงานของ VEGF เช่น Bevacizumab, VEGF-Trap
  2. ยับยั้งการจับกันของ VEGF และ VEGF receptor
  3. ยับยั้งการทำงานของ tyrosine kinase และยับยั้งการส่งสัญญาณการสร้างเส้นเลือดใหม่

Vascular endothelial growth factor

VEGF ทำหน้าที่เป็นpotent angiogenic cytokines(3)ซึ่งสารในกลุ่มนี้มีหลายชนิด เช่น VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF-1, PIGF-2 มีความสำคัญต่อเซลล์มะเร็งคือนอกจากจะช่วยเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งดังที่กล่าวไปข้างต้นแล้ว ยังช่วยเพิ่มvascular permeability และ vasodilatationส่งผลให้เกิดการรั่วไหลออกของสารในเส้นเลือด ทำให้การลำเลียงยาต่างๆไปสู่เซลล์มะเร็งได้น้อยลง(4) มีการศึกษาว่าการมี VEGFA ที่มากขึ้นนั้น สัมพันธ์กับการมีภาวะน้ำในช่องท้อง (ascites), carcinomatosisและ การพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่(3)ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกนั้น สัมพันธ์กับระยะของโรคที่มากขึ้น, การกระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง(5), และการมี disease-free survival และ overall survival ที่ต่ำ (6-8) โดยยาในกลุ่มนี้ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายคือ Bevacizumabเป็นยาที่ให้ทางเส้นเลือดดำ ออกฤทธิ์เป็น monoclonal antibody มีกลไกคือยับยั้ง VEGFA

มีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ โดยใช้ Bevacizumabในการยับยั้งการโตของเซลล์มะเร็งและยับยั้งการสร้างน้ำในช่องท้อง โดยมีการศึกษาจาก GOG เปรียบเทียบการให้ standard chemotherapy (carboplatin 6 AUC – paclitaxel 175 mg/m2) กับการให้ standard chemotherapy ร่วมกับ Bevacizumabพบว่าในกลุ่มที่ใช้ Bevacizumabร่วมด้วยนั้นมีผลเพิ่ม progression free survival ประมาณ 6 เดือน (13.1 เดือนเทียบกับ 19.1 เดือน)(9)

OCEAN study ศึกษาการใช้bevacizumabร่วมกับ carboplatin และ gemcitabine ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด platinum-sensitiveที่มีการกลับเป็นซ้ำ พบว่ามีการ progression free survival เพิ่มขึ้น 4 เดือน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยาbevacizumab (8.4 เดือนเทียบกับ 12.4 เดือน) และ European Medicine Agency (EMA) ยอมรับให้มีการใช้bevacizumabร่วมกับ carboplatin และ paclitaxel เป็น First-line therapy ในผู้ป่วย platinum-sensitive ที่มีการกลับเป็นซ้ำหลังจากได้ carboplatin ร่วมกับ gemcitabine แต่อย่างไรก็ตามการรักษาด้วย Bevacizumabในรูปแบบนี้ยังไม่ได้รับการยอมรับจาก FDA เนื่องจากยังไม่มีการศึกษาถึง overall survival อย่างชัดเจน(10)

มีการศึกษาจาก GOG ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่มีการกลับเป็นซ้ำหรือมีการแพร่กระจาย เปรียบเทียบการใช้ standard chemotherapy (paclitaxel ร่วมกับ cisplatinหรือ paclitaxel ร่วมกับ topotecan) กับการให้ standard chemotherapy ร่วมกับ bevacizumab พบว่า สามารถเพิ่ม overall survival จาก 13.3 เดือน เป็น 17 เดือน และเพิ่ม progression free survival จาก 5.9 เดือน เป็น 8.2 เดือน (11)

ผลข้างเคียงจากยาในกลุ่มนี้ที่พบได้คือ การเกิดลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดทั้งเส้นเลือดแดงและเส้นเลือดดำ (venous and arterial thrombosis), เกิดเลือดออก (hemorrhage), ไตอักเสบและโปรตีนรั่ว (nephritic syndrome with proteinuria), ความดันโลหิตสูง (hypertension) และลำไส้แตก (bowel perforation)(1)โดยโอกาสการเกิด bowel perforation จะมากขึ้นในกลุ่มที่มะเร็งลุกลามเข้าลำไส้ โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 11%(3)

ยาในกลุ่ม Small molecule tyrosine kinase inhibitor ที่มีผลยับยั้ง VEGF pathway ตัวอย่างเช่น Pazopanibมีผลยับยั้ง VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) และ c-kit

นอกจากนี้ยังมียา afliberceptซึ่งเป็นยาในกลุ่ม VEGF-Trap เป็นโปรตีนที่มีส่วนประกอบของ extracellular domain ของ VEGF receptor (VEGFR1 และ VEGFR2) เชื่อมกับ FC portion ของ immunoglobulin G1 โดย VEGF-Trap จะเข้าไปจับกับ VEGF และทำลายทิ้งไป(1)จากการศึกษาพบว่าประสิทธิภาพเท่าเทียมกับ bevacizumabแต่มีอุบัติการณ์การเกิดลำไส้แตกน้อยกว่า คือประมาณ 1%(3)

Epidermal growth factor receptor inhibitors

Epidermal growth factor receptor pathway มีส่วนสำคัญในกระบวนการ cell growth and differentiation ซึ่งส่งผลต่อ cell division, migration, adhesion, differentiation และ apoptosis สารในกลุ่ม epidermal growth factor receptor มี 4 ตัว คือ EGFR (HER1), HER2, HER3 และ HER4 พบว่ามีการสร้าง EGFR ที่มากขึ้นประมาณ 35-70% ในกลุ่ม epithelial ovarian cancer และ 43-67% ในกลุ่ม endometrial cancer ซึ่งสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคที่มากขึ้น การมี disease-free survival และ overall survival ที่ลดลง รวมถึงการไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด(12) การพบ HER2 receptor ใน nonendometrial cancer ก็มักจะพบในกลุ่มมะเร็งที่มีความรุนแรง (aggressive) เช่นใน uterine serous papillary carcinoma พบได้ประมาณ 42%

ยาที่ใช้ในกลุ่มนี้ เช่น Trastuzumabและ Pertuzumabเป็น monoclonal antibody โดย trastuzumabออกฤทธิ์ที่ extracellular domain ของ HER2 ส่งผลให้ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ส่วน pertuzumabจะออกฤทธิ์ที่ HER2 receptor ทำให้ receptor นั้นไม่ทำงาน

Cetuximab เป็น monoclonal antibody มักใช้ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่และมะเร็งเยื่อบุโพรงช่องท้องที่มีการตรวจแล้วว่าเป็น EGFR-positive tumors โดยมีการใช้ร่วมกับ paclitaxel และ carboplatin เป็น first line treatment ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะที่ 3 ซึ่งการศึกษาพบว่าไม่ช่วยเพิ่ม progression-free survival แต่อย่างใดและมีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามโดย GINECO trial เทียบการให้cetuzimabร่วมกับ topotecanและ cisplatinแต่การศึกษานี้ต้องหยุดไปเนื่องจากมีผู้ป่วยเสียชีวิต 28% ซึ่งมี 3 คนที่เสียชีวิตจากผลข้างเคียงของยา เช่น การติดเชื้อ, febrile neutropenia, ลิ่มเลือดอุดตันปอด(13)

Erlotinib เป็น small-molecule inhibitors โดยยับยั้งการเกิด autophosphorylation มีการใช้เป็น first line treatment หลังการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่, มะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง มีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกในระยะลุกลามเฉพาะที่ โดยให้ ertolinibร่วมกับ cisplatinและ radiotherapy ในผู้ป่วย 36 คน พบว่าไม่มีผู้ป่วยใดที่มีการลุกลามของโรคมากขึ้นเลย โดยมี 94.4% ที่ตอบสนองเป็น complete response(14)ซึ่งถือว่าเป็นการรักษาที่ได้ผลดีผลข้างเคียงจากยานี้ที่สำคัญคือ skin rashes (68%) และ diarrhea (38%)(3)

Gefitinib เป็น oral-form small-molecule inhibitors(5)ออกฤทธิ์เป็น competitive receptor inhibitor ออกฤทธิ์โดยไปจับกับ ATP-binding domain ของ receptor แล้วป้องกันไม่ให้เกิด phosphorylationโดยมีการใช้ร่วมกับยา tamoxifenในการรักษามะเร็งรังไข่และมะเร็งท่อนำไข่ โดยมีการศึกษาการใช้ในรูปแบบนี้ในผู้ป่วย 56 คน พบว่าการตอบสนองของเซลล์ยังไม่ชัดเจนนัก แต่มี 16 คน ที่ไม่มีการลุกลามของโรค (disease stable)(15)ผลข้างเคียงที่สำคัญของ gefitinibคือ diarrhea (25%), leucopenia (22%), neutropenia (9%), anemia (13%) และ skin rashes (13%) แต่มีการรายงานว่าพบ myelodysplastic syndrome และ acute leukemia ด้วยเช่นกัน (15)

Lapatinibเป็น small molecules inhibitor ของทั้ง HER2 และ EGFR receptor

HER-2/neu receptor inhibitor

HER-2/neu receptor เป็น transmembrane tyrosine kinase inhibitor(13)ถูกกระตุ้นด้วยกระบวนการ homo-heterodimerizationทำให้เกิด tyrosine phosphorylation และเกิดการสื่อสารต่างๆภายในเซลล์ ทำให้เกิดการสร้างเซลล์ใหม่, การย้ายที่ และการบุกรุกของเซลล์

Trastuzumabเป็น IgG1 monoclonal antibody ที่จำเพาะต่อ domain ของ HER-2/neu receptor ส่วนที่อยู่ภายนอกเซลล์ เมื่อยานี้ไปจับกับ receptor จะกระตุ้นให้เซลล์ตาย, สูญเสียการซ่อมแซม DNA และยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่

HER-2/neu oncogene พบได้ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ 20-30% ใน GOG มีการศึกษาถึงการใช้ trastuzumabในผู้ป่วยที่ตรวจพบว่ามี receptor นี้ (ตรวจพบ 95 คนใน 837 คน) พบว่าการใช้ trastuzumabเพียงตัวเดียวมีอัตราการตอบสนองที่ต่ำ (complete response 2.4% และ partial response 4.9%)(16)

HER-2/neu overexpression พบในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกเพียง 2.9% โดยพบมากในกลุ่ม adenocarcinoma มากกว่า squamous cell carcinoma(13, 17)และพบในผู้ป่วยมะเร็งมดลูกชนิด papillary serous carcinoma 18% ซึ่งบ่งบอกถึงการมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี(8)ใน GOG ศึกษาการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อยา trastuzumabในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำ พบว่ามีการตอบสนองต่อยาน้อย ถึงแม้จะเป็นเซลล์มะเร็งที่มีการสร้าง HER-2/neureceptor ก็ตาม(18)

Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway inhibitor

กระบวนการนี้ถูกกระตุ้นได้จากหลายสาเหตุ เช่น สาร cofactor, inflammatory cytokines หรือภาวะเครียด โดยสารสื่อสัญญาณในกระบวนการนี้มีหลายชนิด เช่น RAS, MEK1/2, ERK1/2, p38 MAPK โดยการยับยั้งสารสื่อสัญญาณเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา

Sorafenibเป็นยาตัวแรกในกลุ่มนี้ที่ได้มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยา โดยใช้กระบวนการการยับยั้งสารที่ชื่อ rafโดยได้มีการศึกษาแล้วว่าประสิทธิภาพในการรักษา renal cell carcinoma และ hepatocellular carcinoma นอกจากการยับยั้ง rafแล้ว sorafenibยังเป็นสารยับยั้ง VEGFR2, VEGFR3, FT3, c-kit และ PDGFR-β(1)

The PI3-kinase/Akt/mTOR pathway inhibitor

PI3-kinase/Akt/mTOR pathwayเป็นกระบวนการสื่อสารหลักของเซลล์มะเร็งทางนรีเวช โดยสามารถพบในมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ 80%, ในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว 50-70% และในมะเร็งปากมดลูกประมาณ 50%

กระบวนการนี้จะเริ่มต้นจากการมี growth factors ต่างๆ เช่น PDGF หรือ IGF ไปกระตุ้นการเกิด phosphorylation ของ PI3-kinaseซึ่งจะไปกระตุ้นให้ปล่อย Akt protein จากเยื่อหุ้มเซลล์ Akt protein นี้ จะทำให้เกิดกระบวนการ phosphorylation ของสารสื่อประสาทต่างๆ เช่น BAD, FKHR, Caspase 9 และ mammalian target of rapamycin (mTOR) กระบวนการทั้งหมดที่กล่าวมานี้ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเซลล์, การรุกล้ำของเซลล์มะเร็ง, การดื้อต่อยา และการสร้างเส้นเลือดใหม่(1)

กระบวนการยับยั้ง PI3-kinase/Akt/mTOR pathway ยังไม่มีการศึกษาชัดเจนถึงประโยชน์ในการรักษามะเร็งทางนรีเวช (5) แต่มีการศึกษาแล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษามะเร็งเนื้อไต และมะเร็งเนื้อสมองชนิด glioblastoma

PDGFR-KIT inhibition

Platelet-derived growth factor, Platelet-derived growth factorreceptor และ c-KIT มีส่วนช่วยในการเจริญเติบโต และการสร้างเส้นเลือดของเซลล์มะเร็ง พบว่ามีการสร้างสารนี้มากใน 70% ของกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ ซึ่งพบว่ามีความสัมพันธ์กับการมี overall survival ที่น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่ไม่มีการสร้างสารนี้ ยาที่อยู่ในกลุ่มนี้ เช่น imatinibจากการศึกษาใน phase I และ II ยังพบว่ายังไม่มีประโยชน์ชัดเจน(19, 20)

ขณะนี้มียาในกลุ่ม molecular targeted therapy ที่กำลังทำการศึกษาทั้งในปัจจุบัน รวมถึงในอนาคตอีกมาก โดยมีข้อดี ข้อเสีย แตกต่างกัน โดยประโยชน์ทางคลินิกนั้น ยังคงต้องติดตามกันต่อไป แต่ในประเทศไทยนั้นยังมีการเข้าถึงยาในกลุ่มนี้น้อย เนื่องจากการไม่นำเข้ายาจากต่างประเทศ หรือปัญหาด้านเศรษฐกิจจากราคายา ทำให้คนไทยที่มีโอกาสเข้าถึงการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ยังมีจำกัด ซึ่งเป็นปัญหาที่ควรได้รับการแก้ไขต่อไป

เอกสารอ้างอิง

  1. Berek JS. Gynecologic oncology. fifth ed. philadelphia: Lippincott williams & wilkins; 2010.
  2. สรรพวีรวงศ์ ภ. สารยับยั้งการทำงานของ Tyrosine kinase receptor: เป้าหมายระดับอณูของการรักษามะเร็งชนิด solid tumor. สงขลานครินทร์เวชสาร. 2006;Sect. 10.
  3. Pliarchopoulou K, Pectasides D. Epithelial ovarian cancer: focus on targeted therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2011 Jul;79(1):17-23.
  4. Banerjee S, Kaye S. The role of targeted therapy in ovarian cancer. Eur J Cancer. 2011 Sep;47 Suppl 3:S116-30.
  5. Vici P, Mariani L, Pizzuti L, Sergi D, Di Lauro L, Vizza E, et al. Emerging Biological Treatments for Uterine Cervical Carcinoma. J Cancer. 2014;5(2):86-97.
  6. Guidi AJ, Abu-Jawdeh G, Berse B, Jackman RW, Tognazzi K, Dvorak HF, et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) expression and angiogenesis in cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst. 1995 Aug 16;87(16):1237-45.
  7. Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer. 2000 Sep;83(5):620-5.
  8. Pectasides D, Pectasides E, Economopoulos T. Systemic therapy in metastatic or recurrent endometrial cancer. Cancer Treat Rev. 2007 Apr;33(2):177-90.
  9. Burger RA, Brady MF, Rhee J, Sovak MA, Kong G, Nguyen HP, et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol. 2013 Oct;131(1):21-6.
  10. Benerjee S. Targeted therapies for the management of ovarian cancer. Royal collage of obstetricians and gynecologist. 2013.
  11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ, 3rd, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43.
  12. Bartlett JM, Langdon SP, Simpson BJ, Stewart M, Katsaros D, Sismondi P, et al. The prognostic value of epidermal growth factor receptor mRNA expression in primary ovarian cancer. Br J Cancer. 1996 Feb;73(3):301-6.
  13. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, Filipits M, Bartsch R. Molecularly targeted therapies in cervical cancer. A systematic review. Gynecol Oncol. 2012 Aug;126(2):291-303.
  14. Nogueira-Rodrigues A, Moralez G, Grazziotin R, Carmo CC, Small IA, Alves FV, et al. Phase 2 trial of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Cancer. 2014 Apr 15;120(8):1187-93.
  15. Wagner U, du Bois A, Pfisterer J, Huober J, Loibl S, Luck HJ, et al. Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy–a phase II trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR 2.6). Gynecol Oncol. 2007 Apr;105(1):132-7.
  16. Bookman MA, Darcy KM, Clarke-Pearson D, Boothby RA, Horowitz IR. Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):283-90.
  17. Fadare O, Zheng W. HER2 protein (p185(HER2)) is only rarely overexpressed in cervical cancer. Int J Gynecol Pathol. 2004 Oct;23(4):410-1; author reply 1-2.
  18. Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control. 2009 Jan;16(1):8-13.
  19. Coleman RL, Broaddus RR, Bodurka DC, Wolf JK, Burke TW, Kavanagh JJ, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with recurrent platinum- and taxane-resistant epithelial ovarian and primary peritoneal cancers. Gynecol Oncol. 2006 Apr;101(1):126-31.
  20. Noguera IR, Sun CC, Broaddus RR, Branham D, Levenback CF, Ramirez PT, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with recurrent platinum- and taxane-resistant low-grade serous carcinoma of the ovary, peritoneum, or fallopian tube. Gynecol Oncol. 2012 Jun;125(3):640-5.
Read More