Author Archives: Theera Tongsong

Dysmenorrhea (ภาวะปวดประจำเดือน)

จัดทำโดยพญ.ปริญญาพร ดิษฐ์ประเสริฐ
อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

บทนำ

อาการปวดประจำเดือน เป็นปัญหาสำคัญของสตรีวัยเจริญพันธุ์ โดยเฉพาะในกลุ่มสตรีวัยเรียนและมักเป็นสาเหตุให้ขาดเรียน อีกทั้งเป็นอุปสรรคในการใช้ชีวิตจากอาการปวดประจำเดือนรุนแรง วัยรุ่นส่วนใหญ่ที่มีอาการปวดประจำเดือน (Primary dysmenorrhea) มักไม่มีพยาธิสภาพของอุ้งเชิงกราน ทั้งนี้ได้จากการซักประวัติและตรวจร่างกาย อาการอาจเกิดขึ้นตั้งแต่ก่อนจะมีประจำเดือน หรืออาจเริ่มหลังตกไข่ และสิ้นสุดเมื่อประจำเดือนหมดในแต่ละรอบเดือน

ทั้งนี้อาการปวดประจำเดือนอาจจะต้องแยกให้ได้กับการปวดที่มีพยาธิสภาพของอุ้งเชิงกราน หรือมีสาเหตุจำเพาะ (Secondary dysmenorrhea) ซึ่งให้การรักษาที่แตกต่างกัน

กลไกการเกิดรอบเดือน (Menstrual cycle)

โดยปกติผู้หญิงเริ่มมีระดูเมื่ออายุประมาณ 12 – 15 ปี ต่อเนื่องไปจน 45 – 50 ปี การเกิดรอบระดูเกิดจากการทํางานร่วมกันของอวัยวะต่างๆ คือ สมองส่วนไฮโปทาลามัส ต่อมใต้สมอง รังไข่ ผนังชั้นในมดลูก ที่มีการเปลี่ยนแปลงในชั้น Functional layer ตามรอบระดู โดยทั่วไป 1 รอบระดูใช้เวลาเฉลี่ย 28 วัน แบ่งเป็น 3 ระยะ ดังนี้(1)

1. Menstrual phase วันที่ 1 – 5 ของการมีระดู เกิดจากไข่ไม่ได้รับการปฏิสนธิ Corpus luteum จึงสลายตัว กลายเป็น Corpus albican ยุติหน้าที่ในการผลิตฮอร์โมน ทําให้ระดับ Estrogen และ Progesterone ลดลงส่งผลให้เยื่อบุมดลูกชั้น Functional layer ของ Endometrium หลุดลอก ออกเป็นเลือดระดู แต่ Basal layer ยังคงเหลือติดอยู่ในโพรงมดลูก เพื่อผลิตชั้น Functional layer รอบต่อไป Menstrual Phase เกิดขึ้นเมื่อ 14 วันหลังไข่ตก แต่หากมีการฝังตัวของตัวอ่อน ส่วนที่จะเจริญเป็นรกจะหลั่งฮอร์โมน HCG ทําให้ Corpus luteum ทํางานต่อไปจึงไม่เกิดรอบระดูถัดไป

2. Follicular (Proliferative) phase วันที่ 5-14 ของ รอบเดือน ต่อเนื่องจากระดับ Estrogen และ Progesterone ลดลงจากระยะ Menstrual Phase เกิด Negative feedback ไปที่ไฮโปทาลามัส เพื่อกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้หลั่ง FSH เพื่อไปกระตุ้น Follicle ของไข่ในรังไข่ให้มีการเจริญ และหลั่ง Estrogen มีผลให้ ชั้น Functional layer เริ่มการ สร้าง Endometrium ในมดลูกขึ้นมาอีกรอบ โดยมีการสร้างต่อมและหลอดเลือดมากมาย เพื่อรองรับตัวอ่อน สิ้นสุดระยะ นี้ Endometrium จะหนา 0.5-5 มิลลิเมตร ประมาณวันที่ 14 ของรอบเดือนนี้เอง ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้าจะหลั่ง LH ปริมาณสูงสุดซึ่งจะทําให้เกิดการตกไข่

3. Luteal (Secretory) phase วันที่ 15-28 ของรอบเดือน เป็นระยะหลังจากตกไข่ และอยู่ภายใต้อิทธิพล ของ Progesterone ที่หลั่งจาก Corpus luteum ซึ่ง กระตุ้นต่อมให้ขดเกลียวมากขึ้นเพื่อให้สร้างสารอาหารที่จําเป็นก่อนการฝังตัวของตัวอ่อน Endometrium ระยะนี้ จะหนาประมาณ 7-16 มิลลิเมตร นอกจากนี้ Progesterone ยังยับยั้งการหดรัดตัวของ Myometrium ซึ่งอาจรบกวน การฝังตัวของตัวอ่อนได้ ช่วงปลายระยะนี้หากไม่มีการฝังตัวของตัวอ่อน หลอดเลือดส่วน Basal layer จะหยุดการไหลเวียนทําให้ชั้น Functional layer ขาดเลือดและหลุดลอกออกเป็นเลือดระดูประมาณ 30-60 มิลลิลิตร

คำจำกัดความ

ภาวะปวดระดูแบ่งเป็น 2 แบบ คือ แบบปฐมภูมิ (Primary dysmenorrhea) และแบบทุติยภูมิ (Secondary dysmenorrhea) ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมีลักษณะปวดบีบบริเวณท้องน้อยในขณะมีระดูโดยที่ไม่มีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน ในขณะที่ภาวะปวดระดูทุติยภูมิเป็นการปวดระดู อันเกิดจากพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน เช่น โรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis)(2)

ลักษณะอาการปวดประจำเดือน (Signs & symptoms)

ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมีลักษณะปวดบีบบริเวณท้องน้อย 2-3 ชั่วโมงก่อน หรือหลังเริ่มมีระดูอาการจะมากที่สุดในช่วงที่มีเลือดระดูออกมาก มักมีอาการอยู่ประมาณ 1 วัน แต่อาจพบมีอาการได้นานถึง 2-3 วัน อาการที่พบร่วม ได้แก่ คลื่นไส้อาเจียน ถ่ายเหลว อ่อนเพลีย มึนงง ปวดศีรษะ เป็นต้น ภาวะปวดระดูปฐมภูมิมักจะเริ่มแสดงอาการเมื่อสตรีวัยรุ่นมีการตกไข่อย่างสม่ำเสมอเกิดจากการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูกจากการกระตุ้นของสารพรอสตาแกลนดินที่หลั่งออกมาในระหว่างมีระดูปัจจัยที่มีผลต่อความรุนแรงของอาการ ได้แก่ เริ่มมีระดูเร็ว ปริมาณระดูมากและระดูที่มานาน และมีประวัติปวดระดูในครอบครัว เป็นต้น หากสตรีวัยรุ่นมีอาการปวดระดูเกิดขึ้นเร็วภายใน 6 เดือนแรกของการเริ่มมีระดูซึ่งยังเป็นช่วงที่ยังไม่มีการตกไข่ ให้ตระหนักและตรวจหาถึงภาวะความผิดปกติแต่กำเนิดของอวัยวะสืบพันธุ์ชนิดที่มีการอุดตัน ส่วนอาการปวดระดูที่เกิดขึ้นในภายหลังจากการมีระดูมานานหลายปีโดยที่ไม่มีอาการปวดมาก่อน ให้คิดถึงว่าน่าจะเป็นภาวะปวดระดูทุติยภูมิ(2-7)

การซักประวัติและตรวจร่างกาย (History and physical examination)

การซักประวัติเพื่อแยกว่าเป็นภาวะปวดระดูแบบปฐมภูมิหรือแบบทุติยภูมิ ควรซักประวัติระดู ได้แก่ อายุที่เริ่มมีระดูครั้งแรก ความสม่ำเสมอของรอบระดู ความห่าง จำนวนวันและปริมาณของระดู ระยะเวลาที่เริ่มมีอาการนับจากการมีระดูครั้งแรก ลักษณะอาการปวด ตำแหน่งที่ปวด ระยะเวลาที่ปวด ความรุนแรงของอาการปวด อาการปวดเพิ่มขึ้นกว่าเดิมหรือไม่ ผลกระทบต่อการเรียน การทำงาน หรือคุณภาพชีวิต อาการร่วมต่าง ๆ ตลอดจนความผิดปกติทางระบบปัสสาวะและการทำงานของระบบทางเดินอาหาร นอกจากนั้น ควรซักประวัติอื่น ๆ เช่น กิจกรรมทางเพศ อาการปวดลึกในอุ้งเชิงกรานขณะมีเพศสัมพันธ์ ปวดท้องน้อยเรื้อรัง การคุมกำเนิด ประวัติการแท้ง การคลอด โรคทางนรีเวช โรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ การติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน การผ่าตัด หรือการใช้ยาต่าง ๆ ที่เคยได้รับ ตลอดจนประวัติครอบครัวที่เกี่ยวกับโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ การตรวจร่างกายทุกระบบ เพื่อตรวจหาพยาธิสภาพที่อาจพบได้ เช่น ก้อนที่ท้องน้อย การตรวจภายในควรดูอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก เพื่อแยกภาวะ imperforate hymen โดยทั่วไปการตรวจภายในในสตรีปวดระดูปฐมภูมิจะได้ผลปกติ สำหรับแนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย สตรีวัยรุ่นที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์และอาการปวดไม่มากอาจไม่จำเป็นต้องตรวจภายใน ยกเว้นในกรณีที่สงสัยว่าจะมีพยาธิสภาพ หรือมีความผิดปกติแต่กำเนิดของอวัยวะสืบพันธุ์ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาที่เคยได้รับ ควรจะทำการตรวจภายในทุกราย เพื่อตรวจหาพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน การตรวจเพิ่มเติม เช่น การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง, magnetic resonance imaging, hysteroscopy และ saline sonohysterography มักไม่จำเป็นในการวินิจฉัยภาวะปวดระดูปฐมภูมิ ไม่สามารถใช้ทดแทนการตรวจภายในได้ แต่จะเหมาะสมกับผู้ที่อาการไม่ดีขึ้นภายหลังได้รับการรักษาขั้นต้น หรือสงสัยว่ามีพยาธิสภาพในอุ้งเชิงกราน หรือในวัยรุ่นที่ไม่สามารถตรวจภายในได้ การตรวจด้วย laparoscopy เหมาะสมในรายไม่ตอบสนองต่อการรักษาขั้นต้นและสงสัยภาวะ endometriosis โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีวัยรุ่น เนื่องจากการรักษาตั้งแต่เริ่มแรกจะช่วยให้พยากรณ์โรคดีขึ้น(3, 7)

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology)

Progesterone มีฤทธิ์เป็น anti-inflammatory effect ในระหว่าง Secretory phase จะยับยั้งการ activation ของ metalloproteinases และยังมีกลไกในการสังเคราะห์ prostaglandins และ leukocytes ในช่วงปลาย Luteal phase ระดับ Progesterone จะลดลง ทำให้มีการหลั่ง cellular phospholipid จะหลั่ง prostaglandins ซึ่งทำให้เกิด uterine contractions และอาจแสดงอาการทางระบบอื่นๆ ได้เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ในส่วนของ Arachidonic acid จะมีการ metabolized เป็น 2 ทาง ได้แก่ cyclooxygenase และ 5-lipoxygenase pathway โดยอันแรก คือ cyclooxygenase จะสร้าง prostaglandins (PGF2α and PGE2), prostacyclins และ thromboxane ส่วนอันที่สอง 5-lipoxygenase pathway จะสร้าง leukotrienes ซึ่งทั้ง prostacyclins และ leukotrienes เป็นสาเหตุให้เกิด vasoconstriction, เกิด uterine smooth muscle contraction เป็นเหตุให้เกิด ischemia ส่งผลให้เกิด lowering the pain threshold สุดท้ายผลลัพธ์ที่เกิดก็คือปวดเวลามีประจำเดือน ตามลำดับ (ตามแผนภาพ ที่แสดง)(8, 9)

การวินิจฉัยแยกโรค (Differential Diagnosis)(10, 11)

Primary dysmenorrhea

Secondary dysmenorrhea

• Endometriosis
• Adenomyosis
• Uterine myomas
• Cervical stenosis
  Obstructive lesions of the genital tract

Others causes of menstrual pain:

• Pelvic inflammatory disease
• Pelvic adhesions
• Irritable bowel syndrome
• Inflammatory bowel disease
• Interstitial cystitis
• Mood disorders
• Myofascial pain

การรักษาปวดประจำเดือนปฐมภูมิ (Primary dysmenorrhea management)

การรักษาแบ่งเป็นการรักษาโดยการใช้ยาและไม่ใช้ยา

1. การรักษาโดยการใช้ยา (Pharmacological management)

1.1) Non hormonal treatment

– NSAIDS : ยาในกลุ่มนี้จะระงับอาการปวดประจำเดือนได้โดยการยับยั้งหรือต่อต้านฤทธิ์ของสาร Prostaglandins มักมีผลข้างเคียงในเรื่องของระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้อาเจียน ปวดท้อง เป็นต้น ยาในกลุ่ม NSAIDS ได้แก่ Ibuprofen, Mefenamic acid, Celecoxib, Naproxen sodium เป็นต้น

ซึ่งตาม ACOG พิจารณาว่า NSAIDS จะถูกใช้เป็น Firstline treatment และมีข้อมูลแสดงว่าการใช้ยากลุ่ม NSAIDS มีประสิทธิภาพลดปวดได้ดีกว่ากลุ่ม placebo อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การใช้ยากลุ่มนี้ต้องรับประทาน 1-2 วันก่อนมีประจำเดือน และใช้ไปตลอดจน 2-3 วันหลังมีประจำเดือนจึงจะมีประสิทธิภาพในการลดปวดประจำเดือนได้

1.2) Hormonal treatment

– Combined Estrogen and progesterone

กลไกการออกฤทธิ์คือ ยับยั้งการตกไข่ ทำให้ endometrium ฝ่อ างลง ส่งผลให้ปริมาณประจำเดือนลดลง หรือในบางรายก็ทำให้ประจำเดือนขาดหายไปเลย และลดปริมาณการสร้าง arachidonic acid ลดการสร้าง Prostaglandins ทำให้ลดอาการปวดจากการหดรัดตัวของมดลูกได้

> Transdermal and vaginal contraceptives : ยังไม่มีการศึกษาชัดเจนใน primary dysmenorrhea แต่จะมีผลของ estrogen-progestin contraceptives ที่ endometrium ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

– Progestin regimens

กลไกการออกฤทธิ์คือ ทำให้ endometrium ฝ่อบาง ผลข้างเคียงอาจทำให้เลือดออกกระปริดกระปรอย

• Depot medroxyprogesterone acetate (DMPA) : การฉีดยาคุมจะทำให้ไม่มีประจำเดือน 55% ที่ 12 เดือน ไปจนถึง 68% ที่ 24 เดือน
• Intrauterine devices (IUD) : การใส่ห่วงคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมน Levonorgestrel-IUD ช่วยลดปวดประจำเดือนได้ทั้งปวดประจำเดือนจาก Primary และ Secondary dysmenorrhea ส่วนการใส่ห่วงคุมกำเนิดแบบ Copper IUD มีผลให้การปวดประจำเดือนแย่ลง
• Implantation contraception : สามารถลดอาการปวดท้องน้อยทั้งที่สัมพันธ์และไม่สัมพันธ์กับประจำเดือน และลดอาการ dyspareunia ในผู้ป่วยที่ตรวจพบ endometriosis ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

1.3) Others

-Tocolytic drug : จาก Pathophysiology การเกิด Primary dysmenorrhea มีสาเหตุมาจาก uterine hypercontractility และเชื่อว่ายาชนิดนี้ ไปยับยั้ง contractility ซึ่งอาจจะช่วยในเรื่องของการลดปวดประจำเดือนได้ แต่ยังมีการศึกษาไม่มาก โดยเฉพะหากใช้ยากลุ่มนี้อาจมีผลข้างเคียงมากกว่า ตัวอย่างคือ Nifedipine ผลข้างเคียง เช่น ความดันต่ำ ใจสั่น ปวดหัว เป็นต้น

-Vitamins:

> Vitamin E : มีกลไกยับยั้ง phospholipase A2 และ COX activity ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

> Vitamin B1 : สามารถลด muscle cramps, fatigue, และ decreased pain tolerance ได้
> Omega 3: สามารถลดการสร้าง prostaglandins และ leukotrienes ทำให้ลดปวดประจำเดือนได้

2. การรักษาโดยการไม่ใช้ยา (Non-Pharmacological management)

2.1) Life style : เริ่มตั้งแต่การรับประทานอาหารที่เป็น Low fat เพราะจะลดการสร้าง arachidonic acid ซึ่งเป็นสร้างตั้งต้นทำให้เกิดกลไกการปวดประจำเดือนได้นั่นเอง ต่อมาเป็นการออกกำลังกาย ควรทำอย่างน้อย 45-60 นาที ต่อวัน อย่างน้อย 3 ครั้งต่อสัปดาห์

2.2) Topical heat: การศึกษาใช้ถุงน้ำร้อนอุณหภูมิ 40 องศาเซลเซียส ประคบบริเวณท้องน้อย มีการศึกษาเปรียบเทียบกับการทานยา NSAIDS พบว่าประสิทธิภาพในการบรรเทาอาการปวดเทียบเท่ากับการทาน Ibuprofen และดีกว่าการทานยา paracetamol และหากทาน Ibuprofen ร่วมกับประคบอุ่นจะลดระยะเวลาการปวดได้

2.3) Acupuncture and acupressure: เป็นการกระตุ้น nerve fibers และ receptors ทำให้สาร endorphins and serotonins หลั่งเพื่อลดปวดได้ ทั้งนี้ข้อมูลการศึกษายังน้อยอยู่ จึงไม่ค่อยมีใช้ในการรักษาอาการปวดประจำเดือน

2.4) Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation (TENS):
มี 2 กลไกการลดปวดประจำเดือน

1. เพิ่ม threshold ของการปวด และการส่งสัญญาณความปวดในขณะที่เกิด uterine hypoxia & hypercontractility

2. กระตุ้นการหลั่ง endorphin ในร่างกาย แต่ไม่ได้มีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก ประสิทธิภาพยังต่ำกว่าการใช้ยา แต่สามารถใช้ในผู้ป่วยที่ไม่อยากรับประทานยา(3, 5, 10, 11)

Reassessment at 3-6 months

หากทำการรักษาด้วยยากลุ่มใดกลุ่มหนึ่งมาก่อนแล้ว แต่อาการไม่ดีขึ้น จำเป็นต้องให้การรักษาด้วยยา 2 ชนิดขึ้นไป โดยทั่วไปจะใช้กลุ่ม NSAIDS ร่วมกับ Hormones แต่หากต้องเปลี่ยนชนิดของ Hormones และวิธีการบริหารยา เช่น ทานแบบ continuous หรือเปลี่ยนเป็น progestin only contraception ในผู้ป่วยที่ปวดประจำเดือนและต้องรับการรักษาทุกเดือน จำเป็นต้อง reevaluation ซ้ำ หลังได้รับการรักษาไปนาน 3-6 เดือน เพราะมีโอกาสที่จะมีภาวะ endometriosis ได้ร้อยละ 80 ควรได้รับการตรวจรักษาเพิ่มเติม(3, 5, 6, 10, 11)

ปวดประจำเดือนทุติยภูมิ (Secondary dysmenorrhea)

อาการมักเกิดหลังช่วงวัยรุ่นไปแล้ว กลุ่มอายุจะมากกว่ากลุ่ม Primary dysmenorrhea และลักษณะการปวดเป็นแบบ variable – achy, spasmodic ตำแหน่งการปวดไม่จำเพาะเจาะจง และระยะเวลาก็อาจปวดก่อนประจำเดือนจะมา 1-2 วันได้

อาการร่วมอื่นๆ เช่น Dyspareunia, dyschezia, infertility, urinary symptoms เป็นต้น การตรวจร่างกายอาจจะปกติได้ ในคนที่มี Endometriosis หรือ หากมีพยาธิสภาพ เช่น Adenomyosis, myoma uteri อาจตรวจร่างกายพบก้อน หรือตรวจภายในพบความผิดปกติได้ หรือในบางคนมี Uterine anomaly, มีการ obstruction ของ tract of uterus ก็อาจจะต้องใช้ imaging for diagnosis ต่อไป การ Ultrasonography ก็เป็น imaging ที่มีประโยชน์ในการช่วยแยกวินิจฉัย secondary dysmenorrhea ได้ แต่ในกรณีที่เป็น endometriosis การทำ Ultrasonography ก็อาจจะไม่ช่วย ดังนั้นการทำ diagnostic laparoscopy for dysmenorrhea หรือ chronic pain ก็จะมีประโยชน์ในการวินิจฉัยแยกโรคได้(11)

Laparoscopy for Endometriosis

การทำ laparoscopy อาจแตกต่างกันในแต่ละคน endometriotic lesions จะมี lesion ที่ clear หรือ จุดแดง และบางครั้งอาจจะยากในการดู หากผู้ทำไม่คุ้นเคย โดยปกติแล้วจะ biopsy ตำแหน่งที่สงสัยว่า endometriosis การรักษาสามารถให้ LNG-IUS หลังจากทำ Laparoscopy

การใส่ LNG-IUS สามารถลดความปวดประจำเดือนได้ทั้ง อาการปวดประจำเดือนที่ไม่ตอบสนองต่อยาคุมกำเนิดชนิดรับประทาน และการปวดประจำเดือนที่สัมพันธ์กับ endometriosis ถึงแม้ว่าการใช้ LNG-IUS ยังไม่ approved โดย U.S. Food and Drug Administration (FDA) ในการรักษา endometriosis associated pain(4, 5, 11)

Management of Endometriosis in Adolescents

เป้าหมายในการรักษา Endometriosis คือการลดอาการปวด ยับยั้ง progression ของโรค รวมถึง protection of future fertility ด้วย โดยการรักษาจำเป็นต้องพิจารณาข้อบ่งชี้หรือความต้องการในการใช้ฮอร์โมนในการรักษาของผู้ป่วยด้วย โดยจะต้องอธิบายถึงผลข้างเคียงของการใช้ฮอร์โมนในการรักษา

Recommended treatment สำหรับ endometriosis คือการ conservative surgical therapy เพื่อใช้ในการ diagnosis และรักษาโดยใช้ยาฮอร์โมนเพื่อยับยั้งไม่ให้เกิด endometrial proliferation

First-line therapy คือการ surgically diagnosed และการกำจัด endometriosis
รวมถึงให้ฮอร์โมน progestin-only agent หรือ 52 mg of LNG-IUS

ในกรณีที่มี refractory pain จะใช้ conservative surgical therapy และ suppressive hormonal therapy : GnRH agonist therapy ร่วมกับ add-back medicine ซึ่ง GnRH Agonist มีผลให้กระดูกบาง เพราะยาจะทำให้เข้าสู่ภาวะที่คล้ายกับหมดประจำเดือน จึงจำเป็นต้องให้ยากลุ่มแคลเซียมและวิตามินดีร่วมด้วย หากใช้ยาเกิน 6 เดือน(4)

เอกสารอ้างอิง

1. เล็กสมบูรณ์ รัตนา, วิทยาลัยแพทยศาสตร์และการสาธารณสุข มหาวิทยาลัยอุบลราชธานี. Reviewing anatomy and physiology of the female reproductive system to understand the mechanism of pregnancy prevention. วารสารวิชาการ มอบ ปีที่ 11. 2009:25-37.

2. Rapkin AJ, Berek Novak’s Chapter 12. Pelvic pain and Dysmenorrhea. 16 ed2020.

3. Amimi S. Osayande M, Center UoTSM. Diagnosis and Initial Management of dysmenorrhea. Continuing medical education. 2014:341-6.

4. Geri D. Hewitt M, Care CoAH. Dysmenorrhea and Endometriosis in the Adolescent. ACOG Committee Opinion. 2018:249-58.

5. Guimaraes I, Rev Bras Ginecol Obstet. Primary Dysmenorrhea: Assessment and Treatment. 2020:501-7.

6. Kathryn A. McKenna M, General Health Family and Community Medicine Residency Program. Dysmenorrhea. Am Fam Physician. 2021:164-70.

7. Hugh S. Taylor M, infertility SsCGEa. Dysmenorrhea. 9 ed2020.

8. Barcikowska Z, Department of Immunobiology and Environment Microbiology. Inflammatory Markers in Dysmenorrhea and therapeutic options. Environmental Research and public Health. 2020.

9. Williams JW, Williams Obstetrics. Implantation and Placental Development Chapter 5. 25 ed2018.

10. Margaret Burnett M, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada. Primary Dysmenorrhea Consensus Guideline. 2017:585-95.

11. คณะอนุกรรมการมาตรฐานวิชาชีพ, RTCOG Clinical Practice Guideline. Primary Dysmenorrhea: Diagnosis and Treatment. 2014:213-24.

การรักษาโรคมะเร็งทางนรีเวชแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์

นพ. อนุชิต อินตา
อ. พญ. ชลัยธร นันทสุภา

ปัจจุบันมีผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชที่อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์เพิ่มมากขึ้น ทำให้แนวทางการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้มีรายละเอียดแตกต่างจากการรักษาตามแบบมาตรฐานทั่วไป เนื่องจากยังต้องคำนึงถึงผลกระทบต่อการมีบุตรในอนาคต หลายองค์กรแนะนำว่า การให้ข้อมูลทางเลือกในการรักษาแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ในสตรีอายุน้อยควรเป็นส่วนหนึ่งของการให้คำแนะนำก่อนการรักษา ทั้งนี้ ผู้ป่วยแต่ละราย ควรได้รับการประเมินที่เหมาะสมก่อนเริ่มตัดสินใจรักษาแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ เพื่อหลีกเลี่ยงความเสี่ยงที่อาจต้องรับการรักษาเพิ่มเติมภายหลัง หรือความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำของโรค แพทย์ควรอธิบายโอกาสที่ต้องใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (assisted reproductive technologies) และความเสี่ยงที่อาจเพิ่มขึ้นเมื่อตั้งครรภ์

บทความนี้จะกล่าวถึงการรักษามะเร็งนรีเวชแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ ได้แก่ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งรังไข่ และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก รวมถึงการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

มะเร็งปากมดลูก

ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกมีแนวโน้มอายุที่น้อยลง ทำให้ผู้ป่วยส่วนหนึ่งยังต้องการอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์⁽¹⁾ ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกอายุน้อยที่ตรวจพบรอยโรคอยู่เฉพาะบริเวณปากมดลูก ซึ่งเป็นระยะที่มีผลการรักษาที่ดี และมีอัตราการรอดชีวิตหลังการรักษา 5 ปีสูงถึงร้อยละ 91.8 ดังนั้นการรักษาโดยวิธีอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์จึงเป็นทางเลือกที่แพทย์ผู้ทำการรักษาสามารถให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ก่อนตัดสินใจเลือกวิธีการรักษา

วิธีการรักษาแบบมาตรฐาน

การรักษามะเร็งปากมดลูกระยะแรกที่เซลล์มะเร็งยังอยู่เฉพาะบริเวณปากมดลูก มักใช้การผ่าตัดรักษาเป็นหลัก มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 การรักษามารตรฐาน คือ การผ่าตัดมดลูกแบบปกติ (simple hysterectomy) แต่ถ้าเป็นระยะ IA2 ขึ้นไป จะรักษาด้วยการผ่าตัดมดลูกแบบกว้าง (radical hysterectomy) ร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน

เกณฑ์การพิจารณาเลือกกลุ่มผู้ป่วยที่จะรักษาด้วยการอนุรักษ์การเจริญพันธุ์ (selection criteria)

ผู้ป่วยที่สามารถรับการรักษาด้วยการอนุรักษ์การเจริญพันธุ์ได้ ควรมีลักษณะดังต่อไปนี้

1. มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ถึง IB1
2. เป็นมะเร็งปากมดลูกชนิด squamous cell carcinoma หรือ adenocarcinoma
3. ไม่พบรอยโรคที่สงสัยการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง หรืออวัยวะที่อยู่ไกลออกไป
4. ผู้ป่วยอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ และมีความต้องการมีบุตรในอนาคต ซึ่งไม่มีข้อห้ามในการตั้งครรภ์

มะเร็งปากมดลูกชนิด squamous cell carcinoma เป็นชนิดของเซลล์มะเร็งปากมดลูกที่พบได้บ่อย และมีผลการรักษาที่ดีโดยเฉพาะเมื่อเป็นมะเร็งในระยะเริ่มต้น ส่วนมะเร็งชนิด adenocarcinoma เป็นชนิดที่พบบ่อยรองลงมา ซึ่งก็พบผลการรักษาที่ดี มีโอกาสกลับมาเป็นซ้ำภายหลังการรักษาโดยอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ไม่แตกต่างจากชนิด squamous cell carcinoma ⁽²⁾ อย่างไรก็ตาม มะเร็งปากมดลูกชนิด small cell neuroendocrine, gastric type adenocarcinoma, clear cell adenocarcinoma และ adenoma malignum มักมีความรุนแรง มีโอกาสแพร่กระจายของเซลล์มะเร็งได้มาก จึงไม่ควรรักษาโดยอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ⁽³⁾

การผ่าตัดรักษามะเร็งปากมดลูกโดยอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์

วิธีการผ่าตัดรักษามะเร็งปากมดลูก จะพิจารณาจากขนาด และระยะของมะเร็ง เมื่อมะเร็งมีระยะที่สูงขึ้น โอกาสที่เซลล์มะเร็งจะลุกลามไปในชั้นลึกของเนื้อเยื่อปากมดลูก หรือลามออกไปยังเนื้อเยื่อโดยรอบบริเวณปากมดลูกมากขึ้น ทำให้การผ่าตัดต้องทำเป็นบริเวณที่กว้างขึ้น โดยวิธีการรักษาเพื่ออนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ของมะเร็งปากมดลูกมีดังต่อไปนี้

1. มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ที่ไม่พบการลุกลามของเซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง (no lymphovascular space invasion)

ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ที่ไม่พบการลุกลามของเซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือน้ำเหลือง ที่ยังต้องการมีบุตร สามารถให้การรักษาโดยการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย (conization) หรือการผ่าตัดปากมดลูกด้วยห่วงลวดไฟฟ้า (loop electrosurgical excision procedure: LEEP) ก็ได้ โดยไม่จำเป็นต้องเลาะต่อมน้ำเหลือง ซึ่งทางเครือข่ายมะเร็งครบวงจรแห่งชาติของประเทศสหรัฐอเมริกา (National Comprehensive Cancer Network: NCCN) แนะนำให้ใช้วิธีตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยมากกว่า

จากการศึกษาพบว่า ผลการรักษาด้วยวิธีเหล่านี้ดีไม่แตกต่างจากการรักษาด้วยการตัดมดลูก และพบว่าร้อยละ 98 ของผู้ป่วยไม่พบการกลับเป็นซ้ำของโรคในระยะเวลา 5 ปี

หลังจากการผ่าตัดปากมดลูก ผลทางพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อจะถูกนำมาประเมิน เพื่อพิจารณาการดูแลต่อไป โดยถ้าไม่พบเซลล์มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อ (free margin) ร่วมกับไม่พบการลุกลามของมะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือน้ำเหลือง สามารถติดตามการรักษาหลังการผ่าตัดอย่างใกล้ชิดต่อไปได้ กรณีที่พบเซลล์มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อ (positive margin) ควรทำการผ่าตัดปากมดลูกซ้ำหรือพิจารณาทำการผ่าตัดปากมดลูกแบบกว้าง (radical trachelectomy) เพื่อยืนยันระยะของโรค

1. มะเร็งปากมดลูกระยะ IA1 ที่พบการลุกลามของเซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือน้ำเหลือง (positive for lymphovascular space invasion) ระยะ IA2 และระยะ IB1

การรักษาโดยอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ ในผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถปฏิบัติได้ 2 วิธี ได้แก่

• การผ่าตัดปากมดลูกแบบกว้าง (radical trachelectomy) ร่วมกับการเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน
• การผ่าตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยด้วยมีด (cold knife conization) ร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน

ในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกกลุ่มนี้ มีโอกาสแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองได้สูงขึ้น จึงควรได้รับการผ่าตัดประเมินการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองทุกราย โดยอาจพิจารณาทำด้วยวิธีผ่าตัดส่องกล้อง ร่วมกับการทำ sentinel lymph node mapping

จากการศึกษาพบว่าในผู้ป่วยมะเร็งที่มีขนาดของก้อนเล็กกว่า 2 เซนติเมตร ร่วมกับไม่พบการกระจายของมะเร็งไปต่อมน้ำเหลือง หรือกรณีที่มีการลุกลามเข้าไปในเนื้อเยื่อปากมดลูกน้อยกกว่าร้อยละ 50 นั้น พบการลุกลามของมะเร็งออกไปยังเนื้อเยื่อด้านข้าง (parametrial invasion) น้อยกว่าร้อยละ 1 ⁽⁴⁾ ทำให้การผ่าตัดในผู้ป่วยลักษณะดังกล่าว อาจพิจารณาผ่าตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย หรือสามารถพิจารณาผ่าตัดปากมดลูกแบบปกติ (simple trachelectomy) ได้ โดย พบว่ามีผลการรักษาที่ดีและมีโอกาสตั้งครรภ์สำเร็จภายหลังการรักษาสูงขึ้น

1. มะเร็งปากมดลูกระยะ IB2

การรักษามะเร็งปากมดลูกระยะ IB2 ที่ต้องการผ่าตัดเพื่ออนุรักษ์ภาวะการเจริญพันธุ์อาจทำได้ โดยการผ่าตัดปากมดลูกแบบกว้าง (radical trachelectomy) ร่วมกับผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลือง หรืออาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดเพื่อลดขนาดของก้อนมะเร็งก่อนแล้วจึงทำการผ่าตัดเพื่ออนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ อย่างไรก็ตามควรมีการคัดเลือกผู้ป่วยในกลุ่มนี้อย่างระมัดระวัง เนื่องจากมีโอกาสสูงที่ผู้ป่วยต้องกลับมารับการรักษาเพิ่มเติมภายหลังจากการผ่าตัด (adjuvant therapy) เนื่องจากผลทางพยาธิมักพบความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำของมะเร็ง อ้างอิงจาก Sedlis ดังแสดงในตารางที่ 1 นอกจากนี้ยังมีโอกาสการกระจายของมะเร็งไปต่อมน้ำเหลืองสูง

สำหรับช่องทางการผ่าตัดปากมดลูกสามารถทำได้ทั้งการผ่าตัดทางช่องคลอด การผ่าตัดทางหน้าท้อง หรือการผ่าตัดด้วยการส่องกล้อง แต่ถ้าก้อนมะเร็งมีขนาดมากกว่า 2 เซนติเมตร ควรทำการผ่าตัดผ่านทางหน้าท้องเพื่อที่จะสามารถผ่าตัดเนื้อเยื่อบริเวณข้างปากมดลูกออกได้มากขึ้น เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำของมะเร็ง

การรักษาเพิ่มเติมหลังการผ่าตัด

ผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกในระยะ IA1 ที่มีการลุกลามของเซลล์มะเร็งเข้าสู่หลอดเลือดหรือน้ำเหลือง จนถึงระยะ IB1 ที่ได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัดปากมดลูกแบบกว้างร่วมกับเลาะต่อมน้ำเหลือง ควรได้รับการประเมินผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา เพื่อกำหนดแนวทางการรักษาเพิ่มเติมดังนี้

• ผลชิ้นเนื้อมีความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำสูง โดยเข้าได้กับเกณฑ์ของ Peter คือมีลักษณะอย่างน้อย 1 ใน 3 ข้อดังต่อไปนี้ (1) พบการลุกลามของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลือง (2) พบเซลล์มะเร็งที่ขอบของชิ้นเนื้อ (positive surgical margin) (3) พบการลุกลามของมะเร็งออกไปยังเนื้อเยื่อข้างปากมดลูก (parametrial invasion) การรักษาเพิ่มเติมตามมาตรฐานคือ การฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกรานร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด
• ผลชิ้นเนื้อมีความเสี่ยงการกลับเป็นซ้ำปานกลาง โดยเข้าได้กับเกณฑ์ของ Sedlis คือมีลักษณะอย่างน้อย 2 ใน 3 ข้อดังต่อไปนี้ (1) ก้อนมะเร็งขนาดมากกว่า 4 ซม. (2) พบการลุกลามของเซลล์มะเร็งสู่หลอดเลือดหรือหลอดน้ำเหลือง (positive LVSI) (3) Deep invasion 1/3 หรือมีคุณลักษณะตามตารางที่ 1 การรักษาเพิ่มเติมตามมาตรฐานคือ การฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกราน อาจร่วมกับการฝังแร่

ตารางที่ 1 ปัจจัยเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งโดยอ้างอิงตามเกณฑ์ของ Sedlis’ criteria ⁽⁵⁾

หากพบว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้ในการฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกรานเพื่อรักษามะเร็งปากมดลูก อาจพิจารณาผ่าตัดเพื่อย้ายรังไข่ขึ้นไปในช่องท้องส่วนบน (ovarian transposition) เพื่อเลี่ยงผลกระทบจากรังสี โดยมีการรายงานว่าสามารถช่วยคงการทำงานของรังไข่ได้ถึงร้อยละ 88.6 ⁽⁶⁾

ภาวะการณ์เจริญพันธุ์หลังการผ่าตัด

ผู้ป่วยร้อยละ 10-15 พบว่ามีการตีบของปากมดลูกหลังจากการผ่าตัดปากมดลูกทางช่องคลอด ซึ่งถือเป็นความผิดปกติของปากมดลูกที่เป็นสาเหตุของการมีบุตรยากหลังการรักษาถึงร้อยละ 40-75 และยังมีความสัมพันธ์โดยตรงกับความยาวของปากมดลูกที่เหลืออยู่ ⁽⁷⁾

นอกจากนั้นผู้ป่วยที่ตั้งครรภ์หลังจากที่ได้รับการรักษาโดยการตัดปากมดลูกมีความเสี่ยงต่อการแท้งบุตรในไตรมาสที่สองสูงขึ้นถึงร้อยละ 9.5 เมื่อเทียบกับร้อยละ 4 ในหญิงตั้งครรภ์ปกติ และยังมีโอกาสคลอดก่อนกำหนดสูงขึ้นถึงร้อยละ 25-34 ซึ่งขึ้นอยู่กับความยาวของปากมดลูกที่เหลืออยู่หลังจากรับการรักษา ⁽⁸⁾

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกถูกพบได้บ่อยเป็นอันดับที่ 3 ในกลุ่มมะเร็งทางนรีเวช และเป็นอันดับที่ 6 ในมะเร็งทั้งหมดในสตรีทั่วโลก และมีแนวโน้มจะเกิดมะเร็งชนิดนี้เพิ่มมากขึ้นทุกปีเฉลี่ยร้อยละ 1-2 ต่อปีโดยเฉพาะในปะเทศที่พัฒนาแล้ว ผู้ป่วยโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกส่วนใหญ่มักมีอาการแสดง คือ เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด จึงช่วยให้การวินิจฉัยและการรักษามักทำได้ตั้งแต่ระยะต้น อีกทั้งโอกาสการลุกลามแพร่กระจายของโรคค่อนข้างต่ำ จึงทำให้ส่วนใหญ่มีผลการรักษาที่ดี และทำให้โอกาสการรอดชีวิตจากมะเร็งชนิดนี้สูง

วิธีการรักษาตามมาตรฐาน

การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามมาตรฐาน ได้แก่ การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างรวมถึงการประเมินต่อมน้ำเหลืองในช่องท้อง อย่างไรก็ตามมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในสตรีอายุน้อย สามารถรักษาแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ไว้ได้ หากมีการคัดเลือกผู้ป่วยอย่างเหมาะสม

อย่างไรก็ตามสิ่งสำคัญที่ต้องตระหนักคือ โรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่พบในสตรีวัยเจริญพันธุ์มักมีความเกี่ยวข้องกับโรคทางพันธุกรรม เช่น Lynch syndrome ที่เกิดจาก germline mutation ใน mismatch repair (MMR) genes: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 รวมไปถึงมะเร็งรังไข่ที่อาจพบร่วมกัน (synchronous ovarian cancer) ที่สัมพันธ์กับ BRCA gene mutation อาจต้องระมัดระวังเป็นพิเศษซึ่งการพิจารณาการรักษาอาจต่างจากกรณีทั่วไป

เกณฑ์การพิจารณาเลือกกลุ่มผู้ป่วยที่จะรักษาด้วยการอนุรักษ์การเจริญพันธุ์ (selection criteria)

ผู้ป่วยที่สามารถรับการรักษาด้วยการอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ได้ ควรมีลักษณะดังต่อไปนี้

1. Well-differentiated endometrioid adenocarcinoma grade 1 ซึ่งชิ้นเนื้อพยาธิที่นำไปตรวจนั้นควรมาจากการขูดมดลูก (fractional curettage) และได้ทบทวนผลทางพยาธิวิทยาโดย แพทย์พยาธิวิทยา
2. มะเร็งจำกัดอยู่เพียงบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก ไม่มีการลุกลามเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ซึ่งแนะนำให้ประเมินจาก การเอ๊กซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI)
3. ไม่พบรอยโรคที่สงสัยว่าเป็นระยะแพร่กระจายของมะเร็งจากภาพรังสีวินิจฉัย
4. ผู้ป่วยอยู่ในวัยเจริญพันธุ์ และมีความต้องการมีบุตรในอนาคต ซึ่งไม่มีข้อห้ามในการตั้งครรภ์
5. แพทย์ต้องอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจเป็นอย่างดีว่า การรักษาด้วยวิธีนี้ยังไม่ใช่การรักษาตามมาตรฐาน เป็นเพียงทางเลือกหนึ่งสำหรับผู้ที่ต้องการมีบุตรในอนาคต และยอมรับความเสี่ยงของการหลงเหลือรอยโรค หรือโอกาสกลับมาเป็นซ้ำของมะเร็งภายหลังการรักษาแบบอนุรักษ์การเจริญพันธุ์

นอกจากนี้ ยังไม่แนะนำวิธีการรักษาดังกล่าว ในรายที่ทราบว่าเป็น Lynch syndrome ⁽⁹⁾

การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์

1. การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกด้วยฮอร์โมนโปรเจสติน (local and systemic progestins)

ฮอร์โมนโปรเจสตินถือเป็นยาที่มีประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยสูงในการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ วิธีการให้ยาฮอร์โมนโปรเจสตินที่นิยมมีอยู่ 3 แบบ คือ การให้ medroxyprogesterone acetate (MPA) 500-600 มก.ต่อวัน หรือ megestrol acetate (MA) 160 มก.ต่อวัน หรือ การใส่ห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอร์โมน Levonorgestrel (LNG) ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 วิธีการใช้ฮอร์โมน progestin ชนิดต่างๆ และผลการรักษา ^(10-11)

ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานว่า MA หรือ MPA มีประสิทธิภาพมากกว่ากัน อย่างไรก็ตามควรคำนึงถึงประสิทธิภาพในการรักษาควบคู่ไปกับผลข้างเคียงของยาด้วยเสมอ ซึ่งได้แก่ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันที่หลอดเลือด อารมณ์แปรปรวน ปวดศีรษะ น้ำหนักขึ้น และอาการปวดเต้านม ดังนั้นแนะนำว่าควรใช้ฮอร์โมนขนาดต่ำที่สุดที่จะสามารถรักษาโรคได้

การติดตามการรักษา โดยทั่วไปแพทย์ควรเก็บชิ้นเนื้อบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกซ้ำ ในระยะเวลา 3 เดือนหลังเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมน และหลังจากผลพยาธิวิทยาให้ผลปกติติดต่อกัน 2 ครั้ง สามารถแนะนำให้ผู้ป่วยเริ่มการตั้งครรภ์ได้

ในรายที่ยังไม่มีความต้องการตั้งครรภ์ในขณะนั้น และยังมีความเสี่ยงต่อโรค เช่น ภาวะอ้วน สามารถใส่ห่วงคุมกำเนิดชนิดมีฮอร์โมน LNG ต่อไปได้ แต่กรณีที่ตรวจติดตามการรักษาแล้วยังพบมีเซลล์ผิดปกติที่ 3 เดือน แนะนำให้เพิ่มขนาดฮอร์โมนโปรเจสติน หลังจากปรับการรักษาแล้ว ควรเก็บชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกซ้ำในอีก 3 เดือน ถ้ายังไม่ตอบสนองต่อการรักษา ควรพิจารณา ผ่าตัดมดลูกและกำหนดระยะโรคตามมาตรฐาน

1. การรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกด้วยการผ่าตัดแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์

2.1 การผ่าตัดเนื้อมะเร็งผ่านการส่องกล้องโพรงมดลูก (hysteroscopic resection) วิธีนี้ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพและลดระยะเวลาในการรักษาด้วยฮอร์โมนโปรเจสตินได้ ซึ่งเป็นวิธีที่เหมาะกับผู้ป่วยที่มีรอยโรคเพียงรอยโรคเดียว

2.2 การผ่าตัดมดลูกโดยการเก็บรักษารังไข่ (hysterectomy with ovarian preservation) จาก สถาบันมะเร็งวิทยาแห่งทวีปยุโรป (European Society for Medical Oncology : ESMO 2018) ได้แนะนำเกณฑ์ในการพิจารณา ได้แก่ ผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 45 ปี, ระยะ IA, ไม่พบการแพร่กระจายของมะเร็งนอกโพรงมดลูก และไม่มีประวัติเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ในครอบครัว ⁽¹²⁾ และทาง NCCN ได้ให้คำแนะนำว่าสามารถทำ การเก็บรักษารังไข่ ได้ในระยะต้น คือ IA และ IB ⁽¹³⁾

มะเร็งรังไข่

มะเร็งรังไข่เป็นมะเร็งที่มักพบในสตรีวัยสูงอายุ แต่ในปัจจุบันพบว่ามีจำนวนของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ในวัยเจริญพันธุ์มากขึ้น ซึ่งถ้าได้รับการวินิจฉัยและรักษาตั้งแต่ระยะแรก (IA หรือ IB) ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ในวัยเจริญพันธุ์จะมีอัตรารอดชีวิตที่ 5 ปีสูงถึงร้อยละ 91 ซึ่งมากกว่าผู้ป่วยสูงอายุที่ระยะโรคเดียวกัน

วิธีการรักษาตามมาตรฐาน

โรคมะเร็งรังไข่ ควรได้รับการผ่าตัดรักษาเพื่อกำหนดระยะของโรค เรียกว่า complete surgical staging ซึ่งประกอบไปด้วย การผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างโดยพยายามไม่ให้ก้อนแตก การผ่าตัดเลาะต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานและบริเวณรอบหลอดเลือดใหญ่ aorta ร่วมกับการเก็บตัวอย่างน้ำในช่องท้องหรือล้างน้ำในช่องท้องเพื่อส่งตรวจทางเซลล์วิทยา และการตัดเนื้อเยื่อไขมันช่องท้อง (omentectomy) หลังจากนั้นจึงพิจารณาการรักษาต่อด้วยยาเคมีบำบัด ตามความเสี่ยงของโรค

เกณฑ์การพิจารณาเลือกกลุ่มผู้ป่วยที่จะรักษาด้วยการอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ (selection criteria)

การรักษามะเร็งรังไข่เพื่ออนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ มีปัจจัยสำคัญที่ต้องคำนึงถึงคือ ชนิดของมะเร็งรังไข่ โดยทั่วไปสามารถผ่าตัดรักษาได้ทั้งชนิด germ cell ที่เกิดจากส่วน sex cord หรือ stroma ทุกระยะ และในกลุ่ม borderline tumor รวมถึงในชนิดมะเร็งเยื่อบุผิวรังไข่ระยะ IA และ IB ซึ่งในมะเร็งไข่แต่ละชนิดอาจจะมีข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดรักษาเพื่ออนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ที่แตกต่างกันออกไป

การรักษามะเร็งรังไข่แบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์

มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (epithelial ovarian tumors)

การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว พิจารณาทำได้กรณีที่สงสัยมะเร็งรังไข่ระยะต้น (IA หรือ IB) การผ่าตัดประกอบด้วย การผ่าตัดรังไข่และท่อนำไข่ด้านที่เป็นมะเร็ง (unilateral salpingo-oophorectomy) ร่วมกับการตรวจเซลล์วิทยาของน้ำในช่องท้อง (peritoneal washing) การตัดเนื้อเยื่อไขมันช่องท้อง (omentectomy) การประเมินต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกรานและต่อมน้ำเหลืองรอบหลอดเลือด aorta และตัดเนื้อเยื่อบุผนังช่องท้องตำแหน่งที่พบความผิดปกติ (peritoneal biopsy)

หลังจากผ่าตัดรักษาต้องประเมินระยะของโรคและชนิดของเซลล์มะเร็งจากผลเนื้อพยาธิวิทยา เพื่อกำหนดแนวทางการรักษาหลังจากการผ่าตัด ดังนี้ ⁽¹⁴⁾

• ระยะ IA, IB Grade 2 endometrioid สามารถติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด หรือให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม platinum
• ระยะ IA, IB Grade 3 endometrioid พิจารณาให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม platinum
• ระยะ IA, IB High-grade serous carcinoma : ให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม platinum
• ระยะ IA, IB Mucinous carcinoma, grade 1 endometrioid, low-grade serous carcinoma สามารถติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิดได้
• ระยะ IA clear cell carcinoma สามารถติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด หรือให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่ม platinum

จากที่กล่าวมาข้างต้นจะพบว่าผู้ป่วยส่วนใหญ่ต้องได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดภายหลังการผ่าตัด โดยพบว่ายาเคมีบำบัดมักทำให้จำนวนของ mature follicle ลดลงอย่างมาก และทำให้จำนวนของ primordial follicle ลดลงเล็กน้อย ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี มักเกิดภาวะขาดประจำเดือนในช่วงแรก และกลับมามีประจำเดือนในระยะเวลาหลายเดือน หรือหลายปีหลังจากหยุดยาเคมีบำบัดไปแล้ว แต่จากการศึกษาก็พบว่าในผู้ป่วยที่ต้องได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด สามารถตั้งครรภ์ได้โดยไม่มีรายงานเรื่องความผิดปกติของทารก ⁽¹⁵⁾

มะเร็งรังไข่ชนิด Germ cell

มะเร็งรังไข่ชนิด Germ cell พบได้ร้อยละ 3-5 ของมะเร็งรังไข่ทั้งหมด ซึ่งมักพบในสตรีวัยเจริญพันธุ์ อีกทั้งยังมีความจำเพาะหลายประการ ที่สำคัญคือ มะเร็งชนิดนี้มักจะมีการขยายขนาดของก้อนที่รวดเร็ว ทำให้ผู้ป่วยมาพบแพทย์ได้เร็ว จึงมักวินิจฉัยได้ตั้งแต่ระยะต้น แตกต่างจากมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว

มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มักตรวจพบได้ในระยะต้นและมีรอยโรคจำกัดอยู่เฉพาะบริเวณรังไข่เพียงข้างเดียว หากได้รับการผ่าตัดและได้รับยาเคมีบำบัดที่เหมาะสม ก็จะมีโอกาสหายจากโรคได้สูงขึ้น ในผู้ป่วยที่ต้องการมีบุตรหรือต้องการรักษาแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ ควรทำการตรวจ Frozen section ของเนื้องอกในระหว่างการผ่าตัดทุกราย หากผลการตรวจยืนยันการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ก็สามารถทำการผ่าตัดด้วยวิธีอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ได้ ซึ่งพบว่าประสิทธิภาพการรักษาใกล้เคียงกับการผ่าตัดแบบมาตรฐาน อัตราการรอดชีวิตที่ 5 ปี สูงถึงร้อยละ 85 ⁽¹⁶⁾ ทั้งนี้การรักษาและการพยากรณ์โรคยังขึ้นกับชนิดและ grade ของเซลล์มะเร็ง

การรักษาหลังจากผ่าตัด

• Dysgerminoma

ระยะ IA ไม่ต้องมีการรักษาเพิ่มเติม ให้ติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด

ระยะ IB, IC พิจารณาให้ยาเคมีบำบัดชนิด BEP regimen อย่างไรก็ตามเริ่มมีรายงานว่า dysgerminoma ทุกระยะอาจไม่ต้องได้รับยาเคมีบำบัด

• Non-dysgerminoma

ระยะ IA grade 1 immuture teratoma ไม่ต้องมีการรักษาเพิ่มเติม ให้ติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด

ระยะ IA grade 2,3 immuture teratoma, ระยะ II-IV immuture teratoma, รวมถึงทุกระยะของ embryonal tumor และ yolk sac tumor ควรได้รับ adjuvant treatment ด้วยยาเคมีบำบัดชนิด BEP regimen

จากข้อมูลพบว่าร้อยละ 5-10 ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดนี้เมื่อผ่าตัดแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์จะพบภาวะมีบุตรยากหลังจากการรักษา เนื่องจากผลกระทบจากการผ่าตัด ยาเคมีบำบัดที่ใช้รักษา และอายุผู้ป่วยที่เพิ่มมากขึ้น การเก็บเซลล์ไข่(oocyte cryopreservation) จึงเป็นสิ่งที่ควรแนะนำให้แก่ผู้ป่วย

มะเร็งรังไข่ชนิด Sex cord stromal tumor

เนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stromal tumors มีส่วนน้อยที่เป็นมะเร็ง ชนิดที่พบบ่อยได้แก่ granulosa cell tumor และ sertoli-leydig cell tumor เนื้องอกกลุ่มนี้มีพยากรณ์โรคที่ดี อัตรารอดชีวิตของทุกระยะอยู่ที่ประมาณร้อยละ 75-90 โดยมักตรวจพบได้ตั้งแต่ระยะต้น ปัจจัยที่มีผลต่ออัตรารอดชีวิต คือ เป็นระยะที่ I-II , อายุน้อยกว่า 50 ปี, ขนาดของก้อนมะเร็งน้อยกว่า 10 เซนติเมตร และไม่หลงเหลือรอยโรคหลังผ่าตัด

เนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stromal tumors ที่เป็นมะเร็งจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดกำหนดระยะโรค (surgical staging) เพื่อบอกการดำเนินไปของโรคและเลือกวิธีการรักษาหลังการผ่าตัดที่เหมาะสม คือทำเช่นเดียวกับมะเร็งรังไข่เยื่อบุผิว แต่การเลาะต่อมน้ำเหลืองไม่มีความจำเป็น (omitted lymphadenectomy) เนื่องจากพบการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อยมาก

การผ่าตัดรักษาสามารถเลือกวิธีอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ได้ แต่ต้องพิจารณาทำ endometrial sampling ในกรณีที่สงสัยมะเร็งชนิด granulosa cell เพื่อประเมินว่ามีมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกร่วมด้วยหรือไม่

แนวทางการรักษาหลังการผ่าตัด

ในกลุ่มที่ต้องการรักษาเพื่ออนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์สามารถเลือกทำได้ในกรณีที่รอยโรคจำกัดอยู่เฉพาะในรังไข่

1. ผู้ป่วยระยะที่ I ที่มีความเสี่ยงต่ำ

• Granulosa cell tumor IA: ไม่ต้องมีการรักษาเพิ่มเติม ให้ติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด และควรได้รับการติดตามด้วยคลื่นความถี่สูง
• Sertoli-leydig cell IA well/intermediate differentiated tumor: ไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติม ให้ติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิด

1. ผู้ป่วยระยะที่ I ที่มีความเสี่ยงสูง

• Granulosa cell tumor IC หรืออยู่ในระยะ I แต่มีขนาดใหญ่เกิน 10 เซนติเมตร หรือเป็นชนิด poorly-differentiated tumor อาจพิจารณาให้การติดตามการรักษา หรือรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเพื่อป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ
• Sertoli-leydig cell ระยะ I poorly differentiated tumor ควรได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเพื่อป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ

1. ผู้ป่วยระยะ II-IV ทุกราย ควรได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดเพื่อป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ ส่วนการให้รังสีรักษา (radiation therapy) เป็นทางเลือกในกรณีมีรอยโรคที่หลงเหลืออยู่ในอุ้งเชิงกรานอย่างเดียว

จากที่กล่าวมาข้างต้นผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ส่วนใหญ่จะต้องได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดหรือรังสีรักษา จากการศึกษาพบว่าปัจจัยที่มีผลต่อภาวะเจริญพันธุ์หลังการรักษาด้วยเคมีบำบัดหรือรังสีรักษา ได้แก่ อายุในช่วงที่ได้รับการรักษา ขนาดของยาเคมีบำบัด หรือปริมาณรังสีที่ใช้ ชนิดของยาเคมีบำบัด และบริเวณที่ได้รับรังสี โดยสตรีอายุน้อยที่ได้รับเคมีบำบัด มีโอกาสที่รังไข่จะกลับมาทำงานได้มากกว่าสตรีที่รับการรักษาเมื่ออายุมาก เนื่องจากยังมีปริมาณไข่อ่อนเหลือมากกว่า นอกจากนี้ การฉายรังสีบริเวณท้องและอุ้งเชิงกรานในขนาดที่มากกว่า 6-10 Gy มักทำให้ไข่อ่อนถูกทำลาย เยื่อบุโพรงมดลูกและกล้ามเนื้อมดลูกฝ่อและทำให้เกิดพังผืด โดยเฉพาะรังสีที่มีขนาดมากกว่า 20 Gy ทำให้เกิดภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนกำหนดและไม่สามารถมีบุตรได้ในอนาคต

ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ นอกจากการคัดเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสมโดยคำนึงถึงปัจจัยเสี่ยงของโรคแล้วนั้น แพทย์ผู้ดูแลต้องพิจารณาขั้นตอนการรักษาโดยให้ความสำคัญต่อผลของการรักษา ซึ่งไม่ควรส่งผลต่อการรักษาหลัก หรือทำให้เกิดความล่าช้าของการรักษามะเร็ง การบอกถึงความเสี่ยงที่อาจเกิดเพิ่มขึ้นทั้งช่วงก่อนตั้งครรภ์จนถึงช่วงตั้งครรภ์ให้แก่ผู้ป่วยรับทราบถือเป็นข้อที่ต้องปฏิบัติ และควรให้ความสำคัญ อย่างไรก็ตามการรักษาแบบอนุรักษ์ภาวะเจริญพันธุ์ถือเป็นทางเลือก และเป็นหัวข้อสำคัญที่แพทย์ผู้ดูแลรักษาควรให้คำแนะนำ เพื่อความปลอดภัยและประโยชน์ที่เหมาะสมแก่ผู้ป่วยมากที่สุด

เอกสารอ้างอิง

1. Wright JD, NathavithArana R, Lewin SN, et al. Fertility-conservativing surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access. Obstet Gynecol 2010; 115:585-590.
2. Plante M, Evolution in fertility-preservating options for early-stage cervical cancer:redical trachelectomy, simple trachelectomy , neoadjuvant chemotherapy. Int J Gynecol Cancer 2013;23:982-9.
3. Park JY. Joo WD, Chang SJ, Kim DY, Kim JH, Kim YM, et al. Long term outcomes after fertility-sparing laparoscopic radical trachelectomy in young women with early stage cervical cancer: an Asan Gynecologic Cancer Group(AGCG) study. J Surg Oncol 2014;110:252-7.
4. Jolley JA, Battisa L, Wing DA. Management of pregnancy after radical trachelectomy: case reports and systemic review of the literature. Am J Perinatol 2007;24:531-9.
5. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected pateints with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1999;177-183.
6. Taylan E, Oktay K. Fertility preservation in gynecologic cancers. Gynecol Oncol 2019;155:522-9.
7. Johensen G, Lonnerfors C, Falconer H, Persson J. Repoductive and oncologic outcome following ropot-assisted laparoscopic radical trachelectomy for early-stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2016;141:160-5.
8. Schmeler KM, Frumovitz M, Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer: is there a role for less radical surgery? Gynecol Oncol 2011; 120:321-5.
9. Joshua P Kesterson M. Fertility preservation in women with endometrial carcinoma. 2019 2019 Jun 05[cited 2019 Dec 12]. In: UpToDate [Internet]. Waltham(MA), [cited 2019 Dec 12]. Available from: http://www.uptodate.com/contents/fertility-preservation-in-women-with-endometrial-carcinoma?souce=autocomplete&index=0~4&seach=fertility%20preservation.
10. Ramirez PT, Frumovitz M, Bodurka DC et al. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma: A literature review. Gynecol Oncol 2004;95:133-138.
11. Erkani S, Ayhan A. Fertility-sparing therapy in young women with endometrial cancer: 2010 update. Int J Gynecol Cancer 2010;20:1170-1187.
12. Columbo N, Creutzberg C, Querleu D, Barahona M, Sessa C. Appendix 5: Endometrial cancer: eUpdate published online 8 June 2017 (www.esmo.org/Guidelines/Gynaecological-Cancers). Ann Oncol 2017;28:iv153-iv6.
13. Wright JD, Buck AM, Shah M, et al. Safety of ovarian preservation in premenopausal women with endometrial cancer. J Clin Oncol 2009;27:1214-1219.
14. Young RC, Walton LA, Ellenberg SS, et al. Adjuvant therapy in stage I and stage II epithelial ovarian cancer. Results of two prospective randomized trials. N Engl J Med 1990;322. 1021-1027.
15. Zapardiel I, Diestro MD, Aletti G. Conservative treatment of early stage ovarian cancer: oncological and fertility outcomes. Eur J Surg Oncol 2014;40:387-93.
16. Jeffrey J. H. Low, Lewis C. Perrin, Alex J. Crandon, Neville F. Hacker. Conservative surgery to preserve ovarian function in pateints with malignant ovarian germ cell tumors. A review of 74 case. Cancer 2000;89:391-8.

Osteoporosis in Menopause

ณัฐกานต์ เสงี่ยมพร
ณัฐพัชร์ จันทรสกา

วัยหมดประจำเดือน หรือวัยทอง (menopause) เป็นภาวะที่มีการทำงานของรังไข่ลดลง ซึ่งมีผลต่อการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดลงไปด้วย ผลจากการลดลงของฮอร์โมนดังกล่าว ทำให้เกิดภาวะ vasomotor symptoms (เช่น ร้อนวูบวาบ นอนไม่หลับ หนาวสั่น หงุดหงิดง่าย เป็นต้น), genitourinary symptoms (แสบร้อนช่องคลอด ช่องคลอดแห้ง ปัสสาวะเล็ด/บ่อย เป็นต้น) อีกทั้งยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคสำคัญ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular disease), โรคกระดูกพรุน (osteoporosis), โรคมะเร็งเต้านม (breast cancer), และโรคความจำเสื่อม (dementia) เป็นต้น ในที่นี่จะขอกล่าวถึงเฉพาะในส่วนของโรคกระดูกพรุน

โรคกระดูกพรุน (Osteoporosis) คือ โรคที่มีความหนาแน่นและมวลของกระดูกลดลง ส่งผลให้กระดูกเกิดความเสื่อม เปราะบาง ผิดรูปและมีโอกาสแตกหักง่ายมากขึ้น ส่วนใหญ่โรคกระดูกพรุนมักไม่ค่อยแสดงอาการจนกว่าจะเกิดกระดูกหักขึ้น⁽¹⁾ ตำแหน่งที่พบว่ามีกระดูกหักบ่อย ได้แก่ กระดูกสะโพก, กระดูกสันหลัง, และกระดูกแขน โดยปกติระดับมวลกระดูกจะสูงที่สุดที่ช่วงอายุประมาณ 30 ปี⁽²⁾ หลังจากนั้นมวลกระดูกจะเริ่มมีการลดลง ซึ่งจากอุบัติการณ์ของโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงไทยที่อายุตั้งแต่ 70 ปีขึ้นไป พบได้มากกว่าร้อยละ 50 ซึ่งการที่กระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนนั้น ถือว่าส่งผลกระทบต่อทั้งสังคมในแง่ของค่าใช้จ่ายและส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยในแง่ของการเจ็บป่วย และการเสียชีวิตอีกด้วย^{(3), (4)}

สรีรวิทยาของกระดูก (Bone physiology)

กายวิภาคปกติของกระดูกมี 2 ส่วน ได้แก่

1. Cortex หรือ Compact bone เป็นชั้นนอกสุดที่แข็ง หนา และอัดแน่น มีส่วนประกอบของแคลเซียมร้อยละ 80
2. Trabecular bone เป็นชั้นที่เป็นแกนกลางของกระดูก มีลักษณะเป็นรูพรุน พื้นที่ผิวเยอะ มีส่วนประกอบของแคลเซียมอยู่พียงร้อยละ 20 ส่วนที่เหลือเป็นหลอดเลือด เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และไขกระดูก ซึ่งจะตอบสนองต่อการสร้างเม็ดเลือดแดง⁽²⁾ กระดูกส่วนนี้จะทำหน้าที่เกี่ยว
   กับการเมตาบอลิสม์ของร่างกาย

ทั้งกระดูก cortical และ trabecular bone ต่างประกอบด้วยส่วนที่เป็นเนื้อกระดูก (matrix) และเซลล์ต่างๆ ภายในกระดูกเหมือนกัน ได้แก่ เซลล์กระดูก (osteocyte), เซลล์สร้างกระดูก (osteoblast), และเซลล์ทำลายกระดูก (osteoclast)

เซลล์กระดูก (Osteocyte)

มีต้นกำเนิดมาจาก osteoblast ซึ่งฝังตัวอยู่ใน lacuna เกิดจากการตกตะกอนของ osteoblast แต่ละเซลล์จะเชื่อมต่อกันผ่านร่างแห่ง (canaliculi) โดยจะทำหน้าที่ในการติดต่อประสานงานกับเซลล์อื่นๆ เรียกว่า gap junction และติดต่อกับ bone lining cell ที่อยู่บนผิวกระดูก ซึ่งจะตอบสนองต่อแรงกลที่มากระทำกับกระดูก ทำให้มีการสังเคราะห์ prostacyclin,
nitric oxide และ insulin-like growth factor เพิ่มมากขึ้น ส่งผลกระตุ้นให้เกิดการปรับแต่งกระดูกใหม่ (remodeling) ⁽⁵⁾

เซลล์สร้างกระดูก (Osteoblast)

Osteoblast ทำหน้าที่ผลิต collagen และผลิตสารเคมีที่มีผลควบคุมการทำงานของเซลล์กระดูก เช่น RANK-ligand, colony stimulating factor, interleukin-6 และ interleukin-11 ซึ่งมีผลต่อการพัฒนาของเซลล์สลายกระดูก (osteoclast) เซลล์ osteoblast นั้นจะมีระดับของ alkaline phosphatase (ALP) สูง และมี parathyroid hormone (PTH) receptor อยู่ที่ผิวเซลล์ ส่วนภายในนิวเคลียสจะมี receptor สำหรับ estrogen และ vitamin D3 เมื่อหมดช่วงระยะเวลาสร้างกระดูก osteoblast จะตกตะกอนกลับไปเป็น flat lining cell หรือกลายเป็น osteocyte ในที่สุด ⁽⁵⁾

เซลล์ทำลายกระดูก (Osteoclast)

Osteoclast พัฒนามาจาก mononuclear / macrophage ซึ่งมีลักษณะเฉพาะเป็นเซลล์ขนาดใหญ่มีนิวเคลียสหลายอัน (giant multinucleated cell) โดย osteoclast precursor จะมีการเจริญและพัฒนาการได้อย่างเต็มที่นั้น ต้องมีการกระตุ้น RANK receptor ที่อยู่บนผิวเซลล์ด้วย RANKL (RANK ligand) ที่สร้างมาจาก osteoblast กล่าวคือต้องมี RANK-RANKL binding เกิดขึ้น จึงจะสามารถพัฒนาไปเป็น mature osteoclast ได้

ในภาวะปกติทั้งสองเซลล์จะทำหน้าที่ในการสร้างความสมดุลของเกลือแร่ต่างๆ ภายในร่างกาย เพื่อสุขภาพของกระดูกที่แข็งแรง ซึ่งวงจรที่มีการสร้างและสลายของกระดูก เรียกว่า Bone remodeling ดังภาพ

ฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen) ทำหน้าที่ในการควบคุมการสร้างของ osteoblast และ osteoclast แต่เมื่อเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (menopause) จะเริ่มมีการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจน ทำให้เกิดผลกระทบต่อกระบวนการควบคุมของเซลล์ทั้งสองนี้ไป ส่งผลให้มีการสร้าง osteoblast ลดลง แต่มีการสร้าง osteoclast เพิ่มมากขึ้น ผลที่เกิดขึ้นคือ มีการสลายกระดูก (bone reabsorption) มากขึ้น ทำให้เกิดโรคกระดูกบาง (osteopenia) หรือกระดูกพรุน (osteoporosis) ตามมาได้⁽²⁾

ความเสี่ยงของภาวะกระดูกพรุน (Risk factors for osteoporosis) ⁽⁶⁾ สามารถแบ่งออกได้เป็น

• Nonmodifiable risk ได้แก่ อายุ, เชื้อชาติ (เอเชีย, ผิวขาว), รูปร่างเล็ก, หมดประจำเดือนเร็ว, มีประวัติกระดูกหักก่อนวัยอันควร, มีประวัติคนในครอบครัวเป็นกระดูกพรุน
• Modifiable risk ได้แก่ การรับแคลเซียม/วิตามินดีไม่เพียงพอ, น้ำหนักน้อย, สูบบุหรี่, ดื่มสุรา, วิถีชีวิตแบบนั่งนอนมาก
• Associated medical conditions เช่น chronic anovulation, hyperparathyroidism, hyperthyroidism, chronic renal disease, rheumatoid arthritis, โรคหรือภาวะใดๆ ก็ตามที่ จำเป็นต้องรับประทานคอร์ติโคสเตียรอยด์

การประเมินความเสี่ยง (Risk assessment)

เครื่องมือที่นำมาใช้ประเมินความเสี่ยงนั้นมีให้ใช้หลากหลาย แต่ที่นิยมใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดคือ Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) ซึ่งใช้ทำนายความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักบริเวณสะโพก หรือกระดูกหักที่ตำแหน่งสำคัญ (เช่น กระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก กระดูกต้นแขน และกระดูกแขน) ในระยะเวลาอีก 10 ปีข้างหน้า เครื่องมือนี้ช่วยประเมินความจำเป็นในการส่งตรวจมวลกระดูกในคนที่อายุน้อยกว่า 65 ปี และยังช่วยประเมินความจำเป็นในการเริ่มรักษาโดยการใช้ยา

ข้อมูลที่ต้องใช้ในการประเมิน ได้แก่ เชื้อชาติ, เพศ, อายุ, ส่วนสูง, น้ำหนัก, ประวัติกระดูกหักมาก่อน, ประวัติกระดูกสะโพกหักของพ่อแม่, ประวัติการใช้สเตียรอยด์, การสูบบุหรี่ และดื่มสุรา, โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, และโรคกระดูกพรุนแบบทุติยภูมิ (secondary causes of bone loss) ซึ่งจะรวมข้อมูลผลตรวจความหนาแน่นมวลกระดูก (bone marrow density) ไปด้วยหรือไม่ก็ได้ ซึ่งเครื่องมือนี้เป็นที่นิยมใช้ เพราะใช้งานง่าย สะดวกในการเข้าถึง ใช้งานได้ตลอดเวลา ไม่สิ้นเปลืองค่าใช้จ่าย

โดยสามารถเข้าไปประเมินตามเว็บไซต์ https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/

แนวทางการวินิจฉัย (Diagnosis)

ในผู้ที่ไม่มีอาการสามารถทำได้โดยการตรวจมวลกระดูก (bone marrow density; BMD) หรือภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง (vertebral imaging) แต่ในกรณีที่มีการหักของกระดูกสะโพกหรือกระดูกสันหลังจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง จะสามารถวินิจฉัยว่ามีภาวะกระดูกพรุนได้เลยโดยไม่ต้องส่งตรวจอื่นๆ เพิ่มเติม นอกจากนี้ เราจำเป็นต้องหาสาเหตุอื่นๆ ของการเกิดภาวะกระดูกพรุน นอกเหนือไปจากการขาดฮอร์โมนในวัยหมดระดู (เช่น osteomalacia, hyperparathyroidism และอื่นๆ ดังแสดงในตารางที่ 1) เพื่อที่จะได้รักษาและป้องกันไม่ให้เป็นมากขึ้นได้ จึงจำเป็นต้องมีการส่งตรวจเลือด และปัสสาวะเพิ่มเติม ตามภาวะหรือโรคที่สงสัย

1. การวัดความหนาแน่นของมวลกระดูก (Bone marrow density; BMD)

หน่วยของการวัดความหนาแน่นของกระดูก แบ่งออกเป็น 2 แบบ ได้แก่

• T-score เป็นค่าที่เปรียบเทียบกับกระดูกของผู้ที่อยู่ในวัย 30 ปี (อายุที่มวลกระดูกสูงที่สุด) เป็นมาตรฐาน
• Z-score เป็นค่าที่เปรียบเทียบกับกระดูกของผู้ที่อยู่ในวัยเดียวกัน เพศเดียวกัน และเชื้อชาติเดียวกัน

แต่อย่างไรก็ตาม ค่า Z-Score เพียงค่าเดียว ไม่อาจบ่งชี้ได้ว่าในระหว่าง 2 คนนั้น ผู้ใดเป็นโรคกระดูกพรุนแล้วหรือไม่อย่างไร ซึ่งแตกต่างจากค่า T-Score ที่อาจใช้บ่งชี้ได้ชัดเจน

ดังนั้น การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนจึงให้ใช้ค่า T-score เป็นหลัก ส่วนค่า Z-Score มีประโยชน์ในแง่ของการเฝ้าระวังโรคกระดูก หรือช่วยบ่งชี้สาเหตุที่ก่อให้เกิดโรคกระดูกบางโรคที่มีมวลลดน้อยลงไปได้

WHO definition of osteoporosis by BMD

ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจความหนาแน่นของกระดูก⁽⁷⁾

แนะนำส่งตรวจความหนาแน่นของกระดูกโดยอาศัยเกณฑ์อายุและปัจจัยเสี่ยงทางคลินิก ข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

• ผู้หญิงอายุ 65 ปีขึ้นไป และผู้ชายอายุ 70 ปีขึ้นไป
• ผู้หญิงที่หมดประจำเดือนก่อนอายุ 45 ปี ซึ่งรวมถึงผู้ที่ถูกตัดรังไข่ทั้งสองข้าง
• ผู้หญิงที่มีภาวะฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำ (hypoestrogenism) ต่อเนื่องนานกว่า 1 ปี ก่อนเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน ซึ่งพบได้ในผู้ป่วยที่ได้รับ GnRH agonist หรือมี functional hypothalamic amenorrhea เช่น ผู้ป่วยโรคเรื้อรังทางอายุรกรรม คนที่ออกกำลังกายอย่างหนักเป็นเวลานาน เป็นต้น โดยยกเว้นกรณีตั้งครรภ์และให้นมบุตร
• ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่อายุน้อยกว่า 65 ปี หรือผู้ชายที่มีอายุน้อยกว่า 70 ปี ที่มีความเสี่ยงข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้
• กำลังเริ่มยา หรือได้รับยา glucocorticoid ขนาดเทียบเท่าหรือมากกว่า prednisolone 5 มิลลิกรัมต่อวัน ต่อเนื่องกันตั้งแต่ 3 เดือนขึ้นไป
• มีบิดาหรือมารดากระดูกสะโพกหักจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง
• ดัชนีมวลกายน้อยกว่า 20 กก./ตร.ม.
• ส่วนสูงลดลงตั้งแต่ 4 ซม.ขึ้นไป เมื่อเทียบกับประวัติส่วนสูงที่สูงสุด หรือตั้งแต่ 2 ซม.ขึ้นไปจากบันทึกการวัดส่วนสูง 2 ครั้ง
• ผู้หญิงที่ได้รับการรักษาด้วย aromatase inhibitor หรือผู้ชายที่ได้รับ androgen deprivation therapy
• ภาพถ่ายรังสีแสดงลักษณะ radiographic osteopenia หรือกระดูกสันหลังผิดรูปจาก vertebral fracture
• มีประวัติกระดูกหักจากอุบัติเหตุไม่รุนแรง (fragility fracture)
• ก่อนเริ่มยารักษาโรคกระดูกพรุน และติดตามผลที่ 1-2 ปีหลังการรักษา

2. ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง (Vertebral imaging)

โดยส่วนใหญ่ภาวะกระดูกสันหลังหักมักจะไม่มีอาการ ดังนั้น การส่งภาพถ่ายรังสีจึงเป็นหนึ่งในช่องทางที่จะช่วยวินิจฉัยกระดูกสันหลังหักได้ อีกทั้งการที่พบว่ามีกระดูกสันหลังหักนั้นก็ยังเป็นข้อบ่งชี้ในการเริ่มรักษาโดยการใช้ยาอีกด้วยเช่นกัน

ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง⁽⁷⁾ ประกอบด้วยข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

• T-score < -1.0 ร่วมกับมีเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้
• ผู้หญิงอายุตั้งแต่ 70 ปีขึ้นไป หรือผู้ชายอายุตั้งแต่ 80 ปีขึ้นไป
• ประวัติความสูงลดลงมากกว่า 4 ซม.
• ประวัติกระดูกสันหลังหัก แต่ยังไม่มีหลักฐาน
• ได้รับ glucocorticoid ขนาดเทียบเท่าหรือมากกว่า prednisolone 5 มก./วัน ติดต่อกันตั้งแต่ 3 เดือนขึ้นไป
• T-score ≤ -2.5
• มีกระดูกหักจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง

แนวทางการรักษา (Treatment)

Universal Recommendations for all patients

1. รับประทานแคลเซียม และวิตามินดี (Calcium and vitamin D)

• รับประทานแคลเซียมควบคู่กับวิตามินดีอย่างเพียงพอ ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหัก⁽⁸⁾ และหากร่างกายได้แคลเซียมจากภายนอกไม่เพียงพอต่อความต้องการ ร่างกายจะมีการสลายกระดูก เพื่อคงระดับของแคลเซียมในเลือดไว้
• ปริมาณแคลเซียมที่แนะนำสำหรับหญิงที่อายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป คือ 1200 มก./วัน (การรับประทานอาหารในแต่ละวัน จะได้รับแคลเซียมเฉลี่ยอยู่ที่ประมาณ 600-700 มก./วัน) แต่อย่างไรก็ตามการที่ได้รับแคลเซียมในปริมาณที่มากกว่า 1200-1500 มก./วัน อาจจะไปเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วที่ไต, โรคหลอดเลือดหัวใจ, หรือโรคหลอดเลือดสมองได้
• NOF แนะนำปริมาณวิตามินดีสำหรับผู้ที่อายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป คือ 800-1000 ยูนิต/วัน⁽⁹⁾ Institute of medicine dietary reference intake แนะนำให้ 600 ยูนิต/วัน ไปจนถึงอายุ 70 ปี หลังจากนั้นเพิ่มเป็น 800 ยูนิต/วัน⁽¹⁰⁾
• ผู้ป่วยบางรายมีโอกาสเสี่ยงสูงต่อการขาดวิตามินดี เช่น Celiac disease, Inflammatory bowel disease, gastric bypass surgery, Chronic renal disease, Limited sun exposure เป็นต้น
• การประเมินระดับวิตามินดีในเลือดว่าเพียงพอหรือไม่ สามารถเจาะตรวจ Serum 25(OH)D level โดยค่าปกติจะอยู่ที่ประมาณ 30 ng/ml (75 nmol/L) ในผู้ป่วยกระดูกพรุนแนะนำให้อยู่ในระดับ 30-50 ng/ml

1. ออกกำลังกาย (Weight-bearing and Muscle strengthening exercise)
   • ช่วยเพิ่มความหนาแน่นของกระดูก ความคล่องแคล่ว ความแข็งแรง และการทรงตัวที่ดี ลดโอกาสการลื่นล้มได้
   • ตัวอย่างของ Weight-bearing exercise เช่น การเดิน การวิ่ง การเต้น ไทเก๊ก การปีนเขา เป็นต้น
   • ตัวอย่างของ Muscle strengthening exercise เช่น Weight training, โยคะ เป็นต้น
2. โปรตีน

• รับประทานโปรตีนให้เพียงพอ (1-1.2 กรัม/กก./วัน) ร่วมกับออกกำลังกายเป็นประจำ เพื่อประโยชน์ต่อกระดูกและ กล้ามเนื้อ โดยแหล่งอาหารโปรตีนควรมาจากสัตว์และจากพืชในสัดส่วนที่เท่ากัน

1. การป้องกันการล้ม

• ทำได้โดยประเมินความเสี่ยงของการล้ม การออกกำลังกายตามที่ได้กล่าวไปข้างต้น สร้างสภาพแวดล้อมภายในบ้านให้ปลอดภัย (Home Safety Assessment) ลดปริมาณยาที่มีผลต่อระดับความรู้สึกตัว และแก้ไขปัญหาทางสายตา

1. เลิกสูบบุหรี่ ลดเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ และกาแฟ

Pharmacologic Therapy

ก่อนเริ่มรักษาโดยการใช้ยา อย่าลืมค้นหาสาเหตุอื่นๆ ของภาวะกระดูกพรุน (secondary causes of osteoporosis) ต่อมาควรมีการตรวจวัดมวลกระดูก ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง เพื่อนำไปใช้ในการติดตามผลการรักษา โดยการรักษาโดยการให้ยานั้น จะพิจารณาในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงและสูงมาก โดยใช้เกณฑ์ดังนี้ ⁽⁷⁾

เกณฑ์สำหรับความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูง ข้อใดข้อหนึ่งดังนี้

• 1. มีกระดูกสันหลังหัก หรือกระดูกสะโพกหักจากโรคกระดูกพรุน
  2. T-score น้อยกว่าหรือเท่ากับ – 2.5
  3. ความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกสะโพกหักในช่วงเวลา 10 ปี ซึ่งประเมิน โดย FRAX สำหรับประเทศไทย ≥ 3%
  4. T-score ระหว่าง -1.0 และ -2.5 ร่วมกับมีกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุน ในตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง และกระดูกสะโพก ได้แก่ กระดูกหัก ในตำแหน่ง proximal humerus, pelvis หรือ forearm

เกณฑ์สำหรับความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก ข้อใดข้อหนึ่งดังนี้

1. กระดูกสันหลังหรือกระดูกสะโพกหักจากโรคกระดูกพรุนภายในระยะเวลา 12 เดือน ในผู้ป่วยที่อายุตั้งแต่ 65 ปีขึ้นไป ที่มี T-score ≤ -2.5
2. มีกระดูกสันหลังหักซ้ำ หรือหักตั้งแต่ 2 ระดับขึ้นไป และมีความรุนแรงระดับปานกลางถึงรุนแรงมากทั้ง 2 ระดับ
3. มีกระดูกสะโพกหักสองข้างจากโรคกระดูกพรุน กระดูกสะโพกและกระดูกสันหลังหักจากโรคกระดูกพรุน หรือกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนซ้ำตั้งแต่ 3 ครั้ง หรือ 3 ตำแหน่งขึ้นไป
4. มีกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนเกิดขึ้นในระหว่างที่ได้รับยารักษาโรคกระดูกพรุนอย่างสม่ำเสมอและต่อเนื่องเป็นระยะเวลาตั้งแต่ 2 ปีขึ้นไป ร่วมกับไม่พบสาเหตุอื่นของโรคกระดูกพรุนชนิดทุติยภูมิ
5. ผู้หญิงอายุตั้งแต่ 65 ปีหรือผู้ชายอายุตั้งแต่ 70 ปี ที่มี T-score ≤ 3.5 ที่ตำแหน่งกระดูกสันหลังหรือกระดูกสะโพก

ยาที่ได้รับการยอมรับจาก FDA ในการใช้เพื่อป้องกัน / รักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน ได้แก่ Bisphosphonate, Calcitonin, Estrogens/Hormone therapy, Estrogen agonist/antagonist, Tissue-selective estrogen complex, Receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK) ligand (RANKL) inhibitor, Parathyroid hormone, Sclerostin inhibitor แบ่งตามกลไกออกได้เป็น 2 กลุ่ม⁽²⁾ คือ กลุ่มที่ป้องกันการสลายของกระดูก (antiresorptive medications) ซึ่งได้แก่ Bisphosphonate, Calcitonin, Estrogens, SERM, RANK-RANKL inhibitor และกลุ่มที่ช่วยสร้างกระดูก (anabolic medications) ซึ่งได้แก่ Parathyroid hormone, Sclerostin inhibitor โดยการจะเลือกใช้ยานั้นขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค, อายุ, ความต้องการ, อาการร่วมอื่นๆ และค่าใช้จ่ายของยา⁽²⁾

1. Bisphosphonate

• ยาที่ได้รับการยอมรับโดย FDA ได้แก่ Alendronate, Ibandronate, Risedronate, และ Zoledronic acid
• ผลข้างเคียง: ปวดกระดูก/ข้อ/กล้ามเนื้อ, แคลเซียมในเลือดต่ำ, ตาอักเสบ, คลื่นไส้, ระคายเคืองทางเดินอาหาร นอกจากนี้ ยังมีผลข้างเคียงที่พบน้อยแต่รุนแรง ได้แก่ osteonecrosis of jaw และ atypical femur fracture⁽²⁾
  ซึ่งหากพบภาวะทั้งสองเกิดขึ้น ควรพิจารณาหยุดยาทันที
• ประเมินความเสี่ยงซ้ำหลังจากเริ่มการรักษา 3-5 ปี หากยังมีความเสี่ยงสูง พิจารณาให้การรักษาต่อ แต่หากความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง จะพิจารณาหยุดการให้ Bisphosphonate เป็นระยะเวลา 2-5 ปี หรือเรียกว่า “bisphosphonate holiday” ในระหว่างนี้ให้ติดตามมวลกระดูกร่วมกับประเมินความเสี่ยงทุก 2-4 ปี หากผลแย่ลง ให้พิจารณากลับมาเริ่มรักษาอีกครั้ง ^{(2), (11)}

1. Calcitonin⁽²⁾ (ชื่อทางการค้า Miacalcin^®, Fortical^®)

• เป็นฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมไทรอยด์ ทำหน้าที่เกี่ยวกับเมตาบอลิซึมของกระดูก และควบคุมระดับแคลเซียมในร่างกาย
• แนะนำให้ใช้รักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงที่หมดประจำเดือนมานานอย่างน้อย 5 ปีขึ้นไป
• ขนาดยา: 200 IU single daily intranasal spray
• ผลข้างเคียงของยาแบบพ่น: จมูกอักเสบ, เลือดกำเดาไหล, ปวดศีรษะ, ปวดหลัง/ข้อ
• ผลข้างเคียงของยาแบบฉีด: หน้าหรือมือแดง, ผื่น, คลื่นไส้, ปัสสาวะบ่อย

1. Estrogen therapy / Hormone therapy⁽⁹⁾

• จุดประสงค์หลักของการรักษาด้วยวิธีนี้ เพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุน, ลด vasomotor symptoms และ vulvovaginal atrophy ที่เกิดจากวัยหมดประจำเดือน
• ถ้ายังมีมดลูก พิจารณาให้เป็น combined estrogen-progestin therapy เพื่อลดความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุมดลูก
• มีการศึกษาพบว่าการรักษาวิธีนี้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นเส้นเลือดหัวใจ/เส้นเลือดสมองตีบ, มะเร็งเต้านม, ลิ่มเลือดอุดกั้นในปอด, และลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึก หลังรักษาเป็นระยะเวลา 5 ปี⁽¹²⁾ แต่อีกการศึกษาหนึ่งกลับพบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ⁽¹³⁾

1. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) (Raloxifene ชื่อทางการค้า Evista^®)
   • Estrogen agonist/antagonist
   • ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกสันหลังหัก 30-50%, ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม
   • วิธีใช้: Raloxifene 60 mg 1 tab oral daily
   • ผลข้างเคียง: ร้อนวูบวาบ, ตะคริวที่ขา, เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ
2. Tissue selective estrogen complex (TSEC) (Bazedoxifene ชื่อทางการค้า Duavee^®)
   • Conjugated estrogens/bazedoxifene
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่ยังมีมดลูก และมีภาวะ vasomotor symptoms ในระดับปานกลางถึงมาก
   • ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ endometrial hyperplasia ที่เกิดจากการให้ estrogen อย่างเดียว ดังนั้น การใช้ยานี้จึงไม่จำเป็นต้องได้ยา progestin เพิ่มเติม
   • วิธีใช้: Conjugated estrogens/bazedoxifene (0.45 mg/20 mg) วันละครั้ง
   • ผลข้างเคียง: เวียนศีรษะ ปวดคอ เจ็บภายในช่องปาก คลื่นไส้ ปวดท้อง ท้องเสีย ตะคริว
3. RANKL / RANKL inhibitor (Denozumab ชื่อทางการค้า Prolia^®)
   • ใช้สำหรับรักษาภาวะกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่ความเสี่ยงกระดูกหักสูง และแนะนำให้ใช้รักษาในหญิงที่เป็นมะเร็งเต้านม และรักษาด้วยยา Aromatase inhibitor
   • วิธีใช้: Denosumab 60 mg ฉีดใต้ผิวหนัง ทุกๆ 6 เดือน
   • ผลข้างเคียง: hypocalcemia (ดังนั้น ก่อนเริ่มยาควรมีการตรวจและแก้ไขแคลเซียมในเลือด), เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดผิวหนังอักเสบ (cellulitis) หรือผื่น, อาจทำให้เกิดภาวะ osteonecrosis of jaw และ atypical femur fracture
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
4. Parathyroid hormone (Teriparatide ชื่อทางการค้า Forteo^®)
   • ปกติกลไกของ Parathyroid hormone คือ กระตุ้นการสลายแคลเซียมออกจากกระดูก ส่งผลให้มวลกระดูกลดลง แต่ได้มีการศึกษาในปี 1997 พบว่าการให้ PTH เข้าไป กลับพบว่ามีการสร้างกระดูกขึ้น จากการที่มีการสร้าง osteoblast เพิ่มมากขึ้น และยับยั้งการสลาย osteoblast ส่งผลให้มี bone turnover และ formation เพิ่มขึ้นมาแทน⁽¹⁴⁾
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีภาวะกระดูกพรุนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก
   • วิธีใช้: Teriparatide 20 ug ฉีดใต้ผิวหนังวันละครั้ง โดยระยะเวลาในการให้ไม่ควรเกิน 18-24 เดือน
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
   • ผลข้างเคียง: เวียนศีรษะ คลื่นไส้ ตะคริว
   • หลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็งกระดูก osteosarcoma (เช่น Paget’s disease of bone, prior radiation therapy of skeleton), bone metastasis, history of skeletal malignancy
5. Tibolone (ชื่อทางการค้า Livial^®)⁽¹¹⁾
   • Selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR)
   • ในยุโรปมีการใช้ยาตัวนี้เพื่อรักษา vasomotor symptoms และเพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุน แต่อย่าง ไรก็ตาม ยาตัวนี้ไม่ได้ถูกยอมรับจาก FDA ว่าให้ใช้ในประเทศอเมริกา และแคนาดา ^{(9), (11)}
   • แนะนำในรายที่มีความเสี่ยงกระดูกหักสูง, อายุน้อยกว่า 60 ปี หรือหมดประจำเดือนไปไม่เกิน 10 ปี, มีความเสี่ยงต่ำต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันขา, มีอาการของ VSM, และไม่เหมาะกับการใช้ยากลุ่ม bisphosphonate หรือ denosumab
   • ข้อห้ามในการใช้: มีประวัติโรคเส้นเลือดหัวใจตีบ/ตัน หรือเส้นเลือดสมองตีบ/แตก, เป็นมะเร็งเต้านม
6. Romosozumab (ชื่อทางการค้า Evenity^®) ⁽¹⁵⁾
   • Sclerostin inhibitor
   • กลไก: ยับยั้งการทำงานของ Sclerostin ซึ่งเป็น Glycoprotein ที่สร้างจากเซลล์กระดูก Sclerostin มีหน้าที่ยับยั้ง Wnt signaling ที่มีบทบาทสำคัญในการเจริญของเซลล์ osteoblast
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีภาวะกระดูกพรุนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก
   • เพิ่มการสร้างและลดการสลายของกระดูก หลังจากรักษาไปประมาณ 1 ปีสามารถเพิ่มมวลกระดูกสันหลังและสะโพก
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
   • วิธีใช้: Romosozumab 210 mg ฉีดเข้าใต้ชั้นผิวหนังทุกเดือน เป็นเวลา 12 เดือน
   • ข้อระวังในการใช้: เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเส้นเลือดหัวใจตีบ/ตัน หรือ เส้นเลือดสมองตีบ/แตก

การตรวจติดตาม (Follow up & Monitoring)

วัตถุประสงค์ของการติดตาม

• ประเมินวินัยในการรับประทานยา
• ประเมินความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหัก
• ส่งเสริมการรับประทานยาแคลเซียมและวิตามินดี
• ประเมินความจำเป็นในการใช้ยาต่อ

สิ่งที่เราจะพิจารณาตรวจติดตาม ได้แก่

1. ส่วนสูง
2. ความหนาแน่นมวลกระดูก
3. ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุอื่นๆ ของภาวะกระดูกพรุน (Secondary causes of osteoporosis)⁽⁹⁾

ภาพแสดง แนวทางการดูแลรักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน ⁽¹⁵⁾

เอกสารอ้างอิง

1. Osteoporosis Prevention, Screening, and Diagnosis: ACOG Clinical Practice Guideline No. 1. Obstetrics & Gynecology. 2021;138(3):494-506.

2. Fontenot H, Harris A. Pharmacologic Management of Osteoporosis. Journal of obstetric, gynecologic, and neonatal nursing : JOGNN / NAACOG. 2014;43.

3. Sakondhavat C, Thangwijitra S, Soontrapa S, Kaewrudee S, Somboonporn W. Prevalence of osteoporosis in postmenopausal women at Srinagarind Hospital. Maturitas. 2009;63.

4. Limpaphayom KK, Taechakraichana N, Jaisamrarn U, Bunyavejchevin S, Chaikittisilpa S, Poshyachinda M, et al. Prevalence of osteopenia and osteoporosis in Thai women. Menopause. 2001;8(1):65-9.

5. Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Simões MJ, Cerri PS. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells. Biomed Res Int. 2015;2015:421746.

6. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth edition. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.

7. มูลนิธิโรคกระดูกพรุนแห่งประเทศไทย. คำแนะนำเวชปฏิบัติการดูแลรักษาโรคกระดูกพรุน ฉบับย่อ 2564.

8. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a pragmatic population-based 3-year intervention study. J Bone Miner Res. 2004;19(3):370-8.

9. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359-81.

10. Institute of Medicine Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D, Calcium. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US) Copyright © 2011, National Academy of Sciences.; 2011.

11. Shoback D, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Eastell R. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3).

12. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.

13. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.

14. Lindsay R, Nieves J, Formica C, Henneman E, Woelfert L, Shen V, et al. Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis. Lancet. 1997;350(9077):550-5.

15. Shoback D, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Eastell R. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020;105(3):587-94.

การให้ฮอร์โมนรักษาอาการวัยทองในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งทางนรีเวชวิทยา
Hormonal Replacement Therapy in Gynecological Cancer Patient

จัดทำโดย นพ.จิรัฏฐ์ เดชศรีสุวรรณ์
อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์ แพทย์หญิง รัฐิญา เพียรพิเศษ

ประมาณร้อยละ 40 ของสตรีที่ถูกวินิจฉัยเป็นมะเร็งนรีเวช เช่น มะเร็งรังไข่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งปากมดลูก หรือแม้แต่ มะเร็งเต้านมนั้น อยู่ในช่วงวัยเจริญพันธุ์ หรือวัยใกล้หมดระดู¹ ซึ่งการรักษาผู้ป่วยในกลุ่มนี้ มีแนวทางการรักษาที่หลากหลาย การรักษาหลักๆได้แก่ การผ่าตัด การฉายรังสี และ การให้เคมีบำบัด การรักษาเหล่านี้สามารถทำให้เกิดผลกระทบต่อระบบสืบพันธุ์ของเพศหญิงได้ และทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะวัยทองเร็วกว่าในกลุ่มประชากรปกติ ก่อให้เกิดผลกระทบต่อหลายระบบในร่างกาย โดยเฉพาะความเปลี่ยนแปลงในระบบเส้นเลือดและหัวใจ (cardiovascular system) เพิ่มความความเสี่ยงในการเกิดภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis) และมีอาการที่สัมพันธ์กับภาวะวัยทอง โดยที่พบบ่อยได้แก่ อาการร้อนวูบวาบ (hot flush/vasomotor symptoms) และอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ (genitourinary symptoms of menopause; GUSM)² โดยภาวะวัยทองที่เกิดจากการรักษานี้ มักเกิดขึ้นอย่างฉับพลัน ทำให้อาการวัยทองรุนแรงกว่าสตรีที่เข้าสู่ภาวะวัยทองตามธรรมชาติ³

ปัจจุบันการใช้ฮอร์โมนเพื่อรักษาอาการของภาวะวัยทองนั้นมีการศึกษาและรับรองการใช้อย่างแพร่หลาย แต่การรักษาภาวะวัยทองในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชนั้น จำเป็นต้องคำนึงถึงอายุ ชนิดและระยะของมะเร็ง โรคร่วมอื่นๆ รวมถึงประวัติการรักษาโดยใช้ยาต้านเอสโตรเจนร่วมด้วย เนื่องจากมะเร็งนรีเวชหลายชนิดมีการตอบสนองต่อฮอร์โมนซึ่งอาจทำให้เกิดการกลับเป็นซ้ำ หรือพยากรณ์โรคแย่ลงได้ ดังนั้น การใช้ฮอร์โมนในคนไข้กลุ่มนี้ จึงต้องมีการดูแลแบบสหสาขา และวางแผนการใช้ตามพื้นฐานความเสี่ยงของแต่ละบุคคล บทความนี้ จะกล่าวถึงการใช้ฮอร์โมนเพื่อรักษาอาการของภาวะวัยทอง ในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช แยกตามชนิดของมะเร็ง ได้แก่ มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งปากมดลูก ตามลำดับ

มะเร็งเต้านม (Breast Cancer)

มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรีทั่วโลก โดยมีผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมรายใหม่เพิ่มมากขึ้นประมาณ 2.2 ล้านคนในปี พ.ศ. 2563 คิดเป็นร้อยละ 25 ของมะเร็งสตรีทั้งหมด และมีอัตราตายสูงถึง 6 แสนคนต่อปี พบบ่อยที่สุดในกลุ่มวัยหมดประจำเดือน อย่างไรก็ตามประมาณร้อยละ 25 พบได้ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน⁴ การรักษาโดยการให้เคมีบำบัดในกลุ่ม cyclophosphamide สามารถทำให้เกิดภาวะขาดประจำเดือน หรือรังไข่หยุดทำงาน (ovarian failure) ได้ นอกจากนี้ การรักษาด้วย tamoxifen, aromatase inhibitor หรือ การตัดรังไข่ทั้งสองข้างซึ่งเป็นส่วนหนึ่งในการรักษา จะทำให้ผู้ป่วยประมาณร้อยละ 95 มีอาการวัยทองที่รุนแรงกว่าในกลุ่มที่ไม่มีประวัติของมะเร็งเต้านม⁵ ดังนั้น ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักต้องการได้รับฮอร์โมนทดแทน ผู้รักษาจึงจำเป็นต้องทำความเข้าใจเกี่ยวกับผลของฮอร์โมนต่อตัวโรคและการกลับเป็นซ้ำ

จากการศึกษาและรวบรวมข้อมูลของงานวิจัยอย่างเป็นระบบ ซึ่งมีทั้งงานวิจัยแบบสุ่มและงานวิจัยโดยการสังเกต พบว่า อายุเฉลี่ยของสตรีในงานวิจัยแบบสุ่ม 2 เรื่องที่นำเข้ามาศึกษานั้น อยู่ที่ 55.5 ปี ระยะเวลาการใช้ฮอร์โมนทดแทน 19.9 เดือน ทำการติดตามไปจนถึง 25.2 เดือนโดยเฉลี่ย กลุ่มที่ได้ฮอร์โมนพบการกลับเป็นซ้ำมากกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ 3 เท่า ส่วนผลของงานวิจัยโดยสังเกตพบว่า อายุเฉลี่ยของสตรีที่ศึกษา อยู่ที่ 59.7 ปี ระยะเวลาการใช้ฮอร์โมนทดแทน 28 เดือน ทำการติดตามไปจนถึง 57.1 เดือนโดยเฉลี่ย กลุ่มที่ได้ฮอร์โมนพบการกลับเป็นซ้ำน้อยกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ (RR 0.64, 95% CI 0.50-0.82) แต่เนื่องจากลักษณะของการศึกษามีการใช้ฮอร์โมนทั้งชนิดเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสเตอโรน และ เอสโตรเจนตัวเดียว ทำให้ไม่เอื้อต่อการเปรียบเทียบว่า ชนิดของฮอร์โมนที่ได้รับ ขนาดยา หรือวิธีใช้ฮอร์โมน มีผลต่อการกลับเป็นซ้ำหรือไม่ รวมถึงการศึกษาแบบสังเกตุยังอาจมีอคติในการแปลผลได้ ผู้เขียนจึงสรุปตามผลของงานวิจัยแบบสุ่มว่า ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม⁶

มีการศึกษาขนาดใหญ่ของสวีเดน คือ HABITS trial (Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer-Is it Safe?) ศึกษาถึงการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านม พบว่า การใช้ฮอร์โมนทดแทน สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของมะเร็งเต้านมที่ 2 ปี และ 4 ปี หลังจากเริ่มศึกษาเป็น 3.3 และ 2.4 เท่าตามลำดับ ส่วนใหญ่ของผู้ป่วยในการศึกษานี้ได้รับ ฮอร์โมนรวมชนิดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนกินต่อเนื่อง แต่ประชากรที่ศึกษามีความแตกต่างกันเล็กน้อย คือ ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ฮอร์โมนทดแทนมีตัวรับเอสโตรเจน (estrogen receptor) มากกว่า และเมื่อเทียบระหว่างกลุ่มที่มี และไม่มีตัวรับเอสโตรเจน พบว่า กลุ่มที่มีตัวรับเอสโตรเจน มีการกลับเป็นซ้ำมากกว่า (2.6 และ 1.8 เท่า ตามลำดับ)^{7, 8}

อีกการศึกษาหนึ่งของสวีเดน คือ Stockholm study ให้ผลการศึกษาที่ต่างกัน เนื่องจาก การศึกษานี้ไม่ได้พบว่าอัตราการกลับเป็นซ้ำที่ 4 ปี ในผู้ป่วยที่ใช้ฮอร์โมนเพิ่มขึ้นแต่อย่างใด ในการศึกษานี้ผู้ป่วยใช้ฮอร์โมนรวมชนิด estradiol 2 มิลลิกรัม 21 วันต่อรอบ ร่วมกับ medroxyprogesterone acetate (MPA) 10 มิลลิกรัม ในช่วง 10 วันหลัง จากนั้นเว้น 7 วัน หรือใช้ estradiol 84 วันต่อรอบ ร่วมกับ MPA ในช่วง 14 วันหลัง หากอายุมากกว่า 55 ปี⁹ ผู้เขียนพยายามหาเหตุผลของผลการวิจัยที่ต่างกันใน 2 งานวิจัยนี้ พบว่า ผู้ป่วยใน Stockholm study มีการใช้ tamoxifen มากกว่า และสันนิษฐานว่า การใช้ฮอร์โมนแบบเป็นรอบๆ (cyclic) เพื่อลดระยะเวลาการใช้โปรเจสติน อาจมีผลทำให้เพิ่มการตายของเซลล์มะเร็ง (apoptosis)⁹

มีการศึกษาแบบสุ่ม LIBERATE trial (Livial Intervention Following Breast Cancer: Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoint) ใช้ tibolone ซึ่งออกฤทธิ์คล้ายเอสโตรเจนที่กระดูกและช่องคลอด แต่ออกฤทธิ์คล้ายโปรเจสเตอโรนที่เยื่อบุโพรงมดลูก พบว่าการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยยะสำคัญในกลุ่มผู้ป่วยอายุ 40 ถึง 49 ปี และ 50 ถึง 59 ปี จึงยุติการศึกษาก่อนกำหนด

จากข้อมูลทั้งหมดนี้ ทำให้สมาคมวัยทองของอเมริกาเหนือ (The North American Menopause Society; NAMS) ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทน ในสตรีที่มีประวัติมะเร็งเต้านม¹⁰

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ของสตรีวัยทองนั้นเป็นสิ่งที่ทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยลดลงอย่างมาก จึงได้มีการศึกษาการใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำทางช่องคลอด (Low-dose vaginal estrogen) พบว่าการใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำทางช่องคลอด มีผลกระทบต่อปริมาณเอสโตรเจนในกระแสเลือดเพียงเล็กน้อยเท่านั้น โดยระดับฮอร์โมนในเลือดจะสูงที่สุดที่ 2 สัปดาห์ หลังจากนั้นระดับจะลดลงมาจนเทียบเท่ากับระดับของสตรีที่เข้าวัยทองตามธรรมชาติ¹¹ ซึ่งไม่เพิ่มโอกาสเกิด เยื่อบุโพรงมดลูกหนา หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก¹²

ยังไม่มีการศึกษาขนาดใหญ่ที่รายงานความปลอดภัยของการใช้ฮอร์โมนทดแทน ในผู้ป่วยที่ได้รับยากลุ่ม aromatase inhibitor หรือ tamoxifen แต่มีการศึกษาของอังกฤษ ศึกษาการใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำทางช่องคลอดในผู้ป่วยกลุ่มนี้ พบว่า ไม่ได้มีผลต่ออัตราการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมเมื่อติดตามไป 3.5 ปี¹³ ด้วยข้อมูลข้างต้นนี้ ทำให้สมาคมวัยทองของอเมริกาเหนือ (NAMS) รับรองให้ใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำทางช่องคลอด เพื่อรักษาอาการระบบทางเดินปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ ในสตรีที่มีประวัติมะเร็งเต้านม ที่ใช้ยากลุ่มที่ไม่มีฮอร์โมนแล้วไม่ได้ผล¹⁰

ชนิดของโปรเจสตินอาจจะมีผลต่อการเกิดมะเร็งเต้านม จากการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบพบว่า การใช้เอสโตรเจนร่วมกับ micronized progesterone ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมเมื่อติดตามไป 5 ปี¹⁴ อีกการศึกษาหนึ่งพบว่า การใช้ micronized progesterone หรือ dydrogesterone ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม ตรงข้ามกับการใช้ยากลุ่ม medroxyprogesterone acetate, norethisterone หรือ levonorgestrel ที่เพิ่มโอกาสเกิดมะเร็งเต้านมได้¹⁵ ข้อมูลจากหลายการศึกษาพบว่า ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมที่เพิ่มขึ้นจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนนั้น น่าจะมาจากฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินเป็นหลัก โดยการใช้ micronized progesterone มีความเสี่ยงน้อยกว่าการใช้โปรเจสตินสังเคราะห์ และการให้โปรเจสเตอโรนแบบเป็นรอบ มีความปลอดภัยกว่าการให้แบบต่อเนื่อง อย่างไรก็ตาม ควรมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

มะเร็งปากมดลูก (Cervical Cancer)

ปัจจุบัน ทั่วโลกมีผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกรายใหม่ประมาณ 600,000 คนต่อปี⁴ โดยราวร้อยละ 40 เกิดก่อนอายุ 45 ปี¹⁶ มะเร็งปากมดลูกสามารถแบ่งตามชนิดของเซลล์ที่พบบ่อยได้เป็นกลุ่ม Squamous Cell Carcinoma (SCCA) และ Adenocarcinoma¹⁷ แม้ว่ามะเร็งชนิด Adenocarcinoma นั้นจะสามารถพบตัวรับเอสโตรเจน อยู่บ้าง แต่การมีหรือไม่มีตัวรับเอสโตรเจนนั้น ไม่ได้มีผลต่อการกลับเป็นซ้ำ หรือระยะการรอดชีวิตแต่อย่างใด ส่วนชนิด SCCA นั้น ไม่สัมพันธ์กับฮอร์โมนเลย ด้วยสาเหตุนี้ จึงไม่มีข้อห้ามของการใช้ฮอร์โมนในผู้ป่วยกลุ่มนี้¹⁸

แนวทางการรักษามะเร็งปากมดลูกในปัจจุบันขึ้นอยู่กับระยะของโรคและทรัพยากรของแต่ละสถาบัน ผู้ป่วยที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งปากมดลูกในระยะแรกนั้นจะได้รับการรักษาโดยพยายามสงวนภาวะเจริญพันธุ์ไว้ ไม่ว่าจะเป็นการตัดปากมดลูก หรือการตัดมดลูกโดยเก็บรังไข่เอาไว้ เนื่องจากโอกาสมีมะเร็งกระจายไปที่รังไข่น้อยกว่าร้อยละ 2¹⁹ ส่วนในระยะลุกลามการรักษาหลักจะเป็นการฉายรังสีร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งอาจมีการพิจารณาผ่าตัดแขวนรังไข่ไว้ในบริเวณช่องท้องส่วนบนในผู้ป่วยที่อายุน้อย เพื่อหลีกเลี่ยงปริมาณรังสีที่จะทำให้รังไข่หยุดทำงานก่อนวัย²⁰ อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะมีการป้องกันอย่างเต็มที่แล้ว ผู้ป่วยส่วนหนึ่งก็ยังเกิดภาวะรังไข่หยุดทำงานได้ ทั้งจากการผ่าตัดที่อาจทำให้เลือดไปเลี้ยงรังไข่ได้ไม่ดี หรือจากการฉายรังสี ดังนั้น จึงแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่เข้าสู่วัยทองก่อนวัยจากการรักษาโรคมะเร็ง¹⁸ จากการทบทวนวรรณกรรมอย่างเป็นระบบพบว่า ยังขาดหลักฐานที่น่าเชื่อถืออยู่ แต่จากที่มีหลักฐานพบว่า การให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิต ทั้งในแง่ของการลดภาวะกระดูกพรุนและการลดอาการวัยทอง โดยไม่ได้มีผลต่ออัตรารอดชีวิต^{21, 22}

สมาคม European Menopausal and Andropause Society และ A society of Gynecologic Oncology ได้แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนชนิดรวม (เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสเตอโรน) ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาโดยไม่ได้ตัดมดลูก เพื่อป้องกันการกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกที่อาจยังหลงเหลืออยู่^{23, 24}

มะเร็งรังไข่ (Ovarian Cancer )

มากกว่าร้อยละ 90 ของมะเร็งรังไข่เป็นชนิดเยื่อบุผิว ซึ่งประกอบด้วย high- และ low-grade serous, endometrioid, mucinous และ clear cell ส่วนที่เหลือ ได้แก่ ชนิด germ cell และ sex cord stromal นอกจากนี้ ยังมีเนื้องอกรังไข่ชนิดก้ำกึ่ง (borderline) อีกด้วย¹⁷ การพิจารณาการให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ จะขึ้นอยู่กับชนิดของมะเร็งรังไข่นั้นๆ¹⁸

จากการเก็บข้อมูล Cochrane Review ในปี ค.ศ.2020 เกี่ยวกับการให้ฮอร์โมนรักษาในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวนั้น ยังไม่มีข้อมูลที่คุณภาพดีและปริมาณมากพอที่จะสรุปเป็นแนวทางปฏิบัติ เนื่องจากไม่สามารถวิเคระห์ข้อมูลกลุ่มย่อยของแต่ละชนิดของมะเร็งรังไข่ได้ รวมถึงมีความหลากหลายของฮอร์โมนที่ใช้อีกด้วย แต่โดยรวมแล้ว ไม่พบว่ามีผลเสียต่อการกลับเป็นซ้ำหรือการรอดชีพ อย่างไรก็ตาม จากหลักฐานทั้งหมด ก็มิได้บ่งบอกว่าการใช้ฮอร์โมนช่วยเพิ่มคุณภาพชีวิตในผู้ป่วยกลุ่มนี้แต่อย่างใด²⁵

แนวทางการให้การให้ฮอร์โมนรักษาอาการวัยทองในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ จะแบ่งตามชนิดของมะเร็ง ดังนี้^{18, 23, 24}

1. Serous ovarian cancer
   1. High-grade serous ovarian cancer ยังไม่มีหลักฐานเพียงพอที่จะออกแนวทางการรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้
   2. Low-grade serous ovarian cancer เนื่องจากมะเร็งในกลุ่มนี้มีตัวรับเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน และการรักษาต่อเนื่องโดยการใช้ยาต้านฮอร์โมนยังเป็นแนวทางการรักษามาตรฐานอีกด้วย ดังนั้น จึงไม่แนะนำให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้
2. Non-serous epithelial ovarian cancer การศึกษาแบบเก็บข้อมูลย้อนหลังพบว่า การให้ฮอร์โมนทดแทน ไม่ได้มีผลต่ออัตราการกลับเป็นซ้ำในมะเร็งชนิดนี้ แม้ว่าผู้ป่วยกลุ่มใหญ่ในการศึกษา จะเป็นชนิด endometrioid ที่สัมพันธ์กับฮอร์โมนก็ตาม อย่างไรก็ดี แนะนำให้พิจารณาการใช้ฮอร์โมนเป็นรายๆไป และระวังการใช้ฮอร์โมนในรายที่มีรอยโรคระยะลุกลามเนื่องจากอาจมีรอยโรคที่ตอบสนองต่อฮอร์โมนหลงเหลือ
3. Mucinous และ Clear cell ovarian cancer สามารถให้ฮอร์โมนทดแทนได้หากมีความจำเป็น เนื่องจากมะเร็งในกลุ่มนี้ไม่ได้มีการตอบสนองต่อยาต้านฮอร์โมน เช่น aromatase inhibitor อย่างไรก็ตาม มะเร็งในกลุ่ม clear cell มีความสัมพันธ์กับการเกิดเส้นเลือดดำอุดตันมากขึ้น ซึ่งอาจถูกกระตุ้นจากการใช้ฮอร์โมนได้ด้วย มีการเสนอให้ใช้เอสโตรเจนชนิดแผ่นแปะเพื่อลดผลข้างเคียง แต่ก็ยังไม่สามารถระบุเป็นแนวทางการรักษาได้
4. Sex-cord stromal tumor ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ เพราะแม้ว่าหลักฐานเชิงประจักษ์จะยังมีน้อย แต่ด้วยธรรมชาติของเนื้องอกกลุ่มนี้ที่ตอบสนองต่อฮอร์โมน และการรักษาอาจมีการใช้ยาต้านฮอร์โมนด้วย จึงไม่เหมาะแก่การให้ฮอร์โมนทดแทน
5. Germ cell tumor โดยส่วนมากพบบ่อยในกลุ่มอายุน้อย การรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้มักจะมุ่งเน้นไปที่การสงวนภาวะเจริญพันธุ์อยู่แล้ว จึงอาจไม่มีปัญหาเรื่องวัยทองมากนัก เนื่องจากส่วนใหญ่จะเก็บรังไข่อีกข้างหนึ่งไว้ แต่หากจำเป็นการให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถทำได้อย่างเหมาะสม
6. Borderline ovarian tumor ในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 45 ปี ที่เข้ารับการรักษาเนื้องอกรังไข่ชนิดก้ำกึ่ง ควรได้รับคำแนะนำเกี่ยวกับข้อบ่งชี้ของการรับฮอร์โมนทดแทน เพื่อลดโอกาสการเกิดภาวะโรคหลอดเลือดหัวใจ และกระดูกพรุน ในรายที่เป็นเนื้องอกรังไข่ชนิดก้ำกึ่งชนิด mucinous สามารถใช้ฮอร์โมนทดแทนได้ เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่ไม่ไวต่อฮอร์โมน แต่หากเป็นเนื้องอกชนิด serous ที่มี invasive implant การให้ฮอร์โมนทดแทนต้องให้ด้วยความระมัดระวัง และเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียเป็นรายๆไป เนื่องจากเป็นเนื้องอกที่ไวต่อฮอร์โมน ปัจจัยที่จะช่วยในการตัดสินใจไม่ให้ฮอร์โมนได้แก่ invasive implant, micropapillary pattern, อายุค่อนข้างมาก หากพิจารณาแล้วมีความเสี่ยงดังกล่าว แนะนำให้เป็นเอสโตรเจนทางช่องคลอด หรือรักษาอาการโดยไม่ใช้ฮอร์โมนแทน แต่หากไม่มีปัจจัยเสี่ยงดังกล่าว สามารถให้ฮอร์โมนได้ด้วยความระมัดระวัง นอกจากนี้ ควรหลีกเลี่ยงการใช้ฮอร์โมนทดแทนในกลุ่มเนื้องอกชนิด endometrioid เนื่องจากเอสโตรเจนสามารถทำให้เนื้องอกชนิดนี้โตขึ้น โดยเฉพาะกลุ่มที่มีการทดสอบแล้วว่ามีตัวรับเอสโตรเจน²⁶
7. สตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 สตรีกลุ่มนี้มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้น จึงมีการแนะนำให้ตัดปีกมดลูกทั้งสองข้างเพื่อป้องกัน ตั้งแต่อายุ 35 ปีขึ้นไป ทำให้เข้าสู่วัยหมดระดูเร็วขึ้น หลักฐานในการใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ยังค่อนข้างน้อย การใช้ฮอร์โมนในระยะสั้นค่อนข้างปลอดภัยในรายที่ไม่ได้มีประวัติมะเร็งเต้านมร่วมด้วย แต่ในรายที่มีประวัติมะเร็งเต้านม ควรหลีกเลี่ยงการใช้ฮอร์โมนทดแทนเนื่องจากมีหลักฐานว่าสามารถกระตุ้นการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมได้โดยเฉพาะในรายที่เป็นมะเร็งเต้านมชนิด triple negative เพราะเป็นกลุ่มที่มีโอกาสกลับเป็นซ้ำสูง

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial Cancer)

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกส่วนใหญ่ มักเกิดในสตรีวัยหมดประจำเดือน แต่ก็มีบางกรณี ที่ได้รับการวินิจฉัยตั้งแต่อายุน้อย เช่น ในกลุ่มคนที่มีกลุ่มอาการลินช์ (Lynch syndrome) มีภาวะอ้วน หรือภาวะไข่ไม่ตกจากโรคถุงน้ำรังไข่ (Polycystic ovarian syndrome) ส่วนมากจะวินิจฉัยได้ตั้งแต่ระยะต้น และมักจะมีอัตราการรอดชีวิตที่สูงถึงร้อยละ 85 การรักษาหลักคือการตัดมดลูก และรังไข่ทั้งสองข้าง²³

จากการศึกษา Cochrane Systematic Review ปีค.ศ. 2018 สรุปว่า ไม่มีหลักฐานเพียงพอที่จะแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยกลุ่มนี้ อย่างไรก็ตาม จากการศึกษานี้ไม่พบอันตรายที่รุนแรงจากการใช้ฮอร์โมนในคนไข้ที่เป็นมะเร็งระยะต้น ที่ได้รับการรักษาโดยการผ่าตัด แต่ไม่มีหลักฐานเพียงพอในกลุ่มโรคระยะลุกลาม²⁷

National Comprehensive Cancer Network (NCCN), North American Menopause Society และ A Society of Gynecologic Oncology ได้แนะนำว่าการให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการเกิดโรคซ้ำต่ำ เช่น ระยะที่ I-II และเกรดของมะเร็งต่ำสามารถทำได้ โดยพิจารณาเป็นรายๆไปในกรณีที่รักษาด้วยยาที่ไม่ใช่ฮอร์โมนแล้วไม่ได้ผล และควรมีการให้ข้อมูลผู้ป่วยอย่างละเอียดก่อน หากผู้ป่วยได้รับการรักษาเพิ่มเติม การเริ่มฮอร์โมนควรเว้นระยะ 6-12 เดือนจากการรักษา อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยกลุ่มนี้บางรายสามารถรักษาโดยการเก็บรังไข่ไว้ได้ เช่น กรณีที่เป็นระยะที่ I ไม่มีการลุกลามของเนื้อมะเร็งเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ไม่มีรอยโรคนอกมดลูก และไม่มีประวัติโรคทางพันธุกรรมในครอบครัว ซึ่งในกรณีนี้ จะสามารถลดภาวะแทรกซ้อนของการเกิดอาการวัยทองก่อนวัยได้^{10, 20, 24}

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงในการเกิดโรคซ้ำสูง ไม่ว่าจะเป็นกลุ่มที่มีรอยโรคระยะลุกลาม หรือเกรดของมะเร็งสูง รวมถึงเนื้องอกชนิดซาร์โคมา (Sarcoma) อาจตอบสนองต่อฮอร์โมนได้ ทำให้เพิ่มความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำ ดังนั้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ควรพิจารณาการใช้ยารักษาอาการชนิดที่ไม่มีฮอร์โมนแทน^{10, 24}

มีการศึกษาการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางช่องคลอด พบว่า ในกลุ่มประชากรทั่วไป การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางช่องคลอด ไม่เพิ่มอัตราการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก²⁸ และจากการศึกษาแบบย้อนหลังพบว่า ความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะต้นค่อนข้างต่ำ คือร้อยละ 2.4 และระยะลุกลาม ร้อยละ 4.7 อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้มีประชากรเพียง 127 ราย เท่านั้น จึงยังไม่สามารถสรุปเป็นแนวทางการรักษาได้²⁹

ยังไม่มีการศึกษาถึงผลระยะยาวของการให้ฮอร์โมนทดแทน ในสตรีที่มีกลุ่มอาการลินช์ ซึ่งเป็นกลุ่มประชากรที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งชนิดอื่นร่วมด้วย แม้ว่า สตรีกลุ่มนี้มักได้รับการป้องกันการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกโดยการผ่าตัดซึ่งอาจนำไปสู่ภาวะวัยทองในขณะอายุยังน้อย²³ แต่มีการวิเคราะห์ข้อมูลจากงานวิจัย Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial พบว่า ในกลุ่มสตรีที่ได้รับฮอร์โมนทดแทน มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งลำไส้ลดลง และมีอัตราตายโดยรวมลดลงอีกด้วย สมาคม Society of Gynecologic Oncology จึงได้แนะนำว่า ในรายที่ได้รับการตัดมดลูกเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็ง สามารถให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อบรรเทาอาการวัยทองได้ แต่ในรายที่ยังไม่ได้ตัดมดลูก ไม่แนะนำให้ให้เอสโตรเจนโดยไม่ให้โปรเจสตินร่วมด้วย เนื่องจากเพิ่มโอกาสเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก²⁴

ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Atypical endometrial hyperplasia) ที่ได้รับการรักษาด้วยการตัดมดลูกไปแล้ว ไม่ได้มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนทดแทน²³

บทสรุป

แม้ว่าจะมีการวิจัยมากมายเกี่ยวกับประสิทธิภาพ และประโยชน์ของยาฮอร์โมนทดแทนในผู้ป่วยวัยทอง ทั้งในแง่ป้องกันภาวะกระดูกพรุน การลดอาการร้อนวูบวาบ หรืออาการทางระบบปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ รวมถึงยังป้องกันความเสี่ยงต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ การให้ยากลุ่มนี้ในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชยังถือว่าค่อนข้างน้อย อาจเนื่องจากความกังวลต่อผลข้างเคียงของฮอร์โมนต่อการกลับเป็นซ้ำของโรค บทความนี้ได้รวบรวมหลักฐานและข้อแนะนำต่างๆในการใช้ฮอร์โมน แยกตามประเภทของมะเร็ง เพื่อให้แพทย์ผู้ดูแลได้พิจารณาเลือกใช้ในรายที่เหมาะสม เพื่อให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยมะเร็งดีขึ้น

เอกสารอ้างอิง

1. Del Carmen MG, Rice LW. Management of menopausal symptoms in women with gynecologic cancers. Gynecol Oncol. 2017;146(2):427-35.

2. Faubion SS, Kuhle CL, Shuster LT, Rocca WA. Long-term health consequences of premature or early menopause and considerations for management. Climacteric. 2015;18(4):483-91.

3. Hinds L, Price J. Menopause, hormone replacement and gynaecological cancers. Menopause Int. 2010;16(2):89-93.

4. Ferlay J EM, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, Znaor A, Soerjomataram I, Bray F (2020). Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Available from: https://gco.iarc.fr/today, accessed February 2, 2022. [

5. Vincent AJ. Management of menopause in women with breast cancer. Climacteric. 2015;18(5):690-701.

6. Col NF, Kim JA, Chlebowski RT. Menopausal hormone therapy after breast cancer: a meta-analysis and critical appraisal of the evidence. Breast Cancer Res. 2005;7(4):R535-40.

7. Holmberg L, Anderson H. HABITS (hormonal replacement therapy after breast cancer–is it safe?), a randomised comparison: trial stopped. Lancet. 2004;363(9407):453-5.

8. Holmberg L, Iversen OE, Rudenstam CM, Hammar M, Kumpulainen E, Jaskiewicz J, et al. Increased risk of recurrence after hormone replacement therapy in breast cancer survivors. J Natl Cancer Inst. 2008;100(7):475-82.

9. von Schoultz E, Rutqvist LE. Menopausal hormone therapy after breast cancer: the Stockholm randomized trial. J Natl Cancer Inst. 2005;97(7):533-5.

10. Harris BS, Bishop KC, Kuller JA, Ford AC, Muasher LC, Cantrell SE, et al. Hormonal management of menopausal symptoms in women with a history of gynecologic malignancy. Menopause. 2020;27(2):243-8.

11. Falk SJ, Bober S. Vaginal Health During Breast Cancer Treatment. Curr Oncol Rep. 2016;18(5):32.

12. Constantine GD, Graham S, Lapane K, Ohleth K, Bernick B, Liu J, et al. Endometrial safety of low-dose vaginal estrogens in menopausal women: a systematic evidence review. Menopause. 2019;26(7):800-7.

13. Le Ray I, Dell’Aniello S, Bonnetain F, Azoulay L, Suissa S. Local estrogen therapy and risk of breast cancer recurrence among hormone-treated patients: a nested case-control study. Breast Cancer Res Treat. 2012;135(2):603-9.

14. Stute P, Wildt L, Neulen J. The impact of micronized progesterone on breast cancer risk: a systematic review. Climacteric. 2018;21(2):111-22.

15. Yang Z, Hu Y, Zhang J, Xu L, Zeng R, Kang D. Estradiol therapy and breast cancer risk in perimenopausal and postmenopausal women: a systematic review and meta-analysis. Gynecol Endocrinol. 2017;33(2):87-92.

16. Brennan A, Brennan D, Rees M, Hickey M. Management of menopausal symptoms and ovarian function preservation in women with gynecological cancer. Int J Gynecol Cancer. 2021;31(3):352-9.

17. Female genital tumours. 5th ed. Lyon (France): International Agency for research on cancer; 2020.

18. Brennan A, Hickey M. The use of menopausal hormone therapy after cancer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2021.

19. Tabata M, Ichinoe K, Sakuragi N, Shiina Y, Yamaguchi T, Mabuchi Y. Incidence of ovarian metastasis in patients with cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol. 1987;28(3):255-61.

20. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf. Accessed February 2, 2022. NCCNNNCPGiOCcVONCCNAf. [

21. Vargiu V, Amar ID, Rosati A, Dinoi G, Turco LC, Capozzi VA, et al. Hormone replacement therapy and cervical cancer: a systematic review of the literature. Climacteric. 2021;24(2):120-7.

22. Brennan A, Rees M. Menopausal hormone therapy in women with benign gynaecological conditions and cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2021;35(6):101575.

23. Rees M, Angioli R, Coleman RL, Glasspool R, Plotti F, Simoncini T, et al. European Menopause and Andropause Society (EMAS) and International Gynecologic Cancer Society (IGCS) position statement on managing the menopause after gynecological cancer: focus on menopausal symptoms and osteoporosis. Maturitas. 2020;134:56-61.

24. Sinno AK, Pinkerton J, Febbraro T, Jones N, Khanna N, Temkin S, et al. Hormone therapy (HT) in women with gynecologic cancers and in women at high risk for developing a gynecologic cancer: A Society of Gynecologic Oncology (SGO) clinical practice statement: This practice statement has been endorsed by The North American Menopause Society. Gynecol Oncol. 2020;157(2):303-6.

25. Saeaib N, Peeyananjarassri K, Liabsuetrakul T, Buhachat R, Myriokefalitaki E. Hormone replacement therapy after surgery for epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2020;1(1):Cd012559.

26. Bourdel N, Huchon C, Abdel Wahab C, Azaïs H, Bendifallah S, Bolze PA, et al. Borderline ovarian tumors: Guidelines from the French national college of obstetricians and gynecologists (CNGOF). Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2021;256:492-501.

27. Edey KA, Rundle S, Hickey M. Hormone replacement therapy for women previously treated for endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5):Cd008830.

28. Pinkerton JV, Kaunitz AM, Manson JE. Vaginal estrogen in the treatment of genitourinary syndrome of menopause and risk of endometrial cancer: an assessment of recent studies provides reassurance. Menopause. 2017;24(12):1329-32.

29. Chambers LM, Herrmann A, Michener CM, Ferrando CA, Ricci S. Vaginal estrogen use for genitourinary symptoms in women with a history of uterine, cervical, or ovarian carcinoma. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(4):515-24.