Residents: Topic Review

ภาวะโลหิตจางในสตรีตั้งครรภ์

พญ. ชลธิชา ตานา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. นพ. ชเนนทร์ วนาภิรักษ์

บทนำ

ภาวะโลหิตจาง ถือเป็นความผิดปกติทางระบบเลือดที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรีตั้งครรภ์ โดยมีอุบัติการณ์เฉลี่ยร้อยละ 42 ของการตั้งครรภ์ แต่ในประเทศที่กำลังพัฒนาพบความชุกมากถึงร้อยละ 35-75 และจะมีความรุนแรงที่มากขึ้นดังมีรายงานการเสียชีวิตของมารดาสัมพันธ์กับภาวะโลหิตจางถึงร้อยละ 20 โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแถบแอฟริกา และเอเชียตอนใต้(1) โดยสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดเกิดจาก ภาวะขาดธาตุเหล็ก สถานการณ์ภาวะโลหิตจางของสตรีตั้งครรภ์ไทยจากรายงานของกรมอนามัย พบว่ามีแนวโน้มสูงขึ้นทุกปี ร้อยละ 20-30(2)

คำจำกัดความ

ตามข้อกําหนดขององค์การอนามัยโลกภาวะโลหิตจางระหว่างการตั้งครรภ์ ถือเอาที่ระดับ Hb ต่ำกว่า 11 g/dl(1) ส่วน CDC แนะนำให้ถือ Hb หรือ Hct ที่ต่ำกว่าเปอร์เซนไตล์ที่ 5 ของแต่ละอายุครรภ์ คือ ในไตรมาสที่หนึ่งและสาม Hb ต่ำกว่า 11 g/dl Hct ต่ำกว่า 33% และHb ต่ำกว่า 10.5 g/dl Hct ต่ำกว่า 32% ในไตรมาสที่สอง)(2)

ในช่วงตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงสรีรวิทยาของระบบโลหิต โดยในครรภ์เดี่ยวจะมีการเพิ่มปริมาณเลือดทั้งหมดประมาณ ร้อยละ 50 (1000 ml) โดยปริมาณเม็ดเลือดแดงเพิ่มขึ้นประมาณ ร้อยละ 25 (300 ml) ซึ่งการที่มีปริมาณพลาสมาเพิ่มขึ้นในอัตราส่วนที่มากกว่า ทำให้เกิดภาวะ hemodilution ซึ่งไม่ใช่ภาวะโลหิตจางที่แท้จริง และ Hb มักไม่ต่ำกว่า 10 g/dl(3)

ผลของภาวะโลหิตจางต่อการตั้งครรภ์

ผลต่อมารดา

• การทำงานของหับใจหนักขึ้น เพิ่มความเสี่ยง heart failure
• โอกาสติดเชื้อต่าง ๆ ง่ายขึ้น
• ช่วงการคลอดและหลังคลอดมีผลกระทบซ้ำเติมต่อมารดาจากการเสียเลือด ทำให้เกิดจากวะช็อก หรือ heart failure ได้
• สัมพันธ์กับการเกิดภาวะซึมเศร้าหลังคลอด (postpartum depression)

ผลต่อทารก

• บางสาเหตุสามารถถ่ายทอดความเสี่ยงไปยังทารกได้ เช่น ธาลัสซีเมีย
• ทารกน้ำหนักน้อยกว่าปกติ หรือทารกโตช้าในครรภ์ เพิ่มอัตราการตายปริกำเนิด และการคลอดก่อนกำหนด
• มีเหล็กสะสมน้อยกว่าปกติ หากไม่ได้รับธาตุเหล็กเสริมหลังคลอด จะมีพัฒนาการและเจริญเติบโตของสมองที่ช้ากว่าเด็กทั่วไป(4)

สาเหตุของภาวะโลหิตจางในสตรีตั้งครรภ์

ความผิดปกติตั้งแต่กำเนิด(hereditary)

• ความผิดปกติของฮีโมโกลบิน เช่น ธาลัสซีเมีย Sickle cell disease
• Hereditary hemolytic anemia เช่น G6PD deficiency

ความผิดปกติที่เกิดขึ้นภายหลัง(acquired)

• การขาดสารอาหาร เช่น ธาตุเหล็ก โฟเลต หรือวิตามินบี12
• การเสียเลือดออกจากร่างกาย เช่น การตกเลือดก่อนคลอด การมีพยาธิปากขอ
• ภาวะโรคเรื้อรัง เช่น มะเร็ง โรคไตวายเรื้อรัง
• Acquired hemolytic anemia เช่น autoimmune hemolytic anemia(AIHA), Paroxysmal Nocturnal hemoglobinuria
• Aplastic anemia

1. ภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก Iron deficiency anemia

โลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กเป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะโลหิตจางในสตรีตั้งครรภ์ เกือบร้อยละ 80 (3) ซึ่งส่วนใหญ่เกิดจากการได้รับธาตุเหล็กไม่เพียงพอต่อความต้องการที่สูงขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์

พยาธิสรีรวิทยา

ความต้องการธาตุเหล็กต่อการตั้งครรภ์ ประมาณ 1000 mg โดย 500 mg สำหรับสร้างเม็ดเลือดแดงที่จะเพิ่มขึ้น 450 ml (1 ml ของเม็ดเลือดแดง ใช้เหล็ก 1.1 mg ในการสร้าง) , 300 mg ให้ทารกและรก , 200 mg สูญเสียไปตาม normal excreation หลักๆคือ GI tract ดังนั้นโดยเฉลี่ยความต้องการธาตุเหล็กประมาณวันละ 6-7 mg ซึ่ง iron storage ในร่างกายมักจะไม่เพียงพอจำเป็นต้องได้รับธาตุเหล็กเสริม และหากได้รับไม่เพียงพอก็อาจเกิดภาวะโลหิตจางในแม่ได้ แต่ทารกจะไม่เกิดโลหิตจางเนื่องจากรกมีความสามารถในการขนส่งธาตุเหล็กไปให้ทารกได้อย่างมีประสิทธิภาพถึงแม้ว่า iron storage ในแม่จะไม่เพียงพอก็ตาม

โรคโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กแบ่งออกเป็น 3 ระยะ ตามลำดับดังนี้

1. Iron stores depletion : เมื่อร่างกายได้รับธาตุเหล็กจากอาหารไม่เพียงพอกับความต้องการธาตุเหล็ก หรือการสูญเสียธาตุเหล็กที่เพิ่มขึ้น ร่างกายจะนำธาตุเหล็กจากแหล่งสะสมในรูป ferritin ที่ไขกระดูก ตับ ม้าม มาใช้ โดยจะวินิจฉัยได้จากการตรวจระดับ ferritin ในไขกระดูกแต่เป็นวิธีการที่รุกล้ำและราคาแพง จึงนิยมตรวจ serum ferritin แทน
2. Iron deficiency erythropoiesis : เมื่อธาตุเหล็กสะสมหมดสิ้นลง ปริมาณเหล็กในเลือดเริ่มลดลง ร่างกายตอบสนองโดยกระตุ้นการสร้างโปรตีนที่จับกับเหล็ก (transferrin) ทำให้วิสัยสามารถในการจับเหล็ก (total iron binding capacity: TIBC) เพิ่มขึ้นความอิ่มตัวของทรานสเฟอริน (transferrin saturation) ลดลง
3. Iron deficiency anemia : เป็นระยะที่ธาตุเหล็กเหลือไม่เพียงพอต่อการสร้างเม็ดเลือดแดง จนเกิดภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก จะตรวจพบ Hb ตํ่าลง เม็ดเลือดแดงตัวเล็กและติดสีจาง hypochromic-microcytic RBCs จาก peripheral blood smear ค่าดัชนีของเม็ดเลือด เช่น MCV, MCH, MCHC ต่ำกว่าเกณฑ์

แนวทางการวินิจฉัย

• สตรีตั้งครรภ์ทุกรายควรได้รับการตรวจคัดกรองหาภาวะโลหิตจาง ตั้งแต่ครั้งแรกที่มาฝากครรภ์
• หากตรวจคัดกรองพบว่ามีภาวะโลหิตจาง ถึงแม้จะไม่มีอาการก็ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุและความรุนแรงของโรค โดยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และตรวจเลือดทางห้องปฏิบัติการ

ประวัติ ที่บ่งบอกได้ถึงความรุนแรงของโรค เช่น อาการอ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย ซึม เป็นต้น นอกจากนี้ควรซักประวัติเพื่อหาสาเหตุเช่น ภาวะเลือดออกผิดปกติ การผ่าตัดลำไส้ ความผิดปกติของทางเดินอาหาร ประวัติการมีบุตรหลายคน การตั้งครรภ์วัยรุ่น เป็นต้น ซึ่งประวัติเหล่านี้จะทำให้คิดถึงภาวะขาดธาตุเหล็กมากขึ้น

การตรวจร่างกายเพื่อหาอาการแสดงของการขาดธาตุเหล็กอื่น ๆ เช่น glossitis, angular stomatitis

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1. Primary screening of anemia: CBC (Hb, Hct, MCV)
2. Diagnosis of IDA (5)

1. Microcytic-hypochromic (MCV <80fl, MCHC<30% , MCH <30 mch/L, RC <4.1 mil/mm3 , PBS)
2. Evidence of depleted iron stores
   1. Low serum iron < 30 mcg/dl
   2. High total iron binding capacity (TIBC) > 350 mcg/dl
   3. Low transferrin saturation < 16 %
   4. Low serum ferritin <10-15 mcg/L (5)(****the highest sensitivity and specificity for diagnosis)

หมายเหตุ

• ในสถานที่ที่ไม่สามารถตรวจ iron study ได้ให้ทดลองให้การรักษา (therapeutic trial) ด้วยเหล็กขนาดการรักษานาน 30 วันจะมี Hb เพิ่มขึ้น 1 g/dl ซึ่งแสดงว่าขาดธาตุเหล็กจริง ถือเป็นอีกวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงในการวินิจฉัยภาวะขาดธาตุเหล็ก (6)
• serum ferritin เป็นตัวชี้วัดการขาดธาตุเหล็กที่มีความไวสูงที่สุด แต่มีผลลบลวงได้บ่อยเนื่องจาก ferritin จะสูงขึ้นเมื่อมีการติดเชื้อหรือการอักเสบ ดังนั้นจึงมักจะตรวจ serum iron และ transferrin ร่วมด้วย

สาเหตุของภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กในประชากรไทย

1. รับประทานอาหารที่มีธาตุเหล็กไม่เพียงพอ มังสวิรัติ ไม่รับประทานเนื้อสัตว์/เลือด/ตับ หรือรับประทานผักที่มีสารต่อต้านการดูดซึมของธาตุเหล็กเป็นปริมาณมาก เช่น นมถั่วเหลือง ชา กาแฟ เป็นต้น
2. การดูดซึมธาตุเหล็กผิดปกติ อาจเกิดจากการมีกรดในกระเพาะอาหารลดลง เช่น รับประทานยาลดกรดในกระเพาะอาหารนาน ๆ หรือผู้สูงอายุ หรือผู้ที่ได้รับการผ่าตัดเอาลําไส้เล็กส่วนต้นออก
3. การสูญเสียธาตุเหล็กมากกว่าปกติ มักเกิดจากการเสียเลือดเรื้อรัง ได้แก่ เลือดประจําเดือนมากและนานกว่าปกติในหญิงวัยเจริญพันธุ์ เลือดออกในทางเดินอาหาร (แผลในกระเพาะอาหาร ริดสีดวงทวาร มะเร็งลำไส้ พยาธิปากขอ)

การป้องกัน

• แนะนำให้สตรีตั้งครรภ์ทุกรายควรได้รับการเสริมธาตุเหล็ก 60 mg ทุกวัน ตลอดการตั้งครรภ์ (5)ยกเว้น มีข้อห้ามในการให้ เช่น มีภาวะเหล็กเกินในร่างกาย (hemochromatosis) (6)
• ส่งเสริมการบริโภคอาหารที่อุดมด้วยธาตุเหล็กโดยให้ความรู้โภชนศึกษาแก่หญิงที่มารับบริการคลินิกฝากครรภ์

การรักษา

1. ยาเสริมธาตุเหล็กชนิดรับประทาน เพื่อให้ได้เหล็กวันละ 200 mg โดยแบ่งให้วันละ 2-3 ครั้งรับประทานทุกวัน
2. ตรวจเลือดติดตามค่า Hb หรือ CBC หลังการรักษา 4 สัปดาห์ หากการรักษาได้ผล Hb ควรสูงขึ้นเกิน 1 g/dl และให้ทานยาต่ออีก 60 วัน แล้วจึงลดขนาดการให้เป็น 60 mg เพื่อป้องกัน ภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กซ้ำ
3. หากรักษาด้วยการทานเหล็กแล้วไม่ได้ผล แสดงว่าผู้ป่วยอาจจะเป็นโรคโลหิตจางจากสาเหตุอื่น ให้งดการเสริมธาตุเหล็ก และตรวจหาสาเหตุอื่น แต่ต้องมั่นใจว่าผู้ป่วยได้รับประทานยาอย่างถูกต้องแล้วและไม่มีการเสียเลือดเรื้อรังที่ยังไม่ได้รักษาอยู่
4. การให้ blood transfusion (6)
   • ในช่วง antepartum ไม่ค่อยมีข้อบ่งชี้ ยกเว้นซีดรุนแรง Hb <6 g/dl ซึ่งพบว่าสัมพันธ์กับการเกิดขาดออกซินเจนของทารก ทำให้มี non reassuring fetal heart rate patterns, น้ำคร่ำน้อย, fetal cerebral vasodilatation และเกิดเสียชีวิตในครรภ์ได้ จึงอาจเป็นข้อบ่งชี้ในการให้เลือด
   • ในช่วงคลอดหรือหลังคลอดแล้วมีการเสียเลือดมาก เพื่อป้องกันการเกิดหัวใจล้มเหลว
5. การให้เหล็กทางเส้นเลือด ให้ได้ในกรณีที่ไม่สามรถ tolerate oral iron กินได้น้อย มีปัญหาการดูดซึม หรือผู้ป่วยโรคไตที่ต้องที่ dialysis เป็นต้น(6) ซึ่งมีความปลอดภัยและจะเพิ่มระดับ Hb ได้เร็วกว่ารูปแบบรับประทานในช่วงสัปดาห์แรก แต่หลัง 40 วันพบว่าผลไม่แตกต่างกัน ในประเทศไทยมี 2 ชนิด คือ ferrous sucrose และ iron dextran ( ร้อยละ 1 เกิดอาการแพ้หลังได้ iron dextran)

ตารางที่1. แสดงร้อยละของ elemental iron ของ ferrous iron salts ชนิดต่าง ๆ (Ineck et al., 2011)

2. Megaloblastic Anemia

ภาวะโลหิตจางที่พบว่าเม็ดเลือดแดงมีขนาดใหญ่กว่าปกติ (MCV > 100fL) เกิดจากเซลล์ไขกระดูกไม่สามารถสร้าง DNA ได้ตามปกติ แต่ยังคงสร้าง RNA และโปรตีนได้ ทำให้ไซโตพลาสซึมมีนาดใหญ่แต่นิวเคลียสเล็ก เกิด “nuclear-cytoplasmic asynchronism” ซึ่งสาเหตุหลักเกิดจากการขาดวิตามินบี12 และขาดโฟเลต นอกจากนี้สาเหตุอื่น ๆ เช่น hyperlipidemia โรคตับ และการดื่ม alcohol ซึ่งผู้ที่ดื่ม alcohol แล้วมีภาวะ โลหิตจางร่วมด้วยประมาณ 90% จะเป็นโรคโลหิตจางชนิดเม็ดเลือดแดงมีขนาดใหญ่

2.1 Folic Acid Deficiency anemia

ภาวะโลหิตจางจากการขาดโฟเลตเป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของ megaloblastic anemia ในสตรีตั้งครรภ์ โดยอุบัติการณ์แตกต่างกันไปทั่วโลก ประมาณร้อยละ1-30 อาการแตกต่างกับโลหิตจางจากการขาดวิตามินบี12 คือจะไม่มีความผิดปกติทางระบบประสาทเกิดขึ้นในโรคโลหิตจางจากการขาดโฟเลต ส่วนผลต่อการตั้งครรภ์พบว่า ไม่ค่อยมีผลทำให้เกิดภาวะโลหิตจางกับทารกในครรภ์ แต่การขาดโฟเลตในช่วงแรกของการตั้งครรภ์จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด neural tube defect แก่ทารกได้

ร่างกายมนุษย์ไม่สามารถสังเคราะห์ folic acid เองได้ จึงจำเป็นต้องได้รับจากภายนอกเท่านั้น เมื่อรับประทานเข้าไปจะถูกดูดซึมที่ลำไส้เล็กและเก็บสะสม ไว้ในร่างกาย 5-10 mg ที่ตับ ซึ่งปริมาณที่สะสมนี้จะใช้หมดภายใน 2-4 เดือน

สาเหตุ

1. ได้รับโฟเลตไม่เพียงพอกับความต้องการที่สูงขึ้นในระหว่างตั้งครรภ์ 400 ไมโครกรัมต่อวัน (คนปกติ 50-100ไมโครกรัมต่อวัน) ซึ่งอาหารที่มีโฟเลตมากได้แก่ ผักใบเขียว ถั่ว เนื้อสัตว์ นม เป็นต้น ส่วนสาเหตุอื่น ๆ เช่น
2. ได้รับยาหรือสารบางชนิดที่รบกวนการดูดซึมของโฟเลต เช่น phenytoin phenobarbital sulfasalazine alcohol
3. การดูดซึมอาหารบกพร่อง (malabsorption) เช่น sprue
4. เพิ่มการใช้โฟเลตมากขึ้นในการแบ่งเซลล์ เช่น chronic hemolytic anemia มะเร็ง โรคเรื้อรังต่าง ๆ เช่น Crohn’s disease, rheumatoid arthritis, psoriasis ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังที่ต้องท่า hemodialysis
5. สารยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ dihydrofolate reductase ซึ่งมีฤทธิ์ในการเปลี่ยน dihydrofolate (DHF) เป็น active tetrahydrofolate (THF) เช่น methotrexate

การวินิจฉัย

• serum folate < 2.0 mcg/L
• red cell folate concentration <140-160 mcg/L
• การตรวจ PBS จะพบ hypersegmented neutrophils และ macrocytic RBCs โดจจะช่วยในกรณีที่เกิดร่วมกับภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก ซึ่งอาจจะทำให้การตรวจ RBC indices ให้ผลปกติได้ ดังนั้นการตรวจแล้วพบ macrocytes จะช่วยในการวินิจฉัย
• ตรวจไขกระดูกพบ megaloblastic erythropoiesis
• ในรายที่มีการขาดโฟเลตรุนแรงอาจพบ thrombocytopenia leukopenia ร่วมด้วย

การป้องกัน : ควรมีการเสริมโฟเลตวันละ 400 ไมโครกรัม ร่วมกับธาตุเหล็ก ในสตรีตั้งครรภ์ เพื่อป้องกันการเกิด megaloblastic anemia และการให้ก่อนการตั้งครรภ์ 1 เดือน ช่วยลดโอกาสการเกิด neural tube defect (NTD)แก่ทารกได้ แต่หากเคยมีประวัติลูกเป็น NTD แนะนำให้ทานวันละ 4 มก.

การรักษา

1. รับประทานโฟเลต ขนาด 1 มก.ต่อวัน ร่วมกับการรับประทานอาหารที่มี folic acid สูง แต่ในรายที่มีภาวะ malabsorption หรือมีความต้องการมาก เช่น ครรภ์แฝด hemolytic anemia หรือ Crohn’s disease ให้รับประทานในขนาด 5 มก.ต่อวัน
2. สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยากันชักที่มีผลท่าให้เกิด megaloblastic anemia อาจพิจารณาให้ low dose folic acid (500 ไมโครกรัมต่อวัน) ทุกวันจนกว่าจะหยุดยากันชัก แต่ทั้งนี้ยังไม่มีคำแนะนำที่ชัดเจนเพราะ folic acid อาจลดฤทธิ์ของยากันชักลงโดยการเพิ่มกระบวนการ metabolism (enzyme inducer) ดังนั้นจึงควรติดตามอย่าง ใกล้ชิดจนกว่าจะหยุดยากันชัก

การติดตามการรักษา : อาการของผู้ป่วยควรดีขึ้นตั้งแต่ช่วงแรกของการรักษา ระดับของ reticulocyte ควรจะเพิ่มสูงขึ้นภายใน 5-8 วันหลังจากเริ่มใช้ยา และ Hb จะเพิ่มขึ้นภายใน 2 สัปดาห์และกลับเป็นปกติภายใน 2 เดือน

2.2 Vitamin B12 Deficiency anemia

ภาวะโลหิตจางในสตรีตั้งครรภ์ที่มีสาเหตุจากการขาดวิตามินบี12 พบน้อย แต่มีความสำคัญเนื่องจากพบมีความผิดปกติเกี่ยวกับระบบประสาทและมีอาการทางจิตร่วมด้วยได้ เช่น ชา การทรงตัวผิดปกติ(ataxia) ขาดสมาธิ เป็นต้น จากสมองและ spinal cord ถูกทำลาย

พยาธิสรีรวิทยา

ในสตรีตั้งครรภ์ปกติจะมีระดับของวิตามินบี12 ต่ำลงเนื่องจากการลดลงของ binding proteins ได้แก่ haptocorrin (transcobalamins I) และ transcobalamin II, III โดยจะลดลงต่ำสุดในช่วงใกล้คลอด และหลังคลอดจะกลับมาเท่าระดับปกติก่อนตั้งครรภ์ภายใน 3-5 สัปดาห์

สาเหตุ

รับประทานอาหารที่มีวิตามินB12 ไม่เพียงพอ โดยเฉพาะมังสวิรัติ หรือมีภาวะทุพโภชนาการ
ภาวะบกพร่องในดูดซึมวิตามินB12 เช่น คนไข้ผ่าตัดกระเพาะอาหารออกบางส่วนหรือทั้งหมด มีความผิดปกติของลำไส้เช่น Crohn’s disease หรือ ขาด intrinsic factor ( pernicious anemia ) ซึ่งมีความจำเป็นในการดูดซึมวิตามินบี12

การวินิจฉัย

-serum vitamin B12 ต่ำกว่า 150 พิโคกรัมต่อมล. ร่วมกับการตรวจ RBC indices พบ macrocyte โดยมีค่า MCV มากกว่า 100 fL
-Schilling test เป็นการทดสอบเพื่อใช้ในการวินิจฉัยการดูดซึมที่ผิดปกติ โดยเฉพาะการขาด intrinsic factor หรือ pernicious anemia แต่ไม่แนะนำให้ทำในขณะตั้งครรภ์

การป้องกัน : รับประทานอาหารที่มีวิตามินบี12 คือการป้องกันที่ดีที่สุด ในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดกระเพาะอาหารออกไปทั้งหมดจะต้องได้รับวิตามินบี12 ทางการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ 1000 ไมโครกรัมเดือนละครั้ง ไปตลอดชีวิต

การรักษา : ให้รับประทานวิตามินบี12 ขนาด 1-2 มิลลิกรัมต่อวัน ทุกวันเป็น เวลา 1-2 สัปดาห์จนระดับ Hb กลับเป็นปกติ จากนั้นให้วันละ 1 มิลลิกรัมร่วมกับการรับประทานอาหารหรือผลิตภัณฑ์ที่มีวิตามินบี 12 สูง ส่วนอาการทางระบบประสาทจะกลับเป็นปกติได้อาจต้องใช้เวลาหลายเดือนถึงปี

3. ธาลัสซีเมีย (Thalassemia)

โรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย (thalassemia) เป็นโรคพันธุกรรมทางโลหิตวิทยา ถ่ายทอดในลักษณะยีนด้อย (autosomal recessive) มีความผิดปกติในการสังเคราะห์ฮีโมโกลบิน ทำให้ผู้ป่วยที่เป็นโรคเกิดภาวะโลหิตจางซึ่งความรุนแรงจะต่างกันไปตามชนิดของธาลัสซีเมีย ตั้งแต่มีอาการเล็กน้อยจนถึงเกิดภาวะโลหิตจางเรื้อรัง มีการเจริญเติบโตไม่สมอายุ เกิดพยาธิสภาพของอวัยวะต่าง ๆ เช่น ตับม้ามโต หัวใจวาย เป็นต้น หากเป็นชนิดรุนแรงมากจะเสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์ การรักษาส่วนใหญ่เป็นการรักษาตามอาการและรักษาภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ส่วนการรักษาให้หายขาดในปัจจุบันทำได้โดยการปลูกถ่ายไขกระดูก แต่มีความเสี่ยงถึงขั้นเสียชีวิตได้จึงทำในเฉพาะบางรายเท่านั้น

อุบัติการณ์สูงในประเทศไทย โดยประชากรมียีน alpha (α) thalassemia ร้อยละ 20-30, ยีน beta (β) thalassemia ร้อยละ 3-9 ยีน hemoglobin E (Hb E) ร้อยละ 13 ซึ่งสูงมากขึ้นในภาคอีสานถึงร้อยละ 30-40 ส่วน Hb Constant Spring (Hb CS) พบร้อยละ 1-8 (7)

ชนิดของธาลัสซีเมีย

ที่พบบ่อยแยกตามชนิดของสาย α และ β โกลบิน ได้ดังนี้

Alpha (α) thalassemia

1. Hb Bart’s hydrops fetalis หรือ homozygous α-thal 1 มี genotype เป็น α-thal 1/ α-thal 1 หรือเขียนเป็น –/– เป็นจางธาลัสชนิดที่รุนแรงที่สุด ผู้ป่วยจะเสียชีวิตตั้งแต่อยู่ในครรภ์หรือหลังคลอด ปัญหาที่พบขณะตั้งครรภ์คือ ความดันโลหิตสูง บวม และครรภ์เป็นพิษ
2. Hb H disease ที่พบบ่อยมี genotype 2 ชนิดใหญ่ๆคือ α -thal 1/ α -thal 2 หรือ –/-α และ α-thal 1/Hb CS หรือ –/ αcsα ผู้ป่วยส่วนใหญ่มีอาการน้อยถึงปานกลาง ได้แก่ อาการซีด เหลือง พบตับม้ามโตเล็กน้อย แต่ถ้ามีภาวะติดเชื้อจะมีภาวะซีดลงอย่างรวดเร็ว

Beta (β) thalassemia

1. β thalassemia major หรือ homozygous β thalassemia disease ส่วนใหญ่มี genotype เป็น β0/β0 ผู้ป่วยจะเริ่มมีอาการซีดเร็วภายในอายุ 2 ปี อาการอื่น ๆ ที่พบได้ คือ ตับม้ามโต รูปโครงหน้าเปลี่ยน (thalassemia face) การเจริญเติบโตไม่สมอายุ หากไม่ได้รับเลือดจะมีอาการซีดมาก และหัวใจล้มเหลว แต่ในกลุ่มที่มี genotype β+/β+ มักจะมีอาการไม่รุนแรง
2. β thalasemia/Hb E disease มี genotype เป็น β0/βE หรือ β+/βE อาการทางคลินิกพบได้ตั้งแต่ อาการรุนแรงมาก ปานกลาง และน้อย ขึ้นอยู่กับชนิดของ mutation

การแบ่งระดับของความรุนแรงของโรคตามการรักษา

1. Thalassemia major (Transfusion-dependent thalassemia: TDT) คือ กลุ่มที่มีอาการรุนแรงจำเป็นต้องได้เลือดเป็นประจำ แต่หากให้การรักษาระดับ Hb ให้อยู่ระหว่าง 9.5-10.5 g/dl ร่วมกับให้ยาขับธาตุเหล็กอย่างสม่ำเสมอ สามารถมีชีวิตอยู่ได้มากกว่า 40 ปี
2. Thalassemia intermedia (Non-transfusion-dependent thalassemia: NTDT) คือ กลุ่มที่มีอาการรุนแรงน้อยถึงปานกลาง โดยในภาวะปกติจะมี Hb 7-10 g/dl เมื่อมี stress หรือภาวะติดเชื้อจะทำให้ซีดลง อาจได้รับเลือดเป็นบางครั้ง

ตารางที่ 2 แสดงระดับความรุนแรงของ thalassemia แบ่งตามอาการ ระดับความเข้มข้นของเลือดและชนิดของโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย

ที่มา : Clinical practice guidelines for diagnosis and management of thalassemia syndromes

การให้คำแนะนำปรึกษาก่อนตั้งครรภ์

หญิงวัยเจริญพันธุ์ที่เป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียชนิดรุนแรงหรือ TDT ที่วางแผนตั้งครรภ์ ควรมีระดับ Hb ที่ 10 g/dL จากการได้รับเลือดสม่ำเสมอและได้รับการประเมินการทำงานของหัวใจก่อน และให้คำแนะนำดังนี้

1. คู่สามีควรได้รับการตรวจค้นหาการเป็นพาหะหรือเป็นโรคโลหิตจางธาลัสซีเมีย โดยตรวจชนิดของฮีโมโกลบินหรือชนิดของ mutation เพื่อประเมินความเสี่ยงต่อการมีบุตรเป็นธาลัสซีเมีย และหากพบว่ามีความเสี่ยงอาจเลือกหลีกเลี่ยงการมีบุตรเป็นโรคด้วยการวินิจฉัยก่อนคลอด ซึ่งทำได้ดังนี้ คือ
   • การเก็บตัวอย่างเซลล์ทารก โดยการเจาะน้ำคร่ำเก็บเซลล์ fibroblast หรือตัดชิ้นเนื้อรก (chorionic villi sampling) เพื่อนำมาวิเคราะห์ความผิดปกติในระดับยีน โดยใช้ recombinant DNA technique หรือ gene mapping
   • เก็บตัวอย่างเลือดจากสายสะดือทารกมาตรวจโดยใช้คลื่นความเสี่ยงสูงชี้นำ เพื่อนำมาตรวจ Hb typing
2. ให้ความรู้ภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ทั้งต่อตัวแม่และทารกในครรภ์ โดยความเสี่ยงขึ้นกับความรุนแรงของภาวะซีดและอวัยวะภายในที่เสียหน้าที่จากภาวะเหล็กเกินตั้งแต่ก่อนการตั้งครรภ์ เช่น ทำให้อาการซีดรุนแรงมากขึ้น เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดหัวใจล้มเหลว การเกิดเบาหวานขณะตั้งครรภ์ การติดเชื้อง่าย การแท้ง การคลอดก่อนกำหนด ความดันโลหิตสูง การทำหัตถการช่วยคลอดหรือการผ่าตัดคลอดสูงขึ้น การตกเลือดหลังคลอดที่มารดาทนต่อการเสียเลือดได้น้อยจากภาวะเลือดจาง และการติดเชื้อหลังคลอด ส่วนภาวะแทรกซ้อนของทารกเหมืนกับโลหิตจางอื่น ๆ

การดูแลรักษาขณะตั้งครรภ์

การดูแลรักษาควรใช้ทีมแพทย์สหสาขาร่วมกัน หลักการดูแลรักษาด้านแม่ มีดังต่อไปนี้

1. งดการรักษาด้วยยาขับเหล็ก
2. ให้เลือดเพื่อรักษาระดับ Hb ให้อยู่ที่ระดับ ไม่ต่ำกว่า 7-10 g/dl โดยการเลือกเลือดที่ใหควรเปนเลือดที่มีปริมาณเม็ดเลือดขาวนอย leukocyte poored PRC (LPCR) หรือ leukocyte depleted (LDPRC)
3.  รับประทานกรดโฟลิกเสริม 5 มก.ต่อวัน ทั้งก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์ ทานอาหารที่มีโปรตีนสูง งดสูบบุหรี่และสารเสพติด
4.  เฝ้าระวังการติดเชื้อ เช่น การติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะ ให้การดูแลช่องปากและรักษาฟันผุ หลีกเลี่ยงการรับเชื้อจากผู้อื่น และระวังการติดเชื้อจากการรับเลือด
5.  ตรวจคัดกรองหรือค้นหาภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้บ่อยเมื่อตั้งครรภ์ ได้แก่ คัดกรองโรคเบาหวาน (glucose tolerance test) การประเมินการทำงานของหัวใจด้วยคลื่นเสียงสะท้อน ในรายที่ตัดม้ามหรือได้รับเลือดไม่สม่ำเสมอจะเพิ่มความเสี่ยงที่จะเกิดลิ่มเลือดอุดตัน จึงควรพิจารณาให้ยาต้านเลือดแข็งตัวหลังคลอด
6. เฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางสูติกรรม เช่น การคลอดก่อนกำหนด ความดันโลหิตสูง การตกเลือดหลังคลอด กำหนดเวลาคลอดและวิธีคลอด พยายามให้คลอดทางช่องคลอด ยกเว้น มีข้อบ่งชี้จึงผ่าตัดทำคลอด
7. หลังคลอดสามารถให้นมแม่ได้ถ้าแม่ไม่มีการติดเชื้อ เริ่มให้การรักษาด้วยยา ขับเหล็กและแนะนำวิธีการคุมกำเนิดที่เหมาะสม

หลักการดูแลด้านลูก มีดังต่อไปนี้

1. วินิจฉัยทารกก่อนคลอดกรณีที่บิดาและมารดาเป็นคู่เสี่ยงต่อการเกิดโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง
2. เฝ้าระวังการเติบโตและตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์เป็นระยะ ทั้งทางคลินิก การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง และการตรวจคลื่นหัวใจไฟฟ้าทารกในครรภ์ (electronic fetal monitoring; EFM)
3. หลังคลอดให้ฉีดวัคซีนป้องกันตับอักเสบบีแก่ทารกแรกเกิด

การเสริมธาตุเหล็กในผูที่เปนธาลัสซีเมีย

• งดการเสริมธาตุเหล็กในผูที่เปนโรคธาลัสซีเมีย เนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะเหล็กเกินหรืออาจจะมีเหล็กเกินอยู่ก่อนแล้ว
• เสริมธาตุเหล็กในผูที่เปนพาหะธาลัสซีเมีย เนื่องจากมีความเสี่ยงที่จะขาดธาตุเหล็กไดเชนเดียวกับประชากรทั่วไปและไมมีความเสี่ยงที่จะสะสมธาตุเหล็กเกิน โดยปกติ Hb ของคนที่เป็นพาหะธาลัสซีเมียจะอยูในเกณฑปกติ แม้ว่าขนาดของเม็ดเลือดแดงจะเล็ก ดังนั้นหากพบว่าผู้ที่เป็นพาหะธาลัสซีเมียซีดอาจเกิดจากมีภาวะขาดธาตุเหล็กรวมดวย การเสริมธาตุเหล็กจะทําให Hb เพิ่มขึ้นเปนปกติได แต่มีข้อสังเกตคือขนาดเม็ดเลือดจะยังคงเล็กกวาปกติ

ตารางที่ 3 การเสริมธาตุเหล็กในผูที่เปนธาลัสซีเมีย

ที่มา : Clinical practice guidelines for diagnosis and management of thalassemia syndromes

4.ภาวะโลหิตจางจากเม็ดเลือดแดงแตก (Hemolytic anemia)

Hemolytic anemia คือ ภาวะที่เกิดการทําลายเม็ดเลือดแดงกอนอายุขัย ซึ่งโดยทั่วไปเม็ดเลือดแดงจะมี อายุราว 120 วัน ซึ่งการทําลายเม็ดเลือดแดงนี้อาจเกิดภายในหลอดเลือดหรือที่อวัยวะที่มีหนาที่ทําลายเม็ดเลือดแดง เชน มาม โดยสามารถแบ่งกลุ่มโรคตามสาเหตุการเกิดได้ดังนี้

Hereditary hemolytic anemia

• Membrane disorders เช่น Hereditary spherocytosis, Hereditary stomatocytosis
• Enzyme disorders เชน G-6-PD deficiency, Pyruvate kinase deficiency
• Hemoglobin Disorders เช่น Sickle cell disease, Thalassemia

Acquired hemolytic anemia

• Immune เช่น Autoantibody (Autoimmune hemolytic anemia: AIHA)
• Non-immune เช่น Paroxysmal Nocturnal hemoglobinuria, malaria infection

4.1 Autoimmune Hemolytic anemia

พบได้ไม่บ่อย ประมาณ 1 ต่อ 140,000 ของการตั้งครรภ์ มีโลหิตจางเนื่องจาก 3 ปัจจัย คือ warm-active antibodies (ร้อยละ 80-90) , cold-active antibodies หรือร่วมกันทั้งสองแบบ โดยอาจจะเป็น primary(idiopathic) หรือ secondary จากโรคอื่นเช่น lymphoma, leukemia, connective tissue disease, drug-induced antibodies หรือการติดเชื้อ เป็นต้น สำหรับ cold-agglutinin disease นั้นสัมพันธ์กับการติดเชื้อ mycoplasma หรือ infectious mononucleosis(10)

การตั้งครรภ์อาจมีผลทำให้เพิ่มการแตกตัวของเม็ดเลือดแดงมากขึ้น ทำให้อาการของโรคแย่ลงได้โดยเฉพาะในไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ และในรายที่เคย remission ไปแล้วอาจจะกลับมา relapse ได้ในช่วงตั้งครรภ์ ตัวของแอนติบอดีย์ IgG สามารถผ่านรกดังนั้นจึงมีผลทำลายเม็ดเลือดแดงของทารกได้

การตรวจ

• peripheral blood พบสิ่งที่บงถึงการทําลายเม็ดเลือดแดง เช่น spherocytosis , polychromasia หรือ nucleated red cell
• Direct antiglobulin test (DAT) หรือ direct Coombs’ test เป็นการตรวจหาแอนติบอดียบนเม็ดเลือดแดง
• Indirect antiglobulin test (IAT) หรือ indirect Coombs’ test เปนการตรวจหาออโตแอนติบอดียอิสระในเซรั่ม
• หากพบ thrombocytopenia ร่วมด้วยจะเรียกว่า Evans syndrome

การรักษา

การรักษาเหมือนกับรายที่ไม่ตั้งครรภ์ รับประทาน prednisone 1 มก.ต่อ กก.ต่อวัน ทางเลือกอื่นที่มีความปลอดภัยในคนตั้งครรภ์แต่ใช้ในกรณีที่การรักษาด้วย prednisolone ไม่ได้ผล เช่น IVIG , azathioprine และ การตัดม้าม แม้ว่า rituximab สามารถผ่านรกได้แต่ในรายงานที่ผ่านมายังไม่พบผลเสียต่อทารกในครรภ์(11,12) ส่วนการให้เลือดนั้นไม่มีความจำเป็นและมักมีปัญหาเม็ดเลือดแดงที่ได้รับถูกทำลายด้วยออโตแอนติบอดีย์ ยกเว้นจะให้ในกรณีที่มีภาวะโลหิตจางรุนแรงและเฉียบพลันอันตรายต่อชีวิต ซึ่งการอุ่นเลือดให้มีอุณหภูมิเท่ากับร่างกาย จะช่วยลดการถูกทำลายจาก cold agglutinin ได้

นอกจากนี้ AIHA ยังเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน จึงควรได้รับ thromboprophylaxis ด้วย LMWH ตั้งแต่ในช่วงตั้งครรภ์จนถึงหลังคลอด 6 สัปดาห์ โรคนี้เป็นโรคเรื้อรังและมักจะเป็นรุนแรงมากขึ้นเรื่อย ๆ การตั้งครรภ์หลายๆครั้งจึงไม่เหมาะสม

5. Aplastic anemia

พบน้อยในสตรีตั้งครรภ์แต่จัดว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงมาก ความผิดปกติอยู่ที่มีการลด stem cells ในไขกระดูกลงอย่างมาก เซลล์ที่ไขกระดูกลดลงทั้งสามชนิด ( เม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดขาว และเกล็ดเลือด) วินิจฉัยได้จากการที่พบว่ามีภาวะโลหิตจางร่วมกับเม็ดเลือดขาวต่ำและเกล็ดเลือดต่ำ รวมทั้งการมีจำนวนเม็ดเลือดในไขกระดูกลดลงอย่างมาก aplastic anemia อาจเป็นโดยกกำเนิดหรือเกิดขึ้นภายหลังก็ได้ ชนิดที่เกิดขึ้นภายหลังอาจเกิดจากการได้รับยาหรือสารเคมีบางชนิด การติดเชื้อ โดนรังสี และภูมิคุ้มกันบกพร่อง และรวมถึง Fanconi anemia ซึ่งถ่ายทอดแบบ autosomal recessive

ส่วนใหญ่ของโรคไม่สัมพันธ์กับการตั้งครรภ์แต่ส่วนหนึ่งเกิดจากการตั้งครรภ์มีส่วนชักนำให้เกิดโรค (pregnancy-induced aplastic/ hypoplastic anemia) ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นหรือหายได้ภายหลังคลอด และจะกลับมาเป็นอีกครั้งในการตั้งครรภ์ครั้งถัดไป

อันตรายสำคัญที่ต้องระมัดระวังเป็นพิเศษ คือการตกเลือด และการติดเชื้อ ดังนั้นในระหว่างการตั้งครรภ์จะต้องติดตามดูว่ามีการติดเชื้อหรือไม่ และถ้ามีต้องให้ยาปฏิชีวนะที่เหมาะสมทันที หลีกเลี่ยงการเสียเลือดให้มากที่สุดโดยเฉพาะในระยะคลอด

การรักษา
การปลูกถ่ายไขกระดูก (bone marrow transplantation) ได้ผลค่อนข้างดีช่วยยืดอายุได้ การตั้งครรภ์ที่ได้รับการปลูกถ่ายไขกระดูกมักจะไม่มีปัญหา แม้ว่าการ reject จะเพิ่มขึ้นบ้างจาการตั้งครรภ์ แต่ผลลัพธ์โดยรวมถือว่าใกล้เคียงครรภ์ปกติ
การให้ยากดภูมิคุ้มกัน เช่น anti-thymocyte globulin และ cyclosporine มีประสิทธิภาพดีพอสามควร
การให้ granulocyte ควรให้เฉพาะเวลาที่มีการติดเชื้ออย่างเฉียบพลัน
การให้ testosterone หรือ androgen อื่น ๆ ถ้าเป็นไปได้ควรหลีกเลี่ยงขณะตั้งครรภ์
การให้เม็ดเลือดแดงพิจารณาให้เมื่อมีอาการจากภาวะโลหิตจาง
ถ้าเกล็ดเลือดต่ำมากอาจต้องให้เกล็ดเลือด
การคลอดควรหลีกเลี่ยงการเสียเลือดให้มากที่สุด เช่น ให้คลอดทางช่องคลอด หลีกเลี่ยงแผลฉีกขาด ให้ยากระตุ้นให้มดลูกแข็งตัว ระมัดระวังการติดเชื้อ และตรวจรักษาโดยเร็ว

เอกสารอ้างอิง

1. World Heath Organization,World wide prevalence of anemia 1993-2005, WHO Global database on anaemia,2008, 7-12.
2. CDC criteria for anemia in children and childbearing-aged women. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 1989;38(22):400-4.
3. Koller O. The clinical significance of hemodilution during pregnancy. Obstet Gynaecol Surv 1982; 37(11):649-652.
4. World Health Organization, Method of assessing iron status, Iron Deficiency Anemia Assessment, Prevention, and control A guide for program managers, 2001, 33-43.
5. สํานักโภชนาการ กรมอนามัย กระทรวงสาธารณสุข,คูมือแนวทางการควบคุมและปองกันโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก, 2556, 2.
6. ACOG Practice Bulletin No. 95: Anemia in pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2008;108(2):457-64.
7. มูลนิธิโรคโลหิตจางธาลัสซีเมียแหงประเทศไทย. Clinical practice guidelines for diagnosis and management of thalassemia syndrome. 2006.
8. ธีระ ทองสง,ชเนนทร์ วนาภิรักษ์ . โรคทางโลหิตวิทยาในสตรีตั้งครรภ์. สูติศาสตร์ 2555 ;1:383-403.
9. Centers for disease control and prevention, Recommendation to prevent and control iron deficiency in the unites states, MMWR Recomm Rep1998,47(RR-3):1-29.
10. British Committee for Standards in Haematology: The Diagnosis and Mangement of Primary Autoimmune Haemolytic Anaemia.
11. Chakravarty,E.F., Murray,E.R., Kelman,A., & Farmer,P. (2011) Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood, 117, 1499-1506.
12. Bussone,G., Ribeiro,E., Dechartres,A., Viallard,J.F., Bonnotte,B., Fain,O., Godeau,B., & Michel,M. Efficacy and safety of rituximab in adults’ warm antibody autoimmune haemolytic anemia: retrospective analysis of 27 cases. American Journal of Hematology, (2009),84, 153-157.

Thrombocytopenia in Pregnancy

พญ. ธัญญารัตน์ ทัพเงิน
อ.นพ. ภูดิศ เจต๊ะวรรณ

ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (Thrombocytopenia) เป็นความผิดปกติของระบบโลหิตวิทยาที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสอง รองจากภาวะโลหิตจางในสตรีตั้งครรภ์ ซึ่งภาวะเกล็ดเลือดต่ำนี้มีพยาธิกำเนิดหลากหลายแบบ ทำให้ผู้ป่วยแสดงอาการแตกต่างกันออกไป สูติแพทย์จำเป็นต้องตระหนักและให้ความสำคัญกับการดูแลพยาธิสภาพเหล่านี้ เนื่องจากสามารถส่งผลกระทบต่อสุขภาพมารดา และทารกในครรภ์ได้

Definition of Thrombocytopenia

ในสตรีตั้งครรภ์ปกติจะมีภาวะเกล็ดเลือดต่ำได้เล็กน้อย เนื่องจากผลของ Hemodilutional effect ร่วมกับการเพิ่มขึ้นของ platelet consumption ในเนื้อเยื่อต่างๆ และการเพิ่มขึ้นของ Thromboxane A2 ส่งผลให้เกิด platelet aggregation มากขึ้นด้วย ซึ่งการลดต่ำลงของเกล็ดเลือดนี้โดยปกติจะไม่ทำให้เกิดพยาธิสภาพหรืออาการใดๆในสตรีตั้งครรภ์และไม่ส่งผลต่อทารกในครภ์ (14) โดยค่าปกติของเกล็ดเลือดแตกต่างกันในแต่ละไตรมาสของการตั้งครรภ์ เกล็ดเลือดจะต่ำลงเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น ดังนั้นในไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ปริมาณของเกล็ดเลือดจะลดลงต่ำที่สุด ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ หมายถึง จำนวนเกล็ดเลือดน้อยกว่า 150,000 per mm3 ซึ่งพบได้ 7-12% ของสตรีตั้งครรภ์ มีเพียง 1% ที่จำนวนเกล็ดเลือดน้อยกว่า 100,000 per mm3 โดยพบว่าปริมาณของเกล็ดเลือดที่ต่ำลงนั้นไม่สัมพันธ์กับอาการแสดงของผู้ป่วยแต่ละราย (1,7,14)

ตารางที่ 1 แสดงโรคที่เป็นสาเหตุของเกล็ดเลือดต่ำที่พบได้ในภาวะตั้งครรภ์ และไม่ตั้งครรภ์ (2)

Etiology of thrombocytopenia

1. Increased platelet destruction คือมีการทำลายเกล็ดเลือดเพิ่มมากขึ้น ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำพบว่ามักจะมาจากพยาธิกำเนิดนี้ ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจาก Immunologic destruction, abnormal platelet activation และ increased platelet consumption ก็ได้
2. Decreased platelet production คือการสร้างเกล็ดเลือดลดลง พบได้ไม่บ่อยและมักสัมพันธ์กับความผิดปกติของไขกระดูก หรือภาวะทุพโภชนาการในสตรีตั้งครรภ์

Causes of Thrombocytopenia in pregnancy

1. Gestational thrombocytopenia

เป็นสาเหตุของภาวะเกล็ดเลือดต่ำในสตรีตั้งครรภ์ที่พบบ่อยที่สุด พบมากถึง 70-80% ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีเกล็ดเลือดต่ำ และพบได้ 5-11% ในสตรีตั้งครรภ์ทั้งหมด กลไกการเกิด Gestational thrombocytopenia นั้นยังไม่ทราบแน่ชัด เชื่อว่ามาจากหลายกลไกร่วมกัน อันได้แก่ การเกิด hemodilution มากขึ้น หรือการทำลาย platelet มากขึ้นในช่วงการตั้งครรภ์ มักเกิดในช่วงกลางของไตรมาสที่สอง ไปจนถึงไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ สตรีตั้งครรภ์ที่มี Gestational thrombocytopenia มักไม่มีประวัติ Thrombocytopenia มาก่อนตั้งครรภ์ หากจะวินิจฉัยภาวะนี้ ควรตรวจหาภาวะอื่นที่อาจส่งผลเสียต่อทั้งมารดาและทารกออกไปให้ได้ก่อน (diagnosis of exclusion) เนื่องจากพบว่าสตรีตั้งครรภ์ที่มีเกล็ดเลือดต่ำมาจากสาเหตุนี้ ส่วนใหญ่ไม่มีอาการของภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ เนื่องจากเกล็ดเลือดที่ต่ำลงนั้น มักจะไม่ต่ำกว่า 75,000 per mm3 และมักไม่ส่งผลให้เกิด bleeding complication ต่อทั้งมารดาและทารก จากการศึกษาพบว่าทารกที่เกิดจากสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Gestational thrombocytopenia มีภาวะ Neonatal thrombocytopenia เพียง 0.1-1.7% เท่านั้น (3,4) หลังคลอดเกล็ดเลือดมักกลับสู่ระดับปกติ ภายใน 1-2 เดือน และอาจเกิดซ้ำในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปได้ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาถึง recurrence risk ของภาวะนี้ (13)

Management of Gestational thrombocytopenia

• การดูแลรักษาไม่ต่างจากสตรีตั้งครรภ์ทั่วไป นอกจากควรมีการตรวจติดตามระดับเกล็ดเลือด โดยความบ่อยของการตรวจขึ้นกับความรุนแรงของ Thrombocytopenia, อาการของผู้ป่วย และการตัดสินใจของแพทย์ (1,7)
• หากวินิจฉัยภาวะนี้ตั้งแต่ก่อนคลอด ควรตรวจติดตามระดับเกล็ดเลือดสัปดาห์ละครั้ง ตั้งแต่อายุครรภ์ 34 สัปดาห์ขึ้นไป (5) เนื่องจากมีผลต่อการรักษาในระยะคลอด
• หลังคลอดควรตรวจติดตามระดับเกล็ดเลือดอีกครั้ง โดยเกล็ดเลือดจะกลับสู่ปกติที่ 1-3 เดือนหลังคลอด (1)

2. Preeclampsia and HELLP syndrome

คือภาวะเกล็ดเลือดต่ำในสตรีตั้งครรภ์ ร่วมกับ new-onset hypertension เมื่ออายุครรภ์ 20 สัปดาห์ขึ้นไป ตาม diagnostic criteria (ตารางที่2) พบได้ 5-8% ของสตรีตั้งครรภ์ทั้งหมด ผู้ป่วยมักไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ จนกว่าจะเกิดภาวะ DIC (Disseminated intravascular coagulopathy) หากสตรีตั้งครรภ์ที่ความดันโลหิตสูง ร่วมกับมีเกล็ดเลือดต่ำ (Thombocytopenia) ค่าเอนไซม์ตับ (AST and ALT)สูงขึ้น และมีภาวะเม็ดเลือดแดงแตก (Hemolysis) จะเรียกภาวะนี้ว่า HELLP syndrome ซึ่งพบได้ 0.6% ของสตรีตั้งครรภ์ทั้งหมด ซึ่งนับว่าเป็น Severe form ของ Preeclampsia
กลไกการเกิดเกล็ดเลือดต่ำในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Preeclampsia นั้น ยังไม่ทราบแน่ชัด เชื่อว่าเกิดจากการเกิด platelet consumption & activation ที่มากขึ้น และการทำงานของเกล็ดเลือดที่ต่ำลง ถึงแม้ว่าจำนวนเกล็ดเลือดจะไม่เปลี่ยนแปลงก็ตาม การวินิจฉัยและการดูแล สตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Preeclampsia นั้นขึ้นกับความรุนแรง และอาการแสดงของผู้ป่วยแต่ละราย ซึ่งไม่ได้กล่าวในหัวข้อนี้ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำใน Preeclampsia เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด Neonatal thrombocytopenia ได้ 1.8% ซึ่งพบว่าสัมพันธ์กับทารกที่คลอดก่อนกำหนด และทารกที่มีน้ำหนักน้อยกว่าเกณฑ์ ที่เกิดจากสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Preeclampsia

ตารางที่ 2 เกณฑ์การวินิจฉัย Preeclampsia (6)

Management of Thrombocytopenia associated with preeclampsia or HELLP syndrome

• การรักษาภาวะนี้แตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละราย ขึ้นกับความรุนแรงของภาวะ Preeclampsia และ severe feature ที่พบ โดยทั่วไปภาวะ Preeclampsia มักดีขึ้นหลังคลอด ซึ่งจะทำให้ Thrombocytopenia ดีขึ้นด้วยเช่นกัน
• Route of delivery : ผู้ป่วยที่มีภาวะ Preeclampsia ร่วมกับ thrombocytopenia ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการคลอดทางช่องคลอด และสามารถพิจารณาผ่าตัดคลอดได้ตาม Obstetrics indication เช่นเดียวกับผู้ป่วยรายอื่นๆ (7)
• Platelet transfusion : พิจารณาให้ในผู้ป่วยที่มีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 per mm3 หรือมีภาวะ DIC (Disseminated intravascular coagulation) และผู้ป่วยที่มีความจำเป็นต้องผ่าตัดคลอดทางหน้าท้องที่มีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 per mm3 (1)
• การเติมเกล็ดเลือดในผู้ป่วยที่มีภาวะนี้ได้ประโยชน์ในการรักษาน้อย เนื่องจากสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Preeclampsia จะมีการทำลายและการเกาะกลุ่มกันของเกล็ดเลือด (Platelet aggregation)มากขึ้น ดังนั้นควรพิจารณาเติมเกล็ดเลือดเฉพาะในผู้ป่วยที่มี clinical bleeding เท่านั้น
• ปริมาณเกล็ดเลือดมักกลับสู่ปกติภายใน 2-6 วันหลังคลอด

3. Acute fatty liver of pregnancy (AFLP)

เป็นภาวะที่พบได้น้อย แต่มีความรุนแรงมาก เกิดจากการแทรกของเซลล์ไขมันในเนื้อตับ ทำลายเนื้อตับบางส่วนทำให้การทำงานของตับลดลง (9) ส่วนใหญ่มักตรวจพบเมื่อเข้าสู่ไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ การวินิจฉัยภาวะ AFLP ประกอบด้วย อาการของผู้ป่วย การตรวจทางห้องปฏิบัติการ และ Imaging ตาม Swansa criteria (ตารางที่ 3) อาการแสดงที่พบได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง สตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะนี้ 50% จะพบร่วมกับการเกิด Preeclampsia หรือ HELLP syndrome ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการที่สำคัญคือการพบ Transaminitis ร่วมกับมี Hyperbilirubinemia หากความรุนแรงมากขึ้น อาจทำให้เกิดภาวะตับวาย (Hepatic failure) ซึ่งจะส่งผลให้เกิดอาการรุนแรงได้เช่นกัน เช่น อาการทางสมอง (Encephalopathy), การแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Coagulopathy) และระดับน้ำตาลในเลือดต่ำ (Hypoglycemia) ในบางรายอาจพบความผิดปกติของการทำงานของไต และตับอ่อนร่วมด้วย (8)

ตารางที่ 3 แสดง Swansa criteria ใช้ในการวินิจฉัยภาวะ Acute fatty liver of pregnancy

ที่มา Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of GASTROENTEROLOGY. 2016:1-19. (8)

4. Thrombocytopenia with an immunologic basis

4.1 Maternal primary immune thrombocytopenia (ITP)
Immune thrombocytopenia (ITP) เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกายที่เกิดขึ้นภายหลัง (Acquired disease) ซึ่งทำให้การสร้างเกล็ดเลือดลดลง และมีการทำลายเกล็ดเลือดมากขึ้น ผ่านกลไกของ T-cell mediated การวินิจฉัย ITP เป็น diagnosis of exclusion คือผู้ป่วยมีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ series เดียว (เกล็ดเลือดต่ำกว่า 100,000 per mm3) โดยที่ไม่มีสาเหตุอื่น หรือไม่มีโรคหรือภาวะเจ็บป่วยอื่นมาก่อนหน้านี้ ซึ่งจะเรียกว่า Primary ITP แต่หากผู้ป่วยมีโรคหรือภาวะเจ็บป่วยมาก่อนหน้า และมีภาวะเกล็ดเลือดต่ำเกิดขึ้นภายหลัง เช่น โรคทางภูมิคุ้มกันต่างๆ (Autoimmune disease, SLE), โรคติดเชื้อ ที่พบเป็นสาเหตุได้บ่อยคือ HIV infection, Hepatitis C infection จะถูกเรียกว่า Secondary ITP (1)

ITP จะถูกแบ่งบ่อยออกเป็นสามกลุ่มตามระยะเวลาของโรคตั้งแต่วินิจฉัย ได้แก่

1. Newly diagnosed ITP ระยะเวลาตั้งแต่วินิจฉัยไม่เกิน 3 เดือน
2. Persistent ITP ระยะเวลาตั้งแต่วินิจฉัย 3-12 เดือน
3. Chronic ITP ระยะเวลาตั้งแต่วินิจฉัยตั้งแต่ 12 เดือนขึ้นไป

ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์ที่มีต่อภาวะ ITP นั้นยังไม่มีการศึกษาแน่ชัด แต่พบว่าระหว่างการตั้งครรภ์ สตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ ITP ระดับของเกล็ดเลือดจะต่ำลงอีกในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ พบมี Clinical bleeding ได้บ่อย แต่อาการมักไม่รุนแรง เช่น Mucosal bleeding, Petechiae เป็นต้น นอกจากนี้ยังพบว่า Immunoglobulin G antiplatelet antibodies สามารถผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์ได้ ดังนั้นโอกาสเกิด Neonatal thrombocytopenia จะเพิ่มมากขึ้น อย่างไรก็ตามระดับเกล็ดเลือดที่ต่ำในแม่ ไม่ได้สัมพันธ์กับความรุนแรงของ Neonatal thrombocytopenia (1)

Management of maternal ITP

• เป้าหมายหลักของการรักษาภาวะ ITP ในสตรีตั้งครรภ์ คือเพื่อลดความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากเกล็ดเลือดต่ำ ผู้ป่วยที่มีภาวะ ITP ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาทุกราย ซึ่งการรักษาก็แตกต่างกันออกไปในผู้ป่วยแต่ละราย ขึ้นกับความรุนแรงของโรค ความเร่งด่วนในการรักษา และดุลยพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา
• ผู้ป่วยที่มีภาวะ ITP ควรได้รับการรักษาเมื่อจำนวนเกล็ดเลือดต่ำกว่า 30,000 per mm3

First line therapy

1. Corticosteroids

• เป็นยาตัวแรกที่เริ่มใช้รักษาภาวะ ITP นิยมใช้เป็น Oral prednisolone
• ขนาดที่ใช้ 0.5-2 mg/kg/day นานอย่างน้อย 21 วัน จากนั้นค่อยๆลดขนาดลงให้น้อยที่สุดที่คงจำนวนเกล็ดเลือดไว้ได้ (1)
• การตอบสนองของยาเริ่มต้นที่ 4-14 วัน หลังเริ่มยา และตอบสนองมากสุดช่วง 1-4 สัปดาห์

2. IVIG (Intravenous immunoglobulin)

• เหมาะสำหรับผู้ป่วยที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำจาก ITP ที่ไม่ตอบสนองต่อ Corticosteroids หรือมีข้อห้าม หรือผลข้างเคียงต่อการใช้ Corticosteroids หรือในผู้ป่วยที่ต้องการเพิ่มจำนวนเกล็ดเลือดอย่างรวดเร็ว เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการทำหัตถการหรือการผ่าตัด การใช้ IVIG มีข้อจำกัดคือ ราคาแพง และยังไม่ได้มีใช้อย่างแพร่หลาย
• ขนาดที่ใช้ 1 g/kg single dose สามารถให้ซ้ำได้หากมีข้อบ่งชี้ (1)
• การตอบสนองของยาเริ่มต้นที่ 1-3 วัน และตอบสนองมากสุดช่วง 2-7 วัน

Second line therapy

1. Splenectomy

• การผ่าตัดม้าม เหมาะกับผู้ป่วยที่ใช้การรักษาด้วย Corticosteroids หรือ IVIG แล้วไม่ตอบสนองต่อการรักษา เป็นการรักษาที่สามารถคงระดับเกล็ดเลือดไว้ได้นานที่สุด แต่ไม่เหมาะกับสตรีตั้งครรภ์ เนื่องจากต้องอาศัยการผ่าตัด ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ อย่างไรก็ตามหากสตรีตั้งครรภ์มีข้อบ่งชี้ต่อการผ่าตัดม้าม ก็สามารถทำได้ โดยช่วงที่เหมาะสมกับการผ่าตัดมากที่สุดคือช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์

2. Platelet transfusion

• การเติมเกล็ดเลือด มีข้อบ่งชี้เฉพาะในรายที่มี Clinical bleeding ที่เป็นอันตรายถึงชีวิต และในรายที่ต้องเตรียมเกล็ดเลือดเพื่อทำการผ่าตัด หรือการทำหัตถการต่างๆ เช่น การทำ Epidural anesthesia ผู้ป่วยต้องมีจำนวนเกล็ดเลือดอย่างต่ำ 80,000 per mm3 และ 50,000 per mm3 สำหรับผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดคลอด
• การเติมเกล็ดเลือดในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ ITP ต้องให้เกล็ดเลือด 2-3 เท่าของการเติมเกล็ดเลือดในคนทั่วไป โดยให้ร่วมกับ High-dose corticosteroids หรือ IVIG

3. Other therapy

• การรักษาด้วยวิธีอื่นๆเช่น Cytotoxic agents (เช่น Cyclophosphamide, Vinca alkaloids), Rh D immunoglobulin, Immunosuppressive agents (เช่น Azathioprine, Rituximab) ยังไม่มีการศึกษาถึงการใช้ในสตรีตั้งครรภ์

4.2 Fetal-Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia (FNAIT)

เป็นภาวะที่พบเกล็ดเลือดต่ำในทารก สตรีตั้งครรภ์มักไม่มีความผิดปกติของจำนวนเกล็ดเลือด แต่อย่างไรก็ตามสูติแพทย์ควรให้ความสำคัญกับภาวะนี้ เนื่องจากสามารถเกิดขึ้นได้ในระหว่างการตั้งครรภ์ กลไกการเกิดคล้ายกับ Hemolytic disease of the newborn ซึ่งภาวะ Fetal alloimmune thrombocytopenia เกิดจากทารกในครรภ์มี Antigen บนเกล็ดเลือดที่แตกต่างจากของมารดา ส่งผลให้มารดาสร้าง Platelet-specific antibody ซึ่งเป็น IgG ส่งผ่านรก มาทำลายเกล็ดเลือดของทารกในครรภ์ พบได้ 1 ใน 1000-3000 ราย ของทารกที่เกิดมีชีวิตทั้งหมด เป็นภาวะที่ส่งผลกระทบรุนแรงต่อทารก พบทารกที่มีภาวะนี้มีอาการแทรกซ้อนรุนแรงที่เกิดจากการทำลายเกล็ดเลือด เช่น Intracranial hemorrhage ถึง 10-30% ของทารกที่มีภาวะนี้ มักเกิดในทารกที่มีจำนวนเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 per mm3 ซึ่งสามารถเกิดได้ตั้งแต่ทารกอยู่ในครรภ์มารดา โดยจะตรวจพบจากการทำ Ultrasound พบ Intraventricular, periventicular หรือ parenchymal hemorrhage (1)
หมู่ของเกล็ดเลือด หรือชนิดของ Antigen บนเกล็ดเลือดนั้นมีหลายระบบ เช่น HLA (Human leukocyte antigen) และ HPA (Human specific platelet antigen) มี 15 ชนิดตั้งแต่ HPA-1 จนถึง HPA-15 จะถูกแบ่งเป็น 2 กลุ่มตามความชุกที่ตรวจพบ หากตรวจพบมากกว่า (high frequency) จะอยู่กลุ่ม a หากตรวจพบน้อยกว่า (low frequency) จะอยู่ในกลุ่ม b (10) ระบบบของเกล็ดเลือดที่เกี่ยวข้องกับการเกิด FNAIT ได้บ่อยคือ HPA จากการศึกษาประชากรกลุ่มคอเคเชียนพบ สตรีตั้งครรภ์มี HPA-1a negative ประมาณ 2% ความชุกในการเกิด FNAIT ในคนไทย ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนเนื่องจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการทำได้ยาก ต้องอาศัยเทคนิคการทดสอบหลายเทคนิคด้วยกันซึ่งสามารถทำได้ในสถาบันไม่กี่แห่งในประเทศไทย ยังไม่ได้แพร่หลายเท่าที่ควร (11) ทารกที่มีภาวะ FNAIT ที่เกิดจาก Antigen ชนิด HPA-1a มักมีอาการรุนแรง และเกิดขึ้นเร็วตั้งแต่อายุครรภ์น้อยๆ การดำเนินของโรคไม่สามารถคาดคะเนได้ ในผู้ป่วยบางรายจำนวนเกล็ดเลือดลดลง 10,000 per mm3 ต่อสัปดาห์ หากไม่ได้รับการรักษาใดๆ
การเกิด FNAIT สามารถเกิดได้ตั้งแต่ครรภ์แรกได้ 50-60% (11) การเกิดซ้ำ (Recurrent risk) ของภาวะนี้สูงมาก ในการตั้งครรภ์ครั้งถัดไป โดยเฉพาะหากเป็น Antigen ชนิด HPA-1a โอกาสการเกิดซ้ำอาจมากถึง 100%

รูปที่ 1 แสดงกลไกการเกิด FNAIT
ที่มา Palmer Y, Bussel JB. What is FNAIT? . PROFNAIT project; 2016. (15)

โดยทั่วไปการตรวจหาภาวะ FNAIT โดยการตรวจระดับเกล็ดเลือดของทารกในครรภ์ จะกระทำก็ต่อเมื่อสตรีตั้งครรภ์และคู่สมรสมีประวัติการเกิด FNAIT มาในครรภ์ก่อน หรือเมื่อตรวจพบลักษณะที่บ่งบอกถึงภาวะแทรกซ้อนจากเกล็ดเลือดต่ำของทารกในครรภ์ เช่น การตรวจพบ Intracranial hemorrhage จาก Antepartum ultrasound โดยไม่มีสาเหตุอื่นๆที่เป็นไปได้ เป็นต้น (1) การยืนยันการวินิจฉัยภาวะ FNAIT ทำได้โดยการตรวจหาความแตกต่างของ Antigen บนเกล็ดเลือดของบิดาและมารดา การตรวจหา Antigen ที่ครอบคลุมทุกระบบจะสามารถยืนยันสาเหตุการเกิด FNAIT ได้ เช่น บิดาเป็น Heterozygous HPA alleles (HPA-1a/1b) มารดาเป็น Homozygous HPA alleles (HPA-1a/1a) จะมีโอกาสเกิดภาวะ FNAIT จากการที่มารดาสร้าง HPA-1b antibody ได้ ดังนั้นในบางรายจึงอาจจำเป็นต้องตรวจหา HPA antigen ในทารกเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ทำได้โดยการตรวจตัวอย่างเลือดทารกจากสายสะดือ หรือ การตรวจเซลล์ของทารกจากการเจาะน้ำคร่ำ และการตรวจเซลล์ของทารกที่ปนในเลือดมารดา (cell-free DNA) (12) ซึ่งการเก็บตัวอย่างเลือดทารกจากสายสะดือนั้น สามารถใช้ในการติดตามการตอบสนองของการรักษาได้ด้วย แต่อย่างไรก็ตามการทำหัตถการดังกล่าว ไม่ควรทำหากอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ขึ้นไป (1)

Management of Fetal-Neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT)

• การรักษาแตกต่างกันในผู้ป่วยแต่ละราย ขึ้นกับความรุนแรงและดุลยพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา แต่เป้าหมายหลักของการรักษาคือเพิ่มจำนวนเกล็ดเลือดของทารก เพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากเกล็ดเลือดต่ำ เช่น Intracranial hemorrhage
• สตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ FNAIT จะถูกแบ่งย่อยออกเป็น 2 กลุ่ม

(1) High risk of intracranial hemorrhage

• จำนวนเกล็ดเลือดของทารกต่ำกว่า 20,000 per mm3 เมื่อตรวจจากตัวอย่างเลือดทารกจากสายสะดือที่อายุครรภ์ 20 สัปดาห์
• มารดามีประวัติครรภ์ก่อนหน้า ทารกมี Intracranial hemorrhage

การรักษาสตรีตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้ ทำได้โดยการให้ IVIG ร่วมกับการให้ Prednisolone ซึ่งพบว่าได้ประโยชน์ในการรักษามากกว่าการให้ IVIG เพียงอย่างเดียว

(2) Standard risk of intracranial hemorrhage

• จำนวนเกล็ดเลือดของทารกมากกว่าหรือเท่ากับ 20,000 per mm3 เมื่อตรวจจากตัวอย่างเลือดทารกจากสายสะดือที่อายุครรภ์ 20 สัปดาห์
• มารดาไม่มีประวัติครรภ์ก่อนหน้ามีภาวะ FNAIT มาก่อน

การรักษาสตรีตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้ ทำได้โดยการให้ IVIG หรือ Prednisolone อย่างใดอย่างหนึ่ง พบว่าการใช้ Combined therapy ประโยชน์ในการรักษาไม่ต่างจาก Single therapy ในผู้ป่วยกลุ่มนี้

• การรักษาโดยการเติมเกล็ดเลือดมารดาให้ทารกในครรภ์นั้นสามารถทำได้ แต่ประสิทธิภาพในการรักษาค่อนข้างต่ำ เนื่องจากเกล็ดเลือดมีครึ่งชีวิตที่สั้น คงอยู่ได้ไม่นาน การทำหัตถการเพื่อเติมเกล็ดเลือดอาจต้องทำบ่อย ถึงสัปดาห์ละครั้ง ซึ่งไม่นิยมทำเนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงต่อทั้งมารดาและทารกในครรภ์จากการทำหัตถการหลายครั้ง
• Route of delivery : สตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะนี้ไม่เป็นข้อห้ามในการคลอดทางช่องคลอดหากจำนวนเกล็ดเลือดของทารกมากกว่าหรือเท่ากับ 50,000 per mm3 แต่ในทารกรายที่จำนวนเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 per mm3 แนะนำให้ผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง (1)

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Thrombocytopenia จำเป็นต้องอาศัยการดูแลจากแพทย์หลากหลายสาขา ทั้งสูติแพทย์ กุมารแพทย์ อายุรแพทย์ รวมไปถึงวิสัญญีแพทย์ เพื่อการดูแลผู้ป่วยให้ได้ประโยชน์สูงสุด

ตารางที่ 4 สรุปโรคที่เป็นสาเหตุของ Thrombocytopenia in pregnancy ที่พบบ่อย

ที่มา Hematology ASo. Causes and Relative Incidence of Thrombocytopenia in Pregnancy. In: Pregnancy CPGoTi, editor. 2013. (2)

เอกสารอ้างอิง

1. Practice Bulletin No 166 Summary : Thrombocytopenia in Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2016;128(3):668-9.
2. Anita Rajasekhar M. Clinical Practice Guide on Thrombocytopenia in Pregnancy: American Society of Hematology; 2013.
3. Burrows RF, Kelton JG. Fetal thrombocytopenia and its relation to maternal thrombocytopenia. The New England Journal of Medicine. 1993;329(20):1463-6.
4. SAINIO S, KEKOMAKI R. Maternal thrombocytopenia at term: a population-based study. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2000;79:744-9.
5. Gernsheimer T, James AH, Stasi R. How I treat thrombocytopenia in pregnancy. Blood journal, the American Society of Hematology. 2012;21:38-47.
6. Roberts JM, August PA, Bakris G. Hypertension in Pregnancy. Washington, DC: the American College of Obstetricians and Gynecologists; 2013. 89 p.
7. CIOBANU AM, COLIBABA S, CIMPOCA B. Thrombocytopenia in Pregnancy. MAEDICA – a Journal of Clinical Medicine. 2016;11:55-60.
8. Tran TT, Ahn J, Reau NS. ACG Clinical Guideline: Liver Disease and Pregnancy. The American Journal of GASTROENTEROLOGY. 2016:1-19.
9. Pimson C, Jarukamjorn K. Induction of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Mice. Isan Journal of Pharmaceutical Sciences. 2014;10(1):16-31.
10. Pawinee K, Oytip N. Platelet Antigens: Detection and Role in Transfusion. Journal of Hematology and Transfusion Medicine. 2016;26(2):85-90.
11. Promwong C, Buakaew J. Prevalence and Diagnosis of Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia using Flow Cytometry. Journal of Hematology and Transfusion Medicine. 2010;20(3):179-89.
12. Wienzek-Lischka S, Krautwurst A, Frohner V. Noninvasive fetal genotyping of human platelet antigen-1a using targeted massively parallel sequencing. TRANSFUSION, Institute for Clinical Immunology and Transfusion Medicine. 2015;55:1538-44.
13. RUGGERI M, SCHIAVOTTO C, CASTAMAN G. GESTATIONAL THROMBOCYTOPENIA: A PROSPECTIVE STUDY. Haematologica. 1997;82:341-2.
14. Larroca SG-T, Arevalo-Serrano J, Abad VO. Platelet Count in First Trimester of Pregnancy as a Predictor of Perinatal Outcome. Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. 2017;5(2):27-32.
15. Palmer Y, Bussel JB. What is FNAIT? . PROFNAIT project; 2016.

Basic Cell Biology and Cancer Genetics

รัญชิดา สุวรรณสาร
อาจารย์ที่ปรึกษา: รศ. นพ. กิตติภัต เจริญขวัญ

The cell cycle (วัฏจักรของเซลล์)

แบ่งออกได้เป็น 4 ระยะหลัก (ดังรูปที่ 1) ได้แก่

รูปที่ 1 แสดงวัฏจักรของเซลล์
แหล่งข้อมูล Mader SS, Windelspecht M. Human Biology. 14th edition. New York: McGraw-Hill Education; 2016.

1. G1 phase (ระยะเวลารวม 8-100 ชั่วโมง)
ในระยะนี้จะเกิดการสังเคราะห์เอนไซม์และโปรตีนที่จำเป็นต่อการสร้าง DNA ซึ่งกระบวนการนี้ถูกควบคุมและชักนำเซลล์เข้าสู่ S phase ซึ่งเป็นระยะต่อไป ด้วย G1 cyclin-dependent kinase-cyclin complexes (G1CdkC)

2. S phase (DNA synthesis)
เป็นระยะแห่งการสังเคราะห์ DNA โดย CdkC จะควบคุมให้เกิดการเพิ่มจำนวนของ DNA เพียง 1 ครั้ง ส่งผลให้การสร้างโครโมโซมในระยะนี้เพิ่มจากเดิมเป็น 1 เท่าตัวเท่านั้น

3. G2 phase
เกิดการสร้างโปรตีนและ RNA เพิ่มเติมที่จำเป็นต่อการแบ่งเซลล์ต่อไป นอกจากนี้มีการแก้ไขซ่อมแซม DNA ที่จำลองผิดพลาดจาก S phase ซึ่งหากเซลล์มีความบกพร่องในการซ่อมแซม DNA ในระยะนี้อาจส่งผลให้เกิดมะเร็งต่อไปได้

ระยะ G1 S และ G2 รวมเรียกว่า interphase

4. M phase (mitosis)

เป็นระยะแห่งการแบ่งตัวของโครโมโซมและนิวเคลียส ซึ่งในระยะนี้ DNA จะถูกแบ่งออกให้เซลล์ลูก (daughter cells) ทั้ง 2 เท่าๆกัน โดย mitosis ประกอบด้วย 5 ระยะดังนี้

4.1 Prophase – ในนิวเคลียสมีโครโมโซมที่เพิ่มจำนวนแล้วจากระยะ interphase แต่ละโครโมโซมประกอบด้วย sister chromatids ที่เชื่อมกันอยู่ โดย CdkC จะชักนำให้โครโมโซมรวมตัวกันและเห็นชัดขึ้น
ในไซโตพลาสซึมมี mitotic spindles อยู่ระหว่างเซนโทรเมียร์ทั้งสอง
4.2 Prometaphase – เยื่อหุ้มนิวเคลียสสลายไป โครโมโซมสามารถเชื่อมกับ mitotic spindles ที่อยู่ในไซโตพลาซึมได้
4.3 Metaphase – โครโมโซมเกิดการเรียงตัวกันกันเป็นแถวที่กึ่งกลางของเซลล์ แต่ละ sister chromatid เชื่อมกับ mitotic spindles ที่อยู่ฝั่งตรงข้ามกัน
4.4 Anaphase – anaphase promoting complex (APC) จะทำให้ sister chromatid แยกขาดออกจากกันไปอยู่ที่ขั้วเซลล์
4.5 Telophase – โครโมโซมอยู่ที่ขั้วเซลล์ เยื่อหุ้มนิวเคลียสเริ่มรวมตัวกันอีกครั้ง เกิดเป็นนิวเคลียส 2 อันถือเป็นสิ้นสุดระยะ mitosis

นอกจากนี้ยังมีระยะ cytokinesis ซึ่งเป็นช่วงที่มีการแบ่งตัวของไซโตพลาซึมโดยอาศัย contractile ring ของ actin และ myosin เกิดเป็น daughter cells 2 เซลล์ แต่ละเซลล์มี 1 นิวเคลียส(1, 2)

โดยหลังระยะ mitotic phase เซลล์นั้นสามารถออกจากวัฏจักรของเซลล์และอยู่ใน G0 phase ซึ่งอาจใช้เวลาเป็นวัน หรือสัปดาห์ หรือไม่กลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์อีกเลยและไม่เกิดการแบ่งตัวอีกต่อไป
ตามปกติแล้ววัฏจักรเซลล์ของมนุษย์มักเสร็จสิ้นภายใน 24 ชั่วโมง

เซลล์ในวัฏจักรสามารถแบ่งออกได้เป็น 3 ชนิดดังนี้

1. Terminally differentiated cell – เป็นเซลล์ที่พัฒนาเป็นชนิดจำเพาะแล้ว และไม่สามารถกลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้อีกต่อไป เช่น เซลล์เม็ดเลือดแดง เซลล์กล้ามเนื้อลาย เซลล์ประสาท เป็นต้น
2. Quiescent cell – เป็นเซลล์ที่อยู่ในระยะ G0 ซึ่งสามารถถูกกระตุ้นอย่างเหมาะสมให้กลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้
3. Dividing cell – เป็นเซลล์ที่ยังอยู่ในวัฏจักรของเซลล์ สามารถพบเหล่านี้ได้ที่ปากมดลูก ผิวหนัง ระบบทางเดินอาหาร

โดยทั่วไปแล้วเซลล์ในร่างกายแบ่งตัวแบบ mitosis ซึ่งเมื่อการแบ่งเซลล์สิ้นสุดลงแล้วจะได้โครโมโซม 2 ชุด (diploid) อย่างไรก็ตามเซลล์ยังมีการแบ่งตัวแบบ meiosis ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะประกอบด้วยโครโมโซมเพียง 1 ชุด (haploid) การแบ่งตัวในลักษณะนี้จะพบได้ในเซลล์ที่ใช้ในการสืบพันธุ์ ได้แก่ sperm และ egg ความแตกต่างของการแบ่งตัวแบบ mitosis และ meiosis ดังแสดงในรูปที่ 2 (1)

รูปที่ 2 แสดงการแบ่งเซลล์แบบ mitosis และ meiosis
แหล่งข้อมูล Openstax. Meiosis [Internet]. 2014 [cited 1 September 2017]. Available from:ttp://cnx.org/contents/d50f33f7-a993-4f12-b841-7d0db2a4f556@4

การเพิ่มจำนวนของเซลล์นั้นเกิดจากการควบคุมของยีนต่างๆในแต่ละระยะของเซลล์ โดยอาศัยการกระตุ้นของ cell division cycle (cdc) gene ซึ่งในวัฏจักรของเซลล์นั้นจะมีจุดตรวจสอบ (checkpoint) อยู่ 2 จุด คือ

1. จุดรอยต่อระหว่าง G1 และ S phase – เซลล์ที่ปกติเท่านั้นที่จะสามารถเข้าสู่กระบวนการแบ่งตัวและเซลล์ที่ผิดปกติจะถูกกำจัดไปด้วยวิธี apoptosis ซึ่ง Cdk2-cyclin E complex จะทำหน้าที่กระตุ้นให้ เซลล์ออกจากระยะ G1 เข้าสู่ระยะ S ในทางตรงข้ามโปรตีน Rb, p53, p14, p15, p21 มีหน้าที่ยับยั้งไม่ให้เซลล์แบ่งตัว
2. จุดรอยต่อระหว่าง G2 และ M phase – เกิดการซ่อมแซม DNA ที่บกพร่องให้สมบูรณ์ก่อนเกิดกระบวนการ mitosis ต่อไป (1, 3)

ยีนสามารถตอบสนองได้แบบ early-response หรือ delayed-response และทำหน้าที่เป็น nuclear transcription factors ทั้งนี้จะส่งผลให้เกิดการกระตุ้นยีนตัวอื่นๆต่อไปจนทำให้วัฏจักรเซลล์เป็นไปอย่างสมบูรณ์ ตัวอย่าง early response genes ได้แก่ c-Jun, c-Fos ซึ่งจะไปกระตุ้น delayed-response gene เช่น E2F ต่อไป

E2F นั้นถูกควบคุมโดยโปรตีน retinoblastoma (Rb) โดย Rb จะจับกับ E2F ทำให้ E2F ไม่สามารถกระตุ้นเซลล์ให้เกิดกระบวนการ transcription ต่อไปได้

อย่างไรก็ตาม Cdk4-cyclin D, Cdk6-cyclin D และ Cdk2-cyclin E complex จะกระตุ้นให้เกิด Rb phosphorylation ทำให้ Rb protein ไม่สามารถยับยั้ง E2F ได้ ส่งผลให้เกิดกระบวนการ transcription ทำให้เซลล์เข้าสู่ S, G2 และ M phase ต่อไป และเมื่อเซลล์เสร็จสิ้นกระบวนการ mitosis แล้ว Cdk-cyclin ต่างๆจะลดลงส่งผลให้เกิด Rb dephosphorylation ทำให้ E2F ถูกยับยั้งอีกครั้งในช่วงระยะแรกของ G1 phase ตามแสดงในรูปที่ 3

นอกจากนี้หากมีความเสียหายของ DNA แล้ว เซลล์จะตอบสนองด้วยการเพิ่มระดับของ p53 ที่มีหน้าที่กระตุ้น p21 เพื่อไปยับยั้งการทำงานของ Cdk2-cyclin E complex เพื่อซ่อมแซมเซลล์หรือกระตุ้น apoptosis ในกรณีที่ DNA มีความเสียหายมากเกินไป(1, 3)

รูปที่ 3 แสดงกลไกของยีนที่ส่งผลต่อการกระตุ้นและการยับยั้งวัฏจักรของเซลล์
แหล่งข้อมูล Hardin J, Bertoni GP. Becker’s World of the Cell, Books a la Carte Edition. 9th Edition. London: Pearson; 2015.

จากกลไกข้างต้นจะเห็นว่า Cdk complex เป็นตัวสำคัญในการควบคุมวัฏจักรของเซลล์ ดังนั้นหากมีการทำงานของ Cdk complex ที่มากเกินไปอาจก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งได้ ด้วยเหตุนี้หนึ่งในวิธีการรักษามะเร็งจึงรวมถึงการยับยั้งการทำงานของ Cdk complex เช่น Cdk4 inhibitor P1446A-05 มีหน้าที่ยับยั้ง Cdk4 ไม่ให้เซลล์ออกจากระยะ G1 เพื่อเข้าสู่ระยะ S ได้

วัฏจักรของเซลล์ยังถูกควบคุมด้วยอีกกลไกที่สำคัญ กล่าวคือในช่วงที่เซลล์เข้าสู่ระยะ S เกิดเป็น Cdk2-cyclin A complex ซึ่งส่งเสริมให้เกิดการสังเคราะห์ DNA นอกจากนี้โปรตีน p34 cdc2 จะก่อให้เกิด mitotic promoting factor (MPF) เพื่อให้เซลล์เกิดการ mitosis และการเกิด mitosis ต้องอาศัยการกระตุ้นของ cdc gene ที่ G2-M checkpoint ซึ่งเป็นเวลาที่เซลล์จะซ่อมแซม DNA ที่สร้างมาอย่างบกพร่อง

เซลล์ปกติจำเป็นต้องมีการรักษาสมดุลระหว่างการสร้างและการตายผ่านโดยกระบวนการ apoptosis หากการสร้างเซลล์มากกว่าการ apoptosis จะก่อให้เกิด cell hyperplasia ในทางกลับกันหากมีการ apoptosis มากกว่าการสร้างเซลล์ จะนำไปสู่ cell atrophy ซึ่งการเกิด apoptosis ต้องอาศัยพลังงานและกระตุ้นจากยีน หรือปัจจัยอื่นๆ เช่น ฮอร์โมน การฉายแสง การรับเคมีบำบัด หรือ reactive oxygen species ซึ่งกระบวนการ apoptosis นี่ถูกควบคุมโดยยีน TP53 ในขณะที่ BCL2 ซึ่งเป็น oncogene ทำหน้าที่ยับยั้ง apoptosis

จะเห็นได้ว่าวัฎจักรของเซลล์นั้นมีความซับซ้อน หากมีความไม่สมดุลหรือการทำงานที่บกพร่องของยีนที่กล่าวมาข้างต้นก็จะก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งต่อไปได้ (1, 3)

Cancer genetics

ตามทฤษฎีของ Knudson ที่ว่าด้วยการเกิดมะเร็งนั้น ได้อธิบายว่าต้องเกิด “two-hit mutation” กล่าวคือต้องเกิดการ mutation ของ genome ทั้ง 2 allele ที่เข้าคู่กัน โดยเป็น genome ที่มีหน้าที่ควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์ ซึ่งทฤษฎีนี้สามารถใช้อธิบายทั้งในกรณี hereditary และ non-hereditary cancer ใน heriditary cancer การเกิด mutation ครั้งที่ 1 จะเกิดกับ genome ของทุกเซลล์ ดังนั้นการเกิด mutation ครั้งที่ 2 ต้องเกิดใน allele ที่คู่กันเท่านั้นจึงจะเกิดเป็นเซลล์มะเร็งได้ อย่างไรก็ตามในกรณีของ non – hereditary cancer การเกิด mutation จะเกิดขึ้นได้เอง และการเกิด mutation ครั้งที่ 2 ต้องเกิดใน allele ที่เข้าคู่เช่นกัน (1-4)

รูปที่ 4 แสดง Knudson’s hypothesis
แหล่งข้อมูล Knudson AG. Two genetic hits (more or less) to cancer. Nature Review Cancer. 2001; 1(2): 157-162.

Tumor-related genes

ปัจจุบันมีการค้นพบยีนที่เกี่ยวข้องกับการเกิดมะเร็ง โดยสามารถแบ่งได้เป็น 3 ประเภทหลัก ดังนี้
1. Gatekeeper genes – ทำหน้าที่ควบคุมการแบ่งจำนวนและการเพิ่มจำนวนของเซลล์ โดยแยกได้เป็น 2 ชนิด ได้แก่

A. Proto-oncogenes – เป็นยีนที่กระตุ้นให้เกิดการแบ่งเซลล์ ยับยั้งการเกิด apoptosis ซึ่งหากเกิดการ mutation ยีนเหล่านี้อาจก่อให้เกิดเซลล์มะเร็งได้
B. Tumor-supressor genes – เป็นยีนที่ยับยั้งไม่ให้เซลล์เพิ่มจำนวนมากเกินไป และในบางกรณีสามารถกระตุ้นกระบวนการ apoptosis ได้ การเกิด mutation ของยีนกลุ่มนี้สามารถนำไปสู่การเกิดเซลล์มะเร็งได้เช่นกัน

2. Caretaker genes – ทำหน้าที่ซ่อมแซม DNA และเพิ่มความมั่นคง ยกตัวอย่างเช่น MLH1, MSH2, MSH6
3. Landscaper genes – ทำหน้าที่ควบคุม microenvironment ต่างๆเกี่ยวข้องกับการเจริญเติบโตของเซลล์ (1, 3, 5)

นอกจากยีนที่ผิดปกติแล้ว ปัจจุบันยังมีการค้นพบว่า การติดเชื้อไวรัสสามารถก่อให้เกิดมะเร็งได้เช่นกัน ยกตัวอย่างเช่น Epstein Barr-virus ที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด nasopharyngeal carcinoma และ lymphoma รวมไปถึง papillomavirus บางชนิดที่พบว่ามีความเกี่ยวข้องกับการเกิด cervical และ oropharyngeal squamous cell carcinoma นอกจากนี้การติดเชื้อไวรัส hepatitis B แบบเรื้อรังสามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด hepatocellular carcinoma ได้ (3, 4)

ตารางที่ 1 แสดงตัวอย่างของ Proto-oncogenes และ gene functions(1)

ตารางที่ 2 แสดงตัวอย่าง proto-oncogenes และมะเร็งที่เกี่ยวข้อง
แหล่งข้อมูล Chial H. Proto-oncogenes to Oncogenes to Cancer. Nature Education. 2008; 1(1):33.

ตารางที่ 3 แสดง tumor suppressor gene และมะเร็งที่เกี่ยวข้อง (6)

มะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Hereditary cancer)

มะเร็งบางชนิดเกิดขึ้นจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ยกตัวอย่างเช่น มะเร็งรังไข่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น โดยการจะเกิดมะเร็งได้ต้องอาศัยการเกิด mutation ด้วย ลักษณะพิเศษของมะเร็งกลุ่มนี้คือ การวินิจฉัยได้ตั้งแต่อายุยังน้อย และมีประวัติครอบครัวที่เป็นมะเร็งมาก่อน

ตารางที่ 4 ตัวอย่างของ hereditary cancer syndrome(1)

ปัจจัยอื่นๆที่มีผลต่อการเกิดมะเร็ง

1. อายุ
อายุที่มากขึ้นมีผลต่อการเกิดมะเร็ง โดยทั่วไปมีการวินิจฉัยมะเร็งมากถึง 50% ในผู้ที่อายุมากกว่า 75 ปี อธิบายได้จากโอกาสการเกิด mutation ที่เพิ่มมากขึ้นจากอายุที่มากขึ้น

2. การสูบบุหรี่
การสูบบุหรี่สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปอด ซึ่งต้องสูบในปริมาณที่มากพอและระยะเวลาที่นานพอ อีกทั้งการสูบบุหรี่ยังสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูก โดยมีสมมติฐานว่า การสูบบุหรี่จะส่งผลให้เกิดการเสียหายของ DNA ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ตามมา นอกจากนี้การสูบบุหรี่ทำให้ human papilloma virus (HPV) ไปยับยั้งการทำงานของยีน fragile histidine triad (FHIT) ซึ่งทำหน้าที่เป็น tumor suppressor gene อีกด้วย การสูบบุหรี่ยังทำให้ Langerhan cells ซึ่งเป็นเซลล์ระบบภูมิคุ้มกัน มีจำนวนลดลง ส่งผลให้เกิดโอกาสการติดเชื้อ HPV มากขึ้น

3. การได้รับรังสี (radiation)
การได้รับรังสีเพิ่มความเสี่ยงให้เกิดมะเร็งได้ เนื่องจากการได้รับรังสีสามารถทำให้เกิดการเสียหายของ DNA ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์จนเกิดเป็นมะเร็งได้

4. ระบบภูมิคุ้มกัน
ตามปกติแล้วระบบภูมิคุ้มกันทำหน้าที่ในการเฝ้าระวังเซลล์ที่มีความเปลี่ยนแปลงผิดปกติ การทำงานที่บกพร่องของระบบภูมิคุ้มกันจึงมีผลต่อการเกิดมะเร็งได้ เช่น ในผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายไตหรือติดเชื้อ HIV มีความเสี่ยงเป็นมะเร็งปากมดลูกมากกว่าคนปกติ ผู้ป่วยที่ได้รับเคมีบำบัดมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเช่นกัน

5. การรับประทานอาหาร
การรับประทานอาหารไขมันสูงเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ ขณะที่การรับประทานอาหารที่มีไฟเบอร์สูงสามารถลดโอกาสการเกิดมะเร็งลำไส้ได้ อย่างไรก็ตามการขาด folic acid รวมถึงการขาดวิตามินเอและซีเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้(1, 6, 7)

สรุป

การแบ่งตัวของเซลล์นั้นมีความซับซ้อนและต้องอาศัยยีนและโปรตีนชนิดต่างๆในการควบคุม การทำงานของยีนที่บกพร่องอาจส่งผลให้เซลล์แบ่งตัวผิดปกติและอาจก่อให้เกิดมะเร็งต่อไปได้ การเข้าใจในธรรมชาติของการแบ่งตัวของเซลล์และกลไกการเกิดมะเร็งจึงเป็นโอกาสที่ดีในการนำไปพัฒนาวิธีการรักษามะเร็งชนิดต่างๆต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
2. Alberts B, Bray D, Hopkin K, Johnson AD, Lewis J, Raff M, et al. Essential cell biology. 4th ed. New York: Garland Science; 2014.
3. Strachan T, Godship J, Chinnery P. Genetics and genomic in medicine. . New York:: Garland Science; 2015.
4. Lodish H, Berk A, Zipursky L, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J. Molecular Cell Biology. 4th ed. New York: New York: W. H. Freeman; 2000.
5. Lim W, Mayer B, Pawson T. Cell signalling principles and mechanisms. New York: Garland Science; 2015.
6. Latchman D. Gene control. 2nd ed. New York: Garland Science; 2015.
7. Peet A, Lieberman MA, Marks A. Mark’s Essentials of Medical Biochemistry A Clinical Approach. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

แนวทางการดูแลรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกโดยไม่ตัดมดลูก
(Uterine-sparing management of uterine leiomyomas)

พญ.ปวีณา พังสุวรรณ
อ.พญ.อุบล แสงอนันต์

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก (Myoma uterine, uterine leiomyomas orfibroids) คือเนื้องอกชนิดไม่ร้ายแรง ที่เกิดจากการเพิ่มจำนวนของเซลล์กล้ามเนื้อของมดลูก เป็นเนื้องอกของอวัยวะในอุ้งเชิงกรานที่พบบ่อยที่สุดในผู้หญิง มักพบในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน พบ 20-25% ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ และ 30-40% ในสตรีอายุมากกว่า 40 ปี(1)

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกส่วนใหญ่ไม่มีอาการ หากมีอาการ มักเป็นอาการเลือดออกผิดปกติแบบประจำเดือนมามากหรือมานานกว่าปกติ อาจทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยที่ไม่สัมพันธ์กับรอบเดือน หรือมีอาการจากการที่ก้อนเนื้องอกมดลูกโตจนกดเบียดอวัยวะข้างเคียง เช่น อาการปัสสาวะบ่อย หรืออาการท้องผูก นอกจากนั้นยังอาจทำให้มีปัญหาในเรื่องการเจริญพันธุ์ได้(2)

การรักษาจะทำเมื่อผู้ป่วยมีอาการจากเนื้องอกมดลูก ซึ่งมีหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยยา การผ่าตัด และการใช้รังสีร่วมรักษา (interventional radiology) วิธีการรักษาที่เป็นที่นิยม และเป็นการรักษาเด็ดขาด คือ การตัดมดลูก (hysterectomy) อย่างไรก็ตาม หากมีปัจจัยอื่นที่ทำให้ไม่สามารถตัดมดลูกได้ เช่น ความต้องการในการเก็บมดลูกเพื่อการตั้งครรภ์ในอนาคต จะมีการรักษาอื่นๆ ที่จะพิจารณาทำได้ดังนี้

ภาพรวมของการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(3)

1. การตรวจติดตามอาการ (Expectant management)
2. การใช้ยา (Medical therapy)
3. การผ่าตัด (Surgical management) ได้แก่ การตัดมดลูก (Hysterectomy), การตัดเนื้องอกมดลูก (Myomectomy), การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial ablation), การสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก (Myolysis) และ การอุดกั้นเส้นเลือด Uterine artery (Uterine artery occlusion)
4.  การใช้รังสีร่วมรักษา (Interventional radiology) ได้แก่ Uterine artery embolization และ MRI guided focus ultrasound

การตรวจติดตามอาการ (Expectant management)

ในรายที่ไม่มีอาการ ไม่จำเป็นต้องรักษา แต่ผู้ป่วยควรได้รับการยืนยันการวินิจฉัยด้วยการตรวจทางรังสี เช่น อัลตราซาวด์ อย่างน้อยหนึ่งครั้ง และควรมีการตรวจติดตามอาการด้วยการตรวจภายในเป็นระยะทุก 1 ปี หากก้อนโตเร็วหรือมีอาการเปลี่ยนแปลงควรได้รับการตรวจประเมินซ้ำ ในสตรีหลังหมดประจำเดือนที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน เนื้องอกมดลูกมักมีขนาดเล็กลง หากมีเนื้องอกมดลูกเกิดขึ้นใหม่หรือโตขึ้น ควรพิจารณาตรวจเพื่อค้นหาภาวะอื่น

การรักษาด้วยยา (Medical therapy)

ปัจจุบันยังไม่มียาชนิดใดที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (FDA) ให้ใช้ในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในระยะยาว มีเพียง GnRH agonist ที่ได้รับการอนุมัติให้ใช้ชั่วคราวก่อนผ่าตัดเพื่อลดปริมาณการเสียเลือดจากเนื้องอกมดลูก ร่วมกับการเสริมธาตุเหล็ก ส่วนยาชนิดอื่นๆ จากการศึกษาที่ผ่านมายังไม่มีข้อมูลมากเพียงพอ และยังอยู่ในขั้นตอนการศึกษาค้นคว้าเพิ่มเติม(4)

ยาคุมกำเนิด (Contraceptive agents)

Combined oral contraceptive pill

ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม มักใช้รักษาภาวะประจำเดือนมามากที่สัมพันธ์กับเนื้องอกมดลูก ช่วยลดอาการปวดประจำเดือน แต่ไม่ลดขนาดก้อนเนื้องอกมดลูก บางรายอาจทำให้ก้อนเนื้องอกมดลูกมีขนาดโตขึ้นได้ หากใช้ยา 3-6 เดือนแล้วอาการไม่ดีขึ้น หรือมีอาการจากการที่ก้อนเนื้องอกมีขนาดโตขึ้น ควรเปลี่ยนวิธีการรักษา
กลไกการรักษาเกิดจากการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูก
ข้อห้ามใช้ : โรคหลอดเลือดหัวใจ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดดำ ไมเกรนที่มีออร่า โรคตับ โรคมะเร็งเต้านม

Progestins และ Levonorgestrel-releasing intrauterine system

ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนมีผลต่อการเจริญเติบโตของเนื้องอกมดลูก ทั้งเพิ่มและลดขนาดเนื้องอก นอกจากนั้นยังลดประจำเดือนโดยการทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อด้วย การใช้โปรเจสตินแบบกินหรือฉีด ไม่สามารถลดขนาดเนื้องอกมดลูกได้ ส่วนการใช้ LNG-IUS พบว่าลดประจำเดือนมามากที่เกิดจากเนื้องอกมดลูกได้ แต่ไม่ลดขนาดก้อน และไม่ลดอาการที่เกิดจากเนื้องอกมดลูก ดังนั้น จากการศึกษาที่มียังไม่เพียงพอในการสนับสนุนการใช้โปรเจสตินและ LNG-IUS ในการรักษาเนื้องอกมดลูก เว้นแต่การใช้เพื่อการรักษาอาการประจำเดือนมามากเป็นหลัก
ผลข้างเคียง : น้ำหนักขึ้น สิว เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ปวดท้องในรายที่ใส่ IUS ติดเชื้อในโพรงมดลูก
ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ เลือดออกทางช่องคลอดไม่ทราบสาเหตุ มะเร็งเต้านม โรคตับ IUS ห้ามใช้ในรายที่เนื้องอกมดลูกเป็นชนิดที่อยู่ภายในโพรงมดลูก ติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานในระยะ 3 เดือนที่ผ่านมา

GnRH agonists

Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRH agonists) เป็นยากลุ่มเดียวที่ได้รับการยอมรับว่าได้ผลดีที่สุดในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก ออกฤทธิ์โดยกระตุ้น GnRH ในช่วงแรก จากนั้นทำให้เกิด desensitization และ downregulation ทำให้เกิดภาวะ hypogonadotropic hypogonadal state ทำให้ผู้ป่วยไม่มีประจำเดือน อาการเลือดจางจะดีขึ้น และขนาดมดลูกจะลดลงภายใน 3 เดือนหลังการรักษา

นิยมใช้ระยะสั้น 3-6 เดือนร่วมกับการให้ธาตุเหล็กเพื่อรักษาภาวะซีด และเพื่อลดขนาดก้อนมดลูกก่อนผ่าตัด หรือใช้บรรเทาอาการในสตรีวัยใกล้หมดประจำเดือน ไม่แนะนำให้ใช้ระยะยาว เนื่องจากผลข้างเคียงของยาที่เกิดจากภาวะขาดเอสโตรเจน โดยเฉพาะอาการกระดูกพรุน ซึ่งจะเกิดขึ้นหลังใช้ยาเกิน 12 เดือน หลังหยุดยา ผู้ป่วยจะกลับมามีประจำเดือน และขนาดมดลูกจะมีขนาดโตขึ้นเท่ากับก่อนรักษา

มีการศึกษาการใช้ GnRH agonist ระยะยาว ร่วมกับการให้ add-back therapy ด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนขนาดต่ำ เพื่อป้องกันผลข้างเคียงจากภาวะขาดเอสโตรเจน

ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Leuprolide (Eligard, Enantone), Goserelin (Zoladex) และ Nafarelin (Synarel)

ขนาดยาที่ใช้

• Leuprolide 3.75 mg IM/SC ทุกเดือน หรือ 11.25 mg IM ทุก 3 months
• Goserelin 3.6 mg SC ทุกเดือน หรือ 10.6 mg SC ทุก 3 เดือน
• Nafarelin 200 mcg พ่นจมูกทั้ง 2 ข้าง วันละ 2 ครั้ง ในวันที่ 2-4 ของรอบเดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย
ผลข้างเคียง : อาการจากภาวะขาดเอสโตรเจน เช่น ร้อนวูบวาบ ปวดเมื่อย ช่องคลอดแห้ง ปวดศีรษะ คลื่นไส้อาเจียน น้ำหนักขึ้น สิว อารมณ์ทางเพศลดลง ซึมเศร้า อารมณ์แปรปรวน นอนไม่หลับ

GnRH antagonists

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการทำงานของ GnRH โดยการแย่งจับกับ GnRH receptor โดยตรง จึงไม่มี อาการกำเริบในช่วงแรกเหมือนการใช้ยากลุ่ม GnRH agonist ทำให้ออกฤทธิ์เร็วกว่า และใช้ระยะเวลาในการรักษาสั้นกว่า สามารถลดขนาดมดลูกได้ภายใน 14-19 วัน
ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Cetrorelix (Cetrotide) และ Ganirelix (Orgalutran)
ขนาดยาที่ใช้ จากการศึกษาที่ผ่านมามีการใช้ขนาดยาที่หลากหลาย และไม่ตรงกัน ตัวอย่างเช่น

• Ganirelix 2 mg/d SC x 12 weeks
• Cetrorelix
  • 3 mg SC ทุก 4 days จำนวน 4 dose
  • 60 mg IM ในวันที่ 2 ของรอบเดือน และ 30-60 mg ในวันที่ 21 หรือ 28
  • 5 mg SC วันละ 2 ครั้ง 2 วันแรกของรอบเดือน จากนั้น 0.8 mg วันละ 2 ครั้ง

ผลข้างเคียง : ไม่มีประจำเดือน อาการจากภาวะเอสโตรเจนต่ำ เช่น ร้อนวูบวาบ
ยาในกลุ่มนี้ที่มีขายในท้องตลาด จะมีขนาดยาน้อย (หลอดละ 0.25 mg) ซึ่งเป็นขนาดที่ใช้เพื่อกระตุ้นการตกไข่และเป็นรูปแบบฉีด ทำให้การใช้ยากลุ่มนี้เพื่อรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในทางปฏิบัติยังทำได้ยาก

Progesterone receptor modulator

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งไม่ให้โปรเจสตินจับกับ progesterone receptor ทำให้ไม่เกิดการตกไข่ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางตัว ส่วนกลไกที่ช่วยลดขนาดเนื้องอกมดลูก เชื่อว่าเกิดจากการยับยั้งการแบ่งตัวระดับเซลล์ และการกระตุ้นให้เกิดเซลล์ตาย (apoptosis) ออกฤทธิ์เร็วกว่า GnRH agonist และผลข้างเคียงน้อยกว่า
ยากลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Ulipristal acetat (Ella), Mifepristone (RU486, Cytotec)
ขนาดยาที่ใช้

• Ulipristal acetate 5-10 mg/d นาน 12 สัปดาห์
• Mifepristone 5-50 mg/d นาน 3-6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคตับรุนแรง ไม่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว เลือดออกง่ายหรือใช้ยายับยั้งการแข็งตัวของเลือด
ผลข้างเคียง : ปวดท้อง มีเลือดออกทางช่องคลอด ตามทฤษฎีจะทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวหากใช้ระยะยาว แต่จากการศึกษายังไม่พบ

SERM

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการออกฤทธิ์ของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่เยื่อบุโพรงมดลูก และเต้านม แต่กระตุ้นฮอร์โมนเอสโตรเจนที่เซลล์กระดูก จึงใช้รักษามะเร็งเต้านม และกระดูกพรุน สามารถลดขนาดก้อนเนื้องอกมดลูกได้ในสตรีหมดประจำเดือน อาจให้เดี่ยวๆ หรือให้ร่วมกับ GnRH agonis
ยากลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Raloxifene (Celvista)
ขนาดยาที่ใช้

• Raloxifene 60 mg/d นาน 3-6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคไต โรคตับ โรคหัวใจ ลิ่มเลือดอุดตัน เลือดออกโพรงมดลูกไม่ทราบสาเหตุ
ภาวะแทรกซ้อน : ร้อนวูบวาบ ตะคริว เพิ่มความเสี่ยงลิ่มเลือดอุดตัน

Aromatase inhibitors

เซลล์กล้ามเนื้อมดลูกมีการแสดงออกของ aromatase P450 และมีการสังเคราะห์ estradiol เพื่อกระตุ้นการเจริญเติบโตของตน ดังนั้น การให้ยา aromatase inhibitors จะลดการทำงานของ aromatase ลดการเปลี่ยนแอนโดรเจนเป็นเอสโตรเจน และลดการเติบโตของเนื้องอกมดลูกได้ แต่ยังมีหลักฐานการศึกษาจำกัด
ยาในกลุ่มนี้ที่มีในประเทศไทย ได้แก่ Letrozole (Femara) และ Anastrozol (Arimidex)
ขนาดยาที่ใช้

• Letrozole 2.5 mg/day for 12 weeks
• Anastrozol 1 mg/day for 12 weeks

ผลข้างเคียง เช่น ปวดเมื่อยกล้ามเนื้อ ผมร่วง

Androgenic steroid

กลไกการออกฤทธิ์ คือ ยับยั้งการหลั่งฮอร์โมน gonadotropin จากต่อมใต้สมอง ยับยั้งการตกไข่ ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนจากรังไข่ ยับยั้งการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก ลดปริมาณประจำเดือนหรืออาจไม่มีประจำเดือน แต่ Danazol ไม่ลดขนาดก้อน ในขณะที่ Gestrinone ลดขนาดก้อนได้ และไม่มีผล withdraw effect หลังหยุดยา
ยาในกลุ่มนี้ที่มีใช้ในประเทศไทย ได้แก่ Danazol (Ladogal, Anargil, Vabon, Glaritus, Beclazide) และ Gestrinone (Dimetriose)
ขนาดยาที่ใช้

• Danazol 200-800 mg/d นาน 3-6 เดือน
• Gestrinone 2.5 mg 2 ครั้ง/สัปดาห์ (เริ่มวันที่ 1 และ 3 ของรอบเดือน) นาน 6 เดือน

ข้อห้ามใช้ : ตั้งครรภ์ ให้นมบุตร โรคไต โรคตับ โรคหัวใจ ลิ่มเลือดอุดตัน เลือดออกโพรงมดลูกไม่ทราบสาเหตุ
ภาวะแทรกซ้อน : เลือดออกกะปริดกะปรอย อาการของภาวะแอนโดรเจนเกิน เช่น เสียงแหบ ขนดก สิว ผิวมัน

การผ่าตัด (Surgical management)

Myomectomy

คือการตัดเนื้องอกมดลูกออกโดยยังเหลือตัวมดลูกไว้ เป็นทางเลือกหลักในการรักษาผู้ป่วยเนื้องอกมดลูกด้วยการผ่าตัดในรายที่ยังต้องการมีบุตร หรือไม่ต้องการตัดมดลูก
สามารถทำได้หลายทาง ได้แก่ การผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (Abdominal myomectomy), การตัดผ่านกล้อง (Laparoscopic myomectomy), การตัดผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก (Hysteroscopic myomectomy) และการตัดผ่านช่องคลอด (Vaginal myomectomy) การเลือกช่องทางการผ่าตัดขึ้นกับชนิดของเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกนั้นเป็นหลัก เช่น เนื้องอกชนิด intramural และ subserosal myoma จะผ่าตัดผ่านการเปิดหน้าท้องหรือผ่านกล้อง ส่วนเนื้องอกชนิด submucosal และ intramural myoma ที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูก จะผ่าตัดผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก หากเนื้องอกมดลูกยื่นพ้นออกมาจากปากมดลูก (prolapsed submucous myoma) จะสามารถตัดเนื้องอกผ่านทางช่องคลอดได้

ข้อบ่งชี้ (Indication)

1. เนื้องอกมดลูกที่มีอาการ ได้แก่ อาการเลือดออกผิดปกติ อาการปวดหน่วงท้องน้อย อาการจากก้อนกดเบียด เช่น ปัสสาวะบ่อย หรือท้องผูก
2. สตรีที่มีเนื้องอกมดลูก โดยเฉพาะชนิดที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูกทำให้โพรงมดลูกมีลักษณะบิดเบี้ยว ทำให้มีบุตรยาก (กรณีกำจัดสาเหตุอื่นของการมีบุตรยากไปแล้ว) (5)

ข้อห้าม (Contraindication)

1. ไม่ต้องการมีบุตร
2. ไม่สามารถแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งมดลูกได้
3.  เป็นเนื้องอกมดลูกชนิดไม่มีอาการ ยกเว้น ภาวะมีบุตรยากที่หาสาเหตุอื่นไม่ได้

ข้อควรละเว้น (Relative contraindication)

1. เนื้องอกมดลูกขนาดเล็กปริมาณมาก หรือขนาดใหญ่มาก คาดว่าการตัดออกจะทำให้เกิดช่องโหว่บริเวณกล้ามเนื้อมดลูกที่ไม่สามารถเย็บซ่อมได้
2. เนื้องอกมดลูกอยู่บริเวณเส้นเลือด uterine vessels หรือ broad ligament

ขั้นตอนการผ่าตัด

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการเปิดหน้าท้อง (Abdominal myomectomy)

1. เปิดแผลหน้าท้อง โดยนิยมเปิดแผลแบบ Pfannenstiel incision
2. ชเมื่อเข้าสู่ช่องท้อง เลือกตำแหน่งที่จะกรีดมดลูก โดยคลำตำแหน่งของเนื้องอกมดลูกทั้งหมด อาจกรีดแนวตั้งหรือแนวนอนก็ได้ โดยมากนิยมกรีดแนวตั้ง เพื่อหลีกเลี่ยงการที่ฉีกขาดของรอยแผลไปบริเวณคอร์นูและเส้นเลือด uterine vessels เลือกกรีดตำแหน่งที่จะสามารถนำเนื้องอกมดลูกออกทั้งหมดได้ (ในกรณีที่มีหลายก้อน)
3. ชกรีดมดลูกลึกไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium) และเข้าสู่ pseudocapsule ของเนื้องอกมดลูก กรีดจนถึงชั้นบางๆ ใต้แคปซูล จะเป็นชั้นที่มีเลือดมาเลี้ยงเนื้องอกมดลูกน้อยที่สุด ให้แยกตัวเนื้องอกมดลูกออกจากกล้ามเนื้อมดลูก (enucleation) มีหลายเทคนิค โดยมากจะใช้ allis clamp จับขอบกล้ามเนื้อมดลูก และใช้ single tooth tenaculum หรือ towel clamp จับเนื้องอก ดึงแยกกันและแยกชั้นกล้ามเนื้อมดลูกกับตัวเนื้องอก ด้วย blunt technique
4. หลังจากสามารถแยกเนื้องอกมดลูกออกมาจากกล้ามเนื้อมดลูกได้แล้ว จะทำการปิดช่องว่างบริเวณมดลูกที่ถูกกรีดไว้ โดยเย็บแยกชั้นกล้ามเนื้อ (myometrium) กับ ชั้น serosa หากกล้ามเนื้อมดลูกมีช่องว่างลึกกว่า 2 ซม. ให้เย็บ 2 ชั้น ใช้ Polyglactin (Vicryl) เบอร์ 0 เย็บกล้ามเนื้อมดลูก และใช้ Polydioxanon (PDS) เบอร์ 2-0 เย็บ serosa

ภาพที่ 1 ขั้นตอนการตัดเนื้องอกมดลูกทางหน้าท้อง
ดัดแปลงจากhttps://www.uptodate.com/contents/abdominal-myomectomy?source=see_link

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการส่องกล้องในโพรงมดลูก (Hysteroscopic myomectomy)

1. ส่องกล้องผ่านปากมดลูกเข้าไปในโพรงมดลูก
2. การตัดเนื้องอกมดลูก มีหลายวิธี ได้แก่ การใช้ wire loop resectoscope technique คือการใช้ อุปกรณ์ที่ปลายมีลักษณะเป็นวงลวด เข้าไปคล้องและตัดชิ้นเนื้ออกมาโดยไฟฟ้า และ morcellator technique คือการปั่นชิ้นเนื้อให้เป็นชิ้นเล็กๆ

การตัดเนื้องอกมดลูกผ่านทางช่องคลอด (Vaginal myomectomy)

1. จับเนื้องอกมดลูกส่วนที่ยื่นออกมาด้วย towel clamp หรือ tenaculum ดึงออกมาในช่องคลอดให้พ้นจากปากมดลูก ระวังไม่ดึงแรงจนเกินไปอาจเกิดการฉีกขาดหรือมดลูกปลิ้นได้
2. หากสามารถคลำขั้วได้ ให้หนีบขั้วทั้งหมดที่บริเวณฐาน ตัดและเย็บผูกด้วยไหมชนิดละลายช้า หากไม่สามารถคลำขั้วได้เนื่องจากฐานกว้างหรือเนื้องอกอยู่บริเวณคอปากมดลูก อาจทำการตัดปากมดลูกเพิ่มแบบ Duhrssen’s incision คือตัดบริเวณ 2, 6 และ 10 นาฬิกา
3. หลังตัดปากมดลูก ให้ดึงเนื้องอกมดลูกออกมาในช่องคลอดเบาๆ จากนั้น ทำให้เนื้องอกมดลูกกลายเป็นชิ้นเล็กๆ โดยใช้มีดหรือกรรไกร จากนั้น ไล่จนคลำขั้วได้ แล้วหนีบ ตัดและเย็บผูก
4. จากนั้นเย็บปิดรอยแผลบริเวณปากมดลูกด้วย Polyglactin (Vicryl) เบอร์ 0

ภาวะแทรกซ้อน (Complications)

ภาวะแทรกซ้อนของการตัดเนื้องอกมดลูกผ่านการเปิดหน้าท้องและผ่านการส่องกล้อง

ได้แก่ ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัดทั่วไป เช่น ภาวะแทรกซ้อนจากการดมยาสลบ การติดเชื้อ และการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียง
ภาวะแทรกซ้อนที่มีความจำเพาะและมีความสำคัญ ได้แก่

1. การเสียเลือด ปริมาณการเสียเลือดจากการตัดเนื้องอกมดลูกเฉลี่ยประมาณ 200-800 มล. ขึ้นกับขนาด จำนวนของเนื้องอก และการทะลุเข้าในโพรงมดลูกระหว่างผ่าตัด
   การลดการเสียเลือดระหว่างการผ่าตัด myomectomy มีหลายวิธี ทั้งการใช้ยา เช่น vasopressin epinephrine หรืออาจใช้วิธีการรัดเส้นเลือด uterine artery ชั่วคราวระหว่างผ่าตัด (Uterine artery tourniquet) ไม่แนะนำให้ GnRH agonist ก่อนการผ่าตัดเนื้องอกมดลูก เนื่องจากทำให้ผ่าตัดยาก และเพิ่มโอกาสเป็นซ้ำ
2. การตัดมดลูก (hysterectomy) ซึ่งจะทำในกรณีที่การตัดเนื้องอกมดลูกออกทำให้เกิดช่องโหว่บริเวณกล้ามเนื้อขนาดใหญ่จนไม่สามารถเย็บซ่อมแซมได้ และการควบคุมภาวะเลือดออก การตัดเนื้องอกมดลูกทางหน้าท้อง มีความเสี่ยงของการต้องตัดมดลูกประมาณ 1-4%
3. พังผืดในช่องท้อง (adhesion) สามารถเกิดได้ทั้งการผ่าตัดเปิดหน้าท้องและการผ่าตัดผ่านกล้อง ความเสี่ยง ไม่แตกต่างกันในแต่ละวิธี ปัจจุบันมีการป้องกันโดยใช้ Anti-adhesive agents หลายชนิด
4. มดลูกแตก (uterine rupture) ในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป พบได้น้อย มักพบในช่วงคลอด แนะนำให้ผ่าตัดคลอดในช่วงอายุครรภ์ 37+0 – 38+6 สัปดาห์ในรายที่เคยผ่าตัดเนื้องอกมดลูกที่มีช่องโหว่ที่กล้ามเนื้อมดลูกขนาดใหญ่ หรือผ่าตัดคลอดในช่วงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ ในรายที่มีการทะลุเข้าไปในโพรงมดลูก(6)

ภาวะแทรกซ้อนของการตัดเนื้องอกมดลูกผ่านกล้องส่องในโพรงมดลูก

ได้แก่ มดลูกทะลุ (พบไม่บ่อย) การบาดเจ็บบริเวณปากมดลูก การติดเชื้อในโพรงมดลูก พังผืด ในโพรงมดลูก (Intrauterine synechiae) และภาวะน้ำเกินหรือเกลือแร่ผิดปกติจากการใส่สารน้ำเพื่อถ่างขยายโพรงมดลูกปริมาณมากเกินไป ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรง อาจทำให้เกิดน้ำท่วมปอด โซเดียมต่ำ สมองบวม และเสียชีวิตได้

ผลการรักษา (Outcome)

ผู้ป่วยที่ได้รับการตัดเนื้องอกมดลูกร้อยละ 80 จะทุเลาอาการ อัตราการกลับเป็นซ้ำของเนื้องอกมดลูกที่ 5-10 ปีหลังผ่าตัด คิดเป็นร้อยละ 27-38 โดยจะเกิดในรายที่มีเนื้องอกมดลูกหลายก้อน ยังไม่ตั้งครรภ์หลังการผ่าตัด และในกลุ่มที่ได้รับยา GnRH agonists ก่อนผ่าตัด อย่างไรก็ตามมีเพียงร้อยละ 18 ที่ต้องได้รับการผ่าตัดซ้ำ ในสตรีมีบุตรยากที่เคยมีเนื้องอกมดลูกในโพรงมดลูก หากได้รับการตัดเนื้องอกออกจะประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์มากขึ้น

Endometrial ablation

คือการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก โดยผ่านการส่องกล้องเข้าไปในโพรงมดลูก และใช้อุปกรณ์เพื่อปล่อยพลังงาน เช่น bipolar radiofrequency (Novasure), cryotherapy (Her Option), หรือ microwave (Microwave Endometrial Ablation) เพื่อจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกออก โดยจะทำลายเยื่อบุถึงชั้นล่างสุด (basalis) ลึกประมาณ 4-6 มม. ซึ่ง ไม่ใช่การกำจัดเนื้องอกโดยตรง จึงนิยมทำร่วมกับการตัดเนื้องอกผ่านการส่องกล้องในโพรงมดลูก เลือกทำในรายที่มีอาการเลือดออกผิดปกติเป็นอาการหลัก มีขนาดเนื้องอกไม่โตมาก (ไม่เกิน 3 ซม.) เนื้องอกมดลูกเป็นชนิด submucosal หรือชนิด intramural ที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูก และที่มีบุตรเพียงพอแล้ว

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ ตั้งครรภ์ สงสัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ยังต้องการมีบุตร ติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน เคยผ่าตัดเนื้องอกมดลูกผ่านชั้นกล้ามเนื้อมดลูก

ข้อควรละเว้นการรักษาด้วยวิธีนี้ ได้แก่ หมดประจำเดือนแล้ว มีความผิดปกติของโครงสร้างมดลูก มีความยาวในโพรงมดลูกมากกว่า 10-12 ซม. หรือ เยื่อบุโพรงมดลูกบางมาก

ผลการรักษาและการกลับเป็นซ้ำ ผู้ป่วยร้อยละ 37-38 จะไม่มีประจำเดือนเมื่อติดตามไปเป็นระยะเวลา 1 ปี และร้อยละ 50 เมื่อติดตามไปเป็นระยะเวลา 5 ปี ในผู้ป่วยเหล่านี้ จะถูกตัดมดลูก ร้อยละ 14-19
การตั้งครรภ์หลังการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดได้น้อย แต่จะมีภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์สูง

ภาวะแทรกซ้อน ได้แก่ มดลูกทะลุ เลือดออก เลือดคั่งในโพรงมดลูก และการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน

Myolysis

คือการสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก โดยการทำให้เนื้องอกเกิด coagulation ด้วยความร้อน (thermomyolysis) หรือ ความเย็น (cryomyolysis) ทำโดยการผ่าตัดผ่านกล้องทางหน้าท้อง

การสลายเนื้องอกด้วยความร้อน (thermolysis) อาจใช้ laser หรือ bipolar radiofrequency electrical probe ซึ่งพลังงานจะเปลี่ยนเป็นพลังงานความร้อนในเนื้อเยื่อ ทำให้เกิด coagulative necrosis และ devascularization ของเนื้อเยื่อ ซึ่งวิธีนี้จะไม่สามารถควบคุมพื้นที่ที่จะถูกความร้อนทำลายได้

การสลายเนื้องอกด้วยความเย็น (cryomyolysis) ใช้ probe ที่มีความเย็นมาก อุณหภูมิต่ำกว่าลบ 90 องศาเซลเซียส ทำให้เกิด ice ball ที่ปลาย probe ขนาด 3.5-5 ซม. เมื่อ probe ที่มีความเย็นมากสัมผัสกับเนื้องอกจะทำให้เกิด sclerohyaline degeneration วิธีนี้สามารถจำกัดเนื้อเยื่อที่จะถูกทำลายได้ โดยใช้อัลตราซาวด์ดูตำแหน่งของ ice ball

ผลการรักษา ขนาดก้อนจะเล็กลงครึ่งหนึ่งภายในะระยะเวลา 6 เดือน และสามารถลดอาการได้ แต่เนื้อเยื่อที่ถูกทำลาย และไม่ได้ถูกซ่อมแซม อาจทำให้เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดพังผืด และทำให้ผนังมดลูกบาง เสี่ยงต่อการเกิดมดลูกแตกในการตั้งครรภ์ในอนาคต รวมถึง เกิดภาวะมีบุตรยากในภายหลัง วิธีนี้จึงไม่เป็นที่นิยม

Uterine artery occlusion

คือการผ่าตัดส่องกล้องทางหน้าท้องเพื่อเข้าไปอุดกั้นเส้นเลือด Uterine arteries ด้วยการใช้ clips หรือการจี้ (bipolar coagulation) เพื่อลดเลือดไปเลี้ยงมดลูก ทำให้ปริมาตรเนื้องอกมดลูกลดลง และลดปริมาณเลือดประจำเดือน

วิธีการ หลังจากส่องกล้องเข้าไปในช่องท้อง ให้เปิด anterior leaf ของ broad ligament เลาะไปจนถึงฐานจนเห็นตำแหน่งของท่อไต จากนั้นแยกเส้นเลือด uterine artery ออกมา อุดเส้นเลือด uterine artery ด้วย clips หรือจี้ด้วย bipolar coagulation และบริเวณที่เชื่อมต่อกันของเส้นเลือด uterine และ ovarian arteries ทำซ้ำอีกข้างหนึ่ง

ผลการรักษา สามารถลดปริมาตรมดลูกลงได้ ร้อยละ 46 และร้อยละ 90 ลดปริมาณเลือดประจำเดือนภายใน 6 เดือน
ร้อยละ 20 มีโอกาสกลับเป็นซ้ำภายใน 5 ปี และร้อยละ 10 ต้องได้รับการผ่าตัดหรือรักษาเพิ่มเติม ยังไม่มีข้อมูลการตั้งครรภ์ในอนาคต และภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว
วิธีนี้ไม่เป็นที่นิยมเนื่องจาก ผลการรักษาแย่กว่าเมื่อเทียบกับการตัดเนื้องอกมดลูกด้วยการส่องกล้อง ซึ่งต้องใช้ยาสลบและมีแผลผ่าตัดหน้าท้องเท่ากัน และเมื่อเทียบกับการทำ Uterine artery embolization วิธีการนี้ยุ่งยากกว่า

การใช้รังสีร่วมรักษา (Interventional radiology)

Uterine artery embolization (UAE)

คือ การใส่สายสวนเข้าไปในเส้นเลือด uterine arteries และปล่อยอนุภาคเล็กๆ เข้าไปเพื่ออุดกั้นเส้นเลือดที่ไปเลี้ยงมดลูก หากทำเพื่อวัตถุประสงค์ในการรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก จะเรียกว่า Uterine fibroid embolization (UFE)

วิธีการ

รังสีแพทย์จะแทงสายเข้าไปที่เส้นเลือดแดง radial artery ที่บริเวณข้อมือ หรือเส้นเลือด femoral artery ที่บริเวณขาหนีบ จากนั้นใส่สายเข้าไป เมื่อถึงระดับเส้นเลือด uterine artery จะทำการถ่ายภาพเอ็กซเรย์ fluoroscopy guidance เพื่อยืนยันตำแหน่ง แล้วปล่อย อนุภาคที่จะอุดกั้นเส้นเลือด จากนั้นจากภาพรังสีจะเห็นว่าเลือดหยุดไหล ทำ 2 ข้าง

ข้อบ่งชี้ เลือกทำการรักษาในรายที่มีอาการจากเนื้องอกมดลูก มีข้อห้ามในการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง ต้องการเก็บมดลูกไว้โดยไม่คำนึงถึงความสามารถในการตั้งครรภ์ในอนาคต

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ ตั้งครรภ์ ไม่แน่ใจการวินิจฉัย ติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน แพ้สารทึบรังสี

ข้อควรละเว้นการรักษา ได้แก่ เนื้องอกมดลูกชนิด submucosal ที่มีก้านเล็กหรือขนาดใหญ่อยู่ในโพรงมดลูก เนื่องจากอาจมีเศษชิ้นเนื้ออุดตันบริเวณปากมดลูก เกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกได้ หรือในรายที่ต้องการมีบุตร ไม่แนะนำให้รักษาด้วยวิธีนี้

ผลการรักษาและการกลับเป็นซ้ำ

ร้อยละ 80-90 อาการจากเนื้องอกจะหายไป ปริมาตรมดลูกจะลดลงร้อยละ 40-70 ภายใน 1 ปี ร้อยละ 25 มีโอกาสกลับเป็นซ้ำภายใน 5 ปี ขึ้นกับขนาดและจำนวนของเนื้องอกมดลูกที่มีอยู่เดิม และในผู้ป่วยที่อายุน้อยมีโอกาสกลับเป็นซ้ำมากกว่า

ภาวะแทรกซ้อน

ภาวะแทรกซ้อนจากการใส่สายสวน เช่น ได้รับบาดเจ็บต่อเส้นเลือด เลือดออก เนื้อตายจากการขาดเลือด ติดเชื้อ มีโอกาสเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และอาจมีการแพ้สารทึบรังสีหรืออนุภาคที่ใช้ นอกจากนั้นอาจเกิดภาวะ Postembolization syndrome (PES) ได้ ร้อยละ 2-3 จะมีเศษเนื้องอกหลุดเข้ามาอยู่ในโพรงมดลูก หากอุดกั้นปากมดลูกอาจทำให้เกิดการติดเชื้อในโพรงมดลูกได้ อาจจำเป็นต้องได้รับการขูดมดลูกเพื่อนำชิ้นส่วนเหล่านี้ออก ร้อยละ 1-2 เกิดภาวะรังไข่เสื่อมก่อนวัย พบในรายที่อายุมากกว่า 45 ปี

Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound (MRgFU)

เป็นการสลายเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกชนิดหนึ่ง โดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูงแบบ High-Intensity Focused Ultrasound (HI-FU) ทำลายเนื้อเยื่อโดยทำให้เกิดความร้อนสูง ใช้ร่วมกับการสร้างภาพด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI) ซึ่งจะช่วยในการกำหนดขอบเขตของอวัยวะที่จะทำลาย และควบคุมอุณหภูมิให้อยู่ในระดับที่ต้องการ

วิธีการ

คลื่นเสียงความถี่สูงแบบ HI-FU จะเดินทางผ่านผนังหน้าท้องไปยังเนื้องอกมดลูกที่ต้องการ ทำให้เนื้องอกมดลูกเกิดความร้อนสูงในระดับวิกฤต (สูงกว่า 60 องศาเซลเซียส) และทำให้เกิดการเสียสภาพของโปรตีนและเกิดเนื้อตาย (coagulation necrosis) โดยไม่ทำให้ผิวหนังและเนื้อเยื่อโดยรอบได้รับผลกระทบ
เลือกทำ ในรายที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกที่มีอาการ และยังต้องการเก็บมดลูกไว้ มีขนาดมดลูกไม่ใหญ่เกินไป (< 24 ซม.) และจำนวนไม่เกิน 6 ก้อน หากเนื้องอกมดลูกมีขนาดใหญ่มาก อาจพิจารณาให้ GnRH agonist ก่อน ตำแหน่ง เนื้องอกไม่ลึกกว่าผิวหนังเกิน 12 cm เนื้องอกควรอยู่ห่างจากตำแหน่งกระดูกอย่างน้อย 4 cm

ข้อบ่งห้าม ได้แก่ มีแผลเป็นบริเวณผนังหน้าท้องบริเวณอุ้งเชิงกราน มีข้อห้ามในการทำ MRI ไม่สามารถนอนคว่ำได้เป็นเวลานาน มีพยาธิสภาพอื่นๆ ในอุ้งเชิงกราน ได้แก่ การติดเชื้อ เนื้องอก ชนิดอื่น มีโรคทางอายุรกรรมที่ทำให้เลือดออกง่าย หรือมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน และตั้งครรภ์

ผลการรักษา สามารถลดปริมาตรของเนื้องอกได้ประมาณ 37-40% อาการที่เกิดจากก้อนเนื้องอกจะหายทันที

ภาวะแทรกซ้อน ได้แก่ ลำไส้ทะลุซึ่งพบได้น้อย การเกิด skin burn หรือ nerve damage ซึ่งมักเกิดในรายที่มีแผลเป็นหรือมีขนเยอะ จากข้อมูลที่มีปัจจุบันยังไม่พบภาวะแทรกซ้อนในระยะยาว ไม่มีผลต่อการตั้งครรภ์ในอนาคต

สรุป การรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก หากมีอาการและมีบุตรเพียงพอแล้ว การผ่าตัดมดลุกออกเป็นการรักษาที่ดีที่สุด แต่อย่างไรก็ตาม หากผู้ป่วยยังต้องการมีบุตรหรือต้องการมีมดลูกอยู่ การรักษาด้วยวิธีต่างๆ ดังที่กล่าวมาก็จะเป็นทางเลือกหนึ่ง ไม่ว่าจะเป็นการตัดเนื้องอกมดลูก การใช้รังสีร่วมรักษา หรือการใช้ยา แต่วิธีเหล่านี้ยังไม่มีวิธีใดที่ดีกว่าวิธีอื่นเป็นมาตรฐาน ทุกวิธีล้วนเป็นการรักษาชั่วคราวเพื่อประวิงเวลาในการมีบุตรหรือรอให้เข้าสู่วัยหมดประจำเดือน การใช้ยาในระยะยาวยังอยู่ในขั้นตอนการศึกษาพัฒนาต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Radmila Sparic, Ljiljana Mirkovic, Antonio Malvasi, and Andrea Tinelli. Epidemiology of Uterine Myomas: A Review. Int J Fertil Steril. 2016 Jan-Mar; 9(4): 424-435.
2. Anne Zimmermann, David Bernuit, Christoph Gerlinger, Matthias Schaefers, and Katharina Geppert. Prevalence, symptoms and management of uterine fibroids: an international internet-based survey of 21,746 women. BMC Womens Health. 2012; 12: 6.
3. Elizabeth A Stewart (2017). Overview of treatment of uterine leiomyomas (fibroids). In Robert L Barbieri & Sandy J Falk (Eds.), Uptodate. Available from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-treatment-of-uterine-leiomyomas-fibroids#H10
4. Mohamed Sabry, and Ayman Al-Hendy. Medical Treatment of Uterine Leiomyoma. Reprod Sci. 2012 Apr; 19(4): 339–353.
5. Jayakrishnan K, Menon V, Nambiar D. Submucous fibroids and infertility: Effect of hysteroscopic myomectomy and factors influencing outcome. J Hum Repord Sci. 2013 Jan. 6(1):35-9.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG committee opinion no. 560: Medically indicated late-preterm and early-term deliveries. Obstet Gynecol. 2013;121(4):908.
7. William H Parker (2016). Laparoscopic myomectomy and other laparoscopic treatments for uterine leiomyomas (fibroids). In Tommaso Falcone & Sandy J Falk (Eds.), Uptodate. Available from https://www.uptodate.com/contents/laparoscopic-myomectomy-and-other-laparoscopic-treatments-for-uterine-leiomyomas-fibroids?source=see_link&sectionName=Uterine%20artery%20occlusion&anchor=H432917#H432917

Ovarian Germ Cell Tumors

พญ. หรัดปพร ปิยะเวชการ
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

Ovarian germ cell tumors คือ เนื้องอกรังไข่ที่มีต้นกำเนิดมาจาก primitive germ cells ของรังไข่ พบได้ 20-25% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด ซึ่งอาจจะเป็นเนื้องอกธรรมดาหรือมะเร็งก็ได้ มีเพียง 5% เท่านั้นที่เป็นมะเร็ง ในประเทศเอเชียและกลุ่มคนผิวดำพบมะเร็งคิดเป็น 15% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด

เนื้องอกชนิดนี้มักพบในช่วงอายุ 20 ปีแรก โดยพบว่า 70% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมดมีต้นกำเนิดมาจาก germ cell และพบว่าประมาณ 1 ใน 3 เป็นมะเร็ง ในช่วงอายุ 30 ปีก็สามารถพบมะเร็งชนิด germ cell ได้เช่นกันแต่พบได้น้อยมาก(1)

ตารางที่ 1 แสดงการจำแนกชนิดของ germ cell tumor(1)

ดัดแปลงจาก: Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

ลักษณะทางคลินิก(1,2)

อาการที่พบบ่อยที่สุดคือ ปวดท้องและมีก้อนในช่องท้อง ลักษณะของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่แตกต่างจากมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวคือก้อนโตเร็ว ผู้ป่วยมักจะมีอาการปวดท้องแบบกึ่งเฉียบพลันเนื่องจากเปลือกหุ้มก้อนถูกขยาย เลือดออกในช่องท้องจากการแตกของก้อน หรือมีเนื้อเน่าตาย ส่วนอาการที่เกิดขึ้นเร็วจะสัมพันธ์กับการบิดขั้วหรือการแตกของก้อน นอกจากนี้ก้อนที่โตเร็วอาจทำให้เกิดอาการกดเบียดกระเพาะปัสสาวะหรือลำไส้ใหญ่ ผู้ป่วยบางรายอาจมีลักษณะผิดปกติของรอบเดือนได้ ในรายที่เป็นระยะลุกลามผู้ป่วยอาจมาด้วยอาการอืดแน่นท้องซึ่งเกิดจากน้ำในช่องท้อง

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม(1,2)

การตรวจอัลตราซาวน์ (ultrasonography):

เพื่อยืนยันการมีก้อนที่รังไข่ และดูลักษณะก้อนว่าเป็นน้ำหรือเนื้อตัน รวมถึงประเมินลักษณะการเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือดที่มาเลี้ยงรังไข่เพื่อช่วยในการแยกว่าเป็นเนื้องอกธรรมดาหรือมะเร็ง ถ้าผลการตรวจอัลตราซาวน์พบก้อนเนื้อตันหรือพบถุงน้ำเป็นส่วนน้อยก็จะช่วยให้นึกถึงมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มากยิ่งขึ้น ขนาดของก้อนจะช่วยในการบอกความเสี่ยงของมะเร็งโดยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell จะมีขนาดใหญ่กว่าชนิดที่ไม่ใช่มะเร็ง นอกจากนี้ควรตรวจหาน้ำในช่องท้อง น้ำในเยื่อหุ้มปอดและอวัยวะโตในช่องท้องด้วย

Tumor marker:

มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยแยกโรคและใช้ในการตรวจติดตามหลังการรักษาได้ เช่น EST สร้าง AFP, choriocarcinoma สร้าง hCG ในขณะที่ immature teratoma ไม่สร้าง hCG แต่อาจจะสัมพันธ์กับระดับ AFP ที่สูงขึ้นได้ ส่วนในผู้ป่วย dysgerminoma พบว่า alkaline phosphatase(ALP) และ lactate dehydrogenase(LDH) มีปริมาณสูงขึ้นได้ถึง 95% แต่พบระดับ hCG สูงขึ้นได้ 3% และไม่พบระดับ AFP สูงขึ้นเลย
ในผู้ป่วยที่อายุน้อยควรตรวจเลือดดูค่า tumor marker ได้แก่ hCG, AFP, LDH, และ CA 125 เพื่อช่วยในการวินิจฉัยด้วย

รูปที่ 1 แสดงความสัมพันธ์ระหว่างชนิดของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell กับค่า tumor marker(1)

ดัดแปลงจาก: Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer.
6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

Chest X-ray(XR): การทำเอกซเรย์ปอดควรทำทุกรายเนื่องจาก germ cell tumor สามารถแพร่กระจายไปที่ปอดหรือเยื่อกั้นกลางช่องอกได้

Computed tomography (CT) หรือ MRI: จะช่วยประเมินเรื่องการแพร่กระจายภายในช่องท้องและการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้อง

Karyotype: ควรทำในเด็กหญิงวัยก่อนมีประจำเดือนทุกรายเนื่องจาก germ cell tumor มักเกิดในผู้ป่วยที่มีการกำเนิดผิดปกติของต่อมบ่งเพศ(gonadal dysgenesis)

ชนิดของ ovarian germ cell neoplasm

1. Dysgerminoma

เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่พบได้บ่อยที่สุด คิดเป็น 30 – 40 % และพบได้ 5-10% ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่อายุน้อยกว่า 20 ปี ส่วนใหญ่พบในผู้ป่วยอายุ 10-30 ปี(คิดเป็น 75%) พบได้น้อยในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 10 ปีและมากกว่า 50 ปี โดยที่ 5% ของ dysgerminoma มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิงที่มีความผิดปกติของต่อมบ่งเพศ dysgerminoma อาจจะสัมพันธ์กับ pure gonadal dysgenesis(46XY, bilateral streak gonads), mixed gonadal dysgenesis (45X/46XY, unilateral streak gonad, contralateral testis) และ androgen insensitivity syndrome(46XY, testicular feminization) ซึ่งหากมี gonadoblastoma(เนื้องอกรังไข่ที่ประกอบด้วย germ cells และ sex cord stroma) ในผู้ป่วยที่เป็น gonadal dysgenesis พบว่ามากกว่า 50% กลายเป็นมะเร็งรังไข่ ดังนั้นหากพบ Y chromosome แนะนำให้ตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก

65% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด dysgerminoma ตอนที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นระยะที่ 1 ส่วนใหญ่พบเป็นที่มะเร็งรังไข่ข้างเดียว(85-90%) โอกาสที่เป็น 2 ข้างประมาณ 10-15% และยังพบร่วมกับการตั้งครรภ์ได้ถึง 20-30%

ในระยะลุกลามส่วนใหญ่จะลุกลามไปทางต่อมน้ำเหลืองโดยเฉพาะ para-aortic nodes นอกจากนี้ยังกระจายไปยังเส้นเลือดหรือแพร่กระจายโดยตรงไปที่เยื่อบุช่องท้อง และพบว่ายังสามารถกระจายไปที่รังไข่อีกข้างได้ ส่วนที่พบได้ไม่บ่อยคือ กระดูก ส่วนการลุกลามไปปอด ตับ และสมองจะพบได้ในรายที่กลับเป็นซ้ำ(1)
ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะเป็นก้อนสีเทาอ่อนเนื้อแน่น ผิวด้านนอกเรียบและหน้าตัดจะไม่เรียบ อาจจะมีสีน้ำตาลอ่อน สีครีมหรือสีชมพู ไม่ค่อยพบหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตาย หากพบมีหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตายเป็นบริเวณกว้างให้สงสัยว่าอาจมีเนื้องอกหรือมะเร็งชนิดอื่นๆ ร่วมด้วย
ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่ช่วยในการวินิจฉัยของ dysgerminoma ได้แก่ การพบเซลล์รูปเหลี่ยมที่มีการเรียงตัวอัดแน่นเป็นกลุ่มเล็กใหญ่หลายขนาด ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะมีลักษณะเหมือน primordial germ cell ทุกประการ โดยแต่ละกลุ่มแยกออกจากกันด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มี lymphocyte แทรกอยู่ เซลล์มะเร็งมีไซโทพลาซึมค่อนข้างใสหรือย้อมติดสีชมพูจางๆ เห็นชัดเจน นิวเคลียสกลม บางครั้งอาจพบ syncytiotrophoblast ทำให้มีการสร้างฮอร์โมน hCG แต่ไม่ใช่ choriocarcinoma เนื่องจากไม่พบ cytotrophoblasts(2,3)

2. Immature teratoma

พบได้บ่อยรองลงมาจาก dysgerminoma ประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อที่พัฒนามาจากเนื้อเยื่อทั้ง 3 ชั้นได้แก่ เนื้อเยื่อชั้นนอก เนื้อเยื่อชั้นกลางและเนื้อเยื่อชั้นใน ส่วนใหญ่เป็นที่รังไข่ข้างเดียว โอกาสที่จะเป็น 2 ข้างพร้อมกันน้อยกว่า 5% อาจพบ mature cystic teratoma ร่วมด้วยในรังไข่ด้านตรงข้ามประมาณ 10% immature teratoma จะแบ่งออกเป็น 4 กลุ่มตามระดับ immaturity ของ neural tissue โดยเกรดของ immature จะเป็นปัจจัยพยากรณ์โรคที่สำคัญประการหนึ่งนอกเหนือไปจากระยะของโรค(2-5)
ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะพบก้อนขนาดใหญ่สีเทาหรือน้ำตาล เมื่อผ่าดูด้านในจะพบมีลักษณะเป็นเนื้อปนกับถุงน้ำ ส่วนที่เป็นเนื้ออาจมีลักษณะคล้ายเนื้อสด บางส่วนจะเป็นเนื้อแข็งและสาก ส่วนที่มีสีขาวเทาและผิวมันมันเป็นส่วนของกระดูกอ่อน

ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่ใช้ในการวินิจฉัยได้แก่ การพบเนื้อเยื่อที่มาจากเนื้อเยื่อชั้นนอก เนื้อเยื่อชั้นกลางและเนื้อเยื่อชั้นใน โดยส่วนที่เป็น immature ส่วนประกอบส่วนใหญ่จะเป็น neuroectoderm ที่ประกอบด้วย neuroepithelial cell, tubules และ glial tissue

3. Endodermal sinus tumor(EST)

Endodermal sinus tumor มีอีกชื่อหนึ่งคือ yolk sac carcinoma เนื่องจากมีต้นกำเนิดมาจาก primitive yolk sac พบได้บ่อยเป็นลำดับที่ 3 รองลงมาจาก dysgerminoma และ immature teratoma ช่วงอายุที่พบบ่อยคือ 18 ปี อาการที่พบส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดท้อง(พบได้ 75%) หรืออาจคลำพบก้อนที่หน้าท้อง(พบได้ 10%) ส่วนใหญ่ EST จะหลั่ง AFP ดังนั้น AFP จะช่วยบอกการดำเนินโรคและยังเป็นตัวช่วยในการประเมินการตอบสนองของโรคและการติดตามโรคด้วย(1)

ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะพบได้ทั้งที่เป็นก้อนเนื้อตัน อาจจะพบว่าบางส่วนมีลักษณะเป็นถุงน้ำอยู่ภายใน ลักษณะที่แตกต่างไปจากมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ชนิดอื่น คือ มีโอกาสพบในระยะลุกลามมากกว่า มีการแพร่กระจายเร็วกว่าและมีการลุกลามไปอวัยวะข้างเคียงได้บ่อยกว่า

เมื่อฝานหน้าตัดดูจะพบเป็นเนื้อสีเทาหรือสีครีมที่มีหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตายเป็นบริเวณกว้าง และมักจะพบถุงน้ำเล็กๆ แพร่กระจายอยู่ทั่วไป ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่พบมีหลายแบบ ได้แก่ microcystic, endodermal sinus, solid alveolar-glandular, polyvesicular vitelline, myxomatous, papillary, macrocystic, hepatoid และ primitive endodermal (intestinal) pattern(2,3)

ในบางรายจะพบ schiller-duval bodies หรือ sinuses of duval ซึ่งจะประกอบด้วยกลุ่มเซลล์ที่เรียงตัวเป็นลักษณะ papillary ที่คลุมด้วยเยื่อบุผิวของมะเร็งโดยที่แกนกลาง(mesenchymal core) จะมีหลอดเลือดฝอยอยู่ อาจพบ intracellular hyaline bodies ได้โดยการย้อมด้วย periodic-acid-schiff(PAS) เมื่อย้อมพิเศษโดยวิธี immunoperoxidase จะพบ eosinophilic globules ที่มี AFP อยู่ภายในเซลล์(2,5,6)

4. มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่พบได้น้อย

4.1 Embryonal carcinoma
พบได้น้อยมาก ต่างกับ choriocarcinoma คือ ไม่มี syncytiotrophoblastic และ cytotrophoblastic cells ช่วงอายุที่พบได้คือ 4-28 ปี embryonal carcinoma สามารถหลั่งเอสโตรเจนได้ ทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวก่อนวัยและมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดได้ ส่วนอาการอื่นๆ จะเหมือนกับที่พบใน EST tumor marker ที่สัมพันธ์ คือ AFP และ hCG จึงสามารถใช้ตรวจเพื่อติดตามการรักษาได้

4.2 Choriocarcinoma of the ovary(Pure nongestational choriocarcinoma)
พบได้น้อยมาก ลักษณะทางพยาธิวิทยาจะเหมือนกับ gestational choriocarcinoma จะพบในช่วงอายุน้อยกว่า 20 ปี tumor marker ที่ใช้ในการติดตามการรักษาคือ hCG ซึ่งหากมีระดับ hCG สูงจะทำให้เข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวก่อนวัยของเพศเดิม(isosexual puberty) ได้ถึง 50% ในผู้ป่วยก่อนมีประจำเดือนการพยากรณ์โรคมักไม่ดี โดยมักจะลุกลามไปอวัยวะข้างเคียงตั้งแต่เริ่มวินิจฉัย

4.3 Polyembryoma
ประกอบด้วย embryoid bodies และ early embryonic differentiation พบได้ในอายุน้อย ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการเสมือนเข้าสู่หนุ่มสาว tumor marker ที่ช่วยในการวินิจฉัยและตรวจติดตามคือ AFP และ hCG ในผู้ป่วยที่เป็นที่รังไข่ข้างเดียวสามารถหลีกเลี่ยงการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดโดยการตรวจดูระดับ AFP, hCG และการตรวจทางรังสี

4.4 Mixed germ cell tumors
ประกอบด้วยมะเร็งรังรังไข่ชนิด germ cell สองชนิดขึ้นไป ที่พบได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma(80%) รองลงมาได้แก่ EST(70%), immature teratoma(53%), choriocarcinoma(20%), และ embryonal carcinoma(16%) ที่พบร่วมกันได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma กับ EST tumor marker ที่หลั่งออกมาอาจเป็น AFP หรือ hCG ขึ้นกับส่วนประกอบ สิ่งที่สำคัญที่สุดในการบอกพยากรณ์โรคคือขนาดก้อนและชนิดของส่วนประกอบ ใน stage IA ซึ่งขนาดก้อนน้อยกว่า 10 เซนติเมตรมีอัตราการมีชีวิตรอด 100% เนื้องอกมีส่วนประกอบของ EST, choriocarcinoma, หรือ grade 3 immature teratoma น้อยกว่า 1 ใน 3 จะมีพยากรณ์โรคดี

การแพร่กระจาย(pattern of spreading)

มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มีการแพร่กระจายได้ 3 ทางคือ(2,7)

1. การแพร่กระจายภายในช่องท้อง(intraperitoneal หรือ transcoelomic spreading) โดยจะพบการแพร่กระจายไปที่เยื่อบุช่องท้อง ผิวของอวัยวะภายในช่องท้อง บางรายอาจจะพบว่ามีน้ำในช่องท้องได้
2. การแพร่กระจายไปตามระบบน้ำเหลือง(lymphatic spreading) มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell จะมีการแพร่กระจายไปตามระบบน้ำเหลืองได้บ่อยกว่ามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว โดยเฉพาะ dysgerminoma พบการแพร่กระจายไปที่ para-aortic nodes และ mediastinum nodes ได้บ่อย มีการศึกษาเรื่องการแพร่กระจายตามระบบน้ำเหลืองของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell พบว่าแตกต่างกันตามลักษณะทางพยาธิวิทยา คือ dysgerminoma พบ 28%, mixed germ cell tumors พบ 16%, และ malignant teratoma พบ 8% นอกจากนี้การแพร่กระจายไประบบน้ำเหลืองยังเป็นตัวบอกพยากรณ์โรคอีกด้วย(hazard ratio of 2.9, 95% CI 1.4-5.7)(8)
3. การแพร่กระจายไปตามกระแสเลือด(hematogenous spreading) พบการแพร่กระจายไปที่ปอดและตับได้ประมาณ 10%

การแบ่งระยะ(staging)

ตารางที่ 2 การแบ่งระยะของมะเร็งรังไข่ อ้างอิงตาม FIGO’s staging classification 2014(9)

ดัดแปลงจาก: Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication. Gynecol Oncol. 2015;26:87-89.

แนวทางการรักษา

การรักษาหลักคือการผ่าตัดและเคมีบำบัด ส่วนรังสีรักษามีที่ใช้บ้างแต่น้อย ในกรณีที่สงสัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ควรตรวจ tumor marker ก่อนผ่าตัดเพื่อช่วยในการวางแผนการรักษาและให้คำปรึกษาโดยเฉพาะผู้ป่วยที่อายุน้อย(2,4)

1. การผ่าตัด

เป็นวิธีการรักษาหลักเพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่นอนและเป็นการนำเอาก้อนเนื้องอกออก รวมถึงสามารถบอกระยะของโรคได้ เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ส่วนใหญ่อายุน้อยและเป็นระยะที่ I ตอนที่ได้รับการวินิจฉัย การผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์(fertility-preserving surgery) ก็เพียงพอ ในกรณีที่พบรอยโรคที่รังไข่ทั้ง 2 ข้างแนะนำให้ตัดปีกมดลูกทั้ง 2 ข้าง(bilateral salpingo-oophorectomy) แล้วเก็บมดลูกไว้เพื่อให้โอกาสผู้ป่วยมีบุตรได้โดยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์(10) ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุมากหรือไม่ต้องการมีบุตรหรือโรคได้แพร่กระจายไปมากแล้ว ควรทำการผ่าตัดแบบกำหนดระยะโรค(complete surgical staging) โดยตัดมดลูกและปีกมดลูกทั้ง 2 ข้าง ส่งน้ำในช่องท้องตรวจ ตัดเยื่อแขวนกระเพาะในช่องท้อง(omentum) เลาะต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้องที่มีขนาดใหญ่ผิดปกติและผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อ(cytoreductive surgery) ในกรณีที่มีการแพร่กระจายของโรค
ในผู้ป่วยระยะลุกลาม การผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อสัมพันธ์กับผลการรักษาที่ดีโดยเฉพาะกลุ่มที่ไม่ใช่dysgerminoma เนื่องจากขนาดของก้อนที่เหลือเป็นปัจจัยพยากรณ์ที่สำคัญในการบอกผลลัพธ์การรักษา(11)

มีการศึกษาของ Slaylon และคณะเพื่อดูการดำเนินโรคหลังการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดสูตร VAC(vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide) พบว่ามีการดำเนินโรคมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดแบบกำหนดระยะไม่ครบถ้วน(68% vs 28%)(12)

การศึกษาของ Williams ได้ทำการตรวจติดตามผู้ป่วยระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell 111 คนโดย 89 คนได้ผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อ พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma และวัดขนาดไม่ได้หลังการผ่าตัด(nonmeasurable disease) มีระยะเวลาที่โรคสงบมากกว่ากลุ่มที่วัดขนาดได้(measurable disease)(65% vs 34%)(13)

2. เคมีบำบัด

นิยมให้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่หลังจากรักษาด้วยการผ่าตัดยกเว้น dysgerminoma ระยะ IA และ immature teratoma ระยะ IA เกรด 1 ที่การรักษาโดยการผ่าตัดอย่างเดียวก็ถือว่าเพียงพอ(1,11,14)

ในอดีตสูตรยาเคมีบำบัดที่ให้คือ VBP(vinblastine, bleomycin, cisplatin), และ VAC(vincristine, actinomycin, cyclophosphamide) แต่ในปัจจุบันไม่นิยมให้แล้ว ที่แนะนำให้ใช้ส่วนใหญ่ในปัจจุบันคือ BEP(bleomycin, etoposide, cisplatin)(1,11,14)

มีการศึกษาอัตราการรอดชีวิตระยะยาวในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดสูตร BEP หลังการผ่าตัด พบว่าอัตราการรอดชีวิต 95-100% ในกลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma ระยะเริ่มต้น, 75-80% ในระยะลุกลาม(15,16) แม้ในกลุ่ม yolk sac tumor ที่มีการดำเนินโรคที่รุนแรงยังให้ผลการรักษาที่น่าพอใจ(17,18) ส่วนในกลุ่ม dysgerminoma พบว่าตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดดีมาก มีอัตราการรอดชีวิตมากกว่ากลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma โดยไม่ขึ้นกับระยะของโรคตอนที่ได้รับวินิจฉัย(19,20) อย่างไรก็ตามอาจพบผลข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดได้ เช่น เกิด lung fibrosis จาก bleomycin, เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด myeloid neoplasm จาก etoposide และมีผลกับไตและระบบประสาทจาก cisplatin

• Non-dysgerminoma แม้การศึกษายังจำกัด แต่มีการศึกษาว่าการให้ adjuvant BEP 3 cycles สามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำได้โดยเฉพาะผู้ป่วยระยะเริ่มต้น โดยตรวจติดตามผู้ป่วย 93 รายระยะเวลา 4-90 เดือน พบว่า 91 รายมีชีวิตอยู่และไม่พบการกลับเป็นซ้ำ อย่างไรก็ตามพบว่า 2 รายเป็น hematologic secondary malignancy จากการได้ยาเคมีบำบัด(21)
• Dysgerminoma ไม่ได้มี RCT ศึกษาเรื่องจำนวน cycles ที่ชัดเจน แต่อย่างไรก็ตามมีการติดตามผู้ป่วย 26 ราย(มีผู้ป่วยระยะลุกลาม 54%) โดยให้ยาเคมีบำบัดสูตร BEP 3 cycles ในระยะที่ 1 และ 4 cycles ในระยะลุกลาม พบว่า 96% ของผู้ป่วยระยะลุกลามยังคงมีระยะปลอดโรคหลังจากได้ยาเคมีบำบัดอย่างน้อย 3 cycles(22)

3. รังสีรักษา

ปัจจุบันจะใช้รังสีรักษาในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ต้องการธำรงภาวะเจริญพันธุ์แล้ว ผู้ป่วยไม่ยอมรับหรือได้รับผลข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดมาก หรือในรายที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัด(2,14,23)
รังสีรักษาพบว่ามีการตอบสนองดีในผู้ป่วย dysgerminoma ขนาดที่ให้คือ 2500-3500 cGy(1) แต่ควรแนะนำให้รับเคมีบำบัดเป็นทางเลือกแรกก่อนเสมอเนื่องจากยาเคมีบำบัดมีผลข้างเคียงระยะยาวน้อยกว่า ส่วนมะเร็งรังไข่ชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma พบว่ารังสีรักษาไม่มีบทบาทชัดเจนและยังทำให้เกิดการดื้อต่อรังสีรักษาได้อีกด้วย(24,25)

4. การผ่าตัด second-look(2,26)

เป็นการผ่าตัดประเมินผลการรักษาในผู้ป่วยที่ตรวจไม่พบรอยโรคหลงเหลือจากการประเมินทางคลินิก ปัจจุบันอาจพิจารณาทำเฉพาะในรายที่ยังมีรอยโรคหลงเหลือจากการผ่าตัดครั้งแรกและชิ้นเนื้อมะเร็งมีส่วนของ teratoma อยู่ด้วย

5. การรักษาในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเพื่อกำหนดระยะไม่ครบถ้วน(incomplete surgical staging/suboptimal surgery)(2,14)

ในกรณีที่เกิดภาวะแทรกซ้อนจากตัวก้อนเช่น มีการแตกรั่ว มีการบิดขั้วของก้อน หรือมีเลือดออกภายในก้อน ทำให้จำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดฉุกเฉินซึ่งมักจะเป็นการตัดเฉพาะก้อนที่มีพยาธิสภาพออกไปเท่านั้น เมื่อผลการวินิจฉัยเป็นมะเร็งรังไข่จึงทำให้ขาดข้อมูลที่จะนำไปกำหนดระยะของโรค

• Dysgerminoma
  ในระยะอย่างน้อย IA ในกรณีที่ได้ทำการผ่าตัดเฉพาะก้อนมะเร็งและไม่มีมะเร็งเหลืออยู่ แต่ไม่ได้ทำการผ่าตัดเพื่อจัดแบ่งระยะอย่างครบถ้วน แนะนำให้เจาะดู tumor marker และพิจารณาส่ง CT scan ของช่องท้องและอุ้งเชิงกราน หากผลการตรวจอยู่ในเกณฑ์ปกติสามารถติดตามผู้ป่วยทุก 3 เดือนได้โดยไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติม
• Non-dysgerminoma
  กรณีเป็น immature teratoma ระยะ IA เกรด 1 ให้ทำผ่าตัดซ้ำเพื่อกำหนดระยะให้ครบถ้วน ซึ่งถ้ายืนยันว่าเป็นระยะ IA เกรด 1 ไม่จำเป็นต้องให้การรักษาเพิ่มเติม แต่หากเป็นมากกว่า immature teratoma เกรด 1 หรือเป็นชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma กลุ่มอื่นๆ แนะนำให้เจาะ tumor marker และส่ง CT scan ของช่องท้องและอุ้งเชิงกรานเพื่อเป็นการประเมินรอยโรคแล้วให้ยาเคมีบำบัดเพิ่มเติม

รูปที่ 2 แนวทางการรักษามะเร็งรังไข่ชนิด germ cell อ้างอิงตาม NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer(27)

ที่มา: NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients

ปัจจัยพยากรณ์โรค

1. ระยะของโรค

Jeong-Yeol Park และคณะได้ทำการรวบรวมข้อมูลผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell 171 รายที่ได้รับการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ตามด้วยยาเคมีบำบัดชนิด BEP พบว่ามีผู้ป่วยกลับเป็นซ้ำ 14.6% และมี 2% เสียชีวิตระหว่างการตรวจติดตามรักษาในระยะเวลา 86 เดือน ระยะเวลาที่ปลอดจากโรคใน 5 ปีโดยรวมเท่ากับ 86% โดยในระยะที่ 1 คิดเป็น 84% และคิดเป็น 89% ในระยะที่ 2-4 ส่วนอัตราการรอดชีวิตโดยรวมใน 5 ปีเท่ากับ 97% โดยในระยะที่ 1 คิดเป็น 99% และคิดเป็น 97% ในระยะที่ 2-4(28)

ในขณะที่การศึกษาในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่พบว่าในผู้ป่วย 76 ราย หลังได้รับการรักษามีอัตราการกลับเป็นซ้ำ 15.8% โดยระยะเวลาที่ปลอดจากโรคใน 5 ปีเท่ากับ 81.9% และอัตรารอดชีวิตโดยรวมเท่ากับ 86.2% โดยมีเพียงระยะลุกลามเท่านั้นที่มีผลกับปัจจัยพยากรณ์โรค(29)

2. ชนิดของมะเร็ง

มีการศึกษากล่าวว่า yolk sac tumor จะมีการพยากรณ์โรคไม่ดี(30) นอกจากนี้ยังมีการศึกษาผู้ป่วย 760 ราย พบว่าอัตราการรอดชีวิตโดยรวมของ dysgerminoma, immature teratoma และ yolk sac tumor เท่ากับ 99.5%, 94.3%, 85.4% ตามลำดับ(31)

3. ปัจจัยอื่น ๆ

ความสัมพันธ์ของปริมาณรอยโรคที่เหลือและผลการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell อาจจะไม่ชัดเจน มีการศึกษาพบว่าปริมาณรอยโรคที่เหลือเป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลกับพยากรณ์โรค นอกจากนี้ยังมีการศึกษากล่าวว่าการผ่าตัดแบบกำหนดระยะไม่ครบถ้วนสัมพันธ์กับปัจจัยพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ในขณะที่การผ่าตัดแบบกำหนดระยะโรคจะช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำได้อย่างมีนัยสำคัญ(17)

การตรวจติดตามหลังการรักษา

ประมาณ 75% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มีการกลับเป็นซ้ำภายในปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษาและ 90% ของการกลับเป็นซ้ำจะเกิดขึ้นภายใน 2 ปี ตำแหน่งที่พบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด dysgerminoma คือต่อมน้ำเหลืองหลังเยื่อบุช่องท้อง ส่วนตำแหน่งที่พบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma คือภายในช่องท้อง(2,14)

NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) แนะนำให้ทำการนัดผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ทุก 2-4 เดือนใน 2 ปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษา หากผลปกติให้นัดทุก 1 ปี แนะนำให้ตรวจติดตามอย่างน้อย 5 ปี โดยในแต่ละครั้งจะต้องทำการซักประวัติ ตรวจร่างกายและตรวจภายในทุกครั้ง

การตรวจ tumor marker แนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือนในช่วง 2 ปีแรก ส่วนการตรวจทางรังสี เช่น CXR, CT chest/abdomen/pelvis, MRI/PET scan ให้ทำเฉพาะในรายที่มีอาการผิดปกติ(กรณีที่ไม่มี tumor marker ผิดปกติ) และหากสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ตรวจ tumor marker และตรวจทางรังสีเพิ่มเติม(27)

ตารางที่ 3 การตรวจติดตามมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell และชนิด sex cord-stromal (27)

ดัดแปลงจาก: NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients

ผลระยะยาวต่อผู้ป่วย(long term sequelae)

1. ภาวะเจริญพันธุ์ภายหลังการรักษาแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์

ถึงแม้ว่าผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัดต่อรังไข่มีผลทำให้รังไข่ทำงานผิดปกติหรือล้มเหลว แต่จากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่ได้รับการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ร่วมกับยาเคมีบำบัดเพิ่มเติมหลังผ่าตัด ซึ่งส่วนใหญ่ใช้ยาเคมีบำบัดสูตร BEP สามารถตั้งครรภ์ได้เป็นส่วนใหญ่และไม่มีข้อมูลสนับสนุนว่าจะเกิดความพิการของทารกในครรภ์เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับประชากรทั่วไป(2)

จากการศึกษาของ Jeong-Yeol Park และคณะซึ่งทำการติดตามผลลัพธ์หลังการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell พบว่า 75% ของผู้ป่วยที่ต้องการมีบุตรสามารถตั้งครรภ์ได้เอง โดย 65% สามารถคลอดทารกที่มีสุขภาพแข็งแรง และ 85.5% มีประจำเดือนมาปกติหลังจากการรักษา(28)

2. การเกิดมะเร็งทุติยภูมิ(secondary malignancy)

มีรายงานการเกิด acute myelomonocytic leukemia ในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดสูตร BEP ซึ่งเชื่อว่าอาจจะเกี่ยวข้องกับยา etoposide ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยาที่ได้รับ โดยพบการเกิด leukemia < 0.5% กรณีได้ accumulative dose (< 2000 mg/m2) เทียบกับกลุ่มที่ได้มากกว่า 2000 mg/m2(พบการเกิด leukemia 5%)(8,32,33)

สรุป

มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มักพบในผู้ป่วยอายุน้อย ชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma รองลงมาคือ endodermal sinus tumor และ immature teratoma ตามลำดับ อาการที่พบได้บ่อยได้แก่ อาการปวดท้องและคลำพบก้อนในท้อง การรักษาหลักคือการผ่าตัดและการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งสูตรยาเคมีบำบัดที่แนะนำให้ใช้คือ BEP เนื่องจากมะเร็งรังไข่ชนิดนี้พบในผู้ป่วยอายุน้อยและมีการตอบสนองดีต่อยาเคมีบำบัด ดังนั้นจึงควรพิจารณาให้การรักษาแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ด้วย การตรวจติดตามแนะนำให้ทำการนัดผู้ป่วยทุก 2-4 เดือนใน 2 ปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษา หากผลปกติให้นัดทุก 1 ปี แนะนำให้ตรวจติดตามอย่างน้อย 5 ปี โดยในแต่ละครั้งจะต้องทำการซักประวัติ ตรวจร่างกายและตรวจภายในทุกครั้ง การตรวจ tumor marker แนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือนในช่วง 2 ปีแรก ส่วนการตรวจทางรังสี เช่น CXR, CT chest/abdomen/pelvis, MRI/PET scan ให้ทำเฉพาะในรายที่มีอาการผิดปกติ(กรณีที่ไม่มี tumor marker ผิดปกติ) และหากสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ตรวจ tumor marker และตรวจทางรังสีเพิ่มเติม

เอกสารอ้างอิง

1. Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. พิสมัย ยืนยาว. เนื้องอกรังไข่ชนิดเจอร์มเซลล์. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, ชำนาญ เกียรติพีรกุล, บรรณาธิการ. มะเร็งนรีเวชวิทยา. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ: พิมพ์ดี; 2554. หน้า 245-61.
3. Talerman A. Germ cell tumors of the ovary. In: Kruman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genital tract. 5th ed. Baltimore: Springer-Verlag;2002.p. 967-1033.
4. Tangjitgamol S, Hanprasertpong J, Manusirivithaya S, Wootipoom V, Thavaramara T, Buhachat R. Malignant ovarian germ cell tumors: clinic-pathological presentation and survival outcomes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:182-9.
5. Zalouded C. Ovarian neoplasms. In: Gompel C, Silverberg S, editors. Pathology in gynecology and obstetrics. Philadelphia: JB Lippincott;1994:330-402.
6. Scully R. Sex-cord stromal. Steroid cell. and germ cell tumor. In: Sciarra J, editors. Gynecology and obstetrics. Philadelphia: JB Lippincott;1996:1-24.
7. Matei DE, Russell AH, Horowitz CL, Gershenson DM, Silva E. Ovarian germ-cell tumors, In: Hoskins W, Perez C, Young R, Barakat R, Markman M, Randall M, editors. Principle and practice of gynecologic oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2005:989-1010.
8. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP, Harstrick A, Hartmann JT, Biron P, et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 1998;16:3386-91.
9. Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication. Gynecol Oncol. 2015;26:87-89.
10. Casey AC, Bhodauria S, Shapter A, Neiberg R, Berek JS, Farias-Eisner R. Dysgerminoma: the role of conservative surgery. Gynecol Oncol 1996;63:352-7.
11. David M Gershenson, MD. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. UPTODATE [Internet]. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-malignant-germ-cell-tumors-of-the ovary?source=search_result&search=germ%20cell%20tumor%20ovary&selectedTitle=2~36
12. Slayton RE, Park RC, Silverberg SG, et al. Vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A Gynecologic Oncology Group Study (a final report). Cancer 1985; 56:243.
13. Williams SD, Blessing JA, Moore DH, et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors. A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Intern Med 1989; 111:22.
14. สฤกพรรณ วิไลลักษณ์, มานะ โรจนวุฒนนท์. มะเร็งรังไข่ชนิดเจอร์มเซลล์. ใน: สฤกพรรณ วิไลลักษณ์, บรรณาธิการ. มะเร็งรังไข่.พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพมหานคร: โฮลิสติก พับลิชชิ่ง; 2548.หน้า 54-78.
15. Murugaesu N, Schmid P, Dancey G, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: identification of novel prognostic markers and long-term outcome after multimodality treatment. J Clin Oncol 2006; 24:4862.
16. Rogers PC, Olson TA, Cullen JW, et al. Treatment of children and adolescents with stage II testicular and stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: A Pediatric Intergroup Study–Pediatric Oncology Group 9048 and Children’s Cancer Group 8891. J Clin Oncol 2004; 22:3563.
17. Cicin I, Saip P, Guney N, Eralp Y, Ayan I, Kebudi R, et al. Yolk sac tumours of the ovary: evaluation of clinicopathological features and prognostic factors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;146:210-4.
18. De La Motte Rouge T, Pautier P, Duvillard P, Rey A, Morice P, Haie-Meder C, et al. Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy for ovarian yolk sac tumor. Ann Oncol 2008;19:1435-41.
19. Dimopoulos MA, Papadopoulou M, Andreopoulou E, et al. Favorable outcome of ovarian germ cell malignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Gynecol Oncol 1998; 70:70.
20. Culine S, Lhomme C, Kattan J, et al. Cisplatin-based chemotherapy in dysgerminoma of the ovary: thirteen-year experience at the Institut Gustave Roussy. Gynecol Oncol 1995; 58:344.
21. Williams S, Blessing JA, Liao SY, et al. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide, and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1994; 12:701.
22. Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE, et al. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J Clin Oncol 1999; 17:2670.
23. Stambaugh MD. Ovary. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, 4th, Perez CA, Brady LW, Halperin CA, Schmidt-Ullrich RK (Eds), Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 1997. p.1948.
24. Gershenson DM, Del Junco G, Copeland LJ, Rutledge FN. Mixed germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 1984; 64:200.
25. Gershenson DM, Del Junco G, Herson J, Rutledge FN. Endodermal sinus tumor of the ovary: the M. D. Anderson experience. Obstet Gynecol 1983; 61:194.
26. Williams SD, Blessing JA, DiSaia PJ, Major FJ, Ball HG, 3rd, Liao SY. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors: the gynecologic oncology group experience. Gynecol Oncol 1994;52:287-91.
27. NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients
28. Park JY, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, et al. Analysis of outcomes and prognostic factors after fertility-sparing surgery in malignant ovarian germ cell tumors. Gynecol Oncol. 2017;145:513-8.
29. Neeyalavira V, Suprasert P. Outcomes of Malignant Ovarian Germ-Cell Tumors Treated in Chiang Mai University Hospital over a Nine Year Period. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15):4909-13.
30. Nawa A, Obata N, Kikkawa F, Kawai M, Nagasaka T, Goto S, et al. Prognostic factors of patients with yolk sac tumors of the ovary. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1182-8.
31. J.K. Chan, K.S. Tewari, S.Waller,M.K. Cheung, J.Y. Shin, K. Osann, et al., The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors, J. Surg. Oncol. 98 (2008) 111–116.
32. Parkinson CA, Hatcher HM, Earl HM, Ajithkumar TV. Multidisciplinary management of malignant ovarian germ cell tumours. Gynecol Oncol 2011:doi:10.1016/j.ygyno.2010.12.351.
33. Efstathiou E, Logothetis CJ. Review of late complications of treatment and late relapse in testicular cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4:1059-70.

Rhesus-D Negative in Pregnancy

นพ. วิศิษฎ์ จันทร์คุณาภาส
ศ.นพ. ธีระ ทองสง

หมู่เลือด Rhesus เป็นหมู่เลือดหนึ่งที่ได้รับการตรวจในการฝากครรภ์ครั้งแรกนอกเหนือจากหมู่เลือด ABO ซึ่งเป็นหมู่เลือดที่มีความสำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งหากผลหมู่เลือดเป็น Rh-D negative สามารถสร้างแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดแดงที่มีแอนติเจนของหมู่เลือด Rh-D positive ได้ หรือ เรียกภาวะนี้ว่า Anti-D Alloimunization หากสตรีตั้งครรภ์มีแอนติบอดีดังกล่าวปริมาณมาก จะทำให้ทารกที่หมู่เลือด Rh-D positive เกิดภาวะซีดจากเม็ดเลือดแดงแตก (Hemolytic anemia) หรือ Hemolytic disease of fetus or newborn(HDFN) เกิดภาวะทารกบวมน้ำ(Hydrops fetalis) และหากรุนแรงอาจเสียชีวิตได้ ซึ่งการเกิด HDFN จาก Anti-D immunization ประมาณ 1% และเป็นสาเหตุการตายทุกๆการเกิดของทารก 2,200 คน(1) หลังจากมีการนำ RhIG มาใช้เพื่อป้องกันภาวะดังกล่าวทำให้ HDFNจาก Anti-D Alloimmunization เหลือเพียง 0.04%(3) ดังนั้น การป้องกันเกิด Anti-D alloimmunization ในสตรีตั้งครรภ์ จึงมีความสำคัญเป็นอย่างมาก

สาเหตุที่เกิด Anti-D Alloimunization แม้ว่าจะได้รับการป้องกันโดย RhIG(4)

• ไม่ได้รับการป้องกันการเกิด Anti-D Alloimunization โดย RhIG
• การให้ RhIG ปริมาณไม่เพียงพอในการป้องกัน
• ความผิดพลาดของการทดสอบหมู่เลือด
• ความผิดพลาดจากการเติมเลือดต่างหมู่

หมู่เลือด (Blood groups)

การจำแนกหมู่เลือดแบบ ABO และ Rh เป็นหมู่เลือดที่ได้รับการตรวจตั้งแต่ฝากครรภ์ครั้งแรก

สำหรับ หมู่เลือด ABO มักเกิดภาวะซีดจากเม็ดเลือดแดงแตกหลังคลอด โอกาสเกิดขณะในครรภ์ค่อนข้างน้อยและไม่รุนแรง(5) เนื่องจากเม็ดเลือดแดงของทารกมีปริมาณแอนติเจนสำหรับหมู่เลือด A หรือ B น้อย และแอนติบอดีต่อแอนติเจน A และ B เป็นชนิดที่ผ่านรกได้น้อยและมักถูกดูดซึมบริเวณรกก่อนจะเข้าสู่ตัวทารก

สำหรับ หมู่เลือด Rh อุบัติการณ์มีความแตกต่างกันตามเชื้อชาติ(6) พบว่าหมู่เลือด Rh-negative พบในอเมริกันผิวขาว 17.3% ละติอเมริกา 7.3% อเมริกันผิวดำ 7.1% และเอเชีย 1.7% หากสตรีตั้งครรภ์มีแอนติบอดีต่อแอนติเจน Rh มีโอกาสเกิด Hemolytic disease of the fetus and newborn ได้

หมู่เลือดRh ชนิดย่อยจะแบ่งตามชนิดแอนติเจนผลผิวเม็ดเลือดแดง ได้แก่ C, c, D, E, e หากตรวจพบแอนติเจน D จะแปลผลว่า “RhD positive” และหากไม่พบแอนติเจน D จะแปลผลว่า “RhD negative” มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบเมนเดล ลักษณะ Genotype จะเป็น “DD” หรือ “Dd” และ “dd” ตามลำดับ แต่ในปัจจุบันสาเหตุของ HDFN ที่พบบ่อยมากที่สุดคือ Anti-E Alloimmunization(7) อันดับถัดมาคือ Anti-D Alloimmunization ซึ่งจำนวนลดลงมากเนื่องจากมีแนวทางการให้ RhIG เพื่อป้องกันอย่างแพร่หลาย ส่วนหมู่เลือดอื่นไม่มีอิมมูโนโกลบูลินเพื่อป้องกันการเกิดภาวะ Alloimmunization

นอกจากนี้ มีหมู่เลือดอื่นอีก เช่น Lewis, Duffy และ Kell เป็นต้น

การสร้างแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดแดงหรือ “Anti-D Alloimmunization”

สาเหตุเกิดจาก(8)

• การได้รับเลือดต่างกลุ่ม เช่น ผู้ป่วยหมู่เลือด RhD-negative ได้รับเลือดผู้บริจาคหมู่เลือด RhD-positive
• การได้รับการปนเปื้อนเลือดทารกหมู่เลือด RhD-positive ระหว่างตั้งครรภ์หรือขณะคลอดในสตรีตั้งครรภ์หมู่เลือด RhD-negative

การตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันในการสร้างแอนติบอดีขึ้นกับปริมาณและจำนวนครั้งที่เลือดที่ปนเปื้อน และความสามารถในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในแต่ละคน

กลไกการเกิด Rh-D alloimmunization ในสตรีตั้งครรภ์ จะเกิดในกรณีสตรีตั้งครรภ์มีหมู่เลือด RhD-negative และทารกในครรภ์มีหมู่เลือด RhD-positive ในแต่ละการตั้งครรภ์นั้น หญิงตั้งครรภ์ไม่สามารถหลีกเลี่ยงการปนเปื้อนเลือดทารกจะมากหรือน้อยขึ้นอยู่กับเหตุการณ์ที่ส่งเสริม

สำหรับครรภ์แรก หรือ กรณีที่สตรีตั้งครรภ์ที่ยังไม่เกิดภาวะ Alloimmunization เมื่อเลือดทารกที่มีแอนติเจน RhD ปนเปื้อนสู่เลือดสตรีตั้งครรภ์ที่ยังไม่มีการสร้างแอนติบอดีต่อ RhD ซึ่งถือว่าเป็นสิ่งแปลกปลอม จึงกระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันสร้างแอนติบอดีต่อแอนติเจน RhD ในครั้งแรกจะสร้าง IgM อายุสั้นและไม่สามารถผ่านรกได้ และมีการสร้าง IgG แต่ปริมาณเล็กน้อย จึงไม่ส่งผลต่อทารกในครรภ์ หลังจากนั้น ระบบภูมิคุ้มกันจะจดจำแอนติเจนดังกล่าว หากมีการกระตุ้นในครั้งต่อไป จะสร้างแอนติบอดีชนิด IgG ปริมาณมาก สามารถผ่านรกได้และอยู่ในร่างกายได้นาน ดังนั้น จึงส่งผลต่อทารกทำให้เกิดเม็ดเลือดแดงทารกแตกและเกิดภาวะซีดตามมา หากรุนแรงมากจะเกิดภาวะทารกบวมน้ำและอาจเสียชีวิตได้(9) ซึ่งมักเกิดในครรภ์หลัง อธิบายกลไกการเกิดตามภาพประกอบที่ 1(10)

แนวทางในการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับภาวการณ์สร้างแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดแดง (Alloimmunization) แสดงตามแผนภูมิที่ 1

แผนภูมิที่ 1 แสดงการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับภาวะการสร้างแอนติบอดีต่อเม็ดเลือดแดง(2)

ภาพประกอบที่ 1 (a) แสดงการเกิด Rh-Alloimmunization ในครรภ์แรกและครรภ์ที่สอง (b) แสดงการการป้องกัน Rh-Alloimmunization ในครรภ์แรกโดยใช้ RhIG(10)

การตรวจแอนติบอดีต่อ RhD ในสตรีตั้งครรภ์(2)

หากตรวจไม่พบ ให้พิจารณาให้ RhIG เพื่อป้องกันภาวะ RhD Alloimmunization

หากตรวจพบ ให้ทำการตรวจหาระดับแอนติบอดี เพื่อประเมินระดับของ RhD Alloimmunization หากระดับแอนติบอดีถึงระดับวิกฤต แสดงว่า มีโอกาสมากที่จะเกิดภาวะทารกบวมน้ำ จำเป็นต้องประเมินทารกด้วยวิธีการอื่นเพิ่มเติม เช่น การประเมินภาวะซีดของทารกจาก Peak systolic velocity in the fetal middle cerebral artery (MCA-PSV) หากระดับแอนติบอดีต่ำกว่าค่าวิกฤต ให้ตรวจทุก 1เดือน จนกระทั่งอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ หลังจากนั้นตรวจทุก 2 สัปดาห์ และให้คลอดเมื่ออายุครรภ์ครบกำหนดหรือตามข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์อื่น

สำหรับ ระดับวิกฤตของแอนติบอดีต่อ RhD (Anti-D)หรือกลุ่มอื่น ส่วนมากใช้ค่าระดับวิกฤต มากกว่าหรือเท่ากับ 32 ยกเว้นแอนติบอดีต่อ Kell (Anti-Kell) ใช้ค่ามากกว่าหรือเท่ากับ 8 ขึ้นอยู่กับสถาบันและวิธีการในการทดสอบทางห้องปฏิบัติการ หากระดับต่ำกว่า

กรณีที่ครรภ์ก่อนมีภาวะ RhD Alloimmunization หรือเกิดภาวะ HDFN ไม่จำเป็นตรวจตรวจหาแอนติบอดีต่อ RhD เนื่องจากไม่ช่วยในการบอกความเสี่ยงในการเกิดภาวะทารกบวมน้ำได้ ให้พิจารณาประเมิน MCA-PSVเป็นระยะได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 16 สัปดาห์ หากทารกมีหมู่เลือด RhD-positive

การตรวจความเหมือนกันของของยีนในบิดา(Paternal zygosity)(2)

หากสามีหมู่เลือด RhD-negative ทารกจะมีหมู่เลือด RhD-negative ทุกคน ไม่จำเป็นต้องตรวจเพิ่มเติม ดังนั้น Paternal zygosity จะทำการตรวจเมื่อสามีหมู่เลือด RhD-positive

หากยีนประกอบด้วยแอลลีลที่เหมือนกัน “DD” (Homozygous genotype) หรือพันธุ์แท้ โอกาสที่ทารกเกิดมาเป็น RhD-positive 100%

หากยีนประกอบด้วยแอลลีลที่ต่างกัน “Dd” (Heterogenous genotype) หรือ พันธุ์ทาง โอกาสที่ทารกเกิดมามีหมู่เลือดเป็น RhD-negative หรือ positive อย่างละ 50% อาจจะเป็นต้องส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติมเพื่อประเมินหมู่เลือดในทารก

การตรวจหมู่เลือดในทารก(2)

จะทำในกรณีที่เป็น Heterozygous paternal genotype หรือไม่ทราบข้อมูลของหมู่เลือดสามี โดยการตรวจมีสองวิธี คือ

1. การตรวจ Polymerase chain reaction (PCR) จากการเจาะน้ำคร่ำ การเจาะตรวจชิ้นเนื้อรกหรือการเจาะเลือดจากสายสะดือ วิธีนี้จะเสี่ยงต่อการแท้งและเพิ่มโอกาสเกิด Alloimmunization ในสตรีตั้งครรภ์
2. การตรวจ Cell free fetal DNA เป็นวิธีที่น่าเชื่อถือและตรวจได้เร็วกว่า(11) เนื่องจากสามารถตรวจได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 38 วัน และเป็นอันตรายต่อทารกน้อยกว่าเนื่องจากใช้เลือดสตรีตั้งครรภ์ในการตรวจ DNA ของทารก

หากทารกมีหมู่เลือด RhD-positive จำเป็นต้องอัลตราซาวนด์ดอพเลอร์ MCA-PSV ในทารกเป็นระยะ เพื่อประเมินภาวะซีดจากเม็ดเลือดแดงแตก

Peak systolic floe velocity in the fetal middle cerebral artery

เพื่อประเมินภาวะซีดของทารกที่เป็นมาตรฐาน เป็นวิธีที่ไม่เป็นอันตรายต่อทารก(12) ไม่เสี่ยงต่อการแท้งลดการเกิดภาวะ Alloimmunization เมื่อเทียบกับการตรวจวิธีเดิมที่ใช้การเจาะน้ำคร่ำไปวิเคราะห์ระดับบิลลิรูบินโดยใช้ Queenan และ Liley curves

หากค่า MCA-PSV น้อยกว่า 1.5 multiples of median(MoM)ในอายุครรภ์นั้น ให้ทำการตรวจซ้ำทุก 1-2 สัปดาห์

หากค่า MCA-PSV มากกว่าหรือเท่ากับ 1.5 multiples of median(MoM) ในอายุครรภ์นั้น แสดงว่าทารกน่าจะมีภาวะซีดระดับปานกลางถึงรุนแรง จำเป็นต้องเจาะสายสะดือลูกเพื่อตรวจหาความเข้มข้นของเลือดทารก(Fetal hematocrit)

• ความเข้มข้นของเลือดทารก มีค่าน้อยกว่าหรือเท่ากับ 30% เป็นข้อบ่งชี้ในการเติมเลือดทารกในครรภ์
• ความเข้มข้นของเลือดทารก มีค่ามากกว่า 30% ทำการประเมินซ้ำทุก 1-2 สัปดาห์

การเติมเลือดทารกในครรภ์(Intrauterine blood transfusion)

ข้อบ่งชี้ คือ ทารกมีภาวะซีดรุนแรง ความเข้มข้นของเลือดทารก มีค่าน้อยกว่าหรือเท่ากับ 30% หรือมีภาวะทารกบวมน้ำ หลังการเติมเลือดจะประเมินภาวะซีดเป็นระยะโดยใช้ MCA-PSA หากมากกว่า 1.32 MoM(13) จะถือว่าทารกน่าจะมีภาวะซีดในระดับปานกลางถึงรุนแรง และควรหาระดับความเข้มเลือดทารกต่อไป

สามารถเติมเลือดทารกไปจนถึงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ และชักนำการคลอดในช่วงอายุครรภ์ 37-38 สัปดาห์

พิจารณาให้สตรีตั้งครรภ์รับประทานยา Phenobarbital ก่อนคลอด 7-10 วัน เพื่อกระตุ้นให้ตับสามารถคอนจูเกตบิลลิรูบิลได้ดีมากขึ้น ทำให้ลดจำนวนการเปลี่ยนถ่ายเลือดในทารกแรกเกิด(Neonatal exchange transfusion )ที่มีภาวะเหลืองได้(14)

เริ่มประเมินสุขภาพทารกในครรภ์โดยใช้ Non-stress test(NST) หรือ Biophysical profile(BPP) ตั้งแต่อายุครรภ์ 32 สัปดาห์

Rhesus Immunoglobulin products(RhIG) หรือ Anti-D immunoglobulin(15)

เป็น Anti-D immunoglulin มีชื่อทางการค้าหลายชื่อ เช่น RhoGAM, HyperRHO S/D, Rhophalc และ WinRho-SDF เป็นต้น สกัดมาจากมนุษย์ซึ่งผ่านการกำจัดเชื้อไวรัสที่สามารถติดต่อทางเลือด เช่น เชื้อไวรัสตับอักเสบบีและซี เชื้อไวรัสไซโตเมกะโลไวรัส และเชื้อพาโวไวรัส เป็นต้น จัดอยู่ในกลุ่ม Category C ในหญิงตั้งครรภ์ สามารถให้ได้ในสตรีที่ให้นมบุตรเนื่องจากไม่ขับออกทางน้ำนม ค่าครึ่งชีวิต (T1/2; Half life) 24-30 วัน

โดยทั่วไป 1 vial ประกอบด้วย 1,500 IU of Rhesus immunoglobulin หรือ 300 มคก.

ผลข้างเคียง อาจจะเกิดอาการแพ้แต่เกิดค่อนข้างน้อย และค่าบิลลิรูบินสูงขึ้นจากการทำลายเม็ดเลือดแดงเกิดขึ้นน้อยมาก

ข้อบ่งห้ามในการใช้ ได้แก่ กรุ๊ปเลือด RhD positive กรุ๊ปเลือด RhD negativeที่เกิดภาวะ Alloimmunization และผู้ที่แพ้ต่อ RhIG

สามารถให้ทางกล้ามเนื้อหรือทางเส้นเลือดดำ(2) ส่วนมากจะฉีดเข้าทางกล้ามเนื้อแต่ไม่ควรเกิน 1,500 มคก.หากเกินกว่านี้แนะนำให้ฉีดทางเส้นเลือดดำ และแบ่งให้แต่ละครั้งไม่เกิน 600 มคก. ทุก 8 ชั่วโมง

ปัจจุบัน กำลังมีการศึกษา Rozrolimupab(16) เป็น recombinant monoclonal antibodies ที่ถูกสังเคราะห์ขึ้นจากบริษัทในประเทศสวีเดน ใช้ในการรักษา Idiopathic thrombocytopenic purpura และ ใช้เพื่อป้องกัน Hemolytic disease of the fetus and newborn โดยใช้ปริมาณเท่ากับ RhIG ในการศึกษา phase 1 ไม่พบผลข้างเคียงที่น่ากังวล ตอนนี้กำลังศึกษาอยู่ใน phase 2

การใช้ RhIG เพื่อป้องกัน Anti-D alloimunization ในสตรีตั้งครรภ์หมู่เลือด Rh-D negative

ปริมาณของ RhIG ขึ้นอยู่กับ ช่วงเวลาและเหตุการณ์ที่เกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์

First Affected Pregnancy

ในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่มีเหตุการณ์ที่อาจจะทำให้เลือดทารกหมู่เลือด Rh-D positive ปนเปื้อนเข้าสู่กระแสเลือดมารดาหมู่เลือด Rh-D negative จะมีการประเมินแอนติบอดีในเลือดมารดาอย่างน้อย 2 ครั้ง ตั้งแต่ฝากครรภ์ครั้งแรก ขณะอายุครรภ์ 28 สัปดาห์(17) และอายุครรภ์ 40 สัปดาห์หากยังไม่คลอด เพื่อประเมินว่ามีการเกิดภาวะ Anti-D alloimmunization หรือไม่ หากมีการสร้างแอนติบอดีแล้ว การให้ RhIG จะไม่เกิดประโยชน์ การให้ RhIG ในการป้องกันภาวะดังกล่าวจะให้ปริมาณ 300 มคก. ขณะอายุครรภ์ 28 สัปดาห์(18) หากไม่คลอดภายหลังจากได้ครั้งแรก 12 สัปดาห์ ควรได้รับ RhIG อีกครั้ง เป็นครั้งที่สอง โดยทั่วไปหลังได้รับ RhIG ปริมาณ titer จะขึ้นได้เล็กน้อย ประมาณ 1:2-1:4 ซึ่งไม่ทำให้เกิดอันตรายต่อทารกในครรภ์

หลังคลอด การให้ RhIG แนะนำให้คำนวณปริมาณการให้ RhIG ทุกครั้ง ซึ่งขึ้นอยู่กับปริมาณเลือดทารกที่เข้ากระแสเลือดมารดา ตามสูตรใน รูปภาพที่ 1 เพื่อป้องกันการเกิด Anti-D Alloimmunization ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เวลาที่เหมาะสม คือ ภายใน 72 ชั่วโมงหลังคลอด(18) ถ้าหากให้ภายใน 13 วัน(19) สามารถป้องกันได้บางส่วน ระยะเวลาช้าที่สุดที่คิดว่ายังมีประโยชน์คือ 28 วันหลังคลอด(20)

หากได้รับการป้องกันด้วยวิธีดังกล่าวข้างต้นแล้ว สำหรับในครรภ์ถัดไปหากตรวจไม่พบแอนติบอดีในการฝากครรภ์ครั้งแรกให้ดูแลเหมือนกรณี First Affected Pregnancy

นอกจากนี้ พิจารณาการให้ RhIG ในกรณีที่มีเหตุการณ์ดังต่อไปนี้

• ช่วงแรกของการฝากตั้งครรภ์ เช่น Spontaneous abortion, Threatened abortion, Therapeutic abortion และ Ectopic pregnancy เป็นต้น เนื่องจากแอนติเจนบนผิวเม็ดเลือดแดงของทารก เริ่มสร้างตั้งแต่อายุครรภ์ 38 วัน ดังนั้น หากเกิดภาวะดังกล่าวหลังจากนี้ มีโอกาสที่จะเกิดภาวะ Alloimmunization 2-3% (21) นอกจากนี้
• ได้รับการทำหัตถการ เช่น การทำเจาะน้ำคร่ำ การตัดชิ้นเนื้อรก การเจาะเลือดจากสายสะดือทารก เป็นต้น
• ทารกตายในครรภ์ที่ไตรมาสที่สองหรือสาม
• Partial hydatidiform mole สำหรับกรณีที่พิสูจน์แล้วว่าเป็น Complete hydatidiform mole ไม่จำเป็นต้องได้รับเนื่องจากไม่มีการปรากฏแอนติเจนเซลล์รก
• ภาวะตกเลือดก่อนคลอด
• ได้รับบาดเจ็บถูกกระแทกบริเวณท้อง
• ทำ External cephalic version

ปริมาณของ RhIG ที่เหมาะสม คือ 50 มคก. และ 300 มคก. หากอายุครรภ์น้อยกว่า 12 สัปดาห์ และมากกว่า 12 สัปดาห์ ตามลำดับ แม้ว่าจะได้รับ RhIG ในช่วงไตรมาสที่หนึ่งหรือสองแล้ว ควรที่จะได้รับ RhIG ที่อายุครรภ์ 28 สัปดาห์เช่นเดิม

ในกรณีที่ทำหมันหลังคลอดหรือหลังแท้งนั้น การฉีด RhIG ป้องกัน Anti-D alloimmunization ขึ้นอยู่กับความต้องการของผู้ป่วย ซึ่งอาจเป็นประโยชน์ในกรณีที่รับเลือดไม่ตรงกลุ่มในกรณีฉุกเฉิน(22)

การคำนวณปริมาณ Anti-D immunoglobulinที่ใช้ป้องกันภาวะ Alloimmunization(23)

ปริมาณการใช้ anti-D immunoglobulin นั้น จะขึ้นอยู่กับปริมาณเลือดลูกที่มี่แอนติเจนผิวเม็ดเลือดแดงไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่มีแอนติเจนดังกล่าวเนื่องจากเป็นสิ่งแปลกปลอม ให้สร้างแอนติบอดี

Rosette screen ใช้เป็นการตรวจคัดกรองโอกาสที่มารดาจะถูกกระตุ้นให้สร้างแอนติบอดีต่อเลือดทารกซึ่งสามารถตรวจพบได้เมื่อมีปริมาณเม็ดเลือดลูก 10 มล. หรือ 0.2%เม็ดเลือดแดงทารกต่อเม็ดเลือดแดงมารดา หากให้ผลบวก จำเป็นต้องคำนวณปริมาณของเลือดทารกที่เข้าสู่กระแสเลือดมารดาโดยใช้ Kleihauer-Betke acid-elusion test หรือ Flow cytometry เพื่อคำนวณปริมาณ Anti-D immunoglobulinที่ต้องใช้ในการป้องภาวะ Alloimmunization ผลที่ได้จะเป็น %เม็ดเลือดทารกต่อเม็ดเลือดแดงมารดา

Kleihauer-Betke acid-elusion test(24) ใช้ความสามารถในการทนต่อกรดของเม็ดเลือด ฮีโมโกลบินทารก(Hemoglobin F: HbF) ทนต่อความเป็นกรดได้ดีกว่าเมื่อเทียบกับมารดา ตรวจโดยใช้ Blood smear จากเลือดมารดาที่ผ่านเหตุการณ์ที่คิดว่าจะเกิด Fetomaternal hemorrhage หรือหลังจากเด็กคลอดอย่างน้อย 30-60 นาที มาผ่านสารละลายที่เป็นกรด จะพบว่าเม็ดเลือดแดงของทารกจะติดสีชมพูเข้ม ส่วนเม็ดเลือดแดงมารดาจะถูกทำลาย ลักษณะจะซีดและขอบเขตไม่ชัดเจน หรือเรียกว่า Ghost (ผี) คำนวณเปอร์เซ็นต์ของเม็ดเลือดแดงลูกต่อเม็ดเลือดแดงจากการนับเซลล์ทั้งหมด 2,000 เซลล์ (%fetal RBC)

Flow cytometry(25) เป็นการนับจำนวนเม็ดเลือดแดงทารกต่อเม็ดเลือดแดงมารดาโดยใช้เครื่องอัตโนมัติ ซึ่งเป็นวิธีการตรวจที่แม่นยำและรวดเร็วกว่า แต่ราคาแพงกว่า

Fetal blood volume = ( Maternal blood volume x Maternal Hct x %Fetal blood) / Newborn Hct

สูตรในการคำนวณปริมาณเลือดทารกที่เข้าสู่กระแสเลือดมารดา หน่วยเป็น มล.

โดยทั่วไปปริมาณเลือดในสตรีตั้งครรภ์ทั่วไปที่มีความดันโลหิตปกติประมาณ 5,000 มล.
ปริมาณ Anti-D immunoglobulin 1 มคก. สามารถป้องกันการเกิดการกระตุ้นภูมิคุ้มกันจากเลือดทารกได้ 1 มล. หรือ เม็ดเลือดแดงลูก 0.5 มล. ทางทฤษฎี

ในทางปฏิบัติ จะคำนวณเป็นจำนวน Vial ของ Anti-D immunoglobulin (1 vial : 300 mcg. of Anti-D immunoglobulin) หากคำนวณได้เป็นจุดทศนิยมที่มากกว่าหรือเท่ากับ 5 ให้ปัดขึ้นแล้วเพิ่มอีก 1 vial หากคำนวณได้เป็นจุดทศนิยมที่น้อยกว่า5 ให้ปัดลงแล้วเพิ่มอีก 1 vial

ตัวอย่างเช่น คำนวณได้ปริมาณ Anti-D immunoglobulin 1.7 vials จะใช้จริง 2+1= 3 vials
คำนวณได้ปริมาณ Anti-D immunoglobulin 1.3 vials จะใช้จริง 1+1= 2 vials

เอกสารอ้างอิง

1. Moise KJ, Jr. Management of rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2008;112(1):164-76.
2. Creasy RK. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. In: Resnik R, editor. 7 ed: Elsevier Health sciences; 2014. p. 558-68.
3. Baskett TF, Parsons ML, Peddle LJ. The experience and effectiveness of the Nova Scotia Rh program, 1964-84. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l’Association medicale canadienne. 1986;134(11):1259-61.
4. Bennardello F, Coluzzi S, Curciarello G, Todros T, Villa S. Recommendations for the prevention and treatment of haemolytic disease of the foetus and newborn. Blood Transfusion. 2015;13(1):109-34.
5. Basu S, Kaur R, Kaur G. Hemolytic disease of the fetus and newborn: Current trends and perspectives. Asian Journal of Transfusion Science. 2011;5(1):3-7.
6. Garratty G, Glynn SA, McEntire R. ABO and Rh(D) phenotype frequencies of different racial/ethnic groups in the United States. Transfusion. 2004;44(5):703-6.
7. Koelewijn JM, Vrijkotte TG, van der Schoot CE, Bonsel GJ, de Haas M. Effect of screening for red cell antibodies, other than anti-D, to detect hemolytic disease of the fetus and newborn: a population study in the Netherlands. Transfusion. 2008;48(5):941-52.
8. ACOG Practice Bulletin No. 75: Management of alloimmunization during pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2006;108(2):457-64.
9. Cunningham FG. Williams obstetrics. New York: McGraw-Hill Education; 2014. p. 306-20.
10. Hypersensitivities [Internet]. 2017 [cited 27 July 2017]. Available from: https://courses.lumenlearning.com/microbiology/chapter/hypersensitivities/.
11. Sbarsi I, Isernia P, Montanari L, Badulli C, Martinetti M, Salvaneschi L. Implementing non-invasive RHD genotyping on cell-free foetal DNA from maternal plasma: the Pavia experience. Blood Transfusion. 2012;10(1):34-8.
12. Mari G, Deter RL, Carpenter RL, Rahman F, Zimmerman R, Moise KJ, Jr., et al. Noninvasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemia due to maternal red-cell alloimmunization. Collaborative Group for Doppler Assessment of the Blood Velocity in Anemic Fetuses. The New England journal of medicine. 2000;342(1):9-14.
13. Detti L, Oz U, Guney I, Ferguson JE, Bahado-Singh RO, Mari G. Doppler ultrasound velocimetry for timing the second intrauterine transfusion in fetuses with anemia from red cell alloimmunization. American journal of obstetrics and gynecology. 2001;185(5):1048-51.
14. Trevett TN, Jr., Dorman K, Lamvu G, Moise KJ, Jr. Antenatal maternal administration of phenobarbital for the prevention of exchange transfusion in neonates with hemolytic disease of the fetus and newborn. American journal of obstetrics and gynecology. 2005;192(2):478-82.
15. Medscape. Rho(D) immune globulin(Rx). 2017.
16. Stasi R. Rozrolimupab, symphobodies against rhesus D, for the potential prevention of hemolytic disease of the newborn and the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. Current opinion in molecular therapeutics. 2010;12(6):734-40.
17. American Association of Blood Banks: Standards for blood banks and transfusion services,ed29. Bethesda,MD,2014.
18. ACOG practice bulletin. Prevention of Rh D alloimmunization. Number 4, May 1999 (replaces educational bulletin Number 147, October 1990). Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. American College of Obstetrics and Gynecology. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 1999;66(1):63-70.
19. Samson D, Mollison PL. Effect on primary Rh immunization of delayed administration of anti-Rh. Immunology. 1975;28(2):349-57.
20. Bowman JM. Controversies in Rh prophylaxis. Who needs Rh immune globulin and when should it be given? American journal of obstetrics and gynecology. 1985;151(3):289-94.
21. Jabara S, Barnhart KT. Is Rh immune globulin needed in early first-trimester abortion? A review. American journal of obstetrics and gynecology. 2003;188(3):623-7.
22. Gorman JG, Freda VJ. Rh immune globulin is indicated for Rh-negative mothers undergoing sterilization. American journal of obstetrics and gynecology. 1972;112(6):868-9.
23. Kim YA, Makar RS. Detection of fetomaternal hemorrhage. American journal of hematology. 2012;87(4):417-23.
24. Kleihauer E, Braun H, Betke K. [Demonstration of fetal hemoglobin in erythrocytes of a blood smear]. Klinische Wochenschrift. 1957;35(12):637-8.
25. Davis BH, Olsen S, Bigelow NC, Chen JC. Detection of fetal red cells in fetomaternal hemorrhage using a fetal hemoglobin monoclonal antibody by flow cytometry. Transfusion. 1998;38(8):749-56.