Lectures/Topics

การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน (Pelvic Floor Muscle Training)

พญ. นภวรี จันทรวงศ์
อาจารย์ที่ปรึกษา พญ. อรวี ฉินทกานันท์

อาการปัสสาวะเล็ด (Urinary incontinence) ตามนิยามของ International Continence Society (ICS) หมายถึง ภาวะใดๆที่มีปัสสาวะเล็ดราด โดยควบคุมไม่ได้^1,2 พบได้ในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย โดยมีความชุกระหว่าง 9 ถึง 72 เปอร์เซนต์ ระหว่างช่วงอายุ 17 ถึง 79 ปี1 อาการปัสสาวะเล็ดนั้นแบ่งได้เป็นหลายประเภท ซึ่งประเภทที่เป็นอาการสำคัญที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์บ่อยที่สุดคือ Stress Urinary Incontinence คือ อาการปัสสาวะเล็ดราดออกมาโดยควบคุมไม่ได้ ขณะออกแรง ไอ หรือจาม^1,3,4 การที่มีปัสสาวะเล็ดนั้นเป็นปัญหาก่อให้เกิดผลเสียต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยในการดำเนินชีวิตประจำวัน และการออกสังคม^1-4 และยังส่งผลต่อสุขภาพของผู้ป่วย เพราะการใช้ชีวิตประจำวัน หรือการออกกำลังกายนั้น เป็นปัจจัยสำคัญในการป้องกันกระดูกพรุน โรคอ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง โรคหลอดเลือดหัวใจ มะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ โรคซึมเศร้าและวิตกกังวล1

อาการปัสสาวะเล็ด สามารถรักษาได้หลายวิธี ได้แก่ การรักษาเชิงพฤติกรรม การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน การรักษาโดยการใส่ห่วงช่วยพยุง การรักษาโดยการใช้ยา และการผ่าตัด5 ในบทความนี้จะกล่าวถึง การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน จากการศึกษาพบว่า มีร้อยละ 84 ของผู้ป่วยที่มีอาการปัสสาวะเล็ดสามารถรักษาหายได้ด้วยการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน^1-4

การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานนั้นนอกจากจะใช้รักษาอาการปัสสาวะเล็ดแล้ว ยังมีการศึกษาว่า มีประโยชน์ในการรักษาภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนได้^3,6-13 ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อน คือการเสียความแข็งแรงของการพยุงอวัยวะในอุ้งเชิงกราน ทำให้เกิดการเคลื่อนต่ำลงมาของอวัยวะอุ้งเชิงกรานจากตำแหน่งปกติ พบได้ประมาณร้อยละ 40-50 จากประชากรทั้งหมด8 จากการศึกษาพบว่าการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานช่วยลดการหย่อนของอุ้งเชิงกรานในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางได้ โดยสามารถลดทั้งการหย่อนทางโครงสร้างและอาการแสดง^6,7,9-13

กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานประกอบไปด้วย

1. Pelvic diaphragm

• Coccygeus
• Levetor ani ซึ่งประกอบไปด้วยกล้ามเนื้อ 3 มัด คือ pubococcygeus, puborectalis, iliococcygeus

2. Urogenithral diaphragm หรือ Perineal membrane ประกอบด้วย

• Deep transverse perineal muscle
  • Compressor urethrae
  • Urethrovaginal sphincter
• Sphincter urethrae muscle

3. Urethral and anal sphincter muscle

ในภาวะการกลั้นปกติเกิดจากมีการหดรัดตัวของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานทุกมัดพร้อมกัน ซึ่งจะทำให้เกิดการเคลื่อนตัวเข้าข้างใน (inward movement) และ การปิดของรูเปิดอุ้งเชิงกราน (Closure around pelvic openings) ดังนั้นผลของการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน คือการปิดกั้นท่อปัสสาวะ จะทำให้เพิ่มแรงดันในท่อปัสสาวะ ซึ่งจะสามารถป้องกันการเล็ดของปัสสาวะที่เกิดจากการเพิ่มของความดันในช่องท้องได้1

ในปีค.ศ.1948 Dr. Arnold Henry Kegel สูตินรีแพทย์ชาวอเมริกัน ได้คิดค้นการรักษาอาการปัสสาวะเล็ดโดยไม่ต้องผ่าตัด โดยในตอนแรก Dr. Kegel ได้คิดการรักษาเพื่อรักษาอาการปัสสาวะเล็ดของหญิงตั้งครรภ์หลังคลอดบุตร โดยการบริหารกล้ามเนื้ออุ้มเชิงกราน Dr. Kegel อธิบายไว้ว่าการบริหารกล้ามเนื้อ pubococcygeus สามารถลดปัญหาของการปัสสาวะในสตรีหลังคลอดบุตรได้ อีกทั้ง Dr. Kegel ยังคิดค้น Perineometer ใช้สำหรับวัดประเมิน vaginal pressure^14,15

 

รูปที่ 1– ภาพ Dr. Arnold H. Kegel และ perineometer

ข้อบ่งชี้ในการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน

• ระบบกล้ามเนื้อที่ทำหน้าที่พยุงช่องท้องทำงานไม่สัมพันธ์กัน
• ตำแหน่งของอวัยวะในอุ้งเชิงกรานเปลี่ยนแปลงไป ได้แก่ การเคลื่อนต่ำของช่องคลอด (vaginal descent) กระเพาะปัสสาวะหย่อน (cystocele) ลำไส้ใหญ่หย่อน (rectocele)
• อาการปัสสาวะ อุจจาระเล็ด/ ราด
• Disorder of emptying : อาการท้องผูก (constipation) ปัสสาวะไม่ออก (urinary retention)
• สมรรถภาพทางเพศถดถอย เช่น relaxed vagina, vaginismus
• กระดูกโอบอุ้งเชิงกราน (pelvic girdle) มีความไม่มั่นคง: sacroiliac joint, lumbosacral joint
• อุ้งเชิงกรานไม่สมมาตร : pelvic scoliosis

วิธีบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน (Pelvic Floor Muscle Training หรือ Kegel exercise)

การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน อย่างถูกวิธีนั้นประกอบไปด้วย 2 องค์ประกอบ คือ การขมิบรอบๆรูเปิดของอวัยวะอุ้งเชิงกราน (squeeze around the pelvic openings) และ การขมิบให้กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานยกขึ้นและเข้าข้างใน (inward lift) โดยมีขั้นตอนดังต่อไปนี้16-18

1. อันดับแรก ต้องระบุกล้ามเนื้อที่จะขมิบให้ถูกต้อง โดยวิธี คือ การทดลองขมิบขณะที่ปัสสาวะ หากสามารถขมิบให้ปัสสาวะหยุดไหลได้ ถือว่าขมิบกล้ามเนื้อได้ถูกมัด ให้ขมิบลักษณะนี้เพียงไม่กี่ครั้งเท่านั้นในช่วงที่เรียนรู้ หลังจากนั้นสามารถขมิบกล้ามเนื้อได้ในทุกอิริยาบท ไม่จำเป็นและไม่ควรทำขณะปัสสาวะ เพราะจะทำให้เกิดกระเพาะปัสสาวะอักเสบได้
2. หลังจากขมิบได้ถูกกล้ามเนื้อแล้ว ให้พยายามขมิบค้างไว้นานที่สุดเท่าที่ทำได้ แล้วคลาย หลังจากนั้นให้เพิ่มระยะเวลาให้ขมิบนานขึ้นสามารถขมิบได้นาน 8 ถึง 10 วินาทีต่อครั้ง โดยให้ขมิบ 8 ถึง 12 ครั้งต่อ 1 ชุด และ ปฏิบัติให้ได้ 3 ชุด ต่อ วัน และควรปฏิบัติอย่างน้อย 3 ถึง 4 วันต่อสัปดาห์ เป็นระยะเวลานาน 15 ถึง 20 สัปดาห์ เมื่อปฏิบัติตามวิธีดังกล่าวได้แล้ว สามารถเพิ่มความแรงและระยะเวลาขมิบให้มากขึ้นได้
3. หากต้องการให้กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานมีความแข็งแรงต่อไปในระยะยาว ควรปฏิบัติตามวิธีดังกล่าวอย่างต่อเนื่อง

นอกจากนั้นยังมีอุปกรณ์ที่ใช้ช่วยในการฝึกฝนกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน เช่น vaginal cones^19-23 โดยมีหลายแนวทางในการฝึก แต่วิธีที่แนะนำโดยทั่วไปคือ เริ่มใช้ cone อันที่น้ำหนักมากที่สุดที่สามารถกลั้นไว้ได้เป็นเวลา 1 นาที โดยมีการใช้การหดรัดตัวของ PFM (The active weight) โดยปฏิบัตินานครั้งละ 15 นาที วันละ 2 ครั้ง ซึ่งผู้ป่วยสามารถปฏิบัติเองที่บ้านได้^21,23

Biofeedback

Biofeedback คือการใช้คอมพิวเตอร์บันทึกการทำงาน การหดรัดตัว การคลายตัว และความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ โดยคอมพิวเตอร์จะบันทึกออกมาเป็นกราฟ24 Biofeedback จะช่วยระบุกล้ามเนื้อโดยจะแสดงความเปลี่ยนแปลงออกมาบนกราฟเมื่อมีการขมิบกล้ามเนื้อได้ถูกต้อง จึงช่วยให้ฝึกฝนเฉพาะกล้ามเนื้อที่ต้องการ^24,25 วิธีการทำ Biofeedback ทำได้โดยติด sensor patchที่ผิวหนังบริเวณรูทวาร หรือ ในช่องคลอด หรือ ในรูทวาร โดย sensor จะเชื่อมต่อกับคอมพิวเตอร์ที่แสดงกราฟการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อ ระยะเวลาการตรวจแต่ละครั้งอยู่ที่ 20-30 นาที 1-2 ครั้งต่อเดือน แต่ในช่วงแรกของการฝึกอาจจะต้องมาถี่กว่านั้น หากต้องการผลการรักษาที่ดีที่สุด ควรจะได้รับการทำ Biofeedback เป็นระยะเวลา 6 เดือนขึ้นไป²⁴

รูปที่ 2– Biofeedback

Alternative exercises⁴

1. Abdominal muscle training

การบริหารกล้ามเนื้อหน้าท้อง อาจจะมีประโยชน์ในการสร้างความแข็งแรงของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานได้

2. Paula method

เชื่อว่ารูเปิดในร่างกายของมนุษย์นั้นทำงานร่วมกัน ดังนั้น Paula method คือการที่มีการออกกำลังกายของปาก ตา และจมูก จะทำให้มีการหดรัดตัวและสร้างความแข็งแรงของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน

3. Pilates exercise

การทำ Pilates exercise เป็นการออกกำลังกายร่วมกันระหว่างการหายใจ และกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน โดยที่จริงแล้วกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานได้รับการฝึกฝนโดยอ้อมจากการออกกำลังกายชนิดนี้

4. Yoga

เป็นการออกกำลังกายประกอบกับการทำสมาธิ ที่ประกอบไปด้วย stretching, breathing, balance, และ strengthening และในบางครั้งมีการหดรัดของหูรูดทวารหนัก และ กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน ร่วมด้วย

5. Tai Chi

Tai Chi หรือ ไทเก๊ก เป็นการออกกำลังกายของชาวจีน ในการออกกำลังกายมีการหดรัดของหูรูดทวารหนักร่วมด้วย

6. Breathing exercise

การกลั้นหายใจจะเพิ่มแรงดันในช่องท้อง ซึ่งจะทำให้เกิดการเคลื่อนลงต่ำ และอ่อนแรงของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน ดังนั้นเชื่อว่าการบริหารการหายใจโดย คลายกระบังลม จะลดความดันในช่องท้อง และอาจกระตุ้นกล้ามเนื้อหน้าท้อง และกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน

7. Posture correction

การอยู่ในท่าทางที่ผิด จะทำให้เกิดอาการเจ็บปวดและ กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานที่ผิดปกติ

8. General fitness training

การออกกำลังกายจะมีการหดตัวของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานร่วมด้วย ส่งผลให้การเกิดการเล็ด/ ราดลดลง

จากการศึกษายังไม่พบหลักฐานใดที่พบว่าวิธีดังกล่าวนี้ มีประสิทธิภาพในการรักษาอาการปัสสาวะเล็ดมากกว่าการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน และมี 84 เปอร์เซนต์ของผู้ป่วยที่มีอาการปัสสาวะเล็ดสามารถรักษาหายได้ด้วยการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน4

จากที่ผู้ป่วยฝึกบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานเองที่บ้านนั้น จึงควรมีการตรวจติดตามด้วยแพทย์เป็นระยะ โดยจะตรวจติดตามที่ระยะเวลา 3 เดือน เพื่อประเมินว่าฝึกกล้ามเนื้อได้ถูกกล้ามเนื้อ และประเมินความแข็งแรงของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน

วิธีการประเมิน PFM Function and Strength¹ แบ่งได้เป็น

1.  วิธีการวัดความสามารถในการหดรัดตัว ( Clinical observation, vaginal palpation, ultrasound, MRI, electromyography [EMG] )
2. วิธีการประเมินความแข็งแรง ( manual muscle test by vaginal palpation, manometry, dynamometry, cones)

วิธีการดังกล่าวนี้ เป็นการวัดในหลายด้านของ PFM ได้แก่ activity, anterior and cephalad movement, squeeze pressure, electrical activity โดยที่ทุกวิธีhave their place in physical therapist evaluation แต่ก็ยังมีข้อจำกัด

วิธีการวัดความสามารถในการหดรัดตัว

• Clinical observation
  ในปี 1948 ตามที่ Kegel ได้อธิบายการหดรัดตัวของ PFM ที่ถูกต้อง คือ squeeze รอบรูเปิดของ urethra vagina และ anus สังเกตุเห็นบริเวณฝีเย็บมี inward lift โดยวิธีการสังเกตุนี้จะสังเกตุได้เพียง superficial perineal muscles แต่ levator ani muscles ก็ตอบสนองไปในทางเดียวกัน เนื่องจากมีการหดตัวร่วมกันกับ superficial perineal muscles
• Vaginal palpation
  เป็นเทคนิคที่ใช้กันมากในปัจจุบัน และเป็นวิธีที่ Kegel ใช้ในการประเมิน PFM function โดยทำการสอดนิ้วมือ 1 นิ้วไปที่ 1/3 ของช่องคลอดส่วนล่าง และให้ผู้ป่วย lift inward และ squeeze นิ้วของผู้ตรวจ ซึ่งวิธีนี้ใช้เพื่อสอนให้ผู้ป่วยฝึกบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน และเพื่อประเมินว่าผู้ป่วยทำถูกหรือไม่
  ส่วนการประเมิน PFM strength ได้นำ perineometer มาใช้ในการประเมินความสามารถ PFM ในการสร้าง vaginal squeeze pressure
• Ultrasound และ MRI
  ยังไม่มีข้อสรุปที่ชัดเจน แต่ในปัจจุบัน Ultrasound ได้ถูกนำมาใช้มากขึ้นในการวัดความสามารถในการหดรัดตัวของ PFM เนื่องจากค่าใช้จ่ายในการตรวจด้วย ultrasound ราคาต่ำลง
• Electromyography [EMG]
  เป็นการวัด electrical activity ของกล้ามเนื้อ ซึ่งเป็นการแสดงถึงกระแสการส่งออกของ motorneurons โดยตรงทั้งการหดรัดตัวของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานแบบตั้งใจ และ เป็นreflex โดยการวัดกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานนั้นควรใช้เป็น intramuscular electrodes (needle or wire) เนื่องจากเป็นกล้ามเนื้อที่เล็กและอยู่ลึกในร่างกาย แต่ในทางปฏิบัติแล้วมักจะใช้ surface electrodes ที่อยู่บน vaginal probe เนื่องจากบริเวณอุ้งเชิงกรานนั้นมีความไวสูง และการใช้ needle electrodes ต้องอาศัยทักษะที่ดีในการตรวจ

รูปที่ 3– Electromyography for pelvic floor muscle evaluation

วิธีการประเมินความแข็งแรง

– Manual muscle testing

เป็นการวัดประเมินความแข็งแรงของ PFM โดยการคลำ เช่นเดียวกับการทำ vaginal palpitation ซึ่งมีการประเมินออกมาเป็นคะแนนโดยใช้ modified Oxford Grading System2,26 สามารถประเมินได้ในขณะตรวจ vaginal palpation และไม่จำเป็นต้องใช้เครื่องมือใดๆ แต่เนื่องจากเป็นการประเมินโดยบุคคล จึงทำให้เกิดความคลาดเคลื่อนของผลการประเมินได้

ตารางที่ 1- Grading of pelvic floor muscle strength (Modified Oxford Scale)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

Grade	Description
0/5	No discernible pelvic floor muscle contraction
1/5	A flicker or pulsing under the examining finger; a weak contraction
2/5	A weak contraction; an increase in tension in the muscle without any discernible lift or squeeze
3/5	A moderate contraction; characterized by a degree of lifting of the posterior vaginal wall and squeezing on the base of the finger with in-drawing of the perineum. A grade 3 or higher contraction in generally discernible on visual perineal inspection.
4/5	A good pelvic floor muscle contraction producing elevation of the posterior vaginal wall against resistance and in-drawing of the perineum. If 2 fingers (index and middle) are placed laterally or vertically in the vagina and separated, a grade 4 contraction can squeeze them together against resistance.
5/5	A strong contraction of the pelvic floor muscle; strong resistance can be given against elevation of the posterior vaginal wall and approximation of the index and middle fingers as for grade 4/5

– Manometry

เป็นการประเมินความแข็งแรงของ PFM โดยการวัดแรงดันแรงดัน เป็น mmHg หรือ cmH2O โดยจะใช้ vaginal pressure device เชื่อมต่อกับ manometer (the perineometer) หรือ specialized balloon catheter เชื่อมต่อกับ a fiberoptic microtip and strain-gauge pressure transducer โดยวาง probe ไว้ที่ 1/3 lower vagina หรือ 3.5 cm ด้านในจาก introitus จะได้แรงดันที่สูงที่สุด

รูปที่ 4.1– Perineometer

รูปที่ 4.2– Vaginal squeeze pressure measured with a vaginal balloon connected to a microtip pressure transducer

– Dynamometers

Dynamometer ใช้วัดกำลังของกล้ามเนื้อในทาง dorsoventral (ในหน่วย นิวตัน) จนถึงปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนในการใช้เครื่องมือชนิดนี้ ข้อด้อยของเครื่องมือชนิดนี้คือ สามารถวัดได้เพียงการบีบรัด แต่ไม่ได้วัดการยก และการใช้ Dynamometer วัดจะได้รับผลกระทบจากแรงดันในช่องท้อง หรือ การหดรัดของกล้ามเนื้อมัดอื่นๆ ได้

รูปที่ 5– Vaginal dynamometer.

– Vaginal weights/cones

Vaginal cones นั้นสามารถใช้เป็นได้ทั้งเครื่องมือในการวัดประเมิน และเป็นเครื่องมือที่ใช้ในการฝึกฝนด้วย แต่เดิมนั้น Cones ชุดจะประกอบไปด้วย Cones ที่มีน้ำหนักแตกต่างกัน 9 ชิ้น น้ำหนักตั้งแต่ 20 ถึง 100 กรัม โดยแต่ละชิ้นมีปริมาตรเท่ากัน แต่ในปัจจุบัน 1 ชุดจะประกอบไปด้วย Cones 3 และ 5 ชิ้น โดยมีขนาดและรูปร่างที่แตกต่างกัน

ใช้ประเมิน Resting PFM strength หรือ Passive PFM strength คือ น้ำหนักที่มากที่สุดที่สามารถกลั้นไว้ได้เป็นเวลา 1 นาทีโดยไม่มีการหดรัดตัวของ PFM โดยตั้งใจ ส่วน Active PFM strengthคือ น้ำหนักที่มากที่สุดที่สามารถกลั้นไว้ได้เป็นเวลา 1 นาทีโดยมีการหดรัดตัวของ PFM โดยตั้งใจ แต่ก็ไม่ทราบว่ากล้ามเนื้อที่ใช้เพื่อกลั้น Cones ไว้คือกล้ามเนื้ออะไร และจากการศึกษายังไม่ทราบแน่ชัดว่าการกลั้น Cones ไว้จะสัมพันธ์กันการหดรัดตัวของ PFM ดังนั้นการใช้ Cones จะต้องใช้อย่างระมัดระวัง และต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมอีกต่อไป

รูปที่ 6– Different sizes and shapes of vaginal cones

จากการศึกษาพบว่าไม่วิธีใดที่สามารถวัดได้ทั้งหน้าที่การทำงานของกล้ามเนื้อ (การยกของกล้ามเนื้อ และแรงในการบีบรัดตัว) เนื่องจากวิธีส่วนใหญ่นั้นจะได้รับผลกระทบจากการตัดสินใจของผู้ให้การประเมิน และแต่ละวิธีก็ยังมีข้อจำกัดในแต่ละวิธีอยู่เช่นกัน1

สรุป

อาการปัสสาวะเล็ดและอุ้งเชิงกรานหย่อนเป็นภาวะที่พบได้บ่อย โดยในภาวะที่อาการไม่รุนแรงโดยส่วนใหญ่แล้วสามารถรักษาให้อาการลดลงหรือหายไปได้ด้วยการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน ในปัจจุบันได้มีการคิดค้นการบริหารร่างกายวิธีต่างเพื่อฝึกกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานให้แข็งแรง แต่ยังไม่พบหลักฐานใดที่พบว่าวิธีดังกล่าวนี้ มีประสิทธิภาพในการรักษาอาการปัสสาวะเล็ดมากกว่าการบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน และร่วมกับ Biofeedback จะช่วยให้การฝึกกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานสามารถทำได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ส่วนการประเมินความแข็งแรงของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานนั้นยังไม่พบวิธีใดที่สามารถประเมินได้อย่างครอบคลุม ยังจำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

References

1. Bo K, Sherburn M. Evaluation of female pelvic-floor muscle function and strength. Physical therapy. Mar 2005;85(3):269-282.
2. Wein AJ. Re: Pelvic floor exercise for urinary incontinence: a systematic literature review. The Journal of urology. Apr 2012;187(4):1353-1354.
3. Bo K. Pelvic floor muscle training in treatment of female stress urinary incontinence, pelvic organ prolapse and sexual dysfunction. World journal of urology. Aug 2012;30(4):437-443.
4. Bo K, Herbert RD. There is not yet strong evidence that exercise regimens other than pelvic floor muscle training can reduce stress urinary incontinence in women: a systematic review. Journal of physiotherapy. Sep 2013;59(3):159-168.
5. Virkud A. Management of stress urinary incontinence. Best practice & research. Clinical obstetrics & gynaecology. Apr 2011;25(2):205-216.
6. Bernardes BT, Resende AP, Stupp L, et al. Efficacy of pelvic floor muscle training and hypopressive exercises for treating pelvic organ prolapse in women: randomized controlled trial. Sao Paulo medical journal = Revista paulista de medicina. 2012;130(1):5-9.
7. Bo K. Can pelvic floor muscle training prevent and treat pelvic organ prolapse? Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(3):263-268.
8. Bulletins–Gynecology ACoP. ACOG Practice Bulletin No. 85: Pelvic organ prolapse. Obstetrics and gynecology. Sep 2007;110(3):717-729.
9. Culligan PJ. Nonsurgical management of pelvic organ prolapse. Obstetrics and gynecology. Apr 2012;119(4):852-860.
10. Doaee M, Moradi-Lakeh M, Nourmohammadi A, Razavi-Ratki SK, Nojomi M. Management of pelvic organ prolapse and quality of life: a systematic review and meta-analysis. International urogynecology journal. Feb 2014;25(2):153-163.
11. Giarenis I, Robinson D. Prevention and management of pelvic organ prolapse. F1000prime reports. 2014;6:77.
12. Hagen S, Stark D. Conservative prevention and management of pelvic organ prolapse in women. The Cochrane database of systematic reviews. 2011(12):CD003882.
13. Hagen S, Stark D, Glazener C, Sinclair L, Ramsay I. A randomized controlled trial of pelvic floor muscle training for stages I and II pelvic organ prolapse. International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. Jan 2009;20(1):45-51.
14. Miklos JR, Moore R. Postoperative cosmetic expectations for patients considering labiaplasty surgery: our experience with 550 patients. Surg Technol Int. 2011;1:170-174.
15. Nancy. The History of Kegels. 2013; http://www.nationalincontinence.com/blog/the-history-of-kegels/.
16. Patient information: Pelvic floor muscle exercises (Beyond the Basics). 2014.
17. Treatment and prevention of urinary incontinence in women. 2014.
18. An overview of the epidemiology, risk factors, clinical manifestations, and management of pelvic organ prolapse in women. 2014.
19. Cammu H, Van Nylen M. Pelvic floor exercises versus vaginal weight cones in genuine stress incontinence. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. Mar 1998;77(1):89-93.
20. Dellas A, Drewe J. Conservative therapy of female genuine stress incontinence with vaginal cones. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. Oct 1995;62(2):213-215.
21. Herbison GP, Dean N. Weighted vaginal cones for urinary incontinence. The Cochrane database of systematic reviews. 2013;7:CD002114.
22. Kato K, Kondo A. Clinical value of vaginal cones for the management of female stress incontinence. International urogynecology journal and pelvic floor dysfunction. 1997;8(5):314-317.
23. Perkins J. Vaginal weights for assessment and training of the pelvic floor. Journal of wound, ostomy, and continence nursing : official publication of The Wound, Ostomy and Continence Nurses Society / WOCN. Jul 1998;25(4):206-216.
24. Newman DK. Pelvic floor muscle rehabilitation using biofeedback. Urologic nursing. Jul-Aug 2014;34(4):193-202.
25. Prichard D, Bharucha AE. Management of pelvic floor disorders: biofeedback and more. Current treatment options in gastroenterology. Dec 2014;12(4):456-467.
26. Wieslander CK. Clinical approach and office evaluation of the patient with pelvic floor dysfunction. Obstetrics and gynecology clinics of North America. Sep 2009;36(3):445-462.

Embryogenesis and Fetal Morphological Development

พ.ญ. ชลรส เจริญรัตน์
อาจารย์ที่ปรึกษา พ.ญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

---

Embryonic period(1)

ช่วง embryonic period ถือเป็นช่วงเวลาสำคัญของ organogenesisซึ่งจะอยู่ในช่วงสัปดาห์ที่ 3 ถึงสัปดาห์ที่ 8 หลังจากมีการ ovulation และ fertilization และในช่วงนี้แต่ละ germ cell layer จะพัฒนาเป็นอวัยวะต่างๆ

Derivatives of the ectodermal germ layer

เมื่อจบสัปดาห์ที่ 3 จะมีการยกตัวของ neural plate กลายเป็น neural folds ตำแหน่งตรงกลางว่า neural grooveและมา fuse กันตรงกลางกลายเป็น neural tubeทำให้CNS มีลักษณะจะเป็น close tubular structureส่วน anterior neuroporesจะปิดใน day 25 ส่วน posterior neuroporeจะปิดในday 28หลังจากนั้นจะมี neural crest migration ไปยัง underlying mesenchyme ส่วนของectoderm germ layer จะกลายเป็น central nervous system, peripheral nervous system, sensory epithelium ของ ear, nose , eye และ epidermis นอกจากนี้ยังกลายเป็น sebaceous gland, mammary gland, pituitary gland และ enamel ของฟัน

Derivatives of the mesodermal germ layer

จะมีการหนาตัวขึ้นของ mesoderm ส่วนใกล้ midline เรียกว่า Paraxial mesoderm ซึ่งจะกลายเป็น neuromeresและ somite ในภายหลัง ส่วน mesoderm ด้าน lateral จะยังคงบางอยู่และไปคลุม amnion (Parietal mesoderm layer) และ yolk sac (Visceral mesoderm layer) ระหว่าง Paraxial mesoderm และ visceral mesoderm เชื่อมกันด้วย intermediate mesoderm ซึ่งสุดท้าย develop เป็น urogenital structure

Somite คู่แรกจะพบที่ occipital region ในวันที่ 20 ของ development ภายหลังจะกลายเป็น axial skeleton,myotome (muscle tissue), sclerotome(cartilage and bone), dermatome (dermis)

Parietal mesoderm ร่วมกับ ectoderm จะ form ร่วมกันเป็น ventral body wall ส่วน visceral mesoderm ร่วมกับ endoderm จะform เป็น wall ของ gut tube

ในสัปดาห์ที่ 3 First blood island จะพบที่ mesoderm รอบๆ wall of yolk sac induced ให้เกิด hemangioblastซึ่งเป็น precursor สำหรับ vessel and blood transformation อย่างไรก็ตาม definite hematopoietic stem cells สร้างมาจาก mesoderm ที่ตำแหน่ง aorta-gonad-mesonephros region (AGM) ซึ่ง cell เหล่านี้จะไปรวมตัวที่ liver ทำให้ liver กลายเป็น hematopoietic organ หลักในช่วง 2-7 เดือนแรก

Derivatives of the endodermal germ layer

Endodermal germ layer จะพัฒนาเป็น epithelial lining ของ GI tract, respiratory tract, tympanic cavity, auditory tube และ urinary bladder นอกจากนี้ยัง form เป็น parenchyma ของ thyroid , parathyroid, liver และ pancreasในการพัฒนาของ embryo จะมี cephalocaudal growth ร่วมกับ lateral body wall folds จะมา fuse กัน (ยกเว้นส่วน umbilical region ) developed gut tube ส่วน amnionจะถูกดึงไปทางด้าน ventral ทำให้ embryo lie in the amniotic

หน้าที่ yolk sac คือเป็น nutritive organ ในช่วง earliest stage of development , first blood island นอกจากนี้ยัง provide germ cell ที่อยู่บริเวณ posterior wall ซึ่งสุดท้าย migrate มาที่ gonad เพื่อกลายเป็น eggs และ sperm

(ที่มา: Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014, p. 131)

Fetal period

Fetal organ system development

Amniotic fluid formation(2)

ในช่วง early pregnancy amniotic fluid มาจาก Ultrafiltrateของ maternal plasma ส่วนในช่วง second trimester มาจาก fetal plasma ที่ diffuse ออกมาผ่าน fetal skin แต่หลังจากที่มี cornification ของ fetal skin ที่ GA 20 week amniotic fluid ส่วนใหญ่มาจาก fetal urine โดย Fetal kidney เริ่มสร้าง urine ที่ GA 12 week โดยปริมาณน้ำคร่ำจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆตามอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มขึ้นสูงสุดที่อายุครรภ์ 34-36 สัปดาห์

Cardiovascular system(3)

(ที่มา: Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014, p. 155)

ในสัปดาห์ที่ 3 Endocardial tubes ทั้งสองข้างจะมา fuse กันเพื่อสร้าง heart tube Heart beat จะเริ่มมีใน day 22-23 , Blood flow จะเริ่มมีในระหว่างสัปดาห์ที่ 4 ซึ่งสามารถเห็นได้จาก ultrasound, Partitioning of primordial heart จะเริ่มที่ กลางสัปดาห์ที่ 4 และเสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 8(3)ซึ่งระบบ fetal circulation จะเป็นดังภาพ(2)

โดยในภาวะหลังคลอด เนื่องจาก left atrium มี pressure มากขึ้น ดังนั้น valve of foramen ovaleจึงไปปิดของ foramen ovale กลายเป็น oval fossa แบบ functional มีการ constrict ของ ductusvenosusภายใน 10-96 ชั่วโมง และมี anatomy closure ภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด กลายเป็น ligamentumvenosumส่วน hypogastric artery จะกลายเป็น umbilical ligament หลังคลอด 3-4 วัน ส่วน umbilical vein ที่ยังอยู่ในท้องทารกจะกลายเป็น ligamentumteres

Hematologic development(2)

Hemopoiesisในช่วงแรกเกิดที่ yolk sac ต่อมาคือ liver และ bone marrow ตามลำดับ ซึ่งในช่วงแรกเม็ดเลือดแดงจะมี nucleus และมีขนาดใหญ่ แต่จะมีอายุสั้น เมื่อ GA มากขึ้น ขนาดของเม็ดเลือดแดงจะลดลงและ nucleus จะหายไป และมีอายุนานขึ้น hemoglobin content เพิ่มขึ้น ซึ่งกระบวนการ hemopoiesisถูกควบคุมโดย fetal erythropoietin ซึ่งแหล่งหลักในช่วงแรกมาจาก liver จนกว่าไตของเด็กจะสร้างขึ้นเอง

ในเด็กแรกเกิด ระดับของ factor II, VII, IX ,X, XI จะมีเพียง 50% ของ level ในผู้ใหญ่ และอาจมีระดับลดลงอีกใน 2-3 วันหลังคลอด ดังนั้นจึงมีความจำเป็นต้องให้ vitamin K ในเด็กแรกเกิด เพื่อป้องกันภาวะ newborn hemorrhage

ในช่วง fetus Hbส่วนใหญ่จะเป็นชนิด Hb F ซึ่งจะเริ่มลดลงในช่วงสัปดาห์ท้ายๆของการตั้งครรภ์ โดยเมื่อครบกำหนดคลอด ประมาณ 1/3 ของ Hbเป็นชนิด HbFและจะมีสัดส่วนที่ลดลงจนมีสัดส่วน HbFเท่ากับผู้ใหญ่ที่ 6-12 เดือน

Immunology

มี evidence ว่า fetal immunological competence เริ่มที่ GA 13 week โดย maternal IgGจะเริ่ม transport ไปหา fetus ที่ GA 16 week และเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 4 สัปดาห์สุดท้ายของการตั้งครรภ์ ส่วนในทารกนั้น ถ้าหากมีภาวะ congenital infection fetus จะมีการสร้าง IgMขึ้นมาเพื่อตอบสนอง Level IgGและ IgMของ newborn จะเท่ากับ level ในผู้ใหญ่ที่อายุ 3 ปี และ 9 เดือนตามลำดับ

Fetal B lymphocyte พบใน fetal liver ที่ GA 9 weeks และพบใน blood และ spleen ที่ GA 12 weeks ส่วน T lymphocyte จะออกมาจาก Thymus gland ที่GA14 weeks

Skull (1, 2, 4)

ประกอบด้วย 2 frontal bones, 2 parietal bones, 2 temporal bones, upper portion of the occipital bone และ wing of the sphenoid แต่ละส่วนเชื่อมกันด้วย sutures (membranous spaces) มีความสำคัญในกระบวนการ moildingหาก ตำแหน่ง suture นั้นมี bone เชื่อมกันมากกว่า 2 ชิ้น จะเรียกว่า fontanellesซึ่งมี 2 ตำแหน่งคือ anterior และ posteriorซึ่งส่วนใหญ่ anterior fontanelleปิดที่อายุ 18 เดือน และ posterior fontanelleปิดที่อายุ 1-2 เดือนหลังคลอด

เมื่อวัดparameter ต่างๆของ newborn พบว่า greatest transverse diameter คือ biparietal (9.5 cm) , greatest longitudinal diameter คือ occipitomental (12.5 cm) , greatest circumference จะวัดจาก occipitofrontal diameter ส่วน smallest circumference จะวัดจาก suboccipitobregmatic diameter

Central nervous system and spinal cord(1, 2)

เมื่อมีการสร้าง neural fold ส่วน cranial neuroporeจะปิดในวันที่ 25 ของ development ส่วน caudal neuroporeจะปิดในอีก 3 วันถัดมาซึ่งส่วน cephalic end ของ neural tube จะพัฒนาเป็น primary brain vesicle (prosencephalon, mesencephalon และ rhombencephalon) พอในสัปดาห์ที่ 5 ส่วน prosencephalonจะแบ่งเป็น telencephalon (primitive cerebral hemispheres) และ diencephalon และ rhombencephalonจะแบ่งเป็น metencephalon (pons and cerebellum) และ myelencephalonเรียกโดยรวมว่าเป็น secondary brain vesicle

Neuronal proliferation and migration จะเสร็จสิ้นที่อายุครรภ์ 20-24 weeksคือมี Gyri formation and proliferation, differentiation and migration of cellular elements

Myelination ของ ventral roots ของ cerebrospinal nerves และ brainstem เริ่มที่อายุครรภ์ประมาณ 6 เดือน (midgestation) จนถึง 1 ปีแรกหลังคลอด

ในช่วง embryo อายุครรภ์ประมาณ 3 เดือน spinal cord จะยาวตลอด vertebral column แต่เมื่ออายุครรภ์มากขึ้น vertebral column และ duraจะยาวเร็วกว่า neural tube โดยที่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ จะอยู่ที่ระดับ S1 และ เมื่อคลอดจะอยู่ที่ระดับ L3ส่วน duraจะยาวไปถึง coccygeal level

Gastrointestinal system(1, 2)

การกลืนจะเริ่มที่อายุครรภ์ 10-12 weeks ซึ่งเป็นช่วงเวลาเดียวกันที่ small intestine เริ่มมี peristalsis

Liver : Liver primordiumจะเริ่มปรากฎในกลางสัปดาห์ที่ 3 มาจาก endodermal epithelial จาก foregut ซึ่งหน้าที่สำคัญได้แก่ hematopoietic function (10th week) ,bile formation (12th week) และ cholesterol synthesis Serum liver enzymeจะเพิ่มขึ้นตามอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น แต่อย่างไรก็ตามความสามารถในการ conjugated bilirubin ยังคงทำได้น้อย ซึ่งส่วนใหญ่ของ unconjugated bilirubin จะถูก excrete ไปยัง amniotic fluid หลังอายุครรภ์ 12 สัปดาห์

Pancreas : สามารถพบ glucagon และ insulin ที่ fetal pancreas ที่อายุครรภ์ 8 และ 9 สัปดาห์ตามลำดับ และสามารถพบ insulin in fetal plasma ที่อายุครรภ์ 12 สัปดาห์enzyme จาก pancreaseส่วนใหญ่สามารถพบได้ที่อายุครรภ์ 16 weeks

Urinary system(2, 3)

ใน embryo จะมีการพัฒนาของไต 3 ชุด ได้แก่ pronephros (nonfunctionและ involute at 2nd week), mesonephros (เริ่มพบที่ late 4th week มี glomeruli และ tubules function สร้าง urine ที่ 5th week และหายไปที่ 12th week) และ permanent kidney ที่เรียกว่า metanephros

Metanephrosซึ่งประกอบด้วย ureteric bud และ nephrogenicblastemaเริ่มพัฒนาในสัปดาห์ที่ 5 และ function ใน 4 week ต่อมาโดยช่วง 10th -18th week จำนวนของ glomeruli จนเพิ่มขึ้นเรื่อยๆจนถึง 36 สัปดาห์ the loop of Henle เริ่มทำงานที่ GA 14th week

Kidney และ ureter พัฒนามาจาก intermediate mesoderm Bladder ส่วนใหญ่จะพัฒนามาจาก urogenital sinus ยกเว้นบริเวณ trigoneซึ่งมาจาก caudal end ของ mesonephric ducts ในช่วงแรก bladder จะเชื่อมกับ allantois แล้วภายหลังจะconstrict กลายเป็น urachus (ยาวตั้งแต่ apex of bladder ถึง umbilicus) ใน adult จะเรียกว่า median umbilical ligamentUrethra พัฒนามาจาก urogenital sinus เช่นกัน

Fetal kidney สามารถสร้าง urine ได้ที่ GA 12 weeks มีความสำคัญคือ control amniotic composition และvolume

Lung development (2, 5)

มี 5 stages ได้แก่

1. Embryonic stage (3-7 weeks after contraception) : lung bud ที่มาจาก foregut endoderm จะมีการ grow และมีการแตกเป็น bifurcate เป็น right และ left mainstem bronchi และ branching ซึ่งเชื่อมกับ lung vessel เมื่อสิ้นสุด embryonic stage จะมี trachea ที่แยกกับ esophagus โดยสมบูรณ์ และ lobar and segmental bronchi
2. Pseudoglandular stage (6-16 weeks) : เป็นช่วงที่มีการสร้าง branch ของ airway และการสร้าง diaphragm เมื่อจบช่วงระยะนี้ ทารกจะมี segmental bronchi, terminal bronchi, diaphragm รวมถึงมีการ develop pattern of pulmonary artery และ vein
3. Canalicular stage (16-26 weeks) :เป็นช่วงการเปลี่ยนแปลงจาก previable lung เป็น viable lung ที่สามารถ gas exchange ได้ มีเหตุการณ์หลักๆ 3 เหตุการณ์ในระยะนี้ได้แก่ 1. มีการสร้าง acinusซึ่งมาจาก terminal bronchiole 2. การพัฒนา alveolar-capillary respiratory membrane ซึ่งเป็น potential air-blood barrier โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 21 weeks และสุดท้ายคือ 3. Epithelial differentiation ร่วมกับมีการสร้าง lamellar bodies ในcytoplasm ของ Immature type II cell โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 20 สัปดาห์
4. Saccular stage (24-36 weeks) : ถือเป็นช่วงที่ fetal lung จะ sensitive ต่อ maternal glucocorticoid treatment เป็นช่วงที่ aciniจะมี septationเป็น respiratory bronchiole, alveolar ducts และกลายเป็นprimitive pulmonary alveoli ในที่สุดนอกจากนี้ยังมีการพัฒนา lung microvascular ที่เพิ่มมากขึ้นด้วย
5. Alveolar stage (32-36 weeks) : คือการที่ alveolar septationร่วมกับมี alveolar capillary membrane (เรียนกระบวนการนี้ว่า alveolization)โดยอัตราการสร้าง alveolar จะสูงที่สุดที่ GA 36 weeksต่อเนื่องยาวนานถึงหลายเดือนหลังคลอด, มี maturation of type II cells ดังนั้นจะมีการสร้าง surfactant ที่เพียงพอสำคัญการมีชีวิตรอดของทารกแรกเกิดเนื่องจากเป็นสารที่ป้องกัน alveolar collapse ขณะ expiration

Breathing : fetal chest movement สามารเห็นได้จาก ultrasound ตั้งแต่ GA 11 weeks เมื่อเข้าสู้ช่วงต้นเดือนที่ 4 ของการตั้งครรภ์ ทารกจะมี movement of breathing ที่เพียงพอกับการหายใจเอา amniotic fluid เข้าออกจากปอด

Endocrine gland and development

Pituitary gland(2)

ประกอบด้วย anterior pituitary gland ซึ่งมาจาก oral ectoderm (Rathke pouch) และ posterior pituitary gland ที่มาจาก neuroectoderm

1. Anteriorpituitary gland สามารถสร้าง hormone ACTH at GA 7 week และสร้าง GH และ LH ได้ที่ GA 13 weeks โดยที่เมื่อสิ้นสุดที่อายุครรภ์ 17 weeks สามารถสร้าง pituitary hormone ได้ทั้งหมด
2. Posterior pituitary gland สามารถสร้าง oxytocin และ AVP ได้ที่ GA 10-12 weeks

Thyroid gland(2, 3)

เริ่มสร้างในวันที่ 24 หลังจาก fertilization มาจาก thyroid primodiumที่อยู่ตรง floor ของprimodial pharynx หลังจากนั้นจะ descend ไปอยู่บน2nd-3rd tracheal ring ที่ GA 7 week ร่วมกับthyroglossal duct ที่เชื่อมระหว่าง thyroid gland กับ tongue จะหายไป

Thyroid gland จะสามารถสร้าง thyroid hormone ได้ที่ GA 10-12weeks โดยจะสร้างเพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น

Development of genitalia(1, 2)

กุญแจสำคัญในการ develop เป็น male หรือ female นั้นขึ้นอยู่กับ SRY(sex-determining region on Y)gene ที่อยู่บน chromosome แขนสั้นของ Y chromosome ซึ่ง SRY protein จะเป็น testis-determining factor

Gonad

ในช่วงแรกจะมี proliferation ของ epithelium และ condensation ของ underlying mesenchyme กลายเป็น gonadal ridges และกลายเป็น primitive sex cords (indifferent gonad)ในช่วงสัปดาห์ที่ 4 germ cell จะ migrate แบบ amoeboid movement มาทาง dorsal mesentery ของ hindgut และ invadegenital ridges ในสัปดาห์ที่ 6

Testis development

เมื่อ embryo เป็น XY sex chromosome สามารถสร้าง testis-determining factor ได้ ทำให้primitive sex cord ส่วนของ medulla เจริญเด่นชัด ส่วน cortex จะบางลง โดยการพัฒนาของ testis จะเริ่มที่ 6-7 สัปดาห์ ภายใน primitive sex cord จะมีprimitive germ cells และ sertoli cells (มาจาก surface epithelium ของ gland) อยู่ภายใน seminiferous tubules ต่อมา sertoli cell จะสร้าง AMH ทำให้ Müllerianduct ไม่เจริญ ส่วน Leydig cell ที่มาจาก mesenchyme ของ gonadal ridge จะอยู่ระหว่าง testis cord สามารถสร้าง testosterone ได้ที่อายุครรภ์ 8 สัปดาห์ ซึ่งมีผลกับ sexual differentiation ของ genital ducts และ external genitalia

Ovary development

การพัฒนาของ ovary เริ่มที่ 7-8 สัปดาห์ เนื่องจากไม่มี Y chromosome ส่วนของmedulla จะฝ่อและถูกแทนที่ด้วย vascular stromaกลายเป็น rete ovariiส่วน cortex จะเจริญขึ้น โดยสัปดาห์ที่ 7 จะเรียกว่า cortical cord และจะ split กลายเป็น follicular cell ที่ซึ่งในภายหลังจะไปอยู่ล้อมรอบ primary oocyte ที่อยู่ใน medullaเกิด primodial follicle

Genital ducts

ในช่วง indifferent stage จะมีทั้ง mesonephric ducts (Wolffian) และ paramesonephric ducts (Müllerian)ในสัปดาห์ที่ 5 ของการพัฒนา กรณี male embryo sertoli cells จะมีการหลั่ง antimullerianhormone ทำให้ paramesonephric duct degenerateซึ่ง complete ในสัปดาห์ที่ 9-10เหลือเพียง cranial end เพียงเล็กน้อย เรียก appendix testis กรณี female embryo ส่วน cranial vertical portion และ horizontal part ของ paramesonephric duct จะกลายเป็น uterine tube ส่วน caudal portion จะมา fuseกันในสัปดาห์ที่ 10กลายเป็น uterus และ cervixส่วนของ mesonephric duct จะ degenerate เหลือเพียงบางส่วนใน epoophoronในบางครั้ง small caudal portion อาจพบที่ wall ของ uterus หรือ vagina ซึ่งอาจ form เป็น Gartner’s cyst ในภายหลัง

Vagina เป็น organ ที่เป็น dual origin กล่าวคือ upper portion จะมาจาก paramesonephric duct ที่มา fuse กัน และ lower portion ที่มาจาก urogenital sinus มี recanalization ในเดือนที่ 6

External genitalia

ในช่วงสัปดาห์ที่ 3 จะมีการสร้าง cloacal fold ส่วน cranial part จะ form เป็น genital tubercle ส่วน caudal part จะแบ่งเป็น urethral fold และ anal folds ในขณะเดียวกันจะมี genital swelling (อยู่ข้าง urethral fold) ซึ่งใน male จะกลายเป็น scrotum และ female กลายเป็น labia majoraในสัปดาห์ที่ 8 ขึ้นไปจะสามารถแยกเพศได้ ใน male external genital differentiation เสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 14 ส่วน female เสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 11

Male :การพัฒนาเป็นผลมาจากอิทธิพลของ hormone testosterone โดยจะมี elongation ของ genital tubercle กลายเป็น phallus มีการสร้าง urethral grooveเป็นผลมาจาก urethral fold โค้งมาข้างหน้าซึ่งจะมา fuse กันในสิ้นเดือนที่ 3 เกิดการสร้างpenile urethra

Female :การพัฒนาเป็นผลมาจากอิทธิพลของ hormone estrogen ทำให้ genital tubercle โตขึ้นเล็กน้อยกลายเป็น clitoris urethral fold จะกลายเป็น labia minoraส่วน urogenital groove จะกลายเป็น vestibule

References

1. Sadler TW. Medical embryology. 12 ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
2. Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014.
3. Moore K, Persuad TVN. The developing human : clinically oriented embryology. 8 ed. USA: Elsevier Inc.; 2008.
4. Netter F. Atlas of human anatomy. 6 ed. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2014.
5. JOBE A, KAMATH-RAYNE B. Fetal lung development and surfactant. Creasy and Resnik’s : Maternal-Fetal medicine. 7 ed: Saunders; 2013.

Vulvovaginal atrophy

พญ. ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

---

Vulvovaginal atrophy (VVA) ในปัจจุบันแนะนำให้ใช้คำว่า Genitourinary syndrome of menopause (GSM) แทน (1) เป็น ปัญหาที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งก่อให้เกิดอาการ ต่างๆ ตามมา เช่น ช่องคลอดแห้ง แสบร้อนในช่องคลอด มีอาการคันในช่องคลอด เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ เลือดออกหลังมีเพศสัมพันธ์ และระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น urgency, frequency และ urge incontinence (2)

ผนังช่องคลอดโดยปกติ จะประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อ 3 ชั้น คือ mucosal layer, muscular layer และ adventitia layer (รปท 1) เซลล์บุผิวของช่องคลอด (mucosal layer) จะเป็นชนิด non keratinized stratified squamous epithelium อยู่เหนือต่อ lamina propia โดยจะแบ่งย่อยออกเป็นชั้นลึกสุดคือ basal layer (stratum germinativum) ถัดมาเป็น intermediate (spinous) layer และชั้นตื้นสุดคือ superficial layer (stratum comeum) ซึ่งจะประกอบไปด้วยเซลล์ 4 ชนิด ได้แก่ basal (lower basal cell), parabasal cell (outer basal), intermediate (precornified) squarmous cell และ superficial (cornified) cell (3)

รูปที่ 1 แสดงเยื่อบุผนังช่องคลอดปกติ

ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ร่างกายสามารถสร้างเอสโตรเจนได้อย่างเพียงพอ ซึ่งเอสโตรเจนนี้ช่วยกระตุ้นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันใต้เยื่อบุช่องคลอด ทำให้เกิดความแข็งแรงและความยืดหยุ่นของช่องคลอด และยังช่วยรักษาระดับความหนาของชั้นต่างๆ ของเยื่อบุช่องคลอดโดยเฉพาะ superficial cell ทำให้ช่องคลอดมี rugae และมีความชุ่มชื้นที่เหมาะสม นอกจากนี้เอสโตรเจนยังกระตุ้นการสร้าง glycogen ที่เยื่อบุช่อง

คลอด โดย Döderlein’s lactobacilli ซึ่งเป็นเชื้อปกติที่พบในช่องคลอด จะเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่องคลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด (pH 3.5 – 4.5) (2) มีผลช่วยป้องกันการติดเชื้อในช่อง คลอดได้

การวินิจฉัย vulvovaginal atrophy อาศัยการตรวจร่างกายเป็นหลัก แต่ก็มีหลายการตรวจที่จะ ช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยได้แม่นยำมากขึ้น ซึ่งจะได้กล่าวถึงโดยละเอียดในบทนี้ โดยในที่นี้จะกล่าวถึงการ ตรวจประเมิน VVA ซึ่งแบ่งได้ 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ 1) objective assessment คือ การตรวจประเมินโดยการใช้ มาตราวัดต่างๆ เช่น การตรวจทาง histological หรือ physiological test เป็นต้น และ 2) subjective assessment คือการตรวจโดยการอธิบายความรู้สึก เช่น อาการที่มีของผู้ป่วย เป็นต้ น (4)

Objective assessment

Vaginal cytology

Vaginal maturation index (VMI)

รูปที่ 2 แสดงเยื่อบุช่องคลอดชั้นต่างๆ และ ลักษณะที่พบในวัยเจริญพันธุ์ และวัยหมดระดู

เป็นค่าที่แสดงถึงเปอรเซ็นต์ของ parabasal, intermediate และ superficial squamous cell บน vaginal smear (5) ซึ่งสามารถนำวิธีการนี้มาใช้ช่วยประเมิน hormonal influence ในสตรีได้ และนิยมใช้ใน การประเมินผลการรักษา vaginal atrophy จากการใช้ผลิตภัณฑ์ต่างๆ

โดยการอ่านผลค่า VMI จะอ่านจากทางด้านซ้ายไปขวา เช่น 0/30/70 หมายถึง มี parabasal cell 0%, intermediate cell 30% และ superficial cell 70% หากมีปริมาณ superficial cell น้อย จะบ่งบอกถึงการมีภาวะเอสโตรเจนที่ต่ำ ซึ่งมีสูตรคำนวณหาค่า VMI ที่หลากหลายแล้วแต่การศึกษา ดังแสดงใน ตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงสูตรที่ใช้ในการคำนวณหา VMV (vaginalmaturation value) / VMI (vaginal maturation index)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

Formula	VMV/VMI	Study
0.2 x % parabasal cells + 0.6 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells	VMV	Barentsen et al. (1997); Casper and Petri (1999); Henriksson et al. (1996); Cano et al. (2012)
	VMI	Speroff (2003); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Lee et al. (2011); Zeyneloglu et al. (2007); Speroff et al. (2006); Utian et al. (2005)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells	VMV	Ekin et al. (2011); Simon et al. (2008); Bachmann et al. (2008); Pinkerton et al. (2003); Manonai et al. (2007); Meisels (1967)
	VMI	Raghunnandan et al. (2010); Freedman et al. (2009); Manonai et al (2006); Simon et al. (2008); Griesser et al. (2012); Simon et al. (2007)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells +1.0 x % superficial cells divided by 2 number or proportion of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 100 calculated cells	VMV	Davila et al. (2003); Karp et al. (2012)
	VMI	Yildirim et al. (2004); Barentsen et al. (1997); Smith et al. (1993); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Henriksson et al. (1996)
Percentage of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 200 calculated cells (1.0 x % superficial cells) ± [(0.5 x % intermediate cells) + (0.5 x % parabasal cells)]	VMI	Le Donne et al. (2011); Nilsson et al. (1995)
	Maturation proportion	Yumru et al. (2009)

 

ค่า Cutoff ของ vaginal atrophy มีค่าที่หลากหลาย เช่น Speroff ใช้ค่า cutoff ที่ 52 หรือน้อย กวา (6) ส่วน pinkerton et al ใช้ค่าที่ 50 (7) เป็นต้น

ปัจจัยที่มีผลต่อค่า VMI ได้แก่ การสูบบุหรี่, ดัชนีมวลกาย, DBP >100 mmHg ซึ่งส่งผลให้เกิดการ shift to the right รวมไปถึงปัจจัยจากขั้นตอนการเก็บเซลล์ เช่น delayed fixation, cell contamination และป้ายสไลด์หนาเกินไป เป็นต้น

Karyopyknotic index

เป็นค่าที่วัดความสัมพันธ์ระหว่าง superficial cell ต่อ mature squamous cell ทั้งหมด (8) ซึ่งเป็น ค่าที่บ่งบอกถึง estrogen activity เช่นกัน แต่นิยมใช้น้อยกว่าค่า VMI โดยค่า cutoff ที่บ่งบอกถึง atrophy

คือ KPI < 10 % (9) โดยค่า KPI นี้อาจเปลี่ยนแปลงได้จาก BMI ที่มากกว่า 90th percentile หรือ DBP >100 mmHg

Vaginal pH (4)

ในช่องคลอดของสตรีวัยเจริญพันธุ์ จะอยู่ในภาวะที่มีเอสโตรเจนมาก เยื่อบุช่องคลอดมีการสร้าง glycogen อย่างเพียงพอ ทำให้ lactobacilli สามารถเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่อง คลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด โดยจะมีค่า pH อยู่ในช่วง 3.5 – 4.5 ซึ่งตรงข้ามกับในสตรีวัยหมดระดู ที่มี เอสโตรเจนต่ำ ทำให้ glycogen ต่ำ จึงทำให้ค่า pH ในช่องคลอดสูงขึ้น (10)

การวัดค่า pH ในช่องคลอดมีหลากหลายวิธี เช่น pH indicator strip, nitrazine paper, hydrion pH paper เป็นต้น โดยตำแหน่งที่วัดคือ lateral vaginal wall ซงมีปัจจัยหลายประการที่อาจทำให้ค่า pH เปลี่ยนแปลงได้ เช่น การติดเชื้อในช่องคลอด, ปนเปื้อนเลือด, cervical mucous, น้ำอสุจิ, การใช้ยาสอด ทางช่องคลอด รวมทั้งการสวนล้างช่องคลอด เป็นต้น

Subjective assessment

Symptoms

อาการของภาวะ vaginal atrophy มีหลากหลาย จึงมีการสร้างแบบประเมินเกี่ยวกับอาการต่างๆ ของภาวะนี้ออกมามากมาย เช่น UGAQoL (Urogenital atrophy-specific quality of life instrument), UAQ (Urogenital atrophy questionnaire) ฯลฯ แตวิธีที่นิยมใช้กันมากที่สุดคือ ” The most bothersome vaginal score” เป็นการสอบถามอาการที่พบบ่อย 4 อาการ ได้แก่ อาการช่องคลอดแห้ง (vaginal dryness), อาการแสบคันช่องคลอด (vaginal itching/irritation), อาการเจ็บปวดในช่องคลอด ( vaginal soreness) และอาการเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ (dysparenuria) แล้วให้คะแนนแต่ละอาการเป็น 0-3 (absent, mild, moderate, severe) (11)

Physical examination

ภาวะ vulvovaginal atrophy สามารถตรวจร่างกายพบลักษณะต่างๆ ตั้งแต่อวัยวะสืบพันธุ์ ภายนอกที่เล็กลงทั้งแคมใหญ่และแคมเล็ก ขนบริเวณหัวหน่าวบางลง เมื่อตรวจภายในช่องคลอดพบว่า รอยย่นบริเวณเยื่อบุผิวด้านในช่องคลอด ( rugae) หายไป ผนังช่องคลอดบางลง มีสีซีด ช่องคลอดแคบและ สั้นลง ความยืดหยุ่นลดลง เยื่อบุผิวช่องคลอดเปื่อยยุ่ยง่าย ( friability) อาจมีจุดเลือดออก (petechiae) หรือ มีแผลเกิดขึ้นและมีเลือดออกได้ง่าย ปากมดลูกมีขนาดเล็กลง เยื่อบุผิวบริเวณปากมดลูกบางลงทำให้ปาก

มดลูกเป็นแผลได้ง่าย มีการนำสิ่งตรวจพบเหล่านี้จากการตรวจร่างกายมาคิดเป็นคะแนน เพื่อประเมิน ความรุนแรงของภาวะดังกลาว ซึ่งมีหลายแบบประเมิน (12-18) แตวิธีที่นิยมใช้มี 2 วิธี ได้แก่

Vaginal atrophy score (19) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงมาก

Vaginal health index (VHI) (20) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงน้อย

การประเมินดังกล่าวมีความแตกต่างกันได้มากในผู้ตรวจแต่ละคนจึงทำให้ปัจจุบันไม่เป็นที่นิยมใช้นัก โดย FDA แนะนำว่าการตรวจติดตามประเมินหลังการรักษาภาวะ vulvovaginal atrophy นั้น ควรตรวจ ติดตามจาก 3 วิธี คือ The most bothersome vaginal score, vaginal pH และ vaginal maturation index (VMI)

การรักษา

1. การรักษาโดยไม่ใช้ฮอร์โมน

ในกรณีที่ผู้ป่วยปฎิเสธการใช้ฮอร์โมนหรือในคนที่มีประวัติเป็นมะเร็งที่ไวต่อการได้รับฮอร์โมน เช่น มะเร็งเต้านม การรักษาทางเลือกที่มี ไดแก่

1. Moisturizers เช่น Replans, Me-again, Feminease เป็นต้น ไปยึดติดกับเซลล์เยื่อบุช่อง คลอด ทำให้เกิดการสะสมของสารน้ำในช่องคลอด ทำให้ชุ่มชื่นขึ้น โดยไม่มีผลต่อ VMI เมื่อใช้ต่อเนื่อง สม่ำเสมอพบว่าสามารถบรรเทาอาการจากภาวะ VVA ได้อย่างมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการได้ฮอร์โมน เอสโตรเจนเฉพาะที่ (21)
2. Lubricants เช่น KY-jelly, Aquagel , Pre-seed เป็นต้น มักใช้เวลาที่จะมีเพศสัมพันธ์ เพื่อ ช่วยหล่อลื่นเพียงชั่วคราว โดยที่ไม่ได้มีผลในระยะยาว ไม่มีผลต่อความเป็นกรดด่างในช่องคลอดและไม่มี ผลต่อ VMI
3. การมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอ มีการศึกษาพบว่าในสตรีที่มีเพศสัมพันธ์สม่ำเสมอจะมีอาการ ที่สัมพันธ์กับ VVA น้อยกว่า จากการเพิ่มเลือดที่มายังอุ้งเชิงกราน และคงความยืดหยุ่นของช่องคลอด อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อมูลที่แน่ชัดว่าความถี่เท่าใดจึงจะ มีประสิทธิภาพที่สุด
4. vaginal dilator กลไกคล้ายกับการมีเพศสัมพันธ์

2. การรักษาโดยการใช้ฮอร์โมน

การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนนั้น เอสโตรเจนจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อ บุช่องคลอดเป็นชนิด superficial cell และมี glycogen เพิ่มขึ้น ทำให้ช่องคลอดกลับมามีสภาพเป็นกรด, เพิ่มปริมาณเลือดที่มายังช่องคลอด และเพิ่มการสร้างน้ำหล่อลื่นในขณะมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ได้ทั้ง แบบ systemic และ local แต่มักนิยมใช้แบบเฉพาะที่มากกว่ากรณีหวังผลรักษาอาการ VVA เท่านั้น เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยกว่า และออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่ต้องการโดยตรง อาจใช้ในรูปแบบครีมทา, ยา เม็ดสอดหรือห่วงใส่ในช่องคลอด ดังแสดงในตารางที่ 2 ซึ่งทั้งสามรูปแบบนี้มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน อาการจะดีขึ้นใน 2-3 สัปดาห์หลังจากใช้ แต่จะออกฤทธิ์สมบูรณ์ต้องใช้เวลา 4-6 สัปดาห์ ในคนที่ได้รับ ฮอรโมนในแบบ systemic เอง พบว่าประมาณร้อยละ 25 ยังคงมีอาการของภาวะ VVA ได้อยู่ แม้อาการ อื่นๆ ที่สัมพันธ์กับการขาดเอสโตรเจนจะดีขึ้นก็ตาม

ตารางที่ 2 แสดงรูปแบบการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่ (22)

จากการศึกษาที่มีเมื่อติดตามการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ไม่ว่ารูปแบบใดในขนาดมาตรฐานไป 1-2 ปี ยังไม่พบว่าทำให้เกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (23) ดังนั้นจึงยังไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในกรณีดังกล่าว (24)

References

1. Portman DJ, Gass ML. Genitourinary syndrome of menopause: New terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and The North American Menopause Society. Maturitas. 2014 Aug 19.
2. Gleason J, Richter H, Varner E. Pelvic organ prolapse. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 15 ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
3. George L. Mutter JP. Pathology of the Female Reproductive Tract. 3 ed.: Elsevier Limited; 2014.
4. Weber MA, Limpens J, Roovers JP. Assessment of vaginal atrophy: a review. Int Urogynecol J. 2014.
5. McEndree B. Clinical application of the vaginal maturation index. The Nurse practitioner. 1999;24(9):48, 51-2, 5-6.
6. Speroff L. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2003;102(4):823-34.
7. Pinkerton JV, Shifren JL, La Valleur J, Rosen A, Roesinger M, Siddhanti S. Influence of raloxifene on the efficacy of an estradiol-releasing ring for treating vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2003;10(1):45-52.
8. Schaffer J, Fantl JA. Urogenital effects of the menopause. Bailliere’s clinical obstetrics and gynaecology. 1996;10(3):401-17.
9. Benjamin F, Deutsch S. Immunoreactive plasma estrogens and vaginal hormone cytology in postmenopausal women. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 1980;17(6):546-50.
10. Stika CS. Atrophic vaginitis. Dermatologic therapy. 2010;23(5):514-22.
11. Ettinger B, Hait H, Reape KZ, Shu H. Measuring symptom relief in studies of vaginal and vulvar atrophy: the most bothersome symptom approach. Menopause. 2008;15(5):885-9.
12. Greendale GA, Zibecchi L, Petersen L, Ouslander JG, Kahn B, Ganz PA. Development and validation of a physical examination scale to assess vaginal atrophy and inflammation. Climacteric. 1999;2(3):197-204.
13. Raymundo N, Yu-cheng B, Zi-yan H, Lai CH, Leung K, Subramaniam R, et al. Treatment of atrophic vaginitis with topical conjugated equine estrogens in postmenopausal Asian women. Climacteric. 2004;7(3):312-8.
14. Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, Ranganath R, Altomare C, Vieweg A, et al. Efficacy and safety of low-dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. Menopause. 2009;16(4):719-27.
15. Simon J, Nachtigall L, Gut R, Lang E, Archer DF, Utian W. Effective treatment of vaginal atrophy with an ultra-low-dose estradiol vaginal tablet. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1053-60.
16. Rane A, Hassan S, Corstiaans A. Does conventional HRT protect from urogenital atrophy? A prospective study. J Obstet Gynaecol. 2000;20(3):306-7.
17. Laan E, van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol. 1997;18(2):126-33.
18. Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, Colburn D, Swartzman L. Vaginal atrophy in the postmenopausal woman. The importance of sexual activity and hormones. JAMA. 1983;249(16):2195-8.
19. Parsons A, Merritt D, Rosen A, Heath H, 3rd, Siddhanti S, Plouffe L, Jr. Effect of raloxifene on the response to conjugated estrogen vaginal cream or nonhormonal moisturizers in postmenopausal vaginal atrophy. Obstet Gynecol. 2003;101(2):346-52.
20. Bachmann BA, Morris N, Sandra JK, Carol T. Long term nonhormonal treatment of vaginal dryness. Clinical practice in sexuality.8:1-8.
21. Sinha A, Ewies AA. Non-hormonal topical treatment of vulvovaginal atrophy: an up-to- date overview. Climacteric. 2013;16(3):305-12.
22. Ibe C, Simon JA. Vulvovaginal atrophy: current and future therapies. J Sex Med. 2010;7:1042-50.
23. Simon J, Nachtigall L, Ulrich LG, Eugster-Hausmann M, Gut R. Endometrial safety of ultra-low-dose estradiol vaginal tablets. Obstet Gynecol. 2010;116(4):876-83.
24. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010;17(2):242-55.

การผ่าตัดคลอดลูกแบบอิงหลักฐานประจักษ์ทางการแพทย์
(Evidenced-Based Cesarean Section)

พ.ญ. อรพิน จิตคุณธรรมกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์

---

การผ่าท้องทำคลอด เป็นวิธีการคลอดอีกวิธีหนึ่งนอกเหนือจากการคลอดทางช่องคลอด ซึ่งปฏิบัติกันอย่างแพร่หลาย มีหลายเทคนิคที่กล่าวถึงวิธีต่างๆ ที่จะช่วยลด Morbidity และ Mortality ของมารดาและทารก ดังนั้นในหัวข้อนี้จึงขอรวบรวมการเตรียมก่อนผ่าตัดคลอด และขั้นตอนการผ่าท้องทำคลอด

การเตรียมก่อนผ่าตัดคลอด (Preoperative preparation)

1. การให้ยาปฏิชีวนะ (Prophylactic antibiotics)

ชนิดของยาปฏิชีวนะ – มีการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ Ampicillin/sulbactam, Triple antibiotics (Ampicillin, Gentamicin and Metronidazole), Penicillin และ Cephalothin พบว่า Outcome ไม่ได้แตกต่างกัน [1] ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้ Single dose ของ Ampicillin หรือ 1st generation cephalosporin เช่น Cefazolin ก็เพียงพอในการทำ Cesarean section [2, 3] (Recommendation A)

ระยะเวลาการให้ยา – การให้ยาปฏิชีวนะก่อนลงมีดผ่าตัดดีกว่าการให้ยาปฏิชีวนะหลังการทำ Cord clamp ในด้านลดการเกิด Postpartum endometritis และลดการติดเชื้ออื่นๆ ในมารดา แต่ในด้านภาวะแทรกซ้อนของทารกไม่ได้แตกต่างกัน โดยแนะนำให้ก่อนลงมีด 15 – 60 นาที [2, 4, 5] (Recommendation A)

2. การทำความสะอาดภายในช่องคลอด (Vaginal preparation)

การทำ Vaginal povidone-iodine scrub จะช่วยลดการเกิด Postcesarean endometritis ได้ โดยเฉพาะในรายที่น้ำเดินแล้ว (Ruptured membrane) แต่ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ เช่น Postoperative fever, Wound infection, Readmission หรือ Sepsis ไม่ได้แตกต่างจากกลุ่มที่ไม่ได้ทำความสะอาดภายในช่องคลอด ดังนั้นจึงแนะนำให้ทำ Vaginal povidone-iodine scrub ก่อนการทำ Cesarean section [2, 6, 7] (Recommendation B)

3. การใส่สายสวนคาไว้ในกระเพาะปัสสาวะ (Indwelling bladder catheterization)

จากการศึกษาเปรียบเทียบกลุ่มที่ไม่ใส่สายสวนปัสสาวะขณะผ่าตัด Cesarean section กลุ่มที่ใส่สายสวนคาไว้ในกระเพาะปัสสาวะ24 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด และกลุ่มที่ถอดสายสวนปัสสาวะออกทันทีหลังการผ่าตัด (Early remove) พบว่าการเกิดกระเพาะปัสสาวะอักเสบ (UTI) [8] การมีปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะ (Urinary retention) [9] และเวลาในการผ่าตัด (Operative time) ไม่มีความแตกต่างกันทั้ง 3 กลุ่ม ส่วนเรื่องการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะหรือท่อไต (Bladder or Ureteral injury) ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ ดังนั้นจึงแนะนำให้ไม่ใส่สายสวนปัสสาวะ หรือถอดสายสวนปัสสาวะออกทันทีหลังการผ่าตัด (Early remove) ในการทำ Cesarean section [2, 10] (Recommendation C)

4. การให้ออกซิเจนแก่มารดา (Supplemental oxygen)

จากการศึกษาการให้ออกซิเจนแก่มารดาระหว่าง และหลังการผ่าตัด Cesarean section ในแง่ของการป้องกันการติดเชื้อ พบว่าการให้ออกซิเจนไม่ได้ช่วยลด Morbidity จากการติดเชื้อ จึงไม่แนะนำการให้ออกซิเจนแก่มารดา [2, 11] (Recommendation D)

Alternative cesarean section techniques

ตารางที่ 1 แสดงขั้นตอนของCesarean section techniques แบบต่างๆ [2]

1. PKM = Pfannenstiel-Kerr method
2. JCM = Joel-Cohen method
3. MLM = Misgav-Ladach method
4. MMLM = Modified Misgav-Ladach method

ขั้นตอนการผ่าท้องทำคลอด (Cesarean section techniques)

1. การลงมีดผ่าตัดบริเวณผิวหนัง (Skin incision)

ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย เช่น ความชำนาญของแพทย์ผู้ผ่าตัดความยากง่ายของการผ่าตัด ความกว้างของบริเวณผ่าตัด และการเข้าหามดลูก ทางเลือกในการขยายแผล แผลผ่าตัดเดิม การติดของแผล ความสวยงาม เป็นต้น

แนวการลงมีด (Skin incision type) [12] มี 2 แนว คือ

http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/wangchongyang909_157618.htm

http://www.uptodate.com/contents/search?search=cherney+incision&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=

ภาพที่ 1 แสดงแนวการลงมีด (Skin incision type)

1) แนวตั้งกลางตัว (Vertical midline incision) – แนวการลงมีดอยู่เหนือขอบบนของ Symphysis pubis 2 – 3 cm

2) แนวขวาง (Transverse incision) – มีหลายวิธี ได้แก่

1. Pfannenstiel incision – แนวการลงมีดอยู่เหนือขอบบนของ Symphysis pubis 2 – 3 cm โค้งเล็กน้อยไปตาม Pubic hairline เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด
2. Maylard incision – แนวการลงมีดอยู่ในระดับเดียวกับ ASIS และมีการตัด Rectus abdominis muscles ในแนวขวางอาจต้องห้ามเลือดจาก Inferior epigastric arteries ก่อน
3. Cherney incision – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Pfannenstiel incision ต่างกันที่ Cherney incision จะตัด Rectus tendons บริเวณ Insertion ที่ Symphysis pubis
4. Joel-Cohen technique – แนวการลงมีดอยู่ต่ำกว่าเส้นที่ลากเชื่อม ASIS ลงมา 3 cm
5. Misgav-Ladach technique – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Joel-Cohen technique
6. Modified Misgav-Ladach technique – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Pfannenstiel incision

ขนาดของแผลผ่าตัดบริเวณผิวหนัง (Size of skin incision) – มีความกว้างเพียงพอที่ทารกสามารถคลอดได้โดยง่าย ทั่วไปกว้างอย่างน้อย 12 – 15 cm [12]

ตารางที่ 2 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Vertical midline incision & Transverse incision [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Vertical midline incision	Transverse incision
Postoperative pain	Higher	Less
Wound strength	Less	Greater
Fascial dehiscence or Incisional hernia rates	Higher	Less
Cosmetic result	Poorer	Better
Incision-to-delivery time	Shorter & Faster	Longer
Access operating space (exposure)	Large (adequate)	Limit
Infection risk	Less	Higher (fluid collect)
Blood loss	Less	Higher
Hematoma formation	Less	Higher
Neurological disruption	Less	Higher
Neonatal outcomes	No difference

ตารางที่ 3 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Cesarean section techniques แบบต่างๆ [2, 12-14]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Pfannenstiel	Joel-Cohen	Misgav-Ladach
Postoperative fever	Higher	Less	Less
Postoperative pain	Higher	Less	Less
Use of analgesia	Higher	Less	Less
Estimated blood loss	Higher	Less	Less
Incision-to-delivery time	Longer	Shorter	Shorter
Overall operative time	Longer	Shorter	Shorter
Postoperative hospital stay	Longer	Shorter	Shorter
Neonatal outcomes	Insufficient data

2. การตัดเปิดผนังหน้าท้อง

ในขั้นตอนการผ่าตัดแต่ละขั้นตอน แนะนำการใช้ Scalpel (มีดผ่าตัด) สำหรับ Sharp dissection มากกว่าการใช้ Electrocautery [12]

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=SURG%2F79430&topicKey=SURG%2F2&rank=1%7E4&source=see_link&search=cherney+incision&utdPopup=true

ภาพที่ 2 แสดงการตัดเปิดผนังช่องท้อง

ชั้น Subcutaneous tissue

สามารถทำได้ทั้ง Sharp dissection และ Blunt dissection แต่แนะนำ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือมากกว่า เนื่องจาก Operative time สั้นกว่า และโอกาสในการบาดเจ็บต่อเส้นเลือดน้อยกว่า โดยเฉพาะ Superficial epigastric vessels จะอยู่ห่างจากแนว Midline มาหลาย cm อาจใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated with 3-0 Plain gut suture ก็ได้ [12]

ชั้น Fascia

ชั้นนี้ประกอบด้วย Aponeurosis 2 ชั้นประกอบกัน ได้แก่ Aponeurosis จาก External oblique muscle กับ Aponeurosis ของ Internal oblique และ Transverse abdominis muscles วิธีแยกชั้น Fascia ใช้มีดผ่าตัดลงแผลแนวขวางบริเวณแนว Midline จากนั้นขยายแผลไปด้านข้างทั้ง 2 ด้าน โดยใช้กรรไกร หรือ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือขยายออกในแนว Cephalad-caudad คล้ายกับวิธี Joel-Cohen or Misgav-Ladach techniques ซึ่งขอบด้านข้างของ Rectus abdominis muscle มี Inferior epigastric vessels ดังนั้นการขยายแผลออกไปด้านข้างที่ค่อนข้างมาก ต้องระวังเส้นเลือดนี้ด้วย อาจหาเส้นเลือดนี้ก่อน และใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated ป้องกันการเสียเลือด [12]

การตัด Fascia ออกจาก Rectus muscle

จากการศึกษาหนึ่งพบว่าการไม่ตัด Inferior fascia ออกจาก Rectus muscle จะช่วยลดการเสียเลือด และลดอาการปวด แต่ในแง่ของเวลาในการผ่าตัด และความยากง่ายในการทำคลอดทารกยังไม่มีข้อมูล [2] (Recommendation I) วิธีการ คือ ใช้ Clamps หนีบขอบล่างของ Fascia แล้วให้ผู้ช่วยยกขึ้น ส่วนผู้ผ่าตัดแยก Fascia ออกจาก Rectus muscle ด้วยวิธี Sharp or Blunt dissection ก็ได้ แยกไปจนถึงขอบบนของ Symphysis pubis เส้นเลือดบริเวณนี้ให้ใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated ก็ได้ ส่วนขอบบนของ Fascia ทำในลักษณะเดียวกัน โดยแยกไปจนเกือบถึง Umbilicus บริเวณใต้ Fascia นี้ต้องทำการห้ามเลือดให้ดี เพื่อลดอัตราการเสียเลือด และการติดเชื้อ

ชั้น Rectus muscle

แยกชั้น Rectus abdominis และ Pyramidalis muscles โดยใช้ Blunt dissection หลีกเลี่ยงการตัด Muscle เพื่อคงความแข็งแรงของชั้นนี้ไว้ [2, 12]

ชั้น Transversalis fascia & Peritoneum

การแยกชั้น Peritoneum แนะนำวิธี Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ เพื่อลดความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บอวัยวะอื่นๆ โดยไม่ได้ตั้งใจ เช่น ลำไส้ กระเพาะปัสสาวะ หรืออวัยวะอื่นๆ ที่มาติดอยู่ข้างใต้ Peritoneum ให้แยกบริเวณด้านบนของแผลผ่าตัดก่อน แต่วิธี Sharp dissection ก็สามารถทำได้ ใช้ Hemostat clamps 2 ตัว จับ Peritoneum ห่างกัน 2 cm แล้วยกขึ้น ใช้นิ้วมือคลำ Peritoneum ระหว่าง Clamps ว่ามี Omentum ลำไส้ หรือกระเพาะปัสสาวะมาติดอยู่หรือไม่ จากนั้นตัด Peritoneum ขยายแผลไปทางด้านบนก่อนให้เท่ากับขอบบนของแผลบริเวณผิวหนัง และขยายลงมาด้านล่างจนถึง Peritoneal reflection เหนือกระเพาะปัสสาวะ ซึ่งจากการศึกษาเปรียบเทียบทั้ง 2 วิธีไม่ได้มี Outcome ที่แตกต่างกัน ในเรื่องของ Maternal infectious morbidity, Further operative procedure or Blood transfusion [12]

Dense intraperitoneal adhesions

Dense adhesions ระหว่าง Anterior abdominal wall และ Anterior surface of uterus ให้แยกชั้น Peritoneum โดยใช้วิธี Blunt dissection ให้ชิด Upper abdomen ให้มากที่สุด ส่วน Sharp dissection สามารถทำได้ด้วยความระมัดระวังในบริเวณที่ตื้น และมองเห็นเท่านั้น (Shallow incision under direct invision) ถ้าการแยก Adhesions ออกจาก Lower segment of uterus มีความเสี่ยงที่จะบาดเจ็บต่อลำไส้ ระบบทางเดินปัสสาวะ หรือเส้นเลือดใหญ่ และผู้ป่วยต้องการจะทำหมันแล้ว ให้หลีกเลี่ยงการแยก Adhesions ออก หรือแยกให้น้อยที่สุดที่จะสามารถทำ Hysterotomy บริเวณมดลูกที่เข้าถึงได้ และกว้างเพียงพอที่จะนำทารกออกมาได้ เช่น Fundus of uterus [12]

3. การแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูก (Bladder flap)

Bladder flap คือ Visceral peritoneum ที่จุดเชื่อมต่อระหว่าง Peritoneum ที่คลุมอยู่เหนือขอบบนของกระเพาะปัสสาวะ และ Peritoneum ที่คลุมอยู่เหนือ Anterior lower uterine segment

จากการศึกษาเปรียบเทียบการแยก และไม่แยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูก พบว่าการไม่แยกกระเพาะปัสสาวะใช้เวลาในการผ่าตัด (Incision-to-delivery time) น้อยกว่า และไม่ได้เพิ่มภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ด้วย เช่น การเสียเลือด อาการปวดหลังการผ่าตัด ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล ภาวะมดลูกอักเสบ (Endometritis) และกระเพาะปัสสาวะอักเสบ ส่วนในเรื่องของการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D)แต่สูตินรีแพทย์หลายท่านยังแนะนำให้แยก Bladder flap ในบางกรณี เช่น ศีรษะของทารกอยู่ลึกลงไปใน Pelvis หรือ Previous cesarean delivery ที่ Bladder flap ติดแน่นอยู่กับ Lower uterine segment เพื่อแยกกระเพาะปัสสาวะให้อยู่ห่างจากบริเวณ Uterine incision และในกรณีไม่เข้าสู่ระยะคลอด (Without labor) Lower uterine segment จะแยกได้ยาก การแยก Bladder flap จะช่วยบ่งบอกบริเวณ Lower uterine segment ได้

วิธีแยก Bladder flap ใช้ Forceps จับบริเวณ Reflection of peritoneum เหนือ Upper margin of bladder & overlying anterior lower uterine segment แล้วใช้กรรไกรตัดในแนวขวาง จากนั้นสอดกรรไกรไปอยู่ใต้ Vesicouterine serosa ของแต่ละด้าน แล้วตัดขยายออกไปทั้ง 2 ข้างตามขนาดของ Uterine incision โดยให้ปลายกรรไกรเฉียงขึ้นในแนว Cephalad เล็กน้อย ยกขอบล่างของ Bladder flap ขึ้น และแยกกระเพาะปัสสาวะออกจาก Myometrium ด้วย Blunt or Sharp dissection ไม่ควรเกิน 5 cm เนื่องจากมีโอกาสเข้า Vagina ด้านล่างของLower uterine segment ได้

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 3 แสดงการแยก Bladder flap

การแยก หรือไม่แยก Bladder flap ไม่ได้แตกต่างกัน ส่วนในด้านการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D) ดังนั้นการแยก Bladder flap จึงขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของแพทย์ผู้ผ่าตัด ไม่ได้แนะนำให้แยก Bladder flap ในทุกราย [12]

4. การลงมีด และขยายแผลที่ผนังมดลูก (Uterine incision & expansion)

แนว Uterine incision มี 2 แนว แพทย์ผู้ผ่าตัดจะเลือกการลงมีดแบบใดขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย เช่น ตำแหน่งและขนาดของทารก ตำแหน่งของรก ซึ่งทราบได้จากการตรวจ Leopold maneuvers หรือ Ultrasound การมีเนื้องอกมดลูก ตำแหน่ง Lower uterine segment เป็นต้น หลักสำคัญ คือ Uterine incision ต้องกว้างเพียงพอที่ทารกจะคลอดออกมาได้โดยไม่บาดเจ็บ

แนว Uterine incision [12] มี 2 แนวหลัก คือ

http://www.emedicinehealth.com/cesarean_childbirth/page11_em.htm

ภาพที่ 4 แสดงแนว Uterine incision

a) Transverse incision – เป็นการลงมีดบริเวณ Lower uterine segment (Monroe-Kerr or Kerr incision, 1921) เป็นวิธีที่แนะนำ และทำบ่อยที่สุดใน Cesarean delivery

b) Vertical incisions – ได้แก่ Low vertical incision (Kronig, De Lee or Cornell incision, 1912) และ Classical incision (Incision above lower uterine segment & reach uterine fundus)

Indications ของวิธีนี้จะทำในกรณี ได้แก่

1. Poorly developed lower uterine segment เช่น Extremely preterm breech presentation, Back down transverse lie เป็นต้น
2. มีพยาธิสภาพบริเวณ Lower uterine segment เช่น Large leiomyoma, Anterior placenta previa or accreta
3. Densely adherent bladder
4. Postmortem delivery
5. Bandl’s ring – Constriction ring between upper portion of uterus & lower uterine segment เกิดจาก Dystocia ซึ่ง Bandl’s ring ไม่ใช่ Absolute indication for vertical incision โดยวิธีการลงมีดผ่าน Ring อาจคลอดทารกได้ง่ายหรือยากก็ได้ การฉีด Nitroglycerin 50 – 200 mcg IV จะช่วยให้มดลูกคลายตัว ทำคลอดทารกได้ง่ายขึ้น

ตารางที่ 4 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของLow transverse incision และ Vertical incision [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Low transverse incision	Vertical incision
Subsequent uterine rupture/dehiscence	Less 0.2 – 1.5 %	Higher; Classical incision 4 – 9 %; Low vertical incision 1 – 7 %
Incision-site bleeding	Less	Higher
Need for bladder dissection	Less	Higher
Extension	Limit lateral extension & risk for laceration of vessels ; “J” “U” or inverted “T” extension	Caudad extension to bladder, cervix or vagina
Bowel or omentum adherence to incision	Less	Higher
Reapproximation	Easier	Difficult

 

Low transverse incision [2]

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 5 แสดง Low transverse uterine incision

ตำแหน่งที่ลงมีด คือ 1 cm ต่ำกว่า Upper margin of peritoneal reflection แต่อาจลงมีดสูงกว่านี้ในกรณี Advanced or complete cervical dilatation แผลอาจแยกเข้าสู่ Cervix การเย็บซ่อมแซมต้องดูตาม Anatomy โดยใช้ Vesicouterineserosal reflection เป็นแนวทาง และการขยายแผลไปด้านข้างต้องระวัง Uterine arteries ด้วย

วิธีการลงมีด ต้องระมัดระวังไม่ให้เกิดการบาดเจ็บต่อทารก เสียเลือดให้น้อยที่สุด และขยายแผลได้กว้างเพียงพอ

• ใช้มีดผ่าตัดลงแผลในแนวขวางบริเวณ Midline ของ Lower uterine segment ขนาด 1 – 2 cm ใช้ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ หรือ Hemostat clamp ทะลุผ่านกล้ามเนื้อมดลูกเข้าไป
• ก่อนการลงมีดอาจใช้ Allis clamps จับขอบบนและขอบล่างของ Myometrial incision ก่อน แล้วยกขึ้น
• ใช้ Suction จ่อไปที่ Myometrial incision เพื่อให้บริเวณผ่าตัดมองเห็นได้ชัดเจน
• พยายามให้ Amniotic membranes ยังอยู่จนกระทั่งขยายแผลเสร็จ
• ใช้ Surgical devices เพื่อช่วยลดการบาดเจ็บต่อทารก เช่น C-safe

การขยายแผล (Uterine expansion) [2, 12]

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 6 แสดงการทำ Uterine expansion

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Blunt expansion และ Sharp expansion พบว่า Blunt expansion มี Maternal morbidity ในด้านการเสียเลือดที่น้อยกว่า ทำได้เร็วกว่า การบาดเจ็บในบริเวณที่ไม่ตั้งใจน้อยกว่า และการบาดเจ็บต่อทารกน้อยกว่า ดังนั้นจึงแนะนำให้ทำ Blunt expansion ในแนว Cephalad-caudad [2] (Recommendation A)

Blunt expansion ใช้นิ้วชี้แต่ละมือสอดระหว่างแผลกล้ามเนื้อมดลูก ขยายแผลไปด้านข้างในแนวเฉียงขึ้นเล็กน้อย

Sharp expansion ใช้ในกรณี Lower uterine segment หนา ให้ใช้กรรไกร (Bandage scissors) ตัด โดยใช้นิ้วชี้และนิ้วกลางรองใต้กล้ามเนื้อมดลูกตามแนว uterine incision ขณะตัดเพื่อป้องกันไม่ให้ทารกบาดเจ็บ

ขนาดของ Uterine incision ต้องมีความกว้างเพียงพอที่ทารกสามารถคลอดได้ ถ้ามีความจำเป็นต้องทะลุผ่านรก จะเกิด Severe fetal hemorrhage ดังนั้นการทำคลอดทารก และ Clamp cord ต้องทำให้เร็วที่สุด และถ้ามีความจำเป็นต้องขยายแผลผ่าตัด จะขยายไปทาง Upper portion of uterus เป็น “J” incision, “U” incision or inverted “T” incision ซึ่งมีผลให้เสียเลือดในการผ่าตัดมากขึ้น และการตั้งครรภ์ครั้งหน้าก็ไม่เหมาะสมที่จะให้คลอด Vaginal delivery ได้

5. การทำคลอดทารก (Delivery of fetus) [12]

http://uvahealth.com/services/womens-health/conditions-treatments/14798

ภาพที่ 7 แสดงการทำคลอดทารก

ทารกท่าศีรษะ (Cephalic presentation) ใช้มือใส่เข้าไปใน Uterine cavity ระหว่างศีรษะทารก กับ Symphysis pubis ทำคลอดศีรษะทารก โดยค่อยๆ ยกฝ่ามือ และนิ้วมือเล็กน้อยออกมาตาม Uterine incision โดยให้ผู้ช่วยทำ Transabdominal fundal pressure

ในกรณีที่ไม่ได้เข้าสู่ระยะคลอด (Without labor) ศีรษะทารกไม่มีการลงสู่อุ้งเชิงกราน (Head float) ศีรษะจะกลมทำให้การคลอดผ่าน Uterine incision ค่อนข้างยาก ดังนั้นอาจใช้ Forceps or Vacuum devices ในการช่วยคลอด

หลังจากศีรษะทารกคลอดแล้ว ให้คลำบริเวณรอบคอของทารก ถ้ามี Umbilical cord พันรอบคอ ให้ดึง Umbilical cord ออกมาทางด้านหน้าอ้อมศีรษะทารก แล้วหมุนศีรษะทารกให้อยู่ในแนว Occiput transverse ใช้ 2 มือจับศีรษะทารกดึงลงทำคลอดไหล่หน้าจนเห็นไหล่หน้าคลอดผ่าน Uterine incision จากนั้นดึงขึ้นทำคลอดไหล่หลัง และลำตัวตามมา ระหว่างการทำคลอดไหล่ระวังการเกิด Brachial plexus injury จากนั้น Suction ในปาก และจมูกทารก ยกเว้นมี Meconium ไม่ต้อง Suction

การตัดสายสะดือ (Cord clamping) [12]

Delayed cord clamping มีประโยชน์สำหรับทารก Preterm และ Term บางคน ในเรื่องของเพิ่ม Neonatal hemoglobin level แต่ก็มีความเสี่ยงที่ทารกจะเกิดภาวะ Jaundice ต้องได้รับ Phototherapy

6. การทำคลอดรก (Placental delivery)

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 8 แสดงการทำคลอดรก

แนะนำวิธี Spontaneous extraction โดยการทำ Gentle cord traction แล้วให้ Oxytocin ช่วยทำให้เกิด Uterine contraction ขับให้รกออกมา เปรียบเทียบกับการทำ Manual extraction พบว่า Manual extraction ทำให้เกิด Postoperative endometritis มากกว่า และเสียเลือดมากกว่า [12, 15] หลังจากรกคลอดให้ตรวจดูว่ารกคลอดครบโดยใช้ Swab เช็ดภายใน Uterine cavity เพื่อเอาเศษรก หรือ Membranes ออก อีกมือหนึ่งจับบริเวณ Fundus ไว้เพื่อ Stabilize uterus วิธีนี้จะช่วยให้ Uterine contraction ด้วย

Placental drainage คือ การทำ Milking umbilical cord after the cord is clamped and cut, prior to placental extraction สามารถช่วยลด Fetomaternal transfusion ได้ แต่ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนที่เพียงพอ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ทำ Placental drainage [2, 12] (Recommendation I)

การทำ Cervical dilatation

จากการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ทำ Cervical dilatation ไม่มีความแตกต่างกับกลุ่มที่ไม่ได้ทำในเรื่องของการติดเชื้อ ทั้งในกรณี In labor และ Without labor แต่ในเรื่องของการมีเลือดคั่งในโพรงมดลูก (Hematometra) ยังไม่มีข้อมูลที่เพียงพอ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ทำ Cervical dilatation [2, 12, 16] (Recommendation D)

7. การป้องกันการตกเลือดหลังคลอด (Prevention of postpartum hemorrhage) [2]

1. การนวดมดลูก (uterine massage) – ทำหลังจากรกคลอด
2. Oxytocin – ให้หลังจากทารกคลอด
   i) ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพในการป้องกัน Uterine atony คือ Continuous infusion 10 – 40 IU in 1 L crystalloid over 4 – 8 hours
   ii) Bolus dose 0.5 – 5 IU over 30 minutes ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนว่ามีประโยชน์ (Recommendation B)
3. Misoprostol – จากการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ Misoprostol เพียงอย่างเดียว กับการใช้ Misoprostol ควบคู่กับ Oxytocin พบว่ากลุ่มที่ใช้ Misoprostol เพียงอย่างเดียว ต้องการการใช้ Uterotonic drugs เพิ่ม และมีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก เช่น ไข้ หนาวสั่น และ Metallic taste เป็นต้น ดังนั้น Misoprostol จึงไม่ได้แนะนำให้ใช้เป็นยาที่ช่วยป้องกันการตกเลือดในลำดับแรกๆ และยังมีผลข้างเคียงค่อนข้างมากด้วย (Recommendation D)
4. Tranexamic acid – การศึกษาหนึ่งพบว่าการใช้ Tranexamic acid 10 mg/kg IV ก่อนการผ่าตัด สามารถช่วยลดการเสียเลือด และลดการใช้ Uterotonic drugs เพิ่ม (Recommendation B)
5. Carbetocin – คือ Long acting oxytocin agonist ใช้ Single dose 100 mcg IV หลังคลอด พบว่าไม่มีความแตกต่างกันกับ Oxytocin ในด้านของการลดการเสียเลือด (Recommendation C)

8. การเย็บซ่อมแซมแผลมดลูก (Uterine repair) [17]

การยกมดลูกขึ้นมาเย็บซ่อมแซมบนผนังหน้าท้อง (Uterine exteriorization)

การเย็บมดลูกแบบ Extraabdominal uterine repair เปรียบเทียบกับแบบ Intraabdominal uterine repair พบว่ามีข้อดี-ข้อเสียไม่ได้แตกต่างกันมาก ดังนั้นสามารถทำวิธีใดก็ได้ขึ้นอยู่กับความถนัดของแพทย์ผู้ผ่าตัด [2, 12, 18, 19] (Recommendation C)

ตารางที่ 5 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Extraabdominal uterine repair และ Intraabdominal uterine repair [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Extraabdominal uterine repair	Intraabdominal uterine repair
Exposure	Better	Poorer
Uterine repair	Easier	Difficult
Infection	No difference
Operative time	Controversial
Intraoperative nausea/vomiting	Higher	Less

Blunt Vs Sharp needles

จากการศึกษาแนะนำให้ใช้ Blunt needles เนื่องจากลดการเกิดอันตรายจากเข็มทะลุถุงมือได้ แต่ในเรื่องของ Maternal outcomes ไม่ได้แตกต่างจาก Sharp needles [2, 12, 20] (Recommendation A)

การเย็บปิดมดลูก (Closure of the uterine incision)

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 9 แสดงการเย็บปิดมดลูก

Material suture [12]

Material suture แต่ละชนิดไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของ Maternal outcomes แต่ที่นิยมใช้ คือ Chromic cutgut หรือ Delayed absorbable synthetic suture เช่น Vicryl No. 0

วิธีการเย็บ (Techniques) [12]

ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอเกี่ยวกับวิธีการเย็บ Continuous locked, Continuous nonlocked or Interrupted techniques ว่าวิธีใดดีกว่ากัน

Single Vs Double-layer uterine closure [2, 12]

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Single- กับ Double-layer uterine closure พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการติดเชื้อ ระยะเวลาในการผ่าตัด อาการปวด ความต้องการการเติมเลือด ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล และการให้นมบุตร ส่วนในเรื่องความเสี่ยงของการเกิดมดลูกแตกในท้องต่อไปยังไม่มีข้อสรุป ดังนั้นแพทย์ผู้ผ่าตัดสามารถเลือกวิธีใดก็ได้ สำหรับหญิงที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้วจึงไม่มีความจำเป็นต้องเย็บปิดมดลูกด้วยวิธี Double-layer uterine closure [2] (Recommendation A)

ดังนั้น Low transverse uterine incision โดยทั่วไปเย็บด้วยวิธี Double-layer uterine closure, continuous nonlocked closure ยกเว้นถ้ามี Arterial bleeding ให้เย็บแบบ Locked suture และปักเข็มเก็บ Endometrial layerและ Full thickness myometrial layer เพื่อหลีกเลี่ยง Bleeding จากขอบ Uterine incision [12]

การเย็บปิดเยื่อบุช่องท้องระหว่างกระเพาะปัสสาวะ และมดลูก (Bladder flap)

จากการศึกษาหนึ่งเปรียบเทียบการเย็บปิด และไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้องระหว่างกระเพาะปัสสาวะ และมดลูก (Bladder flap) พบว่าการเย็บปิด Bladder flap ทำให้หลังคลอดมีอาการปัสสาวะบ่อย และปัสสาวะเล็ดมากขึ้น แต่อาการเหล่านี้จะหายไปได้เองภายใน 6 เดือน

ดังนั้นการเย็บปิด หรือไม่เย็บปิด Bladder flap ไม่ได้แตกต่างกัน ส่วนในด้านการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D)

9. การล้างช่องท้อง (Intraabdominal irrigation)

จากการศึกษาพบว่าการล้างช่องท้องด้วยน้ำเกลือก่อนการเย็บปิดผนังหน้าท้อง ทำให้ผู้ป่วยมีอาการคลื่นไส้ระหว่างการผ่าตัดมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่ได้มีผลต่อการกลับมาทำงานของลำไส้ให้เร็วขึ้นหรือช้าลง ไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการเสียเลือด ระยะเวลาการผ่าตัด การติดเชื้อ และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล ดังนั้นจึงไม่ได้แนะนำการล้างช่องท้องด้วยน้ำเกลือ [2, 12] (Recommendation D)

10. การเย็บปิดผนังช่องท้อง (Abdominal wall closure)

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=SURG%2F79430&topicKey=SURG%2F2&rank=1%7E4&source=see_link&search=cherney+incision&utdPopup=true

ภาพที่ 10 แสดงการเย็บปิดผนังช่องท้อง

การเย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal closure)

จากการศึกษาเปรียบเทียบการเย็บปิด และไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง พบว่าผลการศึกษามีทั้งการเกิดพังผืดภายในช่องท้องไม่แตกต่างกัน และในกลุ่มที่ไม่เย็บปิดผนังช่องท้องเกิดพังผืดได้มากกว่า [21, 22] และในเรื่องของ Maternal infection ก็ไม่ได้แตกต่างกัน แต่ก็มีประโยชน์ในด้านอื่นๆ ได้แก่ ไข้หลังผ่าตัดน้อยกว่า ระยะเวลาการผ่าตัดน้อยกว่า และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลน้อยกว่า ดังนั้นจึงแนะนำการไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง [12, 23] แต่แพทย์ผู้ผ่าตัดจะเลือกวิธีใดก็ได้ โดยต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์ และความเสี่ยงดังกล่าว [2] (Recommendation C)

การเย็บปิดชั้น Rectus muscles

โดยทั่วไปเชื่อว่า Rectus muscles สามารถเข้ามาชิดติดกันได้เอง การเย็บชั้นนี้จึงไม่มีความจำเป็น เนื่องจากทำให้เกิด Postoperative pain มากขึ้น แต่บางการศึกษาพบว่าการเย็บปิดชั้นนี้จะช่วยลดการเกิดพังผืด แต่ไม่ได้ประเมินเรื่องอาการปวด และการเกิด Hematoma [12]

การเย็บปิดชั้น Fascia

ชั้น Fascia ต้องมีความแข็งแรงเพียงพอ ขณะเย็บไม่ดึงแรงมากเกินไป เพราะจะทำให้ขาดเลือด [12]

วิธีการเย็บสำหรับแผล Midline [12, 24, 25] ได้แก่

• Continuous nonlocked closure
• ปักเข็มห่างจากขอบ ≥ 1 cm
• ระยะห่างระหว่าง Stitch ≤ 1 cm
• Delayed absorbable monofilament suture No. 1 or 2 (ex Polydioxanone)
• Material suture มีความยาวเป็น 4 เท่าของความยาวแผล

วิธีการเย็บสำหรับแผล Transverse [12]

• ยังไม่มีข้อสรุปว่าวิธีใดเหมาะสมที่สุด โดยทั่วไปเย็บด้วยวิธี Continuous nonlocked closure
• Delayed absorbable braided suture No. 0 or 1 (ex Vicryl, Polygalactin 910), Polydioxanone

การเย็บปิดชั้นไขมันผนังหน้าท้อง (Subcutaneous closure) [26]

ชั้นไขมันผนังหน้าท้องที่มีความหนามากกว่าเท่ากับ 2 cm แนะนำให้เย็บปิดด้วยวิธี Interrupted suture โดยใช้ Delayed absorbable suture [2, 12] (Recommendation A)

จากการศึกษาเปรียบเทียบการเย็บปิดชั้นไขมันผนังหน้าท้อง และการใส่ท่อระบาย (Subcutaneous closure Vs Drain) พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของแผลผ่าตัดติดเชื้อ และการเกิดเลือด หรือน้ำเหลืองคั่งอยู่ภายใน (Hematoma or Seroma) ดังนั้นจึงไม่แนะนำการใส่ท่อระบายเนื่องจากไม่ได้ช่วยลดเรื่อง Wound morbidity [2, 12, 27, 28] (Recommendation D)

การเย็บปิดชั้นผิวหนัง (Skin closure)

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Staples กับ Subcuticular suture มีข้อดี-ข้อเสียแตกต่างกัน ดังนั้นการเย็บปิดชั้นผิวหนังจึงยังไม่มีข้อสรุปที่แน่นอน [2, 12, 29] (Recommendation C)

ตารางที่ 6 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของการเย็บแบบ Staples และ Subcuticular sutures [12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Staples	Subcuticular sutures
Operative time	Shorter	Longer
Wound infection	Higher or similar	Less
Wound separation	Higher or similar	Less
Postoperative pain	Unclear
Cosmetic result	Similar
Patient satisfaction	Similar

ตารางที่ 7 แสดงคำอธิบายระดับของคำแนะนำ (Grade of recommendation) [2]

ตารางที่ 8 แสดงสรุปคำแนะนำของขั้นตอนการทำ Cesarean section [2]

เอกสารอ้างอิง

1. Smaill, F.M. and G.M. Gyte, Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database Syst Rev, (1): p. CD007482.
2. Dahlke, J.D., et al., Evidence-based surgery for cesarean delivery: an updated systematic review. Am J Obstet Gynecol. 209(4): p. 294-306.
3. Alfirevic, Z., G.M. Gyte, and L. Dou, Different classes of antibiotics given to women routinely for preventing infection at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, (10): p. CD008726.
4. Witt, A., et al., Antibiotic prophylaxis before surgery vs after cord clamping in elective cesarean delivery: a double-blind, prospective, randomized, placebo-controlled trial. Arch Surg. 146(12): p. 1404-9.
5. Sullivan, S.A., et al., Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2007. 196(5): p. 455 e1-5.
6. Haas, D.M., S. Morgan, and K. Contreras, Vaginal preparation with antiseptic solution before cesarean section for preventing postoperative infections. Cochrane Database Syst Rev. 1: p. CD007892.
7. Haas, D.M., et al., Vaginal cleansing before cesarean delivery to reduce postoperative infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 202(3): p. 310 e1-6.
8. Nasr, A.M., et al., Evaluation of the use vs nonuse of urinary catheterization during cesarean delivery: a prospective, multicenter, randomized controlled trial. J Perinatol, 2009. 29(6): p. 416-21.
9. Li, L., et al., Is routine indwelling catheterisation of the bladder for caesarean section necessary? A systematic review. BJOG. 118(4): p. 400-9.
10. Ghoreishi, J., Indwelling urinary catheters in cesarean delivery. Int J Gynaecol Obstet, 2003. 83(3): p. 267-70.
11. Scifres, C.M., et al., Supplemental oxygen for the prevention of postcesarean infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 205(3): p. 267 e1-9.
12. Berghella, V., Cesarean delivery: Technique. May 28, 2014, UpToDate.
13. Belci, D., et al., Comparative study of the ”Misgav Ladach” and traditional Pfannenstiel surgical techniques for cesarean section. Minerva Ginecol, 2007. 59(3): p. 231-40.
14. Gedikbasi, A., et al., Cesarean techniques in cases with one previous cesarean delivery: comparison of modified Misgav-Ladach and Pfannenstiel-Kerr. Arch Gynecol Obstet. 283(4): p. 711-6.
15. Anorlu, R.I., B. Maholwana, and G.J. Hofmeyr, Methods of delivering the placenta at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2008(3): p. CD004737.
16. Liabsuetrakul, T. and K. Peeyananjarassri, Mechanical dilatation of the cervix at non-labour caesarean section for reducing postoperative morbidity. Cochrane Database Syst Rev, (11): p. CD008019.
17. Dodd, J.M., et al., Surgical techniques for uterine incision and uterine closure at the time of caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 7: p. CD004732.
18. Jacobs-Jokhan, D. and G. Hofmeyr, Extra-abdominal versus intra-abdominal repair of the uterine incision at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD000085.
19. Walsh, C.A. and S.R. Walsh, Extraabdominal vs intraabdominal uterine repair at cesarean delivery: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 2009. 200(6): p. 625 e1-8.
20. Parantainen, A., et al., Blunt versus sharp suture needles for preventing percutaneous exposure incidents in surgical staff. Cochrane Database Syst Rev, (11): p. CD009170.
21. Shi, Z., et al., Adhesion formation after previous caesarean section-a meta-analysis and systematic review. BJOG. 118(4): p. 410-22.
22. Cheong, Y.C., et al., To close or not to close? A systematic review and a meta-analysis of peritoneal non-closure and adhesion formation after caesarean section. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009. 147(1): p. 3-8.
23. Bamigboye, A.A. and G.J. Hofmeyr, Closure versus non-closure of the peritoneum at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD000163.
24. Diener, M.K., et al., Elective midline laparotomy closure: the INLINE systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 251(5): p. 843-56.
25. Ceydeli, A., J. Rucinski, and L. Wise, Finding the best abdominal closure: an evidence-based review of the literature. Curr Surg, 2005. 62(2): p. 220-5.
26. Anderson, E.R. and S. Gates, Techniques and materials for closure of the abdominal wall in caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD004663.
27. Hellums, E.K., M.G. Lin, and P.S. Ramsey, Prophylactic subcutaneous drainage for prevention of wound complications after cesarean delivery–a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 2007. 197(3): p. 229-35.
28. Gates, S. and E.R. Anderson, Wound drainage for caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 12: p. CD004549.
29. Mackeen, A.D., V. Berghella, and M.L. Larsen, Techniques and materials for skin closure in caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 11: p. CD003577.

TORCH infection inpregnancy

พ.ญ. มัลลิกา วงศ์ชนะ
อ.ที่ปรึกษา : อาจารย์ธีระ ทองสง

---

TORCH เป็นกลุ่มโรคติดเชื้อไวรัส แบคทีเรียและปรสิตบางชนิด ที่สามารถติดเชื้อได้ในคนทั่วไปและมีความสำคัญที่ทำให้เกิดความผิดปกติกับทารกในครรภ์หรือทารกแรกเกิดกลุ่มเชื้อดังกล่าวได้แก่

• T Toxoplasmosis gondii
• O Other
• R Rubella virus
• C Cytomegalovirus
• H Herpes simplex virus

Toxoplasmosis

เกิดจากเชื้อ toxoplasmosis godiiปกติมีอยู่ในธรรมชาติ มักพบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะแมว มี 3 ฟอร์ม ได้แก่

• Oocyst (shed only in cat feces)
• Tachyzoite(a rapidly dividing form observed in the acute phase of infection)
• Bradyzoite(a slow growing observed within tissue cyst)

การติดเชื้อในสตรีตั้งครรภ์พบได้ 1-8 ต่อ1000 คน เกิดจาการที่เรากินอาหารที่ปนเปื้อนเชื้อเข้าไป

Maternal and fetal infection

เมื่อเชื้อเข้าสู่ร่างกายก่อให้เกิดการติดเชื้อ เชื้อจะฝังตัวอยู่ในระบบประสาท กล้ามเนื้อ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะไม่มีอาการ อาการที่พบร่วมได้คือ อ่อนเพลีย ไข้ ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ ต่อมน้ำเหลืองโต (more specific sign of the disease)ผื่น(MP rash) อาจมีกลุ่มอาการของ mononucleosis

ผลต่อทารกในครรภ์ ส่วนใหญ่จะมีอาการไม่รุนแรง อาการที่พบได้ ได้แก่ ทารกน้ำหนักตัวน้อย ตับม้ามโต ตัวเหลือง ภาวะซีดคลอดก่อนกำหนด แต่ไม่มีผลทำให้การเจริญเติบโต (no IUGR)

อุบัติการณ์ของการติดเชื้อและความรุนแรงของการติดเชื้อในทารกขึ้นกับอายุครรภ์ขณะติดเชื้อ ดังนี้

• 15 % at GA 13 weeks
• 44 % at GA 26 weeks
• 71 % at GA 36 weeks

โดยความรุนแรงของการติดเชื้อในทารกจะมากเมื่ออายุครรภ์น้อย

ที่มา: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Williams Obstetrics. 24th ed. New York : McGraw-Hill Education, 2014 p. 1255

Congenital toxoplasmosis

พบอาการ ไข้ ชัก hydrocephalus , chorioretinitis,cerebral calcification

Classic triad—chorioretinitis, intracranial calcifications, and hydrocephalus

การวินิจฉัย

• IgM antibodies ตรวจเจอได้ตั้งแต่ 10วัน–3ถึง4เดือนหลังการติดเชื้อ
• IgG antibodies ตรวจเจอได้ตั้งแต่ 2 ถึง 3 สัปดาห์,ระดับสูงสุดที่ 1 ถึง 2 เดือน และคงอยู่ไปตลอดชีวิต
• IgG avidity test ถ้ามีค่าสูงแสดงว่าผ่านการติดเชื้อมาอย่างน้อย 5 เดือน
• IgA and IgE antibodies บ่งถึงว่าเป็น acute infection
• PCR in amniotic fluid(sensitivity 81-90%,specificity 96-100%)เป็นวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจการติดเชื้อของทารกไม่ควรทำตอนGA<18 สัปดาห์ เพราะจะมีผลบวกลวงสูง และระยะเวลาไม่น้อยกว่า 4สัปดาห์ตั้งแต่สงสัยว่ามีการติดเชื้อเพื่อลดการเกิดผลลบลวง จะทำเมื่อมารดาติดเชื้อ,ผลเลือดไม่ชัดเจน,อัลตร้าพบความผิดปกติของทารกในครรภ์

การแปลผล

• IgGและ IgMให้ผลลบ แสดงว่าไม่มีการติดเชื้อหรือเคยผ่านการติดเชื้อมาแล้ว(extremely acute infection)
• IgGให้ผลบวกและ IgMให้ผลลบ แสดงว่าเคยผ่านการติดเชื้อมานานแล้ว(old infection >1 ปี)
• IgG และ IgMให้ผลบวก แสดงว่าเพิ่งผ่านการติดเชื้อ(resent infection)หรือเป็นผลบวกลวง

หากสงสัยว่ามีการติดเชื้อแบบฉับพลันให้ตรวจซ้ำอีก2-3 สัปดาห์(4-fold rising in IgG)

การตรวจทางคลื่นเสียงความถี่สูง

intracranial calcifications, hydrocephaly, liver calcifications, ascites, placental thickening, hyperechoic bowel, and growth restriction

การรักษา

ยังไม่มี randomize clinical trial ที่แสดงถึงข้อดีและประสิทธิภาพในการรักษาเพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิด congenital toxoplasmosis แต่เชื้อว่าการรักษามีผลช่วยลดอัตราการเกิดความผิดปกติทางระบบประสาทและการตายของเด็กแรกคลอด

Regimen

Spiramycin : acute infection early in pregnancy(ลดการแพร่เชื้อทางรก)

Pyrimethamine–sulfonamide combination with folinic acid : maternal infection after 18 weeks or if fetal infection is suspected

---

Rubella

Rubella เกิดจาก Rubella virus Z (togavirus family) มีมนุษย์เป็น reservoir เท่านั้น โดยแพร่ผ่านทางละอองฝอย(direct droplet) จากสารคัดหลั่งในจมูกและปาก มีการแบ่งตัวของเชื้อและกระจายไปตามระบบเลือด มีระยะฟักตัว 12-23 วัน

อาการทางคลินิก

• febrile illness with a generalized MP rash : อาการจะเป็นก่อนผื่นขึ้นประมาณ1-5 วัน, ผื่นเริ่มเกิดที่ใบหน้า>ลำตัว>แขนขา
• อาการอื่นๆ : arthralgias or arthritis, head and neck lymphadenopathy, conjunctivitis
• พบ discreterose spots on soft palate ได้ 20%

การวินิจฉัย

Acute rubella syndrome :

• IgG titerเพิ่มขึ้น 4 เท่า ระหว่างacute(ภายใน7-10 วันหลังมีผื่น)และconvalescent(2-3 สัปดาห์หลังจากนั้น)
• rubella IgM
• rubella culture

ผลต่อทารกในครรภ์

การติดเชื้อ rubella ก่อให้เกิดความผิดปกติของทารกในครรภ์ชัดเจน โดยพบอัตราการติดเชื้อแต่กำเนิดตามอายุครรภ์ ดังนี้

อายุครรภ์ ≤ 12 สัปดาห์,13-14 สัปดาห์,สิ้นสุดไตรมาสที่สองพบได้ 90%,54%,25% ตามลำดับ และจะพบการติดเชื้อของทารกได้น้อยหากอายุครรภ์มากว่า 20 สัปดาห์

Congenital rubella syndrome

• Eye defects—cataracts and congenital glaucoma
• Congenital heart defects—PDA, pulmonary artery stenosis
• Sensorineural deafness— single defect
• CNS defects—microcephaly, developmental delay, mental retardation, meningoencephalitis
• Pigmentary retinopathy
• Neonatal purpura
• Hepatosplenomegaly and jaundice
• Radiolucent bone disease

นอกจากนี้ทารกแรกเกิดที่มีการติดเชื้อแต่กำเนิด จะยังมีเชื้ออยู่ไปอีกหลายเดือน ซึ่งช่วงเวลานี้สามารถแพร่เชื้อไปยังผู้อื่นได้

การรักษาและการป้องกัน

ยังไม่มีการรักษาที่เฉพาะโรค มีเพียงแต่การรักษาตามอาการ สำหรับการป้องกันการเกิดโรคนั้น แนะนำให้หลีกเลี่ยงการสัมผัสละอองฝอยจากผู้ที่ติดเชื้อ (ตั้งแต่ 7 วันหลังเริ่มมีผื่น)

สำหรับการให้วัคซีนป้องกัน (MMR vaccine) ควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์หลังจากได้รับวัคซีนในเวลา 1 เดือน เนื่องจากเป็นวัคซีนตัวเป็นซึ่งอาจข้ามผ่านรกและอาจก่อให้เกิดการติดเชื้อได้(แม้จะยังไม่มีการรายงานเคสก็ตาม)

---

Cytomegalovirus

เกิดจากเชื้อUbiquitous DNA herpes virusพบได้ 0.2% -2.2%ของทารกแรกเกิด ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของความผิดปกติของการได้ยินและปัญญาอ่อนในเด็ก

ติดต่อทางสารคัดหลั่ง ได้แก่น้ำลาย,ปัสสาวะ ,เลือด,น้ำอสุจิ ,สารคัดหลั่งจากปากมดลูก

การติดเชื้อในมารดา

ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ พบว่า 10-15% มีอาการแบบ mononucleosis-like syndromeพบอัตราการถ่ายทอดไปยังทารกในครรภ์ ดังนี้ 36%,40%,65% ใน 1st,2nd,3rd trimesterตามลำดับและพบความผิดปกติตามมาในทารกได้ 20-25 %

การติดเชื้อทารกในครรภ์

ติดต่อทาง transplacental transmission ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการขณะคลอด(85-90%) พบมีอาการได้ 10-15% ได้แก่ IUGR ,microcephaly, hepatosplenomegaly, petechiae, jaundice,horioretinitis, thrombocytopenia, and anemia พบเสียชีวิตตั้งแต่แรกคลอดได้ 20% -30%ซึ่งเกิดจาก DIC,hepaticdysfunction,bacterialsuperinfection นอกจากนี้พบว่าสามารถเกิดอาการภายหลังได้ในเด็กที่คลอดออกมาปกติ(5-15%) ได้แก่ hearing loss,neurological deficits, chorioretinitis, psychomotor retardation, and learning disabilities

การวินิจฉัยก่อนคลอด

• Proven CMV infection
• Amniocentesis ควรเริ่มทำอย่างน้อย 7 สัปดาห์หลังจากสงสัยการติดเชื้อในมารดา และอายุครรภ์หลัง 21 สัปดาห์
• Serial ultrasoundทุก 2-4 สัปดาห์ เพื่อตรวจหาความผิดปกติ

ที่มา: Yinon Y, Farine D, Yudin MH, Gagnon R, Hudon L, Basso M, et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2010 Apr;32(4):348-54.

การตรวจทางคลื่นเสียงความถี่สูง

ความไวต่ำ แต่อาจเจอได้ในรายที่เป็นแบบฉบับ (typical) ซึ่งที่อาจพบได้ ได้แก่

• microcephaly
• ventriculomegaly
• cerebral calcifications
• ascites
• hepatomegaly
• splenomegaly
• hyperechoic bowel
• hydrops
• oligohydramnios

การรักษา

เป็นการรักษาตามอาการ การให้ antiviral chemotherapy ในช่วง antepartum ไม่ช่วยลดการเกิดแพร่เชื้อ

ยังไม่มี CMV vaccine

เอกสารอ้าอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Williams Obstetrics. 24th ed. New York : McGraw-Hill Education, 2014.
2. Dontigny L, Arsenault MY, Martel MJ, Biringer A, Cormier J, Delaney M, et al. Rubella in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008 Feb;30(2):152-68.
3. Gilbert R, Petersen E. Toxoplasmosis and pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
4. Paquet C, Yudin MH. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment. J Obstet Gynaecol Can 2013 Jan;35(1):78-9.
5. Riley LE. Rubella in pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
6. Sheffield JS, Boppana SB. Cytomegalovirus infection in pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
7. Yinon Y, Farine D, Yudin MH, Gagnon R, Hudon L, Basso M, et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2010 Apr;32(4):348-54.

การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial ablation)

พญ.ธนิยาภรณ์ เศรษฐิยานันท์
อาจารย์ที่ปรึกษา : ร.ศ. น.พ. โอภาส เศรษฐบุตร

---

บทนำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก มีวิธีการรักษาหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเฝ้าสังเกตอาการ การรักษาด้วยยา หรือการผ่าตัด ในปัจจุบันการรักษาด้วยวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก หรือEndometrial ablation ได้รับความนิยมแพร่หลายมากขึ้น เนื่องจากเป็นหัตถการที่รุกรานน้อย และการทำ Endometrial ablation ที่ได้ผลจะทำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยาในระยะยาวได้ มีการศึกษาในประเทศอังกฤษตั้งแต่ปี 2003-2006 หกสิบเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติ(menorrhagia) ได้เลือกวิธีการรักษาโดยวิธี Endometrial ablation(1)

คำกำจัดความ

• Endometrial ablation หมายถึง วิธีการผ่าตัดโดยการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกจนถึงชั้นbasalisของเยื่อบุโพรงมดลูก(รูปที่ 1) ซึ่งมีความลึกประมาณ 4-6 มิลลิเมตร ขึ้นอยู่กับระยะของรอบประจำเดือนโดยที่ Endometrial ablation หมายความรวมถึงทั้ง Non-resectoscopic ablation หรือResectoscopic ablation หรือ Resection of endometrium ก็ได้

รูปที่ 1

•  Resectoscopic endometrial ablationคือวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก โดยใช้กล้องHysteroscopeร่วมกับresectoscopic electrosurgical instruments เช่น rollerball, wire loop, vaporizing electrode หรือ laser เป็นต้น ซึ่งวิธีการนี้ อาจเรียกว่าเป็น การตัดเยื่อบุโพรงมดลูกออกผ่านทางปากมดลูก (Trancervical resection of endometrium) ก็ได้เช่นกัน ซึ่งวิธีการดังกล่าวเป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นแรก (First generation ablation)

รูปที่2 แสดง(A) Assembled hysteroscopicresectoscope with (B) roller bar and (C) roller ball

• Non-resectoscopic endometrial ablationคือ วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกโดยเครื่องมือใช้แล้วทิ้ง ซึ่งจะสอดเข้าไปในโพรงมดลูก เพื่อปล่อยพลังงานทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งในปัจจุบันองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้อนุมัติยอมรับวิธีการดังกล่าวได้แก่
  • Bipolar radiofrequency (Novasure)
  • Hot liquidfilled balloon (ThermaChoice)
  • Cryotherapy (HerOption)
  • Circulating hot water (Hydro TherAblator)
  • Microwave

ซึ่งวิธีการที่อ้างถึงนี้เป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นที่สอง (Second generation ablation)

รูปที่3 Bipolar radiofrequency endometrial ablation

รูปที่ 4 Hot liquid filled balloon

รูปที่ 5 Endometrial cryoablation

รูปที่ 6 Circulating hot water endometrial ablation

รูปที่ 7 Microwave endometrial ablation

ข้อบ่งชี้ (Indication)

เพื่อใช้รักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ที่มีสาเหตุมาจากการตกไข่ในผู้หญิงที่อยู่ในวัยก่อนหมดระดูโดยที่วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก มักจะทำในรายที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติเรื้อรัง (Chronic menorrhagia)และอาจจะพิจารณาทำในรายที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน โดยที่ระบบไหลเวียนโลหิตยังคงที่ หรือในรายที่มีข้อห้ามในการใช้ยารักษา หรือล้มเหลวในการรักษาด้วยยาก็ได้แต่การทำ Endometrial ablation ไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการทำให้ไม่มีระดู ในรายที่ไม่ได้มีปัญหาทางการแพทย์

ข้อห้าม (Contraindication)

• ตั้งครรภ์
• มีภาวะหรือสงสัย Endometrial hyperplasia หรือ Endometrial cancer
  เนื่องจากการที่มีเลือดออกจำนวนมาก อาจเป็นอาการแสดงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ เพราะฉะนั้นการสุ่มตัวอย่างการตรวจชิ้นเนื้อ(Endometrial sampling) จึงควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะทำ Endometrial ablationและตามคำแนะนำของ ACOG ในรายที่พบว่ามีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกไม่ควรทำ Endometrial ablation(2)
• ต้องการมีบุตร
• เนื่องจากการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก อาจจะทำให้มีความผิดปกติต่อการฝังของตัวอ่อน และการฝังตัวของรกได้ (3,4)และการทำ Endometrial ablation ไม่ได้ป้องกันการตั้งครรภ์ ซึ่งหลังการทำยังคงจำเป็นต้องใช้การคุมกำเนิดควบคู่ไปด้วย
• มีภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Active pelvic infection)
• ใส่ห่วงอนามัย (IUD)
• เคยผ่าตัดผ่านผนังมดลูกมาก่อน (Previous transmyometrial uterine surgery)

Relative contraindication

• มดลูกมีความผิดปกติ (Uterine anomalies)
  • ควรหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablationในรายที่มีมดลูกมีความผิดปกติมาแต่กำเนิด เช่น Unicornuate uterus, Uterine septum เป็นต้น
  • ส่วนลักษณะของมดลูกที่คว่ำหน้า หรือ คว่ำหลังมากๆ ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ แต่อาจทำให้มีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกอย่างไม่สมบูรณ์ได้ โดยเฉพาะบริเวณยอดมดลูก ในกรณีดังกล่าว แนะนำให้ทำเป็นแบบ Resectoscopic ablation จะได้ผลที่ดีกว่า
• ผนังมดลูกบาง
  • การทำ Endometrial ablation ในรายที่ผนังมดลูกบาง อาจทำให้เกิดการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงได้ เช่น กระเพาะปัสสาวะ, ลำไส้ ถ้าพลังงานที่ใช้ส่งผ่านผนังมดลูก แต่ก็ยังไม่มีข้อมูลที่แน่นอนว่าความหนาที่น้อยที่สุดของผนังมดลูกต้องมีขนาดเท่าไหร่ จึงจะป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนนี้ได้
  • สาเหตุส่วนใหญ่ที่ทำให้ผนังมดลูกบางลง มักเกิดตามหลังจากการผ่าตัด เช่น การผ่าตัดคลอด (Cesarean delivery), การผ่าตัดเนื้องอกที่มดลูก (Myomectomy)แต่ปัจุบัน ก็ยังไม่มีหลักฐาน ว่าผู้หญิงที่เคยผ่าตัดคลอดมาก่อน จะเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการทำ Endometrial ablation (5)
• สตรีวัยหมดระดู
  • ไม่แนะนำให้ทำ Endometrial ablation ในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งส่วนใหญ่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในขณะที่กำลังใช้ฮอร์โมนเสริมทดแทน ถึงแม้จากการศึกษาไปข้างหน้า ยังไม่มีรายงานว่าพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามหลังการทำ Endometrial ablation ในสตรีที่หมดประจำเดือนแล้วแต่ก็เป็นการศึกษาในผู้หญิงจำนวนแค่ 50 คน และส่วนใหญ่ก็มีการติดตามน้อยกว่า 5 ปี (6) เพราะฉะนั้นการ exclude malignancy จึงเป็นสิ่งที่ควรทำก่อนอันดับแรกและการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่เหมาะสมในสตรีวัยหมดระดู คือ การเฝ้าระวังและรักษาตามพยาธิสภาพของรอยโรค

ข้อควรพิจารณาเพิ่มเติม

• Leiomyomas or polyps
  • การทำ endometrial ablation ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกยังคงมีการถกเถียง
  • กันอยู่เนื่องจากภาวะเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกก็เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดเลือดออกผิดปกติได้ และการทำ Non-resectoscopic ablation เป็นเทคนิคที่ง่ายกว่าการทำ Hysterocopic myomectomy จึงมีศัลยแพทย์ที่เลือกใช้การทำablation ในการรักษาเนื้องอกในโพรงมดลูกอย่างเดียว (Isolated intracavity fibroid)
  • การทำ Endometrial ablationไม่ได้เป็นการรักษาเนื้องอก และไม่สามารถเอาเนื้องอกออกได้หรือทำให้หดลงได้และจากการศึกษาหนึ่งพบว่าการทำBipolar radiofrequency ablation ไม่มีผลต่อลักษณะHistologic effect ของเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(7)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลังพบว่าการใช้ non-resectoscopicablationในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในโพรงมดลูก(Intracavity fibroid)มีประสิทธิภาพน้อยกว่า เมื่อเทียบกับสตรีที่มีโพรงมดลูกปกติ โดยพบว่า กลุ่มที่มี submucosal fibroid (ขนาด 1-4 ซม.)มีอัตราการเกิดmenorrhagia มากกว่ากลุ่มที่มีโพรงมดลูกปกติอย่างมาก (12% เทียบกับ3%) และในกลุ่มsubmucosal fibroid ต้องกลับมาทำ hysterectomy เฉลี่ยในปีที่ 5 ตามหลังการผ่าตัดถึง 12% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่โพรงมดลูกปกติแค่1 % (8)แต่ในทางตรงกันข้าม มีการศึกษาไปข้างหน้า ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกมากกว่า 3 ซม.ขึ้นไป ซึ่งได้รับการทำ Bipolar radiofrequency ablation และได้ติดตามหลังการทำ หนึ่งปี พบว่า 95 เปอร์เซ็นต์ อาการเลือดออกจากโพรงมดลูกดีขึ้น (9)
  • ส่วนในกรณี endometrial polyps ควรได้รับการเอาออกก่อนการทำ endometrial ablation
• ขนาดของโพรงมดลูก (Cavity size)
  • เนื่องจากเครื่องมือของ Non-resectoscopic ablation สามารถปรับได้สั้นน้อยสุดประมาณ 4-6 ซม. จนถึงยาวสุดประมาณ 10-12 ซม.ตามความยาวของโพรงมดลูก
• Adenomyosis
  • ภาวะ adenomyosisไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาแบบ retrospective study ในสตรีจำนวน 816 คนที่ทำ Endometrial ablation และได้ทำอัลตราซาวด์ก่อนการผ่าตัดและพบว่ามีภาวะ Adenomyosisและได้ติดตามหลังจากการทำ 5 ปี พบว่า มีความเสี่ยงต่อการทำhysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง 1.7 เท่า(10)
• จำนวนการตั้งครรภ์
  • ในกรณีที่สตรียังไม่เคยตั้งครรภ์ ก็ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาพบว่า สตรีที่ตั้งครรภ์มากกว่า 5 ครั้ง เทียบกับ สตรีที่ตั้งครรภ์น้อยกว่า 5 ครั้ง พบว่ามีความเสี่ยงต่อการทำ Hysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง6 เท่า(10)
• มีภาวะแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Bleeding disorder or anticoagulation)
  • การที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ก็เป็นสาเหตุทำให้เกิดเลือดประจำเดือนมามาได้ และในหลายวิธีของ Endometrial ablation ก็เหมาะสมกับผู้ป่วยในกรณีนี้ โดยเฉพาะวิธี Non-resectoscopic ablationมีการศึกษาเปรียบเทียบการทำ Non-resectoscopic ablation ในผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจำนวน 41 คน กับผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดปกติ พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการทำพบน้องทั้งสองกลุ่ม และอัตราการทำ hysterectomyตามในภายหลัง 2 ปีหลังการทำก็มีอัตราใกล้เคียงกัน (5 และ 7 เปอร์เซ็นต์)(11)
  • ส่วน endometrial resection ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ หรือกำลังได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด

การประเมินก่อนการผ่าตัด(Preoperative evaluation)

• Informed consent
  • ก่อนที่พิจารณาทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยควรได้รับทราบถึงทางเลือกในการรักษาในวิธีการอื่นๆด้วย และสำคัญมากที่ผู้ป่วยต้องทราบถึงอัตราความสำเร็จในการรักษา ผลลัพธ์การรักษาส่วนใหญ่จะลดปริมาณเลือด และไม่สามารถรับประกันได้ว่า หลังการทำ จะไม่มีประจำเดือนมาอีก และยังมีความเสี่ยงที่ยังคงมีเลือดออกมากอยู่ หรือกลับมามีเลือดออกซ้ำ รวมทั้งทราบถึงผลแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดด้วย
• Uterine evaluationประกอบด้วย
  • Endometrial Sampling*
    ควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะEndometrial ablation เพื่อตัดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกออกไปก่อน
  • Assessment of uterus*
    โพรงมดลูกควรได้รับการประเมินเพื่อดูว่ามีเนื้องอก (Intracavitymyomaหรือ endometrial polyps) หรือมีความผิดปกติของมดลูก (Uterine anomalies) และในรายที่มีประวัติผ่าตัดคลอด หรือเคยผ่าตัดที่มดลูกมาก่อน ควรได้รับการประเมินเรื่องความบางของผนังมดลูกด้วย เพื่อวางแผนในการรักษา

การเตรียมตัวก่อนผ่าตัด(Preoperative preparation)

• การเตรียมปากมดลูก(Cervical preparation) เหมือนกับการเตรียมสำหรับทำ hysteroscopy และถ้ามีห่วงอนามัย(IUD) ให้เอาออกก่อนทำการผ่าตัด
• การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial preparation)
  เป้าหมายของการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือต้องการให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง เพื่อง่ายต่อการทำลายเนื้อเยื่อซึ่งวิธีการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีทั้งแบบใช้ฮอร์โมน เช่น ยาคุมกำเนิด,GnRH agonist และแบบที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่นการเลือกทำหัตถการในช่วง follicular phase ของรอบประจำเดือน หรือ การขูดมดลูก เป็นต้น (12)โดยฮอร์โมนที่นิยมใช้ในการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือ GnRG agonist โดยมักจะเริ่มใช้ 30-60 วันก่อนการทำหัตถการ
  • จากการศึกษาพบว่า การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีประโยชน์ในการทำ Resectoscopicendometrial ablationโดยพบว่าสามารถลดระยะในการทำหัตถการ และติดตามภายหลัง 1 ปีในกลุ่มที่รักษาด้วย GnRH agonistก่อนนั้น เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษาพบว่า มีอัตราการเกิดเลือดประจำเดือนออกมากที่ต่ำกว่าและมีอัตราของการไม่มีประจำเดือน(Amenorrhea) ที่สูงกว่า อย่างมีนัยสำคัญ
  • ส่วนการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก ในการทำแบบNon-resectoscopic ablation นั้น ขึ้นอยู่กับคำแนะนำของผู้ผลิตอุปกรณ์นั้นๆ

ผลลัพธ์การรักษา และภาวะแทรกซ้อน (Outcome and Complications)

• การประเมินความสำเร็จในการผ่าตัด ส่วนใหญ่มักจะประเมินจาก การบรรเทาอาการเลือดออก,การไม่มีระดู, ความพึงพอใจของผู้ป่วย, และ การผ่าตัดที่ตามมาในภายหลัง โดยที่จะประเมินความสำเร็จประมาณ8-12 สัปดาห์หลังหารผ่าตัด
• ภาวะแทรกซ้อนที่พบมากที่สุดของการทำ Endometrial ablation ได้แก่ มดลูกทะลุ(uterine perforation), ตกเลือด (Heamorrhage), เลือดคั่งในโพรงมดลูก(Hematometra) และการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Pelvic infection)
• ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ(Major complication)พบได้ค่อนข้างน้อย ในสหรัฐอเมริกาทางองค์การอาหารและยา ได้มีระบบการรายงานภาวะแทรกซ้อนของการทำ Non-resectoscopic ablation ซึ่งพบว่า ตั้งแต่ปี 1990-2011 พบมีการบาดเจ็บของลำไส้ (Bowel injury) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญที่พบมากที่สุด(128 ราย ตั้งแต่ปี 2005-2011) ที่รายงานไปยังฐานข้อมูลผู้ผลิตและสิ่งอำนวยความสะดวกผู้ใช้อุปกรณ์ (Manufacturer and User Facility Device : MAUDE) (13-14)โดยเฉพาะการทำ Circulating hot water ablation ก็สามารถทำให้เกิดการเผาไหม้บริเวณช่องคลอดและอวัยวะเพศได้ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญอื่นๆ ที่มีรายงาน ซึ่งพบได้น้อยมาก ได้แก่ การบาดเจ็บต่อระบบทางเดินปัสสาวะ, Perioperative hysterectomy, Carbon dioxide embolism, Necrotizing fasciitis และการเสียชีวิต เป็นต้น
• ความแตกต่างของผลลัพธ์ และภาวะแทรกซ้อน ระหว่าง N0n-resectoscopic และ Resectoscopic ablation จาก Meta-analysis ของ 21 randomized trials (15) แสดงดังตารางที่ 1 ดังต่อไปนี้
  จากตารางที่ 1 พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดใน Non-resectoscopic ablation น้อยกว่า Resectoscopic ablation อย่างมีนัยสำคัญ ได้แก่ Irrigation fluid overload ( 0% VS 0.3% , OR 0.2, 95%CI 0.04-0.8), Hematometra ( 0.9% VS 2.4% , OR 0.3, 95%CI 0.1-0.9), Cervical larceration ( 0.2% VS 2.2% , OR 0.2, 95%CI 0.1-0.6)
  ส่วน ภาวะมดลูกทะลุ (Uterine perforation), การตกเลือด (Hemorrhage), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ(Endometritis) ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ
• จากการศึกษาพบว่า Resectoscopic ablation จะสัมพันธ์มากขึ้นกับกับการดมยาสลบ, การผ่าตัดที่ยาวนาน, และเพิ่มความเสี่ยงภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดมากกว่า และ การทำ Resectoscopic ablationยังจำเป็นต้องใช้ทักษะความเชี่ยวชาญในการผ่าตัดของศัลยแพทย์มากกว่าการทำ Non-resectoscopic ablationอีกด้วย
• ส่วนค่าใช้จ่ายในการรักษา พบว่า ค่าวัสดุอุปกรณ์ในการทำ Resectoscopoicมีราคาน้อยกว่า การทำ Non-resectoscopic ablation แต่ทั้งนี้ทั้งนั้น การทำ Non-resectoscopic ablation สามารถทำภายใต้ยาชาเฉพาะที่ และไม่จำเป็นต้องทำในห้องผ่าตัดใหญ่ ซึ่งทำให้มีค่าใช้จ่ายโดยรวมในการทำหัตถการที่น้อยกว่า ทั้งนี้อัตราค่าใช้จ่ายขึ้นอยู่กับแต่ละสถานพยาบาลด้วย(16,17)

เปรียบเทียบการรักษา Endometrial ablation กับการรักษาด้วยวิธีการอื่นๆ

• การรักษาด้วยยา (Medical therapy)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบ Randomized trial ระหว่างการรักษาด้วยEndometrial resection กับการรักษาด้วยยาในผู้หญิงที่มีระดูมามาก จำนวน 187 คน พบว่า จากการติดตามในเดือนที่ 4 หลังการรักษาจำนวนวันที่เลือดออกในการรักษาด้วย Endometrial ablation ลดลงมากกว่า การรักษาด้วยยาอย่างมีนัยสำคัญ (0.8 วัน กับ 3.2 วัน )และจากการติดตามไปอีก 5 ปี พบว่า อัตราในการตัดมดลูกภายหลังพอๆกัน (18 และ 19 เปอร์เซ็นต์)(17)
• Levonorgestrel IUD
  • การตัดสินใจในการรักษาดด้วย ห่วงอนามัย(IUD) หรือ Endometrial ablation นั้นขึ้นอยู่กับความพึงพอใจ และปัจจัยในการรักษาของผู้ป่วย อย่างเช่น ความต้องการมีบุตร, การคุมกำเนิด, ความสะดวก, และความเสี่ยงในการใช้ยาระงับความรู้สึก
• การตัดมดลูก(Hysterectomy)
  • สำหรับผู้หญิงส่วนใหญ่ที่ต้องการรักษาด้วยการผ่าตัดในภาวะที่มีเลือดประจำเดือนมามาก และไม่ต้องการมีบุตรอีก แนะนำให้ทำ Endometrial ablation มากกว่าการตัดมดลูก เนื่องจากอัตราความพึงพอใจและอัตราการในการลดปริมาณเลือดที่ออกสูงในทั้งสองวิธีแต่การตัดมดลูกมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในแง่ของ ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัด, ระยะฟื้นตัวที่ยาวนาน, และค่าใช้จ่ายที่สูง แต่ทั้งนี้ การผ่าตัดมดลูกก็เป็นวิธีการรักษาอาการเลือดออกได้อย่างถาวร ดังนั้น การตัดมดลูกก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมในผู้หญิงที่ยอมรับความเสี่ยงในการผ่าตัดได้
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการรักษาด้วยวิธี Endometrial ablation และ การตัดมดลูกใน meta-analysis ของการศึกษาแบบสุ่มทั้งหมดเจ็ดการศึกษา(15) ซึ่งส่วนใหญ่ทำแบบ Resectoscopic ablation พบว่า อัตราในการลดปริมาณเลือดที่ออก และความพึงพอใจสูงทั้งสองวิธีโดยในปีแรกอัตราการลดปริมาณเลือดที่ออกในการทำ Endometrial ablation ต่ำกว่า การตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญ( 86% VS 100% , OR 0.04, 95%CI 0.01-0.2) และความพึงพอใจของผู้ป่วย ในสองปีหลังการทำ Endometrial ablation มีอัตราที่ต่ำกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย ( 71% VS 79% , OR 0.5, 95%CI 0.3-0.8) แต่ภาวะแทรกซ้อนของการผ่าตัดหลายอย่าง ก็พบได้น้อยกว่าในการทำ ablation เช่น การเติมเลือด( 0.7%vs 4.5%) , การติดเชื้อ (5.2% vs 32%)และระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล และค่าใช้จ่ายในการรักษาในการทำ Endometrial ablation ก็น้อยกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย

การติดตามการรักษา (Follow-up)

• การติดตามอาการหลังผ่าตัด
  อาการข้างเคียงส่วนใหญ่หลังการทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยอาจมีอาการปวดมดลูกคล้ายเป็นตะคริว ซึ่งอาจเป็นได้ตั้งแต่ 24-72 ชั่วโมง หรืออาจมีของเหลวออกทางช่องคลอด (Vaginal discharge)ได้ ส่วนใหญ่เป็นลักษณะเลือดสีจางๆซึ่งมักพบได้ประมาณ 2-3 หลังการผ่าตัดและส่วนใหญ่สามารถกลับมาทำกิจวัตรได้ตามปกติภายใน 1-3 วัน
• การป้องกันการกลับมามีเลือดออกซ้ำ
  มีบางการศึกษาที่ประเมินการใช้ Progestin หลังทำ Ablation เพื่อลดอัตราความล้มเหลวในการทำ Ablation โดยมีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง การใช้ Medroxyprogesterone acetate ร่วมกับการทำ Resectoscopic ablation และการทำ Resection อย่างเดียว พบว่า เมื่อติดตามไปหนึ่งปี พบว่ากลุ่มที่ใช้ progestin ร่วมด้วย มีอัตราการเกิดภาวะไม่มีประจำเดือนมากว่าอย่างมาก (40% vs 26%) และมีอัตราในการตัดมดลูกหรือทำ Ablationซ้ำในอัตราที่ต่ำกว่ามาก (3% vs 21%) (18)
  ส่วนการทำ Endometrial resection ร่วมกับ LNG-IUD ก็สามารถลดจำนวนวันที่เลือดออกได้อย่างมีนัยสำคัญ และสามารถเพิ่มอัตราภาวะไม่มีประจำเดือน(40%) ได้มากกว่าการทำ Endometrial resection อย่างเดียว (26%)
• การทำ Endometrial ablation ซ้ำ (Repeat endometrial ablation)
  ในผู้หญิงบางรายอาจมีเลือดออกซ้ำหลังการทำablationได้ การทำ ablation ซ้ำนั้นอาจจะมีประโยชน์ พบว่ามีรายงานอัตราการทำ ablationซ้ำภายใน 3-5 ปีนับจากเริ่มทำ ประมาณ5-20 เปอร์เซ็นต์(19) ซึ่งในการทำซ้ำนั้นแนะนำให้ทำแบบ resectoscopic ablation เท่านั้น เนื่องจากโพรงมดลูกได้ถูกทำให้ผิดรูปไป การมองเห็นผ่านกล้องจะช่วยให้สามารถระบุและรักษาพื้นที่ที่เหลือของเยื่อบุโพรงมดลูกได้
• การตั้งครรภ์หลังการทำ Ablation (Pregnancy after ablation)
  การตั้งครรภ์ตามหลังการทำ endometrial ablation พบได้ประมาณ 0.7 เปอร์เซ็นต์ (3)มีการรายงานถึงการตั้งครรภ์ที่สำเร็จ แต่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนที่เพิ่มมากขึ้นด้วย จากรายงานผลลัพธ์การตั้งครรภ์ ทั้งหมด 74 ราย พบว่า มีการยุติการตั้งครรภ์(38%), ตั้งครรภ์นอกมดลูก(3%), แท้งในไตรมาสแรก(12%), แท้งในไตรมาสที่สอง (5%), คลอดก่อนกำหนด (20%), คลอดครบกำหนด (20%)และอีกรายงาน ในการตั้งครรภ์ 70 ราย พบรกผิดปกติ(26%), ทารกอยู่ในท่าผิดปกติ (39%), อัตราการตายปริกำเนิด(13%), และต้องผ่าตัดคลอดถึง 71เปอร์เซ็นต์ดังนั้นผู้หญิงที่ได้รับการทำ endometrial ablationจะต้องให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความจำเป็นสำหรับการคุมกำเนิดร่วมด้วย

เอกสารอ้างอิง

1. Cromwell DA, Mahmood TA, Templeton A, van der Meulen JH. Surgery for menorrhagia within English regions: variation in rates of endometrial ablation and hysterectomy. BJOG 2009; 116:1373.
2. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 81, May 2007. ObstetGynecol 2007; 109:1233.
3. Lo JS, Pickersgill A. Pregnancy after endometrial ablation: English literature review and case report. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:88.
4. Xia E, Li TC, Yu D, et al. The occurrence and outcome of 39 pregnancies after 1621 cases of transcervical resection of endometrium. Hum Reprod 2006; 21:3282.
5. Gangadharan A, Revel A, Shushan A. Endometrial thermal balloon ablation in women with previous cesarean delivery: pilot study. J Minim Invasive Gynecol 2010; 17:358.
6. Lissak A, Lavie O, Dirnfeld M, et al. Endometrial ablation for the postmenopausal woman. J Am AssocGynecolLaparosc 2001; 8:601.
7. Fadare O, Wang SA, Renshaw IL. Does the radiofrequency impedance-controlled endometrial ablation have any morphologic effects on uterine leiomyomata? Report of 3 cases. DiagnPathol 2008; 3:28.
8. Glasser MH, Heinlein PK, Hung YY. Office endometrial ablation with local anesthesia using the HydroThermAblator system: Comparison of outcomes in patients with submucousmyomas with those with normal cavities in 246 cases performed over 5(1/2) years. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:700.
9. Sabbah R, Desaulniers G. Use of the NovaSure Impedance Controlled Endometrial Ablation System in patients with intracavitary disease: 12-month follow-up results of a prospective, single-arm clinical study. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:467.
10. El-Nashar SA, Hopkins MR, Creedon DJ, et al. Prediction of treatment outcomes after global endometrial ablation. ObstetGynecol 2009; 113:97.
11. El-Nashar SA, Hopkins MR, Feitoza SS, et al. Global endometrial ablation for menorrhagia in women with bleeding disorders. ObstetGynecol 2007; 109:1381.
12. Bhatia K, Doonan Y, Giannakou A, Bentick B. A randomised controlled trial comparing GnRH antagonist cetrorelix with GnRH agonist leuprorelin for endometrial thinning prior to transcervical resection of endometrium. BJOG 2008; 115:1214.
13. Della Badia C, Nyirjesy P, Atogho A. Endometrial ablation devices: review of a manufacturer and user facility device experience database. J Minim Invasive Gynecol 2007; 14:436.
14. Gurtcheff SE, Sharp HT. Complications associated with global endometrial ablation: the utility of the MAUDE database. ObstetGynecol 2003; 102:1278.
15. Lethaby A, Hickey M, Garry R, Penninx J. Endometrial resection / ablation techniques for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD001501.
16. Garside R, Stein K, Wyatt K, et al. A cost-utility analysis of microwave and thermal balloon endometrial ablation techniques for the treatment of heavy menstrual bleeding. BJOG 2004; 111:1103.
17. Clegg JP, Guest JF, Hurskainen R. Cost-utility of levonorgestrel intrauterine system compared with hysterectomy and second generation endometrial ablative techniques in managing patients with menorrhagia in the UK. Curr Med Res Opin 2007; 23:1637.
18. Shokeir T, Eid M, Abdel-Hady el-S. Does adjuvant long-acting gestagen therapy improve the outcome of hysteroscopic endometrial resection in women of low-resource settings with heavy maenstrual bleeding? J Minim Invasive Gynecol 2013; 20:222.
19. Cooper KG, Jack SA, Parkin DE, Grant AM. Five-year follow up of women randomised to medical management or transcervical resection of the endometrium for heavy menstrual loss: clinical and quality of life outcomes. BJOG 2001; 108:1222.

Benefit and risk of postmenopausal hormone therapy

พ.ญ. วสกร เสือดี
อ.ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. สายพิณ พงษธา

---

ภาวะหมดระดู (Menopause )

ภาวะหมดระดู คือการที่มีการขาดหายไปของระดูเกิดขึ้นติดต่อกัน 12 เดือน โดยอายุเฉลี่ยของผู้หญิงจะเข้าสู่ภาวะหมดระดูอายุประมาณ 51 ปี (1, 2) ภาวะหมดระดูนี้ทำให้ผู้หญิงที่เข้าสู่ภาวะนี้มีอาการที่เกิดขึ้นเนื่องจากภาวะการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนซึ่งสร้างจากฟอลลิเคิลในรังไข่(2) โดยในหญิงวัยหมดระดูนั้นจะเกิดการเปลี่ยนแปลง จากการที่รังไข่นั้นมีการหยุดการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน และโปรเจสเตอร์โรน อันเนื่องมาจากการเกิดการลดลงของตัวฟอลลิเคิลจากกระบวนการ apoptosis หรือ programmed cell death และจากการที่รังไข่ไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง อย่างไรก็ตามฮอร์โมนเอสโตรเจนจะยังคงมีอยู่ในระดับต่ำ จากการที่มี peripheral aromatization จากเนื้อเยื่อไขมัน และจากการที่รังไข่มีการหยุดการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน และโปรเจสเตอร์โรนทำให้มี negative feedback ทำให้ฮอร์โมน FSH จากต่อมใต้สมองเพิ่มสูงขึ้น นอกจากนี้การที่ฟอลลิเคิลในรังไข่มีปริมาณลดลงทำให้ ลดการสร้าง inhibin ซึ่งสร้างจาก granulosa cell ทำให้ปริมาณของ inhibin ลดลงจึงทำให้การสร้าง FSH เพิ่มขึ้น (โดยปกติแล้ว inhibin จะกดการสร้างและการหลั่ง FSH)

ฉะนั้นการที่มีระดับ FSH สูงขึ้นและมีระดับ inhibin ที่ต่ำลงก็เป็นลักษณะเฉพาะที่พบได้เมื่อเข้าสู่ภาวะหมดระดู(1)

Perimenopause, climacteric, menopausal transition คือหญิงวัยกำลังหมดระดู เป็นช่วงการที่กำลังจะหมดระดูคือการที่ฮอร์โมนเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงลดลง และการที่เอสโตรเจนเริ่มลดลงทำให้เริ่มมีรอบระดูผิดปกติ และมีอาการของวัยหมดระดูได้

ปัญหาที่สำคัญในหญิงวัยหมดระดู(1)

ในวัยภาวะหมดระดู ถ้าเกิดขึ้นเร็วพบว่าจะเพิ่มความเสี่ยต่อการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจ และโรคกระดูกพรุนได้ ส่วนการที่หมดระดูช้าจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับการได้รับเอสโตรเจน คือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเต้านม

เมื่อเข้าสู้วัยหมดระดู โรคเรื้อรังมักจะเกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น พบว่าเมื่ออายุมากกว่า 50 ปี ทั้งเรื่องโรคเมตาบอลิก โรคอ้วน โรคหลอดเลือดและหัวใจ โรคกระดูกพรุน โรคข้อเสื่อม โรคความจำเสื่อม โรคมะเร็งโดยเฉพาะโรคมะเร็งเต้านม นอกจากนี้ยังพบว่าวัยหมดระดูจะมีอาการ vasomotor symptoms และปัญหาทางระบบปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ ได้

ปํญหา Vasomotor symptoms

อาการ Vasomotor symptoms พบในหญิงวัยกำลังหมดระดูได้ร้อยละ 75 โดยอาการเหล่านี้ส่วนใหญ่จะคงอยู่จนถึง 1-2 ปีหลังจากเข้าสู้วัยหมดระดู อย่างไรก็ตามอาหารเหล่านี้อาจมีจนถึง 10 ปีหรือมากกว่านั้นในหญิงบางราย โดยสาเหตุการเกิดอาการเหล่านี้ไม่สามารถอธิบายได้แน่ชัด แต่เชื่อว่าสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของเอสโตรเจนที่ลดน้อยลง(3) ทำให้ซึ่งอาการ ร้อนวูบวาบ (hot flush ) เป็นปัญหาหลักที่ทำให้หญิงวัยหมดระดูมาพบแพทย์เพื่อทำการรักษา

อาการ vasomotor symptoms มักมีอาการร้อนวูบวาบบริเวณลำตัวส่วนบน โดยเฉพาะบริเวณหน้า คอ และอก อาการมักจะเป็นประมาณ 1-5 นาที นอกจากนี้อาจมีอาการเหงื่อออก หนาวสั่น ลำตัวเย็นชื้น วิตกกังวล หรือรู้สึกใจสั่นได้(2) อาการเหล่านี้อาจทำให้เกิดปัญหาการใช้ชีวิตประจำวัน และปัญหาต่อการนอนหลับได้

ปัญหาทางช่องคลอดและระบบปัสสาวะ (Urogenital atrophy)

ช่องคลอดแห้งฝ่อ (Vaginal atrophy)(2) สาเหตุจากการลดน้อยลงของเอสโตรเจนในวัยหมดระดู

The North American Menopause Society พบว่าหญิงวัยหมดระดู ร้อยละ 10-40 จะมีปัญหาเกี่ยวกับทางเดินปัสสาวะหรือปัญหาช่องคลอดแห้งฝ่อ อาการที่พบได้เช่น อาการแห้งบริเวณปากช่องคลอด หรือภายในช่องคลอด การมีสารคัดหลั่งผิดปกติ อาการคัน รวมถึงอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์

ปัญหาที่พบเกิดจากการบางลงของเยื่อบุ รอยย่นในช่องคลอดหายไป และความยืดหยุ่นในช่องคลอดลดลง การที่ช่องคลอดแคบลงและตื้นขึ้น เยื่อบุผิวบางและฉีกขาดได้ง่าย ไขมันบริเวณแคมใหญ่ลดลง ปัญหาต่างๆเหล่านี้ทำให้ปากช่องคลอดแคบลง แคมเล็กทั้งสองข้างติดกัน เกิดปัญหาต่อการปัสสาวะภายหลังได้ นอกจากนี้การที่ระดับความเป็นกรดในช่องคลอดลดลงจากการลดลงของเอสโตรเจน ทำให้แบคทีเรียที่ผิดปกติในช่องคลอดเพิ่มจำนวนขึ้นอันเป็นสาเหตุทำให้เกิดการติดเชื้อในช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะได้

ภาวะกระดูกพรุน (Osteoporosis)

ภาวะกระดูกพรุน คือภาวะที่ความแข็งแกร่งของกระดูกลดลง ทำให้มีกระดูกหักได้ง่าย บริเวณที่มีกระดูกพรุ่นที่หักได้ง่าย ได้แก่บริเวณกระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก กระดูกข้อมือ กระดูกเชิงกราน กระดูกซี่โครง กระดูกหน้าอก กระดูกไหปลาร้า กระดูกก้นกบ และกระดูกต้นแขน การหักของกระดูกเหล่านี้นำไปสู่ความพิการ เพิ่มความเจ็บป่วย และการเสียชีวิตได้ โดยพบว่าหญิงอายุมากกว่า 50 ปี มีถึง 1ใน 3 ที่เกิดกระดูกหักจากการมีภาวะกระดูกพรุน (4)

โดยปกติฮอร์โมนเอสโตรเจนจะช่วยในการเสริมสร้างกระดูกและยับยั้งการละลายของกระดูก และยังเพิ่มประสิทธิภาพในการดูดซึมแคลเซียม การขาดเอสโตรเจนจึงทำให้กระดูกพรุนได้

การตรวจความหนาแน่นของมวลกระดูก (Bone mass density: BMD) จะช่วยในการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุน และเนื่องจากว่าประเทศไทยยังไม่สามารถทำการตรวจคัดกรองภาวะกระดูกพรุนได้หญิงทุกคนได้ จึงต้องพิจารณาถึงผู้ที่มีความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุน โดยแนวทางเวชปฏิบัติสำหรับโรคกระดูกพรุน 2553 ไปสรุปปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน ตามตารางที่ 1 และการการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามค่าความหนาแน่นกระดูกที่วัดด้วยเครื่อง Dual Energy X-ray Absorptionmetry (DXA) ตามตารางที่ 2

แนวทางเวชปฏิบัติสำหรับโรคกระดูกพรุน 2553 โดยมูลนิธิโรคกระดูกพรุนแห่งประเทศไทย

ตารางที่ 1 ปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุน

ตารางที่ 2 การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามค่าความหนาแน่นกระดูกที่วัดด้วยเครื่อง DXA

ปัญหาเรื่องโรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular Disease)

โรคหัวในและหลอดเลือดถือเป็นสาเหตุการเสียชีวิตหลักๆ ซื่งความเสี่ยงมีทั้งเรื่องอายุ ประวัติครอบครัว การสูบบุหรี่ ภาวะอ้วน การที่ไม่ได้ออกกำลังกาย นอกจากนี้ภาวะทางอายุรกรรมที่ทำให้โรคนี้เป็นมากขึ้น เช่น โรคเบาหวาน โรคความดัน โรคไขมันในเลือดสูง

ฮอร์โมนทดแทน (Hormone replacement therapy)

มีฮอร์โมนทดแทนที่มีวิธีให้ที่แตกต่างกันอยู่สองชนิดคือ เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy) และเอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined progestin-estrogen therapy)

หลักการของการให้ฮอร์โมนทดแทนคือการให้ในระดับที่ปริมาณน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการเนื่องมาจากการขาดฮอร์โมนได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยการให้ฮอร์โมนทดแทนนั้นควรจะพิจารณาให้โดยเป็นบุคคลไป ทั้งข้อบ่งชี้ในการให้ การมีข้อห้ามในการให้ โดยต้องคำนึงถึงประโยชน์และความเสี่ยงที่เกิดขึ้นได้จากการได้รับฮอร์โมนทดแทน การให้ฮอร์โมนในปริมาณที่น้อยลงจะทำให้ผลข้างเคียงเรื่อง เจ็บเต้านม และเรื่องเลือดออกผิดปกติลดลง (5)

1. เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy) พิจารณาให้ในรายที่ทำการตัดมดลูกไปแล้ว เนื่องจากการได้รับเอสโตรเจนเพียงตัวเดียวจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในรายที่ยังมีมดลูก โดยพบว่า การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวไม่ว่าจะเป็นการให้แบบต่อเนื่องหรือการให้แบบเป็นรอบคือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน 3 สัปดาห์ และหยุดฮอร์โมนอีก 1 สัปดาห์ พบว่าต่างเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก อีกทั้งการที่ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบเป็นรอบ ในช่วงที่ทำการหยุดฮอร์โมนนั้นจะทำให้เกิด vasomotor symptoms ได้ เพราะฉะนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในหญิงที่ยังมีมดลูกอยู่(6) หรือหากมีความจำเป็นที่จะต้องใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวในการรักษาก็ควรให้เป็นแบบต่อเนื่อง
2. เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined progestin-estrogen therapy) มีการให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินจะมีการให้อยู่สองแบบ คือ แบบเป็นรอบๆ(cyclic) และแบบการให้ต่อเนื่อง (continuous)
   • เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน แบบเป็นรอบ( cyclic combined progestin-estrogen therapy) ใช้ในหญิงที่ต้องการฮอร์โมนทดแทนและยังมีมดลูก โดยเป็นการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับการให้ฮอร์โมนโปรเจสติน 12-14 วันทุกเดือน เพื่อลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน(7) โดยการให้ฮอร์โมนวิธีนี้ทำให้มีระดูได้ร้อยละ 90(7, 8)

   • เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องทุกวัน (continuous combined progestin-estrogen therapy )วิธีนี้จะทำให้ส่วนใหญ่ขาดระดู เนื่องจากากรที่ฮอร์โมนโปรเจสตินทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่ฝ่อ โดยฮอร์โมนที่ให้อาจจะให้แยกกันหรือเป็นฮอร์โมนรวมในยาเม็ดเดียวกันก็ได้ โดยพบว่ามีผลดีต่อการป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้(9)

ข้อบ่งชี้ในการให้ฮอร์โมนทดแทน

• มีอาการจากการเข้าสู่ภาวะหมดระดู คือมี moderate to severe vasomotor symptoms หรือมีอาการทางระบบสืบพันธุ์หรือระบบขับถ่ายปัสสาวะ(10)
• ภาวะหมดระดูเร็ว (Early menopause) หรือ premature ovarian failure ที่ต้องได้รับฮอร์โมนทดแทนเพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุน

ข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนทดแทน (Contraindications) (1)

• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• เป็นมะเร็งเต้านมหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• กำลังเป็นโรคหลอดเลือดอุดตัน
• โรคตับหรือถุงน้ำดีผิดปกติ
• ภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ

Relative contraindications

• เป็นโรคหัวใจ
• โรคไมเกรน
• มีประวัติโรคตับหรือถุงน้ำดีผิดปกติ
• มีประวัติเคยเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• เคยมีประวัติโรคหลอดเลือดอุดตัน

ขนาดของฮอร์โมน

เอสโตรเจน ให้ในระดับที่ปริมาณน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการเนื่องมาจากการขาดฮอร์โมนได้อย่างมีประสิทธิภาพ

equivalent doses

0.625 mg of conjugated estrogens	0.625 mg esterified estrogens	0.625 mg estrone sulfate
1 mg of micronized estradiol	0.05 mg of transdermal estradiol	5 mcg of ethinyl estradiol

โปรเจสโตรเจน

การให้ โปรเจสโตรเจน เพื่อป้องกันความผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก ปริมาณที่ให้ควรเริ่มให้จากปริมาณที่น้อย

1.5 mg medroxyprogesterone acetate	0.1 mg norethindrone acetate
0.5 mg drospirenone	100 mg micronized progesterone

equivalent doses ของฮอร์โมนทดแทน จาก guideline ของ Australasian menopause society 2014 มีจุดประสงค์เพื่อให้แพทย์ผู้ทำการรักษาโดยการใช้ฮอร์โมนทดแทนได้ทราบขนาดของฮอร์โมนจากฮอร์โมนทดแทนที่มีอยู่หลากหลายชนิดและหลากหลายแหล่งผลิต เพื่อให้ง่ายต่อการปรับยาฮอร์โมนทั้งการเพิ่มและการลดฮอร์โมนทดแทน หรือปรับให้ได้ขนาดเท่าเดิมแต่เปลี่ยนวิธีการใช้

ฮอร์โมนเอสโตรเจน การให้เอสโตรเจนตัวเดียวหรือจะให้ร่วมกับโปรเจสติน

ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน แบบเม็ดฮอร์โมนรวม

โปรเจสโตรเจน

วิธีการให้ฮอร์โมน (Route of administration) (5)

เอสโตรเจนที่ให้มีหลายรูปแบบ ทั้งแบบรับประทาน แบบแผ่นแปะหรือทาผิวหนัง แบบให้ทางช่องคลอด แบบสอดใส่ในช่องคลอด พบว่าทุกวิธีสามารถลดอาการ menopausal symptoms ได้อย่างมีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตามปริมาณของฮอร์โมนในกระแสเลือดจะไม่เท่ากัน และพบว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางผิวหนังจะไม่เพิ่มไตรกลีเซอไรด์, C-reactive protein , sex hormone–binding globulin มีการศึกษาว่าการให้ทางผิวหนังนี้ลดการเกิดการอุดตันของหลอดเลือด ทั้ง deep vein thrombosis ,stroke และ myocardial infaction และการใช้เอสโตรเจนทางผิวหนังควรระมัดระวังการใช้ไม่ให้สัมผัสกับเด็ก

จากการศึกษา การให้โปรเจสโตรเจนร่วมกับเอสโตรเจนด้วยวิธีการรับประทาน เมื่อเปรียบเทียบกับการให้แผ่นแปะผิวหนังที่มีทั้งโปรเจสโตรเจนร่วมกับเอสโตรเจนพบว่า สามารถป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้

มีการศึกษาในการรับประทานเอสโตรเจนร่วมกับการใส่ห่วงอนามัยที่มี่โปรเจสติน พบว่าสามารถป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้เทียบเท่ากับกลุ่มโปรเจสตินแบบรับประทานต่อเนื่อง และได้ผลดีกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้โปรเจสตินแบบเป็นรอบๆ

ระยะเวลาในการรักษาด้วยฮอร์โมน

จาก WHI ได้กล่าวถึงความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมที่เพิ่มขึ้นหลังจากการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน หลังจากเริ่มใช้ฮอร์โมน 4-5 ปี ส่วนในฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวพบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม แต่อย่างไรก็ตามจากการศีกษาระยะยาวในการใช้เอสโตรเจนตัวเดียว 15-20 ปีสามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมเช่นกัน และจากการที่ใช้ฮอร์โมนนั้นเพิ่มความเสี่ยงต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจได้ในรายที่เริ่มรักษาด้วยฮอร์โมนช้ากว่าอายุ 60 ปี หรือหลังหมดระดูนานเกิน 10 ปี ทำให้การใช้ฮอร์โมนนั้นควรคำนึงถึงผลดีที่ได้รับจากการใช้ฮอร์โมน กับความเสี่ยงที่สามารถเกิดขึ้นได้ ควรจะพิจารณาเป็นบุคคลไป โดยแพทย์ควรทำการอธิบายให้ผู้ป่วยทราบ โดยการให้ฮอร์โมนในการรักษาต่อไปในรายที่

• ได้รับผลดีจากการใช้ฮอร์โมนเนื่องจากมีอาการmenopausal symptoms หรือให้การรักษาต่อไปในรายที่ไม่สามารถหยุดยาฮอร์โมนได้เนื่องจากทำให้เกิดอาการกลับเป็นซ้ำ
• หญิงวัยหมดระดูที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกระดูกหักที่ไม่สามารถรักษาด้วยยาหรือวิธีอื่นได้

การหยุดยาฮอร์โมน(2)

หยุดการใช้ยาฮอร์โมนในรายที่ไม่มีอาการผิดปกติเรื่อง menopausal symptoms โดยพบว่าการหยุดยาฮอร์โมนอาจทำให้อาการกลับเป็นซ้ำได้ในหญิงหมดระดู ร้อยละ 50 โดยการหยุดฮอร์โมนนั้นยังไม่มีหลักฐานงานวิจัยที่ชัดเจนว่าการหยุดทันที กับการค่อยๆลดปริมาณฮอร์โมนวิธีไหนจะป้องกันการมีอาการเป็นซ้ำได้ดีกว่ากัน อย่างไรก็ตามควรทำการพิจารณาเป็นรายๆไป

ประโยชน์จากการได้รับฮอร์โมนทดแทน (Benefit of hormone therapy)

Vasomotor symptoms (1, 2, 5, 11)

การรักษาภาวะ vasomotor symptoms ด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพที่สุด โดยมีการศึกษาหลายๆการศึกษาสนับสนุนประสิทธิภาพของฮอร์โมนนี้ โดยการศึกษาส่วนใหญ่เป็นการศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียว หรือเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เทียบกับยาหลอก พบว่าอาการ hot flushes ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ยังไม่มีการศึกษาที่ว่าการให้โปรเจสตินตัวเดียวช่วยลดภาวะนี้

นอกจากฮอร์โมนช่วยในเรื่อง vasomotor symptoms แล้วยังทำให้คุณภาพชีวิต คุณภาพการนอนหลับดีขึ้นอีกด้วยโดยองค์การ U.S. Food and Drug Administration (FDA) ได้รับรองยาที่ใช้ในการรักษาอาการ vasomotor symptoms ตามตารางข้างล่าง ได้แก่การให้เอสโตรเจน standard dose และ low dose ทั้งชนิดรับประทาน และชนิดให้ทางผิวหนัง รวมไปถึงการให้ในรูปแบบเจลหรือครีมทา และแบบพ่น ส่วน ultra-low dose ยังไม่ได้รับการรับรองเรื่องผลการรักษาจาก FDA (2)

ทางเลือกในการรักษา vasomotor symptoms

ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน จากการศึกษาพบว่าไม่ได้ทำให้อาการ vasomotor symptoms ดีขึ้น แต่กลับทำให้มีผลข้างเคียงเรื่องขนที่มากขึ้น สิว คริทอริสโตขึ้น และลดระดับ HDL(12) FDA จึงยังไม่รับรองฮอร์โมนชนิดนี้ในการรักษา vasomotor symptoms อย่างไรก็ตามบางการศึกษาพบว่าการเพิ่มเทสโทสเตอโรนไปร่วมกับการให้ฮอร์โทนทดแทนจะช่วยให้ sexual function scores และความพึงพอใจทางเพศดีขึ้นในหญิงหมดระดู(13)

Tibolone เป็น synthetic steroid ที่มี tissue-specific estrogenic and progestogenic effects สามารถจับกับ estrogen receptor ซึ่งมีผลดีต่อการรักษาเรื่อง vasomortor symptoms ช่องคลอดแห้งและป้องกันการสลายของกระดูกได้ โดยเกิดเลือดออกผิดปกติน้อยกว่าการให้ฮอร์โมน (14) อย่างไรก็ตามการศึกษายังพบว่า การใช้ tibolone อาจมีประสิทธิภาพน้อยกว่าการให้ฮอร์โมนรวม และการศึกษา LIBERATE study การใช้ tibolone เป็นเวลานานจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมในผู้ที่เคยมีประวัติมะเร็งเต้านมที่ทำการรักษาด้วยการผ่าตัดภายใน 5 ปี พบว่ามีอัตราการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านม 15 ใน 1000 คนต่อปี ในการศึกษา 3.1 ปี (15)และมีการศึกษาที่พบว่าเพิ่มการเกิด stroke ในผู้ที่อายุมากกว่า 60 ปี ในUS FDA ยังไม่ได้รับรองการใช้ tibolone

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) และ Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SSNRIs) เป็นยา antidepressant ได้มีหลายๆการศึกษาแบบ RCT เทียบกับยาหลอกพบว่าได้ผลดีในการลดอาการ vasomortor symptoms ได้ดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ แต่จะมีผลข้างเคียงได้ในเรื่อง เวียนศีรษะ ปากแห้ง ท้องผูก วิตกกังวล ง่วงซึม เหงื่อแตก หรืออาจมีปัญหา sexual dysfunction อย่างไรก็ตามอาการข้างเคียงจะลดลงเมื่อทำการปรับลดขนาดยา ยา Paroxetine (7.5 mg/d) เป็นยาตัวเดียวในกลุ่ม SSRIs ที่ FDA รับรองในการรักษา vasomotor symptoms

Clonidine เป็น alpha 2-agonist เป็นยา antihypertensive agent ที่พบว่าสามารถช่วยรักษาอาการ vasomotor symptoms ได้ประสิทธิภาพดีกว่ายาหลอก อย่างไรก็ตามยังมีการศึกษาไม่เพียงพอ

Gabapentin เป็น gamma aminobutyric acid analogue เป็นยากลุ่ม anticonvulsant agent ได้มีการศึกษาการใช้ gabapentin (900 mg/d) สามารถลดอาการร้อนวูบวาบได้ทั้งความรุนแรงและจำนวนครั้ง ผลข้างเคียงที่พบ เช่น อาการเวียนศีรษะ อาการง่วงซึม อาการบวม

Urogenital atrophy(2, 5)

อาการช่องคลอดแห้งฝ่อ (atrophic vaginal symptoms) การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนมีประสิทธิภาพดี โดย FDA ได้รับรองการให้เอสโตรเจนทั้งในรูปแบบรับประทานในขนาด standard dose และ low dow ในการรักษาภาวะนี้ และการให้เอสโตรเจนเฉพาะที่แบบให้ทางช่องคลอด ทั้งในรูปแบบครีมทา วงแหวน หรือยาเม็ดสอดช่องคลอดว่า สามารถรักษาอาการนี้ได้ดี

โดยมีการศึกษา Cochrane meta-analysis ในหญิง 4,162 คนเกี่ยวกับการใช้เอสโตรเจนแบบเฉพาะที่ เทียบกับกลุ่มยาหลอก พบว่าไม่ทำให้มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติเพิ่มขึ้น ฉะนั้นการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่อาจไม่ต้องให้โปรเจสตินร่วมด้วย แต่หากหญิงที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่แล้วเกิดมีเลือดออกผิดปกติก็ควรจะต้องค้นหาสาเหตุของการเลือดออกผิดปกติด้วย

ในหญิงที่มีประวัติเรื่องมะเร็งเต้านม ควรหลีกเลี่ยงการให้เอสโตรเจน รวมถึงการให้แบบเฉพาะที่ทางช่องคลอด ควรจะใช้วิธีอื่นที่ไม่เกี่ยวกับฮอร์โมน เช่น Estrogen agonists–antagonists เช่น Ospemifene 60 mg/d ได้รับการรับรองจาก FDA ว่าช่วยในเรื่องช่องคลอดแห้งฝ่อได้ และช่วยรักษาในรายที่มีอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธุ์(moderate-to-severe dyspareunia ) โดยยาจะมีผลข้างเคียงเรื่อง ร้อนวูบวาบ สารคัดหลั่งทางช่องคลอด เหงื่อออกมาก หรือ มี muscle spasm ได้

นอกจากนี้ยังมีวิธี Vaginal lubricants , Vaginal moisturizers ช่วยทำให้อาการทางช่องคลอดดีขึ้นได้

โดยสรุปหากผู้ป่วยมี vaginal symptoms เพียงอย่างเดียว แนะนำให้รักษาแบบเอสโตรเจนเฉพาะในขนาดต่ำก่อนโดยต้องพิจารณาว่าไม่มีข้อห้ามในการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน

ทางเลือกในการรักษา Vaginal Symptoms

มีการศึกษาพบว่าการให้เอสโตรเจนเฉพาะที่จะช่วยลดการเกิดทางเดินปัสสาวะติดเชื้อซ้ำได้ อย่างไรก็ตามไม่แนะนำการให้ฮอร์โมนในเรื่องของรักษาเกี่ยวกับทางเดินปัสสาวะ

Osteoporosis(5)

มีหลายการศึกษาที่สนับสนุนว่าการให้ฮอร์โมนช่วยลดการเกิดกระดูกหักจากภาวะกระดูกพรุนอย่างมีนัยสำคัญ ทั้งในส่วนของกระดูกสะโพก กระดูกสันหลังและกระดูกส่วนอื่นๆ และพบว่าฮอร์โมนสามารถทำให้ความหนาแน่นของมวลกระดูกดีขึ้นหรือคงที่ได้ โดย FDA รับรองว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเดียว หรือฮอร์โมนรวมช่วยในการป้องกันภาวะกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดระดู

อย่างไรก็ตามการรักษาภาวะกระดูกพรุนนั้นไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการเริ่มใช้ยาฮอร์โมน(16) เว้นแต่รายที่มีอาการ menopausal ร่วมด้วย โดยในรายที่การรักษาด้วยยาอื่นๆแล้วมีผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ การให้ฮอร์โมนต่อไป (extended use) ก็เป็นทางเลือกอีกอย่างหนึ่งในรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะกระดูกหักจากภาวะกระดูกพรุน

จากการศึกษาพบว่า ฮอร์โมนที่ให้ในการช่วยเรื่องป้องกันภาวะกระดูกพรุนนั้นทั้งในรูปแบบรับประทาน และฮอร์โมนทางผิวหนังในรูปแบบแผ่นแปะก็ช่วยเรื่องป้องกันภาวะกระดูกพรุนได้(17)

ในหญิงที่เข้าสู่วัยหมดระดูเร็ว (early menopause) ควรได้รับฮอร์โมนทดแทนหรือยาคุมกำเนิด เพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุนจนถึงอายุที่ควรจะเข้าสู่วัยหมดระดูจึงมาพิจารณาข้อดีและความเสี่ยงอีกครั้งก่อนการให้ฮอร์โมน เพราะว่าการที่หมดระดูเร็วพบว่าจะทำให้มีความเสี่ยงต่อกระดูกหักจากการมีภาวะกระดูกพรุน

ความเสี่ยงจากการได้รับฮอร์โมนทดแทน (Risk of hormone therapy)

ปัญหาโรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular Disease )

โรคหลอดเลือดหัวใจโคโรนารี Coronary heart disease (5)

จากการศึกษาแบบ Observational studies หลายๆการศึกษาพบว่าการได้รับฮอร์โมนของหญิงในวัยหมดระดูมีประโยชน์ในการลดการเกิด coronary heart disease แต่บางการศึกษา แบบ RCT กลับพบว่าการใช้ฮอร์โมนเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเพิ่มขึ้น

จากข้อมูลของ Women’s Health Initiative (WHI) trials (18, 19) ซึ่งเป็นการศึกษาขนาดใหญ่มีผู้เข้าร่วมวิจัยอายุ 50-79 ปี เปรียบเทียบพบว่าในกลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินในวัยหมดระดู จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด coronary heart disease เพิ่มขึ้น 8 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี ต่อมา WHI ได้มีการวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมพบว่าระยะเวลาของการเริ่มใช้ฮอร์โมนหลังจากหมดประจำเดือน และอายุที่เริ่มใช้ฮอร์โมนมีผลต่อความเสี่ยงเรื่องปัญหาหลอดเลือดและหัวใจ กล่าวคือ ทั้งการให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน หรือการให้เอสโตรเจนตัวเดียว หากเริ่มฮอร์โมนภายใน อายุน้อยกว่า 60 ปี และเริ่มให้ฮอร์โมนภายใน 10 ปีหลังจากเข้าสู่วัยหมดระดู จะทำให้ลดความเสี่ยงต่อการเกิด coronary heart disease ได้ เรียกช่วงระยะเวลานี้ว่า “window-of-opportunity” (19)

โรคเส้นเลือดสมองตีบหรืออุดตัน (stroke)(5)

จากการศึกษาของ WHI พบว่ากลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ( 0.625 mg of conjugated equine estrogen )ร่วมกับโปรเจสติน (2.5 mg of medroxyprogesterone acetate) หรือกลุ่มที่ใช้เอสโตรเจนตัวเดียว ในวัยหมดระดู จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด โรคหลอดเลือดสมองอุดตัน ischemic stroke ไม่เพิ่มเรื่องโรคเส้นเลือดสมองแตกโดยการศึกษาพบว่าในกลุ่มฮอร์โมนรวมมีความเสี่ยง stroke เพิ่มขึ้น 8 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี และในกลุ่มฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวมีความเสี่ยง stroke เพิ่มขึ้น 11 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี ได้มีการวิเคราะห์ข้อมูลในกลุ่มอายุ 50-59 ปีพบว่าการเกิดความเสี่ยงการเกิด stroke ไม่เพิ่มขึ้น

มีการศึกษาขนาดใหญ่ของ the Nurses’ Health Study [NHS] เป็นการศึกษาแบบ prospective cohort study ทำการศึกษาในหญิงอายุ 50-59 ปี พบว่าการใช้ฮอร์โมนรวมไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อ stroke แต่การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจสตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงการเกิด stroke ได้ และพบว่าการใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำ 0.3 mg conjugated estrogens ไม่เพิ่มความเสี่ยงนี้

ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน (Venous thromboembolism)(5)

จากการศึกษาพบว่าการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ Venous thromboembolism เพิ่มขึ้น 18 รายใน 10,000 รายต่อปี และการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงนี้ เพิ่มขึ้น 7 รายใน 10,000 รายต่อปี โดยความเสี่ยงนี้เพิ่มขึ้นตั้งแต่เริ่มให้ฮอร์โมนในช่วง 1-2 ปีแรก โดยความเสี่ยงนี้จะลดลงเล็กน้อยในรายที่เริ่มใช้ยาฮอร์โมนในช่วงอายุน้อยกว่า 60 ปีคือฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ Venous thromboembolism เพิ่มขึ้น 11 รายใน 10,000 รายต่อปี และการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงนี้ เพิ่มขึ้น 4 รายใน 10,000 รายต่อปี นอกจากนี้ความเสี่ยงต่อภาวะโรคนี้ยังพบในผู้ที่อ้วน BMI >30 กก./ม2 พบว่าเพิ่มความเสี่ยงถึง 3 เท่า และพบว่าการหยุดใช้ฮอร์โมนจะทำให้ลดความเสี่ยงได้

พบว่าการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางผิวหนังไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด Venous thromboembolism เนื่องมาจากการที่เอสโตรเจนที่ได้ทางผิวหนังนั้นไม่มีผลต่อ clotting proteins เนื่องจากไม่ต้องผ่านตับ จึงแนะนำการให้ฮอร์โมนทางผิวหนังมากกว่าการให้ชนิดรับประทานในรายที่มีความเสี่ยงเรื่อง venous thromboembolism (20)

มะเร็งเต้านม (Breast cancer) (5)

พบมะเร็งเต้านมในรายที่ได้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินหลังจากเริ่มใช้ 3-5 ปี ในการศึกษาของ WHI ผู้เข้าร่วมในกลุ่มฮอร์โมนรวม 16,608 คน พบว่าเพิ่มความเสี่ยง 5 รายใน 10,000 รายต่อปี การที่เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมพบว่าสัมพันธ์กับระยะเวลาในการเริ่มให้ฮอร์โมนหลังจากหมดประจำเดือน (gap time) กล่าวคือ ยิ่งระยะเวลาหลังหมดระดูจนถึงการเริ่มให้ฮอร์โมนน้อยกว่า 5 ปี จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมมากขึ้น และการศึกษาพบว่าจากการเฝ้าติดตามต่อในผู้ที่ทำการหยุดการใช้ฮอร์โมนไปแล้ว พบว่ายังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมได้ใน 3 ปีหลังจากหยุดยา

ในการศึกษาแบบ observational พบว่าการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องอาจเพิ่มความเสี่ยงมากกว่าแบบเป็นรอบ

อย่างไรก็ตามการศึกษาเรื่องวิธีการให้โปรเจสตินกับการเกิดมะเร็งเต้านมนั้นยังไม่เพียงพอ

การใช้ฮอร์โมนโดยเฉพาะในกลุ่มเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินทำให้เพิ่ม breast density ได้ แต่ไม่ได้มีการศึกษาทึ่ชัดเจนที่บอกว่าการที่มี breast density เพิ่มขึ้นจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามควรมีการปรับลดฮอร์โมนในรายที่มีอาการเจ็บเต้านม หรือมี breast dencity ที่เพิ่มขึ้น การที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมไม่ใช่ข้อห้ามในการได้รับฮอร์โมนทดแทนในวัยหมดระดู

ส่วนในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวนั้น WHI พบว่าไม่พบความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในเรื่องมะเร็งเต้านมหลังจากใช้เป็นระยะเวลา 7.1 ปี

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (5)

การได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียว ในรายที่มีมดลูกอยู่นั้น เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นนั้นขึ้นกับปริมาณและระยะเวลาที่ได้รับ โดยความเสี่ยงจะยังคงอยู่แม้จะหยุดการใช้ไปแล้ว เพราะฉะนั้นในรายที่ยังมีมดลูกอยู่จึงแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน

เอกสารอ้างอิง

1. Jan LS. Menopause. Berek JS, editors. Berek & Novak’s gynecology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 2007:1324-1340.
2. ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. Jan;123(1):202-16.
3. Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med. 2005 May;23(2):117-25.
4. Lobo RA, Davis SR, De Villiers TJ, Gompel A, Henderson VW, Hodis HN, et al. Prevention of diseases after menopause. Climacteric. Jun 27:1-17.
5. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause. Mar;19(3):257-71.
6. Schiff I, Sela HK, Cramer D, Tulchinsky D, Ryan KJ. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or continuous estrogen regimens. Fertil Steril. 1982 Jan;37(1):79-82.
7. Whitehead MI, Townsend PT, Pryse-Davies J, Ryder T, Lane G, Siddle NC, et al. Effects of various types and dosages of progestogens on the postmenopausal endometrium. J Reprod Med. 1982 Aug;27(8 Suppl):539-48.
8. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol. 1994 May;83(5 Pt 1):686-92.
9. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst. 1999 Jul 7;91(13):1131-7.
10. Gass M. Highlights from the latest WHI publications and the latest North American Menopause Society position statement on use of menopausal hormone therapy. Cleve Clin J Med. 2008 May;75 Suppl 4:S13-6.
11. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. Apr;16(2):203-4.
12. Nastri CO, Lara LA, Ferriani RA, Rosa ESAC, Figueiredo JB, Martins WP. Hormone therapy for sexual function in perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev.6:CD009672.
13. Somboonporn W, Davis S, Seif MW, Bell R. Testosterone for peri- and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD004509.
14. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, D’Amico R, Bassi C, et al. Short and long term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev.2:CD008536.
15. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):135-46.
16. Gambacciani M, Levancini M. Management of postmenopausal osteoporosis and the prevention of fractures. Panminerva Med. Jun;56(2):115-31.
17. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, Hodgson SF, Kotowicz MA, Lane AW, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med. 1992 Jul 1;117(1):1-9.
18. Prentice RL, Langer RD, Stefanick ML, Howard BV, Pettinger M, Anderson GL, et al. Combined analysis of Women’s Health Initiative observational and clinical trial data on postmenopausal hormone treatment and cardiovascular disease. Am J Epidemiol. 2006 Apr 1;163(7):589-99.
19. Hodis HN, Mack WJ. Hormone replacement therapy and the association with coronary heart disease and overall mortality: clinical application of the timing hypothesis. J Steroid Biochem Mol Biol. Jul;142:68-75.
20. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis. Climacteric. Oct;13(5):429-32.

ภาวะขนดก (Hirsutism)

พ.ญ. ธิติกาญจน์ เลิศหิรัญวงศ์
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

INTRODUCTION

Hirsutism (ภาวะขนดก) คือ การที่ผู้หญิงมีขนมากเกินไป มีลักษณะคล้ายกับที่พบในเพศชาย พบได้ประมาณ ร้อยละ 5-10 ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์(1) ภาวะขนดก อาจจะเป็นเพียงอาการแสดงเริ่มแรกของการที่ร่างกายมีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (มีสิวและศีรษะล้านแบบชาย)

HAIR GROWTH CYCLE

มนุษย์เกิดมามีรูขุมขนประมาณ 5 ล้านรูขุนขนทั่วร่างกาย โดยอยู่ที่หนังศีรษะประมาณ 8-15 x 104 รูขุมขน ขนแบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ ชนิด vellus เป็นขนละเอียด นิ่ม สีอ่อน กับ ชนิด terminal เป็นขนหยาบ หนา แข็ง ยาว สีเข้ม(2) ในช่วงชีวิตหนึ่ง จำนวนรูขุมขนจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง แต่ขนาดของรูขุมขนและชนิดของขนสามารถเปลี่ยนแปลงได้ตามปัจจัยต่างๆ เช่น ฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นต้น

ขนประกอบด้วย 3 ระยะ(3)

1. ระยะ telogen (quiescent phase) คือ ระยะพักของขน ขนจะค่อนข้างสั้น ใช้เวลา 3-4 เดือน
2. ระยะ anagen (growth phase) คือ ระยะที่ขนมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ใช้เวลา 2-3 ปี
3. ระยะ catagen (involution phase) คือ ระยะที่ขนเริ่มหยุดการจริญเติบโต ใช้เวลา 2-3 สัปดาห์

ในบางตำแหน่งของร่างกาย ฮอร์โมนก็มีส่วนในการควบคุมการเจริญเติบโตของขน ฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขนาดรูขุมขน ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของขน และเพิ่มสัดส่วนระยะเวลาในช่วง anagen ของขนชนิด terminal เพิ่มขึ้น(4) ดังนั้นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกินในผู้หญิงจะเพิ่มการเจริญเติบโตของขนในตำแหน่งที่มีความไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน ได้แก่ ริมฝีปากบน คาง ลำคอ กลางหน้าอก ช่วงท้องส่วนบน หลังและก้น แต่บริเวณศีรษะจะมีผมน้อยลง เนื่องจากระยะเวลาที่ผมอยู่ในช่วง anagen สั้นลง

ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะ DHT จำเป็นสำหรับการพัฒนาของขนชนิด terminal และการพัฒนาของต่อมไขมันบริเวณรูขุมขน(5) โดยส่งผลให้ขนชนิด vellus เปลี่ยนไปเป็นชนิด terminal ในช่วงก่อนวัยเจริญพันธุ์ บริเวณผิวหนังส่วนที่ไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีขนชนิด vellus และต่อมไขมันบริเวณรูขุมขนขนาดเล็ก เมื่อฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นจะมีการพัฒนาของขนไปเป็นชนิด terminal ในตำแหน่ง sexual hair area(ในผู้หญิงปกติพบบริเวณรักแร้และหัวหน่าว) การพัฒนาของขนในลักษณะเพศชายเกิดขึ้นในตำแหน่งที่ได้รับอิทธิพลจากฮอร์โมนแอนโดรเจน ในผู้ป่วยที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินอาจมีประวัติมีขนขึ้นเร็วกว่าอายุ 8 ปี (premature pubarche)(6)

สเตียรอยด์ฮอร์โมนอื่นๆ ที่มีผลต่อการเจริญของขน เช่น ฮอร์โมนเอสโตรเจนจะมีผลตรงข้ามกับฮอร์โมนแอนโดรเจน คือ ทำให้ขนโตช้าและบาง, ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนไม่มีผลต่อการโตของขน

DEFINITIONS

• Hyperandrogenemia คือการที่ผู้หญิงมีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกิน ทำให้เกิดภาวะขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย (androgenic alopecia) และมีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย (virilization)
• Hirsutism (ภาวะขนดก) คือการที่ผู้หญิงมีขนชนิด terminal เจริญเติบโตมากเกินในลักษณะเหมือนเพศชาย(1)
• Virilization คือผู้หญิงที่มีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย เสียงห้าว ศีรษะล้าน เต้านมฝ่อ clitoris ขนาดใหญ่(1, 7)
• Masculinization คือ ลักษณะของผู้ชาย(8)

Modified scale of Ferriman and Gallway เป็นวิธีที่ใช้ในการแบ่งเกรดการเจริญเติบโตของขน การให้ Grade ของบริเวณที่มีขนขึ้น ตั้งแต่ 0 ถึง 4 โดยมีบริเวณที่ใช้ประเมินอยู่ 9 แห่ง (ริมฝีปากบน คาง หน้าอก หน้าท้องส่วนบน-ส่วนล่าง หลังส่วนบน-ส่วนล่าง ต้นแขน ต้นขา) ซึ่งถือเป็นบริเวณที่มีความไวต่อฮอร์โมน Androgen(7) จากนั้นนำคะแนนที่ได้มารวมกัน แยกประเภทเป็น Mild, Moderate และ Severe Hirsutism โดยแบ่งคะแนนเป็น ≥ 8 – 15 และ > 15 ตามลำดับ โดยผู้หญิงร้อยละ 95 จะมีคะแนนน้อยกว่า 8 ซึ่งวิธีนี้มีข้อจำกัดเนื่องจากแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน(1)

การผลิตฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ส่วนมากเป็นชนิดเทสโทสเตอโรน แต่การเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนก็ไม่สามารถทำให้ค่า serum total testosterone สูงเกินค่าปกติได้ เนื่องจากฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนส่วนหนึ่งจับอยู่กับโปรตีนที่ชื่อ sex hormone binding globulin (SHBG) การที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นส่งผลให้ SHBG ลดลง ทำให้การขับฮอร์โมนแอนโดรเจนออกจากร่างกายเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เพิ่มขึ้นมีการเปลี่ยนแปลงไปเป็นรูป dihydrotestosterone (DHT) โดยเอนไซม์ 5 alpha reductase ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายรวมทั้งบริเวณรูขุมขนด้วย(9) ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DHT เป็นตัวที่ออกฤทธิ์รุนแรงในการเปลี่ยนขนชนิด vellus ไปเป็นขนชนิด terminal(6)

สภาวะที่ไม่ใช่ภาวะขนดกที่แท้จริง แต่มีลักษณะการเจริญเติมโตของขนโดยทั่วไปที่ต้องแยกออกจากกัน มี 2 สภาวะ ได้แก่(1)

1. ขนไม่ขึ้นกับฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นขนอ่อนชนิด vellus ที่ขึ้นปกคลุมทั่วร่างกาย ในเด็กทารกเรียกขนชนิดนี้ว่า lanugo
2. Hypertrichosis เป็นภาวะที่มีการเจริญของขนเพิ่มขึ้นทั่วร่างกาย เกิดจากยา เช่น phenyltoin, penicillamine, diazoxide, minoxidil และ cyclosporine และพบได้ในภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ, ขาดสารอาหาร, anorexia nervosa, porphyria, dermatomyositis และ paraneoplastic syndrome

ETIOLOGY

ภาวะขนดกเกิดจากฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือดและความไวในการตอบสนองต่อฮอร์โมนแอนโดรเจนของรูขุมขน โดยฮอร์โมนแอนโดรเจนที่หลั่งออกมามากเกินมีได้หลายรูปแบบ(7)

• Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) : สร้างจากต่อมหมวกไต 100% ค่าปกติ คือ 100-350 ug/dL
• Dehydroepiandrosterone (DHEA) : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 20% อีก 30% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ DHEA-S ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 1-10 ng/mL
• Androstenedione : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 50% ค่าปกติ คือ 20-250 ng/dL
• ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน : สร้างจากต่อมหมวกไต 25% และรังไข่ 25% อีก 50% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ Androstenedione ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 20-80 ng/dL

DHEA และ DHEA-S เป็นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สร้างจากต่อมหมวกไต มีฤทธิ์ของฮอร์โมนแอนโดรเจนไม่แรง และมีส่วนน้อยที่เปลี่ยนไปเป็น androstenedione และเปลี่ยนต่อไปเป็น ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน (สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrone และ estradiol ต่อไป) ที่ต่อมหมวกไตและเนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) รวมทั้งบริเวณรูขุมขนและอวัยวะเพศภายนอก นอกจากนี้ ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนสามารถเปลี่ยนไปเป็น dihydrotestosterone (DHT) ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายดังที่กล่าวมา ดังนั้น ภาวะ hirsutism และ virilization พบได้ในฮอร์โมนแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไตมากเกิน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง androstenedione , testosterone)(1)

สาเหตุของภาวะขนดกในผู้หญิง ที่พบบ่อยได้แก่(1)

1. Polycystic ovarian syndrome
2. Idiopathic hirsutism
3. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency

สาเหตุอื่นๆ ที่พบได้ ได้แก่

1. ยา : danazol, phenothiazine, valproic acid, carbamazepine, clonazepam และ fluoxetine(10, 11)
2. Congenital adrenal hyperplasia (ที่พบบ่อย คือ 21-hydroxylase deficiency)
3. Hyperthecosis
4. Ovarian tumors : Sertoli-Leydig cell tumors, Granulosa-Theca cell tumors, Hilus cell tumors
5. Adrenal tumors
6. Severe insulin resistance syndromes, hyperandrogenism – insulin resistance – acanthosis nigricans (HAIR-AN) syndrome
7. Hyperprolactinemia
8. Cushing’s syndrome

I. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) หรือ ภาวะถุงน้ำรังไข่

เป็นสาเหตุที่พบมากที่สุดในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ผู้ป่วยจะมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ มีการตกไข่ลดลง มักมีภาวะอ้วนและมีความเสี่ยงกับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มขึ้น และลักษณะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน ทั้งลักษณะอาการทางคลินิก (ขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย) และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการผิดปกติ (ค่า serum androgen concentration สูงขึ้น)

จากการศึกษาในผู้หญิงอังกฤษ 350 คน(12) พบว่าผู้ป่วยที่เป็น PCOS ครึ่งหนึ่งมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ และ ร้อยละ 90 มีภาวะขนดก

การวินิจฉัย PCOS ใช้เกณฑ์ของ Rotterdam PCOS diagnostic criteria มี 2 ใน 3 ข้อ(13)

1. มีภาวะตกไข่น้อยลงหรือไม่ตกไข่เรื้อรัง (oligomenorrhea and/or anovulation)
2. มีภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (excess androgen activity) : จากอาการแสดงหรือผลตรวจเลือด
3. อัลตร้าซาวด์พบถุงน้ำรังไข่เล็กๆ จำนวนมาก (polycystic ovary)

การวินิจฉัยต้องแยกสาเหตุอื่นออกไปก่อน ได้แก่ Nonclassical CAH, Cushing syndrome, Androgen secreting tumors และ Hyperprolactinemia

ผู้ป่วย PCOS ที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน จะเริ่มแสดงอาการเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากรังไข่และต่อมหมวกไตจะเพิ่มขึ้นในวัยเจริญพันธุ์ ในวัยสูงอายุต้องพิจารณาสาเหตุจากเนื้องอกของรังไข่และต่อมหมวกไต โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ภาวะขนดกเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหรือประจำเดือนไม่สม่ำเสมอที่เกิดขึ้นทันทีทันใด

II. Idiopathic hirsutism หรือภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ

การวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุในผู้หญิงเมื่อมีอาการขนดก โดยที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนปกติ ไม่มีภาวะประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ และไม่สามารถหาสาเหตุของภาวะขนดกได้(14-16) ผู้หญิงที่เคยวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เมื่อพิจารณาตาม Rotterdam PCOS diagnostic criteria จะพบว่า ร้อยละ 90 ของผู้หญิงที่มีภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย PCOS(17)

III. Congenital adrenal hyperplasia หรือต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิด

ภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดจะมีการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกินซึ่งเป็นลักษณะสำคัญของภาวะนี้ โดยปกติความผิดปกตินี้จะตรวจพบได้ตั้งแต่กำเนิดหรือในช่วงทารก แต่ชนิด nonclassic (late-onset) จะพบในผู้หญิงที่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ที่มีภาวะขนดก อาจมาด้วยเป็นสาวก่อนวัย (precocious puberty) จะพบว่ามีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอหรือไม่มีประจำเดือน มีสิว แต่ไม่มีอาการขาดฮอร์โมนคอร์ติซอล อุบัติการณ์ของภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดในผู้หญิงที่มีขนดกพบร้อยละ 1-15(18-21) ส่วนใหญ่เกิดจากขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase(P450c21) ส่งผลให้ 17-hydroxyprogesterone และ androstenedione ซึ่งเป็นสารตั้งต้นมีปริมาณมากขึ้น ส่วนชนิด nonclassic การสร้างฮอร์โมนคอร์ติซอลไม่ชัดเจนเนื่องจากยังมีการทำงานของเอนไซม์ได้บ้าง(1)

กรตรวจ serum 17α – hydroxyprogesterone (17-OHP) สามารถแยกโรคได้ โดย ค่าน้อยกว่า 200 ng/dL จะไม่นึกถึง nonclassical CAH, ค่าที่มากกว่า 800 ng/dL สามารถวินิจฉัย ขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase , ค่าระหว่าง 200-800 ng/dL จำเป็นต้องตรวจ ACTH stimulation test ต่อ โดยพบว่าถ้าค่า 17-OHP มากกว่า 1500 ng/dL จะช่วยวินิจฉัยโรคนี้(7)

IV. Ovarian tumor หรือเนื้องอกรังไข่

ภาวะขนดกเกิดจากเนื้องอกที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมักจะเกิดในวัยสูงอายุและมีอาการของโรคอย่างรวดเร็วเมื่อเทียบกับเกิดจากถุงน้ำรังไข่ เนื้องอกรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนพบได้ร้อยละ 5 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด(1) ได้แก่ Sertoli-Leydig cell tumors(androblastoma, arrhenoblastoma), Granulosa-Theca cell(stromal cell) tumors และ hilus cell tumors ผู้ป่วยจะมี serum testosterone > 150-200 ng/dL(5.2-6.9 nmol/L) [ในผู้หญิงปกติค่า upper limit ของ serum testosterone คือ 80 ng/dL](1) ควรทำอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอด เพื่อตรวจหาเนื้องอกรังไข่เหล่านี้

V. Adrenal tumors หรือเนื้องอกของต่อมหมวกไต

เนื้องอกของต่อมหมวกไตเป็นสาเหตุฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินที่พบได้น้อย adrenal adenomas มีเพียงส่วนน้อยที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยหลั่ง testosterone ส่วนมาก adrenal carcinomas จะหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (ส่วนมากหลั่ง DHEA, DHEA-S) และฮฮร์โมนคอร์ติซอล ดังนั้นผู้ป่วยจะมาด้วยอาการของฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินและอาการของ Cushing’s syndrome มะเร็งของต่อมหมวกไตอาจจะไม่สามารถเติมซัลเฟตให้ DHEA ดังนั้น ค่า serum DHEA-S ที่ปกติจึงไม่สามารถตัดโรคมะเร็งต่อมหมวกไตได้ ในทางตรงกันข้ามค่า serum DHEA-S สูงขึ้นจะสงสัยมะเร็งต่อมหมวกไต โดยเฉพาะค่า DHEA-S สูงกว่า 700 ug/dL ต้องทำอัลตร้าซาวด์และ/หรือเอ็กซ์เรย์คอมพิวเตอร์ช่องท้อง เพื่อตรวจหาเนื้องอกต่อมหมวกไต(7)

VI. Cushing’s disease

เป็นโรคที่มีการทำงานของต่อมหมวกไตมากเกินเนื่องจากเนื้องอกของต่อมหมวกไตที่หลั่ง ACTH มากเกิน ทำให้มีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนและคอร์ติซอลมากผิดปกติ ส่งให้ให้เกิดภาวะขนดก ถึงแม้ว่าผู้หญิงส่วนใหญ่ที่เป็น Cushing’s disease จะมีภาวะขนดก ในทางตรงกันข้ามผู้หญิงที่มีภาวะขนดก มีเพียงส่วนน้อยที่เป็น Cushing’s disease ผู้ป่วยโรคนี้จะมีอาการอ้วนบริเวณกลางลำตัว (central obesity), มีไขมันสะสมบริเวณแก้ม (moon face) และบริเวณลำคอ (buffalo hump), มีการฝ่อของผิวหนังเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังเกิดเป็น bruising และ purple striae, มีสีผิวคล้ำขึ้นในบริเวณที่โดนแสงแดด

ผู้ป่วยที่นึกถึงโรคนี้สามารถตรวจคัดกรองเบื้องต้นได้ 3 วิธี(7) คือ

1. 24-hour urinary free cortisol excretion : มากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ ถือว่าผิดปกติ
2. late-night salivary cortisol level : ดูเทียบกับค่าปกติของแต่ละห้องปฏิบัติการ
3. overnight dexamethasone suppression test : ค่าปกติ น้อยกว่า 1.8 mg/dL

การวินิจฉัยจะใช้ผลการตรวจที่ผิดปกติ 2 วิธีขึ้นไป

VII. Hyperthecosis

เป็นความผิดปกติของรังไข่ที่ไม่ใช่มะเร็ง มีการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเพิ่มขึ้นจาก luteinized thecal cells ในสโตรมา ผู้ป่วยจะค่อยๆมีขนดกมากขึ้น และมี virilization

VIII. Severe insulin resistance syndromes

ผู้ป่วยจะมีกลุ่มอาการที่ดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงและมีอินซูลินในกระแสเลือดขนาดสูงมักจะมีขนดก การที่อินซูลินในกระแสเลือดมีปริมาณสูง ทำให้รังไข่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง โดยผ่านทางตัวรับของ theca-cell สำหรับอินซูลินและ insulin-like growth factor-1 นอกจากนี้อินซูลินสามารถลด sex hormone-binding globulin ในกระแสเลือด ทำให้เพิ่มสัดส่วนของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนอิสระ (free tertosterone) และการที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นจะมี positive feedback ทำให้ดื้อต่ออินซูลินมากขึ้น ส่งผลให้ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น(7)

กลุ่มอาการดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงจะรวมความผิดปกติทางพันธุกรรมของตัวรับอินซูลิน การสร้างภูมิต้านทาน (antibodies) ต่อตัวรับอินซูลิน และรวมกลุ่มอาการอื่นๆของ lipoatrophy, lipodystrophy

IX. Drugs

การรักษาด้วยฮอร์โมนแอนโดรเจน (ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน หรือ DHEA) มีความสัมพันธ์กับภาวะขนดก เช่นยา Danazol เป็นยาที่ใช้ในอดีตในการรักษาภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะขนดก ยาอื่นๆที่มีผลทำให้ขนดกเช่น Norethandrolone, Methyltestosterone, Phenytoin, Diozoxide, Cyclosporine และ Minoxidil(7)

การซักประวัติ

• ประวัติทั่วไป
• ประวัติประจำเดือนและวิธีคุมกำเนิด
• ประวัติเกี่ยวกับอาการขนดก อายุที่เริ่มเป็น ความรุนแรงของอาการขนดกที่เพิ่มขึ้น(rate of progression of hisutism), วิธีกำจัดขนที่ใช้และความถี่ในการกำจัดขน
• ประวัติการใช้ยาและอาหารเสริม
• ประวัติครอบครัว : เรื่องขนดก, ประวัติประจำเดือนมาผิดปกติ, การมีบุตรยาก, ความอ้วน

การตวจร่างกาย

• ตรวจร่างกายทั่วไป รวมทั้งค่าดัชนีมวลกาย (BMI)
• ประเมินความรุนแรงของภาวะขนดก : modified Ferriman – Gallwey score และตรวจอาการทางผิวหนังที่ผิดปกติอื่นๆ เช่น สิว, seborrhea, temporal blading, acanthosis nigricans, striae เป็นต้น
• ตรวจหน้าท้อง (abdominal mass)
• ตรวจเต้านม (breast atrophy, galactorrhea)
• ตรวจอวัยวะเพศภายนอก (clitoromegaly) และตรวจภายใน (pelvic mass)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

โดยทั่วไป จะตรวจทางห้องปฏิบัติการในผู้ป่วยที่มีความรุนแรงของภาวะขนดกระดับ moderate – severe hirsutism, อาการเกิดขึ้นเร็ว หรือมีอาการแสดงของ virilization โดยตรวจ serum testosterone, serum DHEA-S เป็นต้น ส่วนการตรวจเพิ่มเติมอย่างอื่นขึ้นกับสาเหตุของภาวะขนดกที่คิดถึง แต่เนื่องจากภาวะขนดกในคนไทยและคนจีนไม่แสดงออกชัดเจนนัก จึงต้องประเมินระดับแอนโดนเจนในเลือดด้วย(10, 11)

Treatment (การรักษา)

ภาวะ Hirsutism มักจะพบแบบที่ไม่รุนแรง และต้องการการรักษาด้วยการให้ความมั่นใจ (Reassurance) และการรักษาในด้านความสวยความงามเท่านั้น แต่บางกรณี ที่ภาวะนี้รุนแรงจนกระทบต่อสภาวะทางจิตใจอย่างชัดเจน และต้องการการดูแลรักษาที่มากกว่าปกติ เช่น การใช้ยา เป็นต้น

ในการพิจารณาทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก จะมีประเด็นที่ต้องพิจารณา ดังนี้

1. ความรุนแรง (Degree) ของภาวะขนดก ผู้ป่วยอยู่ในความรุนแรงระดับใด?(22) จากแนวปฏิบัติ ของ สมาคมแพทย์โรคต่อมไร้ท่อ ปี2008 (2008 Endocrine Society Guideline) การตัดสินใจในการรักษา ควรยึดตามระดับความรุนแรง และประเมินว่าขนส่วนเกินในบริเวณใดที่ส่งผลรบกวนกับผู้ป่วย
2. ผู้ป่วยมีโรค” ถุงนํ้าในรังไข่” ร่วมด้วยหรือไม่ ? (PCOS: Polycystic Ovary Syndrome) เนื่องจากผู้ที่มีภาวะ Hirsutism ประมาณ 70-80 %(22) จะพบว่าป่วยเป็นโรค PCOS ร่วมด้วย เรามักจะแนะนำให้ผู้ป่วยทำการลดนํ้าหนักเป็นอันดับแรก (Initial step) เนื่องจากการลดนํ้าหนัก จะส่งผลในการเพิ่มการตอบสนองต่อความไวของอินซูลิน, ลดปริมาณฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด (Serum Androgen) และในบางรายสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้อีกครั้ง
3. เป้าหมายและความคาดหวังของผู้ป่วยที่มีต่อการรักษาเป็นเช่นไร? ควรส่งเสริมให้ผู้ป่วยตั้งความคาดหวังต่อการรักษาอยู่บนพื้นฐานความเป็นจริง การอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจว่าการรักษาโดยการใช้ยา ไม่ได้ทำให้ขนหยุดเจริญเติบโตอย่างสมบูรณ์ แต่จะทำให้ขน งอกช้าลงและมีลักษณะที่หยาบน้อยลง ช่วยลดการรักษาด้วยการใช้วิธีการเสริมความงามอื่นๆ เช่น การโกนขน การถอนขน และการแว็กซ์ขน

หลังจากได้พูดคุยทำความเข้าใจกับผู้ป่วยตามหัวข้อที่กล่าวมาในข้างต้นแล้ว ในลำดับถัดไปจะเป็นการพิจารณาทางเลือกในการรักษา รวมถึงการใช้ยาและวิธีการกำจัดขนโดยตรง (Methods of Direct Hair Removal) เช่นProteopilation และ Electrolysis

INDICATION FOR TREATMENT (ข้อบ่งชี้ในการเริ่มต้นรักษา)

การเลือกผู้ป่วยในการรักษาใช้หลักของ Modified Ferriman and Gallway Score และอีกวิธี คือ มุ่งเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย (Patient’s sense of well-being) การเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย(23) โดยมีเหตุผลมาจาก

• แพทย์ส่วนใหญ่ไม่คุ้นเคยกับการประเมินคะแนนโดยใช้ Modified Ferriman – Gallwey Score
• ปัญหาเรื่องเชื้อชาติในกลุ่มตัวอย่างของ Modified Ferriman – Gallwey Score เนื่องจากทำการศึกษาในกลุ่มประชากร Caucasian Woman ทำให้การนำไปประยุกต์ใช้กับกลุ่มประชากรเชื้อชาติอื่นๆ ทำได้ยากและขาดความน่าเชื่อถือ ดังที่กล่าวข้างต้นแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น ในหญิง Asia ที่มีภาวะ Hyperandrogenemla จะมีโอกาสเกิดภาวะขนดกได้น้อยกว่าในกลุ่ม Caucasian(10, 11, 24)
• ถึงแม้ภาวะขนดก จะถูกให้นิยามเมื่อมีคะแนนมากกว่า 8 คะแนนขึ้นไป ในเพศหญิงส่วนใหญ่ที่มีคะแนนมากกว่า 3 คะแนน ยังคงรู้สึกว่าตนเองมีภาวะขนดก(25) และต้องการการรักษา เนื่องจากรู้สึกไม่ชอบใจและรู้สึกไม่พอใจกับลักษณะการงอกของขน
• ผู้ป่วยส่วนมากมักได้รับการรักษาทางด้านความสวยงาม (Cosmetic Measures) มาก่อนที่จะมารับการปรึกษาจากแพทย์ ทำให้การประเมิน Score ดังกล่าวทําได้ยาก และขาดความแม่นยำ

ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่ม “Patient – important hirsutism” แม้ว่าในกลุ่มนี้จะมีการดูแลในด้านความสวยงาม (Cosmetic) อยู่ก่อนแล้ว แต่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้วิธีการรักษาด้วยการใช้ยาหรือการถอนขนโดยตรง อย่างใดอย่างหนึ่ง[2] อย่างไรก็ตามผู้ป่วยหญิงส่วนใหญ่ที่มีภาวะขนดก จะมีฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง และประสบปัญหาในเรื่องการงอกซํ้าของขน หากรักษาด้วยวิธีการถอนขนโดยตรงเพียงอย่างเดียว ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้รักษาด้วยการใช้ยาควบคู่ไปด้วย

MONITORING RESPONSE (การติดตามการตอบสนองต่อการรักษา)

การประเมินการตอบสนองต่อการรักษาโดยผู้ป่วยเป็นผู้ประเมิน นับเป็นการประเมินที่สำคัญที่สุด โดยการนัดติดตามอาการในแต่ละครั้ง ผู้ป่วยควรทำการประเมินการรักษาว่าใช้วิธีการรักษาภาวะขนดกด้วยการโกนขน, การถอนขน, การแว็กซ์ขนลดลงหรือไม่

นอกจากนี้ได้มีการนำการประเมินแบบ Ferriman – Gallwey Score มาใช้ โดยมีการบันทึกค่าเริ่มต้นครั้งแรก และค่าที่เปลี่ยนไปในการนัดติดตามแต่ละครั้ง

ในการตรวจติดตามการรักษาโดยทั่วไปไม่แนะนำการติดตามการตอบสนองการรักษาด้วยยา โดยการวัดระดับ ฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด นอกเสียจากว่าไม่ตอบสนองต่อการรักษา หรือภาวะขนดกมีอาการแย่ลง หรือตรวจร่างกายไม่เห็นการแสดงของภาวะแอนโดรเจนเกินตั้งแต่แรก

Duration of Therapy (ระยะเวลาของการรักษา)

โดยทั่วไปแล้วหลังจากเริ่มการรักษาโดยการใช้ยา จะเห็นผลการเปลี่ยนแปลงชัดเจนเมื่อรักษาเป็นระยะเวลา 6 เดือน(22) ทั้งนี้เนื่องจาก Half-Life ของรูขุมขน (hair follicle) จะมีอายุประมาณ 6 เดือน ดังนั้นหากเกินระยะเวลา 6 เดือนไปแล้ว ผู้ป่วยรู้สึกว่าการรักษายังไม่น่าพอใจ หรือต่ำกว่าระดับที่ควรจะเป็น (Suboptimal) ผู้รักษาอาจจะพิจารณาเพิ่มขนาดยา เปลี่ยนยา หรือเพิ่มยาอีกชนิดร่วมด้วยก็ได้ การรักษาโดยการใช้ยาจะใช้ต่อเนื่องจนกว่าจะหมดวัยเจริญพันธุ์หรือจนกว่าจะรักษาต้นเหตุของการเกินภาวะขนดกได้ โดยทั่วไปแล้วหากกำจัดสาเหตุไม่ได้ ภาวะขนดกจะยังคงอยู่ตลอดช่วงวัยนี้ และจะมีอาการกลับมาได้อีกหลังจากที่หยุดยา

หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ จะต้องหยุดการรักษาโดยการใช้ยา เนื่องจากยา Antiandrogen เป็นข้อห้ามในหญิงที่ต้องการมีบุตร เพราะส่งผลเสียต่อการพัฒนาของทารกเพศชายในครรภ์ (male sexual development)(22)

I. การรักษาโดยวิธีการไม่ใช้ยา (Nonpharmacologic Methods)

1.1 Cosmetic Methods

เป็นการใช้วิธีทางกายภาพในการกำจัดขนหรือทำให้เห็นน้อยลง เช่น การโกนขน , การถอนขน, การแว๊กซ์ขน โดยใช้วิธีนี้วิธีเดียวหรือให้การรักษาโดยการใช้ยาร่วมด้วยก็ได้

1.2 Permanent hair Reduction (วิธีการกำจัดขนถาวร)

เป็นวิธีการกำจัดขนโดยตรง รวมถึงการใช้ Electrolysis และวิธี Photoepilation (เช่นการใช้ Laser หรือ Intense pulsed light) วิธีการเหล่านี้จัดอยู่ในประเภทการกำจัดขนถาวร แต่ผู้ป่วย 25% มีขนงอกขึ้นขึ้นมาใหม่หลังหยุดการรักษา 6 เดือน(7) และผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะ Hyperandrogenemia จะประสบปัญหา ขนงอกซํ้าที่เกิดจากการกระตุ้นโดยฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกายเอง ผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถป้องกันได้โดย การใช้ยาไปกดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกาย

II. การรักษาโดยวิธีการใช้ยา (Pharmacologic Management)

การรักษาภาวะขนดกจะเริ่มด้วยการใช้ยาคุมกำเนิดเป็นอย่างแรก (first line) หากเกิน 6 เดือนแล้วยังพบว่าผลการรักษายังไม่เป็นที่น่าพอใจ จะมีการเพิ่มยา Antiandrogen ตัวอื่นๆในการรักษา ส่วนยาในกลุ่ม Insulin lowering Agents ยังไม่ได้รับการพิจารณาว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกทั่วไป

2.1 ยาเม็ดคุมกำเนิด (Oral Contraceptives)

การรักษาโดยใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดแนะนำให้ใช้ชนิดฮอร์โมนรวม (Estrogen – Progestin) เป็นตัวเลือกแรกในการรักษา วิธีนี้นอกเหนือจากมีประโยชน์ในด้านการคุมกำเนิดและการทำให้รอบเดือนมาปกติ (Cycle Management) ยังได้ประโยชน์ในการรักษาภาวะขนดก โดยมีกลไกดังนี้(7)

• ลดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน Luteinizing (LH) ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีความสัมพันธ์กันกับระดับของ LH ใน LH-dependent ovarian androgen production
• Estrogen ทำหน้าที่กระตุ้นการสังเคราะห์ Sex hormone – binding globulin (SHBG) ที่ตับ ส่งผลให้มีปริมาณของระดับ Serum free testosterone ลดลง
• ยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (DHEA-S) จากต่อมหมวกไต
• โปรเจสตินยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ 5α-reductase ที่ผิวหนัง ทำให้การสร้าง DHT ลดลง

โดยกลไกหลักของยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกคือ 2 ข้อแรก และพบว่ายาเม็ดคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำให้ผลการรักษาเรื่องขนดกไม่แตกต่างกัน(7) มักจะเริ่มด้วยสูตรยาที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol 30 ถึง 35 mcg และในผู้ป่วยอายุมากกว่า 40 ปีแนะนำให้ลดขนาดยาลงเหลือ 20 mcg สำหรับผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน สามารถใช้ฮอร์โมนโปรเจสตินเดียวอย่างหรือยาฉีดคุมกำเนิด (medroxyprogesterone acetate)แทนได้

นอกจากนี้การใช้ยาคุมกำเนิดแบบชนิดแผ่นแปะผิวหนัง (transdermal contraceptive patch) หรือแบบสอดทางช่องคลอด (vaginal contraceptive ring) ก็ยังใช้ได้ผลเช่นเดียวกัน

หลังรักษาด้วยวิธีทานยาคุมกำเนิด พบว่า 60 -100 % ในผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหาฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน มีการลดลงของขนอย่างมีนัยสําคัญ(26) แม้ว่าผลการศึกษา (Clinical trial) เกี่ยวกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกจะมีอยู่อย่างจำกัด โดย Evidence ที่ดีที่สุดมาจาก Pooled analysis ของ 2 การศึกษา ที่ทำในผู้ป่วยหญิง 34 ราย โดยเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก พบว่ากลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมีการลดลงของ Modified Ferriman – Gallwey Score อย่างชัดเจน(23, 27)

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะ PCOS ร่วมด้วย พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดประเภท estrogen-progestin ที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำมีความปลอดภัยในผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่และมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน และส่งผลในการป้องกันการเกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial Hyperplasia)

โดยทั่วไปแล้วควรเลือกใช้ ยาเม็ดคุมกำเนิดที่มี progestin with Low androgenicity หรือโปรเจนตินที่มีฤทธิ์ยับยั้งแอนโดรเจน เช่น Cyproterone acetate, Drospirenone หรือ chlormadione

2.2 Antiandrogen Therapy

ถึงแม้ว่า Antiandrogens จะเป็นวิธีการรักษาภาวะขนดก ที่มีประสิทธิภาพ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เพียงชนิดเดียวในการรักษา (Monotherapy) เนื่องจากผลข้างเคียงที่มีต่อการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์ ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถมีบุตรได้ หรือผู้ที่ใช้วิธีการคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ สามารถใช้ Antiandrogens เป็นการรักษาเพียงอย่างเดียวได้

อย่างไรก็ตามยาในกลุ่มนี้มักใช้กับผู้ป่วยที่รักษาโดยวิธีการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 6 เดือนแต่ยังมีผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ โดยใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด

ยาในกลุ่ม Antiandrogens มีดังนี้

1. Spironolactone

เป็น Aldosterone antagonist และมีฤทธิ์ Androgen receptor antagonist เนื่องจากมีลักษณะทางโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันกับโปรเจสติน โดยแย่ง Dihydrotestosterone (DHT) ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และยับยั้งเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างแอนโดรเจนที่รังไข่และต่อมหมวกไต เป็นยา antiandrogens ที่นิยมใช้มากที่สุด

ขนาดยาที่นิยมใช้ คือ 50-100 mg 2 ครั้งต่อวัน(7) เห็นผลการรักษาหลังจากใช้ยาอย่างน้อย 6 เดือน

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น ปัสสาวะบ่อย อ่อนเพลีย เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (ค่าโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูง เป็นผลข้างเคียงที่พบน้อย ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องตรวจดูค่าโพแทสเซียมในผู้ป่วยที่การทำงานของไตปกติ)

2. Cyproterone acetate (CPA)

เป็นอนุพันธ์ของ 17- hydroxyprogesterone มีผลแย่ง DHT ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และลดปริมาณ Serum LH และการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนของรังไข่ โดยจะใช้ในปริมาณตํ่า (2 mg) เท่ากับที่เป็นองค์ประกอบของโปรเจสตินในยาเม็ดคุมกำเนิด (Diane) หรือจะใช้ในปริมาณสูง (12.5 ถึง 100 mg) ในการรักษาแบบ monotherapy หรือใช้ร่วมกับ ฮอร์โมนเอสโตรเจน(7) ยาชนิดนี้ไม่มีขายในสหรัฐอเมริกา แต่มีในเกือบทุกประเทศทั่วโลก

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น อ่อนเพลีย บวม น้ำหนักขึ้น คัดเต้านม หมดความต้องการทางเพศ

3. Finasteride

ยับยั้ง Type 2 5α- reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มีหน้าที่เปลี่ยนเทสโทสเตอโรนให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ในผู้ป่วยที่มีภาวะขนดกมีความเกี่ยวข้องกับเอนไซม์ 5α-reductase Type 1 และ Type2(22)

ขนาดยาที่ใช้ คือ 5 mg ต่อวัน

ยา Dutasteride ยับยั้งเอนไซม์ทั้ง Type 1 และ 2 5α-reductase ยาชนิดนี้ใช้สำหรับรักษาโรคต่อมลูกหมากโต แต่ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง(22)

การใช้ยานี้ในการรักษาภาวะขนดกจำเป็นต้องคุมกำเนิดร่วมด้วย เนื่องจาก DHT มีความจำเป็นในการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์

4. Flutamide

เป็นยาในกลุ่ม Nonsteroidal androgen receptor antagonist ยาชนิดนี้ใช้รักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ได้มีการนำมาใช้รักษาภาวะขนดก โดยเป็นการใช้ในลักษณะ off-label

ขนาดยาที่ใช้ คือ 250-750 mg ต่อวัน ในการยับยั้งการโตของขน(7)

ผลข้างเคียงของยา คือ พิษต่อตับอย่างรุนแรง (severe hepatotoxicity) ถึงขั้นตับวายได้

5. Drosperidone

เป็นโปรเจสตินที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิด มีฤทธิ์ antiandrogen อย่างอ่อน ขนาดยาที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม คือ 3 mg และไม่ใช้ยานี้เป็นยาตัวเดียว

จากการศึกษาแบบ Meta-analysis ของ Cyproterone acetate และ Spironolactone ข้อมูลจากการทดลองที่ผ่านมา พบว่าการใช้ยาทั้ง 2 ชนิด มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกเหนือกว่าการใช้ยาหลอก(28, 29)

การใช้ antiandrogen therapy ร่วมกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด มีประสิทธิภาพเหนือกว่าเล็กน้อยเมื่อเทียบกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเพียงอย่างเดียว(7)

2.3 ยาลดระดับ Insulin (Insulin – Lowering drugs)

ยา metformin และ rosiglitasone ใช้ในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และสามารถใช้ในการรักษาผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่ ให้กลับมาตกไข่ เนื่องจากยาลดระดับของอินซูลินและฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือด แต่ประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกไม่ชัดเจน(30)

วิธีการรักษาอื่น

จะพิจารณานำมาใช้เมื่อไม่ได้ผลการรักษาหรือผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ หลังใช้วิธีการรักษาด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับยาต้านแอนโดรเจน เป็นเวลา 6 เดือน

1. GnRH agonist

ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ Leuprolide, Nafarelin, Goserelin ในผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก การฉีด gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist จะไปยับยั้ง Gonadotropin และการสร้างแอนโดรเจนของรังไข่ จึงลดการงอกของขน ยากลุ่มนี้ทำให้เกิดภาวะขาดเอสโตรเจน จนส่งผลข้างเคียงของอาการวัยทองและภาวะกระดูกพรุนได้ ดังนั้นการใช้ยาในกลุ่ม GnRH agonist ร่วมกับการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด จะช่วยแก้ปัญหาเกี่ยวกับ ผลข้างเคียงของภาวะขาดเอสโตรเจน โดยที่ไม่ลดประสิทธิภาพของยา GnRH agonist

ไม่แนะนำให้ใช้ GnRH agonist เป็นแนวทางการรักษาโดยทั่วไป เนื่องจากปัญหาเกี่ยวกับผลข้างเคียงและราคายาที่ค่อนข้างสูง นอกจากนี้ยังมีวิธีการรักษาอื่นที่รักษาได้ผลเช่นเดียวกัน(23)

2. Glucocorticoids

Glucocorticoid จากภายนอกร่างกาย มีผลในการยับยั้งการสร้างของ Hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH) , Pituitary corticotropin (ACTH) และยับยั้งการสร้างแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไต ช่วยทำให้เกิดการตกไข่ได้ในผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) ในผู้ป่วย classic CAH และเป็นการรักษาภาวะขนดกในผู้ป่วย nonclassical CAH

มี 2 การศึกษาที่เป็น RCT และ non-RCT เกี่ยวกับการใช้ Glucocorticoid ในการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง nonclassical CAH ที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) พบว่า Glucocorticoid ประสิทธิภาพมากกว่ายาเม็ดคุมกำเนิด หรือยาต้านแอนโดรเจน (antiandrogens) ในการลดปริมาณของแอนโดรเจนในกระแสเลือด ที่สร้างจากต่อมหมวกไต (dehydroepiandrosterone และ dehydroepiandrosterone sulfate [DHEA และ DHEAS]) แต่มีประสิทธิภาพน้อยกว่า cyproterone acetate หรือยาต้านแอนโดรเจนในการลดภาวะขนดก(31, 32)

ยาชนิดนี้จึงใช้ในรายที่ไม่ตอบสนองหรือดื้อต่อยาเม็ดคุมกำเนิดยาต้านแอนโดรเจน

3. การรักษาโดยการใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน (Multidrug therapy)

มีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยาหลายชนิดรวมกันในการรักษาภาวะขนดก ได้แก่

• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin และ flutamide ในขนาดต่ำ(33-35)
• การใช้ metformin ร่วมกับ flutamide(36, 37)
• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin ในการรักษาผู้ป่วยวัยรุ่นที่มีภาวะขนดกและประจำเดือนมาน้อยกว่าปกติ (Oligomenorrhea)(38)

การใช้ยาหลายชนิดร่วมกันนี้มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดก ยา flutamide ช่วยลดปริมาณไขมันภายในร่างกาย (Visceral fat) และยา metformin ยังยังช่วยเพิ่มความไวต่ออินซูลินอีกด้วย แต่ไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้เป็นยาหลักในการรักษาภาวะขนดก เนื่องจาก flulamide มีผลเสียต่อตับ

4. Topical therapy (ยาทารักษาเฉพาะที่)

ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ 13.9% Eflornithine hydrochloride (13.9% cream) หรือ Vaniqa เป็นยาทาเฉพาะที่ ทาวันละ 2 ครั้ง นิยมใช้ทารักษาภาวะขนดกที่หน้า โดยไปยับยั้งเอนไซม์ ornithine decarboxylase ซึ่งมีความจำเป็นในการงอกของขน ยานี้มีผลข้างเคียง คือ การแสบร้อนผิวหนัง(39-41)

References

1. Robert L Barbieri M. Pathogenesis and causes of hirsutism. UpToDate Literature review current through: Mar 2014.
2. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21(4):363-92.
3. Paus R, Cotsarelis G. The biology of hair follicles. N Engl J Med. 1999;341(7):491-7.
4. Messenger AG. The control of hair growth: an overview. J Invest Dermatol. 1993;101(1 Suppl):4S-9S.
5. Bergler-Czop B, Brzezinska-Wcislo L. Dermatological problems of the puberty. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(3):178-87. doi: 10.5114/pdia.2013.35621. Epub 2013 Jun 20.
6. Essah PA, Wickham EP, 3rd, Nunley JR, Nestler JE. Dermatology of androgen-related disorders. Clin Dermatol. 2006;24(4):289-98.
7. Marc A. Fritz MLS, MD. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility : Hirsutism:The biology of hair growth; the evaluation and management of hirsutism. 8 ed.
8. http://dict.longdo.com/search/-masculinization.
9. Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol. 1991;78(3):C113-8.
10. Bode D, Seehusen DA, Baird D. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2012;85(4):373-80.
11. Somani N, Harrison S, Bergfeld WF. The clinical evaluation of hirsutism. Dermatol Ther. 2008;21(5):376-91. doi: 10.1111/j.529-8019.2008.00219.x.
12. O’Driscoll JB, Mamtora H, Higginson J, Pollock A, Kane J, Anderson DC. A prospective study of the prevalence of clear-cut endocrine disorders and polycystic ovaries in 350 patients presenting with hirsutism or androgenic alopecia. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(2):231-6.
13.  Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
14. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev. 2000;21(4):347-62.
15. Glickman SP, Rosenfield RL. Androgen metabolism by isolated hairs from women with idiopathic hirsutism is usually normal. J Invest Dermatol. 1984;82(1):62-6.
16. Moore A, Magee F, Cunningham S, Culliton M, McKenna TJ. Adrenal abnormalities in idiopathic hirsutism. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;18(4):391-9.
17. Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6543):355-9.
18. Chetkowski RJ, DeFazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58(4):595-8.
19. Dewailly D, Vantyghem MC, Lemaire C, Dufosse F, Racadot A, Fossati P. Screening heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency among hirsute women: lack of utility of the adrenocorticotropin hormone test. Fertil Steril. 1988;50(2):228-32.
20. Hawkins LA, Chasalow FI, Blethen SL. The role of adrenocorticotropin testing in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism/oligomenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(2):248-53.
21. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313(4):224-31.
22. Robert L Barbieri M. Treatment of hirsutism. UpToDate : Literature review current through: Mar 2014.
23. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1105-20. doi: 10.210/jc.2007-437. Epub 8 Feb 5.
24. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;167(6):1807-12.
25. DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1345-50. Epub 2006 Jan 31.
26. Burkman RT, Jr. The role of oral contraceptives in the treatment of hyperandrogenic disorders. Am J Med. 1995;98(1A):130S-6S.
27. Porcile A, Gallardo E. Long-term treatment of hirsutism: desogestrel compared with cyproterone acetate in oral contraceptives. Fertil Steril. 1991;55(5):877-81.
28. Brown J FC, Lee O, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev 2009; : CD000194
29. Van der Spuy ZM, le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):CD001125.
30. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, et al. Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1135-42. doi: 10.210/jc.2007-429. Epub 8 Feb 5.
31. Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Vecsei P, Ziegler R. [Therapy of hirsutism in females with adrenal enzyme defects of steroid hormone biosynthesis: comparison of dexamethasone with cyproterone acetate]. Klin Wochenschr. 1990;68(12):597-601.
32. Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(3):642-6.
33. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin therapy to reduce fat mass in hyperinsulinemic ovarian hyperandrogenism: effects in adolescents and in women on third-generation oral contraception. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10):4720-4.
34. Ibanez L, de Zegher F. Ethinylestradiol-drospirenone, flutamide-metformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism: opposite effects on adipocytokines and body adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1592-7.
35. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin plus an oral contraceptive (OC) for young women with polycystic ovary syndrome: switch from third- to fourth-generation OC reduces body adiposity. Hum Reprod. 2004;19(8):1725-7. Epub 2004 Jun 30.
36. Gambineri A, Patton L, Vaccina A, Cacciari M, Morselli-Labate AM, Cavazza C, et al. Treatment with flutamide, metformin, and their combination added to a hypocaloric diet in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 12-month, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):3970-80. Epub 2006 Jul 25.
37. Ibanez L, Ong K, Ferrer A, Amin R, Dunger D, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy reverses insulin resistance and reduces fat mass in nonobese adolescents with ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2600-6.
38. Mitkov M, Pehlivanov B, Terzieva D. Combined use of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate in polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;118(2):209-13.
39. Hassan A, Gordon CM. Polycystic ovary syndrome update in adolescence. Curr Opin Pediatr. 2007;19(4):389-97.
40. Moura HH, Costa DL, Bagatin E, Sodre CT, Manela-Azulay M. Polycystic ovary syndrome: a dermatologic approach. An Bras Dermatol. 2011;86(1):111-9.
41. Pasquali R, Gambineri A. Therapy in endocrine disease: treatment of hirsutism in the polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2013;170(2):R75-90. doi: 10.1530/EJE-13-0585. Print 2014 Feb.

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์(Fetal Growth Restriction or Intrauterine growth restriction)

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.กุณฑรี ไตรศรีศิลป์

---

บทนำและคำจำกัดความ

โดยทั่วไปภาวะทารกตัวเล็ก หรือ Small for gestational age (SGA) หมายถึง การที่ทารกมีน้ำหนักที่ต่ำกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 (3, 4) เมื่อเทียบกับประชากรในกลุ่มเดียวกัน ณ อายุครรภ์นั้นๆ ซึ่งอาจมีการใช้เกณฑ์อื่น เช่น เปอร์เซ็นไทล์ที่ 5 หรือ 3 ในบางรายงาน (5, 6) โดยภาวะ SGA นี้ อาจแยกเป็น ดังนี้

1. ทารกที่มีขนาดเล็กตามธรรมชาติ (constitutionally small) หมายถึง ภาวะที่ทารกมีขนาดเล็กเนื่องจากมารดาตัวเล็กหรือปัจจัยทางพันธุกรรม มิได้มีปัญหาเกี่ยวกับการเจริญเติบโตผิดปกติ
2. ทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction or intrauterine growth restriction) หมายถึง ทารกที่มีการเติบโตช้าผิดปกติ โดยเน้นถึงภาวะทุพโภชนาการเป็นหลัก ไม่ได้คำนึงถึงขนาดของทารกเพียงอย่างเดียว

รูปที่ 1  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรประเทศสหรัฐอเมริกา;

 รูปที่ 2  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

ตาม ACOG practice bulletin ปี 2013 (4)ให้คำจำกัดความของภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction) ว่าหมายถึง ภาวะที่ทารกมี estimated fetal weight ที่น้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ และให้คำจำกัดความของ small for gestational age (SGA) ว่าทารก newborn ที่มีน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ

อย่างไรก็ตามมีการศึกษาพบว่าทารกที่น้ำหนักที่เปอร์เซ็นไทล์ที่ 10-15 มีการเพิ่มขึ้นของ mortality rate ในขณะเดียวกัน ทารกหลายๆคนที่น้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 ยังมีสุขภาพที่ปกติดี จึงมีการหยิบยก “Customized growth curve” (Download at http://www.gestation.net) ซึ่งคำนึงถึงปัจจัยเฉพาะรายบุคคล เช่น ส่วนสูงมารดา น้ำหนักมารดา เชื้อชาติ รวมไปจำนวนบุตร ขึ้นมาใช้มากขึ้นแทน population based fetal growth curve (7)

สำหรับอุบัติการณ์ของภาวะทารกที่มีน้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์พบประมาณ 4-8% ในประเทศที่พัฒนาแล้ว และ 6-30% ในประเทศที่กำลังพัฒนา สำหรับโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ในปี 2013 พบทารกที่น้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์อยู่ที่ 117 รายจากทารกที่คลอดทั้งหมด 1860 ราย โดยคิดเป็น 6.29 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 7.23, 7.42, 7.53, 7.67 เปอร์เซ็นต์ในปี 2009, 2010, 2011 และ 2012

พยาธิสรีรวิทยา

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์อาจแยกได้เป็น 2 กลุ่ม โดยการใช้อัตราส่วนระหว่างศีรษะและท้องของเด็ก (head-to-abdomen circumference ratio : HC/AC) ดังนี้ (1)

1. Symmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีอัตราการเจริญเติบโตที่ช้าในทุกอวัยวะ ซึ่งความผิดปกติมักเกิดตั้งแต่ระยะเริ่มแรกของการตั้งครรภ์ โดยอาจเป็นผลจากการได้รับสารเคมี การติดเชื้อไวรัส หรือรวมไปถึงการที่มีโครโมโซมผิดปกติ ทำให้เกิดการลดลงของทั้ง cell number and size

2. Asymmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีขนาดเล็กในทุกระบบอวัยวะ ยกเว้นขนาดศีรษะที่ปกติหรือมีผลกระทบน้อยกว่าส่วนอื่นๆ โดยสาเหตุในกลุ่มนี้มักเกิดในช่วงระยะท้ายของการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะ placental insufficiency จากภาวะความดันโลหิตสูง เป็นต้น ซึ่งส่งผลต่อเฉพาะ cell size เท่านั้น จากภาวะนี้ทำให้ทารกมีการปรับตัว เกิดภาวะ brain sparing phenomenon ขึ้น

3. Combined type

ความสำคัญ

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้ต่อทั้งมารดาและทารก ได้แก่

• ผลต่อทารก เช่น ภาวะ hypoglycemia, hypocalcemia, polycythemia, hyperbilirubinemia, meconium aspiration syndrome, infection, brain and behavioral development, preterm birth, fetal distress (25-50%) และ fetal death รวมไปถึงผลกระทบระยะยาว เช่น delay development of cognition หรือโรคต่างๆ เช่น ภาวะอ้วน โรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคหลอดเลือดหัวใจ และโรคหลอดเลือดสมอง
• ผลต่อมารดา เช่น เพิ่มโอกาสในการผ่าตัดคลอดบุตรมากขึ้น, ผลกระทบด้านจิตใจ รวมไปถึงภาระค่าใช้จ่ายในการเลี้ยงดู

สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง(4)

แบ่งออกเป็น 3 ด้านหลักๆ ได้แก่

1. สาเหตุจากมารดา
2. สาเหตุจากตัวทารก
3. สาเหตุจากรก

สาเหตุจากมารดา

เช่น น้ำหนักก่อนตั้งครรภ์, น้ำหนักที่ขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์, BMI, ปัญหาเกี่ยวกับการรับประทานอาหาร,ภาวะโภชนาการ, การใช้สารเสพติดต่างๆ เช่น เหล้า บุหรี่ เป็นต้น รวมไปถึงโรคของมารดาที่ส่งผลต่อภาวะทารกโตช้าในครรภ์ได้ เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับเส้นเลือด เช่น preeclampsia, chronic vascular disease, heart disease หรือโรคที่เกี่ยวกับความผิดปกติของไต เช่น chronic renal insufficiency, nephropathies โรคเบาหวาน ; โรคที่เกิด chronic hypoxia เช่น chronic hypertension, asthma ; โรค sickle cell anemia ; antiphospholipid syndrome ; infection (5-10%) (eg. Varicella, herpes zoster,HIV, rubella, CMV,protozoa)

สาเหตุจากทารก

เช่น multiple fetuses, chromosome abnormalities (eg. Trisomy13, 18), structural disorder (eg. Congenital heart disease, gastroschisis)

สาเหตุจากรกและสายสะดือ

• รก เช่น placental mosaicism, poor placental perfusion, placental disorder (eg. abruption, infarction, circumvallate, hemangioma, chorioangioma)
• สายสะดือ เช่น velamentous or marginal cord insertion, single umbilical artery

การวินิจฉัย

1. การตรวจร่างกาย (Physical examination)

แม้ว่าจะมีบางรายงานกล่าวว่าการวัด fundal height จะไม่มีหลักฐานที่สนับสนุนเพียงพอในการคัดกรองภาวะทารกโตช้าในครรภ์ แต่ทาง ACOG ก็แนะนำให้ใช้การวัดความสูงของยอดมดลูก (fundal height) ระหว่าง GA 24-38 weeks

อย่างไรก็ตามภาวะอ้วนของมารดา และการมีเนื้องอก leiomyoma เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้การวัด fundal height อาจเกิดความคลาดเคลื่อนได้ ดังนั้นในกรณีนี้ ultrasound จะช่วยในการวินิจฉัยได้ดีขึ้น

2. การตรวจโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasound) โดยทำทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์)

การวัดค่า parameter ต่างๆ

• AC (Abdominal circumference) : เป็นค่าที่ใช้บอกการเจริญเติบโตของทารกได้ดีที่สุด โดยถือค่าที่ผิดปกติคือ น้อยกว่า -2SD ที่อายุครรภ์นั้นๆ โดยอัตราการโตของ AC ที่น้อยกว่า 1cm/2weeks บ่งชี้ถึงภาวะ IUGR โดยมี sensitivity ถึง 84-100%
• HC/AC ratio : ในทารกที่เป็น asymmetrical IUGR จะพบค่า HC/AC ที่มากขึ้น โดยถือค่าผิดปกติที่มากกว่า +2SD ณ อายุครรภ์นั้นๆ อย่างไรก็ตามอัตราส่วนนี้มีข้อจำกัดในการทำนายภาวะ symmetrical IUGR เนื่องจากมีภาวะที่โตช้าทุกๆส่วน
• FL/AC ratio : เป็น age independent กล่าวคือ ในทารกที่อายุครรภ์ตั้งแต่ 20 สัปดาห์ขึ้นไป จะมีค่า FL/AC ที่คงที่ คือ 22±2% (21±2.3 ในคนไทย) ดังนั้นในคนไทยหากอัตราส่วนนี้มากกว่า 23.4 ให้สงสัยภาวะ IUGR อย่างไรก็ตามการใช้ค่านี้ในการวินิจฉัย IUGR มีค่าความไวที่ต่ำ
• Estimated fetal weight : โดยการวัด BPD, HC, AC และ FL โดยอาจเกิดค่าความคลาดเคลื่อนได้ประมาณ 20% หากวัด EFW ได้น้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ให้สงสัยภาวะ IUGR (4)
• TDC/AC (Transcerebellar/abdominal circumference) : อัตราส่วนนี้มีค่าคงที่ตลอด 2 ไตรมาสหลัง คือ ประมาณ 13.68±0.96%

การใช้ Growth velocity โดยการตรวจติดตาม AC และ EFW เป็นระยะ จะช่วยให้สามารถทำานายภาวะผิดปกติของการตั้งครรภ์ได้ดีกว่าการใช้วัด AC หรือความ EFW เพียงครั้งเดียว อย่างไรก็ตามการตรวจติดตามที่ถี่เกินไป เช่น ช่วงระยะเวลาตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงน้อยกว่า 2 สัปดาห์ อาจเพิ่มผลบวกลวงมากขึ้น

การตรวจหา Fetal structural anomalies

การวัดปริมาณน้ำคร่ำ (Amniotic fluid volume) : ภาวะ IUGR มักพบเรื่อง oligohydramnios ร่วมด้วย โดยเกิดจากการที่ทารกมี renal perfusion ที่ลดลง และสัมพันธ์กับ prognosis ที่ไม่ดี โดยเกณฑ์วินิจฉัย oligohydramnios คือ DVP < 2 cm หรือ AFI < 5 cm ดังนั้นหากในทารกรายใดที่มี IUGR ร่วมกับภาวะน้ำคร่ำมากผิดปกติ อาจสงสัยในเรื่องโครโมโซมที่ผิดปกติร่วมด้วย

Doppler velocimetry

โดยการวัด Doppler ในเส้นเลือด umbilical artery เท่านั้นที่มีหลักฐานในการ improve perinatal outcome ได้ โดยการตรวจพบ absent or reverse end diastolic flow (AEDV and REDV) in umbilical artery สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ perinatal mortality และเป็นปัจจัยช่วยในการตัดสินใจเรื่อง timing of delivery เข่น หากมี AEDV อาจให้คลอดที่ 34 สัปดาห์ REDV อาจให้คลอดที่ 32 สัปดาห์

ในขณะที่การวัด Doppler ในเส้นเลือด middle cerebral artery รวมไปถึง precordial venous system จะมีการนำมาใช้ช่วยในเรื่อง IUGR มากขึ้น แต่จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่พบว่าสามารถช่วย improve perinatal outcome ได้ ดังนั้นบทบาทในการใช้จึงยังไม่แน่นอน

3. การวินิจฉัยหลังคลอด

ทำโดยการเทียบน้ำหนักคลอดกับค่ามาตรฐานในแต่ละอายุครรภ์ โดยใช้ค่าน้ำหนักที่ต่ำกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ อย่างไรก็ตามหากใช้วิธีนี้ในรายที่เป็น constitutional small อาจถูกวินิจฉัยเป็น IUGR ด้วย ทางกุมารแพทย์จึงมีการใช้การวัดสัดส่วนทารกมาช่วยในการวินิจฉัย

• Ponderal index = (birthd weight)/(CHL) *100
• Midarm-circumference/occipital head circumference (MAC/HC) ratio
• Skin fold thickness

แนวทางการดูแลรักษา

Screening for risk factors สตรีตั้งครรภ์ทุกรายควรได้รับการคัดกรองหาปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะโตช้าในครรภ์ โดยการ review medical และ obstetrical history อย่างละเอียด ควรมีการตรวจวัด fundal height (FH) ทุกครั้งที่มาทำการฝากครรภ์ตั้งแต่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ขึ้นไป หากค่า FH น้อยกว่าอายุครรภ์นั้นๆ ตั้งแต่ 3 cm ขึ้นไป ให้สงสัยภาวะ IUGR โดยอาจใช้ร่วมกับการตรวจ ultrasound โดยเฉพาะในรายที่ประเมิน FH ได้ยาก เช่น มารดาที่อ้วยนมาก หรือมีเรื่องของ leiomyoma (4)

ถึงแม้ในปัจจุบันจะมีการศึกษาวิธีการอื่นๆ เช่น การทำ universal third trimester ultrasonography, uterine artery Doppler velocity, measurement of analytes such as PAPP-A) ก็ยังไม่มีหลักฐานว่าสามารถช่วยในการ improve outcome ได้

ในสตรีตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติครรภ์ก่อนเป็น IUGR โอกาสในการเกิดซ้ำในครรภ์นี้จะอยู่ที่ 20% ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์กลุ่มนี้ควรได้รับการทบทวนประวัติทั้งทางด้าน medical และ obstetrical อย่างละเอียด อาจร่วมกับการทำ serial ultrasonography (แม้ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานบ่งชี้ชัดก็ตาม) โดยสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติในครรภ์ก่อน แต่มีการพัฒนาการเจริญเติบโตในครรภ์นี้เป็นไปตามปกติ จะไม่มีความจำเป็นในการตรวจ antenatal fetal heart rate testing, BPP, umbilical artery Doppler

การตรวจติดตาม ultrasonography เพื่อประเมินอัตราการเจริญเติบโตของทารก การดูปริมาณน้ำค่ำ การ surveillance ด้วย umbilical artery Doppler velocity และ antepartum testing อื่นๆ เช่น NST หรือ BPP ไม่ควรเริ่มทำก่อนอายุครรภ์ที่สามารถให้คลอดและมี perinatal benefit ได้ โดยปัจจุบันยังไม่มีมาตรฐานที่ชัดเจนว่าต้องทำการตรวจที่บ่อยเพียงใด แต่จาก ACOG 2013 แนะนำให้ตรวจ serial ultrasonography ทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์) เนื่องจากอาจเกิด error ได้

Antepartum Surveillance

ปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับ guideline ในเรื่องความถี่ของการตรวจสุขภาพติดตามทารกในระยะฝากครรภ์ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ดังนั้นควรใช้ clinical judgment ร่วมด้วย โดยทั่วไปแล้ว หากการตรวจ biophysical profile (BPP) ปกติร่วมกับการตรวจ Doppler end-diastolic flow ปกติ การตรวจสุขภาพทารกเพียงสัปดาห์ละครั้ง หรือเว้นสัปดาห์ก็เพียงพอ แต่หากมีความผิดปกติของ flow in umbilical artery แล้ว ควรตรวจติดตาม Doppler ทุกสัปดาห์ร่วมกับการตรวจ BPP สัปดาห์ละ 2 ครั้ง โดยถ้าพบ AEDV or REDV แล้ว อาจพิจารณาให้คลอด เว้นเสียแต่เป็น extremely premature (GA<32 wk) ในกรณีนี้อาจพิจารณาให้ admit ร่วมกับการตรวจติดตามประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ทุกวัน (7)

การป้องกัน (4)

จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการใดที่จะสามารถป้องกันการเกิด IUGR ได้ ไม่ว่าจะเป็น nutritional counseling, bed rest, aspirin (8, 9)

Genetic counseling และ prenatal diagnostic testing ในรายที่มี fetal growth restriction ร่วมกับตรวจพบ structural defect เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับ aneuploidy ที่สูงขึ้น

Timing of delivery (4, 10) (11, 12) ขึ้นอยู่กับสาเหตุที่เกี่ยวข้อง รวมไปถึงผลการประเมิน antenatal fetal surveillance โดยการที่มีภาวะ IUGR เพียงอย่างเดียว ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดคลอด เว้นแต่มีภาวะอื่นๆที่จำเป็นต้องผ่าตัดคลอดร่วมด้วย

จากข้อตกลงในการประชุมร่วมกันของ Eunice Kennedy Shriver National institute of Child health and Human development, Society for Maternal-Fetal medicine และ American college of Obstetricians and Gynecologist จะให้คลอดเมื่อ

1. คลอดเมื่อ GA 38-39+6 สัปดาห์ ใน isolated fetal growth restriction
2. คลอดเมื่อ GA 34-37+6 สัปดาห์ ในรายที่มีความเสี่ยงอื่นๆร่วมด้วย เช่น oligohydramnios, abnormal umbilical artery Doppler, maternal risk factor or comorbidity

โดยในรายที่คลอดก่อน 34 สัปดาห์ควรได้รับการให้ corticosteroid ก่อน เนื่องจากสามารถ improve preterm neonatal outcome ได้ (13, 14) และหากอายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ การให้ magnesium sulfate อาจมีบทบาท โดยช่วยในเรื่องของ neuroprotection ได้ (15, 16)

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham L, Bloom, et.al. Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014.
2. Tongsong T, Simaraks S, Sirivatanapa P, Sudasna J, Wanapirak C, Kunavikatikul C, et al. Study of intrauterine growth from birthweight at Maharaj Nakhon Chiang Mai Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 1993;76(9):482-6.
3. Battaglia FC, Lubchenco LO. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J Pediatr. 1967;71(2):159-63.
4. Gynecologists ACoOa. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction. Obstet Gynecol. 2013;121(5):1122-33.
5. Seeds JW. Impaired fetal growth: definition and clinical diagnosis. Obstet Gynecol. 1984;64(3):303-10.
6. Usher R, McLean F. Intrauterine growth of live-born Caucasian infants at sea level: standards obtained from measurements in 7 dimensions of infants born between 25 and 44 weeks of gestation. The Journal of pediatrics. 1969;74(6):901-10.
7. R R, K R, Creasy. Intrauterine growth restriction. In: R R, Creasy, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice , Seventh Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2014.
8. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;116(2 Pt 1):402-14.
9. Peleg D, Kennedy CM, Hunter SK. Intrauterine growth restriction: identification and management. American family physician. 1998;58(2):453-60, 66-7.
10. Group GS. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG. 2003;110(1):27-32.
11. Walker DM, Marlow N, Upstone L, Gross H, Hornbuckle J, Vail A, et al. The Growth Restriction Intervention Trial: long-term outcomes in a randomized trial of timing of delivery in fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(1):34 e1-9.
12. Boers KE, Vijgen SM, Bijlenga D, van der Post JA, Bekedam DJ, Kwee A, et al. Induction versus expectant monitoring for intrauterine growth restriction at term: randomised equivalence trial (DIGITAT). Bmj. 2010;341:c7087.
13. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH consensus statement. 2000;17(2):1-18.
14. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3):CD004454.
15. American College of O, Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal M. Committee Opinion No. 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol. 2013;122(3):727-8.
16. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, Varner MW, Spong CY, Mercer BM, et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. The New England journal of medicine. 2008;359(9):895-905.