Menopause and Cardiovascular risk

พญ.พรปวีณ์ นิรันดร์รุ่งเรือง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศาสตราจารย์แพทย์หญิง สายพิณ พงษธา

วัยหมดระดู (Menopause) คือวัยที่ประจำเดือนหยุดอย่างถาวรจาก นาน 12 เดือนขึ้นไป ซึ่งไม่ได้เกิดจากความผิดปกติอื่นๆ โดยอายุของวัยหมดระดูอยู่ในช่วง 45-55 ปี และมีอายุเฉลี่ยอยู่ที่ 51.4 ปี1

Definition2

  • Early menopause คือ วัยหมดระดูที่เกิดตั้งแต่อายุ 40-44 ปี
  • Surgical menopause คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่จากการผ่าตัดก่อนจะหมดระดูตามธรรมชาติ สาเหตุ เช่น การผ่าตัดตัดรังไข่ทั้งสองข้าง
  • Premature ovarian insufficiency (POI) คือ การสูญเสียการทำงานของรังไข่ก่อนอายุ 40 ปี แต่อาจจะไม่ได้สูญเสียการทำงานอย่างถาวร สาเหตุ เช่น การได้รับสารพิษ ยาเคมีบำบัด การฉายแสงบริเวณอุ้งเชิงกราน ความผิดปกติทางพันธุกรรม การสูบบุหรี่ เป็นต้น

Menopause มีสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงฮอร์โมนจาก hypothalamus และ pituitary gland โดยเกิดจากรังไข่มี ovarian follicles ลดลง ทำให้รังไข่ไม่สามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นของ Follicle-stimulating hormone (FSH) และ Luteinizing hormone (LH) จาก pituitary gland ได้ การสร้าง estrogen และ progesterone จึงลดลง แต่ FSH สูงขึ้นเนื่องจาก ovarian failure และไม่มี negative feedback มาจากรังไข่ Antimullerian hormone (AMH) ลดลงตาม ovarian follicles ที่ลดลง

รังไข่ยังคงสร้าง androgen ต่อ เนื่องจากชั้น stroma และ theca cells ของรังไข่ยังคงปกติ แต่ก็สร้างได้ในปริมาณที่ต่ำกว่าวัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากอายุที่มากขึ้นและการทำงานของรังไข่และต่อมหมวกไต(adrenal gland) ลดลง ต่อมไขมัน (adipose tissue) จะเป็นแหล่งหลักในการเกิด aromatization เปลี่ยน androgen จากรังไข่และต่อมหมวกไตเป็น estrogen ทำให้ในวัยหมดระดูก็ยังคงมีปริมาณ estrogen ในระดับต่ำๆอยู่ ส่วนต่อมไขมันเมื่อกลายเป็นแหล่งหลักในการสร้างฮอร์โมนทำให้มีผลเรื่องโรคอ้วน (obesity) ตามมาในวัยหมดระดูได้ และโรคอ้วนยังเป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมและโรคหัวใจและหลอดเลือด แต่เป็นปัจจัยในการป้องกันโรคกระดูกพรุนได้2

Stages of Reproductive Aging Workshop (STRAW) criteria2

ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ถูกแบ่งออกตาม STRAW (stages of reproductive aging workshop) criteria (รูปที่ 1) ซึ่งเป็น gold standard ในการบ่งบอกลักษณะของการเปลี่ยนผ่านวัยเจริญพันธุ์เข้าสู่วัยหมดระดู

  • Early menopausal transition: ระยะห่างระหว่างรอบเดือน (intermenstrual interval) มากกว่า 7 วันจากปกติ อาจจะมากกว่าหรือน้อยกว่าเดิม
  • Late menopausal transition: ประจำเดือนขาดนานมากกว่าหรือเท่ากับ 60 วัน
  • Early postmenopause
  • Late postmenopause

รูปที่1: ระยะของภาวะเจริญพันธุ์ (STRAW criteria) ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al.
Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012

Health concern after Menopause

  1. Vasomotor symptoms (VMS)

เป็นอาการที่เกิดจาก estrogen withdrawal พบได้ร้อยละ 75 ในสตรีวัยใกล้หมดประจำเดือน (perimenopause) จะมีอาการอยู่นาน 1-2 ปีหลังหมดประจำเดือน ในบางรายอาจมีอาการได้นานกว่า 10 ปี ผู้ป่วยจะมีอาการร้อนวูบวาบตามตัวทันที เริ่มเป็นที่หน้าอกส่วนบนและใบหน้า และกระจายไปทั่วตัว ทำให้ส่งผลต่อการใช้ชีวิตประจำวัน การนอนหลับ และการทำงาน ซึ่งเป็นอาการนำที่พาผู้ป่วยมาพบแพทย์บ่อยที่สุด การรักษา VMS จะทำให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น2

  1. Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

การขาด estrogen มีผลทำให้อวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก ช่องคลอด ท่อปัสสาวะ และกระเพาะปัสสาวะเกิดความเปลี่ยนแปลง เกิด vulvovaginal atrophy (VVA) ทำให้อาการระคายเคืองบริเวณอวัยวะสืบพันธุ์ แห้ง รู้สึกแสบร้อน และเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ ซึ่งพบร้อยละ 50 % และค่อนข้างส่งผลต่อคุณภาพชีวิต นอกจากนี้ยังมีอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะร่วมด้วย ได้แก่ ปัสสาวะเร่งรีบ (urinary urgency) ปัสสาวะแสบขัด มีการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะซ้ำๆ2

  1. Sexual dysfunction

พบร้อยละ 40 สาเหตุเกิดจากหลายปัจจัย เช่น ภาวะซึมเศร้าหรือวิตกกังวล ปัญหาความสัมพันธ์ ความเครียด ความอ่อนเพลีย การถูกทำร้ายในอดีต ยาต่างๆ และปัญหาสุขภาพที่ส่งผลต่อกิจกรรมทางเพศ ได้แก่ GSM ซึ่งทำให้ช่องคลอดแห้งและรู้สึกเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์2, 3

  1. Osteoporosis

การมีมวลกระดูกต่ำและภาะกระดูกพรุนเป็นปัจจัยเสี่ยงหลักที่นำไปสู่การเกิดกระดูกหัก ซึ่งสามารถป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนและกระดูกหักได้ด้วยการปรับเปลี่ยนปัจจัยเสี่ยง ได้แก่ การให้วิตามินดีและแคลเซียมเสริมในรายที่ได้ไม่เพียงพอ งดบุหรี่ ลดปริมาณการดื่มสุรา ออกกำลังกาย ปรับเปลี่ยนบ้านให้มีความปลอดภัย รักษาเรื่องการมองเห็นในรายที่มีการมองเห็นผิดปกติ2

  1. Cardiovascular disease

เป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease ในหญิงวัยหมดระดูมากกว่าอัตราการเสียชีวิตจากมะเร็งเต้านม ปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ได้แก่ อายุ ประวัติครอบครัว การใช้ชีวิตประจำวัน โรคอ้วน การสูบบุหรี่ และโรคประจำตัว เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง และไขมันในเลือดสูง การลดปัจจัยเสี่ยงและรักษาโรคประจำตัวเป็นสิ่งสำคัญในการลดการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด2, 4

  1. Breast cancer

มะเร็งเต้านมเป็นปัญหาสำคัญในหญิงวัยหมดระดู การได้รับเอสโตรเจนเป็นเวลานานเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมที่มากขึ้น การได้ menopausal hormone therapy (MHT) เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมเช่นกัน2

  1. Dementia

ในหญิงวัยหมดระดูจะมีกระบวนการคิดและการจดจำที่ลดลง การได้ MHT ไม่ช่วยการรักษาภาวะสมองเสื่อม การปรับเปลี่ยนพฤติกรรม เช่น ออกกำลังกาย รักษาโรคความดันโลหิตสูง เบาหวาน การเรียนรู้สิ่งต่างๆ สามารถลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะสมองเสื่อมได้2

Menopause and Cardiovascular risk4

Menopause เป็นปัจจัยเสี่ยงในการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด เพราะ estrogen withdrawal ส่งผลต่อการทำงานและ metabolism ของระบบหัวใจและหลอดเลือดเอง และมีผลต่อการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรค ได้แก่

  • การเปลี่ยนแปลงการกระจายของไขมัน (fat distribution) จาก gynoid pattern เป็น android pattern ทำให้น้ำหนักขึ้น เกิดโรคอ้วนตามมา
  • ลด glucose tolerance มี insulin resistance มากขึ้น
  • ไขมันในเลือดผิดปกติ มี triglyceride และ lipoprotein สูงขึ้น มี HDL ต่ำลง
  • ความดันโลหิตสูงขึ้น
  • เพิ่ม sympathetic tone
  • Endothelial dysfunction
  • เกิดการอักเสบของหลอดเลือด

Menopausal hormone therapy (MHT) and cardiovascular risk

Cardiovascular effects of estrogen5

  • ประโยชน์จากการใช้ estrogen ได้แก่
    • Lipid profile ดีขึ้น เพิ่ม HDL ลด LDL (oral estrogen)
    • Endothelial function ดีขึ้น ซึ่งเกิดในหญิงอายุน้อย แต่ไม่พบผลนี้ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่ก่อนแล้ว
    • Insulin sensitivity ดีขึ้น แต่ข้อมูลยังไม่ชัดเจนมากนัก
  • ผลข้างเคียงจากการใช้ estrogen ได้แก่
    • Triglyceride เพิ่มขึ้นจาการใช้ oral estrogen
    • Oral estrogen มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด โดยไปลด serum fibrinogen, factor VII และ antithrombin III (estrogen รูปแบบผ่านทางผิวหนังมีผลน้อยกว่า)

Cardiovascular effect of progestins5

Synthetic progestins เช่น medroxyprogesterone acetate (MPA) อาจต้านผลของ estrogen ต่อไขมันและ endothelial function ได้ (WHI trial and HERS) ส่วน natural progesterone ยังมีการศึกษาน้อยอยู่

MHT for primary prevention of cardiovascular disease

Women’s Health Initiative (WHI) trial แนะนำว่า MHT ไม่มีประสิทธิภาพ ในการป้องกัน coronary heart disease (CHD) แบบปฐมภูมิ หนึ่งในการศึกษา มีการเปรียบเทียบ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 16,608 คน อายุ 50-79 ปี ที่ยังมีมดลูกอยู่ ผลการศึกษาพบว่าการได้ MHT มีผลเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด breast cancer, stroke, CHD และ VTE เมื่อติดตามไป 5.2 ปี ทำให้ต้องถูกระงับไประหว่างการทดลอง แม้ว่าจะลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture และ colon cancer อย่างมีนัยสำคัญก็ตาม5, 6

WHI trial ในสูตรของ unopposed estrogen ได้ศึกษาเปรียบเทียบ conjugated equine estrogen (CEE 0.625 mg/day) กับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูจำนวน 10,739 คน อายุ 50-79 ปี ที่ตัดมดลูกแล้ว ซึ่งถูกยุติการวิจัยก่อนกำหนด เนื่องจากผลการศึกษาพบว่าการได้ unopposed estrogen เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และลดความเสี่ยงในการเกิด hip fracture แต่ไม่มีผลต่อการเกิด CHD5, 7

Continuous combined estrogen-progestin

จาก WHI trial เริ่มแรก พบว่าการใช้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิด CHD8 แต่การศึกษาต่อๆมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มน่าจะเป็นจากอายุที่มากขึ้นด้วย นอกจากนี้ปัจจัยร่วมอื่นๆ ได้แก่ BMI, VMS, coronary risk factor อื่นๆ เช่น โรคเบาหวาน ความดันโลหิตสูง ประวัติครอบครัว และการสูบบุหรี่ โดยที่การรับประทานยา aspirin หรือ statin พบว่าไม่มีผลต่อ CHD risk ในคนที่ได้ MHT5

Women’s international study of long-duration oestrogen after menopause (WISDOM) ได้ทำการศึกษาคล้ายกับ โดยเปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ continuous combined estrogen-progestin regimen (CEE 0.625 mg และ MPA 2.5 mg/day) เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดู อายุ 50-69 ปี ซึ่งถูกระงับไปหลังจากติดตามได้ 12 เดือน เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD และ VTE5, 9

Unopposed estrogen

จาก unopposed estrogen trial ของ WHI ได้ทำการศึกษาในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกไปแล้ว อายุระหว่าง 50-79 ปี เปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ได้ CEE 0.625 mg/d และ placebo พบว่าความเสี่ยงในการเกิด CHD ลดลงในกลุ่มที่อายุระหว่าง 50-59 ปี5, 10 แสดงให้เห็นว่า progestin มีบทบาทสำคัญในการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การใช้ unopposed estrogen ก็เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด stroke และ VTE5

Predictors of CHD risk

  • CVD, statin therapy, DM มีผลต่อ CHD events
  • LDL สูงมีความเสี่ยงในการเกิด CHD มากขี้นเมื่อใช้ MHT
  • การใช้ combined therapy ทำให้มี triglyceride, HDL เพิ่มขึ้น LDL ลดลง แต่ก็ไม่มีผลต่อ CVD risk5, 11

Timing of exposure

จากหลายการศึกษาพบว่าการได้ MHT ในช่วงที่หมดประจำเดือนระยะแรกๆ ไม่เพิ่ม CVD risk เมื่อเทียบกับการให้ MHT ในช่วงหมดประจำเดือนระยะหลังๆ (Timing hypothesis) เพราะ ยังไม่เกิดการสร้าง atherosclerotic plaque ในกลุ่มที่อายุน้อยกว่า5

  • WHI HT trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE + MPA และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ยังมีมดลูก และศึกษาระหว่าง CEE และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่ตัดมดลูกแล้ว อายุระหว่าง 50-79ปี พบว่า หญิงที่เริ่มให้ MHT ในช่วงใกล้หมดประจำเดือนมีความเสี่ยง CHD ต่ำกว่าการให้หลังหมดประจำเดือนไปแล้ว12
  • WHI-Coronary Arterial Calcium Study ได้ทำการศึกษาระหว่าง CEE (0.625 mg/day) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูอายุ 50-59 ปีที่ตัดมดลูกแล้ว พบว่ากลุ่มที่ได้ unopposed estrogen เกิด atherosclerosis ต่ำกว่ากลุ่มที่ได้ placebo13
  • Early versus late intervention trial (ELITE) เปรียบเทียบระหว่างการได้ oral 17β-estradiol (1 mg/day) ร่วมกับ progesterone (45 mg) และ placebo ในช่วง early menopause (menopause นานน้อยกว่า 6ปี) และ late menopause (menopause นานมากกว่าหรือเท่ากับ 10 ปี) พบว่า การเกิด atherosclerosis ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง early menopause ช้ากว่า placebo แต่ในกลุ่มที่ได้ estrogen ในช่วง late menopause ผลไม่แตกต่างกับ placebo14

MHT for secondary prevention of cardiovascular disease

จากหลายการศึกษาไม่สามารถยืนยันได้ว่าการได้ MHT จะมีประสิทธิภาพในด้าน secondary prevention ได้5

  • HERS-I trial ได้ทำการศึกษาระหว่าง combined estrogen-progestin (CEE 0.625 mg + MPA 2.5 mg) และ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD ที่มีอายุน้อยกว่า 80 ปี เป็นเวลาเฉลี่ย 4.1 ปี พบว่า5, 15
    • การเกิด CHD event ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ
    • กลุ่มที่ได้ MHT เกิด CHD event มากกว่าในช่วง 1 ปีแรก และความเสี่ยงลดลงในปีที่ 4 และ 5
    • กลุ่มที่ได้ MHT มีความเสี่ยงในการเกิดโรคเบาหวานลดลง แต่ข้อมูลก็ไม่เพียงพอที่จะแนะนำการใช้ MHT เป็นการป้องกันโรคเบาหวานใน CHD ได้

จากการศึกษไม่แนะนำให้ใช้ MHT เพื่อป้องกันการเกิด CHD event

  • HERS-II trial: นำกลุ่มประชากรใน HERS-I มาติดตามต่ออีก 2.7 ปี พบว่า16
    • การเกิด CHD event ที่ลดลงในกลุ่มที่ได้ MHT ในปีที่ 4 และ 5 เมื่อตรวจติดตามต่อพบว่าการเกิด CHD event ไม่ได้ลดลง
    • การใช้ combined estrogen-progestin ไม่ลดความเสี่ยง CHD event ในสตรีที่มี CHD อยู่แล้ว
    • ในกลุ่มที่ได้ statin หรือ aspirin ก็ให้ผลไม่แตกต่างกัน

จากการศีกษาพบว่า ไม่ควรให้ MHT เพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด CHD event ในหญิงวัยหมดระดู

Unopposed estrogen

  • WHI trial ได้ศีกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดระดูที่เป็น CHD อยู่แล้วและหญิงวัยหมดระดูที่ไม่เป็น CHD พบว่าเกิด CHD event ไม่แตกต่างกัน5, 17
  • Esprit trial ได้ศึกษาการได้ unopposed estrogen เทียบกับ placebo ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็น CHD อยู่แล้วและเคยเกิด myocardial infarction ครั้งแรก เป็นเวลา 2 ปี พบว่าเกิด reinfarction และ cardiac death ไม่แตกต่างกัน5, 18
  • Women’s estrogen-progestin lipid-lowering hormone atherosclerosis regression trial (WELL-HEART) เปรียบเทียบกลุ่มที่ได้ 17β-estradiol อย่างเดียวกับกลุ่มที่ได้ combined with MPA กับกลุ่มควบคุม พบว่า progression of atherosclerosis ไม่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ19

จากการศึกษาต่างๆสรุปได้ว่าการได้ unopposed estrogen ไม่มีประสิทธิภาพใน secondary prevention5

Take home message

  • เมื่อเข้าสู่วัยหมดระดู ผู้หญิงจะมีความเสี่ยงในการเกิด cardiovascular disease ที่มากขึ้นเนื่องจาก estrogen withdrawal
  • Cardiovascular disease เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตที่สำคัญในหญิงวัยหมดระดู ซึ่งอัตราการเสียชีวิตจาก cardiovascular disease นั้นมากกว่ามะเร็งเต้านมเสียอีก
  • จากการศึกษาแรกของ WHI พบว่า MHT เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด CHD แต่การศึกษาต่อมาพบว่าความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นพบในกลุ่มหญิงวัยหมดระดูที่อายุมาก หรือได้ MHT หลัง menopause นานกว่า 10 ปี ตาม timing hypothesis
  • จากหลายการศึกษาไม่แนะนำการใช้ MHT เพื่อ primary และ secondary prevention of cardiovascular disease เนื่องจากไม่มีประโยชน์ด้านสุขภาพใดๆ เมื่อเทียบกับความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นจากการได้ MHT

เอกสารอ้างอิง

  1. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy: Benefits and risks 2020 [updated 31 August 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/menopausal-hormone-therapy-benefits-and-risks?search=menopause%20and%20cardiovascular%20risk&source=search_result&selectedTitle=3~150&usage_type=default&display_rank=3.
  2. Jan L. Shifren IS. Menopause. In: Jonathan S. Berek DLB, editor. Berek&Novak’s gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. p. 431-44.
  3. Casper RF. Clinical manifestations and diagnosis of menopause 2020 [updated 20 Mar 2020; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
  4. Rosano GMC, Vitale C, Marazzi G, Volterrani M. Menopause and cardiovascular disease: the evidence. Climacteric. 2007;10(sup1):19-24.
  5. Kathryn A Martin RSR. Menopausal hormone therapy and cardiovascular risk 2021 [updated 27 April 2021; cited 2021 Sep 25]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-menopause?search=menopause&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
  6. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.
  7. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2004;291(14):1701-12.
  8. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med. 2003;349(6):523-34.
  9. Shufelt CL, Johnson BD, Berga SL, Braunstein GD, Reis SE, Bittner V, et al. Timing of hormone therapy, type of menopause, and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Menopause. 2011;18(9):943-50.
  10. Hsia J, Langer RD, Manson JE, Kuller L, Johnson KC, Hendrix SL, et al. Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Arch Intern Med. 2006;166(3):357-65.
  11. Rossouw JE, Cushman M, Greenland P, Lloyd-Jones DM, Bray P, Kooperberg C, et al. Inflammatory, lipid, thrombotic, and genetic markers of coronary heart disease risk in the women’s health initiative trials of hormone therapy. Arch Intern Med. 2008;168(20):2245-53.
  12. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. Jama. 2007;297(13):1465-77.
  13. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.
  14. Hodis HN, Mack WJ, Henderson VW, Shoupe D, Budoff MJ, Hwang-Levine J, et al. Vascular Effects of Early versus Late Postmenopausal Treatment with Estradiol. N Engl J Med. 2016;374(13):1221-31.
  15. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, et al. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. Jama. 1998;280(7):605-13.
  16. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, et al. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama. 2002;288(1):49-57.
  17. Hulley SB, Grady D. The WHI estrogen-alone trial–do things look any better? Jama. 2004;291(14):1769-71.
  18. Cherry N, Gilmour K, Hannaford P, Heagerty A, Khan MA, Kitchener H, et al. Oestrogen therapy for prevention of reinfarction in postmenopausal women: a randomised placebo controlled trial. Lancet. 2002;360(9350):2001-8.
  19. Hodis HN, Mack WJ, Azen SP, Lobo RA, Shoupe D, Mahrer PR, et al. Hormone therapy and the progression of coronary-artery atherosclerosis in postmenopausal women. N Engl J Med. 2003;349(6):535-45.

 

Views: 875