Lectures/Topics

Basic Chemotherapy in Gynecologic Oncology

พญ.สุจิณันฐ์  นันทาภิวัธน์
ผศ.นพ.ฉลอง  ชีวเกรียงไกร

Chemotherapy คือการใช้ยาอะไรก็ตามเพื่อการรักษาโรค ส่วนใหญ่มีความเข้าใจว่าใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ทั้งนี้ มีchemotherapy มากกว่า 100 ชนิด โดยใช้เป็นยาชนิดเดียวหรือร่วมกันมากกว่า 2 ชนิด

Cell Cycle (วงจรเซลล์)

• G0 phase (resting stage): เป็นระยะพัก เซลล์ยังไม่มีการแบ่งตัว เซลล์ใช้เวลาส่วนมากอยู่ในระยะนี้ ซึ่งเซลล์แต่ละชนิดใช้เวลาไม่เท่ากัน อาจใช้ระยะเวลาเพียงไม่กี่ชั่วโมงถึงหลายปีได้ จนกระทั่งเซลล์เหล่านี้ได้รับสัญญาณจึงเข้าสู่ระยะ G1
• G1 phase (post mitotic phase): เซลล์เริ่มมีการสังเคราะห์โปรตีน RNA และเพิ่มขนาดของเซลล์ เพื่อทำให้เซลล์ใหม่มีขนาดเท่าเดิม ใช้เวลาประมาณ 18-30 ชั่วโมง
• S phase (DNA synthetic phase): มีการเพิ่มจำนวน DNA เป็น 2 เท่า ที่มีลักษณะเหมือนกัน เพื่อแบ่งให้เซลล์ 2 เซลล์ที่เกิดใหม่ ใช้เวลาประมาณ 18-20 ชั่วโมง
• G2 phase (post synthetic phase): เป็นช่วงที่ตรวจเช็คความผิดปกติของ DNA เพื่อเตรียมความพร้อมในการแบ่งเป็น 2 เซลล์ ใช้เวลาประมาณ 2-10 ชั่วโมง
• M phase (mitotic phase): เป็นระยะที่เซลล์มีการแบ่งตัว ซึ่งแบ่งตัวออกเป็น 2 เซลล์ ใช้เวลา 30-60 นาที

การเข้าใจหลักการของ cell cycle มีความสำคัญ เพื่อช่วยทำให้เข้าใจการทำงานของ chemotherapy มากขึ้น เนื่องจาก chemotherapy จะทำงานเฉพาะกับเซลล์ที่กำลังอยู่ในช่วงแบ่งตัว (reproducing) ไม่ใช่เซลล์ที่อยู่ในระยะ resting phase (G0) โดยที่การทำงานของยามีหลายแบบ ไม่ว่าจะเป็นบางระยะของ cycle เช่น M หรือ S phase ดังนั้นการเข้าใจการทำงานของยา จะช่วยให้แพทย์สามารถเลือกยามาใช้ร่วมกันได้อย่างเหมาะสม

Chemotherapy ไม่สามารถแยกแยะความแตกต่างของเซลล์ปกติที่กำลังอยู่ในช่วงแบ่งตัว ออกจากเซลล์มะเร็งได้ หมายความว่า ขณะที่ chemotherapy ทำลายเซลล์มะเร็ง เซลล์ปกติจะถูกทำลายไปด้วย ซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงต่างๆเกิดขึ้น ดังนั้นทุกครั้งที่มีการใช้ chemotherapy ต้องพิจารณาให้สมดุลระหว่างการทำลายเซลล์มะเร็งเพื่อการรักษา และทำร้ายเซลล์ปกติให้น้อยที่สุด เพื่อไม่ทำให้เกิดผลข้างเคียงที่มากเกินไป

สิ่งที่แพทย์ควรรู้ในการพิจารณาเลือกใช้ chemotherapy คือ tumor biology, cellular kinetics, pharmacodynamics, kinetics และ drug resistance

Tumor growth & cell kinetics

รูปแบบการเจริญเติบโตของเซลล์ปกติ

• Static population: เซลล์ที่ไม่การแบ่งตัวแล้ว ยกเว้นขณะที่เป็นตัวอ่อน เช่น กล้ามเนื้อลาย กระดูก กระดูกอ่อน และเส้นประสาท
• Expanding population (slow proliferation): เป็นกลุ่มเซลล์ที่สามารถแบ่งตัวได้ ซึ่งปกติจะยังไม่แบ่งตัว แต่ถ้ามีภาวะเครียด เช่น การบาดเจ็บ จะมีการแบ่งตัวเพื่อซ่อมแซม หลังจากการซ่อมแซมเสร็จสิ้นก็จะหยุดการแบ่งตัว เช่น ปอด ตับ ไต ต่อมไร้ท่อ และเยื่อบุผนังหลอดเลือด
• Renewing cell population (rapid proliferation): กลุ่มเซลล์ที่ยังมีการแบ่งตัวอยู่เสมอ เมื่อมีการตายเกิดขึ้นจะมีการแบ่งตัวขึ้นมาทดแทน เช่น ไขกระดูก เยื่อบุทางเดินอาหาร รังไข่ อัณฑะ และรากผม

จากความรู้เรื่องการแบ่งตัวของเซลล์ chemotherapy จะมีผลยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์ ดังนั้นกลุ่มเซลล์ที่ไม่ค่อยมีการแบ่งตัว จึงมักไม่ค่อยมีอันตราย

การเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง (Cancer cell growth)

เกิดจากการควบคุมการแบ่งตัวของเซลล์เสียไป ทำให้เกิดการแบ่งตัวของเซลล์เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่อง ทั้งนี้ความไวในการแบ่งตัวของเซลล์มะเร็งก็ไม่แตกต่างไปจากการแบ่งตัวของเซลล์ปกติ เพียงแค่กลไกการควบคุมความสมดุลเสียไป เกิดการสร้างมากกว่าการทำลาย โดยที่กลไกควบคุมการตายของเซลล์ เรียกว่า apoptosis คือกลไกสำคัญ ซึ่งจากการศึกษา พบว่า oncogene ชื่อ c-myc และ bcl-2 ร่วมกับ anti-oncogene ชื่อ Rb และ p53 มีบทบาทสำคัญต่อกระบวนการ apoptosis อีกทั้งยังมีผลต่อการตอบสนองในการรักษาด้วย chemotherapy เชื่อว่าการที่มียีน bcl-2 และ p53 มาก จะทำให้ดื้อต่อการรักษา

การเจริญเติบโตแบบกอมเพอร์เซียน (Gompertzian growth)

การที่ก้อนมะเร็งที่มีขนาดเล็ก จะมีการเพิ่มจำนวนแบบเลขยกกำลัง (exponential pattern) เมื่อมีขนาดโตมากขึ้น จะมีอัตราการเพิ่มจำนวนช้าลง ซึ่งเรียกว่า gompertzian growth หรือกล่าวได้ว่าการที่ก้อนมะเร็งมีขนาดใหญ่มากขึ้น ระยะเวลาที่ใช้ในการเพิ่มขนาดเป็น 2 เท่าจะนานขึ้น

Doubling time

ระยะเวลาที่ใช้ในการเพิ่มขนาดของมะเร็งเป็น 2 เท่า ซึ่งมะเร็งแต่ละชนิดจะมี doubling time ที่ไม่เหมือนกัน โดยทั่วไปว่า embryonal tumor มี doubling time ที่สั้นกว่า (20-40 วัน) เมื่อเทียบกับ adenocarcinoma หรือ squamous cell carcinoma ที่มีอัตรา doubling time ที่ช้ากว่า (50-150 วัน) ทั้งนี้บริเวณที่มะเร็งมีการแพร่กระจาย (metastasis) จะมี doubling time ที่เร็วกว่ามะเร็งปฐมภูมิ

จลน์ศาสตร์ของเซลล์ (Cell kinetics)

ระยะเวลาของวงจรเซลล์ (cell cycle) เฉลี่ยประมาณ 1 วัน โดยพบว่ามีเพียงส่วนน้อยที่มีการแบ่งตัว โดยขึ้นอยู่กับปัจจัย 2 ประการที่มีผลต่อการแบ่งตัว คือ สัดส่วนการเจริญเติบโต (growth fraction) ซึ่งแต่ละเซลล์มะเร็งมีสัดส่วนที่แตกต่างกันตั้งแต่ 25%-95% และ จำนวนเซลล์ที่ตาย (cell death)

Log kill hypothesis

จากการทดลองในสัตว์ทดลอง พบว่า อัตราการอยู่รอดของสัตว์ที่เป็นมะเร็ง จะเป็นสัดส่วนผกผันกับขนาดของเซลล์มะเร็งขณะให้ยารักษา กล่าวคือ ถ้าให้ยา chemotherapy ตั้งแต่มะเร็งมีขนาดเล็ก จะให้ผลการรักษาที่ดีกว่า อีกทั้ง chemotherapy สามารถทำลายมะเร็งในสัดส่วนที่คงที่ (constant fraction) ไม่ได้ทำลายในจำนวนที่คงที่ (specific number) ดังนั้นจึงต้องให้ยาเป็นระยะๆ เพื่อให้สามารถทำลายเซลล์มะเร็งให้ได้มากที่สุด และระดับของยา chemotherapy ที่ใช้สำหรับรายที่มีจำนวนเซลล์มะเร็งน้อย ก็ไม่มีความจำเป็นที่ต้องลดระดับยา

Types of Chemotherapy drugs

ยา chemotherapy อาจแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ ตามกลไกในการทำลายเซลล์

• cell cycle-nonspecific: สามารถทำลายเซลล์ได้ทุกระยะ มักไม่ขึ้นกับความสามารถในการเพิ่มจำนวนของเซลล์
• cell cycle-specific: สามารถทำลายเซลล์ได้บางระยะของวงจรเซลล์เท่านั้น

Alkylating agents ทำลาย DNA โดยตรง ทำให้ไม่สามารถเพิ่มจำนวนได้ ทำงานในทุกระยะของ cell cycle จากการที่ทำลาย DNA ทำให้เกิดผลช้างเคียงระยะยาวได้กับ ไขกระดูก (bone marrow) มีรายงานที่ทำให้เกิด มะเร็งเม็ดเลือดขาว (Acute leukemia) ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยาที่ใช้ในการรักษา (dose dependent) โดยที่ความเสี่ยงในการเกิดเพิ่มขึ้นสูงสุด 5-10 ปีภายหลังการรักษา ยาในกลุ่มนี้มีหลาย class ที่ใช้มากทางมะเร็งนรีเวช เช่น Nitrogen mustards: cyclophosphamide, ifosfamide

ในกลุ่มยา platinum drugs(1) เช่น cisplatin, carboplatin, oxalaplatin บางครั้งถูกจัดรวมอยู่ใน alkylating agents เนื่องจากมีหลักการทำงานที่เหมือนกัน ทั้งนี้ platinum drugs มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งตามมาในอนาคตต่ำกว่า

Antimetabolites รบกวนการเจริญเติบโตของ DNA และ RNA โดยที่ยาจะเข้าไปทำลายในระยะ S phase ของ cell cycle เช่น 5-Fluorouracil (5-FU), Gemcitibine, Hydroxyurea, Methotrexate

Anti-tumor antibiotics แตกต่างจากยา antibiotics ที่ในการรักษาโรคติดเชื้อ แต่ทำงานโดยการเปลี่ยนแปลง DNA ภายในเซลล์มะเร็งทำให้ลดการเจริญเติบโตและลดการเพิ่มจำนวน

Anthracyclines คือ anti-tumor antibiotics ซึ่งมีผลต่อเอนไซม์ในกระบวนการ DNA replication โดยที่ตัวยาทำงานในทุกระยะของ cell cycle เช่น Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin) การใช้ยากลุ่มนี้ต้องระวัง เนื่องจากยามีผลในการทำงานของหัวใจถาวร (permanently damage)

Other anti-tumor antibiotics

Actinomycin-D, Bleomycin, Mitomycin-C, Mitoxantrone (topoisomerase II inhibitor)

Topoisomerase inhibitors ยามีผลต่อเอนไซม์ topoisomerases ซึ่งมีบทบาทในการคลายสายเกลียวของ DNA เพื่อให้มีการทำสำเนาในระยะ S phase

Topoisomerase I inhibitors: Topotecan, Irinotecan

Topoisomerase II inhibitors: Etoposide, Teniposide, Mitoxantrone

ทั้งนี้ Topoisomerase II inhibitors เพิ่มโอกาสในการเกิด second cancer คือ acute myelogenous leukemia (AML) ซึ่งสามารถเกิดได้ภายหลังการรักษาไปแล้ว 2-3 ปี

Mitotic inhibitors มีส่วนประกอบจาก plant alkaloids และสารจากธรรมชาติ ทำงานโดยการหยุดการแบ่งตัว (mitosis) ในระยะ M phase ของ cell cycle ร่วมกับการทำลายในทุกระยะจากการที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ที่จำเป็นสำหรับการสร้างโปรตีนที่ใช้ในการเพิ่มจำนวนเซลล์ เช่น

-Taxanes: paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere)

-Vinca alkaloids: vinblastine, vincristine

-Estramustine

Corticosteroids สามารถใช้รักษามะเร็งได้ รวมไปถึงเป็นส่วนหนึ่งของการรักษามะเร็ง ในการลดอาการคลื่นไส้อาเจียน หรือป้องกันภาวะแพ้อย่างรุนแรง (severe allergic reaction) เช่น prednisolone, methylprednisolone, dexamethasone

Deciding which chemotherapy drug to use(2)

1. Tumor characteristics

• การวินิจฉัย primary malignant ควรทราบชนิดของมะเร็ง และระยะของมะเร็ง
• การวินิจฉัย recurrent disease ควรพยายามให้ได้ชนิดของเซลล์ cytology หรือ histology อย่างไรก็ตาม บางครั้งก็อาจทำได้ยาก เช่น มะเร็งรังไข่ ที่วินิจฉัย recurrent จากการตรวจร่างกาย tumor marker หรือ ภาพถ่ายทางรังสี
• extent of disease
• การตอบสนองของมะเร็ง (ชนิดของมะเร็ง, rate of disease progression, ระยะเวลาที่ห่างจากการรักษาที่เคยได้รับมาก่อนหน้า)
• tumor marker

2. Patient characteristics

• อายุของผู้ป่วย
• สุขภาพโดยรวม (performance status)
• โรคประจำตัว เช่น โรคไต โรคหัวใจ โรคตับ
• การรักษามะเร็งที่เคยได้รับมาก่อน มีการตอบสนองหรือผลข้างเคียงเป็นอย่างไร

3. Goals of treatment

• tumor control to prolong survival
• palliative of symptoms

การตัดสินใจเลือก chemotherapy ในการรักษาขึ้นอยู่กับปัจจัยเหล่านี้ ร่วมกับข้อมูลจากรายงานการวิจัย เพื่อประเมินผลลัพธ์ในการรักษาในผู้ป่วยที่มีลักษณะตัวโรคใกล้เคียงกับที่มีงานวิจัยรายงาน โดยที่ก่อนเริ่มการรักษาจะต้องทราบชนิดของมะเร็งที่เป็น primary แน่นอน ไม่ว่าจะเป็นจาก cytology หรือ histology ยกเว้น gestational trophoblastic disease อีกทั้ง ควรตั้ง goal of treatment ก่อนการเริ่มให้การรักษา ถ้าเป็นการใช้ยา chemotherapy เพื่อหวังผล curative เช่น ovarian germ cell tumor หรือ choriocarcinoma ถึงแม้ว่าจะมีผลข้างเคียงที่ค่อนข้างรุนแรง ก็อาจเพียงพอในการพิจารณาใช้ยาต่อถ้ายังหวังผลในการรักษา ทั้งนี้ถ้าเป็นการรักษาเพื่อ prolong survival ต้องพิจารณาระหว่างประโยชน์ที่จะได้รับจากการรักษาเทียบกับผลข้างเคียงที่ได้รับ ยิ่งถ้าเป็นการรักษาเพื่อ palliative ในการลดจำนวนเซลล์มะเร็งเพื่อบรรเทาอาการ ควรเลือกใช้ chemotherapy ที่มีผลข้างเคียงจากการรักษาน้อยที่สุด ซึ่งผลข้างเคียงจากการใช้ chemotherapy ไม่ควรแย่กว่าตัวโรคของผู้ป่วย

ทั้งนี้การรักษาอาจเลือกใช้ยาตัวเดียว หรือหลายชนิดร่วมกัน ส่วนมากผู้ป่วยโรคมะเร็งมักรักษาโดยใช้ยาหลายชนิด ซึ่งเชื่อว่าเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา เพราะตัวเซลล์มะเร็งถูกทำลายจากหลายวิธี อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ยาในการรักษาหลายชนิด แพทย์ต้องพิจารณาถึงผลข้างเคียงและการออกฤทธิ์ของยาแต่ละตัว นอกจากนี้ อาจใช้ยา chemotherapy ร่วมกับ การใช้ radiotherapy หรือ targeted therapy

การออกฤทธิ์ของยา chemotherapy มีหลายรูปแบบดังกล่าวข้างต้น จากธรรมชาติของมะเร็งที่มีความ activeผ่านทาง cell cycle ตลอดเวลา จะมีการตอบสนองต่อการรักษาโดยใช้ยา chemotherapy เป็นอย่างดี (highly chemosensitive) เมื่อเทียบกับเซลล์ที่อยู่ในระยะ resting state (G0) ซึ่งจัดว่า insensitive ต่อ chemotherapy กล่าวได้อีกอย่างว่า การที่ผู้ป่วยวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งที่มีการดำเนินโรคที่ค่อนข้างช้า อาจมีชีวิตต่อได้นาน แต่มะเร็งชนิดนั้นจะตอบสนองต่อ chemotherapy น้อย เนื่องจากเซลล์ส่วนมากอยู่ใน resting phase

Minimum requirement

Administration of chemotherapy

การให้ยา chemotherapy จำเป็นต้องอาศัยผู้ที่มีความเชี่ยวชาญ ทั้งความรู้ในการเลือกยา รวมไปถึงความสามารถในการดูแลผลข้างเคียง และภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ เนื่องจาก chemotherapy มีความสามารถทั้งทางด้าน mutagenic, teratogenic และ carcinogenic นอกจากนั้นยังสามารถเกิดการระคายเคืองโดยตรงต่อบริเวณผิวหนังได้ ดังนั้นในขั้นตอนการเตรียมยา ก็มีความจำเป็นต้องอาศัย onco-pharmacists ที่เชี่ยวชาญ อีกทั้งยังต้องมีการแต่งกายด้วยเครื่องป้องกันที่เหมาะสม ไม่ว่าจะเป็นเสื้อคลุม หน้ากากปิดหน้า ถุงมือ สำหรับสารละลายที่ใช้ในการผสมยา chemotherapy ก็ต้องเลือกสารละลายที่เหมาะสม และแนวทางในการให้ยา (route of administration) ที่เหมาะสม เช่น ทางหลอดเลือดดำแบบฉีด (intravenous push) หรือ การให้ทางหลอดเลือดดำแบบช้าๆ (intravenous drip) อีกทั้งระยะเวลาในการเดินยาก็ต้องเป็นสิ่งที่นำมาพิจารณาด้วย

ปัญหาเรื่อง extravasation ของ therapeutic agent จะให้เกิดการระคายเคือง เช่น anthracyclines จะทำให้เกิดชิ้นเนื้อบริเวณผิวหนังตายอย่างรุนแรง (severe tissue necrosis) ที่อาจจำเป็นต้องใช้การผ่าตัดแก้ไข

การประเมินผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น สามารถใช้ employing toxicity scales เช่น จากสถาบัน National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) (2)หรือการเพิ่ม patient-reported outcome measures (PROM)(3) จะช่วยเพิ่มความแม่นยำ ในการวิเคราะห์ นอกจากนี้ควรให้ความรู้ผู้ป่วยเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้นได้ ทั้งนี้ American Society of Clinical Oncology (ASCO)/Nursing Society ได้นำเสนอรายละเอียดเกี่ยวกับ Chemotherapy administration safety standard(4)

Minimum laboratory back-up requirement

การประเมินผลเลือดอย่างน้อยที่ต้องการ เพื่อพิจารณาการให้ยา chemotherapy แต่ละครั้ง คือ cbc, minimal liver function test (alkaline phosphatase, alanine transaminase, aspartate transaminase), creatinine

การพิจารณาผลข้างเคียง

ยาแต่ละตัวมีผลข้างเคียงที่แตกต่างกัน โดยผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น เกิดจากการที่ตัวยา chemotherapy มีผลต่อเซลล์ปกติที่กำลังมีการแบ่งตัวอยู่ เช่น ไขกระดูก เซลล์เยื่อบุระบบทางเดินอาหารหรือระบบสืบพันธุ์ และเส้นผม ซึ่งยาทุกตัวมีผลต่อเซลล์เหล่านี้เกือบทั้งหมด เพียงแค่มีผลมากหรือน้อย ขึ้นอยู่กับ ระดับยาที่ใช้, แนวทางในการให้ยา และลักษณะของผู้ป่วย ส่วนมากการเลือกใช้ยาคือ ระดับยาปานกลาง ของยา 2 ชนิด เพื่อให้ผู้ป่วยสามารถทนต่อผลข้างเคียงของยาได้ แทนที่จะเลือกใช้ยาในระดับสูง 1 ชนิด ซึ่งอาจส่งผลให้เกิดผลข้างเคียงหรือการทำลายอวัยวะอย่างรุนแรงถาวร อย่างไรก็ตาม มีข้อยกเว้นบางอย่าง ในมะเร็งบางชนิดที่มีการเลือกใช้ chemotherapy เพียงชนิดเดียว

แพทย์มักมีหลักการในการใช้ chemotherapy คือ ใช้ระดับยาที่เพียงพอในการรักษาและควบคุมอาการของโรค โดยที่มีผลข้างเคียงน้อยที่สุด อีกทั้งการหลีกเลี่ยงการใช้ยาหลายตัวที่มีผลข้างเคียงเหมือนกัน

-hypersensitivity reactions

ยาส่วนมากมี mild reactions มักเกิดขณะที่มีการให้ยา เช่น hot flush, rash และ back pain ซึ่งถ้าเป็น allergic reactions ที่แท้จริงจะมีอาการที่รุนแรง ไม่ว่าจะเป็น หายใจลำบาก ความดันโลหิตเปลี่ยนแปลง ซึ่งอาจร้ายแรงถึงแก่ชีวิต ทั้งนี้ยา chemotherapy ที่พบปัญหานี้ได้บ่อย คือ platinum, liposomal doxorubicin, taxanes โดยที่ปัญหามักเกิดขึ้นขณะที่กำลังให้ยากลุ่ม taxanes โดยเฉพาะอย่างยิ่งใน first cycle ซึ่งสามารถแก้ไขได้โดยการหยุดการให้ยา และกลับมาให้ยาอีกครั้งในอัตราที่ช้าลง อย่างไรก็ตามปัญหานี้ยิ่งเกิดมากขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม taxanes ในรอบถัดๆมา และยิ่งเคยได้รับมาก่อน อาการยิ่งเพิ่มความรุนแรงมากขึ้น นอกจากนี้การปรึกษาแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเรื่องโรคภูมิแพ้ อาจเป็นอีกหนึ่งทางเพื่อช่วยในการรักษา เพื่อ desensitization ยา ก่อนการกลับมาใช้ยาชนิดนี้อีกครั้ง ถ้าอาการแพ้ไม่รุนแรงถึงชีวิต

-bone marrow/ blood cells

ไขกระดูก เป็นตำแหน่งที่ได้รับผลข้างเคียงจาก chemotherapy มากที่สุด เม็ดเลือดขาวต่ำ (neutropenia) มักเกิดขึ้นภายหลังการได้รับยา 7-10 วัน ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อมากขึ้น อย่างไรก็ตามการเกิด febrile neutropenia จากการใช้ระดับยา chemotherapy ตามมาตรฐานในการรักษา ถือว่าเกิดขึ้นไม่บ่อย ดังนั้นยังไม่มีคำแนะนำในการให้ prophylactic granulocyte colony-stimulating factor (G-CSFs) แต่ในรายที่ผู้ป่วยต้องเลื่อนการรักษา (delay cycle) เนื่องจากมีปัญหา neutropenia ดังนั้นเพื่อที่จะทำให้เป็นไปตาม goal ต้องมีการรักษา interval ในการให้ยา ควรละระดับยา chemotherapy ที่ใช้ และ/หรือ ร่วมกับการให้ prophylactic G-CSFs(5, 6)

การใช้ erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) ในการรักษา chemotherapy-induced anemia ยังเป็นข้อถกเถียงกันอยู่ เนื่องจากเพิ่มการเกิด thromboembolic events ร่วมกับ ทำให้ survival rate ลดลง แต่ยังไม่สามารถอธิบายกลไกที่ทำให้ลด survival rate ได้ชัดเจน ASCO guidelines ได้แนะนำการใช้ ESAs ในกรณีที่ผู้ป่วยได้รับ myelosuppressive chemotherapy ที่มี hemoglobin น้อยกว่า 10 g/dL(7) อย่างไรก็ตามการตัดสินใจควรให้ผู้ป่วยมีส่วนร่วมในการวิเคราะห์ถึงประโยชน์ เช่น ลดอัตราการเติมเลือด และผลเสียที่อาจเกิดขึ้น เช่น การติดเชื้อ หรือ immune-mediated adverse reactions

การลดลงของเกล็ดเลือด (thrombocytopenia) และการกลับมาสู่ระดับปกติ ใช้เวลาที่นานกว่า neutropenia การให้ยา chemotherapy เช่น combination ระหว่าง carboplatin และ paclitaxel ทำให้ส่งเสริมการเกิด thrombocytopenia ทั้งนี้เกล็ดเลือดที่ต่ำ เพิ่มโอกาสเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากเลือดออก ถ้าระดับเกล็ดเลือดต่ำกว่า 50,000 /mm3 และความเสี่ยงจะเพิ่มสูงขึ้น ถ้าระดับต่ำกว่า 10,000 /mm3 การเติมเกล็ดเลือดอาจช่วยได้เพียงการประคับประคองชั่วคราว ดังนั้นการที่ภาวะนี้เกิดบ่อยๆ อาจจะต้องลดระดับยา chemotherapy ลง หรือ delay treatment

เกล็ดเลือด มีหน้าที่ในการช่วยแข็งตัวของเลือดและหยุดเลือด ทั้งนี้ยา chemotherapy ชะลอไขกระดูกในการผลิตเกล็ดเลือด ดังนั้น การรับประทานยาเช่น aspirin หรือยาชนิดอื่นที่มีผลลดการทำงานของเกล็ดเลือด สำหรับคนทั่วไปที่ร่างกายแข็งแรงอาจไม่ส่งผลกระทบมากนัก แต่สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับยา chemotherapy ที่มีเกล็ดเลือดต่ำอยู่แล้ว อาจทำให้เกิดภาวะเลือดออกที่อันตรายได้

-nausea and vomiting

ผู้ป่วยต่างลงความเห็นว่า ผลข้างเคียงที่ส่งผลกระทบมากที่สุด คือ คลื่นไส้และอาเจียน ทั้งนี้ปัจจัยที่ทำให้เกิดอาการเหล่านี้ มีหลายอย่าง ไม่ว่าจะเป็น chemotherapeutic agents, dosage, schedule หรือ route of administration ทั้งนี้ ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในผู้หญิงอายุต่ำกว่า 50 ปี, มีประวัติเคยเมารถ หรือ แพ้ท้องขณะตั้งครรภ์, การอาเจียนหลังได้รับยา chemotherapy หรือ ภาวะวิตกกังวล (anxiety) อย่างไรก็ตาม ภาวะติดสุรา (alcoholism) ลดปัญหาเรื่องการคลื่นไส้อาเจียนได้ ทั้งนี้ภาวะ chemotherapy-induced nausea/vomiting แบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ acute กับ delayed โดยที่ acute-onset เกิดได้ภายในไม่กี่นาทีหลังได้รับยา ไปจนถึงในช่วง 24 ชั่วโมงแรก ส่วน delayed-onset เกิดภายหลัง 24 ชั่วโมงแรก จนถึง 7 วัน ซึ่งพบว่ามีอาการบ่อยสุดในช่วง 48-72 ชั่วโมง

เป้าหมายในการรักษาอาการนี้ คือ ป้องกันไม่ให้เกิดอาการนี้ตั้งแต่แรก โดยการให้ยากลุ่ม antiemetic therapy ควรให้ตั้งแต่ก่อนเริ่มยา chemotherapy ซึ่งการเลือกชนิดยาที่ใช้ขึ้นอยู่กับ emetogenic potential ของยา chemotherapy แต่ละชนิด หรือ ยาแก้อาเจียนที่เคยได้รับมาก่อน รวมไปถึงปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วยแต่ละราย ทั้งนี้ emetogenicity ของ chemotherapy แบ่งออกเป็น 4 ชนิด(8) คือ

• Highly emetogenic agents (>/= 90% risk of acute emesis): แนะนำให้ใช้ 3-drug combination คือ neurokinin 1 (NK1) antagonist, serotonin5-HT3 receptor antagonist และ dexamethasone
• Moderately emetogenic agents (30%-90% risk): แนะนำให้ใช้ 2-drug combination ของ palonosetron และ corticosteroid ทั้งนี้ ถ้า palonosetron ไม่มี สามารถใช้เป็น first generation 5-HT3 antagonist
• Low emetogenic agents (10%-30% risk): แนะนำเป็น single 8 mg dexamethasone ก่อนการให้ยา
• Minimal emetogenic agents (<10% risk): no routine prophylaxis

ในผู้ป่วยที่ใช้ยา chemotherapy หลายชนิดในการรักษา ให้ยึดตามตัวที่มีโอกาสในการเกิดผลข้างเคียงอาการอาเจียนสูงที่สุด มาเป็นหลักพิจารณาในการให้ยาต้านการอาเจียน ทั้งนี้การใช้ยา 5-HT3 antagonists ไม่ว่าจะเป็นในรูปแบบยากิน หรือยาฉีด ต่างให้ประสิทธิภาพที่เท่ากัน ถ้าใช้ในระดับยาที่เหมาะสม สำหรับผู้ป่วยรายที่ไม่สามารถรับประทานยาเม็ดได้ อาจเลือกเป็นชนิดแผ่นแปะเพื่อบรรเทาอาการ ส่วนผู้ป่วยที่มีอาการ anticipatory emesis คือมีอาการคลื่นไส้อาเจียนตั้งแต่ก่อนรับยา chemotherapy พบได้ 18%-57% ซึ่งมีอาการคลื่นไส้เด่นกว่าอาการอาเจียน มีวิธีในการแก้ไข ด้วยการปรับพฤติกรรม

การฝังเข็ม พบว่าอาจได้ประโยชน์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในกรณีที่ไม่สามารถหายาแก้อาการอาเจียนได้(9) นอกจากนี้การปรับพฤติกรรมการรับประทานอาหาร ให้รับประทานทีละน้อย แต่ทานหลายๆครั้ง อาจสามารถช่วยบรรเทาอาการได้ ทั้งนี้ต้องเฝ้าระวังการเกิดอาการที่ร้ายแรง เช่น bowel obstruction, dyspepsia, brain metastasis, electrolyte imbalance และ uremia

ผู้ป่วยที่รับการรักษาด้วย chemotherapy ส่วนมากมีปัญหาเรื่องน้ำหนักตัวลด จากการที่ความอยากอาหารลดลง ท้องเสีย ท้องผูก ดังนั้นก่อนการเริ่มยา chemotherapy ในแต่ละรอบ ควรชั่งน้ำหนักทุกครั้ง เนื่องจากการที่น้ำหนักลดลงมากกว่า 10% หมายความว่า ต้องหาสาเหตุอื่นที่อาจทำให้น้ำหนักลดลง รวมไปถึงอาจต้องปรึกษานักโภชนากรเพื่อช่วยวางแผนเรื่องโภชนากรที่เหมาะสม

-alopecia

ผู้ป่วยส่วนมากมักกังวลกับปัญหาเกี่ยวกับผมร่วงมากที่สุด โดยที่ chemotherapy ส่วนมากมักไม่ทำให้ผมร่วงทั้งหมด (complete hair loss) แต่ทำให้ผมมีลักษณะบาง อ่อนแอ และแตกหักง่าย ซึ่งผมร่วงมักเกิดหลังจากการได้รับยาครั้งแรก ประมาณ 2-3 สัปดาห์ แต่สำหรับยากลุ่ม taxane ซึ่งมักทำให้เกิด complete alopecia มักเกิดปัญหาเรื่องผมร่วงได้เร็วมากกว่ายาชนิดอื่น อย่างไรก็ตามเส้นผมจะกลับมางอกจนเป็นปกติ ใช้เวลา 3-6 เดือน ทั้งนี้ลักษณะเส้นผมที่งอกใหม่อาจมีสีหรือรูปร่างที่เปลี่ยนไปจากเดิม ดังนั้นการให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยเรื่องการเตรียมพร้อม ไม่ว่าจะเป็นการเตรียมผมปลอม การเตรียมคิ้ว หรือหมวก จะช่วยบรรเทาอาการความวิตกกังวลของผู้ป่วยได้ มีบางรายงานกล่าวถึงการทำ scalp cooling(10) จะช่วยลดปัญหาเรื่องผมร่วงได้ อย่างไรก็ตาม ถ้าในรายที่ผู้ป่วยมีความเสี่ยงสูงที่จะมีเซลล์มะเร็งในเส้นเลือดที่มาเลี้ยงบริเวณหนังศีรษะ เช่น hematologic malignancy ก็อาจไม่ควรใช้การรักษาด้วยการทำ scalp cooling

-peripheral neuropathy

ยา chemotherapy-induced peripheral neuropathy เป็น major dose limiting ที่สามารถพบได้จากการใช้ยา platinum และ taxane พบได้ประมาณ 30%-40% ซึ่งพบได้ในทุกช่วงของการรักษา อาการที่พบคือ pain, numbness/tingling, sensory loss และ functional impairment โดยที่อาการเหล่านี้สามารถกลับมาเป็นปกติได้เพียงบางส่วน (partially reversible) แต่อาการผิดปกติทางระบบประสาทจะเป็นถาวร (neuronal permanent damage) ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นจากการใช้ระดับยาที่สูงติดต่อกัน (cumulative dose) หรือการใช้ร่วมกันกับยาที่สามารถทำลายระบบประสาทได้ ความเสี่ยงจะเพิ่มมากขึ้นในรายที่มี pre-existing neuropathy เช่น ดื่มสุรา, เบาหวาน, ขาดวิตามิน B12 และ ภาวะไทรอยด์ต่ำ ซึ่งในปัจจุบันยังไม่มียาที่สามารถป้องกันอาการเหล่านี้ได้(11) ทางที่ดีที่สุดในขณะนี้ คือ การเฝ้าระวัง และ early detection ก่อนที่อาการจะรุนแรงจนมีผลต่อการทำงานของระบบประสาทอย่างรุนแรง ทางเลือกอื่น เช่นการปรับระดับยาที่ใช้ หรือการเปลี่ยนยาจาก paclitaxel มาเป็น docetaxel หรือการหยุดใช้ยา taxanes ในการรักษาโดยการใช้ platinum-taxanes combination ทั้งนี้ผู้ป่วยควรเปลี่ยนลักษณะของรองเท้าที่ใช้ เนื่องจากมี neurosensitivity ที่ลดลง

-sexual dysfunction, reproduction and pregnancy

ความรู้สึกทางเพศที่ลดลงเกิดได้จากหลายปัจจัย ไม่ว่าจะเป็น dyspareunia และ vaginal dryness หรือผลลัพธ์จากการผ่าตัด รังสีรักษา หรือเคมีบำบัดที่เคยได้รับมาก่อน รวมไปถึงเพิ่มโอกาสเสี่ยงมากขึ้นจากการติดเชื้อ เช่น เชื้อรา เริม การบรรเทาอาการสามารถใช้สารหล่อลื่น ฮอร์โมนทดแทน เครื่องถ่างขยายช่องคลอด และการปรึกษาเกี่ยวกับเรื่องเพศ อีกทั้งการเน้นย้ำว่าการรักษาด้วย chemotherapy สามารถมีเพศสัมพันธ์ระหว่างการรักษาได้ การใช้ chemotherapy อาจทำให้เกิด ovarian insufficiency อย่างถาวร และ infertility โดยความเสี่ยงเพิ่มสูงขึ้นจากอายุ 30 ปี และพบมากในรายที่มากกว่า 40 ปี ยิ่งในรายที่รักษาด้วยการใช้ alkylating agents สำหรับผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 30 ปี ที่ได้รับ platinum-based chemotherapy มักมีปัญหาเรื่องประจำเดือนหายไปชั่วคราว แต่ว่ารังไข่ยังสามารถกลับมาทำงานได้อย่างปกติ ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่ผู้ป่วยควรได้รับการคุมกำเนิด ในระหว่างการรักษา ไปจนถึง 1 ปีแรกหลังการรักษาเสร็จสิ้น ถ้าผู้ป่วยยังไม่เคยมีบุตร และมีความเสี่ยงที่อาจจะเกิดภาวะ infertility ได้ภายหลังจากการรักษา อาจต้องมีการร่วมกันตัดสินใจเรื่องของการทำ germ cell preservation ซึ่งต้องไม่ทำให้เกิดการล้าช้าในการเริ่มต้นการรักษา

ทั้งนี้ chemotherapy มีผลในการเป็น mutagenic, teratogenic และ carcinogenic ต่อตัวอ่อน (embryo) ซึ่งขึ้นกับอายุครรภ์ และระดับยาที่ได้รับด้วย มะเร็งทางนรีเวชที่วินิจฉัยขณะที่ผู้ป่วยกำลังตั้งครรภ์ ต้องอาศัยแพทย์สหสาขาวิชาชีพในการร่วมวางแผนในการรักษา เนื่องจากต้องคำนึงถึงโอกาสรอดชีวิต และพยากรณ์โรคของมารดา ร่วมกับความเสี่ยงของเด็กที่อาจได้รับผลกระทบจากการใช้ยา chemotherapy ทั้งนี้ช่วงอายุครรภ์ในไตรมาสแรกถือว่าเป็นช่วงที่ไม่เหมาะสมในการรักษาด้วย chemotherapy แต่การเลือกยาที่เหมาะสมบางชนิดก็สามารถนำมาใช้ในการรักษาช่วงไตรมาสที่ 2 และ 3 ของการตั้งครรภ์ได้ โดยที่ไม่ทำให้เด็กมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้น(12, 13) อย่างไรก็ตาม 3 สัปดาห์ หลังการรักษา chemotherapy ครั้งสุดท้าย ไม่ควรเป็นช่วงเวลาของการคลอด ถ้าสามารถทำได้ควรเลื่อนกำหนดคลอดออกไป ซึ่งสามารถคลอดได้ตั้งแต่อายุครรภ์มากกว่า 37 สัปดาห์ขึ้นไป ส่วนระหว่างการให้ chemotherapy ควรงดการให้นมบุตรก่อน

การหลีกเลี่ยงการออกฤทธิ์ของยาที่ต้านกัน

การพิจารณาเลือกใช้ chemotherapy มากกว่า 2 ชนิดขึ้นไปในการรักษา ต้องคำนึงถึงการออกฤทธิ์ของยาแต่ละตัวว่ามีผลต่อกันอย่างไร รวมไปถึงยาประจำตัวที่ผู้ป่วยใช้อยู่ด้วย รวมไปถึงวิตามิน และยาที่นอกเหนือจากที่แพทย์สั่ง ที่ผู้ป่วยซื้อมารับประทานเอง

เอกสารอ้างอิง

1. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. New England Journal of Medicine. 2006;354(1):34-43.
2. Lundqvist EÅ. Principles of chemotherapy. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2012;119:S151-S4.
3. Basch E, Bennett A, Pietanza MC. Use of patient-reported outcomes to improve the predictive accuracy of clinician-reported adverse events. Journal of the National Cancer Institute. 2011;103(24):1808-10.
4. Jacobson JO, Polovich M, McNiff KK, LeFebvre KB, Cummings C, Galioto M, et al. American society of clinical oncology/oncology nursing society chemotherapy administration safety standards. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(32):5469-75.
5. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, et al. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. European journal of cancer. 2006;42(15):2433-53.
6. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, et al. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. Journal of Clinical Oncology. 2006;24(19):3187-205.
7. Rizzo JD, Brouwers M, Hurley P, Seidenfeld J, Arcasoy MO, Spivak JL, et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(33):4996-5010.
8. Burstein HJ, Prestrud AA, Seidenfeld J, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline: Update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor–positive breast cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010:JCO. 2009.26. 3756.
9. Ezzo J, Richardson MA, Vickers A, Allen C, Dibble S, Issell BF, et al. Acupuncture-point stimulation for chemotherapy-induced nausea or vomiting. Cochrane Database Syst Rev. 2006;2.
10. Grevelman E, Breed W. Prevention of chemotherapy-induced hair loss by scalp cooling. Annals of Oncology. 2005;16(3):352-8.
11. Pachman D, Barton D, Watson J, Loprinzi C. Chemotherapy‐Induced Peripheral Neuropathy: Prevention and Treatment. Clinical Pharmacology & Therapeutics. 2011;90(3):377-87.
12. Amant F, Van Calsteren K, Halaska MJ, Beijnen J, Lagae L, Hanssens M, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of an international consensus meeting.  Rare and Uncommon Gynecological Cancers: Springer; 2011. p. 209-27.
13. Pentheroudakis G, Orecchia R, Hoekstra H, Pavlidis N, Group EGW. Cancer, fertility and pregnancy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2010;21(suppl 5):v266-v73.

Menopause and cardiovascular risk 

พ.ญ.มัลลิกา วงศ์ชนะ
อาจารย์ที่ปรึกษา ศาสตราจารย์แพทย์หญิง สายพิณ พงษธา

วัยหมดระดู (Postmenopause) คือ วัยที่มีการหยุดของรอบประจำเดือน โดยจะต้องมีประวัติว่าประจำเดือนขาดหายเป็นเวลาอย่างน้อย 12 เดือน โดยที่ไม่ได้มีสาเหตุจากความผิดปกติอื่นๆ วัยหมดระดูเป็นช่วงเวลาที่การทำงานของรังไข่ลดลง จนภาวะเจริญพันธุ์สิ้นสุดลง เป็นผลให้เกิดภาวะ hypoestrogenemia มีการเพิ่มขึ้นของ FSH (follicle-stimulating hormone) โดยอายุเฉลี่ย 51.4 ปี [1]

ได้มีการแบ่งระยะของภาวะเจริญพันธุ์ (The Stage Of Reproductive Aging Workshop, STRAW) ดังรูป

* Blood draw on cycle days 2 to 5.
• Approximate expected level based on assays using current international pituitary standard.

รูปที่ 1: ระยะ (staging) ของภาวะเจริญพันธุ์(reproductive aging) ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012.[2]

อาการแสดงอันเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน เริ่มพบได้ตั้งแต่ในช่วง menopausal transition หรือ perimenopause ไปจนถึงช่วง post menopause อาการแสดงที่พบได้ มีดังนี้

1. Hot flashes เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุดในช่วง menopausal transition และ menopause โดยพบได้ถึง 80% ของสตรี แต่มีเพียง 20-30 % เท่านั้นที่มาพบแพทย์เพื่อต้องการการรักษา พบว่าบางคนจะเริ่มจากมีอาการในช่วงมีประจำเดือนของระยะ late reproductive และอาการเป็นมากขึ้นเมื่อเข้าสู่ระยะ early menopausal transition (40%), late menopausal transition และ early postmenopause (60-80%)
   โดยอาการเริ่มด้วยมีความรู้สึกร้อนบริเวณหน้าอกส่วนบน,ใบหน้า และค่อยๆไปทั่วลำตัว เป็นอยู่ 2-4 นาที มักมีเหงื่อและใจสั่นร่วมด้วย บางครั้งมี anxiety ตามมา อาการ hot flashes มักเป็นหลายครั้งต่อวัน โดยมักจะเกิดตอนกลางคืน(night sweats) นอกจากนี้อาการดังกล่าวจะหายได้เองใน 4-5 ปี แต่มีรายงานพบว่ามีได้ไปจนถึงหลังอายุ 70 ปี(9%)
2. Sleep disturbance มักเกี่ยวข้องกับอาการ hot flashes อาการดังกล่าวพบได้ 32-40% ในช่วง early menopausal transition, 38-46% ในช่วง late menopausal transition การให้การรักษา vasomotor symptoms อาจช่วยให้อาการ sleep disturbance ดีขึ้น
3. Depression มักวินิจฉัยได้ในช่วง menopausal transition
4. Vaginal drynessเนื่องจาก vagina และ urethra เป็น estrogen-dependent tissue การขาดเอสโตรเจน ทำให้เกิดการบางตัวของชั้น epithelium เป็นผลทำให้เกิด atrophic vaginitis ซึ่งจะมีอาการ vaginal dryness, itching และ dyspareunia อาการดังกล่าวพบได้ 3,4,21,และ 47% ของระยะ reproductive, early menopausal transition, late menopausal transition และ three years postmenopausal stage ตามลำดับ โดยอาการจะเป็นรุนแรงขึ้นตามระยะเวลาที่ขาดเอสโตรเจน สำหรับอาการอื่นๆที่พบร่วมได้
   • Pale vagina with lack of the normal rugae
   • The external genitalia : scarce pubic hair, diminished elasticity and turgor of the vulvar skin, introital narrowing and fusion or resorption of the labia minora
5. Sexual dysfunction เกิดเนื่องจากมีการลดลงของ blood flow ที่ไปยัง vagina และvulva เป็นผลเนื่องจากการขาดเอสโตรเจน ซึ่งเป็นสาเหตุทำให้มีการลดลงของ vaginal lubrication และเกิด sexual dysfunction มีความยืดหยุ่นของช่องคลอดลดลง ทำให้เกิดช่องคลอดสั้นและแคบลง การมีเพศสัมพันธุ์ต่อเนื่องพบว่าสามารถป้องกันการเปลี่ยนแปลงขนาดของช่องคลอดได้แม้ไม่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน[3]
6. Cognitive changes จะมีปัญหา memory loss และการ concentrate เกิดในช่วง menopausal transition, menopause
7. Joint pain พบว่าการให้ combined estrogen-progesterone therapy หรือ unopposed estrogen สามารถลดอาการได้
8. Breast pain พบบ่อยในช่วง early menopausal transition และจะหายไปในช่วง late menopausal transition ซึ่งเกิดจากการ fluctuation ของเอสโตรเจน

Long term consequence of estrogen deficiency

1. Bone loss เริ่มเกิดในช่วงของ menopausal transition โดยอัตราการสูญเสียสูงสุดในช่วง 1ปีก่อนและ2ปี หลังfinal menstrual period(FMP)
2. Cardiovascular disease ความเสี่ยงในการเกิดเพิ่มขึ้นหลังจากmenopause เป็นผลจาก estrogen deficiency และจากปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคเอง เช่น lipid profile (LDL เพิ่มขึ้นในช่วง menopausal transition, HDL เท่าเดิมในช่วง early post menopause)
3. Dementia The Women’s Health Initiative (WHI) รายงานว่า การให้ unopposed estrogen หรือ combined estrogen-progestin therapy ไม่ได้มีประโยชน์ในเรื่องglobal cognitive ในกลุ่มnon-demented postmenopausal women
4. Body composition การได้ hormone replacement therapy ช่วยลด central fat distribution
5. Skin change เกิดจาก collagen ลดลง แต่ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลที่พบว่าเอสโตรเจน ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงลดลง

General approach

– กลุ่มอายุมากกว่า 45 ปี

Menopausal transition เกิดในช่วงอายุเฉลี่ย 47 ปี ดังนั้นในการประเมินว่าหญิงที่อายุมากกว่า 45 ปี เข้าสู่ menopausal transitionแล้วหรือยังนั้นจะใช้อาการของวัยหมดประจำเดือนร่วมกับการมีรอบประจำเดือนผิดปกติ สำหรับผล FSH พบว่ายังมีความแปรปรวน ทำให้แปลผลผิดพลาดได้ จึงไม่แนะนำให้ใช้ผลเลือดในการประเมิน
แต่หากไม่มีอาการของวัยหมดประจำเดือนแต่มีลักษณะของรอบประจำเดือนผิดปกติ การใช้ผล FSH (>25 IU/L) จะช่วยในการวินิจฉัยได้
นอกจากนี้หากสงสัยว่ามีภาวะอื่นที่ทำให้มีอาการของรอบประจำเดือนผิดปกติได้ ควรได้รับการตรวจหาสาเหตุเพิ่มเติมด้วย เช่น thyroid disease, hyperprolactinemia

-กลุ่มอายุ 40-45 ปี

หญิงที่มาด้วยอาการรอบประจำเดือนไม่สม่ำเสมอร่วมกับมีหรือไม่มีอาการของ menopause ในช่วงอายุ 40-45 ปี ควรตรวจหาสาเหตุอื่นก่อนเสมอ เช่น pregnancy,hyperprolactinemia, hyperthyroidism

-กลุ่มอายุน้อยกว่า 40 ปี
ควรตรวจหาสาเหตุอื่นที่ทำให้รอบประจำเดือนผิดปกติ สาเหตุที่สำคัญคือ primary ovarian insufficiency

-กลุ่มที่มีปัญหารอบประจำเดือนผิดปกติมาก่อน

พบในกลุ่ม polycystic ovary syndrome(PCOS), hypothalamic amenorrhea ควรใช้ค่า FSH ช่วยในการวินิจฉัย

-กลุ่มที่กินยาคุมกำเนิด

การกินยาคุมกำเนิดมีผลให้ไม่มีความผิดปกติของรอบประจำเดือนและไม่มีอาการของmenopause เนื่องจากมีการกด hypothalamic-pituitary axis ทำให้ค่า FSH แปลผลไม่ได้หากเจาะขณะกินยา จึงควรเจาะหลังหยุดยาคุมกำเนิด 2-4 สัปดาห์ หากมีค่า≥ 25 IU/L แสดงว่าน่าจะเข้าสู่ช่วง menopausal transition

-กลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดhysterectomy หรือ endometrial ablation

ให้ใช้อาการและผล FSH
Late postmenopausal transition : FSH > 25 IU/L
Postmenopause :FSH 70-100 IU/L

Hormone replacement therapy

เป้าหมายในการใช้ฮอร์โมนก็เพื่อรักษา vasomotor symptom เป็นหลัก ซึ่งให้ผลตอบสนองดีต่อการใช้เอสโตรเจน พบว่าในหญิงสุขภาพดี การได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนในช่วงปลายอายุ40หรือ50ปี เมื่อใช้เป็นเวลา5ปี ยังไม่พบภาวะแทรกซ้อนใดๆ

รูปที่ 2: Approach to the patient with VMS contemplating MHT. TIA,transien t ischemic attack [3]

ชนิดของฮอร์โมนทดแทน

ฮอร์โมนทดแทนมีทั้งชนิดรับประทานและแบบแผ่นแปะผิวหนัง(transdermal) พบว่า

• เอสโตรเจนทุกรูปแบบมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการ vasomotor symptom เท่ากัน แต่ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง มีความเสี่ยงในการเกิด venous thromboembolism, stroke น้อยกว่า
• แนะนำว่าควรเลือกใช้ชนิดแผ่นแปะที่มีเอสโตรเจน 17-beta estrial (Grade 2C)
• ในสตรีที่ยังมีมดลูก ต้องให้โปรเจสเตอโรนร่วมด้วยเพื่อป้องกันภาวะ Endometrial hyperplasia, carcinoma
• แนะนำว่าควรเลือกใช้โปรเจสเตอโรนชนิด micronized progesterone พบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงของทั้ง breast cancer,CHD แม้ว่ายังมีข้อมูลจำกัด(Grade 2C)
• ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อการป้องกันโรคเรื้อรัง ได้แก่ osteoporosis, CHD, dementia (Grade 2B)

Menopause and cardiovascular risk

มีการศึกษาในระยะแรกพบว่า หญิงในกลุ่ม Early natural menopause (อายุ≤44ปี ) จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ศึกษาทั้งในกลุ่มที่สูบและไม่สูบบุหรี่[4, 5]

ผลของเอสโตรเจนต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจ

ข้อดี

• Lipid profile ดีขึ้น (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน)
• เพิ่ม endothelial function (แต่ไม่พบในคนที่ประจำเดือนหมดเป็นเวลานานและมีโรคหลอดเลือดหัวใจ)
• Improve insulin sensitivity แต่ข้อมูลยังไม่ชัดเจน

ข้อเสีย

• Triglyceride เพิ่มขี้น (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน)
• Serum fibrinogen, factor VII และ antithrombin III ลดลง (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน) แต่มีผลน้อยหากเป็นชนิดแผ่นแปะผิวหนัง
• มีการเพิ่มการสร้าง vascular inflammatory marker ของตับ ได้แก่ C-reactive protein(CRP) โดยเฉพาะเอสโตรเจนชนิดรับประทาน[6]

ผลของโปรเจสตินต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจ

พบว่า Synthetic progestin ได้แก่ medroxyprogesterone acetate มีผลต้านกับเอสโตรเจนในเรื่องของไขมันและหลอดเลือด สำหรับ natural progesterone นั้น มีการศึกษาน้อย แต่ก็ไม่พบว่ามีผลต้านกับเอสโตรเจนในเรื่องของไขมัน

นอกจากนี้ทั้ง unopposed conjugated estrogen และ combined conjugated estrogen-progestin therapy มีผลเพิ่ม C-reactive protein

Primary prevention

ในการศึกษาช่วงแรกพบว่าการให้ estrogen therapy แบบระยะยาว(มากกว่า 5 ปี) มีผลป้องกันการเกิดcoronary heart disease (CHD) เป็นผลจากของเอสโตรเจน
หลังจากนั้นทาง Women’s Health initiative (WHI) trial พบว่าการให้ hormone replacement therapy ไม่ช่วยในเรื่อง primary prevention ของโรคหลอดเลือดหัวใจ[7, 8] ซึ่งศึกษาในหญิงวัยหมดประจำเดือน อายุ 50-79 ปี

จากการศึกษาหนึ่งของ WHI ได้ศึกษาการให้ combined continuous estrogen-progesterone เทียบกับยาหลอก ได้ยุติไปเนื่องจากพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด breast cancer, stroke, CHD, venous thromboembolism(VTE) หลังจากติดตามไปเฉลี่ย 5.2 ปี ถึงแม้จะพบว่ามีประโยชน์ในเรื่องลดความเสี่ยงของการเกิดfracture และ colon cancer[9]
ได้มีการศึกษาของ WHI ในการให้ unopposed estrogen (conjugated estrogen 0.625 mg) เทียบกับยาหลอกในผู้หญิงที่ทำ hysterectomy พบว่าเมื่อติดตามไป1ปี ได้ยุติลงเนื่องจากพบความเสี่ยงของการเกิด stroke และไม่พบว่ามีข้อดีอื่นๆ[8]

Combined estrogen-progestin

จากรายงานในระยะแรกของ WHI พบความเสี่ยงของcoronary heart disease(hazard ratio = 1.24) แต่อย่างไรก็ตาม การศึกษาต่อๆมาพบว่า ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นน่าจะเป็นผลจากอายุเยอะ นอกจากนี้ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ได้แก่ body mass index(BMI), vasomotor symptom, coronary risk factor, aspirin, statin พบว่าไม่มีผลต่อการ CHD risk ในคนที่ได้รับ hormone replacement therapy[10] นอกจากนี้ยังพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด stroke, breast cancer และ VTE เล็กน้อยแบบindividual
แต่ได้มีการศึกษาของ Women’s International Study of Long-Duration Oestrogen After Menopause (WISDOM) พบว่า เมื่อติดตามไป 12 เดือน มีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด CHD และ VTE แต่ไม่พบเพิ่มความเสี่ยงของ stroke แต่การศึกษาดังกล่าวไม่ได้วิเคราะห์เรื่องอายุและระยะเวลาหลังหมดประจำเดือน[11]

Unopposed estrogen

จากรายงานของ WHI พบว่า hazard ration ต่อ CHD เท่ากับ 0.95 [8]ซึ่งเป็นผลป้องกันการเกิด CHD ในสตรีอายุ 50-59 ปี[12] ดังนั้นจึงสรุปได้ว่า progestin เป็นตัวหลักที่ทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อ CHD
ส่วนผลอื่นๆของ unopposed estrogen ได้แก่ stroke, VTE

Predictors of risk of CHD

• การใช้ statin, diabetic mellitus, ค่า lipid markers, thrombotic markers, imflammatory marker มีผลต่อ CHD event
• Baseline LDL cholesterol สูง พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของ CHD ในคนที่ได้ menopausal hormone therapy
• Combined therapy มีผลกับ biomarker : CRP, HDL, triglycerides เพิ่มขึ้น, LDL ลดลง แต่การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวไม่มีผลกับความเสี่ยงของ CHD

Timing of exposure

จากหลายการศึกษาสรุปได้ว่าระยะเวลาที่ได้รับฮอร์โมนเป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อความเสี่ยงของ CHD โดยหากได้รับหลังหมดประจำเดือนระยะแรกๆ พบว่าไม่ผลต่อความเสี่ยงของ CHD โดยมีความสัมพันธ์กับ subclinical atherosclerosis baseline โดยในคนที่อายุไม่มากจะมีลักษณะของ atherosclerotic plaque ที่ยังคงที่

มีการศึกษาของ WHIได้กล่าวถึงเรื่อง cardioprotective effect ของการให้ hormone therapy และ estrogen therapy ซึ่งเรียกว่า timing hypothesis กล่าวว่า สตรีที่เพิ่งหมดประจำเดือนจะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยฮอร์โมนมากกว่ากลุ่มที่หมดประจำเดือนไปแล้ว ≥ 10 ปี หรืออายุมากกว่า 60 ปี หลังจากนั้นมีหลายการศึกษาหลัก ๆ ดังนี้

• the HERS trial(1998), the HERS II trial(2002 ): พบว่าในคนที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่เดิม การให้ hormone therapy ไม่ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ และพบว่าจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดถึง 52%[13, 14]
• WHI (ปี 2002): พบว่าการให้ hormone therapy ในคนที่สุขภาพดี เมื่อติดตามไป 5.2ปี จะช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่การศึกษาก็ได้ยุติลงเนื่องจากพบว่ามีผลเสียต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจและในเรื่อง global index (มีความเสี่ยงของการเกิด breast cancer, stroke, pulmonary embolism, endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture) และพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดอุบัติการณ์ของหลอดเลือดหัวใจ 29% ซึ่งเกิดขึ้นไม่นานหลังจากเริ่มทำการศึกษา[9]
• ET trial (Follow up ต่อของ WHI trial),(2004) : การได้ estrogen therapy อาจจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจในกลุ่มที่ใช้เป็นเวลานาน แต่ไม่พบความแตกต่างของอุบัติการณ์การเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก[8]
• The WHI Coronary Artery Calcium Study(2007) : ศึกษาในสตรี 1,064 คน อายุ 50-59 ปี ซึ่งเป็นคนที่เข้าร่วมการศึกษาของ WHI ในส่วนที่ได้รับ Estrogen therapy โดยได้ทำ computed tomography ของหัวใจ เพื่อดูระดับของ coronary artery calcium burden โดยพบว่าคนที่ได้รับ Estrogen therapy จะมีระดับดังกล่าวน้อยกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก และในคนที่ได้รับฮอร์โมนต่อเนื่อง(80% ใช้นาน≥5ปี) ยังช่วยลดเรื่องของ coronary artery calcification [8]

Secondary prevention

ถึงแม้ว่ามีหลายการศึกษาบอกว่าในสตรีที่มี CHD จะได้รับประโยชน์หากได้รับการป้องกันการเกิด coronary event แต่ก็ยังไม่มีการยืนยันของประโยชน์ชัดเจน
จากหลายการศึกษาข้างต้น สรุปได้ว่า

Estrogen therapy

• Estrogen therapy ไม่เพิ่มความเสี่ยงของ coronary heart disease หากเริ่มได้รับตั้งแต่อายุน้อยกว่า 60 ปี และอาจจะลดความเสี่ยงได้ด้วย[15]
• การให้แบบ oral หรือ transdermal ไม่มีความแตกต่างของการเกิด coronary heart disease และขนาดของ estrogen ก็ไม่มีผล[15]

Combined estrogen progesterone therapy

• สตรีที่เป็น early menopause และไม่มีความเสี่ยงของหลอดเลือดหัวใจ และมีอาการของวัย
• หมดประจำเดือน ควรพิจารณาให้ estrogen therapy หรือ conjugated equine estrogenร่วมกับ progestin (medroxyprogesterone acetate or micronized progesterone)[16]
• การให้ estrogen progesterone therapy ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจหากให้ตอนใกล้เข้าสู่วัยหมดระดู

เอกสารอ้างอิง

1. RobertF Casper, M., Clinical manifestations and diagnosis of menopause,UpToDate. 2016.
2. Harlow, S., et al. STRAW 10 Collaborative Group. in Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop.
3. Cutler, W.B., C.R. Garcia, and N. McCoy, Perimenopausal sexuality. Archives of Sexual Behavior, 1987. 16(3): p. 225-234.
4. Charalampopoulos, D., et al., Age at menarche and risks of all-cause and cardiovascular death: a systematic review and meta-analysis. American journal of epidemiology, 2014. 180(1): p. 29-40.
5. Lakshman, R., et al., Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. 94(12): p. 4953-4960.
6. Brosnan, J.F., B.L. Sheppard, and L.A. Norris, Haemostatic activation in post-menopausal women taking low-dose hormone therapy: less effect with transdermal administration? Thrombosis and haemostasis, 2007. 97(4): p. 558-565.
7.  Investigators, G.f.t.W.s.H.I., Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002. 288(3): p. 321-333.
8. Anderson, G., et al., Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama, 2004. 291(14): p. 1701-1712.
9. Investigators, W.G.f.t.W.s.H.I., Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama, 2002. 288(3): p. 321-333.
10. Manson, J.E., et al., Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. New England Journal of Medicine, 2003. 349(6): p. 523-534.
11. Vickers, M.R., et al., Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Bmj, 2007. 335(7613): p. 239.
12. Hsia, J., et al., Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Archives of internal medicine, 2006. 166(3): p. 357-365.
13. Hulley, S., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Jama, 1998. 280(7): p. 605-613.
14. Grady, D., et al., Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama, 2002. 288(1): p. 49-57.
15. Stuenkel, C.A., et al., Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015. 100(11): p. 3975-4011.
16. Manson, J.E. and S.S. Bassuk, Invited commentary: hormone therapy and risk of coronary heart disease—why renew the focus on the early years of menopause? American Journal of Epidemiology, 2007. 166(5): p. 511-517.

การป้องกันการติดเชื้อสเตร๊บโตคอคคัสกรุ๊ปบีในทารกแรกเกิด
(Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Disease)

จิตรลดา คำจริง
ร.ศ. นพ. ดร. วีรวิทย์ ปิยะมงคล

เชื้อก่อโรค

เชื้อ Group B Streptococcus (GBS)หรือ Streptococcus agalactiaeเป็นเชื้อแบคทีเรีย ที่จัดอยู่ในกลุ่มStreptococci ตาม Lancefield group B ที่มีลักษณะกลม ติดสีกรัมบวกอยู่เป็นคู่ สามารถเจริญเติบโตบนอาหารเลี้ยงเชื้อได้หลายชนิด เมื่อเพาะเลี้ยงบน sheep blood agarเชื้อจะเจริญเป็นนิคมขนาดเล็ก 3-4 มิลลิเมตร เป็นนิคมสีขาวเทาแบนราบมีเมือกหุ้ม ล้อมรอบด้วยพื้นที่แคบๆ ที่เป็น beta-hemolysis (1-3)เชื้อ GBSแบ่งเป็น 10 ซีโรทัยพ์ ตาม capsular polysaccharides (Ia, Ib, II, III, IV, V, VI, VII, VIII , provisional IX)(4-6)โดยพบว่าซีโรทัยพ์Ia, Ib, II, III, V ก่อให้เกิดการติดเชื้อของทารกแรกคลอดแบบ Early onset ได้มากกว่า 95 เปอร์เซ็นต์และแบบ Late onset มากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์ โดยซีโรทัยพ์III มีความสัมพันธ์อย่างชัดเจนกับการเกิดเยื่อหุ้มสมองอักเสบในทารกแรกคลอดในช่วงสัปดาห์แรกหลังคลอด (7) ซึ่งเชื้อ GBS นั้นสามารถก่อให้เกิดโรครุนแรงได้ในประชากร 3 กลุ่ม ดังนี้

1.  ผู้ใหญ่อายุมากกว่า 65 ปี (8-10)ซึ่งมีความบกพร่องของระบบภูมิคุ้มกันซึ่งเกิดเนื่องมาจากโรคประจำตัวที่มีอยู่ เช่น โรคเบาหวาน, โรคมะเร็ง, โรคตับ/ไตทำงานบกพร่อง, โรคภูมิคุ้มกันบกพร่องจากการติดเชื้อเฮชไอวี (8,11-13) ซึ่งมักทำให้เกิดการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดแบบไม่เฉพาะเจาะจง , อาการติดเชื้อรุนแรงในกระแสเลือด , การติดเชื้อของเนื้อเยื่อใต้ผิวหนัง เป็นต้น ซึ่งอาการติดเชื้อเหล่านี้สัมพันธ์กับอัตราการเจ็บป่วยและเสียชีวิตตามมาได้สูงแม้จะได้รับการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะที่เหมาะสมแล้วก็ตาม(14-16) ซึ่งไม่ขอลงรายละเอียดในบทความนี้

2. หญิงตั้งครรภ์และหลังคลอด พบว่าเชื้อ GBS เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่ทำให้เกิดการมีแบคทีเรียในปัสสาวะแบบไม่ปรากฏอาการ, การติดเชื้อของระบบทางเดินปัสสาวะ, การติดเชื้อของระบบสืบพันธ์ส่วนบน ( เช่น การอักเสบติดเชื้อของถุงน้ำคร่ำ) , เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบหลังคลอด (8 เปอร์เซ็นต์), ปอดอักเสบติดเชื้อ (2 เปอร์เซ็นต์), การติดเชื้อในกระแสเลือดหลังคลอด (2 เปอร์เซ็นต์) และการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดแบบไม่เฉพาะเจาะจง (31 เปอร์เซ็นต์) นอกจากนี้ยังอาจทำให้เกิดการติดเชื้อตามอวัยวะต่างๆอีก เช่น เยื่อหุ้มสมองอักเสบ, เยื่อบุหัวใจอักเสบได้ แต่พบได้ไม่บ่อยนัก (17-19) และการติดเชื้อ GBS แบบรุนแรงในมารดาขณะตั้งครรภ์ (invasive infection)ยังพบว่าสัมพันธ์กับการเกิดการแท้งบุตรและการคลอดก่อนกำหนดได้(17,20)

จากการศึกษาและเก็บข้อมูลของ Centers for Disease Control and Prevention (CDC) ในปี 1999-2005 พบว่ามีอัตราการติดเชื้อGBS แบบรุนแรง (นิยามคือมีการแยกเชื้อ GBS จากเลือด หรือบริเวณที่ปลอดเชื้ออื่นๆของร่างกายยกเว้นปัสสาวะ )ในมารดาขณะตั้งครรภ์ คือ อัตรา 0.12 ต่อ 1,000 การคลอดมีชีพ (17) ซึ่งพบเป็นการติดเชื้อของระบบสืบพันธ์ส่วนบนเป็นครึ่งหนึ่งของการติดเชื้อทั้งหมด และพบการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดประมาณ 1 ใน 3 ของอัตราการติดเชื้อ และพบว่าสามารถแยกเชื้อ GBS ได้จากเลือดของมารดาประมาณครึ่งหนึ่ง ซึ่งในกลุ่มของหญิงตั้งครรภ์ที่ทราบผลของการตั้งครรภ์พบว่าประมาณครึ่งหนึ่งของมารดาที่มีการติดเชื้อ GBS ทำให้เกิดการเสียชีวิตของทารกในครรภ์, การติดเชื้อของทารกแรกเกิด, การเสียชีวิตของทารกแรกเกิด หรือการแท้งตามมาได้

Colonization คือการที่มารดามีเชื้อ GBS โดยไม่มีอาการ ซึ่งพบว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญของการเกิดการติดเชื้อ GBS ของทารกแรกเกิด ซึ่งจะอธิบายเรื่องการป้องกันการติดเชื้อGBSในทารกแรกเกิดต่อไป

3.  ทารกแรกเกิด การติดเชื้อ GBS ของทารกแรกเกิดแบ่งออกได้เป็น 3 ระยะ ตามอายุที่เกิดอาการของโรค(21) คือ

• Early-onset GBS กลุ่มนี้โดยทั่วไปจะเกิดอาการภายใน 24 ชั่วโมงหลังคลอด แต่ยังสามารถเกิดได้ภายใน 6 วันหลังการเกิดมีชีพโดยโรคที่มักจะพบได้คือ
  • ติดเชื้อในกระแสเลือดแบบแพร่กระจาย(80-85 เปอร์เซ็นต์) โดยอาการที่นำมามักไม่เฉพาะเจาะจง เช่น ซึมลง กระสับกระส่าย มีอาการทางระบบทางเดินหายใจ(เช่น หายใจเร็ว หายใจมีเสียงดัง ระดับออกซิเจนในเลือดต่ำ) อุณหภูมิร่างกายผิดปกติ ความดันโลหิตต่ำ
  • ปอดอักเสบติดเชื้อ(10 เปอร์เซ็นต์) โดยอาการนำ คือ หายใจเร็ว หายใจมีเสียงดัง ระดับออกซิเจนในเลือดต่ำ มีการใช้กล้ามเนื้อช่วยในการหายใจเพิ่มขึ้น
  • เยื่อหุ้มสมองอักเสบ(7 เปอร์เซ็นต์) มักพบอาการนำคืออาการผิดปกติทางระบบทางเดินหายใจ เช่น หายใจเร็วหรือหยุดหายใจ ซึ่งส่วนน้อยที่จะมีอาการทางระบบประสาทเป็นอาการนำ
• โดยพบว่ามากกว่า 90 เปอร์เซ็นต์จะพบอาการของโรคได้ภายใน 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด (9)
• Late-onset GBSมักเกิดอาการใน 4-5 สัปดาห์หลังคลอด (อายุระหว่าง 7-89 วัน) โดยโรคที่มักจะพบได้ในระยะนี้คือ
  • การติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด (65 เปอร์เซ็นต์) โดยมักมีอาการนำมาด้วยมีไข้มากกว่า/เท่ากับ 38 องศาเซลเซียส ซึ่งมักพบว่ามีประวัติการติดเชื้อระบบทางเดินหายใจส่วนบนนำมาก่อน อาการอื่นๆที่พบได้คือ ซึมลง กระสับกระส่าย ทานได้น้อย หายใจเร็ว หายใจมีเสียงดัง และหยุดหายใจเป็นบางครั้ง
  • เยื่อหุ้มสมองอักเสบ (25-30 เปอร์เซ็นต์)(22)มักมีอาการติดเชื้อในระบบทางเดินหายใจส่วนบนนำมาก่อนประมาณ 20-30 เปอร์เซ็นต์ (23-25)และอาการ Classic sign ของเยื่อหุ้มสมองอักเสบ เช่น กระหม่อมโป่ง คอแข็ง และการตรวจพบความผิดปกติของระบบประสาทซึ่งมักพบได้ในเยื่อหุ้มสมองอักเสบแบบ Late-onset GBS มากกว่า Early-onset GBS(26)
  • การติดเชื้อเฉพาะที่ มักมาด้วยอาการปอดอักเสบติดเชื้อ ข้อติดเชื้อ การอักเสบติดเชื้อของกระดูก เนื้อเยื่อผิวหนังอักเสบ และต่อมน้ำเหลืองอักเสบ(27) ส่วนที่พบได้ไม่บ่อยคือ เยื่อบุหัวใจอักเสบ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ กรวยไตอักเสบ การติดเชื้อภายในลูกตา ฝีหนองในสมอง เป็นต้น(22)
• Late,late-onset GBS (หรือ very-late-onset GBS หรือ GBS beyond early infancy)เกิดในทารกที่มีอายุมากกว่า 3 เดือน มักพบในทารกที่คลอดก่อนอายุครรภ์ 28 สัปดาห์ หรือในเด็กที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง (28-29) โดยอาการที่มักพบคือ การติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือดแบบไม่เฉพาะเจาะจง หรือการติดเชื้อเฉพาะที่ของระบบประสาท เนื้อเยื่อ กระดูกและข้อ หรือวัสดุสายสวนหลอดเลือด(9,22,28)

ปัจจัยของการเกิดการติดเชื้อ GBS แบบ Early onsetในทารกแรกเกิด

การมีเชื้อ GBS colonization อยู่บริเวณช่องคลอดและทวารหนักของมารดาในช่วงintrapartum ถือเป็นปัจจัยหลักของการเกิดการติดเชื้อ GBS แบบ Early onset ในทารกโดยเป็นการติดเชื้อแบบ vertical transmission ในช่วงที่มีการเจ็บครรภ์หรือช่วงที่มีการคลอด จากการศึกษาวิจัยแบบ prospective cohort study ที่เก็บข้อมูลในช่วงปี 1980-1989 พบว่า หญิงตั้งครรภ์ที่มี GBS colonizationมีความเสี่ยงมากกว่าถึง 25 เท่าในการเกิดการติดเชื้อ GBS แบบ Early onset ในทารกเมื่อเทียบกับหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่มีเชื้อ GBS colonization อยู่ (30) ซึ่งในช่วงที่ยังไม่มีการให้ยาเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS จากมารดาสู่ทารกนั้นพบว่า 1-2 เปอร์เซ็นต์ของทารกที่มารดามี GBS colonization ในช่วง intrapartum มีการติดเชื้อ GBS แบบ Early onset(30-32) โดยพบว่า 10-30 เปอร์เซ็นต์ของหญิงตั้งครรภ์มีเชื้อ GBS colonization อยู่บริเวณช่องคลอดและทวารหนัก(33-35)ซึ่งการพบ GBS colonization นั้น อาจพบได้ทั้งแบบชั่วคราวหรือถาวรก็ได้แต่อย่างไรก็ตามพบว่าไม่สัมพันธ์กับการ colonization ในครรภ์ถัดไป

ปัจจัยอื่นๆที่สัมพันธ์กับการเกิดการติดเชื้อ GBS แบบ Early onset ในทารกประกอบด้วย การคลอดที่อายุครรภ์น้อยกว่า 37 สัปดาห์, ความยาวนานของการแตกของถุงน้ำคร่ำ, การอักเสบติดเชื้อภายในถุงน้ำคร่ำ, มารดาที่อายุน้อย, หญิงผิวดำ และมารดาที่มี GBS-specific anticapsular antibody ต่ำ (36-43)ซึ่งยังพบอีกว่าการคลอดทารกที่มีการติดเชื้อ GBS แบบรุนแรงในครรภ์ก่อนเป็นปัจจัยในการเกิดการติดเชื้อ GBS แบบ Early onset ของทารกในครรภ์ถัดไปได้ หรือการมี GBS colonization ปริมาณมาก เช่น  GBS bacteriuria ก็เพิ่มปัจจัยเสี่ยงการติดเชื้อเช่นกัน (44-47) จากการศึกษาในปี 1985 พบว่าการคลอดที่อายุครรภ์น้อยกว่า 37 สัปดาห์, ความยาวนานของการแตกของถุงน้ำคร่ำมากกว่า 12 ชั่วโมง หรืออุณหภูมิร่างกายขณะคลอดมากกว่า 37.5 องศาเซลเซียส มีความเสียงเพิ่มขึ้น 6.5 เท่าในการเกิดการติดเชื้อแบบ Early-onset GBS เมื่อเทียบกับไม่มีปัจจัยดังกล่าว(30)

ตั้งแต่ปี 1990 เป็นต้นมาหลังจากได้มีการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS สู่ทารก(Intrapartum antibiotic prophylaxis)พบว่ามีการลดลงของอุบัติการณ์การเกิด Early-onset GBS sepsis ถึง 80 เปอร์เซ็นต์(จาก 1.7 ลดลงเหลือ 0.4 เคสต่อ 1,000 การคลอดมีชีพ)

Candidates for Intrapartum antibiotic prophylaxis

The CDC guideline 2010 (48) ได้ให้คำแนะนำถึงการทำการเพาะเชื้อ GBS บริเวณช่องคลอดและทวารหนักของหญิงตั้งครรภ์ทุกคนที่อายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์เพื่อประเมินหาผู้ที่ควรได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วง intrapartumโดยจะเก็บโดยใช้ไม้พันสำลีปราศจากเชื้อป้ายเก็บที่บริเวณช่องคลอด(ด้านนอก) และทวารหนัก(ผ่านหูรูดทวารหนัก) แล้วนำเก็บใน transport media (selective broth ที่เหมาะแก่การเก็บส่งเชื้อ เช่น Stuart หรือ Amies media) แล้วจึงนำไปเพาะเชื้อต่อไป โดยหญิงตั้งครรภ์ทุกคนที่มีผลการเพาะเชื้อ GBS เป็นผลบวกจะต้องได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วง intrapartum(Intrapartum antibiotic prophylaxis) ยกเว้นในรายที่มีการผ่าตัดคลอดก่อนที่จะมีการเจ็บครรภ์และถุงน้ำคร่ำยังไม่แตก

การทำการเพาะเชื้อ GBS บริเวณช่องคลอดและทวารหนักของหญิงตั้งครรภ์จะยกเว้นไม่ต้องทำในรายที่มีการติดเชื้อ GBS ในปัสสาวะ(GBS bacteriuria) ในครรภ์ปัจจุบัน หรือในรายที่มีประวัติให้กำเนิดทารกแรกเกิดที่ติดเชื้อ Early-onset GBS ในครรภ์ก่อน เพราะในสองกรณีดังกล่าว มารดาควรได้รับ intrapartum antibiotic prophylaxis อยู่แล้ว และหากตรวจพบ GBS bacteriuria ในช่วงใดก็ตามของการตั้งครรภ์ควรได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อรักษาด้วย

เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติ GBS colonization ในครรภ์ก่อนมักจะไม่สัมพันธ์กับการมี GBS colonization ในครรภ์ถัดไป ดังนั้นจึงควรได้รับการเพาะเชื้อเหมือนหญิงตั้งครรภ์ปกติ และไม่จำเป็นต้องได้รับ intrapartum antibiotic prophylaxis ยกเว้นมีข้อบ่งชี้ในการให้ในครรภ์ปัจจุบัน

Indication และ Nonindication ในการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วง intrapartum(48)

Indications

1. ทารกคนก่อนมีการติดเชื้อ GBSแบบรุนแรง
2. ตรวจพบ GBS bacteriuria ในไตรมาสใดก็ตามของการตั้งครรภ์ปัจจุบัน
3. ผลการเพาะเชื้อ GBS บริเวณช่องคลอดและทวารหนักในระยะท้ายของการตั้งครรภ์(ระยะเวลาที่เหมาะสมคือช่วงอายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์)ให้ผลเป็นบวกในครรภ์ปัจจุบัน
4. ไม่ทราบสถานะของการพบเชื้อ GBS ในช่วงเจ็บครรภ์คลอด (ไม่เคยทำการเพาะเชื้อ, ทำการเพาะเชื้อไม่สมบูรณ์ หรือ ไม่ทราบผลของการเพาะเชื้อ) และมีลักษณะใดๆดังต่อไปนี้
   1.  คลอดบุตรที่อายุครรภ์น้อยกว่า 37 สัปดาห์
   2. ถุงน้ำคร่ำแตกมากกว่าหรือเท่ากับ 18 ชั่วโมง
   3. มีอุณหภูมิกายในช่วง intrapartumมากกว่าหรือเท่ากับ 38.0 องศาเซลเซียสหรือ100.4 องศาฟาเรนไฮต์ (หากสงสัยว่าเกิดถุงน้ำคร่ำอักเสบติดเชื้อ ควรให้ยาปฏิชีวนะชนิด broad-spectrum ที่ครอบคลุมเชื้อ GBS แทน)
   4. ผลการทดสอบ nucleic acid amplification test (NAAT) สำหรับเชื้อ GBS ให้ผลบวกในช่วง intrapartum (การทดสอบ NAAT สำหรับเชื้อ GBSเป็นทางเลือก และอาจไม่มีใช้ในบางสถานที่ และถ้าหากผลทดสอบ intrapartum NAAT ให้ผลลบแต่มีปัจจัยเสี่ยงใดๆในข้อ a., b. หรือ c. ก็จะถือว่ามีข้อบ่งชี้ในการให้ intrapartum antibiotic prophylaxis )

Nonindications

1. มี GBS colonization ในการตั้งครรภ์ครั้งก่อน (ยกเว้นมีข้อบ่งชี้ในครรภ์ปัจจุบัน)
2. มี GBS bacteriuria ในการตั้งครรภ์ครั้งก่อน(ยกเว้นมีข้อบ่งชี้ในครรภ์ปัจจุบัน)
3. มีการผ่าตัดคลอดก่อนที่จะมีการเจ็บครรภ์และถุงน้ำคร่ำยังไม่แตกโดยไม่คำนึกถึงผล GBS colonization หรือ อายุครรภ์
4. ผลการเพาะเชื้อ GBS บริเวณช่องคลอดและทวารหนักในระยะท้ายของการตั้งครรภ์(ระยะเวลาที่เหมาะสมคือช่วงอายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์)ให้ผลเป็นลบในครรภ์ปัจจุบัน โดยไม่คำนึกถึงปัจจัยเสี่ยงอื่นๆในช่วง intrapartum

Intrapartum antibiotic prophylactic agents (48)

ยาที่เหมาะสมที่สุดยังคงเป็น Penicillin โดยอาจใช้ Ampicillin เป็นทางเลือกรองได้ และ Cefazolinยังคงเป็นยาที่เหมาะสมที่สุดในผู้ป่วยที่แพ้ Penicillin แบบไม่รุนแรง [ไม่มีปฏิกิริยาแพ้อย่างเฉียบพลัน(anaphylaxis), ผื่นลมพิษของเยื่อบุผิว(angioedema), หายใจลำบาก(respiratory distress) หรือผื่นลมพิษเฉียบพลัน(urticaria)] และCDC guideline 2010 ไม่แนะนำให้ใช้ยา Erythromycin แล้ว เนื่องจากมีการดื้อยาสูง

รูปที่ 1 แนวทางการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วง intrapartum(48)

Ref: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–revised guidelines, 2010.(48)

Intrapartum antibiotic prophylaxis

ประโยชน์ในการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในเด็กแรกเกิดนั้นยังต้องคำนึงถึงความเสี่ยงของมารดาและทารกจากอาการแพ้ยาในช่วงระยะคลอดด้วย ซึ่งอัตราการแพ้ยาเกิดขึ้นโดยประมาณ 0.7-4 เปอร์เซ็นต์ของการรักษาด้วยยา Penicillin ทั้งหมด โดยมีความเสี่ยงต่อการเกิด anaphylaxis ประมาณ 4/10,000 – 4/100,000 ราย

ซึ่ง American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)(49)และ Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (48) ได้ให้คำแนะนำว่าแต่ละพื้นที่สุขภาพควรมีการเก็บอุบัติการณ์การเกิดการติดเชื้อ GBS ในทารกแรกเกิด, การเกิดการติดเชื้อเฉียบพลันในมารดาและทารกที่เกิดจากเชื้อที่ดื้อยา และรวมถึงผลแทรกซ้อนอื่นๆที่เกิดจากการให้ยาปฏิชีวนะแก่มารดา เช่น อาการแพ้รุนแรง เป็นต้น นอกจากนี้ ACOG นั้นไม่เห็นด้วยอย่างยิ่งต่อการให้ intrapartum GBS prophylaxis ในรายที่มีน้ำเดินมากกว่า 18 ชั่วโมงแต่ผลการเพาะเชื้อ GBS ในช่วงอายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์เป็นลบ ยกเว้นจะให้ยาเฉพาะในรายที่ไม่ทราบผลการเพาะเชื้อเท่านั้น และในรายที่มีอาการของถุงน้ำคร่ำอักเสบติดเชื้อหรืออาการติดเชื้ออื่นๆเช่นกรวยไตอักเสบเท่านั้นจึงจะพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะในช่วง intrapartum

การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด และการมีถุงน้ำคร่ำแตกที่อายุครรภ์ก่อนกำหนด(Preterm labor and Preterm premature rupture of membranes)

CDC guildline 2010 ได้ปรับปรุงแนวทางการรักษาเพิ่มเติม ดังนี้

รูปที่ 2 การให้ยาป้องกันการติดเชื้อ GBS ในช่วง Intrapartum ในกรณีเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด(48)

Ref: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–revised guidelines, 2010.(48)

หมายเหตุ :

1. หากเคยได้รับการเพาะเชื้อบริเวณช่องคลอดและทวารหนักเพื่อตรวจหาเชื้อ GBS ภายใน 5 สัปดาห์ ผลของการเพาะเชื้อจะใช้เป็นแนวทางในการรักษา ไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะในรายที่ผลเพาะเชื้อเป็นลบภายใน 5 สัปดาห์ที่ผ่านมา
2. ควรเฝ้าติดตามการเข้าสู่ระยะเจ็บครรภ์คลอดจริงเป็นระยะและหยุดการให้ยาหากไม่ใช่เจ็บครรภ์คลอดจริง
3. หากทราบผลการเพาะเชื้อ GBS ว่าให้ผลเป็นลบก่อนคลอด ให้หยุดยาปฏิชีวนะได้
4. ยกเว้นหากผลการเพาะเชื้อหลังจากนั้นให้ผลเป็นบวก
5. ผลลบจากการเพาะเชื้อ GBS จะใช้ได้ 5 สัปดาห์ หากนานกว่านั้นให้เพาะเชื้อซ้ำและให้แนวทางการรักษาตามผลการเพาะเชื้อล่าสุด

รูปที่ 3 การให้ยาป้องกันการติดเชื้อGBS ในช่วงIntrapartum กรณีถุงน้ำคร่ำแตกอายุครรภ์ก่อนกำหนด (48)

Ref: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–revised guidelines, 2010.(48)

หมายเหตุ :

1. หากเคยได้รับการเพาะเชื้อบริเวณช่องคลอดและทวารหนักเพื่อตรวจหาเชื้อ GBS ภายใน 5 สัปดาห์ ผลของการเพาะเชื้อจะใช้เป็นแนวทางในการรักษา ไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะในรายที่ผลเพาะเชื้อเป็นลบภายใน 5 สัปดาห์ที่ผ่านมา
2. ยาปฏิชีวนะเพื่อยืดอายุครรภ์ในรายที่ถุงน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนด คือ Ampicillin 2 กรัม ทางหลอดเลือดดำ ตามด้วย 1 กรัม ทุก 6 ชั่วโมง อย่างน้อย 48 ชั่วโมงจึงจะเพียงพอในการป้องกันเชื้อ GBS
3. การให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกัน GBS ในรายที่ถุงน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนดที่ไม่มีการเจ็บครรภ์คลอดจะให้เพียง 48 ชั่วโมง หากผลการเพาะเชื้อ GBS ขณะที่รักษาพบว่าเป็นลบภายในช่วง 48 ชั่วโมงที่ได้ยาอยู่ สามารถหยุดยาได้
4. ยกเว้นหากผลการเพาะเชื้อหลังจากนั้นให้ผลเป็นบวก
5. ผลลบจากการเพาะเชื้อ GBS จะใช้ได้ 5 สัปดาห์ หากนานกว่านั้นให้เพาะเชื้อซ้ำและให้แนวทางการรักษาตามผลการเพาะเชื้อล่าสุด

นอกจากนี้ทาง ACOG 2011(49)และ CDC 2010(48)มีความเห็นตรงกันว่า ไม่แนะนำให้มีการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีการวางแผนการผ่าตัดคลอดที่ไม่มีอาการเจ็บครรภ์คลอดและไม่มีถุงน้ำคร่ำแตกโดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์ถึงแม้ว่าผลการเพาะเชื้อ GBS จะเป็นผลบวกก็ตาม และทุกรายที่มีการวางแผนการผ่าตัดคลอดควรได้รับยาปฏิชีวนะก่อนทำการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยงของการเกิดแผลติดเชื้อหลังผ่าตัด โดยผู้ป่วยในกลุ่มนี้ก็ควรได้รับการทำการเพาะหาเชื้อ GBS ที่อายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์เนื่องจากอาจมีการเกิดการเจ็บครรภ์คลอดหรือน้ำเดินก่อนกำหนดการผ่าตัดได้

การดูแลรักษาด้านสูติศาสตร์อื่นๆ (48)

จาก CDC 2010 Guidelineพบว่ายังไม่มีข้อมูลเพียงพอในการแนะนำในมารดากลุ่มที่มี GBS colonization ว่ามีผลแตกต่างในการทำหัตถการเพื่อติดตามสุขภาพของทารกในครรภ์, การกระตุ้นปากมดลูกเพื่อเร่งการคลอดหรือการชักนำการคลอดอย่างไรบ้าง ทั้งนี้การทำหัตถการดังกล่าวควรทำตามข้อบ่งชี้ที่เหมาะสมและทำได้ไม่เปลี่ยนแปลงในกลุ่มมารดาที่มี GBScolonizationและนอกจากนี้ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอในเรื่องของระยะเวลาในการทำหัตถการที่สัมพันธ์กับการดำเนินการคลอดเช่นการเจาะถุงน้ำคร่ำเพื่อเร่งคลอดในมารดากลุ่มที่มี GBScolonization โดยพบว่าการให้ยาเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS ในทารกแรกเกิดนั้นจะเพียงพอเมื่อได้รับยาปฏิชีวนะอย่างน้อย 4 ชั่วโมงก่อนคลอด ดังนั้นจึงควรคำนึงถึงระยะเวลาในการทำหัตถการเร่งคลอดดังกล่าวหากเป็นไปได้ แต่อย่างไรก็ตามไม่ควรให้หัตถการใดๆที่จำเป็นต้องล่าช้าเพื่อรอระยะเวลา 4 ชั่วโมงก่อนคลอดดังกล่าวเช่นกัน

การเก็บสิ่งส่งตรวจเพื่อตรวจหาเชื้อ GBS (48)

ดังที่ได้กล่าวไปแล้วว่าการเก็บสิ่งส่งตรวจจะเก็บโดยใช้ไม้พันสำลีปราศจากเชื้อป้ายเก็บที่บริเวณช่องคลอด(ด้านนอก) และทวารหนัก(ผ่านหูรูดทวารหนัก) แล้วนำเก็บใน transport media แล้วจึงนำไปเพาะเชื้อต่อไปนั้น ทาง CDC 2010 ได้มีการแนะนำการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติตามเพิ่มเติมในการระบุหาเชื้อ GBS โดยการใช้ pigmented broth หรือ DNA probe ที่เรียกว่า Latex agglutination หรือ Nucleic acid amplification test (NAAT) โดยตรวจหลังจาก incubation ประมาณ 18-24 ชั่วโมง อย่างไรก็ตามการส่งตรวจ NAAT เพื่อหาเชื้อ GBS โดยตรงจากช่องคลอดและทวารหนัก(โดยไม่รอ incubation 18-24 ชั่วโมง)นั้น ยังมีบทบาทน้อยในการใช้ทดสอบอยู่ โดยในบางที่ที่มีการทดสอบ NAAT ใช้ได้นั้นมักจะทำการทดสอบในช่วง intrapartum กรณีที่ไม่ทราบผลการเพาะเชื้อ GBS และในขณะนั้นไม่มีความเสี่ยงอื่นๆ(เช่น อุณหภูมิกายมากกว่าหรือเท่ากับ 38.0 องศาเซลเซียส หรือ มีน้ำเดินนานกว่าหรือเท่ากับ 18 ชั่วโมง)ในช่วงเวลาที่ทำการทดสอบNAATในรายที่เป็นการตั้งครรภ์ครบกำหนด

ในรายที่ผลการทดสอบ NAAT ต่อเชื้อ GBS ให้ผลเป็นบวก ควรได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันเชื้อ GBS ในช่วง intrapartum โดยหากในรายใดมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อ GBS ดังที่กล่าวข้างต้นเกิดตามมาหลังจากการทำการทดสอบ NAAT แล้วก็ควรได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันเชื้อ GBS ในช่วง intrapartumด้วยโดยไม่ต้องสนใจผลของการตรวจ NAAT

แนวทางการรักษาทารกแรกเกิด (48)

รูปที่ 4 แนวการการป้องกันการติดเชื้อ GBS ในทารกแรกดเกิดแบบปฐมภูมิ (48

)

Ref: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–revised guidelines, 2010.(48)

บทสรุป

โดยสรุปแล้ว Group B streptococci (GBS) หรือ เชื้อ Streptococcus agalactiae เป็นเชื้อก่อโรคสำคัญที่ทำให้เกิดการติดเชื้อรุนแรงและการตายของทารกแรกเกิด จากงานวิจัยที่ผ่านมาพบว่า หญิงตั้งครรภ์ร้อยละ 10-30 มีเชื้อนี้แฝงอยู่ที่ช่องคลอดและทวารหนักหรืออาจเรียกว่าเป็นพาหะของเชื้อ GBS  ซึ่งสามารถทำให้หญิงตั้งครรภ์เกิดการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ การติดเชื้อของเยื่อบุโพรงมดลูก ถุงน้ำคร่ำอักเสบ ติดเชื้อในกระแสเลือด หรืออาจพบเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อนี้ได้ ซึ่งการถ่ายทอดเชื้อจากมารดาสู่ทารกนั้นมักเกิดจากการติดเชื้อระหว่างคลอด ในช่วงที่ทารกคลอดผ่านช่องคลอดที่มีเชื้อ GBS แฝงอยู่ได้

สำหรับในประเทศไทยนั้นได้เคยมีการศึกษาความชุกของพาหะของเชื้อ GBS ในสตรีตั้งครรภ์ที่โรงพยาบาลธรรมศาสตร์ซึ่งพบว่าความชุกของพาหะของเชื้อ GBS คือ ร้อยละ16 (50)และโรงพยาบาลศรีนครินทร์พบว่าความชุกของพาหะของเชื้อ GBS คือ ร้อยละ 6.22 (51)สำหรับในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่นั้นยังไม่ทราบความชุกของพาหะ GBS อย่างแน่ชัด ดังนั้นการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS จากแม่สู่ลูกในช่วงการคลอดจึงให้ตามความเสี่ยงของหญิงตั้งครรภ์ตามคำแนะนำของCDC 2010เท่านั้น ซึ่งหากโรงพยาบาลใดมีการตรวจคัดกรองเชื้อ GBS ในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์ ก็สามารถให้ยาเพื่อป้องกันการติดเชื้อสู่ทารกได้ตามแนวทางการรักษาของ CDC 2010 ดังที่ได้กล่าวข้างต้น

เอกสารอ้างอิง

1. Edwards MS, Nizet V, Baker CJ. Group B Streptococcal Infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th ed, Remington JS, Klein JO, Wilson CB, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2011. p.419.
2. Madoff, LC, Kasper, DL. Group B streptococcal infection. In: Obstetric and Perinatal Infections, Charles, D (Ed), Mosby Year Book, Boston, 1993, p. 210.
3. Lancefield RC. A SEROLOGICAL DIFFERENTIATION OF SPECIFIC TYPES OF BOVINE HEMOLYTIC STREPTOCOCCI (GROUP B). J Exp Med 1934; 59:441.
4. Jennings HJ, Katzenellenbogen E, Lugowski C, Kasper DL. Structure of native polysaccharide antigens of type Ia and type Ib group B Streptococcus. Biochemistry 1983; 22:1258.
5. Jennings HJ, Rosell KG, Katzenellenbogen E, Kasper DL. Structural determination of the capsular polysaccharide antigen of type II group B Streptococcus. J BiolChem 1983; 258:1793.
6. Wessels MR, Benedí WJ, Jennings HJ, et al. Isolation and characterization of type IV group B Streptococcus capsular polysaccharide. Infect Immun 1989; 57:1089.
7. Doran KS, Engelson EJ, Khosravi A, et al. Blood-brain barrier invasion by group B Streptococcus depends upon proper cell-surface anchoring of lipoteichoic acid. J Clin Invest 2005; 115:2499.
8. Schrag SJ, Zywicki S, Farley MM, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis. N Engl J Med 2000; 342:15.
9. Phares CR, Lynfield R, Farley MM, et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA 2008; 299:2056.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Active Bacterial Core Surveillance (ABCs) Report, Emerging Infections Program Network, group B streptococcus, 2003. 2004. www.cdc.gov/incidod/dbmd/abcs/survreports/gbs03.pdf (Accessed on September 22, 2005).Farley MM, Harvey RC, Stull T, et al. A population-based assessment of invasive disease due to group B Streptococcus in nonpregnant adults. N Engl J Med 1993; 328:1807.
11. Farley MM, Harvey RC, Stull T, et al. A population-based assessment of invasive disease due to group B Streptococcus in nonpregnant adults. N Engl J Med 1993; 328:1807.
12. Schwartz B, Schuchat A, Oxtoby MJ, et al. Invasive group B streptococcal disease in adults. A population-based study in metropolitan Atlanta. JAMA 1991; 266:1112.
13. Jackson LA, Hilsdon R, Farley MM, et al. Risk factors for group B streptococcal disease in adults. Ann Intern Med 1995; 123:415.
14. Blumberg HM, Stephens DS, Modansky M, et al. Invasive group B streptococcal disease: the emergence of serotype V. J Infect Dis 1996; 173:365.
15. Schuchat A, Oxtoby M, Cochi S, et al. Population-based risk factors for neonatal group B streptococcal disease: results of a cohort study in metropolitan Atlanta. J Infect Dis 1990; 162:672.
16. Trivalle C, Martin E, Martel P, et al. Group B streptococcal bacteraemia in the elderly. J Med Microbiol 1998; 47:649.
17. Phares CR, Lynfield R, Farley MM, et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA 2008; 299:2056.
18. Phares CR, Lynfield R, Farley MM, et al. Epidemiology of invasive group B streptococcal disease in the United States, 1999-2005. JAMA 2008; 299:2056.
19. Krohn MA, Hillier SL, Baker CJ. Maternal peripartum complications associated with vaginal group B streptococci colonization. J Infect Dis 1999; 179:1410.
20. Zaleznik DF, Rench MA, Hillier S, et al. Invasive disease due to group B Streptococcus in pregnant women and neonates from diverse population groups. Clin Infect Dis 2000; 30:276.
21. American Academy of Pediatrics. Group B streptococcal infections. In: Red Book: 2015 Report of the Committee on Infectious Diseases, 30th ed, Kimberlin DW (Ed), American Academy of Pediatrics, 2015. p.745.
22. Edwards, MS, Nizet, V. Group B streptococcal infections. In: Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 7th ed, Remington, JS, Klein, JO, Wilson, CB, et al (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2011. p.419.
23. Baker CJ, Barrett FF. Transmission of group B streptococci among parturient women and their neonates. J Pediatr 1973; 83:919.
24. Baker CJ, Barrett FF, Gordon RC, Yow MD. Suppurative meningitis due to streptococci of Lancefield group B: a study of 33 infants. J Pediatr 1973; 82:724.
25. Franciosi RA, Knostman JD, Zimmerman RA. Group B streptococcal neonatal and infant infections. J Pediatr 1973; 82:707.
26. Pannaraj PS, Baker CJ. Group B streptococcal infections. In: Feigin and Cherry’s Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 7th, Cherry JD, Harrison GJ, Kaplan SL, et al. (Eds), Elsevier Saunders, Philadelphia 2014. p.1153.
27. Berardi A, Rossi C, Lugli L, et al. Group B streptococcus late-onset disease: 2003-2010. Pediatrics 2013; 131:e361.
28. Hussain SM, Luedtke GS, Baker CJ, et al. Invasive group B streptococcal disease in children beyond early infancy. Pediatr Infect Dis J 1995; 14:278.
29. Guilbert J, Levy C, Cohen R, et al. Late and ultra late onset Streptococcus B meningitis: clinical and bacteriological data over 6 years in France. ActaPaediatr 2010; 99:47.
30. Boyer KM, Gotoff SP. Strategies for chemoprophylaxis of GBS early-onset infections. AntibiotChemother 1985;35:267–80
31. CDC. Prevention of perinatal group B streptococcal disease: a public health perspective. MMWR 1996;45(No. RR-7).
32. National Institutes of Health. Summary of the workshop on perinatal infections due to group B Streptococcus. J Infect Dis 1977; 136:137–52.
33. Regan JA, Klebanoff MA, Nugent RP. The epidemiology of group B streptococcal colonization in pregnancy. Vaginal Infections and Prematurity Study Group. ObstetGynecol1991;77:604–10.
34. Yancey MK, Schuchat A, Brown LK, Ventura VL, Markenson GR. The accuracy of late antenatal screening cultures in predicting genital group B streptococcal colonization at delivery. ObstetGynecol1996;88):811–5.
35. Campbell JR, Hillier SL, Krohn MA, Ferrieri P, Zaleznik DF, Baker CJ. Group B streptococcal colonization and serotype-specific immunity in pregnant women at delivery. ObstetGynecol2000 Oct;96(4):498–503.
36. Baker CJ, Edwards MS, Kasper DL. Role of antibody to native type III polysaccharide of group B Streptococcus in infant infection. Pediatrics 1981;68:544–9.
37. Boyer KM, Gadzala CA, Burd LI, Fisher DE, Paton JB, Gotoff SP. Selective intrapartum chemoprophylaxis of neonatal group B strep­tococcal early-onset disease. I. Epidemiologic rationale. J Infect Dis 1983;148:795–801.
38. Schuchat A, Oxtoby M, Cochi S, Sikes RK, Hightower A, Plikaytis B, et al. Population-based risk factors for neonatal group B streptococcal disease: results of a cohort study in metropolitan Atlanta. J Infect Dis 1990;162:672–7.
39. Schuchat A, Deaver-Robinson K, Plikaytis BD, Zangwill KM, Mohle-Boetani J, Wenger JD. Multistate case-control study of maternal risk fac­tors for neonatal group B streptococcal disease. The Active Surveillance Study Group. Pediatr Infect Dis J 1994;13:623–9.
40. Schuchat A, Zywicki SS, Dinsmoor MJ, et al. Risk factors and oppor­tunities for prevention of early-onset neonatal sepsis: a multicenter case-control study. Pediatrics 2000;105(1 Pt 1):21–6.
41. Zaleznik DF, Rench MA, Hillier S, et al. Invasive disease due to group B Streptococcus in pregnant women and neonates from diverse popula­tion groups. Clin Infect Dis 2000;30:276–81.
42. Oddie S, Embleton ND. Risk factors for early onset neonatal group B streptococcal sepsis: case-control study. BMJ (Clinical research ed 2002;325(7359):308.
43. Adair CE, Kowalsky L, Quon H, et al. Risk factors for early-onset group B streptococcal disease in neonates: a population-based case-control study. CMAJ 2003;169:198–203.
44. Carstensen H, Christensen KK, Grennert L, Persson K, Polberger S. Early-onset neonatal group B streptococcal septicaemia in siblings. J Infect 1988;17:201–4.
45. Christensen KK, Dahlander K, Linden V, Svenningsen N, Christensen P. Obstetrical care in future pregnancies after fetal loss in group B streptococcal septicemia. A prevention program based on bacteriological and immunological follow-up. Eur J ObstetGynecolReprodBiol1981;12:143–50.
46. Faxelius G, Bremme K, Kvist-Christensen K, Christensen P, Ringertz S. Neonatal septicemia due to group B streptococci—perinatal risk factors and outcome of subsequent pregnancies. J Perinat Med 1988;16: 423–30.
47. Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R, et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002;347:233–9.
48. Verani JR, McGee L, Schrag SJ, Division of Bacterial Diseases, National Center for Immunization and Respiratory Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Prevention of perinatal group B streptococcal disease–revised guidelines from CDC, 2010. MMWR Recomm Rep 2010; 59:1.
49. Prevention of early-onset group B streptococcal disease in newborns. committee opinion. No. 485. American College of Obstetricians and Gynecologists. ObstetGynecol2011;117:1019-27.
50. Tor-Udom S, Tor-Udom P, Hiriote W. The prevalence of streptococcus agalactiae (group B) colonization in pregnant women at Thammasat Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand. 2006;89(4):411.
51. Werawatakul Y, Wilailuckana C, Taksaphan S, Thinkumrup J, Pragarasung M, Chouwajaroen P, et al. Prevalence and risk factors of Streptococcus agalactiae (group B) colonization in mothers and neonatal contamination at Srinagarind Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand. 2001;84(10):1422-9.

สำหรับในประเทศไทยนั้นได้เคยมีการศึกษาความชุกของพาหะของเชื้อ GBS ในสตรีตั้งครรภ์ที่โรงพยาบาลธรรมศาสตร์ซึ่งพบว่าความชุกของพาหะของเชื้อ GBS คือ ร้อยละ16 (50)และโรงพยาบาลศรีนครินทร์พบว่าความชุกของพาหะของเชื้อ GBS คือ ร้อยละ 6.22 (51)สำหรับในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่นั้นยังไม่ทราบความชุกของพาหะ GBS อย่างแน่ชัด ดังนั้นการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ GBS จากแม่สู่ลูกในช่วงการคลอดจึงให้ตามความเสี่ยงของหญิงตั้งครรภ์ตามคำแนะนำของCDC 2010เท่านั้น ซึ่งหากโรงพยาบาลใดมีการตรวจคัดกรองเชื้อ GBS ในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์ 35-37 สัปดาห์ ก็สามารถให้ยาเพื่อป้องกันการติดเชื้อสู่ทารกได้ตามแนวทางการรักษาของ CDC 2010 ดังที่ได้กล่าวข้างต้น

การทำหมันหญิง (Female sterilization)

นพ.ปกรณ์ จักษุวัชร
รศ.พญ.สุปรียา วงศ์ตระหง่าน

การทำหมันหญิง คือเป็นการคุมกำเนิดแบบถาวร โดยการทำให้ท่อนำไข่อุดตัน เพื่อป้องกันไม่ให้อสุจิเดินทางมาผสมกับไข่โดยมีหลากหลายเทคนิค เช่น การผูก รัด หนีบ หรือทำลาย ส่วนใดส่วนหนึ่งของท่อทำไข่ ซึ่งการทำหมันหญิงนี้ถือเป็นวิธีคุมกำเนิดที่นิยมวิธีหนึ่งในรายที่ต้องการคุมกำเนิดแบบถาวร

ช่วงเวลาที่ทำหมัน( Timing)

Post-partum sterilization  เป็นการทำหมันหลังคลอด ถือเป็นช่วงเวลาการทำหมันหญิงที่ทำมากที่สุด โดยสามารถทำได้พร้อมกับการผ่าตัดคลอด หรือทำภายหลังไม่กี่วันจากคลอดทางช่องคลอด โดยทั่วไปแนะนำให้ทำภายใน 12-24 ชั่วโมงหลังคลอด(1) การทำมักนิยมทำเป็น mini-laparotomy เป็นส่วนใหญ่

Interval sterilization คือการทำหมัน ณ เวลาใดเวลาหนึ่งที่ไม่เกี่ยวข้องกับการตั้งครรภ์ (หลังคลอดไปแล้วมากกว่า 6 สัปดาห์) หรือเรียกว่า “การทำหมันแห้ง” โดยสามารถทำได้หลายช่องทาง เช่นการทำผ่าน laparoscope , การทำแบบ laparotomy หรือการทำผ่าน hysteroscope โดยการเลือกนั้นต้องพิจารณาจากหลายปัจจัย(1)  ก่อนทำหัตถการควรสอบถามถึงความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ เช่นประจำเดือนรอบสุดท้าย การมีเพศสัมพันธ์ และควรส่งตรวจการตั้งครรภ์ด้วย หากสงสัยว่าตั้งครรภ์ควรชะลอการทำหมันออกไปก่อน

Post-abortion sterilization  ทำได้หลังจากคลอดหรือขูดมดลูกทันที โดยสามารถเลือกทำได้หลายช่องทั้ง เช่นการทำผ่าน laparoscope , การทำแบบ laparotomy แต่ไม่แนะนำการทำแบบผ่าน hysteroscope หลังจากการแท้งที่น้อยกว่า 6 สัปดาห์

การแนะนำผู้ป่วยก่อนทำหมัน (Pre-operative counseling)

• ผู้หญิงที่จะทำหมันควรได้รับคำปรึกษาก่อนทำหมันทุกราย ถึงความคาดหวัง ข้อดีข้อเสียของการเลือกทำหมันแต่ละวิธี รวมถึงประเมินความแน่ใจที่จะคุมกำเนิดแบบถาวรหรือซักหาปัจจัยที่อาจส่งผลต่อการเปลี่ยนใจหรือการตัดสินใจผิดพลาดภายหลังหลังจากทำหมันไปแล้วด้วย
• ผู้หญิงที่ต้องการทำหมัน ควรทราบว่าการทำหมันไม่สามารถป้องกันการตั้งครรภ์ได้100% ประสิทธิภาพของการทำหมันขึ้นอยู่กับแต่ละวิธิที่ทำ ซึ่งโดยเฉลี่ยพบการตั้งครรภ์หลังจากทำหมันได้ต่ำกว่าร้อยละ 1
• การทำหมันเป็นวิธีคุมกำเนิดแบบถาวร การผ่าตัดแก้หมัน(sterilization reversal) สามารถทำได้แต่ ค่อนข้างมีข้อจำกันและไม่ได้ประสบความสำเร็จในการแก้หมันทุกราย
• อธิบายข้อดีข้อเสียเปรียบเทียบกับการคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นๆ ที่สามารถคุมกำเนิดได้ยาวนานเช่น การทำหมันชาย, การใช้กลุ่ม long acting reversible contraceptive methods (LARC) เช่น การใส่ห่วงคุมกำเนิด,การใช้ยาฝัง เป็นต้น
• ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูก (ectopic pregnancy)
• ความเสี่ยงต่อการผ่าตัดและการให้ยาระงับความรู้สึก
• การทำหมันเป็นการคุมกำเนิดที่ไม่สามารถป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ได้ หากมีเพศสัมพันธ์ที่ปลอดภัย ควรใช้ถุงยางอนามัยร่วมด้วยทุกครั้ง

ความรู้สึกเสียใจภายหรือตัดสันใจผิดหลังจากทำหมัน (Sterilization regret)

หลังจากที่ทำหมันไปแล้ว มีผู้หญิงกลุ่มหนึ่งประมาณร้อยละ2-26 ที่รู้สึกตัดสินใจผิดพลาดต่อการทำหมัน โดยปัจจัยที่ทำให้เกิดที่สำคัญที่สุดคือ ผู้หญิงที่ทำหมันตั้งแต่อายุน้อยๆ แต่ยังไม่มีตัวเลขอายุที่ชัดเจน และผู้หญิงในกลุ่มประเทศที่พัฒนาแล้ว ส่วนปัจจัยอื่นๆที่เกี่ยวข้องเช่น ผู้หญิงผิวสี, สถานะการแต่งงาน, การทำหมันแบบ post-partum sterilization, ระยะห่างของการทำหมันจากลูกคนสุดท้องซึ่งพบได้บ่อยในผู้หญิงที่ทำในช่วงระยะเวลาสั้นกว่า, สิทธิการรักษา โดยพบมากกว่าในผู้หญิงที่ใช้สิทธิการทำหมันฟรี  ส่วนปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้อง เช่น post-abortion sterilization, จำนวนบุตร(parity) เมื่อติดตามไป 5 ปี พบว่าจำนวนบุตรหรือการไม่มีบุตร ไม่เป็นปัจจัยต่อการเกิดความรู้สึกเสียใจภายหลังจากการทำหมันหรือการต้องการแก้หมัน (2, 3)

ความล้มเหลวในการทำหมัน (Failure sterilization)

ตารางแสดงอัตราความล้มเหลวของการทำหมันแต่ละวิธี

(ดัดแปลงจาก Uptodate2015:Overview of female sterilization)

การทำหมันแบบผ่าตัดส่องกล้อง (Laparoscope female sterilization)

การทำหมันด้วยวิธี laparoscope ถือเป็นหัตถการที่ minimal invasive มักลงแผลที่หน้าท้องคล้ายกับการทำlaparoscope ในผู้ป่วยนรีเวชทั่วไป  สามารภทำได้ทั้ง การทำหมันหลังคลอด, การทำหมันหลังแท้ง แต่มักได้รับความนิยมมากกว่าใน interval sterilization โดยเฉพาะในประเทศที่เจริญแล้ว โดยมากกมัก ใช้ 2 port คือ umbilical port กับ midline suprapubic port หรือในบางที่ อาจใช้เป็น port เดี่ยว(single port) ภายหลังทำสามารถมีประสิทธิภาพคุมกำเนิดได้ทันที สามารถหยุดวิธีคุมกำเนิดที่ใช้มาก่อนหน้าได้ทันทีภายหลังจากการทำหมัน

เทคนิคการทำให้ท่อนำไข่อุดตัน(Tubal occlusion techniques)

การทำให้ท่อนำไข่อุดตันในการผ่าตัดโดยใช้ laparoscope มีหลายวิธีด้วยกัน เทคนิคที่เลือกใช้มักขึ้นอยู่กับความพร้อมของเครื่องมือ ความถนัดและประสบการณ์ของแพทย์ผู้ผ่าตัดส่งกล้องเป็นหลัก ซึ่งประสิทธภาพในการคุมกำเนิดใกล้เคียงกัน คือ อัตราความล้มเหลวในการคุมกำเนิด  น้อยกว่า ร้อยละ 1

Electrosurgery การใช้จี้ไฟฟ้าทำลายท่อนำไข่ ปกติจะใช้เครื่องมือคือ Kleppinger bipolar electrosurgical grasping forceps จับ tubeไว้ ขั้นตอนการทำควรแน่ใจว่าสามารถจับท่อนำไข่ครอบคลุมตลอดความหนาของท่อนำไข่ และทำลายท่อนำไข่ได้อย่างสมบูรณ์  โดยใช้จี้ทำลายตลอดความยาวท่อนำไข่ส่วน mid-isthmus อย่างน้อย 3 เซนติเมตรซึ่งพบว่าอัตราการตั้งครรภ์ต่ำลงอยู่ที่ประมาณร้อยละ 0.32 เมื่อเทียบกับการจี้ท่อนำไข่สั้นกว่า3เซนติเมตรพบว่าอัตราการตั้งครรภ์สูงถึงร้อยละ 1.29(4)

รูปที่ 1 การใช้จี้ไฟฟ้าทำลายท่อนำไข่

Mechanical methods

Silicone band เป็น non-reactive silicone rubber ร่วมกับมี 5% barium sulfate เพื่อทำให้เกิดการถ่ายติดภาพรังสี การทำจะใช้เครื่องมือที่จำเพาะในการจับท่อนำไข่และรัด Silicone band เข้าไปบริเวณ mid-isthmusโดยที่ให้ loopของท่อนำไข่ยาวประมาณ 1.5 -2 เซนติเมตร

รูปที่ 2 การใช้ silicone band รัดท่อนำไข่

รูปที่ 3 การใช้ titanium clip หนีบท่อนำไข่  

      Titanium clip (Filshic clip) และ Spring clip (Lulka clip) การใช้ Titanium clip มีประสิทธิภาพที่ดีกว่า โดยพบอัตราการตั้งครรภ์น้อยกว่า คือร้อยละ 0.97 เทียบกับการใช้ Spring clip ซึ่งพบอัตราการตั้งครรภ์สูงถึงร้อยละ 2.81 (5)    

ภาวะแทรกซ้องจากการผ่าตัด Laparoscope sterilization (Complication of Laparoscope sterilization)

โดยทั่วไปภาวะแทรกซ้อนที่เกิดขึ้นมักเป็นภาวะแทรกซ้อนโดยทั่วไปเช่นเดียวกับการผ่าตัด laparoscope โดยพบประมาณ ร้อยละ 0.9 เช่น  iatrogenic complication (hematoma, hemorrhage, accidental punctions/laceration)เกิดร้อยละ0.4 , major medical complication(acute myocardial infarction, stroke, pulmonary embolism, perioperatiev shock และrespiratory complication)เกิดขึ้นร้อยละ 0.1 และไม่มีรายงานการเสียชีวิตจากการทำ Laparoscope sterilization(6, 7)

Hysteroscopic sterilization

การทำหมันผ่านการทำhysteroscope เป็นวิธีการทำหมันที่ invasive น้อยที่สุด สามารถทำแบบผู้ป่วยนอกได้ไม่จำเป็นต้องนอนโรงพยาบาลโดยสามารถทำได้หลายวิธีเช่น การใช้ corrosive agents, Mechanical obstruction devices,  Destruction using thermal energy

ปัจจุบันวิธีที่ใช้กันมากที่สุดคือการใช้ Mechanical obstruction devices เรียกว่า micro-insert หรือ Essure ลักษณะเป็นแท่งเกลียว แกนในทำจาก stainless steel และpolyethylene terephthalate(PET)  แกนนอกทำด้วย nickel –titanium(nitinol)

 รูปที่ 4  แสดงตำแหน่งการใส่ และการเกิดพังผืดรอบ Essure

 การใส่เครื่องมือจะถูกใส่ผ่านทาง hysteroscope guidance เข้าไปบริเวณท่อนำไข่ส่วนต้น(proximal fallopian tube) หลังจากใส่ PET fiber จะเป็นตัวกระตุ้นให้เกิด tissue growthรอบๆคลุมเครื่องมือไว้ ทำให้เกิดการอุดตันของท่อนำไข่

ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดด้วยการใส่Essure พบว่าใกล้เคียงกับการทำหมันด้วยวิธีอื่นๆ โดยพบอัตราการตั้งครรภ์เกิดขึ้นหลังจากทำหมัน ร้อยละ 0.1 โดยกลุ่มผู้หญิงที่ตั้งครรภ์มักเป็นกลุ่มที่ไม่ได้มาตรวจติดตามเพื่อยืนยันการอุดตันของท่อนำไข่เป็นส่วนใหญ่
ร้อยละ 76 (8, 9)

ข้อบ่งชี้และข้อห้ามในการทำ Hysteroscopic sterilization

ข้อบ่งชี้ คือ ต้องการทำหมันแบบถาวรและเลือกช่องทางการทำผ่าน hystroscope  ในบางครั้งอาจทำเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากจากการที่ท่อ นำไข่บวมน้ำ(hydrosalpinx)ในรายที่วางแผนทำเด็กหลอดแก้ว(in vitro fertilization)

ข้อบ่งห้าม

• ยังไม่แน่ใจว่าต้องการคุมกำเนิดแบบถาวรหรือไม่ เนื่องจากไม่สามารถผ่าตัดแก้หมันได้หรือทำได้ยาก
• กำลังตั้งครรภ์ หรือสงสัยว่าตั้งครรภ์
• ระยะหลังคลอดน้อยกว่า 6 สัปดาห์ (post-partum period)
• กำลังหรือพึงหายจากการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Active/recent pelvic infection)
• มีพยาธิสภาพที่ท่อนำไข่หรือมดลูก (tubal or uterine pathology) อาจทำให้กีดขวางการมองเห็น tubal ostia
• แพ้ contrast media หรือ แพ้ nickel

ข้อดีและข้อเสียของการใช้ hysteroscope sterilization

ข้อดี

• ไม่มีรอยแผลผ่าตัดที่บริเวณหน้าท้อง
• อาการปวดหลังผ่านตัดน้อยกว่าการทำหมันวิธีอื่น(10, 11)
• สามารถทำได้ในผู้หญิงที่มีประวัติมีพังผืดในอุ้งเชิงกรานมาก ยากต่อการผ่าตัดผ่านหน้าท้อง
• เหมาะสมกับผู้หญิงที่มีโรคร่วมทางอยุรกรรม ที่อาจเสี่ยงสูงกว่าในการทำหมันที่ต้องใช้ยาดมสลบ เพราะไม่จำเป็นต้องใช้ยาดมสลบหรือสามารถใช้เป็น local anesthesia ได้เช่นการทำ paracervical block
•  ค่าใช้จ่ายถูกกว่าเมื่อเทียบกับ laparoscope sterilization

ข้อเสีย

• ยังคงต้องใช้วิธีคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นๆต่อหลังจากทำหมันแล้วจนกระทั้งได้รับการยืนยันแล้วว่าท่อนำไข่มีการอุดตันที่สมบูรณ์ สำหรับผู้หญิงที่ใส่ห่วงคุมกำเนิดอยู่ไม่จำเป็นต้องนำออกก่อนทำเพราะไม่รบกวนต่อการทำและไม่ส่งผลต่อการแปลผล hysterosalpinggogram(12)
• ต้องนัดผู้ป่วยกลับมาทำ hysterosalpinggogram หรือ imaging อื่นๆ เพิ่อยืนยันว่าท่อนำไข่มีการอุดตันที่สมบูรณ์
• มีโอกาศที่ท่อนำไข่ข้างใดข้างหนึ่งจะไม่เกิดการอุดตัน ทำให้ต้องคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นหรือต้องกลับมาทำซ้ำครั้งที่สอง
• มีความเสียงต่อการเกิดการทะลุหรือการอยู่ผิดตำแหน่งของเครื่องมือซื่งอาจต้องนำไปสู่การผ่าตัดแก้ไข
• มีความเสี่ยงที่จะกระตุ้นทำให้เกิดอาการปวดอุ้งเชินกรานเรื้อรังหรือทำให้อาการปวดอุ้งเชินกรานที่มีอยู่เป็นมากขึ้น
• หลังทำอาจมีข้อจำกัดในการใช้ electrosurgery ในการทำหัตถการในอุ้งเชินกราน เช่นการทำ endometrial ablation
• หากทำการตรวจ MRI อาจทำให้พบว่าเครื่องมือรบกวนการอ่านภาพได้ ควรแจ้งแพทย์ทุกครั้ง

ช่วงเวลาที่เหมาะสมและการเตรียมเยื่อบุโพร่งมดลูก

ความสำเร็จของการทำหมันโดยใช้ hysteroscope พบว่าปัจจัยที่สำคัญที่สุดคือ สามารถมองเห็น tubal ostiaได้ชัดเจนหรือไม่ ดังนั้นควรทำในช่วงที่เยื่อบุโพรงมดลูกบาง ซึ่งถือเป็นช่วงที่ดีที่สุด อาจเตรียมโดยการให้ยาที่มีส่วนผสมของ progestin ก่อนทำหัตถการเช่น OCP, progesterone only pills หรือ การฉีด DMPA โดยเริ่มให้วันแรกของการมีประจำเดือน และให้ต่อเนื่องไปอย่างน้อย 2 สัปดาห์ ก่อนทำหัตถการซึ่งมีประโยชน์ทั้งในแง่การเตรียมเยื่อบุโพร่งมดลูกให้บาง และคุมกำเนิดก่อนทำหัตถการ สำหรับผู้หญิงที่มีข้อห้ามในการใช้ยาprogestin หรือไม่อยากใช้hormone อาจเลือกช่วงไม่กี่วันหลังมีประจำเดือนหรือช่วง follicular phase ของรอบเดือน

การดูแลหลังทำหมันและการตรวจติดตาม(Post-operative care and Follow up)

หลังทำสามารถดูแลเหมือนการผ่าตัดทั่วไป สามารถให้กลับบ้านได้ ไม่จำเป็นต้องนอนโรงพยาบาล ผู้หญิงหลายคนสามารถกลับไปทำงานประจำได้ภายในไม่กี่วันหลังจากทำหัตถการ  ควรแนะนำผู้ป่วยหากมีอาการผิดปกติเช่น มีอาการปวดท้องมากไม่ดีขึ้น เลือดออกผิดปกติ หรือหากมีเครื่องมือหลุดผ่านออกมาทางช่องคลอดให้มาพบแพทย์

การตรวจยืนยันการอุดตันของท่อนำไข่ 12 สัปดาห์หลังจากทำหัตถการ ต้องได้รับการตรวจยืนยันว่าท่อนำไข่อุดตันสมบูรณ์ทั้ง 2 ข้าง โดยวิธีมารตฐานที่ทำคือการตรวจโดยการทำ Hysterosalpingogram(13) อย่างไรก็ตาม การทำ Hysterosalpingogram นั้น ต้องนัดผู้ป่วยกลับมา ใช้เวลาในการตรวจ การตรวจอาจทำให้รู้สึกเขินอาย และต้องเสียค่าใช้จ่าย  ผู้เชี่ยวชาญหลายคนเสนอการใช้ทางเลือกอื่นในการตรวจเช่นการทำ ultrasoundทางช่องคลอด(TVUS) หรือการทำ pelvic radiograph โดยในปี 2015 FDA ได้ประกาศยอมรับการใช้ TVUS ในการตรวจสอบการอุดตันของท่อนำไข่ได้ แต่อย่างไรก็ตามการใช้ TVUS ในการตรวจนั้นจำเป็นต้องใช้แพทย์ผู้เชี่ยวชาญที่ได้รับการฝึกฝนและมีใบประกาศสำหรับการใช้TVUSตรวจยืนยันแล้วเท่านั้น

ภาวะแทรกซ้อนจากการทำหัตถการ  (complication)

ในปี2015 FDA ได้รวบรวมข้อมูลเรื่องความปลอดภัยและประสิทธิภาพของการใส่ Essure พบผลแทรกซ้อนที่อาจเกี่ยวข้องกับการใส่ Essure ที่เกิดขึ้น(14, 15) เช่น

• ปวดท้อง/อุ้งเชิงกราน  สาเหตุยังไม่ทราบแน่ชัด ในผู้หญิงที่ไม่มีประวัติปวดอุ้งเชิงกรานมาก่อนสามารถพบอาการปวดได้ แต่เมื่อตรวจติดตามไปเป็นระยะเวลา 3-5 ปีพบว่าอาการปวดจะดีขึ้นและหายไปในที่สุด  ส่วนการใส่ Essureในผู้หญิงที่มีประวัติปวดอุ้งเชิงกรานมาก่อนพบว่าการใส่ Essure เป็นปัจจัยกระตุ้นให้อาการปวดเป็นมากขึ้นถึง 6 เท่า
• ประจำเดือนมาผิดปกติ เมื่อติดตามหลังทำนาน พบว่าจำเดือนมามากขึ้นร้อยละ 37.5 , รอบเดือนมาไม่สม่ำเสมอ ร้อยละ14.8, ประจำเดือนมาน้อยลง ร้อยละ 23.3,  มีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน ร้อยละ 18.8
• การติดเชื้อ พบว่าความเสี่ยงเทียบเท่ากับการทำ hysteroscopeทั่วไป
• ท่อนำไข่หรือมดลูกทะลุ พบอัตราการเกิดได้ร้อยละ 0 – 1.8 ภายหลังเกิดอาจพบว่ามีอาการหรือไม่มีอาการแสดงก็ได้ อาการที่เกิดบ่อย มักมีอาการปวดท้อง/อุ้งเชิงกราน บางครั้งอาจตรวจพบภายหลังจากเนื่องจากการทำ hysterosalpingogram หรือมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น การทะลุอาจทำให้บาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงได้เช่น ลำไส้

ปัญหาที่เกิดที่เกี่ยวข้องกับเครื่องมือ เช่น

• Device incompatibility เช่น แพ้ nickel มีรายงานการแพ้ nickel โดยมีอาการผื่นผิวหนังอักเสบ(dermatitis) เกิดขึ้น
• เครื่องมือเคลื่อนหลุดเข้าช่องท้อง(intraperineal migration) คือการเคลื่อนของเครื่องมือผ่านไปที่ปลายท่อนำไข่ โดยตราจพบเครื่องมืออยู่ในช่องท้อง แต่ไม่พบหลักฐานการทะลุ
• เครื่องมือถูกขับออก (device expulsion) สามารถเกิดขึ้นได้ทั้ง 1และ2 ข้าง พบได้ร้อยละ 0.4-3 สาเหตุอาจเกิดจากการใส่เครื่องมือที่สั้นเกินไป
• เครื่องมือแตกหักชำรุด,  เครื่องมืออยู่ผิดตำแหน่ง อย่างไรก็ตามการใช้ Essure ทำหมันโดยใช้hysteroscope ยังถือว่ามีความปลอดภัยสูง

การนำเครื่องมือออก (Device removal)
หลังจากการทำหมัน อาจพบอาการไม่พึงประสงค์หรือภาวะแทรกซ้อนที่ต้องนำไปสู่การนำเครื่องมือที่ใส่ไว้ออก เช่น ผู้ป่วยต้องการนำเครื่องมือออกเนื่องจากมีอาการเกิดใหม่หลังทำหมันเช่น อาการปวดท้อง รอบเดือนผิดปกติ อย่างไรก็ตามควรตรวจหาสาเหตุอื่นๆก่อนที่อาจทำให้เกิดนั้นๆก่อนทุกครั้ง

เครื่องมืออยู่ผิดที่(device malposition) หากตรวจพบเครื่องมือยังอยู่ในท่อนำไข่ การอุดตันของท่อสมบูรณ์ร่วมกับไม่มีอาการใดๆผิดปกติสามารถดูอาการต่อไปได้ ไม่จำเป็นต้องนำออก ยกเว้นในรายที่มีอาการเช่น ปวดท้อง, มีอาการทางระบบทางเดินอาหาร, ประจำเดือนมาผิดปกติ และตรวจพบว่าท่อนำไข่ไม่อุดตันหลังทำ หรือตรวจพยว่าเครื่องมืออยู่ในช่องท้อง  แนะนำให้นำเครื่องมือออก เนื่องจากอาจเป็นสาเหตุกระตุ้นให้เกิดพังผืดในช่องท้องได้  สามารถนำออกทำได้หลายวิธี เช่น การใช้ hysteroscope, laparoscope หรือ laparotomy ขึ้นอยู่กับตำแหน่งของเครื่องมือ

การทำหมันหลังคลอด (Post-partum sterilization)

เป็นช่วงและวิธีการทำหมันที่นิยมมากที่สุด มากกว่าร้อยละ 50 ของการทำหมัน โดยมักทำแบบ mini-laparotomy หรือสามารถทำพร้อมกับการผ่านตัดคลอด(16)

การแนะนำการทำหมันในช่วงฝากครรภ์ (Prenatal counseling)

ควรให้คำแนะนำตั้งแต่ในช่วงของการฝากครรภ์ ถึงการคุมกำเนิดภายหลังจากคลอดบุตรแล้ว โดยปกติในทางปฏิบัติจะแนะนำเรื่องการทำหมันหลังคลอดในช่วงต้นของไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์ ซึ่งเป็นช่วงเวลาที่ดีและเหมาะสมที่สุดในการตัดสินใจของหญิงตั้งครรภ์และครอบครัว การตัดสินใจทำหมันช่วงรอคลอดหรือหลังคลอดอาจมีปัจจัยหลายอย่างที่ทำให้หญิงตั้งครรภ์ตัดสินใจผิดพลาดในการทำหมัน เช่น การเจ็บครรภ์คลอด ประสบการณ์ที่ไม่ดีขณะคลอด เป็นต้น

ช่วงเวลาที่เหมาะสม (Timing)

โดยทั่วไปแนะนำให้ทำหลังจากคลอดบุตรทางช่องคลอดทันทีภายใน 12-24 ชั่วโมงหลังคลอด เนื่องจาก ยอดมดลูกยังอยู่ระดับสะดือไม่ลดลงต่ำมาก ทำให้ง่ายต่อการหาท่อนำไข่ และสามารถลงแผลอยู่ในสะดือทำให้ไม่เห็นแผลผ่าตัดที่หน้าท้อง ในผู้หญิงบางรายจะได้รับการทำ epidural anesthesia ในช่วงคลอดสามารถใช้ประโยชน์ได้ต่อ และไม่ต้องให้งดน้ำงดอาหารหลายครั้ง แต่อย่างไรก็ตามการทำหมันภายหลังจากคลอดบุตรในช่วง 48ชั่วโมง – 6 วันยังคงสามารถทำได้และปลอดภัย ไม่ได้เพิ่มอุบัติการณ์ความเสี่ยงต่อการผ่าตัดมากขึ้น

เทคนิคการผ่าตัดทำหมันหลังคลอด

การให้ยาระงับความรู้สึก สามารถใช้ได้ทั้ง reginal และ general anesthesia  หรือเลือกให้เป็น local anesthesia ร่วมกับการให้ยา sedation

การลงแผลหน้าท้อง โดยทั่วไปนิยมลงแผลแบบ infraumbilical minilaparotomy แผลจะค่อนข้างเล็ก และสวยงามไม่เห็นรอยแผลหลังผ่าตัดเพราะแผลมักซ้อนเข้าไปในสะดือ การลงแผลจะลงยาว2-3cm ตามแนวขวาง(transverse incision) หรือตามแนวของรอยผิวหนัง(semicircular incision) จนกระทั้งสามารถระบุตำแหน่งของยอดมดลูกได้ จากนั้นเลื่อนขยับไปทางด้าน adnexa เพื่อหาท่อนำไข่ เมื่อเห็นท่อนำไข่แล้ว ให้ใช้ Babcock clamp จับแล้วยกออกมานอกช่องท้องแล้วไล่ไปตามท่อนำไข่จนพบ fimbria เพื่อเป็นการยืนยันว่าเป็นท่อนำไข่จริง

วิธีการทำให้ท่อนำไข่อุดตัน (Tubal occlusion methods) วิธีที่นิยมมากที่สุดต่อการทำ partial salpingectoy บริเวณ mid-ishmus มีเทคนิคการทำหลายแบบที่แนะนำ โดยวิธีที่นิยมทำมากที่สุดคือ Pomeroy Technique และ Parkland technique

วิธีของ Pomeroy หรือ modified Pomeroy (Pomeroy technique)เป็นวิธีที่ง่ายและนิยมมากที่สุด อัตราความล้มเหลวต่ำ พบร้อยละ 0.4   โดยเมื่อพบท่อนำไข่แล้ว จากนั้นให้ยกท่อนำไข่ขึ้นทำเป็น loop และผูกด้วยไหมละลาย(absorbable suture) เบอร์ 1  ช้าๆ2 รอบ แล้วตัดท่อนำไข่เหนือรอยผูกออกโดย หากมีเลือดออกเพียงเล็กน้อยไปแพทย์หลายคนไม่แนะนำให้ใช้จี้ไฟฟ้าเพราะอาจจะทำให้ปลายท่อนำไข่แยกออกจากกันเร็วเกินไปก่อนที่จะมีการ healingของท่อนำไข่

การทำด้วยวิธี Pomeroy แบบดั้งเดิมให้ใช้ไหมเป็น Chromic แต่มีข้อแนะนำว่าการใช้chomicจะทำให้ไหมสลายช้าไป ทำให้ปลายท่อนำไข่ทั้งสองข้างแยกออกจากกันช้า  ดังนั้น จึงมีการปรับเปลี่ยนการใช้ไหมแบบดั้งเดิม โดยการใช้ plain catgut แทนเรียกว่า modified Pomeroy เพื่อให้ไหมสลายได้แล้วแล้วเกิดการแยกกันของท่อนำไข่(17)

รูปที่ 5 แสดงการทำหมันด้วยวิธี Pomeroy

วิธีของ Parkland (Parkland technique) อัตารความล้มเหลวต่ำ พบร้อยละ 0.25 การทำเริ่มจากการเปิด mesosalpinx ส่วนmid-ischmus บริเวณที่ไม่มีเส้นเลือด จากนั้นผูกด้วยไหมละลาย เช่น chomic เบอร์ 0 ทั้งส่วนต้นแบะส่วนปลาย ให้ห่างกันประมาณ 2 เซนติเมตร แล้วตัดท่อนำไข่ระหว่างปลายที่ผูกไว้ออก ปลายท่อนำไข่จะแยกออกจากกันทันที

รูปที่ 6 แสดงการทำหมันด้วยวิธี Parkland

วิธีอื่นๆที่มีรายงานการทำแต่ปัจจุบันไม่ได้รับความนิยมแล้วเช่น Irving technique and Uchida technique ซึ่งทั้งสองวิธีถือเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงมาก ยังไม่เคยมีรายงานความล้มเหลวหลังทำ แต่อย่างไรก็ตามทั้งสองวิธีเป็นการผ่าตัดที่ยากกว่า ใช้เวลานานกว่า และมีความเสี่ยงที่จะเสียเลือดมากกว่า โดยปกติไม่ได้ใช้ในการทำหมันทั่วไป อาจพิจารณาทำหมันในรายที่ทำพร้อมกับการผ่าตัดคลอดซึ่งมีพื่นที่ในการผ่าตัดกว้างง่ายต่อการผ่าตัดหรือในรายที่ล้มเหลวจากการทำหมันด้วยวิธีอื่นมาก่อน

Irving technique เริ่มต้นทำ ลักษณะการทำแบบ Parkland technique แต่จะทำปลายท่อนำไข่ด้านติดกับมดลูก มาฝังไว้ในกล้ามเนื้อมดลูก โดยการ เจาะรูที่ผนังมดลูก แล้วนำเข็มติดปลายไหมที่ผูกท่อนำไข่แล้วเย็บผ่านรูผนังมดลูกที่ทำไว้ เพิ่อนำปลายท่อนำไข่ไปฝังไว้ในกล้ามเนื้อมดลูก ปลายท่อนำไข่อีกด้านหนึงอาจผูกทิ้งไว้หรือเย็บฝังไว้ใน mesosalpinx

รูปที่ 7 แสดงการทำหมันด้วยวิธี Irving

Uchida technique เริ่มจากการทำ hydrodisssectedด้วย vasoconstricting solution ที่ utero-tubal serosa จนโป่งเป็นกะเปาะยาวประมาณ 6 เซนติเมตร จากนั้น เปิด mesosalpinxบริเวณท่ไม่มีเส้นเลือด ออกยาวประมาน5เซนติเมตร  จกานั้นมัดด้วยไหมละลายบริเวณส่วนต้นของท่อนำไข่ แล้วตัดออก นำส่วนปลายท่อมำไข่ด้สนติดกับมดลูกฝังกลับไปใน mesosalpinx แล้วเย็บปิด mesosalpinxและเย็บแบบ pursestring รอบๆปลายท่อนำไข่อีกด้านให้แน่น

รูปที่ 8 แสดงการทำหมันด้วยวิธี Uchida

Titanium clipไม่แนะนำให้ใช้ในการทำหมันหลังคลอดเพราะมีการศึกษาพบว่าสามารถลดระยะเวลาในการทำหมันลงได้ แต่มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดต่ำ มีอัตราความล้มเหลวหลังทำสูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับการใช้Pomeroy technique(1.7% VS 0.4%)(18)

ภาวะแทรกซ้อน(Complication)

อุบัติการณ์การเกิดภาวะแทรกซ้อนของการทำหมันหลังคลอดแบบ mini-laparotomy ค่อนข้างต่ำมาก พบอุบัติการณ์การเกิด major morbidity ร้อยละ0.39 เช่น เสียเลือดมากกว่า 500 มิลลิตร, pulmonary embolism, stomach injury, febrile morbidity และอุบัติการณ์การเกิด minor morbidity ร้อยละ 0.8 เช่น ติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะ, hematomaที่ผนังหน้าท้อง, wound dehiscence, ileus, uterine injury(19)

เอกสารอ้างอิง (Reference)

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, et al. Williams JW. Williams obstetrics. 24rd ed.  McGraw-Hill: New York, 2014:720-725
2. Hillis SD, Marchbanks PA, Tylor LR, Peterson HB. Poststerilization regret: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization. Obstetrics and gynecology. 1999;93(6):889-95.
3. Curtis KM, Mohllajee AP, Peterson HB. Regret following female sterilization at a young age: a systematic review. Contraception. 2006;73(2):205-10.
4. Peterson HB, Xia Z, Wilcox LS, Tylor LR, Trussell J. Pregnancy after tubal sterilization with bipolar electrocoagulation. U.S. Collaborative Review of Sterilization Working Group. Obstetrics and gynecology. 1999;94(2):163-7.
5. Dominik R, Gates D, Sokal D, Cordero M, Lasso de la Vega J, Remes Ruiz A, et al. Two randomized controlled trials comparing the Hulka and Filshie Clips for tubal sterilization. Contraception. 2000;62(4):169-75.
6. Jamieson DJ, Hillis SD, Duerr A, Marchbanks PA, Costello C, Peterson HB. Complications of interval laparoscopic tubal sterilization: findings from the United States Collaborative Review of Sterilization. Obstetrics and gynecology. 2000;96(6):997-1002.
7. Mao J, Pfeifer S, Schlegel P, Sedrakyan A. Safety and efficacy of hysteroscopic sterilization compared with laparoscopic sterilization: an observational cohort study. Bmj. 2015;351:h5162.
8. Cleary TP, Tepper NK, Cwiak C, Whiteman MK, Jamieson DJ, Marchbanks PA, et al. Pregnancies after hysteroscopic sterilization: a systematic review. Contraception. 2013;87(5):539-48.
9. Levy B, Levie MD, Childers ME. A summary of reported pregnancies after hysteroscopic sterilization. Journal of minimally invasive gynecology. 2007;14(3):271-4.
10. Duffy S, Marsh F, Rogerson L, Hudson H, Cooper K, Jack S, et al. Female sterilisation: a cohort controlled comparative study of ESSURE versus laparoscopic sterilisation. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2005;112(11):1522-8.
11. Syed R, Levy J, Childers ME. Pain associated with hysteroscopic sterilization. JSLS : Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons / Society of Laparoendoscopic Surgeons. 2007;11(1):63-5.
12. Agostini A, Crochet P, Petrakian M, Estrade JP, Cravello L, Gamerre M. Hysteroscopic tubal sterilization (essure) in women with an intrauterine device. Journal of minimally invasive gynecology. 2008;15(3):277-9.
13. American College of O, Gynecologists Committee on Gynecologic P. ACOG Committee Opinion No. 458: Hysterosalpingography after tubal sterilization. Obstetrics and gynecology. 2010;115(6):1343-5.
14. Dhruva SS, Ross JS, Gariepy AM. Revisiting Essure–Toward Safe and Effective Sterilization. The New England journal of medicine. 2015;373(15):e17.
15. Ouzounelli M, Reaven NL. Essure hysteroscopic sterilization versus interval laparoscopic bilateral tubal ligation: a comparative effectiveness review. Journal of minimally invasive gynecology. 2015;22(3):342-52.
16. Chan LM, Westhoff CL. Tubal sterilization trends in the United States. Fertility and sterility. 2010;94(1):1-6.
17. Rock JA, Jones HW, Te Linde RW. Te Linde’s operative gynecology. 10th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins; 2008.
18. Rodriguez MI, Seuc A, Sokal DC. Comparative efficacy of postpartum sterilisation with the titanium clip versus partial salpingectomy: a randomised controlled trial. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2013;120(1):108-12.
19. Huber AW, Mueller MD, Ghezzi F, Cromi A, Dreher E, Raio L. Tubal sterilization: complications of laparoscopy and minilaparotomy. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology. 2007;134(1):105-9.

โรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (Gestational Diabetes Mellitus)

นพ.ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

คือโรคเบาหวานที่วินิจฉัยขณะตั้งครรภ์ และจะหายไปภายหลังการคลอด ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนทางอายุรศาสตร์ที่ส่งผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ ความชุก (Prevalence) ประมาณร้อยละ 6 – 7 ในสตรีตั้งครรภ์(1) ซึ่งก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ อาทิเช่น ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์(Gestational hypertension), เพิ่มโอกาสคลอดทางหน้าท้องมากขึ้น (Caesarean delivery),ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia), ภาวะคลอดติดไหล่ (Shoulder dystocia), เพิ่มอัตราตายปริกำเนิด (Perinatal death), ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) เป็นต้น  นอกจากนั้นในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ยังเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นถึง 7เท่า และพบว่าร้อยละ 50จะเป็นโรคเบาหวานภายใน 22 – 28 ปีภายหลังการตั้งครรภ์และในด้านทารกเองยังเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นด้วย (1)

สรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ขณะตั้งครรภ์รกมีการสร้างฮอร์โมน human placental lactogen (hPL) ก่อให้เกิดภาวะดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และเพิ่มการใช้พลังงานจากไขมัน เพื่อสงวนพลังงานจากน้ำตาลนั้นไว้ให้กับทารกในครรภ์ ส่งผลให้ในการตั้งครรภ์ปกตินั้นจะตรวจพบว่ามีภาวะfasting hypoglycemia และภาวะpostprandial hyperglycemia และภาวะhyperinsulinemia  ซึ่งฮอร์โมน human placental lactogen จะเพิ่มปริมาณมากขึ้นเรื่อยๆ ตามอายุครรภ์และเพิ่มสูงในช่วงอายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์และสูงสุดที่ช่วงอายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์(2)

รูปที่ 1 แสดงระดับฮอร์โมน hPL(ที่มา :http://e-safe-anaesthesia.org/sessions/08_01/d/ANAE_Session/377/tab_566.html)

ผลของโรคเบาหวานต่อการตั้งครรภ์

ด้านสตรีตั้งครรภ์

1. ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ (Gestational hypertension) หรือครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia)
2. เพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง (Caesarean delivery)
3. เพิ่มความเสี่ยงการเป็นโรคเบาหวานในอนาคต

ด้านทารกในครรภ์

1. ไม่เพิ่มโอกาสการเกิดทารกพิการในครรภ์ เมื่อเทียบกับสตรีที่เป็นโรคเบาหวานก่อนการตั้งครรภ์
2. .หากควบคุมไม่ให้เกิดภาวะ postprandrial hyperglycemia ได้ จะสามารถลดอัตราการตายของทารกในครรภ์ได้
3. หากระดับ fasting blood glucose > 105 mg/dl จะเพิ่มอัตราตายของทารกในครรภ์ ในช่วง 4 – 8สัปดาห์สุดท้ายก่อนคลอด(2)
4. ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia) เป็นภาวะที่พบบ่อยในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ซึ่งเกิดจากระดับน้ำตาลในเลือดของมารดาที่สูงขึ้น ส่งผลให้เกิดภาวะอินซูลินเกิน (hyperinsulinemia) ทำให้เพิ่มอัตราการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ มีการสะสมของไขมันบริเวณไหล่และท้องของทารกในครรภ์ ซึ่งนำไปสู่ความเสี่ยงของการคลอดติดไหล่ที่สูงขึ้นรวมถึงการบาดเจ็บระหว่างการคลอด
5. ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) โดยพบว่าค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ต่ำกว่า 35 mg/และหากมีการต่ำของระดับน้ำตาลในเลือดของทารกอย่างฉับพลันนั้นเพิ่มโอกาสเนื้อเยื่อสมองถูกทำลาย จนเกิดภาวะ Cerebral palsy ได้(2)

การจำแนกประเภทของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ในปี 1994American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Management of Diabetes Mellitus in Pregnancy ยังมีการอ้างอิงถึงการจำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification (1986 – 1994)ที่มีการจำแนกเป็นประเภท A1 และ A2 ตามระดับของ Fasting blood glucose ซึ่งภายหลังเป็นที่นิยมลดลง และใน ACOG Practice Bulletin ปี 2013ไม่ได้กล่าวถึงการจำแนกโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification แล้ว (1)

ในปัจจุบันมีการแนะนำให้จำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012ดังนี้ (3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 1 : แสดงการจำแนกชนิดของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012

 ทั้งนี้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ เป็นไปเพื่อการเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ระหว่างการฝากครรภ์และการดำเนินการคลอด ตลอดจนการติดตามเฝ้าระวังโอกาสการกลายเป็นโรคเบาหวานในอนาคต ทั้งในสตรีที่เคยได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์และทารกในครรภ์นั้นๆด้วย

การคัดกรองและวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในสตรีที่มารับการฝากครรภ์

1. การคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในสตรีทุกรายที่มาฝากครรภ์สามารถทำได้ โดยแนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองที่อายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์ (universal screening) หรือ
2. การประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในกลุ่มสตรีที่มาฝากครรภ์ ตั้งแต่ครั้งแรกที่เข้ารับการฝากครรภ์

a. แนวทางของ Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes : Recommended screening Strategy Based on Risk Assessment for Detecting Gestational Diabetes (ตารางที่ 2 )(2)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 2 : แสดงการจำแนกกลุ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ตามแนวทางของ  Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes

b. แนวทางของหน่วยเวชศาสตร์มาดารและทารก คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ (ตารางที่ 3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 3 แสดงแนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

*BMI : Body mass index, FBS : Fasting Blood Sugar, 50 g GCT : 50 g Glucose Challenge Test, 100 g OGTT : 100 g Oral Glucose Tolerance Test

แนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1.วิธีตรวจแบบ  1ขั้นตอน ( One – step)

1. คัดกรองด้วยการทำ 75 g Oral Glucose Tolerance Test ( 75 g, 2 hours OGTT) ให้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์เมื่อค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดค่าใดค่าหนึ่งมากกว่าหรือเท่ากับ (fasting value, 92 mg/dL; 1-hour value, 180 mg/dL; and 2-hour value, 153 mg/dL)
2. ในปี 2010International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) ได้แนะนำการคัดกรองแบบ 1ขั้นตอนนี้ไว้ โดยอ้างอิงจากการศึกษาเรื่อง Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome study data ประกอบกับองค์การอนามัยโลก (WHO) ได้ปรับเปลี่ยนแนวทางการคัดกรองใหม่ในปี 2013ได้อ้างอิงเกณฑ์และแนวทางการคัดกรองจาก IADPSG(4) ซึ่งงานวิจัยต่อมาภายหลังพบว่าการคัดกรองด้วยเกณฑ์การวินิจฉัยนี้ทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่ง ก่อให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความคุ้มค่าในการรักษาพยาบาล ต่อมาACOG Practice Bulletin 2013 : Gestational Diabetes (1) แนะนำว่ายังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปเนื่องจากยังไม่มีงานวิจัยในรูปแบบของ Randomized clinical trials (RCTs) ออกมารองรับ และล่าสุดจากการศึกษาของ R. Klara Feldman และคณะ(5)ที่ตีพิมพ์ในปี2016กล่าวว่าการตรวจคัดกรองโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ แบบ 1ขั้นตอนตามแนวทางของ IADPSG นั้นไม่ช่วยลดภาวะทารกตัวโต ทั้งยังเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้องอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และไม่ให้การสนับสนุนการคัดกรองในแนวทางนี้อีกด้วย

2.วิธีตรวจแบบ  2 ขั้นตอน ( Two – step screening)

ขั้นตอนที่ 1:50g Glucose Challenge Test (50 g GCT)

เป็นการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยเจาะเลือดหลังรับประทานน้ำตาลกลูโคส 50กรัม ที่ 1ชั่วโมง โดยไม่ต้องงดน้ำและอาหารก่อนการตรวจ หากผิดปกติให้ส่งตรวจเพิ่มเติมขั้นตอนที่ 2

ซึ่งการคัดกรองด้วย 50 g GCT นี้มีเกณฑ์การวัดผลที่หลากหลายตั้งแต่ 130, 135, และ 140 mg/dLซึ่งยังไม่มีข้อมูลจากงานวิจัยในรูปแบบ RCTs ออกมารองรับ แต่มีงานวิจัยรูปแบบ cohort study ที่ที่ให้ข้อมูลว่าการใช้เกณฑ์การวัดผล ที่ 140 mg/dLนั้นสามารถลดผลบวกลวง (False positive) ได้ ทั้งยังสามรถเพิ่มค่า positive predictive value เมื่อใช้เกณฑ์นี้คัดกรองในหลากหลายกลุ่มชาติพันธุ์ ทั้งยังช่วยลดค่าใช้จ่ายในการคัดกรองขั้นตอนที่ 2ด้วย 3 hours OGTT ที่ไม่จำเป็นได้อีกด้วย (1, 6)  โดยสรุปทางด้าน ACOG Practice Bulletin 2013 ได้ให้ข้อแนะนำว่า การเลือกใช้เกณฑ์การวัดผลค่าใดค่าหนึ่งนั้น ให้พิจารณาจากความชุกของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในพื้นที่นั้นๆเป็นสำคัญ(1)

ขั้นตอนที่ 2 : 100 g, 3 hours Oral Glucose Tolerance Test (100 g 3-h OGTT)

เป็นการตรวจเพิ่มเติมเพื่อการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในรายที่ 50 g GCT ผิดปกติ โดยแนะนำให้ผู้ป่วยงดน้ำและอาหารมาก่อนอย่างน้อย 8- 14ชั่วโมง แล้วเจาะเลือด Fasting blood sugar (FBS) แล้วจึงให้รับประทานน้ำตาลกลูโคส 100กรัม แล้วจึงเจาะเลือดซ้ำ ที่ 1, 2, และ 3 ชั่วโมงหลังรับประทาน โดยในปัจจุบันมีเกณฑ์วัดผลอยู่ 2เกณฑ์ คือ แนวทางของ Carpenter and Coustan และ แนวทางของ National Diabetes Data Group ดังตารางที่ 4และหากมีค่าผิดปกติตั้งแต่ 2ค่าขึ้นไปให้วินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

 ตารางที่ 4:แสดงเกณฑ์การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

 ซึ่งจากเกณฑ์การวัดผลค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในพลาสมา ตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นมีค่าต่ำกว่า เกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ National Diabetes Data Group ซึ่งทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้น และมีบางงานวิจัยรายงานว่า การอ้างอิงเกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นเพิ่มอุบัติการณ์สูงกว่าค่าเฉลี่ยถึงร้อยละ 50ต่อมาในปี 2009Yvonne W. Chengและคณะ (7)ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลัง เกี่ยวกับผลลัพธ์ของการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยพิจารณาจากทั้งเกณฑ์ของ Carpenter and Coustan และ National Diabetes Data Group พบว่าสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ตามเกณฑ์ของCarpenter and Coustanแต่ไม่ได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของNational Diabetes Data Group มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อการใช้หัตถการช่วยคลอดทางช่องคลอด ภาวะทารกตัวโต ภาวะคลอดติดไหล่ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนั้นตำรามาตรฐานทางสูติศาสตร์และเวชศาสตร์มารดาและทารกจะอ้างอิงตามแนวทางของ Carpenter and Coustan เป็นส่วนมาก(2, 8)แต่ทาง ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำว่าในโรงพยาบาลหนึ่งๆควรเลือกอ้างอิงเกณฑ์การวัดผลเพียงแนวทางเดียว โดยเลือกให้เหมาะสมกับ ความชุกของโรคเบาหวาน และกลุ่มประชากรในเขตพื้นที่ด้วย(1)

 การเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

สตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ทุกราย ควรให้การรักษาด้วยการควบคุมอาหารทุกราย และมีการติดตามเจาะเลือดวัดค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ซึ่งเป็นตัวแปรสำคัญที่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์

โดยหลักเกณฑ์ในการควบคุมระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดนั้นในการประชุม Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes in 2007แนะนำให้ (1, 2, 8)

•  ค่า Fasting blood glucose น้อยกว่า 95 mg/dL
• ค่า 1 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 140 mg/dL
• ค่า2 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 120 mg/dL

โดยพบว่าค่า postprandial blood glucose ที่ควบคุมไม่ได้ตามเป้าหมาย ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์สูงขึ้นโดยมีรายงานว่าหากค่า 2 hour postprandial blood glucose มากกว่า 160 mg/dLเพิ่มอัตราการเกิดภาวะทารกตัวโต สูงขึ้นร้อยละ 35และมักเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ 29 – 32 สัปดาห์แต่อย่างไรก็ตามในรายที่สามารถควบคุมค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดได้ตามเป้าหมาย ก็ยังมีโอกาสการเกิดภาวะทารกตัวโตได้เช่นกัน(8)

นอกจากนี้ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีค่าเฉลี่ยระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดสูงกว่า 110 mg/dLนั้นส่งผลให้ค่าระดับ phosphatidylglycerolในน้ำคร่ำ ตรวจพบได้ล่าช้ากว่าอายุครรภ์ปกติที่ควรตรวจพบออกไป 1.5สัปดาห์ ส่งผลให้การพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ล่าช้านานไปถึงอายุครรภ์ 39สัปดาห์ ซึ่งในรายที่ทารกคลอดก่อน อายุครรภ์ 39สัปดาห์มีความเสี่ยงของภาวะ Respiratory distress syndrome (RDS ) ได้มากกว่าสตรีที่ไม่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (8)

รูปที่ 2 แสดงภาวะ Delay in fetal pulmonary phosphatidylglycerol ที่ได้จาการเจาะตรวจน้ำคร่ำ  ซึ่งระดับ phosphatidylglycerolเป็นค่าที่บ่งบอกการพัฒนาของปอดของทารกในครรภ์ เทียบกับอายุครรภ์ ใน 3กลุ่มตัวอย่าง(8, 9)

  แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1. การควบคุมอาหาร (Diet control)

ในสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ควรได้รับการดูแลด้วยการควบคุมอาหารทุกราย หากมีโอกาสผู้ป่วยควรได้รับการแนะนำการควบคุมอาหารจากนักโภชนาการ โดยคำนวณจากค่าส่วนสูง น้ำหนัก และดัชนีมวลกาย (Body Mass Index,BMI) ก่อนการตั้งครรภ์

หลักการการควบคุมอาหาร อ้างอิงตามพยาธิกำเนิดที่ว่า ร่างกายจะหลั่งฮอร์โมนอินซูลินได้ไม่เพียงพอภายหลังการรับประทานอาหาร ดังนั้นควรปฏิบัติดังนี้(8)

• หลีกเลี่ยงอาหารมื้อใหญ่ มื้อเดี่ยวโดยควรแบ่งเป็น 3มื้อหลัก สลับมื้ออาหารว่าง 3มื้อ
• หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารจำพวกSimple carbohydrateเนื่องจากร่างกายจะดูดซึมระดับน้ำตาลได้เร็วทำให้ ค่าระดับ postprandial blood glocseสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว
• รับประทานอาหารที่ให้พลังงานจากกลุ่มโปรตีน ไขมัน หรือComplex carbohydrate โดย แบ่งสัดส่วนอาหารเป็น คาร์โบไฮเดรต : โปรตีน : ไขมัน เท่ากับ 40 : 20 : 40 (2)
• American Diabetes Association แนะนำการคำนวณพลังงานที่ควรได้รับจาก ดัชนีมวลกาย (BMI) ก่อนการตั้งครรภ์(3)
  • น้ำหนักปกติ         BMI    20-25 kg/m²      30 kcal/kg
  • น้ำหนักเกิน          BMI > 24-34 kg/m²      25 kcal/kg
  • ภาวะอ้วน             BMI > 34 kg/m²           20 kcal/kg

– แนะนำให้รับประทานอาหารว่างมื้อก่อนนอน ซึ่งควรมีส่วนประกอบของ Complex carbohydrate อย่างน้อย 25มิลลิกรัมเพื่อหลีกเลี่ยงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขณะนอนหลับ (Nocturnal hypoglycemia) โดยเฉพาะในรายที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน

 2. การควบคุมการเพิ่มของน้ำหนัก ( Weight gain)

ในปี 2009 องค์กร Institute of Medicine (IOM) ได้ปรับปรุงเป้าหมายช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายจากงานวิจัยของ Cheng และคณะ(10)โดยพบว่าหากน้ำหนักเพิ่มขึ้นมากกว่าค่าแนะนำของ IOM เพิ่มความเสี่ยงภาวะทารกตัวโตและเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 5 แสดงช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายก่อนการตั้งครรภ์ (11)

3. การให้การรักษาด้วยยาเพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด

ตามปกติทารกในครรภ์จะมีอัตราความเร็วในการเจริญเติบโต (growth velocity) และการสะสม

ไขมันสูงที่ชุดในช่วงอายุครรภ์ 28 – 34 สัปดาห์ ซึ่งหากสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ และได้รับการรักษาด้วยการควบคุมอาหาร แต่ตรวจวัดค่าระดับน้ำตาลในเลือดยังไม่เป็นตามเป้าหมาย ดังที่กล่าวข้างต้นมาแล้ว แพทย์ไม่ควรพิจารณาล่าช้าในเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินหรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือด จากงานวิจัยของ  McFarland และคณะ(12)พบว่าร้อยละ 50 ของผู้ป่วยที่ได้รับการควบคุมอาหาร จะสามารถควบคุมระดับตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย ภายใน 2สัปดาห์แรก และติดตามต่อไปครบสัปดาห์ที่ 4จะพบเพียงร้อยละ 10ของผู้ป่วยที่ควบคุมอาหารจนสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย

พิจารณาเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินเป็นอันดับแรก เนื่องจากอินซูลินไม่ถ่ายทอดผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์ โดยทั่วไปเริ่มให้ Short acting insulin ที่ 0.7 – 1.0 units/kg/day โดยแบ่งมื้อให้ฉีดก่อนอาหารเช้า และเย็น ในบางรายอาจพิจารณาให้ Intermediate acting insulin ร่วมด้วยเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมระดับ Fasting blood glucose โดยแนะนำให้ฉีดช่วงเวลา 22.00 – 23.00 น.(1, 2)นอกจากนั้นชนิดของอินซูลินยังมีผลต่อการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด พบว่า Insulin aspartและ Insulin lisproระยะเวลาในการเริ่มออกฤทธิ์เร็วกว่า regular insulin  ในทางทฤษฎีเชื่อว่าสามารถควบคุมระดับ Postprandial blood glucose ได้ดีกว่า (2)

ส่วนการให้การรักษาด้วยยาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน มีรายงานการศึกษาวิจัยทั้งในรูปแบบของ RCTs และ systematic review พบว่าประสิทธิภาพในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ได้ตามเป้าหมายเทียบเท่าการฉีดอินซูนลิน และไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของภาวะแทรกซ้อนต่อมารดาและทารกในครรภ์ แต่รายงานวิจัยของ Moore และคณะ(2)พบว่า การรับประทานยาลดระดับน้ำตาลในเลือดเพียงอย่างเดียว ไม่สามารถควบคุมคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย และจำเป็นต้องเพิ่มการฉีดอินซูลินร่วมด้วย

โดยมียาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน2กลุ่มที่มีการศึกษาวิจัย และนิยมใช้ในการรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ แม้ว่าองค์กรFood and Drug Administration (FDA) ของสหรัฐอเมริกายังไม่ได้รับรองการใช้ยานี้  คือ

• Metforminแนะนำให้เริ่มที่ 500 mg ทุก 12ชั่วโมง และสามารถปรับเพิ่มได้สูงสุด 2500 mg ต่อวัน (8)
• Glyburideแนะนำให้เริ่มที่ 5 mg รับประทานก่อนอาหาร 30 – 60 นาที โดยให้รับประทานสูงสุดไม่เกิน 20 mg ต่อวัน และไม่ควรให้เกินกว่า 7.5 mg ต่อมื้อเพราะอาจทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำได้(8)

แนวทางการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์และประเมินช่วงเวลาการคลอดและช่องทางการคลอด

1.การติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ (Fetal surveillance)

• เป้าหมายเพื่อป้องกันภาวะทารกตายปริกำเนิด ภาวะทารกขาดออกซิเจนขณะคลอด รวมถึงการประเมินโอกาสการคลอดทางช่องคลอดได้อย่างปลอดภัย ในช่วงไตรมาสที่ 3
• แนะนำให้เริ่มติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ดังนี้(8)
• อายุครรภ์ 28 สัปดาห์ให้เริ่มนัดลูกดิ้น (Fetal movement count) และตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงตามข้อบ่งชี้
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่ได้ตามเป้าหมายควรได้รับการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ด้วยการตรวจ Non stress test (NST) 1 – 2 ครั้งต่อสัปดาห์ตั้งแต่อายุครรภ์ 28สัปดาห์ หรือพิจารณาเป็นการตรวจ Contraction stress test (CST) หรือ Biophysical profile เป็นรายๆไป
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย พิจารณาตรวจ NST 1- 2 ครั้งต่อสัปดาห์ โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์

2.การประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ ก่อนคลอด

ตาม ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำให้ทำคลอดทางหน้าท้อง หากตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นความถี่สูงแล้ว พบว่าน้ำหนักมากกว่า 4,500กรัม เพื่อลดความเสี่ยงการคลอดติดไหล่ การบาดเจ็บของเส้นประสาท brachial plexus (1)

แนวทางการดูแลรักษาหลังคลอด

1. ด้านสตรีตั้งครรภ์

• งดการให้ยาฉีดอินซูลิน หรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือดหลังคลอด แนะนำให้เจาะตรวจติดตามระดับน้ำตาลในเลือดเป็นระยะ ในช่วง 1 – 3 วันแรกหลังคลอด
• ตรวจคัดกรองโรคเบาหวานด้วยการตรวจ 75 g OGTT ภายหลังการคลอด 6 – 12 สัปดาห์
• การแปลผล ตาม American Diabetes Association 2013 ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

•  หากผลการคัดกรองปกติ ให้เฝ้าระวังการเกิดโรคเบาหวานในอนาคต ด้วยการตรวจติดตาม ตามแนวทางของ Fifth International Workshop-Conference ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

2. ด้านทารกแรกเกิด

ควรได้รับการติดตามระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำนำไปสู่อาการชัก ภาวะสมองถูกทำลาย และเสียชีวิตได้

เอกสารอ้างอิง

1. Obstetricians ACo, Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 137: gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2013;122:406-16.
2. Cunningham FG. Williams Obstetrics 24th edition McGraw-Hill Education. Diabetes Mellitus: Medical; 2014.
3. Association AD. Executive summary: Standards of medical care in diabetes–2012. Diabetes care. 2012;35:S4.
4. Organization WH. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy. 2013.
5. Feldman RK, Tieu RS, Yasumura L. Gestational diabetes screening: the international association of the diabetes and pregnancy study groups compared with Carpenter-Coustan screening. Obstetrics & Gynecology. 2016;127(1):10-7.
6. Esakoff TF, Cheng YW, Caughey AB. Screening for gestational diabetes: different cut-offs for different ethnicities? American journal of obstetrics and gynecology. 2005;193(3):1040-4.
7. Cheng YW, Block-Kurbisch I, Caughey AB. Carpenter-Coustan criteria compared with the national diabetes data group thresholds for gestational diabetes mellitus. Obstetrics & Gynecology. 2009;114(2, Part 1):326-32.
8. Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Greene MF, Moore TR. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine: principles and practice: Elsevier Health Sciences; 2013.
9. Moore TR. A comparison of amniotic fluid fetal pulmonary phospholipids in normal and diabetic pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(4):641-50.
10. Cheng YW, Chung JH, Kurbisch-Block I, Inturrisi M, Shafer S, Caughey AB. Gestational weight gain and gestational diabetes mellitus: perinatal outcomes. Obstetrics & Gynecology. 2008;112(5):1015-22.
11. Pregnancy WGD. Reexamining the Guidelines. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines; Rasmussen KM, Yaktine AL, eds. Rasmussen KM, Yaktine AL. 2009.
12. McFarland MB, Langer O, Conway DL, Berkus MD. Dietary therapy for gestational diabetes: how long is long enough? Obstetrics & Gynecology. 1999;93(6):978-82. 

Vaginal pessaries in Pelvic Organ Prolapse

 พญ.ญาดา  ทองอยู่
อาจารย์ที่ปรึกษา  ผศ. นพ.ชัยเลิศ พงษ์นริศร

ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อน( Pelvic organ prolapse , POP ) คือ การที่มีส่วนของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน โป่งนูนหรือยื่นผ่านช่องคลอด  ในบางครั้งอาจโผล่พ้นออกมาจากบริเวณ vaginal introitus(1)พบภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนมากขึ้นในกลุ่มผู้สูงอายุ (2)และกลุ่มสตรีที่เคยคลอดบุตร ซึ่งมีรายงานของกลุ่มสตรีที่เคยคลอดบุตร พบภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนได้ถึง 50-60 %(1)

ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนเกิดจากการที่กล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานฉีกขาด ยืดหย่อน หรือระบบประสาทที่ควบคุมกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานผิดปกติไป(3) ทำให้อวัยวะในอุ้งเชิงกรานยื่นผ่านออกมา อาจเกิดเป็น Cystocele , Enterocele, Rectocele, มดลูกหรือผนังช่องคลอดหย่อนได้( Procidentia uterus & vagina ) ในบางรายอาจไม่มีอาการ (4) ส่วนกลุ่มที่มีอาการ พบได้ตั้งแต่อาการปวดหน่วงช่องคลอดหรือท้องน้อยปวดหลัง อาการร่วมอื่น ๆ ทางระบบปัสสาวะและการขับถ่าย เช่น กลั้นปัสสาวะ อุจจาระไม่อยู่ ไอจามปัสสาวะเล็ด ถ่ายลำบาก เป็นต้น รวมถึงsexual dysfunction(3)

ปัจจุบันจำนวนกลุ่มประชากรผู้สูงอายุมีแนวโน้มเพิ่มมากขึ้น ภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนจึงพบได้มากขึ้นเช่นกัน ดังนั้นการเลือกใช้วิธีการรักษาภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อนที่เหมาะสมจึงเป็นสิ่งที่สำคัญช่วยให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีได้

แนวทางการรักษา Pelvic organ prolapseประกอบด้วยNon surgicalได้แก่Conservative behavioral management คือ การทำ Pelvic floor muscle training (PFMT)หรืออีกวิธีหนึ่งคือการใช้mechanical vaginal devices (pessaries) ส่วน Surgical management แบ่งได้เป็น Vaginal และAbdominal procedure(3)

ปัจจุบันได้มีการพัฒนา pessaries รูปแบบใหม่ๆ และpessaries ยังคงเป็นที่นิยมในการใช้รักษา Pelvic organ prolapseโดยจากการศึกษาของ American Urogynecologic Society พบว่า  77% ของผู้ป่วย สามารถใช้ pessaries เป็นการรักษา first-line therapyได้นอกจากนี้ pessaries ยังเป็นทางเลือกที่ดีสำหรับผู้ที่ไม่ต้องการผ่าตัดหรือไม่เหมาะสมต่อการผ่าตัดได้ด้วย(5)

Vaginal pessaries in Pelvic Organ Prolapse

เป็นอุปกรณ์ที่ใส่ไว้ในช่องคลอด เพื่อพยุงส่วนของผนังช่องคลอดและอวัยวะภายในอุ้งเชิงกรานที่หย่อนลงมา นอกจากนี้อาจช่วยรักษาอาการของปัสสาวะเล็ดร่วมด้วยได้ แต่ในบางรายปัสสาวะเล็ดอาจพบได้มากขึ้นหลังจากใส่ pessary(4)

การใช้ pessary เป็นวิธีการที่ minimal invasive หลังจากใส่ pessary แล้ว สามารถรักษาอาการของอุ้งเชิงกรานหย่อนได้ทันที ในอดีตการใช้ pessaries อาจเหมาะสมกับผู้สูงอายุที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ แต่ในปัจจุบันการใช้ pessaries เป็นทางเลือกได้สำหรับผู้ป่วยในทุกกลุ่มอายุ (4)

ปัจจุบัน Pessaries ส่วนใหญ่ทำด้วยsilicone ซึ่งเป็นวัสดุ inert จึงเกิดการแพ้ต่อ Pessaries ลดลง ปัญหาเกี่ยวกับกลิ่นเหม็นของ Pessaries ลดลง ความทนทานมากขึ้น นอกจากนี้อาจพบ Pessaries ที่ทำจากLatex  หรือPolycarbonate ได้ แต่ไม่ค่อยเป็นที่นิยมเนื่องจากมีข้อเสียมากกว่า Pessaries ที่ทำจาก silicone

ข้อบ่งชี้

• ผู้ป่วยไม่ต้องการผ่าตัด
• ผู้ป่วยที่ไม่เหมาะสมต่อการผ่าตัด เช่น มีโรคทางอายุรกรรม
• ผู้ป่วยที่เคยผ่าตัด และมี Recurrent POP หรือStress urinary incontinence (ไม่ต้องการผ่าตัดซ้ำ)
• ต้องการมีบุตร

ข้อห้าม

• มีการอักเสบ เช่น ช่องคลอดอักเสบ หรือการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน
• มี foreign bodyเช่นvaginal mesh ซึ่งจะขัดขวางการใช้ pessary
• ผู้ที่แพ้สาร Latex(กรณีที่ส่วนประกอบของpessaryทำมาจากLatex)
• ผู้ป่วยที่noncompliance หรือไม่สามารถมาตรวจติดตามหลังการใส่pessaryได้

ประเภทของ Pessariesในการรักษา Pelvic organ prolapse

แบ่งเป็น Support และ Space filling

 Support pessaries

ใช้ในการรักษา Pelvic organ prolapse ได้ทุกระยะแต่เหมาะสมกับ POP stage I และ II(6-8)

Sup{TABULIZER-CARET-POSITION-MARK-F6ZX7E39DE6G}port type	Ring	Lever	Gehrung	Shaatz
Characteristic	-Ring with support-Ring without support  (younger women , more oval contour)	Smith , Hodge , Risser	-U-shaped flexible rim -With rubber diaphragm	Rigid ring pessary
Use	Most common use	No longer common use	No study
Treat	-POP : all stage-SUI	-Uterine retroversion-Uterine prolapse -Cystocele-Pregnancy (cervical insufficiency)	-Cystocele /Rectocele
Advantage	-Comfort-Easy insert /remove by patient-Sexual intercourse
Size	0 – 9
Most women (size)	3, 4, 5

Space-filling pessaries

นิยมใช้มากกับsevere POP (stage III , IV) หรือกลุ่ม post-hysterectomy vaginal vault prolapse แต่ pessariesประเภทนี้ ยังไม่พบว่ามีประโยชน์ในการรักษา Stress urinary incontinence (7, 9)

Space filling type	Gellhorn	Donut	Cube	Inflatable	Spherical
Characteristic	-Broad circular base -With stem protrude from center -Flexible > rigid Gellhorn	-Similar to ring pessary -Thick -Hollow	-6 Concave side	-Air-filled ball -Stem with a port & bulb (inflate/deflate)	-Colpexin® Sphere (Adamed, Warsaw, Poland)-Newer pessary
	-Base : broad & concave: support vaginal apex & suction against vagina-Stem : not expel (base not rotate ) long axis of vagina , -Hole: drainage		-Cube : suction hold vaginal wall	Made of latex	Made of polycarbonate
Insert/Remove	Difficult		Remove nightly	Less bulky	Easy
Advantage/Disadvantage			Rectovaginal fistula	-Discomfort-Made of latex (latex allergy can’t be used)	-Improve comfort (smaller & spherical shape)-Concomitant pelvic floor muscle exercises
Available	1.5 – 3.5 inch sizesIncrement ¼	1-3inch sizesIncrement ¼	0-7 (diameter 1 – 2.25 inches)	2-2.75inch sizes Increment ¼	6 sizes(28 – 44 mm)
String	±		yes		yes
Most women (size)	2.5 , 2.75 , 3	2.5 , 2.75 , 3

มีรายงานการศึกษาของ gynecologist และ urogynecologist(6, 8)พบว่า ring pessary (support type) ได้รับความนิยมมากกว่า นอกจากนี้กลุ่มผู้ป่วย stage II และ III prolapse สามารถใช้ ring pessaries ได้อย่างมีประสิทธิภาพ 100 %และ 71 % ตามลำดับ ในขณะที่ stage IVprolapse ใช้ Gellhorn pessary (space-filling pessary) รักษาได้ดีกว่า(7)

จากรายงานของ Urogynecology& Pelvic Reconstructive Surgeryได้แนะนำการเริ่มต้นใช้ pessary แบบ support มากกว่า space-filling pessary เนื่องจากใช้ง่าย สะดวก และผู้ป่วยสามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ตามปกติ(10)

ปัจจัยที่ส่งผลให้การใส่ pessary มีประสิทธิภาพไม่ดี ได้แก่ช่องคลอดสั้น≤ 6 cm , vaginal introitusกว้าง,Sexual activity ,Stress incontinence,Stage III /  IV posterior compartment prolapseและผู้ป่วยต้องการผ่าตัดตั้งแต่เริ่มแรกอยู่แล้ว (3) นอกจากนี้หากมีการ relax ของ Anterior vaginal wallและความยาวของ vagina ที่มากกว่าก็จะช่วยประคองให้ pessary คงอยู่ใน vaginal wall ได้ (11)

 Pessary Fitting Trial

ก่อนการทดลองใส่ Pessary ผู้ป่วยจะต้องปัสสาวะก่อน หลังจากนั้นตรวจประเมินปริมาณปัสสาวะที่เหลือค้าง ส่งตรวจUrine analysis ต่อมาทำการตรวจภายในและ POP-Q เพื่อประเมิน ระยะของ Pelvic organ prolapse  ตรวจ Vaginal introitus size , Vaginal length เพื่อเป็นแนวทางในการเลือกประเภทและขนาดของ Pessary มีการศึกษาแนะนำเกี่ยวกับการเลือกใช้ หากIntroitus : 1 – 2 FB , POP stage II-III เลือกใช้  Ring pessaryจะให้ผลการรักษาที่ดี แต่หาก Introitus : 3 – 4 FB , POP stage IV อาจเลือกใช้Gellhorn pessary(7) แต่บางรายงานได้แนะนำให้เริ่มใช้ Support pessary ก่อน Space filling pessary เนื่องจากง่ายต่อการใส่และถอด ร่วมกับผู้ป่วยรู้สึกใส่สบายมากกว่า (10) ส่วนการเลือกขนาดของ Pessary เลือกตามความกว้างและความยาวของช่องคลอดที่ตรวจได้

นอกจากนี้ควรตรวจดูลักษณะของ Vaginal mucosal health เช่น atrophic หรือ erosion เป็นต้นและตรวจ Pelvic floor muscle strength (Kegel squeeze)

เริ่มการใส่ pessary โดยหล่อลื่นบริเวณปลายของ pessary จากนั้นพับให้ pessary โค้งตามแนว introitusใส่เข้าไปในช่องคลอด ดันให้ขอบ pessary ด้านหน้าอยู่หลังต่อ pubic symphysis ขนาดที่เหมาะสม คือ ให้มีพื้นที่สามารถใช้นิ้วใส่ระหว่างขอบ pessary กับ vagina wall ได้โดยรอบ(4)และผู้ป่วยรู้สึกสบายเมื่อใส่ pessary

หลังจากนั้นให้ผู้ป่วยลองยืน เดินไปมาบริเวณรอบๆ หรือ เบ่งไอ เพื่อให้แน่ใจว่า pessary เหมาะสม ใส่สบาย ไม่หลุด ให้ผู้ป่วยลองปัสสาวะเพื่อประเมินว่าสามารถปัสสาวะได้หลังจากใส่ pessary

 Follow up recommendation

การตรวจติดตามควรนัดผู้ป่วยกลับมาตรวจซ้ำ 1-2 สัปดาห์ หลังจากที่ผู้ป่วยสามารถเลือกและลองใส่ pessaryที่เหมาะสมแล้ว หลังจากนั้นอาจห่างออกเป็น 4-6 สัปดาห์(12)ทั้งนี้ขึ้นอยู่กับสภาวะของผู้ป่วย ความสามารถในการใส่ การดูแล pessaryและ cognitive functionเมื่อแน่ใจว่าไม่มีภาวะแทรกซ้อนและผู้ป่วยสามารถดูแลการใส่ pessaryได้ สามารถนัดตรวจติดตามทุก 6-12 เดือน

การประเมินตรวจติดตาม

1. .ความเหมาะสมของ pessary
2. อาการที่เกิดจากอวัยวะอุ้งเชิงกรานหย่อน
3. ภาวะปัสสาวะเล็ด
4. ภาวะแทรกซ้อนจากการใส่ pessary เช่น การระคายเคืองช่องคลอด แผลอักเสบ เป็นต้น
5. สภาพ ความสมบูรณ์ การชำรุดของ pessary

ภาวะแทรกซ้อน

ภาวะแทรกซ้อนที่พบได้บ่อย คือ Erosion เกิดจากการกดทับเฉพาะที่ ทำให้เกิดการขาดเลือดและเป็นแผลบริเวณช่องคลอดได้(13, 14)ซึ่งจะต้องตรวจประเมินความผิดปกติภายในให้ชัดเจน อาจใช้ swab ช่วยดันปากมดลูก และผนังช่องคลอดรอบๆ เนื่องจากหากไม่ได้รับการรักษาอาจเกิดเป็น ulcer หรือ fistula ได้ส่วนภาวะแทรกซ้อนอื่นๆที่เกิดตามมาจาก Erosion  ได้แก่ การติดเชื้อในช่องคลอด, bacterial vaginosis, เลือดออกผิดปกติจากแผล erosion บริเวณช่องคลอด , กลิ่นเหม็นพบบ่อยมากขึ้นขณะ remove pessary และตกขาวมากขึ้นที่อาจเกิดจาก การเสียดสีของ pessary กับผนังช่องคลอด เป็นต้น

ภาพแสดงการตรวจประเมิน Vaginal erosion จากการใส่ pessary (15)

การรักษาerosion คือ นำ pessary ออก โดยหยุดใช้ประมาณ 2-4 สัปดาห์ ร่วมกับการใช้ local estrogen (tablet หรือ cream) (4)แต่ในบางราย local estrogen ก็ไม่พบว่าช่วยให้ erosion ดีขึ้น (16)ร่วมกับนัดตรวจประเมินบ่อยกว่าปกติ อาจต้องพิจารณาเปลี่ยนชนิดหรือขนาดของ pessary การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ oral หรือ vaginal metronizadoleสามารถให้ได้

ในกรณีที่เป็นแผลเรื้อรังในช่องคลอด รักษาไม่ดีขึ้นควรคิดถึง Vaginal cancer แต่พบได้น้อย ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรง เช่น vesicovaginal fistulae , bowel fistulae , incarcerated pessaries พบได้น้อย มักเกิดจากการลืมถอด pessary และทิ้งค้างไว้ภายในช่องคลอด

ภาพแสดง Rectovagina fistula จากการใส่ Cube pessary(17)

สรุป

Pessaries มีประโยชน์ในการรักษา Pelvic organ prolapse เมื่อเลือกใช้ได้อย่างเหมาะสม ผู้ป่วยมีความพึงพอใจค่อนข้างมาก ภาวะแทรกซ้อนที่พบไม่รบกวนชีวิตประจำวันและไม่รุนแรงดังนั้น pessaries จึงเป็นทางเลือกที่ควรคำนึงถึงไว้สำหรับผู้ป่วย Pelvic organ prolapse

เอกสารอ้างอิง

1. Smith TA PT, Shobeiri SA. Pelvic organ prolapse: an overview. Journal of the American Academy of Physician Assistants 2014 Mar;27(3):20-4.
2. Tarinee M. Ring pessary for all pelvic organ prolapse. Arch Gynecol Obstet. 2011 Aug;284(2):391-5.
3. Berek JS. Pelvic Organ Prolapse. Berek and Novak’s gynecologyFifteenth Edition.Philadelphia: Lippincott williwiams & willkins; :906-22.
4. Magali Robert M, Jane A. Schulz, MD, , Marie-Andrée Harvey M, Kingston ON. Technical Update on Pessary Use. J Obstet Gynaecol Can 2013;35(7 eSuppl):S1–S11.
5. Keisha A. Jones M, Oz Harmanli, MD. Pessary Use in Pelvic Organ Prolapse and Urinary Incontinence. Obstet Gynecol 2010;3(1):3-9.
6. Pott-Grinstein E, Newcomer JR. Gynecologists’ patterns of prescribing pessaries. J Reprod Med 2001; 46:205.
7. Clemons JL, Aguilar VC, Tillinghast TA, et al. Risk factors associated with an unsuccessful pessary fitting trial in women with pelvic organ prolapse. Am J Obstet Gynecol 2004; 190:345.
8. Cundiff GW, Weidner AC, Visco AG, et al. A survey of pessary use by members of the American urogynecologic society. Obstet Gynecol 2000; 95:931.
9. Torbey MJ. Large rectovaginal fistula due to a cube pessary despite routine follow-up; but what is ‘routine’? J Obstet Gynaecol Res 2014; 40:2162.
10. Jeffrey L Clemons M, FACOG  University of Washington, Seattle, WA ,Urogynecology & Pelvic Reconstructive Surgery. Vaginal pessary treatment of prolapse and incontinence. UpToDate. Dec 2015.
11.  Lekskulchai O, Wanichsetakul P.Factors Affecting Successfulness of Vaginal Pessary Use for the Treatment of Pelvic Organ Prolapse.J Med Assoc Thai. 2015 Apr;98 Suppl 3:S115-20.
12. Wu V1, Farrell SA, Baskett TF, Flowerdew G.A simplified protocol for pessary management.Obstet Gynecol. 1997 Dec;90(6):990-4.
13. Abdool Z, Thakar R, Sultan AH, Oliver RS. Prospective evaluation of outcome of vaginal pessaries versus surgery in women with symptomatic pelvic organ prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2011;22(3):273–8.
14.  Lazarou G, Scotti RJ, Mikhail MS, Zhou HS, Powers K. Pessary reduction and postoperative cure of retention in women with anterior vaginal wall prolapse. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2004;15(3):175–8.
15.  Katharine O’Dell ; Shanna Atnip. Pessary Care Follow Up and Management of Complications Disclosures.Urol Nurs. 2012;32(3):126-137, 145.
16.  Hanson LA, Schulz JA, Flood CG, Cooley B, Tam F. Vaginal pessaries in managing women with pelvic organ prolapse and urinary incontinence:patient characteristics and factors contributing to success. Int Urogynecol . J Pelvic Floor Dysfunct 2006;17(2):155–9.
17. Large rectovaginal fistula due to a cube pessary despite routine follow-up; but what is ‘routine’?,Department of Obstetrics and Gynaecology, Logan Hospital, Brisbane, Queensland, Australia.J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 40, No. 11: 2162-2165, November 2014.

มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer)

พญ.จุฬาลักษณ์ จิระพัฒน์สกุล 
อาจารย์ที่ปรึกษา นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

อุบัติการณ์

มะเร็งปากช่องคลอดพบประมาณร้อยละ 5 ของมะเร็งทางนรีเวชและคิดเป็นร้อยละ 0.6 ของ โรคมะเร็งที่พบในสตรี (1,2) ซึ่งในช่วง 20 ปีที่ผ่านมา อุบัติการณ์ของมะเร็งปากช่องคลอดค่อนข้างคงที่ แต่อุบัติการณ์ของรอยโรคภายในเยื่อบุปากช่องคลอด(Vulvar Squamous intraepithelial lesions, Vulvar SILs) มีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ (3,4) โดยในประเทศสหรัฐอเมริกาปี พ.ศ.2558  มีผู้ป่วยมะเร็งปากช่องคลอดรายใหม่ 5,150 รายและเสียชีวิต 1,080 ราย (5)

ปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุของการเกิดมะเร็งปากช่องคลอดยังไม่ทราบแน่ชัด แต่อาจสัมพันธ์กับปัจจัยเสี่ยงหลายอย่าง จากข้อมูลทางพยาธิวิทยาและสิ่งแวดล้อม  อาจแบ่งมะเร็งปากช่องคลอดออกเป็นสองกลุ่มตามปัจจัยเสี่ยงดังนี้ (6)

1. ชนิด basaloid หรือ warty (Type I)
2. ชนิด keratinizing (Type II)

ตารางที่ 1 ระบาดวิทยาและปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งปากช่องคลอด

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ที่มา : ดัดแปลงมาจาก Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54

รอยโรคระยะก่อนเป็นมะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar Squamous intraepithelial lesion)

ในปี ค.ศ. 2004 องค์กร International Society for study of Vulvar Disease (ISSVD) ได้จัดแบ่งรอยโรคบริเวณปากช่องคลอดระยะก่อนเป็นมะเร็งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Squamous epithelial neoplasia  ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Vulvar Intraepithelial Neoplasia (VIN)
•  Non-squamous epithelial neoplasia ได้แก่รอยโรคกลุ่ม Paget’s disease

แต่ล่าสุด ปี ค.ศ.2015 องค์กร ISSVD มีการเปลี่ยนการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ ตามความรุนแรงที่จะเกิดมะเร็ง(malignancy potential) และ environmental factor เพื่อให้เข้าใจง่ายขึ้น โดยมีรายละเอียดดังนี้

1. Vulvar Squamous Intraepithelial Lesions (Vulvar SILs)

แต่เดิมรอยโรคกลุ่ม VIN แบ่งออกเป็น VIN 1 , VIN 2 และ VIN 3 ตามความรุนแรงของรอยโรค แต่จากข้อมูลต่อมาพบว่ารอยโรค VIN 1 ไม่ได้พัฒนากลายเป็นมะเร็งปากช่องคลอด ดังนั้นองค์กร ISSVD จึงมีการจัดแบ่งกลุ่มและเปลี่ยนชื่อเรียกรอยโรคกลุ่ม VIN ใหม่ โดยรอยโรคกลุ่ม VIN 1 เดิมถูกจัดอยู่ในกลุ่มรอยโรค Condyloma Accuminata และ VIN 2 และ 3 เดิมถูกจัดกลุ่มใหม่โดยแบ่งตามพยาธิกำเนิดและลักษณะทางกายภาพของรอยโรค(7)ดังนี้

– VIN, usual type ซึ่งเป็นรอยโรคที่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus type 16,18,31  เป็นชนิดที่พบบ่อย มักพบในสตรีที่มีอายุน้อย โดยเฉลี่ยประมาณ 35-40 ปี สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่มักพบรอยโรคหลายตำแหน่ง ที่พบบ่อยคือ interlabial groove, posterior fourchette หรือ perineum โดยแบ่งออกเป็น 3 ชนิดย่อยตามลักษณะทางกายภาพ คือ

• VIN, warty type
• VIN, basaloid type
•  VIN, ,mixed (warty, basaloid) type

– VIN, differentiated type ซึ่งเป็นรอยโรคที่ไม่สัมพันธ์กับเชื้อ Human papilloma virus พบได้น้อยกว่าร้อยละ 5 ส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดประจำเดือน รอยโรคมักมีแห่งเดียว สัมพันธ์กับรอยโรคกลุ่ม Vulvar dermatoses โดยเฉพาะรอยโรคชนิด Lichen sclerosus

ล่าสุด ในปี ค.ศ. 2015 ได้มีการจัดกลุ่มการเรียกชื่อรอยโรคใหม่ดังนี้

1. Low grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(LSIL) หมายถึงรอยโรคพวก flat condyloma ซึ่งมี low malignant potential
2. High grade vulvar squamous  intraepithelial  lesions(HSIL):หมายถึงรอยโรคพวก VIN  Usual type ซึ่งสัมพันธ์กับ HPV infection
3. Differentiated type , VIN (DVIN) : หมายถึงรอยโรคพวก VIN differentiated type

ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยที่มีรอยโรค VIN อาจจะมีอาการคันหรือเจ็บ บริเวณปากช่องคลอด หากมีรอยโรคอยู่บริเวณรอบๆ ท่อปัสสาวะอาจจะมีอาการแสบหรือเจ็บเวลาปัสสาวะได้  ร้อยละ 50 ของผู้ป่วยไม่มีอาการผิดปกติ แต่ตรวจพบรอยโรคจากการตรวจภายใน ลักษณะของรอยโรค VIN มีความหลากหลายไม่มีลักษณะเฉพาะ ในบริเวณผิวหนังที่มีลักษณะ keratinized อาจเป็นแบบยกนูน (papule) ส่วนบริเวณผิวเยื่อบุอาจมีลักษณะแบน (macule) อาจมีสีขาว แดง น้ำตาล เทาหรือสีดำ ดังในรูปที่ 1 และ 2

รูปที่ 1 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณปากช่องคลอดและรอบๆ ทวารหนัก

(ที่มา UpToDate web sites. http://www.uptodate.com/contents/vulvar-lesions-differential-diagnosis-based-on-morphology.)

รูปที่ 3 แสดงรอยโรคชนิด Vulvar Intraepithelial neoplasia บริเวณ Right labia minora

การวินิจฉัย (8)

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา(biopsy) ส่วนใหญ่รอยโรค VIN มักพบรอยโรคกระจัดกระจายหลายตำแหน่ง แต่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด ในบางครั้งแยกได้ยากจากรอยโรคชนิดอื่น  เช่น Condyloma accuminata, Lichen sclerosus, Lichen planus, Accuminata lata หรือ Vulvar cancer เป็นต้น จึงจำเป็นต้องทำการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา โดยเฉพาะในรายที่ลองรักษาแบบโรคอื่นแล้วอาการไม่ดีขึ้นหรือยังคงมีรอยโรคอยู่ ในกรณีที่มองไม่เห็นรอยโรคด้วยตาเปล่าแต่ผู้ป่วยมีอาการเหมือนกับ VIN อาจจะต้องตรวจเพิ่มเติมด้วยกล้อง colposcope

การดูแลรักษา (8)

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค VIN คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ทั้งนี้วัตถุประสงค์หลักของการรักษาคือการป้องกันการพัฒนากลายเป็นมะเร็งในอนาคตและลดอาการจากรอยโรค โดยมีทางเลือกดังต่อไปนี้

• Wide local excision : ในกรณีที่รอยโรคมีรอยโรคเดียวหรือเป็นบางส่วนของปากช่องคลอด โดยให้ ขอบแผลห่างจากรอยโรคอย่างน้อย 5 มม.
• Skinning vulvectomy : ในกรณีที่รอยโรคมีขนาดใหญ่หรือมีหลายตำแหน่ง
• Ablative therapy : ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุน้อย มีรอยโรคหลายตำแหน่งแต่มีขนาดไม่ใหญ่มากนัก หรือมีรอยโรคบริเวณ clitoris, urethra หรือ anus
• Topical treatment : ป้ายด้วยยา Imiquimod หรือ 5-FU ในกรณีที่กลับเป็นซ้ำ

2. Paget’s disease (9)

เป็นโรคของ apocrine gland ซึ่งถือว่าเป็น adenocarcinoma in situ มักเป็นที่เต้านม และเป็นบริเวณอื่นที่เป็น Apocrine area เรียกว่า Extramammary Paget’s disease ได้แก่ ปากช่องคลอด รักแร้ รอบทวารหนัก

ลักษณะทางคลินิก

โดยส่วนใหญ่จะพบในสตรีวัยหลังหมดระดู อายุ 50- 60 ปี มักจะมีอาการคันหรือเจ็บบริเวณปากช่องคลอด  สามารถพบ Underlying adenocarcinoma ร่วมด้วยประมาณร้อยละ 20-25

การวินิจฉัย

คือการตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา ส่วนใหญ่มักจะพบในบริเวณที่เป็น nonhairly part ของปากช่องคลอด รอยโรคจะมีลักษณะคล้ายผื่นแพ้เรื้อรัง (eczematoid lesion) นูนขึ้นเป็นปื้นสีแดง บางครั้งจะพบจุดสีขาวเป็นหย่อมๆ บนพื้นสีแดง ดังรูปที่ 2  รอยโรคอาจจะลุกลามไปยังบริเวณหัวหน่าว. ต้นขาและก้นได้ ในกรณีที่ลุกลามมากๆ อาจลุกล้ำไปยังลำไส้ตรง, ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะและกระเพาะปัสสาวะ

รูปที่ 4 แสดง Paget’s disease บริเวณ Labia majora

(ที่มา: Herranz P, Sebdagota E, Feito M, F. Gomaz-Fernandez C. Sustained Remission of Extramammary Paget Disease Following Treatment with Imiquimod 5% Cream. Actas Dermosifilogr 2013; 103:742-3.)

การดูแลรักษา

วิธีการรักษาหลักของรอยโรค Paget’s disease คือการผ่าตัดเอารอยโรคออก ไม่แนะนำให้ใช้วิธีจี้ทำลาย(ablative therapy)  การผ่าตัดแนะนำให้ผ่าตัดแบบ wide superficial resection โดยตัดให้ขอบแผลผ่าตัดห่างจากขอบของรอยโรคอย่างน้อย1ซม. ในกรณีที่มี underlying invasion adenocarcinoma ร่วมด้วย จะต้องทำการรักษาเหมือนมะเร็งปากช่องคลอดโดยผ่าตัดลึกลงไปถึงชั้น perineal fascia และทำการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบเพิ่มเติม

ชนิดของมะเร็งปากช่องคลอด

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่ประมาณร้อยละ 90  เป็นชนิด Squamous cell carcinoma รองลงมาคือ Melanoma พบประมาณร้อยละ 2 – 4  ตามมาด้วย Basal cell carcinoma พบประมาณร้อยละ 2 – 3 และ มะเร็งของ Bartholin gland , Metastatic cancer พบได้ประมาณร้อยละ 1 ส่วนชนิด Verrucous และ Sarcoma พบได้น้อยมาก(10)

1. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Squamous Cell Carcinoma(10)

พบได้บ่อยที่สุด โดยสามารถแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยาได้เป็นสองกลุ่ม ได้แก่ ชนิด Basaloid หรือ Warty และชนิด keratinizing โดยลักษณะทางพยาธิวิทยาที่สำคัญของ Invasive vulvar cancer คือ atypical keratinization

ลักษณะทางคลินิค

มะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่พบในสตรีวัยหมดระดู อายุเฉลี่ยเมื่อได้รับการวินิจฉัย 65 ปี และร้อยละ 15 พบในสตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี(10) ผู้ป่วยส่วนมากไม่มีอาการขณะวินิจฉัย หากมีอาการ ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการคันเรื้อรังมีก้อนหรือแผลบริเวณปากช่องคลอด ดังแสดงในรูปที่ 5 โดยมากมักพบตำแหน่งเดียว อาจพบเป็นแผลนูน แผลแอ่งเว้า เป็นแผ่นขาวหรือคล้ายหูดหงอนไก่ นอกนั้นอาจมาด้วยเลือดออกบริเวณปากช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัดหรือคลำได้ก้อนบริเวณขาหนีบ สำหรับตำแหน่งที่พบรอยโรคได้บ่อยที่สุดคือ Labia majora และ minora พบได้ร้อยละ 60 รองลงมาคือ clitoris พบได้ร้อยละ15 และ perineum  พบได้ร้อยละ10 (11) โดยที่ประมาณร้อยละ 5 อาจพบรอยโรคหลายตำแหน่ง

รูปที่ 5  แสดงมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous cell carcinoma บริเวณ right labia major

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการซักประวัติ การตรวจร่างกายทั่วไปรวมถึงการคลำต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบเพื่อตรวจดูการแพร่กระจาย และการตรวจภายในอย่างละเอียด  แต่การวินิจฉัยที่แน่นอนคือการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา แนะนำให้ทำ Wedge biopsy หรือใช้ Keys punch biopsy โดยให้ยาระงับความรู้สึกเฉพาะที่ แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่มีรอยโรคผิดปกติมากที่สุด  ในกรณีที่รอยโรคมีหลายตำแหน่งแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อหลายตำแหน่ง การตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ได้เนื้อเยื่อบริเวณชั้น dermis และเนื้อเยื่อเกี่ยวพันข้างใต้ด้วยเพื่อประเมินความลึกและการลุกลามของมะเร็ง

ในการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจนั้น แนะนำให้เหลือรอยโรคไว้บางส่วนเพื่อที่จะได้วางแผนกำหนดขอบเขตในการผ่าตัดให้เหมาะสม(12)  แต่กรณีพยาธิสภาพมีขนาดเล็กกว่า 1 ซม. แนะนำให้ตัดออกมาตรวจทั้งหมด (Excisional biopsy) ในกรณีที่มองเห็นรอยโรคไม่ชัดเจนหรือไม่แน่ใจให้ทำการตรวจเพิ่มเติมด้วย  Colposcope หลังจากที่ชโลมปากช่องคลอดด้วย 5% acetic acid

การแพร่กระจาย

1. การลุกลามโดยตรงไปยังอวัยวะข้างเคียง เช่น ช่องคลอด, ท่อปัสสาวะ และทวารหนัก
2. การแพร่กระจายทางหลอดน้ำเหลือง ไปยังต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบและต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
3. การแพร่กระจายทางกระแสเลือด ไปยังอวัยวะที่ห่างไกล เช่น ปอด, ตับและกระดูก มักพบในระยะลุกลามของมะเร็งและพบได้น้อยถ้าไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง

การกำหนดระยะของมะเร็ง (Staging)

การกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดในปัจจุบัน ใช้ข้อมูลการผ่าตัดและผลการตรวจทางพยาธิวิทยาเป็นสำคัญ โดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติ (International Federation of Gynecology and Obstetrics: FIGO) ได้ปรับปรุงการกำหนดระยะของมะเร็งปากช่องคลอดขึ้นใหม่ในปี ค.ศ.2009 ดังแสดงรายละเอียดในตารางที่  2

ตารางที่ 2  การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดโดยสหพันธ์สูตินรีเวชนานาชาติปี ค.ศ. 2009

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

แพร่กระจายไปที่อวัยวะห่างไกลรวมถึงต่อมน้ำเหลืองเชิงกราน

ที่มา: ดัดแปลงจาก Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. Int J Gynaeol Obstet 2009;105:103-4

การรักษา

เป็นการรักษาแบบสหสาขา ซึ่งประกอบด้วย การผ่าตัด รังสีรักษา เคมีบำบัดและการรักษาแบบประคับประคอง รวมถึงการดูแลสภาพจิตใจ ขึ้นอยู่กับระยะของโรค ชนิดของเซลล์มะเร็งและตัวผู้ป่วยเอง โดยมีรายละเอียดของแนวทางการรักษาดังนี้

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น (ระยะที่ 1 และระยะที่ 2)

การผ่าตัดนับเป็นการรักษาหลักของมะเร็งปากช่องคลอดระยะเริ่มต้น โดยจะทำการผ่าตัดรักษารอยโรคที่ปากช่องคลอด (primary lesion) ซึ่งในปัจจุบันเน้นเทคนิคการผ่าตัดในเชิงอนุรักษ์มากขึ้น โดยเรียกวิธีการผ่าตัดนี้ว่า “Radical local excision” ซึ่งหลักการสำคัญของการผ่าตัดคือ การตัดก้อนมะเร็งออกพร้อมกับเนื้อเยื่อโดยรอบ โดยให้มีระยะห่างระหว่างขอบแผลและก้อนมะเร็งอย่างน้อย 1 เซนติเมตรและมีความลึกของของการผ่าตัดถึงระดับ inferior fascia ของ urogenital diaphragm

การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบ (Inguinofemoral lymphadenectomy)(12)

เป็นองค์ประกอบสำคัญและเป็นปัจจัยการพยากรณ์โรคที่สำคัญที่สุด โดยพบว่าผู้ป่วยที่มีการกลับเป็นซ้ำที่ขาหนีบที่ไม่ได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลือง จะมีอัตราการตายสูงมากคือเกือบร้อยละ 92  ข้อพิจารณาในการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบมีดังนี้

• กรณีมีรอยโรคที่ปากช่องคลอดขนาด  ≤ 2 ซม.ที่มีความลึกของการลุกลามสโตรมาไม่เกิน 1มม. มีโอกาสที่มะเร็งจะแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองต่ำมาก จึงไม่จำเป็นต้องได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ
• นอกจากกรณีดังกล่าวข้างต้น แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ โดยควรได้รับการเลาะต่อมน้ำเหลืองทั้งในกลุ่ม  Superficial (Inguinal) และกลุ่ม Deep (Femoral) เนื่องจากการเลาะแต่เพียงกลุ่มSuperficial จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองกลุ่ม Deep  ซึ่งสามารถทำได้โดยการเปิดแผลที่ขาหนีบสองข้างแยกจากกัน และแยกจากแผลผ่าตัดก้อนมะเร็งที่ปากช่องคลอด หรือ Separate incision ดังรูปที่ 6

รูปที่ 6  skin incision for groin dissection through a separate incision. A line is drawn 1 cm above and Parallel to the groin crease, and a narrow ellipse of skin is removed (ที่มา Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1440.)

• กรณีที่รอยโรคอยู่บริเวณตรงกลางของปากช่องคลอด (midline lesion) แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง
• กรณีรอยโรคอยู่ข้างใดข้างหนึ่งของปากช่องคลอด (lateral lesion)และไม่พบการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบข้างเดียวกันกับก้อนมะเร็ง มีโอกาสที่จะมีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบอีกข้างน้อยมาก ประมาณร้อยละ 0.4  จึงสามารถละเว้นการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบอีกข้างหนึ่งได้

หลังจากการผ่าตัดอาจจะต้องให้รังสีรักษาเพิ่มเติมในกรณีดังต่อไปนี้

• มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อที่ตัดออก (Positive surgical margin) หรือไม่หลงเหลือ แต่เนื้อมะเร็งที่ตัดออกอยู่ห่าง จากขอบของชิ้นเนื้อไม่เกิน 8 มิลลิเมตร (Closed surgical margin)
• มีการกระจายของมะเร็งมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ

การรักษามะเร็งปากช่องคลอดระยะลุกลาม (ระยะที่ 2 ที่ลุกล้ำมาก, ระยะที่ 3 และ 4)

การรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้เป็นการรักษาผสมผสานและต้องพิจารณาเป็นราย ๆไป ขึ้นกับลักษณะของรอยโรคที่ปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบโดยอาศัยทีมสหสาขาวิชาชีพ ในศูนย์การแพทย์ตติยภูมิที่มีความพร้อม

การรักษารอยโรคบริเวณปากช่องคลอดอาจเริ่มต้นด้วยการผ่าตัด (Radical vulvectomy), ให้รังสีรักษาก่อนการผ่าตัด หรือให้เคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา (Chemoradiation) ขึ้นอยู่กับการประเมินของทีมรักษา

ในกรณีที่สงสัยว่ามีการแพร่กระจายของมะเร็งไปที่ต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานจากการตรวจด้วยเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้อง ให้ทำการผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองด้วยเทคนิค extraperitoneal approach  หากพบว่ามีการแพร่กระจายมายังต่อมน้ำเหลืองให้ทำการรักษาด้วยรังสีรักษาเพิ่มเติม  แต่ถ้าไม่สามารถผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณขาหนีบได้เนื่องจากต่อมน้ำเหลืองติดแน่น อาจพิจารณารักษาด้วยรังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัดโดยไม่ต้องผ่าตัด และในกรณีที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะที่ห่างไกลอาจพิจารณาให้เคมีบำบัด

การตรวจติดตาม

การกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากช่องคลอดส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นบริเวณปากช่องคลอด แต่ก็สามารถเกิดขึ้นที่บริเวณอื่นได้ เช่น ขาหนีบ ช่องคลอด ปอด หรือ กระดูก โดยเฉพาะถ้ามีมะเร็งแพร่กระจายมาที่ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบมากกว่า 3 ต่อมมีโอกาสเป็นซ้ำสูง(13)

การตรวจติดตาม แนะนำให้ตรวจติดตามด้วยการซักประวัติ การตรวจร่างกายและการตรวจภายใน ถ้าสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ทำการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อยืนยันการวินิจฉัยและตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ในช่องท้องร่วมกับภาพถ่ายรังสีบริเวณทรวงอกเพิ่มเติม โดยแนะนำให้ตรวจติดตามทุก 3 เดือนในปีแรก ทุก 4 เดือนในปีที่ 2 และทุก 6 เดือนในปีที่ 3-5 หลังจากนั้นตรวจติดตามปีละครั้งตลอดชีวิต

การพยากรณ์โรค

อัตราการรอดชีวิตขึ้นกับระยะของโรค ขนาดของก้อนมะเร็ง และการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง โดยทั่วไปอัตราการรอดชีวิต  5 ปีในระยะที่ I, II, III และ IV ประมาณร้อยละ 90,  77, 50 และ 18 ตามลำดับ

2. มะเร็งปากช่องคลอดชนิด Melanoma(10)

เป็นมะเร็งที่พบบ่อยเป็นอันดับสอง คือพบได้ประมาณร้อยละ 4-10 โดยส่วนใหญ่รอยโรคมักเกิดขึ้นเอง หรือเกิดจาก junctional nevus ที่มีอยู่ก่อนแล้ว มักพบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนโดยทั่วไป มักจะไม่มีอาการยกเว้นว่ามีการโตขึ้น หรือมีอาการคัน  เลือดออก ส่วนก้อนที่ขาหนีบพบได้น้อยมาก

ตำแหน่งที่พบได้บ่อยคือ labia minora และ clitoris ซึ่งมะเร็งชนิดนี้สามารถแพร่กระจายได้ทางกระแสเลือดและระบบน้ำเหลือง

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

แบ่งได้เป็นสามชนิด ได้แก่

• Superficial spreading melanoma: รอยโรคอยู่บริเวณผิว
•  Mucosal lentiginous melanoma: รอยโรคเป็นจุดเรียบๆ อยู่บริเวณผิว
•  Nodular melanoma: รอยโรคยกนูน มักลุกลามลงลึก และ แพรกระจายได้ไกล เป็นชนิดที่รุนแรงที่สุด

การวินิจฉัย

ได้จากการตัดชิ้นเนื้อตรวจทางพยาธิวิทยา จากบริเวณที่สงสัย โดยไฝที่มีการเปลี่ยนแปลงไม่ว่าจะเป็นสี ลักษณะ รูปร่าง หรือขนาด รวมทั้งรอยโรคที่เกิดขึ้นใหม่ควรได้รับการตัดชิ้นเนื้อออกตรวจ แต่ถ้าไฝเป็นมานานหลายปี และไม่มีการเปลี่ยนแปลง อาจแนะนำให้สังเกตอาการก่อน ในกรณีรอยโรคไม่ใหญ่มาก แนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อออกมาทั้งหมด แต่ถ้ารอยโรคมีขนาดใหญ่ให้ตัดบริเวณที่มีความผิดปกติ หรือสีคล้ำมากที่สุด ความลึกของการตัดชิ้นเนื้อควรตัดให้ลึกถึงชั้นไขมันใต้ผิวหนัง เพื่อวัดความลึกของการลุกลาม

รูปที่ 7 แสดง Melanoma of the vulva involving the posterior forchette

การกำหนดระยะของมะเร็ง(Staging)

การกำหนดระยะของ melanoma จะไม่ใช้การกำหนดระยะตาม FIGO เนื่องจากการพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามมากกว่าขนาดของรอยโรค โดยมีรายละเอียดดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดง Microstaging of Vulvar melanoma

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ที่มา: ดัดแปลงจาก Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012 p.1446

การรักษา

การรักษาที่เป็นมาตรฐานของ melanoma ยังมีข้อโต้แย้งอยู่ เนื่องจากเป็นโรคที่พบน้อย การรักษาอ้างอิงจาก cutaneous melanoma และมะเร็งปากช่องคลอดชนิด squamous

• Melanoma ที่มีการลุกลาม < 1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision
•  Melanoma ที่มีการลุกลาม  ≥1มม. ทำการรักษาด้วยการผ่าตัด radical local excision ร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ l

ส่วนการผ่าตัดแบบ en block radical vulvectomy มีแนวโน้มที่จะน้อยลง เนื่องจากมีหลายการศึกษาพบว่า เมื่อเปรียบเทียบกับการผ่าตัดเชิงอนุรักษ์ มีอัตราการรอดชีวิตไม่ต่างกัน(14-15)

ระยะห่างของขอบแผลผ่าตัด (surgical margin)

• 1 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness) < 0.76 มม.
•  2 ซม.  สำหรับ melanoma ที่มีความหนา (Breslow tumor thickness)  1-4 มม.

การพยากรณ์โรค

โดยทั่วไปการพยากรณ์โรคของ melanoma บริเวณปากช่องคลอดไม่ดี อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปีเพียงร้อยละ 25 -50 การพยากรณ์โรคขึ้นกับความลึกของการลุกลามและระยะของมะเร็ง

3. มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน (Bartholin’s gland cancer)(10)

มะเร็งของต่อมบาร์โธลิน หรือ greater vestibular glands พบได้น้อย ประมาณร้อยละ 2-3 ของมะเร็งปากช่องคลอด(16) พบในสตรีวัยหลังหมดประจำเดือนได้บ่อย อายุโดยเฉลี่ย 57 ปี อาการที่มาพบแพทย์ได้บ่อยคือ คลำได้ก้อน เจ็บบริเวณปากช่องคลอด หรือ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์

ลักษณะทางพยาธิวิทยา

ต่อมบาร์โธลินบุด้วย columnar epithelium แต่ละต่อมมีท่อยาวบุด้วย stratified squamous epithelium ปลายท่อบุด้วย transitional epithelium การกลายเป็นมะเร็งอาจจะเกิดบริเวณต่อมหรือท่อก็ได้ ดังนั้นมะเร็งของต่อมบาร์โธลินจึงพบได้หลายชนิด เช่น adenocarcinoma, squamous carcinoma, transitional carcinoma, adenosquamous และ adenoid cystic carcinoma โดยชนิดที่พบมากที่สุดคือ adenocarcinoma

การวินิจฉัย

เกณฑ์ในการวินิจฉัยยึดตามเกณฑ์ของ Honan’s Criteria (กำหนดไว้ตั้งแต่ปี ค.ศ. 1987)

มะเร็งอยู่ในตำแหน่งกายวิภาคของต่อมบาร์โธลินมะเร็งอยู่ลึกใต้แคมใหญ่ผิวหนังที่ปกคลุมอยู่ด้านบนปกติตรวจพบต่อมบางส่วนปกติ

การรักษา

การรักษาหลักคือ การผ่าตัด radical vulvectomy ร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบทั้งสองข้าง มะเร็งของต่อมบาร์โธลินจะอยู่ลึกเข้าไปในช่องคลอด ดังนั้นการผ่าตัดมักต้องผ่าลึกเข้าไปถึง ischiorectal fossa ถ้าต่อมน้ำเหลืองให้ผลบวก ควรพิจารณาให้รังสีรักษาเพิ่มเติม

การพยากรณ์โรค

เนื่องจากตำแน่งของบาร์โธลินอยู่ลึก จึงมักตรวจพบเมื่อมีการลุกลามมากแล้ว ทำให้การพยากรณ์โรคโดยรวมมักไม่ดี แต่มะเร็งชนิด adenoid cystic carcinoma มักไม่แพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองการพยากรณ์โรคจึงดีกว่าชนิดอื่นๆ

สรุป

มะเร็งปากช่องคลอดนั้น พบได้ไม่บ่อย มักมาด้วยอาการคันเรื้อรัง การวินิจฉัยได้จากการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา การรักษาในระยะแรกใช้วิธีการผ่าตัด ส่วนในระยะลุกลามอาจพิจารณาการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด

เอกสารอ้างอิง

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Cancer statistics.2011. CA Cancer J Clin2011;61:212-236. http://cacancerjournal.org
2. US Cancer Statistic Working Group. United States cancer statistics: http://apps.nccd.cdc.gov/uscs
3. Judson PL, Habermann EB,Baxter NN, et al. Trends in the incidence of invasive and in situ vulvar carcinoma. Obstet Gynecol 2006;107: 1018-1022
4. Joura EA, Losch A, Haider-Angeler MG, et al. Trends in vulvar neoplasia. Increasing incidence of vulvar intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the vulva in young women. J Reprod Med 2000; 45: 613-615
5. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2015. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2015. Available onlineExit Disclaimer. Last accessed October 30, 2015
6. Crum CP. Carcinoma of the vulva: epidemiology and pathogenesis. Obstet Gynecol 1992;79:448-54
7. Sideri M, Jones RW, Wilkinson EJ, Preti M, Heller DS, Scurry J, et al. Squamous vulvar intraepithelial neoplasia 2004 modified terminology, ISSVD Vulvar oncology Subcommitte. J Reprod Med 2005;50:807-10
8. ACOG committee on gynecological practice: Management in Vulvar intraepithelial neoplasia. November 2011
9. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar intraepithelial disease .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012.p. 611-14.
10. Holschneider CH, Berek JS. Vulvar cancer .In Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1428-53.
11. Macnab JC, Walkinshaw SA, Cordiner JW, et al.: Human papillomavirus in clinically and histologically normal tissue of patients with genital cancer. N Engl J Med 315 (17): 1052-8, 1986. [PUBMED Abstract]
12. Hacker NF. Vulvar cancer. In Berek JS, Hacker NF, editors. Berek and Hacker’s Gynecologic oncolgy. 5ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2010 p.536-92.
13. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, et al. management of regional lymph nodes and their prognostic influence in vulvar cancer. Obstet Gynecol 1983;61: 408-412
14. Phillips GL, Bundy BN, Okagaki T, Kucera PR, Stehman FB. Malignant melanoma of the vulva treated by radical hemivulvectomy. A prospective study of the Gynecologic Oncology Group. Cancer 1994;73:2626-32
15. Trimble EL, Lewis JL Jr,et al. Management of vulvar melanoma. Gynecol Oncol 1992;45:254-8
16. Cardosi RJ, Speights A, Florica JV, et al. Bartholin’s gland carcinoma: a 15 year experience. Gynecol Oncol 2001;82:247-51

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia)

พญ.ดาราณี มีเงินทอง
อ.ที่ปรึกษา ผศ.นพ.สิทธิชา สิริอารีย์

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia) เกิดจากการเพิ่มปริมาณของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เกิดต่อมมีขนาดและรูปร่างผิดปกติไป มีการเพิ่มของอัตราส่วนของต่อมในโพรงมดลูกต่อสโตรมา (stroma) ซึ่งการได้รับเอสโตรเจนพียงอย่างเดียวและเป็นเวลานานทำให้เกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติได้ (Endometrial hyperplasia) ซึ่งหากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสมอาจกลายเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ (Cancer precursor lesion)[1]มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer) เป็นมะเร็งทางระบบสืบพันธุ์ทางนรีเวชที่พบมากที่สุดในประเทศที่มีรายได้สูง และพบเป็นอันดับ 4 ในทุกเชื้อชาติสำหรับในประเทศไทยพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกรองจากมะเร็งปากมดลูกและมะเร็งรังไข่ (ตารางที่ 1)โดยจะพบในสตรีก่อนหมดประจำเดือน 25% และสตรีอายุน้อยกว่า 40 ปี 2.5-14.4 %[2]มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบ่งเป็น 2 ชนิด[3] คือ

1. ชนิดที่ 1 สัมพันธ์กับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวและเป็นเวลานาน (Unopposed estrogen) อ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง ภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง มีบุตรยาก และสัมพันธ์กับการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial hyperplasia) โดยลักษณะทางพยาธิวิทยาจะไม่รุนแรง เช่น เอ็นโดเมทริออยด์ (Endometrioid)
2. ชนิดที่ 2 ไม่สัมพันธ์กับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน มักมีลักษณะทางพยาธิวิทยาที่รุนแรง เช่น Clear cell หรือ Serous carcinoma โดยพยากรณ์โรคจะไม่ดี

ตารางที่ 1แสดงโรคมะเร็งที่พบบ่อยในประชากรไทยจัดอันดับตามอัตราส่วนต่อประชากร 100,000 คน เปรียบเทียบกับประชากรโลกในวัยเดียวกัน (ASR, World) [4]

ปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดเอสโตรเจนสูง ได้แก่ ไม่มีบุตร(Nulliparity) ประจำเดือนมาเร็วเข้าสู่วัยหมดประจำเดือนช้า ประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ อ้วน เบาหวานชนิดที่ 2 โรคถุงน้ำรังไข่ (Polycystic ovarian syndrome) โรคเมตาบอลิก(Metabolic syndome) ได้รับการักษาด้วยเอสโตรเจนเพียงตัวเดียว รับยาทาม็อกซิเฟน (Tamoxifen) มีก้อนเนื้องอกที่หลั่งเอสโตรเจน (ตารางที่ 2)

ตารางที่ 2  แสดงปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและความเสี่ยงสัมพัทธ์(อัตราส่วนของความน่าจะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ในกลุ่มที่ได้รับและไม่ได้รับปัจจัยเสี่ยง)[5]

ผู้ป่วยที่เป็นเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ มักมาพบแพทย์ด้วยอาการเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก อาจจะมีปริมาณมาก บางครั้งอาจมีอาการปวดท้องน้อยร่วมด้วย ลักษณะประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอเหมือนคนไม่ตกไข่[6] หรืออาจพบความผิดปกติจากการตรวจแปบสเมียร์ (PAP smear)แต่ไม่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดก็ได้
การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติ (Endometrial hyperplasia) แบ่งตาม WHO ได้เป็น 4 ชนิด[7] ได้แก่

1. Simple hyperplasia without atypia : ต่อมจะขยายหรือมีลักษณะเป็นถุงน้ำ (cyst) กลม รูปร่างไม่เรียบเล็กน้อยอัตราส่วนของต่อมต่อสโตรมาเพิ่มขึ้น โดยต่อมจะไม่หนาแน่นมาก ไม่มีลักษณะของ cytologic atypia
2. Complex hyperplasia without atypia: ลักษณะของต่อมหนาแน่นขึ้น มีการแตกสาขา สโตรมาระหว่างต่อมน้อยลง อัตราส่วนของต่อมต่อสโตรมาเพิ่มขึ้นมากกว่า 50% ไม่มีลักษณะของ cytologic atypia
3. Simple atypical hyperplasia
4. Complex atypical hyperplasia: ปริมาณต่อมมาก ต่อมบุด้วย atypical cell

ชนิดที่ 3 และ 4 คือ มี Cytologic atypia คือ nuclei ขนาดใหญ่ หลากหลายขนาดและรูปร่าง อัตราส่วนของนิวเคลียสต่อไซโตพลาสซัมเพิ่มขึ้น โครมาตินจับเป็นก้อน

ตารางที่ 4 แสดงการกลายเป็นมะเร็งของการหนาตัวผิดปกติของมดลูกแต่ละชนิด หากไม่ได้รับการรักษา[8]

การวินิจฉัย

การประเมินเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อให้ได้การวินิจฉัยในสตรีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือระยะก่อนเป็นมะเร็ง การสุ่มตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial sampling) ถือเป็นวิธีมาตรฐานที่ใช้ในการวินิจฉัย โดยสตรีที่ควรได้รับการตรวจเพื่อประเมินหาความผิดปกติ  [9] ได้แก่

1.  เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด

1. สตรีวัยหมดประจำเดือน หรืออัลตราซาวด์ทางช่องคลอดแล้วพบว่ามีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่า 4 มิลลิเมตร(แม้ว่าไม่มีเลือกออกทางช่องคลอด)
2. อายุ 45 ปีถึงวัยก่อนหมดประจำเดือน และมีเลือดออกระหว่างรอบเดือน หรือประจำเดือนมามากกว่า 21 วัน หรือปริมาณมากกว่า 80 มิลลิลิตร หรือมานานกว่า 7 วัน
3. อายุน้อยกว่า 45 ปี มีเลือดออกทางช่องคลอดต่อเนื่อง อ้วน มีภาวะไข่ไม่ตกเรื้องรัง ได้รับเอสโตรเจนชนิดเดี่ยว หรือมีเลือดออกหลังจากได้รับการรักษาด้วยยาแล้ว สตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น ได้รับยาทาม๊อกซิเฟน,Lynch syndrome, Cowden syndrome
4. สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ไข่ไม่ตกและประจำเดือนขาดเป็นเวลานาน (มากกว่า 6 เดือน)

2. ตรวจแปบเสมียร์แล้วพบความผิดปกติ ดังนี้

1. Atypical glandular cells (AGC) endometrium
2. Benign appearing endometrial cell ในสตรีอายุมากกว่า 40 ปี ที่มีเลือดออกผิดปกติหรือมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

วิธีการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกมีดังนี้ [9]

1. ดูดชิ้นเนื้อในโพรงมดลูก (Endometrial biopsy) หรือ Endocell เป็นวิธีที่สะดวก ไม่ต้องใช้ยาชาหรือยาแก้ปวด ไม่แพง และไม่ต้องขยายปากมดลูก แต่มีการศึกษาพบว่ามีเพียงน้อยกว่า 50% เท่านั้นที่จะถูกเก็บมาตรวจ ดังนั้นอาจตรวจไม่พบมะเร็งได้(ตารางที่3) แต่มีหลายการศึกษาพบว่าเนื้อเยื่อที่สุ่มตรวจถือว่าเพียงพอ โดยจะเหมาะสมสำหรับรายที่มีรอยโรคแบบทั่วโพรงมดลูก ไม่ใช่แบบเฉพาะที่

ตารางที่ 3 False negative endometrial biopsy in women with endometrial cancer undergoing hysterectomy [5]

2.อัลตราซาวด์ทางช่องคลอดเพื่อดูความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก โดยจะตรวจในแนวกลางมดลูก (Sagittal view) วัดระยะแนวหน้าหลังของเยื่อบุโพรงมดลูก จากชั้น basalis ด้านหนึ่งไปยังด้านหนึ่ง

1. สตรีวัยหมดประจำเดือน หากมีความหนาเยื่อบุ น้อยกว่า 4-5 มิลลิเมตร พบว่าสัมพันธ์ต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกน้อย จากคำแนะนำของ ACOG พบว่า ในการทำอัลตราซาวด์หรือการสุ่มตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) ถือว่ามีประสิทธิภาพเท่ากัน สามารถใช้เป็นขั้นตอนแรกของการวินิจฉัยได้ในสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติ หรือหากทำ Endometrial sampling แล้วได้ชิ้นเนื้อเยื่อไม่เพียงพอสามารถอัลตราซาวด์ต่อเป็นขั้นตอนที่สองได้
2. สตรีที่ไม่มีอาการแต่ตรวจอัลตราซาวด์พบว่ามีการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกโดยบังเอิญ ถือว่าเป็นข้อบ่งชี้ในการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกต่อ เนื่องจากมีโอกาสเป็นมะเร็งได้ 5-20%
3. สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน มักทำอัลตราซาวด์ในวันที่ 4-6 ของรอบเดือน ซึ่งเป็นช่วงที่เยื่อบุโพรงมดลูกบางที่สุด โดยปกติเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะ Proliferative หนา 4-8 มิลลิเมตร ระยะ Secretory หนา 8-14 มิลลิเมตร ซึ่งการทำอัลตราซาวด์ยังไม่มีค่ามาตรฐานของความผิดปกติของสตรีวัยนี้ ดังนั้นจึงยังไม่เป็นที่ยอมรับ

3. ขูดมดลูก (Dilated & curettage) มีข้อบ่งชี้ในการทำ ดังนี้

1. เมื่อผู้ป่วยไม่สามารถทนต่อการทำ Endometrial biopsy ได้ เช่น ปวด กังวล
2. ไม่สามารถวินิจฉัยโรคได้จากการทำ Endometrial biopsy ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกสูง
3. ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกต่อเนื่องเป็นเวลานานแต่การทำ Endometrial biopsy พบว่าเป็นเนื้องอกธรรมดา
4. ผู้ป่วยที่ทำ Endometrial biopsy แล้วได้เนื้อเยื่อไม่เพียงพอต่อการตรวจพยาธิวิทยา
5. ปากมดลูกตีบ

4. ส่องกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopy) เป็นการส่องเข้าไปในโพรงมดลูกโดยตรง จึงทำให้สามารถเห็นจุดที่ผิดปกติและทำการตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่สงสัยได้ แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ต้องอาศัยความชำนาญ และถือว่าเป็นวิธีที่ลุกล้ำผู้ป่วย (Invasive) มากกว่าวิธีอื่น

การป้องกันการเกิดการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก[2]

1. ให้คำปรึกษาถึงความเสี่ยงของผู้ป่วย และแนะนำการคุมอาหาร ออกกำลังกาย ลดน้ำหนัก ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม
2. ให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม 12 เดือน จากการศึกษาพบว่าลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ 30-50%
3. สตรีที่ BMI มากกว่า 22.1 ได้ประโยชน์จากการให้ High potency progestin therapy
4. ห่วงคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนลีโวนอเจสเตรล 20 ไมโครกรัมต่อวัน สามารถลดความเสี่ยงการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติในสตรีที่มีความเสี่ยงสูง เช่น เป็นมะเร็งเต้านม และได้รับการรักษาด้วยทาม๊อกซิเฟน หรือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน
5. ยาฉีดคุมกำเนิด (DMPA) ลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก 80% ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน

การตรวจคัดกรอง

จากการอัลตราซาวด์ เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ หรือคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า ไม่พบลักษณะจำเพาะที่จะแยกเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติชนิดต่างๆ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ และยังไม่มีซีรัมมาร์คเกอร์จำเพาะของภาวะเหล่านี้ สำหรับสตรีที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก [2] ได้แก่มีประวัติมะเร็งของคนในครอบครัว, Lynch syndrome, Cowden syndrome (พบน้อย), BRCA mutation 1, Single gene polymorphism

การคัดกรองผู้ที่มีความเสี่ยงสูง ควรได้รับการตรวจประจำปี เริ่มตั้งแต่อายุ 35 ปี โดยการทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดและการตัดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกทุกปีแล้วแต่ความเหมาะสม อย่างไรก็ตามยังไม่มีคำแนะที่ชัดเจน

Imaging

ก่อนการรักษาด้วยการรักษาแบบสังเกตอาการ จะต้องแยกภาวะที่นึกถึงมะเร็งออกไปก่อนโดยการอัลตราซาวด์ เอกซเรย์คอมพิวเตอร์ หรือคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า เพื่อดูว่าโรคอยู่ในโพรงมดลูก ไม่มีก้อนเนื้องอกรังไข่หรือต่อมน้ำเหลืองโต การวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกสามารถทำนายการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ในสตรีวัยหลังมดประจำเดือนแล้วเท่านั้น แต่ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ไม่สามารถทำนายได้แน่ชัด สำหรับการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าสามารถดูการล้ำของตัวโรคเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูกโดยสามารถตรวจได้ดีกว่าการอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด แต่อาจดูก้อนที่ปีกมดลูกได้ไม่ชัด ส่วนการตรวจส่องกล้องทางช่องคลอดและทางช่องท้องยังไม่เป็นที่แนะนำ [2]

การรักษาแนวทางรักษาขึ้นอยู่กับ 2 ปัจจัย คือ Nuclear atypia และความต้องการบุตร การรักษา [10] ได้แก่

1. ตัดมดลูก ซึ่งถือเป็นมาตรฐานการรักษาของเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติชนิด Complex atypical hyperplasia โดยพิจารณาตัดรังไข่หรือไม่ตัดแล้วแต่ความเหมาะสม [11]
2. รักษาด้วยฮอร์โมน
3. เฝ้าติดตามด้วยการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกเป็นระยะ ซึ่งเหมาะสำหรับกรณีที่ไม่มี atypia มีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งต่ำ

ซึ่งในบทความนี้จะกล่าวถึงการรักษาด้วยฮอร์โมนเพียงเท่านั้น โดยเน้นในสตรีวัยเจริญพันธุ์ที่ต้องการมีบุตรหรือผู้ที่มีข้อห้ามในการผ่าตัด โดยฮอร์โมนที่ใช้ในการรักษาคือโปรเจสติน (Progestin) ซึ่งสามารถใช้ในการรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยโปรเจสตินจะออกฤทธิ์ที่โปรเจสตินรีเซปเตอร์ ทำให้เกิดการบางตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก โปรเจสตินจะลดโปรเจสตินรีเซปเตอร์และเอสโตรเจนรีเซปเตอร์ และกระตุ้นเอนไซม์ไฮโดรเลสซึ่งจะเพิ่มการเปลี่ยนเอสตราไดออลเป็นเอสโตรนซึ่งเป็นเอสโตรเจนที่มีฤทธิ์อ่อนกว่า นอกจากนี้ยังทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะ Secretory และ Non-mitotic โดยเป้าหมายของการรักษาด้วยฮอร์โมนคือ

• ป้องกันการดำเนินโรคเป็นมะเร็ง
• ควบคุมการเกิดเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด

1. โปรเจสตินชนิดทาน Medroxyprogesterone acetate (MPA) จัดเป็นยาตัวแรกที่ใช้ในการรักษาเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติชนิด Non-atypical เหมาะในสตรีที่ต้องการมีบุตรหลังจากรักษาได้ผลสำเร็จ[12] สตรีที่ต้องการคุมกำเนิดแนะนำให้ใช้โปรเจสตินชนิดทานมากกว่าการใส่ห่วงคุมกำเนิดLNg20โดยให้ยาในปริมาณวันละ 10 มิลลิกรัม 3-6 เดือนโดยแนะนำแบบต่อเนื่องมากกว่าเป็นรอบๆ เนื่องจากผู้ป่วยจะได้ไม่มีเลือดออกทางช่องคลอดในระหว่างการรักษา ซึ่งหากให้เป็นรอบๆจะให้ 12-14 วันต่อเดือน
2. ห่วงคุมกำเนิด Levonorgestrel-releasing intrauterine device 20 mcg/day (LNg20; Mirena)ออกฤทธิ์โดยตรงที่เยื่อบุโพรงมดลูก ความเข้มข้นของโปรเจสตินสูงกว่ายาชนิดทานและยาฉีด มีประสิทธิภาพมากกว่ายาทาน ไม่ต้องทานทุกวัน นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในเรื่องการคุมกำเนิดระยะยาวส่วนเรื่องเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดและคลื่นไส้อาเจียนไม่ต่างไปจากโปรเจสตินชนิดทานมีการศึกษาเปรียบเทียบห่วงคุมกำเนิดLNg20และโปรเจสตินชนิดทานพบว่าจะมีการลดลงของโรคชนิด Complex hyperplasia without atypia 92% และ 66% ตามลำดับ และชนิด Complex atypical hyperplasia 90% และ 69% ตามลำดับสำหรับผู้ป่วยที่มี BMI มากกว่า 40 ประสิทธิภาพของห่วงคุมกำเนิดในการลดรอยโรคจะลดลง[13]
3. ห่วงคุมกำเนิดชนิดปล่อยฮอร์โมน14 ไมโครกรัมต่อวัน (Skyla)ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจน
4. ยาคุมกำเนิดชนิดทานเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน โดยเน้นที่ระดับโปรเจสเตอโรนเป็นหลัก
5. โปรเจสเตอโรนชนิดทาช่องคลอด (Micronized vaginal progesterone) ใช้ทาทุกวันที่ 10-25 ของรอบเดือน โดยจะสามารถลดการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด ไม่ atypia เป็นเยื่อบุโพรงมดลูกที่ปกติได้ 91%
6. ชักนำการตกไข่ จากนั้นจะเกิดคอร์ปัสลูเตียมตามมาทำให้มีการสร้างโปรเจสเตอโรน วิธีนี้เหมาะสำหรับสตรีที่มี การหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด ไม่ atypia และต้องการมีบุตร
7. Megestrol acetate ใช้ในกรณีที่มีการหนาตัวผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดที่มี atypia ซึ่งถือว่ามีประสิทธิภาพมากกว่า Medroxyprogesterone acetate (MPA)โดยจะให้ปริมาณ 80 มิลลิกรัมสองครั้งต่อวัน ซึ่งหากการดำเนินโรคไม่ลดลง ให้เพิ่มเป็น 160 มิลลิกรัมสองครั้งต่อวัน
8. Depot medroxyprogesterone acetate

ตารางที่ 4 Hormonal treatment for complex atypical hyperplasia or early-stage endometrial cancer [2]

นอกจากยาโปรเจสตินแล้วยังมียาอื่น ๆ เช่น

1. Danazol 400มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 6 เดือน ซึ่งมีการศึกษาว่าสามารถลดรอยโรคได้อย่างสมบูรณ์ 83% แต่อย่างไรก็ตาม Danazol มีผลข้างเคียงมากกว่ายาชนิดอื่น
2. GnRH agonist หรือ antagonist โดยจะทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะเหมือนวัยหมดประจำเดือน
3. Aromatase inhibitor จะออกฤทธิ์ต้านการสร้างเอสโตรเจน

การติดตามการรักษา

ตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) ทุก 3-6 เดือน(รูปที่ 1)[8] จนกระทั่งรอยโรคลดลง หากรอยโรคไม่ลดลงจนปกติหลังการรักษา 3-6 เดือน ควรพิจารณาเพิ่มปริมาณโปรเจสติน หรือให้โปรเจสตินแบบออกฤทธิ์ไปทั่วร่างกาย และห่วงคุมกำเนิดชนิด LNg20 มีรายงานระยะเวลาการลดลงของรอยโรค (Median time of regression) หลังจากรับยาโปรเจสติน อยู่ที่ 6-9 เดือน [14, 15] โดยจะมีปัจจัยหลายอย่างที่ช่วยในการทำนายการตอบสนอง (Response) และการกลับเป็นซ้ำ (Relapse)เช่น ภาวะอ้วน (BMI ≥ 30)[16]เมื่อตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling) แล้วพบว่าไม่มีการหนาตัวผิดปกติแล้ว ในรายที่ต้องการบุตรแนะนำให้ผู้ป่วยรีบมีบุตร โดยอาจใช้วิธีการกระตุ้นให้ไข่ตกในรายที่รังไข่ทำงานผิดปกติ หรือในรายที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ด้วยวิธีธรรมชาติ พิจารณาทำเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (Assisted reproductive technology; ART) [17] ได้แก่ เด็กหลอดแก้ว (In vitro fertilization; IVF)[18] ซึ่งเป็นวิธีที่มีประสิธิภาพสูง ใช้เวลาให้เกิดการตั้งครรภ์น้อย แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบันยังไม่มีรายงานถึงเวลาที่เหมาะสมต่อการตั้งครรภ์นับจากรอยโรคหาย สำหรับรายที่ยังไม่ต้องการมีบุตรพิจารณาให้โปรเจสตินต่อเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ ซึ่งสามารถให้ได้ทั้ง Megestrol acetate, Medroxyprogesterone acetate (MPA), Depot medroxyprogesterone acetate, ยาคุมกำเนิดชนิดทานเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน และ LNg20 โดยต้องทำการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกทุก 6-12 เดือน จากนั้นหากผลปกติ 1-2 ครั้ง ให้ยาในปริมาณเท่าเดิม (Maintenance regimen) และพิจารณาตรวจเยื่อบุโพรงมดลูกห่างออกเป็นทุก 1-2 ปีแล้วแต่ความเหมาะสม อย่างไรก็ตาม หากโรคกลับเป็นซ้ำและผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้วแนะนำให้ตัดมดลูก[12]

รูปที่ 1 Management of endometrial hyperplasia [8]

บรรณานุกรม

1. Koji Matsuo , A.A.R., Marc R. Gualtieri, Paulette Mhawech-Fauceglia , Hiroko Machida , Aida Moeinia, Christina E. Dancz , Yutaka Ueda , Lynda D. Roman, Prediction of concurrent endometrial carcinoma in women with endometrial hyperplasia. Gynecologic Oncology 2015. 139 p. 261–267.
2. Gregory M. Gressel , V.P., Lubna Pal Management options and fertility-preserving therapy for premenopausal endometrial hyperplasia and early-stage endometrial cancer. International Journal of Gynecology and Obstetrics 131 (2015) 234–239, 2015. 131 p. 234–239.
3. ศรีสมบูรณ์, จ., มะเร็งนรีเวชวิทยา. มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก.
4. เชียรศิลป์, อ. ระบาดวิทยาของโรคมะเร็งในประเทศไทย http://www.oocities.org/suchartw/epidermiology.htm.
5. Steven C Plaxe, M., Arno J Mundt, MD, Overview of endometrial carcinoma. Dec 2015: uptodate.
6. ทองสง, ธ., นรีเวชวิทยา. Endometrial hyperplasia. Vol. 3. 419-424.
7. Robert L Giuntoli, I., MD, Howard A Zacur, MD, PhD, Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia. uptodate.
8. Jonathan S. Berek, M., MMS, Berek&Novak’s Gynecology. 15 ed. General gynecology.
9. Sarah Feldman, M., MPH, Evaluation of the endometrium for malignant or premalignant disease. uptodate.
10. Robert L Giuntoli, I., MD,Howard A Zacur, MD, PhD, Management of endometrial hyperplasia. uptodate.
11. K.M. Anderson, N.R.S., M.A. Davis, L.M. Bean, C.C. Saenz, S.C. Plaxe, M.T. McHale. UCSD Rebecca and John Moores Cancer Center, La Jolla, CA, USA, The safety of ovarian preservation in women with complex endometrial hyperplasia with atypia. 2015. p. 82-83.
12. Andrea N. Simpson , T.F., Blaise A. Clarke, Lilian T. Gien , Nadia Ismiil, Stephane Laframboise , Christine Massey , Sarah E. Ferguson, Fertility sparing treatment of complex atypical hyperplasia and lowgrade endometrial cancer using oral progestin. Gynecologic Oncology, 2014. 133 p. 229–233.
13. A. Graul, A.F.H., H. Reed, S.H. Kim, Conservative management of endometrial hyperplasia/carcinoma with levonorgestrel intrauterine system may be less effective in patients with morbid obesity. Abstracts / Gynecologic Oncology 2015. 137 (doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.380).
14. Luis Chiva , F.L., Lucia González-Cortijo, Natalia Carballo, Juan F. García,Alejandro Rojo, Antonio Gonzalez-Martín, Sparing fertility in young patients with endometrial cancer. Gynecologic Oncology 2008. 111: p. S101–S104.
15. Camille C. Gunderson , A.N.F., Kathryn A. Carson , Robert E. Bristow, Oncologic and Reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 Adenocarcinoma: A systematic review. Gynecologic Oncology 2012. 125 p. 477–482.
16. Yuh-Cheng Yanga, C.-C.W., Chie-Pein Chena, Chih-Long Changa, Kung-Liang Wanga, Reevaluating the safety of fertility-sparing hormonal therapy for early endometrial cancer. Gynecologic Oncology 2005. 99 p. 287 – 293
17. Yu-Feng Yang a, Y.-Y.L.b., Xian-lian Liu, Shu-Guang Su , Lin-Zhu Li , Ning-Fu Peng, Prognostic factors of regression and relapse of complex atypical hyperplasia and well-differentiated endometrioid carcinoma with conservative treatment. Elsevier Inc. Gynecologic Oncology 2015. 139 p. 419–423.
18. K. Shen. Peking Union Medical College Hospital, B., China, Outcomes of fertility-sparing treatment with progestin in patient with early-stage endometrial cancer or severe atypical hyperplasia: Preliminary results of a phase II study in China. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.225: p. 91.

Hereditary Cancer Syndromes and Risk Assessment
กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมและการประเมินความเสี่ยง

พญ. อัญญาวีร์ อภิโชติธิวัฒน์
อ.นพ. มนัสวี มะโนปัญญา

บทนำ

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมเป็นกลุ่มอาการที่มีความบกพร่องทางพันธุกรรมแล้วก่อให้เกิดมะเร็งบางชนิด ผู้ป่วยมักเริ่มมีอาการแสดงตั้งแต่อายุน้อยเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรม สาเหตุเกิดจากกลายพันธุ์ของยีนส์ทำให้มีการแบ่งตัวของเซลล์ที่ผิดปกติและก่อให้เกิดมะเร็งของหลายๆ อวัยวะตามมา มะเร็งทางนรีเวช เช่น มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกร้อยละ 3-5 และมะเร็งรังไข่ร้อยละ 8-13 เกิดจากควาบกพร่องทางพันธุกรรม(1) ซึ่งมะเร็งเหล่านี้พบได้ในหลายกลุ่มโรคดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 1 และการถ่ายทอดทางพันธุกรรมนี้มักมีถ่ายทอดในรูปแบบยีนส์เด่น

ตารางที่ 1 แสดงลักษณะการแสดงออกของกลุ่มโรคที่สัมพันธ์กับมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่มา : ดัดแปลงจาก(2) 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_violet.css]}

การประเมินกลุ่มเสี่ยง

ในสตรีที่สงสัยว่าอาจจะเป็นกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรม ควรเริ่มต้นด้วยการประเมินเบื้องต้นว่าอยู่ในกลุ่มเสี่ยงหรือไม่ดยการซักประวัติส่วนตัวและประวัติมะเร็งในครอบครัว รวมถึงประวัติและหลักฐานทางการแพทย์ต่างๆ  หากพบว่าเข้าเกณฑ์กลุ่มเสี่ยงดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 2 ให้ส่งตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมเพื่อค้นหาว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนส์ที่ก่อให้เกิดมะเร็งหรือไม่ ในสตรีที่ยังไม่เป็นมะเร็งจะได้ทำการตรวจคัดกรองเพื่อป้องกันก่อนที่จะเกิดมะเร็ง แต่ถ้าหากเป็นมะเร็งแล้วจะได้ทำการตรวจคัดกรองและป้องกันมะเร็งที่อาจจะเกิดในอวัยวะอื่น นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ต่อญาติใกล้ชิดที่อาจจะมีความบกพร่องทางพันธุกรรมแบบเดียวกัน

ตารางที่ 2  แสดงเกณฑ์การส่งตรวจและประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม[1] (1)

หลักการประเมินความเสี่ยงและให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

การประเมินความเสี่ยงกลุ่มอาการมะเร็งพันธุกรรม เกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์พงศาวลีครอบครัว เพื่อประเมินว่าภายในครอบครัวมีลักษณะการเกิดของโรคมะเร็งเป็นแบบอุบัติใหม่หรือมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมมาจากรุ่นก่อน การประเมินความเสี่ยงยังหมายรวมถึงความเสี่ยงของปัจเจกบุคคลที่อาจเป็นปัจจัยส่งเสริมหรือเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้เกิดมะเร็งได้ ซึ่งพงศาวลีครอบครัวควรมีการปรับปรุงให้ทันเหตุการณ์อยู่เสมอหากมีข้อมูลเพิ่มเติม เช่น การวินิจฉัยโรคในสมาชิกรายอื่นของครอบครัว เป็นต้น

โดยการซักประวัติมะเร็งในครอบครัวควรประกอบด้วยข้อมูลในประเด็นต่างๆ ดังนี้

• ญาติลำดับที่ 1: พี่น้อง, ลูก, พ่อแม่
• ญาติลำดับที่ 2 : ปู่ย่าตายาย ลุงป้าน้าอา หลาน ลูกพี่ลูกน้อง พี่น้องต่างมารดา/บิดา
• ญาติทางมารดา หรือ บิดา
• เชื้อสาย European Jews
• ในรายที่เป็นมะเร็ง ควรทราบอายุที่ได้รับการวินิจฉัย, ชนิดของมะเร็ง
• ผลการตรวจมะเร็งทางพันธุกรรมของญาติคนอื่นๆที่เคยได้รับการตรวจ

การให้คำปรึกษาทางพันธุกรรมเป็นส่วนประกอบที่สำคัญของกระบวนการประเมินความเสี่ยงโรคมะเร็ง ควรให้คำปรึกษาและทำความเข้าใจกับผู้ป่วยก่อนที่จะทำการส่งตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติม โดยครอบคลุมประเด็นดังต่อไปนี้

• วิธีการตรวจและค่าใช้จ่ายในการตรวจ
• ผลการตรวจและการแปลผล
• ทางเลือกในการดูแลหากพบว่าผู้ป่วยมีความบกพร่องทางพันธุกรรมที่อาจก่อให้เกิดมะเร็งทางพันธุกรรม  เช่น การตรวจติดตาม การให้ยาป้องกัน การผ่าตัดลดความเสี่ยง

กลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมที่ก่อให้เกิดมะเร็งทางนรีเวช

1. Hereditary Breast/Ovarian Cancer Syndrome (HBOC)

การกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 และ BRAC2 ในกลุ่มอาการ HBOC เป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งประมาณร้อยละ 10 ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ และเป็นสาเหตุของการเกิดมะเร็งร้อยละ 3 ถึง 5 ของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม  โดย BRCA1/BRCA2 เป็น tumor suppressor gene ที่ทำหน้าที่ถอดรหัสโปรตีนที่ช่วยซ่อมแซม DNA และควบคุม cell-cycle checkpoint ในกรณีที่เกิด DNA damage(4) พบว่ารูปแบบการเปลี่ยนแปลงของสารพันธุกรรม BRCA1/BRCA2 แตกต่างกันได้ถึง 1200 ถึง 1300 แบบ แต่จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นกับว่ามีปัจจัยกระตุ้นหรือส่งเสริมอื่นหรือไม่ตามทฤษฎี Two-Hit Hypothesis(5)

ประชากรทั่วไปประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 รายมีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 หรือ BRCA2 แต่ในบางกลุ่มประชากรมีพบว่ามีการกลายพันธุ์ได้สูงและมีรูปแบบเฉพาะเช่น เชื้อชาติ  Ashkenazi Jew

ยีนส์กลายพันธุ์ของ BRCA1/BRCA2 สามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูกได้มาก แต่โอกาสที่จะเกิดมะเร็งของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 มีความแตกต่างกันในแต่ละบุคคลดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดงความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของ BRCA genes(1)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_violet.css]}

ที่มา : ดัดแปลงจากGenetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 2.2015. Journal of the National Comprehensive Cancer Network

มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวที่พบในผู้ป่วยกลุ่มอาการ HBOC ส่วนมากเป็นเซลล์ชนิด high-grade Serous adenocarcinoma และมีส่วนน้อยที่เป็นชนิด endometrioid adenocarcinoma หรือ clear cell(7) แต่ไม่มีรายงานการพบเซลล์พบชนิด mucinous adenocarcinoma หรือ low malignancy potential ovarian tumor นอกจากนี้ในกลุ่มผู้ป่วย HBOC มีโอกาสเกิดมะเร็งของท่อนำไข่และมะเร็งเยื่อบุช่องท้องเพิ่มขึ้น(8) ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ร้อยละ 4.5 ถึง 9 เมื่อทำการผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่เพื่อลดความเสี่ยงจะตรวจพบมะเร็งโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาโดยที่ยังไม่ปรากฏอาการหรือตรวจพบมะเร็งมาก่อน อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่เป็น HBOC มีอัตราการรอดชีวิตและตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดดีกว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA(14) จากการศึกษาพบว่าร้อยละ 16 ถึง 21 ของผู้ป่วยทั่วไปและร้อยละ 9 ของผู้ปวยที่ไม่มีประวัติครอบครัวเป็น HBOC มาก่อนที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ชนิด high-grade serous, มะเร็งท่อนำไข่หรือมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องเมื่อทำการตรวจทางพันธุกรรมพบว่ามีการกลายพันธุ์ยีนส์ BRCA1/BRCA2 ดังนั้นอาจจะมีความจำเป็นในการตรวจหาการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 ในผู้ป่วยทุกรายที่เป็นมะเร็งกลุ่มนี้

การตรวจทางพันธุกรรมจะเริ่มจากบุคคลในครอบครัวที่เป็นมะเร็งรังไข่หรือมะเร็งเต้านมตั้งแต่อายุน้อย โดยตรวจดูการเรียงตัวของ BRCA genes ทั้งหมด เมื่อตรวจพบว่าส่วนไหนมีการกลายพันธุ์จะตรวจหาเฉพาะการกลายพันธุ์บริเวณนั้นในสมาชิกครอบครัวคนอื่นๆ เพื่อประเมินว่ามีโอกาสเป็นกลุ่มอาการมะเร็งทางพันธุกรรมหรือไม่ แต่ในกรณีที่ไม่สามารถเริ่มตรวจจากรายที่เป็นมะเร็งการตรวจทางพันธุกรรมจะมีประโยชน์ในรายที่มีความเสี่ยงสูงตามเกณฑ์ที่แสดงรายละเอียดในตารางที่ 4 หากตรวจพบว่ามีความผิดปกติของยีนส์ผู้ป่วยก็ควรได้รับการดูแลเช่นเดียวกับรายที่เป็น HBOC โดยแนวทางการตรวจคัดกรองกลุ่มอาการ HBOC แสดงรายละเอียดดังแผนภูมิที่ 1

ตารางที่ 4 แสดงเกณฑ์วินิจฉัยในการพิจารณาส่งตรวจหาความผิดปกติของ BRCA genes (3[2] )

แผนภูมิที่ 1 แสดงการประเมินส่งตรวจทางพันธุกรรมและผลลัพธ์ที่ได้(3)

ที่มา : Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 1.2014. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 12(9), 1326-1338

ข้อแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมและการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยง

การตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมให้พิจารณาตามช่วงอายุโดยมีข้อแนะนำดังนี้ (3)

• อายุ 18 ถึง 25 ปี: แนะนำตรวจคลำเต้านมด้วยตนเองทุกเดือนและตรวจโดยแพทย์ปีละ 2 ครั้ง
• อายุ 25 ถึง 29 ปี: ควรได้รับการตรวจ MRI เต้านมหรือ ทำ mammogram ทุก 1 ปี
• อายุ 30 ปีขึ้นไปถึง 75 ปี: ควรตรวจ MRI เต้านมร่วมกับ Mammogram ทุกปี
• อายุเกิน 75 ปี: ให้พิจารณาเป็นรายๆ ไป

จากการศึกษาพบว่าการรับประทานยา  Tamoxifen ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA2 จะช่วยลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งเต้านมลงประมาณร้อยละ 62  แต่จะไม่ลดความเสี่ยงในกลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 (9) และจากการศึกษาติดตามผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงปานกลางถึงสูงและผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ที่ได้รับการผ่าตัด bilateral risk-reduction mastectomy (RRM) เป็นเวลา 13 ถึง 14 ปีพบว่าสามารถลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึงร้อยละ 90

ข้อแนะนำในการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่และการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยง

ปัจจุบันการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่ยังได้ผลไม่เป็นที่น่าพอใจและพบว่าไม่ช่วยลดอัตราการเสียชีวิต แต่ในสตรีที่ตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีนส์อาจจะพิจารณาเริ่มตรวจคัดกรองด้วยการทำ Transvaginal ultrasound เมื่ออายุ 30 ถึง 35 ปีและ/หรือตรวจวัดระดับซีรั่ม CA-125 ขึ้นกับดุลยพินิจแพทย์ผู้ดูแล

จากการศึกษาพบว่าในสตรีทั่วไปที่ใช้ยารับประทานยาคุมกำเนิดเป็นระยะเวลานาน (มากกว่า 3 ถึง 6 ปี) จะช่วยลดโอกาสการเกิดมะเร็งรังไข่เมื่อเทียบกับกลุ่มที่เคยใช้ ดังนั้นผู้เชี่ยวชาญบางท่านจึงแนะนำให้ใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งรังไข่ แต่ทั้งนี้การรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดอาจจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมของผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ได้ นอกจากนี้การมีบุตรหลายคนอาจช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมได้

มีศึกษาขนาดใหญ่พบว่าการผ่าตัด Risk-reducing salpingo-oophorectomy  (RRSO) ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 จะลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งทางนรีเวชที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA1 ได้ถึงร้อยละ 85 เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัด โดยแนะนำให้ทำการผ่าตัดเมื่ออายุ 40 ปีหรือเมื่อมีบุตรตามต้องการแล้ว ในบางการศึกแนะนำให้ผ่าตัดในผู้ที่มีการกลายพันธ์ของยีนส์ BRCA1 ในช่วงอายุที่น้อยกว่า BRCA2 เมื่ออายุครบ 35 และ 40 ปีตามลำดับ

นอกจากนี้ยังพบว่า การผ่าตัด RRSO ยังช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA ได้ประมาณร้อยละ  40-70 แต่ต้องทำการผ่าตัดในช่วงวัยก่อนหมดประจำเดือน ทั้งนี้อาจเป็นเพราะระดับฮอร์โมนที่มากระตุ้นเต้านมมีปริมาณลดลงหลังผ่าตัดรังไข่ออกไป  และพบว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนหลังผ่าตัดรังไข่ไม่ได้เพิ่มโอกาสการเป็นมะเร็งเต้านม

องค์กร National Comprehensive Cancer Network ได้แนะนำให้ผู้ที่ทราบว่ามีการกลายพันธ์ของยีนส์ BRCA1/BRCA2 เข้ารับการผ่าตัด RRSO ในช่วงอายุระหว่าง 35 ถึง 40 ปีที่ไม่ต้องการมีบุตรเพิ่มแล้ว โดยให้ตัดเนื้อเยื่อรังไข่และท่อนำไข่ทั้งหมดออก ขณะทำการผ่าตัดให้ส่งตรวจน้ำล้างเยื่อบุช่องท้อง สำรวจเยื่อบุช่องท้อง และส่งตรวจทางพยาธิวิทยาอย่างละเอียดทุกรายเพื่อตรวจหามะเร็งที่ซ่อนเร้น(3) สำหรับการตัดมดลูกนั้นให้พิจารณาเป็นรายบุคคลเพราะการผ่าตัดเอาท่อนำไข่และรังไข่ออกก็เพียงพอสำหรับลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งและใช้ระยะเวลาในการผ่าตัดและการดูแลหลังผ่าตัดที่สั้นกว่า แต่ในผู้ที่รับประทานยา Tamoxifen การผ่าตัดเอามดลูกออกก็จะช่วยลดการเกิดมะเร็งมดลูกได้

2. Lynch syndromes(Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer)

Lynch syndrome เป็นสาเหตุที่พบได้มากที่สุดของการเกิดโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ ชนิดที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ ส่วนมะเร็งรังไข่พบรองลงมาเป็นอันดับสอง (1) การถ่ายทอดทางพันธุกรรมเป็นแบบ ยีนส์เด่น (autosomal dominant) ที่มีการส่งผ่านได้ดีโดยมีความชุกมากถึง 1 ต่อ 600 ถึง 1 ต่อ 3,000 กลุ่มอาการนี้เกิดจากความผิดปกติของกระบวนการ DNA mismatch repair เนื่องจากไม่สามารถสร้างโปรตีนที่ช่วยในการซ่อมแซม DNA ได้ส่งผลให้เกิดภาวะ genomic instability ทำให้เซลล์ผิดปกติและพัฒนาเป็นมะเร็งตามมา โดยยีนส์ที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome ได้แก่ MLH1, MSH2, MSH6 และ PMS2 (10)

ผู้ป่วยที่มาพบแพทย์ด้วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งลำไส้ใหญ่ตรวจพบว่าเป็นLynch syndrome ร้อยละ 2.3 และร้อยละ 2.2  ตามลำดับ นอกจากนนี้ยังมีมะเร็งอื่นๆ ที่เกี่ยวข้องกับ Lynch syndrome ซึ่งได้แก่ มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็งลำไส้เล็ก มะเร็งของตับ และทางเดินน้ำดี มะเร็งของกรวยไตและท่อปัสสาวะ มะเร็งเต้านม มะเร็งของสมอง และเนื้องอกของต่อมไขมันที่ผิวหนัง (11) โดยจะตรวจพบในช่วงอายุที่น้อยกว่าผู้ป่วยมะเร็งที่ไม่ได้เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกกรม ในผู้ป่วยหญิงอายุน้อยกว่า 50 ปีพบว่าร้อยละ 5 ถึง 9 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและร้อยละ 5 ถึง 7 ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่จะตรวจพบ mismatch repair geneและในกลุ่มสูงอายุก็ยังพบอุบัติการณ์ของมะเร็งสูงเมื่อเทียบกับประชากรทั่วไป โดยความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งขึ้นกับชนิด mismatch repair mutation ในผู้ป่วยรายนั้น ทั้งนี้การช่วงอายุในการเกิดมะเร็งที่แต่ละอวัยวะนั้นแตกต่างกัน โดยการศึกษาแบบย้อนหลังพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่าครึ่งเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ตามมาในภายหลังโดยมีช่วงห่างของระยะเวลาเฉลี่ยประมาณ 11 ปีซึ่งอาจจะเป็นโอกาสที่ดีในการตรวจคัดกรองและป้องกันการเกิดมะเร็งชนิดอื่นที่จะเกิดตามมา

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome พบได้ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่าในประชากรทั่วไป (อายุเฉลี่ย 47-49 ปี) เช่นเดียวกับมะเร็งรังไข่ (อายุเฉลี่ย 42–49 ปี) และพบว่าอยู่ในระยะเริ่มต้นมากกว่า นอกจากนี้ยังพบว่าสัดส่วนของเซลล์มะเร็งเป็นชนิด endometrioid และ clear cell มากกว่ามะเร็งรังไข่ที่พบทั่วไปและมีรายงานว่าร้อยละ 22 ของมะเร็งรังไข่ที่พบร่วมกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมีสาเหตุมาจาก Lynch syndrome

การประเมินความเสี่ยงและความบกพร่องทางพันธุกรรม

มีหลายหลักเกณฑ์ที่ใช้ในการวินิจฉัย Lynch syndrome ที่สามารถใช้ในการระบุ ความเสี่ยงของการเป็น Lynch syndrome ได้แก่ The Amsterdam criteria และ revised Amsterdam criteria แต่มีความไวไม่เพียงพอที่จะนำมาใช้ในเวชปฏิบัติ จึงมีการพัฒนา Bethesda guideline ขึ้นมาซึ่งมีความไวมากขึ้นแต่ความจำเพาะต่ำ  เกณฑ์ดังกล่าวใช้สำหรับคัดผู้ป่วยที่ควรได้รับการตรวจ mismatch repair gene system ดังมีรายละเอียดในตารางที่ 5

ตารางที่ 5  Bethesda guideline ที่ใช้ในการประเมินความเสี่ยงของ Lynch syndrome[ดัดแปลงมาจาก (12)] 2004 Bethesda Guideline เพื่อระบุผู้ที่ควรได้รับการตรวจทางพันธุกรรมในโรค Lynch syndromes

• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ก่อนอายุ 50 ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือรังไข่ ร่วมกับมีมะเร็งลำไส้ หรือ มะเร็งที่อาจพบใน Lynch syndrome โดยไม่คำนึงถึงอายุ
• ผู้ป่วยมะเร็งลำไส้ที่ทางพยาธิพบว่ามะเร็งมีการรุกรานของเซลล์ Lympocyte, peritumoral lymphocyte, Crohn-like lymphocytic reaction, Mucinous/signet ring differentiation, medullary growth pattern ที่วินิจฉัยก่อนอายุ 60  ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ที่มีญาติลำดับที่ 1 เป็นมะเร็งจาก Lynch syndromes และวินิจฉัยก่อนอายุ 50 ปี
• ผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือมะเร็งลำไส้ ที่มีญาติลำดับที่ 1 หรือ 2 มากกว่าเท่ากับ 2 คนเป็นมะเร็งจาก Lynch syndrome โดยไม่คำนึงถึงอายุ

วิธีการตรวจดูว่าระบบ mismatch repair ทำงานผิดปกติหรือไม่นั้น มี 2 วิธี คือ direct germline DNA testing และ tumor testing โดยใช้ immunohistochemistry หรือ microsatellite instability testing โดยการตรวจ direct germline DNA testing จะดู sequence ของ DNA และตรวจหาบริเวณที่มีการจัดเรียง DNA ผิดปกติไปของ mismatch repair genes โดยเริ่มจากนำชิ้นเนื้อที่เป็นมะเร็งไปย้อมพิเศษทาง immunohistochemistry หาก mismatch repair protein มีครบทุกตัวสามารถตัดโรค Lynch syndromes ออกไปได้ แต่หากมีการขาดหายของโปรตีนก็ต้องตรวจ germline DNA ต่อ เพื่อดูว่ามีการกลายพันธุ์ของยีนส์หรือไม่ หากมีการกลายพันธุ์ก็จะวินิจฉัยว่าเป็น Lynch syndromes ดังแผนภูมิที่ 2

แผนภูมิที่ 2  แสดงการตรวจและการแปรผลทางพันธุกรมมในโรค Lynch syndrome(11)

ที่มา : American College of Obstetricians and Gynecologists. (2014). ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch Syndrome. Obstetrics and gynecology, 124(5), 1042

การลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งรังไข่

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome อาจเกิดขึ้น 10-15 ปีก่อนอายุเฉลี่ยในประชากร ทั่วไป และมักเกิดขึ้นในช่วงวัยก่อนหมดประจำเดือนในปัจจุบันยังไม่มีวิธีการคัดกรองมะเร็งเยื่อบุมดลูกและมะเร็งรังไข่ที่ประสิทธิภาพและคุ้มค่าแม้จะทำการคัดกรองในกลุ่มความเสี่ยงสูงก็ตามแต่ก็มีข้อแนะนำว่าควรทำการตรวจชิ้นเนื้อจากเยื่อบุโพรงมดลูกทุกๆ 1-2 ปี ตั้งแต่อายุ 30-35 ปีขึ้นไปหรือในรายที่มีประวัติเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด สำหรับมะเร็งรังไข่นั้นยังไม่มีข้อแนะนำเรื่องการคัดกรองในผู้ป่วย Lynch syndrome ที่ชัดเจนการตรวจคัดกรองมะเร็งลำไส้ร่วมกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกโดยการให้ยาสลบชนิดอ่อนก็เป็นที่ยอมรับในผู้ป่วย Lynch syndrome เช่นกัน

มีศึกษาถึงการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดและฮอร์โมนโปรเจสตินเพื่อป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่สัมพันธ์กับ Lynch syndrome  แต่ยังมีข้อมูลเกี่ยวกับประสิทธิภาพค่อนข้างน้อย

การผ่าตัดเพื่อการป้องกันมะเร็งโดยการตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างออก เป็นทางเลือกในการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งในผู้หญิงที่เป็น Lynch syndrome ที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว โดยสามารถอัตราการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจากร้อยละ 33 เป็นร้อยละ 0 อย่างมีนัยสำคัญ เช่นเดียวกับมะเร็งรังไข่ที่ตรวจติดตามเป็นเวลา 11 ปี มีอัตราการเกิดมะเร็งลดลงเป็นร้อยละ 0 อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับร้อยละ 5.5 ในกลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัด โดยทั่วไปควรพิจารณาทำการผ่าตัดในช่วงอายุ 40 ถึง 45 ปี(13) และก่อนที่จะทำการตัดมดลูกควรทำการตรวจส่องกล้องลำไส้และตรวจตัวอย่างเนื้อเยื่อเยื่อบุโพรงมดลูกก่อน หลังจากตัดมดลูกออกมาแล้วควรทำการเปิดตรวจโพรงมดลูกทุกราย ในกรณีที่ผู้ป่วยต้องการเก็บรังไข่เอาไว้แนะนำให้ตัดท่อนำไข่ทั้งสองข้างออกด้วย

3. Li-Fraumeni Syndrome

เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนส์เด่นที่พบได้น้อยมาก โดยมีโอกาสเสี่ยงในการเกิดมะเร็งในหลายๆ อวัยวะ ซึ่งได้แก่ มะเร็งกระดูกและเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน มะเร็งลำไส้ มะเร็งต่อมหมวกไต มะเร็งเม็ดเลือและต่อมน้ำเหลือง มะเร็งสมองและมะเร็งเต้านมโดยคิดเป็นร้อยละ 1 ของมะเร็งเต้านมที่มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรม

เกิดจากการกลายพันธุ์ของเซลล์ต้นกำเนิดตำแหน่ง tumor suppressor gene TP53 ที่ควบคุมวงจรของเซลล์และการสลายตัวเองของเซลล์มีการถ่ายทอดไปสู่รุ่นถัดไปได้มาก และมีความเสี่ยงการเกิดเป็นมะเร็งชนิดต่างๆ ดังที่กล่าวมาสูงถึงร้อยละ 90 เมื่ออายุ 60 ปี

4. Cowden Syndromes

เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนส์เด่น เกิดจากการกลายพันธุ์ของ PTEN gene ที่ทำหน้าที่ ควบคุมวงจรของเซลล์ เป็นโรคที่พบได้น้อยมาก ประมาณ 1 ใน 200,000 คน ทำให้เกิดเนื้องอกทั้งที่เป็นมะเร็ง และไม่ใช่มะเร็งของหลายอวัยวะ ได้แก่ เต้านม ไทรอยด์ เยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากเนื้องอกแล้วจะมีความผิดปกติ ของระบบผิวหนังและเยื่อบุร่างกายได้ เช่น Trichilemmomas, oral papillomas, mucocutaneous neuromas, palmoplantar keratoses, penile pigmentation, lipomas and vascular anomalies โดยความเสี่ยงตลอดชีวิตของการเป็นมะเร็งเต้านมและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ที่ร้อยละ 25 ถึง 50 และร้อยละ 5 ถึง 10 ตามลำดับ

เอกสารอ้างอิง

1. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2009). ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstetrics and gynecology, 113(4), 957.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2015). ACOG Committee Opinion No. 634: Hereditary cancer syndromes and risk assessment . Obstetrics and gynecology, 125(6), 1538.
3.  Daly, M. B., Pilarski, R., Axilbund, J. E., Buys, S. S., Crawford, B., Friedman, S., … & Kohlmann, W. (2014). Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian, version 1.2014. Journal of the National Comprehensive Cancer Network, 12(9), 1326-1338.
4. Gudmundsdottir K, Ashworth A. The roles of BRCA1 and BRCA2 and associated proteins in the maintenance of genomic stability. Oncogene 2006;25:5864–74. (Level III)
5. Knudson AG Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci U S A 1971;68:820–3. (Level III)
6. Whittemore AS, Gong G, Itnyre J. Prevalence and contri- bution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case- control studies of ovarian cancer. Am J Hum Genet 1997;60:496–504. (Level III)
7. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, Bogomolniy F, Rhei E, Maresco DL, et al. Clinicopathologic features of BRCA- linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000;283: 2260–5. (Level II-3)
8. Levine DA, Argenta PA, Yee CJ, Marshall DS, Olvera N, Bogomolniy F, et al. Fallopian tube and primary peri- toneal carcinomas associated with BRCA mutations. J Clin Oncol 2003;21:4222–7. (Level III)
9. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6. (Level I)
10. Kuiper RP, Vissers LE, Venkatachalam R, Bodmer D, Hoenselaar E, Goossens M, et al. Recurrence and vari- ability of germline EPCAM deletions in Lynch syndrome. Hum Mutat 2011;32:407–14. (Level II-3) [PubMed]^
11. American College of Obstetricians and Gynecologists. (2014). ACOG Practice Bulletin No. 147: Lynch Syndrome. Obstetrics and gynecology, 124(5), 1042.
12. Umar, A., Boland, C. R., Terdiman, J. P., Syngal, S., de la Chapelle, A., Rüschoff, J., … & Hamilton, S. R. (2004). Revised Bethesda Guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) and microsatellite instability. Journal of the National Cancer Institute, 96(4), 261-268.
13. Schmeler KM, Lynch HT, Chen LM, Munsell MF, Soliman PT, Clark MB, et al. Prophylactic surgery to reduce the risk of gynecologic cancers in the Lynch syndrome. N Engl J Med 2006;354:261–9. (Level II-2) [PubMed]
14. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012;30:2654-2663