Basic Genetics : Modes of inheritance

นพ.ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.ดร.นพ.วีรวิทย์ ปิยะมงคล

วิชาพันธุศาสตร์ได้มีการกล่าวถึงตั้งแต่สมัยอาณาจักรกรีก จนกระทั่งบาทหลวงเกรเกอร์ เมนเดล(Gregor Mendel,1822-1884) ชาวออสเตรีย ได้ทำการศึกษาค้นคว้าความสัมพันธ์ของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของต้นถั่วพันธุ์ต่างๆ สรุปได้เป็นกฎของเมนเดล 3 ข้อ คือ

กฎข้อที่ 1 : Law of uniformity คือเมื่อสิ่งมีชิวิตที่เป็นพันธุ์แท้ (Homozygote)ที่มีอัลลีลที่แตกต่างกัน มาปฏิสนธิกัน จะทำให้ได้ทายาททางพันธุกรรมในรุ่นแรก มีลักษณะภายนอกที่เหมือนกัน และลักษณะทางพันธุกรรมเป็นพันธุ์ทาง(Heterozygote)[2]

กฏข้อที่ 2 : Law of segregation คือ ยีนที่ควบคุมลักษณะใดลักษณะหนึ่งมีอยู่เป็นคู่ๆ แต่ละคู่จะแยกออกจากกันในระหว่างการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ ทำให้ในแต่ละเซลล์สืบพันธุ์นั้น มียีนที่ควบคุมลักษณะพันธุกรรมนั้นๆเพียง1 หน่วยและจะกลับมาเข้าคู่อีกครั้ง เมื่อมีการปฏิสนธิ[2]

กฎข้อที่ 3 : Law of independent assortment คือ การรวมกลุ่มกันอย่างอิสระ กล่าวคือ ยีนที่ควบคุมลักษณะต่างกัน เมื่อปฏิสนธิก็จะมีการรวมของยีนในรุ่นลูกอย่างอิสระ โดยที่ยีนที่ควบคุมลักษณะหนึ่ง ไม่ขึ้นกับยีนที่ควบคุมอีกลักษณะหนึ่ง[2]ตัวอย่างจากการทดลองของเมนเดล คือ การผสมพันธุ์ต้นถั่วที่มียีนควบคุมสองลักษณะคือ ลักษณะที่ 1 เมล็ดถั่วกลม (R) หรือย่น (r) และลักษณะที่ 2 เมล็ดถั่วสีเหลือง (Y) หรือสีเขียว (y) ซึ่งเมื่อสร้างเซลล์สืบพันธุ์จะมีได้ 4 ลักษณะ คือ RY, Ry, rY, ryในอัตราส่วน ¼:¼:¼:¼ และเมื่อมีการปฏิสนธิ จะมีโอกาสได้รุ่นลูกทั้งหมด ¼ x ¼ = 1/16 คือมีลักษณะที่เป็นไปได้ 16 แบบ กล่างคือยีนที่ควบคุมลักษณะของเมล็ดกลมหรือย่น และยีนที่ควบคุมลักษณะสีเมล็ดเหลืองหรือเขียว ต่างแสดงออกลักษณะของตนโดยที่ไม่ขึ้นต่อกัน

ซึ่งจากกฎของเมนเดลข้างต้น บาทหลวงเมนเดลได้นำเสนอในงาน Natural History Society of Brunnในเมืองโบฮีเมีย ในปี ค.ศ.1865หลังจาก16 ปีของการเสียชีวิตของเขา กฎของเมนเดลก็ได้รับการยอมรับ และได้รับการศึกษาต่อมาว่ากฎของเมนเดลมีข้อจำกัดในการอธิบายการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ได้ในเฉพาะลักษณะที่ถ่ายทอดนั้นควบคุมด้วยยีนชนิดเดียวเท่านั้นคือ Single gene inheritance หรือ Mendelianinheritance ซึ่งต่อมาได้มีการศึกษาเพิ่มเติมตามระดับความก้าวหน้าของวิชาพันธุศาสตร์ ซึ่งจะกล่าวต่อไป

ความสำคัญของวิชาพันธุศาสตร์ในทางการแพทย์ นั้นช่วยให้แพทย์มีความเข้าใจในโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และปัจจัยต่างๆที่ทำให้เกิดความผิดปกติในการถ่ายทอดทางพันธุกรรม เช่น อายุของมารดา อายุของบิดา สิ่งแวดล้อม เป็นต้น ความเข้าใจในวิชาพันธุศาสตร์ส่งผลต่อสุขภาพในทุกกล่มอายุ กล่าวคือ ในกรณีการแท้งเองโดยไม่ทราบสาเหตุ พบว่า 40-50%เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม ในช่วงการแท้งในไตรมาสที่1 ของการตั้งครรภ์และในทารก พบว่าอย่างน้อย 2-3 %มีความผิดปกติแต่กำเนิดที่รุนแรง ซึ่งมากกว่าครึ่งหนึ่งเกิดจากพันธุกรรมที่ผิดปกติ โดยอุบัติการณ์ของโครโมโซมผิดปกติ เท่ากับ 1:100 และ Single gene disorders เท่ากับ1:200 นอกจากนี้ในวัยผู้ใหญ่พบว่า1% ในผู้ป่วยมะเร็งทุกชนิด เกิดจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ Single geneและพบว่า5-10% ของมะเร็งที่พบบ่อยเช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งรังไข่ เกิดจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรม[2]

การจำแนกโรคทางพันธุกรรม

1. Single gene disorders คือ โรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เกิดจากยีนที่ถ่ายทอดลักษณะ เพียงตำแหน่งเดียว ซึ่งถ่ายทอดตามกฎของเมนเดล ซึ่งอ้างอิงตาม McKusick’s Catalog ที่รายงานไว้บนOnline Medelian Inheritance in Man (OMIM) ล่าสุดในปี ค.ศ. 2010มียีนที่ค้นพบว่าทำให้เกิดโรคทางพันธุกรรมแล้วเกือบ 20,000 ยีน[2]
2. Chromosome abnormalities คือ โรคที่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม อาทิ จำนวนโครโมโซมผิดปกติ โครงสร้างโครโมโซมผิดปกติ
3. Multifactorial disorders คือ โรคทางพันธุกรรม ที่เกิดจากการแสดงออกของยีนหลายตำแหน่ง ที่แสดงออกร่วมกันและสิ่งแวดล้อมมีผลต่อกการแสดงออกของยีนเหล่านั้นด้วย ซึ่งส่วนใหญ่โรคในกลุ่มนี้แสดงออกในช่วงวัยผู้ใหญ่ เช่น โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง โรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ เป็นต้น [2]
4. Acquired somatic genetic disease คือ โรคที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม ที่การแบ่งเซลล์ ระยะ Mitosis ในช่วงชีวิตหนึ่งๆ เกิดขึ้นหลายครั้ง ทำให้เกิด Single gene mutation, DNA copy error หรือจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ที่เกิดจากคู่โครโมโซมไม่แยกตัวออกจากกันในขณะแบ่งเซลล์ ปัจจุบันเชื่อว่าลักษณะความผิดปกติข้างต้นมีบทบาทสำคัญที่ทำให้เกิดโรคมะเร็ง [2]

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Modes of inheritance)[3]

1. Typical Mendelian inheritance

1.1. Autosomal dominant inheritance
1.2. Autosomal recessive inheritance
1.3. X-linked recessive inheritance
1.4. X-linked dominant inheritance
1.5. Y-linked inheritance

2. Atypical Medelian inheritance

2.1. Genetic anticipation
2.2. Autosomal dominant inheritance with sex limitation
2.3. Pseudodominant inheritance
2.4. Mosaicism
2.5. Digenic inheritance
2.6. Uniparentaldisomy
2.7. Imprinting disorders

3. Non-Medelian inheritance

3.1. Multifactorial disorders
3.2. Mitochondrial disorders

1. Typical Mendelian inheritance

คือลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมผ่านยีน ที่ควบคุมเพียงยีนเดียว

เพื่อการเข้าในในการศึกษาการถ่ายทอดทางพันธุกรรม มีความจำเป็นที่จะต้องเข้าใจความสัมพัน ระหว่าง genotype และ phenotype ก่อน กล่าวคือ ในการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ยีนที่ผิดปกติจะสร้างโปรตีนที่ผิดปกติ และแสดงเป็นลักษณะความผิดปกติให้เห็น และหากเป็นในกรณีการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive ยีนเป็นพาหะ หรือ heterozygous carrier ยีนที่มีความผิดปกตินั้นจะสามารถสร้างโปรตีนที่ผิดปกติออกมาให้พบได้ แต่ไม่แสดงลักษณะทาง phenotype ให้พบ เช่นกรณี พาหะโรคโลหิตจาก sickle cell พบว่าสามารถตรวจพบ Hemoglobin S ได้ 30%

Genetic Heterogeneity คือ มีความหลากหลายของกลไกการเกิดความผิดปกติของพันธุกรรม ที่ทำให้แสดงลักษณะ phenotype แบบเดียวกันหรือต่างกัน[1] แบ่งเป็น

• Locus heterogeneity คือ มีความผิดปกติของยีนใดยีนหนึ่ง ที่แตกต่างตำแหน่ง locus กัน แต่แสดงออกในลักษณะ phenotype เดียวกัน เช่น โรค Retinitis pigmentosaสามารถเกิดการกลายพันธุ์ของยีน ได้หลายหลายถึง 35 ตำแหน่ง locus สามารถทำให้มีความผิดปกติของ photoreceptor ที่ retina ได้เหมือนกัน เป็นผลให้โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายรูปแบบ ทั้ง autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked [1]
• Allelic heterogeneity คือ มีเพียงยีนเดียวที่เกิดความผิดปกติแล้ว แสดงให้เกิดลักษณะ phenotype นั้นๆ แต่ในยีนนั้น สามารถมีการกลายพันธุ์หรือ mutation ได้หลากหลายลักษณะ เช่นโรค Cystic fibrosis ที่มีความผิดปกติที่ยีน cystic fibrosis conductance transmembrane regular gene (CFTR) ซึ่งยีน CTFR นี้เองสามารถกลายพันธุ์ได้มากกว่า 1000 รูปแบบ[1]หรือ โรคโลหิตจางธาลัสซีเมียเบต้า ที่มักเป็น compound heterozygote มากกว่า true homozygote กล่าวคือมียีนที่สร้างฮีโมโกลบินมีกลายพันธุ์ในลักษณะที่แตกต่างกัน มาอยู่เป็นคู่อัลลีลเดียวกัน แต่แสดงลักษณะของโรคโลหิตจากธาลัสซีเมียเบต้าเหมือนกัน
• Phenotypic heterogeneity คือ การกลายพันธุ์ในหลากหลายรูปแบบบนยีนเดียวกัน สามารถทำให้เกิดโรคที่แตกต่างกัน เช่น การกลายพันธุ์ของยีน fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) มีได้หลายรูปแบบ ทำให้เกิดโรคที่รุนแรงต่างกัน คือ achondroplasiaและ thanatophoric dysplasia [1]

1.1. Autosomal dominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมร่างกาย (Somatic chromosome)คือ มีการกลายพันธุ์ของยีนบนโครโมโซมร่างกาย ที่สามารถแสดงลักษณะทาง phenotype ได้เหนือกว่ายีนปกติ ซึ่งการถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะนี้โดยทั่วไปจะแสดงอาการของโรคในทุกๆรุ่นของทายาท และมีปัจจัยทางพันธุศาสตร์ที่ทำให้การแสดงลักษณะยีนเด่นนั้น แตกต่างกันออกไป ดังนี้

• Pleiotropy คือ การกลายพันธุ์ของยีนหนึ่งๆ ที่สามารถแสดงออกเป็นลักษณะที่ผิดปกติ ที่ไม่สัมพันธ์ต่อกันในหลายระบบ ยกตัวอย่างเช่น ในโรค tuberous sclerosis ยีนจะแสดงลักษณะต่างๆ เช่น พัฒนาการในการศึกษาผิดปกติ (learning difficulties), อาการลมชัก, ผื่นบนใบหน้าที่เรียกว่า adenoma sebaceumซึ่งในผู้ป่วยโรคนี้ อาจจะมีลักษณะผิดปกติข้างต้นอันใดอันหนึ่ง หรือทุกลักษณะก็ได้ และในปัจจุบันได้นำคำว่า Pleiotropyมาอธิบาย กลุ่มอาการต่างๆ ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกัน แต่กลุ่มอาการที่แสดงออกนั้นแตกต่างกัน ยกตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของยีน LNMA ก่อให้เกิดโรค Emery-Dreifuss muscular dystrophy หรือ Charcot-Marie-Tooth disease หรือ Dunnigan-type familial partial lipodystrophyหรือ Mandibuloacral dysplasia หรือ Hutchinson-Gilford progeria[2]
• Penetrance คือ ภาวะที่มียีนกลายพันธุ์ ที่เป็นลักษณะเด่น แต่ไม่แสดงลักษณะทาง phenotype แบ่งได้ 2 ชนิดคือ Non-penetrance หมายถึงไม่มีการแสดงความผิดปกติใดๆเลยให้พบ และ reduced penetrance หมายถึงไม่มีอาการผิดปกติทางคลินิกแสดงให้พบ ซึ่งภาวะ penetrance นี้เกิดจากการปรับตัวของยีน ที่ได้รับอิทธิพลจากปัจจัยของสิ่งแวดล้อม ทำให้ในพงศาวลีไม่แสดงลักษณะผิดปกติของบุคคลที่มียีนกลายพันธุ์นั้นให้เห็น (skipping generation) [1][2]
• Variable expressivity คือ ยีนกลายพันธุ์นั้น สามารถแสดงออกลักษณะที่ผิดปกติทาง phenotype ได้หลายระดับของความรุนแรงตั้งแต่น้อยไปมาก เช่น โรค Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) ในบางรายเกิดภาวะไตวายตั้งแต่วัยเด็ก ในขณะที่บางรายอาจจะมีเพียงถุงน้ำปริมาณไม่มากที่ไต และไม่ส่งผลต่อการทำงานของไต[2]
• Codominant gene คือ ยีนที่คู่กันบนอัลลีลที่ต่างกัน แสดงออกลักษณะทาง phenotype เทียบเท่ากัน ตัวอย่างเช่น หมู่โลหิต AB ที่แสดง Antigen A และ B บนผิวของเม็ดเลือดแดงไปพร้อมๆกัน[1]
• New mutation คือ การกลายพันธุ์ของยีนครั้งใหม่ ที่มีการพิสูจน์แล้วว่าพ่อและแม่ไม่มียีนกลายพันธุ์นั้น ซึ่งสัมพันธ์กับอายุของพ่อที่มากกว่า 40 ปี เช่น การกลายพันธุ์ของยีน FGFR3 ทำให้เกิดโรค achondroplasiaและ thanatophoric dysplasia[1]
• Homozygosity for autosomal dominant traits คือ การมียีนกลายพันธุ์ในลักษณะของพันธุ์แท้ ซึ่งส่งผลให้แสดงลักษณะผิดปกติที่รุนแรง กว่ารายที่เป็นพันธุ์ทาง เช่น โรค achondroplasiaและโรค familial hypercholesterolemia แต่ในกรณีเช่นนี้ไม่เสมอไปเพราะในโรค Huntington disease และ Myotonic dystrophy อาการผิดปกติไม่ได้รุนแรงขึ้น [2]

รูปที่ 1 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ autosomal dominant และพงศาวลี [3][4]

1.2. Autosomal recessive inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยของโครโมโซมร่างกาย (Somatic chromosome) คือ มีการกลายพันธุ์ของยีนบนโครโมโซมร่างกาย ซึ่งจะต้องมียีนกลายพันธุ์ในลักษณะพันธุ์แท้ จึงจะสามารถแสดงลักษณะทาง phenotype มักแสดงความผิดปกติในรุ่นทายาทเพียงรุ่นเดียว ซึ่งมีปัจจัยที่ส่งเสริมการถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะ คือ การแต่งงานในเครือญาติ (consanguinity) หมายถึงการแต่งในของหญิงและชาย ที่มีบรรพบุรุษอย่างน้อยคนใดคนหนึ่งร่วมกัน ซึ่งการแต่งงานในเครือญาตินี้ จะเพิ่มโอกาสของยีนกลายพันธุ์ลักษณะด้อยที่แฝงอยู่ในประชากร ได้มาผสมพันธุ์กันมากขึ้น ทำให้เกิดการถ่ายทอดโรคทางพันธุกรรมที่เป็นลักษณะด้อยให้พบ เช่น โรค alkaptonuriaและ cystic fibrosis มีการศึกษาพบว่าพ่อและแม่มักมีความสัมพันธ์ทางเครือญาติกัน[1][2]

รูปที่ 2 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ autosomal recessive และพงศาวลี [3][4]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 1โรคที่พบบ่อยในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ Autosomal dominant และ Autosomal recessive [1]

1.3. X-linked recessive inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยของโครโมโซมเพศชนิด X ซึ่งมักจะแสดงอาการผิดปกติในเพศชายได้มากกว่าเพศหญิง เนื่องจากเพศชายมีโครโมโซมชนิด X เพียงแท่งเดียว ซึ่งในบางโรคที่มีการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเช่นเพศชายมักไม่ใช่เป็นผู้ถ่ายทอดยีนกลายพันธุ์ที่ผิดปกติ เนื่องจากเพศชายที่เป็นโรคนั้นมีอาการของโรครุนแรงและมักเสียชีวิตก่อนถึงวัยเจริญพันธุ์ หากแต่เพศหญิงที่เป็นพาหะของยีนกลายพันธุ์นั้นต่างหากเป็นผู้ถ่ายทอด ตัวอย่างเช่น โรค Duchenne muscular dystrophy เป็นต้น และการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเช่นนี้ สามารถแสดงออกได้ในเพศหญิง มีปัจจัยเกี่ยวข้องดังนี้ [2]

• Variable expression in heterozygous females คือ เพศหญิงที่เป็นพาหะของยีนกลายพันธุ์นั้น จะแสดงลักษณะทาง phenotype แบบผสมระหว่างยีนปกติกับยีนกลายพันธุ์ เช่นในเพศหญิงที่เป็นพาหะของโรค Ocular albinism จะมีลักษณะของเม็ดสีที่จอรับภาพ ทั้งแบบปกติ และแบบไม่มีสี ซึ่งมีสาเหตุจากกระบวนการ random X-inactivation [2]
• Homozygosity for X-linked recessive disorders คือ เพศหญิงนั้นมียีนกลายพันธุ์บนโครโมโซมชนิด X ทั้ง 2 แท่ง ซึ่งสาเหตุเกิดได้จากกรณีบิดาเป็นโรคและมารดาเป็นพาหะ หรือในกรณีที่เป็นไปได้น้อยกว่าคือบุคคลนั้นได้ยีนกลายพันธุ์มาจากพ่อหรือแม่คนใดคนหนึ่งและโครโมโซมชนิด X อีกแท่งหนึ่งเกิดการกลายพันธุ์ครั้งใหม่ (new mutation) ขึ้นเอง
• Skewed X inactivation คือ โดยภาวะปกติเพศหญิงจะมีการสุ่มเลือกการแสดงออกของโครโมโซมชนิด X ในเซลล์นั้นๆในขณะเป็นระยะตัวอ่อนจากโครโมโซมชนิด X ทั้งสองแท่งเท่าๆกัน แต่มีบางกรณีที่เกิดความผิดพลาดที่เซลล์ในระยะตัวอ่อน ที่มีการเลือกแท่งโครโมโซมชนิด X ที่มียีนกลายพันธุ์ให้แสดงออกในเซลล์ตัวอ่อนต้นกำเนิดมากกว่า เลืองแท่งที่ยีนปกติ ทำให้เพศหญิงนั้นแสดงลักษณะผิดปกตินั้นออกมา ยกตัวอย่างเช่นโรค Hemophilia, Duchene muscular dystrophy
• Numerical X chromosome abnormalities คือในกรณีที่เพศหญิงนั้นมีโครโมโซมชนิด X เพียงแท่งเดียว และมียีนกลายพันธุ์อยู่ เช่นในโรค Turner syndrome

รูปที่ 3 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ X-linked recessive และพงศาวลี [3][4]

1.4. X-linked dominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมเพศชนิด X โดยที่สามารถแสดงลักษณะผิดปกติได้ทั้งในเพศชายและหญิง แต่จะพบได้ในเพศหญิง มากกว่า เนื่องจากลักษณะผิดปกติที่ถ่ายทอดนี้ในเพศชายมักรุนแรง และมักเสียชีวิตตั้งแต่ในระยะตัวอ่อน เช่น โรค Rett syndrome และ Periventricular nodular heterotropia

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 2 โรคที่พบบ่อยในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive และ X-linked dominant ( * Lethal in hemizygous males)[3]

รูปที่ 4 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ X-linked dominantและพงศาวลี [3][4]

1.5. Y-linked inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันกรรมบนโครโมโซมเพศชนิด Y กล่าวคือเพศชายเท่านั้นที่จะแสดงลักษณะผิดปกตินี้ ได้แก่ลักษณะ porcupine skin, hairy ears, webbed toes นอกจากนี้ โครโมโซมเพศชนิด Y มียีนที่ควบคุมการทำงานของต่อมเพศชาย การพัฒนาของอสุจิ ซึ่งโดยทั่วไปแล้วยีนผิดปกติเหล่านี้จะส่งผลให้เพศชายเป็นหมัน จากภาวะไม่มีอสุจิ หรือ ปริมาณตัวอสุจิน้อย ซึ่งปัจจุบันการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ชนิด ICSI เป็นปัจจัยหนึ่งที่ถ่ายทอดยีนผิดปกติเหล่านี้สู่รุ่นถัดไป [3]

2. Atypical Mendelian inheritance

2.1. Genetic anticipation คือ ภาวะที่โรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดนั้นแสดงอาการในช่วงอายุที่น้อยลง ในขณะที่ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น ซึ่งพบได้ในการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant และ X-linked recessive จากการศึกษาพบว่ามีความผิดปกติของการเพิ่มDNAทีละ 3 เบส ซ้ำๆบนยีนกลายพันธุ์ (DNA triplet repeatexpansion) ในทุกๆรุ่นของการสืบพันธุ์ ซึ่งทำให้เกิดการแปลสารพันธุกรรมเป็นโปรตีนที่ทำงานได้ลดลง ทำให้โรคหรือความผิดปกตินั้นรุนแรงขึ้น เช่นในโรค Huntington disease มีการเพิ่มDNAที่มีเบส CAG บริเวณปลาย 5′ ของ HTT gene จากโครโมโซมฝั่งพ่อ หรือ โรค Myotonic dystrophy ที่มีการเพิ่มกลุ่มDNAที่มีเบส CTG บริเวณปลาย 3′ ของ DMPK gene จากโครโมโซมฝั่งแม่ หรือโรค Fragile X syndromeที่มีการเพิ่มกลุ่มDNAที่มีเบสCGG บนโครโมโซมเพศชนิด X ส่วน q27 [1][3]

2.2. Autosomal dominant inheritance with sex limitation คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมร่างกายที่แสดงออกจำเพาะเพศ เช่น ในครอบครัวที่มีประวัติมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ ที่พบว่ามียีนกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเพศหญิงในครอบครัวเท่านั้นที่ได้รับการถ่ายทอดความผิดปกตินี้[3]

2.3. Pseudodominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย ของโครโมโซมร่างกาย แต่พบว่าการถ่ายทอดในพงศาวลี มีโอกาสเกิดโรค 1:2 ในทายาทรุ่นถัดไป ซึ่งโอกาสเกิดโรคเท่ากับการถ่ายทอดแบบยีนเด่น เหตุผลที่เป็นเช่นนี้คือรุ่นพ่อแม่ เป็นพาหะของโรคนั้นทั้งคู่ ซึ่งการถ่ายทอดลักษณะนี้พบได้ในโรคที่มีพาหะของโรคในประชากรมาก เช่น โรค Gilbert syndrome mมีพาหะของโรคในประชากรแถบยุโรป และอเมริกาเหนือถึง 50% หรือโรคอื่นๆ เช่น Crigler-Najjar syndrome type I, โรคFriedreich ataxia และโรค Pseudoxanthomaelasticum[3]

2.4. Mosaicism คือ ภาวะที่ในร่างกายมีเซลล์ 2 กลุ่ม ที่มีลักษณะทาง genotype แตกต่างกัน ซึ่งเหตุการณ์ผิดปกตินี้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนในช่วงการบ่งตัวแบบ mitosis ภายหลังการปฏิสนธิทำให้เซลล์กลุ่มหนึ่งมี genotype ปกติ แต่อีกกลุ่มหนึ่งมียีนกลายพันธุ์บน genotype และสามารถแสดงลักษณะผิดปกติทาง phenotype ได้ แบ่งเป็น 2 ชนิด[2][3] คือ

• Somatic Mosaicismคือ เกิดความผิดปกติข้างต้น บนยีนที่อยู่บนโครโมโซมร่างกาย ซึ่งทำให้ผู้ป่วยนั้นมีแสดงอาการผิดปกติลดลง คือแสดงอาการเฉพาะตำแหน่งที่มีเซลล์ที่มียีนกลายพันธุ์นั้นอยู่ เช่น โรค Neurofibromatosis type I ที่มีลักษณะผิดปกติทาง phenotype แสดงเฉพาะบางส่วนของร่างกาย เรียกว่า segmental NF1 ซึ่งการจะพยากรณ์ว่าจะสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นทายาทได้หรือไม่ ขึ้นอยู่กับยีนกลายพันธุ์นั้นส่งต่อไปยังเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์สืบพันธุ์หรือไม่
• Gonadal Mosaicismคือ ภาวะที่เซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์สืบพันธุ์ (non-germ cell line)มี genotype ปกติ ทำให้ไม่แสดงอาการทาง phenotype ที่ผิดปกติ แต่พบว่ามีเซลล์ต้นกำเนิดเซลล์สืบพันธุ์ (germ cell) มียีนกลายพันธุ์ และสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นทายาทได้ จากการรายงานพบว่ามักพบในโรคที่ถ่ายทอดแบบ Autosomal dominant เช่น โรค achondroplasia, โรคosteogenesisimperfectaหรือมักพบในโรคที่ถ่ายทอดแบบ X-linked recessive เช่น โรคDuchenne muscular dystrophy, โรคHemophilia เป็นต้น

รูปที่ 5 แสดงการเกิดภาวะ Mosaicism ในรูปแบบต่างๆ [6]

2.5. Digenic inheritance คือ ลักษณะความผิดปกติหนึ่งๆ ที่ถ่ายทอดผ่านยีน 2 ยีน ที่อยู่คนละตำแหน่ง Locus กันและเมื่อยีน 2 ยีนนั้นต่างแสดงลักษณะทาง genotype เป็น heterozygote แต่เมื่อมาอยู่ในคนคนเดียวกัน เรียกว่ามีภาวะ double heterozygote จะแสดงความผิดปกติทาง phenotype ได้ ตัวอย่างเช่น โรคretinitis pigmentosaที่ควบคุมโดยยีน ROM1 และ peripherin

รูปที่ 6 แสดงการถ่ายแบบ digenic inheritance ของโรค retinitis pigmentosa

รูปที่ 7 แสดงการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyทั้งสองลักษณะคือ Isodisomyและ Heterodisomy ของโครโมโซมคู่ที่5 (a)แสดงการเกิด trisomy rescue และการเกิด maternal UPD ของโครโมโซมคู่ที่ 5 ทำให้เกิดโรค Prader-willi syndrome (b)แสดงการเกิด monosomy rescue และการเกิดpaternal UPD ของ โครโมโซมคู่ที่ 5 ทำให้เกิดโรคAngelman syndrome [5]

2.6. Uniparentaldisomy (UPD) คือภาวะที่โครโมโซมคู่ใดคู่หนึ่งได้รับถ่ายทอดมาจากฝ่ายพ่อ หรือแม่ เพียงฝ่ายเดียว ซึ่งในปัจจุบันพบว่า แม้ว่ายีนบนโครโมโซมคู่เดียวกัน แต่มาจากฝ่ายพ่อ หรือฝ่ายแม่ต่างกัน จะแสดงออกลักษณะทางพันธุกรรมที่ต่างกัน ซึ่งภาวะUniparentaldisomyนั้นมีโครโมโซมจากพ่อหรือแม่เพียงฝ่ายเดียวทำให้การแสดงออกของยีนบางตำแหน่งผิดปกติ ยกตัวอย่างโรคเช่น ยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 15 หากมีแต่โครโมโซมที่มาจากพ่อเพียงฝ่ายเดียว (paternal UPD) จะเกิดโรคAngelman syndrome แต่หากโครโมโซมคู่ที่ 15 มาจากแม่เพียงอย่างเดียว (maternal UPD) จะเกิดโรค Prader-Willi syndrome นอกจากนี้การเกิดภาวะ UPD ยังเพิ่มโอกาสการเกิดโรค ที่เกิดจากพ่อ หรือแม่ที่เป็นพาหะของโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ซึ่งการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyได้ 4กรณี ดังรูปที่ 5-6

รูปที่ 8 แสดงการเกิดแสดงการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyทั้งสองลักษณะคือ Isodisomyและ Heterodisomy[2] (A) เกิดความผิดปกติในขั้นตอน meiosis II ทำให้เซลล์สืบพันธุ์เป็น disomyแล้วปฏิสนธิเกิด trisomy rescue ทำให้เกิด isodisomy (B)เกิดความผิดปกติในขั้นตอนmeiosis I ทำให้เซลล์สืบพันธุ์เป็น disomyแล้วปฏิสนธิเกิด trisomy rescue ทำให้เกิดheterodisomy

2.7. Imprinting disorder คือ การประทับตราทางพันธุกรรม ที่เกิดกระบวนการ methylation ของ DNA บนโครโมโซมจากฝ่ายพ่อหรือฝ่ายแม่ ซึ่งทำให้ยีนนั้นๆแสดงออกลักษณะทางพันธุกรรมไม่ได้ อ้างอิงจากการความเชื่อเดิมที่ว่า โครโมโซมที่เป็นคู่ homologous กันจากฝ่ายพ่อและแม่จะแสดงออกทางพันธุกรรมเท่าเทียมกันซึ่ง การเกิดการประทับตราทางพันธุกรรม (genomic imprinting) ทำให้ขาดการแสดงออกของยีนจากฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งไปซึ่ง ก่อให้เกิดโรคดังตารางที่ 3

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 3 แสดงโรคที่เกิดจากการประทับตราทางพันธุกรรม (Imprinting) [1]

เพื่อประกอบการเข้าใจ ขอยกตัวอย่างโรค Angelman syndrome ซึ่งเกิดจากความผิดปกติที่เกิดจากการแสดงออกของยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 15 จากฝ่ายแม่ผิดปกติ ดังรูปที่ 7 ที่มีสาเหตุหลายรูปแบบ

รูปที่ 9 แสดงสาเหตุการเกิดโรค Angleman syndrome[5]

3. Non-Medelian inheritance

3.1. Multifactorial disorders เป็นลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ขึ้นกับยีนหลายยีน และมีปัจจัยจากสิ่งแวดล้อม ซึ่งจะแสดงลักษณะที่ผิดปกติเมื่อเกินขีดกำหนด ทำให้การแสดงลักษณะทาง phenotype เป็นรูปแบบ all – or- none ยกตัวอย่างเช่น ความผิดปกติปากแหว่งเพดานโหว่ และหูรูดไพรอลัสของกระเพาะอาการตีบ เป็นต้น

3.2. Mitochondrial inheritance เป็นการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมจาก mitochondrial DNA ซึ่งได้รับถ่ายทอดมาจากฝ่ายแม่ และจะถ่ายทอดไปยังรุ่นทายาททุกคน ยกตัวอย่างโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะนี้ เช่น โรค chronic progressive external ophthalmoplegia with myopathy, โรค Leber optic atrophy, โรค MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), โรคMyoclonic epilepsy associated with ragged-red fibres

References

1. Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014.
2. Peter T, Sian E. Emery’s elements of medical genetics.14 ed.China: Elsevier Ltd.; 2012
3. Edward S. T, Michael C, Malcolm F. Essential medical genetics.6ed. Singapore: John Wiley&Sons Ltd; 2011
4. Handbook IllustrationsHelp Me Understand Genetic [home page on the internet].USA :U.S. National Library of Medicine [cited 2014, Nov 17]. Available from http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations
5. Lisa G Shaffer et al.Genetic in medicine [home page on the internet].USA :American College of Medical Genetics Statement on Diagnostic Testing for UniparentalDisom. Available from http://www.nature.com/gim/journal/v3/n3/fig_tab/gim200144f1.html