Author Archives: Theera Tongsong

ปัญหาทางนรีเวชที่พบบ่อยในวัยรุ่น
(common gynecological problem in adolescent)

พญ.ณัฏฐา ยศชนะ
ผศ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

---

บทนำ (1)

ปัญหาทางนรีเวชในวันรุ่นแตกต่างจากในสตรีวัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากสรีรวิทยาของระบบต่อมไร้ท่อทั้งไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมองส่วนหน้าและรังไข่ยังทำงานไม่เต็มที่ มีโรคส่วนหนึ่งที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติแต่กำเนิดที่จะมีอาการแสดงหลังจากเข้าสู่วัยรุ่นเช่น ความผิดปกติแต่กำเนิดของการเจริญอวัยวะสืบพันธ์ภายในเพศหญิง การวินิจฉัยแยกโรคกลุ่มเนื้องอกรังไข่แตกต่างในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ในขณะเดียวกันหญิงวัยรุ่นก็มีโอกาสที่จะมีพฤติกรรมทางเพศเหมือนวัยเจริญพันธุ์ได้จึงมีความเสี่ยงที่จะเกิดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ และสามารถตั้งครรภ์ได้

การซักประวัติให้ได้ถึงการวินิจฉัยโรคต้องอาศัยความละเอียดอ่อนมากกว่าในผู้ใหญ่ เนื่องจากสตรีวัยรุ่นยังมีประสบการณ์ชีวิตไม่มากพอทั้งด้านร่างกาย จิตใจ และอารมณ์ รวมถึงความสัมพันธ์ของคนในครอบครัว ในหมู่เพื่อน หรือคู่รักอาจมีผลต่อการตัดสินใจ ดังนั้นแพทย์ที่ดูแลควรจะต้องทราบถึงลักษณะที่ปกติของวัยรุ่น โรคทางนรีเวชที่พบได้บ่อยในวัยรุ่น และวิธีการซักประวัติ ตรวจร่างกาย ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อการรักษาที่ถูกต้องและเหมาะสม รวมถึงให้ข้อมูลทั้งต่อตัวผู้ป่วยเองและผู้ปกครองที่อาจมีความกังวลต่อปัญหาของผู้ป่วย

American college of obstetrics and gynecologist แนะนำให้สูตินรีแพทย์เริ่มให้ความรู้เกี่ยวกับสุขศึกษา และ เพศศึกษา การคุมกำเนิด ในสตรีวัยรุ่นตั้งแต่อายุ 13-15 ปี โดยการเข้าพบแต่ละครั้งแพทย์ควรสังเกตความสัมพันธ์ในครอบครัวจากบทสนทนา ว่าเป็นความสัมพันธ์แบบเชื่อใจ ชักนำ หรือตามใจ แพทย์ควรสร้างความสัมพันธ์ที่ดีกับตัวผู้ป่วยเพื่อให้เกิดความเชื่อถือเชื่อใจ การพูดคุยซักประวัติอาจจะเริ่มจากพูดคุยกับตัวผู้ป่วยพร้อมกับผู้ปกครองก่อน และพูดคุยกับผู้ป่วยแยกอีกครั้งเพื่อให้ได้ถึงข้อมูลที่ผู้ป่วยไม่ต้องการให้ผู้ปกครอบทราบ เช่น พฤติกรรมทางเพศ การใช้สารเสพติด เป็นต้น

มีแนวคำถามเพื่อประเมินสุขภาพวัยรุ่นด้านจิตใจ อารมณ์ และสังคม HEEADSSS assessment โดยท่าทีที่เป็นมิตรและไม่ตัดสิน แสดงดังตารางนี้

(ที่มา: องค์ความรู้การดำเนินงานดูแลสุขภาพวัยรุ่นแบบบูรณาการสำหรับทีมนักจัดการสุขภาพวัยรุ่น กระทรวงสาธารณสุข)

ปัญหาทางนรีเวชที่พบในวัยรุ่นอาจแบ่งคร่าวๆ ดังนี้ เลือดประจำเดือนผิดปกติ อาการปวดท้องน้อย ก้อนในอุ้งเชิงกราน ปัญหาของอวัยวะเพศและช่องคลอด โดยจะกล่าวต่อไป

เลือดประจำเดือนผิดปกติ (Abnormal menstrual bleeding)

ลักษณะประจำเดือนที่ปกติของสตรีวัยรุ่นแตกต่างจากสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะในช่วง 2-5 ปีแรกของการเริ่มมีประจำเดือน เนื่องจากการทำงานของระบบต่อมไร้ท่อยังพัฒนาไม่เต็มที่ มีรอบเดือนที่ไข่ไม่ตกเป็นส่วนใหญ่ ทำให้รอบประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอได้ รอบเดือนที่ปกติของวัยรุ่นจะอยู่ในช่วง 21-45 วัน ในขณะที่รอบเดือนปกติของสตรีวัยเจริญพันธุ์จะอยู่ในช่วง 21-38 วัน ค่าเฉลี่ยของช่วงที่ประจำเดือนมาอยู่ที่ 4.7 วัน ปริมาณประจำเดือน 35 มิลลิลิตรต่อรอบเดือน เลือดประจำเดือนส่วนใหญ่ประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูก

ลักษณะประจำเดือนที่ควรสงสัยว่าผิดปกติของสตรีวัยรุ่น คือระยะห่างของรอบเดือนที่มากกว่า 90 วันในช่วงปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือน และระยะห่างของรอบเดือนที่มากกว่า 42 วัน หรือน้อยกว่า 21 วัน มานานเกิน 7 วัน หลังจากที่เริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกนาน 2 ปี

ปริมาณประจำเดือนที่มากกว่า 80 มิลลิลิตรต่อรอบเดือนถือว่าเป็นประจำเดือนที่มามากกว่าปกติ และหากประจำเดือนมามากกว่าปกติเรื้อรังจะส่งผลให้เกิดภาวะซีดได้ จึงควรหาสาเหตุและรักษาตามความเหมาะสม(2)

สาเหตุของเลือดประจำเดือนผิดปกติในสตรีวัยรุ่น

1.ภาวะไม่ตกไข่(Anovulation)

ลักษณะประจำเดือนที่ผิดปกติจากการไม่ตกไข่มักมีความถี่ที่มากขึ้น ระยะเวลาที่นานขึ้น ปริมาณที่มากขึ้น ตามหลังการขาดประจำเดือน ในรอบที่ไข่ไม่ตกนั้นจะมีการหลั่งของฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีฮอร์โมนโปรเจนเตอโรน(unopposed estrogen) ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะ proliferative เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรน เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวจะหนาตัว แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ จะให้มีเลือดออกในความถี่ที่สั้นขึ้นได้ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน (3)

แม้ว่าภาวะนี้สามารถเจอได้ในช่วง 2-5 ปีแรกของการมีประจำเดือน แต่แพทย์ควรมองหาสาเหตุอื่นที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่ซึ่งเกิดจากหลายสาเหตุ เพื่อการรักษาที่เหมาะสม ได้แก่ พฤติกรรมการกินอาหารที่ปกติที่พบได้มากในหมู่วัยรุ่น (Anorexia nervosa, Bulimia nervosa) การออกกำลังกายที่หักโหมมากเกินไป ความเครียด โรคเรื้อรัง การใช้สารเสพติด โรคทางอายุรกรรม โรคของต่อมไร้ท่อเช่นไทรอยด์ เบาหวาน ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (4)

ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินพบใน ภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ(polycystic ovary syndrome), Late onset congenital adrenal hyperplasia, เนื้องอกรังไข่และเนื้องอกต่อมหมวกไตที่ผลิตฮอร์โมนเพศชาย โดยจะมีอาการของภาวะแอนโดรเจนเกินคือ ขนดก(Hirsutism) อ้างอิงจาก Modified Ferriman-Gallway score มากกว่าหรือเท่ากับ 8 ในสหรัฐอเมริกา ส่วนในประเทศไทยถือว่ามีภาวะขนดกหากคะแนนมากกว่าเท่ากับ 3 คะแนน (5), สิว, ผิวมัน เป็นต้น ในกรณีที่มีอาการของแอนโดรเจนเกินแบบรวดเร็วร่วมกับมีภาวะ clitoromegaly หรือ มีภาวะขนดกมากควรสงสัยสาเหตุจากเนื้องอกรังไข่หรือเนื้องอกต่อมหมวกไตที่ผลิตฮอร์โมนเพศชาย (6)

รูปที่ 1 Modified Ferriman-Gallway score (7)

2.เลือดออกผิดปกติที่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ (Pregnancy related bleeding)

สตรีเมื่อเข้าสู่วัยรุ่นและมีการตกไข่สามารถตั้งครรภ์ได้ ดังนั้นสตรีวัยรุ่นที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดทุกรายควรคิดถึงภาวะเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการตั้งครรภ์ด้วย แพทย์ควรซักประวัติประจำเดือนครั้งล่าสุด และประจำเดือนเดือนก่อนหน้า ประวัติการมีเพศสัมพันธ์และการคุมกำเนิด ซึ่งบางครั้งสตรีวัยรุ่นอาจปกปิดประวัติเหล่านี้ได้ ดังนั้นอาจจะจำเป็นต้องตรวจปัสสาวะเพื่อยืนยันการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยทุกรายที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด(1)

เมื่อวินิจฉัยได้ว่าผู้ป่วยตั้งครรภ์ ควรวินิจฉัยให้ได้ว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ปกติในโพรงมดลูกหรือเป็นการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติด้วยการทำอัลตราซาวนด์ โดยโรคที่พบได้มีภาวะแท้ง ภาวะท้องนอกมดลูก ภาวะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก เป็นต้น (1)

3.เลือดออกผิดปกติจากการใช้ฮอร์โมน (Exogenous hormone)

เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดในวัยรุ่นอาจเกี่ยวข้องกับการใช้ยาฮอร์โมนในการคุมกำเนิดได้ มีรายงานว่า 30-40% มีเลือดออกผิดปกติหลังจากเริ่มกินยาคุมกำเนิดชนิดเม็ดรวมครั้งแรก และในวัยรุ่นมีโอกาสที่จะลืมกินยาคุมกำเนิดได้มากกว่าผู้ใหญ่ส่งผลให้มีเลือดออกผิดปกติได้ (8)

นอกจากนี้ฮอร์โมนคุมกำเนิดที่เป็นชนิดฮอร์โมนโปรเจสเตอรโรนอย่างเดียวทุกรูปแบบ เช่น progesterone-only pills, LNG-IUD, DMPA, Implantable contraception มีผลข้างเคียงที่สำคัญคือเลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด หรือในบางรายประจำเดือนไม่มาเลยภายหลังจากเริ่มใช้ฮอร์โมนคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนโปรเจสเตอรโรนอย่างเดียวนาน 1 ปี (9)

4.เลือดออกผิดปกติเนื่องจากมีความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด(Hematologic abnormalities)

ประจำเดือนที่มามากผิดปกติอาจเป็นอาการแสดงของความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดในวัยรุ่น(10) โรคที่พบได้บ่อยคือ Idiopathic thrombocytopenic purpura , von Willebrand disease โดยประวัติที่ต้องสงสัยโรคในกลุ่มนี้คือ มีประวัติเลือดออกง่ายหยุดยากมาก่อน มีประวัติของในครอบครัวเป็นโรค ประจำเดือนมาในปริมาณมากตั้งแต่ครั้งแรกของการมีประจำเดือน (11)

5.สาเหตุจากกายวิภาค (Anatomical cause)

โรคที่เกิดจากความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด อาจจะแสดงอาการในช่วงวัยรุ่นคือ ประจำเดือนไม่มา (Amenorrhea) ประจำเดือนมาน้อย(Oligomenorrhea) เลือดเก่าๆออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของการอุดกั้นของมดลูกและช่องคลอด มีอาการปวดท้องประจำเดือนมากที่เกิดจากการที่มีเลือดประจำเดือนสะสมไม่สามารถระบายออกมาได้ คลำได้ก้อนบริเวณท้องน้อยที่เกิดจากมดลูกที่มีเลือดคั่งอยู่ (hematometra) หรือช่องคลอดที่มีเลือดคั่งอยู่ (hematocolpos) (1)

การวินิจฉัยสาเหตุเลือดประจำเดือนผิดปกติในวัยรุ่น(1)

1.ซักประวัติ

ซักประวัติอาการนำ ลักษณะประจำเดือนที่ผู้ป่วยและผู้ปกครองคิดว่าผิดปกติ ระยะห่างของรอบเดือน ช่วงเวลาที่ประจำเดือนมา ปริมาณประจำเดือน ลักษณะเลือดประจำเดือน อาการซีดอ่อนเพลีย ประวัติเลือดออกง่ายหยุดยาก อาการร่วมเช่นปวดท้องประจำเดือน คลำได้ก้อน ประวัติเพศสัมพันธ์ การใช้ยาคุมกำเนิด เป็นต้น และความกังวลของผู้ป่วยและผู้ปกครอง

2.การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายอย่างละเอียดตามระบบทั่วไป มองหาอาการแสดงของภาวะแอนโดรเจนเกิน เช่น สิว ผิวมัน Acanthosis nigricans การกระจายตัวของขน เนื่องจากการมีขนเยอะอาจจะเป็นสิ่งไม่พึงประสงค์มีผลต่อรูปลักษณ์และความมั่นใจของวัยรุ่นจึงต้องถามว่ามีการกำจัดขนหรือไม่

การตรวจภายในสามารถทำได้ในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้วและสงสัยพยาธิภาพบริเวณอุ้งเชิงกราน อาจไม่จำเป็นต้องตรวจในผู้ป่วยที่ปฏิเสธการมีเพศสัมพันธ์และซักประวัติเบื้องต้นแล้วคิดว่าเกิดจากภาวะไม่ตกไข่

3.การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์

• Urine pregnancy test: ดังที่ได้กล่าวไปข้างต้นว่าสตรีวัยรุ่นที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติควรได้รับการตรวจปัสสาวะว่าตั้งครรภ์หรือไม่เนื่องจากมีความจำเป็นในการวินิจฉัยและรักษาอย่างเหมาะสม
• Complete blood count with platelet : เจาะเลือดเพื่อประเมินความเข้มข้นของเลือดและจำนวนเกล็ดเลือด
• Coagulogram: กรณีสงสัยภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติให้ส่งตรวจดูค่าแข็งตัวของเลือด (PT, PTT, INR, von Willebrand factor)
• Iron study: หากมีภาวะซีดควรตรวจระดับธาตุเหล็กเพิ่มเติมว่ามีภาวะขาดธาตุเหล็กร่วมด้วยหรือไม่
• Work up cause of anovulation: กรณีสงสัยเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่ ควรส่งตรวจเพิ่มเติมหาสาเหตุ เช่น pituitary hormone, thyroid function test, prolactin level, androgen level ขึ้นอยู่กับว่าประวัติอาการร่วมและตรวจร่างกายเข้าได้กับภาวะใด

4.การตรวจภาพถ่ายทางรังสี

• Ultrasonography : กรณีตรวจปัสสาวะพบว่าตั้งครรภ์ควรทำการ Ultrasound เพื่อวินิจฉัยการตั้งครรภ์ว่าเป็นการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูก หรือการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่นท้องนอกมดลูก หรือตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
  • กรณีตรวจพบก้อนในอุ้งเชิงกราน การ Ultrasound จะช่วยบอกลักษณะของก้อนอวัยวะในอุ้งเชิงกรานได้ โดยเริ่มตรวจด้วย Transabdominal ultrasound ก่อน หากต้องการเห็นรายละเอียดอวัยวะอุ้งเชิงกรานให้ชัดเจนพิจารณาทำ Transvaginal ultrasound ในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว
• MRI: กรณีสงสัยโรคที่เกิดจากความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด Ultrasound อาจให้รายละเอียดได้ไม่ชัดเจน การทำ MRI สามารถบอกตำแหน่งของความผิดปกติและความรุนแรงได้ มีประโยชน์ในการวางแผนผ่าตัดรักษาได้

การรักษาเลือดประจำเดือนผิดปกติในวัยรุ่น

การรักษาเลือดประจำเดือนผิดปกติขึ้นอยู่กับว่าสาเหตุของเลือดที่ออกผิดปกติเกิดจากสาเหตุอะไร โดยเฉพาะ เลือดออกที่เกิดจากการตั้งครรภ์ โรคทางอายุรกรรมที่ต้องรักษาเช่นไทรอยด์, ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด ความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกและช่องคลอด เป็นต้น

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงการรักษาเบื้องต้นเมื่อผู้ป่วยมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ที่เกิดจากสาเหตุของภาวะไข่ไม่ตกที่เจอได้บ่อยได้วัยรุ่น และการดูแลในกรณีเลือดออกฉับพลันซึ่งเป็นหน้าที่หลักของสูตินรีแพทย์ที่ต้องประเมินและให้การรักษา

กรณีเลือดออกผิดปกติปริมาณเล็กน้อยจากภาวะไข่ไม่ตก(Anovulation: mild bleeding) หมายถึง มีเลือดออกผิดปกติรบกวนชีวิตประจำวันเล็กน้อย มีภาวะซีดเล็กน้อย การดูแลที่เหมาะสมที่สุดคือการให้คำแนะนำและติดตามผู้ป่วย ให้ผู้ป่วยจดบันทึกประจำเดือนมาให้ และให้ธาตุเหล็กทดแทน

หากติดตามผู้ป่วยแล้วไม่ดีขึ้น พิจารณารักษาด้วยฮอร์โมน

1.Low dose oral contraceptive pill

เริ่มให้ในช่วงที่ไม่ได้มีเลือดออกขณะที่ผู้ป่วยมาปรึกษา ร่วมกับประเมินแล้วว่าไม่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยแพทย์ควรแจ้งจุดประสงค์ของการรับประทานยาคุมกำเนิดนี้เพื่อเป็นการรักษาให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอ และลดปริมาณประจำเดือน เนื่องจากผู้ป่วยและผู้ปกครองอาจจะมีความอึดอัดใจที่จะต้องรับประทานยาฮอร์โมนที่รู้จักกันทั่วไปว่าเป็นยาคุมกำเนิดได้ หลังจากเริ่มยาควรนัดติดตามอาการ 3-6 เดือน

ข้อดีของการรักษาด้วย Low dose oral contraceptive pill คือ นอกจากจะช่วยให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอและลดปริมาณประจำเดือนแล้ว ยังสามารถคุมกำเนิด เพื่อลดการตั้งครรภ์ที่ไม่พร้อมในวัยรุ่นได้ มีรายงานว่าวัยรุ่นส่วนใหญ่ที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ใช้ระยะเวลาหลายเดือนในการตัดสินใจคุมกำเนิด นอกจากนี้ยังมีประโยขน์อื่นๆคือ มีฤทธิ์ในการต้านฮอร์โมนเอนโดรเจนทำให้ สิว ผิวมัน ขน ลดลงได้ซึ่งมีผลดีให้ผู้ป่วยที่มีภาวะเอนโดรเจนเกิน เช่น Polycystic ovary syndrome ลดอาการปวดท้องประจำเดือนได้ และลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและรังไข่ได้

2.Progestin alone

กรณีที่ผู้ป่วยและผู้ปกครองมีความกังวลในการใช้ Low dose oral contraceptive pill หรือผู้ป่วยมีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน สามารถรักษาด้วยฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน ได้ คือ Medroxyprogesterone acetate 5-10 มิลลิกรัมต่อวัน โดยให้กิน 10-13 วันทุกๆ 1-2 เดือน เพื่อป้องกันไม่ให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาจากการที่ถูกกระตุ้นด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียวและให้ประจำเดือนมาเป็นรอบๆหลังจากยาหมดในแต่ละเดือน

นอกจากยากลุ่มฮอร์โมนแล้วยังมียากลุ่มที่ไม่ใช่ฮอร์โมนที่สามารถช่วยลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ โดยจะใช้ยากลุ่มนี้เดี่ยวๆหรือร่วมกับฮอร์โมนได้ ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของประจำเดือนที่มา

1. Nonsteroidal anti-inflammatory agents (NSAIDs) มีรายงานว่าสามารถช่วยลดปริมาณประจำเดือนได้มากกว่ากลุ่มยาหลอก

2. Antifibrinolytic agent คือ tranexamic acid สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ 30-55 % แต่ควรระวังในการให้ยากลุ่มนี้ร่วมกับฮอร์โมนเอสโตรเจนเนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ อาจพิจารณาให้ร่วมกันในกรณีที่การรักษาด้วยยาตัวใดตัวหนึ่งแล้วไม่ตอบสนอง (12)

กรณีเลือดออกฉับพลัน (Acute bleeding) หากขณะที่ผู้ป่วยมาปรึกษากำลังมีเลือดออกอยู่แพทย์ควรประเมินความรุนแรงของปริมาณเลือดที่ออก และสัญญาณชีพ เพื่อแบ่งผู้ป่วยออกเป็น 2 กลุ่ม คือ กลุ่มที่อาการไม่คงที่ และกลุ่มที่อาการคงที่

กลุ่มอาการไม่คงที่ ควรรักษาแบบผู้ป่วยใน

1.เริ่มจากการปฐมพยาบาลฉุกเฉิน เช่น ให้สารน้ำ ให้ออกซิเจนแก่ผู้ป่วย สาเหตุส่วนใหญ่มักเกิดจากการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เมื่อสามารถเปิดเส้นให้สารน้ำได้แล้วควรส่งตรวจเลือดเบื้องต้นและตรวจการแข็งตัวของเลือด ร่วมกับการเตรียมส่วนประกอบของเลือดในกรณีที่ซีดมากมีอาการอ่อนเพลียมากหรือปฐมพยาบาลเบื้องต้นด้วยสารน้ำแล้วสัญญาณชีพยังไม่คงที่ โดยพิจารณาเติมเลือดในรายที่ระดับฮีโมโกลบินน้อยกว่า 7 เพื่อลดการเติมเลือดที่ไม่จำเป็น(13)

2.การรักษาด้วยฮอร์โมนเพื่อหยุดเลือด (14)

• Conjugated estrogen 25 มิลลิกรัม ให้ทางหลอดเลือดดำทุกๆ 4-6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง
• High dose estrogen combine oral contraceptive pill: ให้รับประทานยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมให้ได้ปริมาณฮอร์โมนเอสโตรเจน 30-50 ไมโครกรัม รับประทานทุกๆ 6-8 ชั่วโมง

การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนขนาดสูงนี้อาจจะมีผลข้างเคียงคือคลื่นไส้อาเจียนมาก ผู้ป่วยควรได้ยาแก้คลื่นไส้อาเจียนร่วมด้วย

• Progesterone alone treatment ในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน โดยให้เป็น Medroxyprogesterone 10-20 มิลลิกรัมรับประทานทุกๆ 6-12 ชั่วโมง Norethindrone acetate 5-10 mg มิลลิกรัมรับประทานทุกๆ 6 ชั่งโมง

3.ให้ยากลุ่ม Antifibrinolytic drug: Tranexamic acid 10 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม ให้ได้ทุกๆ 8 ชั่วโมง โดยสามารถให้ทั้งในรูปแบบทางเส้นเลือดดำหรือรับประทานก็ได้

หากรักษาด้วยฮอร์โมนเพื่อหยุดเลือดแล้วอาการไม่ดีขึ้นควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้งพิจารณาหาสาเหตุความผิดปกติของมดลูกที่ไม่ได้พบบ่อยในสตรีวัยรุ่น เช่น เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก, ติ่งเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก, เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (1)

4.กรณีที่ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ให้พิจารณา Ultrasound หากมีก้อนเลือดอยู่ภายในโพรงมดลูกปริมาณมากจะทำให้การหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกไม่ดี สามารถพิจาณา Evacuate clot ด้วย Suction and curettage หรือ Dilatation and curettage ควรทำภายใต้ยาดมสลบในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ อาจให้ยากลุ่มที่ช่วยให้กล้ามเนื้อมดลูกหดรัดตัว (Uterotonic drugs) เพื่อช่วยหยุดเลือด

5.Intrauterine balloon tamponade สามารถช่วยหยุดเลือดได้โดยอาศัยหลักการความดัน ใช้สายสวนปัสสาวะที่สามารถใส่น้ำในballoon ได้ 30 มิลลิตร ใส่สายสวนปัสสาวะเข้าไปผ่านปากมดลูก อาจใช้ Ultrasound ทางหน้าท้องเพื่อช่วยดูตำแหน่งของสายว่าเข้าไปอยู่ในโพรงมดลูก หลังจากนั้นใส่น้ำเข้าไปใน balloon ปริมาณของน้ำขึ้นอยู่กับขนาดของมดลูก ใส่สายค้างไว้เพื่อหยุดเลือด 12-24 ชั่วโมงเพื่อรอให้ยาฮอร์โมนหรือยาห้ามเลือดออกฤทธิ์ หลังจากนั้นค่อยๆดูดน้ำออก ทีละ 5 มิลลิตร แล้วสังเกตเลือดที่ออกทางช่องคลอดว่ามีอยู่หรือไม่ หลังจากนั้นจึงพิจารณาเอาสายออกภายหลัง 24 ชั่วโมง (15)

6.พิจารณาใช้ห่วงอนามัยที่มีฮอร์โมนโปรเจสเตอร์โรนเป็นส่วนประกอบ (Levonorgestrel-releasing IUD) มีประสิทธิภาพในการรักษาประจำเดือนมามากได้ 90% องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา(FDA) แนะนำให้ใช้เป็นยาตัวแรกในการรักษาประจำเดือนมามากในสตรีที่ต้องการคุมกำเนิดด้วย

กลุ่มอาการคงที่ สามารถรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้(1)

1.พิจารณาให้ยาฮอร์โมนขนาดสูงเพื่อหยุดเลือดเหมือนกับผู้ป่วยที่อาการไม่คงที่คือ ฮอร์โมนเอสโตรเจนหรือฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน รับประทาน 7 วัน ผู้ป่วยส่วนใหญ่เลือดจะหยุด หลังจากนั้นให้ผู้ป่วยรับประทานยาคุมกำเนิด (combine contraceptive pill) ต่อ

2.แพทย์ควรให้คำแนะนำถึงผลข้างเคียงของยาฮอร์โมน อาการคลื่นไส้อาเจียน คัดตึงเต้านม เลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอด และแนะนำให้ผู้ป่วยรับประทานยาอย่างต่อเนื่องเพราะการหยุดรับประทานยาจะทำให้เกิดเลือดออกปริมาณมากซ้ำได้

3.ควรรักษาด้วย Low dose combine oral contraceptive pill ต่อเนื่อง 3-6 เดือน เพื่อให้ประจำเดือนมาสม่ำเสมอตามรอบเดือน

การหยุดประจำเดือนระยะยาว(Long-term menstrual suppression) พิจารณาให้การรักษาระยะยาวในกรณีที่ สาเหตุของประจำเดือนที่มามากต้องใช้เวลาในการรักษาเช่นโรคทางอายุรกรรม หรือการมีประจำเดือนมากส่งผลต่อตัวโรคและ รบกวนชีวิตประจำวันของผู้ป่วย หลักการคือให้ยาเพื่อกดไม่ให้ประจำเดือนมาโดยสามารถเลือกใช้ยาดังต่อไปนี้(16)

1.Progestin : Norethindrone, Norethindrone acetate, Medroxyprogesterone acetate โดยให้รับประทานต่อเนื่องทุกวัน

2. Continuous combine oral contraceptive pill โดยให้รับประทานเฉพาะเม็ดยาที่มีฮอร์โมนเป็นส่วนประกอบต่อเนื่องเพื่อไม่ให้มีประจำเดือน

3.Depot formulation of progestins (DMPA)

4.Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) analogs

5.Levonogestrel IUD

การเลือกใช้ยาแต่ละตัวขึ้นอยู่กับโรคร่วมที่ผู้ป่วยเป็นว่ามีข้อห้ามในการให้ยาฮอร์โมนชนิดใดบ้าง การยอมรับถึงข้อเสียของผลข้างเคียงของยาแต่ละตัว และประสบการณ์ของแพทย์ผู้ดูแล มีรายงานว่าภายใน 1 ปีผู้ป่วยจะเข้าสู่ภาวะขาดประจำเดือน 60% ในกลุ่มที่ได้ Continuous combine oral contraceptive pill 50% ในกลุ่มที่ได้ DMPA และ IUD (16, 17)

DMPA และ GnRH analogs มีผลต่อความแข็งแรงของกระดูกจึงอาจไม่เหมาะที่จะนำมาใช้รักษาระยะยาวในวัยรุ่น สูตินรีแพทย์ควรติดตามผู้ป่วยเป็นระยะร่วมกับอายุรแพทย์ที่ดูแลโรคที่มีผลต่อการมีเลือดประจำเดือนผิดปกติของผู้ป่วยด้วย

ภาวะปวดประจำเดือน

ภาวะปวดประจำเดือนพบได้บ่อยในสตรีวัยรุ่น โดยส่วนใหญ่เป็นอาการปวดประจำเดือนที่ไม่ได้เกิดจากความผิดปกติของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน(Primary dysmenorrhea) โดยภาวะนี้สามารถรักษาด้วยการให้รับประทานยาแก้ปวดหรือพิจารณารักษาด้วยยากลุ่มฮอร์โมน ผุ้ป่วยส่วนใหญ่จะตอบสนองดีต่อการรักษา หากอาการปวดไม่ดีขึ้นควรพิจารณาหาสาเหตุของอาการปวดประจำเดือนที่มาจากความผิดปกติของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน

อาการปวดท้องประจำเดือนที่สัมพันธ์กับพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกรานมักเป็นอาการปวดท้องประจำเดือนแบบรุนแรง(Secondary dysmenorrhea) ซึ่งสาเหตุที่พบบ่อยในวัยรุ่น คือ ความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกหรือช่องคลอดที่ทำให้ประจำเดือนไม่สามารถระบายออกมาได้(Obstructive uterovaginal anomaly), ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(Endometriosis) โดยการที่จะสงสัย Secondary amenorrhea นั้น ผู้ป่วยควรจะได้รับการรักษาด้วยยาแก้ปวดที่เหมาะสมแล้วคือ ยาในกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs หรือ Hormonal therapy แล้ว เว้นแต่ว่าตรวจร่างกายพบความผิดปกติจากอวัยวะในอุ้งเชิงกรานชัดเจน (18)

ตารางที่ 1 แสดงยาในกลุ่ม Nonsteroidal anti-inflammatory drugs ที่ใช้รักษาภาวะปวดท้องประจำเดือนในวัยรุ่น(18)

รูปที่ 2 Approach to the adolescent with dysmenorrhea(18)

ก้อนในอุ้งเชิงกราน (Pelvic mass)

อาการแสดงของก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่นมีได้ตั้งแต่ ไม่มีอาการใดๆแต่บังเอิญตรวจเจอจากการตรวจร่างกายหรือการ Ultrasound ,อาการปวดท้องน้อยแบบฉับพลัน ,อาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง,อาการปวดท้องประจำเดือน, คลำได้ก้อนเอง หรือ มีอาการที่เกิดจากตัวก้อนไปกดเบียดอวัยวะข้างเคียง เช่น ปัสสาวะบ่อย ขับถ่ายผิดปกติได้

อาการปวดท้องน้อยแบบเฉียบพลัน รุนแรง และ เป็นๆหายๆ มักสัมพันธ์กับภาวะที่ก้อนในอุ้งเชิงกรานที่มีต้นเหตุจากรังไข่หรือปีกมดลูกมีภาวะแทรกซ้อน เช่น torsion, rupture, internal hemorrhage ได้

การวินิจฉัยก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่น(1)

อาศัยจากการซักประวัติและตรวจร่างกายเป็นหลัก ในที่นี้การตรวจภายในมีบทบาทสำคัญที่จะช่วยบอกว่าก้อนในอุ้งเชิงกรานมาจากอวัยวะส่วนใด ดังนั้นควรตรวจภายในในผู้ป่วยที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว กรณีที่ผู้ป่วยไม่เคยมีเพศสัมพันธ์อาจใช้การตรวจทางรูทวารแทนได้

การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ

Complete blood count: กรณีสงสัยว่าก้อนมีภาวะแทรกซ้อนเช่นก้อนติดเชื้อ หรือ บิดขั้ว อาจจะมีการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวได้ กรณีก้อนแตกหรือมีเลือดออกในก้อนอาจมีภาวะซีดได้

Urine pregnancy test: ควรส่งทุกรายที่มาด้วยก้อนอุ้งเชิงกรานเพื่อแยกภาวะการตั้งครรภ์

Tumor marker: กรณีสงสัยว่าเป็นก้อนเนื้องอกจากรังไข่ โดยอุบัติการณ์ของเนื้องอกรังไข่ในวัยรุ่นมักเป็นกลุ่ม Germ cell tumor มากกว่า Epithelial tumor เมื่อเทียบกับผู้ใหญ่ ควรส่ง AFP, hCG, LDH เป็นต้น ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับผลการตรวจUltrasound ด้วยว่าลักษณะเข้าได้กับเนื้องอกชนิดใด

การตรวจภาพถ่ายทางรังสี

Ultrasonography เป็นส่งตรวจทางรังสีที่สามารถใช้วินิจฉัยก้อนในอุ้งเชิงกรานในสตรีวัยรุ่นได้ส่วนใหญ่ เนื่องจากสามารถบอกได้ว่าก้อนในอุ้งเชิงกรานที่ตรวจพบมาจากอวัยวะอุ้งเชิงกรานหรือไม่ โดยเฉพาะการตรวจทาง Transvaginal ultrasound ที่จะเห็นรายละเอียดของอวัยวะอุ้งเชิงกรานได้ชัดเจน สามารถบอกลักษณะพยาธิสภาพได้ว่าเป็นอย่างไร เข้าได้กับอวัยวะใด และบอกแนวโน้มของชนิดของเนื้องอกได้

CT scan กรณีสงสัยว่าเป็นก้อนจากอวัยวะอื่นที่ไม่ใช่มดลูกรังไข่ หรือการตรวจด้วย Ultrasound ไม่สามารถวินิจฉัยก้อนได้

MRI มีประโยชน์ในกลุ่มที่สงสัยความผิดปกติโดยกำเนิดของมดลูกและช่องคลอดที่มีความซับซ้อน ไม่สามารถวินิจฉัยได้จากการตรวจร่างกายและการทำ Ultrasound และยังมีประโยชน์ใช้วางแผนการรักษาผ่าตัด

การวินิจฉัยแยกโรคก้อนในอุ้งเชิงกราน

การวินิจฉัยแยกโรคก้อนในอุ้งเชิงกรานในวัยรุ่นหากอิงตามโรคที่พบบ่อยจากกลุ่มอายุ มักเกิดจาก Functional cyst, Pregnancy, Benign cystic teratoma, Germ cell tumor, Epithelial ovarian tumor หากแบ่งตามอวัยวะในอุ้งเชิงกรานสามารถแบ่งเป็น Adnexal mass, Uterine mass

Adnexal mass

Functional ovarian cyst คือถุงน้ำรังไข่ที่เกิดจากการทำงานปกติของรังไข่ พบได้บ่อยในสตรีวัยรุ่น อาจพบโดยบังเอิญจากการทำultrasound หรืออาจจะมีภาวะแทรกซ้อนได้เช่น ถุงน้ำรังไข่รั่ว, แตก, มีเลือดออกภายในถุงน้ำ โดยเฉพาะ Corpus luteal cyst ที่จะเกิดขึ้นหลังจากตกไข่ ลักษณะอัลตราซาวน์ที่พบมีหลากหลายตั้งแต่เป็นถุงน้ำรังไข่ที่ผนังหนา หากใส่ color doppler จะเห็นลักษณะเส้นเลือดรอบๆ เรียกว่า Ring of fire หากมีเลือดออกภายในถุงน้ำใหม่ๆ จะมีลักษณะ hyperechoic คล้ายเนื้อตันได้ หากเลือดในถุงน้ำเริ่มสลายจะมีลักษณะ septation, reticular pattern ถุงน้ำชนิดนี้จะสามารถหายไปได้เอง อาจติดตามด้วยการทำอัลตราซาวน์ 4-6 สัปดาห์(19)

Paratubal cyst คือ ส่วนที่หลงเหลือของ mesonephric duct ที่ควรจะสลายไปในเพศหญิง หากมีการหลงเหลืออยู่ จะกลายเป็น cyst ที่อยู่ข้างๆกับท่อนำไข่หรือรังไข่ก็ได้ ซึ่งหากมีขนาดใหญ่พออาจทำให้เกิดการบิดขั้วของปีกมดลูกได้ทำให้มีอาการปวดท้องน้อยเป็นๆหายๆ สัมพันธ์กับท่าทางได้ การวินิจฉัยค่อนข้างลำบากเนื่องจาก ultrasound จะเห็นลักษณะเหมือนเป็นถุงน้ำที่ภายในเป็น anechoic content คล้าย simple ovarian cyst ได้ หากสามารถเห็นว่าถุงน้ำนี้แยกได้ชัดเจนจากรังไข่ก็จะทำให้คิดถึงโรคนี้มากขึ้น กรณีที่มีอาการสงสัยการบิดขั้วของปีกมดลูกจากถุงน้ำนี้การรักษาคือการ detorsion และตัดเฉพาะตัวถุงน้ำออกโดยเก็บรังไข่และท่อนำไข่ที่ปกติไว้

เนื้องอกรังไข่ ที่พบบ่อยในวัยรุ่นคือเนื้องอกที่ไม่ใช่มะเร็ง คือ Mature cystic teratoma หรือ Dermoid cyst มักมีภาวะแทรกซ้อนที่พบบ่อยคือบิดขั้ว Endometrioma พบได้น้อยในวัยรุ่นเมื่อเทียบกับวัยเจริญพันธุ์ แต่มักจะเพิ่มความเสี่ยงในกลุ่มที่มีปัญหาเรื่องการอุดกั้นของมดลูกหรือช่องคลอดแต่กำเนิด(obstructive genital anomaly)

กลุ่มเนื้องอกที่เป็นมะเร็งนั้นพบน้อยเมื่อเทียบกับกลุ่มผู้ป่วยเด็ก หากพบจะเป็นชนิด Germ cell tumor โดยมักสัมพันธ์กับผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของโครโมโซมเพศคือกลุ่มที่มี Y chromosome

การทำ ultrasound สามารถแยกโรคเนื้องอกรังไข่ได้จากลักษณะที่พบซึ่งอาจมีลักษณะจำเพาะกับโรคแต่ละโรค ดังแสดงในภาพต่อไปนี้

รูปที่ 3 แสดงภาพ Ultrasound ของ Dermoid cyst

รูปที่ 4 แสดงภาพ ultrasound ของ Endometrioma

รูปที่ 4 แสดงภาพ ultrasound ของ Dysgerminoma

Tubo-ovarian abscess เป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดตามหลังภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ(pelvic inflammatory disease) ซึ่งเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่พบได้ในวัยรุ่นที่มีความเสี่ยงติดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์หรือใส่ห่วงคุมกำเนิด โดยจะมีก้อนในอุ้งเชิงกรานที่เกิดจากการบวมและติดเชื้อก่อตัวเป็นฝีที่ท่อนำไข่และรังไข่ การป้องกันไม่ให้เกิดภาวะนี้คือการวินิจฉัยภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบให้ได้ และให้การรักษาอย่างเหมาะสมด้วยยาฆ่าเชื้อ โดยคนไข้จะมาด้วยอาการ ปวดท้องน้อย มีตกขาวผิดปกติคล้ายหนอง มีไข้ ตรวจภายในมีกดเจ็บบริเวณมดลูกหรือปีกมดลูก โยกปากมดลูกแล้วเจ็บ ตรวจทางห้องปฏิบัติการพบมีการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาวในเลือดได้

Uterine mass

ก้อนในอุ้งเชิงกรานที่มาจากมดลูกในวันรุ่นที่พบได้บ่อยคือการตั้งครรภ์เนื่องจากวัยรุ่นส่วนใหญ่มักปฏิเสธการตั้งครรภ์ และปกปิดประวัติการมีเพศสัมพันธ์ ดังนั้นจึงควรแยกภาวะตั้งครรภ์ออกไปก่อน

ส่วนก้อนที่มาจากพยาธิสภาพที่มดลูกจริงๆ ที่พบได้บ่อยในวัยรุ่นคือ มดลูกที่ขยายขนาดใหญ่ขึ้นจากการที่มีการสะสมของเลือดประจำเดือน (hematometra) อาจพบร่วมกับ การขยายใหญ่ขึ้นของช่องคลอดที่เกิดจากเลือดประจำเดือนคั่งอยู่ (hematocolpos) ซึ่งสาเหตุเกิดจากความผิดปกติโดยกำเนิดของมดลูกและช่องคลอด ขึ้นอยู่กับว่ามีการอุดกั้นที่ระดับใด

โดยมีได้หลากหลายตั้งแต่ Imperforated hymen, Transverse vaginal septum, Vaginal stenosis with normal uterus

Vaginal duplication with obstructing longitudinal septa, Obstructed uterine horn.

รูปที่ 5 แสดงภาพวาด hematometra และ hematocolpos(ด้านซ้าย) และภาพ ultrasound hematometra และ hematocolpos(ด้านขวา)

แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีก้อนในอุ้งเชิงกราน(1)

แนวทางการดูแลรักษาขึ้นอยู่กับว่าวินิจฉัยคืออะไรและอาการแสดงของผู้ป่วยคืออะไร กรณีที่เป็น Functional cyst ที่ผู้ป่วยไม่อาการใดๆ แต่เจอโดยบังเอิญจากการตรวจร่างกายหรือ ultrasound การดูแลคือการตรวจติดตามอาการและ ultrasound และให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยว่าเป็นภาวะปกติที่สามารถเจอได้

กรณีที่ผล ultrasound ก้ำกึ้งว่าจะเป็น Functional cyst หรือ Pathological cyst โดยเฉพาะใน Corpus luteal cyst with internal hemorrhage อาจทำการตรวจติดตาม ultrasound ซ้ำดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น หากถุงน้ำยังอยู่และลักษณะยังเหมือนเดิมควรคิดถึง Pathological cyst

กรณีที่สงสัยว่ามีภาวะแทรกซ้อนจากก้อนในอุ้งเชิงกราน แพทย์ต้องวินิจฉัยก้อนเบื้องต้นให้ได้ว่าเป็นอะไร และต้องพิจารณาว่ามีความจำเป็นต้องรักษาด้วยการผ่าตัดฉุกเฉินหรือไม่ ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยที่มีสัญญาณชีพไม่คงที่ มี peritonitis จากการตรวจร่างกาย หรือสงสัยภาวะปีกมดลูกบิดขั้ว หลักการในการผ่าตัดจะต้องคำนึงถึงความสามารถในการมีบุตรในอนาคตของผู้ป่วยเป็นหลักสำคัญ โดยจะเน้นหัตถการที่ fertility sparing ให้ได้มากสุด แม้ว่าจะสงสัยภาวะมะเร็งก็ควร conservative surgery คือตัดเพียงปีกมดลูกข้างที่มีพยาธิสภาพก่อน แล้วจึงมาวางแผนการรักษาอีกครั้งหลังจากได้ผลทางพยาธิวิทยา

กรณีที่วินิจฉัยภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบผู้ป่วยควรได้รับยาฆ่าเชื้อที่เหมาะสมกับโรคและความรุนแรง(20) และในกรณีที่เป็น Tubo-ovarian abscess แล้วก็ควรรักษาด้วยการให้ยาฆ่าเชื้อก่อนแล้วดูการตอบสนองหลังจากได้ยาฆ่าเชื้อ 24-48 ชั่วโมง การพิจารณาผ่าตัดจะทำในผู้ป่วยที่สงสัยภาวะแทรกซ้อนจากก้อนฝีหนอง เช่นก้อนแตก โดยหัตถการที่ทำยังคงแนะนำให้เป็น conservative surgery คือ เน้นการล้างอุ้งเชิงกราน ระบายหนองในตำแหน่งท่อนำไข่และรังไข่ก่อน ในกรณีผ่าตัดเนื่องจากไม่ตอบสนองต่อยาฆ่าเชื้ออาจพิจารณาตัดปีกมดลูกข้างที่มีพยาธิสภาพไปเลย

ตารางที่ 2 แสดงยาฆ่าเชื้อที่เหมาะสมในการรักษาภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (20)

ปัญหาเกี่ยวกับอวัยวะเพศและช่องคลอด (vulva and vagina conditions)

Hymenal problem (21)

ปัญหาที่เกี่ยวกับเยื่อพรหมจารี(Hymenal problem) ที่เกิดจากความผิดแต่กำเนิด โดยความรุนแรงของความผิดปกติมีหลากหลาก ส่งผลให้อาการแสดงต่างกันเช่น ในกรณีที่เยื่อพรหมจารีไม่สลายไปเลย(Imperforated hymen)ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการประจำเดือนไม่มาหลังจากเข้าสู่วัยสาว(Primary amenorrhea) ปวดท้องน้อย คลำได้ก้อนที่เกิดจากมดลูกหรือช่องคลอดขยายขนาดใหญ่จากการที่มีเลือดประจำเดือนคั่งอยู่ดังที่ได้กล่าวไปในปัญหาเรื่องก้อนในอุ้งเชิงกราน ในกรณีที่มีการสลายไปแต่สลายไปบางส่วนของเยื่อพรหมจารีลักษณะภายนอกจะเห็นได้หลากหลายเช่น Annular hymen, Septate hymen, Cribriform hymen ดังแสดงในภาพที่ 6 ผู้ป่วยมักจะมาปรึกษาด้วยปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์หรือการใส่ผ้าอนามัยแบบสอด

ภาพที่ 6 แสดงความผิดปกติของเยื่อพรหมจารี

การรักษา Imperforated hymen และ Microperforated hymen จำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดเพื่อระบายเลือดประจำเดือนและเปิดเยื่อพรหมจารีไว้ โดยเวลาที่ควรผ่าตัดตามหลักการคือก่อนที่จะเริ่มมีอาการปวดจากการคั่งของประจำเดือน และต้องเป็นช่วงที่เข้าสู่วัยรุ่นแล้วเนื่องจากเยื่อบุช่องคลอดต้องอาศัยฮอร์โมนเอสโตรเจน แต่โดยส่วนใหญ่ผู้ป่วยมักจะมาพบแพทย์ด้วยอาการปวดจากการคั่งของประจำเดือน,คลำได้ก้อน และมีอาการจากการที่ก้อนกดเบียดแล้ว ก่อนทำการผ่าตัดรักษาแพทย์จะต้องแจ้งให้ผู้ป่วยและผู้ปกครองทราบว่าเป็นหัตถการที่จำเป็นเนื่องจากจะต้องมีทางระบายของประจำเดือนและการผ่าตัดนี้ไม่มีผลต่อการมีบุตร หรือปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ในอนาคตของผู้ป่วย โดยการผ่าตัดควรทำในห้องผ่าตัดและมีแนวทางในการลงแผลผ่าตัดวิธีดั้งเดิมเรียกว่า Cruciate incision หรืออีกวิธีเรียกว่า U-shape incision ดังแสดงในรูปที่ 7

รูปที่ 7 แสดงวิธีการลงแผลผ่าตัด imperforated hymen(21)

ในกลุ่มที่เป็น Annular hymen หรือ Tight hymenal ring อาจไม่จำเป็นต้องผ่าตัดรักษาสามารถรักษาด้วยการขยายช่องคลอดด้วยตัวผู้ป่วยเองได้ แต่กรณีที่ต้องการผ่าตัดสามารถทำเป็นผู้ป่วยนอกโดยการฉีดยาชาเฉพาะที่และกรีดแผลเล็กๆที่ตำแหน่ง 6 กับ 8 นาฬิกาได้

ในกลุ่ม Septate hymen สามารถรักษาโดยการผ่าตัดแบบผู้ป่วยนอกได้ โดยใช้ยาชาเฉพาะที่ หากผู้ป่วยสามารถทนได้ โดยใช้ไหมละลายได้ผูกตำแหน่งด้านบนและด้านล่างของ septum จากนั้นทำการตัด septum ระหว่างไหมออกไป

แผลบริเวณอวัยวะเพศ(Genital ulcers) (1)

แผลบริเวณอวัยวะเพศในวันรุ่นอาจแบ่งได้ง่ายๆเป็นกลุ่มที่เกี่ยวข้องกับโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ กับ กลุ่มที่ไม่ติดต่อทางเพศสัมพันธุ์ ดังนั้นแพทย์จะต้องซักประวัติเกี่ยวกับแผลให้ละเอียดและลักษณะของตุ่มหรือรอยโรคก่อนหน้าที่จะมาพบแพทย์ว่ามีหน้าตาเปลี่ยนแปลงไปอย่างไรบ้าง ซักปัจจัยความเสี่ยงที่จะติดโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ รวมถึงอาการร่วมและโรคประจำตัวอื่นๆ การรักษาที่ได้รับก่อนหน้านี้ เป็นต้น

แผลอวัยวะเพศที่ไม่ใช่โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ที่พบได้ในวัยรุ่นเช่น Vulva apthosis ส่วนกลุ่มที่เป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เช่น เริม(Herpes simplex), แผลริมอ่อน(Chancroid), แผลริมแข็ง(Chancre) โดยการรักษาจะแตกต่างกันออกไปในแต่ละโรค

หูดบริเวณอวัยวะเพศ (Genital wart)(1)

หูดบริเวณอวัยวะเพศเป็นปัญหาที่พบได้บ่อยของรอยโรคบริเวณอวัยวะเพศในวัยรุ่น ซึ่งเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์เกิดจาก Human papilloma virusโดยเฉพาะสายพันธุ์ 6 และ 11 โดยผู้ป่วยอาจจะไม่มีอาการร่วมใดๆ หรืออาจจะมีอาการคันบริเวณอวัยวะเพศ มีเลือดออกผิดปกติได้ การรักษามีให้เลือกหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการจี้เย็น การใช้เลเซอร์ การใช้ยาทาเฉพาะที่ โดยการเลือกวิธีการรักษาขึ้นอยู่กับความรุนแรง จำนวน ตำแหน่งของรอยโรค ความสะดวกสบายของผู้ป่วย และควรแนะนำให้ฉีดวัคซีน Human papilloma virus ด้วยเพื่อลดโอกาสที่จะติดเชื้อสายพันธุ์อื่นเพิ่มเติม

ตกขาวผิดปกติ (Vaginal discharge)(1)

อาการตกขาวผิดปกติส่วนใหญ่เกิดจากการติดเชื้อในช่องคลอด โดยสาเหตุที่ทำให้เกิดอาการตกขาวผิดปกติในวัยรุ่นไม่ต่างกับในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ที่พบได้บ่อยคือ การติดเชื้อราในช่องคลอด(Vaginal candidiasis), การติดเชื้อแบคทีเรียในช่องคลอด(Bacterial vaginosis), การติดเชื้อโปรตัวซัวในช่องคลอด(Trichomonas vaginitis) การที่มีปากมดลูกอักเสบจากเชื้อติดต่อทางเพศสัมพันธุ์ (Cervicitis) ซึ่งแพทย์จะวินิจฉัยแยกโรคได้จากการซักประวัติลักษณะของตกขาว สี กลิ่น อาการแสบช่องคลอด อาการคัน อาการปวดท้องน้อย หรือแม้แต่รอยโรคในอวัยวะเพศภายนอก การตรวจร่างกายดูลักษณะตกขาว ช่องคลอดและปากมดลูก ตรวจคลำภายในว่ามีการกดเจ็บปากมดลูกปีกมดลูกร่วมด้วยที่จะทำให้คิดถึงภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบร่วมด้วย แพทย์ควรวินิจฉัยให้ถูกต้องเนื่องจากยาที่ใช้ในการรักษาแตกต่างกัน คือ ใช้ยากลุ่มฆ่าเชื้อราเฉพาะที่(Tropical azole drug) ในคนไข้ที่ติดเชื้อราในช่องคลอด(Vaginal candidiasis) และ ยาฆ่าเชื้อกลุ่ม Metronidazole ในคนไข้กลุ่มที่ติดเชื้อแบคทีเรีย (Bacterial vaginosis) และติดเชื้อโปรตัวซัว (Trichomonas vaginitis)

ฝีบริเวณต่อมบาร์โธลิน(Abscess of Bartholin gland)(1)

พบว่าเป็นสาเหตุของอาการเจ็บบริเวณอวัยวะเพศในวัยรุ่นได้บ่อย เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรียหลายตัว การรักษาหลักคือการกรีดระบายหนองร่วมกับเย็บปากถุงน้ำไว้ (Marsupialization) โดยทั่วไปหัตถการนี้สามารถระงับอาการปวดด้วยยาชาเฉพาะที่ได้ แต่ในวัยรุ่นบางรายอาจทนความเจ็บปวดไม่ได้ การทำหัตถการอาจต้องอาศัยการดมยาสลบ

รูปที่ 8 แสดงการทำ Marsupialization

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Philadelphia; 2020. 165-7 p.
2. Hillard PJA. Menstruation in young girls: a clinical perspective. Obstetrics & Gynecology. 2002;99(4):655-62.
3. Abulafia O, Sherer DM. Angiogenesis of the endometrium. Obstetrics & Gynecology. 1999;94(1):148-53.
4. ACOG Committee Opinion no. 598: Committee on Adolescent Health Care: The initial reproductive health visit. Obstet Gynecol. 2014;123(5):1143-7.
5. Cheewadhanaraks S, Peeyananjarassri K, Choksuchat C. Clinical diagnosis of hirsutism in Thai women. J Med Assoc Thai. 2004;87(5):459-63.
6. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(4):1105-20.
7. Wild RA. Ferriman Gallwey self-scoring: Performance assessment in women with the polycystic ovary syndrome: The University of Oklahoma Health Sciences Center; 2004.
8. Rosenberg M, Waugh MS. Causes and consequences of oral contraceptive noncompliance. American journal of obstetrics and gynecology. 1999;180(2):S276-S9.
9. Lockwood CJ, Schatz F, Krikun G. Angiogenic factors and the endometrium following long term progestin only contraception. Histology and histopathology. 2004.
10. Oral E, Cağdaş A, Gezer A, Kaleli S, Aydin Y, Öçer F. Hematological abnormalities in adolescent menorrhagia. Archives of gynecology and obstetrics. 2002;266:72-4.
11. James AH, Kouides PA, Abdul-Kadir R, Edlund M, Federici AB, Halimeh S, et al. Von Willebrand disease and other bleeding disorders in women: consensus on diagnosis and management from an international expert panel. American journal of obstetrics and gynecology. 2009;201(1):12. e1-. e8.
12. Thorne J, James P, Reid R. Heavy menstrual bleeding: is tranexamic acid a safe adjunct to combined hormonal contraception? Contraception. 2018;98(1):1-3.
13. Napolitano LM, Kurek S, Luchette FA, Corwin HL, Barie PS, Tisherman SA, et al. Clinical practice guideline: red blood cell transfusion in adult trauma and critical care. Critical care medicine. 2009;37(12):3124-57.
14. Borzutzky C, Jaffray J. Diagnosis and management of heavy menstrual bleeding and bleeding disorders in adolescents. JAMA pediatrics. 2020;174(2):186-94.
15. Screening and Management of Bleeding Disorders in Adolescents With Heavy Menstrual Bleeding: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 785. Obstet Gynecol. 2019;134(3):e71-e83.
16. Kantartzis KL, Sucato GS. Menstrual suppression in the adolescent. Journal of pediatric and adolescent gynecology. 2013;26(3):132-7.
17. Miller L, Hughes JP. Continuous combination oral contraceptive pills to eliminate withdrawal bleeding: a randomized trial. Obstetrics & Gynecology. 2003;101(4):653-61.
18. Obstetricians ACo, Gynecologists. Dysmenorrhea and endometriosis in the adolescent. ACOG Committee opinion no. 760. Obstet Gynecol. 2018;132(6):e249-e58.
19. Bonde AA, Korngold EK, Foster BR, Fung AW, Sohaey R, Pettersson DR, et al. Radiological appearances of corpus luteum cysts and their imaging mimics. Abdominal Radiology. 2016;41:2270-82.
20. Hazra A, Collison MW, Davis AM. CDC sexually transmitted infections treatment guidelines, 2021. JAMA. 2022;327(9):870-1.
21. Diagnosis and Management of Hymenal Variants: ACOG Committee Opinion, Number 780. Obstet Gynecol. 2019;133(6):e372-e6.

 

Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป

แพทย์หญิงชญานิษฐ์ คุณานุกุลวัฒนา
ผู้ช่วยศาสตราจารย์แพทย์หญิงณัฐนิตา มัทวานนท์

---

บทนำ

ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ไม่บ่อย ที่สามารถเกิดขึ้นได้จากกระบวนการเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted Reproductive Technology: ART) แต่ส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยได้มาก ซึ่งแสดงระดับความรุนแรงได้หลายระดับ และในระดับความรุนแรงมากที่สุดอาจจะทำให้เกิดอันตรายต่อชีวิตได้ อีกทั้งภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป อาจจะส่งผลกระทบหลายอย่างต่อผู้ป่วย เนื่องจากผู้ป่วยที่เกิดภาวะนี้ขึ้น มักเป็นผู้ป่วยที่เป็นผู้หญิงในวัยเจริญพันธุ์ ที่ต้องการมีบุตรจากการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ไม่ว่าจะเป็นผลกระทบทางเศรษฐกิจ ต้องลาหยุดงาน นอนพักสังเกตอาการที่บ้าน หรือนอนโรงพยาบาลเป็นระยะเวลานาน เพื่อทำการรักษา

ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป (Ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS) เกิดขึ้นในขั้นตอนการใช้ฮอร์โมนเพื่อกระตุ้นการเจริญของไข่ (Controlled Ovarian Hyperstimulation, COH) เป็นกระบวนการฉีดยากระตุ้นเพื่อกระตุ้นให้ไข่ในรังไข่โตขึ้น (follicle) ก่อนจะทำการเก็บไข่ที่เจริญเต็มที่แล้วออกมาปฏิสนธิกับอสุจิด้านนอก สำหรับยาที่ใช้ในกระบวนการกระตุ้นไข่ ได้แก่

1. Ovarian hyperstimulation: Gonadotropin hormone

ฮอร์โมน FSH, LH หรือ Gonadotropin เป็นฮอร์โมนหลักที่ใช้ในการกระตุ้นการเจริญเติบโตของไข่ (Follicles) และชักนำให้เกิดการตกไข่ได้

2. Prevention of premature LH surge

ยากลุ่มนี้จะช่วยป้องกันการหลั่งฮอร์โมน LH จาก Pituitary gland ทำให้ป้องการการตกไข่ก่อนกำหนด

2.1 GnRH agonist – ในช่วงแรกของการออกฤทธิ์ยา จะจับกับ GnRH receptor กระตุ้นการหลั่ง gonadotropin ก่อน เรียกว่า Flare effect หลังจากนั้นค่อยเกิด Down regulation ปริมาณ GnRH receptor จะลดลง ทำให้ไม่สามารถหลั่ง gonadotropin ได้

2.2 GnRH antagonist – จะออกฤทธิ์แย่งจับกับ GnRH receptor ที่ Pituitary gland ทันที ทำให้ไม่สามารถหลั่ง gonadotropin ได้ ปริมาณ gonadotropin จะลดลงอย่างรวดเร็ว

3. Trigger ovulation

โดยทั่วไปแล้วจะมีการเกิด LH surge เพื่อชักนำให้ไข่เจริญเติบโตในระยะสุดท้ายเพื่อให้สุกเต็มที่ หลังจากนั้น 36 ชั่วโมงจะเกิดการตกไข่เกิดขึ้น ในผู้ป่วยที่ใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ จะมีการใช้ยาเพื่อป้องกัน Premature LH surge อยู่ ดังนั้นจึงต้องให้ยาเพิ่มเพื่อกระตุ้นให้ไข่เจริญเติบโตระยะสุดท้ายและตกไข่ โดยจะใช้เป็นฮอร์โมน hCG หรือ GnRH agonist ทำหน้าที่เสมือนฮอร์โมน LH ในบางรายจะใช้ยาทั้ง 2 ชนิดร่วมกัน (Dual trigger)

ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้จากการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Complication from ART)

1. มีเลือดออก (Bleed) ติดเชื้อ (Infection) หรือเกิดอันตรายต่ออวัยวะข้างเคียงตอนเก็บไข่
2. ตั้งครรภ์แฝด (Multiple gestation)
3. การตั้งครรภ์นอกโพรงมดลูก (Ectopic pregnancy) หรือ การตั้งครรภ์ที่เกิดขึ้นทั้งในโพรงมดลูกและนอกโพรงมดลูกพร้อมกัน (Heterotopic pregnancy)
4. ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป (Ovarian hyperstimulation syndrome)
5. ภาวะแทรกซ้อนต่อทารกจากการตั้งครรภ์แฝด เช่น การคลอดก่อนกำหนด (Preterm birth) คลอดทารกน้ำหนักตัวน้อย (Low birth weight) การเสียชีวิตของทารกในครรภ์ก่อนคลอด (Perinatal mortality)

ลักษณะของภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป (Characteristics) ¹ คือ

• รังไข่มีขนาดใหญ่ขึ้น (Enlargement of ovaries)
• มีการเพิ่มขึ้นของการซึมผ่านผนังหลอดเลือด (Increased capillary permeability) และการสร้างเส้นเลือดใหม่เพิ่มขึ้นบริเวณรังไข่ (Ovarian neoangiogenesis)
• มีการเคลื่อนที่ของสารน้ำออกจากหลอดเลือดเข้าไปในช่องว่างของร่างกาย (Third space loss)

รูปแบบของภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป สามารถแบ่งได้เป็น 2 ชนิด ² คือ

1. แบบที่เกิดเร็ว (Early onset OHSS) พบได้ตั้งแต่ 3-7 วันหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับ hCG hormone (Exogenous hCG) เพื่อกระตุ้นการตกไข่
2. แบบที่เกิดช้า (Late onset OHSS) พบได้ตอน 12-17 วัน หลังจากที่ได้รับ hCG hormone และชนิดที่เกิดช้านี้ พบว่าเกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์หลังจากการย้ายตัวอ่อนรอบสด (Fresh embryo transfer) ซึ่งพบว่ามีระยะเวลาการดำเนินโรคนานกว่า และความรุนแรงที่มากกว่า เนื่องจากจะมีการสร้าง hCG hormone (Endogenous hCG) จากการตั้งครรภ์ขึ้นมาเสริมด้วย

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology)

ในขั้นตอนการให้ฮอร์โมน hCG เพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลในระยะสุดท้าย (Final follicular maturation) และกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ (Trigger of ovulation) จะทำให้มีการสร้างสาร VEGF (Vascular epithelial growth factor) เกิดขึ้นจาก Corpus luteum เกิดการปล่อยสารโปรตีนต่างๆ (Vasoactive-angiogenic substances) ทำให้มีการสร้างเส้นเลือดใหม่ขึ้น (Perifollicular neovascularization) ทำให้หลอดเลือดมี vascular permeability เพิ่มขึ้น เกิดการเคลื่อนที่ของสารน้ำออกจากหลอดเลือดเข้าไปสู่ช่องว่างของร่างกาย (Third space) หากเกิดขึ้นในปริมาณมาก จะทำให้เกิดอาการสูญเสียสารน้ำหรือเลือดออกจากหลอดเลือด บวมน้ำ มีท้องมานน้ำ น้ำบริเวณเยื่อหุ้มปอด,เยื่อหุ้มหัวใจ เลือดไปเลี้ยงอวัยวะต่างๆลดลง โดยเฉพาะเส้นเลือดไต โดยอาจจะทำให้เกิดอันตรายต่ออวัยวะต่างๆ ค่าความเข้มข้นเลือดสูงขึ้น ทำให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในร่างกายได้ ซึ่งถือว่าเป็นภาวะที่อันตรายต่อชีวิตได้

ที่มา: Nelson SM. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Thromb Res. 2017 Mar;151 Suppl 1:S61-S64. doi: 10.1016/S0049-3848(17)30070-1. PMID: 28262238. ³

hCG

ฮอร์โมน hCG คือฮอร์โมนหลักที่กระตุ้นทำให้เกิด OHSS เนื่องจากในกระบวนการเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (ART) จะมีการใช้ hCG เพื่อไปจับกับ LH receptors และกระตุ้นทำให้เกิดการเจริญเติบโตของ Follicle และ ไข่ ในระยะสุดท้าย ในการเลือกใช้ฮอร์โมน hCG เนื่องจาก ฤทธิ์ทางชีวภาพ (Biological activity) ของ hCG สูงกว่า ฮอร์โมน LH 6-7 เท่า มีค่าครึ่งชีวิต (Half-life) และ การจับกับ Receptor ที่ดีกว่า ⁴ hCG จะกระตุ้นให้มีการหลั่งสาร VEGF ออกมามากขึ้น ซึ่ง VEGF เป็น cytokines หลัก ที่ทำให้เกิด OHSS

Vascular endothelial growth factor (VEGF)

ฮอร์โมน hCG จะกระตุ้นการหลั่งสาร VEGF จากตัว Follicle ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของโปรตีนบริเวณผิวเซลล์หลอดเลือด ได้แก่ Cadherin และ Claudin 5 และเพิ่ม Vascular permeability ⁵ ดังนั้นระดับ VEGF จึงสัมพันธ์กับระดับความรุนแรงของ OHSS โดยระดับของ VEGF จะเพิ่มสูงขึ้นมากที่สุดตอน 48 ชั่วโมงหลังจากฉีด hCG ⁶

Estradiol

ฮอร์โมน Estradiol ที่สร้างขึ้นจาก Granulosa cell ในรังไข่ สามารถใช้เป็นตัวบ่งบอกถึงการทำงานที่ของ Granulosa cell ในรังไข่ได้ หาก granulosa cell ในรังไข่ทำงานมากขึ้น ก็จะทำให้ปริมาณ Estradiol เพิ่มสูงขึ้น โดยหากมี Estradiol > 2,500 pg/ml หรือระดับฮอร์โมน estradiol ที่สูงเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว มักจะสัมพันธ์กับการเกิด OHSS ได้ และ Estradiol ถือว่าเป็น marker สำคัญที่สามารถนำมาใช้เพื่อการคาดคะเนการเกิด OHSS ได้ ¹

Inflmatory mediators

พบว่าการเพิ่มขึ้นของสาร Cytokines ต่างๆ ที่เกิดขึ้นจากกระบวนการ ART เนื่องจากมีภาวะ inflammation เช่น สาร interleukin-6 (IL-6) พบว่า สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ Vascular permeability, การเกิด Hemoconcentration ⁷

Renin-angiotensin system (RAS)

การทำงานของสาร Renin พบว่าสัมพันธ์กับระดับความรุนแรงของ OHSS เนื่องจาก Estradiol ที่เพิ่มสูงขึ้น จะกระตุ้นการสร้าง angiotensinogen มากขึ้น และภาวะ Hypovolemia ทำให้เกิดการกระตุ้นการหลั่งของสาร Renin ใน Renin-angiotensin system เพื่อสร้าง Angiotensin II ทำให้เกิดการหดตัวของเส้นเลือด และ หลั่ง Aldosterone เพิ่มขึ้น เพื่อดูดกลับน้ำและ NaCl ที่ไต ⁸

ปัจจัยเสี่ยงในการเกิด OHSS (Risk factors)

1.  อายุน้อย: พบว่า > 60% ของผู้ป่วย OHSS อายุต่ำกว่า 35 ปี ⁹
2. น้ำหนักตัวน้อย
3. ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS)
4. การใช้ Gonadotropins ในปริมาณมาก
5. การเพิ่มขึ้นของ Estradiol ในระดับสูงหรือเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว: ผู้ป่วย OHSS จะมีระดับ Estradiol ในร่างกายที่สูงกว่าปกติ ค่าเฉลี่ยของระดับ Estradiol ในร่างกายของผู้ป่วย OHSS อยู่ที่ > 3,500 pg/ml ¹⁰
6. เคยมีประวัติเป็น OHSS มาก่อน
7. ปริมาณของ Follicle ที่อยู่ในรังไข่: ในระหว่างกระบวนการกระตุ้นการเจริญเติบโตของไข่ หากมี Follicles เจริญเติบโต ≥ 20 Follicles จะเพิ่มความเสี่ยงการเกิด OHSS อย่างมีนัยสำคัญ ¹¹
8. ปริมาณของไข่ที่เก็บได้ในรอบนั้น: ในกระบวนการเก็บไข่ (Oocyte retrieval) หากเก็บได้ > 15 oocyte พบว่ามีความเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้อย่างมีนัยสำคัญ ¹²
9. การตั้งครรภ์: การตั้งครรภ์จะเพิ่มโอกาสของการเกิด OHSS ขึ้นได้จากการที่มี endogenous hCG เพิ่มขึ้นจากการตั้งครรภ์

การวินิจฉัย (Diagnosis) ภาวะ OHSS สามารถวินิจฉัยจากประวัติและอาการแสดงของผู้ป่วยได้เลย

อาการแสดง (Clinical) ¹³

• ปวดท้อง (Acute abdominal pain, Localized or generalized peritonitis)
• คลื่นไส้อาเจียน (Nausea and vomiting)
• ท้องบวมน้ำและมีน้ำในช่องท้อง (Ascites)
• ความดันต่ำ ภาวะน้ำในร่างกายน้อย (Hypotension and/or hypovolemia)
• หายใจเหนื่อย (Dyspnea)
• ภาวการณ์แข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Hypercoagulable state)
• ความผิดปกติของสารอิเล็กโทรไลต์ (Electrolyte imbalance)
• ภาวะไตวาย (Acute renal failure)

การแบ่งระดับความรุนแรง (Severity) ตาม RCOG Classification ¹⁴

Category	Features
Mild	Abdominal bloating Mild abdominal pain Ovarian size usually < 8 cm
Moderate	Moderate abdominal pain Nausea ± vomiting Ultrasound evidence of ascites Ovarian size usually 8 to 12 cm
Severe	Clinical ascites (occasionally pleural effusion) Oliguria Hemoconcentration, Hct > 45% Hypoproteinemia Ovarian size usually > 12 cm
Critical	Tense ascites/Large Pleural effusion Hct > 55%, WBC > 25000 mL Oliguria/anuria Thromboembolism Acute respiratory distress syndrome

ที่มา: RCOG. The management of ovarian hyperstimulation syndrome. Guideline No.5, Feb 2016

การแบ่งระดับความรุนแรง (Severity) ตาม ASRM Classification ¹⁵

Category	Clinical Features	Laboratory features
Mild	Abdominal distension/discomfort Mild nausea/vomiting Mild dyspnea Diarrhea Enlarged ovaries	No important alterations
Moderate	Mild features Ultrasonographic evidence of ascites	Hemoconcentration (Hct > 41%) Elevated WBC (>15,000 mL)
Severe	Mild and moderate features Clinical evidence of ascites Hydrothorax Severe dyspnea Oliguria/anuria Intractable nausea/vomiting Low blood/central venous pressure Pleural effusion Rapid weight gain (>1 kg in 24 h) Syncope Severe abdominal pain Venous thrombosis	Severe hemoconcentration Hct > 55% WBC > 25,000 mL CrCl < 50 mL/min Cr > 1.6 mg/dL Na < 135 mEq/L K > 5 mEq/L Elevated liver enzymes
Critical	Anuria/acute renal failure Arrhythmia Thromboembolism Pericardial effusion Massive hydrothorax Arterial thrombosis Adult respiratory distress syndrome Sepsis	Worsening of findings

ที่มา: Practice Committee of the ASRM. Prevention and treatment of moderate and severe OHSS. Fertil Steril 2016.

การป้องกันการเกิด OHSS (Prevention)

• Type of Stimulation Protocol

GnRH agonist VS GnRH antagonist protocols

การใช้ GnRH antagonist protocol ในกระบวนการป้องกัน premature LH surge พบว่าสัมพันธ์กับอุบัติการณ์การเกิด OHSS ที่น้อยกว่าการใช้ GnRH agonist protocol สำหรับกลไกพบว่าการใช้ GnRH antagonist สัมพันธ์กับการสร้างฮอร์โมน Estradiol ในร่างกายที่น้อยกว่า

Cochrane review 29 RCTs พบว่า ในกลุ่มที่ใช้ GnRH antagonist protocol มีอุบัติการณ์การเกิด OHSS ที่น้อยกว่ากลุ่ม GnRH agonist อย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ และไม่มีความแตกต่างใน Live-birth rate ในทั้ง 2 กลุ่ม ¹⁶

• Choice of trigger for final oocyte maturation

โดยปกติแล้วการใช้ยาเพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของไข่เพื่อให้สุกเต็มที่ในระยะสุดท้ายก่อนไข่ตก และกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ตามมา จะใช้ฮอร์โมน hCG ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายคลึงกับฮอร์โมน LH เพื่อเลียนแบบธรรมขาติมากที่สุด แต่เนื่องจากฮอร์โมน hCG มีค่าครึ่งชีวิต (Half life) ที่ยาวนานกว่าฮอร์โมน LH ทำให้การออกฤทธิ์อยู่ได้นานไปจนถึงหลังการเก็บไข่ ซึ่งการที่ฮอร์โมน hCG จับกับ LH receptor บริเวณ Corpus luteum ที่มีปริมาณมาก หลังจากการเก็บไข่เสร็จแล้ว จะทำให้เกิด OHSS ได้ ดังนั้นมีการทำการศึกษาวิจัยพบว่าการใช้ GnRH agonist ในการ Trigger ไข่ ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้ แต่การลดขนาดของฮอร์โมน hCG ที่ใช้ในการ Trigger ไข่ พบว่ายังมีการศึกษาวิจัยที่ไม่มากพอที่จะสรุปได้ว่าจะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้หรือไม่

• Coasting

มีการศึกษาพบว่าการหยุดใช้ Gonadotropins ชั่วคราว สามารถลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้ แต่พบว่า หากมีการหยุดใช้ Gonadotropins ≥ 4 วัน จะลดอัตราการการฝังตัวอ่อนลงได้ ¹⁷ กลไกคือการหยุด Gonadotropin จะทำให้ follicle ที่มีขนาดเล็ก โดยเฉพาะขนาดที่ < 14 mm เกิดการ apoptosis และตายไป ทำให้ลดการสร้าง Estradiol และ VEGF ทำให้ลดการเกิด OHSS ได้

ควรพิจารณาการ Coasting เมื่อระดับ Estradiol > 4,500 pg/ml หรือพบว่ามี mature follicles 15-30 ฟอง เป็นต้นไป โดยพิจารณาหยุดให้ gonadotropin และ ทำการอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอดและตรวจวัดระดับ Estradiol ทุกวัน และเริ่มการให้ gonadotropins ใหม่ เมื่อระดับ Estradiol ลดต่ำลง < 3500 pg/ml ¹⁸

• Cycle cancellation

แนะนำให้ทำการยกเลิก Cycle ในกรณีที่

• ตรวจพบ > 30 mature follicles
• มีการหยุดให้ Gonadotropin > 4 วันขึ้นไป
• ระดับ Estradiol เพิ่มสูงขึ้น > 6,500 pg/ml ในระหว่างที่หยุดการฉีด gonadotropin (Coasting)

แต่การยกเลิก cycle อาจจะก่อให้เกิดผลกระทบต่อผู้ป่วยทั้งในด้านจิตใจและความเสียหายทางการเงิน เนื่องจากค่าใช้จ่ายที่ค่อนข้างสูงในการทำเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (ART) ¹⁸

• Cryopreservation

การแช่แข็งตัวอ่อนเพื่อเตรียมย้ายใน cycle อื่น ทำเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการตั้งครรภ์ขึ้นใน cycle ที่ทำการกระตุ้นไข่ เนื่องจากการตั้งครรภ์จะทำให้ปริมาณฮอร์โมน endogenous hCG เพิ่มสูงมากขึ้น ทำให้มีโอกาสในการเกิด Late-onset OHSS ได้ สำหรับการศึกษาวิจัย มี 2 การศึกษา พบว่าการทำ Cryopreservation ลดการเกิด OHSS เมื่อเทียบกับการย้ายตัวอ่อนในรอบเดียวกับการเก็บไข่ (Fresh embryo transfer) และไม่มีความแตกต่างในอัตราการตั้งครรภ์และการคลอดบุตร ¹⁹ แต่เนื่องจากยังมีข้อมูลหลักฐานที่มีน้อยจึงยังไม่เพียงพอที่จะสามารถสรุปได้ว่าการทำ Cryopreservation จะช่วยลดการเกิด OHSS ²⁰

• Aspirin

พบว่าสาร VEGF ที่เพิ่มขึ้นในร่างกาย จะไปกระตุ้นการทำงานของ Platelet function เกิดการหลั่งสาร cytokines ต่างๆ ตามมาได้ เช่น Histamine, Serotonin, Platelet-derived growth factor, Lysophosphatidic acid เป็นต้น ทำให้เกิดกระบวนการกระตุ้นการเกิด OHSS ได้ ดังนั้นจึงมีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ Aspirin เพื่อป้องกันการเกิด OHSS เช่น การศึกษาวิจัยหนึ่งได้ให้ผู้ป่วยรับประทาน Aspirin 100 mg ในวันที่มีประจำเดือนวันแรกของการเริ่มทำการกระตุ้นไข่ ไปจนกระทั่งผู้ป่วยมีประจำเดือนอีกรอบเดือนนึง พบว่ากลุ่มที่ได้รับยา Aspirin มีอุบัติการณ์การเกิด Severe OHSS น้อยกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ทานยา Aspirin อย่างมีนัยะสำคัญทางสถิติ (2/780, 0.25% VS 43/112, 8.4%, P<0.001) ²¹

• Metformin

ในรายที่เป็น Polycystic ovarian syndrome (PCOS) จะมีฮอร์โมน Androgen มากกว่าคนทั่วไป ซึ่งในกระบวนการกระตุ้นไข่ หากมีฮอร์โมน Androgen สูง จะทำให้รังไข่ตอบสนองต่อ Gonadotropin ได้มากขึ้น ทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด OHSS มากขึ้น มีการศึกษาการให้ยา Metformin ซึ่งเป็น insulin sensitizing agent ในผู้ป่วย PCOS เพื่อช่วยลดปริมาณ Follicles ลง ทำให้ช่วยลดระดับ Estradiol ในเลือดลงได้และลดการสร้าง Androgen จากรังไข่ ในช่วงที่ผู้ป่วยได้รับการกระตุ้นไข่ พบว่า ในผู้ป่วย PCOS กลุ่มที่ได้รับ Metformin มีความเสี่ยงในการเกิด OHSS ลดลงอย่างมีนัยยะสำคัญ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับยา Metformin โดยไม่มีความแตกต่างในอัตราการตั้งครรภ์ อัตราการคลอด และอัตราการแท้งบุตร ²²

• Dopamine agonist

มีการศึกษาพบว่า Dopamine receptor agonist สามารถลดการสร้าง VEGF ได้ จึงทำให้เกิดผลในการลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS โดยจากการศึกษา 7 studies พบว่า Cabergoline (Dopamine receptor agonist) สามารถลดอุบัติการณ์การเกิด OHSS ได้เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับ Cabergoline โดยไม่กระทบต่อการตั้งครรภ์ (Pregnancy rates) จึงมีการแนะนำให้เริ่ม Dopamine receptor agonist ในตอนที่เริ่มให้ hCG trigger เพื่อลดการเกิด OHSS ²³

• Albumin

Albumin เป็นโปรตีนที่อยู่ในกระแสเลือด ช่วยทำหน้าที่ในการดึงสารน้ำต่างๆที่รั่วออกจากกระแสเลือดให้กลับเข้ามาในเส้นเลือดได้ และสามารถจับกับสารต่างๆในเลือด เช่น VEGF ได้ แต่จากการศึกษาพบว่าให้ผลขัดแย้งกัน บางการศึกษาพบว่าสามารถช่วยลดการเกิด OHSS ได้ ²⁴ แต่บางการศึกษาพบว่า Albumin ไม่ได้มีประสิทธิภาพในการลดความเสี่ยงการเกิด OHSS และยังลดอัตราการตั้งครรภ์ลงอีกด้วย ²⁵ ดังนั้นจากการศึกษาในขณะนี้ยังไม่สามารถสรุปได้ว่าการใช้ Albumin สามารถลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้หรือไม่

• Calcium

พบว่า Calcium สามารถยับยั้ง cAMP ที่จะไปกระตุ้นให้เกิดการสร้าง Renin ทำให้ลดการสร้าง Angiotensin II และสาร VEGF ได้ โดยแนะนำให้ Calcium ในวันที่เก็บไข่ ไปจนถึงระยะเวลา 3 วันหลังเก็บไข่ ²⁶

การรักษา (Management)

สำหรับ OHSS เป็นกลุ่มอาการที่สามารถอาการดีขึ้นได้เอง โดยมักจะดีขึ้นหลังจากที่ระดับ hCG ลดลง การรักษาหลักคือการรักษาตามอาการและเฝ้าระวัง หากผู้ป่วยอาการแย่ลงควรได้รับการประเมินโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญอย่างใกล้ชิด

การรักษาแบบผู้ป่วยนอก (Outpatient management) ¹

Mild OHSS สามารถให้การรักษาแบบผู้ป่วยนอกด้วย โดยส่วนมากแล้วการรักษาหลักมักจะเป็นการให้ยาแก้ปวด และแจ้งข้อมูลให้ผู้ป่วยเฝ้าระวังอาการที่แสดงว่าตัวโรคแย่ลง

• ควรงดการมีเพศสัมพันธ์เนื่องจากจะทำให้เกิดอาการปวดและเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดการแตกของรังไข่ได้ (Ovarian rupture)
• ให้ทานน้ำ ≥ 1 ลิตรต่อวัน สามารถทานเป็นน้ำเกลือแร่ได้
• ควรหลีกเลี่ยงการทำกิจกรรมที่ต้องใช้แรงมาก เนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดรังไข่บิดขั้ว (Ovarian torsion) และ รังไข่แตก (Ovarian rupture) ได้
• สามารถทำกิจกรรมที่ไม่ต้องออกแรงมากได้ และไม่ควรนอนอยู่เฉยๆ เนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน (Thromboembolism) เนื่องจากภาวะ OHSS เป็นภาวะที่เสี่ยงต่อปัญหาการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ จากการที่ค่าความเข้มข้นของเลือดสูงมากกว่าปกติ
• จดบันทึกปริมาณน้ำที่ทาน และปริมาณปัสสาวะต่อวัน
• ให้ผู้ป่วยชั่งน้ำหนัก และวัดรอบท้องทุกวัน หากน้ำหนักเพิ่มขึ้น ≥ 1 กิโลกรัมต่อวัน หรือปัสสาวะออกน้อยลง ผู้ป่วยควรได้รับการประเมินอาการ ตรวจร่างกาย อัลตราซาวน์ และเจาะเลือดส่งตรวจ

เกณฑ์ในการนอนโรงพยาบาล (Hospital admission)

สำหรับเกณฑ์ในการนอนโรงพยาบาลไม่ได้มีข้อบ่งชี้แน่ชัด แต่แนะนำในรายที่

• ไม่สามารถควบคุมอาการปวดได้จากยาแก้ปวดแบบรับประทาน
• มีอาการคลื่นไส้อาเจียนมาก ไม่สามารถดื่มน้ำให้เพียงพอต่อการรักษาปริมาณน้ำในร่างกายได้
• มีอาการแย่ลงหลังจากที่รับการรักษาแบบผู้ป่วยนอก
• ไม่สามารถมาตรวจติดตามตามนัดได้
• ผู้ป่วยอยู่ในระดับ Critical OHSS

ผู้ป่วยที่นอนโรงพยาบาลควรได้รับการตรวจโดยแพทย์ อย่างน้อยวันละ 1 ครั้ง หรืออาจจะมากกว่านั้นในรายที่เป็น Critical OHSS การตรวจประจำวันเบื้องต้น ประกอบไปด้วย

• ประเมินค่าสัญญาณชีพ ปริมาณน้ำที่ทาน และปริมาณปัสสาวะ โดยปริมาณปัสสาวะควรออกมากกว่า 30 ml/hr
• ชั่งน้ำหนักและ Urine specific gravity
• ตรวจเลือด Hb, Hct, Cr, Electrolytes, Albumin ส่วน Liver enzymes พิจารณาตรวจสัปดาห์ละครั้ง หรือหากมีอาการแย่ลงตามสมควร

การให้การรักษาอาการคลื่นไส้อาเจียนและปวดท้องถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับผู้ป่วย OHSS เนื่องจากอาการเหล่านี้จะทำให้ผู้ป่วยเกิดความไม่สุขสบายขึ้นได้ ยาแก้ปวดที่ให้ได้คือยาพาราเซตามอลและยากลุ่ม Opioid หลีกเลี่ยงการให้ยา NSAIDs เนื่องจากจะทำให้การทำงานของไตแย่ลงได้ หากผู้ป่วยมีอาการปวดที่รุนแรง จำเป็นที่จะต้องตรวจเพิ่มเติมว่าเกิดภาวะแทรกซ้อนขึ้นหรือไม่ ได้แก่ รังไข่บิดขั้ว รังไข่แตก มีการติดเชื้อบริเวณอุ้งเชิงกราน หรือเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูกขึ้น

การดูแลเรื่องสารน้ำ (Fluid management) ²⁷

สิ่งสำคัญสำหรับการดูแลผู้ป่วยที่เกิดภาวะ OHSS ขึ้น คือการประเมินปริมาณสารน้ำในร่างกายผู้ป่วย ป้องกันและแก้ไขปัญหา Hypovolemia, Hypotension และ Oliguria

• ติดตามปริมาณสารน้ำเข้าและออกร่างกายผู้ป่วยอย่างใกล้ชิด (Fluid intake and urine output)
• ติดตามปริมาณน้ำดื่มที่ผู้ป่วยได้รับในแต่ละวัน
• การให้สารน้ำเบื้องต้น หากประเมินแล้วผู้ป่วยมีอาการขาดน้ำ ให้ Fluid 500-1,000 ml IV load
• ปริมาณสารน้ำที่เหมาะสม สามารถสังเกตได้จากปริมาณปัสสาวะ ควร > 20-30 ml/hr หรือภาวะ hemoconcentration เริ่มดีขึ้น
• ชนิดของสารน้ำพิจารณาให้ 5%DNSS มากกว่าการให้ LRS เนื่องจาก LRS มีแนวโน้มเกิด Hyponatremia ได้มากกว่า
• 25% Albumin 50-100 gm IV drip in 4 hr สามารถให้ซ้ำได้ทุก 4-12 ชั่วโมง ให้ได้ในรายที่ Normal saline ไม่สามารถควบคุมระดับสารน้ำในร่างกายให้อยู่ในปริมาณที่เหมาะสม หรือผู้ป่วยมีปัสสาวะออกน้อย
  ส่วนสารอื่นๆที่สามารถให้ได้ คือ Mannitol, Fresh frozen plasma ส่วน Dextran สามารถทำให้เกิด ARDS ได้ ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยง
• Diuretics สามารถให้ได้ในผู้ป่วยที่มี Intravascular volume เพียงพอแล้ว สามารถพิจารณาได้จาก ค่า Hct < 38% โดยหากให้ยา Diuretics เร็วเกินไป จะทำให้เกิดภาวะ Hypovolemia, Hemoconcentration และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด Thromboembolism ได้ หากอาการของผู้ป่วยดีขึ้นแล้ว สามารถพิจารณาลดสารน้ำลง และให้ผู้ป่วยดื่มน้ำเองได้

ข้อบ่งชี้ในการเจาะระบายน้ำในท้อง (Indications for abdominal paracentesis)

• มีอาการปวดท้องรุนแรงจากท้องขยายตัวเพิ่มขึ้น (Abdominal distension)
• หายใจเหนื่อยหอบ (Dyspnea)
• ปัสสาวะออกน้อยเนื่องจากความดันในช่องท้องเพิ่มสูงมากขึ้น ทำให้เลือดไปเลี้ยงบริเวณไตลดลง

การเจาะระบายน้ำในท้องควรใช้การอัลตราซาวน์นำ (Ultrasound guided) ทุกครั้ง เพื่อป้องกันการบาดเจ็บต่อรังไข่ และลำไส้ที่ลอยอยู่ในน้ำ ²⁸

ความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือด (Risk for thromboembolism)

สำหรับ Severe OHSS ถือว่าเป็นภาวะที่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันได้

อุบัติการณ์การเกิดอยู่ที่ 0.7-10%

แนะนำให้ใช้ ถุงน่องป้องกันภาวะหลอดเลือดอุดตัน (Full-length venous support stockings), เครื่องมือที่ใช้ลมบีบให้เกิดแรงกดเป็นระยะๆ (Intermittent pneumatic compression device) หรือพิจารณาให้ ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (Prophylactic heparin therapy 5000 unit SC every 12 hours)

ภาวะแทรกซ้อน (Complication) ที่สามารถเกิดขึ้นได้และเป็นอันตรายต่อชีวิต ได้แก่

• ภาวะไตวาย (Renal failure)
• ลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด (Thromboembolism)
• ภาวะมีน้ำในเยื่อหุ้มหัวใจ (Pericardial effusion)
• ภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลัน (Acute respiratory distress syndrome, ARDS)

ผู้ป่วยควรได้รับการวินิจฉัยโดยเร็ว รักษาด้วยทีมสหสาขาวิชาชีพ (Multidisciplinary team) ได้รับการดูแลในหอผู้ป่วยวิกฤต (Intensive care unit, ICU)

เอกสารอ้างอิง

1. Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2008;90(5 Suppl):S188-93.
2. Papanikolaou EG, Tournaye H, Verpoest W, Camus M, Vernaeve V, Van Steirteghem A, et al. Early and late ovarian hyperstimulation syndrome: early pregnancy outcome and profile. Hum Reprod. 2005;20(3):636-41.
3. Nelson SM. Prevention and management of ovarian hyperstimulation syndrome. Thromb Res. 2017;151 Suppl 1:S61-s4.
4. Soares SR, Gómez R, Simón C, García-Velasco JA, Pellicer A. Targeting the vascular endothelial growth factor system to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update. 2008;14(4):321-33.
5. Villasante A, Pacheco A, Ruiz A, Pellicer A, Garcia-Velasco JA. Vascular endothelial cadherin regulates vascular permeability: Implications for ovarian hyperstimulation syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):314-21.
6. Gómez R, Simón C, Remohí J, Pellicer A. Administration of moderate and high doses of gonadotropins to female rats increases ovarian vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor-2 expression that is associated to vascular hyperpermeability. Biol Reprod. 2003;68(6):2164-71.
7. Rizk B, Aboulghar M, Smitz J, Ron-El R. The role of vascular endothelial growth factor and interleukins in the pathogenesis of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod Update. 1997;3(3):255-66.
8. Manno M, Tomei F. Renin-angiotensin system activation during severe OHSS: cause or effect? Fertil Steril. 2008;89(2):488.
9. Aramwit P, Pruksananonda K, Kasettratat N, Jammeechai K. Risk factors for ovarian hyperstimulation syndrome in Thai patients using gonadotropins for in vitro fertilization. Am J Health Syst Pharm. 2008;65(12):1148-53.
10. Hendriks DJ, Klinkert ER, Bancsi LF, Looman CW, Habbema JD, te Velde ER, et al. Use of stimulated serum estradiol measurements for the prediction of hyperresponse to ovarian stimulation in in vitro fertilization (IVF). J Assist Reprod Genet. 2004;21(3):65-72.
11. Jayaprakasan K, Herbert M, Moody E, Stewart JA, Murdoch AP. Estimating the risks of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): implications for egg donation for research. Hum Fertil (Camb). 2007;10(3):183-7.
12. Steward RG, Lan L, Shah AA, Yeh JS, Price TM, Goldfarb JM, et al. Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2014;101(4):967-73.
13. Kumar P, Sait SF, Sharma A, Kumar M. Ovarian hyperstimulation syndrome. J Hum Reprod Sci. 2011;4(2):70-5.
14. Mathur R, Kailasam C, Jenkins J. Review of the evidence base of strategies to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Fertil (Camb). 2007;10(2):75-85.
15. Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil Steril. 2016;106(7):1634-47.
16.  Al-Inany HG, Youssef MA, Aboulghar M, Broekmans F, Sterrenburg M, Smit J, et al. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2011(5):Cd001750.
17. Nardo LG, Cheema P, Gelbaya TA, Horne G, Fitzgerald CT, Pease EH, et al. The optimal length of ‘coasting protocol’ in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome undergoing in vitro fertilization. Hum Fertil (Camb). 2006;9(3):175-80.
18. Garcia-Velasco JA. How to avoid ovarian hyperstimulation syndrome: a new indication for dopamine agonists. Reprod Biomed Online. 2009;18 Suppl 2:71-5.
19. Ferraretti AP, Gianaroli L, Magli C, Fortini D, Selman HA, Feliciani E. Elective cryopreservation of all pronucleate embryos in women at risk of ovarian hyperstimulation syndrome: efficiency and safety. Hum Reprod. 1999;14(6):1457-60.
20. D’Angelo A, Amso N. Embryo freezing for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2007(3):Cd002806.
21. Várnagy A, Bódis J, Mánfai Z, Wilhelm F, Busznyák C, Koppán M. Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2010;93(7):2281-4.
22. Huang X, Wang P, Tal R, Lv F, Li Y, Zhang X. A systematic review and meta-analysis of metformin among patients with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology procedures. Int J Gynaecol Obstet. 2015;131(2):111-6.
23. Leitao VM, Moroni RM, Seko LM, Nastri CO, Martins WP. Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2014;101(3):664-75.
24. Isik AZ, Gokmen O, Zeyneloglu HB, Kara S, Keles G, Gulekli B. Intravenous albumin prevents moderate—severe ovarian hyperstimulation in in-vitro fertilization patients: a prospective, randomized and controlled study. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1996;70(2):179-83.
25. Jee BC, Suh CS, Kim YB, Kim SH, Choi YM, Kim JG, et al. Administration of intravenous albumin around the time of oocyte retrieval reduces pregnancy rate without preventing ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Obstet Invest. 2010;70(1):47-54.
26. Gurgan T, Demirol A, Guven S, Benkhalifa M, Girgin B, Li TC. Intravenous calcium infusion as a novel preventive therapy of ovarian hyperstimulation syndrome for patients with polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril. 2011;96(1):53-7.
27. Whelan JG, 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2000;73(5):883-96.
28. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, Amin Y. Ultrasonically guided vaginal aspiration of ascites in the treatment of severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 1990;53(5):933-5.

 

Update in Polycystic Ovary Syndrome

จัดทำโดย: พ.ญ.พิชชาพร ไพโรจน์
อาจารย์ที่ปรึกษา: อ.นพ. ณัฐพัชร์ จันทรสกา

---

ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovary syndrome (PCOS) เป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญ ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับระบบต่อมไร้ท่อ ระบบสืบพันธุ์ ระบบหัวใจและหลอดเลือด ผิวหนัง และจิตวิทยา PCOS เป็นหนึ่งในภาวะที่พบบ่อยที่สุด โดยพบภาวะนี้ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ประมาณ 10% โดยที่ยังมีเคสอีกจำนวนมากที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย สตรีที่มีภาวะ PCOS มีอาการแสดงที่หลากหลาย เช่น ด้านจิตใจ (ความวิตกกังวล ภาวะซึมเศร้า การนอนหลับและการรับประทานอาหารที่ผิดปกติ) โรคผิวหนัง (ขนดก รอยดำบริเวณข้อพับ และสิว) ระบบสืบพันธุ์ (รอบประจำเดือนผิดปกติ ภาวะมีบุตรยาก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์) ลักษณะทางเมแทบอลิซึม (ภาวะดื้ออินซูลิน ภาวะเมแทบอลิกซินโดรม, เบาหวานประเภท 2) และเพิ่มความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด

การวินิจฉัยและการรักษา PCOS ยังคงท้าทาย รวมถึงการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยแต่ละบุคคลอย่างแม่นยำ เนื่องจากความหลากหลายทางคลินิก (clinical heterogeneity) ความแตกต่างทางชาติพันธุ์ และความแปรปรวนต่างๆ ตลอดช่วงชีวิต ปัจจัยเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการวินิจฉัย และการดูแลสตรีที่มีภาวะ PCOS

เกณฑ์การวินิจฉัย PCOS เดิมใช้ revised consensus Rotterdam criteria ซึ่งปัจจุบันได้เปลี่ยนและพัฒนาเป็น evidence-based criteria ซึ่งในบทความนี้จะกล่าวถึง International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023 ซึ่งเป็นแนวทางที่ออกมาล่าสุด

การคัดกรอง การวินิจฉัย และการประเมินความเสี่ยง

การวินิจฉัย

ปัจจุบันภาวะ PCOS ใช้เกณฑ์วินิจฉัยตาม International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023 โดยการวินิจฉัยผู้ป่วยว่าเป็น PCOS ต้องมีลักษณะเข้าได้ตามเกณฑ์ 2 ใน 3 ข้อดังต่อไปนี้

1. มีลักษณะทางคลินิกของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนมากกว่าปกติหรือตรวจพบระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูงกว่าปกติ (clinical/biochemical hyperandrogenism)
2. มีความผิดปกติของการตกไข่ (ovulatory dysfunction)
3. การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงพบลักษณะ Polycystic ovaries หรือระดับฮอร์โมน anti-mullerian hormone (AMH) เพิ่มขึ้น

โดยก่อนวินิจฉัยภาวะ PCOS จำเป็นต้องแยกโรคอื่นที่ทำให้เกิดลักษณะดังกล่าวให้ได้ก่อนเสมอ

หากมีอาการรอบประจำเดือนผิดปกติร่วมกับภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน ไม่จำเป็นต้องใช้การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงหรือ AMH ในการวินิจฉัย ส่วนการวินิจฉัยในวัยรุ่นจำเป็นต้องมีทั้งภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินและความผิดปกติของการตกไข่ โดยไม่แนะนำให้ใช้การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงและ AMH ในวัยรุ่นเนื่องจากมีความจำเพาะต่ำ

Irregular cycles and ovulatory dysfunction

นิยามของรอบประจำเดือนไม่สม่ำเสมอและความผิดปกติของการตกไข่ (Irregular cycles and ovulatory dysfunction)

• เป็นปกติในปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรก เป็นส่วนหนึ่งของการเปลี่ยนผ่านวัยแรกรุ่น
• > 1 ถึง <3 ปีหลังจากมีประจำเดือนครั้งแรก: <21 หรือ> 45 วัน
• > 3 ปีหลังจากมีประจำเดือนครั้งแรกจนถึงวัยหมดประจำเดือน: <21 หรือ> 35 วันหรือ <8 รอบต่อปี
• > 1 ปี หลังมีประจำเดือนครั้งแรก: > 90 วันในรอบเดือนไหนก็ได้

หากพบภาวะขาดประจำเดือนปฐมภูมิ (Primary amenorrhea) เมื่ออายุ 15 ปี หรือ > 3 ปีหลังเกิด thelarche (การพัฒนาเต้านม) เมื่อมีรอบประจำเดือนผิดปกติ การวินิจฉัย PCOS ควรได้รับการพิจารณาและประเมินตามแนวทางเหล่านี้

ลักษณะทางคลินิกของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนมากกว่าปกติ (Clinical hyperandrogenism)

อาการและอาการแสดงของฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกินอย่างรุนแรงอาจส่งผลให้เกิดภาวะ virilization คือ ผู้หญิงที่มีลักษณะความเป็นชาย เช่น ศีรษะล้านแบบผู้ชาย ขนดกรุนแรง และภาวะคลิตอริสมีขนาดใหญ่ (clitoromegaly) ซึ่งพบได้น้อยในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) อาการแสดงที่พบได้บ่อยในภาวะ PCOS มักเป็นอาการระดับเล็กน้อยถึงปานกลางของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน คือ ขนดก (hirsutism) สิว (acne) และผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss)

ตามคำแนะนำควรซักประวัติและการตรวจร่างกายอย่างละเอียดเพื่อหาอาการและอาการแสดงของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน โดยในผู้ใหญ่มักพบ สิว (acne) ผมร่วง (female pattern hair loss) และภาวะขนดก (hirsutism) ส่วนในวัยรุ่นมักพบ สิวแบบรุนแรง (severe acne) และภาวะขนดก (hirsutism)

คำแนะนำตามหลักฐานเชิงประจักษ์ (evidence-based recommendations)

• การพบภาวะขนดก (hirsutism) เพียงอย่างเดียว สามารถสงสัยถึงภาวะระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง(Biochemical hyperandrogenism) และภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ในผู้ใหญ่ได้
• อาการผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss) และสิว (acne) เพียงอย่างเดียว (โดยไม่พบภาวะขนดก) ถือเป็นตัวทำนายที่ค่อนข้างต่ำต่อการเกิดภาวะระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง (Biochemical hyperandrogenism)

การประเมินภาวะขนดก (hirsutism) แนะนำใช้ modified Ferriman Gallwey score (mFG) หากได้ 4–6 คะแนน สามารถใช้ประเมินได้ว่ามีภาวะขนดก (hirsutism) ซึ่งคะแนนประเมินอาจขึ้นอยู่กับเชื้อชาติ โดยในประเทศไทย สตรีไทยที่มีคะแนนขนรวมตามระบบ mFG ตั้งแต่ 3 คะแนนขึ้นไปควรได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะขนดก² และการดูแลกำจัดขนของผู้ป่วยเองอาจจะจำกัดการประเมินทางคลินิกได้ ซึ่งมีบริเวณที่ประเมินทั้งหมด 9 ตำแหน่ง ประกอบด้วย บริเวณเหนือริมฝีปากบน คาง ท่อนแขนส่วนบน หน้าอก หน้าท้องส่วนบน หน้าท้องส่วนล่าง หลังส่วนบน หลังส่วนล่าง และต้นขา โดยแต่ละบริเวณจะมีการให้คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 4 ซึ่งคะแนน 0 หมายถึง ไม่พบขนเส้นใหญ่และหยาบ (terminal hair) เลย ขณะที่คะแนน 4 หมายถึง มีขนเส้นใหญ่และหยาบจำนวนมาก คะแนนเต็มของเกณฑ์ คือ 36 โดยการกำหนดภาวะขนดกควรพิจารณาเฉพาะขนส่วนปลายเท่านั้น (terminal hair) ซึ่งขนมักจะมีความยาวมากกว่า 5 มม. หากไม่ได้รับการรักษา อาจมีรูปร่างและเนื้อสัมผัสที่แตกต่างกันไปแต่โดยทั่วไปจะมีสีเข้ม

รูปที่ 1 Modified Ferriman-Gallwey score, ประเมิน 9 ตำแหน่ง แต่ละบริเวณมีการให้คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 4 คะแนน

 

รูปที่ 2 Hirsutism เส้นขนหนาและยาวขึ้น ในตําแหน่งเหนือริมฝีปากบน คาง และท้องส่วนล่าง

การประเมินอาการผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss) พิจารณาใช้ Ludwig or Olsen visual scales

• Type 1 ผมบางด้านบนศีรษะอย่างเห็นได้ชัด โดยจากแนวผมด้านหน้ามา 1-3 ซม. จะยังมีเส้นผมอยู่
• Type 2 ผมบางบริเวณเดิมกับ Type 1 แต่บางมากขึ้น
• Type 3 ศีรษะล้าน

รูปที่ 3 Ludwig or Olsen visual scale

รูปที่ 4 Female pattern hair loss ผมบางบริเวณด้านบนของศีรษะ (central distribution)

ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง (Biochemical hyperandrogenism)

สำหรับการตรวจหาภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) สามารถตรวจวัดค่าในเลือดได้จากหลายตัว เช่น Total testosterone, Free testosterone, Androstenedione, Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) เป็นต้น ซึ่งมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิก เช่น สิว ผิวมัน ขนดก อาการเพียงเล็กน้อย อาการไม่ชัดเจน หรือไม่มีอาการเลย

ซึ่งตามคำแนะนำ ให้พิจารณาส่ง Total testosterone หรือ Free testosterone ก่อนเป็นอันดับแรก หากไม่สามารถแปลผลได้ อาจพิจารณาส่ง Androstenedione หรือ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) แต่จะมีความจำเพาะ (specificity) ต่ำกว่า โดยในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) total testosterone มักมีค่าสูงขึ้นแต่ไม่เกิน 150 ng/dL³ (≤ 5.2 nmol/L) หาก total testosterone มีค่า ≥ 200 ng/dL (≥ 6.9 nmol/L) ควรพิจารณาถึงเนื้องอกรังไข่ (ovarian tumor) หรือเนื้องอกต่อมหมวกไต (Adrenal tumor)

โดยก่อนส่งเจาะเลือด หากผู้ป่วยทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมอยู่ ควรแนะนำให้หยุดทานนานมากกว่า 3 เดือนก่อนส่งเจาะเลือดและคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นแทน เนื่องจากยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถลดระดับของ Total testosterone ในเลือดได้

Polycystic ovarian morphology (PCOM)

การตรวจหาลักษณะของถุงน้ำในรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovarian morphology (PCOM) สามารถตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasound) หรือตรวจระดับฮอร์โมน Anti-mullerian hormone (AMH) ในเลือดได้

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง(ultrasound)

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงจะประเมินจำนวน follicle โดยประเมินได้จาก Follicle number per ovary (FNPO) และ Follicle number per cross-section (FNPS) หรือประเมินขนาดรังไข่จากการวัด Ovarian volume (OV) ซึ่งการประเมินโดยใช้ Follicle number per ovary (FNPO) ถือเป็นตัวบ่งชี้ที่แม่นยำที่สุดสำหรับตรวจ PCOM ในผู้ใหญ่ และการตรวจนั้นแนะนำให้ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasound, TVS) จะมีความแม่นยำที่สุด

โดยเกณฑ์วินิจฉัย PCOM แบบเดิมตาม Rotterdam criteria ค.ศ.2003 ระบุว่า ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงพบว่ามีรังไข่หลายใบ โดยพบรังไข่อย่างน้อย 1 ข้างมีถุงน้ำไม่ต่ำกว่า 12 ใบ แต่ละถุงน้ำมีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 2-9 มิลลิเมตร หรือตรวจพบปริมาตรรังไข่มากกว่า 10 มิลลิลิตรขึ้นไป

ซึ่งตาม Evidence-based Guideline 2023 ได้ปรับเปลี่ยนเกณฑ์วินิจฉัย PCOM ในผู้ใหญ่เป็นดังนี้

• รังไข่อย่างน้อย 1 ข้าง ตรวจพบ Follicle number per ovary (FNPO) ≥ 20
• รังไข่อย่างน้อย 1 ข้าง ตรวจพบ Follicle number per section (FNPS) ≥ 10 หรือ Ovarian volume (OV) ≥ 10 ml ใช้เกณฑ์นี้กรณีที่คุณภาพของเครื่องตรวจหรือคุณภาพของภาพไม่เพียงพอที่จะประเมินจำนวน follicle ของรังไข่ทั้งหมดได้อย่างถูกต้อง หรือเป็นการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางหน้าท้อง (transabdominal ultrasound, TAS)

โดยแต่ละถุงน้ำมีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 2-9 มิลลิเมตร และควรแยกลักษณะของถุงน้ำรังไข่อื่นๆ ออก เช่น ovarian cysts, corpus luteum, dominant follicles (≥ 10 mm) ไม่ควรรวมอยู่ในการคำนวณปริมาตรรังไข่ (ovarian volume)

รูปที่ 5 ลักษณะของถุงน้ำรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovarian morphology (PCOM) จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

Anti-mullerian hormone (AMH)

Anti-mullerian hormone (AMH) คือ โพลีเปปไทด์ของ transforming growth factor beta (TGF-B) ที่สร้างจาก granulosa cell ของ preantral และ small antral follicle (AFs) ในรังไข่ ซึ่งสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) และระดับของ AMH ในเลือดยังมีความสัมพันธ์กับ antral follicle count (AFC) ที่วัดได้จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ดังนั้นใน Evidence-based Guideline 2023 จึงระบุให้ AMH เป็นอีกหนึ่งทางเลือกที่ใช้สำหรับการตรวจ Polycystic ovarian morphology (PCOM) ในผู้ใหญ่ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เป็น single test ในการวินิจฉัยภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) และไม่แนะนำให้ใช้ตรวจในวัยรุ่น (adolescents)

ภาวะที่ต้องวินิจฉัยแยกโรคก่อนที่จะให้การวินิจฉัยภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ

การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อวินิจฉัยแยกโรคอื่นที่แนะนำให้ส่งตรวจในทุกราย มีดังนี้

• Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อแยกโรคไทรอยด์ (Thyroid disease)
• Prolactin เพื่อแยกภาวะ Hyperprolactinemia
• 17-OH progesterone เพื่อแยกภาวะ Non-classic congenital adrenal hyperplasia

หากมีอาการที่บ่งชี้ถึงโรคอื่น เช่น Cushing’s syndrome, Androgen producing tumors, Hypogonadotrophic hypogonadism สามารถพิจารณาส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ เพิ่มเติมได้ตามโรคที่สงสัย

รูปที่ 6 แสดงขั้นตอนการประเมินวินิจฉัยภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ตาม International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023

การประเมินความเสี่ยงต่อโรคอื่น (Risk assessment)

เนื่องจากภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) มีความเกี่ยวข้องกับหลายระบบในร่างกาย เช่น ระบบต่อมไร้ท่อ ระบบสืบพันธุ์ ระบบหัวใจและหลอดเลือด ผิวหนัง และจิตวิทยา ดังนั้น สตรีที่มีภาวะ PCOS มักจะมีความเสี่ยงในการเกิดโรคอื่นๆ ตามมาได้ในหลายระบบ ซึ่งแพทย์ควรให้ความสำคัญและต้องประเมิน โดยโรคที่มักพบได้บ่อย ได้แก่

โรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular disease)

ขณะนี้ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ได้รับการยืนยันแล้วว่าเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้น ผู้หญิงทุกคนที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ควรได้รับการประเมินปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด สิ่งที่ควรประเมิน ได้แก่ น้ำหนัก, ดัชนีมวลกาย (BMI), เส้นรอบวงเอว (Waist Circumference), ระดับไขมันในเลือด (Lipid profile: cholesterol, LDL, HDL and triglyceride level), วัดความดันโลหิตทุกปี และตรวจระดับน้ำตาลในเลือด

ภาวะก่อนเป็นโรคเบาหวาน (Impaired glucose tolerance) และ โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes)

ผู้ป่วยที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) จะมีความเสี่ยงเกิด Impaired glucose tolerance และโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มมากขึ้น โดยความเสี่ยงไม่ขึ้นกับอายุและดัชนีมวลกาย ดังนั้นสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ควรได้รับการประเมินภาวะน้ำตาลในเลือด และตรวจติดตามทุกๆ 1 ถึง 3 ปี ซึ่งความถี่ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ของโรคเบาหวาน (ดัชนีมวลกาย > 25 กก./ม.² หรือ ในคนเอเชียดัชนีมวลกาย > 23 กก./ม.², มีประวัติ Impaired glucose tolerance หรือมีโรคเบาหวานในครอบครัว, ความดันโลหิตสูง) การส่งตรวจที่แนะนำคือ 75g oral glucose tolerance test (OGTT) (ค่าปกติ < 140 mg/dL) ซึ่งเป็นการตรวจที่แม่นยำที่สุด หากไม่สามารถส่งตรวจได้ อาจพิจารณาส่งตรวจ fasting plasma glucose และ/หรือ glycated haemoglobin (HbA1c) แทนได้ สตรีทุกคนที่มีภาวะ PCOS หากไม่ได้รับการตรวจน้ำตาลก่อนตั้งครรภ์ ควรตรวจ OGTT เมื่อฝากครรภ์ครั้งแรกและควรได้รับการตรวจซ้ำในช่วง 24-28 สัปดาห์ของการตั้งครรภ์ เนื่องจากภาวะ PCOS ถือเป็น high-risk condition ในการตั้งครรภ์

โรคหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea : OSA)

ความชุกของโรคหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea : OSA) ในสตรีที่มีภาวะ PCOS สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นสตรีที่มีภาวะ PCOS ควรได้รับการคัดกรองหรือประเมินอาการของ OSA ด้วย เช่น นอนกรน ตื่นมาไม่สดชื่น ง่วงนอนตอนกลางวัน เหนื่อยล้า เป็นต้น หากมีอาการเหล่านี้ผู้ป่วยควรได้รับการส่งต่อเพื่อรักษาต่อไป

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia), โรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer)

สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน (premenopausal women) ที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) มีความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเพิ่มขึ้น 2-6 เท่า การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasound) และ/หรือการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial biopsy) แนะนำให้ตรวจในผู้ป่วยที่เยื่อบุโพรงมดลูกหนาขึ้นเป็นเวลานาน และ/หรือมีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ได้แก่ ภาวะประจำเดือนขาดเป็นเวลานาน เลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ หรือน้ำหนักเกิน อย่างไรก็ตามความเสี่ยงที่แท้จริงยังอยู่ในระดับต่ำ ดังนั้น Routine screening สำหรับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วย PCOS จึงยังไม่จำเป็น

ภาวะทางด้านจิตใจ (Psychological features)

เนื่องจากภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ส่งผลต่อลักษณะภายนอกของผู้ป่วย เช่น อ้วน สิว ขนดก เป็นต้น ซึ่งมักส่งผลให้ผู้ป่วยมีความมั่นใจในตนเองน้อยลง (Low self-esteem), ไม่ชอบภาพพจน์ของตัวเอง (Negative body image), พฤติกรรมการทานอาหารที่ผิดปกติ (Eating disorder) ซึ่งแพทย์ควรตระหนักและให้ความสำคัญเรื่องภาวะทางด้านจิตใจมากขึ้น โดยเฉพาะโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวล ซึ่งพบว่ามีความชุกที่มาก (high prevalence) ในผู้ป่วย PCOS ดังนั้น Routine screening สำหรับโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวลจึงแนะนำให้ทำในสตรีที่มีภาวะ PCOS ทุกราย หากจำเป็นต้องได้รับการรักษาควรให้การรักษาด้วยจิตบำบัด (Psychological therapy) และ/หรือการรักษาด้วยยา (Pharmacological treatment) ตามแนวทางปฏิบัติที่เหมาะสม

การรักษา

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมสุขภาพ (Lifestyle interventions)

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมเป็นการรักษาที่สำคัญและควรทำเป็นอย่างแรก พฤติกรรมการดำเนินชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ (healthy lifestyle) ไม่ว่าจะเป็นการทานอาหารเพื่อสุขภาพหรือการออกกําลังกายเป็นประจำ ควรแนะนําให้ปฏิบัติในสตรีทุกคนที่มีภาวะ PCOS เพื่อควบคุมให้มีน้ำหนักอยู่ในเกณฑ์ปกติ ทำให้ระดับอินซูลินในเลือดลดลง ลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ส่งผลลดระดับของแอนโดนได้ จึงสามารถลดภาวะขนดก ช่วยปรับรอบประจำเดือน เพิ่มโอกาสในการมีบุตร ช่วยลดความเสี่ยงของโรค metabolic syndrome และเพื่อคุณภาพชีวิตที่ดีในระยะยาว

การศึกษาพบว่าการลดน้ำหนักได้อย่างน้อยร้อยละ 5 ก็มีประโยชน์ในหลายๆ ระบบ ไม่ว่าจะเป็นเรื่อง metabolic syndrome, ระบบสืบพันธุ์ และภาวะทางจิตใจ ซึ่งการทานอาหารเพื่อสุขภาพหรือการออกกําลังกายไม่ได้มีการศึกษาแน่ชัดว่าแบบใดดีที่สุดสำหรับผู้ป่วย PCOS จึงสามารถจะปรับเปลี่ยนพฤติกรรมแบบใดก็ได้ที่ผู้ป่วยสามารถปฏิบัติได้ในระยะยาว

สิ่งที่เพิ่มเข้ามาใน Evidence-based Guideline 2023 คือ เพิ่มความตระหนักเรื่องการไม่ตีตราเรื่องน้ำหนัก (Weight stigma) เมื่อพูดถึงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม เนื่องจากการศึกษาพบว่าสตรีที่มีภาวะ PCOS มักต้องเผชิญกับการถูกตีตราเรื่องน้ำหนักจากแพทย์และสมาชิกในครอบครัว ดังนั้น ควรส่งเสริมการยอมรับและเคารพในความหลากหลายของรูปร่าง และให้ความสำคัญเรื่องการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมสุขภาพและส่งเสริมให้มีผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่ดี (healthy lifestyle) โดยไม่จำเป็นที่น้ำหนักต้องลดลงก็ได้

แนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการมีบุตร

โดยหลักของการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ที่ยังไม่ต้องการมีบุตร คือ

1. ให้ความรู้ความเข้าใจแก่ผู้ป่วยถึงลักษณะของตัวโรคและความเสี่ยงต่างๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ (Education)
2. ส่งเสริมการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมให้มีน้ำหนักอยู่ในเกณฑ์ปกติและมี healthy lifestyle (Lifestyle interventions)
3. การรักษาด้วยยาเพื่อลดภาวะแอนโดรเจรเกิน และรักษาเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ (Pharmacological therapy)

ยาทางเลือกแรก (First line pharmacology treatment)

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม – Combined oral contraceptive pills (COCPs)

ยาเม็ดคุมกำเนิดช่วยรักษาเรื่องขนดกและเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ แนะนำให้ใช้เอสโตรเจนขนาดที่ต่ำที่สุดที่ยังมีประสิทธิภาพในการรักษา เช่น 20-30 ไมโครกรัมของ ethinyloestradiol หรือเทียบเท่า โดยยาเม็ดคุมกำเนิดที่มีขนาด 35 micrograms EE รวมกับ cyproterone acetate ไม่ถือเป็น First line สำหรับการรักษาภาวะ PCOS เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (Venous Thromboembolism: VTE) โดยการรักษาภาวะขนดกแนะนำให้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามเพิ่มเติมควบคู่กันนานอย่างน้อย 6 เดือน กรณีต้องการป้องกันความเสี่ยงเรื่องเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว อาจพิจารณารักษาด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนเดี่ยว (Progesterone-only oral contraceptive pills) ได้

ข้อห้ามโดยเด็ดขาด (Absolute Contraindications) ของยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (COCPs)

• Breast cancer
• History of migraine with aura
• Deep vein thrombosis/pulmonary emboli
• Known thrombogenic mutations
• Multiple risk factors for CVD
• History of ischaemic heart disease, stroke
• Complicated valvular heart disease
• Neuropathy
• Severe cirrhosis and malignant liver tumours
• Women up to 6 weeks postpartum with other risk factors for venous thromboembolism (VTE) (e.g. immobility, transfusion at delivery, BMI > 30 kg/m², postpartum haemorrhage, immediately post-caesarean delivery, preeclampsia, smoking)

ยาทางเลือกที่สอง (Second line pharmacology treatment)

Metformin

การใช้ยา Metformin เพียงตัวเดียวสามารถพิจารณาให้ได้ในผู้ที่มีภาวะ PCOS และมี BMI ≥ 25 kg/m² เพื่อรักษาภาวะเมแทบอลิกต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นภาวะดื้ออินซูลิน ลดระดับน้ำตาลและไขมันในเลือด ซึ่งยามีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารที่ไม่รุนแรง โดยทั่วไปอาการจะขึ้นอยู่กับขนาดยาและสามารถหายได้เอง แนะนำเริ่มยาในขนาดต่ำ โดยเพิ่มครั้งละ 500 มก. ทุก 1-2 สัปดาห์ ขนาดยาสูงสุดที่แนะนำต่อวันคือ 2.5 กรัมในผู้ใหญ่ และ 2 กรัมในวัยรุ่น และยาสามารถในใช้ระยะยาวได้อย่างปลอดภัย

ในรายที่มีข้อห้ามใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (COCPs) สามารถพิจารณาให้ Metformin เพื่อรักษาเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอได้ และรักษาภาวะขนดกด้วยวิธีอื่นเพิ่มเติมแทน

การใช้ยา Metformin ร่วมกับ COCP อาจมีประโยชน์มากที่สุดในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเมแทบอลิกสูง เช่น BMI > 30 kg/m² , มีปัจจัยเสี่ยงของโรคเบาหวาน, Impaired glucose tolerance หรือกลุ่มชาติพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูง

Anti-androgen

อาจพิจารณาให้ยาต้านแอนโดรเจนเพื่อรักษาภาวะขนดกในสตรีที่มีภาวะ PCOS หากไม่ตอบสนองต่อการรักษาจากการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามควบคู่กันนานมากกว่า 6 เดือน การใช้ยาต้านแอนโดรเจนแนะนำใช้ร่วมกับการคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพ เนื่องจากหากตั้งครรภ์ขณะใช้ยาอาจส่งผลให้ทารกเกิดภาวะ male fetal virilisation การจ่ายยาควรต้องคำนึงถึงผลข้างเคียงของยาแต่ละตัวก่อนที่จะเลือกใช้ ตัวอย่างยา เช่น spironolactone 25-100 มก./วัน เป็นยาที่มีผลข้างเคียงน้อยที่สุด, cyproterone acetate, finasteride, flutamide, bicalutamide เป็นต้น

สรุปแนวทางการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS)

1. Lifestyle + COCP + Metformin: มีประโยชน์มากที่สุดในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเมแทบอลิกสูง เช่น BMI > 30 kg/m², มีปัจจัยเสี่ยงของโรคเบาหวาน, Impaired glucose tolerance
2. COCP + Anti-androgen: หากไม่ตอบสนองต่อการรักษาภาวะขนดกจากการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามควบคู่กันนานมากกว่า 6 เดือน
3. Lifestyle + Metformin พิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่ BMI ≥ 25 kg/m² เพื่อรักษาภาวะเมแทบอลิก 

การรักษาอื่นๆ ที่แนะนำ

Mechanical laser and light therapies

การรักษาภาวะขนดกแนะนำให้รักษาด้วยเลเซอร์ได้ ซึ่งจำนวนครั้งของการกำจัดขนในสตรีที่มีภาวะ PCOS อาจจะมากกว่าของ idiopathic hirsutism ซึ่งการกำจัดขนจะส่งผลดีต่อภาวะซึมเศร้า ความวิตกกังวล และคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยอีกด้วย

Anti-obesity medications

อาจพิจารณาใช้ยาเพื่อลดน้ำหนักในผู้ที่มีภาวะ PCOS และ BMI > 30 kg/m² เช่น liraglutide, semaglutide, orlistat เป็นต้น

Bariatric/metabolic surgery

การผ่าตัดกระเพาะอาหารเพื่อลดน้ำหนัก (Bariatric surgery) อาจพิจารณาในสตรีที่มีภาวะ PCOS และ BMI > 35 kg/m² หรือ BMI 30 – 34.9 kg/m² ร่วมกับมีโรคเมแทบอลิกอื่นๆ เพื่อช่วยลดน้ำหนัก ช่วยป้องกันและรักษา โรคความดันโลหิตสูง, โรคเบาหวาน , ภาวะขนดก, รอบประจำเดือนผิดปกติ และเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในสตรีที่มีภาวะ PCOS

สรุป Key guideline ที่เปลี่ยนแปลงจาก ปี 2018 – 2023

• Evidence โดยรวมมีการศึกษามากขึ้นและน่าเชื่อถือมากขึ้น
• ส่วนที่เป็น Evidence-based recommendations มีเพิ่มมากขึ้น
• เพิ่ม Anti-mullerian hormone (AMH) เป็นอีกหนึ่งทางเลือกที่ใช้สำหรับการตรวจ Polycystic ovarian morphology (PCOM) แทนการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงในผู้ใหญ่
• แนะนำการกำจัดขนด้วยการเลเซอร์เนื่องจากเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพ
• กําหนดภาวะ PCOS เป็นภาวะที่มีความเสี่ยงสูงในระหว่างตั้งครรภ์
• การศึกษาพบความชุกและความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลเพิ่มขึ้นในสตรีที่มีภาวะ PCOS
• การรักษาเน้นรูปแบบการดูแลแบบองค์รวม ให้ตระหนักเรื่องภาวะทางด้านจิตใจเพิ่มมากขึ้น และหลีกเลี่ยงเรื่อง weight stigma

เอกสารอ้างอิง

1. Teede, H., Tay, C. T., Laven, J. S., Dokras, A., Moran, L. J., Piltonen, T., Costello, M., Boivin, J., Redman, L. M., Boyle, J., Norman, R. J., Mousa, A., & Joham, A. E. (2023). Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology, 189(2), G43–G64. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad096
2. Cheewadhanaraks S, Peeyananjarassri K, Choksuchat C. Clinical Diagnosis of Hirsutism in Thai Women. J Med Assoc Thai 2004;87:459.
3. Sheehan, M. T. (2004). Polycystic ovarian Syndrome: Diagnosis and management. Clinical Medicine & Research, 2(1), 13–27.
4. van Zuuren EJ, Pijl H. Hirsutism. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Oct 20;151(42):2313-8
5. Pakornphadungsit K, Suchonwanit P, Sriphojanart T. Polycystic Ovary Syndrome in Dermatological Practice. Thai J Dermatol, 2016; 32: 240-254.
6. Gupta, M., & Mysore, V. (2016). Classifications of patterned hair loss: a review. Journal of Cutaneous and Aesthetic Surgery, 9(1), 3. https://doi.org/10.4103/0974-2077.178536

 

Combined oral contraceptive pills (COC): ยาเม็ดคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวม

พญ. อมราพร จันทร์กระจ่าง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.พญ. สายพิณ พงษธา

---

ยาเม็ดคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวม ประกอบไปด้วยฮอร์โมน estrogen และ progestin เป็นหนึ่งในวิธีการคุมกำเนิดแบบชั่วคราวที่ใช้กันอย่างแพร่หลาย และเป็นที่นิยมในปัจจุบัน เนื่องจากหาซื้อได้ง่ายและราคาถูก

ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด ขึ้นอยู่กับความสม่ำเสมอในการรับประทานยา โดยพบว่า ผู้หญิงที่ใช้ COC เป็นเวลา 1 ปี พบอัตราการตั้งครรภ์ได้ ประมาณ 9 ใน 100 คน

กลไกการออกฤทธิ์ของ COC  

1. ยับยั้งการตกไข่ เนื่องจาก estrogen ยับยั้งการหลั่ง follicle stimulating hormone (FSH) ทำให้กดการเจริญของ follicle และ progestin ยับยั้งการหลั่ง luteinizing hormone (LH) ทำให้ไม่มี LH surge จึงไม่เกิดการตกไข่ หากออกฤทธิ์คู่กันจะสามารถยับยั้งการหลั่ง GnRH จาก hypothalamus ได้
2. Progestin ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกไม่เหมาะสมแก่การฝังตัวของตัวอ่อน
3. Progestin ทำให้มูกบริเวณปากมดลูกข้นเหนียวและทำให้อสุจิผ่านได้ยาก
4. Progestin ทำให้ท่อนำไข่เคลื่อนไหวผิดปกติ ซึ่งทำให้ไข่เคลื่อนผ่านได้ยาก

Estrogen ในร่างกาย มี 4 ชนิด ได้แก่

Estrogen	Production	Process	Potency	Half life
E1 (Estrone)	non pregnant woman	peripheral aromatization of androstenedione	1/10 x of E2	10-70 min
E2 (Estradiol)	non pregnant woman	ovary, adrenal gland	most potent	1-2 hrs (17-beta), 10-12 hrs (micronized)
E3 (Estriol)	pregnant woman	fetus/placenta	1/100 x of E2	10 – 20 min
E4 (Estetrol)	fetal liver in pregnant woman	fetal liver	1/10 x of E2	20 – 28 hrs

ที่มา: Hugh S. Taylor, Patricia Geraghty, The next generation of oral contraception: Advances in estrogens: OBG management

เนื่องจาก  estradiol   มี potency มากที่สุด จึงได้รับความนิยม มีการผลิตเป็น hormone สังเคราะห์แบบต่างๆ เช่น mestranol, ethinyl estradiol, estradiol valerate เป็นต้น

Estrogen ที่นิยมใช้ในยาคุมกำเนิดในปัจจุบัน คือ ethinyl estradiol และในปัจจุบัน มีการใช้ estrogen ตัวใหม่ คือ estetrol หรือ E4 ซึ่งมีข้อดีคือ มีการเลือกออกฤทธิ์จําเพาะตามเนื้อเยื่ออวัยวะต่าง ๆ (Natural Estrogen with Selective Tissue activity : NEST) ซึ่งส่งผลดีต่อช่องคลอด เยื่อบุโพรงมดลูก กระดูก และระบบไหลเวียนโลหิต และส่งผลเสียน้อยต่อตับและเต้านม หรือมะเร็งเต้านม นอกจากนี้ยังไม่ค่อยมี drug interaction กับยาในกลุ่มที่ผ่านตับที่เกี่ยวข้องกับ cytochrome 450 enzymes อีกด้วย

Progestin มี 4 generations ได้แก่

First generation	Estranes derived from testosterone norethindrone, norethynodrel, norethindrone acetate, ethynodiol diacetate Pregnanes derived from 17-OH progesterone medroxyprogesterone acetate, chlormadinone acetate
Second generation	Gonanes derived from testosterone levonorgestrel, norgestrel
Third generation	Gonane (Levonorgestrel) derivatives desogestrel, gestodene, norgestimate/norelgestromine, etonorgestrel
Fourth generation	Non ethylated estranes dienogest, drospirenone Pregnanes (19-norprogesterones) nestorone, nomegestrol acetate, trimegestone

ที่มา : Taylor HS, Fritz MA, Pal L, Seli E. Speroff’s clinical gynecologic and endocrinology and infertility. Ninth edition ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Philadelphia, PA; 2020.

Progestin รุ่นหลังๆ จะถูกพัฒนาให้ลด androgenicity ของ progestin ทำให้เพิ่ม SHBG และลด free testosterone ทำให้ช่วยลดการเกิดสิวและขนดกได้ดีกว่ารุ่นก่อน โดย progestin บางชนิดจะมีฤทธิ์ anti androgenic effect เช่น drospirenone เป็นต้น

ชนิดของยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม

COC มี 2 กลุ่ม ได้แก่ ​monophasic และ multiphasic pills

Monophasic pills คือ มีปริมาณฮอร์โมน estrogen + progestin ในปริมาณเท่ากันทุกเม็ดหรือมีระดับยาเป็นเป็นระดับเดียวกันในหนึ่งแผง

แบ่งตามปริมาณของ estrogen ซึ่งเป็น ethinyl estradiol (EE) เป็นดังนี้

very low dose EE 15-20 mcg

low dose EE 30-35 mcg

high dose EE > 50 mcg

Multiphasic pills คือ มีปริมาณฮอร์โมนแตกต่างกันเป็นหลายระดับในหนึ่งแผง เช่น 2 ,3 และ 4 ระดับ ใน biphasic, triphasicและ quadriphasic pills ตามลำดับ ฮอร์โมนที่แตกต่างกันเป็นได้ทั้ง estrogen, progestin หรือทั้งคู่ก็ได้ การทำแบบนี้เพื่อให้ระดับฮอร์โมนใกล้เคียงธรรมชาติที่สุด

ตัวอย่างยี่ห้อ COC ที่มีในประเทศไทย

Monophasic pills

EE	Progestin	Trade name	Active pills
15 mcg	Gestodene 0.06 mg	Minidoz Minoz	24
20 mcg	Gestodene 0.075 mg	Meliane Onjel 20 Lindynette 20 Annylyn Ciclomex20	21
20 mcg	Desogestrel 0.15 mg	Mercilon Minny Novynette	21
20 mcg	Drospirenone3 mg	Yaz Herz Synfonia	24
30 mcg	LNG 0.15 mg	Anna Milly R-Den Zarine Microgest Microgynon Microlenyn Cleo Oralcon-F Nordette	21
30 mcg	Norgestrel 0.15 mg	Dior Rigevidon	21
30 mcg	Gestodene 0.075 mg	Gynera Govana Lindynette 30	21
30 mcg	Desogestrel 0.15 mg	Marvelon Daisy Femine 30	21
30 mcg	Clomadione acetate 2 mg	Belara Chariva	21
30 mcg	Drospirenone 3 mg	Yasmin Justima Melodia Gveza	21
35 mcg	Ciproterone acetate 2 mg	Diane 35 Sucee Preme Manoane Annie Cypress Helen LadyE35 Sasha B-Lady	21
35 mcg	Norgestimate 0.25 mg	Cilest	21

Estetrol	Progestin	Trade name	Active pills
15 mg	Drospirenone 3 mg	Nextstellis	24

Biphasic pills

Oillezz (22 active pills)

First	7 tabs	EE 40 mcg	Desogestrel 0.025 mg
Second	15 tabs	EE 30 mcg	Desogestrel 0.125 mg

Triphasic pills

Tricilest (21 active pills)

First	7 tabs	EE 35 mcg	Norgestimate 0.18 mg
Second	7 tabs	EE 35 mcg	Norgestimate 0.215 mg
Third	7 tabs	EE 35 mcg	Norgestimate 0.25 mg

Triquilar ED / Trigestrel (21 active pills)

First	6 tabs	EE 30 mcg	Levonorgestrel 0.05 mg
Second	5 tabs	EE 40 mcg	Levonorgestrel 0.075 mg
Third	10 tabs	EE 30 mcg	Levonorgestrel 0.125 mg

Quadriphasic pills

Qlaira (26 active pills)

First	2 tabs	EV 3 mg	Dinogest 0
Second	5 tabs	EV 2 mg	Dinogest 2 mg
Third	17 tabs	EV 2 mg	Dinogest 3 mg
Fourth	2 tabs	EV 1 mg	Dinogest 0

EV : estradiol valerate

รูปแบบการรับประทานยา

มีหลายรูปแบบ ได้แก่ 21/7, 24/4, extended cycle และ continuous cycle

ในยา 1 แผง อาจมี 21 เม็ด 24 เม็ด หรือ 28 เม็ด หากเป็นแบบ 21 เม็ด ให้รับประทานวันละ 1 เม็ด เป็นระยะเวลา 3 สัปดาห์และหยุด 1 สัปดาห์ เพื่อให้มีประจำเดือนออกมาเป็นปกติ (withdrawal uterine bleeding) หากเป็นแบบ 28 เม็ด ให้รับประทานติดต่อกันทุกวันเพื่อป้องกันการหลงลืม ซึ่ง 7 เม็ดสุดท้ายจะไม่มีฮอร์โมน อาจเป็นแป้ง วิตามิน หรือธาตุเหล็กแทน (Pill free interval)

ในแผง 28 เม็ด จะมี 2 regimen  คือ แบบ 21/7 และ 24/4 โดย จะมีเม็ดที่เป็น active pills 21 และ 24 เม็ดตามลำดับ ซึ่งเม็ดที่เหลือจะเป็นเม็ดแป้ง

21/7 เปรียบเทียบกับ  24/4  regimen คือ 24/4 จะมีช่วงที่มี active pills มากกว่า จะทำมาใน low หรือ very low dose COC เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดเนื่องจากลด follicular development และลดผลข้างเคียงเลือดออกกะปริบกะปรอย

รูปแบบอื่นๆ ในการรับประทาน เช่น

Extended cycle คือ รับประทาน active pills ต่อเนื่อง 3 เดือน และเว้นให้มีประจำเดือน 1 สัปดาห์

Continuous cycle คือ รับประทาน active pills ต่อเนื่อง 1 ปี หรือมากกว่านั้น

การใช้แบบ extended cycle หรือ continuous cycle เหมาะกับผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง หรือ มีอาการปวดระหว่างรอบเดือนที่ใช้ยาแบบ 28-day cycleแล้วอาการไม่ดีขึ้นหรือยังไม่พึงพอใจ

ข้อดีอื่นๆ ของ COC นอกจากการคุมกำเนิด

ได้แก่ ลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งรังไข่ และมะเร็งลำไส้ ช่วยความคุมรอบประจำเดือน ลดปริมาณเลือดประจำเดือน ลดปวดประจำเดือน จึงมีการใช้ COC ในการรักษา endometriosis, dysfunctional uterine bleeding, dysmenorrhea, Mittelschmerz, hypothalamic amenorrhea และอาจช่วยรักษาภาวะ premenstrual syndrome  และลดการเกิด functional cyst ได้ นอกจากนี้ยังช่วยเพิ่ม bone density และอาจช่วยลดการเกิด atherosclerosis ได้

หลักการรับประทาน COC ตามแนวทางของ US Selected Practice recommendations for Contraceptive Use, 2016

หญิงทั่วไป : เริ่มวันที่1-5 ของประจำเดือน ถ้าเริ่มวันที่มากกว่า 5 จำเป็นต้อง back up method เช่น งดมีเพศสัมพันธ์ หรือใช้ถุงยางอนามัย เป็นเวลาอีก 1 สัปดาห์

กรณีขาดประจำเดือน (ไม่ใช่หลังคลอด) : สามารถเริ่มได้เลยร่วมกับ back up method 1 อาทิตย์

กรณีหลังคลอด (ให้นมบุตร) : ไม่ควรใช้ในช่วง 4-6 สัปดาห์หลังคลอด เนื่องจากผลข้างเคียงการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และกระทบการหลั่งน้ำนม

กรณีหลังแท้ง : สามารถเริ่มภายใน 7 วันแรกหลังแท้งร่วมกับ back up method 1 สัปดาห์ ยกเว้นเริ่มทันทีหลังการแท้งไม่ต้อง back up method

เมื่อเปลี่ยนจากการคุมกำเนิดแบบอื่นมาเป็น COC

Intrauterine device (IUD) ควรเอาออกหลังจากเริ่มยาแล้ว 7 วันหรือ back up method 1 สัปดาห์

ในกรณีที่ใช้ยาคุมกำเนิดฉุกเฉิน สามารถเริ่มใช้ COC ต่อได้เลย ยกเว้น กรณีที่ยาคุมฉุกเฉินมี UPA (Ulipristal acetate) ควรเริ่มหลังใช้ยาคุมฉุกเฉินมี UPA ไปแล้วอย่างน้อย 5 วัน

การคัดกรองก่อนเริ่ม COC

• CDC แนะนำว่าก่อนเริ่มรับประทานยา ควรมีการตรวจคัดกรองความดันโลหิต
• Genetic testing for VTE

โรค inherited clotting disorder ที่พบได้บ่อยคือ factor V leiden mutation ซึ่งถ่ายทอดแบบ Autosomal dominant ทั้งนี้อุบัติการณ์ในคนเชื้อสายเอเชียพบได้น้อยมาก อาจพิจารณาตรวจแค่ในกลุ่มที่มีประวัติครอบครัวเป็น VTE หรือ เคยมีประวัติ VTE มาก่อน

คำถามที่พบบ่อย ถ้าใช้ COC ขณะตั้งครรภ์ ทารกจะผิดปกติไหม ?

COC ไม่เพิ่มความเสี่ยงความผิดปกติโดยกำเนิดของทารก โดยพบทารกที่มีความผิดปกติได้ 2-3 % เท่ากับ ความเสี่ยงโดยทั่วไปของผู้ที่ไม่ได้ใช้ COC ดังนั้น หากทราบว่าตั้งครรภ์ขณะใช้ COC สามารถหยุดยา แล้วฝากครรภ์ต่อตามปกติ

Flowchart กรณีลืมรับประทาน COC

ที่มา: Taylor HS, Fritz MA, Pal L, Seli E. Speroff’s clinical gynecologic and endocrinology and infertility. Ninth edition ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Philadelphia, PA; 2020.

ข้อระมัดระวัง การใช้ COC ในกลุ่มเสี่ยง

Conditions	Recommendations
Hypertension	หลีกเลี่ยงการใช้และห้ามใช้ใน Uncontrolled HT
Venous thromboembolism	เพิ่มความเสี่ยง 3-5 เท่า ห้ามใช้ในผู้ป่วยที่มีประวัติ DVT, PE หรือ ได้ Major surgery with prolonged immobilization หรือ known thrombogenic mutations เช่น factor V Leiden; prothrombin mutation; protein S, protein C, and antithrombin deficiencies
Migraine	ไม่ควรใช้ในผู้ป่วย Migraine without Aura  ที่อายุ 35 ปีขึ้นไป ห้ามใช้ใน Migraine with aura
Metabolic diseases	ไม่เพิ่ม lipid แต่เพิ่ม TG หาก TG > 750 mg/dl  ห้ามใช้ COC ควรติดตาม lipid profile เป็นระยะ
Diabetes	ไม่เพิ่มความเสี่ยง แต่ห้ามใช้ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะแทรกซ้อน หรือผู้ป่วยที่เป็นมานานเกิน 20 ปี
SLE	เพิ่มความเสี่ยง SLE exacerbation ห้ามใช้ใน SLE with vascular disease associated or antiphospholipid positive
Breast cancer	ห้ามใช้ COC หลีกเลี่ยงในผู้ที่มีประวัติในครอบครัว
Liver disease	ห้ามใช้ใน Acute hepatitis, Decompensated cirrhosis, HCC
Epilepsy	ไม่เพิ่มการชัก แต่ยากันชักบางตัว จะลดประสิทธิภาพ COC เช่น phenytoin, carbamazepine, barbiturates, primidone, topiramate, oxcarbazepine COC จะเพิ่ม clearance ของยา lamotrigine, valproic acid
HIV	สามารถใช้ได้ ไม่มี drug interaction with retroviral drugs
Smoking	ห้ามใช้คนที่อายุ 35 ขึ้นไปที่สูบบุหรี่ หลีกเลี่ยงในผู้ที่อายุน้อยกว่า 35 ปี แต่สูบบุหรี่มากกว่าวันละ 15มวน หากหยุดสูบบุหรี่ อย่างน้อย 1 ปี =  nonsmoker

ที่มา: Taylor HS, Fritz MA, Pal L, Seli E. Speroff’s clinical gynecologic and endocrinology and infertility. Ninth edition ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Philadelphia, PA; 2020.

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยของ COC 

1. Breakthrough bleeding

ในช่วงแรก จะมีการปรับตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้มีเลือดออกกะปริบกะปรอยได้ แต่หากมีเลือดออกหลังจากใช้มานาน โดยเฉพาะในกลุ่ม extended หรือ continuous regimen มักเป็นผลของ endometrial decidualization จาก progestin อาจลองหยุดยาเพื่อปล่อยให้มี withdrawal bleeding หรือใช้ short course estrogen เช่น conjugated estrogen 1.25 mg หรือ estradiol 2 mg ต่อวัน ต่อเนื่องเป็นเวลา 7วัน

1. Amenorrhea

ในกรณีที่ใช้ COC เป็นเวลานาน เป็นผลของ endometrial decidualizationจาก  progestin

ส่วนผลข้างเคียงที่มักเข้าใจผิดโดยผู้ป่วย คือ น้ำหนักขึ้น สิวขึ้น ซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับการใช้ COC และ COC ยังช่วยรักษาสิวและภาวะขนดกได้ด้วย

เมื่อไหร่จะสามารถหยุด COC ได้

เมื่อเข้าสู่วัยทอง โดยหากอายุ 50ปี อาจลองหยุด COC หรือตรวจ FSH โดยจะตรวจ Day 6 หรือ 7 ของ pill free week หาก FSH > 20 IU/L ถือว่าผู้ป่วยเข้าสู่วัยทองแล้ว อาจพิจารณาใช้ฮอร์โมนตามความเหมาะสม ( menopausal hormone therapy)

เอกสารอ้างอิง

1. Taylor HS, Fritz MA, Pal L, Seli E. Speroff’s clinical gynecologic and endocrinology and infertility. Ninth edition ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer Philadelphia, PA; 2020.
2. Cunningham F, Leveno KJ, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, Spong CY, et al. Contraception In : Williams Obstetrics. 26th ed. McGraw Hill; 2022. p. 671-673.
3. Berek JS, Novak E. Berek & Novak’s gynecology. 16th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2020.
4. P. Kathryn M. Curtis, M. Tara C. Jatlaoui, M. Naomi K. Tepper, P. Lauren B. Zapata, M. Leah G. Horton, M. Denise J. Jamieson, et al. U.S. Selected Practice Recommendations for Contraceptive Use, 2016. MMWR recommendations and reports Vol. 65 p. 22-30.
5. Camelia Davtyan, MD, FACP, Clinical Professor of Medicine, UCLA Comprehensive Health Program. Four Generations of Progestins in Oral Contraceptives. Proceedings of UCLA Healthcare -VOLUME 16 (2012)-
6. Hugh S. Taylor, Patricia Geraghty, The next generation of oral contraception: Advances in estrogens: OBG management
7. เอกสารประกอบบรรยาย เรื่อง Today’s game changer: What’s Novel Native Estrogen E4 with DRSP?
8. World Health Organization Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use, 5th edition 2015
9. Mathur, Ruchi & Levin, Olga & Azziz, Ricardo. (2008). Use of ethinylestradiol/drospirenone combination in patients with the polycystic ovary syndrome. Therapeutics and clinical risk management. 4. 487-92.
10. .Wikipedia contributors. Estrogen. Wikipedia, The Free Encyclopedia. November 9, 2023, 20:12 UTC. Available at: https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Estrogen&oldid=1184336587. Accessed November 11, 2023.

 

Thyroid diseases in pregnancy

นพ.ยศกร พรเกษมศาสตร์
อาจารย์ที่ปรึกษา: รศ.พญ.กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ หมื่นพินิจ

---

บทนำ

ในหญิงตั้งครรภ์ ความผิดปกติของไทรอยด์เป็นภาวะในระบบต่อมไร้ท่อที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสอง รองจากเบาหวาน การวินิจฉัยความผิดปกติระหว่างตั้งครรภ์อาจทำได้ยากขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของหญิงตั้งครรภ์ ความผิดปกติของไทรอยด์นั้นนอกจากส่งผลต่อหญิงตั้งครรภ์แล้ว ยังมีผลต่อพัฒนาการของทารก ดังนั้นการดูแลรักษาความผิดปกติของไทรอยด์ในหญิงตั้งครรภ์ สูติแพทย์จำเป็นต้องมีความรู้ความเข้าใจในกลไกการเกิดโรค และสรีรวิทยาของต่อมไทรอยด์ในขณะตั้งครรภ์

Normal thyroid physiology and adaptation during pregnancy

ในภาวะปกติ การทำงานของไทรอยด์จะถูกควบคุมการสร้างและการหลั่งอย่างเป็นระบบ โดยไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมองส่วนหน้า เรียกว่า hypothalamus-pituitary-thyroid (HPT) axis hypothalamus มีหน้าที่ในการหลั่ง thyrotropin releasing hormone (TRH) เพื่อกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าในการหลั่ง thyroid-stimulating hormone (TSH) ซึ่งจะกระตุ้นต่อมไทรอยด์ในการสร้างและหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมน (thyroxine; T₄), (triiodothyronine; T₃)

การสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเริ่มต้นจากการที่ไอโอไดด์ (I^–) เข้าสู่ไทรอไซต์ (thyrocyte) ผ่านโซเดียมไอโอไดด์ซิมพอร์ตเตอร์ (Na⁺/I^– symporter; NIS) และถูกออกซิเดชันเป็นไอโอดีน ก่อนถูกนำไปเติมกับไทโรซีนที่อยู่บนไทโรโกลบูลิน (thyroglobulin; Tg) รวมกันเป็นโมโนและไดไอโดไทโรซีน (monoiodotyrosine; MIT), (diiodotyrosine; DIT) และเกิดปฏิกิริยาคู่ควบ (coupling reaction) รวมกันเป็น T₄ (DIT+DIT), และ T₃ (DIT+MIT) โดยกระบวนการนี้อาศัยการทำงานของเอนไซม์ไทโรเพอร์ออกซิเดซ (thyroperoxidase; TPO) หลังจากนั้น Tg จะถูกย่อยและปลดปล่อยออกมาเป็นไทรอยด์ฮอร์โมนในกระแสเลือด โดยไทรอยด์ฮอร์โมนส่วนใหญ่ มากกว่าร้อยละ 99 จะยึดเหนี่ยวกับโปรตีนเพื่อป้องกันการถูกทำลายและเพื่อไปยังอวัยวะส่วนปลาย มีเพียงส่วนน้อยที่อยู่เป็นอิสระ โดยโปรตีนหลักที่ยึดเหนี่ยวกับไทรอยด์ฮอร์โมนจะเป็น thyroxine-binding globulin (TBG), รองลงมาเป็น transthyretin และ albumin

การสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนจะมีสัดส่วนในการสร้างที่ไม่เท่ากัน โดยที่ T₄ มากกว่า T₃ ประมาณ 14 เท่า และ T₃ นั้นสามารถถูกทำลายได้ง่ายกว่า แต่ตัวที่ออกฤทธิ์หลักเป็นผลมาจาก T₃ ซึ่งมีความสามารถในการจับกับตัวรับที่เนื้อเยื่อต่าง ๆ ได้ดีกว่า T₄ ถึง 10 เท่า กล่าวคือ T₄ เปรียบเสมือนโพรฮอร์โมน (pro-hormone) และ T₃ เปรียบเสมือนแอกทิฟฮอร์โมน (active hormone) โดยที่บริเวณเนื้อเยื่อส่วนปลายจะมีกระบวนการเปลี่ยนรูปแบบของ T₄ (peripheral conversion) โดยอาศัยเอนไซม์ดีไอโอดีเนส (deiodinases; D) ซึ่งมีทั้งหมด 3 ชนิด โดยชนิดที่ 1 และ 2 เปลี่ยน T₄ เป็น T₃ และชนิดที่ 3 เปลี่ยนจาก T₄ เป็น reverse T₃ ซึ่งเป็นรูปที่ไม่ออกฤทธิ์

การเปลี่ยนแปลงขณะตั้งครรภ์เกิดจากฮอร์โมนอีสโทรเจนที่สูงขึ้น ส่งผลให้ตับมีการสร้าง TBG เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 7 สัปดาห์สูงที่สุดตอน 16 สัปดาห์ และคงที่หลังจากนั้น ส่งผลให้ระดับ total T4, T3 เพิ่มขึ้น นอกจากนี้ยังมีผลจากระดับ hCG ที่สูงขึ้นในช่วง 8-12 สัปดาห์ซึ่ง hCG มี alpha-subunit เหมือนกับ TSH สามารถจับกับ TSH-receptor ส่งผลให้มีการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน เพิ่มขึ้น และทำให้ระดับ TSH ลดลง แต่ระดับของ FT₄, FT₃ มีระดับเทียบเท่าก่อนตั้งครรภ์จากผลของ TBG ที่เพิ่มขึ้น

ความสำคัญของไทรอยด์ฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์ ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์มีผลอย่างมากในการเจริญเติบโตของรก และในช่วงก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ทารกยังไม่สามารถสร้างฮอร์โมนไทรอยด์เองได้ แต่การพัฒนาการของระบบประสาททารกจำเป็นต้องอาศัยไทรอยด์ฮอร์โมน ดังนั้นไทรอยด์ฮอร์โมนในมารดาจึงเป็นส่วนสำคัญ โดยเฉพาะ T₄ ที่จะส่งต่อจากรก ไปกระตุ้นการพัฒนาของทารกในครรภ์

การส่งผ่านรกของสารที่เกี่ยวข้องกับไทรอยด์ระหว่างตั้งครรภ์ซึ่งมีส่วนสำคัญต่อภาวะไทรอยด์ของทารกในครรภ์

• ไทรอยด์ฮอร์โมนทั้ง T₃ และ T₄ สามารถผ่านรกได้ โดย T₄ ผ่านได้ดีกว่า T₃ ส่วน TSH นั้นไม่สามารถผ่านรกได้ และ TRH แม้ผ่านรกได้ดีแต่ปริมาณในร่างกายนั้นมีขนาดน้อยมาก จึงไม่มีผลต่อทารกในครรภ์
• ยาต้านไทรอยด์สามารถผ่านรกได้ และยานั้นจะมีค่าครึ่งชีวิตในทารกนานกว่าในมารดา ส่งผลให้ยาออกฤทธิ์ในทารกได้ดีกว่ามารดา ซึ่งเป็นเหตุผลสำคัญในเป้าหมายการรักษาภาวะไทรอยด์เป็นพิษในมารดาที่จะต้องให้ FT₄ อยู่ในระดับค่าสูงสุดของค่าปกติ
• แอนติบอดีต่างๆ ได้แก่ TRAb Anti-TPO และ Anti-Tg ซึ่งเป็นอิมมูโนโกลบูลินจี (IgG) สามารถผ่านรกได้ โดย TRAb สามารถก่อให้เกิดไทรอยด์เป็นพิษ หรือภาวะพร่องไทรอยด์ในทารกได้
• ไอโอไดด์ และสารกัมมันตรังสีไอโอดีนสามารถผ่านรกได้ จึงเป็นเหตุผลที่หญิงตั้งครรภ์ไม่ควรได้รับการรักษาด้วยการกลืนแร่

Thyroid function test in pregnancy

เนื่องจากการสร้างและหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมนมีการเปลี่ยนแปลงตามกลไกทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ดังที่ได้กล่าวไปในข้างต้น การแปรผลการทำงานของไทรอยด์ในช่วงตั้งครรภ์จึงแตกต่างจากคนที่ไม่ตั้งครรภ์ โดยทางสมาคมไทรอยด์แห่งสหรัฐอเมริกา (American Thyroid Association; ATA) แนะนำให้ใช้เกณฑ์อ้างอิงตามแต่ละกลุ่มประชากรและอายุครรภ์นั้น ๆ ในกรณีที่ไม่มีเกณฑ์ดังกล่าว แนะนำให้ลดเกณฑ์ขอบล่างลง 0.4 mIU/L และเกณฑ์ขอบบนลง 0.5 mIU/L สำหรับระดับของ TSH ในไตรมาสแรก ดังนั้นระดับของ TSH ในช่วงไตรมาสแรกจะอยู่ที่ 0.1-3.9 mIU/L และในช่วงไตรมาสที่ 2, 3 ระดับ TSH ใช้เกณฑ์เทียบเท่าในคนที่ไม่ตั้งครรภ์ ^[1]

การวัดระดับของ FT₃, FT₄ สามารถทำได้ทั้งทางตรงและทางอ้อม โดยส่วนใหญ่จะใช้วิธีทางอ้อม เนื่องจากการวัดระดับโดยตรงนั้นทำได้ยาก เพราะสัดส่วนของฮอร์โมนอิสระนั้นมีปริมาณน้อยอยู่ในหลักพิโคกรัม การตรวจทางอ้อมจะอาศัยการวัดระดับ TT₃, TT₄ และคำนวณย้อนกลับด้วย thyroid hormone binding ratio หรือใช้วิธีการวัดระดับจากการแย่งจับของ FT₄ เทียบกับ radiolabeled T₄ ซึ่งทั้งสองวิธีนี้มีตัวกวนจากระดับของ TBG และ albumin ^[2] ที่มีการเปลี่ยนแปลงขณะตั้งครรภ์ ส่งผลให้ระดับของ FT₃, FT₄ ที่ได้มีแนวโน้มต่ำกว่าความเป็นจริง ดังนั้นหากต้องการวัดระดับของ FT_3, FT₄ ในขณะตั้งครรภ์ควรใช้วิธีทางตรง หรือในกรณีที่ไม่สามารถตรวจได้การแปลผลจะต้องเทียบกับค่าปกติตามแต่ละอายุครรภ์

ระดับของ TT₃, TT₄ จะมีค่าที่สูงขึ้น จากผลของ TBG ที่เพิ่มขึ้น การแปลผลจึงแบ่งเป็นช่วงตามการเปลี่ยนแปลงของ TBG โดยที่ก่อนอายุครรภ์ 7 สัปดาห์ระดับของ TT₃, TT₄ จะเท่าคนปกติ หลังจากนั้นในช่วงอายุครรภ์ 7-16 สัปดาห์จะมีค่าเพิ่มขึ้นร้อยละ 5 ต่อสัปดาห์ จนถึงอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ที่ค่าจะสูงกว่าคนปกติร้อยละ 50 ไปตลอดการตั้งครรภ์

Thyrotoxicosis

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์เป็นภาวะที่พบได้บ่อย ความชุกทั่วโลกอยู่ที่ร้อยละ 0.4-1.7 ตามสถิติของโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ในปี 2565 พบความชุกอยู่ที่ร้อยละ 2 สาเหตุของไทรอยด์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์ ได้แก่

1. Gestational transient thyrotoxicosis

เป็นภาวะที่เกิดจากฮอร์โมน hCG สูงขึ้นขณะตั้งครรภ์ในไตรมาสแรก กระตุ้นต่อมไทรอยด์ในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน ส่วนใหญ่มักจะไม่มีอาการ หรือมีอาการเล็กน้อย ในบางรายอาจมีอาการรุนแรง หากมีภาวะที่มี hCG สูงขึ้นกว่าปกติ เช่น ครรภ์แฝด ครรภ์ไข่ปลาอุก ภาวะนี้สามารถหายได้เองในช่วงต้นไตรมาสที่สอง (อายุครรภ์ 14-18 สัปดาห์) จากภาวะ hCG ที่เริ่มลดลง ในรายที่มีอาการมากอาจพิจารณารักษาตามอาการด้วยยากลุ่ม beta-blocker ไม่แนะนำในการให้ยาต้านไทรอยด์ ^[1]

ภาวะนี้ไม่เพิ่มโอกาสการแท้ง ความผิดปกติของทารกในครรภ์ หรือการเกิดครรภ์เป็นพิษ ^[3]

การวินิจฉัยแยกโรคกับ Graves’ disease ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ในกรณีพบตาโปน (Graves’ opthalmopathy) หรือการฟังได้ยินเสียงฟู่ที่ไทรอยด์ (thyroid bruit) หรือการตรวจพบ thyrotropin receptor antibody (TRAb) จะช่วยวินิจฉัย Graves’ disease ได้ ส่วนภาวะ gestational transient thyrotoxicosis อาจพบลักษณะของ hyperemesis gravidarum

1. Graves’ diseases

เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะไทรอยด์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์ เกิดจากการมีแอนติบอดีต่อตัวรับของ TSH (thyrotropin receptor antibody; TRAb) ซึ่งมีชนิดที่กระตุ้นการทำงาน (thyroid-stimulating immunoglobulin; TSI) ชนิดที่ยับยั้งการทำงาน (thyrotropin-binding inhibitory immunoglobulin; TBII) และชนิดที่ไม่กระตุ้นหรือยับยั้งการทำงาน (neutral TRAb) แต่อาจทำให้เกิด cell apoptosis ได้ อาการของไทรอยด์เป็นพิษจะเกิดขึ้นเมื่อมีการกระตุ้นจาก TSI มากกว่า TRAb ชนิดอื่น ^[4]

ผลของการตั้งครรภ์ต่อตัวโรค ในช่วงไตรมาสแรกจะมีอาการแย่ลงจากการกระตุ้นของฮอร์โมน hCG หลังจากนั้นในช่วงไตรมาสที่สองจะดีขึ้น เนื่องจากการตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกัน ทำให้เซลล์ทีเฮลเปอร์ชนิดที่ 2 (Th2) มีมากขึ้นส่งผลให้โรคที่เกี่ยวข้องกับภูมิคุ้มกันซึ่งรวมถึง Graves’ disease มีความรุนแรงของโรคที่ลดลง ^[5]

ผลของโรคต่อการตั้งครรภ์

• ก่อนการตั้งครรภ์: โอกาสในการตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกันทั้งในกลุ่มที่มีภาวะไทรอยด์เป็นพิษ หรือไทรอยด์ปกติ ความผิดปกติของไทรอยด์ไม่ได้ส่งผลให้มีบุตรยากขึ้น
• ช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ในกรณีที่ควบคุมโรคได้ไม่ดี มีโอกาสแท้งบุตรได้มากขึ้น
• ไตรมาสที่ 2 และ 3 ในกรณีควบคุมโรคได้ไม่ดี เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ คลอดก่อนกำหนด ภาวะหัวใจวาย ทารกโตช้าหรือเสียชีวิตในครรภ์ และมีโอกาสเกิดไทรอยด์เป็นพิษวิกฤต (thyroid storm) และมีบางรายงานพบว่าอาจทำให้เกิดโรคลมชักและออทิซึมในเด็กได้เพิ่มขึ้น ^[6]
• มีโอกาสเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดเพิ่มขึ้นจากยาต้านไทรอยด์ แต่ในผู้ที่ได้รับยา methimazole (MMI) มีโอกาสเกิดความผิดปกติที่รุนแรงได้แก่ choanal, esophageal atresia, abdominal wall defect และ aplasia cutis ได้มากกว่าผู้ที่ได้รับยา propylthiouracil (PTU) ^[7]
• มีโอกาสเกิดไทรอยด์เป็นพิษในทารก จากการที่ TRAb ชนิด TSI ผ่านจากรกไปกระตุ้นต่อมไทรอยด์ของทารก
• มีโอกาสเกิดภาวะพร่องไทรอยด์ในทารก จากการที่ TRAb ชนิด TBII ผ่านจากรกไปยับยั้งการทำงานของต่อมไทรอยด์ หรือเกิดจากการที่มารดาได้รับยาต้านไทรอยด์มากเกินไป

การดูแลก่อนการตั้งครรภ์

• แนะนำให้ตั้งครรภ์เมื่อควบคุมโรคได้อย่างน้อย 1 เดือน และเปลี่ยนยาต้านไทรอยด์เป็นชนิด PTU หรืออาจพิจารณาหยุดยาต้านไทรอยด์ในกรณีที่ใช้ยาขนาดต่ำ (MMI ≤ 5-10 มก./วัน, PTU ≤ 100-200 มก./วัน) ร่วมกับ TRAb เป็นลบ รักษามาเป็นระยะเวลา 12-18 เดือน
• ในกรณีได้รับการรักษาด้วยการกลืนแร่ คณะกรรมาธิการระหว่างประเทศด้านการป้องกันรังสี (International Commission in Radiological Protection; ICRP) แนะนำให้หลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์อย่างน้อย 6 เดือนหลังจากการกลืนแร่

การดูแลระหว่างการตั้งครรภ์

• การรักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ ในช่วงไตรมาสแรกแนะนำให้ใช้ PTU มากกว่า MMI เนื่องจากลดโอกาสการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดชนิดรุนแรง
  • โดยขนาดยาเริ่มต้นสำหรับ MMI = 5-30 มก./วัน และสำหรับ PTU = 100-600 มก./วัน
  • เป้าหมายของการรักษาคือการใช้ยาต้านไทรอยด์ขนาดน้อยที่สุดที่สามารถทำให้ FT₄/TT₄ อยู่ในระดับค่าสูงสุดของค่าปกติ หรือสูงกว่าเล็กน้อย เนื่องจากยาต้านไทรอยด์นั้นออกฤทธิ์ในทารกได้ดีกว่าในมารดา ส่งผลให้ในกรณีที่มารดาได้ยาต้านไทรอยด์จน FT₄/TT₄ อยู่ในระดับปกติ อาจจะพบว่าทารกมีภาวะพร่องไทรอยด์ได้
  • ATA แนะนำให้ใช้ยา PTU ในช่วงไตรมาสแรกจนถึงอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ หลังจากนั้นหากยังมีความจำเป็นที่ต้องได้รับยาต่อ ไม่มีคำแนะนำว่าควรใช้ยาชนิดไหน เนื่องจากยาทั้ง 2 ชนิดมีโอกาสก่อให้เกิดผลข้างเคียงรุนแรงต่อตับได้ โดยพบใน PTU ได้มากกว่า แต่การเปลี่ยนชนิดยาจาก PTU เป็น MMI อาจส่งผลให้ควบคุมตัวโรคได้แย่ลงในช่วงแรก ในกรณีเปลี่ยนชนิดยาสามารถคำนวณขนาดยาโดย MMI 1 มก. เทียบเท่า PTU 20 มก.
  • ช่วงแรกของการรักษาแนะนำให้ตรวจติดตามระดับ TSH และ FT₄/TT₄ ทุก 2-4 สัปดาห์ เมื่อคงที่แล้วตรวจติดตามทุก 4-6 สัปดาห์
  • เฝ้าระวังผลข้างเคียงของยาต้านไทรอยด์ ได้แก่ ตับอักเสบ และภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำระดับรุนแรง (agranulocytosis) ซึ่งโดยทั่วไปมักเกิดขึ้นภายใน 1 เดือนหลังเริ่มยา การเฝ้าระวังประกอบด้วยการสังเกตอาการ เช่น ไข้สูง แผลในปาก การตรวจติดตามทางห้องปฏิบัติการอาจไม่จำเป็น
• การรักษาด้วยการผ่าตัด thyroidectomy ระหว่างตั้งครรภ์ จะพิจารณาในกรณีที่ไม่สามารถใช้ยาต้านไทรอยด์ได้ หรือใช้ยาไม่ได้ผล โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมสำหรับการผ่าตัด คือไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์
• การรักษาด้วยการกลืนแร่ การตั้งครรภ์เป็นข้อห้ามในการรักษาด้วยการกลืนแร่ เนื่องจากอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ต่อมไทรอยด์ของทารกจะเริ่มมีการนำไอโอไดด์เข้าเซลล์ รังสีที่ได้รับจะทำให้เกิดการทำลายของต่อมไทรอยด์ ส่งผลให้เกิดภาวะพร่องไทรอยด์ในทารก
• การตรวจคัดกรองระดับ TRAb มีข้อบ่งชี้ตาม ATA 2017 ดังนี้

1. หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะไทรอยด์เป็นพิษทุกคน
2. มีประวัติ Graves’disease ที่เคยรับการรักษาด้วยการผ่าตัด หรือ กลืนแร่มาก่อน
3. มีประวัติบุตรคนก่อนมีภาวะไทรอยด์เป็นพิษแต่กำเนิด
4. มีประวัติตัดต่อมไทรอยด์เพื่อรักษาไทรอยด์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์

โดยแนะนำให้ตรวจคัดกรองตั้งแต่ที่มาฝากครรภ์ครั้งแรก และตรวจติดตามอีกครั้งในช่วงอายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์ ถ้าหากยังพบ TRAb ให้ตรวจซ้ำอีกครั้งในช่วงอายุครรภ์ 30-34 สัปดาห์ เพื่อวางแผนในการเฝ้าระวังทารกหลังคลอด

โดยในกรณีที่ TRAb มีค่า ≥ 5 IU/L หรือ ≥ 3 เท่าของค่าสูงสุดค่าปกติ พบว่ามีความไวในการทำนายภาวะไทรอยด์เป็นพิษในทารกแรกเกิดได้ร้อยละ 100 และมีความจำเพาะอยู่ที่ร้อยละ 43

• การตรวจติดตามทารกในครรภ์ด้วยอัลตราซาวนด์ แนะนำให้ทำในกรณีที่ไทรอยด์เป็นพิษที่ไม่สามารถควบคุมโรคได้ หรือพบ TRAb ≥ 3 เท่าของค่าสูงสุดของค่าปกติ โดยการอัลตราซาวนด์จะดูลักษณะของต่อมไทรอยด์ การเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ การมีภาวะบวมน้ำ
• ในกรณีวินิจฉัยภาวะไทรอยด์เป็นพิษของทารกในครรภ์จากลักษณะอาการ เช่น อัตราการเต้นของหัวใจทารกมากกว่า 170 ครั้ง/วินาที เป็นเวลามากกว่า 10 นาที ร่วมกับอัลตราซาวนด์พบคอพอก มีภาวะโตช้าในครรภ์ มีอายุกระดูกมากกว่าอายุจริง การรักษาในทารกคือการให้ยาต้านไทรอยด์แก่หญิงตั้งครรภ์​ หากในกรณีหญิงตั้งครรภ์มีภาวะพร่องไทรอยด์จากยาต้านไทรอยด์พิจารณาให้การรักษาด้วยฮอร์โมน levothyroxine ได้
• ในกรณีสงสัยภาวะพร่องไทรอยด์ของทารกในครรภ์ โดยอัลตราซาวนด์อาจพบภาวะครรภ์แฝดน้ำ (hydramnios) คอพอก มีการพัฒนาการของกระดูกช้ากว่าอายุจริง พิจารณารักษาด้วยการให้ levothyroxine ทางน้ำคร่ำ แต่ยังไม่มีข้อแนะนำเรื่องขนาดและความถี่ของการให้ยา และในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์ได้รับยาต้านไทรอยด์ แนะนำให้หยุดยา
• ในกรณีที่ตรวจพบคอพอกของทารกในครรภ์ โดยอาการไทรอยด์เป็นพิษหรือพร่องไทรอยด์ไม่ชัดเจน อาจพิจารณาตรวจระดับ TRAb จากหลอดเลือดสายสะดือ
• การตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ ในมารดาที่มีภาวะไทรอยด์เป็นพิษ ไม่มีคำแนะนำที่ชัดเจนถึงข้อบ่งชี้ และอายุครรภ์ที่ควรได้รับการตรวจ แนะนำให้ตรวจติดตามเป็นราย ๆ เช่น ในกรณีที่ไม่สามารถควบคุมโรคได้ หรือตรวจพบ TRAb ≥ 3 เท่าของค่าสูงสุดของค่าปกติ ^{[1, 8]}

1. Toxic adenoma and toxic multinodular goiter

เป็นภาวะที่มีเนื้องอกของต่อมไทรอยด์ที่สามารถผลิตฮอร์โมนไทรอยด์ได้มากเกินไป ผลของโรคต่อการตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกับใน Graves’ disease

แต่การตั้งครรภ์มีผลต่อตัวโรค ทำให้คุมตัวโรคได้ยากขึ้น เนื่องจากในภาวะนี้ไม่มี TRAb ที่ไปกระตุ้นต่อมไทรอยด์ของทารก จึงทำให้การรักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ จะทำให้ทารกในครรภ์เกิดภาวะพร่องไทรอยด์ได้ ดังนั้นจึงไม่สามารถใช้ปริมาณยาได้มากนัก และระหว่างตั้งครรภ์ควรตรวจติดตามทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด หากมีภาวะพร่องไทรอยด์ในทารกควรพิจารณาหยุดยาต้านไทรอยด์ และรักษาหญิงตั้งครรภ์ด้วยการผ่าตัดนำเนื้องอกออก ^[1]

1. Subacute thyroiditis

เป็นภาวะที่พบไม่บ่อย เกิดขึ้นได้จากการติดเชื้อไวรัส ส่งผลให้เกิดการสร้างภูมิคุ้มกันมาทำลายเซลล์ไทรอยด์ ทำให้มีการปลดปล่อยฮอร์โมนไทรอยด์ออกสู่กระแสเลือดในช่วงแรก หลักจากนั้นร่างกายจะเข้าสู่ภาวะพร่องไทรอยด์

การวินิจฉัยภาวะนี้อาศัยอาการแสดงที่มีอาการกดเจ็บบริเวณไทรอยด์ ร่วมกับมีภาวะไทรอยด์เป็นพิษ และการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติม คือมี ESR, CRP สูงขึ้นสามารถยืนยันการวินิจฉัยได้ด้วยการตรวจ radioactive iodine uptake (RAIU) โดยจะพบว่ามีการดูดซึมไอโอดีนน้อย แต่ในระหว่างตั้งครรภ์การตรวจ RAIU ไม่สามารถทำได้ อาจใช้การตรวจอัลตราซาวนด์แบบด็อปเปลอร์ (doppler ultrasound) บริเวณต่อมไทรอยด์เพื่อดูปริมาณเลือดที่มาเลี้ยง โดยใน subacute thyroiditis จะพบปริมาณเลือดที่มาเลี้ยงลดลง

ข้อมูลเกี่ยวกับแนวทางการรักษาและผลต่อการตั้งครรภ์มีเพียงจากการรวบรวมเคสรายงาน โดยในช่วงไทรอยด์เป็นพิษให้การรักษาตามอาการ ในผู้ที่มีอาการเจ็บพิจารณาให้การรักษาด้วย prednisolone แบบรับประทาน หรือ hydrocortisone ชนิดทาเฉพาะที่ ไม่แนะนำการให้ยาต้านไทรอยด์ ควรตรวจติดตาม TFT เพื่อเฝ้าระวังภาวะพร่องไทรอยด์ และให้การรักษาด้วยฮอร์โมน levothyroxine จากเคสรายงาน การรักษาด้วยวิธีเหล่านี้ไม่พบการคลอดก่อนกำหนด น้ำหนักน้อยในทารกแรกเกิด หรือครรภ์เป็นพิษ ^[9]

1. สาเหตุอื่น ๆ เช่น TSH-secreting pituitary adenoma, struma ovarii การดูแลรักษาจะเป็นการผ่าตัดตามรอยโรคที่พบ

Thyroid strom

ภาวะไทรอยด์วิกฤต เป็นภาวะที่อันตรายถึงแก่ชีวิต เกิดขึ้นในกรณีไทรอยด์เป็นพิษที่ไม่ได้รับการรักษา ร่วมกับมีปัจจัยกระตุ้นเพิ่มเติม เช่น มีการติดเชื้อ การคลอด การผ่าตัด

สามารถวินิจฉัยด้วยอาการทางคลินิก โดยมีอาการไข้สูง อัตราการเต้นของหัวใจเร็วหรือผิดปกติ มีอาการทางระบบประสาท เช่น ซึม หรือสับสน

แนวทางการรักษาเหมือนในคนที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ โดยมีเป้าหมายดังนี้

• ยับยั้งการสร้างและหลั่งไทรอยด์ฮอร์โมนด้วยการให้
  • PTU 1000 มก. รับประทานทันที และ PTU 200 มก. ทุก 6 ชั่วโมง
  • การให้ไอโอดีน ขนาดสูงเพื่อให้เกิด wolff-chaikov effect โดยให้ 1-2 ชั่วโมงหลังจากได้ PTU
    • • sodium iodide 500-1000 มก. ทุก 8 ชั่วโมง หรือ
      • supersaturated solution of potassium iodide 5 หยด ทุก 8 ชั่วโมง หรือ
      • Lugol solution 10 หยด ทุก 8 ชั่วโมง หรือ
      • ในรายที่แพ้ไอโอดีน ให้ lithium carbonate 300 มก. ทุก 6 ชั่วโมง
• ยับยั้งการเปลี่ยน T4 เป็น T3
  • ด้วยการให้ dexamethasone 2 มก. ทุก 6 ชั่วโมง
  • hydrocortisone 100 มก. ทุก 8 ชั่วโมง
• ควบคุมอัตราการเต้นของหัวใจด้วยยากลุ่ม beta-blocker ยาที่แนะนำเป็น bisoprolol, esmolol โดยควบคุมให้อัตราการเต้นของหัวใจอยู่ในช่วง 80-130 ครั้ง/นาที และในกรณีมี atrial fibrilation ให้ digoxin ร่วมด้วย
• รักษาปัจจัยกระตุ้น

Subclinical hyperthyroidism

เป็นภาวะที่ระดับ TSH ต่ำกว่าปกติ และ T₃, T₄ อยู่ในเกณฑ์ปกติ โดยภาวะนี้ไม่พบว่าส่งผลเสียต่อการตั้งครรภ์ และไม่แนะนำการให้ยาต้านไทรอยด์ในภาวะนี้ เนื่องจากจะส่งผลให้ทารกในครรภ์มีภาวะพร่องไทรอยด์ได้

Overt hypothyroidism

เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อยระหว่างตั้งครรภ์ อุบัติการณ์อยู่ที่ร้อยละ 0.2-1 ของการตั้งครรภ์ สาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะพร่องไทรอยด์ได้แก่

1. Hashimoto thyroiditis

เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะพร่องไทรอยด์ ในพื้นที่ที่ไม่ขาดแคลนไอโอดีน โดยเกิดจากแอนติบอดี anti-TPO, anti-Tg จับกับ TPO หรือ Tg ในไทรอยด์เซลล์ เกิดการทำลายของเซลล์ไทรอยด์ ทำให้ไม่สามารถสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนได้เพียงพอ

โดย anti-TPO และ anti-Tg เป็นชนิด IgG สามารถผ่านจากแม่สู่ลูกทางรกได้ แต่ไม่ก่อให้เกิดความผิดปกติในทารก ^[10]

1. Iodine deficiency

ไอโอดีนเป็นส่วนสำคัญในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน ในรายที่ขาดไอโอดีนอย่างรุนแรงจะทำให้เกิดภาวะพร่องไทรอยด์ได้ และทำให้เกิดโรค cretinism ในทารกได้

ในระหว่างตั้งครรภ์มีความจำเป็นที่ต้องได้รับไอโอดีนเพิ่มขึ้น เนื่องจากมีการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มขึ้นทั้งของมารดาและทารก และระหว่างตั้งครรภ์มีการสูญเสียไอโอดีนทางปัสสาวะได้มากขึ้น

รพ.มหาราชนครเชียงใหม่ได้มีการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ได้ไอโอดีนเสริมระหว่างตั้งครรภ์ พบว่าร้อยละ 43.6 มีภาวะขาดไอโอดีน

ปัจจุบันสถาบันแพทย์ศาสตร์แห่งอเมริกา (Institute of Medicine: IOM) แนะนำให้มีการบริโภคไอโอดีนอย่างน้อย 150 มคก./วัน ในผู้ที่วางแผนมีบุตร และ 220 มคก./วัน กับ 290 มคก./วัน สำหรับหญิงตั้งครรภ์ และหญิงที่อยู่ระหว่างให้นมบุตร ตามลำดับ ส่วนองค์กรอนามัยโลกแนะนำบริโภค 250 มคก./วัน สำหรับหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร

ตามคำแนะนำของ ATA เนื่องจากไอโอดีนที่ได้จากอาหารมีปริมาณไม่แน่นอนและไม่เพียงพอ จึงแนะนำให้ผู้ที่วางแผนตั้งครรภ์ได้รับไอโอดีนเสริม 150 มคก./วัน ประมาณ 3 เดือนก่อนตั้งครรภ์ และทานต่อในช่วงตั้งครรภ์และให้นมบุตร และไม่ควรได้รับไอโอดีนมากกว่า 500 มคก./วัน การได้รับไอโอดีนเกินขนาดทำให้เกิดการยับยั้งการทำงานของ TPO ทำให้เกิดภาวะพร่องไทรอยด์เรียกว่า wolff-chaikoff effect โดยทั่วไปจะเกิดขึ้นชั่วคราว เซลล์ไทรอยด์จะมีการปรับตัวโดยการที่ไอโอดีนผ่าน Na/I symporter ลดลง แต่ทารกในครรภ์ต่อมไทรอยด์จะยังทำงานได้ไม่สมบูรณ์ ทำให้ไม่สามารถปรับตัวได้ และเกิดภาวะพร่องไทรอยด์

1. Post I-131 ablation or thyroidectomy

หลังการรักษาด้วยการกลืนแร่ หรือการผ่าตัด ทำให้ไม่มีการทำงานของต่อมไทรอยด์ หรือมีเพียงเล็กน้อย ในช่วงตั้งครรภ์ที่ต้องการปริมาณฮอร์โมนเพิ่มขึ้นจะมีอาการแสดงภาวะพร่องไทรอยด์ได้ชัดเจน

ผลของการตั้งครรภ์ต่อภาวะพร่องไทรอยด์ เนื่องจากการตั้งครรภ์มีอัตราเมแทบอลิซึมที่เพิ่มขึ้น มีความต้องการของฮอร์โมนไทรอยด์ที่เพิ่มขึ้น ทำให้ต้องใช้ฮอร์โมนทดแทนปริมาณที่เพิ่มขึ้น โดยมีความต้องการที่เพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ตั้งแต่อายุครรภ์ 4-6 สัปดาห์ และเริ่มคงที่หลังจากอายุครรภ์ 16 สัปดาห์

ผลของโรคต่อการตั้งครรภ์ ก่อนการตั้งครรภ์ส่งผลให้มีบุตรยากขึ้น และเมื่อตั้งครรภ์มีโอกาสพบภาวะแท้ง การคลอดก่อนกำหนด รกลอกตัวก่อนกำหนด ทารกเสียชีวิตในครรภ์ และส่งผลต่อระดับสติปัญญาของทารก

การดูแลให้คำปรึกษาก่อนการตั้งครรภ์

• ก่อนการตั้งครรภ์ ระดับ TSH ควรอยู่ในเกณฑ์ปกติ และมีค่าไม่เกิน 2.5 มล.ยูนิต/ลิตร
• การตั้งครรภ์มีความต้องการฮอร์โมนไทรอยด์มากขึ้น ตั้งแต่อายุครรภ์ 4-6 สัปดาห์ ดังนั้นควรหมั่นตรวจสอบว่าตั้งครรภ์หรือไม่อยู่เสมอ และหากเมื่อทราบว่าตั้งครรภ์ควรรีบพบแพทย์เพื่อปรับขนาดยาเพิ่มขึ้นร้อยละ 20-30 จากเดิม

การดูแลระหว่างตั้งครรภ์

• การใช้ไทรอยด์ฮอร์โมนทดแทน ควรใช้ levothyroxine ไม่ควรใช้ฮอร์โมนในรูปแบบอื่นที่มีส่วนประกอบของ T₃ เนื่องจาก T₄ มีส่วนสำคัญในการพัฒนาสมองของทารกในครรภ์ การได้รับฮอร์โมนทดแทนที่มี T₃ ยิ่งทำให้เกิดการยับยั้งการหลั่ง TSH จากต่อมใต้สมอง ส่งผลให้ T₄ ต่ำลง เกิดผลเสียต่อทารกในครรภ์ได้
• ตรวจติดตามระดับ TSH ทุก ๆ 4 สัปดาห์ จนถึงอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ หลังจากนั้นตรวจอีกครั้งตอนอายุครรภ์ประมาณ 30 สัปดาห์
• โดยเป้าหมายของระดับ TSH ระหว่างตั้งครรภ์อยู่ที่ครึ่งล่างของเกณฑ์ปกติตามแต่ละอายุครรภ์ โดยหากไม่มีให้ใช้ระดับ TSH < 2.5 มล.ยูนิต/ลิตร
• การตรวจติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ไม่ได้จำเป็น หากได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม
• หลังคลอดปรับขนาด levothyroxine กลับไปสู่ขนาดเดิมก่อนตั้งครรภ์ หรือหยุดยาในกรณีได้รับยาเฉพาะในช่วงที่ตั้งครรภ์ และตรวจติดตาม TSH ที่ 6 สัปดาห์หลังคลอด
  ในบางรายที่สาเหตุพร่องไทรอยด์เกิดจากโรค Hashimoto’s thyroiditis อาจต้องใช้ขนาดยามากกว่าก่อนตั้งครรภ์เนื่องจากโรคมีโอกาสกำเริบได้มากช่วงหลังคลอดใหม่ ๆ

Subclinical hypothyroidism

คือภาวะที่มีระดับ TSH ที่สูงกว่าค่าปกติ โดยที่ T₄ อยู่ในเกณฑ์ปกติ ภาวะนี้พบว่ามีผลกระทบต่อการตั้งครรภ์ เพิ่มโอกาสการแท้ง การคลอดก่อนกำหนด ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ และมีผลกระทบต่อระดับสติปัญญาของเด็กได้

มีการศึกษาในการให้ฮอร์โมนทดแทนในกรณีมีภาวะไทรอยด์ต่ำแบบไม่มีอาการ ร่วมกับไม่มี anti-TPO พบว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนในรายที่ TSH อยู่ในช่วง 4-10 มล.ยูนิต/ลิตร สามารถช่วยลดโอกาสการคลอดก่อนกำหนดได้ร้อยละ 62 และในอีกรายงานพบว่าถ้ามี anti-TPO ด้วยการให้ levothyroxine สามารถลดการคลอดก่อนกำหนดได้สูงถึงร้อยละ 70^[11]

และในกรณีพบ anti-TPO ร่วมกับ TSH ≥ 2.5 มล.ยูนิต/ลิตร พบว่าการให้ levothyroxine ช่วยลดผลรวมของการเกิดครรภ์เป็นพิษ การแท้ง การคลอดก่อนกำหนดได้

โดยสรุป ATA จึงแนะนำให้การรักษาด้วย levothyroxine ในกรณีดังต่อไปนี้

• TSH > 10 มล.ยูนิต/ลิตร โดยไม่คำนึงถึง anti-TPO
• TSH มากกว่าค่าปกติระหว่างตั้งครรภ์ (≥ 4 มล.ยูนิต/ลิตร) ร่วมกับตรวจพบ anti-TPO

และอาจพิจารณาให้การรักษาได้เมื่อ

• TSH มากกว่าค่าปกติ แต่ตรวจไม่พบ anti-TPO
• TSH ≥ 2.5 มล.ยูนิต/ลิตร ร่วมกับตรวจพบ anti-TPO

ในกรณีที่พบ anti-TPO แต่ไม่มีความผิดปกติของฮอร์โมนไทรอยด์ พบว่าเมื่อตั้งครรภ์ร้อยละ 40 มีโอกาส ที่จะพบความผิดปกติได้ในภายหลัง จึงแนะนำให้ตรวจติดตามระดับ TSH เช่นเดียวกับผู้ที่มีภาวะพร่องไทรอยด์

Isolated hypothyroxinemia

คือภาวะที่มีระดับ TSH ปกติ แต่มี FT₄ ต่ำกว่าปกติ (< เปอร์เซ็นไทล์ที่ 2.5-5^th) สาเหตุเชื่อว่าเกิดจากการขาดไอโอดีน ทำให้ไทรอยด์ผลิตฮอร์โมนที่มีการใช้ไอโอดีนน้อยกว่า นั่นคือมีการสร้าง T3 เป็นสัดส่วนที่มากขึ้น ทำให้ปริมาณ T₄ ลดลง และบางส่วนเชื่อว่าเกิดจากภาวะอ้วน ทำให้ leptin เพิ่มขึ้น มีการเปลี่ยน T₄ เป็น T₃ เพิ่มขึ้น

ภาวะนี้บางรายงานพบว่ามีผลกับระดับสติปัญญาของเด็ก แต่การให้ฮอร์โมนทดแทนในภาวะนี้ไม่ได้มีประโยชน์เพิ่มขึ้น จึงไม่แนะนำการให้ฮอร์โมนทดแทนในภาวะนี้ ^[1] (ในกรณีที่มีภาวะขาดไอโอดีนอาจพิจารณาให้การรักษาด้วย levothyroxine ได้ ^[5])

Postpartum thyroiditis

คือภาวะที่มีการทำงานของไทรอยด์ผิดปกติ ในช่วง 1 ปีแรกหลังคลอดบุตร เกิดจากความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกัน โดยพบมากในผู้ที่ตรวจพบ anti-TPO, anti Tg โดยสาเหตุที่พบในช่วงหลังคลอด เนื่องจากในระหว่างตั้งครรภ์มีการกดการทำงานของภูมิคุ้มกัน และการยับยั้งลดลงในช่วงหลังคลอด

อาการแสดงแบ่งออกเป็น 2 ช่วง โดยช่วงแรกเป็นช่วง hyperthyoidism และช่วงหลังเป็น hypothyroidism

การวินิจฉัยแยกโรคระหว่าง postpartum thyroiditis และ Graves’ disease ในช่วง thyrotoxicosis มีความจำเป็นเนื่องจากการรักษาแตกต่างกัน โดยการแยกกันอาศัยปัจจัยดังต่อไปนี้

1. ระยะเวลาที่เริ่มแสดงอาการ โดย postpartum thyroiditis มักเกิดภายใน 3 เดือนแรกหลังคลอดส่วน Graves’ disease เกิดขึ้นหลังคลอด 6.5 เดือน
2. การตรวจ TRAb โดยใน Graves’ disease จะตรวจพบ TRAb
3. การตรวจพบ Graves’ ophthalmopathy หรือ thyroid bruit บ่งบอกการเป็น Graves’ disease
4. สัดส่วนของ T₄:T₃ เพิ่มมากขึ้น บ่งบอกสาเหตุจาก postpartum thyroiditis
5. การตรวจยืนยันสามารถทำได้โดย RAIU แต่ต้องงดให้นมบุตรหลังจากการตรวจเป็นเวลาหลายวัน

การรักษาไม่แนะนำการให้ยาต้านไทรอยด์ เนื่องจากกลไกการเกิดโรคเกิดจากการบาดเจ็บและมีการปลดปล่อยฮอร์โมน ไม่ได้เกิดจากการผลิตฮอร์โมนที่มากเกิน แนะนำให้รักษาประคับประคองด้วยการให้ยา beta-blocker และตรวจติดตาม TSH ทุก 4-8 สัปดาห์ เพื่อเฝ้าระวังช่วงการเปลี่ยนไปเป็น hypothyroidism

ในช่วง hypothyroidism หากมีอาการสามารถให้การรักษาด้วย levothyroxine ได้ และตรวจติดตามระดับ TSH ทุก 6-8 สัปดาห์ และพิจารณาหยุดยาหลังจากคลอดบุตรได้ 1 ปี หลังจากนั้นตรวจติดตามระดับ TSH ทุก 1 ปี เนื่องจากร้อยละ 10-50 ของผู้ป่วยมีความผิดปกติเกิดขึ้นได้ในภายหลัง

Thyroid nodule

ก้อนที่ต่อมไทรอยด์ มีความสำคัญคือมีโอกาสที่จะกลายเป็นมะเร็งได้ โดยพบในก้อนที่ไม่ผลิตฮอร์โมนไทรอยด์ การดูแลรักษาภาวะนี้ในระหว่างตั้งครรภ์ เป้าหมายเพื่อที่จะวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งหรือไม่ โดยอาศัยการซักประวัติครอบครัวว่ามีโรค familial medullary thyroid carcinoma, multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN 2), familial papillary thyroid carcinoma หรือไม่ ร่วมกับตรวจระดับการทำงานของไทรอยด์ โดยหากพบ TSH ต่ำตลอดการตั้งครรภ์ สามารถเลื่อนการตรวจวินิจฉัยไปทำช่วงหลังคลอดได้ เนื่องจากมีความเสี่ยงต่ำในการเป็นมะเร็ง

หาก TSH อยู่ในระดับปกติ แนะนำการตรวจอังตราซาวนด์ไทรอยด์ เพิ่มเติม และในกรณีมีความผิดปกติควรได้รับการตรวจต่อด้วย fine needle aspiration (FNA)

โดยหากพบว่าเป็นมะเร็งไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์ ในกรณีเป็น papillary thyroid carcinoma (PTC) หรือ follicular thyroid cancer (FTC) สามารถให้การรักษาด้วย levothyroxine เพื่อกดระดับ TSH ให้อยู่ในช่วง 0.3-2.0 มล.ยูนิต/ลิตร และตรวจติดตามขนาดก้อนด้วยอัลตราซาวนด์ ได้ โดยหากพบก้อนมีขนาดโตขึ้นก่อนอายุครรภ์ 24-26 สัปดาห์ หรือพบว่ามีการลุกลามไปต่อมน้ำเหลือง แนะนำให้ผ่าตัดในช่วงไตรมาสที่ 2 แต่หากไม่พบสามารถรอผ่าตัดหลังคลอดได้

แต่หากพบเป็นมะเร็งชนิด medullary carcinoma หรือ anaplastic cancer มีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี จึงควรผ่าตัดในระหว่างตั้งครรภ์ ^[1]

บทสรุป

ความผิดปกติของไทรอยด์เป็นภาวะที่พบได้บ่อย และมีแนวโน้มที่จะพบได้มากขึ้นตามอายุหญิงตั้งครรภ์ที่มีแนวโน้มสูงขึ้น การดูแลรักษา หน้าที่หลักของสูติแพทย์คือการให้ทารกในครรภ์มีภาวะไทรอยด์ปกติ มีพัฒนาการที่ปกติ โดยให้มารดามีอาการน้อยที่สุด และเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ระหว่างตั้งครรภ์ ซึ่งทั้งหมดนี้ต้องอาศัยความเข้าใจในสรีรวิทยาของต่อมไทรอยด์ และกลไกการเกิดโรคตามที่ได้กล่าวมาทั้งหมด

เอกสารอ้างอิง

1. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. Thyroid®. 2017;27(3):315-89.
2. Loscalzo J, Fauci A, Kasper D, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine, 21e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2022.
3. Kinomoto-Kondo S, Umehara N, Sato S, et al. The effects of gestational transient thyrotoxicosis on the perinatal outcomes: a case-control study. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(1):87-93.
4. Morshed SA, Ando T, Latif R, et al. Neutral antibodies to the TSH receptor are present in Graves’ disease and regulate selective signaling cascades. Endocrinology. 2010;151(11):5537-49.
5. Lockwood CJ. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine : principles and practice. Amsterdam: Elsevier; 2022.
6. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, et al. Editors. Williams Obstetrics, 26e. New York, NY: McGraw Hill; 2022.
7. Andersen SL, Olsen J, Wu CS, et al. Birth Defects After Early Pregnancy Use of Antithyroid Drugs: A Danish Nationwide Study. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;98(11):4373-81.
8. Indications for Outpatient Antenatal Fetal Surveillance: ACOG Committee Opinion, Number 828. Obstet Gynecol. 2021;137(6):e177-e97.
9. Bai C-F, Shen G-H, Yang Y, et al. Subacute thyroiditis during early pregnancy: a case report and literature review. BMC Pregnancy and Childbirth. 2022;22(1):19.
10. van Trotsenburg ASP. Management of neonates born to mothers with thyroid dysfunction, and points for attention during pregnancy. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020;34(4):101437.
11. Nazarpour S, Ramezani Tehrani F, Simbar M, et al. Effects of levothyroxine treatment on pregnancy outcomes in pregnant women with autoimmune thyroid disease. Eur J Endocrinol. 2017;176(2):253-65.

 

 

Conception: Fertilization and early embryogenesis

นพ. อภินันท์ งามจำรัส
อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ. พญ. อุบล แสงอนันต์

---

การปฏิสนธิเป็นกระบวนการเริ่มแรกของชีวิต เป็นกระบวนการที่มีความซับซ้อนของการทำงานระหว่างอวัยวะสืบพันธุ์ สารเคมีและการเปลี่ยนแปลงระดับเซลล์ โดยเป้าประสงค์หลักเพื่อสร้างตัวอ่อนที่สมบูรณ์และมีความพร้อมในการพัฒนาเป็นทารกต่อไป ความผิดปกติในขั้นตอนต่าง ๆ แม้เพียงเล็กน้อยอาจส่งผลต่อโอกาสการมีบุตรหรือการตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ ดังนั้นหากมีความเข้าใจถึงกระบวนการเหล่านี้และปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ย่อมเป็นประโยชน์ต่อแพทย์ในการให้การดูแลหรือให้คำปรึกษาแก่ผู้ป่วยอย่างเหมาะสม

ตัวอ่อน (zygote) คือเซลล์ที่เกิดจากการปฏิสนธิระหว่างเซลล์สืบพันธุ์เพศชาย (อสุจิ) และเซลล์สืบพันธุ์หญิง(ไข่) โดยเซลล์สืบพันธุ์ของทั้งสองเพศมีความแตกต่างกันทั้งในแง่ของโครงสร้าง การทำงาน รวมถึงกระบวนการพัฒนา ความต่างเหล่านี้ล้วนส่งผลต่อกันตลอดกระบวนการปฏิสนธิ

การพัฒนาของเซลล์สืบพันธุ์

primordial germ cells (PGCs) ถือกำเนิดจากจาก yolk sac เดินทางผ่าน allantois เข้าไปในตัวอ่อน และแทรกเข้าไปสู่ genital ridge จากนั้นจึงจะพัฒนาไปเป็นต่อมเพศในอนาคต ทั้งหมดนี้เกิดในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 4 – 6 สัปดาห์¹

ขณะที่อายุครรภ์ 6 สัปดาห์ ต่อมเพศทั้งชายและหญิงจะมีลักษณะเหมือนกัน เรียกว่า indifferent gonads และจะเริ่มมีการแยกเป็นเพศชายและหญิง ตั้งแต่อายุครรภ์ 8 สัปดาห์จนสมบูรณ์ที่อายุครรภ์ 14 สัปดาห์ โดยการสร้างอัณฑะของเพศชายจะถูกกำหนดภายใต้อิทธิพลของ SRY gene บน Y chromosome ซึ่งหากไม่มี Y chromosome ต่อมเพศจะมีการพัฒนาการตาม default pathway ไปเป็นรังไข่โดยอัตโนมัติ

รูปที่ 1 แสดงลักษณะภายในของอัณฑะ
จาก Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.

เซลล์สืบพันธุ์เพศชาย มีการเจริญและพัฒนาอย่างต่อเนื่องตลอดชีวิต โดยเริ่มตั้งแต่โดยที่ PGCs จะเจริญเป็น spermatogonia และ mesoderm จะเจริญเป็น Leydig cell สร้าง testosterone ส่งผลให้ wolffian duct พัฒนาเป็น epididymis, vas deferens และ seminal vesicle และถูกเปลี่ยนเป็น dihydrotestosterone (DHT) ทำให้อวัยวะเพศภายนอกเป็นลักษณะของเพศชายที่สมบูรณ์ ส่วนที่เจริญเป็น Sertoli cell จะสร้าง anti-mullerian hormone (AMH) ทำให้ mullerian duct ฝ่อไป

โดยกระบวนการสร้างเซลล์สืบพันธุ์เพศชายเกิดขึ้นภายใน seminiferous tubule ซึ่งเป็นท่อขดไปมาอยู่ภายในอัณฑะ (มีความยาวถึง 200 เมตร) จากนั้นจะเดินทางผ่าน rete testis เพื่อเข้าไปใน efferent duct ที่ต่อไปยัง epididymis และเข้าสู่ vas deferens

เซลล์ต้นกำเนิดของตัวอสุจิ เรียกว่า spermatogonia (2n) ที่อยู่ในส่วนของ seminiferous tubule นั้นจะแทรกอยู่ระหว่าง Sertoli cells ซึ่งมี tight junction ยึดติดกัน ทำให้แยกจากระบบไหลเวียนโลหิตและระบบภูมิคุ้มกันต่อร่างกายโดยสิ้นเชิง เรียกว่า blood-testis barrier ซึ่งทำหน้าที่ป้องกันการรุกรานทำลายเซลล์ที่อยู่ภายใน seminiferous tubules ^{2, 3}

รูปที่ 2 แสดงภาพจากกล้องจุลทรรศน์ของโครงสร้างเซลล์ภายใน seminiferous tubules
จาก Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.

Spermatogenesis 

เป็นกระบวนการแบ่งตัวของเซลล์สืบพันธุ์เพศชาย จาก diploid cells (2n) ให้กลายเป็น haploid cells (n) เพื่อที่จะรอไปปฏิสนธิกับเซลล์สืบพันธุ์เพศหญิงต่อไป กระบวนการนี้เริ่มต้นขึ้นเมื่อเข้าวัยเจริญพันธุ์ โดย spermatogonia (2n) จะทำการแบ่งตัวแบบ mitosis ได้เป็นเซลล์ primary spermatocyte (2n) โดยเป็นระยะที่เซลล์มีขนาดใหญ่ที่สุดและพบได้มากที่สุด⁴ เซลล์ระยะนี้จะเข้าสู่การแบ่งตัวและค้างอยู่ที่ระยะ prophase ของ Meiosis I เป็นเวลาประมาณ 3 สัปดาห์ก่อนจะแบ่งตัวต่อจนจบ meiosis I ได้เป็น Secondary spermatocyte จากนั้นจะเกิดการแบ่งตัว meiosis II ต่อทันทีจนจบกลายเป็น spermatids (n)

รูปที่ 3 แสดงกระบวนการ spermiogenesis และโครงสร้างของ spermatozoa
จาก Wheater’s Functional Histology, 5th ed., Edinburgh, 2007, Churchill Livingstone.

Spermiogenesis

เป็นระยะที่ไม่มีการแบ่งตัวเกิดขึ้นหากแต่เป็นการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างของ spermatids กลายเป็น spermatozoa ซึ่งเป็นเซลล์สืบพันธุ์เพศชายระยะสมบูรณ์ที่พร้อมต่อกระบวนการปฏิสนธิ โดยมีการเปลี่ยนแปลงหลัก ๆ คือการสร้าง acrosome บริเวณที่ชิดกับ nucleus ของ spermatid ซึ่งบรรจุ hydrolytic enzyme (ได้แก่ hyaluronidase และ acrosin) ที่จำเป็นต่อกระบวนการปฏิสนธิกับไข่ การยืดยาวออกของ flagellum กลายเป็นส่วนหางของอสุจิ จะมีส่วนสำคัญต่อการเคลื่อนที่ของตัวอสุจิ ส่วนบริเวณ mid piece จะมีการรวมกันของ mitochondria ทำหน้าที่เป็นแหล่งพลังงานของตัวอสุจิ⁴

การหลั่งน้ำเชื้อหรือน้ำกาม (semen) ไม่ได้มีเฉพาะตัวอสุจิเท่านั้น แต่ยังต้องประกอบไปด้วยสารคัดหลั่งอื่น ที่ล้วนมีส่วนช่วยให้กระบวนการสืบพันธุ์สมบูรณ์มากยิ่งขึ้น สารเหล่านี้สร้างมาจากต่อมที่อยู่ในระบบอวัยวะสืบพันธุ์เพศชาย ประกอบด้วย 3 ต่อมดังนี้

• seminal vesicles: สร้างสารคัดหลั่งที่มีลักษณะเหนียวหนืด สีเหลืองอ่อน เป็นองค์ประกอบหลักของน้ำเชื้อที่หลั่งออกมา (ร้อยละ 70) ประกอบด้วยสารหลัก ๆ คือ fructose ซึ่งเป็นแหล่งพลังงานหลักของตัวอสุจิ รวมถึงprostaglandins ที่มีส่วนช่วยกระตุ้นการหดตัวของมดลูกในระหว่างการเดินทางของอสุจิเข้าไปในอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิง²
• prostate glands: มีสารหลายชนิดที่ช่วยในการเคลื่อนที่ของอสุจิระหว่างที่เข้าไปในอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิงได้แก่ prostate specific antigen (PSA), seminal relaxin และ fibrinolysin
• bulbourethral glands: สร้างมูกใส ๆ ทำหน้าที่หล่อลื่น ชะล้างสิ่งสกปรกในท่อปัสสาวะเพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการหลั่งของน้ำอสุจิ ^{3, 4}

โดยเฉลี่ยต่อการหลั่งน้ำเชื้อแต่ละครั้งจะมีอสุจิประมาณ 60 ถึง 100 ล้านตัวต่อน้ำเชื้อ 1 มิลลิลิตร หากมีจำนวน spermatozoa น้อยกว่า 20 ล้านตัวต่อน้ำเชื้อ 1 มิลลิลิตร หรือมีอสุจิที่เคลื่อนที่ได้น้อยกว่าร้อยละ 50 หรือมี อสุจิรูปร่างปกติน้อยกว่าร้อยละ 60 มักจะก่อให้เกิดภาวะมีบุตรยาก (infertility)⁵

• เซลล์สืบพันธุ์เพศหญิง มีการเจริญและพัฒนาภายในรังไข่ เริ่มพัฒนามาจาก PGCs ในระยะเริ่มต้นเฉกเช่นเดียวกับเพศชาย¹ แต่มีการพัฒนาเปลี่ยนแปลงไปเป็นเซลล์ที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง อันเป็นผลของสารพันธุกรรมและฮอร์โมนที่ต่างกันตั้งแต่ระยะตัวอ่อน ปลายทางของการพัฒนาก็เพื่อสร้างเซลล์ไข่ (oocyte) ที่สมบูรณ์และพร้อมต่อการปฏิสนธิต่อไป

ภายในรังไข่สามารถแบ่งเป็น 2 ชั้นหลัก ๆ คือ ชั้นรอบนอก (outer cortex) ซึ่งเป็นที่อยู่ของ ovarian follicles จำนวนมากในระยะการเจริญที่แตกต่างกัน และชั้นใน (inner medulla) เป็นชั้นเยื่อเกี่ยวพันหลวม ๆ ที่มีหลอดเลือดเข้ามาเลี้ยงรังไข่ ผ่านทาง hilum ทั้งนี้ไม่ได้มีเส้นแบ่งที่ชัดเจนระหว่างโซนทั้งสอง^{3, 6}

ovarian follicles ประกอบ 2 ส่วนคือ oocyte กับ follicular cells ที่อยู่ล้อมรอบ ซึ่งทั้ง 2 ส่วนมีการเจริญอย่างสอดคล้องสัมพันธ์กันตลอด ovarian cycle โดย oocyte ในระยะแรกเรียกว่า oogonia เกิดจากการ differentiate ของ PGCs ที่เคลื่อนตัวมาอยู่บริเวณ gonadal ridge เริ่มแรกจะมีการแบ่งตัวแบบ mitosis อย่างต่อเนื่อง จนกระทั่งเมื่ออายุครรภ์ประมาณ 8 สัปดาห์ จะเริ่มแบ่งตัวแบบ meiosis แล้วหยุดเจริญในระยะ prophase I เรียกว่า primary oocyte และหยุดอยู่ระยะนี้จนกว่าจะมีการตกไข่ เชื่อว่าเกิดจาก oocyte maturation inhibitor (OMI)⁷ ที่สร้างมาจาก granulosa cells รอบ ๆ เซลล์ไข่ ซึ่ง OMI จะผ่านเข้ามาทาง gap junctions จนกระทั่งเมื่อมีการตกไข่เกิดขึ้นจากการชักนำของluteinizing hormone (LH) ที่เพิ่มขึ้นอย่างฉับพลัน ส่วนของ gap junction นี้จะถูกทำลาย ทำให้สาร OMI ไปออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวของ oocyte ไม่ได้ จึงเกิดการแบ่งตัวของ oocyte ต่อไปจนจบ meiosis I (meiotic resumption) และกลายเป็น secondary oocytes ที่อยู่ในระยะ metaphase of meiosis II หากไข่ได้รับการปฏิสนธิ จะมีการแบ่งตัวต่อจนจบระยะ meiosis II ได้เป็น haploid ovum (n) ที่พร้อมรวมเข้ากับ haploid male gamete (n) กลายเป็นตัวอ่อนต่อไป^{6, 7}

Folliculogenesis:

เป็นกระบวนการพัฒนาของเซลล์ follicles เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่องตั้งแต่การมีประจำเดือนครั้งแรกจนกระทั่งหมดประจำเดือน โดยสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับ oocyte maturation โดยสามารถแบ่งระยะการเจริญของ follicles ได้หลายระยะตามจำนวนชั้นของ epithelial cells, การพัฒนาของ theca cells และ antrum อาจแบ่งออกเป็น 2 ช่วงใหญ่คือ preantral และ antral follicles⁶

รูปที่ 4 แสดงกระบวนการ folliculogenesis
จาก Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.

Preantral follicles ประกอบด้วย

• primordial follicle คือ primary oocyte ที่ล้อมรอบด้วย เซลล์รูปร่างแบนแค่ชั้นเดียว
• primary follicle: เมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ เซลล์รูปร่างแบนจะเปลี่ยนรูปร่างเป็นทรงคล้ายลูกบาศก์ และเรียกชื่อใหม่ว่า granulosa cells (ถือเป็นสัญญาณแรกของการเกิด follicular recruitment) เซลล์เหล่านี้มีตัวรับของ follicle-stimulating hormone (FSH) มีการสร้าง cortical granules ขึ้นภายใน plasma membrane ของเซลล์ไข่, มีการสร้าง extracellular matrix capsule เกิดเป็น zona pellucida มาห่อหุ้มรอบเซลล์ไข่
• secondary follicles: มีการเพิ่มจำนวนชั้นและตัวรับ FSH ของ granulosa cells ส่วนของ stromal cells ที่อยู่รอบนอกชิดกับ granulosa cell มีการพัฒนาไปเป็น theca cells ซึ่งจะมีตัวรับ LH และสร้างฮอร์โมน androgen ได้ (ส่วนใหญ่คือ androstenedione: ADD) จากนั้นจะถูกส่งผ่านเข้าสู่ granulosa cell เพื่อเปลี่ยนเป็น estrogen เรียกกระบวนการนี้ว่า aromatization นอกจากนี้มีการสร้างหลอดเลือดมากขึ้นในชั้นนี้ ทำให้เลือดสามารถมาเลี้ยง follicle และนำพา FSH และ LH เข้ามาออกฤทธิ์ได้ ฮอร์โมน estrogen ที่ถูกสร้งขึ้นจะออกฤทธิ์ทั้งแบบเฉพาะที่ ในการกระตุ้นการเติบโตของ follicles และแบบเข้าสู่กระแสเลือดทำให้การแสดงออกของ female secondary sex characteristic อีกด้วย^{5, 7}

Antral follicles ประกอบด้วย

• tertiary follicle: granulosa cells จะเริ่มมีการหลั่งสารน้ำเข้าไปในช่องว่างตรงกลางของฟองไข่ เกิดเป็นส่วนที่เรียกว่า antrum ส่วนของ theca cells จะมีการแยกชั้นเป็น theca interna ชั้นที่สร้าง steroid hormone และ theca externa ที่มีส่วนประกอบของ fibroblast และ smooth muscle cells เมื่อเริ่มมีการสะสมของเหลวมากขึ้น จะทำให้สามารถแยก granulosa cells ที่อยู่ล้อมรอบเซลล์ไข่ได้เป็นหลายกลุ่มตามตำแหน่งที่อยู่ของเซลล์เหล่านั้น ได้แก่ corana radiata คือชั้นในสุดที่ติดแน่นอยู่กับ oocyte ส่วนที่เป็น mural (membranous) granulosa คือกลุ่มเซลล์ที่อยู่รอบนอกติดกับ follicular wall และส่วนของ cumulus oophorous เป็นเสมือนก้านที่เชื่อมอยู่ระหว่าง corona radiata และ mural granulosa
• preovulatory follicle (Graafian follicles): ก็คือระยะที่มี LH surge มากระตุ้นทำให้ primary oocyte เกิดการแบ่งตัวแบบ meiosis I อย่างสมบูรณ์กลายเป็น secondary oocyte (metaphase II) ที่พร้อมสำหรับการตกไข่เพื่อรอการปฏิสนธิต่อไป

รูปที่ 5 แสดงภาพจากกล้องจุลทรรศน์อิเล็กตรอนของ zona pellucida และ granulosa cells(ซ้าย)  และแสดงส่วนประกอบของเซลล์ไข่ในระยะก่อนตกไข่ (ขวา)
จาก Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.

Corpus luteum:

ภายหลังการตกไข่ granulosa cells และ theca interna ที่เหลืออยู่จะเกิดการเปลี่ยนแปลงทั้งทางโครงสร้างและหน้าที่ เป็นเนื้อเยื่อพิเศษที่สามารถสร้างฮอร์โมนได้ (specialized endocrine tissue) โดยตอบสนองต่ออิทธิพลของ LH ในการสร้าง progesterone เป็นหลักแทนที่ estrogen ซึ่งหากมีการปฏิสนธิและการตั้งครรภ์เกิดขึ้น trophoblast จะสร้าง human chorionic gonadotropin (hCG) ซึ่งมีหน้าที่ในการออกฤทธิ์เสมือน LH ในการคงไว้ของ corpus luteum เพื่อคงระดับของ progesterone ให้เหมาะสมต่อการตั้งครรภ์ในช่วงแรก จนกระทั่งประมาณสัปดาห์ที่ 5-10 ของการตั้งครรภ์ รกจะทำหน้าที่สร้าง progesterone ได้แทน corpus luteum จะฝ่อสลายและกลายเป็น corpus albicans ในที่สุด⁷

อวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิงที่มีความสำคัญและเกี่ยวข้องกับการปฏิสนธิ ได้แก่

• 

รูปที่ 6 แสดงลักษณะพื้นผิวและเซลล์ที่เป็นองค์ประกอบของท่อนำไข่
จาก Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.

• ท่อนำไข่ (fallopian tubes or oviducts): ท่อนำไข่มีหน้าที่สำคัญต่อกระบวนการปฏิสนธิเนื่องจากมีหน้าที่ในการนำพา secondary oocyte ที่ตกในแต่ละรอบเดือนเดินทางเพื่อเข้าสู่โพรงมดลูกโดยตำแหน่งที่ไข่ได้รับการปฏิสนธิโดยทั่วไปจะเกิดขึ้นบริเวณ ampulla ของท่อนำไข่ ผนังของท่อนำไข่ประกอบด้วยชั้น muscularis ซึ่งเป็นชั้นกล้ามเนื้อเรียบที่มีบทบาทสำคัญในกระบวนการเคลื่อนที่ของไข่ไปสู่ uterus และชั้น mucosa ที่มีเซลล์ 2 ชนิดเป็นองค์ประกอบคือ ciliated cells ที่หน้าที่พัดโบกของเหลวของท่อนำไข่เข้าสู่ มดลูกและ secretory peg cells ทำหน้าที่สร้างสารหลายชนิดที่จำเป็นต่อการอยู่รอดของทั้งเซลล์ไข่และอสุจิ รวมถึงสารที่จำเป็นต่อกระบวนการ capacitation ของอสุจิก่อนการปฏิสนธิอีกด้วย^{2, 3, 6}
• มดลูก: เป็นอวัยวะที่สำคัญต่อการตั้งครรภ์เนื่องจากเป็นอวัยวะที่เป็นที่ฝังตัวของตัวอ่อนและเกิดการเจริญเติบโตในการตั้งครรภ์ปกติ มดลูกประกอบด้วย 3 ชั้นได้แก่ชั้นนอกสุดคือ perimetrium เป็นลักษณะของเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่ถูกปกคลุมแนบชิดไปกับ mesothelium ชั้นกลางคือ myometrium เป็นชั้นของกล้ามเนื้อเรียบที่ทำหน้าที่หดรัดตัวเพื่อให้เกิดกระบวนการคลอดโดยสมบูรณ์ ชั้นในสุดคือ endometrium ที่สามารถแบ่งได้เป็น 2 ชั้น คือ functional layer เป็นชั้นที่เซลล์อยู่กันอย่างหลวม ๆ เป็นชั้นหลักที่เกิดการเปลี่ยนแปลงในแต่ละรอบเดือนและเป็นชั้นที่ฝังตัวของตัวอ่อนในระยะแรก อีกชั้นคือ basal layer เป็นชั้น endometrium ที่มีความสามารถในการแบ่งตัวเพื่อสร้างเซลล์ให้กับชั้น functional layer ที่จะหลุดลอกไปในแต่ละรอบเดือน ทั้งสองชั้นนี้แตกต่างกันนอกจากเรื่องโครงสร้างแล้วยังเป็นเรื่องหลอดเลือดที่มาเลี้ยงโดยชั้น functional จะถูกเลี้ยงด้วย spiral artery แต่ชั้น basal จะถูกเลี้ยงโดย straight artery โดยหลอดเลือดทั้งสองเป็นแขนงของ arcuate artery^{3, 6}
• ปากมดลูก: มีการเปลี่ยนแปลงอย่างมากเมื่อเกิดการตั้งครรภ์ โดยพบว่าอิทธิพลของ progesterone ส่งผลต่อความหนืดของมูกบริเวณปากมดลูก โดยในระยะตกไข่มูกจะมีน้ำเป็นองค์ประกอบหลัก ทำให้มีลักษณะเป็นของเหลวที่เหมาะต่อการเคลื่อนที่ของอสุจิและจะข้นหนืดขึ้นเรื่อย ๆ จนหากเกิดการตั้งครรภ์จะมีความหนืดมากขึ้นเป็นพิเศษเพื่ออุดกั้นบริเวณปากมดลูก ทำหน้าที่ปกป้องสภาวะที่เหมาะสมของมดลูกให้คงที่เกือบตลอดการตั้งครรภ์⁶

การปฏิสนธิ (fertilization)

ในที่นี้จะกล่าวถึงอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิงในบริบทที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการปฏิสนธิและการตั้งครรภ์ในระยะแรกเท่านั้น

กระบวนการปฏิสนธิกล่าวอีกนัยหนึ่งคือการรวมกันของ 2 haloid cells เพื่อสร้าง 1 diploid cell กระบวนการจึงนี้เริ่มตั้งแต่การเดินทางของอสุจิและไข่ในระยะ secondary oocyte จากต่างสถานที่โดยเกิดเหตุการณ์สำคัญดังนี้

การเดินทางของอสุจิ (sperm transportation)

• หลังจากกระบวนการ spermatogenesis และ spermiogenesis ที่เกิดขึ้นใน seminiferous tubule อสุจิจะได้รับการพัฒนาต่อเนื่องและกักเก็บใน epididymis เพื่อให้เกิดความสมบูรณ์มากขึ้น (epididymal maturation) เพื่อรอการหลั่งน้ำอสุจิ (ejaculation) ขณะที่มีเพศสัมพันธ์
• วัตถุประสงค์หลักของ epididymal maturation เกิดขึ้นเพื่อทำให้อสุจิ มีประสิทธิภาพมากที่สุด โดยการเพิ่มความสามารถในการเคลื่อนที่และความสามาถในการจับกับ zona pellucida และ penetrate oocyte
• มีการเคลือบสารบนผิวเซลล์หลายชนิดที่เกิดขึ้นระหว่างอสุจิที่อยู่ใน epididymis โดยหนึ่งในสารสำคัญนั้นก็คือ Beta-defensin 126 ซึ่งเชื่อว่าทำให้ plasma membrane ของอสุจิมีความเหมาะสมในการคงตัวอยู่ในมูกบริเวณปากมดลูก แต่ในขณะเดียวกันก็ต้องสามารถเคลื่อนที่ผ่านมูกเหล่านั้นได้ด้วย⁸
• ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มต้นไปถึงส่วนท้ายของ epididymis จะใช้เวลาประมาณ 72 วัน จึงจะเกิดความสมบูรณ์ของอสุจิ (sperm maturation) ^{3, 5, 8}
• Capacitation: เป็นกระบวนการสำคัญที่จำเป็นต้องเกิดเพื่อให้อสุจิมีความสามารถในการปฏิสนธิ โดยกระบวนการนี้เริ่มต้นจาก albumin และ lipid transfer protein-1 (LTP-1) ซึ่งเป็นสารที่พบได้มากในท่อนำไข่ จะดึง cholesterol ออกจาก plasma membrane ของอสุจิทำให้ membrane permeability เพิ่มมากขึ้นมีการไหลเข้าเซลล์ของ calcium ion ที่อยู่ภายนอกเซลล์ (เชื่อว่าเกิดจากอิทธิพลของ progesterone และความเป็นกรดด่างที่ต่างกันระหว่างบริเวณต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์เพศหญิง)⁹ ทำให้เกิดการ phosphorylation ของ protein หลายชนิดที่สำคัญต่อการเปลี่ยนแปลงสารเคลือบผิวเซลล์ของอสุจิ ทำให้สามารถจับเข้ากับ zona pellucida และเจาะเข้าเซลล์ไข่ได้¹⁰ โดยกระบวนการ capacitation จะเริ่มเกิดเมื่ออสุจิเข้าสู่ปากมดลูกแต่จะเกิดจนเสร็จสมบูรณ์ขณะอยู่ในสภาวะเป็นด่างของท่อนำไข่ ซึ่งพบได้ในระยะกึ่งกลางของรอบเดือน
• หลังสิ้นสุดกระบวนการ capacitation จะทำให้อสุจิมีคุณลักษณะ 3 อย่างดังนี้

1. มีความสามารถในการจับกับ zona pellucida ได้
2. มีความสามารถในการเกิด acrosomal reaction ซึ่งเป็นกระบวนการที่เกิดขึ้นเพื่อทำให้ plasma membrane ของอสุจิรวมเข้ากับเซลล์ไข่ได้
3. สามารถเคลื่อนไหวแบบ hyperactivated mobility ซึ่งทำให้อสุจิเคลื่อนที่เข้าหาเซลล์ไข่ได้เร็วและตรงตำแหน่งมากขึ้น อีกทั้งยังเป็นการลดโอกาสการถูกดักจับระหว่างเดินทางผ่านมดลูกและท่อนำไข่^{2 8}

การเดินทางของเซลล์ไข่ (oocyte transportation)

• หลังจากเกิดการตกไข่ secondary oocyte (metaphase of meiosis II) จะถูกล้อมรอบด้วย zona pellucida, corona pellucida และ cumulus oophorous
• ส่วนปลายของท่อนำไข่ที่เรียกว่า fimbriae ซึ่งมีลักษณะเป็นปากแตรจะทำการโบกพัดนำเซลล์ไข่ที่ตกจากรังไข่เข้าสู่ท่อนำไข่ โดยมีปลายทางคือไปยังมดลูก ¹¹ โดยกระบวนการโบกพักเซลล์ไข่ของ fimbriae นี้สัมพันธ์กับการมีอยู่ของ follicular cumulus cells
• การจะสามารถเกิดการตั้งครรภ์ได้นั้นไม่เพียงแต่ต้องการท่อนำไข่ที่ไม่ตัน แต่ยังต้องการส่วนประกอบอื่น ๆ ของท่อนำไข่ที่จำเป็นต่อการปฏิสนธิและการเดินทางของตัวอ่อน ได้แก่
• muscular contractility: ชั้นกล้ามเนื้อเรียนของท่อนำไข่ จะเกิดการหดตัวแบบ peristalsis เพื่อนำเซลล์ไข่เดินทางไปในทิศทางเข้าสู่มดลูก
• ciliary motion: การพัดโบกของ cilia แบบสอดคล้องและไปในทิศทางเดียวกัน (Synchronously unidirectional movement)
• tubal fluid ซึ่งเป็นสารคัดหลั่งที่อุดมไปด้วยโปรตีนและ growth factor หลายชนิด ซึ่งเป็นสารสำคัญสำหรับการเกิดกระบวนการเดินทางและฝังตัวของตัวอ่อน
• จะพบเซลล์ไข่ในส่วน ampulla ของท่อนำไข่ภายในระยะเวลาประมาณ 15-20 นาทีหลังเกิดการตกไข่ แต่เซลล์ไข่จะใช้เวลาในท่อนำไข่ ทั้งสิ้นประมาณ 80 ชั่วโมง เชื่อว่าเป็นไปเพื่อการชะลอไม่ให้เซลล์ไข่ที่ได้รับการปฏิสนธิเกิดการฝังตัวที่ผนังมดลูกเร็วเกินไป (non-receptive state of endometrium)⁸

รูปที่ 7 แสดงภาพรวมของลำดับเหตุการณ์การปฏิสนธิ
จาก Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility. Ninth edition. ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2020.

กลไกการปฏิสนธิของอสุจิและไข่

• การตั้งครรภ์โดยส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นหากมีเพศสัมพันธ์ในช่วง 3 วันก่อนการตกไข่
• เชื่อว่ามีการดึงดูดกันระหว่างอสุจิและเซลล์ไข่ ที่เรียกว่า chemotactic responsiveness ซึ่งต้องอาศัยการเปลี่ยนแปลงของอสุจิที่ผ่านกระบวนการ capacitation แล้ว
• ชั้น zona pellucida ของเซลล์ไข่มีบทบาทสำคัญ 2 ประการระหว่างกระบวนการปฏิสนธิคือเป็นที่อยู่ของ ligands ที่จำเพาะต่อตัวรับของอสุจิ ได้แก่ สารประเภทไกลโคโปรตีนที่สร้างจากเซลล์ไข่ คือ ZP1, ZP2, ZP3 และ ZP4 นอกจากนี้ทำให้เกิดการหนาตัวขึ้นของชั้น zona pellucida (zona reaction or zona hardening) เพื่อป้องกันการเกิดภาวะปฏิสนธิโดยอสุจิมากกว่า 1 ตัว (polyspermy) โดยพบว่า ZP3 เป็น ligand ที่พบมากที่สุดในมนุษย์และเป็นตัวหลักที่ทำให้อสุจิจับกับ zona pellucida อยู่ได้ นอกจากนี้การจับกันระหว่าง ZP3 และเอนไซม์บนผิวเซลล์ของอสุจินั้น ยังนำมาซึ่งการเกิดกระบวนการ acrosome reaction ของตัวอสุจิด้วย ⁸
• Acrosome reaction เป็นกระบวนการ exocytosis ชนิดหนึ่งเป็นการประสานรวมกันระหว่าง inner surface ของเยื่อหุ้มเซลล์ของอสุจิและ outer acrosomal membrane ทำให้มีการปลดปล่อยสารที่เก็บอยู่ภายใน acrosome ได้แก่ hyaluronidase และ acrosin ซึ่งมีหน้าที่หลักในการทำให้อสุจิสามารถเคลื่อนที่ผ่านชั้นที่ล้อมรอบ oocyte เพื่อจะเกิดการรวมกันของอสุจิและเซลล์ไข่ในท้ายที่สุด โดยอาศัยการเพิ่มขึ้นของ calcium ion ภายในเซลล์, การลดลงของ hydrogen ion และการเพิ่มขึ้นของ pH ^{2, 12}
• บนผิวเซลล์ของอสุจิยังมีโปรตีนอีกหลายชนิดที่มีผลต่อการรวมกันของอสุจิกับเซลล์ไข่ เช่น PH-20/SPAM1 ที่มีส่วนต่อการจับกับ zona pellucida, PH-30/Fertilin ซึ่งมีส่วนต่อการผสานรวมกับเซลล์ไข่
• บนเซลล์ไข่มี integrin ซึ่งทำหน้าที่เป็น fusion molecules โดยสามารถจับกับ fibronectin ที่อยู่บนผิวอสุจิ (หลัง epididymal maturation/capacitation) และ vitronectin (หลังกระบวนการ capacitation และ acrosome reaction)
• ถึงแม้จะไม่มีโปรตีนตัวใดตัวหนึ่งที่สำคัญที่สุดต่อการผสมกันระหว่างอสุจิและเซลล์ไข่ แต่เชื่อว่าการที่อสุจิผ่านกระบวนการเติบโตและเปลี่ยนแปลงระหว่างรอปฏิสนธิ ล้วนส่งผลให้การปฏิสนธิเกิดได้อย่างมีประสิทธิภาพที่สุด¹³
• เมื่อเกิดการผสานรวมกันของอสุจิและ oocyte membrane จะทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ calcium ion ภายในเซลล์ไข่ทำให้เกิด 2 เหตุการณ์ คือ
• Cortical reaction: เป็นกระบวนการ exocytosis ของ cortical granule ที่อยู่บริเวณรอบ ๆ ผิวของเซลล์ไข่ ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ Zona pellucida โดยมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างโปรตีนทำให้มีการแน่นขึ้นและมีการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ Glycoprotein ทำให้ไม่เหมาะต่อการเป็น ligand ของ sperm receptor ได้อีก เพื่อป้องกันการเกิดการปฏิสนธิซ้อน ซึ่งอาจทำให้มีความผิดปกติของตัวอ่อนได้ กระบวนการนี้เรียกว่า Zona reaction ซึ่งเกิดจากการจับกันของ sperm receptor กับ ZP2 ตามหลังกระบวนการ acrosome reaction1, 2, 8
• Metabolic activation of oocyte คือการเกิดการแบ่งตัวแบบ meiosis โดยสมบูรณ์ของ secondary oocyte เพื่อสร้างชุดโครโมโซมที่พร้อมจะรวมเข้ากับสารพันธุกรรมของเซลล์สืบพันธุ์เพศชายกลายเป็นตัวอ่อนและเริ่มต้นกระบวนการแบ่งตัวต่อไป

รูปที่ 8 แสดงภาพการเข้ารวมกันของเซลล์สืบพันธุ์
จาก Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility. Ninth edition. ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2020.

การฝังตัวของตัวอ่อนและการพัฒนาของตัวอ่อนระยะแรก (implantation and early embryogenesis)

หลังจากการปฏิสนธิเสร็จสิ้นจนได้เป็นตัวอ่อน ตัวอ่อนก็จะเริ่มแบ่งตัวแบบ mitosis เพื่อเพิ่มจำนวนเซลล์ โดยพบว่าการแบ่งตัว 2 ครั้งแรกอาศัยสารตั้งต้นที่มาจากเซลล์ของฝ่ายหญิงเป็นหลัก ได้แก่ โปรตีนและ mRNA (maternal legacy) จนกระทั่งเข้าสู่การแบ่งตัวรอบที่ 3 คือระยะจาก 4 เป็น 8 เซลล์ ^{11, 14} จึงจะเป็นการเริ่มใช้สารต่าง ๆ ที่มาจากตัวอ่อนเองซึ่งเรียกว่าการมี embryonic genome activation (EGA) แม้ว่าตัวอ่อนจะเกิดจากการรวมกันของสารพันธุกรรมของทั้งฝ่ายชายและฝ่ายหญิงก็ตาม แต่ก็พบว่าการพัฒนาแต่ละช่วงอาศัยการแสดงออกของยีนที่ไม่เท่ากัน กล่าวคือการพัฒนาเนื้อเยื่อนอกตัวอ่อนอาศัยปัจจัยเด่นที่ถ่ายทอดมาจากฝ่ายชาย แต่การพัฒนาเนื้อเยื่อตัวอ่อนอาศัยปัจจัยเด่นที่มาจากฝ่ายหญิง (imprinting)^{14, 15}

เซลล์แต่ละเซลล์ที่เกิดจากการแบ่งตัวของตัวอ่อน เรียกว่า blastomere เมื่อการแบ่งตัวเกิดขึ้นต่อเนื่องจนกระทั่งประมาณวันที่ 3 – 4 หลังการปฏิสนธิจะแบ่งตัวจนเป็นระยะ morula (ระยะที่มีเซลล์ 16 blastomeres ขึ้นไป) และเริ่มเคลื่อนที่เข้าสู่โพรงมดลูก หลังจากนั้นจะมีการสะสมสารน้ำบริเวณตรงกลางของตัวอ่อน และมีการเคลื่อนที่ของเซลล์ไปอยู่ 2 บริเวณคือ บริเวณรอบนอก (trophectoderm: TE) ซี่งจะพัฒนาต่อไปเป็น trophoblast ซึ่งพัฒนาต่อไปกลายเป็นรก และกลุ่มเซลล์ตรงกลาง (inner cell mass: ICM) จะเจริญต่อไปเป็นตัวอ่อนหรือทารก เราเรียกระยะที่มีสารน้ำในเซลล์ตัวอ่อนและพบเซลล์ 2 ลักษณะดังกล่าว ว่า blastocyst ซึ่งแม้ว่ากลุ่มเซลล์เหล่านี้จะมีความต่างของ gene expression ตั้งแต่แรก แต่จะสามารถแยกความต่างภายนอกได้เมื่อมีเซลล์ประมาณ 58 เซลล์ (53 TE และ 5 ICM) ซึ่งตรงกับประมาณวันที่ 5 หลังการปฏิสนธิ จนกระทั่งเข้าสู่ระยะ 107 cells ตัวอ่อนที่อยู่ในระยะ blastocyst จะแตกตัวออกมาจาก zona pellucida เรียกว่า hatching blastocyst เมื่อออกมาทั้งหมดแล้ว zona pellucida จะถูกทำให้สลายไปโดยอิทธิพลของสารคัดหลั่งที่อยู่ในโพรงมดลูก การแยกตัวออกจาก zona pellucida อย่างสมบูรณ์นั้น เรียกว่า hatched blastocyst ทั้งนี้ก็เพื่อให้ blastocyst สามารถหลั่ง cytokine และ hormone ต่าง ๆ เพื่อให้พร้อมจะเกิดการฝังตัวในที่สุด^{8, 11, 16}

รูปที่ 9 แสดงภาพการแบ่งตัวของตัวอ่อนระยะแรก
จาก Williams Obstetrics, 26e. New York, NY: McGraw Hill; 2022

รูปที่ 10 แสดงลักษณะของ transcription factor ที่ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงหน้าที่ของเซลล์ในระยะ blastocyst
Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine: principles and practice. Amsterdam: Elsevier; 2022.

Decidua

หลังจากตกไข่ เยื่อบุโพรงมดลูกซึ่งอยู่ในระยะ secretory phase จะเกิดการเปลี่ยนแปลงรูปร่างเพื่อรอรับการฝังตัวของตัวอ่อนโดย เกิดมีการยื่นของ apical cell surface เข้าสู่โพรงมดลูก (luminal protrusion) ซึ่งการยื่นของเซลล์นี้เรียกว่า pinopodes ทังนี้ก็เพื่อรอรับการฝังตัวของ blastocyst หน้าที่สำคัญที่สุดของการเกิด pinopodes คือการขจัดสารต้านการยึดเกาะของ blastocyst และ endometrium (adhesion-inhibiting mucin)^{3, 8} การฝังตัวจะมีโอกาสสำเร็จมากที่สุดหากเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะนี้ เรียกว่า endometrium receptivity ซึ่งถือว่าเป็น window of implantation โดยที่ในสตรีที่มีรอบเดือนมาสม่ำเสมอทุก 28 วัน ระยะนี้จะอยู่ที่ประมาณวันที่ 20 – 24 ของรอบเดือน

หากมีการฝังตัวของตัวอ่อนเกิดขึ้นจะเกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสร้างและหน้าที่โดยจะลดการแบ่งตัวของ endometrial stroma และ epithelial cells แต่เปลี่ยนเป็นเซลล์ที่มีหน้าที่หลักคือการหลั่งสารที่จำเป็นต่อการฝังตัวและการอยู่รอดของตัวอ่อนในระยะเริ่มแรก เรียกกระบวนการเปลี่ยนแปลงนี้ว่า decidualization และเซลล์ที่เกิดขึ้นใหม่เรียกว่า decidua (specialized secretory cells) กระบวนการนี้อาศัยการกระตุ้นจาก progesterone (P4) และ estradiol (E2) รวมทั้ง factor ที่สร้างจาก blastocyst

รูปที่ 11 ภาพแสดงพัฒนาของ decidua ไปเป็นเนื้อเยื่อรอบตัวอ่อน
จาก Williams Obstetrics, 26e. New York, NY: McGraw Hill; 2022

decidua สามารถแบ่งได้เป็น 3 ส่วนตามบริเวณที่อยู่คือ decidua basalis ระหว่าง blastocyst ที่ฝังตัวกับ myometrium, decidua capsularis อยู่ด้านนอกของ blastocyst ที่กำลังฝังตัวกับ uterine lumen และ decidua parietalis คือส่วนที่ปกคลุมโพรงมดลูกในส่วนอื่นๆที่เหลือ

นอกจากนี้ใน decidua ยังมีเซลล์ทางระบบภูมิคุ้มกันซึ่งทำหน้าที่พิเศษและมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการฝังตัวและการตั้งครรภ์ได้แก่ regulatory T-cells, decidual macrophage และ decidual NK cells โดยเซลล์ ต่าง ๆ เหล่านี้มีบทบาทร่วมกันในการทำให้ระบบภูมิคุ้มกันของมารดาไม่มองว่าตัวอ่อนคือสิ่งแปลกปลอมและไม่เกิดการทำลายตัวอ่อนขึ้น อีกทั้งยังมีส่วนในกระบวนการ trophoblast invasion และการสร้างหลอดเลือดในกระบวนการพัฒนาของรกอีกด้วย

Implantation

การฝังตัวของตัวอ่อนโดยปกติจะเกิดขึ้นประมาณวันที่ 6 -7 หลังเกิดการปฏิสนธิ โดยตำแหน่งที่เกิดการฝังตัวที่พบได้บ่อยที่สุด คือบริเวณผนังมดลูกด้านหลังส่วนบน (posterior-upper) การฝังตัวเกิดขึ้นจากการตอบสนองต่อกันระหว่าง receptive endometrium และ blastocyst ที่หลุดออกมาจาก zona pellucida แล้วโดย blastocyst จะสร้างสาร interleukin-1alpha (IL-1α) และ IL-1β ร่วมกับ hCG ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกตอบสนองโดยมีการสร้าง leukemia inhibitory factor (LIF) และ follistatin ซึ่งมีผลต่อการเกิด decidualization นอกจากนี้ยังมีการสร้าง colony-stimulating factor 1 (CSF-1) ที่จะมีผลในกระบวนการทางภูมิคุ้มกันและการสร้างหลอดเลือดที่จำเป็นต่อการฝังตัว

กระบวนการฝังตัวสามารถแบ่งได้เป็น 3 ระยะ คือ

1. Apposition: เมื่อ blastocyst เคลื่อนที่เข้ามาใกล้กับผนังของมดลูก ก็จะทำการกระตุ้นให้ epithelium ของ เยื่อบุโพรงมดลูกมีการสร้าง heparin-biding epidermal growth factor (HB-EGF) ทำให้เส้นเลือดที่อยู่ในโพรงมดลูกในบริเวณที่จะเกิดการฝังตัวมี permeability เพิ่มขึ้น นับเป็นการเปลี่ยนแปลงแรกของร่างกายมารดาในการตอบสนองต่อกระบวนการฝังตัวของตัวอ่อน และเมื่อมีการเริ่มสัมผัสกันของ blastocyst และผนังมดลูก เซลล์ของ blastocyst จะเชื่อมเข้ากับเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกและ form junctional complex ขึ้นต่อเนื่องไปกับกระบวนการ adhesion
2. Adhesion: คือการยึดติดกันระหว่างเซลล์ของ blastocyst โดยอาศัย cellular adhesion molecules (CAMs) โดยเฉพาะ integrin ซึ่งเป็น receptor ของสารหลายชนิดใน extracellular matrix ของ decidua เช่น laminin และ fibronectin โดยพบว่าทั้งเยื่อบุโพรงมดลูกและ blastocyst ต่างก็มีการแสดงออกของ integrin ในรูปแบบที่ต่าง ๆ กันเพื่อสอดคล้องกับตำแหน่งและระยะเวลาของการฝังตัวมากที่สุด integrin ไม่ได้เป็นแค่ตัวช่วยยึดเซลล์จากภายนอกเท่านั้นแต่ยังสามารถกระตุ้น intracellular signaling pathways ที่จะทำให้เกิดการสร้างสารช่วยให้การ adhesion ดีขึ้นอีกด้วย^{8, 16}
3. Invasion or migration: เมื่อ blastocyst ยึดติดกับผนังมดลูกแล้วก็จะเริ่มทำการแทรกตัวเข้าไปฝังอยู่ใน decidua โดย cytotrophoblast สร้างสาร urokinase plasminogen activator และ matrix metalloproteinases หลายตัวเพื่อย่อย extracellular matrix ของ decidua เป้าประสงค์หลักคือการรุกรานเข้าไปเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของหลอดเลือดในมดลูก (uterine arteriole) โดยเปลี่ยนให้กลายเป็นหลอดเลือดที่ขนาดใหญ่ขึ้นและมีความต้านทานลดลงเพื่อให้มั่นใจได้ว่าจะมีเลือดมาเลี้ยงตัวอ่อนได้อย่างเพียงพอตลอดการตั้งครรภ์ (uteroplacental circulation)

ทั้งนี้กระบวนการฝังตัวของตัวอ่อนต้องเป็นไปอย่างเหมาะสมและพอเหมาะ เพราะหากเกิดการฝังตัวที่มากเกินไปอาจทำให้มีปัญหาระหว่างตั้งครรภ์หรือคลอดได้ สารตัวหลักที่มีบทบาทในการจำกัดการฝังตัวคือ decidual TGF-β ซึ่งสามารถกระตุ้นการสร้าง plasminogen activator inhibitor-1 และ tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) ซึ่งจะลดการสร้างสารกลุ่ม mettaloproteinases ทำให้การสลาย extracellular matrix ลดลง อีกทั้ง TGF-β ยังสามารถยับยั้งการแสดงออกของ integrin และส่งผลต่อการ differentiate ของ cytotrophoblast ให้กลายเป็น non-invasive syncytiotrophoblast ทำให้การฝังตัวเกิดขึ้นอย่างเหมาะสม^{8, 16}

แม้ว่ากระบวนการฝังตัวของตัวอ่อนจะอาศัยสารเคมีที่เกี่ยวข้องหลายชนิด แต่พบว่าในความเป็นจริงเป็นเรื่องยากมากที่จะแยกสารแต่ละชนิดในแต่ละระยะออกจากกันอย่างชัดเจน เนื่องจากสารเหล่านี้โดยส่วนใหญ่จะมีการแสดงออกอยู่ทั้งบน decidua และ implanting blastocyst อีกทั้งการเกิดเหตุการณ์ต่าง ๆ เกิดต่อเนื่องกันไม่ได้มีระยะเวลาหรือขอบเขตชัดเจน จึงเป็นเรื่องง่ายกว่าที่จะมองสารเหล่านี้ว่าเป็นเพียงตัวช่วยทำให้การฝังตัวเกิดขึ้นอย่างมีประสิทธิภาพมากที่สุด⁸

หลังจากการฝังตัวเกิดขึ้นอย่างสมบูรณ์กลุ่มเซลล์ ICM จะพัฒนาต่อไปกลายเป็นเนื้อเยื่อของตัวอ่อน และ trophoblast จะพัฒนาต่อกลายเป็นเนื้อเยื่อรกซึ่งการตั้งครรภ์ที่ปกติจะไม่สามารถเกิดขึ้นได้อย่างสมบูรณ์หากปราศจากขั้นตอนต่าง ๆ ที่ซับซ้อนเหล่านี

รูปที่ 12 ภาพแสดงสารสำคัญที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการฝังตัวของตัวอ่อน
จาก Human embryology and developmental biology. Sixth edition. ed. St. Louis, Mo.: Elsevier; 2019

บทสรุป

กระบวนการปฏิสนธิและการฝังตัวของตัวอ่อนเป็นกระบวนการที่มีความละเอียดซับซ้อนและต้องใช้ความเข้าใจในความสัมพันธ์ของสารต่าง ๆ ทั้งจากระบบอวัยวะสืบพันธุ์เพศชายและเพศหญิง ความผิดพลาดหรือไม่สมบูรณ์ในบางขั้นตอนอาจทำให้เกิดปัญหาต่อการตั้งครรภ์ ผู้เขียนหวังเป็นอย่างยิ่งว่าหากท่านสามารถทำความเข้าใจกระบวนการเหล่านี้จะนำมาซึ่งองค์ความรู้ในการประยุกต์ใช้ ให้คำแนะนำหรือการรักษาที่ถูกต้อง นับว่าเป็นการพัฒนาคุณภาพชีวิตผู้ที่ประสบปัญหาการมีบุตรยาก ซึ่งเป็นปัญหาที่สำคัญที่สุดอย่างหนึ่งของทางสูตินรีเวช

เอกสารอ้างอิง

1. Schoenwolf GC, Bleyl SB, Brauer PR, et al. Larsen’s human embryology. Sixth edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2021.
2. Boron WF, Boulpaep EL. Medical physiology. Third (3) edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2017.
3. Koeppen BM, Stanton BA, Hall JM, Swiatecka-Urban A. Berne & Levy physiology. Eighth edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier; 2024.
4. Mescher AL. The Male Reproductive System. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.
5. White BA, Harrison JR, Mehlmann L. Endocrine and reproductive physiology. 5th edition. ed. St. Louis, Mo.: Elsevier; 2019.
6. Mescher AL. The Female Reproductive System. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas, 16e. New York, NY: McGraw Hill; 2021.
7. Berek JS, Berek DL, Berek JS, Novak ER. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth edition. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.
8. Taylor HS, Fritz MA, Pal L, et al. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility. Ninth edition. ed. Philadelphia, PA: Wolters Kluwer; 2020.
9. Puga Molina LC, Luque GM, Balestrini PA, et al. Molecular Basis of Human Sperm Capacitation. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2018;6.
10. Jin SK, Yang WX. Factors and pathways involved in capacitation: how are they regulated? Oncotarget. 2017;8(2):3600-27.
11. Carlson BM, Kantaputra PN. Human embryology and developmental biology. Sixth edition. ed. St. Louis, Mo.: Elsevier; 2019.
12. Yanagimachi R. Mammalian Sperm Acrosome Reaction: Where Does It Begin Before Fertilization? Biology of Reproduction. 2011;85(1):4-5.
13. Tumova L, Zigo M, Sutovsky P, et al. Ligands and Receptors Involved in the Sperm-Zona Pellucida Interactions in Mammals. Cells. 2021;10(1).
14. Lockwood CJ. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine : principles and practice. Amsterdam: Elsevier; 2022.
15. บรรณาธิการ ธีระ ทองสง สูติศาสตร์ sixth ed. Chiang Mai, Thailand: ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ 2021.
16. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, et al. Implantation and Placental Development. Williams Obstetrics, 26e. New York, NY: McGraw Hill; 2022.

 

Cervical cancer in pregnancy: มะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์

พญ.ณัฏฐา ยศชนะ
รศ.พญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ ที่ปรึกษา

---

บทนำ

มะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เป็น มะเร็งที่พบพบได้บ่อยรองลงมาจาก มะเร็งเต้านม(1) มีอุบัติการณ์ 0.1-12 ต่อ 10000 การตั้งครรภ์(2) โดยระบาดวิทยาของมะเร็งปากมดลูกปัจจุบันมีแนวโน้มเปลี่ยนแปลงไปเนื่องจากมีการฉีดวัคซีนป้องกันมะเร็งปากมดลูกอย่างแพร่หลายมากขึ้นโดยเฉพาะในเด็กวัยเรียน ทำให้ช่วงอายุที่ถูกวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกเปลี่ยนแปลงไปจาก 25-29 ปีในช่วงปี ค.ศ 2011-2015 เป็น 55-59 ปี ในช่วงปี ค.ศ 2013-2040 ดังนั้นอุบัติการณ์ของมะเร็งปาดมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จึงมีแนวโน้มลดลง (2)

อย่างไรก็ตามสตรีตั้งครรภ์เป็นกลุ่มผู้ป่วยที่มีความพิเศษในการวินิจฉัยดูแลรักษา เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลชัดเจนจากการศึกษาวิจัยแบบสุ่ม การดูแลจึงจะอ้างอิงจากแนวทางการรักษาเดียวกับสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์และข้อมูลที่มีศึกษาอยู่ในปัจจุบัน โดยจำเป็นต้องพิจารณาเป็นรายๆ ขึ้นอยู่กับความต้องการในการตั้งครรภ์ ชนิดของเซลล์มะเร็ง ระยะของโรค ความพร้อมในการดูแลผู้ป่วยแบบองค์รวม

การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในระหว่างการตั้งครรภ์

ในช่วงการตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกคือปากมดลูกจะนุ่มและคล้ำขึ้น ต่อมปากมดลูกมีการขยายตัว(hypertrophy)และแบ่งตัว(hyperplasia) มีการสร้างมูกเหนียวมากขึ้น การแบ่งตัวของ columnar cervical gland ทำในปากมดลูกมีลักษณะแดงคล้ายกำมะหยี่และเลือดออกง่ายเรียกว่า eversion (3) ดังรูปที่ 1

รูปที่1 แสดง cervical eversion (ตามลูกศร)
ที่มา Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Maternal physiology. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 53.

นอกจากนี้เซลล์ต่อมที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะแบ่งตัวมากจนเซลล์มีขนาดและรูปร่างใหญ่ขึ้น เรียกว่า Arias-Stella reaction(3) หากมีการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกระหว่างการตั้งครรภ์ จะทำให้มีการสับสนกับ Atypical glandular cells ได้ จึงต้องอาศัยพยาธิแพทย์ที่เชี่ยวชาญและมีประสบการณ์ในการแปลผล ดังรูปที่ 2

รูปที่ 2 Arias-Stella reaction
ที่มา Ylagan LR. The PAP smear. In: Gattuso P, Reddy VB, Masood S, editors. Differential Diagnosis in Cytopathology. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2014. p. 1–39.

การวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์

อาการแสดง

มะเร็งปากมดลูกในระยะเริ่มแรก มักไม่มีอาการผิดปกติใดๆ แต่จะตรวจพบจากการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก อาการแสดงของมะเร็งปาดมดลูกในสตรีตั้งครรภ์ไม่ได้แตกต่างจากสตรีทั่วไป จึงอาจถูกละเลยได้เนื่องจากอาการแสดงส่วนใหญ่จะพบได้ในภาวะปกติของสตรีตั้งครรภ์เช่น มีเลือดออกจากช่องคลอด อาการปวดบริเวณอุ้งเชิงกราน อาการปวดหลัง ปัสสาวะบ่อย เป็นต้น

อาการแสดงที่พบในมะเร็งปากมดลูกได้แก่ เลือดออกทางช่องคลอด เลือดออกช่องคลอดหลังมีเพศสัมพันธ์ ตกขาวผิดปกติ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ ตรวจพบลักษณะของปากมดลูกที่ผิดปกติ หากมีการลุกลามของมะเร็งไปอวัยวะในอุ้งเชิงกรานข้างเคียง จะมีอาการปัสสาวะเป็นเลือด กลั้นปัสสาวะไม่ได้ ขาบวมมีการขับถ่ายอุจจาระปัสสาวะที่ผิดปกติไป หรือหากเป็นระยะลุกลาม จะมีอาการปวดกระดูก, อ่อนเพลีย เบื่ออาหารหรือ น้ำหนักลดได้(4)

ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดทุกรายควรได้รับการตรวจภายในโดยการใส่อุปกรณ์ถ่างขยายช่องคลอด (speculum) เพื่อดูลักษณะผิดปกติของปากมดลูก และหากมีพยาธิสภาพที่สงสัยควรส่งต่อให้กับสูตินรีแพทย์ประเมินต่อไป

การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์

การตั้งครรภ์ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และถ้าพบว่า ผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกมีความผิดปกติสามารถประเมินเพื่อติดตามการรักษา หรือพิจารณาส่องกล้องปากมดลูกด้วยกล้องคอลโปสโคป ตามแนวทางของ The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ปี 2019 เรื่อง Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors (5) เหมือนสตรีทั่วไป ดังรูปที่ 3

รูปที่ 3 แสดงแนวทางการติดตามรักษา Abnormal cervical screening
ที่มา 2019 The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors

การส่องกล้องขยายตรวจดูบริเวณปากมดลูกด้วยกล้องคอลโปสโคป

การส่องกล้องปากมดลูกด้วยกล้องคอลโปสโคปปลอดภัยและสามารถทำได้ในสตรีตั้งครรภ์ ควรพิจารณาทำในกรณีที่ความเสี่ยง CIN3+ เกินกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 4 ตามข้อแนะนำของ 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors จุดประสงค์หลักในการส่องกล้องปากมดลูกด้วยกล้องคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์คือ การมองหารอยโรคที่มีลักษณะเหมือนมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลาม เพื่อพยายามลดการตัดชิ้นเนื้อปากมดลูกที่ไม่จำเป็นในระหว่างการตั้งครรภ์เนื่องจากปากมดลูกของสตรีตั้งครรภ์เลือดออกง่าย(5)

การส่องกล้องปากมดลูกด้วยกล้องคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์จำเป็นต้องทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญและมีประสบการณ์เนื่องจากต้องแยกความผิดปกติของปากมดลูกกับการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในช่วงการตั้งครรภ์ได้ การส่องกล้องปากมดลูกในช่วงอายุครรภ์น้อยเกินไปอาจจะแปลผลได้ไม่ชัดเจนเนื่องจาก transformation zone ไม่ชัด ปากมดลูกจะเลือดออกง่าย มีมูกบริเวณปากมดลูกปริมาณมาก ดังรูปที่ 4 นอกจากนี้ผนังช่องคลอดจะมีการย้วยมากกว่าปกติ อาจจำเป็นต้องใช้อุปกรณ์เสริมเช่น ใช้ถุงมือหรือถุงยางอนามัยตัดปลายสวมปลาย speculum หรือใช้ vaginal retractor เพื่อดันผนังช่องคลอดออกไปทำให้มองเห็นปากมดลูกได้ชัดเจนขึ้น ดังรูปที่ 5 และ 6

รูปที่ 4 แสดงปากมดลูกของหญิงตั้งครรภ์ที่มีมูกบริเวณปากมดลูกปริมาณมาก
ที่มา Dr Partha Basu. Dr Rengaswamy Sankaranarayanan. Atlas of colposcopy: principles and practice. International agency research of cancer WHO. [Internet]. 2023 [cited2023 Aug 3]. Available from : https://screening.iarc.fr/atlascolpo.php

รูปที่ 5, 6 แสดงภาพการใช้ถุงมือตัดปลายสวมปลาย speculum, vaginal retractor ตามลำดับ
ที่มา Teresa M. Darragh, MD. Colposcopy in pregnancy. [Internet]. 2013 [cite2023 Aug 3]. Available from : https://asccp.org%2FAssets%2F997bf127-5ca5-42e9-8d21-089ec7f54aba%2F636114480824400000%2F07-colpo-pregnancy-pdf-pdf&usg=AOvVaw1trDtrenhuGZwj1FGbAcUh&opi=89978449

การตัดชิ้นเนื้อปากมดลูก(biopsy)ไปตรวจ สามารถทำได้ในสตรีตั้งครรภ์เมื่อมีรอยที่รุนแรงสงสัยมะเร็ง และต้องมีความพร้อมในอุปกรณ์ในการช่วยห้ามเลือด หากมีเลือดออกมากสามารถใช้น้ำยา monsel solution ป้าย หรืออาจใส่ผ้ากดอัดห้ามเลือดในช่องคลอด (vaginal packing) ช่วย สำหรับการขูดภายในปากมดลูก (endocervical curettage) ไม่แนะนำให้ทำในขณะการตั้งครรภ์(6)

ระยะของโรค (staging)

การแบ่งระยะของโรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์ใช้เหมือนกับสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ ตาม FIGO 2018 (7) ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงระยะของโรคอ้างอิงตาม FIGO 2018
ที่มา Salib MY, Russell JHB, Stewart VR, Sudderuddin SA, Barwick TD, Rockall AG, et al. 2018 FIGO Staging Classification for Cervical Cancer: Added Benefits of Imaging. RadioGraphics. 2020;40(6):1807-22.

การส่งตรวจทางรังสีวิทยา

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

การส่งตรวจภาพถ่ายอุ้งเชิงกรานด้วย MRI ถือว่าเป็นทางเลือกแรกที่ช่วยในการกำหนดระยะของโรคมะเร็งปากมดลูกในสรีตั้งครรภ์ สามารถทำได้ในทุกอายุครรภ์ โดยไม่จำเป็นต้องใช้สารทึบรังสี เนื่องจากสารทึบรังสีสามารถผ่านรกและเข้าไปสู่น้ำคร่ำได้ และการกำหนดระยะโรคมะเร็งปากมดลูกสามารถทำได้โดยไม่ต้องฉีดสารทึบรังสี(9) การแปลผลอาจทำได้ยากกว่า เนื่องจากเส้นเลือดดำในอุ้งเชิงกรานจะมีขนาดใหญ่ขึ้นในสตรีตั้งครรภ์ทำให้การประเมินขนาดของต่อมน้ำเหลืองผิดได้ นอกจากนี้คุณภาพของภาพถ่ายอาจจะถูกรบกวนจากการขยับของทารกในครรภ์ อาจต้องการอาศัยรังสีแพทย์ที่มีความเชี่ยวชาญและประสบการณ์ในการอ่านผล(10) แต่หากจำเป็นต้องใช้สารทึบรังสีสามารถใช้ Gadolinium contrast ได้เนื่องจากยังไม่มีรายงานว่ามีผลต่อทารกในครรภ์

Computer tomography (CT)

Computer tomography ควรหลีกเลี่ยงในสตรีตั้งครรภ์เนื่องจากรังสีเอกเรย์มีผลต่อทารกในครรภ์ อาจพิจารณาทำในกรณีที่ไม่สามารถทำ MRI ได้ CT อาจจะจำเป็นในกรณีที่ต้องการประเมินรอยโรคระยะลุกลาม เช่นสงสัยมะเร็งลุกลามไปที่ปอดหรือเยื่อหุ้มปอด แพทย์จำเป็นต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์ในการตรวจเพื่อประเมินระยะของโรคและความเสี่ยงของรังสีเอกซเรย์ต่อทารกในครรภ์ หากจำเป็นต้องทำ CT ควรจำกัดระยะเวลาที่ทำและปริมาณรังสีที่ใช้ให้น้อยที่สุดที่เพียงพอในการประเมินรอยโรค และพิจารณาใช้แผ่นกันรังสีบริเวณท้องด้วย(11)

Ultrasound

Ultrasound สามารถทำได้อย่างปลอดภัยไม่มีผลต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ อาจใช้ช่วยในการกำหนดระยะของโรคมะเร็งปากมดลูก เช่นการประเมินการขยายขนาดของกรวยไตในกรณีที่มะเร็งลุกลามจนทำให้เกิดการอุดตันของระบบทางเดินปัสสาวะทำให้กรวยไตมีขนาดใหญ่ขึ้น แต่ต้องคำนึงไว้ว่าในสตรีตั้งครรภ์ที่ขนาดมดลูกโตขึ้นอาจจะมีการกดเบียดท่อไตทำให้มีกรวยไตขยายได้เล็กน้อยอยู่แล้ว

Radiographs

Chest radiographs ควรทำเพื่อประเมินรอยโรคลุกลามไปปอด เนื่องจากรังสีที่ใช้มีผลต่อทารกในครรภ์น้อย สามารถพิจารณาทำ Chest radiographs ในสตรีตั้งครรภ์เมื่อมีข้อบ่งชี้เหมือนสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ โดยพิจารณาใช้แผ่นกันรังสีบริเวณท้องด้วย

Laparoscopic lymphadenectomy

การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกรานมาประเมินว่ามีมะเร็งลุกลามไปหรือไม่ มีความสำคัญในการพิจารณารักษาในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูกระยะที่ 1 และต้องการตั้งครรภ์ต่อ(pregnancy preservation) โดยแนะนำให้ทำในช่วงอายุครรภ์น้อยกว่า 22 สัปดาห์ เนื่องจากหากทำในช่วงที่อายุครรภ์มากกว่า 22 สัปดาห์ จำนวนต่อมน้ำเหลืองที่เลาะได้จะมีปริมาณน้อย ขนาดมดลูกที่โตขึ้นจะทำให้การผ่าตัดยากและมีความเสี่ยงจากการผ่าตัดมากกว่า (12)

หากมีการลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองควรยุติการตั้งครรภ์และรับการรักษาโดยเร็ว แต่หากไม่มีการลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองสามารถตั้งครรภ์ต่อไปได้และทำการรักษามะเร็งปากมดลูกหลังคลอดได้

สำหรับการทำ sentinel lymph node dissection ในสตรีตั้งครรภ์ ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ จึงยังไม่แนะนำให้ทำในสตรีตั้งครรภ์(13)

การรักษารอยโรคระยะก่อนลุกลามในสตรีตั้งครรภ์

จากข้อมูลที่มีรายงานในปัจจุบัน 2 ใน 3ของสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) รอยโรคหายได้เอง มีเพียงส่วนน้อยที่รอยโรคพัฒนาต่อ 1 ใน 2 ของสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) รอยโรคหายได้เอง จึงสามารถสรุปได้ว่าการตั้งครรภ์ไม่ได้มีผลทำให้รอยโรคระยะก่อนลุกลามพัฒนาเป็นมะเร็งได้เร็วขึ้น(14)

สรีตั้งครรภ์ที่ผลตรวจคัดกรอง (cytology) เป็น atypical squamous cell of undetermined significant (ASCUS) หรือ LSIL สามารถทำการส่องกล้องปากมดลูกในช่วงตั้งครรภ์ หรือ เลื่อนการส่องกล้องปากมดลูกไปเป็น 6 สัปดาห์หลังคลอดได้(6) โดยการส่องกล้องปากมดลูกหลังคลอดไม่แนะนำให้ทำในช่วงเร็วกว่า 4 สัปดาห์หลังคลอด(5)

สตรีตั้งครรภ์ที่ผลตรวจคัดกรอง (cytology) เป็น HSIL ควรได้รับการส่องกล้องปากมดลูกและตัดชิ้นเนื้อไปตรวจในช่วงการตั้งครรภ์(6) หากผลชิ้นเนื้อเป็น cervical intraepithelial neoplasia 2,3 (CIN2,3) หรือ adenocarcinoma in situ ควรตรวจติดตามสตรีตั้งครรภ์ด้วยการส่องกล้องปากมดลูก และ age-based testing ทุก 12-24 สัปดาห์(5) และทำการตัดชินเนื้อปากมดลูกซ้ำในกรณีที่รอยโรครุนแรงขึ้นจากการส่องกล้อง หรือสงสัยรอยโรคระยะลุกลาม การตัดปากมดลูกหรือการจี้ปากมดลูกเพื่อรักษารอยโรค CIN2,3 ในระหว่างการตั้งครรภ์ไม่ควรทำ แต่การตัดปากมดลูกจะทำในกรณีที่สงสัยว่าเป็นรอยโรคระยะลุกลามเพื่อวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เป็นหลัก(6)

การรักษามะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์

ระยะ IA1 ที่ไม่มี lymph-vascular space invasion(LVSI)

สามารถรักษาได้ด้วยการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย (conization) โดยมีโอกาสแท้งได้ร้อยละ 15 หลังทำหัตถการ(15) ช่วงอายุครรภ์ที่เหมาะสมในการรักษาด้วยการตัดปากมดลูกคือ 14-20 สัปดาห์ ควรทำในห้องผ่าตัดที่มีความพร้อมในการห้ามเลือดและสตรีตั้งครรภ์ควรได้รับยาระงับความเจ็บปวดอย่างเหมาะสม การตัดปากมดลูกไม่ควรตัดลึกจนเกินไปเพราะอาจโดนส่วนของถุงน้ำคร่ำได้ มีรายงานว่าการตัดปากมดลูกลึกมากกว่า 1 เซนติเมตรมีโอกาสเกิดน้ำเดินและคลอดก่อนกำหนด(16)

การตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยควรทำให้ได้ชิ้นเนื้อเป็นชิ้นเดียว เนื่องจากจะประเมินขอบเขตและความลึกของมะเร็งได้ดีกว่า หากผลชิ้นเนื้อรายงานว่าพบรอยโรคบริเวณขอบชิ้นเนื้อ อาจพิจารณาตัดปากมดลูกอีกครั้งได้ หลังจากตัดปากมดลูกพิจารณาเย็บปากมดลูกเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดและช่วยหยุดเลือดจากตัดปากมดลูกได้ หลังจากตัดปาดมดลูกควรติดตามผู้ป่วยด้วยการตรวจภายในและส่องกล้องปากมดลูกทุกไตรมาส(17)

การพิจารณช่องทางคลอดสามารถคลอดทางช่องคลอดได้หากผลชิ้นเนื้อจากการตัดปาดมดลูกแบบกรวยไม่พบรอยโรคบริเวณขอบชิ้นเนื้อ และผ่าตัดคลอดตามข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์(6)

ระยะ IA1 ที่มี Lymph-vascular space invasion(LVSI), IA2 และ IB1

การรักษามาตรฐานในระยะนี้ของสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์คือ การผ่าตัดมดลูกแบบกว้างและเลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน(Radical hysterectomy with bilateral pelvic lymphadenectomy; RHPL) โดยอาจพิจารณาตัดรังไข่สองข้างขึ้นอยู่กับความเสี่ยงของการกระจายของมะเร็งไปรังไข่ หากสรีตั้งครรภ์ไม่ต้องการตั้งครรภ์ต่อสามารถยุติการตั้งครรภ์และผ่าตัดมดลูกตามมาตรฐานได้เลย(RHPL with fetus in situ)

ในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อและอายุครรภ์น้อยกว่า 22 สัปดาห์ พิจารณาทำ laparoscopic lymphadenectomy

-หากพบว่ามีการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองแนะนำให้รักษาด้วยการให้ยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์(neoadjuvant chemotherapy) และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอด หรือ แนะนำให้ยุติการตั้งครรภ์และผ่าตัดมดลูกตามมาตรฐาน(RHPL with fetus in situ)

-หากไม่พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองสามารถรักษาด้วยการผ่าตัดปากมดลูก(simple trachelectomy)หรือการตัดปากมดลูกแบบกรวย(conization) หรือ ติดตามไปในช่วงตั้งครรภ์และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอดได้ สำหรับการผ่าตัดปากมดลูกแบบกว้าง(radical trachelectomy)ไม่แนะนำให้ทำในสตรีตั้งครรภ์เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ และมีโอกาสแท้งสูงถึงร้อยละ 33 และเสียเลือดมาก(6)

ในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อและอายุครรภ์มากกว่า 22 สัปดาห์ สามารถรักษาด้วยการให้ยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์(neoadjuvant chemotherapy)และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอด หรือ ติดตามไปในช่วงตั้งครรภ์และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอด(6)

ระยะ IB2

กรณีที่สตรีตั้งครรภ์ไม่ต้องการตั้งครรภ์ต่อสามารถยุติการตั้งครรภ์และทำการผ่าตัดตามมาตรฐาน(Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy with fetus in situ)

ในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อและอายุครรภ์น้อยกว่า 22 สัปดาห์ พิจารณา laparoscopic lymphadenectomy

-หากไม่พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองสามารถรักษาด้วยให้ยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์(neoadjuvant chemotherapy)และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอด หรือ ติดตามไปในช่วงตั้งครรภ์และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอดได้(18)

-หากพบว่ามีการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง แนะนำให้ยุติการตั้งครรภ์และทำการรักษาตามมาตรฐาน เป็นหลัก การรักษาด้วยให้ยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์(neoadjuvant chemotherapy)และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอดอาจยอมรับได้

ในกรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อและอายุครรภ์มากกว่า 22 สัปดาห์ สามารถรักษาด้วยการให้ยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์(neoadjuvant chemotherapy)และรักษาตามมาตรฐานหลังคลอด

ระยะ IB3 and above

กรณีที่สตรีตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อแนะนำให้รักษาด้วยยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์ การติดตามอาการเพียงอย่างเดียวโดยไม่ได้ให้ยาเคมีบำบัดไม่แนะนำ เนื่องจากมีโอกาสที่ตัวโรคจะลุกลามได้ ยังไม่มีหลักฐานชัดเจนเกี่ยวกับประโยชน์ในการทำ laparoscopic lymphadenectomy เมื่อทารกเจริญได้เพียงพอจนมีการพัฒนาของปอดสมบูรณ์ อาจพิจารณายุติการตั้งครรภ์และทำการรักษาผู้ป่วยต่อตามมาตรฐาน(19)

กรณีที่สตรีตั้งครรภ์ไม่ต้องการตั้งครรภ์ต่อ หากอยู่ในช่วงไตรมาสแรกสามารถรักษาด้วยการฉายแสงร่วมกับให้ยาเคมีบำบัดโดยมีทารกอยู่ในครรภ์ได้เลย (CCRT with fetus in utero) แต่หากอยู่ในช่วงไตรมาสที่สองแนะนำให้รักษาด้วยการฉายแสงร่วมกับให้ยาเคมีบำบัดหลังจาก hysterotomy หรือ feticide เพื่อลดโอกาสเสียเลือด และลดการกระทบทางจิตใจของสตรีตั้งครรภ์

การรักษามะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์แบ่งตามอายุครรภ์และระยะของโรคสรุปคร่าวๆได้ตามรูปที่ 7

รูปที่ 7 แสดงแนวทางการรักษามะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์
อ้างอิงจาก gynecologic cancer in pregnancy: guidelines based on third international consensus meeting, ESMO Guidelines, 2019 (20)

การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด

การรักษาด้วยยาเคมีบำบัดในช่วงตั้งครรภ์เพื่อควบคุมตัวโรคเพื่อรอระยะเวลาให้ทารกในครรภ์โตเพียงพอและรักษาต่อตามมาตรฐานหลังคลอด จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าการให้ยาเคมีบำบัดสามารถช่วยควบคุมระยะของโรคและสามารถพยุงการตั้งครรภ์ไปได้อายุครรภ์เฉลี่ย 33.2 สัปดาห์(6) โดยการตอบสนองหลังได้ยาเคมีบำบัด พบว่า complete response ร้อยละ 6.25, partial response ร้อยละ 62.5 , stable disease ร้อยละ 28.1

ในช่วงไตรมาสแรกไม่สามารถให้ยาเคมีบำบัดได้เนื่องจากมีผลต่อการพัฒนาอวัยวะของทารก ช่วงอายุครรภ์ที่สามารถให้ยาเคมีบำบัดได้คือหลัง 14 สัปดาห์ขึ้นไป (21) กลุ่มยาเคมีบำบัดที่มีประสิทธิภาพในการรักษามะเร็งปากมดลูกคือ platinum agents และ taxanes โดยแนะนำเป็น carboplatin ร่วมกับ paclitaxel มากกว่า cisplatin เนื่องจาก cisplatin มีผลข้างเคียงต่อไตและหูมากกว่า แม้ว่าสตรีตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาการกระจายตัวของยาเคมีบำบัดอาจจะเปลี่ยนแปลงเมื่อเทียบกับสตรีไม่ตั้งครรภ์ แต่ยังไม่มีรายงานว่าขนาดของยาเคมีบำบัดในสตรีทั่วไปนั้นไม่เพียงพอต่อการรักษามะเร็งในสตรีตั้งครรภ์(22) ความถี่ในการให้ยาเคมีบำบัดสามารถให้ได้ทั้ง ทุกสัปดาห์ และ ทุก 3 สัปดาห์

ระหว่างที่รักษาด้วยยาเคมีบำบัดจะต้องติดตามผู้ป่วยเฝ้าระวังผลข้างเคียงที่จะเกิดขึ้น ปรับยาบรรเทาอาการคลื่นไส้อาเจียนตามความเหมาะสม ทารกในครรภ์มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะทารกโตช้าในครรภ์(Intrauterine growth restriction) มีความเสี่ยงคลอดก่อนกำหนด แพทย์ควรประเมินสุขภาพและน้ำหนักของทารกเพื่อเฝ้าระวังภาวะดังกล่าว

หากกำหนดอายุครรภ์ที่จะผ่าตัดคลอดได้แล้วควรหยุดยาเคมีบำบัดอย่างน้อย 3 สัปดาห์ก่อนผ่าตัด เพื่อให้ไขสันหลังของทารกและหญิงตั้งครรภ์เองกลับมาทำงาน ยาเคมีบำบัดจึงไม่ควรให้ในช่วงอายุครรภ์ 35 สัปดาห์ขึ้นไป เพื่อลดโอกาสของการคลอดก่อนกำหนดในช่วงที่เม็ดเลือดขาวของสตรีตั้งครรภ์ต่ำ(21)

การตรวจติดตามระหว่างตั้งครรภ์

ระยะที่ IA1 ควรได้รับการตรวจติดตามด้วยการตรวจภายในและส่องกล้องปากมดลูกทุกไตรมาส

สำหรับสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดในช่วงที่ตั้งครรภ์ควรได้รับการติดตามด้วยการตรวจภายในทุก 3-4สัปดาห์ หากสงสัยว่าตัวโรคลุกลามควรส่ง MRI เพื่อประเมิน และควรได้รับการประเมินสุขภาพน้ำหนักของทารกในครรภ์โดยสูติแพทย์เชี่ยวชาญมารดาและทารก(23)

Definitive treatment

สตรีตั้งครรภ์ที่เป็นมะเร็งปากมดลูกและต้องการตั้งครรภ์ต่อหลังจากที่คลอดบุตรแล้วจะต้องได้รับการรักษาตามมาตรฐานดังนี้

กรณีที่ผู้ป่วยยังต้องการมีบุตรอยู่(fertility sparing)

Stage IA1 margin negative: ไม่จำเป็นต้องรักษาเพิ่มเติม

Stage IA1 margin positive: หลังคลอดโดยการผ่าตัดคลอด จะต้องทำการตัดปากมดลูกแบบกรวยอีกครั้งหลังคลอด 6-8 สัปดาห์

Stage IA2 หรือ ขนาด tumor > 4 cm: ผ่าตัดปาดมดลูกแบบกว้างและเลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน (Radical trachelectomy and pelvic lymphadenectomy)

กรณีที่ผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้ว (non-fertility sparing)

Stage IA1 without LVSI: Extrafascial hysterectomy

Stage IA1 with LVSI IA2, IB1: ผ่าตัดมดลูกแบบกว้างเลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน (Radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy) โดยจะพร้อมกับการผ่าตัดคลอด หรือ หลังผ่าตัดคลอดก็ได้

การกำหนดระยะเวลาคลอดและช่องทางคลอด

สตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัดปากมดลูก(simple trachelectomy) ควรคลอดโดยการผ่าตัดคลอดในช่วงที่ยังไม่เจ็บครรภ์คลอดเพื่อป้องกันการเกิดมดลูกแตกและเสียเลือดมาก(24) โดยการลงแผลบริเวณมดลูกเดิมแนะนำให้ลงแบบแนวตั้ง(classical incision)(25) แต่ปัจจุบันมีรายงานว่าสามารถลงแนวขวางได้หากมีการ form ของ lower uterine segment

สตรีที่ต้องการตั้งครรภ์ต่อและได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดในช่วงตั้งครรภ์ ควรให้คลอดเมื่อทารกมีความสมบูรณ์ของปอด อาจพิจารณาที่อายุครรภ์ 34-36 สัปดาห์ โดยพิจารณาให้ corticosteroid ก่อนการคลอด แต่หากตัวโรคมะเร็งแย่ลงควรพิจารณาในคลอดเลย(12) โดยช่องทางคลอดแนะนำเป็นการผ่าตัดคลอดโดยการลงแผลแนวตั้ง(classical incision)

สำหรับการคลอดทางช่องคลอดสามารถทำได้ใน ระยะ IA1 และ IA2 ที่ margin negative โดยหลีกเลี่ยงการตัดฝีเย็บเนื่องจากมีรายงานว่ามีกระจายของเซลล์มะเร็งบริเวณแผลฝีเย็บ(6)

การให้นมบุตร(breast feeding)

กรณีที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดอยู่ถือว่าเป็นข้อห้ามในการให้นมบุตรเนื่องจาก เคมีบำบัดสามารถขับออกทางน้ำนมทำให้ เกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำในทารกได้ โดยระยะเวลาที่ปลอดภัยที่สามารถให้นมบุตรได้หลังได้ยาเคมีบำบัดคืออย่างน้อย 14 วัน

สรุป

มะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เป็นมะเร็งที่พบได้บ่อย แม้ว่าปัจจุบันแนวโน้มอุบัติการณ์ของโรคในสตรีวัยเจริญพันธุ์จะลดลงเนื่องจากมีการฉีดวัคซีนป้องกันมะเร็งปากมดลูกอย่างแพร่หลายขึ้น แต่สตรีตั้งครรภ์ในยุคปัจจุบันก็มีแนวโน้มอายุเพิ่มขึ้นเช่นกัน การดูแลผู้ป่วยต้องพิจารณาหลายปัจจัยทั้งระยะของโรค อายุครรภ์ ความต้องการมีบุตร ความพร้อมของทีมในการดูแลผู้ป่วย โดยแนวทางการรักษาอ้างอิงตามข้อมูลที่มีรายงานหลักฐานเชิงประจักษ์ในปัจจุบัน

เอกสารอ้างอิง

1. Maggen C, Wolters VE, Cardonick E, Fumagalli M, Halaska MJ, Lok CA, et al. Pregnancy and cancer: the INCIP project. Current oncology reports. 2020;22:1-10.
2. Castanon A, Landy R, Pesola F, Windridge P, Sasieni P. Prediction of cervical cancer incidence in England, UK, up to 2040, under four scenarios: a modelling study. The Lancet Public Health. 2018;3(1):e34-e43.
3. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Maternal physiology. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 53.
4. Pretorius R, Semrad N, Watring W, Fotheringham N. Presentation of cervical cancer. Gynecologic oncology. 1991;42(1):48-53.
5. Perkins RB, Guido RS, Castle PE, Chelmow D, Einstein MH, Garcia F, et al. 2019 ASCCP risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Journal of lower genital tract disease. 2020;24(2):102.
6. Berek J, Hacker NF. Berek and Hacker’s Gynecologic Oncology: Wolters Kluwer Health; 2020.
7. Grigsby PW, Massad LS, Mutch DG, Powell MA, Thaker PH, McCourt C, et al. FIGO 2018 staging criteria for cervical cancer: Impact on stage migration and survival. Gynecologic oncology. 2020;157(3):639-43.
8. Salib MY, Russell JHB, Stewart VR, Sudderuddin SA, Barwick TD, Rockall AG, et al. 2018 FIGO Staging Classification for Cervical Cancer: Added Benefits of Imaging. RadioGraphics. 2020;40(6):1807-22.
9. Webb JA, Thomsen HS, Morcos SK, org MoCMSCoESoURwe. The use of iodinated and gadolinium contrast media during pregnancy and lactation. European radiology. 2005;15:1234-40.
10. Balleyguier C, Fournet C, Hassen WB, Zareski E, Morice P, Haie-Meder C, et al. Management of cervical cancer detected during pregnancy: role of magnetic resonance imaging. Clinical imaging. 2013;37(1):70-6.
11. Morice P, Uzan C, Gouy S, Verschraegen C, Haie-Meder C. Gynaecological cancers in pregnancy. The Lancet. 2012;379(9815):558-69.
12. Amant F, Berveiller P, Boere I, Cardonick E, Fruscio R, Fumagalli M, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines based on a third international consensus meeting. Annals of Oncology. 2019;30(10):1601-12.
13. Filippakis GM, Zografos G. Contraindications of sentinel lymph node biopsy: are there any really? World Journal of Surgical Oncology. 2007;5(1):1-11.
14. Beharee N, Shi Z, Wu D, Wang J. Diagnosis and treatment of cervical cancer in pregnant women. Cancer medicine. 2019;8(12):5425-30.
15. Averette HE, Nasser N, Yankow SL, Little WA. Cervical conization in pregnancy: Analysis of 180 operations. American journal of obstetrics and gynecology. 1970;106(4):543-9.
16. Weinmann S, Naleway A, Swamy G, Krishnarajah G, Arondekar B, Fernandez J, et al. Pregnancy outcomes after treatment for cervical cancer precursor lesions: an observational study. PLoS One. 2017;12(1):e0165276.
17. Botha MH, Rajaram S, Karunaratne K. Cancer in pregnancy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018;143:137-42.
18. Zou W, Han Y, Zhang Y, Hu C, Feng Y, Zhang H, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus concurrent chemoradiotherapy in stage IB2-IIB cervical cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2019;14(11):e0225264.
19. Cibula D, Raspollini MR, Planchamp F, Centeno C, Chargari C, Felix A, et al. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with cervical cancer–Update 2023. Virchows Archiv. 2023:1-32.
20. Howe T, Lankester K, Kelly T, Watkins R, Kaushik S. Cervical cancer in pregnancy: diagnosis, staging and treatment. The Obstetrician & Gynaecologist. 2022;24(1):31-9.
21. Cardonick E, Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy. The lancet oncology. 2004;5(5):283-91.
22. an Calsteren K, Verbesselt R, Ottevanger N, Halaska M, Heyns L, Van Bree R, et al. Pharmacokinetics of chemotherapeutic agents in pregnancy: a preclinical and clinical study. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2010;89(10):1338-45.
23. Karam A, Goff B, Ramin S. Cervical cancer in pregnancy. Up to date Literature review current through: Apr. 2013.
24. Ma L-K, Cao D-Y, Yang J-X, Liu J-T, Shen K, Lang J-H. Pregnancy outcome and obstetric management after vaginal radical trachelectomy. European Review for Medical & Pharmacological Sciences. 2014;18(20).
25. Knight L, Acheson N, Kay T, Renninson J, Shepherd J, Taylor M. Obstetric management following fertility-sparing radical vaginal trachelectomy for cervical cancer. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2010;30(8):784-9.

 

Hereditary gynecologic cancer
กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

แพทย์หญิงชญานิษฐ์ คุณานุกุลวัฒนา
ผู้ช่วยศาสตราจารย์นายแพทย์ฉลอง ชีวเกรียงไกร

---

บทนำ (Introduction)

กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Hereditary gynecologic cancer)

มีสาเหตุมาจากการกลายพันธุ์ของยีนแต่กำเนิด (germline mutations) ส่งผ่านมาทางพันธุกรรม ถ่ายทอดจากพ่อแม่สู่ลูก โดยมักถ่ายทอดผ่านยีนเด่น (Autosomal dominant) และทำให้เกิดโรคมะเร็งได้ในขณะที่อายุยังน้อย ซึ่งผู้ที่มีความผิดปกติของยีนที่แสดงออกของกลุ่มอาการเหล่านี้จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งได้มากขึ้น 6 – 60 เท่า เมื่อเทียบกับคนปกติ ¹ หลักการสำคัญที่จะป้องกันการเกิดโรคมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้คือ การประเมินหาความเสี่ยงในผู้ที่มียีนกลายพันธ์และบุคคลในครอบครัวซึ่งมีโอกาสเสี่ยงสูงที่จะเกิดโรคมะเร็ง เพื่อส่งต่อให้พบกับผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งพันธุศาสตร์เพื่อประเมินความเสี่ยง ให้ความรู้และปรึกษาแนวทางการป้องกัน ²

กลุ่มอาการมะเร็งทางนรีเวชที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อย ได้แก่ Hereditary breast and ovarian cancer syndrome, Lynch syndrome, Cowden syndrome, Peutz-Jeghers syndrome, Li-Fraumeni syndrome

ยีนและโครโมโซมที่เกิดการกลายพันธุ์ และกลุ่มโรคมะเร็งที่สามารถเกิดขึ้นได้ แสดงไว้ตามตารางดังแนบ

Syndrome	Gene	Chromosome	Predominant cancers
Hereditary breast/ovarian cancer	BRCA1 BRCA2	17q21 13q12	Breast, Ovary, Fallopian tube, Peritoneal, Pancreatic, Prostate
Lynch syndrome	MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 EPCAM	3p22.2 2p21-16 2p16 7p22 2p21	Colon, Endometrium, Ovary, Urinary tract
Cowden syndrome	PTEN	10q23	Breast, Thyroid, Endometrial
Li–Fraumeni syndrome	TP53	17p13	Breast, Soft tissue sarcoma, Leukemia, Brain
Peutz–Jeghers syndrome	STK11	19p13	Colon, Breast, Gastric, Ovarian SCTAT

ทฤษฎี Knudson’s two-hit hypothesis

คือทฤษฎีที่อธิบายการเกิดมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ผู้ป่วยที่มียีนผิดปกติที่ถ่ายทอดมาจากพ่อหรือแม่ จะมีความผิดปกติของยีน 1 allele จากทั้งหมด 2 allele ในทุกเซลล์ของร่างกายอยู่แล้วที่ได้รับการถ่ายทอดมาทางพันธุกรรม เรียกว่า 1^st Hit และเมื่อมีปัจจัยอื่นๆ มากระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของยีนอีก 1 allele หรือ 2^nd Hit ก็จะทำให้มีการแสดงออกของโรคมะเร็งได้ ซึ่งเกิดขึ้นได้ง่ายกว่า และเร็วกว่าเมื่อเทียบกับคนปกติ โดยที่คนปกติที่ต้องมีปัจจัยมากระตุ้นให้เกิดความผิดปกติของยีนทั้ง 2 allele จึงจะเกิดโรคมะเร็งได้ ซึ่งเกิดขึ้นได้ยากกว่า และใช้ระยะเวลานานกว่าในการเกิดมะเร็ง ³

รูปที่ 1 แสดงถึงทฤษฎี Two-hit hypothesis ⁴ 
(ที่มา: Somaira N, Khaled A, Asef A, Alexandros GG. Breast Cancer- It’s All in the DNA. In: Mehmet G, editor. A Concise Review of Molecular Pathology of Breast Cancer. Rijeka: IntechOpen; 2015. p. Ch. 1.)

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome (HBOCs)

Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome (HBOCs) คือกลุ่มโรคมะเร็งทางพันธุกรรมที่แสดงออกหลักโดยการเกิดโรคมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่ หรือสามารเกิดพร้อมกันทั้งคู่ โดย HBOCs เกิดจาก germline mutation ของยีน BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเป็น Tumor suppressor gene ทำหน้าที่สร้างโปรตีนที่เกี่ยวกับการซ่อมแซม DNA อุบัติการณ์ในการตรวจพบ HBOCs คือ 1:500 ในประชากรทั่วไป และ 1:40 ในประชากรที่มีเชื้อสาย Ashkenazi jewish

ในผู้ป่วยที่มี BRCA mutation พบว่ายังมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งชนิดอื่นๆ ได้อีก เช่น

• มะเร็งต่อมลูกหมาก (Prostate cancer)
• มะเร็งตับอ่อน (Pancreatic cancer) พบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มมากขึ้น 3 เท่า ใน BRCA2 carriers
• มะเร็งผิวหนัง ชนิด Melanoma
• มะเร็งโพรงมดลูก (Uterine cancer : Uterine papillary serous cancer) แต่ยังมีข้อมูลการศึกษาไม่แน่ชัด

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งของผู้ป่วยที่มี BRCA gene mutation ⁵

Gene	Breast cancer	Epithelial ovarian cancer	Pancreatic and other cancer
BRCA1	Absolute risk > 60% Male breast cancer Absolute risk 0.2-1.2% by age 70 y	Absolute risk 39-58%	Pancreatic cancer Absolute risk ≤ 5% Prostate cancer Absolute risk 7-26%
BRCA2	Absolute risk: >60% Male breast cancer Absolute risk 1.8-7.1% by age 70 y	Absolute risk 13-29%	Pancreatic cancer Absolute risk 5-10% Prostate cancer Absolute risk 19-61%

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ (Risk of ovarian cancer)

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ ( Ovarian cancer ) รวมถึงมะเร็งท่อนำไข่ ( Fallopian tube cancer ) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ( Primary peritoneal carcinoma ) เมื่ออายุ 70 ปี พบว่ามีโอกาสเกิดขึ้นได้ 39-46% ใน BRCA1 mutation และ 10-27% ใน BRCA2 mutation ⁶ โดยการเกิดมะเร็งรังไข่ในผู้ป่วย BRCA mutation พบว่าจะมีลักษณะทางพยาธิสภาพ ( Pathology ) ที่จำเพาะ ได้แก่ Serous, Endometrioid และ Clear cell cancer จากข้อมูลไม่พบว่ามีลักษณะทาง pathology ของ Mucinous และ Borderline ovarian tumor ในผู้ป่วย BRCA mutation ⁷

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม (Risk of Breast cancer)

ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 70 ปี พบว่า เกิดขึ้นได้ประมาณ 45-85% และพบว่ายังมีความเสี่ยงที่จะเกิดมะเร็งรังไข่ตามมาได้ โดยความเสี่ยงในระยะเวลา 10 ปีหลังจากเป็นมะเร็งเต้านม ใน BRCA1 mutation คือ 12.7% และ 6.8% ใน BRCA2 mutation ลักษณะของมะเร็งเต้านมที่พบในผู้ป่วย BRCA mutation carrier พบว่า ใน​ BRCA1 mutation มักสัมพันธ์กับ Triple-negative breast cancer (ER, PR, HER2/neu : Negative) ซึ่งมีการพยากรณ์โรคที่แย่กว่า ER and PR positive breast cancer ที่พบใน BRCA2 mutation ⁸

การให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Genetic counseling)

การให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์เพื่อตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจในผู้หญิงทุกคนที่เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด Epithelial และแนะนำเป็นรายบุคคลในรายที่มีประวัติเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ รวมไปถึงคนที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่

สำหรับผู้ที่ควรได้รับการให้คำปรึกษาในการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Genetic testing) มีดังต่อไปนี้ ⁹

Women affected with ≥ 1 of the following

• • Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
  • Breast cancer at age ≤ 45 years
  • Breast cancer and have a close relative with breast cancer at age ≤ 50 years or close relative with epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer at any age
  • Breast cancer at age ≤ 50 years with limited or unknown family history
  • Breast cancer and have ≥ 2 close relatives with breast cancer at any age
  • Breast cancer and have ≥ 2 close relatives with pancreatic cancer or aggressive prostate cancer (Gleason score ≥ 7)
  • Two breast cancer primaries, with first diagnosed before age 50 years
  • Triple-negative breast cancer at age ≤ 60 years
  • Breast cancer and Ashkenazi Jewish ancestry at any age
  • Pancreatic cancer and have ≥ 2 close relatives with breast cancer; ovarian, tubal, or peritoneal cancer; pancreatic cancer; or aggressive prostate cancer (Gleason score ≥ 7)

Women unaffected with cancer, but with ≥ 1 of the following

• • 1st degree or several close relatives that meet ≥ 1 of the aforementioned criteria
  • Close relative carrying known BRCA1 or BRCA2 mutation
  • Close relative with male breast cancer

รูปที่ 2 แสดงถึงการเรียงลำดับพงศาวลี (Pedigree) ⁵
ญาติสายตรงลำดับที่ 1 (1^st degree relatives) หมายถึง พ่อ แม่ พี่ น้อง และลูก
ญาติสายตรงลำดับที่ 2 (2^nd degree relatives) หมายถึง ปู่ ย่า ตา ยาย พี่น้องของพ่อและแม่ (ลุง ป้า น้า อา) หลาน
ญาติสายตรงลำดับที่ 3 (3^rd degree relatives) หมายถึง ลูกพี่ลูกน้อง และพี่น้องของปู่ ย่า ตา ยาย
(ที่มา: Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102.)

การให้คำปรึกษาก่อนเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Pretest genetic counseling)

• การเรียงลำดับพงศาวลี (Detailed pedigree)
• การประเมินความเสี่ยงของสมาชิกในครอบครัว เพื่อหาว่าบุคคลใดที่ควรเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Risk assessment)
• การแจ้งข้อมูลให้ผู้ป่วยทราบก่อนเข้ารับการตรวจ (Informed consent) ได้แก่ ข้อมูลความรู้เบื้องต้น ข้อดี ข้อเสียและข้อจำกัดของการตรวจ รวมไปถึงผลการตรวจว่าจะแปลผลออกมาในรูปแบบใดได้บ้าง เพื่อที่จะได้วางแผนการจัดการต่อไป รวมไปถึงการแจ้งผลที่อาจจะกระทบได้ต่อสมาชิกในครอบครัว

การให้คำปรึกษาหลังจากเข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ (Posttest genetic counseling)

แจ้งผลการตรวจ การแปลผล (Results) ให้คำปรึกษาแนวทางการจัดการ (Management options) เช่น การเข้ารับการตรวจคัดกรองอย่างเคร่งครัด (Intensive screening) หรือการจัดการเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง (Risk reduction interventions) รวมไปถึงการพูดคุยเกี่ยวกับการแจ้งสมาชิกในครอบครัวที่มีความเสี่ยง เพื่อให้คำปรึกษาในการเข้ารับการตรวจเพิ่มเติม และสิ่งสำคัญอีกอย่างคือการประเมินสภาพจิตใจของผู้ที่เข้ารับการตรวจทางพันธุศาสตร์ในแต่ละคน หลังจากที่ได้รับการแจ้งผลการตรวจ ²

การตรวจคัดกรอง (Screening)

การตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านม (Breast cancer screening) ⁵

ผู้หญิงที่ตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

1. ตรวจเต้านมด้วยตนเองเป็นประจำทุกเดือน เริ่มตั้งแต่อายุ 18 ปี

2. ช่วงอายุ 25-29 ปี

• เข้ารับการตรวจเต้านมโดยแพทย์ทุก 6-12 เดือน
• เข้ารับการตรวจเต้านมด้วย MRI with contrast หรือ Mammogram ทุกปี โดย MRI with contrast จะมี Sensitivity และ Specificity ที่ดีกว่าการใช้ Mammogram (Sensitivity 92%, Specificity 87%) แต่หากไม่สามารถเข้ารับการตรวจได้สามารถใช้การตรวจ Mammogram คัดกรองแทนได้

3. ช่วงอายุ 30-75 ปี

• แนะนำให้เข้ารับการตรวจทั้ง MRI with contrast และ Mammogram ทุกปี

4. ช่วงอายุมากกว่า 75 ปี

• แนะนำให้เข้ารับวิธีการผ่าตัด เพื่อป้องกันการเกิดโรคมะเร็ง

ผู้ชายที่ตรวจพบว่ามีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

เริ่มตั้งแต่อายุ 35 ปี

• ตรวจเต้านมด้วยตนเองเป็นประจำทุกเดือน
• เข้ารับการตรวจเต้านมโดยแพทย์ทุกปี
• เข้ารับการตรวจเต้านมด้วย Mammogram ทุกปี เริ่มที่อายุ 50 ปี หรือ 10 ปีก่อนหน้าของอายุผู้ชายในครอบครัวที่เป็นมะเร็งเต้านม โดยใช้อายุที่ถึงก่อนเป็นหลัก

การตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ (Ovary and fallopian tube cancer screening)

ยังไม่มีคำแนะนำในการใช้ การตรวจคัดกรองด้วยวิธีตรวจสารชีวเคมี CA-125 หรือการตรวจอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอด ให้เป็นการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ในผู้ที่มียีน BRCA mutation เนื่องจากการศึกษาพบว่าไม่สัมพันธ์กับการเพิ่ม Survival rate หรือลด Mortality rate ¹⁰

ถึงแม้ว่าจะไม่มีข้อมูลประโยชน์แน่ชัด แต่มีคำแนะนำให้ทำการตรวจสารชีวเคมี CA-125 ร่วมกับการตรวจอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอด ทุก 6 เดือน ในผู้ที่มียีน BRCA mutation ที่ยังไม่ได้เข้ารับการผ่าตัด โดยให้เริ่มทำในช่วงที่อายุเข้าเกณฑ์ผ่าตัด เป็นการคัดกรองเบื้องต้นไปจนกระทั่งเข้ารับการผ่าตัด โดยต้องทำอัลตราซาวน์ด้วยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านการอัลตราซาวน์เท่านั้น ¹¹

Risk reducing agents (การลดความเสี่ยงด้วยการใช้ยา)

มะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ (Ovary and fallopian tube cancer)

การใช้ยาคุมกำเนิด (Oral contraceptive pills) ช่วยลดโอการเกิดมะเร็งรังไข่ได้มาก ในผู้หญิงที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 สัมพันธ์กับระยะเวลาที่ใช้ยา โดยพบว่า ยิ่งใช้ยาเป็นระยะเวลานาน จะยิ่งช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งได้ จากการศึกษาพบว่าการใช้ยาคุมกำเนิดระยะเวลาทุก 10 ปี สามารถช่วยลดการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ 36% โดยไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมให้สูงขึ้น ¹

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

Tamoxifen and raloxifene (SERM) ลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มี Estrogen receptor positive ซึ่งพบมากใน BRCA2 mutation (65-80%) พบได้น้อยใน BRCA1 mutation (10-25%) ทำให้ผลลัพธ์ในการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมดีกว่า ใน BRCA2 mutation และ Tamoxifen ยังช่วยลดโอกาสการเกิดมะเร็งเต้านมในอีกข้างด้วย โดยสามารถลดความเสี่ยงลงได้ 45-60% โดยพบว่าในผู้ป่วยที่เป็น BRCA associated breast cancer มีโอกาสในการการเกิดมะเร็งเต้านมอีกข้าง ในระยะเวลา 10 ปี คือ 40% และตลอดชีวิตคือ 83% ใน BRCA1 mutation และ 62% ใน BRCA2 mutation และเมื่อเทียบกันระหว่าง Tamoxifen และ Raloxifene พบว่า Tamoxifen มีความสามารถในการลดความเสี่ยงได้ดีกว่าการใช้ Raloxifene ¹

ผลข้างเคียงจากการใช้ยา ¹²

Tamoxifen	Raloxifene
Vasomotor symptoms	Vasomotor symptoms
Vaginal symptoms (discharge, itching, dryness, and dyspareunia)	Leg cramps
Thromboembolic events	Dyspareunia
Endometrial cancer	Weight gain

Exemestane (Aromatase inhibitor)

พบว่าช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้หญิงที่อยู่ในวัยหมดประจำเดือน และสามารถช่วยลดโอการเกิดมะเร็งเต้านมในเต้านมอีกข้างนึง สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 แต่จากการศึกษายังมีข้อมูลไม่มากพอในการสนับสนุน ⁵

Risk reducing surgery (การลดความเสี่ยงด้วยการผ่าตัด)

Bilateral Salpingo-Oophorectomy

การผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่สามารถช่วยลดโอกาสในการเกิดโรคมะเร็งทางนรีเวชได้ประมาณ 80% ¹³ และช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ 68% ¹⁴ และป้องกันไม่ให้เกิดมะเร็งรังไข่ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ได้ สำหรับการผ่าตัด หากทำในช่วงเวลาที่ยังไม่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน สามารถช่วยลดโอกาสในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มี Estrogen receptor positive ได้ ซึ่งส่วนมากพบในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2

สำหรับช่วงอายุที่เหมาะสมในการผ่าตัดคือ หลังจากที่มีบุตรเพียงพอแล้ว หรือช่วงอายุ 35 – 40 ปี ใน BRCA1 mutation carrier แต่ใน BRCA2 mutation carrier สามารถรอได้จนถึงช่วงอายุ 40 – 45 ปี เนื่องจากพบว่า โอกาสในการเกิดมะเร็งรังไข่ก่อนอายุ 50 ปี ใน BRCA1 mutation carrier คือ 10-21% และใน BRCA2 mutation carrier คือ 2-3% ⁵ และอุบัติการณ์สูงสุดในการเกิดมะเร็งรังไข่ใน BRCA1 mutation carrier คือช่วงอายุ 50 – 59 ปี และ อายุ 60 – 69 ปี ใน BRCA2 mutation carrier

บทบาทของการผ่าตัดท่อนำไข่เพียงอย่างเดียว (Salpingectomy) ยังไม่ได้เป็นที่แนะนำ เนื่องจากไม่มีผลช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม แต่การผ่าตัดท่อนำไข่ออกเพียงอย่างเดียวก่อนแล้วค่อยผ่าตัดรังไข่อีกครั้งอาจจะพิจารณาได้ในรายที่ยังไม่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน ⁸

อาการไม่พึงประสงค์จากการผ่าตัด (Adverse effects) ¹⁰

– Early menopause : Vasomotor symptoms, Decreased sexual function

– Surgery complications : Wound infection. Bladder perforation, Small bowel obstructionม Uterine perforation

Bilateral Mastectomy

การผ่าตัดเต้านมช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ 90% แต่เนื่องจากการผ่าตัดเต้านมอาจจะมีผลกระทบต่อสภาพร่างกายและจิตใจได้ เช่น การมีความคิดติดลบต่อรูปลักษณ์ของตัวเอง ความพึงพอใจทางเพศลดลง การผ่าตัดเสริมเต้านมจึงเป็นอีกทางเลือกนึงให้แก่ผู้ป่วยเพื่อช่วยลดผลกระทบ ¹⁵

อาการไม่พึงประสงค์จากการผ่าตัด (Adverse effects) ¹⁰

– อาการไม่พึ่งประสงค์ระยะสั้น พบได้ 3 – 59% ได้แก่ อาการที่เกิดขึ้นหลังจากการผ่าตัดได้ เช่น การติดเชื้อ การคั่งของก้อนเลือด และเนื้อเยื่อขาดเลือดหลังการผ่าตัด (Flap necrosis)

– อาการไม่พึงประสงค์ระยะยาว พบได้ 64 – 87% ได้แก่ ความรู้สึกปวด ชา ติดเชื้อ และบวม

การผ่าตัดเต้านมอีกข้างเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมซ้ำ (Contralateral prophylactic mastectomy) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ถือเป็นข้อแนะนำ เนื่องจากโอกาสเสี่ยงใน 20 ปี ที่จะเกิดการเป็นมะเร็งซ้ำในเต้านมอีกข้าง สำหรับ BRCA1 mutation carriers คือ 40% และ 26% ใน BRCA2 mutation carriers โดยความเสี่ยงจะสัมพันธ์กับอายุที่วินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม โดยความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้นหากวินิจฉัยมะเร็งเต้านมเมื่ออายุน้อยกว่า 40 ปี ¹⁶

Lynch syndrome

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 ทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งลำไส้ได้ โดยความเสี่ยงตลอดชีวิตของผู้หญิงที่มียีนกลายพันธุ์นี้ คือ 40 – 60% และ 80% ในผู้ชาย ¹⁷ และในผู้หญิงจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งโพรงมดลูกได้อีก 40 – 60% และความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ 5 – 10% รวมไปถึงความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งอื่นๆ เช่น กระเพาะอาหาร ลำไส้เล็ก กรวยไต ท่อไต และสมอง เป็นต้น ¹

ในอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งโรงมดลูกทั้งหมดนั้น พบว่าเป็น Lynch syndrome ได้ประมาณ 2.3% และในผู้ป่วย Lynch syndrome จะมีโอกาสเกิดมะเร็งโพรงมดลูกในช่วงอายุที่ต่ำกว่าคนปกติทั่วไป คือ ช่วงอายุประมาณ 47 ปี และสำหรับ Lynch syndrome จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง 2 ชนิดในช่วงเวลาเดียวกัน โดยตรวจพบอีกชนิดภายใน 6 เดือนหลังจากพบชนิดแรก (Synchronous cancer) หรือ หลังจาก 6 เดือนที่พบชนิดแรก (Metachronous cancer) ก็ได้ พบว่า 51% จะตรวจพบมะเร็งทางนรีเวชก่อน และ 49% ที่ตรวจพบมะเร็งลำไส้ก่อน ¹⁸

การประเมินความเสี่ยง (Risk assessment) ¹

การประเมินหาความเสี่ยง Lynch syndrome จะใช้ Bethesda guideline 2004 โดยพบว่าผู้ที่มีความเสี่ยงเข้าเกณฑ์ดังต่อไปนี้ ควรส่งตรวจเพื่อหาความผิดปกติของยีน

2004 Bethesda Guidelines (Modified to include Endometrial cancer as sentinel cancer)

Patients with endometrial or colorectal cancer diagnosed before age 50 years Patient with endometrial or ovarian cancer with a synchronous or metachronous colon or other Lynch/ HNPCC-associated tumor at any age Patients with colorectal cancer with tumor-infiltrating lymphocytes, peritumoral lymphocytes, Crohn-like lymphocytic reaction, mucinous/signet-ring differentiation, or medullary growth pattern diagnosed before age 60 years Patients with endometrial or colorectal cancer and a first-degree relative with a Lynch/HNPCC-associated tumor diagnosed before age 50 years Patients with colorectal or endometrial cancer diagnosed at any age with two or more first-degree or second-degree relatives with Lynch/HNPCC-associated tumors

การตรวจคัดกรอง (Screening) ⁵

ในผู้หญิงที่เป็น Lynch syndrome แนะนำให้ตรวจคัดกรองดังนี้

1. ตรวจด้วยวิธีการส่องกล้องตรวจลำไส้ใหญ่ (Colonoscopy) ทุก 1-2 ปี

• เริ่มที่อายุ 20-25 ปี หรือ 2-5 ปีก่อนอายุของสมาชิกในครอบครัวที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง

2. เก็บชิ้นเนื้อโพรงมดลูกเพื่อส่งตรวจ (Endometrial biopsy) ทุก 1-2 ปี

• เริ่มที่อายุ 30-35 ปี

3. บันทึกรอบประจำเดือนอย่างสม่ำเสมอ เฝ้าระวังภาวะเลือดออกผิดปกติ

สำหรับการตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ในประชากรปกติ พบว่าในกลุ่มที่จัดว่าเป็นความเสี่ยงระดับปานกลาง คือ

• Age ≥45 years
• No personal history of adenoma or sessile serrated polyp/sessile serrated lesion (SSP/SSL)
• No personal history of inflammatory bowel disease (IBD)
• No personal history of high-risk CRC genetic syndromes
• No personal history of cystic fibrosis
• No personal history of childhood cancer
• Negative family history for confirmed advanced adenoma (ie, high-grade dysplasia, ≥1 cm, villous or tubulovillous histology) or an advanced SSP/SSL (≥1 cm, any dysplasia) in 1st-degree relatives
• Negative family history for CRC in 1st, 2nd, or 3rd-degree relatives

ควรได้รับการตรวจคัดกรองด้วยวิธีการส่องกล้องตรวจลำไส้ใหญ่ (Colonoscopy) ทุก 10 ปี ไปจนถึงอายุ 75 ปี ¹⁹

การป้องกัน (Prevention)

การป้องกันโดยใช้ยา (Chemoprevention) ²⁰

การใช้ยาเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะผนังเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว โดยใช้

• 150-mg depot medroxyprogesterone acetate
• 30-micrograms ethinyl estradiol/0.3-mg norgestrel OCP

สำหรับ Levonorgestrel intrauterine device ยังอยู่ในระหว่างการศึกษาข้อมูลอยู่

การป้องกันโดยการผ่าตัด (Risk reducing surgery)

การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ (Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy) สามารถทำในช่วงอายุที่มีบุตรเพียงพอแล้ว เนื่องจากอุบัติการณ์ในการเกิดมะเร็งเมื่ออายุ 40 ปี สำหรับมะเร็งโพรงมดลูกคือ < 2% และ มะเร็งรังไข่ < 1% ¹⁷ โดยจากการศึกษาพบว่าการผ่าตัดมดลูกและรังไข่ออกจะทำให้เสียค่าใช้จ่ายน้อยที่สุดและเพิ่มคุณภาพชีวิตที่เหลืออยู่ได้มากกว่า ²¹

Cowden syndrome

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ PTEN ที่ควบคุมเกี่ยวกับวงจรการทำงานของเซลล์ อุบัติการณ์พบได้ 1 : 200,000 ทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดทั้งเนื้องอกและมะเร็งได้ เช่น ติ่งเนื้อในลำไส้ โรคไทรอยด์ แผลที่เยื่อบุผิว (mucocutaneous lesions) และมะเร็งเต้านม มะเร็งไทรอยด์ มะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งโพรงมดลูก ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งโพรงมดลูกคือ 19 – 28% ²² แนะนำให้เฝ้าระวังและรีบทำการตรวจหาสาเหตุ หากมีภาวะเลือดออกผิดปกติจากช่องคลอด สำหรับบทบาทของการอัลตราซาวน์และการตัดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกตรวจ ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนมากพอในขณะนี้ ⁵

รูปที่ 3 แสดงถึงรอยโรคบริเวณเยื่อบุผิวบริเวณที่ต่างๆที่มีความจำเพาะต่อ Cowden syndrome ²
(Pathognomonic mucocutaneous lesions)

A : รอยโรคที่มีสีน้ำตาลเข้มถึงดำที่บริเวณริมฝีปาก (Black and dark brown pigmentation on lips)
B : รอยโรคตุ่มนูนบริเวณเหงือกในช่องปาก (Papillomas on gingiva)
C : รอยโรคบริเวณลิ้น (Papillomas with cobblestone appearance on tongue)
D : รอยโรคบริเวณฝาปิดกล่องเสียง (Whitish papillomas on epiglottis)
(ที่มา: Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019;134(6):e143-e9.)

LI-FRAUMENI SYNDROME

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ TP53 ทำให้เกิดมะเร็งเต้านมเมื่ออายุน้อยได้ มะเร็งเนื้อเยื่ออ่อน (Soft tissue sarcoma) มะเร็งกระดูก (Bone sarcoma) , เนื้องอกในสมองและต่อมหมวกไตชั้นนอก เป็นต้น ²³

แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองด้วย MRI Breast โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 20-25 ปี แต่ยังไม่มีคำแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งทางนรีเวช ¹

PEUTZ-JEGHERS SYNDROME

เกิดจาก germline mutation ของยีนส์ STK11 ผู้ป่วยมักมีอาการแสดงของ ติ่งเนื้อในลำไส้ รอยโรคสีเข้มบริเวณริมฝีปากและในช่องปาก โดยมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งลำไส้และมะเร็งเต้านมเพิ่มสูงขึ้น สำหรับความเสี่ยงในการเกิด เนื้องอกรังไข่ ชนิด Sex cord-stromal tumor with annular tubules (SCTAT) of ovary, มะเร็งปากมดลูก ( Adenoma malignum of cervix ) ซึ่งพบได้น้อย มีลักษณะเป็นก้อน cystic อยู่บริเวณ Endocervix มะเร็งชนิดนี้เป็นชนิดที่ดุร้าย และมี histology เป็นแบบ Well differentiate ²⁴ สำหรับการตรวจคัดกรอง แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (Liquid-based cytology) ประจำปี โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 25 ปีขึ้นไป ²⁵

เอกสารอ้างอิง

1. Chi DS, Berchuck A, Dizon DS, Yashar CM. Principles and practice of gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health Philadelphia; 2017.
2. Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment: ACOG COMMITTEE OPINION, Number 793. Obstet Gynecol. 2019;134(6):e143-e9.
3. Knudson AG, Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A. 1971;68(4):820-3.
4. Somaira N, Khaled A, Asef A, Alexandros GG. Breast Cancer- It’s All in the DNA. In: Mehmet G, editor. A Concise Review of Molecular Pathology of Breast Cancer. Rijeka: IntechOpen; 2015. p. Ch. 1.
5. Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102.
6. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, Risch HA, Eyfjord JE, Hopper JL, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet. 2003;72(5):1117-30.
7. Lakhani SR, Manek S, Penault-Llorca F, Flanagan A, Arnout L, Merrett S, et al. Pathology of ovarian cancers in BRCA1 and BRCA2 carriers. Clin Cancer Res. 2004;10(7):2473-81.
8. Practice Bulletin No 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstet Gynecol. 2017;130(3):e110-e26.
9. Lancaster JM, Powell CB, Chen LM, Richardson DL. Society of Gynecologic Oncology statement on risk assessment for inherited gynecologic cancer predispositions. Gynecol Oncol. 2015;136(1):3-7.
10. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. U.S. Preventive Services Task Force Evidence Syntheses, formerly Systematic Evidence Reviews. Risk Assessment, Genetic Counseling, and Genetic Testing for BRCA-Related Cancer: Systematic Review to Update the US Preventive Services Task Force Recommendation. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2013.
11. Sessa C, Balmaña J, Bober SL, Cardoso MJ, Colombo N, Curigliano G, et al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2023;34(1):33-47.
12. Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. Jama. 2004;292(11):1317-25.
13. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst. 2009;101(2):80-7.
14. Kauff ND, Domchek SM, Friebel TM, Robson ME, Lee J, Garber JE, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy for the prevention of BRCA1- and BRCA2-associated breast and gynecologic cancer: a multicenter, prospective study. J Clin Oncol. 2008;26(8):1331-7.
15. Meijers-Heijboer H, van Geel B, van Putten WL, Henzen-Logmans SC, Seynaeve C, Menke-Pluymers MB, et al. Breast cancer after prophylactic bilateral mastectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med. 2001;345(3):159-64.
16. 16. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. Jama. 2017;317(23):2402-16.
17. Bonadona V, Bonaïti B, Olschwang S, Grandjouan S, Huiart L, Longy M, et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. Jama. 2011;305(22):2304-10.
18. Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, Watson P, Green J, Syngal S, et al. Gynecologic cancer as a “sentinel cancer” for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2005;105(3):569-74.
19. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Azad N, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Rectal Cancer, Version 2.2022, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2022;20(10):1139-67.
20. Lu KH, Loose DS, Yates MS, Nogueras-Gonzalez GM, Munsell MF, Chen LM, et al. Prospective multicenter randomized intermediate biomarker study of oral contraceptive versus depo-provera for prevention of endometrial cancer in women with Lynch syndrome. Cancer Prev Res (Phila). 2013;6(8):774-81.
21. Yang KY, Caughey AB, Little SE, Cheung MK, Chen LM. A cost-effectiveness analysis of prophylactic surgery versus gynecologic surveillance for women from hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) Families. Fam Cancer. 2011;10(3):535-43.
22. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-7.
23. McBride KA, Ballinger ML, Killick E, Kirk J, Tattersall MH, Eeles RA, et al. Li-Fraumeni syndrome: cancer risk assessment and clinical management. Nat Rev Clin Oncol. 2014;11(5):260-71.
24. Young RH, Welch WR, Dickersin GR, Scully RE. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix. Cancer. 1982;50(7):1384-402.
25. Beggs AD, Latchford AR, Vasen HF, Moslein G, Alonso A, Aretz S, et al. Peutz-Jeghers syndrome: a systematic review and recommendations for management. Gut. 2010;59(7):975-86.

 

Singleton Breech Delivery

จัดทำโดย : พญ. ธัญธิดา เจียมพจมาน
อาจารย์ที่ปรึกษา : ผศ.ดร.นพ.ภูดิศ เจต๊ะวรรณ

---

Breech presentation จะพบได้ประมาณร้อยละ 2-5 ของการคลอดครรภ์เดี่ยวทั้งหมด

1. Classification

สามารถแบ่งชนิดของ breech presentation ได้ทั้งหมด 3 ชนิด โดยจะแบ่งตามลักษณะของการยืดเหยียดของสะโพก และเข่าของทารกเป็นหลัก

1. 1. Frank breech presentation

ทารกจะอยู่ในท่างอข้อสะโพก และเหยียดข้อเข่าทั้งสองข้าง โดยจะทำให้ตำแหน่งเท้าของทารกอยู่ใกล้กับบริเวณศีรษะ ทำให้การตรวจภายในไม่ควรได้ส่วนนำของทารกเป็นเท้า

รูปที่ 1 แสดงท่า Frank breech presentation
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. 1. Complete breech presentation

ทารกจะอยู่ในท่างอข้อสะโพกทั้งสองข้าง และงอข้อเข่าอย่างน้อยด้านใดด้านหนึ่ง การตรวจภายใน จะสามารถคลำเท้าของทารกอยู่บริเวณข้างๆก้นของทารก

รูปที่ 2 แสดงท่า Complete breech presentation
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

• 1. Incomplete breech presentation

ทารกจะอยู่ในท่าเหยียดข้อสะโพกอย่างน้อย ด้านใดด้านหนึ่ง สังเกตได้จากจะมีข้อเข่าหรือเท้าของทารกด้านใดด้านหนึ่ง อยู่ล่างต่อตัวของทารก การตรวจภายใน จึงสามารถคลำเท้าอยู่ต่ำกว่าก้นของทารก โดย footling breech presentation หมายถึงมีเท้าข้างใดข้างหนึ่งเป็นส่วนนำ ดังนั้น footling breech presentation จึงจัดเป็นส่วนหนึ่งใน incomplete breech presentation

1. Diagnosis

ปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิด breech presentation ได้แก่ ภาวะครรภ์แฝดน้ำ (polyhydramnios), ทารกมีความผิดปกติ (fetal anomalies), ลักษณะมดลูกมีความผิดปกติ (structural uterine abnormalities), ภาวะรกเกาะต่ำ (placenta previa), การตั้งครรภ์ครั้งแรก (nulliparity), อายุมารดาที่เพิ่มขึ้น (Advance maternal age), ทารกเพศหญิง (female fetal gender), ครรภ์ก่อนเป็นท่าก้น (prior breech delivery), ทารกน้ำหนักน้อย (small for gestational age) มีการศึกษาพบว่า อัตราการเกิดซ้ำคิดเป็นร้อยละ 10 และเกิดซ้ำในครรภ์ที่สามร้อยละ 28 (3)

การตรวจร่างกายที่จะบอกถึง breech presentation ได้แก่การตรวจ Leopold maneuvers ที่จะสามารถคลำเจอส่วนแข็งที่บ่งบอกถึงศีรษะของทารกบริเวณยอดมดลูก และจะคลำเจอส่วนนุ่มที่สามารถเคลื่อนไปมาได้ บริเวณ pelvic inlet ความแม่นยำของการตรวจร่างกายแตกต่างกันตามแต่ละบุคคล หากการตรวจร่างกายไม่ชัดเจน ควรทำการตรวจยืนยันด้วยอัลตราซาวด์

การตรวจภายใน ในท่า frank breech presentation จะคลำได้เป็นส่วน ischial tuberosities, sacrum และ anus ในบางครั้ง การแยกส่วนของใบหน้าและทวารของทารกจะค่อนข้างยาก รูทวารอาจสับสนกับปากของทารก อาจสังเกตได้จาก การคลำส่วนของกระดูก หากเป็นท่า breech ส่วนของกระดูกที่คลำได้จะเป็นส่วนของ ischial tuberosities ซึ่งจะตรงกับรูทวาร หากเป็นท่า vertex ส่วนของกระดูกที่คลำได้จะเป็นส่วน malar eminences ซึ่งจะวางตัวกับช่องปากเป็นรูปสามเหลี่ยม

การบอกท่าทางของทารก จากการตรวจภายในจะยึดตามกระดูก sacrum ของทารกเป็นหลักเทียบกับอุ้งเชิงกรานของมารดา เช่น left sacrum anterior (LSA) จะหมายถึง หลังทารกอยู่ทางซ้าย และกระดูก sacrum อยู่ด้านหน้า ส่วนท่าทางอื่นๆได้แก่ right sacrum anterior (RSA), right or left sacrum posterior (RSP or LSP), right or left sacrum transverse (RST or LST)

1. Delivery route

การพิจารณาช่องทางการคลอดของทารกท่า breech พิจารณาได้จากหลายปัจจัย เช่นการประเมิณความกว้างของอุ้งเชิงกราน ประสบการณ์ของผู้ทำคลอด ความพร้อมของโรงพยาบาล น้ำหนักทารก ท่าของทารก เป็นต้น และเมื่อเปรียบเทียบระหว่างทารกที่ครบกำหนด และทารกก่อนกำหนด การคลอดท่าก้น จะมีภาวะแทรกซ้อนมากกว่า เนื่องจาก ตัวทารกเล็กกว่า และพัฒนาการยังไม่สมบูรณ์ ซึ่งจะกล่าวต่อไป

• 1. Term Breech Fetus

มีการศึกษา Term Breech Trial ในปี 2000 (4) เป็นการศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบระหว่างการคลอดทารกท่าก้นแบบคลอดทางช่องคลอดและคลอดทางการผ่าตัดคลอด พบว่าในกลุ่มที่คลอดทางช่องคลอดร้อยละ 57 สามารถคลอดได้ แต่ในกลุ่มที่คลอดทางการผ่าตัดคลอดพบว่ามีภาวะแทรกซ้อนน้อยกว่า รวมถึงภาวะแทรกซ้อนของทารกที่น้อยกว่า ยังมีอีกการศึกษาของ WHO ในปี 2010 ที่สนับสนุนการผ่าตัดคลอดในทารกท่าก้นเช่นกัน แต่มีบางการศึกษา เช่น PREMODA study (5) ที่ให้ผลการศึกษาที่ไม่ต่างกันระหว่างคลอดทางช่องคลอดและคลอดทางการผ่าตัดคลอด รวมถึงการศึกษาในระยะยาวของเด็ก ระหว่างการคลอดทั้งสองช่องทาง ให้ผลที่ไม่แตกต่างกัน แต่อย่างไรก็ตาม อัตราการคลอดท่าก้นทางช่องคลอดในปัจจุบันนั้นค่อยๆลดลงไป ทำให้มีผู้เชี่ยวชาญในการคลอดท่าก้นทางช่องคลอดนั้นลดลงด้วยเช่นกัน

ในการพิจารณาช่องทางการคลอดนั้น ยังมีคำแนะนำจากหลายๆองค์กร เช่น American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) (6) สามารถพิจารณาคลอดทางช่องคลอดได้ในทารกน้ำหนักมากกว่า 2,500 ถึง 2800 กรัมและน้อยกว่า 3,800 ถึง 4,000 กรับ โดยข้อห้ามอื่นๆเช่นภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (Fetal growth restriction) และภาวะน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) สำหรับผู้ที่เคยมีแผลผ่าตัดที่มดลูกมาก่อน ซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงต่อมดลูกแตก ยังมีการศึกษาที่จำกัดสำหรับการคลอดท่าก้น ในบางการศึกษาจัดเป็นข้อห้ามในการคลอดทางช่องคลอด สำหรับปัจจัยที่ส่งเสริมการคลอดท่าก้นทางช่องคลอดได้สำเร็จคือจำนวนครั้งของการคลอดทางช่องคลอด

• 1. Preterm Breech Fetus

Periviable fetuses; อายุครรภ์ 20-25^6/7 สัปดาห์

จากการศึกษาที่มีอยู่ ไม่ได้ส่งเสริมการผ่าตัดคลอดในทุกราย เพื่อลดอัตราการเสียชีวิตของทารกและผลลัพธ์ทางระบบประสาท ทาง American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) และ Society for Maternal-Fetal Medicine (sMFM) (7) มีคำแนะนำให้พิจารณาการผ่าตัดคลอดในช่วงอายุครรภ์ตั้งแต่ 23 สัปดาห์ และแนะนำให้ผ่าตัดคลอดอายุครรภ์ตั้งแต่ 25 สัปดาห์ขึ้นไป

อายุครรภ์ 23-28 สัปดาห์

ยังคงมีการศึกษาที่จำกัดและผลยังไม่แน่ชัดสำหรับการผ่าตัดคลอด โดยการผ่าตัดคลอดนั้นทำไปเพื่อหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บจากการคลอดทางช่องคลอด แต่การผ่าตัดคลอดอาจจำเป็นที่จะต้องผ่าตัดแบบ Classical uterine incision ซึ่งก็มีความเสี่ยงเช่นกันเช่นเสียเลือดมากหรือการติดเชื้อ

อายุครรภ์ 24-32 สัปดาห์

พบว่าการคลอดทางช่องคลอด มีอัตราความสำเร็จที่ต่ำ และทำให้เกิดอัตราการเสียชีวิตของทารกที่สูงกว่า เมื่อเทียบกับการผ่าตัดคลอด

อายุครรภ์ 32-37 สัปดาห์

การศึกษาที่มีอยู่ พบว่าการผ่าตัดคลอด และการคลอดทางช่องคลอด มีอัตราการเสียชีวิต (perinatal mortality) และภาวะทุพพลภาพของทารก (perinatal morbidity) ไม่ต่างกัน

Clinical characteristics	Sonographic fetal characteristic	Maternal characteristics
Lack of operator experience	Large fetus: >3800 to 4000g	Pelvic contraction
Patient request	Severe FGR: Term weight <2500 to 2800g	Inadequate pelvimetry
Prior perinatal death or birth trauma	Fetal anomaly incompatible with vaginal delivery	Prior cesarean delivery
	Oligohydramnios
	Incomplete breech presentation
	Hyperextended neck
	Viable preterm either with active labor or with indicated delivery

รูปที่ 3 ตารางแสดงปัจจัยส่งเสริมการผ่าตัดคลอด
ดัดแปลงจาก F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

Delivery complication

ภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการคลอดท่าก้น สำหรับมารดา ไม่ว่าจะเป็นการผ่าตัดทำคลอด หรือคลอดทางช่องคลอด อาจเกิดภาวะช่องทางคลอดฉีกขาดได้ ในกรณีผ่าตัดทำคลอด อาจทำให้แผลที่มดลูกฉีกขาดเพิ่มมากขึ้น ในการคลอดทางช่องคลอดอาจทำให้ช่องคลอดหรือปากมดลูกฉีกขาดมากขึ้นได้ ซึ่งส่งผลให้เสียเลือดหรือเกิดการติดเชื้อได้มากขึ้น สำหรับทารกนั้น อาจเกิดภาวะสายสะดือย้อยได้มากกว่าทารกท่าหัว อาจเกิดการบาดเจ็บของทารกได้เช่น กระดูกต้นแขนหัก กระดูกไหปลาร้าหัก เส้นประสาทบาดเจ็บหรือ ไขสันหลังบาดเจ็บจากการทำคลอด ซึ่งเกิดจากการคลอดทางช่องคลอดมากกว่าการผ่าตัดคลอด

1. Labor and delivery

   1. Labor management

เมื่อมารดามาถึงห้องคลอด อันดับแรก คือติดเครื่องประเมินการเต้นของหัวใจของทารกในครรภ์ และติดเครื่องบันทึกการบีบตัวของมดลูก หลังจากนั้นให้รวบรวมบุคคลที่จะทำหน้าที่ในด้านต่างๆ ได้แก่ บุคคลผู้เป็นคนทำคลอดท่าก้น, บุคคลที่จะช่วยในกระบวนการคลอด, ผู้ที่สามารถให้ยาระงับความปวดได้ และผู้ที่สามารถช่วยชีวิตเด็กแรกเกิดได้ ต่อมา เปิดเส้นน้ำเกลือให้มารดา เผื่อจะต้องให้ยามารดา หากต้องดมยาสลบในกรณีฉุกเฉิน หรือจะต้องให้การช่วยเหลือมารดากรณีเสียเลือดมาก

หลังจากนั้นให้ประเมินการเปิดขยายของปากมดลูก ประเมินการมีอยู่ของถุงน้ำคร่ำ การบันทึกการเต้นของหัวใจของทารกในครรภ์ใน first stage of labor จะบันทึกทุก 15 นาที

หากมีน้ำเดิน จะมีโอกาสที่จะเกิดภาวะสายสะดือย้อยได้ โดยเฉพาะในทารกที่ตัวเล็กหรือ เป็นท่า non-frank breech ดังนั้นหากมีน้ำเดิน จะต้องตรวจภายในทันที และติดตามอัตราการเต้นหัวใจของทารกอย่างตั้งใจ ในช่วง 5-10 นาทีหลังจากน้ำเดิน

ในช่วง second-stage labor การดำเนิดคลอดอาจเป็นไปได้ช้ากว่าปกติ มีการศึกษาแนะนำว่า ในช่วง second-stage labor ถ้ายังไม่เห็นก้นทารกใน 1 ชั่วโมงครึ่งถึง 2 ชั่วโมง แนะนำให้ผ่าตัดทำคลอด (8,9)

หลังจากที่เห็นก้นทารกที่บริเวณปากช่องคลอดแล้ว มีคำแนะนำว่าควรผ่าตัดทำคลอดถ้าไม่สามารถคลอดได้สำเร็จภายใน 60 นาที (9)

การคลอดทารกท่าก้นทางช่องคลอด ประกอบด้วยทั้งหมด 3 วิธี

1. Spontaneous breech delivery คือ การคลอดเป็นไปตามธรรมชาติโดยไม่ได้ใช้แรงช่วยจากภายนอก
2. Partial breech extraction คือการคลอดเองจนถึงระดับสะดือ และที่เหลือจะคลอดโดยใช้แรงจากภายนอกและท่าคลอดต่างๆ
3. Total breech extraction คือการคลอดท่าก้นโดยใช้แรงจากภายนอกทั้งหมด
4. Spontaneous Breech Delivery

การคลอดเป็นไปตามธรรมชาติ ทารกจะมีการปรับเปลี่ยนและหมุนเพื่อให้ผ่านทางช่องคลอดได้ตาม cardinal movement โดยทารกจะเริ่มจากการ engagement โดยนำส่วนที่กว้างที่สุดของทารก ผ่านกระดูกเชิงกรานของมารดา ในทารกท่าก้น ทารกจะนำส่วน bitrochanteric diameter ผ่าน pelvic ของมารดา (รูปที่ 4) หลังจากนั้นสะโพกทารกจะลงมาเรื่อยๆ ซึ่งเป็นระยะ descend ต่อมาทารกจะหมุนให้สะโพกด้านหน้าไปทาง pelvic arch เป็นทิศทาง internal rotate 45 องศา ให้ bitrochanteric diameter อยู่ในแนวหน้าหลังของ pelvic outlet (รูปที่ 5)

รูปที่ 4 แสดงทารกท่าก้นขณะ engage

รูปที่ 5 แสดงทารกท่าก้นขณะ internal rotate
ที่มา Malpresentations: Obgynkey; 2019 [updated 31 Mar 2019; cited 2023 20 Aug]. Available from: https://obgynkey.com/malpresentations/?fbclid=IwAR2q7QnJzLBIPWMpDBEuAKBdsEYgluH-DuqyeY7EOaTX25xOGCf2Fsp2eOc.

เมื่อทารกเคลื่อนต่ำลงจนเห็นบริเวณปากช่องคลอด ทารกจะอยู่ในท่า sacrum transverse หลังจากนั้นเมื่อส่วนก้นคลอด ทารกจะ external rotate ให้ทารกอยู่ในท่า sacrum anterior ส่วนของไหล่ทิศทางเฉียงของ pelvis ของมารดา และ internal rotate มากขึ้นจนส่วน bisacromial diameter อยู่ทางหน้าหลังของ pelvis หลังจากนั้นไหล่จะคลอดออกมา และศีรษะทารกก็จะคลอดตามมา โดยศีรษะทารกจะก้มเอาคางชิดอก และหมุนให้ท้ายทอยไปอยู่ใต้ pubic symphysis

1. Partial breech extraction

วิธีการ อันดับแรก ควรตัดแผลฝีเย็บ (episiotomy) เพื่อช่วยในการคลอดท่าก้น ถึงแม้ว่าช่องทางคลอดจะดูยืดหยุ่นเพียงพอก็ตาม โดยจะพิจารณาตัดฝีเย็บเป็นแบบ mediolateral เพื่อหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บหูรูดส่วนก้น ผู้ทำคลอดจะเริ่มช่วยคลอดทารก เมื่อก้นคลอดออกมาแล้วจนถึงระดับสะดือของทารก โดยจะใช้การช่วยคลอดขา ลำตัว แขน และศีรษะตามลำดับ

ส่วนแรกที่จะคลอดออกมา คือด้านหลังของสะโพก ตามด้วยด้านหน้าของสะโพก หลังจากนั้นตัวทารกจะหมุนให้ส่วนกระดูก sacrum มาอยู่ทางด้านหน้า ให้มารดาเบ่งคลอดไปเรื่อยๆ จนกระทั่งสามารถจับส่วนของขาทารกได้

การคลอดส่วนขาของทารก จะทำคลอดขาทีละข้างของทารก โดยวางนิ้วมือของผู้ทำคลอดขนานไปกับส่วนกระดูกต้นขา (femur) และออกแรงปลายนิ้วมือ ปัดขาบริเวณด้านในข้อข้อพับ (popliteal fossa) ให้ต้นขาพลิกกางออกจากตรงกลาง หลังจากคลอดส่วนของขาเสร็จ ใช้มือทั้งสองข้างจับกระดูกเชิงกรานของทารก โดยเอานิ้วโป้งวางบนกระดูกส่วน sacrum และสี่นิ้วที่เหลือวางบนส่วนของ anterior superior iliac crests เพื่อลดการบาดเจ็บต่อส่วนท้องของทารก หลังจากนั้นให้มารดาเบ่งร่วมกับผู้ทำคลอดออกแรงดึงลงเพื่อช่วยการคลอดลำตัว โดยใช้แรงการดึงลงที่นุ่มนวลและคงที่ จนกระทั่งเมื่อทารกคลอดจนเห็นรักแร้ข้างใดข้างหนึ่ง จึงจะเริ่มการช่วยคลอดส่วนไหล่และแขนต่อไป

การช่วยคลอดส่วนไหล่และแขน มีหลายวิธี

1. Cat’s paw method

เป็นการคลอดไหล่และแขนโดยใช้ปลายนิ้วมือสอดเข้าไประหว่างไหล่เด็กและกระดูกหัวหน่าว และเกี่ยวส่วนของต้นแขน ให้ส่วนต้นแขนแนบไปกับลำตัวของเด็ก ส่วนการคลอดไหล่หลัง จะใช้มือที่จับขา ยกตัวเด็กขึ้น แล้วใช้มืออีกข้างรองส่วนของอกเด็ก สอดเข้าไปเกี่ยวต้นแขนด้านหลังออกมา ดังนั้นวิธีนี้ จะเป็นการคลอดไหล่หน้าทางด้านหน้าของมารดา และคลอดไหล่หลังทางด้านหลังของมารดา

1. Muller’s Method

เป็นการคลอดโดยใช้ทักษะการหมุนและการดึงลำตัวของเด็ก โดยการคลอดไหล่หน้า จะจับเด็กให้แน่นบริเวณสะโพกสองข้าง โดยนิ้วหัวแม่มือแนบขนานกับส่วนหลังของเด็ก และนิ้วอื่นๆของทั้งสองมือ อ้อมไปจับด้านหน้าของต้นขา จากนั้นค่อยๆดึงตัวทารกลงช้าๆ โดยดึงพร้อมกับหมุนไหล่ให้มาอยู่ในแนวหน้าหลัง จนไหล่หน้าคลอดออกมาเองพร้อมกับแขนและมือ เมื่อไหล่หน้าคลอดแล้ว ให้ยกทารกขึ้นแนวตั้ง ให้ขาอยู่ด้านบน โดยไหล่หน้ายังคงอยู่ทางด้านหน้า จากนั้นยกให้ตัวเด็กอ้อมวกไปหาหน้าท้องมารดา จนแขนและไหล่หลังเคลื่อนผ่านทางฝีเย็บออกมาได้

1. Classical Method

เป็นการคลอดไหล่หรือแขน ทางด้านหลังของมารดา โดยจะคลอดทีละข้าง เริ่มจากให้ไหล่ทั้งสองข้างอยู่ในแนว หน้าหลังของมารดา มือของผู้ทำคลอดข้างหนึ่งจับข้อเท้าเด็กทั้งสองข้างไว้ด้วยกัน แล้วยกโยกลำตัวเด็กไปทางหน้าขาของมารดา ฝั่งที่อยู่ด้านหน้าต่อเด็ก และสอดนิ้วมือของมืออีกข้างเข้าไปเกี่ยวแขนที่อยู่ด้านหลังของมารดา ให้แขนแนบผ่านทางหน้าอกของเด็กออกมา ต่อมา จับตัวเด็กหมุนให้แขนหน้าไปเป็นแขนหลัง โดยการหมุน จะหมุนในทางที่เด็กคว่ำหน้าลง วิธีนี้เหมาะกับรายที่คิดว่าจะคลอดยาก หรือใน total breech extraction (รูปที่ 6)

รูปที่ 6 แสดงการคลอดแขน Classical Method
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. Lovset’s Method

เป็นวิธีที่ให้ไหล่ทั้งสองข้าง คลอดทางด้านหน้าทั้งหมด โดยธรรมชาติแนวช่องทางการคลอดส่วนล่าง จะมีการหักโค้งงอมาทางด้านหน้า เมื่อเด็กคลอดท่าก้น จึงจะมี lateral flexion ทำให้ส่วนของเด็กที่อยู่ทางด้านหลังที่ติดกับทางฝีเย็บเคลื่อนที่ลงมาเร็วกว่าและอยู่ต่ำกว่าไหล่หน้า ดังนั้นเมื่อช่วยคลอดโดยหมุนตัวเด็กพร้อมดึงลงให้ไหล่หลังเด็กผ่านด้านหน้าของเชิงกราน จากเดิมที่ไหล่หลังจะอยู่ต่ำกว่าไหล่หน้าก็จะถูกดึงลง และหมุนไปอยู่ด้านหน้าพ้นปากช่องคลอดออกมา และเมื่อหมุนกลับไป ไหล่หลังก็จะกลับไปอยู่ด้านหน้า ไหล่ก็จะหลุดออกมาเช่นเดียวกัน

หากแขนไม่หลุดออกมาเองก็อาจใช้นิ้วช่วยเกี่ยวออกมาเช่นเดียวกับวิธี cat’s paw อย่างไรก็ตามการหมุนตัวเด็ก ควรจะพยายามให้หลังของเด็กอยู่ทางด้านหน้าเชิงกรานเสมอ เนื่องจากการหงายหน้าของเด็กจะทำให้การคลอดศีรษะทำได้ลำบากได้

ข้อดีของวิธีนี้ คือการกระทำต่อแขนของไหล่ทารกน้อย จึงอันตรายต่อทารกน้อย และสามารถทำคลอดไหล่และแขนได้ แม้ว่าจะแขนจะเหยียด (extended arm) หรือแขนยกขึ้นและไขว้ไปทางด้านหลังต้นคอเด็ก หรือที่เรียกว่า nuchal arm

ในกรณี nuchal arm หรือภาวะที่แขนของทารกพาดไปบริเวณคอและหลัง จะทำให้การคลอดแขนและไหล่ยากกว่าปกติ การคลอดจึงจะเป็นการหมุนทารกครึ่งวงกลมโดยให้เกิดแรงเสียดทานของช่องคลอด ทำให้แขนที่พาดอยู่คลายไปทางใบหน้าทารกได้ เช่น แขนที่พาดบริเวณคอเป็นทางด้านขวา ลำตัวทารกจะต้องหมุนไปทางทวนเข็มนาฬิกา (รูปที่ 7) และหากแขนที่พาดบริเวณคอเป็นทางด้านซ้าย ลำตัวของทารกจะต้องหมุนไปทางตามเข็มนาฬิกา หากหมุนแล้วไม่ได้ผล ให้ดันทารกกลับขึ้นไป เพื่อให้มีพื้นที่การหมุนเพิ่มขึ้น และหากยังคงหมุนไม่ได้ ให้ผู้ทำคลอดเอามือเข้าไปบริเวณหัวไหล่ของทารก โดยให้นิ้วมือวางอยู่บนแนวยาวของกระดูกต้นแขน (humerus) จากนั้นกดบริเวณข้อพับของข้อศอกให้เกิดการงอของข้อศอก และทำให้แขนของทารกถูกปัดลงมาบริเวณหน้าของทารก วิธีนี้มีโอกาสที่จะทำให้กระดูกต้นแขน (humerus) และกระดูกไหปลาร้า (clavicle) ทารกหักได้ง่าย

รูปที่ 7 แสดงการหมุนทวนเข็มนาฬิกา เพื่อแก้ไขภาวะ nuchal arm ของแขนขวา
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

ลำดับต่อมาเป็นการทำคลอดศีรษะ มีทั้งหมด 3 วิธี

1. Mauriceau maneuver

มือซ้ายอุ้มประคองตัวเด็ก ให้ตัวของเด็กนอนคร่อมอยู่บนแขนซ้าย นิ้วชี้และนิ้วกลางกดบริเวณกระดูกขากรรไกร (maxilla) หรือสอดนิ้วกลางเข้าไปในปากเด็ก จากนั้นดึงรั้งเบาๆให้หัวเด็กก้ม และใช้นิ้วมือของมืออีกฝั่งหนึ่ง จับบริเวณไหล่ทั้งสองข้างของทารก ดึงเด็กลงมาตรงๆลงต่ำ จนหัวเด็กก้มจนส่วน subocciput ยันกับกระดูกหัวเหน่า แล้วจึงใช้นิ้วกลางเหยียดตรงกับกระดูกคอกับทารก ช่วยกดบริเวณท้ายทอยของทารกให้หัวทารกก้มลงด้วย ร่วมกับมือซ้ายยังคงพยายามให้หัวเด็กก้มให้มากที่สุด (รูปที่ 8)

รูปที่ 8 แสดงการคลอดศีรษะวิธี Mauriceau maneuver
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. การช่วยคลอดศีรษะด้วย Piper forceps หรือ Laufe-Piper forceps

การใช้ Piper forceps อาจใช้ในกรณีที่ช่วยทำคลอดศีรษะทันทีหรือใส่หลังจากทำคลอดด้วยวิธี Mauriceau maneuver ไม่สำเร็จก็ได้ การใส่ Piper forceps ควรจะใส่ขณะที่ศีรษะทารกลงมาต่ำแล้ว

ก่อนใส่คีม Piper ต้องสอดนิ้วให้มั่นใจว่าศีรษะทารกอยู่ในแนว Anteroposterior และลงมาต่ำแล้ว หากศีรษะเด็กยังเฉียงอยู่ ให้สอดนิ้วเข้าไปในปากเด็กเพื่อหมุนให้หัวอยู่ในแนวตรงก่อน ให้ผู้ช่วยยกตัวเด็กขึ้นไปทางด้านหน้าท้องแม่ โดยใช้ผ้าพยุงตัวเด็กไว้ ให้แขนของเด็ก และสายสะดือออกจากบริเวณที่คีม Piper จะใส่เข้าไป หากศีรษะเด็กยังไม่ลงต่ำมากพอ การพยุงตัวเด็กขึ้น จะทำให้เกิดอันตรายต่อกระดูกต้นคอได้

คีม Piper อยู่ในแนวเฉียงขึ้น จากแนวของอุ้งเชิงกราน ผู้ทำคลอดควรนั่งคุกเข่าข้างหนึ่งลงกับพื้น จะได้ใส่คีมได้ง่าย (one-knee kneeling position) หลักการใส่คีม คือใส่เข้าไปในแนวขนานกับแนวราบ ให้ใส่ทางซ้ายก่อนเสมอ โดยมือซ้ายของผู้ทำคลอดจับคีมด้านซ้าย สอดส่วน blade เข้าทางด้านซ้ายของช่องคลอดที่บริเวณ 3 นาฬิกา มือทางขวาใส่เข้าไประหว่างศีรษะทารกและช่องคลอดของมารดาทางซ้าย จากนั้น มือขวาจับคีมด้านขวา สอด blade เข้าไปทางด้านขวาของช่องคลอดที่บริเวณ 9 นาฬิกา จากนั้นล็อกคีมทั้งสองข้างเข้าด้วยกัน ยกด้ามขึ้นเล็กน้อยเพื่อให้หัวเด็กก้มหน้า เมื่อทำการดึงให้ใช้มือขวาจับด้ามคีมดึงลงติดต่อกัน เมื่อศีรษะเด็กเคลื่อนลงมาอยู่ระดับฝีเย็บจึงยกด้ามคีมขึ้น เพื่อให้หัวเด็กคลอด เอาส่วนท้ายทอยยันไว้ใต้รอยต่อกระดูกหัวเหน่า ให้ปากและจมูกคลอดเคลื่อนผ่านฝีเย็บออกมา (รูปที่ 9)

รูปที่ 9 แสดงการคลอดศีรษะด้วย Piper forceps
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. Prague maneuver

กรณีที่ทารกไม่สามารถหมุนด้านหลังไปหากระดูกแนวประสานหัวหน่าว (Pubic symphysis) ได้ จะใช้วิธี Prague Manuever ในการช่วยคลอด โดยจะใช้นิ้วสองนิ้วของมือข้างหนึ่งจับบริเวณไหล่ของทารก ในขณะที่มืออีกข้างหนึ่งจับขาทั้งสองข้างของทารกยกขึ้นไปทางหน้าท้องของมารดา

ในกรณีที่ศีรษะไม่สามารถคลอดออกมาได้ แม้ว่าสาเหตุจะเป็นทั้งจากปากมดลูกเปิดไม่สมบูรณ์หรือเกิดจากภาวะ cephalopelvic disproportion (CPD) ถือว่าเป็นกรณีฉุกเฉินเนื่องจากจะมีภาวะสายสะดือถูกกด

การที่ปากมดลูกยังเปิดไม่สมบูรณ์จะทำให้ปากมดลูกรัดบริเวณลำคอของทารก โดยเฉพาะอย่างยิ่งทารกที่คลอดก่อนกำหนด หากออกแรงดึงบริเวณลำตัวของทารก บางครั้งทารกสามารถผ่านออกจากปากมดลูกออกมาได้ หากไม่สำเร็จ อาจจำเป็นต้องทำหัตถการตัดปากมดลูก (Dührssen incision) (รูปที่ 10) โดยจะใช้การดมยาสลบ(general anesthesia) ด้วย halogenated agents เพื่อช่วยให้มดลูกคลายตัว การตัดปากมดลูก เริ่มตัดที่ตำแหน่ง 2 นาฬิกาของปากมดลูกก่อน และหากคิดว่าตัดไม่เพียงพอ สามารถตัดที่ตำแหน่ง 10 นาฬิกาต่อ หากยังไม่สามารถคลอดได้ สามารถตัดที่ตำแหน่ง 6 นาฬิกาได้ ตำแหน่งเหล่านี้จะทำให้เลือดออกจาก cervical branches ได้น้อยที่สุด

ถ้าหลังตัดปากมดลูกแล้ว ยังไม่สามารถคลอดได้ ให้ดันตัวเด็กขึ้นเข้าไปในมดลูก และตามด้วยการผ่าตัดคลอด เรียกว่า Zavanelli maneuver หากการคลอดติดศีรษะเกิดจากภาวะ cephalopelvic disproportion (CPD) อาจพิจารณาทำ Zavanelli maneuver หรือ Symphysiotomy

รูปที่ 10 แสดงการตัดปากมดลูก (Dührssen incision)
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. Total breech extraction

จะเป็นการช่วยคลอดทุกส่วนของทารก โดยดึงออกมาทางช่องคลอด ตั้งแต่ส่วนก้นอยู่สูง

1. Frank breech

เริ่มจากการเอานิ้วเข้าไปเกี่ยวบริเวณขาหนีบของทารก หลังจากคลอดก้นทารกออกมาแล้ว ขั้นตอนต่อไปจะเหมือนกับการคลอดแบบ partial breech extraction ดังที่กล่าวไปก่อนหน้า

หากต้องการเปลี่ยนท่าของทารกในมดลูก จากท่า frank breech เป็นท่า footling breech โดยจะสามารถทำได้ง่าย หากน้ำเดินได้ไม่นาน หากน้ำคร่ำน้อย หรือมดลูกแข็งตัวมาก การเปลี่ยนท่าทารกในมดลูกจะทำได้ยาก หากจะทำ การทำให้มดลูกคลายตัว อาจจำเป็น เช่น การดมยาสลบ การให้ยาแมกนีเซียมซัลเฟต การให้ยาไนโตรกลีเซอรีน หรือการให้ยากลุ่ม betamimetic agent วิธีนี้เรียกว่า Pinard maneuver เริ่มจากใช้นิ้วสองนิ้วเข้าไปจับที่บริเวณต้นขา กดบริเวณด้านในของต้นขา ดันให้กางออกเล็กน้อย จากนั้นใช้นิ้วชี้และนิ้วกลางออกแรงกดทางด้าน popliteal fossa ให้งอพับลงมา ทำให้เท้าและขาส่วนล่างลดต่ำลงมา สอดนิ้วชี้ไว้ใต้ข้อพับ นิ้วนางและนิ้วกลางจับบริเวณหน้าแข้ง แล้วรูดไปหาข้อเท้า และดึงให้คลอดออกมา หลังจากนั้นก็ทำการช่วยคลอดก้น ไหล่และศีรษะตามลำดับ

1. Incomplete or complete breech

เริ่มจากใส่มือเข้าไปในช่องคลอด จับข้อเท้าของทารกทั้งสองข้าง โดยให้นิ้วกลางของมืออยู่ระหว่างเท้าทั้งสองข้างของทารก (รูปที่ 11) จากนั้นดึงลงช้าๆ จนให้เท้าทั้งสองข้างมาอยู่ที่ปากช่องคลอด จากนั้นก็ดึงลงต่อไปเรื่อยๆ จนขาออกมาทั้งหมด ตามด้วยก้นของทารก ออกมาอยู่บริเวณปากช่องคลอด จึงเปลี่ยนเป็นนิ้วโป้งมาวางบริเวณกระดูก sacrum ของทารก และนิ้วทั้งสี่ของผู้ทำคลอดวางบนกระดูกสะโพกส่วน iliac crest จากนั้นให้ทำคลอดด้วยวิธี partial breech extraction ต่อ

หากช่วงเริ่มทำ สามารถจับข้อเท้าของทารกได้เพียงข้างเดียว หากเป็นขาด้านขวาให้จับด้วยมือขวา หากเป็นขาซ้ายให้จับด้วยมือซ้าย จากนั้นนำมืออีกข้างใส่ไล่ไปตามขาด้านที่ออกมาแล้วเข้าไปจนเจอข้างอีกข้างหนึ่ง หากข้อสะโพกเหยียดอยู่ สามารถดึงขาอีกข้างลงมาได้เลย แต่หากสะโพกข้างนั้นงออยู่ให้ใส่มือเข้าไปบริเวณสะโพก และดึงลงมาจนกว่าจะจับขาข้างนั้นได้

สำหรับการผ่าตัดคลอด จะใช้วิธี total breech extraction ตามที่กล่าวไป ทั้งท่า frank, complete และ incomplete breech ผ่านทางแผลผ่าตัด

รูปที่ 11 แสดงการจับข้อเท้าของการคลอด total breech extraction ของทารกท่า Incomplete or complete breech
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

1. External Cephalic Version

การทำ version คือ หัตถการหมุนเปลี่ยนท่าเด็กจากท่าต่างๆเช่น Oblique หรือ Transverse ไปเป็น Longitudinal lie โดยจะทำการหมุนเปลี่ยนท่าเด็กให้ส่วนนำเป็นท่าหัวผ่านทางหน้าท้องภายนอก จึงเรียกว่า external cephalic version สำหรับหัตถการหมุนเปลี่ยนท่าเด็กให้ส่วนนำเป็นท่าก้นภายในมดลูกจะเรียกว่า internal podalic version ซึ่งมักจะใช้สำหรับการคลอดแฝดคนที่สอง

ข้อบ่งชี้ในการทำ External cephalic version

การทำ External cephalic version สามารถลดการคลอดท่าก้นได้ โดยมีโอกาสสำเร็จประมาณร้อยละ 50-60 สำหรับท่าขวาง (Transverse lie) จะมีโอกาสสำเร็จสูงกว่า

โดยทั่วไปแล้ว การทำ ECV นั้นจะทำในช่วงอายุครรภ์ 37 สัปดาห์โดยที่ยังไม่เข้าสู่ระยะคลอด (8) เนื่องจากเป็นช่วงอายุครรภ์ที่ครบกำหนดแล้ว นอกจากนี้ยังเป็นช่วงที่มีปริมาณน้ำคร่ำที่พอเหมาะซึ่งจะช่วยให้การหมุนทำได้ง่ายขึ้น มีการศึกษาพบว่าการทำ ECV ในช่วงอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 37 สัปดาห์ สามารถเพิ่มอัตราการทำสำเร็จ แต่อัตราการผ่าตัดคลอดไม่ได้ลดลง นอกจากนี้ยังเพิ่มอัตราการคลอดก่อนกำหนดอีกด้วย (10) และในอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 37 สัปดาห์นั้น ทารกท่าก้นยังมีโอกาสที่จะเปลี่ยนเป็นท่าหัวด้วยตัวเอง การทำ ECV ในช่วงอายุครรภ์น้อย จะมีโอกาสที่ทารกจะกลับเป็นท่าก้นได้ นอกจากนี้ ถ้าหากจำเป็นต้องให้คลอดหลังจากทำ ECV การทำ ECV ในช่วงอายุครรภ์ 37 สัปดาห์นั้น โอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนจาก early term จะมีไม่มากนัก

ข้อห้ามในการทำ External cephalic version

สำหรับข้อห้ามในการทำ ECV นั้นคือ การมีข้อห้ามในการคลอดทางช่วงคลอด เช่น ภาวะรกเกาะต่ำ สำหรับข้อห้ามโดยอนุโลม (relative contraindication) นั้น ได้แก่ ภาวะน้ำคร่ำน้อย ถุงน้ำคร่ำแตก สายสะดือพันคอ มดลูกมีความผิดปกติทางโครงสร้าง ทารกโตช้าในครรภ์ ครรภ์แฝด หรือครรภ์ก่อนหน้ามีภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด

ปัจจัยที่ส่งเสริมให้การทำ ECV ให้สำเร็จ ได้แก่ ครรภ์หลัง (multiparity) ส่วนนำยังไม่ลงต่ำ (unengaged presenting part) รกไม่ได้เกาะทางด้านหน้า มารดาไม่มีภาวะอ้วน น้ำคร่ำมีปริมาณมากพอ แต่การให้สารน้ำทางหลอดเลือดหรือ amnioinfusion ไม่ได้ช่วยเพิ่มอัตราการทำสำเร็จแต่อย่างใด

ภาวะแทรกซ้อนจากการทำ External cephalic version

ภาวะแทรกซ้อนของการทำ ECV ที่อาจเกิดขึ้นได้ ได้แต่ ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด (Placental abruption), เจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด (Preterm labor), ภาวะมดลูกแตก (Uterine rupture), ภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบหมุนเวียนโลหิตของมารดา (Fetomaternal hemorrhage) และ ภาวะน้ำคร่ำอุดกั้นปอด (Amniotic fluid embolism) อย่างไรก็ตามถึงแม้ว่าการทำ ECV ได้สำเร็จ แต่อัตราการผ่าตัดคลอดกลับไม่ได้ลดลงมากนัก เนื่องจากอาจเกิดภาวะต่างๆ เช่น dystocia, malpresentation หรือ nonreassuring fetal heart rate ได้มากขึ้น

Technique of External cephalic version

การทำ ECV ควรจะทำในสภานพยาบาลที่พร้อมสำหรับการผ่าตัดคลอดฉุกเฉินได้ทันที เนื่องจากมีความเสี่ยงที่อาจจะได้ผ่าตัดคลอดฉุกเฉินได้ ผู้ป่วยควรจะงดอาหารอย่างน้อย 6 ชั่วโมงก่อนทำหัตถการ สำหรับน้ำสามารถงดก่อน 2 ชั่วโมงได้ ควรทำการตรวจอัลตราซาวด์เพื่อยืนยันท่าของทารกรวมถึงประเมินปริมาณน้ำคร่ำและตำแหน่งรก ก่อนทำหัตถการควรจะประเมินอัตราการเต้นของหัวใจทารก เตรียม Anti-D immunoglobulin สำหรับผู้ป่วย Rh D-negative สำหรับ Tocolysis และ regional analgesia สามารถพิจารณาเป็นรายๆไป

อันดับแรก คือการจัดท่า จะจัดท่าให้เอียงข้างซ้ายเล็กน้อย (left lateral tilt) เพื่อเพิ่ม uteroplacental perfusion และการจัดท่า Trendelenburg position จะช่วยทำให้การหมุนทำได้ง่ายขึ้น ระหว่างการทำ ECV ควรจะประเมินการเต้นของหัวใจผ่านการอัลตราซาวด์ตลอดเวลา ซึ่งเจลอัลตราซาวด์สามารถลดแรงเสียดทานและลดความเจ็บปวดจากการทำ ECV ได้ (11)

 

รูปที่ 12 แสดงการทำ external cephalic version
ที่มา F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.

การทำ ECV จะเริ่มจากการ forward roll ก่อน โดยมือข้างหนึ่งจับที่บริเวณศีรษะทารก อีกข้างดันบริเวณก้นทารก ไปในทิศตรงข้าม ทำให้ก้นทารกเคลื่อนออกไปด้านข้าง และขึ้นไปบริเวณยอดมดลูก ส่วนหัวจะเคลื่อนลงมาในเชิงกราน (รูปที่ 12) ถ้าหากทำ forward roll ไม่สำเร็จ จะทำเป็นวิธี backward flip แทน การทำ ECV ควรจะหยุดเมื่อผู้ป่วยรู้สึกปวด (discomfort) อัตราการเต้นของหัวใจทารกผิดปกติ หรือทำไม่สำเร็จในหลายๆครั้ง

ถ้าหากทำสำเร็จแล้ว ควรจะทำการตรวจ NST จนกว่าจะปกติ การทำ ECV นั้นสามารถทำให้เกิด transient abnormal fetal heart rate ได้ร้อยละ 6-9 และมีอัตราการผ่าตัดคลอดฉุกเฉินที่ร้อยละ 0.2-0.4 ดังนั้นจึงควรเตรียมการ resuscitate เช่น การให้สารน้ำ การให้ออกซิเจนให้พร้อมเสมอ หากทำ ECV ก่อนอายุครรภ์ 39 สัปดาห์ ควรจะรอให้การเจ็บครรภ์เกิดขึ้นเอง เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการชักนำคลอดทันทีส่งผลให้อัตราการผ่าตัดคลอดสูงขึ้น (12, 13)

Tocolysis

การผ่อนคลายมดลูกก่อนทำ ECV โดยใช้ tocolysis สามารถเพิ่มอัตราการสำเร็จได้ มีการศึกษาพบว่าการใช้ Terbutaline ให้ผลดีในการทำ ECV โดยจะเริ่มทำ ECV เมื่อยา Terbutaline ออกฤทธิ์ โดยอาจสังเกตจากอัตราการเต้นของหัวใจมารดาเริ่ม หรืออัตราการเต้นของหัวใจทารกสูงขึ้นจากยา Terbutaline ที่ผ่านรกได้เหมือนกัน การใช้ tocolysis ในกลุ่มอื่นๆ ได้แก่ กลุ่ม Calcium channel blockers เช่น nifedipine กลุ่ม nitric oxide donors เช่น nitroglycerin กลุ่ม oxytocin-receptor antagonist เช่น atosiban ยังมีข้อมูลจำกัด

Conduction analgesia

การทำ Epidural analgesia ร่วมกับการใช้ tocolysis มีการศึกษาว่าเพิ่มอัตราการทำ ECV สำเร็จเมื่อเปรียบเทียบกับการใช้ tocolysis เพียงอย่างเดียว มากไปกว่านั้นภาวะแทรกซ้อนต่างๆเช่น abnormal fetal heart rate การผ่าตัดคลอดฉุกเฉิน หรือภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด ไม่ได้สูงมากไปกว่าการวิธีอื่น แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาถึงวิธีการระงับปวดที่ดีที่สุด

เอกสารอ้างอิง

1. F. Gary Cunningham KJL, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Catherine Y. Spong, Brian M. Casey. Singleton Breech Delivery. Williams Obstetrics. 26th ed2022. p. 518-32.
2. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ, ธีระ ทองสง. การคลอดทารกท่าก้นทางช่องคลอด. สูติศาสตร์. 6 ed. ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่2021. p. 671-82.
3. Ford JB, Roberts CL, Nassar N, Giles W, Morris JM. Recurrence of breech presentation in consecutive pregnancies. Bjog. 2010;117(7):830-6.
4. Hannah ME, Hannah WJ, Hewson SA, Hodnett ED, Saigal S, Willan AR. Planned caesarean section versus planned vaginal birth for breech presentation at term: a randomised multicentre trial. Term Breech Trial Collaborative Group. Lancet. 2000;356(9239):1375-83.
5. Goffinet F, Carayol M, Foidart JM, Alexander S, Uzan S, Subtil D, et al. Is planned vaginal delivery for breech presentation at term still an option? Results of an observational prospective survey in France and Belgium. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(4):1002-11.
6. ACOG Committee Opinion No. 745: Mode of Term Singleton Breech Delivery. Obstet Gynecol. 2018;132(2):e60-e3.
7. Obstetric Care consensus No. 6: Periviable Birth. Obstet Gynecol. 2017;130(4):e187-e99.
8. Management of Breech Presentation: Green-top Guideline No. 20b. Bjog. 2017;124(7):e151-e77.
9. Kotaska A, Menticoglou S. No. 384-Management of Breech Presentation at Term. J Obstet Gynaecol Can. 2019;41(8):1193-205.
10. Hutton EK, Hofmeyr GJ, Dowswell T. External cephalic version for breech presentation before term. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):Cd000084.
11. Vallikkannu N, Nadzratulaiman WN, Omar SZ, Si Lay K, Tan PC. Talcum powder or aqueous gel to aid external cephalic version: a randomised controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth. 2014;14:49.
12. Kuppens SM, Hutton EK, Hasaart TH, Aichi N, Wijnen HA, Pop VJ. Mode of delivery following successful external cephalic version: comparison with spontaneous cephalic presentations at delivery. J Obstet Gynaecol Can. 2013;35(10):883-8.
13. Burgos J, Iglesias M, Pijoan JI, Rodriguez L, Fernández-Llebrez L, Martínez-Astorquiza T. Probability of cesarean delivery after successful external cephalic version. Int J Gynaecol Obstet. 2015;131(2):192-5.