Residents: Topic Review

Palliative Care in Gynecological Cancer

นพ.รัตน์พล อ่ำอำไพ
ผ.ศ. นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

บทนำ

ในปัจจุบันสาเหตุการเสียชีวิตส่วนใหญ่ของประชากรไทยคือโรคมะเร็งและโรคทางหลอดเลือด ซึ่งอุบัติการณ์ของมะเร็งทางนรีเวชที่พบได้บ่อยคือ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งรังไข่ โดยมะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบเป็นอันดับสามของมะเร็งในสตรีทั่วโลกรองจากมะเร็งเต้านมและมะเร็งลำไส้ใหญ่ [1]

International Agency for research on cancer(IARC) ,WHO รายงานสถิติผู้ป่วยมะเร็งทั่วโลก พ.ศ.2555 พบว่ามีผู้ป่วยมะเร็งปากมดลุกรายใหม่ 527624 คนต่อปี (15.1 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และอยู่ในประเทศกำลังพัฒนา และเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูก 265672 คนต่อปี (ASR 6.8ราย ต่อประชากร 100000ราย) สำหรับประเทศไทยในแต่ละปีมีผู้ป่วยมะเร็งรายใหม่ประมาณ 8183 คน(17.8 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกประมาณ 4513 คน (ASR 9.7 ราย ต่อประชากร 100000ราย) และอุบัติการณ์ของมะเร็งรังไข่คือ 5.9 รายต่อประชากรสตรี100000 ราย ในช่วงปี พ.ศ.2555-ปัจจุบัน พบผู้ป่วยมะเร็งรังไข่รายใหม่ในประเทศไทย 2689 รายต่อปี ส่วนมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกพบบ่อยเป็นอันดับรองลงมา โดยมีอุบัติการณ์ 3.9 รายต่อประชากรสตรี100000 ราย [1][2]

ผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชส่วนใหญ่ที่ได้รับการวินิจฉัยมักจะพบในระยะลุกลาม ซึ่งยากแก่การรักษาให้หายขาด ดังนั้นการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงมุ่งเน้นแบบประคับประคอง หรือ Palliative care เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย และคนในครอบครัว

หลักการของการดูแลแบบประคับประคอง

องค์การอนามัยโลกได้ให้คำจำกัดความของ Palliative care คือ “วิธีการดูแลที่เป็นการเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยที่บ้านด้วยโรคที่คุกคามต่อชีวิต โดยให้การป้องกันและบรรเทาความทุกข์ทรมานต่างๆที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วยและครอบครัว ด้วยการดูแลปัญหาสุขภาพที่เกิดขึ้นตั้งแต่ระยะแรก ๆรวมทั้งการประเมินปัญหาสุขภาพทั้งด้านร่างกาย จิตใจ สังคม และจิตวิญญาณอย่างละเอียดครบถ้วน” [3]

การดูแลแบบ Palliative care ไม่ได้เป็นการเร่งหรือช่วยในผู้ป่วยเสียชีวิตเร็วกว่าการดำเนินโรคเองตามธรรมชาติ และไม่ใช่การใช้เครื่องมือหรือความรู้ทางการแพทย์เพียงเพื่อยื้อความทรมานของผู้ป่วย โดยไม่เพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การยื้อชีวิตของผู้ป่วยอาจทำได้กรณีเดียวเท่านั้นคือเป็นความต้องการของผู้ป่วยเอง การดูแลแบบประคับประคองนี้ควรเริ่มต้นขึ้นเมื่อไม่มีทางเลือกการรักษาใดๆอีกซึ่งเป็นการเปลี่ยนเป้าหมายของการดูแลจากที่หวังว่าต้องรักษาให้หายขาดจากโรคเป็นการดูแลทั้งผู้ป่วยและครอบครัวเพื่อบรรเทาความทุกข์และเพิ่มคุณภาพชีวิต เริ่มตั้งแต่ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยโรคว่าเป็นโรคที่รักษาไม่หายขาด ร่วมกับการรักษาคู่ขนานไปกับการรักษาแบบผ่าตัด ฉายแสง หรือการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยได้รับการดูแลแบบ palliative care ตั้งแต่เริ่มต้นการวินิจฉัยโรค การดูแลแบบ palliative care ควรมีลักษณะเชิงรุก คือ สามารถปรับเปลี่ยนแผนการดูแลได้ตามการเปลี่ยนแปลงปัญหาสุขภาพของผู้ป่วยที่เปลี่ยนแปลงไปตลอดเวลาของการดำเนินโรค[4]

รูปภาพที่ 1 – แสดงการดูแลผู้ป่วยแบบต่อเนื่องตั้งแต่เริ่มวินิจฉัยตลอดจนช่วงสุดท้ายของชีวิต [5]

การดูแลแบบ Palliative care มีองค์ประกอบดังนี้ [6]

1. Comprehension : มีความเข้าใจหลักการดูแลรักษาแบบ palliative care ที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น

2. Communication : การสื่อสารกับผู้ป่วยและครอบครัว โดยครอบคลุมประเด็นที่พบบ่อยดังนี้

• การแจ้งข่าวร้ายกับผู้ป่วย
• การพูดคุยกับญาติที่ไม่ต้องการให้บอกข่าวร้ายกับผู้ป่วย
• การตั้งเป้าหมายการรักษา
• การพูดคุยถึงระยะเวลาการมีชีวิตอยู่ของผู้ป่วย

3. Control symptom : การดูแลอาการที่เกิดขึ้นกับผู้ป่วย อาการในที่นี้หมายถึงความไม่สุขสบายทางร่างกายและอาการของผู้ป่วย แบ่งเป็น

• อาการที่พบบ่อย อาจใช้การซักประวัติ ร่วมกับ การตรวจร่างกายอย่างละเอียด หรือใช้แบบประเมินอาการ เช่น Edmonton Symptom Assessment System (ESAS)
• อาการที่เกิดขึ้นในระยะสุดท้าย

ซึ่งอาการต่างๆที่สามารถพบได้บ่อยในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งทางนรีเวชนั้น เป็นเรื่องสำคัญที่แพทย์และทีมการรักษาจะช่วยดูแล เพื่อให้บรรเทาจากความทุกข์และเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย ซึ่งจะกล่าวในรายละเอียดต่อไป

4. Coordination : การประสานงานกันเป็นทีม คือ การที่ทีมแพทย์ช่วยประสานงานกับพยาบาลผู้ดูแลปลายทางเพื่อให้การดูแลรักษาเป็นไปในรูปแบบที่ผู้ป่วยต้องการที่สุด

รูปภาพที่ 2 – แสดงแบบประเมินอาการ Edmonton Symptom Assessment System (ESAS) [7]

การรักษาอาการที่พบบ่อยของโรคมะเร็งทางนรีเวช

1. อาการปวด (Pain)

2 ใน 3 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งในระยะลุกลามมีความทุกข์ทรมานจากอาการปวดจนต้องการยาระงับปวดในประเภท Opiods ซึ่งมักจะได้รับยาบรรเทาอาการปวดได้ไม่เพียงพอ องค์การอนามัยโลกจึงมีแนวทางการให้ยาระงับปวดที่เหมาะสม ตั้งแต่ปี พ.ศ.2551 (รูปภาพที่ 3) การประเมินความเจ็บปวดจำเป็นต้องประเมินผลกระทบของความเจ็บปวดทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ [8]

จากรูปภาพที่ 3 พบว่าขั้นแรกในการให้ยาระงับปวดจะเป็นกลุ่ม Non-opioids เช่น Paracetamol, Aspirin, หรือกลุ่มยา NSAIDs หากผู้ป่วยยังมีอาการปวดจะให้ยากลุ่ม Opioids ซึ่งได้แก่ ยาในกลุ่ม Codeine และ Tramadol เพื่อระงับปวดร่วมกับกลุ่ม Non-opioids ที่ได้กล่าวมาแล้ว หากอาการปวดยังไม่ทุเลาขั้นต่อไปจะเป็นการให้ยาระงับปวดกลุ่ม Opioids แบบรุนแรง ได้แก่ Morphine, Fentanyl ฯลฯ

รูปภาพที่ 3 – แสดงขั้นตอนการให้ยาระงับปวดแบบขั้นบันได (องค์การอนามัยโลก) [9]

• Morphine : การให้ Morphine ชนิดรับประทาน เป็นยาตัวแรกในการรักษาโดยให้ Morphine sustained release ทุก 4 ชั่วโมง ปรับขนาดยาจนกระทั่งผู้ป่วยไม่มีอาการเจ็บปวด โดยที่ไม่ก่อให้เกิดผลข้างเคียงที่รุนแรง ร่วมกับการให้ Morphine เสริมในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการปวดรุนแรง โดยให้ขนาดยา ร้อยละ 15-20 ของขนาดยารวมแต่ละวัน
• National Institute of Health and Care Excellence (NICE) ออกแนวทางการใช้ยากลุ่ม Opioids ดังต่อไปนี้ [10]

1.) การให้ความรู้แก่ผู้ป่วยถึงผลเสียของการใช้ยา ได้แก่ การเสพติด การดื้อยา และผลข้างเคียงของยา

2.) การให้ยาแบบต่อเนื่อง และการให้ยาเสริมเมื่อมีอาการเจ็บปวดแทรกซ้อน ทั้งนี้การปรับยาต้องมีความสมดุลระหว่างการลดอาการเจ็บปวดและผลข้างเคียง

3.) เริ่มให้ยาในรูปแบบการรับประทานเท่านั้น ยกเว้นผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานยาได้ จึงให้ในรูปแบบอื่น

4.) การรักษาและเฝ้าระวังผลข้างเคียงที่เกิดจากการใช้ยา ได้แก่ ท้องผูก, คลื่นไส้อาเจียน, ง่วงซึม

Adjuvant medication and invasive procedures for pain [11]

ยาแก้ปวดเป็นยารักษาหลักสำหรับการลดอาการปวดในผู้ป่วยมะเร็ง นอกจากนี้ยังมีการรักษาเสริมที่ช่วยให้การลดปวดมีประสิทธิภาพสูงสุด Adjuvant medications สามารถเริ่มต้นใช้ในการลดปวดได้ตั้งแต่แรก และใช้ร่วมกับยาแก้ปวดในการลดปวดในแต่ละขั้นได้

วัตถุประสงค์หลักของการใช้ Co-analgesics คือ ช่วยเพิ่ม therapeutic index ของ Opioids แต่ข้อจำกัดของการใช้ Adjuvant medications คือ ไม่สามารถ monitor ได้ผ่าน blood level และมีความหลากหลายของขนาดยาและวิธีใช้ค่อนข้างน้อย มีเพดานในการออกฤทธิ์ และมีผลข้างเคียงที่อาจรักษาไม่ได้

• Corticosteroids ประมาณ 40% ของผู้ป่วย palliative care ใช้ steroid ซึ่งรักษาอาการอื่นได้นอกจากการลดปวด ซึ่งมีรายงานว่าsteroid สามารถลดปวดได้ แต่ก็ยังไม่มีหลักฐานเชิงประจักษ์ ซึ่ง Steroid ลดปวดได้จากการลดการอักเสบและกดการทำงานของเส้นประสาท
  Low dose : dexamethasone 1-2 mg twice daily ใช้สำหรับ long term use
  High dose : dexamethasone 50-100 mg ใช้สำหรับ pain crisis
  ซึ่งการใช้steroid จะมีปัญหา เรื่อง Side effect มาก จึงควรใช้แบบระยะสั้นที่สุด
• Antidepressants ใช้สำหรับรักษาการเจ็บปวดของเส้นประสาท แต่สามารถใช้เป็นยาระงับปวดได้ด้วย โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีอาการซึมเศร้าร่วมด้วย
• Anticonvulsants ได้แก่ Gabapentin และ Pregabalin โดย FDA รับรองแล้วว่าสามารถใช้รักษาการเจ็บปวดของเส้นประสาทที่สัมพันธ์กับมะเร็ง แต่ไม่ช่วยในเรื่อง การเจ็บปวดของเส้นประสาทที่เกิดจากยาเคมีบำบัด
• NMDA-receptor channel blockers การกระตุ้น NMDA receptor ทำให้เกิดความเจ็บปวดและการเจ็บปวดของเส้นประสาทรวมถึงลดการออกฤทธิ์ของ Opioids ยาในกลุ่มนี้ที่ FDA รับรองแล้ว ได้แก่ Ketamine ว่าสามรถใช้ได้ในกลุ่มผู้ป่วย Palliative care โดยให้ยาในขนาดต่ำๆ
• Invasive procedure for pain control ผู้ป่วยมะเร็งบางรายไม่สามารถระงับความเจ็บปวดโดยการให้ยา ถึงแม้จะให้ยาในขนาดสูงสุดแล้วก็ตาม ดังนั้นจึงมีข้อบ่งชี้ในการทำหัตถการระงับปวด เช่น Nerve block, Injection และ implantable devices

ตารางที่ 1 – แสดงชนิด, ขนาดยา และวิธีการให้ยา ของกลุ่มยาระงับปวดแบบเสริม ชนิดต่างๆ [12]

2. ภาวะเลือดออกและภาวะซีด (Bleeding and Anemia) [13]

กว่าร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามมักพบภาวะซีดร่วมด้วย โดยเฉพาะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งปากมดลูก ภาวะซีดในผู้ป่วยกลุ่มนี้มักสัมพันธ์กับอาการเลือดออกทางช่องคลอด ซึ่งแบ่งสาเหตุคร่าวๆ ได้ดังนี้

1. การลุกลามของมะเร็งเข้าไปในอวัยวะสำคัญ หรือการสร้างเส้นเลือดใหม่ของตัวมะเร็งเอง
2. ภาวะเกล็ดเลือดต่ำและการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจากมะเร็ง
3. เกิดขึ้นทั้ง 2 ภาวะร่วมกัน

ภาวะเลือดออกที่พบบ่อยที่สุด คือ เลือดออกภายในทางเดินอาหาร รองลงมาคือระบบทางเดินปัสสาวะและสืบพันธุ์ และระบบทางเดินหายใจ ตามลำดับ

หลักการรักษา ลำดับแรกคือการให้สารน้ำทดแทนอย่างเพียงพอ การให้เลือดและองค์ประกอบของเลือด กรณีที่มีเลือดออกทางช่องคลอดไม่มาก อาจให้การรักษาด้วยยา ได้แก่ Antifibrinolytic drugs เช่นTranexamic acid และ Etamyslate สามารถช่วยลดปริมาณเลือดสำหรับผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก หรือการให้ Progesterone เช่น Medroxyprogesterone นอกจากนี้อาจทำ Vaginal packing ร่วมกับการใช้ Vasoconstrictive หรือ Haemostatic agent เช่น Monsel’s solution, Acetone หรือ Formalin เพื่อเป็นการหยุดเลือดเฉพาะที่ ส่วนการรักษาโดยการฉายรังสีนั้นให้ผลดีในรายมีเลือดออกจากมะเร็งปากช่องคลอด มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

วิธีการรักษาอื่นๆ เช่น การผ่าตัด Uterine artery ligation และการทำ Radiological arterial embolization ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกปริมาณมากและไม่สามารถหยุดเลือดได้

3. อาการทางทางระบบทางเดินอาหาร (Gastrointestinal Symptom) [14]

1.) ภาวะเบื่ออาหาร เป็นภาวะที่พบบ่อยในผู้ป่วยมะเร็ง ซึ่งเกิดจาก Proinflammatory cytokines และ TNF ซึ่งทำให้เกิดการสลายตัวของกล้ามเนื้อนำไปสู่ Cachexia การรักษามุ่งเน้น การเพิ่มความอยากอาหาร โดยการลดภาวะซึมเศร้า ลดอาการปวด ลดอาการท้องผูกและคลื่นไส้อาเจียน บางครั้งอาจมีความจำเป็นต้องปรึกษานักโภชนาการ เพื่อให้ได้รับสารอาหารที่เหมาะสม ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานได้ หรือมีปัญหาการดูดซึมสารอาหาร และคาดว่าผู้ป่วยจะมีชีวิตอยู่ได้เป็นเดือนถึงปี จะพิจารณาให้สารอาหารแบบ Enteral และ Parenteral feeding

2.) อาการคลื่นไส้อาเจียน มักเกิดจากการได้รับยาเคมีบำบัด แต่จะต้องหาสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการได้ เช่น ภาวะลำไส้อุดตัน, ท้องผูก, ผลข้างเคียงจากการใช้ Opioids, ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง ฯลฯ

การรักษาด้วยยา แบ่งเป็น

• Nonspecific รักษาด้วยกลุ่มยา Dopamine receptor antagonists, Benzodiazepines
• Persistent รักษาด้วยการปรับขนาดยาในกลุ่ม Dopamine receptor antagonists ไปเพื่อให้มีประสิทธิภาพสูงสุด อาจเพิ่มยาในกลุ่ม 5-HT3 receptor antagonists ร่วมด้วย และ/หรือ Anticholinergic agent และ/หรือ Antihistamines, Corticosteroids ร่วมด้วย

3.) อาการท้องผูก ประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามจะมีอาการท้องผูก เกือบทั้งหมดจะได้รับยากลุ่ม Opioids ดังนั้นจึงควรให้ยาระบายควบคู่ไปด้วย นอกจากนี้ยาในกลุ่ม Antacid, Anticholinergic drugs, Antiemetics สามารถทำให้เกิดอาการท้องผูกได้เช่นกัน ควรสืบหาสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการท้องผูกได้แก่ ภาวะแคลเซียมในเลือดสูง, ภาวะโปแทสเซียมในเลือดต่ำ, ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ และเบาหวาน

• การรักษาด้วยยา ได้แก่ Bisacodyl หากยังมีอุจจาระอัดแน่นถ่ายไม่ออกอยู่ พิจารณาให้เป็น Glycerine เหน็บก้นหรือการสวนทางทวารหนัก ถ้าผู้ป่วยยังมีอาการท้องผูกอยู่ อาจพิจารณาให้เป็นยาระบายร่วมด้วย และ Prokinetic drugs (Metoclopamide) เร็วๆนี้มีการศึกษาเกี่ยวกับ Methylnaltrexone ซึ่งเป็น antagonist of u-opioid receptor ช่วยลดการเกิดท้องผูกจากการใช้ Opioids และยังคงฤทธิ์ของการระงับปวดได้อยู่

4. ภาวะท้องมานน้ำ (Recurrent Ascites) [15]

ภาวะท้องมานน้ำ พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะลุกลาม และมะเร็งผนังช่องท้อง (PPA) ภาวะดังกล่าวก่อให้เกิดอาการปวดท้อง ไม่สุขสบาย คลื่นไส้อาเจียนและเบื่ออาหาร หายใจลำบาก รวมถึงนอนไม่หลับ การเจาะท้องเพื่อระบายน้ำออกเป็นการรักษาในเบื้องต้นเพื่อบรรเทาอาการ แต่ในกรณีที่มีพังผืดภายในช่องท้องอาจทำหัตถการได้ยาก การเจาะท้องเพื่อระบายน้ำในช่องท้องหากทำบ่อยครั้ง มีความเสียงในการติดเชื้อและลำไส้ทะลุ ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีภาวะท้องมานน้ำ และคาดว่าสามารถมีชีวิตอยู่หลายปี อาจทำเป็น Peritoneovenous shunting แต่มีความเสี่ยงในการเกิดภาวะหัวใจล้มเหลว, ภาวะDIC หรือการทำ Semi-permanent peritoneal drainage catheters อาจช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยได้

5. ภาวะลำไส้อุดตันจากมะเร็ง (Malignant bowel obstruction) [16]

เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่พบได้ถึงร้อยละ 5.5 ถึงร้อยละ 42 อาการที่พบได้คือ อาการคลื่นไส้อาเจียน ปวดท้องบิด ปวดอืดแน่นท้อง ไม่ถ่ายอุจจาระไม่ผายลม ร่วมกับการตรวจร่างกายพบความผิดปกติของลำไส้ และตรวจเพิ่มเติมยืนยันการวินิจฉัย ได้แก่ การตรวจเลือดดูค่า Electrolyte, Plain abdominal radiograph, CT Scan

การรักษาเบื้องต้นในภาวะนี้ได้แก่ การให้สารน้ำที่เหมาะสม การใส่สายระบายลมในทางเดินอาหารทางจมูก เพื่อให้บรรเทาอาการอืดแน่นท้องในเบื้องต้น ซึ่งวิธีการนี้ผู้ป่วยอาจไม่สุขสบายในการทำหัตถการและค่าสายทางจมูกไว้ หากผู้ป่วยไม่ยินยอมหรือระยะของโรครุนแรงใกล้เสียชีวิตอาจพิจารณาทางเลือกอื่นๆ

การรักษาด้วยยา (Medical Palliation) เป็นการลดความดันภายในลำไส้ (Intraluminal pressure) ได้แก่ Steroid, Antisecretory medications และ Antiemetics ร่วมกับการให้ยาระงับปวดที่เหมาะสม

1. Steroid ยาที่ใช้ได้แก่ Dexamethasone สามารถให้ได้ทั้งทาง intravenous หรือ subcutaneous ขนาดยาที่ให้คือ 6 ถึง 16 มิลลิกรัม ต่อวัน ทั้งนี้ควรแบ่งให้ช่วงเช้า และกลางวัน เพื่อลดอาการนอนไม่หลับช่วงกลางคืน ผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้คือ แผลในทางเดินอาหาร กดภูมิคุ้มกัน
2. Antisecretory medications ได้แก่ กลุ่ม Proton pump inhibitor, Ranitidine, Anticholinergic agent เช่น Hyoscine (buscopan), Somatostain analogues เช่น Octreotide (ขนาดยา 300 ถึง 600 ไมโครกรัม ต่อวัน)
3. Antiemetics ได้แก่ กลุ่ม Prokinetic agents เช่น Metoclopamide ซึ่งสามารถใช้ได้ผลดีในกลุ่ม incomplete bowel obstruction และผู้ป่วยที่ไม่มีอาการปวดท้องบิด แต่ควรหลีกเลี่ยงในกลุ่มที่เป็น complete bowel obstruction ขนาดยาที่ใช้คือ 30 มิลลิกรัมต่อวัน

การรักษาโดยการทำหัตถการ (Interventional Palliation) ได้แก่ Interventional radiology, Endodoscopic procedure ใช้ในกรณีผู้ป่วยที่คาดว่าจะมีชีวิตอยู่ได้อีกไม่นาน หรือมีโรคร่วมอื่นๆที่รุนแรง

การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical Palliation) ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของแพทย์ผู้ทำการรักษา และผู้ป่วยเป็นรายๆไป โดยคำนึงถึงความเสี่ยงและผลของการผ่าตัด

6. อาการเหนื่อย(Dyspnea)

พบบ่อยได้บ่อยในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชระยะลุกลาม ที่มีการลุกลามไปปอด โดยผู้ป่วยจะมีอาการหายใจไม่สะดวก ซึ่งอาจจะไม่มีภาวะออกซิเจนในเลือดต่ำก็ได้ อาการหายใจเร็ว หรือนอนราบไม่ได้ บางครั้งอาการเหนื่อยอาจเกิดจากภาวะวิตกกังวล ซึ่ง European Society for Medical Oncology (ESMO) [17] ได้มีแนวทางการดูแลรักษาการรักษาตามสาเหตุ และการรักษาด้วยยา ดังนี้

ตารางที่ 2 – แสดงสาเหตุและวิธีการรักษาตามสาเหตุของอาการเหนื่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม [17]

Opioids ปัจจุบันมีหลักฐานอย่างเพียงพอในการให้ Opioids เพื่อรักษาอาการเหนื่อยในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ซึ่งการออกฤทธิ์ค่อนข้างซับซ้อน คือออกฤทธิ์ผ่าน Opioid receptor ของระบบ Cardio-respiratory system โดยให้ทางการกินและฉีดทางหลอดเลือดเท่านั้น

Benzodiazepines ได้แก่ Lorazepam และ Midazolam สามารถใช้เมื่อการรักษาด้วย Opiods แล้วได้ผลการรักษาไม่ดี อาจใช้ร่วมกับ Opioids ได้ ซึ่งให้ผลดีโดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีอาการเหนื่อยจากสาเหตุวิตกกังวล

การดูแลรักษาในระยะสุดท้ายของชีวิต (Dying and End of Life Care)

ประมาณ 1 ใน 3 ของผู้ป่วยมะเร็งมักจะมีวันสุดท้ายของชีวิตจบลงในโรงพยาบาล หรือ หอผู้ป่วยวิกฤติ (ICU) ซึ่งมักจะมีคุณภาพชีวิตที่แย่ ผู้ป่วยมะเร็งส่วนมากจะขอกลับไปเสียชีวิตที่บ้าน สำหรับการรักษาผู้ป่วยระยะสุดท้ายของชีวิตนั้น มุ่งไปที่การทำให้ผู้ป่วยทุกข์ทรมานจากอาการที่เกิดขึ้นมากที่สุด โดยอาจจะให้ยาแก้ปวดกลุ่ม Opioids, ยาคลายเครียด (Anxiolytics), ยาต้านอาเจียน ต่อไปทางหลอดเลือดได้

อาการที่เกิดขึ้นบ่อยในระยะสุดท้ายของชีวิต ได้แก่ อาการปวด, กระสับกระส่ายและสับสน, สารคัดหลั่งในทางเดินหายใจปริมาณมากและอาการเหนื่อย (death rattle) [18] ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะนี้ได้แก่ Antisecretory drugs เช่น Atropine (ขนาด 0.4 มิลลิกรัม ฉีดที่Subcutaneous ทุก 15 นาที เมื่อมีอาการ), Hyoscine หรือ Glycopyrronium bromide (ขนาด 0.1 ถึง 0.2 มิลลิกรัม ทุก 4 ชั่วโมง) [19]

สรุป

อาการเจ็บป่วยจากมะเร็งทางนรีเวชระยะลุกลาม ส่งผลกระทบทั้งทางด้านร่างกาย จิตใจ สังคม และจิตวิญญาณ ต่อผู้ป่วยและครอบครัวดังนั้นการรักษาแบบประคับประคองจึงมีจุดมุ่งเน้นเพื่อการดูแลรักษาผู้ป่วยแบบองค์รวมเพื่อลดความทุกข์ทรมานจากโรค และเพิ่มคุณภาพชีวิตตั้งแต่เริ่มเกิดโรคจนกระทั่งเสียชีวิต ทั้งนี้ขึ้นกับความสมัครใจของผู้ป่วยและครอบครัวร่วมด้วย โดยอาศัยการรักษาเป็นทีมของสหวิชาชีพและผู้เชี่ยวชาญ

เอกสารอ้างอิง

1. Attasara P, Srivatanakul P, Sriplung H.Cancer Incidence in Thailand. In: Khuhaprema T, Srivatanakul P, Attasara P, Sriplung H, Wiangnon S,Sumitsawan Y, editors.Cancer in Thailand Volume V,2001-2003.Bangkok 2010
2. GLOBOCAN 2012, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC Cancer : International Agency for Research on Cancer ; 2012.Available at:http://globacan.iarc.fr
3. WHO definition of Palliative Care. [September 22,2010];Available from: http://www.who.int/cancer/palliative/definition/en/.
4.  WHO Cancer Control. Palliative care National cancer control programmes: policies and managerial guidelines. 2nd ed. Geneva: World Health Organisation, 2002.
5. Myatra SN, Salins N, Iyer S, Macaden SC, Divatia JV, Muckaden M, Kulkarni P, Simha S, Mani RK. End-of-life care policy: An integrated care plan for the dying. Indian J Crit Care Med 2014;18:615-35.
6. Nakviroj K, Jaturapatrapron D. Principle of Palliative Care. Gynecologic oncology RTCOG. 2012; 446-59
7. Bergh I, Aass N, Haugen DF, Kaasa S, Hjermstad MJ. Symptom assessment in palliative medicine. Tidsskr Nor Legeforen nr. 1, 2012; 132
8. Scottish Intercollegiate Guidelines Network: SIGN Publication No 106. Control of pain in adults with cancer. Nov 2008. Edinburgh: SIGN. Available at: http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/106/index.html.
9. World Health Organization: Cancer Pain Relief. Geneva, Switzerland: World Health Organization, Office of Publications; 1986.
10. National Institute for Health and Care Excellence. Opioids in palliative care (CG140): safe and effective prescribing of strong opioids for pain in palliative care of adults. 2012. Available from: http://www.nice.org.uk/cg140.
11. L.M. Landrum et al. Comprehensive care in gynecologic oncology: The importance of Palliative care. Gynecologic Oncology 137 (2015) 193–202
12. Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant Analgesics in Cancer Pain Management. The Oncologist 2:571–591, 2004.NCCN guidelines in Adult cancer Pain management. Version 2.2014.
13. Pereira J, Phan T. Management of bleeding in patients with advanced cancer. Oncologist 2004;9(5):561–70.
14. NCCN Practice Guidelines in Oncology: Palliative Care Version 2.2014; 2014. (Ref Type: Online Source).
15. Macdonald M, Palmer J. Palliative Care in Gynaecological oncology. Obstet Gynae Repro Med 24.2014:12;365-70
16. H.J.M. Ferguson et al. Management of intestinal obstruction in advanced malignancy. Annals of Medicine and Surgery 4 (2015): 264-70
17. Kloke M, Cherny N. Treatment of dyspnoea in advanced cancer patients:ESMO Clinical Practice Guidelines. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v169–v173, 2015
18. Heyse-Moore LH, Ross V, Mullee MA. How much of a problem is dyspnoea in advanced cancer? Palliat Med 1991; 5: 20–26.
19. Bennett M, Lucas V, Brennan M, Hughes A, O’Donnell V, Wee B. Using antimuscarinic drugs in the management of death rattle: evidence-based guidelines for palliative care. Palliat Med Sep 2002;16(5):369–74.

Management of Gonadotropin-dependent precocious puberty (GDPP)

พญ.อลิน เพชโรภาส
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ. อุบล แสงอนันต์

Precocious puberty หรือ ภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควร หมายความถึงภาวะเด็กผู้หญิงที่มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองก่อนอายุ 8 ปี หรือก่อนอายุ 9 ปีในเด็กผู้ชาย (โดยเทียบจากเกณฑ์อายุเฉลี่ย -2.5 ถึง -3 SD ของอายุที่เข้าสู่วัยหนุ่มสาว) [1] โดยทั่วไปอายุเฉลี่ยของเด็กผู้หญิงปกติที่ถือว่าเข้าสู่วัยสาวคือที่ประมาณ 10 ปี [2]โดยเด็กผู้หญิงที่มีพัฒนาการทางเพศเป็นแบบผู้หญิงเรียกว่า isosexual feminization แต่หากมีการพัฒนาค่อนไปทางเพศชายเรียกว่า contrasexualvirilizationหรือ heterosexual precocity[3]

ในบางรายอาจจะมีประวัติคนครอบครัวเป็นแบบเดียวกันนี้ แต่ส่วนใหญ่จะไม่มีประวัติครอบครัวและไม่มีประวัติโรคทางกายอื่นๆที่ก่อให้เกิดภาวะนี้ โดยภาวะเข้าสู่หนุ่มสาวก่อนวัยอันควรนี้สามารถแบ่งได้เป็น 3 ชนิด[2]ได้แก่

1. Gonadotropin-dependent precocious puberty (GDPP)

หรือ central precocious puberty หรือ true precocious puberty เป็นความผิดปกติที่เกิดจาก hypothalamus-pituitary-gonadal axis เริ่มทำงานเร็วกว่าปกติ โดยจะเริ่มมีพัฒนาการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวที่อายุน้อยดังที่กล่าวไปในนิยามข้างต้น แต่การพัฒนาของหนุ่มสาวจะเรียงลำดับตามปกติ คือในเด็กผู้หญิงจะมีการพัฒนาของ เต้านม ขนบริเวณหัวเหน่า ความสูง และการมีประจำเดือน ตามลำดับ ซึ่งการพัฒนาเข้าสู่วัยหนุ่มสาวในกลุ่มนี้จะพัฒนาแบบ isosexualพบว่า GDPP จะพบในเด็กผู้หญิงมากกว่าเด็กผู้ชายถึง 20 เท่า [4]

2. Gonadotropin-independent precocious puberty (GIDP)

หรือ peripheral precocious puberty หรือ pseudo-precocious puberty เกิดจากภาวะที่มีการหลั่งฮอร์โมนเพศมากเกินไป (ทั้ง estrogen และ androgen) โดยฮอร์โมนเพศที่มากเกินไปนี้อาจได้มาจากต่อมหมวกไต อวัยวะสืบพันธุ์ หรือมาจากแหล่งอื่นภายนอกร่างกาย รวมถึงเนื้องอกอื่นที่สามารถผลิตฮอร์โมนเพศได้ เช่นกลุ่ม germ cell tumor เป็นต้น ซึ่งการพัฒนาเข้าสู่วัยหนุ่มสาวในกลุ่มนี้อาจจะพัฒนาเป็นแบบ isosexualหรือ contrasexualก็ได้ ในกลุ่มนี้หากมีพัฒนาการทางเพศและอายุกระดูกมาถึงระดับหนึ่งจากการกระตุ้นของฮอร์โมนเพศอย่างต่อเนื่อง จะสามารถกระตุ้นให้เกิด secondary GDPP ตามมาได้ด้วยดังนั้นจึงต้องมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด[5]

3. Incomplete precocious puberty

หมายถึงภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควรซึ่งพบเพียงการพัฒนาทางเพศขั้นที่สองอย่างใดอย่างหนึ่ง เช่น พบการพัฒนาของเต้านมเพียงอย่างเดียวในเด็กผู้หญิง (Premature thelarche) หรือมีการพัฒนาเฉพาะส่วนที่เกี่ยวข้องกับฮอร์โมน androgen ทั้งในเด็กผู้หญิงและเด็กผู้ชาย (Premature adrenarche) ในกลุ่มนี้ควรได้รับการติดตามอย่างใกล้ชิดเพราะมีโอกาสจะพัฒนาไปเป็น precocious puberty ชนิดใดชนิดหนึ่งได้ในอนาคต

การวินิจฉัยภาวะ precocious puberty (เน้นภาวะวัยหนุ่มสาวก่อนกำหนดเฉพาะในเด็กผู้หญิงเป็นสำคัญ)

หลักในการวินิจฉัยภาวะคือแยกภาวะที่อาจเป็นอันตรายถึงชีวิต เช่นเนื้องอกหรือมะเร็งต่างๆ รวมทั้งความผิดปกติของต่อมหมวกไตออกไปก่อน และต้องวินิจฉัยให้ได้ว่าการเข้าสู่วัยสาวนี้เกิดในอัตราเร็วช้าหรือเร็วหรือคงที่ เพื่อการตัดสินใจในการรักษา ซึ่งต้องอาศัยข้อมูลดังต่อไปนี้

1.การซักประวัติ: เน้นในเรื่องของการเปลี่ยนแปลงลักษณะทางกายภาพที่ชัดเจนเรียงตามลำดับที่เกิดขึ้นทั้งของเด็กเองและคนในครอบครัว นอกจากนี้ต้องให้ความสำคัญเกี่ยวกับประวัติการเจริญเติบโตทั้งนำหนักและส่วนสูง รวมทั้งอาการที่สงสัยว่าจะเกี่ยวข้องกับโรคทางระบบประสาทต่างๆ และการได้รับฮอร์โมนจากภายนอกร่างกายด้วย[2]

2.การตรวจร่างกาย: ตรวจร่างกายทั่วไปและอาการแสดงทางระบบประสาทอย่างละเอียด เน้นในเรื่องของน้ำหนัก ส่วนสูง และคำนวณอัตราการเจริญเติบโตโดยเฉพาะความสูงเป็นเซนติเมตรต่อปี (growth velocity) [6]นอกจากนี้ต้องให้ความสำคัญในการตรวจเต้านมและขนบริเวณอวัยวะเพศตาม Tanner staging ด้วยเสมอดังแสดงในภาพที่ 1 และ 2 ตามลำดับ

ภาพที่ 1 แสดง Tanner staging ของเต้านม

อ้างอิงจาก Ross GT, Van de Wiele RL, Frantz AG. The ovaries and the breasts. In: Williams RH, ed. Textbook of endocrinology. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1981:355

ภาพที่ 2 แสดง Tanner staging ของขนบริเวณหัวเหน่า

อ้างอิงจาก Ross GT, VandeWiele RL, Frantz AG. The ovaries and the breasts. In: Williams RH, ed. Textbook of endocrinology. 6th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 1981:355

3. การตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ [7]

a. Bone age การวัดอายุกระดูกควรได้รับการตรวจในทุกกรณี โดยอ้างอิงเกณฑ์ของ Greulich and Pyle ในกลุ่มที่มี advanced bone age หรือกลุ่ม normal bone age แต่มีพัฒนาการทางเพศและการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็วควรได้รับการตรวจวินิจฉัยแยกโรคเพิ่มเติมโดยเฉพาะการตรวจวัดระดับฮอร์โมนและการตรวจทางรังสีวิทยา[2]

b.การตรวจวัดระดับ thyroid function test เพื่อแยกภาวะพร่องไทรอยด์ฮอร์โมน

c.การตรวจวัดระดับ basal gonadotropins ดังแสดงในภาพที่ 3

กรณีที่พบว่ามีระดับของ Luteinizing hormone (LH) สูง (ซึ่งอาจจะมีการ cross-reactivity กับ human chorionic gonadotropin ได้) ให้สงสัยไปทาง gonadotropin-producing neoplasm ที่พบบ่อยที่สุดคือ pinealoma

กรณีที่วัดระดับของ gonadotropins ได้ในระดับปกติหรือต่ำ ให้พิจารณาว่าการพัฒนาทางเพศเป็นไปในแบบ isosexualหรือ contrasexualโดยพิจารณาดังนี้

พัฒนาการไปทาง isosexualในเด็กผู้หญิง ให้พิจารณาตรวจระดับ estradiol เพิ่มเติม หากพบว่า estradiol มีค่าสูง สาเหตุเกิดจาก estrogen-secreting neoplasm ซึ่งน่าจะมาจากรังไข่ แต่หากพบว่า estradiol อยู่ในค่าปกติ ให้พิจารณาหาสาเหตุจากระบบประสาทต่อไปโดยการทำ brain MRI

พัฒนาการไปทาง contrasexualในเด็กผู้หญิงให้พิจารณาตรวจระดับ androgen (testosterone, 17OHP, DHEAS) หากพบว่า testosterone มีค่าสูงสาเหตุน่าจะมาจาก androgen-producing neoplasm จากรังไข่หรือต่อมหมวกไตซึ่งคงต้องส่งตรวจทางรังสีวิทยาไม่ว่าจะเป็นอัลตราซาวนด์หรือ CT scan ต่อไป แต่หากพบว่า 17OHP หรือ DHEAS มีระดับสูงน่าจะเกิดจากภาวะ congenital adrenal hyperplasia

ภาพที่ 3 แสดงการตรวจวัดระดับ basal gonadotropins

อ้างอิงจาก Rebar RW. Normal and abnormal sexual differentiation and pubertal development. In: Moore TR, Reiter RC, Rebar RW, et al., eds. Gynecology and obstetrics: a longitudinal approach. New York, NY: Churchill Livingstone, 1993:97-133

d.การตรวจเพื่อยืนยันภาวะ GDPP ให้ทำ GnRH stimulation test โดยหลังจากได้รับการฉีด 100 microgram GnRHแล้วพบว่า LH ในระดับเลือดหลังได้รับ GnRHนาน 30-40 นามีมีค่ามากกว่า 15 mIU/ml [8]หรืออาจใช้ GnRH agonist ได้แก่ leuprolide acetate (20 microgram/kg) ฉีดเข้าใต้ผิวหนังแล้ววัดระดับ LH ที่ 30-60 นาทีหลังการให้ยา หากพบว่าเพิ่มขึ้นมากกว่า 5-8 IU/L ก็สามารถช่วยยืนยันการวินิจฉัยนี้ได้เช่นกัน[9]

e.แนะนำให้ตรวจอัลตราซาวด์ดูอวัยวะในช่องท้องและในอุ้งเชิงกราน ในเด็กผู้หญิงที่มาด้วยเรื่อง precocious puberty ทุกรายเนื่องจาก GDPP นั้นก็สามารถเป็น secondary GDPP ที่มีสาเหตุมาจาก GIPP ได้เช่นเดียวกันตามที่กล่าวไว้ข้างต้น[2]นอกจากนี้การวัดขนาดมดลูกและความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกสามารถช่วยเป็นข้อมูลประกอบในการวินิจฉัยภาวะ progressive GDPP เพื่อพิจารณาให้การรักษา ดังแสดงในตารางที่ 1[10]

Table 1. Criteria for Differentiating Progressive from Nonprogressive Forms of Precocious Puberty in Girls

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 1 แสดงการแยกภาวะ progressive GDPP จาก nonprogressive GDPP อ้างอิงจาก Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377

ในที่นี้จะขอกล่าวเน้นในเรื่องของ GDPP เป็นหลัก โดยสาเหตุของ GDPP ที่พบมีดังนี้

1. ไม่ทราบสาเหตุ (Idiopathic) ประมาณ 80-90 เปอร์เซ็นต์ของเด็กผู้หญิงที่มีภาวะ Gonadotropin-dependent precocious puberty นั้นไม่ทราบสาเหตุของภาวะนี้ และมักเป็นการวินิจฉัยที่ได้จากการแยกโรคอื่นๆออกไปก่อน [4][11]
2. มีพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลาง (CNS lesions) ซึ่งพยาธิสภาพในระบบประสาทส่วนกลางที่เป็นสาเหตุของ GDPP ส่วนใหญ่เกิดจากเนื้องอกสมอง ได้แก่ คือ hamartoma (พบได้บ่อยที่สุด), astrocytoma, ependymoma, pinealomaและ optic/hypothalamic gliomaนอกจากนี้อาจเกิดได้จากการได้รับการกระทบกระเทือน การฉายรังสีบริเวณระบบประสาทหรือภาวะการอักเสบติดเชื้อก็อาจเป็นอีกสาเหตุหนึ่งของภาวะนี้ได้เช่นกัน [11, 12] แนะนำให้ตรวจ magnetic resonance imaging (MRI) แม้ว่าจะไม่มีอาการแสดงทางระบบประสาทก็ตาม[13]
3. พันธุกรรม (Genetics) พบว่ามียีนบางตัวที่เกี่ยวข้องกับการเกิดภาวะนี้ เช่น การมิวเตชั่นของยีน Kisspeptin1(KISS1) KISS1 receptor (GPR54) และ MKRN3 (Prader-Willi syndrome)[14]
4. เคยได้รับฮอร์โมนเพศในระดับสูงมาก่อน (Previous excess sex steroid exposure) กลุ่มที่เป็น GIPP ก็สามารถทำให้เกิดภาวะนี้ได้เช่นกันดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้น
5. ภาวะไทรอยด์ต่ำแบบปฐมภูมิ (Primary hypothyroidism) การที่มีไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำเป็นเวลานานจะทำให้ negative feedback ต่อ thyroid releasing hormone ลดลง ทำให้ thyroid releasing hormone มีปริมาณเพิ่มขึ้นสามารถไปกระตุ้นต่อมใต้สมองให้มีขนาดโตขึ้นและทำให้ GnRHกระตุ้นต่อมใต้สมองได้มากขึ้น เลยทำให้เกิดภาวะ GDPP ได้เช่นเดียวกัน แต่มักจะมีลักษณะทางกายภาพที่บ่งบอกถึงภาวะพร่องไทรอยด์ฮอร์โมนที่ชัดเจน[15]

การรักษาภาวะ GDPP

หลักในการดูแลรักษาภาวะ GDPP

1. ให้การดูแลรักษาด้านจิตใจ ผู้ป่วยที่เข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควรจะมีสภาพจิตใจแบบเด็กตามอายุจริง ยังไม่มีความสนใจในเพศตรงข้าม แม้ว่าการเปลี่ยนแปลงทางด้านร่างกายจะรุดหน้าไปกว่าอายุจริงมาก ดังนั้นควรมีการทำความเข้าใจและอธิบายรายละเอียดของโรคกับผู้ปกครองให้เข้าใจ ร่วมกับอาจแนะนำให้ผู้ป่วยคบหากับเพื่อนผู้หญิงที่มีอายุมากกว่าเพื่อช่วยให้คำแนะนำในการปรับตัวสู่วัยสาว ผู้ป่วยกลุ่มนี้ในระยะแรกมีแนวโน้มที่จะแยกตัวจากเพื่อนเนื่องจากไม่เหมือนคนอื่น และในระยะต่อมามักมีปัญหาเรื่องมีคู่รักและมีเพศสัมพันธ์เร็ว ควรมีการแนะนำผู้ปกครองและผู้ป่วยให้เตรียมตัวไว้ก่อน[16]
2. การรักษาจำเพาะตามสาเหตุที่ตรวจพบ ในภาวะGDPP ที่เกิดจากพยาธิสภาพในสมอง การรักษาจะขึ้นอยู่กับพยาธิสภาพนั้นๆโดยส่วนมากจะเป็นการกำจัดพยาธิสภาพนั้นให้หมดสิ้น ยกเว้นภาวะ hypothalamic hamartomaที่การรักษาจะเป็นการเฝ้าระวังและตรวจติดตามอาการและอาการแสดงทางระบบประสาทเป็นระยะ[17]

แต่จากที่กล่าวไว้ข้างต้นภาวะ GDPP ในเด็กผู้หญิงส่วนใหญ่ไม่ทราบสาเหตุ ดังนั้นยาที่ใช้เป็นอันดับแรกคือ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist ซึ่งถือว่าเป็นวิธีการรักษาที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมาก ในส่วนนี้จึงจะขอกล่าวละเอียดเกี่ยวกับการรักษาภาวะ GDPP โดยการใช้ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist เป็นหลัก

การออกฤทธิ์ของ gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) เป็นฮอร์โมนที่หลั่งจาก arcuate nucleus ของไฮโพทาลามัสเพื่อมากระตุ้นการหลั่ง gonadotropins คือ FSH และ LH จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยการกระตุ้นเพื่อให้ gonadotropins หลั่งนั้น GnRHต้องมากระตุ้นแบบ pulsatile ซึ่งมีการทดลองในสัตว์ทดลองแล้วว่าหากให้ GnRHกระตุ้นแบบต่อเนื่องจะไม่ทำให้เกิดการหลั่งของ gonadotropins และยังทำให้เกิดปรากฏการณ์ Down-regulation คือทำให้ GnRH receptor บนเซลล์ gonadotrophของ pituitary ลดลง

GnRH agonists เป็นสารที่ผลิตขึ้นเพื่อเลียนแบบ GnRHแต่มีการปรับแต่งให้มีประสิทธิภาพในการจับกับ GnRH receptor ได้ดีกว่าและมีการถูกทำให้เสื่อมสภาพช้ากว่า GnRHโดยกลไกการออกฤทธิ์คือเมื่อ GnRH agonists จับกับ GnRH receptor จะมีการกระตุ้น GnRH receptor แบบต่อเนื่อง ทำให้เหมือนมีการหลั่งของ GnRHแบบต่อเนื่องเช่นกัน ผลคือทำให้มีการกดการหลั่งของ gonadotropins และยังทำให้เกิด down-regulation ดังนั้นระดับของ gonadotropins จะถูกกำจัดไปในท้ายที่สุด[18]

การตัดสินใจในการเลือกการรักษา

เป้าหมายหลักของการรักษาภาวะ GDPP คือ สามารถทำให้ผู้ป่วยที่มีภาวะนี้สามารถเจริญเติบโตและมีความสูงเป็นปกติ โดยการตัดสินใจในการเลือกการรักษาด้วย GnRH agonist ขึ้นอยู่กับ อายุที่เริ่มรักษา อัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่ภาวะวัยรุ่น อัตราการเพิ่มของความสูง และ ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ (estimated adult height) ซึ่งคำนวณได้จากอายุกระดูก (bone age) [9]

1.อายุที่เริ่มรักษา (Child’s age)

พบว่าผู้ป่วยที่มีภาวะ GDPP ที่ปรากฏอาการและอาการแสดงขณะที่มีอายุน้อยร่วมกับการมีอัตราการเจริญเติบโตเข้าสู่วัยรุ่นที่เร็วนั้นจะมีการปิดของ epiphyseal plate ของกระดูกที่เร็ว ทำให้ความสูงสุดท้ายแล้วจะต่ำเมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ ดังนั้นผู้ป่วยกลุ่มนี้จึงเป็นกลุ่มที่เหมาะสมกับการได้รับ GnRH agonist [9]

ในทางกลับกันผู้ป่วยที่ปรากฏอาการของโรคนี้ในช่วงอายุที่เข้าใกล้กับช่วงวัยรุ่นหรือมีอัตราการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นที่ช้าไม่จำเป็นจะต้องได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist [19]

สำหรับเด็กผู้หญิงพบว่าหลังจากรักษาด้วย GnRH agonist แล้วความสูงเฉลี่ยเพิ่มขึ้น 9–10 เซนติเมตรหากเริ่มรักษาก่อนอายุ 6 ปี และความสูงเฉลี่ยจะเพิ่มขึ้น 4-7 เซนติเมตรหากเริ่มรักษาในช่วงอายุ 6-8 ปี แต่ทั้งนี้ความสูงเฉลี่ยที่เพิ่มขึ้นนั้นต้องดูตามอายุกระดูกก่อนการเริ่มรักษาด้วย [9]

2.อัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่ภาวะวัยรุ่น (Rate of pubertal progression)

อัตราการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นช้า คือ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงของเต้านม ขนบริเวณหัว เหน่า และอวัยวะเพศ เป็นระยะเวลา 6 เดือนหรือมากกกว่านั้น หรือ อาจหมายถึงมีการใช้ระยะเวลาในการเปลี่ยนแปลงจาก tanner stage 2 เป็น stage 3 มากกว่า 18 เดือน ซึ่งพบว่าในกลุ่มที่มีอัตราความเร็วในการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยรุ่นช้านี้ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องรักษาด้วย GnRH agonist [20]

3.อัตราการเพิ่มของความสูง (Height velocity)

โดยอัตราการเพิ่มขึ้นของความสูงจะถือว่ารวดเร็วเมื่อมีความสูงเพิ่มขึ้นมากกว่า 6 เซนติเมตรต่อ 1 ปี โดยจะนำมาพิจารณาร่วมกับอายุกระดูกเพื่อให้ได้ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ดังที่กล่าวในข้อถัดไป

4.ความสูงที่ประมาณไว้เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ (Estimated adult height)

ซึ่งคำนวณได้จากอายุกระดูก (bone age) และอัตราการเพิ่มของความสูง (height velocity) โดยพบว่าถ้าความสูงที่ประมาณไว้มากกว่ากว่า 150 เซนติเมตรในเด็กผู้หญิง และมากกว่า 160 เซนติเมตรในเด็กผู้ชาย ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษา[19]

โดยสรุปหากผู้ป่วยมีอาการปรากฏก่อนอายุ 6 ปี โดยมีพัฒนาการของเต้านมและขนบริเวณหัวเหน่า มีอายุกระดูกมาก และมีอัตราการเพิ่มความสูงที่รวดเร็ว จะเป็นกลุ่มที่ได้ประโยชน์จากการรักษาด้วย GnRH agonist

ผลของ GnRH agonist ต่อความสูง

ประสิทธิภาพของการรักษาด้วย GnRH agonist ต่อความสูงพบว่าความสูงสุดท้ายของเด็กผู้หญิงที่ได้รับการรักษาด้วย GnRH agonist เฉลี่ยอยู่ที่ 159 +/- 7.6 เซนติเมตรซึ่งเป็นความสูงที่มากกว่าความสูงที่คาดประมาณก่อนการรักษา แต่จะน้อยกว่าความสูงเฉลี่ยจากบิดามารดา (midparental height)[21]

ความปลอดภัยในการรักษาด้วย GnRH agonist

พบว่าการรักษาด้วย GnRH agonist ไม่มีผลข้างเคียงในระยะยาวต่อ pituitary-gonadal axis เนื่องจากพบว่าฤทธิ์การกด axis นั้นจะหายไปเมื่อหยุดการรักษา และไม่มีผลต่อระบบสืบพันธุ์เมื่อเข้าสู่วัยหนุ่มสาวอย่างแท้จริง นอกจากนี้พบว่าการเปลี่ยนแปลงเข้สู่วัยหนุ่มสาวจะเป็นไปตามปกติภายใน 1 ปีหลังจากหยุดการรักษาด้วย GnRH agonist และจะมีประจำเดือนหลังจากหยุดการรักษาประมาณ 11.2 เดือนโดยเฉลี่ย

อย่างไรก็ตามพบว่ามวลกระดูกจะลดลงในช่วงที่รักษาด้วย GnRH agonist แต่มวลกระดูกจะกลับมาเป็นปกติหลังจากหยุดการรักษาแล้ว จึงมีการแนะนำให้ทานอาหารี่มีแคลเซียมและวิตามินดีอย่างเพียงพอระหว่างและหลังหยุดการรักษา [22]

สูตรการรักษาและ dose ที่ใช้

ขณะนี้มีการใช้สูตรการรักษาและ dose ของ GnRH agonist ที่ใช้หลากหลายดังแสดงในตารางที่ 2 อาจเป็นสูตรสำหรับการใช้ทุกเดือน หรือทุกสามเดือน โดยการเลือกสูตรการรักษานั้นขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยทั้งจากแพทย์และผู้ป่วย รวมถึงการรับรองสูตรการรักษาของประเทศนั้นๆด้วย [9] ซึ่งแต่ละสูตรการรักษาไม่ได้มีการทำวิจัยแบบ randomized trial เพื่อเปรียบเทียบกันโดยตรง

โดยทั่วไปที่มีใช้คือ Leuprolide (Lupron Depot PED) ให้ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุกเดือน โดยเริ่มปริมาณที่ 7.5 มิลลิกรัม 11.25 มิลลิกรัม หรือ 15 มิลลิกรัมขึ้นอยู่กับน้ำหนักของผู้ป่วย (0.3 mg/kg/dose) และหากผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 8 ปีในเด็กผู้หญิง และน้อยกว่า 9 ปีในเด็กผู้ชาย ปริมาณยาที่ใช้จะเพิ่มขึ้นกว่าผู้ป่วยที่อายุมาก แต่หากผู้ป่วยและครอบครัวไม่สะดวกในการมารับการรักษาทุกเดือนสามารถเปลี่ยนสูตรยาเป็นทุก 3 เดือนได้โดยเริ่มปริมาณยาที่ 11.25 มิลลิกรัมและปรับปริมาณยาขึ้นจนสามารถกดการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวได้

Table 2. Medications Used for the Treatment of Precocious Puberty 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 2 แสดงยาที่ใช้ในการรักษาภาวะ precocious puberty

อ้างอิงจาก Carel JC, Leger J. Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med. 2008; 358:2366-2377

การตรวจติดตามหลังเริ่มการรักษา

หลังจากเริ่มรักษาด้วย GnRH agonist ต้องมีการตรวจติดตามผลของการรักษาเป็นระยะโดยจะตรวจติดตามพัฒนาการการเข้าสู่วัยหนุ่มสาวทุก 3-6 เดือน และตรวจอายุกระดูกทุก 6-12 เดือน เพื่อให้แน่ใจว่าการรักษาได้ผล คือสามารถกด pituitary-gonadal axis ได้และสามารถชะลอระยะเวลาในการเปลี่ยนเข้าสู่วัยหนุ่มสาว รวมถึงชะลอการเปลี่ยนแปลงของอายุกระดูก [9][23]

หากการรักษาได้ผลจะเห็นว่าการเปลี่ยนแปลงของเต้านมจะหยุดลง อัตราเร็วของการเพิ่มขึ้นของความสูง และอายุกระดูกจะลดลง แต่ขนบริเวณหัวเหน่าอาจจะมีการเปลี่ยนแปลงต่อไปได้เรื่อยๆ เนื่องจากผลของฮอร์โมน androgen ที่สร้างจากต่อมหมวกไต

วิธีการที่ใช้ในการตรวจติดตามผลของการรักษาอีกวิธีหนึ่งคือ การเจาะตรวจดูระดับ LH และฮอร์โมนเพศในเลือดโดยจะต้องเจาะเลือดก่อนการได้รับ GnRH agonist ในวันนั้นๆ โดยทั่วไปจะเจาะเลือดดูระดับฮอร์โมนนี้หลังจากการรักษาหรือหลังจากการปรับปริมาณ ของ GnRH agonist ไปแล้ว 1-2 เดือน หากการรักษาด้วย GnRH agonist ในปริมาณนั้นๆได้ผล ระดับ LH และฮอร์โมนเพศจะต้องอยู่ในระดับ prepubertal

หากหลังจากการรักษาไปแล้ว พบว่ายังมีอาการแสดงถึงการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยหนุ่มสาวอยู่ ให้ทำการทดสอบดูประสิทธิภาพของการรักษาด้วย GnRH agonist ด้วยวิธีการดังต่อไปนี้

1. GnRH (or GnRH agonist) stimulation test

การทดสอบโดยการใช้ GnRHหรือ GnRH agonist เพื่อกระตุ้นดูระดับการกด pituitary-gonadal axisระหว่างการรักษาด้วย GnRH agonist หากมีการกด axis อย่างสมบูรณ์จะไม่มีการตอบสนองของ LH ออกมาแม้ว่าจะได้รับการกระตุ้น แต่หากการกด axis ยังไม่สมบูรณ์จะพบว่าระดับ LH จะเพิ่มสูงขึ้นภายใจ 2 ชั่วโมงหลังจากถูกกระตุ้น

2. การเจาะระดับ LH หลังจากการฉีด GnRH agonist ที่ใช้รักษา (Therapeutic GnRH agonist dose

เป็นการเจาะดูระดับ LH หลังจากการฉีด GnRH agonist ที่ใช้รักษาอยู่แล้ว ที่ 30 และ 90 นาที หากระดับ LH ที่วัดได้นั้นน้อยกว่า 2.5 mIU/mL หมายความว่าการรักษาด้วย GnRH agonist ปริมาณนั้นเพียงพอแล้วต่อการรักษา แต่หากวัดค่าได้มากกว่านี้ควรเพิ่มปริมาณ GnRH agonist ที่ใช้รักษาให้มากขึ้น[24]

หลังจากที่ได้ปริมาณ GnRH agonist ที่เหมาะสมต่อการรักษาแล้ว เราจะให้การรักษาต่อเนื่องไปจนถึงอายุ 11 ปีในเด็กผู้หญิงและ 12 ปีในเด็กผู้ชาย ทั้งนี้การตัดสินใจในการหยุดการรักษานั้นขึ้นกับอายุของผู้ป่วย อายุกระดูก และส่วนสูงที่คาดคะเนไว้

ภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวก่อนวัยอันควร เป็นภาวะการพัฒนาการทางเพศที่ผิดปกติที่สำคัญ และควรได้รับการวินิจฉัยและการรักษาอย่างถูกต้องเหมาะสม จึงจะทำให้การเจริญเติบโตของผู้ป่วยในภาวะนี้เป็นไปตามปกติได้

เอกสารอ้างอิง

1. Boepple PA, Crowley WF Jr, Precocious puberty.In: Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z (Eds). Lippincott-Raven, Philadelphia 1996: p. 989.
2. Fritz MA, Speroff L., Clinical gynecologic endocrinology and infertility (precocious puberty). 8th ed. . Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2011: p. 408-419.
3. Speroff L, Glass RH, Kase NG, Clinical gynecologic endocrinology and Infertility (Abnormal puberty and growth problems). 6th ed. Lippincott Williams & Wilkins, 1999: p. 382-419.
4.  Bridges NA, Christopher JA, Hindmarsh PC, et al., Sexual precocity: sex incidence and aetiology. Arch Dis Child, 1994. 70(2): p. 116-8.
5. Meyer-Seifer CH, Seifer DB., Disorders of puberty. In:Cowan BD, Seifer DB, editors. Clinical reproductive medicine. . Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: p. 49-59.
6. Papadimitriou A, Beri D, Tsialla A, et al., Early growth acceleration in girls with idiopathic precocious puberty. J Pediatr, 2006. 149(1): p. 43-6.
7. Rebar RW, V.Paupeo AA, Berek & Novak’s Gynecology (puberty: precocious puberty). 14th ed. Philadelphia. Lippincott Williams & Wilkins, 2012: p. 1017-1032.
8. White PC, Speiser PW, Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endorc Rev, 2012;21: p. 245-291.
9. Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al., Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics, 2009. 123(4): p. e752-62.
10. Carel JC, Leger J, Precocious puberty (clinical practice). N Engl J Med, 2008: p. 358:2366-2377
11. Chemaitilly W, Trivin C, Adan L, et al., Central precocious puberty: clinical and laboratory features. Clin Endocrinol (Oxf), 2001. 54(3): p. 289-94.
12. Chalumeau M, Chemaitilly W, Trivin C, et al., Central precocious puberty in girls: an evidence-based diagnosis tree to predict central nervous system abnormalities. Pediatrics, 2002. 109(1): p. 61-7.
13. Ng SM, Kumar Y, Cody D, et al., Cranial MRI scans are indicated in all girls with central precocious puberty. Arch Dis Child, 2003. 88(5): p. 414-8; discussion 414-8.
14. Silveira LG, Noel SD, Silveira-Neto AP, et al., Mutations of the KISS1 gene in disorders of puberty. J Clin Endocrinol Metab, 2010. 95(5): p. 2276-80.
15. Cabrera SM, DiMeglio LA, Eugster EA, Incidence and characteristics of pseudoprecocious puberty because of severe primary hypothyroidism. J Pediatr, 2013. 162(3): p. 637-9.
16. ธีระพร วุฒยวนิช, พัฒนาการทางเพศก่อนวัยอันควร: Precocious puberty.เอนโดรไครน์นรีเวช, 2005: p. 355-371.
17.  Mahachoklertwattana P, Kaplan SL, Grumbach MM, The luteinizing hormone-releasing hormone-secreting hypothalamic hamartoma is a congenital malformation: natural history. J Clin Endocrinol Metab, 1993. 77(1): p. 118-24.
18. David L. Olive, Steven F. Palter, Reproductive physiology. Berek&Novak’s Gynecology, 2007: p. 165-168.
19. Bar A, Linder B, Sobel EH, et al., Bayley-Pinneau method of height prediction in girls with central precocious puberty: correlation with adult height. J Pediatr, 1995. 126(6): p. 955-8.
20. Lazar L, Pertzelan A, Weintrob N, et al., Sexual precocity in boys: accelerated versus slowly progressive puberty gonadotropin-suppressive therapy and final height. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(9): p. 4127-32.
21. Klein KO, Barnes KM, Jones JV, et al., Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists: the National Institutes of Health experience. J Clin Endocrinol Metab, 2001. 86(10): p. 4711-6.
22. Park HK, Lee HS, Ko JH, et al., The effect of gonadotrophin-releasing hormone agonist treatment over 3 years on bone mineral density and body composition in girls with central precocious puberty. Clin Endocrinol (Oxf), 2012. 77(5): p. 743-8.
23. Boepple PA, Mansfield MJ,Wierman ME,et al., Use of a potent, long acting agonist of gonadotropin-releasing hormone in the treatment of precocious puberty. Endocr Rev, 1986. 7(1): p. 24-33.
24. Demirbilek H, Alikasifoglu A,Gonc NE, et al., Assessment of gonadotrophin suppression in girls treated with GnRH analogue for central precocious puberty; validity of single luteinizing hormone measurement after leuprolide acetate injection. Clin Endocrinol (Oxf), 2012. 76(1): p. 126-30.

สรีรวิทยาของการตั้งครรรภ์ (Maternal Physiology)

พ.ญ. ดาราณี มีเงินทอง
อ. ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

ระบบอวัยวะสืบพันธุ์ (REPRODUCTIVE TRACT)

มดลูก ปกติมดลูกจะมีน้ำหนักประมาณ 70 กรัม แข็ง(solid) มีความจุ 10 มล. ในระหว่างตั้งครรภ์มดลูกจะกลายเป็น muscular organ ปริมาตรเมื่อครรภ์ครบกำหนดเฉลี่ย 5 ลิตร แต่สามารถจุได้ ≥20 ลิตร (เพิ่มขึ้น 500-1000 เท่า) โดยจะหนักประมาณ 1100 กรัม มีการยืดและ hypertrophy ของเซลล์กล้ามเนื้อ แต่ไม่มีการสร้างใหม่ในช่วงแรกผนังมดลูกจะหนาขึ้น จากนั้นจะค่อยๆบางลง ขณะครรภ์ครบกำหนดกล้ามเนื้อมดลูกจะหนา 1-2 ซม. และกลายเป็น muscular sac ที่บางและนุ่ม การขยายขนาดของมดลูกเชื่อว่าเป็นผลของเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนช่วงแรกการขยายของตัวมดลูกไม่ได้เกิดจาก conceptive product แต่หลังจาก12 สัปดาห์ ขนาดมดลูกจะเพิ่มจากการขยายตัวของconceptive product

ช่วงแรกมดลูกมีรูปร่างแบบลูกแพร์จากนั้นจะกลมขึ้นเมื่อ12 สัปดาห์จะเป็นspherical ต่อมาจะเพิ่มขนาดตามแนวยาวไปเร็วกว่าแนวกว้างและกลายเป็นรูปไข่ (ovoid) ท้ายอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ จะโตเต็มอุ้งเชิงกราน และเริ่มโผล่จากเชิงกราน เมื่อมดลูกโตมากขึ้น จะเบียดลำไส้ให้ไปทางด้านบนและด้านข้าง โดยมดลูกจะหมุนเบี่ยงไปทางขวา(dextrorotion) เนื่องจากมีลำไส้ rectosigmoid อยู่ทางด้านซ้ายของอุ้งเชิงกราน

ช่วงแรกมดลูกจะมีการหดรัดตัวแบบไม่สม่ำเสมอและไม่เจ็บ ในไตรมาสที่ 2 จะสามารถคลำได้จากการทำ bimanual examination เรียกว่า Braxton Hicks ความแรง5-25 มม.ปรอท โดยจะบ่อยขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์โดยจะหดรัดตัวทุก 10-20 นาที บ่อย,แรงและเป็นจังหวะมากขึ้น โดยในช่วงท้ายนี้เมื่อมีการหดรัดตัวของมดลูกจะทำให้รู้สึกไม่สุขสบายและปวด เรียกว่า เจ็บครรภ์เตือน(false labor)

การไหลเวียนเลือดระหว่างมารดาและทารกจะเพิ่มขึ้นจากการขยายตัวของเส้นเลือดตอนอายุครรภ์ 20สัปดาห์ uterine artery จะขนาดโตขึ้นเป็น 2 เท่า Doppler velocity เพิ่มขึ้น 8 เท่า ทำให้เลือดไหลเวียนได้เป็น 4 เท่าของรัศมีเส้นเลือด ตอนใกล้ครบกำหนดเลือดจะไหลเวียน 450-650 มล./นาที

การมีการขยายตัวของเส้นเลือดเป็นผลจากการกระตุ้นของเอสโตรเจน เช่น 17β-estradiol ซึ่งทำให้ uterine artery vasodilate และความต้านทานเส้นเลือดมดลูกลดลง เอสตราไดออล โปรเจสเตอโรน และรีเลกซิน มีส่วนทำให้ความต้านทานเส้นเลือดลดลงเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น

Endothelial shear stream, เอสโตรเจน, PlGF,VEGFเป็น promoter of angiogenesisทำให้เพิ่มการสังเคราะห์ eNOS และผลิตไนตริกออกไซด์ โดย VEGF และ PlGF จะส่งสัญญาณทำให้รกหลั่งรีเซ็บเตอร์ เช่น sFlt-1 ซึ่งการเพิ่มของ sFlt-1ทำให้PlGF และ VEGF ลดลง ซึ่งมีความสำคัญต่อการเกิดPreeclampsia

ปากมดลูก จะนุ่มลงและสีคล้ำขึ้น(cyanosis) ต่อมของปากมดลูกจะมีทั้ง hypertrophy และ hyperplasia ต่อมปากมดลูก(cervical gland) มีการ proliferation (รูปที่ 1) ซึ่งการproliferation ของ columnar cervical gland นี้ทำให้เกิด eversion ซึ่งจะมีลักษณะสีแดงคล้ายกำมะหยี่และเลือดออกง่ายendocervical mucosa cell จะมีการสร้างมูกเหนียว และอุดบริเวณ cervical canal โดยจะมีอิมมูโนโกลบูลินและไซโตไคน์ ซึ่งมีบทบาทในการป้องกันการติดเชื้อเข้าไปในมดลูก ผลของโปรเจสเตอโรน ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงมูกที่ปากมดลูก ทำใหกิดเป็นผลึก(crystallization) หรือ beading คล้าย fern ที่พบในน้ำคร่ำ (รูปที่ 2)ระหว่างตั้งครรภ์ เซลล์ basal ใกล้รอยต่อ squamocolumnar จะมีขนาด รูปร่าง ใหญ่ขึ้น ซึ่งเกิดจากบทบาทของเอสโตรเจน นอกจากนี้การตั้งครรภ์ทำให้ต่อมบริเวณปากลดลูกเกิด hyperplasia และ hypersecretory เรียกว่า Arias-Stella reaction ซึ่งจะต้องแยกจาก atypical glandular cells

รูปที่ 1 แสดง cervical eversion

รูปที่ 2 แสดง arborization หรือ ferning

รังไข่ คอร์ปัสลูเตียมทำงานสูงสุดในช่วงอายุครรภ์ 6-7สัปดาห์ ซึ่งมีหน้าที่สร้างโปรเจสเตอโรน การเกิด decidual reaction เป็นแผ่นปื้น เลือดออกง่าย คล้ายรอยฉีกขาดใหม่ของพังผืด มาจากการกระตุ้นของโปรเจสเตอโรน หากนำมาส่องกล้องจุลทรรศ์จะพบ progestin-stimulated intrauterine endometrial stroma

Relaxin หลั่งจากคอร์ปัสลูเตียม decidua และรก โดยจะหลั่งคล้าย hCG มีผลต่อ parturition, สำคัญต่อการเพิ่มขึ้นของการไหลเวียนเลือดที่ไต, ลด serum osmolarity, เพิ่ม uterine artery compliance

Theca-Lutein Cysts หรือ hyperreactio luteinalis เกิดจากการกระตุ้น physiologic follicle เกินปกติ มักเป็นถุงน้ำสองข้าง ขนาดปานกลางถึงใหญ่มาก สัมพันธ์กับระดับ hCG ที่สูงมากๆ พบบ่อยใน GTD รายที่รกโตเช่น เบาหวาน, anti D alloimmunization, ครรภ์แฝด นอกจากนี้ยังพบในรายที่เป็นไตวายเรื้อรังเนื่องจากการขับ hCG ลดลง หรือในรายที่เป็น hyperthyroidism จากการที่โครงสร้างของ hCG และ TSH คล้ายกัน ทั่วไปจะไม่มีอาการ แต่หากมีเลือดออกเข้าไปด้านในจะทำให้ปวดท้องได้ หรือทำให้เกิดภาวะบุรุษเพศได้ 30% โดยในหญิงตั้งครรภ์จะเกิดศีรษะล้าน ขนดก clitoromegaly ซึ่งสัมพันธ์กับปริมาณ androstenedione และ testosterone ที่สูงมากขึ้น การวินิจฉัยได้จากการอัลตราซาวด์พบ bilateral enlarge ovaries, multiple cysts

ท่อนำไข่ กล้ามเนื้อท่อนำไข่มี hypertrophy และ epithelium ของเยื่อบุผิวภายในแบนราบลง decidual cell อาจพัฒนาขึ้นในstroma ของ endosalpinx

ช่องคลอดและรอบปากช่องคลอด มี Bartholin gland duct cyst ขนาด 1 ซม. มีเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยงบริเวณช่องคลอด ทำให้เป็นสีม่วง เรียกว่า Chadwick sign มีการหนาตัวของเยื่อบุผนังช่อง เนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลวมลง มีการขยายของกล้ามเนื้อเรียบ(hypertrophy) เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการคลอด, papillae ของเยื่อบุช่องคลอดจะ hypertrophyและมีลักษณะ hobnail, pH ในช่องคลอดอยู่ระหว่าง 3.5-6.0 ซึ่งเกิดจากการเพิ่มกรดแลคติคจากไกลโคเจน ซึ่งสร้างจากLactobacillus acidophilus การตั้งครรภ์เพิ่ม vulvovaginal candidiasis 10-20 เท่า

เต้านม

ในระยะแรกจะมีเต้านมเจ็บคัดและชา หลังจากนั้นเดือนที่ 2 เต้านมจะใหญ่ขึ้น เห็นเส้นเลือดชัดขึ้นที่บริเวณผิวหนัง หัวนมใหญ่ขึ้น ตั้งชัน สีคล้ำมากขึ้นหลังจากนั้น 2-3เดือนแรกเมื่อนวดเต้านมจะมีน้ำสีเหลือง เหนียว เรียกว่า colostrum ออกจากหัวนม ระหว่างนี้ลานหัวนมจะกว้างขึ้นและสีคล้ำขึ้นจากการสะสมของเม็ดสี มีการกระจายของต่อมไขมันซึ่งเห็นเป็นตุ่มนูนเล็ก เรียกว่า Glands of Montgomery การเพิ่มขนาดของเต้านมทำให้เกิด striation ได้ นอกจากนี้การที่เต้านมโตมากเรียกว่า gigantomastia(รูปที่ 3)ถึงขั้นต้องผ่าตัดก็ยังมีแต่พบน้อยมาก ขนาดเต้านมก่อนตั้งครรภ์ไม่สัมพันธ์กับปริมาณการผลิตน้ำนม

รูปที่ 3 Gigantomstia

ผิวหนัง

ผนังน้าท้อง ช่วงกลางของการตั้งครรภ์จะมีสีแดงเป็นเส้นกดลงบนผิวหนังพบได้บริเวณเต้านม ต้นขา เรียกว่า striae gravidarum หรือ stretch marks หลังคลอดจะกลายเป็นสีเงินเป็นแผลเป็น (cicatric) โดยปัจจัยที่เกี่ยวข้องได้แก่ น้ำหนักที่เพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ อายุน้อย ประวัติในครอบครัว โดยไม่ทราบสาเหตุการเกิดและไม่มีการรักษา

ผิวหนังคล้ำ การสะสมของเม็ดสีบริเวณแนวกลางตัวของหน้าท้อง เรียว่า Linea nigra สะสมบริเวณใบหน้า และคอเรียกว่า chloasma หรือ melasma gravidarum หรือ mask of pregnancy หลังคลอดจะจางลงหรือหายไป ซึ่งการทานยาคุมกำเนิดจะทำให้เกิดผิวคล้ำและฝ้าเช่นนี้ได้ สาเหตุการเกิดเชื่อว่าเกิดจากเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน กระตุ้นระดับของ MSHให้สูงขึ้น

การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด Angioma หรือ vascular spider พบ 2 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวขาว และ10%ของสตรีตั้งครรภ์ผิวดำพบบ่อยบริเวณหน้า คอ อกด้านบน ต้นแขน โดยจะเป็นผิวนูนแดง แตกแขนงออกไปจากตรงกลางคล้ายแมงมุม, Palmar erythema พบ 2 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวขาว และ1 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวดำทั้งสองที่กล่าวมาสัมพันธ์กับเอสโตรเจนที่สูง หายเองได้หลังคลอด

ระบบเมตาบอลิซึม

กระบวนการเมตาบอลิซึมมากขึ้น ในไตรมาสที่ 3 basal metabolic rateจะเพิ่ม 10-20% และจะเพิ่มอีก 10% ในครรภ์แฝด โดย WHO ประเมินพลังงานตลอดการตั้งครรภ์ประมาณ 77,000 kcal หรือ 85 kcal/day, 285 kcal/day,475 kcal/dayในระหว่างไตรมาสที่ 1, 2 และ 3 ตามลำดับ

การเพิ่มของน้ำหนัก สัมพันธ์กับมดลูก ทารก รก เต้านม ปริมาตรเลือดที่มากขึ้น และextravascular extracellular fluidน้ำหนักเฉลี่ยระหว่างตั้งครรภ์จะเพิ่ม 12.5 กิโลกรัม หรือ 27.5 ปอนด์

การเปลี่ยนแปลงของปริมาณน้ำ มีการคั่งของน้ำเพิ่มขึ้น มีการลดลงของ plasma osmolality 10 mOsm/kgตอนครรภ์ครบกำหนดน้ำจากทารก รก และน้ำคร่ำ3.5 ลิตร ปริมาตรเลือดแม่ เต้านมและมดลูก 3 ลิตร รวม 6.5 ลิตร และจากการที่มีน้ำสะสมปริมาณมากทำให้ความดันในเส้นเลือดดำที่บริเวณต่ำกว่ามดลูกสูงขึ้นและทำให้เกิดการอุดตันบางส่วนของ vena cava และเกิดinterstitial colloid osmotic pressure ที่ลดลงน้ำหนักก่อนการตั้งครรภ์และน้ำหนักที่เพิ่มระหว่างตั้งครรภ์สัมพันธ์กับน้ำหนักทารกแรกคลอด

เมตาบอลิซึมของโปรตีน ตอนครบกำหนดทารกและรกหนัก 4 กก. ประกอบด้วยโปรตีน 500 กรัม มดลูก,เต้านม,เลือดมารดา500 กรัม ความเข้มข้นของกรดอะมิโนในทารกสูงกว่ามารดา ซึ่งเกิดจากการควบคุมของรก รกยังมีส่วนในการสังเคราะห์โปรตีน, oxidation, transamination กรดอะมิโนที่ไม่จำเป็น

เมตาบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรต ครรภ์ปกติจะเกิด fasting hypoglycemia และ postpandrial hyperglycemia และ hyperinsulinemia การตั้งครรภ์ทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน insulin sensitivityในตอนท้ายของการตั้งครรภ์จะต่ำกว่าไม่ตั้งครรภ์ 45-70% กลไกการเกิดการดื้อต่ออินซูลินนี้ไม่แน่ชัด แต่อาจเป็นผลจากเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนPlacental lactogen (growth hormone-like action) ที่สูงขึ้น เพิ่มการสลายไขมัน เพิ่มระดับ free fatty acid เมื่อ free fatty acid สูงขึ้น ทำให้เนื่อเยื่อเพิ่มการดื้อต่ออินซูลิน ในสตรีตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงรวดเร็วจาก postpandrial state (ระดับกลูโคสสูง) เป็น fasting state (ระดับกลูโคสและกรดอะมิโน ต่ำลง) free fatty acids, triglycerides, cholesterol สูงขึ้น มีการเปลี่ยนกลูโคสเป็นไขมัน เรียกว่า accelerated starvationการที่มี fasting prolong ทำให้เกิดคีโตนสูงขึ้น

เมตาบอลิซึมของไขมัน ระดับไขมันไลโพโปรตีน อะโพไลโพโปรตีน เพิ่มขึ้น การมีhyperlipidemiaทำให้เพิ่มการดื้อต่ออินซูลินและกระตุ้นเอสโตรเจนในไตรมาสที่ 1 และ 2 มีการเพิ่มการสังเคราะห์ไขมัน และทานอาหาร ทำให้มีการสะสมไขมันเพิ่มขึ้น ในไตรมาสที่ 3 การสะสมของไขมันลดลง เพิ่ม lipolytic ลด lipoprotein lipase ลดการ uptakeของไตรกลีเซอไรด์เข้าเนื้อเยื่อไขมัน ระยะหลังนี้เป็น catabolismic state จะใช้พลังงานจากไขมัน และสงวนกลูโคสและกรดอะมิโนให้แก่ทารก ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์จะมี hyperlipidemia, triglyceride / cholesterol / VLDL / LDL / HDL เพิ่มขึ้นในไตรมาสที่ 3 แต่หลังคลอดไขมัน ไลโพโปรตีน อะโพไลโพโปรตีน จะลดลง นอกจากนี้ การให้นมบุตรยังช่วยลดระดับไขมันต่างๆเหล่านี้

Leptin สร้างจากเนื้อเยื่อไขมันมีบทบาทในการควบคุม เมตาบอลิซึมของไขมัน และการจ่ายพลังงาน ระดับจะเพิ่มขึ้นสูงสุดในไตรมาสที่ 2 และคงที่ไปจนครบกำหนด โดยจะสูงขึ้น 2 – 4 เท่า การเพิ่มระดับเลพติน ส่วนหนึ่งมาจากน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นแต่ส่วนมากสร้างจากรก น้ำหนักรกสัมพันธ์กับระดับเลพติน เลพตินและadiponectin มีส่วนในการเจริญเติบโตของทารกระดับที่ผิดปกติสัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia และ GDM

Ghrelin หลั่งจากกระเพาะอาหารเมื่อหิว ทำงานเลพติน มีผลต่อการปรับสมดุลพลังงานในร่างกาย สามารถสร้างจากรกได้ มีบทบาทในการเจริญเติบโตของทารกและ cell proliferation โดยระดับจะเพิ่มและสูงสุดตอนกลางของการตั้งครรภ์ และจะลดลงจนกระทั่งครรภ์ครบกำหนด นอกจากนี้ Ghrelin ยังลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน เช่น metabolic syndrome และGDM

เกลือแร่และแร่ธาตุ โซเดียมมีค่า 1000 mEq โพแทสเซียมมีค่า 300 mEq สะสมในร่างกาย ถึงแม้ว่าการกรองที่ไตจะเพิ่มขึ้น แต่ระดับโซเดียมและโพแทสเซียมก็ไม่เปลี่ยนแปลง เนื่องจากมี tubular resorption แม้ว่าระดับ total accumulation ของโซเดียมและโพแทสเซียมจะเพิ่มขึ้น แต่ระดับในซีรัมจะลดลงเล็กน้อย เนื่องจากปริมาณพลาสมาเพิ่มปริมาณมาก ฉะนั้นระดับยังคงใกล้เคียงสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์

แคลเซียม ทั้ง ionized และ nonionized จะลดลง พัฒนาการของทารกขึ้นอยู่กับแคลเซียมของมารดา เช่น fetal skeleton ต้องการ 30 กรัมของแคสเซียมเมื่อครบกำหนด โดย 80% สะสมระหว่างไตรมาสที่ 3 ได้จากการดูดกลับที่ลำไส้โดย 1,25-dihydroxyvitamin D3 เพราะฉะนั้นการเสริมแคลเซียมในอาหารอย่างเพียงพอจำเป็นในการป้องกันการขาดแคลเซียมจากมารดา โดยเฉพาะ adolescent pregnancy

แมกนีเซียม ลดลงระหว่างตั้งครรภ์, ฟอสเฟต ไม่เปลี่ยนแปลง

ไอโอดีน ความต้องการเพิ่มขึ้น จากเหตุผลต่าง ๆ ได้แก่ ผลิต thyroxine (T4) เพื่อรักษาให้เป็น euthyroid และขนส่ง ไทรอยด์ฮอร์โมน ไปสู่ทารกในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ ก่อนที่ไทรอยด์ของทารกจะทำงาน, ทารกสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มขึ้นในช่วงหลังของการตั้งครรภ์, ไอโอดีนขับออกทางไต โดยจะเพิ่มการกรองของไอโอไดด์ที่ไต 30-50% ดังนั้นความต้องการไอโอดีนในอาหารจึงสูงขึ้นด้วย

ระบบโลหิตวิทยา

ปริมาตรเลือด หลัง 32-34 สัปดาห์ ปริมาตรเลือดจะเพิ่มขึ้น 40-45% โดยการเพิ่มขึ้นนี้มีหน้าที่สำคัญได้แก่ – ความต้องการเมตาบอลิซึมสูงขึ้นจากมดลูกที่โตขึ้น ระบบหลอดเลือดที่ขยายขนาด

• จัดส่งสารอาหาร แร่ธาตุต่าง ๆ ไป เพื่อให้รกและทารกเติบโตเร็ว การเพิ่ม intravascular volume ช่วยป้องกันการเกิดอันตรายจากการส่งเลือดดำกลับ ในท่านอนหงาย และท่าตรง
• ป้องกันมารดาจากผลที่จะเกิดในระหว่างparturition

รูปที่ 4 การเปลี่ยนแปลงของปริมาตรเลือด และส่วนประกอบของเลือดในสตรีตั้งครรภ์ และหลังคลอด

ปริมาตรเลือดจะเพิ่มตั้งแต่ไตรมาสที่ 1 และเมื่ออายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ปริมาณพลาสมาจะเพิ่ม 15%จากก่อนตั้งครรภ์ (รูปที่ 4) ปริมาตรเลือดจะเพิ่มอย่างรวดเร็วตอนไตรมาสที่ 2 และเพิ่มอย่างช้าๆ ตอนไตรมาสที่ 3 และคงที่ในสัปดาห์ท้ายๆ

ปริมาตรเลือดที่เพิ่มขึ้น เกิดจากการเพิ่มของทั้งพลาสมาและเม็ดเลือดแดง โดยพลาสมาจะเพิ่มมากกว่าเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดแดงจะเพิ่ม 450 มิลลิลิตร ไขกระดูกมีภาวะ moderate erythroid hyperplasia, reticulocyte count เพิ่มขึ้นเล็กน้อย พลาสมาที่สูงขึ้น ทำให้ Hb ลดลงเล็กน้อย ความหนืดของเลือดลดลง Hb ตอนครบกำหนด 12.5 g/dl มี 5% ที่ต่ำกว่า 11.0 g/dl โดยเฉพาะช่วงท้ายของการตั้งครรภ์

เมตาบอลิซึมของเหล็ก ในหญิงทั่วไป เหล็กสะสมในร่างกาย 2.0 – 2.5 g เหล็กในฮีโมโกลบิน หรือไมโอโกลบิน และเหล็กในกระแสเลือด พบเพียง 300 mg ในสตรีอายุน้อย สตรีตั้งครรภ์ต้องการธาตุเหล็ก 1000 mg แบ่งเป็นการเจริญเติบโตของรกและทารก 300 mg ขับถ่าย 200 mg สร้างเม็ดเลือดแดง 500 mg เพื่อให้ได้ 450 ml ในครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ ร่างกายต้องการเหล็ก 6-7 mg/day จึงต้องให้ธาตุเหล็กเสริม หลังจากช่วงกลางของการตั้งครรภ์ ส่วนในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ ความต้องการธาตุเหล็กน้อยในการคลอดทารกปกติ 1 คนจะเสียเลือดเฉลี่ย 500-600 ml การผ่าคลอด หรือการคลอดแฝดทางช่องคลอด จะเสียเลือด 1000 ml

Immunological Functions มีการกดระบบ HMI และ CMIการตั้งครรภ์ช่วงแรก เป็น proinflammatory,ช่วงกลางเป็น anti-inflammatoryและParturition เป็น inflammatory process

T-helper 1 (Th1) & T-cytotoxic (Tc) ถูกกด และ IL-2,interferon-γ, TNF-βต่ำลง เป็นสาเหตุที่โรค autoimmune บางชนิดดีขึ้นในช่วงตั้งครรภ์ เช่น รูมาตอยด์, multiple sclerosis, Hashimoto thyroiditis ซึ่งเป็น Th1-mediated disease หากการกดภูมิของ Th1 ล้มเหลว อาจสัมพันธ์ต่อการเกิด preeclmpsiaการกด Th1 cell ทำให้ Th2 cell เพิ่มขึ้นทำให้เพิ่มการหลั่ง IL 4,6,13

ในมูกปากมดลูก ระดับของ IgA, IgG สูงขึ้น ,IL 1B ซึ่งพบในมูกปากมดลูกและช่องคลอดในระหว่างไตรมาสแรก จะเพิ่ม 10เท่าเมื่อเทียบกับไม่ได้ตั้งครรภ์

Leukocytes ระหว่างการตั้งครรภ์ เม็ดเลือดขาวจะสูง ประมาณ 15,000 /μLในระยะคลอดและหลังคลอดใหม่จะสูงได้ถึง 25,000 /μLหรือมากกว่า อย่างไรก็ตามมักพบเฉลี่ย 14,000-16,000 /μLไตรมาสที่ 3 agranulocyte และ CD8 เพิ่มขึ้น, CD4และ monocyte ลดลง, phenotypeของเม็ดเลือดแดงเปลี่ยนแปลง เกิด upregulationของ adhesion molecule

Inflammatory Markers Leukocyte alkaline phosphatase ซึ่งใช้ในการประเมิน myeloproliferative disorders สูงขึ้นในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ CRP พบสูงขึ้นจนกระทั่งถึงระยะคลอด ESR เพิ่มสูงขึ้น C3 & C4 สูงขึ้นในไตรมาสที่ 2 และ 3 Procalcitonin เพิ่มขึ้นในช่วงท้ายของไตรมาสที่ 3 และใน 2-3 วันแรกหลังคลอด

Coagulation and Fibrinolysis มีการเพิ่มของ clotting factorทุกตัวยกเว้น factor XI, XIII (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1

Clotting time ไม่เปลี่ยนแปลง มีการเพิ่มระดับและอัตราการ generation ของ thrombin ตลอดการตั้งครรภ์ และจะกลับสู่ค่าปกติหลังตั้งครรภ์ 1 ปี

Fibrinogen (factor I) เพิ่มขึ้น 50% จาก 300 mg/dl เป็น 450 mg/dl ในขณะนี้ high-molecular-weight fibrinogen ไม่เปลี่ยนแปลงการตั้งครรภ์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของปัจจัยการแข็งตัวของเลือดต่างๆ ใน coagulation cascade สุดท้ายเป็น fibrin formation ซึ่งหากมี fibrin ที่มากเกิน ก็จะมี fibrinolytic เกิดขึ้น โดย tPAจะเปลี่ยน plasminogen เป็น plasmin ซึ่งทำให้เกิด fibrinolysis และ มีผลิตภัณฑ์ของ fibrin degradation เช่น D-dimer, fibrinolytic activity จะลดลงในหญิงตั้งครรภ์, Plasminogen activator inhibitor type1 (PAI-1) & type2 (PAI-2) เพิ่มขึ้น ทำให้ระบบ fibrinolytic ลดลง plasminogen เพิ่มขึ้น plasmin inhibitor &α2 antiplasminลดลง

เกล็ดเลือดลดลงเล็กน้อยจาก hemodilutional effect ซึ่งจริงๆ แล้ว เกิดจาก platelet consumption ที่สูงขึ้นช่วงกลางของการตั้งครรภ์ มีการผลิต thromboxane A2 ซึ่งทำให้เกิด platelet aggregation เพิ่มขึ้น

Activate protein c (cofactor protein s & factor v) ทำหน้าที่ neutralize procoagulant factor Va, VIIIa ระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิด resistance ต่อ activated protein c เพิ่มขึ้น, protein S ลดลง, factor VIII เพิ่มขึ้น ระหว่างไตรมาสที่ 1 และ 3 protein s ลดลง จาก 2.4 เป็น 1.9 U/ml protein s ลดลงจาก 0.4 เป็น 0.1 U/ml ยาคุมกำเนิดชนิดทาน จะลด free protein s, antithrombin ไม่มีการเปลี่ยนแปลงตลอดการตั้งครรภ์

ม้าม ระยะท้ายของการตั้งครรภ์จะโตขึ้น 50%เมื่อเทียบกับไตรมาสแรก และ โตขึ้น 68% เมื่อเทียบระหว่างไม่ตั้งครรภ์และหลังคลอด อาจเกิดจากการที่การเพิ่มขึ้นของปริมาตรเลือดและ/หรือการที่มีhemodynamic change ต่างๆ โดยถ้าอัลตราซาวด์จะเห็นเป็น homogeneous echoic

หัวใจและหลอดเลือด (CARDIOVASCULAR SYSTEM)

การเปลี่ยนแปลงเริ่มตั้งแต่ 8 สัปดาห์ cardiac output เพิ่มตั้งแต่ 5 สัปดาห์ ความต้านทานหลอดเลือดลดลง อัตราการเต้นหัวใจเพิ่มขึ้น brachial blood pressure¢ral systolic blood pressure ต่ำลงตอนอายุครรภ์ 6-7 สัปดาห์ ชีพจรขณะพักจะเพิ่ม 10ครั้งต่อนาที ระหว่างอายุครรภ์ 10&20 สัปดาห์ ปริมาณพลาสมาและ preload จะเพิ่มขึ้น(รูปที่ 5)

รูปที่ 5

Heart กระบังลมยกสูงขึ้น หัวใจจะเคลื่อนไปทางซ้ายและสูงขึ้น แนวแกนยาวจะหมุนออกไปทางซ้าย apex จะเคลื่อนไปทางซ้ายจากเดิม และทำให้เกิด cardiac silhouette ใหญ่ขึ้นจากเอกซเรย์ (รูปที่ 6) พบ benign pericardial effusion ได้ เกิด cardiomegaly ได้ในระดับปานกลางEKG อาจมี Left axis deviation เล็กน้อย นอกจากนี้ยังทำให้เสียงการเต้นขอหัวใจเปลี่ยนแปลง ดังนี้

รูปที่ 6 การเปลี่ยนแปลงของ CXRของสตรีตั้งครรภ์(ดำ) และไม่ตั้งครรภ์(ฟ้า)

• Splitting first heart sound และเสียงหัวใจดังขึ้น
• ไม่มีการเปลี่ยนแปลงชัดเจนของ aortic & pulmonary ของ second sound
• Third sound ดังขึ้น

Systolic murmur ได้ยินถึง 90% ของสตรีตั้งครรภ์ ซึ่งจะหายไปหลังคลอด, soft diastolic murmur พบได้ 90%, continuous murmur (จากเส้นเลือดเต้านม) พบได้ 10%, จากการเพิ่มของปริมาตรเลือดทำให้หัวใจโตขึ้น ทั้งใน end systolic & end diastolic, ความหนาของผนังหัวใจไม่เปลี่ยนแปลง, EF ไม่เปลี่ยนแปลง, Left ventricular mass ขยายเฉลี่ย 30-35% , cardiac myocyte มี hypertrophy, ventricular function ปกติ, cardiac function ระหว่างตั้งครรภ์เป็นแบบ eudynamic

Cardiac Output (CO) MAPและ vascular resistance จะลดลง ขณะที่ basal metabolic rateและปริมาตรเลือดเพิ่มขึ้นเมื่ออยู่ในท่าตะแคง CO จะเพิ่มขึ้น (รูปที่ 7) ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ ขณะนอนหงายมดลูกจะกด inferior vena cava และลด CO และ uterine blood flow ลดลงCO ตอนครบกำหนด จะเพิ่มเป็น 1.2L/min (เพิ่ม20%) เมื่ออยู่ในท่าตะแคง และ O2 sat ของทารกจะเพิ่ม 10% เมื่อเทียบกับนอนหงาย, ขณะยืน CO จะต่ำลงเท่ากับตอนไม่ได้ตั้งครรภ์ครรภ์แฝด CO จะเพิ่ม 20% เพราะมีการเพิ่มของ Stroke volume(15%) & Heart rate(3.5%) และขนาดของหัวใจห้องซ้ายตอน end diastolic เพิ่มขึ้นเพราะ preload เพิ่มขึ้น heart rateและinotropic contractility ก็เพิ่มขึ้น แต่ cardiovascular reserve ลดลงในระยะแรกของการคลอด CO เพิ่มปานกลาง และจะเพิ่มขึ้นไปอีกในระยะที่สองของการคลอดและหลังคลอด แต่อย่างไรก็ตามขึ้นอยู่กับการเสียเลือดขณะนั้นด้วย

รูปที่ 7 แสดง cardiac output ในช่วงเวลาต่างๆ

Hemodynamic Function in Late Pregnancy (ตารางที่ 2) สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ heart rate, stroke และ CO ส่วน systemic vascularและ pulmonary vascular resistance ลดลง PCWPและ CVP ไม่เปลี่ยนแปลง ถึงแม้ CO จะเพิ่ม การตั้งครรภ์ทั่วไปไม่ใช่ high output state ตลอดเวลา

ตารางที่ 2

Circulation & Blood Pressure  brachial artery pressure ในท่านั่งต่ำกว่าท่านอนตะแคง โดยจะต่ำสุดตอน 24-26 สัปดาห์ และจากนั้นจะสูงขึ้น โดย diastolic จะลดมากกว่า systolicส่วนantecubital venous pressure จะไม่เปลี่ยนแปลง ส่วนท่านอนหงาย femoral vein pressure จะขึ้นตอนอายุครรภ์ต้นๆ จาก 8 mmHg เป็น 24 mmHg เมื่อครบกำหนด เมื่อมดลูกมีขนาดใหญ่จะทำให้เกิดการอุดกั้นที่หลอดเลือดดำใน pelvis และ IVC โดยจะกลับมาปกติเมื่อนอนตะแคงหรือหลังคลอดทันที ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำให้เกิดการบวม, varicose vein ที่ขาหรือ vulva รวมถึงริดสีดวงและเกิด DVT ได้,10% ของหญิงตั้งครรภ์เมื่อนอนหงายมดลูกจะกด great vessel ทำให้เกิด arterial hypotension เรียกว่า supine hypotension

Renin, Angiotensin II, and Plasma Volume Renin-angiotensin-aldosterone มีบทบาทในการควบคุมความดันผ่าน sodium และ water balance โดยจะเพิ่มในครรภ์ปกติ โดย renin สร้างจากไตแม่และรก และเมื่อเพิ่มสารตั้งต้น renin(angiotensinogen)ซึ่งจะถูกสร้างจากตับแม่และทารก เมื่อผลิตเอสโตรเจน angiotensinogen จะสูงขึ้น ซึ่งเป็นส่วนสำคัญในการควบคุบความดันในไตรมาสแรกการที่เส้นเลือดตอบสนองต่อ angiotensin IIเป็นผลของโปรเจสเตอโรน โดยปกติสตรีตั้งครรภ์จะสูญเสีย vascular refractoriness ต่อangiotensin II ใน 15-30 นาทีหลังรกคลอด การให้โปรเจสเตอโรนทางกล้ามเนื้อในระหว่างการตั้งครรภ์ช่วงท้ายจะช่วยลดrefractoriness

Cardiac Natriuretic Peptides ANPและBNPหลั่งจาก cardiomyocyte โดยจะควบคุมปริมาณเลือดโดยกระตุ้น natriuresis, diuresis, vascular smooth muscle relaxationระดับของBNP และNt pro-BNP มีประโยชน์ในการคัดกรองการกดการทำงานของleft ventricular systolic และการพยากรณ์chronic heart failure ในระหว่างการตั้งครรภ์ ANP & BNP จะไม่เปลี่ยนแปลง BNP จะสูงขึ้นใน severe preeclampsia ส่วน ANP จะเหนี่ยวนำให้เกิดการปรับตัว ทำให้มีการเพิ่ม extracellular fluid และเพิ่ม aldosterone, CNPหลั่งจาก noncardiac tissue มีหน้าที่ในการควบคุมการเจริญของกระดูกในทารก

Prostaglandins มีบทบาทในการควบคุม vascular tone, ความดัน และสมดุลโซเดียมRenal medullary prostaglandin E2 สร้างมากขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ และกลายเป็น natriureticProstacyclin (PGI2) เพิ่มขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ ควบคุมความดัน การทำงานของเกล็ดเลือด และสัมพันธ์กับ angiotensin resistance โดยอัตราส่วนของ PGI2 ต่อ thromboxane ในปัสสาวะและเลือดของมารดาจะสัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia

Endothelin1 มีผลต่อการหดตัวของเส้นเลือด ผลิตจาก endothelium และ vascular smooth muscle cell ควบคุม vasomotor tone เฉพาะที่ โดยจะถูกกระตุ้นโดยangiotensin II, arginine vasopressin และthrombin โดย endothelinsจะกระตุ้นการหลั่ง ANP,aldosterone และcatecholaminesรีเซ็บเตอร์ของendothelinพบที่กล้ามเนื้อมดลูก endothelin, amnion,น้ำคร่ำ,decidua และรก การตอบสนองของเส้นเลือดต่อendothelin1 ไม่เปลี่ยนแปลงในครรภ์ปกติ

Nitric Oxide เป็น potent vasodilator หลั่งจาก endothelial cell มีความสำคัญต่อ vascular resistance, เป็นตัวกลางของ placental vascular toneและการพัฒนา (development) ความผิดปกติของ nitric oxide สัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia

ระบบทางเดินหายใจ (RESPIRATORY TRACT)

กระบังลมจะสูงขึ้น 4 ซม.subcostal angle จะกว้างขึ้น transverse diameter กว้างขึ้น 2 ซม. เส้นรอบวงช่วงอกเพิ่ม 6 ซม.

รูปที่ 8 แสดงการเปลี่ยนแปลงของปริมาตรปอดในสตรีตั้งครรภ์

Pulmonary Function (รูปที่ 8) Functional residual capacity (FRC) ลดลง 20-30% หรือ 400-700 ml ประกอบด้วยexpiratory reserve volume(ERV)ลด15-20%หรือ200-300mlและresidual volume(RV)ลด 20-25% หรือ 200-400 ml,Inspiratory capacity(IC) เพิ่ม 5-10% หรือ 200-250 ml,Total lung capacity คือ FRC+ICไม่เปลี่ยนแปลงหรือลดลงน้อยกว่า 5%, อัตราการหายใจไม่เปลี่ยนแปลง, tidal volume และresting minute ventilationเพิ่มขึ้น การเพิ่มของminute ventilation เกิดจากปัจจัยหลายอย่าง เช่น การเพิ่มของ respiratory drive จากการกระตุ้นการทำงานของโปรเจสเตอโรน, ERV ต่ำ, มีการ compensate respiratory alkalosis

Peak expiratory flow ratesเพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น lung compliance ไม่มีผลในระหว่างการตั้งครรภ์ airway conductanceเพิ่ม total pulmonary resistanceลดลงซึ่งเป็นผลจากโปรเจสเตอโรนmaximum breathing capacityและ forced หรือtimed vital capacity ไม่เปลี่ยนแปลง pulmonary function ในครรภ์เดี่ยวและครรภ์แฝดพบว่าไม่มีความแตกต่างกัน

Oxygen Delivery ความต้องการออกซิเจนเพิ่มขึ้น จากการเพิ่มของ tidal volume, ความต้องการของ maternal arteriovenous oxygen ลดลง, oxygen consumption เพิ่มขึ้น 20% และสูงขึ้นอีก 10% ในครรภ์แฝด ในระหว่างคลอด oxygen consumption เพิ่มขึ้น 40-60%

Acid–Base Equilibrium ช่วงแรกมีการเพิ่มความต้องการในการหายใจ หรือ physiologic dyspnea เป็นผลจากการเพิ่ม tidal volume และ PCO2ต่ำลง ทำให้เกิด paradoxical dyspneaการเปลี่ยนแปลงนี้เป็นผลจากโปรเจสเตอโรนเป็นส่วนใหญ่ การชดเชยโดยการทำให้เกิด respiratory alkalosis ระดับ Bicarb. จะลดจาก 26 เหลือ 22 mmol/Lซึ่งทำให้ pH ในเลือดเพิ่มขึ้นเล็กน้อย มีผลทำให้ oxygen dissociation curve ขยับไปทางซ้ายเรียกว่า Bohr effectโดย pH ที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยจะกระตุ้นให้เพิ่ม2,3-diphosphoglycerate ในเม็ดเลือดแดงมารดาทำให้ oxygen dissociation curve ขยับไปทางขวาเพื่อเพิ่มการปล่อยออกซิเจนแก่ทารก

ระบบทางเดินปัสสาวะ (URINARY SYSTEM)

ไต ขนาดโตขึ้น 1.5 ซม.(ตารางที่ 3) GFRและrenal plasma flow เพิ่มขึ้นในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ สาเหตุมาจาก 2 ปัจจัยคือ 1.ปริมาตรเลือดมากขึ้น เกิด hemodilutional ทำให้ความเข้มข้นของโปรตีนและ oncotic pressure ใน glomerular microcirculation ลดลง 2.Renal plasma flow เพิ่ม80% ก่อนระยะท้ายของไตรมาสแรก

ตารางที่ 3 แสดงการเปลี่ยนแปลงที่ไตในสตรีตั้งครรภ์

GFR จะเพิ่มขึ้นไปจนครรภ์ครบกำหนด แม้ว่าrenal plasma flowจะลดลงในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ และจากการเพิ่ม GFR นี้เป็นผลให้ 60%ของสตรีมีปัสสาวะบ่อยในช่วงตั้งครรภ์ หลังคลอด 1 วัน GFR จะมากขึ้นจากการลดลงของ glomerular capillary oncotic pressureและผลจาก gestational hypervolemia และhemodilution

Relaxin มีความสำคัญในการเพิ่ม GFR และ renal blood flow, เพิ่ม endothelin และ nitric oxideใน renal circulation ทำให้เกิด renal vasodilate และลดrenal afferent &efferent arteriolar resistance ทำให้เพิ่ม GFR และ renal blood flow นอกจากนี้ยังเพิ่ม vascular gelatinaseactivityทำให้ renal vasodilateและ glomerular hyperinfiltration ลด myogenic reactivity ของ small renal artery blood pressure และท่าทางของมารดามีผลต่อ renal function

Creatinine ลดจาก 0.7 เป็น 0.5 mg/dl ถ้ามากกว่า 0.9 mg/dl อาจจะมีโรคประจำตัวเป็นโรคไต CrCl เพิ่ม 30%จาก 100-115ml/minในช่วงไม่ตั้งครรภ์

Glucosuria พบได้ในครรภ์ปกติ แต่อย่างไรก็ตามควรได้รับการสืบค้นเพิ่มเติม Hematuria พบได้จากการเจือปนในระหว่างเก็บสิ่งส่งตรวจ จากโรคทางเดินปัสสาวะ จากอุบัติเหตุต่อกระเพาะปัสสาวะหรือท่อปัสสาวะหรือในระหว่างคลอด Proteinuria ในระหว่างการตั้งครรภ์ตะมีการกรองที่ไตเพิ่มขึ้น การดูดซึมกลับที่ tubule ลดลง ทำให้โปรตีนถูกขับออกมาได้ แต่น้อยกว่า 300 mg/dl เฉลี่ย 115 mg/dl โดยอัลบูมินจะถูกขับออกมา 5-30 mg/day อย่างไรก็ตาม proteinuria จะสูงสุดในช่วงหลังของการตั้งครรภ์

ท่อไต (Ureters) เมื่อมดลูกโตมากขึ้น จะดันท่อไตให้เคลื่อนไปทางด้านข้างและกดท่อไตที่บริเวณ pelvic brim ทำให้เพิ่ม intraurethral tone ทำให้ท่อไตขยาย โดยด้านขวาจะโตกว่าซ้าย 86% ซึ่งเป็นผลจากการเกิด dextrorotation ของมดลูก ไปกดท่อไตด้านขวา โปรเจสเตอโรนมีส่วนทำให้ท่อไตขยาย

กระเพาะปัสสาวะ (Bladder) ก่อน12 สัปดาห์การเปลี่ยนแปลงค่อนข้างน้อย จากนั้นเมื่อมดลูกโตขึ้น จะเกิด hyperemia ที่อวัยวะในอุ้งเชิงกรานและ hyperplasia ที่กล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะ trigone จะยกสูงขึ้นและหนาขึ้นที่ด้านหลังหรือ intraureteric margin เมื่อการตั้งครรภ์ดำเนินไป ความลึกและกว้างของ trigone จะมากขึ้น ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว ความดันในกระเพาะปัสสาวะเพิ่มจาก 8 cmH2Oในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เป็น 20 cmH2Oในตอนครรภ์ครบกำหนด absolute และ functional urethral lengths เพิ่ม 6.7 และ 4.8 mmตามลำดับ maximal intraurethral pressure เพิ่มจาก 70 เป็น 93 cmH2O ครึ่งหนึ่งของสตรีตั้งครรภ์จะมี urinary incontinence ในไตรมาสที่ 3

ระบบทางเดินอาหาร (GASTROINTESTINAL TRACT)

เหงือกจะมีเลือดคั่ง นุ่มเรียกว่า epulisเป็นสาเหตุให้เลือดออกง่าย(pregnancy gingivitis) หายเองหลังคลอด การตั้งครรภ์ไม่ได้กระตุ้นให้ฟันผุ, กระเพาะอาหาร ลำไส้ จะถูกมดลูกดันให้เปลี่ยนที่ ไส้ติ่งจะถูกดันขึ้นบนและออกข้าง บางทีจะอยู่ที่ Right flank, Heart burn เกิดจากการย้อนกลับของกรดในกระเพาะอาหารขึ้นสู่หลอดอาหารส่วนล่างซึ่งหูรูดด้านล่างหย่อน นอกจากนี้ยังเกิดจากการที่ความดันในหลอดอาหารต่ำกว่าในกระเพาะอาหาร เกิด peristalsis ลดลงทั้งความเร็วและความแรงgastric emptying time ไม่เปลี่ยนแปลง ริดสีดวงทวาร พบได้บ่อย เกิดจากการที่มีท้องผูก ความดันในหลอดเลือดดำที่ระดับต่ำกว่ามดลูกสูงขึ้น

ตับ ขนาดและลักษณะทางจุลวิทยาไม่เปลี่ยนแปลง Hepatic arterialและ portal venous blood flowสูงขึ้น, ALP เพิ่มขึ้น 2 เท่า, AST / ALT / GGT / bilirubin ลดลง, serum albumin ลดลงในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์, total albumin เพิ่มขึ้น, serum globulin เพิ่มขึ้นเล็กน้อย, Leucine aminopeptidase (proteolytic liver enzyme)เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิด transient diabetes insipidus

ถุงน้ำดี การหดรัดตัวลดลง เป็นผลจากโปรเจสเตอโรน จากการยับยั้งการกระตุ้น cholecystokinin-mediated smooth muscle stimulation ซึ่งควบคุมการหดตัวของถุงน้ำดี ทำให้เพิ่มstasis และ bile cholesterol saturation ทำให้เกิดเป็นนิ่วในถุงน้ำดีใน multiparous นอกจากนี้ทำให้เกิด intrahepatic cholestasis และ pruritus gravidarum

ระบบต่อมไร้ท่อ (ENDOCRINE SYSTEM)

ต่อมใต้สมอง ขนาดเพิ่มขึ้น 135% โดยอาจกด optic chiasma ทำให้ visual field แคบลง แต่พบน้อยมาก การที่ต่อมใต้สมองใหญ่เกิดจากการกระตุ้นของเอสโตรเจนทำให้เกิด hypertrophy และ hyperplasia ของ lactotroph, prolactin สูงขึ้น, Gonadotrophs ต่ำลง, corticotrophs และ thyrotrophs คงที่,Somatotrophs ลดลง, ต่อมใต้สมองโตได้สูงสุด 12 มม.หลังคลอดวันแรกและจะลดขนาดลงจนเป็นปกติ 6สัปดาห์หลังคลอด, pituitary prolactinomas ไม่เพิ่มขนาดระหว่างตั้งครรภ์ แต่หากเป็น macroadenoma(≥10 mm)ก่อนตั้งครรภ์ อาจทำให้ก้อนโตขึ้นได้, ต่อมใต้สมองไม่จำเป็นต่อการตั้งครรภ์

Growth Hormone ในไตรมาสแรกระดับจะเท่ากับช่วงที่ไม่ตั้งครรภ์ ตอน 8 สัปดาห์จะเริ่มหลั่งจากรก ตอน17 สัปดาห์ รกเป็นแหล่งหลักในการสร้างโดยจะเพิ่มขึ้นช้าๆและคงที่ตอน 28 สัปดาห์และจะสูงสุดในน้ำคร่ำตอนอายุครรภ์ 14-15 สัปดาห์และค่อยๆลดลงจนกลับสู่ปกติตอนอายุครรภ์ 36 สัปดาห์

Placental growth hormone หลั่งจาก syncytiotrophoblastเป็น non pulsatile มีบทบาทในการเจริญเติบโตของทารก และการ develop preeclampsia มีผลต่อการดื้ออินซูลินหลังจากช่วงกลางการตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับน้ำหนักแรกเกิด แต่ไม่เกี่ยวข้องกับ IUGRและ uterine artery resistance และถึงแม้ไม่มีฮอร์โมนนี้ ทารกก็ยังสามารถโตได้ซึ่งอาจเป็นผลจาก placental lactogenหรือ somatolactogen อื่นๆ

Prolactin เพิ่มขึ้นตลอดการตั้งครรภ์ โดยสูงเป็น 10 เท่าเมื่อครบกำหนด และจะลดลงหลังคลอดบุตร ในช่วงแรกของการให้นมบุตร prolactin จะหลั่งออกมาเป็นระยะจากการดูดของทารก เอสโตรเจนจะเพิ่ม anterior pituitary lactotrophs และกระตุ้นให้หลั่ง prolactin, Thyroid-releasing hormone และ Serotonin กระตุ้นให้หลั่ง prolactin, dopamine (prolactin-inhibiting factor) จะยับยั้งการหลั่ง prolactin,พบได้ในน้ำคร่ำได้สูงถึง 10,000 ng/ml ตอน20-26 สัปดาห์ และจะลดลงต่ำสุดตอน 34 สัปดาห์

Oxytocin and Antidiuretic Hormone หลั่งจากต่อมใต้สมองส่วนหลัง oxytocinมีบทบาทใน parturitionและlactation,Antidiuretic Hormone(vasopressin) ไม่เปลี่ยนแปลง

ต่อมไทรอยด์ การสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มขึ้น 40-100% ต่อมไทรอยด์โตขึ้นจาก glandular hyperplasia และการหล่อเลี้ยงจากเส้นเลือดที่มากขึ้น ปริมาตรไทรอยด์เพิ่มขึ้นจาก12ml(ไตรมาสที่ 1) เป็น 15 ml ตอนคลอด(รูปที่ 9)ช่วงต้นของไตรมาสที่ 1thyroxine-binding globulin(TBG) เพิ่มขึ้นและจะเพิ่มสูงสุดหรือเป็น 2 เท่าตอนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์และสูงไปตลอดการตั้งครรภ์ ซึ่งการเพิ่มนี้เป็นผลจากการกระตุ้นของเอสโตรเจน การที่TBG เพิ่มจะเพิ่ม total serum thyroxine (T4)และ triiodothyronine (T3)แต่ไม่มีผลต่อ serum free T4 และ T3, total serum T4 จะเพิ่มขึ้นตั้งแต่6-9สัปดาห์ และคงที่ตอน 18 สัปดาห์, maternal thyroxine สามารถผ่านรกได้ในปริมาณเล็กน้อย เพื่อให้ thyroid function ของทารกเป็นปกติ ต่อมไทรอยด์ของทารก สามารถ concentrate iodine ตั้งแต่ 10-12 สัปดาห์ สามารถสังเคราะห์ได้เองตอน 20สัปดาห์ Thyrotropin-releasing hormone (TRH) หลั่งจาก hypothalamus และกระตุ้น thyrotrope cells ของ anterior pituitary เพื่อหลั่งthyroid-stimulating hormone (TSH) or thyrotropin, TRH ไม่เปลี่ยนแปลง สามารถผ่านรกได้และกระตุ้นต่อมใต้สมองทารกให้หลั่งthyrotropin,TSH และ hCG มีalpha subunitที่เหมือนกัน เป็นผลให้โครงสร้างคล้ายกัน hCG สามารถออกฤทธิ์ต่อ thyrotropic ได้ การที่มี hCG สูงก็กระตุ้นการทำงานของไทรอยด์ได้, thyrotropin ลดลงในสตรีตั้งครรภ์ 80%, Basal metabolic rate เพิ่ม 25%ระหว่างตั้งครรภ์, ในสตรีที่ขาดไอโอดีนจะทำให้ thyroxine ต่ำและ TSHสูง

รูปที่ 9 แสดงระดับไทรอยด์ฮอร์โมนในมารดาและทารกที่อายุครรภ์ต่างๆ

Parathyroid Glands ควบคุมระดับแคลเซียม แมกนีเซียม ฟอสเฟต พาราไทรอยด์ฮอร์โมน วิตามินดี และแคลซิโทนิน แคลเซียมมีความต้องการสำหรับ fetal growth และ lactation

Parathyroid Hormone (PTH) การลดลงของแคลเซียมและแมกนีเซียม จะกระตุ้นการหลั่งของ PTH, PTH จะเพิ่ม bone resorption, intestinal absorption, kidney reabsorption เพื่อเพิ่มextracellular fluid calcium และลด phosphate, fetal skeletonต้องการแคลเซียม 30 g, แคลเซียมจะถูกดูดกลับมากขึ้นจนถึง 400 mg/dayตอนไตรมาสที่ 3 และ 1,25 dihydroxyvitamin D จะสูงขึ้น PTH จะลดลงในช่วงไตรมาสที่ 1 และสูงขึ้นในช่วงหลัง การเพิ่มการผลิตของ วิตามิน D เกิดจากรกสร้าง PTH และ PTH related protein (PTH-rP)

Calcitonin จะออกฤทธิ์ตรงข้าม PTH และวิตามิน D มีหน้าที่ปกป้อง maternal skeletal calcification ในช่วงที่มี calcium stress ซึ่งพบในขณะตั้งครรภ์ และให้นมบุตร C-cell จะหลั่ง calcitonin, มาจาก neural crest และอยู่ใน predominant ใน perifollicular area ของต่อมไทรอยด์ แคลเซียมและแมกนีเซียมที่สูงขึ้น จะเพิ่มการสังเคราะห์ และหลั่ง calcitonin, gastric hormone และการทานอาหารจะเพิ่มระดับ calcitonin

Adrenal Glands

Cortisolเพิ่มขึ้น, glucocorticoid ไม่เพิ่ม, metabolic clearance ของ cortisol ต่ำลง, ในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ ACTH จะลดลง เมื่อตั้งครรภ์ไปเรื่อย ๆ ACTH และ free cortisol จะกลับเพิ่มขึ้น (รูปที่ 10)

รูปที่ 10 แสดงระดับการเพิ่มของserum cortisol (น้ำเงิน)และ adrenocorticotropic hormone(ACTH) (แดง) ในการตั้งครรภ์ปกติ

Aldosterone ตอน 15 สัปดาห์ adrenal gland หลั่ง aldosterone (mineralocorticoid),ในไตรมาสที่ 3 จะหลั่ง 1mg/day การจำกัดการกิน Na จะทำให้ aldosterone หลั่งมากขึ้น, ระดับ renin และ angiotensin II เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ aldosterone มีบทบาทต่อ trophoblast growth และขนาดรก

Deoxycorticosterone เพิ่มขึ้น 15 เท่า ตอนครรภ์ครบกำหนด สร้างจากไต จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน

Androgens เพิ่ม androgenic activity, androstenedione และ testosterone เพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ เปลี่ยนเป็น estradiol ในรก แต่การเพิ่มของ sex hormone binding globulin จะทำให้ clearance ของ testosterone ช้าลง แม้ว่าระดับ testosterone จะพบสูงมากในเลือดมารดา แต่จะไม่พบในสายสะดือ เป็นผลจากการที่ trophoblast เปลี่ยน testosteroneเป็น 17β– estradiol, DHEAS จะลดลง ซึ่งเป็นผลมาจากการเพิ่ม metabolic clearance ของ hepatic 16β- hydroxylation และรกเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจน

กล้ามเนื้อและกระดูก (MUSCULOSKELETAL SYSTEM)

ทำให้เกิด lordosis มากขึ้น ข้อ sacroiliac, sacrococcygeal และ pubic เพิ่มการขยับในช่วงตั้งครรภ์ แม้ว่าในการคลอด จะทำให้มีการแยกของ symphyseal ได้ แต่หากแยกมากกว่า 1 ซม.จะทำให้ปวดได้ หากการปวด, ชา, อ่อนแรง ของแขน เกิดขึ้นได้ ความแข็งแรงของข้อ จะเริ่มทันทีหลังคลอด โดยจะปกติใน 3-5 เดือน และขนาดของอุ้งเชิงกรานจะเป็นปกติ 3 เดือนหลังคลอด

ระบบประสาท(CENTRAL NERVOUS SYSTEM)

Memoryมักมีปัญหาเรื่อง attention, concentration, memory ตลอดการตั้งครรภ์ และหลังคลอดช่วงแรก โดยจะหายอย่างรวดเร็วหลังคลอดAttention, memory จะดีขึ้น ในรายที่เป็น preeclampsia ที่ได้รับแมกนีเซียมซัลเฟต การไหลเวียนเลือดใน middle & posterior cerebral artery ลดลงในช่วงหลังของการตั้งครรภ์

Eyesความดันลูกตาลดลง corneal sensitivity ลดลง corneal thickness เพิ่มขึ้นเล็กน้อย, brownish-red opacity ที่ผิวด้านหลังของ corneal จะมีมาก, มีการสูญเสีย accommodation แบบชั่วคราว, visual function ปกติ

Sleepจะเริ่มหลับยากตั้งแต่ 12 สัปดาห์ ไปจนถึงหลังคลอด 2 เดือน, ตื่นบ่อย, จำนวนชั่วโมงในการนอนน้อย, ลดประสิทธิภาพในการนอน

ความถี่และระยะเวลาในการหยุดหายใจ ในหญิงตั้งครรภ์ จะน้อยกว่า เมื่อเทียบกับหลังคลอด นอนหงายจะทำให้ออกซิเจนต่ำลง เมื่อเกิดการขัดจังหวะการนอนในช่วงหลังคลอด จะทำให้เกิด postpartum blue และ depression ได้

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham L, Bloom, et.al. Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014
2. ธีระทองสง, ed. สูติศาสตร์. ฉบับเรียบเรียงครั้งที่ 5 ed. 2012, พี.บี.ฟอเรน บุ๊คส์ เซนเตอร์. : กรุงเทพมหานคร.

Surgical Management of Post partum hemorrhage ( PPH )

ญาดา ทองอยู่

Post partum hemorrhage ( PPH )

การตกเลือดหลังคลอดเป็นภาวะฉุกเฉินทางสูติกรรมซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดการเสียชีวิตของมารดาหลังคลอดในหลายประเทศ โดยพบว่ามากกว่าครึ่งหนึ่งเสียชีวิตภายใน 24 ชั่วโมงหลังคลอดจากการที่มีเลือดออกมากผิดปกติ(1)

ปัจจุบัน จากสถิติขององค์การอนามัยโลก(WHO 2012) พบการตกเลือดหลังคลอดประมาณ 2% ของมารดาที่คลอดบุตร แต่พบว่าเป็นสาเหตุการเสียชีวิตของมารดาทั่วโลกถึง 1 ใน 4 และยังคงพบอุบัติการณ์มากกว่าในกลุ่มประเทศที่ยังไม่พัฒนาเนื่องจากขาดแคลนทรัพยากรในการดูแลรักษา(2)

สำหรับประเทศไทย สำนักงานส่งเสริมสุขภาพ (2545) ได้รายงานสาเหตุการตายของมารดาตั้งแต่ พ.ศ. 2533-2545 พบว่าการตกเลือดจากการตั้งครรภ์และการคลอดเป็นสาเหตุการตายอันดับ 1 มาตลอด (3)

ในกลุ่มผู้ป่วยที่รอดชีวิตจากการตกเลือดหลังคลอด อาจจะพบภาวะแทรกซ้อนได้ เช่น Shock , Coagulopathy , Adult respiratory distress syndrome ( ARDS ) , Organ Dysfunction , Fertility loss และ Pituitary necrosis (Sheehan syndrome) เป็นต้น

ดังนั้น การป้องกันการตกเลือดหลังคลอด การวินิจฉัยได้อย่างรวดเร็ว และการรักษาที่เหมาะสม จึงเป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะช่วยลดความรุนแรงของการเสียเลือด ลดภาวะแทรกซ้อนและลดอัตราการเสียชีวิตของมารดาหลังคลอดได้

Definition

การตกเลือดหลังคลอดหมายถึงการเสียเลือดผ่านทางช่องคลอดภายหลังรกคลอด( complete 3rd stage of labor )ในปริมาณมากกว่า 500 ml.(4)หรือมากกว่า 1000 ml. หลังการผ่าตัดคลอด(1)

แบ่งเป็น 2 ชนิดตามระยะเวลาของการตกเลือดหลังคลอดได้แก่

1.  Early / Primary postpartum hemorrhage (การตกเลือดหลังคลอดทันที) ได้แก่การตกเลือดที่เกิดขึ้นภายในเวลา 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอดเป็นภาวะที่พบได้บ่อยสาเหตุหลัก คือ Uterine atonyซึ่งพบได้ถึง 80% ของ early PPH
2. Late / Secondary postpartum hemorrhage (การตกเลือดหลังคลอดในภายหลัง) ได้แก่การตกเลือดที่เกิดขึ้นหลังคลอด 24 ชั่วโมงไปแล้วจนถึง 6 สัปดาห์หลังคลอด

อย่างไรก็ตาม การประเมินปริมาณการเสียเลือดด้วยสายตา อาจจะไม่แม่นยำและมักจะต่ำกว่าความเป็นจริง จึงจำเป็นต้องอาศัยทักษะทางคลินิกในการประเมินระดับความรุนแรง

Etiology of PPH(4)(5)

PrimaryPPH Secondary PPH

• Uterine atony
• Retained placentan
• Defects in coagulation
• Genital tract Trauma
• Uterine rupture
• Uterine inversion

Uterine atonyพบได้บ่อยและเป็นสาเหตุสำคัญที่สุดของ PPH (1),(2)

Management of PPH(6)

ในที่นี้จะเน้นกล่าวถึงบทบาทของการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะตกเลือดหลังคลอด

หลังจากการประเมิน การกู้ชีพ การรักษาขั้นต้นและรักษาตามสาเหตุ (Tone , Tissue ,Trauma , Thrombin) ไม่ตอบสนองต่อการรักษาดังกล่าวแล้ว การผ่าตัดจะมีบทบาทสำคัญ ดังนี้

ควบคุมเลือดออกเฉพาะที่ (Uterine-sparing , อนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์) 

• Uterine tamponade
• Compression suture : B-Lynch suture
• เย็บผูกเส้นเลือดมดลูก , รังไข่
• เย็บผูกเส้นเลือดแดง Internal iliac arteries

วิธีอนุรักษ์ไม่ได้ผล / มีบุตรพอแล้ว/ รกติด

• ตัดมดลูก (total / subtotal hysterectomy )

Surgical management of post partum hemorrhage due to uterine causes

Uterine-sparing Techniques

1. Uterinetamponade

เป็นการใช้อุปกรณ์อัดแน่นในโพรงมดลูก เพื่อหยุดเลือดบริเวณ placental site ซึ่งอุปกรณ์ที่ใช้อาจเป็น uterine packด้วย gauzeหรือ balloon ชนิดต่างๆ

Indication

• Uterineatonyที่ไม่ตอบสนองต่อการให้ยาและBimanual compression

Contraindication

• ผู้ที่แพ้สารประกอบของอุปกรณ์ Uterine tamponade
• การตกเลือดหลังคลอดที่เกิดจากสาเหตุอื่น ๆ เช่น cervical / vaginal trauma , uterine rupture , uterine abnormality
• Purulent infection ของ uterus , cervixหรือvagina

ข้อดี

• สามารถทำได้รวดเร็ว , invasive น้อยกว่า , ราคาถูกกว่าหัตถการที่ invasive อื่นๆ

ภาวะแทรกซ้อน

• Uterine perforate ระหว่างใส่สายหรือขณะ inflateballoon
• Cervival trauma หากการ inflateballoon ผิดตำแหน่ง

ข้อควรระวัง

• ไม่ inflateballoon ด้วย air หรือ carbon dioxide เนื่องจากเสี่ยงต่อการเกิด air embolism

ชนิดของ Balloon tamponade

1. Bakritamponade balloon catheter

ประกอบด้วยส่วนของ silicone balloon ต่อกับสาย silicone catheter เบอร์ 24 Fr ความยาว 54 cmใส่เข้าไปภายในโพรงมดลูก

ภาพแสดงลักษณะของ Bakri tamponade balloon และวิธีการใส่ (7)

หลังจากนั้นฉีดน้ำผ่าน catheter ซึ่งปริมาณBalloon มีความจุมากถึง 800 ml แต่แนะนำควรใส่ประมาณ 500 mL เพื่อเติมให้ balloon โป่งออกตามลักษณะของมดลูก และอัดแน่นในโพรงมดลูกส่วนปลายของ catheter จะมีรูระบายเลือดเพื่อประเมินเลือดที่ออกมาเพิ่มเติมได้ (8)

2. ebb Complete Tamponade system

ออกแบบโดย Belfort-Dildyประกอบด้วย balloon system 2 ส่วนคือ upper uterine balloon (750 ml) และ lower vaginal balloon (300 ml) สามารถทำการอัดแน่นได้ทั้งในโพรงมดลูกและช่องคลอด

ภาพแสดงebb Complete Tamponade system (7)(9)

นอกจากนี้ ยังมีอุปกรณ์ที่สามารถใช้แทน uterine tamponade ได้ เช่น

• Sengstaken-Blakemore tube (รักษา bleeding esophageal varice )
• Single or multiple Foley catheters
• Rusch urologic balloon (ใช้ในการ stretching bladder)
• Condom catheter

2. Uterine compression suture

ในกรณีที่การทำ Uterine tamponadeไม่ได้ผลจำเป็นที่จะต้องทำการผ่าตัดExploratory laparotomyเพื่อหยุดเลือดเฉพาะที่

1. B-Lynch suture
2. Hayman uterine compression ( Modified B-lynch suture)
3. Other compression technique

Cho’s multiple square technique ,Horizontal and vertical brace suture

จุดประสงค์ของ compression suture เพื่อหยุดเลือดจากplacental site ด้วยการเย็บให้ผนังมดลูกด้าน anterior และ posteriorมาชนกัน(10)

1. B-Lynch suture

B-Lynch suture techniqueใช้ในกรณีผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง สามารถตรวจดูภายใน uterine cavity ได้ไม่รบกวนการระบายของเลือด ,inflammatory exudate และ debris

ขั้นตอนการทำ B-Lynch suture(11)

• เริ่มเย็บ lateral borderข้างใดข้างหนึ่งก่อนด้วยVicryl suture (No. 1 or 0) เข็ม round-bodied , 90-mmปักเข็มด้านล่างห่างจากขอบ Right lateral border3 cm ปักเข็มเข้าไปใน uterine cavity
• จากนั้นให้ปลายเข็มโผล่ขึ้นมาห่าง upper incision 3 cm และห่างจากขอบมดลูกด้าน lateral เข้ามา 4 cm

• Vicryl_จะโผล่ขึ้นมาเหนือแผล ดึงขึ้นมาพาดอ้อมผ่านuterine fundus ให้ห่างจากcornual border ประมาณ 3–4 cm พาดผ่านด้าน posterior ในแนวตั้ง
• หลังจากนั้นปักเข็มทางด้าน posterior ในระดับเดียวกับกับด้าน anterior เพื่อเข้า uterine cavity ทางด้านหลัง
• ดึงVicrylเพื่อรัดมดลูกด้วยแรงปานกลาง ร่วมกับการทำmanual compression (by 1st assistant)
• จากนั้นปักเข็มออกทางด้าน posterior ที่ระดับเดียวกัน ในแนวนอน ห่างขอบมดลูกด้าน lateral เข้ามา 4 cmเช่นกัน
• ดึง Vicrylผ่าน posterior ของ uterus fundus ในแนวตั้ง อ้อมกลับมาทางด้านหน้า เช่นเดียวกับที่ทำอีกข้างร่วมกับการทำ manual compression
• จากนั้น ปักเข็มกลับเข้ามาใน uterine cavity ในตำแหน่งเดียวกับด้านขวา คือ 3 cm เหนือต่อ upper incision และปักเข็มออกมาด้านหน้า ใต้ต่อ lower incision 3 cm
• รวบปลาย Vicryl_ ทั้งสองด้าน พร้อมกับให้ผู้ช่วยทำ bimanual compressionเพื่อลดการเกิด trauma ต่อบริเวณที่เย็บระหว่างนี้ ควรตรวจดูบริเวณ vagina ว่าไม่มีเลือดออกเพิ่มเติมหากเลือดหยุดดี สามารถผูกไหมได้ (double knot)

ภาพแสดงขั้นตอนการทำ B-Lynch suture technique(11)

2. Hayman uterine compression ( Modified B-lynch suture)

Richard Hayman และSubaratnamArulkumaranได้ประยุกต์วิธีการเย็บจาก B-Lynch sutureซึ่งสามารถทำได้โดยไม่ต้องเปิดโพรงมดลูก ไม่จำเป็นต้องมี uterine incision เหมาะกับกรณี PPH ที่คลอดทางช่องคลอด ทำได้ง่าย และรวดเร็ว

ขั้นตอนการทำ จะใช้ VicrylหรือDexonNo. 2 ผูกมัดมดลูกจากด้านหน้าไปยังด้านหลัง เริ่มจากส่วนเหนือต่อ reflection ของกระเพาะปัสสาวะ และผูกรวมกันที่บริเวณ fundus

ส่วนใหญ่จะทำ 2 suture แต่หากมดลูกมีขนาดใหญ่หรือเพื่อให้ compression ได้อย่างมีประสิทธิภาพ ไม่เลื่อนหลุด สามารถทำได้มากกว่า 2 sutureและผูก knot ให้แน่นที่บริเวณ fundus ได้

ภาพแสดงลักษณะของ Hayman uterine compression ( Modified B-lynch suture)(7)

3. Cho’s multiple square technique(12)

หลักการเย็บ คือ ใช้เข็มตรง no.7 หรือ 8 suture ด้วย chromic catgut 1/0 เย็บเป็นรูปสี่เหลี่ยมขนาดเล็กเรียงกัน โดยเย็บทะลุจากด้าน anterior ของ serosa ไปยัง posterior ให้ชนกัน สามารถเย็บเป็นรูปสี่เหลี่ยมได้2-5 stitch จนกว่าเลือดจะหยุด (12)

ข้อเสียการเย็บแบบนี้ คือ ใช้เวลาค่อนข้างนาน นอกจากนี้ยังไม่สามารถระบายสารคัดหลั่งในโพรงมดลูกได้ และมีรายงานการเกิดpyometraร่วมด้วย

ภาพแสดง การเย็บ Cho’s multiple square technique(7)(12)

3. Uterine artery ligation

หากทำ uterine compression suture แล้วยังคงมีเลือดออกอยู่ ขั้นตอนต่อไป คือ การทำUterine artery ligationวิธีนี้สามารถหยุดเลือดในกรณีเลือดออกปริมาณปานกลาง และจุดเลือดออกมาจากตำแหน่ง lower uterine segment เช่น รกเกาะต่ำ การฉีกขาดหรือการขยายของแผลที่ lower segment หรือ uterine artery lacerationซึ่งการทำวิธีนี้ไม่พบภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง(13)

ขั้นตอนการทำ(14)

• หลังจากเปิดเข้าสู่บริเวณ broad ligament , Mobilize bladder และ ureter
• ligate uterine artery และ vein บริเวณ lower uterine segment ซึ่งจะตรงกับ 2 – 3 cm ใต้ต่อ transverse uterine incision โดยใช้ absorbable sutureปักเข็ม 2 – 3 cm medial ต่อ uterine vessel ปักให้ลึกถึง myometrium (เพื่อหยุดเลือดที่ออกจากintramyometrial ascending branch ร่วมด้วย) หลังจากนั้นขึ้นมาด้าน lateral ต่อ vessels ผ่าน broad ligament เรียกว่า low ligation
• นอกจากนี้ ควรทำ second ligature คือ เย็บผูก ovarian artery บริเวณรอยต่อของ utero-ovarian ligament และ uterusเรียกว่า high ligation

ภาพแสดงการทำ Uterine artery ligation (Low & High ligation)(15)

4. Hypogastric Artery Ligation

เลือดที่เลี้ยงบริเวณ uterus และ pelvis ส่วนใหญ่มาจากinternal iliac arteryหรือhypogastric arteryดังนั้นการทำ Bilateral hypogastric artery ligation จึงสามารถช่วยหยุดเลือดได้โดยที่ไม่ต้องตัดมดลูก กลไกการหยุดเลือดด้วยการลด pulse pressure ได้ 85% ช่วยชะลอและทำให้เกิดกระบวนการแข็งตัวของเลือดได้ง่ายขึ้น(14)

ขั้นตอนการทำ

• เปิด peritoneum ที่คลุม common iliac artery , identify ureter และ retract เข้ามาทางด้านใน
• เปิด sheath ที่คลุม internal iliac (hypogastric) artery ตามแนวของหลอดเลือด
• right-angle clamp ลอดผ่านใต้ต่อ artery (lateral to medial direction) , blunt dissection มระมัดระวัง ไม่ให้ internal iliac vein ขาด
• ตำแหน่ง ligation คือ 2 cm distal ต่อ bifurcation เพื่อหลีกเลี่ยงการตัดposterior division hypogastricซึ่งทำให้เกิดการขาดเลือดบริเวณผิวหนังและกล้ามเนื้อgluteus
• nonabsorbable sutures 2-0 silk 2 เส้น ในการ ligation (ก่อนการผูก คลำชีพจรของ external iliac artery ก่อน) และทำhypogastric artery ligation ทั้งสองข้าง

ถึงแม้ว่า การทำhypogastric artery ligation สามารถช่วยหยุดเลือดได้ถึง 50% แต่วิธีการทำค่อนข้างซับซ้อน และต้องอาศัยผู้เชี่ยวชาญ นอกจากนี้อาจเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น iliac vein ฉีกขาด , ligation external iliac artery , บาดเจ็บต่อท่อไตและเสียชีวิตได้

ภาพแสดงการทำ hypogastric artery ligation (14)

5 .Hysterectomy

Hysterectomy พิจารณาเป็นวิธีสุดท้ายหากไม่สามารถหยุดเลือดได้ แต่ในกรณีที่ hemodynamic unstable หรือ ไม่มีประสบการณ์ในการทำ hypogastric artery ligationก็อาจจำเป็นต้องทำ hysterectomy

ข้อบ่งชี้(14) Utrineatony , Placenta accrete / percreta , Uterine rupture , Extension of uterine incision

Hysterectomy แบ่งเป็น

• Subtotal abdominal hysterectomyข้อดี คือ ปลอดภัย รวดเร็ว ทำได้ง่ายกว่า total abdominalhysterectomy นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในกรณีที่ สาเหตุของเลือดออกมาจาก upper segment
• Total abdominal hysterectomyทำในกรณีที่เป็น placenta praevia , cervical / upper vaginal tear จนทำให้เกิดPPH

ขั้นตอนการทำเช่นเดียวกับ standard gynecological abdominal hysterectomy

แต่อย่างไรก็ตามมีข้อควรระวังเมื่อทำการผ่าตัดในหญิงหลังคลอด ดังนี้

• Anatomy ของ pelvic / genital tract ในหญิงตั้งครรภ์อาจมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยเมื่อเทียบกับหญิงที่ไม่ตั้งครรภ์
• Vascularมีความหนา และบวมมากกว่า
• การ clamp vascular ควร double clamped เพื่อหลีกเลี่ยงการลื่นหลุดของไหม
• bladder มักจะติดกับlower segment โดยเฉพาะ previouscaesarean sections จึงควรระมัดระวัง bladder injury ด้วยการ adequate mobilize
• กรณี uterine tears หรือ มีการขยายแผลที่มดลูกมากเกินไป มีโอกาสเกิด ureter injury ระหว่างเย็บแผล uterine incision ได้
• ovarian vessel สั้นลง เนื่องจากมดลูกที่โตขึ้น ดังนั้นต้อง clamp laterally ชิด ovary มีผลต่อovarian function หรือunintend oophorectomy
• identify ตำแหน่ง cervix ยากโดยเฉพาะกรณี hysterectomy หลังจาก full dilatateร่วมกับcaesarean section เนื้อเยื่อของ cervix อาจจะยืดมากทำให้เย็บลำบาก

สรุป

การตกเลือดหลังคลอด เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดการเสียชีวิตของมารดาหลังคลอด ซึ่งการรักษาในเบื้องต้นขึ้นอยู่กับสาเหตุหลัก ความรุนแรงของการตกเลือด ทักษะและประสบการณ์ หากการรักษาเบื้องต้นล้มเหลว จำเป็นที่จะต้องใช้การผ่าตัดเข้ามาช่วย ไม่ว่าจะเป็นสาเหตุจากuterine atony, placental abnormality , uterine trauma การผ่าตัดมีทั้ง อนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์(Uterine-sparing )ควบคุมเลือดออกเฉพาะที่รวมไปถึงการตัดมดลูก ดังนั้นการผ่าตัด จึงมีบทบาทในการรักษาการตกเลือดหลังคลอด เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งที่จะช่วยลดความรุนแรงของการเสียเลือด ลดภาวะแทรกซ้อนและลดอัตราการเสียชีวิตของมารดาหลังคลอดได้

เอกสารอ้างอิง

1. Clinical management guidelines for Obstetrician-Gynecologists,Postpartum Hemorrhage. ACOG PRACTICE BULLETIN. OCTOBER 2006;VOL. 108, (NO. 4, ):1039-47.
2. WHO. World Health Organization multicountry survey on maternal and newborn health. Geneva2012.
3. โฉมพิลาศ จ. ภาวะตกเลือดหลังคลอดPostpartum Hemorrhage, PPH. Srinagarind Med J 2010: 25 (Suppl). 2010:151-8.
4. F. Gary Cunningham KJL, Steven L. Bloom. Obstetrical Hemorrhage. 24 ed. McGraw-Hill Education2014.
5. Alexander J TP, Sanghera J. Treatments for secondary postpartum haemorrhage. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2002, Issue 1.
6. Thongprasert F. Postpartum Hemorrhage 2010 [updated 13 NOVEMBER 2010]. Available from: http://www.med.cmu.ac.th/dept/obgyn/2011/index.php?option=com_content&view=article&id=258:postpartum-hemorrhage&catid=39&Itemid=310.
7. Michael A Belfort M, MD, PhD, FRCSC, FRCOG. Overview of postpartum hemorrhage 2015 [updated 23 Jul 2015]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/overview-of-postpartum-hemorrhage.
8. Rahim KNbKA. Bakri balloon tamponade in postpartum hemorrhage-An update. Health Technology Assessment Section Medical Development Division Ministry Of Health Malaysia 019/2012.
9. Solutions for Postpartum Care 2015. Available from: http://www.obstecare.com/Solutions-for-Postpartum-Care.html.
10. Chandraharan E. Surgical aspects of postpartum haemorrhage. Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2008;22(6):1089–102.
11. B-Lynch C CA, Lawal AH et al: The B-Lynch surgical technique for the control of massive postpartum haemorrhage:an alternative to hysterectomy? Five cases reported. Br J Obstet Gynaecol 104:372-5, 1997.
12. Cho JH , Jun HS & Lee CN. Haemostatic suturing technique for uterine bleeding during caesarean delivery.Obstet Gynecol 2000; 96: 129-131.
13. O’Leary JA. Stop OB hemorrhage with uterine artery ligation. Contemp Obstet Gynecol 1986;28:13.
14. John A. Rock HWJ. Te Linde’s Operative Gynecology, Obstetric Problems. 10 ed2008.
15. Clark SC, Phelan JP. Surgical control of obstetric hemorrhage. Contemp Obstet Gynecol 1984;24:70.

Congenital Adrenal Hyperplasia

อัญญาวีร์ อภิโชติธิวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. นพ. โอภาส เศรษฐบุตร

บทนำ

CAH เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางยีนส์ด้อยเกิดจากการขาดเอ็นไซม์ที่ใช้ในการสังเคราะห์คอร์ติ-ซอลของต่อมหมวกไต โดยจะมีลักษณะอาการของภาวะขาดคอร์ติซอล ร่วมกับภาวะแอนโดรเจนเกิน และอาจมีหรือไม่มีภาวะขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรน ส่วนใหญ่มากกว่า 90% สาเหตุเกิดจากการขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase

ระบาดวิทยา

โดยในกลุ่ม classic form พบอุบัติการณ์ได้ 1 ใน 15,000 ราย ซึ่งจะแตกต่างไปตามเชื้อชาติและพื้นที่ และในกลุ่ม non-classic form มีอุบัติการณ์ที่สูงกว่ามาก คือ อาจพบได้ 1-2ใน 1000

พยาธิวิทยา

ต่อมหมวกไตมีสองชั้น คือ ชั้นเมดัลลาทำงานสัมพันธ์กับการทำงานของระบบซิมพาเทติกและชั้นคอร์เท็กที่ทำหน้าที่สร้างและหลั่งฮอร์โมนที่เรียกว่า คอร์ติโคสเตียรอยด์ ซึ่งฮอร์โมนกลุ่มนี้สังเคราะห์มาจากสเตียรอยด์คอเลสเตอรอล โดยจะมีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายกัน แต่มีโมเลกุลบางส่วนที่แตกต่างกันเล็กน้อย ทำให้หน้าที่การทำงานต่างกันไป โดยแบ่งได้เป็น 3 ชั้นย่อย คือ

1. Zona glomerulosa อยู่ใต้แคปซูล ทำหน้าที่สังเคราะห์อัลโดสเตอโรน
2. Zona fasciculata ทำหน้าที่สังเคราะห์ และหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ฮอร์โมน คอร์ติซอล และ คอร์ติโคสเตอโรน ควบคุมการหลั่งฮอร์โมน เหล่านี้จาก Hypothalamic-Pituitary axis ผ่านทางฮอร์โมน ACTH
3. Zona reticularisอยู่ชั้นในสุด ทำหน้าที่สร้าง DHEA และ Androstenedioneซึ่ง sex hormone ที่สร้างออกมามีปริมาณเล็กน้อย แต่ออกฤทธิ์เหมือนเทสโทสเตอโรน

ในภาวะปกติอัลโดสเตอโรนและคอร์ติซอล ถูกควบคุมการสร้างและหลั่งจากกระบวนการที่แตกต่างกัน เช่น Angiotensin เพิ่มปริมาณอัลโดสเตอโรน และทำให้ชั้น zona glomerulosa มีขนาดใหญ่ขึ้นได้ ในขณะที่ ACTH มีผลต่อการสร้างฮอร์โมนคอร์ติซอล และแอนโดรเจน ร่วมกับทำให้ชั้น zona fasciculata และ zona reticularisมีขนาดใหญ่ขึ้นแต่มีผลเพียงเล็กน้อยต่อชั้น zona glomerulosa

ประมาณ 80% ของคอเลสเตอรอลที่ใช้สังเคราะห์สเตียรอยด์ฮอร์โมน มาจากไขมัน LDL ในพลาสมา โดย LDL จะแพร่กระจายจากในแลือดมายัง interstitial fluid และเข้าไปจับกับ ตัวรับเฉพาะ ที่เรียกว่า Coated pits บนผิวของ adrenocortisal cell membranes จากนั้น coated pitsจะถูกนำเข้าเซลล์โดยวิธี Endocytosis สร้างเป็น Vesicle ไปรวมกับ Lysosome เพื่อปล่อยออกมาเป็นคอเลสเตอรอล นำไปสังเคราะห์สเตียรอยด์ฮอร์โมนต่อไป ซึ่งกระบวนการ นำคอเลสเตอรอลเข้าเซลล์นั้น ถูกควบคุมโดย feedback mechanismsเช่น ACTH จะช่วยเพิ่มการสังเคราะห์ฮอร์โมน โดยเพิ่ม LDL receptor มากขึ้น และเร่งการทำงานของเอนไซม์ที่ช่วยเปลี่ยน LDL เป็นคอเลสเตอรอล

เมื่อคอเลสเตอรอลเข้าสู่เซลล์ จะถูกนำไปส่งที่ไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะมีเอนไซม์ที่เปลี่ยน คอเลสเตอรอลเป็น Pregnenolone โดยกระบวนการนี้เป็น Rate-limiting step ในการสร้าง adrenal steroid

หากมีการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์ตัวใดตัวหนึ่งเพียงเล็กน้อย ก็จะทำให้มีการสร้างที่เปลี่ยนแปลงไปใน pathway ฮอร์โมนอื่นได้

เอนไซม์ 21-hydroxylase (P450c21 หรือ CYP21A2) ทำหน้าที่เปลี่ยน 17-OHP เป็น 11-deoxycortisol (precursor of cortisol) และเปลี่ยนโปรเจสเตอโรน เป็น 11-deoxycorticosterone (precursor of Aldosterone)โดยเมื่อขาดเอ็นไซม์ มีผลทำให้ลดลงของการสร้างคอร์ติซอล เป็น negative feedback ผ่าน HPA axis ส่งผลให้ hypothalamus สร้าง CRH มากขึ้น ไปกระตุ้น pituitary gland มีการหลั่ง ACTH มากขึ้น เกิด Adrenal hyperplasia ( Zona reticularis of adrenal cortex ) และ ทำให้ให้ฮอร์โมนตั้งต้นใน pathway ก่อนการขาดเอ็น-ไซม์มีการสร้างมากขึ้น และไปเพิ่มใน pathway ของการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน

การที่ร่างกายไม่สามารถสร้างคอร์ติซอลได้ ส่งผลให้สูญเสียเกลือโซเดียม (Salt wasting) มีผลทำให้ผู้ป่วยโตช้า มีภาวะขาดน้ำ และอันตรายถึงช็อคเสียชีวิตได้ และการที่มีแอนโดรเจน ฮอร์โมนที่มาก ในเด็กหญิงก็จะมีอวัยวะเพศกำกวม รวมถึงการเติบโตที่เร็วผิดปกติ นอกจากนี้แล้ว ระดับ CRH ที่สูงเป็นเวลานาน อาจมีผลต่อด้านอารมณ์ ระบบเมตาบอลิซึมพลังงานในร่างกาย เพิ่มโอกาสมีก้อนของต่อมหมวกไตที่ผิดปกติ ในรายที่มีอาการรุนแรงขาดระดับคอร์ติซอลฮอร์โมนมาก จะส่งผลให้การทำงานของ adrenal medulla ผิดปกติไปด้วย มีผลต่อภาวะ stress และการหลั่ง epinephrine ได้

Genetics

CAH มีการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive โดยมนุษย์จะมี 2 CYP21A gene อันหนึ่งจะเป็น Nonfunctional pseudogene (CYP21A1 เป็น inactive form ของ enzyme) และอีกอันเป็น active gene ทั้งสองยีนอยู่บนบริเวณเดียวกันของโครโมโซมคู่ที่ 6 (6p21.3) ซึ่งอาจมีการ recombination ได้ในระหว่างกระบวนการ meiosis ทำให้เกิดการ mutation ของ active gene ได้

โดยมีการศึกษาพบว่าหากมี mutation เป็น large deletion หรือ splicing เอนไซม์จะสร้างไม่ได้เลย ซึ่งพบได้ 50% ของ classical CAH, ใน mutationที่มีการเรียงกรดอะมิโนผิดไป เอนไซม์จะพอสร้างได้บ้าง จึงมีลักษณะแสดงออกแบบ simple virillizing, และหากเป็นเพียง point mutation เอนไซม์สามารถทำงานได้ 20–50%ก็จะมีอาการน้อย เป็นเพียง non-classical CAH แต่ความรุนแรงหลากหลายอาจแตกต่างไปได้

ลักษณะอาการทางคลินิก

ความรุนแรงของอาการและอาการแสดงของโรคนั้น ขึ้นกับระดับความรุนแรงของการขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase โดยสามารถแบ่งอาการของโรคได้เป็น

1.  Salt-wasting เป็น classical CAH จะมีอาการที่รุนแรงสุด ขาดทั้งฮอร์โมนคอร์ติซอล และอัลโดสเตอโรน ทำให้มีการเสียทั้งน้ำและเกลือแร่ มีภาวะ Hyponatremia, Hyperkalemia, Acidosis ร่วมกับมีอาการ virilizationมักมีอาการ ให้เห็นตั้งแต่อายุ 2 สัปดาห์แรก
2. Simple virilization มีความรุนแรงน้อยกว่า จากการที่ ACTH มีการสร้างที่มากขึ้น สามารถกระตุ้นการสร้าง Mineralocorticoid และ Glucocorticoid ให้เพียงพอได้ แต่แอนโดรเจนที่มากเกินตั้งแต่ในครรภ์ ทำให้มีภาวะ Masculinization ของอวัยวะเพศภายนอก
3. Non-classical CAH (late-onest, adult onset adrenal hyperplasia) มีความรุนแรงน้อยสุด จะมีการขาดเอ็นไซม์ไม่มาก พบความผิดปกติได้ในช่วงวัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ตอนต้น จากฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สูงทำให้มีลักษณะขนที่มาก หรือประจำเดือนผิดปกติได้

Salt-wasting เป็นผลมาจากการขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรน ร่วมกับการที่มี precursor ของ 21-hydroxylase enzyme ที่สูง (17-OHP, Progesterone) ทำหน้าที่เหมือน mineralocorticoid antagonist ทำให้การขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรนรุนแรงมากขึ้น ร่างกายมีการคั่งของโซเดียม สูญเสียน้ำออกมาก มีภาวะขาดน้ำ โพแทสเซียมในร่างกายสูง นอกจากนี้การขาดฮอร์โมนคอร์ติซอลทำให้ร่างกายตอบสนองต่อ Catecholamines ได้ไม่ดี ส่งผลให้มีภาวะช็อคได้ง่ายขึ้น

Ambiguous genitalia โดยทารกที่เป็นโรคจะได้รับฮอร์โมนแอนโดรเจนขนาดสูงตั้งแต่อายุครรภ์ 7สัปดาห์ ทำให้ในเด็กหญิงมีลักษณะอวัยวะเพศกำกวม คือ มีคลิตอริสขนาดใหญ่ บริเวณ labria majara เชื่อมกันและมีรอยพับย่น ช่องเปิดของอวัยวะเพศและทางเดินปัสสาวะเชื่อมรวมกัน แต่พบว่าอวัยวะเพศภายในปกติดี

Postnatal Virilization การที่ได้รับฮอร์โมนเพศขนาดสูงเป็นเวลานาน จะกระตุ้นการเติบโตของร่างกายอย่างรวดเร็ว มีอายุกระดูกที่มากกว่าอายุจริง epiphyseal plate ปิดกอ่นเวลาสมควร มีขนที่อวัยวะเพศและขนรักแร้ขึ้นเร็วกว่าปกติ คลิตอริสมีขนาดโตขึ้น นอกจากนี้ยังไปกระตุ้น HPG axis เกิด precoccoius puberty ได้

ภาวะเจริญพันธุ์ในกลุ่ม classical CAH จะต่ำกว่าผู้หญิงปกติ ประมาณ 60% และในกลุ่ม simple virilization จะประมาณ 80% เนื่องมาจากการไม่ตกไข่เรื้อรังที่สัมพันธ์กับฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สูง, ความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอกและปัญหาด้านจิตใจ โดยอัตราการเจริญพันธุ์สัมพันธ์โดยตรงกับความรุนแรงของโรค

ในเพศหญิงที่เป็น classical 21-hydroxylase deficiency ทั้งในกลุ่ม salt-wasting และ simple virilization จะแสดงอาการให้เห็นตั้งแต่แรกเกิด คือ มีอวัยวะเพศภายนอกกำกวม (adrenogenital syndrome) ในเพศชายที่เป็น salt-wasting จะมีอาการในทารกด้วย adrenal insufficiency (เจริญเติบโตช้า ขาดน้ำ hyponatremia hyperkalemia) และในกลุ่ม Simple virilization จะเริ่มมีอาการในวัยเด็กด้วย early virilization

ในเพศหญิงที่เป็น non-classical form หรือ late-onset จะมีอวัยวะเพศภายนอกที่ปกติ แต่จะมาแสดงอาการให้เห็นในภายหลัง คือ ในช่วงเด็กตอนปลายด้วยเรื่องพัฒนาการวัยสาวเร็วกว่าปกติ หรือในช่วงวัยสาว ด้วย

• อาการที่สัมพันธ์กับการตกไข่ที่ผิดปกติ และมีลักษณะคล้าย PCOS (39%)
• อาการขนดกอย่างเดียว โดยไม่มีภาวะประจำเดือนผิดปกติ (39%)
• ไม่มีอาการผิดปกติ แต่มีระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงกว่าปกติ (22%)

การวินิจฉัย

CAH จาก 21-Hydroxylase deficiencyสามารถวินิจฉัยได้จากการที่มีค่า 17-OHP ที่สูงมากกว่าระดับปกติ ตามกลไกของการเกิดโรคดังที่กล่าวมา ในรายที่มีลักษณะการขาดเอนไซม์ที่รุนแรงก็จะมีค่า 17-OHP ที่สูงมากขึ้นตามไปด้วย นอกจากนี้จะมีค่าฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและ androstenedioneสูงตามไปด้วย ในการแยกกับ CAH ที่เกิดจาการขาดเอนไซม์ตัวอื่น อาจพิจารณาดูค่า precusor อื่นเพื่อช่วยแยก

Gold standard ในการวินิจฉัย CAH คือการทำ Corticotropin (cosyntropin) Stimulation Testแล้ววัดระดับ 17-OHP ก่อนและหลังได้ corticotropin 1 ชั่วโมง จะสามารถช่วยวินิจฉัยในรายที่ก้ำกึ่งได้ โดย salt-wasting form จะมีค่าสูงได้ถึง 3000 nmol per literกรณี simple virilizing formจะมีค่าอยู่ในช่วง 300 to 1000 nmol per liter

ในกลุ่ม late-onset nonclassical พบว่า serum 17-OHP จะสูงขึ้นเพียงเล็กน้อย ถ้าค่า morning level <6 nmol per literในช่วง Follicular phase สามารถแยกโรคนี้ออกไปได้ แต่ถ้า>300 nmol per literสามารถวินิจฉัยภาวะนี้ได้ ในคนที่มีค่าก้ำกึ่งต้องทำการตรวจ Corticotorpin stimulation test เพิ่มเติม โดยผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีค่า 17-OHP ที่มากกว่า 50 ถึง 300 nmol per liter

การรักษา

Medical treatment

เป้าหมายในการรักษา เพื่อที่จะลดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกิน ช่วยป้องกันการเกิดภาวะ adrenal crisis และ virilizationรวมถึงมีพัฒนาการการเติบโตที่ปกติ

การรักษาจะใช้ Glucocorticoid ในขนาดที่เพียงพอที่จะกดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนของต่อมหมวกไต และเพื่อยับยั้งการหลั่งของ CRH และ ACTH ที่มากเกินไป โดยต้องการใช้ glucocorticoid ในปริมาณที่น้อยที่สุด ที่จะกดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน และทำให้ผู้ป่วยสามารถเติบโตเป็นปกติ และมีน้ำหนักเป็นไปตามเกณฑ์

Glucocorticoid ที่เป็นตัวเลือกที่ดีในการรักษา คือ Hydrocortisone โดยเฉพาะในเด็ก ส่วนผู้ใหญ่หรือวัยรุ่นอาจพิจารณาใช้เป็น Dexamethasone หรือ Prednisolone ได้ แต่ยาทุกตัวต้องให้อย่างระมัดระวังการเกิดผลข้างเคียง คือ Cushing’s syndrome

ในรายที่มีปัญหาเรื่อง Salt-wasting การให้ mineralocoticoid เพื่อทดแทนการทำงานของฮอร์โมนอัลโดสเตอโรน นิยมให้เป็น Fludrocortisone และอาจมีการเสริมเกลือโซเดียมด้วย

ในช่วงที่มีภาวะ Stress ต้องทำการเพิ่มขนาดยาเป็น 2-3-เท่าของขนาดปกติและพิจารณาให้ Mineralocorticoid ร่วมด้วย เพื่อทำให้ระดับโซเดียมและโพแทสเซียมปกติผลของการรักษาจะติดตามดูจากระดับ 17-OHP และ Androstenedione รวมถึงเฝ้าระวัง ความแข็งแรงของมวลกระดูก

ผู้ป่วยที่เป็น Non-classic CAH ควรหลีกเลี่ยงการใช้กลูโคคอร์ติคอยในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการเพราะ ผลข้างเคียงค่อนข้างสูง แต่ะจะแนะนำในกลุ่มที่มีอาการมาก เช่น เด็กที่มีอาการของ NCCAH ในอายุน้อย (มีการเจริญของขน, bone age ที่สูง) หรือ วัยรุ่นที่มี virilization ค่อนข้างมาก ซึ่งการรักษาจะช่วยลดอาการ hyperandrogenism ได้ ร่วมกับการใช้ oral contraceptive เพื่อรักษาเรื่อง virilization และประจำเดือนที่ผิดปกติ จะพิจารณาหยุดยาได้หากมีอาการที่ดีขึ้น

ในช่วงที่ต้องการตั้งครรภ์ การชักนำการตกไข่อาจมีความจำเป็น

Prenatal diagnosis and treatment

ในมารดาตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงที่ลูกจะเป็น classic CAHจะพิจารณาให้ Dexamethasone แก่มารดาตั้งแต่ตั้งครรภ์ เพื่อหวังที่จะให้ออกฤทธิ์กด HPA axis ของทารกในครรภ์ ลดการเกิดอวัยวะเพศกำกวม เนื่องจากทารกจะมีการสร้างอวัยวะเพศที่ผิดปกติได้ตั้งแต่ 8 สัปดาห์ หากได้รับฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกิน เพราะฉะนั้นควรเริ่มให้ dexamethasone ตั้งแต่ทราบว่าตั้งครรภ์ แต่ทางที่ดีควรมีการตรวจเพศก่อน เพื่อให้ในรายที่ทารกเป็นเพศหญิง โดยพบว่าในทารกเพศหญิงที่เป็น classic CAH หากได้รับยาตลอดการตั้งครรภ์ โอกาสที่เกิดมามีอวัยวะเพศกำกวมหรือผิดปกติเล็กน้อยสูงถึง 85%

แต่Prenantal treatment ยังเป็นข้อโต้แย้ง เนื่องจากโอกาสที่ทารกจะเป็นโรคมีเพียง 1 ใน 8 ในคู่ที่สามีภรรยาเป็นพาหะทำให้มีถึง 7 ใน 8 รายที่ได้รับยาโดยไม่จำเป็น นอกจากนี้การได้รับ dexamethasone ขณะตั้งครรภ์มีโอกาสเกิด Cushing’s syndrome, น้ำหนักขึ้นมากและความดันโลหิตสูงในมารดาได้

Surgical treatment

การผ่าตัดรักษาเพื่อแก้ไขลักษณะอวัยวะเพศกำกวมจะทำในส่วนของ Reconstructive surgery (Clitoplasty, labrioplasty, vaginoplasty)โดยนิยมทำในช่วงที่ผู้ป่วยอายุ 2-6 เดือน เนื่องมาจากช่วงเวลานี้ เนื้อเยื่อมีความยืดหยุ่นได้สูงสุด การผ่าตัดประสบความสำเร็จมากขึ้น อีกทั้งลดการเกิดปัญหาด้านจิตใจของผู้ป่วยด้วย

หากการผ่าตัดไม่ได้ทำในช่วงทารก จะพิจารณาผ่าตัดในช่วงวัยรุ่น กรณีการผ่าตัดแก้ไข ในช่วงอายุที่มากขึ้นมีข้อดี คือ ลดความเสี่ยงที่จะเกิดการตีบตันของช่องคลอด และลดการต้องใช้อุปกรณ์ถ่างขยายช่องคลอดในภายหลัง

โดยการเทคนิคการผ่าตัดจะป็นอย่างไรนั้น ขึ้นกับความรุนแรงของอวัยวะเพศที่กำกวม และระดับของทางเดินปัสสาวะและช่องคลอดที่มาร่วมกัน ก่อนและหลังการผ่าตัดจะต้องให้ Stress-dose steroid เสมอและทำการเตรียมลำไส้ ผู้ป่วยควรทำ Pelvic Ultrasonography และ Genitography ก่อนผ่าตัด เพื่อประเมินกระเพาะปัสสาวะ ช่องคลอด และ Urogenital sinus (USG) โดยเฉพาะบริเวณที่ช่องคลอดและ USG มาชนกัน เพื่อวางแผนชนิดการผ่าตัด พิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อก่อนการผ่าตัด

การผ่าตัด นิยมจัดผู้ป่วยในท่า Frog-legged จะเริ่มด้วยการทำ cystovaginoscopy ก่อนเสมอ เพื่อดูเรื่อง anatomyอีกครั้ง และประเมินตำแหน่งของบริเวณที่ช่องคลอดและ USG มาชนกัน เทียบกับ introitus และ bladder neck ข้อดีของการทำ Vaginoplasty พร้อมกับ Labioclitoroplasty คือ สามารถใช้ผิวหนังไปสร้าง labia minora และ vaginoplasty ได้ แต่อาจจำเป็นต้องแก้ไขในบางรายเมื่อเข้าสู่วัยสาว

Clitoroplasty คลิตอริสจะมีเส้นเลือดและเส้นประสาทไปเลี้ยงทางด้าน dorsal เพราะฉะนั้นการผ่าตัดต้องระวังในส่วนนี้ในปัจจุบันไม่นิยมทำ clitoral resection เพราะ จะมีอาการปวดมากขณะมี erection โดยหลักการ คือ การเลาะแยก erectile tissue ออกจาก urogenital sinus ก่อน แล้วทำการตัด erectile tissue ทิ้งให้มีส่วน proximal เหลือเล็กน้อย และเก็บ tunica albugina ทางด้าน dorsal เนื่องจากมีเส้นเลือดและเส้นประสาทมาเลี้ยง จากนั้นจึงเย็บส่วนที่ยาวเกินไว้ใต้ pubic bone ส่วนของ glan penis จะนำมาเย็บติด proximal erectile tissue ไว้ เพื่อให้สามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ปกติ นำผิวหนังรอบๆมาเย็บเป็น clitoral hood ด้าน dorasl ส่วนด้าน ventral จะรอเย็บหลังทำ vaginoplasty

Labioplasty จะทำการตัดแยก prepubial skin ทั้งสองข้างออกเป็น Y shape แล้วดึงมาทางด้าน posterior ข้างต่อ introitus (Y-V advancement) เพื่อทำเป็น Labia majora และเย็บ phallic skin เป็น labia minora

Vaginoplasty ที่ทำในการรักษา CAH จะมี 2 เทคนิคขึ้นกับว่า บริเวณที่มาร่วมกันของ vagina และ urogenital อยู่ระดับไหน โดยแบ่งเป็นposterior skin flapและ pull-throughซึ่งอาจใช้ การผ่าตัด Urogenital mobilization ร่วมด้วย

1. Vaginoplasty for low confluence UGS (Flap)

Flap vaginoplasty จะใช้ในกรณีที่มีบริเวณที่มาร่วมกันของ vagina และ urogenital ต่ำหรือปานกลาง เป็นการเลาะเปิดพี้นที่ด้านหลังของ vagina ให้เป็น free space แล้วดึงตัว vagina ให้ลงมาชิด perineum พร้อมกับถ่างขยาย จากนั้นก็เย็บยึดไว้ตรง perineum

2. Vaginoplasty for moderate or high confluence UGS (Pull-through)

เริ่มจากเลาะ free space หลังต่อ UGS แล้วเปิด tract บริเวณ midline เย็บแยก urethra ก่อน จากนั้นจึงดึงบริเวณ vagina ลงมาใกล้ perineum แล้วทำการเย็บติดกับ skin flap

เอกสารอ้างอิง

1.  Leslie JA, Cain MP, Rink RC. Feminizing genital reconstruction in congenital adrenal hyperplasia. Indian journal of urology: IJU: journal of the Urological Society of India. 2009;25(1):17.
2. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. New England Journal of Medicine. 2003;349(8):776-88.
3. Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. The Lancet. 2005;365(9477):2125-36.
4. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(9):4133-60.
5. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: Elsevier; 2011.
6. Marc A. Fritz LS. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8 ed. Philadepphia, USA: Lippincott; 2011. 348-59 p.
7.  Berek JS. Berek&Novak’s Gynecology. 15 ed. Rebar RW, editor. Philadelphia, USA: Lippincott; 2012. 1023-6 p.
8. Surgical Management of Congenital Adrenal Hyperplasia [Internet]. Dix D. Poppas. Available from: https://www.cornellurology.com/clinical-conditions/pediatric-urology/genitoplasty-surgery/.

Intrauterine devices: ห่วงอนามัย

น.พ. ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อ. พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

ห่วงอนามัย (intrauterine device) เป็นการคุมกำเนิดที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพดีวิธีหนึ่ง เป็นหนึ่งในสามวิธีของการคุมกำเนิดที่ใช้ความร่วมมือจากผู้ใช้น้อยที่สุด ได้แก่ ยาฝังคุมกำเนิด การผ่าตัดทำหมัน และการใช้ห่วงอนามัย ซึ่งในปัจจุบันมีรูปลักษณ์และวัสดุภัณฑ์ที่ใช้ทำห่วงอนามัยหลากหลาย เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด ซึ่งข้อดีของห่วงอนามัย ได้แก่ มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดสูง สามารถคุมกำเนิดได้นานหลายปี และเมื่อหยุดใช้ความสามารถในการกลับมีบุตรนั้นสามารถกลับคืนมาได้รวดเร็ว(1)

ความนิยมของการใช้ห่วงอนามัยคิดเป็นร้อยละ 23 ของประชาการหญิงทั่วโลก โดยในประเทศสหรัฐอเมริกามีแนวโน้มของความนิยมการใช้ห่วงอนามัยมากขึ้น สังเกตได้จาก ในปี ค.ศ. 2002 มีผู้ใช้ร้อยละ 2 ของประชากรหญิงที่คุมกำเนิด ซึ่งเพิ่มสูงขึ้นเป็นร้อยละ 7.7 ในปี ค.ศ.2009 แต่ในทวีปเอเชีย มีผู้ใช้ถึงร้อยละ 27 และทวีปยุโรปร้อยละ 17 สาเหตุที่ทำให้การใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดนั้นไม่เป็นที่นิยมมากนัก เนื่องจากในอดีตมีการเผยแพร่ว่าการใช้ห่วงอนามัย เพิ่มความเสี่ยงให้เกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูก การติดเชื้อในโพรงมดลูก และภาวะมีบุตรยาก และจากข้อมูลปี ค.ศ. 2008 พบว่ามีผู้ใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดราว 150ล้านคนทั่วโลก โดยที่ 100ล้านคนเป็นผู้ใช้จากประเทศจีน(2)

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมกำเนิด

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมเนิดนั้น คาดว่าเกิดจากกลไกการอักเสบจากวัสดุแปลกปลอม กล่าวคือ การทำงานของห่วงอนามัยนั้นไม่ใช่การป้องกันการฝังตัวของตัวอ่อนเท่านั้น หากแต่เกิดจากการที่มีวัสดุแปลกปลอมในโพรงมดลูก ทำให้เกิดการกระตุ้นกระบวนการอักเสบภายในร่างกาย ซึ่งกระบวนการนี้เองเป็นพิษต่อตัวอสุจิไข่ และขัดขวางการฝังตัวของตัวอ่อน นอกจากนั้นยังมีกลไกอื่นๆ เช่น ในห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUD)มีการปล่อยอนุมูลทองแดงอิสระ และเกลือของทองแดง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดกระบวนการอักเสบต่อเซลล์ภายในโพรงมดลูก (cytotoxic inflammatory reaction) โดยกระตุ้นการสร้างสาร prostaglandin ซึ่งเป็นพิษต่อตัวอสุจิ และไข่ นอกจากนั้นยังขัดขวางการเคลื่อนตัวของอสุจิ ปฏิกิริยา acrosomal reaction และในกรณีที่เป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUD) จะเพิ่มกลไกการหนาตัวของมูกบริเวณปากมดลูกเพื่อป้องกันการเคลื่อนตัวของอสุจิ และยังทำให้ผนังเยื่อบุโพรงมดลูกบางตัวลงไม่พร้อมสำหรับการฝังตัวอ่อน และยังเพิ่มการแสดง glycoderlin A ที่ต่อมบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งยับยั้งการจับตัวของอสุจิที่ผนังของไข่อีกด้วย นอกจากนั้นฮอร์โมนโปรเจสตรินเองยังส่งผลต่อการยับยั้งการตกไข่ ประมาณร้อยละ 25(1)

ชนิดของห่วงอนามัย แบ่งได้ 4ประเภทใหญ่ (1) ดังนี้

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs)
2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสตริน (progestin-releasing IUDs)
3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs)
4. ห่วงอนามัยชนิดไม่โครง (frameless IUD)

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs) ซึ่งชนิดที่มีจำหน่ายในท้องตลาดคือรุ่น TCu380A (Paragard®) ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปตัว T ซึ่งมีขดลวดทองแดงขนาดเล็กพันบริเวณแกนตั้งและแกนนอนทั้งสองข้างของห่วงอนามัย คิดเป็นพื้นที่ผิว 380 ตารางเมตร และบริเวณปลายแกนตั้งมีปุ่มกลมขนาด 3มิลลิเมตร เพื่อป้องกันห่วงอนามัยหลุดออกจากปากมดลูก และมีไหมสีขาวชนิด monofilament ผูกต่อยาวมาจากปลายปุ่มกลมนั้น นอกจากนั้นห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบด้วยสารแบเรียมซัลเฟต ซึ่งสามารถตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์นอกจากนี้ยังมีรุ่น MultiloadCu375 ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปก้างปลา มีขดลวดทองแดงพันในแกนตั้ง คิดเป็นพื้นที่ผิว 375ตารางเมตร

Picture from : http://www.safeandeffective.org/pages/copper-t-iud

จากการศึกษาพบว่าระดับสารทองแดงในเลือดมีค่าสูงกว่าปกติเล็กน้อยในผู้ใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้ แต่ค่าสารทองแดงที่สูงดังกล่าวไม่ส่งผลให้เกิดอาการผิดปกติทางคลินิก (3)

ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงมีประสิทธิภาพได้นาน 5-10ปี (รุ่น MultiloadCu375 อายุการใช้งาน 5ปี, และรุ่น TCu380 อายุการใช้งาน 10ปี)

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ หากผู้ใช้มีการตรวจสอบว่าสายของห่วงอนามัยยังอยู่ภายในช่องคลอดดีนั้น พบว่าโอกาสการตั้งครรภ์ภายในหนึ่งปีแรกของการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ เท่ากับร้อยละ 0.6 หลังจากนั้นโอกาสการตั้งครรภ์ภายหลังปีที่ 7 ของการใช้ เท่ากับร้อยละ 1.4-1.6และภายหลังการใช้ปีที่ 8และ 12เท่ากับร้อยละ 2.2และประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดจะลดลงหากปริมาณพื้นที่ผิวของสารทองแดงน้อยกว่า 380 ตารางเมตร(1, 4)

2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUDs) ซึ่งปัจจุบันใช้สารโปรเจสติน ชนิด levonorgestrelซึ่งมี 2ขนาด คือ

Picture from: https://www.arhp.org/Publications-and-Resources/Patient-Resources/Fact-Sheets/AAHormonalIUD

a. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg 20) (Mirena®) ประกอบด้วยสาร Levonorgestrel52มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrelในอัตรา 20ไมโครกรัมต่อวัน หลังจากใช้งานไปประมาณ 5 ปี ระดับสาร Levonorgestrelที่หลั่งออกมาจะลดปริมาณลงเหลือ 10-14 ไมโครกรัมต่อวัน และห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์ผสมอยู่

คุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดนี้พบว่าที่บริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกมีความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelสูงกว่าการใช้ยาฝังคุมกำเนิดที่หลั่งสาร Levonorgestrelถึง 1000 เท่า และภายหลังการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelในกระแสเลือดจะสูงขึ้นที่ระดับ 100-200 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ในช่วงสัปดาห์แรก และหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลง (5, 6)ซึ่งแตกต่างจากการใช้ยาฝังคุมกำเนิดและยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดรับประทาน ซึ่งระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelจะสูงขึ้นไปที่ 350และ 1500-2000 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ตามลำดับ ซึ่งอาจส่งผลข้างเคียงต่อผู้ใช้บางราย

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ โอกาสการตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.1-0.2และภายหลังการใช้ที่ 5 ปี เท่ากับร้อยละ 0.5-1.1ซึ่งหวงอนามัยชนิด LNg20 มีอายุการใช้งานที่ 5ปี แต่ไม่เกิน 7ปี(1, 4)

b. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg14) (Skyla®) ประกอบด้วยสารLevonorgestrel13.5มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrel ในอัตรา 14ไมโครกัรมต่อวันหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลงไปที่ 5 ไมโครกรัมต่อวันภายใน 3ปี ซึ่งข้อได้เปรียบของห่วงอนามัยชนิดนี้คือเรื่องขนาดที่เล็กกว่าชนิด LNg 20 โดยขนาดของเครื่องมือที่ใช้ใส่ห่วงอนามัยเส้นผ่าศุนย์กลางต่างกันคือ 3.8มิลลิเมตรกับ 4.75มิลลิเมตร ซึ่งเหมาะสมสำหรับผู้ใช้ที่มีขนาดของโพรงมดลูกค่อนข้างเล้ก หรือปากมดลูกตีบ นอกจากนี้ที่ตัวห่วงอนามัยมีวงแหวนเงินฝังอยู่สามารถตรวจพบได้ทั้งจากการอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิด LNg 14 คือโอกาสตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.41 และภายใน 3 ปีเท่ากับร้อยละ 0.9 โดยอายุการใช้งานอยู่ที่ 3 ปี (1)และสามารถพบเลือดออกกระปริบกระปรอยได้ในระยะ 6 เดือนแรกหลังใส่ห่วงอนามัย ทั้งนี้มีการศึกษารายงานเบื้องต้นว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 และ LNg20 นั้นสามารถลดปริมาณประจำเดือน และลดการเกิดเลือดออกกระปริบกระปรอยได้เมื่อใช้ต่อไป แต่มีรายงานว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 มีโอกาสทำให้เกิดภาวะขาดประจำเดือนได้น้อยกว่าชนิด LNg20 คิดเป็นร้อยละ 13และ 24 ตามลำดับ(1)

3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs) ซึ่งผลิตจากพลาสติก หรือแสตนเลส มีการฉาบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารถตรวจพบห่วงอนามัยได้จากการเอ็กซเรย์ และโดยทั่วไปมักมีสายของห่วงอนามัยประกอบอยู่ด้วย แต่ก็มีห่วงอนามัยบางรุ่นที่ไม่มีสายของห่วงอนามัยซึ่งมักเป็นที่นิยมในประเทศจีน ซึ่งข้อดีของการใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้คือไม่จำเป็นต้องเปลี่ยนห่วงอนามัย(1)

Picture from : http://www.teara.govt.nz/en/object/26988/iuds

4. ห่วงอนามัยชนิดไม่มีโครง (frameless IUD) (Gynefix® or Fibroplant®) เป็นห่วงอนามัยที่ไม่มีโครงพลาสติกตรงกลางที่สำหรับใช้ขดลวดทองแดงพัน ซึ่งมีจำหน่ายทั่วโลก ยกเว้นประเทศสหรัฐอเมริกา เช่น Gynefixทำจากแท่งทองแดงทรงกระบอกร้อยอยู่ในเส้นไหม polypropylene หรือ Fibroplantหลอดหลั่งสาร Levonorgestrel 14-20 ไมโครกรัมต่อวัน ซึ่งในอดีตก่อนปี ค.ศ.1996 พบว่าโอกาสการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิดนี้สูงมาก ซึ่งภายหลังได้ปรับปรุงให้ห่วงอนามัยชนิดนี้มีตะขอเกี่ยวยึดไว้กับชั้นกล่ามเนื้อมดลูกได้ ข้อดีของห่วงอนามัยชนิดนี้คือมีขนาดเล็ก มีประสิทธิภาพเทียบเท่า และผู้ใช้สามารถทนต่อผลข้างเคียงได้ดีกว่า แต่ข้อเสียคือแพทย์ผู้ใส่ห่วงอนามัยให้นั้นจำเป็นต้องมีทักษะและได้รับการฝึกฝนเทคนิควิธีการใส่มาพอสมควร (1)

Picture from: http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=3645905_ijwh-5-215Fig6&req=4

การเลือกใช้ห่วงอนามัย

คุณสมบัติของผู้ที่จะใช้ห่วงอนามัย(1, 4)

1. มีความต้องการจะคุมกำเนิดด้วยวิธีที่มีประสิทธิภาพสูง
2. ผู้ใช้จำเป็นต้องมีความเสี่ยงต่ำในการติดต่อโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
3. มีความต้องการจะคุมกำเนิดระยะยาวอย่างน้อย 1ปีขึ้นไป
4. มีความต้องการที่จะสามารถกลับมาตั้งครรภ์ได้หากหยุดใช้ห่วงอนามัย
5. มีความจำเป็นที่จะต้องหลีกเลี่ยงวิธีการคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน
6. มีความจำเป็นอื่นๆ ที่ต้องใช้ห่วงอนามัยในการบำบัดรักษา โดยมิได้หวังผลเพื่อการคุมกำเนิด
7. มีความจำเป็นเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงเพื่อการคุมกำเนิดแบบฉุกเฉิน

ข้อห้ามในการเลือกใช้ห่วงอนามัย (1)

1. โพรงมดลูกผิดรูปอย่างรุนแรง (Severe uterine distortion) ซึ่งมักเกิดจากความผิดปกติด้านโครงสร้างของโพรงมดลูก เช่น Bicornuate uterus, ปากมดลูกตีบ (cervical stenosis), ก้อนเนื้อของกล้ามเนื้อมดลูกที่ทำให้โพรงมดลูกผิดรูป ซึ่งปัจจัยเหล่านี้เพิ่มความยากในการใส่ห่วงอนามัย และเพิ่มโอกาสห่วงอนามัยหลุดได้ง่าย ซึ่งทางบริษัทผู้ผลิตแนะนำขนาดความลึกของโพรงมดลูกที่เหมาะสมคือ 6-9 เซนติเมตร
2.  มีการติดเชื้อในอวัยวะในอุ้งเชิงกรานอยู่ (Active pelvic infection) เช่น ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (pelvic inflammatory disease), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ (endometritis), ปากมดลูกอักเสบเป็นหนอง (mucopurulent cervicitis), หรือวัณโรคในอุ้งเชิงกราน (pelvic tuberculosis) หากมีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานดังกล่าวควรรักษาให้หายสนิทอย่างน้อย 3เดือน จึงพิจารณาให้ใส่ห่วงอนามัย ซึ่งแนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelมากกว่าชนิดหุ้มทองแดง
3.  ทราบหรือสงสัยว่าตั้งครรภ์ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยเพิ่มโอกาสแท้ง และแท้งติดเชื้อ
4. Wilson’s disease หรือมีภาวะแพ้ทองแดง ในกรณีเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง
5. เลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด เนื่องจากภายหลังการใส่ห่วงอนามัยอาจมีเลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอดได้ ดังนั้นในรายที่มีปัญหาเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด ควรได้รับการตรวจวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาให้แน่ชัดก่อน
6. อื่นๆ เช่น โรคมะเร็งเต้านมที่ยังได้รับการบำบัดรักษาอยู่ ไม่แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelแม้ว่าในปัจจุบันยังไม่มีรายงานการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelก็ตาม แต่อย่างไรก็ตามระดับสาร Levonorgestrelในกระแสเลือด ของที่ผู้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นต่ำกว่าวิธีการคุมกำเนิดด้วยฮอร์โมนอื่นๆ มาก จึงอาจนำมาใช้ในกรณีที่จำเป็นได้หรือมีประวัติปวดท้องประจำเดือน หรือประจำเดือนมามากมาก่อน ไม่ควรเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง

ปัจจัยในการพิจารณาเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงหรือชนิดหลั่งสาร levonorgestrel

1. ประวัติของรอบเดือน ความสม่ำเสมอ ปริมาณประจำเดือน และอาการปวดท้องประจำเดือน
2. โรคประจำตัว
3. ความต้องการของผู้ใช้ในเรื่องต้องการลดปริมาณประจำเดือน หรือบรรเทาอาการปวดท้องประจำเดือน
4. ความรับรู้หรือความรู้สึกของผู้ใช้ห่วงอนามัย หากหลังการใส่ห่วงอนามัยแล้วมีภาวะขาดประจำเดือน หรือเลือดออกกระปริบกระปรอย

ปัญหาและผลข้างเคียงจากการใช้ห่วงอนามัย(7)

1. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย (Expulsion)

1. โอกาสในการเลื่อนหลุดสูงสุดในช่วงปีแรกหลังการใส่ และโอกาสลดลงหลังจากนั้น โดยโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิด TCU380 เท่ากับร้อยละ 3 – 10 ชนิด LNg20 เท่ากับร้อยละ 3 – 6 และชนิด LNG14 เท่ากับร้อยละ 3.2 (4, 7)
2. ปัจจัยเสี่ยงที่เพิ่มโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย คือ มีประวัติเคยมีห่วงอนามัยเลื่อนหลุดมาก่อน ประจำเดือนมามาก ปวดท้องประจำเดือนรุนแรง หรือใส่ห่วงอนามัยทันทีภายหลังการแท้งในไตรมาสที่สอง หรือภายหลังการคลอด
3. ผู้ป่วยมักมีอาการ ปวดบีบท้องน้อย (cramping) ตกขาวผิดปกติ มีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน หรือภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ มีอาการเจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) ทั้งฝ่ายชายและฝ่ายหญิง ผู้ใช้คลำได้สายของห่วงอนามัยยาวขึ้นหรือคลำไม่ได้
4. การรักษาให้ตรวจภายในดูว่ามีสายหรือห่วงอนามัยอยู่บริเวณปากมดลูกหรือในช่องคลอด หรือไม่ หากมีให้นำออกและงดนำกลับมาใช้ซ้ำ หากไม่พบแนะนำให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ หรือเอ็กซเรย์อุ้งเชิงกราน เพื่อค้นหาและยืนยันว่ามีหรือไม่มีห่วงอนามัยอยู่ภายในโพรงมดลูก

2. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยซ้ำซ้อน (recurrent expulsion)

1. หากพบว่าผู้ใช้ห่วงอนามัยมีปัญหาเรื่องการหลุดซ้ำซ้อน ควรสืบหาสาหตุว่าเกิดจากเทคนิคการใส่ หรือความผิดปกติที่โพรงมดลูก เช่น severe flexion โพรงมดลูกรูปร่างผิดปกติ หรือปากมดลูกด้านในเปิดกว้างออก (patulous internal os) (8)
2. หากผู้ใช้ต้องการใส่ห่วงอนามัยซ้ำ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัย ร่วมกับอัลตราซาวน์นำ ว่าใส่ห่วงอนามัยในตำแหน่งของยอดของโพรงมดลูก (uterine fundus)ได้เหมาะสม

3. ตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่เหมาะสม (malposition)

1. ตำแหน่งของห่วงอนามัยที่เหมาะสมคือ บริเวณยอดโพรงมดลูก (uterine fundus) ซึ่งพบว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยที่ไม่เหมาะสม (malposition) พบได้ประมาณร้อยละ 10ของผู้ใช้ ซึ่งไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออกทุกครั้งไป
2. ผู้ป่วยมักมีอาการปวดบีบท้องน้อย ซึ่งไม่เคยมีอาการมาก่อน ประจำเดือนมามากผิดปกติ เลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน
3. การรักษาขึ้นกับอาการและตำแหน่งของห่วงอนามัย หากผู้ป่วยมีอาการผิดปกติดังกล่าวแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการ แนะนำให้ตรวจด้วยอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์เพื่อดูตำแหน่งของห่วงอนามัย หากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งส่วนล่างของโพรงมดลูก (lower uterine segment) หรือใกล้กับตำแหน่งยอดของโพรงมดลูก ไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออก และโอกาสการเกิดห่วงเลื่อนหลุดนั้นน้อย แต่หากห่วงอนามัยนั้นอยู่ต่ำกว่าตำแหน่งของ internal osแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก(7)

4. ไม่พบสายของห่วงอนามัย(strings not visible) (4, 7)

1. เหตุการณ์ที่น่าจะเกิดขึ้นเมื่อตรวจภายใน แล้วไม่พบสายของห่วงอนามัย เรียงลำดับจากมากไปน้อยดังนี้
   1. ห่วงอนามัยยังอยู่ในโพรงมดลูก แต่สายของห่วงอนามัยบิดม้วนเข้าไปอยู่ภายในปากมดลูก หรือสายของห่วงอนามัยขาดหายไป
   2. ห่วงอนามัยหลุด
   3. ห่วงอนามัยหลุดทะลุเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หรือภายในช่องท้อง
2. การรักษา หากพบเหตุการณ์เช่นนี้ แนะนำให้ทดสอบการตั้งครรภ์ก่อน
   1. หากไม่ตั้งครรภ์ แนะนำให้ใช้ cytobrushใส่เข้าไปในปากมดลูก เพื่อตรวจสอบว่ามีสายของห่วงอยามัยขดอยู่ภายในปากมดลูกหรือไม่
   2. หากไม่พบสายของห่วงอนามัยในปากมดลูก แนะนำให้ทำอัลตราซาวน์ เพื่อยืนยันว่ามีห่วงอนามัยในโพรงมดลูกหรือไม่
   3. แต่หากไม่พบจากการอัลตราซาวน์ แนะนำให้เอ็กซเรย์ช่องท้องและอุ้งเชิงกราน ท่า Anteroposterior (AP) และท่า lateral upright หากไม่พบว่าห่วงอนามัยอยู่ภายนอกโพรงมดลูก แสดงว่าห่วงอนามัยหลุดไปแล้ว และสามารถใส่ห่วงอนามัยอันใหม่ได้ทันที หากผู้ใช้ต้องการ

5. ห่วงอนามัยแตกหัก (broken IUD) ยังไม่มีข้อมูลแน่ชัด หากไม่ได้นำชิ้นส่วนของห่วงอนามัยที่แตกหักออก แต่มีโอกาสเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อ ภาวะมีบุตรยาก ปวดท้องน้อยเรื้อรัง ตกขาวผิดปกติ และหากไม่ทราบตำแหน่งที่แน่ชัดของห่วงอนามัยที่แตกหัก ให้ทำอัลตราซาวน์ เอ็กซเรย์ หรือ ส่องกล้องภายในโพรงมดลูก (Hysteroscope) เพื่อทราบตำแหน่งของชิ้นส่วนห่วงอนามัยที่แตกหัก และสามารถใช้เครื่องดูดสูญญากาศ (manual vacuum extraction), alligator หรือ Bozeman uterine packing forceps, hysteroscopeหรือ curettage ก็ได้ (7)

6. มดลูกทะลุ (Perforation) (4, 7)

1. โอกาสเกิดเหตุการณ์นี้ ระหว่างการใส่ห่วงอนามัย อยู่ที่ 1 : 1000 ราย
2. ซึ่งปัจจัยเสี่ยงมาจากเทคนิคการใส่, retroverted uterus, อยู่ในช่วงให้นมบุตร หรือมีจุดเปราะบางที่ผนังกล้ามเนื้อมดลูก
3. มักไม่มีอาการทันทีหลังใส่ห่วงอนามัยเสร็จสิ้น ผู้ป่วยมักกลับมาพบแพทย์ด้วยเรื่องปวดท้อง เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด สายของห่วงอนามัยสั้นลง
4. การวินิจฉัยด้วยอัลตราซาวน์ หรือการเอ็กซเรย์ พบห่วงอนามัยอยู่นอกโพรงมดลูก
5. ให้รักษาด้วยยาปฏิชีวนะเช่นเดียวกับภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ และแนะนำให้นำห่วงอนามัยที่อยู่นอกโพรงมดลูกออก เนื่องจากมีโอกาสเกิดพังพืดในช่องท้อง บาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงเช่นไส้ตรง กระเพาะปัสสาวะ และหลอดเลือด เป็นต้น โดยวิธีที่แนะนำคือ หากห่วงอนามัยอยู่ในช่องท้องแล้วให้ นำออกด้วยวิธี laparoscope แต่หากยังฝังติดกับชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ให้นำออกผ่านทาง Hysteroscope

ตารางที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบคุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดต่างๆ

* TCu380 = Copper IUD 380 mm2 , LNg 20 = Levonorgestrel releasing IUD 20 mcg/day, LNg 14= Levonorgestrel releasing IUD 14 mcg/day

** Sexually transmitted diseases protection

***Price in MaharajNakorn Chiang Mai Hospital2015

****Conditions for back up contraception as described in part of postprocedure counselling

7. คู่นอนรู้สึกถึงสายของห่วงอนามัยขณะมีเพศสัมพันธ์ โดยปกติแนะนำให้ตัดสายของห่วงอนามัยยาว 3 – 4 เซนติเมตร ซึ่งหากตั้นสั้นเกินไปคู่นอนมักมีอาการเจ็บหรือระคายเคืองระหว่างมีเพศสัมพันธ์ วิธีการแก้ไขให้ตัดสายของห่วงอนามัยชิดติดกับปากมดลูก

8. อาการปวดท้องน้อยที่เกิดขึ้นใหม่ คือการใส่ห่วงอนามัยได้ระยะหนึ่ง ไม่เคยมีอาการปวดท้องน้อย หลังจากนั้นมีอาการปวดท้องน้อยบีบรุนแรง ควรตรวจสอบว่าไม่มีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ตั้งครรภ์นอกมดลูก แท้งคุกคามหรือแท้งไม่สมบูรณ์ หรือห่วงอนามัยหลุด หรือมดลูกทะลุ แต่หากเป็นอาการปวดท้องประจำเดือน มักพบได้บ่อยในรายที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง แต่หากอาการปวดไม่มากแนะนำให้รักษาด้วยด้วยยาลดการอักเสบกลุ่ม NSAID แต่หากปวดมากอาจแนะนำให้เปลี่ยนมาใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelหรือเปลี่ยนวิธีการคุมกำเนิด

9. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (Abnormal uterine bleeding)

1. TCU380 IUD มักสัมพันธ์กับประจำเดือนที่มากขึ้น และอาการปวดประจำเดือน สามารถให้ยากลุ่ม NSAID เพื่อลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดได้ แต่หากอาการไม่ดีขึ้นหรือมีภาวะโลหิตจางแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แล้วเปลี่ยนเป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร levonorgestrelแทน
2.  LNg20 IUD โดยทั่วไปมักจะลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดท้องประจำเดือน แต่ภายในระยะ 6เดือนแรกหลังการใส่ห่วงอนามัย อาจมีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้บ่อย รวมไปถึงภาวะขาดประจำเดือน พบว่าใน 6เดือนแรก มีโอกาสขาดประจำเดือน(amenorrhea) ได้ถึงร้อยละ 44 และประจำเดือนมาน้อย (Oligomenorrhea) ร้อยละ 25และเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน ร้อยละ 11โดยแนะนำให้ผู้ใช้ทดสอบการตั้งครรภ์หากมีภาวะขาดประจำเดือน

10. ตกขาว ผู้ใส่ห่วงอนามัยมักพบอาการตกขาวมากขึ้นได้ และมักไม่ติดเชื้อ

11. การติดเชื้อ

1. ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (Pelvic inflammatory disease : PID) เพิ่มโอกาสเกิดภาวะนี้ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ภายใน 20วันแรก โดยโอกาสเกิดเท่ากับ 1.4 : 1000 ราย
         จากการแนะนำของ CDC(13)หากอาการไม่รุนแรงแนะนำให้รักษาด้วยยาฏิชีวนะแบบรับประทาน และยังไม่ต้องนำห่วงอนามัยออก หลังจากนั้นประเมินอาการของผู้ภายภายใน 48 – 72 ชั่วโมง หากอาการไม่ดีขึ้น หรือมีความจำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ ให้นำห่วงอนามัยออกและส่งเพาะเชื้อจากห่วงอนามัย
         แต่หากผู้ป่วยต้องการนำห่วงอนามัยออก แนะนำให้ให้การรักษาด้วยยาฏิชีวนะก่อน เพื่อลดความเสี่ยงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด
         หากผู้ป่วยต้องการใส่ห่วงอนามัยใหม่อีกครั้ง ให้ใส่ได้ใหม่หลังการรักษาหายดีแล้วครบ 3เดือน
2. พบการติดเชื้อ Actinomyces จากการตรวจ PAP smear

พบการรายงานลักษณะนี้ได้ร้อยละ 7 แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการของการติดเชื้อยังไม่แนะนำให้ให้การรักษา แต่หากมีอาการติดเชื้อในโพรงมดลูก ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เนื่องจากเชื้อ actinomycesมักเจริญบนวัตถุแปลกปลอม และให้การรักษาด้วยยากลุ่ม Penicillin หรือ tetracyclinesในรายที่แพ้ Penicillin (14)

12. ตั้งครรภ์ มีโอกาสพบได้สูงภายใน 1ปีแรกหลังใส่ห่วงอนามัย โยมีปัจจัยเสี่ยงจากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งที่ไม่เหมาะสม (malposition) สิ่งสำคัญหากทราบว่าตั้งครรภ์ คือต้องได้รับการตรวจยืนยันว่าไม่ใช่ตั้งครรภ์นอกมดลูกก่อน

1. ไตรมาสแรกของการตั้งครรภภ์
   1. มีความต้องการตั้งครรภ์ต่อ ให้ตรวจภายในพบสายของห่วงอนามัย ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เพื่อลดความเสี่ยงของการแท้ง ติดเชื้อ คลอดก่อนกำหนด แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัย ให้ใช้อัลตราซาวน์นำและใช้ Alligator forceps คีบห่วงอนามัยออก และแนะนำให้ให้ยาปฏิชีวะนะก่อนทำหัตถการ
   2. ต้องการยุติการตั้งครรภ์ หรือมีภาวะแท้งบุตรแล้ว ให้ยุติการตั้งครรภ์และนำห่วงอนามัยออกพร้อมกัน และควรให้ยา Doxycycline 100 mg 2ครั้งต่อวันหรือยา Ampicillin(500) 4 ครั้งต่อวัน กลับไปรับประทานนาน 5-7 •วัน
2. ไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ หากทิ้งห่วงอนามัยไว้เพิ่มโอกาสคลอดก่อนกำหนดมากขึ้น 4เท่า เพิ่มโอกาสติดเชื้อ หรือแท้งบุตรได้ และยังไม่มีข้อมูลแน่ชัดเกี่ยวกับผลของฮอร์โมน levonorgestrelที่หลั่งจากห่วงอนามัยต่อทารกในครรภ์
   1. ช่วงแรกของไตรมาสที่สอง หากตรวจพบสายของห่วงอนามัยให้ดึงสายเพื่อนำห่วงอนามัยออก โอกาสบาดเจ็บต่อรกและถุงน้ำค่อนข้างน้อย แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัยให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ดูก่อนว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่ชิดกับรกและถุงน้ำ จึงให้ใช้อุปกรณ์ในการคีบออกภายใต้การทำอัลตราซาวน์นำ
   2. ช่วงหลังของไตรมาสที่สอง ให้ทิ้งห่วงอนามัยไว้

13. ผลข้างเคียงจากฮอร์โมน Levonorgestrel เช่น ภาวะขนดก ปวดศีรษะ น้ำหนักขึ้น สิว อารมณ์ไม่ปกติ เจ็บคัดตึงเต้านม สามารถพบได้ และพบได้น้อยกว่าในห่วงอนามัยชนิด LNg14

การเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดต่างๆในสถานการณ์จำเพาะ

1. สตรีที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immunocompromised women) (1, 15)

1. การใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ หรือแม้ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีรายที่มีค่า CD4 ต่ำ
2. ไม่ก่อให้เกิดปฏิกิริยากับยาต้านไวรัส
3. ห่วงอนามัยชนิดที่แนะนำคือ ชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งช่วยป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ แต่อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยติเชื้อเอชไอวีแนะนำให้ใช้ร่วมกับถุงยางอนามัย
4. ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ควรเฝ้าระวังภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบอนย่างใกล้ชิด

2. สตรีวัยรุ่น (1)

1. เป็นวิธีการคุมกำเนิดระยะยาวที่ให้ผลดี ปลอดภัย และผู้ใช้ให้ความร่วมมือในการใช้สูง
2. ระยะเวลาของกลับคืนของการเจริญพันธุ์ภายหลังการนำห่วงอนามัยออกนั้น รวดเร็ว
3. แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยร่วมด้วยเพื่อป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
4. การใส่ห่วงอนามัยไม่มีผลต่อการลดลงของมวลกระดูก

3. สตรีที่ไม่มีบุตร (Nulliparous women)

1. ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด และอัตราการติดเชื้อ ไม่แตกต่างกันระหว่างห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel
2. แต่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง เพิ่มโอกาสในการเกิดอาการปวดท้อง ประจำเดือนมามาก และการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยในสตรีที่ไม่มีบุตร ได้มากกว่าสตรีที่บุตรแล้ว (16)
3. แนะนำการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14มากกว่าเนื่องจากมีขนาดเล็ก ทำให้ผู้ใช้สามารถทนต่ออาการข้างเคียง เช่นอาการปวดขณะใส่ห่วงอนามัย ได้มากกว่า

4. มีประวัติตั้งครรภ์นอกมดลูกมาก่อน

1. สามารถเลือกใช้ห่วงอนามัยทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelได้เทียบเท่ากัน(1)
2. การใส่ห่วงอนามัยไม่ได้เพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์นอกมดลูก เนื่องจากกลไกการป้องกันการปฏิสนธิ แต่พบว่าหากมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ในผู้ใส่ห่วงคุมกำเนิดจะเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูกได้มากกว่าผู้ที่ไม่ใส่ห่วงคุมกำเนิด(17)

5. สตรีหลังแท้งบุตร จาก Cochrane review 2014 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น มีความเสี่ยงเกิดการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยได้มากกว่ากลุ่มที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง 3-5สัปดาห์ แต่กลับพบว่าในสตรีที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น ใส่ห่วงอนามัยเพื่อการคุมกำเนิดได้นานถึง 6เดือนเป็นอย่างน้อย เมื่อเทียบกับกลุ่มที่นัดมาใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง ซึ่งกลุ่มที่นัดนั้น มักไม่มาตามนัดและไม่ได้คุมกำเนิด จึงเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์อันไม่พึงประสงค์มากขึ้น และแนะนำว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันที ปลอดภัย ใส่ได้ง่ายเนื่องจากปากมดลูกเปิดอยู่แล้ว และความเสี่ยงมดลูกทะลุและการติดเชื้อไม่เพิ่มขึ้น(18)

6. ใช้สำหรับการคุมกำเนิดฉุกเฉิน แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ภายใน 120 ชั่วโมงภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ได้ป้องกัน โอกาสล้มเหลวเท่ากับร้อยละ 0.09และร้อยละ 80ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงต่อเพื่อการคุมกำเนิด แต่สำหรับห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นข้อมูลด้านนี้ค่อนข้างจำกัด(19)

7. สตรีเป็นโรคความผิดปกติของลิ้นหัวใจ

1. องค์การอนามัยโลก ปี 2006แนะนำว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถใส่ห่วงอนามัยได้ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะ bacteremia หรือการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ สามารถใช้ห่วงอนามัยได้ทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel(20)
2. American Heart Association แนะนำว่าไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะในการป้องกันภาวะติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ (infective endocarditis) ในผู้ป่วยที่ใส่ห่วงอนามัย
3. ในผู้ป่วยรายที่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจ และจำเป็นต้องได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งสามารถช่วยลดอาการประจำเดือนมามากได้ (21)

8. ผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgstrelมากที่สุด (9)

9. ลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งนรีเวช จาก meta-analysis พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg20 ลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งปากมดลูก อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใส่ห่วงอนามัย (endometrial cancer: pooled adjusted OR 0.6, 95% CI 0.4–0.7 ) (cervical cancer OR 0.55, 95% CI 0.42-0.70)(22)

10. ใช้ในการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะเริ่มต้น อ้างอิงตาม NCCN guideline 2014(23)

1. ผู้ป่วยต้องการมีบุตร
2. ให้ตรวจประเมินว่าผลการตรวจทางพยาธิวิทยาต้องเป็น well differentiated (grade 1) endometrioidที่ได้จากการขูดมดลูก และได้รับการตรวจยืนยันโดยพยาธิแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ตรวจประเมินระยะของโรคว่ามะเร็งยังคงอยู่เฉพาะภายในชั้นเยื่อบุโพรงมดลูก และลุกลามเข้าสู่ชั้นกล้ามเนื้อมดลูกน้อยกว่าครึ่งหนึ่ง (stage IA) ด้วยการตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI)
4. ไม่มีรอยโรคที่อวัยวะอื่น ที่สงสัยว่าเกิดจากมะเร็งลุกลามหรือแพร่กระจาย
5. ไม่มีข้อห้ามในการรักษาด้วยยา หรือ ตั้งครรภ์
6. ผู้ป่วยได้รับการให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค และทราบดีแล้วว่าการรักษาด้วยยา และไม่ได้รับการผ่าตัดไม่ใช่การรักษาตามมาตรฐาน
7. สามารถให้การรักษาด้วยยา megestrol, medoxyprogesterone, Levonorgestrel IUD
8. ติดตามการักษาด้วยการขูดมดลูก หรือ endometrial biopsy ทุก 3 – 6 เดือน หากภายหลัง 6เดือนผลชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาปกติ อนุญาตให้ตั้งครรภ์ได้ และรับการรักษาด้วยการผ่าตัดเมื่อคลอดบุตร และในขณะที่ยังไม่ตั้งครรภ์ต้องตรวจชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาทุก 3 – 6 เดือนหากผลผิดปกติต้องรักษาด้วยการผ่าตัดทันที

11. ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) จากการศึกษาพบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg 20 สามารถบรรเทาอาการปวดท้องน้อย และอาการปวดประจำเดือนได้เหมือนกับการใช้ GnRH agonist และลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลุกเจริญผิดที่ ในผู้ป่วยภายหลังการผ่าตัดแบบอนุรักษ์มดลูก และจากการศึกษา Cochrane review 2013 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNgภายหลังการผ่าตัดเทียบกับกลุ่มที่สังเกตอาการอย่างเดียว สามารถลดอาการปวดท้องประจำเดือนได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (RR 0.22, 95% CI0.08 to 0.60, 95 women, I2 =0%, moderate strength of evidence)(24) แต่ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ที่มีรอยโรคไกลจากมดลูก เช่น endometriotic cyst ที่รังไข่จะได้ผลการรักษาน้อย

12. ผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือน

1. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ให้นำห่วงอนามัยออกภายหลังขาดประจำเดือน 1ปี
2. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelแนะนำให้นำห่วงอนามัยออกช่วงอายุ 51-52 ปี แต่หากในรายที่ต้องการใช้ฮอร์โมนทดแทน และห่วงอนามัยที่ใส่ยังไม่หมดอายุ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยต่อจนครบวันหมดอายุ ร่วมกับการให้เอสโตรเจนทดแทนได้ สามารถช่วยลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ (1)

13. มีความจำเป็นต้องเข้าตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI) สามารถทำได้อย่างปลอดภัย

เอกสารอ้างอิง

1. Gillian Dean ABG. Intrauterine contaception (IUD) : overview. wwwuptodatecom. 2014.
2. Group ECW. Intrauterine devices and intrauterine systems. Human Reproduction Update. 2008;14(3):197-208.
3. Speroff L DP. A Clinical Guide for Contraception. third ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
4. Berek JS. Berek&Novak’s Gynecology. fifteenth ed. Philadelphia: Lippincott williams@Wilkins; 2012.
5. Nilsson C, Lahteenmaki P, Luukkainen T, Robertson D. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertility and sterility. 1986;45(6):805-7.
6. Seeber B, Ziehr SC, Gschlieβer A, Moser C, Mattle V, Seger C, et al. Quantitative levonorgestrel plasma level measurements in patients with regular and prolonged use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception. 2012;86(4):345-9.
7. Giallian Dean ABG. Intrauterine contraception: Management of side effects and complications. wwwuptodatecom. 2015.
8. El-Zeneiny A, Ammar A, Badawi S. Expulsion of the intrauterine devices Lippes loop size 30 mm. The Journal of the Egyptian Medical Association. 1969;52(1):46.
9. Kadir RA, Chi C. Levonorgestrel intrauterine system: bleeding disorders and anticoagulant therapy. Contraception. 2007;75(6):S123-S9.
10. Chi C, Huq FY, Kadir RA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for the management of heavy menstrual bleeding in women with inherited bleeding disorders: long-term follow-up. Contraception. 2011;83(3):242-7.
11. Guleria K, Agarwal N, Mishra K, Gulati R, Mehendiratta A. Evaluation of endometrial steroid receptors and cell mitotic activity in women using copper intrauterine device: Can Cu‐T prevent endometrial cancer? Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2004;30(3):181-7.
12. Dorjgochoo T, Shu XO, Li HL, Qian HZ, Yang G, Cai H, et al. Use of oral contraceptives, intrauterine devices and tubal sterilization and cancer risk in a large prospective study, from 1996 to 2006. International Journal of Cancer. 2009;124(10):2442-9.
13. Ralph L, McCoy S, Hallett T, Padian N. Research on hormonal contraception and HIV–Authors’ reply. The Lancet. 2014;383(9914):305-6.
14. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device-associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstetrics & Gynecology. 1996;87(1):142-9.
15. Thailand National guidlines on HIV/AIDS treatment and prevention 2014. กรุงเทพมหานคร: กรมอนามัยม, กระทรวงสาธารณสุข; 2014.
16. Schiesser M, Lapaire O, Tercanli S, Holzgreve W. Lost intrauterine devices during pregnancy: maternal and fetal outcome after ultrasound‐guided extraction. An analysis of 82 cases. Ultrasound in obstetrics & gynecology. 2004;23(5):486-9.
17. Sivin I. Dose-and age-dependent ectopic pregnancy risks with intrauterine contraception. Obstetrics & Gynecology. 1991;78(2):291.
18. Okusanya BO, Oduwole O, Effa EE. Immediate postabortal insertion of intrauterine devices. The Cochrane Library. 2014.
19. Cheng L, Che Y, Gülmezoglu AM. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8.
20. Organization WH. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/. [updated 2010]. 3rd:[
21. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT, et al. ACC/AHA 2008 Guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Journal of the American College of Cardiology. 2008;52(8):676-85.
22. Hubacher D, Reyes V, Lillo S, Pierre-Louis B, Zepeda A, Chen P-L, et al. Preventing copper intrauterine device removals due to side effects among first-time users: randomized trial to study the effect of prophylactic ibuprofen. Human Reproduction. 2006;21(6):1467-72.
23. Network NCC. Uterine neoplasm. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. 2014;1:Endo1-2.
24. Abou‐Setta AM, Houston B, Al‐Inany HG, Farquhar C. Levonorgestrel‐releasing intrauterine device (LNG‐IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. The Cochrane Library. 2013.

Asthma in pregnancy

พญ.มัลลิกา วงศ์ชนะ
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. พญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

โรคปอดพบได้บ่อยในขณะตั้งครรภ์ ซึ่งโรคหอบหืดเรื้อรังหรือภาวะหอบ (Asthma) พบได้ 3-8%ของหญิงตั้งครรภ์(1) สำหรับปอดอักเสบติดเชื้อ(Pneumonia)ก็เป็นสาเหตุหนึ่งของการกลับมานอนโรงพยาบาลหลังคลอด ทั้งนี้การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจขณะตั้งครรภ์ก็เป็นปัจจัยหนึ่งที่มีผลกับความรุนแรงโรคปอดของหญิงตั้งครรภ์

การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจขณะตั้งครรภ์(2) มีดังนี้

1. Vital capacity, inspiratory capacity เพิ่มขึ้นประมาณ 20 %ในช่วงระยะท้ายของการตั้งครรภ์
2. Expiratory reserve volume ลดลงจาก 1300มิลลิลิตรเป็น 1100 มิลลิลิตร
3. Tidal volume เพิ่มขึ้น 40 % ซึ่งเป็นผลจากฤทธิ์ของ progesterone
4. Minute ventilation เพิ่มขึ้น 30-40 % เป็นผลเนื่องจาก tidal volume ที่เพิ่มขึ้น จึงทำให้ Po2เพิ่มขึ้นจาก 100 เป็น 105 mmHg
5. Metabolic demand เพิ่มขึ้น ซึ่งมีผลทำให้เกิดการสร้าง CO2 เพิ่มขึ้น แต่เนื่องจากขณะตั้งครรภ์จะมีภาวะ hyperventilation เป็นผลให้มีการเพิ่มขึ้นของ diffusion capacity ทั้งหมดนี้ทำให้ Pco2ลดลงจาก 40 เป็น 32 mmHg
6. Residual volume ลดลงประมาณ 20 % จาก 1500 มิลลิลิตร เป็น 1200 มิลลิลิตร
7. ความสามารถในการเคลื่อนไหวของทรวงอกลดลงจากผลของมดลูกที่โตขึ้น รวมถึงความดันในช่องท้องที่เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ Functional residual capacity ลดลง 25 %

การเปลี่ยนแปลงทั้งหมดส่งผลให้เกิด hyperventilationคือหายใจหอบลึกขึ้นแต่อัตราการหายใจไม่เปลี่ยนแปลงนอกจากนี้ oxygen consumption ที่เพิ่มขึ้นจาก 20 เป็น 40 ml/min ในช่วงครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ส่งผลให้เกิดhyperventilation เช่นกัน

รูปที่ 1 แสดงการเปลี่ยนแปลงปริมาตรปอดขณะตั้งครรภ์ (ภาพจาก Williams obstetric24th edition, page143)

Pathophysiology

หอบหืด เป็นภาวะที่มีการอักเสบเรื้อรังของทางเดินหายใจ และมีการอุดตันของทางเดินหายใจแบบที่มีการกลับคืนมาบางส่วนหรือทั้งหมดโดยมีปัจจัยทางพันธุกรรมส่งเสริม พบว่ายีนบนโครโมโซม 5q (cytokine gene cluster,β-adrenergic and glucocorticoid receptor genes, T-cell antigen receptor gene) เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของการตอบสนองของระบบทางเดินหายใจ,การอักเสบของทางเดินหายใจ (airway responsiveness , persistent subacute inflammation)(2)นอกจากนี้ปัจจัยทางสิ่งแวดล้อม ได้แก่ เชื้อไข้หวัดใหญ่, ควันบุหรี่ ก็มีผลกระตุ้นอาการหอบหืดในผู้ป่วยบางรายด้วย

Clinical cause

อาการอาจเริ่มต้นเพียงแค่เล็กน้อย หายใจมีเสียงวี๊ดจนถึงขั้นที่หลอดลมตีบอย่างรุนแรง ทำให้ Forced expiratory volume in1 second(FEV1)/Forced vital capacity(FVC), Peak expiratory flow ลดลง

ความรุนแรงของโรคหอบหืดดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_green.css]}

ตารางที่ 1 แสดงการแบ่งระดับความรุนแรงของโรคหอบหืด จาก National Heart, Lung, and Blood institute, 2007(Expert panel report) (3)

หมายเหตุ: EIB: exercise-induced bronchoconstriction

สำหรับผู้ป่วยที่มีประวัติ exacerbation ≥ 2 ครั้งที่ได้รับ oral corticosteroid ภายใน 12 เดือน พิจารณาให้อยู่ในกลุ่ม persistent asthma(3)

ในกลุ่มอาการรุนแรง ที่มี persistentbronchial obstruction จะมีการ progression ดังนี้

ภาพที่ 2 แสดงการเปลี่ยนแปลงเมื่อเกิด persistent bronchial obstruction ภาพจาก Williams obstetric24th edition , page 1012,2014

ซึ่งในหญิงตั้งครรภ์จะมี functional residual capacity น้อยกว่าและpulmonary shunting ที่เพิ่มขึ้น เมื่อเทียบกับหญิงที่ไม่ตั้งครรภ์ ทำให้ง่ายต่อการเกิด hypoxia, hypoxemia

หลักการรักษาโรคหอบหืดนั้น คือ ลดการอักเสบของหลอดลมซึ่งในหญิงตั้งครรภ์ก็เช่นเดียวกัน โดยพบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่อยู่ในกลุ่ม mild, moderate well-controlled จะมีผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ที่ดี ส่วนกลุ่ม severe,poorly controlled asthma พบว่าอาจเกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของภาวะprematurity, cesarean delivery, preeclampsia, growth restriction, maternal morbid-mortalityดังนั้นเป้าหมายหลักของการรักษาโรคหอบหืดในหญิงตั้งครรภ์ก็เพื่อดำรงภาวะoxygenation ของทารก โดยการป้องกันการเกิดภาวะ hypoxia ในมารดา ร่วมกับการใช้ยาให้น้อยที่สุดที่ยังสามารถควบคุมอาการได้(4)

Effects of pregnancy on asthma

ผลของการตั้งครรภ์ต่ออาการหอบหืดนั้น แบ่งผู้ป่วยได้เป็นสามกลุ่มคือ อาการดีขึ้น, แย่ลง, คงเดิม

ความรุนแรงก่อนการตั้งครรภ์ก็มีผลกับตอนตั้งครรภ์ พบว่า(5)

• Mild disease : 13% exacerbation, 2.3% admission
• Moderate disease : 26% exacerbation,7% admission
• Severe disease : 52% exacerbation, 27% admission

สำหรับ intrapartum exacerbation มีการศึกษาของ schatz,2003(5)พบว่าในกลุ่ม mild, moderate มีได้ 20% ส่วนการศึกษาของ Wendel and associates,1996(6)มีได้ 1%ดังนั้นการตรวจ PEFR, FEV1 ขณะตั้งครรภ์ มีความสำคัญพอๆกับการสังเกตอาการขณะตั้งครรภ์ (3)ดังนั้นการตรวจPeak expiratory flow rate(PEFR), FEV1ขณะตั้งครรภ์ มีความสำคัญพอๆกับการสังเกตอาการขณะตั้งครรภ์ (4)

Pregnancy outcome

ในกลุ่ม mild, moderate asthma จะมีผลการตั้งครรภ์ที่ดี

มีบางการศึกษาที่พบว่ามีความเสี่ยงในการเกิด preeclampsia, preterm, growth restriction, Low birth weightได้(7)ซึ่งได้มีการศึกษาพบว่ามีความสัมพันธ์กับค่าbaselineFEV1ซึ่งสัมพันธ์ไปทางเดียวกับbirth weight และมีความสัมพันธ์กลับกันกับอัตราการเกิด gestational hypertension, preterm delivery(8)

Fetal effect

หากมีการควบคุมอาการเป็นอย่างดี ผลลัพธ์ต่อทารกในครรภ์จะค่อนข้างดี แต่ในกลุ่ม severe asthma พบว่ามีfetal growth restriction มากขึ้น

สำหรับยาที่ใช้ในการรักษาหอบหืดในหญิงตั้งครรภ์ สามารถใช้ได้ทุกตัวเช่นเดียวกับคนที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ยังไม่พบหลักฐานว่ามีผลเสียต่อทารกในครรภ์(4)

Clinical evaluation

Pulmonary function test เป็นตัวช่วยในการดูแลผู้ป่วยทั้งแบบโรคหอบหืดเรื้อรังและที่มีอาการแบบฉับพลันซึ่งค่า FEV1,PEFRเป็นค่าที่บอกถึงความรุนแรงของโรคได้ดี หาก FEV1<1 ลิตร หรือ < 20% of predicted value จะสัมพันธ์กับภาวะhypoxia และการตอบสนองต่อการรักษาที่ไม่ดีนอกจากนี้ควรตรวจค่า PEFR เป็นพื้นฐานไว้เพื่อเปรียบเทียบกับเมื่อมีอาการ ซึ่งค่า PEFR นั้นจะไม่เปลี่ยนแปลงในการตั้งครรภ์ปกติ

Management of chronic asthma

ในกลุ่ม moderate, severe asthma ควรมีการวัดค่า FEV1หรือ PEFR สองครั้งต่อวัน โดย FEV1ควรมากกว่า 80% และPEFR ควรอยู่ในช่วง 380-550L/min

แนวทางการรักษาผู้ป่วยโรคหอบหืดตามระดับความรุนแรงของอาการ แสดงดังภาพด้านล่าง

ภาพที่ 3 แสดงแนวทางการรักษาโรคหอบหืดตามระดับความรุนแรงของอาการ (Modified from Barnes,2012)(2) (ภาพจาก Williams obstetric24th edition , page 1014,2014)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_green.css]}

ตารางที่ 2 แสดงแนวทางการรักษาโรคหอบหืดตามระดับความรุนแรง จาก ACOG,2008(3)

หมายเหตุ : Theophylline serum level = 5-12 mcg/ml

แนวทางการให้Inhaled corticosteroids

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_green.css]}

ตารางที่ 3 แนวทางการให้ Inhaled corticosteroids(4)

หมายเหตุ*Total daily puffs is usually divided into a twice-per-day regimen.

DPI : dry power inhaler; HFA: hydrofluoroalkane

Budesonide : pregnancy class B, Other ICS: class C

สำหรับ Inhaled corticosteroid (ICS)ที่นิยมให้คือ Budesonide (เนื่องจากหลายการศึกษาเลือกใช้)แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อห้ามสำหรับ ICS ตัวอื่นๆ ในขณะตั้งครรภ์ นอกจากนี้มีการศึกษาของ Wendel and colleagues(1996)(6)พบว่า การให้ ICSควบคู่ β-agonist สามารถลดอัตราการกลับมานอนโรงพยาบาลในกลุ่มหญิงตั้งครรภ์ที่มี severe exacerbationได้

ยากลุ่มอื่นๆ

– Theophylline (pregnancy class C)

ออกฤทธิ์ anti-inflammation อาจใช้เป็น maintenance therapy ในกรณีที่ผลการรักษาของ ICS และ β-agonist จะ ไม่ดีพอแต่เนื่องจากมี narrow therapeutic index ทำให้พบผลข้างเคียงได้มากกว่า ได้แก่ insomnia, heartburn, palpitations, nausea ระดับยาในเลือดที่เหมาะสม คือ 5-12 mcg/mlได้มีการศึกษาเปรียบเทียบกับ ICS พบว่าไม่มีผลแตกต่างกันในเรื่องของ perinatal outcome(9)

– Antileukotrienes (pregnancy class B)ผลการศึกษาพบว่าทำให้ค่า FEV1ดีขึ้น(4)ใช้เป็น maintenanceควบคู่กับ ICS

– Cromolyn (pregnancy class B)

ออกฤทธิ์ยับยั้งการตอบสนองต่อallergenทั้งในระยะแรกและระยะหลัง และยังป้องกันการเกิด airway hyperresponsivenessจะเลือกใช้ใน chronic asthma แต่ประสิทธิภาพก็ยังไม่เทียบเท่า ICS(4)

– Oral corticosteroid (pregnancy class C)

มีหลายการศึกษาในมนุษย์ให้ผลขัดแย้งกัน บางรายงานพบว่าหากให้ใช้ในช่วง 1sttrimester มีโอกาสเกิด cleft lip ที่มีหรือไม่มี cleft palate ร่วมด้วย 3 เท่า(10) บางรายงานพบว่ามีโอกาสเกิดpleeclampsia ,low birth weight ได้(ซึ่งก็แยกได้ยากว่าเป็นผลจากยาหรือตัวโรคเอง) แนะนำใช้ในกลุ่ม severe asthma หรือ exacerbation ปริมาณยาที่แนะนำกรณี exacerbation

Methyl prednisolone , other corticosteroid: 120-180 mg/day (แบ่งให้ 3-4 ครั้ง)และให้เป็น oral corticosteroid 60-80 mg/day(4)

สำหรับในกลุ่มผู้ป่วยที่เคยรับการรักษาโดย allergen immunotherapy มาตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์สามารถให้ต่อเนื่องได้ หากเป็นการได้รับในครั้งแรกๆ ต้องเฝ้าระวังเรื่อง anaphylaxsisด้วย เนื่องจากมีระดับ allergen ค่อนข้างสูง(3)

Antenatal management

ผู้ป่วยกลุ่ม moderate-severe asthma มีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนในขณะตั้งครรภ์ ควรทำ daily peak flow monitor สำหรับการ surveillance ทารกในครรภ์ควรทำอัลตราซาวน์ดู growth, fetal activity ตั้งแต่ GA32 weeks (4)

Management of acute asthma

ให้การรักษาเช่นเดียวกับในคนปกติ โดยเป้าหมายของการรักษา คือ Po2> 60 mmHg, O2sat ≥95%

1st line therapy คือ β-adrenergic agonist ได้แก่ terbutaline, albuterol, isoetharine,epinephrine, isoproterenol, metaproterenol

สำหรับ corticosteroids ให้เป็น oral หรือ parenteral ก็ได้ เช่น methylprednisolone 40-60 mg, ทุก 6 ชั่วโมง ทั้งหมด 4 dose(2)ซึ่งมีประสิทธิผลเทียบเท่า prednisolone แบบ oral

เป้าหมายในการรักษา คือ

– FEV1หรือ PEFR>70% ของ baselineให้กลับบ้านได้

– FEV1 หรือ PEFR<50%ของ baseline พิจารณานอนโรงพยาบาล

Labor and Delivery

มีหลักการดูแลดังนี้

1. กรณี elective delivery พิจารณาเลื่อนไปหากในขณะนั้นมี exacerbation(4)

2. กลุ่มที่ได้ systemic corticosteroid ภายใน 4 สัปดาห์ก่อนคลอด ให้ Stress dose corticosteroid : Hydrocortisone 100 mg IV ทุก 8 ชั่วโมง ตั้งแต่เจ็บครรภ์คลอดจนถึง 24 ชั่วโมงหลังคลอดเพื่อป้องกันภาวะ adrenal crisis

3. ควรประเมิน FEV1 หรือ PEFR ขณะนอนโรงพยาลและประเมินซ้ำหากมีอาการมากขึ้น

4. Anesthesia มีหลักการดังนี้

• สำหรับ surgical delivery ควรใช้เป็น conduction delivery มากกว่าการทำ tracheal intubation เพราะจะกระตุ้นให้เกิด severe bronchospasm(2)
• พิจารณาให้ ketamine ในการ induction ของการทำ general anesthesia เพราะป้องกัน bronchospasm ได้(4)
• การทำ lumbar anesthesia สามารถลด oxygen consumption, minute ventilation ในระหว่างคลอด (4)
• Regional anesthesia พบว่าเกิด bronchospasm ได้ 2%(3)

5. ยาที่สามารถให้ได้ในระยะคลอด ได้แก่ Prostaglandin E2 or E1, Magnesium sulfate (bronchodilator)

6. ยาที่ห้ามให้ในระยะคลอด ได้แก่(4)

• Carboprost(15-methyl PGF2α), ergonovine, methylergonovine(Methergine) เพราะทำให้เกิดbronchospasm
• Indomethacin ทำให้เกิด bronchospasm ในผู้ป่วยที่เป็น aspirin sensitive ได้

7. Analgesic drug ควรให้เป็น fentanyl มากกว่า meperidine(ทำให้มีการหลั่งของ histamine)

Breast Feeding

ยาที่รักษาหอบหืดทุกตัวสามารถให้ได้ขณะให้นมบุตร ยาผ่านเข้าน้ำนมเพียงเล็กน้อย สำหรับในบางรายพบว่า theophylline เกิด toxic effect ในทารกได้ ซึ่งจะมีอาการดังนี้vomiting, feeding difficulties, jitteriness, cardiac arrhythmia

เอกสารอ้างอิง

1. Michael Schatz M M, Steven E Weinberger M. Uptodate :Management of asthma during pregnancy 2015 [updated 17 Feb,2015].
2. Cunningham F, Leveno, K., Bloom, S., Spong, C. Y., & Dashe, J. Williams obstetrics. 24th ed: McGraw Hill Professional; 2014.
3. Obstetricians ACo, Gynecologists, Obstetricians ACo, Gynecologists. Asthma in pregnancy. ACOG Practice Bulletin No. 90. Obstetrics and Gynecology. 2008;111(2):457-64.
4. Creasy RK, Resnik R, Iams JD. Maternal-fetal medicine: principles and practice: Gulf Professional Publishing; 2004.
5. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Thom EA, Landon M, Mabie W, et al. Asthma morbidity during pregnancy can be predicted by severity classification. Journal of allergy and clinical immunology. 2003;112(2):283-8.
6. Wendel PJ, Ramin SM, Barnett-Hamm C, Rowe TF, Cunningham FG. Asthma treatment in pregnancy: a randomized controlled study. American journal of obstetrics and gynecology. 1996;175(1):150-4.
7. Murphy V, Namazy J, Powell H, Schatz M, Chambers C, Attia J, et al. A meta‐analysis of adverse perinatal outcomes in women with asthma. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2011;118(11):1314-23.
8. Schatz M, Dombrowski MP, Wise R, Momirova V, Landon M, Mabie W, et al. Spirometry is related to perinatal outcomes in pregnant women with asthma. American journal of obstetrics and gynecology. 2006;194(1):120-6.
9. Health NIo. National Asthma Education and Prevention Program. Working group report on managing asthma during pregnancy: recommendations for pharmacologic treatment, update 2004. 2006.
10. Källén B. Maternal drug use and infant cleft lip/palate with special reference to corticoids. The Cleft palate-craniofacial journal. 2003;40(6):624-8.

Pathohistologic Review of Common Gynecologic Cancer

พ.ญ. นภวรี จันทวงศ์
อ.ที่ปรึกษา : อ. จารุวรรณ ตันติพลากร, อ. สุรพันธ์ คุณอมรพงศ์

Ovarian Cancer

I. Epithelial Ovarian Cancer

Serous Carcinoma

มะเร็งชนิด Serous พบเป็น ร้อยละ 80 ของมะเร็งรังไข่ชนิดเนื้อเยื่อบุผิว ประมาณร้อยละ 65-75 พบพร้อมกันในรังไข่ทั้งสองข้าง(1)

Pathology

ลักษณะเป็นถุงน้ำ หรือ ลักษณะกึ่งเนื้อแน่นปนกับถุงน้ำ บริเวณเนื้อแน่นเป็นลักษณะเนื้อสีขาวค่อนข้างยุ่ย มีการลุกลามออกไปนอกผิวรังไข่(1, 2)

Histology

มีลักษณะของ Papillary เซลล์มะเร็งมีลักษณะเป็นเซลล์ columnar ถึงเซลล์เตี้ยๆ เรียงซ้อนกันจนแน่น มีการลุกลามของเนื้อมะเร็งเข้าไปในเนื้อเยื่อรองรับ (Stromal invasion) พบ Psammoma body ได้ ประมาณ 80% เป็น Concentric rings of calcification แบ่งเป็น 2 ลักษณะ(3)

Low-Grade Serous Carcinoma

• ไม่มีลักษณะ Marked atypia
• พบเซลล์ระหว่างการแบ่งตัวได้น้อย (Low mitotic activity)

High-Grade Serous Carcinoma

• เซลล์มีนิวเคลียสขนาดใหญ่ มีขนาดแตกต่างกันได้มาก (Marked atypia)
• พบเซลล์ระหว่างการแบ่งตัว (High mitotic activity)

Mucinous Tumors

มะเร็งชนิด Mucinous พบเป็น ร้อยละ 8-10 ของมะเร็งรังไข่ชนิดเนื้อเยื่อบุผิว ประมาณร้อยละ 8-10 พบพร้อมกันในรังไข่ทั้งสองข้าง(1)

Pathology

ส่วนใหญ่มีลักษณะเป็นถุงน้ำปนกับส่วนที่แน่นทึบ ขนาดของก้อนประมาณ 8-70 เซนติเมตร อาจมีขนาดใหญ่มากทั้งช่องท้อง ผิวนอกของก้อนมักเรียบ หน้าตัดของก้อนพบถุงซ้อนกันหลายถุง ผนังของถุงน้ำส่วนที่เป็นมะเร็งมีลักษณะหนาตัวขึ้นอาจเป็น papillary หรือหนาตัวแบบผิวขรุขระ เนื้อมะเร็งมักมีบริเวณเนื้อตายและหย่อมเลือดออก อาจพบเมือกได้(2, 3)

Histology

ประกอบไปด้วยเซลล์รูปร่างสูง (Tall columnar) เซลล์เรียงตัวซ้อนกันหลายชั้น มี intracytoplasmic mucin ลักษณะของเซลล์คล้ายกับ เซลล์ของ endocervix gastric pylorus และ ลำไส้เล็ก นิวเคลียสมีขนาดใหญ่ ติดสีเข้ม โครมาตินเป็นปื้นๆ และพบเซลล์ในระหว่างการแบ่งตัวมาก(1, 3)

Endometrioid Tumors

Pathology

ก้อนมีลักษณะเป็นถุงน้ำปนเนื้อแน่น บริเวณที่เป็นถุงน้ำมักมีเลือดออกบางครั้งในผนังของถุงน้ำ ส่วนบริเวณที่เป็นเนื้อแน่น เป็นก้อนสีขาว-เทา งอกเป็นลักษณะคล้ายดอกกะหล่ำ อาจมี hemorrhage และ necrosis ไม่ได้มีลักษณะเฉพาะใดๆที่ต่างจากมะเร็งชนิดเยื่อบุผิวอื่นๆ(2, 3)

Histology

มีเซลล์ลักษณะคล้ายของ endometrium ที่ uterus คือ มีลักษณะเป็น glandular pattern ที่เรียงกับซับซ้อนมาก เป็น papillary หรือ cribiform (ตะแกรง) เซลล์เป็นชนิด stratified columnar เซลล์มีขนาดใหญ่ มีนิวเคลียสผิดปกติมาก เซลล์อยุ่ระหว่างการแบ่งตัวมาก(1, 3)

Clear Cell Carcinomas

Pathology

มักพบเป็นถุงน้ำ ซึ่งก้อนมะเร็งปูดขึ้นมาในผนังด้านใน บางครั้งอาจมีถุงน้ำซ้อนกันหลายใบหรืออาจเป็นเนื้อแน่นตันได้(1)

Histology

ประกอบไปด้วยเซลล์ที่เรียงตัวกัน 2 ลักษณะ แบบแรกเซลล์เรียงตัวติดกันแน่น ประกอบไปด้วย clear cell เป็นเซลล์ขนาดใหญ่ มี cytoplasm ใสๆ และมีนิวเคลียสติดสีเข้ม รูปร่างผิดปกติ และมีขนาดหลากหลาย ส่วนเซลล์อีกแบบ เรียงตัวกันเป็น tubulo-papillary ซึ่งประกอบด้วยเซลล์ที่มีนิวเคลียสขนาดใหญ่ยื่นเป็นหัวตะปูอยู่ทางด้านช่องว่าง เรียกว่า Hobnail cell นิวเคลียสมีขนาดใหญ่เกือบเต็มเซลล์ ติดสีเข้ม และอาจพบเซลล์ในระหว่างการแบ่งตัวได้ ลักษณะของมะเร็งชนิดนี้จะเหมือนกับมะเร็งที่ uterus และ vagina(1-3)

Malignant Brenner Tumor

Pathology

ประกอบไปด้วย Transitional cell ที่มีลักษณะเหมือน Transitional cell carcinoma ของเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะ โดยมีลักษณะของเนื้องอก Brenner อยู่ด้วย(3)

II. Nonepithelial Ovarian Cancers

• Germ Cell Tumors

Dysgerminoma

เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด Germ cell ที่พบบ่อยที่สุด ประมาณร้อยละ 30-40 โดยพบได้ร้อยละ 1-3 ของมะเร็งรังไข่ แต่พบได้ถึงร้อยละ 5-10 ของมะเร็งรังไข่ในผู้หญิงอายุน้อยกว่า 20 ปี(1)

Pathology

ขนาดของก้อนพบได้หลากหลาย โดยทั่วไปขนาด 5-15 เซนติเมตร ลักษณะของก้อนเป็นเนื้อแน่น สีเทาอ่อนถึงน้ำตาลเทา หน้าตัดมีสีน้ำตาลอ่อน สีครีม หรือสีชมพู มีหย่อมเลือดออกหรือเนื้อตาย (necrosis) อยู่บ้าง(1, 3)

Histology

ประกอบไปด้วย 1. เซลล์รูปร่างกลม รี หรือ เหลี่ยม มี cytoplasm ปริมาณมาก ลักษณะค่อนข้างใส ย้อมติดสีชมพูจางๆ นิวเคลียสลักษณะไม่เรียบ ติดสีเข้ม และพบเซลล์ในระหว่างการแบ่งตัวมาก เรียกว่า Fried egg เซลล์มะเร็งเรียงตัวกันเป็นกลุ่ม 2. แต่ละกลุ่มแยกกันด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มี lymphocytes plasma cells และ granulomas แทรกอยู่ บางครั้งอาจพบเซลล์ขนาดใหญ่ มี cytoplasm มาก และมีหลายนิวเคลียส ซึ่งเป็นเซลล์ของ Syncytiotrophoblast แต่ไม่พบ Cytotrophoblast(1, 3)

Immature Teratomas

เนื้องอกประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อของ Embryo

Pathology

ก้อนมักมีขนาดใหญ่ สีเทา หรือ สีน้ำตาล ด้านในมีลักษณะเป็นเนื้อปนกับถุงน้ำ ส่วนที่เป็นเนื้อมักมีลักษณะคล้ายเนื้อสด บางส่วนอาจแข็งและสาก มีส่วนสีเทามันเป็นส่วนของกระดูกอ่อน(2)

Histology

ประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อที่มาจาก Germ cells ได้แก่ ectoderm mesoderm และ endoderm แต่ที่พบได้บ่อยคือจะมีเนื้อเยื่อของ neural elements ที่ประกอบไปด้วย neuroepithelial rosettes และ tubules (1, 2)

ได้มีการแบ่งเกรดออกเป็น 3 เกรด ตามปริมาณของ immature neuroepithelium คือ ถ้าพบ immature neuroepithelium น้อยกว่า 1 low power field ถ้าพบมากกว่านั้นถือเป็นเกรด 2 และ 3 (1, 3)

Endodermal Sinus Tumors (Yolk sac tumor)

Pathology

มะเร็งชนิดนี้จะพบเป็นที่รังไข่ข้างเดียวได้ 100%

ก้อนมีลักษณะเป็นเนื้อนิ่ม สีเทาน้ำตาล ด้านในมีถุงน้ำเล็กๆกระจายอยู่ เกิดจาก degeneration มีส่วนที่เป็นเนื้อตาย (necrosis) พบได้ในเนื้องอกที่เจริญเติบโตเร็วเช่นนี้ ส่วน capsule มักจะ intact ดี(1)

Histology

จะพบ endodermal sinus หรือ Schiller-Duval body ที่มีลักษณะเป็น papillary projection ที่คลุมด้วย flattened หรือ irregular endothelium มีลักษณะคล้าย glomerulus ส่วนตรงกลางมีหลอดเลือดชนิด capillary อยู่ (Central vascular core) นอกจากนี้อาจเห็นมีเซลล์ที่มี cytoplasm ใสๆ คล้ายกับ hobnail appearance(1-3)

ถ้าทำการย้อมพิเศษโดยวิธี immunoperoxidase จะพบ eosinophilic globules ที่มี Alpha-fetoprotein (AFP) อยู่ภายในเซลล์ เพราะเนื้องอกชนิดนี้ (EST) มักจะสร้าง AFP(1)

• Sex Cord-Stromal Tumors

Granulosa-Stromal Cell Tumors

Pathology

เนื้องอกพบมีขนาดตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร จนถึง 20 เซนติเมตรหรือมากกว่านั้น ผิวของก้อนมีลักษณะเรียบ ภายในเป็นถุงน้ำปนกับส่วนที่เป็นเนื้อ ส่วนที่เป็นเนื้อแข็งมีลักษณะเป็นเม็ดเล็กๆ (granular) หรือเป็นแผ่นกั้น (trabeculate) มีสีเหลือง หรือ เทา-เหลือง(2, 3)

Histology

ประกอบไปด้วย Granulosa cell ที่มีลักษณะกลมหรือรี มี cytoplasm น้อย นิวเคลียสอัดแน่นไปด้วยโครมาตินเล็กๆ ที่ติดสีธรรมดา และติดสีอ่อน ลักษณะคล้าย เมล็ดกาแฟ (Coffee bean) และอาจเห็นเซลล์ระหว่างการแบ่งตัว (mitotic figure) โดยเซลล์จะเรียงตัวอยู่เป็นกลุ่ม (cluster) หรือ Rosette รอบๆช่องว่างตรงกลาง (central cavity) ที่มีลักษณะคล้าย Primordial follicles เรียกลักษณะนี้ว่า Call-Exner bodies (1, 3)

III. Metastatic Tumors

Krukenberg Tumor

พบได้ร้อยละ 30-40 ของมะเร็งชนิดลุกลามไปที่รังไข่

Histology

ลักษณะเด่นที่พบคือ เซลล์มะเร็งจะหลั่ง mucin ทำให้มี mucin อยู่ภายในเซลล์ จึงผลักนิวเคลียสไปอยู่ที่ขอบเซลล์ ซึ่งลักษณะนี้เรียกว่า Signet-ring cells(1)

 Gestational Trophoblastic Disease

I. Hydatidiform Mole

Complete Mole

Pathology

ประกอบด้วยเม็ดใส (vesicle) อยู่รวมกัน มีขนาดตั้งแต่ 1 มิลลิเมตร ถึง 3 เซนติเมตร ผนังบางโปร่งแสง แตกง่าย ภายในเป็นน้ำใส ไม่พบส่วนของทารกและถุงน้ำ(4)

Histology

ส่วนใหญ่เป็น large hydropic villi ตรงกลาง villi มี central cavitation ซึ่งเป็น acellular และ fluid filled space และรอบๆมี trophoblastic proliferation อาจพบหลอดเลือดเล็กๆ แต่จะไม่มี nucleated red blood cell(1)

Partial Mole

Pathology

ปริมาตรมักน้อยกว่า 200 ลบ.ซม. ประกอบไปด้วยเม็ดใสปนกับเนื้อรกปกติ ในสัดส่วนที่ไม่แน่นอน มักตรวจพบส่วนของทารกหรือถุงน้ำ(4)

Histology

ประกอบด้วย hydropic villi ปนกับ villi ปกติ มีขนาดหลากหลาย มี cavitation ได้บาง villi และมี trophoblastic hyperplasia ขอบ villi จะดูไม่เรียบเหมือนใน complete mole แต่ดูคล้ายแผนที่ หรือ เปลือกหอยแครง (scalloping) บริเวณขอบ villi จะเห็นเป็น trophoblastic inclusion ร่วมกับอาจเห็น embryonic หรือ fetal tissue และอาจพบ nucleated red blood cell ของทารกในหลอดเลือดของ villi(1, 4)

II. Gestational Trophoblastic Neoplasia

Choriocarcinoma

Pathology

พยาธิสภาพที่ตัวมดลูก มีลักษณะเป็น circumscribed hemorrhagic mass ผิวหยาบเหมือนเนื้อสัตว์ ลุกลามและทำลายเนื้อมดลูก อาจมีก้อนเดียวหรือหลายก้อน อาจยื่นนูนเป็นก้อนเข้าไปในโพรงมดลูก ส่วนกลางก้อนเป็น hemorrhagic necrosis(3, 4)

Histology

ประกอบไปด้วย Sheet ของ trophoblast เรียงตัวสลับกัน พบ trophoblast ได้ทั้ง 3 ชนิด แต่มักเป็น cytotrophoblast สลับกับ syncytiotrophoblast โดยอาจมี intermediate trophoblast แทรกอยู่

โดยเซลล์ syncytiotrophoblast เป็นเซลล์ขนาดใหญ่คล้ายกับ multinucleated giant cell ส่วนเซลล์ cytotrophoblast เป็นเซลล์ขนาดเล็กๆ จะไม่พบ chorionic villi มักพบ vascular invasion ที่มีลักษณะ peripheral expanding และพบบริเวณที่มี hemorrhage และ necrosis(3, 4)

 Endometrial Cancer

Endometriod

Mucinous

Clear cell

Serous

Endometrioid Adenocarcinoma

เนื้องอกจะประกอบไปด้วย glands ที่มีลักษณะคล้ายกับ endometrial glands ปกติ ซึ่งเป็น columnar cells มีนิวเคลียสอยู่ที่ฐานเซลล์ ภายในไซโตพลาสซึม มี mucin เพียงเล็กน้อย หรือไม่มีเลย intraluminal surfaces เรียบดี แต่มีลักษณะที่บ่งชี้ความเป็นมะเร็งคือ 1.) Desmoplastic stroma 2.) Back-to-back glands โดยไม่เห็นการลุกลามเข้าไปใน stroma 3.) Extensive papillary pattern 4.) Squamous epithelial differentiation โดยการแบ่งเกรดของมะเร็งตาม FIGO grading system ปี 1989 นั้นจะแบ่งตามลักษณะของ growth pattern และ ลักษณะของนิวเคลียส ตามตาราง (1, 5, 6)

Mucinous Carcinoma

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดนี้มีลักษณะของ mucinous pattern เป็นลักษณะเด่น โดยประกอบด้วยเซลล์ที่มี mucin อยู่ภายในไซโตพลาสซึม อยู่มากกว่าร้อยละ 50 ของเนื้องอก และส่วนใหญ่ลักษณะ gland ของเนื้องอกเป็นชนิด well-differentiated เนื่องจากเซลล์ของมะเร็งชนิดนี้จะคล้ายกับ Endocervical adenocarcinoma จึงมีลักษณะที่สนับสนุน primary endometrial carcinoma คือ 1.) การรวมเข้าด้วยกันของเนื้องอกกับบริเวณที่เป็น endometrial tissue ปกติ 2.) พบ foamy endometrial stromal cells 3.) พบ squamous metaplasia 4.) พบบริเวณของ endometrioid carcinoma(1, 5, 6)

Immunohistochemical staining ที่บ่งชี้ว่าเป็น endometrial origin คือการย้อม vimentin ที่ให้ผลเป็นบวก(1)

Serous Carcinoma

มีลักษณะคล้ายกับ Serous Carcinoma ของรังไข่และท่อนำไข่ มีลักษณะเป็น papillary ที่บุด้วย columnar cell ที่นิวเคลียสมีความผิดปกติ และพบเซลล์ระหว่างการแบ่งตัว มักพบ Psammoma body ได้บ่อย(1, 6)

Clear Cell Carcinoma

ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาพบได้หลายแบบ คือ papillary tubulocystic glandular หรือ solid เซลล์มีความผิดปกติของนิวเคลียสค่อนข้างมาก และมีไซโตพลาสซึมค่อนข้างน้อยลักษณะใสหรือ ติดสีเป็น eosinophillic เซลล์มีลักษณะเป็น hopnail เรียงตัวกันแบบ papillary with hyalinized stalks(1, 6)

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecogoly: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. 1250-303, 350-427, 458-478 p.
2. วิไลลักษณ์ ส. มะเร็งรังไข่: บียอนด์ เอ็นเทอร์ไพรซ์ จำกัด; 2548. 1-79 p.
3. Robert J. Kurman LHE, Brigitte M. Ronnett. Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. Sixth ed: Springer; 2011. 399-425, 701-69, 848-91, 1090-107 p.
4. ศรีประโมทย์ ม. โรคของเนื้อรก: เรือนแก้วการพิมพ์; 2541. 15-46 p.
5. Phillp B. Clement RHY. Atlas of Gynecologic Surgical Pathology: W.B. Saunders Company; 2000. 151-77, 211-41, 89-388 p.
6. มิตรานันท์ ว. พยาธิวิทยากายวิภาค2541. 489-560 p.
7. Damjanov I. Histopathology A Color Atlas and Textbook: Williams & Wilkins A Waverly Company; 1996. 319-48 p.
8. คณะ พวแ. ตำราภาพจุลพยาธิวิทยา: Year Book Publisher Co.,Ltd.; 2541. 205-36 p.
9. Available from: http://www.pathpedia.com/education/eatlas/grosspathology/ovary/Images.aspx?7.
10. Available from: https://www.glowm.com/resources/glowm/cd/pages/v4/v4c030.html#ser.
11. Available from: http://pathologyoutlines.com/topic/ovarytumormucinouscarcinoma.html.
12. Available from: http://www.webpathology.com/case.asp?case=528.
13. Available from: http://www.womenshealthsection.com/content/print.php3?title=obs015&cat=2&lng=english.