Lectures/Topics

มะเร็งปากมดลูก (cervical cancer)

ธนิยาภรณ์ เศรษฐิยานันท์
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.กิตติภัต เจริญขวัญ

บทนำ

ในประเทศไทย มะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบมากเป็นอันดับสอง ของมะเร็งทั้งหมดที่พบในสตรีไทย รองจากมะเร็งเต้านม และสตรีไทยเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกเป็นอันดับสอง รองจากมะเร็งตับ ซึ่งในปัจจุบันมีการศึกษายืนยันแล้วว่า การติดเชื้อHuman papillomavirus (HPV) เป็นสาเหตุหลักสำคัญที่ทำให้เกิดการพัฒนาไปสู่การเป็นมะเร็งปากมดลูกได้ ดังนั้นการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกที่มีประสิทธิภาพ และการได้รับวัคซีนป้องกันเชื้อHPVอย่างเหมาะสม สามารถป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้

Epidemiology

จากข้อมูลขององค์การอนามัยโลกในปี 2008 พบว่ามีผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ ประมาณ 530,000 คน และมี 275,000 คน ที่เสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลุก โดยที่ 80เปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ พบในประเทศกำลังพัฒนา และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกอยู่ที่ 52เปอร์เซ็นต์ โดยที่อุบัติการณ์การเกิดโรคและอัตราการเสียชีวิต (Incidence and mortality rates) ขึ้นอยู่กับระบบการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และการได้รับวัคซีนป้องกัน HPV ซึ่งสามารถทำได้ในกลุ่มประเทศที่พัฒนาแล้ว จึงมีผลทำให้ในช่วง 50 ปีที่ผ่านมา Incidence และ mortality rate ในประเทศพัฒนาแล้วลดลงถึง 75 เปอร์เซ็นต์ และทำให้ มะเร็งปากมดลูก อยู่ในอันดับสิบของมะเร็งที่พบบ่อยในผู้หญิง (9.0 ต่อสตรี 100000คน) และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกก็อยู่ในอันดับต่ำกว่าสิบ (3.9 ต่อสตรี 100000คน)

ในทางตรงกันข้าม ประเทศที่กำลังพัฒนา มะเร็งปากมดลูกพบมากเป็นอันดับสองของโรคมะเร็งที่พบบ่อยในสตรีทั้งหมด (17.8 ต่อสตรี 100000คน) และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งอยู่ที่ (9.8 ต่อสตรี 100000คน) แต่ในทวีปแอฟริกาและแถบอเมริกากลาง มะเร็งปากมดลูกเป็นสาเหตุการเสียชีวิตจากมะเร็งเป็นอันดับหนึ่ง (1,2)

ปัจจัยเสี่ยง (Risk factor)

ไม่ว่าจะเป็นมะเร็งปากมดลูกชนิดใด ความเสี่ยงในการเกิดโรค สัมพันธ์กับโอกาสเสี่ยงในการติดเชื้อHPV ซึ่งสัมพันธ์กับพฤติกรรมทางเพศ และโรคติดต่อทางทางเพศสัมพันธ์ ซึ่งได้แก่

• การเริ่มมีเพศสัมพันธ์เมื่ออายุยังน้อย – พบว่าความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปากมดลูกเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าในกลุ่มที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ตอนอายุน้อยกว่า 18 ปี เมื่อเทียบกับกลุ่มที่เริ่มมีเพศสัมพันธ์ตอนอายุมากกว่าหรือเท่ากับ 21 ปี (3)
• การมีคู่นอนหลายคน –เมื่อเปรียบเทียบกับคู่นอนคนเดียว พบว่าความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปากมดลูกเพิ่มขึ้นเป็น 2เท่าในคนที่มีคู่นอน 2 คน และเพิ่มเป็น 3เท่าในคนที่มีคู่นอนมากกว่าหรือเท่ากับ 6 คน (3)
• คู่นอนที่มีความเสี่ยงสูง ได้แก่ คู่นอนที่มีคู่นอนหลายคน หรือคู่นอนที่มีประวัติติดเชื้อ HPV
• มีประวัติเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ – เช่น Chlamydia trachomatis , genital herpes
• ประวัติการเคยเป็นมะเร็งหรือมีเซลล์เยื่อบุผิดปกติ ที่ช่องคลอดหรือที่อวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก (vulva or vaginal squamous intraepithelial neoplasia or cancer) ซึ่งเชื้อ HPV เป็นสาเหตุหลักของความผิดปกติชนิดนี้
• ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง(Immunosuppression) – เช่น การติดเชื้อHIV
• อายุที่เริ่มมีบุตรคนแรก(น้อยกว่า 20 ปี) และการมีบุตรหลายคน (3)
• สตรีที่มีฐานะทางเศรษฐกิจต่ำ (Low socioeconomic status)
• การรับประทานยาคุมกำเนิดเป็นเวลานาน –จากการศึกษาพบว่า ปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งปากมดลูกจะเพิ่มขึ้นตามระยะเวลาในการรับประทานยาคุมกำเนิด
• การสูบบุหรี่ –สัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งปากมดลูกชนิด squamous cell แต่ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma เมื่อเทียบกับคนที่ไม่สูบบุหรี่(3)
• ในสตรีที่มีคู่นอนที่ขลิบอวัยวะเพศ( Circumcision) พบว่ามีโอกาสเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้น้อยกว่า(4)

พยาธิวิทยา (Pathology)

• เชื้อ human papillomavirus (HPV) เป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดเนื้องอกที่ปากมดลูก และสามารถตรวจพบได้ถึง 99.7%ของมะเร็งปากมดลูก (5)
• เชื้อ HPVที่พบบริเวณอวัยวะเพศ มีมากกว่า 40 types และมีประมาณ 15 types ที่เป็น oncogenic HPV และ มากกว่า 70%ของมะเร็งปากมดลูก พบว่าเป็น HPV subtypes ที่ 16 และ 18

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

• ปกติการติดเชื้อ HPV ที่อวัยวะเพศสามารถพบได้ทั่วไป แต่ที่จะทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกจริงๆในสตรีนั้นพบเป็นสัดส่วนที่น้อย พบว่าประมาณ 75-80%ของคนที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ ได้รับเชื้อ HPV ที่อวัยวะเพศก่อนอายุ 50 ปี (6,7) ส่วนใหญ่การติดเชื้อ HPV จะเป็นแบบชั่วคราว และเชื้อไวรัส HPV อย่างเดียวไม่สามารถทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกได้ แต่ถ้าการติดเชื้อเป็นแบบติดทนนาน ก็จะสามารถพัฒนาทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูกได้ โดยระยะเวลาตั้งแต่เริ่มติดเชื้อ และพัฒนาไปเป็น HSIL จนเกิดเป็น invasive cancer ใช้เวลาประมาณ 15 ปี

ขั้นตอนหลักในการพัฒนาทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูก (8)

1. ติดเชื้อชนิด Oncogenic HPV ที่บริเวณเยื่อบุผิวบริเวณ transformation zoneของปากมดลูก
2. การติดเชื้อเป็นแบบติดทนนาน (persistent infection)
3. มีการ progression of clone of epithelial cells จาก persistent infection ไปเป็น precancer
4. การพัฒนาของมะเร็งและลุกลามผ่านชั้น basement membrane

• มีรายงานในบางการศึกษาพบว่า เชื้อ Herpes simplex virus-2 มีส่วนร่วม(cofactor) ในการทำให้เกิดมะเร็งปากมดลูก แต่ยังคงต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป
• การแบ่งชนิดของเซลล์มะเร็งปากมดลูก แบ่งได้ ดังนี้{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}
  

  Histopathology cervical cancer

  A. Squamous cell carcinoma

  Large cell, keratinizing squamous cell carcinoma

  Large cell, non-keratinizing squamous cell carcinoma

  Verrucous carcinoma

  Papillary squamous and transitional cell carcinoma

  Lymphoepithelioma-like carcinoma”

  B. Adenocarcinoma

  Mucinous, endocervical variant

  Mucinous, intestinal type, signet ring variant

  Mucinous, adenoma malignum (minimal deviation variant)

  Mucinous,villoglandular adenocarcinoma (well differentiated)

  Endometriod type

  Clear cell type

  Papillary serous type

  Mesonephric type”

  C. Adenosquamous carcinoma

  D. Adenoid cystic carcinoma

  E. Neuroendocrine (carcinoid, small cell, large cell)

  F. Undifferentiated carcinoma

  G. Mixed epithelial and mesenchymal tumors

• โดยชนิดที่พบมากที่สุดคือ Squamous cell carcinoma (69%) ,adenocarcinoma(25%) และชนิดอื่นๆ (6%)
• โดยในช่วงสิบปีผ่านมา พบแนวโน้วการเกิดมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma มากขึ้น โดยเฉพาะในผู้หญิงอายุน้อย (9) ได้มีการอธิบายถึงแนวโน้มนี้ว่า มีการเพิ่มขึ้นของเชื้อ HPV 16,18 ที่จำเพาะต่อมะเร็งชนิด adenocarcinoma และการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน ที่มากกว่า

การแพร่กระจาย (Routes of spread)

• การแพร่กระจายของมะเร็งปากมดลูก มีด้วยกัน 3 ทางคือ การลุกลามโดยตรง (Direct invasion) , การแพร่กระจายผ่านทางต่อมน้ำเหลือง (Lymphatic dissemination) และการแพร่กระจายผ่านทางกระแสเลือด(Hematogenous dissemination)
• การลุกลามโดยตรง อาจลุกลามไปยังมดลูก, ช่องคลอด, พารามีเทียม, เยื่อบุช่องท้อง,กระเพาะปัสสาวะ หรือช่องทวารหนัก
• ส่วนการลุกลามไปยังรังไข่ค่อนข้างพบได้น้อยมาก พบว่ามะเร็งปากมดลูกแพร่กระจายไปยังรังไข่พบได้ประมาณ 0.5 เปอร์เซ็นต์ของมะเร็งชนิด squamous cell และ 1.7 เปอร์เซ็นต์ของมะเร็งชนิด adenocarcinoma(10)
• ส่วนตำแหน่งที่มะเร็งปากมดลูกแพร่กระจายทางกระแสเลือดมากที่สุด คือที่ ปอด,ตับ และกระดูก
• จากประวัติศาสตร์ที่ผ่านมาเชื่อว่า obturator lymph nodes เป็นต่อมน้ำเหลืองที่มะเร็งปากมดลูกแพร่กระจายไปมากที่สุด(11) และยังเชื่อว่าการแพร่กระจายทางท่อน้ำเหลือง จะเป็นไปตามแบบแผน โดยเริ่มจากต่อมที่ผนังด้านข้างของอุ้งเชิงกราน(pelvic side wall) ต่อไปยัง common iliac lymph nodes และต่อไปยัง paraaortic group อย่างไรก็ตาม การศึกษาภายหลังต่อมาได้ใช้ประโยชน์ของ sentinel lymph node mapping technique และเน้นย้ำว่า ไม่ว่าจะเป็น pelvic lymph node groups หรือ paraaortic lymph nodes ก็สามารถเป็นตำแหน่งของต่อมน้ำเหลืองแรกที่มะเร็งปากมดลูกจะแพร่กระจายไปได้ (12,13) โดยมีตัวอย่างอธิบายจากการศึกษา แบบ retrospective study ขนาดใหญ่(1971-2005)ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปากมดลูกจำนวน 619 คน ที่ตรวจพบการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง 1-2 ต่อมจากการทำ radical hysterectomy ร่วมกับ complete lymphadenectomy(14) พบว่า มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง external iliac(43%), obturator(26%), parametrial(21%), common iliac (7%), presacral(1%)

ลักษณะทางคลินิก (Clinical manifestation)

• ในมะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มต้น บ่อยครั้งที่พบว่าไม่มีอาการผิดปกติ(asymptomatic) เพราะฉะนั้นมีความจำเป็นอย่างยิ่งต้องตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก โดยในสตรีที่ไม่มีอาการอาจตรวจพบมะเร็งปากมดลูกได้จากการตรวจคัดกรอง หรือเห็นรอยโรคโดยบังเอิญจากการตรวจภายใน
• อาการที่พบบ่อบที่สุดของผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูก คือ (15)
  • เลือดออกกระปริดกระปรอย หรือการตกเลือดทางช่องคลอด (Irregular or heavy vaginal bleeding)
  • เลือดออกหลังมีเพศสัมพันธ์ (Postcoital bleeding)
• ในสตรีบางคน อาจมี vaginal discharge ซึ่งมีลักษณะเป็นได้ทั้งแบบ น้ำ(watery),เมือก(mucoid), หนอง(purulent), หรือหนองปนเลือดที่มีกลิ่นเหม็นมาก(malodorous) ซึ่งอาการที่ไม่เฉพาะเจาะจงนี้ อาจทำให้เข้าใจผิดกับภาวะ ช่องคลอดอักเสบ(vaginitis) หรือ ปากมดลูกอักเสบ(cervicitis)ได้
• ในระยะลุกลาม( Advanced disease) ผู้ป่วยอาจมีอาการปวดท้องน้อย ปวดหลัง ร้าวไปก้นกบ หรือ ต้นขา ,ปัสสาวะเป็นเลือด,ถ่ายเป็นเลือด, หรือ มีอุจจาระหรือปัสสาวะออกมาทางช่องคลอด ซึ่งพบได้น้อยและบ่งบอกถึงอยู่ในมะเร็งระยะลุกลามแล้ว

การวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูก (Diagnosis)

• การวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูก ต้องได้จากการตรวจทางพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อปากมดลูก (cervical biopsy)
• การตรวจร่างกาย
  • ในสตรีที่มีอาการหรือสงสัยโรคมะเร็งปากมดลูกควรได้รับการตรวจภายในทุกราย
  • การดูด้วยตาเปล่าทาง speculum examination อาจเห็นเหมือนปกติ หรือเห็นรอยโรคที่ ปากมดลูก ก้อนมะเร็งขนาดใหญ่อาจคลุมปากมดลูกทั้งหมดได้
  • รอยโรคใดก็ตามที่มีลักษณะนูนขึ้น เปราะง่าย หรือมีลักษณะเหมือน condyloma ควรได้รับการตรวจชิ้นเนื้อ โดยไม่คำนึงถึงผลตรวจทางเซลวิทยาก่อนหน้านี้ แม้ผลจะเป็น benign ก็ตาม(16)
  • รอยโรคที่มองเห็นด้วยตา เพียงอย่างเดียวที่อาจไม่จำเป็นต้องตรวจชิ้นเนื้อ คือ Nabothian cyst แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นต้องได้รับการตรวจยืนยันจากผู้ที่มีประสบการณ
• มะเร็งปากมดลูกมักมีจุดกำเนิดตรงบริเวณ transformation zone (รอยต่อระหว่าง squamous epithelium ของ ectocervix กับ glandular epithelium ของ endocervical canal ) รอยโรคที่พบอาจเป็นแบบรอยแผลบนชั้นเยื่อบุผิว (Ulcerative type) ,แบบเนื้องอกออกจากเยื่อบุปากมดลูก (Exophytic type) หรือเป็นแบบแทรกซึมเข้าไปในปากมดลูก (infiltrative type)
• ก้อนมะเร็งที่เกิดภายในปากมดลูก อาจเป็นผลทำให้ปากมดลูกขยายถ่างออกคล้ายถังเบียร์เรียกว่า ” Barrel shaped cervix”
• ในมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma พบว่าประมาณครึ่งหนึ่งเป็นแบบ exophytic type และอีกประมาณ 15เปอร์เซ็นต์มองไม่เห็นรอยโรคเนื่องจากก้อนมะเร็งอยู่ภายใน endocervical canal
• ส่วนการแบ่งระยะของมะเร็งปากมดลูก (staging) จะใช้การตรวจภายใน ร่วมกับ การตรวจ rectovaginal examination เพื่อประเมินขนาดของก้อน และการแพร่กระจายไปยังช่องคลอด หรือ พารามีเทียม
• การคลำพบต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบและไหปลาร้า ควรสงสัยรอยโรคของมะเร็งไว้ด้วย
• การวินิจฉัยแยกโรคมะเร็งปากมดลูก ให้แยกกับโรคอื่นๆที่ทำให้ภาวะเลือดออกผิดปกติ หรือ ทำให้เกิด vaginal discharge เช่น ปากมดลูกอักเสบ (cervicitis) ช่องคลอดอักเสบ (vaginitis)
• รอยโรคที่มีลักษณะเป็นก้อน ที่อาจทำให้ดูคล้ายก้อนมะเร็ง (benign tomor-like lesios) ได้แก่ nabothian cysts, mesonephric cysts, cervical ectropian , รอยแผลจากโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์, endometriosis เป็นต้น

Cervical biopsy and colposcopy

• ในสตรีที่สามารถเห็นรอยโรคชัดเจน และสงสัยมะเร็งปากมดลูก ต้องได้รับการทำ biopsy เพื่อยืนยัน และควรทำ biopsy ตรงตำแหน่งรอยโรคที่สงสัย และควรหลีกเลี่ยงบริเวณเนื้อตาย (necrotic area) ซึ่งมักเป็นตำแหน่งที่พบว่าไม่สามารถวินิจฉัยได้
• ถ้าตรวจพบปากมดลูกมีลักษณะแข็งผิดปกติ หรือขยายถ่างออก ควรทำ punch biopsy และ endocervical curettage ถึงแม้ผลทางเซลวิทยาจะไม่บ่งถึงภาวะเนื้องอก
• การทำ biopsy ในรอยโรคที่เห็นชัดเจน อาจทำให้เกิดเลือดออกอย่างมาก จนถึงขั้นตกเลือดได้ ดั้งนั้นผู้ทำควรเตรียมสารห้ามเลือด (homeostatic agents) เช่น Monsel solution ให้พร้อม และสามารถทำ vaginal packing ได้เมื่อมีเลือดออกอย่างรุนแรง
• ในสตรีที่มองไม่เห็นรอยโรคอย่างชัดเจน แต่พบว่ามีอาการ หรือมีผลเซลล์วิทยาของปากมดลูกที่ผิดปกติ ควรทำ colposcopy และ directed biopsy โดยที่การทำ colposcopy ที่เพียงพอ ต้องครอบคลุมทั่วทั้ง squamocolumnar junction และรอยโรคทั้งหมดที่เห็นด้วยตาแล้วจึงค่อยทำ biopsy ตรงบริเวณที่เซลล์วิทยาผิดปกติ
• ในสตรีที่อยู่ในที่ ที่ไม่สามารถทำ colposcopy ได้ ต้องทำ directed biopsy ร่วมกับ aid of visual inspection method (VIA,VILI)
• ถ้าสงสัยมะเร็งปากมดลูก แต่ผลตรวจชิ้นเนื้อปกติ จำเป็นต้องทำ conization และ conization ยังช่วยในเรื่องการตัดสินใจรักษาในกรณีที่เป็น microinvasive cancer ได้ด้วย

การแบ่งระยะมะเร็งปากมดลูก (Staging) (17)

• การแบ่งระยะมะเร็งปากมดลูก เป็นการแบ่งโดยอาศัยการตรวจทางคลินิก (Clinical staging) ตามระบบของ FIGO ซึ่งเป็นมาตรฐาน และใช้ได้กับทุกชนิดของเซลล์มะเร็ง
• FIGO Staging ofCarcinoma of the Cervix Uteri{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_orange.css]}
  

  Stage
  I	The carcinoma is strictly confined to the cervix (extension to the corpus would be disregarded).
  IA	Invasive carcinoma, which can be diagnosed only by microscopy with deepest invasion ≤5 mm and largest extension ≥7 mm.
  IA1	Measured stromal invasion of ≤3.0 mm in depth and extension of ≤7.0 mm.
  IA2	Measured stromal invasion of >3.0 mm and not >5.0 mm with an extension of not >7.0 mm.
  IB	Clinically visible lesions limited to the cervix uteri or preclinical cancers greater than stage IA.b
  IB1	Clinically visible lesion ≤4.0 cm in greatest dimension.
  IB2	Clinically visible lesion >4.0 cm in greatest dimension.
  II	Cervical carcinoma invades beyond the uterus but not to the pelvic wall or to the lower third of the vagina.
  IIA	Without parametrial invasion.
  IIA1	Clinically visible lesion ≤4.0 cm in greatest dimension.
  IIA2	Clinically visible lesion >4.0 cm in greatest dimension.
  IIB	With obvious parametrial invasion.
  III	The tumor extends to the pelvic wall and/or involves lower third of the vagina and/or causes hydronephrosis or nonfunctioning kidney.c
  IIIA	Tumor involves lower third of the vagina with no extension to the pelvic wall.
  IIIB	Extension to the pelvic wall and/or hydronephrosis or nonfunctioning kidney.
  IV	The carcinoma has extended beyond the true pelvis or has involved (biopsy proven) the mucosa of the bladder or rectum. A bullous edema, as such, does not permit a case to be allotted to stage IV.
  IVA	Spread of the growth to adjacent organs.
  IVB	Spread to distant organs.

  

วิธีการตรวจเพื่อแบ่งระยะของมะเร็งปากมดลูกที่ได้รับอนุญาตโดย FIGO ได้แก่

Physical examination

• Palpable lymph node
• Examine vagina
• Bimanual rectovaginal examination

Radiologic studies

• Intravenous pelogram
• Barium enema
• Chest x-ray
• Skeletal x-ray

Procedures

• Biopsy
• Conization
• Hysteroscopy
• Colposcopy
• Endocervical curettage
• Cystoscopy
• Proctoscopy
• ส่วนการสืบค้นวิธีอื่นๆ เช่น Lymphagiography, Computed tomography(CT) ,ultrasonography, magnetic resonance imaging(MRI) ,หรือ positron emission tomography (PET) อาจนำมาช่วยในเพิ่มความถูกต้องในการแบ่งระยะของมะเร็ง แต่ข้อมูลเหล่านี้ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงระยะมะเร็งปากมดลูก และจากการศึกษาพบว่า การสืบค้นต่างๆที่กล่าวมามี ความไว(sensitivity)ที่ต่ำ และ false negative rates ที่ค่อนข้างสูง

การรักษา (Treatment)

การรักษาโดยแบ่งตามระยะของมะเร็งปากมดลูก

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

LVSI =lymph vascular space invasion

• การรักษามะเร็งปากมดลูกคล้ายกับการรักษามะเร็งชนิดอื่นๆ ซึ่งมีรูปแบบในการรักษา (therapeutic modalities) ที่ประกอบไปด้วย การผ่าตัด, รังสีรักษา(radiotherapy), เคมีบำบัด (chemotherapy) และการรักษาร่วม (combined treatment) เช่น chemoradiation
• รังสีรักษา(radiotherapy) สามารถทำได้ในทุกระยะของโรค แต่การผ่าตัดรักษา จำกัดในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะ stage I ถึง IIA เท่านั้น และอัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี (5-year survival rate) ของมะเร็ง stage I อยู่ที่ 85 เปอร์เซ็นต์ไม่ว่าจะรักษาด้วย radiotherapy หรือ radical hysterectomy
• การรักษาด้วยการผ่าตัดมีประโยชน์มากกว่ารังสีรักษา โดยเฉพาะในสตรีที่อายุน้อย และต้องการรักษารังไข่เอาไว้ และการรักษาด้วยการผ่าตัดจะมีปัญหาเรื่อง sexual dysfunction ได้น้อยกว่า
• การทำ cone biopsy ของปากมดลูกสามารถเป็นได้ทั้งการวินิจฉัยโรค และการรักษามะเร็งปากมดลูกระยะ stage IA1 ในผู้ป่วยที่ต้องการรักษาภาวะเจริญพันธุ์ไว้
• Simple (Extrafascial Hysterectomy) หรือ Type I hysterectomy ใช้รักษาผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะ stage Ia1 ที่ไม่มี lymph-vascular space invasion และไม่ต้องการรักษาภาวะเจริญพันธุ์ไว้
• Radical trachelectomy เป็นการผ่าตัดปากมดลูกออก ซึ่งกำลังเป็นที่นิยมในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะ stage IA2 และ IB1 ซึ่งต้องการเก็บรักษามดลูกและภาวะเจริญพันธุ์ไว้ ซึ่งการผ่าตัดแบบนี้สามารถทำได้ทั้งผ่านทาง ช่องคลอด, ทางหน้าท้อง(laparotomy), ทางกล้องส่องตรวจทางช่องท้อง(laparoscopy) หรือผ่านทางหุ่นยนต์ (Robotic) และมักทำร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน(pelvic lymphadenectomy) ร่วมกับการทำ cervical cerclage

ผู้ป่วยที่เหมาะสมกับการผ่าตัดชนิดนี้ คือผู้ป่วยที่มีก้อนมะเร็งน้อยกว่า 2 ซม. และไม่พบการแพร่กระจายไปที่ต่อมน้ำเหลือง

• Radical hysterectomy คือการผ่าตัดมดลูกออกร่วมกับการทำ pelvic lymphadenectomy และเอา uterosacral ligament, cardinal ligament และหนึ่งในสามด้านบนของช่องคลอดออก การผ่าตัดแบบนี้เรียกว่า Type III radical hysterectomy
  ส่วน Type II radical hysterectomy หรือ Modified radical hysterectomy คือการผ่าตัดเอามดลูกออกที่ โดยตัด uterosacral ligament และ cardinal ligament ออกแค่ครึ่งเดียว
• รังสีรักษา (Radiotherapy) สามารถรักษาได้ทุกระยะของมะเร็งปากมดลูก และอัตราการรักษาให้หายขาดใน stage I ประมาณ 70% , stage II ประมาณ 60% , stage III ประมาณ 45% และ stage IV ประมาณ 18%
• การให้เคมีบำบัดพร้อมกับรังสีรักษา เรียกว่า chemoradiation ซึ่งเป็นวิธีการรักษามะเร็งปากมดลูกในระยะลุกลาม ที่จะรักษาด้วยรังสี แนะนำให้ทำเคมีบำบัดร่วมด้วย และนิยมให้ยาเคมีบำบัดที่มียา cisplatin เป็นหลัก

สรุป

• มะเร็งปากมดลูกเป็นมะเร็งที่พบบ่อย และสาเหตุการตายอันดับสอง ของมะเร็งทั้งหมดที่พบในสตรีไทย
• ระบบการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกที่มีประสิทธิภาพ และการได้รับวัคซีนป้องกันเชื้อHPVอย่างเหมาะสม สามารถป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้
• การติดเชื้อ HPV เป็นสาเหตุหลักในการพัฒนาให้เกิดมะเร็งปากมดลูก และสามารถตรวจพบได้ถึง 99.7 เปอร์เซ็นต์ และเชื้อ HPV ชนิด subtype ที่ 16 และ 18 พบได้ประมาณ 70 เปอร์เซ็นต์ ของมะเร็งปากมดลูกทั้งหมด
• ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งปากมดลูก เพิ่มตามความเสี่ยงในการติดเชื้อ HPV และภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องต่อการตอบสนองต่อเชื้อ HPV
• มะเร็งปากมดลูกชิดที่พบบ่อยที่สุด คือ squamous cell carcinoma (69%) และ adenocarcinoma (25%)
• มะเร็งปากมดลูกระยะเริ่มต้น มักไม่มีอาการ จึงมีความจำเป็นในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และอาการแสดงที่พบบ่อยที่สุด คือ การมีเลือดออกทางช่องคลอด ,เลือดออกหลังมีเพศสัมพันธ์ หรือ การมี vaginal discharge
• การแบ่งระยะมะเร็งปากมดลูกเป็นการแบ่งโดยอาศัยการตรวจทางคลินิก (clinical staging) และมะเร็งระยะเริ่มต้นสามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยการผ่าตัดและการฉายรังสี ส่วนมะเร็งระยะลุกลาม วิธีการรักษาที่ดีที่สุดคือการรักษาด้วย chemoradiotherapy

References

1. Cervical Cancer Incidence, Mortality and prevalence worldwide in 2008: Summary. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp (Accessed on January 30, 2013).
2. WHO/ICO Information Center of HPV and Cervical Cancer (HPV Information Center). Human Papillomavirus and Related Cancers in the World. Summary Report 2010. http://www.who.int/hpvcentre/en/ (Accessed on September 19, 2011).
3. Berrington de Gonzalez A, Green J, International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Comparison of risk factors for invasive squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the cervix: collaborative reanalysis of individual data on 8,097 women with squamous cell carcinoma and 1,374 women with adenocarcinoma from 12 epidemiological studies. Int J Cancer 2007; 120:885.
4. Castellsague X, Bosch FX, Muñoz N, et al. Male circumcision, penile human papillomavirus infection, and cervical cancer in female partners. N Engl J Med 2002; 346:1105.
5. Cervical Cancer Incidence, Mortality and prevalence worldwide in 2008: Summary. http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp (Accessed on January 30, 2013).
6. Manhart LE, Holmes KK, Koutsky LA, et al. Human papillomavirus infection among sexually active young women in the United States: Implications for developing a vaccination strategy. Sex Transm Dis 2006; 33:502.
7. Centers for Disease Control and Prevention, Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2006. MMWR Recomm Rep 2006; 55:1.
8. Schiffman M, Castle PE, Jeronimo J, et al. Human papillomavirus and cervical cancer. Lancet 2007; 370:890.
9. Eifel PJ, Burke TW, Morris M, Smith TL. Adenocarcinoma as an independent risk factor for disease recurrence in patients with stage IB cervical carcinoma. Gynecol Oncol 1995; 59:38.
10. Sutton GP, Bundy BN, Delgado G, et al. Ovarian metastases in stage IB carcinoma of the cervix: a Gynecologic Oncology Group study. Am J Obstet Gynecol 1992; 166:50.
11. Pilleron JP, Durand JC, Hamelin JP. Prognostic value of node metastasis in cancer of the uterine cervix. Am J Obstet Gynecol 1974; 119:458.
12. Metcalf KS, Johnson N, Calvert S, Peel KR. Site specific lymph node metastasis in carcinoma of the cervix: Is there a sentinel node? Int J Gynecol Cancer 2000; 10:411.
13. Levenback C, Coleman RL, Burke TW, et al. Lymphatic mapping and sentinel node identification in patients with cervix cancer undergoing radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy. J Clin Oncol 2002; 20:688.
14. Bader AA, Winter R, Haas J, Tamussino KF. Where to look for the sentinel lymph node in cervical cancer. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:678.e1.
15. DiSaia PJ, Creasman WT. Invasive cervical cancer. In: Clinical Gynecologic Oncology, 7th ed., Mosby Elsevier, Philadelphia 2007. p.55.
16. Partridge EE, Abu-Rustum NR, Campos SM, et al. Cervical cancer screening. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8:1358.
17. Berek JS. Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012

การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์
(Fetal Lung Maturity Tests)

นายแพทย์ภักดี แก้วแปงจันทร์
อาจารย์ที่ปรึกษา : แพทย์หญิงเกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

ภาวะหายใจลำบาก (Respiratory difficulties) เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในทารกแรกเกิดที่ยังไม่มีพัฒนาการของปอดที่สมบูรณ์ ดังนั้นการทดสอบว่าปอดของทารกในครรภ์มีความสมบูรณ์พร้อมจึงเป็นสิ่งสำคัญที่จะเป็นกำหนดช่วงเวลาในการคลอดโดยเฉพาะการคลอดแบบผ่าตัดคลอด ปัจจุบันการให้ Steroid ก่อนที่จะคลอดและการให้สารลดแรงตึงผิว (Lung surfactant) ในทารกที่คลอดก่อนกำหนด จะมีประสิทธิภาพช่วยลดการเกิดหรือลดระดับความรุนแรงของภาวะกดการหายใจในทารกแรกเกิด (Respiratory distress syndrome : RDS) แต่ภาวะนี้ก็ยังเป็นกลุ่มอาการหลักที่พบได้บ่อยและมีความรุนแรงอยู่ในทารกแรกคลอดก่อนกำหนด

การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ (Fetal lung maturation) เป็นสิ่งที่ควรจะประเมินก่อนให้การตัดสินใจว่าควรจะให้ทารกสามารถคลอดได้หรือไม่ หรือควรจะคลอดในช่วงเวลาใด แต่ยกเว้นในรายที่จำเป็นต้องให้คลอดทันทีที่มีข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์ทั้งทางด้านมารดาหรือทารกและการทดสอบนี้จะทำในกรณีที่อายุครรภ์ก่อน 39 สัปดาห์ ถึงแม้ว่าการทดสอบว่าปอดมีการพัฒนาสมบูรณ์พร้อมแล้วแต่ยังพบภาวะแทรกซ้อนในทารกที่คลอดก่อนกำหนดได้ เช่น ภาวะกดการหายใจในทารกแรกเกิด (Respiratory distress syndrome : RDS) ภาวะเลือดออกในช่องสมอง (Intraventricular hemorrhage) ภาวะลำไส้อักเสบ (Necrotizing enterocolitis) เป็นต้น

พัฒนาการและสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจ (Development and physiology of the respiratory system)

ระบบทางเดินหายใจเริ่มมีการเจริญเติบโตและพัฒนาการขึ้นมาขณะทารกอยู่ในครรภ์มารดาหลังการฝังตัวที่ผนังมดลูกประมาณ 3-4 สัปดาห์การทบทวนพัฒนาการของระบบทางเดินหายใจมีความสำคัญในการอธิบายการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาต่างๆ ทั้งในภาวะปกติและภาวะที่ทารกป่วยเป็นโรคระบบทางเดินหายใจนอกจากนี้ยังมีความสำคัญต่อการปรับความหนักเบาของการทำกายภาพบำบัดทรวงอกที่เหมาะสมกับทารกเฉพาะรายต่อไป

พัฒนาการของระบบทางเดินหายใจสามารถแบ่งเป็นระยะต่างๆได้ 3 ระยะใหญ่ๆ ดังนี้ (1,2)

1. ระยะที่มีการสร้างอวัยวะที่จำเป็นของระบบทางเดินหายใจ (Morphogenesis or formation of the necessary respiratory structures) ระยะนี้จะมีการสร้างของท่อทางเดินหายใจและส่วนประกอบที่สำคัญของปอด สามารถแยกเป็นระยะย่อยๆ ได้ 5 ระยะ ดังนี้

1.1 Embryonic period

เริ่มต้นประมาณสัปดาห์ที่ 4 หลังจากการฝังตัวที่ผนังมดลูก มีการสร้างท่อทางเดินหายใจแรกเริ่ม

(Primitive airway) ซึ่งแตกแขนงมาจากเยื่อบุทางเดินอาหารชั้นในและมีการเจริญเติบโตแตกแขนงแทรกเข้าไปในชั้น Mesenchymal tissueที่อยู่รอบๆ ในระยะนี้เซลล์ที่สำคัญในการกำหนดรูปร่างของปอดคือ Peribronchialmesenchyma และ Splanchnopleura ระยะนี้มีเหตุการณ์ที่สำคัญๆ เกิดขึ้น 2 อย่าง คือ

1. มีการสร้างท่อทางเดินหายใจแรกเริ่ม (Primitive airway) ที่เจริญมาจากการแตกแขนงของเยื่อบุทางเดินอาหารชั้นใน
2. มีการสร้างหลอดเลือดบริเวณรอบๆ ทางเดินหายใจโดยเจริญมาจากชั้น Mesenchymaltissue

1.2 Pseudoglandular period

เริ่มประมาณสัปดาห์ที่ 6 หลังจากการฝังตัวที่ผนังมดลูกในระยะนี้ปอดจะทำหน้าที่เสมือนต่อมขับเมือกสร้างน้ำเมือกออกมาบุท่อทางเดินหายใจ ในระยะนี้ท่อทางเดินหายใจขนาดใหญ่จะปรากฏชัดเจนแล้ว มีการสร้าง Pulmonary artery และ Pulmonary vein มีการเจริญของ Epithelial cell จาก Primitive airway แยกส่วนของหลอดลมและหลอดอาหารออกจากกัน ถ้าระยะนี้การสร้างของ Epithelial cell ไม่สมบูรณ์จะทำให้มีทางติดต่อระหว่างหลอดลมและหลอดอาหาร เรียกความผิดปกตินี้ว่า Tracheoesophageal fistula (T-E fistula) ซึ่งเป็นความผิดปกติตั้งแต่กำเนิดของทารกที่พบได้บ่อย ในระยะนี้ท่อทางเดินหายใจจะแตกแขนงไปจนกระทั่งถึงระดับของ Terminal brochiolesมีการสร้างเซลล์ของระบบทางเดินหายใจที่มี Cilia ปกคลุมและเซลล์ที่ไม่มี Cilia ปกคลุมมีการสร้าง Globular cell , Basal cell, Mucous gland, Cartilage และกล้ามเนื้อเรียบผนังหลอดลม ซึ่งจะปรากฏชัดเจนเมื่ออายุครรภ์ 16 สัปดาห์

กะบังลมถูกสร้างขึ้นมาจากชั้น Mesenchymal tissue ทั้ง 2 ข้าง ซ้ายและขวามาบรรจบกันตรงกลาง ระยะนี้มีการสร้างกะบังลมเสร็จอย่างสมบูรณ์โดยกะบังลมจะทำหน้าที่เป็นตัวปิดกั้นระหว่างช่องอกและช่องท้องและกำหนดการเจริญเติบโตของเนื้อเยื่อปอดในแนวตั้ง หากการสร้างกะบังลมไม่สมบูรณ์โดยจะพบได้บ่อยในข้างซ้ายมากกว่าข้างขวา จะส่งผลให้เกิดภาวะ Congenital diaphragmatic hernia of Bochdalekหรือการดันตัวสูงขึ้นของกะบังลมส่งผลให้อวัยวะในช่องท้องดันเบียดเข้าไปในช่องอกและกดเบียดเนื้อเยื่อปอด ทำให้การเจริญเติบโตของเนื้อปอดลดลงเรียกภาวะนี้ว่า Pulmonary hypoplasia

1.3 Canalicular period

เริ่มต้นเมื่ออายุครรภ์ได้ประมาณ 16-28 สัปดาห์ ทางเดินหายใจส่วนต้นมีการสร้างเสร็จสมบูรณ์แล้วเป็นส่วนใหญ่ เนื้อเยื่อชั้น Mesenchymalจะเริ่มบางลงใน Terminal airway เพื่อเหมาะสมในการทำหน้าที่แลกเปลี่ยนก๊าซ เริ่มมีการสร้าง Alveolar cell type  และ Alveolar cell type  ซึ่ง Alveolar cell type  เป็นเซลล์ที่มีหน้าที่ในการสร้างสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ดังนั้นในระยะนี้จึงมีการสร้างสารลดแรงตึงผิวขึ้นอย่างมากมาย การสร้างสารลดแรงตึงผิวจะเสร็จสมบูรณ์สามารถทำหน้าที่ได้เมื่ออายุครรภ์ 34 สัปดาห์ นอกจากนี้หลอดเลือดฝอยบริเวณรอบๆ ทางเดินหายใจเริ่มหนาแน่นและปรากฏชัดเจนขึ้น

1.4 Saccular period

เริ่มเมื่ออายุครรภ์ประมาณ 28-36 สัปดาห์ ทางเดินหายใจส่วนปลายจะขยายกว้างออก มีการสร้าง Terminal sacs หลอดเลือดฝอยจะปรากฏชัดเจนชิดกับ Terminal sac กั้นโดย Basement membrane เพื่อให้ความสามารถในการแลกเปลี่ยนก๊าซเป็นไปได้อย่างมีประสิทธิภาพ

1.5 Alveolar period

เริ่มเมื่ออายุครรภ์ประมาณ 36-37 สัปดาห์ มีการแยกของ Terminal sacculesออกเป็น Alveoli หลายๆอัน โดยแรกเกิดปอดของมนุษย์จะมี Alveoli ประมาณ 50 ล้านอัน กล้ามเนื้อเรียบของทางเดินหายใจจะตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่างๆได้แล้ว

แผนภาพที่ 1 แสดง Morphogenesis or formation of the necessary respiratory structures

2. ระยะปรับตัวต่อการหายใจในอากาศภายนอกครรภ์มารดา (Adaptation to air breathing)

เมื่อแรกคลอดในปอดของทารกยังมีสารน้ำบรรจุอยู่ สารน้ำนี้ไม่ใช่น้ำคร่ำแต่เป็นผลรวมของพลาสมาที่กรองแล้ว ได้แก่ ฟอสโฟลิพิด (Phospholipid) โปรตีนและสารอื่นๆ ที่หลั่งจากเนื้อเยื่อปอด ในช่วงที่ทารกคลอดขณะที่ทรวงอกผ่านช่องคลอดของมารดาจะมีแรงกดจากมดลูก ผนังช่องคลอดและแรงดันในช่องท้องมารดา ทำให้เกิดแรงดันในทรวงอกทารกประมาณ 60-100 cmH2O ทำให้สารน้ำไหลจากส่วนบนของทางเดินหายใจออกมาทางปากและจมูกประมาณ 5-10 ml /น้ำหนักตัว 1 kg ขณะที่ลำตัวทารกคลอดออกมาแล้วทรวงอกที่เคยถูกกดก็จะขยายกลับสู่ปกติและมีแรงยืดหยุ่นดึงเอาอากาศเข้ามาแทนที่สารน้ำ สารน้ำในปอดทั้งหมดนี้ไม่ได้ถูกขับออกจากปอดทั้งหมด ส่วนหนึ่งที่เหลืออยู่จะค่อยๆ ถูกขับออกโดยการกลืนผ่านหลอดลม การไอ และการจาม ส่วนสารน้ำที่เหลือในถุงลมและทางเดินหายใจส่วนต่างๆจะเข้าสู่หลอดเลือดฝอยของปอดและถูกดูดซึมผ่านเข้าสู่ทางเดินน้ำเหลืองเพื่อดูดซึมเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดต่อไป

การหายใจครั้งแรกจะดึงเอาอากาศเข้าไปในทางเดินหายใจประมาณ 50-80 มิลลิลิตร การหายใจครั้งแรกที่ตามด้วยการร้องขณะหายใจออก จะทำให้มีการปิดของช่องสายเสียง (Glottis) บางส่วน ทำให้ความดันภายในทรวงอกเพิ่มขึ้น 10 cmH2O และภายในไม่กี่นาทีความจุของลมที่เหลืออยู่ในถุงลม (Functional residual capacity) จะมีค่าประมาณ 20-30 ml การที่มีสารลดแรงตึงผิวจะช่วยลดแรงตึงผิวในถุงลม ภายหลังการหายใจออกจะช่วยให้ถุงลมคงรูปอยู่ได้โดยไม่แฟบ ดังนั้นสารนี้จึงมีความสำคัญในการหายใจของทารก

สาเหตุที่กระตุ้นการหายใจครั้งแรก

ทารกจะหายใจครั้งแรกจากสิ่งกระตุ้น 3 อย่างคือ

1. ภาวะความเป็นกรดในเลือด ความเป็นกรดในเลือดเกิดจากการที่มีคาร์บอนไดออกไซด์คั่งและออกซิเจนลดลง ทำให้มีการกระตุ้นที่ตัวรับรู้ทางเคมี (Chemoreceptor) ที่อยู่บริเวณ Aortic arch เรียกว่า Aortic bodies และที่อยู่บริเวณทางแยก (Bifurcation) ของหลอดเลือดแดงใหญ่ Internal และ External carotids เรียกว่า Carotid bodies ซึ่งเป็นเซลล์ที่มีเลือดและระบบประสาทมาเลี้ยงมาก ในขณะเดียวกันก็มีอัตราเมทาบอลิซึมสูงและมีการใช้ออกซิเจนมากกว่าเนื้อเยื่ออื่นๆของร่างกายทำให้บริเวณนี้ไวต่อการเปลี่ยนแปลงของออกซิเจนในเลือดมาก เมื่อเกิดการเปลี่ยนแปลงของออกซิเจนเพียงเล็กน้อยจึงมีผลกระตุ้นการทำงานของตัวรับรู้เคมีเหล่านี้ และส่งสัญญาณประสาทไปกระตุ้นศูนย์ควบคุมการหายใจบริเวณ Medulla oblongata ทำให้มีการหายใจเพิ่มขึ้น
2. ภาวะอุดกั้นที่สายสะดือ การผูกสายสะดือทำให้ความดันเลือดสูงขึ้น และกระตุ้นตัวรับความดันเลือด (Aortic baroreceptor) และระบบประสาทซิมพาเทติก ทำให้การหายใจเพิ่มขึ้น

3. การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิ การเปลี่ยนแปลงของอุณหภูมิจากสิ่งแวดล้อมภายในครรภ์มารดาที่ 37c มาเป็น 28 c ในสิ่งแวดล้อมภายนอกครรภ์มารดาจะกระตุ้นศูนย์การหายใจได้โดยตรง ทำให้เกิดการหายใจเพิ่มขึ้นได้

3. ระยะที่มีการเจริญเติบโตเพิ่มและขยายขนาดของปอด (Dimensional growth)

การเจริญเติบโตของปอดในช่วงหลังคลอดนี้จะถูกกำหนดโดยปัจจัยหลายๆ อย่างเช่น พันธุกรรม สิ่งแวดล้อม ฮอร์โมนและการเจริญเติบโตของผนังทรวงอก ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญเติบโตของร่างกายทั่วไป พบว่าในคนสูงจะมีปอดที่ใหญ่กว่าคนเตี้ย การออกกำลังกาย Growth ฮอร์โมน หรือสภาพแวดล้อมที่มีออกซิเจนต่ำจะทำให้มีการเพิ่มจำนวนและขนาดของถุงลมในทางกลับกัน ความผิดปกติที่มีมาแต่กำเนิดของผนังทรวงอกจะมีผลต่อการเจริญของเนื้อเยื่อปอด เช่น ในภาวะ Pulmonary hypoplasia ดังที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้น เป็นต้น

การสร้างสารลดแรงตึงผิว (Surfactant)

สารลดแรงตึงผิวเริ่มสร้างเมื่อทารกในครรภ์มีอายุประมาณ 22-24 สัปดาห์ โดยเซลล์ Alveolar cell type  พบมากเมื่ออายุครรภ์ 34-36 สัปดาห์ เป็นสารประกอบที่มี Phospholipid เป็นส่วนใหญ่ มีโปรตีนเป็นจำนวนน้อย และอาจมีคาร์โบไฮเดรตร่วมด้วย สารนี้จะเคลือบอยู่ที่ด้านในของถุงลมมีหน้าที่ลดแรงตึงผิวระหว่างรอยต่อของน้ำและลมในถุงลม ผลก็คือป้องกันไม่ให้ถุงลมแฟบขณะหายใจออก

ส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) พบว่าเป็น Phospholipid 90 เปอร์เซ็นต์ โดยมีส่วนประกอบหลักเป็น Phosphatidylcholine (PC หรือ Lecithin) และ Phosphatidylglycerol (PG) ส่วนตัวอื่นๆ เช่น Phosphatidylinositol (PI) , Phosphatidylethanolamine , Sphingomyelin พบได้เล็กน้อย ส่วนที่เหลืออีก 10 เปอร์เซ็นต์ เป็นกลุ่มโปรตีน (1,2,3)

ภาวะกดการหายใจในทารกแรกคลอด (Respiratory distress syndrome : RDS)

คือภาวะที่มีการขาดสารลดแรงตึงผิวในทารกที่คลอดก่อนอายุครรภ์ครบกำหนด ส่งผลให้มีแรงตึงผิวที่มากขึ้นบริเวณ Alveoli เป็นเหตุให้มีการตีบตันของถุงลม (Alveolar collapse) และทำให้การแลกเปลี่ยนก๊าซมีประสิทธิภาพลดลง ในที่สุดทารกก็จะเกิดภาวะขาดออกซิเจน (Neonatal hypoxia) และเกิดความผิดปกติของการทำงานของปอด เกิดภาวะ Acidosis และเพิ่ม Shunt ในปอด โดยอาการแสดงของภาวะกดการหายใจในทารกแรกเกิด (Respiratory distress syndrome : RDS) ได้แก่ หายใจเร็ว หายใจติดขัด หายใจโดยใช้กล้ามเนื้อทรวงอก และ ตัวเขียว ซึ่งจะเกิดขึ้นภายในเวลาไม่กี่ชั่วโมงหลังคลอด

ส่วนภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ที่พบร่วมกับภาวะกดการหายใจในทารกคลอดก่อนกำหนด (Respiratory distress syndrome : RDS) ได้แก่ Necrotizing enterocolitis , Patent ductusarteriosus , Intraventricular hemorrhage , Infection เป็นต้น ทารกบางคนที่มีชีวิตรอดอาจต้องพบกับภาวะแทรกซ้อนระยะยาว เช่น Bronchopulmonary dysplasia หรือ Chronic lung disease (3)

แผนภาพที่ 2 แสดงการเกิด Respiratory distress syndrome

ข้อบ่งชี้ในการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ (Indications for assessing fetal lung maturity)

เพื่อเป็นการป้องกันการคลอดทารกที่ยังไม่มีความสมบูรณ์พร้อมของปอด การทดสอบนี้จึงควรจะทำในกรณีที่จะให้คลอดก่อนอายุครรภ์ 39 สัปดาห์ โดยอายุครรภ์ดังกล่าวได้จากการประเมินต่างๆ ดังต่อไปนี้ (3)

1. เคยได้รับการตรวจUltrasound เพื่อประเมินอายุครรภ์ในตอนที่อายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์ แล้วยืนยังว่าขณะนี้มีอายุครรภ์ไม่น้อยกว่า 39 สัปดาห์
2. ได้รับการตรวจพบเสียงหัวใจของทารก (Fetal heart tone) ทางหน้าท้องในการฝากครรภ์โดยใช้ Doppler ultrasonography ระยะเวลาไม่น้อยกว่า 30 สัปดาห์
3. ได้รับการตรวจพบว่ามีการตั้งครรภ์จากผลการตรวจเลือดหรือปัสสาวะ (Serum or urine human chorionic gonadotropin : hCG) มาแล้วอย่างน้อย 36 สัปดาห์

ซึ่งหากเข้าเกณฑ์ในข้อใดข้อหนึ่งซึ่งบ่งบอกว่ามีอายุครรภ์ตั้งแต่ 39 สัปดาห์ขึ้นไปก็สามารถให้คลอดได้เลย

จากการศึกษาพบว่าความเสี่ยงของการเกิดภาวะ Respiratory distress syndrome ที่คลอดโดยวิธีกำหนดเวลาเพื่อผ่าตัดคลอด (Elective cesarean delivery) จะเพิ่มสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในอายุครรภ์ระหว่าง 370/7 – 386/7สัปดาห์ และจากการศึกษาแบบ Retrospective ในการคลอดโดยวิธีกำหนดเวลาเพื่อผ่าตัดคลอด 1284 ราย พบว่า เกิดภาวะ Respiratory distress syndrome 25 รายต่อ 1000 รายของเด็กมีชีวิต ในอายุครรภ์ระหว่าง 370/7 – 386/7 สัปดาห์ และลดลงเหลือ7 รายต่อ 1000 รายของเด็กมีชีวิต ในอายุครรภ์ตั้งแต่ 390/7 สัปดาห์ขึ้นไป ส่วนการคลอดทางช่องคลอดปกติ (Vaginal delivery) โดยเฉลี่ยทั่วไปจะพบเพียง 3-4 รายต่อ 1000 รายของเด็กมีชีวิตในทุก ๆ อายุครรภ์ (4)

การทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ (Fetal lung maturity tests)

การทดสอบทางห้องปฏิบัติการเพื่อทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ได้แก่ (3)

1. การตรวจหาความเข้มขนของส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิวของปอด (Particular components of pulmonary surfactant) ซึ่งเป็นการทดสอบแบบ Biochemical test เช่น

• การวัดอัตราส่วนของ Lecithin ต่อ Sphingomyelin
• การตรวจหาสาร Phosphatidylglycerol
• การทดสอบ Shake Test
• การทดสอบ Foam Stability Index (FSI)

2. การตรวจหาส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิวฟอสโฟไลปิด (Surface active effects of phospholipids)ซึ่งเป็นการทดสอบแบบ Biophysical test เช่น

• การตรวจหารปริมาณ Lamellar body count
• Fluorescence polarization ( TDx-FLM II )

ปัจจุบันยังไม่มีข้อสรุปว่า วิธีการทดสอบใดที่เป็นวิธีมาตรฐานหรือให้ผลการทดสอบที่ให้ความน่าเชื่อถือเหนือกว่าวิธีการทดสอบอื่น ๆ อย่างชัดเจน

1. Lecithin Sphingomyelin Ratio

เป็นการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดทารกโดยการใช้วิธีการตรวจหาอัตราส่วนระหว่างสาร Lecithin ต่อสาร Sphingomyelinในน้ำคร่ำของทารก โดยปกติเมื่ออายุครรภ์มากขึ้นจะมีปริมาณของสาร Lecithin ในน้ำคร่ำเพิ่มขึ้นตามไปด้วย ส่วนปริมาณของสาร Sphingomyelinจะค่อนข้างคงที่ไม่เปลี่ยนแปลงตลอดอายุครรภ์

วิธีการทดสอบนี้ใช้เทคนิค Thin layer chromatography โดยใช้ค่า Cutoff สัดส่วนที่ 2 ถือว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ ซึ่งค่านี้อาจแตกต่างกันได้บ้างในแต่ละห้องปฏิบัติการที่กำหนดขึ้นเอง

เมื่อเปรียบเทียบกับการทดสอบด้วยวิธีอื่น ๆ พบว่าวิธีนี้ค่อนข้างจะมีข้อจำกัดอยู่บ้าง เช่น ราคาแพง ใช้เวลาในการทดสอบนาน (5-6 ชั่วโมง) และต้องทำด้วยผู้ที่มีความเชี่ยวชาญเฉพาะด้าน ส่วนเรื่องการแปรปรวนของค่าที่ได้จะถูกรบกวนด้วยเลือดและ Meconium ที่ปนเปื้อนได้เช่นกัน

2. Phosphatidylglycerol Presence

Phosphatidylglycerolเป็นส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิวของปอดซึ่งจะมีปริมาณเพียงเล็กน้อยเท่านั้น โดยที่ Phosphatidylglycerolจะเป็นตัวช่วยสาร Phospholipid ให้กระจายไปยัง Alveolar surface ได้เร็วขึ้น ซึ่งจะตรวจพบ Phosphatidylglycerolได้เฉพาะช่วงที่มีความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์แล้วเท่านั้น

การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดทารกในวิธีนี้ ใช้การตรวจหาสาร Phosphatidylglycerolด้วยเทคนิค Thin layer chromatography ปัจจุบันพัฒนามาใช้เทคนิค Slide agglutination test โดยใช้ Antisera เป็นตัวจับซึ่งมีความจำเพาะต่อ Phosphatidylglycerolการทดสอบด้วยวิธีนี้จะได้ผลรวดเร็ว และไม่ถูกรบกวนการแปลผลด้วยการปนเปื้อนของเลือด Meconium หรือสารแปลกปลอมอื่น ๆ

จากการศึกษาก่อน ๆ พบว่าหากทดสอบพบว่ามีสาร Phosphatidylglycerol จะมีโอกาสเสี่ยงที่จะเป็นภาวะRespiratory distress syndrome ต่ำมาก (น้อยกว่า 1 %) แต่หากไม่พบสาร Phosphatidylglycerol จะมีโอกาสเกิดภาวะนี้ประมาณ 25 % จะเห็นได้ว่าผลของการทดสอบด้วยวิธีนี้ไม่สามารถนำมาคาดคะเนการเกิดภาวะนี้ได้ (5)

3. Shake Test

เป็นการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ โดยอาศัยหลักการของความสามารถในการคงสภาพของฟองอากาศของสารลดแรงตึงผิวของปอด (Surfactant) เมื่อทดสอบร่วมกับการผสมในสาร Ethanol ซึ่งสาร Ethanol นี้จะเป็นตัวที่ทำปฏิกิริยาในการแย่งจับกับสาร Surfactant เพื่อไม่ให้เกิดฟองอากาศเกิดขึ้น โดย Ethanol จะไปกำจัดส่วนประกอบต่าง ๆ ในการเกิดฟองอากาศของน้ำคร่ำ เช่น Protein , Bile salts , Salt of free fatty acid เป็นต้น ซึ่งถ้าหากมีสาร Surfactant ไม่เพียงพอในการแย่งจับกับสาร Ethanol เมื่อทดสองด้วยวิธีนี้ก็จะไม่สามารถคงสภาพของฟองอากาศได้

จากการศึกษาพบว่าสาร Ethanol ความเข้มข้น 47.5 เปอร์เซ็นต์ เมื่อนำมาทดสอบผสมกับน้ำคร่ำที่มีสาร Surfactant ที่เพียงพอที่บ่งบอกถึงความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ โดยผสมในอัตราส่วน Ethanol1 ส่วนต่อน้ำคร่ำ 2 ส่วน เขย่าอย่างแรงเป็นเวลา 15 วินาที ตั้งทิ้งไว้อ่านผลที่ 15 นาที หากพบว่ามีลักษณะของฟองอากาศที่ครบเต็มวงที่พื้นผิวของหลอดทดลองจะแปลผลว่า Positive ซึ่งจะบ่งบอกว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์และสัมพันธ์กับภาวะRespiratory distress syndrome น้อย

ดังนั้นการทดสอบด้วยวิธี Shake Test จึงเหมาะสมที่จะนำมาใช้เป็นวิธีทดสอบแบบ Screening test ซึ่งจะสามารถให้ข้อมูลเกี่ยวกับความสมบูรณ์ของปอดของทารกได้

4. Foam Stability Index (FSI)

เป็นการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดทารกโดยอาศัยหลักการเดียวกับการทดสอบแบบของวิธี Shake test ซึ่งปัจจุบันได้มีการพัฒนาอุปกรณ์ในการใช้ทดสอบที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นคือ The kit contains test ซึ่งเป็นชุดหลอดการทดลองที่มีสาร Ethanol บรรจุอยู่แล้วซึ่งแต่ละหลอดการทดลองมีความเข้มข้นของสาร Ethanol แตกต่างกันคือความเข้มข้นในช่วง 44 – 50 เปอร์เซ็นต์ แล้วจึงนำน้ำคร่ำปริมาณ 0.5 มิลลิลิตร ใส่เข้าไปในแต่ละหลอดการทดลอง โดยจะมีหลอดควบคุมการทดสอบคือ ใช้ Ethanol ความเข้มข้น 50 เปอร์เซ็นต์ ผสมกับสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ในปริมาณที่เพียงพอในการแย่งจับกับสาร Ethanol เพื่อสามารถคงสภาพฟองอากาศไว้ได้ หลังจากนั้นนำชุดหลอดการทดลองดังกล่าวเขย่าแล้วติดตามดูความสามารถในการคงสภาพของฟองอากาศครบเต็มวงที่ผิวของหลอดการทดลอง โดยพบว่าถ้าพบฟองอากาศในหลอดทดลองที่บรรจุสาร Ethanol ความเข้มข้นที่สูงขึ้นจะสัมพันธ์กับความสมบูรณ์ของปอดของทารกมากขึ้นตามไปด้วย

พบว่าถ้าสามารถคงสภาพของฟองอากาศในหลอดทดลงที่มีความเข้มข้นของ Ethanol 47.5 เปอร์เซ็นต์ ได้ แสดงว่ามีค่า Foam Stability Index (FSI) เท่ากับ 47.5 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งบ่งบอกว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์และสัมพันธ์กับภาวะ Respiratory distress syndrome น้อย

การทดสอบด้วยวิธีนี้สามารถนำมาใช้เป็นวิธี Screening test ได้ดี ทำได้ง่าย รวดเร็ว และไม่จำเป็นต้องใช้บุคลากรเฉพาะทาง มีค่า Sensitivity สูงและค่า Specificity ปานกลาง

5. Lamellar body count

สารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ถูกสร้างขึ้นโดย Pneumocytes type II และถูกเก็บสะสมไว้ในรูปแบบของ Lamellar body ซึ่งจะปล่อยกระจายออกไปยังช่องว่างภายในถุงลมปอด (Alveoli space) และยังมีบางส่วนที่ถูกขับออกมายัง Amniotic Fluid โดยทั่วไปแล้วขนาดของ Lamellar body จะมีขนาดเท่ากับเกล็ดเลือด (Platelet) ดังนั้นจึงสามารถใช้เครื่องตรวจนับเกล็ดเลือด (Standard hematologic counter) มาใช้ในการตรวจหารปริมาณของ Lamellar body ได้เช่นกัน ทำได้ง่าย รวดเร็ว และค่าใช้จ่ายไม่แพง แต่ปัจจุบันก็ยังไม่ได้มีการจัดทำ Protocol , Guideline , เครื่องมืออุปกรณ์ที่ใช้นับ Lamellar body หรือค่า Cutoff ที่จะเป็นตัวกำหนดว่าทารกจะไม่มีภาวะ Respiratory distress syndrome

พบว่าการเกิดภาวะ Respiratory distress syndrome ในทารกแรกเกิดจะลดลงได้ หากตรวจพบว่ามีจำนวนของ Lamellar body ในน้ำคร่ำปริมาณที่สูงขึ้น

ในการศึกษาแบบ Cohort study (6) จำนวนหญิงตั้งครรภ์ 527 ราย โดยใช้ค่า Cutoff เปรียบเทียบกัน 2 ค่า คือ ค่าปริมาณ Lamellar body ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 30,000 และ ค่าปริมาณ Lamellar body ที่มากกว่า 50,000 เพื่อเป็นค่าที่ใช้บ่งบอกว่าทารกในครรภ์จะไม่เกิดภาวะ Respiratory distress syndrome ซึ่งจะพบว่าอัตราการเข้ารับการรักษาของเด็กแรกเกิดใน Neonatal intensive care unit (NICU) อัตราการต้องใช้เครื่องช่วยหายใจ (Neonatal respiratory assistance) รวมทั้งภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ของทารกคลอดก่อนกำหนด พบได้น้อยในกลุ่มที่ใช้ค่าปริมาณ Lamellar body ที่มากกว่า 50,000 สัมพันธ์กับอีกการศึกษาหนึ่งที่ทำในหญิงตั้งครรภ์ 80 รายพบว่ามีค่า Negative predictive value 93% ในการทดสอบความสมบูรณ์ของปอด โดยใช้ค่าปริมาณ Lamellar body ที่มากกว่า 50,000 (7)

การปนเปื้อนของ Meconium และเลือด ส่งผลให้การนับค่าของ Lamellar body เพิ่มมากขึ้น ซึ่งเป็นผลมาจากการปนเปื้อนของเกล็ดเลือด แต่ถ้าหากไม่สามารถทดสอบหาปริมาณ Lamellar body ได้ทันทีจากน้ำคร่ำที่ส่งตรวจจะทำให้เกิดภาวะ Coagulation ขึ้นซึ่งจะส่งผลให้ปริมาณ Lamellar body ที่นับได้ปริมาณลดลง

6. Fluorescence Polarization

เป็นการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดทารกโดยการใช้ Fluorescenceprobe ในการทดสอบน้ำคร่ำตัวอย่าง อาศัยหลักการของการแย่งจับ Probe ระหว่าง Albumin กับ Surfactant เมื่อมีการแย่งจับที่บริเวณ Fluorescenceprobe โดย Albumin จะแสดงค่า Polarization values ว่าสูง แต่หากถูกแย่งจับได้ด้วย Surfactant จะแสดงค่า Polarization values ว่าต่ำ

ในการทดสอบน้ำคร่ำหาความสมบูรณ์ของปอดทารกนั้น วิธี Fluorescence Polarization จะอ่านผลแบบอัตโนมัติ โดยเปรียบเทียบสัดส่วนของ Surfactant ต่อ Albumin ในน้ำคร่ำส่งตรวจ ซึ่งค่าที่ได้จะสัมพันธ์กับความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์

Fluorescence Polarization เป็นการทดสอบที่ง่าย รวดเร็ว อ่านผลอัตโนมัติ มีใช้กันอย่างแพร่หลาย ค่าที่ได้อาจจะมีความแตกต่างได้บ้างในห้องปฏิบัติการที่ต่างกัน และวิธีนี้ใช้ปริมาณน้ำคร่ำเล็กน้อยประมาณ 1 มิลลิลิตร

Fluorescence Polarization ที่ใช้หัว Probe แบบ TDx-FLM II จะแปลผลค่าที่ออกมาได้ ดังนี้

• ปริมาณ 55mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ปอดมีความสมบูรณ์ดี
• ปริมาณที่น้อยกว่า 40 mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ปอดยังไม่มีความสมบูรณ์พร้อม
• ปริมาณ 40 – 54 mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ไม่สามารถบอกได้ว่าปอดมีความสมบูรณ์หรือไม่

จากการทบทวนการศึกษาแบบ Retrospective analysis พบว่าในจำนวน 185 การตั้งครรภ์ มี 15 รายเป็นภาวะRespiratory distress syndrome และ 170รายไม่เป็นภาวะนี้โดยได้ใช้ค่า Cutoff ที่มากกว่าหรือเท่ากับ 45 mg/g พบว่ามี Sensitivity 100 % (95 % CI,82-100%) และมี Specificity 84% (95 % CI,78-89%) แต่การทดสอบด้วยวิธีนี้อาจได้รับความแปรปรวนจากการปนเปื้อนของเลือดและ Meconium (8)

ตารางที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบวิธีการทดสอบ Fetal Lung maturity test

จากตารางที่ 1 พบว่าการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ในแต่ละวิธีมีค่า Negative predictive value ค่อนข้างสูงทุกวิธี ทำให้มีความน่าเชื่อถือได้ค่อนข้างสูงเมื่อทดสอบแล้วพบว่าทารกมีความสมบูรณ์ของปอดแล้วจะพบว่าทารกในครรภ์จะมีภาวะ Respiratory distress syndromeได้น้อย ส่วนถ้าหากผลการทดสอบออกมาพบว่าทารกในครรภ์ยังไม่มีความสมบูรณ์ของปอดโดยพิจารณาจากค่า Positive predictive value ซึ่งค่าที่ได้ค่อนข้างต่ำนั้น แสดงว่าไม่สามารถนำมาทำนายภาวะ Respiratory distress syndrome ของทารกในครรภ์ได้อย่างแม่นยำได้

โดยการทดสอบในแต่ละวิธีนั้นจะเป็นทดสอบเพื่อยืนยันว่าทารกในครรภ์มีความสมบูรณ์ของปอดหรือไม่ แต่ไม่สามารถนำมาใช้ในการคาดคะแนอายุครรภ์ของทารกได้ โดยภาวะ Respiratory distress syndrome จะเกิดขึ้นได้ขึ้นกับปัจจัยหลักสองประการคือ ผลการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์และอายุครรภ์ของทารกในขณะที่ทำการทดสอบในเวลานั้น

อัตราการเกิดภาวะ Respiratory distress syndrome ในกลุ่มที่ได้รับการทดสอบดูได้จากค่า Positive predictive value ดังนั้นการใช้ทั้งผลการทดสอบและอายุครรภ์ของทารกมาประกอบกันจะทำให้สามารถนำมาใช้ในการแนะนำ การวางแผนการรักษาก่อนคลอด และการให้ข้อมูลความเสี่ยงต่าง ๆ ของทารกในครรภ์ที่จะทำให้เกิดภาวะRespiratory distress syndrome โดยเฉพาะที่เลือกวิธีการคลอดแบบกำหนดช่วงเวลา (Elective delivery) (3)

Clinical considerations and Recommendations for Fetal Lung Maturity Test (3)

1. ภาวะแทรกซ้อนจากการทำ Amniocentesis ในช่วง 3rd trimester

• ภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ จากการทำ Amniocentesis จะพบได้น้อยมากหากทำโดยใช้วิธี Ultrasound guidance
• จากการรวบรวมการศึกษาทั่วไปพบภาวะแทรกซ้อนประมาณ 0.7%ได้แก่ Preterm labor , Premature rupture of membrane , Placenta abruption , Placenta hemorrhage , Uterine rupture , Fetal maternal hemorrhage เป็นต้น

2. อายุครรภ์ที่ไม่จำเป็นต้องตรวจความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์

• อายุครรภ์ที่น้อยกว่า 32 สัปดาห์ ไม่จำเป็นต้องทดสอบ เพราะโดยส่วนใหญ่แล้วจะยังไม่พบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ แต่ถ้าหากมีข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์ทั้งทางด้านมารดาหรือทารกในครรภ์ก็สามารถพิจารณาให้คลอดได้เลยโดยไม่ต้องการทดสอบ

3. ประสิทธิภาพของการให้ Corticosteroid ก่อนการคลอด

• การให้ Corticosteroid ก่อนการคลอด มีผลอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในการช่วยลดอุบัติการณ์ของการเกิดภาวะ Respiratory distress syndrome แต่จะไม่ส่งผลต่อค่าการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์
• จากการรวบรวมแนวทางการให้ Corticosteroid ของการประชุม The Committee on Obstetric Practice แนะนำให้ปฏิบัติดังนี้ (9)
• ชนิดของ Corticosteroid ที่แนะนำให้ไช้ในแต่ละ Courses คือ

1. 1. Betamethasone 12 mg intramuscular every 24 hours : 2 doses
   2. Dexamethasone 6 mg intramuscular every 12 hours : 4 doses

ซึ่งพบว่าให้ผลไม่แตกต่างกันในเรื่องการลดการเกิดภาวะ Respiratory distress syndrome โดยที่พิจารณาให้เป็นกรณีดังนี้ คือ

• 1 Course สำหรับอายุครรภ์ระหว่าง 24 – 34 สัปดาห์ ที่คาดว่าจะมีการคลอดภายในระยะเวลา 7 วัน
• 1 Course สำหรับอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 32 สัปดาห์ ที่มาด้วยอาการน้ำเดินก่อนครบกำหนด (PROM)
• 1 Course สำหรับอายุครรภ์ระหว่าง 320/7 – 336/7สัปดาห์ ที่มาด้วยอาการน้ำเดินก่อนครบกำหนด (PROM) ซึ่งยังไม่มีผลสรุปในการอย่างชัดเจน แต่พบว่ายังมีประโยชน์ในด้านการกระตุ้นความสมบูรณ์ของปอดอยู่บ้างเล็กน้อย
• Rescue therapy คือ การให้ Corticosteroid ซ้ำหลังจากที่เคยได้มาแล้ว 1 Course ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน แต่แนะนำให้ได้ในกรณีที่ ระยะเวลาที่ได้มาแล้วนานกว่า 2 สัปดาห์ อายุครรภ์ยังน้อยกว่า 326/7 สัปดาห์ และคาดว่าจะคลอดหลังจากนี้อีก 1 สัปดาห์
• ไม่แนะนำให้ Corticosteroid มากกว่า 2 Course (Multiple courses)

4. การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์สำหรับครรภ์แฝด

• จากการศึกษาต่างๆยังไม่สามารถให้ข้อสรุปเกี่ยวกับการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดของทารกครรภ์แฝด ซึ่งบางการศึกษาพบว่าควรจะใช้ค่า Cutoff สำหรับการทดลองในวิธีต่างๆที่สูงกว่าครรภ์เดี่ยวเมื่อเปรียบเทียบกันตามช่วงอายุครรภ์ที่เท่ากัน
• อายุครรภ์ตั้งแต่ 300/7-326/7สัปดาห์ในครรภ์แฝด ควรทำ Amniocentesis เพื่อทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกทั้งสองถุงการตั้งครรภ์
• อายุครรภ์ตั้งแต่ 330/7สัปดาห์ในครรภ์แฝด แนะนำให้ทำ Amniocentesis เพื่อทดสอบความสมบูรณ์ของปอดแค่ในถุงการตั้งครรภ์อันใดอันหนึ่งก็เพียงพอตามตารางที่ 2
• อายุครรภ์ตั้งแต่ 380/7สัปดาห์ในครรภ์แฝด ไม่จำเป็นต้องทำการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์

5. ภาวะความผิดปกติของน้ำคร่ำต่อการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์

• ภาวะ Oligohydramnios (Amniotic fluid index < 5 cm.) การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์โดยวิธี Lecithin/Sphingomyelin ratios , Phosphatidylglycerol presence และ Lamellar body count จะให้ผลการทดสอบที่เหมือนกันกับภาวะน้ำคร่ำปกติในอายุครรภ์ที่เท่ากัน
• ภาวะ Polyhydramnios (Amniotic fluid index > 25 cm.) การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์โดยวิธี Lecithin/Sphingomyelin ratios , Phosphatidylglycerol presence และ Lamellar body count จะให้ค่าการทดสอบที่ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับภาวะน้ำคร่ำปกติในอายุครรภ์ที่เท่ากัน

6. การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์โดยใช้น้ำคร่ำจากแอ่งในช่องคลอด

• พบว่าเมื่อนำน้ำคร่ำจากแอ่งในช่องคลอด (Vaginal collection) หลังจากที่มีการแตกของถุงน้ำการตั้งครรภ์(Preterm premature rupture of membranes)มาทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์จะให้ผลการทดสอบที่น่าเชื่อถือเมื่อเทียบกับการทดสอบน้ำคร่ำจากการทำ Transabdominal amniocentesis โดยมีค่า Specitivity 100% , Positive predictive value 100% ส่วนค่า Sensitivity 42%และค่า Negative predictive value 36%ซึ่งเป็นค่าที่ค่อนข้างต่ำในการคาดการการเกิดภาวะRespiratory distress syndrome

7. การปนเปื้อนของเลือดและ Meconium ในน้ำคร่ำส่งตรวจ

• พบว่าการปนเปื้อนของเลือดในน้ำคร่ำส่งตรวจ จะทำให้ค่าการทดสอบเกิดผล False immature fetal lung maturity เพิ่มขึ้นได้

8. การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์สำหรับมารดาที่มีภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์

• สำหรับมารดาที่มีภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์แต่สามารถคุมระดับน้ำตาลได้ดีพบว่าการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ไม่จำเป็นต้องทำหากจะให้คลอดในอายุครรภ์หลัง 39 สัปดาห์เป็นต้นไป ซึ่งการเกิดภาวะ Respiratory distress syndromeพบได้น้อยมากและบางการศึกษายังพบว่าหากทราบอายุครรภ์ที่แน่นอน การคลอดหลังอายุครรภ์ 38 สัปดาห์ก็ไม่จำเป็นต้องทำการทดสอบเช่นกัน
• สำหรับมารดาที่มีภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์แต่คุมระดับน้ำตาลได้ไม่ดีพอควรจะให้ทำการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ทุกรายหากจะพิจารณาให้คลอดก่อนอายุครรภ์ 39 สัปดาห์

9. การทดสอบที่พบภาวะ Immature fetal lung maturity และการทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ซ้ำ

• หากพบว่าหลังการทดสอบทารกมีภาวะ Immature fetal lung maturity การตัดสินใจวางแผนการรักษา การพิจารณาให้คลอด ขึ้นอยู่กับการเปรียบเทียบความเสี่ยงต่างๆที่อาจจะเกิดขึ้นต่อทั้งมารดาและทารกในครรภ์หากจะให้ดำเนินการตั้งครรภ์ต่อไป โดยจะต้องนำเอาเรื่องอายุครรภ์ของทารกมาประกอบการพิจารณาด้วยเสมอ
• การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ซ้ำนั้นยังไม่มีข้อสรุปที่แน่นอน

บทสรุป

การทดสอบความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ (Fetal lung maturity tests) เป็นการทดสอบที่ควรจะนำมาใช้เพื่อช่วยประเมินก่อนการตัดสินใจว่าสามารถให้ทารกในครรภ์คลอดได้หรือไม่ โดยที่ทารกจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะการกดการหายใจในทารกแรกเกิด (Respiratory distress syndrome : RDS) และภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ของทารกที่คลอดก่อนกำหนดให้น้อยที่สุดโดยเฉพาะการคลอดผ่าตัดแบบกำหนดเวลา ซึ่งควรทำการทดสอบทุกรายที่จะให้คลอดก่อนอายุครรภ์ 39 สัปดาห์ แต่สำหรับในรายที่จำเป็นต้องให้คลอดทันทีเมื่อมีข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์ทั้งทางด้านมารดาหรือทารกก็ไม่จำเป็นต้องรอเพื่อทำการทดสอบดังกล่าว

บรรณานุกรม

1. Gabriel GH, Fonta/n JJP. Development of the respiratory system. In: Behrman RE, Kligegman RM, Jensen HB. Eds. Nelson textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: W. B. Saunders, 2000.
2. Prasad SA, Hussey J.Growth and development of the cardiorespiratory system. In: Prasad SA, Hussey J. Eds. Paediatric respiratory care: a guide for physiotherapists and health professionals. 1st ed. London: Chapman & Hall, 1995:5, 16.
3. The American College of Obstetricians andGynecologists (ACOG), Practice Bulletin, Clinical managent guidelines for obstetrician gynecologists number 97 , September 2008, Replaces Educational Bulletin Number 230, November 1996 , VOL. 112, NO. 3
4. Zanardo V, Simbi AK, Franzoi M, Solda G, Salvadori A,Trevisanuto D. Neonatal respiratory morbidity risk andmode of delivery at term: influence of timing of electivecaesarean delivery. ActaPaediatr 2004;93:643–7. (LevelII-2)
5. Field NT, Gilbert WM. Current status of amniotic fluidtests of fetal maturity. ClinObstetGynecol1997;40:366–86. (Level III)
6. Ventolini G, Neiger R, Hood DL, Belcastro MR. Changesin the threshold of fetal lung maturity testing and neonataloutcome of infants delivered electively before39weeks gestation: implications and cost-effectiveness.J Perinatol2006;26:264–7. (Level II-3)
7. Khazardoost S, Yahyazadeh H, Borna S, Sohrabvand F,Yahyazadeh N, Amini E. Amniotic fluid lamellar bodycount and its sensitivity and specificity in evaluating offetal lung maturity. J ObstetGynaecol2005;25:257–9.(Level II-3)
8. Fantz CR, Powell C, Karon B, Parvin CA, Hankins K,Dayal M, et al. Assessment of the diagnostic accuracy ofthe TDx-FLM II to predict fetal lung maturity. ClinChem2002;48:761–5. (Level II-3)
9. The American College of Obstetricians and Gynecologists Women’s Health Care Physicians Reaffirmed 2013 Committee Opinion No. 475

Hereditary gynecologic cancers

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

บทนำ

มะเร็งทางนรีเวชบางชนิดเป็นโรคทางสารพันธุกรรมที่ผิดปกติ เกิดจากการ mutation ในยีนส์ที่เกี่ยวข้องนำไปสู่การเจริญเติบโตของเซลล์ที่ผิดปกติตามมา โดยส่วนใหญ่จะเป็น spontaneous mutation แต่ก็มีบางส่วนที่เกิดขึ้นโดยการถ่ายทอดแบบ heritable genome (ประมาณ 12% ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด และ 5% ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก)

ลักษณะจำเพาะของ herediatary cancer ได้แก่ การวินิจฉัยโรคมะเร็งในอายุน้อย, การมีประวัติครอบครัวที่เป็นมะเร็ง ซึ่งเป็นมะเร็งที่จำเพาะ, พบตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปในครอบครัว โดยอาศัยหลักการ “two hit hypothesis”

• Two hit hypothesis

ในผู้ป่วย hereditary cancer จะมียีนส์ 1 อัลลีลที่มีความผิดปกติอยู่เดิมโดยการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ดังนั้นหากยีนส์อีกอัลลีลนั้นผิดปกติไปก็จะทำให้เกิดเป็นมะเร็งได้ ซึ่งแตกต่างจาก sporadic cancer ที่ไม่มียีนส์ที่มีความผิดปกติอยู่เดิม จึงต้องอาศัยความผิดปกติทั้ง 2 อัลลีลท่เกิดขึ้นใหม่จึงเกิดเป็นมะเร็งได้

รูปที่ 1: Knudson “Two-hit” genetic model ทุกเซลล์มียีน mutant tumor suppressor 1 อัลลีน อยู่ในเซลล์ของคนที่มี hereditary cancer ในสภาวะที่ทำให้เกิดมีมิวเตชั่นขึ้นเพียงอีก 1 อัลลีนก็จะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ ในขณะนที่ sporadic cancer จะต้องมีการเกิดมิวเตชั่นขึ้นสองครั้งจึงจะทำให้มีการแสดงออกของมะเร็งได้ (ที่มา: Berek JS. Molecular and genetics. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012)

Hereditary breast and ovarian cancer

• BRCA1 and BRCA2 mutations

ในมะเร็งชนิดนี้พบว่าเกี่ยวข้องกับการเกิดการ mutations ของยีนส์ BRCA 1 และ BRCA 2 โดย BRCA1 (บนโครโมโซมคู่ที่ 17) และ BRCA2 (บนโครโมโซมคู่ที่ 13) ซึ่งเป็น tumor suppresser gene ที่มีหน้าที่เกี่ยวข้องกับการสร้างสารโปรตีนในกระบวนการซ่อมแซมของ DNA

โดยการจะเกิดเป็นมะเร็งได้นั้นเชื่อว่าเกิดจากทฤษฎี “Two-hit hypothesis” ซึ่งคนที่เป็น hereditary breast and ovarian syndrome นั้นจะได้รับ defective allele 1 อัน มาจากพ่อหรือแม่ แต่ก็จะยังคงมี allele อีก 1 อันที่สามารถทำงานได้ปกติ แต่หาก allele อีก 1 อันที่ปกติ เกิดความผิดปกติไป ก็จะไปสู่การเกิด mutation พัฒนากลายเป็นมะเร็งได้ในที่สุด

อุบัติการณ์ในการเกิด BRCA1 and BRCA2 mutations พบได้ประมาณ 1:300-1:800 ในกลุ่มประชากรทั่วไป และสำหรับกลุ่มประชากรจำเพาะ ได้แก่ Ashkenazi (Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders จะพบการ mutation BRCA1 และ BRCA2 ที่จำเพาะและเกิดขึ้นได้บ่อยกว่า โดยจะเรียกว่า “founder mutation”

สำหรับการมี BRCA1 mutation จะมีโอกาสเกิดเป็นมะเร็งรังไข่ได้ 39-46% และ 12-20% สำหรับ BRCA2 mutation ส่วนความเสี่ยงในการเกิดเป็นมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 65-74%

• ลักษณะจำเพาะของ cell type ใน hereditary ovarian cancer

• Serous หรือ Endometrioid histology และเป็น high grade
• Primary fallopian tube cancer และ primary peritoneal cancer
• Not Mucinous and borderline ovarian cancer

• Hereditary cancer risk assessment การประเมินความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจะดำเนินการโดยแพทย์ และผู้เชี่ยวชาญทางด้าน cancer genetics โดยการรวบรวมข้อมูลทางด้านต่างๆ ได้แก่ ประวัติครอบครัวทั้งทางฝั่งบิดาและมารดา การประเมินความเสี่ยงต่างๆที่เกี่ยวข้อง การให้การศึกษาและคำปรึกษา รวมถึงการทดสอบทาง genetic หากมีความจำเป็น

– เกณฑ์การวินิจฉัยในการตรวจประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม(Genetic Risk Assessment)

1. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 20-25% ซึ่งแนะนำให้มีการตรวจประเมิน (recommended) ได้แก่

• ผู้หญิงที่เคยประวัติเป็นทั้งมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่ และมีญาติใกล้ชิด (1st และ 2nd relatives) เป็นมะเร็งรังไข่หรือเป็นมะเร็งเต้านมในช่วงก่อนหมดประจำเดือน หรือทั้งสองอย่าง
• ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี และมีญาติใกล้ชิดเป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมในผู้ชายในอายุใดๆก็ตาม
• ผู้หญิงที่มีประวัติ BRCA1 หรือ BRCA2 mutation ในญาติสนิท

2. ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงที่มี inherited predisposition ต่อมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่มากกว่า 5-10% ซึ่งการตรวจประเมินอาจมีประโยชน์ (may be helpful) ได้แก่

• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 40 ปี
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งรังไข่หรือ ท่อนำไข่ที่เป็น high grade, serous histology ที่อายุใด้ๆก็ตาม
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมทั้ง 2 ข้าง
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี และมีญาติสนิทเป็นมะเร็งเต้านมในอายุน้อยกว่า 50 ปี
• ผู้หญิงชาว ASHKENAZI JEWISH ที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่า 50 ปี
• ผู้หญิงที่เป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม ที่มีญาติสนิทตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปเป็นมะเร็งเต้านม

• Genetic testing for hereditary breast and ovarian syndrome

เริ่มทดสอบจากสมาชิกในครอบครัวที่เป็นมะเร็งรังไข่ หรือมะเร็งเต้านมที่อายุยังน้อย (เรียกว่า “affected individual”) โดยการทำ full sequencing of BRCA1 and BRCA2 หรือ specific BRCA1 and BRCA2 mutation ในประชากรจำเพาะ (Ashkenazi Jewish, French Canadian, Icelandic, Netherlandic, and Swedish populations) จนได้เป็น specific mutation ใน affected individual แล้วจึงไปทดสอบต่อสำหรับสมาชิกในครอบครัวคนอื่น โดยจะเป็น single site test ซึ่งจะมีความจำเพาะมากขึ้น

หากไม่มี Affected individual การทดสอบทางพันธุกรรม ก็ยังคงมีประโยชน์เช่นกัน โดยหากผลการทดสอบตรวจพบ deleterious mutation แล้ว ก็ควรมีการให้ปรึกษาในการคัดกรองรวมถึงการลดความเสี่ยงต่อไป อย่างไรก็ตามหากผลการทดสอบเป็นลบ ก็มีความเป็นไปได้ 3 ข้อใหญ่ๆ ได้แก่ 1) deleterious mutation นั้นไม่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม 2) ยังตรวจไม่พบการ mutation ซึ่งอาจมีหรือไม่มีก็ได้ 3) ไม่มี inherited predisposition ในครอบครัว

• Risk reducing approaches

ได้แก่ การเฝ้าติดตาม (Surveillance), การให้เคมีป้องกัน (chemoprevention) และการผ่าตัด โดยในปัจจุบันการคัดกรองที่มีอยู่นั้นยังคงมีข้อจำกัดอยู่ทั้งในด้านการค้นเจอโรคในระยะเริ่มต้น และยังไม่มีหลักฐานยืนยันว่าสามารถลด อัตราการตายลง หรือสามารถเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงสูงได้ อย่างไรก็ตามยังคงแนะนำให้ทำการคัดกรองโดยการใช้ CA-125 และ TVS (transvaginal ultrasound)

โดยเริ่มทำการคัดกรองเมื่อ

1. ตั้งแต่ช่วงอายุ 30-35 ปี หรือ
2. ในอายุที่น้อยกว่า 5-10 ปีจากอายุที่น้อยที่สุดของบุคคลที่เป็นมะเร็งในครอบครัว

เนื่องจากจะพบผู้ป่วยเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34%

ดังนั้นหากผลการคัดกรองเป็นบวกแล้วก็ควรมีการตรวจเพิ่มเติมโดยการผ่าตัด (Invasive surgical evaluation) ต่อไป

• ปัจจัยที่มีผลต่อการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็ง

• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด – พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 3-6 ปี สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ แต่ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมตามมาได้
• จำนวนการมีบุตร – สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ได้

• Risk-reducing salpingo-oophorectomy

ทำในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงตั้งแต่อายุ 40 ปีขึ้นไป หรือเมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โดยการผ่าตัดนี้จะสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด ovarian, fallopian tube และ peritoneal cancer ได้ถึง 85-90% รวมถึงสามารถลดอัตราการเสียชีวิตลงได้ด้วยเช่นกัน

การผ่าตัดสามารถทำได้ทั้งทาง laparotomy หรือ laparoscopy โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู peritoneal, กระบังลม, ตับ, omentum, ลำไส้, paracolic gutter, ไส้ติ่ง, รังไข่, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ pelvic washings จากนันหลังการผ่าตัดชิ้นเนื้อที่ได้จำเป็นต้องส่งไปให้ผู้เชี่ยวชาญตรวจสอบเพื่อหารอยโรคมะเร็งต่อไป

Lynch Syndrome

มีอีกชื่อหนึ่งว่า Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) โดยผู้หญิงที่เป็นโรคนี้จะมีโอกาสในการเกิดมะเร็งชนิดต่างๆ เช่น colorectal, endometrial, ovarian, upper urologic tract, skin และ brain cancer ได้เพิ่มมากขึ้น โดยเฉพาะ colorectal และ endometrial cancer

รูปที่ 3 เปรียบเทียบความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็งลำไส้ใหญ่ เยื่อบุโพรงมดลูก และรังไข่ ระหว่างคนที่มี Lynch syndrome กับประชากรทั่วไป

Lynch Syndrome มีการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ซึ่งเกิดจากการ mutation ของ DNA mismatch repair (MMR) gene หลายๆตัว ทำให้เกิดความผิดปกติขึ้น โดยประมาณ 90% จะเกิดการ mutation ใน MLH1 (chromosome 2p21) และ MSH2 (chromosome 2p16), 7-10% ใน MSH6 (chromosome 2p16), น้อยกว่า 5% ใน PMS2 และน้อยกว่า 1% ใน EPCAM silence MSH2 expression

โดยความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่จะสัมพันธ์กับ genotype ที่มีการกลายพันธุ์ โดย MSH6 mutations จะมีความสัมพันธ์ต่อ endometrial cancer มากกว่า MLH1 and MSH2 (71%, 27% และ 40% ตามลำดับ)

• Microsatellite instability (MSI) — molecular signature of Lynch syndrome cancers

เป็นการ expansion หรือ contraction ของ short repetitive DNA sequence อันเกิดจากการสูญเสียของ DNA mismatch repair โดยความผิดปกตินี้สามารถตรวจสอบได้โดยการทำ PCR จะปรากฎ MSI-H (high amount of MSI; high MSI) ในเนื้องอกผิดปกติ ซึ่งบ่งบอกความผิดปกติในกระบวนการ DNA mismatch repair gene

• Identification of individuals with Lynch syndrome

การวินิจฉัย Lynch Syndrome นั้น จำเป็นต้องอาศัยการตรวจทางสารพันธุกรรม โดยจะต้องมีตรวจพบ MMR gene mutation

เกณฑ์เพื่อช่วยวินิจฉัยมีอยู่ 2 เกณฑ์ ได้แก่ Amsterdam II criteria และ revised Bethesda guidelines

รูปที่ 4 : Steinke V, Engel C, Büttner R, et al. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC)/Lynch Syndrome. Dtsch Arztebl Int 2013; 110(3): 32-8

Amsterdam II criteria : จะมี sensitivity ค่อนข้างต่ำคืออยู่ที่ 50% โดยผู้ป่วยที่เข้าเกณฑ์ของ criteria นี้โดยที่ยังไม่มีการตรวจทาง genetics จะไม่วินิจฉัยเป็น Lynch syndrome จนกว่าจะมีการตรว genetic mutation ซึ่งมีผู้เชี่ยวชาญบางคนแนะนำให้ genetic counseling ต่อหากผู้ป่วยเข้าเกณฑ์ criteria นี้

Bethesda Guideline : มีการปรับปรุงล่าสุดปี ค.ศ. 2004 โดย guideline นี้ จะมี specificity ที่ไม่สูงนัก โดยในคนที่มีคุณสมบัติตาม guideline จะมีเพียง 20% ที่เป็น Lynch syndrome จริง โดยผู้ป่วยที่มี criteria ครบตามนี้ ควรได้รับการ genetic counseling เพื่อตรวจหา microsatellite instability

Predictive model : ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อพัฒนาคุณภาพในการวินิจฉัยเพิ่มขึ้นจาก Amsterdam และ Bethesda guideline

แนวทางการดูแลผู้ป่วย

o ข้อแนะนำสำหรับการตรวจประเมิน (Molecular Evaluation) ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูง โดยอ้างอิงจาก Bethesda guidelines

• Microsatellite instability (MSI) หรือ Immunohistochemical (IHC) analysis และการทดสอบต่อด้วย germline MSH2/MLH1 ในผู้ป่วยที่มี MSI-H หรือ loss expression of one MMR gene จาก immunohistochemistry

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>20-25% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (Recommended)

• ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ในอายุที่น้อยกว่า 50 ปี
• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่ตรงตาม Revised Amsterdam criteria
• มีญาติสนิท (1st หรือ 2nd relatives) มี germline mutation with MMR gene

o ข้อแนะนำในการตรวจทางพันธุกรรม (>5-10% ในการเป็น Lynch syndrome) โดย society of gynecologic oncologist 2007 (May be helpful)

• ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งรังไข่ ร่วมกับมะเร็งลำไส้ (synchronus or metachronus) ที่อายุใดๆก็ตาม
• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ก่อนอายุ 50 ปี
• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ที่มีญาติสนิทเป็น Lynch syndrome
• มีญาติสนิทที่ตรงตามเกณฑ์ข้างต้น

รูปที่ 5 : Goodenberger M, Lindor NM. Lynch syndrome and MYH-associated polyposis: review and testing strategy. J Clin Gastroenterol 2011; 45:488.

• Surveillance

o ซักประวัติและตรวจร่างกาย – การทบทวนระบบต่างๆในร่างกาย (Review of system), การให้การศึกษา, การให้คำปรึกษาตระหนักถึง Lynch syndrome

• ทุกๆ 1 ปี เริ่มที่อายุ 21 ปี

o Colonoscope

• ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 20-25 ปี หรือ 10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Colorectal resection

• ยังไม่แนะนำเพื่อเป็น primary prophylaxis แต่จะพิจารณาทำในรายที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นมะเร็ง

o Endometrial biopsy and ovarian cancer with CA 125 and Transvaginal ultrasound

• ทุก 1 ปี เริ่มต้นที่อายุ 30-35 ปี หรือ 5-10 ปีน้อยกว่าที่อายุน้อยที่สุดในครอบครัวที่เป็นมะเร็ง

o Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy

• เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o UA with cytology

• ทุก 1-2 ปี เริ่มที่อายุ 25-35 ปี

• Risk reducing strategies

o CHEMOPREVENTION ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่มากพอสำหรับผู้ป่วย Lynch syndrome

• Oral contraceptive pills
  ในกลุ่มประชากรสามารถลดความเสี่ยงในการเกิด endometrial and ovarian cancer ได้ 50% ดังนั้นจึงมีผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้เป็น chemoprevention in premenopausal women (grade 2C)

o RISK REDUCING SURGERY

• Hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy (BSO) surgery เมื่อไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

o Peritoneal cancer following prophylactic BSO

• เนื่องจาก incidence of peritoneal cancer following prophylactic BSO อยู่ที่ 0.6-1% ดังนั้นในปัจจุบันจึงยังไม่มี guideline ในการตรวจติดตามในผู้ป่วยกลุ่มนี้

• Risk-reducing gynecologic surgery at the time of colorectal surgery

ในผู้ป่วยกลุ่ม Lynch syndrome มีความเสี่ยงที่จะเกิด metachronous cancers ได้ 20-40% ดังนั้นจึงควรมีการผ่าตัด concurrent prophylactic hysterectomy and BSO ในขณะที่ผ่าตัด colorectal cancer เลย

Peutz-Jeghers syndrome

เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ของยีนส์ Encoding ของ serine threonine kinase (STK11) ซึ่งสัมพันธ์กับการเกิด ovarian sex cord tumor with annular tubules (SCTAT) มากขึ้น โดยอายุฉลี่ยที่พบอยู่ที่ 9 ปี โดยส่วนใหญ่แล้วมักเป็น benign, multifocal, bilateral, very small, calcified

• Clinical manifestation
  • pigmented mucocutaneous macules
  • multiple hamartomatous gastrointestinal polyps
• ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มี guideline recommendation ในการ surveillance ในผู้ป่วย PJS

Cowden syndrome

เป็น autosomal dominant ที่เกิดจาก Germline mutations in PTEN (phosphatase and tensin homolog) ทำให้เกิด hamartomatous tumors in multiple organ systems ซึ่งรวมถึงเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด Uterine leiomyomas ถึง 40% และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่อย่างไรก็ดี มีข้อมูลการศึกษาเพียงเล็กน้อยเท่านั้นเกี่ยวกับโรคนี้

สรุป

ผู้ที่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมทั้งหลายนี้ควรได้รับคำปรึกษาถึงแนวทางการดูแลทั้งด้านการตรวจคัดกรอง การวินิจฉัย รวมถึงแนวทางการลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งจากผู้เชี่ยวชาญทางมะเร็งวิทยา เพื่อให้ดำเนินชีวิตได้ต่อไปอย่างเหมาะสม

บรรณานุกรม

1. Berek JS. Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
2. Hoskins J, Perez C, Young R, et al.: Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 4th Edition. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2005.
3. The American college of Obstetrician and Gynecologists. ACOG practice bulletin No.103 Hereditary breast and ovarian syndrome. Obstet&Gynecol 2009;113(4):957-66.
4. Siobhan M. Kehoe, Noah D. Kauff. : Screening and Prevention of Hereditary Gynecologic Cancers. Semin Oncol 34:406-410.
5. Susan M, Amanda L, Christine D. Management of Genetic Syndromes Predisposing to Gynecologic Cancers. Current Treatment Options in Oncology 2013; 14:34–50.
6. Karen H, Kathleen M. Citing websites. Endometrial and ovarian cancer screening and prevention in women with Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer).Retrieved Nov 12,2012 from http://www.uptodate.com/contents/endometrial-and-ovarian-cancer-screening-and-prevention-in-women-with-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=3~64&provider=noProvider
7. Dennis J, Lisen A. Citing websites. Clinical features and diagnosis of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Retrieved Jun 5,2013 from http://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-lynch-syndrome-hereditary-nonpolyposis-colorectal-cancer?detectedLanguage=en&source=search_result&search=lynch+syndrome&selectedTitle=1~64&provider=noProvider

Common Doppler Studies in Obstetrics

พ.ญ. ศรันยา ชิตะตระกูล
อาจารย์ที่ปรึกษา: น.พ. ธีระ ทองสง

Fetal circulation

รูปที่ 1 รูปแสดงระบบไหลเวียนโลหิตของทารกในครรภ์

ระบบการไหลเวียนเลือดของทารก เริ่มจาก Umbilical vein ที่รับเลือดที่มีออกซิเจนสูงจากรก วิ่งเข้าสู่ทารก ก็จะแบ่งส่วนหนึ่งเข้าตับทาง Portal sinus มาเชื่อมกับ Portal vein อีกส่วนหนึ่งแยกเข้าDuctus venosus เพื่อไปเชื่อมกับ Inferior vena cava นำเลือดเข้าสู่ Right atrium ขณะเดียวกันก็รับเลือดที่กลับจากศีรษะหรือ Superior vena cava เลือดที่มีออกซิเจนสูงส่วนใหญ่จะผ่าน Foramen ovale เข้าสู่ Left atrium จากนั้นลงไปLeft ventricle ออกจากหัวใจไปทาง Aorta และไปเลี้ยงอวัยวะบริเวณคอและศีรษะ ส่วนเลือดจาก Right atrium ที่ลงไป Right ventricle ก็จะออกไปยัง Pulmonary artery เพื่อไปที่ปอดแต่ปอดทารกยังไม่ทำงานมีความต้านทานสูงเลือดไหลไปได้น้อย ดังนั้นเลือดส่วนใหญ่จึงผ่าน Ductus arteriosus เข้าสู่ aorta ไปเลี้ยงส่วนต่างๆของร่างกาย และเลือดที่มีออกซิเจนต่ำจะผ่านทาง Hypogastric artery ออกจากทารกเป็น Umbilical artery กลับเข้าแลกเปลี่ยนออซิเจนและสารอาหารที่รก(1)

Doppler ultrasound

คลื่นเสียงความถี่สูงชนิด Dopplerได้มีการใช้มานานแล้ว ปัจจุบันมีการพัฒนาการใช้คลื่นเสียง Doppler มาช่วยในการประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ จากภาพที่สะท้อนถึงการไหลเวียนของเลือด ที่สามารถบอกถึงความเร็วและปริมาณเลือดที่ไหลผ่าน การประเมินการไหลเวียนเลือดด้วย Doppler วิเคราะห์ได้ 2 วิธีคือ 1.วัดปริมาณไหลเวียนเลือดโดยตรง เป็นวิธีที่มีข้อจำกัดด้านการวัด มีความคลาดเคลื่อนได้มาก จึงไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้ 2.การประเมินทางอ้อมโดยการวิเคราะห์รูปคลื่น Doppler waveform เป็นที่นิยมมากกว่า ไม่ขึ้นกับการทำมุมของลำคลื่นเสียง(1)

การวิเคราะห์และแปลผล Doppler waveforms จากรูป wave form ข้างล่างนี้แสดงให้เห็นว่าความเร็วของเลือดในหลอดเลือดพุ่งแรงขณะ systole (แทนด้วย s waveform) และเลือดไหลช้าลงขณะคลายตัว (D waveform) ที่เส้น baseline แทนค่าเป็น 0 คือไม่มีความเร็วหรือเลือดหยุดนิ่ง นิยม set ให้ค่าที่อยู่เหนือ baseline เป็นค่าบวก คือความเร็วที่มีทิศทางไปข้างหน้า ส่วนใต้ต่อ baseline ความเร็วเป็นลบ หรือทิศทางไหลย้อนกลับ ในรูปตัวอย่างนี้ แสดงให้เห็นว่าขณะที่หัวใจบีบตัวเลือดพุ่งแรงไปข้างหน้า (S) ขณะคลายตัวเลือดไหลช้าลง (D) แต่ยังคงไหลไปข้างหน้า ไม่ย้อนกลับ ยังคงอยู่เหนือ baseline

รูปที่ 2  รูปแสดงรูปคลื่น Doppler indice ของเส้นเลือดแดงสายสะดือ: mean เป็นค่าคำนวณจากรูปคลื่นโดยคอมพิวเตอร์ (D= diastole; S=systole)

Doppler Index (DI)

• S/D Ratio = S/D
• Pulsatility Index (PI) = S-D/A
• Resistance (Pourcelot) Index (RI) = S-D /S
  • S = Peak systolic frequency shift
  • D = End – diastolic frequency shift
  • A = Mean frequency shift

DoppIer indexต่างๆจะลดลงในตอนท้ายของการตั้งครรภ์ปกติมีการวิเคราะห์และแปลผลเส้นเลือดในทารกและมดลูกซึ่งมีหลากหลายเส้น(2) ในที่นี้จะกล่าวถึงเส้นเลือดที่มีความสำคัญและมีการนำมาใช้บ่อย คือ

• Umbilical artery
• Middle cerebral artery
• Ductus venosus
• Uterine artery

1. Umbilical arteries (UA)

เป็นเส้นเลือดที่สัมพันธ์โดยตรงกับสุขภาพทารกในครรภ์ เหมาะสมกว่าเส้นอื่นๆในการตรวจ Uteroplacental insufficiency สามารถตรวจหาได้ง่าย ไม่จำเป็นต้องเห็นตำแหน่งของสายสะดือ

หลักการ:ในรายที่ทารกมีปัญหามักสัมพันธ์กับการไหลเวียนของเลือดมาที่รกลดลง มีความต้านทานที่รกเพิ่มมากขึ้น จากรูปคลื่น Doppler จะเห็นว่าการไหลในช่วง Diastole ลดลงมากกว่าปกติรูปคลื่น Doppler ของ Umbilical artery จะมียอดคลื่นในช่วงหัวใจบีบตัว (Systole) และ End-diastolic velocity (EDV)ในปริมาณมาก ซึ่งแสดงถึงความต้านทานในรกต่ำ(3)

วิธีตรวจ ให้มารดานอนตะแคงซ้ายเล็กน้อย ยกศีรษะสูงเล็กน้อยวาง Doppler ที่หน้าท้องมารดาปรับหาตำแหน่ง Umbilical artery จนกระทั่งได้สัญญาณทั้งภาพและเสียงที่ชัดเจน การทำมุมของคลื่นเสียงกับเส้นเลือดควรทำไม่ต่ำกว่า 30 องศา และไม่เกิน 55 องศาการประเมินรูปคลื่นควรมีรูปคลื่นให้แปลผลอย่างน้อยที่สุด 3-5 คลื่นซึ่งได้มาจากต่างมุมกัน ทารกต้องอยู่ในภาวะสงบและไม่หายใจ เพราะ การหายใจของทารกทำให้ cardiac cycle สั้นเข้า มีผลให้การวัดคลาดเคลื่อน

รูปคลื่นของ Umbilical artery มีลักษณะเฉพาะคือ S/D ratio ค่อยๆลดลง เมื่ออายุครรภ์มากขึ้น สะท้อนถึงความต้านทานที่รกลดลง โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 20 สัปดาห์ S/D ratio เท่ากับ 4.0 และลดลงเรื่อยๆ ประมาณ 30 สัปดาห์ S/D ratio ควรจะต่ำกว่า 3.0(4) เกณฑ์การวินิจฉัยผิดปกติ: -มีภาวะ Absent end-diastolic velocityหรือ Reversed end-diastolic velocity

-Flow index มีค่ามากเกิน 2 SD ของแต่ละอายุครรภ์

Umbilical artery wave form

รูปที่ 3 รูปแสดงรูปคลื่นดอพเลอร์ของเส้นเลือดแดงสายสะดือ(3) (A: Normal diastolic flow; B: Absent of End-diastolic flow; C: Reverse End diastolic flow)

2. Middle cerebral artery (MCA)

เป็นเส้นเลือดในสมองของทารกที่หาง่ายและได้รับการศึกษามากที่สุด มีความแรงและเร็วของการไหลเวียนเลือดมาก

หลักการ: end-diastolic flow ที่พบได้ตั้งแต่ 10-12 สัปดาห์ ซึ่งจะต่ำจาก ความต้านทานในเส้นเลือดที่สูง และจะลดลงเรื่อยๆ ตามอายุครรภ์ หากทารกที่มีปัญหา hypoxia หรือ IUGRจะมีการไหลเวียนเลือดเพิ่มขึ้นไปยังอวัยวะสำคัญ หรือที่เรียกว่าbrain sparing effectการวัดนี้จึงมีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยภาวะ IUGRสำหรับทารกที่มีปัญหาเรื่องซีด จากสาเหตุใดก็ตาม การขาดออกซิเจนของทารก ส่งผลให้มีการไหลเวียนเลือดไปเลี้ยงสมองเพิ่มขึ้นความเร็วของเลือดในเส้นเลือดจะเพิ่มขึ้น พบว่า Peak systolic velocity (PSV)สูงขึ้น

รูปที่ 4 เส้นเลือด middle cerebral artery ที่ระดับ circle of Willis

วิธีตรวจ : เริ่มจากการหาตำแหน่งของ Circle of Willis ที่ axial plane ของศีรษะทารกระดับต่ำกว่าระดับที่วัด BPD ใส่ Color หรือ Power flow จะสามารถเห็นเส้นเลือดได้ควรขยายภาพให้ใหญ่ขึ้นไม่น้อยกว่า 50 % ของหน้าจอ วาง Sample volume ที่ส่วนต้นของเส้นเลือดที่ออกมาจาก Internal carotid artery ประมาณ 1-2 mm. โดยให้มุมของลำคลื่นเสียงกับเส้นเลือดใกล้ 0 องศามากที่สุด โดยกำหนด Sample volume ขนาด 1 mm.วางอยู่กลางเส้นเลือด การตรวจควรวัดอย่างน้อย 3ครั้งและแต่ละครั้งควรได้ 15-20 waveform และเลือกเอาค่า PSV ที่สูงที่สุด ทารกปกติค่า PSV จะสูงขึ้นตามอายุครรภ์ ส่วน PI จะต่ำในช่วง 15-20 สัปดาห์ และจะสูงเมื่อเข้าช่วงท้ายของไตรมาสที่ 2 เริ่มเข้าไตรมาสที่ 3(4)

เกณฑ์วินิจฉัยผิดปกติ:

• IUGR : PI สูง, RI ต่ำ(ต่ำกว่า umbilical a. RI)
• cerebral/umbilical ratio < 1.1 หรือ < 5th centile at GA นั้นๆ
• Fetal anemia : MCA-PSV>1.5 MoM (Multiple of median) (4)

รูปที่ 5 รูปแสดงรูปคลื่นดอพเลอร์ของ MCA(5) (A.Normal MCA waveform; B. Abnormal MCA doppler flow with increased diastolic flow)

3. Ductus venosus

Ductus venosus คือเส้นเลือดดำที่นำ High oxygenated blood จากรกผ่านทาง Umbilical vein ผ่าน Foramen ovale เพื่อไปยัง left Atrium มีการไหลเวียนของเลือดเร็ว Doppler ของ Ductus venosus สามารถบอกการทำงานของ right ventricle ได้(4)

หลักการ: ขณะที่ ventricular systole จะแสดงเป็น S wave และเมื่อ ventricular diastole จะแสดงเป็น D wave ซึ่งจะมีการไหลของเลือดผ่าน Ductus venosus ช่วง end diastolic filling จะมี right atrial contraction ให้เลือดไหลลง right ventricle ทำให้แรงดันใน left atrium มากกว่า right atrium จึงทำให้ Foramen ovale ปิด resistance ก็เพิ่มขึ้น ลือดเข้าสู่หัวใจลดลง เกิดเป็น a wave(4) เกณฑ์การวินิจฉัยผิดปกติ: Absent หรือ Reverse flow of a wave ( Poor cardiac function

รูปที่ 6 รูปแสดงรูปคลื่นดอพเลอร์ของ Ductus venosus(5) (A. Normal ductus venosus waveform; B. Absent A wave; C. Reversed A wave)

4. Uterine artery

Uterine artery มีการศึกษาถึงการนำมาช่วยทำนายภาวะการเกิดความดันโลหิตสูงจากการตั้งครรภ์ในรายที่มีความเสี่ยงสูง แต่ยังไม่เป็นที่แพร่หลาย

หลักการ: จากEnd-diastolic velocity ที่เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์ ซึ่งสะท้อนถึงการมี trophoblast บุกรุกเข้าผนัง spiral arteriolesทำให้มีการขยายตัวและความต้านทานลดลง หลัง 20 สัปดาห์ S/D ratio จะลดลงเล็กน้อย และ diastolic notch ซึ่งเคยเห็นในช่วงแรกๆของอายุครรภ์ก็ควรจะหายไป หากยังคงอยู่ก็ใช้ทำนายได้ว่ามีโอกาสเกิด ภาวะ PIH(5) เกณฑ์การวินิจฉัยผิดปกติ: Increase resistance flow PI > 95thcentile หรือ Development of diastolic notch

รูปที่ 7 รูปแสดงรูปคลื่นดอพเลอร์ของเส้นเลือดแดงมดลูก(3)

Doppler Velocimetry ในกรณีทารกโตช้าในครรภ์(3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_orange.css]}

IUGR มีความสัมพันธ์กับการลดลงของการไหลเวียนเลือดที่รก ความต้านทานที่รกสูงกว่าปกติ ค่า S/D ratio และ PI ของเส้นเลือดแดงสายสะดือสูงขึ้น umbilical RI เป็นสัดส่วนกับเส้นเลือดที่ผิดปกติในรกด้วย (เช่นมีการหนาตัว อุดตัน) ซึ่งแสดงถึงความต้านทานที่สูงขึ้น การเพิ่มขึ้นของ umbilical S/D ratio อาจเกิดนำมาก่อนการโตช้า และเมื่อตรวจพบว่าโตช้า ความต้านทานใน aorta และ renal artery ก็เพิ่มขึ้น การไหลเวียนเลือดที่ไตลดลง น้ำคร่ำน้อยลง ขณะเดียวกันมีการกระจายเลือดชดเชยด้วยการเพิ่มการไหลเวียนเลือดที่สมอง (brain sparing effect) end-diastolic flow ของ MCA มากขึ้น ซึ่งสัมพันธ์กับ oxygen saturation ที่ลดลง(6) ดอพเลอร์มีประโยชน์มากในการประเมินความเสี่ยงของทารกที่วินิจฉัย IUGR จากวิธีอื่น (real-time ultrasound) ความผิดปกติของ umbilical S/D ratio อาจทำนายภาวะทุพพลภาพของทารกแรกคลอดได้ดีกว่า NST(7) AEDV ที่พบในรายโตช้าสัมพันธ์กับการมี fetal distress ในระยะคลอดและการตายปริกำเนิดอย่างชัดเจน ทารก IUGR ที่มีดอพเลอร์ปกติจะมีความเสี่ยงน้อย แต่ความเสี่ยงมากขึ้นเมื่อดอพเลอร์ของเส้นเลือดแดงสายสะดือผิดปกติ (เช่น ความต้านทานมากขี้นเมื่อตรวจซ้ำ หรือมี AEDV) ซึ่งสัมพันธ์กับความต้านทานใน MCA เพิ่มขึ้น และความเสี่ยงยิ่งเพิ่มขึ้นเมื่อความต้านทานใน MCA กลับลดลงมาในภายหลัง และความเสี่ยงสูงสุดเมื่อหัวใจล้มเหลวมีการไหลย้อนกลับใน ductus venosus และ inferior vena cava มี pulsatile umbilical vein(8) ในบรรดาทารกที่เป็น IUGR แต่ดอพเลอร์ปกติ ไม่มีความจำเป็นต้องตรวจสุขภาพถี่(9) บางการศึกษาสนับสนุนว่าทารกที่สงสัย IUGR แต่ umbilical Doppler ปกติ และน้ำคร่ำปกติ อาจไม่จำเป็นต้องทดสอบสุขภาพทารกในครรภ์ เนื่องจากไม่พบว่ามี metabolic acidemia หรือ chronic asphyxia ในระยะคลอด(10) ในขณะที่การไหลเวียนเลือดที่เส้นเลือดสายสะดือยังลดลงไม่มากแต่ cerebroplacental ratio ผิดปกติแล้ว พยากรณ์จะแย่กว่ารายที่อัตราส่วนนี้ปกติอยู่ อัตราส่วนนี้ช่วยให้ทำนายผลลัพธ์การตั้งครรภ์ได้ดีกว่า umbilical Doppler เพียงอย่างเดียว โดยเฉพาะในรายอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์(11) ในทารกที่เป็น IUGR ที่มีความผิดปกติของการไหลเวียนเลือดในเส้นเลือดต่าง ๆ สัมพันธ์กับการเพิ่ม nucleated red blood cell count ขณะคลอด metabolic acidemia น่าจะเป็นปัจจัยหลักของการเพิ่มนี้(12)

ค่า Doppler จะปกติในทารกขนาดตัวเล็กโดยธรรมชาติแต่ไม่เป็น IUGR แต่จะผิดปกติเฉพาะในรายที่เป็น IUGR อันเนื่องจากการเสื่อมของเส้นเลือดบริเวณรก Doppler จึงช่วยทำนาย IUGR มากกว่า SGA(13) และ Doppler ยังช่วยบอกถึงความสามารถของทารก IUGR ในการปรับตัวด้วย รายที่ปรับตัวด้วยการพัฒนาเพิ่ม capillary angiogenesis และพัฒนา terminal villi จะยังคงมี end-diastolic flow ให้เห็น ต่างกับรายที่ไม่พัฒนาดังกล่าวจะพบ reverse หรือ AEDV(14)

แนวทางในการดูแลรักษาทารกที่โตช้าในครรภ์

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams obstetrics. 23 ed. New York: McGraw-Hill Professional; 2010.
2. Hendricks SK, Sorensen TK, Wang KY, Bushnell JM, Seguin EM, Zingheim RW. Doppler umbilical artery waveform indices–normal values from fourteen to forty-two weeks. Am J Obstet Gynecol 1989 Sep;161(3):761-5.
3. (Berkley E, Chauhan SP, Abuhamad A. Doppler assessment of the fetus with intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 2012 Apr;206(4):300-8.
4. ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่. Fetal surveillance:From evidence to practice”; 2013 Mar 14-15; Chiangmai, Thailand. หน้า 69-79. 2013.
5. Ghi T, Youssef A, Piva M, Contro E, Segata M, Guasina F, et al. The prognostic role of uterine artery Doppler studies in patients with late-onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 2009 Jul;201(1):36-5.
6. Sutterlin MW, Seelbach-Gobel B, Oehler MK, Heupel M, Dietl J. Doppler ultrasonographic evidence of intrapartum brain-sparing effect in fetuses with low oxygen saturation according to pulse oximetry. Am J Obstet Gynecol 1999 Jul;181(1):216-20.
7. Trudinger BJ, Cook CM, Jones L, Giles WB. A comparison of fetal heart rate monitoring and umbilical artery waveforms in the recognition of fetal compromise. Br J Obstet Gynaecol 1986 Feb;93(2):171-5.
8. Turan OM, Turan S, Gungor S, Berg C, Moyano D, Gembruch U, et al. Progression of Doppler abnormalities in intrauterine growth restriction. Ultrasound Obstet Gynecol 2008 Aug;32(2):160-7.
9. McCowan LM, Harding JE, Roberts AB, Barker SE, Ford C, Stewart AW. A pilot randomized controlled trial of two regimens of fetal surveillance for small-for-gestational-age fetuses with normal results of umbilical artery doppler velocimetry. Am J Obstet Gynecol 2000 Jan;182(1 Pt 1):81-6.
10. Baschat AA, Weiner CP. Umbilical artery doppler screening for detection of the small fetus in need of antepartum surveillance. Am J Obstet Gynecol 2000 Jan;182(1 Pt 1):154-8.
11. Bahado-Singh RO, Kovanci E, Jeffres A, Oz U, Deren O, Copel J, et al. The Doppler cerebroplacental ratio and perinatal outcome in intrauterine growth restriction. Am J Obstet Gynecol 1999 Mar;180(3 Pt 1):750-6.
12. Baschat AA, Gembruch U, Reiss I, Gortner L, Harman CR, Weiner CP. Neonatal nucleated red blood cell counts in growth-restricted fetuses: relationship to arterial and venous Doppler studies. Am J Obstet Gynecol 1999 Jul;181(1):190-5.
13. Bates JA, Evans JA, Mason G. Differentiation of growth retarded from normally grown fetuses and prediction of intrauterine growth retardation using Doppler ultrasound. Br J Obstet Gynaecol 1996 Jul;103(7):670-5.
14. Todros T, Sciarrone A, Piccoli E, Guiot C, Kaufmann P, Kingdom J. Umbilical Doppler waveforms and placental villous angiogenesis in pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol 1999 Apr;93(4):499-503.

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (Hyperprolactinemia)

นพ. พิชญ์  จันทร์ดียิ่ง
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

ภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Hyperprolactinemia) คือ ภาวะที่พบความผิดปกติของระดับโปรแลคตินในเลือด (ค่าปกติ น้อยกว่า 25 mcg/L ในผู้หญิง และ 20 mcg/L ในผู้ชาย)1 สามารถพบได้ในทุกช่วงอายุ อุบัติการณ์ (prevalence) พบได้ร้อยละ 0.4 ในประชากรปกติ ร้อยละ 9-17 ในผู้ป่วยที่มีปัญหาความผิดปกติของประจำเดือน 2,3,4 และสูงถึง ร้อยละ 30-40 ของผู้ป่วยภาวะมีบุตรยาก5 หากศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีปัญหาไม่ตกไข่ พบอุบัติการณ์ของภาวะระดับโปรแลคตินสูง ร้อยละ 15 และ สูงถึง ร้อยละ 43 ในกลุ่มที่อาการน้ำนมไหล (galactorrhea) ร่วมด้วย4 แต่อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์เกิดที่แท้จริงอาจจะยากที่จะศึกษาเนื่องจากผู้ป่วยหลายคนไม่มีอาการแสดง (asymptomatic) 6

โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น single-chain peptide hormone1 ประกอบด้วย อะมิโน แอซิด(amino acid) 199 ตัว ยีนบนโครโมโซม คู่ที่ 6 ทำหน้าที่ควบคุมการสร้างสารโปรแลคติน ในภาวะปกติ(basal state) โปรแลคตินสามารถแบ่งออกได้ 3 รูปแบบ คือ monomer(little prolactin,23 kDa) เป็นรูปแบบที่พบได้มากสุด พบประมาณ ร้อยละ 85 และ มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด ,dimer(big prolactin,50 kDa) พบประมาณร้อยละ 5-10 และ multimeric(big-big prolactin, ,มากกว่า 100 kDa) เป็นต้น7,8 dimer และ multimeric prolactin สามารถเปลี่ยนเป็น monomeric prolactin ได้โดยการสลาย disulfide bond หากพบปริมาณของโปรแลคตินที่น้ำหนักมากกว่า 100 kDa เป็นส่วนใหญ่ เรียกว่า macroprolactinemia นอกจากนี้โปรแลคตินยังมีความคล้ายคลึงกับ growth hormone และ placental lactogen โดยพบว่ามีลำดับของอะมิโน แอซิค ที่เหมือนกัน ร้อยละ 16 และ 13 ตามลำดับ หน้าที่ของโปรแลคตินมีหลายอย่าง ได้แก่ lactation(หน้าที่หลัก), luteal function, reproductive behavior และ การแข็งตัวของเลือด เป็นต้น

การหลั่งโปรแลคตินจะถูกหลั่งจาก lactotroph cell ของ ต่อมใต้สมอง 1,9 และถูกควบคุมจากฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง(hypothalamus) โดยสารที่มีบทบาทคือ hypothalamic-releasing factor หลักฐานหลายแนวทางสนับสนุนว่า Dopamine เป็น primary prolactin inhibiting factor ซึ่งถูกหลั่งโดย tuberoinfundibular dopaminergic neuron เข้าไปยัง portal hypophyseal vessel ไปออกฤทธิ์กับตัวรับของ dopamine ที่ต่อมใต้สมอง นอกจากนี้ thyrotrophin-releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal peptide และ prolactin-releasing peptide มีบทบาทในการกระตุ้นการหลั่งโปรแลคตินเช่นกัน1

ดังนั้นหากการหลั่งสาร dopamine จาก ต่อมใต้สมอง(hypothalamus)ไปยัง ต่อมใต้สมองส่วนหน้า ถูกขัดขวาง เช่น จาก ก้อนเนื้องอก ยาบางชนิด หรือ การตัดก้านต่อมใต้สมองออก เป็นต้น ย่อมส่งผลทำให้ระดับ prolactin สูงขึ้น จนเกิดภาวะ hyperprolactinemia ได้ในที่สุด

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงมีหลายสาเหตุ ทั้งจาก physiologic และ pathologic problem ดังตารางที่ 1

ตัวอย่างสาเหตุของภาวะระดับโปรแลคตินสูง

1. Pituitary tumor

สามารถแบ่งประเภทได้หลายวิธี เช่น ตามขนาด หรือ ตามตามการสร้างฮอร์โมน เป็นต้น เนื้องอกของต่อมใต้สมองสามารถสร้างฮอร์โมนโปรแลคตินเรียกว่า prolactinoma พบได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยภาวะระดับโปรแลคตินสูงถาวร(persistent hyperprolactinemia) อุบัติการณ์ ประมาณร้อยละ 25-30ของกลุ่ม functioning pituitary tumor นอกจากนี้ยังเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มโรค multiple endocrine neoplasia syndrome type 1(MEN-1) ด้วย 10 หากแบ่งเนื้องอกต่อมใต้สมองตามขนาด แบ่งออกเป็น 2 ชนิดตามขนาด คือ

1.1 Microadenoma

เป็น monoclonal in origin ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของก้อนเนื้องอกน้อยกว่า 10 มิลลิเมตร เกิดจากกลไกการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ต่อมใต้สมองผิดปกติ ทำให้เกิดการสร้างและหลั่งฮอร์โมน รวมถึงการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิดก้อนเนื้องอก นอกจากนี้ปัจจัยทางกายวิภาคที่ส่งผลต่อการเกิดเนื้องอก เช่น การลดความเข้มข้นของสารโดปามีน(dopamine)ใน hypophyseal portal system และ/หรือ vasucular isolation ของก้อนเนื้องอก เป็นต้น ส่วนใหญ่ microadenoma สามารถลดขนาดและหายไปได้เอง มีส่วนน้อยมากที่โตขึ้นกลายเป็น macaroadenoma มีการศึกษาในผู้ป่วย microadenoma ที่ไม่ได้รับการรักษาพบว่า โอกาสโตขึ้นกลายเป็น macroadenoma ประมาณร้อยละ 7

1.2 Macroadenoma

ก้อนเนื้องอกที่ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของมากกว่าหรือเท่ากับ 10 มิลลิเมตร กลไกการเกิดเช่นเดียวกับ microadenoma

2. Idiopathatic hyperprolactiemia

ภาวะระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่พบสาเหตุ พบได้ประมาณร้อยละ 30-40 ของกลุ่มที่ไม่มีความผิดปกติทางกายวิภาค(hypothalamic pituitary anatomy) โดยประมาณร้อยละ 10 ตรวจพบว่าเป็น microprolactinoma ที่ไม่พบในช่วงแรกจากภาพทางรังสี และประมาณร้อยละ 33 ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติเอง ในขณะที่เหลือยังคงพบระดับโปรแลคตินสูง 11

3. Iatrogenic hyperprolactinemia

สาเหตุในกลุ่มนี้ส่วนใหญ่คือ ยา (drug induced hyperprolactinemia ) เช่น ยากลุ่มยาต้านซึมเศร้า ยารักษาทางโรคจิตเวช ยาป้องกันอาเจียน และ ยาลดความดัน เป็นต้น ดังตารางที่ 1

4. Other cause

มักสัมพันธ์กับโรคประจำตัว เช่น โรคไทรอยด์พร่อง(hypothyroidism) จากการเพิ่มการหลั่ง TRH , โรคไตวาย(renal failure) และ โรคตับวาย(hepatic failure) จากการลดการกำจัดโปรแลคติน และ โรคถุงน้ำรังไข่(PCOS) จากการเพิ่มการสร้างโปรแลคติน เป็นต้น

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

อาการจากระดับโปรแลคตินที่สูงในเลือด มักจะพบในผู้หญิงวัยก่อนหมดระดู (premenopausal women) และผู้ชาย แต่ไม่ค่อยพบในผู้หญิงวัยหลังหมดระดู (postmenopause women) ผลจากภาวะนี้ส่งผลต่อกระตุ้นการสร้างและหลั่งน้ำนมแล้วยังส่งผลต่อการทำงานของระบบสืบพันธุ์ (gonadal function)12,13 ทำให้เกิดภาวะรังไข่ทำงานบกพร่อง(hypogonadism) กล่าวคือ ระดับโปรแลคตินที่สูงจะรบกวนการหลั่งของ GnRH (gonadoytrophin-releasing hormone) , ยับยั้งการหลั่ง FSH และ LH นอกจากนี้ยังส่งผลต่อโดยตรงต่อกระบวนการ gonadal steroidogenesis บกพร่อง เป็นต้น 1,12 ส่งผลให้เกิดภาวะ anovulation โดยความรุนแรงของอาการแปรผันโดยตรงกับระดับโปรแลคติน กล่าวคือ ในรายที่มีระดับโปรแลคตินที่สูงมาก ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของประจำเดือน และน้ำนมไหล ในขณะที่ระดับโปรแลคตินที่สูงเล็กน้อย สัมพันธ์กับ ภาวะ short luteal phase, ความต้องการทางเพศลดลง(decrease libido) และ ภาวะมีบุตรยาก เป็นต้น

ระดับเอสโตเจนที่ต่ำลง จากภาวะ hypogonadism ทำให้มวลกระดูกน้อยลงโดยเฉพาะส่วน trabecular bone13 อาจทำให้เกิดกระดูกบางตามมา(osteopenia) และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน 4.5 เท่า14 แม้ภายหลังการรักษาจนระดับเอสโตเจนและโปรแลคตินกลับคืนสู่ระดับปกติจะช่วยเพิ่มมวลกระดูกได้ แต่ไม่เท่าระดับปกติ12

ในกรณีที่สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงเกิดจากก้อนเนื้องอกที่ต่อมใต้สมอง มักส่งผลต่อระบบประสาทจากที่กดเบียดของก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ขึ้น เช่น ปวดศีรษะ การมองเห็นบกพร่องเพียงเล็กน้อย หรือ ตาบอด เป็นต้น12

จากการศึกษาในปี 2005 ของ Aykut และคณะ15 โดยทำการรวบรวมข้อมูลจากผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูง จำนวน 104 คน พบว่าอาการที่พบบ่อยที่สุด คือ Infertility(ร้อยละ 48) และ oligomenorrhea(ร้อยละ 29) galactorrhea (ร้อยละ 24) และ visual change(ร้อยละ 13)

ในผู้ชาย ภาวะนี้ส่งผลให้เกิด hypogonadotropic hypogonadism จะมีอาการ เช่น ความต้องการทางเพศลดลง, มีบุตรยาก ,เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ และ มีเต้านม(gynecomastia) เป็นต้น นอกจากนี้มักพบอาการผิดปกติทางระบบประสาทจาการโตของเนื้องอก12 ในขณะที่เรื่อง galactorrhea พบได้ค่อนข้างน้อย เนื่องจากเนื่อเยื่อเต้านมของผู้ชายไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน ความไวต่อโปรแลคตินจึงน้อย

ในวัยหลังหมดประจำเดือน ระดับโปรแลคตินไม่ได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากฮอร์โมนมันอยู่ในระดับต่ำ แต่อาจพบการโตขึ้นของก้อนเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมองส่งผลให้เกิดอาการทางระบบประสาทและการมองเห็นได้ดังที่กล่าวข้างต้น12

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงสาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงในเลือด1

Stimulatory factors

• β–Endorphin
• 17β–Estradiol
• Enkephalins
• Gonadotropin–releasing hormone
• Histamine
• Serotonin
• Substance P
• Thyrotropin–releasing hormone
• Vasoactive intestinal peptide acid

Pituitary conditions

• Acromegaly
• Addison disease
• Craniopharyngioma
• Cushing syndrome
• Hypothyroidism
• Histiocytosis
• Lymphoid hypophysitis
• Metastatic tumors (especially of the lungs and breasts)
• Multiple endocrine neoplasia
• Nelson syndrome
• Pituitary adenoma (microadenoma or macroadenoma)
• Post–oral contraception
• Sarcoidosis
• Thyrotropin–releasing hormone administration
• Trauma to stalk
• Tuberculosis

Inhibitory factors

• Dopamine
• γ–Aminobutyric acid
• Histidyl–proline diketopiperazine
• Pyroglutamic

Metabolic dysfunction

• Ectopic production (hypernephroma, bronchogenic sarcoma)
• Hepatic cirrhosis
• Renal failure
• Starvation refeeding

Physiologic conditions

• Anesthesia
• Empty sella syndrome
• Idiopathic
• Intercourse
• Major surgery and disorders of chest wall (burns, herpes, chest percussion)
• Newborns
• Nipple stimulation
• Pregnancy
• Postpartum (nonnursing: days 1–7; nursing: with suckling)
• Sleep
• Stress
• Postpartum

Drug conditions

• αMethyldopa
• Antidepressants (amoxapine, imipramine, amitriptyline)
• Cimetidine
• Dopamine antagonists (phenothiazines, thioxanthenes, butyrophenone, diphenylbutylpiperidine, dibenzoxazepine, dihydroindolone, procainamide, metaclopramide)
• Estrogen therapy
• Opiates
• Reserpine
• Sulpiride
• Verapamil

ในเด็กพบ prolactinoma ได้ไม่บ่อย แต่เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่แล้ว อัตราส่วนพบ macroadenoma สูงกว่า อาการที่พบ ได้แก่ delayed puberty, primary amenorrhea และ galactorrhea12

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง(diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยจะพบระดับโปรแลคตินสูงกว่าค่าปกติ โดยแนะนำให้วินิจฉัยแยกโรคอื่นๆออกไป เช่น ประวัติการรับประทานยาบางชนิด โรคไทรอยด์พร่อง โรคไตวาย โรคตับวาย และ เนื้องอกของต่อมพิทูอารี เป็นต้น ดังนั้นจึงแนะนำซักประวัติ และเจาะเลือด เช่น prolactin ,TSH ,BUN, Cr, AST, ALT เป็นต้น โดยทั่วไปความถี่ของหลั่งโปรแลคตินแบบ pulsatile จะแตกต่างกันไปตามช่วงเวลา การหลั่งจะถูกออกมาเป็นช่วง กล่าวคือ ในช่วง follicular phase พบได้ 14 pulsatile/day ในขณะที่ช่วง late luteal phase จะความถี่ของการหลั่งเพียง 9 pulsatiles/day และระดับที่ต่ำที่สุดคือ ช่วงเช้า (Midmorning) ระดับโปรแลคตินจะเริ่มสูงประมาณ 1 ชั่วโมงหลังจากนอนหลับ จนสูงสุดในช่วง 5.00น.-7.00น. ในตอนเช้าจึงควรเจาะหลังตื่นนอนอย่างน้อย 1-2 ชั่วโมง12 นอกจากนี้ยังมีภาวะอื่นๆที่ส่งผลให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ เช่น ความเครียด การเจาะเลือด9 กระตุ้นเต้านม หรือ การตรวจร่างกาย เป็นต้น ดังนั้นหากมีระดับโปรแลคตินสูงและไม่แน่ใจควรทำการตรวจซ้ำเพื่อยืนยันอีกครั้ง16 อาจตรวจในวันถัดไปร่วมกับเจาะ 2-3 ครั้ง ห่างกัน 15-20 นาทีเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบจากการหลั่งโปรแลคตินในลักษณะ pulsatile12

ระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 500 mcg/L สามารถวินิจฉัย macroprolactinoma ได้เลย แม้ว่าระดับโปรแลคตินที่สูงมากว่า 250 mcg/L บ่งชี้ถึงสาเหตุจาก prolactinoma แต่ยาบางชนิด เช่น Risperidone และ metoclopramide อาจพบระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 200 mcg/L ได้ ดังนั้นนักวิจัยบางท่านแนะนำให้ส่งตรวจ MRI ในผู้ป่วยทุกราย หากระดับโปรแลคตินสูงกว่า 100 mcg/L แนวทางการวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงดัง แผนภาพที่ 1

ในผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่มีอาการ แนะนำประเมิน macroprolactin เนื่องจาก ร้อยละ 85 ของโปรแลคตินในกระแสเลือด เป็น monomeric form ส่วนที่เหลือ เป็น dimer และ polymeric form macroprolactin คือ โปรแลคตินที่จับอยู่กับ Antiprolactin autoantibody(IgG) โดยระดับโปรแลคตินที่สูงขึ้นเป็นผลจากการลดความสามารถในการกำจัด macroprolactin เรียกว่า pseudo-hyperprolactinemia12 การตรวจวัดระดับโปรแลคตินหลายๆวิธีไม่สามารถใช้ได้ ดังนั้นผู้ทำการส่งตรวจจำเป็นต้องทราบลักษณะวิธีของการตรวจวัดระดับโปรแลคตินที่มี โดยการตรวจด้วยวิธี Polyethylene glycol precipitation สามารถใช้ได้และราคาไม่แพง(most practical method) และการวินิจฉัยนี้จะสามารถช่วยลดการส่งตรวจและการรักษาที่ไม่จำเป็นได้ เพื่อหลีกเลี่ยงความผิดพลาด การอาศัยเพียงอาการเพียงอย่างเดียวไม่สามารถใช้แยก hyperprolactinemia กับ macroprolactinemia ได้ การตรวจ ด้วยgel-filtration chromatography เป็น gold standard method ที่ใช้ในการยืนยันผลการตรวจได้แต่ราคาค่อนข้างแพง และใช้ระยะเวลานาน 17

ปรากฏการณ์ฮุค(hook effect) พบในรายที่ระดับโปรแลคตินกับอาการทางคลินิกไม่สัมพันธ์กัน คือในผู้ป่วย macroadenoma ที่พบระดับโปรแลคตินปกติ หรือสูงเล็กน้อย อธิบายจากความเข้มข้นของโปรแลคตินสูงมากเกินไปทำให้เกิดการอิ่มตัวของแอนตี้บอดี้จากการจับกับโปรแลคตินใน immunoradiometric assay ทำให้ค่าโปรแลคตินที่น้อยกว่าความเป็นจริง สามารถตรวจยืนยันได้โดยการเจือจางซีรัม 1:100 เพื่อกำจัด unbound form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป12

นอกจากนี้ยังมีอีกหลายวิธีการตรวจเกี่ยวกับการหลั่งโปรแลคติน (dynamic tests for prolactin secretion)เช่น การให้ TRH, nomifensine, domperidone, insulin-induced hypoglycaemia เป็นต้น แต่ไม่ได้ดีไปกว่าการตรวจระดับโปรแลคติน

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง สามารถแบ่งการรักษาออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ดังนี้ คือ

1. กลุ่มที่มีสาเหตุจากก้อนเนื้องอก (Pituitary adenoma cause)

1.1 Microadenoma

เป้าหมายหลักในการรักษา คือ ฟื้นฟูการทำงานของ gonadal และ sexual function จากการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ

1.1.1การรักษาเชิงอนุรักษ์ (Expectant management)

พิจารณาในกรณีผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตร โดยประจำเดือนมาปกติ และ ไม่มีอาการผิดปกติจากก้อนเนื้องอกที่โตขึ้น การตรวจติดตามอาศัยระดับโปรแลคติน และ การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ โดยพิจารณาทำซ้ำภายใน 12 เดือน หากระดับโปรแลคตินไม่เปลี่ยนแปลง การตรวจติดตามสามารถห่างออกได้

1.1.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

ยาที่ใช้ในการรักษาแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Bromocriptine , carbergoline และ Pergoline เป็นต้น ผลข้างเคียงจากยาก ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ความดันต่ำ เวียนศีรษะ อ่อนเพลีย คัดจมูม ซึม และ ท้องผูก เป็นต้น ควรระวังในผู้ป่วยโรคตับเนื่องจากยาถูกขับออกผ่านทางน้ำดี

• Non-ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Quinagolide เป็นต้น

1.1.2.1 Bromocriptine

ยากลุ่ม erkot alkaloid ในปัจจุบันตาม Endocrine Society Clinical Practice Guideline แนะนำว่าการใช้ dopamine agonist คือ bromocriptine ช่วยลดระดับโปรแลคติน ลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ฟื้นฟูระบบการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) ได้ จากการลดการสร้างโปรแลคติน, การสร้างสารพันธุกรรม DNA, cell multiplication เป็นต้น ระยะเวลาการออกฤทธิ์กับระดับโปรแลคตินภายในเวลา 1 ชม. และสามารถลดขนาดได้ภายใน 1-2 สัปดาห์ Half life 3.3 ชั่วโมง การออกฤทธิ์กระตุ้นผ่าน D2 type dopamine receptor ที่ lactotroph cell ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังออกฤทธิ์ทั้งยับยั้งและกระตุ้นที่ D1 type dopamine receptor ด้วย หากได้รับการรักษาอย่างน้อย 2 ปี มีระดับโปรแลคตินปกติและไม่พบเนื้องอกจากการตรวจ MRI สามารถพิจารณาหยุดยาได้

ในกลุ่มที่ไม่มีอาการไม่แนะนำให้ใช้ dopamine agonist ในการรักษา ยกเว้นกรณีมีปัญหาเรื่องขาดประจำเดือน แนะนำให้ยานี้ หรือ ยาคุมกำเนิด เพื่อรักษาอาการ

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการตรวจวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงในเลือด34

1.1.2.2 Cabergoline

เป็นยากลุ่ม ergot alkaloid มี Half life ที่ค่อนข้างยาว ประมาณ 65 ชั่วโมง สามารถให้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์ได้ เนื่องจากการออกฤทธิ์ที่นาน ส่งผลให้การกำจัดระดับยาออกเนื้อเยื่อช้าลง การจับกับตัวรับแน่น(High affinity )ที่ D2 type dopamine receptor) รวมทั้ง ที่ type 1 dopamine receptor แบบหลวม(low affinity) และ เกิดกระบวนการ enterohepatic recirculation มากขึ้น เมี่อเปรียบเทียบกับ bromocriptine สามารถลดระดับโปรแลคติน และ ขนาดก้อนเนื้องอกได้ แต่ผลข้างเคียงน้อยกว่า มีรายงานบางรายเกี่ยวกับอาการ คลื่นไส้ อาเจียน และ เวียนศีรษะ เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีประสิทธิภาพในรายที่ไม่ตอบสนองกับการรักษาด้วย bromocriptine ด้วย18 สอดคล้องกับ การศึกษาในปี 2011 Santos และคณะ 19 ได้ศึกษาแบบ metaanalysis เปรียบเทียบระหว่างการใช้ bromoncriptine และ cabergoline พบว่า cabergoline มีประสิทธิภาพในการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ และ ปรับประจำเดือนให้กลับสู่ภาวะปกติมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และผลข้างเคียงที่น้อยกว่า

ปี 2003 Colao และคณะ 20 ได้ศึกษาเกี่ยวกับการหยุดยา cabergoline ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาภาวะโปรแลคตินสูง พบว่า ร้อยละ 24 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 31 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ36 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-5 ปี ภายหลังการหยุดยา ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2007 ของ Colao และคณะ 21 พบว่า ร้อยละ 25.9 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 33.9 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ 53.1 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-8 ปี ภายหลังการหยุดยา ดังนั้นการพิจารณาหยุดยาในกลุ่ม macroadenoma ต้องระวังเพิ่มขึ้นเนื่องจากอัตราการกลับเป็นซ้ำสูง ในปี 2010 Dekkers และคณะ22 ทำการศึกษา metaanalysis เกี่ยวกับการกลับเป็นซ้ำของภาวะระดับโปรแลคตินสูงหลังจากหยุดยา dopamine agonist พบว่า มีเพียง ร้อยละ21 ของผู้ป่วยที่สามารถคงระดับโปรแลคตินปกติได้ โดยประสิทธิภาพสูงในการรักษากลุ่ม idiopathic hyperprolactinemia คือ ร้อยละ 32 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม microprolactinoma และ macroprolactinoma คือ ร้อยละ 21 และ 16 ตามลำดับ ด้วย cabergoline อย่างน้อยเป็นเวลา 2 ปี สอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2011 ของ Pereira 23 ดังนั้นวิธีการในการหยุดยาจำเป็นต้องทำการศึกษาต่อไป

1.1.2.3 Pergolide

เป็นยาทางเลือกอีกชนิดหนึ่งในเมื่อ bromocriptine และ cabergoline ไม่สามารถใช้ได้

1.1.2.4 Quinagolide

เป็น second generation dopamine agonist แต่แตกต่างจาก bromocriptine และ cabegoline เนื่องจากเป็นกลุ่ม non ergot derivative agent ข้อดี ที่แตกต่างจาก กลุ่ม ergot ไม่ค่อยพบผลข้างเคียง เช่น peripheral vasospasm, erythromelalgia, pleuropulmonary และ retroperitoneal fibrosis มี half life ประมาณ 22 ชั่วโมง ระยะเวลาการออกฤทธิ์ 24 ชั่วโมง ทำให้การบริหารยาง่ายขึ้น มีรายงานให้ยากลุ่มนี้ว่าการให้วันละครั้งมีประสิทธิภาพในการลดขนาดก้อนเนื้องอก และฟื้นฟูการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) และ ใช้ได้ดีในกลุ่มนี่ดื้อต่อการรักษาด้วย bromocriptine นอกจากนี้มีการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบกับ cabergoline พบว่า ให้ผลเช่นเดียวกันในเรื่องการรักษาเกี่ยวกับประจำเดือนที่ผิดปกติ และ ผลข้างเคียง

รูปภาพ 3 แสดงโครงสร้างทางเคมีของยา กลุ่ม dopamine agonist

1.2 Macroadenoma

เป้าหมายหลักของการรักษา คือ การควบคุมและลดขนาดก้อนเนื้องอกเป็นสำคัญ

1.2.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

การรักษาด้วยยากลุ่ม ergot alkaloid เป็นการรักษาเริ่มต้นที่ดีที่สุด และทางเลือกที่มีประสิทธิภาพในการรักษาระยะยาว การใช้ยากลุ่มนี่สามารถระดับโปรแลคตินและขนาดก้อน

การตรวจติดตามได้โดยการตรวจ MRI และ ระดับโปรแลคติน โดยการตรวจ MRI ควรทำอีกครั้งที่ 6 เดือน และหากว่าขนาดคงที่ ควรตรวจซ้ำอีก ทุกๆปี ไปอีกหลายปี การตรวจ MRI สามารถทำเร็วขึ้นได้หากว่ามีอาการผิดปกติ หรือ อาการไม่ดีขึ้นจากการรักษา ส่วนระดับโปรแลคตินควรตรวจทุก 6 เดือน ถึงแม้ว่าระดับโปรแลคตินกลับสู่ระดับปกติ หรือ ประจำเดือนกลับมาปกติแล้ว ไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ว่าก้อนเนื้องอกจะตอบสนองต่อการรักษา เนื่องจากก้อนเนื้องอกสามารถโตขึ้นได้ในระดับโปรแลคตินที่ปกติ

1.2.3 การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical treatment)

การผ่าตัดพิจารณาในกรณีที่ก้อนเนื้องอกไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา หรือ การมองเห็นผิดปกติแบบถาวร (persistent visual field loss) อย่างไรก็ตามภายหลังการผ่าตัดก้อนเนื้องอกสามารถกลับเป็นซ้ำได้ค่อนข้างบ่อย แต่ในกลุ่ม macroadenoma หากมีการลุกลามเข้า cavernous sinus อาจไม่ สามารถหายจากการผ่าตัดได้ ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด ได้แก่ carotid artery injury, diabetes inspidus, meningitis, nasal septum perforation, spinal fluid rhinorrhea, และ third nerve palsy เป็นต้น มีแนวทางการตัดได้หลายทาง เช่น endoscopic transphenoidal surgery มีการศึกษาใน ปี 2010 ของ Zhou และคณะ24 ทำการศึกษาในผู้ป่วย pituitary adenoma จำนวน 375 คน พบว่า total resection 234 คน (ร้อยละ 79.3) , subtotal resection 56 คน(ร้อยละ 19.0) , partial resection 5 คน(ร้อยละ 1.7) ไม่มีรายงานการเสียชีวิตจากการผ่าตัด ในจำนวนผู้ป่วยที่มีระดับโปรแลคตินสูงจำนวน 88 คน พบว่า 68 คน(ร้อยละ 77.3) ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ผลข้างเคียงพบ post-op coma 1 ราย , palsy of oculomotor nerve หรือ abducen nerve 7 ราย, meningitis 3 ราย , CSF leakage 2 ราย , DI 14 ราย และ nose bleeding 6 ราย

การตรวจ MRI ซ้ำ เป็นระยะหลังจากผ่าตัดมีความสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในผู้ป่วย recurrent hyperprolactinemia

1.2.4 การรักษาด้วยรังสีรักษา (radiation therapy)

การรักษาด้วยการฉายแสงด้วยวิธีแบบเดิม คือการได้รับรังสี 5-6 สัปดาห์ ซึ่งพบว่าสามารถช่วยลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ปริมาณโปรแลคตินได้ ผลข้างเคียงที่สำคัญ คือ คลื่นไส้อาเจียน, สูญเสียความสามารถในการรักรสและกลิ่น ,ผมร่วง, hypopituitarism , ทำลาย optic nerve และ การทำงานของระบบประสาท เป็นต้น12

นิยมใช้รักษาในกรณีการรักษาด้วยยาและผ่าตัดไม่ได้ผล หรือใช้เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วย macroadenoma ขนาดใหญ่ภายหลังทำการผ่าตัด อย่างไรก็ตามในปัจจุบันได้มีการคิดค้นวิธีการฉายแสงแบบใหม่ที่ลดทอนการได้รับรังสีของอวัยวะข้างเคียงลง แต่การศึกษาเกี่ยวกับวิธีนี้ยังจำกัด25

2 กลุ่มอื่นๆที่ไม่ใช่สาเหตุจากก้อนเนื้องอก(Non pituitary adenoma cause)

2.1 Drug-induced hyperprolactinemia9

การรักษาไม่จำเป็นในผู้ป่วยทีไม่มีอาการ แต่หากว่าพบปัญหาระยะยาวเกี่ยวกับ hypogonadism เช่น มวลกระดูกลดลง เป็นต้น ควรได้ฮอร์โมน เอสโตเจน หรือ โปรเจสเทอโรน อย่างไรก็ตามแนะนำให้หยุดยาเป็นเวลา 3 วัน หรือ เปลี่ยนไปใช้ยาอื่นแทนที่ออกฤทธิ์เหมือนกันแต่ไม่มีผลเพิ่มระดับโปรแลคติน แล้วทำการตรวจระดับโปรแลคตินอีกครั้ง การหยุดยาหรือการเปลี่ยนยา ควรได้รับการรับรองจากแพทย์ที่ดูแลผู้ป่วยก่อน หากไม่สามารถหยุดยาได้ และ ระยะเวลาการเกิดโรคพิจารณาแล้วไม่ได้สอดคล้องกับการใช้ยา แนะนำว่าควรทำการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ MRI เพื่อหาสาเหตุต่อไป

การให้ยากลุ่ม erkot alkaloid เช่น bromocriptine ยังคลุมเครือ บางการวิจัยพบว่าการให้ยาสามารถลดระดับโปรแลคตินสู่ระดับปกติ ได้เพียง ร้อยละ 75 และอาจกระตุ้นอาการเกี่ยวกับ psychosis ได้ ดังนั้นการให้ยาเพิ่มควรได้รับการปรึกษาจิตแพทย์ก่อน

2.2 Metabolic causes

รักษาสาเหตุของโรคทางเมตาโบลิกซ์แต่ละชนิด เช่น การให้ยาฮอร์โมนทดแทนใน hypothyroidism หรือ การเปลี่ยนถ่ายไตใน chronic renal failure เป็นต้น สามารถช่วยลดระดับโปรแลคตินได้

บรรณานุกรม

1. Pier Giorgio Crosignani. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2006; 125:152–164.
2. Dong-Yun Lee, MD, PhD; Yoon-Kyung Oh, MD; Byung-Koo Yoon, MD, PhD; DooSeok Choi, MD, PhD . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206:213.e1-5.
3. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999;44:1075–84.
4. Greer ME, Moraczewski T, Rakoff JS. Prevalence of hyperprolactinemia in anovulatory women. Obstet Gynecol 1980;56:65–9.
5. G.S. Wand. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. Endocrinologist 2003; 13(1):52–57
6. Kars M, Souverein PC, Herings RM, Romijn JA, Vandenbroucke JP, de Boer A, Dekkers OM 2009 Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab Aug 2009;94:2729–2734.
7. H.K. Suh, A.G. Frantz, Size heterogeneity of human prolactin in plasma and pituitary extracts. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1974; 39:928–935. น้ำหนักโมเลกุล
8. J.B. Josimovich, M.A. Lavenhar, M.M. Devanesan, H.J. Sesta, S.A. Wilchins, A.C. Smith, Heterogeneous distribution of serum prolactin values in apparently healthy young women, and the effects of oral contraceptive medication. Fertil. Steril 1987; 47:785–791.
9. Shlomo Melmed, Felipe F. Casanueva, Andrew R. Hoffman, David L. Kleinberg,Victor M. Montori, Janet A. Schlechte,et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288.
10. Verges B., Boureille F., Goudet P., Murat A., Beckers A., Sassolas G.et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism2002; 87:457–465
11. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:412–8.
12. Felipe F. Casanueva, Mark E. Molitch, Janet A. Schlechte, Roger Abs, Vivien Bonert, Marcello D. Bronstein, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clinical Endocrinology 2006; 65:265–273.
13. Schlechte J, el-Khoury G, Kathol M, Walkner L. Forearm and vertebral bone mineral in treated and untreated hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1021–6.
14. Vartej P, Poiana C, Vartej I. Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenopausal women. Gynecol Endocrinol 2001;15:43–7.
15. Aykut Bayrak, M.D., Peyman Saadat, M.D., Eliran Mor, M.D., Lisa Chong, M.D., Richard J. Paulson, M.D., Rebecca Z. Sokol, M.D.Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertility and Sterility, July 2005, 84(1):181-185.
16. Sassin JF, Frantz AG, Kapen S, et al. The nocturnal rise of human prolactin is dependent on sleep. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:436–440.
17. T.P. Smith, A.M. Suliman, M.N. Fahie-Wilson et al., Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J. Clin. Endocrinol. Metabol 2002; 87: 5410–5415.
18. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F., Ferone D., Di Renzo G., Merola B., et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82:876–883.
19. Dos Santos Nunes V, El Dib R, Boguszewski CL, Nogueira CR. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Pituitary. Sep 2011 ;14(3):259-65.
20. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R, Lombardi G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med. 20 Nov 2003;349(21):2023-33.
21. Colao A, Di Sarno A, Guerra E, Pivonello R, Cappabianca P, Caranci F, et al. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf). Sep 2007 ;67(3):426-33.
22. Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Jørgensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):43-51.
23. Pereira AM.Update on the withdrawal of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 2011;18(4):264-8. หาตัวเต็ม
24. Zhou T, Wei SB, Meng XH, Xu BN. Pure endoscopic endonasal transsphenoidal approach for 375 pituitary adenomas.Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1 Oct 2010;48(19):1443-6.
25. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ. Role of radiation therapy in clinical hormonallyactive pituitary adenomas. Radiother Oncol 1996;41:45–53.

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (management of hepatitis B in pregnancy)

พญ.ศิรินาถ ศิริเลิศ
รศ.พญ.พรรณี ศิริวรรธนาภา

บทนำ

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ก่อให้เกิดการอักเสบเรื้อรังของตับ นำไปสู่การเป็นโรคตับแข็งและมะเร็งตับ ซึ่งเป็นปัญหาที่สำคัญของสาธารณสุขประเทศไทย เนื่องจากประเทศไทยมีอุบัติการณ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังสูงถึงร้อยละ 5 ของประชากร โดยการติดต่อของเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในประเทศไทยส่วนใหญ่เกิดจาก “การแพร่เชื้อจากแม่ไปสู่ลูก” (maternal to child transmission) และมีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีถึงร้อยละ 8 ในหญิงตั้งครรภ์ ดังนั้นการตรวจคัดกรองและดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี เพื่อลดอัตราการแพร่เชื้อจากแม่ไปสู่ลูก จึงเป็นหน้าที่ที่สำคัญหน้าที่หนึ่งของสูติแพทย์

นิยามศัพท์

1. การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B viral infection) หมายถึง การมีเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในร่างกาย โดยแบ่งการดำเนินโรคได้เป็น

1. การติดเชื้อเฉียบพลัน (acute hepatitis B infection) หมายถึง การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในระยะแรก ถือที่การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นระยะเวลาน้อยกว่า 6 เดือน
2. การติดเชื้อเรื้อรัง (chronic hepatitis B infection) หมายถึง การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นระยะเวลามากกว่า 6 เดือน แบ่งได้เป็น
   1. พาหะ (carrier) หมายถึง ผู้ป่วยที่มีเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในร่างกาย ผู้ป่วยจะไม่มีอาการ แต่ยังสามารถแพร่เชื้อไปสู่ผู้อื่นได้
   2. ตับอักเสบเรื้อรัง(chronic hepatitis) หมายถึง ผู้ป่วยที่มีเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในร่างกาย และตรวจเลือดพบค่าการทำงานของตับผิดปกติ
3. ตับแข็งระยะต้น (compensated cirrhosis) หมายถึง ตับแข็งที่ยังไม่แสดงอาการทางคลินิก
4. ตับแข็งระยะท้าย (decompensated cirrhosis) หมายถึง ตับแข็งที่แสดงอาการทางคลินิก เช่น ท้องมานน้ำ ตัวเหลือง ตาเหลือง เป็นต้น

2. ข้อมูลจากผลการตรวจเลือด

1. HBsAg : บอกถึง การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี
2. HBeAg : บอกถึง ความสามารถในการแบ่งตัวของไวรัสตับอักเสบบี (Viral replication)
3.  Anti HBc : เป็นภูมิคุ้มกันที่เกิดจากการตอบสนองของร่างกายต่อไวรัสตับอักเสบบี บอกถึงการเคยติดเชื้อไวรัสบี
   1. Anti HBc-IgM : พบในตับอักเสบเฉียบพลัน
   2.  Anti HBc-IgG : พบได้ทั้งในตับอักเสบเฉียบพลัน, เรื้อรัง หรือแม้แต่ผู้ที่ตรวจไม่พบเชื้อแล้ว
4. Anti HBe : จะพบหลังจากตรวจไม่พบ HBeAg ในเลือดแล้ว
5.  Anti HBs : จะพบหลังจากตรวจไม่พบ HBsAg ในเลือดแล้ว หรือ เป็นภูมิคุ้มกันต่อการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี

อุบัติการณ์

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีทั่วโลกมีประมาณ 2,000 ล้านคน โดยเป็นกลุ่มติดเชื้อเรื้อรัง 240 ล้านคน ซึ่งมีผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเสียชีวิตจากโรคตับอักเสบเฉียบพลัน ตับอักเสบเรื้อรัง ตับแข็ง และมะเร็งตับรวมประมาณ 600,000 คนต่อปี(1) การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีพบมากในกลุ่มประเทศตะวันออก

โดยในประเทศไทยถือเป็นประเทศที่มีอุบัติการณ์ของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีสูง คือ ประมาณร้อยละ 5 หมายถึง ประชากรประมาณ 3 ล้านคน มีการติดเชื้อไวรัสตับอับเสบบี(2)

การดำเนินโรค

การดำเนินโรคในผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ในระยะเฉียบพลันผู้ป่วยอาจแสดงอาการหรือไม่ก็ได้ อาการแสดงที่พบได้บ่อย คือ อ่อนเพลีย ตัวเหลืองตาเหลือง ไข้ เป็นต้น ในผู้ใหญ่จะแสดงอาการประมาณร้อยละ 35 ของผู้ที่ติดเชื้อในระยะเฉียบพลัน ส่วนการติดเชื้อในทารกแรกเกิดน้อยกว่าร้อยละ 10 เท่านั้นที่จะแสดงอาการ จากนั้นร้อยละ 5-10 ของผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อเท่านั้นที่จะมีการติดเชื้อเรื้อรัง แต่จะติดเชื้อเรื้อรังมากถึงร้อยละ 90 ในทารกแรกเกิด ในกลุ่มผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเรื้อรังทั้งในผู้ใหญ่และในทารกแรกเกิดร้อยละ 10-25 จะเป็นตับอักเสบเรื้อรัง ส่วนอีกร้อยละ 75-90 จะเป็นพาหะแต่ไม่แสดงอาการ ในกลุ่มตับอักเสบเรื้อรังจะมีการเปลี่ยนแปลงเป็นโรคตับแข็งร้อยละ 2-4 ต่อปี และเปลี่ยนแปลงการดำเนินโรคต่อไปเป็นโรคมะเร็งตับอีกร้อยละ 2-5 ต่อปี

การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ถ่ายทอดจากการสัมผัสเลือดหรือสารคัดหลั่งของผู้ที่ติดเชื้อนี้โดยตรง โดยในกลุ่มผู้ใหญ่มักจะเป็นการติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ในกลุ่มทารกแรกเกิดส่วนใหญ่ติดเชื้อจากการสัมผัสสารคัดหลั่งระหว่างคลอด จากแม่ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี โดยจากการตรวจสารคัดหลั่งในกระเพาะทารกแรกเกิดพบ HBsAg ได้ถึงร้อยละ 95 ของทารกที่คลอดจากมารดาที่ติดเชื้อไวรัสตับอักสบบี ดังนั้นการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกถือได้ว่าเป็นวิธีการติดเชื้อที่พบมากที่สุด โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีปริมาณไวรัสสูง หรือมีความสามารถในการแบ่งตัวสูง (HBeAg positive) หากไม่ได้รับการรักษามีโอกาสถึงร้อยละ 40-90 ที่ทารกจะมีการติดเชื้อเรื้อรัง แต่หากไม่มีความสามารถในการแบ่งตัวสูง (HBeAg negative) หากไม่ได้รับการรักษามีโอกาสร้อยละ 10-40 ที่ทารกจะมีการติดเชื้อเรื้อรัง(3) นอกจากนี้ HBeAg ยังสามารถผ่าน placenta ไปทำให้ทารกในครรภ์มีความสามารถในการกำจัดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีได้ลดลงอีกด้วย

การให้การรักษาในทารกแรกเกิดโดยการให้วัคซีนและอิมมูโนโกลบูลินจะช่วยลดการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกได้ถึงร้อยละ 90-95 ดังนั้นในหญิงตั้งครรภ์ทุกรายจึงควรได้รับการตรวจเลือดเพื่อดูการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี การดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่ตรวจพบการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีจึงมุ่งเน้นไปที่การดูแลเพื่อลดการติดเชื้อจากแม่ไปสู่ลูก โดยการให้วัคซีนและอิมมูโนโกลบูลินหลังทารกคลอด ภายใน 12 ชั่วโมง

ปัจจัยที่มีผลต่อการแพร่เชื้อจากแม่ไปสู่ลูก

1. Viral load มีผลต่อการติดเชื้อในช่วงก่อนคลอด โดยเชื่อว่าหาก viral load > 7 log (IU/ml) หรือ >8 log (copies/ml) จะทำให้ทารกมีโอกาสติดเชื้อได้มากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เนื่องจากมีโอกาสที่จะไม่ได้ประโยชน์จาก infant immunoprophylaxis สูง(4) แต่หาก viral load<6 log (copies/ml) และทารกแรกคลอดได้รับ infant immunoprophylaxis เชื่อว่าจะไม่มีโอกาสการติดเชื้อของทารก(5)
2. HBeAg ในหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีและตรวจพบ HBeAg positive แต่ทารกหลังคลอดไม่ได้รับวัคซีน Hepatitis B Immunoglobulin มีโอกาสการติดเชื้อได้ร้อยละ 40-90 ในขณะที่กลุ่ม HBeAg negative มีโอกาสติดเชื้อเพียงร้อยละ 10-40(6) เนื่องจาก ในกลุ่มที่ HBeAg positive จะมีระดับไวรัสสูงกว่า และ HBeAg สามารถผ่านรกไปยังทารกในครรภ์ กระตุ้นให้ระบบภูมิคุ้มกันของทารกดื้อต่อเชื้อไวรัสตับอีกเสบบี ทำให้ไม่สามารถกำจัดเชื้อได้
3.  infant immunoprophylaxis คือ การที่ทารกแรกคลอดได้รับ HBIG และ hepatitis B vaccine ภายใน 12 ชั่วโมงหลังคลอด จะช่วยป้องกันการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกได้ถึงร้อยละ 90-95 แต่หากทารกได้รับเพียง hepatitis B vaccine จะช่วยป้องกันได้เพียงร้อยละ 75
4. Threatened preterm labor or threatened abortion ทำให้มีโอกาสเกิด transplacental leakage เกิด maternal-fetal microtransfusion
5. วิธีการคลอด จากการศึกษาของ Wang J. และคณะในปี ค.ศ. 2002 พบว่า
   1. การคลอดทางช่องคลอดมีโอกาสติดเชื้อร้อยละ 8.1 และติดเชื้อเรื้อรังร้อยละ 7.3
   2. การใช้หัตถการช่วยคลอด เช่น vacuum or forceps extraction มีโอกาสติดเชื้อร้อยละ 7.7 และติดเชื้อเรื้อรังร้อยละ 7.7
   3. การผ่าตัดคลอด มีโอกาสติดเชื้อร้อยละ 9.7 และติดเชื้อเรื้อรังร้อยละ 6.8 ซึ่งไม่แตกต่างกันทางสถิติ(7)
      แต่จากการศึกษาของ Yang J. และคณะ ในปี ค.ศ.2008 พบว่าการคลอดโดยการผ่าตัดคลอดในช่วงก่อนมีอาการเจ็บครรภ์จะช่วยลดอัตราการติดเชื้อลงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(8) โดย การคลอดทางช่องคลอดมีโอกาสติดเชื้อร้อยละ 28 ส่วนการผ่าตัดคลอดมีโอกาสติดเชื้อเพียงร้อยละ 10.5

การรักษาไวรัสตับอักเสบบี

การรักษาไวรัสตับอักเสบบี มุ่งเน้นเพื่อลดปริมาณไวรัสตับอักเสบบีในเลือด ซึ่งเชื่อว่าจะช่วยลดระดับไวรัสตับอักเสบบีในตับลงด้วย

การรักษาไวรัสตับอักเสบบีในผู้ป่วยที่เข้ารับการตรวจรักษาที่แผนกอายุรกรรม รพ.มหาราชนครเชียงใหม่ มีหลักการในการตรวจเพิ่มเติมและการรักษา คือ ในผู้ป่วยที่ตรวจพบ HBsAg positive และได้รับการยืนยันการเป็นการติดเชื้อเรื้อรัง (chronic hepatitis B infection) จะได้รับการตรวจ HBeAg, viral load, liver function โดยกลุ่มที่ต้องได้รับการรักษา คือ กลุ่มที่มี liver enzyme (ALT) สูงขึ้น ร่วมกับ viral load มากกว่า 20,000 ในผู้ป่วยที่ HBeAg positive หรือ viral load มากกว่า 2,000 ในผู้ป่วยที่ HBeAg negative ส่วนในกลุ่มที่อาการรุนแรง (fulminant hepatitis) และกลุ่มภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immunocompromised) ต้องได้รับการรักษาทันทีโดยไม่ต้องตรวจเพิ่มเติม

ในกลุ่มความสี่ยงสูง คือ กลุ่มที่ viral load มากกว่า 20,000 ในผู้ป่วยที่ HBeAg positive หรือ viral load มากกว่า 2,000 ในผู้ป่วยที่ HBeAg negative แต่ liver enzyme ปกติ และเป็นผู้ป่วยชายที่อายุ มากกว่า 40 ปี ผู้ป่วยหญิงที่อายุมากกว่า 50 ปี หรือมีภาวะ fibrosis ในตับมาก ควรได้รับการตรวจหา viral hepatitis A และ viral hepatitis C ด้วย และพิจารณาทำ liver biopsy เนื่องจากในกลุ่มดังกล่าวหากผล liver biopsy พบ inflammation หรือ METAVIR fibrosis มากกว่าหรือเท่ากับ F2 ควรได้รับการรักษาเช่นกัน

การรักษาทำได้โดย

1. ยารับประทาน เป็นยาในกลุ่ม nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor เช่น เป็นต้น โดยยาในกลุ่มนี้ออกฤทธิ์ยับยั้งการแบ่งตัวเพิ่มของไวรัส จึงต้องทานตลอดชีวิต ข้อดีคือ มีผลข้างเคียงต่ำและราคาถูก ข้อเสียคือ มีโอกาสดื้อยาสูงหากเป็นระยะเวลายาวนาน(14)

Pregnancy category

2. ยาฉีด เป็นยาในกลุ่ม Peg Interferon ออกฤทธิ์กระตุ้นภูมิคุ้มกันของร่างกาย ให้เกิดมาทำลายไวรัส ข้อดีคือ มีโอกาสที่สามารถหยุดยาได้ โดย 1 ใน 3 ของผู้ป่วยสามารถหยุดยาได้หลังจากใช้ยาไป 1 ปี และไม่มีการดื้อยา ส่วนข้อเสียคือ มีผลข้างเคียงมากกว่า และราคาแพง

ผลข้างเคียงของยากลุ่ม Peg Interferon คือ อาการไข้ ปวดเมื่อยตามตัว อ่อนเพลีย เบื่ออาหาร น้ำหนักลด ผมร่วง เม็ดเลือดขาวต่ำ เกล็ดเลือดต่ำ เกิดการกำเริบของโรคไทรอยด์ โรคภูมิคุ้มกันทำลายตัวเอง โรคจิตประสาท โรคซึมเศร้า และมีตับอักเสบระหว่างรักษาได้ประมาณร้อยละ 30

ข้อห้ามใช้ Peg Interferon คือ โรคจิตประสาท โรคซึมเศร้า โรคภูมิคุ้มกันตนเอง เช่น SLE ตับแข็งระยะท้าย และตั้งครรภ์

การติดตามการรักษา ทำได้โดยการตรวจทาง serology คือ หากการรักษาประสบผลสำเร็จ จะพบ viral load ลดลง และเกิด seroconversion จาก HbeAg positive เป็น negative จากนั้น HbsAg positive เป็น negative ตามมา

การรักษาไวรัสตับอักเสบบีในสตรีตั้งครรภ์

การรักษาไวรัสตับอักเสบบีในสตรีตั้งครรภ์ขึ้นอยู่กับความสามารถในการตรวจ และการรักษาของแต่ละสถาบัน โดยการรักษามุ่งเน้นเพื่อประโยชน์ในการป้องกันการติดเชื้อจากแม่สู่ลูก ดังนั้นเป้าหมายของการรักษา คือ อุบัติการณ์ของการติดเชื้อการแม่สู่ลูกน้อยที่สุด

ในประเทศไทย การรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบียังมีน้อย และยังไม่มีแนวทางการรักษาที่ชัดเจน การรักษาจึงยังเป็นเพียงการป้องกันโดยให้ immunoprophylaxis คือ การที่ทารกแรกคลอดได้รับ HBIG และ hepatitis B vaccine ภายใน 12 ชั่วโมงหลังคลอด ในทารกที่มารดาตรวจพบ HBsAg positive แต่การได้รับเพียง immunoprophylaxis จะช่วยป้องกันการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกได้ร้อยละ 90-95 ยังมีอีกร้อยละ 5-10 ที่มีโอกาสติดเชื้อได้ การลดระดับไวรัสในกระแสเลือด จึงยังมีประโยชน์ในการลดการติดเชื้อจากแม่สู่ลูกอยู่ โดยเชื่อว่าระดับไวรัสที่น้อยว่า 6 log (copies/ml) ในช่วงก่อนคลอด ร่วมกับทารกได้รับ immunoprophylaxis เชื่อว่าจะไม่มีโอกาสในการติดเชื้อ การรักษาทำได้โดยให้ยารับประทานซึ่งเป็นยาในกลุ่ม nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor ดังกล่าวมาข้างต้น แต่การรักษาดังกล่าวจะมีความคุ้มค่า และสามารถทำได้หรือไม่นั้นขึ้นกับความสามารถของแต่ละสถาบัน

ผลกระทบของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีต่อการตั้งครรภ์

การศึกษาผลกระทบของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีต่อการตั้งครรภ์ ยังไม่สามารถสรุปเป็นผลกระทบในด้านต่างๆ อย่างชัดเจน การดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี จะให้การดูแลเช่นเดียวกับหญิงตั้งครรภ์ปกติ เนื่องจากยังมีการศึกษาไม่เพียงพอที่จะบ่งชี้ว่าการตั้งครรภ์ในหญิงที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีเป็นการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยง แต่การศึกษาสามารถสรุปเกี่ยวกับผลกระทบของการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีต่อการตั้งครรภ์ไว้ได้ดังนี้

ผลต่อมารดา

จากการศึกษาของ Nguyen และคณะ พบว่า ในกลุ่มผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี จะมีโอกาสเกิดเบาหวานขณะตั้งครรภ์ และความดันโลหิตสูงได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (9) ซึ่งเข้าได้กับการศึกษาของ Tse และคณะ ที่พบเบาหวานขณะตั้งครรภ์ได้มากขึ้น และยังพบมีความสัมพันธ์การมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดก่อนคลอด(11) นอกจากนี้การศึกษาของ Safir และคณะ ยังยืนยันสาเหตุของการมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดก่อนคลอดเกิดจากรกลอกตัวก่อนกำหนดที่พบเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และพบอัตราการชักนำการคลอด และอัตราการผ่าตัดคลอดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(10)

ผลต่อทารก

ในมารดาที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี ผลต่อทารกที่สำคัญที่สุดคือการติดเชื้อจากมารดาไปสู่ทารก ดังได้กล่าวไปในข้างต้น แต่ผลอื่นที่อาจพบได้ คือ การคลอดก่อนกำหนด โดยจากการศึกษาของ Safir และคณะ พบอัตราการคลอดก่อนกำหนดของกลุ่มทารกที่มารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร้อยละ 11.5 ในขณะที่กลุ่มที่มารดาไม่ติดเชื้อพบอัตราการคลอดก่อนกำหนดเพียงร้อยละ 7.9 ซึ่งแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(10) และจากการศึกษาของ Tse แบ่งการคลอดก่อนกำหนดที่อายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ และ 37 สัปดาห์ พบว่าอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่ทั้งสองอายุครรภ์ในกลุ่มมารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ(11) นอกจากนี้ยังพบการเพิ่มขึ้นของการเกิดน้ำเดินก่อนเจ็บครรภ์คลอด การแท้ง และการตายคลอดอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(10)(12)

ในทารกหลังคลอด พบอัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้น, APGAR score ต่ำ แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(12) และอาจเพิ่มอัตราการมีเลือดออกในสมองได้(11)สำหรับเรื่องน้ำหนักของทารกแรกคลอดมีข้อสรุปแตกต่างกันโดยจากการศึกษาของ Lao และคณะ พบทารกแรกเกิดน้ำหนักเกิน (macrosomia)ในกลุ่มมารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(13) แต่จากการศึกษาของ Safir และคณะพบทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อย (growth restriction)ในกลุ่มมารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(10)

ผลกระทบของการตั้งครรภ์ต่อการดำเนินโรคในผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี

ในผู้ป่วยติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในระหว่างตั้งครรภ์จะมีระดับไวรัสตับอักเสบบีสูงขึ้น แต่ค่าเอนไซม์ตับลดลง เนื่องจากระบบภูมิคุ้มกันต่ำลง ทำให้มีโอกาสเกิดอาการกำเริบ (hepatitis flare) และตับวาย (hepatitis failure) ได้มากขึ้นโดยเฉพาะช่วงใกล้คลอดถึงหลังคลอด (9) แต่โดยทั่วไปในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการมาก่อน มักไม่มีอาการเปลี่ยนแปลงในช่วงตั้งครรภ์

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี

เนื่องจากการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีมีอุบัติการณ์สูง การตรวจคัดกรองในสตรีตั้งครรภ์และให้การดูแลอย่างเหมาะสมจะช่วยเป็นการลดอุบัติการณ์การติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีลงได้ จึงนับได้ว่าเป็นการคุ้มค่า การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีที่เหมาะสม จึงขึ้นกับแต่ละสถาบัน เนื่องจากความแตกต่างด้านอุบัติการณ์ ความสามารถในการให้การรักษา โดยการตรวจคัดกรองและดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่มีดังนี้

ในการฝากครรภ์ครั้งแรก หญิงตั้งครรภ์ทุกรายตรวจคัดกรองการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี (HBsAg) หากผลการตรวจผิดปกติ จะได้รับการตรวจ HBeAg และ liver function test และส่งปรึกษาอายุรกรรมทุกราย

Reference

1. Rani M, Yang B, Nesbit R. Hepatitis B control by 2012 in the WHO Western Pacific Region: rationale and implications. Bull World Health Organ 2009 Sep;87(9):707-13.
2. ชมรมโรคตับแห่งประเทศไทย. โรคไวรัสตับอักเสบบี (Hepatitis B). 2008.
3. Degli ES, Shah D. Hepatitis B in pregnancy: challenges and treatment. Gastroenterol Clin North Am 2011 Jun;40(2):355-72, viii.
4. Singh AE, Plitt SS, Osiowy C et al. factor assiciated with vaccine failure and vertical transmission of hepatitis B among a cohort of Canadian mothers and infant. J Viral Hepat. 2011; 18:468-473.
5.  Zou H, Chen Y, Daun Z, Zhang H, Pan C. Virologic factor associated with failure to passive active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg positive mother. J Viral Hepat. 2012;19(2):e18-e25.
6. Degli Esposti S, et al. Hepatitis B in pregnancy : challenges and treatment. Gastroenterol clin North Am. 2011 Jun;40(2):355-72.
7. Wang Jianshe. Effect of delivery mode on maternal-infant transmission of Hepatitis B virus by immunoprophylaxis. Chinese Medical Journal 2002 vol.115 No.10:1510-1512.
8. Yang J et al.Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of Hepatitis B virus –a systematic review. Virol J 2008 Aug 28;5:100.
9. Maternal fetal medicine : Annual report ; Department of Obstetrics and Gynecology, Faculty of Medicine, Chiang Mai University, Thailand. 2012.
10. Safir A, Levy A, Sikuler E, Sheiner E. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver Int 2010 May;30(5):765-70.
11. Medhat A, el-Sharkawy MM, Shaaban MM, Makhlouf MM, Ghaneima SE. Acute viral hepatitis in pregnancy. Int J Gynaecol Obstet 1993 Jan;40(1):25-31.
12. Lobstein S, Faber R, Tillmann HL. Prevalence of hepatitis B among pregnant women and its impact on pregnancy and newborn complications at a tertiary hospital in the eastern part of Germany. Digestion 2011;83(1-2):76-82.
13. Tse KY, Ho LF, Lao T. The impact of maternal HBsAg carrier status on pregnancy outcomes: a case-control study. J Hepatol 2005 Nov;43(5):771-5.
14. Europian Association for the study of Liver. EASL clinical practice guidelines :management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol.2012;57(1):167-185

Leiomyosarcoma (LMS)

พ.ญ.สุพรรษา ศรีชุ่มจิตร
ผศ.นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

Uterine cancer

มะเร็งมดลูก แบ่งออกเป็น 2 ประเภท ได้แก่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial cancer) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก และ มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา (uterine sarcoma) ซึ่งเป็นมะเร็งที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์กล้ามเนื้อมดลูกหรือเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน

Uterine sarcoma

มะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา พบได้ประมาณร้อยละ 1 ของมะเร็งนรีเวช ร้อยละ3-7 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด (1) ซึ่งมีการจัดแบ่งชนิดของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมาดังนี้

1. Non-epithelium neoplasm

• Endometrial stromal tumors
  • Stromal nodule
  • Endometrial stromal sarcroma
  • Undifferentiated endometrial sarcoma
• Smooth muscle tumor of uncertain malignant potential
• Leiomyosarcoma
  • Epithelioid
  • Myxoid
• Mixed endometrial stromal and smooth muscle tumor
• Other soft tissue tumors
  • Homologous
  • Heterogenous

2. Mixed epithelial-non epithelial tumors

• Adenosarcoma
  • Homologous
  • Heterologous
  • With high grade stromal overgrowth

Leiomyosarcoma (LMS)

บทนำ

Leiomyosarcoma คือมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เป็นมะเร็งที่มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อเรียบของมดลูก มีเพียงเล็กน้อยเท่านั้นที่เป็นการกลายเป็นมะเร็งจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (leiomyoma) มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกพบได้ประมาณ 1 ใน 3 ส่วนของมะเร็งมดลูกชนิดซาร์โคมา(2) โดยมีการศึกษาพบว่าอุบัติการณ์ของการวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูกโดยก่อนผ่าตัดได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาประมาณร้อยละ 0.1-0.3 และพบว่าอุบัติการณ์การเกิดโรคพบมักพบสูงขึ้นในกลุ่มสตรีที่มีอายุ 40-70 ปี (3)

อาการที่พบได้และเป็นอาการนำที่ผู้ป่วยมาโรงพยาบาล เช่น (1)

• มีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ร้อยละ 56
• คลำพบก้อนบริเวณท้องน้อย ร้อยละ 54
• อาการปวดท้องน้อย ร้อยละ 22

โดยอาการและอาการแสดงส่วนใหญ่อาจไม่สามารถแยกระหว่างเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกได้ แต่ลักษณะบางอย่างที่อาจชี้นำให้คำนึงถึงภาวะมะเร็งมากกว่า เช่น การมีขนาดที่ใหญ่ขึ้นอย่างรวดเร็วของก้อนเนื้องอกมดลูกธรรมดา การมีก้อนเนื้องอกมดลูกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่ไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน(4) นอกจากนี้อาจมีอาการที่แสดงถึงภาวะแทรกซ้อนจากก้อนมะเร็ง เช่น อาการแสดงจากก้อนมะเร็งแตก แล้วเกิดเลือดออกในเยื่อบุช่องท้อง และอาการแสดงจากการกระจายของก้อนมะเร็งไปยังอวัยวะต่างๆของร่างกาย เป็นต้น

พยาธิวิทยา

ลักษณะทางกายวิภาคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มักพบเป็นก้อนเดี่ยว ขนาดแตกต่างกันไป มีลักษณะนิ่มเนื่องจากมีเนื้อตายและเลือดออกภายใน สีพื้นผิวมีทั้งสีเทา น้ำตาล และเหลือง ส่วนลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกคือ มีการแบ่งตัวเพิ่มจำนวนเซลล์มาก มีลักษณะความผิดปกติของนิวเคลียสรุนแรง ดังรูป

Fig.1. (a) Leiomyosarcoma, spindle-cell variant; (b) Myxoid leiomyosarcoma; (c) Epithelioid leiomyosarcoma; (d) Endometrial stromal sarcoma. (1)

ได้มีการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกโดยองค์การอนามัยโลกเมื่อปีค.ศ.2003 โดยใช้เกณฑ์จากจุลพยาธิวิทยา คือมีลักษณะอย่างน้อย 2 ประการ ดังนี้ (5 ,6)

• Moderate to severe nuclear atypia
• Mitotic index ≥10 mitotic figures per 10 high-power fields
• Tumor cell necrosis

เกณฑ์ดังกล่าว มีชื่อเรียกว่า Stanford criteria ซึ่งหากผู้ป่วยพบลักษณะดังกล่าวข้างต้นอย่างน้อย 2 ประการ จะบ่งชี้ว่ามีความเสี่ยงต่อการแพร่กระจายของโรคมากกว่าร้อยละ 10 (7) นอกจากนี้ยังมีลักษณะทางคลินิกและพยาธิวิทยาบางอย่างที่ช่วยสนับสนุน เช่น อายุในช่วงขณะหรือหลังหมดระดู การกระจายของก้อนออกนอกตัวมดลูก ก้อนขนาดใหญ่ (>10 ซม.) และการตายของเนื้อเยื่อ เป็นต้น

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบ จำแนกเป็น 2 กลุ่มย่อย ได้แก่

1. Epithelioid LMS
2. Myxoid Leiomyosarcoma

มะเร็งทั้ง 2 กลุ่มนี้ จะมีความแตกต่างกันทางด้านจุลพยาธิวิทยา กล่าว คือ epithelioid LMS มีลักษณะเป็น round to polygonal cells พบ cytoplasm เป็นแบบ eosinophilic หรืออาจมีลักษณะใส หากพบลักษณะนิวเคลียสที่มี atypia และมี >5 mitoses/ 10 HPF สามารถให้การวินิจฉัยภาวะนี้ได้ อย่างไรก็ตาม หากพบลักษณะของ mitotic activity เพียง 2-4 mitoses/ 10 HPF อาจเรียกว่า epithelioid smooth muscle tumor of uncertain malignant potential ส่วน myxoid LMS จะมีลักษณะ myxoid appearance ที่หนาแน่น มี mitotic index ต่ำ โดยบริเวณ stroma จะพบเซลล์ที่อุดมไปด้วยสารคล้าย mucin เนื้องอกชนิดนี้มีคุณสมบัติความเป็นมะเร็งสูง จัดได้ว่าเป็น high-grade leiomyosarcoma

การวินิจฉัยแยกโรค

เนื่องจากมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีต้นกำเนิดมาจากกล้ามเนื้อของตัวมดลูก ดังนั้นควรให้การวินิจฉัยแยกโรคจากเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา เนื่องจากมีเนื้องอกกล้ามเนื้อบางอย่างที่มีพฤติกรรมคล้ายกับก้อนเนื้องอกมะเร็ง ดังตาราง (1)

นอกจากนี้ ยังต้องให้การวินิจฉัยแยกโรคจาก smooth muscle tumors of uncertain malignant potential (STUMP) เช่น the epithelioid smooth-muscle tumor , the clear cell variant of the smooth-muscle tumors เป็นต้น (8) ซึ่งการดูแลรักษา สามารถทำได้เช่นเดียวกับการดูแลรักษาเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกแบบธรรมดา โดย STUMP มีเกณฑ์การวินิจฉัยดังนี้ (1)

ได้มีการศึกษาเกี่ยวกับสารชีวโมเลกุลของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบว่ามะเร็งดังกล่าวสามารถแสดงออกถึงสารชีวเคมีของกล้ามเนื้อเรียบหลายอย่าง เช่น desmin , h -caldesmon, smooth muscle actin, and histone deacetylase 8 (HDCA8) เป็นต้น (1) และมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังสามารถมีปฏิกิริยาทางอิมมูนต่อ CD10 และต่อสารชีวเคมีของเยื่อบุผิว เช่น keratin , EMA เป็นต้น

มีการศึกษาพบว่าในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก พบสาร Ki67 เพิ่มสูงขึ้นกว่า เมื่อเทียบกับเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา และพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงและการแสดงออกที่ผิดปกติของ p53 ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกประมาณร้อยละ 25-47 แต่กลับไม่พบในกลุ้มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดา (1) นอกจากนี้ยังพบการแสดงออกผิดปกติของ p16 ในกลุ่มมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก แต่ไม่พบในกลุ่มเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาอีกด้วย

มีการศึกษาพบว่า ในมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก มีการแสดงออกของ estrogen receptor (ER) ร้อยละ 26-87 และ progesterone receptor (PR) ร้อยละ 17-80 และพบว่าระดับของ progesterone receptor (PR) ของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกน้อยกว่ากลุ่ม STUMP และกลุ่มกล้ามเนื้อเรียบมดลูกธรรมดาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเป็นการพิสูจน์ว่า การใช้สารชีวโมเลกุลต่างๆเหล่านี้ อาจเป็นประโยชน์ในการใช้วินิจฉัยแยกโรคระหว่างมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกและเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกธรรมดาได้

ระยะโรค

การแบ่งระยะโรคของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก ใช้ตามเกณฑ์ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ปี ค.ศ.2009 ดังตาราง (6)

การรักษา

การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างผ่านทางหน้าท้องถือว่าเป็นการรักษามาตรฐานสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก (Uterine sarcoma) แต่สำหรับการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก(Leiomyosarcoma)นั้น พบว่าไม่มีความจำเป็นที่ต้องผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในสตรีวัยก่อนหมดระดู ยกเว้นในกรณีที่พบว่ามีการลุกลามของมะเร็งเข้าสู่รังไข่ที่เห็นด้วยตาเปล่า (8) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าไม่มีความแตกต่างของอัตราการรอดชีวิตและการกลับเป็นซ้ำในกลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดแบบรักษาเนื้อเยื่อรังไข่ไว้เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก(9)

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและบริเวณข้างหลอดเลือดแดงเอออร์ต้าร์ ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการรักษามะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก เนื่องจากพบว่าการกระจายของโรคไปยังต่อมน้ำเหลืองและอวัยวะหลังเยื่อหุ้มช่องท้องพบได้น้อย ยกเว้นในกรณีที่มีรอยโรคกระจายไปยังอวัยวะนอกมดลูกที่มองเห็นด้วยตาเปล่า(8)

ได้มีการศึกษาถึงอัตราการแพร่กระจายของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่ไปยังต่อมน้ำเหลืองและรังไข่ พบว่ามีอัตราการแพร่กระจายดังกล่าวน้อยมาก ดังตาราง (10)

จึงมีข้อสรุปว่า ในกรณีที่พบรอยโรคอยู่ภายในมดลูกเท่านั้น ไม่มีความจำเป็นที่จะต้องผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองในผู้ป่วยทุกราย ยกเว้นกรณีที่พบต่อมน้ำเหลืองบริเวณใกล้เคียงมีขนาดใหญ่ สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองเพื่อประเมินระยะโรคอย่างสมบูรณ์ สำหรับการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง ไม่แนะนำให้ทำการผ่าตัดแบบเก็บรักษารังไข่ไว้ในผู้ป่วยที่หมดระดูแล้ว ในขณะเดียวกัน ไม่แนะนำให้ผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกในกรณีที่รังไข่ทั้งสองข้างดูภายนอกปกติและผู้ป่วยอยู่ในช่วงวัยก่อนหมดระดู (10)

สำหรับสตรีที่มีอายุน้อย อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ และต้องการมีบุตร หากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก และวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆที่ใกล้เคียงเช่น STUMP ออกไปแล้ว อาจต้องพิจารณาวิธีการรักษาอย่างรอบคอบและคำนึงถึงหลักจริยธรรม มีรายงานถึงการรักษาในกลุ่มผู้ป่วยดังกล่าวด้วยวิธีแบบอนุรักษ์ คือการผ่าตัดเลาะเฉพาะก้อนเนื้อมะเร็งออก ไม่ตัดมดลูกรังไข่ จากนั้นมีการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดทั้งการตรวจร่างกาย ตรวจภายใน เอกซ์เรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าบริเวณอุ้งเชิงกรานและช่องท้อง พบว่าผู้ป่วยส่วนหนึ่งสามารถตั้งครรภ์และคลอดได้ตามปกติ แต่พบหนึ่งรายที่ได้รับการวินิจฉัยการกลับเป็นซ้ำของโรคขณะผ่าตัดคลอดลูกทางหน้าท้อง และเสียชีวิตในเวลาต่อมา จึงมีการแนะนำให้พิจารณาแนวทางการรักษาในกลุ่มสตรีที่อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์และต้องการมีบุตรว่า อาจจะสามารถให้การรักษาแบบอนุรักษ์ได้เป็นรายๆไป และต้องดูแลรักษาติดตามการกลับเป็นซ้ำของโรคอย่างระมัดระวัง (8)

การฉายแสง พบว่าเป็นการรักษาเพิ่มเติมที่มีประโยชน์หลังผ่าตัดสำหรับมะเร็งกล้ามเนื้อมดลูก เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่ของโรคถึงแม้จะไม่ได้เพิ่มอัตราการรอดชีวิตก็ตาม(8,9) แต่สำหรับโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกยังไม่มีการสรุปที่แน่ชัด เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการรักษาเพิ่มเติมด้วยการฉายแสงไม่มีความแตกต่างทั้งอัตราการกลับเป็นซ้ำเฉพาะที่และอัตราการรอดชีวิต(9)

เคมีบำบัด เป็นการรักษาเพิ่มเติมหลังการผ่าตัด เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกในระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยยาเคมีบำบัดที่ใช้ เช่น doxorubicin หรือ docetaxel/gemcitabine เป็นต้น โดยมีการตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเฉลี่ยประมาณร้อยละ 27-36 (1,11)

พยากรณ์โรค

มะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูก จัดว่าเป็นมะเร็งที่มีพยากรณ์โรคไม่ดีชนิดหนึ่ง ถึงแม้จะมีรอยโรคอยู่เฉพาะภายในโพรงมดลูก หรือถึงแม้จะได้รับการวินิจฉัยในระยะต้นของโรคก็ตาม พบการกลับเป็นซ้ำของโรคภายหลังการรักษาประมาณร้อยละ 53-71 โดยการกลับเป็นซ้ำของโรคพบบ่อยที่ปอดประมาณร้อยละ 40 และพบการกลับเป็นซ้ำของโรคบริเวณอุ้งเชิงกรานเพียงร้อยละ

13 เท่านั้น(1) มีการศึกษาในประเทศนอร์เวย์ พบว่าอัตราการรอดชีวิตภายใน 5 ปี ของผู้ป่วยที่มีรอยโรคอยู่ภายในมดลูกประมาณร้อยละ 51 ในโรคระยะที่ 1 และร้อยละ 25 ในโรคระยะที่ 2 ส่วนผู้ป่วยที่มีรอยโรคกระจายออกนอกมดลูก พบว่าทั้งหมดเสียชีวิตในเวลาต่อมา(12)

จากการศึกษาต่างๆ ยังไม่มีข้อสรุปเกี่ยวกับความสอดคล้องของอัตราการรอดชีวิต กับอายุของผู้ป่วย ระยะโรคทางคลินิก ขนาดของก้อน การมีหรือไม่มีเนื้อตายในก้อน อัตราการแบ่งตัว และความรุนแรงของการเปลี่ยนแปลงของนิวเคลียส มีการศึกษาหนึ่งพบว่า ขนาดของก้อนมะเร็ง เป็นตัวบ่งชี้ที่สำคัญสำหรับการพยากรณ์โรค(12) โดยการศึกษาดังกล่าวพบว่าผู้ป่วยจำนวน 5 ใน 8 คนที่มีขนาดก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 ซม. รอดชีวิตจากโรค ในขณะที่ผู้ป่วยทั้งหมดที่มีขนาดของก้อนมะเร็งที่มากกว่า 5 ซม. จะเสียชีวิตในเวลาต่อมา ในการศึกษาเดียวกันนี้ พบว่าปัจจัยอื่นที่ส่งผลต่อการพยากรณ์โรคคือ เกรดของมะเร็งและระยะโรค ขณะเดียวกันมีการศึกษาจากนอร์เวย์พบว่าเกรดของมะเร็งทางจุลชีววิทยาไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่มีนัยสำคัญทางสถิติ แต่พบว่า ขนาดของก้อนมะเร็งและอัตราการแบ่งตัว เป็นตัวบ่งชี้ของพยากรณ์โรคที่สำคัญของมะเร็งกล้ามเนื้อเรียบมดลูกที่รอยโรคอยู่ภายในตัวมดลูก(12) นอกจากนี้ยังมีปัจจัยอื่นที่อาจจะนำมาช่วยในการทำนายพยากรณ์โรคคือ p53, p16, Ki 67, และ Bcl-2 เป็นต้น

References

1. D’Angelo E, Prat J.Uterine sarcoma:a review.Gynecol Oncol. 2010 Jan;116(1):131-9.
2. Zaloudek C, Hendrickson MR. Mesenchymal tumors of the uterus.In: Kurman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genitaltract. New York: Springer-Verlag, Inc.; 2002. p. 561–615.
3. Leibsohn S, d’Ablaing G, Mishell Jr DR, Schlaerth JB. Leiomyosarcoma in a series of hysterectomies performed for presumed uterine leiomyomas. Am J Obstet Gynecol 1990;162:968–76.
4. Perri T, Korach J, Sadetzki S, Oberman B, Fridman E, Ben-Baruch G. Uterine leiomyosarcoma: does the primary surgical procedure matter. Int J Gynecol Cancer 2009;19:257–60.
5. Tavassoli FA, Devilee P, editors. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press: Lyon; 2003.
6. FIGO staging for uterine sarcomas. Int J Gynaecol Obstet 2009;104:179.
7. Bell SW, Kempson RL, Hendrickson MR. Problematic uterine smooth muscle neoplasm. A clinicopathologic study of 213 case. Am J Surg Pathol 1994;18:535-58.
8. Gadducci A, et al.The management of patient with uterine sarcoma: a debated clinical challenge. Crit Rev Oncol Hematol.2008 Feb;65(2):129-42.Eup 2007 Aug 13.
9. Giuntoli 2nd RL, Metzinger DS, DiMarco CS, et al. Retrospective review of 208 patients with leiomyosarcoma of the uterus: prognostic indicators, surgical management, and adjuvant therapy. Gynecol Oncol 2003;89:460–9.
10. Leitoa MM ,et al. Incidence of lymph node and ovarian metastases in leiomyosarcoma of the uterus. Gynecol Oncol. 2003;91(1):209.
11. Hensley ML, Ishill N, Soslow R, Larkin J, Abu-Rustum N, Sabbatini P, et al. Adjuvant gemcitabine plus docetaxel for completely resected stages I-IV high grade uterine leiomyosarcoma: results of a prospective study. Gynecol Oncol 2009;112:563–7.
12. Abeler VM, Royne O, Thoresen S, Danielsen HE, Nesland JM, Kristensen GB. Uterine sarcomas in Norway. A histopathological and prognostic survey of a total population from 1970 to 2000 including 419 patients. Histopathology 2009;54:355–64.

Thyroid disorders in pregnancy
ภาวะการทำงานผิดปกติของต่อมธัยรอยด์ในสตรีตั้งครรภ์

นพ.เจษฎา ใจพรหม
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.นพ.ธีระ ทองสง

บทนำ

ภาวะการทำงานผิดปกติของต่อมธัยรอยด์ถือเป็นโรคทางต่อมไร้ท่อที่พบได้บ่อยโรคหนึ่งในสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยมากจะได้รับการวินิจฉัยและรักษามาก่อนที่จะตั้งครรภ์ ดังนั้นสูติแพทย์ จึงมักจะได้ดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์กลุ่มที่ผ่านการวินิจฉัยและรักษามาแล้วเสียเป็นส่วนใหญ่ แต่อย่างไรก็ตามยังมีบางส่วนของสตรีตั้งครรภ์ที่เพิ่งมามีอาการและอาการแสดงของภาวะการทำงานผิดปกติของต่อมธัยรอยด์ในขณะตั้งครรภ์ สูติแพทย์รวมทั้งแพทย์ทั่วไปควรมีความรู้ความเข้าใจถึงการเปลี่ยนแปลงของสรีระวิทยาเกี่ยวกับการทำงานของต่อมธัยรอยด์ในสตรีตั้งครรภ์และการให้การวินิฉัย การดูแลรักษา การตรวจติดตาม ที่ถูกต้องและเหมาะสม เพื่อให้ผลการตั้งครรภ์ออกมาดีที่สุดโดยไม่มีภาวะแทรกซ้อนเกิดขึ้นตามมา

กายวิภาค

ต่อมธัยรอยด์จัดเป็นต่อมไร้ท่อที่มีตำแหน่งการวางตัวอยู่บริเวณลำคอทางด้านหน้า อยู่หน้าต่อหลอดลม(trachea) และอยู่ใต้ต่อกล่องเสียง(larynx) ถือว่าเป็นอวัยวะหนึ่งที่มีเลือดมาเลี้ยงค่อนข้างมาก ปกติจะมีขนาดประมาณ 10-20 กรัม ประกอบด้วยต่อมข้างซ้ายและขวา เชื่อมกันด้วยส่วนที่เรียกว่า isthmic part บางรายอาจมีส่วนที่เรียกว่า pyramidal lobe เพิ่มมาได้

การควบคุมการสร้างและหลั่งของธัยรอยด์ฮอร์โมนจากต่อมธัยรอยด์

เริ่มจากสมองส่วน Hypothalamus หลั่ง thyrotropin-releasing hormone(TRH) ออกมากระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้ทำการหลั่ง thyrotropin หรือ thyroid stimulating hormone(TSH) เพื่อมากระตุ้นให้ต่อมธัยรอยด์สร้างและหลั่งธัยรอยด์ฮอร์โมน โดยธัยรอยด์ฮอร์โมนมี 2 ชนิดคือ thyroxine(T4) และ triiodothyronine(T3) หากระดับของฮอร์โมนสูงขึ้นจนถึงระดับที่เพียงพอ ก็จะเกิดการไปยับยั้งการหลั่งของ TRH และ TSH จาก hypothalamus และต่อมใต้สมองส่วนหน้าตามลำดับ

บทบาทของธัยรอยด์ฮอร์โมน

ในช่วงที่ยังเป็นทารกในครรภ์และช่วง 1 ปีแรกหลังคลอดธัยรอยด์ฮอร์โมนมีบทบาทเกี่ยวกับการพัฒนาและเจริญเติบโตของร่างกายโดยเฉพาะการเจริญและพัฒนาของระบบประสาท ส่วนในผู้ใหญ่จะมีบทบาทสำคัญเกี่ยวกับระบบเมตาบอลิซึมต่างๆในร่างกาย

การเปลี่ยนเปลงทางกายวิภาคและสรีระวิทยาของต่อมธัยรอยด์ในขณะตั้งครรภ์

ต่อมธัยรอยด์จะมีขนาดโตขึ้นเล็กน้อยประมาณ 12-15 ซีซี โดยทั่วไปแล้วมักจะไม่เห็นความเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นได้ชัดเจนนัก จากความต้องการพลังงานที่มากขึ้นในช่วงตั้งครรภ์ร่างกายจึงต้องมีการเพิ่มเมตาบอลิซึมของร่างกายขึ้นตามไปด้วย ดังนั้นจึงต้องมีการสร้างธัยรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มมากขึ้น ขณะตั้งครรภ์ระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะมีผลทำให้การสร้างและกำจัดโปรตีนที่เรียกว่า thyroxine binding globulin(TBG) เปลี่ยนแปลงไปจากปกติโดยมีการสร้างที่มากขึ้นและการกำจัดที่ลดลง ส่งผลให้ระดับ TBG ในกระแสเลือดเพิ่มมากขึ้น ซึ่งโปรตีนตัวนี้ทำหน้าที่จับกับธัยรอยด์ฮอร์โมนผลที่ตามมาก็คือระดับ total T4,T3 สูงขึ้น

ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ระดับฮอร์โมน hCG ที่สูงขึ้นโดยเฉพาะช่วงอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ จะมีผลไปกระตุ้นการทำงานของต่อมธัยรอยด์ เนื่องจากลักษณะโครงสร้างของฮอร์โมน hCG คล้ายคลึงกับ TSH จึงจับกับ TSH receptor แล้วกระตุ้นต่อมธัยรอยด์ได้ ระดับของ TSH ในช่วงอายุครรภ์ดังกล่าวจึงลดลงเล็กน้อยจากผลยับยั้งการหลั่ง TSH จากต่อมใต้สมองส่วนหน้า เหตุการณ์นี้เกิดขึ้นเพียงชั่วคราวในช่วงอายุครรภ์ดังกล่าวและไม่มีผลทำให้เกิดอาการหรืออาการแสดงของภาวะธัยรอยด์ฮอร์โมนเกินแต่อย่างใด

ต่อมธัยรอยด์ของทารกในครรถ์

เริ่มทำงานในช่วงอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ สามารถสร้างและหลั่งฮอร์โมนได้ มีการนำเอาสารไอโอดีนเข้าสู่ต่อมธัยรอยด์ได้ค่อนข้างดี ช่วงแรกการสร้างฮอร์โมนยังไม่เกิดขึ้นมากนักช่วงหลังของการตั้งครรภ์จะมีการสร้างฮอร์โมนเพิ่มมากขึ้นตามอายุครรภ์ที่มากขึ้น

การส่งผ่านรกของ ฮอร์โมน ยา และ เกลือแร่ ที่เกี่ยวข้อง จากมารดาสู่ทารกในครรภ์

• ฮอร์โมน TRH, ไอโอดีน, immunoglobulins, antibody, ยา PTU และ MMI สามารถผ่านรกได้
• ธัยรอยด์ฮอร์โมน คือ thyroxine, triiodothyronine สามารถผ่านรกได้เล็กน้อย
• ฮอร์โมน TSH ไม่สามารถผ่ารรกได้เลย

ภาวะการทำงานผิดปกติของต่อมธัยรอยด์

พบบ่อยในผู้หญิงอายุน้อยโดยเฉพาะหญิงวัยเจริญพันธุ์ ในสตรีตั้งครรภ์เมื่อมีการทำงานของต่อมธัยรอยด์ผิดปกติไป ย่อมมีผลกระทบต่อทารกในครรภ์ ยาตัวใดที่มีผลต่อต่อมธัยรอยด์ของมารดาก็มีผลต่อต่อมธัยรอยด์ของลูกด้วยเช่นกัน จากข้อมูลที่มีการรวบรวมและศึกษาที่ผ่านมา พบว่า ในสตรีตั้งครรภ์ที่การทำงานของต่อมธัยรอยด์ผิดปกติไป ทั้งภาวะธัยรอยด์เป็นพิษและภาวะพร่องธัยรอยด์ฮอร์โมน สัมพันธ์กับผลการตั้งครรรภ์ที่ไม่ดี นอกจากนี้ส่วนใหญ่จะมีความสัมพันธ์กับการตรวจพบภูมิคุ้มกันต่อต่อมธัยรอยด์ ซึ่งภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นนั้น สามารถไปมีผลทั้งกระตุ้นการทำงานของต่อมธัยรอยด์ มีผลยับยั้งการทำงานของต่อมธัยรอยด์ หรือ ทำให้เกิดการอักเสบบริเวณต่อมธัยรอยด์แล้วเกิดการทำลายเนื้อเยื่อของต่อมธัยรอยด์ตามมาภายหลัง นอกจากนี้ยังมีข้อมูลที่แสดงว่าภูมิคุ้มกันที่เกิดขึ้นมาเหล่านี้ สันพันธ์กับการแท้งบุตรในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์

ภาวะธัยรอยด์เป็นพิษ

อุบัติการณ์ 1 ใน 1,000-2,000 การตั้งครรภ์ สาเหตุที่พบบ่อยคือ Graves’ disease ในระหว่างตั้งครรภ์ส่วนมากโรคมักสงบลง จากการที่ภูมิคุ้มกันทำงานลดลงช่วงตั้งครรภ์ โดยเฉพาะช่วงไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์ จะสังเกตุได้จากปริมาณยาที่ใช้รักษาลดลง บางรายอาการดีขึ้นจนสามารถหยุดการรักษาได้

อาการและอาการแสดงที่บ่งชี้ถึงภาวะธัยรอยด์เกินหรือธัยรอยด์เป็นพิษ

อาการ : ใจสั่น น้ำหนักลด กินจุ หิวบ่อย เหงื่อออกมาก ทนร้อนไม่ค่อยได้ ถ่ายอุจจาระบ่อย กระวนกระวาย นอนไม่หลับ

อาการแสดง : ชีพจรเต้นเร็ว ตาโปน ต่อมธัยรอยด์โตผิดปกติ ตรวจพบ tremor

การวินิจฉัย

รายที่สงสัยภาวะธัยรอยด์เป็นพิษ ให้ตรวจการทำงานของต่อมธัยรอยด์ จะพบว่า ระดับ TSH ต่ำกว่าปกติหรือออาจจะตรวจไม่พบ แต่ระดับ free T4 ที่สูงขึ้นผิดปกติ บางรายที่มีอาการชัดเจนแต่ระดับ free T4 ปกติ ให้ตรวจระดับ free T3 เพราะอาจเกิดจาก T3 thyrotoxicosis

ในปัจจุบันสมาคมโรคต่อมธัยรอยด์แห่งอเมริกาแนะนำให้ใช้ค่าปกติของระดับ TSH เทียบในแต่ละช่วงการตั้งครรภ์ที่เรียกว่า Trimester specific reference ranges แต่หากในแต่ละสถาบันยังไม่มีช่วงค่าปกติดังกล่าวใช้ สามารถใช้ช่วงค่าปกติดังที่จะกล่าวต่อไปนี้แทนได้

• ไตรมาสแรก : 0.1-2.5 mU/L
• ไตรมาสที่สอง : 0.2-3.0 mU/L
• ไตรมาสที่สาม : 0.3-3.0 mU/L

การรักษา

1. การรักษาด้วยยา

ถือเป็นการรักษาหลักในสตรีตั้งครรภ์ ยาที่ใช้คือยากลุ่ม Thioamide และ Beta-blocker

ยากลุ่ม Thioamides ได้แก่ Propylthiouracil(PTU) และ Methimazole(MMI)

ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนจากต่อมธัยรอยด์ PTU ยังมีผลลดการเปลี่ยนจาก T4 ไปเป็น T3 ผลข้างเคียงจากยาที่เกิดขึ้นได้แก่ agranulocytosis, hepatitis, thrombocytopenia, vasculitis อาการข้างเคียงเล็กน้อยอื่นๆ เช่น ผื่นคัน คลื่นไส้ เบื่ออหาร

เป้าหมายการรักษาด้วยยาคือให้ระดับ TSH อยู่ในระดับปกติหรือสูงกว่าปกติเล็กน้อย โดยใช้ยาในขนาดต่ำที่สุด เพื่อให้ทารกในครรภ์สัมผัสต่อยาให้น้อยที่สุด

Propylthiouracil(PTU)

ขนาดยาที่ใช้คือ 100-300 mg ต่อวัน ผลข้างเคียงที่สำคัญคือ ภาวะตับอักเสบรุนแรง

Methimazole(MMI)

ขนาดยาที่ใช้คือ 10-40 mg ต่อวัน ผลต่อเด็กที่สำคัญคือ มีรายงานการเกิด Aplasia cutis และ เกิด Choanal และ Esophageal atresia ได้

ดังนั้นสมาคมโรคต่อมธัยรอยด์แห่งอเมริกา จึงแนะนำให้

– ใช้ยา PTU ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เพื่อหลีกเลี่ยงผลที่จะเกิดกับทารกในครรภ์

– เปลี่ยนมาใช้ยา MMI ในช่วงที่เหลือของการตั้งครรภ์ เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะตับอับเสบที่อาจจะเกิดขึ้นในสตรีตั้งครรภ์

ยา beta blocker

ยาที่ใช้บ่อยคือ propranolol ขนาดยาที่ใช้ 20-40 mg ทุก 6-8 ชั่วโมง ช่วยลดอาการใจสั่น ได้ผลดี แต่การใช้ติดต่อกันเป็นระยะเวลานานๆ โดยเฉพาะนานกว่า 2-6 สัปดาห์ พบว่าทำให้เกิด ภาวะเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ทารกในครรภ์มีภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ และ หัวใจทารกเต้นช้า

2. การรักษาด้วยการผ่าตัด

ควรหลีกเลี่ยงในสตรีตั้งครรภ์ เพราะ เสี่ยงกับการแท้งบุตร การคลอดก่อนกำหนด และสัมพันธ์กับภาวะแทรกซ้อนหลังการผ่าตัดอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นจึงเป็นการรักษาที่จะพิจารณาสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่แพ้ยา หรือมีผลข้างเคียงรุนแรงจากการรักษาด้วยยา โดยหากจำเป็นต้องผ่าตัดรักษาควรทำในช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรถ์เพื่อลดภาวะเสี่ยงต่างๆดังที่กล่าวมา

3. การรักษาด้วยรังสี

การรักษาด้วยสารกัมมันตรังสี นั่นก็คือ I131 หรือที่เรียกกันทั่วไปว่าการกลืนแร่ ถือเป็นข้อบ่งห้ามในหญิงตั้งครรภ์ เพราะจะมีผลต่อการตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ที่รุนแรง โดย การสัมผัสต่อสารรังสีในช่วง 2 สัปดาห์แรกของการตั้งครรภ์จะทำให้เกิดการแท้งบุตร หากสัมผัสในช่วงที่มีการเจริญของอวัยวะต่างๆ ก็จะมีผลทำให้เกิดความพิการขึ้นกับทารกในครรภ์ ถ้าสัมผัสสารรังสีหลังจากที่ต่อมธัยรอยด์ของทารกเริ่มทำงาน จะเกิดการทำลายต่อมธัยรอยด์ของทารกในครรภ์ยังผลให้เกิดภาวะพร่องธัยรอยด์ฮอร์โมนในทารก ทารกในครรภ์จะเกิดมามีปัญหาของพัฒนาการทางสมองและสติปัญญา

ผลการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยต่อมธัยรอยด์เป็นพิษ

1. ผลต่อมารดา

• แท้งบุตร
• ภาวะครรภ์เป็นพิษ
• หัวใจล้มเหลว

2. ผลต่อทารกในครรภ์

• คลอดก่อนกำหนด
• ทารกโตช้าในครรภ์
• ทารกตายคลอด
• ธัยรอยด์เป็นพิษหรือพร่องธัยรอยด์ของทารกในครรภ์
• ธัยรอยด์โต

ภาวะธัยรอยด์เกินหรือธัยรอยด์เป็นพิษของทารกในครรภ์

พบได้ประมาณ 1 เปอร์เซ็นต์ในมารดาที่เป็น Graves’ disease ซึ่งลักษณะที่บ่งชี้ถึงภาวะนี้ ได้แก่ อัตราการเต้นของหัวใจทารกมากกว่า 160 ครั้งต่อนาที ตรวจด้วย ultrasound พบมีการโตช้าในครรภ์ อายุกระดูกมากกว่าปกติ ในรายที่เป็นรุนแรง อาจพบภาวะทารกบวมน้ำและหัวใจล้มเหลว จึงมีการแนะนำให้ตรวจหาระดับแอนติบอดีต่อ TSH receptor ในผู้ป่วย Graves’ disease ที่ตั้งครรภ์ช่วง 20 – 24 สัปดาห์ หากพบว่ามีระดับที่สูงกว่าปกติโดยเฉพาะสูงเกิน 3 เท่าของค่าปกติควรได้รับการตรวจ ultrasound เป็นระยะ เพื่อตรวจหาลักษณะที่บ่งชี้ถึงธัยรอยด์เป็นพิษของทารกในครรภ์ว่ามีหรือไม่ หากวินิจฉัยภาวะนี้ในทารกแล้ว รักษาโดยให้มากดารับประทานยาต้านธัยรอยด์กลุ่ม thioamides

การเจาะเลือดจากสายสะดือเพื่อตรวจการทำงานของต่อมธัยรอยด์ทารก ไม่แนะนำให้ทำทุกราย แต่แนะนำในรายที่ตรวจพบว่าทารกในครรภ์มีต่อมธัยรอยด์โตแล้วอาการไม่ชัดเจนว่าทารกนั้นเป็นธัยรอยด์เกินหรือพร่องธัยรอยด์

การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ช่วงก่อนคลอด

• ควรฟังเสียงของหัวใจทารกอย่างน้อยเป็นเวลา 1 นาที เพื่อหาว่ามี tachycardia หรือ bradycardia หรือไม่
• เริ่มทำ NST ตั้งแต่อายุครรภ์ 28-32 สัปดาห์ ในรายที่มารดายังควบคุมโรคได้ไม่ดี
• ตรวจด้วย ultrasound เพื่อหาว่าทารกมีการเจริญเติบโตช้าผิดปกติหรือมีต่อมธัยรอยด์โตหรือไม่

การดูแลในระยะให้นมบุตร

• การรับประทานยาต้านธัยรอยด์สามารถให้บุตรกินนมมารดาได้
• ในกรณีรักษาด้วยยา methimazole มากกว่า 20 mg ต่อวัน ควรตรวจการทำงานของธัยรอยด์ในทารกแรกเกิดที่อายุ 1 เดือนและ 3 เดือน
• กรณีรักษาด้วย I131 ให้งดการเลี้ยงลูกด้วยนมมารดาอย่างน้อย 120 วัน

ภาวะ thyroid storm

เป็นภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงและเป็นอันตรายต่อชีวิตค่อนข้างสูง แม้ว่าพบเพียงประมาณ 1 % เหตุปัจจัยกระตุ้นได้แก่ การติดเชื้อ การผ่าตัด หรือแม้กระทั่งการเจ็บครภ์และคลอดบุตร ดังนั้นจึงควรจะทำการวินิจฉัยภาวะนี้ได้รวมถึงสามารถรักษาได้ในกรณีฉุกเฉิน เพื่อรักษาชีวิตของทั้งมารดาและทารกในครรภ์ การวินิจฉัยอาศัยเกณฑ์ดังตารางที่ 1

หากรวมคะแนนได้

• มากกว่าหรือเท่ากับ 45 บ่งชี้สูงว่าเป็น
• 25 – 44 คะแนน บ่งชี้ว่ามีความเป็นไปได้ว่าจะเป็น
• น้อยกว่า 25 คะแนน เป็นไปได้น้อยมากที่จะเป็น

การรักษา

ควรรับไว้ในหอผู้ป่วยหนัก เพื่อตรวจติดตามอาการทั้งมารดาและทารกอย่างใกล้ชิด ให้ออกซิเจน ให้สารน้ำอย่างเพียงพอ แก้ไขภาวะเกลือแร่ต่างๆที่ผิดปกติ กำจัดปัจจัยกระตุ้นที่ทำให้เกิด และที่สำคัญที่สุดคือการให้ยา

1. ให้ยา PTU เพื่อลดการสร้างธัยรอยด์ฮอร์โมนและลดการเปลี่ยน T4 เป็น T3

ขนาดยาคือ 600-800 mg ทางปากทันที ต่อด้วย 150-200 mg ทางปากทุก 4-6 ชั่วโมง

2. ให้สารที่มีไอโอดีนเป็นส่วนประกอบหลังจากเริ่ม PTU 1-2 ชั่วโมง

• NaI 500-1000 mg ทางหลอดเลือดดำทุก 8 ชั่วโมง
• SSKI (saterated solution potassium iodide) 2-5 หยด ทางปาก ทุก 8 ชั่วโมง
• สารละลาย Lugol 8 หยด ทางปาก ทุก 6 ชั่วโมง
• ในรายที่แพ้ไอโอดีน สามารถให้ lithium carbonate 300 mg ทางปากทุก 6 ชั่วโมง

3. ให้ Dexamethasone ขนาด 2 mg ฉีดเข้ากล้ามเนื้อหรือฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ทุก 6 ชั่วโมง 4 ครั้ง

4. ให้ยา Propranolol เพื่อลดอัตราการเต้นของหัวใจ ขนาดยา 20-80 mg ทางปากทุก 4-6 ชั่วโมง

5. ให้ยา Phenobarbital ในกรณีที่มีอาการกระวนกระวายมาก ขนาดยา 30-60 mg ทางปากทุก 6-8 ชั่วโมง

Subclinical hyperthyroid

คือภาวะที่ตรวจพบระดับ TSH ต่ำ แต่ ระดับ T4 ปกติ ไม่มีอาการหรืออาการแสดงของภาวะธัยรอยด์เป็นพิษ จากการศึกษาและรวบรวมข้อมูลที่ผ่านมา พบว่าไม่มีความสัมพันธุ์กับผลการตั้งครรภ์ที่ไม่ดี จึงไม่จำเป็นต้องรักษา

ภาวะพร่องธัยรอยด์ฮอร์โมน

คือการที่ต่อมธัยรอยด์สร้างฮอร์โมนน้อยผิดปกติ อุบัติการณ์ 2-3 ใน 1000 การตั้งครรภ์ สาเหตุที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์คือ Hashimoto’ s thyroiditis นอกจากนั้นก็เป็นผลที่ตามมาจากการรักษาธัยรอยด์เป็นพิษโดยการผ่าตัดหรือกลืนแร่ อาการที่บ่งชี้ได้แก่ บวม น้ำหนักขึ้น ท้องผูก ทนอากาศหนาวไม่ค่อยได้ ผมร่วง ผิวแห้ง

การวินิจฉัย

• รายที่สงสัยจากมีอาการดังที่กล่าวไป เมื่อตรวจการทำงานของต่อมธัยรอยด์จะพบว่า ระดับ TSH จะสูง ส่วน free T4, T3 จะต่ำ เรียกว่า overt hypothyroidism
• ในรายที่ไม่มีอาการ แต่ตรวจพบว่า TSH สูง ส่วน free T4 ปกติ เรียกว่า subclinical hypothyroidism
• หากไม่มีอาการ ระดับ TSH ปกติ แต่ free T4 ต่ำ เรียกว่า isolated maternal hypothyroidism

ผลต่อการตั้งครรภ์

ภาวะที่มีผลต่อการตั้งครรภ์คือ overt hypothyroidism และ subclinical hypothyroidism ส่วน isolated maternal hypothyroidism ยังไม่มีข้อมูลที่สนับสนุนชัดเจนว่ามีผลต่อการตั้งครรภ์ ซึ่งผลต่อการตั้งครรภ์เหล่านั้นได้แก่

• ภาวะครรภ์เป็นพิษ
• ภาวะรกลอกตัวก่อนทารกคลอด
• คลอดก่อนกำหนด
• ทารกโตช้าในครรภ์
• ทารกเสียชีวิตในครรภ์
• ความผิดปกติของพัฒนาการและสติปัญญา

การรักษา

รักษาด้วยยา levothyroxine ขนาดยาที่ใช้รักษาในช่วงตั้งครรภ์มักต้องเพิ่มขึ้น ประมาณ 1 ใน 3 ของขนาดยาที่เคยใช้ก่อนการตั้งครรภ์ จะทำการรักษาเมื่อ เป็น overt และ subclinical hypothyroidism โดยเป้าหมายของการรักษาคือให้ระดับของ TSH เป็นปกติหรือสูงกว่าปกติเล็กน้อย โดยใช้ค่าปกติแยกตามแต่ละช่วงการตั้งครรภ์ดังกล่าวในข้างต้น

การตรวจติดตามทารกช่วงก่อนคลอด

• ให้ฟังเสียงหัวใจทารกอย่างน้อย 1 นาทีเพื่อดูว่ามี fetal bradycardia หรือไม่
• เริ่มทำ NST ที่อายุครรภ์ 28-32 สัปดาห์ โดยรายที่เอยู่ในภาวะ euthyroid ไม่มีความจำเป็นต้องทำ
• รายที่มีอาการของภาวะพร่องธัยรอยด์ฮอร์โมนควรทำ ultrasound ประเมินเรื่องการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์และขนาดต่อมธัยรอยด์ของทารก

References

1. American College of Obstetricians and Gynecologists: Thyroid disease in pregnancy. Practice Bulletin No. 37, August 2002
2. American College of Obstetricians and Gynecologists: Subclinical hypothyroidism in pregnancy. Committee Opinion No. 381, October 2007
3. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid 2011; 21:1081.
4. Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011; 21:593.
5. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, et al. Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97:2543.