Residents: Topic Review

Vaginal pessaries in Pelvic Organ Prolapse

 พญ.ญาดา  ทองอยู่
อาจารย์ที่ปรึกษา  ผศ. นพ.ชัยเลิศ พงษ์นริศร

ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อน( Pelvic organ prolapse , POP ) คือ การที่มีส่วนของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน โป่งนูนหรือยื่นผ่านช่องคลอด  ในบางครั้งอาจโผล่พ้นออกมาจากบริเวณ vaginal introitus(1)พบภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนมากขึ้นในกลุ่มผู้สูงอายุ (2)และกลุ่มสตรีที่เคยคลอดบุตร ซึ่งมีรายงานของกลุ่มสตรีที่เคยคลอดบุตร พบภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนได้ถึง 50-60 %(1)

ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนเกิดจากการที่กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานฉีกขาด ยืดหย่อน หรือระบบประสาทที่ควบคุมกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานผิดปกติไป(3) ทำให้อวัยวะในอุ้งเชิงกรานยื่นผ่านออกมา อาจเกิดเป็น Cystocele , Enterocele, Rectocele, มดลูกหรือผนังช่องคลอดหย่อนได้( Procidentia uterus & vagina ) ในบางรายอาจไม่มีอาการ (4) ส่วนกลุ่มที่มีอาการ พบได้ตั้งแต่อาการปวดหน่วงช่องคลอดหรือท้องน้อยปวดหลัง อาการร่วมอื่น ๆ ทางระบบปัสสาวะและการขับถ่าย เช่น กลั้นปัสสาวะ อุจจาระไม่อยู่ ไอจามปัสสาวะเล็ด ถ่ายลำบาก เป็นต้น รวมถึงsexual dysfunction(3)

ปัจจุบันจำนวนกลุ่มประชากรผู้สูงอายุมีแนวโน้มเพิ่มมากขึ้น ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนจึงพบได้มากขึ้นเช่นกัน ดังนั้นการเลือกใช้วิธีการรักษาภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนที่เหมาะสมจึงเป็นสิ่งที่สำคัญช่วยให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีได้

แนวทางการรักษา Pelvic organ prolapseประกอบด้วยNon surgicalได้แก่Conservative behavioral management คือ การทำ Pelvic floor muscle training (PFMT)หรืออีกวิธีหนึ่งคือการใช้mechanical vaginal devices (pessaries) ส่วน Surgical management แบ่งได้เป็น Vaginal และAbdominal procedure(3)

ปัจจุบันได้มีการพัฒนา pessaries รูปแบบใหม่ๆ และpessaries ยังคงเป็นที่นิยมในการใช้รักษา Pelvic organ prolapseโดยจากการศึกษาของ American Urogynecologic Society พบว่า  77% ของผู้ป่วย สามารถใช้ pessaries เป็นการรักษา first-line therapyได้นอกจากนี้ pessaries ยังเป็นทางเลือกที่ดีสำหรับผู้ที่ไม่ต้องการผ่าตัดหรือไม่เหมาะสมต่อการผ่าตัดได้ด้วย(5)

Vaginal pessaries in Pelvic Organ Prolapse

เป็นอุปกรณ์ที่ใส่ไว้ในช่องคลอด เพื่อพยุงส่วนของผนังช่องคลอดและอวัยวะภายในอุ้งเชิงกรานที่หย่อนลงมา นอกจากนี้อาจช่วยรักษาอาการของปัสสาวะเล็ดร่วมด้วยได้ แต่ในบางรายปัสสาวะเล็ดอาจพบได้มากขึ้นหลังจากใส่ pessary(4)

การใช้ pessary เป็นวิธีการที่ minimal invasive หลังจากใส่ pessary แล้ว สามารถรักษาอาการของอุ้งเชิงกรานหย่อนได้ทันที ในอดีตการใช้ pessaries อาจเหมาะสมกับผู้สูงอายุที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ แต่ในปัจจุบันการใช้ pessaries เป็นทางเลือกได้สำหรับผู้ป่วยในทุกกลุ่มอายุ (4)

ปัจจุบัน Pessaries ส่วนใหญ่ทำด้วยsilicone ซึ่งเป็นวัสดุ inert จึงเกิดการแพ้ต่อ Pessaries ลดลง ปัญหาเกี่ยวกับกลิ่นเหม็นของ Pessaries ลดลง ความทนทานมากขึ้น นอกจากนี้อาจพบ Pessaries ที่ทำจากLatex  หรือPolycarbonate ได้ แต่ไม่ค่อยเป็นที่นิยมเนื่องจากมีข้อเสียมากกว่า Pessaries ที่ทำจาก silicone

ข้อบ่งชี้

• ผู้ป่วยไม่ต้องการผ่าตัด
• ผู้ป่วยที่ไม่เหมาะสมต่อการผ่าตัด เช่น มีโรคทางอายุรกรรม
• ผู้ป่วยที่เคยผ่าตัด และมี Recurrent POP หรือStress urinary incontinence (ไม่ต้องการผ่าตัดซ้ำ)
• ต้องการมีบุตร

ข้อห้าม

• มีการอักเสบ เช่น ช่องคลอดอักเสบ หรือการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน
• มี foreign bodyเช่นvaginal mesh ซึ่งจะขัดขวางการใช้ pessary
• ผู้ที่แพ้สาร Latex(กรณีที่ส่วนประกอบของpessaryทำมาจากLatex)
• ผู้ป่วยที่noncompliance หรือไม่สามารถมาตรวจติดตามหลังการใส่pessaryได้

ประเภทของ Pessariesในการรักษา Pelvic organ prolapse

แบ่งเป็น Support และ Space filling

 Support pessaries

ใช้ในการรักษา Pelvic organ prolapse ได้ทุกระยะแต่เหมาะสมกับ POP stage I และ II(6-8)

Sup{TABULIZER-CARET-POSITION-MARK-F6ZX7E39DE6G}port type	Ring	Lever	Gehrung	Shaatz
Characteristic	-Ring with support-Ring without support  (younger women , more oval contour)	Smith , Hodge , Risser	-U-shaped flexible rim -With rubber diaphragm	Rigid ring pessary
Use	Most common use	No longer common use	No study
Treat	-POP : all stage-SUI	-Uterine retroversion-Uterine prolapse -Cystocele-Pregnancy (cervical insufficiency)	-Cystocele /Rectocele
Advantage	-Comfort-Easy insert /remove by patient-Sexual intercourse
Size	0 – 9
Most women (size)	3, 4, 5

Space-filling pessaries

นิยมใช้มากกับsevere POP (stage III , IV) หรือกลุ่ม post-hysterectomy vaginal vault prolapse แต่ pessariesประเภทนี้ ยังไม่พบว่ามีประโยชน์ในการรักษา Stress urinary incontinence (7, 9)

Space filling type	Gellhorn	Donut	Cube	Inflatable	Spherical
Characteristic	-Broad circular base -With stem protrude from center -Flexible > rigid Gellhorn	-Similar to ring pessary -Thick -Hollow	-6 Concave side	-Air-filled ball -Stem with a port & bulb (inflate/deflate)	-Colpexin® Sphere (Adamed, Warsaw, Poland)-Newer pessary
	-Base : broad & concave: support vaginal apex & suction against vagina-Stem : not expel (base not rotate ) long axis of vagina , -Hole: drainage		-Cube : suction hold vaginal wall	Made of latex	Made of polycarbonate
Insert/Remove	Difficult		Remove nightly	Less bulky	Easy
Advantage/Disadvantage			Rectovaginal fistula	-Discomfort-Made of latex (latex allergy can’t be used)	-Improve comfort (smaller & spherical shape)-Concomitant pelvic floor muscle exercises
Available	1.5 – 3.5 inch sizesIncrement ¼	1-3inch sizesIncrement ¼	0-7 (diameter 1 – 2.25 inches)	2-2.75inch sizes Increment ¼	6 sizes(28 – 44 mm)
String	±		yes		yes
Most women (size)	2.5 , 2.75 , 3	2.5 , 2.75 , 3

มีรายงานการศึกษาของ gynecologist และ urogynecologist(6, 8)พบว่า ring pessary (support type) ได้รับความนิยมมากกว่า นอกจากนี้กลุ่มผู้ป่วย stage II และ III prolapse สามารถใช้ ring pessaries ได้อย่างมีประสิทธิภาพ 100 %และ 71 % ตามลำดับ ในขณะที่ stage IVprolapse ใช้ Gellhorn pessary (space-filling pessary) รักษาได้ดีกว่า(7)

จากรายงานของ Urogynecology& Pelvic Reconstructive Surgeryได้แนะนำการเริ่มต้นใช้ pessary แบบ support มากกว่า space-filling pessary เนื่องจากใช้ง่าย สะดวก และผู้ป่วยสามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ตามปกติ(10)

ปัจจัยที่ส่งผลให้การใส่ pessary มีประสิทธิภาพไม่ดี ได้แก่ช่องคลอดสั้น≤ 6 cm , vaginal introitusกว้าง,Sexual activity ,Stress incontinence,Stage III /  IV posterior compartment prolapseและผู้ป่วยต้องการผ่าตัดตั้งแต่เริ่มแรกอยู่แล้ว (3) นอกจากนี้หากมีการ relax ของ Anterior vaginal wallและความยาวของ vagina ที่มากกว่าก็จะช่วยประคองให้ pessary คงอยู่ใน vaginal wall ได้ (11)

 Pessary Fitting Trial

ก่อนการทดลองใส่ Pessary ผู้ป่วยจะต้องปัสสาวะก่อน หลังจากนั้นตรวจประเมินปริมาณปัสสาวะที่เหลือค้าง ส่งตรวจUrine analysis ต่อมาทำการตรวจภายในและ POP-Q เพื่อประเมิน ระยะของ Pelvic organ prolapse  ตรวจ Vaginal introitus size , Vaginal length เพื่อเป็นแนวทางในการเลือกประเภทและขนาดของ Pessary มีการศึกษาแนะนำเกี่ยวกับการเลือกใช้ หากIntroitus : 1 – 2 FB , POP stage II-III เลือกใช้  Ring pessaryจะให้ผลการรักษาที่ดี แต่หาก Introitus : 3 – 4 FB , POP stage IV อาจเลือกใช้Gellhorn pessary(7) แต่บางรายงานได้แนะนำให้เริ่มใช้ Support pessary ก่อน Space filling pessary เนื่องจากง่ายต่อการใส่และถอด ร่วมกับผู้ป่วยรู้สึกใส่สบายมากกว่า (10) ส่วนการเลือกขนาดของ Pessary เลือกตามความกว้างและความยาวของช่องคลอดที่ตรวจได้

นอกจากนี้ควรตรวจดูลักษณะของ Vaginal mucosal health เช่น atrophic หรือ erosion เป็นต้นและตรวจ Pelvic floor muscle strength (Kegel squeeze)

เริ่มการใส่ pessary โดยหล่อลื่นบริเวณปลายของ pessary จากนั้นพับให้ pessary โค้งตามแนว introitusใส่เข้าไปในช่องคลอด ดันให้ขอบ pessary ด้านหน้าอยู่หลังต่อ pubic symphysis ขนาดที่เหมาะสม คือ ให้มีพื้นที่สามารถใช้นิ้วใส่ระหว่างขอบ pessary กับ vagina wall ได้โดยรอบ(4)และผู้ป่วยรู้สึกสบายเมื่อใส่ pessary

หลังจากนั้นให้ผู้ป่วยลองยืน เดินไปมาบริเวณรอบๆ หรือ เบ่งไอ เพื่อให้แน่ใจว่า pessary เหมาะสม ใส่สบาย ไม่หลุด ให้ผู้ป่วยลองปัสสาวะเพื่อประเมินว่าสามารถปัสสาวะได้หลังจากใส่ pessary

 Follow up recommendation

การตรวจติดตามควรนัดผู้ป่วยกลับมาตรวจซ้ำ 1-2 สัปดาห์ หลังจากที่ผู้ป่วยสามารถเลือกและลองใส่ pessaryที่เหมาะสมแล้ว หลังจากนั้นอาจห่างออกเป็น 4-6 สัปดาห์(12)ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับสภาวะของผู้ป่วย ความสามารถในการใส่ การดูแล pessaryและ cognitive functionเมื่อแน่ใจว่าไม่มีภาวะแทรกซ้อนและผู้ป่วยสามารถดูแลการใส่ pessaryได้ สามารถนัดตรวจติดตามทุก 6-12 เดือน

การประเมินตรวจติดตาม

1. .ความเหมาะสมของ pessary
2. อาการที่เกิดจากอวัยวะอุ้งเชิงกรานหย่อน
3. ภาวะปัสสาวะเล็ด
4. ภาวะแทรกซ้อนจากการใส่ pessary เช่น การระคายเคืองช่องคลอด แผลอักเสบ เป็นต้น
5. สภาพ ความสมบูรณ์ การชำรุดของ pessary

ภาวะแทรกซ้อน

ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อย คือ Erosion เกิดจากการกดทับเฉพาะที่ ทำให้เกิดการขาดเลือดและเป็นแผลบริเวณช่องคลอดได้(13, 14)ซึ่งจะต้องตรวจประเมินความผิดปกติภายในให้ชัดเจน อาจใช้ swab ช่วยดันปากมดลูก และผนังช่องคลอดรอบๆ เนื่องจากหากไม่ได้รับการรักษาอาจเกิดเป็น ulcer หรือ fistula ได้ส่วนภาวะแทรกซ้อนอื่นๆที่เกิดตามมาจาก Erosion  ได้แก่ การติดเชื้อในช่องคลอด, bacterial vaginosis, เลือดออกผิดปกติจากแผล erosion บริเวณช่องคลอด , กลิ่นเหม็นพบบ่อยมากขึ้นขณะ remove pessary และตกขาวมากขึ้นที่อาจเกิดจาก การเสียดสีของ pessary กับผนังช่องคลอด เป็นต้น

ภาพแสดงการตรวจประเมิน Vaginal erosion จากการใส่ pessary (15)

การรักษาerosion คือ นำ pessary ออก โดยหยุดใช้ประมาณ 2-4 สัปดาห์ ร่วมกับการใช้ local estrogen (tablet หรือ cream) (4)แต่ในบางราย local estrogen ก็ไม่พบว่าช่วยให้ erosion ดีขึ้น (16)ร่วมกับนัดตรวจประเมินบ่อยกว่าปกติ อาจต้องพิจารณาเปลี่ยนชนิดหรือขนาดของ pessary การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ oral หรือ vaginal metronizadoleสามารถให้ได้

ในกรณีที่เป็นแผลเรื้อรังในช่องคลอด รักษาไม่ดีขึ้นควรคิดถึง Vaginal cancer แต่พบได้น้อย ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง เช่น vesicovaginal fistulae , bowel fistulae , incarcerated pessaries พบได้น้อย มักเกิดจากการลืมถอด pessary และทิ้งค้างไว้ภายในช่องคลอด

ภาพแสดง Rectovagina fistula จากการใส่ Cube pessary(17)

สรุป

Pessaries มีประโยชน์ในการรักษา Pelvic organ prolapse เมื่อเลือกใช้ได้อย่างเหมาะสม ผู้ป่วยมีความพึงพอใจค่อนข้างมาก ภาวะแทรกซ้อนที่พบไม่รบกวนชีวิตประจำวันและไม่รุนแรงดังนั้น pessaries จึงเป็นทางเลือกที่ควรคำนึงถึงไว้สำหรับผู้ป่วย Pelvic organ prolapse

เอกสารอ้างอิง

1. Smith TA PT, Shobeiri SA. Pelvic organ prolapse: an overview. Journal of the American Academy of Physician Assistants 2014 Mar;27(3):20-4.
2. Tarinee M. Ring pessary for all pelvic organ prolapse. Arch Gynecol Obstet. 2011 Aug;284(2):391-5.
3. Berek JS. Pelvic Organ Prolapse. Berek and Novak’s gynecologyFifteenth Edition.Philadelphia: Lippincott williwiams & willkins; :906-22.
4. Magali Robert M, Jane A. Schulz, MD, , Marie-Andrée Harvey M, Kingston ON. Technical Update on Pessary Use. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(7 eSuppl):S1–S11.
5. Keisha A. Jones M, Oz Harmanli, MD. Pessary Use in Pelvic Organ Prolapse and Urinary Incontinence. Obstet Gynecol 2010;3(1):3-9.
6. Pott-Grinstein E, Newcomer JR. Gynecologists’ patterns of prescribing pessaries. J Reprod Med 2001; 46:205.
7. Clemons JL, Aguilar VC, Tillinghast TA, et al. Risk factors associated with an unsuccessful pessary fitting trial in women with pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:345.
8. Cundiff GW, Weidner AC, Visco AG, et al. A survey of pessary use by members of the American urogynecologic society. Obstet Gynecol 2000; 95:931.
9. Torbey MJ. Large rectovaginal fistula due to a cube pessary despite routine follow-up; but what is ‘routine’? J Obstet Gynaecol Res 2014; 40:2162.
10. Jeffrey L Clemons M, FACOG  University of Washington, Seattle, WA ,Urogynecology & Pelvic Reconstructive Surgery. Vaginal pessary treatment of prolapse and incontinence. UpToDate. Dec 2015.
11.  Lekskulchai O, Wanichsetakul P.Factors Affecting Successfulness of Vaginal Pessary Use for the Treatment of Pelvic Organ Prolapse.J Med Assoc Thai. 2015 Apr;98 Suppl 3:S115-20.
12. Wu V1, Farrell SA, Baskett TF, Flowerdew G.A simplified protocol for pessary management.Obstet Gynecol. 1997 Dec;90(6):990-4.
13. Abdool Z, Thakar R, Sultan AH, Oliver RS. Prospective evaluation of outcome of vaginal pessaries versus surgery in women with symptomatic pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2011;22(3):273–8.
14.  Lazarou G, Scotti RJ, Mikhail MS, Zhou HS, Powers K. Pessary reduction and postoperative cure of retention in women with anterior vaginal wall prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2004;15(3):175–8.
15.  Katharine O’Dell ; Shanna Atnip. Pessary Care Follow Up and Management of Complications Disclosures.Urol Nurs. 2012;32(3):126-137, 145.
16.  Hanson LA, Schulz JA, Flood CG, Cooley B, Tam F. Vaginal pessaries in managing women with pelvic organ prolapse and urinary incontinence:patient characteristics and factors contributing to success. Int Urogynecol . J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17(2):155–9.
17. Large rectovaginal fistula due to a cube pessary despite routine follow-up; but what is ‘routine’?,Department of Obstetrics and Gynaecology, Logan Hospital, Brisbane, Queensland, Australia.J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 11: 2162-2165, November 2014.

มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล 
อาจารย์ที่ปรึกษา นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

อุบัติการณ์

มะเร็งปากช่องคลอดพบประมาณร้อยละ 5 ของมะเร็งทางนรีเวชและคิดเป็นร้อยละ 0.6 ของ โรคมะเร็งที่พบในสตรี (1,2) ซึ่งในช่วง 20 ปีที่ผ่านมา อุบัติการณ์ของมะเร็งปากช่องคลอดค่อนข้างคงที่ แต่อุบัติการณ์ของรอยโรคภายในเยื่อบุปากช่องคลอด(Vulvar Squamous intraepithelial lesions, Vulvar SILs) มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (3,4) โดยในประเทศสหรัฐอเมริกาปี พ.ศ.2558  มีผู้ป่วยมะเร็งปากช่องคลอดรายใหม่ 5,150 รายและเสียชีวิต 1,080 ราย (5)

ปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุของการเกิดมะเร็งปากช่องคลอดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจสัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงหลายอย่าง จากข้อมูลทางพยาธิวิทยาและสิ่งแวดล้อม  อาจแบ่งมะเร็งปากช่องคลอดออกเป็นสองกลุ่มตามปัจจัยเสี่ยงดังนี้ (6)

1. ชนิด basaloid หรือ warty (Type I)
2. ชนิด keratinizing (Type II)

ตารางที่ 1 ระบาดวิทยาและปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งปากช่องคลอด

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ที่มา : ดัดแปลงมาจาก Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54

รอยโรคระยะก่อนเป็นมะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar Squamous intraepithelial lesion)

ในปี ค.ศ. 2004 องค์กร International Society for study of Vulvar Disease (ISSVD) ได้จัดแบ่งรอยโรคบริเวณปากช่องคลอดระยะก่อนเป็นมะเร็งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Squamous epithelial neoplasia  ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN)
•  Non-squamous epithelial neoplasia ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Paget’s disease

แต่ล่าสุด ปี ค.ศ.2015 องค์กร ISSVD มีการเปลี่ยนการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ ตามความรุนแรงที่จะเกิดมะเร็ง(malignancy potential) และ environmental factor เพื่อให้เข้าใจง่ายขึ้น โดยมีรายละเอียดดังนี้

1. Vulvar Squamous Intraepithelial Lesions (Vulvar SILs)

แต่เดิมรอยโรคกลุ่ม VIN แบ่งออกเป็น VIN 1 , VIN 2 และ VIN 3 ตามความรุนแรงของรอยโรค แต่จากข้อมูลต่อมาพบว่ารอยโรค VIN 1 ไม่ได้พัฒนากลายเป็นมะเร็งปากช่องคลอด ดังนั้นองค์กร ISSVD จึงมีการจัดแบ่งกลุ่มและเปลี่ยนชื่อเรียกรอยโรคกลุ่ม VIN ใหม่ โดยรอยโรคกลุ่ม VIN 1 เดิมถูกจัดอยู่ในกลุ่มรอยโรค Condyloma Accuminata และ VIN 2 และ 3 เดิมถูกจัดกลุ่มใหม่โดยแบ่งตามพยาธิกำเนิดและลักษณะทางกายภาพของรอยโรค(7)ดังนี้

– VIN, usual type ซึ่งเป็นรอยโรคที่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus type 16,18,31  เป็นชนิดที่พบบ่อย มักพบในสตรีที่มีอายุน้อย โดยเฉลี่ยประมาณ 35-40 ปี สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่มักพบรอยโรคหลายตำแหน่ง ที่พบบ่อยคือ interlabial groove, posterior fourchette หรือ perineum โดยแบ่งออกเป็น 3 ชนิดย่อยตามลักษณะทางกายภาพ คือ

• VIN, warty type
• VIN, basaloid type
•  VIN, ,mixed (warty, basaloid) type

– VIN, differentiated type ซึ่งเป็นรอยโรคที่ไม่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus พบได้น้อยกว่าร้อยละ 5 ส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดประจำเดือน รอยโรคมักมีแห่งเดียว สัมพันธ์กับรอยโรคกลุ่ม Vulvar dermatoses โดยเฉพาะรอยโรคชนิด Lichen sclerosus

ล่าสุด ในปี ค.ศ. 2015 ได้มีการจัดกลุ่มการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ดังนี้

1. Low grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(LSIL) หมายถึงรอยโรคพวก flat condyloma ซึ่งมี low malignant potential
2. High grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(HSIL):หมายถึงรอยโรคพวก VIN  Usual type ซึ่งสัมพันธ์กับ HPV infection
3. Differentiated type , VIN (DVIN) : หมายถึงรอยโรคพวก VIN differentiated type

ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยที่มีรอยโรค VIN อาจจะมีอาการคันหรือเจ็บ บริเวณปากช่องคลอด หากมีรอยโรคอยู่บริเวณรอบๆ ท่อปัสสาวะอาจจะมีอาการแสบหรือเจ็บเวลาปัสสาวะได้  ร้อยละ 50 ของผู้ป่วยไม่มีอาการผิดปกติ แต่ตรวจพบรอยโรคจากการตรวจภายใน ลักษณะของรอยโรค VIN มีความหลากหลายไม่มีลักษณะเฉพาะ ในบริเวณผิวหนังที่มีลักษณะ keratinized อาจเป็นแบบยกนูน (papule) ส่วนบริเวณผิวเยื่อบุอาจมีลักษณะแบน (macule) อาจมีสีขาว แดง น้ำตาล เทาหรือสีดำ ดังในรูปที่ 1 และ 2

รูปที่ 1 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณปากช่องคลอดและรอบๆ ทวารหนัก

(ที่มา UpToDate web sites. http://www.uptodate.com/contents/vulvar-lesions-differential-diagnosis-based-on-morphology.)

รูปที่ 3 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณ Right labia minora

การวินิจฉัย (8)

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา(biopsy) ส่วนใหญ่รอยโรค VIN มักพบรอยโรคกระจัดกระจายหลายตำแหน่ง แต่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด ในบางครั้งแยกได้ยากจากรอยโรคชนิดอื่น  เช่น Condyloma accuminata, Lichen sclerosus, Lichen planus, Accuminata lata หรือ Vulvar cancer เป็นต้น จึงจำเป็นต้องทำการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา โดยเฉพาะในรายที่ลองรักษาแบบโรคอื่นแล้วอาการไม่ดีขึ้นหรือยังคงมีรอยโรคอยู่ ในกรณีที่มองไม่เห็นรอยโรคด้วยตาเปล่าแต่ผู้ป่วยมีอาการเหมือนกับ VIN อาจจะต้องตรวจเพิ่มเติมด้วยกล้อง colposcope

การดูแลรักษา (8)

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค VIN คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ทั้งนี้วัตถุประสงค์หลักของการรักษาคือการป้องกันการพัฒนากลายเป็นมะเร็งในอนาคตและลดอาการจากรอยโรค โดยมีทางเลือกดังต่อไปนี้

• Wide local excision : ในกรณีที่รอยโรคมีรอยโรคเดียวหรือเป็นบางส่วนของปากช่องคลอด โดยให้ ขอบแผลห่างจากรอยโรคอย่างน้อย 5 มม.
• Skinning vulvectomy : ในกรณีที่รอยโรคมีขนาดใหญ่หรือมีหลายตำแหน่ง
• Ablative therapy : ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุน้อย มีรอยโรคหลายตำแหน่งแต่มีขนาดไม่ใหญ่มากนัก หรือมีรอยโรคบริเวณ clitoris, urethra หรือ anus
• Topical treatment : ป้ายด้วยยา Imiquimod หรือ 5-FU ในกรณีที่กลับเป็นซ้ำ

2. Paget’s disease (9)

เป็นโรคของ apocrine gland ซึ่งถือว่าเป็น adenocarcinoma in situ มักเป็นที่เต้านม และเป็นบริเวณอื่นที่เป็น Apocrine area เรียกว่า Extramammary Paget’s disease ได้แก่ ปากช่องคลอด รักแร้ รอบทวารหนัก

ลักษณะทางคลินิก

โดยส่วนใหญ่จะพบในสตรีวัยหลังหมดระดู อายุ 50- 60 ปี มักจะมีอาการคันหรือเจ็บบริเวณปากช่องคลอด  สามารถพบ Underlying adenocarcinoma ร่วมด้วยประมาณร้อยละ 20-25

การวินิจฉัย

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา ส่วนใหญ่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด รอยโรคจะมีลักษณะคล้ายผื่นแพ้เรื้อรัง (eczematoid lesion) นูนขึ้นเป็นปื้นสีแดง บางครั้งจะพบจุดสีขาวเป็นหย่อมๆ บนพื้นสีแดง ดังรูปที่ 2  รอยโรคอาจจะลุกลามไปยังบริเวณหัวหน่าว. ต้นขาและก้นได้ ในกรณีที่ลุกลามมากๆ อาจลุกล้ำไปยังลำไส้ตรง, ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะและกระเพาะปัสสาวะ

รูปที่ 4 แสดง Paget’s disease บริเวณ Labia majora

(ที่มา: Herranz P, Sebdagota E, Feito M, F. Gomaz-Fernandez C. Sustained Remission of Extramammary Paget Disease Following Treatment with Imiquimod 5% Cream. Actas Dermosifilogr 2013; 103:742-3.)

การดูแลรักษา

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค Paget’s disease คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ไม่แนะนำให้ใช้วิธีจี้ทำลาย(ablative therapy)  การผ่าตัดแนะนำให้ผ่าตัดแบบ wide superficial resection โดยตัดให้ขอบแผลผ่าตัดห่างจากขอบของรอยโรคอย่างน้อย1ซม. ในกรณีที่มี underlying invasion adenocarcinoma ร่วมด้วย จะต้องทำการรักษาเหมือนมะเร็งปากช่องคลอดโดยผ่าตัดลึกลงไปถึงชั้น perineal fascia และทำการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบเพิ่มเติม

ชนิดของมะเร็งปากช่องคลอด

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่ประมาณร้อยละ 90  เป็นชนิด Squamous cell carcinoma รองลงมาคือ Melanoma พบประมาณร้อยละ 2 – 4  ตามมาด้วย Basal cell carcinoma พบประมาณร้อยละ 2 – 3 และ มะเร็งของ Bartholin gland , Metastatic cancer พบได้ประมาณร้อยละ 1 ส่วนชนิด Verrucous และ Sarcoma พบได้น้อยมาก(10)

1. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Squamous Cell Carcinoma(10)

พบได้บ่อยที่สุด โดยสามารถแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยาได้เป็นสองกลุ่ม ได้แก่ ชนิด Basaloid หรือ Warty และชนิด keratinizing โดยลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของ Invasive vulvar cancer คือ atypical keratinization

ลักษณะทางคลินิค

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดระดู อายุเฉลี่ยเมื่อได้รับการวินิจฉัย 65 ปี และร้อยละ 15 พบในสตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี(10) ผู้ป่วยส่วนมากไม่มีอาการขณะวินิจฉัย หากมีอาการ ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการคันเรื้อรังมีก้อนหรือแผลบริเวณปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปที่ 5 โดยมากมักพบตำแหน่งเดียว อาจพบเป็นแผลนูน แผลแอ่งเว้า เป็นแผ่นขาวหรือคล้ายหูดหงอนไก่ นอกนั้นอาจมาด้วยเลือดออกบริเวณปากช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัดหรือคลำได้ก้อนบริเวณขาหนีบ สำหรับตำแหน่งที่พบรอยโรคได้บ่อยที่สุดคือ Labia majora และ minora พบได้ร้อยละ 60 รองลงมาคือ clitoris พบได้ร้อยละ15 และ perineum  พบได้ร้อยละ10 (11) โดยที่ประมาณร้อยละ 5 อาจพบรอยโรคหลายตำแหน่ง

รูปที่ 5  แสดงมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous cell carcinoma บริเวณ right labia major

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการซักประวัติ การตรวจร่างกายทั่วไปรวมถึงการคลำต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบเพื่อตรวจดูการแพร่กระจาย และการตรวจภายในอย่างละเอียด  แต่การวินิจฉัยที่แน่นอนคือการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา แนะนำให้ทำ Wedge biopsy หรือใช้ Keys punch biopsy โดยให้ยาระงับความรู้สึกเฉพาะที่ แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่มีรอยโรคผิดปกติมากที่สุด  ในกรณีที่รอยโรคมีหลายตำแหน่งแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อหลายตำแหน่ง การตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ได้เนื้อเยื่อบริเวณชั้น dermis และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันข้างใต้ด้วยเพื่อประเมินความลึกและการลุกลามของมะเร็ง

ในการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจนั้น แนะนำให้เหลือรอยโรคไว้บางส่วนเพื่อที่จะได้วางแผนกำหนดขอบเขตในการผ่าตัดให้เหมาะสม(12)  แต่กรณีพยาธิสภาพมีขนาดเล็กกว่า 1 ซม. แนะนำให้ตัดออกมาตรวจทั้งหมด (Excisional biopsy) ในกรณีที่มองเห็นรอยโรคไม่ชัดเจนหรือไม่แน่ใจให้ทำการตรวจเพิ่มเติมด้วย  Colposcope หลังจากที่ชโลมปากช่องคลอดด้วย 5% acetic acid

การแพร่กระจาย

1. การลุกลามโดยตรงไปยังอวัยวะข้างเคียง เช่น ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะ และทวารหนัก
2. การแพร่กระจายทางหลอดน้ำเหลือง ไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบและต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
3. การแพร่กระจายทางกระแสเลือด ไปยังอวัยวะที่ห่างไกล เช่น ปอด, ตับและกระดูก มักพบในระยะลุกลามของมะเร็งและพบได้น้อยถ้าไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง

การกำหนดระยะของมะเร็ง (Staging)

การกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดในปัจจุบัน ใช้ข้อมูลการผ่าตัดและผลการตรวจทางพยาธิวิทยาเป็นสำคัญ โดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติ (International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO) ได้ปรับปรุงการกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดขึ้นใหม่ในปี ค.ศ.2009 ดังแสดงรายละเอียดในตารางที่  2

ตารางที่ 2  การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดโดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติปี ค.ศ. 2009

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

แพร่กระจายไปที่อวัยวะห่างไกลรวมถึงต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน

ที่มา: ดัดแปลงจาก Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaeol Obstet 2009;105:103-4

การรักษา

เป็นการรักษาแบบสหสาขา ซึ่งประกอบด้วย การผ่าตัด รังสีรักษา เคมีบำบัดและการรักษาแบบประคับประคอง รวมถึงการดูแลสภาพจิตใจ ขึ้นอยู่กับระยะของโรค ชนิดของเซลล์มะเร็งและตัวผู้ป่วยเอง โดยมีรายละเอียดของแนวทางการรักษาดังนี้

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น (ระยะที่ 1 และระยะที่ 2)

การผ่าตัดนับเป็นการรักษาหลักของมะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น โดยจะทำการผ่าตัดรักษารอยโรคที่ปากช่องคลอด (primary lesion) ซึ่งในปัจจุบันเน้นเทคนิคการผ่าตัดในเชิงอนุรักษ์มากขึ้น โดยเรียกวิธีการผ่าตัดนี้ว่า “Radical local excision” ซึ่งหลักการสำคัญของการผ่าตัดคือ การตัดก้อนมะเร็งออกพร้อมกับเนื้อเยื่อโดยรอบ โดยให้มีระยะห่างระหว่างขอบแผลและก้อนมะเร็งอย่างน้อย 1 เซนติเมตรและมีความลึกของของการผ่าตัดถึงระดับ inferior fascia ของ urogenital diaphragm

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบ (Inguinofemoral lymphadenectomy)(12)

เป็นองค์ประกอบสำคัญและเป็นปัจจัยการพยากรณ์โรคที่สำคัญที่สุด โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำที่ขาหนีบที่ไม่ได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลือง จะมีอัตราการตายสูงมากคือเกือบร้อยละ 92  ข้อพิจารณาในการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบมีดังนี้

• กรณีมีรอยโรคที่ปากช่องคลอดขนาด  ≤ 2 ซม.ที่มีความลึกของการลุกลามสโตรมาไม่เกิน 1มม. มีโอกาสที่มะเร็งจะแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองต่ำมาก จึงไม่จำเป็นต้องได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ
• นอกจากกรณีดังกล่าวข้างต้น แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ โดยควรได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองทั้งในกลุ่ม  Superficial (Inguinal) และกลุ่ม Deep (Femoral) เนื่องจากการเลาะแต่เพียงกลุ่มSuperficial จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองกลุ่ม Deep  ซึ่งสามารถทำได้โดยการเปิดแผลที่ขาหนีบสองข้างแยกจากกัน และแยกจากแผลผ่าตัดก้อนมะเร็งที่ปากช่องคลอด หรือ Separate incision ดังรูปที่ 6

รูปที่ 6  skin incision for groin dissection through a separate incision. A line is drawn 1 cm above and Parallel to the groin crease, and a narrow ellipse of skin is removed (ที่มา Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1440.)

• กรณีที่รอยโรคอยู่บริเวณตรงกลางของปากช่องคลอด (midline lesion) แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง
• กรณีรอยโรคอยู่ข้างใดข้างหนึ่งของปากช่องคลอด (lateral lesion)และไม่พบการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบข้างเดียวกันกับก้อนมะเร็ง มีโอกาสที่จะมีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบอีกข้างน้อยมาก ประมาณร้อยละ 0.4  จึงสามารถละเว้นการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบอีกข้างหนึ่งได้

หลังจากการผ่าตัดอาจจะต้องให้รังสีรักษาเพิ่มเติมในกรณีดังต่อไปนี้

• มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อที่ตัดออก (Positive surgical margin) หรือไม่หลงเหลือ แต่เนื้อมะเร็งที่ตัดออกอยู่ห่าง จากขอบของชิ้นเนื้อไม่เกิน 8 มิลลิเมตร (Closed surgical margin)
• มีการกระจายของมะเร็งมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะลุกลาม (ระยะที่ 2 ที่ลุกล้ำมาก, ระยะที่ 3 และ 4)

การรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้เป็นการรักษาผสมผสานและต้องพิจารณาเป็นราย ๆไป ขึ้นกับลักษณะของรอยโรคที่ปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบโดยอาศัยทีมสหสาขาวิชาชีพ ในศูนย์การแพทย์ตติยภูมิที่มีความพร้อม

การรักษารอยโรคบริเวณปากช่องคลอดอาจเริ่มต้นด้วยการผ่าตัด (Radical vulvectomy), ให้รังสีรักษาก่อนการผ่าตัด หรือให้เคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา (Chemoradiation) ขึ้นอยู่กับการประเมินของทีมรักษา

ในกรณีที่สงสัยว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งไปที่ต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานจากการตรวจด้วยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้อง ให้ทำการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองด้วยเทคนิค extraperitoneal approach  หากพบว่ามีการแพร่กระจายมายังต่อมน้ำเหลืองให้ทำการรักษาด้วยรังสีรักษาเพิ่มเติม  แต่ถ้าไม่สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบได้เนื่องจากต่อมน้ำเหลืองติดแน่น อาจพิจารณารักษาด้วยรังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัดโดยไม่ต้องผ่าตัด และในกรณีที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะที่ห่างไกลอาจพิจารณาให้เคมีบำบัด

การตรวจติดตาม

การกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นบริเวณปากช่องคลอด แต่ก็สามารถเกิดขึ้นที่บริเวณอื่นได้ เช่น ขาหนีบ ช่องคลอด ปอด หรือ กระดูก โดยเฉพาะถ้ามีมะเร็งแพร่กระจายมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบมากกว่า 3 ต่อมมีโอกาสเป็นซ้ำสูง(13)

การตรวจติดตาม แนะนำให้ตรวจติดตามด้วยการซักประวัติ การตรวจร่างกายและการตรวจภายใน ถ้าสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ทำการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อยืนยันการวินิจฉัยและตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้องร่วมกับภาพถ่ายรังสีบริเวณทรวงอกเพิ่มเติม โดยแนะนำให้ตรวจติดตามทุก 3 เดือนในปีแรก ทุก 4 เดือนในปีที่ 2 และทุก 6 เดือนในปีที่ 3-5 หลังจากนั้นตรวจติดตามปีละครั้งตลอดชีวิต

การพยากรณ์โรค

อัตราการรอดชีวิตขึ้นกับระยะของโรค ขนาดของก้อนมะเร็ง และการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง โดยทั่วไปอัตราการรอดชีวิต  5 ปีในระยะที่ I, II, III และ IV ประมาณร้อยละ 90,  77, 50 และ 18 ตามลำดับ

2. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Melanoma(10)

เป็นมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับสอง คือพบได้ประมาณร้อยละ 4-10 โดยส่วนใหญ่รอยโรคมักเกิดขึ้นเอง หรือเกิดจาก junctional nevus ที่มีอยู่ก่อนแล้ว มักพบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนโดยทั่วไป มักจะไม่มีอาการยกเว้นว่ามีการโตขึ้น หรือมีอาการคัน  เลือดออก ส่วนก้อนที่ขาหนีบพบได้น้อยมาก

ตำแหน่งที่พบได้บ่อยคือ labia minora และ clitoris ซึ่งมะเร็งชนิดนี้สามารถแพร่กระจายได้ทางกระแสเลือดและระบบน้ำเหลือง

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

แบ่งได้เป็นสามชนิด ได้แก่

• Superficial spreading melanoma: รอยโรคอยู่บริเวณผิว
•  Mucosal lentiginous melanoma: รอยโรคเป็นจุดเรียบๆ อยู่บริเวณผิว
•  Nodular melanoma: รอยโรคยกนูน มักลุกลามลงลึก และ แพรกระจายได้ไกล เป็นชนิดที่รุนแรงที่สุด

การวินิจฉัย

ได้จากการตัดชิ้นเนื้อตรวจทางพยาธิวิทยา จากบริเวณที่สงสัย โดยไฝที่มีการเปลี่ยนแปลงไม่ว่าจะเป็นสี ลักษณะ รูปร่าง หรือขนาด รวมทั้งรอยโรคที่เกิดขึ้นใหม่ควรได้รับการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจ แต่ถ้าไฝเป็นมานานหลายปี และไม่มีการเปลี่ยนแปลง อาจแนะนำให้สังเกตอาการก่อน ในกรณีรอยโรคไม่ใหญ่มาก แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อออกมาทั้งหมด แต่ถ้ารอยโรคมีขนาดใหญ่ให้ตัดบริเวณที่มีความผิดปกติ หรือสีคล้ำมากที่สุด ความลึกของการตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ลึกถึงชั้นไขมันใต้ผิวหนัง เพื่อวัดความลึกของการลุกลาม

รูปที่ 7 แสดง Melanoma of the vulva involving the posterior forchette

การกำหนดระยะของมะเร็ง(Staging)

การกำหนดระยะของ melanoma จะไม่ใช้การกำหนดระยะตาม FIGO เนื่องจากการพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามมากกว่าขนาดของรอยโรค โดยมีรายละเอียดดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดง Microstaging of Vulvar melanoma

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ที่มา: ดัดแปลงจาก Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012 p.1446

การรักษา

การรักษาที่เป็นมาตรฐานของ melanoma ยังมีข้อโต้แย้งอยู่ เนื่องจากเป็นโรคที่พบน้อย การรักษาอ้างอิงจาก cutaneous melanoma และมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous

• Melanoma ที่มีการลุกลาม < 1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision
•  Melanoma ที่มีการลุกลาม  ≥1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision ร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ l

ส่วนการผ่าตัดแบบ en block radical vulvectomy มีแนวโน้มที่จะน้อยลง เนื่องจากมีหลายการศึกษาพบว่า เมื่อเปรียบเทียบกับการผ่าตัดเชิงอนุรักษ์ มีอัตราการรอดชีวิตไม่ต่างกัน(14-15)

ระยะห่างของขอบแผลผ่าตัด (surgical margin)

• 1 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness) < 0.76 มม.
•  2 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness)  1-4 มม.

การพยากรณ์โรค

โดยทั่วไปการพยากรณ์โรคของ melanoma บริเวณปากช่องคลอดไม่ดี อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีเพียงร้อยละ 25 -50 การพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามและระยะของมะเร็ง

3. มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน (Bartholin’s gland cancer)(10)

มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน หรือ greater vestibular glands พบได้น้อย ประมาณร้อยละ 2-3 ของมะเร็งปากช่องคลอด(16) พบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนได้บ่อย อายุโดยเฉลี่ย 57 ปี อาการที่มาพบแพทย์ได้บ่อยคือ คลำได้ก้อน เจ็บบริเวณปากช่องคลอด หรือ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

ต่อมบาร์โธลินบุด้วย columnar epithelium แต่ละต่อมมีท่อยาวบุด้วย stratified squamous epithelium ปลายท่อบุด้วย transitional epithelium การกลายเป็นมะเร็งอาจจะเกิดบริเวณต่อมหรือท่อก็ได้ ดังนั้นมะเร็งของต่อมบาร์โธลินจึงพบได้หลายชนิด เช่น adenocarcinoma, squamous carcinoma, transitional carcinoma, adenosquamous และ adenoid cystic carcinoma โดยชนิดที่พบมากที่สุดคือ adenocarcinoma

การวินิจฉัย

เกณฑ์ในการวินิจฉัยยึดตามเกณฑ์ของ Honan’s Criteria (กำหนดไว้ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1987)

มะเร็งอยู่ในตำแหน่งกายวิภาคของต่อมบาร์โธลินมะเร็งอยู่ลึกใต้แคมใหญ่ผิวหนังที่ปกคลุมอยู่ด้านบนปกติตรวจพบต่อมบางส่วนปกติ

การรักษา

การรักษาหลักคือ การผ่าตัด radical vulvectomy ร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง มะเร็งของต่อมบาร์โธลินจะอยู่ลึกเข้าไปในช่องคลอด ดังนั้นการผ่าตัดมักต้องผ่าลึกเข้าไปถึง ischiorectal fossa ถ้าต่อมน้ำเหลืองให้ผลบวก ควรพิจารณาให้รังสีรักษาเพิ่มเติม

การพยากรณ์โรค

เนื่องจากตำแน่งของบาร์โธลินอยู่ลึก จึงมักตรวจพบเมื่อมีการลุกลามมากแล้ว ทำให้การพยากรณ์โรคโดยรวมมักไม่ดี แต่มะเร็งชนิด adenoid cystic carcinoma มักไม่แพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองการพยากรณ์โรคจึงดีกว่าชนิดอื่นๆ

สรุป

มะเร็งปากช่องคลอดนั้น พบได้ไม่บ่อย มักมาด้วยอาการคันเรื้อรัง การวินิจฉัยได้จากการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา การรักษาในระยะแรกใช้วิธีการผ่าตัด ส่วนในระยะลุกลามอาจพิจารณาการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด

เอกสารอ้างอิง

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Cancer statistics.2011. CA Cancer J Clin2011;61:212-236. http://cacancerjournal.org
2. US Cancer Statistic Working Group. United States cancer statistics: http://apps.nccd.cdc.gov/uscs
3. Judson PL, Habermann EB,Baxter NN, et al. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107: 1018-1022
4. Joura EA, Losch A, Haider-Angeler MG, et al. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women. J Reprod Med 2000; 45: 613-615
5. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available onlineExit Disclaimer. Last accessed October 30, 2015
6. Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54
7. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, Preti M, Heller DS, Scurry J, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar oncology Subcommitte. J Reprod Med 2005;50:807-10
8. ACOG committee on gynecological practice: Management in Vulvar intraepithelial neoplasia. November 2011
9. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar intraepithelial disease .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012.p. 611-14.
10. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1428-53.
11. Macnab JC, Walkinshaw SA, Cordiner JW, et al.: Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 315 (17): 1052-8, 1986. [PUBMED Abstract]
12. Hacker NF. Vulvar cancer. In Berek JS, Hacker NF, editors. Berek and Hacker’s Gynecologic oncolgy. 5ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2010 p.536-92.
13. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, et al. management of regional lymph nodes and their prognostic influence in vulvar cancer. Obstet Gynecol 1983;61: 408-412
14. Phillips GL, Bundy BN, Okagaki T, Kucera PR, Stehman FB. Malignant melanoma of the vulva treated by radical hemivulvectomy. A prospective study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1994;73:2626-32
15. Trimble EL, Lewis JL Jr,et al. Management of vulvar melanoma. Gynecol Oncol 1992;45:254-8
16. Cardosi RJ, Speights A, Florica JV, et al. Bartholin’s gland carcinoma: a 15 year experience. Gynecol Oncol 2001;82:247-51

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia)

พญ.ดาราณี มีเงินทอง
อ.ที่ปรึกษา ผศ.นพ.สิทธิชา สิริอารีย์

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia) เกิดจากการเพิ่มปริมาณของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เกิดต่อมมีขนาดและรูปร่างผิดปกติไป มีการเพิ่มของอัตราส่วนของต่อมในโพรงมดลูกต่อสโตรมา (stroma) ซึ่งการได้รับเอสโตรเจนพียงอย่างเดียวและเป็นเวลานานทำให้เกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติได้ (Endometrial hyperplasia) ซึ่งหากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสมอาจกลายเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ (Cancer precursor lesion)[1]มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer) เป็นมะเร็งทางระบบสืบพันธุ์ทางนรีเวชที่พบมากที่สุดในประเทศที่มีรายได้สูง และพบเป็นอันดับ 4 ในทุกเชื้อชาติสำหรับในประเทศไทยพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกรองจากมะเร็งปากมดลูกและมะเร็งรังไข่ (ตารางที่ 1)โดยจะพบในสตรีก่อนหมดประจำเดือน 25% และสตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี 2.5-14.4 %[2]มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบ่งเป็น 2 ชนิด[3] คือ

1. ชนิดที่ 1 สัมพันธ์กับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวและเป็นเวลานาน (Unopposed estrogen) อ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง ภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง มีบุตรยาก และสัมพันธ์กับการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial hyperplasia) โดยลักษณะทางพยาธิวิทยาจะไม่รุนแรง เช่น เอ็นโดเมทริออยด์ (Endometrioid)
2. ชนิดที่ 2 ไม่สัมพันธ์กับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน มักมีลักษณะทางพยาธิวิทยาที่รุนแรง เช่น Clear cell หรือ Serous carcinoma โดยพยากรณ์โรคจะไม่ดี

ตารางที่ 1แสดงโรคมะเร็งที่พบบ่อยในประชากรไทยจัดอันดับตามอัตราส่วนต่อประชากร 100,000 คน เปรียบเทียบกับประชากรโลกในวัยเดียวกัน (ASR, World) [4]

ปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดเอสโตรเจนสูง ได้แก่ ไม่มีบุตร(Nulliparity) ประจำเดือนมาเร็วเข้าสู่วัยหมดประจำเดือนช้า ประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ อ้วน เบาหวานชนิดที่ 2 โรคถุงน้ำรังไข่ (Polycystic ovarian syndrome) โรคเมตาบอลิก(Metabolic syndome) ได้รับการักษาด้วยเอสโตรเจนเพียงตัวเดียว รับยาทาม็อกซิเฟน (Tamoxifen) มีก้อนเนื้องอกที่หลั่งเอสโตรเจน (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2  แสดงปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและความเสี่ยงสัมพัทธ์(อัตราส่วนของความน่าจะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ในกลุ่มที่ได้รับและไม่ได้รับปัจจัยเสี่ยง)[5]

ผู้ป่วยที่เป็นเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ มักมาพบแพทย์ด้วยอาการเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก อาจจะมีปริมาณมาก บางครั้งอาจมีอาการปวดท้องน้อยร่วมด้วย ลักษณะประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอเหมือนคนไม่ตกไข่[6] หรืออาจพบความผิดปกติจากการตรวจแปบสเมียร์ (PAP smear)แต่ไม่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดก็ได้
การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติ (Endometrial hyperplasia) แบ่งตาม WHO ได้เป็น 4 ชนิด[7] ได้แก่

1. Simple hyperplasia without atypia : ต่อมจะขยายหรือมีลักษณะเป็นถุงน้ำ (cyst) กลม รูปร่างไม่เรียบเล็กน้อยอัตราส่วนของต่อมต่อสโตรมาเพิ่มขึ้น โดยต่อมจะไม่หนาแน่นมาก ไม่มีลักษณะของ cytologic atypia
2. Complex hyperplasia without atypia: ลักษณะของต่อมหนาแน่นขึ้น มีการแตกสาขา สโตรมาระหว่างต่อมน้อยลง อัตราส่วนของต่อมต่อสโตรมาเพิ่มขึ้นมากกว่า 50% ไม่มีลักษณะของ cytologic atypia
3. Simple atypical hyperplasia
4. Complex atypical hyperplasia: ปริมาณต่อมมาก ต่อมบุด้วย atypical cell

ชนิดที่ 3 และ 4 คือ มี Cytologic atypia คือ nuclei ขนาดใหญ่ หลากหลายขนาดและรูปร่าง อัตราส่วนของนิวเคลียสต่อไซโตพลาสซัมเพิ่มขึ้น โครมาตินจับเป็นก้อน

ตารางที่ 4 แสดงการกลายเป็นมะเร็งของการหนาตัวผิดปกติของมดลูกแต่ละชนิด หากไม่ได้รับการรักษา[8]

การวินิจฉัย

การประเมินเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อให้ได้การวินิจฉัยในสตรีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือระยะก่อนเป็นมะเร็ง การสุ่มตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial sampling) ถือเป็นวิธีมาตรฐานที่ใช้ในการวินิจฉัย โดยสตรีที่ควรได้รับการตรวจเพื่อประเมินหาความผิดปกติ  [9] ได้แก่

1.  เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด

1. สตรีวัยหมดประจำเดือน หรืออัลตราซาวด์ทางช่องคลอดแล้วพบว่ามีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่า 4 มิลลิเมตร(แม้ว่าไม่มีเลือกออกทางช่องคลอด)
2. อายุ 45 ปีถึงวัยก่อนหมดประจำเดือน และมีเลือดออกระหว่างรอบเดือน หรือประจำเดือนมามากกว่า 21 วัน หรือปริมาณมากกว่า 80 มิลลิลิตร หรือมานานกว่า 7 วัน
3. อายุน้อยกว่า 45 ปี มีเลือดออกทางช่องคลอดต่อเนื่อง อ้วน มีภาวะไข่ไม่ตกเรื้องรัง ได้รับเอสโตรเจนชนิดเดี่ยว หรือมีเลือดออกหลังจากได้รับการรักษาด้วยยาแล้ว สตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น ได้รับยาทาม๊อกซิเฟน,Lynch syndrome, Cowden syndrome
4. สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ไข่ไม่ตกและประจำเดือนขาดเป็นเวลานาน (มากกว่า 6 เดือน)

2. ตรวจแปบเสมียร์แล้วพบความผิดปกติ ดังนี้

1. Atypical glandular cells (AGC) endometrium
2. Benign appearing endometrial cell ในสตรีอายุมากกว่า 40 ปี ที่มีเลือดออกผิดปกติหรือมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

วิธีการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกมีดังนี้ [9]

1. ดูดชิ้นเนื้อในโพรงมดลูก (Endometrial biopsy) หรือ Endocell เป็นวิธีที่สะดวก ไม่ต้องใช้ยาชาหรือยาแก้ปวด ไม่แพง และไม่ต้องขยายปากมดลูก แต่มีการศึกษาพบว่ามีเพียงน้อยกว่า 50% เท่านั้นที่จะถูกเก็บมาตรวจ ดังนั้นอาจตรวจไม่พบมะเร็งได้(ตารางที่3) แต่มีหลายการศึกษาพบว่าเนื้อเยื่อที่สุ่มตรวจถือว่าเพียงพอ โดยจะเหมาะสมสำหรับรายที่มีรอยโรคแบบทั่วโพรงมดลูก ไม่ใช่แบบเฉพาะที่

ตารางที่ 3 False negative endometrial biopsy in women with endometrial cancer undergoing hysterectomy [5]

2.อัลตราซาวด์ทางช่องคลอดเพื่อดูความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก โดยจะตรวจในแนวกลางมดลูก (Sagittal view) วัดระยะแนวหน้าหลังของเยื่อบุโพรงมดลูก จากชั้น basalis ด้านหนึ่งไปยังด้านหนึ่ง

1. สตรีวัยหมดประจำเดือน หากมีความหนาเยื่อบุ น้อยกว่า 4-5 มิลลิเมตร พบว่าสัมพันธ์ต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกน้อย จากคำแนะนำของ ACOG พบว่า ในการทำอัลตราซาวด์หรือการสุ่มตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) ถือว่ามีประสิทธิภาพเท่ากัน สามารถใช้เป็นขั้นตอนแรกของการวินิจฉัยได้ในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติ หรือหากทำ Endometrial sampling แล้วได้ชิ้นเนื้อเยื่อไม่เพียงพอสามารถอัลตราซาวด์ต่อเป็นขั้นตอนที่สองได้
2. สตรีที่ไม่มีอาการแต่ตรวจอัลตราซาวด์พบว่ามีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกโดยบังเอิญ ถือว่าเป็นข้อบ่งชี้ในการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกต่อ เนื่องจากมีโอกาสเป็นมะเร็งได้ 5-20%
3. สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน มักทำอัลตราซาวด์ในวันที่ 4-6 ของรอบเดือน ซึ่งเป็นช่วงที่เยื่อบุโพรงมดลูกบางที่สุด โดยปกติเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะ Proliferative หนา 4-8 มิลลิเมตร ระยะ Secretory หนา 8-14 มิลลิเมตร ซึ่งการทำอัลตราซาวด์ยังไม่มีค่ามาตรฐานของความผิดปกติของสตรีวัยนี้ ดังนั้นจึงยังไม่เป็นที่ยอมรับ

3. ขูดมดลูก (Dilated & curettage) มีข้อบ่งชี้ในการทำ ดังนี้

1. เมื่อผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อการทำ Endometrial biopsy ได้ เช่น ปวด กังวล
2. ไม่สามารถวินิจฉัยโรคได้จากการทำ Endometrial biopsy ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกสูง
3. ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกต่อเนื่องเป็นเวลานานแต่การทำ Endometrial biopsy พบว่าเป็นเนื้องอกธรรมดา
4. ผู้ป่วยที่ทำ Endometrial biopsy แล้วได้เนื้อเยื่อไม่เพียงพอต่อการตรวจพยาธิวิทยา
5. ปากมดลูกตีบ

4. ส่องกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopy) เป็นการส่องเข้าไปในโพรงมดลูกโดยตรง จึงทำให้สามารถเห็นจุดที่ผิดปกติและทำการตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่สงสัยได้ แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ต้องอาศัยความชำนาญ และถือว่าเป็นวิธีที่ลุกล้ำผู้ป่วย (Invasive) มากกว่าวิธีอื่น

การป้องกันการเกิดการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก[2]

1. ให้คำปรึกษาถึงความเสี่ยงของผู้ป่วย และแนะนำการคุมอาหาร ออกกำลังกาย ลดน้ำหนัก ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม
2. ให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม 12 เดือน จากการศึกษาพบว่าลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ 30-50%
3. สตรีที่ BMI มากกว่า 22.1 ได้ประโยชน์จากการให้ High potency progestin therapy
4. ห่วงคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนลีโวนอเจสเตรล 20 ไมโครกรัมต่อวัน สามารถลดความเสี่ยงการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติในสตรีที่มีความเสี่ยงสูง เช่น เป็นมะเร็งเต้านม และได้รับการรักษาด้วยทาม๊อกซิเฟน หรือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน
5. ยาฉีดคุมกำเนิด (DMPA) ลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก 80% ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน

การตรวจคัดกรอง

จากการอัลตราซาวด์ เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ หรือคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า ไม่พบลักษณะจำเพาะที่จะแยกเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติชนิดต่างๆ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ และยังไม่มีซีรัมมาร์คเกอร์จำเพาะของภาวะเหล่านี้ สำหรับสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก [2] ได้แก่มีประวัติมะเร็งของคนในครอบครัว, Lynch syndrome, Cowden syndrome (พบน้อย), BRCA mutation 1, Single gene polymorphism

การคัดกรองผู้ที่มีความเสี่ยงสูง ควรได้รับการตรวจประจำปี เริ่มตั้งแต่อายุ 35 ปี โดยการทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดและการตัดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกทุกปีแล้วแต่ความเหมาะสม อย่างไรก็ตามยังไม่มีคำแนะที่ชัดเจน

Imaging

ก่อนการรักษาด้วยการรักษาแบบสังเกตอาการ จะต้องแยกภาวะที่นึกถึงมะเร็งออกไปก่อนโดยการอัลตราซาวด์ เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ หรือคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า เพื่อดูว่าโรคอยู่ในโพรงมดลูก ไม่มีก้อนเนื้องอกรังไข่หรือต่อมน้ำเหลืองโต การวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกสามารถทำนายการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ในสตรีวัยหลังมดประจำเดือนแล้วเท่านั้น แต่ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ไม่สามารถทำนายได้แน่ชัด สำหรับการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าสามารถดูการล้ำของตัวโรคเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูกโดยสามารถตรวจได้ดีกว่าการอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด แต่อาจดูก้อนที่ปีกมดลูกได้ไม่ชัด ส่วนการตรวจส่องกล้องทางช่องคลอดและทางช่องท้องยังไม่เป็นที่แนะนำ [2]

การรักษาแนวทางรักษาขึ้นอยู่กับ 2 ปัจจัย คือ Nuclear atypia และความต้องการบุตร การรักษา [10] ได้แก่

1. ตัดมดลูก ซึ่งถือเป็นมาตรฐานการรักษาของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติชนิด Complex atypical hyperplasia โดยพิจารณาตัดรังไข่หรือไม่ตัดแล้วแต่ความเหมาะสม [11]
2. รักษาด้วยฮอร์โมน
3. เฝ้าติดตามด้วยการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกเป็นระยะ ซึ่งเหมาะสำหรับกรณีที่ไม่มี atypia มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งต่ำ

ซึ่งในบทความนี้จะกล่าวถึงการรักษาด้วยฮอร์โมนเพียงเท่านั้น โดยเน้นในสตรีวัยเจริญพันธุ์ที่ต้องการมีบุตรหรือผู้ที่มีข้อห้ามในการผ่าตัด โดยฮอร์โมนที่ใช้ในการรักษาคือโปรเจสติน (Progestin) ซึ่งสามารถใช้ในการรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยโปรเจสตินจะออกฤทธิ์ที่โปรเจสตินรีเซปเตอร์ ทำให้เกิดการบางตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก โปรเจสตินจะลดโปรเจสตินรีเซปเตอร์และเอสโตรเจนรีเซปเตอร์ และกระตุ้นเอนไซม์ไฮโดรเลสซึ่งจะเพิ่มการเปลี่ยนเอสตราไดออลเป็นเอสโตรนซึ่งเป็นเอสโตรเจนที่มีฤทธิ์อ่อนกว่า นอกจากนี้ยังทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะ Secretory และ Non-mitotic โดยเป้าหมายของการรักษาด้วยฮอร์โมนคือ

• ป้องกันการดำเนินโรคเป็นมะเร็ง
• ควบคุมการเกิดเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด

1. โปรเจสตินชนิดทาน Medroxyprogesterone acetate (MPA) จัดเป็นยาตัวแรกที่ใช้ในการรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติชนิด Non-atypical เหมาะในสตรีที่ต้องการมีบุตรหลังจากรักษาได้ผลสำเร็จ[12] สตรีที่ต้องการคุมกำเนิดแนะนำให้ใช้โปรเจสตินชนิดทานมากกว่าการใส่ห่วงคุมกำเนิดLNg20โดยให้ยาในปริมาณวันละ 10 มิลลิกรัม 3-6 เดือนโดยแนะนำแบบต่อเนื่องมากกว่าเป็นรอบๆ เนื่องจากผู้ป่วยจะได้ไม่มีเลือดออกทางช่องคลอดในระหว่างการรักษา ซึ่งหากให้เป็นรอบๆจะให้ 12-14 วันต่อเดือน
2. ห่วงคุมกำเนิด Levonorgestrel-releasing intrauterine device 20 mcg/day (LNg20; Mirena)ออกฤทธิ์โดยตรงที่เยื่อบุโพรงมดลูก ความเข้มข้นของโปรเจสตินสูงกว่ายาชนิดทานและยาฉีด มีประสิทธิภาพมากกว่ายาทาน ไม่ต้องทานทุกวัน นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในเรื่องการคุมกำเนิดระยะยาวส่วนเรื่องเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดและคลื่นไส้อาเจียนไม่ต่างไปจากโปรเจสตินชนิดทานมีการศึกษาเปรียบเทียบห่วงคุมกำเนิดLNg20และโปรเจสตินชนิดทานพบว่าจะมีการลดลงของโรคชนิด Complex hyperplasia without atypia 92% และ 66% ตามลำดับ และชนิด Complex atypical hyperplasia 90% และ 69% ตามลำดับสำหรับผู้ป่วยที่มี BMI มากกว่า 40 ประสิทธิภาพของห่วงคุมกำเนิดในการลดรอยโรคจะลดลง[13]
3. ห่วงคุมกำเนิดชนิดปล่อยฮอร์โมน14 ไมโครกรัมต่อวัน (Skyla)ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจน
4. ยาคุมกำเนิดชนิดทานเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยเน้นที่ระดับโปรเจสเตอโรนเป็นหลัก
5. โปรเจสเตอโรนชนิดทาช่องคลอด (Micronized vaginal progesterone) ใช้ทาทุกวันที่ 10-25 ของรอบเดือน โดยจะสามารถลดการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด ไม่ atypia เป็นเยื่อบุโพรงมดลูกที่ปกติได้ 91%
6. ชักนำการตกไข่ จากนั้นจะเกิดคอร์ปัสลูเตียมตามมาทำให้มีการสร้างโปรเจสเตอโรน วิธีนี้เหมาะสำหรับสตรีที่มี การหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด ไม่ atypia และต้องการมีบุตร
7. Megestrol acetate ใช้ในกรณีที่มีการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดที่มี atypia ซึ่งถือว่ามีประสิทธิภาพมากกว่า Medroxyprogesterone acetate (MPA)โดยจะให้ปริมาณ 80 มิลลิกรัมสองครั้งต่อวัน ซึ่งหากการดำเนินโรคไม่ลดลง ให้เพิ่มเป็น 160 มิลลิกรัมสองครั้งต่อวัน
8. Depot medroxyprogesterone acetate

ตารางที่ 4 Hormonal treatment for complex atypical hyperplasia or early-stage endometrial cancer [2]

นอกจากยาโปรเจสตินแล้วยังมียาอื่น ๆ เช่น

1. Danazol 400มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 6 เดือน ซึ่งมีการศึกษาว่าสามารถลดรอยโรคได้อย่างสมบูรณ์ 83% แต่อย่างไรก็ตาม Danazol มีผลข้างเคียงมากกว่ายาชนิดอื่น
2. GnRH agonist หรือ antagonist โดยจะทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะเหมือนวัยหมดประจำเดือน
3. Aromatase inhibitor จะออกฤทธิ์ต้านการสร้างเอสโตรเจน

การติดตามการรักษา

ตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) ทุก 3-6 เดือน(รูปที่ 1)[8] จนกระทั่งรอยโรคลดลง หากรอยโรคไม่ลดลงจนปกติหลังการรักษา 3-6 เดือน ควรพิจารณาเพิ่มปริมาณโปรเจสติน หรือให้โปรเจสตินแบบออกฤทธิ์ไปทั่วร่างกาย และห่วงคุมกำเนิดชนิด LNg20 มีรายงานระยะเวลาการลดลงของรอยโรค (Median time of regression) หลังจากรับยาโปรเจสติน อยู่ที่ 6-9 เดือน [14, 15] โดยจะมีปัจจัยหลายอย่างที่ช่วยในการทำนายการตอบสนอง (Response) และการกลับเป็นซ้ำ (Relapse)เช่น ภาวะอ้วน (BMI ≥ 30)[16]เมื่อตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) แล้วพบว่าไม่มีการหนาตัวผิดปกติแล้ว ในรายที่ต้องการบุตรแนะนำให้ผู้ป่วยรีบมีบุตร โดยอาจใช้วิธีการกระตุ้นให้ไข่ตกในรายที่รังไข่ทำงานผิดปกติ หรือในรายที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ด้วยวิธีธรรมชาติ พิจารณาทำเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive technology; ART) [17] ได้แก่ เด็กหลอดแก้ว (In vitro fertilization; IVF)[18] ซึ่งเป็นวิธีที่มีประสิธิภาพสูง ใช้เวลาให้เกิดการตั้งครรภ์น้อย แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบันยังไม่มีรายงานถึงเวลาที่เหมาะสมต่อการตั้งครรภ์นับจากรอยโรคหาย สำหรับรายที่ยังไม่ต้องการมีบุตรพิจารณาให้โปรเจสตินต่อเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ ซึ่งสามารถให้ได้ทั้ง Megestrol acetate, Medroxyprogesterone acetate (MPA), Depot medroxyprogesterone acetate, ยาคุมกำเนิดชนิดทานเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน และ LNg20 โดยต้องทำการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกทุก 6-12 เดือน จากนั้นหากผลปกติ 1-2 ครั้ง ให้ยาในปริมาณเท่าเดิม (Maintenance regimen) และพิจารณาตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกห่างออกเป็นทุก 1-2 ปีแล้วแต่ความเหมาะสม อย่างไรก็ตาม หากโรคกลับเป็นซ้ำและผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้วแนะนำให้ตัดมดลูก[12]

รูปที่ 1 Management of endometrial hyperplasia [8]

บรรณานุกรม

1. Koji Matsuo , A.A.R., Marc R. Gualtieri, Paulette Mhawech-Fauceglia , Hiroko Machida , Aida Moeinia, Christina E. Dancz , Yutaka Ueda , Lynda D. Roman, Prediction of concurrent endometrial carcinoma in women with endometrial hyperplasia. Gynecologic Oncology 2015. 139 p. 261–267.
2. Gregory M. Gressel , V.P., Lubna Pal Management options and fertility-preserving therapy for premenopausal endometrial hyperplasia and early-stage endometrial cancer. International Journal of Gynecology and Obstetrics 131 (2015) 234–239, 2015. 131 p. 234–239.
3. ศรีสมบูรณ์, จ., มะเร็งนรีเวชวิทยา. มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก.
4. เชียรศิลป์, อ. ระบาดวิทยาของโรคมะเร็งในประเทศไทย http://www.oocities.org/suchartw/epidermiology.htm.
5. Steven C Plaxe, M., Arno J Mundt, MD, Overview of endometrial carcinoma. Dec 2015: uptodate.
6. ทองสง, ธ., นรีเวชวิทยา. Endometrial hyperplasia. Vol. 3. 419-424.
7. Robert L Giuntoli, I., MD, Howard A Zacur, MD, PhD, Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia. uptodate.
8. Jonathan S. Berek, M., MMS, Berek&Novak’s Gynecology. 15 ed. General gynecology.
9. Sarah Feldman, M., MPH, Evaluation of the endometrium for malignant or premalignant disease. uptodate.
10. Robert L Giuntoli, I., MD,Howard A Zacur, MD, PhD, Management of endometrial hyperplasia. uptodate.
11. K.M. Anderson, N.R.S., M.A. Davis, L.M. Bean, C.C. Saenz, S.C. Plaxe, M.T. McHale. UCSD Rebecca and John Moores Cancer Center, La Jolla, CA, USA, The safety of ovarian preservation in women with complex endometrial hyperplasia with atypia. 2015. p. 82-83.
12. Andrea N. Simpson , T.F., Blaise A. Clarke, Lilian T. Gien , Nadia Ismiil, Stephane Laframboise , Christine Massey , Sarah E. Ferguson, Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and lowgrade endometrial cancer using oral progestin. Gynecologic Oncology, 2014. 133 p. 229–233.
13. A. Graul, A.F.H., H. Reed, S.H. Kim, Conservative management of endometrial hyperplasia/carcinoma with levonorgestrel intrauterine system may be less effective in patients with morbid obesity. Abstracts / Gynecologic Oncology 2015. 137 (doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.380).
14. Luis Chiva , F.L., Lucia González-Cortijo, Natalia Carballo, Juan F. García,Alejandro Rojo, Antonio Gonzalez-Martín, Sparing fertility in young patients with endometrial cancer. Gynecologic Oncology 2008. 111: p. S101–S104.
15. Camille C. Gunderson , A.N.F., Kathryn A. Carson , Robert E. Bristow, Oncologic and Reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 Adenocarcinoma: A systematic review. Gynecologic Oncology 2012. 125 p. 477–482.
16. Yuh-Cheng Yanga, C.-C.W., Chie-Pein Chena, Chih-Long Changa, Kung-Liang Wanga, Reevaluating the safety of fertility-sparing hormonal therapy for early endometrial cancer. Gynecologic Oncology 2005. 99 p. 287 – 293
17. Yu-Feng Yang a, Y.-Y.L.b., Xian-lian Liu, Shu-Guang Su , Lin-Zhu Li , Ning-Fu Peng, Prognostic factors of regression and relapse of complex atypical hyperplasia and well-differentiated endometrioid carcinoma with conservative treatment. Elsevier Inc. Gynecologic Oncology 2015. 139 p. 419–423.
18. K. Shen. Peking Union Medical College Hospital, B., China, Outcomes of fertility-sparing treatment with progestin in patient with early-stage endometrial cancer or severe atypical hyperplasia: Preliminary results of a phase II study in China. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.225: p. 91.

Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment
กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมและการประเมินความเสี่ยง

พญ. อัญญาวีร์ อภิโชติธิวัฒน์
อ.นพ. มนัสวี มะโนปัญญา

บทนำ

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมเป็นกลุ่มอาการที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมแล้วก่อให้เกิดมะเร็งบางชนิด ผู้ป่วยมักเริ่มมีอาการแสดงตั้งแต่อายุน้อยเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรม สาเหตุเกิดจากกลายพันธุ์ของยีนส์ทำให้มีการแบ่งตัวของเซลล์ที่ผิดปกติและก่อให้เกิดมะเร็งของหลายๆ อวัยวะตามมา มะเร็งทางนรีเวช เช่น มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกร้อยละ 3-5 และมะเร็งรังไข่ร้อยละ 8-13 เกิดจากควาบกพร่องทางพันธุกรรม(1) ซึ่งมะเร็งเหล่านี้พบได้ในหลายกลุ่มโรคดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 1 และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมนี้มักมีถ่ายทอดในรูปแบบยีนส์เด่น

ตารางที่ 1 แสดงลักษณะการแสดงออกของกลุ่มโรคที่สัมพันธ์กับมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่มา : ดัดแปลงจาก(2) 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_violet.css]}

การประเมินกลุ่มเสี่ยง

ในสตรีที่สงสัยว่าอาจจะเป็นกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม ควรเริ่มต้นด้วยการประเมินเบื้องต้นว่าอยู่ในกลุ่มเสี่ยงหรือไม่ดยการซักประวัติส่วนตัวและประวัติมะเร็งในครอบครัว รวมถึงประวัติและหลักฐานทางการแพทย์ต่างๆ  หากพบว่าเข้าเกณฑ์กลุ่มเสี่ยงดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 2 ให้ส่งตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อค้นหาว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนส์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งหรือไม่ ในสตรีที่ยังไม่เป็นมะเร็งจะได้ทำการตรวจคัดกรองเพื่อป้องกันก่อนที่จะเกิดมะเร็ง แต่ถ้าหากเป็นมะเร็งแล้วจะได้ทำการตรวจคัดกรองและป้องกันมะเร็งที่อาจจะเกิดในอวัยวะอื่น นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ต่อญาติใกล้ชิดที่อาจจะมีความบกพร่องทางพันธุกรรมแบบเดียวกัน

ตารางที่ 2  แสดงเกณฑ์การส่งตรวจและประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม[1] (1)

หลักการประเมินความเสี่ยงและให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

การประเมินความเสี่ยงกลุ่มอาการมะเร็งพันธุกรรม เกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์พงศาวลีครอบครัว เพื่อประเมินว่าภายในครอบครัวมีลักษณะการเกิดของโรคมะเร็งเป็นแบบอุบัติใหม่หรือมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมมาจากรุ่นก่อน การประเมินความเสี่ยงยังหมายรวมถึงความเสี่ยงของปัจเจกบุคคลที่อาจเป็นปัจจัยส่งเสริมหรือเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดมะเร็งได้ ซึ่งพงศาวลีครอบครัวควรมีการปรับปรุงให้ทันเหตุการณ์อยู่เสมอหากมีข้อมูลเพิ่มเติม เช่น การวินิจฉัยโรคในสมาชิกรายอื่นของครอบครัว เป็นต้น

โดยการซักประวัติมะเร็งในครอบครัวควรประกอบด้วยข้อมูลในประเด็นต่างๆ ดังนี้

• ญาติลำดับที่ 1: พี่น้อง, ลูก, พ่อแม่
• ญาติลำดับที่ 2 : ปู่ย่าตายาย ลุงป้าน้าอา หลาน ลูกพี่ลูกน้อง พี่น้องต่างมารดา/บิดา
• ญาติทางมารดา หรือ บิดา
• เชื้อสาย European Jews
• ในรายที่เป็นมะเร็ง ควรทราบอายุที่ได้รับการวินิจฉัย, ชนิดของมะเร็ง
• ผลการตรวจมะเร็งทางพันธุกรรมของญาติคนอื่นๆที่เคยได้รับการตรวจ

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมเป็นส่วนประกอบที่สำคัญของกระบวนการประเมินความเสี่ยงโรคมะเร็ง ควรให้คำปรึกษาและทำความเข้าใจกับผู้ป่วยก่อนที่จะทำการส่งตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติม โดยครอบคลุมประเด็นดังต่อไปนี้

• วิธีการตรวจและค่าใช้จ่ายในการตรวจ
• ผลการตรวจและการแปลผล
• ทางเลือกในการดูแลหากพบว่าผู้ป่วยมีความบกพร่องทางพันธุกรรมที่อาจก่อให้เกิดมะเร็งทางพันธุกรรม  เช่น การตรวจติดตาม การให้ยาป้องกัน การผ่าตัดลดความเสี่ยง

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมที่ก่อให้เกิดมะเร็งทางนรีเวช

1. Hereditary Breast/Ovarian Cancer Syndrome (HBOC)

การกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 และ BRAC2 ในกลุ่มอาการ HBOC เป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งประมาณร้อยละ 10 ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ และเป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งร้อยละ 3 ถึง 5 ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม  โดย BRCA1/BRCA2 เป็น tumor suppressor gene ที่ทำหน้าที่ถอดรหัสโปรตีนที่ช่วยซ่อมแซม DNA และควบคุม cell-cycle checkpoint ในกรณีที่เกิด DNA damage(4) พบว่ารูปแบบการเปลี่ยนแปลงของสารพันธุกรรม BRCA1/BRCA2 แตกต่างกันได้ถึง 1200 ถึง 1300 แบบ แต่จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นกับว่ามีปัจจัยกระตุ้นหรือส่งเสริมอื่นหรือไม่ตามทฤษฎี Two-Hit Hypothesis(5)

ประชากรทั่วไปประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 รายมีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 หรือ BRCA2 แต่ในบางกลุ่มประชากรมีพบว่ามีการกลายพันธุ์ได้สูงและมีรูปแบบเฉพาะเช่น เชื้อชาติ  Ashkenazi Jew

ยีนส์กลายพันธุ์ของ BRCA1/BRCA2 สามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูกได้มาก แต่โอกาสที่จะเกิดมะเร็งของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 มีความแตกต่างกันในแต่ละบุคคลดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดงความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของ BRCA genes(1)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_violet.css]}

ที่มา : ดัดแปลงจากGenetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 2.2015. Journal of the National Comprehensive Cancer Network

มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวที่พบในผู้ป่วยกลุ่มอาการ HBOC ส่วนมากเป็นเซลล์ชนิด high-grade Serous adenocarcinoma และมีส่วนน้อยที่เป็นชนิด endometrioid adenocarcinoma หรือ clear cell(7) แต่ไม่มีรายงานการพบเซลล์พบชนิด mucinous adenocarcinoma หรือ low malignancy potential ovarian tumor นอกจากนี้ในกลุ่มผู้ป่วย HBOC มีโอกาสเกิดมะเร็งของท่อนำไข่และมะเร็งเยื่อบุช่องท้องเพิ่มขึ้น(8) ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ร้อยละ 4.5 ถึง 9 เมื่อทำการผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่เพื่อลดความเสี่ยงจะตรวจพบมะเร็งโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาโดยที่ยังไม่ปรากฏอาการหรือตรวจพบมะเร็งมาก่อน อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่เป็น HBOC มีอัตราการรอดชีวิตและตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดดีกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA(14) จากการศึกษาพบว่าร้อยละ 16 ถึง 21 ของผู้ป่วยทั่วไปและร้อยละ 9 ของผู้ปวยที่ไม่มีประวัติครอบครัวเป็น HBOC มาก่อนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ชนิด high-grade serous, มะเร็งท่อนำไข่หรือมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องเมื่อทำการตรวจทางพันธุกรรมพบว่ามีการกลายพันธุ์ยีนส์ BRCA1/BRCA2 ดังนั้นอาจจะมีความจำเป็นในการตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 ในผู้ป่วยทุกรายที่เป็นมะเร็งกลุ่มนี้

การตรวจทางพันธุกรรมจะเริ่มจากบุคคลในครอบครัวที่เป็นมะเร็งรังไข่หรือมะเร็งเต้านมตั้งแต่อายุน้อย โดยตรวจดูการเรียงตัวของ BRCA genes ทั้งหมด เมื่อตรวจพบว่าส่วนไหนมีการกลายพันธุ์จะตรวจหาเฉพาะการกลายพันธุ์บริเวณนั้นในสมาชิกครอบครัวคนอื่นๆ เพื่อประเมินว่ามีโอกาสเป็นกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมหรือไม่ แต่ในกรณีที่ไม่สามารถเริ่มตรวจจากรายที่เป็นมะเร็งการตรวจทางพันธุกรรมจะมีประโยชน์ในรายที่มีความเสี่ยงสูงตามเกณฑ์ที่แสดงรายละเอียดในตารางที่ 4 หากตรวจพบว่ามีความผิดปกติของยีนส์ผู้ป่วยก็ควรได้รับการดูแลเช่นเดียวกับรายที่เป็น HBOC โดยแนวทางการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการ HBOC แสดงรายละเอียดดังแผนภูมิที่ 1

ตารางที่ 4 แสดงเกณฑ์วินิจฉัยในการพิจารณาส่งตรวจหาความผิดปกติของ BRCA genes (3[2] )

แผนภูมิที่ 1 แสดงการประเมินส่งตรวจทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ที่ได้(3)

ที่มา : Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 1.2014. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 12(9), 1326-1338

ข้อแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมและการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยง

การตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมให้พิจารณาตามช่วงอายุโดยมีข้อแนะนำดังนี้ (3)

• อายุ 18 ถึง 25 ปี: แนะนำตรวจคลำเต้านมด้วยตนเองทุกเดือนและตรวจโดยแพทย์ปีละ 2 ครั้ง
• อายุ 25 ถึง 29 ปี: ควรได้รับการตรวจ MRI เต้านมหรือ ทำ mammogram ทุก 1 ปี
• อายุ 30 ปีขึ้นไปถึง 75 ปี: ควรตรวจ MRI เต้านมร่วมกับ Mammogram ทุกปี
• อายุเกิน 75 ปี: ให้พิจารณาเป็นรายๆ ไป

จากการศึกษาพบว่าการรับประทานยา  Tamoxifen ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA2 จะช่วยลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งเต้านมลงประมาณร้อยละ 62  แต่จะไม่ลดความเสี่ยงในกลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 (9) และจากการศึกษาติดตามผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงปานกลางถึงสูงและผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ที่ได้รับการผ่าตัด bilateral risk-reduction mastectomy (RRM) เป็นเวลา 13 ถึง 14 ปีพบว่าสามารถลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึงร้อยละ 90

ข้อแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยง

ปัจจุบันการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่ยังได้ผลไม่เป็นที่น่าพอใจและพบว่าไม่ช่วยลดอัตราการเสียชีวิต แต่ในสตรีที่ตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีนส์อาจจะพิจารณาเริ่มตรวจคัดกรองด้วยการทำ Transvaginal ultrasound เมื่ออายุ 30 ถึง 35 ปีและ/หรือตรวจวัดระดับซีรั่ม CA-125 ขึ้นกับดุลยพินิจแพทย์ผู้ดูแล

จากการศึกษาพบว่าในสตรีทั่วไปที่ใช้ยารับประทานยาคุมกำเนิดเป็นระยะเวลานาน (มากกว่า 3 ถึง 6 ปี) จะช่วยลดโอกาสการเกิดมะเร็งรังไข่เมื่อเทียบกับกลุ่มที่เคยใช้ ดังนั้นผู้เชี่ยวชาญบางท่านจึงแนะนำให้ใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งรังไข่ แต่ทั้งนี้การรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดอาจจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ได้ นอกจากนี้การมีบุตรหลายคนอาจช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมได้

มีศึกษาขนาดใหญ่พบว่าการผ่าตัด Risk-reducing salpingo-oophorectomy  (RRSO) ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 จะลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งทางนรีเวชที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 ได้ถึงร้อยละ 85 เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัด โดยแนะนำให้ทำการผ่าตัดเมื่ออายุ 40 ปีหรือเมื่อมีบุตรตามต้องการแล้ว ในบางการศึกแนะนำให้ผ่าตัดในผู้ที่มีการกลายพันธ์ของยีนส์ BRCA1 ในช่วงอายุที่น้อยกว่า BRCA2 เมื่ออายุครบ 35 และ 40 ปีตามลำดับ

นอกจากนี้ยังพบว่า การผ่าตัด RRSO ยังช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ได้ประมาณร้อยละ  40-70 แต่ต้องทำการผ่าตัดในช่วงวัยก่อนหมดประจำเดือน ทั้งนี้อาจเป็นเพราะระดับฮอร์โมนที่มากระตุ้นเต้านมมีปริมาณลดลงหลังผ่าตัดรังไข่ออกไป  และพบว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนหลังผ่าตัดรังไข่ไม่ได้เพิ่มโอกาสการเป็นมะเร็งเต้านม

องค์กร National Comprehensive Cancer Network ได้แนะนำให้ผู้ที่ทราบว่ามีการกลายพันธ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 เข้ารับการผ่าตัด RRSO ในช่วงอายุระหว่าง 35 ถึง 40 ปีที่ไม่ต้องการมีบุตรเพิ่มแล้ว โดยให้ตัดเนื้อเยื่อรังไข่และท่อนำไข่ทั้งหมดออก ขณะทำการผ่าตัดให้ส่งตรวจน้ำล้างเยื่อบุช่องท้อง สำรวจเยื่อบุช่องท้อง และส่งตรวจทางพยาธิวิทยาอย่างละเอียดทุกรายเพื่อตรวจหามะเร็งที่ซ่อนเร้น(3) สำหรับการตัดมดลูกนั้นให้พิจารณาเป็นรายบุคคลเพราะการผ่าตัดเอาท่อนำไข่และรังไข่ออกก็เพียงพอสำหรับลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งและใช้ระยะเวลาในการผ่าตัดและการดูแลหลังผ่าตัดที่สั้นกว่า แต่ในผู้ที่รับประทานยา Tamoxifen การผ่าตัดเอามดลูกออกก็จะช่วยลดการเกิดมะเร็งมดลูกได้

2. Lynch syndromes(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer)

Lynch syndrome เป็นสาเหตุที่พบได้มากที่สุดของการเกิดโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ ชนิดที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ ส่วนมะเร็งรังไข่พบรองลงมาเป็นอันดับสอง (1) การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ ยีนส์เด่น (autosomal dominant) ที่มีการส่งผ่านได้ดีโดยมีความชุกมากถึง 1 ต่อ 600 ถึง 1 ต่อ 3,000 กลุ่มอาการนี้เกิดจากความผิดปกติของกระบวนการ DNA mismatch repair เนื่องจากไม่สามารถสร้างโปรตีนที่ช่วยในการซ่อมแซม DNA ได้ส่งผลให้เกิดภาวะ genomic instability ทำให้เซลล์ผิดปกติและพัฒนาเป็นมะเร็งตามมา โดยยีนส์ที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome ได้แก่ MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2 (10)

ผู้ป่วยที่มาพบแพทย์ด้วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ตรวจพบว่าเป็นLynch syndrome ร้อยละ 2.3 และร้อยละ 2.2  ตามลำดับ นอกจากนนี้ยังมีมะเร็งอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome ซึ่งได้แก่ มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งลำไส้เล็ก มะเร็งของตับ และทางเดินน้ำดี มะเร็งของกรวยไตและท่อปัสสาวะ มะเร็งเต้านม มะเร็งของสมอง และเนื้องอกของต่อมไขมันที่ผิวหนัง (11) โดยจะตรวจพบในช่วงอายุที่น้อยกว่าผู้ป่วยมะเร็งที่ไม่ได้เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกกรม ในผู้ป่วยหญิงอายุน้อยกว่า 50 ปีพบว่าร้อยละ 5 ถึง 9 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและร้อยละ 5 ถึง 7 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่จะตรวจพบ mismatch repair geneและในกลุ่มสูงอายุก็ยังพบอุบัติการณ์ของมะเร็งสูงเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป โดยความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งขึ้นกับชนิด mismatch repair mutation ในผู้ป่วยรายนั้น ทั้งนี้การช่วงอายุในการเกิดมะเร็งที่แต่ละอวัยวะนั้นแตกต่างกัน โดยการศึกษาแบบย้อนหลังพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่าครึ่งเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ตามมาในภายหลังโดยมีช่วงห่างของระยะเวลาเฉลี่ยประมาณ 11 ปีซึ่งอาจจะเป็นโอกาสที่ดีในการตรวจคัดกรองและป้องกันการเกิดมะเร็งชนิดอื่นที่จะเกิดตามมา

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome พบได้ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าในประชากรทั่วไป (อายุเฉลี่ย 47-49 ปี) เช่นเดียวกับมะเร็งรังไข่ (อายุเฉลี่ย 42–49 ปี) และพบว่าอยู่ในระยะเริ่มต้นมากกว่า นอกจากนี้ยังพบว่าสัดส่วนของเซลล์มะเร็งเป็นชนิด endometrioid และ clear cell มากกว่ามะเร็งรังไข่ที่พบทั่วไปและมีรายงานว่าร้อยละ 22 ของมะเร็งรังไข่ที่พบร่วมกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมีสาเหตุมาจาก Lynch syndrome

การประเมินความเสี่ยงและความบกพร่องทางพันธุกรรม

มีหลายหลักเกณฑ์ที่ใช้ในการวินิจฉัย Lynch syndrome ที่สามารถใช้ในการระบุ ความเสี่ยงของการเป็น Lynch syndrome ได้แก่ The Amsterdam criteria และ revised Amsterdam criteria แต่มีความไวไม่เพียงพอที่จะนำมาใช้ในเวชปฏิบัติ จึงมีการพัฒนา Bethesda guideline ขึ้นมาซึ่งมีความไวมากขึ้นแต่ความจำเพาะต่ำ  เกณฑ์ดังกล่าวใช้สำหรับคัดผู้ป่วยที่ควรได้รับการตรวจ mismatch repair gene system ดังมีรายละเอียดในตารางที่ 5

ตารางที่ 5  Bethesda guideline ที่ใช้ในการประเมินความเสี่ยงของ Lynch syndrome[ดัดแปลงมาจาก (12)] 2004 Bethesda Guideline เพื่อระบุผู้ที่ควรได้รับการตรวจทางพันธุกรรมในโรค Lynch syndromes

• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ก่อนอายุ 50 ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือรังไข่ ร่วมกับมีมะเร็งลำไส้ หรือ มะเร็งที่อาจพบใน Lynch syndrome โดยไม่คำนึงถึงอายุ
• ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ที่ทางพยาธิพบว่ามะเร็งมีการรุกรานของเซลล์ Lympocyte, peritumoral lymphocyte, Crohn-like lymphocytic reaction, Mucinous/signet ring differentiation, medullary growth pattern ที่วินิจฉัยก่อนอายุ 60  ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ที่มีญาติลำดับที่ 1 เป็นมะเร็งจาก Lynch syndromes และวินิจฉัยก่อนอายุ 50 ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ที่มีญาติลำดับที่ 1 หรือ 2 มากกว่าเท่ากับ 2 คนเป็นมะเร็งจาก Lynch syndrome โดยไม่คำนึงถึงอายุ

วิธีการตรวจดูว่าระบบ mismatch repair ทำงานผิดปกติหรือไม่นั้น มี 2 วิธี คือ direct germline DNA testing และ tumor testing โดยใช้ immunohistochemistry หรือ microsatellite instability testing โดยการตรวจ direct germline DNA testing จะดู sequence ของ DNA และตรวจหาบริเวณที่มีการจัดเรียง DNA ผิดปกติไปของ mismatch repair genes โดยเริ่มจากนำชิ้นเนื้อที่เป็นมะเร็งไปย้อมพิเศษทาง immunohistochemistry หาก mismatch repair protein มีครบทุกตัวสามารถตัดโรค Lynch syndromes ออกไปได้ แต่หากมีการขาดหายของโปรตีนก็ต้องตรวจ germline DNA ต่อ เพื่อดูว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนส์หรือไม่ หากมีการกลายพันธุ์ก็จะวินิจฉัยว่าเป็น Lynch syndromes ดังแผนภูมิที่ 2

แผนภูมิที่ 2  แสดงการตรวจและการแปรผลทางพันธุกรมมในโรค Lynch syndrome(11)

ที่มา : American College of Obstetricians and Gynecologists. (2014). ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch Syndrome. Obstetrics and gynecology, 124(5), 1042

การลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome อาจเกิดขึ้น 10-15 ปีก่อนอายุเฉลี่ยในประชากร ทั่วไป และมักเกิดขึ้นในช่วงวัยก่อนหมดประจำเดือนในปัจจุบันยังไม่มีวิธีการคัดกรองมะเร็งเยื่อบุมดลูกและมะเร็งรังไข่ที่ประสิทธิภาพและคุ้มค่าแม้จะทำการคัดกรองในกลุ่มความเสี่ยงสูงก็ตามแต่ก็มีข้อแนะนำว่าควรทำการตรวจชิ้นเนื้อจากเยื่อบุโพรงมดลูกทุกๆ 1-2 ปี ตั้งแต่อายุ 30-35 ปีขึ้นไปหรือในรายที่มีประวัติเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด สำหรับมะเร็งรังไข่นั้นยังไม่มีข้อแนะนำเรื่องการคัดกรองในผู้ป่วย Lynch syndrome ที่ชัดเจนการตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ร่วมกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกโดยการให้ยาสลบชนิดอ่อนก็เป็นที่ยอมรับในผู้ป่วย Lynch syndrome เช่นกัน

มีศึกษาถึงการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดและฮอร์โมนโปรเจสตินเพื่อป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome  แต่ยังมีข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพค่อนข้างน้อย

การผ่าตัดเพื่อการป้องกันมะเร็งโดยการตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างออก เป็นทางเลือกในการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งในผู้หญิงที่เป็น Lynch syndrome ที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โดยสามารถอัตราการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจากร้อยละ 33 เป็นร้อยละ 0 อย่างมีนัยสำคัญ เช่นเดียวกับมะเร็งรังไข่ที่ตรวจติดตามเป็นเวลา 11 ปี มีอัตราการเกิดมะเร็งลดลงเป็นร้อยละ 0 อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับร้อยละ 5.5 ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัด โดยทั่วไปควรพิจารณาทำการผ่าตัดในช่วงอายุ 40 ถึง 45 ปี(13) และก่อนที่จะทำการตัดมดลูกควรทำการตรวจส่องกล้องลำไส้และตรวจตัวอย่างเนื้อเยื่อเยื่อบุโพรงมดลูกก่อน หลังจากตัดมดลูกออกมาแล้วควรทำการเปิดตรวจโพรงมดลูกทุกราย ในกรณีที่ผู้ป่วยต้องการเก็บรังไข่เอาไว้แนะนำให้ตัดท่อนำไข่ทั้งสองข้างออกด้วย

3. Li-Fraumeni Syndrome

เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนส์เด่นที่พบได้น้อยมาก โดยมีโอกาสเสี่ยงในการเกิดมะเร็งในหลายๆ อวัยวะ ซึ่งได้แก่ มะเร็งกระดูกและเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน มะเร็งลำไส้ มะเร็งต่อมหมวกไต มะเร็งเม็ดเลือและต่อมน้ำเหลือง มะเร็งสมองและมะเร็งเต้านมโดยคิดเป็นร้อยละ 1 ของมะเร็งเต้านมที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

เกิดจากการกลายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดตำแหน่ง tumor suppressor gene TP53 ที่ควบคุมวงจรของเซลล์และการสลายตัวเองของเซลล์มีการถ่ายทอดไปสู่รุ่นถัดไปได้มาก และมีความเสี่ยงการเกิดเป็นมะเร็งชนิดต่างๆ ดังที่กล่าวมาสูงถึงร้อยละ 90 เมื่ออายุ 60 ปี

4. Cowden Syndromes

เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนส์เด่น เกิดจากการกลายพันธุ์ของ PTEN gene ที่ทำหน้าที่ ควบคุมวงจรของเซลล์ เป็นโรคที่พบได้น้อยมาก ประมาณ 1 ใน 200,000 คน ทำให้เกิดเนื้องอกทั้งที่เป็นมะเร็ง และไม่ใช่มะเร็งของหลายอวัยวะ ได้แก่ เต้านม ไทรอยด์ เยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากเนื้องอกแล้วจะมีความผิดปกติ ของระบบผิวหนังและเยื่อบุร่างกายได้ เช่น Trichilemmomas, oral papillomas, mucocutaneous neuromas, palmoplantar keratoses, penile pigmentation, lipomas and vascular anomalies โดยความเสี่ยงตลอดชีวิตของการเป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ที่ร้อยละ 25 ถึง 50 และร้อยละ 5 ถึง 10 ตามลำดับ

เอกสารอ้างอิง

1. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2009). ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstetrics and gynecology, 113(4), 957.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2015). ACOG Committee Opinion No. 634: Hereditary cancer syndromes and risk assessment . Obstetrics and gynecology, 125(6), 1538.
3.  Daly, M. B., Pilarski, R., Axilbund, J. E., Buys, S. S., Crawford, B., Friedman, S., … & Kohlmann, W. (2014). Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 1.2014. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 12(9), 1326-1338.
4. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene 2006;25:5864–74. (Level III)
5. Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:820–3. (Level III)
6. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contri- bution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case- control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997;60:496–504. (Level III)
7. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, Bogomolniy F, Rhei E, Maresco DL, et al. Clinicopathologic features of BRCA- linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283: 2260–5. (Level II-3)
8. Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, Marshall DS, Olvera N, Bogomolniy F, et al. Fallopian tube and primary peri- toneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 2003;21:4222–7. (Level III)
9. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6. (Level I)
10. Kuiper RP, Vissers LE, Venkatachalam R, Bodmer D, Hoenselaar E, Goossens M, et al. Recurrence and vari- ability of germline EPCAM deletions in Lynch syndrome. Hum Mutat 2011;32:407–14. (Level II-3) [PubMed]^
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2014). ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch Syndrome. Obstetrics and gynecology, 124(5), 1042.
12. Umar, A., Boland, C. R., Terdiman, J. P., Syngal, S., de la Chapelle, A., Rüschoff, J., … & Hamilton, S. R. (2004). Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. Journal of the National Cancer Institute, 96(4), 261-268.
13. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, Munsell MF, Soliman PT, Clark MB, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med 2006;354:261–9. (Level II-2) [PubMed]
14. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30:2654-2663

การดูแลรักษาเซลล์วิทยาปากมดลูกผิดปกติ (Management in abnormal Pap smear)

พ.ญ.จงปีติ วุฒิสรรพ์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.นพ.กิตติภัต เจริญขวัญ

มะเร็งปากมดลูก เป็นมะเร็งที่พบได้เป็นอันดับ2ของมะเร็งสตรีทั่วโลกรองจากมะเร็งเต้านม(1) โดยพบมากในกลุ่มประเทศกำลังพัฒนา และพบได้น้อยในกลุ่มสตรีที่อายุน้อยกว่า 20 ปี

การติดเชื้อHPV (Human Papilloma Virus) โดยเฉพาะชนิดที่มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูกสูง(high risk HPV) เช่น ชนิด16,18 เป็นปัจจัยกำหนดที่สำคัญที่สุด ในการลุกลามเป็นมะเร็งปากมดลูก(1) โดยทั่วไป ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูกจะสัมพันธ์กับปัจจัยที่มีผลเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อ HPV(2) เช่น การมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรกตอนอายุน้อย, การมีคู่นอนหลายคน, หรือการมีคู่นอนที่มีความเสี่ยงในการติดเชื้อHPVสูง นอกจากนี้ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูกยังสัมพันธ์กับความสามารถของร่างกายในการกำจัดเชื้อHPV ลดลง เช่น การได้รับยากดภูมิคุ้มกัน ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆเช่น การสูบบุหรี่

HPV ที่ทำให้เกิดการติดเชื้อบริเวณอวัยวะสืบพันธุ์มี 30-40ชนิด แต่ชนิด16,18 ทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกสูงถึง70%(2) และทำให้เกิดรอยโรคก่อนเกิดมะเร็ง 50% (2) สตรีส่วนใหญ่ที่มีอายุน้อยจะมีความชุกในการติดเชื้อHPVสูงกว่าสตรีอายุมาก(3) แต่จะสามารถหายจากการติดเชื้อHPV ได้เองภายใน8-24 เดือน(2)

การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกสามารถวินิจฉัยรอยโรคก่อนเกิดมะเร็งปากมดลูก และมะเร็งปากมดลูกในระยะแรก จึงช่วยลดอุบัติการณ์และอัตราการตาย จากโรคนี้ได้ (4, 5) ซึ่งการตรวจคัดกรองแบ่งออกเป็น 2 ชนิด (2)

1. Conventional Pap test: เป็นการเก็บเซลล์ตัวอย่างจากปากมดลูกแล้วป้ายบนแผ่นกระจก
2. Liquid-based cytology: เป็นการเก็บเซลล์ตัวอย่างในของเหลว โดยวิธีนี้สามารถตรวจหาการติดเชื้อHPVได้ และยังสามารถทำได้ ในกรณีที่ตัวอย่างไม่เพียงพอ, สตรีที่ต้องการตรวจเป็นประจำเดือน หรือมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด(2) นอกจากนี้ในกรณีที่ผลตรวจผิดปกติ ยังสามารถนำเซลล์ตัวอย่างไปตรวจหาเชื้อ HPV ต่อได้เลย (Reflex HPV testing) (2)

การตรวจ Cytology ร่วมกับ HPV testing รวมเรียกว่า “Co-testing”

การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกควรเริ่มเมื่ออายุ21ปี(6) โดยแบ่งตามกลุ่มอายุ ดังนี้

1. อายุน้อยกว่า 2 1ปี ไม่ว่าจะเริ่มมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรกเมื่ออายุเท่าไร หรือมีปัจจัยเสียงมาก ก็ยังไม่ควรตรวจคัดกรอง เนื่องจากมะเร็งปากมดลูกพบได้น้อย และยังสามารถหายได้เองภายใน1-2ปี
2.  อายุ 21-29 ปี แนะนำให้ตรวจคัดกรองโดยวิธี cytology เพียงอย่างเดียวทุก3ปี โดยไม่มีความจำเป็นต้องตรวจ HPV testing
3. อายุ 30-65 ปีสามารถตรวจคัดกรองได้ 2 วิธี คือ
   • Cytology ร่วมกับ HPV testing หรือ Co-testing ทุก5ปี
   • Cytology อย่างเดียว ทุก3ปี
4. อายุ 65 ปีขึ้นไป สามารถหยุดการตรวจคัดกรองได้ ในกรณีที่ ผลCytology ปกติ 3ครั้งติดต่อกัน หรือ Co-testing ปกติ 2 ครั้งติดต่อกันภายในช่วง 10 ปีที่ผ่านมา และการตรวจคัดกรองครั้งล่าสุดไม่เกิน5ปี แต่ในกรณีที่เคยมีประวัติมีความผิดปกติจากการตรวจคัดกรองมาก่อน(CIN2,CIN3,AIS) ควรทำการตรวจคัดกรองต่ออย่างน้อย20ปี

การดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาปากมดลูกผิดปกติ สามารถแบ่งได้หลายกลุ่ม(7) ดังนี้

Unsatisfactory Cytology .

หมายถึงการที่เซลล์ตัวอย่างมีคุณภาพหรือปริมาณ ไม่เพียงพอที่จะวินิจฉัย เช่น พบเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกปริมาณน้อย, มีการปนเปื้อนเซลล์เม็ดเลือดแดง, มีเซลล์อักเสบปริมาณมาก ซึ่งความผิดปกติแบบนี้พบได้น้อย (<1%) หากพบความผิดปกติดังกล่าวควรให้การรักษาให้หายก่อน และในกลุ่มสตรีอายุมากกว่า30ปี ที่ได้รับการตรวจ Co-test และ Unsatisfactory Cytology ร่วมกับมีHPV positive ควรตรวจ cytologyซ้ำ ภายใน2-4เดือน หรือ พิจารณาทำcolposcopy

แผนภูมิ 1 แสดงแนวทางการรักษาในกลุ่ม Unsatisfactory Cytology (7)

Cytology: negative but with absent or insufficient EC/TZ Component

หมายถึง ผลCytology ปกติ แต่เซลล์ตัวอย่างไม่พบส่วนของT-Zone คาดว่าเกิดจากการเก็บเซลล์ตัวอย่างไม่เหมาะสม โดยสามารถพบได้ 10-20% และพบมากในสตรีที่อายุมาก การดูแลสตรีในกลุ่มนี้ จะพิจารณาจากผล HPV testing ซึ่งถ้าผลเป็นลบ ถึงแม้เซลล์ตัวอย่างจะไม่พบ T-Zone ก็ยังมีความเสี่ยงต่ำ ในการเกิดรอยโรคก่อนเกิดมะเร็งปากมดลูก ดังนั้นจึงแนะนำให้ตรวจคัดกรองต่อตามปกติ แต่หากผล HPV เป็นบวก แนะนำให้ตรวจ co-testing ภายใน1 ปี หรือตรวจ HPV genotyping เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงในการเกิดรอยโรคก่อนเกิดมะเร็งปากมดลูก(CIN3)

แผนภูมิ 2 แสดงแนวทางการรักษาในกลุ่ม Cytology negative but with absent or insufficient EC/TZ Component(7)

หากผลการตรวจ HPV testing เป็นบวก ร่วมกับผลCytology ผิดปกติ (>ASC-US) แนะนำให้ทำcolposcopy และตรวจติดตามต่อ ดังแผนภูมิ 3

แผนภูมิ 3 แสดงแนวทางการรักษากลุ่ม Cytology negative but HPV test positive ในสตรีอายุ > 30ปี(7)

Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASC-US)

ASC-US เป็นความผิดปกติทางcytology ที่พบได้บ่อยที่สุด และมีการเสี่ยงในการลุกลามเป็นรอยโรคก่อนเกิดมะเร็งปากมดลูก(CIN3) ต่ำสุด เนื่องจาก 1/3-2/3ของสตรีที่มีความผิดปกติดังกล่าว(8, 9) ไม่สัมพันธ์กับการติดเชื้อHPV และมีความเสี่ยงในการเกิด CIN3 ภายใน 5ปี เพียง 3%(10) แต่ในกรณี HPV positive ASC-US จะมีความเสี่ยงในการเกิด CIN3 สูงกว่า HPV negative ASC-US (type16,18 สูงกว่า other high risk 2 เท่า)(9) การดูแลรักษาสตรีในกลุ่มนี้ แนะนำให้ทำ reflex HPV testing หากผลเป็นลบ ให้ตรวจco-testing ต่ออีก3ปี แต่หาก HPV testing เป็นบวก ให้ทำcolposcopy และติดตามต่อ ดังแผนภูมิ 4

แผนภูมิ 4 แสดงแนวทางการรักษากลุ่ม Cytology: ASC-US(7)

ในกลุ่มสตรีที่อายุ21-24ปี จะมีการตรวจติดตามที่แตกต่างกัน โดยแนะนำให้ตรวจ cytology ซ้ำในอีก12เดือน หรืออาจพิจารณาทำ reflex HPV testing(5) หากผลเป็นบวก แนะนำให้ตรวจ cytology ซ้ำอีก12เดือน หากผล cytology ยังผิดปกติ (>ASC-H) ให้ทำcolposcopy ดังแผนภูมิ 5

แผนภูมิ 5 แสดงแนวทางการรักษากลุ่ม Cytology: ASC-US, LSIL ที่อายุ21-24ปี(7)

ในกลุ่มสตรีที่อายุมากกว่า65ปีและ สตรีตั้งครรภ์ ให้ตรวจเช่นเดียวกับสตรีที่อายุ 30ปีขึ้นไป แต่ในกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ แนะนำให้ทำcolposcope 6 สัปดาห์หลังคลอด

Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion (LSIL)

การดำเนินโรคของ LSIL ใกล้เคียงกับกลุ่ม HPV-positive ASC-US เนื่องจาก LSIL สัมพันธ์กับการเกิดการติดเชื้อHPV โดยพบ HPV positive LSIL สูงถึง 77% นอกจากนี้ยังพบ HPV positive for high risk สูงถึง55-89%(11) และในกลุ่ม HPV negative LSIL ก็มีความเสี่ยงในการเกิดCIN3 ใกล้เคียงกับกลุ่ม HPV negative ASC-US(12) โดยในกลุ่ม HPV positive LSIL แนะนำให้ทำ colposcopyต่อ เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงในการเกิด CIN2+(11) แต่ในกลุ่ม HPV negative LSIL แนะนำให้ตรวจco-test ซ้ำ ในอีก1ปีเนื่องจากมีการศึกษาพบว่า ในกลุ่มนี้มีความเสี่ยงในการเกิด HSIL 3%(11) และตรวจติดตามต่อ ดังแผนภูมิ 6

แผนภูมิ 6 แสดงแนวทางการรักษากลุ่ม Cytology:LSIL (7)

ในกลุ่มสตรีที่อายุ21-24ปี แนะนำให้ตรวจติดตามเช่นเดียวกับกลุ่ม ASC-US ดังแผนภูมิ 5

ในกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ ไม่แนะนำให้ทำ Endocervical curettage แต่แนะนำให้ทำcolposcopy และติดตามต่อ ดังแผนภูมิ 7

แผนภูมิ 7 แสดงแนวทางการรักษาสตรีตั้งครรภ์กลุ่ม Cytology:LSIL (7)

ในกลุ่มสตรีวัยหมดประจำเดือน ที่ไม่มีผลHPV test แนะนำให้ตรวจ HPV test และตรวจcytologyซ้ำที่ 6, 12 เดือน และทำcolposcopyต่อ หากผลHPVเป็นลบ ให้ตรวจcytologyซ้ำอีก 12 เดือน แต่หากผลHPVเป็นบวกร่วมกับผล cytology ยังผิดปกติ (>ASC-US) ให้ทำcolposcopy โดยหากผลปกติ2ครั้งติดกัน ให้ตรวจคัดกรองต่อ เหมือนคนปกติ

Atypical Squamous Cells, Cannot Exclude High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion (ASC-H)

สัมพันธ์กับการติดเชื้อHPVสูงมาก จึงไม่นิยมตรวจ reflex HPV testingต่อ นอกจากนี้ ในกลุ่ม HPV negative ASC-H สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูกภายใน5ปี 2% ดังนั้นการรักษาจึงเป็น การทำcolposcopy ดังแผนภูมิ 8

แผนภูมิ 8 แสดงแนวทางการรักษา กลุ่ม Cytology: ASC-H,HSIL (7)

High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL)

สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูกภายใน5ปี 8%(13) ปัจจัยเสี่ยงจะสัมพันธ์กับ HPV status โดยถ้าเป็น HPV negative HSIL จะสัมพันธ์กับการเกิดCIN3 ภายใน5ปี 29%(13) และสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูกภายใน5ปี 7%(13) แต่ใน HPV positive HSIL จะสัมพันธ์กับการเกิดCIN3 ภายใน5ปี 50%(13) และสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูกภายใน5ปี 7%(13) ดังนั้นการรักษา HSIL จึงเป็นการทำ colposcope หรือการทำ LEEP(14) ส่วนการทำ diagnosis excision จะทำในกรณีที่การตรวจ colposcope ไม่เพียงพอ (inadequate)

กลุ่มสตรีที่อายุ 21-24ปี แนะนำให้ตรวจ colposcopy ก่อน ดังแผนภูมิ 8

Atypical Glandular Cells, Cytologic Adenocarcinoma In Situ, and Benign Glandular Changes (AGC, AIS)

AGC สัมพันธ์กับการเกิดติ่งเนื้อบริเวณปากมดลูก และสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งชนิดAdenocarcinoma บริเวณ เยื่อบุโพรงมดลูก, ปากมดลูก, รังไข่ และท่อนำไข่(15) การรักษาเป็นการทำcolposcopy ร่วมกับ endocervical sampling โดยเฉพาะในสตรีที่อายุมากกว่า35ปี แนะนำให้ทำ endometrium sampling ทุกราย แต่ในกลุ่มสตรีอายุน้อยกว่า35ปี จะทำ endometrium sampling ในกรณีที่มีความเสี่ยงในการเกิด endometrial neoplasia เช่น มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, ภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรัง ดังแผนภูมิ 9

แผนภูมิ 9 แสดงแนวทางการตรวจเพิ่มเติมในกลุ่ม AGC(7)

ในกลุ่ม AGC-NOS หากผลendometrial biopsy < CIN2 แนะนำให้ตรวจ co-testซ้ำที่ 12 และ24 เดือน แต่หากผล > CIN2และไม่มี glandular neoplasia ให้ทำการรักษาต่อตาม ASCCP guidelines (รายละเอียดจะกล่าวต่อไป) ส่วนในกลุ่ม AGC, AIS หากไม่พบ invasive lesion จากการตรวจ colposcope แนะนำให้ทำ Diagnostic excisional procedure ดังแผนภูมิ10

แผนภูมิ 10 แสดงแนวทางการตรวจเพิ่มเติมในกลุ่ม AGC (ต่อ) (7)

ในกลุ่ม benign glandular change (benign endometrial cell, endometrial stromal cell, histiocytes)หากไม่มีอาการและอยู่ในวัยก่อนหมดประจำเดือน ไม่จำเป็นต้องตรวจเพิ่มเติม แต่หากหมดประจำเดือนไปแล้ว แนะนำให้ทำ endometrial assessment

การดูแลรักษากลุ่ม CIN และ Histologic AIS แบ่งเป็น

CIN 1 และไม่พบ CIN ระหว่างทำ Colposcopy หลังจาก Abnormal Cytology

CIN1 ส่วนใหญ่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ oncogenic HPV โดยมีการดำเนินโรคใกล้เคียงกับ HPV positive ASC-US และLSIL ซึ่งมีโอกาสพัฒนาไปเป็น CIN2 น้อย ส่วนใหญ่สามารถหายได้เอง

การรักษาจะแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ๆ ดังนี้

1. CIN1 or no lesion ในกลุ่มที่มีความผิดปกติของ cytology เพียงเล็กน้อย (ASC-US, LSIL, HPV16, 18 positive, persistent HPV)

แนะนำให้ทำ Co-testing ที่1ปี หากผลปกติ ให้ทำซ้ำอีก 3 ปี ดังแผนภูมิ 11

แผนภูมิ 11 แสดงแนวทางการดูแลรักษากลุ่ม CIN1 or no lesion ที่มีความผิดปกติของcytology เพียงเล็กน้อย (7)

2. CIN1 or no lesion ในกลุ่มที่มีความผิดปกติของcytology: ASC-H, HSIL

แนะนำให้ทำ diagnostic excisional procedure หรือสังเกตอาการร่วมกับทำ Co-testing ที่12 เดือน และ 24 เดือน ดังแผนภูมิ 12

แผนภูมิ 12 แสดงแนวทางการดูแลรักษากลุ่ม CIN1 or no lesion ที่มีความผิดปกติของcytology; ASC-H, HSIL (7)

CIN1 ในสตรีอายุ 21-24ปี

หาก cytology: ASC-US,LSIL แนะนำให้ทำ Co-testing ที่12 เดือน แต่หาก หาก cytology: ASC-H, HSIL แนะนำให้ทำ cytology ร่วมกับ colposcopy ที่ 6 เดือน และดูแลรักษาต่อดังแผนภูมิ 13

แผนภูมิ 13 แสดงแนวทางการดูแลรักษากลุ่ม CIN1 ในสตรีอายุ 21-24 ปี(7)

หาก cytology เป็น HSIL แนะนำให้ทำ biopsy แต่หาก HSIL ยังคงอยู่ 24เดือน แนะนำให้ทำ diagnostic excisional procedure

CIN 2, CIN 3, and CIN 2,3

หลังจากการติดตาม Co-test หากเป็นลบ 2 ครั้งติดกันในช่วง2ปีแรก ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูกจะเท่ากับสตรีที่ตรวจคัดกรอง Pap test แล้วผลปกติ แนะนำให้ตรวจซ้ำอีก3ปี แต่หากผลยังผิดปกติ แนะนำให้ทำ colposcopy ร่วมกับ endocervical sampling และหากผลการตรวจทุกอย่างปกติ แนะนำให้ตรวจต่อจนครบ20ปี

หากพบ CIN 2, CIN 3, และ CIN 2,3 บริเวณ margin (margin positive) จาก diagnostic excisional procedure หรือ endocervical sampling แนะนำให้ตรวจ cytology ร่วมกับทำ endocervical samplingหรือ diagnostic excision procedure ซ้ำใน4-6เดือน เนื่องจากหาก margin positive แสดงว่ายังมี residual lesion เหลืออยู่ และสามารถดำเนินโรคไปเป็น invasive squamous cell carcinoma ได้(1) การตัดมดลูก สามารถพิจารณาทำได้ ในกรณีที่ไม่สามารถทำการตัดชิ้นส่วนปากมดลูกได้ ดังแผนภูมิ 14

แผนภูมิ 14 แสดงแนวทางการดูแลรักษากลุ่ม CIN 2, CIN 3, and CIN 2,3(7)

ในกลุ่มสตรีอายุน้อย แนะนำให้ทำ cytology ร่วมกับ colposcopy ที่ 6 เดือน เป็นระยะเวลา1ปี หากผลผิดปกติให้ biopsy ซ้ำ แต่หากผล cytology ปกติ ให้ตรวจซ้ำอีก1 ปี หลังจากนั้นให้ห่างออกเป็น 3ปี ถ้าผลปกติ

ในกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ แนะนำให้ทำ cytology ร่วมกับ colposcopy ไม่แนะนำให้ทำ biopsy ยกเว้นสงสัยรอยโรคที่รุนแรง และประเมินซ้ำหลังคลอด 6สัปดาห์

Adenocarcinoma in situ (AIS)

AIS สามารถพบได้น้อย แต่มีแนวโน้มจะพบมากขึ้นเรื่อยๆ ส่วนใหญ่รอยโรคมักจะลุกลามไปถึง endocervical canalนอกจากนี้ยังสามารถพบรอยโรคได้ทั้งแบบ multifocal และ discontinuous ดังนั้นหาก negative margin ก็ไม่สามารถบอกได้ว่าตัดรอยโรคออกไปได้หมด และไม่สามารถบอกได้ว่าผู้ป่วยจะไม่เป็นมะเร็งปากมดลูก การรักษา AIS จึงเป็นการตัดมดลูกในกรณีที่สตรีมีบุตรเพียงพอแล้ว แต่หากยังต้องการมีบุตรอยู่ การรักษาจะเป็นการตรวจติดตาม ดังแผนภูมิ 15

แผนภูมิ 15 แสดงแนวทางการดูแลรักษากลุ่ม AIS (7)

เอกสารอ้างอิง

1. Chambo Filho A, Garbeloto E, Guarconi JR, Partele MP. Positive endocervical margins at conization: repeat conization or colposcopic follow-up? A retrospective study. Journal of clinical medicine research. 2015;7(7):540-4.
2. Screening for cervical cancer, (2015).
3. Hammer A, Rositch A, Qeadan F, Gravitt PE, Blaakaer J. Age-specific prevalence of HPV16/18 genotypes in cervical cancer: a systematic review and meta-analysis. International journal of cancer Journal international du cancer. 2015.
4. Christopher P Crum M, Warner K Huh M. Cervical and vaginal cytology: Interpretation of results. up to date. 2015.
5. Ajah L, Chigbu C, Onah H, Iyoke C, Lawani O, Ezeonu P. Cytologic surveillance versus immediate colposcopy for women with a cervical smear diagnosis of low-grade squamous intraepithelial lesion in a poor setting in Nigeria. OncoTargets and therapy. 2014;7:2169-73.
6. Saslow D, Solomon D, Lawson HW, Killackey M, Kulasingam SL, Cain J, et al. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early detection of cervical cancer. American journal of clinical pathology. 2012;137(4):516-42.
7. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Obstetrics and gynecology. 2013;121(4):829-46.
8. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(6):1383-92.
9. Katki HA, Gage JC, Schiffman M, Castle PE, Fetterman B, Poitras NE, et al. Follow-up testing after colposcopy: five-year risk of CIN 2+ after a colposcopic diagnosis of CIN 1 or less. Journal of lower genital tract disease. 2013;17(5 Suppl 1):S69-77.
10. Stoler MH, Wright TC, Jr., Sharma A, Apple R, Gutekunst K, Wright TL. High-risk human papillomavirus testing in women with ASC-US cytology: results from the ATHENA HPV study. American journal of clinical pathology. 2011;135(3):468-75.
11. Barron S, Austin RM, Li Z, Zhao C. Follow-up outcomes in a large cohort of patients with HPV-negative LSIL cervical screening test results. American journal of clinical pathology. 2015;143(4):485-91.
12. Katki HA, Schiffman M, Castle PE, Fetterman B, Poitras NE, Lorey T, et al. Five-year risks of CIN 2+ and CIN 3+ among women with HPV-positive and HPV-negative LSIL Pap results. Journal of lower genital tract disease. 2013;17(5 Suppl 1):S43-9.
13. Pretorius RG, Zhang W-H, Belinson JL, Huang M-N, Wu L-Y, Zhang X, et al. Colposcopically directed biopsy, random cervical biopsy, and endocervical curettage in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia II or worse. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2004;191(2):430-4.
14.  Kim JY, Lee DH, Kang JH, Kim KH, Lee KW, Kim WY. The overtreatment risk of see-and-treat strategy in management of abnormal cervical cytology. Gynecologic and obstetric investigation. 2014;78(4):239-43.
15. Zhao C, Florea A, Onisko A, Austin RM. Histologic follow-up results in 662 patients with Pap test findings of atypical glandular cells: results from a large academic womens hospital laboratory employing sensitive screening methods. Gynecologic oncology. 2009;114(3):383-9.

การส่องกล้องปากมดลูกด้วยคอลโปสโคป (colposcopy)

พ.ญ. นวลอนงค์ วงศ์ขันแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

การตรวจความผิดปกติของปากมดลูก นอกจากจะตรวจคัดกรองด้วยตาเปล่าหรือตรวจด้วยเซลล์วิทยาแล้ว ยังมีวิธีการตรวจหาความผิดปกติผ่านการส่องกล้องคอลโปสโคป การมองผ่านกล้องและชโลมสารละลายกรดอะเซติกหรือไอโอดีน ทำให้สามารถมองเห็นรอยโรคชัดเจนกว่าการมองด้วยตาเปล่า เพื่อนำไปสู่การตัดชิ้นเนื้อที่สงสัยความผิดปกติส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อการวินิจฉัยขั้นสุดท้าย

ประวัติของการทำคอลโปสโคป(1)

Colposcopy มาจากคำว่า colpo (ช่องคลอด) รวมกับ scope (ส่องดู) หมายถึง การตรวจภายในช่องคลอดด้วยการส่องกล้องขยาย ผู้ที่ประดิษฐ์กล้องขยายสำหรับตรวจปากมดลูกทางช่องคลอดเป็นคนแรก คือศาสตราจารย์นายแพทย์ฮานส์ฮินเซลมานน์ (Hans Hinselmann) โรงพยาบาลแฮมบรูค ประเทศเยอรมันนี ในปี ค.ศ. 1925 เพื่อใช้เป็นอุปกรณ์ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

จุดประสงค์ในการทำคอลโปสโคป(2,3)

Colposcopy เป็นขั้นตอนการวินิจฉัยซึ่งใช้กล้องcolposcopeซึ่งเป็นกล้องจุลทรรศน์ที่มีเลนส์ขยายต่างๆมาขยายดูบริเวณปากมดลูก ช่องคลอดและปากช่องคลอด การวินิจฉัยโรคจากการตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป จะวินิจฉัยตามพยาธิสภาพที่มีความรุนแรงมากที่สุด แต่ในการรักษาอาจจะต้องครอบคลุมรอยโรคบริเวณอื่นที่มีความรุนแรงน้อยกว่าด้วย เป้าหมายหลักของการตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคปคือ การระบุรอยโรคก่อนมะเร็ง (precancerous) และรอยโรคที่เป็นมะเร็ง (cancerous) เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาตั้งแต่ช่วงต้นช่วงต้นการตรวจมีความความแม่นยำจากอาการ 79%ลักษณะของสี 72%การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด81% และจากการย้อมไอโอดีน 72%(5)

ข้อบ่งชี้ในการทำคอลโปสโคป(4,5)

การตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป ไม่ได้ทำในกรณีที่ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกพบเซลล์ผิดปกติทุกราย แต่จะทำในกรณีที่ผิดปกติหรือมีอาการที่น่าสงสัยเป็นมะเร็งปากมดลูก ดังนี้

• มีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ ดังนี้
  • Atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) หรือ ASC-US ร่วมกับมีผลบวกของ high risk human papillomavirus (HPV)
  • Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL (ASC-H)
  • Atypical glandular cells (AGC)
  • Low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL)
  • High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)
  • Invasive cancer ที่ไม่เห็นรอยโรค
• สงสัยลักษณะของมะเร็งจากการตรวจด้วยตาเปล่า เช่น มีลักษณะผิดปกติ มีแผล หรือมีก้อนเนื้อ
• เลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนที่ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้ หรือเลือดออกหลังจากมีเพศสัมพันธ์ และตกขาวเนิ่นนานที่ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้
• รอยโรคน่าสงสัยบริเวณช่องคลอดและปากช่องคลอดจากการตรวจด้วยตาเปล่า
• กรณีอื่น ๆ ที่อาจพิจารณาตรวจด้วยคอลโปสโคป
  • Persistent HPV infection ซึ่งมักจะตรวจพบ HPV DNA ให้ผลบวก 2 ครั้ง ห่างกัน 12 เดือนถึงแม้การตรวจทาง cytology จะปกติ
  • HPV positive type 16,18
  • ผลการตรวจด้วยน้ำส้มสายชู (visual inspection with acetic acid : VIA) พบฝ้าขาวหรือผิดปกติ
  • การตรวจติดตามผลหลังการรักษารอยโรค CIN ด้วยการรักษาเฉพาะที่ เช่น การจี้ด้วยความเย็น และ การตัดด้วยห่วงไฟฟ้า ฯลฯ
  • รอยโรค CIN 1 ที่คงอยู่นานกว่า 12 เดือน
  • คู่นอนเป็นเนื้องอกหรือหูดหงอนไก่ที่อวัยวะเพศส่วนล่าง
  • ผล Pap smear พบว่ามีการอักเสบหลายครั้งโดยไม่ทราบสาเหตุ
  • เคยได้รับ diethylstilbestrol (DES) ขณะอยู่ในครรภ์

ข้อบ่งห้ามในการทำคอลโปสโคป(4-8)

ไม่มีข้อห้ามที่แน่นอนที่ในการทำคอลโปสโคป แต่ควรเลื่อนการทำไปก่อนในกรณีที่

• มีการติดเชื้อ (vaginitis cervicitis) ควรได้รับการรักษาก่อนที่จะตรวจสอบเพราะการอักเสบและการติดเชื้อเป็นอุปสรรคต่อการประเมินความถูกต้องของความผิดปกติเยื่อบุผิว เช่น ตรวจพบ Trichomonasvaginalisสามารถทำให้เกิด cervicitis ได้
• อยู่ในระหว่างมีประจำเดือน อาจทำให้ไม่สะดวกในการตรวจ การแปลผลคาดเคลื่อนเนื่องจากมีเลือดมาบดบังรอยโรค
• กรณีที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด ควรหยุดยาก่อนทำ เนื่องจากถ้าต้องตัดชิ้นเนื้อหรือขูดคอมดลูก (endocervical curettage) อาจทำให้เลือดไหลไม่หยุดได้
• กรณีที่ตั้งครรภ์ โดยทั่วไปสามารถส่องกล้องประเมินรอยโรค แต่ไม่นิยมตัดชิ้นเนื้อไปตรวจ ถ้าไม่ได้สงสัยมะเร็งระยะลุกลาม เนื่องจากอาจมีผลทำให้ถุงน้ำคร่ำแตกหรือทำให้เลือดออกมากได้ (8)

ลักษณะปากมดลูกปกติ

รูปที่ 1 แสดงตำแหน่ง SCJ และ transformation zone ในช่วงอายุต่างๆ (9)

เยื่อบุปากมดลูกประกอบด้วยเยื่อบุสองชนิดคือ เยื่อบุsquamous ด้าน ectocervixและ เยื่อบุcolumnar ด้าน endocervixบริเวณรอยต่อระหว่างเยื่อบุทั้งสองเรียกว่า squamocolumnar junction (SCJ) ในช่วงเข้าสู่วัยสาวจะมีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุ columnar เคลื่อนตัวลงมาที่ ectocervixซึ่งเป็นผลจากฮอร์โมนเอสโตร-เจนที่ทำให้ความเป็นกรดที่เพิ่มขึ้นในช่องคลอด เรียกการเปลี่ยนแปลงนี้ว่า squamous metaplasia บริเวณที่มีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุนี้เรียกว่า transformation zone ซึ่งจะอยู่ระหว่าง original SCJ และ new SCJ (9)

การเกิด squamous metaplasia จะเกิดขึ้นไม่พร้อมกันทั้งปากมดลูก บางบริเวณมีการแปรรูปสมบูรณ์แล้ว บางบริเวณการแปรรูปยังอยู่ในระยะต่าง ๆ ของกระบวนการ ทำให้เห็นหย่อมของเยื่อบุ columnar หลงเหลืออยู่และมีเยื่อบุ squamous ที่แปรรูปแล้วล้อมรอบ ถ้าเยื่อบุcolumnar มีรูเปิดออกที่ผิวจะหลั่งมูกออกมาทางรูเปิดเล็ก ๆ นี้เรียกว่า gland opening ถ้ารูเปิดนี้ถูกเยื่อบุ squamous ปกคลุมทำให้มูกไม่มีทางออก จะกลายเป็นถุงน้ำเล็ก ๆ เรียกว่า nabothian cyst

ในช่วงที่มีการเกิด squamous metaplasia นี้ถ้ามีสารก่อมะเร็ง เช่น เชื้อHPVเข้าไปร่วมด้วย จะเกิดการความผิดปกติในเยื่อบุ จึงเรียกบริเวณนี้ว่า atypical transformation zone และมีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์กลายเป็นมะเร็งปากมดลูกได้ ดังนั้นในการทำคอลโปสโคปจึงต้องดูบริเวณนี้อย่างละเอียด

ความผิดปกติที่ตรวจพบ(5, 7, 11, 12)

การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว (epithelial change)

ลักษณะผิวหรือโครงร่างของเยื่อบุsquamousปกติจะเรียบ ในขณะที่โครงร่างของเยื่อบุcolumnarจะโป่งยื่นออกมาคล้ายนิ้วมือหรือพวงองุ่น ผิวของ carcinoma in situ (CIS) และมะเร็งระยะลุกลามเริ่มแรก มักจะขรุขระและยกนูนขึ้นจากเยื่อบุปกติข้างเคียง แต่ถ้าเป็นมะเร็งระยะลุกลามชัดเจนลักษณะผิวจะคล้ายติ่งเนื้อตะปุ่มตะป่ำหรือมีรูปร่างของก้อนมะเร็งแบบงอกขึ้นจากผิวหรือแบบแผลลึก

การตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป จะประเมินจากความแตกต่างของการตอบสนองต่อแสงของเซลล์ที่ปกติและผิดปกติ เยื่อบุที่ผิดปกติจะมีความหนาแน่นของนิวเคลียสสูงขึ้น ขนาดของนิวเคลียสใหญ่ขึ้น (nuclear cytoplasm ratio เพิ่มขึ้น) เมื่อสัมผัสกับกรดอะเซติกจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางออสโมลาริตี้ ทำให้ความดันออสโมซิสของช่องว่างนอกเซลล์สูงขึ้น น้ำซึมออกนอกเซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ฝ่อ ทำให้ลำแสงจากคอลโปสโคปผ่านไม่ได้จึงเห็นเป็นสีขาวทึบ เรียกว่า acetowhite epithelium กระบวนการนี้ใช้เวลา 1 – 2 นาที เมื่อกรดอะเซติก ซึมออกจากเนื้อเยื่อ น้ำจะกลับเข้าสู่เซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ขยายพองออก ความขาวจะหายไป เป็นความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดในเขตเซลล์แปรรูปผิดปกติ ผิวจะเรียบไม่เห็นเส้นเลือดและไม่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า

รูปที่ 2 cetowhite epithelium (10)

ความรุนแรงของรอยโรคขึ้นกับ

1. ระดับความขาวหรือความทึบของเยื่อบุ (color tone) หลังจากชโลมด้วยกรดอะเซติก เยื่อบุของรอยโรคขั้นสูงจะมีความขาวหรือความทึบมากกว่าเยื่อบุของรอยโรคขั้นต่ำและทึบกว่าเยื่อบุsquamousปกติมาก เยื่อบุของมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามจะมีสีขาวเหมือนเจลาติน

2. ระยะเวลาที่เยื่อบุเปลี่ยนเป็นสีขาว (onset & duration) ยิ่งเกิดขึ้นเร็วและคงอยู่นานระดับความรุนแรงของรอยโรคจะยิ่งมากขึ้น

3. ขอบหรือรอยต่อกับเนื้อเยื่อปกติที่ล้อมรอบอยู่(margin) ขอบยิ่งคมชัดความรุนแรงยิ่งมากขึ้น ถ้าขอบม้วนขึ้น(rolling)หรือหลุดลอก(peeling)ความรุนแรงของโรคก็มากขึ้นเช่นกัน

• บริเวณรอยต่อระหว่างเยื่อบุsquamousปกติกับเยื่อบุcolumnarปกติจะคมชัดเหมือนกัน
• รอยต่อระหว่างรอยโรคขั้นสูงกับเยื่อsquamousปกติจะคมชัดแยกขอบเขตได้ชัดเจน
• รอยต่อระหว่างเยื่อบุsquamousปกติกับรอยโรคจากการอักเสบหรือรอยโรคขั้นต่ำจะไม่ค่อยชัด

การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด (vascular change)

ถ้าความผิดปกติรุนแรงขึ้นเซลล์เหล่านี้จะสร้างสารกระตุ้นการสร้างเส้นเลือด (tumor angiogenesis factors) เพื่อให้มีเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยงเยื่อบุ จึงเรียกสิ่งตรวจพบตามลักษณะของเส้นเลือดดังนี้

Punctation จะเห็นเป็นจุดสีแดงของปลายเส้นเลือด มีเส้นเลือดฝอยแทรกผ่านเยื่อบุขึ้นมาบนผิว

รูปที่ 3 punctation(10)

1. Fine punctationเส้นเลือดมีขนาดเล็กกว่า อยู่ใกล้ ๆ กัน และมีระยะห่างสม่ำเสมอกว่า
2. Coarse punctationเส้นเลือดมีขนาดใหญ่กว่า สีแดงเข้มกว่า ระยะห่างระหว่างเส้นเลือดมากกว่า แต่ละจุดอยู่ห่างไม่เท่ากัน ไม่สม่ำเสมอ เส้นเลือดยกนูนขึ้นจากผิวเยื่อบุหรืออยู่ใกล้ผิวเยื่อบุมากกว่า เยื่อบุรอบเส้นเลือดมีความขาวมากกว่าเยื่อบุที่อยู่รอบ fine punctation

Mosaic จะเห็นเส้นเลือดเรียงกันคล้ายแผ่นกระเบื้อง พบเมื่อมีเส้นเลือดฝอยแตกแขนงคล้ายกระเบื้องเข้าไปอยู่ระหว่างกลุ่มเซลล์ในเยื่อบุ รูปร่างลักษณะไม่แน่นอน mosaic ส่วนใหญ่จะอยู่ในรอยโรคสีขาวที่มีขอบเขตชัดเจน อาจจะพบร่วมกับ punctationแบ่งความรุนแรงเป็น 2 ชนิดคือ

รูปที่ 4 mosaic (10)

1. Fine mosaic เส้นเลือดมีขนาดเล็กกว่า สีจางกว่า มีรูปร่าง ขนาดของ mosaic และการเรียงตัวสม่ำเสมอ เยื่อบุที่อยู่ใน mosaic มีความขาวน้อยกว่า
2. Coarse mosaic เส้นเลือดมีขนาดใหญ่กว่า สีแดงเข้มกว่า ขนาดใหญ่กว่า ระยะห่างระหว่างเส้นเลือดมากกว่า ขนาดของ mosaic ไม่เท่ากัน เส้นเลือดมักยกนูนขึ้นจากผิวเยื่อบุหรืออยู่ใกล้ผิวเยื่อบุ เยื่อบุที่อยู่ใน coarsemosaic จะมีความขาวมากกว่าเยื่อบุของ fine mosaic

Atypical vessels หมายถึงเส้นเลือดที่มีความผิดปกติอย่างมากทั้งขนาด รูปร่างและการเรียงตัว โดยเส้นเลือดจะมีขนาดใหญ่ขึ้น มีลักษณะแปลก ๆ แตกแขนงไม่สม่ำเสมอไร้ทิศทางแน่นอน แขนงของเส้นเลือดที่แตกออก แทนที่จะมีขนาดเล็กลงกลับมีขนาดใหญ่กว่าเส้นเลือดเดิม ทิศทางการแตกแขนงไม่เหมือนเส้นเลือดปกติหมุนกลับหรือหักงอ เส้นเลือดที่ขยายใหญ่อาจจะวิ่งอยู่เป็นระยะทางยาวกว่าจะแตกแขนง เส้นเลือดจะอยู่ห่างกันมากกว่าเส้นเลือดปกติ เยื่อบุที่อยู่ระหว่างเส้นเลือดนั้นคือ กลุ่มเซลล์มะเร็ง

รูปที่ 5 atypical vessel (10)

Leukoplakia หรือ keratosis เป็นรอยโรคสีขาวที่เห็นด้วยตาเปล่าบนผิวเยื่อบุปากมดลูกก่อนชโลมด้วยกรดอะเซติก เรียกว่า มักจะมีขอบเขตชัดเจน เนื่องจากเยื่อบุมีสารเคราตินเคลือบอยู่จึงทึบแสงและเห็นเป็นสีขาว อาจจะบดบังเส้นเลือดที่อยู่ข้างใต้ ทำให้วินิจฉัยเยื่อบุข้างใต้ไม่ได้ ดังนั้นถ้าอยู่ภายในเขตsquamous metaplasia และมี acetowhite epithelium , punctationหรือ mosaic ล้อมรอบจะมีความสำคัญมาก แต่ถ้าอยู่ภายในเยื่อบุsquamousปกติ ไม่ค่อยมีความสำคัญ อาจเกิดจากการบาดเจ็บ การระคายเคือง หรือการอักเสบเรื้อรัง และการติดเชื้อ HPV

รูปที่ 6 leukoplakia (10)

สิ่งตรวจพบเหล่านี้อาจเกิดขึ้นอย่างเดียวหรือร่วมกันหลายอย่างก็ได้ อาจจะมีแห่งเดียวหรือหลายแห่งก็ได้ แต่มักจะเห็นเด่นชัดแยกจากเนื้อเยื่อปกติรอบ ๆได้ ภาวะอื่นๆที่ทำให้เซลล์แบ่งตัวมากขึ้นหรือมีการสร้างเส้นเลือดมากขึ้นจนทำให้มองเห็นความผิดปกติเหล่านี้ในเขตเซลล์แปรรูปได้แก่ การติดเชื้อ การอักเสบ การสร้างเนื้อเยื่อใหม่ การซ่อมแซมเยื่อบุ และการตั้งครรภ์ เป็นต้น

อุปกรณ์ที่ใช้ในการตรวจ (5, 13)ได้แก่

• Vaginal speculumขนาดตามความเหมาะสมกับช่องคลอดของผู้ป่วย
• Lateral vaginal wall retractorใช้ถ่างผนังช่องคลอดด้านข้างที่ยื่นมาบังการตรวจปากมดลูก
• Hook ใช้จับยกเนื้อเยื่อที่มีผิวเรียบเพื่อให้ตัดเนื้อออกตรวจได้ง่ายขึ้น
• Endocervical speculum ใช้ตรวจภายในคอมดลูกที่รอยโรคหรือ transitional zone อยู่เข้าไปไม่ลึกมาก
• Tissue forceps ยาวอย่างน้อย 20 cm ใช้จับสำลีชุบกรดอะเซติกเพื่อชโลมปากมดลูก
• Punch biopsy forceps ด้ามต้องยาวประมาณ 20 – 25 cm เพื่อใช้ตัดในที่ลึกได้
• Endocervicalcuret(ECC) สำหรับขูดเยื่อบุภายในคอมดลูกมาตรวจทางพยาธิวิทยา หรือใช้Endocervical brush (ECB) หมุนเก็บเซลล์ตัวอย่างภายในคอมดลูกเพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา
• กรดอะเซติก3-5% อาจใส่ไว้ในขวดที่มีหัวฉีดเพื่อใช้ฉีดชโลมปากมดลูก
• Normal saline solution สำหรับเช็ดทำความสะอาดปากมดลูก
• สารละลายไอโอดีน เช่น Lugol’s solution หรือSchiller solution สำหรับ Schiller testเพื่อตรวจบริเวณที่ติดสีและไม่ติดสีไอโอดีน
• Monsel’s solution สำหรับจี้จุดเลือดออกเพื่อห้ามเลือด โดยทั่วไปการใช้ผ้ากอซยาวกดอุดปากมดลูกก็เพียงพอที่จะห้ามเลือดตรงจุดที่ตัดเนื้อออกตรวจได้
• อุปกรณ์สำหรับเก็บเนื้อเยื่อตัวอย่างจากการตัดเนื้อออกตรวจ ได้แก่ ขวดบรรจุ 10%ฟอร์มาลิน ไม้จิ้มฟันสำหรับดันเนื้อเยื่อออกจากคีมตัดเนื้อออกตรวจ
• แผ่นบันทึกผลการตรวจและใบคำแนะนำการปฏิบัติตัวภายหลังการตรวจ

ขั้นเตรียมการตรวจ (5)

• เตรียมข้อมูลผู้ป่วย เช่น ผลการตรวจcytology histology ผลการตรวจHIV ประวัติการตรวจHPV สิ่งที่ตรวจพบจากการส่องกล้องครั้งก่อนหน้า ประวัติการตัดปากมดลูกก่อนหน้านี้ ประวัติการตั้งครรภ์ ประวัติประจำเดือน การใช้ฮอร์โมน การใช้ยาคุมกำเนิด ประวัติการแพ้ยา ยาที่ใช้ประจำ เป็นต้น
• ถ้าผลการตรวจcytology จากการตรวจที่อื่นควรให้ทบทวนการอ่านสไลด์เพื่อนยืนยันการวินิจฉัย
• นัดวันให้เหมาะสม ระยะเวลาที่เหมาะสมในการตรวจมากที่สุดคือช่วงประมาณวันที่ 8-12ของรอบเดือน เนื่องจากปากมดลูกจะเปิดออก และมูกบริเวณปากมดลูกจะใส ไม่บังเยื่อบุผิวแต่ก็มาสามารถตรวจในช่วงอื่นที่ไม่มีประจำเดือนได้เช่นกัน
• ให้ผู้ป่วยงดการสอดยา สวนล้างช่องคลอด หรือมีเพศสัมพันธ์ อย่างน้อย 1วัน ก่อนตรวจ
• อธิบายขั้นตอนการตรวจให้ผู้ป่วย มีเอกสารหรือวิดีโอให้ดูก่อนทำ เผื่อลดความวิตกกังวล เปิดโอกาสให้ซักถามถ้ามีข้อสงสัย
• ให้คำแนะนำก่อนตรวจ เช่น การชโลมปากมดลูกด้วยน้ำส้มสายชู(กรดอะเซติก) อาจทำให้มีการระคายเคืองเล็กน้อย การตัดชิ้นเนื้อไปตรวจอาจทำให้ปวดตึงเล็กน้อย หรือการขูดคอมดลูกอาจทำให้มีอาการเหมือนปวดประจำเดือนได้ในช่วงสั้นได้
• ให้เซ็นต์ใบยินยอมเพื่อนเข้ารับการตรวจและทำหัตถการ

การใช้กล้องตรวจคอลโปสโคป(6)

• ปรับระยะของกล้องให้สามารถมองเห็นทั้งสองตา(biocular vision)
• คอลโปสโคปส่วนใหญ่มีความยาวโฟกัส 30 cm ถ้าความยาวโฟกัสสั้นหรือยาวเกินไปจะทำให้ผู้ตรวจไม่ถนัดในการหยิบจับอุปกรณ์อื่นๆ
• คอลโปสโคปมีหลายชนิดขึ้นอยู่กับลักษณะการใช้งาน สามารถต่อเข้าวิดีโอ ปรับโฟกัส ปรับระยะห่างของกล้องได้
• กำลังขยายของกล้อง สามารถปรับได้ ขึ้นกับว่าตรวจเยื่อบุบริเวณใด เช่น บริเวณ vulva มักใช้กำลังขยายต่ำ (2- 10เท่า) บริเวณvagina และ cervix ใช้กำลังขยายปานกลาง (10-20เท่า) หรือกำลังขยายสูง ( 20-25เท่า)เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือดที่จะสามารถบอกถึง high grade lesion หรือ invasive lesion ได้

ขั้นตอนการตรวจปากมดลูกด้วยคอลโปสโคป(13)

• การจัดท่าผู้ป่วยอยู่ในท่า lithotomy ปูผ้าคลุม สอดspeculum ตรวจดูปากมดลูกด้วยตาเปล่า รวมทั้งรอยโรคและก้อนเนื้องอกที่เห็นได้ชัดเจนที่ผนังช่องคลอดหรือปากมดลูก ระบุ transitional zone และsquamocolumnar junction ถ้ามีตกขาวให้เก็บส่งตรวจทางจุลชีววิทยา
• ปรับมุมของเครื่องถ่างตรวจช่องคลอดให้ปากมดลูกทำมุมตั้งฉากกับลำแสงของคอลโปสโคป ปรับให้ได้ระยะที่คมชัด ถ้าปากมดลูกชี้ลงไปทางด้านหลังให้ใส่ผ้ากอซข้างใต้เพื่อยกปากมดลูกขึ้นมา สังเกตรอยโรคบนปากมดลูก ถ้ามีมูกหรือสิ่งคัดหลั่งปกคลุมให้ใช้สำลีชุบน้ำเกลือเช็ดออกเบา ๆ ถ้ามีเลือดออกให้ใช้สำลีกดไว้ 1–2 นาที ถ้ามีมูกออกมากให้ดูดออกด้วยเครื่องดูดหรือกระบอกฉีดยา ชโลมปากมดลูกด้วยน้ำเกลือแล้วตรวจโดยใช้กำลังขยาย 5 – 10 เท่า ให้สังเกต
  • สี( color)และลักษณะผิว(surface contour)ของเยื่อบุ
  • ขอบ(margin)ระหว่างรอยโรคกับเนื้อเยื่อปกติ
  • ลักษณะของเส้นเลือด(vasculature) ซึ่งจะเห็นได้ชัดในระยะนี้อาจใช้กระจกกรองแสงสีเขียว(green filter)ช่วยเพื่อให้มองเห็นเส้นเลือดชัดเจนขึ้น
• ชโลมปากมดลูกด้วยสารละลายกรดอะเซติก3-5% โดยใช้หัวฉีดพ่นสารละลายหรือใช้ก้อนสำลีชุบสารละลายกรดอะเซติกกดบนปากมดลูก รอประมาณ30 วินาที -1 นาที เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของผิวเยื่อบุ ชโลมซ้ำได้ทุก 2 – 3 นาที ตรวจด้วยกำลังขยาย 5 – 15 เท่า ถ้าเห็นเส้นเลือดผิดปกติอาจตรวจซ้ำด้วยกระจกกรองแสงสีเขียว และใช้กำลังขยายสูงขึ้นเป็น 25–40 เท่า เพื่อที่จะดูลักษณะของเส้นเลือดให้ชัดเจนขึ้น
• ควรตรวจดูปากมดลูกอย่างเป็นระบบตามเข็มนาฬิกาทีละเสี้ยวของปากมดลูกจะได้ไม่ผิดพลาด ถ้ารอยโรคหรือเขตเซลล์แปรรูปลามเข้าไปในคอมดลูกให้ใส่เครื่องถ่างตรวจภายในคอมดลูกช่วยตรวจ
• บันทึกสิ่งตรวจพบทั้งหมดโดยการถ่ายภาพหรือวาดภาพบรรยายไว้ในใบรายงานผลการตรวจ นิยมบอกตำแหน่งบนปากมดลูกตามตำแหน่งของเข็มนาฬิกา โดยมีรูปากมดลูกเป็นจุดศูนย์กลาง
• การทดสอบชิลเลอร์ (Schiller test) อาจจะทำก่อนที่จะทำการตัดเนื้อออกตรวจ การทดสอบชิลเลอร์ขึ้นกับปฏิกิริยาระหว่างโอดีนและไกลโคเจน (ใช้ Lugol’s solution)

รูปที่ 8 Schiller test (10)

• • เยื่อบุช่องคลอดที่มีไกลโคเจนจะติดสีไอโอดีนเห็นเป็นสีน้ำตาลเข้มเรียกว่า Schiller negative หรือ iodine positive
  • เยื่อบุที่ไม่มีไกลโคเจนจะไม่ติดสีไอโอดีนเรียกว่า Schiller positive หรือ iodine negative ได้แก่ เยื่อบุcolumnar, squamous metaplasia เยื่อบุที่ติดเชื้อ HPV รอยโรคภายใน เยื่อบุsquamous และมะเร็งปากมดลูก
  • เยื่อบุsquamous ปกติจะติดสีน้ำตาลของไอโอดีน เยื่อบุอื่น ๆ จะมีปฏิกิริยากับไอโอดีนต่าง ๆกัน
• Punch biopsy ให้ตัดบริเวณที่ผิดปกติมากที่สุดของรอยโรคแต่ละบริเวณเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา และควรตัดให้ได้stromaใต้เยื่อบุด้วยเพื่อประเมินการลุกลาม ทำการตัดโดยตัดเนื้อเยื่อให้ตั้งฉากกับผิว ถ้ามีรอยโรคทั้งด้านบนและด้านล่างของปากมดลูกให้ทำการตัดที่ด้านล่างก่อนด้านบนเพื่อไม่ให้เลือดออกมาบังบริเวณที่จะตัด ถ้าเป็นไปได้ควรระบุตำแหน่งของเนื้อเยื่อที่ตัดออกมาหลายชิ้น
• Endocervical sampling : Endocervicalcuret(ECC) เพื่อตรวจทางพยาธิวิทยา หรือใช้Endocervical brush(ECB) เพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา
• การห้ามเลือดจากบริเวณที่ตัดเนื้อออกตรวจ โดยทั่วไปแล้วเลือดมักออกเพียงเล็กน้อย สามารถห้ามเลือดได้โดยการกดหรือใช้tampon กดไว้ให้ผู้ป่วยดึงออกเอง เลือดมักจะหยุดภายใน 2 – 3 ชั่วโมง อาจจะใช้แท่งซิลเวอร์ไนเตรตหรือMonsel’s solutionจี้ห้ามเลือดแต่ต้องทำหลังจากการตัดเนื้อออกตรวจเสร็จแล้วมิฉะนั้นจะรบกวนการแปลผลทางพยาธิวิทยาได้ในขณะจี้ห้ามเลือดต้องระวังไม่ให้สารละลายไหลย้อยมาที่ช่องคลอดเพราะจะระคายเคืองมาก
• ตรวจผนังช่องคลอด ให้สังเกตดูผนังช่องคลอดในขณะที่ถอยspeculumออก อาจใช้hookเกี่ยวผนังช่องคลอดช่วยตรวจบริเวณรอยย่น

การบันทึกผลการตรวจ

International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)2011 ได้บัญญัติศัพท์ สิ่งตรวจพบทางคอลโปสโคป และแนะนำให้ใช้สำหรับการวินิจฉัยทางคลินิก การวินิจฉัย และการรักษาเกี่ยวกับมะเร็งปากมดลูก ดังนี้ (14-17)

1. General finding

• Adequate / inadequate
• การมองเห็นsquamocolumnar junction (completely visible / partially visible / not visible)
• Transitional Zone type 1 / 2 /3

ลักษณะที่บ่งบอกว่าเป็น transformation zone ได้แก่

• เยื่อบุผิวเรียบมีเส้นเลือดละเอียดขนาดเท่า ๆ กัน
• เยื่อบุสีขาวบาง ๆ จาก กรดอะเซติก
• ไม่ติดสีไอโอดีนหรือติดสีบางส่วน

ชนิดของtransformation zone

• Type 1 อยู่ที่ปากมดลูกด้านนอกและมองเห็นได้ทั้งหมด จะมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้
• Type 2 บางส่วนอยู่ในคอมดลูกแต่มองเห็นได้ทั้งหมดและอาจจะมีบางส่วนอยู่ที่ปากมดลูกด้านนอก อาจมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้
• Type 3 อยู่ในคอมดลูกซึ่งมองเห็นได้ไม่หมด อาจจะมีบางส่วนอยู่ที่ปากมดลูกด้านนอก ซึ่งอาจจะมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้

รูปที่ 9 inadequate conditions , inflammation (14)

รูปที่ 10 inadequate conditions, transformation zone type 1 (14)

รูปที่ 11 inadequate conditions, transformation zone type 3 (14)

รูปที่ 12 i nadequate conditions, transformation zone type 2 (14)

2. Normal finding

• Original squamous epithelium : mature / atrophic columnar epithelium
• Ectopymetaplastic squamous epithelium
• Nabotian cyst
• Excretory duct of glands
• Deciduosis in pregnancy)

3. Abnormal colposcopic findings

• ทั่วไป

1. 1. ตำแหน่งของรอยโรค ( inside / outside epithelium )
   2. ขนาดของรอยโรค (จำนวน quadrant / percent of cervix)

•  Grade 1 (minor change)

1. 1. Flat acetowhite epithelium
   2. Fine mosaic
   3. Fine punctation

• Grade 2 (major change)

1. 1. Dense acetowhite epithelium
   2. Coarse mosaic
   3. Coarse punctuation
   4. Prominent excretory duct gland
   5. Sharp border
   6. Inner border sign (มีรอยโรคด้านในขาวกว่าด้านนอก)
   7. Ridge sign (มีรอยโรคที่สันขอบ)
   8. Rapid acetic reaction (เยื่อบุสีขาวปรากฏขึ้นเร็ว)

•  Not specific

1. 1. Leukoplakia (keratosis / hyperkeratosis)
   2. Erosion
   3. Lugor’s reaction / Schiller test (การติดสีไอโอดีน)

4. Suspected invasion

1. Atypical vessel เช่น bleeding on contact
2. Irregular surface
3. Exophytic lesion
4. Necrosis
5. Ulcer
6. Tumor

5. miscellaneous findings

1. Congenital transformation zone
2. Condylomas
3. Endometriosis
4. Polyp (ectocervical / endocervical)
5. Inflammation
6. Stenosis
7. Postoperative change ( scar / vaginal stump )

6. Excision type

• Type 1 – flat (ตัด transitional zone type 1)
• Type 2 – medium (ตัด transitional zone type 2)
• Type 3 – sleep (ตัด transitional zone type 3 microinvasionหรือการตัดซ้ำ)

7. Dimension of conization specimens

• Height (length) : ระยะจาก endocervical margin ถึง ectocervical margin
• Width : ระยะจาก stroma margin ถึงผิวของชิ้นเนื้อ
• Circumference (optional) : เส้นขอบ perimeter ของชิ้นเนื้อ

คำแนะนำและตรวจติดตามอาการ (18)

• นัด 2 สัปดาห์เพื่อฟังผลชิ้นเนื้อ และดูอาการที่อาจเป็นภาวะแทรกซ้อน
• หลังทำให้งดเว้นการใช้ผ้าอนามัยแบบสอด การสวนล้างช่องคลอด หรือการมีเพศสัมพันธ์
• อาจมีตกขาวสีผิดปกติได้ ในกรณีที่มีการห้ามเลือดด้วย Monsel’s solution
• แนะนำอาการผิดปกติ เช่นปวดท้องน้อย มีไข้ เลือดออกไม่หยุดให้มารพ.ก่อนวันนัด

สรุป (17)

การสืบค้นหามะเร็งปากมดลูกโดยใช้กล้องส่องขยายตรวจปากมดลูกร่วมกับการตัดชิ้นเนื้อไป

ตรวจหาลักษณะทางพยาธิวิทยาในกรณีสตรีที่มีผลตรวจมะเร็งปากมดลูกผิดปกติหรือมีลักษณะที่สงสัยมะเร็งปากมดลูกมีความสำคัญต่อการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นอย่างยิ่ง ดังนั้นสูตินรีแพทย์ควรทราบลักษณะความผิดปกติจากคอลโปสโคป มีการฝึกตรวจ และนำผลการตรวจมาเปรียบเทียบกับผลตรวจทางเซลล์วิทยาและพยาธิวิทยาเพื่อจะได้มีความชำนาญในการทำหัตถการยิ่งขึ้น

เอกสารอ้างอิง

1. Kenneth Noller, Arnold Wangner. Colposcopy. In: Sciarra JL,editor. Gynecology and Obstetrics. vol 1. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins; 2000.
2. Papanicolaou G,Traut H. Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear. New York, NY: Commonwealth Fund; 1943.
3. Reid R, Scalzi P. Genital warts and cervical cancer. VII. An improved colposcopic index for differentiating benign papillomaviral infections from high-grade cervical intraepithelial neoplasia. American journal of obstetrics and gynecology. 1985;153(6):611-8.
4. L. Stewart Massad ,et al .ASCCP algoritm. In: for UCG, Cancer MAC, Precursors STaC, editors.: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; 2012.
5. จตุพล ศรีสมบูรณ์ Basic Colposcopy. Available from: http://www.med.cmu.ac.th/dept/obgyn/2011/index.php?option=com_content&view=article&id=370:basic-colposcopy&catid=40&Itemid=482.
6. Edward J. Mayeaux J, MD, et.al. THE CERVIX: Colposcopy: Brief history of colposcopy. the 2002-04 ASCCP Section on the Cervix for use by physicians and healthcare providers.
7. Sellors JW, Sankaranarayanan R. Colposcopy and treatment of cervical intraepithelial neoplasia. A beginners manual. Lyon: IARC; 2003. p. 1-94.
8. Stephen A Metz M, PhD. colposcopy: medscape; [updated Jan 02, 2015]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/265097-overview.
9. Bappa LA, Yakasaki l A. Colposcopy: The scientific basis. Ann Afr Med [serial online] 2013. Avialable form: http://www/annalsafrmed.org/text.asp?2013/12/86/112396
10.  Barbara S. Apgar MD M, Gregory L. Brotzman MD and Mark Spitzer MD. Colposcopy: principles and practice In: Spitzer M, editor. p. 521- 30.
11. Ferris DG CJ, O’Connor DM, Wright VC, Foerster J. . Modern colposcopy textbook and atlas.2nd ed. Iowa: Kendall/Hunt Publishing; 2004. p. 144-229.
12. MJ. C. Preinvasive disease In: Berek JS HN, editor. Berek & Hacher’s gynecologic oncology 5th ed Philadelphia Wolters Kluwer; 2010. p. 294-307.
13. MD MTMaJG. Colposcopy Examination. Atlas of Essential Procedures, : Elsevier Inc; 2011. p. Chapter 29, 123-7.
14. Quaas J, Reich O, Kuppers V. Explanation and Use of the Rio 2011 Colposcopy Nomenclature of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy): Comments on the general colposcopic assessment of the uterine cervix: adequate/inadequate; squamocolumnar junction; transformation zone. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2014;74(12):1090-2.
15.  Quaas J, Reich O, Frey Tirri B, Kuppers V. Explanation and Use of the Colposcopy Terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2013;73(9):904-7.
16. Newkirk GR. Colposcopic Examination Pfenninger and Fowler’s Procedures for Primary Care. p. 919-35.
17. จตุพล ศรีสมบูรณ์ , ชำนาญ เกียรติพีรกุล ,บรรณาธิการ.การตรวจด้วยกล้องขยายทางช่องคลอด.มะเร็งนรีเวชวิทยา. กรุงเทพฯ: ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย; 2554. หน้า60-76.
18. Roger P. Smith. colposcopy. Netter’s Obstetrics and Gynecology,. Saunders: Elsevier 2008 p. 595-6.

วิธีการผ่าท้องทำคลอดแบบอิงหลักฐานเชิงประจักษ์

Evidence-Based Surgical Techniques for Cesarean Section

นพ.วีรวิชญ์ พรวัฒนไกรเลิศ
อาจารย์ที่ปรึกษา: ศ.นพ.จตุพล ศรีสมบูรณ์

การผ่าท้องทำคลอดหรือการผ่าตัดคลอดลูกทางหน้าท้องนั้น แต่ละขั้นตอนมีการทำอยู่หลายมีวิธีการ ขึ้นอยู่กับประสบการณ์และความถนัดของสูติแพทย์ ซึ่งไม่ได้มีวิธีการหรือขั้นตอนที่เป็นมาตรฐานที่ชัดเจนเหมือนกันหมด บทความนี้จะนำเสนอวิธีการทำผ่าตัดคลอดลูกทางหน้าท้องในแต่ละขั้นตอนที่มีหลักฐานอ้างอิงเชิงประจักษ์ที่แสดงถึงความเหมาะสมและประสิทธิภาพของขั้นตอนนั้นๆ

1. การเปิดผนังหน้าท้อง

– การลงมีดบริเวณผิวหนัง (Skin incision)

ปกติการผ่าตัดจะมีแนวการลงมีด 2 แนว คือแนวกลางลำตัว (vertical incision) และแนวขวาง (transverse incision)โดยจะมีข้อดีข้อเสียของแต่ละวิธีดังต่อไปนี้(1)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ซึ่งโดยทั่วไปแล้วจะนิยมลงมีดแนว transverse incision มากกว่า โดยจะพิจารณาลงแนว vertical เมื่อแพทย์ได้ประเมินแล้วว่ามีความจำเป็น เช่น ต้องได้รับการผ่าตัดเอาทารกออกอย่างรวดเร็ว เนื่องจาก fetal distress, หรือคาดว่าผู้ป่วยน่าจะมีพังผืดในช่องท้องค่อนข้างมาก เป็นต้น

สำหรับการลงมีดแนว transverse เพื่อคลอดบุตรนั้นมีวิธีที่ใช้บ่อยๆ 2 วิธีคือ Pfannenstiel type และ Joel-Cohen type (จะใช้ในการผ่าตัดแบบ MisgavLadach technique) โดยข้อดีข้อเสียของทั้งสองวิธีเป็นดังตารางต่อไปนี้(2)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ส่วน parameter อื่นๆ เช่น outcome ของแผลผ่าตัด, การเกิดแผลติดเชื้อ ฯลฯ ไม่มีความแตกต่างกันทางสถิติ

– ขนาดของแผลผ่าตัด

สำหรับขนาดของแผลที่เหมาะสมที่ใช้ในการเปิดแผลที่ง่ายต่อการคลอดทารกมากที่สุดนั้น ยังไม่มีการศึกษาที่รองรับอย่างแน่ชัด แต่โดยส่วนมากคือ 15 เซนติเมตร(3) (เท่ากับความยาวของ Allis clampsขนาดปกติ)

– การเปิดชั้นไขมันใต้ผิวหนัง (Subcutaneous tissue)

ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนระหว่างการใช้ blunt dissection โดยการใช้นิ้วมือ หรือ sharp dissection โดยการใช้มีด แต่อย่างไรก็ตามแนะนำให้ใช้ blunt dissection เนื่องจากใช้เวลาน้อยกว่า และโอกาสการเกิด vessel injury น้อยกว่า(4)

– การเปิดชั้น Fascial layer

ไม่มีการศึกษาที่แน่ชัดสำหรับวิธีการเปิดชั้น fascia แต่ปกติก็แนะนำให้เปิด transverse incision ขนาดเล็กตรงกลางด้วยใบมีด แล้วขยายไปทางด้านข้างโดยกรรไกร หรืออาจจะขยายแผลไปทางด้านข้างโดยการใช้นิ้วสอดเข้าไปใต้ fascia แล้วดึงไปทางด้านข้างทิศทางจากล่างขึ้นบน (cephalad to caudad direction) โดยวิธีนี้จะใช้ใน MisgavLadach technique(4)

– การเปิดชั้น Rectus muscle

ให้ทำการแยกชั้น rectus abdominis และ ryramidalis muscles โดยใช้ Blunt dissection และหลีกเลี่ยงการตัด Muscle เพื่อคงความแข็งแรงของชั้นนี้ไว้(5, 6) และมีการศึกษาว่า การตัดชั้น muscle นี้จะเพิ่มความเจ็บปวดหลังการผ่าตัดได้มากกว่าผู้ป่วยที่ไม่ได้ตัด(7)

– การเปิดชั้น Peritoneum

แนะนำให้ใช้ blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ เพื่อหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บในอวัยวะอื่นในช่องท้อง เช่น ลำไส้ หรือกระเพาะปัสสาวะ โดยไม่ได้ตั้งใจ อย่างไรก็ตาม อาจพิจารณาใช้ sharp dissection ซึ่งควรทำด้วยความระมัดระวังโดยการ dissect ให้ใกล้กับทาง abdominal wall มากที่สุด ซึ่งจากการศึกษาเปรียบเทียบทั้ง 2 วิธีไม่ได้ผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน ในเรื่องของการเกิดการติดเชื้อ, การใช้วิธีอื่นๆ ในการผ่าตัด หรือ blood transfusion(8)

– การเลาะพังผืดในช่องท้อง (Dense adhesion)

แนะนำให้ใช้ blunt dissection ให้ชิดกับ upper abdomen มากที่สุด ส่วน Sharp dissection สามารถทำได้ด้วยความระมัดระวังในบริเวณที่ตื้น และมองเห็นเท่านั้น และหากการเลาะ adhesion นั้นมีความเสี่ยงที่จะเกิดการบาดเจ็บต่อลำไส้ กระเพาะปัสสาวะ หรือเส้นเลือดใหญ่ และผู้ป่วยต้องการจะทำหมันแล้ว ให้หลีกเลี่ยงการเลาะadhesions ออก หรือแยกให้น้อยที่สุดที่จะสามารถทำ hysterotomyบริเวณมดลูกที่เข้าถึงได้ และกว้างพอที่จะคลอดทารกออกมาได้(9)

2. หัตถการภายในช่องท้อง (Intraabdominal procedures)

– การแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูก (Bladder flap)

ปกติไม่ได้มีการเปิด bladder flap เพื่อแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูดในผู้ป่วยทุกราย ซึ่งจากการศึกษาพบว่า การไม่เปิด bladder flap ใช้เวลาตั้งแต่ลงมีดจนคลอดทารกได้น้อยกว่า และไม่ได้เพิ่มภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ(10) แต่สำหรับเรื่องการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ หรือการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัดนั้นยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ

ในบางกรณี เช่น ศีรษะของทารกอยู่ลึกลงไปในช่องเชิงกรานมาก หรือผู้ป่วยที่เคยผ่าตัดคลอดมาก่อนและตัว bladder flap ติดแน่นกับมดลูกนั้นก็แนะนำให้เปิด bladder flap เพื่อให้ง่ายต่อการผ่าตัด และหลีกเลี่ยงการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ

– การเปิดมดลูก (Hysterotomy)

ก่อนการที่จะทำการเปิดมดลูกนั้น แพทย์ควรจะทราบตำแหน่งของรก และแนวของทารกก่อน เพื่อหลีกเลี่ยงการเปิดแผลผ่านรกก่อนที่จะทำการคลอดทารก และในผู้ป่วยที่ผ่านระยะเจ็บครรภ์มานาน ทำให้ศีรษะของเด็กอยู่ต่ำมาก ซึ่งส่งผลให้ lower uterine segment ถูกดึงขึ้นมาด้านบน ดังนั้น ให้ระมัดระวังในการเปิดแผลบริเวณมดลูกไม่ให้ต่ำเกินไป เนื่องจากอาจกรีดไปโดนปากมดลูก หรือช่องคลอดได้

สำหรับแนวในการเปิดมดลูกนั้นมี 2 วิธี คือ

1. Transverse incision เป็นการลงมีดบริเวณ lower uterine segment (Monroe-Kerr or Kerr incision) เป็นวิธีที่แนะนำ และทำบ่อยที่สุดใน Cesarean delivery เนื่องจากเสียเลือดน้อยกว่า, การบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะน้อยกว่า การเย็บปิดง่ายกว่า และโอกาสในการเกิดมดลูกแตกในครรภ์ต่อไปน้อยกว่าการเปิดแนว vertical incision(3)

ข้อเสียของการเปิดแนวขวางคือ การขยายแผลไปทางด้านข้างได้ค่อนข้างจำกัด เนื่องจากหากขยายออกทางด้านข้างมากเกินไปก็เสี่ยงที่จะเกิดการบาดเจ็บต่อเส้นเลือดใหญ่ทางด้านข้างได้ ดังนั้น วิธีการแก้ไขคือการขยายแผลแบบ J-shape หรือ inverted T-shape ซึ่งการขยายแผลดังกล่าวก็ส่งผลให้ความแข็งแรงของแผลที่มดลูกน้อยลง

วิธีการลงมีด

1. ใช้มีดผ่าตัดลงแผลในแนวขวางบริเวณ midline ของ lower uterine segment ขนาด 1 – 2 cm (บริเวณใต้ต่อ upper margin of peritoneal reflection)แล้ว blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ หรือ hemostat clampsทะลุผ่านกล้ามเนื้อมดลูกเข้าไปโดยก่อนการลงมีดอาจใช้ Allis clamps จับขอบบนและขอบล่างของ myometrial incision ก่อน แล้วยกขึ้น
2. ใช้ suction จ่อไปที่ myometrial incision เพื่อให้มองเห็นบริเวณผ่าตัดได้ชัดเจนมากขึ้น
3. พยายามให้ amniotic membranes ยังอยู่จนกระทั่งขยายแผลเสร็จ
4. อาจใช้อุปกรณ์เพื่อช่วยลดการบาดเจ็บต่อทารก เช่น C-safe

2. Vertical incisions มี 2 วิธีได้แก่

2.1 Low vertical incision (Kronig, De Lee or Cornell incision) มีความแข็งแรงของแผลพอๆ กับ low transverse incision(11)แต่ข้อเสียคือ การขยายของแผลนั่นเสี่ยงที่จะขยายไปสู่ uterine fundus หรือขยายลงมาทางส่วนล่างและเกิดการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ หรือปากมดลูกได้

2.2 Classical incision เป็นการเปิด incision ตั้งแต่แนว lower uterine segment ยาวไปจนถึง uterine fundus การเปิดแผลแบบนี้ไม่นิยมทำ เนื่องจากโอกาสในการเกิดมดลูกแตกในครรภ์ต่อไปมีสูงถึง 4-9%(12)

จะเห็นได้ว่าการเปิดแผลแนว transverse นั้นมีภาวะแทรกซ้อนต่างๆ น้อยที่สุด แต่อย่างไรก็ตาม การเปิดแผลที่มดลูกในแนวตั้งก็มีความจำเป็นในกรณีต่อไปนี้

• Lower uterine segment ยังพัฒนาไม่ดี เช่น ครรภ์ก่อนกำหนด, ทารกท่าก้น, ทารกแนวขวาง เป็นต้น
• มีพยาธิสภาพบริเวณ lower uterine segment เช่น leiomyoma, placenta previa(anterior wall)
• มีพังผืดยึดแน่นกับกระเพาะปัสสาวะ
• การผ่าตัดคลอดทารกหลังจากการเสียชีวิตของมารดา (postmortem delivery)

– การขยายแผลมดลูก (Uterine expansion)

แนะนำให้ขยายแผลโดย blunt expansion เนี่องจากมีการเสียเลือดที่น้อยกว่า สามารถทำได้เร็วกว่า มีการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียง และทารกน้อยกว่า sharp expansionโดยวิธีการขยายคือ ใช้นิ้วมือสอดเข้าใประหว่างแผลกล้ามเนื้อมดลูก แล้วขยายแผลไปทางด้านข้างในแนวเฉียงขึ้นเล็กน้อยซึ่งใช้เวลาน้อยกว่าประมาณ 2 นาที(13)

ส่วน sharp expansion จะใช้ในกรณีที่lower uterine segment หนา โดยการใช้กรรไกร (bandage scissors) ตัด โดยใช้นิ้วชี้และนิ้วกลางรองใต้กล้ามเนื้อมดลูกตามแนว uterine incision ขณะตัดเพื่อป้องกันไม่ให้ทารกบาดเจ็บ

– การทำคลอดทารก (Fetal extraction)

การทำคลอดทารกในท่าศีรษะ (vertex presentation)ให้ใช้มือข้างที่ถนัดของแพทย์ใส่ลงไปใน uterine cavityโดยให้ฝ่ามือและนิ้วมือแนบกับส่วนโค้งของศีรษะทารกพอดีเพื่อให้เป็นคาน แล้วค่อยๆ ยกฝ่ามือ และนิ้วมือเล็กน้อยคลอดศีรษะทารกออกมาทาง uterine incision โดยใช้ lower uterine segment เป็นจุดหมุน incision โดยให้ผู้ช่วยทำ transabdominal fundal pressureหากจำเป็น

หลังจากศีรษะทารกคลอดแล้ว ให้คลำบริเวณรอบคอของทารก ถ้ามี umbilical cord พันรอบคอ ให้ดึง umbilical cord ออกมาทางด้านหน้าอ้อมศีรษะทารก แล้วหมุนศีรษะทารกให้อยู่ในแนว occiput transverse ใช้ 2 มือจับศีรษะทารกดึงลงทำคลอดไหล่หน้าจนเห็นไหล่หน้าคลอดผ่าน uterine incision แล้วดึงขึ้นทำคลอดไหล่หลัง และลำตัวตามมา โดยระหว่างการทำคลอดไหล่ให้ระวังการเกิด brachial plexus injury จากนั้น suction ในปาก และจมูกทารก ยกเว้นมี meconium

สำหรับกรณีที่ทำการผ่าตัดผู้ป่วยที่ไม่ได้เข้าสู่ระยะคลอด หรือทารกก่อนกำหนดที่ศีรษะยังไม่ได้เข้าสู่ true pelvis (head float) จะทำให้การคลอดผ่าน uterine incision โดยมือค่อนข้างยาก จึงแนะนำให้อุปกรณ์ในการช่วยคลอด เช่น Piper’s forceps เป็นต้น

– การตัดสายสะดือ (Cord clamping)

จากการศึกษาพบว่า การ delay umbilical cord clamping มีประโยชน์สำหรับทารกคลอดก่อนกำหนดซึ่งจะช่วยเพิ่ม neonatal hemoglobin level แต่อย่างไรก็ตามก็มีความเสี่ยงที่ทารกจะเกิดภาวะ jaundice และต้องได้รับ phototherapy

– การทำคลอดรก (Placental extraction)

โดยทั่วไปแนะนำให้ใช้วิธี spontaneous extraction โดยการทำ gentle cord traction แล้วให้ oxytocin เพื่อช่วยทำให้เกิดuterine contraction ขับให้รกออกมาซึ่งหากเปรียบเทียบกับการทำ manual extraction พบว่า manual extraction ทำให้เกิด postoperative endometritis มากกว่า และเสียเลือดมากกว่า(14)

หลังจากคลอดรกแล้ว เพื่อให้แน่ใจว่ารกถูกคลอดออกมาครบแล้ว ควรใช้ผ้ากอซเช็ดภายใน uterine cavity เพื่อนำเศษ membrane ของรกที่เหลือออกมาให้หมด อีกทั้งยังเป็นการกระตุ้นให้เกิด uterine contraction ได้อีกด้วย

สำหรับการทำ placental drainage ก็ไม่แนะนำให้ทำ เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลการศึกษาที่ชัดเจน(15)

– การป้องกันการตกเลือดหลังคลอด (Prevention of postpartum hemorrhage)

หลักการคือทำให้เกิดการหดรัดตัวของมดลูกอย่างเพียงพอ เพื่อลดการเกิดเลือดออกหลังคลอด ซึ่งใช้วิธีการนวดมดลูก ร่วมกับการใช้ oxytocin ทางหลอดเลือดดำ

3. หัตถการระหว่างการปิดช่องท้อง (Procedures during closure)

– การยกมดลูกขึ้นมาเย็บนอกช่องท้อง (Uterine exteriorization)

มีข้อมูลการศึกษาว่า การเย็บซ่อมแซมมดลูกด้านในช่องท้อง หรือด้านนอกช่องท้อง ไม่ได้มีข้อดีหรือข้อเสียที่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ไม่ว่าจะเป็นเรื่องการเสียเลือด, การคลื่นไส้อาเจียนระหว่างการผ่าตัด(16) แต่การยกมดลูกมาเย็บนอกมดลูกพบว่าใช้เวลาผ่าตัดได้น้อยกว่า(17) และมีการทำงานของลำไส้เร็วกว่า(16) อย่างไรก็ตาม สามารถเลือกทำวิธีใดก็ได้ ขึ้นอยู่กับความถนัดของแพทย์ผู้ทำการผ่าตัด

– การถ่างขยายปากมดลูก (Cervical dilatation)

จากการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างในเรื่องการติดเชื้อ หรือการเสียเลือด เมื่อเทียบกับผุ้ป่วยที่ไม่ได้ทำ(18)

– การเย็บปิดมดลูก (Uterine closure)

การเลือกใช้ material suture ไม่ว่าจะเป็น chromic catgut หรือ delayed absorbable synthetic sutureเช่น Vicryl, polyglactin 910 ไม่มีความแตกต่างกันในผลลัพธ์ในการผ่าตัด(8)

วิธีการเย็บ โดยปกติจะใช้การเย็บแบบ two layer, continuous closure เพื่อหลีกเลี่ยงการเสียเลือดจากบริเวณ uterine incision โดยมักจะไม่ใช้ locking suture หากไม่มีการเสียเลือดจากเส้นเลือดแดง (arterial bleeding)แต่อย่างไรก็ตาม ก็มีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการเย็บแบบ single layer และ double layer นั้นพบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการติดเชื้อ, ระยะเวลาในการผ่าตัด, อาการปวด, ความต้องการการเติมเลือด, ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล และการให้นมบุตรส่วนในเรื่องความเสี่ยงของการเกิดมดลูกแตกในท้องต่อไปยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน(19) ดังนั้นแพทย์ผู้ผ่าตัดสามารถเลือกวิธีใดก็ได้ และสำหรับหญิงที่ต้องการทำหมันหรือไม่ต้องการมีบุตรแล้วจึงไม่มีความจำเป็นต้องเย็บปิดมดลูกด้วยวิธี double-layer uterine closure

สำหรับการเย็บรวมไปจนถึงชั้น endometrium นั้นมีการศึกษาว่า ผู้ป่วยที่ได้รับการเย็บแบบ all layersมีการเกิด defect ของการหายของแผลน้อยกว่าผู้ป่วยกลุ่มที่เย็บเฉพาะชั้น myometrium(20)ส่วนเรื่องผลต่อการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปนั้นยังไม่มีข้อมูลที่เพียงพอ

– การล้างช่องท้อง (Abdominal irrigation)

จากการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการลดการติดเชื้อ หากได้รับ prophylactic preoperative antibiotic ระหว่างกลุ่มที่ล้างช่องท้องและไม่ได้ล้าง อีกทั้งการล้างช่องท้องยังมีผลทำให้ผู้ป่วยมีอาการคลื่นไส้ระหว่างการผ่าตัดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (21)

– การเย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal closure)

โดยปกติจะไม่ต้องทำการเย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง เนื่องจากเยื่อบุช่องท้อง สามารถสร้างขึ้และเข้ามาเชื่อมติดกันได้เอง และไม่มีหลักฐานที่ยืนยันชัดเจนว่าการไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้องจะเพิ่มการเกิดพังผืดเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มที่มีการเย็บปิด

– การเย็บปิดกล้ามเนื้อหน้าท้อง (Rectus muscles closure)

โดยทั่วไปเชื่อว่า rectus muscles นั้นจะสามารถติดกันได้เอง ดังนั้นการเย็บชั้นนี้จึงไม่มีความจำเป็น เนื่องจากทำให้เกิดอาการปวดหลังผ่าตัดมากขึ้น(3) แต่บางการศึกษาพบว่าการเย็บปิดชั้นนี้จะช่วยลดการเกิดพังผืดได้ แต่ในการศึกษานั้นก็ไม่ได้ประเมินเรื่องอาการปวด และการเกิด hematoma(22)

– การเย็บปิดชั้น Fascia (Fascial closure)

ในขั้นตอนนี้เป็นขั้นตอนที่สำคัญที่สุดในแง่ความแข็งแรงของแผล โดยขณะเย็บจะต้องไม่ดึงแรงเกินไป เพราจะทำให้เกิดการขาดเลือด ดังนั้นจึงควรใช้แรงแต่พอดีที่จำทำให้ fascia มาติดกัน โดยมีหลักการในการเย็บคือ(23, 24)

1. เย็บแบบ continuous non-locked technique โดยใช้ slowly absorbable suture เบอร์ 0 หรือ 1
2. ปักเข็มห่างจากขอบประมาณ 1 เซนติเมตร และระยะระหว่างฝีเข็มประมาณ 1 เซนติเมตร
3. ความยาวของ material suture เป็น 4 เท่าของแผล

– การเย็บปิดชั้นไขมันใต้ผิวหนัง

ยังไม่มีการศึกษาว่าการล้างชั้นไขมันก่อนการปิดจะช่วยลดการติดเชื้อได้ไปมากกว่าการให้ prophylactic preoperative antibiotic และมีการศึกษาว่าในผู้ป่วยที่มีชั้นไขมันหนาตั้งแต่ 2 เซนติเมตรขึ้นไป การเย็บโดยinterrupted suture โดยใช้ delayed absorbable suture มีประโยชน์ในแง่ของการลดการเกิดแผลแยก จากากรสะสมของ seroma(25, 26)

สำหรับการวางสายระบายพบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของแผลผ่าตัดติดเชื้อ และการเกิดเลือด หรือน้ำเหลืองคั่งอยู่ภายใน(27)

– การเย็บปิดชั้นผิวหนัง (Skin closure)

ปัจจุบันแนะนำให้เย็บปิดผิวหนังโดยใช้วิธี subcuticular sutureมากกว่าการใช้ staple เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการเย็บปิดแบบใช้ staple เพิ่มอัตราการเกิดแผลแยก และแผลติดเชื้อ แต่ใช้เวลาในการเย็บน้อยกว่าการเย็บแบบ subcuticular suture เฉลี่ย 7 นาที แต่สำหรับเรื่องความสวยงาม, ความเจ็บปวด, และความพึงพอใจไม่แตกต่างกันระหว่าง 2 กลุ่ม(28)

เอกสารอ้างอิง

1. Wylie BJ, Gilbert S, Landon MB, Spong CY, Rouse DJ, Leveno KJ, et al. Comparison of transverse and vertical skin incision for emergency cesarean delivery. Obstetrics and gynecology. 2010;115(6):1134-40.
2. Mathai M, Hofmeyr GJ. Abdominal surgical incisions for caesarean section. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(1):CD004453.
3. Dahlke JD, Mendez-Figueroa H, Rouse DJ, Berghella V, Baxter JK, Chauhan SP. Evidence-based surgery for cesarean delivery: an updated systematic review. American journal of obstetrics and gynecology. 2013;209(4):294-306.
4. Holmgren G, Sjoholm L, Stark M. The Misgav Ladach method for cesarean section: method description. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 1999;78(7):615-21.
5. Berthet J, Peresse JF, Rosier P, Racinet C. [Comparative study of Pfannenstiel’s incision and transverse abdominal incision in gynecologic and obstetric surgery]. Presse medicale. 1989;18(29):1431-3.
6. Giacalone PL, Daures JP, Vignal J, Herisson C, Hedon B, Laffargue F. Pfannenstiel versus Maylard incision for cesarean delivery: A randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2002;99(5 Pt 1):745-50.
7. Kadir RA, Khan A, Wilcock F, Chapman L. Is inferior dissection of the rectus sheath necessary during Pfannenstiel incision for lower segment Caesarean section? A randomised controlled trial. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2006;128(1-2):262-6.
8. Group CC, Abalos E, Addo V, Brocklehurst P, El Sheikh M, Farrell B, et al. Caesarean section surgical techniques (CORONIS): a fractional, factorial, unmasked, randomised controlled trial. Lancet. 2013;382(9888):234-48.
9. Kroon N, Reginald PW. Parietal peritoneal closure at caesarean section revisited. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and Gynaecology. 2007;27(2):159-60.
10. Tuuli MG, Odibo AO, Fogertey P, Roehl K, Stamilio D, Macones GA. Utility of the bladder flap at cesarean delivery: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2012;119(4):815-21.
11. Shipp TD, Zelop CM, Repke JT, Cohen A, Caughey AB, Lieberman E. Intrapartum uterine rupture and dehiscence in patients with prior lower uterine segment vertical and transverse incisions. Obstetrics and gynecology. 1999;94(5 Pt 1):735-40.
12. Patterson LS, O’Connell CM, Baskett TF. Maternal and perinatal morbidity associated with classic and inverted T cesarean incisions. Obstetrics and gynecology. 2002;100(4):633-7.
13. Saad AF, Rahman M, Costantine MM, Saade GR. Blunt versus sharp uterine incision expansion during low transverse cesarean delivery: a metaanalysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2014;211(6):684 e1-11.
14. Anorlu RI, Maholwana B, Hofmeyr GJ. Methods of delivering the placenta at caesarean section. The Cochrane database of systematic reviews. 2008(3):CD004737.
15. Leavitt BG, Huff DL, Bell LA, Thurnau GR. Placental drainage of fetal blood at cesarean delivery and feto maternal transfusion: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2007;110(3):608-11.
16. Zaphiratos V, George RB, Boyd JC, Habib AS. Uterine exteriorization compared with in situ repair for Cesarean delivery: a systematic review and meta-analysis. Canadian journal of anaesthesia = Journal canadien d’anesthesie. 2015;62(11):1209-20.
17. Coutinho IC, Ramos de Amorim MM, Katz L, Bandeira de Ferraz AA. Uterine exteriorization compared with in situ repair at cesarean delivery: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2008;111(3):639-47.
18. Liabsuetrakul T, Peeyananjarassri K. Mechanical dilatation of the cervix at non-labour caesarean section for reducing postoperative morbidity. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(11):CD008019.
19. Roberge S, Demers S, Berghella V, Chaillet N, Moore L, Bujold E. Impact of single- vs double-layer closure on adverse outcomes and uterine scar defect: a systematic review and metaanalysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2014;211(5):453-60.
20. Yazicioglu F, Gokdogan A, Kelekci S, Aygun M, Savan K. Incomplete healing of the uterine incision after caesarean section: Is it preventable? European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2006;124(1):32-6.
21. Viney R, Isaacs C, Chelmow D. Intra-abdominal irrigation at cesarean delivery: a randomized controlled trial. Obstetrics and gynecology. 2012;119(6):1106-11.
22. Lyell DJ, Caughey AB, Hu E, Blumenfeld Y, El-Sayed YY, Daniels K. Rectus muscle and visceral peritoneum closure at cesarean delivery and intraabdominal adhesions. American journal of obstetrics and gynecology. 2012;206(6):515 e1-5.
23. Diener MK, Voss S, Jensen K, Buchler MW, Seiler CM. Elective midline laparotomy closure: the INLINE systematic review and meta-analysis. Annals of surgery. 2010;251(5):843-56.
24. Ceydeli A, Rucinski J, Wise L. Finding the best abdominal closure: an evidence-based review of the literature. Current surgery. 2005;62(2):220-5.
25. Chelmow D, Rodriguez EJ, Sabatini MM. Suture closure of subcutaneous fat and wound disruption after cesarean delivery: a meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2004;103(5 Pt 1):974-80.
26. Naumann RW, Hauth JC, Owen J, Hodgkins PM, Lincoln T. Subcutaneous tissue approximation in relation to wound disruption after cesarean delivery in obese women. Obstetrics and gynecology. 1995;85(3):412-6.
27. Gates S, Anderson ER. Wound drainage for caesarean section. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;12:CD004549.
28. Mackeen AD, Schuster M, Berghella V. Suture versus staples for skin closure after cesarean: a metaanalysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2015;212(5):621 e1-10.

ความผิดปกติของรก (Placental abnormalities)

นพ. ปกรณ์ จักษุวัชร
รศ.พญ. เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

รกถือเป็นส่วนหนึ่งของอวัยวะทารกที่เกิดขึ้นขณะที่มารดาตั้งครรภ์ ประกอบไปด้วย สายสะดือ(Umbilical cord),เยื่อหุ้มรก(placental membrane)และเนื้อรก(parenchyma)เพื่อทำหน้าที่เป็นช่องทางในการส่งผ่านเลือด สารอาหาร อากาศ และสารคัดหลั่งต่างๆระหว่างมารดาและทารกในครรภ์ ความผิดปกติบางอย่างที่เกิดขึ้นกับมารดาและทารกนั้นอาจเป็นสืบเนื่องมาตั้งแต่มีการสร้าง การเจริญของรกที่ผิดปกติ ดังนั้นการตรวจรกหลังคลอดอาจทำให้สามารถอธิบายพยาธิสภาพหรือภาวะที่เกิดเขึ้นกับมารดาหรือทารกได้

การตรวจรกด้วยตาเปล่า (Gross examination of the placenta)(1)

หลักปฏิบัติทางสูติศาสตร์ได้ให้ความสำคัญกับการตรวจรกด้วยตาเปล่าภายหลังจากการคลอดรกทุกราย และแนะนำให้ทำการตรวจเร็วที่สุดเท่าที่ทำได้ทันทีหลังจากรกคลอดที่ห้องคลอด และมีการบันทึกผลการตรวจลงในเวชระเบียน โดยอย่างน้อยที่สุดควรตรวจและให้ความสนใจ จำนวนเส้นเลือดในสายสะดือ และมองหาความผิดปกติของรก(gross abnormalities)

การดูแลและการเก็บรักษารก (Handling and storing of the placenta)

หลังจากมีการตรวจรกด้วยตาเปล่าทันทีหลังจากคลอดรกที่ห้องคลอดแล้วหากตรวจพบความผิดปกติหรือมีความจำเป็นต้องส่งรกตรวจต่อทางพยาธิวิทยากับพยาธิแพทย์แนะนำให้ทำการเก็บรกแบบเก็บรักษารกสด(fresh placenta)โดยเก็บในตู้แช่เย็นที่อุณหภูมิ 4°C ไม่ควรเก็บแบบรกแช่แข็ง(frozen Placenta)การเก็บรกด้วยวิธี fresh placenta สามารถเก็บได้นานเป็นเวลา3-7 วัน และมีข้อดีคือสามารถนำกลับมาตรวจใหม่ได้ง่าย มีการเปลี่ยนแปลงของพื้นผิวรกน้อยกว่า ยังสามารถคลำในส่วนพยาธิสภาพที่แข็งได้(solid lesion) สามารถฉีดสีเพื่อตรวจสอบการเชื่อมต่อของเส้นเลือดในรกของครรภ์แฝดได้ อีกทั้งยังสามารถเก็บส่งเพาะเชื้อและส่งตรวจทางเซลล์พันธุกรรม(cytogenetic study) ได้ด้วย โดยหลังจากมีการตรวจทุกอย่างเป็นที่เรียบร้อยแล้วหากต้องการเก็บรักษารกไว้เพื่อทำการศึกษาต่อในระยะยาว แนะนำให้เก็บแบบ frozen Placenta ในnormal saline หรือแช่ในน้ำยาฟอร์มาลีน (1)

การส่งตรวจทางจุลพยาธิวิทยา (Histopathological examination)

โดยปกติแล้วการส่งตรวจทางจุลพยาธิวิทยาไม่ได้แนะนำให้ส่งตรวจทุกราย แต่แนะนำให้ส่งตรวจเฉพาะในรายที่มีความผิดปกติเกิดขึ้นกับมารดาหรือทารก ที่อาจเป็นสาเหตุหรืออธิบายได้จากพยาธิสภาพของรก โดยข้อบ่งชี้ที่แนะนำให้มีการส่งตรวจรกกับพยาธิแพทย์มีดังนี้ (รูปที่1)(2)

รูปที่ 1 แสดงข้อบ่งชี้ที่แนะนำให้มีการส่งตรวจรกกับพยาธิแพทย์(2)

ความผิดปกติของเนื้อรก (Abnormalities of the placenta)

รูปร่าง ขนาด และน้ำหนัก (Shape, Size and Weight)

โดยปกติรกที่ครบกำหนดจะเป็นรกเดี่ยว รูปร่างกลมถึงรี เส้นผ่านศูนย์กลางควรวัดทั้งในแนวกว้างและแนวยาว โดยเฉลี่ยยาว 22 เซนติเมตร คิดเป็นพื้นที่ประมาณ1ใน5 ของ chorionic sac โดยปกติรกที่ครบกำหนดมีความหนา 2-4 เซนติเมตร เฉลี่ย 2.5 ซม.

การชั่งน้ำหนักรกควรชั่งเร็วที่สุดหลังคลอดรกหรือภายในวันเดียวกันกับวันที่คลอดรก เนื่องจากเลือดและสารน้ำต่างๆยังคงอยู่ในเนื้อรก ควรชั่งเฉพาะส่วนที่เป็นเฉพาะเนื้อรก ไม่รวมเอาเยื่อหุ้มทารกและสายสะดือเข้ามาด้วย น้ำหนักของรกที่ชั่งได้ควรนำมาเปรียบเทียบกับน้ำหนักมาตรฐาน โดยปกติน้ำหนักของรกจะเท่ากับน้ำหนักของทารกที่อายุครรภ์ 17 สัปดาห์ และเมื่ออายุครรภ์ครบกำหนดน้ำหนักรกจะหนักประมาณ 1ใน 6 ของน้ำหนักทารก

ความผิดปกติของรูปร่าง ขนาด และน้ำหนักรก

Multilobe placenta

การเกิดmultilobe placenta เกิดขึ้นจากการฝังตัวของรกในบริเวณที่มีไหลเวียนของเลือดในมดลูกลดน้อยลง(decrease uterine perfusion) บริเวณที่มีเลือดมาเลี้ยงน้อยจะเกิด atrophy เรียกว่า trophotropism เช่นการเกาะบริเวณด้านข้างระหว่างด้านหน้าและด้านหลังของผนังมดลูกทำให้เกิดรก2lobesขึ้นโดย lobe หนึ่งเกิดที่ผนังด้านหน้า และอีกlobe หนึ่งเกิดที่ผนังด้านหลังของมดลูก หรืออาจเกิดจากปัจจัยเฉพาะที่อื่นๆบริเวณที่มีการฝังตัวของรก เช่น การฝังตัวบริเวณที่มีเนื้องอกมดลูก(leiomyoma) บริเวณที่เคยผ่าตัดมดลูกมาก่อน บริเวณ cornu หรือ บริเวณที่ผ่านปากมดลูก(cervical os)

รูปที่ 2: 1) Bilobed placenta 2) Placenta duplex 3) Succenturiate Placenta

Bilobed placenta(Placental bipatite) and placenta duplex

ความผิดปกติของรกทั้งสองแบบมีลักษณะที่คล้ายคลึงกันคือมองเห็นเนื้อรกแบ่งออกเป็น 2 lobes ขนาดเท่าๆกันอาจมีเป็นส่วนน้อยที่อาจพบรก 3 หรือ 4 lobes(3)

• Bilobed placenta (Placental bipartite,placenta bilobata)เป็นภาวะที่มีรก 2 lobes ซึ่งทั้ง2 lobes ไม่ได้แยกออกจากกันอย่างสมบูรณ์ เชื่อมติดกันอยู่เส้นเลือดจากlobeหนึ่งไปรวมเข้ากับอีกlobe หนึ่งก่อนที่จะเกิดเป็นสายสะดือ ตำแหน่งที่พบมักพบว่ามีการแบ่งlobeคือบริเวณของจุดเกาะสายสะดือ(cord insertion) พบอุบัติการณ์การเกิดร้อยละ2-8
• Placenta duplex เป็นรกที่แบ่งเป็น 2 lobes อย่างสมบูรณ์ รกไม่ติดกันขนาดเท่าๆกัน เส้นเลือดของแต่ละlobes ยังคงแยกออกจากกันก่อนที่จะเข้ารวมกันในสายสะดือ

Succenturiate Placenta andSpurium Placenta

เป็นภาวะที่มีรกน้อย(small accessory lobes,additional lobe) เกิดมานอกเหนือจากรกปกติที่มีอยู่แล้ว อาจมีเกินมา 1 lobe หรือมากกว่าก็ได้โดยรกใหญ่และรกน้อยจะแยกจากกันโดยสมบูรณ์ แต่มีลักษณะที่แตกต่างกันคือ

Succenturiate Placenta เป็นความผิดปกติ โดยมีรกน้อยจะแยกออกจากกันโดยสมบูรณ์จากรกใหญ่ แต่มีเส้นเลือดเชื่อมระหว่างรกใหญ่กับรกน้อย และ รกน้อยดังกล่าวยังคงสามารถทำงานได้ปกติ แต่พบว่ามากกว่าครึ่งจะเกิดการขาดเลือด(infraction) หรือatrophyไป โดยส่วนใหญ่ตำแหน่งจุดเกาะของสายสะดือจะเกาะที่รกใหญ่(dominant lobe) พบได้บ่อยในการตั้งครรภ์แฝด อุบัติการณ์การเกิดประมาณร้อยละ 5-6

รูปที่3 Succenturiate placenta โดยมีเส้นเลือดออกมาจาก placenta disc ไปเลี้ยงรกน้อย และภาพultrasound doppler
แสดงรกหลักเกาะที่ด้านหลังของมดลูก และรกน้อยเกาะอยู่ที่ด้านหน้ามดลูกโดยมีเส้นเลือดเชื่อมต่อกัน(2)

Spurium Placentaลักษณะคล้ายกับ succenturiate placenta เพียงแต่ไม่มีเส้นเลือดเชื่อมต่อระหว่างรกใหญ่กับรกน้อย เป็นภาวะที่พบได้น้อยมาก เชื่อว่าพยาธิกำเนิดในทำนองเดียวกัน แต่มีการเสื่อมสลายของเส้นเลือดไปด้วย

ความสำคัญทางคลินิคของ multilobe placentaการเชื่อมต่อกันของเส้นเลือดระหว่างlobe ที่เกิดบนเยื่อหุ้มรก(membranous vessel) ในบางครั้งพบว่าอาจเกิดภาวะ ลิ่มเลือดอุดตัน เสี่ยงต่อการถูกกดได้ง่าย และเกิดการแตกของเส้นเลือดซึ่งอาจมาแสดงด้วยอาการเหมือน vasa previaบางครั้งส่วนของรกน้อยอาจจะค้างอยู่ในโพรงมดลูก หลังจากที่รกใหญ่คลอดไปแล้วและต่อมารกน้อยลอกตัวทำให้เกิดการตกเลือดอย่างรุนแรง ถ้าตรวจพบว่ารอยแตกของเยื่อหุ้มเด็กห่างจากขอบรกไม่มาก และมีเส้นเลือดจากรกทอดไปยังขอบที่ฉีกขาดนั้น ก็ควรนึกถึงภาวะนี้ไว้ ซึ่งโดยปกติแล้วเส้นเลือดบน chorionic plate จะหายไปก่อนถึงขอบรกประมาณ 1 ซม.

ข้อแนะนำในการตรวจการตรวจด้วยตาเปล่า ควรวัดขนาดและชั่งน้ำหนักรกแต่ละlobe แยกออกจากกันและตรวจเส้นเลือดบนmembrane ที่เชื่อมต่อกันระหว่างlobe อย่างละเอียด เพื่อบันทึกลักษณะการเชื่อมต่อ การแตกของเส้นเลือด รวมถึงการตัดเส้นเสือดเพื่อดูภาวะลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดด้วย(4)

Membranaceous placenta (Placenta diffusa)

เป็นภาวะพบได้น้อยมาก เกิดที่ villi เจริญอยู่ได้ในส่วน chorion leave(chorion sac)หรือเจริญออกไปจาก chorionทุกส่วนสาเหตุการเกิดยังไม่ทราบแน่ชัด เชื่อว่าเกิดจากความผิดปกติของเยื่อบุมดลูกเช่นเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ(endometrial hypoplasia or atrophy) ,มีเลือดมาเลี้ยงบริเวณ deciduas capsularis มากผิดปกติ,มีเลือดมาเลี้ยงบริเวณ deciduas basalis น้อยผิดปกติ,เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ(endometritis) รกจะมีพื้นที่ใหญ่มากอาจคลุมทั้งหมดหรือเกือบทั้งหมดของถุงหุ้มทารก(fetal sac)แต่บางมากเฉลี่ยประมาณ 1 ซม. และฝังตัวลึก อาจพบรกที่มีลักษณะเช่นนี้เกิดขึ้นเพียงบางส่วนของรกได้(partial placenta membranacea)บางครั้งพบว่ามีภาวะรกเกาะแน่นรวมด้วย(placenta accreta) โดยการทำงานของรกจะปกติดี แต่อาจเกิดปัญหาการคลอดก่อนกำหนด การตกเลือดก่อนคลอด ภาวะรกเกาะต่ำ และอาจเกิดการตกเลือดหลังคลอดจากรกลอกตัวลำบากและลอกตัวไม่หมด

รูปที่ 4 Membranaceous placenta(ซ้าย)(4) ภาพultrasound แสดงให้เห็นว่า รกคลุมอยู่ทั่วโพรงมดลูกและบาง(ขวา)

(http://sonoworld.com/fetus/page.aspx?id=175)

Ring-shaped placenta(Zonary placenta)

เป็นความผิดปกติของรก ที่อาจเป็นmembranaceous placentaที่ผิดปกติไปจากเดิมรกมีลักษณะเป็นวงแหวน แต่มักจะพบว่าบางส่วนของวงแหวนเสื่อมสลายไปทำให้เห็นลักษณะเป็นรูปเกือกม้า ความผิดปกติของรกแบบนี้ พบได้น้อยมาก คือประมาณ 1:6,000ของการคลอด มักจะมีความสัมพันธ์กับภาวะตกเลือดก่อนคลอด ตกเลือดหลังคลอด และภาวะทารกโตช้าในครรภ์

รูปที่ 5 Ring-shaped placenta(4)

Fenestrated placenta

รกมีรูอยู่บางบริเวณ มีเพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่จะเป็นรูทะลุจริงๆ ส่วนมากเป็นเพียงบริเวณที่ villi หายไปโดยมี chorionic plate ยังคงอยู่ รกชนิดนี้มีความสำคัญทางคลินิกเพียงอย่างเดียว คืออาจทำให้เข้าใจผิดคิดว่ารกหายค้างอยู่ในมดลูก

รูปที่ 6 Fenestrated placenta(1)

Extrachorial placentation

เป็นความผิดปกติของ chorionic plate โดยปกติchorionic plate จะเจริญออกไปที่ขอบรอบๆรก โดยจะมีเส้นผ่านศูนย์กลางเท่ากับ basal plateที่อยู่ทางด้านแม่แต่ความผิดปกติที่เกิดขึ้นกับ extrachorial placentation พบว่า chorionic plate ไม่สามารถเจริญออกไปรอบขอบนอกรกได้ ทำให้ chorionic plate เล็กกว่า basal plate เส้นเลือดใหญ่ๆ บน chorionic plate จึงทอดไปที่ขอบของวงแหวนดังกล่าว แทนที่จะทอดไปทั่วรกหรือในบางครั้งอาจพบว่ามีเพียงบางส่วนของรก(partial from)ซึ่งพบได้บ่อยกว่า อุบัติการณ์การเกิดเฉลี่ยประมาณร้อยละ 25 สาเหตุการเกิดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่มีทฤษฎีการเกิดที่ได้รับความนิยมมากที่สุดคือเกิดจากการที่มีการเจริญมากผิดปกติของdecidua รอบๆ young placenta ทำให้เกิดการจำกัดการเจริญของ chorionic plate โดยแบ่งออกเป็น 2 ชนิด

รูปที่ 7 แสดงตัวอย่างประกอบการเกิด extrachorial placentation และภาพultrasound ของ circumvallate placenta โดยเห็น รอยพับ 2 ชั้นของ amnion และ chorion(2)

1. Circumvallate placenta มีลักษณะสำคัญคือ ขอบของ chorionic plateเข้ามาตั้งอยู่ข้างในของขอบรกจริงมาก ขอบของ basal plate ยื่นพ้นเลย chorionic plateออกไป ระหว่างขอบของ chorionic plateกับbasal plate จึงเกิดเป็นวงแหวนรอบรก ในวงแหวนนี้ประกอบไปด้วยรอยพับสองชั้นของเยื่อหุ้มเด็กและระหว่างรอยพับจะมี deciduas ที่เสื่อมและ fibrin สะสมอยู่ โดยที่วงแหวนอยู่เลยเข้ามาข้างในของขอบรก อุบัติการณ์เกิดมากขึ้นในมารดาที่ตั้งครรภ์หลายครั้ง(multigravida)แต่ไม่สัมพันธ์กับอายุมารดา
2. Circummarginate placentaพบว่า วงแหวนตั้งอยู่ที่ขอบรกพอดี วงแหวนที่ถูกยกนูนขึ้นมานั้น ไม่มีรอยพับเป็นสองชั้นเหมือนใน Circumvallate placenta

รูปที่ 8 Circumvallate placenta (ซ้าย), Circummarginate placenta (ขวา)(1)

ความสำคัญทางคลินิก พบว่า มีความสัมพันธ์กับ ภาวะตกเลือดก่อนคลอด ,การคลอดก่อนกำหนด ,perinatal mortality ,น้ำหนักตัวน้อย (small for gestational age) โดยcircumvallate placenta จะพบได้บ่อยกว่า circummarginate placenta

Placentomegaly

รกที่มีขนาดใหญ่ผิดปกติ โดยมีความหนาของรกมากกว่า 40 มม. เกิดจาก แขนงvillus ขยายใหญ่ขึ้น อาจเกิดขึ้นได้จากสาเหตุจากมารดาและทารก สาเหตุที่เกิดจากมารดาได้แก่ ภาวะซีดรุนแรง เบาหวาน สาเหตุที่เกิดจากทารกเช่น การเกิดทารกบวมน้ำ ติดเชื้อเช่น หsyphilis ,toxoplasmosis,cytomegalovirus เป็นต้น

Circulatory disturbances

รอยโรคที่เป็นสาเหตุของการเกิดการลด Placental perfusion สามารถแบ่งตามการเกิดออกได้เป็นสองกลุ่ม คือกลุ่มที่รอยโรดเกิดจากการไหลเวียนของเลือดมารดาและกลุ่มที่รอยโรคเกิดจากการไหลเวียนของเลือดทารก โดยปกติแล้วแม้ว่าจะมีการจำกัดเลือดไปที่รกแต่รกยังคงสามารถที่จะป้องกันอันตรายจากการขาดเลือดได้ โดยร้อยละ30ของvilli ที่สูญเสียการทำหน้าที่ไปยังคงทำให้รกทำงานอยู่ได้โดยไม่ส่งผลกระทบกับทารก แต่หากมีการสูญเสียที่มากกว่านั้นอาจส่งผลต่อการเจริญเติบโตของทารกได้ ความผิดปกติที่เกิดขึ้นมักตรวจเจอในรกครบกำหนดที่ปกติ รอยโรคที่รกที่เป็นสาเหตุทำให้เกิดความผิดปกติของ placental perfusion สามารถเห็นได้ด้วยตาเปล่าจากการตรวจรกหรือจากการตรวจด้วยการ ultrasound เว้นแต่รอยโรคนั้นมีขนาดเล็ก การตรวจด้วยเครื่องultrasound ในหลายๆรอยโรคจะพบเป็น foal sonolucency ในรก

รูปที่ 9 แสดงตำแหน่งการเกิดรอยโรคทางด้านมารดาและทารกที่รบกวนระบบไหลเวียนเลือดของรก(2)

Maternal blood flow disruption

Subchorionic fibrin depositionสาเหตุเกิดจากการไหลเวียนเลือดของมารดาในintervillous spaceช้า ทำให้เกิดการสะสมของfibrin โดยตำแหน่งที่มักเกิดการไหลเวียนของเลือดที่ช้าคือบริเวณ subchorion รอยโรคจะตรวจพบมีลักษณะแผ่นสีขาวหรือเหลืองอยู่ที่รกด้านทารก

Perivillous fibrin depositionสาเหตุเกิดจากการหยุดไหลเวียนเลือดของมารดารอบๆ villus ทำให้เกิดมีการสะสมของfibrin นำไปสู่การลดลงการแลกเปลี่ยนออกซิเจน และการตายของsyncytiotrophoblast ตรวจรอยโรคจะเห็นเป็นก้อนๆเล็กๆสีขาวเหลือง(nodule) ซึ่งอาจจะพบได้เป็นปกติในรกที่มีอายุมาก

รูปที่ 11 Perivillous fibrin deposition(1)

Maternal floor infarction เป็นความผิดปกติ perivillous fibrin depositionที่ผิดแปลกไปโดยจะพบว่า ที่ชั้น basal cell จะพบชั้น fibrinoidหนาตัวขึ้น ตววจดูรอยโรคจะพบลักษณะผิวลักษณะเป็นลูกฟูก หนา สีขาว สาเหตุยังไม่ทราบแน่ชัดแต่พบว่าบางเคสเกิดขึ้นพร้อมกับมารดาที่เป็น maternal lupus anticoagulantและthrombophilias รอยโรคอาจส่งผลต่อการตั้งครรภ์ คือเกิด ภาวะแท้ง, ทารกโตช้าในครรภ์ การคลอดก่อนกำหนด และทารกตายในครรภ์

รูปที่ 12 Maternal floor infarction

(http://path.upmc.edu/cases/case224.html)

Intervillous thrombus เป็นการสะสมของเลือดแม่ที่แข็งตัวบริเวณ intervillousspace ผสมกับเลือดลูกจากการแตกของvillus การตรวจรกจะพบลักษณะ collectionกลมหรือรีขนาดแตกต่างกันไปจนพบขนาดหลายเซนติเมตรได้ อาจเห็นเป็นสีแดงหากเป็นรอยโรคเกิดใหม่ หรือเห็นเป็นสีขาวเหลืองหากเป็นรอยโรคที่เกิดนานแล้ว โดยรอยโรคนี้สามารถพบได้บ่อย และพบว่าไม่สัมพันธ์กับการเกิดผลกระทบตามมาต่อทารกในครรภ์

Infarction Chorionic villi จะได้รับออกซิเจนเพียงจากการไหลเวียนเลือดของมารดาที่มาเลี้ยงที่intervillous spaceการลดหรือขาดเลือดไปเลี้ยง ทำให้เกิดการตายของvillusกลุ่มนั้นๆ ซึ่งรอยโรคนี้สามารถพบได้บ่อยในรกของครรภ์ที่ครบกำหนดและปกติหากพบเพียงเล็กน้อย แต่หากพบว่ามีรอยโรคจำนวนมากอาจทำให้เกิด placental insufficiency ได้

รูปที่ 13 Infarction chorionic villi , acute (ซ้าย), chronic (ขวา)(1)

Hematoma การเกิดก้อนเลือดที่รกสามารถเกิดได้หลายตำแหน่งที่ส่งผลต่อ Placental perfusion ฝั่งมารดา เช่น retroplacenta hematoma ,marginal hematoma ,subchorial thrombosis ,subamnionic hematoma การตรวจด้วยเครื่องultrasound จะพบการสะสมของของเหลวเป็น crescent shape โดยลักษณะของเหลวที่ตรวจพบ เป็น hyperechoic หากมีเลือดออกในสัปดาห์แรก ,hypoechoic หากมีเลือดออกในช่วง1-2สัปดาห์ และ anechoic หลังจากเลือดออก2สัปดาห์ไปแล้ว โดยปกติแล้ว subchorionic hematomasส่วนใหญ่ตรวจพบได้จากเครื่องUltrasound มักมีขนาดเล็กและไม่พบว่าส่งผลกระทบต่อทารกในครรภ์ แต่retroplacenta hematoma ,marginal hematoma,subchorialcollection หากมีปริมาณมากจะสัมพันธ์กับการเกิดการแท้ง รกลอกตัวก่อนกำหนด ทารกโตช้าในครรภ์ การคลอดก่อนกำหนด และรกเกาะแน่น

รูปที่ 14 Retroplacenta hematoma(1)

Fetal blood flow disruption

รอยโรคที่รกที่เกิดมาจากการขัดขวางการไหลเวียนเลือดของทารก

Fetal thrombotic vasculopath เลือดที่มีออกซิเจนต่ำถูกส่งออกมาทาง umbilical artery ไปยัง villi หากเกิดมีลิ่มเลือดทำให้เกิดการอุดตันของ villi ส่งผลให้ส่วนของ villi ที่อยู่ต่ำกว่าจุดที่มีการอุดตันขาดเลือดและสูญเสียการทำงานไป การพบลิ่มเลือดอุดตันเช่นนี้สามารถพบได้ปริมาณเล็กน้อยเป็นปกติ ในรกที่เจริญเต็มที่แล้ว

Subamnionic hematoma มักพบได้บ่อยในช่วงที่ 3 ของระยะคลอด(3rd stage labor)ขณะทำการดึงสายสะดือ(cord traction)แล้วเกิดการฉีกขาดของเส้นเลือด ในรอยโรคที่เกิดมานาน อาจเป็นสาเหตุของการเกิด fetomaternal hemorrhage หรือ ทารกโตช้าในครรภ์ได้ การวินิจฉัยอาจสับสนกับ placental mass อื่นๆได้เช่น chorioangioma การใช้ doppler สามารถช่วยแยก placental mass ออกจาก hematoma ได้ โดยในhematomas จะไม่พบว่ามี flowของเลือดภายในก้อน

รูปที่ 15 Ultrasound แสดง subamnionic hematoma

(http://www.fetalultrasound.com/online/text/33-013.htm)

Placental calcification(Calcium speckling)

รกปกติสามารถเห็นการสะสมของแคลเซียมได้ ส่วนใหญ่จะมีการสะสมที่บริเวณ basal plate การสะสมของแคลเซียมมีมากขึ้นเมื่ออายุครรภ์เพิ่มขึ้น และสัมพันธ์กับมารดาที่ยังไม่เคยมีบุตรมาก่อน สูบบุหรี่ เศรษฐานะดี และระดับแคลเซียมในเลือดที่สูง การพบการสะสมของแคลเซียมตั้งแต่ช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ถือเป็นความผิดปกติ บ่อยครั้งเกิดจาก placental infarction หรือ perivillous fibrin depositionหลายการศึกษาพบว่าสัมพันธ์กับการเกิดผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ที่ไม่ดี เช่น ทารกเติบโตช้าในครรภ์ ,fetal distress(5)การสะสมของแคลเซียมดังกล่าวสามารถตรวจได้จากการทำultrasound โดยแบ่งเกรดเป็น 4 ระดับ 0ถึง3 ตามปริมาณการสะสมของแคลเซียม แต่อย่างไรก็ตาม การแบ่งเกรดการสะสมของแคลเซียมพบว่าไม่ได้ช่วยทำนายผลลัพธ์ของทารก

Placental Tumor

Chorioangiomas (Placental hemangiomas) เป็น tumorชนิดที่พบได้บ่อยที่เกิดที่รก อุบัติการณ์เกิดประมาณ 1: 8,000-50,000 มักพบเป็นก้อนเดี่ยว แต่ในบางครั้งก็พบว่ามีหลายก้อนได้ ขนาดก้อนแตกต่างกันออกไปตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตรจนไปถึงขนาดใหญ่ ก้อนขนาดใหญ่เห็นได้โดยจะเป็นก้อนโป่งยื่นออกมาบริเวณผิวรกด้านทารก ส่วนน้อยพบที่รกด้านมารดาหรือบนเยื่อหุ้มทารก ลักษณะก้อนกลมรีที่มีcapsuleหุ้ม สีแดงม่วง ผิวเรียบมันวาว บางครั้งอาจเห็นเป็นรูปร่างตะปุ่มตะป่ำ(bosselated)ได้ผิวหน้าตัดก้อนอาจเห็นเป็นสีน้ำตาลเหลืองหรือสีแทน ผิวเรียบละเอียดกว่าเนื้อรกปกติตรวจด้วยเครื่องdopplerultrasound จะพบ blood flow ในก้อน เมื่อตรวจดูด้วยกล้องจุลทัศน์จะพบเส้นเลือดจำนวนมากรวมกันอยู่อย่างหลวมๆ รอบๆหลอดเลือดอาจพบ fibroblasts,macrophages และfibrous tissueเล็กน้อย

ความสำคัญทางคลินิก ก้อนขนาดเล็กส่วนใหญ่ไม่พบว่ามีผลกระทบต่อการตั้งครรภ์ แต่ก้อนที่มีขนาดใหญ่ โดยขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางก้อนมากกว่า 5 ซม.อาจสัมพันธ์กับการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่อการตั้งครรภ์ได้เช่น

• Fetal anemia และ fetal hydrop จากการมี arterovenous shunting ในplacenta เป็นสาเหตุทำให้เกิด ภาวะซีดของทารกในครรภ์ หากมีความรุนแรงอาจทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำ(fetal hydrop)ได้
• Polyhydramnios มีรายงานว่าก้อนที่มีขนาดใหญ่กว่าไข่ไก่พบภาวะ polyhydramnios ร้อยละ48.7 แต่ก้อนขนาดเล็กก็สามารถพบได้เช่นกัน ประมาณร้อยละ 11 แต่พบว่าก้อนที่มีขนาดใหญ่มากจะไม่พบว่าเกิดภาวะ polyhydramnios สาเหตุการเกิดยังไม่แน่ชัด แต่มีทฤษฏีต่างๆพยายามอธิบายการเกิด เช่น น้ำคร่ำที่มากขึ้นเกิดจากก้อนไปกดumbilical veins ,เป็นส่วนของ transudate จากเส้นเลือดที่มีปริมาณเพิ่มมากขึ้นที่ก้อนบนด้านของทารก หรือมีการขับปัสสาวะของทารกในครรภ์ที่เพิ่มมากขึ้นจากของเสียที่สะสมมากขึ้น
• Hemorrhage
• Preterm labor
• เกิดภาวะแทรกซ้อนช่วงคลอด โดยปกติplacental hemangiomasมักจะคลอดออกมาพร้อมรก แต่ในรายที่มีก้อนใหญ่มากอาจทำให้ไม่สามารถคลอดรกออกทางช่องคลอดได้ มีรายงานพบว่าhemangiomas อาจจะหลุดแยกออกจากรก ในช่วงก่อนคลอดทารก หรือช่วงรอคลอดรกได้ ทำให้ก้อนอาจข้างอยู่ในโพรงมดลูก เป็นผลทำให้เกิด subinvolutionของมดลูก หรือ ตกเลือดหลังคลอดได้

การรักษาจะรักษาในรายที่มีก้อนขนาดใหญ่ โดยทำ occlusion หรือ ablation เพื่อลดหรือหยุดเลือดที่เข้ามาในก้อนhemangiomas

Placental teratoma พบได้น้อยมาก มีรายงานเพียงไม่กี่เคส และพบว่าไม่มีความสำคัญทางคลินิค placental teratomaมักพบบริเวณ amnion และ chorion ที่รกด้านรก ลักษณะเป็นก้อนกลมรีผิวเรียบ ขนาดที่มีรายงานประมาณ2.5-7.5 ซม. มีเส้นเลือดที่เป็นแขนงของ fetal artery มาเลี้ยงก้อน เมื่อนำมาตรวจด้วยกล้องจุลทัศน์จะพบมีลักษณะเหมือนกับ mature teratoma

Placental metastases from maternal neoplasms พบได้น้อยมาก โดยจะลุกลามมาทางหลอดเลือดมาอยู่ที่ intervillous space มะเร็งที่พบว่ามีการลุกลามมาที่รกได้บ่อยได้แก่ melamona ,breast cancer,leukemia และ lymphoma

ความผิดปกติของสายสะดือ (Abnormalities of the umbilical cord)

ความยาวและความหนาสายสะดือผิดปกติ(Abnormal length and diameter of the cord)

ความยาวของสายสะดือปกติเท่ากับ 40 –70 ซม.โดยวัดตลอดความยาวของสายสะดือตั้งแต่จุดเกาะที่รกจนถึงจุดเกาะที่ทารก และควรวัดทันที่หลังรกคลอดและบันทึกไว้ เนื่องจากการส่งตรวจหรือการปล่อยทิ้งไว้ในช่วงไม่กี่ชั่วโมงหลังคลอดจะทำให้วัดสายสะดือได้สั้นกว่าปกติถึง 7 ซม. การวินิจฉัยว่าสายสะดือสั้นผิดปกติคือมีความยาวน้อยกว่า 32ซม. และสายสะดือยาวผิดปกติคือมีความยาวมากกว่า 100 ซม. ปัจจุบันยังไม่ทราบปัจจัยที่มาควบคุมความยาวของสายสะดือ แต่มีรายงานว่าความยาวสายสะดือนั้นสัมพันธ์กับการเคลื่อนไหวของทารก ในทารกที่มีการเคลื่อนไหวน้อยจากการมีข้อจำกัดเช่น มีamniotic bands,skeletal dysplasia,uterine malformation และ oligohydramnios สัมพันธ์กับการเกิดสายสะดือที่สั้น ภาวะสายสะดือสั้นอาจสัมพันธ์กับการเกิดทารกเติบโตช้าในครรภ์ ความพิการแต่กำเนิด ,intrapartum distress และเพิ่มความเสี่ยงต่อการตายของทารก 2 เท่า ในภาวะที่มีสายสะดือยาวผิดปกติ สัมพันธ์กับการเกิดการพันของสายสะดือ(cord entanglement)หรือสายสะดือย้อย(prolapsed cord) อย่างไรก็ตามการประเมินความยาวสายสะดือทำได้ยาก การใช้ความหนาของสายสะดือ ปกติสายสะดือที่เล็กสัมพันธ์กับการเกิด ทารกเติบโตช้าและสายสะดือขนาดใหญ่สัมพันธ์กับทารกตัวโต

ความผิดปกติของการบิดของสายสะดือ (Abnormal coiling of thecord)

สายสะดือจะมีการบิดหมุนเป็นปกติอยู่แล้ว แต่ไม่ทราบว่าเกิดจากสาเหตุใด การบิดหมุนของสายสะดือนั้นมีประโยชน์คือช่วยป้องกันการกด การพับงอ การบิดขั้ว เพื่อป้องกันการขัดขวางการไหลเวียนเลือดของสายสะดือ สายสะดือปกติส่วนใหญ่จะมีการบิดหมุนไปทางด้านซ้าย เฉลี่ยประมาณ 3รอบครึ่ง แต่หากพบว่ามีการบิดหมุนไปทางด้านขวาก็ไม่พบว่ามีความสำคัญทางคลินิคแต่อย่างใด(6) จำนวนของ coiling นิยมบอกเป็น Umbilical cord coiling index หาได้จากจำนวนรอบของการบิดหมุนที่สมบูรณ์(number of complete coiling) ต่อ ความยาวของสายสะดือเป็นเซนติเมตร มีเฉลี่ยประมาณ 0.2 ในช่วงหลังคลอด (0.4 ในช่วงantepartumที่ได้จากการตรวจด้วยเครื่องultrasound) หากพบว่า Umbilical cord coiling index มีค่า น้อยกว่า0.1 หรือมากกว่า 0.3 มักมีนัยสำคัญต่อการเกิดผลต่อทารกในที่ไม่ดี ในรายที่พบว่ามีการบิดหมุนน้อย(hypocoiling)หรือไม่มีการบิดหมุนของสายสะดือ สัมพันธ์กับการตายของทารกในครรภ์ ทารกเติบโตช้าในครรภ์ intrapartum fetal acidosisและมีรายงานการพบร่วมกับทารกที่เป็นtrisomyและ single umbilical artery(7)

ความผิดปกติของจำนวนเส้นเลือดในสายสะดือ (Abnormal of the umbilical vesselnumber)

เส้นเลือดแดงสายสะดือหายไป 1 เส้น (Single umbilical artery) สาเหตุเชื่อว่าเกิด primary aplasia หรือ secondaryatrophy ของเส้นเลือดที่หายไป อุบัติการณ์เกิดประมาณร้อยละ0.63 ของทารกที่รอดชีวิต ร้อยละ1.92ของการเสียชีวิตทารกในครรภ์ และร้อยละ 3 ของทารกฝาแฝด ตรวจนับเส้นเลือดในสายสะดือ ทำได้โดยการตัดสายสะดือบริเวณห่างจากจุดเกาะที่รก 2-4 ซม.พบว่ามีรายงานการรวมกันของเส้น umbilical artery ทั้งสองเส้นบริเวณสายสะดือส่วนล่างที่ใกล้รกเป็น single umbilical arteryได้(8) ความสำคัญทางคลินิกพบว่า ในรายที่มี single umbilical arteryเพียงอย่างเดียวไม่พบความความพิการอื่นๆ พบว่าไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อ fetal aneuploidy แต่หากพบว่ามีความพิการของทารกร่วมด้วย ความเสี่ยงต่อการเกิด fetal aneuploidy จะเพิ่มขึ้นมากซึ่งแนะนำให้ตรวจด้วยการเจาะน้ำคร่ำเพื่อวินิจฉัยต่อไป ความพิการที่พบบ่อยและสัมพันธ์กับการเกิดsingle umbilical artery คือ ระบบหัวใจและหลอดเลือด(cardiovascular)กับ ทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์(genitourinary ) และมีรายงานบางการศึกษาพบว่าsingle umbilical arteryสัมพันธ์กับการเกิด ทารกเติบโตช้าในครรภ์

เส้นเลือดสายสะดือเกิน (Supernumary umbilical vessel ) โดยมีจำนวนของ artery หรือ vein ที่เกิดก็ได้ มีรายงานอุบัติการณ์การเกิดมากกว่า single umbilical artery ประมาณร้อยละ 1.7-5 แต่ไม่มีรายงานว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดความพิการแต่กำเนิด ส่วนใหญ่พบว่าเป็นเส้นเลือดแขนงเล็กๆสัมพันธ์กับการคงอยู่ของ vitelline หรือ Right umbilical vein

Remnants

Remnantsที่สามารถพบได้ได้แก่ vitelline duct, allantoic duct และ embryonic vessel ซึ่งพบว่าไม่มีความสัมพันธ์กับการความพิการแต่กำเนิดหรือภาวะแทรกซ้อนต่อทารกขณะตั้งครรภ์

Cysts

สามารถเกิดขึ้นได้ตลอดแนวของความยาวสายสะดือ แบ่งออกเป็น2ชนิดคือ true cyst คือถุงน้ำที่เกิดจากremnants ของ allantoic duct หรือ vitelline ที่มีเยื่อบุภายใน เกิดขึ้นบริเวณให้จุดที่สายสะดือเกาะกับรก และ pseudocysts(false cyst)จะพบได้บ่อยกว่าเกิดจาก

การสะลายตัวของ Wharton jelly จึงสามารถพบได้ตลอดความยาวสายสะดึอ การเกิด ถุงน้ำก้อนเดี่ยวในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์มักพบว่ายุบหายเองได้ รายที่มีถุงน้ำหลายถุงอาจเกิดการแท้งหรือ fetal aneuploidy และในรายที่ถุงน้ำคงอยู่ไม่ยุบหายไป พบว่าเพิ่มความเสี่ยงการเกิดทารกพิการ และความผิดปกติของโครโมโซม

รูปที่ 17 cyst เกิดจากremnants ของ allantoic duct

(www.rrnursingschool.biz/newborns/the-placenta-its-membranes-and-the-umbilical-cord.html)

Absence of periarterial Wharton’s jelly (Furcate cord)

สายสะดือปกติจะมีเนื่อเยื่อเกี่ยวพันห่อหุ้มเส้นเลือดในสายสะดืออยู่ เปน loose gelatinous tissue เรียกกว่า Wharton’s jelly ลักษณะ สีขาวขุ่นผิวเรียบเงา ภาวะที่ไม่พบ Wharton’s jellyรอบ umbilical artery พบได้น้อยมากเสี่ยงต่อการถูกกด การบิดขั้ว และการเกิดลิ่มเลือดอุตตันของเส้นเลือดได้ และพบว่ามีความสัมพันธ์กับการเสียชีวิตของทารกหลังคลอด(9)

รูปที่ 18 Absence of periarterial Wharton’s jelly(9)

Abnormalities of insertion

โดยปกติแล้วจุดเกาะของสายสะดือที่ placental disc จะเกาะตรงกลาง(central cord insertion)แต่อาจพบว่ามีการเกาะที่ตำแหน่งอื่นๆที่ไม่ใช่จุดกึ่งกลางได้เช่น eccentric,marginal หรือ velamentous insertions สาเหตุเกิดจากความผิดปกติของการฝังตัวของตัวอ่อน โดยไม่เอา embryonic pole ฝังลงไปคือเอียงไปข้างใดข้างหนึ่ง ส่วนของ bodystalk ก็จะเลื่อนออกไปทางขอบด้านใดด้านหนึ่งของ chorion frondosum อาจทำให้เกิดeccentric หรือmarginalinsertionได้ ในกรณีที่หันเอาด้าน embryonic pole อยู่ด้านนอก body stalk จะไปติดกับ chorion tissue ที่จะกลายเป็น chorion leave ส่วนที่body stalkเกาะไม่ตรงกับchorion frondosum จึงกลายเป็น membranous insertion หรือ velamentous insertion

รูปที่ 19 แสดงตัวอย่างประกอบตำแหน่งจุดเกาะของสายสะดือ(1)

Eccentric insertion จริงๆแล้ว Eccentric insertion ตามรายงานพบว่ามีมากกว่า central insertion โดยเกิดขึ้นประมาณร้อยละ 48-75 ไม่พบว่ามีความสำคัญทางคลินิคแต่อย่างไร

Marginal insertion (Battledore placenta) คือสายสะดือเกาะที่ขอบรกพอดี มีอุบัติการณ์การเกิดน้อย มีรายงานพบได้ร้อยละ2 -9พบได้บ่อยในครรภแฝดโดยเฉพาะครรภ์ที่ใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธ์มีความสัมพันธ์ทางคลินิคคือพบว่ากว่าร้อยละ70 ของ marginal insertion ทำให้เกิดการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดได้ แต่ไม่สัมพันธ์กับการเกิดทารกโตช้าในครรภ์ ในช่วงคลอดรกอาจเกิดปัญหาขึ้นได้ในช่วงที่ดึงคลอดรก

Velamentous insertion เกิดจากเส้นเลือดของสายสะดือแตกสาขาออกไปก่อนที่จะเกาะกับรก หรือเส้นเลือดต่างๆมารวมกันเป็นสายสะดือนอกรกที่เยื่อหุ้มทารก พบได้ประมาณร้อยละ 1 พบได้บ่อยในรายที่เป็นรกเกาะต่ำ(placenta previa)และการตั้งครรภ์แฝดการเกาะของสายสะดือเช่นนี้ทำให้เสี่ยงต่อการถูกกดเส้นเลือดได้ง่าย อาจทำให้เกิดfetal hypoperfusion หรือ acidemia ได้ การวินิจฉัยก่อนคลอดสามารถตรวจได้จากการทำultrasound จะพบลักษณะเส้นเสือดของสายสะดือที่เป็น velamentous insertion ทอดไปตามผนังของมดลูกของที่จะเข้าplacental disc

รูปที่ 20 Velamentous insertion(2)

ความสำคัญทางคลินิก พบว่ามีอันตรายมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่มี velamentous insertionที่ผิดแปลกออกไปเช่น มีส่วนของเส้นเสือดที่เกาะต่ำ(Vasa previa)ทอดผ่านปากมดลูก หรือ ส่วนนำของเด็ก ทำให้เสี่ยงมากต่อการถูกกด การฉีกขาดของเส้นเลือด อาจทำให้เลือดของทารกออกอย่างรวดเร็ว ทำให้ทารกเสียชีวิตได้ หากพบภาวะนี้แนะนำให้ผ่าตัดคลอดตั้งแต่อายุครรภ์ 34-35 สัปดาห์

ปมสายสะดือ (Knotof umbilical cord)

1. ปมเทียม (False knot) เกิดจากเส้นเสือดในสายสะดือขดงอโป่งพอง หรือการที่มี Wharton’s jellyมากเฉพาะที่ซึ่งไม่มีอันตรายต่อทารก
2. ปมจริง (True knot) เป็นภาวะที่สายสะดือผูกกันเป็นปมอย่างแท้จริง สาเหตุเกิดจากการดิ้นของทารก พบได้ประมาณร้อยละ 1 ของการทารกเกิด พบได้บ่อยในการตั้งครรภ์แฝดชนิดmonochorion monoamnion twins หากพบในครรภ์เดี่ยวพบว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการตายของทารกในครรภ์ 4-10 เท่าหลังคลอดควรส่งตรวจกับพยาธิแพทย์เพื่อตรวจการลักษณะinflammation,necrosis หรือ thrombosis ในเส้นเลือด

สายสะดือตีบ (Strictures of umbilical cord)

คือจุดที่มีการตีบของสายสะดือ ส่วนมากมักเกิดบริเวณใกล้กับจุดเกาะของสายสะดือกับทารก ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบว่า มีการหายไปของ Wharton’s jelly และมีการตีบ(stenosisหรือobliteration)ของเส้นเลือดสายสะดือ การเกิดการตีบของสายสะดือส่วนใหญ่พบว่าเด็กเสียชีวิตสาเหตุเชื่อว่าเกิดมาจากการบิดหมุน(torsion) ของสายสะดือ

สายสะดือบวม (Edema of the umbilical cord)

การบวมของสายสะดือสามารถพบได้ประมาณร้อยละ 10 ของการคลอด และอาจสัมพันธ์กับการเกิด respiratory distress ในทารกแรกเกิด หากพบว่าสายสะดือมีลักษณะบวมมากและพบใกล้บริเวณสายสะดือที่อยู่ติดทารก อาจเกิดจากการมีปัสสาวะไหลย้อยออกมา(retrograde urination)เข้าไปในสายสะดือ จึงควรนึกถึงภาวะ patent urachus ไว้ด้วย(10)

รูปที่ 22 สายสะดือบวม(10)

Vascular lesion

Hematoma การเกิดก้อนเลือดที่สายสะดือ พบได้ไม่บ่อยนัก แต่พบว่ามีความสัมพันธ์กับการตายของทารกสาเหตุอาจเกิดจากการทำหัตถการเช่น การเจาะสายสะดือ ผลข้างเคียงจากการเจาะตรวจน้ำคร่ำ,aneurysm หรือการอักเสบของสายสะดือ(funisitis) สามารถพบได้หลายขนาด ตั้งแต่ความยาว 4-40 ซม. มีรายงานการตรวจพบว่าก้อนเลือดสามารถเกิดขึ้นได้ตลอดความยาวของสายสะดือด้วย การเกิดก้อนเลือดในสายสะดืออาจทำให้กดเส้นเลือดสายสะดือได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีหลักฐานรายงานถึงความสัมพันธ์ระหว่างขนาดของก้อนเลือดและความเสี่ยงต่อการตายของทารก ในบางครั้งการเกิดก้อนเลือดที่สายสะดืออาจเกิดขึ้นในช่วงของการทำคลอดรกโดยการดึงสายสะดือทำให้เกิดการฉีกขาดของเส้นเลือดได้ มักเกิดที่บริเวณที่หนีบสายสะดือหรือ จุดเกาะที่ placental discได้

รูปที่ 23 Hematoma of cord(10)

Thrombosis of umbilical vesselsการเกิดลิ่มเลือดอุตตันเส้นเลือดสายสะดือขณะที่อยู่ในครรภ์ มีรายงานการเกิดน้อย ประมาณร้อยละ 0.07 -0.1 โดยพบว่า เป็นการเกิดในเส้นเลือด vein ร้อยละ70 เกิดในเส้นเลือด artery ร้อยละ10 และเกิดในทั้งเส้นเลือดveinและartery ร้อยละ20 การเกิดลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดartery พบว่าเกิดอัตราการตาย(morbidity and mortality) ที่สูงกว่า โดยสัมพันธ์กับ การเกิดทารกโตช้าในครรภ์ ,fetal acidosisและการตายของทารกในครรภ์

ความผิดปกติของเยื่อหุ้มทารก (Abnormalities of the membranes)

Meconium stain

ทำให้เห็น เยื่อหุ้มทารกเป็นสีเขียวเหลืองของขี้เทา เกิดจากการที่เด็กถ่ายขี้เทาออกมาก่อนคลอด 1-3 ชั่วโมง

Amnion nodosum

เป็น multiple small nodule ที่เกิดบนพิวของ amnion หากตรวจดูด้วยตาเปล่าจะเห็นเป็นก้อนกลมรีขนาดเล็กๆนูนขึ้นมา ขนาดตั้งแต่ 1-5มม. สีเขียวเหลืองผิวมันวาว พบว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดน้ำคร่ำน้อย(oligohydramnios)และความพิการแต่กำเนิด

เอกสารอ้างอิง

1. Fox H, Sebire NJ. Pathology of the placenta. 3rd ed. Philadelphia, PA: W.B. Saunders; 2007.
2. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Williams obstetrics. 24th edition. McGraw-Hill: New York, 2014:116-126.
3. ธีระ ทองสง และคณะ. รกเเละเยื่อหุ้มเด็ก: สูติศาสตร์. ฉบับที่ 5. บริษัทลักษมีรุ่ง: กรุงเทพ, 2555 :27-42.
4. Baergen RN, Benirschke K. Manual of Benirschke and Kaufmann’s Pathology of the human placenta. New York: Springer,2005.
5. Chen KH, Chen LR, Lee YH. Exploring the relationship between preterm placental calcification and adverse maternal and fetal outcome. Ultrasound in obstetrics & gynecology : the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2011;37(3):328-34.
6. Kalish RB, Hunter T, Sharma G, Baergen RN. Clinical significance of the umbilical cord twist. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;189(3):736-9.
7. de Laat MW, Franx A, Bots ML, Visser GH, Nikkels PG. Umbilical coiling index in normal and complicated pregnancies. Obstetrics and gynecology. 2006;107(5):1049-55.
8. Fujikura T. Fused umbilical arteries near placental cord insertion. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;188(3):765-7.
9. Kulkarni ML, Matadh PS, Ashok C, Pradeep N, Avinash T, Kulkarni AM. Absence of Wharton’s jelly around the umbilical arteries. Indian journal of pediatrics. 2007;74(8):787-9.
10. Reichert RA. Diagnostic gynecologic and obstetric pathology : an atlas and text. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2012.