Author Archives: Theera Tongsong

Menopause and Cardiovascular risk

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศาสตราจารย์แพทย์หญิง สายพิณ พงษธา

---

วัยหมดระดู (Menopause) คือวัยที่ประจำเดือนหยุดอย่างถาวรจาก นาน 12 เดือนขึ้นไป ซึ่งไม่ได้เกิดจากความผิดปกติอื่นๆ โดยอายุของวัยหมดระดูอยู่ในช่วง 45-55 ปี และมีอายุเฉลี่ยอยู่ที่ 51.4 ปี¹

Definition²

• Early menopause คือ วัยหมดระดูที่เกิดตั้งแต่อายุ 40-44 ปี
• Surgical menopause คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่จากการผ่าตัดก่อนจะหมดระดูตามธรรมชาติ สาเหตุ เช่น การผ่าตัดตัดรังไข่ทั้งสองข้าง
• Premature ovarian insufficiency (POI) คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่ก่อนอายุ 40 ปี แต่อาจจะไม่ได้สูญเสียการทำงานอย่างถาวร สาเหตุ เช่น การได้รับสารพิษ ยาเคมีบำบัด การฉายแสงบริเวณอุ้งเชิงกราน ความผิดปกติทางพันธุกรรม การสูบบุหรี่ เป็นต้น

Menopause มีสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงฮอร์โมนจาก hypothalamus และ pituitary gland โดยเกิดจากรังไข่มี ovarian follicles ลดลง ทำให้รังไข่ไม่สามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นของ Follicle-stimulating hormone (FSH) และ Luteinizing hormone (LH) จาก pituitary gland ได้ การสร้าง estrogen และ progesterone จึงลดลง แต่ FSH สูงขึ้นเนื่องจาก ovarian failure และไม่มี negative feedback มาจากรังไข่ Antimullerian hormone (AMH) ลดลงตาม ovarian follicles ที่ลดลง

รังไข่ยังคงสร้าง androgen ต่อ เนื่องจากชั้น stroma และ theca cells ของรังไข่ยังคงปกติ แต่ก็สร้างได้ในปริมาณที่ต่ำกว่าวัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากอายุที่มากขึ้นและการทำงานของรังไข่และต่อมหมวกไต(adrenal gland) ลดลง ต่อมไขมัน (adipose tissue) จะเป็นแหล่งหลักในการเกิด aromatization เปลี่ยน androgen จากรังไข่และต่อมหมวกไตเป็น estrogen ทำให้ในวัยหมดระดูก็ยังคงมีปริมาณ estrogen ในระดับต่ำๆอยู่ ส่วนต่อมไขมันเมื่อกลายเป็นแหล่งหลักในการสร้างฮอร์โมนทำให้มีผลเรื่องโรคอ้วน (obesity) ตามมาในวัยหมดระดูได้ และโรคอ้วนยังเป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมและโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่เป็นปัจจัยในการป้องกันโรคกระดูกพรุนได้²

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) criteria²

ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ถูกแบ่งออกตาม STRAW (stages of reproductive aging workshop) criteria (รูปที่ 1) ซึ่งเป็น gold standard ในการบ่งบอกลักษณะของการเปลี่ยนผ่านวัยเจริญพันธุ์เข้าสู่วัยหมดระดู

• Early menopausal transition: ระยะห่างระหว่างรอบเดือน (intermenstrual interval) มากกว่า 7 วันจากปกติ อาจจะมากกว่าหรือน้อยกว่าเดิม
• Late menopausal transition: ประจำเดือนขาดนานมากกว่าหรือเท่ากับ 60 วัน
• Early postmenopause
• Late postmenopause

รูปที่1: ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ (STRAW criteria) ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al.
Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012

Health concern after Menopause

1. Vasomotor symptoms (VMS)

เป็นอาการที่เกิดจาก estrogen withdrawal พบได้ร้อยละ 75 ในสตรีวัยใกล้หมดประจำเดือน (perimenopause) จะมีอาการอยู่นาน 1-2 ปีหลังหมดประจำเดือน ในบางรายอาจมีอาการได้นานกว่า 10 ปี ผู้ป่วยจะมีอาการร้อนวูบวาบตามตัวทันที เริ่มเป็นที่หน้าอกส่วนบนและใบหน้า และกระจายไปทั่วตัว ทำให้ส่งผลต่อการใช้ชีวิตประจำวัน การนอนหลับ และการทำงาน ซึ่งเป็นอาการนำที่พาผู้ป่วยมาพบแพทย์บ่อยที่สุด การรักษา VMS จะทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น²

1. Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

การขาด estrogen มีผลทำให้อวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก ช่องคลอด ท่อปัสสาวะ และกระเพาะปัสสาวะเกิดความเปลี่ยนแปลง เกิด vulvovaginal atrophy (VVA) ทำให้อาการระคายเคืองบริเวณอวัยวะสืบพันธุ์ แห้ง รู้สึกแสบร้อน และเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ ซึ่งพบร้อยละ 50 % และค่อนข้างส่งผลต่อคุณภาพชีวิต นอกจากนี้ยังมีอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะร่วมด้วย ได้แก่ ปัสสาวะเร่งรีบ (urinary urgency) ปัสสาวะแสบขัด มีการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำๆ²

1. Sexual dysfunction

พบร้อยละ 40 สาเหตุเกิดจากหลายปัจจัย เช่น ภาวะซึมเศร้าหรือวิตกกังวล ปัญหาความสัมพันธ์ ความเครียด ความอ่อนเพลีย การถูกทำร้ายในอดีต ยาต่างๆ และปัญหาสุขภาพที่ส่งผลต่อกิจกรรมทางเพศ ได้แก่ GSM ซึ่งทำให้ช่องคลอดแห้งและรู้สึกเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์^{2, 3}

1. Osteoporosis

การมีมวลกระดูกต่ำและภาะกระดูกพรุนเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักที่นำไปสู่การเกิดกระดูกหัก ซึ่งสามารถป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนและกระดูกหักได้ด้วยการปรับเปลี่ยนปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ การให้วิตามินดีและแคลเซียมเสริมในรายที่ได้ไม่เพียงพอ งดบุหรี่ ลดปริมาณการดื่มสุรา ออกกำลังกาย ปรับเปลี่ยนบ้านให้มีความปลอดภัย รักษาเรื่องการมองเห็นในรายที่มีการมองเห็นผิดปกติ²

1. Cardiovascular disease

เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease ในหญิงวัยหมดระดูมากกว่าอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งเต้านม ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ อายุ ประวัติครอบครัว การใช้ชีวิตประจำวัน โรคอ้วน การสูบบุหรี่ และโรคประจำตัว เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และไขมันในเลือดสูง การลดปัจจัยเสี่ยงและรักษาโรคประจำตัวเป็นสิ่งสำคัญในการลดการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด^{2, 4}

1. Breast cancer

มะเร็งเต้านมเป็นปัญหาสำคัญในหญิงวัยหมดระดู การได้รับเอสโตรเจนเป็นเวลานานเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มากขึ้น การได้ menopausal hormone therapy (MHT) เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมเช่นกัน²

1. Dementia

ในหญิงวัยหมดระดูจะมีกระบวนการคิดและการจดจำที่ลดลง การได้ MHT ไม่ช่วยการรักษาภาวะสมองเสื่อม การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม เช่น ออกกำลังกาย รักษาโรคความดันโลหิตสูง เบาหวาน การเรียนรู้สิ่งต่างๆ สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะสมองเสื่อมได้²

Menopause and Cardiovascular risk⁴

Menopause เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เพราะ estrogen withdrawal ส่งผลต่อการทำงานและ metabolism ของระบบหัวใจและหลอดเลือดเอง และมีผลต่อการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรค ได้แก่

• การเปลี่ยนแปลงการกระจายของไขมัน (fat distribution) จาก gynoid pattern เป็น android pattern ทำให้น้ำหนักขึ้น เกิดโรคอ้วนตามมา
• ลด glucose tolerance มี insulin resistance มากขึ้น
• ไขมันในเลือดผิดปกติ มี triglyceride และ lipoprotein สูงขึ้น มี HDL ต่ำลง
• ความดันโลหิตสูงขึ้น
• เพิ่ม sympathetic tone
• Endothelial dysfunction
• เกิดการอักเสบของหลอดเลือด

Menopausal hormone therapy (MHT) and cardiovascular risk

Cardiovascular effects of estrogen⁵

• ประโยชน์จากการใช้ estrogen ได้แก่
  • Lipid profile ดีขึ้น เพิ่ม HDL ลด LDL (oral estrogen)
  • Endothelial function ดีขึ้น ซึ่งเกิดในหญิงอายุน้อย แต่ไม่พบผลนี้ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่ก่อนแล้ว
  • Insulin sensitivity ดีขึ้น แต่ข้อมูลยังไม่ชัดเจนมากนัก
• ผลข้างเคียงจากการใช้ estrogen ได้แก่
  • Triglyceride เพิ่มขึ้นจาการใช้ oral estrogen
  • Oral estrogen มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด โดยไปลด serum fibrinogen, factor VII และ antithrombin III (estrogen รูปแบบผ่านทางผิวหนังมีผลน้อยกว่า)

Cardiovascular effect of progestins⁵

Synthetic progestins เช่น medroxyprogesterone acetate (MPA) อาจต้านผลของ estrogen ต่อไขมันและ endothelial function ได้ (WHI trial and HERS) ส่วน natural progesterone ยังมีการศึกษาน้อยอยู่

MHT for primary prevention of cardiovascular disease

Women’s Health Initiative (WHI) trial แนะนำว่า MHT ไม่มีประสิทธิภาพ ในการป้องกัน coronary heart disease (CHD) แบบปฐมภูมิ หนึ่งในการศึกษา มีการเปรียบเทียบ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 16,608 คน อายุ 50-79 ปี ที่ยังมีมดลูกอยู่ ผลการศึกษาพบว่าการได้ MHT มีผลเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด breast cancer, stroke, CHD และ VTE เมื่อติดตามไป 5.2 ปี ทำให้ต้องถูกระงับไประหว่างการทดลอง แม้ว่าจะลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture และ colon cancer อย่างมีนัยสำคัญก็ตาม^{5, 6}

WHI trial ในสูตรของ unopposed estrogen ได้ศึกษาเปรียบเทียบ conjugated equine estrogen (CEE 0.625 mg/day) กับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 10,739 คน อายุ 50-79 ปี ที่ตัดมดลูกแล้ว ซึ่งถูกยุติการวิจัยก่อนกำหนด เนื่องจากผลการศึกษาพบว่าการได้ unopposed estrogen เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture แต่ไม่มีผลต่อการเกิด CHD^{5, 7}

Continuous combined estrogen-progestin

จาก WHI trial เริ่มแรก พบว่าการใช้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิด CHD⁸ แต่การศึกษาต่อๆมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มน่าจะเป็นจากอายุที่มากขึ้นด้วย นอกจากนี้ปัจจัยร่วมอื่นๆ ได้แก่ BMI, VMS, coronary risk factor อื่นๆ เช่น โรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง ประวัติครอบครัว และการสูบบุหรี่ โดยที่การรับประทานยา aspirin หรือ statin พบว่าไม่มีผลต่อ CHD risk ในคนที่ได้ MHT⁵

Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM) ได้ทำการศึกษาคล้ายกับ โดยเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดู อายุ 50-69 ปี ซึ่งถูกระงับไปหลังจากติดตามได้ 12 เดือน เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD และ VTE^{5, 9}

Unopposed estrogen

จาก unopposed estrogen trial ของ WHI ได้ทำการศึกษาในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกไปแล้ว อายุระหว่าง 50-79 ปี เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ได้ CEE 0.625 mg/d และ placebo พบว่าความเสี่ยงในการเกิด CHD ลดลงในกลุ่มที่อายุระหว่าง 50-59 ปี^{5, 10} แสดงให้เห็นว่า progestin มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การใช้ unopposed estrogen ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และ VTE⁵

Predictors of CHD risk

• CVD, statin therapy, DM มีผลต่อ CHD events
• LDL สูงมีความเสี่ยงในการเกิด CHD มากขี้นเมื่อใช้ MHT
• การใช้ combined therapy ทำให้มี triglyceride, HDL เพิ่มขึ้น LDL ลดลง แต่ก็ไม่มีผลต่อ CVD risk^{5, 11}

Timing of exposure

จากหลายการศึกษาพบว่าการได้ MHT ในช่วงที่หมดประจำเดือนระยะแรกๆ ไม่เพิ่ม CVD risk เมื่อเทียบกับการให้ MHT ในช่วงหมดประจำเดือนระยะหลังๆ (Timing hypothesis) เพราะ ยังไม่เกิดการสร้าง atherosclerotic plaque ในกลุ่มที่อายุน้อยกว่า⁵

• WHI HT trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE + MPA และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ยังมีมดลูก และศึกษาระหว่าง CEE และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกแล้ว อายุระหว่าง 50-79ปี พบว่า หญิงที่เริ่มให้ MHT ในช่วงใกล้หมดประจำเดือนมีความเสี่ยง CHD ต่ำกว่าการให้หลังหมดประจำเดือนไปแล้ว¹²
• WHI-Coronary Arterial Calcium Study ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE (0.625 mg/day) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูอายุ 50-59 ปีที่ตัดมดลูกแล้ว พบว่ากลุ่มที่ได้ unopposed estrogen เกิด atherosclerosis ต่ำกว่ากลุ่มที่ได้ placebo¹³
• Early versus late intervention trial (ELITE) เปรียบเทียบระหว่างการได้ oral 17β-estradiol (1 mg/day) ร่วมกับ progesterone (45 mg) และ placebo ในช่วง early menopause (menopause นานน้อยกว่า 6ปี) และ late menopause (menopause นานมากกว่าหรือเท่ากับ 10 ปี) พบว่า การเกิด atherosclerosis ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง early menopause ช้ากว่า placebo แต่ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง late menopause ผลไม่แตกต่างกับ placebo¹⁴

MHT for secondary prevention of cardiovascular disease

จากหลายการศึกษาไม่สามารถยืนยันได้ว่าการได้ MHT จะมีประสิทธิภาพในด้าน secondary prevention ได้⁵

• HERS-I trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง combined estrogen-progestin (CEE 0.625 mg + MPA 2.5 mg) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD ที่มีอายุน้อยกว่า 80 ปี เป็นเวลาเฉลี่ย 4.1 ปี พบว่า^{5, 15}
  • การเกิด CHD event ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ
  • กลุ่มที่ได้ MHT เกิด CHD event มากกว่าในช่วง 1 ปีแรก และความเสี่ยงลดลงในปีที่ 4 และ 5
  • กลุ่มที่ได้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวานลดลง แต่ข้อมูลก็ไม่เพียงพอที่จะแนะนำการใช้ MHT เป็นการป้องกันโรคเบาหวานใน CHD ได้

จากการศึกษไม่แนะนำให้ใช้ MHT เพื่อป้องกันการเกิด CHD event

• HERS-II trial: นำกลุ่มประชากรใน HERS-I มาติดตามต่ออีก 2.7 ปี พบว่า¹⁶
  • การเกิด CHD event ที่ลดลงในกลุ่มที่ได้ MHT ในปีที่ 4 และ 5 เมื่อตรวจติดตามต่อพบว่าการเกิด CHD event ไม่ได้ลดลง
  • การใช้ combined estrogen-progestin ไม่ลดความเสี่ยง CHD event ในสตรีที่มี CHD อยู่แล้ว
  • ในกลุ่มที่ได้ statin หรือ aspirin ก็ให้ผลไม่แตกต่างกัน

จากการศีกษาพบว่า ไม่ควรให้ MHT เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด CHD event ในหญิงวัยหมดระดู

Unopposed estrogen

• WHI trial ได้ศีกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD อยู่แล้วและหญิงวัยหมดระดูที่ไม่เป็น CHD พบว่าเกิด CHD event ไม่แตกต่างกัน^{5, 17}
• Esprit trial ได้ศึกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็น CHD อยู่แล้วและเคยเกิด myocardial infarction ครั้งแรก เป็นเวลา 2 ปี พบว่าเกิด reinfarction และ cardiac death ไม่แตกต่างกัน^{5, 18}
• Women’s estrogen-progestin lipid-lowering hormone atherosclerosis regression trial (WELL-HEART) เปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ 17β-estradiol อย่างเดียวกับกลุ่มที่ได้ combined with MPA กับกลุ่มควบคุม พบว่า progression of atherosclerosis ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ¹⁹

จากการศึกษาต่างๆสรุปได้ว่าการได้ unopposed estrogen ไม่มีประสิทธิภาพใน secondary prevention⁵

Take home message

• เมื่อเข้าสู่วัยหมดระดู ผู้หญิงจะมีความเสี่ยงในการเกิด cardiovascular disease ที่มากขึ้นเนื่องจาก estrogen withdrawal
• Cardiovascular disease เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตที่สำคัญในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease นั้นมากกว่ามะเร็งเต้านมเสียอีก
• จากการศึกษาแรกของ WHI พบว่า MHT เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การศึกษาต่อมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นพบในกลุ่มหญิงวัยหมดระดูที่อายุมาก หรือได้ MHT หลัง menopause นานกว่า 10 ปี ตาม timing hypothesis
• จากหลายการศึกษาไม่แนะนำการใช้ MHT เพื่อ primary และ secondary prevention of cardiovascular disease เนื่องจากไม่มีประโยชน์ด้านสุขภาพใดๆ เมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการได้ MHT

เอกสารอ้างอิง

1. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks 2020 [updated 31 August 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone-therapy-benefits-and-risks?search=menopause%20and%20cardiovascular%20risk&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3.
2. Jan L. Shifren IS. Menopause. In: Jonathan S. Berek DLB, editor. Berek&Novak’s gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. p. 431-44.
3. Casper RF. Clinical manifestations and diagnosis of menopause 2020 [updated 20 Mar 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
4. Rosano GMC, Vitale C, Marazzi G, Volterrani M. Menopause and cardiovascular disease: the evidence. Climacteric. 2007;10(sup1):19-24.
5. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk 2021 [updated 27 April 2021; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
6. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.
7. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2004;291(14):1701-12.
8. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 2003;349(6):523-34.
9. Shufelt CL, Johnson BD, Berga SL, Braunstein GD, Reis SE, Bittner V, et al. Timing of hormone therapy, type of menopause, and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Menopause. 2011;18(9):943-50.
10. Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, Hendrix SL, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2006;166(3):357-65.
11. Rossouw JE, Cushman M, Greenland P, Lloyd-Jones DM, Bray P, Kooperberg C, et al. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women’s health initiative trials of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008;168(20):2245-53.
12. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. Jama. 2007;297(13):1465-77.
13. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.
14. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J, et al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221-31.
15. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama. 1998;280(7):605-13.
16. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama. 2002;288(1):49-57.
17. Hulley SB, Grady D. The WHI estrogen-alone trial–do things look any better? Jama. 2004;291(14):1769-71.
18. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, Heagerty A, Khan MA, Kitchener H, et al. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;360(9350):2001-8.
19. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, Shoupe D, Mahrer PR, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2003;349(6):535-45.

 

Management of Abnormal Cervical Cancer Screening Results

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.นพ.สิทธิชา สิริอารีย์

---

มะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer) เป็นมะเร็งในสตรีที่พบบ่อยเป็นอันดับที่ 4 ของโลก มีการตรวจพบมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ประมาณ 604,000 ราย และมีผู้เสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูก 342,000 รายในปี ค.ศ. 2020 ซึ่งร้อยละ 90 ของผู้ป่วยและผู้เสียชีวิตพบในประเทศที่มีรายได้ต่ำและปานกลาง (low and middle income countries) และมะเร็งปากมดลูกมากกว่าร้อยละ 95 สัมพันธ์กับการติดเชื้อ Human papilloma virus (HPV) (1)

การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (Cervical cancer screening) มีจุดประสงค์หลักเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูก โดยการตรวจหารอยโรคก่อนมะเร็ง (Preinvasive cervical lesion) เพื่อให้การรักษาที่ก่อนที่จะกลายเป็นมะเร็งปากมดลูก และตรวจติดตามหลังการรักษาได้อย่างเหมาะสม (2) ซึ่งการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ได้แก่ การตรวจทางเซลล์วิทยา (Pap smear or liquid-based cytology) และการตรวจ HPV (HPV testing) ในรายที่ผลตรวจคัดกรองพบความผิดปกติจะมีแนวทางในการตรวจติดตามและรักษาต่อไป

Terminology

1. ผลการตรวจทางเซลล์วิทยาของปากมดลูก (Cervical cytology results) (3)

Normal cytology result:
Negative intraepithelial lesions or malignancy (NILM)	สิ่งส่งตรวจ satisfactory for evaluation และไม่พบเซลล์ผิดปกติ
Squamous lesions:
Atypical squamous cell (ASC)
Atypical squamous Cells of undetermined significance (ASC-US)	เซลล์มีความผิดปกติมากกว่า simple reactive change แต่ไม่เข้า criteria ของ squamous intraepithelial lesion ในบางรายสัมพันธ์กับ cervical intraepithelial lesion (CIN)
Atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H)	เซลล์มีลักษณะบางส่วนเข้าได้กับ HSIL หรืออาจมี LSIL ร่วมด้วย
Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)	รอยโรคที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ซึ่งมีแนวโนมเป็นการเปลี่ยนแปลงแบบชั่วคราว สามารถหายไปตามเวลาได้
High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)	รอยโรคที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ high-risk type HPV ซึ่งมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็น CIN2,3 และสามรถกลายเป็นมะเร็งได้
Glandular lesions:
Atypical glandular cell (AGC)	Subcategory: Endocervical, endometrial, or not otherwise specified (NOS)
Atypical glandular cell, favor neoplasia	Subcategory: Endocervical เท่านั้น สิ่งส่งตรวจมีลักษณะบ่งบอก Adenocarcinoma แต่ยังไม่เพียงพอในการแปลผลว่าเป็น adenocarcinoma
Endocervical adenocarcinoma in situ (AIS)	Endocervical glands ที่เป็น atypical columnar epithelial cells ซึ่งมีลักษณะคล้ายกับ invasive cervical adenocarcinoma without stromal invasion

1. การตรวจหาเชื้อ HPV (HPV testing) สามารถทำได้ 2 แบบ (4)

HPV testing	ตรวจหาเชื้อ high-risk HPV ในภาพรวม ไม่ได้ระบุสายพันธุ์จำเพาะ HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68
HPV partial genotyping	ตรวจหาเชื้อและระบุสายพันธุ์จำเพาะของเชื้อ HPV โดยรายงานแยกชนิดของเชื้อ HPV 16 และ 18 ซึ่งมีศักยภาพสูงในการก่อมะเร็งออกจาก high-risk HPV อื่นๆ

1. Primary HPV testing คือ การใช้การตรวจ HPV testing เป็นการตรวจคัดกรองปฐมภูมิ (4)
2. Co-testing คือ การตรวจ HPV testing ร่วมกับ cervical cytology (4)
3. Reflex testing คือ การตรวจ cervical cytology หรือ HPV test เพิ่มเติมในบางกรณีที่มีผลอย่างใดอย่างหนึ่ง
4. Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN)

ในอดีต premalignant squamous change ของปากมดลูกถูกแบ่งเป็น mild, moderate และ severe dysplasia แต่ในปัจจุบันได้ใช้คำนิยามตาม Bethesda system แบ่ง cytologic findings เป็น Squamous intraepithelial lesion (SIL) และแบ่ง histologic findings เป็น Cervical intraepithelial Neoplasia (CIN) โดย CIN แบ่งตามความรุนแรงเป็น 3 ระดับ ได้แก่ (5)

CIN 1	Low-grade lesion บ่งบอกถึง mildly atypical cellular change บริเวณ lower third of epithelium มักมี HPV cytopathic effect ร่วมด้วย
CIN 2	ถูกพิจารณาเป็น high-grade lesion บ่งบอกถึง moderate atypical cellular change บริเวณ basal two third of epithelium
CIN 3	High-grade lesion บ่งบอกถึง severe atypical cellular change บริเวณมากกว่า two third of epithelium จนถึง full-thickness lesion

 

ในปี ค.ศ. 2012 The Lower Anogenital Squamous Terminology (LAST) project ซึ่งเกิดจากความร่วมมือของ The Collage of American Pathologists (CAP) และ The American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ได้แบ่งและจัดการให้นิยามความผิดปกติของรอยโรคก่อนมะเร็ง (preinvasive lesions) ของอวัยวะสืบพันธุ์สตรีส่วนล่างและทวารหนักที่มีความเกี่ยวข้องกับเชื้อ HPV โดยแบ่งลักษณะทาง histology เป็น Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) และ High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) ซึ่งในระบบ LAST นั้น HSIL จะหมายรวมถึง Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) 2 และ 3 ในระบบ CIN (รูปที่ 1) (6) อย่างไรก็ตามในที่นี้จะกล่าวถึง CIN terminology เนื่องจาก CIN เป็น terminology ที่ใช้เป็นหลักใน ASCCP 2019 risk-based management consensus guidelines for cervical cancer screening tests and cancer precursors ที่จะกล่าวถึงต่อไป

รูปที่ 1 ลักษณะทางพยาธิวิทยาตามระบบ LAST และ Bethesda (5)

2019 ASCCP Risk-based management consensus guidelines for abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors

ความแตกต่างหลักๆ ของ 2019 guidelines กับ guidelines ก่อนหน้า คือ การใช้ risk-based guidelines แทนการใช้ test results-based algorithms โดยการใช้ตารางเพื่อประเมินความเสี่ยง (Risk estimation) ในการเกิด immediate risk of CIN3+ และ 5-Years risk of CIN3+ (CIN3, Adenocarcinoma in situ and cancer) โดยใช้ผลการตรวจคัดกรองในปัจจุบันและอดีต ซึ่งตารางที่ใช้ประเมินความเสี่ยงนี้ถูกคิดค้นจากการศึกษาแบบ prospective longitudinal cohort ในผู้ป่วยกว่า 1.5 ล้านราย และมีการติดตามนานกว่า 10 ปีที่ Kaiser Permanente Northern California (KPNC) (ตารางที่ 2, 3) นอกจากตารางที่ใช้ประเมินความเสี่ยงแล้ว ยังสามารถใช้ข้อมูลแบบเดียวกันได้ผ่านทาง smartphone app (รูปที่ 2) หรือผ่านทาง website http://www.asccp.org ได้ด้วย ซึ่งข้อมูลขั้นต่ำที่ต้องมี คือ อายุ และผลการตรวจปัจจุบัน แต่ความแม่นยำของ management guide จะเพิ่มขึ้นถ้ามีผลการตรวจในช่วง 5 ปีที่ผ่านมาด้วย (7)

ตารางที่ 1 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับผลการตรวจคัดกรองที่ผิดปกติ กรณีที่ไม่มีผลการตรวจ HPV test ก่อนหน้า (8)

ตารางที่ 2 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับผลการตรวจคัดกรองที่ผิดปกติ กรณีที่มีผลการตรวจ HPV test ก่อนหน้าเป็น negative (8)

รูปที่ 2 Smartphone application: ASCCP Management Guidelines

NEW 2019 Principles (7)

1. HPV-based testing

HPV-based testing ถูกใช้เป็นพื้นฐานใน risk estimation ซึ่งลักษณะของการติดเชื้อ HPV รวมถึง HPV type และระยะเวลาในการติดเชื้อจะเป็นตัวประเมิน risk CIN3+ เพื่อนำไปสู่คำแนะนำในการส่ง colposcopy และระยะเวลาในการตรวจติดตามต่อไป ในที่นี้ HPV-based testing จะหมายถึง primary HPV testing อย่างเดียว หรือ co-testing

1. Risk-based management

Risk CIN3+ ขึ้นกับผลการตรวจปัจจุบันและก่อนหน้า ร่วมถึง precancer treatment ก่อนหน้าด้วย ซึ่ง Risk CIN3+ จะนำไปสู่ Clinical Action Threshold เพื่อแนะนำ management ต่อไป เช่น routine screening, 1-year or 3-year surveillance, colposcopy หรือ treatment

1. Guidelines must allow update

ในอนาคตถ้ามีการตรวจแบบใหม่เกิดขึ้น clinical action threshold ก็จะเปลี่ยนไป รวมถึงในอนาคตจะมีการฉีดวัคซีน HPV ที่มากขึ้น risk of CIN3+ ก็ถูกคาดการณ์ว่าจะลดลงเช่นกัน

1. Colposcopy practice

ตาม ASCCP Colposcopy Standards การทำ Colposcopy ร่วมกับ targeted biopsy ถือเป็นวิธีหลักในการตรวจพบ precancers ที่ต้องได้รับการรักษา โดย biopsy บริเวณ acetowhite areas ทุกที่ที่แยกกัน 2-4 ที่ ไม่แนะนำให้ทำ untargeted biopsy และในรายที่การตรวจ colposcopy ปกติสามารถตรวจติดตามต่อโดยไม่ต้อง biopsy ได้

2021 Principles Carried Forward (7)

1. Primary goal

จุดประสงค์หลัก (primary goal) ของการตรวจคัดกรองและการดูแลรักษา คือ การป้องกันมะเร็งปากมดลูกโดยการค้นหาและรักษารอยโรคก่อนมะเร็งปากมดลูก (cervical precancer) ซึ่งจากหลายการศึกษาพบว่าการค้นหาและรักษา high-grade histologic cervical abnormality (CIN2+) ที่เพิ่มมากขึ้น สามารถลดอุบัติการณ์และอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งปากมดลูกได้ ทำให้ใน 2019 ASCCP guideline ยังคงใช้เป็นจุดประสงค์หลักอยู่

จุดประสงค์รอง (secondary goal) คือ การวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกได้ตั้งแต่ระยะต้นๆ ซึ่งจะสามารถลดอัตราการเจ็บป่วยและอัตราการเสียชีวิตได้

1. Guidelines apply to all individuals with a cervix

แนวทางการดูแลนี้ใช้ได้กับผู้หญิงและ transgender men ที่มีปากมดลูก รวมถึงรายที่ได้รับการผ่าตัด supracervical hysterectomy และรายที่ได้รับการผ่าตัด hysterectomy with removal of cervix ที่เคยมีประวัติก่อนหน้าเป็น histologic HSIL, CIN2, CIN2/3, CIN3 หรือ AIS

1. Equal management for equal risk

ประวัติการรักษาก่อนหน้าและผลการตรวจปัจจุบันจะถูกนำมาคำนวณความเสี่ยง CIN3+ ในอนาคต ดังนั้นรายที่มีความเสี่ยงคล้ายกันก็จะมีการดูแลคล้ายกัน

1. Balancing benefits and harms

แนวทางการดูแลรักษามุ่งเน้นไปที่ความสมดุลระหว่างการป้องกันมะเร็งและการตรวจหาหรือรักษาที่มากเกิน โดยจะป้องกันมะเร็งให้มากที่สุดโดยที่คนไข้จะได้รับอันตรายจากการตรวจหาและรักษาที่มากเกินไปน้อยที่สุด

1. Guidelines apply to asymptomatic patients that required management of abnormal screening test results

แนวทางการรักษานี้ไม่สามารถครอบคลุมผู้ป่วยที่มีอาการนำมาก่อน เช่น abnormal uterine bleeding หรือ vaginal bleeding หรือ ปากมดลูกมีความผิดปกติชัดเจนที่สงสัยมะเร็ง เป็นต้น

CIN3+ as Main clinical end point for risk estimates (7)

• Definition of CIN3+:
  • CIN3, AIS and rare case of invasive cervical cancer that are in screening programs
• CIN3+ ถูกใช้เป็น clinical endpoint แทน cancer เนื่องจาก
  • ในสหรัฐอเมริกาพบ cancer น้อย
  • ความเสี่ยงลดลงเมื่อรักษา precancer
• CIN3+ ถูกใช้เป็น clinical endpoint แทน CIN2+ เนื่องจาก
  • มีการวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาไปทางเดียวกันมากกว่า
  • HPV type distribution ใน CIN3+ lesion ใกล้เคียงกับที่พบใน invasive cervical cancer มากกว่า
  • CIN2 มี regression rate ที่ดีแม้จะไม่ได้รับการรักษา

Clinical Action Thresholds (7)

เมื่อผู้ป่วยได้รับการคำนวณ Immediate CIN3+ risk และ 5-year CIN3+ risk แล้วก็จะถูกจัดเข้า Clinical Action Thresholds ซึ่งมี 6 ระดับด้วยกัน ซึ่งจะนำไปสู่แนวทางการดูแลต่อไป

Clinical Action Threshold 6 ระดับ ได้แก่

• 5-year return Clinical Action Threshold
  • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง HPV testing หรือ co-testing เป็น negative ในประชาการทั่วไป ซึ่งแนะนำให้ตรวจคัดกรองที่ 5 ปีถัดไป
  • Recommendation: Routine screening ที่ระยะห่าง 5 ปี ด้วย HPV-based testing
• 3-year return Clinical Action Threshold
  • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรองด้วย cytology เป็น negative ในประชาการทั่วไป ซึ่งแนะนำให้ตรวจคัดกรองที่ 3 ปีถัดไป
  • ใช้ในรายที่ Risk ต่ำกว่าหรือเท่ากับ threshold นี้ แต่มากกว่า 5-year threshold
  • Recommendation: HPV-based testing ใน 3 years
• 1-year return Clinical Action Threshold
  • ใช้ในรายที่ Risk มากกว่า 3-year threshold แต่ต่ำกว่า Clinical Action Thresholds for colposcopy
• Colposcopy Clinical Action Threshold
  • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive ASC-US หรือ LSIL ในประชาการทั่วไป
  • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้แต่ต่ำกว่า expedited treatment Threshold
  • Recommendation: Colposcopy
• Expedited treatment or colposcopy acceptable Clinical Action Threshold
  • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive ASC-H ในประชาการทั่วไป
  • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้แต่ต่ำกว่า expedited treatment preferred threshold
  • Counseling ให้เลือกระหว่าง colposcopy ร่ามกับ biopsy กับ expedited treatment โดยไม่มีผล colposcopic biopsy ยืนยัน
• Expedited treatment preferred Clinical Action Threshold
  • Risk เทียบเท่ารายที่มีผลคัดกรอง เป็น HPV-positive HSIL ในประชาการทั่วไป
  • ใช้ในรายที่ Risk เท่ากับหรือมากกว่า threshold นี้
  • Recommendation: Expedited treatment ยกเว้น ตั้งครรภ์, อายุน้อยกว่า 25 ปี หรือ กังวลเกี่ยวกับผลการรักษาต่อการตั้งครรภ์ในอนาคตมากกว่า cancer

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of surveillance (7)

กรณี Immediate CIN3+ risk < 4% จะต้องคำนวณ 5-year CIN3+ risk ต่อเพื่อหา surveillance interval (รูปที่ 3)

• 5-year CIN3+ risk < 0.15%
  • • Recommendation: Routine screening ที่ 5-year interval
    • การตรวจ cytology อย่างเดียวไม่แนะนำให้ screening ที่ 5-year interval
• 5-year CIN3+ risk 0.15-0.54%
  • • Recommendation: Repeat HPV-based testing ใน 3 ปี
• 5-year CIN3+ risk ≥ 0.55%
  • • Recommendation: Repeat HPV-based testing ใน 1 ปี

รูปที่ 3 แสดงการประเมินความเสี่ยงของผู้ป่วยโดยใช้ Immediate CIN3+ risk และ 5-year CIN3+ risk

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of colposcopy (7)

กรณี Immediate CIN3+ risk ≥ 4% (รูปที่ 3)

• Recommendation: Colposcopy

Clinical Action Thresholds leading to recommendation of treatment (7)

Primary goal of treatment: การป้องกันมะเร็งโดยการทำลายหรือ excision precancerous lesion ก่อนที่จะพัฒนาเป็น invasive cancer มีการศึกษาพบว่า CIN3 ที่ไม่ได้รับการรักษามีโอกาสพัฒนาเป็น invasive cancer ได้สูงถึง 30% ใน 30 ปี

การพิจารณาให้การรักษาขึ้นกับ Immediate CIN3+ risk (รูปที่ 3)

• Immediate CIN3+ risk ≥ 60% ในหญิงอายุ ≥ 25 ปีและไม่ตั้งครรภ์
  • Recommendation: excisional procedure without previous biopsy confirmation
  • Acceptable: Colposcopy with biopsy
• Immediate CIN3+ risk 25-59% ในหญิงอายุ ≥ 25 ปีและไม่ตั้งครรภ์
  • Recommendation: สามารถเลือกได้ 2 วิธี ได้แก่
    • Excisional procedure without previous biopsy confirmation
    • Colposcopy with biopsy

Clinical situations leading to management recommendations (7)

ผู้ป่วยที่มีผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกที่ผิดปกติจะเข้าสู่กระบวนการดูแลผ่าน 5 สถานการณ์ที่พบได้บ่อย ได้แก่

1. ตรวจพบความผิดปกติเป็นครั้งแรก (ตารางที่ 1, 2)
2. มา surveillance เนื่องจากผลตรวจผิดปกติครั้งก่อนหน้าที่ยังไม่ต้อง colposcopy (ตารางที่ 3, 4, 5)
3. มาฟังผล colposcopic biopsy ว่าจะต้องรักษาหรือเริ่ม postcolposcopy surveillance ต่อ (ตารางที่ 6)
4. มา surveillance หลังจากผล colposcopic biopsy น้อยกว่า CIN2 (ตารางที่ 7, 8)
5. Follow-up หลังรักษา CIN2 หรือ CIN3 (ตารางที่ 9, 10)

Recommendation จะขึ้นกับ immediate and 5-year CIN3+ risk นำไปสู่การดูแลต่อตาม Clinical Action Threshold

ตารางที่ 3 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-negative ASC-US (8)

ตารางที่ 4 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-negative LSIL (8)

ตารางที่ 5 Immediate and 5-year risks of CIN3+ สำหรับ follow-up HPV-positive NILM (8)

ตารางที่ 6 1-year and 5-year risks of CIN3+ หลังได้ผล colposcopy/biopsy (8)

ตารางที่ 7 Immediate and 5-year risks of CIN3+ postcolposcopy after low-grade result (8)

ตารางที่ 8 Immediate and 5-year risks of CIN3+ postcolposcopy after high-grade result (8)

ตารางที่ 9 Immediate and 5-year risks of CIN3+ after treatment for CIN2 or CIN3 (8)

ตารางที่ 10 Long-term follow-up เมื่อผล follow-up test negative 2-3 ครั้งหลังการรักษา CIN2 หรือ CIN3 (8)

RTCOG Clinical Practice Guideline: Management of women with abnormal cervical cancer screening result

ตามแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย พ.ศ. 2564ได้จำแนกแนวทางการดูแลตามความผิดปกติทาง cytology ที่ตรวจพบดังนี้ (6)

1. Atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US)

แนวทางการดูแลพิจารณาตามอายุ ศักยภาพของโรงพยาบาล ความวิตกกังวลเรื่องมะเร็ง และเศรษฐานะ

• อายุ < 25 ปี
  • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
    • ถ้าปกติ 2 ครั้ง 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
    • ถ้า cervical cytology ที่ 6 เดือน ≥ ASC-H หรือ ที่ 12 เดือน > ASC-US 🡪 Colposcopy
  • Reflex high-risk HPV testing
    • No high-risk HPV 🡪 cervical cytology ที่ 3 ปี
    • high-risk HPV 🡪 Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
  • ไม่แนะนำ colposcopy ยกเว้นคนไข้ที่มีความเสี่ยงสูง เช่น HIV infection
• อายุ ≥ 25 ปี (รูปที่ 4)
  • Reflex high-risk HPV testing
    • No high-risk HPV 🡪 co-testing ที่ 3 ปี
    • high-risk HPV 🡪 Colposcopy ถ้าไม่พบ CIN 🡪 co-testing ที่ 1 ปี ถ้าปกติ 🡪 routine screening
  • Colposcopy
    • No lesion or inadequate colposcopy 🡪 Endocervical curettage (ECC) or endocervical brush (ECB)
    • Normal 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
  • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
    • Normal ทั้ง 2 ครั้ง 🡪 Routine screening
    • ≥ ASC-US 🡪 colposcopy

รูปที่ 4 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลการคัดกรองเป็น ASC-US (6)

1. Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)

LSIL มีโอกาสพบ histologic HSIL or AIS ประมาณ 10-30% และพบ invasive cancer 1-2%

• แนะนำ Colposcopy 🡪 ถ้าไม่พบ CIN co-testing ซ้ำที่ 1 ปี 🡪 ถ้าปกติ routine screening
• ไม่แนะนำ reflex HPV testing เนื่องจากมีโอกาสพบ high-risk HPV 77%
• อายุ < 25 ปี 🡪 Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
  • Cervical cytology ที่ 6 เดือน ≥ ASC-H 🡪 Colposcopy
  • Cervical cytology ที่ 12 เดือน ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
  • ผลปกติ 2 ครั้ง 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
• สตรีตั้งครรภ์ 🡪 Colposcopy ห้ามทำ Endocervical sampling (ECS)
  • ถ้าไม่สงสัยมะเร็ง 🡪 colposcopy 6 สัปดาห์หลังคลอด
• Postmenopausal women
  • Colposcopy 🡪 ถ้าปกติ cervical cytology ที่ 1 ปี
  • Reflex high-risk HPV testing
    • Negative 🡪 cervical cytology ที่ 1 ปี
    • Positive 🡪 Colposcopy
  • Cervical cytology ที่ 6 และ 12 เดือน
    • Normal 2 ครั้ง 🡪 routine screening
    • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy

1. Atypical squamous cell, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H)

ASC-H มีโอกาสพบ histologic HSIL หรือ AIS ประมาณ 11-61% และพบ invasive cancer 1.3-8% ดังนั้นแนะนำให้ส่งตรวจ colposcopy และทำ ECS (รูปที่ 5)

• กรณี Unsatisfactory colposcopy
  • ECS ผิดปกติ หรือเห็นรอยโรค แต่ ผล colposcopic-directed biopsy (CDB) ปกติ
• Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) หรือ
• Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) หรือ
• Cold-knife conization
• ECS ปกติ และ colposcopy ไม่พบรอยโรค และ/หรือ CDB ปกติ
  • Cervical cytology + ECS ทุก 6 เดือน หรือ
  • High-risk HPV testing ที่ 12 และ 24 เดือน

ถ้าผลปกติตลอด 2 ปี 🡪 routine screening

• กรณี Satisfactory colposcopy
  • เห็นรอยโรคหรือ ECS ผิดปกติ 🡪 รักษาตามผลตรวจพบ
  • ไม่เห็นรอยโรคและ ECS ปกติ
    • Cervical cytology ทุก 6 เดือน หรือ
    • High-risk HPV testing หรือ co-testing ที่ 6, 18 และ 30 เดือน หรือ
    • ถ้าตรวจติดตามไม่ได้ 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้าผลปกติตลอด 2 ปี 🡪 High-risk HPV testing หรือ co-testing ทุก 3 ปี

ถ้า High-risk HPV testing หรือ co-testing ผิดปกติ 🡪 colposcopy

ถ้า cervical cytology ≥ ASC-H 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้า cervical cytology: ASC-US or LSIL 🡪 Colposcopy

รูปที่ 5 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น ASC-H (6)

1. High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

HSIL มีโอกาสพบ histologic HSIL หรือ AIS ประมาณ 26-75% และพบ invasive cancer 4.5-20% จึงควรได้รับการตรวจวินิจฉัยทันที โดยมี 2 แนวทาง ดังนี้ (รูปที่ 6)

1. Colposcopy ร่วมกับ ECS (กรณีไม่ตั้งครรภ์)

• Unsatisfactory colposcopy หรือ ผล CDB เป็น HSIL 🡪 LEEP/LLETZ/CKC
  • Satisfactory colposcopy
    • CDB ≤ CIN1
      • LEEP/LLETZ/CKC หรือ
      • Follow-up colposcopy + co-testing ที่ 6, 18 และ 30 เดือน (หรือ cytology ที่ 6 เดือน x 4 ครั้ง)

ถ้าผลปกติทั้งหมด 🡪 co-testing ทุก 3 ปี (หรือ cytology ทุก 1 ปี)

ถ้า cytology ≥ ASC-H 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

ถ้า cytology เป็น ASC-US หรือ LSIL 🡪 Colposcopy

• CDB ≥ CIN2 🡪 LEEP/LLETZ/CKC

1. LEEP/LLETZ หลัง colposcopy แล้วไม่สงสัยมะเร็ง

รูปที่ 6 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น HSIL (6)

Primary HPV screening

การตรวจ primary HPV screening มีแนวโน้มที่จะใช้เพิ่มมากขึ้นในอนาคต เนื่องจากเป็นการตรวจคัดกรองที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการตรวจทาง cytology เพียงอย่างเดียว และมีค่าใช้จ่ายต่ำกว่าการคัดกรองด้วย co-testing ในรายที่ HPV-16 positive และ HPV-18 positive มีความเสี่ยงต่อ CIN3 และ occult cancer สูงมาก ดังนั้นจึงมี diagnostic procedure เพิ่มเติมกรณี HPV positive

ตาม 2019 ASCCP guidelines แนะนำดังนี้ (7)

• HPV non 16 or 18 positive 🡪 Reflex cytology
• HPV 16 or 18 positive 🡪 Reflex cytology 🡪 Colposcopy

(ถ้าไม่สามารถทำ reflex cytology ได้ สามารถส่งต่อผู้ป่วยเพื่อทำ colposcopy และเก็บ cytology ก่อนทำ colposcopy ได้)

ตามแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย เรื่อง การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก พ.ศ. 2564 ได้มีคำแนะนำกรณี HPV testing positive ดังนี้ (4) (รูปที่ 7)

• HPV 16 or 18 positive 🡪 Colposcopy
• HPV non 16 or 18 positive หรือ ไม่ได้ส่งตรวจ partial genotype 🡪 reflex cytology
  • Normal 🡪 co-testing ที่ 1 ปี
  • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy

รูปที่ 7 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่คัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วย primary HPV screening (4)

Rare Cytology Results

1. Atypical Glandular Cells (AGC) or Adenocarcinoma in situ (AIS)

AGC มีต้นกำเนิดได้จาก polyp, metaplasia หรือ neoplasia และอาจพบความผิดปกติได้จากทั้งบริเวณ endocervix, endometrium, ovary, fallopian tube หรืออวัยวะอื่นๆ เช่น ลำไส้ใหญ่ (6) 2019 ASCCP guideline จึงแนะนำแนวทางสำหรับสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ในทุกช่วงอายุ และผลคัดกรองเป็น AGC และ AIS ทุกประเภท ยกเว้น atypical endometrial cells ดังนี้ (รูปที่ 7) (7)

• Recommendation: Colposcopy with ECS ทุกราย

(ไม่แนะนำให้ทำ reflex HPV testing หรือตรวจ cytology ซ้ำ)

• Endometrial sampling ในกรณีที่
  • ไม่ตั้งครรภ์และอายุ 35 ปีขึ้นไป
  • อายุน้อยกว่า 35 ปี แต่มีความเสี่ยงต่อ endometrial cancer เช่น abnormal uterine bleeding, chronic anovulation หรือ obesity เป็นต้น

Atypical endometrial cells มีแนวทางการดูแลดังนี้ (รูปที่ 8) (7)

• Recommendation: Endometrial sampling + Endocervical sampling
• ถ้าตรวจ colposcopy ได้ สามารถตรวจ colposcopy ร่วมได้เลย
• ถ้าไม่สามารถตรวจ colposcopy ได้ สามารถรอผล Endometrial sampling + Endocervical sampling ถ้าผลปกติแนะนำให้ตรวจ colposcopy ต่อไป

รูปที่ 8 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น AGC, AIS หรือ atypical endometrial cells (7)

Subsequent Management

สำหรับรายที่ cytology เป็น AGC not otherwise specified (AGC-NOS) หรือ atypical endocervical cells not otherwise specified (AEC-NOS) และตรวจทาง histology แล้วมีแนวทางการตรวจติดตามดังนี้ (7) (รูปที่ 8)

• Histology: no HSIL (CIN2+) or AIS/cancer 🡪 co-testing ที่ 1 และ 2 ปี
  • ผลปกติหมด 🡪 co-testing ที่ 3 ปี
  • ผลผิดปกติ 🡪 Colposcopy
• Histology: CIN2+ (no glandular lesion) 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline

สำหรับรายที่ cytology เป็น AGC (favor neoplasia) หรือ AIS แล้วผลตรวจทาง histology ไม่พบ AIS หรือ cancer แนะนำทำ diagnostic excisional procedure และ endocervical sampling เหนือ excisional bed ต่อ (7) (รูปที่ 9)

รูปที่ 9 แนวทางการติดตามผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น AGC หรือ AIS (7)

1. Unsatisfactory Cytology

สำหรับรายที่ผลการตรวจคัดกรองทาง cytology เป็น unsatisfactory cytology มีแนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7) (รูปที่ 10)

• กรณีไม่มีผล HPV test (ทุกช่วงอายุ) หรือ HPV test negative (อายุ ≥ 25 ปี)
  • ตรวจ age-based screening ซ้ำหลัง 2-4 เดือน (cytology, co-testing หรือ primary HPV test)
    • Abnormal 🡪 2019 ASCCP guideline
    • Negative 🡪 2019 ASCCP guideline
    • Unsatisfactory 🡪 Colposcopy
  • ก่อนตรวจ cytology ซ้ำ สามารถรักษา inflammation หรือ atrophy ก่อนได้
• กรณี positive HPV test without genotyping (อายุ ≥ 25 ปี)
  • ตรวจ age-based screening ซ้ำหลัง 2-4 เดือน หรือ
  • Colposcopy
• กรณี HPV test 16/18 positive 🡪 Colposcopy

รูปที่ 10 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น unsatisfactory cytology (7)

1. Absent Transformation zone on Screening cytology

แนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline จะแบ่งตามช่วงอายุ ดังนี้ (7) (รูปที่ 11)

• อายุ 21-29 ปี ร่วมกับ NILM cytology 🡪 Routine screening
• อายุ ≥ 30 ปี ร่วมกับ NILM cytology
  • No HPV test result
    • Recommendation: HPV testing
    • Acceptable: repeat cytology in 3 years
  • HPV test positive 🡪 2019 ASCCP guideline

รูปที่ 11 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่ผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็น absent transformation zone ร่วมกับ NILM (7)

1. Benign Endometrial cells in Premenopausal patients or Benign Glandular cells in Posthysterectomy patients

แนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline มีดังนี้ (7)

• Asymptomatic premenopausal ร่วมกับ benign endometrial cells, endometrial stromal cells or histiocytes 🡪 No further evaluation
• Postmenopausal ร่วมกับ benign endometrial cells 🡪 Endometrial assessment
• Posthystersctomy ร่วมกับ benign glandular cells 🡪 No further evaluation

Managing Histologic Results

1. Histologic HSIL, not further specified or qualified

• Recommendation: Treatment

เนื่องจากไม่สามารถระบุได้ว่ามี CIN3 หรือไม่ ดังนั้นควรดูแลเหมือนเป็น CIN3 เพื่อความปลอดภัยของผู้ป่วย

1. Histologic HSIL (CIN2 or CIN3)

• CIN3
  • Recommendation: Excisional treatment

เนื่องจาก CIN3 เป็น immediate cancer precursor ดังนั้นควรรักษา ไม่ควร observe ยกเว้น กรณีตั้งครรภ์

• CIN2
  • Recommendation: Excisional treatment
  • กรณีคนไข้กังวลว่าการรักษาจะมีผลต่อการตั้งครรภ์ในอนาคต สามารถพิจารณา observation ได้
  • ไม่ควร observe กรณีที่เห็น squamocolumnar junction หรือ lesion ไม่ครบ หรือผล ECS เป็น CIN2+ หรือ ungraded

1. CIN2 in those who are concerned about potential effect of treatment on future pregnancy outcomes

• Histologic HSIL (CIN2) 🡪 Observation

(CIN2 หายได้เอง 50% persist 32% และเป็น CIN3+ 18%)

• Histologic HSIL cannot specified 🡪 ควรรักษา แต่ก็สามารถ observe ได้

Observation สมามรถทำได้โดยการทำ colposcopy ร่วมกับ HPV-based testing ทุก 6 เดือน จนครบ 2 ปี (รูปที่ 12)

• กรณีเป็น < CIN2 or < ASC-H 2 ครั้ง ห่างกัน 6 เดือน 🡪 HPV-based testing ทุก 1 ปี 🡪 negative 3 ครั้งติดกัน 🡪 long-term surveillance
• กรณีเป็น CIN2 ตลอด 2 ปี 🡪 Diagnostic excisional treatment

รูปที่ 12 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic HSIL (CIN2) ที่ต้องการ observation (7)

1. LSIL (CIN1) or less preceded by ASC-H or HSIL cytology

• Histologic LSIL (CIN1) or less after cytology HSIL สามารถดูแลได้ 2 แนวทาง (รูปที่ 13)
  • Diagnostic excision procedure
  • Observation ด้วย HPV-based testing และ colposcopy ที่ 1 ปี
    • Abnormal 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline
    • Cytologic HSIL 🡪 Diagnostic excisional procedure
    • Negative 🡪 repeat testing ที่ 1 ปี ถ้า negative 🡪 HPV-based testing ที่ 3 ปี ถ้าปกติให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี

รูปที่ 13 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic LSIL (CIN) ตามหลัง HSIL cytology (7)

• Histologic LSIL (CIN1) or less after cytology ASC-H มีการดูแลดังนี้ (7) (รูปที่ 14)
  • Observation: HPV-based testing ที่ 1 ปี
    • Abnormal 🡪 ดูแลตาม 2019 ASCCP guideline
    • Negative 🡪 repeat testing ที่ 1 ปี ถ้า negative 🡪 HPV-based testing ที่ 3 ปี ถ้าปกติให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
    • Cytology HSIL at 1 or 2 years or ASC-H persist at 2 year visit 🡪 Diagnostic excisional procedure
  • ไม่แนะนำ diagnostic excisional procedure ทันที

รูปที่ 14 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic LSIL (CIN) ตามหลัง ASC-H cytology (7)

1. Histologic LSIL (CIN1) diagnosed repeatedly for at least 2 years

เนื่องจากกรณีนี้มี immediate estimated CIN3+ risk น้อยกว่า 25% ตาม 2019 ASCCP guideline แนะนำให้ observation แต่ถ้าผู้ป่วยต้องการการรักษาก็สามารถทำได้ ซึ่งสามารถทำได้ทั้ง excision และ ablation

1. AIS

• Recommendation: Diagnostic excisional procedure

เนื่องจากต้องหา invasive adenocarcinoma ถึงแม้จะวางแผน hysterectomy ก็ควรทำ excisional procedure ก่อนเพื่อดู margin status

• ควร hysterectomy ทุกรายหลังได้ผล histologic AIS
  • กรณี margin negative 🡪 Simple hysterectomy
  • กรณี margin negative 🡪 Re-excision จนได้ margin negative
• Surveillance หลัง hysterectomy ด้วย HPV-based testing ทุก 1 ปี นาน 3 ปี 🡪 ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
• กรณี conservative management เนื่องจาก fertility desired ให้ excisional procedure ถ้า negative margin 🡪 Conservative management ได้ (ถ้าไม่สามารถ excision จน negative margin ได้ ไม่แนะนำ conservative management) (รูปที่ 15)
  • Surveillance ต่อด้วย co-testing และ ECS ทุก 6 เดือน อย่างน้อย 3 ปี 🡪 ทุกปี อย่างน้อย 2 ปี หรือจน hysterectomy

ถ้า negative ตลอด 5 ปี 🡪 surveillance ทุก 3 ปีจน hysterectomy หรืออย่างน้อย 25 ปี

รูปที่ 15 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล AIS (7)

Surveillance after abnormalities

1. Specific tests

• แนะนำ surveillance ด้วย HPV-based testing
• สามารถ surveillance ด้วย cytology ได้กรณีที่ไม่สามารถทำ HPV-based testing ได้

1. Follow-up after treatment histologic HSIL

• Recommendation: HPV-based testing ที่ 6 เดือนหลังรักษา (รูปที่ 16)
  • Negative 🡪 HPV-based testing ทุก 1 ปี จนครบ 3 ปี 🡪 ถ้า negative ให้ HPV-based testing ทุก 3 ปี อย่างน้อย 25 ปี
  • Abnormal 🡪 2019 ASCCP guideline
• Recurrent histologic HSIL (CIN2+) หลัง excisional treatment และไม่สามารถ re-excision ได้ 🡪 Hysterectomy

รูปที่ 16 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่มีผล histologic HSIL

1. Long-term follow-up after treatment low-grade cytology (HPV-positive NILM, ASC-US or LSIL) or histologic LSIL (CIN1)

แนะนำ surveillance ตาม risk estimation data

Special populations

แนวทางการดูแลข้างต้นที่กล่าวมาสามารถใช้ได้กับผู้ป่วยที่มีปากมดลูกและมีอายุ 25-65 ปี แต่ก็ยังมีผู้ป่วยบางกลุ่มที่จะมีแนวทางการดูแลที่แตกต่างออกไป ดังนี้

1. Patients younger than 25 years (7)

• After abnormal screening results (รูปที่ 17)
  • LSIL or ASC-US HPV positive or ASC-US without HPV test

🡪 ตรวจ cytology ซ้ำอย่างเดียวที่ 1 ปี

• • • NILM or ASC-US or LSIL 🡪 ตรวจ cytology ซ้ำที่ 1 ปี
      • Negative 🡪 Routine screening
      • ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
    • ASC-H or HSIL or AGC or AIS 🡪 Colposcopy
  • ASC-H or HSIL 🡪 Colposcopy

(ไม่แนะนำให้ทำการรักษาทันทีโดยที่ไม่มี histology ยืนยันการวินิจฉัย เนื่องจากมีอัตราการหายจาก CIN2+ สูง และมีอันตรายจากการรักษาร่วมด้วย)

• Histology < CIN2 ตามหลัง ASC-H และ HSIL cytology (รูปที่ 17)
  • Recommendation: Observation (ไม่แนะนำ diagnostic excisional procedure)
    • HSIL cytology 🡪 Observation ด้วย colposcopy และ cytology ที่ 1 และ 2 ปี
    • ASC-H cytology 🡪 Observation ด้วย cytology ที่ 1 และ 2 ปี

ถ้ายังคง ASC-H หรือ HSIL cytology อยู่เมื่อตรวจซ้ำ 2 ปี

🡪 Diagnostic excision procedure

รูปที่ 17 แนวทางการดูแลผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 25 ปี (7)

1. Pregnancy

สตรีตั้งครรภ์ถือเป็นกลุ่มที่มีการดูแลแตกต่างออกไป เนื่องจากต้องพิจารณาแนวทางการดูแลโดยคำนึงถึงความเสี่ยงต่อมารดาและทารก และความเสี่ยงในการพลาดการวินิจฉัยมะเร็ง นอกจากนี้สตรีตั้งครรภ์ยังมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาที่ทำให้ค้นหามะเร็งและรอยโรคก่อนมะเร็งที่คลาดเคลื่อนไป

แนวทางการดูแลผุ้ป่วยที่ตั้งครรภ์และมีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกตินั้น ให้การดูแลตาม Clinical Action Thresholds สำหรับ surveillance และ colposcopy เหมือนในผู้ป่วยที่ไม่ตั้งครรภ์ แต่อาจมีข้อแตกต่างบางประการ ดังนี้ (7)

• ไม่ทำ endocervical curettage, endometrial biopsy และให้การรักษาโดยไม่มีผล biopsy
• Diagnostic excisional procedure หรือการ biopsy ซ้ำ จะแนะนำให้ทำในรายที่สงสัย cancer เท่านั้น
• ถ้า histologic HSIL (CIN2 or CIN3) หลัง colposcopy ครั้งแรก 🡪 แนะนำ surveillance ด้วย colposcopy และ testing ทุก 12-24 สัปดาห์ แต่จะเลื่อนทำ colposcopy ไปช่วงหลังคลอดก็สามารถทำได้ (จะทำ biopsy ซ้ำก็ต่อเมื่อสงสัย invasion หรือรอยโรคแย่ลง)
• ไม่แนะนำให้ทำการรักษา histologic HSIL (CIN2 or CIN3) ขณะตั้งครรภ์
• ถ้าวินิจฉัย AIS 🡪 ส่งต่อ gynecologic oncologist
• ในช่วง postpartum แนะนำให้ทำ colposcopy หลังคลอดอย่างน้อย 4 สัปดาห์
• กรณีพบ histologic HSIL (CIN2 or CIN3) ช่วงตั้งครรภ์แล้วทำ colposcopy ช่วงหลังคลอด
  • ถ้ายังพบรอยโรคอยู่ 🡪 Excisional treatment procedure หรือ full diagnostic evaluation
  • ถ้าไม่พบรอยโรคแล้ว 🡪 full diagnostic evaluation (ไม่แนะนำ expedited treatment)

1. Patients with immunosuppression

ผู้ป่วยในกลุ่ม immunocompromised ได้แก่ HIV infection, solid organ transplant, SLE, inflammatory bowel disease, rheumatologic disease ที่ต้องได้ยากดภูมิคุ้มกัน มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วย HIV ที่อายุน้อยกว่า 21 ปี และมีเพศสัมพันธ์ มีความเสี่ยงในการเป็นรอยโรคก่อนมะเร็งมากกว่าในกลุ่มประชากรปกติ จึงมีคำแนะนำตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7)

• Routine screening
  • เริ่มตรวจคัดกรองหลังมีเพศสัมพันธ์ภายใน 1 ปี จนถึงตลอดชีวิต
  • ตรวจทุกปีในช่วง 3 ปีแรก ตามด้วยตรวจ cytology อย่างเดียวทุก 3 ปี จนอายุ 30 ปี
  • เมื่ออายุ ≥ 30 ปี ตรวจ cytology อย่างเดียวหรือ co-testing ทุก 3 ปี
• Colposcopy ในรายที่
  • ≥ HPV positive ASC-US ทุกช่วงอายุ
• ASC-US cytology แต่ไม่มีผล HPV test
  • ตรวจ cytology ซ้ำใน 6-12 เดือน ถ้าผล ≥ ASC-US 🡪 Colposcopy
  • HPV test ถ้า positive 🡪 colposcopy
• ไม่แนะนำให้ทำ co-testing ก่อนอายุ 30 ปี เนื่องจากพบ HPV prevalence ได้สูงก่อนอายุ 30 ปี

1. After Hysterectomy

ผู้ป่วยที่ผ่าตัดมดลูกมีแนวทางการดูแลตาม 2019 ASCCP guideline ดังนี้ (7)

• Hysterectomy เนื่องจากความผิดปกติของปากมดลูก
  • HPV-based testing ทุก 1 ปี ใน 3 ปีแรก 🡪 long-term surveillance ด้วย HPV-based testing ทุก 3 ปี จนครบ 25 ปี
• Hysterectomy เนื่องจากสาเหตุอื่น และไม่เคยมีประวัติ CIN2+ ในช่วง 25 ปีที่ผ่านมา หรือ Hysterectomy เนื่องจากความผิดปกติของปากมดลูก แต่ surveillance ครบ 25 ปีแล้ว

🡪 ไม่แนะนำการตรวจคัดกรองต่อ

1. Patients older than 65 years with history of prior abnormalities

เนื่องจากพบ cervical cancer ประมาณ 20% ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 65 ปี ดังนั้นในรายที่ตรวจพบความผิดปกติจึงมีแนวทางการดูแลต่อเหมือนในรายที่อายุ 25-65 ปี และไม่แนะนำให้หยุด surveillance ในผู้ป่วยที่ยังสุขภาพแข็งแรง แต่สามมารถหยุด surveillance ต่อในรายที่มี life expectancy จำกัด

เอกสารอ้างอิง

1. WHO. Cervical cancer 2022 [updated 22 February 2022. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer.
2. Michael J. Campion KC. Preinvasive disease. In: Jonathan S. Berek NFH, editor. Barek and Hacker’s gynecologic oncology. 7 ed. China: Wolters Kluwer; 2021. p. 500-619.
3. Annekathryn Goodman M, MPH, MSWarner K Huh, MDMark H Einstein, MD, MS, FACS, FACOG. Cervical cancer screening: Management of results 2022 [updated 18 November 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cervical-cancer-screening-management-of-results?source=history_widget.
4. คณะอนุกรรมการมะเร็งวิทยานรีเวช. การตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก. แนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. 2022.
5. Wright JD. Cervical intraepithelial neoplasia: Terminology, incidence, pathogenesis, and prevention 2022 [updated 6 July 2022. Available from: https://www.uptodate.com/contents/cervical-intraepithelial-neoplasia-terminology-incidence-pathogenesis-and-prevention?topicRef=3215&source=see_link.
6. คณะอนุกรรมการมะเร็งวิทยานรีเวช. การดูแลสตรีที่มีผลการตรวจการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ. แนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. 2021.
7. Perkins RB, Guido RS, Castle PE, Chelmow D, Einstein MH, Garcia F, et al. 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines for Abnormal Cervical Cancer Screening Tests and Cancer Precursors. J Low Genit Tract Dis. 2020;24(2):102-31.
8. Egemen D, Cheung LC, Chen X, Demarco M, Perkins RB, Kinney W, et al. Risk Estimates Supporting the 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines. J Low Genit Tract Dis. 2020;24(2):132-43.

 

Asthma in Pregnancy

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

---

โรคปอดเป็นสิ่งที่พบได้บ่อยขณะตั้งครรภ์ มีการศึกษาพบว่าโรคหอบหืดและโรคปอดอักเสบเป็นสาเหตุของการรักษาตัวในโรงพยาบาลระหว่างตั้งครรภ์ที่ไม่ได้เกิดจากภาวะทางสูติศาสตร์ถึงร้อยละ 10 และการตั้งครรภ์ส่งผลให้โรคปอดรุนแรงมากขึ้นได้เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจ โดยเฉพาะช่วงไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์ (1)

การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจขณะตั้งครรภ์

1. การเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคศาสตร์ (Anatomical change)

ขณะตั้งครรภ์ กระบังลม (diaphragm) จะยกสูงขึ้นประมาณ 4 ซม. Subcostal angle กว้างมากขึ้น เส้นรอบวงทรวงอก (thoracic circumference) มากขึ้นประมาณ 6 ซม. AP diameter ของทรวงอกเพิ่มขึ้นประมาณ 2 ซม. แต่ไม่สามารถป้องกันการลดของ residual lung volumes ที่เกิดจากการยกขึ้นของกระบังลมได้ ทำให้เกิดอาการเหนื่อยขณะตั้งครรภ์ได้ (1)

รูปที่ 1 ขนาดผนังทรวงอกในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ (ซ้าย) ในสตรีตั้งครรภ์ (ขวา) จาก Williams Obstetrics, 26^th ed, 2022 (1)

1. การทำงานของปอด (Pulmonary function)

• Vital capacity และ inspiratory capacity เพิ่มประมาณร้อยละ 20 ช่วงท้ายของการตั้งครรภ์
• Expiratory reserve volume ลดลงจาก 1300 มล. เป็น 1100 มล.
• Tidal volume เพิ่มขึ้นร้อยละ 40
• Minute ventilation เพิ่มร้อยละ 30-40 เนื่องจาก Tidal volume ที่เพิ่มขึ้น ทำให้ PaO2 เพิ่มขึ้นจาก 100 เป็น 105 มิลลิเมตรปรอท
• การสร้างคาร์บอนไดออกไซด์เพิ่มขึ้นร้อยละ 30 เนื่องจาก metabolic demand ที่มากขึ้น แต่ PaCO2 ลดลง จาก 40 เป็น 32 มิลลิเมตรปรอท เป็นผลมาจาก diffuse capacity ที่มากขึ้น และ hyperventilation
• Residual volume ลดลงร้อยละ 20 จาก 1500 มล. เป็น 1200 มล.
• Chest wall compliance ลดลง 1/3 ส่วน เนื่องจากมดลูกขยายขนาดมากขึ้นและความดันในช่องทองเพิ่มสูงขึ้น ทำให้ Functional residual capacity ลดลงร้อยละ 10-20

การเปลี่ยนแปลงที่เกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ทำให้เกิด hyperventilation เนื่องจากต้องหายใจลึกขึ้นแต่ไม่ได้เพิ่มอัตราการหายใจ ซึ่งเกิดจากมี oxygen consumption ที่เพิ่มมากขึ้นระหว่างตั้งครรภ์จาก 20 เป็น 40 mL/min ในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ (1)

พยาธิสรีรวิทยาของโรคหอบหืด (Pathophysiology of Asthma)

โรคหอบหืดเป็นโรคที่เกิดจากการอักเสบเรื้อรังของท่อหายใจ (Chronic airway inflammation) ทำให้มีอาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินหายใจ เช่น หายใจเสียงวี๊ด หายใจเหนื่อย แน่นหน้าอก และไอ ซึ่งอาการจะแตกต่างกันออกไปตามระยะเวลาและความรุนแรง ร่วมกับมี expiratory airflow limitation ที่แตกต่างกัน (2)

โรคหอบหืดเป็นโรคที่มีสาเหตุมาจากหลายปัจจัย (Heterogeneous disease) ร่วมกับมีปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อม เช่น ไข้หวัดใหญ่ (Influenza) และควันบุหรี่ ซึ่งสิ่งกระตุ้นจะทำให้มี eosinophil, mast cell, T-lymphocyte เพิ่มมากขึ้น เพิ่มการหลั่ง inflammatory mediators ต่างๆ ได้แก่ histamine, leukotrienes, prostaglandins, cytokines, immunoglobulin E (IgE) และอื่นๆ ทำให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อเรียบที่หลอดลม มีการคั่งของหลอดเลือด มีการหลั่งมูกมากขึ้น และเยื่อบุหลอดลมบวมซึ่งทำให้เกิดการอุดกันของหลอดลมแบบไม่ถาวร (reversible airway obstruction) (1)

ลักษณะทางคลินิก (Clinical course)

โรคหอบหืดมีอาการแสดงที่รุนแรงแตกต่างกันไปตั้งแต่หายใจเสียงวี๊ดเล็กน้อยไปจนถึงมีหลอดลมตีบอย่างรุนแรง ทำให้เกิดการอุดกั้นของหลอดลมและอากาศผ่านหลอดลมได้ลดลง ต้องใช้แรงในการหายใจที่มาก เกิดอาการเหนื่อย หายใจเสียงวี๊ด แน่นหน้าอกและหายใจไม่ออก

การแบ่งความรุนแรงของโรคหอบหืดในที่นี่จะกล่าวถึงการแบ่งความรุนแรงตาม National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 2020 และ Global Initiative for Asthma (GINA) 2022

• NAEPP 2022 แบ่งความรุนแรงโดยใช้ความถี่ในการเกิดอาการ ความถี่ในการใช้ reliever และ lung function ตามตารางที่ 1
• GINA 2022 แบ่งความรุนแรงโดยใช้ความยากในการรักษาเป็นหลัก ตามตารางที่ 2 (2)

Component	Severity
	Intermittent	Persistent
		Mild	Moderate	Severe
Symptoms	≤ 2 d/wk	>2 d/wk, not daily	Daily	Throughout day
Nocturnal awakenings	≤2x/mo	3-4x/mo	>1x/wk, not nightly	Often 7x/wk
Short-acting β-agonist for symptoms	≤2d/wk	≥2d/wk, but not >1x/d	Daily	Several times daily
Interference with normal activity	None	Minor limitation	Some limitation	Extremely limited
Lung function	Normal between exacerbations
FEV1	>80% predicted	≥80% predicted	60-80% predicted	<60% predicted
FEV1/FVC	Normal	Normal	Reduced 5%	Reduced >5%

ตารางที่ 1 การแบ่งระดับความรุนแรงของโรคหอบหืด จาก Williams Obstetrics, 26^th ed, 2022 (1)

Severity	Definition
Mild	Well controlled with As-needed ICS-formoterol Low dose ICS + as-needed SABA
Moderate	Well controlled with step 3 or step 4 treatment
Severe	Uncontrolled despite high dose ICS-LABA Required high dose ICS-LABA to prevent from being uncontrolled

ตารางที่ 2 การแบ่งระดับความรุนแรงของโรคหอบหืด ตาม GINA 2022 (2)

ในรายที่มีการอุดกั้นหลอดลมถาวรหรือรุนแรงจะมีอาการที่มากขึ้นเป็นลำดับ (ภาพที่ 2) เริ่มจากมี respiratory alkalosis จากภาวะ hypoxia ทำให้เกิด hyperventilation เพื่อทำให้ระดับ PaO2 อยู่ในระดับปกติ แต่ทำให้ PaCO2 ต่ำลง เมื่อหลอดลมตีบมากขึ้น ventilation-perfusion defect มากขึ้น ก็จะเกิด hypoxemia มากขึ้น เมื่อเกิดหลอดลมอุดกั้นอย่างรุนแรง จะทำให้เกิดการคั่งของ CO2 และ ventilation ที่แย่ลง เกิดภาวะการหายใจล้มเหลวตามมา (1)

รูปที่ 2 การเปลี่ยนแปลงอาการเมื่อเกิดการอุดกั้นหลอดลมอย่างถาวรหรือรุนแรง จาก Williams Obstetrics, 26^th ed, 2022 (1)

การเปลี่ยนแปลงเหล่านี้เป็นแค่ชั่วคราวสามารถกลับคืนภาวะปกติได้ ซึ่งมักไม่รุนแรงในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์และมีสุขภาพแข็งแรง แต่ในสตรีตั้งครรภ์จะมี residual capacity ที่ลดลงจากมดลูกที่ขยายขนาดขึ้นทำให้เกิดภาวะ hypoxemia ได้ง่ายกว่า ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์แม้จะมีอาการของโรคหอบหืดในระยะต้น ก็สามารถทำให้เกิดอัตรายต่อมารดาและทารกในครรภ์ได้ (1)

ผลกระทบจากการตั้งครรภ์ต่อโรคหอบหืด (Effects of Pregnancy on Asthma)

การดำเนินโรคระหว่างการตั้งครรภ์มักไม่อาจทำนายได้ ประมาณ 1/3 อาการดีขึ้น 1/3 อาการไม่เปลี่ยนแปลง และ1/3 อาการแย่ลง การกำเริบเกิดได้บ่อยระหว่างการตั้งครรภ์ และมีแนวโน้มบ่อยขึ้นในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ ในรายที่เป็นโรคหอบหืดรุนแรงจะมีโอกาสเกิดการกำเริบได้มากกว่าและมีอัตราการนอนโรงพยาบาลมากกว่า รายที่มีอาการเล็กน้อยมักไม่มีปัญหาในระหว่างการตั้งครรภ์ อัตราการกำเริบอาจเกิดได้ร้อยละ 10-20 ในระยะคลอด และอาจเพิ่มมากขึ้นหลังผ่าตัดคลอด ซึ่งมากกว่าการคลอดทางช่องคลอด (1,2,3)

ผลของโรคหอบหืดต่อการตั้งครรภ์ (Effects of Asthma on Pregnancy)

โรคหอบหืดยังคงเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้ผลการตั้งครรภ์แย่ลง แต่โรคหอบหืดไม่ถือเป็นข้อห้ามของการตั้งครรภ์ ซึ่งการรักษาและควบคุมอาการของโรคได้ดีสามารภลดภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ ในกรณีที่โรคไม่รุนแรง ผลลัพธ์การตั้งครรภ์ไม่แตกต่างกับครรภ์ทั่วไป ผลต่อการตั้งครรภ์ที่พบ ได้แก่ เพิ่มอุบัติการณ์ small-for-gestational-age, perinatal mortality, ปอดอักเสบ, preeclampsia และเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด ซึ่งโรคหอบหืดที่รุนแรงหรือควบคุมตัวโรคได้ไม่ดี สัมพันธ์กับ maternal and perinatal mortality rate ที่สูงมากขึ้น ซึ่งเพิ่มขึ้นชัดเจนในกรณีเกิด status asthmaticus หรือ life-threatening complications อื่นๆ เช่น ภาวะหายใจล้มเหลว ลมรั่วในปอด เป็นต้น (1,4)

สาเหตุที่เป็นไปได้ที่ทำให้ผลลัพธ์การตั้งครรภ์แย่ลง ได้แก่ ภาวะ hypoxia ของมารดาขณะที่โรคกำเริบ เกิดภาวะ respiratory alkalosis ซึ่งทำให้ fetal oxygenation และ uteroplacental blood flow ลดลง เกิด fetal hypoxia ตามมา ซึ่งโรคหอบหืดที่รุนแรงมากจะมีอัตราการเกิด fetal growth restriction ที่มากขึ้น (1)

อีกสาเหตุที่เป็นไปได้ คือ ยาโรคหอบหืดขณะตั้งครรภ์ที่มีโอกาสเป็น teratogen หรือส่งผลต่อทารกในครรภ์ได้ มีบางการศึกษาพบว่า inhaled β2-agonist อาจเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด cleft lip and palate และ autism spectrum ได้เล็กน้อย แต่เนื่องจากโรคหอบหืดที่ควบคุมไม่ได้ส่งผลต่อทั้งมารดาและทารกในทางที่แย่ลง ดังนั้นควรพิจารณาถึงโทษและประโยชน์จากการใช้ยารักษาโรคหอบหืดอย่างระมัดระวัง (1,5,6)

การดูแลระยะก่อนคลอด (Antepartum Management) (7)

• ให้ความรู้แก่สตรีตั้งครรภ์เรื่องผลกระทบของโรคหอบหืดต่อการตั้งครรภ์ และผลของการตั้งครรภ์ต่อโรคหอบหืด เสริมความมั่นใจในการใช้ยารักษาโรคหอบหืดอย่างต่อเนื่องในขณะตั้งครรภ์ เนื่องจากการรักษาและควบคุมโรคได้มีประโยชน์มากกว่าการหยุดการรักษา
• ประเมินอาการและฟังปอดทุกครั้งที่มาฝากครรภ์
• Ultrasound เพื่อคาดคะเนอายุครรภ์ตั้งแต่ไตรมสาแรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจากมีโอกาสเกิด fetal growth restriction หรือ preterm birth ได้
• พิจารณา serial ultrasound เพื่อดูการเจริญเติบโตของทารก โดยเริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 32 สัปดาห์เป็นต้นไป ในรายที่ควบคุมโรคหอบหืดได้ไม่ดี หรือ โรคหอบหืดที่รุนแรงปานกลางถึงรุนแรงมาก และในรายที่ฟื้นตัวจากโรคหอบหืดกำเริบรุนแรง
• พิจารณา antenatal fetal testing ในรายที่โรคหอบหืดรุนแรงปานกลางถึงรุนแรงมากขณะตั้งครรภ์
• Fetal movement count ในสตรีตั้งครรภ์ทุกราย
• Low-dose aspirin prophylaxis for preeclampsia เป็นข้อห้ามในรายที่มีประวัติ aspirin-induced acute bronchospasm เนื่องจากทำให้เกิด life-threatening bronchoconstriction (8)

แนวทางการรักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง (Management of Chronic Asthma)

1. ให้ความรู้แก่สตรีตั้งครรภ์เกี่ยวกับแนวทางการรักษาทั่วไปของโรคหอบหืด ผลกระทบของโรคต่อการตั้งครรภ์ ความปลอดภัยของยาต่อการตั้งครรภ์ และสังเกตอาการที่บ่งบอกการกำเริบของโรค
2. หลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้นทางสิ่งแวดล้อมที่ทำให้โรคกำเริบ เช่น ฝุ่น ควัน มลภาวะ ไข้หวัดใหญ่ ดังนั้นควรแนะนำให้รับวัคซีนไข้หวัดใหญ่ pneumococcal และ COVID-19
3. เลิกสูบบุหรี่ เนื่องจากการสูบบุหรี่ทำให้โรคกำเริบได้มากขึ้นและต้องใช้ยาที่มากกว่าปกติในการคุมอาการ
4. ตรวจวัดการทำงานของปอด ด้วย PEFR หรือ FEV1 ในรายที่มีอาการปานกลางและรุนแรงควรวัด FEV1 หรือ PEFR วันละ 2 ครั้ง ค่าที่น่าพอใจ คือ FEV1 > 80% หรือ PEFR 380-550 L/min
5. ให้การรักษาด้วยยาเพื่อควบคุมตัวโรคและรักษาการกำเริบของโรค
6. รักษาความผิดปกติที่เกี่ยวข้องอื่นๆ เช่น ภาวะซึมเศร้า เยื่อบุโพรงจมูกอักเสบ และกรดไหลย้อน เป็นต้น

การรักษาโรคหอบหืดเรื้อรังมีเป้าหมายเพื่อควบคุมอาการและป้องกันการกำเริบ ซึ่งแนวทางการรักษาด้วยยาแบ่งตามระดับความรุนแรงของอาการเหมือนในสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์ แนวทางปฏิบัติที่เป็นมาตรฐานมีหลายแนวทาง ซึ่งในที่นี้จะกล่าวถึงแนวทางปฏิบัติของ National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) 2020 และ แนวทางปฏิบัติของ Global Initiative for Asthma (GINA) 2022

แนวทางการรักษาตาม NAEPP 2020 (9) เป็นแบบ stepwise approach คือ การรักษาจะเพิ่มทีละขั้นจนกว่าจะควบคุมอาการได้ และลดการรักษาที่ละขั้นหลังสามารถควบคุมอาการได้อย่างน้อย 3 consecutive month แบ่ง step การรักษาเป็น 6 step ได้แก่ (รูปที่ 3)

• STEP 1: ใช้ในการรักษา intermittent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ การใช้ short-acting β2-agonist (SABA) เป็น rescue therapy
• STEP 2: ใช้ในการรักษา mild persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ การใช้ daily low-dose inhaled corticosteroids (ICS) ร่วมกับ SABA เป็น rescue therapy หรือ การใช้ ICS ร่วมกับ SABA เป็น rescue therapy
• STEP 3: ใช้ในการรักษา moderate persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ single maintenance and reliever therapy (SMART) โดยการใช้ low-dose ICS-formoterol เป็นทั้ง daily controller และ rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
• STEP 4: ใช้ในการรักษา moderate-to-severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ SMART therapy โดยใช้ medium-dose ICS-formoterol เป็นทั้ง daily controller และ rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
• STEP 5: ใช้ในการรักษา severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ daily medium-to high-dose ICS-LABA (long-acting β-agonist) ร่วมกับ LAMA (long-acting muscarinic antagonist) เป็น controller และใช้ SABA เป็น rescue therapy เป็นการรักษาหลัก
• STEP 6: ใช้ในการรักษา uncontrolled severe persistent asthma การรักษาที่แนะนำ คือ daily high-dose ICS-LABA ร่วมกับ oral systemic corticosteroids เป็น controller และใช้ SABA เป็น rescue therapy

รูปที่ 3 Stepwise approach for management of asthma ในคนอายุ 12 ปีขึ้นไป จาก Managing asthma in adolescents and adults 2020 Asthma guideline update from the national asthma education and prevention program, JAMA 2020 (9)

อีกแนวทางการรักษาหนึ่ง คือ แนวทางการรักษาตาม GINA 2022 (2) จะแบ่งการรักษาเป็น 2 track

• Track 1: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever เนื่องจากลดความเสี่ยงในการเกิดการกำเริบได้ดีกว่าการใช้ SABA เป็น reliever และสามารถควบคุมอาการและการทำงานของปอดใกล้เคียงกับการใช้ SABA ดังนั้นควรเลือกใช้ track 1 ในการรักษาเป็นหลัก
• Track 2: ใช้ SABA เป็น reliever ให้ใช้แนวทางนี้เป็นแนวทางเลือกกรณีที่ไม่สามารถรักษาด้วย track 1 ได้ เนื่องจากให้ประสิทธิภาพต่ำกว่าในการลดการกำเริบของโรค ซึ่งถ้าจะใช้แนวทางนี้ต้องแน่ใจว่าผู้ป่วยใช้ controller อย่างสม่ำเสมอ และไม่มีการกำเริบของโรคในช่วง 12 เดือนที่ผ่านมา

การรักษาจะแบ่งการรักษาเป็น 5 step ซึ่งสามารถ step up การรักษาถ้าควบคุมโรคไม่ได้ และ step down การรักษาได้เมื่อควบคุมโรคได้ดี (รูปที่ 4)

• STEP 1-2: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever
• STEP 3: ใช้ low dose ICS-formoterol เป็นทั้ง controller และ reliever
• STEP 4: ใช้ medium dose ICS-formoterol เป็น controller และใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever
• STEP 5: เพิ่ม long-acting muscarinic antagonists (LAMA) เป็น controller และใช้ low dose ICS-formoterol เป็น reliever

แม้ว่ายาที่ใช้รักษาโรคหอบหืด ยังไม่ทราบ adverse effect ต่อการตั้งครรภ์ที่แน่ชัด แต่การรักษาโรคหอบหืดระหว่างตั้งครรภ์ถือว่ามีประโยชน์มากกว่าความเสี่ยงที่จะเกิดขึ้นถ้ามีอาการกำเริบระหว่างตั้งครรภ์ (2) ซึ่งชนิดของยาและขนาดยารักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง เป็นดังรูปที่ 4 (1)

การตรวจติดตามโรคหอบหืดขณะตั้งครรภ์ แนะนำให้ติดตามทุกเดือน แม้ว่าในรายที่ควบคุมอาการได้ดีโดยไม่ต้องใช้ controller หรือไม่มีอาการกำเริบมาก่อนจะมีความเสี่ยงต่ำที่จะเกิดการกำเริบระหว่างตั้งครรภ์ แต่ก็ควรได้รับการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด (2)

รูปที่ 3 Management of asthma ในคนอายุ 12 ปีขึ้นไป จาก GINA 2022 (2)

รูปที่ 4 ชนิดและขนาดยาที่ใช้ในการรักษาโรคหอบหืดเรื้อรัง จาก Williams Obstetrics, 26^th ed, 2022 (1)

แนวทางการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน (Management of Acute Exacerbation) (1,2,10)

การรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลันในสตรีตั้งครรภ์คล้ายกับสตรีไม่ตั้งครรภ์ แต่เกณฑ์การนอนโรงพยาบาลสำหรับสตรีตั้งครรภ์ควรต่ำกว่าสตรีไม่ตั้งครรภ์อย่างชัดเจน เมื่อคนไข้มาโรงพยาบาลด้วยอาการกำเริบควรประเมินสัญญาณชีพและตรวจร่างกายเพื่อประเมินความรุนแรงของการกำเริบ และให้การรักษาตามระดับความรุนแรงนั้นๆ (แผนผังที่ 1) (2)

• Supplement oxygen

ให้ low flow oxygen ผ่าน nasal canulae หรือ mask เพื่อให้ oxygen saturation อยู่ระหว่าง 93-95%

• Maternal position

ควรอยู่ท่านั่งหรือนอนตะแคง มากกว่านอนหงาย โดยเฉพาะไตรมาสที่ 3 ของการตั้งครรภ์ เพื่อหลีกเลี่ยง aortocaval compression จากมดลูกที่โตขึ้นขณะตั้งครรภ์

• Maternal monitoring
  • วัด oxygen saturation อย่างต่อเนื่อง
  • วัด baseline pulmonary function test (PFT) และวัด PFT หลังรักษา เพื่อดูการตอบสนองต่อการรักษา
  • ตรวจ arterial blood gas เพื่อประเมินความรุนแรงของโรค ประเมิน maternal oxygenation, ventilation และ acid-base status แต่ไม่แนะนำทำในทุกราย พิจารณาตรวจ arterial blood gas ในรายที่ PEF or FEV1 < 50% predicted หรือรายที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาเบื้องต้น หรือรายที่มีอาการรุนแรง
  • Chest radiograph ไม่แนะนำทำในทุกรายที่มีการกำเริบของโรค ให้ทำในรายที่สงสัย pneumonia, pneumothorax หรือ impending/actual respiratory failure
• Fetal monitoring

Continuous electronic fetal monitoring แต่ก็ขึ้นกับอายุครรภ์ด้วย

แผนผังที่ 1 แนวทางการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน จาก GINA 2022 (2)

• Medications
  • Inhaled short-acting β2-agonists (SABA) เช่น Albuterol เป็น bronchodilator ที่ใช้เป็น first-line therapy ในการรักษาโรคหอบหืดกำเริบเฉียบพลัน สามารถให้ได้ทั้งแบบ MDI และ nebulizer
  • Ipratropium เป็น short-acting anticholinergic ซึ่งการให้ ipratropium ร่วมกับ SABA ในรายที่มี moderate to severe exacerbation สามารถลดอัตราการนอนโรงพยาบาลได้ และ PEF หรือ FEV1 ดีกว่าในรายที่ได้ SABA อย่างเดียว โดยสามารถให้ได้ทั้งแบบ MDI และ nebulizer
  • Systemic corticosteroid ช่วยให้การกำเริบหายเร็วขึ้นและป้องกันการกลับเป็นซ้ำ ในสตรีตั้งครรภ์ควรให้ early corticosteroid ร่วมกับ SABA และ oxygen โดยสามารถให้ได้ oral route และ intravenous route ซึ่งแนะนำให้ oral route มากกว่า เนื่องจากไม่ต้องทำหัตการและราคาถูกกว่า จะให้ intravenous route กรณีที่คนไข้หายใจเหนื่อยมากจนไม่สามารถทานยาได้ อาเจียน หรือต้องใส่ท่อช่วยหายใจ
  • Intravenous magnesium sulfate ไม่แนะนำให้ให้ทุกรายที่มีอาการกำเริบ แต่อย่างไรก็ตาม การให้ single dose magnesium sulfate 2 g ใน 20 นาที สามารถลดการนอนโรงพยาบาลได้ในผู้ป่วยบางราย รวมถึงมีประโยชน์ในรายที่ FEV1 < 25-30% predicted ตอนแรกรับ และในรายที่ได้รับการรักษาเบื้องต้นแล้วแต่ยังมี persistent hypoxemia อยู่ แต่การให้ในทุกรายไม่ได้เพิ่มประโยชน์เมื่อเทียบกับการรักษาทั่วไป
  • Theophylline ไม่ควรใช้ในการรักษาโรคหอบหืดกำเริบแล้ว เนื่องจากมีประสิทธิภาพและความปลอดภัยต่ำ
  • Antibiotics ให้เฉพาะรายที่มี lung infection

ขนาดยาและวิธีใช้ตามตารางที่ 2 (10)

ในสตรีตั้งครรภ์ การรักษาอาการกำเริบควรเป็นการรักษาแบบ aggressive ด้วย SABA, oxygen และ early corticosteroid เพื่อป้องกัน fetal hypoxemia หลังการรักษาเบื้องต้น ควรประเมินการตอบสนองต่อการรักษาเป็นระยะ และตรวจ pulmonary function test หลังการรักษา 1 ชั่วโมง เช่น หลังได้ bronchodilator 3 doses เป็นต้น ในรายที่มีอาการรุนแรงไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลังได้ intensive bronchodilator และ corticosteroid หรือ status asthmaticus ควรประเมินผู้ป่วยซ้ำอีกครั้ง พิจารณารักษาใน intensive care ในสตรีตั้งครรภ์ควรพิจารณา early intubation กว่าคนทั่วไป (1)

ตารางที่ 2 ขนาดยาและวิธีใช้ จาก Management of asthma during pregnancy www.UpToDate.com (10)

การดูแลระยะคลอด (Intrapartum management) (1,7,10)

• ใช้ controller ต่อตลอดการคลอด และใช้ SABA เป็น reliever เมื่อมีอาการ ไม่จำเป็นต้องให้ stress-dose corticosteroid
• Acute exacerbation ในระยะคลอดพบไม่บ่อยนัก แต่ hyperventilation ขณะเจ็บครรภ์อาจกระตุ้นให้เกิด bronchoconstriction ถ้ามี exacerbation ให้รักษาด้วย SABA
• Oxytocin หรือ prostaglandin E1 หรือ E2 สามารถใช้ cervical ripening และ induction ได้
• Peripartum pain control ควรใช้ non-histamine-releasing narcotic เช่น fentanyl และหลีกเลี่ยง morphine และ meperidine เนื่องจากกระตุ้นให้เกิดการหลั่ง histamine ได้
• Epidural anesthesia เป็นวิธีในอุดมคติที่ใช้ลดอาการปวดระหว่างคลอด เนื่องจากลด oxygen consumption และ minute ventilation และเป็น anesthesia ที่เพียงพอถ้าต้องผ่าตัดคลอด
• ถ้าต้องให้ general anesthesia ควรให้ conduction anesthesia เนื่องจากการใส่ท่อช่วยหายใจกระตุ้นให้เกิด bronchospasm ได้
• Postpartum hemorrhage
  • สามารถให้ Oxytocin, prostaglandin E1 หรือ E2 และ methylergonovine ได้
  • Prostaglandin F2 alpha เป็นข้อบ่งห้ามในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคหอบหืด เนื่องจากทำให้เกิด bronchospasm
  • Sulprostone เป็นข้อบ่งห้ามในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคหอบหืด
  • Tranexamic acid สามารถให้ได้
• Tocolytic drugs
  • สามารถให้ magnesium sulfate, nifedipine และ terbutaline ได้
  • Indomethacin อาจทำให้มี bronchospasm ในผู้ป่วยที่ไวต่อ aspirin ได้
• Antihypertensive drugs
  • สามารถให้ hydralazine, nicardipine และ nifedipine ได้
  • Labetalol เป็นข้อห้ามในโรคหอบหืด
• Neonatal hypoglycemia อาจเกิดได้โดยเฉพาะ preterm baby ในรายที่มารดาได้ high-dose SABA ภายใน 48 ชั่วโมงก่อนคลอด ดังนั้นควรติดตามระดับน้ำตาลในทารกช่วง 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด

การให้นมบุตร (Breastfeeding)

ยาที่ใช้รักษาโรคหอบหืดผ่านทางน้ำนมเพียงเล็กน้อย การใช้ prednisolone, theophylline, antihistamines, inhaled corticosteroid และ β2-agonist ไม่ได้เป็นข้อห้ามของการให้นมบุตร (7)

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham F.G., Lenovo K.J., Dashe J.S., Hoffman B.L., Spong C.Y. and Casey B.M. Williams obstetrics. 26 ed. New York: McGraw-Hill Education; 2022.
2. GINA. Global strategy for asthma management and prevention: Global Initiative for Asthma; 2022.
3. ธีระ ทองสง. โรคปอดในสตรีตั้งครรภ์. ใน: ธีระ ทองสง.บรรณาธิการ. สูติศาสตร์. ฉบับ 6. กรุงเทพมหานคร: ลักษมีรุ่ง จำกัด; 2021
4. Steven E Weinberger MS. Asthma in pregnancy: Clinical course and physiologic changes 2021[updated Nov 30, 2021. Available from: https://www.uptodate.com/contents/asthma-in-pregnancy-clinicacal-course-and-physiologic-change?source=history_widget.
5. Eltony S, Blais L. Asthma during pregnancy and congenital malformations: The challenging task of separating the medication effect from asthma itself. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(5):1623-4
6. Gidaya NB, Lee BK, Burstyn I, Michael Y, Newschaffer CJ, Mortensen EL. In utero Exposure to β-2-Adrenergic Receptor Agonist Drugs and Risk for Autism Spectrum Disorders. Pediatrics. 2016;137(2):e20151316.
7. ACOG. Asthma in pregnancy. ACOG practice bulletin number 90. 2008:457-64
8. ACOG. Low-dose aspirin use during pregnancy 2018 [updated July 2018. Available from: http://www..acog.org/clinical/clinical-guidance/committee-opinion/articles/2018/07/low-dose-aspirin-use-during-pregnancy.
9. Cloutier MM, Dixon AE, Krishnan JA, Lemanske RF, Jr., Pace W, Schatz M. Managing Asthma in Adolescents and Adults: 2020 Asthma Guideline Update From the National Asthma Education and Prevention Program. Jama. 2020;324(22):2301-17.
10. Michael Schatz SEW. Management of asthma during pregnancy: UpToDate; 2022 [updated 10 Mar, 2022. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-asthma-during-pregnancy?source=history_widget.

 

ความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ Fetal lung maturity

นพ. หาญณรงศ์ ชูพูล
อาจารย์ รศ.พญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

---

ภาวะกดการหายใจในทารกแรกคลอด (Respiratory distress syndrome : RDS) ¹ คือภาวะที่มีการขาดสารลดแรงตึงผิวในทารกที่คลอดก่อนอายุครรภ์ครบกำหนด ส่งผลให้มีแรงตึงผิวที่มากขึ้นบริเวณ Alveoli เป็นเหตุให้มีการตีบตันของถุงลม (Alveolar collapse) และทำให้การแลกเปลี่ยนแก๊สมีประสิทธิภาพลดลง ในที่สุดทารกก็จะเกิดภาวะขาดออกซิเจน (Neonatal hypoxia) และเกิดความผิดปกติของการทำงานของปอด ซึ่งภาวะนี้เป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในทารกแรกเกิดที่ยังไม่มีพัฒนาการของปอดที่สมบูรณ์ และมีความรุนแรงอยู่ในทารกแรกคลอดก่อนกำหนด ดังนั้นการทดสอบว่าปอดของทารกในครรภ์มีความสมบูรณ์พร้อมจึงเป็นสิ่งสำคัญ สามารถช่วยลดการเกิดและลดระดับความรุนแรงของภาวะกดการหายใจในทารกแรกเกิด (Respiratory distress syndrome : RDS)

พัฒนาการและสรีรวิทยาของระบบทางเดินหายใจ^2-5
(Development and physiology of respiratory system)

ระบบทางเดินหายใจของมนุษย์ เริ่มมีการเจริญเติบโตและพัฒนาขึ้นตั้งแต่ทารกอยู่ในครรภ์มารดาหลังจากฝังตัวอายุครรภ์ประมาณ 4 สัปดาห์ ซึ่งเจริญมาจากส่วนของ foregut endoderm

ตารางที่1 แสดงชั้นเนื้อเยื่อที่เกี่ยวข้องกับทางเดินหายใจ ⁴

ระบบทางเดินหายใจ สามารถแบ่ง 2 ประเภทหลัก คือ

1. แบ่งตามกายวิภาค สามารถแบ่งย่อยเป็น 2 ส่วน คือ

1.1 ระบบทางเดินหายใจส่วนบน ได้แก่ โพรงจมูก (nasal cavity) ช่องปาก (oral cavity) คอหอย (pharynx) และกล่องเสียง (larynx) เป็นต้น

1.2 ระบบทางเดินหายใจส่วนล่าง ได้แก่ หลอดลม (trachea) หลอดลมขั้วปอด (bronchi) หลอดลมฝอย (bronchioles) และถุงลม (alveoli)เป็นต้น

2. แบ่งตามหน้าที่ สามารถแบ่งย่อยเป็น 2 ส่วน คือ

2.1 ส่วนที่นำอากาศเข้าสู่ร่างกาย ได้แก่ โพรงจมูก (nasal cavity) คอหอย (pharynx) กล่องเสียง (larynx) หลอดลม (trachea) หลอดลมขั้วปอด (bronchi) และหลอดลมฝอย (bronchioles)

2.2 ส่วนที่เกิดการแลกเปลี่ยนแก๊ส ได้แก่ หลอดลมฝอยแลกเปลี่ยนแก๊ส (respiratory bronchioles) ท่อลม (alveolar ducts) และถุงลม (alveoli)

ภาพที่1 แสดงพัฒนาการของระบบทางเดินหายใจ ⁵

พัฒนาการของระบบทางเดินหายใจ

แบ่งออกเป็น 5 ระยะ ได้แก่

1. Embryonic stage

ระยะนี้เริ่มมีการพัฒนาตั้งแต่ต้นสัปดาห์ที่ 3-7 หลังจากการฝังตัว โดยเริ่มมีการพัฒนาของหลอดลม (trachea) และหลอดลมขั้วปอด (bronchus) ซึ่งแตกแขนงจากเยื่อบุทางเดินอาหาร

ความผิดปกติที่สามารถเกิดขึ้นในระยะนี้

• การเชื่อมต่อกันระหว่างหลอดลมและหลอดอาหาร (Tracheoesophageal fistula) สาเหตุเกิดจากเนื้อเยื่อ epithelial cell จาก Primitive airway ที่แยกส่วนระหว่างหลอดอาหารและหลอดลมไม่สมบูรณ์
• หลอดอาหารตันโดยกำเนิด (Esophageal atresia) เกิดจากการที่เนื้อเยื่อส่วนที่เจริญของหลอดอาหารไม่สามารถเจริญต่อไปได้
• หลอดลมตันโดยกำเนิด (Tracheal atresia) เกิดจากการที่เนื้อเยื่อส่วนที่เจริญของหลอดลมไม่สามารถเจริญต่อไปได้
• Bronchopulmonary sequestration เป็นความพิการโดยกำเนิดของเนื้อปอด พบส่วนของเนื้อเยื่อปอดที่ไม่ทำหน้าที่แลกเปลี่ยนก๊าซ เนื่องจากไม่มีส่วนเชื่อมต่อของทางเดินหายใจของเนื้อเยื่อปอดส่วนนี้กับเนื้อปอดปกติและหล่อเลี้ยงด้วยเส้นเลือดที่ไม่ได้มาจาก bronchial vessels

1. Pseudoglandular stage

ระยะนี้เริ่มมีการพัฒนาตั้งแต่อายุครรภ์ 5-17 สัปดาห์ หลอดลมเริ่มเจริญเป็นท่อที่มีขนาดใหญ่มากขึ้นสำหรับใช้เป็นทางเดินหายใจ การพัฒนาหลอดลมที่แตกแขนงเหมือนต้นไม้ (bronchial tree) ไปจนกระทั้งถึงระดับของ terminal bronchioles หลอดลมขั้วปอดระดับ Lobar bronchi แบ่งแยกเป็นด้านซ้ายและด้านขวา โดยด้านซ้ายประกอบไปด้วย 2 แขนง และด้านขวาประกอบไปด้วย 3 แขนงของหลอดลมขั้วปอดระดับ Lobar bronchi นอกจากนั้นมีการสร้างเซลล์ของระบบทางเดินหายใจที่มี cilia ปกคลุม สามารถพบได้ตั้งแต่อายุครรภ์ 13 สัปดาห์ เนื้อเยื่อ Mesoderm มีการพัฒนาเป็น หลอดเลือด (Pulmonary vasculature) กล้ามเนื้อ (Bronchial muscle) กระดูกอ่อน (Cartilage) และเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน (Connective tissue) และเซลล์ปอดเริ่มมีการสร้างมีการสร้างน้ำคร่ำ (Amniotic fluid) ในระยะนี้สามารถเห็นทารกหายใจได้เป็นครั้งแรกผ่านเครื่องอัลตร้าซาวด์ ตั้งแต่อายุครรภ์ 11 สัปดาห์

ภาพที่ 2 แสดงลักษณะเนื้อเยื่อในระยะ Pseudoglandular ⁵

ความผิดปกติที่สามารถเกิดขึ้นในระยะนี้

• Bronchial atresia or stenosis
• Bronchogenic cyst เกิดจากความผิดปกติของการแบ่งตัวเนื้อเยื่อ Foregut ทำให้เกิดลักษณะเป็นถุงที่ไม่สามารถเชื่อมต่อกับทางเดินหายใจได้

1. Canalicular stage

ระยะนี้เริ่มมีการพัฒนาตั้งแต่อายุครรภ์ 16-26 สัปดาห์ ทางเดินหายใจส่วนต้นมีการสร้างที่สมบูรณ์เป็นส่วนใหญ่ ซึ่งทารกที่คลอดในระยะนี้ สามารถมีชีวิตรอดมากขึ้น แต่ต้องอยู่ในการดูแลแบบ Intensive care

ภาพที่ 3 แสดงลักษณะเนื้อเยื่อในระยะ Canalicular ⁵

3.1 เกิดการพัฒนาจากส่วนที่นำอากาศเข้าสู่ร่างกายเป็นส่วนที่เกิดการแลกเปลี่ยนแก๊ส

จากระยะ Pseudoglandular ก่อนหน้าที่มีการพัฒนาถึงระดับ terminal bronchioles ระยะนี้ได้เริ่มมีการพัฒนาต่อเป็น respiratory bronchioles ที่มีเหมาะสมในการแลกเปลี่ยนแก๊ส

3.2 การพัฒนาการแลกเปลี่ยนแก๊ส (air-blood carrier)

เริ่มมีการสร้าง alveolar cell เกิดการเชื่อมต่อกันของเนื้อเยื่อหายใจกับหลอดเลือดฝอย ซึ่งหลอดเลือดฝอยบริเวณรอบๆทางเดินหายใจเริ่มปรากฎหนาแน่นและชัดเจนมากขึ้น มีพื้นที่ผิวสัมผัสที่มากขึ้น โดยขนาดของผนังถุงลมมีขนาดที่บางลง เพื่อทำให้เกิดการแลกเปลี่ยนแก๊สที่ดีมากขึ้น

3.3 การเปลี่ยนแปลงของเนื้อเยื่อภายในปอด (Epithelial differentiation)

– Pneumocyte Type 2 มีการสร้างสารลดแรงตึงผิว (Surfactant)

– เซลล์ถุงลมปอด เปลี่ยนแปลงจาก Cuboidal เป็น thin cell

1. Saccular stage

ระยะนี้เริ่มมีการพัฒนาตั้งแต่อายุครรภ์ 24-36 สัปดาห์ ถุงลมฝอยมีการพัฒนาไปจนถึงระดับ terminal sacs และเริ่มมีความสมบูรณ์ในการแลกเปลี่ยนแก๊สมากขึ้น เยื่อบุเซลล์ที่พบในระยะนี้ ประกอบด้วย Pneumocyte type I ที่มีลักษณะบางและ Pneumocyte type II ที่มีความหนา และเป็นลักษณะ cuboidal cells นอกจากนั้นหลอดเลือดฝอยมีการพัฒนาเข้าแนบชิดกับ Pneumocyte type I มากขึ้น เพื่อเกิดการแลกเปลี่ยนแก๊ส โดยมี basement membraneกั้น นั่นเรียกว่า “Blood–air barrier”

หากมารดาได้รับยาสเตียรอยด์ในระยะนี้ ยาชนิดนี้สามารถเพิ่มการสร้างสารลดแรงตึงผิวมากขึ้นได้ (surfactant synthesis)

ภาพที่4 แสดงลักษณะเนื้อเยื่อในระยะ Saccular ⁵

1. Alveolar stage

ระยะนี้เริ่มมีการพัฒนาตั้งแต่อายุครรภ์ 32-36 สัปดาห์ ไปจนถึง 8 ปี ทางเดินอาหารส่วนปลายจะขยายกว้างขึ้น โดย Terminal sacs และหลอดเลือดฝอยจะใกล้ชิดกันมากขึ้น โดยถุงลมปอด (alveoli) ขณะคลอด จะมีจำนวนประมาณ 50-100 ล้าน ต่อมาที่อายุ 8 ปี จะมีจำนวนถุงลมปอด (alveoli) ประมาณ 300 ล้าน และผู้ใหญ่จะมีจำนวนถุงลมปอด (alveoli) ประมาณ 500 ล้าน

ภาพที่ 5 แสดงลักษณะเนื้อเยื่อในระยะ Alveolar ⁵

ภาพที่ 6 แสดงตารางสรุปพัฒนาการของระบบทางเดินหายใจ ²

การปรับตัวต่อการหายใจของทารกหลังคลอด

เมื่อแรกคลอดในปอดของทารกจะบรรจุสารน้ำอยู่ ซึ่งประกอบไปด้วยน้ำคร่ำ พลาสมา โปรตีนและสารอื่นๆที่หลังจากเนื้อเยื่อปอด ในช่วงที่ทารกคลอดขณะที่ทรวงอกผ่านช่องคลอดของมารดาจะมีแรงกดจากมดลูก ผนังช่องคลอดและแรงดันในช่องท้องมารดา ทำให้เกิดแรงดันในทรวงอกทารกประมาณ 60-100 cm H₂O ทำให้สารน้ำไหลจากส่วนบนของทางเดินหายใจออกมาทางปากและจมูกประมาณ 5-10 ml /น้ำหนักตัว 1 kg ขณะที่ลำตัวทารกคลอดออกมาแล้วทรวงอกที่เคยถูกกดก็จะขยายกลับสู่ปกติและมีแรงยืดหยุ่นดึงเอาอากาศเข้ามาแทนที่สารน้ำ

การหายใจครั้งแรกจะดึงเอาอากาศเข้าไปในทางเดินหายใจประมาณ 50-80 มิลลิลิตร การหายใจครั้งแรกที่ตามด้วยการร้องขณะหายใจออก จะทำให้มีการปิดของช่องสายเสียง (Glottis) บางส่วน ทำให้ความดันภายในทรวงอกเพิ่มขึ้น 10 cm H₂O และภายในไม่กี่นาทีความจุของลมที่เหลืออยู่ในถุงลม (Functional residual capacity) จะมีค่าประมาณ 20-30 ml การที่มีสารลดแรงตึงผิวจะช่วยลดแรงตึงผิวในถุงลม ภายหลังการหายใจออกจะช่วยให้ถุงลมคงรูปอยู่ได้โดยไม่แฟบ ดังนั้นสารนี้จึงมีความสำคัญในการหายใจของทารก

การทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ ^{2, 3, 6}
(Fetal lung maturity tests)

สารลดแรงตึงผิว (Surfactant) หน้าที่ในการลดแรงตึงผิว เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดถุงลมแฟบขณะหายใจออก สารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ถูกสร้างจาก Pneumocyte type II หลังจากนั้นจะถูกนำไปสะสมที่ lamellar bodies โดยส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) พบว่าเป็น ไขมัน ชนิด Glycerophospholipids ประมาณ 80-90 เปอร์เซนต์ โดยมี Phosphatidylcholine (lecithin) เป็นส่วนประกอบหลัก ประมาณ 70-80 เปอร์เซ็นต์ และโปรตีน ประมาณ 10 เปอร์เซ็นต์

ภาพที่ 7 แสดงส่วนประกอบของสารลดแรงตีงผิว (Surfactant) ²

การทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ (Fetal lung maturity tests)

แบ่งเป็น 2 ประเภท

1. การทดสอบปฏิกิริยาชีวเคมี (Biochemical tests) คือการตรวจหาความเข้มข้นของส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิว (Concentration of particular components of pulmonary surfactant)

– การวัดอัตราส่วนของ Lecithin ต่อ sphingomyelin

– การตรวจหาสาร Phosphatidylglycerol

– การตรวจหาปริมาณ Lamellar body count

2. การทดสอบชีวกายภาพ (Biophysical tests) คือ การตรวจหาส่วนประกอบของสารลดแรง ตึงผิวฟอสโฟไลปิด (surface-active effects of these phospholipids)

– Optical density at 650 nm

– การทดสอบ Foam stability index

– การวัดอัตราส่วนของ Surfactant ต่อ albumin (TDx-FLM II)

• การตรวจหาปริมาณ Lamellar body count

สารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ถูกสร้างขึ้นโดย pneumocytes type-II และถูกเก็บสะสมไว้ใน Lamellar body ในการทดสอบการตรวจหาปริมาณ Lamellar body count โดยทั่วไปขนาดของ Lamellar body จะมีขนาดเท่ากับเกล็ดเลือด (Platelet) จึงสามารถใช้เครื่องตรวจนับปริมาณเกล็ดเลือดได้

การทดสอบวิธีนี้เป็นการทดสอบเบื้องต้น ซึ่งต้องพิจารณาทำการทดสอบการวัดอัตราส่วนของ Lecithin ต่อ sphingomyelin ร่วมด้วย หากค่าปริมาณ Lamellar body มากกว่าหรือเท่ากับ 50,000 ต่อมิลลิลิตร แสดงว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ ช้อดีของการทดสอบวิธีนี้ ค่อนข้างเร็ว ใช้เทคโนโลยีค่อนข้างน้อย ราคาประหยัด ข้อเสีย หากมีการปนเปื้อนของเลือด จะส่งผลทำให้เกิดผลลวงของความสมบูรณ์ของปอดได้ ขณะเดียวกัน ขี้เทา (Meconium) ไม่ได้มีผลต่อการทดสอบวิธีนี้

• การตรวจหาสาร Phosphatidylglycerol

Phosphatidylglycerol เป็นส่วนประกอบที่พบในสารลดแรงตึงผิว (surfactant) พบปริมาณเพียงเล็กน้อย ประมาณ 8 เปอร์เซนต์ โดย Phosphatidylglycerol จะเป็นตัวช่วยสาร Phospholipid ให้กระจายไปยังถุงลมฝอยได้เร็วขึ้น ปริมาณของ Phosphatidylglycerol จะค่อยๆเพิ่มปริมาณมากขึ้นในน้ำคร่ำหลังอายุครรภ์ 35 สัปดาห์ขึ้นไป ซึ่งหากตรวจพบสาร Phosphatidylglycerol แสดงว่าเป็นช่วงที่มีความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์

ในการทดสอบวิธีนี้ ใช้การตรวจหาสาร Phosphatidylglycerol ด้วยเทคนิค Thin-layer chromatography ซึ่งหากค่ามากกว่า 2 เปอร์เซนต์ แสดงว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ ปัจจุบันมีการพัฒนามาใช้เทคนิค Slide agglutination (Amniostat-FLM) โดยใช้ antisera เป็นตัวจับซึ่งมีความจำเพาะต่อ Phosphatidylglycerol ทำให้ได้ผลเร็ว และไม่ถูกรบกวนจากการปนเปื้อนของเลือดและน้ำคร่ำ

• การวัดอัตราส่วนของ Lecithin ต่อ sphingomyelin

Phosphatidylcholine หรือ Lecithin เป็นส่วนประกอบหลักของ Phospholipid ที่พบในสารลดแรงตึงผิว (surfactant) อายุครรภ์ที่เพิ่มมากขึ้นจะแปรผันตรงกับปริมาณ Lecithin โดยปริมาณ Lecithin จะเท่ากับ sphingomyelin ในน้ำคร่ำตอนอายุครรภ์ประมาณ 32-33 สัปดาห์ หลังจากนั้น Lecithin จะเพิ่มปริมาณมากขึ้น ส่วน sphingomyelin จะคงที่และค่อยๆลดปริมาณลง

ในการทดสอบวิธีนี้ ใช้ด้วยเทคนิค Thin-layer chromatography โดยค่าอัตราส่วนของ Lecithin ต่อ sphingomyelin ที่มากกว่า 2 ถือว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ วิธีนี้มีข้อจำกัด เช่น ราคาแพง ใช้เวลาในการทดสอบค่อนข้างนาน ต้องทำด้วยผู้ที่มีความเชี่ยวชาญเฉพาะด้าน และถูกรบกวนจากการปนเปื้อนของเลือดและน้ำคร่ำ

ภาพที่ 8 แสดงส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิว (Surfactant) ¹

• Optical density at 650 nm

การวัด Optical density at 650 nm เป็นการวัดปริมาณ Lamellar bodies ทางอ้อม โดยใช้เทคนิค Spectrophotometric reading ใช้ความยาวของคลื่นแสงขนาด 650 นาโนเมตร ส่องผ่านน้ำคร่ำ โดยค่าที่วัดได้มากกว่า 0.15 ถือว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์ ข้อจำกัด หากมีการปนเปื้อนของเลือดและน้ำคร่ำทำให้ค่าไม่สามารถแปลผลได้

• การทดสอบ Foam stability index

Foam stability index หรือ shake test เป็นวิธีการวัดความสามารถของสารลดแรงตึงผิว (surfactant) ในน้ำคร่ำ โดยใช้ Ethanol ซึ่ง Ethanol จะทำหน้าที่เป็นตัวที่ทำปฏิกิริยาในการแย่งจับกับสาร Surfactant เพื่อไม่ให้เกิดฟองอากาศเกิดขึ้น โดย Ethanol จะไปกำจัดส่วนประกอบต่าง ๆ ในการเกิดฟองอากาศของน้ำคร่ำ เช่น Protein Bile salts Salt of free fatty acid เป็นต้น ซึ่งถ้าหากมีสาร Surfactant ไม่เพียงพอในการแย่งจับกับสาร Ethanol เมื่อทดสอบด้วยวิธีนี้ก็จะไม่สามารถคงสภาพของฟองอากาศได้

พบว่า ถ้าสามารถคงสภาพของฟองอากาศในหลอดทดลองที่มีความเข้มข้นของ Ethanol 47 เปอร์เซ็นต์ แสดงว่ามีค่า Foam Stability Index (FSI) เท่ากับ 47 เปอร์เซ็นต์ ซึ่งบ่งบอกว่ามีความสมบูรณ์ของปอดของทารกในครรภ์และสัมพันธ์กับภาวะ Respiratory distress syndrome น้อย ข้อดีของวิธีนี้ ทำได้ง่าย รวดเร็ว สามารถใช้เป็นวิธีคัดกรองได้ (Screening test) ข้อจำกัด หากมีการปนเปื้อนของเลือดและน้ำคร่ำ ทำให้ค่าแปรปรวนได้

• การวัดอัตราส่วนของ Surfactant ต่อ albumin (TDx-FLM II)

การวัดอัตราส่วนของ Surfactant ต่อ albumin (TDx-FLM II) ใช้เทคนิค Fluorescence polarization ที่ใช้หัว Probe แบบ TDx-FLM II ในการทดสอบตัวอย่าง อาศัยหลักการของการแย่งจับ Probe ระหว่าง surfactant กับ albumin โดย Albumin จะแสดงค่า Polarization values ว่าสูง แต่หากถูกแย่งจับได้ด้วย Surfactant จะแสดงค่า Polarization values ว่าต่ำ เทคนิคนี้เป็นการทดสอบที่ง่าย รวดเร็ว อ่านผลอัตโนมัติ และเป็นการทดสอบการวัดความเข้มข้นของสารลดแรงตึงผิวโดยตรง

การแปลผลค่าที่ออกมาได้ของวิธีนี้

– ปริมาณมากกว่าหรือเท่ากับ 55mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ปอดมีความสมบูรณ์

– ปริมาณ 40 – 54 mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ไม่สามารถบอกได้ว่าปอดมีความสมบูรณ์หรือไม่

– ปริมาณที่น้อยกว่า 40 mg Surfactant ต่อ 1 gm Albumin แปลว่า ปอดยังไม่มีความสมบูรณ์

ตารางที่ 2 แสดงการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ (Fetal lung maturity tests) ³

Test	Technique	Threshold	Predictive value(%)		Blood contamination affects results	Meconium contamination affects results	Vaginal pool sample
			Mature	Immature
			Negative predictive value	Positive Predictive Value
Lamellar body counts	Counts using commercial hematology counter	30,000-40,000	97-98	29-35	Yes	No	Not available
Phosphatidylglycerol	-Thin-layer chromatography -Slide agglutination	>2% > 0.5	95-100 95-100	23-53 23-53	No No	No No	Yes Yes
Lecithin/ sphingomyelin ratio		> 2	95-100	33-50	Yes	Yes	No
Optical density at 650 nm	Spectrophotometric reading	≥ 0.15	98	13	Not available	Not available	Not available
Foam stability index	Ethanol added, shaken,	≥ 47	95	51	Yes	Yes	No
Surfactant/albumin ratio	Fluorescence polarization with TDx-FLM II	≥ 55 mg/g albumin	96-100	47-61	Yes	Yes	Yes

ปัจจัยที่มีผลต่อการแปลผลต่อการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ของปอดทารกในครรภ์ ³

• อายุครรภ์ อายุครรภ์ที่มากขึ้น การแปลผลจะเกิด positive predictive value มากขึ้น
• การปนเปื้อนของเลือดและน้ำคร่ำ
• ปริมาณน้ำคร่ำที่น้อย (Oligohydramnios) และ ปริมาณน้ำคร่ำที่มาก (Polyhydramnios) จากวิธี Lamellar body count Lecithin/Sphingomyelin ratios และ Phosphatidylglycerol ทำให้มีผลต่อการแปลผลได้
• การได้รับยาสเตียรอยด์
• ตัวอย่างที่ได้จาก vaginal pool อาจมีการปนเปื้อนของแบคทีเรีย ทำให้การแปลผลบวกลวงได้
• มารดาที่เป็นเบาหวานขณะตั้งครรภ์
• ครรภ์แฝด ยังไม่มีข้อสรุปในการใช้ cut off สำหรับการทดสอบวิธีต่างๆเห็นเดียวกับครรภ์เดียว

คำแนะนำในการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ ³

1. อายุครรภ์ที่น้อยกว่า 32 สัปดาห์ ไม่จำเป็นต้องทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ เนื่องจากความชุกของความไม่สมบูรณ์ของปอดมาก และค่าการทำนายค่อนข้างต่ำ

2. ไม่แนะนำให้ทดสอบ ในอายุครรภ์ที่มากกว่า 39 สัปดาห์

3. Suboptimal gestational age ไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการทดสอบความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ ACOG ไม่แนะนำให้เจาะน้ำคร่ำเพื่อทดสอบความสมบูรณ์ของปอดในมารดา ในกรณี suboptimally dated pregnancies ในการกำหนดระยะเวลาคลอด ⁷

4. ไม่แนะนำให้ทดสอบความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ในกรณีที่วางแผนจะผ่าตัดคลอด การกระตุ้นคลอด ในหญิงตั้งครรภ์อายุครรภ์ 37-38 สัปดาห์

บทสรุป

การทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ (Fetal lung maturity) ในปัจจุบันไม่เป็นที่นิยม เนื่องจากตามคำแนะนำไม่แนะนำให้ใช้การทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์เพื่อเป็นเหตุผลประกอบการการตัดสินใจในการให้คลอด โดยการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ มีหลายวิธี แบ่งเป็น 2 ประเภทหลักคือ การทดสอบปฏิกิริยาชีวเคมี (Biochemical tests) และการทดสอบชีวกายภาพ (Biophysical tests) ในการเลือกใช้วิธีการทดสอบภาวะความสมบูรณ์ปอดของทารกในครรภ์ ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจ ความพร้อมของโรงพยาบาล และการปนเปื้อนในน้ำคร่ำ เป็นต้น

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS. and et al. Chapter 34 The Preterm Newborn, Respiratory distress syndrome. William Obstertrics 25th ed. NewYork. McGraw Hill; 2018. p. 363-8
2. Robert Resnik, Charles J. Lockwood, Thomas R. Moore and et al. Chapter 16 Fetal Lung Development and Surfactant. Creasy & Resnik’s Maternal-Fetal Medicine 8th ed; 2019. p. 223-34
3. Gillen-Goldstein J, MacKenzie AP, Funai EF. Assessment of fetal lung maturity. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. [Available from: https://www.uptodate.com. (Accessed on October 1, 2022.)
4. Module 18 Respiratory tract The universities of Fribourg, Lausanne and Bern Switzerland [Available from: https://www.embryology.ch. (Accessed on October 1, 2022.)
5. Development of the respiratory system [Available from: https://app.lecturio.com. (Accessed on October 1, 2022.)
6. Nabhan AF. Asessment of Fetal lung maturity [Available from: https://studylib.net/doc. (Accessed on October 1, 2022.)
7. Committee Opinion No. 688. Management of suboptimally dated pregnancies. 2017;129(3):29-32. (Accessed on October 1, 2022.)

กลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน
Premenstrual syndrome

นพ. หาญณรงศ์ ชูพูล
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. ทวิวัน พันธศรี

---

ประจำเดือนเป็นสิ่งที่เกิดขึ้นกับผู้หญิงทุกคนเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ การมีประจำเดือนเกิดภายใต้อิทธิพลของการเปลี่ยนแปลงฮอร์โมนเพศในร่างกาย ซึ่งก่อนช่วงที่ผู้หญิงจะมีประจำเดือน บางรายอาจมีอาการที่แสดงออกทั้งทางกาย พฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ นั่นคือกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ซึ่งอาการเหล่านี้สามารถส่งผลกระทบที่รุนแรงต่อการใช้ชีวิตประจำวันได้ แต่อาการเหล่านั้นจะดีขึ้นหรือหมดไปภายหลังประจำเดือนมา

คำจำกัดความ (Definition)1

กลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) หมายถึงกลุ่มอาการที่ส่งผลต่อร่างกาย พฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ ที่เกิดขึ้นในช่วงก่อนมีประจำเดือนของรอบเดือนนั้น และอาการจะหายไปได้เองในช่วงที่มีประจำเดือน

สาเหตุและความชุกของโรค (Etiology and Prevalence)1-3

ปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัดที่ทำให้เกิดกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน แต่จากการศึกษาพบว่า เกิดจากการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมนแอสโตรเจนและโพรเจสเตอโรน (estrogen and progesterone) ที่มีการเปลี่ยนแปลงในแต่ละช่วงของรอบเดือน ไปกระตุ้นทำให้เกิดอาการก่อนมีประจำเดือนได้ อย่างไรก็ตาม ระดับฮอร์โมนเพศ ก็ไม่สามารถอธิบายสาเหตุการเกิดอาการก่อนมีประจำเดือนได้ทั้งหมด เนื่องจากจากการศึกษา ในผู้หญิงที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ก็มีระดับฮอร์โมนเพศที่ปกติได้⁴ นอกจากนั้น สาเหตุอื่นๆ ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงที่มีผลต่อสารสื่อประสาท เช่น Serotonin หรือ gamma-aminobutyric acid (GABA) system ซึ่งจากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) จะมีระดับ serotonin ในเลือดลดลง⁴ และการเพิ่มขึ้นของระดับ Aldosterone และ plasma renin เป็นต้น

ผู้หญิงมากกว่า 80 เปอร์เซ็นต์ สามารถพบกลุ่มอาการที่ส่งผลต่อร่างกาย พฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ ในในช่วงก่อนมีประจำเดือน และ 20-32 เปอร์เซ็นต์ของกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) มักมีอาการในระดับน้อยถึงปานกลาง (mild to moderate symptoms) และพบอาการระดับรุนแรงประมาณ 3-8 เปอร์เซ็นต์ โดยความชุกของกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ไม่ได้สัมพันธ์กับอายุ การศึกษา รายได้ และการทำงาน

อาการทางคลินิก ( Clinical manifestation) 2, 5

กลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) แบ่งอาการแสดงเป็น 2 กลุ่ม ได้แก่ อาการทางร่างกาย (Physical symptoms) และอาการทางพฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ (Behavioral and psychological symptoms)

• อาการทางร่างกาย (Physical symptoms) ได้แก่ ท้องอืด (Abdominal bloating) คันตามร่างกาย (Body aches) เจ็บบริเวณเต้านม (Breast tenderness) เกร็งท้อง ปวดท้องมากขึ้น (Cramps/ Abdominal pain) เพลีย (Fatigue) ปวดศีรษะ (Headaches) คลื่นไส้ (Nausea) แขนขาบวม (Swelling of extremities) น้ำหนักขึ้น(Weight gain) เป็นต้น
• อาการทางพฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ (Behavioral and psychological symptoms) ได้แก่ โกรธง่าย หงุดหงิด (Anger, irritability) กังวล (Anxiety) ความอยากอาหารเปลี่ยน (Changes in appetite) ความสนใจทางเพศเปลี่ยนไป (Changes in libido) ไม่มีสมาธิ (Decreased concentration) ซึมเศร้า (Depressed mood) อารมณ์แปรปรวนง่าย (Mood swings) นอนไม่หลับ (Poor sleep or increase need for sleep) เครียด (Tension) เป็นต้น

การวินิจฉัย (Diagnosis) 1, 2, 5

การวินิจฉัยกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ตามแนะนำ ACOG ขึ้นกับการติดตามจดบันทึกอาการต่างๆที่เกิดขึ้น โดยใช้ “Daily Record of Severity of Problems (DRSP)” ดังตารางแสดงที่ 2 ซึ่งมีค่า Positive predictive value เท่ากับ 53.8 เปอร์เซ็นต์ และ Negative predictive value เท่ากับ 83.4 เปอร์เซ็นต์ โดยการบันทึกจะเป็นการบันทึกแบบไปข้างหน้า (Prospective) ติดต่อกันอย่างน้อย 2 รอบเดือน และต้องแยกกลุ่มอาการที่เกิดจากสาเหตุอื่นๆออก เช่น ภาวะไทรอยด์ต่ำ (Hypothyroidism) ภาวะซีด (Anemia) ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (Endometriosis) เป็นต้น

นอกจากนั้นตามคำแนะนำ ACOG (2014) แนะนำการวินิจฉัยกลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ผู้ป่วยจะต้องมีอย่างน้อย 1 อาการจากอาการทางร่างกาย และอย่างน้อย 1 อาการจากอาการทางจิตใจ ดังแสดงในตารางที่ 1 ที่แสดงอาการภายใน 5 วันก่อนประจำเดือน อย่างน้อย 3 รอบเดือนติดต่อกัน และอาการจะต้องหายไปภายใน 4 วัน หลังจากเริ่มมีประจำเดือน และอาการที่แสดงจะต้องส่งผลกระทบต่อชีวิตประจำวัน

Affective symptoms	Somatic symptoms
Angry outbursts	Abdominal bloating
Anxiety	Breast tenderness or swelling
Confusion	Headache
Depression	Joint or muscle pain
Irritability	Swelling of extremities
Social withdrawal	Weight gain

ตารางที่ 1 Diagnostic criteria for premenstrual syndrome ¹

นอกจากนั้น หากผู้ป่วยมีอาการ premenstrual syndrome ชนิดรุนแรง อาจวินิจฉัยเป็น Premenstrual dysphoric disorder (PMDD) เกณฑ์การวินิจฉัยตาม Diagnostic and Statistical Mental disorder fifth edition (DSM-V) ของ American Psychiatric Association ¹

A. In the majority of menstrual cycles, at least five symptoms must be present in the final week before the onset of menses, start to improve within a few days after the onset of menses, and become minimal or absent in the week postmenses.

B. One (or more) of the following symptoms must be present:

1. Marked affective lability (e.g., mood swings; feeling suddenly sad or tearful, or increased sensitivity to rejection).
2. Marked irritability or anger or increased interpersonal conflicts.
3. Marked depressed mood, feelings of hopelessness, or self-deprecating thoughts.
4. Marked anxiety, tension, and/or feelings of being keyed up or on edge.

C. One (or more) of the following symptoms must additionally be present, to reach a total of five symptoms when combined with symptoms from Criterion B above.

1. Decreased interest in usual activities (e.g., work, school, friends, hobbies).
2. Subjective difficulty in concentration.
3. Lethargy, easy fatigability, or marked lack of energy.
4. Marked change in appetite; overeating; or specific food cravings.
5. Hypersomnia or insomnia.
6. A sense of being overwhelmed or out of control.
7. Physical symptoms such as breast tenderness or swelling, joint or muscle pain, a sensation of “bloating,” or weight gain.

NOTE: The symptoms in Criteria A–C must have been met for most menstrual cycles that occurred in the preceding year.

D. The symptoms are associated with clinically significant distress or interference with work, school, usual social activities, or relationships with others (e.g., avoidance of social activities; decreased productivity and efficiency at work, school, or home).

E. The disturbance is not merely an exacerbation of the symptoms of another disorder, such as major depressive disorder, panic disorder, persistent depressive disorder (dysthymia), or a personality disorder (although it may co-occur with any of these disorders).

F. Criterion A should be confirmed by prospective daily ratings during at least two symptomatic cycles. (NOTE: The diagnosis may be made provisionally before this confirmation.)

G. The symptoms are not attributable to the physiologic effects of a substance (e.g., a drug of abuse, a medication, other treatment) or another medical condition (e.g., hyperthyroidism).

ตารางที่ 2 Daily Record of Severity of Problems (DRSP) ²

การรักษา (Treatment) ^{1-3, 6-11}

การรักษากลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) มุ่งเน้นเพื่อลดอาการทางร่างกาย อารมณ์ และจิตใจที่มีการเปลี่ยนแปลงไป ในการรักษาแบ่งออกเป็น 3 ประเภท ได้แก่

1. การรักษาแบบที่ไม่ใช้ยา (Non-Pharmacologic treatment)

1.1 การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม (life style modification) เช่น การออกกำลังกาย หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารที่มีน้ำตาล โซเดียม และคาเฟอีนที่มีประมาณมาก เป็นต้น

1.2 การรัปประทานแคลเซียมและวิตามินดี (Dietary Calcium and vitamin D intake) ผู้หญิงที่มีอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ในด้านอารมณ์ที่เปลี่ยนแปลง (Mood instability) มีความสัมพันธ์กับระดับแคลเซียมในร่างกาย แต่ไม่ทราบกลไกที่แน่ชัด การศึกษา RCT จาก Tehran university¹ พบว่า นักศึกษาที่ได้รับการวินิจฉัย Premenstrual syndrome จำนวน 179 คน พบว่า นักศึกษาที่ได้รับประทาน Calcium carbonate 1000 mg เป็นระยะเวลา 3 เดือน มีอาการซึมเศร้า เพลีย ลดลงถึง 50 เปอร์เซ็นต์ อีกการศึกษาหนึ่ง ⁷ พบว่า ผู้หญิงที่รับประทาน calcium carbonate 1200 mg ต่อวันเทียบกับ placebo ในระยะเวลา 3 เดือน พบว่า มีการลดลงทั้ง Somatic symptoms และ affective symptoms 48 เปอร์เซ็นต์

การรับประทานวิตามินดี (Vitamin D supplementation) ในการรักษา Premenstrual syndrome จากการศึกษา cross-sectional analysis of a large study พบว่า ระดับวิตามินดีที่ต่ำลง ไม่ได้สัมพันธ์กับการเกิดอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ที่เพิ่มมากขึ้น

1.3 จิตบำบัด (Cognitive Behavior Therapy) เป็นการทำจิตบำบัดชนิดหนึ่งที่มีการใช้เทคนิค Psychotherapy เพื่อปรับเปลี่ยนความคิด อารมณ์ และพฤติกรรมของผู้ป่วยรายนั้น จากการศึกษา Meta-analysis 2009 (7 trial) ¹ พบว่า การใช้ Cognitive Behavior Therapy ในการรักษา Premenstrual syndrome มีระดับคะแนนการทำงานและอาการซึมเศร้าที่ดีขึ้น แต่ยังไม่ทราบแน่ชัดในเรื่องของความถี่และระยะเวลาในการรักษา

1.4 แพทย์ทางเลือก (Complementary and alternative therapies) จากการศึกษา Cochrane review 2010 ¹ พบว่า การใช้สมุนไพรจีนในการักษากลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ยังไม่พบหลักฐานที่แน่ชัด นอกจากนั้น การศึกษา Systemic review 2009 (62 studies) ² พบว่า การใช้ Gingko, Saffron, St. John’s wort, Soy และ vitamin E ยังไม่มีข้อมูลที่เพียงพอในการรักษา แต่พบว่า Chasteberry (Vitex agnus-castus) และ Vitamin B6 สามารถช่วยลดอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) ได้ โดย Vitex agnus-castus ยังไม่ทราบกลไกที่แน่ชัด แต่การศึกษา in vitro พบว่า Vitex agnus-castus ไปจับกับ Dopamine-2 receptor และ Opioid receptor และไปมีผลต่อ estrogen receptor และ Vitamin B6 มีผลทำให้มีการเพิ่มขึ้นของระดับ Serotonin Norepinephrine Histamine Dopamine และ Taurine ที่ช่วยลดอาการ Premenstrual syndrome ⁷ โดยแนะนำให้ใช้ vitamin B6 80 mg ต่อวัน

2. การรักษาแบบที่ใช้ยา (Pharmacologic treatment)

2.1 Serotonergic antidepressants ถือเป็นยาทางเลือกหลักในการรักษา Premenstrual syndrome (first line drugs) ยาในกลุ่มนี้ประกอบไปด้วย SSRIs (selective serotonin reuptake inhibitors) เช่น Sertraline (Zoloft) Paroxetine (Paxil) Fluoxetine (Prozac) Citalopram (Celexa) Escitalopram (Lexapro) เป็นต้น และ SNRIs (serotonin – norepinephrine reuptake inhibitors) เช่น Venlafaxine (Effexor) เป็นต้น จากการศึกษา Cochrane review 2013 ¹ พบว่า การใช้ SSRIs เทียบกับ placebo มีการลดลงของอาการของ Premenstrual syndrome อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนั้นมีการสนับสนุนว่า การใช้ SNRIs (serotonin – norepinephrine reuptake inhibitors) ในการรักษาผู้ป่วย PMDD ด้วย ผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นจากการใช้ยาในกลุ่มนี้ เช่น คลื่นไส้อาเจียน เพลีย นอนไม่หลับ ปวดศีรษะ และความรู้สึกทางเพศเปลี่ยนไป เป็นต้น

2.2 Oral contraceptives ถูกนำมาใช้ในการรักษา Premenstrual syndrome โดยทางเลือกในการรักษา จะเป็นการใช้แบบ Continuous oral contraceptive ปัจจุบัน 4^th generation combined oral contraceptive pill (drospirenone) เช่น Yasmin มีฤทธิ์ที่ประกอบไปด้วย antimineralocorticoid antiandrogenic progestogenic effect เพิ่มขึ้น จึงถูกนำมาใช้ในการรักษา Premenstrual syndrome จากการศึกษาพบว่า การใช้ continuous oral contraceptive (90 mcg levonorgestrel/ 20 mcg ethinyl estradiol) ส่งผลทำให้อาการทางร่างกายและอาการซึมเศร้าดีขึ้น ประมาณ 30-59 เปอร์เซ็นต์ นอกจากนั้นการศึกษา Cochrane review 2012 ¹ หลังจากใช้ OCP (3 mg Drospirenone / 20 mcg EE ) 3 เดือน พบว่า ผู้หญิงที่มี PMDD อาการดีขึ้น แตในกลุ่ม PMS ยังมีหลักฐานที่ไม่เพียงพอ

2.3 Progesterone จากการศึกษาพบว่าประสิทธิภาพในการรักษา Premenstrual syndrome ยังไม่ชัดเจน

2.4 GnRH agonists มีผลในการยับยั้งการสร้าง ovarian steroid จึงมีประสิทธิภาพในการลดอาการทางกายมากกว่าพฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ แต่เนื่องจากการใช้ GnRH agonist ในระยะยาว ส่งผลต่อการเกิดกระดูกพรุน (Osteoporosis) และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ GnRH agonists จึงไม่นิยมเป็นทางเลือกแรกในการรักษา Premenstrual syndrome

2.5 Spironolactone เป็นยาในกลุ่ม Potassium-sparing diuretic ซึ่งมีฤทธิ์ Diuresis และ antiandrogenic effects ช่วยลดอาการปวดเต้านม (Breast tenderness) ท้องอืด (Bloating) น้ำหนักตัวเพิ่ม (Weight gain) และอารมณ์ซึมเศร้า (Depressed mood)

3. การรักษาแบบการผ่าตัด (Surgical treatment)

การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง (Bilateral oophorectomy) เป็นการรักษาเพื่อยับยั้งการตกไข่อย่างถาวร ทำให้ Ovarian cycle ยุติลง ซึ่งข้อบ่งชี้ในการรักษาด้วยวิธีการผ่าตัด ได้แก่

• ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น อาการก่อนมีประจำเดือนชนิดรุนแรง (Severe Premenstrual dysphoric disorder)
• ผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา (Failed medical therapy)
• ไม่สามารถใช้ยา GnRH agonist ในระยะยาวได้ (Unwilling to long term used of GnRH agonist)
• มีบุตรเพียงพอแล้ว (Complete childbearing)

Drugs	Dose	Adverse effects	Symptoms targeted
Nutritional and herbal supplements
Calcium	1200 mg/d	Constipation Nausea Renal stone (dose>2500 mg/d)	Mood symptoms, breast tenderness, bloating/swelling pain, headache, food craving
Vitamin B6	50-100 mg/d	Neurotoxicity (dose >200 mg/d) Neuropathy	Psychological
Chasteberry	Extract : 20/40 mg/d Capsules : 200-400 mg/d	Nausea/vomiting Headache Bloating	Breast tenderness, headache, irritability, anger, mood swings
Vitamin E	150-400 IU/d	No significant adverse effects	Psychological and physical mastalgia
Other
Acupuncture		None	Physical symptoms
Antidepressants (can be given continuously throughout cycle or just during luteal phase
Citalopram	10-30 mg/d	Anxiety Nausea Sleep disturbance Headache Sexual dysfunction	Psychological
Escitalopram	10-20 mg/d		Psychological
Fluoxetine	10-20 mg/d		Psychological and physical
Paroxetine CR	12.5-25 mg/d
Sertraline	50-150 mg/d
Venlafaxine	50-200 mg/d
Hormonal
Continuous oral contraceptive	3 mg drospirenone/20 mcg ethinyl estradiol daily	Intermenstrual bleeding Nausea Breast pain	Psychological
	90 mcg levonorgestrel /20mcg ethinyl estradiol daily		Psychological and physical
Progesterone	200-300 mg/d oral 300 mg/d vaginal	Drowsiness	Psychological and physical

ตารางที่ 3 แสดงการรักษา (Treatment) ⁷

แผนภูมิที่ 1 แสดงแนวทางการรักษา (Treatment) ⁴

บทสรุป (Summary)

กลุ่มอาการก่อนมีประจำเดือน (Premenstrual syndrome) เป็นกลุ่มอาการที่ส่งผลต่อร่างกาย พฤติกรรม อารมณ์และจิตใจ ที่เกิดขึ้นในช่วงก่อนมีประจำเดือนของรอบเดือนนั้น และอาการจะหายไปได้เองในช่วงที่มีประจำเดือน ซึ่งอาการเหล่านั้นส่งผลต่อการใช้ชีวิตประจำวัน โดยเป้าหมายหลักของการรักษาก็คือการลดอาการที่ผู้ป่วยประสบอยู่ทั้งด้านร่างกายและจิตใจ ซึ่งการรักษามีทางเลือกหลากหลายวิธี ทั้งการใช้ยาในการักษา และการไม่ใช้ยาในการรักษา และหากการใช้ยาไม่สำเร็จผล จึงจำเป็นที่ต้องใช้การรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดเข้ามาช่วยในการรักษาต่อไป การดูแลรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้จึงต้องอาศัยความร่วมมือทั้งจากผู้ป่วย แพทย์เฉพาะทางด้านนรีเวชกรรมและด้านจิตวิทยา เพื่อให้การรักษาเหมาะสมกับผู้ป่วยมากที่สุด นอกจากนี้ยังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม เนื่องจากการศึกษาเกี่ยวกับภาวะนี้ ยังมีข้อมูลน้อยและมักเป็นการศึกษาขนาดเล็กประกอบกับตัวชี้วัดด้านอาการของผู้ป่วยยังมีความหลากหลาย

เอกสารอ้างอิง

1. Hofmeister S, Bodden S. Premenstrual Syndrome and Premenstrual Dysphoric Disorder. Am Fam Physician. 2016;94(3):236-40.
2. Biggs WS, Demuth RH. Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Am Fam Physician. 2011;84(8):918-24.
3. Berek JS, Berek DL. Chapter 23 Common psychiatric problems, Premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder. Berek & Novak’s Gynecology 16th edition. NewYork. Wolters Kluwer2020. 509-10 p.
4. Yonkers KA, Casper RF. Epidemiology and pathogenesis of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. [Available from: https://www.uptodate.com. (Accessed on November 20, 2022.)
5. Yonkers KA, CAsper RF. Clinical manifestations and diagnosis of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. [Available from: https://www.uptodate.com. (Accessed on November 20, 2022.)
6. Casper RF, Yonkers KA. Treatment of premenstrual syndrome and premenstrual dysphoric disorder UpToDate. Waltham, MA: UpToDate Inc. [Available from: https://www.uptodate.com. (Accessed on November 20, 2022.)
7. Danis P, Drew A, Lingow S, Kurz S. Evidence-based tools for premenstrual disorders. J Fam Pract. 2020;69(1):E9-e17.
8. Kwan I, Onwude JL. Premenstrual syndrome. BMJ Clin Evid. 2015;2015.
9. Dilbaz B, Aksan A. Premenstrual syndrome, a common but underrated entity: review of the clinical literature. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2021;22(2):139-48.
10. Ryu A, Kim TH. Premenstrual syndrome: A mini review. Maturitas. 2015;82(4):436-40.
11. Ismaili E, Walsh S, O’Brien PMS, Bäckström T, Brown C, Dennerstein L, et al. Fourth consensus of the International Society for Premenstrual Disorders (ISPMD): auditable standards for diagnosis and management of premenstrual disorder. Arch Womens Ment Health. 2016;19(6):953-8.

 

การอัลตราซาวด์เพื่อวัดความยาวปากมดลูกเพื่อทำนายการคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นเองในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม
Using Cervical Length Measurement for Spontaneous Preterm Birth Prediction among Women with Threatened Preterm Labor

จัดทำโดย พญ.ปริญญาพร ดิษฐ์ประเสริฐ
รศ.พญ.เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

---

บทนำ

การคลอดก่อนกำหนด (preterm labor) หมายถึง การคลอดระหว่างอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ จนถึง 36 สัปดาห์ 6 วัน ซึ่งพบว่าเป็นปัญหาที่เพิ่มมากขึ้นในปัจจุบัน ดังเช่นมีรายงานในประเทศสหรัฐอเมริกามีอัตราการคลอดก่อนกำหนดเพิ่มขึ้น ตั้งแต่ปีค.ศ. 2018 จนถึงปีค.ศ. 2019 จากร้อยละ 0.02 เป็นร้อยละ 10.23 ตามลำดับ(1)

โดยพบว่าไม่มีสาเหตุที่ชัดเจน หรืออาจเกิดได้จาก 3 สาเหตุดังต่อไปนี้ ได้แก่ ภาวะน้ำคร่ำแตกก่อนกำหนด การให้คลอดก่อนกำหนดเนื่องจากภาวะความผิดปกติของทารก และ ครรภ์แฝด สำหรับภาวะการคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นเองและไม่สามารถอธิบายสาเหตุการเกิดได้นั้น อาจจะมีภาวะความผิดปกติของการตั้งครรภ์ร่วมด้วย ได้แก่ มดลูกที่ขยายขนาดและโตมาก (uterine overdistension) จากภาวะครรภ์แฝดน้ำ (polyhydramnios) ที่มีปริมาณน้ำคร่ำมาก, ภาวะปากมดลูกผิดปกติ เช่น ภาวะปากมดลูกหลวม (cervical incontinence) หรือมีการติดเชื้อ เช่น colonization of group B streptococcus (GBS) หรือมีการติดเชื้อในมารดาและทารกซึ่งก็จะเพิ่มความเสี่ยงในการคลอดก่อนกำหนดได้ เป็นต้น(1, 2)

ทั้งนี้การคลอดก่อนกำหนดมีผลกระทบต่อทารก อาจทำให้เสียชีวิตตั้งแต่แรกเกิด หรือมีภาวะแทรกซ้อนที่ทำให้ทารกแรกคลอดต้องนอนโรงพยาบาลนานขึ้น เช่น ความผิดปกติทางระบบทางเดินหายใจ (respiratory distress syndrome; RDS), ภาวะลำไส้อักเสบ (necrotizing enteritis), ภาวะจอประสาทตาผิดปกติในทารกแรกเกิดก่อนกำหนด (retinopathy of prematurity; ROP) เป็นต้น หรืออาจมีความพิการและทุพพลภาพตลอดชีวิต เช่น ภาวะสมองพิการ (cerebral palsy), การรับรู้บกพร่องรวมถึงพฤติกรรมทางสังคมบกพร่อง (cognitive impairment and behavior or social deficits)(3)

การคัดกรองภาวะคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นเองโดยไม่มีอาการ

วิธีการคัดกรองภาวะคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นเองโดยไม่มีอาการมีหลายวิธี ได้แก่ การใช้ประวัติครรภ์ก่อนหน้าที่เคยคลอดก่อนอายุครรภ์ 34 สัปดาห์ หรือ 37 สัปดาห์ และการตรวจอัลตราซาวน์เพื่อวัดความยาวปากมดลูก หรือการตรวจภายในเพื่อประเมินปากมดลูกซึ่งใช้กันแพร่หลายแต่ไม่ได้ช่วยป้องกันหรือลดอัตราการคลอดก่อนกำหนด การคัดกรองเหล่านี้มีความสำคัญเนื่องจากนำไปสู่แนวทางการป้องกันในสตรีตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงได้ ได้แก่ การใช้โปรเจสเตอโรน (progesterone) ทั้งแบบสอดทางช่องคลอดและแบบฉีดเข้ากล้ามเนื้อ การเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) และการพยุงปากมดลูกด้วยซิลิโคน (cervical pessary)

การคัดกรองภาวะคลอดก่อนกำหนดด้วยการตรวจอัลตราซาวด์เพื่อวัดความยาวปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เป็นวิธีที่มีความสำคัญในการช่วยป้องกันการคลอดก่อนกำหนดได้ ซึ่งการนำวิธีการคัดกรองนี้มาใช้จริงในชีวิตประจำวันยังคงมีการถกเถียงกันว่าควรวัดความยาวปากมดลูกเฉพาะในรายที่มีความเสี่ยง (contingent cervical length screening) หรือวัดความยาวปากมดลูกแบบทุกราย (universal cervical length screening) อย่างไรก็ตามเมื่อตรวจอัลตราซาวด์แล้วพบภาวะปากมดลูกสั้น การให้โปรเจสเตอโรนแบบสอดทางช่องคลอดในเวลาที่เหมาะสมจะสามารถช่วยลดภาวะคลอดก่อนกำหนดได้ ดังนั้นในปัจจุบันจึงแนะนำให้ตรวจอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด (transvaginal ultrasound; TVS) เพื่อวัดความยาวปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เดี่ยวทุกรายที่มีอายุครรภ์ระหว่าง 18 ถึง 24 สัปดาห์ เพื่อคัดกรองภาวะคลอดก่อนกำหนด และให้โปร เจสเตอโรนแบบสอดช่องคลอดในกรณีที่มีความยาวปากมดลูกน้อยกว่าหรือเท่ากับ 25 มิลลิเมตร(1)

การทำนายการคลอดก่อนกำหนดในสตรีตั้งครรภ์เดี่ยวที่มีภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม

ภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม (threatened preterm labor) ในสตรีครรภ์เดี่ยวพบประมาณร้อยละ 15 ของสตรีตั้งครรภ์ทั้งหมด โดยมีอาการท้องเเข็งถี่สม่ำเสมอ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูก ซึ่งการดูแลรักษามักให้นอนโรงพยาบาลเพื่อสังเกตอาการท้องแข็งที่ถี่ขึ้น ซึ่งอาจทำให้ปากมดลูกเปิดเพิ่มขึ้น และนำไปสู่การคลอดก่อนกำหนดได้ อย่างไรก็ตามพบว่าร้อยละ 25-45 ของสตรีตั้งครรภ์ที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดและมีปากมดลูกเปิดเล็กน้อยสามารถหายจากภาวะนี้เองได้ และร้อยละ 76 สามารถคลอดที่อายุครรภ์ครบกำหนด จากข้อมูลดังกล่าวมีผลอย่างยิ่งต่อการตัดสินใจรวมไปถึงค่าใช้จ่ายในการรักษา และสิ่งสำคัญสูงสุดคือผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ที่ตามมา ดังนั้นจึงมีความพยายามในการค้นหาวิธีการทำนายว่าสตรีตั้งครรภ์ที่มีอาการเหล่านี้รายใดมีโอกาสที่จะเกิดการคลอดก่อนกำหนด และเป็นข้อมูลสนับสนุนในการให้การรักษาต่อไป(3)

วิธีการทำนายการคลอดก่อนกำหนด

1. การตรวจ fetal fibronectin: fetal fibronectin คือ extracellular matrix glycoprotein ที่พบในน้ำคร่ำและชั้น decidua ซึ่งพบว่าการตรวจพบ fetal fibronectin ที่ปากมดลูกหรือช่องคลอดสูงกว่า 50 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตรหลังอายุครรภ์ 22 สัปดาห์สัมพันธ์กับอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่สูงขึ้น สามารถบอกความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการคลอดก่อนกำหนดภายใน 7 วัน อย่างไรก็ตามบางการศึกษาพบว่าไม่ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทำนายเมื่อใช้ร่วมกับการวัดความยาวปากมดลูก(4) อีกทั้งจากการศึกษาชนิด systematic review และ cost analysis ของการศึกษาวิจัยแบบ RCT จำนวน 5 การศึกษา ไม่พบประโยชน์หรือความแตกต่างในการใช้ fetal fibronectin ในการทำนายการคลอดก่อนกำหนด และจากการศึกษาวิจัยแบบ RCT เปรียบเทียบการใช้ fetal fibronectin ร่วมกับการตรวจอัลตราซาวด์เพื่อวัดความยาวปากมดลูกก็ไม่พบว่าช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการทำนายการคลอดก่อนกำหนดเช่นกัน นอกจากนี้การวัดปริมาณ fetal fibronectin จะมีประสิทธิภาพลดลงหลังจากการตรวจภายใน การมีเพศสัมพันธ์ การมีเลือดออกในช่องคลอด การใช้สารหล่อลื่น เช่น สบู่ เป็นต้น ดังนั้นการใช้ fetal fibronectin เพื่อการทำนายการคลอดก่อนกำหนด ต้องเน้นย้ำเรื่องการเก็บสิ่งส่งตรวจว่าควรเก็บก่อนการตรวจภายใน
2. การตรวจอัลตราซาวน์เพื่อวัดความยาวปากมดลูก (cervical length measurement): การมีปากมดลูกสั้นเป็นความเสี่ยงที่จะทำให้คลอดก่อนกำหนดได้ ในปี ค.ศ. 2016 มีการศึกษาชนิด meta-analysis ของการวิจัยแบบ RCT จำนวน 3 การศึกษา(4) โดยการศึกษาแรกมีสตรีตั้งครรภ์เดี่ยวทั้งหมด 287 รายที่มีภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม ตั้งแต่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์จนถึง 35 สัปดาห์ 6 วัน โดยสตรีตั้งครรภ์จำนวน 145 รายจะถูกสุ่มให้มีการวัดความยาวปากมดลูกร่วมกับการให้ความรู้เกี่ยวกับความยาวปากมดลูก และสตรีตั้งครรภ์จำนวน 142 รายจะถูกสุ่มให้ไม่ได้วัดความยาวปากมดลูกและไม่มีความรู้เกี่ยวกับความยาวปากมดลูก พบว่ากลุ่มที่ได้วัดความยาวปากมดลูกมีอัตราการคลอดก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ น้อยกว่าอีกกลุ่มอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ แต่ผลลัพธ์ของทารกแรกคลอด (neonatal outcome) ไม่มีความแตกต่างกันระหว่าง 2 กลุ่มการศึกษา(4,5)

มีการนำการวัดความยาวปากมดลูกมาใช้เพื่อที่จะลดจำนวนวันในการนอนโรงพยาบาลในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด โดยจะให้ยายับยั้งการคลอด (tocolysis) ร่วมกับยาคอร์ติโคสเตียรอยด์ (corticosteroids) ในกลุ่มที่มีความยาวปากมดลูกน้อยกว่า 20 มิลลิเมตร(6) หรือกลุ่มที่มีความยาวปากมดลูกน้อยกว่า 15 มิลลิเมตร (7) และในกลุ่มที่มีความยาวปากมดลูกมากกว่านี้ก็จะถูกจำหน่ายจากโรงพยาบาล และการศึกษาของ Palacio และคณะ จะจำหน่ายผู้ป่วยหลังจาก 12 ชั่วโมง หากมีความยาวปากมดลูกมากกว่า 25 มิลลิเมตร(6)

มีการนำวิธีการทำนายการคลอดก่อนกำหนดหลายวิธีมาใช้ร่วมกัน ได้แก่ การตรวจ fetal fibronectin และการวัดความยาวปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์เดี่ยวที่มีอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด พบว่าการใช้ fetal fibronectin ร่วมกับการวัดความยาวปากมดลูกที่มากกว่า 20 มิลลิเมตร จะมีผลต่อจำนวนวันของการตั้งครรภ์ต่อไปได้นานกว่า แต่ทั้งนี้พบว่า fetal fibronectin จะไม่มีผลต่อการทำนายระยะเวลาการคลอดก่อนกำหนดในรายที่มีความยาวปากมดลูกมากกว่า 30 มิลลิเมตร

การเปรียบเทียบข้อได้เปรียบและเสียเปรียบของการวัดความยาวปากมดลูกเปรียบเทียบกับการตรวจ fetal fibronectin

ข้อได้เปรียบของการวัดความยาวปากมดลูก

• • ทำได้ในกรณีมีเลือดออกจากช่องคลอด
  • ทำได้หลังมีเพศสัมพันธ์
  • ทำได้หลังการตรวจภายใน
  • ทำได้ในรายที่มีน้ำเดินไปแล้ว
  • ทราบผลได้ทันที
  • สามารถตรวจซ้ำได้ใน 24-48 ชั่วโมง

ข้อเสียเปรียบของการวัดความยาวปากมดลูก

• ต้องใช้เครื่องอัลตราซาวด์และมีบุคลากรที่ผ่านการฝึกวัดความยาวปากมดลูกมาแล้ว

แนวทางการสืบค้นและการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์เดี่ยว (singleton) ที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม (threatened preterm labor)(2)

แนวทางการสืบค้นและการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์เดี่ยวที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดโดยไม่มีภาวะน้ำเดิน ไม่มีภาวะรกเกาะต่ำหรือรกลอกตัวก่อนกำหนด และสภาวะของมารดาและทารกปกติ มีรายละเอียดดังต่อไปนี้ (แผนภาพที่ 1)

ครรภ์เดี่ยวอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์

1. กรณีปากมดลูกเปิดน้อยกว่า 3 เซนติเมตร: พิจารณาเก็บ specimen เพื่อส่งตรวจ fetal fibronectin ก่อนการตรวจอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดเพื่อวัดปากมดลูก (TVCL)
   1. กรณีปากมดลูกยาวน้อยกว่า 20 มิลลิเมตร: น่าจะคลอดก่อนกำหนด (preterm labor likely) ให้พิจารณา admit และดูแลรักษาแบบการคลอดก่อนกำหนด
   2. กรณีปากมดลูกยาว 20-30 มิลลิเมตร: ให้ส่ง specimen ตรวจ fetal fibronectin และรอผล
      1. กรณีผล fetal fibronectin positive: น่าจะคลอดก่อนกำหนด (preterm labor likely) ให้พิจารณา admit และดูแลรักษาแบบการคลอดก่อนกำหนด
      2. กรณี fetal fibronectin negative: ไม่น่าจะคลอดก่อนกำหนด (preterm labor unlikely) โดยค่าทำนายผลลบสูงถึงร้อยละ 98-100 (ร้อยละ 98-100 ไม่คลอดภายใน 7-14 วัน) พิจารณาให้

• สังเกตอาการ 6-12 ชั่วโมง
• หากตรวจภายในซ้ำแล้วพบว่าไม่มีปากมดลูกเปิด และไม่มีปากมดลูกบางลง พิจารณาให้กลับบ้านได้
• และนัดติดตาม 1-2 สัปดาห์
• โดยให้เฝ้าระวังอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด และติดต่อรพ. หากมีอาการ
  1. กรณีปากมดลูกยาวมากกว่าเท่ากับ 30 มิลลิเมตร: ไม่น่าจะคลอดก่อนกำหนด (preterm labor unlikely) โอกาสที่จะคลอดใน 7 วัน น้อยกว่าร้อยละ 5 พิจารณาให้
• สังเกตอาการ 6-12 ชั่วโมง
• หากตรวจภายในซ้ำแล้วพบว่าไม่มีปากมดลูกเปิด และไม่มีปากมดลูกบางลง พิจารณาให้กลับบ้านได้
• และนัดติดตาม 1-2 สัปดาห์
• โดยให้เฝ้าระวังอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด และติดต่อรพ. หากมีอาการ

ครรภ์เดี่ยวอายุครรภ์มากกว่าหรือเท่ากับ 34 สัปดาห์

• ไม่จำเป็นต้องให้ tocolysis หรือ corticosteroids
• ให้ admit เพื่อ observe progression of labor

แนวทางการสืบค้นและการดูแลรักษาเพื่อคัดกรองสตรีตั้งครรภ์แฝด (twin pregnancy) ที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม (threatened preterm labor)

การสืบค้นและการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์แฝดที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดโดยไม่มีภาวะน้ำเดิน ไม่มีภาวะรกเกาะต่ำหรือรกลอกตัวก่อนกำหนด และสภาวะของมารดาและทารกปกติ มีรายละเอียดดังนี้

ครรภ์แฝดอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์

1. กรณีปากมดลูกยาวมากกว่า 35 มิลลิเมตร: ให้สังเกตอาการ 4-6 ชั่วโมง หากตรวจภายในซ้ำแล้วพบว่าไม่มีปากมดลูกเปิด และไม่มีปากมดลูกบางลง พิจารณาให้กลับบ้านได้
2. กรณีปากมดลูกยาวน้อยกว่า 25 มิลลิเมตร: มีโอกาสคลอดก่อนกำหนดสูง พิจารณาให้การดูแลรักษาแบบการคลอดก่อนกำหนด
3. กรณีปากมดลูกยาว 25-35 มิลลิเมตร: ให้ตรวจ fetal fibronectin
   • กรณีผล fetal fibronectin positive: พิจารณาให้การดูแลรักษาแบบการคลอดก่อนกำหนด
   • กรณีผล fetal fibronectin negative: สามารถสังเกตอาการ 6-12 ชั่วโมง หากไม่มีอาการเปลี่ยนแปลงสามารถให้กลับบ้านได้(4-7)

ครรภ์แฝดอายุครรภ์มากกว่าหรือเท่ากับ 34 สัปดาห์

• ให้การดูแลรักษาตามแนวทางเหมือนสตรีตั้งครรภ์เดี่ยว

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการสืบค้นและการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์เดี่ยว (singleton) ที่มาด้วยอาการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดคุกคาม (threatened preterm labor) โดยการตรวจภายในร่วมกับการวัดความยาวปากมดลูก และ/หรือการตรวจ fetal fibronectin(2)

เอกสารอ้างอิง

1. Williams Obsterics. 26^th edition. Chapter 45: Preterm Birth; p783. Uterine distension induces preterm labor immediated by inflamation: Adams Waldorf KM, Singh N, Mohan AR, et al.
2. Uptodate. Preterm labor: Clinical findings, diagnostic evaluation, and initial treatment: Charles J Lockwood, MD, MHCM.2023.
3. American College of Obstetricians and Gynecologists; Prediction an dprevention of spontaneous preterm birth. 2021;234:138:e65-e90.
4. Chiossi G, Saade GR, Sibai B, Berghella V. Using Cervical Length Measurement for Lower Spontaneous Preterm Birth Rates Among Women With Threatened Preterm Labor. Obstet Gynecol. 2018;132:102-106.
5. Lee Reicher ea. Cervical Assessment for Predicting Preterm Birth – Cervical Length and Beyond. J Clin Med Res. 2021;627.
6. Ness A VJ, Ricci E, Berghella V. Does knowledge of cervical length and fetal fibronectin affect management of women with threatened preterm labor? A randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2007:426e1-7.
7. Alfirevic Z, Allen-Coward H, Molina F, Vinuesa CP, Nicoladies K. Targeted therapy for threatened preterm labor based n sonographic measurement of the cervical length: a randomized controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007;29:47-50

 

Embryogenesis and Fetal Development (พัฒนาการของทารกในครรภ์)

จัดทำโดย : นพ.พีรเดช บูรณวรฐิติกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา: อ.นพ.ธรรมพจน์ จีรากรณ์ภาสวัฒน์

---

คัพภะวิทยา ( Embryonology) เป็นศาสตร์ที่ศึกษาการพัฒนาการของทารกในครรภ์ตั้งแต่ระยะที่มีเพียงเซลล์เดียว จนไปถึงพัฒนาการเป็นเด็กทารกอายุ 9 เดือน โดยระหว่างช่วงเวลานี้มีพัฒนาการการเปลี่ยนแปลงที่ซับซ้อนอย่างมาก การทำความเข้าใจกระบวณการเหล่านี้มีประโยชน์เป็นอย่างมาก เพราะสามารถนำไปประยุกต์ใช้ในทางเวชปฏิบัติ ไม่ว่าจะเป็นในทางสูติศาสตร์เองหรือสาขาวิชาทางการแพทย์อื่นๆ เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการรักษาผู้ป่วย ดูแลทารกในครรภ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ (1)

อายุครรภ์

• Gestational Age ( Menstrual age) : คืออายุครรภ์ ที่นับเริ่มต้นจากวันแรกของประจำเดือนครั้งสุดท้ายของสตรีตั้งครรภ์ นิยมนับเป็นสัปดาห์ (2)
• Ovulation Age : (Fertilization Age) : อายุครรภ์ ที่นับจากวันตกไข่หรือปฏิสนธิ ซึ่งมักนิยมใช้ในการศึกษาทางคัพภะวิทยา โดยจะมีค่าน้อยกว่า gestational age 2 สัปดาห์ (2)

โดยได้นิยาม วันคะเนกำหนดคลอด (Estimated date of confinement) ไว้ที่อายุครรภ์ตาม gestational age 280 วัน หรือ 40 สัปดาห์ โดยคำนวณจาก LMP จนถึงวันที่ทารกคลอด(2)

รูปที่ 1 แผนภาพแสดงอายุครรภ์ Gestational Age เปรียบเทียบกับ Ovulation Age

Zygote and Blastocyst development

Zygote หมายถึงเซลล์ระยะแรกที่เกิดจากการปฏิสนธิระหว่างไข่และอสุจิ zygote cell แบ่งตัวต่อจากนั้นเพิ่มจำนวนของเซลล์แบบ mitotic division ประมาณ 3 วันหลังตกไข่ zygote จะแบ่งเซลล์จนถึงระยะที่มี 16 เซลล์ ระยะนี้เรียกว่า “Morula” zygote จะแบ่งตัวต่อช่วงเวลา 2 สัปดาห์ หลังจากที่ตกไข่ zygote จะพัฒนา เป็นระยะ blastocyst จากนั้น blastocyst cell จะฝังตัวใช้เวลาอีกประมาณ 1 สัปดาห์หลังจากที่การปฏิสนธิเกิดขึ้นแล้ว(2)

รูปที่ 2 แผนภาพแสดงการแบ่งตัวระยะต่างๆ ตั้งแต่เริ่มปฏิสนธิ เป็นระยะ zygote แบ่งเซลล์ต่อ เป็น Morula stage และฝังตัวต่อในโพรงมดลูก

Embryonic Period

ระยะ Embryo เป็นระยะ ที่ทารกเริ่มมีการพัฒนาของอวัยวะต่างๆ ( Organogenesis ) โดยจะเริ่มที่ Ovulation Age : 3-8 สัปดาห์ หรือ gestation Age 5-10 สัปดาห์ (3)

• 3 สัปดาห์หลังตกไข่ : embryonic disc เริ่มปรากฏขึ้น การตรวจ Pregnancy test: วัดผล hcG จะเริ่มขึ้นเป็นผลบวกในช่วงนี้ fetal blood vessel ใน Chorionic villi เริ่มพัฒนาขึ้น(2)
• 4 สัปดาห์หลังการตกไข่ : ระบบหัวใจและหลอดเลือดของทารกเริ่มพัฒนาขึ้น มีการพัฒนาของ primitive heart มี prominence of heart มีการพัฒนาของ neural plate พัฒนาเป็น neural tube (2)
• 5 สัปดาห์ หลังการตกไข่ : เริ่มมีติ่งของแขนขา ( limb buds) ปรากฏขึ้น embryo ขนาด 3 mm

สามารถมองเห็นตัวอ่อนได้จากการอัลตราซาวด์ทางหน้าท้องได้ amnion หุ้ม body stalk ซึ่งอนาคตจะเตรียมพัฒนาไปเป็น umbilical cord ต่อไป (2)

• 6 สัปดาห์ หลังการตกไข่ : neural tube ปิดอย่างสมบูรณ์ สามารถตรวจพบ fetal heart beat จาก ultrasound ได้แล้ว(2)
• 8 สัปดาห์ หลังตกไข่: มีนิ้วมือและเท้า upper lip พัฒนาสมบูรณ์แล้ว (2)

รูปที่ 3 แสดงการพัฒนาของตัวอ่อนระยะ embryo อายุครรภ์ ช่วง 3 สัปดาห์ (ovulational age)

รูปที่ 4 ตัวอ่อนระยะ 3-4 สัปดาห์ B : dortsal view ของ embryo ช่วงอายุ 22-23 วัน

C-E : lateral view of embryos ช่วงอายุ 24-28 วัน

Fetal Development and Physiology

Fetus คือระยะที่ทารกในครรภ์หลังผ่านพ้นช่วงตัวอ่อน (embryo ) เรียบร้อยแล้ว โดยจะอยู่ในช่วง 10 สัปดาห์หลัง LMP เป็นช่วงที่อวัยวะเริ่มเจริญเติบโตขึ้น โดยมีรายละเอียดแต่ละช่วงดังนี้

• 12 สัปดาห์ (GA) : fetus โตอย่างรวดเร็ว uterus เริ่มคลำได้เหนือ pubic symphysis พบ center of ossification ในกระดูกของทารก ผิวหนัง เล็บพัฒนาขึ้น อวัยวะเพศภายนอกพัฒนาสามารถแยกเพศได้ ทารกเริ่มมีการขยับตัวเคลื่อนไหวได้เอง , CRL ยาวประมาณ 6 cm (2, 3)
• 16 สัปดาห์ (GA) : fetus น้ำหนักโตด้วยอัตราที่ช้าลง น้ำหนักทารกประมาณ 150 gm เริ่มวัด parameter ได้ เริ่มมี eye movement ในช่วงนี้ ร่วมกับมี midbrain maturation , CRL ประมาณ 12 cm (3)
• 20 สัปดาห์ ( GA) : น้ำหนักช่วงนี้กลับมาเพิ่มด้วยอัตราเร็วที่มากขึ้นอย่างมาก brown fat พัฒนาขึ้น ขนอ่อน ( Downy lanugo ) ปกคลุมทั่วผิวหนัง ,(3)
• 24 สัปดาห์ (GA) : Fetus น้ำหนักประมาณ 700 gm ผิวหนังทารกมีไขมันสะสมมากขึ้น ผิวย่น ขนาดศีรษะมีขนาดใหญ่เมื่อเทียบกับลำตัว secretory Type II pneumocyte เริ่มหลั่ง surfactant alveolar , bronchi และ. Bronchiole พัฒนาเกือบสมบูรณ์ อย่างไรก็ตาม ถ้าทารกต้องคลอดออกมาในอายุครรภ์นี้ ทารกจะพยายามหายใจเอง แต่มักเสียชีวิตเนื่องจาก terminal sacs ที่มีส่วนสำคัญในการแลกเปลี่ยนแก็ส ยังไม่พัฒนาขึ้น ทารกที่คลอดในช่วงนี้มีโอกาสรอดประมาณ 50% และมักมีภาวะทุพลภาพหลังจากเกิดออกมา (2, 3)
• 26 สัปดาห์​ : ทารกเริ่มตื่นลืมตาเอง Nociceptors ที่รับรู้ความเจ็บปวด จะพัฒนาอย่างสมบูรณ์

ตับและม้ามเป็นแหล่งสำคัญในการสร้างเม็ดเลือด ( hematopoesis) ในอายุครรภ์ช่วงนี้ (3)

• 28 สัปดาห์: Fetus จะหนักประมาณ 1100 gm ไขกระดูกจะเป็นแหล่งสร้างเม็ดเลือดที่สำคัญในช่วงนี้ CRL ยาว 25 cm (2)
• 36 สัปดาห์: รอยย่นบริเวณหน้าลดลง น้ำหนักทารกประมาณ 2800 gm (2)
• 40 สัปดาห์ : ทารกพัฒนาเต็มที่ น้ำหนัก 3000-3400 gm , CRL ยาว ประมาณ 36 cm(2)

พัฒนาของระบบประสาท (Central Nervous System Development)

Brain development :

cranial end ของ neural tube ปิดวันที่ 38 หลัง LMP และ caudal end ปิดตอน วันที่ 40 หลัง LMP ดังนั้นการให้ folic acid supplement จึงต้องให้ก่อนช่วงเวลาข้างต้นถึงจะได้ประสิทธิภาพสูงสุด (2)

• Neural Tube defect: เกิดจาก neural tube ไม่ได้ปิดไปตามปกติ โดยถ้าเกิดบริเวณ cranial region จะเกิดภาวะ Anencephaly ส่วนถ้าเกิดความผิดปกติที่บริเวณอื่น ใต้ต่อ. Cranial region ลงไป จะเรียกว่า “ spina bifida” มักเกิดบริเวณ Lumbosacral region

NTD สามารถป้องกันได้ด้วย Folic acid supplement : 400 mcg/day โดยแนะนำให้เริ่ม 3 เดือนก่อนตั้งครรภ์ และรับประทานต่อไปตลอดการตั้งครรภ์ แต่ถ้าเคยมีประวัติตั้งครรภ์ทารก มี NTD มาก่อน แนะนำ ให้เพิ่ม dose supplement เป็น 4000 mcg/day (1)

ในช่วง 6 สัปดาห์หลังตกไข่ cranial end of neural tube จะแบ่งส่วนเป็น 3 Primary vesicle (2)

ช่วง 7 สัปดาห์หลังตกไข่ จะพัฒนาแบ่งเป็น 5 secondary vesicle ซึ่งแต่ละส่วน จะพัฒนาเป็น สมองในส่วนต่างๆ ซึ่งมีรายะเอียดดังนี้

• Telencephalon : พัฒนาเป็น cerebral hemisphere
• Diencephalon : พัฒนาเป็น Thalamus
• Mesencephalon: พัฒนาเป็น Midbrain
• Metencephalon : พัฒนาเป็น Pons and cerebrum (2)

รูปที่ 4 แสดงการพัฒนาของสมองในช่วงอายุครรภ์ ตั้งแต่ 3-7 สัปดาห์ ช่วง 7 สัปดาห์สมองจะพัฒนามี 5 secondary vesicle พัฒนาเป็นสมองในแต่ละส่วนต่อไป

ช่วงอายุครรภ์ 3- 4 เดือน ( Gestational Age) : เป็นช่วงที่ระบบประสาทพัฒนามากที่สุด (Neuro proliferation peaks) Myelination of ventral roots of cerebrospinal nerve and brain stem เริ่มตอนอายุครรภ์ GA 6 ดือน

Spinal Cord development

สองในสามของ neural tube ส่วนบน พัฒนาเป็นสมอง ส่วนของ spina cord พัฒนามากจาก หนึ่งในสามส่วนล่างของ neural tube ossification of entire sacrum สามารถตรวจพบได้จาก ultrasound ตอน GA 21 สัปดาห์ ช่วงอายุครรภ์ 8 สัปดาห์ (ovulation age) synaptic function พัฒนาพอที่จะทำให้ มี flexion of neck and trunk (2)

 

ระบบไหลเวียนโลหิต ( Cardiovascular system)

Fetal Circulation

ระบบไหลเวียนเลือดของทารกในครรภ์มีความแตกต่างจากผู้ใหญ่อย่างมาก โดย oxygen และสารอาหารที่จำเป็นต่อการเจริญเติบโตของทารกจะมาจาก placenta โดย umbilical vein เพียง 1 เส้น โดย Umbilical vein นี้จะแยกเป็นเส้นเลือดสองเส้น คือ ductus venosus และ portal sinus โดย ductus venosus เป็นเส้นเลือดที่จะไม่เข้าไปเลี้ยงตับ และเข้าไปสู่เส้นเลือด IVC ( Inferior Vena Cava ) โดยตรง เนื่องจากไม่ได้นำเลือดเลี้ยง tissue ใดๆ เส้นเลือดนี้จึง นำเลือดที่มีความเข้นข้นออกซิเจนสูงเข้าหัวใจโดยตรง ต่างจาก เส้นเลือดอีกเส้น กล่าวคือ portal sinus จะแยกมาจาก umbilical vein และเข้าสู่ตับ นำเลือดไปเลี้ยงตับโดยเฉพาะ left lobe of liver หลังจากนั้นเลือดที่มี oxygen ต่ำจากตับ จึงไหลกลับมาที่ IVC อีกครั้ง (2)

ดังนั้นเลือดที่ไหลเข้าห้องหัวใจผ่าน IVC จึงเป็นเลือดที่มีความเข้นข้นของออกซิเจนโดยรวมต่ำกว่า เลือดที่ออกจาก placenta โดยตรง แต่ก็ยังมีความเข้นข้นออกซิเจนสูงกว่าเลือดที่มาจาก SVC ( Superior vena cava)

ในระบบหมุนเวียนเลือดของทารกในครรภ์ เลือดที่มี oxygen สูงจะเข้าหัวใจห้อง left ventricle และสูบฉีดเลือดไปเลี้ยงหัวใจและสมอง เลือดที่มีความเข้นข้น oxygen ต่ำ จะเข้าสู่หัวใจห้อง Right ventricle ซึ่งกลไกลที่ควบคุมการไหลเวียนของเลือดให้เป็นไปตามข้างต้นนั้น อาศัยโครงสร้างใน Right atrium ที่เลือกช่องทางที่จะให้เลือดผ่านไปทางไหน จะขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของ oxygen โดยเลือดที่มี oxygen สูง มีแนวโน้มที่จะอยู่บริเวณ medial side of IVC ส่วนเลือดที่มีค่าความเข้นข้น oxygen ต่ำมักจะอยู่บริเวณ lateral side of IVC โดยเมื่อเลือดจาก IVC เทเข้าสู่ Right atrium โครงสร้างที่เรียกว่า “ Crista dividens “ จะ shunt เลือดที่มีความเข้นข้นออกซิเจนสูงจาก medial side of IVC และ ductus venosus ให้ไหลเข้าสู่ Foramen Ovale และไหลเข้าสู่ left ventricle เพื่อสูบฉีดเลือดไปเลี้ยง สมองต่อไป (2)

ส่วนเลือดที่มีความเข้มข้นของออกซิเจนต่ำที่อยู่ด้าน lateral of IVC รวมทั้ง เลือดจาก SVC จะเข้า right atrium และกระทบกับ tricuspid valve เปลี่ยนทิศทางเข้าสู่ Right ventricle จากนั้นเลือดที่มีความเข้มข้น oxygen ต่ำ ใน Right ventricle 90% จะผ่าน ductus arteriosus และเข้าสู่ descending aorta ต่อไป ในช่วงที่อยู่ในครรภ์ เลือดจาก Right ventricle จะไหลเข้าปอดน้อยมาก เพียง 10% เนื่องจากปอดยังมี high pulmonary vascular resistance เมื่อเทียบกับ resistance in Ductus arteriosus โดยเชื่อว่า prostaglandin E1 E2 มีผลทำให้ ductus arteriosus ยังขยายตัวอยู่ไม่ปิดไป (3)

รูปที่ 5 แสดงระบบ fetal circulation

 

เมื่อทารกคลอด ปอดจะขยายตัว ความต้านทานในปอดลดลงทันที Umbilical vessels , ductus arteriosus , foramen ovale , ductus venosus จะหดตัวปิดลง เกิด Funtional closure of ductus arteriosus ส่งผลให้เลือด จาก Right ventricle ไหลเข้าปอดมากขึ้นอย่างมาก เลือดจะผ่านทาง ductus arterious น้อยมาก หลังคลอดเลือดจาก Right atrium จะผ่านลงสู่ Right ventricle มากขึ้น เลือดไหลเข้า foramen ovale ลดลง (3)

หลังคลอดส่วนปลายของ hypogastric artery ที่ทอดตัวอยู่ตามแนวข้าง กระเพาะปัสสาวะขึ้นไปตามผนังหน้าท้อง จนถึงตำแหน่งที่สายสะดือเกาะจะฝ่อและตันไป ภายใน 3-4วัน หลังคลอด กลายเป็น Umbical ligament ส่วน umbilical vein ที่เหลือในตัวทารกจะฝ่อเป็น ligamentum teres ส่วน ductus venosus จะเกิด Functional closure คือไม่มีเลือดไหลเข้าไปเลี้ยง ภายใน 10-96 ชั่วโมง หลังคลอด และจะปิดแบบ anatomical closure 2-3 สัปดาห์หลังคลอด เมื่อปิดจะฝ่อกลายเป็น ligamentum venosum (2)

ระบบทางเดินหายใจ ( Respiratory system )

Anatomic maturation of Lungs

พัฒนการของปอด มีสี่ระยะที่สำคัญโดยมีรายละเอียดดังนี้

1. Pseudoglandular stage : ( 5-17 สัปดาห์ ) : มีพัฒนาการของระบบหลอดลม มีการแบ่งส่วนกิ่งก้านภายใน ระยะนี้มองจากกล้องจุลทรรศน์ลักษณะทางพยาธิวิทยา มีลักษณะคล้าย gland
2. Canalicular stage: ( 16-25 สัปดาห์ ) : มีแตกกิ่งก้านของ bronchiole มีการแบ่งเป็น Multiple sacular duct
3. Terminal Sac stage ( หลัง 25 สัปดาห์ ) : ส่วนปลายสุดพัฒนาเป็น alveoli หรือ terminal sac ซึ่งเป็นส่วนสำคัญในการแลกเปลี่ยนก๊าซ
4. Alveolar stage : ระยะสุดท้าย พัฒนาในช่วงท้ายๆของการตั้งครรภ์ พัฒนาต่อไปจนถึงทารกตอนแรกเกิด มีการพัฒนาเครือข่ายของเส้นเลือดฝอย ระบบน้ำเหลือง และ Type II pneumocytes เริ่มผลิตสารลดแรงตึงผิวของปอด (lungs surfactant) โดยแรกเกิดทารกจะมีจำนวน Alveoli เพียง 15 % เมื่อเที่ยบกับของผู้ใหญ่ ซึ่งจะมีการเพิ่มจำนวน พัฒนาต่อไปได้จนถึงอายุ 8 ขวบ (2)

Fetal renal agenesis จะส่งผลให้ไม่มีน้ำคร่ำในช่วงเริ่มต้นของ lung growth ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของการพัฒนาของปอดในทุกๆระยะ ภาวะ น้ำคร่ำน้อยจาก Preterm Premature Rupture of Membrane ก่อน 20 สัปดาห์ การพัฒนาของ bronchial branching และ cartilage development ปกติ แต่จะส่งผลให้ alveoli พัฒนาไม่เต็มที่ได้ (Immature Alveoli) (3)

Lungs Surfactant

ปอดทารกในครรภ์ยังไม่ได้ทำหน้าที่หายใจ แต่มีการเตรียมพร้อมเบื้องต้นโดยมีการสูดหายใจเอาน้ำคร่ำเข้าออก และสร้าง lung surfactant ไว้ให้เพียงพอ เพื่อป้องกันภาวะ Respiratory distress syndrome

โดย surfactant สร้างมาจาก pneumocyte ty]e II ใน alveoli โดยมีส่วนประกอบของสารลดแรงตึงผิวหลายชนิด เพื่อป้องกันถุงลมไม่ให้แฟบ (alveolar collapse) ในช่วงห่ายใจออก ส่งผลให้ alveolar โป่งตัวออกง่ายขึ้น(2)

Surfactant ประกอบด้วย phospholipid 90% protein 10% โดยเก็บสะสมไว้ใน lamella body โดย 80% ของ phospholipid เป็น Phosphatidylcholine (lecithins) โดยสารที่สำคัญ คือ dipalmitoylphosphatidylcholine , Phosphatidylglycerol (PG) คิดเป็นสัดส่วนประมาณ 8-15% ของ lecithin ทั้งหมด อื่นๆที่พบได้เช่น phosphatidylinositol (PI) และ sphingomyelin(2, 3)

ถ้าค่า lecithine / sphingomyelin ratio มากกว่า 2:1 บ่งบอกว่าปอดเจริญดี แต่พบว่าใน มารดาที่เป็นเบาหวานจะทำให้เกิด false positive ได้ (2)

Antenatal corticosteroid : พบว่าช่วยกระตุ้น Fetal lung maturation รวมถึงกระตุ้นการสร้าง surfactant ลดภาวะ RDS ได้ จึงมีการประยุกต์นำมาให้ให้ในทารกที่มีแนวโน้มจะเกิดการคลอดก่อนกำหนด(2)

รูปที่ 6 แสดงปริมาณของสาร sphingomyelin และ lecithin ในน้ำคร่ำ ในแต่ละช่วงอายุครรภ์

Fetal Breathing

ช่วงเดือนที่ 4 ทารกมีการเคลื่อนไหวของทรวงอกแบบหายใจ มีการไหลเข้าออกของน้ำคร่ำ (3)

ระบบทางเดินอาหาร ( Digestive system )

ทางเดินอาหารพัฒนามาจาก yolk sac ที่พัฒนาเป็น primordial gut Foregut พัฒนาเป็น pharynx , lower respiratory system , esophagus , stomach , proximal duodenum , liver , pancrease และ biliary tree midgut พัฒนาเป็น distal duodenum , jejunum , ileum , cecum appendix และ right colon Hindguts พัฒนาเป็น left colon rectum และ superior portion of anal canal (2)

ทารกเริ่มกลืนได้ ตอนอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ (GA) โดยเกิดร่วมกับ peristalsis of small intestine และการดูดซึมกลูโคลสเข้าเซลล์ด้วย active transport ทารกคลอดก่อนกำหนดอาจมีปัญหาการกลืนได้เนื่องจากการ peristalsis ของลำไส้ยังเจริญเติบโตไม่เต็มที่ ในช่วงทารกครบกำหนด ทารกจะกลืนน้ำคร่ำได้มากขึ้น วันละ 450 ml/day การกลืนจะช่วยควบคุมการปริมาณน้ำคร่ำ ถ้าทารกมีปัญหาการกลืนจะส่งผลให้เกิดภาวะท้องมานน้ำได้ ( polyhydramios) (2, 3)

ขี้เทา (meconium)

กากในลำไส้ซึ่งประกอบด้วย secretion หลายชนิด เช่น glycophospholipid from lungs , กลุ่มเซลล์ที่หลุดลอกตัวของทางเดินอาหาร สีของดำปนเขียวของ meconium นั้น เกิดจาก bile pigment โดยเฉพาะ Biliverdin โดยปกติแล้วทารกไม่ควรถ่ายขี้เทาขณะอยู่ในครรภ์ แต่ถ้าในภาวะขาดออกซิเจน ทารกจะถ่ายขี้เทาออกสู่น้ำคร่ำได้ โดย hypoxia จะไปกระตุ้น fetal pituitary gland ให้หลั่ง ariginine vasopressin (AVP) ออกมากระตุ้น smooth muscle บริเวณ colon ให้ขับถ่ายขี้เทาออกมา ซึ่ง meconium ดังกล่าวเป็นพิษต่อระบบหายใจของทารก เด็กที่หายใจเอาขี้เทาเข้าไปจะเกิดภาวะ “ Meconium aspiration syndrome “ (2)

ตับและตับอ่อน (Liver and Pancreas )

ตับและตับอ่อนพัฒนามาจาก endoderm ใน foregut liver enzyme จะค่อยสร้างๆ เพิ่มปริมาณมากขึ้นตามอายุครรภ์ ตับของทารกในครรภ์มีความสามารถในการ conjugation เปลี่ยน unconjugated bilirubin เป็น conjugated bilirubin ได้น้อย ส่งผลให้ในรายที่เป็น ครรภ์คลอดก่อนกำหนดทารกที่เกิดมาจะมีความเสี่ยงที่จะมี unconjugated hyperbilirubinemia ได้มากกว่าปกติ (2)

ตับอ่อน ผลิต insulin – containing granule ในช่วงอายุครรรภ์ 9-10 สัปดาห์ แต่ insulin จะเริ่มตรวจพบใน fetal plasma ตอน อายุครรภ์ 12 สัปดาห์ จะหลั่งมาเมื่อมีภาวะ hyperglycemia โดยมารดาที่เป็นเบาหวานจะส่งผลให้ตับอ่อนทารกหลั่ง insulin ออกมามากขึ้น ส่วน glucagon ตรวจพบใน fetal plasma ตอนอายุครรภ์ 8 สัปดาห์ แต่ไม่ได้ตอบสนองต่อภาวะ hypoglycemia ได้เด่นชัดเหมือนในผู้ใหญ่(2, 3)

ระบบภูมิคุ้มกันของทารก ( Immunological system)

ระบบภูมิคุ้มกันของทารกจะเริ่มทำงานช่วง 13 สัปดาห์ โดยที่ปริมาณระดับของ complement ส่วนใหญ่จะมีปริมาณครึ่งหนึ่งของในผู้ใหญ่ Immunoglobulin G จากแม่เกือบทั้งหมดจะถูกส่งผ่านรกมายังเลือดทารก โดยจะผ่านออกมามากที่สุดช่วงเดือนดท้ายของการตั้งครรภ์ แต่อย่างไรก็ตามในบางสถานการณ์ การส่งผ่าน IgG จากแม่ก็มีผลเสียกับทารกเสียเอง เช่น ใน “ hemolytic disease of new born “ ที่เกิดจาก

Rh -antigen alloimmunization เป็นต้น (3)

Immunoglobulin M ( IgM) ปกติจะถูกสร้างน้อยมากในทารก ร่วมกับ IgM ในมารดาไม่ผ่านรก ดังนั้นการตรวจหาระดับ IgM ใน Fetal cord blood จึงเป็นตัวบ่งชี้ว่ามีการติดเชื้อของทารกในครรภ์ตั้งแต่กำเนิด

( congenital infection) ระดับ IgM จะสูงมากขึ้นใน rubella , Cytomegarovirus infection เป็นต้น (2)

โลหิตวิทยาของทารก (Hematology)

การสร้างเม็ดเลือด ( Hemopoiesis )

ในระยะแรกของตัวอ่อนการสร้างเม็ดเลือดเกิดขึ้นใน yolk sac หลังจากนั้นจะย้ายไปผลิดที่ตับ ม้าม และสุดท้ายจะเป็นไขกระดูก ตามลำดับ ระยะแรกเม็ดเลือดแดงจะมีขนาดใหญ่ มีนิวเคลียสปริมาณมากและ ขนาดใหญ่ MCV มากกว่า 180 hematocrit เพิ่มขึ้นตามอายุครรภ์ เมื่อครบกำหนดเกณฑ์ประเมินว่าทารกมี anemia จะใช้เกณฑ์ hematocrit น้อยกว่า 30 % ทารกแรกคลอดมี Hematocrit สูงถึง 50-60%(2)

ฮีโมโกลบินของตัวอ่อน ( Fetal Hemoglobin )

Hemoglobin (Hb) ของตัวอ่อนจะแตกต่างไปจากผู้ใหญ่อย่างมาก โดยในระยะที่อยู่ในครรภ์ Hb เริ่มแรกสุดในระยะที่ yolk sac เป็นแหล่งสร้างเม็ดเลือด จะเป็น Hb Gower 1 , Gower 2 และ. Hb Portland ช่วงนี้เรียกว่า mesoblastic stage หลังจากที่การสร้างเม็ดเลือดย้ายไปที่ตับเป็นหลัก Hb F จะเป็น Hb หลักที่จะมีบทบาทสำคัญต่อตลอดการตั้งครรภ์ คือมีปริมาณมากที่สุดเมื่อเทียบกับฮีโมโกลบินชนิดอื่นขณะอยู่ในครรภ์ หลังจากนั้น ระดับ Hb สาย gamma จะลดลง Hb สาย beta เพิ่มปริมาณมากขึ้น ส่งผลให้ Hb A มีระดับมากขึ้นโดยเริ่มมีระดับเพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 11 สัปดาห์ และมากขึ้นเรื่อยๆจนถึงหลังคลอด ส่งผลให้ HbA เป็น​ Hb หลักหลังคลอด จากนั้น HbF จะลดลงเรื่อยๆจนระดับเท่ากับผู้ใหญ่ในที่สุด (2, 3)

รูปที่ 7 แสดงปริมา​ณ Hemoglobin chain ในระยะต่างๆ ในแต่ละช่วงอายุครรภ์

ระบบทางเดินปัสสาวะ

ไตชุดที่ 1 pronephos พัฒนาและเริ่มฝ่อไปในสัปดาห์ที่ 5 ต่อมา ไตชุดที่ 2 mesonephros พัฒนามาแทน โดยพัฒนาตั้งแต่ช่วงสัปดาห์ที่ 4 เป็นต้นไป ทำงานอยู่ราว 4 สัปดาห์ จากนั้นฝ่อไปช่วงไตรมาสแรก แต่ยังคงเหลือ duct และ tubule อยู่ สุดท้ายไตชุดที่ 3 metanephros พัฒนาจาก ureteric bud และ nephrogenic blastemia ซึ่งจะเริ่มผลิตปัสสาวะตั้งแต่อายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ureter และ kidney พัฒนามาจาก intermediate mesoderm bladder พัฒนามาจาก urogenital sinus ระหว่างตั้งครรภ์ไตไม่ได้มีผลต่อการรอดชีวิตของทารกในครรภ์มากนัก เนื่องจากมีรกทำหน้าที่แทนไตอยู่แล้ว แต่ไตเป็นตัวทำหน้าที่ควบคุมระดับน้ำคร่ำให้เหมาะสม แต่หากไตมีปัญหาเกิดภาวะน้ำคร่ำน้อยอยู่นานจะส่งผลให้เกิด lung hypoplasia ตามมาได้(2, 3)

รูปที่ 8 แสดงการพัฒนาของระบบทางเดินปัสสาวะของทารก

 

Reference

1. Sadler TW. Langman’s Medical Embryology: Wolters Kluwer; 2018.

2. Leveno KJ, Spong CY, Dashe JS, Casey BM, Hoffman BL, Cunningham FG, et al. Williams Obstetrics, 25th Edition: McGraw-Hill Education; 2018.

3. ธีระ ทองสง. obsteristics สูติศาสตร์. เชียงใหม่: บริษัทลักษมีรุ่ง จำกัด กรุงเทพ; 2564.

 

การดูแลผู้ป่วยหลังการผ่าตัดทางนรีเวชวิทยา:
Postoperative care in gynecologic patient

ปาจรีย์ เรือนเป็ง / อ.กิตติภัต เจริญขวัญ

---

การดูแลผู้ป่วยภายหลังการผ่าตัดทางนรีเวช เพื่อเป็นการป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัด โดยภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัดเป็นปัจจัยสำคัญที่สามารถบ่งบอกถึงผลการผ่าตัดในระยะสั้นได้ การลดอุบัติการณ์การเกิดภาวะแทรกซ้อนสามารถทำได้โดยการเตรียมตัวผู้ป่วยก่อนผ่าตัด เช่น การประเมิณความเสี่ยงการเกิด VTE และให้ prophylaxis การประเมิณโภชนาการและเสริมโภชนาการก่อนการผ่าตัดช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในเรื่องการสมานแผล ลดrecovery time และ hospital stay

IMMEDIATE POSTOPERATIVE CARE

คำสั่งการรักษาหลังผ่าตัดมุ่งเน้นประเมิณในเรื่องสัญญาณชีพ การดูแลระบบหายใจ การระงับปวด อาหาร และ lab investigation การประเมิณสัญญาณชีพควรทำอย่างใกล้ชิดในช่วงหลังผ่าตัดทันที ที่ห้องพักฟื้นผู้ป่วยหลังผ่าตัด ความถี่ของการตรวจวัดสัญญาณชีพขึ้นกับความซับซ้อนของการผ่าตัดและสัญญาณชีพของผู้ป่วย ซึ่งการเปลี่ยนแปลงในสัญญาณชีพของผู้ป่วย ต้องมีการดูแลอย่างใกล้ชิดระหว่างแพทย์วิสัญญีและแพทย์ผู้ผ่าตัด

การบันทึกสัญญาณชีพระหว่างการผ่าตัดสามารถช่วยในการประเมิณภาวะการขาดน้ำและ การให้สารน้ำ รวมถึงประเมินปัสสาวะระหว่างการผ่าตัดได้อย่างแม่นยำ

การระงับความเจ็บปวด Pain Control

การระงับความเจ็บปวดหลังผ่าตัด พิจารณาเหมือนการรักษาผู้ป่วยหลังผ่าตัดทั่วไป ผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัวเกี่ยวความ pain syndrome หรือมีประวัติการใช้ยาระงับอาการปวดในกลุ่ม opiods มักมีปัญหาการใช้ยาระงับความเจ็บปวดหลังผ่าตัดแบบ opioid group ไม่ได้ผล อย่างไรก็ตาม ระดับความเจ็บปวดของผู้ป่วยแต่ละคนก็แตกต่างกันได้แม้ได้รับหัตถการหรือการผ่าตัดแบบเดียวกัน ปัจจัยที่มีผลการระดับความเจ็บปวด เช่น ระยะเวลาในการผ่าตัด ชนิดของการลงแผล การใช้เครื่องมือถ่างขยายในการผ่าตัด การผ่าตัดแบบ minimal invasive surgery เป็นต้น

กลไกการเกิดอาการเจ็บปวดหลังการผ่าตัดบริเวณอวัยวะอุ้งเชิงกราน อธิบายได้จากการรับสัญญาณจาก pain receptor ผ่าน splanchnic afferent fibers ไปยัง CNS ผ่านไขสันหลัง ก้านสมอง ไปสู่สมองใหญ่ นอกจากนั้น ยังมีการตอบสนองต่อการกระตุ้น pain receptor ผ่าน anterior horn ของ spinal cord ทำให้เกิด skeletal muscle spasm, vasospasm, และ Gastrointestinal ileus ร่างกายตอบสนองต่อการกระตุ้นโดยการ มีการเปลี่ยนแปลงของค่าความดัน ระบบการหายใจ และระบบต่อมไร้ท่อ มีการเปลี่ยนแปลงของระบบอารมณ์ รู้สึกกลัวและกังวล ซึ่งเป็นผลมาจาก cortical response ทั้งสิ้น

การบรรเทาความเจ็บปวดหลังการผ่าตัดจะใช้การรักษาแบบ multimodal option โดยมี opioid และ non-opioid based-medication

Nonopioid treatment options

การใช้ Acetaminophen และ nonsteroid anti-inflammatory drugs (NSAIDs) ร่วมกับการระงับการปวดโดย opioid use สามารถลดระดับความเจ็บปวด ปริมาณการใช้ narcotic drug และลดอุบัติการณ์การเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนหลังผ่าตัดลงถึง 30% การใช้ Acetaminophen ปริมาณมาก อาจส่งผลต่อตับ จึงไม่ควรใช้เกิน 4,000 mg/d และ NSAIDs ขับออกทางไต จึงควรระมัดระวังการใช้ในผู้ป่วยที่มีโรคประจำตัวเป็นโรคไตหรือมีปัญหาเรื่องไตอยู่

Opioid treatment options

Opioid ที่มักใช้ในการระงับปวดในการผ่าตัดทางนรีเวชวิทยา ได้แก่ morphine, hydromorphone, and fentanyl

ตารางที่ 1 oral and parenteral narcotic and Nonopioid analgesics for treatment of pain
Generic name	Route	Starting dose (Mg)	Equianalgesic dosing (mg)	Duration (h)	Half-life (h)
Narcotic analgesic
Morphine	IV/IM		10	3-4	1.5-2
	PO		30	8-12
Hydromorphone	IV/IM		1.3-1.5	3-4	2-3
	PO		7.5
Fentanyl	IM		0,1	0.5-1	2-4
Hydrocodone	PO	5-10	30	4-5	2-3
Oxycodone	PO	5-10	15-30	3-6	4-5
Nonopioid analgesics
Acetaminophen	PO/IV	100-325 ng q4-h (max 4,000 mg/24h)			2-4
Ibuprofen	PO/IV	400-600 ng q6h (2,400mg/24 h max)		4-8	2-4
Naproxen Sodium	PO	550 mg q 12h (max 1,100mg/24h)		12	13

Morphine เป็นยาระงับปวดกลุ่ม opioid ทีใช้บ่อยในทางนรีเวช ออกฤทธิ์ 20 นาที และอยู่ได้นาน 3-4 ชั่วโมง ส่งผลให้เกิดภาวะ Euphoria, กดการทำงานของระบบทางเดินหายใจ และลดการขยับตัวของลำไส้ ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยคือภาวะคัน ซึ่งสามารถรักษาด้วย antihistamine

Hydromorphone (Dilaudid) เป็น semisynthetic analogue ของ morphine สามารถให้ได้หลายทาง เช่น ทางปาก ฉีดเข้าทางกล้างเนื้อ ฉีดเข้าทางเส้นเลือด ให้ทางรูทวาร หรือ ฉีดใต้ผิวหนัง ออกฤทธิ์ภายใน 15 นาทีหลังฉีดเข้าทางเส้นเลือดดำ และออกฤทธิ์นาน 3-4 ชั่วโมง hydromorphone เหมาะสำหรับใช้เป็นทางเลือกใน patient-controlled-analgesia (PCA) ในผู้ป่วยที่แพ้ morphine

Fentanyl ออกฤทธิ์เร็วกว่าและออกฤทธิ์ได้สั้นกว่า ประมาณ 30-60 นาที

อาหาร Diet

ผู้ป่วยหลังผ่าตัดสามารถกลับมารับประทานอาหารและน้ำดื่มได้เร็วที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ภายหลังการผ่าตัด clear liquid สามารถเริ่มได้ตั้งแต่ 2 ชั่วโมงหลังผ่าตัดหากผู้ป่วยตื่นดีและสามารถรับประทานและกลืนได้ ในผู้ป่วยส่วนมาก solid food สามารถเริ่มได้ไม่ควรช้ากว่าวันที่ 1 หลังจากวันผ่าตัด Cochrane review พบว่าการให้ Early feeding หลังจากการผ่าตัดทางนรีเวชพบว่าปลอดภัยโดยไม่เพิ่มภาวะคลื่นไส้อาเจียนหลังการผ่าตัด, ภาวะท้องอืด, หรือการต้องใส่ nasogastric tube หลังผ่าตัด

สารน้ำและเกลือแร่ Fluids and Electrolytes

การประเมิณการให้สารน้ำหลังผ่าตัดควรพิจารณาร่วมจากปริมาณเลือดที่เสียไปในระหว่างการผ่าตัด และ insensible loss ระหว่างการผ่าตัดและหลังผ่าตัด ongoing fluid loss เช่น สารน้ำที่มาจากสายระบาย การเกิด third space loss จากภาวะ tissue edema, ascites, และ ileus การประมาณสารน้ำที่ผู้ป่วยควรได้รับในแต่ละวันสำหรับการทดแทนสารน้ำที่เสียไปตามน้ำหนักของผู้ป่วย โดยพิจารณาให้ เป็น 30เท่าของน้ำหนักผู้ป่วย (เช่น ผู้หญิงหนัก 60 กิโลกรัม คิดเป็น 30×60=1800 ml ใน 24 ชั่วโมง) การมี insensible loss อื่นๆ เช่น ภาวะไข้ การหายใจเร็ว (hyperventilation) หรือการมีภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด ลำไส้อุดตัน จะทำให้มีการเพิ่มความต้องการสารน้ำทดแทนที่มากขึ้น ดังนั้นควรมีการเฝ้าติดตามประเมิณสารน้ำในร่างกายของผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดเพื่อบริหารการให้สารน้ำทดแทนกับผู้ป่วยอย่างเหมาะสม

หลังผ่าตัดวันแรกควรมีการประเมิณสัญญาชีพ สารน้ำในร่างกายอย่างใกล้ชิดทุก 4-6 ชั่วโมง โดยประเมิณปัสสาวะ การเต้นของหัวใจ และความดัน ในช่วงแรกของการ recovery จะมีการกักเก็บสารน้ำเนื่องจาก stress response หลังจากที่ผ่านช่วงแรกไป สารน้ำจะกลับเข้าสู่กระแสเลือด ณ เวลานี้ การให้สารน้ำทางเส้นเลือดดำอาจจะไม่มีความจำเป็นแล้ว โดยผู้ป่วยจะมีลักษณะอาการบวมลดลง ปัสสาวะออกมากขึ้น ดังนั้นจึงต้องระมัดระวังการใช้ diuretics ในผู้ป่วยหลังผ่าตัดมากขึ้น เนื่องจากมีความเสี่ยงการเกิด intravascular volume depletion

ชนิดของสารน้ำที่ให้ในผู้ป่วย พิจารณาจากโรคประจำตัว ชนิดของการผ่าตัด และ comorbidity อื่นๆร่วม โดยปกติ ในผู้ป่วยที่ไม่ได้มีโรคประจำตัวที่ซับซ้อน นิยมให้ dextrose-containing intravenous fluid การให้น้ำตาลเพื่อเสริมคาร์โบไฮเดรตอย่างเพียงพอป้องการการสลายของกล้ามเนื้อในร่างกายจาก hepatic glycogen เพื่อผลิต glucose ผ่านกระบวนการ gluconeogenesis ในเวลาที่ต้องการใช้พลังงานมากขึ้น โดย 100 กรัม ของ glucose จากภายนอกร่างกายก็เพียงพอต้องการป้องกันการสลายของ body lean mass ได้

ตารางที่ 2 Composition of IV Fluids
	(mosm/L)	Na+ (mEq/L)	Cl- (mEq/L)	K+ (mEq/L)	Ca++ (mEq/L)	Glucose (g/L)	pH
Normal plasma	290	140	103	4	2.2	0.7-1	7.4
0.9% NaCl	308	154	154				5.5
LRS	270	130	109	5	2		6.5
5%DN/2	415	77	77	0	0	50	4

INTERMEDIATE POSTOPERATIVE CARE

ภาวะเพ้อสับสนหลังผ่าตัด Postoperative delirium

ภาวะเพ้อสับส้นหลังผ่าตัดเป็นภาสะที่มีการเปลี่ยนแปลงของการรับรู้โดยมีลักษณะ Fluctuating disorientation, sensory disturbance, and decreased attention โดยอุบัติการณ์พบได้ประมาณ 10-25% ของผู้ป่วยนรีเวช โดยฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยสูงอายุ ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญคือความเจ็บปวดหลังผ่าตัด เมื่อผู้ป่วยมีความเจ็บปวดหลังผ่าตัด ส่งผลให้ลดการเคลื่อนไหวของร่างกายทำให้เกิด respiratory compromise เกิดภาวพ lung atelectasis เกิดภาวะ hypoxemia หรือการให้ narcotic drugs ก็ทำให้เกิด respiratory depress เช่นกัน ทำให้เลือดเป็นกรดมากขึ้นจาก hypoxemia ปัจจัยที่ส่งผลทำให้เกิดภาวะเพ้อสับสนได้มากขึ้น ดังแสดงในตารางที่ 3

ตารางที่ 3 ปัจจัยเสี่ยงการเกิดภาวะเพ้อสับสนหลังผ่าตัด
ปัจจัยภายใน Intrinsic factors	ปัจจัยภายนอก Extrinsic factors
อายุ (>65 ปี) Dementia Alcohol use History of postoperative delirium Use of psychiatric medication Depression Diabetes mellitus	Blood loss Surgical duration Depth of anesthesia Admission to intensive care unit Infection Pain Sleep disturbance Use of physical restraints

ที่มา: Adapted from Schenning KJ, Deiner SG. Postoperative delirium in patient. Anesthesiol Clin 2015;33(3):505-516.

เมื่อสงสัยภาวะเพ้อสับสนในผู้ป่วยหลังผ่าตัด ควรตรวจร่างกายและส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุที่แก้ไขได้ หรือสาเหตุที่อาจเป็น potential life threatening ที่ต้องได้รับการรักษาโดยทันที เช่น ภาวการณ์ติดเชื้อในกระแสเลือด ภาวะซีด การขาดน้ำ ประวัติการใช้ยา ประวัติการหยุดแอลกอฮอล์ในระหว่างนอนโรงพยาบาล

การรักษาภาวะเพ้อสับสน อันดับแรกคือรักษาสาเหตุที่พบ เช่น การให้ยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยที่ติดเชื้อ การให้เลือดในกรณีที่ผู้ป่วยซีด ผู้ป่วยสูงอายุอาจมีสาเหตุมาจาก sleep wake cycle disturbance การรักษาโดยให้ญาติมีส่วนร่วมอาจช่วยให้การรักษาได้ผลมากขึ้น เช่นการช่วยปรับเปลี่ยนสิ่งแวดล้อมของผู้ป่วย กระตุ้นกิจกรรมในช่วงเวลากลางวันและการจัดสิ่งแวดล้อมให้เหมาะสมต่อการนอนหลับในช่วงเวลากลางคืน ลดการรบกวนผู้ป่วยในช่วงเวลากลางคืน การรับประทานอาหารอย่างเป็นเวลาและการพูดคุยโดยเฉพาะการ orientation to Time, Place, Person จะช่วยกระตุ้นให้ภาวะเพ้อสับสนให้ดีขึ้น ยาที่นิยมให้ neuroleptic drugs เมื่อต้องการ sedation เช่น Haloperidol, atypical neuroleptic drugs เช่น olanzapine หรือ SSRI เช่น Trazodone

ภาวะแทรกซ้อนทางระบบหัวใจ Cardiac complication

ความดันโลหิตสูง Hypertensive disease

ผู้ป่วยที่มีภาวะความดันโลหิตสูงที่ควบคุมไม่ได้ตั้งแต่ก่อนผ่าตัด (หมายถึง ความดัน diatolic > 110 mmHg) มีแนวโน้มที่จะมีความดันที่ค่อนสูงและควบคุมยากหลังผ่าตัดเมื่อเทียบกับคนที่มีความดันที่ควบคุมได้ดี หลังผ่าตัด 24 ชั่วโมงแรก จะมีการลดลงอย่างรวดเร็วของ B-blocker และยาที่ออกฤทธิ์ CNS Sympatholytic ที่ใช้ในระหว่างการดมยาสลบ เช่น clonidine ซึ่งมีผลทำให้เกิด rebound hypertension ร่วมกับมีการทำงานของระบบประสาท sympathetic ที่เพิ่มขึ้นจากภาวะความเจ็บปวดหลังผ่าตัด หรือจากการหยุดการใช้แอลกอฮอล์อย่างกระทันหันในผู้ป่วย alcohol dependent ทั้งหมดจะส่งผลให้ผู้ป่วยมีความดันโลหิตที่เพิ่มสูงมากขึ้น ค่าความดันโลหิตที่กำหนดหลังผ่าตัด ไม่ควรเกิน 160/100 mmHg หลังสูงกว่านี้ อาจจำเป็นต้องได้รับยาลดความดันโลหิตเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากความดันโลหิตสูง

โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด Myocardial infarction

โรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดหลังผ่าตัดพบได้ไม่บ่อย แต่อุบัติการณ์จะเพิ่มสูงขึ้นถึง 37% ในผู้ป่วยที่มีประวัติ recently MI ใน 3 เดือน การลดลงของปริมาณ oxygen และการเพิ่มความต้องการ oxygen จะทำให้เกิดความเสี่ยงของการเกิด perioperative coronary ischemia เช่น การมีภาวะ hypotension จะทำให้ coronary perfusion ลดลง หรือการมี poor capacity เช่น ภาวะซีด การเพิ่มขึ้นของ afterload เช่น tachycardia จะทำให้มีความต้องการการใช้ oxygen เพิ่มขึ้น

ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มี operative MI มักจะไม่ได้มาด้วยอาการ typical symptom เช่น เจ็บหน้าอก/แน่นหน้าอก เนื่องจากอาการเจ็บปวดมักถูกบดบังด้วย analgesic drugs อาการที่พบได้บ่อยคือ อาการหายใจเหนื่อยและหายใจเร็ว Electrocardiogram มักมีลักษณะไม่ typical ดังนั้น การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการอาจช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยได้ CK isoenzyme (CK-MB) มักเพิ่มขึ้นใน 6 ชั่วโมงหลังเกิด MI, Cardiac troponin I และ Troponin-T มักขึ้นตามหลังและมีความ specific ต่อ MI การรักษาผู้ป่วยที่มีกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดอาจรักษาต่างจากผู้ป่วยที่เป็น non-operative การรักษาหลักมุ่งเน้นที่การรักษาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะ cardiac oxygen insufficiency เช่นการรักษาภาวะซีด ภาวะ hypotension และภาวะ arrhythmia เป็นต้น การดูแลผู้ป่วยที่ critical unit มีความจำเป็นเนื่องจากต้องมีการเฝ้าติดตามสัญญาณชีพ การทำงานของหัวใจอย่างใกล้ชิด

ภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินหายใจ Pulmonary complications

ภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินหายใจมีความสำคัญในการดูแลผู้ป่วยหลังผ่าตัดอย่างยิ่ง เนื่องจากเพิ่มทั้ง morbidity และ mortality กับผู้ป่วย ภาวะ atelectasis, pneumonia, thromboembolic disease พบได้บ่อยตามหลังการผ่าตัด การดมยาสลบส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงการทำงานระบบทางเดินหายใจ โดยลดการทำงานของระบบการตอบสนองทางระบบหายใจ ลักษณะการหายใจจะเป็นแบบ rhythmic, rapid, shallow pattern โดยไม่มีช่วง intermittent large breathe และ ยาสลบแบบฉีดทางเส้นเลือดดำส่งผลให้มีการหายใจแบบ slow and deep ฤทธิ์ของยาสลบจะถูกกำจัดส่วนใหญ่ผ่านทางปอด ดังนั้นการผ่าตัดที่เวลาดมยาสลบนาน จะสัมพันธ์กับระดับความเข้มข้นของยาดมสลบที่สะสมในร่างกาย เมื่อหลังผ่าตัดจึงอาจยังเหลือฤทธิ์ของยาดมสลบที่ยังส่งผลกดระบบการหายใจอยู่

ตารางที่ 4 แสดงผลของยาสลบที่ส่งผลต่อระบบหายใจ Rhythmic rapid shallow breathing pattern ↓ FRC, ↓ ventilatory response to O2, CO2 Diaphragmatic dysfunction, Atelectasis V-Q mismatching Blunting of hypoxic pulmonary vasoconstriction Impair mucocilliary clearance

การเปลี่ยนแปลงระบบทางเดินหายใจจากผลของยาดมสบบทำให้ลด vital capacity, functional residual capacity และ ทำให้มี pulmonary edema การเปลี่ยนแปลงจะเพิ่มมากขึ้นในผู้ป่วยที่น้ำหนักตัวเกินเกณฑ์, สูบบุหรี่ หรือผู้ป่วยที่มีโรคเกี่ยวกับทางเดินหายใจเดิม เป็นต้น การที่ Functional residual capacity ลดลงจากการเกิด shallow tidal breathing และไม่มี respiratory response ที่ทำให้เกิด large breathing ร่วมกับการ relaxation ของ diaphragm muscle จากการที่ phrenic nerve ถูกรบกวนซึ่งเป็นผลจากการผ่าตัดในช่องท้อง ส่งผลการเกิดภาวะ V-Q mismatch และ Hypoxemia

Atelectasis เป็นผลจากการที่ปอดไม่สามารถถ่างขยาย ทำให้ไม่มี gas อยู่ใน alveoli การวินิจฉัยภาวะ atelectasis จากลักษณะ impair oxygenation ร่วมกับการมีไข้มากกว่า 38 องศา และมีลักษณะที่อธิบายได้จากภาพถ่ายทางรังสี ภาวะ atelectasis ส่งผลให้มีการลดลงของ respiratory compliance เพิ่ม pulmonary vascular resistance ทำให้เกิด hypoxemia ซึ่งสามารถพบได้ตั้งแต่ 5 นาทีภายหลังการดมยาสลบ ความเสี่ยงต่อการเกิด atelectasis เช่น ผู้สูงอายุ, ภาวะน้ำหนักเกินเกณฑ์, การติดเชื้อภายในช่องท้อง, การดมยาสลบเป็นเวลานาน, การใส่ nasogastric tube และ การสูบบุหรี่ การป้องกันหรือช่วยให้ภาวะ atelectasis ดีขึ้น คือ การ deep breathing และ early mobilization การใช้อุปกรณ์ฝึกการหายใจ เช่น incentive spirometer จะช่วยให้มี redistribution ของก๊าซกลับเข้าสู่ alveoli จะทำได้มีประสิทธิภาพในผู้ป่วยที่ตื่นและให้ความร่วมมือได้ดี การงดสูบบุหรี่อย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ จะช่วย Improve mucociliary clearance ในระบบทางเดินหายใจเพื่อช่วยขับ secretion ได้ดีขึ้น

Pulmonary edema เกิดจาก high hydrostatic pressure เช่น การเกิด Left side heart failure หรือการมี volume overload ซึ่งจะทำให้ narrow bronchi ซึ่งจะไปเพิ่ม pulmonary vascular resistance การมี pulmonary edema จะเพิ่มความเสี่ยงการเกิด infection ได้ หากภายหลังการผ่าตัด ผู้ป่วยมีลักษณะอาการของ sepsis ร่วมกับมีลักษณะของ pulmonary edema การมี infection อาจจะมีแหล่งที่มาจากในปอด ซึ่งการให้ adequate antibiotics และ fluid resuscitation อย่างเร็วจะช่วยให้อาการผู้ป่วยดีขึ้นได้

Pneumonia ภาวะปอดติดเชื้อในโรงพยาบาลส่งผลต่อ morbidity และ mortality โดยเชื้อที่พบบ่อยทีทำให้เกิด hospital-acquired pneumonia มักเป็นกลุ่ม aerobic gram-negative bacilli เช่น Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae และ Acinetobacter species การวินิจฉัยโดยการตรวจพบ new lung infiltrate ร่วมกับอาการแสดงของการติดเชื้อ เช่น ไข้มากกว่า 38 องศา, purulent sputum, leukocytosis, deoxygenation การรักษาโดยการให้ broad spectrum antibiotics ถ้ามีประวัติการสำลักหรือสงสัย aspiration pneumonia ยาปฏิชีวนะต้องครอบคลุมกลุ่ม anaerobes (metronidazole หรือ clindamycin) โดยยาปฏิชีวนะที่ให้ควรให้เป็นแบบฉีดก่อน โดยจะเปลี่ยนเป็นแบบ oral ในคนที่ตอบสนองต่อการรักษาและระบบทางเดินอาหารทำงานปกติแล้ว ระยะเวลาการให้ยาปฏิชีวนะพิจารณาจากการตอบสนองของผู้ป่วย ปกติระยะเวลา ประมาณ 7-8 วัน หากสงสัย anaerobes อาจให้นานถึง 14-15 วัน หลังจากให้ยาปฏิชีวนะ พิจารณาการตอบสนองภายใน 24-72 ชั่วโมง หากอาการไม่ดีขึ้นอาจต้องนึกถึง drug-resistant organism หรือภาวะแทรกซ้อนเช่น parapneumonic effusion หรือ empyema หรืออาจติดเชื้อที่บริเวณอื่น หรือเป็นจากสาเหตุอื่นที่ไม่ใช่การติดเชื้อ เช่น drug-fever, drug-induced lung injury

ตารางที่ 6 แนวทางยาปฏิชีวนะในผู้ป่วยที่มีปอดติดเชื้อจากเชื้อในโรงพยาบาล Hospital-Acquired Pneumonia
Beta-lactam/beta-lactamase inhibitor Or 3rd-gen nonpseudomonal cephalosporin Or Fluoroquinolones	Early-onset HAP < 5d
Antipseudomonal cephalosporin Or Fluoroquinolone	Late-onset HAP > 5 d
Beta-lactams + Aminogylcoside Or Quinolone	Severe HAP with risk factor for P.Aeruginosa ,GNB
Carbapenems Or beta-lactam/beta-lactamase inhibitor	Anaerobes
Vancomycin Or Linezolid	MRSA

ที่มา adapted from Kalil AC, Metersky ML, et al. Management of adults with hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2-16 clinical practice guidelines by the Infectious Disease Society of Ameica and the American Thoracic Society. Clin infect Dis 2016;63(5):e61-e111; Di Pasquale M, Aliberti S, Mantero M, et al. Non-intensive care unit acquired pneumonia: a new clinical entity? Int J Mol Sci 2016;17(3):287

Respiratory Failure ปัจจัยเสี่ยง เช่น major upper abdominal operations, severe trauma, preexisting lung disease จะส่งผลให้เกิด respiratory failure อย่างรวดเร็ว (ภายใน 2 ชั่วโมง) การเกิด late postoperative respiratory failure (ภายหลัง 48 ชั่วโมงหลังผ่าตัด) มักถูกกระตุ้นด้วยเหตุการณ์หลังผ่าตัด เช่น การเกิด pulmonary embolism, abdominal distension หรือ opioid overdose อาการแสดงผู้ป่วยมักมีอาการหายใจเร็ว (25-30 ครั้งต่อนาที)และ low tidal volume อาจตรวจพบค่า PCO2 > 45 mmHg และ PO2 < 60 mmHg การรักษาเบื้องต้นคือการช่วยหายใจด้วย endotracheal intubation และ ventilatory support เพื่อให้เกิด adequate alveolar ventilation นอกจากนั้นต้องหาสาเหตุที่กระตุ้นให้เกิดภาวะ respiratory failure หรือภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับอาการ respiratory failure เช่น การเกิด atelectasis, pneumonia หรือ pneumothorax การป้องกันคือการเกิด respiratory failure คือการดูแลหลังการผ่าตัดอย่างใกล้ชิด เฝ้าระวังการเกิดภาวะ dehydration ในผู้ป่วยที่มีโรคทางระบบทางเดินหายใจอยู่เดิม

ภาวะแทรกซ้อนทางระบบทางเดินอาหาร Gastrointestinal complications

การผ่าตัดทางช่องท้องทำให้มีผลลดการทำงานของลำไส้ โดยกระบวนการ peristalsis จะกลับมาทำงานได้ตามปกติ 24 ชั่วโมงในลำไส้เล็ก 48 ชั่วโมงใน right colon และ 72 ชั่วโมงใน left colon

อาการคลื่นไส้อาเจียน พบได้บ่อยภายหลังผ่าตัด อุบัติการณ์ 30-70% โดยพบมากขึ้นในเพศหญิง, มีประวัติ motion sickness มาก่อน หรือเคยมีประวัติคลื่นไส้อาเจียนในการผ่าตัดก่อนหน้านี้ การรักษาอาการคลื่นไส้อาเจียนเน้นรักษาแบบประคับประครอง ร่วมกับกระตุ้น enhance recovery after surgery เช่น การใช้ opioid-sparing analgesic technique และการให้สารน้ำอย่างเพียงพอ ยารักษาอาการคลื่นไส้อาเจียน ดังตารางที่ 7

ตารางที่ 7 antiemetic medications
ชื่อ	ชนิด	ขนาดยา	อื่นๆ
Diphenhydramine	Antihistamine	25-50 mg po q 6h 25 mg IVIM q 6h	ทำให้เกิดอาการง่วง ท้องผูก และ urinary retention
Hydroxyzine	Antihistamine	25-100 mg PO/IM q 6h	ไม่มี IV ทำให้เกิดอาการง่วง ท้องผูก และ urinary retention
Phenergan	Phenothiazine derivative	12.5-25 mg PO/IV/IM q 6h	Anticholinergic activity ทำให้เกิด neuroleptic malignant syndrome, extrapyramidal symptoms, และ ชัก ได้
Metoclopramide	Dopamine agonist	5-10 mg PO q 6h 10-20 mg IM q 6h	ใช้รักษาได้ทั้งอาการ migraines และ gastroparesis ทำให้เกิด neuroleptic malignant syndrome, extrapyramidal symptoms, และ ชัก ได้
Ondansetron	Serotonin antagonist	4-8 mg PO/IN/IV q6-12h	ผลข้างเคียงน้อย

Ileus ภาวะลำไส้เคลื่อนตัวน้อย/อืด เกิดจากการที่ GI motility หยุดพักการทำงานไปชั่วคราว อาการสำคัญคือ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องอืด ปวดท้อง ไม่ถ่ายไม่ผายลม และมีลมหรือสารน้ำค้างอยู่ในลำไส้ ไม่สามารถทานอาหารได้ กลไกการเกิดยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด บางการศึกษาคาดว่าเกิดจาก กระบวนการอักเสบที่อาจเกิดการหลั่ง inflammatory mediators เช่น Nitric oxide ที่ส่งผลให้เกิด bowel ileus สาเหตุอื่นที่พบได้ เช่น electrolyte abnormality การกระตุ้นให้ผู้ป่วยมี early ambulation ช่วยป้องกันภาวะ ileus ได้ การศึกษาในการผ่าตัด colorectal พบว่า การเคี้ยวหมากฝรั่ง ช่วยลดระยะเวลาที่เริ่มผายลมได้ การผ่าตัดแบบ minimally invasive surgery และการบรรเทาความเจ็บปวดโดยใช้ opioid-sparring analgesic protocol ช่วยลดอุบัติการณ์ bowel ileus เช่นกัน การรักษา bowel ileus โดยการให้ IV Fluid replacement เพื่อทดแทนสารน้ำที่เสียไปและแก้ภาวะ electrolyte imbalance โดยการ conservative treatment ต้องควบคู่ไปกับการประเมินอาการอย่างใกล้ชิดเป็นระยะ

Small Bowel Obstruction ภาวะลำไส้อุดตัน หลังผ่าตัด หากเกิดภาวะ bowel obstruction ในช่วง 30 วันแรก มักสัมพันธ์กับ mechanical obstruction โดย 90% มักเกิดจาก inflammatory adhesion อาการอาจมีอาการคล้ายกับ bowel ileus ได้ ลักษณะที่สงสัยภาวะ bowel obstruction เช่น ปวดท้อง cramp ท้องอืดโต ถ่ายไม่ออก ซึ่งจะต้องแยกให้ได้ การส่งตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์อาจช่วยแยกการวินิจฉัยได้ การเกิด inflammation ที่บริเวณ bowel surface และ peritoneum ระหว่างการทำ surgical manipulation เกิดการหลั่ง inflammatory mediators ทำให้เกิดการสร้าง fibrinous adhesion ระหว่าง serosa และ peritoneal surface นอกจากนี้การเกิด Internal hernia พบเป็นสาเหตุของ bowel obstruction บ่อยเป็นอันดับที่สอง โดย internal hernia เกิดเมื่อมี gap หรือช่องว่างระหว่าง mesentery หรือ omentum แล้วมีส่วนของลำไส้ไหลยื่นเข้าไปในช่องนั้น เกิดเป็นจุดให้มีการอุดตันของลำไส้ การเกิดลำไส้อุดตันจาก internal hernia จำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดแก้ไขก่อนที่ลำไส้จะเกิดภาวะ strangulation

ตารางที่ 9 ตารางแสดงความแตกต่างของอาการแสดงระหว่าง ileus และ bowel obstruction
อาการแสดง	Bowel ileus	Bowel obstruction
ปวดท้อง	ไม่สุขสบายท้อง ท้องอืด แต่จะไม่ปวด cramp	ปวดท้องลักษณะ cramp และเป็นมากขึ้น
ระยะเวลาจากการผ่าตัด	มักเกิด 48-73 ชั่วโมงหลังผ่าตัด	มักเกิดช่วง 5-7 วันหลังผ่าตัด
คลื่นไส้ อาเจียน	มี	มี
Distension	มี	มี
Bowel sounds	ไม่พบ หรือ hypoactive	Borborygmi with peristaltic rushes, high pitched tinkles
ไข้	พบได้ หากสัมพันธ์กับ peritonitis	พบได้หากมี bowel grangrene
Radiographic finding	Distended loops of bowel, gas in colon	Single or multiple loops of distended bowel with air-fluid levels
การรักษา	Conservative treatment	Conservative treatment Surgical exploration

การรักษาภาวะลำไส้อุดตันขึ้นกับความรุนแรงของการอุดตัน การส่งตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์สามารถช่วยระบุตำแหน่งที่อุดตันได้ ภาวะลำไส้อุดตันที่เป็นไม่รุนแรงสามารถ conservative treatment โดยการ decompression ด้วย NG tube และประเมินและให้สารน้ำทดแทดในร่างกายอย่างเหมาะสม การ conservative treatment ในผู้ป่วยทั่วไป ปกติแล้วประมาณ 2-5 วัน อาการผู้ป่วยจะค่อยๆดีขึ้น หากอาการไม่ดีขึ้น อาจพิจารณาส่งตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ประเมินความรุนแรงอีกครั้ง

การพิจารณาให้ Total parenteral nutrition ปกติแล้วหลังการผ่าตัดทางนรีเวช ผู้ป่วยสามารถเริ่มทานอาหารได้อย่างเร็ววัน ดังนั้นในการผ่าตัดหรือในผู้ป่วยทั่วไปไม่มีความจำเป็นในการให้สารอาหารทางเส้นเลือดดำ แต่ผู้ป่วยที่มีภาวะขาดสารอาหารอยู่แล้ว หรือผู้ป่วยที่ต้องเริ่มทานอาหารช้า (มากกว่า 7 วันหลังผ่าตัด) อาจมีความจำเป็นต้องให้สารอาหารทางเส้นเลือดดำทดแทน ปกติในผู้ป่วยทางนรีเวช การเริ่มทานอาหารทางปากสัมพันธ์กับภาวะ less morbidity เหมาะสมกับผู้ป่วยที่ระบบทางเดินอาหารกลับมาทำงานได้แล้ว ในบางกรณีผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับ total parenteral nutrition เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะ bowel obstruction, prolonged ileus, short bowel syndrome, radiation enteritis, intra-abdominal abscess, pancreatitis, regional enteritis, และ enterocutaneous fistula เป็นต้น ซึ่งผู้ป่วยที่รับสารอาหารทางปากไม่ได้มากกว่า 7 วัน ควรได้รับสารอาหารทดแทนทางเส้นเลือดดำเพื่อให้ได้รับสารอาหารอย่างเพียงพอ โดยปกติปกติปริมาณสารอาหารที่พึ่งได้ต่อวัน พิจารณาจากเพศ อายุ น้ำหนัก รวมไปถึงโรคประจำตัว มาคำนวณแคลอรี่ที่ควรได้ต่อวัน โดยปกติปริมาณแคลอรี่ที่ควรได้เบื้องต้น คือ 25 กิโลแคลอรี่/กิโลกรัมน้ำหนัก/วัน โดยโปรตีนประมาณ 1-1.5 กรัม/กิโลกรัม/วัน โดยอาหารที่ให้ควรมีการผสมสารอาหารอื่นร่วมด้วย เช่น คาร์โบไฮเดรต. ไขมัน, วิตามิน เป็นต้น เมื่อผู้ป่วยสามารถเริ่มกลับมาให้อาหารทางปากได้แล้วจึงค่อยๆพิจารณาลดปริมาณอาหารทางเส้นเลือดดำลง โดยไม่หยุดให้ในทันที ต้องค่อยๆลดปริมาณเนื่องจากการให้ TPN มีผลกระตุ้นการผลิต continuous insulin การหยุดการให้ TPN อย่างรวดเร็วจะทำให้เกิดภาวะ rebound hypoglycemia โดยปกติจะค่อยๆลดจนถึง 42 ml/h และให้ 10%Dextrose หลังจาก หยุด TPN ต่อไปอีก 12 ชั่วโมง

ภาวะแทรกซ้อนทางระบบไตและเกลือแร่ Renal complication and Electrolyte imbalances

การเฝ้าติดตามการทำงานของระบบไต โดยการติดตามปริมาณปัสสาวะ ค่าเกลือแร่ในร่างกาย หลีกเลี่ยงการใช้ยาที่มีผลเสียต่อไต การเพิ่มขึ้นของ BUN, Creatinine ร่วมกับการลดลงของปริมาณปัสสาวะเป็นลักษณะสำคัญของภาวะไตวาย โดยจะเพิ่ม morbidity และ mortality อย่างมาก

ภาวะ oliguria หากเป็น prerenal มักเป็นจากภาวะ hypovolemia โดยไปลด renal perfusion การมี intravascular volume depletion กระตุ้นทำให้เกิด reflex tachycardia และ orthostatic hypotension กระตุ้นระบบ renin-angiotensin-aldosterone เกิดการเก็บน้ำและโซเดียมกลับที่ renal tubule การให้ adequate fluid replacement คือหัวใจสำคัญของการรักษาการทำงานของระบบไต การเกิด renal oliguria มักเกิดจาก ischemic injury เช่น การใช้ยาที่มีผลต่อไต postrenal oliguria มักมีสาเหตุจาก obstruction เช่น foley catheter occlusion สาเหตุสำคัญที่ต้องระวังคือ ureter or bladder injury ผู้ป่วยจะมีอาการปัสสาวะเป็นเลือด ปวดบั้นเอว ท้องอืด ได้ การส่งตรวจ CT with IV contrast จะช่วยในการวินิจฉัย

การให้เลือดหลังการผ่าตัด Postoperative transfusion

การให้ส่วนประกอบของเลือด พิจารณาจากความจำเป็นของส่วนประกอบเลือดนั้นๆ โดยการให้ส่วนประกอบของเลือดแต่ละครั้ง จะมีความเสี่ยงในการเกิด reaction จากส่วนประกอบที่อยู่ใน blood component นั้น การให้ยา premedication จะช่วยลดอาการของการเกิด reaction ได้ เช่น การให้ acetaminophen และ diphenhydramine

Red blood cells พิจารณาเติมเลือด เมื่อ Hb < 7g/dL ในผู้ป่วยทั่วไป โดยการเติม PRC 1 unit จะมีปริมาณประมาณ 300-350 ml จะทำให้ Hb เพิ่มขึ้น 1 gm/dL หรือ Hct เพิ่มขึ้น 3%

Platelet เกล็ดเลือดพิจารณาให้ในรายที่มีปัญหา thrombocytopenia with active bleeding หรือ ผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่อง congenital platelet non-dysfunction โดยพิจารณาให้เมื่อ platelet < 50,000/uL และต้องทำหัตถการหรือการผ่าตัด plate concentration 4-6 unit จะมีปริมาณเทียบเท่ากับ single donor platelet 1 unit โดยจะเพิ่มเกล็ดเลือดได้ประมาณ 30,000-60,000 /uL อายุขัยของเกล็ดเลือดมีอายุสั้น การให้เกล็ดเลือดอาจจะต้องพิจารณาให้ซ้ำใน 3-4 วัน

Fresh frozen plasma (FFP) ประกอบไปด้วย clotting factors, albumin และ fibrinogen ข้อบ่งชี้ในการให้ คือ ให้ในผู้ป่วยที่ขาด clotting factor หลายชนิด เช่น ในภาวะ disseminated intravascular coagulation (DIC) หรือ massive transfusion

Cryoprecipitate คือ เป็นตะกอนโปรตีนที่เกิดจากการนำ FFP มาละลายที่ 4° ซ.แล้วบีบแยกส่วนพลาสมาเหนือตะกอนออกไปเป็น CRP โดยประกอบไปด้วย fibrinogen, factor VIII, factor XIII, vWF การให้ CRP 1 unit จะเพิ่ม fibrinogen 5-10 mg/dL พิจารณาให้ในคนที่มีภาวะ hypofibrinogenemia ในผู้ป่วย DIC นอกจากนี้ cryoprecipitate ช่วยเรื่อง platelet aggregation และ adhesion ช่วยลด bleeding ในผู้ป่วยที่มีภาวะ uremia

การดูแลแผลหลังผ่าตัด Wound care

ภายหลังแผลผ่าตัดถูกเย็บปิด บริเวณช่องว่างของแผลจะถูกเติมเต็มด้วย inflammatory exudateภายใน 48 ชั่วโมงหลังผ่าตัด สามารถปิดแผลผ่าตัดด้วยที่ปิดแผล sterile โดยไม่ต้องเปลี่ยนแผลหากแผลไม่ซึม หากแผลปิดด้วย staple สามารถนำออกได้วันที่ 5 หลังผ่าตัดและปิดด้วย steri-strip tape พิจารณา off staple ช้ากว่า 5 วัน ในกรณีที่แผล cross skin crease เช่น บริเวณขาหนีบ. Popliteal area เป็นต้น

Venous Thromboembolism ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ

ภาวะลิ่มเลือดอุดต้นในหลอดเลือดดำเป็นปัญหาสำคัญที่ก่อให้เกิด mortality ในผู้ป่วยอย่างมาก แต่ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำนั้นสามารถป้องกันได้ อุบัติการณ์การเกิดภาวะแทรกซ้อน pulmonary embolism ประมาณร้อยละ 10 ในประเทศสหรัฐฯ อาการแสดงของผู้ป่วย VTE มีได้หลากหลายขึ้นกับตำแหน่งที่อุดตัน cardinal sign ของ DVT ประกอบไปด้วย ปวด, ร้อน และ บวมที่บริเวณขา ปัจจัยเสี่ยง เช่น น้ำหนักตัวเกินเกณฑ์ หญิงตั้งครรภ์ ผู้ป่วยมะเร็ง เป็นต้น ภายหลังการผ่าตัด หากผู้ป่วยแสดงอาการ เจ็บแน่นหน้าอก, ความดันโลหิตต่ำลง หรือมีอาการหัวใจเต้นผิดจังหวะ ให้สงสัยภาวะ pulmonary embolism ที่เกิดภายหลังการผ่าตัดได้ การวินิจฉัยอาจอาศัยจากประวัติร่วมกับการตรวจเพิ่มเติมทางรังสีมาประเมิน โดยที่ต้องตัดสาเหตุอื่นๆออก อาจใช้ wells criteria และ Geneva score มาร่วมประเมินเพื่อคิดความน่าจะเป็นของการเกิด DVT/PE เพื่อเป็นแนวทางในการสืบค้นและรักษาต่อไป ดังแสดงในตารางที่ 11

ตารางที่ 10 Revised Geneva score
ปัจจัยเสี่ยง	คะแนน
ลักษณะของผู้ป่วย
อายุมากกว่า 65	1
มีประวัติ DVT หรือ PE มาก่อน	1
ได้รับการผ่าตัดที่ได้ General anesthesia ภายใน 1 เดือน	2
Active malignant condition หรือ หายแล้ว < 1 ปี	2
อาการ
Unilateral lower limb pain	3
Hemoptysis	2
อาการแสดง
ชีพจร 75-94 bpm	3
ชีพจร > 95 bpm	5
Pain on lower limb deep venous palpation or unilateral edema	4
ความน่าจะเป็น	Total score
Low	0-3
Intermediate	4-10
High	>10

ที่มา adapted from Le Gal G, Righini M, Roy PM, et al. Prediction of pulmonary embolism in the emergency department: the revised Geneva score. Ann Intern Med 2006;144(3):165-171

แนวทางการสืบค้นเมื่อสงสัย DVT/PE

การส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อช่วยวินิจฉัย เช่น ภาพถ่ายรังสีทรวงอกสามารถบ่งบอกถึงสาเหตุอื่นทำให้มีอาการ chest pain with dyspnea ได้ เช่น pneumonia, effusion ในทางกลับกัน หากภาพ chest x-ray ปกติ ก็ยังไม่สามารถ exclude PE ได้ ภาพ​ duplex doppler ultrasound ถือเป็น practical gold standard สำหรับการวินิจฉัย DVT โดยจะเกิด vessel ที่ไม่สามารถ compressible และ ไม่มี flow ของ vessel ผ่าน

การตรวจ CT pulmonary angiography ปัจจุบันเป็นการตรวจทางรังสีที่ใช้เพื่อประเมินการเกิดภาวะAcute PE โดยมี high positive predictive value มากที่สุด สามารถประเมินตำแหน่งที่เกิดการอุดตันได้ อย่างไรก็ตาม การรักษา DVT กับ PE นั้นไม่ต่างกัน ดังนั้น หากวินิจฉัย DVT ได้ ก็สามารถเริ่มต้นให้การรักษาได้เลย

การรักษา DVT/PE โดยการให้ Anticoagulants โดยพิจารณาให้ low molecular weight heparin ซึ่งออกฤทธิ์เป็น anti-factor Xa ฉีดบริเวณใต้ผิวหนัง subcutaneous route เป็นยาที่นิยมใช้ใน initial treatment เนื่องจากไม่ต้อง monitor สามารถใช้ในหญิงตั้งครรภ์หรือผู้ป่วยมะเร็ง ใช้เป็นยาในการ bridging สู่ warfarin การให้ vitamin K antagonist จะต้องใช้เวลาเพื่อปรับระดับยาให้เข้าสู่ therapeutic range อย่างน้อย 24 ชั่วโมง หลังจากนั้นจึงจะได้ monotherapy โดยพิจารณาให้ warfarin, rivaroxaban,apixaban แล้วแต่ความเหมาะสมกับผู้ป่วย ระยะเวลาการให้ anticoagulant ให้ไปอย่างน้อย 6 เดือนแล้วแต่ข้อบ่งชี้

เอกสารอ้างอิง

1. Cundiff, G. W., Azziz, R., & Bristow, R. E.. (2016). Te Linde’s atlas of gynecologic surgery . Philadelphia, PA : Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins
2. American Thoracic Society; Infectious Diseases Society of America. Guideline for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005
3. Barber EL, Clarke-Pearson DL. Prevention of venous thromboembolism in gynecologic oncology surgery. Gynocol Oncol 2017;144(2):420-427
4. Committee on Practice Bulletins-Gynecology, American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin No. 84: prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Obstet Gynecol 2007
5. Raskob G, Silverstein R, Bratzler D, Heit J, White R. Surveillance for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: recommendations from a national workshop. Am J Prev Med. 2010;38(4 Suppl):S502-9.
6. Mangram AJ, Horan TC, Pearson ML, Silver LC, Jarvis WR. Guidelines for prevention of surgical site infection, 1999. Centres for Disease Control and Prevention (CDC) Hospital Infection Control Practices Advisory Committee. Am J Infect Control 1999;27:97–132.
7. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Surgical site infections: prevention and treatment. NICE guideline [NG125]. London: NICE; 2019. p. 1–28

 

ทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวข้องกับปฏิกิริยาอิมมูน
Nonimmune hydrops fetalis (NIHF)

พญ.ณัฏฐา ยศชนะ
รศ.ดร.นพ.ภูดิศ เจต๊ะวรรณ

---

บทนำ

ทารกบวมน้ำ (hydrops fetalis) คือภาวะที่มีการสะสมของน้ำในชั้นเนื้อเยื่อ (soft tissue) และ ช่องว่างของร่างกาย (serous cavity) สามารถวินิจฉัยได้จากลักษณะที่เห็นจากคลื่นเสียงความถี่สูงคือ ตรวจพบมีน้ำสะสมในช่องว่างของร่างกายอย่างน้อยสองตำแหน่ง ได้แก่ 1.น้ำในช่องท้อง (ascites) 2.น้ำในช่องปอด (pleural effusion) 3.น้ำคั่งในช่องเยื่อหุ้มหัวใจ (pericardial effusion) และ 4.ชั้นใต้ผิวหนังบวมน้ำ(generalized skin edema : skin thickness >5mm)โดยอาจตรวจพบความหนาของรกที่เพิ่มขึ้นกว่าปกติ(placental thickening) โดยวัดความหนาของรกได้มากกว่าหรือเท่ากับ 4 เซนติเมตรในช่วงไตรมาสที่สอง หรือ มากกว่าหรือเท่ากับ 6 เซนติเมตรในช่วงไตรมาสที่สาม และภาวะครรภ์แฝดน้ำ(polyhydramnios) ร่วมด้วยจากการตรวจด้วยเครื่องคลื่นเสียงความถี่สูง (1)

ทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน (nonimmune hydrops fetalis : NIHF) หมายถึงทารกบวมน้ำที่ไม่ได้เกิดจากภาวะซีดของทารกที่เกิดจากแอนติบอดีของมารดาเข้าไปทำลายเม็ดเลือดแดงของทารก ซึ่งพบเป็นสาเหตุหลักประมาณ90% ของทารกบวมน้ำในปัจจุบัน (2) และมีอุบัติกาณ์อยู่ที่ 1 ต่อ 1700 ถึง 3000 ของการตั้งครรภ์(3) ซึ่งพบมากในประเทศภูมิภาคเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ เนื่องจากพบว่ามีความชุกของโรคแอลฟาธาลัสซีเมีย(alpha thalassemia disease)ที่สูงกว่าภูมิภาคอื่น ๆ

ปัจจุบันอุบัติการณ์ของทารกบวมน้ำที่เกิดจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน (immune hydrops fetalis) ลดลง ซึ่งที่สาเหตุที่พบได้บ่อยคือภาวะของการไม่เข้ากันของหมู่เลือด Rh ระหว่างมารดากับทารก (Rh incompatibility) เป็นผลจากการพัฒนาของ Rh immunoglobulin ที่ใช้อย่างแพร่หลายมากขึ้น(3)

พยาธิสรีรวิทยาของทารกบวมน้ำ

พยาธิสรีรวิทยาของทารกบวมน้ำ เกิดจากการไม่สมดุลในการแลกเปลี่ยนสารน้ำระหว่าง ภายในหลอดเลือด (intravascular) และช่องว่างระหว่างเซลล์ (interstitial space) โดยมีการผลิตสารน้ำในช่องว่างระหว่างเซลล์ (interstitial space) มากขึ้น หรือมีการไหลเวียนกลับของระบบน้ำเหลือง (lymphatic return)ลดลง อธิบายได้จากหลายกลไก ได้แก่

1. การเพิ่มขึ้นของความดันในหัวใจซีกขวา (right heart pressure) เป็นผลจากการเพิ่มขึ้นของความดันเส้นเลือดดำส่วนกลาง (central venous pressure)

2. การอุดกั้นของการไหลเวียนเลือดดำหรือเลือดแดง (obstruction of venous or arterial blood flow)

3. ภาวะที่มีการบกพร่องของการคลายตัวของหัวใจห้องล่าง (inadequate diastolic ventricular filling)

4. การคั่งของปริมาณเลือดดำในตับ (hepatic venous congestion)ทำให้การทำงานของตับแย่ลงส่งผลให้มีการผลิตโปรตีนอัลบูมินลดลง

5. การเพิ่มขึ้นของปริมาณของเหลวผ่านผนังหลอดเลือด(capillary permeability)

6. ภาวะซีดทำให้เกิดหัวใจล้มเหลวจากการที่ร่างกายต้องการปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจมากกว่าปกติ(high output cardiac failure) และ การสร้างเม็ดเลือดนอกไขกระดูก(extramedullary hematopoiesis)

7. การไหลเวียนน้ำเหลืองอุดตัน (lymphatic obstruction)

8. แรงดันออสโมซิส(osmotic pressure)ลดลงในเส้นเลือด(3)

ลักษณะทางคลินิก

ลักษณะทางคลินิกที่พบในหญิงตั้งครรภ์ สามารถตรวจพบขนาดของมดลูกโตกว่าอายุครรภ์ สตรีตั้งครรภ์มีความรู้สึกว่าลูกดิ้นลดลงหรือมีอาการหายใจลำบากจากการที่มีภาวะครรภ์แฝดน้ำ (polyhydramnios) หรือมีอาการของ Mirror syndrome เช่นตัวบวมขึ้น ความดันโลหิตสูง เป็นต้น

Mirror syndrome เกิดจากรกของทารกที่มีภาวะบวมน้ำผลิต sFlt-1มากขึ้น ทำให้เกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ (preeclampsia) ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ทั้งในช่วงระหว่างการตั้งครรภ์ไปจนถึงหลังคลอด อาการแสดงของภาวะ Mirror syndrome คล้ายกับภาวะครรภ์เป็นพิษได้แก่ หญิงตั้งครรภ์มีน้ำหนักเพิ่มขึ้นมาก มีภาวะตัวบวม มีอาการหายใจเหนื่อย ซึ่งภาวะ Mirror syndrome จะสามารถหายได้เอง เมื่อคลอดทารกที่มีภาวะบวมน้ำ หรือ ทารกบวมน้ำได้รับการรักษาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะบวมน้ำภายในครรภ์ หรือ ทารกบวมน้ำในครรภ์เสียชีวิต(4)

 

สาเหตุ

การวินิจฉัยภาวะทารกบวมน้ำสามารถทำการวินิจฉัยได้จากลักษณะที่เห็นจากคลื่นเสียงความถี่สูงดังที่กล่าวไปข้างต้น แต่สิ่งที่ทำได้ยากคือการค้นหาสาเหตุ ซึ่งบางสาเหตุอาจเห็นได้จากคลื่นเสียงความถี่สูงตั้งแต่ครั้งแรกที่ทำการวินิจฉัยภาวะทารกบวมน้ำ ร่วมกับการสืบค้นเพิ่มเติมจากการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ทั้งนี้การค้นหาสาเหตุของภาวะบวมน้ำมีความจำเป็น เนื่องจากสามารถบอกพยากรณ์ของโรค แนวทางการดูแลรักษา และ บอกความเสี่ยงของการเป็นซ้ำในครรภ์ถัดไปได้(3)

สาเหตุจากหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular cause)

เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน เกิดจาก โครงสร้างหัวใจของทารกผิดปกติ (cardiac structural abnormality), หัวใจทารกเต้นผิดจังหวะ (arrhythmia), โรคของกล้ามเนื้อหัวใจหนาผิดปกติ (cardiomyopathy), เนื้องอกของกล้ามเนื้อหัวใจ (cardiac tumor), ความผิดปกติของเส้นเลือด (vascular abnormality)โดยภาวะดังกล่าวทำให้เกิดทารกบวมน้ำจากการที่มีความดันเพิ่มขึ้นของระบบเส้นเลือดดำส่วนกลาง(central venous pressure) หรือ มีการบกพร่องของการคลายตัวของหัวใจห้องล่าง (inadequate diastolic ventricular filling)

ทารกบวมน้ำที่เกิดจากโครงสร้างหัวใจทารกผิดปกติ (cardiac structural abnormality) จะมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี เนื่องจากทารกจะมีภาวะหัวใจวายตั้งแต่อยู่ในครรภ์ ซึ่งสามารถเกิดการเสียชีวิตในครรภ์และหลังคลอดได้ และมักสัมพันธ์กับทารกที่มีโครโมโซมผิดปกติ (chromosome abnormality)(3)

ภาวะหัวใจทารกเต้นเร็วผิดจังหวะ (tachyarrhythmia) ที่พบได้บ่อยคือ supraventricular tachycardia รองลงมาคือ atrial flutter, reentry tachycardia, long QT syndrome, ventricular tachycardia ภาวะหัวใจทารกเต้นเร็วผิดจังหวะอาจพบได้ในมารดาที่เป็นไทรอยด์เป็นพิษจาก Graves’ disease เกิดจากการที่มี Thyroid stimulating hormone antibody ผ่านรกไปกระตุ้นต่อมไทรอยด์ของทารกในครรภ์ ทำให้เกิดภาวะ Fetal thyroid goiter, Fetal tachycardia, Advance bone age, Poor growth, Craniosynostosis โดยอาจรุนแรงจนทารกเกิดภาวะหัวใจวายในครรภ์นำไปสู่ภาวะทารกบวมน้ำได้(5)

ภาวะหัวใจทารกเต้นช้าผิดจังหวะ(Bradyarrhythmia) ที่พบได้บ่อยคือ congenital heart block เกิดจากการที่มารดาเป็นโรคภูมิคุ้มกันบกพร่องและมี แอนติบอดีย์ชนิด anti-Ro ส่งผ่านรกไปยังทารกเข้าไปทำลาย fetal bundle of His และ Purkinje fiber โดยตรงทำให้เกิด congenital heart block

นอกจากนี้ congenital heart block อาจเกิดจากโครงสร้างหัวใจทารกผิดปกติ(cardiac structural abnormalities) ที่มีความผิดปกติที่ cardiac conduction บริเวณ AV node เช่น endocardial cushion defect ในโรค Heterotaxy syndrome(5)

ความผิดปกติของโครโมโซม(Chromosome abnormality)

ความผิดปกติของโครโมโซมที่สัมพันธ์กับภาวะทารกบวมน้ำที่พบได้บ่อยที่สุดคือ กลุ่มอาการเทอร์เนอร์ (turner syndrome)เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซมเพศหญิง รองลงมาคือ กลุ่มอาการดาวน์ (Down syndrome),กลุ่มอาการพาทัวร์ (Patau’s syndrome),กลุ่มอาการเอ็ดเวิร์ด (Edwards’ syndrome)ซึ่งเกิดจากการเพิ่มขึ้นของจำนวนโครโมโซมร่างกาย(trisomy)คู่ที่ 21,13 และ18 ตามลำดับ โดยมักจะพบภาวะทารกบวมน้ำในช่วงไตรมาสแรกและไตรมาสที่สอง

กลุ่มอาการเทอร์เนอร์(turner syndrome) สัมพันธ์กับ cystic hygroma ได้ 50-80%(6) ซึ่งเกิดจากความผิดปกติของการเชื่อมต่อของระบบน้ำเหลือง(lymphatic system)กับเส้นเลือดดำ(venous drainage)บริเวณส่วนคอของทารกเจริญได้ไม่ดี ทำให้เกิด lymphatic dysplasia และเกิดภาวะทารกบวมน้ำ

Trisomy 13, 18 และ 21 มักสัมพันธ์กับโครงสร้างหัวใจทารกผิดปกติ(cardiac structural abnormality) ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำ แต่ใน Trisomy 21 ยังมีกลไกอื่นที่ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำได้คือ ภาวะซีดจาก Transient myelopoiesis, Leukemic condition (7)

ดังนั้นภาวะทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน (nonimmune hydrops fetalis : NIHF) ที่พบหรือไม่พบความผิดปกติของโครงสร้างอวัยวะ มีหรือไม่มีภาวะซีด แนะนำให้สืบค้นเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัยความผิดปกติของโครโมโซมทารกในครรภ์ทุกราย(3)

ภาวะทารกซีด(Fetal anemia)

ภาวะซีดของทารกในครรภ์ทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้ทั้งเกี่ยวและไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน โดยสาเหตุของภาวะซีดที่ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน ได้แก่ ความผิดปกติของฮีโมโกบิน(hemoglobinopathies) , การสลายของเม็ดเลือดแดง (hemolysis), ภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของมารดา (feto-maternal hemorrhage), การติดเชื้อพาร์โวไวรัส (parvovirus infection) โดยภาวะซีดทำให้เกิดหัวใจล้มเหลวจากการที่ร่างกายต้องการปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจมากกว่าปกตินำไปสู่ภาวะทารกบวมน้ำ

ภาวะซีดของทารกในครรภ์สามารถตรวจคัดกรองโดยการวัด Doppler fetal MCA PSV โดยเครื่องคลื่นเสียงความถี่สูง หากวัดได้มากกว่าหรือเท่ากับ 1.5 MoM ในอายุครรภ์นั้นๆ แสดงว่าทารกมีภาวะซีดปานกลางถึงสูง จำเป็นต้องเจาะเลือดสายสะดือของทารกเพื่อวินิจฉัยจากค่าความเข้มข้นของเลือด (hematocrit) ทารกโดยตรง โดยจะวินิจฉัยว่าทารกมีภาวะซีดเมื่อความเข้มข้นของเลือดทารกน้อยกว่า 30%

ความผิดปกติของฮีโมโกลบิน(hemoglobinopathies)(8)ที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำที่พบบ่อยที่สุดคือโรคแอลฟาทาลัสซีเมีย(alpha thalassemia disease) พบได้มากในกลุ่มประเทศเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย(autosomal recessive) หากทารกในครรภ์ขาดยีนควบคุมการสร้างแอลฟ่าโกลบิน 4 ตำแหน่ง ทำให้ไม่มีการสร้าง alpha-globin chain ทารกในครรภ์จะมีฮีโมโกลบินชนิด Hb Bart ซึ่งขนส่งออกซิเจนไปสู่เนื้อเยื่อได้ไม่ดี มีอายุของเม็ดเลือดสั้นกว่าปกติเนื่องจากโครงสร้างเม็ดเลือดที่ผิดปกติ ทำให้ทารกมีภาวะขาดออกซิเจนในครรภ์ หัวใจทำงานมากกว่าปกติจึงเกิดเป็นทารกบวมน้ำ

ภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของมารดา (feto-maternal hemorrhage) จะทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้เมื่อทารกเสียเลือดปริมาณมากทำให้เกิดภาวะซีด แต่ไม่มากพอที่จะทำให้เกิด fetal hypovolemia จนเสียชีวิต ภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของมารดาสามารถตรวจได้จาก Kleihauer-Betke smear โดยจะเห็น fetal cell ใน maternal peripheral blood นอกจากนี้การตรวจ flow cytometry ยังสามารถบอกปริมาณเลือดของทารกที่เข้าสู่ระบบไหวเวียนเลือดมารดาได้ การที่ทารกซีดจนเกิดทารกบวมน้ำจากภาวะนี้สามารถรักษาได้ด้วยการเติมเลือดให้กับทารกในครรภ์ (intrauterine transfusion)(9)

สาเหตุอื่นๆที่ทำให้เกิดทารกซีดและบวมน้ำ เช่น G-6-PD deficiency, Erythrocyte enzymopathies เช่น pyruvate kinase deficiency ซึ่งตรวจพบได้ยากกว่าจึงมีรายงานน้อยในปัจจุบัน

ภาวะติดเชื้อ(Infection)

การติดเชื้อระหว่างการตั้งครรภ์เป็นสาเหตุของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนได้ 5-10% ที่พบได้บ่อยที่สุดคือ การติดเชื้อพาร์โวไวรัส(Parvovirus B19) รองลงมาคือ Cytomegalovirus, Toxoplasmosis, Syphilis การติดเชื้อระหว่างการตั้งครรภ์สามารถทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้จาก Anemia, Anoxia, Endothelial cell damage, Increase capillary permeability และ Myocarditis(3)

ลักษณะที่เห็นจากคลื่นเสียงความถี่สูงที่ช่วยบ่งบอกว่าทารกมีภาวะติดเชื้อในครรภ์นอกจากลักษณะของทารกบวมน้ำแล้ว อาจพบว่ามีจุดสีขาวจากการสะสมของหินปูน (calcification) ที่สมอง ตับ หรือ เยื่อหุ้มหัวใจได้ , ทารกศีรษะเล็ก (microcephaly) ,ช่องโพรงน้ำในสมองมีขนาดใหญ่ (ventriculomegaly), ตับม้ามโต(hepatosplenomegaly), ทารกโตช้าในครรภ์ (intrauterine growth restriction) เป็นต้น (10)

การติดเชื้อพาร์โวไวรัส(Parvovirus B19) เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดในภาวะติดเชื้อในครรภ์ที่ทำให้ทารกเกิดภาวะซีดและบวมน้ำ เนื่องจากไวรัสมีเซลล์เม็ดเลือดแดงตัวอ่อนที่ไขกระดูกเป็นเป้าหมาย ทำให้เซลล์เม็ดเลือดแดงตัวอ่อนตาย(Apoptosis) จึงไม่สามารถสร้างเซลล์เม็ดเลือดแดงได้ นำมาสู่ภาวะทารกซีดในครรภ์ หากการติดเชื้อเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์จะนำมาสู่การการพยากรณ์ของโรคที่ไม่ดี หากติดเชื้อที่อายุครรภ์ 13-20 สัปดาห์ทารกจะมีความเสี่ยงที่จะเสียชีวิต 15 % และ 6% หากติดเชื้อที่อายุครรภ์มากกว่า 20 สัปดาห์ ในบางรายภาวะซีดเป็นเพียงชั่วคราวและสามารถดีขึ้นได้จากการเติมเลือดให้ทารกในครรภ์ จึงมีการแนะนำให้ทำการเติมเลือดให้ทารกในครรภ์ที่ซีดและบวมน้ำจากการติดเชื้อพาร์โวไวรัส(11)

ความผิดปกติบริเวณทรวงอกของทารก (fetal thoracic abnormalities)

ความผิดปกติบริเวณทรวงอกของทารกสามารถทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้ ไม่ว่าจะเป็น congenital pulmonary airway malformation(CPAM) ที่มีขนาดใหญ่ หรือ pulmonary sequestrationที่อาจพบร่วมกับน้ำในช่องปอด (pleural effusion) ทำให้เกิดการไหลเวียนกลับของเลือดดำในทารกไม่ดี อาจจะทำให้เกิดการกดของหลอดอาหารของทารก ทำให้ขัดขวางการกลืนน้ำคร่ำของทารกลด นำไปสู่ภาวะครรภ์แฝดน้ำได้(12)

congenital pulmonary airway malformation (CPAM) และ pulmonary sequestration เป็นความผิดปกติในปอดที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้บ่อย หากมีภาวะบวมน้ำแล้วพยากรณ์โรคจะแย่ลงถ้าทารกไม่ได้รับการรักษา

โรคทั้งสองสามารถเห็นได้จากคลื่นเสียงความถี่สูง CPAM จะเห็นก้อนในทรวงอกหรือถุงน้ำในทรวงอก ส่วน Pulmonary sequestration จะเห็นลักษณะเนื้อตันในทรวงอกเมื่อตรวจ color doppler study อาจเห็นเส้นเลือดที่มาเลี้ยงจาก systemic circulation(12)

น้ำคั่งในช่องปอดที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำได้ คือ chylothorax ที่เกิดจากการอุดกั้นของระบบทางเดินน้ำเหลือง โดยจะวินิจฉัยได้จากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงเห็นน้ำคั่งในช่องปอดปริมาณมาก และทำการเจาะน้ำในช่องปอดทารกมาตรวจจะพบว่ามี เม็ดเลือดขาวชนิด lymphocyte มากกว่า 80% และไม่พบว่ามีการติดเชื้อ(3)

Twin-Twin transfusion syndrome (TTTS)

พบในครรภ์แฝดชนิดรกเดียว Monochorionic เกิดจากการเชื่อมต่อกันของเส้นเลือดทารกของแฝดทั้งสอง ทำให้มีการไหลเวียนเลือดที่ไม่สมดุล โดยเลือดจากเส้นเลือดแดงของแฝดผู้ให้(donor) เข้าสู่เส้นเลือดดำของแฝดผู้รับ (recipient) ทำให้ แฝดผู้ให้(donor) มีภาวะซีด โตช้า น้ำคร่ำน้อย ส่วนแฝดผู้รับ (recipient) จะเกิดภาวะน้ำเกิน เลือดข้น น้ำคร่ำมาก และเกิดภาวะทารกบวมน้ำได้ โดยหากเกิดภาวะบวมน้ำแล้วถือว่าพยากรณ์โรคไม่ดี(13)

Twin reversed-arterial-perfusion (TRAP)

พบได้น้อยเกิดจากการที่มีการเชื่อมกันของเส้นเลือดแดงระหว่างแฝดทั้งสองคนโดยไม่ผ่านรก ทำให้ แฝดผู้รับ (recipient) ได้รับเลือดที่ออกซิเจนต่ำและไหลเวียนไปเลี้ยงส่วนล่างของร่างกายทำให้ไม่มีการพัฒนาของหัวใจและอวัยวะส่วนบนเกิดเป็น acardiac twin แฝดผู้รับ (recipient)จะไม่สามารถมีชีวิตรอด และปัญหาจะเกิดกับแฝดผู้ให้(donor) เนื่องจากจะต้องส่งเลือดไปยังแฝดผู้รับ (recipient) ทำให้เกิดภาวะหัวใจล้มเหลวจากการทำงานของหัวใจที่หนักเกินไป ประกอบกับปริมาณน้ำเลือดที่มากจากแฝดผู้ให้ ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำได้ในที่สุด(13)

ความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะ (genitourinary abnormalities)

พบเป็นสาเหตุของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนน้อย ความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะที่มีการอุดกั้นจนทำให้เกิด bladder rupture, renal collecting system rupture ทำให้เกิด urinary ascites คล้ายกับการที่มี ascites ในทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนได้

ส่วนโรคที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนโดยตรงคือ congenital nephrotic syndrome ทารกจะมีภาวะ hypoproteinemia ทำให้เกิดภาวะบวมน้ำจากการลดลงของ oncotic pressure จะสงสัยว่าทารกในครรภ์มีภาวะบวมน้ำจากโรคนี้เมื่อหญิงตั้งครรภ์มีระดับซีรัมอัลฟ่าฟีโตโปรตีน(Alpha fetoprotein : AFP) เพิ่มขึ้น ร่วมกับ พบ hyperechoic fetal kidney จากคลื่นเสียงความถี่สูง(14)

ความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร (gastrointestinal abnormalities)

เป็นสาเหตุของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนน้อย เช่นเดียวกับความผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะ โดยความผิดปกติที่อาจเกี่ยวข้องกับทารกบวมน้ำได้แก่ diaphragmatic hernia, midgut volvulus, jejunal atresia, malrotation of intestine, meconium peritonitis กลไกลที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำอธิบายได้จากการที่มีก้อนในช่องท้องไปขัดขวางการไหลเวียนกลับของเลือดดำ การที่มีลำไส้อุดกั้นหรือขาดเลือดทำให้ colloid osmotic pressure ลดลง นอกจากนี้ความผิดปกติของการทำงานของตับที่ผลิตโปรตีนได้ลดลงก็ยังสามารถทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำได้(15)

ความผิดปกติของรกและสายสะดือ(Placental and cord lesion)

ความผิดปกติของรกและสายสะดือที่เกี่ยวข้องกับทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน ได้แก่ chorioangioma, angiomyxoma of the cord, aneurysm of umbilical artery, cord vein thrombosis, umbilical vein torsion, true knot, amniotic band

โดย chorioangioma พบว่าเป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุด พบประมาณ 1% ของการตั้งครรภ์ โดยพยาธิสภาพขนาดเล็กจะไม่ส่งผลทางคลินิกมาก ในขณะที่พยาธิสภาพขนาดใหญ่โดยเฉพาะขนาดมากกว่า 5 เซนติเมตร จะทำให้เกิด high volume AV shunt และทำให้เกิดทารกบวมน้ำจาก หัวใจล้มเหลวจากการที่ร่างกายต้องการปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจมากกว่าปกติ (high output cardiac failure) (15)

เนื้องอกของอวัยวะทารก (fetal tumors)

เนื้องอกที่ผิดปกติของอวัยวะต่างๆของทารกในครรภ์ทำให้เกิดทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิม-มูน อธิบายได้จากกลไกเดียวกันกับ chorioangioma คือ หัวใจล้มเหลวจากการที่ร่างกายต้องการปริมาณเลือดที่ออกจากหัวใจมากกว่าปกติ (high output cardiac failure) โดยเนื้องอกที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำ ได้แก่ sacrococcygeal teratoma, mediastinal teratoma, pharyngeal teratoma, neuroblastoma, large hemangioma, fetal tuberous sclerosis(15)

กลุ่มโรคกระดูกเจริญผิดปกติ (skeletal dysplasia)

กลุ่มโรคกระดูกเจริญผิดปกติ ได้แก่ achondroplasia, achondrogenesis, osteogenesis imperfecta, osteopetrosis, thanatophoric dysplasia, short-rib polydactyly syndrome, asphyxiating thoracic dysplasia สามารถทำให้เกิดทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนได้ โดยกลไกอาจเกิดจากการที่ทารกตับโตขึ้นจากการที่ตับต้องทำงานเป็นแหล่งสร้างเม็ดเลือดแทนไขกระดูกที่มีน้อยทำให้กดเส้นเลือดดำส่งผลให้การหมุนเวียนเลือดดำผิดปกติ หรือเกิดจากการขัดขวางของการไหลเวียนเลือดดำหรือระบบน้ำเหลืองจากการที่มีทรวงอกที่เล็กลง(15)

โรคพันธุกรรมเมตาบอลิก (inborn error metabolism)

โรคพันธุกรรมเมตาบอลิกเป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย (autosomal recessive) ทารกอาจจะมีความผิดปกติตั้งแต่อในครรภ์ พบว่าเป็นสาเหตุของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูน 1-2 %

lysosomal storage disease ทำให้เกิดภาวะทารกบวมน้ำ ได้แก่ mucopolysaccharidoses, Gaucher disease, Niemann-Pick disease โดยกลไกที่ทำให้เกิดทารกบวมน้ำ คือมีการสะสมของสารในอวัยวะ ทำให้เกิดอวัยวะภายในบางส่วนโต (visceromegaly) กดการไหลเวียนของเลือดดำ การสร้างเม็ดเลือดแดงลดลงทำให้เกิดภาวะซีดในครรภ์

เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อย แต่มีความสำคัญเนื่องจากเป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และมีความเสี่ยงเกิดซ้ำได้สูงในครรภ์ถัดไป จึงต้องพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัยในกรณีที่ทารกมีภาวะบวมน้ำที่มีโครงสร้างอวัยวะปกติจากคลื่นเสียงความถี่สูง และหาสาเหตุอื่นที่ทำให้เกิดภาวะบวมน้ำที่กล่าวไปก่อนหน้านี้ไม่พบ (16)

การประเมินและการสืบค้น(17)

ดังที่ได้กล่าวไปข้างต้นว่าการวินิจฉัยภาวะทารกบวมน้ำในครรภ์ทำได้ไม่ยากเนื่องจากเห็นได้ชัดจากภาพคลื่นเสียงความถี่สูง การค้นหาสาเหตุของภาวะทารกบวมน้ำทำได้ยากและอาจต้องอาศัยผู้เชี่ยวชาญในการทำและแปลผลคลื่นเสียงความถี่สูง รวมไปถึงการทำหัตถการวินิจฉัยก่อนคลอด

ขั้นตอนในการประเมินและสืบค้นหาสาเหตุของทารกบวมน้ำมีความสำคัญ เพื่อค้นหาสาเหตุที่สามารถรักษาหรือทำให้ทารกดีขึ้นได้ในครรภ์ เพื่อค้นหาโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่มีความเสี่ยงเป็นซ้ำสูงในครรภ์ถัดไป สาเหตุของทารกบวมน้ำบางสาเหตุสามารถบอกได้จากคลื่นเสียงความถี่สูงในครั้งแรกที่วินิจฉัยภาวะทารกบวมน้ำเช่น twin-to-twin transfusion, cardiac arrhythmia, cardiac structural abnormalities , placental abnormalities , fetal tumors เป็นต้น

การซักประวัติ (history taking)

ซักประวัติมารดาเกี่ยวกับความเสี่ยงและอาการของการติดเชื้อในระหว่างการตั้งครรภ์ และ ประวัติการตั้งครรภ์ทารกบวมน้ำในครอบครัว ประวัติโรคเลือดหรือโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว หากมีประวัติสงสัยโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว สามารถนำมาเขียนเป็นพงศาวลี (pedigree chart) เพื่อประเมินลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้

คลื่นเสียงความถี่สูง(Ultrasound)

การทำคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อค้นหาความผิดปกติของทารกในครรภ์อย่างละเอียด รวมไปถึงคลื่นเสียงความถี่สูงหัวใจทารกในครรภ์(fetal echocardiography)เพื่อค้นหาความผิดปกติของโครงสร้างหัวใจและการเต้นของหัวใจทารก ดูลักษณะของรกและสายสะดือ วัดปริมาณน้ำคร่ำ คัดกรอง fetal anemia จากการวัด Doppler fetal MCA PSV โดยเครื่องตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง

การตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์ (laboratory examination)

Complete blood count and red blood cell indices ของหญิงตั้งครรภ์และสามีเพื่อประเมินว่ามีความเสี่ยงเป็นพาหะธาลัสซีเมียที่จะทำให้ทารกในครรภ์บวมน้ำจากภาวะ Hb Bartsหรือไม่ โดยหากหญิงตั้งครรภ์และสามีมี MVC< 80fL โดยไม่มีภาวะขาดธาตุเหล็ก จะต้องสืบค้นเพิ่มเติมด้วย Hb typing และ PCR for alpha thalassemia และนำมาประเมินความเสี่ยงของการเกิด Hb Barts ของทารกในครรภ์

Blood type and antibody screening เพื่อวินิจฉัยภาวะทารกบวมน้ำที่เกิดจากปฏิกิริยาอิมมูนที่เกิดจากการไม่เข้ากันของหมู่เลือด Rh ระหว่างมารดากับทารก (Rh incompatibility)

Kleihauer-Betke acid smear กรณีที่พบว่าทารกมีภาวะซีดและสงสัยว่าสาเหตุเกิดจากภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของมารดา (fetomaternal hemorrhage)

serology ตรวจหา IgM และ IgG ในเลือดของหญิงตั้งครรภ์เมื่อสงสัยภาวะทารกบวมน้ำจากสาเหตุการติดเชื้อ parvovirus B19, CMV, toxoplasmosis

treponemal or non-treponemal antibody test เพื่อวินิจฉัยโรคซิฟิลิสในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากภาวะทารกบวมน้ำพบได้ในภาวะ congenital syphilis

การเจาะน้ำคร่ำ (amniocentesis)

การตรวจ karyotyping / microarray จะส่งตรวจในทารกที่พบว่ามีความผิดปกติทางโครงสร้างจากคลื่นเสียงความถี่สูงมีความเสี่ยงสูงที่จะมีโครโมโซมผิดปกติ อย่างไรก็ตามควรส่ง karyotyping หรือ chromosome microarray ในทารกบวมน้ำที่ไม่ได้เกิดจากปฏิกิริยาอิมมูนทุกรายแม้ว่าจะมีความผิดปกติทางโครงสร้างหรือมีภาวะซีดหรือไม่ก็ตาม

testing for infection ภาวะทารกบวมน้ำจากสาเหตุการติดเชื้อสามารถวินิจฉัยโดยใช้ maternal serologyได้ แต่หากได้ทำ amniocentesis เพื่อตรวจโครโมโซมแล้ว แนะนำให้เก็บน้ำคร่ำเพิ่มเพื่อส่งตรวจ PCR หาเชื้อ CMV, parvovirus B19 และ toxoplasmosis ด้วย

amniotic fluid alpha-fetoprotein กรณีที่สงสัย congenital nephrotic syndrome ดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น ที่จะเห็น hyperechoic fetal kidney จากคลื่นเสียงความถี่สูงและมีระดับแอลฟาฟีโตโปรตีนสูงในซีรัมของมารดา จะพบว่าระดับแอลฟาฟีโตโปรตีนสูงในน้ำคร่ำเพิ่มขึ้นมากกว่า 10 เท่า

ควรเก็บน้ำคร่ำไว้ 10mL ไว้ในกรณีที่สงสัย lysosomal storage disease และส่งตรวจเพิ่มเติมเมื่อผลตรวจค้นหาสาเหตุอื่นๆของทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนปกติ

(3)

แนวทางการรักษา(3)

หลังจากค้นหาสาเหตุทารกบวมน้ำที่ไม่เกี่ยวกับปฏิกิริยาอิมมูนได้แล้ว แนวทางการรักษาและการดูแลขึ้นอยู่กับสาเหตุของภาวะทารกบวมน้ำว่าสามารถรักษาได้ในระหว่างการตั้งครรภ์หรือไม่ และอายุครรภ์ที่พบภาวะทารกบวมน้ำ โดยจะสามารถแบ่งแนวทางการรักษาได้ 3 กลุ่ม คือ 1. กลุ่มที่สามารถรักษาทารกในครรภ์ได้ (fetal therapy) 2. กลุ่มที่พยากรณ์โรคไม่ดี ควรแนะนำให้ยุติการตั้งครรภ์ 3. กลุ่มที่ไม่สามารถบอกพยากรณ์โรคได้และไม่สามารถระบุสาเหตุได้

โดยแนวทางการรักษาจะต้องอธิบายผลที่อาจเกิดขึ้นทั้งหมดแก่หญิงตั้งครรภ์เพื่อพิจารณาร่วมกัน ในกรณีที่พบภาวะทารกบวมน้ำตั้งแต่ก่อนอายุครรภ์ที่ทารกสามารถมีชีวิตรอดควรให้แนวทางยุติการตั้งครรภ์ และกรณีที่หญิงตั้งครรภ์ต้องการตั้งครรภ์ต่อ (expectant management) จะต้องอธิบายถึงผลเสียทั้งหมดที่อาจเกิดขึ้นให้หญิงตั้งครรภ์ทราบ เช่น โอกาสเกิด mirror syndrome ที่อาจรุนแรงถึงขั้นอวัยวะต่างๆในร่างกายล้มเหลวได้ เป็นต้น

กลุ่มที่สามารถรักษาทารกในครรภ์ได้ (fetal therapy)

หัวใจเต้นผิดจังหวะ(Cardiac arrhythmia)

tachyarrhythmia สามารถรักษาด้วยการให้ antiarrhythmic drug แก่หญิงตั้งครรภ์ให้ยาผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์เพื่อหวังผลให้หัวใจทารกกลับมาเต้นเป็นจังหวะปกติหรือช้าลง โดยยาที่ใช้ ได้แก่ digoxin, flecainide, sotalol แต่จะต้องมีการตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจ (electrocardiography)หญิงตั้งครรภ์ก่อน และหญิงตั้งครรภ์จะต้องไม่มีข้อห้ามในการให้ยา(5)

การให้เลือดแก่ทารกในครรภ์ (Intrauterine transfusion)

กรณีทารกบวมน้ำจากภาวะซีดในครรภ์อันเนื่องมาจากสาเหตุ การติดเชื้อพาร์โวไวรัส (parvovirus B19) หรือ ภาวะเลือดทารกเข้าสู่ระบบไหลเวียนเลือดของมารดา (feto-maternal hemorrhage) ที่คัดกรองจากการวัด MCA-PSV และวินิจฉัยด้วยการเจาะเลือดทารกแล้วพบว่ามีความเข้มข้นของเลือดน้อยกว่า 30 % สามารถพิจารณาทำการเติมเลือดให้กับทารกในครรภ์ โดยแนะนำให้ทำก่อนอายุครรภ์ 34-35 สัปดาห์ จากรายงานพบว่าในทารกที่ซีดและบวมน้ำจากการติดเชื้อ parvovirus B19 พบว่า 94 % ภาวะบวมน้ำดีขึ้นภายใน 6 ถึง 12 เดือนหลังจากการเติมเลือด(10)

CPAM and pulmonary sequestration and pleural effusion (5)

กรณี CPAM ทั้งที่เป็น microcystic form และ macrocystic form ที่ทารกมีภาวะบวมน้ำสามารถรักษาได้ด้วยการให้ corticosteroid ในขนาด Dexamethasone 6.25 mg ทุก 12 ชั่วโมง ทั้งหมด 4 dose หรือ betamethasone 12.5 mg ทุก 24 ชั่วโมง ทั้งหมด 2 dose หลังจากการให้ single course ของ corticosteroid พบว่าภาวะทารกบวมน้ำดีขึ้น 80%

กรณีที่เป็น CPAM ที่มีพยาธิสภาพขนาดใหญ่ (macrocystic)และภาวะทารกบวมน้ำไม่ดีขึ้นหลังจากได้รับการรักษาด้วย corticosteroid แล้ว สามารถพิจาณาทำ drainage หรือ shunt replacement เช่นเดียวกับภาวะ pulmonary sequestration ที่มี pleural effusion ร่วมด้วย และ isolated pleural effusion เพื่อนำน้ำในช่องปอดมาตรวจวินิจฉัยและรักษาไปในตัว

Twin-Twin Transfusion syndrome (5)

เนื่องจาก TTTS เกิดจากการเชื่อมต่อของเส้นเลือดของแฝดทั้งสองทำให้เกิดการไหลเวียนเลือดไม่สมดุล การรักษาจึงทำได้โดยการทำลายเส้นเลือดที่เชื่อมกันระหว่างแฝดทั้งสองโดย fetoscope laser ablation มักจะทำในช่วงอายุครรภ์ 16-26 สัปดาห์ ในครรภ์แฝด monochorionic-diamniotic ที่เป็น TTTS stage II-IV หากไม่ทำการรักษาทารกมีโอกาสเสียชีวิตในครรภ์ 70-100 % และ โอกาสเสียชีวิตในครรภ์ลดลงเหลือ 30-50 % หลังจากทำการรักษา

Twin reversed arterial perfusion sequence (5)

รักษาโดยการใช้ radio frequency ablation ทำลาย acadiac twin แนะนำให้ทำในช่วงอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ พบว่าอัตราการอยู่รอดของแฝดที่ปกติอยู่ที่ประมาณ 85% หลังจากการรักษา และหากไม่ได้รับการรักษาอัตราการเสียชีวิตของแฝดที่ปกติอยู่ที่ 50%

การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ (3)

การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในทารกที่บวมน้ำไม่เพิ่ม perinatal outcome แต่อาจมีประโยชน์ในรายที่ทารกบวมน้ำเกิดจากสาเหตุที่สามารถรักษาทารกในครรภ์ได้ ดังนั้น อาจพิจารณทำการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในรายต่อไปนี้ 1.สาเหตุของทารกบวมน้ำสามารถรักษาได้ 2.อายุครรภ์ที่วินิจฉัยอยู่ในช่วงที่ทารกสามารถเลี้ยงรอด 3.การตรวจสุขภาพทารกอาจช่วยในการพิจารณาอายุครรภ์ที่ควรจะยุติการตั้งครรภ์
การให้ Antepartum corticosteroid (3)

พิจารณาให้ antepartum corticosteroid ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะทารกบวมน้ำที่อายุครรภ์ 24-34 สัปดาห์ ที่สาเหตุของภาวะทารกบวมน้ำไม่ได้ถึงแก่ชีวิต (nonlethal) และมีแผนที่จะทำการรักษาทารกในครรภ์(fetal intervention) และ การรักษานั้นเพิ่มความเสี่ยงของการคลอดก่อนกำหนดหรือมีโอกาสทำให้ทารกในครรภ์แย่ลงได้

อายุครรภ์ที่เหมาะสมในการให้คลอด (3)

ไม่มีการศึกษาที่ระบุอายุครรภ์ที่ควรให้คลอดแน่ชัดในทารกที่มีภาวะบวมน้ำ และไม่มีหลักฐานว่าการชักนำคลอดทากบวมน้ำที่อายุครรภ์ก่อนกำหนดจะเป็นประโยชน์ แต่หากการดำเนินโรคของภาวะบวมน้ำแย่ลงอาจพิจารณาให้คลอดที่อายุครรภ์ 34 สัปดาห์ได้

หากการดำเนินของโรคไม่แย่ลงสามารถให้คลอดที่อายุครรภ์ครบกำหนดที่อายุครรภ์ 38-39 สัปดาห์ แต่ในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์เกิดภาวะ mirror syndrome ควรยุติการตั้งครรภ์ทุกกรณีโดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์

การเลือกช่องทางคลอด (3, 17)

ในรายที่พยากรณ์โรคไม่ดีและไม่มีแนวทางในการรักษาทารกในครรภ์ควรให้คลอดทางช่องคลอด โดยจะต้องเฝ้าระวังการคลอดติดขัด หญิงตั้งครรภ์มีความเสี่ยงในการตกเลือดหลังคลอด จากการบาดเจ็บของช่องทางคลอด มดลูกหดรัดตัวไม่ดี ภาวะรกค้างได้ อาจพิจารณาผ่าตัดคลอดในกรณีที่ทารกภาวะแย่ลงในระหว่างการคลอด และมีแผนที่จะรักษาทารกหลังคลอด การคลอดติดขัดสามารถเกิดได้ทั้งในการคลอดทางช่องคลอดและการผ่าคลอด อาจพิจารณาทำการเจาะระบายน้ำในช่องท้องของทารกเพื่อลดการบาดเจ็บระหว่างคลอด และเพิ่มประสิทธิภาพในการช่วยกู้ชีพทารกแรกคลอดได้ อย่างไรก็ตามควรได้รับการปรึกษาและดูแลร่วมกันระหว่างทีมสูติแพทย์และกุมารแพทย์

คำแนะนำ(3)

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Fetal disorder. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 360.

2. Santolaya J, Alley D, Jaffe R, Warsof SL. Antenatal classification of hydrops fetalis. Obstetrics and gynecology. 1992;79(2):256-9.

3. Norton ME, Chauhan SP, Dashe JS, Medicine SfM-F. Society for maternal-fetal medicine (SMFM) clinical guideline# 7: nonimmune hydrops fetalis. American journal of obstetrics and gynecology. 2015;212(2):127-39.

4. Resnik R, Lockwood CJ, Moore TR, Greene MF, Copel JA, Silver RM. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine : principles and practice. Nonimmune Hydrops. Eighth edition. ed. Philadephia, PA: Elsevier; 2019. p. 645.

5. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Fetal therapy. New York, NY: McGraw Hill; 2022.

6. Heinonen S, Ryynänen M, Kirkinen P. Etiology and outcome of second trimester non-immunologic fetal hydrops. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2000;79(1):15-8.

7. Malin G, Kilby MD, Velangi M. Transient abnormal myelopoiesis associated with Down syndrome presenting as severe hydrops fetalis: a case report. Fetal diagnosis and therapy. 2010;27(3):171-3.

8. Suwanrath-Kengpol C, Kor-anantakul O, Suntharasaj T, Leetanaporn R. Etiology and outcome of non-immune hydrops fetalis in southern Thailand. Gynecologic and obstetric investigation. 2005;59(3):134-7.

9. Rubod C, Houfflin V, Belot F, Ardiet E, Dufour P, Subtil D, et al. Successful in utero treatment of chronic and massive fetomaternal hemorrhage with fetal hydrops. Fetal diagnosis and therapy. 2006;21(5):410-3.

10. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Infectious Diseases. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 1191.

11. de Jong EP, de Haan TR, Kroes AC, Beersma MF, Oepkes D, Walther FJ. Parvovirus B19 infection in pregnancy. Journal of clinical virology. 2006;36(1):1-7.

12. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Normal and Abnormal Fetal Anatomy. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 287-8.

13. Cunningham FG, Leveno KJ, Dashe JS, Hoffman BL, Spong CY, Casey BM. Williams Obstetrics, 26e. Multifetal Pregnancy. New York, NY: McGraw Hill; 2022. p. 838.

14. Overstreet K, Benirschke K, Scioscia A, Masliah E. Congenital nephrosis of the Finnish type: overview of placental pathology and literature review. Pediatric and Developmental Pathology. 2002;5(2):179-83.

15. Randenberg A. Nonimmune hydrops fetalis part II: does etiology influence mortality? Neonatal Network. 2010;29(6):367-80.

16. Kooper AJ, Janssens PM, de Groot AN, Liebrand-van Sambeek ML, van den Berg CJ, Tan-Sindhunata GB, et al. Lysosomal storage diseases in non-immune hydrops fetalis pregnancies. Clinica chimica acta. 2006;371(1-2):176-82.

17. Lockwood CJ, Julien S, Wilkins-Haug L, Levine D, Garcia-Prats J, Barss V. Nonimmune hydrops fetalis. UpToDate Waltham, MA: UpToDate Inc(In English) URL: https://www uptodate com. 2014.