Sexuality And Female Sexual Dysfunction

จัดทำโดย: พญ.อรุโณทัย ภูสินพิโรดม

อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ. พญ. ณัฐนิตา มัทวานนท์

ภาวะ Female Sexual Dysfunction คือสภาวะที่จิตใจมีความบกพร่องเรื่องความต้องการทางเพศ และไม่สามารถตอบสนองต่อการกระตุ้นทางเพศได้ตามปกติ ทำให้เกิดปัญหาในการร่วมเพศ หรือเกิดปัญหาในการถึงจุดสุดยอดทางเพศ (orgasm) เป็นผลให้เกิดความวิตกกังวล และความขัดแย้งในความสัมพันธ์

Sexuality

ปัจจัยที่มีอิทธิพลต่อการพัฒนาการทางเพศ (Psychosexual Factors)

1. Biological Sex เพศกำเนิด
   หรือ sex assigned at birth (เพศที่ถูกกำหนดให้เป็นแต่กำเนิด) คือเพศในรูปแบบการแสดงออกทางด้านร่างกาย ทั้งอวัยวะเพศภายนอก อวัยวะภายใน และฮอร์โมน ซึ่งมีผลมาจากโครโมโซมเพศ และฮอร์โมนเพศ ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางร่างกายช่วยวัยเจริญพันธุ์ (Secondary Sexual Characteristics) หากลักษณะทางเพศภายนอกมีความไม่ชัดเจน เช่นอวัยวะเพศกำกวม หรือลักษณะทางเพศ อวัยวะเพศ และโครโมโซมเพศไม่ตรงกัน จะถือว่ามีภาวะ disorder of sex development (DSD) เช่นภาวะ Congenital adrenal hyperplasia ที่มี ambiguous genitalia ร่วมด้วย หรือภาวะ, Androgen Insensitivity Syndrome เป็นต้น
2. Gender Identity (อัตลักษณ์ทางเพศ)
   คือเพศในการรับรู้ของตนเอง ว่าตนเองว่าเป็นเพศใด โดย Gender Identity อาจสอดคล้องหรือไม่กับเพศกำเนิดก็ได้ โดยการรับรู้เพศจะเริ่มเกิดขึ้นตั้งแต่อายุประมาณ 3 ปี
3. Gender Expression or Gender Role (บทบาททางเพศ)
   คือพฤติกรรมที่แต่ละบุคคลแสดงออก ซึ่งมักจะสัมพันธ์กับ Gender Identity
4. Sexual Orientation (รสนิยมทางเพศ)
   คือการที่บุคคลมีความผูกพันทางใจ หรือมีความดึงดูดทางเพศกับเพศใด ได้แก่ Heterosexual หมายถึงมีความต้องการทางเพศกับเพศตรงข้าม, Homosexual หมายถึงมีความต้องการทางเพศกับเพศเดียวกัน, และ Asexual หมายถึงกลุ่มคนที่ไม่มีความต้องการทางเพศ หรือเป็นลักษณะ Pansexual/Polysexual ซึ่งคือมีความต้องการทางเพศกับเพศใดก็ได้

Sexual Response cycle(1)

เป็นกลไกการตอบสนองทางร่างกายที่สัมพันธ์กันระหว่างร่างกายและจิตใจ (Mind-Body interaction) โดยอาจมีความแตกต่างกันในแต่ละความสัมพันธ์ของแต่ละคู่ และอาจต้องอาศัยความรู้สึกผูกผันร่วมด้วย รูปแบบของวงจรการตอบสนองทางเพศมีหลายแบบ โดยแบบที่ได้รับการยอมรับอย่างแพร่หลายคือทฤษฎี Master and Johnson’s model โดยแบ่งระยะของการตอบสนองทางเพศออกเป็น 4 ระยะ ได้แก่ Desire phase, Arousal phase, Orgasm phase และ Resolution phase

1. Desire phase เป็นระยะที่ส่งผลต่อความรู้สึกสนใจต่อพฤติกรรมทางเพศ เป็นระยะที่เริ่มมีความต้องการทางเพศเกิดขึ้น โดยเพศชายจะมีความต้องการมากกว่าเพศหญิง ระยะนี้ใช้เวลาตั้งแต่นาทีถึงหลายชั่วโมง และเป็นระยะที่เกิดขึ้นเมื่อมีสิ่งมากระตุ้น ซึ่งได้แก่ ความรู้สึกหรืออารมณ์ในตอนนั้น ความเชื่อ ความคาดหวังต่อพฤติกรรมทางเพศ รสนิยมทางเพศ ประสบการณ์ทางเพศ สภาพแวดล้อมที่เอื้อต่อการมี sexual thought การทำงานของสารสื่อประสาท ฮอร์โมน รวมถึงความเหนื่อยล้าและกลุ่มโรคเรื้อรัง ที่อาจส่งผลให้ความต้องการทางเพศลดลงได้
2. Arousal phase เป็นระยะที่มีการตื่นตัวทางเพศ โดยเป็นผลจากการทำงานของสมองส่วน cortex, limbic และ paralimbic area เมื่อได้รับการกระตุ้น สมองส่วนนี้จะมีการหลั่งสารสื่อประสาทที่ส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการตื่นตัวทางเพศ กระตุ้นให้มีเลือดไปเลี้ยงบริเวณอวัยวะเพศมากขึ้น ทำให้ลักษณะอวัยวะเพศบวมมากขึ้น มีการหลั่งสารคัดหลั่งเพิ่มขึ้น คัดตึงเต้านม หัวนมตั้งชัน ไวต่อการสัมผัสมากขึ้น มี sex flush (ภาวะที่มีการขยายของเส้นเลือดบริเวณลำคอและหน้าอก) มีการเคลื่อนสูงขึ้นของมดลูกและช่องคลอดยืดขยายมากขึ้น (ballooning)
3. Orgasm phase เมื่อได้รับการกระตุ้นอย่างต่อเนื่องจะทำให้เข้าสู่ระยะนี้ เป็นระยะที่มีการกระตุ้นสูงที่สุดของ sexual response cycle โดยใช้เวลาสั้นที่สุดคือไม่กี่วินาที เป็นระยะที่เกิดจุดสุดยอดของความรู้สึกทางเพศ อาจมีความรู้สึกตัวที่ลดลงได้ (cloudy of consciousness) เกิดขึ้นได้แม้ในขณะที่นอนหลับ โดยเกิดการบีบรัดตัวเป็นจังหวะ (rhythmic contraction) ของมดลูกและช่องคลอดส่วนล่าง พบว่ากระบวนการนี้อาจช่วยกักเก็บน้ำเชื้อของฝ่ายชายให้อยู่ในบริเวณ posterior fornix ได้นานขึ้น และช่วยเพิ่มโอกาสให้เกิดการปฏิสนธิ โดยในผู้หญิงจะมีจุดกระตุ้นที่ทำให้เกิด orgasm ได้ 3 ตำแหน่ง ได้แก่

• A-spot คือตำแหน่งบริเวณ anterior fornix ซึ่งถูกกระตุ้นได้ลำบาก
• G-spot คือตำแหน่งบริเวณ anterior vaginal wall ที่เป็นจุดกึ่งกลางระหว่าง symphysis และ cervix เป็นตำแหน่งที่กระตุ้นได้ง่าย แต่ต้องเป็นการกระตุ้นด้วย deep pressure เมื่อกระตุ้นจุดนี้นอกจากเกิด orgasm แล้ว ยังทำให้มีสารคัดหลั่งจาก Skene’s gland ออกมาด้วย
• Clitoris คือตำแหน่งกระตุ้นที่ไวต่อความรู้สึกที่สุด เกิด orgasm ได้ง่ายที่สุด โดย clitoral tissue ประกอบด้วย hood, head, shaft และ rami

ในความเป็นจริง ตำแหน่งอื่ยๆของร่างกายที่ไม่ใช่อวัยวะเพศ ก็สามารถกระตุ้นให้เกิดความรู้สึกทางเพศและถึงจุดสุดยอดได้เช่นกัน เช่น เต้านม หัวนม บริเวณแคม เป็นต้น โดยการกระตุ้นที่บริเวณช่องคลอดส่วนล่างนั้นสามารถกระตุ้นผ่านการสัมผัสได้ แต่ช่องคลอดส่วนบนจะต้องเป็นการกระตุ้นผ่านแรงกด โดย Halban’s fascia ซึ่งอยู่บริเวณ anterior to upper vagina จะเป็นตำแหน่งที่มีเส้นประสาทจำนวนมาก ซึ่งทำให้เกิดความรู้สึกผ่อนคลายตอนมีเพศสัมพันธ์

นอกจากนี้ระยะเวลาตั้งแต่เริ่มจาก desire ถึง orgasm ของเพศชายและเพศหญิงต่างกัน โดยฝ่ายหญิงมักจะต้องเข้าสู่วงจรกระตุ้นเพื่อให้เกิดอารมณ์ทางเพศ (desire) ขึ้นก่อนจึงจะสามารถ ทำให้ทั้ง 2 ฝ่ายเข้าสู่ระยะ orgasm ได้ในเวลาใกล้เคียงกัน

นอกจากนี้สตรีบางรายอาจมีประวัติปัสสาวะเล็ดเมื่อ orgasm ได้ด้วย ซึ่งถือเป็นเรื่องปกติ เนื่องจากของกล้ามเนื้อ detrusor มีการหดตัว ร่วมกับ กล้ามเนื้อหูรูดกระเพาะปัสสาวะมีการคลายตัว ดังนั้นการมีปัสสาวะเล็ดเมื่อถึงจุดสุดยอดจึงเป็นเรื่องปกติที่ไม่มีความจำเป็นต้องรักษา

1. Resolution phase เป็นระยะที่การตอบสนองของร่างกายจะย้อนคืนสู่ภาวะปกติ โดยจะมีความแตกต่างกันของหญิงและชาย โดย Refractory period ของผู้ชาย จะเป็นช่วงระยะที่ไม่สามารถถูกกระตุ้นให้ถึง Arousal และ Orgasm phase ได้อีก แตกต่างจากผู้หญิงที่ไม่มี refractory phase จึงสามารถถูกกระตุ้นให้เกิด multiple orgasm ได้โดยไม่ต้องมีระยะพัก

รูปที่ 1 แสดง Sexual Response Cycle อ้างอิงจาก Master and Johnson’s model 1996(2)

ตารางที่ 1 ปัจจัยที่ส่งผลต่อ Sexual Response Cycle ซึ่ง แบ่งเป็น Biopsychological factors และ Sociocultural factors

Biopsychological factors

Sociocultural factors

– Mental health: Depression, Chronic illness (Muliple sclerosis, DM, CKD, Rheumatic disease, CVS disease, Respiratory disease) – Aging – Sex hormone: Estrogen, Testosterone – Personality factors: high self-esteem, anxiety, guilty, negative body image, somatization, orgasmic disorder, vaginismus – Relationship: free of conflict, abuse, divorce, change of partner – Sexual dysfunction in partner – Infertility – Medications: SSRI, Lithium, Anti-psychotic, Benzodiazepine, Spironolactone, GnRH agonist – Cancer, Chronic PID, Endometriosis, PCOS, Recurrent Herpes – Gynecologic Procedure: Mid-urethral sling, Radical hysterectomy, Conization, Partial resection of clitoris

– Cultural values – Family of origin – Religious Beliefs – Gender roles – Society Norms – Relationships ตัวอย่างเช่น ความสุขในการร่วมเพศเกิดขึ้นแค่กับฝ่ายชาย การไม่เกิดการฝ่ายหญิงเป็นเรื่องปกติ, ผู้หญิงที่มีความสนใจในเรื่องเพศ เป็นพฤติกรรมที่น่าอาย, หน้าที่ของผู้หญิงคือการดูแลลูกเป็นหลัก, ความสัมพันธ์ที่มีปัญหากันอยู่เดิม

การประเมินปัญหาทางเพศ(3)

เริ่มต้นจากการถามด้วยความรู้สึกที่เป็นเรื่องปกติ แม้จะเป็นเนื้อหาที่มีความละเอียดอ่อน ถามด้วยคำถามตรงไปตรงมา และเป็นคำถามปลายเปิด อาจจะเริ่มจากการถามว่าเวลามีเพศสัมพันธ์รู้สึกเจ็บไหม ยังมีความต้องการหรือมีความสุขช่วงมีเพศสัมพันธ์ ถ้ามีปัญหาจำเป็นต้องประเมินเพิ่มเติม โดยใช้ Biopsychosocial assessment ประกอบด้วยการซักประวัติและการตรวจร่างกาย

ซักประวัติ

ให้ผู้ป่วยเป็นฝ่ายเริ่มเล่าเอง ไม่ใช้คำถามเชิงชี้นำ ปัญหาที่เกิดขึ้นเป็นมานานแค่ไหน เป็นแค่กับความสัมพันธ์ครั้งนี้หรือไม่ ความรู้สึกผูกผัน การเล้าโลม ความรู้สึกถึงจุดสุดยอด ความเจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์หรือการสอดใส่ ปัญหาการแข็งตัวหรือการหลั่งน้ำอสุจิของฝ่ายชาย การจัดการปัญหาเรื่องเพศที่ผ่านมา เคยได้รับคำแนะนำในการรักษาหรือไม่ ประสบการณ์พฤติกรรมทางเพศ การถูกคุกคามทางเพศหรือทำร้ายร่างกาย

ตรวจร่างกาย

Sign of systemic disease: anemia, bradycardia, hypothyroid Sign of Connective tissue disease Disability External Genitalia: crack, fissure, candidiasis, asymmetry/long labia, vestibular erythema, Lichen sclerosis, sign of estrogen deficit, abnormal hymen, allodynia, abnormal discharge POP, Pelvic muscle tone, tender point on palpating deep levator ani m., Tender along CDS/fornix/ US ligament

Female Sexual Dysfunction(4)

แบ่งกลุ่มโรคได้ 3 กลุ่มตาม DSM-5 category

1. Female Sexual Interest/Arousal Disorder (FSIAD) เป็นโรคที่เกิดได้ทั้งจาก Biological (ภาวะพร่องฮอร์โมน estrogen หรือ testosterone หรือการใช้ยากลุ่ม SSRIs) และ Psychological factors (ปัญหาในความสัมพันธ์ ความกดดันจากการทำงาน จากการดูแลลูก เป็นต้น)
   Criteria ในการวินิจฉัย ต้องมีอย่างน้อย 3 ข้อจากอาการดังต่อไปนี้

• มีการลดลง/ไม่มี ความสนในใจกิจกรรมทางเพศ
• มีการลดลง/ไม่มี ความคิดหรือจินตนาการทางเพศ
• มีการลดลง/ไม่มี การเริ่มต้นกิจกรรมทางเพศ หรือการตอบสนองต่อการกระตุ้นจากคู่นอนเพื่อเริ่มต้นกิจกรรมทางเพศ
• มีการลดลง/ไม่มี ความตื่นเต้นหรือความพึงพอใจขณะมีกิจกรรมทางเพศ โดยเกิดขึ้นทุกครั้งหรืออย่างน้อย 75% ของกิจกรรมทางเพศ
• มีการลดลง/ไม่มี ความสนใจหรือความตื่นตัวหลังถูกกระตุ้นให้มีกิจกรรมทางเพศ
• มีการลดลง/ไม่มี ความรู้สึกจากการถูกกระตุ้นทั้งทางอวัยวะเพศหรือบริเวณอื่นลดลงขณะมีกิจกรรมทางเพศ โดยเกิดขึ้นทุกครั้งหรืออย่างน้อย 75% ของกิจกรรมทางเพศ

ร่วมกับมีระยะเวลาไม่น้อยกว่า 6 เดือน ทำให้เกิดความเครียดต่อผู้ป่วย และภาวะบกพร่องทางเพศดังกล่าวต้องไม่เกี่ยวเนื่องมาจากภาวะทางจิตเวชอื่นๆ หรือจากโรคทางกาย หรือผลจากการใช้สารเสพติด

1. Female Orgasmic Disorder (FOD)
   Criteria ในการวินิจฉัย คือมีอาการอย่างใดอย่างหนึ่งดังต่อไปนี้ โดยเกิดเกือบทุกครั้งหรือทุกครั้ง (ประมาณ 75%) ที่มีกิจกรรมทางเพศ

• ไม่มี orgasm หรือ orgasm ที่มาช้าหรือมีความถี่น้อยลงอย่างชัดเจน
• มีการลดลงอย่างชัดเจนของ intensity of orgasmic sensation

ร่วมกับมีระยะเวลาไม่น้อยกว่า 6 เดือน ทำให้เกิดความเครียดต่อผู้ป่วย และภาวะบกพร่องทางเพศดังกล่าวต้องไม่เกี่ยวเนื่องมาจากภาวะทางจิตเวชอื่นๆ หรือจากโรคทางกาย หรือผลจากการใช้สารเสพติด

1. Genito-pelvic pain/penetration disorder (GPPPD)

Criteria ในการวินิจฉัย คือมีความยากลำบากในการทำกิจกรรมทางเพศเป็นอาการต่อไปนี้อย่างน้อย 1 ข้อ เกิดขึ้นบ่อยครั้ง หรือเกิดอย่างต่อเนื่อง

• รู้สึกยากลำบากในการสอดใส่ทางช่องคลอดขณะมีเพศสัมพันธ์
• มีอาการเจ็บปวดบริเวณช่องคลอดหรืออุ้งเชิงกรานอย่างมากขณะมีเพศสัมพันธ์หรือระหว่างพยายามสอดใส่ทางช่องคลอด
• มีความกังวลหรือกลัวเกี่ยวกับอาการเจ็บปวดบริเวณช่องคลอดหรืออุ้งเชิงกรานอย่างมาก ทั้งก่อนและขณะสอดใส่ทางช่องคลอด
• มีความรู้สึกแน่น อึดอัดอย่างมากของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานขณะพยายามสอดใส่ทางช่องคลอด

ร่วมกับมีระยะเวลาไม่น้อยกว่า 6 เดือน ทำให้เกิดความเครียดต่อผู้ป่วย และภาวะบกพร่องทางเพศดังกล่าวต้องไม่เกี่ยวเนื่องมาจากภาวะทางจิตเวชอื่นๆ หรือจากโรคทางกาย หรือผลจากการใช้สารเสพติด

โดยอาการเจ็บปวดขณะมีการสอดใส่ เรียกว่า Dyspareunia แบ่งเป็น Introital Dyspareunia และ Deep Dyspareunia ซึ่งมีกลุ่มโรคที่เกี่ยวข้องต่างกัน และต่างจากคำว่า Vaginismus ที่หมายถึงความยากลำบากในการสอดใส่ ซึ่งอาจเกิดจากกความกังวล ความเจ็บ หรือการหดรัดตัวของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน

ตารางที่ 2 การแยกโรคในกลุ่ม Dyspareunia

Age group	Introital Dyspareunia	Deep Dyspareunia
Reproductive age	Vulvodynia Vulvovaginitis Hyperactive pelvic floor Iatrogenic: Episiotomy Neurogenic Dermatosis Genital mutilation	Endometriosis PID Referred pain IBS/ulcerative colitis Iatrogenic: Operative vaginal delivery
Postmenopausal	Sex hormone deficiency Vulvovaginal atrophy Lichen sclerosus Sjogren syndrome	Vaginal atrophy Iatrogenic: RT Radical surgery

ในคนที่มีภาวะบกพร่องทางเพศนั้นควรได้รับการดูแลแบบองค์รวมทั้งด้านร่างกายและจิตใจ สำหรับหลักการในการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้มีหลักการดังนี้

• ให้การประเมินและวินิจฉัยได้อย่างถูกต้อง
• ประเมินและตั้งเป้าหมายของการรักษาร่วมกัน เนื่องจากแต่ละรายมีเป้าหมายต่างกัน
• แนะนำและให้ความรู้ที่เหมาะสม เพื่อสร้างความเข้าใจในตัวโรค
• ให้ความรู้และความเข้าใจแก่คู่นอน
• รักษาปัญหาที่เกี่ยวข้องทั้งหมด เช่น ปัญหาทางกาย และปัญหาทางจิตใจ
• ใช้ทีมสหวิชาชีพในการดูแลรักษาและดูแลผู้ป่วยแบบองค์รวม

โดยควรใช้หลัก PLISSIT model(5) ในการดูแลและเข้าถึงปัญหาของผู้ป่วย

ตารางที่ 3 หลักการและแนวทางของ PLISSIT model

Permission	การขอความอนุญาตในการพูดคุยเกี่ยวกับปัญหาที่เป็นเรื่องส่วนตัวของผู้ป่วย หากผู้ป่วยเปิดใจและกล้าพูดคุยเกี่ยวกับปัญหาของตนเอง ก็จะทำให้การประเมินปัญหานั้นแม่นยำ และตรงประเด็นมากขึ้น โดยผู้รักษาควรให้ความมั่นใจแก่ผู้ป่วยว่าความคิด พฤติกรรม และสิ่งที่วิตกกังวลนั้นเป็นเรื่องปกติและเข้าใจได้
Limited Information	ให้ข้อมูลความถูกต้องเกี่ยวกับสรีรวิทยาของเรื่องเพศและพฤติกรรมทางเพศ โดยความรู้นั้นจะต้องกระชับ และตรงจุด ไม่ยาวเกินไป เพื่อให้คนไข้และคู่สามารถทำความเข้าใจได้อย่างถูกต้อง ขั้นตอนนี้จะช่วยลดความเข้าใจผิดและแก้ไขปัญหาที่เกิดจากการขาดความรู้
Specific Suggestion	ให้แนวทางการแก้ไขปัญหาที่เฉพาะเจาะจงของผู้ป่วย โดยการปรับทัศนะคติ การฝึกปฏิบัติ การแนะนำวิธีการกระตุ้นทางเพศที่เหมาะสม และตรวจหาความผิดปกติทางด้านจิตใจของผู้ป่วยรวมถึงปัญหาระหว่างคู่ครอง โดยขั้นตอนนี้อาจมีการให้การรักษาด้วยยาหรือฮอร์โมน
Intensive Therapy	ขั้นตอนนี้จะจำเป็นในบางกรณี เช่น ผู้ที่มีความจำเป็นต้องส่งต่อไปยังผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทาง เช่น ผู้ป่วยมีความผิดปกติทางจิตใจจากความรุนแรงในอดีตทำให้ไม่สามารถมีความสุขทางเพศได้ อาจต้องส่งพบนักจิตวิทยา หรือจิตแพทย์ หรือในบุรุษที่มีความบกพร่องทางเพศซึ่งเกิดจากปัญหาทางกายที่ต้องส่งต่อเพื่อรับการรักษากับแพทย์เฉพาะทางระบบทางเดินปัสสาวะเป็นต้น

 

สำหรับแนวทางการรักษาแบ่งตามการวินิจฉัย ได้แสดงในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 การรักษาที่จำเพาะต่อแต่ละกลุ่มโรค

Female Sexual Interest/Arousal Disorder	1. Cognitive Behavioral Therapy ใช้หลักการ systematic desensitization คือให้ผู้ป่วยเผชิญกับสถานการณ์ที่ต้องกังวล และให้ผู้ป่วยเรียนรู้การที่จะทำให้ตัวเองสงบผ่าน relaxation technique ต่างๆ 2. Medical treatment Transdermal Testosterone หลักฐานทางการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ androgen ในกลุ่ม FSIAD ยังไม่สามารถสรุปได้แน่ชัดในปัจจุบัน ดังนั้นองค์การอาหารและยาของอเมริกาจึงยังไม่แนะนำให้ใช้ยากลุ่มนี้เพื่อรักษาภาวะ FSIAD อย่างไรก็ตาม ACOG(6) และ Endocrine society แนะนำว่า transdermal testosterone มีประโยชน์และสามารถใช้ได้ในระยะเวลาสั้น ๆ เพื่อเพิ่มความต้องการทางเพศในสตรีวัยหมดระดู ส่วนการใช้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนรูปแบบรับประทานไม่แนะนำให้ใช้เนื่องจากมีความเป็นพิษต่อตับ สำหรับผลข้างเคียงของการใช้ยากลุ่มนี้ในปริมาณสูงเกินไปคือ อาจเกิดภาวะขนดก สิวขึ้น มีความเป็นชายเพิ่มขึ้นเช่นเสียงใหญ่ขึ้น มีคลิตอริสขนาดใหญ่ได้ ดังนั้นหากจะใช้ยากลุ่มนี้แนะนำให้ใช้ระยะสั้นคือ 3-6 เดือน และก่อนการเริ่มยาควรมีการตรวจระดับ Testosterone ในเลือดไว้เป็นพื้นฐาน และประเมินซ้ำหลังจากใช้ยาใน 3-6 อาทิตย์ และ 6 เดือนหลังการรักษา หากพบว่าใช้ยาแล้วไม่ได้ผล ควรหยุดยาใน 6 เดือน สำหรับรายที่ไม่ได้รับการรักษาด้วยยา ไม่แนะนำให้เจาะเลือดเพื่อตรวจวัดระดับ testosterone เนื่องจากไม่มีความจำเป็น Estrogen อาจพิจารณาใช้ Low dose vaginal estrogen therapy ในสตรีวัยทองที่มีภาวะบกพร่องทางเพศร่วมกับมีภาวะ genitourinary syndrome of menopause (GSM) สำหรับการใช้ยารูปแบบรับประทานหรือ low dose systemic estrogen therapy ทั้งแบบฮอร์โมนเอสโตรเจนเดี่ยว หรือ ฮอร์โมนรวม (เอสโตรเจนและโปรเจสติน) ก็สามารถใช้เป็นทางเลือกได้ในสตรีกลุ่มวัยหมดประจำเดือน นอกจากนี้การใช้ Selective estrogen receptor modulator (SERM) เช่นยา Ospemifene ก็ถือเป็นการรักษาทางเลือกอีกทางในการักษาสตรีวัยทองที่มีภาวะช่องคลอดแห้งหรือมีภาวะ GSM แต่ไม่นิยมให้ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะบกพร่องทางเพศ อย่างไรก็ตามการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในสตรีวัยเจริญพันธุ์นั้นไม่พบว่าช่วยให้อาการบกพร่องทางเพศดีขึ้น Filbanserin เป็นการรักษาทางเลือกในกลุ่มสตรีวัยเจริญพันธุ์ที่มีภาวะ hypoactive sexual desire disorder ยากลุ่มนี้จะเพิ่มการหลั่ง dopamine และ norepinephrine และลดการหลั่ง serotonin โดยต้องใช้ในรายที่ไม่มีภาวะซึมเศร้าร่วมด้วยเท่านั้น และการใช้ยากลุ่มนี้ต้องมีการแนะนำว่าห้ามใช้ร่วมกับการดื่มแอลกอฮอล์ ผลข้างเคียงของยาทำให้เกิดอาการเวียนศีรษะ ง่วงนอน คลื่นไส้ อ่อนแรง ความดันโลหิตต่ำได้ สำหรับการใช้ยานี้ในกลุ่มสตรีวัยหมดระดูที่มีภาวะ FSIAD พบว่าผลลัพธ์ไม่ดีนักและยังไม่ได้รับการรับรองจากองค์การอาหารและยาของอเมริกา (8) Buproprion เป็นยาในกลุ่ม norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor (NDRI) ซึ่งได้รับการ approved by FDA โดยใช้ในกลุ่มที่ไม่มีภาวะซึมเศร้าร่าวมด้วย Sildenafil หรือยากลุ่ม phosphodiesterase type 5 inhibitor เป็นยาที่มีการนำมาศึกษาในกลุ่มผู้ป่วย FSIAD อยู่บ้างเนื่องจากเชื่อว่า ยากลุ่มนี้อาจเพิ่มปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงบริเวณคลิตอริส และ ช่องคลอดได้ คล้ายกับหลักการในการรักษาการเสื่อมสมรรถภาพทางเพศชาย แต่ผลการศึกษายังไม่ชัดเจนจึงยังไม่มีการรับรองใช้ใช้ยานี้เพื่อรักษาภาวะ FSIAD จากองค์การอาหารและยาของอเมริกา ผลข้างเคียงของยาได้แก่ ปวดศีรษะ ผิวแดง คัดจมูก และภาวะบกพร่องทางการมองเห็นชั่วคราว
Female Orgasmic Disorder	Sexual skill training คือ การให้คำแนะนำ ปรับทัศนคติเกี่ยวกันเรื่องเพศ เพื่อให้คนไข้จัดการกับความคิดด้านลบ เช่นความรู้สึกว่าการมีเพศสัมพันธ์เป็นเรื่องผิดบาป และการกระตุ้นตนเองในจุดที่เหมาะสม อาจจะเริ่มจากการจินตนาการที่กระตุ้นอารมณ์ทางเพศได้ หรือการ Masturbation เป็นต้น ฝึกการสื่อสารระหว่างคู่นอน หรือการทำ sensate focus exercise อุปกรณ์ที่ใช้กระตุ้นบริเวณ Clitoris (FDA approved ในปี 2000) เพื่อเพิ่มเลือดมาเลี้ยงบริเวณดังกล่าว เพื่อใช้สำหรับ FOD ได้ด้วย
Genito-pelvic pain/penetration disorder (GPPPD)	ส่งเสริมให้คู่รักมีส่วนร่วมในกิจกรรมทางเพศโดยไม่มีเพศสัมพันธ์ เพื่อเพิ่มความสัมพันธ์อันดีระหว่างคู่ เช่นการออกเดต การกอดจูบ การสัมผัสบริเวณอื่น ๆ เป็นต้น สอนผู้ป่วยให้เข้าใจอวัยวะเพศตนเอง เพื่อให้ผู้ป่วยรู้จักตนเองมากขึ้น ลดความกลัวเวลามีเพศสัมพันธ์ อธิบายและให้ความรู้แก่ผู้ป่วยเกี่ยวกับการหดรัดของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานจะเกิดเมื่อสัมผัสบริเวณอวัยวะเพศซึ่งอาการนี้จะทำให้ผู้ป่วยเจ็บเมื่อมีการสอดใส่ไม่ว่าจะเป็นผ้าอนามัย หรืออวัยวะเพศก็ตาม แนะนำให้ผู้ป่วยดูอวัยวะเพศของตนเองในกระจก และทำการสำรวจตนเองหากผู้ป่วยเริ่มคุ้นเคยแล้ว ให้เริ่มสัมผัสบริเวณอวัยวะเพศตนเอง โดยแนะนำให้ใช้เจลหล่อลื่นร่วมด้วยได้ เพื่อลดการระคายเคืองหรือความเจ็บปวด ให้สัมผัสบริเวณใกล้ทางเปิดของช่องคลอด ในครั้งแรกอาจมีความกังวลแต่ครั้งต่อ ๆ ไปความกังวลจะเริ่มลดลง เมื่อผู้ป่วยคุ้นเคยกับการสัมผัสบริเวณอวัยวะเพศภายนอกแล้ว แนะนำให้เริ่มสอดใส่นิ้วมือเข้าไปด้านในได้หากผู้ป่วยพร้อม โดยแนะนำให้ใช้เจลหล่อลื่นร่วมด้วยเสมอ เมื่อผู้ป่วยพร้อม แพทย์ค่อยทำการตรวจภายในเพื่อประเมินความผิดปกติทางกายภาพ เมื่อสามารถตรวจทางช่องคลอดได้ อาจจะพิจารณาเริ่มใช้ vaginal dilator โดยค่อยๆเริ่มจากขนาดเล็ก และค่อยๆเพิ่มขนาดขึ้นเมื่อพร้อม แนะนำให้คู่นอนร่วมรับรู้ขั้นตอนของการรักษาด้วยเป็นระยะ และอาจจะช่วยสอดใส่อุปกรณ์ในช่องคลอดได้หากผู้ป่วยพร้อม ค่อยๆเพิ่มขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางของ dilator จนกระทั่งผู้ป่วยสามารถใช้ vaginal dilator ขนาดใหญ่ใกล้เคียงกับอวัยวะเพศของคู่นอนได้ โดยแนะนำให้ใช้เจลหล่อลื่นร่วมด้วยเสมอ ทดลองสอดใส่องคชาติ โดยแนะนำให้ผู้ป่วยจับองคชาติของเพศชายและสอดใส่ในทิศทางเดียวกับที่เคยสอดใส่อุปกรณ์ด้วยตนเอง และใส่สารหล่อลื่นเสมอ โดยจะต้องเน้นย้ำว่าเป็นการสอดใส่เฉยๆเพื่อการรักษา ไม่ใช่เพื่อการมีเพศสัมพันธ์ เมื่อสอดใส่ได้อาจจะหยุดก่อน และไม่ต้องมีเพศสัมพันธ์จริง หากผ่านการรักษาได้ระยะหนึ่ง และพร้อมจะมีเพศสัมพันธ์แล้ว จะต้องใช้ dilator ด้วยตนเองก่อนเสมอ เพื่อให้กล้ามเนื้อช่องคลอดผ่านคลาย และเพื่อยืนยันแก้ผู้ป่วยถึงความสามารถในการสอดใส่ได้ของผู้ป่วย หลังจากนั้นจึงค่อยสอดใส่องคชาติโดยให้ตัวผู้ป่วยเป็นคน ควมคุมเอง เมื่อสอดใส่องคชาติแล้วค้างไว้สักพักเพื่อให้คุ้นเคยและถอดออก หากไม่พร้อมมีเพศสัมพันธ์ต่อ ให้จบ session เพียงเท่านี้ ไม่ควรฝืนมีเพศสัมพันธ์โดยการสอดใส่ต่อ เนื่องจากอาจเกิดอาการเจ็บได้ ควรมีเพศสัมพันธ์จริงเมื่อรู้สึกว่าพร้อมแล้วเท่านั้น และควรหยุดเมื่อรู้สึกว่าไม่อยากทำต่อเสมอ ดังนั้นฝ่ายชายต้องเข้าใจและพร้อมเข้ากระบวนการรักษาอย่างแท้จริง เมื่อสามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ ให้ใช้ dilator ก่อนการสอดใส่จริงเสมอ ภาวะ provoked vestibulodynia คือภาวะที่มีอาการเจ็บเมื่อสัมผัสบริเวณ vestibule หรือ บริเวณที่อยู่ระหว่างแคมเล็กทั้งสองข้างตั้งแต่คลิตอริสจนถึง posterior fourchette การดูแลรักษานั้นต้องมีการรักษาทางจิตใจร่วมด้วยเพื่อเปลี่ยนกลไกทางสมองเกี่ยวกับศักยภาพในการตอบรับความเจ็บปวดโดยใช้ Cognitive behavioral therapy (CBT) และการใช้ยาชาทาเฉพาะที่

โดยสรุปหลักการรักษากลุ่มโรค Female Sexual Dysfunction เน้นการรักษาทางด้านจิตใจเป็นการรักษาหลัก ซึ่งจะทำให้ความเจ็บปวดและความเครียดลดลง ทำให้ผู้ป่วยสามารถมีเพศสัมพันธ์ได้เมื่อได้รับการกระตุ้นอารมณ์ แพทย์ที่ทำการดูแลต้องมีความเข้าใจ มีความสามารถในการสื่อสารต่อผู้ป่วยและคู่นอนอย่างเหมาะสมและมีประสิทธิภาพเพื่อค้นหาสาเหตุทั้งสาเหตุทางด้านร่างกาย จิตใจ สังคม และสิ่งแวดล้อม และต้องให้การรักษาแบบองค์รวมด้วยทีมสหสาขาวิชาชีพที่มีความเข้าใจเรื่องเพศเพื่อประโยชน์สูงสุดของผู้ป่วย

References

1. Berek JS BD, eds. Berek & Novak’s Gynecology. Sixteenth edition. Wolters Kluwer; 2020.
2. https://www.researchgate.net/figure/Masters-and-Johnsons-female-sexual-response-cycle-that-can-be-correlated-to-the-sexual_fig3_320036543 [accessed 7 Aug 2024] IAiPsC-SFoRAf.
3. doi:10.1007/978-3-319-52539-6 IWTToCSMS.
4. Allahdadi KJ TR, Webb RC. Female sexual dysfunction: therapeutic options and experimental challenges. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2009 Oct;7(4):260-9. doi: 10.2174/187152509789541882. PMID: 19538161; PMCID: PMC3008577.
5. Ussher JH, Alexandra & Perz, Janette. (2020). Provision of Sexual Health Support. 10.1093/med/9780190934033.003.0002. .
6. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Gynecology. Female Sexual Dysfunction: ACOG Practice Bulletin Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists NOGJ.
7. Winther RG. Intelligence FO, and Future Discovery. In: <i>Our Genes: A Philosophical Perspective on Human Evolutionary Genomics</i>. Cambridge University Press; 2022:226-261. <div></div>.
8. Kershaw V, Jha S. Female sexual dysfunction. The Obstetrician & Gynaecologist. 2022;24(1):12-23.
9. Prabhu SS HS, Sareen S. Female sexual dysfunction: A potential minefield. Indian J Sex Transm Dis AIDS. 2022 Jul-Dec;43(2):128-134. doi: 10.4103/ijstd.IJSTD_82_20. Epub 2022 Nov 17. PMID: 36743096; PMCID: PMC9890990.

 

พญ. นุชนาฏ กองสังข์
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. ศศิวิมล ศรีสุโข

---

กายวิภาคของกระเพาะปัสสาวะ

กระเพาะปัสสาวะ (Bladder) เป็นอวัยวะที่ซับซ้อน ทำหน้าที่ในการเก็บกักน้ำปัสสาวะและบีบตัวเพื่อขับน้ำปัสสาวะออกมา ขอบเขตของกระเพาะปัสสาวะบริเวณด้านหน้าอยู่ระหว่างกระดูกเชิงกรานและ Transversalis fascia ด้านหลังติดกับ Endopelvic fascia, มดลูกและช่องคลอด ด้านข้างติดกับ Obturator fascia และ Arcus tendinous fascia ผนังกระเพาะปัสสาวะประกอบไปด้วย 3 ชั้นได้แก่ ชั้น Mucosa, ชั้น Detrusor muscle และชั้น Serora กระเพาะปัสสาวะแบ่งเป็น 4 ส่วน ได้แก่ Apex, Fundus, Body และ Neck มีความจุเฉลี่ยประมาณ 400-600 มิลลิลิตร อาจจุได้มากถึง 1000 มิลลิลิตร มีเส้นเลือดที่มาเลี้ยงหลักจาก Superior & Inferior vesical arteries, Uterine & Vaginal arteries และจาก Obturator & Inferior gluteal arteries อีกด้ว

สรีรวิทยาของการถ่ายปัสสาวะ

การทำงานของกระเพาะปัสสาวะขึ้นกับสองปัจจัย คือ ปัจจัยภายนอก อาศัยความแข็งแรงของกล้ามเนื้อและเยื่อเกี่ยวพันรอบนอก เมื่อเกิดแรงดันจากด้านบนของท่อปัสสาวะส่วนนี้จะมีลักษณะเหมือนเปล คอยพยุงให้ท่อปัสสาวะปิดสนิท และปัจจัยภายใน ได้แก่ striated muscle , การทำงานของระบบประสาท เป็นต้น

โดยมีการควบคุมจากระบบประสาททั้ง 3 ระบบ ได้แก่

1). Sympathetic nervous system จากเส้นประสาทไขสันหลัง T11-L3 ส่งกระแสประสาทผ่าน inferior mesenteric gangliaและHypogastric nerve สารสื่อประสาทคือ Norepinephrine โดยมีReceptorsที่สำคัญคือ 1 adrenergic receptors อยู่บริเวณท่อปัสสาวะและ Bladder neck จะหดตัวเมื่อถูกกระตุ้น

3 adrenergic receptors อยู่ที่ Bladder body จะ Relax smooth muscle เมื่อถูกกระตุ้น

2) Parasympathetic จากเส้นประสาทไขสันหลัง S2-4 สารสื่อประสาทคือ Achetylcholine เมื่อจับกับ M3 muscarinic receptor จะทำให้ Bladder smooth muscle หดตัว

3). Somatic ส่งกระแสประสาทผ่าน Pudendal nerve มีสารสื่อประสาทคือ Achetylcholine เมื่อจับกับ Nicotinic cholinergic receptor จะกระตุ้น External sphincter striate muscle ให้เกิดการหดตัว

ที่มา: Clare J. Fowler, Derek Griffiths, and William C. de Groat. The neural control of micturition. NIH Public Access.University College London, Department of Uro-Neurology, London, UK

กลไกการกักเก็บและขับถ่ายปัสสาวะ

1). Filling phase

เมื่อมีปริมาณปัสสาวะเยอะมากขึ้น จะมีการกระตุ้นระบบประสาท Sympathetic ผ่านทาง Hypogastric nerve ทำให้เกิดการตอบสนองด้วย Bladder outlet contraction นอกจากนี้ยังมีการส่งกระแสประสาทผ่านทาง pudendal nerve ไปกระตุ้นการหดตัวของ External urethral sphincter ยับยั้งการหดตัวของ Detrusor muscle ทำให้เกิดการสะสมปัสสาวะ (Continence) จากนั้นกระเพาะปัสสาวะจะขยายตัวมากขึ้น มีการส่งกระแสประสาท 2 ทาง คือ ทางแรกไปตาม Micturition reflex กลับไปยังกระเพาะปัสสาวะ และอีกทางไประบบประสาทส่วนกลางที่สมองเพื่อตัดสินใจว่าจะปัสสาวะหรือไม่ หากยังไม่เหมาะสม ร่างกายจะกลั้นปัสสาวะด้วยการส่งกระแสประสาทไปกระตุ้นการทำงานของระบบประสาท Sympathetic เพื่อคงภาวะ Continence ไว้

2). Voiding phase

เมื่อเหมาะสมในการปัสสาวะ จะมี Voluntary impulse มากระตุ้นทำให้เกิดการคลายตัวของ pelvic floor muscle , Urethral sphincter มีการส่งกระแสประสาทไปกระตุ้น Pontine micturition center และกระตุ้น Sacral micturition reflex ทาง Parasympathetic system ทำให้กล้ามเนื้อ bladder หดตัว ส่วน Urethra คลายตัว เกิดการปัสสาวะตามมาในที่สุด

การตรวจการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ พิจารณาส่งตรวจ

แบ่งเป็นการตรวจแบบ Simple และ Advanced test

Simple test

1. Voiding Diary หรือ Bladder Diary

การบันทึกการปัสสาวะด้วยตนเอง เพื่อประเมินการทำงานและความรุนแรงของความผิดปกติที่เกิดขึ้น ความบ่อยของการปัสสาวะ (Daytime frequency), ภาวะปัสสาวะบ่อยช่วงกลางคืน (Nocturia) อ้างอิงตาม International Continence Society (ICS) แนะนําว่าควรบันทึกอย่างน้อย 24 ชั่วโมง การจดบันทึก 2-3 วัน จะสามารถให้ข้อมูลที่มีประโยชน์มากขึ้น การบันทึกประกอบไปด้วย

• ปริมาณปัสสาวะในแต่ละครั้ง และรวม 24 ชั่วโมง (Volume) หน่วยเป็นซีซี หรือ มิลลิลิตร
• เวลาที่คนไข้ปัสสาวะในแต่ครั้ง (Time)
• อาการปวดปัสสาวะเฉียบพลัน (Urgency)
• อาการปัสสาวะเล็ดหรือกลั้นปัสสาวะไม่ได้ (Incontinence)
• กิจกรรมที่ทำอยู่ขณะนั้น (Activity)
• ปริมาณและชนิดของเครื่องดื่มที่คนไข้ได้รับ

ตัวอย่าง Voiding Diary

ที่มา: Berek JS Berek DL. Chapter29 urinary tract. Berek & Novak’s Gynecology. Sixteenth ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.

ตัวอย่าง Voiding Diary ที่ใช้ในภาควิชาสูตินรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

ที่มา: หน่วยนรีเวชทางเดินปัสสาวะ ภาควิชาสูตินรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

2. Urinalysis

เพื่อแยกสาเหตุการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ โดยเก็บตอนเช้าและปัสสาวะทิ้งก่อนส่วนหนึ่ง แล้วเก็บสวนMid-stream ของ urine หรือการเก็บโดยตรงจากการใส่สายสวนปัสสาวะ การส่งตรวจมีทั้งการใช้ Urine dipstick test ทำการตรวจหา Nitrite, Leukocyte esterase ซึ่งมีความไว (Sensitivity) อยู่ที่ร้อยละ 75-90 ความจำเพาะ (Specificity) อยู่ที่ร้อยละ 70 ค่าการทำนายผลบวก (Positive predictive value) ร้อยละ 75-90 และค่าการทำนายผลลบ (Negative predictive value) ร้อยละ 41-90 และการส่งตรวจ Urinalysis (Microscopic) จะมีความแม่นยำมากกว่า และหากตรวจพบว่ามีเม็ดเลือดขาวหรือเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะได้ หรือตรวจพบBacteriuria 10⁵ Cfu/ml ร่วมกับมีอาการข้อใดข้อหนึ่ง เช่น Pyuria, Pain at bladder or renal area, Urinary incontinence, Fever,Foul smell urine, Agitation ควรพิจารณารักษาด้วยยาต่อไปหากตรวจพบว่ามีการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ

3. Postvoid Residual Volume (PVR)

การตรวจปริมาณของปัสสาวะที่เหลือค้างหลังจากปัสสาวะเสร็จ โดยจะวัดหลังจากที่คนไข้ปัสสาวะออกหมดทันทีหรือไม่เกิน 10 นาที สามารถช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยและติดตามการรักษากลุ่มโรค Urinary retention และหรือ overflow incontinence วัดได้โดยตรงจากการใส่ Single Catheterization ซึ่งเป็นการตรวจที่เชื่อถือได้มากที่สุด แต่ผู้ป่วยอาจรู้สึกไม่สะดวกสบายและอาจเสี่ยงต่อการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ หรือบาดเจ็บต่อท่อปัสสาวะได้ อีกวิธีคือการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงกระเพาะปัสสาวะ (Ultrasound bladder) เป็นการตรวจทางอ้อม โดยการใช้เครื่องตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง วัดขนาดกระเพาะปัสสาวะทั้ง ความกว้าง ความยาวและความสูง หน่วยเป็นเซนติเมตร หลังจากนั้นมาเข้าสูตรคำนวณ ซึ่งมีหลายสูตรดังนี้

ความกว้าง x ความยาว xความสูง x 0.7 = ความจุปัสสาวะ (มิลลิลิตร)

ที่มา: G. J. POSTON et al. The Accuracy of Ultrasound in the Measurement of Changes in Bladder Volume, Departments of Urology and Nuclear Medicine and Ultrasound, St George’s Hospital, London,1983

 

ความกว้าง x ความยาว xความสูง x 0.52 = ความจุปัสสาวะ (มิลลิลิตร)

ที่มา: Levi Ballstaedt, Stephen W. Leslie, Blair Woodbury, Bladder Post Void Residual Volume, Midwestern University/Kingman RMC, Feburary, 2024

ในคนปกติ ควรปัสสาวะออกไปได้อย่างน้อย 80% ของความจุของกระเพาะปัสสาวะ และปัสสาวะที่เหลือค้างไม่ควรเกิน 50 ml (Adequate bladder emptying ) หากวัดได้เกิน 150 ml แสดงว่ามีปัสสาวะค้างสูง และถ้ามากกว่า 200 ml ถือว่าผิดปกติ (Inadequate bladder emptying)

4. Cough Stress Test

การตรวจปัสสาวะเล็ดขณะออกแรง (Stress urinary incontinence; SUI) โดยเกิดจากภาวะกลั้นปัสสาวะไม่ได้ เกิดตามหลังการเพิ่มขึ้นของแรงดันในช่องท้อง (Stress urinary incontinence; SUI) เช่น ไอ จาม หัวเราะ หรือ เบ่ง เป็นต้น โดยประเมินปัสสาวะเล็ดตามหลังการไอ อาจทำในผู้ป่วยที่ยังมีปัสสาวะปริมาณน้อย หรือในขณะที่มีปัสสาวะเต็มกระเพาะปัสสาวะ (Full bladder) ก็ได้ และอยู่ในท่ายืนกางขาเล็กน้อย หากการทดสอบเป็นบวก การตรวจนี้ยืนยันการวินิจฉัย SUI และ Mixed urinary incontinence แต่หากผลบวกเป็นลบ จะไม่สามารถบอกได้ว่าไม่มีภาวะดังกล่าว

5. Pad Test

ประเมินปริมาณและความถี่ของการปัสสาวะ โดยให้ผู้ป่วยใส่แผ่นรองซับปัสสาวะหรือผ้าอนามัย เพื่อประเมินอาการปัสสาวะเล็ด ชั่งน้ำหนักแผ่นรองซับก่อน ทดสอบตอนที่ผู้ป่วยรู้สึกปวดปัสสาวะ แล้วออกกำลังกาย เมื่อครบ 1 หรือ 24 ชั่วโมง จึงนำแผ่นรองซับมาชั่ง สามารถได้วินิจฉัยภาวะปัสสาวะเล็ดขณะไอหรือจามได้ หาก

1- hour pad test น้ำหนักเพิ่มเกิน 1 กรัม

24- hour pad test น้ำหนักเพิ่มเกิน 4 กรัม

ที่มา: Jan Krhut et al. Pad Weight Testing in the Evaluation of Urinary Incontinence. Neurourology and Urodynamics 33:507–510 (2014)

Advanced test

1. Urodynamic study (UDS) การตรวจทางปัสสาวะพลศาสตร์

เป็นการตรวจการทำงานของระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง เพื่อประเมินการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ ทั้งความสามารถในการเก็บปัสสาวะและการขับปัสสาวะ ทำในคนไข้ที่การวินิจฉัยยังไม่ชัดเจนจากประวัติ การตรวจร่างกายและการตรวจแบบ Simple test ดังที่กล่าว หรือในรายที่อาการไม่ดีขึ้นหลังจากรักษาแบบอนุรักษ์ รวมไปถึงใช้ในการประเมินก่อนและหลังการผ่าตัด การตรวจ Urodynamic study สามารถเจอ False positive result ได้ในราย Asymptomatic detrusor overactivity หรืออาจเป็น Detrusor overactivity จากภาวะวิตกกังวลตอนทำการทดสอบได้ ส่วน False negative result อาจเจอได้ในช่วง 20 – 40 นาทีแรกหลังจากทำการทดสอบ ซึ่งอาจต้องทำใน 24 ชั่วโมง โดยการทำเป็น Ambulatory Urodynamic คือการทำ UDS แบบเคลื่อนที่ติดตัวกลับบ้าน การตรวจทางปัสสาวะพลศาสตร์แบ่งออกเป็น 3 ชนิด ได้แก่

1. การตรวจปัสสาวะพลศาสตร์แบบมาตรฐาน (Conventional urodynamic study; CUDS)
2. การตรวจปัสสาวะพลศาสตร์ชนิดมีการถ่ายภาพทางรังสีร่วมด้วย (Videourodynamic study; VUDS)
3. การตรวจทางปัสสาวะพลศาสตร์ชนิดเคลื่อนที่ (Ambulatory urodynamic study; AUDS)

ในที่นี้จะกล่าวถึงการตรวจปัสสาวะพลศาสตร์แบบมาตรฐาน (Conventional urodynamic study; CUDS)

การเตรียมตัวก่อนการทำ Urodynamic study (UDS)

ก่อนการตรวจทางยูโรพลศาสตร์ ผู้เข้ารับการตรวจจะต้องตรวจ UA ทุกรายเพื่อตรวจหาการติดเชื้อก่อนเนื่องจากเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดอาการได้ และต้องรักษาหากพบว่าติดเชื้อ เมื่อการติดเชื้อดีขึ้นจึงพิจารณาตรวจเพิ่มเติม โดยก่อนทำการตรวจจะมีการเตรียมลำไส้และสวนอุจจาระก่อน เนื่องจากต้องใส่อุปกรณ์ที่ Rectumด้วย ตามคำแนะนำจาก American urological association (AUA) ได้แนะนำให้พิจารณายาฆ่าเชื้อในกรณีที่ผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้ ได้แก่ Neurologic lower tract dysfunction, Bladder outlet obstruction , Age > 70 yrs, Asymptomatic bacteriuria, Immunosuppression, corticosteroids, and Immune deficiency, Chronic catheters, Orthopedic implant โดยให้ Bactrim (Trimethoprim/sulfamethozaxole) เป็น first line และ 1st-2nd Cephalosporin / AMK เป็น Alternatives ให้ Single dose ใน 1 ชั่วโมงก่อนทำการตรวจ

Autonomic dysreflexia

โดยภาวะนี้พบได้ประมาณร้อยละ 48-72% ในผู้ป่วยที่มีประวัติได้รับบาดเจ็บไขสันหลังส่วนอก (thoracic spine injury) ที่ระดับสูงกว่า T6 ขึ้นไป สาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากการมีการยืดขยายของลําไส้หรือกระเพาะปัสสาวะไม่ว่าจะเกิดขึ้นเองหรือขณะมีการทําหัตถการ ซึ่งหนึ่งในนั้นคือการตรวจ UDS จากการศึกษาพบว่า SBP ที่มากกว่า 150 mmHg หรือ เพิ่มขึ้นมากกว่า 40 mmHg จากระดับปกติของผู้ป่วยเกิดภาวะนี้อย่างมีนัยสำคัญ โดยอาการส่วนใหญ่มักพบการเพิ่มขึ้นของความดันโลหิตอย่างรวดเร็ว และมีการเต้นของหัวใจช้าลง นอกจากนี้อาจมีเหงื่อออกในส่วนของร่างกายที่อยู่สูงกว่าระดับไขสันหลังที่ได้รับบาดเจ็บ ปวดศีรษะ ร้อนวูบวาบ ขนลุกชัน และกระวนกระวายได้ ปัจจุบันในผู้ป่วยที่มีประวัติภาวะนี้ ได้มีการแนะนําให้ทานยาเพื่อป้องกัน 30 นาทีก่อนจะทําการตรวจ UDS โดยยาที่ถูกอ้างอิงมากที่สุดคือ nifedipine ขนาด 10 มก. เคี้ยว ก่อนกลืนเพื่อให้มีการดูดซึมยาที่ดี

การตรวจจำเพาะสำหรับ Urodynamic ประกอบดังนี้

1.1 Uroflowmetry

การวัดอัตราการไหลของปัสสาวะ เป็นการตรวจที่ Non invasive ผู้ที่เข้ารับการตรวจต้องสามารถรับรู้และสื่อสารได้ ว่ามีความรู้สึกอยากขับถ่ายปัสสาวะ การตรวจจะทำในห้องมิดชิดและให้เริ่มปัสสาวะเมื่อรู้สึกปวดที่เหมาะสมและใกล้เคียงกับชีวิตประจำวันมากที่สุด จากนั้นให้ผู้ป่วยปัสสาวะลงในภาชนะที่ต่อกับเครื่องตรวจ ปัจจุบันเครื่องมือที่ใช้วัดอัตราการไหลมี 3 ชนิด ได้แก่ weight transducers, Rotating disks และ Electronic capacitance dipsticks แล้วนำค่าที่ได้จากการตรวจมาทำกราฟ

• Flow rate (Q) : ความเร็วการไหลของปัสสาวะ หน่วยเป็น มิลลิลิตรต่อวินาที (mL/s)
• Maximum flow rate (Qmax) : ความเร็วการไหลของปัสสาวะสูงสุด หน่วยเป็น มิลลิลิตรต่อวินาที (mL/s)
• Average flow rate (Qave) : ความเร็วการไหลของปัสสาวะเฉลี่ย หน่วยเป็น มิลลิลิตรต่อวินาที (mL/s)
• Voided volume (Vvoid) : ปริมาณปัสสาวะที่ถ่ายออกมา หน่วยเป็น ซีซี หรือ มิลลิลิตร
• Voiding time : เวลาที่ใช้ในการปัสสาวะ หน่วยเป็น วินาที (sec)
• Flow time : เวลาที่มีการไหลของปัสสาวะ หน่วยเป็น วินาที (sec)

แปลผล

• การแปลผล จะสามารถอ่านผลได้เมื่อ Voided volume มีปริมาตรอย่างน้อย 150 ml
• ลักษณะกราฟที่ปกติ ควรจะเป็นแบบ Continuous bell-shaped configuration ดังแสดง ในรูป A
• Volume ควรมากกว่า 200 mL ใน 15 ถึง 30 วินาที
• Maximum flow rate ควรมากกว่า 15 มิลลิลิตรต่อวินาที
• Flow pattern สามารถบอกความผิดปกติได้ เช่น Flattened pattern ดังแสดง ในรูป B

บ่งบอกถึง Obstruction, Interrupted หรือ Straining pattern ดังแสดง ในรูป C บ่งบอกถึง Impaired bladder contractility, Obstruction, abdominal straining เป็นต้น อย่างไรก็ตาม ไม่สามารถแยกระหว่าง Bladder outlet obstruction และ Detrusor underactivity ได้จากการตรวจ uroflow

ที่มา: Benjamin M. Brucker,Victor W. Nitti. Chapter 114 Urodynamic and video-Urodynamicevaluation of Lower urinary tract, Campbell-Walsh-Wein ed 12

1.2 Cystometry การตรวจทางปัสสาวะพลศาสตร์

Filling cystometry

เป็นวิธีการตรวจวินิจฉัยความผิดปกติในช่วงการกักเก็บปัสสาวะ (During bladder filling) โดยใส่สายสวนสําหรับการตรวจวัดแรงดัน (transducer) เข้าไปในกระเพาะปัสสาวะ 2 สาย เพื่อวัดแรงดันในกระเพาะปัสสาวะ (Intravesical pressure) และบริเวณท่อปัสสาวะ (Transurethral pressure) อีกสายใส่ในช่องคลอดหรือทวารหนักเพื่อวัดแรงดันในช่องท้อง (Intraabdominal pressure) จากนั้นเติมน้ำ (Sterile water หรือ radiographic contrast) โดยใช้ความเร็ว 50 to 100 mL/min บันทึกปริมาณน้ำที่ใส่เข้าไป และความดันเป็นระยะๆ จัดท่าให้ผู้ป่วยให้อยู่ในท่านอนหงาย หรือในท่าที่ถนัด ส่วนใหญ่เป็นท่านั่ง จากนั้นบันทึกจุดที่มีการเล็ดของปัสสาวะบันทึกจุดที่เริ่มรู้สึกปวดปัสสาวะ และจุดที่ปวดปัสสาวะจริงๆ ที่ไม่สามารถทนได้ ถ้ายังไม่มีภาวะ Detrusor overactivity ให้ผู้ป่วยลอง Valsalva maneuver เช่น ไอ heel bouncing เพื่อช่วยให้เห็นอาการชัดเจนมากขึ้น ในส่วนของเครื่องตรวจวัดแรงดัน อาจแบ่งได้เป็น 3 ระบบ คือ external fluid charge transducer ซึ่งใช้ในปัจจุบันและได้รับการยอมรับจาก ICS, catheter mounted transducer และ air charged pressure sensing เมื่อได้ค่าความดันในกระเพาะปัสสาวะ (Bladder pressure) และความดันในช่องท้อง (Abdominal pressure) ก็มาทำการคำนวนค่าการบีบตัวของ Detrusor pressure ดังนี้

Pdet = Pves – Pabd

Pdet = Detrusor muscle pressure
Pves = Intravesical pressure
Pabd = Intraabdominal pressure

ผลที่ได้จากการตรวจทำให้เราทราบถึงสาเหตุของ urinary incontinence ที่แท้จริง ว่าเป็นผลจาก Detrusor muscle เอง หรือจากแรงดันภายนอกจากปัจจัยอื่น เช่น ความผิดปกติของ urethral sphincter แรงดันภายนอกจากมดลูกหรือสำไส้ การเบ่ง หรือ การออกแรง เป็นต้น

Normal voiding cystometrogram: ไม่มีการ interrupt ไม่มีการเบ่ง

ที่มา: Sohrab Arora, Rajesh Ahlawat. Chapter-11 Urology for Nephrologist, Manual of Nephrology.2016

Detrusor overactivity cystometrogram: มี Involuntary detrusor contractions ระหว่าง Filling phase อาจสัมพันธ์กับ Urgency incontinence แต่อาจพบได้ในคนปกติ มีรายงานว่าพบได้ถึง 14-18% ในคนปกติที่ไม่มีอาการ

ที่มา: Benjamin M. Brucker,Victor W. Nitti. Chapter 114 Urodynamic and video-Urodynamic evaluation of Lower urinary tract, Campbell-Walsh-Wein ed 12

Bladder compliance

เป็นการวัดความยืดหยุ่น(elasticity)ของผนังกล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะโดยใช้ ความสัมพันธ์ระหว่างปริมาตรน้ำในกระเพาะปัสสาวะที่เพิ่มขึ้น (V2-V1;Δv)กับการเปลี่ยนแปลงของแรงดันกล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะ (Pdet2-Pdet1; Δp) ดังสมการ Δv/Δp โดยปกติจะพบว่า แรงดันในกระเพาะปัสสาวะมักจะมีค่าไม่เปลี่ยนแปลงหรือเพิ่มขึ้นเล็กน้อย ระหว่างที่กระเพาะปัสสาวะกักเก็บน้ำจนเต็มความจุ ค่า compliance จึงมักมีค่ามากกว่า 30-40 ml/cm.H2O มีการศึกษาพบว่าค่าเฉลี่ยของ Compliance ปกติมีค่าประมาณ 46-124 ml/cmH2O การลดลงของ Compliance เกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่น ความผิดปกติของระบบประสาท มีแรงต้านของ Bladder outlet ที่เพิ่มขึ้น หรือเกิดจากมีการอุดตันทางเดินปัสสาวะเป็นเวลานาน จากการศึกษาค่า Impair compliance เมื่อน้อยกว่า 20 ml/cm.H2O ส่วนค่า Compliance ที่สูงเกิน 40 ml/cm.H2O เป็นผลเสียต่อไต ทำให้เกิด Hydronephrosis และเกิด Renal injury ได้ หากสูงเป็นเวลานาน

Detrusor leak point pressure (DLPP)

ขณะที่ไม่มีการเพิ่มขึ้นของแรงดันในช่องท้องอาจมีการรั่วไหลของปัสสาวะที่เกิดจากแรงดันของกล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะ (Pdet) โดยที่ไม่ได้มีการบีบตัวกล้ามเนื้อ เรียกว่า detrusor leak point pressure (DLPP) ซึ่งเกี่ยวข้องกับภาวะ low compliance bladder และมีความสําคัญเนื่องจากมีการศึกษาที่พบว่าค่า DLPP ที่มากกว่า 40 cm.H²O จะสัมพันธ์กับการทํางานที่แย่ลงของไต เนื่องจากแรงดันที่สูงขึ้นจะส่งผลย้อนกลับไปที่ไตทำให้เกิดการบาดเจ็บต่อไต ท่อไตบวม (Renal injury& Hydronephrosis) จนในที่สุดส่งผลให้ไตเสื่อมมากขึ้นได้

1.3) Urethral function

1.3.1) Urethral pressure profilometry

เป็นการวัดแรงดันที่ใช้ในการเปิดท่อปัสสาวะที่ปิดอยู่ให้เปิดออก เพื่อประเมินการทำงานของท่อปัสสาวะ ซึ่งสามารถคำนวณได้จาก

Pclose = Pure-Pves

Pclose คือความแตกต่างระหว่างแรงดันของกระเพาะปัสสาวะกับท่อปัสสาวะ
Pure คือแรงดันในท่อปัสสาวะ
Pves คือแรงดันในกระเพาะปัสสาวะ

แปลผล

Normal : > 40 cm of H2O
MUCP ≤ 20 cm of H2O may represent intrinsic sphincter deficiency

Valsalva leak-point pressure (VLPP) หรือ Abdominal leak-point pressure (ALPP)

ค่านี้ได้จากการที่ค่อยๆเพิ่มความดันในช่องท้องโดยการให้ผู้ป่วยทำ Valsalva หรือการไอ ขณะอยู่ใน Storage phase คือมีปัสสาวะในกระเพาะปัสสาวะประมาณ 200-300 ml แล้วหาจุดที่ pressure ต่ำสุดที่ทำให้ปัสสาวะเล็ดออกมา (Leak point pressure) ซึ่งในภาวะปกติ Urethral sphincter pressure ควรสูงกว่า Vesical pressure ปัสสาวะจึงจะไม่เล็ดออกมา การแปลผล ดังนี้

• VLPP < 60 cmH20 = มี Intrinsic sphincter deficiency
• VLPP 60-90 cmH20 = Equivocal study
• VLPP > 90 cmH20 = ไม่มี Intrinsic sphincter deficiency

1.4) Electromyography (EMG) of urethral sphincter

เป็นการตรวจวัด electrical potential ที่เกิดจากการ depolarized ของกล้ามเนื้อ โดยจะวางเครื่องมือตรวจไว้บริเวณกล้ามเนื้อหูรูดของทางเดินปัสสาวะ โดยใน Filling phase EMG activityจะเพิ่มขึ้น ส่วน Voiding phase EMG activity จะลดลง ซึ่งหากมีความผิดปกติเช่นมีความผิดปกติของระบบประสาท ไขสันหลังก็จะตรวจพบความผิดปกติได้

Pressure flow study

เป็นวิธีการตรวจวินิจฉัยความผิดปกติในช่วงการขับถ่ายปัสสาวะ โดยการวัดแรงดันที่เกิดขึ้นขณะทําการขับถ่ายปัสสาวะร่วมกับการวัดอัตราการไหลของปัสสาวะ ปัจจุบันถือเป็นวิธีมาตรฐานเพียงวิธีเดียวที่จะพิสูจน์ว่า ผู้ป่วยมีภาวะอุดกั้นทางออกของกระเพาะปัสสาวะ (bladder outlet obstruction)หรือไม่และโดยส่วนใหญ่มักทําร่วมกับ filling cystometryเพื่อให้ได้ข้อมูลการทํางานของระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่างทั้งระยะกักเก็บและระยะการขับถ่ายปัสสาวะ นอกจากนี้สามารถทําร่วมกับการตรวจ EMG เพื่อให้ได้ข้อมูลละเอียดมากขึ้น

ที่มา: Benjamin M. Brucker,Victor W. Nitti. Chapter 114 Urodynamic and video-Urodynamic evaluation of Lower urinary tract, Campbell-Walsh-Wein ed 12

Video-urodynamics (VUDS)

เป็นการทําภาพของระบบทางเดินปัสสาวะไปพร้อมกับการทํา filling cystometry และ pressure-flow study โดยการใช้สารทึบรังสี และ fluoroscopy เข้ามาช่วยและมีการใช้รังสีในการทำภาพ สามารถให้รายละเอียดในด้านกายภาพของระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่างที่สอดคล้องกับความผิดปกติที่ตรวจพบในการทํา UDS ได้ เช่น วินิจฉัยภาวะ VUR, โรคถุงของผนังกระเพาะปัสสาวะ (bladder diverticulum) หรือ ช่วยบอกตําแหน่งการอุดกั้นทางออกของกระเพาะปัสสาวะว่าอยู่ที่ใด เช่น บริเวณต่อมลูกหมาก หรือ bladder neck หรือ มีภาวะ detrusor–external sphincter dyssynergia (DSD) นอกจากนี้ยังสามารถช่วยในการวินิจฉัยผู้ป่วยกลุ่มปัสสาวะเล็ดราด ซึ่งอาจเกิดจากรูรั่วในระบบทางเดิน ปัสสาวะ(urinary fistula)ได้

การตรวจอื่นๆ

Cystoscopy

เป็นการส่องกล้องดูบริเวณกระเพาะปัสสาวะและท่อปัสสาวะ พิจารณาใช้ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้ ได้แก่ ปัสสาวะเป็นเลือด หรือมีการปวดบริเวณ กระเพาะปัสสาวะ มีการติดเชื้อซ้ำๆ หรือรักษาด้วยยาแล้วอาการไม่ทุเลา เป็นต้น โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะการอุดกั้นทางออกกระเพาะปัสสาวะ (bladder outlet obstruction) อาจช่วยให้ วินิจฉัยสาเหตุการอุดกั้นทางโครงสร้าง(structural obstruction) และช่วยหาตำแหน่งของรอยโรคได้ เช่น การตีบของท่อปัสสาวะ (stricture urethra) แต่ไม่สามารถวินิจฉัยการอุดกั้นทางหน้าที่ ( functional obstruction) เช่น ภาวะ detrusor-sphincter dyssynergia (DSD) ได้ นอกจากนี้ควรระมัดระวังการใช้ข้อมูลทางกายวิภาคมาวินิจฉัยความผิดปกติทางหน้าที่การทํางานอาทิ เช่น การตรวจพบ bladder neck hypertrophy หรือ bladder trabeculationนั้น ไม่ได้บ่งชี้ถึงภาวะการอุดกั้นทางออกกระเพาะปัสสาวะเสมอไป บทบาทด้านอื่นๆของการส่องกล้องคือใช้หาข้อมูลเพื่อพิจารณาวางแผนในกรณีที่จะทําการรักษาด้วยการผ่าตัด

Fluoroscopy

เป็นการใช้รังสีในการช่วยทำภาพ ทำให้เห็นรอยโรคและตำแหน่งของพยาธิสภาพได้ดีขึ้น มักใช้ร่วมกับ filling cystometry และ pressure-flow study ใน Video-urodynamics (VUDS)

ตารางสรุปการแปลผล Female bladder function

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS Berek DL. Chapter29 urinary tract. Berek & Novak’s Gynecology. Sixteenth ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.
2. Benjamin M. Brucker,Victor W. Nitti. Chapter 114 Urodynamic and video-Urodynamic evaluation of Lower urinary tract, Campbell-Walsh-Wein ed 12
3. Al Afraa T, Mahfouz W, Campeau L, Corcos J. Normal lower urinary tract assessment in women: I. Uroflowmetry and post-void residual, pad tests, and bladder diaries. International urogynecology journal. 2012;23(6):681-5.
4. Lara S. MacLachlan, MD, Eric S. Rovner, MD, Good Urodynamic Practice Keys to Performing A Quality UDS Study, Department of Urology, Medical University of South Carolina, USA
5. Catherine S.Bradley, Keren E Smith, Karl J. Kreder, Urodynamic evaluation pf the bladder and pelvic floor, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Iowa Carver College of Medicine Hawkins Drive, Iowa City,USA.
6. Al Afraa T, Mahfouz W, Campeau L, Corcos J. Normal lower urinary tract assessment in women: I. Uroflowmetry and post-void residual, pad tests, and bladder diaries. International urogynecology journal. 2012;23(6):681-5
7. Clare J. Fowler, Derek Griffiths, and William C. de Groat. The neural control of micturition. NIH Public Access. University College London, Department of Uro-Neurology, London, UK
8. Katherin J.Allen, Stephen W.Leslie. Autonomic dysreflexia.West virginia university.  StatPearls Publishing,2023
9. Jan Krhut et al. Pad Weight Testing in the Evaluation of Urinary Incontinence. Neurourology and Urodynamics 33:507–510 (2014)
10. G. J. POSTON et al. The Accuracy of Ultrasound in the Measurement of Changes in Bladder Volume, Departments of Urology and Nuclear Medicine and Ultrasound, St George’s Hospital, London,1983
11. Levi Ballstaedt, Stephen W. Leslie, Blair Woodbury, Bladder Post Void Residual Volume, Midwestern University/Kingman RMC, Feburary, 2024
12. Sohrab Arora, Rajesh Ahlawat. Chapter-11 Urology for Nephrologist, Manual of Nephrology.2016

 

นพ. ธีรภูมิ ชูดำ
อาจารย์ที่ปรึกษา  อ.พญ. ธัญวิภา ทัศน์เจริญพร

---

Patho-histology of gynecologic cancer

เนื่องจากมะเร็งทางนรีเวช เป็นมะเร็งที่พบได้บ่อย รวมถึงเป็นโรคที่มีความรุนแรง ทำให้ต้องใช้การรักษาหลากหลายรูปแบบ เช่นการผ่าตัด การฉายรังสี หรือการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งการที่จะตัดสินใจเลือกวิธีการรักษาส่วนหนึ่งขึ้นอยู่กับลักษณะทางพยาธิวิทยาของมะเร็งแต่ละชนิด

ในหัวข้อนี้ จะกล่าวถึงลักษณะที่มองเห็นภายนอก, ลักษณะของพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อมะเร็งทางนรีเวชที่พบได้บ่อย รวมไปถึงลักษณะการย้อมติดสี Immunohistochemistry และการทำ Molecular analysis ของมะเร็งแต่ละชนิด

Uterus

Endometrial hyperplasia

Endometrial hyperplasia (EH) คือการที่มีการเจริญของต่อมที่มีลักษณะและขนาดที่ผิดปกติ โดยจะมีสัดส่วนของต่อมต่อสโตรมา (Gland/Stroma ratio) สูงกว่าปกติเมื่อเทียบกับการเจริญของต่อมในเยื่อบุโพรงมดลูกที่อยู่ในช่วง Proliferative phase ^{[1, 2]}มักพบในผู้ป่วยใกล้หมดประจำเดือนที่มีภาวะเลือดออกช่องคลอดผิดปกติ แต่ก็อาจพบได้ในวัยเจริญพันธุ์และวัยหมดประจำเดือนได้เช่นกัน สัมพันธ์กับการที่เยื่อบุมดลูกได้รับการกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตรเจนอย่างเดียวเป็นเวลานาน ^[1-3]

Pathologic finding

ลักษณะภายนอกจะมีลักษณะเป็นสีขาวหรือสีแทน ในโพรงมดลูก บางครั้งอาจพบลักษณะเป็นการหนาตัวทั่วๆหรือเป็นติ่งเนื้อขึ้นมาได้^{[1, 3]}

รูปที่1 gross finding ของ Endometrial hyperplasia

ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021.

ส่วน Microscopic finding จะพบจำนวนของต่อมในเยื่อบุโพรงมดลูก โดยเพิ่มขึ้นมากกว่า 50% ของพื้นที่ผิวทั้งหมด ส่งผลให้ Gland/Stroma ratio มีค่ามากกว่า 1 ^[3] สามารถแบ่งได้เป็น2 ชนิด ได้แก่

Non atypical endometrial hyperplasia

ลักษณะของต่อมที่เพิ่มจำนวนขึน จะมีลักษณะต่างกันทั้งรูปร่างและขนาด อาจพบการยืดขยายขนาดต่อมหรือการยื่นออกมาเป็นถุงได้ โดยลักษณะของเซลล์ที่เรียงตัวกันรอบต่อม จะมีลักษณะเป็น stratified columnar อาจพบ mitotic activities ได้แต่มักจะพบน้อยกว่า 5 mitotic figure/10HPF ส่วนนิวเคลียสจะมีลักษณะยืดยาว โครมาตินกระจายตัวสม่ำเสมอ และเห็น nucleolus ไม่ชัดเจน ซึ่งเมื่อเทียบลักษณะของเซลล์ที่อยู่เรียกกันอย่างหนาแน่น กับเซลล์ที่ปกติ จะพบว่ามีลักษณะที่ไม่ต่างกัน ^{[1, 3]}

รูปที่2 Microscopic finding of non atypical endometrial hyperplasia

ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Endometrial atypical hyperplasia (EAH)/ Endometrioid intraepithelial neoplasia (EIN)

ลักษณะของต่อมที่เพิ่มขึ้นจะมีลักษณะที่ผิดปกติ โดยจะมีลักษณะของเซลล์ที่ดูเป็น atypia มากขึ้น ได้แก่ นิวเคลียสจะมีลักษณะกลมมากขึ้น ขยายขนาดใหญ่ขึ้น โดยจะเพิ่ม Nuclear/ cytoplasmic ratio ให้สูงขึ้นเมื่อเทียบกับเซลล์ปกติ chromatin จับตัวกันเป็นก้อน(coarse chromatin clumping), เห็น nucleolus ชัดขึ้น , การเรียงตัวของเซลล์ผิดปกติไป (loss of polarity) ซึ่งในกลุ่ม AEH สามารถนำไปย้อม immunohistochemistry เพิ่มเติมได้ โดยจะพบว่ามีการติดสีของ ER และ PR และสามารถพบการไม่ติดสีของ PTEN และ PAX 2 ได้ประมาณ 44% และ 71% ตามลำดับ^{[1, 3]}

รูปที่2 Microscopic finding of Endometrial atypical hyperplasia (EAH)
แสดงลักษณะของ round nucleus,corse chromatin
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Endometrial carcinoma

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อย โดยมีหลายcell type ซึ่งจะมีผลต่อ prognosis และการดำเนินโรค อย่างไรก็ตาม ลักษณะภายนอก (Gross finding) ของแต่ละ cell type จะมีลักษณะเหมือนกัน โดยมีลักษณะเป็นก้อนเนื้อที่มีติ่งเนื้อยื่นออกมา(Polypoid mass), นุ่ม มีสี มักจะพบบริเวณ posterior wall of uterus ในผู้ป่วยที่อายุน้อยมักจะพบในตำแหน่ง lower uterine segment หรืออาจจะพบเป็นก้อนปกคลุมไปทั่วโพรงมดลูกได้ อาจพบเนื้อจาย หรือ จุดเลือดออก ในกลุ่ม high grade หรือ large myoinvasive tumor ^{[3, 4]}

รูปที่3 Gross finding of endometrial carcinoma แสดงลักษณะของ polypoid nodule invove funds and cervix
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Endometrioid adenocarcinoma

Endometrioid adenocarcinoma เป็นมะเร็งชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก^[1-4] คิดเป็น 75-80% ของผู้ป่วยที่มาด้วย endometrial carcinoma^[4] มักพบในผู้หญิงวัยใกล้หมดประจำเดือน และ วัยหมดประจำเดือน อาการแสดงจะมาด้วยเรื่องเลือดออกช่องคลอดผิดปกติ

Microscopic finding

มีการเพิ่มจำนวนของต่อมในเยื่อบุโพรงมดลูก โดยต่อมที่เพิ่มจำนวนจะมีปริมาณมากและอยู่ชิดกัน จนไม่เหลือพื้นที่ให้ stroma แทรกเข้าไปได้ (back-to-back appearance) ในส่วนของเซลล์จะมีนิวเคลียสกลม และมีลักษณะที่แตกต่างกันในแต่ละเซลล์มากขึ้น (nuclear pleomorphism) นิวเคลียสมีลักษณะเป็น vesicular nuclei อาจพบการเปลี่ยนแปลงเซลล์ไปเป็น squamous cell ได้ (squamous metaplasia) โดยจะมีการจัดระดับของ endometrioid carcinoma ตามระบบ FIGO grading system ซึ่งจะพิจารณาจาก Architectural grading ปริมาณของ solid component (non squamous component) และ ลักษณะของ nucleus (nuclear grading)^{[1, 3]}

Grade 1	No more than 5% of the tumor is composed with solids masses
Grade 2	6-50% of the tumor is composed of solid masses
Grade 3	More than 50% of the tumor is composed of solid masses

ตารางที่ 1 Architectural grading of endometrial carcinoma (FIGO grading system)

ดัดแปลงจาก :Blaustein’s pathology of the female genital trac; 2019.

ระดับของนิวเคลียส(Nuclear grading) แบ่งได้ 3 ระดับ ได้แก่

Grade 1 นิวเคลียสเป็นวงรี ใหญ่ขึ้นเล็กน้อย มีการกระจายของโครมาตินเท่าๆกัน

Grade 2 นิวเคลียสมีลักษณะอยู่ระหว่าง Grade 1 และ 3

Grade 3 นิวเคลียส ขนาดใหญ่ขึ้นชัดเจน มีรูปร่างเละขนาดแตกต่างกัน โครมาตินจับตัวกับแบบหยาบๆ (Coarse chromatin) เห็น nucleoli ชัดเจน

โดยการจัดระดับจะอิงจาก Architectural grading เป็นหลัก แต่หากพบ Nuclear grade 3 จะเพิ่มระดับไป 1 ระดับ เช่น

Architectural grade 2 , nuclear grade 3 จะจัดเป็น Endometrioid adenocarcinoma grade 3

รูปที่4 endometrial carcinoma grade1 แสดงลักษณะ back to back appearance, nuclear grade 1
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

รูปที่5 endometrial carcinoma grade2 แสดงลักษณะ Architectural grade 2, nuclear grade 1
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

รูปที่6 endometrial carcinoma grade3 แสดงลักษณะ Architectural grade 3, nuclear grade 3
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemical findings^{[1, 3]}

Endometrioid adenocarcinoma จะพบการแสดงออกของ PAX8, pan-cytokeratins, epithelial membrane antigen(EMA) และ glycoprotein associated marker ได้แก่ CA 125, BER EP4 และ B72.3 ^[1] ในกลุ่ม low grade endometrioid carcinoma ( FIGO grade 1,2) มักจะพบ ER และ PR positive, normal P53,

negative P16

ในขณะที่กลุ่ม high grade endometrioid carcinoma ประมาณ 30 % สามารถพบ P53 , P16 overexpression ได้^{[1, 3]}

Molecular analysis^[3]

Low-grade endometrial carcinoma

• Mutation of KRAS, ARID 1 A, PTEN ฟand CTNNB1
• Low mutational burden and low number of copy-number variations
• Frequent microsatellite instability and MMR deficiency

High-grade endometrioid carcinoma

• Heterogenous group, mixture of copy-number low, copy-number high (P53 abnormal), hypermutated (MMR-deficient), and ultra-mutated (POLE mutated) tumors^[3]

Papillary serous carcinoma

พบได้ 5-10% จากมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกทั้งหมด โดยชนิดนี้เป็นชนิดที่ aggressive มักพบในผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือน ที่มาด้วย postmenopausal bleeding และมักพบว่ามีการลุกลามเข้ากล้ามเนื้อมดลูก ร่วมกับการกระจายออกไปนอกมดลลูกได้บ่อย ^[1-4]

Microscopic finding

มักจะพบเป็นลักษณะของ papillae ที่มีรูปร่างและขนาดผิดปกติ โดยจะมีขอบไม่เรียบ และมีการยื่นของเซลล์มะเร็งเข้าไปใน luminal space ของต่อม ทำให้ช่องว่างในต่อมแคบลง (slit like space) ลักษณะของเซลล์จะมีขนาดใหญ่ขึ้น มีอัตราส่วนของนิวเคลียาต่อไซโตพลาซึมสูงขึ้น( high nuclear to cytoplasmic ratio) สามารถพบ psammoma body ได้ประมาณ 30 %^[3]

รูปที่7 endometrial serous carcinoma แสดงลักษณะ slit like apperanceที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

รูปที่8 endometrial serous carcinoma แสดงลักษณะ papillae with scalloped luminal border
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• Pancytokeratin, CK7, EMA, PAX8 positive
• BEP4, B72.3, vimentin positive
• Abnormal P53 (overexpression or null phenotype)
• Strong and diffuse P16 expression
• WT1 typically negative
• Weak ER, PR expression
• Napsin-A and AMACR negative

Molecular study^[3]

• Prevalent TP53 mutations ^[3]

Clear cell carcinoma

พบได้ค่อนข้างน้อย คิดเป็น <5% ของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มักพบในหญิงวัยหมดประจำเดือน ซึ่งมักจะมาด้วยอาการ postmenopausal bleeding

Microscopic finding

พบได้หลากหลายแบบ ตั้งแต่ solid, papillary, tubular และ cystic pattern ^[1]โดยลักษณะ papillary pattern จะเป็นลักษณะที่พบได้บ่อยที่สุด ^[3] มักจะพบเซลล์ที่มีลักษณะแบบ “Hobnail morphology” ซึ่งเป็นเซลล์ที่มียื่นนิวเคลียสเข้ามาใน Lumen ทำให้มีลักษณะคล้ายกับตะปู (Hobnail) และพบเซลล์ที่มีลักษณะ clear cytoplasm เนื่องจากมี glycogen อยู่ภายในเซลล์^{[1, 3, 4]}, โดยมักจะต้องพบ marked nuclear atypia เสมอ

รูปที่9 clear cell endometrial carcinoma แสดงลักษณะ atypical hobnail-type cell with clear cytoplasm
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemical finding^[3]

• PAX8,CK7,CAM5.2,34β E 12 and BerEP4 positive
• HNF1β(100%), Napsin-A (90%), AMACR (75%) positive
• BAF250a loss of expression
• P16 overexpression in 50 %, abnormal P53 33%
• CK20,WT1 negative
• Abnormal MMR in 20% (usually MSH6 loss)

Molecular analysis^[3]

• Prevalent mutation in ARID 1 Am PIK3CA, TP53
• Separation as per TCGA molecular classification: 6% POLE mutated, 20% MMR deficient, 33% P53 abnormal

Uterine carcinosarcoma (Malignant mixed mullerian carcinosarcoma)

Carcinosarcoma พบได้ประมาณ5% ของมะเร็งในมดลูก เป็นมะเร็งที่มีลักษณะของเซลล์2แบบ ได้แก่ malignant epithelial และ mesenchymal cell ^{[1, 3]} ผู้ป่วยมักมาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด แต่อาจมาด้วยมีก้อนยื่นออกมาจากปากมดลูกได้

Gross finding

มักพบเป็น polypoid mass ในโพรงมดลูก หรืออาจพบเป็นก้อน uterine mass ไปกดเบียดอวัยวะข้างเคียงในอุ้งเชิงกราน ร่วมกับมักพบเนื้อตายและเลือดออกในตัวก้อนได้^[3]

รูปที่10 Malignant mixed mullerian carcinosarcoma Freshy mass with area of hemprrhage and necrosis
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

จะพบลักษณะของ malignant epithelial(carcinomatous) ละ mesenchymal(sarcomatous) component อยู่ร่วมกัน ส่วนของ carcinomatous มักจะพบเป็น serous หรือ high grade endometrioid morphology ส่วนของ sarcomatous component สามารถมีลักษณะเป็น homologous (เป็นเซลล์ที่พบได้ในมดลูก เช่น endometrial stroma หรือ smooth muscle) หรือ heterologous(เป็นเซลล์ที่ไม่ได้พบในมดลูก เช่นกระดูก เป็นต้น) โดยสามารถพบได้ทั้ง 2 รูปแบบในlesion เดียวกัน กลุ่ม homologous สามารถมีลักษณะตั้งแต่ low grade endometrial stromal sarcoma ไปจนถึง leiomyosarcoma ในขณะที่กลุ่ม heterologous มักจะพบเป็น pleomorphic rhabdomyosarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma หรือ liposarcoma^{[1, 3]}

รูปที่11 Malignant mixed mullerian carcinosarcoma แสดงลักษณะ High grade adenocarcinoma(serous) with malignant spindle cell component
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• Cytokeratin, EMA, CK8/18, and E-cadherin strongly and diffusely positive in carcinomatous component; lesser intensity (or negative) in sarcomatous component
• Neuroendocrine markers (synaptophysin, neuron-specific enolase, and Leu-7)
• Abnormal P53 and P16 frequent in both components

Molecular analysis^[3]

• Monoclonality of both epithelial and mesenchymal components

(identical pattern of X- chromosome inactivation, mutations of TP53 and KRAS, and loss of heterozygosity for identical alleles)

Ovary

Epithelial ovarian cancer

Low grade serous carcinoma

พบได้ 5-10 % ของserous carcinoma สัมพันธืกับการมีประวัติของ serous borderline tumor

อาการแสดงมักไม่ชัดเจน มักจะมาด้วยคลำได้ก้อน หรืออาจพบเป็น incidental finding

Gross finding

มีลักษณะเป็นถุงน้ำที่มี fine papillary growth ^[3], ขนาดก้อนเฉลี่ยอยู่ที่ 8-11 cm^[1], อาจพบ calcification ในและนอกตัวก้อนได้ มักพบการกระจายออกไปนอกผิวรังไข่ได้

รูปที่11 Low grade serous carcinoma แสดงลักษณะ bulking tumor replacing the ovary
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

จะพบลักษณะของเซลล์เป็น low grade cytologic atypia โครมาตินเรียงตัวเป็นระเบียบ , มีการแบ่งตัวต่ำ, สามารถพบ inverted macro papillae และ มักพบ Psammoma bodies (concentric lamellated calcified structures) ได้ โดยหากพบ psammoma bodies≥ 75% จะเรียกว่า “psammomacarcinoma” ^{[1, 3]}

รูปที่12 Low grade serous carcinoma แสดงลักษณะ inverted macropapillae
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

รูปที่12 Low grade serous carcinoma แสดงภาพ Psammocarcinoma pattern
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• CK7, EMA, WT1, PAX-8, ER, BerEP4, CA 125, CD 15 positive
• CK20 negative
• Wild-type P53 expression

Molecular studies^[3]

• BRAF mutations less common than in serous borderline tumors; KRAS and NRAS may be present
• No association with TP53, BRCA1 or BRCA2 mutation

High grade serous carcinoma

พบได้ 90% ของ serous carcinoma มักพบในผู้หญิงอายุเฉลี่ย 56 ปี มักมาด้วย advance stage เนื่องจากอาการมักไม่ชัดเจน อาจมาด้วยอาการปวดจุกแน่นใต้ลิ้นปี่ อืดแน่นท้อง ปวดหลัง หรือ อาการทางระบบทางเดินปัสสาวะ มักจะตรวจพบค่า CA 125 สูงขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้

Gross finding

มีลักษณะเป็นก้อนขนาดใหญ่ (> 10 cm) พื้นผิวหน้าตัดมีทั้งเป็นเนื้อตันและส่วนที่เป็นถุงน้ำ ก้อนมีสีน้ำตาลอ่อน สามารถพบเนื้อตายและจุดเลือดออกภายในก้อน มักพบการลุกลามมาบริเวณพื้นผิวของรังไข่ โดยส่วนมากมักเกิด เป็น bilateral ovarian disease

รูปที่13 High grade serous carcinoma แสดงภาพgross finding
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

มักจะพบลักษณะของ complex branching papillae และ glands โดยจะพบการเรียงตัวของเซลล์ไม่สม่ำเสมอ มีลักษณะและรูปร่างที่ไม่เหมือนกัน (Pleomorphic cells) จะพบการเรียงตัวของเซลล์แบบอัดแน่น ทำให้เกิดเป็น slit-like space ใน lumen นอกจากนี้ยังพบลักษณะแบบอื่นได้ โดยจะพบเป็น solid, endometrioid และ transitional pattern (SET pattern) ได้ โดยมักจะพบในผู้ป่วยที่มี BRCA mutation

รูปที่14 High grade serous carcinoma แสดงภาพClassic form of HGSC, เป็นลักษณะของ papillary growth with slit like space
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

รูปที่15 High grade serous carcinoma แสดงภาพ SET pattern of HGSC
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• PAX8, CK7, EMA, WT1, BerEP4, CA125 and CD 15 positive
• ER variably positive
• Abnormal P53 expression
• Calretinin and CK 20 negative

Molecular study^[3]

• TP53 mutations
• Germline and somatic BRCA1 /BRCA2 mutations

Mucinous carcinoma

มักพบในผู้ป่วยวันกลางคน อายุเฉลี่ย 45 ปี มักจะไม่มีอาการแสดงที่ชัดเจน อาจมาก้วยปวดท้อง ท้องโตขึ้น หรือมีการขับถ่ายอุจจาระ/ปัสสาวะผิดปกติ CA 1255 มักจะขึ้นไม่มากเมื่อเทียบกับ serous carcinoma^{[1, 3]} แต่จะมีCA19-9 หรือ CEA สูง^[4]

Gross finding

จะพบเป็นลักษณะของก้อนเนื้อตันปนกับถุงน้ำ มักพบเป็น unilateral lesion และมักพบขนาดใหญ่มากกว่า 10 cm หากก้อนเนื้อมีขนาดใหญ่ อาจพบการแตก หรือพังผืดบริเวณตัวก้อนได้

รูปที่16 Mucinous carcinoma แสดงภาพ gross lesion เป็น solid cystic mass
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

มีลักษณะเด่นเป็น confluent glandular หรือ expansile invasive pattern ซึ่งเป็นลักษณะของการเพิ่มจำนวนต่อมจนอัดแน่นกัน ทำให้ไม่มีstromal tissue แทรกระหว่างกลางแต่ละต่อม เกิดเป็นลักษณะเหมือนกับเขาวงกต(labyrinthine appearance) อาจพบรูเล็กๆ(cribriform) หรือต่อมเล็กๆ(microacinar)ร่วมด้วยได้^{[1, 3]}

รูปที่17 Mucinous carcinoma แสดงภาพ histological finding: expansile pattern of mucinous carcinoma
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• CK7 and CEA diffusely positive
• CK20 and CDX2 often patchy
• SATB2 and beta-catenin negative
• PAX8(30-50%) positive
• ER and CA-125 negative

Molecular studies^[3]

• KRAS mutations
• No association with germline or somatic BRCA1/BRCA2 mutations

Endometrioid carcinoma

ลักษณะที่พบจะเป็นลักษณะของต่อมในเยื่อบุโพรงมดลูก มักมีความเกี่ยวข้องกับภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ โดยสามารถพบการเกิดร่วมกันกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด low grade endometrioid carcinomas ได้ 15-20% ผู้ป่วยมักจะมาด้วยอาการมีก้อนในช่องท้องโต ปวดท้องน้อย หรืออาจพบเลือดออกช่องคลอดได้ (ในกรณีที่เกิดร่วมกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก) ^{[1, 3]}

Gross finding

จะพบเป็นลักษณะของเนื้อตันปนกับถุงน้ำ (solid cystic mass) สามารเป็นได้ทั้ง unilateral และ bilateral

อาจพบจุดเลือดออกและบริเวณเนื้อตายในตัวก้อนได้ ^{[1, 3]}

รูปที่18 Endometrioid carcinoma of ovary แสดงภาพ Gross finding: solid-cystic mass with foci of hemorrhage
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

พบลักษณะที่เหมือนกันกับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ชนิด low grade endometrioid adenocarcinoma โดยแต่ละต่อมจะมีความซับซ้อน อาจพบ microacinar and cribriform architecture ได้ โดยจะมีการจัดระดับตามระบบเดียวกันกับ endometrioid endometrial cancer (FIGO grading system) มักพบร่วมกับ endometriosis^{[1, 3]}

รูปที่19 Endometrioid carcinoma of ovary แสดงภาพ well differentiated endometrioid carcinoma
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• CK7, ER, PR positive
• WT1, Napsin-A, CK20, CDX2, SATB2, calretinin and inhibin negative
• PAX8 often positive
• Abnormal MMR and P53 expression in subset

Molecular studies^[3]

• Somatic mutations in CTNNB1 and PTEN
• Microsatellite instability
• Germline mutation in DNA mismatch repair gene in Lynch syndrome
• POLE mutation in a subset

Clear cell carcinoma

พบได้ในผู้หญิงอายุ 50-70 ปี สัมพันธ์กับประวัติการมี เยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ในอุ้งเชิงกราน(pelvic endometriosis) ได้ 50-70% 2ใน3 ของผู้ป่วยไม่เคยมีลูกมาก่อน โดยผู้ป่วยมักจะมาด้วยอาการคลำเจอก้อนที่ท้อง^{[1, 3]}

Gross finding

พบลักษณะเป็นถุงน้ำใบเดียว(unilocular) เป็นเนื้อตันปนกับถุงน้ำ (solid-cystic appearance) มักพบจุดเลือดออกและเนื้อตายภายในก้อน สามารถมีขนาดใหญ่ได้ถึง 30 cm (เฉลี่ย 15 cm) สามารถเกิดขึ้นภายใน endometriotic cyst ได้ โดยจะมีลักษณะเป็น nodule ภายใน cyst wall^{[1, 3]}

รูปที่20 clear cell carcinoma of ovary แสดงภาพ Gross finding:clear cell carcinoma arising in endometriotic cyst
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

พบเป็นลักษณะของ tubulocystic , papillary และ solid pattern โดยลักษณะเซลล์จะมี cytoplasm ที่ใส เนื่องจากมีการสะสมglycogen ไว้ภายในเซลล์ พบเซลล์ที่มีลักษณะเป็น atypia และ hobnail cells^{[1, 3]}

รูปที่21 clear cell carcinoma of ovary แสดงภาพ microscopic finding
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• PAX8, CK7, CK20, EMA, Napsin-A, AMACR, HNF-1, CD15 positive
• WT1 negative
• ER/PR negative
• Rarely express AFP and glypigan-3
• Minority shows loss of MMR proteins and abnormal p53

Molecular studies^[3]

• ARID1A and PTEN mutation
• Microsatellite instability
• Germline mutations in DNA mismatch repair genes in Lynch syndrome

Non epithelial ovarian cancer

Ovarian germ cell tumor

Dysgerminoma

เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่พบได้บ่อยที่สุด คิดเป็น 30 – 40 % และพบได้ 5-10% ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่อายุน้อยกว่า 20 ปี ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการแสดง แต่หากมีการแสดงมักจะมาด้วยคลำเจอก้อนในท้องที่โตเร็ว ทำให้มีอาการปวดได้ อาจมาด้วยก้อนบิดขั้ว หรือแตกได้

Gross finding

มักเป็นเป็นก้อนที่มีลักษณะเป็นเนื้อตัน ขนาดใหญ่ เฉลี่ย 15 cm หน้าตัดก้อนเรียบ เป็นสีน้ำตาลอ่อนไปจนถึงสีชมพู มีลักษณะเป็น lobulated mass อาจพบจุดเลือดออกภายในก้อนได้^{[1, 3]}

รูปที่22 dysgerminoma แสดงภาพ gross finding: soft, tan,lobulated cut surface
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

จะพบเรียงตัวของเซลล์ ได้หลายรูปแบบ ได้แก่ nodule, sheet, trabeculae และ cord โดยมี fibrous septum มาแบ่งกั้น มักจะพบร่วมกับ inflammatory cell โดยเฉพาะ lymphocyte ซึ่งมักจะพบบริเวณ fibrous septum ลักษณะของเซลล์จะเป็นรูปทรงหลายเหลี่ยมไปจนถึงทรงกลม ด้านในเป็น eosinophilic cytoplasm มักพบนิวเคลียสอยู่ตรงกลางของก้อน มีลักษณะกลม แต่อาจพบนิวเคลียสที่มีลักษณะเป็นเหลี่ยมได้ (boxy nuclei)^[3]

รูปที่23 dysgerminoma แสดงภาพ microscopic finding: monotonous population of large cell separate by fibrous septum containing numerous lymphocyte
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• Abundant intracytoplasmic glycogen (PAS positive)
• PLAP, SALI4, OCT4 and C-KIT positive
• Patchy cytokeratin staining up to 30%
• CD30, EMA ,CEA, S100, CD4, AFP and glypican-3 negative

Molecular studies^[3]

• Isochromosome 12P
• KIT mutations are seen in 25%-50% of tumors, most commonly in exon17

Yolk sac tumor

พบได้ 20 % ของ germ cell tumor มักพบในเด็ก, วัยรุ่น และวัยผู้ใหญ่ตอนต้น ผู้ป่วยมักมาด้วยเจอก้อนโตเร็วในช่องท้อง ร่วมกับเจาะ tumor marker ผิดปกติ โดยเฉพาะ AFP และ CA 125 อาจมีอาการประจำเดือนมาไม่ปกติ หรือมีขนขึ้นเยอะตามตัวได้

Gross finding

ก้อนมีขนาดใหญ่ มักเป็นข้างเดียว มีลักษณะเป็น solid-cystic โดยส่วนที่เป็น cyst จะเป็น multiloculated cyst ที่มีลักษณะเป็น honeycomb appearance ได้ ส่วนที่เป็นsolid อาจพบจุดเลือดออกหรือเนื้อตายได้^{[1, 3]}

รูปที่24 yolk sac tumor แสดงภาพ Gross finding of yolk sac tumor
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

สามารถพบการเรียงตัวได้หลายรูปแบบ โดยรูปแบบที่พบบ่อยที่สุดคือรูปแบบร่างแห(reticular pattern) โดยที่ , pseudopapillary pattern โดยจะพบ papillary structure with fibrovascular core ซึ่งมีชื่อเรียกคือ

“Schiller-Duval bodies” เป็น hallmark ของ yolk sac tumor นอกจากนี้ยังมีอีกหลายรูปแบบ เช่น microcystic, solid, polyvesicular, hepatoid, glandular เป็นต้น ในตัวเซลล์จะมีนิวเคลียสที่ใหญ่ นิวเคลียสสีเข้ม และมีการแบ่งตัวที่เร็ว ^{[1, 3]}

รูปที่25 yolk sac tumor แสดงภาพ Schiller-Duval bodies
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• PAS positive
• Cytokeratin, AFP, α1-antitrypsin, CD34, SALI4 and glypican-3 positive
• CEA positive in glandular area, HepPar-1 in hepatoid area
• EMA, CK7, ER, PR, OCT4,D2-40 and SOX2 negative
• EMA and CK7 may be positive in somatically derived tumor

Molecular studies^[3]

• 12p abnormalities
• Amplifications of either PIK3CA or AKT1 in 72% of yolk sac tumors

Immature teratoma

มักพบในเด็กและวัยรุ่น มาด้วยท้องโตขึ้น ผู้ป่วยส่วยใหญ่จะมีค่า CA 125 สูงขึ้น ประมาณ2/3 จะมีค่า AFP สูงขึ้น อาจเคยมีประวัติเคยเป็น mature teratoma มาก่อนได้

Gross finding

ตัวก้อนส่วนใหญ่จะมีขนาดใหญ่มากกว่า 8 cm ภายนอกมีลักษณะขรุขระ ภายในเป็น solid-cystic ส่วน solid จะมีลักษณะนุ่ม ในขณะที่ส่วนcystic จะมีลักษณะเป็น multiloculated cyst อาจพบเนื้อตายและจุดเลือดออกในตัวก้อนได้^[3] สามารถพบ mature teratoma ในรังไข้อีกข้างได้ประมาณ 10%^[1]

รูปที่26 Immature teratoma แสดงภาพ Gross finding
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

Immature teratoma ประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อที่มาจากทั้ง 3 ชั้น โดยชั้น ectoderm จะอยู่ในรูปของ neural tissue เช่น glia , ganglion cell, neuroblastic tissue ,ชั้น mesoderm จะอยู่ในรูปของ fibrous connective tissue, cartilage, bone, muscle, lymphoid tissue และ ชั้น endoderm จะอยู่ในรูปของ gastrointestinal รือ renal epithelium โดยจะแบ่ง grading จากปริมาณของ immature neuroepithelium ที่พบ ซึ่งจะมีผลต่อ outcome และ การพิจาณาเรื่องการรักษาต่อไป^{[1, 3]}

รูปที่27 Immature teratoma แสดงภาพ microscopic finding: neuroepithelial element forming rosettes.
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Grade 1	Amount of immature neuroectoderm occupies ≤ 1 low-power magnification field
Grade 2	Amount of immature neuroectoderm occupies > 1 but ≤3 low-power magnification field
Grade 3	Amount of immature neuroectoderm occupies >3 low-power magnification field

ตารางที่2 Armed forces institute of pathology(AFIP) grading system
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• Neuroectodermal tissue positive for GFAP, S-100 and NSE
• SOX2 highlight immature neural tissue

Sex cord stromal tumor

Granulosa cell tumor

Adult granulosa cell tumor

เป็นเนื้องอกที่พบได้บ่อยที่สุดในกลุ่ม sex cord stromal tumors และพบได้ 85-90% ของgranulosa cell tumor

พบได้ทุกช่วงอายุ แต่จะพบมากในหญิงวัยใกล้หมดประจำเดือน หรือวัยหมดประจำเดือน ผู้ป่วยสามารถมาด้วย ประจำเดือนมาเยอะผิดปกติ หรือมาด้วย postmenopausal bleeding ได้

Gross finding

ส่วนใหญ่มักเกิดขึ้นข้างเดียว โดยมีขนาดตั้งแต่เล็กมากๆไปจนถึง 30 cm (เฉลี่ย 12 cm) มักพบเป็นก้อนเนื้อตัน สีขาว, เหลือง อาจะพบร่วมกับมีถุงน้ำที่มีผนังเรียบ ด้านในมีcontent เป็น serous หรือ serosanguinous fluid ^{[1, 3]}

รูปที่28 Adult granulosa cell carcinoma แสดงภาพ Gross finding
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

พบการเรียงตัวได้หลายแบบ ตั้งแต่ Diffuse/solid pattern (พบบ่อยที่สุด), trabecular, microfollicular, macrofollicular , insular และ waterd silk patterns นอกจากนั้น ยังสามารถ Call- exner bodies ซึ่งเป็นช่องว่างเล็กๆ ที่มีสารสีชมพูลักษณะคล้าย basement membrane อยู่ภายใน โดยจะพบได้ในกลุ่ม microfollicular pattern ลักษณะของเซลล์มะเร็งจะมีcytoplasm น้อย มีนิวเคลียกลม อาจพบร่องตรงกลาง (nuclear groove) ทำให้มีลักษณะคล้ายเมล็ดกาแฟได้ มักไม่ค่อยพบ cytological atypia ^{[1, 3]}

รูปที่29 Adult granulosa cell carcinoma แสดงภาพCall-exner bodies
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• FOXL2, SF1, inhibin, calretinin, CD99, CD56, vimentin positive
• Keratin, CD10, S-100, WT1, smooth muscle actin and desmin can be positive
• EMA and CK7 negative

Molecular analysis^[3]

• Missense somatic point mutation in FOXL2 >95% of cases
• Potential role of TERT promoter mutations

Juvenile granulosa cell tumor

พบในผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 30 ปี ได้ประมาณ 97 % และ 40% มักพบในเด็กอายุน้อยกว่า 10 ปี, มะเร็งสามารถสร้าง estrogen ได้ จึงสามารถทำให้เกิดภาวะ precocious puberty ได้ โดยหากพบก้อนหลังผ่านช่วง puberty ไปแล้ว มักจะมาด้วยอาการปวด, คลำได้ก้อน ,ท้องโตขึ้น หรือมีประจำเดือนผิดปกติได้ ^{[1, 3]}

Gross finding

มักพบข้างเดียว ขนาดประมาณ 2.5-32 cm ลักษณะก้อนเป็น solid-cystic เหมือนกันกับ Adult granulosa cell tumor อาจพบเนื้อตายและจุดเลือดออกในก้อนได้^{[1, 3]}

รูปที่30 Juvenile granulosa cell tumor แสดงภาพ Gross finding
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

พบการแบ่งตัวของ granulosa cell ในรูปแบบการกระจายตัวทั่วๆ (diffuse) หรือพบเป็นแบบ nodular มักพบ irregular shaped follicle ที่ภายในติดสีน้ำเงิน ลักษณะของเซลล์ภายในเนื้อมะเร็งจะมีปริมาณ cytoplasm ที่เยอะ ติดสีชมพู นิวเคลียสกลม ไม่พบ nuclear groove มักพบ nuclear atypia และพบการแบ่งตัวที่เร็ว^{[1, 3]}

รูปที่31 Juvenile granulosa cell tumor แสดงภาพ Microscopic finding
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• Inhibin, calretinin, FOXL2 SF1 positive
• WT1, CD10, S100, CD56, smooth muscle actin positive
• Retained BRG1
• Keratin (AE1/AE3 > CAM5.2) may be positive
• EMA negative

Molecular analysis^[3]

• SMARCA4 mutations negative
• Rarely positive for FOXL2 mutation

Gestational trophoblastic disease

Complete hydatidiform mole

Gross finding

มดลูกมีขนาดใหญ่ ภายในมีถุงน้ำขนาดประมาณ 1-2cm คล้ายพวงองุ่น ไม่พบชิ้นส่วนของทารก หรือถุงการตั้งครรภ์ อาจะพบถุงน้ำเหล่านี้ยื่นออกมานอกปากมดลูกได้ ^{[1, 3]}

รูปที่32 Complete mole แสดงภาพ Gross finding
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

จะพบลักษณะของ abnormal chorionic villi โดยจะพบการบวมของ villi (Hydropic change) มักจะพบช่องว่างตรงกลางที่มีของเหลวอยู่ข้างใน พบการแบ่งตัวของ cytotrophoblast และ syncytiotrophoblast รอบๆvilli^{[1, 3]}

รูปที่33 Complete mole แสดงภาพ Microscopic finding
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Immunohistochemistry^[3]

• Absence of P57 nuclear staining in villous trophoblast and stromal cell

Molecular studies^[3]

• Karyotype, flow cytometry, and in situ hybridization: diploidy (usually 46,XX)
• Genotype: diandric diploidy (two set of paternal origin)

Partial hydatidiform mole

Gross finding

พบถุงน้ำปนกับเนื้อรกปกติ(เรื่องถุงน้ำไม่เด่นเท่ากับกลุ่ม complete mole) มักจะพบพร้อมกันกับทารกที่มีการเจริญเติบโตผิดปกติ^{[1, 3]}

รูปที่34 Partial hydatidiform mole แสดงภาพ ลักษณะ hydropic villi ที่พบร่วมกับ villi ปกติ
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Microscopic finding

พบลักษณะ villi เหมือนกันกับ complete mole แต่จะพบเป็นบางจุด มีhallmark เป็นการพบ chorionic villi หลากหลายรูปแบบ คือเจอทั้ง villiที่บวม พร้อมๆกับเจอ villi ปกติ, และสามารถพบการเจริญของ syncytiotrophoblast โดยจะยื่นออกมาจาก villi และพบ lacunar ใน cytoplasm ทำให้พบลักษณะของ moth eaten appearance ได้, สามารถพบการเจริญเติบโตของทารกร่วมด้วยได้ เช่น พบ nucleated red blood cell, chorionic plate, amnion, fetal tissue^{[1, 3]}

รูปที่35 Partial hydatidiform mole microscopic finding แสดงลักษณะ hydropic villi ที่พบร่วมกับ villi ปกติ
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• P57 positive in villous stroma and cytotrophoblast

Molecular analysis^[3]

• Karyotype flow cytometry and in situ hybridization: triploidy (69XXX,XXY )
• Genotyping: diandric triploidy

Gestational trophoblastic disease/ neoplasm

Invasive mole

มักพบหลังจากเป็น molar pregnancy ส่วนใหญ่มักมีประวัติเป็น complete mole มาก่อน โดยจะพบการลุกร้ำเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูก หรือเส้นเลือด ทำให้กระจายไปยังอวัยวะอื่นๆได้ มักพบใน ปอด , ช่องคลอด หรือ broad ligament

โดยการจะวินิจฉัยจาก histology ได้ มักจะต้องได้ชิ้นเนื้อมาจากการตัดมดลูก

Gross finding

จะพบเป็น erosive lesion ร่วมกับมีเลือดออก ในโพรงมดลูกเซาะลงไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก อาจพบทะลุไปจนถุง broad ligament^{[1, 3]}

Microscopic finding

พบ molar villi และ trophoblast ในชั้น myometrium หรือ พบนอกโพรงมดลูก ลักษณะเซลล์พบ atypia ได้ตั้งแต่ระดับเล็กน้อย ไปจนถึงมาก^{[1, 3]}

Choriocarcinoma

พบได้หลังการตั้งครรภ์ โดยเกิดหลังการตั้งครรภ์แบบ molar pregnancy 50%, abortion 25%, normal pregnancy 22% และ ectopic pregnancy(พบน้อยมาก) มักมาด้วย เลือดออกช่องคลอดผิดปกติคู่กับ high serum beta hCG โดยพบหลังคลอดไปแล้วหลายเดือน

Gross finding

พบลักษณะเป็นก้อนสีแดง-ดำ มีเลือดออกร่วมกับมีเนื้อตายอยู่ภายใน ในบางครั้งหากไม่มีเลือดออก อาจพบเป็นก้อนสีน้ำตาลอ่อน หรือสีเทา มีได้หลายขนาด ตั้งแต่เล็กมากไปจนถึงก้อนใหญ่มาก

รูปที่36 Choriocarcinoma ภาพแสดง gross finding: hemorrhagic mass invade myometrium
ที่มา Blaustein’s pathology of the female genital tract 2019.

Microscopic finding

พบเซลล์ 2 รูปแบบ ได้แก่ syncytiotrophoblast อยู่ล้อมรอบ cytotrophoblast โดยจะพบลักษณะของ syncytiotrophoblast เป็นเซลล์ติดสีน้ำเงิน มีนิวเคลียสใหญ่ รูปร่างผิดปกติ ส่วน cytotrophoblast จะมีลักษณะเป็นเซลล์ติดสีชมพูหรือไม่ติดสี (clear to eosinophilic cytoplasm) มีนิวเคลียสใหญ่ โครมาตินกระจุกรวมกัน เห็น nucleolus ชัดเจน และมักพบ vascular invasion ร่วมกับ hemorrhagic lake + necrosis ^{[1, 3]}

รูปที่37 Choriocarcinoma microscopic finding แสดง ST ล้อมรอบ CT ร่วมกับ hemorrhagic lake
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

 

Immunohistochemistry^[3]

• HSD3B1, HLA-G, low molecular weight cytokeratin, EMA, GATA3, inhibin positive
• hPL, β-hCG, CD146 and P63 diffusely or focally positive

Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

มักพบในผู้ป่วยหญิงวัยเจริญพันธุ์ โดยจะเจอช่วง 12-18 เดือนหลังจากการตั้งครรภ์ สามารถเกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบปกติ การแท้ง หรือการเกิด molar pregnancy ได้ ส่วนใหญ่มาด้วยอาการเลือดออกช่องคลอดผิดปกติหลังกการตั้งครรภ์ ร่วมกับพบค่า β-hCG สูงขึ้น (ไม่สูงเท่า choriocarcinoma) ^{[1, 3]}

Gross finding

มีลักษณะเป็นก้อนขอบเขตชัด ขนาดไม่เกิน 5cm ในโพรงมดลูก มักพบในบริเวณส่วนล่างของมดลูก หน้าตัดมีสีน้ำตาลอ่อนไปจนถึงน้ำตาลเข้ม อาจพบจุดเลือดออกและเนื้อตายได้^{[1, 3]}

รูปที่38 Epithelioid trophoblastic tumor Gross finding : ก้อนเนื้ออยู่บริเวณของ lower uterine segment
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

จะเห็นเป็นลักษณะ well circumscribed, expansile border โดยเซลล์มีลักษณะเป็นเซลล์ที่มีนิวเคลียสกลม ลักษณะเหมือนกัน clear to eosinophilic cytoplasm , ตัวเนื้องอกจะถูกล้อมรอบโดยเนื้อตาย ที่มีลักษณะคล้ายกับ hyaline ติดสีชมพู และมักพบเซลล์ lymphocyte มาอยู่รอบๆตัวเนื้องอก^{[1, 3]}

รูปที่39 Epithelioid trophoblastic tumor Microscopic finding: เซลล์มะเร็งที่ถูกล้อมรอบด้วย eosinophilic necrosis
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• HSD3B1, HLA-G, low molecular weight cytokeratin, EMA, GATA3, inhibin, P63 positive
• hPL, βhCG, Mel-CAM focally positive or negative
• P16 negative
• Ki-67 10-25%

Placental site trophoblastic tumor (PTSS)

มักพบในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ มาด้วยอาการเลือดออกช่องคลอดผิดปกติ หรือ ประจำเดือนขาด สามารถเกิดตามหลังการตั้งครรภ์ปกติ การแท้ง หรือการท้องนอกมดลูกได้ ซึ่งระยะเวลาอาจเกิดได้นานถึง 10 ปีหลังคลอด ^{[1, 3]}

Gross finding

เป็นก้อนกลม ขอบเขตชัดเจน จนาดประมาณ 5 cm อาจะมีติ่งเนื้อยื่นออกมาในโพรงมดลูกได้ ลักษณะนุ่ม สีเหลืองหรือน้ำตาลอ่อน มักลุกลามไปจนถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก^{[1, 3]}

รูปที่40 Placental site trophoblastic tumor Gross finding of PSTT
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Microscopic finding

พบเซลล์ที่มีขนาดใหญ่ รูปร่างไม่เหมือนกัน ติดสีชมพู มักพบการ invade เข้าไปใน myometrium ทำให้เห็นการแยก smooth muscle cell ออกจากกัน^{[1, 3]}

รูปที่41 Placental site trophoblastic tumor Neoplastic cell infiltrate myometrium
ที่มา Parra-Herran N. Gynecologic pathology. 2021

Immunohistochemistry^[3]

• HSD3B1, HLA-G, low molecular weight cytokeratin, EMA, GATA3, inhibin hPL, CD146 positive
• P63 and P16 negative or focally positive
• Ki67>1%

เอกสารอ้างอิง

1. al. Ke. Blaustein’s pathology of the female genital tract: Springer Nature Switzerland AG; 2019.

2. Berek JSaB, D.L. . Jonathan S. Berek-Berek Novak’s Gynecology. 16 edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.

3. Parra-Herran N. Gynecologic pathology. Philadelphia, PA: Elsevier; 2021.

4. al. Ce. PRINCIPLES AND PRACTICE OF GYNECOLOGIC ONCOLOGY 7th Edition ed: WOLTERS KLUWER MEDICAL; 2017.

 

Assisted reproductive technologies for general OB-GYN

โดย พญ. ภราดา หวังตระกูลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

---

Assisted reproductive technologies (ART) (เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์) หมายความถึงการทำการใดๆ กับเซลล์ไข่ (oocyte) และอสุจิ (sperm), หรือตัวอ่อน (embryo) ภายนอกร่างกาย เพื่อเพิ่มโอกาสการมีบุตร (1) ยกตัวอย่างกระบวนการ ART ที่ใช้บ่อย ได้แก่

• In vitro fertilization (IVF) คือกระบวนการจัดการจนปฏิสนธิภายนอกร่างกายของเซลล์ไข่และอสุจิ การปฏิสนธิภายนอกร่างกายนี้หมายความรวมถึงการปฏิสนธิกันเองของเซลล์ไข่และอสุจิ (conventional in vitro insemination) และ ICSI (1)
• Intracytoplasmic sperm injection (ICSI) คือการฉีดอสุจิเพียง 1 ตัวเข้าไปใน cytoplasm ของเซลล์ไข่ (1)
• Preimplantation genetic testing (PGT) คือการตรวจสารพันธุกรรมของตัวอ่อนก่อนย้ายเข้าโพรงมดลูก
• GIFT (gamete intrafallopian transfer) คือการนำไข่หลายใบที่ได้จากการกระตุ้นและอสุจิ ใส่กลับเข้าไปในท่อนำไข่ข้างใดข้างหนึ่ง หรือทั้ง 2 ข้างโดยให้ไข่และอสุจิผสมกันเป็นตัวอ่อนและฝังตัวในโพรงมดลูก เชื่อว่าเป็นวิธีที่เลียนแบบธรรมชาติ การย้ายไข่และอสุจิเข้าไปในท่อนำไข่ จะต้องทำโดยการเจาะท้องส่องกล้องซึ่งเจ็บตัว และผู้ที่จะใช้วิธีนี้ได้จะต้องมีท่อนำไข่ที่ดี (2)
• ZIFT (zygote intrafallopian transfer) คือการย้ายตัวอ่อนระยะเซลล์เดียว เข้าไปในท่อนำไข่ เพื่อให้มีการฝังตัวในโพรงมดลูก (2)
• Embryo cryopreservation (การเก็บรักษาตัวอ่อนในอุณหภูมิต่ำ)

ZIFT และ GIFT ไม่ได้รับความนิยมในปัจจุบันแล้ว ในขณะที่ IVF เป็น ART ที่นิยมมากที่สุดในปัจจุบัน

ข้อบ่งชี้ในการทำ ART

1. ความผิดปกติของท่อนำไข่ (tubal factor)
   • ท่อนำไข่ส่วนปลายอุดตัน หรือมีผังผืดรอบท่อนำไข่ ทำให้เกิดการอุดตัน

• หากผู้ป่วยอายุน้อย และการอุดตันเป็นแบบไม่รุนแรง แนะนำให้รักษาด้วยการผ่าตัด พบว่าหลังผ่าตัดจะมีอัตราการคลอดบุตรมีชีพได้มากกว่า 50%
• หากมีการอุดตันแบบรุนแรง การรักษาด้วยการผ่าตัดจะได้ผลไม่ดี และเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์นอกมดลูกได้ถึง 15-20% จึงสามารถรักษาด้วย IVF ได้
• ผู้ป่วยอายุมาก, เคยผ่าตัดแก้ไขมานานกว่า 1 ปียังไม่ตั้งครรภ์, หรือหลังผ่าตัดแล้วกลับเป็นซ้ำ สามารถรักษาด้วย IVF ได้
  • หากผู้ป่วยมีภาวะท่อนำไข่บวมน้ำ (hydrosalpinx) 1 ข้างหรือทั้ง 2 ข้าง แม้ว่าจะเลือกการรักษาภาวะมีบุตรยากด้วย IVF เลย แต่ก็ควรผ่าตัดแก้ไขก่อน เนื่องจากพบว่า hydrosalpinx ทำให้ผลการรักษาด้วย IVF ไม่ดีคือ อัตราการคลอดบุตรมีชีพลดลง 50% จากการขวางการฝังตัวของตัวอ่อน และการหลั่งสารอักเสบต่างๆ ที่รบกวนตัวอ่อนและเยื่อบุโพรงมดลูก โดยการผ่าตัดส่องกล้องเพื่อตัดท่อนำไข่ได้ผลดีกว่าการผ่าตัดส่องกล้องเพื่อแก้ปัญหาการอุดตันของท่อ นอกจากนี้ ยังมีทางเลือกในการใช้เข็มเจาะระบายน้ำในท่อนำไข่ระหว่างกระบวนการเก็บ oocyte พบว่าให้ผลดีกว่าการไม่ทำหัตถการใดๆ แต่ให้ผลดีไม่เท่าผ่าตัดเพื่อตัดท่อนำไข่ และน้ำในท่อนำไข่สามารถกลับมาสะสมใหม่ได้ไว พิจารณาทำในรายที่มีข้อห้ามในการผ่าตัด หรือผ่าตัดยาก
  • ท่อนำไข่ส่วนต้นอุดตัน หากวินิจฉัยได้จากการฉีดสีโพรงมดลูก (hysterosalpingogram) อาจเป็นจากการหดรัดของกล้ามเนื้อหูรูดของท่อนำไข่เพียงชั่วคราวได้ แนะนำให้ตรวจซ้ำเพื่อยืนยัน สามารถรักษาได้ด้วยการถ่างขยายส่วนอุดตัน (hysteroscopic selective tubal cannulation) หรืออาจตัดท่อนำไข่ส่วนนั้นทิ้งและต่อท่อนำไข่ใหม่ (microsegment resection and anastomosis) ข้อบ่งชี้ในการทำ IVF ในผู้ป่วยกลุ่มนี้คือ ผ่าตัดไม่สำเร็จ, ผ่าตัดแล้วยังไม่ตั้งครรภ์ใน 6-12 เดือน, หรือมีข้อห้ามในการผ่าตัด เช่น salpingitis isthmica nodusa
  • ผู้ป่วยที่ผ่านการทำหมันที่ท่อนำไข่ (tubal sterilization) มาก่อน
• สามารถเลือกผ่าตัดแก้ไขหมัน (reverse tubal sterilization) ได้ โอกาสตั้งครรภ์สำเร็จมากขึ้นหากการทำหมันนั้นทำโดยใช้ ring หรือ clip และผู้ป่วยไม่มีปัจจัยอื่นที่ทำให้มีบุตรยาก
• ข้อบ่งชี้ในการทำ IVF ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ คือ ผู้ป่วยอายุมาก ร่วมกับมีจำนวนไข่สำรอง (Ovarian Reserve) ต่ำ หรือผู้ป่วยไม่ต้องการผ่าตัด หรือต้องการมีบุตรเพิ่มเพียงแค่ 1 คน

1. เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ลดโอกาสการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติเนื่องจากไปดึงรั้งให้ท่อนำไข่ผิดรูป,ขัดขวางการพัฒนาของเซลล์ไข่และเยื่อบุโพรงมดลูก
   • ผู้ป่วยที่มีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แบบรุนแรง

• หากมีอาการปวดท้องร่วมด้วย แนะนำให้รักษาด้วยการผ่าตัดเพื่อตัด endometrioma ออก (ovarian cystectomy) เนื่องจากลดอาการปวดได้ แต่หากทำ ovarian cystectomy อาจลด ovarian reserve ได้ จึงต้องผ่าตัดอย่างระมัดระวัง แต่หากมีความเสี่ยง ovarian reserve ต่ำหลังผ่าตัด อาจเก็บ oocyte และเก็บ oocyte แช่แข็งไว้ก่อนผ่าตัด หลังการผ่าตัดสามารถลองมีบุตรเองตามธรรมชาติ หรือทำ IVF เลยก็ได้
• หากผู้ป่วยไม่มีอาการปวดท้อง อาจเลือกการรักษาเป็น ovarian cystectomy หรือ IVF ก็ได้ แต่หากเลือกเป็น IVF ถุงน้ำรังไข่อาจขัดขวางการเก็บไข่ และระหว่างทำการเก็บ oocyte ไม่ควรเจาะ endometrioma เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงติดเชื้อ
  • ผู้ป่วยที่มีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่แบบไม่รุนแรง สามารถลองตั้งครรภ์เองตามธรรมชาติ, ผ่าตัด, ใช้ยากระตุ้นการโตของ follicle, intrauterine insemination (IUI), หรือ IVF ก็ได้ แต่หากมีปัจจัยอื่นร่วมที่ทำให้มีบุตรยาก อาจเลือกทำเป็น IVF เลย
  • ในผู้ป่วยเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่โดยทั่วไป ก่อนทำ IVF สามารถให้ GnRH agonist นาน 3-6 เดือน เพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ แต่หากให้นานกว่านั้นจะลดการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้นด้วยยา จึงไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่มี ovarian reserve ต่ำ

1. การตกไข่ที่ผิดปกติ (ovulatory dysfunction) เช่น hypogonadotropic hypogonadism, Polycystic ovary syndrome (PCOS หรือโรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ) สามารถเพิ่มอัตราการมีบุตรได้ด้วยการให้ยากระตุ้นการโตของ follicle และให้ตกใข่และปฏิสนธิในร่างกายตามธรรมชาติ แต่อาจทำให้ตกไข่พร้อมกันหลายใบ จึงเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดครรภ์แฝด การทำ IVF จึงลดความเสี่ยงในการเกิดครรภ์แฝดได้
2. การทำงานของรังไข่ลดลง (ovarian failure, low ovarian reserve) สามารถตั้งครรภ์โดยใช้เซลล์ไข่จากการบริจาค (donor oocyte) ได้
3. ภาวะมีบุตรยากจากคู่สมรสฝ่ายชาย (male factor) ในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะกรณีที่มีผลการตรวจวิเคราะห์คุณภาพน้ำเชื้อ (semen analysis) ผิดปกติ
   • วิธีการรักษาขั้นตอนแรก คือ รักษาต้นเหตุที่ทำให้คุณภาพน้ำเชื้อไม่ดี เช่น หยุดสูบบุหรี่ ควบคุมโรคประจำตัวให้สงบ
   • สามารถทำ IUI ได้หาก total motile sperm มากกว่า 10 ล้านตัว, หาก normal morphology น้อยกว่า 4% จะมีโอกาสทำ IUI สำเร็จลดลง แต่ไม่ใช่ข้อห้ามในการทำ IUI
   • หากทำ IUI ไม่ได้ หรือโอกาสตั้งครรภ์จาก IUI ต่ำ สามารถทำ IVF ได้เลย โดยให้เลือกวิธีการปฏิสนธิเป็น ICSI หากมี severe teratospermia, และโอกาสการตั้งครรภ์จากการปฏิสนธิด้วย conventional in vitro insemination จะลดลงถ้า motile sperm น้อยกว่า 2-3 ล้านตัว หรือ normal morphology น้อยกว่า 4%
4. ปัจจัยที่ทำให้มีบุตรยากที่หาสาเหตุไม่ได้ สามารถเลือกทำได้ทั้งลองตั้งครรภ์เองตามธรรมชาติ, IUI, ใช้ยากระตุ้นการเจริญของเซลล์ไข่, หรือ IVF ซึ่ง IVF เป็นการรักษาที่ได้ผลดีที่สุด
5. ข้อบ่งชี้อื่นๆ
   • คู่สมรสเพศเดียวกัน เช่น คู่สมรสระหว่างเพศหญิง สามารถใช้ oocyte ของฝ่ายหนึ่ง ปฏิสนธิกับอสุจิที่ได้จากการบริจาค และนำตัวอ่อนไปฝังในโพรงมดลูกของอีกฝ่ายได้ เรียกว่า reciprocal IVF
   • ผู้ป่วยมีความผิดปกติของมดลูกที่ทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ เช่น mullerian agenesis, ผ่านการผ่าตัดเพื่อตัดมดลูก สามารถทำ IVF โดยใช้ oocyte ของผู้ป่วย แต่ย้ายตัวอ่อนเข้าสู่มดลูกของหญิงอุ้มบุญ
   • ผู้ป่วยที่ต้องการตั้งครรภ์ในภายหลัง เช่น กำลังจะเข้าสู่กระบวนการรักษาโรคด้วยการฉายรังสี สามารถทำ IVF และ embryo cryopreservation เพื่อรอย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกหลังฉายรังสีแล้ว เป็นต้น
   • คู่สมรสที่มีความเสี่ยงมีบุตรเป็นโรคทางพันธุกรรม เช่น บุตรคนก่อนหน้ามีความผิดปกติ หรือมีโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมในครอบครัว สามารถใช้ IVF และทำ Preimplantation genetic diagnosis (PGD) เพื่อคัดเลือกตัวอ่อนที่ไม่มีความผิดปกติ ก่อนย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกได้ หรือหากโรคที่คู่สมรสนั้นมีความเสี่ยงไม่สามารถตรวจด้วยวิธี PGD ได้ การสามารถตั้งครรภ์จาก IVF โดยใช้เซลล์ไข่หรืออสุจิบริจาคได้

สาเหตุของการทำ ART เป็นสัดส่วนดังแสดงในภาพที่ 1

รูปที่ 1 แสดงสาเหตุต่างๆ ในการทำ ART
อ้างอิง: Taylor HS, Pal L, Seli E, Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 9^th ed.

ปัจจัยที่ส่งผลต่อความสำเร็จจากการทำ IVF

1. อายุของคู่สมรสฝ่ายหญิง เป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุด โดยเฉพาะหากอายุมากกว่า 40 ปี จะมีการลดลงของการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น, จำนวน oocyte และตัวอ่อนที่ได้, และโอกาสการฝังตัวลดลงชัดเจน จึงมีอัตราความสำเร็จลดต่ำลงตามอายุ ดังแสดงในภาพที่ 2

รูปที่ 2 แสดงความสำเร็จของการทำ IVF ที่ลดลงเมื่ออายุของคู่สมรสฝ่ายหญิงเพิ่มขึ้น
อ้างอิง: Taylor HS, Pal L, Seli E, Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility 9^th ed.

2. จำนวนไข่สำรอง (Ovarian Reserve) ความสำเร็จของการทำ IVF ขึ้นอยู่กับจำนวน oocyte ที่เก็บได้หลังกระตุ้น ดังนั้น IVF จะสำเร็จมากขึ้นตามจำนวน oocyte ที่เก็บได้ จนเมื่อเก็บ oocyte ได้ 15 – 20 ฟองอัตราความสำเร็จจะคงที่ และจะลดลงเมื่อเก็บได้มากกว่า 20 ฟอง เนื่องจากเกิดภาวะ OHSS หรือการทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูกจะผิดปกติไป

จำนวน oocyte ที่เก็บได้สัมพันธ์โดยตรงกับ ovarian reserve สามารถตรวจวัดได้หลายวิธี ดังนี้

• • วัดระดับ FSH ใน early follicular phase (วันที่ 2-4 ของรอบเดือน) หาก FSH > 10 IU/L อาจมี ovarian reserve ต่ำ (specificity 80-100%, sensitivity 10-30%)
  • การวัดระดับ basal estrogen ใช้ช่วยแปลผลระดับของ FSH ได้ หากระดับ estrogen สูงขึ้นเร็ว จะทำให้ระดับ FSH ลดต่ำลง ดังนั้น หากตรวจ FSH อาจพบว่าต่ำโดยที่ผู้ป่วยมี ovarian reserve ต่ำได้ แต่หากทั้ง FSH และ estrogen สูง แสดงว่ามี ovarian reserve ต่ำจริง
  • การนับจำนวน follicle ในรังไข่ (antral follicle count: AFC) คือการนับจำนวน follicle ที่มีขนาด 2- 10 มิลลิเมตร ในรังไข่ทั้ง 2 ข้าง ในช่วง early follicular phase หากพบว่าจำนวน AFC น้อยกว่า 3-4 ฟอง จะมีโอกาสไม่ตั้งครรภ์สูง (specificity 64-100%, low sensitivity) (3)
  • วัดระดับ AMH (Anti mullerian hormone) (3) ที่สร้างมาจาก small antral follicle หรือไข่สำรองในรังไข่ ระดับของ AMH จึงลดลงตามอายุจนตรวจไม่พบที่วัยหมดประจำเดือน
• AMH ต่ำกว่า 0.2 – 0.7 ng/mL แสดงถึงรังไข่ที่ตอบสนองต่อการกระตุ้นน้อย (specificity 78-92%, sensitivity 40-97%)
• AMH 2.5-2.7 mg/mL ในผู้หญิงที่ไม่มีความเสี่ยงของ low ovarian reserve จะทำนายว่าจะเกิดการตั้งครรภ์ได้จากการทำ IVF (specificity 82%, sensitivity 83%)
• หาก AMH ต่ำจนตรวจไม่ได้ ในกลุ่มที่มีความเสี่ยง low ovarian reserve เช่น อายุมาก เคยมีประวัติไม่ตอบสนองต่อการกระตุ้นรังไข่ จะมีจำนวน oocyte ที่เก็บได้น้อยกว่า 3 ฟอง (specificity 68%, sensitivity 88%)

กล่าวโดยสรุป วิธีการวัด ovarian reserve ในข้างต้น ใช้ทำนายว่าผู้ป่วยจะมีการตอบสนองต่อการกระตุ้นการโตของ follicle ได้ดีหรือไม่ แต่ไม่ได้ทำนายได้ถูกต้องทั้งหมด ยกเว้นค่าผิดปกติมากในทุกค่า ดังนั้น แม้การตรวจ ovarian reserve จะมีผลผิดปกติ ไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ IVF แต่สามารถใช้ในการให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยได้ถึงอัตราความสำเร็จของการทำ IVF

3. ประวัติทางสูติกรรมที่ผ่านมา เช่น หากเคยคลอดบุตรมีชีพจะมีโอกาส IVF สำเร็จมากกว่าผู้ที่ไม่เคยตั้งครรภ์มาก่อน 1-5%, หากเคยทำ IVF แต่ไม่สำเร็จมากกว่า 1 ครั้ง จะลดโอกาส IVF สำเร็จในครั้งนี้, และปัจจัยที่ส่งผลให้มีบุตรยากแต่ละปัจจัยก็มีโอกาส IVF สำเร็จต่างกัน แต่โอกาสจะลดลงมากเมื่อมีหลายปัจจัยร่วม

4. hydrosalpinx จะลดโอกาส IVF สำเร็จ จึงควรผ่าตัดแก้ไขก่อน ดังที่กล่าวไว้ข้างต้น

5. เนื้องอกมดลูก (myoma uteri) ขัดขวางการฝังตัวและการเจริญของตัวอ่อน และสารการอักเสบต่างๆ รบกวนตัวอ่อน ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์แตกต่างกัน แล้วแต่ตำแหน่งและขนาดของก้อน ดังนี้

– submucous myoma ลดโอกาสการตั้งครรภ์ 70% และเพิ่มโอกาสการแท้งบุตรสามเท่า

– intramural myoma ที่ไม่เบียดโพรงมดลูก จะลดโอกาสการตั้งครรภ์ 20 – 40% และเพิ่มโอกาสการแท้งบุตรเล็กน้อย

– subserous myoma ไม่มีผลกระทบต่อความสำเร็จของการทำ IVF

ดังนั้น หากผู้ป่วยมี submucous myoma หรือ intramural myoma โดยเฉพาะบริเวณส่วนล่างของมดลูก ควรผ่าตัดแก้ไขก่อนทำ IVF

5. สูบบุหรี่ ลดความสำเร็จในการทำ IVF จึงควรหยุดสูบก่อน

 

ปัจจัยที่ยังไม่มีข้อพิสูจน์ชัดเจนว่ามีผลต่อความสำเร็จของ IVF ได้แก่ การใช้ยา aspirin, heparin, หรือ prednisolone, การติดโรค COVID-19 และรับวัคซีน COVID-19, ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก, โรค thrombophilia ส่วนปัจจัยที่อาจมีผลเล็กน้อย ได้แก่ อ้วน, อายุของคู่สมรสฝ่ายชาย, อาหาร, และความเครียด (4)

การประเมินผู้ป่วยก่อนทำ IVF

1. Ovarian reserve: ได้แก่ AFC, basal FSH, AMH เพื่อดูแนวโน้มความสำเร็จจากการทำ IVF
2. ตรวจคุณภาพของน้ำเชื้อ เพื่อเลือกวิธีในการปฏิสนธิ ระหว่าง conventional in vitro insemination และ ICSI
3. โรคติดเชื้อ เช่น HIV, ไวรัสตับอักเสบ B และ C, โรคซิฟิลิส เพื่อป้องกันบุคลากร, ตัวอ่อน, และการติดเชื้อระหว่างตัวอ่อนขณะเพาะเลี้ยงและ cryopreservation ในบางสถานพยาบาลอาจตรวจโรคหนองในแท้และเทียม (gonorrhea, chlamydia) ด้วยในคู่สมรสฝ่ายหญิง หรือเลือกทำเฉพาะในรายที่มี tubal factor อาจตรวจภูมิคุ้มกันต่อโรคหัดเยอรมัน (rubella) และอีสุกอีใส (varicella zoster virus) ด้วย เพื่อเตรียมตัวก่อนการตั้งครรภ์
4. ตรวจลักษณะของมดลูกและโพรงมดลูก เพื่อหา submucous myoma หรือ polyp ที่รบกวนการฝังตัวของตัวอ่อน สามารถทำได้ทั้งการอัลตราซาวน์, hysterosalpingogram, หรือ hysteroscope (ส่องกล้องโพรงมดลูก) ก่อนทำ IVF ไม่เกิน 6 เดือน

วิธีการทำ IVF ประกอบด้วยกระบวนการหลัก ดังนี้

1. ป้องกันการเกิด LH surge และ premature luteinization

• LH surge จะทำให้มีการตกไข่ขึ้นเองก่อนที่จะทำการเก็บไข่ เนื่องจากการกระตุ้นให้ follicle เจริญเติบโตหลายใบ จะมีการสร้าง estrogen ออกมาจาก follicle เหล่านั้น ไปกระตุ้นให้ต่อมใต้สมองหลั่ง LH ออกมาเพื่อกระตุ้นการตกไข่เองตามธรรมชาติ จำนวน oocyte ที่ได้จากกระบวนการเก็บไข่จึงน้อยลง เป็นผลให้เกิดการตั้งครรภ์น้อยลง หากไม่ได้ทำการยับยั้ง LH surge จะมีโอกาสเกิดการตกไข่เองได้ 16%
• ส่วน premature luteinization คือระดับ progesterone ที่สูงเกินกว่า 0.8 ถึง 2 ng/ml ในวันที่กระตุ้นการตกไข่ด้วย hCG ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญไปไวเกินกว่า embryo จะฝังตัวได้
• ยาที่ใช้ในการป้องกัน premature ovulation
  • GnRH agonist
    • หลังให้ยา 10-14 วัน GnRH agonist จะไปจับกับ GnRH receptor ที่ต่อมใต้สมอง ทำให้มีการหลั่ง gonadotropin มากขึ้น ในระยะนี้เรียกว่า flare response หากให้ GnRH agonist ต่อหลังจากระยะนี้ receptor ถูกลดจำนวนและลดความไวลง ทำให้ลดการหลั่ง gonadotropin จึงไม่มี LH surge จึงป้องกันการตกไข่ก่อนเก็บไข่ได้ แต่ผู้ป่วยก็จะมีอาการคล้ายหญิงวัยหมดประจำเดือน เช่น ร้อนวูบวาบ
    • ชนิดของ GnRH agonist
      • Intranasal route ได้แก่ Buserelin, Nafarelin
      • Intramuscular/ subcutaneous route ได้แก่ Leuprolide, Triptorelin, Buserelin ถูกดูดซึมได้ดีกว่า Intranasal route จึงมีฤทธิ์ยับยั้งการหลั่ง gonadotropin รุนแรงกว่า
    • แนวทาง (protocols) ในการใช้ GnRH agonist
      • Long protocol (Luteal down-regulation)
        • เริ่มให้ GnRH agonist ในวันที่ 21 ของรอบเดือนก่อนหน้า จึงเกิด flare response ไปก่อนจะกระตุ้น follicle ในรอบเดือนที่เราต้องการ
        • หลังเริ่มให้ GnRH agonist 10-14 วัน ให้ตรวจระดับ E2 และอัลตราซาวน์เพื่อยืนยันว่าสามารถกดการโตของ dominant follicle ตามรอบเดือนปกติได้จริง จากนั้นให้ GnRH agonist ต่อจนถึงวันชักนำการตกไข่ด้วย hCG
        • ข้อดี: ได้จำนวน oocyte และอัตราการตั้งครรภ์สูงกว่าเทียบกับ Short protocol ในกลุ่มที่ตอบสนองต่อการกระตุ้น follicle ได้ปกติ
      • Short protocol (Flare)
        • เริ่มให้ GnRH agonist ในวันที่ 1 ของรอบเดือนที่ต้องการ
        • ข้อดี: เหมาะกับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงตอบสนองต่อการกระตุ้น follicle ได้ไม่ดี เนื่องจากไม่ได้ยับยั้งการหลั่ง gonadotropin รุนแรงเหมือน Long protocol และใช้ระดับยาต่ำกว่า
      • Microdose flare protocol
        • ใช้ combined oral contraceptive pills (COC) เป็นระยะเวลา 14-21 วัน โดย 4 วันหลังหยุด COC จึงเริ่มให้ GnRH agonist ในระดับต่ำ (0.25 mcg of leuprolide) โดยใช้ flare response ของ GnRH agonist ทำให้เกิดการหลั่ง gonadotropin จากต่อมใต้สมองช่วยกระตุ้น follicle ด้วย
        • ข้อดี: เหมาะกับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงตอบสนองต่อการกระตุ้น follicle ได้ไม่ดี
  • GnRH antagonist
    • ออกฤทธิ์โดยการแย่งจับกับ GnRH receptor ที่ต่อมใต้สมอง ทำให้ต่อมใต้สมองถูกกระตุ้นด้วย GnRH ลดลง และหลั่ง gonadotropin ลดลงในทันที
    • Subcutaneous route: cetrorelix, ganirelix โดยให้ 0.25 mg sc วันละครั้ง หรือให้เป็น 3 mg จำนวน 1 dose โดยเริ่มให้ GnRH antagonist ในวันที่ 4-7 ของรอบเดือน
    • แนวทาง (protocols) ในการใช้ GnRH antagonist
      • Fixed protocol คือการให้ GnRH antagonist ในวันที่ 4 – 7 หลังเริ่มกระตุ้น follicle โดยไม่ต้องสังเกตการตอบสนองของ follicle หลังเริ่มยา gonadotropin
      • Flexible protocol คือการให้ GnRH antagonist ตามการตอบสนองของ follicle ต่อ gonadotropin โดยจะให้ GnRH antagonist ครั้งถัดไปเมื่ออัลตราซาวน์แล้วพบว่า follicle ที่ใหญ่ที่สุดมีเส้นผ่าศูนย์กลาง 12-16 มิลลิเมตร หรือระดับ E2 มากกว่า 600 pg/ml
      • พบว่าอัตราการตั้งครรภ์ใน fixed protocol จะต่ำกว่า flexible protocol หากเริ่ม GnRH antagonist หลังเริ่มกระตุ้น follicle 6 วันเป็นต้นไป ดังนั้น การกระตุ้นการโตของ follicle จึงสำคัญกว่าการป้องกันการตกไข่ในการเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์
  • เปรียบเทียบระหว่าง GnRH agonist และ antagonist
    • GnRH agonist
      • การตั้งครรภ์สูงกว่า 4.7% (clinical pregnancy rate) และได้จำนวน oocyte มากกว่า
    • GnRH antagonist
      • ใช้เวลาต่อรอบน้อยกว่า เนื่องจากไม่ต้องรอ flare response
      • ในการใช้ gonadotropin เพื่อกระตุ้น follicle จะใช้ยาน้อยกว่าในระยะเวลาที่สั้นกว่า
      • ความเสี่ยงเกิด OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome) ต่ำกว่า
      • มักไม่ต้องใช้ COC ก่อน IVF
      • เริ่มการให้ยานับตามรอบประจำเดือน จึงสะดวกกว่า

1. Controlled ovarian stimulation (COS) (superovulation) คือการกระตุ้นรังไข่ให้พัฒนา follicle พร้อมๆกันหลายฟอง เพื่อให้สามารถตกไข่ หรือเก็บไข่ทีละหลายฟองได้

• การใช้ยาเพื่อเตรียมตัวก่อนการกระตุ้น follicle
  • การใช้ COC 14-28 วันก่อนเริ่มให้ยาป้องกันการเกิด LH surge เพื่อให้ไม่เกิด dominant follicle ขึ้นตามธรรมชาติ follicle ทั้งหมดจึงพร้อมจะเจริญไปพร้อมกันเมื่อได้รับการกระตุ้นในรอบที่จะทำ IVF โดยเริ่มให้ COC ในวันที่ 1-5 ของรอบเดือนปกติ จากนั้นจึงเริ่ม COH ในวันที่แตกต่างกันไปตามแต่ละ protocol ดังนี้
    • GnRH antagonist protocol: เริ่ม COH ในวันที่ 2-5 หลังเริ่ม COC แต่พบว่าอาจต้องเพิ่มระดับยาที่ใช้ในการกระตุ้น follicle หากใช้ COC ใน protocol นี้
    • Long GnRH agonist protocol: เริ่ม GnRH agonist 5 วันก่อนหยุดใช้ COC ตามด้วย COH 2-3 วันหลังผู้ป่วยมีเลือดออกทางช่องคลอดจากการหยุดทาน COC
    • Flare protocol: ใช้ COC 14-21 วัน หลังหยุดนาน 4 วันจึงเริ่มให้ GnRH agonist และให้ gonadotropin 1-2 วันหลังเริ่ม GnRH agonist
  • ยาอื่นที่สามารถใช้แทน COC ได้
    • Progestin เช่น medoxyprogesterone acetate (10 mg per oral OD), norethidrone acetate (10 mg per oral OD) นาน 5-20 วัน เริ่มตั้งแต่วันที่ 1-19 หลังมีรอบเดือนวันแรก
    • E2 โดยเริ่มให้ในวันที่ 15-21 ของรอบเดือน นาน 10-15 วัน
• พบว่าหากเริ่มกระตุ้นการโตของ follicle ตั้งแต่วันแรกของรอบเดือน หรือหากเป็นผู้ป่วยที่ใช้ COC สามารถกระตุ้นได้ในวันที่ 3-5 หลังหยุด COC จะให้จำนวน oocyte จากการเก็บไข่มากที่สุด และอัตราการยกเลิก IVF ในรอบนั้นน้อยที่สุด
• ยาที่ใช้ในการกระตุ้นการโตของ follicle
  • ในผู้ป่วยทั่วไปที่มีการตอบสนองของรังไข่ปกติ พบว่าการใช้ FSH เพียงอย่างเดียว ร่วมกับ endogenous LH ของผู้ป่วยก็เพียงพอให้ follicle เจริญเติบโตได้ และพบว่าการกระตุ้น follicle ด้วยวิธีนี้ ได้ดีกว่าการใช้ hMG (Human menopausal gonadotropin)
  • ในผู้ป่วยที่อายุมาก หรือมีความเสี่ยงตอบสนองต่อการใช้ยาต่ำ การใช้ FSH ร่วมกับ LH จะได้ผลดีกว่า
  • FSH มีราคาที่ถูกกว่า
  • โอกาสการเกิด OHSS เท่ากัน
• ระดับยาที่ใช้ในการกระตุ้นการโตของ follicle และจำนวน oocyte ที่เหมาะสม
  • Higher stimulation คือการใช้ gonadotropin 300 – 450 IU ต่อวันในการกระตุ้นการโตของ follicle ทำให้เก็บ oocytes ได้จำนวนมากขึ้น โดยไม่เพิ่มโอกาสเกิดโครโมโซมผิดปกติ
  • Minimal stimulation คือ การกระตุ้นการโตของ follicle โดยใช้ระดับยาต่ำ (clomiphene citrate 50-100 mg นาน 5วัน ร่วมกับ gonadotropin 75-150 ยูนิตต่อเนื่องหลายวัน) เพื่อให้ได้ oocyte จำนวนน้อยว่า 4-8 ฟอง พบว่าโดยทั่วไปหากได้ oocyte จำนวน 5 ฟองก็เพียงพอต่อการตั้งครรภ์และให้กำเนิดบุตรได้ตามต้องการแล้ว และลดค่าใช้จ่ายจากการเก็บรักษา oocyte จำนวนมากและค่ายาที่ต้องใช้มากขึ้นได้
• วิธีการของ COH (5)
  • ในวันที่ 2 ของรอบประจำเดือน จะตรวจอัลตราซาวน์และระดับ estrogen และ progesterone เพื่อเป็นข้อมูลพื้นฐานและหาความผิดปกติของรังไข่ จากนั้นเริ่มให้ gonadotropin ในวันที่ 2-3 ของรอบประจำเดือน
  • วันที่ 6-7 ของรอบประจำเดือน จะเริ่มตรวจติดตามการตอบสนองต่อการกระตุ้น (6) คือ
    • อัลตราซาวน์: หลัง follicle มีขนาดอย่างน้อย 10 มิลลิเมตร จะโตขึ้นวันละ 1.7 มิลลิเมตร
    • ระดับ E2 ควรสูงขึ้นจากเดิม 2 เท่าทุกๆ 48 ชั่วโมง

หากยังตอบสนองต่อการกระตุ้นไม่ดี สามารถเพิ่ม gonadotropin อีก 50-100 IU/ day ทุกๆ 2-4 วัน

• การติดตามดูการโตของ follicle ระหว่างที่ทำการกระตุ้น เพื่อหาเวลาที่เหมาะสมในการกระตุ้นการตกไข่ สามารถทำได้โดยการใช้อัลตราซาวน์และตรวจวัดระดับ E2 อาจตรวจวัดระดับ progesterone และ LH ร่วมด้วย มักทำ 4-6 ครั้งระหว่างทำการกระตุ้น follicle โดยจุดที่พิจารณากระตุ้นการตกไข่คือเมื่อ ระดับ E2 70-140 pg/ml/ 1 oocyte (7) , มี follicle ที่โตที่สุด 2 ฟองที่มีขนาดอย่างน้อย 17 – 18 มิลลิเมตร และหากต้องการฝังตัวอ่อนในรอบเดียวกัน ควรเยื่อบุโพรงมดลูกมีความหนาอย่างน้อย 8 มิลลิเมตรด้วย (5) โดยทั่วไปมักอยู่ที่ 9-10 วันหลังเริ่มกระตุ้นการโตของ follicle
• สรุปลำดับขั้นในการให้ยายับยั้ง LH surge และการกระตุ้นการโตของ follicle เปรียบเทียบกันระหว่าง protocol ต่างๆ ดังแสดงในภาพที่ 3

รูปที่ 3 ลำดับขั้นในการให้ยายับยั้ง LH surge และการกระตุ้นการโตของ follicle เปรียบเทียบกันระหว่าง protocol ต่าง ๆ
อ้างอิง JS B. Berek & Novak’s Gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020 (5)

1. การกระตุ้นการตกไข่

เนื่องจาก LH ที่หลั่งจากต่อมใต้สมองเพื่อกระตุ้นการตกไข่ตามธรรมชาติถูกยับยั้งไว้เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการตกไข่ก่อนเวลาที่ต้องการ จึงต้องใช้ hCG เพื่อกระตุ้นการตกไข่ เนื่องจาก hCG และ LH มี alpha subunit ที่เหมือนกัน hCG จึงสามารถจับกับตัวรับของ LH เพื่อกระตุ้นการตกไข่ได้เช่นเดียวกัน แต่ออกฤทธิ์นานและราคาถูกกว่า LH โดย hCG ที่ใช้ มีรูปแบบต่างๆ ดังนี้

• • Urine derived hCG 5,000-10,000 IU IM
  • Recombinant hCG 250 mcg SC

หากผู้ป่วยมีความเสี่ยงจะเกิดภาวะ OHSS กรณีที่ใช้ antagonist protocol สามารถเลือกใช้ GnRH agonist ในการกระตุ้นการตกไข่แทน hCG ได้

1. การเก็บ oocyte (oocyte retrieval, ovum pick up: OPU)

การเก็บ oocyte จะทำหลังกระตุ้นการตกไข่ด้วย hCG 36-37 ชั่วโมง หากเก็บ oocyte ก่อนนั้นจะลดจำนวน oocyte ที่เก็บได้ แต่หากทำหลังจากนั้นจะเพิ่มความเสี่ยงในการตกไข่ก่อนเก็บ oocyte ได้ การเก็บ oocyte ทำได้โดยใช้อัลตราซาวน์ทางช่องคลอดเพื่อหาตำแหน่งของ follicle และใช้เข็มแทงเข้าไปดูสารน้ำใน follicle ออกมา ใช้ยาระงับความเจ็บปวดเป็นยากล่อมประสาททางหลอดเลือดดำหรือยาระงับความรู้สึกทั่วร่างกาย แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อ เช่น ceftriaxone (8) และทำความสะอาดช่องคลอดด้วย normal saline solution

1. การใช้ยาเพื่อพยุงระยะ luteal (luteal support)

• Luteal support ทำเพื่อเลียนแบบการทำงานของ progesterone ที่หลั่งจาก corpus luteum เพื่อให้เยื่อบุโพรงมดลูกพร้อมสำหรับการฝังตัวของตัวอ่อนในระยะ 7-8 สัปดาห์แรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจากในการเก็บ oocyte จะมีการแทงเข็มผ่าน granulosa cell และมีการใช้ยาเพื่อป้องกันการตกไข่ (GnRH agonist และ antagonist) มีผลให้ LH ลดลง จึงเกิดการทำงานของ corpus luteal ที่ผิดปกติได้ (Iatrogenic luteal phase deficiency) จึงต้องมีการให้ progesterone แก่ผู้ป่วย
• เริ่มให้ progesterone ในวันที่ทำการเก็บ oocyte หรือไม่เกิน 3 วันหลังจากนั้น และให้จนถึงอายุครรภ์ 8-10 สัปดาห์ สามารถให้ progesterone ได้ทั้งชนิดรับประทาน ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ หรือเหน็บทางช่องคลอด เช่น micronized progesterone 200-600 mg/วัน เหน็บทางช่องคลอด โดยพบว่าชนิดรับประทานออกฤทธิ์น้อยที่สุดเนื่องจากผ่านการดูดซึมทางทางเดินอาหารน้อย ส่วนทางช่องคลอดและฉีดเข้ากล้ามเนื้อมีผลไม่ต่างกัน แต่ให้ยาโดยเหน็บทางช่องคลอดจะมีการพัฒนาของเยื่อบุโพรงมดลูกเร็วกว่า จึงอาจเริ่มให้ยาทางช่องคลอด 48 ชั่วโมงหลังเก็บ oocyte ได้
• ยาอื่นที่สามารถให้ได้ คือ hCG 1,000-1,500 ยูนิตในวันเก็บ oocyte และในอีก 5 วันถัดจากนั้น
• หากใช้ GnRH agonist เพื่อกระตุ้นการตกไข่ อาจให้ E2 0.1 mg ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง เริ่ม 1 วันหลังเก็บ oocyte ร่วมกับ progesterone ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ เพื่อลดการทำงานผิดปกติของ corpus luteal ได้

1. การปฏิสนธิภายนอกร่างกาย

• การเก็บอสุจิจากคู่สมรสฝ่ายชาย ทำได้ด้วยการสำเร็จความใคร่ด้วยตัวเอง หรือหากฝ่ายชายมีความผิดปกติในการหลั่งอสุจิ มีวิธีการช่วยในการเก็บอสุจิที่เหมาะสมกับความผิดปกตินั้น เช่น หากฝ่ายชายมีการหลั่งน้ำอสุจิแบบย้อนกลับ (retrograde ejaculation) สามารถใช้ยา sympathomimetic เพื่อช่วยควบคุมกล้ามเนื้อหูรูด หรือเก็บตัวอสุจิจากกระเพาะปัสสาวะหลังหลั่ง ฝ่ายชายที่มีปัญหาจากการอุดตันของท่อนำอสุจิที่แก้ไขไม่ได้ สามารถเก็บตัวอสุจิโดยใช้เข็มเก็บจาก epididymis หรือจากในอัณฑะ และฝ่ายชายที่มีปัญหาทางระบบประสาทที่ควบคุมการหลั่ง เช่น บาดเจ็บไขสันหลัง สามารถใช้เครื่องสั่นกระตุ้นการหลั่งได้
• หลังเก็บอสุจิ จะนำอสุจิไปผ่านกรรมวิธี swim up หรือ density gradient centrifugation หรือ microfluidic chips เพื่อคัดเลือกตัวอสุจิที่เคลื่อนไหวได้ดี หรือลักษณะปกติ จากนั้นจะถูกเพาะเลี้ยงในน้ำยา (media) เพื่อให้เกิด acrosome reaction และ capacitation เช่นเดียวกัน oocyte ที่ได้จากการเก็บก็จะถูกเพาะเลี้ยงในน้ำยา
• Conventional invitro insemination หรือ conventional IVF ทำได้โดยใช้น้ำอสุจิที่มีตัวอสุจิ 50,000 – 100,000 ตัว ต่อ oocyte 1 ฟอง ใส่ในน้ำยาที่เหมาะสมนาน 12 – 18 ชั่วโมง พบว่าโอกาสปฏิสนธิสำเร็จ 50 – 70%
• ICSI ทำได้โดยนำตัวอสุจิ 1 ตัว มาทำให้ไม่เคลื่อนไหวโดยการใช้ pipette กดที่หาง จากนั้นดูดใส่ใน pipette ส่วนเซลล์ไข่จะถูกจับให้แน่นไว้ด้วย holding pipette ที่ 9 นาฬิกา โดย polar body อยู่ที่ 6 หรือ 12 นาฬิกา จากนั้นแทง pipette ที่มีตัวอสุจิเข้าไปที่ 3 นาฬิกา เพื่อลดโอกาสทำลาย spindle fiber ที่อยู่ใกล้ polar body ผ่าน pipette ชั้น zona และ oolemma เข้าไปใน ooplasm ดังนั้น ตัวอสุจิจึงไม่ต้องผ่าน acrosome reaction เพื่อเจาะเข้าในเซลล์ไข่ และการแทง pipette เข้าไปยังเป็นการกระตุ้นการพัฒนาของ oocyte ด้วย พบว่าโอกาสปฏิสนธิสำเร็จ 50 – 70% เท่ากับใน conventional IVF ในคู่สมรสฝ่ายชายที่ไม่มี male factors ข้อบ่งชี้ที่ทำให้เลือกทำ ICSI มากกว่า conventional IVF ได้แก่
  • ความผิดปกติของ semen analysis ที่รุนแรง เช่น severe oligospermia (< 5 ล้านตัว/mL), asthenospermia (อสุจิเคลื่อนไหวได้ <5%), teratospermia (อสุจิที่มีลักษณะปกติน้อยกว่า 4%)
  • เก็บอสุจิฝ่ายชายด้วยวิธีอื่นที่ไม่ใช่หลั่งเองตามธรรมชาติ เนื่องจากมักได้จำนวนอสุจิน้อย
  • คู่สมรสที่ต้องการทำ PGD เพราะหากทำเป็น conventional IVF อาจมีสารพันธุกรรมอสุจิปนเปื้อนได้
  • เคยทำ conventional IVF แต่ไม่สำเร็จ

1. การเพาะเลี้ยงตัวอ่อน (embryo)

• หลังการปฏิสนธิ embryo จะถูกประเมินที่ 10 – 18 ชั่วโมงหลังการปฏิสนธิ จะถือว่ามีการปฏิสนธิเกิดขึ้นเมื่อมี 2 pronuclei และ 2 polar body หลังจากนั้น 24-30 ชั่วโมง จะประเมินตัวอ่อนซ้ำอีกครั้ง จะเห็นการแบ่งตัวของตัวอ่อน (cleavage) โดยการแบ่งตัวครั้งแรกจะเกิดเมื่อ 21 ชั่วโมงหลังการปฏิสนธิ และแบ่งตัวต่อเนื่องจนเห็นเป็น 8 เซลล์ในวันที่ 3 หลังการปฏิสนธิ, เป็น morula (16 เซลล์) ในวันที่ 4 หลังการปฏิสนธิ และสุดท้ายพัฒนาเป็น blastocyst ที่มี inner call mass และ trophectoderm เมื่อเข้าสู่วันที่ 5-6 หลังการปฏิสนธิ
• ในช่วงแรกก่อนเกิดเป็น morula ตัวอ่อนจะต้องอยู่ในน้ำยาเลี้ยงตัวอ่อนที่มีลักษณะคล้ายในท่อนำไข่ คือมีออกซิเจนค่อนข้างสูง (แต่ยังน้อยกว่าในบรรยากาศ) มี pyruvate และ amino acid อย่างน้อย 2 ชนิด ต่อมาหลังเป็น morula ตัวอ่อนต้องการ glucose และ amino acid มากขึ้น และต้องการอยู่ในสภาวะที่ออกซิเจนต่ำมาก คล้ายเคียงกับในโพรงมดลูก และการเติม albumin และ hyaluron ในระยะนี้จะเติบโตได้ดีขึ้น การใช้น้ำยาเพื่อเพาะเลี้ยงตัวอ่อนจึงแบ่งออกเป็น 2 วิธี แต่ทั้ง 2 วิธีไม่ได้แตกต่างกันในอัตราการตั้งครรภ์และคลอดบุตรมีชีพ
  • Single media คือใช้น้ำยาเลี้ยงตัวอ่อนเพียง 1 ชนิด ที่มีสารที่ตัวอ่อนต้องการทั้งหมด ใช้เพาะเลี้ยงตัวอ่อนตั้งแต่หลังปฏิสนธิจนถึงวันที่ 5-6 หลังปฏิสนธิ แต่ต้องใช้ dipeptide glutamine เพื่อลด ammonium ที่เป็นของเสียที่สร้างจากตัวอ่อนจากการแบ่งตัว
  • Sequential media คือการย้ายตัวอ่อนจากน้ำยาเลี้ยงตัวอ่อนชนิดแรก ไปชนิดที่ 2 ในวันที่ 3 หลังปฏิสนธิ เพื่อให้ตัวอ่อนได้อยู่ในสิ่งแวดล้อมที่คล้ายคลึงกับในร่างกายมากที่สุด ข้อเสียคือการย้ายตัวอ่อนจะเป็นการรบกวนตัวอ่อน และฮอร์โมนต่างๆที่ตัวอ่อนสร้างใน 3 วันแรกไม่ได้ถูกย้ายตามตัวอ่อนไปในน้ำยาเลี้ยงตัวอ่อนชนิดที่ 2

1. การเพาะเลี้ยงและย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูก (embryo transfer)

• ระยะเวลาในการย้ายตัวอ่อนที่เหมาะสมคือหลังเป็น morula แล้ว เนื่องจากก่อนนั้น แม้ตัวอ่อนจะสามารถอยู่ในโพรงมดลูกได้ แต่ตามธรรมชาติจะยังเป็นระยะเวลาที่ตัวอ่อนยังอยู่ในท่อนำไข่ ตัวอ่อนอาจถูกการบีบตัวของมดลูกขับออกมาได้ จึงมักย้ายตัวอ่อนในระยะ blastocyst ซึ่งเป็นระยะที่ตัวอ่อนเคลื่อนเข้าสู่โพรงมดลูกแล้วตามธรรมชาติ นอกจากนี้ หากตัวอ่อนมีโครโมโซมผิดปกติ จะแบ่งตัวเข้าสู่ระยะ blastocyst ได้น้อยลงและช้าลง การย้ายตัวอ่อนที่มีรูปร่างและแบ่งตัวได้ปกติตามเกณฑ์หลังระยะ blastocyst โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีภาวะ balanced translocation จึงเป็นการคัดเลือกตัวอ่อนที่น่าจะมีโครโมโซมปกติได้วิธีหนึ่ง ดังนั้น การย้ายตัวอ่อนในระยะ blastocyst จึงมีอัตราการตั้งครรภ์สูงกว่าย้ายก่อนระยะ morula 10% แต่ข้อเสียของการย้ายตัวอ่อนในระยะ blastocyst คือ ตัวอ่อนที่อยู่รอดถึงระยะนี้ภายนอกร่างกายจะมีจำนวนน้อยลง แต่หากผู้ป่วยส่วนใหญ่สามารถเก็บ oocyte ได้จำนวนมากพอจึงเหลือตัวอ่อนสำหรับย้ายและเก็บรักษาในอุณหภูมิต่ำ (Cryopreservation) อยู่แล้ว
• ก่อนย้ายตัวอ่อน จะมีการคัดเลือกตัวอ่อนที่เหมาะสมต่อการย้ายตัวอ่อน โดยพิจารณาจากปัจจัยต่างๆ ดังนี้
  • ตัวอ่อนแบ่งตัวได้เร็วตามเกณฑ์ คือ แบ่งเป็น 4 เซลล์ในวันที่ 2, 8 เซลล์ในวันที่ 3
  • จำนวนของ nucleoli และการกระจายตัวของ nucleoli
  • ตำแหน่งของ second polar body เทียบกับ first polar body
  • Embryo fragmentation น้อยกว่า 10%
  • ใช้เกณฑ์การให้คะแนนของ Gardner and Schoolcraft system จะมีระดับตั้งแต่ 1 ถึง 6 โดยระดับ 6 เป็นระดับที่ดีที่สุด
  • การประเมินลักษณะของ inner cell mass โดยดูจากความแน่นและจำนวนเซลล์ของ inner cell mass แบ่งระดับเป็น A ถึง C (A เป็นระดับที่ดีที่สุด)
  • การประเมินลักษณะของ trophectoderm โดยดูจากการเกาะตัวกับและจำนวนเซลล์ แบ่งระดับเป็น A ถึง C (A เป็นระดับที่ดีที่สุด)
• สามารถประเมินความสมบูรณ์ของตัวอ่อน โดยวิธีดั้งเดิม (conventional method) คือการนำตัวอ่อนออกมาดูเป็นระยะๆ แต่ข้อเสียคือจะต้องนำตัวอ่อนออกมาจากสิ่งแวดล้อมที่ใช้เพาะเลี้ยงเพื่อประเมิน จึงเป็นการรบกวนตัวอ่อน จึงมีการพัฒนาโดยติดตั้งกล้องบันทึกภาพไว้ในตู้เพาะเลี้ยงตัวอ่อน และบันทึกภาพของตัวอ่อนเป็นระยะๆ (timelapse imaging)
• จำนวนของตัวอ่อนที่เหมาะสมในการย้ายเข้าสู่โพรงมดลูก มีหลักการพิจารณา คือ ย้ายตัวอ่อนจำนวนน้อยที่สุด เพื่อลดโอกาสเกิดครรภ์แฝด แต่ต้องมากพอที่จะมีอัตราการตั้งครรภ์และคลอดบุตรมีชีพที่มากพอที่จะคุ้มค่าต่อการทำ ART ครั้งนั้นๆ
  • หากตัวอ่อนมีโครโมโซมปกติ (euploid) จำนวนที่เหมาะสมที่สุดคือ 1 ตัวอ่อน เพื่อลดโอกาสการเกิดครรภ์แฝด
  • มีคำแนะนำถึงจำนวนตัวอ่อนที่จะย้ายเข้าสู่โพรงมดลูก อ้างอิงจาก American Society for Reproductive Medicine ปี 2021 โดยพิจารณาตามปัจจัยต่างๆ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงจำนวนตัวอ่อนที่เหมาะสมจะย้ายเข้าสู่โพรงมดลูก พิจารณาจากปัจจัยต่างๆ

อ้างอิง: ASRM and Society for Assisted Reproductive Technologies, Fertil Steril 2017;107:901–3 (8)

• • ขั้นตอนการย้ายตัวอ่อน ต้องทำอย่างระมัดระวังไม่ให้มีการบาดเจ็บของตัวอ่อน และย้ายตัวอ่อนไปอยู่ในตำแหน่งที่เหมาะสมต่อการฝังตัว ขั้นตอนเริ่มจากการทำความสะอาดช่องคลอดด้วย normal saline solution จากนั้นกำจัดมูกที่ปากมดลูก จากนั้นใช้อัลตราซาวน์ทางหน้าท้องประเมินทิศทางและลักษณะของโพรงมดลูกทั้งก่อนย้ายและระหว่างย้ายตัวอ่อน จากนั้นนำตัวอ่อนใส่ในโพรงมดลูก ทำได้ 2 วิธี คือ
    • Trial and afterload transfer คือ การใส่ transfer catheter ที่ไม่มีตัวอ่อนอยู่ภายในเข้าไปในโพรงมดลูกผ่านทางปากมดลูกก่อน เพื่อประเมินทิศทางและลักษณะของช่องปากมดลูกก่อนใส่ตัวอ่อนจริง จากนั้นถอดแกนภายใน (inner sheath) ที่ไม่มีตัวอ่อนออก โดยปลอกชั้นนอก (outer sheath) ยังคาในโพรงมดลูก เรียกว่า trial transfer จากนั้นจึงค่อยใส่แกนใหม่ที่มีตัวอ่อนบรรจุอยู่เข้าไปแทนแกนเดิม แล้วจึงค่อยฉีดตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูก เรียกว่า afterload transfer
    • Direct transfer คือการใส่ transfer catheter ที่บรรจุตัวอ่อนตามจำนวนที่ต้องการ ใส่เข้าในโพรงมดลูกแล้วฉีดตัวอ่อนเลย โดยไม่มี trial transfer
  • ตำแหน่งที่เหมาะสมที่ฉีดตัวอ่อนคือส่วนกลางถึงบนของโพรงมดลูก และห่างจากยอดมดลูก (fundus) มากกว่า 1 เซนติเมตร พบว่าโอกาสฝังตัวจะมากขึ้นหากใช้ transfer catheter แบบนุ่มและไม่มีการสัมผัสกับยอดมดลูกระหว่างย้ายตัวอ่อน หลังฉีดตัวอ่อนแล้ว จึงค่อยๆ ดึง transfer catheter ออกจากโพรงมดลูก ให้ตรวจสอบว่าไม่มีตัวอ่อนค้างอยู่ใน catheter หากพบว่ามี ให้ทำการย้ายตัวอ่อนซ้ำทันที หลังทำหัตถการผู้ป่วยไม่จำเป็นต้องนอนบนเตียงนิ่งๆ (bed rest) และไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อในโพรงมดลูก

1. การเก็บตัวอ่อนในอุณหภูมิต่ำ (Cryopreservation of embryo) เพื่อให้สามารถย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกได้ซ้ำหลายครั้ง จากการเก็บ oocyte แค่ 1 ครั้ง จึงประหยัดเวลาและค่าใช้จ่าย
   • วิธีการเก็บตัวอ่อนในอุณหภูมิต่ำ มี 2 วิธี

• Slow freezing protocol เป็นการลดอุณหภูมิอย่างช้าๆ และใช้สารป้องกันเซลล์จากการแช่แข็ง (cryoprotectant) ที่ความเข้มข้นต่ำ
• Rapid freezing protocol (vitrification) เป็น การลดอุณหภูมิอย่างรวดเร็ว ใช้สารป้องกันเซลล์จากการแช่แข็งที่ความเข้มข้นสูง มีราคาถูกกว่า และมีอัตราการรอดของตัวอ่อนหลังละลายมากกว่าแบบ slow freezing ทำให้อัตราการตั้งครรภ์จาก vitrification นั้นสูงจนเทียบเท่ากับการใช้ fresh embryo ใบปัจจุบันจึงนิยมเก็บตัวอ่อนในอุณหภูมิต่ำทั้งหมด (freeze-all strategy) ก่อนย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกในรอบถัดไป เพื่อลดความเสี่ยงการเกิด OHSS โดยเฉพาะในผู้ป่วยโรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ
  • การย้ายตัวอ่อนที่เก็บรักษาไว้ในอุณหภูมิต่ำเข้าสู่โพรงมดลูก (frozen embryo transfer: FET) สามารถทำได้เลยหากย้ายตรงกับช่วงที่ผู้ป่วยมีเยื่อบุโพรงมดลูกเหมาะกับการฝังตัวตามรอบเดือนธรรมชาติ คือ 7 วันหลังตรวจพบ LH surge แต่สามารถเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูกโดยการใช้ยาได้ คือ ใช้ E2 ในช่วง early follicular phase นาน 13-15 วัน จากนั้นจึงเริ่มให้ progesterone หรือเมื่อตรวจพบจากการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอดว่าเยื่อบุโพรงมดลูกมีความหนาอย่างน้อย 6.5-8 มิลลิเมตร และจะย้ายตัวอ่อนหลังให้ progesterone 48 -72 ชั่วโมงหากย้ายเป็นตัวอ่อนในระยะ cleavage หรือ 6 – 7 วันหลังให้ progesterone หากย้ายเป็นตัวอ่อนในระยะ blastocyst (5) ข้อดีของการใช้ยาในการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูกคือปรับเปลี่ยนวันได้ตามสะดวก แต่อาจมี gonadotropin ตามธรรมชาติของผู้ป่วยมารบกวน จึงอาจให้ GnRH agonist เพื่อป้องกัน LH surge

การเตรียมให้ระยะของตัวอ่อนและระยะของเยื่อบุโพรงมดลูกเป็นระยะเดียวกันขณะย้ายตัวอ่อนเป็นปัจจัยสำคัญให้การตั้งครรภ์เกิดได้ หากผู้ป่วยมีภาวะ recurrent implantation failure (RIF) สามารถใช้ endometrial receptivity array (ERA) ซึ่งเป็นการตรวจ molecular arrays หาสารที่ใช้ในการแบ่งตัวของเซลล์และสารอักเสบต่างๆ จากเยื่อบุโพรงมดลูกโดยการ biopsy เพื่อระบุว่า ณ ขณะนั้น เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในระยะที่เหมาะแก่การฝังตัวของตัวอ่อนหรือไม่

1. การวินิจฉัยการตั้งครรภ์หลังย้ายตัวอ่อน
   • สามารถตรวจ hCG ในกระแสเลือดได้หลังการย้ายตัวอ่อนตั้งแต่ 7 วันขึ้นไป และมักตรวจระดับ hCG ในเลือดในวันที่ 11 – 14 หลังย้ายตัวอ่อน หากมี hCG อย่างน้อย 200 mIU/mL ในวันที่ 12 หลังการย้ายตัวอ่อน จะมีโอกาสที่จะตั้งครรภ์ต่อไปได้ 92% และ 80% หากฝังตัวอ่อนอายุ 3 วันและ 5 วัน ตามลำดับ และระดับ hCG ควรเพิ่มขึ้นวันละ 40% (11) หากค่า hCG เป็นไปตามเกณฑ์ จะทำการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอดเมื่ออายุครรภ์ 6-7 สัปดาห์เพื่อยืนยันการตั้งครรภ์ในมดลูก หากผู้ป่วยมีความเสี่ยงตั้งครรภ์นอกมดลูก การตรวจ hCG และอัลตราซาวน์ไวกว่าปกติ คือตั้งแต่อายุครรภ์ 5.5-6 สัปดาห์ ทำให้วินิจฉัยได้เร็วขึ้น

อัตราความสำเร็จของ ART

มีการรวบรวมข้อมูลจากหลายสถานพยาบาลที่มีการทำ ART เพื่อบอกอัตราความสำเร็จจากการทำ ART เพื่อรักษาภาวะมีบุตรยาก พบว่าอัตราความสำเร็จแตกต่างกันไปตามแต่ละสถานพยาบาล และปัจจัยที่ทำให้มีบุตรยากของผู้ป่วยเอง โดยปัจจัยที่สำคัญที่สุดคืออายุของผู้ป่วย และปัจจัยอื่นๆ เช่น การตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น, BMI, ประวัติการตั้งครรภ์ที่ผ่านมา, คุณภาพของน้ำอสุจิ เป็นต้น มีการรวบรวมข้อมูลของการทำ ART ในผู้ป่วยจำนวนมากเพื่อนำมาทำเป็น prediction model ใช้ทำนายว่าโอกาสสำเร็จของ ART ครั้งนั้นๆ ของผู้ป่วยรายนั้นมีมากเพียงใด เพื่อใช้ในการให้คำแนะนำก่อนตัดสินใจทำ ART ผู้ป่วยที่มีโอกาสสำเร็จน้อยกว่า 5% ควรให้คำแนะนำอย่างระมัดระวัง อาจปฏิเสธการทำ ART หรือเลือกทำเฉพาะบางการรักษา โดยพิจารณาจากประโยชน์และความเสี่ยงที่จะได้จากการทำ ART

ตัวอย่างสถิติความสำเร็จ คือ อัตราการคลอดบุตรมีชีพ จากการทำ IVF ที่รวบรวมจาก NASS/CDC และ SART/CORS ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 แสดงอัตราการคลอดบุตรมีชีพหลังทำ IVF แบ่งตามอายุของมารดา เมื่อใช้ oocyte ของตนเองและตั้งครรภ์เอง

อ้างอิง: Berek & Novak’s Gynecology (16^th edition) (5)

ภาวะแทรกซ้อนจาก ART

1. OHSS (ovarian hyperstimulation syndrome) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่จำเพาะจากการทำ ART ที่ทำให้รังไข่ถูกกระตุ้นจนมีขนาดใหญ่ มีการหลั่งสาร VEGF (vascular endothelial growth factor) และสารอักเสบอื่นๆ ทำให้สารน้ำในหลอดเลือดรั่วออกสู่นอกหลอดเลือด ผู้ป่วยจึงมีอาการขาดสารน้ำในหลอดเลือด เช่น ความดันต่ำ แต่มีภาวะน้ำเกินนอกหลอดเลือด เช่น น้ำท่วมปอด, น้ำในช่องท้อง ภาวะ OHSS แบ่งออกเป็น 2 ระยะ คือ early-onset OHSS เกิดใน 3-7 วันหลังกระตุ้นการตกไข่ด้วย hCG เกิดจาก hCG ที่ให้ตามกระบวนการ ART และ late-onset OHSS เกิดใน 12-17 วันหลังกระตุ้นการตกไข่ด้วย hCG มักเกิดจาก hCG ที่หลั่งตามธรรมชาติจากการตั้งครรภ์

ภาวะ OHSS ถูกแบ่งตามความรุนแรงตาม Golan and Novot criteria เป็น mild, moderate, และ severe OHSS

ปัจจัยเสี่ยงในการเกิด OHSS ได้แก่ PCOS, มีถุงน้ำรังไข่หลายใบ ร่วมกับระดับ AMH สูงกว่า 3.36 ng/mL, เคยมีภาวะ OHSS มาก่อน, ระดับ E2 สูงกว่า 3,500 pg/mL หรือสูงกว่า 6,000 pg/mL ในวันที่กระตุ้นการตกไข่ด้วย hCG, จำนวน oocyte ที่ได้จากการเก็บไข่มากกว่า 20 ฟอง โดยเฉพาะเมื่อเก็บได้มากกว่า 30 ฟอง

การดูแลรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ OHSS เป็นการรักษาประคับประคองจนภาวะนี้สงบลงเอง หากมีอาการรุนแรงควรได้รับการดูแลแบบผู้ป่วยในโรงพยาบาล ระมัดระวังภาวะเกลือแร่ผิดปกติในร่างกาย, ระบบหายใจล้มเหลว, ไตวายเฉียบพลัน, และภาวะลิ่มเลือดในหลอดเลือด การรักษาสมดุลของสารน้ำในร่างกายเป็นสิ่งสำคัญ ควรให้สารน้ำเพื่อเพิ่มสารน้ำในหลอดเลือด แต่หากให้มากไปสารน้ำจะรั่วออกนอกหลอดเลือด ทำให้อาการแย่ลงได้ อาจให้ albumin เพื่อดึงสารน้ำกลับเข้าสู่ในหลอดเลือด และให้ยาขับปัสสาวะหลังสารน้ำในหลอดเลือดเพียงพอแล้ว เพื่อลดปริมาณสารน้ำนอกหลอดเลือดที่เกินในร่างกาย

การป้องกันการเกิด OHSS สามารถทำได้โดย

• • • ระบุผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด OHSS เพื่อเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด
    • ในการทำ COH ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูง ให้เลือกเป็น GnRH antagonist protocol เพื่อป้องกัน LH surge จะทำให้ลดระดับยา gonadotropin ที่ต้องใช้เพื่อกระตุ้นการโตของ follicle ลงได้ ในวันที่เก็บ oocyte ยังสามารถให้ GnRH antagonist ได้ จะทำให้ภาวะOHSS สงบลงได้
    • ในการกระตุ้นการตกไข่ สามารถใช้ GnRH agonist แทน hCG ได้ โดย GnRH agonist จะกระตุ้นการเกิด LH surge จากต่อมใต้สมองตามธรรมชาติ ซึ่งออกฤทธิ์สั้นกว่า hCG แต่การใช้ GnRH agonist กระตุ้นการตกไข่จะมีอัตราการตั้งครรภ์ต่ำกว่าหากต้องการใช้ fresh embryo และตั้งครรภ์ต่อในรอบ ART นั้นเลย
    • ก่อนกระตุ้นการตกไข่ หากพบว่าระดับ E2 มากกว่า 4,500 pg/mL หรือมี follicle 15-30 ฟอง ให้หยุด gonadotropin ที่ใช้กระตุ้นการโตของ follicle และติดตามระดับของ E2 ทุกวันจนระดับของ E2 น้อยกว่า 3,500 pg/mL จึงค่อยกระตุ้นการตกไข่ เรียกกระบวนการนี้ว่า coasting และหากเดิมใช้ GnRH agonist ในการยับยั้ง LH surge ให้เปลี่ยนเป็น GnRH antagonist ในช่วงที่ทำ coasting
    • ยาที่ให้เพื่อลดการเกิด OHSS ได้แก่ metformin ในผู้ป่วย PCOS, aspirin, calcium, letrozole (ให้หลังให้ hCG), และ cabergoline (0.5 mg/ day นาน 8 วัน ตั้งแต่วันที่ให้ hCG)
    • ใช้ Freeze-all strategy เพื่อลดความเสี่ยง late-onset OHSS ที่มักเกิดหลังการย้ายตัวอ่อนที่เป็น fresh embryo
    • In vitro oocyte maturation (IVM) คือการเก็บ oocyte มาจาก follicle ที่ยังไม่ได้รับการกระตุ้น นำมาเพาะเลี้ยงต่อภายนอกร่างกาย จึงไม่มีการกระตุ้น follicle เลย แต่ยังอยู่ในการศึกษาวิจัย

1. การยกเลิกรอบการทำ ART (cycle cancellation): จะยกเลิกรอบการทำ ART นั้นเมื่อจำนวน follicle หลัง COH ได้น้อยกว่า 4 ฟอง พบว่าในผู้ป่วยที่มีการทำงานของรังไข่ปกติ จะถูกยกเลิกรอบการทำ ART ได้ 6% จากตอบสนองต่อ COH น้อยเกินไป และ 1.5% จากตอบสนองต่อ COH มากเกินไป ความเสี่ยงในการยกเลิกรอบการทำ ART เพิ่มขึ้นตามอายุของผู้ป่วยและการทำงานของรังไข่ที่ลดลง

นอกจากนี้ หากตรวจพบว่ามี follicle ก่อนกระตุ้นการตกไข่มากกว่า 30 ฟอง หรือระดับ E2 มากกว่า 6,500 pg/mL หรือทำ coasting นานกว่า 4 วัน ควรยกเลิกรอบการทำ ART นั้นเพื่อลดความเสี่ยงในการเกิด OHSS

1. ภาวะแทรกซ้อนจากการเก็บ oocyte เช่น เสียเลือด, บาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียง, ติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ทำให้มีบุตรยากขึ้นอีก, และภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยาระงับความเจ็บปวด
2. ครรภ์แฝด สัมพันธ์กับการใส่ตัวอ่อนในโพรงมดลูกหลายตัว พบว่าภาวะแทรกซ้อนจะเกิดมากขึ้นหากใส่ตัวอ่อนมากกว่า 2 ตัว ครรภ์แฝดสัมพันธ์กับภาวะคลอดก่อนกำหนด, น้ำหนักแรกคลอดน้อย, และความผิดปกติของระบบประสาทมากขึ้น แต่บางครั้งผู้ป่วยก็ยังต้องการให้เกิดครรภ์แฝดเพื่อให้ได้บุตรหลายคนในการตั้งครรภ์ 1 ครั้ง ความเสี่ยงในการเกิดครรภ์แฝดจะเพิ่มมากขึ้นเมื่อผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 35 ปี เนื่องจากตัวอ่อนที่มีคุณภาพมากกว่าทำให้โอกาสฝังตัวและตั้งครรภ์มากกว่า ครรภ์แฝดจากการทำ ART มักเป็นแบบ dizygotic แต่อาจเกิดเป็น monozygotic ได้หากตัวอ่อน 1 ตัวแบ่งออกเป็น 2 ตัว ซึ่งอาจเกิดได้มากขึ้นหากเพาะเลี้ยงตัวอ่อนถึงระยะ blastocyst ก่อนให้ฝังตัวในโพรงมดลูก

หากเกิดครรภ์แฝด 10% จะมีตัวอ่อนเสียไปอย่างน้อย 1 ตัวในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ หากตัวอ่อนไม่เสียไปจนถึงอายุครรภ์ 11-13 สัปดาห์ ผู้ป่วยสามารถเลือกยุติการตั้งครรภ์ของตัวอ่อน 1 ตัว (multifetal reduction) เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนระหว่างตั้งครรภ์ได้ โดยจะตรวจโครโมโซมของตัวอ่อนทุกตัวก่อนด้วยการเก็บชิ้นเนื้อรก หากมีตัวอ่อนที่โครโมโซมผิดปกติ จะฉีดสารโพแทสซียมเข้าในหัวใจของตัวอ่อนนั้นเพื่อยุติการตั้งครรภ์ของตัวอ่อนตัวนั้น มักทำในกรณีที่เป็นครรภ์แฝดสาม เพราะโอกาสที่เกิดภาวะแทรกซ้อนจากครรภ์แฝดจนเสียตัวอ่อนทั้ง 3 ตัว สูงกว่าภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดจากการยุติการตั้งครรภ์ของตัวอ่อนตัวเดียว

1. ตั้งครรภ์นอกมดลูก (ectopic pregnancy): ในอดีต การตั้งครรภ์นอกมดลูกเกิดในการตั้งครรภ์จาก ART มากกว่าการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติ แต่หลักฐานล่าสุดพบว่าเกิดตั้งครรภ์นอกมดลูกได้ 2% เทียบเท่ากับในประชากรทั่วไป จะสงสัยการตั้งครรภ์นอกมดลูกเมื่อตรวจระดับ hCG มากกว่า 1,500 – 2,000 mIU/mL แต่ตรวจไม่พบการตั้งครรภ์ในมดลูกจากการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอด ควรระมัดระวังในการแปลผลการตรวจหากเป็นการตั้งครรภ์แฝด เนื่องจากระดับ hCG จะสูงขึ้นไวก่อนที่จะเห็นการตั้งครรภ์ในมดลูก

ส่วน heterotropic pregnancy หรือการตั้งครรภ์ทั้งในและนอกมดลูกในเวลาเดียวกัน พบในการตั้งครรภ์จาก ART 1% มากกว่าจากการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติที่เกิดได้น้อยมาก ความเสี่ยงในการเกิด heterotropic pregnancy คือ ครรภ์แฝด, สูบบุหรี่, ประวัติการผ่าตัดท่อนำไข่, ประวัติการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน สามารถวินิจฉัยได้ที่อายุครรภ์ 5-8 สัปดาห์จากการผ่าตัดเปิดหน้าท้องหรือผ่าตัดส่องกล้อง ส่วนการอัลตราซาวน์สามารถวินิจฉัยได้เพียง 26% ของ heterotropic pregnancy เนื่องจากปีกมดลูกและรังไข่มีขนาดใหญ่ขึ้นจาก COH จนบดบังการวินิจฉัยด้วยอัลตราซาวน์ ภาวะนี้สามารถรักษาได้ด้วยการผ่าตัดหรือฉีดโพแทสเซียมที่ถุงการตั้งครรภ์นอกมดลูก พบว่าตัวอ่อนในมดลูกสามารถตั้งครรภ์ต่อจนคลอดได้ 70%

1. มีความกังวลว่า การใช้ estrogen ขนาดสูงใน ART จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งเต้านม และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก แต่อ้างอิงจาก American Society for Reproductive Medicine (11) ยังไม่พบว่า ART ส่งผลต่อการเกิดกับมะเร็งดังกล่าว
2. ความเครียดและกังวลจากกระบวนการ ART
3. สุขภาพและพัฒนาการของทารกที่เกิดจาก ART หลังติดตามระยะยาว พบว่าจะมีภาวะแทรกซ้อนต่างๆ จากครรภ์แฝดเป็นหลัก เช่น คลอดก่อนกำหนด ทำให้ทารกมีความเจ็บป่วยและพัฒนาการผิดปกติระยะยาวได้

Preimplantation genetic diagnosis and screening

• • Preimplantation genetic diagnosis (PGD) คือการตรวจหายีนส์ผิดปกติในตัวอ่อนก่อนย้ายเข้าสู่โพรงมดลูก ในคู่สมรสที่มีความเสี่ยงต่อโรคทางพันธุกรรมที่จำเพาะบางโรค เช่น มีประวัติในครอบครัวเป็นโลหิตจางธาลัสซีเมีย เรียกการตรวจหายีนส์ผิดปกติต่อโรคที่จำเพาะนี้ว่า preimplantation genetic testing for monogenic disease (PGT – M) หรือหากคู่สมรสมีบุตรคนก่อนหน้าที่ป่วยเป็นโรคที่รักษาได้ด้วยการปลูกถ่าย stem cell สามารถคัดเลือกตัวอ่อนที่มี HLA ตรงกับบุตรที่ป่วยเป็นโรคได้

วิธีทำคือ biopsy เซลล์ของตัวอ่อน เช่น blastomere, polar body, trophectoderm มักทำหลังวันที่ 3 หลังจากปฏิสนธิ นิยมทำในระยะ blastocyst จากนั้นนำสารพันธุกรรมในเซลล์เพิ่มจำนวนด้วยวิธี PCR (polymerase chain reaction) แล้วนำไปตรวจด้วยวิธี fluorescence in situ hybridization (FISH), array comparative genomic hybridization (aCGH), single nucleotide polymorphism (SNP) arrays, หรือ next-generation sequencing (NGS) ขึ้นอยู่กับยีนส์หรือความผิดปกติที่ต้องการตรวจหา หากต้องการทำ PGD ควรเลือกปฏิสนธิด้วย ICSI เนื่องจากลดการปนเปื้อนของสารพันธุกรรมจากตัวอสุจิ ข้อเสียในการทำ PGD คือตัวอ่อนอาจตายไปหลัง biopsy ได้

รูปที่ 4 แสดงการ biopsy เซลล์ของตัวอ่อนเพื่อทำ PGD และ PGS
อ้างอิง: Berek & Novak’s Gynecology (16^th edition) (5)

• • Preimplantation genetic screening (PGS) หรือ preimplantation genetic testing for aneuploidy (PGT-A) คือการคัดกรองโรคที่เกิดจากจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ในคู่สมรสที่ไม่มีความเสี่ยงโรคทางพันธุกรรมใดๆ เพื่อให้ได้ตัวอ่อนที่มีจำนวนโครโมโซมปกติก่อนฝังในโพรงมดลูก จึงลดอัตราการแท้งบุตรจากโครโมโซมผิดปกติได้ หากพบว่าตัวอ่อนมีจำนวนโครโมโซมปกติจึงแนะนำให้ย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูกเพียงตัวเดียว
  • ข้อจำกัดของ PGD และ PGS คือ เป็นการตรวจจากเซลล์เฉพาะที่ biopsy มาตรวจ ตัวอ่อนอาจมีภาวะ mosaic (สารพันธุกรรมแตกต่างกันในตัวอ่อนเดียว) ทำให้วินิจฉัยผิดพลาดได้

กฎหมายเกี่ยวกับการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์

อ้างอิงจากพระราชบัญญัติคุ้มครองเด็กที่เกิดโดยอาศัยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ทางการแพทย์ พ.ศ.2558 (12)

• • ART ต้องทำในคู่สมรสที่จดทะเบียนสมรสถูกต้องตามฎหมาย และต้องทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านเวชศาสตร์เจริญพันธุ์ และต้องให้ข้อมูลเกี่ยวกับการ ART ที่ครบถ้วน
  • บุตรที่เกิดจาก ART เป็นบุตรที่ชอบด้วยกฎหมายของคู่สมรสที่ประสงค์ทำ ART (มารดาอุ้มบุญ หรือผู้บริจาคเซลล์ไข่หรืออสุจิ ไม่ใช่ผู้ปกครองของบุตร)
  • การใช้เซลล์ไข่, อสุจิ, หรือตัวอ่อนบริจาค
    • ห้ามซื้อขาย นำเข้า ส่งออก หรือโฆษณา
    • ผู้บริจาคเซลล์ไข่ อายุ 20 – 35 ปี หรือ 20 – 40 ปีหากเป็นญาติของคู่สมรสฝ่ายหญิง ห้ามเป็นญาติใกล้ชิดของคู่สมรสฝ่ายชาย ห้ามเป็นมารดาหรือบุตรของคู่สมรสฝ่ายหญิง บริจาคได้ไม่เกิน 3 ครั้ง เคยมีหรือมีสัญชาติเดียวกันกับคู่สมรส และห้ามรับบริจาคเซลล์ไข่จากผู้บริจาคมากกว่า 1 คนใน 1 รอบการรักษา
    • ผู้บริจาคอสุจิ ต้องผ่านการตรวจประเมินเบื้องต้น มีอายุ 20 – 45 ปี ห้ามเป็นญาติใกล้ชิดของคู่สมรสฝ่ายหญิง ห้ามเป็นบิดาหรือบุตรของคู่สมรสฝ่ายชาย ผู้บริจาค 1 คนบริจาคอสุจิให้ได้ไม่เกิน 10 ครอบครัว
    • ตัวอ่อนบริจาค ต้องมาจากการปฏิสนธิขณะผู้บริจาคตัวอ่อนอายุ 20 – 35 ปี ผู้บริจาคมีคู่สมรสแล้ว และสัญชาติเดียวกับคู่สมรสที่ต้องการ ART
  • การอุ้มบุญแทน
    • คู่สมรสที่ต้องการให้อุ้มบุญ ภรรยาต้องตั้งครรภ์เองไม่ได้ มีอายุน้อยกว่า 55 ปี ทั้งคู่มีสัญชาติไทย หรือหากฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งไม่มีสัญชาติไทย ต้องจดทะเบียนสมรสมาแล้วมากกว่า 3 ปี
    • หญิงที่รับอุ้มบุญ ต้องมีอายุ 20-40 ปี เคยมีบุตรมาแล้ว โดยเคยคลอดธรรมชาติมาไม่เกิน 3 ครั้ง หรือผ่าตัดคลอดไม่เกิน 1 ครั้ง หากมีสามีหรือชายที่อยู่ด้วยแม้ไม่จดทะเบียน ต้องได้รับความยินยอมด้วย หญิงอุ้มบุญ มีได้ 2 กรณี
      1. เป็นญาติของคู่สมรส แต่ไม่ใช่มารดาหรือบุตรของคู่สมรส
      2. ไม่ใช่ญาติ ต้องมีสัญชาติเดียวกับคู่สมรส
    • การอุ้มบุญต้องใช้อย่างน้อยเซลล์ไข่หรืออสุจิจากคู่สมรสที่ต้องการให้อุ้มบุญ และห้ามใช้เซลล์ไข่ของหญิงอุ้มบุญ
    • หากคู่สมรสที่ต้องการให้อุ้มบุญเสียชีวิตก่อนทารกคลอด บุตรที่เกิดจะให้หญิงอุ้มบุญเป็นผู้ปกครอง จนกว่าจะแต่งตั้งผู้ปกครองขึ้นใหม่
    • คู่สมรสที่ต้องการให้อุ้มบุญ ห้ามปฏิเสธทารกที่เกิดจากการอุ้มบุญนั้น
  • PGD และ PGS
    • ห้ามทำเพื่อเลือกเพศทารก
    • มีข้อบ่งชี้ในการทำ ดังนี้
      1. คัดกรองความผิดปกติของตัวอ่อน
      2. คู่สมรสมีโรคทางพันธุกรรม หรือพันธุกรรมแฝง (carrier)
      3. เคยมีบุตรเป็นโรคทางพันธุกรรม
      4. มีบุตรคนก่อนหน้าที่ป่วย และรักษาได้ด้วยการปลูกถ่าย stem cell สามารถคัดเลือกตัวอ่อนที่มี HLA ตรงกับบุตรที่ป่วยได้
      5. เคยแท้งบุตรติดต่อกัน 2 ครั้ง ก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ หรือ เคยแท้งบุตรที่ตรวจพบว่ามีความผิดปกติทางพันธุกรรม
      6. คู่สมรสฝ่ายหญิงอายุมากกว่า 35 ปี
      7. เคยทำ ART ไม่สำเร็จ 2 ครั้งติดต่อกัน
      8. กรณีอื่นๆ ที่ตัวอ่อนมีความเสี่ยงต่อโรคทางพันธุกรรม

แหล่งอ้างอิง

1. Zegers-Hochschild F, Adamson GD, Dyer S, Racowsky C, de Mouzon J, Sokol R, et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Hum Reprod. 2017;32(9):1786-801.
2. ศรีสมบูรณ์ ส. Assisted reproductive technology: general knowledge, preparation for couple https://w1.med.cmu.ac.th/obgyn/lecturestopics/topic-review/5716/2017 [updated 8 November 2017; cited 2024 25 August ].
3. Taylor HS PL, Seli E. Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 9th ed: Wolters Kluwer; 2019.
4. In vitro fertilization: Overview of clinical issues and questions [Internet]. UpToDate. 2024. Available from: https://www.uptodate.com/contents/in-vitro-fertilization-overview-of-clinical-issues-and-questions?source=history_widget#H963856634.
5. JS B. Berek & Novak’s Gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.
6. Bearwald EM, Walker RA, Pierson RA. Growth rates of ovaria n follicles during natural menstrual cycles. Fertil Steril 2009;91 (2): 440-449.
7. Lass A. Monitoring of in vitro fertilization-embryo transfer cycles by ultrasound versus by ultrasound and hormonal levels: a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril 2003;80(1)-85.
8. Mains L, Van Voorhis BJ. Optimizing the technique of embryo transfer. Fertil Steril 2010; 94: 785-790.
9. Guidance on the limits to the number of embryos to transfer: a committee opinion. Fertil Steril. 2021;116(3):651-4.
10. Kumbak B, Oral E, Karlikaya G, et al. Serum oestradiol and beta-HCG measurements after dat 3 or 5 embryo transfer in interpreting pregnancy outcome. Reprod Biomed Online 2006;13 (4): 459-464.
11. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine; Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertility drugs and cancer: A guideline. Fertil Steril 2016; 106(7): 1471-1480.
12. พระราชบัญญัติคุ้มครองเด็กที่เกิดโดยอาศัยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ทางการแพทย์ พ.ศ.2558.

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC)
กลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม

จัดทำโดย: พ.ญ.พิชชาพร ไพโรจน์
อาจารย์ที่ปรึกษา: อ.นพ. เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

---

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC) คือ กลุ่มอาการของมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน โดยมักมีสมาชิกในครอบครัวหลายคนเป็นมะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่หรือทั้งสองอย่าง โดยมะเร็งรังไข่ที่กล่าวนั้นจะรวมไปถึง มะเร็งท่อนำไข่ (Fallopian tube cancer) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary peritoneal cancer) โดยยีนที่พบได้บ่อยที่สุด คือ BRCA1 และ BRCA2 รองลงไปคือยีน mismatch repair (MMR) และยีนในกลุ่ม homologous recombination (HR) อื่นๆ ผู้ป่วยมักเริ่มมีอาการแสดงตั้งแต่อายุน้อยเมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่ไม่ได้เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรม

DNA repair

ยีนซ่อมแซมดีเอ็นเอ (DNA repair genes) มีหน้าที่ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เกิดความเสียหาย การซ่อมแซมดีเอ็นเอจะเสียไปต่อเมื่อมีการกลายพันธุ์ของยีนทั้ง 2 อัลลีล (two-hit model) เช่นเดียวกับยีนต้านมะเร็ง การกลายพันธุ์ของยีนในกลุ่มนี้สามารถเกิดขึ้นภายหลังในเซลล์ร่างกาย (somatic mutation) หรือพบในเซลล์สืบพันธุ์ที่ได้รับการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (germline mutation) โดยความเสียหายของดีเอ็นเอ แบ่งได้เป็นความเสียหายของดีเอ็นเอสายเดี่ยว (single strand break, SSB) หรือดีเอ็นเอสายคู่ (double strand break, DSB) โดย SSB มีกลไกในการซ่อมแซมดีเอ็นเอหลายวิธี ได้แก่ Base excision repair (BER), Nucleotide excision repair (NER), Mismatch repair โปรตีนที่สำคัญในกระบวนการนี้ คือ MSH2 และ MLH1 และความเสียหายของดีเอ็นเอสายคู่ (DSB) จะซ่อมแซมด้วยสองกลไก คือ Non-homologous end joining (NHEJ) repair และ Homologous recombination repair (HRR) โปรตีนที่สำคัญในกระบวนการนี้ คือ BRCA1, BRCA2, RAD51, PALB2

ภาพที่ 1 แสดงกระบวนการซ่อมแซมดีเอ็นเอที่เกิดความเสียหาย (DNA repair)

BRCA1 และ BRCA2

BRCA1 และ BRCA2 เป็น Tumor suppressor gene มีหน้าที่สำคัญเกี่ยวกับการซ่อมแซมสาย DNA เป็นโปรตีนขนาดใหญ่ทำหน้าที่เกี่ยวกับการซ่อมแซม double strand break (DSB) ของสาย DNA ด้วยกระบวนการ homology recombination repair (HR) เมื่อเซลล์ได้รับอันตรายจากปัจจัยภายนอก เช่น รังสี หรือสารเคมีต่างๆ รวมถึงเคมีบำบัด และก่อให้เกิดการแตกหักแบบ DSB ความเสียหายต่อ genome ประเภทนี้เป็นอันตรายต่อเซลล์เนื่องจาก genome เกิดความไม่เสถียร (genome instability) ได้มาก ไม่สามารถสร้างสาย DNA ใหม่เมื่อเซลล์มีการแบ่งตัวได้ และมีผลให้เซลล์ตาย เซลล์มักรีบซ่อมแซม DSB ที่เกิดขึ้นอย่างรวดเร็ว โดยอาศัยกลไกหลัก ได้แก่ homology recombination DNA repair (HR) ที่ใช้ homologous sequence ของ sister DNA strand จากอีก chromosome หนึ่งที่ยังปกติอยู่เป็นแม่แบบในการซ่อมแซมสาย DNA ส่วนที่ถูกทำลาย อีกกลไกหนึ่งคือ non-homologousendjoining(NHEJ) ซึ่งไม่ต้องใช้สาย DNA เป็นแม่แบบแต่เป็นวิธีซ่อมแซมที่มีความผิดพลาดสูง มีผลให้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนในตำแหน่งที่ซ่อมแซมได้ง่าย เมื่อโปรตีน BRCA1, BRCA2 หรือโปรตีนอื่นๆ ใน BRCA complex เสียหน้าที่ มีผลให้สาย DNA ที่แตกหักต้องซ่อมแซมด้วย NHEJ แทน จึงมีการกลายพันธุ์ในตำแหน่งที่ซ่อมผิดพลาดได้บ่อย และสะสมอยู่ในเซลล์

การกลายพันธ์ุของยีน BRCA เป็นสาเหตุของกลุ่มโรค Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) ซึ่งเป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่พบได้บ่อยที่สุด ส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ที่อยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 17 ส่วนน้อยเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 ที่อยู่บนโครโมโซมคู่ที่13 การกลายพันธ์ุของยีน BRCA มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนเด่น (autosomal dominant) สตรีที่พบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดทั้งมะเร็งรังไข่และมะเร็งเต้านม โดยพบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ในผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งเต้านม ประมาณร้อยละ 4.5 และมะเร็งรังไข่ ประมาณร้อยละ 9-24 ⁽¹⁾

ตารางแสดงการกลายพันธ์ุของยีนที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มโรค Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC)

ที่มา: “ACOG Practice Bulletin No. 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome,” 2017

Founder BRCA Mutations

อุบัติการณ์ของการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ในประชากรทั่วไปประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 รายในประชากรบางกลุ่มมีการกลายพันธุ์เฉพาะของยีน BRCA1 หรือ BRCA2 ที่เกิดขึ้นมากกว่าประชากรทั่วไป และมักเรียกว่า founder mutation พบได้บ่อยขึ้นในประชากรบางเชื้อชาติ เช่น Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders พบถึงประมาณ 1 ใน 40 ราย

ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่

ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ในสตรีทั่วไปประมาณร้อยละ 13.1 และร้อยละ 1.1 ตามลำดับ^(2,3) โดยความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ประมาณร้อยละ 60-72 และสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 ประมาณร้อยละ 55-69, ความเสี่ยงสะสมใน 20 ปีของมะเร็งเต้านมในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ประมาณร้อยละ 30-40 และสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 ประมาณร้อยละ 25, ความเสี่ยงสะสมของมะเร็งเต้านมในเพศชายที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ประมาณร้อยละ 0.2-1.2 และร้อยละ 1.8-7.1 สำหรับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2, ความเสี่ยงสะสม (cumulative risk) ของมะเร็งรังไข่ถึงอายุ 70 ปี สำหรับสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ประมาณร้อยละ 48.3 และร้อยละ 20 สำหรับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2

ชนิดของมะเร็งอาจแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับชนิดของการกลายพันธุ์ของ BRCA โดยกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 มักพบมะเร็งเต้านมชนิดที่เป็น Triple negative (Estrogen receptor negative, progesterone receptor negative และ ERBB-2 negative) ในทางกลับกัน BRCA2 มักพบในกลุ่มที่เป็น estrogen and progesterone receptor positive

ตารางแสดงความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA

	BRCA 1	BRCA 2
Lifetime risk for primary breast cancer	60 – 72%	55 – 69%
20-year cumulative risk breast cancer	30 – 40%	25%
Cumulative lifetime risk of breast cancer for male	0.2 – 1.2%	1.8 – 7.1%
Cumulative risk of ovarian cancer by 70 year	48.3%	20%

ที่มา: ดัดแปลงจาก NCCN Guidelines® Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 3.2024

นอกจากมะเร็งเต้านมและรังไข่แล้วพบว่า BRCA ยังสัมพันธ์กับมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก (prostate cancer), มะเร็งตับอ่อน (pancreas cancer), มะเร็งมดลูก (uterine cancer) และมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma) โดยสตรีที่มีการกลายพันธ์ุของยีน BRCA จะเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่ชนิด high grade serous และ high grade endometrioid เท่านั้น และไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งชนิด borderline, mucinous และมะเร็งชนิดที่ไม่ใช่ EOC

การส่งตรวจทางพันธุศาสตร์ (Genetic testing)

ใครบ้างที่ควรได้รับคำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ (genetic counseling) เพื่อพิจารณาตรวจทางพันธุกรรม (genetic testing)

คำแนะนำจากหลายองค์กรในระดับนานาชาติ แนะนำให้ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวทุกรายควรได้รับคำปรึกษาทางพันธุศาสตร์ (genetic counseling) เพื่อพิจารณาตรวจทางพันธุกรรม และแนะนำสำหรับบุคคลที่มีประวัติส่วนตัวหรือครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่

โดยการประเมินนี้ควรประกอบด้วยประวัติโรคมะเร็งส่วนบุคคลและประวัติโรคมะเร็งในครอบครัว ซึ่งประกอบไปด้วยญาติลำดับชั้นที่ 1 และ 2 (first-degree and second-degree relatives) ชนิดของโรคมะเร็งปฐมภูมิ อายุการเจ็บป่วย รวมถึงภูมิหลังทางเชื้อชาติของผู้ป่วย

ข้อบ่งชี้สำหรับการประเมินความเสี่ยงทางพันธุกรรม

1. สตรีที่เป็นมะเร็ง ที่มีประวัติอย่างใดอย่างหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งข้อ ดังต่อไปนี้
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยโรคมะเร็งเต้านมเมื่ออายุไม่เกิน 45 ปี
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีญาติสายตรงเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี หรือญาติสายตรงเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer ที่อายุใดๆ ก็ตาม
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี โดยที่ไม่ทราบประวัติมะเร็งในครอบครัว
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆ ก็ตาม
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (Gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 2 ครั้ง (two breast cancer primaries) โดยที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกอายุน้อยกว่า 50 ปี
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมชนิด Triple negative ที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม ที่มีเชื้อชาติชาว Ashkeneazi Jewish ที่อายุใดๆ ก็ตาม
   • ผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งตับอ่อน และมีญาติสายตรงอย่างน้อย 2 ราย ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer มะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)
2. สตรีที่ไม่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง แต่มีประวัติอย่างใดอย่างหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งข้อ ดังต่อไปนี้

• ญาติสายตรงมีข้อใดข้อหนึ่งดังกล่าวข้างต้น
• ญาติสายตรงมีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2
• ญาติผู้ชายสายตรงเป็นมะเร็งเต้านม

*ญาติสายตรง หมายถึง ญาติลำดับชั้นที่ 1 ถึง 3 (first degree to third degree relatives)

การให้คำแนะนำทางพันธุศาสตร์ (genetic counseling)

การให้คำแนะนำก่อนการตรวจทางพันธุกรรม (Pretest genetic counseling)

ซักประวัติเพื่อให้ได้รายละเอียดดังนี้ ประวัติครอบครัวเพื่อวาดแผนภูมิครอบครัวหรือพงศาวลี(pedigree), รายละเอียดความเจ็บป่วยของสมาชิกในครอบครัว รวมถึงอายุเมื่อวินิจฉัย, ประวัติการตรวจรักษาที่ได้รับ รวมถึงผลการตรวจดังกล่าว

การประเมินความเสี่ยง (Risk assessment) เพื่อกำหนดข้อบ่งชี้ในการตรวจทางพันธุกรรมและการระบุสมาชิกในครอบครัวที่ควรต้องทดสอบทางพันธุกรรม

กระบวนการขอความยินยอม (Informed consent) รวมถึงการให้ความรู้แก่ผู้ป่วยเกี่ยวกับประโยชน์ อันตราย ข้อจำกัด และผลลัพธ์ที่เป็นไปได้ของการทดสอบทางพันธุกรรม ตลอดจนประเด็นทางปฏิบัติและจริยธรรมที่เกี่ยวข้องกับการเปิดเผยหรือไม่เปิดเผยผลการทดสอบต่อสมาชิกในครอบครัว

การให้คำแนะนำหลังการตรวจทางพันธุกรรม (Posttest genetic counseling)

การแจ้งผลตรวจ ความสำคัญและผลกระทบต่อแผนการรักษา ป้องกัน และติดตามผล, การตรวจคัดกรอง หรือการลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งด้วยการผ่าตัด หรือตรวจทางพันธุกรรมเพิ่มเติมสาหรับสมาชิกในครอบครัว รวมถึงการแนะนำแหล่งข้อมูลเพิ่มเติม เกี่ยวกับโรคที่เหมาะสม

วิธีการส่งตรวจทางพันธุกรรม (genetic testing)

1. ตรวจยีน BRCA เพียงยีนเดียว (BRCA Mutation Testing)

ผู้ป่วยมะเร็งที่สงสัยว่ามีความผิดปกติของยีนในโรค Hereditary breast ovarian cancer (HBOC) ซึ่งจำเพาะกับ BRCA 1 และ 2 สามารถส่งตรวจเฉพาะ Single-site testing ได้ หรือหากตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ในผู้ป่วยแล้ว สมาชิกในครอบครัวอาจแนะนำให้ทำการส่งตรวจ single-site test เพื่อค้นหาการกลายพันธุ์ของยีนที่เฉพาะเจาะจงที่เคยพบแล้วเพื่อลดค่าใช้จ่ายได้

1. ตรวจหลายยีน (Multi-gene panel)

สามารถตรวจหายีนก่อโรคได้พร้อมกันหลายยีน (multi-gene panel) มีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีลักษณะทางคลินิกไม่ชัดเจนว่าเข้าได้กับกลุ่มโรคมะเร็งพันธุกรรมใด หรือเป็นมะเร็งที่พบในกลุ่มโรคมะเร็งพันธุกรรมมากกว่า 1 โรค และมีประโยชน์ในผู้ป่วยหรือครอบครัวที่สงสัยว่าเป็นโรคมะเร็งพันธุกรรมแต่ การตรวจยีนจำเพาะก่อนหน้านี้เช่น BRCA1 และ BRCA2 ไม่พบการกลายพันธุ์

ผลการตรวจทางพันธุศาสตร์ที่เป็นไปได้ของการทดสอบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA

• ผลการตรวจเป็นบวก (True positive) คือ พบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ที่มีข้อมูลบ่งชี้ว่าเป็นลักษณะการกลายพันธุ์ที่ตรวจพบมีความเสี่ยงต่อการก่อโรคมะเร็งดังกล่าว (pathogenic or likely pathogenic variants)
• ผลการตรวจเป็นลบ (True negative) คือ ไม่พบยีนกลายพันธุ์ที่ก่อโรคมะเร็งชนิดที่สงสัย
• Uninformative negative: ไม่พบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA อย่างไรก็ตามผลตรวจลบนี้ไม่สามารถสรุปได้ เนื่องจากสามารถเกิดขึ้นได้จากหลายสาเหตุ:
  • คนในครอบครัวคนอื่นๆ ยังไม่ได้รับการตรวจ
  • ครอบครัวมีกลายพันธุ์ของยีน BRCA ที่ทำให้เกิดโรค (pathogenic variants) แต่ไม่ถูกตรวจพบเนื่องจากข้อจำกัดในการตรวจ
  • ครอบครัวที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกลายพันธุ์ของยีนอื่น
  • ไม่มีการกลายพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูงในครอบครัว
• แปลได้ไม่ชัดเจน (variant of uncertain significant, VUS) คือ พบยีนกลายพันธุ์ในลักษณะที่ข้อมูลในปัจจุบันยังไม่เพียงพอที่จะบ่งชี้ว่าสัมพันธ์กับพยาธิกำเนิดของมะเร็งชนิดที่สงสัยหรือไม่ ควรติดตามผู้ป่วยและติดตามข้อมูลที่ทันสมัยล่าสุดเป็นระยะๆ

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

การตรวจคัดกรอง (Screening)

โดยทั่วไป โดยเฉพาะอย่างยิ่งในประชากรปกติ ยังไม่พบว่าการตรวจคัดกรองมะเร็งรังไข่โดยวิธีใดได้ผลและอาจเพิ่มการผ่าตัดโดยไม่จำเป็นจึงไม่เป็นที่แนะนำ แต่อย่างไรก็ดี ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 แนะนำคัดกรองโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal sonography) ร่วมกับการเจาะเลือด ตรวจค่า CA-125 ทุก 6 – 12 เดือน โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 30-35 ปี หรือ 5-10 ปีก่อนถึงอายุน้อยที่สุดที่มีคนในครอบครัวเป็นมะเร็งรังไข่ จนกว่าจะได้ทำการผ่าตัดปีกมดลูกเพื่อลดความเสี่ยง (risk-reducing bilateral
salpingo-oophorectomy: RRSO)⁽⁵⁾

การป้องกันโดยการใช้ยา (chemoprevention)

ยาเม็ดคุมกำเนิด (Combined hormonal contraceptive)

การรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดสามารถป้องกันการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ โดยมีรายงานว่า หลังการใช้ยา 1 ปีสามารถลดความเสี่ยงได้ร้อยละ 33-80 ในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และร้อยละ 58-63 สำหรับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2⁽¹⁾ โดยยาเม็ดคุมกำเนิดไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่มีกลายพันธุ์ของยีน BRCA แต่ควรระมัดระวังว่าผู้ป่วยอาจมีมะเร็งเต้านมแฝงอยู่ด้วย ซึ่งอาจกระตุ้นให้มะเร็งเต้านมที่มีอยู่แล้วลุกลามมากขึ้นได้

การผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยงมะเร็งรังไข่ (risk reducing surgery)

Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy, RRSO

การผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยงมะเร็งรังไข่โดยการตัดท่อนำไข่และรังไข่ทั้ง 2 ข้าง (risk-reducing salpingo- oophorectomy, RRSO) สามารถลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ (Fallopian tube cancer) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary peritoneal cancer) โดยลดความเสี่ยงได้ถึงร้อยละ 80 (1) นอกจากนี้ RRSO ยังอาจช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมได้ด้วย

ก่อนผ่าตัด ผู้ป่วยควรได้รับการให้คำปรึกษาแนะนำถึงความต้องการมีบุตร ความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งรังไข่ ระดับของการป้องกันมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ ความเสี่ยงจากการขาดฮอร์โมนก่อนวัยอันควร เช่น ภาวะกระดูกพรุน โรคหัวใจและหลอดเลือด การเปลี่ยนแปลงระดับสติปัญญา อาการร้อนวูบวาบ ปัญหาทางเพศ การจัดการอาการวัยทอง ผลกระทบต่อจิตใจ สังคมและคุณภาพชีวิต

แนะนำให้ผ่าตัดภายหลังมีบุตรเพียงพอแล้ว ในกลุ่มที่พบ BRCA1 pathogenic/ likely pathogenic variant สมควรทำผ่าตัดเมื่ออายุ 35-40 ปี ในกลุ่มที่พบ BRCA2 pathogenic/ likely pathogenic variant จะพบเกิดมะเร็งรังไข่ได้ช้ากว่า BRCA1 โดยเฉลี่ย 8-10 ปี จึงสมควรทำผ่าตัดเมื่ออายุ 40-45 ปี

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

การตรวจคัดกรอง (Screening)

การตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมให้พิจารณาตามช่วงอายุโดยมีข้อแนะนำ ดังนี้

1. อายุ 25-29 ปี: แนะนำตรวจเต้านมด้วยแพทย์ (clinical breast exam, CBE) ทุก 6-12 เดือน และแนะนำให้ตรวจ breast MRI with contrast ทุก 1 ปี
2. อายุ 30-75 ปี: แนะนำให้ตรวจ mammogram และ breast MRI with contrast ทุก 6 เดือน
3. อายุมากกว่า 75 ปี: ให้พิจารณาเป็นรายๆ ตามความเหมาะสม

การป้องกันโดยการใช้ยา (chemoprevention)

Tamoxifen

จากการศึกษาพบว่าการรับประทานยา Tamoxifen ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีนส์ BRCA2 จะช่วยลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งเต้านมลงประมาณร้อยละ 62 ⁽⁶⁾ แต่จะไม่ลดความเสี่ยงในกลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 โดยมีการศึกษาพบว่า Tamoxifen ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ดีกว่า Raloxifene ⁽⁷⁾ ผลข้างเคียงของยา เช่น vasomotor symptoms, ตกขาว, ช่องคลอดแห้งและคัน, เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) และเพิ่มความเสี่ยงลิ่มเลือดอุดตันและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

Raloxifene

Raloxifene หากใช้ในระยะเวลาที่มากกว่า 5 ปีจะช่วยลดอัตราการเกิด Invasive breast cancer ได้ (relative risk [RR], 0.44; 95% CI, 0.27–0.71]) เมื่อเทียบกับการใช้ยาหลอก ⁽⁷⁾ ผลข้างเคียงของยา เช่น vasomotor symptoms, ปวดเกร็งขา, เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia), น้ำหนักขึ้น เป็นต้น

ยาทั้งสองชนิดทั้ง Tamoxifen และ Raloxifene สามารถลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมที่ estrogen receptor-positive ได้ แต่ไม่ลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมที่ estrogen receptor-negative

การผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยงมะเร็งเต้านม (risk reducing surgery)

Risk reducing mastectomy (RRM)

Bilateral mastectomy ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA ได้ถึง 85–100%⁽¹⁾ ขึ้นกับชนิดของการทำ Mastectomy และการผ่าตัดเพื่อลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมด้านตรงข้าม หรือ contralateral prophylaxis mastectomy (CPM) ในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA นั้น พบว่าสามารถลดอัตราการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งเต้านมได้ถึงร้อยละ 48 (8) โดยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 20 ปี สูงถึงร้อยละ 88 เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัดพบมีอัตราการรอดชีวิตเพียงร้อยละ 66 และในอีกการศึกษาพบว่ากลุ่มผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเต้านมด้านตรงข้ามร่วมด้วยมีอัตราการรอดชีวิตที่ 10 ปี ร้อยละ 89 ซึ่งสูงกว่ากลุ่มที่ไม่ได้ผ่าตัดที่พบอัตรารอดชีวิตเพียงร้อยละ 71 อย่างมีนัยสำคัญ

Risk reducing salpingo-oophorectomy (RRSO)

การตัดท่อนำไข่และรังไข่ทั้ง 2 ข้าง นอกจากช่วยลดความเสี่ยงการเป็นมะเร็งรังไข่ ยังช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมได้ด้วย โดยลดความเสี่ยงได้ร้อยละ 37-100 ⁽⁹⁾ บางการศึกษาพบว่า การผ่าตัดรังไข่ก่อนวัยหมดประจำเดือนมีความเกี่ยวข้องกับการป้องกันมะเร็งเต้านมก่อนวัยหมดประจำเดือน (ก่อนอายุ 50 ปี) ในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 แต่ไม่ช่วยลดความเสี่ยงในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 ⁽¹⁰⁾

ขั้นตอนการทำผ่าตัด risk-reducing Bilateral salpingo-oophorectomy (RRSO)

ขั้นตอนการทำผ่าตัดเริ่มจากสำรวจช่องท้อง ผิวลำไส้ omentum ไส้ติ่ง มดลูก รังไข่และท่อนำไข่ หากพบบริเวณที่ผิดปกติให้ตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจ ล้างน้ำในช้องท้อง (peritoneal washing) ด้วยสารละลาย normal saline 50 มิลลิลิตรส่งตรวจ ตัดรังไข่และท่อนำไข่ทั้ง 2 ข้าง โดยตัดตั้งแต่ infundibulopelvic ligament ขึ้นไป 2 เซนติเมตร ตัดรังไข่ และท่อนำไข่ออกจนถึง cornu รวมถึง peritoneum รอบๆ รังไข่และท่อนำไข่ โดยระมัดระวังให้มีการกระทบกระเทือนต่อชิ้นเนื้อให้น้อยที่สุดเพื่อป้องกันการกระจายของเซลล์ หากผ่าตัดผ่านกล้องควรนำออกโดยใช้ endobag ส่งรังไข่และท่อนำไข่ตรวจทางพยาธิวิทยาอย่างละเอียด หากพบมะเร็งหรือ serous tubal intraepithelial carcinoma ให้ทำการรักษาตามมาตรฐานต่อไป

การรักษามุ่งเป้า (targeted therapy)

ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่ตรวจพบการกลายพันธุ์ของยีน BRCA 1 หรือ 2 ทั้งชนิด germline และ somatic

หากได้รับการรักษาด้วยยาพุ่งเป้ากลุ่ม poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitor ภายหลังการรักษาที่ตอบสนองด้วยยาเคมีบำบัดกลุ่มแพลทตินัม พบว่าระยะเวลาปลอดโรคเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียว⁽¹¹⁾ Poly ADP-ribose polymerase (PARP) inhibitors ได้แก่ olaparib, niraparib และ rucaparib สำหรับประเทศไทยในขณะนี้มี olaparib เพียงชนิดเดียว สามารถใช้รักษาได้ทั้งการรักษาเสริม (Adjuvant treatment) และการรักษามะเร็งกลับเป็นซ้ำ (Recurrent treatment) โดยให้รับประทาน 300 มิลลิกรัม 2 ครั้งต่อวัน เป็นระยะเวลา 24 เดือนหรือจนกว่าจะพบการลุกลามของมะเร็ง (progression)

Reference:

1. American College of Obstetrician and Gynecologists. (2017). ACOG Practice Bulletin No. 182: Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. Obstetrics and Gynecology.
2. National Cancer Institute. (n.d.). Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. Retrieved July 31, 2024, from https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html
3. National Cancer Institute. (n.d.). Cancer Stat Facts: Ovarian Cancer. Retrieved July 31, 2024, from https://seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html
4. National Comprehensive Cancer Network. (2024). NCCN Guidelines® Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic, Version 3.2024. Journal of the National Comprehensive Cancer Network.
5. ข้อเสนอแนะการตรวจยีน BRCA1/BRCA2 ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านมและญาติสายตรงที่มีประวัติครอบครัวตรวจพบยีนกลายพันธุ์. พิมพ์ครั้งที่ 1 ed. กรุงเทพฯ: สถาบันมะเร็งแห่งชาติ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณะสุข.
6. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6.
7. Nelson HD, Smith ME, Griffin JC, Fu R. Use of medica- tions to reduce risk for primary breast cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013;158:604–14.
8. Metcalfe K, Gershman S, Ghadirian P, Lynch HT, Snyder C, Tung N, et al. Contralateral mastectomy and survival after breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations: retrospective analysis. BMJ. 2014;348:g226.
9. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. Risk assessment, genetic counsel- ing, and genetic testing for BRCA-related cancer: sys- tematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Evidence Synthesis No. 101. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-1. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2013.
10. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, Singer CF, Moller P, Lynch HT, et al. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation car- riers. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. J Natl Cancer Inst 2016;109:1–7.
11. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al. Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med. 2018;379:2495-505.

 

นพ. อภินันท์ งามจำรัส
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

---

Introduction

แม้ว่าปัจจุบันจะมีความพยายามในการหาวิธีการสืบค้น คัดกรองหรือป้องกัน แต่มะเร็งทางนรีเวชก็ยังถือปัญหาสำคัญที่ส่งผลกระทบและคร่าชีวิตของสตรีทั้งในประเทศไทยและสตรีทั่วโลก^{1, 2} โดยปัจจุบันการรักษามะเร็งทางนรีเวชมีการพัฒนาขึ้นอย่างมาก ไม่ได้จำเพาะเพียงแต่การรักษาด้วยการผ่าตัดเท่านั้น ยังมีการรักษารูปแบบอื่น ๆ เพิ่มเติม ไม่ว่าจะเป็นการใช้รังสีรักษา (Radiotherapy) การรักษามุ่งเป้าและภูมิคุ้มกันบำบัด (Targeted therapy and immunotherapy) และอีกหนึ่งชนิดของการรักษาที่ใช้มาอย่างยาวนานคือการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด

เคมีบำบัด (Chemotherapy) คือการให้ยาหรือสารเคมีโดยมีเป้าประสงค์เพื่อทำลายเซลล์มะเร็ง³ โดยคำว่าเคมีบำบัดบัญญัติขึ้นครั้งแรกในปี ค.ศ.1910 โดย Paul Ehrlich แพทย์ชาวเยอรมันผู้ได้รับรางวัลโนเบลสาขาการแพทย์ในปีดังกล่าว นับแต่นั้นได้มีการพยายามค้นหาและพัฒนายาใหม่ ๆ มากมายโดยมีเป้าหมายคือเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษาและลดผลข้างเคียงที่เกิดจากการรักษาให้ได้มากที่สุด ปัจจุบันการทดสอบตัวยาหรือสูตรการรักษาใหม่ มักเกิดจากการศึกษาภายใต้การดูแลของ Gynecologic Oncology Group (GOG) ซึ่งเป็นองค์กรไม่แสวงหาผลกำไร ภายใต้การสนับสนุนของ National Cancer Institute (NCI) โดยมีเป้าหมายคือสนับสนุนการวิจัยเพื่อพัฒนาวิธีป้องกันและรักษามะเร็งทางนรีเวชทุกชนิด

Biologic factors influencing treatment

• Cell kinetic concepts

การเข้าใจหลักการพื้นฐานทางชีววิทยาของเซลล์ (Cell kinetic) ถือเป็นเรื่องจำเป็นต่อการดูแลรักษาผู้ป่วยด้วยยาเคมีบำบัด เนื่องจากการพัฒนายาเคมีบำบัดมาจากหลักคิดที่ว่าเซลล์ร่างกายปกติและเซลล์มะเร็งมีความสามารถในการเจริญเติบโตหรือแบ่งตัวที่ต่างกัน เดิมทีนั้นมีแนวคิดที่ว่าเซลล์มะเร็งว่าจะต้องเป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวเร็วผิดปกติเทียบกับเซลล์ในร่างกาย แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ ในปัจจุบันพบว่าอัตราเร็วของการแบ่งตัวระหว่างเซลล์มะเร็งกับเซลล์ปกตินั้นใกล้เคียงกัน แต่ที่แตกต่างกันคือ เซลล์มะเร็งจะเกิดการแบ่งตัวอย่างต่อเนื่องที่ไร้การควบคุม (Continuous dysregulated proliferation) อันเป็นผลมาจากการสูญเสียตัวควบคุมการแบ่งตัวปกติ (Loss of normal cell cycle control) และความผิดพลาดของกระบวนการตายของเซลล์(Failure of normal apoptotic mechanism)^{4, 5}

เซลล์ปกติในร่างกายคนเราสามารถแบ่งออกเป็น 3 ชนิดหลัก ตามความสามารถในการแบ่งตัว ได้แก่

1. Static population คือกลุ่มเซลล์ของเนื้อเยื่อที่เกิดการเปลี่ยนแปลงไปทำหน้าที่อย่างจำเพาะ (well-differentiated cells) ตั้งแต่เป็นตัวอ่อนในครรภ์หรือเป็นทารก เซลล์กลุ่มนี้แทบจะไม่มีการแบ่งตัวอีกในวัยผู้ใหญ่
2. Expanding population คือเซลล์ที่จะไม่มีการแบ่งตัวในภาวะปกติ แต่อาจมีการแบ่งตัวได้เมื่อมีปัจจัยกระตุ้นที่จำเพาะเช่น การบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ
3. Renewing population คือเซลล์ที่มีการแบ่งตัวอย่างต่อเนื่องตลอดเวลา โดยแตกต่างจากเซลล์มะเร็งคือเซลล์เหล่านี้มีการควบคุมความสมดุลระหว่างการเพิ่มขึ้นและการตายของเซลล์ (Balance of cell proliferation and cell loss) ในระดับที่ปกติ

Static population	Expanding population	Renewing population
Striated muscle Neurons Nephrons Oocytes	Hepatocytes Bile duct epithelium Vascular endothelium	Bone marrow Epidermis Gastrointestinal epithelium

ตารางแสดงตัวอย่างชนิดของเซลล์ปกติแบ่งตามความสามารถในการแบ่งตัว

โดยพบว่าเซลล์ในร่างกายปกติที่ต่างชนิดกันมีความไวต่อยาเคมีบำบัดไม่เท่ากัน ทำให้เกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยาที่มีความจำเพาะรุนแรงต่ออวัยวะบางกลุ่มมากกว่าอีกอวัยวะหนึ่ง กลุ่ม Renewing population มีความไวต่อยาเคมีบำบัดมากที่สุดและมักได้รับผลจากความเป็นพิษมากที่สุด รองลงมาคือ Expanding และ Static population ตามลำดับ^4-6

Cancer cell growth theory: มีการพยายามอย่างมากมายในการทำความเข้าใจการเจริญของมะเร็งในร่างกายมนุษย์ จากการสังเกตในห้องปฏิบัติร่วมกับการใช้หลักการทางคณิตศาสตร์ นำมาซึ่งแบบจำลอง (Mathematical model) ที่ใช้ในการศึกษารวมถึงออกแบบสูตรยาเคมีบำบัดในปัจจุบัน แบบจำลองหรือสมมติฐานที่ได้รับการอ้างอิงและนำไปใช้อย่างกว้างขวางมีดังนี้⁷

• Skipper’s cell hypothesis: เซลล์มะเร็งใช้ระยะเวลาในการแบ่งตัวแต่ละรอบเป็นเวลาคงที่ (Constant doubling time) การเจริญของก้อนมะเร็งเป็นแบบ Exponential growth และการได้รับยาเคมีบำบัดจะทำการฆ่าเซลล์มะเร็ง เป็นสัดส่วนที่คงที่ (Constant fraction) ไม่ใช่จำนวนคงที่ เรียกว่าการทำลายเซลล์แบบ First order kinetics โดยสัดส่วนการทำลายนี้ไม่ขึ้นกับขนาดของก้อน⁸

• Log kill hypothesis: หากการเจริญของมะเร็งมีอัตราเร็วที่คงที่ (Constant doubling time) ตามสมมติฐานของ Skipper มองในมุมกลับกันในการฆ่าเซลล์ด้วยยาเคมีบำบัดด้วยสัดส่วนคงที่ (Constant fraction) ย่อมต้องเป็นลักษณะฟังก์ชันของ Logarithm โดยพบว่าการได้ยาเคมีบำบัด 1 รอบจะทำลายเซลล์มะเร็งอยู่ที่ 2-4 log (ส่วนใหญ่จะอยู่ที่ประมาณ 3 log) ตัวอย่างเช่นหากก้อนมะเร็งขนาด 1 kg (10¹² cells) ได้รับยาเคมีบำบัด 1 ครั้งจะเหลือ 10⁹ เซลล์ ดังนั้นการให้ยาเคมีบำบัดจึงควรให้หลาย ๆ ครั้งด้วยระยะเวลาที่เท่ากัน โดยมีช่วงพักคือการให้เซลล์ร่างกายปกติได้ฟื้นฟูหลังจากได้ยา (ช่วงพักเซลล์มะเร็งก็จะมีการฟื้นตัวเพิ่มจำนวนด้วยเช่นกันประมาณ 1 log) จะถือว่าหายเมื่อเซลล์มะเร็งน้อยกว่า log 3 ดังนั้นการให้ยามะเร็งในขณะก้อนยิ่งเล็กยิ่งดี นำมาซึ่งการรักษาแบบ Adjuvant chemotherapy (เช่นขณะก้อนเหลือขนาดเล็กลงหลังการผ่าตัด)^8-11

ภาพแสดงแนวคิด Log kill hypothesis (Ref.10)

• Gompertzian growth: เป็นแนวคิดต่อยอดจาก Skipper model โดยกล่าวว่า solid tumor น่าจะมีรูปแบบการเจริญของก้อนเป็นแบบ S shaped curve มากกว่ากล่าวคือ ในระยะเริ่มต้นจะมีการเติบโตแบบช้า ๆ หลังจากนั้นจะมีอัตราการโตเร็วขึ้น (Shorter doubling time)

แบบ Exponential เนื่องจากก้อนมะเร็งยังมีขนาดเล็กสารอาหารและเลือดมาเลี้ยงยังเพียงพอต่อทุกเซลล์ จนขนาดก้อนโตขึ้นสารอาหารมาเลี้ยงเริ่มไม่เพียงพอต่อเซลล์ทั้งหมดอัตราการโตจะช้าลง (Longer doubling time)

• • Doubling time: คือระยะเวลาที่มะเร็งใช้ในการแบ่งตัวเพื่อให้มีขนาดเพิ่มขึ้นเป็น 2 เท่า ซึ่งมะเร็งแต่ละชนิดมีระยะเวลาที่ใช้ต่างกัน โดยก้อนมะเร็งขนาด 1 mm ใช้ระยะเวลาประมาณ 20 doubling times, 5 mm ใช้ 27 doublings, 1 cm (ประมาณ 10⁹ เซลล์) ใช้ 30 doublings และจุดที่จะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้คือก้อนน้ำหนัก 1 กิโลกรัมหรือเซลล์ 10¹² เซลล์

ประโยชน์ทางคลินิกจากแนวคิดนี้คือ

1. การแพร่กระจาย (Metastasis) อาจเกิดขึ้นตั้งแต่ก่อนเจอตัวก้อนหลัก (Primary lesion) เพราะก้อนขนาด 1 cm เกิดจากการแบ่งตัว 30 รอบ (Doubling time) โดยประมาณ

2. ยิ่งก้อนมีขนาดใหญ่ จำนวน doubling time เพียงเล็กน้อยอาจทำให้ขนาดก้อนโตขึ้นอย่างรวดเร็วและส่งผลต่อผู้ป่วยได้มาก เช่นจากก้อนขนาด 1 cm (30 doublings) หลังผ่านไปอีกแค่ 3 รอบการแบ่งตัว ก้อนจะมีขนาดได้ถึง 8 cm

3. ยิ่งก้อนมีขนาดเล็กรวมถึงก้อนที่แพร่กระจาย (Metastasis) Doubling time สั้น ยิ่งแปลว่ามีเซลล์ที่ active อยู่มาก ทำให้ตอบสนองต่อยาได้ดีกว่าต่อยาเคมีบำบัด ^{6, 7, 12, 13}

ภาพแสดงความสัมพันธ์ระหว่าง Gompertzian growth และ Log kill hypothesis (Ref.11)

• Norton-Simon hypothesis: อ้างอิงจาก Gompertzian growth การตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดจะดีในช่วงที่ก้อนมะเร็งโตเร็วแบบ Exponential growth กล่าวอีกนัยหนึ่งคือมะเร็งจะตอบสนองไม่ดีเมื่อให้ยาขณะที่ก้อนมีขนาดเล็กหรือใหญ่มาก ๆ จากทฤษฎีนี้ทำให้เกิดการออกแบบวิธีการให้ยาเคมีบำบัดแบบ Dose Dense regimen คือให้ยาในปริมาณที่เหมาะสมแต่ลดระยะเวลาระหว่างรอบการให้ เพื่อให้เกิดการฆ่าเซลล์มะเร็งในช่วงที่ตอบสนองดีที่สุด^{9, 14}

ถึงแม้จะมีการพยายามสร้างรูปแบบ model มากมายเพื่อนำมาคาดการณ์หรือทำนายการเจริญของก้อนมะเร็ง แต่ในปัจจุบันพบว่ายังไม่มี model แบบใดที่สามารถอธิบายการเจริญเติบโตของมะเร็งได้ทั้งหมดเนื่องจากในทางปฏิบัติพบว่ามะเร็งมีความแตกต่างกันของการเจริญเติบโตแม้ว่าจะเป็นมะเร็งชนิดเดียวกันแต่ในผู้ป่วยต่างรายก็อาจเจริญแตกต่างกันได้ หรือแม้กระทั่งในผู้ป่วยรายเดียวกันแต่ก้อนมะเร็งระยะแพร่กระจายคนละอวัยวะก็มีอัตราการโตต่างกันได้ ส่วนหนึ่งคาดว่าเกิดจากอัตราการเผาผลาญหรือการใช้พลังงานของมะเร็งและตัวผู้ป่วยเองด้วย ซึ่งประเด็นเหล่านี้ยังต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปในอนาคต ⁷

Cell cycle (วัฏจักรของเซลล์) แม้ว่ากระบวนการแบ่งตัวของเซลล์จะมีความสลับซับซ้อนและหลากหลาย แต่ก็มีรูปแบบที่คาดการณ์ได้รวมถึงมีความจำเป็นต่อการออกแบบยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษามะเร็ง โดยระยะต่าง ๆ ของการแบ่งเซลล์มีดังนี้

G1 phase (postmitotic phase) เป็นระยะที่มีการเตรียมเอนไซม์และโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการสังเคราะห์ DNA และ RNA ของเซลล์ โดยอาศัยการทำงานของ Cyclin D-CDK4/6 เป็นตัวเริ่มต้นในการเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ ระยะนี้เป็นระยะที่มีความแตกต่างของเวลามากที่สุด ส่วนใหญ่กินเวลาตั้งแต่ 4 – 24 ชั่วโมง

S phase (DNA Synthetic phase) เป็นระยะที่เกิดการสังเคราะห์ DNA สายใหม่ขึ้น โดยพบการทำงานของ Cyclin E-CDK2 เริ่มตั้งแต่ G1 แต่สูงสุดใน S และ Cyclin A-CDK2 เริ่มตั้งแต่ S จนถึง G2 กินเวลาประมาณ 10-20 ชั่วโมง

G2 phase (postsynthetic phase/ premitotic phase) เป็นระยะที่เซลล์มีจำนวนสารพันธุกรรมเป็น 2 เท่าของเซลล์ปกติ เป็นระยะสั้น ๆ ที่ใช้สำหรับเตรียมพร้อมขั้นสุดท้ายก่อนเข้าสู่กระบวนการแบ่งเซลล์ อาศัยการทำงานของ Cyclin B-CDK 1 ในการเข้าสู่ M phase และยังพบการทำงานของ PLK และ Aurora A ที่ใช้สำหรับการพัฒนา Centrosome และ spindle fiber ซึ่งจำเป็นต่อกระบวนการแบ่งเซลล์ระยะต่อไป

M phase (Mitotic phase) เป็นระยะที่เกิดการแบ่งเซลล์อย่างแท้จริง

G0 phase (resting or quiescent phase) เป็นระยะพัก โดยจะไม่เกิดการแบ่งตัวใด ๆ แต่เซลล์สามารถกลับเข้าสู่วัฏจักรของเซลล์ได้อีกครั้งโดยการเปลี่ยนจาก G0 เป็น G1 หากได้รับการกระตุ้นอย่างเหมาะสม

Generation time: คือระยะเวลาที่เซลล์ใช้ในการแบ่งตัวอย่างสมบูรณ์ 1 รอบวัฏจักรของเซลล์ (ระยะจาก M phase ถึง M phase ของอีก cycle หนึ่ง)

ภาพแสดง Cell cycle และระยะเวลาโดยประมาณ (Ref.5)

วัฏจักรของเซลล์นับเป็นกระบวนการที่สลับซับซ้อนและต้องอาศัยการทำงานที่ปกติของสารในขั้นตอนต่าง ๆโดยเฉพาะกลุ่ม Cyclins และ Cylin-dependent kinase (CDKs) โดยภายในแต่ละรอบการแบ่งเซลล์จะมีจุด checkpoints สำคัญที่เป็นเสมือนการตรวจสอบคุณภาพหรือความถูกต้องของสารพันธุกรรมแล้วเลือกว่าเซลล์นั้น ๆ ควรแบ่งตัวต่อไปหรือควรหยุดกระบวนการและเข้าสู่การ apoptosis มีอยู่ 4 จุดใหญ่ ๆ คือ

1. รอยต่อระหว่างระยะ G1 และ S (G1/S checkpoint): อาศัย TP53 ซึ่งเป็น tumor suppressor gene ทำหน้าที่ยับยั้งการเพิ่มจำนวน DNA ของเซลล์

2. ภายในระยะ S (Intra S checkpoint): อาศัย ATR-CHK1 ยับยั้งการเพิ่มจำนวนของ DNA

3. รอยต่อระหว่างระยะ G2 และ M (G2/M checkpoint): ยับยั้งการเข้าสู่ระยะ Mitotic phase

4. ภายในระยะ M (Metaphase to anaphase checkpoint): ยับยั้งการแบ่งตัวของเซลล์

Checkpoints เหล่านี้มีความสำคัญอย่างมากต่อการแบ่งตัวของเซลล์ปกติ หากมีความผิดปกติเกิดขึ้นที่ไม่สามารถตรวจสอบแก้ไขหรือมีความผิดพลาดของสารที่ใช้ในกระบวนการ checkpoint ต่างๆ อาจนำมาซึ่งเซลล์ที่ผิดปกติและอาจกลายเป็นมะเร็งได้ในที่สุด^{4-6, 15}

การจำแนกประเภทของยาเคมีบำบัดนั้นสามารถทำได้หลายวิธีแต่หนึ่งในวิธีการจำแนกที่ใช้บ่อยที่สุดคือแบ่งตามความสามารถในการออกฤทธิ์ของยาต่อระยะต่าง ๆ ในวัฏจักรของเซลล์คือกลุ่ม Cell cycle specific ซึ่งมักมีประสิทธิภาพดีในการทำลายเซลล์มะเร็งประเภทที่มีการแบ่งตัวเยอะเท่านั้น

		Proliferation
		Proliferation-Dependent	Less Proliferation-Dependent
Cell cycle specific	Cycle specific	Cytarabine	5-Fluorouracil Methotrexate
	Non-cycle specific	Cyclophosphamide Actinomycin D Cisplatin, Carboplatin	Topotecan

Table 1 แสดงชนิดยาเคมีบำบัดจำแนกตามความจำเพาะต่อ Cell cycle ดัดแปลงจาก Ref.4

ระยะ G1	ระยะ S	ระยะ late S	ระยะ G2	ระยะ M
Actinomycin D	Hydroxyurea Cytosine Arabinoside 5-Fluorouracil Methotrexate	Doxorubicin Daunomycin	Bleomycin Etoposide Teniposide Cisplatin Carboplatin Topotecan	Paclitaxel Viscristine Vinblastine

ตารางแสดงยาเคมี cycle-specific ต่อแต่ละระยะของวัฏจักรของเซลล์

Host-tumor interaction การเจริญที่ผิดปกติของมะเร็งต้องอาศัยออกซิเจน สารอาหารรวมถึงการกำจัดของเสียผ่านทางระบบหลอดเลือดของผู้ป่วย โดยทั่วไปก้อนมะเร็งไม่ได้มีระบบท่อน้ำเหลืองเป็นของตัวเองจึงทำให้เกิดการคั่งของสารน้ำ ทำให้ Interstitial pressure เพิ่มสูงขึ้นประกอบกับเส้นเลือดที่สร้างบริเวณก้อนมักเป็นเส้นเลือดที่ผิดปกติ ท้ายที่สุดแล้วจะนำไปสู่ภาวะพร่องออกซิเจนและการตายของก้อนจากการขาดเลือด ซึ่งบริเวณที่ไกลจากระบบเส้นเลือดหลักของผู้ป่วยนี้จะเป็นบริเวณที่ยาเคมีบำบัดไม่สามารถเข้าถึงได้ จึงได้มีการพัฒนายาใหม่ในกลุ่ม Anti-angiogenic therapy ที่ทำให้หลอดเลือดบริเวณก้อนดีขึ้น ทำให้การเข้าถึงของยาเคมีบำบัดเพิ่มขึ้นบริเวณนั้นและเพิ่มประสิทธิภาพของยาในการฆ่าเซลล์บริเวณดังกล่าว ⁶

• Chemotherapy resistance การดื้อยาเคมีบำบัด ไม่ว่าจะต่อยา 1 ชนิดหรือหลายชนิด นับเป็นปัญหาใหญ่ที่ทำให้ประสิทธิภาพในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งลดลง โดยทั่วไปสามารถแบ่งประเภทการดื้อยาออกเป็น 2 แบบใหญ่ ได้แก่
  • Intrinsic หรือ Primary drug resistance คือการดื้อยาที่มีอยู่ในเซลล์มะเร็งตั้งแต่ต้นก่อนจะได้รับยาเคมีบำบัดครั้งแรก โดยอาจจะเกิดจากยีนกลายพันธุ์บางอย่าง (Spontaneous mutation) ที่ทำให้ผลของยาเคมีบำบัดในการฆ่าเซลล์นั้นลดลง หรือเกิดจากความหลากหลายของเซลล์ในก้อนมะเร็ง (Heterogeneity) ที่มีเซลล์บางส่วนของก้อนดื้อต่อยา ทำให้เหลือรอดหลังการได้รับยาเคมีบำบัดครั้งนั้น เซลล์เหล่านี้อาจทำหน้าที่เป็นเหมือนเซลล์ตั้งต้น(Stem cells) ที่แบ่งตัวใหม่และทำให้เกิดการกลับเป็นซ้ำ (Recurrent) ในอนาคต มะเร็งชนิดที่เจอการดื้ออยาประเภทนี้ได้บ่อยเช่น Metastatic uterine leiomyosarcoma และ Clear cell ovarian cancer
  • Extrinsic หรือ Acquired drug resistance คือการดื้อยาที่เกิดขึ้นตามหลังจากการได้ยาเคมีบำบัดและมีการตอบสนองดีในครั้งแรก อาจเกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนใหม่ การเปลี่ยนแปลงระดับการตอบสนองต่อยาเดิมหรือการเปลี่ยนแปลงทางสภาวะแวดล้อมของก้อนมะเร็ง (Microenvironment) ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่อยู่ในระยะลุกลามมักจะเกิดการดื้อยาแบบนี้ตามมาในท้ายที่สุด^{4, 5}

นอกจากกลไกข้างต้นพบว่าทั้ง Primary และ Acquired drug resistance อาจเกิดได้จากอีกหลายกลไกไม่ว่าจะเป็น การเปลี่ยนแปลงระกับการรับเข้าหรือขับยาออกจากเซลล์มะเร็ง การเมทาบอลิซึมยาที่ผิดปกติไป ตัวอย่างเช่น การเพิ่มการแสดงออกของ P-glycoprotein และโปรตีน MRP1 ซึ่งจะทำให้เซลล์มะเร็งมีการขับยาออกมากขึ้นกว่าปกติ กลไกเหล่านี้เป็นเป้าหมายในการคิดค้นวิธีเอาชนะการดื้อยาของเซลล์มะเร็งในปัจจุบัน

Pharmacologic principles

• Route of administration and Absorption วิธีการบริหารยาและการดูดซึมของยา ปัจจุบันการให้ยาเคมีบำบัดมีการพัฒนาวิธีให้ได้หลายทางไม่ว่าจะเป็นทางการกิน ทางหลอดเลือดดำ หรือทางการฉีดเข้ากล้ามเนื้อ การบริหารยาวิธีใดนั้นขึ้นอยู่กับคุณสมบัติพื้นฐานของยาแต่ละชนิดเช่น อัตราการละลายตัวของยา การต้องอาศัยเอนไซม์จะเพาะในการเปลี่ยนรูปหรือแม้กระทั่งข้อจำกัดที่เกิดจากการใช้งานของตัวผู้ป่วย โดยไม่ว่าจะเป็นการบริหารยารูปแบบใดล้วนมีจุดประสงค์เพื่อทำให้เกิด ประสิทธิผลทางการรักษาสูงสุด (Effectiveness)

Effectiveness ขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของยาและระยะเวลาที่ยาอยู่ในเนื้อเยื่อหรือก้อนเป้าหมาย ซึ่งสามารถคำนวณจากพื้นที่ได้กราฟความสัมพันธ์ระหว่างความเข้มข้นและเวลาที่ได้รับยา (Area under the concentration time curve [AUC]) อาจกล่าวโดยสรุปได้ว่าการออกแบบยาหรือวิธีการให้ใหม่ ๆ ก็เพื่อทำให้เกิด Optimal AUC และเกิดประสิทธิผลในการรักษาสูงสุด

• Drug distribution การกระจายตัวของยาหลังจากได้รับเข้าสู่ร่างกายส่งผลอย่างมากต่อความเข้มข้นของยาที่บริเวณเนื้อเยื่อเป้าหมาย โดยจะกระจายตัวได้มากน้อยแค่ไหนขึ้นอยู่กับหลายปัจจัยเช่น การจับ Albumin หรือโปรตีนต่าง ๆ ในพลาสมา การแตกตัวต่อ pH จำเพาะ ขนาดโมเลกุลของยาและความสามารถในการละลายในไขมัน เป็นต้น

บางบริเวณของร่างกายอาจเป็นบริเวณที่ยาไม่สามารถเข้าไปได้ เรียกบริเวณนี้ว่า Pharmacologic sanctuaries/Sanctuary site ได้แก่ สมองซึ่งมี blood brain barrier หรือบริเวณแกนกลางของก้อนมะเร็งที่มีขนาดใหญ่ทำให้เลือดเข้าไปเลี้ยงได้น้อย ตัวยาก็เข้าไปได้น้อย ซึ่งอาจเกิดภาวะขาดอ็อกซิเจนและกลายเป็นเนื้อตายในที่สุด (Central necrosis) บริเวณเหล่านี้อาจหลงเหลืออยู่ภายหลังจากการได้ยาเคมีบำบัดแต่ละรอบและกลายเป็นต้นเหตุของการกลับเป็นซ้ำหรือดื้อยาได้ในอนาคต ^{5, 6}

• Drug metabolism ยาเคมีบำบัดบางชนิดจำเป็นต้องอาศัยการเปลี่ยนรูปให้อยู่ใน active form จึงจะสามารถออกฤทธิ์ได้ ซึ่งส่วนใหญ่การเปลี่ยนรูปยานี้ต้องอาศัยเอนไซม์ที่ตับหรือเนื้อเยื่อเป้าหมาย หากมีการ metabolism ที่ผิดปกติไปอาจส่งผลให้ระดับยาไม่ได้เป้าหมาย ซึ่งทำให้เกิดการไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดหรือเกิดการเป็นพิษจากการใช้ยาก็ได้
• Excretion โดยส่วนใหญ่กระบวนการขับยาออกมักผ่านทางการทำงานของตับหรือไต ดังนั้นในผู้ป่วยที่มีการทำงานของตับหรือไตบกพร่อง จำเป็นต้องได้รับการปรับขนาดยาที่ใช้ให้เหมาะสม เพื่อให้เกิดประสิทธิภาพในการรักษาแต่ก็ต้องลดความเสี่ยงจากความเป็นพิษ (Toxicities) ของยาเคมีบำบัดที่มากเกินไป
• Drug interaction เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งอาจมีโรคประจำตัวอื่นที่จำเป็นต้องได้รับการรักษาร่วมด้วย ดังนั้นมีโอกาสที่ผู้ป่วยเหล่านี้จะต้องได้รับยามากกว่า 1 ชนิด ซึ่งยาบางชนิดอาจทำปฏิกิริยากับยาเคมีบำบัดส่งผลให้ปริมาณยาเคมีบำบัดในเลือดเปลี่ยนแปลงไปได้ ตัวอย่างปฏิกิริยาที่สำคัญและควรระวังได้แก่
  • ยากลุ่ม Alkylating agents มักทำปฏิกิริยากับยาอื่นหลายชนิด การให้ยาร่วมกันจึงอาจลดความเข้มข้นของยาอื่น ส่งผลให้ไม่ได้รับผลลัพธ์การรักษาที่เหมาะสมได้
  • การได้รับยาปฏิชีวนะบางชนิดอาจลดปริมาณแบคทีเรียในลำไส้ ส่งผลให้ปริมาณในเลือดของยาที่ถูกดูดซึมผ่านทางการรับประทานลดลงได้ เช่น Oral methotrexate
  • ยาบางชนิดเช่น Cisplatin หรือ methotrexate โดยปกติจะจับอยู่กับ Albumin หรือโปรตีนชนิดอื่นพลาสมา การได้รับยาอื่น ๆ เช่น Aspirin หรือยากลุ่ม Sulfa ที่แย่งจับกับโปรตีนเหล่านี้ จะทำให้เกิด free form ซึ่งเป็น active form ของเคมีบำบัดมากขึ้นได้
  • การทำปฏิกิริยาระหว่างกันของยาเคมีบำบัดมากกว่าหนึ่งตัว เช่น Methotrexate จะเพิ่มการทำงานของยา 5-fluorouracil หากให้ยา methotrexate นำมาก่อน ในทางตรงกันข้ามหากผู้ป่วยได้รับ 5-fluorouracil ก่อนหน้าจะทำให้ฤทธิ์ของ methotrexate ลดลง
  • ยาปฏิชีวนะบางตัวที่มีความเป็นพิษต่อไต อาจส่งผลต่อการขับยาของ methotrexate และอาจเพิ่มความเป็นพิษต่อไตมากขึ้นหากได้รับคู่กับ Cisplatin
  • ผู้ป่วยที่ได้รับ Methotrexate หรือ 5-fluorouracil ในขณะที่ทาน warfarin อาจทำให้ผลการต้านการแข็งตัวของเลือดสูงขึ้น เพราะฉะนั้นจึงจำเป็นต้องลดระดับของยา warfarin ลงในขณะได้รับยาดังกล่าว^{4-6, 15}

General principles to be considered prior to CMT initiation

เนื่องจากยาเคมีบำบัดนับเป็นยาที่มีความเสี่ยงสูงและดัชนีการรักษาแคบ (Narrow therapeutic index) ดังนั้นก่อนจะพิจารณาให้การรักษาวิธีนี้แก่ผู้ป่วยแต่ละราย แพทย์ผู้ดูแลจำเป็นต้องพิจารณาอย่างรอบคอบว่ามีความเหมาะสมและประโยชน์ที่คาดว่าจะได้รับจากการรักษานั้นมากกว่าโทษที่อาจเกิดขึ้นจากพิษของยาจริง ๆ โดยอาจพิจารณาตามประเด็นเหล่านี้

• Natural history of malignancy
  • Confirm the diagnosis ก่อนเริ่มการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดชนิดใดก็ตาม ต้องมั่นใจในการวินิจฉัยว่าผู้ป่วยรายนั้นเป็นมะเร็งจริง โดยมาตรฐานหลักของการวินิจฉัยคือการตรวจทางพยาธิวิทยา (Histologic confirmation) เนื่องจากการตรวจวิธีนี้นอกจากจะยืนยันว่าเป็นมะเร็งหรือไม่แล้วนั้น ยังสามารถตรวจเพิ่มเติมถึงชนิดของเซลล์หรือย้อมพิเศษเพื่อดูแนวโน้มการตอบสนองต่อยา นำมาใช้ประกอบการเลือกสูตรยาเคมีบำบัดได้ด้วย
  • Stage of disease and extent ก่อนเริ่มการรักษาควรทราบระยะที่แน่ชัดของมะเร็งรวมถึงหากมีการแพร่กระจายควรทราบถึงอวัยวะที่เกี่ยวข้องทั้งหมด เพื่อจะได้เลือกวิธีการที่เหมาะสม ประเมินการตอบสนองต่อยาและบอกพยากรณ์ของโรคได้ชัดเจน
• Patient factors
  • ข้อมูลพื้นฐานของผู้ป่วย ควรนำมาพิจารณาความเหมาะสมของวิธีการรักษาต่อผู้ป่วยแต่ละราย เช่น อายุ ภาวะโภชนนาการ โรคประจำตัวและยาที่ใช้ประจำ เป็นต้น
  • Body surface area (BSA) เนื่องจากยาเคมีบำบัดมีช่วงดัชนีการรักษาที่แคบ ขนาดยาที่ใช้จึงควรถูกต้องแม่นยำเพื่อให้เกิดประสิทธิภาพในการรักษาสูงสุดโดยไม่ก่อให้เกิดความเป็นพิษที่มากเกินไป การใช้ BSA เป็นหลักในการคำนวณมีความเหมาะสมกว่าการใช้น้ำหนักตัวเพียงอย่างเดียว เนื่องจาก BSA มีการเปลี่ยนแปลงระหว่างการรักษาน้อยกว่า ทำให้ปริมาณที่ผู้ป่วยได้รับมีความคงที่มากกว่า
    • BSA สามารถคำนวณได้หลายวิธี โดยวิธีที่มีการใช้อย่างแพร่หลายได้แก่

1. Mosteller’s formula

BSA (m²) = [(Height x Weight) / 3600]^1/2

1. DuBois and Dubois

BSA (m²) = (Weight)^0.425 x (Height)^0.725 x 71.84

1. Haycock

BSA (m²) = (Weight)^0.5378 x (Height)^0.3964 x 0.024265

หมายเหตุ:

a. ทั้ง 3 วิธีใช้ น้ำหนักหน่วยเป็นกิโลกรัมและส่วยสูงหน่วยเป็นเซนติเมตร

b. กรณีผู้ป่วยน้ำหนักเยอะ (BMI > 25 kg/m²) ต้องใช้ Adjusted body weight (ABW) ในการคำนวณ โดยที่

ABW (kg) = IBW + [ (Actual weight – IBW) x 0.40]

IBW (Ideal body weight) = 45.5 + {[(Height in cm/2.54) -60] x 2.3}

• • Performance status การประเมินสมรรถภาพของร่างกายผู้ป่วยสามารถบอกถึงผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นจากการรักษาละใช้ประกอบการพิจารณาพยากรณ์โรคของผู้ป่วยแต่ละรายได้ โดยมีเกณฑ์การประเมินได้หลายแบบ แต่วิธีที่ใช้อย่างแพร่หลายคือ
    • The Karnofsky of performance status scales: คะแนน 0 หมายถึงเสียชีวิตและ 100 คือสุขภาพแข็งแรงดี ไม่มีอาการแสดงของโรค โดยทั่วไปหากผู้ป่วยประเมินได้คะแนนน้อยกว่า 60 อาจไม่เหมาะกับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดและจำเป็นต้องเลือดรักษาตามอาการหรือเชิงประคับประคองแทน¹⁶
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/WHO/Zubrod score เป็นการประเมินอีกรูปแบบหนึ่งโดยแบ่งผู้ป่วยออกเป็นคะแนน 0-4

0 คือสามารถปฏิบัติกิจกรรมได้ตามปกติ ไม่มีอาการของโรค, 4 คือติดเตียงแทบไม่สามารถช่วยเหลือตัวเองได้เลย โดยทั่วไปผู้ป่วยที่มีคะแนนระดับ 0-2 จึงจะนับว่าเหมาะสมต่อการรับยาเคมีบำบัด¹⁷

• • Prior treatment การรักษาทั้งหมดที่เคยได้รับมาไม่ว่าจะเป็นการผ่าตัด การได้เคมีบำบัดสูตรก่อนหรือการฉายรังสีรักษา ล้วนอาจส่งผลต่อสุขภาพโดยรวมของผู้ป่วยหรือการทำงานของอวัยวะที่เกี่ยวข้องซึ่งอาจทำให้การตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดรอบใหม่ลดลงได้
  • Organ function การประเมินความพร้อมของอวัยวะต่าง ๆ มีผลทั้งในแง่ของการเลือกยาเคมีบำบัดที่จะใช้ และยังมีผลต่อการตรวจติดตามและเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากยาอีกด้วย
    • Bone marrow functions เนื่องจากระบบเลือดเป็นระบบที่ได้รับผลกระทบตามหลังยาเคมีบำบัดค่อนข้างมาก การทราบค่าตั้งต้นจากผล Complete blood count จึงควรทำในผู้ป่วยทุกราย โดยทั่วไปผู้ป่วยที่เหมาะต่อการได้รับยาเคมีบำบัดควรมีผลเลือด White blood cells > 4,000 cells/cu.mm, Absolute neutrophils count > 1,500 cell/cu.mm, Platelets > 100,000 cells/cu.mm หากผลเลือดของผู้ป่วยมีระดับต่ำกว่านี้อาจพิจารณาลดปริมาณยาหรือเลื่อนรอบการให้เคมีบำบัดไปก่อน ^4-6
    • Kidney ยาเคมีบำบัดหลายตัวอาศัยไตเป็นอวัยวะหลักในการขับออก ดังนั้นการทำงานของไตที่ผิดปกติอาจส่งผลต่อระดับยาที่มากเกินและเป็นอันตรายต่อผู้ป่วยได้ โดยทั่วไปสามารถคำนวณการทำงานของไตได้จาก Glomerular filtration rate (GFR) หรือ creatinine clearance (CrCl) โดยค่า creatinine ที่ตรวจจากเลือดอาจไม่ได้เป็นค่าจริงในการบอกการทำงานของไต แต่เนื่องจากการวัดค่า creatinine ด้วยวิธีพิเศษมีความยุ่งยากและไม่คุ้มค่าในทางปฏิบัติ การคำนวณจากค่า serum creatinine จึงเป็นสิ่งที่ยอมรับได้โดยทั่วไปในปัจจุบัน

สูตรคำนวณ CrCl ที่ใช้บ่อย

1. Cockroft-Gault Method¹⁸

CrCl (ml/min) = [(140 – Age) x Weight (kg) x 0.85 (Female patient)] / Serum Cr (mg/dL) x 72

1. Jelliffe Method ¹⁹

CrCl (ml/min) = {98 – [0.8 x (Age -20)]} x 0.9 (Female patient) / Serum Cr (mg/dL)

ข้อควรระวังจากการใช้สูตรคำนวณเหล่านี้คือ การคำนวณส่วนใหญ่อิงตาม Serum Cr เป็นหลัก ดังนั้นในบางกรณีที่ส่งผลให้ระดับ serum Cr ต่ำผิดปกติอาจส่งผลให้ค่าการทำงานของไตที่ได้จากการคำนวณสูงกว่าความเป็นจริง เช่น ผู้ป่วยมวลกล้ามเนื้อต่ำ ขาดสารอาหาร รวมถึงหากผู้ป่วยอ้วนอาจทำให้ค่าที่ได้คลาดเลื่อนได้เช่นกัน จึงแนะนำว่า ในกรณีที่ BMI > 25 kg/m² ให้ใช้ Adjusted BW แทนหรือถ้า Serum Cr ต่ำมาก ๆ ให้ใช้ค่า 0.7 แทนหรือ GFR มากที่สุดไม่เกิน 125 ml/min เป้าหมายก็เพื่อไม่ให้ค่าการทำงานที่ได้จากการคำนวณนั้นดีเกินความเป็นจริง ซึ่งแพทย์อาจให้ยาเคมีบำบัดที่มากเกินไป

Calvert formula^{6, 20, 21}: หนึ่งในยาเคมีบำบัดที่ต้องมีการปรับขนาดยาโดยอาศัยค่า GFR ที่ได้จากการคำนวณคือ Carboplatin เนื่องจากเป็นยาที่ขับออกทางไตเป็นหลักและหากให้ในปริมาณที่มากเกินอาจทำให้เกิดการกดไขกระดูกอย่างรุนแรงได้ จึงควรคำนวณปริมาณยาอย่างเหมาะสมเสมอ

Carboplatin total dose (mg) = Target AUC x (CrCl+ 25)

Target AUC = 5-6 ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้ยา carboplatin มาก่อน

Target AUC = 4-5 ในผู้ป่วยที่ที่เคยได้ยาเคมีบำบัดมาก่อน และต้องการให้ Carboplatin single therapy

Target AUC = 5-6 ต้องการใช้ Carboplatin แบบ combination therapy

ผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาร่วมกับรังสีรักษา ( CCRT ); Target AUC = 2

โดยปริมาณยามากสุดไม่เกิน 900 mg ใน AUC = 6, 750 mg ใน AUC = 5 และ 600 mg ใน AUC = 4 ตามลำดับ

• • • Liver ตับมีความจำเป็นทั้งต่อการ metabolite และการขับออกของยาบางชนิด เช่น Paclitaxel, Doxorubicin, Cyclophosphamide โดยก่อนเริ่มยาเคมีบำบัดควรมีค่าเอนไซม์ AST และ ALT น้อยกว่า 5 เท่าของค่าปกติ (upper limit of normal) และ total bilirubin น้อยกว่า 3 mg/dL
  • ปัจจัยแวดล้อมของตัวผู้ป่วย: นอกจากปัจจัยทางชีวภาพข้างต้น ปัจจัยแวดล้อมอื่น ๆ ไม่ว่าจะเป็นสภาพจิตใต สภาพครอบครัว สิทธิการรักษา รายได้ ภูมิลำเนา ก็ควรนำมาคำนึงถึงในการให้การดูแลผู้ป่วยมะเร็งด้วย เนื่องจากโรคมะเร็งนับเป็นเรื่องใหญ่สำหรับบุคคลหรือครอบครัวหนึ่งๆ การรักษาจำเป็นต้องผ่านหลายกระบวนการและต้องมีการนัดตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดต่อเนื่อง แพทย์ผู้ดูแลจึงควรอธิบายให้ผู้ที่เกี่ยวข้องมีความเข้าใจในกระบวนการทั้งหมดและสอบถามความพร้อมหรือปัญหาติดขัดในการดูแลผู้ป่วย
• Treatment goal and patient expectation: ก่อนทำการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดควรมีการพูดคุยกับผู้ป่วยให้เข้าใจในตัวโรครวมถึงความคาดหวังในผลลัพธ์จากการรักษา เนื่องจากมิใช่มะเร็งทุกชนิดจะเป้าหมายเพื่อรักษาให้หายขาดได้ หรือแม้กระทั่งมะเร็งชนิดเดียวกันระยะเดียวกันในผู้ป่วยต่างรายอาจมีความคาดหวังหรือเป้าหมายในการรักษาที่แตกต่างกันก็ได้

เนื่องจากยาเคมีบำบัดเป็นกลุ่มยาความเสี่ยงสูงการพิจารณาของแพทย์ควรต้องคำนึงถึงความคุ้มค่าระหว่างผลลัพธ์จากการรักษาและความเสี่ยงจากผลข้างเคียงของยานั้น ๆ โดยทั่วไปสามารถจำแนกกลุ่มของมะเร็งตามการตอบสนองต่อยาและเป้าหมายในการรักษาดังนี้ ^{6, 15}

1. กลุ่มที่หวังรักษาให้หายขาด (Curative intent)

มะเร็งบางกลุ่มมีการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดดีมากเช่น Choriocarcinoma และ ovarian germ cell tumor การได้ยาเคมีบำบัดเป็นวิธีการรักษาหลัก อาจจำเป็นต้องให้ยาในขนาดที่สูงและเกิดผลข้างเคียงได้บ้าง แต่เมื่อแลกมากับการหายจากโรคหรือเพิ่มระยะเวลารอดชีวิต (Overall survival) ก็นับเป็นสิ่งที่ยอมรับได้

1. รักษาเพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิต (Improved or sustained quality of life)

มะเร็งกลุ่ม Advanced epithelial ovarian carcinoma มีอัตราการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดได้ดี ยาเคมีบำบัดช่วยเพิ่มระยะเวลาปลอดโรคและอาจเพิ่มอัตราการรอดชีวิตได้ ถึงแม้ตัวโรคจะไม่หายขาดแต่ผู้ป่วยกลุ่มนี้ก็ควรได้รับยาเคมีบำบัดอย่างเต็มที่ เว้นแต่จะมีข้อห้ามในการใช้ยาชัดเจน เนื่องจากนับว่าเป็นกลุ่มที่ประโยชน์จากยาเคมีบำบัดมากกว่าผลข้างเคียงจากการใช้ยา

1. เพื่อควบคุมตัวโรค (Control of disease)

มะเร็งกลุ่มที่พบว่ามีการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดอยู่บ้าง แต่ไม่พบว่าการได้ยาจะเพิ่มระยะเวลาปลอดโรคหรือระยะเวลารอดชีพอย่างชัดเจนเช่น Advanced or recurrent endometrial cancer, cervical cancer และ uterine carcinosarcoma เป็นต้น การให้ยาเคมีบำบัดในกลุ่มนี้มุ่งเน้นเพื่อควบคุมตัวโรค บรรเทาอาการหรือเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย การพิจารณาให้ยาต้องเฝ้าระวังผลข้างเคียงจากการใช้ยาว่ามิได้ส่งผลให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ แย่ลง

1. เพื่อประคับประคองอาการ (Palliation of symptoms)

มะเร็งที่เกิดการเป็นซ้ำหรือลุกลามเพิ่มขึ้น (recurrent or progression) หลังจากเคยได้ยาเคมีบำบัดมาก่อน พบว่ามะเร็งกลุ่มนี้มีโอกาสดื้อยาสูงและตอบสนองน้อยมาก เป้าหมายหลักในการให้ยาเพียงเพื่อลดอาการที่เกิดจากตัวโรคหรือเพิ่มคุณภาพชีวิต แค่ตัวโรคไม่ได้เป็นเพิ่ม (stable of disease) ก็นับว่าเพียงพอแล้ว การเลือกยาควรใช้อย่างเหมาะสมหลีกเลี่ยงยาที่อาจมีความเป็นพิษสูงซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยมีอาการไม่สุขสบายเพิ่มขึ้นได้

Principles of CMT in clinical practice

• Types of CMT usage in current practice
  • Induction chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดในขนาดสูง เป็นการรักษาหลักในผู้ป่วยมะเร็งชนิดตอบสนองต่อยาเคมีได้ดี
  • Adjuvant chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดตามหลังการรักษาหลักซึ่งอาจเป็นการผ่าตัดหรือฉายรังสี เพื่อทำลายเซลล์มะเร็งที่อาจหลงเหลืออยู่หลังการรักษาเหล่านั้น นิยมทำในกรณีที่มีโอกาสกลับเป็นซ้ำค่อนข้างสูง (โดยทั่วไปคือมากกว่า 20%)
  • Neoadjuvant chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดก่อนการรักษาหลัก มักใช้ในกลุ่ม advanced cancer ที่ไม่สามารถผ่าตัดได้อย่างเพียงพอ การให้ยาเคมีไปก่อนมุ่งหวังว่าจะช่วยลดขนาดมะเร็งทำให้การผ่าตัดง่ายขึ้นและอาจช่วยลดภาวะแทรกซ้อนตามหลังการผ่าตัดได้อีกด้วย
  • Consolidation therapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดต่อเนื่องหลังจากผู้ป่วยไม่มีมะเร็งหลงเหลืออยู่แล้ว เพื่อเพิ่มอัตราการตอบสนองหลังเข้าสู่ระยะปลอดโรค
  • Maintenance therapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดในขนาดต่ำอย่างต่อเนื่องสำหรับผู้ป่วยที่เข้าสู่ระยะปลอดโรคแล้ว เพื่อยืดระยะเวลาการหายของมะเร็งและลดโอกาสกลับเป็นซ้ำ นิยมใช้คำนี้กับมะเร็งเม็ดเลือดมากกว่า
  • Salvage chemotherapy: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดเพื่อหวังผลการรักษาให้หายขาด (Curative intent) ในผู้ป่วยมะเร็งกลับเป็นซ้ำหรือดื้อยาเคมีบำบัดสูตรเริ่มต้น
  • Concurrent chemoradiation: เป็นการให้ยาเคมีบำบัดควบคู่ไปกับการฉายรังสี โดยหวังผล radiosensitize จากยาเคมียำยัด ทำให้ก้อนมะเร็งตอบสนองต่อรังสีได้ดีขึ้น ใช้บ่อยในการรักษามะเร็งปากมดลูก โดยนิยมใช้ยากลุ่ม platinum-analogs
• CMT combination

การให้ยาเคมีบำบัดแบบหลายชนิดร่วมกันนับว่าเป็นสูตรยามาตรฐานในการรักษามะเร็งหลายชนิดในปัจจุบัน โดยคาดหวังว่าการได้ยามากกว่าหนึ่งชนิดจะมีผลดีกว่าในแง่ของประสิทธิภาพในการลดขนาดก้อนมะเร็งอย่างรวดเร็วและลดโอกาสเกิดการดื้อยา แต่ทั้งนี้ยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนว่าการได้ยาเคมีบำบัดร่วมกันหลายตัวทำให้ผลลัพธ์ดีขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มที่เป้าหมายการรักษาคือ Palliative intent ปัจจัยสำคัญที่ต้องพิจารณาเมื่อต้องการใช้ยาร่วมกัน⁴คือ

1. ยาที่จะใช้ร่วมกันต้องมีความสามารถในการทำลายเซลล์มะเร็งชนิดนั้น ๆ ได้แม้จะใช้เป็นยาเดี่ยว
2. ยาที่จะใช้ร่วมกันควรออกฤทธิ์ผ่านกลไกที่ต่างกัน เพื่อลดโอกาสเกิดการดื้อยา
3. ยาที่จะนำมาใช้ร่วมกันควรออกฤทธิ์เสริมกัน (Additive or synergistic effect)
4. ยาที่นำมาใช้ร่วมกันควรมีผลข้างเคียงหรือพิษที่ต่างกัน เพื่อให้สามารถใช้ปริมาณยาแต่ละตัวได้ระดับสูงสุดโดยที่ไม่ทำให้เกิดผลเสียต่อผู้ป่วยมากเกินไป
5. การให้ยาควรให้แบบเป็นระยะ (intermittent) เพื่อให้เซลล์ร่างกายปกติได้มีโอกาสฟื้นตัวจากยาเคมีบำบัดในแต่ละรอบ โดยเฉพาะไขกระดูก

การทำปฏิกิริยาระหว่างกันของยา เป็นหนึ่งในปัจจัยที่ต้องนำมาพิจารณาก่อนการใช้สูตรยารวม (combination therapy)^{22, 23} โดยสามารถเกิดปฏิกิริยาดังต่อไปนี้

• Additive effect: เมื่อใช้ร่วมกันฤทธิ์ของยาจะเท่ากับฤทธิ์ของยาทั้งสองรวมกัน (1+1 = 2)
• Synergistic effect: เมื่อใช้ร่วมกันฤทธิ์ของยาจะมากกว่าฤทธิ์ของยาทั้งสองรวมกัน (1+1 > 2)
• Antagonistic effect: เมื่อใช้ยาสองชนิดร่วมกัน ฤทธิ์ที่ได้จะน้อยกว่าการใช้ยาเพียงชนิดเดียว

(1 +1 < 1)

• Dose adjustment: ถึงแม้ว่าก่อนเริ่มต้นยาจะมีการคำนวณยาขนาดจำเพาะสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายแล้วก็ตาม ระหว่างกระบวนการรักษาจำเป็นต้องตรวจติดตามผลข้างเคียงที่อาจเกิดกับผู้ป่วยแต่ละรายอย่างใกล้ชิด และในบางครั้งอาจจำเป็นต้องมีการปรับขนาดยาหรือเลื่อนรอบการให้ยาโดยขึ้นอยู่กับความรุนแรงของผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นต่อผู้ป่วยรายนั้น ๆ
• Response evaluation: สิ่งสำคัญสุดท้ายในกระบวนการรักษาคือการติดตามดูการตอบสนองของยาเคมีบำบัดเพื่อใช้ในการประกอบการตัดสินใจให้การรักษาต่อหรือเปลี่ยนชนิดยา รวมทั้งยังสามารถนำมาใช้ในการเปรียบเทียบผลของยาต่างชนิดกันได้อีกด้วย โดยการประเมินที่ดีควรเป็นสิ่งที่วัดผลได้ชัดเจน (Objective measurement) เพื่อให้เกิดความเข้าใจที่ตรงกันระหว่างแพทย์ที่ทำการรักษารวมถึงผลจากงานวิจัยก็สามารถแปลความได้เข้าใจตรงกัน ไม่ต้องอาศัยการตีความส่วนบุคคล

โดยเกณฑ์การประเมินมีหลายเกณฑ์แต่ที่ได้รับความนิยมสูงสุดสำหรับกลุ่ม solid tumor ในปัจจุบันคือ Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) criteria ซึ่งเกิดจากความร่วมมือกันขององค์กรระดับนานาชาติหลายองค์กร ปัจจุบันคือ RECIST 1.1 (ปรับปรุงปี พ.ศ 2552) ^{4, 5, 15, 24} ในบทนี้จะไม่ขอกล่าวในรายละเอียดของการประเมินทั้งหมด แต่โดยรวมจะสรุปผลการประเมินได้ดังนี้

Definitions of response for target lesions
Complete response (CR)	Target lesion หายไปทั้งหมดและต่อมน้ำเหลืองขนาดน้อยกว่า 10 mm
Partial response (PR)	ผลรวม longest diameter(LD) ของ Target lesion ลดลงอย่างน้อย 30% จากผลรวมก่อนการรักษา
Progressive disease (PD)	ผลรวมของ Target lesion เพิ่มขึ้นอย่างน้อย 20% หรือ ขนาด target lesion เพิ่มขึ้นอย่างน้อย 5 mm หรือมีรอยโรคที่เกิดขึ้นมาใหม่อย่างน้อย 1 ตำแหน่ง
Stable disease (SD)	พบการเพิ่มขึ้นหรือลดลงของ Target lesion ที่เข้าไม่ได้กับ PR หรือ PD

Categories of drugs in current use^4-6

• Alkylating agents: กลไกการออกฤทธิ์คือการสอดแทรกตัวยา (Intercalation) เข้าไปในโมเลกุลของ DNA ทำให้เกิดการแตกหักของสาย DNA และการแบ่งเซลล์มะเร็งหยุดชะงักไป ทำงานแบบ Non cycle specific กลไกการทำงานที่เข้าไปทำให้ DNA เกิดความเสียหายคล้ายคลึงกับการโดยทำงายโดยรังสีรังษา (Radiomimetic) ตัวอย่างของยาในกลุ่มนี้ได้แก่ Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamide, Ifosfamide, Thiotepa

หมายเหตุ Cisplatin, Carboplatin และ Oxaliplatin เป็นยาจำพวก Platinum analog แต่เนื่องจากกลไกการออกฤทธิ์เป็นแบบ alkylating-like agent จึงอาจจัดกลุ่มอยู่ในประเภทนี้ได้เช่นกัน

• Antimetabolites: ยากลุ่มนี้มีกลไกการทำงานคือยับยั้งการสังเคราะห์หรือลดปริมาณของสารที่จำเป็นสำหรับการสร้างสารพันธุกรรม (purines, pyrimidines, and nucleic acids) และสารที่จำเป็นสำหรับการดำรงชีวิตของเซลล์ โดยทั่วไปยากลุ่มนี้จะเป็น S phase specific agents ตัวอย่างได้แก่
• Methotrexate เป็น Folate antagonist (ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ Dihydrofalate reductase)
• 5- Fluorouracil และ Cytarabine เป็น pyrimidine antagonists
• 6- Mercaptopurine และ 6-Thioguanine เป็น purine antagonist
• Gemcitabine เป็น nucleoside analog แย่งทำปฏิกิริยากับ nucleoside ปกติ
• Antitumor antibiotics ยาต้านจุลชีพ ส่วนใหญ่สกัดได้จากแบคทีเรีย โดยในธรรมชาติสารเหล่านี้มีหน้าที่ทำลายการเจริญของเซลล์รุกราน แต่ได้มีการนำมาประยุกต์ใช้ทางคลินิกคือต้านการเจริญของเซลล์มะเร็ง ยากลุ่มนี้มีกลไกการออกฤทธิ์หลากหลายแต่โดยส่วนใหญ่จะเป็นการทำให้ DNA เสียหายและขัดขวางกระบวนการซ่อมแซมของ DNA ทำให้เซลล์มะเร็งตายในที่สุด ส่งผลต่อเซลล์แบบ non cycle specific แต่ออกฤทธิ์มากที่สุดตอน Late S และ G2 phase ตัวอย่างยาเช่น Doxorubicin, Actinomycin D, Bleomycin
• Topoisomerase inhibitors: โดยปกติในกระบวนการจำลองตัวเองของ DNA (DNA replication) จำเป็นต้องใช้เอนไซม์ Topoisomerase I และ II เพื่อทำหน้าที่ในการคลายเกลียวสายของ DNA ทำให้เกิดการจำลองขึ้นได้ ตัวอย่างยาเช่น
  • Camptothecins (Topotecan และ Irinotecan) ยับยั้ง Topo I
  • Podophyllotoxins (Etoposide) ยับยั้ง Topo II
• Plant alkaloids (Mitotic spindle agents): สารกลุ่มนี้สกัดได้จากพืช กลไกการออกฤทธิ์หลักคือยับยั้งการทำงานของ microtubules เป็น Cell cycle specific ที่ระยะ M phase ของวัฏจักรเซลล์ ตัวอย่างยาได้แก่
  • Vinca alkaloids: Vincristine, Vinblastine
  • Taxanes: Paclitaxel, Docetaxel

Common toxicities of chemotherapy^{4, 6}

เนื่องจากยาเคมีบำบัดมิได้ส่งผลจำเพาะเจาะจงต่อเซลล์มะเร็งเพียงอย่างเดียว แต่ยังกระทบการทำงานของเซลล์ปกติในร่างกายด้วย ผลข้างเคียงจากการใช้ยาจึงเป็นสิ่งที่แทบจะหลีกเลี่ยงไม่ได้ในผู้ป่วยทุกราย โดยเฉพาะในผู้ป่วยสูงอายุ มีโรคร่วมหลายโรค มีภาวะขาดสารอาหารหรืออวัยวะทำงานได้ไม่ปกติตั้งแต่ก่อนเริ่มยา มีโอกาสเกิดผลข้างเคียงหรือพิษจากยาเคมีบำบัดได้มากและรุนแรงกว่าปกติ ดังนั้นแพทย์ผู้ทำการรักษาจึงต้องตรวจติดตามทั้งค่าผลเลือดและอาการอย่างใกล้ชิดในผู้ป่วยทุกรายที่ได้รับยาเคมีบำบัด ปัจจุบันได้มีเกณฑ์การประเมินอาการข้างเคียงจากการใช้ยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยมะเร็ง ซึ่งเกิดจากความร่วมมือขององค์นานาชาติหลายองค์กรและมีการใช้อย่างแพร่หลายทั้งในทางคลินิกและในทางการวิจัยชื่อว่า Common terminology criteria for adverse events (CTCAE)²⁵ ตีพิมพ์ล่าสุดเป็นเวอร์ชันที่ 5.0 เมื่อปี 2017 โดยแบ่งระดับความรุนแรงของอาการข้างเคียงออกเป็น 1-5 จากรุนแรงน้อยไปมาก โดยหากเข้ากับเกณฑ์ระดับ 3 ขึ้นไปจะถือว่ามีความรุนแรงมาก ควรต้องพิจารณาลดปริมาณหรือเลื่อนรอบการให้ยาเคมีบำบัดออกไปก่อน อาการข้างเคียงไม่พึงประสงค์หรือความเป็นพิษจากเคมีบำบัดนั้นสามารถเกิดได้ทุกระบบของร่างกาย

• Hematologic toxicity เนื่องจากไขกระดูกเป็นอวัยวะที่มีเซลล์ที่แบ่งตัวอยู่ตลอดเวลา (Renewing population) จึงเป็นระบบที่ได้รับผลกระทบจากยาเคมีบำบัดบ่อยที่สุด ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (neutropenia)เป็นภาวะที่พบได้บ่อยที่สุดในบรรดากลุ่มอาการจากการกดไขกระดูก โดยทั่วไปจะเกิดขึ้นภายใน 6-12 วันหลังได้รับยาและกลับสู่ค่าปกติภายใน 21 วัน ส่วนภาวะเกล็ดเลือดต่ำมักเกิดตามหลังอีก 4-5 วันและระดับเกล็ดเลือดจะกลับสู่ค่าปกติหลังจากเม็ดเลือดขาวเป็นปกติ

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเป็นภาวะที่อันตรายในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัด เนื่องจากพบว่าหาก Absolute neutrophil count (ANC) ต่ำกว่า 500 cell/mm³ เป็นระยะเวลานาน 5 วันผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ Febrile neutropenia ได้สูงซึ่งเป็นภาวะที่อันตรายถึงแก่ชีวิตสำหรับการให้ยากระตุ้นเม็ดเลือดขาว (Myeloid growth factors) นั้นตามคำแนะนำไม่จำเป็นต้องให้ในผู้ป่วยที่เม็ดเลือดขาวต่ำทุกราย แต่อาจพิจารณาให้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด Febrile neutropenia ได้สูงเช่น เม็ดเลือดขาวต่ำมาก ANC < 100, อายุเกิน 65 ปี, มีอาการแสดงของการติดเชื้อในกระแสเลือด, มีไข้ระหว่างนอนโรงพยาบาลและเคยมีประวัติ Febrile neutropenia จากการได้ยารอบก่อน เป็นต้น ^{26, 27}

ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (Thrombocytopenia) หากผู้ป่วยมีเกล็ดเลือดต่ำกว่า 10,000 cells/mm³ จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกในทางเดินอาหารหรือในสมองได้ซึ่งอันตรายถึงแก่ชีวิต ควรให้เกล็ดเลือดทดแทน (Platelet transfusion) ในกลุ่มนี้ทุกราย แต่หากเป็นผู้ป่วยมีไข้กำลังมีการติดเชื้อหรือมีเลือดออกผิดปกติควรให้เกล็ดเลือดทดแทนเมื่อต่ำกว่า 20,000 cells/mm³ โดยทั่วไปหากระดับเกล็ดเลือดสูงกว่า 50,000 มักจะไม่พบการเลือดออกรุนแรงไม่ได้จำเป็นต้องให้เกล็ดเลือดทดแทนแต่จะพิจารณาให้เมื่อมีความจำเป็นต้องเข้ารับการผ่าตัดเร่งด่วนหรือกำลังมีเลือดออกอยู่ขณะนั้น หลังจากเติมเกล็ดเลือดแนะนำให้ตรวจดูระดับเกล็ดเลือดอีกครั้ง 1 ชั่วโมงหลังได้เกล็ดเลือดทดแทนเพื่อดูการตอบสนองและความจำเป็นในการให้เกล็ดเลือดเพิ่มเติม

ภาวะซีด อาจจะเป็นสาเหตุหลักที่ทำให้ผู้ป่วยมีอาการอ่อนเพลียระหว่างรับยาเคมีบำบัดโดยทั่วไปหากเป็นซีดเรื้อรัง ไม่ได้แนะนำให้ทำการเติมเลือดในผู้ป่วยทุกรายเนื่องจากอาจทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่มากับผลิตภัณฑ์เลือดได้ แต่สิ่งที่แนะนำให้ทำในผู้ป่วยทุกรายที่มีภาวะซีดคือการเจาะเลือดเพิ่มเติมเพื่อหาภาวะซีดจากการขาดเหล็ก (Iron deficiency anemia) หากเจอภาวะนี้ร่วมด้วยควรให้การรักษาทดแทนเหล็กทันที ²⁸

• Immunosuppression

ยาเคมีบำบัดส่วนใหญ่จะมีฤทธิ์กดภูมิคุ้มกันในระดับหนึ่ง โดยความรุนแรงขึ้นอยู่กับปริมาณยาที่ใช้และสูตรยาที่ให้ ส่วนใหญ่การกดภูมิคุ้มกันจะเป็นแบบเฉียบพลันและมักหายได้เองหรือดีขึ้นหลังจากหยุดยาเคมีบำบัด ในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบีร่วมด้วยหรือเคยสัมผัสเชื้อมาก่อนมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดอาการตับวายหลังจากได้รับยาเคมีบำบัด จากกระบวนการ reactivation ของตัวไวรัสจึงมีคำแนะนำให้ตรวจตัดกรองหาการติดเชื้อตับอักเสบบีและหากพบว่ามีการติดเชื้อแนะนำให้ใช้ยาต้านไวรัสก่อนและตลอดระยะเวลาที่ได้ยาเคมีบำบัดเพื่อลดโอกาสเกิด reactivation ดังกล่าว ^{29, 30} นอกจากนี้หากผู้ป่วยต้องการฉีดวัคซีนแนะนำให้หลีกเลี่ยงวัคซีนกลุ่ม Live หรือ Live-attenuated ระหว่างการได้ยาเคมีบำบัดเนื่องจากอาจทำให้เกิดการติดเชื้อรุนแรงได้

• Gastrointestinal toxicity
  • Upper gastrointestinal: ภาวะเยื่อบุทางเดินอาหารอักเสบ (mucositis) เป็นผลโดยตรงของยาเคมีบำบัดต่อเซลล์เยื่อบุทางเดินอาหารซึ่งเป็นเซลล์ที่มีการแบ่งตัวตลอดเวลา มักเกิดอาการ 3-5 วันก่อนจะมีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ ภาวะนี้อาจทำให้มีแผลบริเวณเยื่อบุทางเดินอาหารและเป็นช่องทางในการเข้าของเชื้อโรคได้ โดยทั่วไปการรักษาตามอาการเช่น บ้วนปากด้วยน้ำเกลืออุ่น หรือใช้ยาชาเฉพาะที่ มักเพียงพอแต่หากผู้ป่วยมีอาการเยอะจนทานไม่ได้ อาจมีความจะเป็นต้องพิจารณาให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ จนกว่าภาวะอักเสบนี้จะดีขึ้น
  • Lower gastrointestinal: การอักเสบของทางเดินอาหารส่วนล่างอาจทำให้เกิดอาการถ่ายเหลวซึ่งพบได้บ่อยในผู้ป่วยรับยาเคมีบำบัด ในกรณีรุนแรงอาจทำให้เกิดภาวะลำไส้ทะลุ เลือดออกในทางเดินอาการหรือลำไส้เน่า (Necrotizing enterocolitis) หากเกิดถาวะนี้ในผู้ป่วยเม็ดเลือดขาวต่ำอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การส่งตรวจ อัลตราซาวด์หรือเอกซเรย์คอมพิวเตอร์อาจช่วยในการวินิจฉัยได้ สำหรับการรักษาโดยทั่วไปคือการให้ยาปฏิชีวนะที่ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียแกรมลบและกลุ่ม anaerobe เป็นหลัก บางกรณีอาจต้องใส่สาย nasogastric decompression ให้สารน้ำเพื่อพักการทำงานของลำไส้ การผ่าตัดจำพิจารณาทำเฉพาะผู้ป่วยที่มีข้อบ่งชี้
• Chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): เป็นภาวะที่เจอบ่อยแล้วทำให้ผู้ป่วยเกิดความไม่สุขสบายและกลัวต่อการได้ยาเคมีบำบัดมากที่สุดจึงมีความพยายามอย่างมากเพื่อคิดหาวิธีการลดอาการเหล่านี้ในขณะได้ยา CINV แบ่งได้เป็น 3 ชนิดได้แก่

1. Acute emesis: เกิดภายใน 1-2 ชั่วโมงหลังได้ยา และอาการมักมากที่สุดใน 4-6 ชั่วโมง
2. Delayed emesis: เกิดตามหลัง 24 ชั่วโมงหลังจากได้ยา
3. Anticipatory emesis: เกิดในผู้ป่วยที่มีประวัติ CINV หนักจากการได้ยาเคมีบำบัดรอบก่อน ทำให้ผู้ป่วยเกิดอาการคลื่นไส้อาเจียนรุนแรงอีกครั้งก่อนที่จะได้ยารอบใหม่

การป้องกันภาวะนี้ขึ้นอยู่กับชนิดของยาเคมีบำบัดที่ผู้ป่วยได้รับ มีคำแนะนำการใช้ยากลุ่ม Antiemetic หลายชนิดขึ้นอยู่กับโอกาสในการเกิด CINV ของยานั้น ๆ โดยยาเคมีบำบัดสามารถแบ่งกลุ่มตามความเสี่ยงต่อการเกิด CINV ได้เป็น 4 กลุ่มคือ

• Highly emetic: โอกาสเกิด CINV มากกว่า 90% เช่น Cisplatin, cyclophosphamide >1500mg/m²
• Moderately emetic: โอกาสเกิด CINV 30 – 90% เช่น Carboplatin, Ifosfamide, Thiotepa
• Low emetogenicity: โอกาสเกิด CINV 10 – 30% เช่น Etoposide, Methotrexate, Paclitaxel
• Minimally emetic: โอกาสเกิด น้อยกว่า 10 % เช่น Bevacizumab, Vincristine, Bleomycin

สำหรับรายละเอียดในการให้ยาเพื่อป้องกัน CINV จะไม่ได้กล่าวถึงในบทความนี้ ^31-33

• Dermatologic reaction

ผลข้างเคียงต่อผิวหนังสามารถเกิดได้หลายรูปแบบตั้งแต่ ผื่นคัน สีผิวคล้ำขึ้น(Hyperpigmentation) ผื่นแพ้แสงหรือลักษณะของเล็บผิดปกติ นอกจากนี้ยังมีกลุ่มอาการจำเพาะที่เรียกว่า palmar-plantar erythrodysesthesia (PPE) ซึ่งมาอาการคือฝ่ามือฝ่าเท้าบวมแดง ผิวลอก ปวดหรือมีแผลเกิดขึ้น โดยสามารถเจอได้ในยาหลายชนิดเช่น oral etoposide, PEG-liposomal doxorubicin และ capecitabine เป็นต้น การรักษาเป็นการประคับประคองอาการ หากอาการรุนแรงอาจต้องพิจารณาลดขนาดยาหรือหยุดใช้ยาดังกล่าว

นอกจากนี้อาจพบอาการทางผิวหนังที่เกิดจากการรั่วซึมของยาเคมีบำบัดออกนอกหลอดเลือด(extravasation reaction) ที่พบได้ในยาเคมีบำบัดกลุ่มที่เป็น vesicant agents ได้แก่ actinomycin, doxorubicin, vincristine, vinblastine, mitomycin การรักษาคือ หยุดยาทันที พยายามดูดเอายาออกให้ได้มากที่สุด ยกแขนสูงและใช้น้ำแข็งประคบ หากพบว่ามีเนื้อตายมากอาจจำเป็นต้องพิจารณาทำ skin graft ¹⁵

ภาวะผมร่วง (Alopecia) พบได้บ่อยหลังใช้เคมีบำบัดโดยเฉพาะ paclitaxel และ docetaxel ภาวะผมร่วงหลังได้ยาเคมีบำบัดนี้สามารถหายได้เอง โดยผมใหม่จะเริ่มขึ้นหลังจากสิ้นสุดกระบวนการให้ยา แต่เนื่องจากภาวะนี้อาจส่งผลกระทบต่อจิตใจของผู้ป่วยแพทย์ผู้ดูแลจึงควรให้ความเข้าใจแก่ผู้ป่วยรวมถึงอาจจะแนะนำการสวมวิกผมหรือหมวกระหว่างรอผมงอกใหม่ หากจะทำให้ผู้ป่วยมีความมั่นใจมากขึ้น

• Hepatotoxicity

ระหว่างได้ยาเคมีบำบัดค่าเอนไซม์ตับอาจสูงขึ้นได้แต่โดยทั่วไปจะกลับสู่ค่าปกติอย่างรวดเร็วหลังหยุดยา แต่ต้องเฝ้าระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่ต้องใช้ Methotrexate เป็นระยะเวลานานเนื่องจากยานี้สามารถทำให้เกิด hepatic fibrosis ที่อาจพัฒนาเป็นภาวะตับแข็ง (cirrhosis) ได้ในที่สุด นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มีโรคตับอยู่ก่อนหน้าแล้วก็จะมีความเสี่ยงในการเกิดตับแข็งหรือภาวะตับวายได้มากขึ้น หากพบว่าเอนไซม์ตับสูงขึ้นในผู้ป่วยกลุ่มนี้อาจต้องพิจารณาปรับหรือหยุดยาเคมีบำบัดที่เป็นสาเหตุ

• Pulmonary toxicity

อาการทางระบบทางเดินหายใจโดยปกติเกิดจากตัวโรคของผู้ป่วยเองมากกว่าจากยาเช่น มีการแพร่กระจายของมะเร็งมาที่ปอด ลิ่มเลือดอุดตันเส้นเลือดปอดหรือปอดอักเสบติดเชื้อ แต่มียามะเร็งบางชนิดที่อาจออกฤทธิ์โดยตรงต่อปอดได้เช่น Bleomycin, alkylating agents และ gemcitabine เป็นต้น โดยทำให้เกิดปอดอักเสบแบบ interstitial pneumonitis และมักเจอร่วมกับพังผืดในปอด ซึ่งภาวะนี้อาจจะแยกได้ยากจากการติดเชื้อที่ปอดหรือการแพร่กระจายของมะเร็ง สำหรับการรักษาหากสงสัยภาวะนี้คือหยุดยาที่อาจเป็นสาเหตุและรักษาตามอาการ การให้ยากลุ่ม steroids อาจช่วยลดอาการในผู้ป่วยบางราย

• Cardiotoxicity

แม้ว่าเซลล์กล้ามเนื้อหัวใจจะเป็นกลุ่มเซลล์ที่ไม่มีการแบ่งตัวเพิ่ม แต่ยาเคมีบำบัดบางตัวสามารถทำให้เกิดความผิดปกติของกล้ามเนื้อหัวใจรุนแรงได้ (severe cardiomyopathy) ยาพบปัญหานี้ได้บ่อยคือ doxorubicin ซึ่งความเสี่ยงในการเกิดขึ้นอยู่กับปริมาณสะสมที่ผู้ป่วยได้รับ จึงแนะนำว่าปริมาณยามากสุดของ doxorubicin คือ 450-500 mg/m² และต้องเฝ้าติดตามการทำงานของหัวใจอย่างใกล้ชิดโดยดูจาก Ejection fraction หากหยุดยาตั้งแต่เริ่มมีการลดลงของ LV ejection fraction จะลดโอกาสเกิดภาวะหัวใจวายในอนาคตได้

ความผิดปกติอื่นที่อาจพบได้เช่น ยากลุ่ม anthracyclines และ paclitaxel อาจทำให้เกิดภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะเฉียบพลัน, Busulfan และ mitomycin C อาจทำให้เกิดพังผืดบริเวณเยื่อหุ้มหัวใจหรือกล้ามเนื้อหัวใจได้, 5-fluorouracil อาจทำให้เกิดอาการเจ็บหน้าอก(angina) คล้ายโรคกล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือด อันเป็นผลมาจาก coronary artery spasm การใช้ยาเหล่านี้ต้องเฝ้าระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่มีปัญหาโรคหัวใจอยู่เดิม ซึ่งการได้รับยาอาจส่งผลให้การทำงานของหัวใจแย่ลงจนอันตรายถึงชีวิตได้

• GU toxicity

ในผู้ป่วยมะเร็งการเกิดภาวะไตวายเฉียบพลันอาจเป็นได้จากหลายสาเหตุเช่น ภาวะขาดน้ำ การติดเชื้อ มีการแพร่กระจายของมะเร็งมากยังไต มีการอุดตันของท่อไตจากตัวก้อน หรือ tumor lysis syndrome เป็นต้น สำหรับยาเคมีบำบัดที่ส่งผลต่อการทำงานของไตโดยตรงได้แก่

• Cisplatin: เป็นพิษต่อ renal tubules อาจทำให้เกิดการคั่งของของเสีย (Azotemia) หรือมีการสูญเสียเกลือแร่เช่น แคลเซียม และแมกนีเซียมได้
• Methotrexate: ทำให้เกิดตะกอนขึ้นใน renal tubules อาจทำให้เกิดปัสสาวะออกน้อยจนไตวายได้ สามารถป้องกันเบื้องต้นได้โดยการให้สารน้ำเพื่อให้มีปริมาณปัสสาวะเพียงพอร่วมกับการทำให้ปัสสาวะเป็นด่าง (urine alkalinization)
• Nitrosoureas: อาจทำให้เกิด chronic interstitial nephritis แล้วทำให้เกิดภาวะไตวายเรื้อรังตามมาได้
• Mitomycin C: อาจทำให้เกิด systemic microangiopathic hemolysis และภาวะไตวายเฉียบพลันได้

สาร metabolite ของ Cyclophosphamide อาจระคายเคืองต่อเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะและทำให้เกิด chronic hemorrhagic cystitis ได้ สามารถป้องกันได้โดยการให้สารน้ำร่วมกับยาขับปัสสาวะ หรือในกรณีต้องใช้ยาปริมาณสูงของ Cyclophosphamide และ Ifosfamide อาจให้ยาต้านพิษคือ N-acetylcysteine หรือ Mesna ซึ่งจะไปยับยั้ง Acrolein ซึ่งเป็นสาร toxic metabolite ดังกล่าว

• Neurotoxicity

ยาเคมีบำบัดหลายชนิดอาจทำให้เกิดอาการทางระบบประสาทได้ทั้งระบบประสาทส่วนกลางและส่วนปลาย โดยส่วนใหญ่มักเป็นอาการไม่รุนแรง เช่น

• Vinca alkaloids: อาจทำให้เกิด peripheral motor, sensory and autonomic neuropathy โดยเฉพาะจาก Vincristine อาการเจอได้ตั้งแต่ สูญเสีย deep tendon reflex, ชาปลายมือปลายเท้า ลำไส้ทำงานน้อย (adynamic ileus) และปัสสาวะไม่ออกจาก bladder atony with retention เป็นต้น โดยอาการเหล่านี้มักจะค่อย ๆ ดีขึ้นหลังหยุดใช้ยา
• Cisplatin: อาจทำให้เกิดพิษต่อหู ระบบประสาทส่วนปลาย หรือเกิด Retrobulbar neuritis จนถึงขั้นตาบอดได้ ผู้ป่วยจะมีอาการชาและสูญเสียการทรงตัวแต่การทำงานของกล้ามเนื้อยังปกติ (spare motor power) หากใช้ cisplatin ปริมาณสูงจะเสี่ยงมากขึ้นและอาจเป็นได้แม้ผ่านไป 1-2 เดือนหลังหยุดยาแล้ว
• Paclitaxel: สัมพันธ์กับการเกิดอาการชาปลายมือปลายเท้า (peripheral neuropathy) โดยอุบติการณ์และความรุนแรงของอาการขึ้นอยู่กับระดับของยาในกระแสเลือด การใช้ยานี้คู่กับ cisplatin จะทำให้มีโอกาสเกิดอาการได้มากขึ้น
• Secondary malignancy

ยาเคมีบำบัดหลายตัวมีโอกาสทำให้เซลล์ปกติเกิดการกลายพันธุ์ได้ ที่พบได้บ่อยคือ Alkylating agents (โดยเฉพาะ melphalan), procarbazine และ nitrosoureas นอกจากนี้การใช้ Etoposide เป็นระยะเวลานานอาจทำให้มีโอกาสเกิดมะเร็งเม็ดเลือดขาวได้ อีกข้อที่ควรพิจารณาคือการใช้ยาเคมีบำบัดร่วมกับรังสีรักษา (CCRT) อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งตามมาได้มากขึ้น

• Gonadal dysfunction

ยาเคมีบำบัดหลายตัวมีโอกาสกดการทำงานของรังไข่และอัณฑะได้ โดยเฉพาะกลุ่ม alkylating agents มีโอกาสทำให้ผู้ชายเกิด azoospermia และผู้หญิงเกิดภาวะขาดประจำเดือน (amenorrhea) แต่พบว่าในกรณีใช้ยาเคมีบำบัดแค่ระยะเวลาสั้น ๆ โอกาสเกิดปัญหาต่อระบบสืบพันธุ์พบได้ไม่บ่อยนัก

Chemotherapy in pregnancy

โอกาสเกิดความพิการแต่กำเนิดต่อทารกในครรภ์ขึ้นอยู่กับยาเคมีบำบัดและช่วงอายุครรภ์ที่ได้รับยา โดยพบว่าโอกาสทารกพิการในครรภ์จะสูงหากใช้ยากลุ่ม Antimetabolites และ alkylating agent ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ในกรณีที่มารดาได้รับยาเคมีบำบัดช่วงไตรมาสสองและสามพบว่าไม่ได้สัมพันธ์กับอุบัติการณ์ความผิดปกติแต่กำเนิดที่เพิ่มขึ้นชัดเจน ทั้งนี้หลังได้รับยาเคมีบำบัดสุขภาพโดยรวมของมารดามักแย่ลง อาจมีปัญหาเรื่องทานไม่ได้ น้ำหนักลดหรือติดเชื้อง่ายขึ้น ซึ่งปัจจัยเหล่านี้ย่อมกระทบต่อผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ไม่ว่าจะเป็นภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction) หรือการคลอดก่อนกำหนดจากการติดเชื้อได้ ⁴

บทสรุป

ถึงแม้ยาเคมีบำบัดจะเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาหลักของมะเร็งในปัจจุบันแต่ก็พบว่าตัวยานั้นมิได้มีแต่ประโยชน์เพียงอย่างเดียว ยาหลายชนิดทำให้เกิดความไม่สุขสบายต่อผู้ป่วยได้มากและบางครั้งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การเลือกว่าจะใช้ยาชนิดใดนั้นขึ้นอยู่กับทั้งตัวโรคและปัจจัยส่วนบุคคลของผู้ป่วยแต่ละคน แพทย์ควรเลือกยาที่เหมาะสมที่สุดต่อผู้ป่วยแต่ละรายเพื่อลดโอกาสเกิดผลลัพธ์ไม่พึงประสงค์ดังกล่าว ปัจจุบันการดื้อยาเคมีบำบัดพบได้มากขึ้นและเป็นตัวฉุดรั้งประสิทธิภาพจากยาอย่างใหญ่หลวง การศึกษาเพิ่มเติมในอนาคตควรมุ่งเน้นมิใช่เพียงประสิทธิภาพของยาแต่ละตัวแต่ต้องพยายามค้นหาวิธีการลดโอกาสดื้อยาเคมีบำบัดร่วมด้วย

References

1. Priyadarshini S, Swain PK, Agarwal K, et al. Trends in gynecological cancer incidence, mortality, and survival among elderly women: A SEER study. Aging Med (Milton). 2024;7(2):179-88.
2. Bray F, Laversanne M, Sung H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024;74(3):229-63.
3. Anand U, Dey A, Chandel AKS, et al. Cancer chemotherapy and beyond: Current status, drug candidates, associated risks and progress in targeted therapeutics. Genes Dis. 2023;10(4):1367-401.
4. Berek JS, Hacker NF. Berek & Hacker’s gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2021.
5. Creasman WT, Mannel RS, Mutch DG, et al. DiSaia and Creasman clinical gynecologic oncology. Philadelphia, PA: Elsevier; 2022. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/book/9780323776844.
6. Chi DS, Berchuck A, Dizon DS, et al. Principles and practice of gynecologic oncology. Seventh edition ed. Philadelphia: Wolters Kluwer Health; 2017.
7. Al-Huniti N, Feng Y, Yu JJ, et al. Tumor Growth Dynamic Modeling in Oncology Drug Development and Regulatory Approval: Past, Present, and Future Opportunities. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol. 2020;9(8):419-27.
8. Skipper HE, Schabel FM, Jr., Mellett LB, et al. Implications of biochemical, cytokinetic, pharmacologic, and toxicologic relationships in the design of optimal therapeutic schedules. Cancer Chemother Rep. 1970;54(6):431-50.
9. Norton L. Cancer log-kill revisited. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2014:3-7.
10. Katzung BG, Kruidering-Hall M, Tuan RL, et al. Cancer Chemotherapy. Katzung &amp; Trevor’s Pharmacology: Examination &amp; Board Review, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2021.
11. Schwinghammer TL, DiPiro JT, Ellingrod V, et al. DiPiro’s Pharmacotherapy Handbook, 12th Edition: McGraw Hill LLC; 2023.
12. Hanin L, Bunimovich-Mendrazitsky S. Reconstruction of the natural history of metastatic cancer and assessment of the effects of surgery: Gompertzian growth of the primary tumor. Math Biosci. 2014;247:47-58.
13. Rodriguez-Brenes IA, Komarova NL, Wodarz D. Tumor growth dynamics: insights into evolutionary processes. Trends Ecol Evol. 2013;28(10):597-604.
14. Norton L, Simon R. The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Rep. 1986;70(1):163-9.
15. ธาริณี ม, ธาริณี ม, จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย. นรีเวชวิทยา. เล่ม 3. พิมพ์ครั้งที่ 5, [กรุงเทพมหานครฯ]: ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย; 2565.
16. West H, Jin JO. Performance Status in Patients With Cancer. JAMA Oncology. 2015;1(7):998.
17. Azam F, Latif MF, Farooq A, et al. Performance Status Assessment by Using ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Score for Cancer Patients by Oncology Healthcare Professionals. Case Rep Oncol. 2019;12(3):728-36.
18. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron. 1976;16(1):31-41.
19. Jelliffe RW. Letter: Creatinine clearance: bedside estimate. Ann Intern Med. 1973;79(4):604-5.
20. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. 1989;7(11):1748-56.
21. Collins IM, Roberts-Thomson R, Faulkner D, et al. Carboplatin dosing in ovarian cancer: problems and pitfalls. Int J Gynecol Cancer. 2011;21(7):1213-8.
22. Beijnen JH, Schellens JHM. Drug interactions in oncology. The Lancet Oncology. 2004;5(8):489-96.
23. Blower P, de Wit R, Goodin S, et al. Drug–drug interactions in oncology: Why are they important and can they be minimized? Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2005;55(2):117-42.
24. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-47.
25. Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version 5.0 [Internet]. U.S. department of health and human service, National Institutes of health, National Cancel Institute. 2017. Available from: https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/ctc.htm.
26. Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2015;33(28):3199-212.
27. Crawford J, Caserta C, Roila F. Hematopoietic growth factors: ESMO Clinical Practice Guidelines for the applications. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v248-51.
28. Schrijvers D, De Samblanx H, Roila F. Erythropoiesis-stimulating agents in the treatment of anaemia in cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for use. Ann Oncol. 2010;21 Suppl 5:v244-7.
29. Sudevan N, Manrai M, Tilak T, et al. Chronic hepatitis B and occult infection in chemotherapy patients – evaluation in oncology and hemato-oncology settings: The CHOICE study. World J Virol. 2024;13(1):89104.
30. Artz AS, Somerfield MR, Feld JJ, et al. American Society of Clinical Oncology provisional clinical opinion: chronic hepatitis B virus infection screening in patients receiving cytotoxic chemotherapy for treatment of malignant diseases. J Clin Oncol. 2010;28(19):3199-202.
31. Kennedy SKF, Goodall S, Lee SF, et al. 2020 ASCO, 2023 NCCN, 2023 MASCC/ESMO, and 2019 CCO: a comparison of antiemetic guidelines for the treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting in cancer patients. Support Care Cancer. 2024;32(5):280.
32. Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al. Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(24):2782-97.
33. Herrstedt J, Clark-Snow R, Ruhlmann CH, et al. 2023 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting. ESMO Open. 2024;9(2):102195.

จัดทำโดย: พญ. สุพิชชา ชุนสนิท
อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ.นพ.ณัฐพัชร์ จันทรสกา

---

บทนำ

การแท้ง (abortion) หรือ miscarriage หรือ intrauterine pregnancy loss คือการยุติการตั้งครรภ์ก่อนที่ทารกจะอยู่ในระยะที่สามารถเลี้ยงรอดได้ซึ่งแตกต่างออกไปตามแต่ละสถานที่ขึ้นอยู่กับความสามารถในการบริบาลทารกแรกคลอด โดยองค์การอนามัยโลกให้นิยามว่า อายุครรภ์ที่น้อยกว่า 20 สัปดาห์ หรือ น้ำหนักน้อยกว่า 500 กรัม (1)

ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทยให้ใช้เกณฑ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์หรือน้ำหนักทารกน้อยกว่า 500 กรัม กรณีไม่ทราบอายุครรภ์หรืออายุครรภ์ไม่แน่นอน (3) สำหรับโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ใช้เกณฑ์อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์หรือน้ำหนักทารกน้อยกว่า 600 กรัม (15)

สำหรับการแท้งในระยะแรก The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ให้นิยามของการแท้งในระยะแรก คือ การเสียชีวิตในครรภ์ก่อนอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ 6 วัน (2) ในขณะที่ European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) ให้นิยามที่ก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์

อุบัติการณ์

การแท้งระยะแรกพบได้บ่อย โดยพบมากถึง 10-20 % ของการตั้งครรภ์เชิงคลินิกและเป็น 80% ของการแท้งทั้งหมด (3) แต่เนื่องจากมีความหลากหลายของคำจำกัดความจึงประเมินอุบัติการณ์ที่แท้จริงได้ยาก และหากนับ preclinical pregnancy ซึ่งวินิจฉัยโดยการตรวจ B-hCG ให้ผลบวก อุบัติการณ์การแท้งจะสูงกว่านี้เนื่องจากผู้หญิงหลายคนแท้งโดยไม่ทราบว่ามีการตั้งครรภ์ โดยอุบัติการณ์การแท้งจะลดลงเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น

สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

1. ปัจจัยด้านทารก

ประมาณ50%ของการแท้ง เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม โดย 95% เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของการสร้างเซลล์สืบพันธ์ฝ่ายหญิง และอีก 5% เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของการสร้างเซลล์สืบพันธ์ฝ่ายชาย ความผิดปกติที่พบมากที่สุดคือ trisomy พบประมาณ 50-60 % โดยเฉพาะ Trisomies of Chromosome 13,16,18,21และ 22 โดย 50% คือ trisomy16 มักเกิดจาก isolated nondisjunction ซึ่งเกิดเพิ่มมากขึ้นตามอายุของหญิงตั้งครรภ์ที่มากขึ้น รองลงมาคือ monosomy X (45,X) 9-13 % และ Triploidy พบได้ 11-12 % ส่วนสาเหตุจาก balanced structural chromosomal rearrangement พบได้น้อย 2-4% (9)

2.ปัจจัยด้านมารดา (2,3)

1. อายุมารดาที่มากขึ้น โดยมารดาที่อายุอยู่ในช่วง 20-30ปี พบการแท้งเพียง 9-17% ในขณะที่มารดาอายุมากกว่า 35 ปี พบการแท้ง 20% และอายุ 45 ปี พบการแท้งสูงขึ้นถึง 75% – 80% (3)
2. ประวัติการแท้งก่อนหน้า (3) เช่น การแท้ง 1 ครั้งเพิ่มโอกาสแท้งในครรภ์หน้า 20 % , แท้ง 2 ครั้งเพิ่มประวัติแท้ง 28% และเพิ่มถึง 43% ในผู้ที่มีประวัติแท้งมากกว่าหรือเท่ากับ 3 ครั้ง
3. โรคประจำตัวของมารดา เช่น ความดันและเบาหวานที่คุมไม่ดี อ้วน ภาวะพร่องไทรอยด์ โรคหัวใจชนิดเขียว
4. โรคเกี่ยวกับภูมิคุ้มกัน บางอย่าง เช่น โรค SLE โรค Antiphospholipid syndrome
5. การติดเชื้อ เช่น

• ไวรัส เช่น Rubella, ซีเอ็มวี,ซิกาไวรัส
• พยาธิ เช่น Toxoplasma
• แบคทีเรีย เช่น คลาไมเดีย ซิฟิลิส

1. ความผิดปกติของมดลูก เช่น เนื้องอกมดลูกในโพรงมดลูก พังผืดในโพรงมดลูก ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ภาวะปากมดลูกหลวม
2. โรคที่เกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด เช่น โรค Thrombophilia
3. ความผิดปกติด้านเอนโดครีน เช่น luteal phase defect และ PCOS การผ่าตัด โดยเฉพาะการผ่าตัด corpus luteal ก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์

3.ยาและปัจจัยแวดล้อม

1. บุหรี่ สุรา
2. ดื่มกาแฟ (มากกว่า 500 มก.ต่อวัน)
3. ยาเคมีบำบัดและรังสี
4. ห่วงอนามัยที่ค้างในโพรงมดลูกขณะตั้งครรภ์
5. สารเป็นพิษ เช่น อาเซนิก ตะกั่ว ยาดมสลบ
6. การบาดเจ็บโดยตรงบริเวณท้อง
7. ความเครียดรุนแรง
8. อายุสามีที่เพิ่มมากขึ้น

การแท้งเอง (spontaneous abortion หรือ miscarriage) มักเกิดจากการผิดปกติของโครโมโซม โดยทั่วไปเด็กจะเสียชีวิตในช่วงประมาณ 2 ถึง 4 สัปดาห์ก่อนที่จะมีเลือดออกทางช่องคลอด และมีการแท้งตามมา อาจจําแนกภาวะแท้งออกได้ดังต่อไปนี้ คือ แท้งคุกคาม แท้งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ แท้งไม่ครบ แท้งครบและแท้งค้าง

ประเภทของการแท้ง

โดยจะกล่าวถึงการแท้งเองเป็นหลัก โดยจำแนกทางคลินิกได้ดังต่อไปนี้

แท้งคุกคาม
แท้งคุกคาม (threatened abortion) หมายถึงการตั้งครรภ์ที่มีเลือดออกจากปากมดลูก และ/หรือปวดท้องน้อย (ช่วง previable stage ซึ่งส่วนใหญ่จะก่อนอายุ 20 สัปดาห์) การตรวจภายในจะพบว่าปากมดลูกปิดอยู่ อุบัติการณ์ค่อนข้างพบได้บ่อยถึง 20-25 % ของการตั้งครรภ์ เกือบครึ่งหนึ่งของแท้งคุกคามจะมีอาการบรรเทาลง แท้งคุกคามดำเนินต่อไปจนถึงอายุครรภ์ครบกำหนดได้ ทรากจะไม่เพิ่มความเสี่ยงความพิการมากกว่าครรภ์ทั่วไปแต่สามารถมีภาวะแทรกซ้อนคือ เด็กในครรภ์อาจคลอดก่อนกำหนดได้ (ซึ่งเป็นความเสี่ยงสูงสุด) ทารกน้ำหนักน้อย

แท้งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้
แท้งที่หลีกเลี่ยงไม่ได้ (inevitable abortion) หมายถึง การตั้งครรภ์ที่มีเลือดออกทางช่องคลอด และปวดท้องน้อย โดยที่การตรวจภายในพบว่าปากมดลูกเปิดแล้ว หรือถุงน้ำคร่ำแตกแล้ว แต่ยังไม่มีการขับตัวอ่อนหรือเนื้อเยื่อออกทางช่องคลอด จะถือว่าแท้งเป็นสิ่งหลีกเลี่ยงไม่ได้

แท้งไม่ครบ

แท้งไม่ครบ (incomplete abortion) หมายถึงการแท้งที่ยังมีชิ้นส่วนรกและเยื่อหุ้มเด็กบางส่วนค้างในโพรงมดลูก การตรวจภายในจะพบว่ามีปากมดลูกเปิด อาจเห็นชิ้นเนื้อคาอยู่ที่ช่องคลอดหรือปากมดลูก ขนาดมดลูกเล็กกว่าจำนวนวันที่ขาดระดู

แท้งครบ

แท้งครบ ( complete abortion) การแท้งที่รก เยื่อหุ้มเด็ก และทารกออกมาหมดแล้วการตรวจภายในจะพบว่ามีปากมดลูกปิด และเลือดหยุดเองแล้ว ขนาดมดลูกเล็กกว่าจำนวนวันที่ขาดระดู

แท้งค้าง

แท้งค้าง (missed abortion) การที่ทารกเสียชีวิตค้างอยู่ในโพรงมดลูก ยังไม่มีกระบวนการแท้ง อาจมีประวัติการตั้งครรภ์และภาวะแท้งคุกคามมาก่อน ต่อมาอาการของการตั้งครรภ์หายไป การตรวจภายในพบขนาดมดลูกไม่โตขึ้นและกลับเล็กลงกว่าระยะเวลาที่ขาดระดู ทางปฏิบัติบอกได้ยากว่าทารกตายเมื่อไหร่ แต่เมื่อวินิจฉัยกานตายของทารกแนะนำให้เอาออกเลยเพราะถ้าปล่อยทิ้งไว้เกิน 5 สัปดาห์หลังจากเด็กเสียชีวิตอาจมี fibrinogen ต่ำและเกิดความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดตามมาได้ ทั้งนี้อุบัติการณ์ค่อนข้างต่ำ

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยข้อมูลจากประวัติ การตรวจร่างกาย และการตรวจเพิ่มเติม

ประวัติ

อาการแสดงขึ้นอยู่กับชนิดของการแท้ง ในบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติ แต่หากมีอาการมักจะมีอาการและประวัติ เช่น มีเลือดออกทางช่องคลอด ปวดหน่วงท้องน้อย มีชิ้นเนื้อหลุดออกมาจากช่องคลอด นอกจากอาการเหล่านี้แล้ว การแท้งที่ติดเชื้อมักจะมาพร้อมกับอาการกดเจ็บบริเวณมดลูก มีสารคัดหลั่งเป็นหนองจากปากมดลูกและช่องคลอด และในกรณีรุนแรงอาจมีอาการทั่วร่างกายร่วมด้วย เช่น มีไข้ หัวใจเต้นเร็ว และความดันโลหิตต่ำ นอกจากนี้ในการซักประวัติ ควรได้ข้อมูลการมีเลือดออกทางช่องคลอดของผู้ป่วยอย่างละเอียด (เช่น วันที่แรกของรอบเดือนล่าสุด วันที่แรกของประจำเดือนรอบก่อนหน้า การเริ่มต้นของการมีเลือดออกผิดปกติจากมดลูก จำนวนผ้าอนามัยที่เปียกชุ่มในหนึ่งชั่วโมง รวมถึงจำนวนและขนาดของลิ่มเลือด หากมี)

การตรวจร่างกาย

• ตรวจสัญญาณชีพ
• ตรวจหาสัญญาณภาวะซีด
• ตรวจหน้าท้อง เพื่อหาภาวะ peritonitis
• ตรวจภายใน ซึ่งให้ข้อมูลสำคัญคือ ดูสภาพปากมดลูก ขนาดมดลูก (เทียบกับอายุครรภ์) วินิจฉัยแยกโรคจากสาเหตุที่ทำให้มีเลือดออกทางช่องคลอด ในรายที่เป็นการแท้งติดเชื้อการตรวจภายในอาจพบลักษณะคล้ายหนอง มีกลิ่นเหม็นไหลออกมาจากโพรงมดลูก และมีอาการแสดงของการอักเสบ เช่น เจ็บที่ตัวมดลูก หรืออาจมีอาการแสดงของการติดเชื้อในกระแสเลือด

การตรวจเพิ่มเติม ได้แก่ อัลตราซาวด์เพื่อบ่งบอกตำแหน่งการตั้งครรภ์ สามารถดูว่าทารกยังมีชีวิตอยู่หรือไม่ และเพื่อแยกภาวะการตั้งครรภไข่ปลาอุกหรือการตั้งครรภ์นอกมดลูกออกไป

การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง (อัลตราซาวด์)

สมาคมรังสีแพทย์ด้านการตรวจอัลตราซาวด์ได้ออกแนวทางการวินิจฉัยภาวะแท้งจากผลการตรวจอัลตราซาวด์ ซึ่งแนวทางเหล่านี้ได้รับการยืนยันโดย ACOG รวมถึงผลการตรวจที่ยืนยันการแท้งและลักษณะที่ทำให้คิดถึงภาวะแท้ง แต่ไม่ช่วยในการวินิจฉัย

• ลักษณะที่ช่วยวินิจฉัยภาวะแท้ง ดังนี้
  • ตรวจไม่พบการเต้นของหัวใจในตัวอ่อนที่มีความยาวตั้งแต่ 7 มิลลิเมตรขึ้นไป
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อนในถุงการตั้งครรภ์ที่เส้นผ่านศูนย์กลางมีขนาดเฉลี่ย (mean sac diameter) ตั้งแต่ 25 มิลลิเมตรขึ้นไป
  • ยังไม่พบตัวอ่อนที่มีหัวใจเต้น ภายหลังจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงที่ไม่พบ yolk sac ในถุงการตั้งครรภ์เป็นเวลา 2 สัปดาห์ขึ้นไป
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อนที่มีหัวใจเต้น ภายหลังจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงที่พบ yolk sac ในถุงการตั้งครรภ์เป็นเวลา 11 วันขึ้นไป
• ลักษณะที่ทำให้คิดถึงภาวะแท้ง แต่ไม่ช่วยในการวินิจฉัย
  • ตรวจไม่พบการเต้นของหัวใจในตัวอ่อนที่มีความยาวน้อยกว่า 7 มิลลิเมตร
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อนในถุงการตั้งครรภ์ที่เส้นผ่านศูนย์กลางมีขนาดเฉลี่ย 16-24 มิลลิเมตร
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อนที่มีหัวใจเต้น ภายหลังจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงที่ไม่พบ yolk sac ในถุงการตั้งครรภ์ 7-13 วัน
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อนที่มีหัวใจเต้น ภายหลังจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงที่พบ yolk sac ในถุงการตั้งครรภ์ 7-10 วัน
  • ยังตรวจไม่พบตัวอ่อน หลังจากประจำเดือนครั้งสุดท้ายมากกว่า 6 สัปดาห์
  • ตรวจพบ amnion โดยที่ไม่พบตัวอ่อน
  • ตรวจพบ yolk sac ขนาดใหญ่มากกว่า 7 มิลลิเมตร
  • ถุงการตั้งครรภ์ขนาดเล็กเมื่อเทียบกับตัวอ่อน (ความแตกต่างของความยาวเฉลี่ยเส้นผ่านศูนย์กลางของถุงการตั้งครรภ์และความยาวตัวอ่อนน้อยกว่า 5 มิลลิเมตร)

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงนั้นต้องอาศัยประสบการณ์ จึงมีโอกาสคลาดเคลื่อนได้สำหรับแพทย์ที่ไม่ชำนาญ หากผลการตรวจยังไม่สามารถวินิจฉัยการแท้งได้ การตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงซ้ำในอีก 7-10 วัน ถือเป็นทางเลือกที่เหมาะสม

นอกจากนี้คือการตรวจค่า serum B-hCG ที่มีปริมาณต่ำ ไม่เพิ่มขึ้นตามปกติ โดยค่าเริ่มต้นของserum hCG มีผลต่ออัตราการเพิ่มในเวลา 48 ชั่วโมง เช่น ค่าเริ่มต้น < 1,500mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 49%,ค่าเริ่มต้น 1,500-3,000 mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 40%,ค่าเริ่มต้น >3,000 mIU/ml อัตราการเพิ่มอยู่ที่ 33% พบว่า 99% ของการตั้งครรภ์ปกติมีอัตราการเพิ่มขึ้นของserum hCG ที่มากกว่าอัตราขั้นต่ำดังกล่าว (6,7,11) ข้อควรระวังคือในการตั้งครรภ์แฝดค่า B-hCG อาจมีระดับที่สูงกว่าการตั้งครรภ์เดี่ยวในอายุครรภ์เดียวกัน

การตรวจเพิ่มเติม:

• Hemoglobin และ hematocrit: เพื่อตรวจประเมินภาวะโลหิตจางจากการสูญเสียเลือดเฉียบพลัน ปริมาณเลือดที่สูญเสียมากอาจไม่สะท้อนค่าทางห้องปฏิบัติการอย่างแม่นยำ
• กรุ๊ปเลือดแม่ ABO และสถานะ Rh: เพื่อตรวจสอบความจำเป็นในการเตรียมการถ่ายเลือดหรือการให้ภูมิคุ้มกันแอนติ-Rh (ในกรณีที่แม่เป็น Rh-negative) เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนในครรภ์ถัดไป
• การตรวจ wet mount; การเพาะเชื้อแบคทีเรียและไวรัส (เช่น จากปากมดลูก ปัสสาวะ เลือด และเนื้อเยื่อการตั้งครรภ์ที่ถูกขับออก): เพื่อประเมินในกรณีที่สงสัยว่ามีภาวะติดเชื้อจากการแท้งบุตร (septic abortion)

การวินิจฉัยแยกโรค

1. การตั้งครรภ์นอกมดลูก อาการปวดท้องน้อยมักเป็นด้านใดด้านหนึ่ง การตรวจภายในอาจคลำได้ก้อนที่ปีกมดลูก
2. การตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก อาจให้ประวัติ มีชิ้นเนื้อลักษณะคล้ายเม็ดสาคู มีอาการ hyperemesis gravidarum ตรวจภายในพบมดลูกโตกว่าอายุครรภ์ ตรวจพบค่า B hCG สูง
3. Subchorionic hematoma หรือการมีเลือดออกหลังรก ทำให้เกิดภาวะแท้งคุมคาม และนำไปสู่การแท้งจริงได้
4. สาเหตุอื่นที่ทำให้มีเลือดออกจากช่องคลอด เช่น มะเร็งปากมดลูก submicous myoma

ตารางที่ 1 แสดงประวัติ การตรวจร่างกาย และผลอัลตราซาวด์ที่พบแตกต่างกันในแต่ละชนิดของการแท้ง (3)

การรักษา

แนวทางการรักษาขึ้นกับการประเมินสัญญาณชีพ การวินัจฉัย และอายุครรภ์ โดยแบ่งการรักษาได้ 3 แบบดังนี้ การสังเกตอาการ การใช้ยา และ การทำหัตถการ

1.การสังเกตุอาการ

การแท้งเองเกิดขึ้นอย่างสมบูรณ์มากถึง 80% เมื่อสังเกตอาการเป็นระยะเวลาที่เพียงพอ โดยรอได้ถึง 8 สัปดาห์ (2) มีการศึกษาว่ามีประสิทธิภาพในผู้ที่มีอาการ (เช่น แท้งไม่ครบ) มากกว่าที่ไม่มีอาการ เช่น แท้งค้าง ระหว่างที่สังเกตอาการ ผู้ป่วยควรได้รับแนะนำอาการที่จะเกิดขึ้น คือ ผู้ป่วยมักมีเลือดออกทางช่องคลอด ตามด้วยการปวดหน่วงท้องน้อยมาก และมีการหลุดออกของชิ้นส่วนการตั้งครรภ์ หากไม่มีการแท้งเอง หรือแท้งไม่ครบยังมีความจำเป็นในการรับการรักษาโดยใช้ยาหรือการดูดหรือขูดชิ้นเนื้อทางโพรงมดลูก

2.การทำแท้งด้วยการให้ยา

มักทำในรายอายุครรภ์น้อยกว่า 7 สัปดาห์ โดยพิจารณาในรายที่ไม่มีการติดเชื้อ ตกเลือด ซีดมาก และมีภาวะเลือดออกผิดปกติ การใช้ยาจะลดระยะเวลาและเพิ่มอัตราของการแท้งครบเมื่อเทียบกับการสังเกตอาการ โดยยาที่นิยมใช้มี 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ พรอสตาแกลนดินและยาต้านโปรเจสเตอโรน

• Misoprostolเป็นยาที่ใช้อย่างแพร่หลายในการยุติการตั้งครรภ์ในระยะแรกแม้ว่าขนาดของการใช้งานจะค่อนข้างหลากหลาย ยานี้เป็นอนุพันธ์ของProstaglandin E1 ทำให้มดลูกบีบตัวและปากมดลูกนุ่มบางตัวและเปิดขยายออก มีการศึกษาการใช้ยานี้จำนวนมากสรุปผลได้ว่า การใช้ยาปริมาณมากได้ประสิทธิภาพดีกว่าการใช้ยาในปริมาณน้อย การเหน็บทางช่องคลอดหรืออมใต้ลิ้นให้ผลดีกว่าการกินยา แต่การอมใต้ลิ้นทำให้เกิดท้องเสียได้มากกว่า (2) นอกจากนี้การศึกษาประสิทธิภาพของยา Misoprostol เหน็บทางช่องคลอดพบว่า อัตราการแท้งครบ 71 % ใน 3 วัน หลังใช้ Misoprostol 800 ไมโครกรัม และอัตราการแท้งครบเพิ่มขึ้นเป็น 84 % หลัง เพิ่ม Misoprostol อีก 800 ไมโครกรัม (2)
• Mifepristone เป็นยาที่นิยมใช้ร่วมกับยา Misoprostol ออกฤทธิ์ยับยั้งฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน การศึกษาประสิทธิภาพของการกินยา Mifepristone 200 มิลลิกรัม 24 ชั่วโมงก่อนได้ยา Misoprostol เปรียบเทียบกับยา Misoprostol อย่างเดียว พบว่าการกินยา Mifepristone 200 มิลลิกรัม 24 ชั่วโมงก่อนได้ยา Misoprostol ได้ผลดีกว่าการให้ยา Misoprostol อย่างเดียว โดย เพิ่มอัตราการแท้งครบ (3) และลดการรักษาด้วยการทำหัตถการ ส่วนผลข้างเคียงในเรื่องเลือดออกทางช่องคลอดและปวดท้องนั้นไม่แตกต่างกันทั้ง 2 กลุ่ม (3) ในรายที่แท้งไม่ครบ การใช้ยา Misoprostol ไม่เพิ่มอัตราการแท้งครบเมื่อเทียบกับการสังเกตอาการ

ผลที่คาดว่าจะเกิดขึ้นจากการรักษาด้วยยา ผู้ป่วยจะมีอาการปวดท้อง ดังนั้นควรให้ยาแก้ปวดด้วย และมีเลือดออกทางช่องคลอด ถ้าปริมาณมากคือใช้ผ้าอนามัยมากกว่า 2 ผืนต่อชั่วโมง เป็นเวลา 2 ชั่วโมงขึ้นไป ควรมาโรงพยาบาลทันที ส่วนผลข้างเคียงอื่นๆ ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย ไข้ หนาวสั่น ปวดศรีษะ ผู้ป่วยควรได้รับแนะนำอาการที่จะเกิดขึ้น และการปฏิบัติตัวเช่นเดียวกับการสังเกตอาการ (3)

การติดตาม (3)

หลังเริ่มต้นการรักษาสามารถนัดตรวจติดตามทุก 1 ถึง 2 สัปดาห์เพื่อประเมินอาการและอัลตราซาวน์ การยืนยันว่าเกิดการแท้งครบอาศัยจากประวัติ การตรวจร่างกาย ปากมดลูกปิด ไม่มีเลือดออกทางช่องคลอด และการอัลตราซาวด์ที่ไม่พบถุงการตั้งครรภ์และเยื่อบุโพรงมดลูกหนาน้อยกว่า 30 มิลลิเมตร (3) การตรวจติดตามอื่นๆ ถ้าไม่สามารถมาทำอัลตราซาวด์ได้ ได้แก่ การโทรศัพท์เพื่อติดตามอาการ การตรวจค่า beta hCG โดยค่า beta hCG ไม่จำเป็นต้องติดตามจนกระทั่งค่าเท่ากับ 0 mIU/ml ยกเว้นว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ยังไม่ทราบตำแหน่งหรือยังมีเลือดออก และอาการที่สงสัยการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก

Alloimmunization (2,3)

ในผู้ป่วยที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจน Rh(D)-ลบ มีความเสี่ยงในการเกิดภูมิคุ้มกันต่อเลือดจากภายนอก ถึงแม้ว่าความเสี่ยงนี้จะต่ำ โดยเฉพาะในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ก่อนที่เซลล์เม็ดเลือดแดงของทารกจะพัฒนาเต็มที่ ทาง ACOG เคยแนะนำให้ใช้ Rh(D) immunoglobulin ในผู้ป่วย Rh(D)-ลบ ที่ไม่เคยสัมผัสกับแอนติเจน Rh(D) หลังจากการสูญเสียการตั้งครรภ์ในระยะแรก โดยเฉพาะในไตรมาสแรก อย่างไรก็ตาม แนวทางขององค์กรวิชาชีพในประเทศอื่น ๆ อาจแตกต่างจากแนวทางของสหรัฐอเมริกา (US) เล็กน้อย เช่น แนวทางของ NICE จากสหราชอาณาจักร (UK) รวมถึง คำแนะนำที่อัพเดทจาก ACOG 2024 (3) ระบุว่าผู้ป่วยที่มีอายุครรภ์น้อยกว่า 12 สัปดาห์ (12 0/7 สัปดาห์) ซึ่งกำลังทำการยุติการตั้งครรภ์ (โดยใช้การดูดมดลูกหรือยา) หรือเกิดการสูญเสียการตั้งครรภ์ ไม่จำเป็นต้องตรวจ RhD และไม่ต้องได้รับการป้องกันหากมีผลเป็น RhD ลบ เนื่องจากความเสี่ยงต่อการเกิด alloimmunization คาดว่าน้อยมาก แต่ยังไม่มีการศึกษาใดรายงานเกี่ยวกับผลลัพธ์ที่สำคัญ นั่นคือ ความถี่ของการเกิด alloimmunization และโรคโลหิตจางจากภูมิคุ้มกันในทารก/ทารกแรกเกิดในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไป

ด้วยเหตุนี้ ACOG จึงแนะนำให้มีทางเลือกในการตรวจ RhD และการป้องกันเป็นรายบุคคล โดยใช้การตัดสินใจร่วมกันระหว่างแพทย์และผู้ป่วยหลังจากการพูดคุยถึงประโยชน์และความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้น อย่างไรก็ตาม การตรวจ RhD (พร้อมกับการให้แอนติ-D อิมมูนโกลบูลินในผู้ป่วย RhD ลบ) ยังคงแนะนำในผู้ป่วยที่มีอายุครรภ์ตั้งแต่ 12 สัปดาห์ (12 0/7 สัปดาห์) ขึ้นไป โดยหากจำเป็นต้องให้ยาภูมิคุ้มกัน Rh(D) ปริมาณที่แนะนำในไตรมาสแรกคือ 50 ถึง 120 ไมโครกรัม และในไตรมาสที่สองคือ 300 ไมโครกรัม โดยสามารถให้ทันทีหลังการทำหัตถการ หรือ ภายใน 72 ชั่วโมงหลังการวินิจฉัยและได้รับการรักษาด้วยยาหรือสังเกตุอาการ

การป้องกันการแท้งด้วย Progestogens (16,17,18)

Progesterone เป็นฮอร์โมนการตั้งครรภ์ที่สำคัญที่ช่วยรักษาการตั้งครรภ์ มีการให้ progestogens เพื่อรักษาสตรีที่มีเลือดออกขณะตั้งครรภ์ในระยะแรก นอกจากนี้ยังใช้เพื่อป้องกันการแท้งบุตรในสตรีที่มีประวัติแท้งมาก่อน

มีการศึกษาพบว่าการให้ progestogens สามารถเพิ่มอัตราการเกิดมีชีพสูงขึ้นเล็กน้อยเมื่อเทียบกับยาหลอกในสตรีที่มีภาวะเลือดออกขณะตั้งครรภ์ในระยะแรกและมีประวัติของการแท้งบุตรก่อนหน้านี้อย่างน้อย 1 ครั้ง โดยเฉพาะวิธีการเหน็บ (16) โดยไม่พบความแตกต่างของการกินและการฉีด (16) ในขณะที่สตรีที่ไม่เคยแท้งบุตรมาก่อน แต่ตอนนี้มีเลือดออกระหว่างการตั้งครรภ์ระยะแรก พบว่าการให้ progestogens อัตราการเกิดมีชีพไม่ดีขึ้น (17)

โดยขนาดและชนิดที่ให้ตามแนวปฏิบัติของ FOGSI (18) สามารถให้ดังนี้

Recurrent Miscarriage:

• Oral dydrogesterone 10 mg BD until 20 weeks of pregnancy
• Micronized Progesterone: 400 mg/day vaginally until 20 weeks of pregnancy

Threatened Miscarriage:

• dydrogesterone 40 mg loading dose followed by 20-30 mg/daily until 7 days after bleeding stops
• Micronized Progesterone: 400 mg/day vaginally until bleeding stops

จากการศึกษาพบว่าการให้ชนิด dydrogesterone และMicronized Progesterone มีความปลอดภัยสูง(17,18) แต่จากข้อมูลที่มีอยู่ยังไม่เพียงพอเกี่ยวกับความพิการของทารกแรกเกิดจากการรักษาด้วย progestogens ทางเลือกสำหรับการแท้งคุกคามและแท้งซ้ำ(17)

โดยสรุปหลักฐานที่มีอยู่โดยรวมชี้ให้เห็นว่า progestogens อาจเพิ่มอัตราการเกิดมีชีพของสตรีที่มีภาวะแท้งคุกคามหรือแท้งซ้ำเพียงเล็กน้อยหรือไม่มี อย่างไรก็ตามสำหรับสตรีที่เคยแท้งก่อนหน้านี้อย่างน้อย 1 ครั้งและมีเลือดออกระหว่างการตั้งครรภ์ในช่วงต้น vaginal micronized progesterone จะเพิ่มอัตราการเกิดมีชีพ เมื่อเทียบกับยาหลอก ซึ่งยังไม่มีผลสรุปเกี่ยวกับประสิทธิผลและความปลอดภัยของการรักษาด้วย progestogens ทางเลือกสำหรับการแท้งคุกคามและแท้งซ้ำ (18)

การรักษาด้วยการทำหัตถการ

ควรเลือกใช้วิธีนี้ในกรณีที่มีความเร่งด่วนในการรักษา ได้แก่ ผู้ป่วยมีเลือดออกทางช่องคลอดอย่างต่อเนื่องปริมาณมาก สัญญาณชีพผิดปกติ สงสัยว่ามีการติดเชื้อในมดลูก หรือมีโรคประจำตัวที่เสี่ยงต่อภาวะเลือดออกหรือติดเชื้อและไม่สามารถมาตรวจติดตามต่อเนื่องได้

ในไตรมาสแรกการรักษาด้วยการทำหัตถการ มีวิธีที่นิยม ได้แก่ การขูดมดลูก (sharp curettage) และการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ (suction curettage) โดยทั่วไปหากปากมดลูกยังปิดอยู่ควรขยายปากมดลูกก่อน ซึ่งอาจใช้ dilator หรือ ใส่สารบางอย่างเช่น laminaria คาไว้ที่ปากมดลูก มีหลักฐานว่าการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ เพียงอย่างเดียวโดยไม่ต้องขูดมดลูกเพียงพอและลดความเสี่ยงในการเกิดพังผืดภายในมดลูก ทาง ACOG แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะป้องกันก่อนการผ่าตัด โดยปกติจะให้ Doxycycline 200 มก. ทางปากครั้งเดียวก่อนการเอามดลูกออก 1 ชั่วโมง

ภาวะแทรกซ้อน

การยุติการตั้งครรภ์ในระยะแรกมีความปลอดภัยและมีอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่ำซึ่งได้แก่

1. การเกิดพังผืดในโพรงมดลูก(uterine synechiae)และมดลูกทะลุ เกิดขึ้นได้น้อยกว่า 1% เกิดตามหลังการขูดมดลูก
2. การเสียเลือดเกิดขึ้นได้ตามหลังการรักษาทั้ง 3 แบบคือ การสังเกตอาการ การรักษาด้วยยาและการรักษาด้วยการทำหัตถการ จากการวิจัยเปรียบเทียบการเสียเลือดระหว่างกลุ่มการรักษาด้วยยา Misoprostolกับกลุ่มการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ พบว่ากลุ่มการรักษาด้วยยา Misoprostol มีความเข้มข้นเลือดลดลงมากกว่าหรือเท่ากับ 3 กรัมต่อเดซิลิตร มากกว่ากลุ่มการดูดด้วยเครื่องดูดสูญญากาศ ส่วนการที่เสียเลือดมากที่ต้องได้รับการรักษาในโรงพยาบาลของทั้ง 2 กลุ่ม ไม่แตกต่างกัน โดยมีประมาณ 0.5-1%
3. การติดเชื้อ เกิดขึ้นได้น้อยประมาณ 1-2% โดยจากการศึกษาพบว่าการรักษาแบบการสังเกตอาการมีอัตราการติดเชื้อต่ำกว่าการรักษาด้วยการทำหัตถการ เพื่อป้องกันการติดเชื้อควรให้ยาปฏิชีวนะก่อนการรักษาด้วยการทำหัตถการคือให้ doxycycline 200 มิลลิกรัม รับประทาน ก่อนทำหัตถการ 1 ชั่วโมง

การให้คำปรึกษาเกี่ยวกับการคุมกำเนิด

แนะนำให้งดการมีเพศสัมพันธ์ 1-2 สัปดาห์หลังจากยุติการตั้งครรภ์ เพื่อลดอัตราการติดเชื้อ ส่วนการคุมกำเนิดสามารถเริ่มได้ทันทีหลังจากยุติการตั้งครรภ์ ทั้งการคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอรโมน ซึ่งได้แก่ ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนโปรเจสตินอย่างเดียว ยาฉีดคุมกำเนิด ยาฝังคุมกำเนิด ยาแปะคุมกำเนิด และการใช้ห่วงคุมกำเนิด ไม่มีข้อห้ามในการใช้ห่วงคุมกำเนิดหลังการทำหัตถการถ้าไม่มีการติดเชื้อ

การแท้งในไตรมาสที่สอง:

การแท้งที่เกิดขึ้นหลังอายุครรภ์ 13 สัปดาห์ โดยมีธรรมชาติที่แตกต่างไปจากไตรมาสแรก คือส่วนใหญ่การมีโครโมโซมปกติ (euploid abortion) โดยการที่มีโครโมโซมผิดปกติพบได้น้อยกว่าการแท้งในไตรมาสแรก เช่น ร้อยละ 1.5-3 ในช่วงต้น และร้อยละ 1 ในช่วงหลัง 16 สัปดาห์ สาเหตุที่สำคัญคือ มดลูกผิดปกติ ปากมดลูกหลวม antiphospholipid syndrome เป็นต้น

Cervical insufficiency:
เป็นภาวะที่ปากมดลูกไม่แข็งแรง อ่อนตัวไปก่อนการตั้งครรภ์หรือระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้ปากมดลูกเปิดโดยไม่มีอาการเจ็บครรภ์ (painless delivery) ส่งผลให้มีการแท้งบุตร แต่ในบางรายอาจมีการเจ็บเตือน เช่น มีประวัติการขูดมดลูก (dilatation and curettage) การผ่าตัดมดลูก ปากมดลูกฉีกขาด การสัมผัส DES (diethylstilbestrol) ขณะอยู่ในครรภ์มารดา เป็นต้น

การรักษา(1,13)

มี 2 วิธีเช่นเดียวกัน คือ วิธีใช้ยาและการทำหัตถการโดย dilatation and evacuation (D&E)

การทำแท้งโดยใช้ยา

• ให้ mifepristone 200 มิลลิกรัม รับประทาน อีก 24-48 ชั่วโมงต่อมาให้ misoprostol 400 ไมโครกรัม สอดทางช่องคลอด อมใต้ลิ้น หรือใส่ในกระพุ้งแก้ม ทุก 3 ชั่วโมง

หรือ

• ให้ misoprostol 400 ไมโครกรัม สอดทางช่องคลอด อมใต้ลิ้น หรือใส่ในกระพุ้งแก้มทุก 3 ชั่วโมง
• กรณีทารกเสียชีวิตในครรภ์ช่วงอายุครรภ์ 14-28 สัปดาห์ แนะนำให้ mifepristone 200 มิลลิกรัม รับประทาน อีก 24-48 ชั่วโมงต่อมา ให้ misoprostol 400 ไมโครกรัมสอดทางช่องคลอด หรืออมใต้ลิ้น ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือให้ misoprostol 400ไมโครกรัม สอดทางช่องคลอด หรืออมใต้ลิ้น ทุก 4-6 ชั่วโมงอย่างเดียว
• การใช้ยาร่วมกัน 2 ชนิดและการใช้ misoprostol สอดทางช่องคลอดจะมีประสิทธิภาพดีกว่า และให้ anti-D immunoglobulin เพื่อป้องกัน Rh isoimmunization ภายใน 72 ชั่วโมงหลังแท้ง

การรักษาด้วยการทำหัตถการ

1. Dilation and Evacuation

มีการศึกษาเพียงไม่กี่ชิ้นที่เปรียบเทียบการชักนำให้คลอดและการทำแท้งด้วยวิธี D&E (Dilation and Evacuation) ในการแท้งช่วงไตรมาสที่สอง โดยมีเพียงสองการทดลองแบบสุ่มเท่านั้น หนึ่งในงานวิจัยเก่าที่ศึกษาเปรียบเทียบผู้หญิงที่มีอายุครรภ์ 13-16 สัปดาห์ที่ได้รับการทำแท้งด้วยวิธี D&E กับผู้หญิงที่มีอายุครรภ์ 17-24 สัปดาห์ที่ได้รับการทำแท้งด้วยการชักนำให้คลอดด้วยยา Prostaglandin F2 (PGF2) พบว่าภาวะแทรกซ้อนรุนแรงเกิดขึ้นบ่อยกว่าในกลุ่มที่ชักนำให้คลอดเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ใช้วิธี D&E (1.03 ต่อ 100 ราย เทียบกับ 0.49 ต่อ 100 ราย) ภาวะเลือดไม่แข็งตัวหรือหัวใจหยุดเต้นเกิดขึ้นน้อยมากในกลุ่ม D&E (1 ถึง 2 ต่อ 10,000 ราย) และไม่มีรายงานในกลุ่มชักนำให้คลอด แต่จำนวนตัวอย่างยังน้อยเกินไปที่จะบอกได้ว่ามีความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติ

การแท้งติดเชื้อ

การแท้งติดเชื้อ (septic abortion) สามารถมีอาการแสดงคือ ไข้ อาการกดเจ็บบริเวณมดลูก มีสารคัดหลั่งเป็นหนองจากปากมดลูกและช่องคลอด ขั้นแรกคือการประเมินความคงที่ของการไหลเวียนโลหิต (hemodynamic stability) และให้การช่วยชีวิตฉุกเฉินที่เหมาะสมตามความจำเป็น จากนั้นเริ่มให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือด (IV) ที่ครอบคลุมหลายชนิดและน้ำเกลือทางหลอดเลือดให้เร็วที่สุด การเลือกยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดควรพิจารณาจากปัจจัยของผู้ป่วย (เช่น ประวัติแพ้ยา โรคร่วมอื่น ๆ) แนวโน้มการตอบสนองของเชื้อในพื้นที่ และค่าใช้จ่าย โดยสูตรการรักษาอาจประกอบด้วย:

• Ampicillin 2 กรัม IV ทุก 4 ชั่วโมง ร่วมกับ gentamicin 5 มก./กก. IV ทุกวัน และ metronidazole 500 มก. IV ทุก 8 ชั่วโมง
• Ampicillin 2 กรัม IV ทุก 4 ชั่วโมง ร่วมกับ gentamicin 5 มก./กก. IV ทุกวัน และ clindamycin 900 มก. IV ทุก 8 ชั่วโมง
• Piperacillin + tazobactam 4.5 กรัม IV ทุก 8 ชั่วโมง โดยอาจให้ร่วมกับ vancomycin หรือไม่ก็ได้
• Imipenem + cilastatin 500 มก. IV ทุก 6 ชั่วโมง
• Cefepime หรือ ceftazidime 2 กรัม IV ทุก 8 ชั่วโมง ร่วมกับ metronidazole 500 มก. IV ทุก 8 ชั่วโมง
• Levofloxacin 500 มก. IV ทุกวัน ร่วมกับ metronidazole 500 มก. IV ทุก 8 ชั่วโมง

หลังจากที่ผู้ป่วยมีสัญญาณชีพคงที่ ได้รับสารน้ำและเริ่มยาปฏิชีวนะแล้ว การรักษาหลักของภาวะติดเชื้อจากการแท้งบุตร (septic abortion) คือการขูดมดลูกหรือการดูดมดลูกออกอย่างรวดเร็ว เนื่องจากมดลูกเป็นแหล่งของการติดเชื้อ ภาวะติดเชื้อจากการแท้งบุตรอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนรุนแรง เช่น การติดเชื้อในกระแสเลือด การแข็งตัวของเลือดผิดปกติทั่วร่างกาย (DIC) ภาวะช็อกจากพิษ ภาวะไตวายเฉียบพลัน ภาวะหายใจล้มเหลวเฉียบพลัน และเนื้อเยื่อตาย จึงควรติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดเพื่อดูหลักฐานของการฟื้นตัวทางคลินิก (เช่น การลดลงของอาการกดเจ็บที่มดลูก การไม่มีไข้เป็นเวลาอย่างน้อย 24 ชั่วโมง) นอกจากนี้ควรปรึกษาผู้เชี่ยวชาญด้านโรคติดเชื้อ เมื่อผู้ป่วยมีอาการดีขึ้นสามารถเปลี่ยนเป็นยาปฏิชีวนะชนิดรับประทานต่อเนื่อง 10-14 วัน

พยากรณ์โรค

ภาวะแทรกซ้อนรุนแรงจากการสูญเสียการตั้งครรภ์ในระยะแรก เช่น ภาวะช็อกจากการเสียเลือด (hypovolemic shock) และการแท้งติดเชื้อ (septic miscarriage) นั้นพบได้ยาก เนื่องจากอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่ำทั้งในกรณีที่รักษาด้วยวิธีการสังเกตุอาการ การรักษาด้วยยา และการรักษาด้วยการผ่าตัด ทำให้การพยากรณ์โรคของการสูญเสียการตั้งครรภ์ในระยะแรกโดยทั่วไปดี อย่างไรก็ตาม การตกเลือดและการติดเชื้อที่เกิดจากการแท้งอาจนำไปสู่การเสียชีวิตของมารดาได้ โดยเฉพาะในประเทศที่มีรายได้ต่ำ นอกจากนี้ ผู้ป่วยและคู่สมรสอาจมีความรู้สึกโศกเศร้า ความรู้สึกผิด ความวิตกกังวล และภาวะซึมเศร้า โดยเฉพาะในกรณีที่เกิดการสูญเสียซ้ำ (recurrent pregnancy loss) ปัญหาภาวะมีบุตรยาก การสูญเสียการตั้งครรภ์ที่มีความต้องการสูง หรือในผู้ป่วยที่มีปัญหาสุขภาพจิตอยู่ก่อนแล้ว การตั้งครรภ์หลังจากการแท้งเป็นสิ่งที่ปลอดภัย มีการศึกษาพบว่าคู่สมรสที่พยายามตั้งครรภ์ภายใน 3 เดือนหลังจากการแท้งมีอัตราการตั้งครรภ์ที่ประสบความสำเร็จและการคลอดบุตรที่มีชีวิตสูงกว่าคู่ที่เลื่อนการตั้งครรภ์ออกไป

สรุป

• การแท้งคือการยุติการตั้งครรภ์ก่อนที่ทารกจะอยู่ในระยะที่สามารถเลี้ยงรอดได้ ซึ่งแตกต่างออกไปตามแต่ละสถานที่ขึ้นอยู่กับความสามารถในการบริบาลทารกแรกคลอด
• ปัจจัยเสี่ยงที่พบบ่อยที่สุดคืออายุของมารดาที่มากขึ้นและประวัติการสูญเสียการตั้งครรภ์ในระยะแรกมาก่อน นอกจากนี้ การใช้แอลกอฮอล์หรือยาเสพติด การติดเชื้อบางชนิด โรคเรื้อรัง สารพิษจากสิ่งแวดล้อม และความผิดปกติของโครงสร้างมดลูกก็เป็นปัจจัยเสี่ยงที่เป็นไปได้
• อาการของการแท้งขึ้นอยู่กับประเภทของการแท้ง แต่ส่วนใหญ่จะมีอาการเลือดออกและปวดท้องคล้ายปวดประจำเดือนในช่วงครึ่งแรกของการตั้งครรภ์
• การประเมินโดยทั่วไปจะใช้ประวัติและการตรวจร่างกายอย่างละเอียด การทำอัลตราซาวด์ในอุ้งเชิงกราน และการวัดระดับฮอร์โมน beta-HCG
• การรักษาขึ้นอยู่กับประเภทของการแท้ง การจัดการแบบสังเกตอาการ การใช้ยา และการทำหัตถการมีประสิทธิภาพไม่ต่างกัน
• แนะนำวิธีคุมกำเนิดตั้งแต่เริ่มต้นกระบวนการทำแท้ง

เอกสารอ้างอิง

1. Abortion care guideline. World Health Organization 2022. Availablefrom:https://www.who.int/publications/i/item/9789240039483. (accessed on september 20, 2024).
2. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Practice Bulletins—Gynecology. ACOG Practice Bulletin No. 200: Early Pregnancy Loss. Obstet Gynecol. 2018 Nov;132(5):e197-e207. doi: 10.1097/AOG.0000000000002899. PMID: 30157093.
3. Alves C, Jenkins SM, Rapp A. Early Pregnancy Loss (Spontaneous Abortion) [Updated 2023 Oct 12]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560521/
4. Barnhart KT, Guo W, Cary MS, et al. Differences in Serum Human Chorionic Gonadotropin Rise in Early Pregnancy by Race and Value at Presentation. Obstet Gynecol. 2016;128:504-11.
5. CunninghamFG,LevenoKJ,BloomSL,HauthJC,GilstrapLC,Wenstrom KD. Williams Obstetrics. 26nd ed. New York : McGraw Hill, 2022:198-214
6. Early pregnancy loss – Department of Obstetrics and Gynecology Faculty of Medicine Chiang Mai University [Internet]. Cmu.ac.th. Available from: https://w1.med.cmu.ac.th/obgyn/lecturestopics/topic-review/6260/(accessed on september 20, 2024)
7. Jonathan S. Berek, Deborah L. Berek. Berek & Novak’s Gynecology: Ectopic pregnancy. 16th ed: Wolters Kluwer; 2020.
8. Medical management of abortion. World Health Organization 2018. p.xi.
9. Medication Abortion Up to 70 Days of Gestation [Internet]. www.acog.org. Available from: https://www.acog.org/clinical/clinical-guidance/practice-bulletin/articles/2020/10/medication-abortion-up-to-70-days-of-gestation
10. StovallTG,EarlyPregnancyLossandEctopicPregnancy.In:BerekJS, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 14th ed. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins; 2007:601-604.
11. World Health Organization. Unsafe abortion: global and regional estimates for the incidence of unsafe abortion and associated mortality in 2008. WHO, Geneva, 2011
12. แนวทางเวชปฏิบัติของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย เรื่องการทำแท้ง. Available from: ghttps://www.rtcog.or.th/files/1687830531_202b237fd7ad5bdafb0c.pdf. (accessed on september 20, 2024).
13. Zhang X, Fan J, Chen Y, Wang J, Song Z, Zhao J, Li Z, Wu X, Hu Y. Cytogenetic Analysis of the Products of Conception After Spontaneous Abortion in the First Trimester. Cytogenet Genome Res. 2021;161(3-4):120-131. doi: 10.1159/000514088. Epub 2021 May 11. PMID: 33975305; PMCID: PMC8317611
14. Borgatta L, Kapp N; Society of Family Planning. Clinical guidelines. Labor induction abortion in the second trimester. Contraception. 2011 Jul;84(1):4-18. doi: 10.1016/j.contraception.2011.02.005. Epub 2011 Mar 30. PMID: 21664506.
15. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์,วีรวิทย์ ปิยะมงคล. (2564). การแท้ง. ใน ธ. ทองสง (บรรณาธิการ), ตำราสูติศาสตร์ (ฉบับเรียบเรียงครั้งที่ 6, หน้า 210-220 ). ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่.
16. Haas DM, Hathaway TJ, Ramsey PS. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 11. Art. No.: CD003511. DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub5. Accessed 15 October 2024.
17. Devall AJ, Papadopoulou A, Podesek M, Haas DM, Price MJ, Coomarasamy A, Gallos ID. Progestogens for preventing miscarriage: a network meta‐analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 4. Art. No.: CD013792. DOI: 10.1002/14651858.CD013792.pub2. Accessed 15 October 2024.
18. FOGSI POSITION STATEMENT ON THE USE OF PROGESTOGENS [Internet]. [cited 2024 Oct 15]. Available from: https://www.fogsi.org/wp-content/uploads/2015/11/Progesterone-position-paper-Oct-2015.pdf

 

พ.ญ. วรัญญา รักฝูง
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.วรชร ลัทธิวงศกร

---

ภาวะมีบุตรยาก หรือภาวะการมีลูกยาก (Infertility) หมายถึง การที่คู่สมรสมีเพศสัมพันธ์กันอย่างสม่ำเสมอ อย่างน้อยสัปดาห์ละ 2-3 ครั้ง และไม่มีการคุมกำเนิดติดต่อกันประมาณ 1 ปี แล้วยังไม่เกิดการตั้งครรภ์จะเข้าข่ายภาวะมีบุตรยาก(1)

ภาวะมีบุตรยากแบบปฐมภูมิ (Primary infertility) หมายถึง ภาวะมีบุตรยากในคู่สมรสที่ไม่เคยมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นมาก่อนเลย

ภาวะมีบุตรยากแบบทุติยภูมิ (Secondary infertility) หมายถึง ภาวะมีบุตรยากในคู่สมรสที่เคยมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นมาแล้วอย่างน้อยหนึ่งครั้ง โดยที่ไม่ว่าการตั้งครรภ์นั้นที่เป็นการตั้งครรภ์ที่สิ้นสุดลงด้วยการแท้งหรือการคลอดก็ตาม

Fecundability หมายถึง โอกาสที่คู่สมรสจะตั้งครรภ์ในหนึ่งรอบประจำเดือน ซึ่งคู่สมรสปกติมี fecundability rate อยู่ที่ประมาณร้อยละ 20-25 และจะเป็นอัตราที่คงที่ทุกรอบเดือน

Fecundity หมายถึง โอกาสที่คู่สมรสจะมีการตั้งครรภ์และการตั้งครรภ์นั้นสามารถดำเนินไปจนถึงการคลอดบุตรมีชีพ ภายใน 1 รอบประจำเดือน

ปัจจุบันภาวะมีบุตรยากพบได้มากขึ้น โดยอุบัติการณ์จะแตกต่างกันขึ้นกับเชื้อชาติและกลุ่มประเทศ อุบัติการณ์ของภาวะมีบุตรยาก พบได้ร้อยละ 5-8 ในกลุ่มประเทศที่พัฒนาแล้ว และร้อยละ 3.5-16.7 ในกลุ่มประเทศที่กำลังพัฒนา (2) ในคู่สมรสที่ปกติโอกาสตั้งครรภ์ภายในหนึ่งรอบระดู (Fecundability) เท่ากับร้อยละ 25-30 การตั้งครรภ์สะสมในเดือนที่ 3 เท่ากับร้อยละ 53.2-57 ในเดือนที่ 6 เท่ากับร้อยละ 69.4-72 และที่ 1 เท่ากับร้อยละ 82.5-86.4 (3) ปัจจุบันจะพบว่ามีคู่สมรสที่เข้ามาปรึกษาปัญหาเรื่องมีบุตรยากเพิ่มขึ้นทุกปีรวมถึงในประเทศไทย ส่วนหนึ่งเกี่ยวข้องกับความต้องการมีบุตรเมื่ออายุมากขึ้นหรือรอพร้อมที่จะมีบุตรเมื่ออายุมากขึ้น ทำให้อุบัติการณ์ของภาวะมีบุตรยากมีแนวโน้มสูงขึ้นทุกปี

แผนภูมิ 1 แสดงจำนวนคู่สมรสที่มีบุตรยากที่เข้ารับบริการในช่วงปี 2565
ข้อมูลจาก: Number of infertile patients 2022, CMU annual report 2022.

ข้อบ่งชี้ในการตรวจประเมินภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง

การตรวจหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากโดยทั่วไป ใช้ระยะเวลา 1 ปีที่คู่สมรสพยายามมีบุตรเป็นเกณฑ์ที่จะต้องเริ่มทำการวินิจฉัย แต่ในบางกรณี เช่น ฝ่ายหญิงมีอายุเกิน 35 ปี หรือมีรอบประจำเดือนผิดปกติ หรือในคู่สมรสที่สงสัยว่าฝ่ายชายมีความผิดปกติของอสุจิ ก็สามารถทำการตรวจหาสาเหตุได้เร็วขึ้น

เกณฑ์ในการตรวจประเมินภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง(4)

1. ฝ่ายหญิงมีอายุน้อยกว่า 35 ปี พยายามมีบุตรเป็นระยะเวลา 1 ปี
2. ฝ่ายหญิงมีอายุน้อยกว่า 40 ปี พยายามมีบุตรเป็นระยะเวลา 6 เดือน
3. ฝ่ายหญิงมีอายุมากกว่า 40 ปี พยายามมีบุตรเป็นระยะเวลา 3 เดือน

การปรับเปลี่ยนวิธีการปฏิบัติเพื่อเพิ่มโอกาสของการตั้งครรภ์ สามารถทำให้ผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ตั้งครรภ์เองได้ร้อยละ 15-20 โดยเฉพาะในกลุ่มมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุ (unexplained infertility)

ข้อบ่งชี้และระยะเวลาที่ควรประเมินเรื่องภาวะมีบุตรยาก

• คู่สมรสที่ฝ่ายหญิงอายุน้อยกว่า 35 ปี มีเพศสัมพันธ์สม่ำเสมออย่างน้อย 2 ครั้ง ต่อสัปดาห์หรือกำหนดวันที่มีเพศสัมพันธ์ในวันไข่ตกโดยไม่ได้คุมกำเนิด เป็นระยะเวลา 12 เดือน แล้วไม่สามารถตั้งครรภ์ได้
• คู่สมรสที่ฝ่ายหญิงอายุเท่ากับหรือมากกว่า 35 ปี (35-40 ปี) มีเพศสัมพันธ์สม่ำเสมออย่างน้อย 2 ครั้งต่อสัปดาห์ โดยไม่ได้คุมกำเนิด เป็นระยะเวลา 6 เดือน แล้วไม่สามารถตั้งครรภ์ได้
• คู่สมรสที่ฝ่ายหญิงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป ควรรีบแนะนำให้พบแพทย์ เพื่อปรึกษาเรื่องการมีบุตรทันที
• คู่สมรสที่มีสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก ดังนี้
• รอบประจำเดือนผิดปกติ
  • รอบประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ (irregular menstrual cycles)
  • รอบประจำเดือนน้อยกว่า 25 วัน (cycle length < 25 days)
  • รอบประจำเดือนห่างมากกว่า 35 วัน (oligomenorrhea)
  • มีเลือดออกระหว่างรอบประจำเดือน (intermenstrual bleeding)
  • ไม่มีประจำเดือน (amenorrhea)
• มีความผิดปกติของมดลูก ท่อนำไข่ โรคที่เยื่อบุช่องท้อง (uterine/tubal/peritoneal diseases)
• โรคเยื่อบุมดลูกอยู่ผิดที่ในอุ้งเชิงกรานระยะ 3 หรือ 4 (endometriosis rASRM stage III or IV)
• ปัญหาของภาวะมีบุตรยากจากฝ่ายชาย
• ไม่สามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ตามปกติ (sexual dysfunction)
• มีประวัติโรคทางพันธุกรรมในครอบครัว หรือญาติใกล้ชิด หรือภาวะที่ทำให้รังไข่หรืออัณฑะเสื่อม ได้แก่ ได้รับยำเคมีบำบัด(chemotherapy) หรือได้รับรังสีรักษา(radiation exposure) หรือมีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งยีนที่มีความเสี่ยงต่อภาวะรังไข่เสื่อมได้แก่ FMR1(FMR1 premutation)

การตรวจหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในปัจจุบันนิยมใช้วิธีที่ไม่ยุ่งยาก ไม่เจ็บตัว และมีความถูกต้องแม่นยำ โดยในฝ่ายหญิงจะเริ่มจากการซักประวัติ การตรวจร่างกายอย่างละเอียด และการตรวจภายใน ซึ่งจะทำให้สามารถพบอาการหรือความผิดปกติที่อาจบ่งบอกถึงสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในบางกรณีได้ และเป็นสิ่งที่จะช่วยในการตัดสินใจในการพิจารณาตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติมอีกด้วย

หลักสำคัญในดูแลคู่สมรสที่มีบุตรยาก(5)

1. ตรวจค้นหาและแก้ไขสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก โดยการประเมินและให้การรักษาที่เหมาะสม ซึ่งโดยส่วนใหญ่แล้วสตรีมักจะสามารถตั้งครรภ์ได้
2. ให้ข้อมูลที่ถูกต้อง ให้ความรู้พื้นฐานเกี่ยวกับระบบสืบพันธุ์และภาวะมีบุตรยาก และลบล้างความเชื่อและข้อมูลที่ได้รับผิดพลาดมา
3. ให้คำแนะนำปรึกษาและการรักษาเพื่อให้มีบุตร
4. ให้ความช่วยเหลือด้านจิตใจควบคู่ไปกับด้านร่างกาย รวมทั้งให้คำแนะนำแก่คู่สมรสว่าเมื่อใดควรจะหยุดการสืบค้นและรักษา ให้การพยากรณ์โรคและคำแนะนำทางเลือก เช่น การรับบุตรบุญธรรม

การประเมินภาวะมีบุตรยากในคู่สมรสฝ่ายหญิง(6)

1. การซักประวัติ

• ประวัติการมีบุตรยาก ประวัติการตั้งครรภ์ และภาวะแทรกซ้อนหลังการคลอดหรือแท้ง
• ประวัติประจำเดือน ได้แก่ อายุที่มีประจำเดือนครั้งแรก ความสม่ำเสมอของประจำเดือน ระยะห่างระหว่างรอบประจำเดือน จำนวนวันที่มีเลือดออก อาการปวดประจำเดือน
• ประวัติการคุมกำเนิดที่เคยใช้
• ความถี่ห่างของการมีเพศสัมพันธ์
• ระยะเวลาของการมีบุตรยาก
• ประวัติการตรวจรักษาภาวะมีบุตรยากที่ผ่านมา
• ประวัติการเจ็บป่วย การได้รับอุบัติเหตุ และการผ่าตัดในอดีต
• ประวัติการเป็นโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ และภาวะการอักเสบในอุ้งเชิงกราน
• ประวัติการตรวจเช็คมะเร็งปากมดลูกและการรักษา (ถ้ามี)
• ประวัติโรคประจำตัว ประวัติการแพ้ยา และยาต่างๆที่ใช้อยู่เป็นประจำในปัจจุบัน
• ประวัติการสูบบุหรี่ การดื่มเครื่องดื่มที่มีอัลกอฮอล์ หรือการใช้สารเสพติดอื่นๆ
• ประวัติการเป็นโรคในครอบครัว และโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม
• ประวัติอาการผิดปกติอื่นๆ เช่น โรคไทรอยด์ ปวดท้องเรื้อรัง น้ำนมไหล ภาวะขนดก หรือ อาการเจ็บปวดระหว่างการมีเพศสัมพันธ์

2. การตรวจร่างกาย

• ตรวจร่างกายเบื้องต้น ได้แก่ บันทึกน้ำหนัก ส่วนสูง ดัชนีมวลกาย (Body mass index: BMI) ชีพจร ความดันโลหิต
• ตรวจต่อมไทรอยด์ มีภาวะต่อมไทรอยด์โต หรือมีก้อนหรือไม่
• ตรวจเต้านม เพื่อดูภาวะน้ำนมไหล (Galactorrhea)
• ตรวจเพื่อประเมินภาวะฮอร์โมนเพศชาย (แอนโดรเจน) เกิน เช่น ขนดก มีสิวมาก ผิวมัน
• ตรวจภายในเพื่อดูความผิดปกติของช่องคลอด ปากมดลูก มูกบริเวณปากมดลูก ตัวมดลูก และรังไข่ หรือก้อนที่กดเจ็บในตำแหน่ง cul-de-sac

3. การตรวจเพื่อคัดกรอง

• การตรวจเช็คมะเร็งของปากมดลูก ซึ่งแนะนำให้ตรวจในหญิงที่มีเพศสัมพันธ์แล้วทุกราย
• การตรวจเลือดเพื่อคัดกรองโรคต่างๆ ที่ติดต่อผ่านทางเพศสัมพันธ์ (sexually transmitted disease: STD)ได้แก่ ซิฟิลิส ไวรัสตับอักเสบบี เชื้อคลาไมเดีย(Chlamydia) เชื้อไวรัสเอชไอวี(HIV)
• การตรวจเลือดเพื่อดูภูมิคุ้มกันของโรคหัดเยอรมัน (Rubella immunity) ในกรณีที่ไม่แน่ใจว่าเคยได้รับภูมิคุ้มกันหรือเคยมีการติดเชื้อมาก่อนและทำให้ร่างกายมีภูมิต้านทานแล้ว แนะนำให้ให้วัคซีนก่อนและให้คุมกำเนิดเป็นระยะเวลา 3 เดือนหลังให้วัคซีน
• มีข้อแนะนำว่าควรตรวจคัดกรองเชื้อคลาไมเดีย ทราโคมาตีส (Chlamydia trachomatis) ด้วยการทดสอบที่มีความไวสูง เช่น พีซีอาร์ (PCR-polymerase chain reaction) จากตัวอย่างที่เก็บจากปากมดลูกก่อนการทำหัตถการ เช่น ก่อนการฉีดสีและเอ็กซ์เรย์เพื่อตรวจดูการอุดตันของท่อนำไข่ (Hysterosalpingogram: HSG) หรือการส่องกล้องเข้าไปตรวจในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) และหากพบว่าผลตรวจเป็นบวก คู่สมรสควรได้รับการรักษาที่เหมาะสม ก่อนการทำหัตถการ แต่ในกรณีที่ไม่มีการตรวจคัดกรองเชื้อคลาไมเดียมาก่อน หากมีการทำหัตถการด้วยการใส่เครื่องมือผ่านปากมดลูกเข้าไปในโพรงมดลูก ควรให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันไว้ด้วย เช่น Doxycycline เป็นต้น การตรวจหาภูมิต้านทานของเชื้อคลาไมเดียจะมีประโยชน์ในรายที่ได้ผลบวก ซึ่งอาจพิจารณาทำการตรวจดูการอุดตันของท่อนำไข่ โดยเฉพาะในรายที่มีภาวะมีบุตรยากไม่ทราบสาเหตุ
• การตรวจอื่นๆ ขึ้นกับประวัติและการตรวจพบในคู่สมรสแต่ละราย

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง

จากการสำรวจขององค์การอนามัยโลก โดยใช้มาตรฐานการวินิจฉัยเดียวกัน ทำการสำรวจจากคู่สมรสที่มีบุตรยากจำนวน 8,500 คน พบว่าในประเทศที่พัฒนาแล้ว คู่สมรสที่มีบุตรยากทั้งหมดร้อยละ 37 โดยเป็นสาเหตุการมีบุตรยากจากสาเหตุฝ่ายชายจำนวนร้อยละ 8 และมีสาเหตุจากทั้งฝ่ายหญิงและฝ่ายชาย ร้อยละ 35 (7) ส่วนคู่ที่มีบุตรยากบางส่วนไม่พบสาเหตุของการมีบุตรยาก หรือบางส่วนมีการตั้งครรภ์ในระหว่างกี่สำรวจ โดยส่วนใหญ่พบว่าสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง ร้อยละ 81 มีสาเหตุมาจากปัจจัยดังนี้(8)

• ความผิดปกติของการทำงานของรังไข่ (Ovulatory disorders) ร้อยละ 25
• ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (Endometriosis) ร้อยละ 15
• มีพังผืดในอุ้งเชิงกราน (Pelvic adhesions) ร้อยละ 12
• ท่อนำไข่ตีบหรือตัน (Tubal blockage) ร้อยละ 11
• มีความผิดปกติของท่อนำไข่อื่นๆ (Other tubal abnormalities) ร้อยละ 11
• ภาวะฮอร์โมนโพรแลคตินสูง (Hyperprolactinemia) ร้อยละ 7

และผู้หญิงที่มีอายุมากขึ้นจะมีภาวะมีบุตรยากเพิ่มขึ้น โดยที่อายุที่มากขึ้นจะสัมพันธ์กับการเจริญพันธุ์ที่ลดลง นอกจากนี้สาเหตุอื่นๆ ที่มีผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ ได้แก่ ก้อนเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก โรคของท่อนำไข่ และภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ รวมไปถึงความถี่ในการมีเพศสัมพันธ์ที่ลดลง ก็ล้วนแต่ส่งผลกับการมีบุตรยากทั้งสิ้น(8)

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากที่พบในคู่สมรสฝ่ายหญิง(Female factors)

1. การทำงานของรังไข่ผิดปกติ (Ovarian factors) อาจแบ่งออกได้เป็น ความผิดปกติของการตกไข่ (ovulation dysfunction) และปริมาณฟองไข่สำรองที่ลดลง (diminished ovarian reserve)
   1. Ovulation dysfunction เป็นสาเหตุที่พบได้ประมาณร้อยละ 15 ของคู่สมรสที่มีบุตรยาก (9) ผู้ป่วยมักมีการขาดประจำเดือน(amenorrhea) หรือประจำเดือนมาน้อย (oligomenorrhea) เช่น ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (polycystic ovarian syndrome: PCOS) ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolactinemia) ต่อมไทรอยด์ทำงานผิดปกติ (thyroid dysfunction) เป็นต้น โดยการหาสาเหตุความผิดปกติของการทำงานของรังไข่จากประวัติและการตรวจเพิ่มเติมดังรี้

• ประวัติประจำเดือน (Menstrual history) ในผู้หญิงปกติจะมีรอบประจำเดือนประมาณ 21-35 วัน ระยาเวลาที่มีประจำเดือน 3-7 วัน โดยการตกไข่จะอาศัยประวัติประจำเดือนเป็นหลัก หากมีประวัติประจำเดือนมาน้อย หรือไม่มีประจำเดือนจะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาสาเหตุที่ทำให้ไข่ไม่ตกได้ เช่น ตรวจระดับฮอร์โมนโพรแลคติน ระดับฮอร์โมนไทรอยด์ เป็นต้น
• การตรวจอุณหภูมิร่างกาย (Basal body temperature :BBT) ก่อนที่จะมีการตกไข่ 12-24 ชั่วโมง ร่างกายจะมีอุณหภูมิต่ำลง หลังจากนั้นอุณหภูมิจะสูงขึ้นประมาณ 0.5 องศา การที่ BBT สูงขึ้นเมื่อไข่ตกเนื่องจากอิทธิพลของฮอร์โมนโพรเจนเทอโรนที่ถูกผลิตออกมาจากคอร์ปัสลูเทียม หลังไข่ตกระดับโพรเจสเทอโรนจะค่อยๆ เพิ่มขึ้นซึ่งจะไปช่วยทำให้ผนังโพรงมดลูกมีการฟอร์มตัวหนาขึ้นมีเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยงมากขึ้น นอกจากนี้โพรเจสเทอโรนยังมีผลต่ออุณหภูมิร่างกายทำให้ BBT สูงขึ้นอย่างเห็นได้ชัดและสามารถวัดออกมาเปรียบเทียบให้เห็นความแตกต่างได้ดังนั้น BBT จึงสามารถบ่งบอกวันที่ไข่ตกได้ นอกจาก BBT จะสามารถดูวันตกไข่ได้แล้ว ยังสามารถดูการทำงานของคอร์ปัสลูเทียม และใช้ในการดูรอบประจำเดือนได้อีกด้วย แต่มีข้อจำกัดคือ มีโอกาสให้ผลลบลวงได้ และการสูบบุหรี่หรือการพักผ่อนไม่เพียงพอจะไปรบกวนการวัด BBT ทำให้ความแม่นยำลดลง
• การตรวจหาระดับฮอร์โมนโพรเจสเตอโรน (Serum progesterone) โดยจะตรวจในวันที่ 21ของรอบเดือน (ในรายที่รอบเดือน 28 วัน) หรือ 7 วันก่อนวันที่คาดว่าจะมีประจำเดือน หากระดับโพรเจสเตอโรนมากกว่า 3 ng/ml ทำนายถึงการตกไข่ แต่การตรวจในเวลาที่ไม่ถูกต้องมีโอกาสทำให้แปลผลผิดพลาดได้ และการที่ระดับโพรเจสเตอโรนในช่วงกลางรอบเดือนมีระดับที่ต่ำ ไม่สามารถบอกได้ว่าจะไม่มีการตกไข่
• การตรวจหาระดับฮอร์โมน LH ในปัสสาวะ (Urinary LH): การตรวจหาฮอร์โมน LH ในปัสสาวะเพื่อหา LH surge โดยตรวจในช่วง 2-3 วันก่อนวันที่ค่าว่าจะมี LH surge การตกไข่จะเกิดหลังจากมี LH surge 14-26 ชั่วโมง วันที่เหมาะสมที่จะมีเพศสัมพันธ์คือวันหลังจากที่การตรวจให้ผลบวก การตรวจนี้อาจมีประโยชน์ในรายที่สามีภรรยาอยู่คนละที่และจำเป็นต้องหาช่วงที่จะมีเพศสัมพันธ์ให้ใกล้เคียงกับช่วงตกไข่
• การตรวจชิ้นเนื้อในโพรงมดลูก (Endometrial biopsy) เป็นการเก็บชิ้นเนื้อในโพรงมดลูกมาตรวจดูระยะของรอบเดือนจากลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูก หากอยู่ในช่วง follicular phase จะมีลักษณะ proliferative endometrium หากอยู่ใน Luteal phase จะเป็น secretory endometrium แต่มีข้อเสียคือเป็นวิธีที่ค่อนข้างยุ่งยาก ไม่สะดวก ค่าใช้จ่ายสูงกว่า และต้องอาศัยวิธีอื่นร่วมด้วย มีความแม่นยำน้อย วิธีนี้จึงไม่แนะนำให้ใช้ในการประเมินภาวะมีบุตรยาก
• การตรวจคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound: TVS) วิธีนี้จะต้องมีการตรวจติดตามลักษณะเยื่อบุโพรงมดลูกและฟองไข่ ซึ่งมีความยุ่งยาก แต่หากมีการตกไข่แล้วจะมีความแม่นยำในการประเมินมากขึ้น
  1. Diminished ovarian reserve หมายถึง สตรีที่มีปริมาณฟองไข่ลดลง ทั้งในแง่ปริมาณและคุณภาพ ซึ่งอาจมีสาเหตุมาจากอายุของฝ่ายหญิงที่มากขึ้น หรือมีประวัติเคยได้รับยาที่มีผลทำลายเซลล์สืบพันธุ์มาก่อน (gonadotoxic agents) ทั้งนี้การประเมินปริมาณฟองไข่จะช่วยในการวินิจฉัยผู้หญิงที่มีแนวโน้มตอบสนองต่อยา gonadotropin ต่อยาหรือเรียกว่า “poor responders” ได้ (5,6)

การตรวจคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound: TVS) เป็นเครื่องมือที่ใช้ในการตรวจหาปริมาณฟองไข่ที่ยังเหลืออยู่และความผิดปกติของท่อนำไข่ รังไข่ รวมถึงความผิดปกติของมดลูกได้

• ระดับฮอร์โมน Basal FSH, Estradiol: การตรวจวัดระดับฮอร์โมน Estradiol (E2) ในวันที่ 3 ของรอบเดือนบ่งบอกถึงการเจริญของฟองไข่ โดยจะเจาะในวันที่ 2-4 ของรอบเดือน หากมีการเพิ่มขึ้นของ FHS >10 IU/L โอกาสในการตอบสนองในการกระตุ้นรังไข่จะลดลง หากระดับ FSH ปกติ แต่ระดับ Estradiol ที่สูงมากกว่า 60-80 pg/ml มีโอกาสตอบสนองในการกระตุ้นรังไข่ไม่ดี เนื่องจากแสดงว่าไข่อ่อนที่ถูกคัดเลือกเข้ามาในรอบนั้นจะเกิดการเจริญของถุงไข่เร็วเกินไป ในบางรอบที่ระดับเอสตร้าไดอัลในเลือดสูง อาจมีค่าของระดับ FSH อยู่ในเกณฑ์ปกติได้ เนื่องจากค่าของ Estradiol ในเลือดที่สูงเร็วเกินไป จะมีผลย้อนกลับไปกดการหลั่ง FSH จึงแนะนำให้แปลผลพร้อมกับค่าของระดับ FSH เสมอ
• ระดับ Antimullerian Hormone (AMH): ฮอร์โมน AMH นี้สร้างจาก granulosa cell ของ antral follicle ซึ่งระดับจะคงที่ตลอดรอบเดือน ใช้ในการทำนายโอกาสตอบสนองต่อการกระตุ้นรังไข่ และโอกาสตั้งครรภ์ในผู้หญิงที่มีบุตรยาก โดยระดับ AMH ที่น้อยกว่า 0.2-0.7 ng/ml มีโอกาสในการตอบสนองต่อการกระตุ้นรังไข่น้อย ซึ่ง AMH ได้ถูกนำมาใช้แทนการดูระดับ Basal FSH/E2 แต่ถ้าหากค่า AMH ต่ำมากๆ ก็จะนำค่า Basal FSH/E2 มาใช้ร่วมด้วย
• การนับจำนวนฟองไข่ (Antral Follicle Count: AFC): โดยการใช้ TVS ประเมินจำนวนฟองไข่ โดยนับฟองไข่ที่ขนาด 2-10 mm ในรังไข่ทั้ง 2 ข้าง หากจำนวนฟองไข่ทั้งสองข้างรวมกันน้อยกว่า 3-6 ฟอง สามารถทำนายโอกาสการตอบสนองต่อฮอร์โมนที่ใช้กระตุ้นรังไข่ได้ลดลง วิธีนี้มีความจำเพาะสูง (specificity 73-100%) แต่มีความไวน้อย (sensitivity 9-73%)
• การวัดปริมาตรของรังไข่ (Ovarian volume)

ปริมาตรของรังไข่ (ml) = ความยาว x ความกว้าง x ความสูง x 0.52

ปริมาตรรังไข่ที่น้อยกว่า 3 ml หรือขนาดรังไข่น้อยกว่า 2 cm โอกาสการตอบสนองต่อฮอร์โมนที่ใช้กระตุ้นรังไข่ได้ลดลง จะให้การทำนายการทำงานของรังไข่ที่ไม่ดี และอาจมีโอกาสสูงที่ต้องยกเลิกการกระตุ้นไข่ในรายที่กระตุ้นเพื่อทำเด็กหลอดแก้ว

รูปแสดงการวัดปริมาตรของรังไข่ในแนวระนาบโดยการใช้คลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (TVS)
ที่มา: Rosendahl M. Et al. True ovarian volume is underestimated by two-dimensional transvaginal ultrasound measurement. Fertil Steril. 2010;93(3):995-8.

• Clomiphene Citrate Challenge Test (CCCT): Clomiphene เป็นยาชักนำให้ไข่ตกกลุ่ม non-steroid agent โดยมีสูตรโครงสร้างคล้ายกับ diethylstilbestrol ออกฤทธิ์คล้ายๆกับฮอร์โมนเอสโตรเจน ดังนั้นจึงมีลักษณะเป็น antiestrogen ไม่มีผลไปรบกวนการทำงานของ adrenal หรือ thyroid โดยจับกับตัวรับเอสโตรเจนที่ไฮโปธาลามัส ทำให้แปลผลว่ามีระดับเอสโตรเจนต่ำ negative feedback ลดลง มีการเพิ่มความถี่ของการหลั่ง GnRH (แต่ amplitude ไม่เปลี่ยนแปลง) โดย GnRH ที่เพิ่มขึ้นนี้จะกระตุ้นให้มีการหลั่งของ gonadotropins มากขึ้น ถุงไข่ก็จะมีการเจริญไปถึงมีการตกไข่ได้ โดยการทำ CCCT นี้จะวัดระดับ basal FSH, Estradiol ในวันก่อนให้ยา (วันที่ 3 ของรอบเดือน) จะให้ยา clomiphene ในขนาด 100 mg/day ในวันที่ 5-9 ของรอบเดือน จากนั้นจะวัดระดับ FSH หลังให้ยาอีกครั้ง (วันที่ 10 ของรอบเดือน) การแปลผลหากระดับ FSH ในวันที่ 3 ของรอบประจำเดือนปกติ แต่วันที่ 10 สูง จะพยากรณ์ได้ว่าการกระตุ้นไข่จะไม่ค่อยได้ผล เช่นเดียวกับรายที่มีระดับ FSH สูงตั้งแต่วันที่ 3 ของรอบประจำเดือน ส่วนระดับของเอสตร้าไดอัลในวันที่ 10 มักไม่ค่อยนำมาแปลผล

1. ปัจจัยของท่อนำไข่ (Tubal factors)

ท่อนำไข่เป็นอวัยวะที่มีความสำคัญต่อการตั้งครรภ์ เพราะเป็นตำแหน่งที่มีการปฏิสนธิเกิดขึ้น รวมทั้งการเจริญของตัวอ่อนในระยะแรกก็เกิดในท่อนำไข่ ผู้ป่วยมักมีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง หรือมีอาการปวดประจำเดือน ซึ่งประวัตินี้อาจจะสงสัยในเรื่องการอุดตันของท่อนำไข่ได้ ดังนั้นเมื่อมีความผิดปกติของท่อนำไข่ก็จะทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ พบว่าร้อยละ 25-35 ของคู่สมรสที่มีปัญหามีบุตรยากเกิดจากความผิดปกติของท่อนำไข่ พบว่าส่วนใหญ่ของสตรีที่มีการอุดตันของท่อนำไข่มักจะเคยมีการอักเสบในอุ้งเชิงกรานมาก่อน โดยเชื้อก่อโรคที่พบบ่อยได้แก่ Chlamydia trachomatis and Neisseria gonorrhoeae โดยการอักเสบของท่อนำไข่นี้จะมีผลทำให้เกิดการอุดตันของท่อนำไข่รวมทำให้เกิดความเสียหายของเยื่อบุท่อนำไข่ด้วย(5) ในสตรีที่มีประวัติการอักเสบในอุ้งเชิงกรานมาก่อนจะมีโอกาสเกิดภาวะมีบุตรยากตามมาได้ร้อยละ 10-12, หากมีการอักเสบในอุ้งเชิงกรานครั้งที่ 2,3 จะมีโอกาสมีบุตรยากได้มากขึ้นร้อยละ 23-35 และ 54-75 ตามลำดับ รวมถึงโอกาสในการเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูกก็จะสูงขึ้นเป็น 6-7 เท่าเมื่อเทียบกับคนที่ไม่เคยติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน

สาเหตุอื่นๆ ของการเกิดท่อนำไข่อุดตัน ได้แก่ การทำหมันหญิง (tubal resection) การผ่าตัดท่อนำไข่ออก (salpingectomy) และมีพังผืดรัดท่อนำไข่ (peritubal adhesion) ซึ่งอาจเกิดจากการติดเชื้อหรือการผ่าตัดบริเวณปีกมดลูก หรือโรคกลุ่มเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ก็ได้ นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่มีท่อนำไข่อุดตันบางราย อาจพบลักษณะท่อนำไข่บวมน้ำ(hydrosalpinx) ร่วมด้วย

การตรวจหาความผิดปกติของท่อนำไข่นั้นสามารถตรวจได้หลายวิธี เช่น การเจาะท้องส่องกล้องร่วมกับการฉีดสีตรวจท่อนำไข่ (laparoscopic chromopertubation) การเอกซ์เรย์ร่วมกับการฉีดสารทึบรังสีเข้าโพรงมดลูก (hysterosalpingography: HSG) การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงร่วมกับการฉีดของเหลว (contrast media) เข้าสู่โพรงมดลูก (sonohysterosalpingography) การส่องกล้องตรวจภายในท่อนำไข่ (salpingoscopy) หรือการตรวจ Chlamydia cytology(5)

• การเอกซ์เรย์ร่วมกับการฉีดสารทึบรังสีเข้าโพรงมดลูก (hysterosalpingography: HSG): มักจะทำในวันที่ 7 และ 12 ของรอบเดือน เนื่องจากเป็นช่วงที่ผนังเยื่อบุโพรงมดลูกบาง แต่ควรหลีกเลี่ยงการตรวจในรายที่ท่อนำไข่บวม หรือยังมีการติดเชื้อหรือสงสัยว่ามีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน
• การตรวจหาการติดเชื้อคลาไมเดีย (Chlamydia serology) มีความไวและความจำเพาะในการตรวจพอกับ hysterosalpingography: HSG แต่ไม่สามารถหาตำแหน่งของรอยโรคได้ และไม่สามารถใช้รักษาความผิดปกติในท่อนำไข่ได้ เมื่อตรวจแล้วให้ผลบวกในรายที่ท่อนำไข่ปกติ อาจจะต้องมีการตรวจเพิ่มเติมโดยการผ่าตัดส่องกล้องเพื่อเข้าไปดูพังผืดที่รัดบริเวณรอบๆท่อนำไข่ เพื่อหาสาเหตุของท่อนำไข่อุดตัน
• การเจาะท้องส่องกล้องร่วมกับการฉีดสีตรวจท่อนำไข่ (laparoscopic chromopertubation) เป็นหัตถการหลักที่ช่วยในการวินิจฉัยความผิดปกติของท่อนำไข่และโรคในผนังช่องท้อง โดยการส่องกล้องเข้าไปในช่องท้องเพื่อดูรอยโรคโดยตรงโดยใช้ร่วมกับการฉีดสีผ่านทางปากมดลูกไปยังท่อนำไข่เพื่อดูว่าท่อนำไข่ยังปกติดีหรือมีการอุดตันของท่อนำไข่หรือไม่ รวมไปถึงดูลักษณะของfimbria ร่วมด้วย แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ก็ไม่ได้ใช้ในการวินิจฉัยโดยทั่วไปหากสงสัยท่อนำไข่ตีบ

รูปแสดง การทำ Hysterosalpingogram (HSG)
ที่มา: https://fertilityandgynaecologyclinic.com/hycosy-scan/

1. ปัจจัยด้านมดลูก (Uterine factors) ความผิดปกติของตัวมดลูกและโพรงมดลูก พบได้ประมาณร้อยละ 16.2 ของสตรีที่มีภาวะมีบุตรยาก(8) ส่วนใหญ่เกิดจากติ่งเนื้อในโพรงมดลูก (endometrial polyps) ร้อยละ 13 เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก (submucous leiomyomas) ร้อยละ 2.8 และพังผืดในโพรงมดลูก (intrauterine adhesions) ร้อยละ 0.3 ผู้ป่วยที่มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดมีกตรวจพบความผิดปกติในโพรงมดลูกได้ถึงร้อยละ 39.6 ส่วนมากสามารถวินิจฉัยได้ง่ายจากการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด(TVS) เพื่อประเมินโครงสร้างของมดลูก กล้ามเนื้อมดลูก เยื่อบุโพรงมดลูก ส่วนการเอกซ์เรย์ร่วมกับการฉีดสารทึบรังสีเข้าโพรงมดลูก (hysterosalpingography: HSG) ช่วยให้เห็นลักษณะในโพรงมดลูก ขนาดของก้อนได้ดีขึ้น เช่น เนื้องอกของกล้ามเนื้อมดลูกชนิดที่ยื่นเข้าไปในโพรงมดลูก ติ่งเนื้อในโพรงมดลูก พังผืดในโพรงมดลูก เป็นต้น รวมไปถึงความผิดปกติของโครงสร้างมดลูกจากการพัฒนาที่ผิดปกติ เช่น unicornuate, septate, bicornuate uterus ซึ่งโคงสร้างของมดลูกที่ผิดปกตินี้มีผลกับการฝังตัวของตัวอ่อน ดังเป็นสาเหตุให้มีบุตรยาก โดยที่อาจจะไม่เคยมีอาการผิดปกติมาก่อนเลยก็ได้(4) การส่องกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopy) เป็นวิธีมาตรฐานที่ใช้ในการวินิจฉัยและรักษารอยโรคในโพรงมดลูก โดยสามารถส่องเข้าไปพร้อมกับการผ่าตัดเอาติ่งเนื้อหรือเลาะพังผืดในโพรงมดลูกออก ส่วนการทำ MRI ไม่แนะนำให้ใช้เป็นวิธีแรกเพื่อหาความผิดปกติของโพรงมดลูก
2. ปัจจัยด้านปากมดลูก (Cervical factors)

ความผิดปกติของปากมดลูกพบได้ค่อนข้างน้อย และมักไม่ใช่สาเหตุหลักที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก บริเวณปากมดลูกจะสร้างมูกเพื่อให้เหมาะสมกับการว่ายของอสุจิไปผสมกับไข่ในช่วงกลางรอบเดือน โดยมีการกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตรเจนทำให้มูกบริเวณปากมดลูกยืดเหนียวใส ทำให้อสุจิผ่านเข้าไปได้ง่ายขึ้น และเป็นตำแหน่งที่ให้อสุจิอยู่ในสภาวะที่เหมาะสม (sperm reservoir) โดยจะค่อยๆให้อสุจิว่ายไปผสมกับไข่เป็นเวลา 24 -72 ชั่วโมง ผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่มีความผิดปกติของปากมดลูกมักมีประวัติการผ่าตัดบริเวณปากมดลูก หรือมีการติดเชื้อบริเวณปากมดลูกมาก่อน พยาธิสภาพของปากมดลูกที่ส่งผลทำให้มีบุตรยาก ได้แก่ ปากมดลูกตีบ (cervical stenosis) มูกที่ปากมดลูกผิดปกติ เป็นต้น ส่งผลทำให้อสุจิเข้าไปในโพรงมดลูกได้ยาก ทำให้มีบุตรยากได้จากสาเหตุนี้

การตรวจความผิดปกติของปากมดลูก ได้แก่ การทำ post coital test เพื่อดูมูกที่ปากมดลูกและดูความสามารถของอสุจิที่จะว่ายผ่านขึ้นไปสู่โพรงมดลูก ส่วนใหญ่ในปัจจุบันไม่ค่อยมีการทำแล้ว เนื่องจากมีการตรวจรักษาเพื่อให้มีบุตรวิธีอื่นๆร่วมด้วย ผู้ป่วยรู้สึกไม่สะดวกในการตรวจ ไม่เปลี่ยนแปลงเรื่องการรักษา ระยะเวลาที่เหมาะสมในการตรวจได้แก่ 1-2 วันก่อนการตกไข่ โดยให้คู่สมรสมีเพศสัมพันธ์กันหลังจากที่งดเพศสัมพันธ์มาเป็นเวลา 2-3 วัน แล้วให้มารับการตรวจประมาณ 2-12 ชั่วโมง หลังมีเพศสัมพันธ์ หลังจากนั้นใช้ syringe เล็กๆ ดูดเอามูกบริเวณปากมดลูกด้านนอก (posterior fornix) มาป้ายบนแผ่นสไลด์ เพื่อดูว่ายังคงมีตัวอสุจิหรือไม่ และดูดจากช่องคอมดลูก เอามาวางบนแผ่นสไลด์และยืดดู หากเป็นช่วงของการตกไข่มูกจะใสและยืดได้ยาวก่อนที่จะขาดออกจากกัน (เป็นการประเมินเรื่องของการตกไข่ร่วมด้วย หากมูกสามารถยืดได้ยาวมากกว่าหรือเท่ากับ 10 ซม. และหากปล่อยให้แห้งจะตกผลึกเป็นรูปใบเฟิร์น จะแปลผลว่ามีการตกไข่) จากนั้นนำไปส่องดูด้วยกล้องจุลทรรศน์ เพื่อดูว่ามีตัวอสุจิที่มีการเคลื่อนไหวดีหรือไม่ หากพบอสุจิที่เคลื่อนไหวไปข้างหน้าเกิน 5 ตัว/HPF แสดงว่าอสุจิสามารถว่ายผ่านมูกขึ้นไปได้ และมูกที่ปากมดลูกยังทำหน้าที่เป็นแหล่งเก็บกักอสุจิและคอยส่งขึ้นไปในโพรงมดลูกด้วย แต่หากพบตัวอสุจิแต่ไม่มีการเคลื่อนไหวเลย อาจแสดงถึงการอักเสบของปากมดลูก โดยเฉพาะหากตรวจพบว่ามีเม็ดเลือดขาวร่วมด้วย หรือภาวะที่มูกปากมดลูกมีภูมิต้านทานต่อตัวอสุจิ

รูปแสดงโครงสร้างของมดลูก และช่องทางการผ่านของอสุจิในการไปผสมกับไข่
ที่มา: https://www.reproductivefacts.org/news-and-publications/fact-sheets-and-infographics/infertility-an-overview-booklet/

1. ปัจจัยจากเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal factors)

ความผิดปกติของเยื่อบุช่องท้อง เช่น โรคกลุ่มเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในกล้ามเนื้อมดลูก (endometriosis) อาจเป็นสาเหตุหลัก หรือส่งเสริมให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ ผ่านกลไกการอักเสบในช่องท้องและก่อให้เกิดพังผืดบริเวณปีกมดลูก (adnexal adhesions) ได้

• • เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis): ในผู้ป่วยที่มีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด พบได้ถึงร้อยละ 25-50 โดยเฉพาะในกลุ่มที่มีอาการรุนแรง (ระยะที่ 3-4) หรือมีประวัติการผ่าตัดโรคที่เกิดจากเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการมีปริมาณไข่ที่ลดลง และลดอัตราการตั้งครรภ์หรืออัตราการคลอดบุตรลงไปถึงร้อยละ 30-49
  • พังผืดบริเวณอุ้งเชิงกรานหรือปีกมดลูก (pelvic or adnexal adhesions): สาเหตุส่วนใหญ่เกิดจากการได้รับบาดเจ็บในช่องท้องมาก่อน เช่น การผ่าตัด การได้รับบาดเจ็บจากความร้อน การติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน การได้รับรังสี การขาดเลือด การเกิดแผลหรือมีสิ่งแปลกปลอม เป็นต้น การรักษาโดยการผ่าตัดเลาะพังผืดออก ช่วยให้อัตราการตั้งครรภ์ในคนที่มีบุตรยากจากสาเหตุนี้ได้เพิ่มขึ้น ร้อยละ 12 ที่ 1 ปี และร้อยละ 29 ที่ 2 ปี

การวินิจฉัยโดยใช้การอัลตราซาวน์ผ่านทางช่องคลอด (TVS) จะช่วยประเมินให้เห็นความผิดปกติในอุ้งเชิงกรานได้ดีขึ้น ส่วนการผ่าตัดส่องกล้องผ่านทางหน้าท้อง (laparoscopic exam) เป็นวิธีที่จะเห็นโครงสร้างและความผิดปกติของมดลูกได้โดยตรงและเป็นทางเลือกในการใช้ผ่าตัดแก้ไขรอยโรคนั้นๆด้วย แต่ไม่แนะนำให้ตรวจในทุกรายโดยเฉพาะในรายที่ไม่ได้สงสัยความผิดปกติของเยื่อบุช่องท้อง หรือในรายที่เป็นเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ที่ต้องการการผ่าตัดอยู่แล้ว

ภาวะมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุชัดเจน (Unexplained Infertility)

ภาวะมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุสามารถพบได้ร้อยละ 5-10 ของคู่สมรสทั้งหมด ในกลุ่มคนที่มีภาวะมีบุตรยากพบว่าเป็นภาวะมีบุตรยากโดยไม่ทราบสาเหตุถึงร้อยละ 30-40 โดยภาวะมีลูกยากแบบไม่ทราบสาเหตุนี้คือการที่คู่สมรสได้รับการตรวจร่างกายหาเพื่อหาสาเหตุของการมีลูกยากทั้งหมดแล้ว เช่น ตรวจหาความผิดปกติบริเวณอุ้งเชิงกราน ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ตรวจวิเคราะห์คุณภาพของอสุจิ เป็นต้น แต่ไม่พบความผิดปกติใดๆ ส่วนมากภาวะมีบุตรยากแบบไม่ทราบสาเหตุมักจะพบในระหว่างการทำเด็กหลอดแก้วจากขั้นตอนการปฏิสนธิ ทั้งนี้เพื่อหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยาก คู่สมรสที่อยากมีลูกควรเข้าปรึกษาแพทย์เพื่อประเมินหาสาเหตุและรับการรักษาอย่างถูกต้องทั้งฝ่ายหญิงและฝ่ายชาย

การปฏิบัติตัวเพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์และมีบุตร

แพทย์ผู้ดูแลควรตรวจประเมินหาสาหตุของภาวะมีบุตรยาก และพิจารณาประเมินปัญหา

เบื้องต้น แนะนำให้คู่สมรสตระหนักถึงปัจจัยที่ส่งผลต่อภาวะมีบุตรยาก(3) และแนะนำวิธีปฏิบัติเพื่อเพิ่มโอกาสของการตั้งครรภ์ คือ

1. ปรับพฤติกรรมที่ส่งผลต่อการมีบุตรยาก (fertility-awareness methods) ได้แก่

การควบคุมน้ำหนักให้เหมาะสม (ดัชนีมวลกาย หรือ BMI เท่ากับ 18-23 กิโลกรัมต่อตารางเมตร)

งดสูบบุหรี่ เลิกดื่มแอลกอฮอล์ หรือเลิกใช้สารเสพติด พักผ่อนให้เพียงพอ ลดความเครียด และ

รับประทานอาหารที่ถูกสุขลักษณะ

2. ควรเตรียมร่างกายให้พร้อมก่อนตั้งครรภ์ ได้แก่ รับประทานโฟลิควันละ 0.4 มิลลิกรัม (ถ้าไม่เคยตั้งครรภ์ หรือมีบุตรเป็นภาวะหลอดประสาทไม่ปิด; neural tube defect) หรือวันละ 4 มิลลิกรัม (ถ้าเคยตั้งครรภ์หรือมีบุตรเป็นภาวะหลอดประสาทไม่ปิด; open neural tube defect) ก่อนตั้งครรภ์ 3 เดือน

3. ปรึกษาแพทย์ในกรณีที่มีโรคประจำตัวที่ส่งผลต่อการตั้งครรภ์หรือโรคเรื้อรังต่าง ๆ ที่ต้องรับประทานยาเป็นประจำ ได้แก่ เบาหวาน ความดันโลหิตสูง ภูมิแพ้ เพื่อจะได้วางแผนการรักษาและปรับยาให้เหมาะสม

4. ไม่แนะนำให้รับประทานอาหารเสริม สมุนไพรและวิตามินอื่น ๆ เนื่องจากยังไม่มีข้อมูลยืนยันถึงประโยชน์ในการเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ทั้งในฝ่ายชายและฝ่ายหญิง

5. แนะนำคู่สมรสให้ออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ อย่างน้อย 5 วันต่อสัปดาห์ นานครั้งละ 30 นาที (รวม 150-300 นาทีต่อสัปดาห์) อย่างไรก็ตามการออกกำลังกายอย่างหนักที่มากกว่า 5 ชั่วโมงต่อสัปดาห์ อาจทำให้ไข่ตกลดลงได้

6. รายที่มีความเสี่ยงต่อภาวะมีบุตรยาก ควรเข้ารับการประเมินความเสี่ยงของภาวะมีบุตรยากเพื่อวางแผนการมีบุตร ได้แก่ มีประวัติโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์ ปวดประจำเดือนรุนแรงหรือมีโรคทางนรีเวชอื่นๆ การเข้ารับการรักษาที่รวดเร็วและเหมาะสมจะเพิ่มโอกาสความสำเร็จในการรักษาภาวะมีบุตรยากได้สูงขึ้น

สรุป

ปัจจุบันภาวะมีบุตรยากพบได้มากขึ้น สาเหตุของภาวะมีบุตรยากในผู้หญิงอาจเกิดได้จากความผิดปกติของการทำงานของรังไข่ ภาวะไข่ไม่ตก ความผิดปกติของมดลูก ท่อนำไข่ รวมไปถึงโรคของผนังหน้าท้อง การวินิจฉัยเพื่อหาสาเหตุมักอาศัยประวัติประจำเดือนเป็นสำคัญ ผู้หญิงที่มีภาวะไข่ไม่ตกมักมีประวัติ ประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ ประจำเดือนอาจมีรอบสั้นหรือยาวผิดปกติ บางรายอาจมีปัญหาขาดประจำเดือนเป็น เวลาหลายเดือน โดยสาเหตุของภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรังที่พบบ่อยคือกลุ่มอาการถุงน้ำรังไข่หลายใบ (Polycystic ovary syndrome, PCOS) ผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีรูปร่างอ้วน มีสิวมาก ผิวมัน และมีขนมากกว่าปกติ ส่วนสตรีที่มีปัญหาท่อนำไข่ตันมักไม่มีอาการ แต่อาจมีประวัติที่ช่วยบ่งชี้ว่ามีโอกาสมีบุตรยากจากท่อนำไข่ตีบหรือตันตัน เช่น เคยมีประวัติติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน เคยตั้งครรภ์นอกมดลูก เคยผ่าตัดท่อนำไข่หรือผ่าตัดในอุ้งเชิงกราน การวินิจฉัยภาวะท่อนำไข่ตันมักได้จากการฉีดสีประเมินท่อนำไข่ ในขณะที่สตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญ ผิดที่มักมีอาการปวดท้องขณะมีประเดือนที่มีความรุนแรงของอาการปวดเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ หรือมีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง แต่ในบางรายอาจไม่มีอาการ การวินิจฉัยมักต้องอาศัยจากทั้งประวัติการตรวจภายใน การตรวจอัลตร้าซาวด์ การส่องกล้องเข้าไปดูรอยโรคในบริเวณโพรงมดลูก รวมถึงการผ่าตัดส่องกล้องในผู้ป่วยบางราย

หลักสำคัญในการดูแลรักษาผู้หญิงที่มีบุตรยากต้องประเมินหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในแต่ละคู่ และให้การรักษาที่เหมาะสมตามสาเหตุนั้นๆ อีกทั้งควรให้ความรู้และข้อมูลที่ถูกต้องแก่คู่สมรส เพื่อช่วยในการตัดสินใจรับการรักษาของคู่สมรส และนอกจากนี้ต้องให้การดูแลด้านจิตใจควบคู่ไปกับด้านร่างกายด้วยเสมอ

เอกสารอ้างอิง (Reference)

1. แนวทางเวชปฏิบัติภาวะมีบุตรยาก (Guideline for infertility management). ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย ปี 2566.
2. Chiware TM, Vermeulen N, Blondeel K, Farquharson R, Kiarie J, Lundin K, et al. IVF and other ART in low- and middle-income countries: a systematic landscape analysis. Hum Reprod Update. 2021;27(2):213-28.
3. Meng Q, Ren A, Zhang L, Liu J, Li Z, Yang Y, et al. Incidence of infertility and risk factors of impaired fecundity among newly married couples in a Chinese population. Reprod Biomed Online. 2015;30(1):92-100.
4. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, the Practice Committee of the Society for Reproductive Medicine, Infertility. Electronic address aao. Optimizing natural fertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2022;117(1):53-63.
5. Speroff L, Fritz MA. Female infertility. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 9^thed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2020: 1013-67.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee of Gynecologic Practice, American Society for Reproductive Medicine. Infertility workup for the women’s health specialist: ACOG Committee opinion, number 781. Obstet Gynecol. 2019 Jun;133(6):e377-e384.
7. WHO Technical Report Series. Recent Advances in Medically Assisted Conception Number 820, 1992, pp 1-111.
8. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, the Practice Committee of the Society for Reproductive Medicine, Infertility. Optimizing natural fertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2022;117(1):53-63.
9. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine, the Practice Committee of the Society for Reproductive Medicine. Fertility evaluation of infertile women: a committee opinion. Fertil Steril. 2021;116(5):1255-65.
10. ACOG Committee on Practice Bulletins – Gynecology. Practice bulletin: Female age-related fertility decline. Obstet Gynecol. 2014;116(1):223-236.

 

Urinary Tract Infections in Pregnancy

นพ.ณัฐพล พบลาภ
รศ.พญ.เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

---

การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (urinary tract infection, UTI) พบได้ประมาณร้อยละ 8 ของการตั้งครรภ์ ^{(1, 2)}
มีระดับความรุนแรงตั้งแต่ไม่มีอาการ (asymptomatic bacteriuria, ASB) มีอาการของกระเพาะปัสสาวะอักเสบ (symptomatic acute cystitis) และกรณีที่มีความรุนแรงมากที่สุดคือภาวะไตอักเสบเฉียบพลัน (acute pyelonephritis) โดย Escherichia coli เป็นเชื้อแบคทีเรียที่พบมากที่สุดในการเก็บตัวอย่างปัสสาวะจากสตรีตั้งครรภ์ ^(3-6)

การมีภาวะ UTI ส่งผลกระทบต่อการตั้งครรภ์โดยพบว่าเพิ่มอัตราการคลอดก่อนกำหนด (preterm birth)
และทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อย (low birth weight) รวมถึงถ้าระดับความรุนแรงจนถึงทำให้มีภาวะไตอักเสบเฉียบพลันเกิดขึ้นจะทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ตามมาได้ เช่น การติดเชื้อในกระแสเลือด (sepsis) การเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดกระจายทั่วไป (disseminated intravascular coagulation, DIC) และภาวะทางเดินหายใจล้มเหลวเฉียบพลัน (acute respiratory distress syndrome, ARDS) ฉะนั้นการวินิจฉัยและรักษาภาวะนี้จึงมีความสำคัญสำหรับแพทย์
ที่ดูแลสตรีตั้งครรภ์

ระบาดวิทยา

การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะถูกจัดประเภทโดยอิงตามตำแหน่งของการติดเชื้อโดยแบ่งเป็น lower urinary tract (ASB or cystitis) และ upper urinary tract (pyelonephritis)

asymptomatic bacteriuria พบได้ร้อยละ 2-10 ของสตรีตั้งครรภ์ ⁽⁷⁾ และจากการศึกษาพบว่าการคัดกรองและรักษา ASB สามารถลดอัตราการเกิด pyelonephritis ได้ ^(7-9) จึงทำให้ลดความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์ เช่น preterm birth, anemia, sepsis, disseminated intravascular coagulation, acute respiratory distress syndrome ได้

acute cystitis เกิดขึ้นในสตรีตั้งครรภ์ร้อยละ 1-2 ⁽¹⁰⁾ โดยมีอัตราการเกิดเทียบเท่ากับ pyelonephritis ⁽¹¹⁾
โดย pyelonephritis นั้นมักเกิดขึ้นในไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ และเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้สตรีตั้งครรภ์
ต้องเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล

การเปลี่ยนแปลงทางกายวิภาคและสรีรวิทยาที่เกิดขึ้นของระบบทางเดินปัสสาวะช่วงระหว่างการตั้งครรภ์
ล้วนทำให้มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะเพิ่มขึ้น เช่น การขยายตัวของ ureter ที่เกิดจากฮอร์โมน
โปรเจสเตอโรน, การกดทับต่อ ureter จากมดลูกที่มีขนาดโตขึ้น, การเพิ่มขึ้นของ residual urine ในกระเพาะปัสสาวะส่งผลต่อ urinary stasis และเกิด vesicoureteral reflex ซึ่งการเปลี่ยนแปลงต่างๆ เหล่านี้ มีผลต่อ bacterial colonization และ ascending infection ที่เพิ่มมากขึ้น
ASYMPTOMATIC BACTERIURIA

การคัดกรองภาวะ asymptomatic bacteriuria มีความสำคัญในการป้องกันการเกิด pyelonephritis ในสตรีตั้งครรภ์ มีการศึกษาแสดงให้เห็นว่าเมื่อมีการคัดกรองและรักษาภาวะ asymptomatic bacteriuria เกิดขึ้น อุบัติการณ์การเกิด pyelonephritis ในสตรีตั้งครรภ์ลดลงจากร้อยละ 20-35 ร้อยละ 1-4 ⁽⁷⁾ และเมื่อมีภาวะ asymptomatic bacteriuria แล้วไม่ได้รับการรักษามีโอกาสเกิด pyelonephritis สูงขึ้นเป็น 5 เท่า
แม้ว่าอุบัติการณ์การเกิด pyelonephritis ณ ปัจจุบันมีเพียงร้อยละ 2.4 แต่ยังคงแนะนำให้มีการคัดกรองภาวะ asymptomatic bacteriuria เพื่อลดอัตราการเกิด pyelonephritis อยู่ โดยแนะนำให้มีการคัดกรองอย่างน้อย 1 ครั้งในช่วงระยะแรกที่มาฝากครรภ์ แต่ยังไม่มีข้อมูลการศึกษาที่มากพอว่าควรทำที่อายุครรภ์มากน้อยเพียงใด ^(12-14)

วิธีการคัดกรองไม่แนะนำให้ใช้ urine dipstick testing เพื่อตรวจหาการติดเชื้อเพียงอย่างเดียวเพราะ
มีความไวที่ไม่มากพอ ^{(15, 16)} การเก็บปัสสาวะส่งตรวจควรเป็นปัสสาวะช่วง midstream เพื่อช่วยลดการปนเปื้อน
ของเชื้อแบคทีเรียบริเวณ vulvovaginal ⁽¹⁷⁾ และควรเก็บอย่างถูกวิธีเพราะยิ่งอายุครรภ์มากขึ้นจะมีโอกาสที่ผลเพาะเชื้อจากปัสสาวะจะมีการปนเปื้อนสูงขึ้น ⁽¹³⁾
เมื่อผลการคัดกรองเป็นผลลบ (urine culture negative) ไม่มีความจำเป็นต้องทำการคัดกรองซ้ำเนื่องจากโอกาสในการเกิด pyelonephritis ตามมาจะมีแนวโน้มที่ต่ำ ⁽¹⁸⁾ ยกเว้นกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นพาหะของ alpha, beta thalassemia และพาหะ sickle cell

การรักษาภาวะ asymptomatic bacteriuria จะรักษาเมื่อผล urine culture ขึ้นเชื้อจำนวนมากกว่าเท่ากับ
10⁵ CFU/mL โดยจะทำการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะ 5-7 วัน ยาปฏิชีวนะที่ใช้ควรครอบคลุมเชื้อ E.coli , Proteus และ Klebsiella spp. ดังตารางที่ 1 และกรณี urine culture ขึ้นเชื้อเป็น Group B streptococcus แต่มีเชื้อจำนวนน้อยกว่า
10⁵ CFU/mL ไม่ต้องทำการรักษา แต่เป็นข้อบ่งชี้ในการให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกัน (indication for group B streptococcus prophylaxis) ในตอนคลอด

(ตารางที่ 1) Antibiotic Regimens for Treatment of Asymptomatic Bacteriuria and Acute Cystitis

(อ้างอิงจาก ACOG Clinical Consensus Number 4 Aug 2023, Urinary Tract Infections in Pregnant Individuals)

ACUTE CYSTITIS

acute cystitis แตกต่างจาก asymptomatic bacteriuria ตรงที่จะมีอาการแสดง ได้แก่ dysuria, hematuria, urinary frequency และ nocturia ซึ่งจะสังเกตได้ว่าอาการ urinary frequency และ nocturia นั้นสามารถเป็นอาการที่พบได้ในสตรีตั้งครรภ์ปกติ ^{(20, 21)} ดังนั้นเพื่อหลีกเลี่ยงการรักษาที่มากเกินความจำเป็น เมื่อสตรีตั้งครรภ์มีอาการดังกล่าวจึงควรส่งตรวจ urinalysis เพื่อแยกโรค
(ตารางที่ 2) แสดง sensitivity, specificity, PPV และ NPV ในแต่ละ test สำหรับช่วยวินิจฉัยภาวะ UTI

(อ้างอิงจาก ACOG Clinical Consensus Number 4 Aug 2023, Urinary Tract Infections in Pregnant Individuals)

นิยามของคำว่า pyuria คือการที่ส่งตรวจ urinalysis พบ WBC มากกว่า 5 WBCs/HPF หรือการตรวจพบ leukocyte esterase ซึ่งการมีภาวะ pyuria นั้นมี sensitivity ถึงร้อยละ 97 แต่ specificity ต่ำ เนื่องจาก WBC สามารถปนเปื้อนขณะส่งตรวจจากบริเวณ vulva และ vagina ได้

จากตารางที่ 2 จะเห็นว่า nitrate จะมี specificity สูง แต่เนื่องจากแบคทีเรียทุกชนิดไม่ได้สร้าง nitrate จึงทำให้ไม่สามารถตรวจพบได้ในผู้ป่วยทุกรายที่วินิจฉัย UTI (PPV ร้อยละ 50-83 , NPV ร้อยละ 70-88) แต่ถ้าพิจารณาใช้ทั้ง nitrate และ leukocyte esterase ร่วมกันจะช่วยในการช่วยวินิจฉัยแยกโรคได้ดีขึ้น โดยถ้าผล negative ทั้งคู่จะทำให้คิดถึงภาวะ UTI ลดลง (จาก NPV ร้อยละ 78-98)
ในกรณีที่ผลการตรวจปัสสาวะเบื้องต้นพบความผิดปกติ (positive urinalysis) ควรเริ่มยาปฏิชีวนะเพื่อช่วย
ลดอาการ และในกรณีที่ไม่สามารถเก็บปัสสาวะส่งตรวจได้ควรให้ยาปฏิชีวนะเมื่อมี new onset ของ dysuria หรือมีจำนวนปัสสาวะบ่อยครั้งขึ้นจาก baseline ปกติ ⁽²²⁾
การส่ง urine culture จะทำเพื่อยืนยันการวินิจฉัยโดยดูจากปริมาณของเชื้อที่ขึ้นมากกว่าเท่ากับ 10⁵ CFU/ml และการส่ง urine culture ยังมีประโยชน์การปรับเปลี่ยนยาปฏิชีวนะให้เหมาะสมกับเชื้อที่ขึ้น
การรักษาภาวะ acute cystitis จะรักษาด้วยยาปฏิชีวนะอย่างน้อย 5-7 วัน และควรเริ่มยาปฏิชีวนะแบบ empirical treatment ก่อนที่ผล urine culture จะรายงานกลับมา โดยยาปฏิชีวนะที่แนะนำจะแสดงในตารางที่ 1
ซึ่งเป็นการพิจารณาจากเชื้อแบคทีเรียที่พบมากที่สุดจากการศึกษาวิจัย แต่ในเวชปฏิบัติจริงอาจต้องคำนึงถึงการดื้อยาของ E.coli ต่อ amoxicillin หรือ ampicillin ในแต่ละพื้นที่ร่วมด้วย ^{(4, 23, 24)} ซึ่งการดื้อยานี้เป็นผลมาจากการใช้ยาปฏิชีวนะที่แพร่หลายมากขึ้น

ปัจจุบันเริ่มมีการกล่าวถึง nitrofurantoin และนำมาใช้ในการรักษาการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง
มากขึ้น เชื่อว่ามีประสิทธิภาพสูงและมีอัตราการดื้อยาที่ต่ำ (E.coli, Klebsiella, P.aeruginosa, S.aureus) ⁽²⁴⁾
ปัจจุบันถูกจัดให้เป็น 1^st line drug of choice ในการรักษาการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง รวมถึงมีความปลอดภัยเพียงพอในการรักษาช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์โดยไม่ได้ส่งผลต่ออัตราการเกิด major anomaly ⁽²⁵⁾
อย่างไรก็ตามควรหลีกเลี่ยงในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น G6PD deficiency เพราะสัมพันธ์กับอัตราการเกิด pulmonary toxicity และ hemolytic anemia ที่สูงขึ้น ⁽²⁶⁾

Fosfomycin (อ้างอิงจากตารางที่ 1) ขนาดยาและระยะเวลาที่ใช้คือ 3 กรัม รับประทานครั้งเดียว ⁽²⁷⁾ ซึ่งง่ายต่อการบริหารจัดการยา (เปรียบเทียบกับยาปฏิชีวนะชนิดอื่นๆ ที่ต้องใช้ระยะเวลาในการรักษา 5-7 วัน) มีการศึกษา meta-analysis ⁽²⁸⁾ ยืนยันถึงประสิทธิภาพและผลลัพธ์การรักษาที่ดี ไม่มีความแตกต่างกับยาปฏิชีวนะชนิดอื่น
อย่างไรก็ตามทั้ง nitrofurantoin และ fosfomycin มีข้อจำกัดคือควรหลีกเลี่ยงการใช้เมื่อยังไม่สามารถวินิจฉัยแยกโรคได้ว่ามีภาวะ pyelonephritis ร่วมด้วยหรือไม่ เพราะยาปฏิชีวนะทั้งสองชนิดไม่สามารถมีระดับยาที่เพียงพอ (inability adequate tissue levels) ต่อการรักษา pyelonephritis ซึ่งเป็นการติดเชื้อในไต

การป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำของการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะในสตรีตั้งครรภ์ (prevention of recurrent UTI)

ภาวะ acute cystitis เป็นความเสี่ยงหนึ่งในการเกิด pyelonephritis ซึ่งจะสัมพันธ์ต่อ adverse maternal
และ obstetric outcomes ดังนั้นการป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำจึงเป็นสิ่งสำคัญ นิยามการกลับมาเป็นซ้ำ (recurrent UTI in pregnancy) คือมีการวินิจฉัยพบการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะมากกว่าหรือเท่ากับ 2 ครั้งในช่วงระหว่างการตั้งครรภ์ ⁽²⁹⁾ โดยพบว่าอุบัติการณ์การเกิดอยู่ที่ร้อยละ 4-5 ⁽¹⁾

เนื่องด้วยข้อมูลการศึกษาที่จำกัดในสตรีตั้งครรภ์ทำให้แนวทางในการ management ยังไม่ชัดเจน การศึกษาในกลุ่มสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์พบว่าการให้ยาปฏิชีวนะสามารถช่วยลดอัตราการเกิด recurrent UTI ได้ ⁽³⁰⁾ ในทางตรงข้ามการศึกษาจาก Cochrane review ปี ค.ศ. 2015 ⁽³¹⁾ ซึ่งทำการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการ suppression ด้วยการรับประทานยา nitrofurantoin วันละ 1 ครั้ง ร่วมกับติดตามอาการ และส่งตรวจ urine culture และพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเมื่อผล culture positive (กล่าวคือมี nitrofurantoin เป็น intervention) กับ กลุ่มสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการตรวจติดตามเพียงอย่างเดียว พบว่าอัตราการเกิดซ้ำของภาวะ cystitis ไม่มีความแตกต่างกัน
แต่อย่างไรก็ตามข้อสรุปข้างต้นยังเป็นเพียงข้อมูลจากการศึกษาเดียว

ACOG 2023 ยังแนะนำให้ยาปฏิชีวนะเมื่อพบการกลับมาเป็นซ้ำของการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะเช่นเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ และแนะนำให้เก็บ urine culture 1-2 สัปดาห์หลังสิ้นสุดการรักษาทุกราย หรืออาจติดตามจากอาการและทำการส่ง urine culture เฉพาะรายที่มีอาการ โดยเมื่อพบภาวะ recurrent UTI ให้พิจารณา prophylaxis
รูปแบบของการ prophylaxis มี 2 รูปแบบ แบบแรกคือ postcoital prophylaxis ให้รับประทานยาปฏิชีวนะก่อนหรือหลังจากมีเพศสัมพันธ์ ข้อดีคือสามารถลดผลข้างเคียงจากการใช้ยาปฏิชีวนะได้ แบบที่สองคือ continuous prophylaxis ให้รับประทานยาปฏิชีวนะขนาดยาต่ำๆ วันละ 1 ครั้ง ข้อดีคือสามารถช่วยลดการเกิดเชื้อดื้อยาได้ โดยขนาดยาที่เหมาะสมยังไม่มีการศึกษาแน่ชัด แต่แนะนำให้ nitrofurantoin 100 mg หรือ cephalexin 250-500 mg รับประทานทุกวัน ^{(32, 33)}

PYELONEPHITIS

pyelonephritis คือภาวะที่มีการติดเชื้อที่ไตจาก ascending infection ของเชื้อแบคทีเรียขึ้นมาจากกระเพาะปัสสาวะ โดย acute cystitis และ pyelonephritis จะวินิจฉัยแยกโรคโดยการซักประวัติและตรวจร่างกายเป็นหลัก เนื่องจากการเก็บปัสสาวะส่งตรวจจะสามารถตรวจพบความผิดปกติได้ในทั้งสองภาวะ โดยอาการและอาการแสดง
ที่ทำให้คิดถึงภาวะ pyelonephritis นั้นคือไข้, คลื่นไส้/อาเจียน และการตรวจร่างกายที่สนับสนุนคือ flank pain ,
CVA tenderness การตรวจ renal ultrasonography ที่มีความผิดปกติก็จะช่วยในการสนับสนุนการวินิจฉัย pyelonephritis ได้เช่นกัน ⁽¹¹⁾
ในบางกรณี เช่น มีไข้และอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะชัดเจนแต่ตรวจร่างกายแล้วไม่พบ CVA tenderness หรือมีอาการทางระบบทางเดินปัสสาวะร่วมกับตรวจร่างกายพบ CVA tenderness แต่ไม่มีไข้
หรือมี clinical ที่ยังทำให้สงสัย กรณีดังกล่าวเหล่านี้ควรคำนึงถึงภาวะ early pyelonephritis เป็นหนึ่งใน
differential diagnosis เสมอ

การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ CBC อาจแสดง leukocytosis, bandemia, thrombocytopenia หรือ anemia การเก็บปัสสาวะส่งตรวจ urinalysis, urine culture ควรเก็บก่อนเริ่มการให้ยาปฏิชีวนะ และเก็บอย่างถูกวิธีในช่วงกลางของปัสสาวะ (midstream urine) หรือเก็บจากการใส่สายสวนปัสสาวะ (catheterized urine)
สำหรับ hemoculture พบว่าให้ผล positive เพียงร้อยละ 21 ของสตรีตั้งครรภ์ที่วินิจฉัยภาวะ pyelonephritis
ฉะนั้นจะพิจารณาส่งหรือไม่นั้น อาจไม่ได้ส่งผลต่อการเปลี่ยนแปลงการรักษา ⁽³⁴⁾

การวินิจฉัยแยกโรคควรคำนึงถึงภาวะอื่นๆ ร่วมด้วยเสมอ ตัวอย่างเช่น นิ่วในไต (nephrolithiasis), ฝีที่ไต (renal abscess) หรือการอักเสบติดเชื้อภายในถุงน้ำคร่ำ (chorioamnionitis) เป็นต้น เพราะมีแนวทางในการรักษา
ที่แตกต่างออกไป

(ตารางที่ 3) antibiotic regimens for treatment of pyelonephritis

Antimicrobial	Regimen
Ampicillin + gentamicin	2 gm IV every 6 hr 1.5 mg/kg IV every 8 hr 5 mg/kg IV every 24 hr
Ceftriaxone	1 gm IV every 24 hr
Cefepime	1 gm IV every 12 hr
Aztreonam (appropriate in patients with b-lactam allergy)	1 gm IV every 8–12 hr
Abbreviation: IV, intravenously. Data from: 1. Wing DA, Hendershott CM, Debuque L, Millar LK. A randomized trial of three antibiotic regimens for the treatment of pyelonephritis in pregnancy. Obstet Gynecol 1998;92:249–53.doi: 10.1016/s0029-7844(98)00156-2 2. Sanchez-Ramos L, McAlpine KJ, Adair CD, Kaunitz AM, Delke I, Briones DK. Pyelonephritis in pregnancy: once-a-day ceftriaxone versus multiple doses of cefazolin. A randomized, double-blind trial. Am J Obstet Gynecol 1995;172:129–33. doi: 10.1016/0002-9378(95)90100-0 3. Vazquez JC, Abalos E. Treatments for symptomatic urinary tract infections during pregnancy. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD002256. doi: 10.1002/14651858.CD002256.pub2 4. Glaser AP, Schaeffer AJ. Urinary tract infection and bacteriuria in pregnancy. Urol Clin North Am 2015;42:547–60. doi: 10.1016/j.ucl.2015.05.004

(อ้างอิงจาก ACOG Clinical Consensus Number 4 Aug 2023, Urinary Tract Infections in Pregnant Individuals)

การรักษาภาวะ pyelonephritis ควรพิจารณาการรักษาแบบผู้ป่วยใน (inpatient management) โดยการให้สารน้ำให้เพียงพอร่วมกับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ (ควร empirical antibiotic เมื่อวินิจฉัยภาวะ pyelonephritis ขณะรอผล urine culture) โดยชนิดและขนาดยาที่แนะนำดังตารางที่ 3 อย่างไรก็ตามควรพิจารณาร่วมกับประวัติข้อมูลการแพ้ยา, การตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะในอดีตและการดื้อยา
สำหรับสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น beta-lactams allergy ควรมี investigation เพิ่มเติมเพื่อบ่งบอกความรุนแรงของการแพ้ที่เกิดขึ้น สตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติแพ้ penicillin แบบไม่รุนแรง (low risk for anaphylaxis) ควรพิจารณารักษาด้วยกลุ่มยา cephalosporins ส่วนสตรีตั้งครรภ์ที่แพ้แบบรุนแรง (high risk for anaphylaxis) ควรพิจารณาเป็น alternative regimen เช่น aztreonam เป็นต้น

หลังได้รับการรักษาพบว่าร้อยละ 75-95 จะอาการดีขึ้นภายใน 48-72 ชั่วโมงหลังได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ (กล่าวคือไข้ลดลงมากกว่า 24 ชั่วโมงและอาการทางระบบปัสสาวะดีขึ้น) สตรีตั้งครรภ์ที่อาการไม่ดีขึ้นหลังจากได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ ควรตรวจหาปัจจัยอื่นเพิ่มเติม ประเมินเรื่องของ bacterial resistance หรือพิจารณาส่งตรวจ imaging เพื่อ role out urinary tract pathology ^{(5, 6, 10)}

การพิจารณาเปลี่ยนยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำเป็นแบบรับประทานจะทำเมื่ออาการดีขึ้นและไม่มีไข้ติดต่อกันมากกว่า 24 ชั่วโมง โดยพิจารณาจากผล urine culture ที่กลับมาว่าเชื้อแบคทีเรียชนิดนั้น ตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะชนิดใด และจะพิจารณาให้เป็นระยะเวลารวมจนครบ 14 วัน ^{(5, 26)} มีข้อควรระวังคือยา nitrofurantoin และ fosfomycin ไม่เหมาะสมในการรักษาภาวะ pyelonephritis ตามเหตุผลข้างต้นที่ได้กล่าวไป และควรส่งตรวจ
urine culture ซ้ำเมื่อสิ้นสุดการรักษาเพื่อประเมิน residual infection
ในปัจจุบันยังไม่มีแนวทางที่ชัดเจนในการดูแลสตรีตั้งครรภ์ภายหลังการเกิดภาวะ pyelonephritis
อาจพิจารณา suppressive therapy กรณีเช่นเดียวกับ acute cystitis ในกรณีที่เกิด recurrent UTI (แนะนำให้ nitrofurantoin 100 mg หรือ cephalexin 250-500 mg รับประทานทุกวัน) ^{(32, 33)} แต่มีข้อพิจารณาเพิ่มเติมคือใน pyelonephritis อาจส่ง routine urine culture ในทุกๆ เดือนเพื่อคัดกรองภาวะ recurrent UTI ⁽¹¹⁾

ปัญหาเรื่องเชื้อดื้อยายังคงเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องตามการใช้ยาปฏิชีวนะที่เพิ่มมากขึ้น การศึกษาแบบ systematic review และ meta-analysis เกี่ยวกับความชุกของการเกิด E.coli และ extended-spectrum B-lactamase-producing (ESBL) E.coli ในสตรีตั้งครรภ์ ⁽³⁵⁾ พบว่ามีความชุกสูงอยู่ที่ประมาณร้อยละ 34 โดยเฉพาะในแถบยุโรปและเอเชีย ซึ่งสอดคล้องไปกับอีกหลายการศึกษา สำหรับ methicillin-resistant S.aureus (MRSA) ก็ไปในทำนองเดียวกันโดยความชุกสูงถึงประมาณร้อยละ 30 ⁽³⁶⁾ ดังนั้นเมื่อมีการติดเชื้อดื้อยาเกิดขึ้นควรพิจารณาปรึกษาอายุรแพทย์โรคติดเชื้อร่วมประเมิน ชนิดและระยะเวลาการให้ยาปฏิชีวนะ

ถึงแม้ว่าปัญหาเชื้อดื้อยาจะสูงมากขึ้นแต่กลับพบว่ามีเพียงการศึกษาเดียวเท่านั้นที่แสดงถึง maternal mortality ที่สูงกรณีติดเชื้อ ESBL E.coli ⁽³⁷⁾ ในทางตรงกันข้ามการศึกษาส่วนใหญ่ยังไม่พบความแตกต่างของ
maternal หรือ obstetric outcome ระหว่างสตรีตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อ E.coli กับ ESBL E.coli ⁽³⁸⁾

เอกสารอ้างอิง

1. McCormick T, Ashe RG, Kearney PM. Urinary tract infection in pregnancy. Obstet Gynaecol. 2008;10(3):156-62.
2. Patterson TF, Andriole VT. Bacteriuria in pregnancy. Infect Dis Clin North Am. 1987;1(4):807-22.
3. Unlu BS, Yildiz Y, Keles I, Kaba M, Kara H, Tasin C, et al. Urinary tract infection in pregnant population, which empirical antimicrobial agent should be specified in each of the three trimesters? Ginekol Pol. 2014;85(5):371-6.
4. Zhanel GG, Hisanaga TL, Laing NM, DeCorby MR, Nichol KA, Weshnoweski B, et al. Antibiotic resistance in Escherichia coli outpatient urinary isolates: final results from the North American Urinary Tract Infection Collaborative Alliance (NAUTICA). Int J Antimicrob Agents. 2006;27(6):468-75.
5. Wing DA. Pyelonephritis in pregnancy: treatment options for optimal outcomes. Drugs. 2001;61(14):2087-96.
6. Denoble A, Reid HW, Krischak M, Rosett H, Sachdeva S, Weaver K, et al. Bad bugs: antibiotic-resistant bacteriuria in pregnancy and risk of pyelonephritis. Am J Obstet Gynecol MFM. 2022;4(2):100540.
7. Nicolle LE, Gupta K, Bradley SF, Colgan R, DeMuri GP, Drekonja D, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Asymptomatic Bacteriuria: 2019 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2019;68(10):e83-e110.
8. Smaill FM, Vazquez JC. Antibiotics for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(11).
9. Owens DK, Davidson KW, Krist AH, Barry MJ, Cabana M, Caughey AB, et al. Screening for Asymptomatic Bacteriuria in Adults: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Jama. 2019;322(12):1188-94.
10. Gilstrap LC, 3rd, Ramin SM. Urinary tract infections during pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am. 2001;28(3):581-91.
11. Jolley JA, Wing DA. Pyelonephritis in pregnancy: an update on treatment options for optimal outcomes. Drugs. 2010;70(13):1643-55.
12. Langermans LM, Cools W, Van Limbergen I, Gucciardo L, Faron G. Optimal timing to screen for asymptomatic bacteriuria during pregnancy: first vs. second trimester. J Perinat Med. 2021;49(5):539-45.
13. Hill JB, Sheffield JS, McIntire DD, Wendel GD, Jr. Acute pyelonephritis in pregnancy. Obstet Gynecol. 2005;105(1):18-23.
14. McDonnold MA, Friedman AM, Raker CA, Anderson BL. First-Trimester Pyelonephritis Is Associated with Later Initiation of Prenatal Care: A Retrospective Cohort Analysis. Am J Perinatol. 2012;29(02):141-6.
15. American Academy of Pediatrics, American College of Obstetricians and Gynecologists. Guidelines for perinatal care. 8th ed. Kilpatrick SJ, Papile L-A, editors. Illinois: American Academy of Pediatrics; 2017.
16. O’Leary BD, Armstrong FM, Byrne S, Talento AF, O’Coigligh S. The prevalence of positive urine dipstick testing and urine culture in the asymptomatic pregnant woman: A cross-sectional study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:103-7.
17. Schneeberger C, van den Heuvel ER, Erwich J, Stolk RP, Visser CE, Geerlings SE. Contamination rates of three urine-sampling methods to assess bacteriuria in pregnant women. Obstet Gynecol. 2013;121(2 Pt 1):299-305.
18. Macejko AM, Schaeffer AJ. Asymptomatic bacteriuria and symptomatic urinary tract infections during pregnancy. Urol Clin North Am. 2007;34(1):35-42.
19. Urinary Tract Infections in Pregnant Individuals. Obstet Gynecol. 2023;142(2):435-45.
20. FitzGerald MP, Graziano S. Anatomic and functional changes of the lower urinary tract during pregnancy. Urol Clin North Am. 2007;34(1):7-12.
21. Aslan D, Aslan G, Yamazhan M, Ispahi C, Tinar S. Voiding symptoms in pregnancy: an assessment with international prostate symptom score. Gynecol Obstet Invest. 2003;55(1):46-9.
22. Chu CM, Lowder JL. Diagnosis and treatment of urinary tract infections across age groups. Am J Obstet Gynecol. 2018;219(1):40-51.
23. Naber KG, Schito G, Botto H, Palou J, Mazzei T. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol. 2008;54(5):1164-75.
24. Emami A, Javanmardi F, Pirbonyeh N. Antibiotic resistant profile of asymptomatic bacteriuria in pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther. 2020;18(8):807-15.
25. Goldberg O, Koren G, Landau D, Lunenfeld E, Matok I, Levy A. Exposure to nitrofurantoin during the first trimester of pregnancy and the risk for major malformations. J Clin Pharmacol. 2013;53(9):991-5.
26. Glaser AP, Schaeffer AJ. Urinary Tract Infection and Bacteriuria in Pregnancy. Urol Clin North Am. 2015;42(4):547-60.
27. Wang T, Wu G, Wang J, Cui Y, Ma J, Zhu Z, et al. Comparison of single-dose fosfomycin tromethamine and other antibiotics for lower uncomplicated urinary tract infection in women and asymptomatic bacteriuria in pregnant women: A systematic review and meta-analysis. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):106018.
28. Schulz GS, Schütz F, Spielmann FVJ, da Ros LU, de Almeida JS, Ramos JGL. Single-dose antibiotic therapy for urinary infections during pregnancy: A systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Gynecol Obstet. 2022;159(1):56-64.
29. Epp A, Larochelle A. No. 250-Recurrent Urinary Tract Infection. J Obstet Gynaecol Can. 2017;39(10):e422-e31.
30. Albert X, Huertas I, Pereiró, II, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database Syst Rev. 2004;2004(3):Cd001209.
31. Schneeberger C, Geerlings SE, Middleton P, Crowther CA. Interventions for preventing recurrent urinary tract infection during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;2015(7):Cd009279.
32. e Rossi P, Cimerman S, Truzzi JC, Cunha CAD, Mattar R, Martino MDV, et al. Joint report of SBI (Brazilian Society of Infectious Diseases), FEBRASGO (Brazilian Federation of Gynecology and Obstetrics Associations), SBU (Brazilian Society of Urology) and SBPC/ML (Brazilian Society of Clinical Pathology/Laboratory Medicine): recommendations for the clinical management of lower urinary tract infections in pregnant and non-pregnant women. Braz J Infect Dis. 2020;24(2):110-9.
33. Anger J, Lee U, Ackerman AL, Chou R, Chughtai B, Clemens JQ, et al. Recurrent Uncomplicated Urinary Tract Infections in Women: AUA/CUA/SUFU Guideline. J Urol. 2019;202(2):282-9.
34. Chen Y, Nitzan O, Saliba W, Chazan B, Colodner R, Raz R. Are blood cultures necessary in the management of women with complicated pyelonephritis? J Infect. 2006;53(4):235-40.
35. Moradi Y, Eshrati B, Motevalian SA, Majidpour A, Baradaran HR. A systematic review and meta-analysis on the prevalence of Escherichia coli and extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli in pregnant women. Arch Gynecol Obstet. 2021;303(2):363-79.
36. Rizvi M, Khan F, Shukla I, Malik A, Shaheen. Rising prevalence of antimicrobial resistance in urinary tract infections during pregnancy: necessity for exploring newer treatment options. J Lab Physicians. 2011;3(2):98-103.
37. Melzer M, Petersen I. Mortality following bacteraemic infection caused by extended spectrum beta-lactamase (ESBL) producing E. coli compared to non-ESBL producing E. coli. J Infect. 2007;55(3):254-9.
38. Greer LG, Roberts SW, Sheffield JS, Rogers VL, Hill JB, McIntire DD, Wendel GD. Ampicillin Resistance and Outcome Differences in Acute Antepartum Pyelonephritis. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008;2008:891426.