Leiomyosarcoma (LMS)

พ.ญ.สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
ผศ.นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

Uterine cancer

มะเร็งมดลูก แบ่งออกเป็น 2 ประเภท ได้แก่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial cancer) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก และ มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา (uterine sarcoma) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกหรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

Uterine sarcoma

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา พบได้ประมาณร้อยละ 1 ของมะเร็งนรีเวช ร้อยละ3-7 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด (1) ซึ่งมีการจัดแบ่งชนิดของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมาดังนี้

1. Non-epithelium neoplasm

• Endometrial stromal tumors
  • Stromal nodule
  • Endometrial stromal sarcroma
  • Undifferentiated endometrial sarcoma
• Smooth muscle tumor of uncertain malignant potential
• Leiomyosarcoma
  • Epithelioid
  • Myxoid
• Mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor
• Other soft tissue tumors
  • Homologous
  • Heterogenous

2. Mixed epithelial-non epithelial tumors

• Adenosarcoma
  • Homologous
  • Heterologous
  • With high grade stromal overgrowth

Leiomyosarcoma (LMS)

บทนำ

Leiomyosarcoma คือมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เป็นมะเร็งที่มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก มีเพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่เป็นการกลายเป็นมะเร็งจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (leiomyoma) มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกพบได้ประมาณ 1 ใน 3 ส่วนของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา(2) โดยมีการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ของการวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูกโดยก่อนผ่าตัดได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาประมาณร้อยละ 0.1-0.3 และพบว่าอุบัติการณ์การเกิดโรคพบมักพบสูงขึ้นในกลุ่มสตรีที่มีอายุ 40-70 ปี (3)

อาการที่พบได้และเป็นอาการนำที่ผู้ป่วยมาโรงพยาบาล เช่น (1)

• มีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ร้อยละ 56
• คลำพบก้อนบริเวณท้องน้อย ร้อยละ 54
• อาการปวดท้องน้อย ร้อยละ 22

โดยอาการและอาการแสดงส่วนใหญ่อาจไม่สามารถแยกระหว่างเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกได้ แต่ลักษณะบางอย่างที่อาจชี้นำให้คำนึงถึงภาวะมะเร็งมากกว่า เช่น การมีขนาดที่ใหญ่ขึ้นอย่างรวดเร็วของก้อนเนื้องอกมดลูกธรรมดา การมีก้อนเนื้องอกมดลูกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน(4) นอกจากนี้อาจมีอาการที่แสดงถึงภาวะแทรกซ้อนจากก้อนมะเร็ง เช่น อาการแสดงจากก้อนมะเร็งแตก แล้วเกิดเลือดออกในเยื่อบุช่องท้อง และอาการแสดงจากการกระจายของก้อนมะเร็งไปยังอวัยวะต่างๆของร่างกาย เป็นต้น

พยาธิวิทยา

ลักษณะทางกายวิภาคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มักพบเป็นก้อนเดี่ยว ขนาดแตกต่างกันไป มีลักษณะนิ่มเนื่องจากมีเนื้อตายและเลือดออกภายใน สีพื้นผิวมีทั้งสีเทา น้ำตาล และเหลือง ส่วนลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกคือ มีการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนเซลล์มาก มีลักษณะความผิดปกติของนิวเคลียสรุนแรง ดังรูป

Fig.1. (a) Leiomyosarcoma, spindle-cell variant; (b) Myxoid leiomyosarcoma; (c) Epithelioid leiomyosarcoma; (d) Endometrial stromal sarcoma. (1)

ได้มีการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกโดยองค์การอนามัยโลกเมื่อปีค.ศ.2003 โดยใช้เกณฑ์จากจุลพยาธิวิทยา คือมีลักษณะอย่างน้อย 2 ประการ ดังนี้ (5 ,6)

• Moderate to severe nuclear atypia
• Mitotic index ≥10 mitotic figures per 10 high-power fields
• Tumor cell necrosis

เกณฑ์ดังกล่าว มีชื่อเรียกว่า Stanford criteria ซึ่งหากผู้ป่วยพบลักษณะดังกล่าวข้างต้นอย่างน้อย 2 ประการ จะบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของโรคมากกว่าร้อยละ 10 (7) นอกจากนี้ยังมีลักษณะทางคลินิกและพยาธิวิทยาบางอย่างที่ช่วยสนับสนุน เช่น อายุในช่วงขณะหรือหลังหมดระดู การกระจายของก้อนออกนอกตัวมดลูก ก้อนขนาดใหญ่ (>10 ซม.) และการตายของเนื้อเยื่อ เป็นต้น

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบ จำแนกเป็น 2 กลุ่มย่อย ได้แก่

1. Epithelioid LMS
2. Myxoid Leiomyosarcoma

มะเร็งทั้ง 2 กลุ่มนี้ จะมีความแตกต่างกันทางด้านจุลพยาธิวิทยา กล่าว คือ epithelioid LMS มีลักษณะเป็น round to polygonal cells พบ cytoplasm เป็นแบบ eosinophilic หรืออาจมีลักษณะใส หากพบลักษณะนิวเคลียสที่มี atypia และมี >5 mitoses/ 10 HPF สามารถให้การวินิจฉัยภาวะนี้ได้ อย่างไรก็ตาม หากพบลักษณะของ mitotic activity เพียง 2-4 mitoses/ 10 HPF อาจเรียกว่า epithelioid smooth muscle tumor of uncertain malignant potential ส่วน myxoid LMS จะมีลักษณะ myxoid appearance ที่หนาแน่น มี mitotic index ต่ำ โดยบริเวณ stroma จะพบเซลล์ที่อุดมไปด้วยสารคล้าย mucin เนื้องอกชนิดนี้มีคุณสมบัติความเป็นมะเร็งสูง จัดได้ว่าเป็น high-grade leiomyosarcoma

การวินิจฉัยแยกโรค

เนื่องจากมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อของตัวมดลูก ดังนั้นควรให้การวินิจฉัยแยกโรคจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา เนื่องจากมีเนื้องอกกล้ามเนื้อบางอย่างที่มีพฤติกรรมคล้ายกับก้อนเนื้องอกมะเร็ง ดังตาราง (1)

นอกจากนี้ ยังต้องให้การวินิจฉัยแยกโรคจาก smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP) เช่น the epithelioid smooth-muscle tumor , the clear cell variant of the smooth-muscle tumors เป็นต้น (8) ซึ่งการดูแลรักษา สามารถทำได้เช่นเดียวกับการดูแลรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกแบบธรรมดา โดย STUMP มีเกณฑ์การวินิจฉัยดังนี้ (1)

ได้มีการศึกษาเกี่ยวกับสารชีวโมเลกุลของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบว่ามะเร็งดังกล่าวสามารถแสดงออกถึงสารชีวเคมีของกล้ามเนื้อเรียบหลายอย่าง เช่น desmin , h -caldesmon, smooth muscle actin, and histone deacetylase 8 (HDCA8) เป็นต้น (1) และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังสามารถมีปฏิกิริยาทางอิมมูนต่อ CD10 และต่อสารชีวเคมีของเยื่อบุผิว เช่น keratin , EMA เป็นต้น

มีการศึกษาพบว่าในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบสาร Ki67 เพิ่มสูงขึ้นกว่า เมื่อเทียบกับเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงและการแสดงออกที่ผิดปกติของ p53 ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกประมาณร้อยละ 25-47 แต่กลับไม่พบในกลุ้มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (1) นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกผิดปกติของ p16 ในกลุ่มมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก แต่ไม่พบในกลุ่มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาอีกด้วย

มีการศึกษาพบว่า ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีการแสดงออกของ estrogen receptor (ER) ร้อยละ 26-87 และ progesterone receptor (PR) ร้อยละ 17-80 และพบว่าระดับของ progesterone receptor (PR) ของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกน้อยกว่ากลุ่ม STUMP และกลุ่มกล้ามเนื้อเรียบมดลูกธรรมดาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเป็นการพิสูจน์ว่า การใช้สารชีวโมเลกุลต่างๆเหล่านี้ อาจเป็นประโยชน์ในการใช้วินิจฉัยแยกโรคระหว่างมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกและเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาได้

ระยะโรค

การแบ่งระยะโรคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก ใช้ตามเกณฑ์ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ปี ค.ศ.2009 ดังตาราง (6)

การรักษา

การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างผ่านทางหน้าท้องถือว่าเป็นการรักษามาตรฐานสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก (Uterine sarcoma) แต่สำหรับการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก(Leiomyosarcoma)นั้น พบว่าไม่มีความจำเป็นที่ต้องผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในสตรีวัยก่อนหมดระดู ยกเว้นในกรณีที่พบว่ามีการลุกลามของมะเร็งเข้าสู่รังไข่ที่เห็นด้วยตาเปล่า (8) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างของอัตราการรอดชีวิตและการกลับเป็นซ้ำในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบรักษาเนื้อเยื่อรังไข่ไว้เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก(9)

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและบริเวณข้างหลอดเลือดแดงเอออร์ต้าร์ ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เนื่องจากพบว่าการกระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองและอวัยวะหลังเยื่อหุ้มช่องท้องพบได้น้อย ยกเว้นในกรณีที่มีรอยโรคกระจายไปยังอวัยวะนอกมดลูกที่มองเห็นด้วยตาเปล่า(8)

ได้มีการศึกษาถึงอัตราการแพร่กระจายของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่ไปยังต่อมน้ำเหลืองและรังไข่ พบว่ามีอัตราการแพร่กระจายดังกล่าวน้อยมาก ดังตาราง (10)

จึงมีข้อสรุปว่า ในกรณีที่พบรอยโรคอยู่ภายในมดลูกเท่านั้น ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นกรณีที่พบต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงมีขนาดใหญ่ สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองเพื่อประเมินระยะโรคอย่างสมบูรณ์ สำหรับการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง ไม่แนะนำให้ทำการผ่าตัดแบบเก็บรักษารังไข่ไว้ในผู้ป่วยที่หมดระดูแล้ว ในขณะเดียวกัน ไม่แนะนำให้ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในกรณีที่รังไข่ทั้งสองข้างดูภายนอกปกติและผู้ป่วยอยู่ในช่วงวัยก่อนหมดระดู (10)

สำหรับสตรีที่มีอายุน้อย อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ และต้องการมีบุตร หากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก และวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆที่ใกล้เคียงเช่น STUMP ออกไปแล้ว อาจต้องพิจารณาวิธีการรักษาอย่างรอบคอบและคำนึงถึงหลักจริยธรรม มีรายงานถึงการรักษาในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าวด้วยวิธีแบบอนุรักษ์ คือการผ่าตัดเลาะเฉพาะก้อนเนื้อมะเร็งออก ไม่ตัดมดลูกรังไข่ จากนั้นมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดทั้งการตรวจร่างกาย ตรวจภายใน เอกซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าบริเวณอุ้งเชิงกรานและช่องท้อง พบว่าผู้ป่วยส่วนหนึ่งสามารถตั้งครรภ์และคลอดได้ตามปกติ แต่พบหนึ่งรายที่ได้รับการวินิจฉัยการกลับเป็นซ้ำของโรคขณะผ่าตัดคลอดลูกทางหน้าท้อง และเสียชีวิตในเวลาต่อมา จึงมีการแนะนำให้พิจารณาแนวทางการรักษาในกลุ่มสตรีที่อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์และต้องการมีบุตรว่า อาจจะสามารถให้การรักษาแบบอนุรักษ์ได้เป็นรายๆไป และต้องดูแลรักษาติดตามการกลับเป็นซ้ำของโรคอย่างระมัดระวัง (8)

การฉายแสง พบว่าเป็นการรักษาเพิ่มเติมที่มีประโยชน์หลังผ่าตัดสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ของโรคถึงแม้จะไม่ได้เพิ่มอัตราการรอดชีวิตก็ตาม(8,9) แต่สำหรับโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังไม่มีการสรุปที่แน่ชัด เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการรักษาเพิ่มเติมด้วยการฉายแสงไม่มีความแตกต่างทั้งอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิต(9)

เคมีบำบัด เป็นการรักษาเพิ่มเติมหลังการผ่าตัด เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกในระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยยาเคมีบำบัดที่ใช้ เช่น doxorubicin หรือ docetaxel/gemcitabine เป็นต้น โดยมีการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเฉลี่ยประมาณร้อยละ 27-36 (1,11)

พยากรณ์โรค

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก จัดว่าเป็นมะเร็งที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีชนิดหนึ่ง ถึงแม้จะมีรอยโรคอยู่เฉพาะภายในโพรงมดลูก หรือถึงแม้จะได้รับการวินิจฉัยในระยะต้นของโรคก็ตาม พบการกลับเป็นซ้ำของโรคภายหลังการรักษาประมาณร้อยละ 53-71 โดยการกลับเป็นซ้ำของโรคพบบ่อยที่ปอดประมาณร้อยละ 40 และพบการกลับเป็นซ้ำของโรคบริเวณอุ้งเชิงกรานเพียงร้อยละ

13 เท่านั้น(1) มีการศึกษาในประเทศนอร์เวย์ พบว่าอัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี ของผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ภายในมดลูกประมาณร้อยละ 51 ในโรคระยะที่ 1 และร้อยละ 25 ในโรคระยะที่ 2 ส่วนผู้ป่วยที่มีรอยโรคกระจายออกนอกมดลูก พบว่าทั้งหมดเสียชีวิตในเวลาต่อมา(12)

จากการศึกษาต่างๆ ยังไม่มีข้อสรุปเกี่ยวกับความสอดคล้องของอัตราการรอดชีวิต กับอายุของผู้ป่วย ระยะโรคทางคลินิก ขนาดของก้อน การมีหรือไม่มีเนื้อตายในก้อน อัตราการแบ่งตัว และความรุนแรงของการเปลี่ยนแปลงของนิวเคลียส มีการศึกษาหนึ่งพบว่า ขนาดของก้อนมะเร็ง เป็นตัวบ่งชี้ที่สำคัญสำหรับการพยากรณ์โรค(12) โดยการศึกษาดังกล่าวพบว่าผู้ป่วยจำนวน 5 ใน 8 คนที่มีขนาดก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 ซม. รอดชีวิตจากโรค ในขณะที่ผู้ป่วยทั้งหมดที่มีขนาดของก้อนมะเร็งที่มากกว่า 5 ซม. จะเสียชีวิตในเวลาต่อมา ในการศึกษาเดียวกันนี้ พบว่าปัจจัยอื่นที่ส่งผลต่อการพยากรณ์โรคคือ เกรดของมะเร็งและระยะโรค ขณะเดียวกันมีการศึกษาจากนอร์เวย์พบว่าเกรดของมะเร็งทางจุลชีววิทยาไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่พบว่า ขนาดของก้อนมะเร็งและอัตราการแบ่งตัว เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่สำคัญของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่รอยโรคอยู่ภายในตัวมดลูก(12) นอกจากนี้ยังมีปัจจัยอื่นที่อาจจะนำมาช่วยในการทำนายพยากรณ์โรคคือ p53, p16, Ki 67, และ Bcl-2 เป็นต้น

References

1. D’Angelo E, Prat J.Uterine sarcoma:a review.Gynecol Oncol. 2010 Jan;116(1):131-9.
2. Zaloudek C, Hendrickson MR. Mesenchymal tumors of the uterus.In: Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genitaltract. New York: Springer-Verlag, Inc.; 2002. p. 561–615.
3. Leibsohn S, d’Ablaing G, Mishell Jr DR, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of hysterectomies performed for presumed uterine leiomyomas. Am J Obstet Gynecol 1990;162:968–76.
4. Perri T, Korach J, Sadetzki S, Oberman B, Fridman E, Ben-Baruch G. Uterine leiomyosarcoma: does the primary surgical procedure matter. Int J Gynecol Cancer 2009;19:257–60.
5. Tavassoli FA, Devilee P, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press: Lyon; 2003.
6. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:179.
7. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasm. A clinicopathologic study of 213 case. Am J Surg Pathol 1994;18:535-58.
8. Gadducci A, et al.The management of patient with uterine sarcoma: a debated clinical challenge. Crit Rev Oncol Hematol.2008 Feb;65(2):129-42.Eup 2007 Aug 13.
9. Giuntoli 2nd RL, Metzinger DS, DiMarco CS, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003;89:460–9.
10. Leitoa MM ,et al. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2003;91(1):209.
11. Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009;112:563–7.
12. Abeler VM, Royne O, Thoresen S, Danielsen HE, Nesland JM, Kristensen GB. Uterine sarcomas in Norway. A histopathological and prognostic survey of a total population from 1970 to 2000 including 419 patients. Histopathology 2009;54:355–64.

Update in Management of

Abnormal Cervical Cancer Screening Tests

พญ.มนฤดี   เตชะอินทร์
อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ.นพ.ฉลอง   ชีวเกรียงไกร

บทนำ

มะเร็งปากมดลูก เป็นมะเร็งที่พบมากเป็นอับดับสองในสตรีไทย โดยมีแนวโน้มอัตราของผู้ป่วยรายใหม่ในแต่ละปีลดลงอย่างต่อเนื่อง¹ อันเป็นผลจากการรณรงค์ของกระทรวงสาธารณสุขที่ให้สตรีไทยที่มีอายุมากกว่า 35 ปี ขึ้นไป รับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกทุกระยะ 5 ปี²

                สิ่งสำคัญประการหนึ่งคือ การดูแลผู้ป่วยที่มีผลการคัดกรองผิดปกติอย่างถูกต้อง เพื่อค้นหาพยาธิสภาพระยะก่อนลุกลาม และให้การรักษาอย่างเหมาะสมต่อไป

ความผิดปกติทางเซลล์วิทยาของเยื่อบุปากมดลูก

ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก จะรายงานผลตาม The 2001 Bethesda System ซึ่งได้ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อให้มีแนวทางในการดูแลรักษาเยื่อบุปากมดลูกผิดปกติที่ชัดเจนต่อไป³ การรายงานผลจะประกอบด้วยส่วนหลักๆ ได้แก่ Specimen Adequacy ซึ่งจะรายงานเป็น satisfactory หรือ unsatisfactory for evaluation และ Interpretation แบ่งเป็น Negative for Intraepithelial Lesion of Malignancy กับ Epithelial Cell Abnormalities ในที่นี้จะขอกล่าวรายละเอียดเฉพาะลักษณะเซลล์เยื่อบุปากมดลูกที่ผิดปกติเท่านั้น ความผิดปกติแบ่งได้เป็น

1. Squamous cell

1.1.      Atypical squamous cells (ASC)

1.1.1.    of undetermined significance (ASC-US)

1.1.2.    cannot exclude HSIL (ASC-H)

1.2.      Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) ได้แก่ human papillomavirus (HPV) infection และ mild dysplasia หรือ cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 1

1.3.      High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) ได้แก่ moderate dysplasia, severe dysplasia และ carcinoma in situ หรือ CIN 2 และ CIN 3

1.4.      Squamous cell carcinoma

2. Glandular cell

2.1.      Atypical glandular cells (AGC) โดยให้ระบุว่าเป็น endocervical, endometrial หรือ not otherwise specified (AGC-NOS)

2.2.      Atypical glandular cells, favor neoplastic (AGC-FN) ให้ระบุว่าเป็น endocervical หรือ not otherwise specified

2.3.      Endocervical adenocarcinoma in situ (AIS)

2.4.      Adenocarcinoma

การดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาผิดปกติ

ในปี 2006 สมาคมผู้เชี่ยวชาญ และองค์กรระดับนานาชาติต่างๆ ได้มีการประชุมเพื่อหาข้อตกลงร่วมกัน ในการปรับปรุงแนวทางการรักษาสตรีที่มีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ⁴ โดยการนำของ the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ซึ่งได้แก้ไขจากแนวทางเดิมในปี 2001⁵ โดยอาศัยข้อมูลจากงานวิจัยที่ตีพิมพ์หลังปี 2000 รวมถึงการศึกษา ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS)^6,7 และจากการใช้ HPV DNA testing ร่วมในการคัดกรองที่เพิ่มมากขึ้น โดยแยกตามผลเซลล์วิทยาที่ผิดปกติได้ ดังนี้

Atypical squamous cells (ASC)

แบ่งออกได้เป็น atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) และ atypical squamous cells, cannot exclude HSIL (ASC-H) โดยมีปัจจัยหลายๆ อย่างที่ต้องคำนึงถึง ในการดูแลสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC กล่าวคือ ASC เป็นความผิดปกติของเซลล์วิทยาที่มีความรุนแรงน้อยที่สุด^8-10 โดยมีอุบัติการณ์ในการกลายเป็นมะเร็งระยะลุกลามเพียง 0.1-0.2%^11,12 ซึ่งโอกาสที่จะพบรอยโรค CIN 2,3 มีประมาณ 5-17% โดยพบในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-H 24-94% ซึ่งมากกว่าสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US^13-16 ด้วยเหตุนี้จึงควรให้ความสำคัญต่อผลเซลล์วิทยา ASC-H เทียบเท่ากับ HSIL

ข้อมูลจาก ALTS และการศึกษาอื่นๆ ได้แสดงให้เห็นว่า การตรวจด้วยคอลโปสโคป 1 ครั้ง ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน และการตรวจทางเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเพียงพอในการดูแลสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US^17-19

การเก็บเซลล์ตัวอย่างในของเหลวเพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา (liquid-based cytology) แล้วนำสิ่งส่งตรวจดังกล่าวมาตรวจหาเชื้อ HPV ภายหลังได้โดยไม่ต้องเรียกผู้ป่วยมาตรวจซ้ำอีก เรียกว่า “Reflex HPV DNA testing” วิธีการนี้ช่วยลดความจำเป็นของผู้ป่วยที่จะต้องเข้ารับการตรวจซ้ำ และลดจำนวนผู้ป่วยที่ต้องได้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคปได้ 40-60%^20,21

ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-US พบว่า มีอุบัติการณ์การพบเชื้อ HPV แตกต่างกันตามอายุ โดยจะพบมากในหญิงอายุน้อย^15,22,23 แต่เป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำที่จะกลายเป็นมะเร็ง จึงแนะนำให้ทำการตรวจหาเชื้อ HPV เฉพาะในกลุ่มสตรีที่มีอายุมากขึ้นเท่านั้น^23,33 สำหรับในกลุ่มสตรีที่ติดเชื้อ HIV และมีผลเซลล์วิทยา ASC-US เคยมีการแนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในผู้ป่วยกลุ่มนี้ทุกรายเนื่องจากพบอุบัติการณ์ของการติดเชื้อ HPV และรอยโรคขั้นสูงได้มากในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่จากการศึกษาล่าสุดพบอุบัติการณ์ของรอยโรคขั้นสูงและการติดเชื้อ HPV ที่ลดลง จึงแนะนำให้ทำการรักษาสตรีที่มีภูมิคุ้มกันต่ำเช่นเดียวกับสตรีทั่วไป^24,25 และสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US พบว่ามีความเสี่ยงต่ำที่จะกลายเป็นมะเร็ง จึงไม่แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในช่วงก่อนคลอด²⁶

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

สามารถทำได้ 3 แนวทาง คือ

• การตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง

1. oหากผลตรวจติดตามพบเซลล์ผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
2. oหากผลตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• การตรวจหาเชื้อ HPV

1. oสตรีที่มีผลตรวจ HPV DNA negative ให้รับการตรวจทางเซลล์วิทยาซ้ำที่ 12 เดือน
2. oสตรีที่มีผลตรวจ HPV DNA positive ให้รับการดูแลเช่นเดียวกับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL และให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป

• การตรวจด้วยคอลโปสโคป

1. oการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน แนะนำในสตรีที่ไม่พบรอยโรคหรือผลการตรวจไม่เป็นที่น่าพอใจจากการตรวจด้วยคอลโปสโคป แต่ก็สามารถทำได้ในกลุ่มที่เห็นรอยโรคอยู่ภายใน transformation zone และการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ
2. oในรายที่ผลการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN สามารถตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง และตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

• หากผลตรวจติดตามพบเซลล์ผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• หากผลตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุกปี

1. oหากผลการตรวจติดตามที่ 12 เดือน เป็น HSIL หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี
2. oหากผลการตรวจติดตามที่ 24 เดือน เป็น ASC-US หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี

แนวทางการดูแลรักษาสตรีติดเชื้อ HIV และสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ให้ทำการดูแลรักษาสตรีกลุ่มนี้เช่นเดียวกับสตรีทั่วไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุมากกว่า 20 ปี ให้ทำการดูแลรักษาเช่นเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ แต่สามารถยืดระยะเวลาการตรวจด้วยคอลโปสโคลปีจนกระทั่ง 6 สัปดาห์หลังคลอดได้
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่ผลเซลล์วิทยา ASC-H

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• หากไม่พบรอยโรค CIN 2,3 ให้ตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง และตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

1. oหากผลตรวจเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป หรือพบการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
2. oหากผลตรวจเซลล์วิทยาปกติทั้งสองครั้ง และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

 Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา พบอุบัติการณ์ของ LSIL เพิ่มสูงขึ้น โดยในปี 2003 มีการรายงานผล LSIL จากการเก็บเซลล์ตัวอย่างในของเหลวเฉลี่ย 2.9%²⁷ พบการติดเชื้อ high-risk HPV ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL 76.6%²⁸ และพบรอยโรคขั้นสูงจากการตรวจด้วยคอลโปสโคป 12-16%^7,29,30 จากข้อมูลของ ALTS ความเสี่ยงของการพบรอยโรค CIN 2,3 ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL มีพอๆ กับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US ที่พบการติดเชื้อ high-risk HPV³¹ ดังนั้นจึงสนับสนุนให้ทำการดูแลรักษาสตรีทั้งสองกลุ่มไปในแนวทางเดียวกัน จากการศึกษาไปข้างหน้าในสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL พบอัตราการกลับมาเป็นปกติได้สูง³² และพบว่าอุบัติการณ์การติดเชื้อ HPV และการพบรอยโรคขั้นสูงในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL ลดลงตามอายุ^33,34

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป)
• แนะนำให้ทำการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในสำหรับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ และไม่เห็นรอยโรค หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ แต่ก็สามารถทำได้ในกลุ่มที่เห็นรอยโรคอยู่ภายใน transformation zone และการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ
• ในรายที่ผลการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN 2,3 ให้ทำการตรวจหาเชื้อ high-risk HPV ที่ 12 เดือน และตรวจทางเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง

1. oหากไม่พบเชื้อ HPV หรือผลตรวจทางเซลล์วิทยาเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน ให้ทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ
2. oหากพบเชื้อ HPV หรือผลตรวจทางเซลล์วิทยาเป็น ASC-US หรือรุนแรงกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปอีกครั้ง

• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุกปี

1. oหากผลการตรวจติดตามที่ 12 เดือน เป็น HSIL หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี
2. oหากผลการตรวจติดตามที่ 24 เดือน เป็น ASC-US หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง ร่วมกับ Reflex HPV DNA testing

1. oหากไม่พบการติดเชื้อ HPV หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN ให้ทำการตรวจเซลล์วิทยาซ้ำที่ 12 เดือน
2. oหากตรวจพบการติดเชื้อ HPV หรือผลเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
3. oหากผลเซลล์วิทยาเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่ใช่วัยรุ่น
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์
• สามารถยืดระยะเวลาการตรวจด้วยคอลโปสโคลปจนกระทั่ง 6 สัปดาห์หลังคลอดได้
• หากตรวจด้วยคอลโปสโคปแล้วไม่พบรอยโรคขั้นสูง ให้ทำการตรวจติดตามหลังคลอดอีกครั้ง ไม่ควรทำการตรวจซ้ำในระหว่างการตั้งครรภ์

High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

พบอัตราการรายงานผลเซลล์วิทยา HSIL เฉลี่ย 0.7%²⁷ โดยมีอัตราลดลงตามอายุ สตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL มีความเสี่ยงสูงที่จะมีพยาธิสภาพของปากมดลูก จากการตรวจด้วยคอลโปสโคปพบรอยโรคขั้นสูง 53-66% และจากการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าพบรอยโรคขั้นสูง 84-97%^29,35,36 โดยประมาณ 2% ของสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL จะพบว่าเป็นมะเร็งระยะลุกลาม³⁷ เนื่องจากการตรวจด้วยคอลโปสโคปอาจไม่พบรอยโรคขั้นสูง จึงแนะนำให้ทำการวินิจฉัยด้วยการตัดปากมดลูกในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL^36,38,39 แต่ในกลุ่มสตรีอายุน้อย รอยโรค CIN 2,3 สามารถหายได้เอง^40,41

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• สามารถให้การรักษาด้วยทำการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าหลังการตรวจด้วยคอลโปสโคป (see-and-treat) หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปร่วมกับเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในได้ (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป)
• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ และผลชิ้นเนื้อไม่พบ CIN 2,3 สามารถทำการดูแลรักษาต่อ ดังนี้

1. oตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
2. oตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้งได้

• หากทำการตรวจติดตามด้วยคอลโปสโคปร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาแล้ว ยังคงพบ HSIL ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
• หากทำการตรวจติดตามด้วยคอลโปสโคปร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาแล้ว ผลเป็นปกติ สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oนำผลเซลล์วิทยา, ผลชิ้นเนื้อ และผลตรวจจากคอลโปสโคป มาพิจารณาอีกครั้ง หากมีการแก้ไขให้ดูแลรักษาตามผลการพิจารณาครั้งหลัง

• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม เช่น สตรีตั้งครรภ์)
• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN 2,3 ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL
• ไม่แนะนำการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าในสตรีวัยรุ่นหลังจากการตรวจด้วยคอลโปสโคปในครั้งแรก (see-and-treat)
• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ และผลชิ้นเนื้อจากการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในไม่พบความผิดปกติ ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 4 ครั้งได้

1. oหากระหว่างการตรวจติดตามพบรอยโรคขั้นสูง หรือผลเซลล์วิทยายังคงเป็น HSIL ในเวลา 1 ปี แนะนำให้ทำการตัดเนื้อเยื่อบางส่วนเพื่อตรวจวินิจฉัย
2. oหากผลเซลล์วิทยายังคงเป็น HSIL เป็นเวลา 2 ปี โดยตรวจไม่พบพยาธิสภาพ CIN 2,3 แนะนำให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
3. oหากผลการตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ หรือการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในพบ CIN แนะนำให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN 2,3 ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL
• สำหรับรอยโรคที่สงสัย CIN 2,3 หรือ มะเร็ง สามารถทำการตัดชิ้นเนื้อบางส่วนเพื่อการวินิจฉัยได้
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์
• หลีกเลี่ยงการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัยในสตรีตั้งครรภ์ ยกเว้นในกรณีที่สงสัยมะเร็งระยะลุกลาม
• การตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา และการตรวจด้วยคอลโปสโคป ให้ทำหลังคลอด 6 สัปดาห์

 Atypical glandular cells (AGC) and adenocarcinoma in situ (AIS)

อัตราการรายงานผล AGC พบได้น้อย เฉลี่ยเพียง 0.4%²⁷ ถึงแม้ AGC จะมีสาเหตุจากพยาธิสภาพที่ไม่รุนแรง แต่จากการศึกษาล่าสุดพบว่า 9-38% ของสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC มีรอยโรคขั้นสูง และพบมะเร็งระยะลุกลามได้ 3-17%^42-45 โดยมะเร็งนรีเวชมักจะพบได้น้อยในสตรีที่อายุน้อยกว่า 35 ปี⁴² และการตั้งครรภ์ไม่ได้เปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์ระหว่าง AGC กับ พยาธิสภาพทางนรีเวช

เนื่องจากความหลากหลายของพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับ AGC การประเมินจึงต้องอาศัยการตรวจหลายๆ อย่างร่วมกัน ได้แก่ การตรวจด้วยคอลโปสโคป, การเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน, การตรวจหาเชื้อ HPV และการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก^45,47 หากการตรวจเบื้องต้นไม่พบความผิดปกติอาจจำเป็นต้องทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัยร่วมด้วยสำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-FN, AIS หรือ AGC เมื่อทำการตรวจเซลล์วิทยาซ้ำ⁵

ประมาณ 0.5-1.8% ของตัวอย่างเซลล์วิทยาปากมดลูกที่เก็บจากสตรีอายุ 40 ปี ขึ้นไปจะพบเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน เนื้อเยื่อเหล่านี้มักไม่สัมพันธ์กับพยาธิสภาพที่สำคัญ⁴⁸ แต่ในสตรีวัยหมดประจำเดือน โดยเฉพาะในรายที่ได้รับฮอร์โมนทดแทน พบอุบัติการณ์ของพยาธิสภาพที่สำคัญมากขึ้น⁴⁹

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC หรือ AIS

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปีร่วมกับการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC และ AIS
• ให้ทำการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกเพิ่มเติมในสตรีที่มีอายุ 35 ปีขึ้นไป แต่สำหรับสตรีที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ให้ทำเฉพะในรายที่มีความในเสี่ยงที่จะเกิดพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น มีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ, ภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา atypical endometrial cells ให้ทำการเก็บตัวอย่างทั้งจากเยื่อบุปากมดลูกด้านใน และเยื่อบุโพรงมดลูก ส่วนการตรวจด้วยคอลโปสโคปนั้นอาจทำตั้งแต่ต้น หรือรอจนกว่าจะทราบผลชิ้นเนื้อก็ได้ หากไม่พบพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูกจึงพิจารณาตรวจด้วยคอลโปสโคปต่อไป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-NOS หากยังไม่ได้ทำการตรวจหาเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจพร้อมกับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-NOS ร่วมกับผลชิ้นเนื้อไม่พบ CIN หรือ glandular neoplasia

1. oหากพบการติดเชื้อ HPV ก่อนหน้านี้ ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 6 เดือน
2. oหากไม่พบการติดเชื้อ HPV ก่อนหน้านี้ ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

• หากผลการตรวจติดตามพบเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป หรือพบการติดเชื้อ high-risk HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
• หากผลการตรวจติดตามเป็นปกติ สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oหากไม่ทราบภาวะการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน หากผลปกติ 4 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• หากผลชิ้นเนื้อพบ CIN แต่ไม่พบ glandular neoplasia ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-FN หรือ AIS หากตรวจด้วยคอลโปสโคปแล้วไม่พบรอยโรคระยะลุกลาม ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย ร่วมกับการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา AGC

• ให้ทำการดูแลรักษาเช่นเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ยกเว้นการทำ endocervical curettage และการตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก

การใช้ HPV DNA Testing ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

เนื่องจากการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วยการตรวจเซลล์วิทยายังมีข้อจำกัดอยู่มาก ทำให้มีความสนใจที่จะใช้การตรวจหาเชื้อ HPV ร่วมในการคัดกรอง⁵⁰ พบอุบัติการณ์ของการติดเชื้อ HPV ได้มากในกลุ่มวัยรุ่น ซึ่งสามารถหายได้เอง ทำให้พบการติดเชื้อ HPV ลดลงตามอายุ⁵¹ ดังนั้นจึงควรใช้การตรวจหาเชื้อ HPV ในการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเฉพาะในสตรีอายุ 30 ปีขึ้นไป⁵²

พบว่า การใช้การตรวจหาเชื้อ HPV เพื่อหารอยโรคขั้นสูงในสตรีอายุ 35 ปีขึ้นไป มีความไว 95% และความเฉพาะเจาะจง 93% ส่วนการใช้การตรวจเซลล์วิทยาในการตรวจคัดกรอง มีความไว 60% และความเฉพาะเจาะจง 97% และเมื่อนำทั้งสองวิธีการมาใช้ร่วมกัน จะทำให้ความไวในการตรวจคัดกรองเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน โดยมีค่า negative predictive value ที่ 99-100%^53,54

สตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติ และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV มีความเสี่ยงที่จะพบรอยโรคขั้นสูงน้อยกว่า 1 ใน 1000 และเมื่อติดตามต่อไปเป็นเวลา 10 ปี พบอัตราการกลายเป็นรอยโรคขั้นสูงที่ค่อนข้างต่ำ^55,56 มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า การตรวจคัดกรองด้วยการตรวจเซลล์วิทยาร่วมกับการตรวจหาการติดเชื้อ HPV ในสตรีอายุ 30 ปีขึ้นไป โดยการตรวจทุกระยะ 3 ปี มีประโยชน์เทียบเท่าหรือมากกว่าการตรวจเซลล์วิทยาแบบธรรมดาทุกปี⁵⁷ ดังนั้นสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาปกติ และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV จึงไม่จำเป็นต้องรับการตรวจคัดกรองซ้ำในเวลา 3 ปี

พบว่า 58% ของสตรีที่มีการติดเชื้อ HPV มีผลการตรวจเซลล์วิทยาที่ปกติ ซึ่งความเสี่ยงที่จะไม่สามารถตรวจพบรอยโรคขั้นสูงที่อาจซ้อนเร้นในสตรีกลุ่มนี้ค่อนข้างต่ำ อยู่ที่ประมาณ 2.4-5.1%^58-61 ร่วมกับการติดเชื้อ HPV นั้นสามารถหายได้เมื่อทำการตรวจติดตาม โดยหลังจากติดตามเป็นระยะเวลาเฉลี่ย 6 เดือน พบว่า 60% ของสตรีที่เคยตรวจพบการติดเชื้อ HPV ไม่พบการติดเชื้อเมื่อทำการตรวจซ้ำ⁶¹ จากข้อมูลเหล่านี้จึงให้สตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติ แต่ตรวจพบการติดเชื้อ HPV รับการตรวจทั้งสองซ้ำที่ 12 เดือน หากยังคงพบการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปต่อไป แต่ถ้าตรวจไม่พบการติดเชื้อ ให้ทำการตรวจคัดกรองซ้ำที่ระยะ 3 ปี

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีตามผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกโดยเซลล์วิทยา ของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย⁶²

• การตรวจซ้ำ (repeat screening)
  • ในกรณีตัวอย่างเซลล์ไม่เพียงพอ ไม่สามารถประเมินทางเซลล์วิทยาได้
  • การตรวจคัดกรองเป็นระยะๆ (recall for periodic screening)
    • ในกรณีผลเซลล์วิทยาปกติ ไม่พบเซลล์มะเร็ง
    • การรักษา (treat)
      • ในกรณีตรวจพบการติดเชื้อแบคทีเรีย เชื้อรา หรือเชื้อปรสิต
      • การตรวจซ้ำทุก 6 เดือน (repeat screening every 6 months)
        • ในกรณีผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-USและ LSIL

1. oถ้าผลเซลล์วิทยาปกติ 2 ครั้ง ให้ตรวจคัดกรองทุก 12 เดือน
2. oถ้าผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-US หรือรุนแรงกว่า ให้ส่งตรวจด้วยคอลโปสโคป

• การส่งต่อเพื่อตรวจด้วยคอลโปสโคป (refer for colposcopy)
  • ในกรณีผลเซลล์วิทยาเป็น

1. oASC-US หรือ LSIL ที่พบการติดเชื้อ HPV หรือในรายที่มีโอกาสสูงที่จะไม่กลับมาตรวจติดตามได้ตามนัด
2. oASC-H, HSIL, squamous cell carcinoma, AGC, AIS และ adenocarcinoma

เอกสารอ้างอิง

1. National Cancer Institute, Department of Medical Services, Ministry ofPublic Health,Thailand. Hospital-Based Cancer Registry 2002-2010
2. สำนักพัฒนาวิชาการแพทย์ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางเวชปฏิบัติการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของปากมดลูก. กรุงเทพฯ: โรงพิมพ์ชุมนุมสหกรณ์การเกษตรแห่งประเทศไทย 2547;9.
3. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001Bethesdasystem: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9.
4. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197:346-55.
5. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical cytology abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9.
6. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92
7. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytol0gy interpretations. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1393-400.
8. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5.
9. Confortini M, Carozzi F, Dalla Palma P, et al. Interlaboratory reproducibility of atypical squamous cells of undetermined significance report : a national survey. Cytopathology 2003;14:253-8
10. Gatscha RM, Abadi M, Babore S, Chhieng D, Miller MJ, Saifo PE. Smears diagnosed as ASCUS: interobserver variation and follow-up. Diagn Cytopathol 2001;25:138-40
11. Jones BA, Novis DA, Follow-up of abnormal gynecologic cytology: acollegeofAmericanpathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laboratories. Arch Pathol Lab Med 2000;124:665-7.
12. LonkyNM, Sadeghi M, Tsadik GW, Petitti D. The clinical significance of the poor correlation of cervical dysplasia and cervical malignancy with referral cytologic results. Am J Obstet Gynecol 1999;181:560-6
13. Kobelin MH, Kobelin CG, Burke L, Lavin P, Niloff JM, Kim YB. Incidence and predictors of cervical dysplasia in patients with minimally abnormal Papanicolaou smears. Obstet Gynecol 1998;92:356-9.
14. Schoolland M, Sterrett GF, Knowles SA, Mitchell KM, Kurinczuk JJ. The “Inconclusive-possible high grade epithelial abnormality” category in Papanicolaou smear reporting. Cancer 1998;84:208-17.
15. ShermanME, Solomon D, Schiffman M. Qualification of ASCUS: a comparison of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Clin Pathol 2001;116:386-94
16. Quddus MR, Sung CJ, Steinhoff MM,LauchlanSC, Singer DB, Hutchinson ML. Atypical squamous metaplastic cells. Cancer 2001;94:16-22.
17. Manos MM, Kinner WK, Hurley LB, et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA 1999;281:1605-10.
18. LonkyNM, Felix JC, Naidu YM, Wolde-Tsadik G. Triage of atypical squamous cells of undetermined significance with hybrid capture II: colposcopy and histologic human papillomavirus correlation. Obstet Gynecol 2003;101:481-9.
19. Bergeron C, Jeannel D, Poveda J, Cassonnet P, Orth G. Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atypia. Obstet Gynecol 2000;95:821-7.
20. Kulasingam SL, Kim JJ,LawrenceWF, et al. Cost-effectiveness analysis based on the atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2006;98:92-100.
21. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance. JAMA 2002;287:2382-90.
22. Boardman LA, Stanko C, Weitzen S, Sung CJ. Atypical squamous cells of undetermined significance: human papillomavirus testing in adolescents. Obstet Gynecol 2005;105:741-6.
23. Eltoum IA, Chhieng DC, Roberson J, McMillon D, Partridge EE. Reflex human papilloma virus infection testing detects the same proportion of cervical intraepithelial neoplasia grade 2-3 inyoung versus elderly women. Cancer 2005;105:194-8.
24. Massad LS, Schneider MF,WattsDH, et al. HPV testing for trige of HIV-infected women with Papanicolaou smears read as atypical squamous cells of uncertain significance. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:147-53.
25. Kirby TO, Allen ME,Alvarez RD, Hoesley CJ, Huh WK. High-risk human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia at time of atypical squamous cells of undetermined significance cytologic results in a population with human immunodeficiency virus. J Low Genit Tract Dis 2004;8:298-303.
26. Dunn TS, Bajaj JE,StammCA, Beaty B. Management of the minimally abnormal Papanicolaou smear in pregnancy. J Low Genit Tract Dis 2001;5:133-7.
27. Davey DD, Neal MH, Wilbur DC, Colgan TJ, Styer PE, Mody DR. Bethesda 2001 implementation and reporting rates: 2003 practices of participants in theCollegeofAmerican Pathologists Interlaboratory Comparison Programin Cervicovaginal Cytology. Arch Pathol Lab Med 2004;128:1224-9.
28. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;25(Suppl 3):S78-89.
29. Alvarez RD, Wtight TC. Effective cervical neoplasia detection with a novel optical detection system: a randomized trial. Gynecol Oncol 2007;104:281-9.
30. Chute DJ, Covell J, Pambuccian SE, Stelow EB. Cytologic-histologic correlation of screening and diagnostic Papanicolaou tests. Diagn Cytopathol 2006;34:503-6.
31. Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1406-12.
32. MoscickiAB, Shiboski S, Hills NK, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelila lesions in young women. Lancet 2004;364:1678-83.
33. Sherman ME, Schiffman M, Cox JT, Group TA. Effects of age and HPV load on colposcopic triage: data from the ASCUS LSIL Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2002;94:102-7.
34. Evans MF, Adamson CS, Papillo JL, St John TL, Leiman G, Cooper K. Distribution of human papillomavirus types in ThinPrep Papanicoloau tests classified according to the Bethesda 2001 terminology and correlations with patient age and biopsy outcomes. Cancer 2006;106:1054-64.
35. Massad LS, Collins YC, Meyer PM. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using theBethesdasystem. Gynecol Oncol 2001;82:516-22.
36. Dunn TS, Burke M, Shwayder J. A ”see and treat” management for high-grade squamous intraepithelial lesion pap smears. J Low Genit Tract Dis 2003;7:104-6.
37. Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab Med 2000;124:672-81.
38. Holschneider CH, Ghosh K, Montz FJ. See-and-treat in the management of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix: a resource utilization analysis. Obstet Gynecol 1999;94:377-85.
39. Numnum TM, Kirby TO, LeathCA3^rd, Huh WK,Alvarez RD, Straughn JM. A prospective evaluation of “see and treat” in women with HSIL Pap smear results: is this an appropriate strategy? J Low Genit Tract Dis 2005;9:2-6.
40. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;02:727-35.
41. Peto J, Gilham C, Deacon J, et al. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer 2004;91:942-53.
42. Sharpless KE, Schnatz PF, Mandavilli S, Greene JF, Sorosky JI. Dysplasia associated with atypical glandular dells on cervical cytology. Obstet Gynecol 2005;105:494-500.
43. DeSimone CP, Day ME, Tovar MM, Dietrich CS 3^rd, Eastham ML, Modesitt SC. Rate of pathology from atypical glandular dell Pap tests classified by the Bethesda 2001 nomenclature. Obstet Gynecol 2006;107:1285-91.
44. Tam KF, Cheung AN, Liu KL, et al. A retrospective review on atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) using the Bethesda 2001 classification. Gynecol Oncol 2003;91:603-7.
45. Derchain SF, Rabelo-Santos SH, Sarian LO, et al. Human papillomavirus DNA detection and histological finding in women referred for atypical glandular dells or adenocarcinoma in situ in their Pap smears. Gynecol Oncol 2004;95:618-23.
46. Diaz-Montes TP, Farinola MA, Zahurak ML, Bristow RE, Rosenthal DL. Clinical utility of atypical glandular cells (AGC) classification: cytohistologic comparison and relationship to HPV results. Gynecol Oncol 2006;104:366-71.
47. Krane JF, Lee KR, Sun D, Yuan L, Crum CP. Atypical glandular cells of undetermined significance. Outcome predictions based on human papillomavirus testing. Am J Clin Pathol 2004;121:87-92.
48. Greenspan DL, Cardillo M, Davey DD, Heller DS, Moriarty AT. Endometrial cells in cervical cytology: review of cytological features and clinical assessment. J Low Genit Tract Dis 2006;10:111-22.
49. Simsir A, Carter W, Elgert P, Cangiarella J. Reporting endometrial cells in women 40 years and older: assessing the clinical usefulness of Bethesda 2001. Am J Clin Pathol 2005;123:571-5.
50. Wright TCJr. HPV DNA testing for cervical cancer screening. Int J Gynecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S239-46.
51. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of HPV infection among females in theUnited States. JAMA 2007;297:813-9.
52. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342-62.
53. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119:1095-101.
54. ACOG practice bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Number 61, April 2005. Human papillomavirus. Obstet Gynecol 2005;105:905-18.
55. Kjaer S, Hogdall E, Frederksen k, et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res 2006;66:10630-6.
56. Khan MJ,CastlePE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9.
57. Goldie SJ, Kim JJ, Wright TC. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more. Obstet Gynecol 2004;103:619-31.
58. Ronco G, Segnan N, Giogi-Rossi P, et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J Natl Cancer inst 2006;96:765-74.
59. Bigras G, de Marval F. The probability for a Pap test to be abnormal is directly proportional to HPV viral load: results from a Swiss study comparing HPV testing and liquid-based cytology to detect cervical cancer precursors in 13,842 women. Br J Cancer 2005;93:575-81.
60. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus : the HART study. Lancet 2003;362:1871-6.
61. Clavel C, Masure M, Bory JP, et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: as study of 7932 women. Br J Cancer 2001;89:1616-23.
62. คณะอนุกรรมการมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์สตรี และคณะกรรมการมาตรฐานวิชาชีพ. แนวทางการดูแลรักษาสตรีตามผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกโดยเซลล์วิทยา. สูตินรีแพทย์สัมพันธ์ 2549;15(5):20-3.

Dysfunctional uterine bleeding (DUB)

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

ภาวะ Dysfunctional uterine bleeding (DUB) หมายถึง ภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งไม่ได้เกิดจากโรคหรือพยาธิสภาพใด ๆ ภายในอุ้งเชิงกราน  โดยที่ 80 – 90% ของภาวะนี้มีสาเหตุมาจากการไม่ตกไข่ (Anovulation)

กลไกที่ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติจากภาวะไม่ตกไข่นั้นเป็นผลจากความผิดปกติของฮอร์โมนเพศที่มีตามรอบเดือน และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการใช้ยา เมื่อทราบถึงกลไกที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

โดยทั่วไปแล้วการซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียด ร่วมกับการตรวจร่างกายก็มักจะได้ข้อมูลที่เพียงพอที่ทำให้สามารถแยกภาวะ DUB ออกจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากสาเหตุอื่น ๆ ได้

กลไกการเกิดรอบเดือนตามปกติ

                รอบเดือนที่ปกตินั้นเกิดจากการทำงานอย่างเป็นระบบของระบบต่อมไร้ท่อซึ่งทำให้มีการตกไข่ ก่อให้เกิดประจำเดือนที่สม่ำเสมอ สามารถคาดการณ์ได้ และมีปริมาณที่คงที่ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงกลไกในการควบคุมรอบประจำเดือนโดยย่อ ดังนี้

รูปที่ 1

– ในช่วง follicular phase ของ ovarian cycle (proliferative phase ของ endometrial cycle) ระดับของเอสโตรเจน จะค่อย ๆ สูงขึ้น และสูงขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อมีการโตขึ้นของ Dominant follicle จนกลายเป็น Mature follicle

–  ระดับเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer ให้มีการเจริญหนาตัวขึ้น

– หลังการตกไข่ คอร์ปัสลูเตียมจะทำหน้าที่สร้างเอสโตรเจนต่อ ร่วมกับมีการสร้างโปรเจสเตอโรน ซึ่งมีความสำคัญในระยะนี้ เกิดเป็นระยะ luteal phase ของ ovarian cycle (secretory phase ของ endometrial cycle)

– เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนจะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเปลี่ยนแปลงเพื่อพร้อมที่จะรับการฝังตัวของตัวอ่อน

– แต่เมื่อไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น จึงไม่มีการกระตุ้นของ Beta-HCG ต่อ คอร์ปัสลูเตียม ก็จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของคอร์ปัสลูเตียม และเกิดการลดระดับลงของ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกออกมาเป็นประจำเดือนในที่สุด

การที่มีลำดับของฮอร์โมนอย่างเป็นระบบ คือ จากเอสโตรเจน ตามด้วยโปรเจสเตอโรนแล้วเกิด การขาดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน (estrogen-progesterone withdrawal) นั้นเป็นส่วนสำคัญในการทำให้มีรอบประจำเดือนที่ปกติ

ความผิดปกติของประจำเดือนนั้นพบได้บ่อยในวัยรุ่นที่เริ่มมีประจำเดือน (อายุน้อยกว่า 20 ปี) และผู้สูงอายุที่ใกล้หมดประจำเดือน (อายุมากกว่า 40 ปี) ^1,2 โดยในช่วง 5-7 ปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนจะมีรอบเดือนที่ยาว แล้วจึงค่อย ๆ สั้นลงและสม่ำเสมอในวัยเจริญพันธุ์ และก็จะยาวออกและไม่สม่ำเสมออีกครั้งในช่วง 8-10 ปีก่อนหมดประจำเดือน ^3-7

ตารางที่ 1.

ลักษณะรอบเดือนที่ปกติได้สรุปไว้ในตารางที่ 1. ข้างต้น ซึ่งหากมีการเปลี่ยนแปลงไป เช่น มีประจำเดือนมาน้อยกว่า 2 วัน หรือมากกว่า 7 วัน ⁸ , มีปริมาณที่มากกว่า 80 ซีซี ⁹ , มีรอบเดือนที่น้อยกว่า 24 วัน หรือมากกว่า 35 วัน จำเป็นที่จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม โดยหากมีประจำเดือนที่มากผิดปกติ (มานานกว่า 7 วัน หรือมีปริมาณมากกว่า 80 ซีซี)อาจจะก่อให้เกิดภาวะซีดจนต้องให้การรักษาได้ ^10-11

กลไกของการเกิดและการหยุดของรอบเดือนปกติ

                Classic concepts ของรอบเดือนปกติเชื่อว่าเกิดจากกลไกของหลอดเลือดที่มีภายหลังการขาดเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ก่อให้เกิดการหดรัดตัวของ spiral arterioles ในชั้น basal layer จนมีการขาดเลือดของเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน

สำหรับการหยุดของรอบเดือนนั้นเกิดจากการหดรัดตัวของหลอดเลือดที่ยาวนานและรุนแรงกว่า ร่วมกับระบบการแข็งตัวของเลือด และการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกในรอบเดือนใหม่

แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ พบว่ากลไกการเกิดรอบเดือนนั้นเป็นผลมาจากการขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการปล่อยสารต่าง ๆ ที่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer หรืออาจถึง spiral arterioles system ในชั้น basal layer ^12,13 อันได้แก่ Lysosomal enzyme^12,14 , Protease จากเซลล์เม็ดเลือดขาว^13,15 และ Matrix metalloproteinases (Collagenase , Gelatinase , Stomelysin)^16-18

การที่มีการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกจะทำให้เกิดการแยกชั้นระหว่าง หลอดเลือดฝอย กับระบบหลอดเลือดดำในชั้นใต้เยื่อบุโพรงมดลูก เกิด interstitial hemorrhage จนทำให้เลือดผ่านออกไปสู่โพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน โดยการหลุดลอกที่เกิดจะเริ่มจากบริเวณยอดมดลูกลงไปเรื่อย ๆ ถึง isthmus ทำให้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง ^19,20

เลือดประจำเดือนที่ออกมานั้น นอกจากจะประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกสลายแล้ว ยังประกอบไปด้วย inflammatory exudates , เม็ดเลือดแดง , proteolytic enzyme^20,21 โดยปริมาณเลือดที่ออกมานั้นถูกควบคุมโดยสมดุลระหว่างการสลายลิ่มเลือดจาก Plasmin เพื่อให้ประจำเดือนไม่แข็งตัวเป็นลิ่มเลือดและออกมาได้โดยง่าย ร่วมกับกระบวนการแข็งตัวของเลือดที่เกิดบริเวณหลอดเลือดและเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออก นอกจากนี้การหดรัดตัวของหลอดเลือด spiral arteriole จากการกระตุ้นของ endothelin และ prostaglandin ก็ยังเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมปริมาณรอบเดือน จนกระทั่งมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นในรอบเดือนใหม่ ทำให้รอบเดือนหมดไปในที่สุด

การที่เลือดประจำเดือนสามารถหยุดได้เอง ไม่ออกกระปิดกระปอย เป็นเพราะว่ามีการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูกจากทุก ๆ บริเวณในเวลาใกล้เคียงกันภายหลังจากขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด การหดรัดตัวของหลอดเลือด และการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่ในเวลาอันรวดเร็ว

การตอบสนองของเยื่อบุโพรงมดลูกต่อฮอร์โมน

– Estrogen withdrawal bleeding

เกิดจากการขาด หรือลดลงของเอสโตรเจนที่มากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่ได้รับเอสโตรเจนอยู่ก่อน เช่น การตัดรังไข่ออกในช่วง follicular phase , การหยุดให้เอสโตรเจนในผู้ป่วยวัยทอง หรือการเกิด Midcycle bleeding หลังตกไข่ โดยสามารถทำให้เลือดหยุดได้โดยการให้เอสโตรเจน

– Estrogen breakthrough bleeding

เกิดจากการที่ระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ภายในร่างกายระดับหนึ่ง แต่ไม่เพียงพอต่อการรักษาความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นมากขึ้นเรื่อย ๆ ได้ ทำให้เกิดเป็นเลือดออกผิดปกติ โดยปริมาณเลือดที่ออกจะสัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ คือ ในกรณีที่มีเอสโตรเจนในระดับต่ำ จะก่อให้เกิดเลือดออกทีละเล็กน้อย กระปิดกระปอย เป็นระยะเวลานาน แต่ถ้าเกิดในกรณีที่มีระดับเอสโตรเจนสูง มักจะทำให้มีการขาดของประจำเดือนไประยะเวลาหนึ่งแล้วตามด้วยการมีเลือดออกปริมาณมาก

– Progesterone withdrawal bleeding

เกิดจากการขาดโปรเจสเตอโรนของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการกระตุ้นด้วยเอสโตรเจน และควบคุมโดยโปรเจสเตอโรนมาก่อน ภาวะเลือดออกชนิดนี้สามารถหยุดได้เองคล้ายรอบเดือนปกติ และสามารถเลื่อนการเกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้เมื่อให้เอสโตรเจนในระดับสูง 10-20 เท่า²²

– Progesterone breakthrough bleeding

เกิดในกรณีที่อัตราส่วนของโปรเจสเตอโรนต่อเอสโตรเจนสูงมาก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ เช่นที่พบในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสเตอโรน ผู้ที่ใช้ยาคุมกำเนิดแบบฉีด(DMPA)  แบบฝัง (Progestin implant) หรือในผู้ที่ทานยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวมที่มีโปรเจสเตอโรนเป็นองค์ประกอบหลัก

Anovulatory bleeding

                เนื่องจากไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม รังไข่จึงอยู่ใน follicular phase ทำให้มีการสร้างเอสโตรเจนมากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้อยู่ใน proliferative phase ตลอดเวลา สาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่จึงเกิดจาก Estrogen withdrawal และ Estrogen breakthrough bleeding

เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรนมาต้านฤทธิ์ เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะหนาตัวไปเรื่อย ๆ แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีโครงสร้างผิดปกติ ^23,24 มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน เนื่องจากมีการหลุดลอกที่ตำแหน่งต่าง ๆ ไม่พร้อมกัน

ลักษณะเลือดออกผิดปกติสามารถอธิบายได้ดังนี้

–   Oligomenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนมากกว่า 35 วัน

–   Polymenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนน้อยกว่า 24 วัน

–   Menorrhagia : มีรอบเดือนที่สม่ำเสมอ แต่มีปริมาณมากหรือนานกว่าปกติ

–   Metrorrhagia : มีรอบเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ มีปริมาณมาก หรือนานกว่าปกติ

การวินิจฉัยแยกโรค

การจะวินิจฉัยว่าภาวะเลือดประจำเดือนออกผิดปกตินั้นเกิดจากการไม่ตกไข่จำเป็นจะต้องอาศัยการแยกโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน โรคที่สำคัญนั้นได้แก่

–   การตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่น การตั้งครรภ์นอกมดลูก , ภาวะแทงค์คุกคาม , แทงค์ค้าง

–   เลือดออกผิดปกติจากการได้รับยาฮอร์โมนต่าง ๆ

–   เนื้องอกชนิดต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์

–   ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ซึ่งอาจจะพบเพียงเลือดประจำเดือนที่ผิดปกติในระยะแรก²⁵

–   ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด^26-31 หรือการได้รับยาละลายลิ่มเลือด ³²

–   การใช้ยาชนิดต่าง ๆ เช่น Glucocorticoid , Tamoxifen , ยาสมุนไพรบางชนิด³³

–   โรคของระบบอื่น ๆ เช่น ภาวะไตวาย ตับวาย

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติ

การซักประวัติ 

                การซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียดเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกภาวะไม่ตกไข่ออกจากสาเหตุอื่น ประวัติที่สำคัญได้แก่ ระยะห่างของรอบเดือน ปริมาณ จำนวนวันที่มีรอบเดือน อาการก่อนมีรอบเดือน จุดเริ่มต้นที่มีรอบเดือนผิดปกติ โรคประจำตัว และการใช้ยาต่าง ๆ

การตรวจร่างกาย 

                เพื่อประเมินหาลักษณะที่สัมพันธ์กับการไม่ตกไข่ เช่น ขนดก สิว ผิวมัน น้ำนมไหลผิดปกติ , ตรวจหารอยโรคอื่น ๆ ที่สามารถมองเห็นได้ ตรวจดูขนาด/ลักษณะของมดลูก รวมทั้งตรวจหาอาการแสดงของโรคทางระบบอื่น ๆ เช่น โรคของต่อมไทรอยด์

โดยทั่วไปแล้วในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่สามารถที่จะให้การวินิจฉัยและการรักษาได้เลย โดยไม่ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางห้องปฏิบิติการ ได้แก่

–   Pregnancy test เพื่อแยกสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติของการตั้งครรภ์ออกไป

–   Complete blood count เพื่อประเมินภาวะซีด ปริมาณเกล็ดเลือด

–   Serum progesterone สามารถช่วยบอกได้ว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นในกรณีที่ระดับ มากกว่า 3 ng/mL³⁴

–   Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อตรวจหาความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

–   Coagulogram^28,35 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติในอดีต หรือประวัติครอบครัว , ผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนออกมากโดยไม่ทราบสาเหตุ

–   Ristocetin cofactor assay ^35-37 เพื่อตรวจหาภาวะ von Willebrand’s disease

–   Liver and Renal function ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ/ไต

–   การตรวจทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการขูดมดลูก เพื่อแยกภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer โดยเฉพาะในรายที่อายุมาก

–   การทำอัลตราซาวด์ โดยเฉพาะการทำทางช่องคลอดสามารถที่จะแยกพยาธิสภาพภายในมดลูกได้ เช่น Myoma uteri , Endometrial polyp รวมทั้งสามารถบอกขนาดและตำแหน่งของพยาธิสภาพนั้น เพื่อประเมินว่าสัมพันธ์กับการเกิดเลือดออกผิดปกติหรือไม่ ³⁸

ในกรณีของหญิงวัยหมดประจำเดือน การทำอัลตราซาวด์ยังมีประโยชน์ในการประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งถ้าพบว่ามีความหนาน้อยกว่า 4-5 มม.นั้น มีความเสี่ยงน้อยมากที่จะมีภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer ^39-41

นอกจากนี้การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีดน้ำเกลือเข้าไปในโพรงมดลูก (Sonohysterography) สามารถเพิ่มความไวและความแม่นยำในการตรวจหาพยาธิสภาพในมดลูกได้ใกล้เคียงกับการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก ^42-45

–   การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) สามารถใช้วินิจฉัยพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ร่วมกับให้การรักษาได้

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่

Progestin Therapy

                Progestin มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนอย่างรุนแรง โดยจะไปกระตุ้น 17 beta – hydroxysteroid dehydrogenase และ Sulfotransferase ทำให้เอสโตรเจนถูกเปลี่ยนเป็น Estrone sulfate ซึ่งจะถูกขับออกจากร่างกายโดยเร็ว⁴⁶ นอกจากนี้โปรเจสตินยังจะลดจำนวน Receptor ของเอสโตรเจน และกดการสร้าง oncogene จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน ทำให้การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง สามารถป้องกันการเกิด Endometrial hyperplasia ได้

ในการรักษา Anovulatory DUB สามารถใช้โปรเจสติน เพื่อทำให้เกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้ โดยมีวีธีการให้ยาชนิดและขนาดต่าง ๆ กัน ดังนี้

–   Medroxyprogesterone acetate 5 – 10 มก. ต่อวัน ทานเป็นระยะเวลา 10 – 14 วันต่อเดือน โดยเริ่มทานในวันที่ 16 – 25 ของรอบเดือน⁴⁷ หรืออาจให้ทานในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน^48-51

–   Norethindrone acetate 5 มก. ต่อวัน โดยทานทุกในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน⁵²

–   Micronize oral progesterone 200 มก. ทานวันละ 1 ครั้ง ในช่วง 12 วันแรกของเดือน หรือทานเป็นระยะเวลา 12 วัน เริ่มจากวันที่ 14 ของรอบเดือน (หรือวันที่ 10 ของรอบเดือนหากมีประจำเดือนมาก่อน)⁵²

การใช้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ นั้น ได้ผลดีในผู้ป่วยที่ไม่มีการตกไข่เกิดขึ้นเลย แต่หากผู้ป่วยนั้นยังมีการตกไข่อยู่บ้าง หรือต้องการที่จะคุมกำเนิดด้วยนั้น การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เป็นวิธีที่เหมาะสมยิ่งกว่า

Oral contraceptive therapy

                ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้รักษา Anovulatory bleeding ที่มีปริมาณมากและระยะเวลานานได้อย่างมีประสิทธิภาพ การใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเท่ากัน ไม่ว่าจะเป็น

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 2 ครั้งอย่างต่อเนื่อง สามารถทำให้เลือดประจำเดือนออกน้อยลงได้ภายใน 24 – 48 ชั่วโมง โดยให้ทานในปริมาณ 2 เม็ดต่อวันต่อไปอีก 5- 7 วันหลังเลือดลดลง แล้วจึงเปลี่ยนเป็นทานวันละ 1 ครั้งต่อไปจนหมดแผง

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม ทานวันละ 3 ครั้งจนเลือดออกน้อยลง แล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาเหลือ วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 5 วัน และลดลงจนเหลือวันละ 1 ครั้ง จนครบ 21 วัน โดยอาจพิจารณาทานวันละ 2 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 21 วันในกรณีที่มีเลือดออกขณะทานยาวันละ 1 ครั้ง ⁵²

ในกรณีที่มีเลือดออกปริมาณมาก การพิจารณาให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมขนาดสูง ก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมโดยจะใช้ยาที่มี Estradiol 50 ไมโครกรัมร่วมกับ norgestrol 0.5 มก.  หรือ Norethindrone 1 มก.⁵²

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดลดลง แล้วจึงลดยาลงเหลือ วันละ 4 เวลา เป็นเวลา 4 วัน , วันละ 3 เวลา เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงลดลงเหลือวันละ 2 เวลา ทานต่ออีก 2 สัปดาห์

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด ต่อด้วย ทานทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง , ทานทุก 8 ชั่วโมงเป็นเวลา 48 ชั่วโมง แล้วจึงทานวันละสองครั้งจนครบ 21 วัน

ในผู้ป่วยบางรายที่มีข้อห้ามของการใช้เอสโตรเจนในขนาดสูง อาจพิจารณาให้ ยาคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสติน โดยใช้เป็น Norethindrone acetate (5 – 10 มก.) หรือ Micronized progesterone (200มก.) ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด แล้วจึงทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 4 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ,วันละ 3ครั้ง เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงต่อด้วยทานวันละ 2 ครั้งอีก 2 สัปดาห์

หลังจากหยุดยาจะมีเลือดประจำเดือนออกมาอีกครั้งใน 2 – 4 วันได้เป็นปกติ หลังจากนั้นให้ทานยาคุมกำเนิดตามปกติต่อไปอย่างน้อย 3 – 6 เดือน จะสามารถทำให้เลือดประจำเดือนลดลงได้ถึง 60% ของรอบเดือนปกติ ^53-55 และยังสามารถลดอาการปวดประจำเดือนได้อีกด้วย

การทานยาคุมกำเนิดเพื่อคุมรอบเดือนในระยะยาวช่วง 3 – 6 เดือนหลังการรักษานั้น จะใช้ยาคุมกำเนิดที่มี Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม โดยอาจทานตามวิธีปกติ คือ ทาน 21 วัน หยุด 7 วัน ในกรณีที่มีภาวะซีดไม่มาก (Hemoglobin > 10 mg/dL) หรือ อาจพิจารณาทานยาคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เพื่อลดปริมาณเลือดที่ออกในผู้ป่วยที่มีภาวะซีดมาก (Hemoglobin < 10 mg/dL)^48,49

ในผู้ป่วยที่มีความลำบากในการทานยาเม็ดคุมกำเนิด สามารถที่จะใช้ยา Depot-medroxyprogesterone acetate 150 มก. ฉีดเข้ากล้ามทุก 3 เดือน เพื่อคุมรอบเดือนแทนได้ แต่อาจทำให้เกิดเลือดออกกระปิดกระปอยได้ ซึ่งอาจบดบังอาการของโรคอื่น ๆ ได้

                Estrogen therapy

                การที่มีเลือดประจำเดือนออกมากและนานนั้นมักสัมพันธ์กับเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัว และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยาเม็ดคุมกำเนิด หรือโปรเจสติน แต่ในบางครั้งการที่มีเลือดประจำเดือนออกมากนั้นก่อให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่บาง ซึ่งการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงเป็นการรักษาเบื้องต้นที่ดีที่สุด โดยจะมีวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันตามปริมาณของประจำเดือนที่ออก ดังนี้

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก ให้ใช้ Conjugated equine estrogen 25 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชั่วโมง จนเลือดออกน้อยลง⁵⁶ เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพโดยเชื่อว่าการให้เอสโตรเจนทางหลอดเลือดดำจะไปกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดที่บริเวณหลอดเลือดฝอย ^57,58 แต่ไม่ควรให้เกิน 6 ครั้งเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดได้ ⁵⁹

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกปานกลาง ให้ใช้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. ทานทุก ๆ 4 – 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แล้วจึงลดขนาดยาเหลือ วันละ 1 ครั้ง ทานต่ออีก 7 – 10 วัน

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกเล็กน้อย สามารถให้ทาน Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ไม่ว่าจะใช้ยาวิธีใด ควรจะให้การรักษาต่อด้วยโปรเจสติน หรือยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมต่อ

นอกจากนี้การใช้เอสโตรเจนยังมีประโยชน์ในการรักษา Progesterone breakthrough bleeding ในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือยาฉีดคุมกำเนิดได้ โดยการให้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ปัญหาของการใช้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิด Thromboembolism แพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาถึงข้อดีและข้อเสียของการรักษา และหลักเลี่ยงการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัว หรือเคยมีประวัติเป็น Thromboembolism มาก่อน

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยอีกอย่างของการให้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิดคลื่นไส้อาเจียน ดังนั้น การให้ยาลดอาการคลื่นไส้ เช่น Promethazine 12.5 – 25 มก. ก่อนการให้ยา 1ชั่วโมงก็จะช่วยลดอาการได้มาก⁵²

Dilatation and curettage

                เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการหยุดเลือดที่ออก โดยเฉพาะในรายที่มีสัญญาณชีพผิดปกติ ที่ไม่ได้เกิดจากพยาธิสภาพอื่น ๆ⁶⁰ หรือในผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการให้เอสโตรเจนขนาดสูง^61,62

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติวิธีอื่น ๆ

                Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs)

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างพลอสตาแกลนดิน และเปลี่ยนแปลงสมดุลของ Thromboxane A2 ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการหดรัดตัวของหลอดเลือด และช่วยในการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด กับ Prostacyclin (PGI2) ที่มีฤทธิ์ตรงข้าม  สามารถลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ 20 – 40 %^63,64 และยังใช้ได้ผลดีในเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการใส่ห่วงอนามัย

ยาที่นิยมใช้คือ Mefenamic acid และ Naproxen โดยให้ยา Mefenamic acid 500 มก. วันละ 3 ครั้ง เป็นระยะเวลา 3 – 5 วัน เริ่มจากวันแรกของรอบเดือน

                Levonorgeatrel IUD

                การใช้ห่วงอนามัยที่เคลือบโปรเจสตินสามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 75 – 95 % เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ Cyclic norethidrone^65,66 , NSAIDs และ Tranexamic acid^{6 7} สามารถใช้ได้ดีในผู้หญิงที่มีการตกไข่ และมีรอบเดือนมากกว่าปกติ หรือผู้ที่มีรอบเดือนออกมากจากโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น ไตวาย

Gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa)

                เป็นยาที่ใช้ในการลดเลือดที่ออกผิดปกติในช่วงสั้น ๆ ก่อนที่จะให้การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การผ่าตัดมดลูก การทำ myomectomy เป็นต้น สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของเลือดกลับสู่ระดับปกติ ลดโอกาสการเติมเลือดได้ นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติหลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ไม่สามารถให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเพศได้ แต่เนื่องจากยามีราคาแพงและมีผลข้างเคียงมากจากการขาดเอสโตรเจน จึงทำให้ไม่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในการรักษาระยะยาว

Danazol

                มีผลทำให้เกิดการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการที่มีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำและมีปริมาณแอนโดรเจนที่สูงขึ้น สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 50 %  หรือทำให้ไม่มีประจำเดือนเลยในผู้หญิงบางราย^68-70 โดยจะใช้ยาในขนาด 200 มก.ต่อวัน⁶⁹ แต่ยานี้มีผลข้างเคียงมากจากการที่มีระดับแอนโดรเจนที่สูง คือ น้ำหนักเพิ่ม หน้ามัน เป็นสิว จึงอาจพิจารณาใช้ในบางรายเพื่อลดปริมาณประจำเดือนในช่วงสั้น ๆ ก่อนการผ่าตัด⁷¹

Gestrinone

                เป็นยาที่ได้จากการสังเคราะห์ 19 – nortestosterone มีกลไกการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียง และข้อบ่งชี้เช่นเดียวกับ Danazol โดยใช้ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ทานทุก 3 – 4 วัน

Tranexamic acid

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด มีประสิทธิภาพที่ดีกว่ายากลุ่ม NSAIDs เมื่อใช้ในขนาดที่สูง (2 – 6 มก.ต่อวัน) สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ประมาณครึ่งนึงจากปกติ^72,73 โดยมีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้

Desmopressin

                เป็นสารสังเคราะห์จาก Vasopressin มีฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด ใช้ในการรักษา von Willebrand’s disease⁷⁴ โดยให้ในขนาด 0.3 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ  และอาจให้ซ้ำได้อีกครั้งใน 48 ชั่วโมง⁵²

Endometrial ablasion

                เป็นวิธีที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา และต้องการหลีกเลี่ยงการผ่าตัดมดลูก หรือมีสุขภาพที่ไม่เหมาะสมกับการผ่าตัด มีหลายวิธีการไม่ว่าจะเป็นการใช้ Hysteroscopic Nd:YAG laser photovaporization⁷⁵ , การใช้ Electrosurgical instrument (resectoscopic loop , roller ball)^76,77 จนกระทั่งเครื่องมือและวิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่ เช่น การใช้ Electrode ร่วมกับ Radiofrequency ในการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก^78,79โดยไม่จำเป็นต้องใช้การส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก⁸⁰ สามารถทำได้ง่าย ใช้เวลาที่สั้นลง และใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ได้

การทำ Endometrial ablation สามารถลดปริมาณเลือดได้ในผู้ป่วย 80 – 90 % , 25 – 50 % ของผู้ที่ได้รับการทำ Endometrial ablation จะไม่มีประจำเดือน , 70 – 80 % มีอาการปวดประจำเดือนลดลง , 75 – 90 % มีความพึงพอใจกับผลการรักษา และ 80% ของผู้ป่วยไม่ต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมภายใน 5 ปีหลังทำ^78,81-88

การทำ Endometrial ablation จะได้ผลดีที่สุดถ้าทำในช่วง Early follicular phase หรือหลังจากได้ Progestin , Danazol , และ GnRHa 4 – 6 สัปดาห์ ⁸⁹

เนื่องจากการทำ Endometrial ablation นั้นอาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกหลงเหลืออยู่และเจริญต่อไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยที่ไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ ^90,91 ดังนั้นจึงควรทำ endometrial biopsy ก่อน และหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablation ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก⁹²

References

1. Collett ME, Wertenberger GE, Fiske VM, The effect of age upon the pattern of the menstrual cycle, Fertil Steril 5:437, 1954.
2. Chiazze L, Jr., Brayer FT, Macisco JJ, Jr., Parker MP, Duffy BJ, The length and variability of the human menstrual cycle, JAMA 203:377, 1968.
3. Belsey EM, Pinol APY, and Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation, Menstrual bleeding patterns in untreated women, Contraception 55:57, 1997.
4. Vollman RF, The menstrual cycle, In: Friedman E, ed. Major Problems in Obstetrics and Gynecology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1977.
5. Treloar AE, Boynton RE, Borghild GB, Brown BW, Variation of the human menstrual cycle through reproductive life, Int J Fertil 12:77, 1967.
6. O’Connor KA, Holman DJ, Wood JW, Menstrual cycle variability and the perimenopause, Am J Human Biol 13:465, 2001.
7. Taffe JR, Dennerstein L, Menstrual patterns leading to the final menstrual period, Menopause 9:32, 2002.
8. Wood C, Larsen L, Williams R, Menstrual characteristics of 2,343 women attending the Shepherd Foundation, Aust N Z J Obstet Gynaecol 19:107, 1979.
9. Hallberg L, Higdahl A, Nilsson L, Rybo G, Menstrual blood loss  a population study, Acta Obstet Gynecol Scand 45:320, 1966.
10. Higham JM, O’Brien PMS, Shaw RM, Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, Br J Obstet Gynaecol 97:734, 1990.
11. Cohen BJB, Gibor J, Anemia and menstrual blood loss, Obstet Gynecol Survey 35:597, 1980.
12. Ferenczy A, Pathophysiology of endometrial bleeding, Maturitas 45:1, 2003.
13. Salamonsen LA, Tissue injury and repair in the female human reproductive tract, Reproduction 125:301, 2003.
14. Tabibzadeh S, The signals and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodelling, Mol Hum Reprod 2:77, 1996.
15. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M, Leukocyte networks and human endometrial remodelling, J Reprod Immunol 57:95, 2002.
16. Salamonsen LA, Matrix metalloproteinases and endometrial remodelling, Cell Biol Int 18:1139, 1994.
17. Rodgers WH, Matrisian LM, Giudice LC, Dsupin B, Cannon P, Svitek C, Gorstein F, Osteen KG, Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones, J Clin Invest 94:946, 1994.
18. Zhang J, Salamonsen LA, In vivo evidence for active matrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation, J Clin Endocrinol Metab 87:2346, 2002.
19. Christiaens GCML, Sixma JJ, Haspels AA, Hemostasis in menstrual endometrium: a review, Obstet Gynecol Survey 37:281, 1982.
20. Giudice LC, Ferenczy A, The endometrial cycle. Morphologic and biochemical events, In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Vol. 1, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 271-306.
21. Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995-1998, Circulation 107:43, 2003.
22. de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie A, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P, Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins, J Clin Endocrinol Metab 74:322, 1992.
23. Abulafia O, Sherer DM, Angiogenesis of the endometrium, Obstet Gynecol 94:148, 1999.
24. Horbelt DV, Roberts DK, Parmley TH, Walker NJ, Ultrastructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia, Am J Obstet Gynecol 174:174, 1996.
25. Wilansky DL, Greisman B, Early hypothyroidism in patients with menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 160:673, 1989.
26. Claessens EA, Cowell CL, Acute adolescent menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 139:377, 1981.
27. Smith YR, Quint EH, Hertzberg RB, Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization, J Pediatr Adolesc Gynecol 11:13, 1998.
28. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Andersson O, On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders, Am J Hematol 53:234, 1996.
29. Kouides PA, Evaluation of abnormal bleeding in women, Curr Hematol Rep 1:11, 2002.
30. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA, Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia, Lancet 351:485, 1998.
31. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B, von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia, Obstet Gynecol 97:630, 2001.
32. van Eijkeren MA, Christiaens GCML, Haspels AA, Sixma JJ, Measured menstrual blood loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy, Am J Obstet Gynecol 162:1261, 1990.
33. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS, Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding, Am J Obstet Gynecol 159:1121, 1988.
34. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T, Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range, Br Med J 288:7, 1984.
35. ACOG Committee Opinion, von Willebrand’s disease in gynecologic practice, Int J Gynaecol Obstet 76:336, 2002.
36. Phillips MD, Santhouse A, von Willebrand disease: recent advances in pathophysiology and treatment, Am J Med Sci 316:77, 1998.
37. Werner EJ, Abshire TC, Giroux DS, Tucker EL, Broxson EH, Relative value of diagnostic studies for von Willebrand disease, J Pediatr 121:34, 1992.
38. Dubinsky T, Abu-Gazzeh Y, Stroehlein K, Role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of dysfunctional uterine bleeding in premenopausal women, J Clin Ultrasound 26:180, 1998.
39. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, Brand R, Grady D, Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities, JAMA 280:1510, 1998.
40. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S, Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 188:401, 2003.
41. Gupta JK, Chien PF, Voit D, Clark TJ, Khan KS, Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis, Acta Obstet Gynecol Scand 81:799, 2002.
42. Becker E, Jr., Lev-Toaff AS, Kaufman EP, Halpern EJ, Edelweiss MI, Kurtz AB, The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma, J Ultrasound Med 21:237, 2002.
43. Leone FP, Lanzani C, Ferrazzi E, Use of strict sonohysterographic methods for preoperative assessment of submucous myomas, Fertil Steril 79:998, 2003.
44. Sylvestre C, Child TJ, Tulandi T, Tan SL, A prospective study to evaluate the efficacy of two- and three-dimensional sonohysterography in women with intrauterine lesions, Fertil Steril 79:1222, 2003.
45. Breitkopf D, Goldstein SR, Seeds JW, ACOG technology assessment in obstetrics and gynecology. Number 3, September 2003. Saline infusion sonohysterography, Obstet Gynecol 102:659, 2003.
46. Gurpide E, Gusberg S, Tseng L, Estradiol binding and metabolism in human endometrial hyperplasia and adenocarcinoma, J Steroid Biochem 7:891, 1976.
47. Fraser IS: Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol 30:353, 1990
48. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al. Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathological states. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:369-375.
49. Makarainen L,Ylikorala O. Promary and myoma associated menorrhagia: role of prostaglandins and effect of ibuprofen. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:974-978.
50. Cameron IT, Campbell S. Nitric oxide in the endometrium. Hum Reprod Update 1998; 4:565-569.
51. Zhang J, Nie G, Jian W, et al. Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinase: a mechanism underlying menstruation. Biol Reprod 1998; 59 693-703.
52. Nirupama K De Silva, Robert K Zurawin. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents. UpToDate ONLINE 19.2.2011. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-abnormal-uterine-bleeding-in-adolescents?source=search_result&selectedTitle=1~150.
53. Nelson L, Rybo G, Treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 110:713, 1971.
54. Agarwal N, Kriplani A: Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 75:199, 2001
55. Fraser IS, McCarron G: Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 31:66, 1991
56. DeVore GR, Owens O, Kase N, Use of intravenous premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding : a double-blind randomized control study, Obstet Gynecol 59:285, 1982.
57. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G, Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure, New Engl J Med 315:731, 1986.
58. Heistinger M, Stockenhuber F, Schneider B, Pabinger I, Brenner B, Wagner B, Balcke P, Lechner K, Kyrle PA, Effect of conjugated estrogens on platelet function and prostacyclin generation in CRF, Kidney Int 38:1181, 1990.
59. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Anderssson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234-238.
60. Hamilton JV, Knab DR, Suction curettage: therapeutic effectiveness in dysfunctional uterine bleeding, Obstet Gynecol 45:47, 1975.
61. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of Anovulatory Bleeding. Practice Bulletin No. 14, March 2000
62. Stabinsky SA, Einstein M, Breen JL: Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Surv 54:61, 1999
63. Hall P, Maclachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor CG, Garrioch DB, Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid, Br J Obstet Gynaecol 94:554, 1987.
64. Shaw RW, Assessment of medical treatments for menorrhagia, Br J Obstet Gynaecol 101(Suppl 11):15, 1994.
65. Lethaby A, Irvine G, Cameron I, Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001016, 2003.
66. Lethaby AE, Cooke I, Rees M, Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD002126, 2003.
67. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G, A comparison of flurbiprogen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 164:879, 1991.
68. Beaumont H, Augood C, Duckitt K, et al: Danazol for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2002
69. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al: Effect of danazol on serum gonadotrophins and steroid hormone concentrations in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 87:330, 1980a
70. Higham JM, Shaw RW: A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 169:1134, 1993
71. Bongers MY, Mol BWJ, Brolmann HAM: Current treatment of dysfunctional uterine bleeding. Maturitas 47:159, 2004
72. Coulter A, Kelland J, Peto V, et al: Treating menorrhagia in primary care. An overview of drug trials and a survey of prescribing practice. Int J Technol Assess Health Care 11:456, 1995
73. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2000
74. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, Bonnor J. Endometrial fibrinolytic enzymes in woman with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:768-771.
75. Goldrath MH, Fuller TA, Segal S, Laser photovaporization of endometrium for the treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 140:14, 1981.
76. DeCherney A, Polan ML, Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding, Obstet Gynecol 61:392, 1983.
77. Vancaillie TG, Electrocoagulation of the endometrium with the ball-end resectoscope, Obstet Gynecol 74:425, 1989.
78. Cooper JM, Erickson ML, Global endometrial ablation technologies, Obstet Gynecol Clin North Am 27:385, 2000.
79. Cooper J, Gimpelson R, Laberge P, Galen D, Garza-Leal JG, Scott J, Leyland N, Martyn P, Liu J, A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure system in the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 9:418, 2002.
80. Roy KH, Mattox JH, Advances in endometrial ablation, Obstet Gynecol Surv 57:789, 2002.
81. Weisberg M, Goldrath MH, Berman J, Greenstein A, Krotec JW, Fronio L, Hysteroscopic endometrial ablation using free heated saline for the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:311, 2000.
82. Grainger DA, Tjaden BL, Rowland C, Meyer WR, Thermal balloon and rollerball ablation to treat menorrhagia: two-year results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:175, 2000.
83. Donnez J, Polet R, Rabinovitz R, Ak M, Squifflet J, Nisolle M, Endometrial laser intrauterine thermotherapy: the first series of 100 patients observed for 1 year, Fertil Steril 74:791, 2000.
84. Duleba AJ, Heppard MC, Soderstrom RM, Townsend DE, A randomized study comparing endometrial cryoablation and rollerball electroablation for treatment of dysfunctional uterine bleeding, J Am Assoc Gynecol Laparosc 10:17, 2003.
85. Lethaby A, Hickey M, Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review, Hum Reprod 17:2795, 2002.
86. Townsend DE, Richart RM, Paskowitz RA, Woolfork RE, Rollerball coagulation of the endometrium, Obstet Gynecol 76:310, 1990.
87. Phipps JH, Lewis BV, Prior MF, Roberts T, Experimental and clinical studies with radio frequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia, Obstet Gynecol 76:876, 1990.
88. O’Connor H, Magos A, Endometrial resection for the treatment of menorrhagia, New Engl J Med 335:151, 1996.
89. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA, Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001124, 2002.
90. Horowitz IR, Copas PR, Aarono M, Spann CO, McGuire WP, Endometrial adenocarcinoma following endometrial ablation for postmenopausal bleeding, Gynecol Oncol 56:460, 1995.
91. Brooks-Carter GN, Killackey MA, Neuwirth RS, Adenocarcinoma of the endometrium after endometrial ablation, Obstet Gynecol 96:836, 2000.
92. Valle RF, Baggish MS, Endometrial carcinoma after endometrial ablation: high-risk factors predicting its occurrence, Am J Obstet Gynecol 179:569, 1998.