Residents: Topic Review

Abdominal Hysterectomy

พ.ญ.นวลอนงค์ วงศ์ขันแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

บทนำ

Hysterectomy รากศัพท์มาจากภาษากรีก จากคำว่า ὑστέρα (hystera) แปลว่า” มดลูก” รวมกับ ἐκτομή (ektomḗ) แปลว่า “การตักออก” hystero + ectomy = hysterectomy (1) คือ การผ่าตัดนำมดลูกออกจากร่างกาย ซึ่งเป็นการผ่าตัดที่มากที่สุดในทางนรีเวชและเป็นลำดับที่สองของการผ่าตัดทั้งหมดในอเมริการองจากการผ่าตัดคลอด(2) โดยมีประมาณห้าแสนคนต่อปี ส่วนใหญ่เป็นเนื้องอกทางนรีเวชประมาณ 80% (3) พบว่าสตรีที่อายุ 65 ปี ประมาณ 1 ใน 3 ถูกตัดมดลูกไปแล้ว
ซึ่งปัจจุบันการผ่าตัดมดลูก สามารถทำได้หลายวิธี ซึ่งแพทย์และผู้ป่วยจะร่วมการตัดสินใจ โดยพิจารณาจากข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด โรคที่เป็น รอยแผลเป็น ระยะเวลาการพักฟื้น ค่าใช้จ่าย เป็นต้น

ประวัติการผ่าตัดมดลูก (4)

ประวัติการผ่าตัดมดลูกค่อนข้างจะยาวนานและไม่ทราบเทคนิคที่แน่นอนจนกระทั่งในศตวรรษที่ 19 มีบางหลักฐานบ่งบอกว่ามีการผ่าตัดมดลูกตั้งแต่500 ปี ก่อนคริสตกาล ตั้งแต่สมัยฮิปโปเครติส โดยทำผ่านทางช่องคลอดซึ่งจะตัดในกรณีที่มีprolapse uteri หรือ uterine inversion และมีการผ่าตัดมดลูกมาเรื่อยๆ จนกระทั่ง ปีคศ.1810 Wrisberg ในเสนอข้อมูลเรื่องการทำ vaginal hysterectomy ในมะเร็งมดลูกขึ้น
การผ่าตัดมดลูกทางหน้าท้องทำครั้งแรกในปีคศ. 1825 โดย Langenbeck แต่มักมีภาวะแทรกซ้อนเช่นเลือดไหลไม่หยุดหลังผ่าตัด ส่งผลให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ค่อนข้างมาก จนกระทั่งกลางศตวรรษที่ 19 แพทย์ชาวอังกฤษได้ทำ uterine artery ligation เป็นครั้งแรก จากนั้นต่อมาอีก 50 ปีจึงเป็นเทคนิคที่ได้รับการยอมรับกันอย่างแพร่หลาย และการเสียชีวิต จากการเสียเลือดน้อยลงจากเทคนิคที่ดีขึ้น เช่น ผูกเส้นเลือดก่อน การควบคุมการติดเชื้อ การจัดท่าTrendelenburg จนกระทั่งปลายศตวรรษที่ 19 แพทย์จากโรงพยาบาล John Hopskin ได้เริ่มแบบแผนการผ่าตัดมดลูกซึ่งสามารถลดการเสียชีวิตได้ถึง 5.9 % จนถึงปัจจุบันได้มีการพัฒนาเทคนิคการผ่าตัดอย่างต่อเนื่องได้ได้รับบาดเจ็บต่อเนื้อเยื่อน้อยที่สุดบาดแผลเล็กที่สุดผ่านเช่น การผ่าตัดผ่านกล้อง เป็นต้น

ประเภทของการผ่าตัด (4-6)

แบ่งตามช่องทางการผ่าตัด

• Abdominal Hysterectomy (การผ่าตัดมดลูกผ่านหน้าท้องแบบปกติ)
• Vaginal Hysterectomy (การผ่าตัดมดลูกทางช่องคลอด)
• Laparoscopic Hysterectomy (การผ่าตัดมดลูกโดยใช้กล้องส่องช่องท้อง)
• Robot-assisted hysterectomy (การผ่าตัดมดลูกโดยใช้หุ่นยนต์)

แบ่งตามการเนื้อเยื่อที่ตัด

• Total hysterectomy(การผ่าตัดออกทั้งมดลูกและปากมดลูก)
• Subtotal hysterectomy (การผ่าตัดออกเฉพาะมดลูก คงเหลือปากมดลูกไว้ )
• Radical hysterectomy (การผ่าตัดมดลูกออกร่วมกับการทำ pelvic lymphadenectomy และเอา uterosacral ligament, cardinal ligament และหนึ่งในสามด้านบนของช่องคลอดออก)

ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดมดลูก (4-6)

Benign condition

• Uterine leiomyoma (เนื้องอกของกล้ามเนื้อมดลูก)
• Endometriosis/Adenomyosis (เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่)
• Pelvic organ prolapse (ภาวะกระบังลมหย่อน)
• Abnormal uterine bleeding (เลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก)
• Pelvic pain (ยังมีหลักฐานไม่มากที่สนับสนุนให้ทำ hysterectomy เพื่อการรักษาใน Chronic pain ยกเว้นการปวดระดูหรือมีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน)

Malignant and premalignant disease (โรคมะเร็งในระบบสืบพันธ์เพศหญิง)

• Endometrial hyperplasia with atypia
• Adenocarcinoma in situ of the cervix
• การ staging สำหรับโรคมะเร็งของ uterus, cervix, epithelial ovarian carcinoma, fallopian tube

Acute condition

• Pregnancy related condition เช่น postpartum hemorrhage จาก abnormal placentation , uterine atony uterine rupture, fibroid, extended of uterine scar เป็นต้น
• TOA ที่แตกหรือรักษาด้วยยาไม่ได้ผล

Hysterectomy and prophylactic oophorectomy for familial history of ovarian cancer ในอเมริกามีการผ่าตัดในสตรีอายุ 40 – 65 ปี ถึง 50 – 66%

การประเมินก่อนผ่าตัด (preoperative) (2,4,7,13)

1. การวางแผนการผ่าตัด โดยวางแผนร่วมกันระหว่างแพทย์และผู้ป่วย มีการอธิบาย จดบันทึกข้อมูล (medical record) การเซ็นใบยินยอม (inform consent) พร้อมทั้งบอกให้ผู้ป่วยทราบโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด เช่น การบาดเจ็บต่อลำไส้ บาดเจ็บต่อท่อปัสสาวะ หรือ กระเพาะปัสสาวะได้

1. การลงแผลผ่าตัด : ผู้ป่วยควรทราบล่วงหน้าว่าจะได้รับการลงแผลผ่าตัดรูปแบบไหน และควรแนะนำแนวทางสำรองไว้ก่อนกรณีฉุกเฉิน ไม่สามารถทำการผ่าตัดได้ เช่นในกรณีผ่าตัดส่องกล้องเปลี่ยนเป็นผ่าตัดผ่านหน้าท้อง หรือ ในกรณีที่มีรอยแผลเดิมอยู่แล้ว การผ่าตัดควรลงแผลตามเดิม หรือถ้าแนะนำแล้วผู้ป่วยสามารถตัดสินใจได้
2. การผ่าตัดรังไข่ (elective oophorectomy) แนะนำให้พิจารณาอายุของผู้ป่วย โอกาสในการเกิดโรคหลอดเลือดและโรคกระดูกพรุน ความเสี่ยงทางพันธุกรรมสำหรับโรคมะเร็งรังไข่หรือความเสี่ยงสำหรับการผ่าตัดรังไข่ในภายหลังถ้ารังไข่จะยังคงอยู่ ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับคุณภาพชีวิต แล้วให้ผู้ป่วยตัดสินใจ ในผู้หญิงที่ไม่ได้มีความเสี่ยงสูงของโรคมะเร็งรังไข่ การวางแผนการผ่าตัดมดลูกผู้ป่วยควรได้รับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความเสี่ยงและประโยชน์ของการผ่าตัดรังไข่ร่วมด้วย (8)
3. การตัดปากมดลูก (total/ subtotal hysterectomy)ในการผ่าตัดทั่วไป พบว่า ไม่มีความแตกต่างของการทำงานของระบบปัสสาวะและลำไส้หรือการมีเพศสัมพันธ์ การเลือดเลือดหรือระยะเวลาในการผ่าตัด ดังนั้นถ้าสามารถตัดปากมดลูกออกได้โดยง่าย แนะนำให้ตัดปากมดลูกออกด้วย อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยต้องการเก็บปากมดลูกไว้หรือไม่สามารถตัดปากมดลูกออกได้ ผู้ป่วยควรคัดกรองมะเร็งปากมดลูกอย่างต่อเนื่อง(9)

2. ประเมินความเสียงในการผ่าตัด

1. ซักประวัติ ประวัติทั่วไปๆ ในระบบต่าง ฯ เช่น การใช้ยา การแพ้ยาแพ้อาหาร ประวัติการผ่าตัด โรคประจำตัว หรือโรคร่วมอื่นๆ
2. การตรวจร่างกาย
3. การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
4. ร่วมพิจารณาความเสี่ยงร่วมกับอายุรแพทย์ ในกรณีที่มีโรคประจำตัวหรือมีความเสี่ยงสูง
5. พิจารณาผลการตรวจทางพยาธิวิทยาเดิม ถ้าไม่แน่ใจให้ส่งผลให้ผู้เชียวชาญวิเคราะห์ใหม่

3. การป้องกันก่อนการผ่าตัด (prophylaxis measure) (12,13)

1. Thromboprophylaxis การป้องกันภาวะ venous thromboembolism (VTE) มีทั้งการใช้ยาและป้องกันแบบเชิงกลนั้น ขึ้นอยู่กับผู้ป่วยมีปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วย ซึ่งมีเกณฑ์การแบ่งตามองค์กรต่างๆ โดย ดังนี้
   ACOG (10) (วิทยาลัยสูตินรีแพทย์) ป้องกันก่อนผ่าตัดและหลังผ่าตัด 7 วัน หรือจนกว่าผู้ป่วยกลับบ้าน
   • ความเสี่ยงต่ำ : ไม่จำเป็นต้องป้องกันก่อนผ่าตัด
   • ความสี่ยงปานกลาง :
   1. • Stocking compression / pneumatic compression ตั้งแต่เริ่มผ่าตัดจนกระทั่งฟื้นจากการผ่าตัด
      • Unfractionated heparin (5,000 U) 2 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และให้ต่อทุก 8 ชั่วโมง
      •  Low-molecular-weight heparin (dalteparin, 2,500 antifactor-Xa U, or enoxaparin, 40 mg) 12 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และ หลังผ่าตัดวันละครั้ง
   • ความเสี่ยงสูง
   1. • Unfractionated heparin (5,000 U) 2 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และให้ต่อทุก 8 ชั่วโมง
      • Low-molecular-weight heparin (dalteparin, 2,500 antifactor-Xa U, or enoxaparin, 40 mg) 12 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และ หลังผ่าตัดวันละครั้ง

ACCP(11) (วิทยาลัยแพทย์ทรวงอกของอเมริกา) สำหรับผู้ป่วยที่จะผ่าตัดมดลูก ถือเป็นความเสี่ยงในระดับปานกลาง ควรให้ยา Thromboprophylaxis (คะแนน Caprini 3 ถึง 4) ยกเว้น ประเมินแล้วมีความเสี่ยงต่ำ (Caprini คะแนน < 2; ผู้หญิง ≤ 40 ปีเท่านั้นและไม่มีมีปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ)

* LDUH = low dose unfractionated heparin; LMWH = low-molecular-weight heparin
ตารางที่ 1แสดงวิธีการป้องกันการเกิดภาวะ venous thromboembolism (VTE)

2) Antibiotic prophylaxis (14)
ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกทางช่องท้องควรได้รับการป้องกันโรคยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ (IV) สำหรับยาปฏิชีวนะที่เหมาะสม คือ กลุ่ม 1st generation cephalosporin ถ้าผู้ป่วยที่แพ้ cephalosporin พิจารณาให้เป็น clindamycin, erythromycin, หรือ metronidazole โดยควรจะบริหารยาปฏิชีวนะป้องกันโรค 15-60 นาทีก่อนที่จะลงแผลที่ผิวหนัง หากขั้นตอนการเปิดหน้าท้องนาน (เช่น> 3 ชั่วโมง) หรือถ้าการสูญเสียเลือดประมาณ> 1500 มิลลิลิตรปริมาณที่เพิ่มขึ้นของยาปฏิชีวนะป้องกันโรคอาจได้รับ 3-4 ชั่วโมงหลังจากที่ปริมาณเริ่มต้น

3) Endocarditis Prophylaxis
AHA (สมาคมโรคหัวใจของอเมริกา 2007) ไม่แนะนำให้ยาฆ่าเชื่อเพื่อป้องกันการเกิดโรคเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบในกรณีที่รับการผ่าตัดทางระบบ genitourinary หรือgastrointestinal tract ดังนั้นการผ่าตัดมดลูกจึงไม่มีความจำเป็นต้องให้ยาป้องกันการเกิดเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ

การเตรียมผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด (2,4,13)

1) การเตรียมลำไส้ (Preoperative Bowel Preparation) (4)

การผ่าตัดมีโอกาสเกิดบาดบาดเจ็บต่อลำไส้เล็ก ลำไส้ใหญ่ ซึ่งเกิดจากการมีพังผืดในช่องท้อง การการเกิดผ่าตัดมาก่อนหรือเคยมีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน มีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ซึ่งถ้าเกิดการบาดเจ็บต่อลำไส้อาจเกิดการติดเชื้อได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีหลักฐานว่าการเตรียมลำไส้ก่อนการผ่าตัดจะช่วยลดการติดเชื้อได้จริง และการเตรียมลำไส้ ยังส่งผลให้เกิดอาการคลื่นไส้อาเจียน และปวดเกร็งท้อง ดังนั้นจึงไม่ได้แนะนำให้เตรียมลำไส้ก่อนการผ่าตัด

2) การป้องกันแผลผ่าตัดติดเชื้อ (surgical site infection prevention)(15) : Clostridium difficile

• Antibiotic prophylaxis ดังที่กล่าวข้างต้น
• Skin preparation(16)
  • 4%chlorhexidine gluconate solution ร่วมกับ 70%isopropyl alcohol
  • การใช้ chlorhexidine-alcohol ดีกว่าการใช้ povidone-iodine และ iodine-alcohol
  • การให้อาบน้ำด้วย Chlorhexidine ก่อนผ่านตัด ไม่ได้ป้องกันภาวะแผลผ่าตัดติดเชื้อ
  • ไม่จำเป็นที่จะกำจัดขน ผู้ป่วยที่โกนมีแนวโน้มที่จะพัฒนาติดเชื้อแผลผ่าตัด หากต้องการกำจัดขนให้เลือกเป็นตัดมากกว่าโกน
• Vaginal preparation(17)
  • สามารถใช้ได้ทั้ง povidone-iodine (PVP-I) หรือ chlorhexidine gluconate ร่วมกับ 4%isopropyl alcohol ในอเมริกานิยมใช้ PVP-I มากกว่า แต่หลายที่ทั่วโลกนิยมใช้ chlorhexidine เนื่องจากสามารถลดskin flora ได้มากกว่า PVP-I ในบางการศึกษาพบว่าchlorhexidineทำให้เกิดอาการแพ้หรือระคายเคืองได้มากกว่าแต่บางการศึกษาก็พบว่าไม่มีความแตกต่างกันทั้งการทำให้เกิดอาการแพ้หรือการป้องกันการติดเชื้อของทั้งสองชนิด ซึ่งยังไม่มีข้อแนะนำให้ใช้สารใดดีที่สุดในการเตรียมช่องคลอด ในกรณีที่ผู้ป่วยเกิดอาการแพ้ สามารถใช้ sterile saline หรือแชมพูเด็ก

3) รักษา Bacterial vaginosis (18-19) สำหรับผู้หญิงที่มีช่องคลอดอักเสบจากเชื้อแบคทีเรีย ควรได้รับการรักษายาปฏิชีวนะMetronidazole 7 วัน โดยเริ่มต้น 4วันก่อนการผ่าตัด สามารถลดความถี่ของการติดเชื้อในช่องคลอดได้

4) Preoperative GnRH analogues(20) การรักษาก่อนการผ่าตัด3-4เดือนด้วย gonadotropin-releasing analogues (GnRH) จะช่วยลดลงขนาดมดลูกลง และส่งผลให้การเสียเลือดในระหว่างการผ่าตัดและเวลาการผ่าตัดน้อยลง

เทคนิคการผ่าตัด (2,4,13)

1. Position การจัดท่า

• จัดท่านอนหงายหรือท่า lithotomy เมื่อผ่าตัดเข้าช่องท้อแล้วอาจพิจารณาเป็นท่า trendelenburg (หัวต่ำ)
• ผู้ผ่าตัดอยู่ทางด้านซ้ายของผู้ป่วย ถ้าถนัดขวา เพื่อให้มือถ้าที่ถนัดสามารถล้วงลงไปยังบริเวณ pelvic organ ได้ง่าย
• คาสายสวนกระเพาะปัสสาวะ Foley’s catheter
• ตรวจภายในเพื่อประเมินอวัยวะภายใน ภายหลังจากที่ผู้ป่วยสลบแล้ว
• ทำความสะอาดด้วยน้ำยาฆ่าเชื้อที่ช่องท้องและช่องคลอด โดยทำความสะอาดหน้าท้องตั้งแต่ xiphoid จนถึง upper anterior thigh

2. Skin incision การลงแผลผ่าตัด

โดยทั่วไปการลงแผลหน้าท้องทำได้ 2 แนว คือ การลงแผลในแนวกึ่งกลางลำตัวต่ำกว่าระดับสะดือ (Low midline incision) ความยาวของแผลผนังหน้าท้องประมาณ 10 -15 cm และการลงแผลในแนวขวางลำตัวตรงตำแหน่ง Skin crease เหนือหัวหน่าว (Pfannenstiel incision) การลงแผลที่สองนี้มีข้อดีคือ แผลสวยงามและรอยแผลซ่อนอยู่ใต้ขอบกางเกงชั้นใน ความแข็งแรงของแผลดีกว่า ทำให้เกิด Incision hernia น้อยกว่า อาการปวดแผลน้อยกว่า แต่มีข้อเสียคือ การขยายขนาดของแผลผ่าตัดทำได้ไม่ดีเท่าแบบ midline incision และใช้เวลาการทำผ่าตัดนานกว่า

การพิจารณาแนวแผลขึ้นกับขนาดของมดลูกด้วย ในกรณีที่มดลูกขนาดเล็ก (< 16 สัปดาห์)มักลงแผลแนวขวางได้ เช่น Pfannenstiel Cherney หรือ Maylard technique แต่ในกรณีก้อนเนื้อมดลูกขนาดใหญ่ (ขนาด≥ 16 สัปดาห์หรือ 350 กรัม) อาจพิจารณาลงแผลเป็นแนวตั้ง เพื่อความสะดวกในการตัดมดลูกออก และก็สามารถขยายไปเหนือสะดือได้ง่ายในกรณีฉุกเฉิน กรณีที่ผู้ป่วยน้ำหนักมาก ผนังหน้าท้องหนา เพิ่มความเสี่ยงต่อแผลผ่าตัดติดเชื้อได้ ควรหลีกเลี่ยงการลงแผลหน้าท้องบริเวณที่เป็นรอยพับ (panniculus) เนื่องจากเป็นจุดอับมีการสะสมของเชื้อโรคได้ง่าย อาจพิจารณาทำ panniculectomy ร่วมด้วย

โดยทั่วไปลงแผลด้วยมีด หากมีแนวแผลเดิมอาจพิจารณาเลาะscar เดิมออกก่อน หากลงแผลในแนวขวาง (Pfannenstiel incision) ระวังโดน inferior epigastric artery หลังจากนั้นเปิดหน้าท้องผ่านชั้นไขมันและใยกล้ามเนื้อจนเข้าสู่ช่องท้อง หากสงสัยมะเร็งอาจพิจารณาเก็บperitoneal fluid for cytologic หลังจากนั้นควรตรวจดูอวัยวะต่างๆในเชิงกราน ช่วงท้อง และต่อมน้ำเหลือง โดยใช้มือคลำสำรวจอวัยวะภายในต่างๆ เช่น มดลูก รังไข่ ตับ กระบังลม เป็นต้น

การตัดมดลูกโดยไม่ได้วางแผนหรือฉุกเฉิน อาจลงแผลหน้าท้องแนวตั้งเพื่อให้exposureดีที่สุดและสามารถขยายได้อย่างง่าย และควรผูกห้ามเลือดที่ ovarian and uterine vessels ให้เร็วที่สุดเท่าที่จะเป็นไปได้

รูปที่ 1 แสดง skin incision แบบต่างๆ (21)

รูปที่ 2 แสดง skin incision กรณีผู้ป่วยน้ำหนักมาก (4)

3. Exposure ส่วนใหญ่นิยมใช้ self-retractor มากกว่าในการตัดมดลูกทางหน้าท้อง แต่การใช้มือถือ retractors ก็เป็นทางเลือกที่สามารถทำได้เช่นกัน ขึ้นกับความถนัด หากมดลูกขนาดใหญ่มากไม่สามารถใส่ retractor ได้ อาจต้องให้เลาะพังผืดออกก่อนจนมีพื้นที่มากพอที่จะวาง retractor ได้ โดยควรคำนึงถึงตำแหน่งที่วางเพื่อหลีกเลี่ยงการกด femoral nerve และต้องให้แน่ใจว่าไม่มีลำไส้ถูกกดอยู่

4. Bowel packing ใช้swab packing ในการกันลำไส้ ไม่ให้มารบกวนการผ่าตัด ทำร่วมกับ Trendelenburg position

5. Lysis adhesion ถ้ามีพังผืดในช่องท้อง ควรแยกอวัยวะต่างๆให้เห็นชัดเจน ว่าเป็นมดลูก รังไข่ ลำไส้ หรือกระเพาะปัสสาวะ เพื่อให้เห็นอวัยวะสำคัญ เช่น ท่อไต หรือเส้นเลือด ป้องกันการบาดเจ็บต่ออวัยวะดังกล่าว

6. Hysterectomy (2,4,14) *รูปขั้นตอนทั้งหมด (2) การตัดมดลูกมีขั้นตอนดังนี้

1) Elevation of the uterus ใช้ Kocher clampsโค้งยาว 2 ตัว จับบริเวณเนื้อเยื่อมดลูกทั้ง 2 ข้าง โดยบริเวณ cornu โดยจับทั้ง round ligament, ovarian ligaments และท่อนำไข่ไว้ด้วยกัน ให้ปลายของ Kocher clamps อยู่ที่ระดับ isthmus ของมดลูก จุดประสงค์คือเพื่อใช้จับโยกมดลูกในขณะที่ทำการผ่าตัดเนื้อเยื่อรอบมดลูกและปากมดลูกทั้งสองข้าง เพื่อช่วยดึงมดลูกขึ้นมา และป้องกันไม่ได้เลือดไหลย้อนกลับเมื่อตัด round ligament

2) Round ligament ligation ถ้าจะตัดด้านไหนให้ดึงมดลูกไปทางด้านตรงข้ามเพื่อให้ round ligament ตึงขึ้น ใช้ Kocher clamps 2 ตัว จับ round ligament ควรจับบริเวณ ส่วนกลาง หรือค่อนไปทางด้านนอกของมดลูก แล้วใช้ Mayo scissors ตัดระหว่าง clamp แล้วเย็บผูก round ligament ด้าน pelvic side wall ด้วย delayed absorbable suture

3) Broad ligament dissection เปิด retroperitoneal space โดยใช้ clamps จับไว้เพื่อเปิด broad ligament ขนานกับinfundibulopelvic ligament แล้วใช้ Metzenbaum scissors หรือ จี้ไฟฟ้า เปิด anterior leaf ของ board ligament โดยเริ่มจากรอยตัดขวางของ round ligamnet ลงมาตามแนว vesicouterine peritoneal fold และตัด posterior leaf ของ board ligament ไปยัง pelvic wall แล้ว blunt dissect เพื่อดูท่อไตซึ่งทอดข้าม pelvic brim ที่ bifurcation ของ common iliac artery ท่อไตจะอยู่ติดกับด้านmedial หรือ posterior leaf ของ broad ligament โดยทั่วไปแล้วไม่ได้แนะนำให้ใส่ ureter stent เพื่อป้องกันการบาดเจ็บต่อท่อปัสสาวะ และอาจใส่ได้ในกรณีที่คิดว่าผ่าตัดยาก มีพังผืดมาก ไม่สามารถมองเห็นอวัยวะได้ชัด

4) Infundibulopelvic ligament ligation ใช้นิ้วคล้อง infundibulopelvic ligament ข้างขวาไว้ในนิ้วมือ แล้วหนีบด้วย Kocher clamps 2 ตัว ตรงส่วน distal ต่อท่อนำรังไข่และรังไข่ ตัดระหว่าง clamps ด้วย Mayo scissors ผูก ใต้ Kocher clamps ที่ชิด pelvic wall ด้วยไหม 2 เส้น ทีละเส้น

• กรณีตัดรังไข่ ตัด infundibulopelvic ligament
• กรณีไม่ตัดรังไข่ ให้หนีบ ตัด และผูก ovarian ligament ท่อนำรังไข่และเส้นเลือดด้านใต้ต่อรังไข่ หนีบ ตัด และผูกround ligament และinfundibulopelvic ligament ข้างซ้ายเช่นเดียวกับข้างขวา

จากนั้น ผูกstump ของรังไข่และท่อนำรังไข่ไว้กับ Kocher clamps แล้วตัด vesicouterine peritoneum ทั้งสองข้างมาชนกันเพื่อแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากปากมดลูก

5) Bladder mobilization ดึงมดลูกขึ้นไปทางด้านศีรษะของผู้ป่วยโดยการจัดclamp แล้วสอดปลาย Metzenbaum scissors หรือ ปลายจี้ไฟฟ้า แหวกตรง avascular space ระหว่างกระเพาะปัสสาวะและปากมดลูกให้เป็นช่อง แล้วค่อยๆแยกกระเพาะปัสสาวะลงไปเรื่อยๆ จนถึงผนังช่องคลอด ให้เลยปากมดลูกไปเล็กน้อย แนะนำให้ทำเป็น sharp dissect มากกว่า blunt dissect เพราะมีโอกาสบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะได้ง่าย โดยเฉพาะกรณีที่เคยผ่าตัดคลอดมาก่อน จากนั้นใช้ retractor ช่วยดึง bladder peritoneum ลง ถ้ามีเลือกออกให้จี้ด้วยไฟฟ้าหรือหนีบผูกด้วยไหม

6) Uterine vessel ligation โยกมดลูกไปด้านตรงข้ามที่จะตัด เพื่อช่วยตรึง lower uterine segment แล้วค่อยๆเลาะ loose connective tissue ที่อยู่ข้างๆ (skelentonized)โดยใช้Metzenbuam หรือelectro surgery เพื่อให้เห็นเส้นเลือดชัดเจนขึ้น แล้วค่อยๆเลาะ จนเห็น uterine artery ทั้งเส้น แยกออกมาจาก hypogastric artery ก่อนที่จะข้ามท่อไต แล้วใช้ Heaney clamps หนีบ uterine artery ตรงตำแหน่งรอยต่อมดลูกและตัวมดลูก แล้วตัดและผูกทำทั้งสองข้าง

7) Incision of posterior peritoneum ดึงมดลูกขึ้นมาบริเวณกระดูกหัวหน่าว เพื่อให้ uterosacral ligament ตึงและเห็น cul de sac ชัดเจน แล้วใช้ปลาย Metzenbaum scissors หรือ ปลายจี้ไฟฟ้า เลาะแยก peritoneum ที่บริเวณรอยต่อระหว่าง rectum กับ Uterosacral ligament เพื่อดัน rectum ลงไปด้านหลัง

8) Cardinal ligament ligation เลาะแยก cardinal ligament ซึ่งอยู่ในต่อ Uterine vessel 2-3 cm ขนาน ต่อกับ uterus ค่อยๆ หนีบ ตัด และเย็บผูก cardinal ligament 2 ข้างลงไปเรื่อยๆพร้อมๆกับใช้นิ้วเลาะเเยก rectum ออกจากด้านหลังของผนังช่องคลอด จนเลยตำแหน่งปากมดลูกเล็กน้อย

9) Removal of the uterus โดยการดึงมดลูกไปทางศีรษะ แล้วคลำหาปากมดลูก แล้วใช้ curved Heaney clamps หนีบทั้งสองข้างใต้ต่อปากมดลูกที่ external cervical os แล้วใช้กรรไกรหรือมีดตัดมดลูกออกมา

10) Cervical amputation or removal แบ่งประเภทของการดังนี้

• Total hysterectomy คือการตัดมดลูกรวมทั้งปากมดลูกออกทั้งหมด มีเทนนิดดังนี้
  • Intrafascial technique เป็นเทคนิคที่สามารถหลีกเลี่ยง neurovascular supply บริเวณ cervicovaginal junction หลีกเลี่ยง pubovesicocervical fascia โดยการตัด transverse incisionsที่ปากมดลูกทั้งด้านหน้าและด้านหลัง ใต้ระดับของ uterine vasculature ซึ่ง pubovesicocervical fascia ถูก blunt dissect ออกจาก lower uterine segment และcervix โดยใช้ด้ามมีดหรือgauzeพันนิ้วชี้ แต่ต้องระวังไม่ให้ลึกเกินไปหรือผิดแนวจะทำให้ทำยากและเลือดออกมากได้ จากนั้นใช้ Heaney clamp โค้งจับข้างใน fasciaทั้งสองข้างของมดลูกจนถึง uterosacral ligaments และupper vaginaที่ต่ำกว่าปากมดลูก แล้วจึงตัดมดลูกออก
  • Extrafascial technique – เป็นวิธีที่นิยมทำทั่วไป โดยตัดบริเวณ cervicovaginal junction ในตำแหน่งเดียวกับที่สามารถคลำปากมดลูกได้ด้านนอกของ fascia ได้เลย
• Subtotal hysterectomy (supracervical hysterectomy) กรณีที่ต้องการเก็บปากมดลูกไว้ให้หนีบ cardinal and broad ligaments บริเวณตรงกลางระหว่าง internal and external cervical ostia หลังจากนั้นใช้มีดหรือจี้ไฟฟ้าตัดบริเวณ Endocervix แล้วเย็บปิดบริเวณ lower segment ด้วย absorbable material เบอร์ 0 แบบ continuous หรือ interrupted

11) Vaginal cuff closure มีวิธีการเย็บหลายวิธีด้วยกัน ซึ่งจากการศึกษาแบบRCTพบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการติดเชื้อหลังผาตัดระหว่างวิธีการเย็บปิดstump หรือเปิดstumpไว้ ยกตัวอย่าง 3 วิธีคือ โดยทั่วไปใช้วิธีเย็บปิดstump โดยการเย็บมุมทั้งสองด้านของช่องคลอด ด้วยวิธี figure-of-eight ด้วย absorbable suture เบอร์ 0 แล้ว เย็บปิดผนังช่องคลอดแบบ continuous-locked suture

• Apical prolapse prevention: ความสัมพันธ์ระหว่างการเกิดpelvic organ prolapse หลังจากการตัดมดลูกยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ แต่มีผู้เชี่ยวชาญให้ความเห็นว่า vaginal apex ควรจะถูกเย็บซ่อมเพื่อลดการหย่อนในเวลาต่อมา เทคนิคทั่วไปสำหรับการป้องการหย่อน (vaginal apex suspension) คือ การตัดมดลูกแบบintrafascial เพื่อที่จะรักษา the uterosacral-cardinal ligament complexไว้ รวมถึงการผูก uterosacral ligaments ไว้กับมุม vaginal ในขณะเย็บปิดช่องคลอด

12) Final examination and closure ล้างด้วย warm saline หรือ Ringer’s lactate solution ตรวจหาจุดเลือดออกในบริเวณที่ผ่าตัดทำการห้ามเลือดด้วยวิธีที่เหมาะสม ตรวจดูให้แน่ใจว่าไม่มีการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ ส่วนการป้องกันการเกิดพังผืดหลังผ่าตัดสามารถทำได้ เช่นให้มีการเสียเลือด หรือมีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อน้อยที่สุด หรืออาจวาง anti-adhesive barriersร่วมด้วย
การเย็บปิดหน้าท้อง เย็บปิดทีละชั้น

• Peritoneum closure เย็บปิดเยื่อบุช่องท้องเพื่อลดการเกิดเยื่อพังพืด (22) แต่บางการศึกษาพบว่าไม่มีความจำเป็นต้องเย็บปิด (23)
• Fascia closure เย็บ fascia ด้วย interrupted หรือ continuous ก็ได้ โดยใช้ monofilament absorbable suture เบอร์ 1 หรือ 0
• Skin closure เช็ดจุดเลือดออกและหยุดเลือด ถ้าชั้นไขมันหนามากกว่า 2 cm เย็บ fat ด้วย interrupted absorbable suture และเย็บปิดskinด้วย staples หรือ subcuticular sutures

ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด

ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ ได้แก่
1) Hemorrhage ปกติเสียเลือดจากการผ่าตัดมดลูกโดยเฉลี่ยประมาณ 300 – 400 ml ซึ่งมีประมาณ 1- 2%ทีเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการเสียเลือดมาก โดย 2- 12%ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ต้องได้รับการเลือด แบ่งเป็น

• Intraoperative hemorrhage เป็นการเสียเลือดระหว่างผ่าตัดที่ต้องให้เลือดทดแทน หรือเสียเลือดมากกว่า 1000 ml และไม่มีภาวะซีดก่อนการผ่าตัด ( Hb <11mg%) ไม่มีเลือดออกหลังผ่าตัด และ ไม่มีการผ่าตัดอื่น นอกจาก colporrhaphy, adnexectomy, หรือ appendectomy
• Postoperative hemorrhage หมายถึง การมีเลือดออกหลังการผ่าตัดที่ต้องให้มีการเย็บ vaginal cuff ซ้ำอีกครั้ง หรือ vascular pedicles แบ่งเป็นสองระยะ คือ early postoperative hemorrhage(ภายใน 48 ชั่วโมง) และ late (มากกว่า 48 ชั่วโมง)

2) Infection 11% ของผู้ที่ได้รับantibioticก่อนผ่าตัดพบว่าภาวการณ์ติดเชื้อ โดยคำจำกัดความของ postoperative febrile morbidity หมายถึงการมีไข้ มากกว่า 38 องศาเซลเซียสสองครั้ง จากการวัดห่างกันอย่างน้อย 4 ชั่วโมง และเกิดขึ้นหลังผ่าตัดมากกว่า 24 ชั่วโมง แบ่งการติดเชื้อเป็นสามกลุ่มดังนี้

• unexplained fever หมายถึง การมีไข้ที่ไม่สามารถหา source of infection ได้ พบว่า การมีไข้หลังผ่าตัด
• Operative site infection การให้ prophylactic antibiotic สามารถลดอัตราการเกิด wound infection ได้แก่ wound infection vaginal stump infection เป็นต้น
• Infection remote from operative site เช่น intraabdominal infection urinary tract infection และ pneumonia โดยมีความเสี่ยงที่จะเกิดเพิ่มขึ้นในผู้ป่วยที่มีประวัติเป็นโรคปอด ประวัติ alcoholism และ ผู้ป่วยที่มีอายุมาก ซึ่งถือว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง

3) Injuries to adjacent organs – อันตรายต่ออวัยวะข้างเคียงจากการผ่าตัดพบได้เสมอ อวัยวะที่เป็นอันตราย ได้แก่ bladder, bowel และ ureter

4) Bowel obstruction / ileus ภาวะ bowel ileus สามารถพบได้บ่อยหลังผ่าตัด ส่วนโอกาสเกิด bowel obstruction 13.6/10,000 คนที่ได้รับการผ่าตัดด้วยภาวะที่ไม่ใช่มะเร็ง ส่วนใหญ่เกิดจากพังผืดในช่องท้อง (24)

เอกสารอ้างอิง

1. Hysterectomy. Available at :https://en.wikipedia.org/wiki/Hysterectomy.
2. Berek, Jonathan S. Berek & Novak’s Gynecology, 14th edition. Lippincott Williams & Wilkins 2007.
3. Andreas Stang. Educational level, prevalence of hysterectomy,and age at amenorrhoea: a cross-sectional analysis of 9536 women from six population-based cohort studies in Germany. Stang et al. BMC Women’s Health 2014, 14:10.
4.  Howard W. Jones III . Abdominal Hysterectomy /In;Te Linde’s Operative Gynecology.11th edition. Wolters Kluwer,2015.P.1245-1280.
5.  Falcone T, Walters MD. Hysterectomy for benign disease. Obstet Gynecol. 2008 Mar;111(3):753-67.
6. Johnson N, Barlow D, Lethaby A, Tavender E, Curr E, Garry R. Surgical approach to hysterectomy for benign gynaecological disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006.
7. Michael Moen. Hysterectomy for Benign Conditions of the Uterus .Total Abdominal Hysterectomy. Obstet Gynecol Clin N Am 43 (2016) 431–440.
8. ACOG Practice Bulletin No. 89. Elective and risk-reducing salpingo-oophorectomy. Obstet Gynecol. 2008 Jan;111(1):231-41.
9. Lethaby A, Mukhopadhyay A, Naik R. Total versus subtotal hysterectomy for benign gynaecological conditions. Cochrane Database Syst Rev. 2012;4:CD004993.
10. ACOG Practice Bulletin No. 84: Prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Obstet Gynecol. 2007 Aug;110(2 Pt 1):429-40.
11. Gould MK, Garcia DA, Wren SM, Karanicolas PJ, Arcelus JI, Heit JA, et al. Prevention of VTE in nonorthopedic surgical patients: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012 Feb;141(2 Suppl):e227S-77S.
12. Alexander Friedman. Obstetric Venous Thromboembolism Prevention for Obese Women. Available at : https://www.acog.org/-/media/Departments/Public-Health-and-Social-Issues/Final-and-Approved-Presentations/10-Friedman–Obstetric-VTE-and-Obesity.pdf?dmc=1&ts=20161005T0517034635
13. Thomas G Stovall,William J Mann, Jr, . Abdominal hysterectomy. Available at : http://www.uptodate.com/contents/abdominal-hysterectomy?source=search_result &search=Abdominal +hysterectomy&selectedTitle=1~85
14. Antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. ACOG Practice Bulletin No. 104. (Replaces Practice Bulletin Number 74, July 2006, Reaffirmed 2016) American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009;113:1180–9.
15. Aarts JWM, Nieboer TE, Johnson N, Tavender E, Garry R, Mol BWJ, Kluivers KB.Surgical approach to hysterectomy for benign gynaecological disease.Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 8. Art. No.: CD003677.DOI: 10.1002/14651858.CD003677.pub5.
16. Micah L Hemani, Herbert Lepor. Skin Preparation for the Prevention of Surgical Site Infection: Which Agent Is Best?. Rev Urol. 2009 Fall; 11(4): 190–195.
17. William J Mann, Jr, MD. Overview of preoperative evaluation and preparation for gynecologic surgery. Available at : http://www.uptodate.com/contents/overview-of-preoperative-evaluation-and-preparation-for-gynecologic-surgery
18. ACOG Practice Bulletin No. 74. Antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures. Obstet Gynecol. 2006 Jul;108(1):225-34.
19. Larsson PG, Carlsson B. Does pre- and postoperative metronidazole treatment lower vaginal cuff infection rate after abdominal hysterectomy among women with bacterial vaginosis? Infect Dis Obstet Gynecol. 2002;10(3):133-40.
20. Lethaby A, Vollenhoven B, Sowter M. Pre-operative GnRH analogue therapy before hysterectomy or myomectomy for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2001(2):CD000547.
21. Vargas Fiesco.et al. Obstetricia integral siglo XXI. Tomo II.Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá.2010.
22. Robertson D, Lefebvre G, Leyland N, Wolfman W, Allaire C, Awadalla A, et al. Adhesion prevention in gynaecological surgery. J Obstet Gynaecol Can. 2010 Jun;32(6):598-608.
23. Jaszczak SE, Evans TN. Intrafascial abdominal and vaginal hysterectomy: a reappraisal. Obstet Gynecol. 1982 Apr;59(4):435-44.
24. Al-Sunaidi M, Tulandi T. Adhesion-related bowel obstruction after hysterectomy for benign conditions. Obstet Gynecol 2006; 108:1162.

The Role of radiation therapy in Gynecologic cancer

นพ. สันต์ธีร์ ติยะธะ
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. นพ. ฉลอง ชีวะเกรียงไกร 

บทนำ

รังสีรักษามีบทบาทหลักในการดูแลรักษาผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช เช่น มะเร็งปากมดลูก โดยรังสีรักษาจะรักษาให้หายจากโรคหลังจากการผ่าตัด และช่วยลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำเฉพาะที่หลังจากผ่าตัดในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก รังสีรักษาก็จะช่วยลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำเฉพาะที่หลังจากผ่าตัดตัดมดลูกในผู้ป่วยที่มีความเสียงสูงเช่นกัน นอกจากนั้น ยังมีบทบาทในมะเร็งช่องคลอด มะเร็งปากช่องคลอด และมะเร็งรังไข่ ซึ่งจะกล่าวต่อไป

ฟิสิกส์รังสีรักษา

ฟิสิกส์รักษา (radiation physics) คือการศึกษาปฎิกิริยาของรังสีกับสสาร ซึ่งในการรักษาผู้ป่วยโดยการใช้รังสีรักษา สสารหมายถึงทั้งตัวก้อนมะเร็งและเนื้อเยื่อปกติเช่น ผิวหนัง อวัยวะภายใน หรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน เป็นต้น

รังสี (radiation) คือพลังงานที่แผ่ออกมาจากต้นกำเนิดรังสี โดยงานทางรังสีรักษาจะเป็นการนำรังสีเอกซ์หรืออนุภาคอิเล็กตรอนพลังงานสูง และรังสีแกมมา ซึ่งมาจากแหล่งกำเนิดต่างชนิดกันกล่าวคือ

• รังสีเอกซ์หรืออนุภาคอิเล็กตรอนพลังงานสูงได้จากเครื่องเร่งอนุภาค (linear acceleration)
• รังสีแกมมา ได้จากเครื่องโคบอลท์-60

รังสีเอกซ์และรังสีแกมมา จะใช้อนุภาคโฟตอนไปทำปฎิกิริยากับเซลล์มะเร็งซึ่งมีประสิทธิภาพในการรักษา อนุภาคอื่นเช่น นิวตอน มีบทบาทในรังสีรักษาค่อนข้างน้อย ยกเว้นบางกรณีเช่น อนุภาคนิวตอน มักใช้ในเนื้องอกต่อมน้ำลาย(salivary gland tumors) หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก(prostate cancers) เป็นต้น

ปฏิกิริยาที่เกิดขึ้นเมื่อรังสีผ่านเข้าไปในเนื้อเยื่อเป็นปฏิกิริยาเรียกว่า Coptom effect ซึ่งเกิดจากการที่รังสีโฟตอนไปทำปฏิกิริยากับอิเล็กตรอนที่อยู่รอบนิวเคลียส ทำให้อิเล็กตรอนกระเด็นออกมาจากวงโคจรและได้โฟตอนที่มีพลังงานลดลงที่วิ่งหักเหไปจากทิศทางเดิม ซึ่งปฏิกิริยานี้จะไม่ขึ้นกับ atomic number ของเนื้อเยื่อทำให้ปริมาณรังสีที่ถูกดูดซับไว้ในเนื้อเยื่อไม่ค่อยแตกต่างกัน ทำให้ปริมาณรังสีไม่ไปสะสมทีเนื้อเยื่อชนิดหนึ่งชนิดใดที่จะทำให้เกิดผลข้างเคียงมากกว่าปกติ

หน่วยทางรังสีที่ใช้ในงานรังสีรักษา

เกรย์ : Gray (Gy) ซึ่งเป็นหน่วยวัดปริมาณรังสีในน้ำหรือเนื้อเยื่อ (absorbed dose) โดย 1 Gray คือปริมาณรังสีที่ถูกน้ำและเนื้อเยื่อดูดซึมพลังงาน 1 จูล (joule) ในเนื้อเยื่อ 1 กิโลกรัม

รูปแบบของการนำรังสีมาใช้เพื่อรักษา

1. การใช้รังสีจากภายนอกหรือการให้รังสีระยะไกล (external beam therapy หรือ teletherapy)

คือการรักษาด้วยรังสีที่ต้นกำเนิดรังสีอยู่ภายนอกร่างกายและอยู่ห่างจากบริเวณการรักษา การฉายรังสีแบบนี้จะครอบคลุมพื้นที่ที่ต้องการรักษาเป็นบริเวณกว้าง เครื่องกำเนิดรังสีรักษาจากภายนอกได้แก่ เครื่องโคบอลท์-60 และเครื่องเร่งอนุภาค (linear accelerator)

การวางแผนของการฉายรังสี มีขั้นตอนแรกคือ การจำลองการรักษา (simulation) โดยการใช้เครื่องการจำลองการรักษา (simulator) เพื่อหาตำแหน่งของรอยโรค และกำหนดขอบเขตของการรักษา โดยใช้ลักษณะทางกายวิภาคร่วมกับภาพเอกซเรย์สองมิติ (conventional simulation) และการจำลองการรักษาด้วยการใช้ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT simulation) ซึ่งจะได้ภาพเป็นสามมิติ ทำให้วางแผนการรักษาถูกต้องและแม่นยำมากขึ้น

ขั้นตอนต่อไปคือ การวางแผนการรักษา (radiation treatment planning) เพื่อเลือกเครื่องมือที่ใช้ ทิศทางของการเข้าลำรังสีและคำนวณปริมาณรังสีให้เหมาะสมกับรอยโรคและหลีกเลี่ยงอวัยวะปกติที่อยู่ใกล้เคียง โดยพัฒนาการวางแผนจากรังสีสองมิติ (conventional radiotherapy)ที่ได้ปริมาณรังสีเท่ากันทั้งหมดทั้งปริมาตร ไปเป็นรังสีสามมิติ (3DCRT : three dimensional conformal radiation therapy) และรังสีสามมิติแปรความเข้ม (IMRT : intensity modulated radiation therapy) ทำให้สามารถกำหนดปริมาณรังสีให้ครอบคลุมตำแหน่งที่ต้องการรักษาได้ดีขึ้นและลดผลข้างเคียงต่ออวัยวะปกติได้ดีขึ้น

2. การให้รังสีในระยะใกล้ (brachytherapy)

คือการนำสารกัมมันตรังสีซึ่งถูกห่อหุ้มไว้มาวางชิดกับบริเวณที่ต้องการรักษา โดยที่รอยโรคได้รับปริมาณรังสีสูงในขณะที่เนื้อเยื่อปกติข้างเคียงได้รับปริมาณรังสีลดลงอย่างรวดเร็ว แบ่งเป็น

•  Intracavitary brachytherapy
  คือการนำสารกัมมันตรังสีที่บรรจุในอุปกรณ์ที่มีช่องสำหรับบรรจุ (applicators) แล้วสอดใส่เข้าไปภายในโพรงมดลูก ปากมดลูก และช่องคลอด
•  Interstitial implantation
  เป็นการปักหรือฝังสารกัมมันตรังสีเข้าไปภายในก้อนมะเร็งโดยตรง
• Surface mould

เป็นการนำสารกัมมันตรังสีวางลงบนพื้นผิวที่ต้องการจะรักษา
สารกัมมันตรังสีที่ใช้ในการรักษาด้วยรังสีระยะใกล้ที่ใช้บ่อยได้แก่ Iridium-192, Cobalt-60 และ Cesium-137

ความแรงของสารกัมมันตรังสี

ความแรงของสารกัมมันตรังสี (Dose rate) แบ่งตามความแรงเป็น 3 ประเภท

• Low dose rate (LDR)
• Medium dose rate (MDR)
• High dose rate (HDR)

ในอดีตการรักษาด้วยรังสีรักษาระยะใกล้จะเป็นการรักษาด้วย LDR อัตราปริมาณรังสีอยู่ระหว่าง 0.4-2 Gy/hr ด้วยสารกัมมันตรังสีชนิด Radium-226 หรือ Cesium-137 ซึ่งใช้ในการรักษามะเร็งปากมดลูกในอดีต โดยใช้ระยะเวลารักษาในแต่ละครั้งนานถึง 48-72 ชม แต่ในปัจจุบัน เปลี่ยนเป็นการรักษาเป็น HDR อัตราปริมาณรังสีมากกว่า 12 Gy/hr ใช้สารกัมมันตรังสีเช่น Radium-192 หรือ Cobalt-60 ทำให้ใช้เวลาการรักษาต่อครั้งสั้นลงเป็นนาที แต่ต้องแบ่งครั้งย่อยๆ หลายครั้งมากขึ้น

รังสีชีววิทยา

รังสีชีววิทยา (Radiobiology) เป็นการศึกษาถึงผลทางด้านชีววิทยาของรังสีต่อทั้งเซลล์ปกติและเซลล์มะเร็ง นำไปสู่การเลือกใช้ชนิด ปริมาณและจำนวนครั้งของรังสีอย่างเหมาะสมเพื่อทำงานเซลล์มะเร็งและลดผลข้างเคียงไปสู่อวัยวะปกติที่อยู่ในตำแหน่งที่ได้รับรังสี

การนำรังสีรักษาไปใช้ในทางคลินิค

1. มะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer)
เทคนิคทางรังสีรักษา
การฉายรังสีจากภายนอก (external beam radiation therapy)
จุดประสงค์คือรักษาครอบคลุมทั้งก้อนที่ปากมดลูก พารามีเทรียม และต่อมน้ำเหลือง ในอุ้งเชิงกรานและทำให้ก้อนยุบตัวลงเพื่อจะไปรักษาต่อด้วยการใส่แร่รังสีได้ง่ายขึ้น

ขอบเขตของการฉายรังสีคือ ขอบบนจะอยู่บริเวณ lumbar spine ที่ 4 ต่อกับ 5 หรือ bifurcation of aorta เพื่อคลุมบริเวณต่อมน้ำเหลือง common iliac แต่สำหรับผู้ป่วยที่ก้อนมะเร็งขนาดเล็ก ความเสียงที่จะเกิดกระแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อย ขอบบนอาจลดลงมาอยู่ระดับ lumbar spine ที่ 5 กับ sacral spine ที่ 1 ขอบล่างจะคลุมขอบล่างสุดของก้อนและเลยขอบก้อนลงมาประมาณ 3–4 ซม. หากต้องการคลุม obturator lymph node อย่างน้อยจะอยู่ที่ระดับขอบล่างของ obturator foramen ส่วนขอบข้างจะคลุมออกไปนอก pelvic rim ประมาณ 1.5-2 ซม.

ในการฉายรังสีรักษาแต่ละครั้งจะใช้ปริมาณรังสีที่น้อยที่สุดที่สามารถรักษาก้อนมะเร็งและต่อมน้ำเหลืองที่กระจายไปได้ โดยจะไม่ทำลายเนื้อเยื้อปกติข้างเคียง การฉายรังสีโดยทั่วไปจะฉายจากทางด้านหน้า ด้านหลัง และด้านข้างซ้ายขวา มากกว่าการฉายจากทางด้านหน้าและหลังซึ่งจะใช้ในกรณีต้องการลดปริมาณรังสี หากก้อนมีขนาดใหญ่กระจายไปยังด้านข้างของเชิงกราน การฉายรังสีจะอยู่ในขอบเขตที่สามารถทำลายไขกระดูกซึ่งอาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดก่อนการฉายแสงได้
ปริมาณรังสีที่ให้จาการฉายรังสีจากภายนอกคือประมาณ 45-50 Gy จะสามารถลดขนาดของก้อนเพื่อที่จะไปรักษาต่อด้วยวิธีใส่แร่รังสีได้ง่าย

การรักษาด้วยรังสีระยะใกล้ (intracavitary brachytherapy)

หมายถึง การใส่แร่รังสีปริมาณสูงไปยังตำแหน่งของรอยโรคโดยตรง และลดปริมาณรังสีไปที่กระเพาะปัสสาวะและสำไส้ตรง เนื่องจาก brachytherapy มีคุณสมบัติที่ปริมาณรังสีจะลดลงอย่างรวดเร็วเมื่ออยู่ระยะไกลออกมา ทำให้ปริมาณรังสีที่ได้รับมากขึ้น ไปจากเดิมที่ได้รับการฉายรังสีจากภายนอกมาเพียงอย่างเดียว โดยจะใส่เครื่องมือที่ประกอบด้วย tandem เข้าไปในโพรงบทลูก และ oviods จะอยู่บริเวณ vaginal fornices ทั้งสองข้าง ความสมส่วนของการฉายรังสีจากภายนอกและการใส่แร่รังสีขึ้นอยู่กับขนาดก้อน และการกระจายของก้อน

ปริมาณรังสี
ระบบ Manchester เป็นระบบที่ได้มาตรฐานที่ใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุด ในการคำนวณปริมาณรังสี ซึ่งจะมีการกำหนดปริมาณรังสีโดยมีจุดอ้างอิงดังนี้

Point A จุดที่แสดงตำแหน่งของ paracervical area และเป็นจุดตัดกันระหว่าง uterine artery และท่อไต ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ต้องการกำหนดปริมาณรังสีที่เพียงพอและไม่เกิดผลข้างเคียงกับอวัยวะปกติ โดยที่ point A จะเป็นตำแหน่งที่อยู่สูงขึ้นไปจาก external cervical os ประมาณ 2 ซม. ปริมาณรังสีรวมที่ใช้ใน point A ที่สามารถควบคุมโรคได้อยู่ในช่วง 75 Gy (small stage IB1) ถึง 90 Gy (bulking/local advance)

Point B คือตำแหน่งที่อยู่ถัดจาก point A ไปด้านข้างประมาณ 3-5 ซม. เป็นตำแหน่งสมมติของ obturator lymph node โดยปริมาณรังสีที่ใช้อยู่ในช่วง 45-60 Gy ขึ้นอยู่กับการกระจายไปยังพารามีเทรียมและผนังด้านข้างของเชิงกราน

Vaginal oviods แนะนำให้ใช้ขนาดใหญ่ที่สุดที่จะสามารถใส่ไปในตำแหน่งของ lateral fornix ได้ ซึ่งมีอยู่ 3 ขนาดคือ เส้นผ่าศูนย์กลาง 2, 2.5 และ 3 ซม. ตามลำดับ เพื่อที่จะนำสารแร่รังสีเข้าใกล้กับ point B ทำให้สามารถรับปริมาณรังสีได้มากขึ้น การใส่ vaginal packing จะจำกัดปริมาณรังสีที่ไปยังกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรงที่ point A ลดลงน้อย 80 เปอร์เซ็นต์

ปริมาณรังสีที่กำหนดที่ point A และ B จะเป็นการรวมปริมาณรังสีจากการฉายรังสีภายนอก และการใส่แร่รังสีแบบ low dose rate (LDR) system โดยกำหนดปริมาณรังสี (isodose line)จากการวางแผนด้วยเครื่องคอมพิวเตอร์โดยกำหนดปริมาณรังสีไปยังที่ point A และหลีกเลี่ยงรังสีปริมาณสูงไปยังกระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรง การใส่แร่รังสีแบบ low dose rate system ที่ใช้แร่รังสี Radium-226 หรือ Cesium-137 ปัจจุบันได้มีการเปลี่ยนการใช้แร่รังสีไปเป็น high dose rate (HDR) system ที่ใช้แร่รังสีชนิด Iridium-192 ทำให้การกำหนดปริมาณรังสีจะอาศัยสมการทางคณิตศาสตร์ที่เกี่ยวข้องกับความสัมพันธ์ของปริมาณรังสีที่ได้รับ ความแรงของสารกัมมันตรังสี กับผลทางรังสีชีววิทยา ทั้งนี้ผลการรักษาที่ได้จากการใส่แร่รังสีแบบ HDR system นั้นไม่พบว่ามีความแตกต่างในผลการรักษาและผลข้างเคียงของการรักษา
การวางแผนการใส่แร่รังสีได้มีการใช้ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์หรือภาพรังสีคลื่นแม่เหล็ก มาช่วยในการวางแผนการรักษาเรียกว่า image guides brachytherapy (IGBT) ทำให้สามารถควบคุมปริมาณรังสีและลดผลข้างเคียงไปยังอวัยวะข้างเคียงได้

บทบาทของรังสีรักษา

การรักษาด้วยรังสีรักษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกจะสามารถเยียวยารักษาได้จะประกอบด้วยการฉายแสงจากภายนอกร่วมและการใส่แร่รังสี หรือการรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด โดยมีเป้าหมายหลักของรังสีรักษาคือการกำจัดก้อนมะเร็งที่ปากมดลูก พารามีเทรียม และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โดยที่ขอบเขตของการฉายแสงต้องครอบคลุมทั้งก้อน และปริมาณรังสีที่ใช้รักษาจะไม่ส่งผลเสียต่อเนื้อเยื่อปกติเช่น ช่องทวารหนัก กระเพาะปัสสาวะ และลำไส้เล็ก

บทบาทของรังสีรักษาสามารถใช้ได้กับมะเร็งปากมดลูกทุกระยะของโรคตามระบบการแบ่งระยะของ International federation of gynecology and Obstetrics (FIGO staging system)

• ระยะ IA
  การใส่แร่รังสีเพียงอย่างเดียวหรือร่วมกับการฉายรังสีจากภายนอก
• ระยะ IB1
  การรักษามีความแตกต่างกันในแต่ละสถาบันทั้งการผ่าตัดและการรักษาด้วยรังสีจะเป็นการฉายรังสีรักษาจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี เป็นระยะที่มีความเสี่ยงที่จะเกิดการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน โดยการใช้รังสีรักษาในระยะนี้จะมีประสิทธิภาพมากในการควมคุมโรค ปริมาณรังสีที่เหมาะสมคือระดับปานกลาง (39.6 Gy) เพียงพอที่จะรักษามะเร็งที่มีการลุกลามที่ตรวจพบด้วยกล้องจุลทรรศน์ได้
• ระยะ IB2 และ IIA
  การฉายแสงรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี และการรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด (concurrent chemoradiation) ผลของยาเคมีบำบัดจะเพิ่มอัตราการตายของเซลล์มะเร็ง เพื่อเพิ่มผลของการรักษาให้ดีขึ้นทำให้การควบคุมโรคเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิตในระยะยาวของผู้ป่วยมากขึ้น
• ระยะ IIB, III, IVA
  การให้รังสีรักษาทั้งการฉายแสงจากภายนอกและการใส่แร่รังสี ร่วมกับยาเคมีบำบัด ซึ่งโดยทั่วไปจะเป็นยาในกลุ่ม cisplatinum based chemotherapy แต่มีหลายการศึกษาทีใช้ยาในกลุ่ม 5-fluouracil ซึ่งเป็นยาที่เซลล์มะเร็งไวต่อการตอบสนองโดยเฉพาะในกลุ่มมะเร็งทางเดินอาหารแต่การศึกษาในโรคมะเร็งปากมดลูกยังมีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสรุปได้ว่ามีประสิทธิภาพที่จะรักษามะเร็งปากมดลูก
• การรักษาด้วยรังสีในผู้ป่วยที่มีเลือดออกทางช่องคลอด
  ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกทางช่องคลอดอาจพิจารณาให้ vaginal packing และการใช้ Monsel’s solution ป้ายบริเวณที่มีเลือดออก แต่หากยังมีเลือดออกมากการใช้รังสีรักษาก็สามารถช่วยได้ โดยปริมาณรังสี 1.8 Gy วันละสองครั้ง นาน 2-3 วัน
• การให้รังสีรักษาบริเวณอุ้งเชิงกรานตามหลังการผ่าตัด (Adjuvant Pelvic Radiation Therapy after Radical Hysterectomy)
  ผู้ป่วยในระยะ IB และ IIA ที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคนร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน หากมีปัจจัยเสี่ยงสูงในการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ซึ่งจะต้องมีอย่างน้อย 1 ใน 3 ข้อ ได้แก่
  1. การพบมะเร็งแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน จะมีอัตราการรอดชีวิต ร้อยละ 50-60 เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
  2. มีมะเร็งลุกลามไปยังพารามีเทรียม
  3. มีรอยโรคที่ขอบของชิ้นเนื้อ

ควรพิจารณาฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดตามหลังการผ่าตัดเพื่อลดโอกาสการเกิดเป็นซ้ำ โดยมีการศึกษาเปรียบเทียบในกลุ่มที่ได้รับการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม cisplatin และ fluouracil ตามหลังการผ่าตัดจะลดความเสี่ยงที่เกิดเป็นซ้ำได้ถึง ร้อยละ 50 ส่วนกรณีที่ปัจจัยเสี่ยงปานกลาง อาจเพิ่มโอกาสการกลับเป็นซ้ำของโรคได้เช่นกัน โดยต้องมีอย่างน้อย 2 ใน 3 ข้อ ได้แก่

1. 1. การลุกลามมากกว่าหนึ่งในสามของความหนาของเนื้อเยื่อสโตรมาของปากมดลูก
   2. ก้อนมะเร็งมีขนาดมากกว่าหรือเท่ากับ 4 ซม.
   3. มีการแพร่กระจายเข้าสู่หลอดเลือดและหลอดน้ำเหลือง (lymphovascular space invasion)จะพิจารณาฉายแสงอย่างเดียวโดยอาจจะไม่ให้ยาเคมีบำบัด

• การให้รังสีตามหลังการผ่าตัดที่ไม่ครบถ้วน
  (Radiation therapy after an inadvertent surgery)
  ผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด simple hysterectomy แล้วพบว่ามีมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามจากผลทางพยาธิวิทยา การรักษาต่อไปคือการผ่าตัดเพิ่มเติมหรือพิจารณารักษาด้วยการฉายรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี
• การรักษาด้วยรังสีในกรณีที่โรคกลับเป็นซ้ำ
  ผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำโดยมีรอยโรคเกิดที่บริเวณปากมดลูกเดิมยังไม่ลุกลามไปจนถึงผนังอุ้งเชิงกรานด้านข้างหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานภายหลังจากการผ่าตัดมดลูกแบบถอนรากถอนโคน เป็นการพยากรณ์ของโรคที่ดี บางรายอาจรักษาได้ด้วยรังสีรักษาร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีสูงถึง ร้อยละ 60-70 แต่ในรายที่พบว่ามีการลุกลามไปยังผนังอุ้งเชิงกรานด้านข้างหรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองจะมีอัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีอยู่ที่ ร้อยละ 20 หากได้รับการรักษาด้วยการฉายแสงอย่างเดียว
• รังสีรักษาในกรณีดูแลผู้ป่วยแบบประคับประคอง
  รังสีรักษามีบทบาทที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วยที่มีลุกลามของโรคออกไปนอกเชิงกราน โดยการฉายแสงจะให้ในระยะเวลาสั้นๆ ปริมาณรังสีที่ใช้คือ 2000 cGy ในจำนวน 5 ครั้ง หรือ 3000 cGy ในจำนวน 10 ครั้ง การฉายแสงจะช่วยบรรเทาอาการจากการลุกลามไปยังกระดูก หรือ ต่อมน้ำเหลือง paraaotic และยังช่วยลดอาการที่เกิดจากการกดของต่อมน้ำเหลืองที่ mediastinum หรือ supraclavicular

ผลข้างเคียง
ผลข้างเคียงในระยะยาวจะเกิดขึ้นประมาณ ร้อยละ 5-15 สัมพันธ์กับปริมาณรังสีรวม และปริมาณรังสีในแต่ละครั้ง รวมถึงความเข้มของการฉายรังสี โดยผู้ป่วยที่มีประวัติการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน สูบบุหรี่ ประวัติการผ่าตัดในช่องท้อง และโรคเบาหวาน จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงมากขึ้น

• ผลข้างเคียงกับกระเพาะปัสสาวะเช่น ปัสสาวะเป็นเลือด เกิดพังผืดในกระเพาะปัสสาวะและเกิดรูปรั่วระหว่างกระเพาะปัสสาวะและช่องคลอด
• ผลข้างเคียงต่อลำไส้ตรง เช่น ถ่ายเป็นเลือด เกิดพังผืด ลำไส้ตีบ เกิดรูรั่วระหว่างลำไส้ตรงและช่องคลอด และลำไส้ทะลุ
• ผลข้างเคียงกับช่องคลอด เช่น ช่องคลอดตีบ (vaginal agglutination) หรือ ช่องคลอดสั้นซึ่งพบได้ไม่บ่อยซึ่งจะสัมพันธ์กับอายุ ภาวะหมดประจำเดือน และการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งสามารถป้องกันได้ด้วยการสอนให้ผู้ป่วยขยายช่องคลอดภายหลังการรักษา

2. มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลุก (Endometrial cancer)

เทคนิคทางรังสีรักษา

การรักษาด้วยรังสีระยะใกล้มีทั้งการใส่แร่รังสีแบบ low dose rate system โดยแร่รังสีคือ Radium-226 หรือ Cesium-137 และ แบบ high dose rate system ใช้แร่รังสีคือ Iridium-192 ซึ่งเป็นวิธีที่นิยมในปัจจุบัน
การรักษาด้วยรังสีรักษาหลังการผ่าตัดประกอบด้วยการฉายรังสีจากภายนอก ขอบเขตที่ใช้เป็นขอบเขตเดียวกับการฉายรังสีในมะเร็งปากมดลูกที่ครอบคลุมอุ้งเชิงกรานทั้งหมด โดยจะครอบคลุม สองส่วนสามของช่องคลอดด้านบน และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
ปริมาณรังสีที่ใช้ปกติจะอยู่ในช่วง 45-50 Gy หากมีการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองปริมาณรังสีจะเพิ่มขึ้นเป็น 40-60 Gy

บทบาทของรังสีรักษา

ข้อบ่งชี้ของการรักษาด้วยรังสีรักษาในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

1. การรักษาตามหลังการผ่าตัด (adjuvant radiation therapy) เพื่อลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของโรคภายหลังการผ่าตัด hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy รังสีรักษาจะประกอบด้วยการฉายรังสีจากภายนอกและหรือการใส่แร่รังสีที่บริเวณ vaginal cuff หากโรคอยู่ในระยะที่ยังไม่แพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองหรือมีความเสี่ยงที่จะกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองน้อยจะใช้รังสีรักษาอย่างเดียว แต่ ในกรณีที่โรคมีการลุกลามไปยังช่องท้องหรือมีการแพร่กระจายของโรคไปยัง paraaotic node ควรพิจารณาให้การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด และอาจจะพิจารณาฉายรังสีร่วมด้วยในกรณีที่มีโรคเหลืออยู่หรือมีโรคกลับเป็นซ้ำในอุ้งเชิงกราน
2. การรักษาด้วยรังสีก่อนผ่าตัด (Neoadjuvant radiation therapy) ใช้ในผู้ป่วยที่มีการลุกลามไปในชั้นสโตรมาของปากมดลูก หรือในกรณีที่ผู้ป่วยมีโรคทางอายุรกรรมที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือระยะ stage III ที่ลุกลามไปยังช่องคลอด ผลการรักษาอาจไม่ดีเนื่องจากมีโอกาสประเมินระยะของโรคต่ำกว่าความเป็นจริง และลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น adenocarcinoma ซึ่งเป็น relative radioresistant tumor อาจจะไม่ได้ผลดีในกรณีที่ยังมีก้อนมะเร็งอยู่ รังสีรักษาก่อนการผ่าตัดจะช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของโรคเฉพาะที่ช่องคลอด แต่ไม่ได้ช่วยเพิ่มอัตราการรอดชีวิต
3. การรักษาในผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่บริเวณช่องคลอดและภายในอุ้งเชิงกรานโดยจะใช้การฉายรังสีจากภายนอกร่วมกับการใส่แร่รังสี หรือการฝั่งแร่เข้าในในเนื้อเยื่อร่างกาย (interstitial radiation therapy)
4. การรักษาในกรณีดูแลแบบประคับประคอง ซึ่งจะรักษาอาการของตัวก้อนที่มีขนาดใหญ่หรือ อาการการการลุกลามไปยังอวัยวะอื่น

ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะที 1 มีความเสี่ยงต่ำที่จะเกิดการกลับเป็นซ้ำ จึงไม่มีความจำเป็นที่จะมีการรักษาเพิ่มเติม แต่พบว่าน้อยกว่า ร้อยละ10 ที่พบการกลับเป็นซ้ำภายหลังจากที่ผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว โดยความเสี่ยงที่สำคัญคือ aggressive type (Grade 3) หรือ มีการลุกลามเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (stage IB) หรือการลุกลามเข้าหลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง การฉายรังสีจากภายนอกหลังการผ่าตัดจะช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำ 2ใน3 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว แต่ไม่เพิ่มอัตราการรอดชีวิตอย่างชัดเจน
มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด uterine papillary serous carcinoma จะมีการพยากรณ์ของโรคไม่ดี และเป็นมะเร็งชนิดที่ชอบกระจายไปช่องท้อง คล้ายกับมะเร็งรังไข่
ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก การให้รังสีรักษาหลังการผ่าตัดถึงแม้จะมีประโยชน์อย่างมากแต่ก็ต้องพิจารณาถึงความเสี่ยงของผลข้างเคียงที่จะเกิดขึ้น เช่นในผู้ป่วยที่มีการเลาะต่อมน้ำเหลืองในระดับสูง จะเพิ่มความเสี่ยงการเกิดผลข้างเคียงต่อลำไส้ภายหลังการรักษาด้วยรังสีได้

3. มะเร็งช่องคลอด (Vaginal cancer)

รอยโรคก่อนการลุกลาม (preinvasive lesion) การรักษาจะเป็นการใส่แร่รังสี โดยปริมาณรังสีประมาณ 60-80 Gy ไปที่ vaginal surface ขอบเขตต้องครอบคลุมผนังช่องคลอดทั้งหมดเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำในตำแหน่งอื่น ๆ ของช่องคลอด

มะเร็งช่องคลอด รอยโรคขนาดเล็กที่เกิดในช่องคลอดแม้จะว่าจะสามารถผ่าตัดออกมาได้ แต่ตำแหน่งข้างเคียงรอยโรคมักติดต่อกับอวัยวะเช่น กระเพาะปัสสาวะ และลำไส้ตรง ซึ่งยากต่อการผ่าตัดรอยโรคได้หมดโดยไม่ก่อเกิดอันตรายต่ออวัยวะข้างเคียง ดังนั้นผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงมักจะได้รับการรักษาเป็นการฉายรังสีจากภายนอก กำหนดปริมาณ 45-50 Gyร่วมกับการใส่แร่รังสี กำหนดปริมาณรังสีรวมประมาณ 75-85 Gy ไปที่ก้อนมะเร็ง หากเป็นการฝั่งแร่เข้าไปในเนื้อเยื่อร่างกายมักใช้กับก้อนมะเร็งที่มีความหนาขนาด 3-5 มม. การรักษาต้องรักษาทั้งบริเวณช่องคลอด เนื้อเยื่อใกล้เคียง และต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน โอกาสที่จะหายจากโรคขึ้นอยู่กับระยะของโรค คล้ายกับมะเร็งปากมดลูก ส่วนการให้ยาเคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษามีบทบาทในการรักษามะเร็งช่องคลอดระยะลุกลาม เนื่องจากเชื่อว่าลักษณะทางพยาธิวิทยาและแนวทางในการดำเนินโรคคล้ายกับมะเร็งปากมดลูก

ผลข้างเคียงจะเกิดขึ้นได้เช่นเดียวกับการรักษามะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์สตรีชนิดอื่น ๆ แต่อาจเกิดช่องคลอดตีบได้มากกว่า เนื่องจากผนังช่องคลอดทั้งหมดได้รับปริมาณรังสีขนาดสูง

4.มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer)

รังสีรักษามีบทบาทในการรักษามะเร็งปากช่องคลอดได้ทุกระยะ ข้อดีของรังสีรักษาคือ

1. ลดโอกาสในการเกิดเป็นซ้ำของมะเร็งและเพิ่มอัตราการอยู่รอดในผู้ป่วยกลุ่มที่มีกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ
2. ลดโอกาสในการเกิดเป็นซ้ำของมะเร็งในผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ใกล้ขอบของชิ้นเนื้อ หรือมีรอยโรคลุกลามเฉพาะที่หลายตำแหน่ง
3. หลีกเลี่ยงการผ่าตัดของรอยโรคที่ขนาดใหญ่ ซึ่งอาจโดนอวัยวะข้างเคียง เช่น ทวารหนักและปลายท่อปัสสาวะ

ระยะต้น การให้รังสีรักษามักตามหลังการผ่าตัด เช่น wide local excision และ inguinal node dissection หากพบว่า ก้อนมีขนาดใหญ่ผ่าตัดออกมาได้ไม่หมด หรือลักษณะทางพยาธิวิทยาบ่งชี้ว่ามีโอกาสกลับเป็นซ้ำเช่น พบรอยโรคที่ขอบใกล้กับขอบของชิ้นเนื้อน้อยกว่า 8 มม. หรือมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ โดยเฉพาะในรายที่มี extracapsular extension ของต่อมน้ำเหลือง

ระยะลุกลามเฉพาะที่ เช่น ก้อนขนาดใหญ่ มีการลุกลามไปยังอวัยวะข้างเคียงเช่นทวารหนัก หรือท่อปัสสาวะ การรักษาด้วยรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด ในกลุ่ม cisplatin based หรือ mitomycin C จะได้ผลค่อนข้างดีในการควบคุมโรค และลดผลข้างเคียงจากการผ่าตัด

การให้รังสีรักษาส่วนใหญ่จะเป็นการฉายแสงจากภายนอกด้วยปริมาณรังสี 45-50 Gy สำหรับ microscopic disease และ 60 Gy สำหรับ macroscopic disease หรือตำแหน่งที่มี positive margin หรือมี capsular extension ของต่อมน้ำเหลือง โดยขอบเขตของการฉายรังสีจะคลุมตำแหน่งของก้อนมะเร็งทีอวัยวะสืบพันธ์และต่อมน้ำเหลืองและในบริเวณ inferior iliac ซึ่งหากเป็นการฉายแสงจากภายนอกต้องระมัดระวังผลของฉายแสงบริเวณขาหนีบซึ่งจะส่งผลอันตรายต่อหัวกระดูกสะโพก (femoral head) ดังนั้นจึงต้องมีการวางแผนการฉายรังสีแบบสามมิติโดยการใช้เอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ เพื่อกำหนดปริมาณรังสีที่เหมาะสมในการรักษา มะเร็งปากช่องคลอดมักตอบสนองได้ดีต่อการฉายรังสี เนื่องจากลักษณะทางพยาธิเป็นแบบ squamous cell carcinoma

ผลข้างเคียงในช่วงระหว่างที่รับรังสีคือ ผิวหนังอักเสบแบบ moist desquamation ในบริเวณที่รับรังสี โดยทั่วไปอาการจะดีขึ้นหลังจากฉายรังสีครบไปแล้วไม่เกิน 1-3 เดือน ส่วนผลข้างเคียงระยะยาว ได้แก่อาการบวมจากน้ำเหลืองคั่ง (lymphedema) ซึ่งเกิดจากการผ่าตัดร่วมกับได้รับรังสีทำให้เกิดการอุดตันของทางเดินน้ำเหลือง

5. มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

เนื่องจากมะเร็งรังไข่มักมีการกระจายไปยังในช่องท้องส่วนบนเหนือไปจากอุ้งเชิงกราน ทำให้รังสีรักษามีบทบาทค่อนข้างน้อยในการรักษามะเร็งรังไข่ เพราะการฉายรังสีแบบ whole abdominal radiation อาจมีผลข้างเคียงต่ออวัยวะต่าง ๆ ในช่องท้องเช่น ตับ ไต ลำไส้เล็ก และเส้นประสาทไขสันหลัง โดยปริมาณรังสีที่ใช้ได้ไม่เกิน 22 Gy ซึ่งไม่เพียงพอในการรักษารอยโรคที่ยังมี residual macroscopic disease ภายหลังจากการผ่าตัด
รังสีรักษาอาจมีบทบาทในการรักษาแบบประคับประคองช่วยลดอาการปวด เลือดออก ที่เกิดจากตัวก้อนของมะเร็งรังไข่

เอกสารอ้างอิง

1. จันจิรา เพชรสุขศิริ, จุมพฎ คัคนาพร. หลักการพื้นฐานของรังสีรักษาในมะเร็งนรีเวช. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, ชำนาญ เกียรติพีรกุล, บรรณาธิการ. มะเร็งนรีเวชวิทยา. พิมพ์ครั้งที่ 1 . กรุงเทพฯ: พิมพ์ดี จำกัด; 2554. หน้า 355 – 375
2. Eifel PJ. Radiation therapy. In: Berek JS, Hackker, N.F., editors. Berek & Hacker’s Gynecologic oncology. 5th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkin; 2010. P84–120
3. Catheryn M. Yashar. Basic Principles in Gynecologic Radiotherapy. In: Philip J. Di Saia, Willium T. Creasman., editors. Clinical gynecologic Oncology. 8th ed. Philadelphia; Elsevier; 2012. P659–680
4. Beth A. Erickson-Wittmann, Jason Rownd, Kevin Khater. Biologic and Physical aspect of Radiation oncology. In: Barakat, Richard R. ; Perelman, Ronald O.; Mark, Maurie; Randall, Marcus., editors. Principles and practice of Gynecologic Oncology, 5th ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkin; 2009. P326-378

Teratogen

น.พ.ภาณุพันธุ์ หอมกรุ่น
ร.ศ. พ.ญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

Terminology

Teratogen มาจากรากศัพท์ ภาษากรีกว่า Teratos- แปลว่า Monster หมายถึง สิ่งที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างถาวรของรูปร่างหรือการทำงาน ของอวัยวะต่างๆของร่างกาย ซึ่งมีผลตั้งแต่ช่วงที่ตัวอ่อนกำลังเจริญเติบโตและสร้างอวัยวะต่างๆ

บางตำรา แบ่ง Teratogen ออกเป็น Hadegen และ Trophogen โดย Hadegen หมายถึง สิ่งที่ขัดขวาง Maturation และ function ส่วน Trophogen ขัดขวางการ growth ของอวัยวะนั้นๆ ส่วน Teratogen อาจหมายถึง ความผิดปกติของโครงสร้าง แต่โดยทั่วไปแล้ว การเรียกรวมๆว่า Teratogen นั้นเป็นที่นิยมมากกว่า

ยา เป็นสิ่งที่เรามักจะนึกถึงเป็นอันดับแรกเมื่อกล่าวถึง teratogen แต่แท้จริงแล้ว สิ่งที่เป็น teratogen มีมากมาย แบ่งได้เป็นหลายกลุ่ม ได้แก่ ยา สารเคมี โลหะหนัก สภาพแวดล้อมบางชนิด สารชีวโมเลกุลในเลือดมารดา ความผิดปกติทางพันธุกรรม และ การติดเชื้อ

เกณฑ์การวินิจฉัยว่าสารใดคือ teratogen ประกอบด้วย Essential criteria และ Ancillary criteria ตามตารางที่ 1

ตารางที่  1 Criteria for Determining Teratogenicity
Essential criteria:

1. Careful delineation of clinical cases, particularly if there is a specific defect of syndrome
2. Proof that exposure occurred at critical time during development
3. Consistent findings by at least two epidemiological studies with :
   1. Exclusion of bias,
   2. Adjustment for confounding variables,
   3. Adequate sample size (power)
   4. Prospective ascertainment if possible, and
   5. Relative risk (RR) of 3.0 or greater, some recommend RR of 6.0 or greater

OR

For a rare environmental exposure associated with a rare defect, at least tree reported cases. This is easiest if defect is severe.
Ancillary Criteria :

4. The association is biological plausible
5. Teratogenicity in experimental animals is important but not essential
6. The agent acts in an unaltered form in an experimental model
Modified from Shepard 1994, 2002

โดยการเกิดความพิการ หรือภาวะทารกพิการ ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ ทั้ง ชนิด ปริมาณ ของสิ่งที่ได้รับ ความไวในการตอบสนองต่อ teratogen ในแต่ละคน รวมถึงช่วงเวลาที่ได้รับสิ่งเหล่านั้น โดยจะสัมพันธ์กับระยะเวลาที่อวัยวะต่างๆเจริญพัฒนา ในแต่ละช่วงของการตั้งครรภ์

ตารางที่ 2 The Food and Drug Administration Classification System

CATEGORY DESCRIPTION

• A ยาที่พบว่าไม่มีความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์จากการศึกษาแบบควบคุม (controlled studies) ในมนุษย์ ยา กลุ่มนี้ได้แก่ยาพวกวิตามินต่างๆ แต่ไม่ใช่ megavitamins ยา levothyroxine แร่ธาตุโปแทสเซียม เป็นต้น
• B ยาที่พบว่าไม่มีความเสี่ยงที่สำคัญจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบควบคุมในมนุษย์ หรือยาที่มีผลเสียต่อทารกในสัตว์ทดลอง แต่ผลการศึกษาควบคุมในมนุษย์พบว่ายาไม่มีผลต่อทารก ยาที่ใช้บ่อยๆ หลายชนิดอยู่ในกลุ่มนี้ เช่น penicillin cephalosporin macrolide paracetamol และยาแก้แพ้ต่างๆ เป็นต้น
• C ยาที่ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอทั้งในสัตว์ทดลองและในมนุษย์ หรือยาที่มีผลเสียต่อทารกในสัตว์ทดลอง แต่ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอในมนุษย์ ยาหลายชนิด ประมาณ 2 ใน 3 ที่ใช้ในขณะตั้งครรภ์อยู่ในกลุ่มนี้ ทำให้ตัดสินใจลำบากว่าควรใช้ยา ดีหรือไม่
• D ยาที่มีหลักฐานว่าเสี่ยงต่อทารกในครรภ์ แต่ผลดีจากการใช้ยาอาจจะมากกว่าความเสี่ยง เช่น มารดาเป็นโรคร้ายแรงที่อาจจะเสียชีวิตได้ จำเป็นต้องใช้ยาในกลุ่มนี้เพื่อความปลอดภัยของมารดา ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ ยากันชักส่วนใหญ่ ยารักษามาลาเรีย systemic corticosteroid เป็นต้น
• X ยาที่มีหลักฐานว่ามีผลเสียต่อทารกในครรภ์ ทั้งจากการศึกษาในมนุษย์และสัตว์ทดลอง ความเสี่ยงจากการใช้ยามากกว่าผลดีจากการใช้ยา ยากลุ่มนี้เช่น ยารักษาสิว isotretinoin ซึ่งทำให้เกิดความพิการของระบบประสาทส่วนกลาง ใบหน้า ระบบหัวใจและหลอดเลือด เป็นต้น

ที่มา : ธีระ ทองสง.สูติศาสตร์.2555

Known and suspected teratogens

Alcohol

แอลกอฮอล์ ที่ผสมอยู่ในเครื่องดื่มนั้น คือ เอทิล แอลกอฮอล์ (Ethyl alcohol) เป็นสารที่มีทำให้เกิดความผิดปกติของทารกได้บ่อยและรุนแรง ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของความบกพร่องทางสมองของทารกที่ไม่ใช่สาเหตุจากพันธุกรรม โดยความผิดปกติแบ่งเป็น Fetal alcohol syndrome และ Alcohol-Related Birth Defects

รูปที่ 1 แสดง Fetal alcohol syndrome. A.อายุ 2 ปี 6 เดือน B. อายุ 12 ปี แสดงภาวะ short palpable fissures,
epicanthal folds, flat midface, hypoplastic philtrum, and thin vermilion border.(From Streissguth,1985)

เกณฑ์วินิจฉัย Fetal alcohol syndrome (ครบทุกข้อ)

1. ความผิดปกติของใบหน้า (ครบทุกข้อ)
   1. Small palpebral fissures
   2. Thin vermilion border
   3. Smooth philtrum
2.  ความผิดปกติของการเจริญเติบโต ก่อน หรือ หลังคลอด
3. ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (อย่างน้อย 1 ข้อ)
   1. โครงสร้างผิดปกติ : ขนาดศีรษะ < เปอร์เซนไทล์ ที่ 10 , มีความผิดปกติของสมองจากภาพรังสี
   2. การทำงานของระบบประสาทผิดปกติ
   3. ความผิดปกติของพัฒนาการและความจำ

Alcohol-Related Birth Defects สามารถเกิดความผิดปกติได้หลายระบบดังนี้

1. หัวใจ : atrial or ventricular septal defect, aberrant great vessels, conotruncal heart defects
2. กระดูกและข้อ : radioulnar synostosis, vertebral segmentation defects, joint contractures, scoliosis
3. ทางเดินปัสสาวะ : aplastic or hypoplastic kidneys, dysplastic kidneys, horseshoe kidney, urethral duplication
4. ตา : strabismus, ptosis, retinal vascular abnormlities, ortic nerve hypoplasia
5. หู : conductive or neurosensory hearing loss
6. อื่นๆ : hypoplastic nails, clinodactyly, pectus carinatum or excavatum, camptodactyly, “hockey stick” palmar creases, refractive errors, “railroad track” ears

Tobacco

บุหรี่ ประกอบด้วยสารเคมีหลายชนิด เช่น Nicotine, Cotinine, Cyanide, Thiocyanate, Carbon monoxide, Cadmium, Lead, hydrocarbons หลายชนิด เป็นต้น เป็นสารที่กระตุ้นหลอดเลือดเลือดและลดออกซิเจนในเลือด ไม่ทำให้เกิดความผิดพิการของทารกแต่ทำให้เกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ ภาวะที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์ที่สูบบุหรี่ ได้แก่ ทารกโตช้าในครรภ์ รกเกาะต่ำ รกลอกตัวก่อนกำหนด และคลอดก่อนกำหนด

Anticonvulsant

ปัจจุบันยังไม่มียากันชักตัวใด ที่ให้ได้อย่างปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์ แต่ประโยชน์ที่ได้จากการให้ยากันชัก ยังคุ้มค่ากว่าการให้เกิดการชักขึ้นขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักจึงจำเป็นต้องใช้ยากันชัก แต่ใช้ชนิดและขนาดของยาที่น้อยที่สามารถควบคุมอาการชักได้ โดยยากันชักที่ทำให้ทารกพิการได้บ่อยได้แก่
Phenytoin ทำให้เกิดความผิดปกติที่เรียกว่า fetal hydantoin syndrome ประกอบด้วย ปลายนิ้วผิดปกติแบบ distal digital hypoplasia และความผิดปกติของใบหน้า ได้แก่ upturned nose, mild midfacial hypoplasia, and upper lip with thin vermilion border

รูปที่ 2 แสดง Fetal hydantoin syndrome. A. Facial features including upturned nose, mild midfacial hypoplasia,
and long upper lip with thin vermilion border. B. Distal digital hypoplasia. (From Buehler,1990)

Valpoic acid ทำให้เกิดความผิดปกติ ได้แก่ Fetal malformation, Orofacial clefts, Cardiac malformations, Neural-tube defects

Antihypertensive drugs

ยาลดความดัน เป็นยาอีกกลุ่มหนึ่งที่ใช้ในหญิงตั้งครรภ์มาก ซึ่งยาลดความดันมีหลายกลุ่ม กลุ่มที่ทำให้เกิดทารกพิการ ได้บ่อยได้แก่Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI), Angiotensin-Receptor Blocking Drugs (ARB) โดยยาสองกลุ่มนี้ ทำให้เกิด fetal hypotension และ renal hypoperfusion ซึ่งส่งผลให้ renal ischemia ทำให้ทารก anuria เกิดภาวะน้ำคร่ำน้อยมีผลต่อการเจริญของปอดและแขนขาของทารก เกิดภาวะ pulmonary hypoplasia และ limb constricture ตามมา หากได้รับยากลุ่มนี้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ก็ควรจะได้รับการตรวจอัลตราซาวน์เพื่อประเมินภาวะดังกล่าวนี้ด้วย

Antifungal medication

ยาต้านเชื้อรา เป็นกลุ่มที่ใช้บ่อยโดยเฉพาะการติดเชื้อบริเวณช่องคลอดและปากมดลูก โดยยา Clotrimazole เหน็บช่องคลอด ไม่พบว่ามีผลทำให้ทารกพิการ แต่ Fluconazole กลับมีผลดังกล่าวอย่างชัดเจน
Fluconazole ทำให้เกิดความผิดปกติคล้ายโรคทางพันธุกรรมกลุ่ม autosomal recessive ที่ชื่อว่า Antley-Bixler syndrome ซึ่งความผิดปกติที่พบในโรคนี้ได้แก่ oral clefts, abnormal facies, abnormalities of cardiac, skull, long-bone and joint โดยความผิดปกติที่เกิดขึ้นสัมพันธ์การใช้ยาในขนาดที่สูง วันละ 400 – 800 mg daily เป็นระยะเวลานาน

รูปที่ 3 แสดง Antley-Bixler syndrome
ที่มา : Aleck & Bartley, Am J Med Genet 1997; 72:253

Anti-inflammatory agent

ยาต้านการอักเสบ พบว่าหญิงตั้งครรภ์มักได้รับก่อนที่จะรู้ว่าตั้งครรภ์ เนื่องจากส่วนใหญ่เป็นยาที่ใช้เป็นประจำ และหาซื้อได้ง่าย
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs : NSAIDs ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการสร้าง prostaglandin ยาไม่กลุ่มนี้ยังไม่พบว่าทำให้ทารกพิการ แต่อาจเกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ได้ เช่น

• ASA ขนาดไม่เกิน 100 มิลลิกรัมต่อวัน พบว่าไม่เพิ่มการเกิดความพิการแต่กำเนิด ส่วนขนาดที่สูงนั้น ไม่แนะนำ โดยเฉพาะในช่วง ไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์เพราะเสี่ยงต่อการตกเลือดมากขึ้น
• Indomethacin ทำให้เกิดการตีบของ fetal ductus arteriosus ส่งผลให้ทารกมีภาวะ pulmonary hypertension นอกจากนี้ Indomethacin ยังลดการสร้างปัสสาวะของทารก ทำให้การสร้างน้ำคร่ำลดลงอีกด้วย จากการศึกษาพบว่า การตีบของ ductus arteriosus มักจะเกิดในรายที่ได้รับยาในช่วงไตรมาสที่สาม เป็นเวลามากกว่า 72 ชั่วโมง อย่างไรก็ตาม การตีบของ ductus arteriosus จะกลับมาเป็นปกติ หากหยุดใช้ indomethacin (reversible)

Leflunomide เป็นยาที่ใช้รักษา rheumatoid arthritis ยานี้ เป็นข้อห้าม ในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากทำให้เกิดความผิดปกติหลายประการในสัตว์ทดลองได้แก่ hydrocephalus, eye anomalies, skeletal abnormalities และ Embryo death โดยพบว่าหลังหยุดยายังพบ Active metabolize ในเลือดได้นานถึง 2 ปี ดังนั้นหากหญิงตั้งครรภ์เคยใช้ยานี้ก่อนตั้งครรภ์ ควรพิจารณาขับยานี้ออกด้วย Cholestyramine

Antimicrobial drugs

ปัจจุบันยาต้านเชื้อแบคทีเรียส่วนใหญ่สามารถใช้ในหญิงตั้งครรภ์ได้อย่างปลอดภัย แต่ก็มียาบางชนิดที่อาจส่งผลเสียต่อทารก หรือสร้างความกังวลให้ผู้ใช้ยาได้ เช่น

Aminoglycosides ยาที่ใช้บ่อยคือ Gentamicin ยานี้หากใช้ในทารกแรกเกิด จะทำให้เกิดพิษต่อไต และ การได้ยินของทารกได้ (Nephrotoxic and ototoxic) จึงมีความกังวลว่าการใช้ยาในหญิงตั้งครรภ์ อาจทำให้เกิดผลลัพธ์ดังกล่าวเช่นเดียวกัน แต่จากการศึกษา ยังไม่พบว่ามีภาวะดังกล่าวเกิดขึ้นจากการใช้ยานี้
Chloramphenicol เป็นยาต้านเชื้ออีกชนิดหนึ่งที่ ไม่พบความผิดปกติจากการให้ยาในหญิงตั้งครรภ์ แต่การให้ยานี้ในทารกแรกเกิด ทำให้เกิดภาวะ Gray baby syndrome ซึ่งประกอบด้วย Abdominal distention, respiratory abnormalities, Ashen-gray color และvascular collapse ด้วยเหตุนี้แพทย์จึงมักหลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ โดยเฉพาะในช่วงใกล้คลอด

Nitrofurantoin ใช้เป็น first line ในการรักษาทางเดินปัสสาวะติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ แต่ในประเทศไทย มักใช้ยากลุ่ม penicillin จากการศึกษาพบว่า Nitrofurantoin เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด hypoplastic left heart syndrome, microphthalmia or anophthalmia, clefts defect, atrial septal defects แต่ถึงแม้ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้น แต่ความเสี่ยงโดยรวมยังอยู่ในระดับที่ต่ำ ยกตัวอย่างเช่น ความเสี่ยงของการเกิด เพิ่มขึ้น 4 เท่า แต่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นมาก็เป็นเพียง 1 ใน 1000 เป็นต้น ดังนั้นการใช้ยานี้ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เพื่อรักษาทางเดินปัสสาวะติดเชื้อ ก็เป็นสิ่งที่ทำได้ หากไม่มียาอื่นที่เหมาะสมกว่า (ACOG)

Sulfonamides ยากลุ่มนี้มักใช้คู่กับ Trimethoprim โดยการใช้ยานี้ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับภาวะ anencephaly, left ventricular outflow tract obstruction, choanal atresia และ diaphragmatic hernia นอกจากนี้ sulfonamide จะแยก bilirubin จับกับโปรตีน จึงมีความกังวลว่า อาจทำให้เกิดภาวะ Neonatal hyperbilirubinemia หากใช้ในช่วงใกล้คลอดในทารกคลอดก่อนกำหนด แต่จากการศึกษาก็ยังไม่พบว่า ภาวะดังกล่าวเพิ่มสูงขึ้นในรายที่มารดาได้รับ sulfonamide

Tetracyclines หากใช้ยานี้ในช่วงหลังสัปดาห์ที่ 25 ของการตั้งครรภ์อาจทำให้เกิด Yellowish-brown discoloration ของ deciduous teeth เนื่องจากยามีผลต่อ enamel ของฟันทารก แต่ก็ยังไม่พบว่าทำให้เกิดปัญหาอื่นๆ กับฟันของทารกในอนาคต

Antineoplastic agents

Methotrexate เป็น folic acid antagonist ซึ่งทำให้เกิดทารกพิการได้อย่างรุนแรง โดยความผิดปกติที่เกิดขึ้นคล้ายกับผลของยา aminopterin (ปัจจุบันยานี้ไม่ได้ใช้แล้ว) จึงเรียกกลุ่มอาการของความผิดปกตินี้ว่า “fetal methotrexate-aminopterin Syndrome” ประกอบด้วย craniosynostosis with “clover-leaf” skull, wide nasal bridge, low-set ears, micrognathia, limb abnormalities ยานี้ใช้ในการกดภูมิคุ้มกัน รักษามะเร็ง รักษาครรภ์นอกมดลูก บางครั้งเพื่อการทำแท้ง ทารกที่รอดการได้รับยานี้ จะเกิดภาวะนี้ได้ง่าย โดยเฉพาะในรายที่เคยได้ misoprostal ร่วมด้วย

Cyclophosphamide รบกวนการสร้าง DNA และทำให้เกิด cell death จึงส่งผลให้เกิด pregnancy loss และส่งผลให้ทารกพิการ ได้แก่ skeletal abnormalities, limb defects, cleft palate, eye abnormalities นอกจากนี้ยังส่งผลต่อทารกหลังคลอดในด้าน การเจริญเติบโต และ พัฒนาการอีกด้วย
Tamoxifen เป็น selective estrogen receptor modulator (SERM) ใช้รักษามะเร็งเต้านม โดยทำให้เกิดภาวะ DES-like syndrome (ความผิดปกติของมดลูก) ในหญิงตั้งครรภ์ที่หยุดยาไม่เกิน 2 เดือนก่อนการตั้งครรภ์ ซึ่งควรติดตามผลเสียนี้จนถึงช่วงอายุ 20 ปี (ลูก)

Trastuzumab เป็น recombinant monoclonal antibody to HER2 ใช้รักษามะเร็งเต้านมที่มี HER2 expression โดยไม่ทำให้ทารกพิการ แต่อาจเกิดผลเสียกับการตั้งครรภ์เช่น oligohydramnios, anhydramnios, fetal renal failure จึงอาจส่งผลให้เกิด fetal pulmonary hypoplasia, skeletal anomalities และ neonatal death ได้

Antiviral agent

Ribavirin เป็น nucleoside analogue ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ทำให้เกิดความผิดปกติ ของ skull, palate, eye, skeleton และ gastrointestinal track โดย Ribavirin มี Half-life ยาวจึงควรคุมกำเนิดด้วยวิธีคุมกำเนิดอย่างน้อย 2 วิธี และ ควรมีบุตรหลังจากหยุดยาไปแล้วอย่างน้อย 6 เดือน

Efavarenz เป็น nonnucleoside reverse transciptase inhibitor ใช้รักษาการติดเชื้อ HIV โดยพบความผิดปกติ ใน molgus monkey (สัตว์ทดลอง) คือ CNS abnormalities และ ocular abnormalities ส่วนในมนุษย์มีรายงานเรื่อง CNS abnormalities แล้ว

Sex hormones

Testosterone and Anabolic Steroids เป็น steroid hormone ที่สามารถเพิ่ม lean body mass และ muscular strength ในผู้หญิงได้ ทารกเพศหญิงที่มารดาได้รับ ฮอร์โมนกลุ่มนี้ก็มี virilization ได้มากน้อยแตกต่างกัน สุดท้ายอาจเป็น ambiguous genitalia ได้ โดยลักษณะที่ตรวจพบขึ้นอยู่กับระยะเวลาที่ได้รับฮอร์โมน หากได้ในช่วงแรก อาจเกิด labioscrotal fusion หากได้ในช่วงถัดมาอาจพบ phallic enlargement

Danazol เป็น ethinyl testosterone derivative มี weak androgenic activity จึงพบว่าทำให้เกิด virilization ในทารกเพศหญิงได้เพียงประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์ โดยขึ้นกับขนาดยาที่ได้ด้วย

Diethylstilbestrol (DES) พบว่าเพิ่มโอกาสของการเกิด Vaginal clear-cell adenocarcinoma และ Vaginal and cervical intraepithelial neoplasia โดยยานี้สามารถส่งผลต่อทั้งทารกเพศหญิงและเพศชาย

ทารกเพศหญิง จะเพิ่มการเกิด hypoplastic หรือ T-shaped uterine cavity , cervical collar, hoods, septa, coxcomb และ “whitered” fallopian tube นอกจากนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ ealier menopause และ breast cancer

ทารกเพศชาย จะเกิดภาวะ epidiymal cysts, microphallus, hypospadias, cryoptorchidism และ testicular hypoplasia

Immunosuppressive agents

Corticosteroids (glucocorticoids and mineralocorticoids) เพิ่มการเกิด cleft defect แต่ไม่เพิ่มการเกิดความผิดปกติร้ายแรงอื่นๆ ส่วน Prednisolone นั้นไม่ก่อให้เกิดทารกพิการ Prednisone ถูกเปลี่ยนให้เป็น inactive form ที่รก

Mycophenolate Mofetil เป็น inosine monophosphate dehydrogenaseinhibitor ซึ่งเป็น immunosuppressive agent ที่รุนแรง ใช้ป้องกันการ rejection ในผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะ และใช้ในผู้ป่วย autoimmune เช่น lupus nephritis เนื่องจากยานี้ทำให้เกิดภาวะแท้ง และทำให้เกิดทารกหูผิดปกติได้ ผู้ที่ได้รับยานี้จึงต้องได้รับการคุมกำเนิดที่เหมาะสม

Antipsychiatric medications

Antipsychotic medications ยาต้านอาการทางจิต ไม่ทำให้ทารกพิการ แต่ทำให้ทารกมีอาการผิดปกติในช่วงหลังคลอด เรียกว่า abnormal extrapyramidal muscle movements กลุ่มอาการนี้ได้แก่ agitation, abnormally increased or decreased muscle tone, tremor, sleepiness, feeding difficulty, respiratory abnormalities แต่อาการเหล่านี้ไม่ได้จำเพาะกับยาตัวใดตัวหนึ่งในกลุ่ม และ จะเป็นแค่ช่วงสั้นๆ หายไปได้เอง (Transient)

Mood stabilizer and antidepressant

Lithium เป็นยาในกลุ่ม Mood stabilizer ใช้รักษา bipolar disorder สัมพันธ์กับการเกิดความผิดปกติของหัวใจชนิด Ebstein anomaly ซึ่ง ประกอบด้วย

• Apical displacement of the tricuspid valve
• Severe tricuspid regurgitation
• Marked right atrial enlargement

ดังนั้นทารกที่มารดาได้รับ lithium ในช่วงไตรมาสแรกควรได้รับการตรวจ Fetal echocardiography ด้วย นอกจากนี้หากมารดาได้รับยานี้ในช่วงใกล้คลอดอาจทำให้ทารกเกิดภาวะ hypothyroidism, diadetes insipidus, cardimegaly, bradycardia, electrocardiogram abnormality, cyanosis และ hypotonia ได้

Selective Serotonin- and Norepinephrine-Reuptake Inhibitors (SSRI&SNRI) ยาส่วนใหญ่ในกลุ่มนี้ไม่ได้ทำเกิดทารกพิการ ยาเว้น paroxetine โดย paroxetine เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด cardiac anomalies โดยเฉพาะ atrial and ventricular septal defects ดังนั้น หากหญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับยานี้ในช่วง ไตรมาสแรกควรได้รับการตรวจ Fetal echocardiography เช่นกัน

แม้ว่ายาในกลุ่ม SSRI&SNRI ส่วนใหญ่ไม่ทำให้ทารกพิการดังได้กล่าวไปแล้ว แต่ก็มักทำให้เกิดกลุ่มอาการผิดปกติหลังคลอดที่เรียกว่า Neonatal behavioral syndrome ประกอบด้วย jitteriness, irritability, hypertonia, hypotonia, feeding abnormalities, vomiting, hypoglycemia, thermoregulatory instability, respiratory abnormalities อย่างไรก็ตามกลุ่มอาการนี้ มักไม่รุนแรงและหายได้เองประมาณ 2 วันหลังคลอด

Retinoids

Retinoids เป็นอนุพันธ์ของวิตามิน A เป็น Most potent human teratogen หากได้รับยาทาง oral ซึ่งมีหลาย form เช่น Isotretinoin, Acitretin, Bexarotene โดย ยา กลุ่มนี้ยับยั้ง neural crest cell migration ในช่วง embryogenesis สามารถทำ Retinoic Acid Embryopathy ซึ่งประกอบด้วย ventriculomegaly, maldevelopment of facial bones or cranium, microtia or anotia, micrognathia, cleft palate, conotruncal heart defects และ thymic aplasia or hypoplasia

รูปที่ 4 แสดง Isotretion embryopathy A. Bilateral microtia or anotia with stenosis of external ear canal.
B. Flat, depressed nasal bridge and ocular hypertelorism. (From Edward Lammer.)

นอกจากนี้ natural vitamin A (Beta-carotene และ Retinol) สามารถทำให้เกิดได้หากได้รับเกิน 10,000 IU ต่อวัน ในช่วงไตรมาสแรก American Academy of Pediatrics และ American College of Obstetricians and Gynecologists จึงแนะนำว่า ควรหลีกเลี่ยงการบริโภคมากกว่า 3000 IU ต่อวันในช่วงตั้งครรภ์

Thalidomide

Thalidomide เป็น teratogen ที่เป็นที่รู้จักมากที่สุด โดยสามารถทำให้ทารกพิการได้ถึง 20% หากได้รับยานี้ในช่วงอายุครรภ์ 34-50 วัน ความผิดปกติดังกล่าวคือ Phocomelia หมายถึง ภาวะที่มีการขาดหายไปของ long bones ตั้งแต่ 1ชิ้นขึ้นไป นอกจากนี้ยังทำให้เกิด cardiac malformation, gastrointestinal malformation และ limb reduction defect ได้อีกด้วย

รูปที่ 5 แสดง Phocomelia. (From Schardein 1982.)

ซึ่งมีการศึกษาว่าหากได้รับยาช่วงอายุครรภ์ 27-30 วัน จะเกิด Upper-limb phocomelia, 30-33 วัน จะเกิด Lower-limb phocomelia, 42-43 วัน จะเกิด gall bladder aplasia และอายุครรภ์ 40-47 วันจะเกิด duodenal atresia

Warfarin

Warfarin เป็น vitamin K antagonist และ anticoagulant ที่รุนแรง สามารถผ่าน placenta ได้ หากได้รับยาในช่วงอายุครรภ์ 6-9 สัปดาห์จะทำให้เกิด Warfarin embryopathy ประกอบด้วย stippling of the vertebrae and femoral epiphyses, nasal hypoplasia และ depression of the nasal bridge และยังอาจเกิดภาวะ choanal atresia ซึ่งทำให้เกิด respiratory distress ได้

รูปที่ 6 แสดง Warfarin embryopathy or fetal warfarin syndrome:nasal hypoplasia and depressed naaal bridge
seen in fetal sonographic image. (A) and in the same newborn  (B)

หากได้รับ warfarin หลังจากไตรมาสแรก อาจทำให้เลือดออกในอวัยวะต่างๆของทารกได้ ส่งผลให้การเจริญเติบโตผิดปกติ เกิดการผิดรูปจาก scar โดยสามารถตรวจพบ corpus callosum agenesis, cerebellar vermilion agenesis (Dandy-walker malformation), micropthaimia, optic atrophy

Heavy metal

Mercury ปรอท หากได้รับในช่วงตั้งครรภ์จะรวมกวนการแบ่งตัวและการเคลื่อนตัวของเซลล์ประสาทของทารก ซึ่งส่งผลให้เกิด developmental delay, microcephaly และ severe brain damage

Lead ตะกั่ว ควรหลีกเลี่ยงขณะตั้งครรภ์ เพราะอาจทำให้ทารกมีการเจริญเติบโตผิดปกติ พัฒนาการล่าช้าในช่วงวัยเด็กรวมถึง พฤติกรรมที่ผิดปกติด้วย

Herbal remedies

ผลของการใช้สมุนไพรต่อการตั้งครรภ์นั้นค่อนข้างประเมินได้ยาก เนื่องจาก ส่วนผสมของสมุนไพรแต่ละชนิดมักมีสารหลายอย่างผสมอยู่ ไม่ได้สกัดให้บริสุทธิ์ อีกทั้งปริมาณของส่วนผสม และการใช้สมุนไพรของแต่ละบุคคลก็ยังไม่ทราบขนาดที่แน่ชัด ทำให้การศึกษาเกี่ยวกับผลข้างเคียงของสมุนไพรนั้นยังมีน้อย ปัจจุบันการใช้สมุนไพร ถือเป็นการแพทย์ทางเลือก แต่การแพทย์แผนปัจจุบันยังแนะให้หลีกเลี่ยงการใช้สมุนไพรในหญิงตั้งครรภ์

Recreational drugs

ในปี 2012 American Academy of Pediatrics และ American College of Obstetricians and Gynecologists รายงานว่า มากกว่า 10%ของทารก เคยได้รับมารเสพติดจากมารดาในช่วงตั้งครรภ์ การศึกษาผลที่เกิดจากยาเสพติดอาจถูกรบกวนด้วยตัวแปรกวน (confounded by factors) หลายประการเช่น ภาวะสุขภาพที่ไม่ดีของหญิงตั้งครรภ์ การขาดสารอาหาร การติดเชื้อต่างๆ การใช้สารเสพติดหลายชนิด เป็นต้น นอกจากนี้สารเสพติดที่ใช้อาจผสมสารเคมีอื่นๆด้วย เช่น สารตะกั่ว ไซยาไนด์ สารกำจัดวัชพืช สารไล่แมลง เป็นต้น

Amphetamine แอมเฟตามีน เป็น sympathomimetic amines ที่ถูกนำมาใช้เป็นสารเสพติด ที่พบบ่อยในเมืองไทย โดยไม่พบว่าทำให้เกิดทารกพิการรุนแรง ปัจจุบันมีการนำ Methamphetamine มาใช้รักษา โรคอ้วน โรคลมหลับ (nacrolepsy) และโรคสมาธิสั้น หากหญิงตั้งครรภ์ได้รับยานี้อาจส่งผลให้เกิด fetal-growth restriction และ behavioral abnormalities โดยเกิดได้ทั้งช่วง infant และ early childhood

Cocaine โคเคนเป็นสารที่สกัดจากใบของ Erythroxylum coca tree เป็นสารที่กระตุ้นให้หลอดเลือดหดตัวและมีผลให้ความดันโลหิตสูง โคเคนทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนในมารดาที่รุนแรง เช่น cerebrovascular hemorrhage, myocardial damage, placental abruption เป็นต้น ผลต่อทารกนั้นยังไม่ชัดเจน มีการศึกษาว่าอาจเกี่ยวข้องกับ cleft palate, cardiovascular abnormalities, urinary tract abnormalities รวมถึง fetal-growth restriction และ preterm delivery ด้วย

Opioids-Narcotics

Opioids ถูกใช้ทางการแพทย์เพื่อลดความเจ็บปวด โดยพบว่าขนาดที่ใช้รักษา ไม่ทำให้เกิดทารกพิการ แต่สามารถทำให้เกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ได้หลายประการ ประกอบด้วย preterm birth, placental abruption, fetal-growth restriction รวมถึง fetal death ด้วยนอกจากนี้ทารกที่คลอดจากมารดาที่ติด Heroin จะเกิดภาวะถอนยาหลังคลอดที่เรียกว่า neonatal abstinence syndrome ประกอบด้วย ระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติ บางครั้งอาจรุนแรงถึงขั้นชักได้ร่วมกับภาวะ หายใจเร็ว หยุดหายใจ มีปัญหาการกิน และการเจริญเติบโต tachypnea, apnea, poor feeding, failure to thrive

Methadone เป็น synthetic opioid ที่ใช้เพื่อรักษาภาวะถอนยา ในหญิงตั้งครรภ์ติดเฮโรอีน แต่ Methadone ก็สามารถทำให้เกิด Preterm birth และ Fetal-growth restriction ได้เช่นกัน รวมถึง ทำให้เกิด neonatal abstinence syndrome ได้ยาวนานกว่าการได้รับ heroin อีกด้วย

Physical or environmental factor

Hyperthermia ภาวะที่อุณหภูมิร่างกายสูงกว่าปกติ ไม่ว่าจะเกิดจากมีไข้ จากการอักเสบ การติดเชื้อ หรือการที่หญิงตั้งครรภ์อบซาวน่าบ่อยๆ ในช่วงไตรมาสแรกสามารถทำให้ทารกเกิดความผิดปกติได้ แต่จากการศึกษาพบว่าจะต้องมีอุณหภูมิร่างกาย มากกว่า 102oF (38.9oC) เป็นเวลานานกว่า 24 ชั่วโมง ในช่วงอายุครรภ์ 4-14 สัปดาห์ โดยความผิดปติที่อาจเกิดขึ้นได้ คือ fetal-growth restriction, CNS defect, facial anomalies และ minor limb anomalies เช่น syndactyly เป็นต้น

Radiation
Radioactive iodine-131 ใช้รักษาโรคของต่อมไทรอยด์ เป็นข้อห้ามในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากสามารถผ่านรกและเข้าไปสะสมที่ต่อมไทรอยด์ของทารกได้หลังอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ส่งผลให้ทารกมีภาวะ irreversible fetal hypothyroidism และ เสี่ยงต่อมะเร็งไทรอยด์ในช่วงวัยเด็ก
รังสี X-ray สามารถทำให้เกิดความผิดปกติต่อทารกได้ โดยขึ้นอยู่กับปริมาณ และ ระยะเวลาของรังสีที่ได้รับด้วย โดยถ้า รับรังสีในช่วงหลังตกไข่ 2-3 สัปดาห์ จะเกิดผลแบบ all or none (แท้ง หรือ ปกติ) ; 4-12 สัปดาห์ อาจเกิด microcephaly mental retardation, cataract, growth retardation , microphthalmia ; 12-16 สัปดาห์ อาจเกิด mental retardation หรือ growth retardation ; หลัง 20 สัปดาห์ จะเกิดอาการเหมือนกรณีได้รับรังสีหลังคลอด คือ hair loss, skin lesion, bone marrow suppression
ส่วนขนาดของรังสีต่างๆสามารถทำให้เกิดความผิดปกติต่างๆกันดังนี้ ขนาดน้อยกว่า 5 rad หรือ น้อยกว่า 10 มักไม่เกิดผลต่อทารก , 10-25 rad อาจเกิดผลกระทบกับทารกได้ , มากกว่า 25 rad จะทำให้เกิดความผิดปกติต่อทารก ดังที่ได้กล่าวข้างต้น
ปัจจุบันการใช้รังสีวินิจฉัย ทั้ง X-ray และ CT scan ใช้ความเข้มข้นของรังสีที่ต่ำกว่า 5 rad ทั้งสิ้น แต่ก็ควรใช้อย่างระมัดระวังและเท่าที่จำเป็นเท่านั้น ส่วนรังสีรักษาที่ใช้ในการรักษามะเร็ง มีความเข้มข้นของรังสีในขนาดสูง เป็นข้อห้ามของการใช้ในหญิงตั้งครรภ์

Maternal metabolite

Diabetes มารดากลุ่ม insulin-dependence DM เพิ่มความเสี่ยงที่ทารกจะมีภาวะพิการ โดยเฉพาะในกลุ่มที่ยังมีน้ำตาลในเลือดสูงขณะตั้งครรภ์ โดยความผิดปกติส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นในช่วง 3-6 สัปดาห์ (post-conception age) และสัมพันธ์กับระดับ HbA1C ที่สูงในช่วงไตรมาสแรกด้วย ซึ่งความผิดปกติสามารถเกิดได้หลายระบบ รวมถึง VSD ที่พบได้บ่อย แต่ความผิดปกติที่ถือเป็น pathognomonic sign คือ caudal regression syndrome

Phenylketonuria (PKU) คือภาวะที่พร่องเอนไซม์ phenylalanine hydroxylase ซึ่งใช้ในการเปลี่ยน phenylalanine เป็น tyrosine การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ มี phenylalanine ในเลือดมารดาสูงส่งไปยังลูก ทำให้เกิดความผิดปกติ ดังนี้ mental retardation, microcephaly, congenital heart disease และ growth restriction

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG. Teratology,Teratogens, and Fetotoxic agents. Williams Obstetrics 24th ed: McGraw-Hill Education; 2014. p.210-58
2. Nadav S. Teratology. In:Samantha M. Pfeifer. NMG Obstetrics and Gynecology. 7th ed: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p.70-82
3. Vanita Dharan J. Substance abuse in pregnancy. In:Samantha M. Pfeifer, editors. NMG Obstetrics and Gynecology. 7th ed: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p.83-90
4. ชเนนทร์ วนาภิรักษ์. การใช้ยาในระยะตั้งครรภ์และระยะให้นมบุตร. ใน:ธีระ ทองสง,บรรณาธิการ. สูติศาสตร์. พิมพ์ครั้งที่ 5. กรุงเทพฯ:บริษัทลักษมีรุ่ง; 2555. หน้า 709-23.
5. Christina C. Teratogenesis and environmental exposure. In: Robert K.Creasy, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 7th ed:Elsevier saunders;2014. p.465-72
6. R. Douglas Wilson,Jo-Ann J, et al. Principles of Human Teratology:Drug, Chemical, and Infectious Exposure. J Obstet Gynaecol Can 2007;29(11):911–917
7. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities Centers for Disease Control and Prevention Department of Health and Human Services. Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis; 2004

ภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีวัยหมดระดู Postmenopausal bleeding

พญ. ราชาวดี ตันวิสุทธิ์
ผศ. นพ. ฉลอง ชีวเกรียงไกร

ภาวะเลือดออกผิดปกติในสตรีวัยหมดระดู (Postmenopausal bleeding, PMB) หมายถึง ภาวะเลือดออกจากระบบสืบพันธุ์หลังการขาดประจำเดือนไปอย่างน้อย 12 เดือนในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน หรือการมีเลือดออกไม่สัมพันธ์กับรอบฮอร์โมนในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนทดแทน หรือเลือดออกผิดปกติภายหลังการทานฮอร์โมนเสริมแบบต่อเนื่อง 6 เดือน
PMB เป็นอาการสำคัญที่พาผู้ป่วยมาตรวจได้ถึง 5% ในห้องตรวจนรีเวช และถือเป็นภาวะที่ต้องได้รับการสืบค้นหาสาเหตุ ไม่ว่าจะเป็นการมีเลือดออกแบบกะปริดกะปรอยหรือออกปริมาณมากก็ตาม เพื่อแยกสาเหตุจากมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial carcinoma) ให้ได้ก่อน

สาเหตุของภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู

สาเหตุของ PMB มีหลากหลาย การซักประวัติ ตรวจร่างกายและส่งตรวจเพิ่มเติมอย่างเหมาะสมจึงจำเป็นเพื่อนำไปสู่การวินิจฉัยโรคที่ถูกต้อง และรวดเร็ว โดยแบ่งสาเหตุ ได้ ดังนี้

ระบบอวัยวะข้างเคียง Non genital bleeding เมื่อผู้ป่วยมาตรวจด้วยอาการเลือดออกบริเวณช่องคลอด ควรได้รับการซักประวัติ และตรวจร่างกายโดยละเอียด เพื่อแยกจากสาเหตุจากระบบอื่น เช่น ระบบทางเดินปัสสาวะ หรือทางเดินอาหาร ซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยเข้าใจผิดได้ หรือใช้การส่งตรวจเพิ่มเติมเช่น Urine examination, stool occult blood test

ระบบสืบพันธุ์ Genital bleeding

• สาเหตุภายนอกมดลูก (Extra uterine bleeding) โดยมากวินิจฉัยได้จากประวัติและการตรวจภายใน เลือดออกจากบริเวณอวัยวะสืบพันธ์ภายนอก ช่องคลอด หรือปากมดลูก เกิดได้จากหลายสาเหตุ อาทิเช่น การอักเสบติดเชื้อ ภาวะ atrophic vagina การมีเนื้องอก หรือมะเร็ง โดยพบว่า 15% ของ PMB มีสาเหตุจากภาวะ atrophic vagina แต่ที่สำคัญคือควรแยกจากสาเหตุภายในโพรงมดลูกให้ได้ก่อนเสมอ
• สาเหตุจากภายในมดลูก (Uterine bleeding)
  • Benign condition
    • Endometrial atrophy ถึงแม้ว่าสาเหตุส่วนมากของ PMB จากโพรงมดลูกสัมพันธ์กับภาวะ atrophy ในช่วงวัยหมดระดู มักพบในผู้ที่หมดระดูมาแล้วมากกว่า 10 ปี การตรวจเพิ่มเติมเช่น endometrial biopsy มักจะไม่ได้ชิ้นเนื้อ หรืออาจได้เพียงเลือดหรือมูก
    • Polyps การวินิจฉัยภาวะติ่งเนื้อในโพรงมดลูกอาจต้องใช้การสืบค้นเพิ่มเติมมาช่วย ยกเว้นในกรณีที่ตรวจร่างกายพบก้อนยื่นมาชัดเจน อาทิเช่น transvaginal ultrasound, hysteroscopy ติ่งเนื้อในโพรงมดลูกที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างถูกต้องอาจนำไปสู่อาการเลือดออกซ้ำ และนำไปสู่การตัดมดลูกโดยไม่จำเป็นได้
    • Estrogen replacement therapy การรักษาด้วย estrogen เช่น ในรักษาอาการวัยทอง เป็นปัจจัยเสี่ยงหนึ่งของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ (endometrial hyperplasia) และ endometrial carcinoma โดยเฉพาะในกลุ่มที่ไม่ได้รับ progesterone ร่วม เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็น endometrial carcinoma 4-8 เท่า โดยสัมพันธ์กับระยะเวลา และปริมาณที่ได้รับ
    • Endometrial hyperplasia พบเป็นสาเหตุได้ 5-10% โดยเฉพาะในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับ estrogen เป็นระยะเวลานาน และปริมาณมาก อาทิเช่น ภาวะอ้วน เนื้องอกรังไข่ที่สร้างเอสโตรเจน หรือไม่ได้ progesterone ร่วมไปด้วย (estrogen replacement therapy alone)
  • Cause of PMB intrauterine bleeding
    • Endometrial atrophy 60-80%
    • Estrogen replacement therapy 15-25%
    • Endometrial polyp 2-12%
    • Endometrial hyperplasia 5-10%
    • Endometrial carcinoma 10%
  •  Malignant condition เป็นสาเหตุสำคัญที่ควรได้รับการวินิจฉัยในกลุ่มผู้ป่วย PMB ถึงแม้ในกลุ่ม PMB จะพบ endometrial carcinoma เป็นสาเหตุเพียง 1-14% แต่ 90% ของ endometrial carcinoma มักมาด้วยอาการเลือดออกทางช่องคลอด หรือมีตกขาวผิดปกตินำมาก่อน เพียงแค่น้อยกว่า 5% เท่านั้นที่จะไม่มีอาการ การตรวจเพิ่มเติมที่เหมาะสม จะนำไปสู่การวินิจฉัย และรักษาโรคได้เร็ว ซึ่งส่งผลดีต่อผู้ป่วย
  • Risk factors of endometrial carcinoma
    • Nulliparous  Relative Risk (RR) : 2-3
    • Late menopause RR : 2.4
    • Obesity, Overweight  9.5-22 kg RR :3Obesity, 
    • Overweight > 22 kg   RR : 10
    • Diabetes mellitus RR: 2.8
    • Unopposed estrogen therapy  RR: 4-8
    • Tamoxifen exposed RR: 2-3
    • Atypical endometrial hyperplasia RR: 8-29
    • Lynch II syndrome (Hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome) RR: 20

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูในกลุ่มสตรีที่ใช้ฮอร์โมนเสริม (Hormonal replacement therapy, HRT)

สตรีวัยหมดระดูบางกลุ่มมีข้อบ่งชี้ในการใช้ HRT อาทิเช่น มีปัญหากระดูกพรุน หรือมีอาการวัยทอง โดยทั่วไปแนะนำว่าควรใช้ปริมาณต่ำที่สุด ในระยะเวลาน้อยที่สุดที่สามารถควบคุมอาการได้
การใช้ estrogen โดยไม่ใช้ progesterone ร่วมเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด endometrial hyperplasia และ carcinoma โดยแนะนำให้สตรีที่ยังมีมดลูกอยู่ ควรได้ฮอร์โมนทั้ง 2 ชนิดร่วมกัน และสตรีที่ตัดมดลูกไปแล้ว ได้เพียง estrogen ก็เพียงพอ
การให้ HRT มีแบบ continuous (combined estrogen และ progesterone daily), sequential (estrogen daily ร่วมกับ cyclic progesterone 12-14 วัน/รอบ) การให้ฮอร์โมนเป็นรอบ จะทำให้มีเลือดออกตามรอบ สามารถคาดเดาลักษณะ และวันที่เลือดจะออกได้ ในขณะที่การให้แบบต่อเนื่อง อาจจะมีปัญหาเรื่องเลือดออกกะปริดกะปรอยได้มากกว่า แต่ในเวลาต่อมาสตรีส่วนมากจะขาดประจำเดือนไปเลย คล้ายกับในผู้ที่ได้รับ progesterone ในการคุมกำเนิด (progestin only contraception)
ในสตรีที่ได้รับ HRT มีลักษณะของเลือดที่ออกได้ 2 แบบคือ

• Scheduled bleeding คือลักษณะเลือดที่ออกตามรอบ โดยสัมพันธ์กับ estrogen หรือ progesterone withdrawal bleeding ก็ได้ ขึ้นอยู่กับว่าลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกในขณะนั้นเป็น estrogen หรือ progesterone predominate ซึ่งลักษณะคล้ายกับเลือดออกตามรอบประจำเดือน หรือตามรอบยาคุม เพียงแต่จะมีปริมาณน้อยกว่า (เฉลี่ย 16-26 ml เทียบกับเลือดประจำเดือน 30-35 ml) ซึ่งเลือดที่ออกลักษณะนี้ไม่จำเป็นต้องได้รับการส่งตรวจเพิ่มเติม หากเลือดออกปริมาณไม่มากแนะนำให้สังเกตอาการ หรืออาจให้ hormonal therapy เพื่อหยุดเลือด
• Unscheduled bleeding หรือ breakthrough bleeding คือเลือดที่ออกไม่สัมพันธ์กับรอบฮอร์โมน รวมถึงเลือดที่ออกในกลุ่มที่ได้รับ continuous HRT ไปแล้วพึ่งมีอาการเลือดออกภายหลัง 6 เดือน สามารถเกิดได้ทั้งในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนแบบ continuous และ sequential สาเหตุเกิดจาก
  • รับประทานฮอร์โมนไม่สม่ำเสมอ
  • พยาธิสภาพในโพรงมดลูกต่างๆ เช่นเดียวกับกลุ่มที่ไม่ได้รับฮอร์โมนเสริม
  • สตรีกลุ่มที่เข้าใกล้วัยหมดระดู คือ ยังขาดประจำเดือนไปไม่ถึง 1 ปี มีโอกาสที่จะเกิดเลือดออกกระปริบกระปรอยได้มากกว่ากลุ่มที่เข้าสู่วัยหมดระดูแล้ว สาเหตุเนื่องจากกลุ่มนี้ยังมีการทำงานของรังไข่บ้างบางส่วน ทำให้มีการสร้างฮอร์โมนเองได้
  • มีการสร้าง estrogen ภายในร่างกายมาก เช่น ภาวะอ้วน เนื่องจากเมื่อเข้าสู่วัยหมดระดู estrogen มักมาจากการเปลี่ยนแปลงแบบ peripheral conversion ของ androgen ที่เนื้อเยื่อต่างๆ เช่น ไขมัน
  • มีปัญหาด้านการดูดซึมฮอร์โมน หรือ metabolism เช่น โรคระบบทางเดินอาหาร โรคตับ
  • รับประทานยาอื่นร่วม ที่มีผลกับระดับฮอร์โมน

ซึ่งในกลุ่มนี้ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติมเช่นเดียวกับกลุ่มที่ไม่ได้รับฮอร์โมน รวมถึงในกรณีที่ผลการตรวจออกมาไม่พบความผิดปกติ ต้องมีการแนะนำผู้ป่วยให้สังเกตอาการ และมาพบแพทย์เมื่อมีความเปลี่ยนแปลงของลักษณะเลือดที่ออกซ้ำในภายหลัง

การสืบค้นเพิ่มเติม

การตรวจร่างกายทั่วไปเพื่อหาสาเหตุ ที่เกี่ยวข้องกับ systemic disease คล้ายกับผู้ป่วยที่มีปัญหาเลือดออกผิดปกติทั่วไป และตรวจภายในเพื่อหารอยโรคต่างๆ ซึ่งอาจแยกสาเหตุจาก non-genital cause และ extra-uterine cause ได้บางส่วน ก่อนพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมตามความเหมาะสมต่อไป

• Office endometrial biopsy

การสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูก หรือ endometrial biopsy ได้ถูกนำมาใช้มากขึ้นในปัจจุบัน ถือเป็น Gold standard ในการวินิจฉัยภาวะเลือดออกผิดปกติหลังวัยหมดระดู
ข้อดีของ endometrial biopsy คือ ไม่จำเป็นต้องทำการขยายปากมดลูก เนื่องจากอุปกรณ์ขนาดเล็ก และสามารถสอดแทรกในโพรงมดลูกได้ง่าย ไม่จำเป็นต้องใช้ยาแก้ปวด หรืออาจใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ก็เพียงพอ รวมถึงค่าใช้จ่ายที่น้อยกว่า
จากข้อมูล meta-analysis เปรียบเทียบผลของ endometrial biopsy เทียบผลกับ D&C, hysteroscopy และ hysterectomy พบว่า

• Pipelle เป็นอุปกรณ์ที่มี sensitivity ในการเก็บชิ้นเนื้อมากกว่าชนิดอื่น โดยความไวในการตรวจพบ endometrial carcinoma ร้อยละ 99.6 ในกลุ่มวัยหมดระดู และร้อยละ 81 ในการตรวจพบเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ ในขณะที่ Wallach Endocell endometrial sampler มี sensitivity ร้อยละ 60, specificity ร้อยละ 99.46 ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma
• Specificity ของผลการตรวจสูงถึงร้อยละ 98-100 ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma
• Endometrial biopsy นั้นอาจสุ่มเก็บได้เพียงร้อยละ 4 ของเยื่อบุโพรงมดลูกทั้งหมด ซึ่งการตรวจไม่ได้ชิ้นเนื้อ หรือชิ้นเนื้อไม่เพียงพอในการวินิจฉัย พบได้ร้อยละ 5-15

Endometrial biopsy จะเหมาะสำหรับกรณีที่พยาธิสภาพนั้นพบอยู่ทั่วๆ ไปในโพรงมดลูก มากกว่าเป็นเฉพาะจุด เช่น polyp หรือมีก้อนเนื้องอกในบางตำแหน่ง โดยมีการศึกษาพบว่า เมื่อนำผู้ป่วย endometrial cancer มาตรวจด้วยendometrial biopsy จะได้ผลที่น่าเชื่อถือ เมื่อมีพยาธิสภาพมากกว่าร้อยละ 75 ของโพรงมดลูก
Society of OB-GYN of Canada แนะนำว่า ในกรณีที่เก็บแล้วไม่ได้เนื้อเยื่อมากพอในการตรวจวินิจฉัย ควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้งว่ามีความเสี่ยงมากหรือน้อยที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก หากความเสี่ยงต่ำ และสงสัยลักษณะของ atrophic endometrium มากกว่า ควรทำการตรวจอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอด (TVUS) เพื่อช่วยประเมินลักษณะและความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก แต่หากสตรีมีความเสี่ยงสูงในการเกิด endometrial cancer ควรได้รับการขูดมดลูก หรือส่องกล้องโพรงมดลูกเพื่อได้ชิ้นเนื้อมาตรวจเพิ่มเติม

ภาวะแทรกซ้อนจาก endometrial biopsy พบได้น้อย มีโอกาสมดลูกแตกทะลุได้ร้อยละ 0.001-0.002

ในบางกรณีอาจทำร่วมกับ endocervical curettage หากสงสัยพยาธิสภาพบริเวณปากมดลูก

ในกรณีที่มีปัญหาปากมดลูกตีบ อาจใช้การทำ para cervical block ช่วยลดความเจ็บปวดก่อนขยายปากมดลูก ร่วมกับการใช้ antiprostaglandin ในการลดความเจ็บปวด

นอกจากนี้สตรีที่ได้รับ tamoxifen ร่วมกับมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ควรได้รับการตรวจด้วยการสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูก เนื่องจากสตรีที่ได้รับ tamoxifen มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2.7 เท่า จากการศึกษาแบบ meta-analysis เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับ ความเสี่ยงของ endometrial carcinoma เพิ่มขึ้นสูงสุดเมื่อได้รับยาต่อเนื่องเป็นเวลาเกิน 4 ปี และความเสี่ยงจะลดลง หากมีการหยุดใช้ยา tamoxifen การทำ TVUS ในกรณีของสตรีที่ได้รับยา tamoxifen จะประเมินได้ยากเนื่องจากมีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกแบบทั่วๆ (diffuse subendometrial cystic change) ทำให้อาจมีการแปลผลได้ยาก

ในกรณีสตรีที่ได้รับยา tamoxifen ที่ไม่มีปัญหาเรื่องเลือดออกผิดปกติ ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองด้วย endometrial biopsy จากการศึกษาพบว่าเป็นการเพิ่มค่าใช้จ่าย การทำหัตถการที่ไม่จำเป็น เช่นขูดมดลูก รวมถึงโอกาสที่จะต้องผ่าตัดมดลูกโดยไม่จำเป็น

• Transvaginal ultrasound (TVUS)

การตรวจอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอดเพื่อประเมินความหนาและลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกได้ถูกนำมาใช้มาก ควบคู่ไปกับ endometrial biopsy โดยการวัดความหนาจะวัดในแนว AP ในขณะที่มดลูกอยู่ใน mid sagittal plane วัด endometrial thickness (ET) หรือ endometrial echo complex (EEC) โดยวัดด้วยวิธี conventional double layer technique ในกรณีที่มีลักษณะของ collection อยู่ในโพรงมดลูก ให้หักลบความหนาของ collection ออกก่อนเพื่อที่จะได้ค่า ET ที่แท้จริง
ในกรณีที่ตรวจแล้วพบว่า ET มากกว่า 4 มิลลิเมตร แนะนำให้ทำการเก็บชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อหาสาเหตุ โดยจะมีค่า NPV ร้อยละ 99.4-100 ในการวินิจฉัยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากนี้ ลักษณะของ ET ที่มีก้อน ติ่งเนื้อ หรือมีของเหลวสะสมในโพรงมดลูกก็ควรได้ชิ้นเนื้อเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาเพิ่มเติม
ในกรณีที่ตรวจ TVUS แล้วพบว่า ET หนามากกว่า 4 มิลลิเมตร ในสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้มีปัญหาเลือดออกผิดปกติ ควรประเมินจากปัจจัยเสี่ยงว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือไม่ หากไม่มีปัจจัยเสี่ยง ไม่จำเป็นต้องส่งตรวจเพิ่มเติม แนะนำให้สังเกตอาการ ในบางการศึกษาพบว่า ET บางน้อยกว่าเท่ากับ 6 มิลลิเมตรจะมีค่า NPV ร้อยละ 99.94 ในการแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
การตรวจด้วย TVUS มี Negative predictive value สูง ACOG และ Society of Radiologists in Ultrasound (SRU) แนะนำว่าว่าทั้ง TVUS เพื่อประเมิน endometrial thickness (ET) และ endometrial sampling สามารถใช้หาสาเหตุของเลือดออกหลังวัยหมดระดูได้มีประสิทธิภาพไม่ต่างกัน และ TVUS มีประโยชน์ในการประเมินเพิ่มเติมหากตรวจด้วย endometrial sampling แล้วไม่ชิ้นเนื้อ
ข้อจำกัดของการตรวจ TVUS ได้แก่ น้ำหนักมาก myoma หรือเคยผ่าตัดมดลูก การมีพังผืดทำให้มดลูกอยู่ทิศทางที่อาจยากต่อการทำอัลตราซาวด์

• Dilatation and curettage, D&C

การขูดมดลูกเพื่อเก็บเยื่อบุโพรงมดลูกตรวจพยาธิวิทยา ถือเป็นการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัยความผิดปกติแต่ในปัจจุบันไม่ใช่ตัวเลือกแรกในการส่งตรวจ เหมาะสำหรับกรณีที่มีปัญหาปากมดลูกตีบ ไม่สามารถใส่เครื่องมือสุ่มเก็บเยื่อบุโพรงมดลูกได้ หรือหลังการตรวจเบื้องต้นด้วยendometrial biopsy แล้วไม่ได้วินิจฉัย หรือมีปัญหาเลือดออกซ้ำซ้อน เนื่องจากการตรวจด้วยการขูดมดลูกมีภาวะแทรกซ้อนมากกว่า ได้แก่ มดลูกทะลุ พบได้ 2.6% ในการขูดมดลูกเพื่อวินิจฉัย PMB การบาดเจ็บบริเวณปากมดลูก โดยเฉพาะในรายที่ใช้ dilator หรือ tenaculum ร่วม ปัญหาเลือดออกมาก ภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยานอนหลับ ยาแก้ปวด

• Hysteroscopy with biopsy

การส่องกล้องโพรงมดลูก มีข้อดีในกรณีที่พยาธิสภาพนั้นเกิดขึ้นเพียงบางส่วนของโพรงมดลูก เช่น endometrial polyp หรือ submucous myoma ซึ่งหากตรวจด้วยการทำ endometrial biopsy หรือ D&C นั้นอาจจะไม่ได้ชิ้นเนื้อไปตรวจ นอกจากนี้ยังมีข้อบ่งชี้ในกรณีต่างๆ เช่น

• ผู้ป่วยไม่ให้ความร่วมมือในการตรวจ endometrial biopsy อาจเนื่องจากความปวด หรือวิตกกังวล
• ไม่สามารถทำการตรวจด้วย endometrial biopsy ได้เนื่องจากปากมดลูกตีบ
• ผลจากการตรวจด้วย endometrial biopsy ได้ชิ้นเนื้อไม่เพียงพอ หรืออ่านผลปกติในกลุ่มคนไข้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อ endometrial cancer
• ต้องการทำหัตถการควบคู่ไปด้วย เช่น polypectomy, myomectomy

Society of Gynecologic Oncologists Clinical Practice Committee แนะนำว่าในกลุ่มสตรีที่มีความเสี่ยงสูงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแนะนำให้ตรวจด้วยการใช้กล้องส่องโพรงมดลูก ควบคู่ไปกับการสุ่มตัดชิ้นเนื้อทั่วๆ (visualization and biopsy)
มีการตีพิมพ์เกี่ยวกับการกระจายของ endometrial cancer ภายหลังการตรวจด้วย hysteroscopy เนื่องจากมีการฉีดน้ำล้างขณะทำการตรวจร่วมด้วย แต่ในการศึกษาแบบ retrospective case-controlled แสดงให้เห็นว่า hysteroscopy ไม่เพิ่มการกลับเป็นซ้ำในกลุ่ม endometrial cancer ที่มีพยาธิสภาพจำกัดอยู่ในมดลูก

• Saline infusion sonography

การตรวจ TVUS ร่วมไปกับการเติมน้ำเข้าสู่โพรงมดลูก หรือ contrast อื่นๆ เพื่อประเมินรอยโรคภายในโพรงมดลูกสามารถเห็นพยาธิภาพในโพรงมดลูกได้ดีกว่า TVUS เพียงอย่างเดียว ข้อเสียคือ ไม่ได้ชิ้นเนื้อในการวินิจฉัยโรค

• Pap smear

การเก็บเซลล์จากบริเวณปากมดลูกมักไม่ค่อยใช้ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma การใช้ Ayre spatula หรือ Cervibrush เก็บเซลล์บริเวณปากมดลูกมี sensitivity ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma เพียงร้อยละ 39.5 และ 38.5 ตามลำดับ
Endopap endometrial sampler ใช้ตรวจเซลล์จากในเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อตรวจ cytology การศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง Endopap และ Pipelle ในการวินิจฉัย endometrial carcinoma พบว่า Endopap มี sensitivity ร้อยละ 80 เมื่อเทียบกับ Pipelle ร้อยละ 100 และในการวินิจฉัยความผิดปกติอื่นๆ ในโพรงมดลูก คือ ร้อยละ 56 เทียบกับ Pipelle ร้อยละ 51 ข้อดีคือสามารถใช้ง่าย และราคาไม่แพง แต่อาจมีอาการปวดได้ขณะตรวจ
แนวทางการรักษาภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกหลังวัยหมดระดู (RTCOG)

Conclusion

• PMB เป็นอาการสำคัญหนึ่งที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ การซักประวัติแยกโรคและตรวจร่างกาย ร่วมกับการส่งตรวจเพิ่มเติมที่เหมาะสมจะทำให้ได้การวินิจฉัยที่ถูกต้อง สาเหตุสำคัญที่ต้องนึกถึงคือ endometrial carcinoma การซักประวัติถึงปัจจัยเสี่ยงจะช่วยเป็นแนวทางในการส่งตรวจเพิ่มเติม
• การแนะนำให้ผู้ป่วยสังเกตอาการเป็นสิ่งสำคัญ เนื่องจากปริมาณเลือดที่ออกมากหรือน้อย ไม่ได้สัมพันธ์กับความเสี่ยงของการเป็น endometrial cancer
• ในกลุ่มผู้ที่ใช้ HRT จำเป็นต้องแยกให้ได้ว่าเป็นลักษณะของ scheduled หรือ unscheduled bleeding
• สามารถเลือกใช้ TVUS เพื่อประเมิน ET หรือ office endometrial biopsy ในการประเมินเบื้องต้นก็ได้ แนะนำให้ประเมินจาก TVUS ค่ามากกว่า 4 มิลลิเมตร ควรได้รับการส่งตรวจทางชิ้นเนื้อเพิ่มเติม เว้นแต่ในกรณีที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงของ endometrial carcinoma อาจเลือกเก็บชิ้นเนื้อในการประเมินเลยก็ได้
• ในผู้ป่วยที่ได้ตรวจ endometrial biopsy ไปแล้วผลเป็น benign แต่ยังมีปัญหาเรื่อง persistent bleeding อยู่ตลอด หรือมีความเสี่ยงต่อ endometrial carcinoma สูง ควรพิจารณาส่งตรวจ TVUS เพิ่มเติม หรือพิจารณา hysteroscopy with biopsy เพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่ชัด
• TVUS ไม่เหมาะสมที่จะใช้ประเมินในผู้ป่วยที่ได้รับยา tamoxifen อยู่

เอกสารอ้างอิง

1. Dubinsky T.J. PHRaMN. The role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of peri- and postmenopausal bleeding. American Journal of Roentgenology. 1997;169:145-9.
2. Clark T.J. VD, Gupta J.K., Hyde C., Song F. and Khan K.S. . Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. Journal of the American Medical Association. 2002(288):1610-21.
3. Clark T.J. MCH, Shah N., Khan K.S., Song F. and Gupta J.K. . Accuracy of outpatient endometrial biopsy in the diagnosis of endometrial hyperplasia. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2001;80:784-93.
4. Van den Bosch T VA, Wranz PA, and Lombard CJ. Endopap-versus Pipelle-sampling in the diagnosis of postmenopausal endometrial disease. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 1996(64):91-4.
5. Smith-Bindman R. KK, Feldstein V.A., Subak L., Scheidler J., Segal M., Brand R. and Grady D. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. Journal of the American Medical Association. 1998;280:1510-7.
6. Alison Brand M, Josée Dubuc-Lissoir, MD, Thomas G. Ehlen, MD and Marie Plante, MD. Diagnosis of Endometrial cancer in women with abnormal vaginal bleeding. In: (SOGC) TSoOaGoC, editor. SOGC Clinical Pracetice Guidelines2000.
7. Anna M. Thomas MHaISF. Disturbances of endometrial bleeding with hormone replacement therapy. Human Reproduction. 2000;15:7-17.
8. Carolyn D. Runowicz M. Gynecologic Surveillance of Women on Tamoxifen: First Do No Harm. Journal of Clinical Oncology. 2000;18: 3457-8.
9. Guido RS K-SA, Rulin MC and Christopherson WA. Pipelle endometrial sampling. Sensitivity in the detection of endometrial cancer. Journal or Reproductive medicine. 1995;40:553-5.
10. Kunaviktikul K SP, Khunamornpong S, Settakorn J, and Natpratan A. Accuracy of the Wallach Endocell endometrial cell sampler in diagnosing endometrial carcinoma and hyperplasia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2011;37:433-8.
11. Dijkhuizen FP, Mol BW, Mrolmann HA and Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000(89): 1765-72.
12. Trimble CL, Method M, Leitao M, Lu K, Loffe O, Hampton M, Higgins R, Zaino R and Mutter GL. Management of edometrial precancers. Society of Gynecologic Oncology Clinical Practice Committee. 2012(120):1160-75.

Opportunistic salpingectomy

พญ. อลิน เพชโรภาส
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.นพ. ชัยเลิศ พงษ์นริศร

มะเร็งรังไข่เป็นมะเร็งที่พบได้อันดับสองในกลุ่มโรคมะเร็งนรีเวช และเป็นสาเหตุการเสียชีวิตอันดับหนึ่งของกลุ่มโรคมะเร็งนรีเวช ในประเทศสหรัฐอเมริกาและแคนาดาพบว่ามีประชากรที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ปีละ 25,000 คน (1)  และเสียชีวิตจากมะเร็งรังไข่ปีละ 16,000 คน ข้อมูลของประเทศไทยใน พ.ศ. 2553 รวบรวมโดยกรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข พบว่าในระหว่าง พ.ศ. 2544-2546 มะเร็งรังไข่พบเป็นอันดับที่ 6 ของมะเร็งที่พบในสตรีไทย โดยมีอุบัติการณ์เท่ากับ 5.1 ต่อประชากรสตรี 100,000 คนต่อปี (2) โดยความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ตลอดชั่วชีวิต (lifetime risk) ของสตรีคนหนึ่งๆในกลุ่มประชากรทั่วไปอยู่ที่ 1.4 เปอร์เซ็นต์ ในขณะที่สตรีที่มีความเสี่ยงสูง กล่าวคือคนที่มียีน BRCA1 และ BRCA2 ความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่อยู่ที่ร้อยละ 40 – 75 และ 8 -34 ตามลำดับ (3)

มะเร็งรังไข่โดยทั่วไปมักจะไม่แสดงอาการในเบื้องต้น แต่มักจะแสดงอาการเมื่อโรคดำเนินไปในขั้นสูงแล้วและจะมีพยากรณ์โรคที่แย่ พบว่าอัตราการมีชีวิตรอดใน 5 ปี (five-year overall survival rate) ต่ำกว่าร้อยละ 50  (4)  อีกทั้งในปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่พบว่ายังไม่มีการตรวจคัดกรองใดที่ให้ประโยชน์ในการช่วยคัดกรองในแง่ของการช่วยลดอัตราการเสียชีวิต ดังนั้นการตรวจคัดกรองจึงยังไม่เป็นที่แนะนำในขณะนี้ (5)

ความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับมะเร็งรังไข่ในปัจจุบันได้พัฒนาขึ้นมาก และเป็นที่เข้าใจแล้วว่ามะเร็งรังไข่เป็นกลุ่มโรคที่มีความแตกต่างทางโมเลกุลและพฤติกรรมทางชีวภาพที่แตกต่างกันไปในแต่ละชนิดของมะเร็งรังไข่ และแต่ละชนิดจะมีเซลล์ต้นกำเนิดต่างๆกัน (6,7) โดยมีการตั้งสมมุติฐานว่ามะเร็งรังไข่สามารถเกิดได้ทั้งจากเซลล์เยื่อบุผิวของรังไข่ เยื่อบุผิวของท่อนำไข่ หรือแม้กระทั่งเยื่อบุโพรงมดลูกที่มาเจริญอยู่ผิดที่ เป็นต้น ยิ่งทำให้การตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่เป็นไปได้ยากเนื่องมาจากความหลากหลายของพยาธิวิทยาและการกำเนิดของเซลล์ชนิดนั้นๆ

มะเร็งรังไข่ที่จะกล่าวในที่นี้จะขอกล่าวถึงเฉพาะกลุ่มมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (Epithelial ovarian cancer) โดยปัจจุบันได้แบ่งกลุ่มของมะเร็งรังไข่ชนิดนี้ตามพยาธิวิทยาได้ 5 กลุ่มหลัก คือ high-grade serous carcinoma (HGSC), low-grade serous carcinoma (LGSC), endometrioid carcinoma (ENOC), clear cell carcinoma (CCOC) และ mucinous carcinoma (8) โดยจะพบกลุ่มของ high-grade serous carcinoma มากที่สุดถึงร้อยละ 70 (9) และมักจะพบอาการแสดงเมื่อตัวโรคดำเนินอยู่ในระยะที่ 3 หรือ 4 แล้ว ถึงแม้ว่ามะเร็งรังไข่กลุ่มนี้จะตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดได้ดี แต่มีจะมีการกลับเป็นซ้ำ และพบภาวะดื้อต่อยาเคมีบำบัดได้บ่อย

และเนื่องจากการคัดกรองมะเร็งรังไข่ทำได้ยากและไม่ค่อยมีประสิทธิภาพนัก ปัจจุบันการป้องกันแบบปฐมภูมิ (Primary prevention) จึงได้ถูกนำเสนอขึ้นมา เช่นในกลุ่มสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อมะเร็งรังไข่ดังที่กล่าวไปข้างต้น คือสตรีที่มียีน BRCA mutation หรือกลุ่ม Lynch syndrome จะแนะนำให้ทำ risk-reduction salpingo-oophorectomy (rrBSO) (10) และสำหรับสตรีที่มีความเสี่ยงทั่วไปในปัจจุบันได้มีการกล่าวถึง opportunistic salpingectomy เพื่อลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ในอนาคต

บทบาทของท่อนำไข่กับมะเร็งรังไข่

รังไข่เป็นแหล่งที่พบก้อนมะเร็งมากที่สุดเมื่อมีการวินิจฉัยมะเร็งรังไข่เกิดขึ้นในสตรีรายหนึ่งๆ โดยแต่เดิมมีทฤษฎีเกี่ยวกับการตกไข่อย่างต่อเนื่อง (incessant ovulation hypothesis) ว่า ในสตรีที่มีประวัติการตั้งครรภ์หลายครั้งจะลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ (11) และคิดว่า Mullerian-type cortical inclusion cysts (Mullerain-CICs) ที่อยู่ในรังไข่ซึ่งเปลี่ยนมาจาก ovarian surface epithelium หลังจากการตกไข่อาจจะเป็นเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่

ต่อมาความคิดเกี่ยวกับเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่ว่ามีเซลล์ต้นกำเนิดจากท่อนำไข่ได้เกิดขึ้นในปีพ.ศ.  2439 เนื่องจากพบรายงานผู้ป่วยมะเร็งท่อนำไข่ปฐมภูมิว่ามีลักษณะพยาธิวิทยาคล้ายกับที่พบในมะเร็งรังไข่ (12) นอกจากนี้ได้ทำการศึกษาในสตรีที่มียีน BRCA1 และ BRCA2 ที่ได้ทำการผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่แบบ rrBSO พบว่าร้อยละ 5 – 15 ของสตรีในกลุ่มนี้มีเซลล์มะเร็งแอบแฝงอยู่บริเวณท่อนำไข่ส่วนปลาย (fimbriae) (13) และพบเซลล์ก่อนเป็นมะเร็ง (preinvasive lesion) คือกลุ่มของ serous tubal intraepithelial cancers (STICs) ที่ท่อนำไข่ส่วนปลายประมาณร้อยละ 1 – 6 (14)  ทำให้เกิด The Sectioning and Extensive Examination of the Fimbria (SEE-FIM) protocol เพื่อเพิ่มการตรวจพบรอยโรคก่อนเป็นมะเร็งและมะเร็งในระยะเริ่มแรกโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาของท่อนำไข่ โดย protocol นี้ทำให้พบว่ามีรอยโรคที่ท่อนำไข่ถึงร้อยละ 70 ในสตรีที่วินิจฉัย high-grade serous carcinoma ทั้งที่เป็นมะเร็งรังไข่และมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง (primary peritoneal) ทั้งในรายที่มีและไม่มี BRCA mutation (15) และพบ STICs ที่บริเวณปลายท่อนำไข่ร้อยละ 40 – 60 (16)  และที่สำคัญที่สุดคือในสตรีรายที่ผ่าตัดโดยรอยโรคไม่ใช่มะเร็ง (benign conditions) ไม่พบรอยโรคของ STICs เลย จากการศึกษาทั้งหมดจึงสามารถสรุปได้ว่าท่อนำไข่เป็นเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่ในกลุ่ม high-grade serous carcinomas แล้วถึงมีการกระจายของรอยโรคไปบริเวณรังไข่และเยื่อบุช่องท้อง (17) นอกจากนี้ยังมีการศึกษาที่สนับสนุนทฤษฎีที่ว่า STICs เป็นรอยโรคก่อน HGSC คือการค้นพบยีน TP53 mutation ใน STICs เช่นเดียวกับที่พบในมะเร็งรังไข่หรือมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง (15) จากข้อสรุปของ SEE-FIM protocol ท่อนำไข่จึงเป็นเป้าหมายหลักในการป้องกันมะเร็งรังไข่

ความสัมพันธ์ของการทำหมันและความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ (Tubal ligation and ovarian cancer risk)

จากที่กล่าวมาข้างต้นท่อนำไข่ถือเป็นหนึ่งในเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่ มีการศึกษาว่าการทำหมันโดยการตัดท่อนำไข่สามารถช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ (18)  จากการศึกษาของ Nurses’ Health Study ทำการศึกษาในสตรี 230,000 ราย โดยมี 29,340 รายที่ได้รับการทำหมันพบว่าในสตรีที่ได้รับการทำหมันมีความสัมพันธ์ในการลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ (Hazard ratio 0.76, 95% CI 0.64-0.90) และผลการศึกษานี้มีอิทธิพลมากในรายที่เป็น non-serous type และมีนัยสำคัญทางสถิติในสตรีที่มีอายุน้อยกว่า 35 ปีผลการลดความเสี่ยงนี้ใน non-serous type โดยเฉพาะกลุ่ม endometrioid carcinomas และ clear cell carcinomas เชื่อว่าเซลล์มะเร็งในสองกลุ่มนี้เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (19) และท่อนำไข่ถึงว่าเป็นท่อสะสมของระดูที่ไหลย้อนขึ้นมาจากโพรงมดลูกและทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกไปเจริญที่รังไข่และเยื่อบุช่องท้อง ดังนั้นการขัดขวางท่อนำไข่อาจจะป้องกันขั้นตอนเหล่านี้ได้

การทำหมันด้วยเทคนิคต่าง ๆ ทั้งการใช้คลิป การใช้ห่วงรัด การจี้ไฟฟ้าเพื่อทำลายเนื้อเยื่อ หรือการตัดท่อนำไข่ออกบางส่วนโดยไม่รวมถึงการใช้ hysteroscope ในปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่บ่งชี้แน่ชัดว่าวิธีการใดดีกว่ากันในการลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่

Opportunistic salpingectomy

Opportunistic salpingectomy ถูกแนะนำให้ใช้ในการผ่าตัดทางนรีเวชโดย the Ovarian Cancer Research team (OVCARE) ในเดือนกันยายน พ.ศ.2553 เพื่อใช้ลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ในสตรีที่มีความเสี่ยงทั่วไป และถูกแนะนำให้ทำโดย The Society of Gynecologic Oncology of Canada ในปีพ.ศ. 2554 แต่ opportunistic salpingectomy ไม่แนะนำให้ใช้แทนการทำ risk-reduction bilateral salpingo-oophorectomy ในสตรีที่ความเสี่ยงสูงต่อมะเร็งรังไข่

Opportunistic salpingectomy โดยนิยามคือการผ่าตัดนำท่อนำไข่ออกในสตรีที่เข้ารับการผ่าตัดทางนรีเวชด้วยเหตุผลอื่น ๆ โดยสตรีนั้น ๆจะต้องไม่ต้องการมีบุตรแล้วและไม่ต้องการใช้ท่อนำไข่เพื่อเหตุผลในแง่ของการสืบพันธุ์อีกต่อไป และหากไม่มีเหตุที่จะต้องนำรังไข่ออกด้วยการผ่าตัดนั้นจะยังเก็บรังไข่ไว้โดยนำเฉพาะท่อนำไข่ออกเพียงอย่างเดียว โดยทั่วไปการผ่าตัดที่แนะนำให้ทำ opportunistic salpingectomy คือ

1. การผ่าตัดมดลูกด้วยเนื้องอกชนิดไม่เป็นเนื้อร้าย (Hysterectomy for benign conditions)
2. การทำหมัน

เป้าหมายของการทำ opportunistic salpingectomy คือการตัดเอาส่วนปลายหนึ่งในสามส่วนของท่อนำไข่ออก คือส่วนของ fimbria, infundibulum และส่วนหนึ่งของ ampulla (ดังส่วนของท่อนำไข่ที่แสดงในรูปที่ 1) แต่ในส่วนของ interstitial part ไม่จำเป็นต้องตัดออก นอกจากนี้ส่วนของ fimbria อื่น ๆ ที่ติดอยู่กับรังไข่ควรจะจี้ทำลายหรือตัดออกจนหมด ดังเหตุผลที่กล่าวไปข้างต้นว่ามักพบรอยโรคก่อนเป็นมะเร็งและเซลล์มะเร็งแอบแฝงอยู่บริเวณท่อนำไข่ส่วนปลาย และการตัดท่อนำไข่ออกควรทำด้วยความระมัดระวังไม่ให้ตัดโดนเส้นเลือดในส่วนของ infundibulopelvic ligament ที่มาเลี้ยงรังไข่เนื่องจากเส้นเลือด collateral อื่น ๆ ที่มาเลี้ยงรังไข่จะถูกทำลายไประหว่างการตัดท่อนำไข่ออก

รูปที่ 1 แสดงส่วนต่างของระบบสืบพันธุ์เพศหญิง

Complete salpingectomy หมายถึงการนำส่วนของท่อนำไข่ออกทั้งหมด แต่หากทำไม่ได้สามารถทำ partial salpingectomy แทนได้นั่นคือการตัดท่อนำไข่ไปจนถึงส่วนของ isthmic portion ประมาณ 0.5 – 1 เซนติเมตรห่างจาก cornu

ก่อนทำควรมีการ informed consent กับผู้ป่วยก่อนสำหรับผู้ป่วยที่วางแผนจะตัดมดลูกหรือทำหมัน อธิบายถึงทางเลือกในการทำ opportunistic salpingectomy และอธิบายถึงข้อได้และข้อเสียของการทำ และที่สำคัญที่สุดจำเป็นต้องแจ้งผู้ป่วยเสมอว่าในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับผลกระทบของหัตการนี้กับการเกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง

ขั้นตอนการทำ opportunistic salpingectomy

1. หลังจากพบส่วนของท่อนำไข่ ให้แยกระหว่างส่วนของท่อนำไข่และรังไข่ให้ชัดเจน โดยสองอวัยวะนี้จะมี mesosalpinx ขั้นอยู่ตรงกลาง ใช้ Kelly clamp จับบริเวณส่วนของ cornual portion ของท่อนำไข่ และจับท่อนำไข่ส่วนที่เหลือด้วย Babcock และยกส่วนของท่อนำไข่ขึ้นมาและทำการเจาะรูบริเวณของ mesosalpinx ด้วย straight Halsted clamp ดังรูปที่ 2

รูปที่ 2 แสดการยกท่อนำไข่และการเจาะรูบริเวณ mesosalpinx

2.   หลังจาก clamp บริเวณ mesosalpinx แล้วให้ทำการตัดและผูกแต่ละ stump ด้วย interrupted absorbable suture 3-0 ไปจนถึงบริเวณ cornual portion แล้วผูกส่วนนี้ด้วย interrupted absorbable suture ไว้ที่บริเวณ broad ligament กับด้านหลังของมดลูก ดังรูปที่ 3

รูปที่ 3 แสดงการตัดและผูกบริเวณ mesosalpinx

3.  เย็บไหมเป็น continuous suture ด้วย absorbable suture 3-0 เพื่อ reperitonealize บริเวณ mesosalpinx ดังรูปที่ 4 และรูปที่ 5

รูปที่ 4 และ 5 แสดงการเย็บเพื่อ reperitonealize บริเวณ mesosalpinx

ผลการรักษา (Outcome and effectiveness)

จากที่ได้กล่าวไปในข้างต้น ในปัจจุบันมีหลักฐานหลายอย่างที่สนับสนุนเกี่ยวกับความสัมพันธ์ของท่อนำไข่กับการเกิดมะเร็งรังไข่ นอกจากนี้จากการศึกษาเกี่ยวกับการทำหมันที่สามารถช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ จึงทำให้เริ่มมีการศึกษาเกี่ยวกับผลของการทำ opportunistic salpingectomy ต่อการลดความเสี่ยงมะเร็งรังไข่

การศึกษาจากนักวิจัยในประเทศเดนมาร์กซึ่งทำ retrospective cohort study (20) พบว่าการตัดท่อนำไข่ออกทั้งสองข้างช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ร้อยละ 42 (OR = 0.58, 95% CI 0.36-0.95) แต่ในงานวิจัยนี้พบว่าพยาธิวิทยาของมะเร็งรังไข่ที่ได้นำมาทำการศึกษาต่างจากกลุ่มประชากรทั่วไปเล็กน้อย คือพบพยาธิวิทยากลุ่ม high-grade serous carcinomas ในการศึกษานี้เพียงร้อยละ 46 (ในกลุ่มประชากรทั่วไปพบพยาธิวิทยากลุ่ม high-grade serous carcinomas ประมาณร้อยละ 70 )

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาล่าสุดทำในประเทศสวีเดนในสตรีมากกว่า 5.5 ล้านคนและมีผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งรังไข่ในสตรีกลุ่มนี้ 30,000 คน เป็นงานวิจัยแบบ retrospective (21) โดยใช้ข้อมูลทางสุขภาพที่มีการบันทึกไว้ของประเทศศึกษาเปรียบเทียบสตรีที่เข้ารับการผ่าตัดทางนรีเวช 4 กลุ่ม คือ กลุ่มผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว กลุ่มผ่าตัดมดลูกและท่อนำไข่รวมถึงรังไข่ท้องสองข้าง กลุ่มตัดเฉพาะท่อนำไข่ และกลุ่มทำหมัน พบว่ากลุ่มที่ผ่าตัดมดลูกและท่อนำไข่รวมถึงรังไข่ทั้งสองข้างเป็นกลุ่มที่ลดความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่ได้เกือบทั้งหมด นอกจากนี้ยังได้มีการศึกษาในกลุ่มที่ตัดท่อนำไข่พบว่า การตัดท่อนำไข่ 1 ข้างสามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ร้อยละ 29 และกลุ่มที่ตัดท่อนำไข่ทั้งสองข้างสามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ถึง ร้อยละ 65 และในรายงานการวิจัยนี้ยังพบว่าแม้กระทั่งการผ่าตัดเฉพาะมดลูกอย่างเดียวยังสามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ด้วย

แต่เนื่องจากการทำ opportunistic salpingectomy ได้เริ่มแนะนำและทำในปีพ.ศ. 2553 ดังนั้นผลข้างเคียงในระยะยาวหรือการศึกษาแบบ prospective เพื่อหาความสัมพันธ์ของการทำ opportunistic salpingectomy กับอัตราการเกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง อาจจะต้องรอข้อมูลอย่างน้อย 10 ปีเพื่อดูผลของการทำหัตถการนี้

Cost-effectiveness

ในสหรัฐอเมริกาและแคนาดาพบว่ามีสตรีที่เข้ารับการผ่าตัดมดลูกเพียงอย่างเดียวโดยไม่ได้ตัดท่อนำไข่ รวมถึงสตรีที่ผ่าตัดทำหมัน จำนวน 590,000 คนต่อปี (22) หลังจากมีการแนะนำให้ทำ opportunistic salpingectomy ได้มีการศึกษาเกี่ยวกับค่าใช้จ่ายเพิ่มเติมจากการทำหัตถการนี้และความสัมพันธ์ของประสิทธิภาพที่จะได้จากการทำหัตถการนี้ โดยข้อมูลเกี่ยวกับค่าใช้จ่ายในการทำ opportunistic salpingectomy ในระบบสุขภาพทั่วไปต้องเก็บข้อมูลเพิ่มเติมต่อไป จึงต้องใช้ decision-analytic model ในการประเมินหา cost-effectiveness ของหัตถการนี้ (23) เพื่อดูความคุ้มค่าในการทำ โดยใช้สมมติฐานที่ว่า opportunistic salpingectomy ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ร้อยละ 50 เปรียบเทียบกับการทำ bilateral salpingo-oophorectomy, การผ่าตัดมดลูกอย่างเดียว และการทำหมัน ซึ่งช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ ร้อยละ 90, 20 และ 30 ตามลำดับ พบว่าการทำ opportunistic salpingectomy นั้นคุ้มค่าที่จะทำ  จากรายงานการศึกษาพบว่าการผ่าตัดมดลูกร่วมกับการทำ opportunistic salpingectomy มีค่าใช้จ่ายน้อยกว่าแต่มีประสิทธิภาพมากกว่าการทำผ่าตัดเฉพาะมดลูกเพียงอย่างเดียวหรือการทำ bilateral salpingo-oophorectomy โดยพบว่า life expectancy ของการผ่าตัดมดลูกร่วมกับการทำ opportunistic salpingectomy มากกว่าการทำผ่าตัดเฉพาะมดลูกเพียงอย่างเดียว 1 สัปดาห์ และมากกว่าการทำ bilateral salpingo-oophorectomy ถึง 2 เดือน (โดยที่ไม่มีการใช้ฮอร์โมนทดแทนในรายที่ได้รับการทำ bilateral salpingo-oophorectomy)

พบว่าจำนวนการทำ opportunistic salpingectomy ในการผ่าตัดมดลูกเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งรังไข่ 1 ราย (Number needed to treat; NNT) คือ 273 และ NNT ของ opportunistic salpingectomy ในการทำหมันคือ 366 ซึ่งใกล้เคียงกับ NNT ของการฉีดวัคซีน human papilloma เพื่อป้องกันมะเร็งปากมดลูก (24)

ความปลอดภัย

การศึกษาเกี่ยวกับภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดและหลังผ่าตัดของการทำ opportunistic salpingectomy พบว่า การทำ opportunistic salpingectomy ร่วมกับการผ่าตัดมดลูก เพิ่มระยะเวลาการผ่าตัด 16 นาที และการทำ opportunistic salpingectomy แทนการทำหมันเพิ่มระยะเวลาการผ่าตัด 10 นาที แต่ไม่พบว่าการทำ opportunistic salpingectomy ในแง่ของการเพิ่มระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล การกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำ (25)  และการเติมเลือดซึ่งเป็นเรื่องสำคัญมากสำหรับสูตินรีแพทย์ทุกคน

การศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้อง (open approach) การผ่าตัดแบบส่องกล้อง (laparoscopic approach)  และการผ่าตัดทางช่องคลอด (vaginal approach) พบว่าการผ่าตัดทางช่องคลอดมีระยะเวลานอนโรงพยาบาลสั้นที่สุดและช่วยลดอัตราการกลับมานอนโรงพยาบาลซ้ำ (26) ดังนั้นการผ่าตัดมดลูกร่วมกับการทำ opportunistic salpingectomy ผ่านทางช่องคลอดจึงเป็นช่องทางที่ปลอดภัยและเหมาะสมที่สุด

การทำ opportunistic salpingectomy ยังช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิด hydrosalpinx และ ectopic pregnancy เนื่องจาก hydrosalpinx เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อยหลังจากการผ่าตัดมดลูกโดยไม่ตัดท่อนำไข่ โดยพบมากถึงร้อยละ 35.5 และจะต้องกลับมาผ่าตัดซ้ำถึงร้อยละ 7.8  นอกจากนี้ภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆที่ลดลงหลังจากการทำ opportunistic salpingectomy คือลดโอกาสการเกิดภาวะการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน, ท่อนำไข่อักเสบ, เนื้องอกท่อนำไข่ และภาวะท่อนำไข่หย่อน

การทำ opportunistic salpingectomy ที่ถูกต้องจะต้องไม่ทำให้หลอดเลือดที่ไปเลี้ยงรังไข่เสียหายเพราะจะส่งผลต่อการทำงานของรังไข่ในอนาคตได้ ซึ่งในการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่าแม้การผ่าตัดมดลูกเพียงอย่างเดียวโดยเก็บรังไข่ไว้มีความสัมพันธ์กับการทำงานของรังไข่ที่ลดลง และทำให้เกิดภาวะหมดประจำเดือนก่อนวัย นอกจากนี้ยังมีการศึกษา retrospective (27) ในสตรีจำนวน 160 คนที่เข้ารับการผ่าตัดผ่านกล้องเพื่อผ่าตัดมดลูกเพียงอย่างเดียว เทียบกับการผ่าตัดมดลูกและท่อนำไข่ทั้งสองข้าง พบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของภาพอัลตราซาวน์ของรังไข่และระดับฮอร์โมนเพียงเพียงเล็กน้อยหากเทียบกับก่อนผ่าตัด แต่เทียบระหว่างสองกลุ่มแล้วไม่พบความแตกต่าง โดยพบว่า anti-Mullerian hormone (AMH) หลังการผ่าตัดลดลงเพียงเล็กน้อยในสองกลุ่ม นอกจากนี้มีการศึกษา pilot randomized controlled trial ศึกษาผลกระทบระยะสั้นระหว่างการผ่าตัดผ่านกล้องเพื่อตัดมดลูกและท่อนำไข่เพื่อดูการทำงานของรังไข่พบว่าการศึกษาให้ผลแบบเดียวกัน  ดังนั้นการศึกษาเปรียบเทียบการทำงานของรังไข่เปรียบเทียบกันหลังการผ่าตัดมดลูกเพียงอย่างเดียวเทียบกับการผ่าตัดมดลูกร่วมกับการทำ opportunistic salpingectomy ยังคงต้องการการศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตถึงการทำงานของังไข่ในระยะยาว

ประเด็นสำคัญที่ต้องนำมาคำนึงถึงก่อนการตัดสินใจทำ opportunistic salpingectomy เสมอคือภาวะการเป็นหมันถาวรและไม่สามารถกลับมาต่อหมันได้อีกเหมือนในรายที่ทำหมันทั่วไป เนื่องจากท่อนำไข่โดยตัดออกไปเกือบทั้งหมด ดังนั้นหากผู้ป่วยมีภาวะจิตใจที่ยังไม่แน่นอนว่าต้องการกลับมามีบุตรอีกหรือไม่จึงยังไม่ควรแนะนำให้ทำ opportunistic salpingectomy แต่ในรายที่ตัดสินใจทำ opportunistic salpingectomy ไปแล้วและตัดสินใจต้องการกลับมาตั้งครรภ์ในภายหลังแนะนำให้ทำการปฏิสนธิในหลอดทดลอง (in vitro fertilization; IVF)

Recommendations ในปัจจุบัน

ปัจจุบันการแนะนำให้ทำ risk-reduction salpingo-oophorectomy (rrBSO) ในสตรีที่มีความเสี่ยงสูงพบว่าช่วยป้องกันและลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ได้ถึงร้อยละ 80  ในขณะเดียวกันที่ความเข้าใจในเรื่องเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่ที่มีมากขึ้นว่ามาจากเซลล์ท่อนำไข่ทำให้เกิด recommendation ในการทำ opportunistic salpingectomy เพื่อช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ในสตรีที่มีความเสี่ยงทั่วไปขึ้น โดยเริ่มแนะนำครั้งแรกโดย Ovarian Cancer Research team (OVCARE) เดือนกันยายน พ.ศ. 2553

ในปัจจุบันหลายองค์กรเกี่ยวกับมะเร็งนรีเวชได้เห็นด้วยและได้มี recommendation ในการทำ opportunistic salpingectomy ขึ้นมา คือ The Society of Gynecologic Oncology of Canada, US Society for Gynecologic Oncology และล่าสุดคือ the American College of Obstetricians and Gynecologists ซึ่ง recommendation กล่าวว่า “ศัลยแพทย์และผู้ป่วยควรปรึกษากันเกี่ยวกับประโยชน์ของการตัดท่อนำไข่ออกระหว่างการผ่าตัดมดลูกในสตรีที่มีความเสี่ยงทั่วไปของมะเร็งรังไข่ที่เข้ารับการผ่าตัดทางนรีเวชและไม่ได้จำเป็นจะต้องผ่าตัดรังไข่ออก และในสตรีที่จะเข้ารับการผ่าตัดส่องกล้องเพื่อทำหมันควรได้รับคำแนะนำเกี่ยวกับการผ่าตัดท่อนำไข่ทั้งสองข้างเสมอและถือว่าเป็นการทำหมันที่มีประสิทธิภาพวิธีหนึ่ง” (28)

สรุป

มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (Epithelial ovarian cancer) ถือว่าเป็นเหตุสำคัญของการเสียชีวิตจากมะเร็งในสตรีและในปัจจุบันยังไม่มีการตรวจคัดกรองที่แม่นยำ โดยปัจจุบันได้มีความเข้าใจเกี่ยวกับเซลล์ต้นกำเนิดของมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวว่ามาจากเซลล์ของท่อนำไข่ ดังนั้นในสตรีที่เข้ารับการผ่าตัดทางนรีเวชด้วยเหตุอื่น ๆ ควรแนะนำให้มีการตัดท่อนำไข่ออกไปด้วย เรียกว่า opportunistic salpingectomy เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ในอนาคตสำหรับสตรีที่มีความเสี่ยงทั่วไปต่อมะเร็งรังไข่

เอกสารอ้างอิง

1. Canadian Cancer Society. Canadian cancer statistics 2014. Toronto: 2014
2. Attasara P, Srivatanakul P, Sriplung H. Cancer incidence in Thailand. In: Khuhaprema T, Srivatanakul P, Attasara P, Sriplung H, Wiangnon S, Sumitsawan Y, editors. Cancer in Thailand Volume V, 2001-2003. Bangkok 2010. 3-76.
3. Mavaddat N, Peock S, Frost D, Ellis S, Platte R, Fineberg E, et al. Cancer risks for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: results from prospective analysis of EMBRACE. J Natl Cancer Inst. 2013;105(11):812–22.
4. Surveillance Epidemiology and End Results Program. Ovary Cancer Survival Statistics [cited 2014 August 25]. Available from: http://seer.cancer.gov/ statfacts/html/ovary.html.
5. Rosenthal AN, Fraser L, Manchanda R, Badman P, Philpott S, Mozersky J, et al. Results of annual screening in phase I of the United Kingdom familial ovarian cancer screening study highlight the need for strict adherence to screening schedule. J Clin Oncol. 2013;31(1):49–57.
6. Kindelberger DW, Lee Y, Miron A, Hirsch MS, Feltmate C, Medeiros F, et al. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: Evidence for a causal relationship. Am J Surg Pathol. 2007;31(2):161–9.
7. Kobel M, Kalloger SE, Boyd N, McKinney S, Mehl E, Palmer C, et al. Ovarian carcinoma subtypes are different diseases: implications for biomarker studies. PLoS Med. 2008;5(12):e232.
8. Gilks CB. Molecular abnormalities in ovarian cancer subtypes other than high-grade serous carcinoma. J Oncol. 2010;2010:740968.
9. Kobel M, Kalloger SE, Huntsman DG, Santos JL, Swenerton KD, Seidman JD, et al. Differences in tumor type in low-stage versus high-stage ovarian carcinomas. Int J Gynecol Pathol. 2010;29(3):203–11.
10. Olivier RI, Lubsen-Brandsma MA, Verhoef S, van Beurden M. CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in high-risk women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006; 100:20
11. Fathalla MF. Incessant ovulation–a factor in ovarian neoplasia? Lancet. 1971;2(7716):163.
12. Doran A. An unreported case of primary cancer in the fallopian tubes in 1847, with notes on primary tubal cancers. Trans Obstet Soc Lond. 1896;38:322–6.
13. Lamb JD, Garcia RL, Goff BA, Paley PJ, Swisher EM. Predictors of occult neoplasia in women undergoing risk-reducing salpingo-oophorectomy. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(6):1702–9.
14. Powell CB, Chen LM, McLennan J, Crawford B, Zaloudek C, Rabban JT, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO) in BRCA mutation carriers: experience with a consecutive series of 111 patients using a standardized surgical-pathological protocol. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(5):846–51.
15. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA, Parast MM, Hirsch MS, Lee Y, et al. Serous tubal intraepithelial carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and serous cancer prevention. J Clin Oncol. 2008;26(25):4160–5.
16. Tang S, Onuma K, Deb P, Wang E, Lytwyn A, Sur M, et al. Frequency of serous tubal intraepithelial carcinoma in various gynecologic malignancies: a study of 300 consecutive cases. Int J Gynecol Pathol. 2012;31(2):103–10.
17. Gao FF, Bhargava R, Yang H, Li Z, Zhao C. Clinicopathologic study of serous tubal intraepithelial carcinoma with invasive carcinoma: is serous tubal intraepithelial carcinoma a reliable feature for determining the organ of origin? Hum Pathol. 2013;44(8):1534–43.
18.  McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 2007; 8:26.
19. Garrett LA, Growdon WB, Goodman A, et al. Endometriosis-associated ovarian malignancy: a retrospective analysis of presentation, treatment, and outcome. J Reprod Med 2013; 58:469.
20. Madsen C, Baandrup L, Dehlendorff C, Kjaer SK. Tubal ligation and salpingectomy and the risk of epithelial ovarian cancer and borderline ovarian tumors: a nationwide case–control study. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(1):86–94.
21. Falconer H, Yin L, Gronberg H, Altman D. Ovarian cancer risk after salpingectomy: a nationwide population-based study. J Natl Cancer Inst. 2015;107(2).
22. Herzog TJ, Dinkelspiel HE. Fallopian tube removal: “stic-ing” it to ovarian cancer: what is the utility of prophylactic tubal removal? Curr Oncol. 2013;20(3):148–51.
23. Kwon JS, McAlpine JN, Hanley GE, Finlayson S, Cohen T, Miller D, et al. Costs and benefits of opportunistic salpingectomy as an ovarian cancer prevention strategy. Obstet Gynecol. 2014;In Press.
24. Brisson M, Van de Velde N, De Wals P, Boily MC. Estimating the number needed to vaccinate to prevent diseases and death related to human papillomavirus infection. CMAJ. 2007;177(5):464–8.
25. Reade CJ, Finlayson S, McAlpine J, Tone AA, Fung-Kee-Fung M, Ferguson SE. Risk-reducing salpingectomy in Canada: a survey of obstetrician-gynaecologists. J Obstet Gynaecol Can. 2013;35(7):627–34.
26. McAlpine JN, Hanley GE, Woo MM, Tone AA, Rozenberg N, Swenerton KD, et al. Opportunistic salpingectomy: uptake, risks, and complications of a regional initiative for ovarian cancer prevention. Am J Obstet Gynecol. 2014;210(5):471 e1–11.
27. Morelli M, Venturella R, Mocciaro R, Di Cello A, Rania E, Lico D, et al. Prophylactic salpingectomy in premenopausal low-risk women for ovarian cancer: primum non nocere. Gynecol Oncol. 2013;129(3):448–51.
28. American College of Obstetrics & Gynecology. Committee opinion no. 620: salpingectomy for ovarian cancer prevention. Obstet Gynecol. 2015;125(1):279–81.

Update in Preterm labor

พ.ญ. หทัยรัตน์ เรืองเดชณรงค์
อ. นพ. ธีระ ทองสง

อุบัติการณ์ และความสำคัญของการคลอดก่อนกำหนด

Preterm birth หรือการคลอดก่อนกำหนด เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตของทารก (neonatal mortality) และเป็นสาเหตุของการนอนรพ.ของหญิงตั้งครรภ์ในช่วงก่อนคลอด (antenatal hospitalization) (1) และทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนหลายอย่างต่อทารกทั้งในระยะสั้นและระยะยาว ซึ่งพบมากกว่าทารกที่คลอดครบกำหนด ได้แก่ ระบบประสาทที่ผิดปกติ (cerebral palsy, sensory deficit), พัฒนาการช้า และภาวะการหายใจที่ผิดปกติ (Respiratory illness) (2) ในทุกๆปีมีรายงานทารกคลอดก่อนกำหนดมากกว่า 1 คนต่อทารก 10 คนและในทุกๆปีทั่วโลกมีประมาณ 15ล้านคน (11%)ที่คลอดก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ในจำนวนนี้ทารกมากกว่า 1 ล้านคนเสียชีวิต(3, 4) ซึ่งทำให้คุณภาพชีวิตทั้งของทารกและมารดาที่ลดลง อีกทั้งยังเสียทรัพยากรในการดูและผู้ป่วยกลุ่มนี้เป็นจำนวนมากอีกด้วย

อุบัติการณ์ของการคลอดก่อนกำหนด (Preterm birth rate)จะพบประมาณ 5% ถึง 7%ในประเทศที่พัฒนาแล้ว และมีอุบัติการณ์ที่มากขึ้นในประเทศที่กำลังพัฒนา(2) ประเทศที่มีจำนวนการคลอดก่อนกำหนดมากที่สุดคือประเทศอินเดีย (3,519,100) รองลงมาคือจีน (1,172,300) และไนจีเรีย (773,600)ตามลำดับ (5) สำหรับในประเทศไทยนั้นอุบัติการณ์ของการคลอดก่อนกำหนดในปี 2010 คิดเป็น 12% (จำนวน 100,700 คนจากทารกคลอดมีชีพทั้งหมด838,300คน) เป็นอันดับที่ 55 ของโลก(5) จากข้อมูลข้างต้นการคลอดก่อนกำหนดเป็นภาวะที่พบได้บ่อย มีความสำคัญทางด้านสูติศาสตร์และส่งผลให้เกิดผลเสียด้านต่างๆมากมายตามมา

ความหมายของการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดและการคลอดก่อนกำหนด

• การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด (Preterm labor) (6)
  ภาวะที่มดลูกบีบตัวอย่างสม่ำเสมอ (Regular uterine contraction) ทำให้ปากมดลูกเปิด (Cervical change) ก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์
• การคลอดก่อนกำหนด (Preterm birth) (6, 7) 
  ทารกที่คลอดอายุครรภ์20 -37 สัปดาห์) ซึ่งการกำหนดอายุครรภ์ขึ้นอยู่กับแต่ละสถาบัน ในอายุครรภ์น้อยที่สุดที่สามารถเลี้ยงรอด (ทางประเทศตะวันตกถือหลัง 20 สัปดาห์ บางสถาบันถือที่ 24สัปดาห์) โดยแยกย่อยออกเป็น Late (หลัง 34 สัปดาห์) moderate (32-34 สัปดาห์) very (28-32สัปดาห์) และ extremely (ก่อน 28 สัปดาห์) โดยส่วนใหญ่ของการคลอดก่อนกำหนดจะอยู่ในช่วง GA 32-36สัปดาห์ (85%) รองลงมา GA 28-<32 สัปดาห์ (10%) และ GA<28 สัปดาห์ (5%)ตามลำดับ(8)
• Spontaneous preterm birth คือการคลอดก่อนกำหนด ที่ไม่มีข้อบ่งชี้(maternal and fetal condition) อันได้แก่ preterm labor, preterm spontaneous rupture of membranes และcervical insufficiency(9)

 สาเหตุของการคลอดก่อนกำหนด (Cause of preterm birth) (10)

1. เจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดเอง (Spontaneous unexplained preterm labor with intact membrane) (40-45%)
2. เจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดตามหลังการแตกของถึงน้ำคร่ำ (idiopathic preterm premature rupture of membranes: PPROM) (30-35%)
3. การคลอดก่อนกำหนดโดยความจงใจชักนำคลอดเนื่องจากมีข้อบ่งชี้ (delivery for maternal or fetal indications) (30-35%)
4.  ครรภ์แฝด

ภาวะแทรกซ้อนและผลที่ตามมาของทารกคลอดก่อนกำหนด(11, 12)

จากการพัฒนาการรักษาและป้องกันเรื่องของการคลอดก่อนกำหนดพบว่าอัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น แต่อย่างไรก็ตามทารกกลุ่มนี้จะมีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนต่างๆและพัฒนาการที่ผิดปกติตั้งแต่หลังคลอด ช่วงวัยเด็ก วัยเรียนและส่งผลต่อวัยรุ่นอีกด้วย ภาวะแทรกซ้อนที่พบ(12)

1. Respiratory system : Respiratory distress syndrome (RDS,HMD), Bronchopulmonary dysplasia (BPD), Pneumothorax, Pneumonia
2. Sepsis
3. Cardiovascular system: Patent ductus ateriosus (PDA)
4. GI system: Necrotizing enterocolitis (NEC)
5. Neurodevelopment sequelae : cerebral palsy, mental retardation, sensory impairment (visual and auditory deficit), Intraventricular hemorrhage (IVH), Periventricular hemorrhage
6. Behavioural sequelae : dysfunction in cognitive area and emotional control, hyperactivity disorder

ความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด (Risk factor of Preterm birth)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_yellow_orange.css]}

ตารางที่1: แสดงความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด (Risk factor of Preterm birth)(13)

การวินิจฉัย (Diagnosis of Preterm labor)

• อาการ : เจ็บครรภ์ถี่ขึ้น (True labor: Regular contraction and cervical change) อาจจะเป็นอาการที่ไม่เฉพาะเจาะจงเช่น ปวดเอวหรือหลัง ปวดหน่วงลงช่องคลอด หรือมี vaginal discharge
• Cervical change : การเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกเปิดมากกว่า 3 cm ส่งเสริมให้วินิจฉัยว่าเป็นการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด(Preterm labor)(14) ในกลุ่มสตรีที่ไม่มีอาการเจ็บครรภ์แต่ปากมดลูกเปิดแล้ว (asymptomatic cervical dilatation)หลังช่วง mid-pregnancy มีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดซึ่งนำไปสู่การวินิจฉัย cervical insufficiency(10)
• Fetal fibronectin คือ glycoproteinที่สร้างจากเซลล์หลายชนิด ซึ่งจะพบได้ที่ cervicovaginal secretions ของสตรีตั้งครรภ์ครบกำหนดที่ถุงน้ำไม่แตกมีการนำมาใช้เป็น marker for predicting of spontaneous preterm เพื่อใช้แยก True preterm, labor ออกจาก false labor (positive fFN concentration≥ 50 ng/ml)(10, 14) แต่มีการศึกษาการใช้ fetal fibronectin ในการคัดกรองสตรีที่ไม่มีอาการไม่ได้ช่วยในเรื่องของ neonatal outcomeให้ดีขึ้น และอีกทั้ง Positive predictive value of positive ของการใช้ fetal fibronectin เพียงอย่างเดียว ไม่ดีจึงไม่แนะนำใช้ในการคัดกรองและในสตรีที่มีอาการ(1, 10)
• Vaginal Cervical length สามารถนำประเมินความเสี่ยงในการคลอดก่อนกำหนด หรือแยกระหว่างTrue labor / false labor ซึ่งถ้าในสตรีที่อายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์และมีอาการของเจ็บครรภ์ก่อนกำหนด การวัด cervical length < 20 mm ถือว่ามีความเสี่ยงสูงที่จะคลอดภายใน 7 วัน แต่หาก cervical length > 30mmถือว่ามีความเสี่ยงต่ำที่จะคลอดภายใน 7 วัน(14) ดังนั้นจึงมีการแนะนำให้ใช้ Vaginal cervical length ร่วมกับ fetal fibronectin ในการแยก True labor ซึ่งสามารถลดการให้ยาโดยไม่จำเป็นได้(1)

แนวทางการรักษาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด (Management of preterm labor)

•  Nonpharmacologic management

เนื่องจากความเสี่ยงต่อการเกิด Preterm labor มีส่วนหนึ่งเกี่ยวกับการมีกิจกรรมต่างๆของหญิงตั้งครรภ์ ซึ่งมีการแนะนำว่าการลดกิจกรรมต่างๆ Bed rest และ hydration จะลด uterine activityได้ แต่จากการศึกษาหลายการศึกษาพบว่าการ Bed rest ไม่ได้มีประโยชน์ในการป้องกันการคลอดก่อนกำหนดในหญิงตั้งครรภ์ที่เจ็บครรภ์ก่อนกำหนด และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดหลอดเลือดดำใหญ่อุดตัน (Thromboembolic complication) 16 คนต่อ 1,000 คนในกลุ่มที่ได้ restrict activity เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ทำกิจกรรมปกติ 1คนต่อ 1,000 คน(1)

• Tocolysis

การยับยั้งภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดนั้นๆไม่สามารถยืดอายุครรภ์ได้นานหนัก แต่มีประสิทธิภาพในการยืดอายุครรภ์มากที่สุด 48 ชั่วโมง เฉพาะกับหญิงตั้งครรภ์ที่ทารกจะได้ประโยชน์จากอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น 48 ชั่วโมง(1, 10) ได้แก่ Intrauterine transfer มายังสถานพยาบาลที่มีศักยภาพมากขึ้น และการได้ corticosteroid therapy ดังนั้นการให้ Tocolysis ควรที่จะให้ในหญิงตั้งครรภ์ที่ทารกจะได้รับประโยชน์จากการยืดอายุครรภ์อีก 48 ชั่วโมงและมีแนวโน้มจะคลอดคือมีการบีบตัวของมดลูกอย่างสม่ำเสมอ และปากมดลูกเปิดมากกว่าหรือกับ 2 cm ในกรณีที่มีอาการเจ็บครรภ์แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกนั้น (Threatened preterm labor) มีเพียง18% ที่คลอดก่อนกำหนด ปัจจุบันการให้ Tocolytic therapy ในกลุ่ม Threatened preterm labor เพื่อจะช่วยป้องกันการคลอดก่อนกำหนดและช่วยให้ neonatal outcomeดีขึ้นขณะนี้จึงยังไม่มีหลักฐานข้อมูลที่สนับสนุน(1, 15)
ก่อนที่จะเริ่มให้ Tocolytic agent จะต้องไม่มีข้อห้ามของการให้ Tocolysis ซึ่งได้แก่(1)

• Intrauterine fetal demise
• Lethal fetal anomaly
• Nonreassuring fetal status
• Severe preeclampsia or eclampsia
• Maternal bleeding with hemodynamic instability
• Preterm premature rupture f membrane (หากไม่มีการติดเชื้ออาจจะพิจารณาให้ได้ในกรณี Intrauterine transferหรือ corticosteroid therapy)
• Maternal contraindication to tocolysis

จากข้อมูลที่มีอยู่ ACOG 2016 แนะนำ tocolytic agent ตัวแรกที่ควรใช้ได้แก่ beta-adrenegic receptor agonist, calcium channel blockerer หรือ NSAIDs และตามคำแนะนำของ WHO 2015 แนะนำให้ใช้ calcium channel blocker (Nifedipine) และเป็นยาที่ใช้กันอย่างกว้างขวาง(16) ในการยืดอายุครรภ์ระยะสั้น แต่การให้ tocolysis หลังจากการให้ในช่วงแรก (maintenance therapy) ไม่มีข้อมูลที่สนับสนุนว่าช่วยเพิ่ม neonatal outcome ให้ดีขึ้น(1) ยายับยั้งการบีบตัวของมดลูกที่พบได้บ่อย ผลข้างเคียงจากยาและข้อห้ามในการให้แสดงดังตารางข้างล่างนี้ 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_yellow_orange.css]}

 ตารางที่ 2 : Tocolytic agent ที่พบบ่อย ผลข้างเคียงจากยาทั้งมารดาและทารก ขนาดยาที่ใช้(10, 16, 17)

• การให้ Calcium-channel blockers และ beta-adrenergic receptor agonists ร่วมกับ Magnesium sulfate (MgSO4)ต้องระมัดระวัง แต่ในอายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ indomethacin เป็นตัวเลือกที่เหมาะสมที่ให้ร่วมกับ MgSO4
• การให้ Calcium-channel blockers ร่วมกับ MgSO4 จะทำให้เกิดลดอัตราการเต้นของหัวใจ,การบีบตัวของหัวใจ และลด Left ventricular systolic pressure ร่วมกับเกิด Neuromuscular blockage
• การใช้ MgSO4 สังเกตอาการและเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด เนื่องจากอาจจะเกิดภาวะแทรกซ้อนจากยาได้

• Antenatal corticosteroid

เป็น interventionที่ได้ประโยชน์ต่อทารกอย่างมีนัยสำคัญ (improve neonatal outcome) โดยช่วยให้สร้าง Lung maturity พบว่าสามารถลดทั้ง severity และfrequency ของ Respiratory disease syndrome (RR=0.66,95%CI 0.59-0.73), Intracranial hemorrhage(RR=0.54,95%CI 0.43-0.69) , NEC(RR=0.46, 95%CI 0.29-0.74) และการเสียชีวิตของทารก (RR=0.69, 95%CI 0.58-0.81)(1) ดังนั้นจากประโยชน์ของ Antenatal corticosteroid จึงแนะนำให้ใน Preterm deliveries ทุกคน

• การให้ Antenatal corticosteroid (1)
  ACOG 2016 แนะนำให้ให้เป็น Single course of corticosteroid ในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์ 24-34 สัปดาห์ แต่อาจจะพิจารณาให้ในหญิงตั้งครรภ์ตั้งแต่อายุครรภ์ 23 สัปดาห์ที่มีความเสี่ยงจะคลอดภายใน 7 วัน และแนะนำให้ซ้ำหรือ Single repeat course ในหญิงตั้งครรภ์ที่เคยได้ antennal corticosteroid นานอย่างน้อย 7 วันและมีความเสี่ยงที่จะคลอดก่อนอายุครรภ์ 34 สัปดาห์ อย่างไรก็ตามการให้ซ้ำๆอย่างต่อเนื่อง หรือ multiple course (มากกว่า 2ครั้ง) ไม่แนะนำให้ใช้ ประสิทธิภาพในการลด neonatal mortality จะต้องอย่างน้อย 24 ชั่วโมงหลังได้ยาครั้งแรก (10)
• ยาและขนาดยาที่ใช้ (Dosage)
  • Betamethasone 12 mg IM q 24 hr x 2 doses
  • Dexamethasone 6 mg IM q 12 hr x 4 doses
• การให้ antenatal corticosteroid ใน late preterm (GA 34-36+6wk)

การให้ antenatal corticosteroid ในอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์เป็นมาตรฐานที่แนะนำ แต่ใน late preterm ยังไม่ชัดเจน เนื่องจากยังมีข้อมูลที่จะมาสนับสนุนไม่มาก แต่การคลอดก่อนกำหนด 70% อยู่ในช่วงอายุครรภ์ 34สัปดาห์ ถึง 36+6 สัปดาห์ และมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการคลอดก่อนกำหนดอย่างมีนัยสำคัญ หลายการศึกษาพบว่าการให้ antenatal corticosteroid ใน late preterm มีต่อ improve neonatal outcome จึงมีการรวบรวมข้อมูลมากขึ้น ซึ่ง SMFM (Society for maternal fetal medicine) ได้แนะนำดังนี้ (18)

• ในหญิงตั้งครรภ์เดี่ยว(Singleton) อายุครรภ์ 34 สัปดาห์ถึง 36+6สัปดาห์ ที่มีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดภายใน 7 วัน แนะนำให้ Betamethasone (1 dose of 12 mg IM 24 apart)
• ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการของ preterm labor แนะนำให้ betamethasone เมื่อปากมดลูกเปิดอย่างน้อย 3 cm effacement อย่างน้อย75%
• ไม่แนะนำให้ใช้ Tocolytic agent สำหรับยืดอายุครรภ์ เพื่อรอให้ Betamethasone ครบ เนื่องจากประโยชน์ของการใช้ Tocolytic agent ใน late preterm ยังไม่ชัดเจน
• ในหญิงตั้งครรภ์ที่เป็น indicated late preterm หรือมี medical condition ที่เป็นข้อบ่งชี้ของการคลอดไม่แนะนำให้ Betamethasone

• Antibiotic (1)

Intrauterine bacterial infection เป็นสาเหตุสำคัญของการเกิด preterm labor แต่การให้ antibiotic เพื่อป้องกัน preterm birth และยืดอายุครรภ์ไม่มีความแตกต่างกับกลุ่มที่ไม่ได้ Antibiotic จึงไม่แนะนำให้antibioticใน preterm labor ทุกคน แต่แนะนำใช้ในกรณีPreterm RROM เพื่อ prolonged latency phase และในกลุ่ม Group B streptococci carrier

• การให้ Magnesium sulfate for fetal neuroprotection(1)

จาก observational study พบว่ามีความสัมพันธ์ของการได้ Magnesium sulfate ในช่วงก่อนคลอดในกลุ่มpreterm birth ช่วยลดการเกิดภาวะ neurologic morbidities จึงมีการศึกษาเรื่องของการใช้ Magnesium sulfate เพื่อ neuroprotection พบว่า สามารถลดการเกิด cerebral palsy (RR= 0.71, 95%CI 0.55-0.91) ดังนั้นจากข้อมูลที่มีอยู่ ACOG 2016 แนะนำว่า การให้ Magnesium sulfate สามารถลด severity และ risk ของ cerebral palsy ในทารกได้เมื่อคลอดก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ หากพิจารณาให้ Magnesium sulfate แล้วจะต้องสังเกตอาการอย่างใกล้ชิด และแบบฟอร์มที่เป็นแนวทางในการให้ Magnesium sulfate เพื่อเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดได้

แนวทางการรักษาภาวะถุงน้ำคร่ำแตกก่อนการเจ็บครรภ์ก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ (Management of preterm premature rupture of membrane: Preterm PROM)(19)

• Antenatal corticosteroid

• การให้ Antenatal corticosteroid ใน preterm PROM พบว่าลด neonatal mortality, respiratory distress syndrome, intraventricular hemorrhage และ NECได้ อีกทั้งจากข้อมูลปัจจุบันการได้ corticosteroid ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อทั้งของมารดาและทารกในครรภ์ (maternal and neonatal infection)
• ACOG 2016 แนะนำให้ Single course of corticosteroid ใน preterm PROM ที่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ถึงอายุครรภ์ 34สัปดาห์ และพิจารณาให้ในอายุครรภ์ตั้งแต่ 23 สัปดาห์ที่มีความเสี่ยงที่จะคลอดภายใน 7 วัน
• การให้ rescue/repeat course of corticosteroid ในกลุ่ม preterm PROM ยังไม่ชัดเจน

• Antibiotic for prolong latency

• การให้ broad-spectrum antibiotics เพื่อยืดการตั้งครรภ์ สามารถลด maternal and neonatal infection และลดmorbidity จากข้อมูลส่วนใหญ่แนะนำให้ prophylaxis antibioticใน preterm PROM ตั้งแต่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ อายุครรภ์ก่อนหน้า 24 สัปดาห์มีข้อมูลไม่มากพอ แต่ สามารถให้ antibiotic for prolong latency ได้ใน previable PROM ที่เลือก Expectant management แต่ไม่แนะนำให้ tocolytic
• ยาและขนาดยาที่ใช้ : 7 day course antibiotic
  • Ampicillin 2 g IV q 6hr ร่วมกับ Erythromycin 250 mg IV q 8hr ครบ 48 hr หลังจากนั้น เปลี่ยนเป็น oral antibiotic: Amoxicillin 250 mg oral q 8hr และ erythromycin 333 mg oral q 8hr

• Tocolysis

• การให้ Tocolysis ใน Preterm PROM ยังไม่ชัดเจน แต่การให้ latency antibiotic และ corticosteroid ถือเป็น standard management ซึ่งการให้ Tocolysis สัมพันธ์กับ latency period ที่นานขึ้น และลดความเสี่ยงต่อการคลอดภายใน 48 ชั่วโมง แต่ยังสัมพันธ์กับความเสี่ยงต่อ Chorioamnionitis เพิ่มขึ้น และไม่ได้เพิ่มประโยชน์ต่อมารดาและทารก ดังนั้นอาจจะพิจารณาเป็นรายๆไป

• การให้ Magnesium sulfate for fetal neuroprotection

• การให้ Magnesium sulfate เพื่อ fetal neuroprotection ก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเป็น cerebral palsy
• แนะนำให้ใน Preterm PROM ก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ ที่มีความเสี่ยงที่จะคลอดภายนำไม่ช้า แต่จะต้องดูแลอย่างใกล้ชิดเพื่อเฝ้าระวัง Magnesium toxicity

สรุปแนวทางการดูและภาวะภาวะถุงน้ำคร่ำแตกก่อนการเจ็บครรภ์

• Early term and term (GA ≥ 37 wk )และ Late preterm (GA 34wk – 36+6wk)
  • พิจารณาให้คลอด
  • GBS prophylaxis ตามข้อบ่งชี้
• Preterm (GA 24wk – 33+6wk)
  • Expectant management
  • Antibiotic to prolong latency ถ้าไม่มีข้อห้าม
  • Single course corticosteroids(10)
  • GBS prophylaxis ตามข้อบ่งชี้
• Previable PROM (GA < 24 wk)
  • ให้คำแนะนำผู้ป่วยเกี่ยวกับพยากรณ์ของโรค
  • Expectant management / induction of labor
  • Antibiotic พิจารณาให้ในGA≥ 20 wk ใน expectant management
  • ไม่แนะนำให้ Tocolysis, GBS prophylaxis และ magnesium sulfate for fetal neuroprotection

แนวทางการป้องกันการคลอดก่อนกำหนด (Preterm birth prevention) (9, 10)

• ประเมินความเสี่ยงต่อการเกิด preterm labor ในครรภ์ปัจจุบัน โดยการซักประวัติต่างๆ โดยเฉพาะประวัติของ prior spontaneous preterm birth เนื่องจากเป็นประวัติความเสี่ยงที่มีความสำคัญมาก เนื่องจากมีโอกาสเกิด Recurrent preterm birth ได้ จึงเป็นกลุ่มที่ควรจะได้รับ intervention ต่างๆเพื่อป้องกัน preterm birth ดังนั้นอับดับแรกควรจะแยกให้ได้ว่าครรภ์ก่อนหน้านี้มีประวัติ spontaneous preterm หรือไม่

ตารางที่ 3 : Recurrent Spontaneous Preterm Births According to Prior Outcome(10)

•  Progesterone supplementation(9)
  • Progesterone มีความสำคัญในการรักษาภาวะ uterine quiescence ในช่วงครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ ซึ่งการให้ progesterone supplement จะช่วยป้องกันและลด rate of spontaneous singleton preterm birth ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติ prior spontaneous preterm labor มาก่อน
  • พิจารณาให้ progesterone supplement ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติ prior spontaneous preterm เริ่มให้ตั้งแต่อายุครรภ์ 16-24 สัปดาห์
    • Dosage: 17α-hydroxyprogesteroe caproate (250mg weekly injection) ให้จนกระทั้งอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ หรือจนกว่าจะคลอด
  • หากไม่มีประวัติ prior spontaneous preterm และไม่มีอาการ แต่พบว่า short Cervical length (≤ 20mm ก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์) พิจารณาให้ vaginal progesterone การจากศึกษาพบว่าการให้ Progesterone vaginal gel 90 mg dailyสามารถลด spontaneous preterm birth อายุครรภ์น้อยกว่า 33 สัปดาห์ได้ (RR,0.5;95%CI 0.33-0.92) และลด neonatal morbidity and mortality (RR,0.57;95%CI0.33-0.92)
    • Dosage: Progesterone 90 mg vaginal gel daily/ progesterone 200 mg vaginal capsules daily
• Cervical cerclage
  • คือการเย็บปากมดลูกในรายที่มี short cervix และ มีภาวะ cervical incompetence
  • ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติ prior spontaneous preterm พิจารณาการวัด cervical length ทุก 2 สัปดาห์ (serial cervical length screening) เริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 16สัปดาห์จนอายุครรภ์ 23 สัปดาห์
    • Cervical length < 25 mm ให้ถือว่า short cervix พิจารณาทำ cervical cerclarge
    • Cervical length 25-29 mm พิจารณา serial TVCL ทุก 1 สัปดาห์
  • การทำcervical cerclage มีด้วยกัน 3 สถานการณ์ (2 prophylaxis , 1 treatment)
    • The first prophylaxis cerclage พิจารณาทำในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติ recurrent midtrimester losses และได้รับการวินิจฉัยเป็น cervical insufficiency
    • The second prophylaxis cerclarge ทำในรายที่ได้ultrasound พบว่า short cervix
    • The third indication “rescue cerclarge” เป็นภาวะฉุกเฉินที่ต้องเย็บปากมดลูกในรายที่เป็น cervical incompetence ในภาวะ threatened preterm labor
  • ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติ prior spontaneous preterm birth ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ การทำ cerclarge สามารถลดความเสี่ยงต่อ preterm birth GA < 35 สัปดาห์ ได้ถึง 30%
• การทำ fetal fibronectin screening, bacterial vaginosis testing และ hone uterine activity monitoring ไม่แนะนำในการคัดกรองภาวะ preterm labor

เอกสารอ้างอิง

1. Practice Bulletin No. 159: Management of Preterm Labor. Obstetrics and gynecology. 2016;127(1):e29-38.
2. Beck S, Wojdyla D, Say L, Betran AP, Merialdi M, Requejo JH, et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity. Bulletin of the World Health Organization. 2010;88(1):31-8.
3. <Born too soon acceleration action for prevention and care of 15million newborns born too soon.pdf>.
4. Organization WH. Preterm birth 2015 [updated November 2015]. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs363/en/.
5. The Partnership of Maternal NCH. Born Too Soon: The Global Action Report on Preterm Birth. 2012.
6. Gynecologists TACoOa. Preterm (Premature) Labor and birth. 2015.
7. ธีระ ทองสง: การเจ็บครรภ์และการคลอดก่อนกำหนด. 5 ed. กรุงเทพมหานคร: บริษัทลักษมีรุ่ง จำกัด; 2555.
8. Up to date:Incidence and mortality of the preterm infant [Internet]. 2016.
9. Practice bulletin no. 130: prediction and prevention of preterm birth. Obstetrics and gynecology. 2012;120(4):964-73.
10. Cunningham FG. Preterm labor. Williams Obstetrics 24th ed: McGraw-Hill Education; 2014.
11.  Cunningam FG. The Preterm Newborn. Williams Obstetrics 24th ed: McGraw-Hill Education; 2014.
12. Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. The Lancet. 2008;371(9608):261-9.
13. Up to date:Preterm birth: Risk factors and interventions for risk reduction [Internet]. 2016.
14. Up to date : Diagnosis of preterm labor and overview of preterm birth [Internet]. 2016.
15. Roos C, Spaanderman MA, Schuit E, et al. Effect of maintenance tocolysis with nifedipine in threatened preterm labor on perinatal outcomes: A randomized controlled trial. JAMA. 2013;309(1):41-7.
16. Organization WH. WHO recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. 2015.
17. Up to date:Inhibition of acute preterm labor [Internet]. 2016.
18. Society for Maternal-Fetal Medicine Publications C. Implementation of the use of antenatal corticosteroids in the late preterm birth period in women at risk for preterm delivery. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(2):B13-5.
19. Practice Bulletin No. 160: Premature Rupture of Membranes. Obstetrics and gynecology. 2016;127(1):e39-51.

How to management of adnexal mass in pregnancy

นพ.รัตน์พล อ่ำอำไพ
ร.ศ.พญ.เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

บทนำ

การตรวจพบก้อนในอุ้งเชิงกรานขณะตั้งครรภ์ ก่อนหน้านี้จะมักมีการตรวจพบโดยบังเอิญในขณะที่ผ่าตัดคลอด หรือมีอาการต่างๆจากภาวะแทรกซ้อนของก้อนนั้นๆ แต่ในปัจจุบันมีการตรวจอัลตร้าซาวน์ ในสตรีตั้งครรภ์มากขึ้น ด้วยข้อบ่งชี้ต่างๆ เช่น ตรวจยืนยันอายุครรภ์ ตรวจหาความผิดปกติของทารก ตรวจติดตามการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ ดังนั้นจึงเพิ่มโอกาสการตรวจพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ มากขึ้น และ สร้างความกังวลใจให้กับแพทย์ผู้ดูแลและสตรีตั้งครรภ์เองว่าก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ นั้นแนวโน้มน่าจะเป็น ก้อนเนื้อธรรมดา หรือ มะเร็ง ซึ่งก้อนที่พบส่วนมากมักจะหายหรือลดขนาดลงได้เอง แต่มีส่วนน้อยที่อาจก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนของก้อนและทำให้เกิดผลเสียต่อสุขภาพของมารดาและทารกในครรภ์ได้

อุบัติการณ์

จากการศึกษาก่อนหน้านี้ Bernhardและคณะพบอุบัติการณ์การพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ในสตรีตั้งครรภ์ประมาณร้อยละ 2.3 [1] ขณะที่ Goh และคณะ ซึ่งศึกษาเกี่ยวกับหญิงตั้งครรภ์ประมาณ 24,000 คนพบอุบัติการณ์ของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ 4.9 % [2] และการศึกษาเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของ simple cystในหญิงตั้งครรภ์ ของ Glanc และคณะ พบประมาณร้อยละ 5.3 และอุบัติการณ์จะลดลงไปร้อยละ 1.5 เมื่ออายุครรภ์มากขึ้น [3] ส่วนอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งรังไข่ในสตรีตั้งครรภ์พบได้ประมาณร้อยละ 1 [1][4][5]

การวินิจฉัย

ทางเลือกในการช่วยวินิจฉัย

1. การตรวจทางรังสีวิทยา (Imaging)

สำหรับก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ นั้นอาศัยการซักประวัติและการตรวจร่างกายเป็นอันดับแรก แต่อย่างไรก็ตามหากเป็นก้อนขนาดที่มีขนาดเล็กหรือไม่มีอาการ การตรวจทางรังสีวิทยาจึงมีบทบาทช่วยในการวินิจฉัย

การตรวจอัลตร้าซาวน์ [6]

เป็นการตรวจทางรังสีวิทยาที่เลือกใช้เป็นอันดับแรกในกรณีที่สงสัยความผิดปกติในอุ้งเชิงกรานเนื่องจากตรวจได้รวดเร็วและผู้ป่วยไม่ต้องเสี่ยงรับรังสี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหญิงตั้งครรภ์นั้นจะมีการตรวจอัลตร้าซาวน์ อยู่บ่อยครั้ง ด้วยข้อบ่งชี้ต่างๆทางสูติศาสตร์ แต่ทั้งนี้การตรวจอัลตร้าซาวน์ให้ได้ข้อมูลขึ้นอยู่กับประสบการณ์ของผู้ทำอัลตร้าซาวน์ด้วย

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ที่พบได้ในหญิงตั้งครรภ์ (ดัดแปลงจาก [7])

Causes of adnexal mass in pregnancy

Ovarian

• Simple cyst
• Haemorrhagic cyst
• Hyperstimulation in woman who have undergone fertility treatment
• Luteoma
• Endometrioma
• Brenner tumor
• Epithelial tumor : serous and mucinous; endometrioid and clear cell carcinoma
• Germ cell tumor : mature and immature teratoma, dysgerminoma, endodermal sinus tumor, embryonal carcinoma
• Sex cord – stromal tumors : fibrothecoma; granulosa cell, sclerosing stromal and Sertoli – Leydig cell tumor
• Metastatic (Secondary) tumor; Krukenberg
• Lymphoma

Tubal

• Hydrosalpinx
• Paratubal cyst
• Heterotopic pregnancy

Leiomyoma

Non-gynaecological

• Mesenteric cyst
• Appendix mass
• Diverticular disease
• Pelvic kidney
• Urachal cyst

การตรวจอัลตร้าซาวน์ผ่านทางหน้าท้องจะช่วยให้เห็นภาพรวมและดูความสัมพันธ์ของก้อนกับอวัยวะในอุ้งเชิงกรานได้ดี ส่วนการตรวจทางช่องคลอดจะช่วยให้ได้ภาพที่มีความคมชัดมากขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ สำหรับการตรวจอัลตร้าซาวน์ที่ใช้ส่วนมากจะเป็นแบบ Gray-scale ซึ่งมีประโยชน์ในการเห็นลักษณะรูปร่างของก้อน เช่น การแยกระหว่างลักษณะ cystic, solid หรือ mix solid cystic ส่วนการตรวจแบบ Color Doppler นั้นจะช่วยในการดูเส้นเลือดที่มาหล่อเลี้ยงก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ว่ามีมากน้อยเพียงใด

ตารางที่ 2 แสดงลักษณะที่พบได้จากภาพอัลตร้าซาวน์ของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ (ดัดแปลงจาก [7])

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

การตรวจเอ็กซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic resonance imaging, MRI) [8]

ในหญิงตั้งครรภ์ที่พบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ นั้นไม่นิยมการตรวจเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT scan) เนื่องจากจะทำให้หญิงตั้งครรภ์หรือทารกได้รับรังสี 2-4 rads ต่อการตรวจหนึ่งครั้ง ดังนั้นการตรวจด้วยเอ็กซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าซึ่งปลอดภัยต่อหญิงตั้งครรภ์หรือทารกมากกว่า จึงมีบทบาทในกรณีที่การตรวจอัลตร้าซาวน์แล้วยังไม่สามารถวินิจฉัยได้ ซึ่งมีประมาณร้อยละ 20 โดยเฉพาะก้อนเนื้อที่ไม่รู้จุดกำเนิด หรือประเมินลักษณะภายในตัวก้อนได้ไม่ชัดเจน นอกจากนี้เอ็กซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้ายังมีประโยชน์ในการช่วยประเมินการลุกลามในกรณีที่ก้อนเนื้อนั้นเป็นมะเร็ง หรือช่วยวินิจฉัยแยกโรคกับระบบทางเดินอาหารได้ เช่น ไส้ติ่งอักเสบ โรคลำไส้อักเสบชนิดอื่นๆ ทั้งนี้จะทำก็ต่อเมื่อการตรวจอัลตร้าซาวน์แล้วไม่ได้ผลการวินิจฉัย

2. การตรวจหาค่าบ่งชี้มะเร็งในเลือด (Tumor marker)

ในหญิงไม่ตั้งครรภ์ที่ตรวจพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ นั้น จะมีการเจาะเลือดเพื่อนำไปหาค่าบ่งชี้มะเร็ง แต่สำหรับหญิงตั้งครรภ์นั้นการใช้ค่าบ่งชี้มะเร็งยังมีข้อจำกัด โดยเฉพาะค่าบ่งชี้มะเร็ง CA-125 ใช้ช่วยในการบ่งชี้มะเร็งชนิด Epithelial cell tumors และมีการศึกษามากที่สุดในหญิงตั้งครรภ์พบว่า จะมีค่าสูงขึ้นในไตรมาสแรก และลดลงในไตรมาสที่สองและสาม และเพิ่มขึ้นอีกครั้งในช่วงคลอดและหลังคลอด [9] นอกจากนี้โรคทางนรีเวชอื่นๆที่ไม่ใช่มะเร็งก็อาจทำให้ค่าของ CA-125 สูงขึ้นได้ [10] เช่น fibroids และ endometriosis ดังนั้นจะเห็นได้ว่าการส่งตรวจค่า CA-125 ใช้ในการบ่งชี้มะเร็งชนิด Epithelial cell tumors ซึ่งเป็นมะเร็งชนิดที่พบได้ไม่บ่อยในหญิงวัยเจริญพันธุ์ จึงยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้อยู่ค่อนข้างมาก

แต่อย่างไรก็ตามหากตรวจพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ร่วมกับค่าบ่งชี้มะเร็ง CA-125 สูงขึ้นมากๆอาจช่วยในการบ่งชี้ว่าเป็นมะเร็งได้ และช่วยในการติดตามผลหลังจากที่ผ่าตัดก้อนออกไปแล้วหรือภายหลังให้การรักษาเพิ่มเติมได้

ส่วน Germ cell tumors ซึ่งพบได้บ่อยกว่าในหญิงวัยเจริญพันธุ์ ค่าบ่งชี้มะเร็งที่ใช้สำหรับกลุ่มนี้ ก็มีข้อจำกัดเนื่องจากมีค่าสูงขึ้นอยู่แล้วในขณะตั้งครรภ์ เช่น AFP (ใช้บ่งชี้มะเร็งกลุ่ม Endodermal sinus tumor, Embryonal carcinoma, Mixed tumors), LDH (มีค่าสูงขึ้นในกลุ่ม Dysgerminoma) และ hCG ดังนั้นจึงมีข้อจำกัดเช่นเดียวกับ CA-125 [11]

สารบ่งชี้มะเร็งอื่นๆ ยังมีข้อจำกัดในการนำมาใช้ในหญิงตั้งครรภ์เช่นเดียวกัน เช่น Inhibin A ใช้เป็นสารบ่งชี้มะเร็งของ มะเร็งชนิด Granulosa cell tumor แต่อาจมีค่าเพิ่มขึ้นโดยเฉพาะช่วงตั้งครรภ์ในช่วงแรกได้ ส่วน Human epididymis protein 4 (HE4) นั้น มีประโยชน์ในการตรวจติดตามการดำเนินโรคและการกลับมาเป็นซ้ำของโรค แต่ไม่สามารถนำมาใช้ตรวจคัดกรองได้

ภาวะแทรกซ้อน (Complications)

1. การบิดขั้ว (Torsion) [11]

อุบัติการณ์การบิดขั้ว พบตั้งแต่ร้อยละ 0.2-15 ซึ่งความเสี่ยงในการเกิดภาวะนี้พบว่าสูงขึ้นในหญิงตั้งครรภ์ คาดว่าเป็นผลจากมดลูกที่ขยายขนาดขึ้นจึงไปเบียดปีกมดลูก ทั้งนี้พบภาวะนี้สูงขึ้นสัมพันธ์กับก้อนที่มีขนาดใหญ่ จากการศึกษาก่อนหน้านี้ พบว่าผู้ป่วยที่มีก้อนขนาด 6- 10 เซนติเมตร มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะบิดขั้ว มากขึ้นถึง 2 เท่า และก้อนที่มีขนาดมากกว่า 10 เซนติเมตรจะมีการบิดขั้วที่น้อยลง
ภาวะนี้มักพบในไตรมาสแรกหรือต้นๆ ไตรมาสที่สอง ประมาณร้อยละ 60 ของผู้ป่วยที่เกิดการบิดขั้ว เกิดในช่วงอายุครรภ์ที่ 10-17 สัปดาห์ ผู้ป่วยมักจะมีอาการเช่นเดียวกับหญิงไม่ตั้งครรภ์ ได้แก่ ปวดท้องอย่างรุนแรง คลื่นไส้ อาเจียน อย่างไรก็ตามในบางรายอาจแยกได้ยากจากภาวะปกติขณะตั้งครรภ์

2. ก้อนแตก (Rupture) [11]

พบอุบัติการณ์การแตกของก้อนค่อนข้างต่ำมาก น้อยกว่าร้อยละ 1

3. การขัดขวางการคลอด (Labor obstruction)

แม้ว่าจะเกิดขึ้นค่อนข้างต่ำแต่ก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ขนาดใหญ่ ก็ทำให้เกิดการคลอดยากได้เช่นกัน จากการศึกษาของ Gohและคณะ พบว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่มีก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ขนาดใหญ่ต้องได้รับการผ่าตัดเนื่องจากภาวะคลอดล้มเหลวถึงร้อยละ 25 [2]

4. มะเร็ง (Malignancy)

แนวทางการรักษามะเร็งในหญิงตั้งครรภ์ต้องแพทย์ต่างสาขาวิชาร่วมกัน ทั้ง สูตินรีแพทย์ กุมารแพทย์ แพทย์ผู้เชี่ยวชาญทางด้านมะเร็งวิทยานรีเวช รวมถึงจิตแพทย์ อุบัติการณ์การเกิดมะเร็งในหญิงตั้งครรภ์ พบว่าเป็น 1 ใน 20000-50000 ราย [12][13][14] พบว่าเป็นมะเร็งระยะแรกประมาณ ร้อยละ 75 และมีอัตราการรอดชีวิตในช่วง 5 ปีแรกประมาณ ร้อยละ 70-90 [15] การรักษาเหมือนกับหญิงไม่ตั้งครรภ์ ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับอายุครรภ์ด้วย
การดูแลและรักษา (Management)

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการดูแลรักษาของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ที่พบได้ในหญิงตั้งครรภ์ (ดัดแปลงจาก [7])

หลักการเบื้องต้น (General principles)

ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะแทรกซ้อนจากก้อนเนื้องอก ควรได้รับการรักษาโดยการผ่าตัดเช่นเดียวกับหญิงไม่ตั้งครรภ์ ส่วนการรักษาด้วยการผ่าตัดในกรณีที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนต้องคำนึงความเสี่ยงของทั้งมารดาและทารกในครรภ์

การรักษาโดยการเฝ้าระวังและติดตาม (Conservative treatment)

ในกรณีที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อนและไม่พบอาการใด ๆ อาจติดตามไปจนถึงครบกำหนดคลอด โดยส่วนใหญ่มักจะพบว่าตัวก้อนที่พบในไตรมาสแรกมักมีขนาดเล็กลงในไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์
จากการศึกษาของ Lam และคณะ ที่ศึกษาเกี่ยวกับก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ในหญิงตั้งครรภ์ พบว่าเป็น simple cyst ร้อยละ 77 ของทั้งหมด ขนาดเฉลี่ยเส้นผ่าศูนย์กลางประมาณ 5 เซนติเมตร, ร้อยละ 93 หายได้เองขณะตั้งครรภ์, ร้อยละ 56 ก้อนมีขนาดเล็กลง มีเพียง 8 รายเท่านั้นต้องได้รับการผ่าตัด และทั้งหมดไม่ใช่มะเร็ง ทั้งนี้ไม่พบภาวะแทรกซ้อนใดๆ เช่น การบิดขั้วหรือการขัดขวางการคลอด [16]
ส่วนการศึกษาของ Glanc และคณะ ได้ควรตรวจติดตามหญิงตั้งครรภ์ที่มีก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ขนาดมากกว่าหรือเท่ากับ 5 เซนติเมตร ไปจนถึงอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ หากมีแนวโน้มที่ก้อนมีขนาดใหญ่ขึ้นแนะนำให้ตรวจทางรังสีเพิ่มเติม และพิจารณาเรื่องการรักษาด้วยการผ่าตัด [17]

การรักษาโดยการผ่าตัด (Surgical treatment)

พิจารณาให้การรักษาโดยการผ่าตัดเมื่อสงสัยว่าเป็นมะเร็งหรือมีอาการและภาวะแทรกซ้อนจากก้อน หากเป็นก้อนที่มีลักษณะเป็น solid หรือ mix solid cystic ร่วมกับมีน้ำในช่องท้อง จะพิจารณาลงแผลแบบ midline laparotomy โดยต้องตรวจอวัยวะภายในอุ้งเชิงกราน และทำ peritoneal washing เพื่อประเมินการลุกลามด้วย
จาก ACOG committee opinions 2011 [18] ได้กล่าวถึงคำแนะนำในการผ่าตัดในหญิงตั้งครรภ์ ที่ไม่ใช่โรคทางสูติศาสตร์ เนื่องจากเป็นเรื่องสำคัญสำหรับแพทย์ในการตัดสินใจให้การรักษา และยังไม่มีคำแนะนำที่ออกมาเป็นลายลักษณ์อักษร ดังนั้น ACOG จึงมีบทสรุปเกี่ยวกับเรื่องดังกล่าวดังนี้

• ปัจจุบันยังไม่มี anesthetic agents ตัวใดที่ทำให้เกิด teratogenic effects หากใช้อย่างถูกต้องตามหลักการทางวิสัญญี
• fetal heart rate monitoring จะช่วยในการตัดสินใจเรื่อง maternal positioning และ cardiorespiratory management และการคลอดในกรณีฉุกเฉิน
• หากมีข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดเร่งด่วน ควรได้รับการผ่าคัดโดยไม่ต้องคำนึงถึงอายุครรภ์
• หากเป็นการผ่าตัดที่ไม่เร่งด่วน ควรเลื่อนไปทำหลังคลอด
• หากเป็นการผ่าตัดที่จำเป็นต้องทำแต่ไม่เร่งด่วน ควรทำในช่วงไตรมาสที่ 2 เนื่องจากเป็นช่วงที่มีความเสี่ยงในการคลอดก่อนกำหนดและแท้งต่ำ
• การผ่าตัดควรทำในที่ที่สามารถดูแลเด็กแรกเกิดได้ และสูติแพทย์พร้อมทำการผ่าตัดคลอดฉุกเฉิน รวมถึงสามารถแปลผล fetal heart pattern ได้อย่างแม่นยำและรวดเร็ว
• เฝ้าสังเกต fetal heart rate และ uterine contraction ทั้งก่อนและหลังการผ่าตัด
• ต้องมีสูติแพทย์ที่พร้อมทำการผ่าคลอดฉุกเฉิน และควรให้หญิงตั้งครรภ์เซนต์ยินยอมก่อนเข้ารับการผ่าตัด ไว้เผื่อกรณีที่ต้องผ่าคลอดฉุกเฉิน

ทั้งนี้การตัดสินใจทำหัตถการต่างๆ ขึ้นอยู่กับแพทย์ผู้รักษาโดยคำนึงถึงอายุครรภ์ ชนิดของการผ่าตัดที่จะทำ เครื่องมือ อุปกรณ์และบุคลากร ที่สำคัญที่สุดคือความปลอดภัยของมารดาและทารกในครรภ์
ส่วนการผ่าตัดแบบ laparoscopic พบว่า มีประโยชน์ในการผ่าตัดภาวะบิดขั้วมากกว่าการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ได้แก่ ปวดหลังผ่าตัดน้อยกว่า ใช้ยาแก้ปวดหลังผ่าตัดต่ำกว่า การติดเชื้อต่ำกว่า จากการศึกษาของ Koo และคณะ [19] ศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ 88 รายที่ได้รับการผ่าตัดก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่โดยวิธี laparoscopic ค่าเฉลี่ยอายุครรภ์ 11.6 สัปดาห์ พบภาวะแทรกซ้อนค่อนข้างต่ำ ได้แก่ น้ำหนักตัวน้อย, คลอดก่อนกำหนด, การได้รับยาระงับการแข็งตัวมดลูก, APGAR scores ต่ำ และ fetal anomalies ส่วนผลข้างเคียงที่น่ากังวลของการผ่าตัดแบบ laparoscopic คือ uterine blood flow ที่ลดลง, carbondioxide absorption , fetal hypotension

Adjuvant therapy of ovarian cancer in pregnancy [20]

กรณีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งนั้น การดูแลรักษาขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็งจากผลทางพยาธิวิทยาและระยะของโรคมะเร็ง
สำหรับก้อนเนื้อในกลุ่ม Tumors of low malignant potential (LMP) ยังไม่นำการให้การรักษาด้วยเคมีบำบัดในขณะตั้งครรภ์ ส่วนกลุ่มมะเร็งชนิด Epithelial cell เฉพาะที่เป็นชนิด well-differentiated ที่พบอยู่ในรังไข่เท่านั้น และได้รับการผ่าตัดกำหนดระยะโรคแล้ว ก็ไม่จำเป็นต้องได้รับยาเคมีบำบัดเพิ่มเติมเช่นเดียวกัน ขณะที่มะเร็งกลุ่มอื่นๆ การใช้ยาเคมีบำบัดชนิด platinum and taxane-based ควรให้ขณะตั้งครรภ์ เป็นการรักษาที่แนะนำและเป็นมาตรฐาน สำหรับยาเคมีบำบัดที่ใช้รักษามะเร็งในกลุ่ม Germ cell เช่น Dysgerminoma อาจให้เป็น bleomycin, etoposide, and cisplatin (BEP)
สำหรับการรักษาด้วยเคมีบำบัดในขณะตั้งครรภ์นั้น พบว่ายาเคมีบำบัดทุกตัวจัดอยู่ใน category D ซึ่งมีผลข้างเคียงต่อทารก เช่น ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์, คลอดก่อนกำหนด, น้ำหนักตัวน้อย และพิษจากยาเคมีบำบัดที่เกิดกับตัวทารกในครรภ์เช่นเดียวกับที่เกิดในหญิงตั้งครรภ์ เมื่อมีข้อบ่งชี้ในการได้รับยาเคมีบำบัดแล้วนั้นไม่ควรเริ่มยาช้า แนะนำว่าควรเริ่มยาในช่วงไตรมาสที่สองหรือช่วงต้นของไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ ซึ่งการสร้างและพัฒนาอวัยวะของทารก (Organogenesis) ซึ่งอยู่ในช่วงระหว่าง อายุครรภ์ 5 ถึง 10 สัปดาห์ ซึ่งหากได้รับยาเคมีบำบัดในช่วงนี้อาจทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิดของทารกได้ แต่หากได้หลังจากพ้นช่วง organogenesis ไปแล้วพบว่าความเสี่ยงจะลดลง

การตรวจพบโดยบังเอิญขณะผ่าตัดคลอด (Incidental detection at cesarean delivery)

ยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดของการผ่าตัดนำก้อนที่พบโดยบังเอิญขณะผ่าตัดคลอด หรือจะทำการตรวจติดตามโดยใช้อัลตร้าซาวน์ในภายหลัง เพราะส่วนมากของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ที่พบนี้จะเป็นก้อนเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรง แต่อย่างไรก็ตามโดยส่วนมากแล้วแนะนำให้ผ่าตัดก้อนออกเพื่อให้รู้แน่ชัดว่าก้อนนั้นๆไม่ใช่มะเร็ง และลดความเสี่ยงที่จะต้องผ่าตัดซ้ำภายหลัง ดังที่การศึกษาของ Ulker และคณะ [21] โดยศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ที่พบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ขณะผ่าตัดคลอด พบว่าส่วนมากเป็นก้อนเนื้อชนิด mature cystic teratoma (ร้อยละ 32) และ functional cysts (ร้อยละ 26) มีจำนวน 6 รายที่มีก้อนทั้ง 2 ข้าง ขนาดก้อนเฉลี่ยประมาณ 6.4 cm และมีจำนวน 2 รายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นก้อนมะเร็ง จึงสรุปว่าควรผ่าตัดก้อนที่พบโดยบังเอิญขณะผ่าตัดคลอดออกเพื่อให้รู้แน่ชัดว่าก้อนนั้นๆไม่ใช่มะเร็ง และลดความเสี่ยงที่จะต้องผ่าตัดซ้ำหลังผ่าตัดคลอด
ในช่วงการผ่าตัด ควรมีการส่งตรวจ Frozen section หากเป็นไปได้ รวมไปถึงการปรึกษา แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งวิทยานรีเวช เพื่อร่วมประเมินในห้องผ่าตัด หรือทำการผ่าตัดกำหนดระยะของมะเร็งหากก้อนนั้นๆเป็นมะเร็ง นอกจากนี้ในผู้ป่วยรายที่ผู้ผ่าตัดพบว่ามีความจำเป็นที่จะต้องผ่าตัดเพิ่มเติม การแจ้งให้ผู้ป่วยหรือญาติทราบก่อนเป็นสิ่งที่สำคัญมาก โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการผ่าตัดรังไข่

การดูแลรักษาในช่วงหลังคลอด

สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ยังมีก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ตลอดการตั้งครรภ์นั้นควรตรวจติดตามหลังคลอดด้วยการอัลตร้าซาวน์ สำหรับช่วงเวลาหลังคลอดไม่ได้มีกำหนดไว้ชัดเจน ส่วนมากแนะนำให้ทำการตรวจอัลตร้าซาวน์ในช่วง 6 สัปดาห์หลังการคลอดซึ่งเป็นช่วงที่ฟื้นตัวเต็มที่แล้ว หากจะทำการผ่าตัดก็สามารถทำได้

สรุป

ในปัจจุบันมีการใช้ อัลตร้าซาวน์ เพื่อตรวจทางสูติศาสตร์ ทำให้มีการตรวจพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่เพิ่มมากขึ้นตามไปด้วยนำไปสู่การผ่าตัดเพื่อ ป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่มากขึ้น การตรวจเอ็กซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า ซึ่งปลอดภัยและแนะนำให้ทำ ในกรณีที่ได้ข้อมูลที่ไม่เพียงพอจากการตรวจด้วยอัลตร้าซาวน์
ส่วนมากของก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ ที่พบนี้จะเป็นก้อนเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรง เช่น mature teratoma หรือ endometrioma บางส่วนอาจมีขนาดเล็กลงหรือหายไปได้เอง เช่น Simple cyst หรือ functional cyst ส่วนมะเร็งรังไข่พบได้น้อยในกลุ่มหญิงวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นการพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ จึงมักจะดูแลรักษาโดยการเผ้าระวังและติดตาม อย่างไรก็ตามหากมีอาการภาวะแทรกซ้อนของก้อนหรือมีแนวโน้มว่าอาจเป็นมะเร็งควรทำการรักษาด้วยการผ่าตัด
สำหรับการผ่าตัดก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ในหญิงตั้งครรภ์นั้นควรเลือกช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์เพื่อลดความเสี่ยงในเรื่องของการแท้งบุตร ส่วนวิธีการผ่าตัดขึ้นอยู่กับความชำนาญของผู้ผ่าตัด กรณีที่ไม่ได้ผ่าตัดในช่วงตั้งครรภ์ควรแนะนำให้ตรวจติดตามด้วยอัลตร้าซาวน์หลังจากคลอดบุตรแล้ว
ดังนั้นการตรวจพบก้อนที่ปีกมดลูกหรือรังไข่ในขณะตั้งครรภ์จึงสร้างความกังวลใจให้กับแพทย์ผู้ดูแลและสตรีตั้งครรภ์เอง โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากตรวจแล้วพบว่าเป็นมะเร็ง จะต้องให้การดูแลโดยแพทย์ต่างสาขาวิชาร่วมกัน ทั้ง สูตินรีแพทย์ กุมารแพทย์ แพทย์ผู้เชี่ยวชาญทางด้านมะเร็งวิทยานรีเวช รวมถึงจิตแพทย์ เพื่อให้ผลการรักษาเป็นไปอย่างดีที่สุด

เอกสารอ้างอิง

1. Bernhard LM, Klebba PK, Gray DL, Mutch DG. Predictors of persistence of adnexal masses in pregnancy. Obstet Gynecol 1999;93(4):585-589.
2. Goh WA, Rincon M, Bohrer J, et al. Persistent ovarian masses and pregnancy outcomes. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013;26:1090–1093.
3. Glanc P,Brofman N,Salem S, et al. The prevalence of incidental simple ovarian cysts > or = 3cm detected by transvaginal sonography in early pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29:502–506.
4. Leiserowitz GS, Xing G, Cress R, Brahmbhatt B, Dalrymple JL, Smith LH. Adnexal masses in pregnancy: how often are they malignant? Gynecol Oncol 2006;101:315-321.
5. Ueda M, Ueki M. Ovarian tumors associated with pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1996;55:59–65.
6. Perera DS, Prabhakar HB. Imaging of the adnexal mass. Clin Obstet Gynecol. 2015 Mar;58(1):28-46.
7. Spencer CP, Robarts PJ. Management of adnexal masses in pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist 2006;8:14–19.
8. Goh W, Bohrer J, Zalud I. Management of the adnexal mass in pregnancy. Curr Opin Obstet Gynecol. 2014 Apr;26(2):49-53.
9. Zecsi PB, Andersen MR, Bjørngaard B, Hedengran KK, Stender S. Cancer antigen 125 after delivery in women with a normal pregnancy: a prospective cohort study. Acta Obstet Gynecol Scand 2014; 93: 1295–1301.
10. Foundation for Women’s Cancer. Understanding CA 125 Levels: a Guide for Ovarian Cancer Patients .2011. Available from: http://www.foundationforwomenscancer.org/wp-content/uploads/CA125levels.pdf/
11. Naqvi M1, Kaimal A. Adnexal masses in pregnancy. Clin Obstet Gynecol. 2015 Mar;58(1):93-101.
12. Palmer J1, Vatish M, Tidy J. Epithelial ovarian cancer in pregnancy: a review of the literature. BJOG. 2009 Mar;116(4):480-491.
13. Eibye S1, Kjær SK, Mellemkjær L. Incidence of pregnancy-associated cancer in Denmark, 1977-2006.Obstet Gynecol. 2013 Sep;122(3):608-617.
14. Smith LH, Danielsen B, Allen ME, Cress R, Dalrymple JL, Leiserowitz GS, et al. Cancer associated with obstetric delivery: results of linkage with the California cancer registry. Am J Obstet Gynecol 2003;189(4):1128–1135.
15. Brewer M, Kueck A, Runowicz CD. Chemotherapy in pregnancy. Clin Obstet Gynecol.2011;54(4):602–618.
16. Lam WK, Cheung KB. Outcomes of asymptomatic adnexal masses in pregnancy. Hong Kong J Gynaecol Obstet Midwifery 2010; 10:69-74.
17. Glanc P, Salem S, Farine D. Adnexal masses in the pregnant patient: a diagnostic and management challenge. Ultrasound Q 2008; 24:225–240.
18. ACOG Committee on Obstetric Practice. ACOG Committee Opinion No. 474: nonobstetric surgery during pregnancy. Obstet Gynecol. 2011;117 (2 pt 1):420–421.
19. Koo J, Lee J, Lim K, et al. A 10-year experience of laparoscopic surgery for adnexal masses during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 2011; 113:36–39.
20. Horowitz N. Management of adnexal masses in pregnancy. Clin Obstet Gynecol 2011; 54:519–527.
21. Ulker V, Gedikbasi A, Numanoglu C, et al. Incidental adnexal masses at cesarean section and review of the literature. J Obstet Gynaecol Res 2010;36:502–505.

ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

คำจำกัดความ(1-4)

ในปัจจุบันแนวโน้มของการเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรกในอายุที่น้อยลงกว่าเดิมได้เพิ่มขึ้นในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา ซึ่งทำให้คำจำกัดความของภาวะไม่มีระดู ได้เปลี่ยนไป ดังนี้

ภาวะไม่มีระดู (primary amenorrhea) หมายถึง ภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 15 ปี ในกรณีที่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองแล้ว (secondary sexual characteristic) หรือภาวะที่ไม่มีประจำเดือนเมื่อถึงอายุ 13 ปี ในกรณีที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง (5) ซึ่งแตกต่างจากภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ที่หมายถึง ภาวะที่เคยมีประจำเดือนมาก่อนแล้วต่อมาขาดหายไป โดยในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะภาวะไม่มีระดูเท่านั้น

การมีประจำเดือนในแต่ละรอบเดือน จะต้องมีระบบฮอร์โมนที่ทำงานสอดประสานกันอย่างเป็นระบบ ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus หลั่ง gonadotropin-releasing hormone (GnRH) แบบ pulsatile เพื่อกระตุ้นการทำงานของต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) เพื่อให้หลั่ง gonadotropins (FSH และLH) ซึ่งทำหน้าที่กระตุ้นการทำงานของรังไข่ (ovarian follicular development และ ovulation) หลังจากนั้นก็มีการหลั่งฮอร์โมน estrogen และ progesterone กระตุ้นให้มีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial development) ทำให้หลุดลอกกลายเป็นประจำเดือนในเวลาที่เหมาะสม รวมถึงมี out flow tract ที่สมบูรณ์ ติดต่อจากโพรงมดลูกถึงปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปภาพที่ 1

รูปภาพที่ 1

อย่างไรก็ตาม ทาง World health organization (WHO) ได้สรุปแบ่ง classification ของภาวะ Amenorrhea โดยรวมไว้ดังนี้

• กลุ่มที่ 1 : ไม่มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH ต่ำหรืออยู่ในระดับปกติ , ระดับ prolactin ปกติ และไม่มีความผิดปกติที่ hypothalamic-pituitary region
• กลุ่มที่ 2: มีการหลั่ง endogenous estrogen , ระดับ FSH และ prolactin ปกติ
• กลุ่มที่ 3 : ระดับ FSH สูง ซึ่งบ่งบอกถึงภาวะ gonadal failure

สาเหตุ

สำหรับสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea นั้นมีได้หลายสาเหตุมากมาย โดยอาจมาจากพันธุกรรม , ความผิดปกติทาง anatomy หรือสาเหตุอื่นๆ แต่อย่างไรก็ตาม สาเหตุของภาวะ secondary amenorrhea ก็อาจเป็นสาเหตุของภาวะ primary amenorrhea ได้เช่นกัน
สำหรับสาเหตุที่พบบ่อยมีดังนี้(6)

• Gonadal dysgenesis 43%
• Mullerian agenesis 15%
• Physiological delay of puberty (constitutional delay of puberty, chronic systemic disease, acute illness) 14% Polycystic ovary syndrome 7%
• Isolated gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency 5%
• Transverse vaginal septum 3%
• Weight loss/anorexia nervosa 2%
• Hypopituitarism 2%
• Other ( imperforate hymen, complete androgen insensitivity syndrome, hyperprolactinemia/prolactinoma, pituitary tumors, congenital adrenal hyperplasia, hypothyroidism, central nervous system defects and Cushing ‘s disease ) ≤ 1%

แนวทางในการตรวจวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea(1-4)

สำหรับภาวะ primary amenorrhea จะเริ่มทำการสืบค้นตรวจเพิ่มเติมเมื่อ

1. ผู้หญิงอายุ 15 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน ไม่ว่าจะมีพัฒนาการทางเพศหรือไม่ก็ตาม
2. ผู้หญิงอายุ 13 ปี ยังไม่เคยมีประจำเดือน และไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง
3. ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่าข้างต้น แต่ ตรวจพบความผิดปกติ เช่น ไม่มีช่องคลอด หรือ มีลักษณะทางคลินิกที่สงสัยว่า มีภาวะ Turner’s syndrome เป็นต้น

การซักประวัติ

1. ประวัติเจ็บป่วยทั่วไป รวมไปถึงประวัติการป่วยในวัยเด็ก สุขภาพในวัยเด็ก
2. ประวัติการเจริญเติบโตของร่างกาย ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงของความสูงและน้ำหนัก
3. ประวัติพัฒนาการของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ เต้านม ขนบริเวณหัวหน่าว
4. ประวัติครอบครัว ได้แก่ การมีโรคในครอบครัว , การมีบุคคลในครอบครัวมีความผิดปกติเรื่องของการไม่มีประจำเดือนหรือการมีประจำเดือนมาช้า , ความสูงของผู้หญิงในครอบครัว
5. ประวัติเรื่อง สิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอกถึง อาการของ hyperandrogenism
6. ประวัติความรู้สึกในการดมกลิ่น ปวดศีรษะ ความผิดปกติทางสายตา ซึ่งบ่งบอกถึงโรคทางสมอง
7. ประวัติความเครียด การจำกัดอาหาร การออกกำลังกาย
8. ประวัติการมีน้ำนมไหล ซึ่งบ่งบอกถึงฮอร์โมน prolactin ในเลือดสูง
9. ประวัติการใช้ฮอร์โมนและยาอื่นๆ ตลอดจนการได้รับรังสี สารพิษ

การตรวจร่างกาย

1. การตรวจลักษณะทั่วไป วัดส่วนสูง น้ำหนัก
2. ตรวจพัฒนาการของ เต้านม ซึ่งสามารถประเมินโดยใช้ Tanner staging
พัฒนาการของเต้านม เริ่มพัฒนาในอายุโดยเฉลี่ยราว 9.8 ปี มีลำดับการพัฒนาการตาม Tanner stage ดังนี้ ดังแสดงในรูปที่ 2

• ขั้นที่ 1 Prepubertal: เป็นระยะเต้านมเด็ก มีเพียงหัวนมนูนขึ้นมาที่ทรวงอกเท่านั้น
• ขั้นที่ 2 Breast bud: เต้านมและหัวนมยกนูนสูงขึ้น ลานหัวนมขยายออก พบอายุ 9.8 ปีโดยเฉลี่ย
• ขั้นที่ 3 Breast elevation เต้านมเติบโตขึ้นไปอีก แต่ยังไม่มีการแยกสัณฐานออกจากกัน ระหว่างเต้านมและลานหัวนม พบอายุราว 11.2 ปีโดยเฉลี่ย
• ขั้นที่ 4 Areola mound ลานหัวนมแยกสัณฐานนูนขึ้นจากเต้านม เกิดตอนอายุ 12 ปี
• ขั้นที่ 5 Adult contour ระยะเต้านมผู้ใหญ่ เต้านมเจริญเต็มที่ เกิดตอนอายุ 14.6 ปี สำหรับขนาดของเต้านมไม่ได้เป็นข้อบ่งชี้ว่าเจริญหรือมีพัฒนาการดีแล้ว

รูปที่ 2 ที่มา website up-to-date

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=ENDO%2F67072&topicKey=ENDO%2F7403&rank=1~43&source=see_link&search=primary+amenorrhea&utdPopup=true

3. ตรวจร่างกายเน้นความผิดปกติของฮอร์โมน ได้แก่ thyroid gland , hirsutism, acne, striae
4. ตรวจดูลักษณะทางคลินิกของ Turner’s syndrome ว่ามีหรือไม่ ได้แก่ low hair line , webbed neck, shield chest , cubitus vulgus (มุมของข้อศอกกว้าง)
5. ตรวจอวัยวะสืบพันธุ์อย่างละเอียดตั้งแต่ภายนอกถึงภายในและด้วยความระมัดระวัง เนื่องจากสามารถมาช่วยในการวินิจฉัยแยกโรคได้ ได้แก่ pubic hair, intactness of hymen, ความยาวของช่องคลอด, ปากมดลูก รวมไปถึงการมีและไม่มีมดลูก , การตรวจทางทวารหนัก

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ
1. การตรวจระดับฮอร์โมน ได้แก่ FSH , Thyroid stimulating hormone (TSH), Prolactin (PRL)
2. การตรวจโครโมโซม
3. การตรวจอัลตราซาวน์ของมดลูกและรังไข่
4. การตรวจภาพรังสีของสมอง

สำหรับหลักการในการ approach ภาวะ primary amenorrhea นั้น สำคัญที่การตรวจร่างกาย โดยจะต้องดูในเรื่องของลักษณะทางเพศขั้นที่สอง ได้แก่ พัฒนาการของเต้านม ซึ่งบ่งบอกถึงผลจากฮอร์โมน estrogen รวมไปถึงการตรวจดูว่ามีมดลูกหรือไม่ และการเจาะเลือดดูระดับ FSH เพื่อบ่งบอกการทำงานของรังไข่ โดยจะสามารถแยกผู้ป่วยออกเป็น 4 กลุ่มดังนี้
1. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก
2. ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก
3. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก
4. ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก

กลุ่มที่ 1 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการของเต้านม แต่ไม่มีมดลูก(1-4)

1.1 Mullerian agenesis

พบได้ประมาณ 10-15% ของผู้ป่วย primary amenorrhea โดยภาวะนี้หมายถึงการที่ mullerian duct ซึ่งพัฒนาไปเป็นระบบท่อสืบพันธุ์ อันได้แก่ ท่อนำไข่ มดลูก และช่องคลอดส่วนบน นั้นมีการเจริญที่ไม่สมบูรณ์ ซึ่งทำให้เกิดการไม่มีช่องคลอดหรือมีขนาดเล็ก รวมไปถึงอาจจะมีหรือไม่มีมดลูกก็ได้ (variable uterine development)
โดยกรณีที่ไม่มีช่องคลอดส่วนบน (upper vaginal agenesis) พบร่วมกับความผิดปกติทางระบบไต กระดูก และการได้ยินผิดปกติจะเรียกกลุ่มอาการนี้ว่า Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome(MRKH) ซึ่งมักจะสัมพันธ์กับ hypoplasia หรือ agenesis ของ uterus ด้วย (7) กลุ่มอาการนี้ส่วนหนึ่งสัมพันธ์กับ heterozygous mutation ของยีน WNT4
ผู้ป่วยที่มี MRKH syndrome นั้น 15% พบ horseshoe kidney, 40% พบ double collesting system, 5-12% มีเรื่องของ skeletal abnormalities (8-10) อีกทั้งสามารถพบ abnormal galactose metabolism ได้ (11)

การตรวจวินิจฉัยและรักษา

ต้องวินิจฉัยแยกโรคกับ complete androgen insensitivity syndromeโดย ผู้ป่วยจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองได้ตามปกติ มีรังไข่ปกติ สร้างฮอร์โมนได้ปกติ ระดับ FSH และ testosterone อยู่ในเกณฑ์เท่ากับผู้หญิงทั่วไป ตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX บางรายที่ vaginal agenesis แต่มีมดลูกอยู่ อาจมีภาวะ hematocolpos , hematometra ได้ ส่วนการตรวจว่ามีมดลูกหรือไม่ใช้วิธีอัลตราซาวน์หากไม่ชัดเจนอาจใช้วิธีตรวจ MRI และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นที่พบร่วมด้วย ได้แก่ renal and skeletal system เป็นต้น

การรักษานั้นต้องมีการให้คำปรึกษา แนะนำ ให้กำลังใจผู้ป่วย และการสร้างช่องคลอดใหม่ โดยในรายที่มีช่องคลอดขนาดเล็ก อาจใช้ frank dilators คือการใช้แท่งแก้วขยายช่องคลอดเป็นวิธีแรกในการรักษา ซึ่งใช้ตั้งแต่ขนาดเล็กจนถึงขนาดใหญ่ดันขยายช่องคลอดไปเรื่อยๆ(12,13) กรณีวิธีของ frank ไม่ได้ผลหรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีนี้ได้สามารถเลือกวิธีผ่าตัดซึ่งมีได้หลายวิธี เช่น McIndoe split thickness graft , Davylov vaginoplasty เป็นต้น แต่ยังเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ว่าวิธีไหนเป็นวิธีที่ดีที่สุด (14)

สำหรับการผ่าตัดเอา mullerian remnant ออกนั้นไม่จำเป็น ยกเว้นแต่ว่าเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น endometriosis หรือ hematometra เป็นต้น ในส่วนของการมีบุตรนั้น ผู้ป่วยไม่สามารถตั้งครรภ์เองได้ แต่สามารถมีบุตรได้ด้วยวิธีอุ้มบุญ (surrogacy) โดยใช้ไข่ของตัวผู้ป่วยและใช้อสุจิสามี ย้ายฝากตัวอ่อนไปยังสตรีที่รับหน้าที่อุ้มท้อง

1.2 Complete androgen insensitivity syndrome (AIS)

ภาวะนี้พบได้ 1 ต่อ 60000 เป็นภาวะที่ Androgen receptor ในร่างกายทำงานผิดปกติไป ทำให้ฮอร์โมน Androgen ไม่สามารถออกฤทธิ์ได้ แม้ว่าสามารถสร้างได้ตามปกติ ซึ่งเป็นผลจาก mutation ของ androgen receptor gene บน X โครโมโซม ทำให้สร้าง Androgen receptor ที่ไม่ทำงานและมีปริมาณลดลง ทำให้ไม่สามารถมีพัฒนาการทางเพศเป็นชาย (male characteristic)ได้

ภาวะ AIS นี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive โดยทางพันธุกรรมแล้ว ผู้ป่วยมีโครโมโซมเป็น 46, XY แต่ลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง (male pseudohermaphrodite) ทว่าเนื่องจากมี Anti-Mullerian hormone (AMH) ทำให้ไม่มีมดลูก ท่อนำไข่ และช่องคลอดส่วนบน ดังนั้นจึงเป็นผู้หญิงที่มีอัณฑะ กรณีถ้าเป็น partial AIS จะมีลักษณะของเพศชายหรือเป็นเพศชายที่ไม่สมบูรณ์

การตรวจวินิจฉัยและรักษา
สามารถตรวจพบ inguinal herniaได้ประมาณ 50% เนื่องจาก testis เคลื่อนมาตาม inguinal canal ได้ไม่สมบูรณ์ หรือตรวจพบ testis ในช่องท้อง ผู้ป่วยมักมีความสูงมากกว่าคนปกติทั่วไป แขนและขายาวจาก epiphyseal plate ปิดช้า มือและเท้าใหญ่ (eunuchoidal) ลักษณะขนในร่างกายน้อยหรือไม่มีเลย โดยเฉพาะบริเวณรักแร้และหัวหน่าว เนื่องจากไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมน androgen ในส่วนของเต้านมนั้นสามารถมีการพัฒนาได้ เนื่องจาก Androgen จะถูกเปลี่ยนเป็น estrogen ที่ peripheral แต่จะมีหัวนมขนาดเล็ก areola ซีด และตรวจพบช่องคลอดเป็นลักษณะแอ่งตื้น

ระดับฮอร์โมน testosterone อยู่ในระดับเท่ากับผู้ชายปกติ ในส่วนของ testis มีโอกาสกลายเป็น neoplasia ได้ 52% ส่วนใหญ่คือ gonadoblastoma และประมาณ 50% ของ neoplasia กลายเป็นมะเร็งได้ ได้แก่ dysgeminoma แต่การเปลี่ยนแปลงส่วนใหญ่เกิดหลังจากเข้าสู่ puberty ไปแล้ว (15)

สำหรับการรักษา ได้แก่ การให้คำปรึกษา แนะนำ ให้ความมั่นใจว่าเป็นผู้หญิง แต่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ อีกทั้งควรได้รับการผ่าตัด testis ออก ควรทำขณะอายุ 16-18 ปี แต่ก่อน 20 ปี เพื่อให้ testis สร้างฮอร์โมน androgen และเปลี่ยนเป็น estrogen เพื่อสนับสนุนพัฒนาการทางเพศ โดยวิธีการผ่าตัด แนะนำให้ทำ Bilateral laparoscopic gonadectomy กรณีพบ testis ในช่องท้อง หลังผ่าตัดควรให้ฮอร์โมนทดแทนได้แก่ estrogen

กลุ่มที่ 2 ผู้ป่วยที่มีพัฒนาการทางเต้านม และมีมดลูก(1-4)

กลุ่มนี้มักจะมีสาเหตุเช่นเดียวกับภาวะขาดระดู (secondary amenorrhea) ตัวอย่างเช่น Polycystic ovary syndrome ซึ่งมา present ด้วย primary amenorrhea ได้เช่นเดียวกัน แต่อุบัติการณ์น้อยกว่า หรือภาวะ hyperprolactinemia
สาเหตุในกลุ่มนี้ที่พบเฉพาะคือ Anatomic abnormality ซึ่งไม่ได้เป็น amenorrhea อย่างแท้จริง เพียงแต่มีเรื่อง outflow tract obstruction เท่านั้น ซึ่งทำให้เกิดภาวะ Cryptomenorrhea คือมีอาการปวดท้องน้อยตามรอบประจำเดือน ตัวอย่างของภาวะในกลุ่มนี้ ได้แก่

2.1 Imperforate hymen

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 1000ในผู้หญิง มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea ตรวจภายในพบก้อนลักษณะเหมือน bulging membrane บริเวณปากช่องคลอด ซึ่งตามหลัง valsava maneuver และมีลักษณะเป็น hematocolpos คือ เลือดประจำเดือนสีคล้ำในก้อน

สำหรับวิธีการรักษา ได้แก่ การผ่าตัด cruciate incision แต่ในเรื่องของการ drain โดยใช้ needle นั้นไม่ควรทำเพื่อการรักษา เนื่องจากจะเกิดเป็นภาวะ pyocolpos ได้

2.2 Transverse vaginal septum

อุบัติการณ์ของภาวะนี้ พบได้ 1 ใน 80000 ในผู้หญิง โดยที่มักจะมาด้วยอาการ cryptomenorrhea เช่นเดียวกัน แต่ตรวจภายในพบเป็น blind vaginal pouch ซึ่งแยกยากกับภาวะ Androgen insensitivity syndrome จึงต้องอาศัยการตรวจร่างกายประกอบและพิจารณาเรื่องการตรวจโครโมโซมเพื่อแยกโรค

โดยตัว septum เองเกิดได้ทุกตำแหน่งในช่องคลอด ดังนี้ 46% พบที่ upper third vagina, 40% พบที่ middle third vagina (16) ซึ่งวิธีการรักษาคือการผ่าตัด remove septum ให้มีทางติดต่อกันระหว่างช่องคลอดส่วนบนและส่วนล่าง และ frank dilators หลังผ่าตัดเพื่อช่วยขยายช่องคลอดไม่ให้เกิด vaginal adhesions (12)

กลุ่มที่ 3 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม แต่มีมดลูก(1-4)

โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่ม ดังนี้

• Hypogonadotrophic hypogonadism : คือมีความผิดปกติที่ระดับสมอง ได้แก่ สมองส่วน hypothalamus ไม่สามารถหลั่ง GnRH ที่เพียงพอ หรือที่ pituitary gland ไม่สามารถผลิตหรือหลั่ง gonadotropins ได้
• Hypergonadotrophic hypogonadism: คือความผิดปกติที่ ตัว gonad เอง ทำให้ไม่สามารถหลั่ง estrogen -และ progesterone ได้

3.1 Hypogonadotrophic hypogonadism

3.1.1 Physiologic delay or constitutional delay
พบได้บ่อยมากที่สุดในกลุ่ม hypogonadrotrophic amenorrhea ซึ่งจำเป็นต้องวินิจฉัยแยกโรค Kallman’s syndrome และภาวะผิดปกติทางสมองอื่นๆออกก่อน(diagnosis of exclusion) โดยลักษณะของภาวะนี้คือ การไม่มีประจำเดือนเป็นไปตามธรรมชาติ แต่ในที่สุดจะมีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและประจำเดือนตามมาภายหลัง ทั้งนี้เชื่อว่าเกิดจาก delay reactivation ของ GnRH pulse generator

ส่วนใหญ่พบบ่อยในเด็กชายมากกว่าเด็กหญิง มีแนวโน้มที่จะเป็นหลายคนในครอบครัว แม้จะเข้าสู่วัยสาวช้า แต่จะเกิดการพัฒนาเรียงตามลำดับอย่างปกติ

3.1.2 Kallman’s syndrome

พบได้เป็นอันดับสองในกลุ่ม hypogonadotrophic amenorrhea แต่ก็เป็นโรคที่พบน้อย ส่วนมากพบในผู้ชายมากกว่าผู้หญิงประมาณ 5 เท่า เกิดจากการขาด GnRH โดยเป็นลักษณะของการหลั่ง pulsatile secretion ที่ไม่เพียงพอ ทำให้ระดับของ FSH และ LH ต่ำลงด้วย (17) ภาวะนี้สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายแบบ (varied mode of genetic transmission) เช่น Autosomal dominant, Autosomal recessive, X-linked condition หรือเป็น sporadic mutation ก็ได้

ลักษณะสำคัญของโรคนี้คือ มีความผิดปกติในการรับกลิ่น (anosmia) เนื่องจากมีความล้มเหลวของ neuronal migration ก่อนเคลื่อนไปยัง arcuate nucleus ซึ่ง olfactory bulb และ GnRH neuron มีต้นกำเนิดเดียวกัน และสามารถตรวจพบความผิดปกติอื่นๆร่วมด้วยได้ เช่น ระบบประสาทบกพร่อง (หูฟังไม่ค่อยดี ทรงตัวยาก) ปากแหว่ง เพดานโหว่ เป็นต้น

ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการแสดงถึง FSH ระดับต่ำ ,ตรวจพบ MRI พบว่า olfactory sulci ฝ่อไป สำหรับวิธีการรักษาคือ ให้ GnRH แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ไม่สะดวกในเชิงปฏิบัติและราคาแพง เนื่องจากต้องให้แบบ pulsatile จึงสามารถให้ฮอร์โมน estrogen และ progesterone ร่วมกัน

3.1.3 Isolated GnRH deficiency

เป็นภาวะไม่มี gonadotropins โดยไม่มีภาวะอื่นร่วม โดยมีความผิดปกติเฉพาะ GnRH neurons อาจเกิดจาก mutation ของ GnRH receptor gene ซึ่งทำให้เกิดความผิดปกติของ GnRH function แต่ไม่มีความผิดปกติของการรับกลิ่น

3.1.4 Central nervous system tumor

โดยเนื้องอกบริเวณสมองที่พบบ่อย ที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะ primary amenorrhea ได้แก่ Craniopharyngioma ซึ่งอยู่บริเวณ suprasellar region ส่วน Prolactin-secreting pituitary adenoma พบได้น้อยในวัยเด็ก และมักพบหลังจากที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองแล้ว

3.1.5 Functional hypothalamic amenorrhea

เกิดจากภาวะขาดสารอาหาร(malnutrition) ,การลดน้ำหนัก, excessive exercise, systemic disease ที่มี nutritional deficiency เช่น celiac disease, type1 diabetes mellitus, inflammatory bowel disease โดยสาเหตุต่างๆเหล่านี้มีผลในการลดการหลั่ง GnRH

3.2 Hypergonadotrophic hypogonadism

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้ เกิดจาก gonad ที่ผิดปกติ สร้างฮอร์โมนได้น้อย ทำให้มี negative feedback ไปที่ pituitary ทำให้ gonadotropins สูงกว่าปกติ โดยสามารถแบ่งผู้ป่วยได้เป็นสองกลุ่ม ดังนี้

3.2.1 Chromosomally incompetent ovarian failure (CIOF)

หมายถึง มีความผิดปกติของโครโมโซม ซึ่งพบได้ประมาณ 30% ของผู้ป่วยกลุ่ม primary amenorrhea ทั้งหมด

Turner’s syndrome พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่มนี้ มีโครโมโซมเป็น 45,XO โดยภาวะ Amenorrhea เกิดจากการฝ่อของ follicles (accelerated atresia of follicles) และทำให้บริเวณ gonad เป็นลักษณะ fibrotic ovaries หรือ เรียกว่า streak ovaries

ลักษณะเฉพาะของภาวะนี้คือ ตัวเตี้ย ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของ X โครโมโซมแขนสั้น(Xp) , webbed neck, shield chest, cubitus valgus (มุมของข้อศอกกว้าง) ,low hair line, high arched palate, multiple pigmented nevi, short fourth metacarpals

การวินิจฉัย สามารถทำได้โดยการตรวจโครโมโซม และตรวจสืบค้นความผิดปกติอื่นๆที่พบร่วมได้แก่ coarctation of aorta ซึ่งสามารถพบได้ประมาณ 30% , renal anomalies โดยพบบ่อยที่สุดคือ horseshoe kidney และ autoimmune thyroiditis ในกรณีพบในวัยเด็กควรสืบค้นหา potential attention-deficit หรือ nonverbal learning disorder ไว้ด้วย แม้ว่าสติปัญญาของผู้ที่เป็น Turner’s syndrome จะปกติ ส่วนผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับของ FSH สูง

Mosaicism ภาวะ amenorrhea สัมพันธ์กับโครโมโซมที่มีหลาย cell lines ที่พบบ่อยที่สุดได้แก่ 45,X/46,XY แต่เมื่อเทียบกับ 45,X แล้ว กลุ่มผู้ป่วยที่มีโครโมโซม 45,X/46,XY จะสูงกว่าและมี abnormalities น้อยกว่า ส่วนกรณีผู้ป่วยพบโครโมโซมเป็น 45,X/46,XX จะสามารถมีประจำเดือนเองได้ประมาณ 20% แต่จะมี premature menopause เนื่องจากภาวะ accelerated atresia of follicles

ในกรณีที่พบ Y โครโมโซมร่วมด้วย มีความจำเป็นต้องทำ gonadectomy เนื่องจากป้องกันเรื่องของ gonadal neoplasia และให้ฮอร์โมนทดแทนทั้ง estrogen และ progesterone เพื่อ maintain secondary sexual characteristic อีกทั้งป้องกันภาวะ osteoporosis

3.2.2 Chromosomally competent ovarian failure (CCOF)

เป็นกลุ่มที่ gonadal failure แต่โครโมโซมปกติ ซึ่งผลตรวจทางห้องปฏิบัติการจะพบระดับ FSH สูง แบ่งออกเป็นสองกลุ่ม ได้แก่

46,XY gonadal dysgenesis

อุบัติการณ์พบได้ 1ใน 10000 คน เป็นภาวะที่ gonad ไม่สามารถพัฒนาการไปเป็น testis ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจาก mutation ของ SRY gene (sex determining gene บน Y chromosome) และ mutation ของ gene อื่นที่มีผลต่อ testicular differentiation ได้แก่ SOX9, DAX1, WT-1 และ SF1 ก็สามารถพบได้เช่นกัน

ลักษณะทางคลินิก คือในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน แต่มีมดลูกและท่อนำไข่ได้ เนื่องจากไม่มี Mullerian inhibiting factor ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY

สำหรับการรักษานั้น ผู้ป่วยมีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึง 25-30% จึงควรรีบผ่าตัด gonadectomy

XX gonadal dysgenesis

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว แต่ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศหญิงปกติ

สำหรับสาเหตุมีได้หลายสาเหตุ เช่น infection, autoimmune มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยลักษณะทางคลินิก เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น (lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ พบระดับ estrogen ต่ำ ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX สำหรับการรักษา เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก ส่วนโอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัด gonadectomy

กลุ่มที่ 4 ผู้ป่วยที่ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และไม่มีมดลูก(1,2)

สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มนี้พบได้น้อยมาก ตัวอย่างของความผิดปกติในกลุ่มนี้ ได้แก่

17- alpha-hydroxylase deficiency

พบได้น้อยมาก เกิดจากการขาดเอนไซม์ที่ใช้ในกระบวนการสังเคราะห์ steroid hormone ซึ่งเกิดจาก mutation ของ CYP17 gene ซึ่งทำให้มีผลต่อเอนไซม์ 17-alpha-hydroxylase โดยมีผลลดการสังเคราะห์ sex steroid hormone และมี mineralocorticoid excess

การตรวจโครโมโซมพบได้ทั้ง 46,XX และ 46,XY ลักษณะทางคลินิก จะไม่มีมดลูก มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิง แต่ไม่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สอง ร่วมกับพบภาวะ hypertension, hypokalemia ได้

โดยสรุปแม้ว่าภาวะ primary amenorrhea จะพบได้ไม่บ่อยนัก และมีสาเหตุมากมาย การตรวจวินิจฉัยจำเป็นที่จะต้องอาศัยความรู้ ความเข้าใจพื้นฐานเกี่ยวกับพัฒนาการทางเพศ และ ระบบฮอร์โมนทางเพศ รวมถึงอุบัติการณ์ของภาวะโรคที่พบบ่อย จึงจะสามารถวินิจฉัยแยกโรคได้อย่างมีประสิทธิภาพ

สรุปเรื่องแนวทางการตรวจและวินิจฉัยภาวะ primary amenorrhea ดังแผนภาพ

ที่มา:ดัดแปลงจาก ธีระ ทองสง, นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4th ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์. p. 494.

เอกสารอ้างอิง

1. Holschneider CH, Berek JS. Amenorrhea .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1035-50.
2. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. ภาวะไม่มีระดู (Primary Amenorrhea). 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 492-501.
3. Corrine K Welt, M., Robert L Barbieri, MD, Evaluation and management of primary amenorrhea. 2016, uptodate.
4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril 2006; 86:S148
5. Hoffman B, Bradshaw K. Delayed puberty and amenorrhea. Semin Reprod Med 2003;4:353-362
6. Reindollar RH, Byrd JR, McDonough PG. Delayed sexual development: a study of 252 patients. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:371
7. Cunningham L, Bloom, et.al. Congenital genitourinary abnormalities. In Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014. p.39.
8. Fore SR, Hammond CB, Parker RT, et al. Urology and genital anomalies in patients with congenital absence of vagina. Obstet Gynecol 1975;46:410-416
9. Gell JS. Mullerian anomalies. Semin Repro Med 2003;21:375-388.
10. Griffin JE, Edwards C, Madden JD, et al. Congenital absence of the vagina. Ann Intern Med 1976;85:224-236
11. Cramer DW, Goldstein DP, Fraer C , et al. Vaginal agenesis (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome) associated with the N314D mutation of galactose-1-phosphate uridyl transferase (GALT). Mol Hum Reprod1996;2:145-148.
12. Frank RT. The formation of an artificial vagina. Am J Obstet Gynecol1938;35:1053-1055.
13. Ingram JN. The bicycle seat stool in the treatment of vaginal agenesis and stenosis: a preliminary report. Am J Obstet Gynecol1982;140:867-873.
14. Laufer MR. Congenital absence of vagina: in search of the perfect solution. When, and by what technique, should a vagina be created? Curr Opin Obstet Gynecol 2002;141:441-444
15. Manuel M, Katayama KP, Jones HW Jr. The age of occurrence of gonadal tumor in intersex patient with a Y chromosome. Am J Obstet Gynecol 1976:124:293-300.
16. Rock JA. Anomalous development of the vagina. Semin Reprod Endocrinol1986;4:1-28.
17. Fechner A, Fong S, McGovernP. A review of Kallman syndrome genetic pathophysiology, and clinical management. Obstet Gynecol Sur 2008;63:189-194.

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Molar pregnancy/Hydatidiform mole)

พ.ญ. นวลอนงค์ วงศ์ขันแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร 

คำจำกัดความ (1)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Molar pregnancy หรือ Hydatidiform mole) เป็นชนิดหนึ่งของ Gestational Trophoblastic Disease (GTD) ซึ่งเป็นคำเรียกกลุ่มโรคที่เกิดจากการแบ่งตัวอย่างผิดปกติของ placental trophoblast ซึ่งเป็นโรคที่เกิดขึ้นสืบเนื่องมาจากการตั้งครรภ์ ลักษณะทางhistology สามารถแบ่งโรคกลุ่มนี้ออกเป็น benign และ malignancy

Benign GTD ได้แก่ ครรภ์ไข่ปลาอุก (molar pregnancy/ hydatidiform mole) แบ่งเป็น complete mole และ partial mole (incomplete mole)

Malignant GTD จะรวมเรียกเป็นมะเร็งเนื้อรก หรือ Gestational trophoblastic tumor/neoplasia (GTT/GTN) ได้แก่ invasive mole , placental-site trophoblastic tumor (PSTT) และ choriocarcinoma

รูปที่ 1 แสดงลักษณะ complete mole (2)

รูปที่ 2 แสดงลักษณะ partial mole (3)

อุบัติการณ์ของโรค (4-9)

อุบัติการณ์ของโรคของเนื้อรกมีความแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่าง ๆ ของโลก ยังไม่มีอุบัติการณ์ที่แน่นอน เนื่องจากยังมีความหลากหลายในการรวบรวมข้อมูล (4) ในอังกฤษพบ partial hydatidiform mole 3:1,000 และcomplete hydatidiform mole 1-3 :1,000 (5) ในอเมริกาพบ partial hydatidiform mole 1:695 และ complete hydatidiform mole 1:1,945 ส่วนในเอเชียพบอุบัติการณ์การเกิดสูงกว่า อาจเนื่องมาจากการรับประทานอาหารและพันธุกรรม (6) พบบ่อยทั้งในกลุ่มที่อายุน้อยและอายุมาก (น้อยกว่า 16 ปี และมากกว่า 45 ปี) (7) และพบอุบัติการณ์การเกิดมะเร็งเนื้อรก ได้น้อยกว่าครรภ์ไข่ปลาอุก ประมาณ 1:50,000 (8) ในประเทศไทยโรงพยาบาลศิริราชพบประมาณ 16.7 : 10,000 (9)แต่ในช่วง 30 ปีมานี้มีอุบัติการณ์การเกิดโรคที่ลดลงทั้งมะเร็งเนื้อรกและครรภ์ไข่ปลาอุก

สาเหตุ (9)

สาเหตุที่แท้จริงของการเกิดโรคนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่พบว่าครรภ์ไข่ปลากอุกมีความสัมพันธ์กับเศรษฐานะที่ยากจน ภาวะทุพพลภาพ รวมถึงปัจจัยภายในบางประการของผู้ป่วย เช่นกรณีที่ตั้งครรภ์ในวัยรุ่น หรือตั้งครรภ์เมื่ออายุมากกว่า 40 ปี มีประวัติแท้งเองมากกว่าสองครั้ง มีปัญหามีบุตรยาก รวมถึงผู้ป่วยเคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกมาก่อนจะมีโอกาสเกิดมากกว่าคนทั่วไปถึง 16 เท่า

พยาธิวิทยา (1,4,9-11)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (molar pregnancy / hydatidiform moles) แบ่งออกเป็น partial mole และ complete mole ตามลักษณะของ gross morphology, histopathology และ karyotype ทั้ง partial mole และ complete mole เป็นการแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์ trophoblasts เฉพาะที่ในโพรงมดลูกไม่มีการลุกลามไปที่อื่นจะมีลักษณะเป็นกระจุกของถุงน้ำ คล้ายพวงองุ่น ไม่มีเส้นเลือดทารกอยู่ใน villi มีขนาดตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร จนถึง 2-3เซนติเมตร
ครรภ์ไข่ปลาอุกที่ถูกวินิจฉัยตั้งแต่ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์นั้นทางพยาธิวิทยาแยกภาวะ complete mole จาก partial mole หรือ hydropic abortion ออกจากกันค่อนข้างยาก เนื่องจากยังมีvilliขนาดเล็ก มีลักษณะtrophoblastic hyperplasia น้อย มีprimitive villous stromaมาก และ มีglobal necrosisน้อย การจะวินิจฉัยให้แน่นอนนั้นต้องใช้ biomarker (P57) ในการแยก (1)

Complete mole

• จะมีลักษณะเป็น diploid mole จะมีโครโมโซมเป็น 46,XX เป็นส่วนใหญ่ โดยทั้งหมดถ่ายทอดมาจากโครโมโซมของพ่อ โดยไม่มีโครโมโซมของแม่ (androgenesis) เกิดจากโครโมโซมของอสุจิ 23,X ที่เข้าไปแบ่งตัวใน ovum เป็นสองชุด (diploid) ในกรณีที่เป็น 46,XY เกิดจากอสุจิ 2 ตัว 23,X และ 23,Y เข้าไปปฏิสนธิในovumเปล่า
• ตรวจไม่พบ P57
• เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ มีลักษณะดังนี้
  • Chorionic villi บวมและโตทั่วไป (diffusely swelling and hyperplasia of chorionic villi) มีขนาดแตกต่างกัน ซึ่งต่างจากรกปกติที่ villi มีขนาดเท่า ๆ กัน
  • ไม่พบเส้นเลือดใน villi (avascular villi)
  • ไม่พบเนื้อเยื่อของทารกเลย

รูปที่ 3 แสดงลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของ complete mole  (10)

รูปที่  4 แสดงลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของ partial mole (11)

Partial mole

• – มีลักษณะเป็น polyploid ประมาณ 90% เป็น triploid เกิดจาก สเปิร์ม 2 ตัว ผสมกับ ovum และอีก 10% เป็น diploid
• – ตรวจพบ P57
• – เมื่อตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ มีลักษณะดังนี้
• 1. Chorionic villi บวมและโตเฉพาะที่ (focal swelling and hyperplasia of chorionic villi)
• 2. มีลักษณะ scalloping of villi
• 3. พบ trophoblastic stromal inclusions
• 4. มีเนื้อเยื่อของทารก

รูปที่ 5 แสดงการถ่ายทอดทางโครโมโซมของ a) monospermic complete mole,
b) dispermic complete mole, c) diploid biparental complete mole, d) dispermic partial mole (12)

ลักษณะทางคลินิก (1,4,9)

ปัจจุบันสามารถวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้นตั้งแต่ระยะแรกของการตั้งครรภ์และได้รับการรักษาก่อนที่จะมีอาการและอาการแสดงที่เฉพาะเจาะจงอย่างเมื่อก่อน โดยการวินิจฉัยได้จากการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดเพื่อวัดอายุครรภ์และอาการตรวจ hCG ที่มีความไวสูงขึ้นจากผู้ที่ยังไม่ได้มีอาการ โดยลักษณะที่ตรวจพบ ได้แก่

• เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
  เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากชิ้นเนื้อไข่ปลาอุกแยกตัวออกจากรก มีการแตกของเส้นเลือดฝอยของแม่ ทำให้มีเลือดขังอยู่ในโพรงมดลูก เดิมพบได้ 97% ของผู้ป่วย ภาวะเลือดออกอาจจะมากและนานจนทำให้ผู้ป่วยมีภาวะโลหิตจาง (Hb < 10 g/100ml) พบประมาณครึ่งหนึ่ง แต่ปัจจุบันวินิจฉัยได้เร็วขึ้นตั้งแต่ยังไม่มีอาการ ทำให้พบเพียง 5%เท่านั้น
• ขนาดของมดลูกมากกว่าอายุครรภ์
  คือพบขนาดมดลูกมากกว่าอายุครรภ์อย่างน้อย 4 สัปดาห์ เดิมพบประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยแต่ปัจจุบันพบเพียง 28% เท่านั้น เกิดจากการขยายตัวเพิ่มจำนวนของ trophoblast และมีเลือดค้างอยู่ในโพรงมดลูก บางส่วนที่มดลูกขนาดปกติหรือมดลูกเล็กเกิดจาก อาจที่มีชิ้นส่วนไข่ปลาอุกหลุดออกมาบางส่วนแล้ว หรือเป็น mole ที่ไม่มีชีวิต หรือเป็น partial mole
• ครรภ์เป็นพิษ
  พบประมาณ 27% ของผู้ป่วย complete mole มักเกิดก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ สัมพันธ์กับการตรวจพบความดันโลหิตสูง มีโปรตีนในปัสสาวะ hyperreflexia มีน้อยรายที่จะพบอาการชักร่วมด้วย การเกิดครรภ์เป็นพิษมักพบในผู้ป่วยที่มีขนาดมดลูกโตกว่าปกติมาก ซึ่งมีระดับ hCG ที่สูงมาก ดังนั้นในกรณีที่มีภาวะครรภ์เป็นพิษตั้งแต่อายุครรภ์น้อยๆ ต้องสงสัยการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกร่วมด้วยเสมอ
• อาการแพ้ท้องรุนแรง
  เกิดขึ้นประมาณ 25% ของผู้ป่วย โดยเฉพาะผู้ที่มีขนาดมดลูกโตกว่าปกติ และระดับ hCG > 100,000 mIU/mL ถ้าอาการรุนแรงอาจตรวจพบความไม่สมดุลของเกลือแร่ร่วมด้วย ปัจจุบันมีเพียง 8% ที่พบอาการนี้
• คอพอกเป็นพิษ
  ผู้ป่วยจะมีอาการของคอพอกเป็นพิษเพียง 7% เท่านั้น คือ tachycardia, warm skin, tremor ต้องตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อยืนยัน ซึ่งพบได้ 25% โดยค่า free T4 (free thyroxine) และ T3 (tri-iodothyronine) จะสูงกว่าปกติ หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว ภาวะนี้จะหายไปเอง แต่ถ้ามีอาการมากสามารถให้ยา beta blocker ก่อนให้ยาระงับความรู้สึกเพื่อดูดเอาเม็ด mole ออก เนื่องจากการให้ยาดมสลบและการทำหัตถการจะกระตุ้นให้เกิดภาวะ thyroid storm ซึ่งมีอาการได้แก่ hyperthermia, delirium, convulsion, tachycardia, high output heart failure เป็นต้น Hyperthyroidism จะสัมพันธ์กับ ระดับ serum beta hCG ที่สูงมากๆ
• Trophoblastic embolization
  เป็นการแพร่กระจายของ trophoblast ไปที่ปอด พบได้ประมาณ 2% ผู้ป่วยมักมีอาการขณะทำหัตถการหรือภายใน 4 ชั่วโมงหลังทำหัตถการ มักพบในรายที่มักมดลูกขนาดใหญ่มากกว่า 16 สัปดาห์ หรือมีระดับ hCG ที่สูงมากๆ จะมีอาการเจ็บหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย หายใจเร็ว จนกระทั่งมีภาวการณ์หายใจล้มเหลวเฉียบพลัน เมื่อฟังปอดจะได้ยินเสียง rales ทั่วๆ และภาพถ่ายรังสีปอดทั้งสองข้างจะพบลักษณะ infiltration ทั้งสองข้าง อาการของภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลันมักจะหายภายหลัง 72 ชั่วโมง โดยการได้รับออกซิเจนทางท่อช่วยหายใจและใช้เครื่องช่วยหายใจ นอกจากนี้ภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลันยังเกิดจากสาเหตุอื่นเช่น thyroid storm preeclampsia และการได้รับสารน้ำที่มากเกินไปได้
• ถุงน้ำรังไข่ (theca lutein ovarian cyst)
  พบได้ประมาณครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย complete mole จะพบถุงน้ำรังใหญ่ขนาดใหญ่ มากกว่า 6 cm ทั่วไปพบ 6-12 cm แต่สามารถพบได้ถึง 20 cm ส่วนใหญ่พบการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง พบการการตรวจภายในได้เพียง 26% เนื่องจากมดลูกขนาดใหญ่อาจทำให้คลำรังไข่ได้ยาก ลักษณะถุงน้ำ เป็น multiloculated และเป็นทั้งสองข้าง ถุงน้ำเกิดการการถูกกระตุ้นจาก hCG ที่สูง เหมือนในผู้ป่วย ovarian hyperstimulation syndrome โดยปกติมักหายเองภายใน 2- 4เดือน ก้อนถุงน้ำขนาดใหญ่อาจมีภาวะแทรกซ้อนเช่น อืดแน่นในอุ้งเชิงกราน อาจบรรเทาโดยการเจาะดูดภายใต้การใช้การชี้นำของคลื่นเสียงความถี่สูง หรือผ่าตัดแบบส่องกล้อง หรือถ้าเกิดมีการแตกหรือการบิดขั้วของก้อน แนะนำให้ผ่าตัดส่องกล้อง
• พบเม็ด mole หลุดออกมา
  ประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยจะพบลักษณะเม็ดmoleหลุดออกมาให้เห็นทางช่องคลอด ซึ่งทำให้สามารถวินิจฉัยโรคนี้ได้เลย ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะแห้งเองเมื่ออายุครรภ์ประมาณ 16- 18 สัปดาห์ ต่างจากการแท้งปกติซึ่งมักเกิดในช่วงอายุครรภ์10-12 สัปดาห์ ซึ่งปัจจุบันพบน้อยลงมาก เนื่องจากสามารถวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้น

ลักษณะที่กล่าวมานั้น เป็นลักษณะที่สามารถพบได้บ่อยในกรณีที่เป็น complete mole ส่วน incomplete mole นั้น จะไม่มีอาการที่เฉพาะ ส่วนใหญ่จะมีอาการเหมือนแท้งทั่วไป แต่ก็อาจจะมีอาการดังกล่าวได้เช่นกัน มักจะวินิจฉัยได้หลังจากได้รับการตรวจทาง histopathology

การวินิจฉัย (1,4)

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง
เป็นวิธีการตรวจที่แม่นยำไม่เจ็บตัว และได้รับความนิยมมากที่สุด

ลักษณะใน complete mole

รูปที่ 6 แสดง snow storm pattern (13)

• snow storm pattern เห็นเป็น numerous cystic echo densities กระจายทั่วไปในโพรงมดลูก
• ไม่พบถุงการตั้งครรภ์หรือทารก
• ไม่มีน้ำคร่ำ
• พบถุงน้ำรังไข่ theca lutein cyst มักเป็น 2 ข้าง

ลักษณะใน partial mole

• ตรวจพบ cystic spaces เฉพาะที่ในเนื้อรกและ/หรือมีการเพิ่มขึ้นของ echogenicity ของ chorionic villi (swiss cheese pattern)
• พบส่วนของทารก
• พบมีน้ำคร่ำแต่อาจมีปริมาณลดลง
• มีอัตราส่วนความยาวของถุงน้ำการตั้งครรภ์ด้าน transverse ต่อ anteroposterior มากกว่า 1.5
• ไม่พบถุงน้ำรังไข่ theca lutein cyst

บางครั้งแยกยากจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกที่มีการเสื่อมสภาพ และภาวการณ์แท้งค้างนานๆ การวินิจฉัยต้อง
อาศัยประวัติและการตรวจร่างกายประกอบด้วย ถ้ายังไม่สามารถบอกได้แน่ชัด ควรตรวจซ้ำอีก 2 สัปดาห์มักจะวินิจฉัยได้ ในรายที่สีอาการของการแท้งคุกคามในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด จะช่วยวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุกได้เร็วขึ้น

Amniography

คือการฉีดสารทึบรังสีเข้าไปในโพรงมดลูกแล้วถ่ายภาพรังสี สีจะไปเคลือบรอบ ๆ พวงถุงน้ำเห็นเป็นลักษณะแบบแมลงแทะ (moth eaten) หรือรังผึ้ง (honey comb) มีความผิดพลาดได้ประมาณร้อยละ 3 ในปัจจุบันไม่ค่อยได้ใช้วิธีนี้ในการวินิจฉัยภาวะครรภ์ไข่ปลาอุก เนื่องจากเป็นหัตถการที่มีการรุกล้ำร่างกาย

รูปที่ 7 แสดง amniography เห็นลักษณะ moth eaten  (10)

ระดับ hCG
การตรวจหาระดับของฮอร์โมน hCG ไม่ค่อยมีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ดีเท่าการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง แต่มีประโยชน์มากในการติดตามการรักษา วิธีในการตรวจหาที่มีคุณค่ามากและมีความไวสูง คือ radioimmunoassay (RIA) หรือ enzyme-immunoassay (EIA) ซึ่งสามารถตรวจหาระดับ beta-hCG ในเลือดและปัสสาวะได้แม้ในปริมาณน้อยมากเพียง 2-5 หน่วย/ลิตร ในครรภ์ปกตินั้นระดับ hCG จะสูงสุดตอนอายุครรภ์ ประมาณ 10 สัปดาห์ มีระดับอยู่ระหว่าง 27,300 – 233,000 หน่วย/ลิตร (13;14)แต่โดยทั่วไปมักไม่เกิน 100,000 หน่วย/ลิตร อย่างไรก็ตามอาจพบค่าที่สูงได้ในครรภ์แฝด แต่ถ้าตรวจพบ hCG สูงเกิน 100,000 หน่วย/ลิตร ให้สงสัยว่าอาจจะเป็น GTD ได้ การติดตามค่า hCG จะบอกถึงอัตราการเจริญของ GTT ได้ ทำให้ตรวจพบการลุกลามของโรคได้ตั้งแต่ระยะเริ่มแรก

Computered tomography (CT) หรือ magnetic resonance imaging (MRI) (9)

ไม่เป็นที่นิยม แต่อาจทำในรายที่ผลการตรวจไม่ชัดเจนจากการตรวจเบื้องต้น

ตารางเปรียบเทียบลักษณะของcomplete mole และ partial mole (1,4,9) 

แนวทางการรักษา (1,4)

การประเมินผู้ป่วยก่อนการรักษา(9,13)

• การตรวจร่างกายทั่วไปโดยเฉพาะ ความดันโลหิต ตรวจระบบประสาท และจอประสาทตา
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการพื้นฐาน : การตรวจนับเม็ดเลือด ระดับเกลือแร่ การวิเคราะห์ปัสสาวะ
• ตรวจการทำงานของตับ ไต การแข็งตัวของเลือด
• ตรวจการทำงานของต่อมไทรอยด์เมื่อมีข้อบ่งชี้
• ระดับ beta hCG ทั้งก่อนและหลังดูดชิ้นเนื้อ
• ภาพถ่ายรังสีทรวงอก เพื่อประเมินว่ามีการแพร่กระจายไปยังปอดหรือไม่
• วัดค่าออกซิเจนปลายนิ้ว และlung scan ในกรณีที่สงสัยว่าอาจจะมีการกระจายไปที่ปอดซึ่งไม่เห็นจากการถ่ายภาพรังสีทรวงอก

การยุติการตั้งครรภ์ มี 2 วิธี คือ

1) Suction curettage เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด เป็นทั้งการรักษาและวินิจฉัยจากการทำให้ได้ชิ้นเนื้อเพื่อตรวจทางพยาธิวิทยาต่อไป ประกอบด้วยขั้นตอนดังนี้

– Oxytocin infusion ให้ยาหลังให้ยาระงับความรู้สึก เพื่อเพิ่มความดึงตัวของกล้ามเนื้อมดลูก
– cervical dilatationถ่างขยายปากมดลูก จนกว้างเพียงพอที่จะใส่ท่อดูดสุญญากาศ (cannula) ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 12-14mm ได้
– suction curettage เพื่อดูดเนื้อ mole ออกจากโพรงมดลูก มดลูกจะลดขนาดลงอย่างรวดเร็ว สอดท่อดูดให้ปลายโผล่พ้น internal os เข้าไปเล็กน้อย ไม่ควรใส่ลึกกว่านี้เพราะเมื่อดูด mole จนมดลูกลดขนาดลงปลายท่ออาจทำให้มดลูกทะลุได้ ถ้าขนาดของมดลูกโตกว่า 12 สัปดาห์ ควรใช้ ultrasound guide และใช้อีกมือหนึ่งช่วยคลึงนวดบริเวณยอดมดลูก (Hansen maneuver) เพื่อกระตุ้นให้มดลูกหดรัดตัวและลดความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ
– Shape curettage เมื่อดูดเนื้อ mole ออกหมดแล้วจึงขูด chorionic tissue ที่อาจจะตกค้างอยู่ออกด้วย curette ขนาดใหญ่ ไม่จำเป็นต้องขูดแรง

2) การตัดมดลูกออก (Hysterectomy)

ข้อบ่งชี้คือพิจารณาทำในผู้ป่วยที่

• อายุมากกว่า 40 ปี ซึงจะมีโอกาสกลายเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้น 2-3เท่า
• ไม่ต้องการมีลูกแล้ว
• มีอาการตกเลือดรุนแรงจากมดลูกทะลุ

โดยทำผ่าตัดเอามดลูกรวมทั้งเนื้อ mole ออก (mole in situ) แต่ควรเก็บรังไข่ไว้แม้ว่าจะมี theca lutein cysts ถ้าถุงน้ำรังไข่ใหญ่มากอาจเจาะดูดเอาน้ำออก การตัดมดลูกออกจะตัดปัญหาเรื่อง GTD ลุกลามเฉพาะที่ แต่ไม่ได้ป้องกันการแพร่กระจายของโรค ยังต้องติดตามการรักษาและตรวจระดับฮอร์โมน hCG แม้ว่าความเสี่ยงต่อ persistant GTD จะต่ำกว่าวิธีอื่น

การให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน (Prophylactic Chemotherapy)

ในปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดป้องกันก่อนทำหัตถการยังไม่สามารถสรุปได้ว่าควรให้หรือไม่ เนื่องจากผู้เชี่ยวชาญบางท่านแนะนำว่าการให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันมีประโยชน์เพื่อให้มียาเคมีบำบัดอยู่ในกระแสเลือดในขณะที่ทำหัตถการโดยหวังว่าจะช่วยลดอุบัติการณ์ของมะเร็งไข่ปลาอุกชนิดลุกลามเฉพาะที่และชนิดแพร่กระจาย
Goldstein และ Berkowitz ได้กำหนดเกณฑ์ในการแบ่งผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีความเสี่ยงสูงไว้ดังนี้คือ (14,15)

1. ระดับของ beta-hCG ในเลือดก่อนรักษา มากกว่า 100,000 mIU/ml
2. ขนาดของมดลูกโตกว่าอายุครรภ์
3. ขนาดของ theca lutein cyst โตมากกว่า 6 cm
4. ผู้ป่วยอายุมากกว่า 40 ปี
5. ผู้ป่วยที่มีลักษณะร่วมอย่างใดอย่างหนึ่ง คือ มีประวัติเคยเป็นครรภ์ไข่ปลาอุกมาก่อน คอพอกเป็นพิษ ครรภ์เป็นพิษ Trophoblastic embolization หรือ Disseminated intravascular coagulation (DIC)

ผู้ป่วยที่มีปัจจัยเสี่ยงสูงดังกล่าว ถ้าไม่ได้ให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกัน มีโอกาสที่จะกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกได้ประมาณร้อยละ 40 ถ้าให้ยาเคมีบำบัดป้องกันแก่ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกทุกรายพบว่าสามารถลดอุบัติการณ์ของมะเร็งไข่ปลาอุกลงได้จากร้อยละ 18.6 เหลือร้อยละ 4 (14) แต่เมื่อแบ่งผู้ป่วยออกตามความเสี่ยงแล้วพบว่า การให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันในกลุ่มผู้ป่วยความเสี่ยงต่ำไม่ได้ช่วยลดอัตราการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก ในประเทศไทยมีการศึกษาในโรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ พบว่าการให้ยาเคมีบำบัด สามารถลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งเนื้อรกได้ร้อยละ 72 (16)

แต่ผู้เชี่ยวชาญบางท่านกล่าวถึงข้อโต้แย้งในการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อป้องกันเนื่องจาก (4)

1. การให้ยาดังกล่าวไม่สามารถป้องกันการกลายเป็นมะเร็งได้ทุกราย
2. ส่วนใหญ่แล้วร้อยละ 80–90 ของผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกจะหายได้เอง หลังจากยุติการตั้งครรภ์แล้ว มีเพียงร้อยละ 10-20 เท่านั้น ที่ กลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก ซึ่งสามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยยาเคมีบำบัดที่มีอยู่ในปัจจุบัน ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องให้ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกร้อยละ 80-90 มาเสี่ยงต่อพิษของยาเคมีบำบัดโดยไม่จำเป็น ถ้าผู้ป่วยสามารถมารับการตรวจติดตามผลการรักษาได้สม่ำเสมอ
3. แม้ว่าการให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน จะช่วยลดการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกได้ แต่มีข้อเสียคือ ผู้ป่วยเสี่ยงต่อพิษของยาเคมีบำบัด ซึ่งอาจรุนแรงถึงเสียชีวิตได้ และในกรณีที่ผู้ป่วยกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุก จะต้องใช้ยาเคมีบำบัดมากขึ้นในการรักษา เนื่องจากมะเร็งดื้อต่อยา ระยะเวลาในการติดตามผู้ป่วยจนกระทั่งวินิจฉัยการกลายเป็นมะเร็งไข่ (persistent GTD) ใช้เวลานานกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้รับยาเคมีบำบัดป้องกัน ผู้ป่วยที่ได้ยาเคมีบำบัดป้องกันระดับของ hCG จะลดลงสู่ระดับปกติช้ากว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้ยาเคมีบำบัดทำให้ใช้เวลาติดตามผู้ป่วยนานขึ้น และถ้าผู้ป่วยกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกอาจต้องใช้ยาเคมีบำบัดมากขึ้นในการรักษาเนื่องจากมะเร็งดื้อยา
4. การให้ยาเคมีบำบัดป้องกันอาจทำให้เกิดความรู้สึกชะล่าใจ ทำให้ติดตามการรักษาไม่เต็มที่
5. แม้ว่าผลในระยะยาวของการให้ยาเคมีบำบัดจะมีน้อย แต่ก็ไม่ควรให้ผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกซึ่งส่วนใหญ่เป็นสตรีที่อายุน้อยมาเสี่ยงต่อยาดังกล่าวโดยไม่จำเป็น

ดังนั้นในปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดแบบป้องกันจึงอาจมีประโยชน์ในผู้ป่วยครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีความเสี่ยงเป็นมะเร็งสูงโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ไม่สามารถมารับการตรวจติดตามตรวจระดับของฮอร์โมน beta-hCG

การให้ยาเคมีบำบัดป้องกัน

• Actinomycin D 13 ไมโครกรัม /กก./วัน นาน 5 วัน หรือ
• Methotrexate 1มก./ กก. วันที่ 1, 3, 5, 7 ร่วมกับ folinic acid 0.1 มก./ กก. วันที่ 2, 4, 6, 8,

วิธีการให้

• ประเมินผู้ป่วยก่อนการรักษา ตรวจ CBC platelet count, BUN, Cr และ liver function test
• เริ่มยา 3 วันก่อนยุติการตั้งครรภ์
• ทำการ suction curettage หรือตัดมดลูกออก ในวันที่ 3
• ติดตามผู้ป่วยตามแผนการรักษาต่อไป

การติดตามผู้ป่วย (2,9)

มีจุดประสงค์เพื่อเฝ้าระวังการกลายเป็นมะเร็งไข่ปลาอุกและสามารถวินิจฉัยภาวะมะเร็งไข่ปลาอุกตั้งแต่เริ่มแรก ในปัจจุบันวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจติดตาม คือการตรวจการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน beta-hCG แนวทางการตรวจติดตามผู้ป่วย คือ

• ตรวจระดับ beta-hCG ภายใน 48 ชั่วโมงหลังยุติการตั้งครรภ์และตรวจทุก 1 สัปดาห์ จนปกติอย่างน้อย 3 ครั้ง จากนั้นตรวจเดือนละครั้งจนครบ 6 เดือน ต่อไปตรวจทุก 3 เดือน จนครบ 1 ปี
• ในระหว่างการตรวจติดตาม แนะนำให้ผู้ป่วยคุมกำเนิดอย่างน้อย 1 ปี แนะนำให้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมเพราะช่วยกด LH(2) ซึ่งเป็นตัวกวนในการแปลผล hCG ไม่ทำให้เลือดออกทางช่องคลอด และไม่เพิ่มอัตราการเกิดมะเร็งเนื้อรก (9)ไม่แนะนำให้ใช้ห่วงคุมกำเนิดเพราะมีความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ หยุดคุมกำเนิดได้หลังตรวจไม่พบ Beta hCG ติดต่อกัน 6 เดือน (โดยทั่วไปการกลายเป็นมะเร็งในครรภ์ไข่ปลาอุกมักเกิดภายใน 6 เดือนหลังจากยุติการตั้งครรภ์) (17,18) หรือตรวจติดตามจนครบ 1 ปี ถ้าไม่มีความผิดปกติให้ตั้งครรภ์ได้ (19)
• พิจารณาให้ยาเคมีบำบัด โดยขึ้นกับความรุนแรงของโรคตาม FIGO ในกรณีที่ (9,20)

1. 1. ระดับ beta hCG คงที่(เปลี่ยนแปลงไม่เกินร้อยละ 10) เป็นจำนวน 4 ครั้ง หรือ 3 สัปดาห์ คือ วันที่ 1,7,14และ 21
   2. ระดับ beta hCG สูงขึ้นร้อยละ 10 หรือ มากกว่า เป็นจำนวน 3 ครั้ง หรือ 2 สัปดาห์ คือวันที่ 1,7และ14
   3. ตรวจทางพยาธิวิทยาพบเป็น choricarcinoma หรือ placental site trophoblastic tumor
   4. ระดับ beta hCG ยังสูงกว่าระดับปกติคงที่อยู่มากกว่า 6 เดือน หลังยุติการตั้งครรภ์
   5. มีการกระจายไปยังอวัยวะอื่น
   6. ตรวจพบระดับ beta hCG สูงขึ้นอีกหลังจากที่ลดลงจนปกติแล้ว (20)
   7. ระดับ beta hCG สูงมากกว่า 20,000 mIU/mL มากกว่า 4 สัปดาห์ (20)

ผลต่อการตั้งครรภ์ต่อไปและการดูแลรักษา

สตรีที่เคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก แม้ว่าอัตราเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำจะสูงขึ้นประมาณ 5-10 เท่าของสตรีตั้งครรภ์ทั่วไป บางรายงานพบสูงถึง 20-40 เท่า หรือประมาณร้อยละ 1.3 ของการตั้งครรภ์ แต่ก็สามารถที่จะตรวจพบและรักษาได้ตั้งแต่เริ่มแรก การดูแลผู้ป่วยเมื่อตั้งครรภ์ครั้งต่อไป

• ให้มาฝากครรภ์ทันทีที่รู้ว่าตั้งครรภ์
• ตรวจยืนยันการตั้งครรภ์ในไตรมาสแรกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด เพื่อให้แน่ใจว่าไม่ได้เป็นครรภ์ไข่ปลาอุกซ้ำอีก
• หลังคลอดหรือแท้งก็ตาม ต้องตรวจรกหรือ conceptive products อย่างละเอียด
• ตรวจหาระดับของ hCG 6 สัปดาห์ ภายหลังสิ้นสุดการตั้งครรภ์ เพื่อให้แน่ใจว่าไม่มี trophoblastic neoplasia หลงเหลืออยู่

สำหรับผลต่อภาวะเจริญพันธุ์นั้น พบว่าอุบัติการณ์ของภาวะมีบุตรยาก การคลอดก่อนกำหนด ทารกตายคลอด ทารกพิการแต่กำเนิด และภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ในครรภ์ต่อไปไม่ได้สูงขึ้น

โอกาสดำเนินโรคไปเป็นมะเร็ง

ความเสี่ยงต่อการคืบหน้าไปเป็นมะเร็งใน complete mole พบได้ร้อยละ 15 – 25 โดยเป็นแบบลุกลามเฉพาะที่ในโพรงมดลูก(nonmetastatic) ร้อยละ 15 และลุกลามไปที่อวัยวะอื่น(metastatic) ร้อยละ 4 ใน partial mole มีความเสี่ยงต่อการคืบหน้าไปเป็นมะเร็ง1ใน 200 น้อยกว่าใน complete mole โอกาสเกิด 1 ใน 5 ใน (21) และมักเป็นแบบไม่กระจายไปที่อื่น ระดับความรุนแรงทางพยาธิวิทยาของครรภ์ไข่ปลาอุก (histological grading) ไม่มีความสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค ไม่สามารถใช้ลักษณะทางพยาธิวิทยาในการทำนายการคืบหน้าเป็น malignant GTD ในภายหลังได้

เอกสารอ้างอิง

1.  Ross S.Berkowitz, Donald P.Goldstein. Gestational Trophoblastic Disease. In: Jonathan S.Berek, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 14 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. p. 1581-603.
2. Mandolin Ziadie. Placenta Gestational trophoblastic disease Complete mole.Pathology outline Find Pathology Information Fast. Available at: http://www.pathologyoutlines.com/topic/placentacompletemole.html. Accessed June 25, 2016.
3. University of UTAH SPENCER S. ECCLES Health Sciences Library.Partial hydatidiform mole. Available at: http://library.med.utah.edu/WebPath/PLACHTML/PLAC066.html Accessed June 25, 2016
4. ธีระ ทองสง และคณะ.นรีเวชวิทยาฉบับสอบบอร์ด.มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ คณะแพทยศาสตร์. ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา.เรียบเรียงครั้งที่ 4. 2559 ; โรคของเนื้อรก:361-377
5. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS. Gestational trophoblastic disease. Lancet. 2010;376(9742):717–29.
6. Palmer JR. Advances in the epidemiology of gestational trophoblastic disease. J Reprod Med. 1994;39:155–62.
7. Sebire NJ, Foskett M, Fisher RA, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG. 2002;109(1):99–102.
8. Altieri A, Franceschi S, Ferlay J, Smith J, La VC. Epidemiology and aetiology of gestational trophoblastic diseases. Lancet Oncol 2003 Nov;4(11):670-8.
9. พีรพงศ์ อินทศร,เรืองศักดิ์ เลิศขจรสุข.มะเร็งนรีเวชวิทยา.ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย.2554; ครรภ์ไข่ปลาอุก:332-339
10. Wikimedia Commons, the free media repository.File hydatidiform mole (3) complete type. Available at: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Hydatidiform_mole_(3)_complete_type.jpg. Accessed June 30, 2016
11. Dharam Ramnani.webpathology visual surveyof surgical pathology2003-2016. Partial hydatidiform mole. Available at: http://www.webpathology.com/image.asp?case=586&n=2. Accessed June 30, 2016
12. Oxford journal.Human reproduction update. Biparental hydatidiform moles: a maternal effect mutation affecting imprinting in the offspring. Available at: http://humupd.oxfordjournals.org/content/12/3/233/F1.expansion.html. Accessed June 30, 2016
13. Schlaerth JB, Morrow CP, Montz FJ, d’Abling G. Initial management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 1988;158:1299–306.
14. Goldstein DP, Berkowitz RS. Prophylactic chemotherapy of complete molar pregnancy. Semin Oncol 1995 Apr;22(2):157-60
15. Fu J, Fang F, Xie L, Chen H, He F, Wu T, Hu L, Lawrie TA. Prophylactic chemotherapy for hydatidiform mole to prevent gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 10. Art. No.: CD007289. DOI: 10.1002/14651858.CD007289.pub2
16. Limpongsanurak S. Prophylaxis actinomycin D for high risk complete hydatidiform mole. J Reprod Med 2001;46:110-6
17. Curry SL, Hammond CB, Tyrey L, Creasman WT, Parker RT. Hydatidiform mole: diagnosis, management, and long-term followup of 347 patients. Obstet Gynecol 1975 Jan;45(1):1-8.
18. Lurain JR, Brewer JI, Torok EE, Halpern B. Natural history of hydatidiform mole after primary evacuation. Am J Obstet Gynecol 1983 Mar 1;145(5):591-5.
19. Soper JT, Lewis JL Tr, Hammond CB. Gestational trophoblastic disease. In: Hoskins WJ, Young RC, Perez CA, editors. Principles and practice of gynecologic oncology. 2nd ed. Philadelphia : Lippincott-Raven; 1997:1039-77.
20. A. H. Gerulath, MD, MSc, FRCSC,Toronto ON. GESTATIONAL TROPHOBLASTIC DISEASE. SOGC CLINICAL PRACTICE GUIDELINES No. 114, May 2002
21. Schlaerth JB, Morrow CP, Montz FJ, d’Abling G. Initial management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol. 1988;158:1299–306.