Lectures/Topics

พญ.กนกวรรณ ทับอุ่น
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.อุบล แสงอนันต์

คำจำกัดความ

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ คือ ภาวะที่เยื่อบุมดลูกไปเจริญอยู่ที่ตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากภายในโพรงมดลูก ซึ่งจะต้องประกอบไปด้วยส่วนของ endometrial gland และ stromaโดยอาจแทรกตัวอยู่ในผนังหรือกล้ามเนื้อมดลูก หรืออาจเล็ดลอดเข้าไปในช่องท้องไปเจริญเติบโตตามอวัยวะต่างๆในอุ้งเชิงกราน เช่น เยื่อบุช่องท้อง รังไข่ ผนังลำไส้ ผนังกระเพาะปัสสาวะ และอาจกระจายไปสู่อวัยวะที่ไกลออกไป เช่น กระบังลม ปอด เยื่อหุ้มปอด เยื่อหุ้มหัวใจ และสมอง เป็นต้น(1)

ระบาดวิทยาและพยาธิสภาพการเกิดโรค

พบมากในหญิงวัยเจริญพันธุ์ อายุเฉลี่ยของผู้ป่วยอยู่ระหว่าง 25-30 ปี โดยความชุกอยู่ที่ประมาณร้อยละ 5-10 โดยพบในสตรีชาวเอเชียได้บ่อยกว่าชาวตะวันตกผิวขาว (2, 3) พบได้น้อยมากในวัยก่อนมีระดูในวัยรุ่นและสตรีที่มีอายุน้อยกว่า 20 ปี อย่างไรก็ตามสามารถพบได้ในหญิงอายุน้อยและวัยหมดประจำเดือนได้เช่นกัน โดยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มักสัมพันธ์กับอาการปวดตามตำแหน่งต่างๆที่มีโรค และสัมพันธ์กับภาวะมีบุตรยาก

ซึ่งปัจจุบันยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัดของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ แต่มีทฤษฎีที่สามารถอธิบายและเชื่อว่าเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิด(4, 5)

1. Simpson theory (Retrograde menstruation)(4, 6) ทฤษฎีนี้ได้รับการยอมรับและให้ความเชื่อถือมากที่สุด ได้นำเสนอทฤษฎีการเกิดโรคในปี พศ.2470 โดยเชื่อว่าชิ้นส่วนของเยื่อบุมดลูกที่หลุดลอกอยู่ในเลือดระดูไหลย้อนกลับผ่านท่อนำไข่เข้าไปในช่องท้อง และฝังตัวของเยื่อบุมดลูก โดยมีหลักฐานการศึกษาสนับสนุนทฤษีนี้ ได้แก่

• ในช่วงที่มีระดู ตรวจพบว่ามีเลือดระดูในช่องท้องในสตรีที่มีท่อนำไข่ปกติ ร้อยละ 76 -90%
• เซลล์เยื่อบุมดลูกที่นำมาจากน้ำในช่องท้องระหว่างมีระดู สามารถนำมาเลี้ยงในหลอดทดลองได้ และสามารถเจริญแทรกเช้าไปในผิวเยื่อบุช่องท้องได้
• โรคนี้พบมากในสตรีที่มีระดูครั้งแรกตั้งแต่อายุน้อย มีรอบระดูสั้น หรือมีระดูมามาก
• ในสตรีที่มีความผิดปกติของมดลูกชนิดที่มีอาการอุดกั้นของระดูพบมากกว่าในสตรีที่ไม่มีการอุดกั้นของระดู

2. coelomic metaplasia: เชื่อว่ามีการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติของ coelomic epithelium ซึ่งมีอยู่ที่เยื่อบุช่องท้องและเยื่อหุ้มปอด

3. Immune dysregulation: มีหลักฐานแสดงว่าโรคนี้เกี่ยงข้องกับความบกพร่องทางระบบภูมิคุ้มกันทั้งแบบ cell mediated immunity และ humoral immunity ทำให้การกำจัดเลือดระดูที่ไหลย้อนกลับเข้าไปในช่องท้องไม่มีประสิทธิภาพทำให้เป็นสาเหตุของการเกิดโรค มีหลักฐานแสดงว่ามีการเพิ่มขึ้นของเซลล์ในระบบภูมิคุ้มกัน แต่เป็นการส่งเสริมทำให้เกิดโรคมากกว่า(6)

นอกจากนี้ยังมีทฤษฎีการเกิดโรคอีกมากมาย ทฤษฎีดังกล่าวข้างต้นเป็นทฤษฎีที่ได้รับการยอมรับในปัจจุบัน

ภาพที่ 1 ทฤษฎีการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ส่งผลอย่างมากต่อผู้ป่วย ทั้งด้านอาการที่อาจกระทบต่อการทำงาน คุณภาพชีวิต เศรษฐานะ ครอบครัว จิตใจ และอารมณ์ของผู้ป่วย

การวินิจฉัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ตาม 2022 ESHRE Endometriosis guideline กล่าวว่า การส่องกล้องทางหน้าท้องไม่ถือว่าเป็น gold standard แนะนำให้วินิจฉัยตามลักษณะทางคลินิกเป็นหลัก

1.อาการทางคลินิก (clinical diagnosis) อาการที่สงสัยว่าจะมีโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ได้แก่

• ปวดท้องน้อยเรื้อรัง
• ปวดประจำเดือน (dysmenorrhea) จนรบกวนชีวิตประจำวันหรือลดคุณภาพชีวิต
• อาการทางระบบทางเดินอาหาร เช่น ปวดบีบลำไส้ ซึ่งสัมพันธ์กับประจำเดือนหรือปวดเป็นรอบ
• อาการทางระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ปวดหรือมีเลือดออกในปัสสาวะ ซึ่งสัมพันธ์กับประจำเดือนหรือมีลักษณะเป็นรอบ
• ภาวะมีบุตรยากร่วมกับมีอาการข้างต้นอย่างน้อย 1 อย่าง

2. การตรวจร่างกาย อาจจะพบหรือไม่พบความผิดปกติก็ได้ การตรวจภายในอาจพบรอยโรคสีม่วงคล้ำ หรือสีแดงบริเวณ posterior fornix ได้ ส่วนการตรวจ PRV สามารถคลำเจอรอยโรคได้ ส่วนใหญ่มดลูกจะมีลักษณะคว่ำหลังและเคลื่อนไหวได้น้อย หรือติดแน่น (fix retroverted uterus) ถ้ามี endometriotic cyst อาจคลำได้ก้อนติดแน่นบริเวณปีกมดลูก คลำได้ nodularity in cul de sac หรือที่ uterosacral

3. การสืบค้นเพิ่มเติม

• การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasonography) เป็นการตรวจที่แนะนำให้ทำเป็นอันดับแรก ESHSE 2022 แนะนำเป็นการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด(7, 8) โดยเฉพาะรายที่มี endometriotic cyst แต่ไม่สามารถตรวจพบ pelvic adhesion หรือ superficial peritoneal foci ลักษณะที่ค่อนข้างจำเพาะของ endometriotic cyst เป็นดังรูปแสดง
• การตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic resonance imaging)
• การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อวินิจฉัย (Diagnostic laparoscopy) ร่วมกับการตรวจพยาธิสภาพวิทยาของชิ้นเนื้อ เป็นการวินิจฉัยที่แน่นอน และเป็นการวินิจัยที่มาตรฐาน ฟดดดด
• การตรวจเลือดเพื่อวินิจฉัย ไม่แนะนำการตรวจด้วย biomarker เช่น CA-125,CA19-9 Interleukin-6 HE-4 ถึงแม้ว่ามีความไวในการตรวจวินิจฉัยจะสูง (high sensitivity) แต่มีความจำเพาต่ำ (low specificity) และปัจจุบันยังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมสำหรับ biomarker for endometriosis (8, 9)

ภาพที่ 2 ลักษณะ typical ovarian endometrioma : ground glass appearance (7)

การแบ่งระยะของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

มีหลายระบบที่ใช้สำหรับการแบ่งระยะ โดยแต่ละระบบมีความเหมาะสมในการใช้แตกต่างกัน(8) เช่น

1. Revised American Society for Reproductive Medicine classification (rASRM)(10) ได้รับความนิยมมากที่สุด มีประโยชน์ในการใช้เปรียบเทียบผลการรักษาได้ แต่มีไม่สามารถใช้ทำนายความสามารถของการมีบุตร หรืออาการปวดของสตรีที่มีอาการได้

2. The Endometriosis Fertility Index (EFI)(11) พัฒนาขึ้นเพื่อใช้เป็นเครื่องมือในการพยากรณ์โอกาสการตั้งครรภ์ตามธรรมชาติหลังการผ่าตัดในผู้ป่วยเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ที่มีภาวะมีบุตรยาก (12)

3. ENZIAN score พัฒนาขึ้นเพื่อเป็นมาตรฐานใหม่ในการจัดประเภทเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) อย่างครอบคลุม โดยสามารถใช้ได้ทั้งกับเยื่อบุชนิดตื้น (superficial), ชนิดลึก (deep), ชนิดที่เกิดในรังไข่ (ovarian endometriosis) และ adenomyosis ด้วยหลักการเดียวกันที่แพทย์ทุกสาขาสามารถใช้งานร่วมกันได้(13)

ภาพที่ 3 การให้คะแนนรอยโรคตามระบบ rASRM classification(10)

ภาพที่ 4 การประเมิน fertility index หลังการผ่าตัด(12)

ภาพที่ 5 การให้คะแนนรอยโรคตามระบบ ENZIAN score classification(13)

หลักการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

การรักษาพิจารณารักษาตามเฉพาะบุคคล โดยคำนึงถึงปัญหาหลัก คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยแต่ละบุคคลรวมถึงผลข้างเคียงของการรักษาและทรัพยากรที่มีอยู่ โดยแบ่งเป็นแบบการรักษาด้วยยาและการผ่าตัด

การรักษาด้วยยาสามารถรักษาอาการปวดของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ แต่ไม่สามารถใช้รักษาในกรณีของการมีบุตรยากได้ ในกรณีที่สตรีต้องการมีบุตรการผ่าตัดควรพิจารณาเป็นอันดับแรก

การรักษาด้วยยา (medical treatment) พิจารณาให้ในสตรีที่ยังไม่ต้องการมีบุตร แบ่งเป็นรักษาด้วยยาฮอร์โมนกับไม่ใช้ฮอร์โมน ดังตารางที่ 1

กลุ่มยา NSAIDS

NSAIDs จะเป็นยาที่ใช้แพร่หลายสำหรับบรรเทาอาการปวดและการอักเสบ แต่การใช้ในโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ยังขาดหลักฐานคุณภาพสูงสนับสนุน แม้ว่ามีการศึกษาของ Kauppila และ Ronnberg พบว่า naproxen sodium มีประสิทธิภาพดีกว่า placebo ในการบรรเทาอาการปวดอย่างไรก็ตาม ไม่มีการเปรียบเทียบที่ชัดเจนระหว่าง NSAIDs แต่ละชนิดในด้านประสิทธิภาพนอกจากนี้ ความเสี่ยงที่เกี่ยวข้องกับการใช้ยาในระยะยาว เช่น พิษต่อไตและเหตุการณ์เกี่ยวกับหลอดเลือด ยังคงเป็นประเด็นสำคัญที่ต้องพิจารณาในทางคลินิก(14, 15)

กลุ่มยาฮอร์โมน (hormonal therapy) ได้แก่ยา COC,โปรเจสโตเจน,GnRH agonist หรือ GnRH antagonist มีประสิทธิภาพเหมือนกันสามารถให้คนไข้เลือกใช้ได้ตามคนความเหมาะสม

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (combined oral contraceptive pills) โดยรับประทานแบบเป็นรอบๆ หรือแบบต่อเนื่อง(16, 17) ยาฮอร์โมนรวมเป็นยาที่ใช้บ่อยในการรักษาโรคนี้ โดยการรับประทานยาแบบไม่ต่อเนื่องไม่เว้นระยะ ทำให้เกิดภาวะ pseudopregnancy จะทำให้มีการขาดระดู เยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ในภาวะ decidualization ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเกิดการฝ่อไปได้ แต่ยาคุมกำเนิดชนิดนี้ไม่สามารถลดจำนวนรอยโรคของ endometriosis ได้อย่างถาวร (ไม่ใช่ cytoreductive therapy) เมื่อหยุดยารอยโรคมักจะกลับมาเติบโตและมีการอักเสบอีก

ยากลุ่มโปรเจสโตเจน มีผลในการยับยั้งการเจริญเติบโตของเยื่อบุโพรงมดลูกและเนื้อเยื่อ endometriotic ผ่านกระบวนการ decidualization และการทำให้เยื่อบุเกิดภาวะฝ่อ มีประสิทธิภาพในการลดอาการปวดจากโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ ยากลุ่มนี้ ได้แก่ Medroxyprogesterone Acetate (MPA), Norethindrone Acetate และ Megestrol Acetate, Dienogest, Levonorgestrel-Releasing Intrauterine Device (IUD), Etonogestrel Subdermal Implant (16, 18-20)

ยากลุ่ม GnRH agonist เป็นยาฮอร์โมนที่เลือกใช้ลำดับที่ 2 เพื่อรักษาอาการปวดของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ อาการข้างเคียงทำให้เกิดภาวะฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำ เกิดอาการคล้ายวัยทอง เช่น ร้อนวูบวาบ นอนไม่หลับ อารมณ์แปรปรวณ และกระดูกบางได้ ดังนั้นถ้าต้องให้ GnRH agonist เป็นระยะเวลานาน จำเป็นต้องให้ฮอร์โมนเสริม(add back therapy) ได้แก่ tibolone เอสโตรเจน หรือโปรเจนโตเจน(21, 22)

ยากลุ่ม GnRH antagonist มีประสิทธิภาพในการยับยั้งการผลิต gonadotropin hormone โดยแข่งขันกับ GnRH ธรรมชาติที่ receptors ของต่อมใต้สมอง ซึ่งต่างจาก GnRH-a ตรงที่ไม่ก่อให้เกิด flare-up phase ในช่วงแรกของการรักษา และให้ผลลัพธ์ทางการรักษาได้อย่างรวดเร็ว(20, 22) ในสหรัฐอเมริกาได้อนุมัติการใช้ยา Elagolix เพื่อรักษาอาการปวดระดับปานกลางถึงรุนแรงจากเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยมีการศึกษาแสดงให้เห็นว่าสามารถลดอาการปวดประจำเดือน (dysmenorrhea) และอาการปวดเชิงกรานที่ไม่เกี่ยวกับรอบเดือนได้อย่างมีนัยสำคัญ

ส่วนยากลุ่มอื่นๆ เช่น Danazol(23) และ aromatase inhibitor ถึงแม้ทั้ง 2 ชนิดจะสามารถช่วยลดอาการปวดของโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ได้ดี ผลข้างเคียงของการใช้ค่อนข้างรุนแรง และการศึกษาเกี่ยวการใช้ในระยะยาวยังน้อยจึงไม่นิยมใช้ในปัจจุบัน

ตารางที่ 1 การใช้ยารักษาอาการปวดจากโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

การรักษาด้วยการผ่าตัด

การผ่าตัดมีวัตถุประสงค์เพื่อแก้ไขให้กายวิภาคของท่อนำไข่และรังไข่กลับมาเหมือนปกติ ตัดหรือทำลายรอยโรคทั้งหมด ป้องกันหรือชะลอกลับเป็นซ้ำของโรค โดยมีข้อบ่งชี้ ดังนี้

1. endometriotic cyst ที่มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางมากกว่า 4 เซนติเมตร

2. สำหรับสตรีที่มีภาวะมีบุตรยาก

3. ไม่แน่ใจในการวินิจฉัย

4. ขนาดของ cyst ไม่ตอบสนองต่อการใช้ยา หลังจากรักษามากกว่า 6 เดือน

การใช้ยาฮอร์โมนก่อนการผ่าตัด

ตามคำแนะนำของ ESHRE 2022 ไม่แนะนำให้ยาฮอร์โมนเพื่อจะช่วยทำให้อาการปวดดีขึ้นก่อนการผ่าตัด

การผ่าตัดแนะนำให้พิจารณาเป็นการผ่าตัดส่องกล้องในช่องท้อง (laparoscopy) เป็นอันดับแรก ซึ่งการผ่าตัดส่องกล้องมีประโยชน์มากกว่าการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้องในแง่ของการมองเห็นรอยโรคได้ชัดเจน มีการบอบช้ำของเนื้อเยื่อน้อยกว่า เกิดพังผืดหลังผ่าตัดน้อยกว่า แผลผ่าตัดเล็กทำให้ผู้ป่วยฟื้นตัวได้เร็วกว่า(25) แต่มีค่าใช้จ่ายสูงและในประเทศไทยไม่สามารถทำได้ทุกที่ ส่วนการผ่าตัดเปิดหน้าท้อง (laparotomy) พิจารณาทำในคนไข้ advance stage disease ส่วนการผ่าตัดแบบ การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ (conservative surgery) หรือ การผ่าตัดแบบถอนรากถอนโคน (radical surgery) สามารถพิจารณาให้เหมาะสมแต่ละรายบุคคล

การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ conservative surgery ตาม ESHRE 2022 แนะนำให้ทำการตัดเลาะผนังถุงน้ำออก(excision) มากกว่า การเจาะถุงน้ำเพื่อระบายหรือการจี้ทำลายผนังถุงน้ำด้านในอย่างเดียว เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำของโรค(8) การผ่าตัดแบบอนุรักษ์ อาจจะช่วยเพิ่มความสามรถในการบุตรประมาณร้อยละ 50 ของผู้ป่วยที่ไม่ได้ผ่าตัด(16, 26, 27)

การผ่าตัดแบบถอนรากถอนโคน (radical surgery) พิจารณาทำในผู้ป่วยที่มีอาการมากและไม่ต้องการบุตร หรือมีบุตรเพียงพอแล้ว ซึ่งเป็นการผ่าตัดมดลูกและรังไข่ทั้งสองข้างออก การทำผ่าตัดแบบนี้ต้องพิจารณาให้ดีและอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจก่อน ถ้าผ่าตัดในคนอายุน้อยต้องพิจารณาถึงอาการวัยทองก่อนวัยอันควรร่วมด้วย

หลังการผ่าตัดแล้วถ้าสตรีต้องการมีตั้งครรภ์ พบว่าช่วง 6-12 เดือนหลังการทำการผ่าตัด จะเป็นช่วงเวลาที่ผู้ป่วยมีโอกาศตั้งครรภ์ได้สูงสุด ดังนั้นควรพิจารณาส่งต่อให้ผู้เชี่ยวชาญ และไม่แนะนำให้ใช้ยารักษาหลังการผ่าตัดเพราะจะลดโอกาสที่จะมีบุตรของผู้ป่วย(28, 29)

การรักษาด้วยยาหลังการผ่าตัดและการป้องกันการกลับมาเป็นซ้ำ

ตาม ESHRE 2022 แนะนำให้การรักษาด้วยยาหลังผ่าตัดเอารอยโรคออกโดยมี 2 ข้อบ่งชี้ คือ

1. หลังจากการทำเลาะผนังรังไข่ออกแล้ว และยังไม่ต้องการที่จะตั้งครรภ์ทันทีภายหลังการผ่าตัดทันที

2. หลังผ่าตัดแบบอนุรักษ์ อย่างน้อย 18-24 เดือน เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรค

โดยทั่วไปหลังการผ่าตัดมีแบบอนุรักษ์มีโอกาสกลับเป็นซ้ำของโรคในช่วง 1 ปีแรก ประมาณร้อยละ 2-20 ติดตามการรักษาที่ 2 ปี พบการกลับเป็นซ้ำประมาณ ร้อยละ 4-25 และติดตามการรักษาหลังการผ่าตัด 5 ปี พบการกลับเป็นซ้ำร้อยละ 40 ดังนั้นจึงแนะนำการให้ยาฮอร์โมนหลังผ่าตัดเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ อย่างน้อย 18-24 เดือน

1. ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม(OCP) จากกการศึกษาพบว่าการใช้ OCP สามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำของอาการปวดท้องประจำเดือนได้

2. ยากลุ่มโปรเจสติน ซึ่ง ESHRE 2022 แนะนำให้ใช้ LN-IUD หรือ dienogest ในการป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรค โดยมีการศึกษา meta-analysis เรื่องการใช้ LN-IUD และ dienogest อย่างน้อย 7 การศึกษา พบว่าการใช้ LN-IUD และ dienogest มีประสิทธิภาพในการลดอาการปวดและการกลับเป็นซ้ำได้อย่างมีนัยสำคัญ แต่ dienogest มีประสิทธิภาพเหนือกว่า LN-IUD (30, 31)

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s Gynecology, 16e: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2020.
2. Naphatthalung W, Cheewadhanaraks S. Prevalence of endometriosis among patients with adenomyosis and/or myoma uteri scheduled for a hysterectomy. J Med Assoc Thai. 2012;95(9):1136-40.
3. Bougie O, Yap MI, Sikora L, Flaxman T, Singh S. Influence of race/ethnicity on prevalence and presentation of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Bjog. 2019;126(9):1104-15.
4. Chen LH, Lo WC, Huang HY, Wu HM. A Lifelong Impact on Endometriosis: Pathophysiology and Pharmacological Treatment. Int J Mol Sci. 2023;24(8).
5. Lamceva J, Uljanovs R, Strumfa I. The Main Theories on the Pathogenesis of Endometriosis. Int J Mol Sci. 2023;24(5).
6. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012;98(3):511-9.
7. Collins BG, Ankola A, Gola S, McGillen KL. Transvaginal US of Endometriosis: Looking Beyond the Endometrioma with a Dedicated Protocol. RadioGraphics. 2019;39(5):1549-68.
8. Becker CM, Bokor A, Heikinheimo O, Horne A, Jansen F, Kiesel L, et al. ESHRE guideline: endometriosis†. Human Reproduction Open. 2022;2022(2).
9. Tian Z, Chang XH, Zhao Y, Zhu HL. Current biomarkers for the detection of endometriosis. Chin Med J (Engl). 2020;133(19):2346-52.
10. Haas D, Shebl O, Shamiyeh A, Oppelt P. The rASRM score and the Enzian classification for endometriosis: their strengths and weaknesses. Acta Obstet Gynecol Scand. 2013;92(1):3-7.
11. Pašalić E, Tambuwala MM, Hromić-Jahjefendić A. Endometriosis: Classification, pathophysiology, and treatment options. Pathology – Research and Practice. 2023;251:154847.
12. Ferrier C, Boujenah J, Poncelet C, Chabbert-Buffet N, Mathieu D’Argent E, Carbillon L, et al. Use of the EFI score in endometriosis-associated infertility: A cost-effectiveness study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2020;253:296-303.
13. Keckstein J, Saridogan E, Ulrich UA, Sillem M, Oppelt P, Schweppe KW, et al. The #Enzian classification: A comprehensive non-invasive and surgical description system for endometriosis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica. 2021;100(7):1165-75.
14. Kauppila A, Rönnberg L. Naproxen sodium in dysmenorrhea secondary to endometriosis. Obstet Gynecol. 1985;65(3):379-83.
15. Brown J, Crawford TJ, Allen C, Hopewell S, Prentice A. Nonsteroidal anti‐inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2017(1).
16. Speroff L, Taylor HS, Pal L, Seli E. Speroff’s Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 9th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.
17. Brown J, Crawford TJ, Datta S, Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018;5(5):Cd001019.
18. Fernandez H, Agostini A, Baffet H, Chabbert-Buffet N, Descamps P, Estrade J-P, et al. Update on the management of endometriosis-associated pain in France. Journal of Gynecology Obstetrics and Human Reproduction. 2023;52(9):102664.
19. Cho B, Roh JW, Park J, Jeong K, Kim TH, Kim YS, et al. Safety and Effectiveness of Dienogest (Visanne®) for Treatment of Endometriosis: A Large Prospective Cohort Study. Reprod Sci. 2020;27(3):905-15.
20. Vannuccini S, Clemenza S, Rossi M, Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: The endocrine background. Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. 2022;23(3):333-55.
21. Surrey ES. GnRH agonists in the treatment of symptomatic endometriosis: a review. F S Rep. 2023;4(2 Suppl):40-5.
22. Donnez J, Taylor HS, Taylor RN, Akin MD, Tatarchuk TF, Wilk K, et al. Treatment of endometriosis-associated pain with linzagolix, an oral gonadotropin-releasing hormone-antagonist: a randomized clinical trial. Fertil Steril. 2020;114(1):44-55.
23. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001(4):Cd000068.
24. Saglik Gokmen B, Topbas Selcuki NF, Aydın A, Yalcin Bahat P, Akça A. Effects of Dienogest Therapy on Endometriosis-Related Dysmenorrhea, Dyspareunia, and Endometrioma Size. Cureus. 2023;15(1):e34162.
25. Motan T, Antaki R, Han J, Elliott J, Cockwell H. Guideline No. 435: Minimally Invasive Surgery in Fertility Therapy. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2023;45(4):273-82.e2.
26. Lee D, Kim SK, Lee JR, Jee BC. Management of endometriosis-related infertility: Considerations and treatment options. Clin Exp Reprod Med. 2020;47(1):1-11.
27. Alborzi S, Zahiri Sorouri Z, Askari E, Poordast T, Chamanara K. The success of various endometrioma treatments in infertility: A systematic review and meta-analysis of prospective studies. Reprod Med Biol. 2019;18(4):312-22.
28. Ban Frangež H, Vrtacnik Bokal E, Štimpfel M, Divjak Budihna T, Gulino FA, Garzon S, et al. Reproductive outcomes after laparoscopic surgery in infertile women affected by ovarian endometriomas, with or without in vitro fertilisation: results from the SAFE (surgery and ART for endometriomas) trial. J Obstet Gynaecol. 2022;42(5):1293-300.
29. Gasimli K, Akpinar D, Gasimli B, Bachmann A, Maczó N, De Wilde RL, et al. Postoperative Reproductive Outcomes in Patients with Endometriosis-Associated Infertility: A Single-Center Retrospective Study. Gynecol Obstet Invest. 2024;89(6):453-60.
30. Koga K, Takamura M, Fujii T, Osuga Y. Prevention of the recurrence of symptom and lesions after conservative surgery for endometriosis. Fertil Steril. 2015;104(4):793-801.
31.  Akhigbe RE, Afolabi OA, Adegbola CA, Akhigbe TM, Oyedokun PA, Afolabi OA. Comparison of the effectiveness of levonorgestrel intrauterine system and dienogest in the management of adenomyosis: A systematic review and <em>meta</em>-analysis. European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2024;300:230-9.

พญ.กนกวรรณ ทับอุ่น
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. นพ.มนัสวี มะโนปัญญา

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (endometrial hyperplasia/EIN-AEH) คือ ภาวะพยาธิสภาพที่มีการเพิ่มจำนวนของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial gland) ซึ่งเป็นการเจริญผิดปกติของทั้งต่อม (gland) และสโตรมา (stroma) ที่ประกอบกันขึ้นเป็นเยื่อบุโพรงมดลูก โดยที่มีความผิดปกติทั้งขนาดและรูปร่างของต่อมและสโตรมาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่เพิ่มขึ้น เมื่อเทียบกับเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะ proliferative phase และอาจจะมีเซลล์เยื่อบุที่มีลักษณะผิดปกติ (atypia) ร่วมด้วย ซึ่งภาวะที่มีลักษณะผิดปกติ (atypical) มีความสำคัญเนื่องจากจัดเป็นรอยโรคก่อนมะเร็ง (precancerous lesion) ที่มีโอกาสพัฒนาไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ในอนาคต (endometrioid adenocarcinoma)(1-3)

ในอดีตแบ่งชนิดของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวอ้างอิงตามระบบของระบบขององค์การอนามัยโลกหรือที่เรียกว่า  World Health Organization (WHO94) system ที่จัดทำขึ้นในปี ค.ศ.1994 ซึ่งแบ่งภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวออกเป็น 4 ชนิดตามลักษณะความซับซ้อนของลักษณะการเรียงตัว (archeitectural complexity) และการพบนิวเคลียสของเซลล์ผิดปกติ (nuclear atypia) ได้แก่ simple hyperplasia, complex hyperplasia (adenomatous), simple atypical hyperplasia และ complex atypical hyperplasia (adenomatous with atypia) ซึ่งระบบนี้ไม่สามารถนำมาเชื่อมโยงกับแนวทางการรักษาอย่างชัดเจน ซึ่งเป็นข้อจำกัดในการนำไปใช้ในทางคลินิก ต่อมาองค์กร International Endometrial Collaborative Group ได้เสนอให้ใช้ระบบ endometrial intraepithelial neoplasia (EIN) system(4) ซึ่งสามารถทำนายการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ดีและเป็นประโยชน์ต่อการวางแผนการดูแลรักษาผู้ป่วยมากกว่า แต่ไม่ค่อยได้รับความนิยมในกลุ่มพยาธิแพทย์ และในปี ค.ศ. 2014 องค์การอนามัยโลกได้ปรับปรุงเกณฑ์การจำแนกใหม่ (WHO 2014 classification) ซึ่งได้ปรับจากเกณฑ์เดิมและผนวกระบบ EIN เข้ามาเพื่อลดการสับสนและง่ายต่อการสื่อสารในวงกว้าง ทำให้ระบบนี้เป็นที่ยอมรับและนิยมใช้มากกว่า(1, 5) ดังตารางที่ 1 (2, 6)

ตารางที่ 1 เปรียบเทียบ classification of EIN

ที่มา: ดัดแปลงจาก Sobczuk K, Sobczuk A. New classification system of endometrial hyperplasia WHO 2014 and its clinical implications. Prz Menopauzalny.(6)

พยาธิกำเนิด (Pathogensis) และ ปัจจัยเสี่ยง (risk factor)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (endometrial Hyperplasia) เกิดจากการได้รับการกระตุ้นของเยื่อบุโพรงมดลูกด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนในระดับสูงอย่างต่อเนื่อง โดยขาดฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน หรือมีระดับของโปรเจสเตอโรนที่ไม่เพียงพอในการเปลี่ยนแปลงเยื่อบุโพรงมดลูกในระยะเจริญพันธุ์ (proliferative endometrium) ให้เข้าสู่ระยะหลั่ง (secretory endometrium) ตามรอบประจำเดือนตามปกติ ภาวะนี้เรียกว่า “unopposed estrogen stimulation” ซึ่งนำไปสู่ความไม่สมดุลของฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน และก่อให้เกิดความผิดปกติในการเจริญเติบโตของเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก จนเกิดเป็นภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ(3, 7) และ จัดเป็นรอยโรคก่อนมะเร็ง (precancerous lesion) ที่มีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญกับการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial carcinoma) มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกสามารถจำแนกออกเป็น 2 ชนิดหลักตามพยาธิกำเนิด (pathogenesis) ได้แก่

1. ชนิดที่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน (Type I / Estrogen-dependent) มีลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น endometrioid adenocarcinoma มีความสัมพันธ์กับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (endometrial hyperplasia) มักพบในสตรีวัยก่อนหรือหลังหมดระดูที่มีภาวะ ภาวะอ้วน (obesity), ภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรัง (chronic anovulation) หรือมีภาวะ unopposed estrogen โดยทั่วไปพยากรณ์โรคของมะเร็งชนิดนี้ค่อนข้างดี

2. ชนิดที่ไม่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน (Type II / Non-estrogen-dependent) ไม่สัมพันธ์กับภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว แต่สัมพันธ์กับภาวะ เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ (endometrial atrophy) พบบ่อยในสตรีสูงอายุ และมักมีลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น serous carcinoma หรือ clear cell carcinoma มะเร็งชนิดนี้มีแนวโน้มลุกลามเร็วและมีพยากรณ์โรคที่แย่กว่าชนิดที่ 1 อย่างชัดเจน

จากกลไกดังกล่าว สามารถจำแนกปัจจัยเสี่ยงที่สัมพันธ์กับการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ ดังแสดงตารางที่ 2 ดังนี้ (8-10)

• ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับรอบเดือน เช่น อายุมากกว่า 45 ปี ภาวะไม่มีบุตรหรือมีบุตรยาก การมีประจำเดือนครั้งแรกตั้งแต่อายุน้อย (early menarche) หรือหมดประจำเดือนช้า (late menopause) การตกไข่ไม่สม่ำเสมอ (anovulation) ช่วงการเปลี่ยนผ่านเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (menopausal transition) และกลุ่มอาการรังไข่มีถุงน้ำหลายใบ (polycystic ovarian syndrome: PCOS)
• ปัจจัยที่เกิดจากการรักษาทางการแพทย์ (iatrogenic factors) เช่น การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนจากภายนอกโดยไม่มีโปรเจสเตอโรนร่วม (unopposed exogenous estrogen therapy) หรือการใช้ยาใน selective estrogen receptor modulators (SERMs) เช่น Tamoxifen หรือ Raloxifen เป็นเวลานาน
• โรคร่วมอื่น ๆ (comorbidities) เช่น โรคอ้วน เบาหวาน ความดันโลหิตสูง โรคมะเร็งที่สร้างฮอร์โมน เช่น มะเร็งรังไข่ชนิด granulosa cell หรือโรคทางพันธุกรรมอย่าง Lynch syndrome เป็นต้น

ตารางที่ 2 ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

ที่มา : ดัดแปลงจาก Barek&Novak’s Gynecology 16 thedition : uterin cancer.
Suwanwanich M. Risk Assessment of Endometrial Hyperplasia and Cancer in Premenopausal Women with Abnormal Uterine Bleeding. . Thai J Obstet Gynaecol. 2024;32:149-55.

ลักษณะทางคลินิก (clinical features)

1. เลือดออกผิดปกติจากช่องคลอด (abnormal uterine bleeding) (8, 11)โดยพบว่าในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน มักมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เช่น ความผิดปกติของรอบเดือนในด้านความสม่ำเสมอ ความถี่ ระยะเวลาของประจำเดือน และปริมาณเลือดที่ออก รวมถึงการมีเลือดออกกะปริบกะปรอยระหว่างรอบเดือน (intermenstrual bleeding) จาก systemic review(12) พบว่า ผู้ที่มีอาการเลือดออกระหว่างรอบเดือน (intermenstrual bleeding) มีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจะสูงมากกว่าประจำเดือนมามาก
2. ไม่มีอาการแต่ตรวจพบเซลล์ผิดปกติจากการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก โดยความไวของการตรวจแบบ conventional Pap smear และ liquid-based cytology อยู่ที่ร้อยละ 40-50 และ 50-60 ตามลำดับ(13) โดยจะตรวจพบความผิดปกติชนิด atypical glandular cell ทุกชนิดหรือ adenocarcinoma in situ ที่ไม่อยู่ระหว่างการรตั้งครรภ์ ตามคำแนะนำของสถาบันมะเร็งแห่งประเทศไทย แนะนำให้ตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม(14)

ข้อบ่งชี้ในการตรวจหาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (2, 8, 15, 16)

1. สตรีวัยหมดระดูที่มีเลือดออกผิดปกติจากช่องคลอด (postmenopausal bleeding)
2. สตรีอายุ 45 ปีขึ้นไปที่ยังไม่หมดประจำเดือน แต่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
3. สตรีอายุน้อยกว่า 45 ปีที่ยังไม่หมดประจำเดือนและมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด แต่มีปัจจัยเสี่ยงร่วมด้วย เช่น ดัชนีมวลกาย (body mass index) มากกว่า 30 กิโลกรัม/ตารางเมตร(17) , มีภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรังหรือโรคถุงน้ำรังไข่หลายใบ (chronic anovulation หรือ PCOS), ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นเวลานาน, เคยรักษาอาการเลือดออกผิดปกติด้วยยาแล้วอาการไม่ดีขึ้น และมีกลุ่มโรคที่มีความเสี่ยงสูงในการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น กลุ่มโรค Lynch syndrome หรือ Cowden syndrome
4. สตรีที่มีผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติผลเป็น atypical glandular cells (AGC)
5. สตรีกลุ่มเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น กลุ่มโรค Lynch syndrome,HNPCC

วิธีการตรวจเพื่อวินิจฉัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว

การวินิจฉัยภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวควรเริ่มด้วยการตรวจร่างกาย การตรวจภายใน และการส่งตรวจเพื่อวินิจฉัยเพิ่มเติม เพื่อแยกสาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกด้วยสาเหตุอื่นออกไป เช่น มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยการยืนยันการวินิจฉัย คือจุลพยาธิวิทยาของเนื้อเยื่อ (histological analysis) โดยมีแนวทางดังนี้

1. การส่องกล้องโพรงมดลูกเพื่อวินิจฉัย ร่วมกับการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจ (hysteroscopic -guide uterine sampling) ปัจจุบันถือว่าเป็นวิธีการที่วินิจฉัยภาวะนี้ดีที่สุด ตามคำแนะนำของ American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ในปี คศ. 2023 โดยมีหลักฐานทางการศึกษาสนับสนุน(18, 19) ว่าวิธีนี้คือนอกจากสามารถมองเห็นและสามารถเลือกตัดชิ้นเนื้อในโพรงมดลูกจากบริเวณที่สงสัยว่าจะมีพยาธิสภาพได้โดยตรง และยังช่วยในการวินิจฉัยพยาธิสภาพอื่น ๆ ที่เป็นสาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยด้วยการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจตั้งแต่แรก เช่น ติ่งเนื้อของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial polyp) มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial cancer )เป็นต้น

2. การเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจ (endometrial sampling) เป็นวิธีการที่นิยมที่สุดในปัจจุบัน โดยการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกจะใช้อุปกรณ์ขนาดเล็ก(endometrial sampling device) ใส่เข้าไปในโพรงมดลูกเพื่อดูดเอาเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจ วิธีการนี้มีข้อดี คือ สะดวก หาอุปกรณ์และสามารถทำได้ง่าย ค่าใช้จ่ายไม่สูง และมีความไว (sensitivity) ในการวินิจฉัยภาวะเยื่อบุมดลูกหนาตัวสูงถึงร้อยละ 81 และความไวในการวินิจฉัยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในสตรีวัยเจริญพันธุ์และในหญิงวัยหมดประจำเดือนสูงถึงร้อยละ 91 และ 99.6 ตามลำดับ เนื่องจากการตรวจชนิดนี้เป็นการสุ่ม มักจะสุ่มได้ชิ้นเนื้อเพียงร้อยละ 50 ของโพรงมดลูกเท่านั้น จึงเป็นข้อจำกัดของวิธีนี้ ถ้าหากในรายที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยหรือได้ชิ้นเนื้อไม่เพียงพอและยังสงสัยว่าจะมีพยาธิสภาพที่เยื่อบุโพรงมดลูก เช่น ชื้นเนื้อหรือติ่งเนื้อ ให้พิจารณาเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจซ้ำหรือทำการขูดมดลูก (dilatation and curettage) เพิ่มเติม หรืออาจจะทำการตรวจด้วยการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูกเพื่อวินิจฉัย (diagnostic hysteroscopy) และตัดชิ้นเนื้อโดยตรงร่วมกับการขูดมดลูกเพื่อนำชิ้นเนื้อส่งตรวจเพิ่มเติม (8)

2. การขูดมดลูก (dilatation and curettage) วิธีนี้มีประสิทธิภาพในการวินิจฉัยภาวะเทียบเท่ากับการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจ มีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการขูดมดลูก และการเก็บตัวอย่างส่งตรวจ พบว่า การขูดมดลูกสามารถใช้เป็นทางเลือกในการวินิจฉัยและวิธีนี้ยังมีประสิทธิภาพดีกว่าในการวินิจฉัยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกโดยมีค่าทำนายผลลบ (Nagative predictive value; NPV ร้อยละ 69 และ ร้อยละ 55 ตามลำดับ) นอกจากนี้การขูดมดลูกยังมีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถทนต่อการทำการเก็บตัวอย่างส่งตรวจที่ห้องตรวจนอกได้(office endometrial sampling) เพราะความเจ็บปวดหรือวิตกกังวล หรือในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะปากมดลูกตีบและจำเป็นต้องถ่างขยายปากมดลูก หรือในรายที่เนื้อเยื่อไม่เพียงพอต่อการตรวจทางพยาธิวิทยาดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น(20, 21)

3. การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasonography) เพื่อแยกพยาธิสภาพที่ทำให้มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกจากสาเหตุอื่นออกไปก่อน หากไม่พบว่ามีพยาธิสภาพใด ๆ การวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกในสตรีวัยหมดระดูที่มีเลือดออกผิดปกติเป็นเครื่องมือที่ใช้ได้ค่อนข้างดี โดยถ้าตรวจพบว่าเยื่อบุโพรงมดลูกมีความหนาน้อยกว่าหรือเท่ากับ 4 มิลลิเมตรจะมีค่าทำนายผลลบถูกต้อง (negative predictive value) สำหรับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกสูงมากกว่าร้อยละ 99 (22, 23) โดยไม่จำเป็นต้องส่งตรวจการเก็บชิ้นเนื้อเพิ่มเติม เนื่องจากการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดแล้วพบว่าเยื่อบุโพรงมดลูกบาง โอกาสที่ผู้ป่วยจะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกไม่มากนัก(24) ถ้าตรวจพบว่าเยื่อบุโพรงมดลูกมีความหนามากกว่า 4 มิลลิเมตร แนะนำพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมด้วยการเก็บชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูกส่งตรวจ(25) นอกจากนี้ในกรณีที่ทำการดูดชิ้นเนื้อโพรงมดลูกส่งตรวจเป็นลำดับแรกและได้ชิ้นเนื้อไม่เพียงพอ สามารถใช้การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดร่วมประเมินความเสี่ยงเพิ่มเติม(triage) ได้

ลักษณะทางพยาธิวิทยา (Pathologic features)

ลักษณะที่มองเห็นได้จากตาเปล่า อาจพบลักษณะชิ้นเนื้อที่มีลักษณะนิ่ม ผิวตะปุ่มตะป่ำ หรือขรุขระและมีความหนาเพิ่มขึ้น ซึ่งอาจพบเป็นหย่อมๆหรือกระจายทั่วของชิ้น แสดงดังรูปที่ 2ในกรณีที่ทำหัตถการเพื่อได้ชิ้นเนื้อมาส่งตรวจทางพยาธิวิทยา ปริมาณชิ้นที่ได้จากการทำหัตถการมีส่วนสำคัญ โดยปริมาณชิ้นเนื้อที่ได้น้อยมาก อาจทำให้มีข้อจำกัดและส่งผลต่อการแปลผลทางจุลพยาธิวิทยาและการวินิจฉัยความผิดปกติของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกได้

• ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวแบบไม่มีเซลล์ผิดปกติ ( Hyperplasia without atypia )

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวที่ไม่พบ nuclear atypia โดยลักษณะจุลพยาธิวิทยาของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาชนิดนี้จะมีจำนวนของต่อมในเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial gland) เพิ่มมากขึ้นและอยู่กันอย่างหนาแน่น (croweded) โดยกินพื้นที่มากกว่าร้อยละ 50 ของเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้อัตราส่วนของต่อมต่อสโตรมา (gland-to-stoma ratio) มากกว่า 1 ขนาดของต่อมจะมีความหลากหลายร่วมกับมี cystic dilatation หรือ irregular luminal contour ลักษณะของต่อมมีแบบแผนการเรียงตัวเป็น round และ tubular pattern หรืออาจเรียงตัวกันอย่างไม่เป็นระเบียบแบบแผน อย่างไรก็ตามจะไม่มีลักษณะ atypia ของต่อม โดยลักษณะของนิวเคลียสมีรูปร่างรี ขอบเรียบ และไม่พบความผิดปกติของขนาดและรูปร่างของนิวเคลียส(bland nuclei) โดยเซลล์จะมีการเรียงตัวลักษณะคล้ายกับที่พบใน proliferative endometrium และมีขนาดของรอยโรคมากกว่า 1 มิลลิเมตร ดังแสดงรูปที่ 3 ซึ่งภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดนี้จะไม่สัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของยีนและมีโอกาสพัฒนาเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกน้อยกว่าร้อยละ 1 (8, 26)

• ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวแบบมีเซลล์ผิดปกติ

ภาวะ atypical endometrial hyperplasia (AEH) หรือ endometrial intraepithelial neoplasia (EIN) ลักษณะทางจุลพยาธิวิทยาพบ nuclear atypia ของ endometrial glandular epithelium และพบการเรียงตัวของ endometrial glands ที่เรียงตัวไม่เป็นระเบียบ (loss of polarity) โดยนิวเคลียสจะมีขนาดใหญ่ขึ้น (neclear enlargement) และรูปร่างหลากหลาย (pleomorphism) เช่น กลมขึ้น (rounding) มี chromatin จับตัวกันเป็นก้อน (coarse chromatin clumping) และเห็นนิวคลีโอไลชัดเจน (prominent nucleolus) ดังแสดงในรูปที่ 4 เมื่อตรวจเพิ่มเติมด้วยการย้อมอิมมูโน (immunohistochemistry) ส่วนใหญ่จะพบว่าย้อมติด ER และ PR แต่ส่วนหนึ่งจะย้อมไม่ติด PTEN และ PAX2 โดยคิดเป็นประมาณ ร้อยละ 50 และ 80 ตามลำดับ ซึ่งสามารถใช้ในการแยก AH/EIN ออกจาก nonatypical endometrial hyperplasia ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะอยู่ในวัยหมดระดู และสัมพันธ์กับกับการกลายพันธุ์ของยีน เช่น PAX2, PTEN, KRAS และ CTNNB1 ซึ่งภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดนี้สัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของยีนและมีโอกาสพัฒนาเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่ากว่าร้อยละ 60 (RR 14-15) (8, 26)

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว

การรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวมี มีวัตถุประสงค์หลักอยู่ 2 ประการ คือ 1. เพื่อวินิจฉัยแยกโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกก่อน 2. วางแผนการรักษาป้องกันและรักษาล่าช้าจนพัฒนาเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก โดยมีข้อพิจารณาในการเลือกวิธีการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวนั้น ขึ้นอยู่กับอายุ ความต้องการในการดำรงภาวการณ์เจริญพันธุ์ของผู้ป่วย และปัจจัยเสี่ยงและโรคร่วมของผู้ป่วย(7) โดยแนวทางในการดูแลรักษาสตรีที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้แสดงไว้ในแผนภูมิของรูปที่ 4 ทั้งนี้รายละเอียดของการดูแลรักษาในแต่ละวิธีมีดังนี้

1. รักษาด้วยการผ่าตัดมดลูก (total hysterectomy)

การผ่าตัดมดลูกเป็นวิธีการหลัก (definitive treatment) สำหรับการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว โดยตามคำแนะนำของ American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) แนะนำให้ในกลุ่มที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว ตัดมดลูกออกทั้งหมด (total hysterectomy) รวมถึงตัดท่อนำไข่ทั้ง 2 ข้าง เพื่อลดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งรังไข่ในอนาคต ซึ่งวิธีนี้เป็นการรักษาแบบถาวร ลดการดำเนินโรคกลายเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่มีแฝงอยุ่ในกลุ่มภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวประมาณ 30-50% (27) ทั้งนี้การผ่าตัดสามารถทำได้ทั้งแบบเปิดหน้าท้อง, ผ่าตัดผ่านกล้องหรือผ่าตัดทางช่องคลอด ซึ่งในปัจจุบันการผ่าตัดวิธีการรักษาผ่านกล้อง Minimally invasive surgery (MIS) เป็นที่นิยมมากกว่าเนื่องจากมีหลายหลักฐานสนับสนุนพบว่าเมื่อเปรียบเทียบ การผ่าตัดผ่านทางหน้าท้อง กับ การผ่าตัดผ่านกล้อง(MIS) การผ่าตัดผ่านกล้องสามารถลดระยะเวลาการผ่าตัด (236 min vs. 199.3 min, p < 0.01) ภาวะแทรกซ้อนของการผ่าตัด และหลังผ่าตัดได้ดีกว่า (23.5% vs 5.6%, p < 0.01, OR: 6.0, 95% CI 3.3–10.8) เช่น ภาวะหลอดเลือดอุดตัน เป็นต้น (28-31) และไม่แนะนำให้การผ่าตัดออกเฉพาะมดลูก (supracervical hysterectomy) ส่วนการผ่าตัดนำรังไข่ออกให้พิจารณาตามประโยชน์และความเสี่ยงของผลข้างเคียงจากการเป็นวัยทองก่อนวัยอันควร

2. การสังเกตอาการ (expectant management)

การสังเกตอาการโดยที่ไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติมสามารถทำได้ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาแบบไม่มีเซลล์ผิดปกติ (endometrial hyperplasia without atypia) ที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์ที่มีความเสี่ยงร่วมอื่น ๆ ในการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกต่ำ โดยต้องแน่ใจว่าสามารถผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถลดความเสี่ยงอื่นๆเช่น ลดน้ำหนัก เป็นต้น และต้องมีรอบเดือนมาสม่ำเสมอ ในผู้ป่วยกลุ่มนี้หากไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกก็ไม่จำเป็นต้องตรวจติดตามด้วยการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจ(32) และเมื่อตรวจติดตามในผู้ป่วยกลุ่มนี้พบว่าภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวสามารถหายได้เองร้อยละ 75-100(8, 31)

3. การให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสติน (progestin therapy)

การให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินเป็นวิธีการรักษาที่มีประสิทธิภาพ ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ ซึ่งมีงานศึกษาสนับสนุนมากมาย (33-35) นอกจากนี้มีการศึกษาแบบ systematic review ดูการตอบสนองของการรักษาด้วยยาฮอร์โมนกลุ่มนี้ พบว่า ตอบสนองต่อการรักษาในการรักษา ร้อยละ 78 และ ตอบสนองอย่างสมบูรณ์(complete response) ร้อยละ 58 (36) ซึ่งมีกลไกหลักคล้ายกับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนซึ่งให้เกิดการลดขนาดของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก (glandular cellularity) และยับยั้งกระบวนการสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) ในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium) ที่อยู่ใต้รอยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว โดยรูปแบบของยาฮอร์โมนมีช่องทางการให้ยาและวิธีการบริหารยามีความหลากหลาย (37)ดังแสดงรายละเอียดในตารางที่ 2 ทั้งนี้การให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสติน มีข้อห้ามในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นโรคหลอดเลือดผิดปกติหรือโรคหลอดเลือดสมอง, โรคตับ, เป็นมะเร็งเต้านมชนิดที่ตรวจพบ progesterone receptor, มีเลือดออกจากช่องคลอดผิดปกติไม่ทราบสาเหตุ, ต้องการมีบุตร หรือแพ้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสติน สำหรับยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินสามารถใช้เพื่อวัตถุประสงค์หลัก 2 ประการ คือ

• • ให้เพื่อการรักษา (treatment) โดยการให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินเป็นระยะเวลา 3-6 เดือน และติดตามผลการตอบสนองต่อการรักษาด้วยการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจ
  • ให้เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ (maintenance) หลังจากให้การรักษาจนครบแล้วติดตามการรักษาด้วยการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกส่งตรวจและพบว่าผลปกติแล้ว จึงพิจารณาให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินต่อในกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงและยังมีรอบเดือนที่ผิดปกติ โดยมีระยะเวลาให้ยาต่อเนื่องอีก 1-2 ปี

โดยรายละเอียดของยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินแต่ละชนิด มีดังนี้

• • Levonorgestrel–Intrauterine devices ( LNG-IUD) เช่น Mirena^® เป็นห่วงคุมกำเนิดที่ออกฤทธิ์ต่อเยื่อบุโพรงมดลูกโดยตรง โดยจะมีการปล่อยฮอร์โมนออกมา 20 ไมโครกรัมต่อวันและมีระยะเวลาการใช้งานได้ยาวนานถึง 5 ปีนับตั้งแต่เริ่มใส่ จากการศึกษาพบว่ามีประสิทธิภาพสูงกว่ายาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินชนิดรับประทาน (38) โดยมีการศึกษาแบบ systematic review นำการศึกษามาเปรียบเทียบประสิทธิภาพในการรักษา EIN-AEH พบว่า LNG-IUD มีประสิทธิภาพสูงในการทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกกลับสู่สภาพปกติ (complete regression – CR) (39) ทำให้ปัจจุบันการรักษาด้วยห่วงคุมกำเนิดชนิดนี้ได้รับการแนะนำเป็นทางเลือกแรกในการรักษาภาวะเยื่อมุมดลูกหนาตัว แต่หากผู้ป่วยปฎิเสธการใส่ห่วงคุมกำเนิด หรือใส่ห่วงคุมกำเนิดไม่ได้จากการที่มีโพรงมดลูกผิดรูปหรือปากมดลูกตีบตัน อาจพิจารณาให้เป็นยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินชนิดรับประทานแทน ซึ่งผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย คือ เลือดออกกระปริดกระปรอย
  • Medroxyprogesterone acetate (MPA) การบริหารยาสามารถทำได้ 2 รูปแบบ คือ แบบต่อเนื่อง (continuous) โดยให้รับประทานทุกวัน วันละ 10-20 มิลลิกรัม หรือให้เป็นรอบ (cyclical) รอบละ 12-14 วันต่อเดือน ขนาดยาที่สามารถให้ได้มากที่สุด คือ 100-200 มิลลิกรัมต่อวัน(8) ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาแบบไม่มีเซลล์ผิดปกติ (nonatypical endometrial hyperplasia) ที่ต้องการรักษาด้วยยากลุ่มฮอร์โมนชนิดรับประทาน แนะนำให้ใช้ยาชนิดนี้เป็นทางเลือกแรก โดยให้รับประทานเป็นระยะเวลานาน 3-6 เดือน ทั้งนี้จากการวิจัยเชิงรักษาแบบสุ่มพบว่าการให้ยา MPA แบบต่อเนื่องจะมีประสิทธิภาพสูงกว่าการให้แบบเป็นรอบ โดยมีอัตราการหาย (regression rate) ร้อยละ 96 ในกลุ่มที่ให้แบบต่อเนื่องและร้อยละ 69 ในกลุ่มที่ให้เป็นรอบ(40, 41)
  • Depot medroxyprogesterone (DMPA) เป็นยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสตินที่ออกฤทธิ์นาน ในบางการศึกษาพบว่าสามารถใช้เป็นทางเลือกรองจากการใช้แบบห่วงคุมกำเนิดได้ และมีการวิจัยเชิงรักษาแบบสุ่มในผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวแบบไม่มีเซลล์ผิดปกติ (nonatypical endometrial hyperplasia) พบว่าการรักษาด้วย DMPA 150 มิลลิกรัมเป็นเวลา 3 เดือน มีประสิทธิภาพสูงกว่าการรักษาด้วย Norethindrone acetate โดยสามารถทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกกลับมาเป็นปกติได้สูงถึงร้อยละ 91 และ ร้อยละ 66 ตามลำดับ (33)
  • Megestrol acetate การบริหารยาให้รับประทานแบบต่อเนื่อง 40-200 มิลลิกรัมต่อวัน ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาแบบมีเซลล์ผิดปกติ (atypical endometrial hyperplasia) ที่ต้องการรักษาด้วยยากลุ่มฮอร์โมนชนิดรับประทาน แนะนำให้ใช้ยาชนิดนี้เป็นทางเลือกแรก โดยแนะนำให้รับประทานเป็นระยะเวลานาน 3-6 เดือน และมีอัตราการหายสูงถึงร้อยละ 90 และไม่พบการกลับเป็นซ้ำ(42)
  • Norethisterone acetate (NETA) การบริหารยาสามารถทำได้ 2 รูปแบบ คือ แบบต่อเนื่อง (continuous) โดยให้รับประทานทุก หรือให้เป็นรอบ (cyclical) รอบละ 10-12 วันต่อเดือน กลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาแบบไม่มีเซลล์ผิดปกติ (nonatypical endometrial hyperplasia) ที่ต้องการรักษาด้วยยากลุ่มฮอร์โมนชนิดรับประทาน สามารถแนะนำให้ใช้ยาชนิดนี้ได้ แต่ประสิทธภาพการรักษาโดยมีอัตราการหาย (regression rate) น้อยกว่าเมื่อเทียบกับฮอร์โมนตัวอื่นๆ (37, 39, 43)

ตารางที่ 2 การให้ยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจสติน (progestin therapy) เพื่อรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว

ที่มา: ดัดแปลงจาก Auclair M-H, Yong PJ, Salvador S, Thurston J, Colgan TJ, Sebastianelli A. Guideline No. 390-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2019;41(12):1789-800.

การติดตามการรักษา

ในแนวทางการรักษาตาม ACOG 2023 (2) ได้แนะนำให้ติดตามการรักษาอย่างใกล้ชิดในกลุ่มผู้ป่วยที่เลือกการรักษาด้วยยาเพื่อตรวจพบโรคที่ยังคงอยู่ การดำเนินโรคต่อเนื่อง หรือการกลับมาเป็นซ้ำของตัวโรค เพื่อป้องกันการดำเนินโรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งความถี่ของการติดตามการรักษาขึ้นอยู่กับชนิดของการฮอร์โมน และปัจจัยเสี่ยง เช่น วัยทอง โรคอ้วน หรือ โรคทางพันธุกรรม เป็นต้น ส่วนในกรณีที่ทำการรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดและผลพยาธิวิทยายืนยันการวินิจฉัยเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (EIN-AEH) ไม่จำเป็นต้องติดตามการรักษา

การติดตามการตอบสนองของรักษาด้วยยา แนะนำให้ประเมินจุลพยาธิวิทยา (histopathologic diagnosis) หลังการรักษาภายใน 3-6 เดือน โดยแบ่งผลการรักษาดังนี้

1. Complete response การตอบสนองต่อการรักษาอย่างสมบูรณ์ ก็ต่อเมื่อมีลักษณะทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกเป็น atrophic endometrium, secretory phase หรือ proliferative phase สามารถพิจารณาหยุดยา หลังจากนั้นแนะนำให้ผู้ป่วยติดตามอาการโดยการทำ endometrial sampling ทุก 3–6 เดือน เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 2 ปี ถ้าหากพบว่ามีการ กลับเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว ควรเริ่มการรักษาด้วยยาใหม่อีกครั้ง หรือพิจารณผ่าตัดมดลูก

2. Regression response การตอบสนองของรอยโรคต่อการรักษา โดยที่ลักษณะของเนื้อเยื่อกลับไปใกล้เคียงกับภาวะปกติ หรือมีการถดถอยของรอยโรคไปในทิศทางที่ดีขึ้น เช่น hyperplasia with atypia กลายเป็น non-atypical hyperplasia หรือจาก non-atypical hyperplasia กลายเป็น proliferative/atrophic endometrium ถือว่าตอบสนองต่อการรักษา พิจารณาให้ยาต่อเนื่อง หลังจากนั้นแนะนำให้ผู้ป่วยติดตามอาการโดยการทำ endometrial sampling ทุก 3–6 เดือน ถ้าผลตอบสนองต่อการรักษาอย่างน้อย 2 ครั้ง พิจารณาหยุดยาได้และติดตามการรักษาด้วยการทำ endometrial sampling ทุก 3–6 เดือน เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 2 ปี

3. Persistence response โรครอยยังคงอยู่ในระดับเดิมหรือใกล้เคียงกับก่อนการรักษา บ่งบอกถึงภาวะดื้อต่อการรักษา พิจารณาให้เพิ่มขนาดยา หลังจากนั้นแนะนำให้ผู้ป่วยติดตามอาการโดยการทำ endometrial sampling หลังจากเพิ่มขนาดยาเป็นเวลา 6 เดือน ถ้าผลตอบสนองต่อการรักษายังคงเดิม ให้พิจารณาระดับยาคงเดิมและให้ต่อเนื่องอย่างน้อย 9-12 เดือน ถ้าผลการตอบสนองคงเดิม ให้พิจารณาตัดมดลูก

4. Progression disease หลังจากติดตามการรักษาพบว่า โรคลุกลามหรือมีความรุนแรงเพิ่มขึ้น หลังจากได้รับการรักษาแล้ว พิจารณาผ่าตัดมดลูก

ในกลุ่มต้องการดำรงภาวการณ์เจริญพันธุ์ (fertility sparing)

หลังจากการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวด้วยยาฮอร์โมนกลุ่มโปรเจนติน ถ้าต้องการมีบุตรแนะนำให้ใช้วิธีเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ เพื่อเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ ซึ่งมีการศึกษาพบว่าการใช้วิธีเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ มีอัตราการตั้งครรภ์สูงการวิธีธรรมชาติ (ร้อยละ 39 และ 14.9 ตามลำดับ)(44)

นอกจากการให้การดูแลรักษาตามแนวทางในแต่ละวิธีแล้ว American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ในปี ค.ศ. 2023 แนะนำให้ปรับเปลี่ยนพฤติกรรม (Lifestyle modification) ทำควบคู่กันไปด้วย คือ การกำจัดปัจจัยเสี่ยงหรือปัจจัยสนับสนุน เช่น การลดน้ำหนัก การควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด และการนับจำนวนแคลอรี่ที่กินต่อวันอาจมีผลช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดโรคและช่วยส่งเสริมสุขภาพโดยรวม โดยมีการศึกษาสนับสนุนว่า การลดน้ำหนักร้อยละ 7-10 ของน้ำหนักตัวทำให้สุขภาพดีขึ้นและ มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยที่ลดน้ำหนักได้มากกว่าร้อยละ 10 ของน้ำหนักตัว มีแนวโน้มตอบสนองต่อการรักษาด้วย LNG-IUD มากกว่าถึง 3.95 เท่า (adjusted odds ratio 3.95, 95% CI 1.3–12.5, P=.02) (2, 45-47)

รูปที่1 แสดงแนวทางการรักษาภาวะเยื่อบุมดลูกหนาตัวผิดปกติ EIN-AEH

ที่มา: ดัดแปลงจาก Management of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG Clinical Consensus No. 5. Obstet Gynecol. 2023;142(3):735-44.
Auclair M-H, Yong PJ, Salvador S, Thurston J, Colgan TJ, Sebastianelli A. Guideline No. 390-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2019;41(12):1789-800

เอกสารอ้างอิง

1. Committee Opinion No. 631: Endometrial Intraepithelial Neoplasia. Obstetrics & Gynecology. 2015;125(5):1272-8.
2. Management of Endometrial Intraepithelial Neoplasia or Atypical Endometrial Hyperplasia: ACOG Clinical Consensus No. 5. Obstet Gynecol. 2023;142(3):735-44.
3. Singh G CL, Puckett Y. Endometrial Hyperplasia. [Updated 2024 Apr 30]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560693/.
4. Mutter GL. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol. 2000;76(3):287-90.
5. McCluggage WG, Singh N, Gilks CB. Key changes to the World Health Organization (WHO) classification of female genital tumours introduced in the 5th edition (2020). Histopathology. 2022;80(5):762-78.
6. Sobczuk K, Sobczuk A. New classification system of endometrial hyperplasia WHO 2014 and its clinical implications. Prz Menopauzalny. 2017;16(3):107-11.
7. Ring KL, Mills AM, Modesitt SC. Endometrial Hyperplasia. Obstetrics & Gynecology. 2022;140(6):1061-75.
8. Auclair M-H, Yong PJ, Salvador S, Thurston J, Colgan TJ, Sebastianelli A. Guideline No. 390-Classification and Management of Endometrial Hyperplasia. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2019;41(12):1789-800.
9. Berek JS, Berek DL. Berek &amp; Novak’s Gynecology, 16e: Lippincott Williams & Wilkins, a Wolters Kluwer business; 2020.
10. Suwanwanich M. Risk Assessment of Endometrial Hyperplasia and Cancer in Premenopausal Women with Abnormal Uterine Bleeding. . Thai J Obstet Gynaecol. 2024;32:149-55.
11.  Fraser IS, Critchley HO, Broder M, Munro MG. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Semin Reprod Med. 2011;29(5):383-90.
12. Pennant ME, Mehta R, Moody P, Hackett G, Prentice A, Sharp SJ, Lakshman R. Premenopausal abnormal uterine bleeding and risk of endometrial cancer. Bjog. 2017;124(3):404-11.
13. Schorge JO, Hossein Saboorian M, Hynan L, Ashfaq R. ThinPrep detection of cervical and endometrial adenocarcinoma: a retrospective cohort study. Cancer. 2002;96(6):338-43.
14. Assavapokee N, Khomphaiboonkij U, Tangjitgamol S, Khunamornpong S, Pongsuvareeyakul T, Chanpanitkitchot S, Lertkhachonsuk AA. Practice guideline for management of endometrial cancer in Thailand: a Thai Gynecologic Cancer Society consensus statement. J Gynecol Oncol. 2025;36(2):e96.
15. Practice Bulletin No. 128: Diagnosis of Abnormal Uterine Bleeding in Reproductive-Aged Women. Obstetrics & Gynecology. 2012;120(1):197-206.
16. http://www.nice.org.uk/nicemedia/pdf/CG44FullGuideline.pdf. NCGHmbNIfHaCENAa.
17. Wise MR, Gill P, Lensen S, Thompson JM, Farquhar CM. Body mass index trumps age in decision for endometrial biopsy: cohort study of symptomatic premenopausal women. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(5):598.e1-.e8.
18. Bedner R, Rzepka-Górska I. Hysteroscopy with directed biopsy versus dilatation and curettage for the diagnosis of endometrial hyperplasia and cancer in perimenopausal women. Eur J Gynaecol Oncol. 2007;28(5):400-2.
19. Xi Y, Liu G, Liu D, Jiang J, Gong R. Efficacy and pregnancy outcomes of hysteroscopic surgery combined with progestin as fertility-sparing therapy in patients with early stage endometrial cancer and atypical hyperplasia. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2023;307(2):583-90.
20. Suh-Bürgmann E. HY, & Armstrong M.. Complex atypical endometrial hyperplasia. Obstetrics &Amp; Gynecology 2009;114(3):523-529. https://doi.org/10.1097/aog.0b013e3181b190d5.
21. Armstrong AJ, Hurd WW, Elguero S, Barker NM, Zanotti KM. Diagnosis and Management of Endometrial Hyperplasia. Journal of Minimally Invasive Gynecology. 2012;19(5):562-71.
22. Wolfman W, Bougie O, Chen I, Tang Y, Goldstein S, Bouteaud J. Guideline No. 451: Asymptomatic Endometrial Thickening in Postmenopausal Women. Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada. 2024;46(7).
23. Van Den Bosch T, Verbakel JY, Valentin L, Wynants L, De Cock B, Pascual MA, et al. Typical ultrasound features of various endometrial pathologies described using International Endometrial Tumor Analysis (IETA) terminology in women with abnormal uterine bleeding. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021;57(1):164-72.
24. Bakour SH, Khan KS, Gupta JK. Controlled analysis of factors associated with insufficient sample on outpatient endometrial biopsy. Bjog. 2000;107(10):1312-4.
25. ACOG Committee Opinion No. 734: The Role of Transvaginal Ultrasonography in Evaluating the Endometrium of Women With Postmenopausal Bleeding. Obstetrics and gynecology. 2018;131(5):e124-e9.
26. Chen H, Strickland AL, Castrillon DH. Histopathologic diagnosis of endometrial precancers: Updates and future directions. Seminars in Diagnostic Pathology. 2022;39(3):137-47.
27. Doherty MT, Sanni OB, Coleman HG, Cardwell CR, McCluggage WG, Quinn D, et al. Concurrent and future risk of endometrial cancer in women with endometrial hyperplasia: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2020;15(4):e0232231.
28. Park DA, Lee DH, Kim SW, Lee SH. Comparative safety and effectiveness of robot-assisted laparoscopic hysterectomy versus conventional laparoscopy and laparotomy for endometrial cancer: A systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2016;42(9):1303-14.
29. Bergstrom J, Aloisi A, Armbruster S, Yen TT, Casarin J, Leitao MM, Jr., et al. Minimally invasive hysterectomy surgery rates for endometrial cancer performed at National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Centers. Gynecol Oncol. 2018;148(3):480-4.
30. Galaal K, Donkers H, Bryant A, Lopes AD. Laparoscopy versus laparotomy for the management of early stage endometrial cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018(10).
31. Concin N, Matias-Guiu X, Vergote I, Cibula D, Mirza MR, Marnitz S, et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. International Journal of Gynecological Cancer. 2021;31(1):12-39.
32. Reed SD, Voigt LF, Newton KM, Garcia RH, Allison HK, Epplein M, et al. Progestin therapy of complex endometrial hyperplasia with and without atypia. Obstetrics and gynecology. 2009;113(3):655-62.
33. Nooh AM, Abdeldayem HM, Girbash EF, Arafa EM, Atwa K, Abdel-Raouf SM. Depo-Provera versus norethisterone acetate in management of endometrial hyperplasia without atypia. Reproductive Sciences. 2016;23(4):448-54.
34. Shan B-e, Ren Y-l, Sun J-m, Tu X-y, Jiang Z-x, Ju X-z, et al. A prospective study of fertility-sparing treatment with megestrol acetate following hysteroscopic curettage for well-differentiated endometrioid carcinoma and atypical hyperplasia in young women. Archives of gynecology and obstetrics. 2013;288:1115-23.
35. Yamagami W, Susumu N, Makabe T, Sakai K, Nomura H, Kataoka F, et al. Is repeated high-dose medroxyprogesterone acetate (MPA) therapy permissible for patients with early stage endometrial cancer or atypical endometrial hyperplasia who desire preserving fertility? J Gynecol Oncol. 2018;29(2):e21.
36. Gunderson CC, Fader AN, Carson KA, Bristow RE. Oncologic and reproductive outcomes with progestin therapy in women with endometrial hyperplasia and grade 1 adenocarcinoma: a systematic review. Gynecologic oncology. 2012;125(2):477-82.
37. Chandra V, Kim JJ, Benbrook DM, Dwivedi A, Rai R. Therapeutic options for management of endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2016;27(1):e8.
38. Perino A, Quartararo P, Catinella E, Genova G, Cittadini E. Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta Europaea fertilitatis. 1987;18(2):137-40.
39. Yao Y, Xu S, Wang T, Jiang R. Efficacy of drugs treatment in patients with endometrial hyperplasia with or without atypia: A systematic review and network meta-analysis. Medicine. 2024;103(38):e39619.
40. Orbo A, Vereide A, Arnes M, Pettersen I, Straume B. Levonorgestrel-impregnated intrauterine device as treatment for endometrial hyperplasia: a national multicentre randomised trial. Bjog. 2014;121(4):477-86.
41. Baker J, Obermair A, Gebski V, Janda M. Efficacy of oral or intrauterine device-delivered progestin in patients with complex endometrial hyperplasia with atypia or early endometrial adenocarcinoma: A meta-analysis and systematic review of the literature. Gynecologic Oncology. 2012;125(1):263-70.
42. Gal D, Edman CD, Vellios F, Forney JP. Long-term effect of megestrol acetate in the treatment of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 1983;146(3):316-22.
43. Girbash EF, Sherif HE, Radwan AM, Abdeldayem HM. Dienogest versus norethisterone acetate in management of endometrial hyperplasia without atypia. Arch Gynecol Obstet. 2023;308(3):947-52.
44. Gallos ID, Yap J, Rajkhowa M, Luesley DM, Coomarasamy A, Gupta JK. Regression, relapse, and live birth rates with fertility-sparing therapy for endometrial cancer and atypical complex endometrial hyperplasia: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2012;207(4):266.e1-12.
45. Fader AN, Arriba LN, Frasure HE, von Gruenigen VE. Endometrial cancer and obesity: Epidemiology, biomarkers, prevention and survivorship. Gynecologic Oncology. 2009;114(1):121-7.
46. Lindemann K, Cvancarova M, Eskild A. Body mass index, diabetes and survival after diagnosis of endometrial cancer: A report from the HUNT-Survey. Gynecologic Oncology. 2015;139(3):476-80.
47. Barr CE, Ryan NAJ, Derbyshire AE, Wan YL, MacKintosh ML, McVey RJ, et al. Weight Loss During Intrauterine Progestin Treatment for Obesity-associated Atypical Hyperplasia and Early-Stage Cancer of The Endometrium. Cancer Prev Res (Phila). 2021;14(11):1041-50.

พญ.กัลยกร หล้านันตา
รศ.พญ.เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

บทนำ

Systemic lupus erythematosus (SLE) เป็นโรคภูมิต้านตนเองแบบเรื้อรังที่มีลักษณะของการอักเสบหลายระบบ ความชุกของโรค SLE อยู่ที่ 28 ถึง 150 รายต่อประชากร 100,000 คน พบได้บ่อยในเพศหญิงมากกว่าเพศชาย(1) โดยประมาณร้อยละ 90 ของผู้ป่วย SLE เป็นเพศหญิง(2) มักเกิดในวัยเจริญพันธุ์ ดังนั้นโรค SLE ในสตรีตั้งครรภ์จึงพบได้บ่อย การดูแลการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย SLE จึงเป็นหัวข้อสำคัญและซับซ้อน เพราะมีการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ที่ซ้อนทับกับโรคภูมิคุ้มกันพื้นฐานที่มีอยู่ ดังนั้น แม้ว่าการรักษาในปัจจุบันทำให้อัตราการรอดชีวิตดีขึ้น แต่ผู้ป่วย SLE ขณะตั้งครรภ์ยังคงมีความเสี่ยงต่อมารดาและทารกสูงกว่าสตรีทั่วไป เช่น ครรภ์เป็นพิษ การคลอดก่อนกำหนด และภาวะทารกโตช้าในครรภ์ อีกทั้งตัวยาที่ใช้รักษาโรค SLE ก็อาจส่งผลต่อทารกใน(1) ในขณะเดียวกัน การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์อาจกระตุ้นหรือบรรเทาอาการของโรค SLE ได้ ดังนั้น การวางแผนก่อนตั้งครรภ์ การประเมินความเสี่ยง และการดูแลแบบสหสาขาร่วมกันของแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ มีความสำคัญยิ่งในการควบคุมโรคและเฝ้าระวังสุขภาพทารกอย่างต่อเนื่อง เพื่อให้เกิดผลลัพธ์ที่ดีที่สุดแก่ทั้งมารดาและทารก(3)

พยาธิสรีรวิทยา

พยาธิสรีรวิทยาของโรค SLE มีความซับซ้อน ซึ่งเป็นผลมาจากปฏิสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางภูมิคุ้มกัน พันธุกรรม และสิ่งแวดล้อมที่มีส่วนร่วมในการเกิดโรค(1) จากการศึกษาพบว่าการเกิดโรค SLE มีอิทธิพลมาจากพันธุกรรมผ่านการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบหลายยีน (multigenic inheritance) และมีการกระจุกตัวในครอบครัว (familial clustering) โดยพบว่าน้องของผู้ป่วย SLE มีความเสี่ยงสูงกว่าคนทั่วไป และจากการศึกษาในฝาแฝดพบว่าโอกาสเกิดโรคในแฝดไข่ใบเดียวกันสูงกว่าแฝดไข่คนละใบ แม้โรค SLE จะมีแนวโน้มถ่ายทอดทางพันธุกรรม แต่การมียีนเสี่ยงเพียงอย่างเดียวอาจไม่เพียงพอ จำเป็นต้องมีปัจจัยกระตุ้นจากสิ่งแวดล้อมร่วมด้วย ซึ่งได้แก่ รังสีอัลตราไวโอเลต เป็นแอนติเจนที่กระตุ้นให้ร่างกายสร้างแอนติบอดีอัตโนมัติ และเกิดการอักเสบในผิวหนัง การติดเชื้อไวรัสและแบคทีเรีย ทำให้มีการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันอย่างต่อเนื่องอาจส่งผลให้เกิดการอักเสบเรื้อรังในผู้ที่มีความอ่อนแอทางพันธุกรรม ฮอร์โมนและเพศ(4) จะเห็นว่าโรค SLE พบมากในเพศหญิง โดยเฉพาะวัยเจริญพันธุ์ ซึ่งสันนิษฐานว่าฮอร์โมนเอสโตรเจนอาจกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันและทำให้โรคกำเริบได้ ยาบางชนิด (เช่น hydralazine, procainamide) สามารถกระตุ้นให้เกิดกลุ่มอาการคล้ายโรค SLE โดยไปเปลี่ยนแปลงโปรตีนในเซลล์(5)

ในโรค SLE ร่างกายสูญเสียความสามารถในการทนต่อแอนติเจนของตนเอง (self-antigen) ทั้งในระดับศูนย์กลาง (ไธมัส) และในอวัยวะน้ำเหลือง เช่น ต่อมน้ำเหลืองและม้าม ส่งผลให้ T-cell และ B-cell ที่ควรถูกกำจัดหากมีความจำเพาะต่อแอนติเจนของตนเอง กลับรอดพ้นจากกระบวนการนี้และกลายเป็นเซลล์ที่ทำลายร่างกายตนเอง เซลล์เหล่านี้กระตุ้นการสร้างโครงสร้างที่เกิดจากการจับกันของแอนติเจนและแอนติบอดี ซึ่งนำไปสู่ความเสียหายของเนื้อเยื่อ และกระตุ้นระบบคอมพลีเมนต์ หากยังมี autoantigen หลุดออกจากเซลล์อย่างต่อเนื่อง การอักเสบเรื้อรังก็จะดำเนินต่อไป ส่งผลให้เกิดอาการในอวัยวะต่าง ๆ ทั่วร่างกาย(4)

การวินิจฉัย

ในการวินิจฉัยโรค SLE ต้องอาศัยอาการทางคลินิกร่วมกับผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ลักษณะอาการทางคลินิกของโรค SLE ไม่จำเพาะและมีความหลากหลาย อาการเริ่มต้นอาจจำกัดอยู่ที่อวัยวะเดียวและอวัยวะอื่นได้รับผลกระทบในเวลาต่อมา หรือในบางรายอาจแสดงอาการหลายระบบตั้งแต่เริ่มต้น(6) โดยอวัยวะที่มักได้รับผลกระทบ ได้แก่ ไต สมอง ปอด หัวใจ ผิวหนัง และข้อต่อ อาการที่พบได้บ่อย ได้แก่ อ่อนเพลีย (ร้อยละ 80–100) ไข้ (ร้อยละ 80–100) ปวดข้อ (ร้อยละ 80–95) ปวดกล้ามเนื้อ (ร้อยละ 70) น้ำหนักลด (ร้อยละ 60) ไวต่อแสงแดด (ร้อยละ 60) ผื่นแดง malar rash (ร้อยละ 50) ไตอักเสบ (ร้อยละ 50) เยื่อหุ้มปอดอักเสบ (ร้อยละ 50) ต่อมน้ำเหลืองโต (ร้อยละ 50) เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ (ร้อยละ 30) และอาการทางจิตประสาท (ร้อยละ 20–30)(1) บางรายมีภาวะโลหิตจาง และความจำบกพร่องร่วมด้วย(7) อย่างไรก็ตาม เมื่อสงสัยว่าผู้ป่วยเป็นโรค SLE ระหว่างตั้งครรภ์ อาการหลายอย่างของโรคอาจแยกยากจากภาวะปกติของการตั้งครรภ์(1)

เนื่องจากโรค SLE ไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่จำเพาะ ทำให้การวินิจฉัยเป็นเรื่องที่ท้าทาย การตรวจ antinuclear antibody (ANA) ถือเป็นการคัดกรองที่มีประสิทธิภาพที่สุด อย่างไรก็ตาม ผลตรวจ ANA ที่เป็นบวกไม่ได้จำเพาะต่อโรค SLE เพียงอย่างเดียว อาจพบได้ในโรคภูมิคุ้มกันทำลายตนเองอื่น ๆ การติดเชื้อไวรัสเฉียบพลัน ภาวะอักเสบเรื้อรัง หรือจากผลข้างเคียงของยาบางชนิด(7)

แม้ว่า ANA จะเป็นการตรวจคัดกรองโรค SLE ที่ใช้บ่อย แต่ anti-dsDNA และ anti-Smith มีความจำเพาะต่อโรค SLE มากกว่า นอกจากนี้ แม้ว่าจะพบแอนติบอดีหลายร้อยชนิดในผู้ป่วย SLE แต่มีเพียงบางชนิดเท่านั้นที่มีบทบาทในการทำลายเนื้อเยื่อ(7) การตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่น ๆ เช่น ระดับ complement (C3 และ C4), ESR, CRP, และ UPCR อาจช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยโรค แต่ไม่สามารถใช้ยืนยันการวินิจฉัยโดยตรง (6) โดยเฉพาะอย่างยิ่ง การลดลงของระดับ C3 และ C4 และการเพิ่มขึ้นของระดับ anti-dsDNA ถือเป็นตัวบ่งชี้สำคัญของการกำเริบของโรค SLE(1)

การตรวจหาแอนติบอดีต่อ ribonuclear protein เช่น anti-SSA (anti-Ro) และ anti-SSB (anti-La) สามารถพบได้ในผู้ป่วย SLE บางราย และมีความเกี่ยวข้องกับภาวะลูปัส (lupus) ในทารกแรกเกิด การตรวจแอนติบอดีเหล่านี้มีความสำคัญในการประเมินความเสี่ยงต่อทารกในครรภ์และทารกแรกเกิด นอกจากนี้ การตรวจ antiphospholipid antibody มีบทบาทสำคัญในการวินิจฉัย antiphospholipid syndrome ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือด และภาวะแทรกซ้อนจากการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะแท้งบ่อย ครรภ์เป็นพิษ ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ เป็นต้น(1)

ลักษณะทางคลินิกที่อาจพบในผู้ป่วย SLE ได้แก่ ภาวะโลหิตจางเรื้อรัง ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ และ ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ พบโปรตีนในปัสสาวะ การพบ cast ในปัสสาวะ และภาวะไตอักเสบจากลูปัส (lupus nephritis) อาจนำไปสู่ ภาวะไตเสื่อม(1)

ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ ที่อาจเกี่ยวข้องกับ SLE ได้แก่ false-positive syphilis serology ค่า PTT นานผิดปกติ ระดับ rheumatoid factor สูงขึ้น และระดับ D-dimer ในเลือดสูงขึ้น มักเกิดหลังการกำเริบของโรคหรือการติดเชื้อ(7)

ในปัจจุบันการวินิจฉัยโรค SLE นิยมใช้เกณฑ์การจำแนกที่พัฒนาโดยองค์กร European League Against Rheumatism (EULAR) ร่วมกับ American College of Rheumatology (ACR) แสดงดังรูปที่ 1

รูปที่ 1 แสดงเกณฑ์การจำแนกโรค Systemic Lupus Erythematosus โดย EULAR ปี ค.ศ. 2019

(ที่มา: Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019 Sep;71(9):1400–1412. doi:10.1002/art.40930. PMID: 31385462.)

SLE in Pregnancy

1. ความเสี่ยงของโรค SLE กำเริบระหว่างตั้งครรภ์

ในผู้ที่ได้รับการวินิจฉัย SLE เป็นครั้งแรกขณะตั้งครรภ์ มักมีอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนสูงขึ้น(1) จากการศึกษาพบว่าผู้ป่วย SLE มีความเสี่ยงของโรคกำเริบ สูงขึ้น 2-3 เท่าในระหว่างตั้งครรภ์ หากผู้ป่วยเคยมีปัญหาที่อวัยวะใดมาในอดีต มักจะมีแนวโน้มเกิดซ้ำที่อวัยวะนั้นในระหว่างตั้งครรภ์(3) โดยส่วนใหญ่อาการที่เกิดขึ้นจะอยู่ในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง และมักเกี่ยวข้องกับ lupus nephritis โรคทางระบบโลหิตวิทยา เช่น ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และโรคทางระบบกล้ามเนื้อและกระดูก(1)

ปัจจัยเสี่ยงของการกำเริบของโรค SLE ระหว่างตั้งครรภ์ ได้แก่ มีอาการของโรคในช่วง 6 เดือนก่อนตั้งครรภ์

เป็นโรค SLE ที่รุนแรงอยู่ก่อนแล้ว มีภาวะไตอักเสบที่ยังดำเนินอยู่ เช่น โปรตีนในปัสสาวะสูง หรืออัตราการกรองของไต และการหยุดใช้ยา hydroxychloroquine ระหว่างตั้งครรภ์(1)

โดยทั่วไป แนวโน้มของโรค SLE ในระหว่างตั้งครรภ์สามารถแบ่งได้เป็นสามกลุ่ม ได้แก่ ดีขึ้นในหนึ่งในสามของผู้ป่วย คงที่ในหนึ่งในสาม และแย่ลงในหนึ่งในสามที่เหลือ ดังนั้น ในแต่ละการตั้งครรภ์ อาการทางคลินิกอาจเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางใดก็ได้ และอัตราการเสียชีวิตของมารดาที่มี SLE อยู่ที่ 325 รายต่อประชากร 100,000 คน โดยมักเกิดในผู้ที่มีอาการกำเริบรุนแรง(1)

1. ภาวะแทรกซ้อนในสตรีตั้งครรภ์ที่มีโรค SLE
   1. ภาวะครรภ์เป็นพิษ พบร้อยละ 15–35 ของสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรค SLE กลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงสุดต่อการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษ ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีโรค SLE กำเริบขณะตั้งครรภ์ ผู้ที่มีโรคไตก่อนตั้งครรภ์ ผู้ที่เป็นโรคความดันโลหิตสูงเรื้อรัง ผู้ที่ได้รับยา prednisone ขนาดสูงเป็นเวลานาน ผู้ที่มี aPL antibody(1)
   2. ภาวะไตอักเสบ ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยโรค SLE มีภาวะไตถูกทำลายตั้งแต่วินิจฉัยครั้งแรก ร้อยละ 50 ของผู้ป่วยโรค SLE มีความผิดปกติของไตในช่วงชีวิตของโรค วินิจฉัยเมื่อโปรตีนรั่วในปัสสาวะมากกว่า 1 กรัมต่อวัน อัตราการกรองของไต (GFR) ต่ำกว่า 60 mL/min/1.73 m² (ในภาวะที่ไม่ได้ตั้งครรภ์)(1)

กลไกของความเสียหายที่เกิดขึ้นในไต เกิดจากการสะสมของภูมิคุ้มกันในไต และการกระตุ้นระบบ complement โดยลักษณะทางห้องปฏิบัติการของโรคไตอักเสบ จะพบระดับ anti-dsDNA เพิ่มขึ้น ระดับ complement ลดลง (แต่อาจตรวจพบได้ยากในระหว่างตั้งครรภ์ เนื่องจากระดับ complement เพิ่มขึ้นเป็นปกติระหว่างตั้งครรภ์) ระดับ creatinine ในเลือดสูงขึ้น และพบเม็ดเลือดแดงในปัสสาวะ แพทย์มักตรวจ anti-dsDNA และระดับ complement ตั้งแต่เริ่มตั้งครรภ์ เพื่อประเมินระดับความรุนแรงของโรค(1)

ความเสี่ยงของภาวะไตอักเสบในระหว่างตั้งครรภ์

โอกาสของผู้ป่วย SLE ที่มีโรคไตร่วมอยู่ก่อนตั้งครรภ์ ที่จะเกิดไตอักเสบกำเริบอยู่ที่ประมาณร้อยละ 16 ความเสียหายของไตถาวรจะเพิ่มขึ้นหาก GFR ต่ำกว่า 40 mL/min/1.73 m² หรือ creatinine ในเลือดสูงกว่า 1.5 มก./ดล. ภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับโรคไตอักเสบระหว่างตั้งครรภ์ ได้แก่ ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ และ ภาวะครรภ์เป็นพิษ(1)

การแยกภาวะไตอักเสบออกจากภาวะครรภ์เป็นพิษ

อาจทำได้ยาก โดยเฉพาะหากมีอาการแสดงเฉพาะที่ไต อย่างไรก็ตาม การตรวจระดับกรดยูริกในเลือด ระดับ complement และระดับ anti-dsDNA อาจช่วยแยกระหว่างสองภาวะนี้ได้ดังแสดงในตารางที่ 1 วิธีการรักษาของทั้งสองภาวะแตกต่างกันอย่างชัดเจน คือ ภาวะไตอักเสบ จากโรค SLE รักษาด้วยยากดภูมิคุ้มกัน ในขณะที่ภาวะครรภ์เป็นพิษ ให้คลอดหรือเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด(1)

นอกจากนี้ โรค SLE ที่มีผลต่อระบบประสาทส่วนกลาง อาจนำไปสู่อาการชักที่คล้ายกับภาวะชักจากครรภ์เป็นพิษ (eclampsia) ได้เช่นกัน(3) มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการหลายตัวเพื่อช่วยแยกแยะสองภาวะนี้ออกจากกัน แต่ไม่มีตัวใดที่ให้ผลแม่นยำ 100%(1)

ตารางที่ 1 แสดงความแตกต่างของผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อแยกโรค SLE และภาวะครรภ์เป็นพิษ

(ที่มา: Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM), Son M, Khalil S, O’Brien T, Zameer S, Habli M, Sibai BM. SMFM Consult Series #55: Pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus. Am J Obstet Gynecol. 2022 Apr;226(4):B2–B16. doi:10.1016/j.ajog.2022.01.011. PMID: 35093091.)

การตรวจชิ้นเนื้อไตในระหว่างตั้งครรภ์

ช่วยให้วินิจฉัยโรคได้แม่นยำขึ้น โดยเฉพาะเมื่อพบการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อบุหลอดเลือดไต แต่มีความเสี่ยงต่อภาวะเลือดออกที่เพิ่มขึ้น ผลจากการศึกษาพบว่าร้อยละ 66 ของผู้ป่วย ที่ได้รับการตรวจชิ้นเนื้อไตมีการเปลี่ยนแปลงแนวทางการรักษา(1) ร้อยละ 30 ของผู้ป่วยไตอักเสบมีอาการกำเริบขณะตั้งครรภ์ และร้อยละ 40 ของกลุ่มที่กำเริบมีภาวะไตบกพร่องร่วมด้วย(7) ดังนั้นการตรวจชิ้นเนื้อไตอาจพิจารณาในกรณีที่การวินิจฉัยจะช่วยการชะลอการคลอด และจะช่วยป้องกันภาวะคลอดก่อนกำหนดได้(1)

• 1. ภาวะแทรกซ้อนทางโลหิตวิทยาในผู้ป่วย SLE ได้แก่ ภาวะโลหิตจาง, เกล็ดเลือดต่ำ, และเม็ดเลือดขาวต่ำ(1)

1. ภาวะโลหิตจาง ในผู้ป่วย SLE พบประมาณร้อยละ 50 เกิดจากหลายสาเหตุ ได้แก่ จากการขาดธาตุเหล็ก การแตกของเม็ดเลือดแดง ซึ่งอาจเป็นแบบเรื้อรังหรือเฉียบพลัน(1)
2. ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ เป็นผลมาจากโรคกำเริบ การติดเชื้อ และผลข้างเคียงจากยากดภูมิคุ้มกัน(1)
3. ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ พบได้ในประมาณร้อยละ 25 ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย SLE และมีสาเหตุหลักจากระบบภูมิคุ้มกันทำลายเกล็ดเลือด ปัจจัยเสี่ยงของภาวะเกล็ดเลือดต่ำในผู้ป่วย SLE ได้แก่ มีประวัติภาวะเกล็ดเลือดต่ำมาก่อน มี aPL antibodies มีระดับความไม่สงบของโรคที่สูงขึ้น ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการไม่สามารถแยกระหว่างภาวะเกล็ดเลือดต่ำจากการตั้งครรภ์จากโรคกำเริบ, จากภูมิคุ้มกัน และภาวะเกล็ดเลือดต่ำจาก APS-related thrombocytopenia ได้อย่างชัดเจน(1)
   1. ภาวะแอนติฟอสโฟลิพิดซินโดรม (APS)

โรค SLE ร่วมกับ APS เพิ่มความเสี่ยงของการสูญเสียการตั้งครรภ์ถึง 3 เท่า อย่างไรก็ตามในสตรีที่ควบคุมโรค SLE ได้ดี และไม่มี APS อัตราการสูญเสียการตั้งครรภ์จะลดลง โดยพบว่าประมาณร้อยละ 30 ของผู้ป่วย SLE มี aPL antibody และร้อยละ 7 ของสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่มีโรคภูมิต้านตนเองแต่มีภาวะแทรกซ้อนมีผลตรวจ aPL antibody เป็นบวก(3) กลไกของ aPL antibody ต่อภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่มีหลายทฤษฎีที่อธิบายว่า aPL antibody ส่งผลต่อการตั้งครรภ์โดย

1. ทำลายเกล็ดเลือดโดยตรง หรือจับกับ β2-glycoprotein-I ทำให้เกิดการเกาะกลุ่มของเกล็ดเลือด(3)
2. ทำลายเยื่อบุเซลล์ของรกและหลอดเลือด ส่งผลให้เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน(3)
3. โปรตีน C และ โปรตีน S ที่ลดลง และการกระตุ้น prothrombin อาจเพิ่มความเสี่ยงภาวะลิ่มเลือดอุดตัน(7)
4. aPL antibody อาจกระตุ้น complement โดยไม่สามารถควบคุมได้ ส่งผลให้เกิดการสูญเสียทารกในครรภ์ และภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (FGR)(7)

ภาวะแทรกซ้อนของ APS ไม่สามารถอธิบายได้จากภาวะลิ่มเลือดเพียงอย่างเดียว มีการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า APS อาจเกี่ยวข้องกับการทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดผ่านกระบวนการอักเสบและควรได้รับยาต้านการอักเสบ(7) ผลกระทบของ aPL antibody ต่อภาวะแทรกซ้อนของการตั้งครรภ์ ได้แก่ ความผิดปกติของหลอดเลือดที่รก การเกิดพยาธิสภาพของรก เช่น เนื้อเยื่อตาย ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ภาวะครรภ์เป็นพิษระยะแรก และการสูญเสียทารกในครรภ์(3)

• 1. ภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทส่วนกลางในผู้ป่วย SLE

เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อยแต่มีความรุนแรงสูง หากเกิดขึ้นอาจส่งผลต่อคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยอย่างมีนัยสำคัญ อาการทางระบบประสาทที่พบในผู้ป่วย SLE ได้แก่ ปวดศีรษะ อาการชัก โรคปลายประสาทเสื่อม อาการเคลื่อนไหวผิดปกติแบบ chorea ภาวะสมองอักเสบ ความผิดปกติทางอารมณ์ รวมถึงโรคจิตเภท (psychosis) และภาวะซึมเศร้า อาจมีอาการสับสน, หลงลืม, หรือมีพฤติกรรมผิดปกติ และหนึ่งในภาวะทางระบบประสาทที่รุนแรงที่สุดในโรค SLE คือ การอักเสบของหลอดเลือดในสมอง ซึ่งพบได้ประมาณร้อยละ 10 ของผู้ป่วย SLE ผู้ป่วยจะมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะสมองขาดเลือด หรือภาวะสมองเสื่อม(1)

การวินิจฉัยภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทในผู้ป่วย SLE เป็นการวินิจฉัยแบบแยกโรค(1) เนื่องจากอาการทางระบบประสาทในโรค SLE อาจคล้ายกับโรคอื่น ๆ เช่น การติดเชื้อในสมอง, โรค multiple sclerosis, หรือโรคหลอดเลือดสมอง(3) กระบวนการตรวจวินิจฉัย ได้แก่ การตรวจภาพสมอง (brain imaging) การตรวจน้ำไขสันหลังเพื่อแยกการติดเชื้อและการอักเสบจากโรค SLE และการตรวจคลื่นไฟฟ้าสมอง ในกรณีที่มีอาการชักหรือสับสน(1)

• 1. โรคลูปัสทางผิวหนัง (cutaneous lupus erythematosus หรือ CLE) อาจเกิดขึ้นโดยลำพังหรือเป็นอาการหนึ่งของโรค SLE แบ่งออกเป็น 3 ประเภทหลัก ได้แก่

1. ลูปัสเฉียบพลัน (acute)
2. ลูปัสกึ่งเฉียบพลัน (subacute)
3. ลูปัสเรื้อรัง (chronic)

ผู้ป่วย CLE ที่ยังไม่เคยได้รับการตรวจโรค SLE ต้องได้รับการประเมินเพิ่มเติม โดยเฉพาะกลุ่ม subacute CLE เพราะมีความสัมพันธ์สูงกับโรค SLE และ anti-SSA antibodies หากผู้ป่วย CLE ไม่มีโรค SLE ร่วมด้วย ส่วนใหญ่มักมีการตั้งครรภ์ที่ปกติ และไม่จำเป็นต้องได้รับการเฝ้าระวังเป็นพิเศษ นอกจากการตรวจหาแอนติบอดี anti-SSA และ anti-SSB antibodies(1)

• 1. ลักษณะอาการทางคลินิกอื่น ๆ ของโรค SLE ต่ออวัยวะต่าง ๆ ในร่างกาย

โรค SLE สามารถส่งผลกระทบต่ออวัยวะหลายระบบในร่างกาย ได้แก่

• ระบบกล้ามเนื้อและข้อต่อ: ร้อยละ 69 – 95 ของผู้ป่วย SLE มีอาการปวดข้อ หรือข้ออักเสบ มักเป็นแบบอักเสบหลายข้อ เกิดขึ้นแบบสมมาตร มีอาการเป็น ๆ หาย ๆ และเปลี่ยนตำแหน่ง(1)
• ระบบหัวใจและเยื่อหุ้มหัวใจ: ภาวะเยื่อหุ้มหัวใจอักเสบ และภาวะน้ำในเยื่อหุ้มหัวใจ อาจเกิดขึ้นซ้ำ ๆ ในผู้ป่วย SLE โดยภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจที่อาจเกิดขึ้น ได้แก่ เยื่อหุ้มหัวใจอักเสบโดยไม่มีน้ำในเยื่อหุ้มหัวใจ กล้ามเนื้อหัวใจอักเสบ โรคลิ้นหัวใจผิดปกติ และเยื่อบุหัวใจอักเสบ(1)

ระบบทางเดินหายใจและปอด: ภาวะแทรกซ้อนทางปอดที่พบได้บ่อย ได้แก่ เยื่อหุ้มปอดอักเสบ ปอดอักเสบจากภูมิคุ้มกัน โรค interstitial lung disease ภาวะความดันโลหิตสูงในปอด หรือภาวะเลือดออกในปอด ซึ่งพบได้น้อย(1)

ระบบผิวหนัง: ได้แก่ ผื่น malar rash ผื่นดิสคอยด์ ซึ่งมักไวต่อแสง(1)

ระบบหลอดเลือดและการแข็งตัวของเลือด: ได้แก่ Raynaud phenomenon ภาวะหลอดเลือดอักเสบ และโรคลิ่มเลือดอุดตัน ซึ่งมักเกิดจากการมี APS ร่วมด้วย(1)

นอกจากอาการตามระบบต่าง ๆ แล้ว สตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรค SLE มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อและ ภาวะตกเลือดหลังคลอด รวมไปถึงเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอดสูงกว่าสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่เป็นโรค(3)

1. ภาวะแทรกซ้อนในทารกที่มารดาเป็นโรค SLE

พบได้น้อยแต่มีความรุนแรง โดยส่วนใหญ่เกิดในทารกของมารดาที่เป็นโรค SLE แต่ไม่ใช่ทั้งหมด

• 1. ภาวะลูปัสในทารกแรกเกิด (neonatal lupus erythematosus หรือ NLE)

พบได้ประมาณ 1 ใน 20,000 ทารกแรกเกิด เป็นภาวะที่เกิดจากแอนติบอดีของมารดาผ่านทางรกมาสู่ทารก โดยตรวจพบแอนติบอดีที่ ได้แก่ anti-SSA และ anti-SSB antibodies อาการของ NLE ได้แก่(1) ผื่นลูปัส พบในร้อยละ 30-40 ของทารกแรกเกิด และมักปรากฏใน 4-6 สัปดาห์แรก(1) ภาวะเกล็ดเลือดต่ำ และตับอักเสบ พบได้ร้อยละ 5-10(1) ความผิดปกติของระบบเลือด เช่น โลหิตจางเป็นจากภูมิคุ้มกัน มักเป็นภาวะชั่วคราวและหายเองภายใน 3-6 เดือน(1)

• 1. Congenital heart block (CHB)

เกิดจากการอักเสบและการสร้างพังผืดในกล้ามเนื้อหัวใจของทารก(7) เป็นภาวะถาวร(1) จากการศึกษาพบว่า natural killer cells ถูกพบในกล้ามเนื้อหัวใจของทารกที่เป็น CHB และมักพบ CHB ในทารกของมารดาที่มี anti-SSA และ anti-SSB antibodies มารดาที่มีแอนติบอดีเหล่านี้ มีโอกาสเกิด CHB ในทารกเพียงร้อยละ 2-3 แต่หากเคยมีลูกที่เป็น CHB มาก่อน ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 15-20(7)

อาการของ CHB ในทารก มักเกิดขึ้นระหว่างอายุครรภ์ 16-25 สัปดาห์ ซึ่งสามารถตรวจพบจากอัตราการเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ช้าผิดปกติประมาณ 60-80 ครั้งต่อนาที หากอาการรุนแรง อาจนำไปสู่ภาวะน้ำคั่งในทารก และทารกตายในครรภ์(1) การศึกษาทารก 325 รายที่เกิดมาพร้อมกับ CHB พบว่าร้อยละ 20 ของทารกที่มี CHB เสียชีวิตภายใน 3 ปีแรก และ 1 ใน 3 ของทารกที่เสียชีวิตเป็นการเสียชีวิตในครรภ์ ร้อยละ 60 ของทารกที่รอดชีวิตต้องใช้เครื่องกระตุ้นหัวใจในช่วงปีแรก ๆ ของชีวิต ที่เหลือส่วนใหญ่จะต้องใช้เครื่องกระตุ้นหัวใจก่อนเข้าสู่วัยผู้ใหญ่(7)

• 1. ภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ ต่อทารก

รกของสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรค SLE มีลักษณะผิดปกติ ทำให้การไหลเวียนเลือดไปสู่ทารกลดลง เพิ่มความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนในทารก(7) ได้แก่ การแท้งบุตร การคลอดก่อนกำหนด ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ทารกน้ำหนักแรกเกิดต่ำ การรับการดูแลในหออภิบาลทารกแรกเกิด และภาวะทารกเสียชีวิตในครรภ์ซึ่งพบว่ามีความเสี่ยงสูงขึ้น 16.5 เท่า(3)

แนวทางการดูแลและจัดการการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย SLE

1. การให้คำปรึกษาก่อนตั้งครรภ์ (preconception counseling)

เป็นขั้นตอนสำคัญที่ช่วยระบุปัจจัยเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนทางสูติกรรม ในผู้ป่วย SLE ช่วยให้สามารถวางแผนการป้องกันและการติดตามอย่างเหมาะสมได้ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ จำเป็นต้องใช้ทีมแพทย์สหสาขา โดยเฉพาะแพทย์อายุรกรรมโรคข้อ และแพทย์เวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์ ทั้งก่อนและระหว่างการตั้งครรภ์(3)

อุปสรรคบางประการในการให้คำแนะนำเรื่องการวางแผนครอบครัวในผู้ป่วย SLE ซึ่งก็คือ ความวิตกกังวลเกี่ยวกับการดูแลการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงและความไม่ชัดเจนเกี่ยวกับความปลอดภัยของยาในระหว่างตั้งครรภ์ จึงมีการพัฒนาแนวทางที่จะช่วยให้แพทย์สามารถให้คำปรึกษาเรื่องการวางแผนการตั้งครรภ์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยการตั้งคำถามง่าย ๆ เช่น “คุณต้องการตั้งครรภ์ในปีหน้าหรือไม่?” จะช่วยให้แพทย์สามารถประเมินความต้องการของผู้ป่วย และจัดเตรียมแผนการดูแลที่เหมาะสมได้ตั้งแต่ระยะแรกของการรักษา(3)

สถานการณ์ที่ควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย SLE ได้แก่(1)

1. โรค SLE ที่มีการอักเสบปานกลางถึงรุนแรง
2. โรคหลอดเลือดสมองภายใน 6 เดือนที่ผ่านมา
3. ภาวะความดันโลหิตสูงในปอดรุนแรง
4. ภาวะหัวใจล้มเหลวระดับปานกลางถึงรุนแรง
5. โรคไตเรื้อรังระยะสุดท้าย
6. ประวัติครรภ์เป็นพิษรุนแรงก่อนอายุครรภ์ 28 สัปดาห์ หรือ HELLP syndrome แม้ได้รับการรักษาป้องกันแล้ว

การประเมินความเสี่ยงก่อนตั้งครรภ์ ควรคำนึงถึงโรคร่วมที่มีอยู่ ระดับความรุนแรงของโรค ภาวะความเสียหายของอวัยวะจากโรค SLE และการมีแอนติบอดีต่าง ๆ (aPL, anti-SSA และ anti-SSB antibodies) สำหรับผู้ที่มีประวัติการเกิดภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ครั้งก่อน(1)

ระดับความไม่สงบของโรคในช่วง 6 เดือนก่อนการตั้งครรภ์เป็นตัวชี้วัดที่สำคัญของภาวะแทรกซ้อนทางสูติกรรมและการกำเริบ สตรีที่มีโรค SLE ควรตั้งครรภ์ในช่วงที่โรคสงบเป็นเวลาอย่างน้อย 6 เดือน เพื่อเพิ่มความปลอดภัยของมารดา หากโรค SLE ยังคงกำเริบ ควรเลื่อนการตั้งครรภ์ออกไป และให้การรักษาเพื่อควบคุมโรคก่อน เนื่องจากการวางแผนการตั้งครรภ์ในช่วงที่โรคสงบมีความสัมพันธ์กับอัตราการคลอดมีชีพที่สูงขึ้นและภาวะแทรกซ้อนที่ลดลง(1)

สตรีที่เป็นโรค SLE ทุกคนควรได้รับการตรวจหาแอนติบอดีต่อไปนี้ก่อนหรือในช่วงต้นของการตั้งครรภ์

• aPL antibodies เพื่อประเมินความเสี่ยงของการแท้งและภาวะลิ่มเลือดอุดตัน(3)
• Anti-SSA และ anti-SSB antibodies เพื่อประเมินความเสี่ยง NLE และ CHB(3)

ควรจัดการโรคร่วมก่อนและระหว่างตั้งครรภ์ สตรีที่เป็นโรค SLE มักมีโรคร่วม ได้แก่ โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง ภาวะลิ่มเลือดอุดตัน และภาวะความดันโลหิตสูง ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงของการสูญเสียการตั้งครรภ์ การคลอดก่อนกำหนด และภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ดังนั้นควรควบคุมโรคและความดันโลหิตให้เหมาะสมก่อนและระหว่างตั้งครรภ์(3)

ช่วงก่อนตั้งครรภ์เป็นเวลาที่เหมาะสมที่สุดในการประเมินการใช้ยาเพื่อรักษา SLE และเปลี่ยนไปใช้ยาที่ปลอดภัยในระหว่างตั้งครรภ์ หากผู้ป่วยใช้ยาที่มีข้อห้ามในการตั้งครรภ์ ควรเปลี่ยนไปใช้ยาที่ปลอดภัย การวางแผนล่วงหน้าช่วยให้สามารถเฝ้าระวังความคงที่ของโรคหลังปรับเปลี่ยนยา และช่วยให้ยาที่เป็นอันตรายต่อทารกถูกกำจัดออกจากร่างกายก่อนการตั้งครรภ์ ดังนั้นควรซักประวัติยาที่สามารถใช้ได้ และยาในกลุ่มที่ห้ามใช้ขณะตั้งครรภ์ แม้ว่าข้อมูลเกี่ยวกับความปลอดภัยของยารักษา SLE ในระหว่างตั้งครรภ์ยังมีจำกัด แต่องค์กรด้านโรคข้อได้ทำการวิเคราะห์ข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ยาในช่วงตั้งครรภ์และให้นมบุตรเพื่อช่วยในการตัดสินใจทางการรักษา(3)

ในปัจจุบันด้วยการเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดดังที่ได้กล่าวไป ทำให้การดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรค SLE มีแนวโน้มมีบุตรได้อย่างปลอดภัยมากขึ้น(3)

1. การประเมินระดับความไม่สงบของโรค SLE และการกำเริบของโรคในระหว่างตั้งครรภ์

การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาของการตั้งครรภ์พบได้ตามปกติ อาจคล้ายคลึงกับอาการของ SLE ที่กำเริบได้ ทำให้การใช้ complement ซึ่งเป็นตัวบ่งชี้การกำเริบของโรค SLE ไม่น่าเชื่อถือ(3)

การตรวจเบื้องต้นและการติดตาม (baseline labs and monitoring)

เป็นการประเมินอาการกำเริบของโรค ซึ่งคล้ายกับที่แนะนำในช่วงก่อนตั้งครรภ์ ด้วยการซักประวัติ ตรวจร่างกาย ตรวจทางห้องปฏิบัติการ ได้แก่ CBC, anti-dsDNA titer, complement levels หากสงสัยภาวะครรภ์เป็นพิษควรตรวจ UPCR หรือการเก็บปัสสาวะ 24 ชั่วโมงเพื่อประเมินการรั่วของโปรตีน ตรวจ uric acid และ liver function tests

ปัจจุบัน ยังไม่มีหลักฐานชัดเจนว่าการตรวจทุกช่วงเวลาจะให้ประโยชน์มากพอ ควรตรวจเมื่อมีสัญญาณบ่งบอกการกำเริบของโรค เพื่อปรับการรักษาให้เหมาะสม(1)

ปรึกษา rheumatologist และ MFM ตลอดการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะผู้ป่วยที่โรคกำเริบ และมีภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์มาก่อน(1)

มีการพัฒนาเครื่องมือประเมินความไม่สงบของโรค SLE (systemic lupus erythematosus activity index หรือ SLEDAI) เพื่อช่วยติดตามอาการ แต่ในทางปฏิบัติแพทย์มักพิจารณาจากตัวบ่งชี้ทางคลินิก(1)

การติดตามทารกระหว่างตั้งครรภ์ แนะนำให้ตรวจสุขภาพทารกในครรภ์สัปดาห์ละครั้ง ตั้งแต่อายุครรภ์ 32 สัปดาห์ และอัลตราซาวด์ประเมินการเจริญเติบโตทุก 4 สัปดาห์ หรืออย่างน้อยที่ 28 สัปดาห์ และ 32-34 สัปดาห์(1)

ในกรณีที่ผู้ป่วยมีโรค SLE กำเริบหรือมีภาวะแทรกซ้อน ควรกำหนดอายุครรภ์ที่จะเริ่มเฝ้าระวังทารกแต่เนิ่น ๆ และปรับความถี่ในการติดตาม ให้เหมาะสมกับภาวะของผู้ป่วยร่วมกับแพทย์ MFM(1)

1. การวางแผนการคลอด (timing and mode of delivery)

ผู้ป่วย SLE ที่ไม่มีภาวะแทรกซ้อน ไม่จำเป็นต้องคลอดก่อนกำหนด สามารถพิจารณาคลอดเมื่อครบกำหนดที่ 39 สัปดาห์(1) หากมีภาวะแทรกซ้อน เช่น ครรภ์เป็นพิษ, ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์, APS, ความดันโลหิตสูงเรื้อรัง, โรคไต, หรือ SLE กำเริบ อาจต้องพิจารณาคลอดก่อนกำหนด ตามดุลยพินิจของแพทย์(1) การใช้ยาสเตียรอยด์ขนาดสูงเป็นเวลานานในระหว่างตั้งครรภ์ อาจต้องให้ stress dose steroids ขณะผ่าคลอด เพื่อป้องกันภาวะต่อมหมวกไตล้มเหลว(1) โดยเป้าหมายหลักของการดูแลผู้ป่วย SLE ในระหว่างตั้งครรภ์ คือ ควบคุมโรคให้สงบ รักษาอาการกำเริบของโรคให้เร็วที่สุดเพื่อลดผลกระทบของโรค SLE ต่อการตั้งครรภ์ โดยไม่เป็นอันตรายต่อทารก

1. การรักษาสตรีที่เป็นโรค SLE ระหว่างตั้งครรภ์

โรค SLE ไม่มีวิธีรักษาให้หายขาด และภาวะที่โรคสงบสมบูรณ์พบได้น้อยมาก ประมาณหนึ่งในสี่ของสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น SLE มีอาการของโรคในระดับเล็กน้อย ซึ่งแม้ว่าจะไม่เป็นอันตรายถึงชีวิต แต่สามารถทำให้เกิดความทุกข์ทรมานจากอาการบางอย่างได้ เช่น ปวดข้อ อ่อนเพลีย

• 1. การรักษาด้วยยาตามอาการ เช่น อาการปวดข้อ เยื่อหุ้มอักเสบ สามารถรักษาได้ด้วยยาต้านการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ แต่ควรหลีกเลี่ยงการใช้ขนาดสูงหรือเป็นเวลานาน เนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะน้ำคร่ำลดลง หรือการปิดก่อนกำหนดของหลอดเลือด ductus arteriosus ในทารก(1)
  2. ยา hydroxychloroquine (HCQ)
• เป็นยาต้านมาลาเรียที่มีการใช้ในสตรีตั้งครรภ์อย่างแพร่หลาย และมีประวัติความปลอดภัยที่ดี(3)(3)(3)(3) ไม่มีรายงานความพิการแต่กำเนิด ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ หรือความเป็นพิษต่อดวงตา ในทารกที่ได้รับยาผ่านทางรก(3)
• แนะนำให้เริ่มใช้ยา HCQ ในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรค SLE หากไม่ได้ใช้อยู่แล้วทุกราย และใช้ต่อเนื่องตลอดการตั้งครรภ์(8) โดยเฉพาะอย่างยิ่งหากผู้ป่วยมี anti-SSA และ anti-SSB antibodies หรือ aPL เนื่องจากมีข้อมูลว่ายา HCQ อาจช่วยลดภาวะแทรกซ้อนทางมารดาและทารก(1) เนื่องจากยา HCQ ผ่านรกได้ จึงอาจมีประโยชน์ในการป้องกันภาวะ CHB(3)
• ผลดีของการใช้ยา HCQ ในการตั้งครรภ์สำหรับผู้ป่วย SLE ได้แก่ ลดอาการกำเริบของโรค และลดการใช้ยาสเตียรอยด์ในระหว่างตั้งครรภ์ หากหยุดใช้ HCQ พบว่าอาจทำให้ระดับความไม่สงบของโรค SLE เพิ่มสูงขึ้น และช่วยลดความเสี่ยงของการคลอดก่อนกำหนด และภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ลดอัตราการเกิดครรภ์เป็นพิษ(1)
• ความผันผวนของระดับยาระหว่างตั้งครรภ์ พบว่าระดับยา HCQ ในเลือดอาจเปลี่ยนแปลงในแต่ละไตรมาสจากการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยา และพบว่าผู้ป่วยที่มีระดับยา HCQ เฉลี่ย ≤ 100 ng/ml มีโอกาสคลอดก่อนกำหนดบ่อยขึ้น(3)

1. การรักษาโรค SLE ที่รุนแรงในระหว่างตั้งครรภ์
   1. ยากลุ่ม corticosteroids

• มักใช้เมื่อการควบคุมอาการ SLE ด้วยยา HCQ เพียงอย่างเดียวไม่เพียงพอ(1)
• ใช้ยา non-fluorinated glucocorticoids (เช่น prednisone, hydrocortisone, และ prednisolone) เป็นตัวเลือกแรก(1) เพราะเอนไซม์ 11β-hydroxysteroid dehydrogenase ของรกสามารถทำลายยาได้บางส่วน ทำให้ลดการสัมผัสของทารก(3)
• ควรใช้ในขนาดต่ำที่สุดที่ควบคุมโรคได้ เพื่อลดความเสี่ยงของความดันโลหิตสูง บวมน้ำ การติดเชื้อ ภาวะกระดูกตายจากการขาดเลือด หน้ากลม และภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์(1)
• เพิ่มความเสี่ยงของภาวะครรภ์เป็นพิษ ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ การแตกของถุงน้ำคร่ำก่อนกำหนด และการคลอดก่อนกำหนด(1)
• การปรับขนาดยา: prednisone ขนาด 1-2 มก./กก./วัน แบบรับประทาน หรือ ในกรณีที่โรคกำเริบรุนแรง อาจให้ methylprednisolone pulse therapy (ขนาด 1,000 มก. IV เป็นเวลา 3 วัน(1) เมื่อโรคสงบแล้ว ค่อย ๆ ลดขนาดยาให้เหลือ 10-15 มก. ต่อวันในช่วงเช้า (หรือระดับต่ำสุดที่ควบคุมอาการได้) เนื่องจากการใช้ prednisone ขนาดสูงกว่า 20 มก./day สัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการคลอดก่อนกำหนด ภาวะปากแหว่งเพดานโหว่ในทารกแรกเกิด และเบาหวานขณะตั้งครรภ์(1)
• ผู้ที่ใช้ยานี้เป็นเวลานานหรือใช้ไม่นานก่อนคลอด จำเป็นต้องได้รับ stress dose steroids เพื่อเลียนแบบการตอบสนองของต่อมหมวกไตตามธรรมชาติ ตัวเลือกหนึ่งคือ hydrocortisone 100 มก. IV ทุก 8 ชั่วโมง เป็นเวลา 48 ชั่วโมง เมื่อเข้ารับการคลอด(1)
  1. ยา low-dose aspirin (LDA)
• การใช้ยา LDA ก่อนอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ ช่วยลดความเสี่ยงของครรภ์เป็นพิษชนิดคลอดก่อนกำหนดและครรภ์เป็นพิษชนิดรุนแรงได้อย่างมีนัยสำคัญ(1)
• แนะนำให้เริ่มยา LDA (81-100 มก./วัน) ตั้งแต่ก่อนอายุ 16 สัปดาห์ ในสตรีที่มีความเสี่ยงต่อครรภ์เป็นพิษซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่มีโรค SLE และ/หรือ APS(1)
• มีการรายงานว่ายา LDA ปลอดภัยสำหรับทั้งมารดาและทารก ไม่พบความเสี่ยงต่อภาวะเลือดออกผิดปกติหรือการปิดของหลอดเลือด ductus arteriosus ก่อนกำหนด(1)
  1. ยากดภูมิคุ้มกันอื่น ๆ
• Azathioprine: มีความปลอดภัยสูงในระหว่างตั้งครรภ์ โดยขนาดยาที่แนะนำคือ 2 มก./กก./วัน ใช้เพื่อช่วยควบคุมอาการของโรค SLE และลดการใช้ยาสเตียรอยด์ขนาดสูงได้ ในผู้ที่จำเป็นต้องใช้ยากดภูมิระยะยาว สามารถเปลี่ยนจากยาที่เป็นข้อห้ามในครรภ์มาเป็น azathioprine ล่วงหน้าหลายเดือนเพื่อควบคุมอาการก่อนตั้งครรภ์(1)
• Cyclosporine และ tacrolimus: ไม่ใช่ยาหลักแต่พิจารณาใช้ในกรณีที่ไม่ตอบสนองต่อยาสเตียรอยด์, azathioprine หรือ HCQ (1) ยา cyclosporine มีผลข้างเคียงเช่น ปวดศีรษะ อ่อนเพลีย ผื่นผิวหนัง และภาวะเม็ดเลือดแดงแตก ยา tacrolimus ช่วยควบคุมอาการของโรค SLE และลดการใช้ยาสเตียรอยด์ขนาดสูงได้ ได้ผลดีใน lupus nephritis อาจพบภาวะโปแตสเซียมในเลือดสูง และไตทำงานผิดปกติในทารกแรกเกิด(1)
• Intravenous immunoglobulin (IVIG): อาจมีประโยชน์เฉพาะในกรณีที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำ ในโรค SLE สามารถพิจารณาใช้เมื่อการรักษามาตรฐานไม่ได้ผล(1)
  1. ยาที่ควรหลีกเลี่ยงระหว่างตั้งครรภ์
• NSAIDs: หลีกเลี่ยงการใช้ติดต่อกันเกิน 48 ชั่วโมง เนื่องจากอาจทำให้เกิดภาวะไตเสื่อมในทารก ภาวะลำไส้อักเสบรุนแรง การปิดของหลอดเลือด ductus arteriosus ก่อนกำหนด และความดันโลหิตสูงในปอด(1)
• COX-2 inhibitors และ high-dose aspirin: อาจเลือกใช้ acetaminophen แทนแม้ประสิทธิภาพบรรเทาปวดจะน้อยกว่า (1)
• Mycophenolate และ Methotrexate: เป็น teratogens ห้ามใช้ในระหว่างตั้งครรภ์ ควรหยุด methotrexate อย่างน้อย 1-3 เดือน และหยุด mycophenolate อย่างน้อย 6 สัปดาห์ ก่อนพยายามตั้งครรภ์(1)
• Leflunomide: เป็น teratogens ควรหลีกเลี่ยง เพราะครึ่งชีวิตที่ยาวนาน ควรเลื่อนการตั้งครรภ์อย่างน้อย 2 ปีหลังหยุดยาหรือใช้ cholestyramine เพื่อเร่งกำจัดยาออกจากร่างกายก่อนวางแผนตั้งครรภ์(1)
• Cyclophosphamide : ควรหลีกเลี่ยงในไตรมาสแรก เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงต่อการสูญเสียการตั้งครรภ์ และควรใช้เฉพาะในภาวะรุนแรงที่เป็นอันตรายถึงชีวิตในไตรมาสที่สองหรือสาม(1)
• Rituximab และ Belimumab: มีข้อมูลด้านความปลอดภัยที่จำกัดในการตั้งครรภ์ และการใช้ Rituximab ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์อาจเพิ่มความเสี่ยงของภาวะ B-cell depletion ในทารกแรกเกิด(1)
• ยากลุ่ม ACE inhibitors หรือ angiotensin-receptor blockers: ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้ในสตรีตั้งครรภ์ หากใช้ในการรักษาความดันโลหิตในผู้ที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ควรเปลี่ยนไปใช้ยาที่ปลอดภัยกว่า เช่น calcium-channel blockers, alpha methyldopa, labetalol(8)
• Biologic Agents: ประกอบด้วยกลุ่ม TNF-alpha Inhibitors (เช่น certolizumab, infliximab, adalimumab, golimumab) และมียาใหม่บางชนิดเช่น anifrolumab และ voclosporin แต่ยังมีข้อมูลความปลอดภัยในระหว่างตั้งครรภ์ไม่เพียงพอ(1) มีเพียง certolizumab ที่มีข้อมูลว่าปลอดภัยตลอดการตั้งครรภ์(1)
• ยาอื่น ๆ: บางชนิดอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อ การติดเชื้อในเด็ก แม้มีงานวิจัยบางชิ้นพบว่าเด็กเหล่านี้มีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันต่อวัคซีนได้อย่างเหมาะสม ดังนั้นควรพิจารณาอย่างรอบคอบถึงความเสี่ยงของโรคกำเริบหากหยุดยา(1)

1. การติดตามทารกในครรภ์ (fetal monitoring)

การตรวจอัลตราซาวด์สูติกรรมเป็นระยะตามช่วงเวลาที่เหมาะสมมีความสำคัญในการประเมินโครงสร้างของทารกในครรภ์ อัตราการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ ปริมาณน้ำคร่ำ และการไหลเวียนเลือดของรก(3) โดยปรับให้เหมาะสมกับสภาวะของทารกในช่วงไตรมาสที่สาม เพื่อกำหนดเวลาที่เหมาะสมในการคลอด และลดอัตราการเสียชีวิตปริกำเนิด(3)

1. การดูแลรักษาในสถานการณ์พิเศษ (special situation)
   1. ภาวะกำเริบระดับเล็กน้อย (mild SLE flares)

• หากผู้ป่วยไม่ได้ใช้ยา HCQ ให้เริ่มใช้ยา HCQ 200 มก. วันละ 2 ครั้ง อาจเพิ่มเป็น 400 มก. วันละ 2 ครั้ง(8)
• หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อยา HCQ และ ไม่ได้ใช้ยาสเตียรอยด์แนะนำให้เริ่มยา prednisone 15-20 มก./วัน(8)
• ในกรณีที่ผู้ป่วยใช้ยาสเตียรอยด์อยู่แล้ว แต่ยังเกิดอาการกำเริบเล็กน้อย ให้ปรับเพิ่ม prednisone เป็น 20-30 มก./วัน(8)
  1. ภาวะกำเริบระดับรุนแรง (severe SLE flares)
• เพิ่มขนาดยาสเตียรอยด์เป็น 1.0-1.5 มก./กก./วัน และลดขนาดยาหลังอาการทุเลา(1)
• หากจำเป็น ให้เพิ่ม cyclosporine หรือ azathioprine เพื่อหลีกเลี่ยงการใช้ยาสเตียรอยด์ในขนาดสูงนานเกินไป(1)
• ควรรับตัวผู้ป่วยเข้ารักษาในโรงพยาบาล เพื่อเฝ้าระวังอาการอย่างใกล้ชิด(1)
• กรณีมีความผิดปกติของระบบไต หรือระบบประสาทส่วนกลาง มักต้องให้ยาสเตียรอยด์ทางหลอดเลือดดำ และอาจพิจารณาใช้ยากดภูมิคุ้มกันอื่น(1)
  1. ภาวะ lupus nephritis กำเริบ และภาวะครรภ์เป็นพิษ
• ทางเลือกในการรักษาและการตัดสินใจขึ้นอยู่กับอายุครรภ์(1) เช่น

1. ตรวจชิ้นเนื้อไต และใช้ผลการตรวจในการวางแผนการรักษา
2. เริ่มการรักษาแบบประเมินตามอาการ เพื่อยืดระยะการตั้งครรภ์
3. ยุติการตั้งครรภ์

• การตัดสินใจในแต่ละกรณีมุ่งเน้นเพื่อลดอัตราการป่วยและการเสียชีวิต ของทั้งมารดาและทารก จากการศึกษาพบว่าร้อยละ 30-50 ของการตั้งครรภ์เกิดโดยความไม่ตั้งใจ ดังนั้นการที่จะดูแลผู้ป่วยที่ได้รับ teratogens โดยไม่ตั้งใจ แพทย์ควรประเมินความเสี่ยงที่อาจเกิดกับทารก เทียบกับความเสี่ยงของการหยุดยาที่อาจทำให้โรคกำเริบรุนแรงให้ได้(1)
  1. ภาวะ antiphospholipid syndrome (APS)
• กรณีมีเกณฑ์ที่เข้าได้กับ APS และเคยมีลิ่มเลือดอุดตัน แนะนำให้ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด (anticoagulant) ขนาดรักษาเช่น unfractionated Heparin หรือ low molecular weight heparin (LMWH) ตลอดการตั้งครรภ์ และ 6 สัปดาห์หลังคลอด เพื่อลดความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันซ้ำ(1)
• กรณีมีประวัติทารกตายในครรภ์ หรือแท้งซ้ำซาก ร่วมกับ SLE และ APS แนะนำให้ยา heparin ขนาดป้องกัน ร่วมกับการสังเกตอย่างใกล้ชิดตลอดการตั้งครรภ์ และต่อเนื่อง 6 สัปดาห์หลังคลอด(1)
• กรณีมีเกณฑ์ที่เข้าได้กับ APS แต่ไม่มีประวัติลิ่มเลือดอุดตัน แนะนำให้ใช้ heparin ขนาดป้องกัน หรือ LMWH ร่วมกับ low-dose aspirin(1)
• กรณียังไม่เข้าเกณฑ์ APS แต่มี aPL antibodies การให้ยาเพื่อป้องกัน เช่น low-dose aspirin ยังไม่สามารถสรุปได้ว่ามีประโยชน์ เนื่องจาก aPL antibodies อาจตรวจพบชั่วคราวในภาวะติดเชื้อ หลังรับวัคซีน หรือจากยาบางชนิด(3) ดังนั้นการดูแลควรเป็นแบบเฉพาะราย และตัดสินใจร่วมกันกับแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ(1)
• การปรับขนาดยาต้านการแข็งตัวของเลือด ควรพิจารณารายบุคคล โดยคำนึงถึง ประวัติการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน ประสิทธิภาพในการตอบสนองต่อยา และโรคร่วมอื่น ๆ(1)
  1. การป้องกันและรักษา CHB ในทารก
• การใช้ยา HCQ อาจลดการอักเสบและการทำลายของแอนติบอดีต่อเนื้อเยื่อหัวใจทารก มีการศึกษาพบว่าสตรี 54 คนที่เคยมีลูกเป็น CHB มาก่อนและได้รับยา HCQ ตั้งแต่อายุครรภ์น้อยกว่า 10 สัปดาห์ พบว่าทารกมีภาวะหัวใจเต้นช้าชนิดถาวรร้อยละ 7.4 ซึ่งน้อยกว่าค่าที่เคยพบในอดีตอยู่ที่ ร้อยละ 18 แต่ไม่มีงานวิจัยที่มีจำนวนผู้ป่วยมากพอในการยืนยันประสิทธิภาพ(3)
• การตรวจและรักษา first- หรือ second-degree AV block ตรวจคัดกรองด้วย fetal echocardiogram และใช้ยาสเตียรอยด์เพื่อป้องกันการดำเนินโรคที่รุนแรงมากขึ้น โดยยาอาจลดการอักเสบและการเกิดพังผืด แต่ยังไม่มีหลักฐานชัดว่าได้ประโยชน์แน่นอน(3) มีการศึกษาการใช้ IVIG และ beta-agonists ร่วมกับยาสเตียรอยด์ แต่ยังขาดการศึกษาที่มีขนาดใหญ่ที่ยืนยันว่าได้ผล(3)
• การตรวจพบ complete AV block ไม่มีการรักษาใดที่พิสูจน์ได้ว่าช่วยทำให้การทำงานของหัวใจทารกกลับเป็นปกติ การใช้ beta-agonist ในมารดาอาจช่วยเพิ่มอัตราการเต้นหัวใจของทารก แต่ข้อมูลยังจำกัด ควรคลอดควรในศูนย์การแพทย์ที่มีกุมารแพทย์โรคหัวใจ (pediatric cardiology) เนื่องจากทารกอาจต้องใช้เครื่องกระตุ้นหัวใจหลังคลอด และอาจต้องพิจารณาผ่าคลอดเพื่อความปลอดภัย(3)
• ข้อแนะนำปัจจุบัน

1. การใช้ยาสเตียรอยด์เพื่อป้องกันหรือรักษา CHB ไม่แนะนำให้ทำเป็นมาตรฐาน
2. แนวทางการตรวจ fetal echocardiogram เป็นระยะเพื่อประเมิน PR interval ในผู้ป่วยที่มี anti-SSA และ anti-SSB antibodies

• ให้เริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 16 สัปดาห์จนถึง 24–26 สัปดาห์ ในสตรีตั้งครรภ์ที่เป็น SLE และมีความเสี่ยงสูงต่อภาวะ CHB โดยมักตรวจพบได้บ่อยที่สุดในช่วงอายุครรภ์ 18–25 สัปดาห์(8)
• ตรวจสัปดาห์ละครั้ง(9)
• ไม่แนะนำให้ทำเป็นประจำ เนื่องจากยังขาดแนวทางการรักษาที่มีประสิทธิภาพหากพบภาวะ CHB ในระยะเริ่มต้น(1)

1. เมื่อพบภาวะ CHB ให้เฝ้าระวังภาวะบวมน้ำ(3)
2. การดูแลหลังคลอด: การเฝ้าระวังภาวะกำเริบของโรค SLE, การให้นมบุตร และการคุมกำเนิด
   1. การเฝ้าระวังภาวะกำเริบของโรค SLE

ช่วงหลังคลอดจัดเป็นระยะที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกำเริบของโรค SLE จากการศึกษาในผู้ป่วยตั้งครรภ์ 398 รายพบว่าอัตราการกำเริบของโรคเพิ่มขึ้นในช่วง 3 เดือนแรกหลังคลอด เมื่อเทียบกับผู้ป่วย SLE ที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ การใช้ยา HCQ ช่วยลดความเสี่ยงของการกำเริบของโรคในระหว่างตั้งครรภ์และหลังคลอดให้ใกล้เคียงกับอัตราในผู้ป่วยที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ งานวิจัยอื่นยังชี้ว่าในช่วง 6 สัปดาห์ และ 6-12 เดือนหลังคลอด โรคอาจกำเริบมากขึ้นได้ ดังนั้น การติดตามอาการและความไม่สงบของโรคอย่างสม่ำเสมอในช่วงหลังคลอดจึงมีความสำคัญ(3)

• 1. การให้นมบุตร

แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านข้อและรูมาติซึม ควรให้คำแนะนำเกี่ยวกับการเลือกยารักษา SLE ที่ปลอดภัยต่อการให้นมบุตร และส่งเสริมการรักษาต่อเนื่องเพื่อควบคุมอาการของโรค(3)

• 1. การคุมกำเนิด (contraception)

วิธีคุมกำเนิดที่แนะนำสำหรับสตรีที่เป็นโรค SLE แสดงดังตารางที่ 2

• • 1. วิธีคุมกำเนิดชนิดออกฤทธิ์ยาว
• ห่วงอนามัยหรืออุปกรณ์คุมกำเนิดชนิดใส่มดลูก (IUDs)
  • เป็นทางเลือกที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพสูง(1)
  • IUD ชนิด levonorgestrel ช่วยลดปริมาณเลือดประจำเดือน ซึ่งเป็นข้อดีต่อผู้ที่จำเป็นต้องใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด(1)
• ยาฝังคุมกำเนิด (implant) ที่มี etonogestrel
  • เป็นตัวเลือกที่ดี แต่ผลกระทบเรื่องความหนาแน่นกระดูกและการเกิดลิ่มเลือดยังไม่ชัดเจน ดังนั้น ไม่แนะนำให้ใช้เป็นตัวเลือกแรก และในผู้ที่ใช้ยาสเตียรอยด์ระยะยาวหรือมี APS(1)
    1. ยาคุมกำเนิดชนิดมีฮอร์โมนเอสโตรเจน
• มีความเสี่ยงที่จะกระตุ้นอาการกำเริบของโรค SLE แต่มีบางการศึกษาระบุว่ามีความปลอดภัย การใช้ยาควรคำนึงถึง ปฏิกิริยาระหว่างยารักษา SLE ได้แก่ mycophenolate, cyclosporine, warfarin ซึ่งสามารถลดประสิทธิภาพของยาคุมกำเนิดชนิดรับประทานได้(1)
• ข้อห้ามใช้ ได้แก่ ผู้ที่เคยมีลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน ผู้ที่ตรวจพบ aPL antibodies(1)
  • 1. ยาคุมกำเนิดชนิดโปรเจสเตอโรนอย่างเดียว
• ยาโปรเจสเตอโรนชนิดรับประทาน มีความปลอดภัย แต่ป้องกันการตั้งครรภ์ได้ไม่ดีเท่าชนิดมีเอสโตรเจน(1)
• ยาโปรเจสเตอโรนชนิดฉีดเข้ากล้าม (DMPA) มีความปลอดภัย มีประสิทธิภาพการป้องกันการตั้งครรภ์ในระดับที่น่าพอใจ แต่อาจทำให้เกิดภาวะกระดูกบาง หากใช้ต่อเนื่องนาน ๆ ซึ่งอาจเป็นกังวลมากขึ้นในผู้ป่วยที่ใช้สเตียรอยด์ระยะยาว(1)
  • 1. Barrier Methods เช่น ถุงยางอนามัย ไดอะแฟรม แม้จะปลอดภัย แต่มีประสิทธิภาพต่ำที่สุดในการป้องกัน(1)

ตารางที่ 2 แสดงคำแนะนำในการใช้ยาคุมกำเนิดในสตรีที่เป็นโรค SLE

1 = ไม่มีข้อจำกัดในการใช้ 2 = ควรใช้ เพราะประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง
3 = ควรหลีกเลี่ยง เพราะความเสี่ยงมากกว่าประโยชน์ 4 = ไม่ควรใช้ เพราะมีความเสี่ยงที่ไม่อาจยอมรับได้

CHC; combined hormonal contraceptive (including pill, patch, and ring); Cu-IUD; copper containing intrauterine device, DMPA; depot medroxyprogesterone acetate, LNG-IUD; levonorgestrel releasing intrauterine device, POP; progestin-only pill

หมายเหตุประกอบตารางการเลือกวิธีการคุมกำเนิดในผู้ป่วย SLE

a : ผู้ป่วยโรค SLE มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นต่อโรคหัวใจขาดเลือด โรคหลอดเลือดสมอง และภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ จึงควรประเมินความเสี่ยงแต่ละรายก่อนเลือกวิธีคุมกำเนิดตามเกณฑ์ของ US MEC (U.S. Medical Eligibility Criteria) โดยเฉพาะหากมีปัจจัยเสี่ยงอื่นร่วมด้วย เช่น ความดันโลหิตสูง เบาหวาน หรือสูบบุหรี่

b : การมี antiphospholipid antibodies เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดทั้งในหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดำ ควรหลีกเลี่ยงวิธีคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน

c : ผู้ที่มี เกล็ดเลือดต่ำรุนแรง มีความเสี่ยงต่อการเกิดเลือดออกผิดปกติ ควรเลือกวิธีที่ปลอดภัย และอาจต้องปรึกษาผู้เชี่ยวชาญก่อนเริ่มใช้ LNG-IUD: อาจช่วยลดประจำเดือนมามากในผู้ที่มีเกล็ดเลือดต่ำรุนแรง

d : ยาคุมชนิดฮอร์โมนเดี่ยว (Progestin-only pills: POPs): อาจช่วยลดอาการ menorrhagia ได้ในบางราย, ยาฉีดคุมกำเนิดชนิด DMPA: ควรใช้อย่างระมัดระวัง เพราะอาจทำให้มีเลือดออกผิดปกติ หรือเลือดออกไม่สม่ำเสมอในช่วงเริ่มใช้ และเนื่องจากผลของยาอยู่นาน 11–13 สัปดาห์ การแก้ไขหากเกิดอาการไม่พึงประสงค์จะทำได้จำกัด

(ที่มา: Silver R, Craigo S, Porter F, Osmundson SS, Kuller JA, Norton ME; Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). SMFM Consult Series #64: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2023;229(2):B2–B14.

บทสรุป

โรค SLE ที่ยังไม่สงบ เพิ่มความเสี่ยงของภาวะแทรกซ้อนระหว่างตั้งครรภ์ ขณะเดียวกันการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาในระหว่างตั้งครรภ์ก็อาจกระตุ้นให้โรคกำเริบได้ ดังนั้นการดูแลผู้ป่วยโรค SLE ระหว่างตั้งครรภ์จำเป็นต้องอาศัยการวางแผนล่วงหน้าและการติดตามอย่างใกล้ชิด เนื่องจากผู้ป่วยกลุ่มนี้มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะแทรกซ้อนทั้งในมารดาและทารก การวางแผนตั้งครรภ์ในช่วงที่โรคสงบอย่างน้อย 6 เดือน และใช้ยาที่ปลอดภัยต่อการตั้งครรภ์ จะช่วยลดความเสี่ยงของการกำเริบของโรคและภาวะแทรกซ้อนได้

ก่อนการตั้งครรภ์ควรตรวจคัดกรอง autoantibodies ที่สัมพันธ์กับภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ รวมถึง ภาวะแทรกซ้อนในทารก ซึ่งการตรวจพบล่วงหน้าจะช่วยให้สามารถวางแผนเฝ้าระวังและป้องกันได้อย่างเหมาะสม ในระหว่างตั้งครรภ์ควรประเมินความไม่สงบของโรคเป็นระยะโดยอาศัยอาการทางคลินิก การตรวจร่างกาย ร่วมกับการตรวจเลือดเฉพาะทาง และติดตามภาวะแทรกซ้อน ในรายที่มี lupus nephritis มาก่อน ควรติดตามการทำงานของไต ความดันโลหิต และโปรตีนในปัสสาวะอย่างใกล้ชิด รวมถึงตรวจอัลตราซาวด์เพื่อติดตามการเจริญเติบโตของทารก เริ่มติดตามสุขภาพทารกในครรภ์อย่างเหมาะสม และให้คลอดที่อายุครรภ์ 39-40 สัปดาห์ หากไม่มีข้อบ่งชี้ทางสูติกรรมอื่น

แนวทางเวชปฏิบัติล่าสุดจาก Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM) ปี ค.ศ. 2023 ได้ให้คำแนะนำที่ครอบคลุมทั้งในด้านการใช้ยา การคัดกรองภาวะแทรกซ้อน การดูแลร่วมระหว่างสหสาขาวิชาชีพ และข้อควรระวังในการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ โดยมีหัวใจสำคัญคือการรักษาสมดุลระหว่างการควบคุมโรคในมารดากับความปลอดภัยของทารก ดังสรุปไว้ใน ตารางที่ 3 ซึ่งสามารถนำมาใช้เป็นแนวทางในการปฏิบัติจริงของทีมดูแล รวมถึงการพิจารณาให้คำปรึกษาร่วมกับแพทย์ผู้เชี่ยวชาญโรคข้อและรูมาติสซึม และแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านเวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์ในทุกระยะของการดูแล

ปัจจุบัน ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วย SLE มีแนวโน้มดีขึ้นหากสามารถควบคุมโรคให้อยู่ในระยะสงบก่อนตั้งครรภ์ โดยพบว่าผู้ป่วยจำนวนมากสามารถตั้งครรภ์และคลอดได้อย่างปลอดภัย ทั้งนี้ การดูแลควรดำเนินการโดย ทีมสหสาขาวิชาชีพ (multidisciplinary team) ที่มีประสบการณ์ เพื่อให้สามารถป้องกันและจัดการภาวะแทรกซ้อนได้อย่างมีประสิทธิภาพ พร้อมพิจารณาความเสี่ยงของการรักษาที่อาจมีต่อทารก เทียบกับประโยชน์ในการควบคุมโรคของมารดาอย่างรอบคอบและเหมาะสม

ตารางที่ 3 แสดงคำแนะนำเกี่ยวกับการดูแลรักษาโรค SLE ในระหว่างตั้งครรภ์ ตามแนวทางของ Society for Maternal-Fetal Medicine

(ที่มา: Silver R, Craigo S, Porter F, Osmundson SS, Kuller JA, Norton ME; Society for Maternal-Fetal Medicine (SMFM). SMFM Consult Series #64: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2023;229(2):B2–B14.

เอกสารอ้างอิง

1. Silver R, Craigo S, Porter F, Osmundson SS, Kuller JA, Norton ME. Society for Maternal-Fetal Medicine Consult Series #64: Systemic lupus erythematosus in pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 2023;228(3):B41-b60.
2. Rees F, Doherty M, Grainge MJ, Lanyon P, Zhang W. The worldwide incidence and prevalence of systemic lupus erythematosus: a systematic review of epidemiological studies. Rheumatology (Oxford). 2017;56(11):1945-61.
3. Zamora-Medina MdC, Orozco-Guillén OA, Domínguez-Quintana M, Romero-Diaz J. Systemic lupus erythematosus and pregnancy: Strategies before, during and after pregnancy to improve outcomes. Revista Colombiana de Reumatología. 2021;28:53-65.
4. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2011;365(22):2110-21.
5. RL R. Drug-induced lupus Expert Opinion on Drug Safety 2005 4(5):991–1002
6.  Aringer M, Costenbader K, Daikh D, Brinks R, Mosca M, Ramsey-Goldman R, et al. 2019 European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology Classification Criteria for Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Rheumatol. 2019;71(9):1400-12.
7. Cunningham FG LK, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, et al. Connective tissue disorders. In: Cunningham FG LK, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, editor. Williams Obstetrics. 26th ed. ed. New York: McGraw-Hill Education; 2022. p. 1111–27.
8. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T, Brignardello-Petersen R, Guyatt G, Abeles AM, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout. Arthritis Care Res (Hoboken). 2020;72(6):744-60.
9. Andreoli L, Bertsias GK, Agmon-Levin N, Brown S, Cervera R, Costedoat-Chalumeau N, et al. EULAR recommendations for women’s health and the management of family planning, assisted reproduction, pregnancy and menopause in patients with systemic lupus erythematosus and/or antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 2017;76(3):476-85.

นพ.อธิภูมิ เทียมแก้ว
ผศ. พญ. อุบล แสงอนันต์
ภาควิชาสูตินรีเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

Introduction

Prolactin เป็นฮอร์โมนที่ถูกสร้างและหลั่งมาจาก Pituitary lactotroph cells และถูกยับยั้งโดย Dopamine จาก Hypothalamus โดยปกติแล้วฮอร์โมน Prolactin มีหน้าที่สำคัญในการสร้างน้ำนม แต่หากมีระดับฮอร์โมนที่สูงขึ้นกว่าปกติในขณะที่ไม่ได้ให้นมบุตร อาจมีสาเหตุจากพยาธิภาพที่ควรได้รับการสืบค้น (1) Prolactin ในระดับที่สูงขึ้นไม่ว่าจากสาเหตุใดก็ตาม อาจทำให้เกิดอาการผิดปกติ เช่น Hypogonadism, Infertility และ Galactorrhea เป็นต้น หรือในบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติ (1) ความชุกของ Hyperprolactinemia ในผู้หญิงที่มีปัญหา Secondary amenorrhea หรือ Oligomenorrhea คาดว่าอยู่ที่ประมาณ 10-25% และมีประมาณ 30% ในผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea หรือ Infertility ส่วนในผู้ที่มีปัญหาทั้ง Amenorrhea และ Galactorrhea มี hyperprolactinemia ประมาณ 75% (2) สาเหตุของ hyperprolactinemia เกิดได้จากกลไกทางสรีรวิทยาปกติ (Physiological) การใช้ยา (Pharmacological) และพยาธิสภาพที่ผิดปกติ (Pathological) โดยสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของ Chronic hyperprolactinemia คือ Prolactinoma (3, 4) ดังนั้น การทราบถึงสาเหตุและแนวทางการการสืบค้นเพื่อการวินิจฉัยในผู้ป่วย Hyperprolactinemia จึงจะสามารถนำไปสู่การรักษาและการติดตามผู้ป่วยอย่างเหมาะสมต่อไป

Prolactin hormone

Prolactin Hormone ประกอบด้วย 199 amino acids และมี Intramolecular disulfide bonds 3 พันธะ มีน้ำหนักโมเลกุล (Molecular weight) 23,000 D ในมนุษย์ Gene ที่ควบคุมการสร้างฮอร์โมนชนิดนี้เป็น single gene บนโครโมโซมคู่ที่ 6 โดยมี 5 exons และ 4 introns (5, 6)

ในภาวะปกติ จะมีการหลั่งฮอร์โมนชนิดนี้ 3 รูปแบบ ได้แก่ Monomer, Dimer และ Multimeric หรืออาจเรียกว่า Little, Big และ Big-big prolactin ตามลำดับ สำหรับ 2 รูปแบบที่ใหญ่กว่า สามารถเปลี่ยนไปเป็น Monomeric ได้โดยการ Reduce disulfide bond (5)

• Monomeric PRL (23 kDa) หรืออาจเรียกว่า Little prolactin โดย Monomeric form เป็นรูปแบบที่มี Bioactivities สูงที่สุด คิดเป็นประมาณ 85% ของ prolactin ในกระแสเลือด (6, 7)
• Dimeric PRL (48-56 kDa) หรืออาจเรียกว่า Big prolactin (6, 7)
• Macroprolactin (Prolactin bound to immunoglobulin, >100 kDa) หรืออาจเรียกว่า Big-big prolactin ซึ่งเป็นรูปแบบที่มีการจับกันของ Autoantibody (เช่น IgG) กับ Prolactin (6, 7)

Prolactin มี Biologic activities มากมายกว่า 300 อย่าง แต่การทำงานหลักจะเกี่ยวข้องกับระบบการสืบพันธุ์ (Lactation, Luteal function, Reproductive behavior) และ Homeostasis ของร่างกาย (Immune responsivity, Osmoregulation, Angiogenesis) (5) โดยหน้าที่หลักของฮอร์โมน Prolactin คือการสร้างและ maintain การหลั่งน้ำนม (4) ถึงแม้ Prolactin จะมี Biologic activities มากมาย แต่ความผิดปกติที่เกิดจากการขาดฮอร์โมน Prolactin มีเพียงอย่างเดียว นั่นคือการไม่สามารถหลั่งน้ำนมได้ (Inability to lactate) (5)

รูปที่ 1 แสดงโครงสร้างของ prolactin hormone [แหล่งที่มา (5)]

Physiology of Prolactin

การควบคุมการหลั่งฮอร์โมน Prolactin ไม่เหมือนฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองส่วนหน้าชนิดอื่นที่ควบคุมโดย Hypothalamic-releasing factors แต่ Prolactin จะถูกควบคุมโดย Inhibitory control จาก Dopamine (5) Dopamine เป็น Prolactin-inhibiting factor ซึ่งหลั่งมาจาก Tuberoinfundibular dopaminergic neurons เข้าสู่ Portal hypophyseal vessels (5) เมื่อถูกส่งผ่าน Hypothalamic-pituitary portal system แล้ว Dopamine จะไปจับกับ Type 2 dopamine (D2) receptor ที่อยู่บน Pituitary lactotroph และยับยั้งการหลั่ง Prolactin (6) ฮอร์โมน Prolactin ควบคุมการหลั่งของตัวมันเองโดยมีกลไก Negative feedback ไปทำให้เกิดการหลั่ง Dopamine สูงขึ้น (6)

Prolactin ในกระแสเลือดมีค่า Half-life ประมาณ 26-47 นาที (6) Prolactin จะมีการหลั่งเป็นช่วงๆ โดยมีการหลั่งอยู่ที่ประมาณ 4-14 pulses ใน 24 ชั่วโมง ซึ่งช่วงที่มีระดับสูงที่สุดคือตอนนอน และช่วงที่ต่ำที่สุด คือเวลาประมาณ 10.00 – 12.00 น. ในเวลากลางวัน (6) การหลั่ง Prolactin ยังสูงขึ้นได้หลังมีความเครียด หรือทานอาหาร (4) Prolactin มีระดับที่ลดลงเมื่ออายุมากขึ้นทั้งในผู้หญิงและผู้ชาย (6) หญิงในช่วง Post-menopause จะมีระดับ Prolactin ในเลือดและ Prolactin pulse frequency ต่ำกว่าในช่วง Pre-menopause (6)

การรักษาโดย Dopamine หรือ Dopamine agonist จะยับยั้งการหลั่ง prolactin (5) Dopamine antagonist เช่น Metoclopramide ทำให้ Pulsatility ของการหลั่ง Prolactin หายไป และทำให้ระดับ Prolactin ในเลือดสูงขึ้น (5) Thyrotropin-releasing hormone (TRH) ในระดับที่สูงกว่าปกติ เช่นในกรณี Primary hypothyroidism จะส่งผลให้เกิดการหลั่ง Prolactin สูงขึ้น (5)

Factor อื่นที่ยับยั้งการหลั่ง Prolactin ได้แก่ Endothelin-1, TGFB1 และ Calcitonin เป็นต้น (6) ส่วน Factor ที่ช่วยส่งเสริมการสร้าง Prolactin ได้แก่ Basic FGF และ Epidermal growth factor เป็นต้น (6) Neuropeptides ที่ส่งเสริมการสร้าง Prolactin ได้แก่ Vasoactive intestinal polypeptide (VIP), Prolactin-releasing peptide (PrRP), Opioid peptides และ TRH (6) ฮอร์โมน Estrogen จะกระตุ้นให้เกิด PRL gene transcription และการหลั่ง Prolactin ดังนั้นผู้หญิงในช่วง Periovulatory menstrual phase และในหญิงตั้งครรภ์ จึงมีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (6)

Prolactin ที่สูงขึ้นยังมีผลไปยับยั้งการหลั่ง Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) ที่ Hypothalamus ทำให้การสร้าง Gonadotropins ลดลง ส่งผลให้เกิด Hypogonadotropic Hypogonadism และ Anovulation ตามมาได้ (6, 8)

รูปที่ 2 แสดง Neuroendocrine regulation ของการหลั่ง Prolactin [แหล่งที่มา (9)]
Dopamine ส่งจาก Hypothalamus ผ่านมาทาง Hypophyseal portal system มาจับกับ Dopamine 2 receptor (D2R) ที่ Anterior pituitary และยับยั้งการหลั่ง Prolactin ส่วน Suprasellar และ Infundibular lesion ที่ส่งผลต่อ Stalk และยาที่มีฤทธิ์ Antagonist ต่อ D2R จะส่งผลเพิ่มการหลั่ง Prolactin สำหรับ Thyrotropin-releasing hormone (TRH) และ Vasoactive intestinal peptide (VIP) จาก Hypothalamus จะกระตุ้นการหลั่ง Prolactin ที่ Pituitary ในลักษณะเดียวกันกับ Estrogen และ Prolactin ถูกกำจัดออกจากร่างกายผ่านทางไต (9)

Causes of hyperprolactinemia

สาเหตุของ Hyperprolactinemia แบ่งกลุ่มใหญ่ ๆ ได้เป็น Physiologic, Drug-induced และ Pathologic cause (6) โดยรายละเอียดแสดงในรูปที่ 2 สาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของ Chronic hyperprolactinemia คือ Prolactinoma (4) มีการศึกษาในประเทศไทย เก็บข้อมูลผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ทั้งหมด 97 ราย พบว่าสาเหตุที่พบมากที่สุดคือ Pituitary adenoma (40.2%) โดยพบเป็น Microadenoma มากกว่า Macroadenoma (74.4% และ 25.6% ตามลำดับ) สาเหตุที่พบรองลงไป ได้แก่ Idiopathic hyperprolactinemia (37.1%) และ Drug-induced hyperprolactinemia (17.5%) (10)

รูปที่ 3 ตารางแสดงสาเหตุของภาวะ Hyperprolactinemia [แหล่งที่มา (6)]

Clinical manifestation

Prolactin ที่สูงขึ้นทำให้เกิดภาวะ Hypogonadism ซึ่งอาจมีปัญหา Infertility, Oligomenorrhea หรือ Amenorrhea และทำให้เกิดภาวะน้ำนมไหล (Galactorrhea) ได้ ผู้ป่วยบางรายอาจมีอาการร่วมกันทั้ง Hypogonadism และ Galactorrhea ส่วนในบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติเลยก็ได้ (5, 11) โดยที่อาการน้ำนมไหลมักพบได้น้อยกว่าอาการของ Hypogonadism (11) ความชุกของ Hyperprolactinemia ในผู้หญิงที่มีปัญหา Secondary amenorrhea หรือ Oligomenorrhea คาดว่าอยู่ที่ประมาณ 10-25% และมีประมาณ 30% ในผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea หรือ Infertility ส่วนในผู้ที่มีปัญหาทั้ง Amenorrhea และ Galactorrhea มี hyperprolactinemia ประมาณ 75% (2) ในผู้ป่วยที่มีอาการ galactorrhea อย่างเดียว จะมีระดับ Prolactin ที่ปกติในเกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย และหนึ่งในสามของผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea จะมีประจำเดือนมาปกติ (5) การศึกษาในประเทศไทยที่เก็บข้อมูลผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ทั้งหมด 97 ราย พบว่าอาการนำที่พบบ่อยที่สุด คือ Amenorrhea (49.5%) รองลงไปคือ Galactorrhea (44.3%) (10)

ถึงแม้ Galactorrhea เป็นอาการที่บ่งชี้ถึง Hyperprolactinemia แต่ผู้ป่วยที่มี Prolactin สูงอาจไม่จำเป็นต้องมีอาการ Galactorrhea ก็ได้ หรือบางรายอาจมีอาการเป็นๆหายๆ หรือพบได้เฉพาะหลังการกระตุ้นเต้านมเท่านั้น นอกจากนั้นในผู้หญิงที่มี Galactorrhea มากถึง 50% มีระดับ Prolactin ที่ปกติ ซึ่งเรียกว่า Idiopathic galactorrhea (3)

ในผู้ป่วย Hyperprolactinemia อาการของ Hypogonadism จะสัมพันธ์กับระดับของ Prolactin ที่สูงขึ้น

• ระดับ Prolactin > 100 ng/mL มักจะทำให้เกิด Hypogonadism ที่ชัดเจน ส่งผลให้เกิด Amenorrhea และอาการของภาวะ Estrogen ที่ต่ำลง เช่น Genitourinary atrophy และความหนาแน่นมวลกระดูกลดลง เป็นต้น (11, 12)
• ระดับ Prolactin 50-100 ng/mL (Moderate hyperprolactinemia) อาจทำให้เกิด Amenorrhea หรือ Oligomenorrhea ได้ (11, 12)
• ระดับ Prolactin 20-50 ng/mL (Mild hyperprolactinemia) ส่งผลให้เกิดเพียง Insufficient progesterone ทำให้เกิด Short luteal phase ของรอบประจำเดือน ซึ่งจะส่งผลกระทบต่อการพัฒนาของ Preovulatory follicle โดยที่ Mild hyperprolactinemia อาจทำให้เกิด Infertility ได้ ถึงแม้จะไม่มีความผิดปกติของประจำเดือนก็ตาม (11, 12)

ในกรณีที่มี Hypoestrogenism ที่เกิดจาก Hyperprolactinemia เป็นระยะเวลานนาน อาจส่งผลให้เกิด Osteopenia ได้ (4) ผู้หญิงที่มีปัญหา Amenorrhea ที่เกิดจาก Hyperprolactinemia มีความหนาแน่นของมวลกระดูกของกระดูกสันหลังและกระดูกต้นแขนลดลงเมื่อเทียบกับผู้หญิงปกติหรือผู้หญิงที่มีปัญหา hyperprolactinemia แต่มีประจำเดือนมาปกติ การรักษาจนประจำเดือนกลับมาเป็นปกติจะทำให้ความหนาแน่นกระดูกเพิ่มขึ้นมาได้แต่อาจไม่เท่าระดับปกติ (11)

ในผู้หญิงในกลุ่มวัย Post-menopause จะมีภาวะ Hypogonadism อยู่แล้ว ทำให้เมื่อเกิด Hyperprolactinemia จึงไม่ได้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากภาวะหมดประจำเดือนตามปกติ ส่วนอาการ Galactorrhea ในช่วง Post-menopause ก็พบได้น้อยมาก เนื่องจากมีภาวะ Hypoestrogenemia โดยธรรมชาติอยู่แล้ว (11)

Diagnosis of Hyperprolactinemia

เกณฑ์ค่าระดับ Prolactin ในกระแสเลือดอาจมีความแตกต่างกันบ้างในแต่ละห้องปฏิบัติการ ซึ่งค่าปกติของเพศหญิงจะสูงกว่าในเพศชาย และโดยทั่วไปค่าจะต่ำกว่า 25 ng/mL (1)

ตัวอย่างเกณฑ์ค่าปกติของ prolactin ในแต่ละแหล่งอ้างอิง มีดังนี้

• แหล่งอ้างอิงที่ (5) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 5-27 ng/mL
• แหล่งอ้างอิงที่ (11) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 5-20 ng/mL แต่จะวินิจฉัย Hyperprolactinemia ในกลุ่ม Premenopausal women เมื่อระดับ > 30 ng/mL
• แหล่งอ้างอิงที่ (12) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 10-25 ng/mL (12)

การเก็บตัวอย่างส่งตรวจไม่ควรเจาะตรวจช่วงหลังจากที่ตื่นนอน หรือหลังจากการทำหัตถการ (5) และควรเจาะเก็บตัวอย่างส่งตรวจในช่วง Midmorning และไม่ใช่หลังจากที่มีภาวะเครียด, Previous venipuncture, Breast stimulation หรือ Physical examination เนื่องจากภาวะต่าง ๆ เหล่านี้ทำให้ prolactin มีระดับสูงขึ้นชั่วคราวได้ (5)

Evaluation of Hyperprolactinemia (11, 13, 14)

• การซักประวัติ
  • ประวัติส่วนตัว ประวัติทั่วไปของผู้ป่วย
  • ประวัติในครอบครัว เช่น โรค Thyroid, MEN type 1
  • ประวัติเกี่ยวกับประจำเดือน การตั้งครรภ์ การให้นมบุตร และการมีบุตรยาก
  • ประวัติการมีเพศสัมพันธ์ ประวัติการกระทบกระเทือนต่อเต้านม
  • ประวัติการใช้ยาโดยละเอียด
  • ประวัติอาการและรายละเอียดของน้ำนมไหล เช่น ลักษณะ สี ปริมาณ ข้างที่เป็น ระยะเวลาที่เป็น เป็นต้น
  • ประวัติอาการทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง เช่น ปวดศีรษะ และการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
  • ประวัติอาการอื่น ๆ ที่เกิดร่วม เช่น อาการของ Hypothyroidism อาการ Polyuria หรือ Polydipsia เป็นต้น
  • ประวัติโรคประจำตัว เช่น โรคไต โรคตับ ไทรอยด์ เป็นต้น
  • ประวัติการผ่าตัดทรวงอก
  • ประวัติกิจกรรมที่อาจส่งผลต่อการหลั่ง Prolactin เช่น การกระตุ้นเต้านม ความเครียด เป็นต้น
• การตรวจร่างกาย
  • ตรวจร่างกายทั่วไปทุกระบบ
  • ตรวจ Visual field (ความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง อาจทำให้เกิด Bitemporal visual field loss)
  • ตรวจอาการแสดงของ Hypothyroidism
  • ตรวจเต้านม ดูว่ามีน้ำนมไหลผิดปกติหรือไม่ อาจต้องตรวจส่องน้ำนมทางกล้องจุลทรรศน์เพื่อหา Fat droplets เพื่อยืนยันว่าเป็นน้ำนมจริง ไม่ใช่ Nipple discharge
  • ตรวจภายในสตรีที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว ตรวจอาการแสดงของ Hypogonadism
  • ตรวจทรวงอก ดูรอยโรค การกระทบกระเทือน และการติดเชื้อ
  • ตรวจผิวหนัง ประเมินสิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอก Hyperandrogenism

Approach to Hyperprolactinemia

สำหรับผู้ที่มี Hyperprolactinemia ควรประเมินเบื้องต้น ดังนี้

• ผู้ที่มีระดับ Prolactin สูงขึ้นเล็กน้อย (21-40 ng/mL) (11) หรือสูงในระดับที่น้อยกว่า 5 เท่าของ Upper limit of normal ควรได้รับการเจาะตรวจซ้ำอีกครั้ง (9) ควรตรวจซ้ำในช่วงเวลาและสถานการณ์ที่เหมาะสม คือไม่มีปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิด Hyperprolactinemia หากยังมีระดับที่สูงอยู่จากการตรวจซ้ำ จึงถือว่ามีภาวะ Hyperprolactinemia จริง (11)
• เมื่อพบว่ามีระดับ Prolactin ที่สูงจริง ควรแยกภาวะ Hypothyroidism และสาเหตุจากยาก่อน (5) รวมถึงพิจารณาถึงสาเหตุจาก Pregnancy, Renal insufficiency และ Liver failure ที่เป็นสาเหตุของ Mild hyperprolactinemia ได้ (9)
• การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเบื้องต้นควรส่งตรวจ TSH, Free T4, Creatinine (3)
• ในรายที่คิดว่าไม่ได้มีสาเหตุจากยาหรือสาเหตุอื่นที่ชัดเจน ควรส่งตรวจ Imaging เพิ่มเติมแยกโรค Pituitary tumor หรือ Hypothalamic mass lesion (9, 12)

การประเมินโดย Prolactin level

• ระดับ Prolactin ที่สูงกว่า 500 ng/mL บ่งชี้ถึงการมี Macroprolactinoma (1)
• ระดับ Prolactin ที่สูงกว่า 250 ng/mL มักบ่งบอกว่ามี Prolactinoma แต่มียาบางชนิดที่สามารถทำให้สูงเกิน 200 ng/mL ได้ ได้แก่ Risperidone และ Metoclopramide (1)
• ผู้ป่วยที่มี Microadenoma และ Macroadenoma ส่วนใหญ่มีระดับ Prolactin สูงกว่า 100 ng/mL อย่างไรก็ตามระดับที่ < 100 ng/mL อาจเกิดได้จาก Microadenoma ที่มีขนาดเล็ก, Macroadenoma ที่ทำให้เกิด Stalk effect และ Suprasellar tumor ที่อาจมองไม่เห็นในการดูภาพแบบ Coned-down view ของ Sellar turcica เป็นต้น (5) Non-functioning และ Sellar masses ชนิดอื่น มักส่งผลให้เกิดเพียง Mild hyperprolactinemia (< 100 ng/mL) (3)
• Medication-induced hyperprolactinemia โดยทั่วไปมักทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นในช่วง 25-100 ng/mL แต่ยา Metoclopramide, Risperidone และ Phenothiazine สามารถทำให้ระดับ Prolactin สูงเกิน 200 ng/mL ได้ (1)
• Primary hypothyroidism, Renal insufficiency และ Liver failure เป็นสาเหตุของ Mild hyperprolactinemia (9) ในบางครั้ง Renal insufficiency อาจทำให้มี Moderate hyperprolactinemia ได้ (1)

Imaging technique

• MRI with gadolinium จะให้ข้อมูลทาง Anatomy ของ Sella และ Pituitary gland ได้ดีที่สุด (5)
• MRI แนะนำให้เป็น Imaging modality ของการตรวจวินิจฉัย Pituitary และ Parasellar lesions รวมถึงการตรวจติดตามของ Pituitary adenomas (9)
• ในผู้ป่วยที่พบว่าสาเหตุเกิดจาก Drug-induced หรือ Physiologic hyperprolactinemia ชัดเจน การส่งตรวจ Imaging อาจไม่มีความจำเป็น ยกเว้นในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการที่สงสัยก้อนในสมอง เช่น ปวดหัว ลานสายตาผิดปกติ (Visual field deficits) (5)

Differential Diagnosis of Hyperprolactinemia

1. Physiological causes

• สาเหตุที่สำคัญที่สุด ได้แก่ Pregnancy และ Breastfeeding (3) ระดับ Prolactin จะสูงขึ้นเรื่อยๆ ในระหว่างการตั้งครรภ์ (5) สูงได้ถึง 150-300 ng/mL เมื่อตั้งครรภ์ครบกำหนด (7) สาเหตุที่ทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นมาจาก Estrogen ที่สูงขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์กระตุ้นในเกิด Hypertrophy และ Hyperplasia ของ Lactotroph cells (5, 15)
• Suckling ในมารดาที่อยู่ในช่วงกำลังให้นมบุตร สามารถทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นได้ถึงประมาณ 8.5 เท่า (6)
• Stress จากสาเหตุต่างๆ เช่น ภาวะเครียดทางจิตใจ การออกกำลัง และการเจ็บป่วย เป็นต้น ส่งผลให้เกิด Physiological hyperprolactinemia ได้ (3)
• Venipuncture ส่งผลให้เกิด Mild hyperprolactinemia ได้ (< 40-60 ng/mL) (3) โดยอาจทำให้ Prolactin ในกระแสเลือดสูงขึ้น 2 ถึง 4 เท่า ระยะเวลานาน < 1 ชั่วโมง (9)
• ปัจจัยกระตุ้นอื่นๆ ที่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ ได้แก่ Coitus, Sleep, High-protein meals, Alcohol consumption และ Exercise เป็นต้น (7, 9)
• ในผู้หญิงและชายที่ไม่ได้ให้นมบุตร (Non-lactating) ระดับ Prolactin ไม่ได้สูงขึ้นหลังจาก Nipple stimulation และการตรวจเต้านม (Breast examination) และการตรวจ Breast imaging (Ultrasound, Mammography) (16-18)
• ระดับ Prolactin ในช่วงเวลาระหว่างวันอาจสูงจนเกินค่าปกติได้ เนื่องจากถูกหลั่งเป็นช่วงๆ ดังนั้นเมื่อพบว่ามีระดับ prolactin ที่สูงเกินค่าปกติ จึงควรส่งตรวจซ้ำอีกครั้งเพื่อยืนยัน ยกเว้นกรณีที่มีระดับที่สูงมากขึ้นชัดเจน (> 80-100 ng/mL ) (3)

1. Pharmacological causes

• Antipsychotics โดยทั่วไปแบ่งเป็นสองกลุ่ม ได้แก่ (19)
  • First-generation หรือ Typical antipsychotics เช่น Chlorpromazine, Droperidol, Fluphenazine, Haloperidol, Loxapine, Perphenazine, Pimozide, Prochlorperazine, Thioridazine, Thiothixene และ Trifluoperazine เป็นต้น
  • Second-generation หรือ Atypical antipsychotics เช่น Amisulpride, Aripiprazole, Asenapine, Clozapine, Iloperidone, Lurasidone, Olanzapine, Paliperidone, Quetiapine, Risperidone และ Ziprasidone เป็นต้น
• ยาที่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้บ่อยคือ ยาในกลุ่ม First-generation antipsychotics, Amisulpride, Risperidone และ Paliperidone (3, 19) โดยที่ยา Antipsychotics ทำให้ Prolactin สูงขึ้นผ่านการยับยั้ง D2 dopamine receptor (19) ส่วนยา Aripiprazole มีฤทธิ์ Partial dopamine agonist จึงแทบจะไม่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia และยังอาจช่วยลดระดับ Prolactin ที่สูงขึ้นจากการใช้ยาตัวอื่น (3, 20)
• สำหรับยากลุ่ม SSRIs และ SNRIs พบว่าอาจทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นเพียงเล็กน้อย หรืออาจไม่สูงขึ้น (3)
• การเกิด Hyperprolactinemia ในผู้ป่วยที่ใช้ยากลุ่ม TCAs ยิ่งพบได้น้อย ยกเว้นยา Clomipramine (3)
• ไม่พบการเกิด Hyperprolactinemia ในผู้ที่ใช้ยา Nefazodone, Bupropion, Carbamazepine, Mirtazapine, Trazodone (3)
• Hyperprolactinemia สามารถพบได้มากกว่า 50% ในกลุ่มผู้ที่ใช้ยากลุ่ม Prokinetics ได้แก่ Domperidone และ Metoclopramide ซึ่งเป็นกลุ่ม Dopamine D2 receptor blocker (3)
• Verapamil และ Methyldopa อาจทำให้ Prolactin สูงขึ้นในบางราย (3)
• Estrogen
  • ระดับ Estrogen ที่สูงระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิด Lactotroph hyperplasia และ Hyperprolactinemia ได้ (3)
  • ข้อมูลเกี่ยวข้องกับ Oral contraceptives หรือ Menopausal hormonal therapy ต่อการเกิด hyperprolactinemia ยังไม่ชัดเจน บางการศึกษาพบว่าอาจส่งผลทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ บางการศึกษาพบว่าอาจส่งผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่ส่งผลเลย (3)
  • การใช้ Estrogen ไม่ได้สัมพันธ์กับการโตขึ้นของ Microadenoma หรือการดำเนินโรคของ Idiopathic hyperprolactinemia เป็น Adenoma ดังนั้นจึงสามารถใช้ Estrogen หรือ Oral contraception ในการรักษาภาวะ Hyperprolactinemia ที่เกิดจาก Microadenoma หรือ Hyperplasia ได้อย่างเหมาะสม (5)
• ระดับ Prolactin มีแนวโน้มที่จะลดลงกลับสู่ปกติภายใน 48-96 ชั่วโมง หลังหยุดยา Antipsychotics (3) ดังนั้นหลังหยุดยา 3-4 วัน แนะนำให้มีการตรวจระดับ Prolactin ซ้ำ (1, 3) บางครั้งในกรณีที่ใช้ยา Antipsychotics มาเป็นเวลานาน หลังหยุดยาระดับ Prolactin อาจลดลงได้ช้ากว่าปกติ อาจใช้เวลาถึงสัปดาห์ได้ (16)
• แนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีปัญหา Hyperprolactinemia จากยา Antipsychotics มีดังนี้ (3, 19, 20)
  • ลดขนาดยา Antipsychotics
    • ประสิทธิภาพของแนวทางนี้ยังเป็นที่ตั้งคำถาม เนื่องจากยา Antipsychotics บางชนิดยังทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้แม้ใช้ยาในขนาดต่ำ และความปลอดภัยของการลดขนาดยาก็ยังขึ้นกับการวินิจฉัย การดำเนินของโรค และการรักษาก่อนหน้าอีกด้วย
  • เปลี่ยนยา Antipsychotics
    • เปลี่ยนจากยาที่ส่งผลของระดับ Prolactin สูง ไปเป็นยาที่ส่งผลต่อระดับ Prolactin น้อย เช่น Aripiprazole, Quetiapine, Olanzapine และ Ziprasidone เป็นต้น
  • เพิ่มยา Aripiprazole
    • Aripiprazole มีฤทธิ์ Dopamine D2 partial agonist ดังนั้นโอกาสการเกิด hyperprolactinemia จากยานี้จึงน้อยมาก นอกจากนี้ ยา Aripiprazole ยังช่วยลดระดับ Prolactin ในรายที่มีปัญหา Antipsychotic-induced hyperprolactinemia ได้อีกด้วย
    • โดยส่วนมาก Aripiprazole ในขนาดต่ำ (5 mg/day) ก็เพียงพอในการลดระดับ Prolactin แล้ว
    • เป็นแนวทางที่มีการวิจัยแบบ Randomized controlled trials หลายการศึกษาที่สนับสนุนว่ามีประสิทธิภาพ
  • เพิ่มยา Dopaminergic agonists
    • ถึงแม้จะมีข้อมูลที่สนับสนุนว่า Dopamine มีประสิทธิภาพในการลด Prolactin ที่ดี แต่การให้ Dopamine agonist อาจยังแนวทางที่เป็น Controversy เนื่องจากมีข้อมูลว่าอาจทำให้เกิดอาการ Psychosis, Hallucination และ Aggressiveness หรืออาจทำให้เกิด Abnormal involuntary movement ได้ ดังนั้นแนวทางนี้แนะนำให้ใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีอื่นได้ หรือไม่ตอบสนองต่อแนวทางการรักษาอื่น
  • การรักษาอื่น ๆ
    • เป็นการรักษาอาการที่เกิดจาก Hyperprolactinemia
      • ใช้ Estrogen หรือ Testosterone ในรายที่มีปัญหา Prolonged hypogonadism หรือมีความหนาแน่นกระดูกลดลง
      • ลดความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis โดยการแนะนำการทานที่เหมาะสม การออกกำลัง และหลีกเลี่ยงการสูบบุหรี่และดื่มแอลกอฮอล์
      • ในกรณี Amenorrhea สามารถให้ Oral contraceptives เพื่อป้องกันการเกิด Osteoporosis
      • หากพบว่าระดับ Vitamin D ไม่เพียงพอ แนะนำให้เสริม Vitamin D ปริมาณ 800-1,000 IU/day
      • แนะนำการให้ Calcium เสริมในรายที่ได้รับไม่เพียงพอ
      • หากมีความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis สูงมาก สามารถเริ่มให้ยารักษาโรคกระดูกพรุน

ตารางแสดงยาที่สัมพันธ์กับภาวะ Hyperprolactinemia [แหล่งที่มา (15)]

GABA: gamma-aminobutyric acid; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor.
* Frequency of increase to abnormal prolactin levels with chronic use: high: >50%; moderate: 25 to 50%; low: <25%; none or low: case reports. Effect may be dose dependent.

1. Prolactinomas

• ในคนกลุ่มอายุ 25-44 ปี Prolactinomas มักพบในเพศหญิงมากกว่าชาย คิดเป็นสัดส่วน 5:1 ถึง 10:1 แต่หลังจากเข้าสู่วัย Menopause สัดส่วนกลับมาเท่า ๆ กัน (9)
• Prolactinoma เป็นเนื้องอกชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดของ Pituitary adenoma (คิดเป็นประมาณ 40%) (9)
• ส่วนใหญ่เกิดขึ้นมาจากการเกิด Clonal expansion ของเซลล์ต้นกำเนิดชนิดเดียว (Monoclonal) ซึ่งคาดว่าเกิดจาก Somatic mutation (12) เกือบทั้งหมดของ Lactotroph tumor เป็น Benign แต่มีส่วนน้อยมากที่จะเป็น Malignant และมี Metastasis (5, 15)
• บางครั้ง Prolactinoma อาจเกิดขึ้นร่วมเป็นส่วนของ Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) ซึ่งมีการเกิด Germline mutation ของ MEN1 โดย Prolactinoma ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีความดุร้ายและดื้อต่อการรักษามากกว่า (9) การส่ง Serum calcium มีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ เนื่องจาก Primary hyperparathyroidism เป็นสิ่งที่พบบ่อยที่สุดของโรคนี้ (12)
• สัดส่วนของ Macroprolactinoma และ Microprolactinoma อยู่ที่ประมาณ 1:8 ในเพศหญิง (9)
• Pituitary hyperprolactinemia มักพบว่าสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจาก Microadenoma หรือพบว่าการตรวจภาพรังสีทางสมองปกติ (Normal imaging findings) (5)
• Pituitary adenomas สัมพันธ์กับการเกิด Diabetes insipidus (DI) ได้น้อยมาก ดังนั้นหากผู้ป่วย Hyperprolactinemia พบ Sellar mass ร่วมกับ DI การวินิจฉัยมีความเป็นได้ว่าเป็น Tumor ชนิดอื่นมากกว่า เช่น Dysgerminoma, Craniopharyngioma และ Metastasis เป็นต้น (3)

3.1 Microadenoma

• Microadenoma ใช้เรียกก้อนเนื้อที่มีขนาดเล็กกว่า 1 cm มีต้นกำเนิดแบบ Monoclonal (5, 12)
• Microadenoma มีโอกาสน้อยมากที่จะพัฒนากลายเป็น Macroadenoma มีการศึกษาพบว่า หากไม่ได้รับการรักษา Microadenoma มีความเสี่ยงที่จะพัฒนาไปเป็น Macroadenoma เพียง 7% (5)

Management

Expectant management

• สำหรับในผู้หญิงที่ยังไม่ต้องการมีบุตร ผู้ที่มี Microadenoma หรือ Hyperprolactinemia ที่ไม่มี Adenoma สามารถให้การรักษาแบบ Expectant ได้ในกรณีที่ประจำเดือนมาปกติ (5) Endocrine society ได้แนะนำว่าไม่ควรรักษาผู้ป่วย Microadenoma ที่ไม่มีอาการด้วย Dopamine agonist และแนะนำให้รักษาโดย Dopamine agonist หรือ Oral contraceptive ในรายที่มีปัญหา Amenorrhea (1)
• Hyperprolactinemia-induced estrogen deficiency เป็นปัจจัยที่สำคัญที่ทำให้เกิด Osteopenia ดังนั้นในผู้ที่มีปัญหา Amenorrhea หรือ Irregular menses จึงควรได้รับ Estrogen ทดแทน หรือยาฮอร์โมนคุมกำเนิด (5)
• Drug-induced hyperprolactinemia สามารถรักษาแบบ Expectant ได้ แต่ควรระวังเรื่องความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis (5)
• หากไม่มีอาการของ Pituitary enlargement ควรมีการติดตาม Imaging ที่ 12 เดือน และหากระดับ Prolactin คงที่ สามารถติดตามห่างกว่านั้นต่อไป เพื่อเป็นการติดตามขนาดของ Microadenoma (5)

Medical treatment

การเริ่มต้นให้การรักษาผู้ป่วยที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ควรพิจารณาเริ่มในกรณีต่อไปนี้ (21)

• ผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบประสาท หรือใกล้จะเกิดอาการทางระบบประสาท (Impending) ที่เกี่ยวเนื่องมาจาก Lactotroph adenoma ขนาดใหญ่
• มีอาการ Hypogonadism หรืออาการอื่นที่สัมพันธ์กับ hyperprolactinemia เช่น Galactorrhea
• ผู้หญิงที่มีปัญหา Mild hyperprolactinemia ที่ยังคงมีประจำเดือนปกติ และต้องการมีบุตร

Dopamine agonist

• Dopamine agonist เป็นยากลุ่มที่มีประสิทธิภาพสูงในการลดระดับ Prolactin ในกระแสเลือด ลดอาการที่สัมพันธ์กับ Hyperprolactinemia และช่วยลดขนาดของ Adenoma (9) Dopamine agonists ลดระดับ Prolactin และลดขนาดของ Lactotroph adenoma ได้มากกว่า 90% ของผู้ป่วย (21)
• Cabergoline เป็น Selective dopamine receptor type 2 agonist มีผลข้างเคียงที่น้อยกว่า และมีประสิทธิภาพดีกว่า Bromocriptine ในการลดระดับ Prolactin (12) ในการศึกษา Meta-analysis ปี 2012 มีการเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ Bromocriptine และ Cabergoline ประกอบด้วย 3 Randomized trials และ 6 Observational studies ได้ผลว่า Cabergoline มีประสิทธิภาพที่ดีกว่า Bromocriptine ในการลดความเสี่ยงต่อ Persistent hyperprolactinemia, Amenorrhea และ Galactorrhea (Relative risk [RR] เท่ากับ 2.88, 1.85 และ 3.41 ตามลำดับ) (22)
• ควรเริ่มการรักษาด้วยขนาดยาที่ต่ำก่อน แล้วค่อยๆเพิ่มขนาดยา เพื่อลดผลข้างเคียงจากการใช้ยา เช่น เริ่มต้นด้วย Bromocriptine 1.25 mg วันละครั้งก่อนนอน หรือ Cabergoline 0.25 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ เป็นต้น (12)
• ระดับ Prolactin จะลดลงภายใน 2-3 สัปดาห์ หลังจากเริ่มการรักษา (12)
• การลดลงของขนาด Adenoma และระดับ prolactin จะเกิดขึ้นสูงสุดภายใน 6 เดือนหลังจากเริ่มการรักษาด้วย Dopamine agonist ดังนั้นหากการตอบสนองต่อการรักษาไม่ดีในช่วง 3-6 เดือน อาจเป็นไปได้ว่า Prolactinoma นั้นจะตอบสนองไม่ค่อยดีต่อ Dopamine agonist (9)

Side effect

• ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย ได้แก่ การระคายเคืองกระเพาะอาหาร คลื่นไส้อาเจียน และเวียนศีรษะ เป็นต้น ซึ่งส่วนมากอาการมักเป็นแบบไม่รุนแรงและไม่ค่อยส่งผลต่อการใช้ยา (9) ผลข้างเคียงอื่นที่เกิดขึ้นได้ ได้แก่ Hypotension ง่วงซึม คัดจมูก และท้องผูก เป็นต้น (5) โดยอาการคลื่นไส้จะพบในรายที่ใช้ Bromocriptine บ่อยว่ารายที่ใช้ Cabergoline (5, 21)
• Mood changes และ Impulse control disorders อาจเกิดขึ้นหลังการใช้ยา dopamine agonist ได้ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีปัญหาทางจิตเวชมาก่อน Impulsivity ที่เปลี่ยนไปนั้นเกิดขึ้นได้โดยไม่ขึ้นกับขนาดยา อาจทำให้เกิด Gambling, Aggressiveness, Compulsive spending of money, Depression หรือ Mania เป็นต้น อาการเหล่านี้สามารถหายไปได้เมื่อหยุดยา (9, 21)
• CSF rhinorrhea เกิดขึ้นได้จากการที่มี Medication-induced adenoma shrinkage โดยเฉพาะใน Adenoma ที่มีขนาดใหญ่มากที่มีการ Extend ลงด้านล่างและลุกลาม Floor of sella (9, 21) อาจรักษาโดยการลดขนาดยาและติดตามอาการหากการไหลรั่วไม่รุนแรง แต่อย่างไรก็ตามโดยส่วนใหญ่ถึง 90% ของผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด (9)
• Valvular heart disease
  • Cabergoline และ Pergolide สัมพันธ์กับการเกิด Valvular heart disease ในผู้ป่วย Parkinson disease (23, 24) อย่างไรก็ตามข้อมูลการศึกษาส่วนมากบ่งบอกว่าการใช้ Low dose cabergoline ไม่น่าจะทำให้เกิดความเสี่ยงที่มากขึ้น (21) การศึกษา Case-control study ผู้ป่วย Lactotroph adenoma ที่รักษาด้วย Cabergoline 50 ราย พบว่าเกิด Moderate tricuspid regurgitation บ่อยขึ้นกว่า 50 คนที่เป็น Sex- และ Age-matched control (54 และ 18% ตามลำดับ) (25) การศึกษา Cross-sectional พบว่าผู้ป่วย Hyperprolactinemia ที่รักษาโดย Cabergoline มีโอกาสพบ Primarily mild valvular regurgitation มากกว่าในรายที่รักษาโดย Bromocriptine (37.1 และ 17.% ตามลำดับ) (26) อย่างไรก็ตาม Clinical review ผลการวิจัยตั้งแต่ปี 1950 ถึง 2008 เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง Cabergoline และ Valvular heart disease ในผู้ป่วย Hyperprolactinemia พบว่าการศึกษาส่วนใหญ่ไม่พบความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเกิด Valvular heart disease โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่ใช้ Standard-dose cabergoline (0.5 ถึง 1.5 mg/สัปดาห์) (27) ได้มีการศึกษาแบบ Prospective study จำนวนผู้ป่วย 40 ราย ที่ได้รับการวินิจฉัยเป็น Newly diagnosed hyperprolactinemia ที่รักษาโดย Cabergoline ขนาดยา 12 ถึง 588 mg (Median 48 mg) ที่ระยะเวลา 24 เดือน และ 48 ถึง 1,260 mg (Median 149 mg) ที่ระยะเวลา 60 เดือน พบว่า Cabergoline ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อ Significant cardiac valve regurgitation ภายหลังการรักษา 5 ปีแรก (28)
• Pituitary Society international consensus ได้มีข้อแนะนำว่าในรายที่มีการใช้ Cabergoline ขนาดสูง (> 2 mg/สัปดาห์) เป็นเวลานาน ควรได้รับการตรวจ Echocardiography เป็น Baseline ก่อนเริ่มการรักษาหรือในช่วงไม่กี่เดือนแรกหลังเริ่มการรักษา และควรตรวจติดตามซ้ำทุก 2-3 ปี ส่วนในรายที่ใช้ยาขนาดต่ำ ( < หรือ เท่ากับ 2 mg/สัปดาห์) อาจส่งตรวจ Echocardiography ที่ 5-6 ปีหลังเริ่มการรักษา อย่างไรก็ตามคำแนะนำนี้ยังคงมีหลักฐานอ้างอิงน้อย (Weak recommendation) (9)

Bromocriptine

• Bromocriptine เป็นยากลุ่ม Ergot derivative (21) โดยยาจะลดการสร้าง Prolactin, DNA synthesis, Cell multiplication และขนาดของ Prolactinoma (5) ผลต่อ Prolactin เกิดขึ้นในหลักชั่วโมง ส่วนขนาดของรอยโรคจะลดลงใน 1-2 สัปดาห์ (5)
• การรักษาด้วย Bromocriptine จะทำให้ระดับ Prolactin กลับสู่ปกติ หรือกลับสู่การมีประจำเดือนได้ปกติ ใน 80-90% ของผู้ป่วย (5)
• ถูกขับออกจากร่างกายทางระบบทางเดินน้ำดี ดังนั้นควรระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคตับ
• ระดับยาในกระแสเลือดสูงสุดที่ 3 ชั่วโมงหลังทานยา และ Nadir ที่ 7 ชั่วโมง ดังนั้น ควรบริหารยาแบบทานวันละ 2 ครั้ง เช้า-เย็น (5)
• ขนาดยา ส่วนมากมักจะต้องค่อยๆ ปรับขนาดยาขึ้น ปรับขึ้นสัปดาห์ละ 1.25 mg/day ในแต่ละสัปดาห์จนกว่าระดับ Prolactin จะปกติ หรือจนถึงขนาดยา Bromocriptine (2.5 mg) 2 เม็ด/วัน (5)
  • เริ่มต้นจาก Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด ทุกเย็น ในสัปดาห์แรก
  • Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า – เย็น สัปดาห์ที่สอง
  • Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า และ 1 เม็ด เย็น ในสัปดาห์ที่สาม
  • Bromocriptine (2.5 mg) 1 เม็ด เช้า-เย็น ในสัปดาห์ที่สี่ และต่อไป
• ขนาดยาที่ใช้ในการรักษาอยู่ในช่วง 2.5 ถึง 15 mg/สัปดาห์ (9)
• ควรใช้ขนาดยาที่ต่ำที่สุดที่ทำให้ระดับ Prolactin ปกติ โดยในผู้ที่มี Prolactin < 100 ng/mL ขนาดยา Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า – เย็น มักเพียงพอ (5)
• ทางเลือกการบริหารยานอกจาการทาน ได้แก่ การเหน็บทางช่องคลอด ซึ่งจะทำให้ผลข้างเคียงน้อยกว่า (5)

Cabergoline

• เป็นยาในกลุ่ม Ergot dopamine agonist (21)
• ได้มีการแนะนำ Cabergoline เป็น Dopamine agonist ที่ควรใช้เป็นลำดับแรก เนื่องจากมี Half-life นาน ประสิทธิภาพดี และมีผลข้างเคียงค่อนข้างน้อย (9) และสามารถบริหารยา โดยให้ทาน 2 ครั้งต่อสัปดาห์ (5)
• ขนาดสูงสุดที่ FDA ยอมรับคือ 2 mg ต่อสัปดาห์ (9) แต่บ่อยครั้งขนาดยาที่ใช้ในการรักษาอาจอยู่ในช่วง 0.5 ถึง 3.5 mg/สัปดาห์ (9)
• ประสิทธิภาพในการลดระดับ Prolactin และลดขนาดก้อน เทียบเท่ากับการรักษาโดย Bromocriptine แต่ผลข้างเคียงของ Cabergoline ต่ออาการคลื่นไส้ อาเจียน เวียนหัวพบได้น้อย (5) โอกาสเกิดอาการคลื่นไส้น้อยกว่า Bromocriptine มาก (21)
• การค่อยๆปรับเพิ่มขนาดยา จะช่วยลดการเกิดผลข้างเคียงของของอาการคลื่นไส้ อาเจียน และเวียนหัวได้ (5)
  • ขนาดยาสามารถปรับเพิ่มได้ 0.25 mg/dose ต่อสัปดาห์ ระยะเวลาปรับยาไม่ควรเร็วกว่า 4 สัปดาห์ จนขนาดยาสูงสุดที่ 1 mg ทาน 2 ครั้ง/สัปดาห์ (5, 21)
  • Cabergoline ขนาดยา 0.25 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ มักเพียงพอสำหรับผู้ป่วยที่มีระดับ Prolactin < 100 ng/mL (5)

Pergolide

• อยู่ในกลุ่ม Ergot derivative ที่ใช้ในการรักษา Parkinson disease เป็นหลัก (21)
• ยาในระดับ High dose ที่ใช้รักษา Parkinson disease (>3 mg/day) สัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงของ Valvular heart disease (21)
• Pergolide ได้ถูก Food and Drug Administration (FDA) ถอนยาออกจากตลาด สำหรับการรักษาโรค Parkinson’s disease เนื่องจากความเสี่ยงต่อ valvular heart disease (21, 29)

Quinagolide

• อยู่ในกลุ่ม Non-ergot dopamine agonist บริหารยาหนึ่งถึงสองครั้งต่อวัน อาจใช้เป็นยา Second-line drug ได้ หากไม่มี Cabergoline ที่พร้อมสำหรับการใช้รักษา (21)
• Quinagolide มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกับ Cabergoline ในการลดระดับ Prolactin และขนาดของ Adenoma (21)
• ขนาดยาที่ใช้การรักษาอยู่ในช่วง 75-300 µg/day (9)

รูปที่ 4 ตารางแสดงข้อมูลเปรียบเทียบยา Dopamine agonists ที่ใช้ในการรักษา Prolactinoma (ที่มา (30))

Treatment Withdrawal

• สามารถพิจารณาลดและหยุดยาได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาและมีระดับ Prolactin ปกติอย่างน้อย 2 ปี และ MRI ไม่พบว่ามี Tumor หลงเหลืองอยู่ (1, 12)
• Favorable predictor ของการหยุดยาสำเร็จ ได้แก่ การใช้ Maintenance dose ของ Cabergoline ที่ต่ำ การรักษามามากกว่า 2 ปี (9)
• หากหยุดยา Dopamine agonist แล้ว ตาม Pituitary Society International Consensus แนะนำว่าควรมีการติดตามระดับ Prolactin ทุก 3 เดือนในปีแรก และติดตามทุกปีหลังจากนั้น หากมีการกลับเป็นซ้ำของ Hyperprolactinemia ก็สามารถพิจารณาทำ Pituitary MRI ได้ (9)

3.2 Macroadenoma

• มีขนาดใหญ่กว่า 1 cm (5)
• อาการของ Macroadenoma enlargement ได้แก่ Severe headache, Visual field change และอาการที่พบได้น้อย ได้แก่ Diabetes insipidus, Blindness (5)
• ผู้ป่วย Macroadenoma ควรเริ่มต้นการรักษาโดยการใช้ยา (21) โดย Dopamine agonist ยังถือเป็นการรักษาอันดับแรก อย่างไรก็ตามในบางรายอาจจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด (5, 21)

Management

Medical management

• Bromocriptine ช่วยลดระดับ Prolactin และขนาดของ Macroadenoma (5)
• เกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยพบว่าสามารถลดขนาดก้อนได้ 50% และอีกประมาณ 1 ใน 4 ขนาดก้อนลดลง 33% หลังจากรักษา 6 เดือน (5)
• Tumor regrowth พบได้มากกว่า 60% ของผู้ป่วยหลังจากหยุดยา Bromocriptine ดังนั้นจึงมักต้องได้รับการรักษาไปต่อเนื่องระยะยาว (5)
• ในผู้ป่วย Macroadenoma ที่มีปัญหา Visual impairment จะมีอาการที่ดีขึ้นในไม่กี่วันหลังเริ่มการรักษา และจะค่อยๆ ดีขึ้นในระยะเวลาหลักเดือน โดยทั่วไปขนาดของ Macroadenoma มักลดลงสัมพันธ์ควบคู่ไปกับระดับ Prolactin อย่างไรก็ตามการตอบสนองอาจแตกต่างในผู้ป่วยแต่ละราย (12, 21)
• ควรมีการติดตาม MRI ที่ 6-12 เดือน หากก้อนขนาดคงที่อาจติดตามเป็นทุก 1 ปี (5)
  • หากพบว่ามีอาการใหม่ที่น่าสงสัย หรืออาการไม่ดีขึ้น อาจมีการประเมิน Imaging เร็วกว่านั้น
  • เจาะตรวจ Serum prolactin และประเมินอาการทุก 6 เดือน
• อาจพิจารณาหยุดยาในผู้ป่วย Macroadenomas ที่ขนาดไม่ใหญ่มาก เช่น 1.0 ถึง 1.5 cm และมีระดับ serum prolactin ปกตินานกว่า 2 ปี และไม่มี Adenoma ที่เห็นจาก MRI แล้วมากกว่า 2 ปี (21)

Surgical management

• การทำ Transsphenoidal surgery (TSS) โดยแพทย์ที่มีความชำนาญ สามารถทำให้ระดับ Prolactin ลดลงสู่ปกติในช่วงแรกได้มากถึง 93% ในผู้ป่วย Microadenoma และ 75% ในผู้ป่วย Macroadenoma ที่มีการคัดเลือกแล้ว (9)
• ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด
  • ก้อนที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาโดย Dopamine agonist หรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้ยาได้ (5, 9)
  • ก้อนที่ทำให้เกิด Progressive visual loss อย่างรวดเร็วจาก Sellar mass effect หรือ Apoplexy (9)
  • ผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ เพื่อลดความเสี่ยงต่อ Symptomatic macroadenoma enlargement ในระหว่างการตั้งครรภ์ (9) โดยเฉพาะกรณีรายที่ก้อนมีขนาดใหญ่มาก เช่น มากกว่า 3 cm (12)
• Complication ของการผ่าตัด ได้แก่ Cerebral carotid artery injury, Diabetes insipidus, Meningitis, Nasal septal perforation, Partial or panhypopituitarism, Spinal fluid rhinorrhea และ 3^rd nerve palsy (5)
• ถึงแม้จะผ่าตัดก้อนออก แต่การกลับเป็นซ้ำของ Hyperprolactinemia และ Tumor พบได้บ่อย ดังนั้นหลังจากการผ่าตัดจึงควรมีการติดตาม MRI เป็นระยะ (5)

Radiation therapy

• Radiation สามารถช่วยลดขนาดของ Lactotroph adenoma ได้ แต่ทั้งขนาดและระดับ Prolactin จะลดลงอย่างช้าๆ (12) Radiation เป็นไม่ได้แนวทางการรักษาหลักของ Lactotroph adenoma แต่อาจมีบทบาทในกรณีที่ขนาดก้อนตอบสนองต่อยา Dopamine agonist ได้ไม่ดี หรือยังหลงเหลือ Residual tumor อยู่หลังการผ่าตัด หรือมีข้อห้ามต่อการผ่าตัด ผู้ป่วยควรได้รับข้อมูลเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นได้จากการฉายแสง เช่น Hypopituitarism, Optic neuropathy, Cranial nerve palsy และ Second brain tumor เป็นต้น โดยผลเหล่านี้อาจเกิดขึ้นภายหลังการรักษาหลายปี (9)

แนวทางการตรวจติดตาม

Endocrine Society (1) มีการแนะนำการติดตามผู้ป่วยที่รักษาด้วย Dopamine agonist ดังนี้

• ติดตามระดับ Prolactin เป็นระยะ โดยเจาะติดตามครั้งแรกที่ 1 เดือนหลังเริ่มการรักษา เพื่อเป็นแนวทางในการปรับยา
• ตรวจติดตาม MRI ซ้ำที่ 1 ปี
• ในผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่ระดับ prolactin ยังคงสูงขึ้นในขณะรักษาด้วย Dopamine agonist หรือมีอาการเกิดขึ้นใหม่ พิจารณาตรวจติดตาม MRI ที่ 3 เดือน
• ตรวจ Visual field ในผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่มีความเสี่ยงต่อการกดเบียด Optic chiasm
• ประเมินและรักษา Comorbidities เช่น Sex steroid-dependent bone loss และ persistent galactorrhea หลังจากที่ prolactin กลับสู่ปกติแล้ว เป็นต้น

Pituitary Society International Consensus (9) ได้แนะนำการการตรวจติดตาม Imaging ไว้ ดังนี้

การตรวจติดตามหลังการรักษาโดยใช้ยา

• Macroadenoma
  • ควรตรวจ MRI 3-6 เดือนหลังจากเริ่มยา Dopamine agonists
• Microadenoma
  • การตรวจติดตาม MRI ซ้ำขึ้นกับอาการทางคลินิก และระดับฮอร์โมนในเลือด แต่สามารถตรวจติดตามซ้ำได้ที่ 1 ปี หลังจากเริ่มยา หรืออย่างน้อยเมื่อจะพิจารณาหยุดยา Dopamine agonist
• ควรพิจารณาตรวจติดตาม Imaging ซ้ำ หากระดับ Prolactin ไม่ลดลงหรือสูงขึ้นหลังจากได้รับยา
• หากขนาดก้อนไม่ลดลงหลังได้รับยา และระดับ Prolactin เริ่มต้นดูไม่สอดคล้องกับ Prolactinoma ควรพิจารณาการวินิจฉัยอีกครั้ง เนื่องจากอาจเป็น Stalk effect จาก Non-functioning adenoma
• สำหรับ Macro- และ microadenoma ที่ตอบสนองต่อการใช้ยาดี อาจไม่จำเป็นต้องติดตาม Serial imaging หลังจาก 1 ปีเป็นต้นไป อย่างไรก็ตาม ในกรณี Partially responsive macroadenomas หรือก้อนอยู่ใกล้กับ Optic chiasm อาจจำเป็นต้องติดตาม Imaging ทุกปีในช่วง 3 ปีแรก และติดตามห่างออกหลังจากนั้น
• หากจะพิจารณาหยุดยา Dopamine agonists การไม่พบรอยโรคหลงเหลืออยู่จาก MRI เป็น Favorable prognostic factor ของการกลับเป็นซ้ำ

การตรวจติดตามหลังการรักษาโดยการผ่าตัด

• ควรติดตาม MRI 3-6 เดือนหลังผ่าตัดเพื่อเป็น Baseline
• อาจติดตาม Serial imaging ในกรณี Dopamine agonist resistant หรือ Partially resected adenomas ที่ 6-12 เดือนหลังจากครั้งแรก
• ในกรณี Complete resected adenomas ควรติดตาม Imaging ก็ต่อเมื่อมีระดับ Prolactin สูงขึ้น หรือมีอาการ Headache, Visual changes หรือ Pituitary dysfunction
• ในกรณีที่รักษา Microadenoma โดยการผ่าตัดเป็นอันดับแรก และ Prolactin หลังผ่าเข้าสู่ระดับปกติ แนะนำให้ทำ Imaging ซ้ำเมื่อมีภาวะ Hyperprolactinemia เกิดขึ้นใหม่

Pituitary Adenomas During Pregnancy

• เนื่องจากหญิงตั้งครรภ์จะมีระดับ Estrogen ที่สูงขึ้น ส่งผลให้มี Lactotroph cell hyperplasia และมีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์ และอาจส่งผลให้เพิ่มขนาดของ Prolactinoma ได้ โดยประเด็นที่ต้องระวังในหญิงตั้งครรภ์ คือการเพิ่มขนาดของ Tumor (31)
• Tumor enlargement ระหว่างการตั้งครรภ์ของ Microadenoma อยู่ที่เพียงประมาณ 3% ส่วนใน Macroadenoma ที่ไม่ได้รับการรักษามาก่อนอาจสูงถึง 32% (31) โดย Microadenoma มีโอกาสน้อยมากที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนขณะตั้งครรภ์ (5)
• เนื่องจาก Prolactin จะสูงขึ้นเรื่อยๆ ในระหว่างตั้งครรภ์ ดังนั้นการวัดระดับ Prolactin ในขณะตั้งครรภ์จึงไม่มีความจำเป็น (5, 9)
• Bromocriptine มีข้อมูลการศึกษาเกี่ยวกับความปลอดภัยในการใช้ระหว่างการตั้งครรภ์เยอะกว่า ส่วน Cabergoline ถึงแม้จะมีข้อมูลน้อยกว่าแต่ก็ยังไม่พบว่ามีผลเสียต่อทารกในครรภ์ ความเสี่ยงต่อการเกิดความพิการโดยกำเนิดในรายที่ใช้ยาทั้งสองชนิดไม่ได้สูงไปกว่าหญิงตั้งครรภ์ปกติ (32)
• Management of microadenoma during pregnancy (9, 31)
  • ควรหยุดยา Dopamine agonist เมื่อทราบว่ามีการตั้งครรภ์ เพื่อลด Exposure ต่อทารกที่กำลังพัฒนา
  • แจ้งและให้คำแนะนำเกี่ยวกับโอกาสที่ก้อนจะมีขนาดใหญ่ขึ้นขณะการตั้งครรภ์ ซึ่งมีโอกาสน้อยในกรณีของ Microadenoma และอาการที่บ่งบอกถึงก้อนที่โตขึ้น ได้แก่ ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
  • ควรตรวจ Visual field เป็น Baseline เมื่อได้รับการวินิจฉัย และตรวจติดตามโดยดูอาการเป็นระยะทุก 2-3 เดือน แต่การตรวจติดตาม Visual field และ MRI ยังไม่มีความจำเป็น
  • ในรายที่ที่มีอาการเกิดขึ้นใหม่ เช่น ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ ควรได้รับการตรวจด้วย MRI without gadolinium เพื่อประเมินขนาดของก้อน หากพบว่ามีการโตขึ้นของขนาดก้อน ควรเริ่มยา Dopamine agonist ทันที โดย Bromocriptine เป็นยาที่เลือกใช้เป็นอันดับแรก อย่างไรก็ตามในปัจจุบันมีการใช้ Cabergoline บ้างแล้วในบางสถาบัน เนื่องจากมีข้อมูลความปลอดภัยที่เยอะขึ้น
• Management of macroadenoma during pregnancy (9, 31)
  • ในรายที่เป็น Macroadenoma มีโอกาสก้อนโตขึ้นจนมีอาการ 20-30% ของผู้ป่วย และความเสี่ยงนี้จะลดลงจากประมาณ 30% เหลือน้อยกว่า 5% หากผู้ป่วยได้รับการรักษาโดยการฉายแสงหรือผ่าตัดก่อนการตั้งครรภ์
  • ควรได้รับการแนะนำว่ามีโอกาสที่ก้อนจะโตขึ้นในขณะตั้งครรภ์ และอาการที่บ่งบอกถึงก้อนที่โตขึ้น ได้แก่ ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
  • Pituitary Society international consensus แนะนำว่าควรได้รับการตรวจติดตามทุก 1 เดือนในระหว่างการตั้งครรภ์เพื่อประเมินอาการของก้อนที่โตขึ้น และควรตรวจ Visual field ทุก 3 เดือน
  • ในกรณี Large tumor หรือมี Extrasellar extension การหยุดยา Bromocriptine จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดก้อนโตขึ้น การพิจารณาการรักษาขึ้นอยู่กับผู้ป่วยแต่ละรายเนื่องจากข้อมูลแนวทางการรักษายังค่อนข้างน้อย
  • ในกรณี Macroadenoma ที่มีขนาดเล็กและเป็น Intrasellar ที่ก้อนไม่ชิดกับ Optic chiasm ควรหยุดยา Dopamine agonist เมื่อยืนยันว่าตั้งครรภ์
  • เมื่อมีอาการที่สงสัยก้อนโตขึ้น ควรได้รับการตรวจ MRI without gadolinium และหากพบว่ามีก้อนโตขึ้น ควรได้รับการรักษาโดย Dopamine agonist
  • หาก Macroadenoma ที่โตขึ้นไม่ตอบสนองต่อการใช้ Dopamine agonist อาจพิจารณาถึงการผ่าตัด หรือให้คลอดหากอายุครรภ์เหมาะสมแล้ว
  • ในรายที่ใช้ Bromocriptine เป็นยาลำดับแรก หากก้อนไม่ตอบสนองต่อการใช้ Bromocriptine สามารถพิจารณาเปลี่ยนเป็น Cabergoline ได้

Breastfeeding

• Breastfeeding ทำให้ระดับ Prolactin เพิ่มสูงขึ้น แต่ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการโตของ Adenoma ในรายที่มี Microadenoma หรือ Macroadenoma ที่ไม่มีอาการในขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นจึงสามารถให้นมบุตรได้ และควรหยุดใช้ยา Dopamine agonist จนกว่าจะพ้นช่วงให้นมบุตร ในทางตรงกันข้าม Breastfeeding ถือเป็นข้อห้าม (Contraindication) ในรายที่มีปัญหา Visual field impairment เนื่องจากจำเป็นต้องได้รับการรักษา (12, 21)

1. Other Hypothalamic or Pituitary Disorder

• รอยโรคที่มีการขับขวางการหลั่งของ Dopamine จะส่งผลให้เกิด Hyperprolactinemia โดยรอยโรคเหล่านั้นได้แก่ รอยโรคที่เกิดจาก Suprasellar area, Pituitary gland และ Infundibular stalk หรืออาจเป็นรอยโรคที่เกิดมาจากบริเวณใกล้เคียงอื่น ๆ เช่น กระดูก, Cranial nerve, Dura, Leptomeninges, Nasopharynx และ Vessels (5)
• เนื้องอก Pituitary อื่น ๆ ที่ทำให้เกิดได้ อาจเป็นก้อนที่ผลิต Hormone หลายชนิด (Mixed pituitary adenomas) หรืออาจเป็นก้อนที่กด Pituitary stalk เช่น Clinically nonfunctioning pituitary adenomas (NFPAs) และ Craniopharyngioma เป็นต้น (3)
• Infiltrating lesions (เช่น Sarcoidosis), Hypophysitis, Aneurisms, Empty sella และ Radiotherapy ส่งผลให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ โดยไปขัดขวางการผลิต Dopamine ของ Hypothalamus หรือขัดขวาง Pituitary stalk (3, 15)
• การตัดขาดของ Hypothalamic-pituitary stalk เช่น Head trauma และการผ่าตัด เป็นต้น (15)

1. Other Endocrine Disorders / Systemic Disease

• ผู้ที่มีปัญหา Overt primary hypothyroidism กว่า 40% และ Subclinical hypothyroidism กว่า 22% จะพบว่าเกิด Mild hyperprolactinemia ได้ และจะกลับสู่ระดับปกติหลังการให้ Thyroid hormone replacement เมื่อไรก็ตามที่พบว่าระดับ Prolactin ยังสูงอยู่หลังจากที่ Thyroid hormone กลับสู่ระดับปกติ ควรพิจารณาถึงสาเหตุอื่นที่อาจพบร่วมด้วย เช่น Prolactinomas (3)
• Glucocorticoid มีฤทธิ์ในการยับยั้งการสร้าง Prolactin ในระดับยีน ดังนั้นในบางครั้งจึงอาจพบ Hyperprolactinemia ในผู้ที่เป็น Primary adrenal insufficiency ได้ ซึ่งระดับ Prolactin จะกลับสู้ระดับปกติได้หลังการให้ Glucocorticoid replacement (3)
• ผู้ที่มีปัญหา Chronic kidney failure ประมาณ 30% และผู้ที่ต้องทำ Hemodialysis สูงถึง 80% มีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (3) โดย Prolactin จะไม่กลับสู่ระดับปกติหลังทำ Hemodialysis แต่จะกลับสู่ปกติได้หลังการทำ Transplantation (5) Hyperprolactinemia ในผู้ป่วย Renal insufficiency มักเป็น Mild hyperprolactinemia แต่ในบางครั้งอาจทำให้มี Moderate hyperprolactinemia ได้ (1)
• Mild hyperprolactinemia ยังอาจพบได้ในผู้ป่วย Alcoholic cirrhosis (16-100%) และ Nonalcoholic cirrhosis (5-13%) อีกด้วย (3)
• บางครั้งผู้หญิงที่มี Hyperandrogenemia จะพบ Hyperprolactinemia ร่วมด้วย (5) ผู้ป่วย PCOS บางรายจะพบว่ามีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (3) อย่างไรก็ตามการศึกษาในปัจจุบันยังไม่พบความสัมพันธ์ของ PCOS และ Hyperprolactinemia ที่ชัดเจน และผู้ป่วย PCOS ที่มีปัญหา Hyperprolactinemia มักจะพบสาเหตุอื่นร่วมด้วย เช่น Macroprolactin และ Pituitary adenoma เป็นต้น (33, 34) ดังนั้นในผู้ป่วย PCOS ที่มีระดับ Prolactin ในเลือดสูง ควรได้รับการสืบค้นอย่างละเอียดเพื่อหาสาเหตุอื่น เนื่องจาก PCOS เพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่จะมีภาวะ Hyperprolactinemia (9)

1. Idiopathic Hyperprolactinemia

• ใช้สำหรับการวินิจฉัยผู้ที่มี Hyperprolactinemia ที่ไม่พบสาเหตุที่ชัดเจน (3, 6)
• คาดว่าในหลาย ๆ รายเกิดจาก Prolactinoma ที่มีขนาดเล็กมากจนไม่สามารถพบได้จาก Imaging (< 3 mm) ในบางกรณีอาจเกิดจาก Hypothalamic regulatory dysfunction มีส่วนน้อยมาก ๆ อาจเกิดจาก Mutation ของ PRL receptor gene ส่งผลให้สูญเสียการทำงานไป (3)
• ผู้ป่วยโดยส่วนใหญ่จะมีระดับ Prolactin < 100 ng/mL (6)

1. Neurogenic Hyperprolactinemia

• Sexual breast stimulation และ Breastfeeding ส่งผลทำให้เกิดการหลั่ง Prolactin ได้ รวมไปถึง Traumatic lesions เช่น Mastectomy, Augmentation mammoplasty และ Thoracotomy เป็นต้น หรือ Irritative disorder บริเวณทรวงอก เช่น Herpes zoster, burns และ nipple piercing เป็นต้น (3)

1. Hook Effects

• ในผู้ที่มี Prolactinoma ระดับ Prolactin จะสัมพันธ์กับขนาดของก้อน โดยเฉพาะใน Macroadenoma อาจมีระดับ Prolactin ที่สูงมาก ซึ่งในกรณีนี้อาจทำให้เกิดการจับทั้ง Capture และ Detection antibody ของการตรวจ ส่งผลให้ไม่เกิด Capture antibody-prolactin-detection antibody sandwich ส่งผลให้การตรวจแปลผลว่ามีระดับ Prolactin ต่ำ (Falsely low) (7) ดังแสดงในรูปที่ 5 และ 6
• ดังนั้นหากพบว่ามี Pituitary tumor และมีอาการของ Hyperprolactinemia แต่ระดับ Prolactin จากการรายงานมีค่าน้อยกว่าที่ควรจะเป็น ในกรณีนี้ควรสืบค้นเพื่อแยกภาวะ Hook effects (7)
• ในกรณีที่สงสัย Hook effects ควรทำการ Serial dilution (เช่น 10-, 100- และ 400-fold dilution) ของ Serum โดยการทดสอบ Diluted sample ควรทำโดยใช้ Prolactin immune assay เดียวกัน (7)
• มีข้อแนะนำว่า ในผู้ป่วยที่มี Giant adenoma และอาการที่เข้าได้กับ hyperprolactinemia แต่การตรวจพบว่าระดับ prolactin ในเลือดปกติหรือสูงขึ้นเล็กน้อย ควรได้รับการส่งตรวจซ้ำโดยการ Dilution จนถึง 1:100 เพื่อแยกภาวะ Hook effect (9)

รูปที่ 5 แสดงหลักการของ Immunometric assay สำหรับการตรวจ Prolactin [ที่มา (35)]
จะมี Antibodies 2 แบบ ที่จำเพาะกับคนละ Epitopes ของ prolactin: Capture antibody (ติดอยู่กับ Solid-phase matrix) และ Labeled detection antibody
(A) แสดง Incubation stage โดยที่ Reagent antibodies จับกับ prolactin ทำให้เกิดรูปแบบ ‘Sandwich’
(B) หลังจากขั้นตอนการล้างเพื่อแยก unbound material ออก Detection antibody ที่จับกลุ่มแล้ว จะส่งสัญญาณ (Signal) ให้ตรวจจับได้ โดยระดับความแรงจะเป็นไปตาม Concentration ของ Prolactin ในเลือด
(ตัวย่อ PRL: Prolactin)

รูปที่ 6 แสดงสิ่งรบกวนใน Immunometric assays สำหรับตรวจ Prolactin [ที่มา (35)]
(A) หากผู้ป่วยมี Macroprolactin ในเลือด (Complexes of IgG and prolactin) Immunoassays ส่วนมากจะเกิดการจับกันแบบ Sandwich และจะตรวจจับ Macroprolactin complex ได้ ซึ่งทำให้เกิดผล False-positive (เนื่องจาก Macroprolactin มีคุณสมบัติ Bioinactive)
(B) แสดง Hook effect ในกรณี Prolactin ในเลือดสูงขึ้นมาก จะเกิดการจับกับทั้ง Capture และ Detection antibodies ทำให้ไม่สามารถจับกันเป็นรูปแบบ Sandwich ได้ จึงไม่สามารถตรวจจับได้
(ตัวย่อ PRL: Prolactin)

1. Macroprolactinemia

• Macroprolactin มี Low biological activity และไม่ทำในเกิดอาการผิดปกติในผู้ป่วย ระดับ Macroprolactin ที่สูงขึ้นมักเกิดจาก Renal clearance ที่ลดลง, Half-life ที่นานขึ้น หรือความสามารถในการสร้าง Dopamine ที่ลดลง (3)
• Macroprolactinemia มีความชุกประมาณ 8-42% ของผู้ที่มีปัญหา Hyperprolactinemia และเป็นภาวะที่มักไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติม อย่างไรก็ตามในบางรายอาจมีอาการของ Hypogonadism หรือ Galactorrhea ได้ คาดว่าอาจเกิดมาจากการมีภาวะอื่นร่วมด้วย เช่น PCOS, Idiopathic galactorrhea, Nonfunctioning pituitary tumor หรือ Monomeric hyperprolactinemia เป็นต้น พบว่าผู้ที่มีปัญหา Macroprolactinemia มีอาการที่สัมพันธ์กับ Hyperprolactinemia ได้แก่ Galactorrhea, Menstrual disorders, Infertility และ Sexual dysfunction ได้สูงถึง 45% (3)
• ผู้ป่วยที่มีปัญหา Macroprolactinemia มักมีระดับ Prolactin < 100 ng/mL แต่โดยรวมถือว่ามีความแปรปรวนสูง อาจสูงเกิน 500 ng/mL ได้โดยมี Monomeric hyperprolactinemia ร่วมด้วย (3)
• Gold standard สำหรับการวินิจฉัย Macroprolactin คือ Gel filtration chromatography แต่เนื่องจากเป็นการทดสอบที่ใช้เวลานานและราคาแพง จึงมักมีการใช้ Polyethylene glycol (PEG) serum precipitation ในการคัดกรองแทน (3)
• ในผู้ที่เป็น Asymptomatic hyperprolactinemia และ/หรือ ตรวจไม่พบหลักฐานของ Pituitary tumor จากการทำ MRI ควรพิจารณาเพื่อแยกภาวะ Macroprolactinemia (3, 7)
• การทดสอบเพื่อแยกภาวะ Macroprolactinemia สามารถทำได้โดยการใช้ Polyethylene glycol (PEG) ในการผสม และปั่นแยกสารที่มวลโมเลกุลสูง (ซึ่งรวมถึง Macroprolactin) ออกจาก Serum sample ก่อน (ดังรูปที่ 7) จากนั้นจึงค่อยนำ Supernatant ที่มี Monomeric prolactin (Free PRL) ไปตรวจโดยใช้ Immunoassay เดียวกัน การแปลผลจะนำไปเปรียบเทียบ Prolactin concentration กับ Sample ตั้งต้นที่ทดสอบโดยยังไม่ใช้ PEG แยก (Total PRL) (7, 36)
  • ปริมาณของ Macroprolactin คำนวนได้จาก (36)
    • (Total PRL – Free PRL) / Total PRL %
  • วินิจฉัย Macroprolactinemia เมื่อ Macroprolactin หรือ PEG-precipitated ratio > 60% หรือ Post-PEG recovery (Free PRL/Total PRL) < 40% (7, 36)
  • อย่างไรก็ตามควรมีความระมัดระวังในการแปลผล และควรนำไปพิจารณาประกอบกับ Clinical findings ของผู้ป่วย เนื่องจากการพบ Macroprolactin ไม่สามารถใช้แยกภาวะ Prolactin secreting adenoma หรือ True hyperprolactinemia ได้ (7)

รูปที่ 7 แสดงผลของการใช้ Polyethylene glycol (PEG) ต่อ Prolactin รูปแบบต่าง ๆ [ที่มา (37)]
โดย PEG จะช่วยแยก Prolactin ที่มีขนาดใหญ่

• โดยสรุปแล้วอาจมีการพิจารณาทดสอบคัดกรองภาวะ Macroprolactinemia ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่มีอาการ, Idiopathic hyperprolactinemia, Hyperprolactinemia ที่หาสาเหตุชัดเจนไม่ได้, Atypical clinical picture และในรายที่การลดลงของระดับ prolactin ช้าหรือไม่เหมาะสมหลังจากได้รับการรักษาโดย Dopamine agonists เป็นต้น (3) มีคำแนะนำว่าควรประเมินภาวะ Macroprolactinemia ในผู้ป่วยที่มีระดับ prolactin สูงปานกลาง (< 200 ng/mL) ที่มีผลตรวจทาง Clinical หรือ imaging ไม่สอดคล้องไปในทิศทางเดียวกัน (9)

เอกสารอ้างอิง

1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(2):273-88.
2. Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2008;37(1):67-99.
3. Vilar L, Vilar CF, Lyra R, Freitas MdC. Pitfalls in the diagnostic evaluation of hyperprolactinemia. Neuroendocrinology. 2019;109(1):7-19.
4. Majumdar A, Mangal NS. Hyperprolactinemia. Principles and practice of controlled ovarian stimulation in ART. 2015:319-28.
5. Berek JS. Berek & Novak’s gynecology: Lippincott Williams & Wilkins; 2019.
6. Melmed S, Auchus R, Goldfine A, Koenig R, Rosen C. Williams textbook of endocrinology. 14th edElsevier. Philadelphia; 2020.
7. Korpi-Steiner N, Nerenz RD. Disorders of the anterior and posterior pituitary. Contemporary Practice in Clinical Chemistry: Elsevier; 2020. p. 681-701.
8. Iancu ME, Albu AI, Albu DN. Prolactin Relationship with Fertility and In Vitro Fertilization Outcomes—A Review of the Literature. Pharmaceuticals. 2023;16(1):122.
9. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BM, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology. 2023:1-19.
10. Saejong R, Dangrat C, Techatrisak K, Angsuwatthana S, Rattanachaiyanont M, Tanmahasamut P. Hyperprolactinemia: a 12-year retrospective study at gynecologic endocrinology unit, Siriraj Hospital. J Med Assoc Thai. 2013;96(10):1247-56.
11. Clinical manifestations and evaluation of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2023 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
12. Taylor HS, Pal L, Sell E. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility: Lippincott Williams & Wilkins; 2019.
13. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา ฉบับสอบบอร์ด. 4 ed. เชียงใหม่: คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่; 2559.
14. Leung AK, Pacaud D. Diagnosis and management of galactorrhea. American family physician. 2004;70(3):543-50.
15. Causes of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2022 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
16. Hammond KR, Steinkampf MP, Boots LR, Blackwell RE. The effect of routine breast examination on serum prolactin levels. Fertility and sterility. 1996;65(4):869-70.
17. Jarrell J, Franks S, McInnes R, Gemayel K, Guyda H, Arronet GH, et al. Breast examination does not elevate serum prolactin. Fertility and sterility. 1980;33(1):49-51.
18. Saraç F, Tütüncüoğlu P, Özgen AG, Saygili F, Yilmaz C, Bilgen I, et al. Prolactin levels and examination with breast ultrasound or mammography. Advances in therapy. 2008;25:59-66.
19. Montejo ÁL, Arango C, Bernardo M, Carrasco JL, Crespo-Facorro B, Cruz JJ, et al. Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics. Frontiers in Neuroendocrinology. 2017;45:25-34.
20. Gupta S, Lakshmanan DA, Khastgir U, Nair R. Management of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia. BJPsych Advances. 2017;23(4):278-86.
21. Management of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2022 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
22. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, Hazem A, Prasad C, Gathaiya NW, et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Systematic reviews. 2012;1(1):1-12.
23. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. New England Journal of Medicine. 2007;356(1):29-38.
24. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine. 2007;356(1):39-46.
25. Colao A, Galderisi M, Di Sarno A, Pardo M, Gaccione M, D’Andrea M, et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(10):3777-84.
26. Budayr A, Tan TC, Lo JC, Zaroff JG, Tabada GH, Yang J, et al. Cardiac valvular abnormalities associated with use and cumulative exposure of cabergoline for hyperprolactinemia: the CATCH study. BMC endocrine disorders. 2020;20(1):1-9.
27. Valassi E, Klibanski A, Biller BM. Potential cardiac valve effects of dopamine agonists in hyperprolactinemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(3):1025-33.
28. Auriemma RS, Pivonello R, Perone Y, Grasso LF, Ferreri L, Simeoli C, et al. Safety of long-term treatment with cabergoline on cardiac valve disease in patients with prolactinomas. European journal of endocrinology. 2013;169(3):359-66.
29. Nunes‐Nogueira VS, Gomes PL, da Silva EM, Atallah ÁN. Dopamine agonists for idiopathic hyperprolactinaemia and prolactinoma in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;2018(7).
30. De Sousa SM. Dopamine agonist therapy for prolactinomas: do we need to rethink the place of surgery in prolactinoma management? Endocrine Oncology. 2022;2(1):R31-R50.
31. Almalki MH, Alzahrani S, Alshahrani F, Alsherbeni S, Almoharib O, Aljohani N, et al. Managing prolactinomas during pregnancy. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:85.
32. Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. European journal of endocrinology. 2015;172(5):R205-R13.
33. Delcour C, Robin G, Young J, Dewailly D. PCOS and Hyperprolactinemia: what do we know in 2019? Clinical Medicine Insights: Reproductive Health. 2019;13:1179558119871921.
34. Davoudi Z, Araghi F, Vahedi M, Mokhtari N, Gheisari M. Prolactin Level in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): An approach to the diagnosis and management. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. 2021;92(5).
35. Smith TP, Kavanagh L, Healy M-L, McKenna TJ. Technology insight: measuring prolactin in clinical samples. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. 2007;3(3):279-89.
36. Lau C, Aw T. A current approach to hyperprolactinemia. Int Arch Endocrinol Clin Res. 2019;5(1):1-8.
37. ahie-Wilson M, Smith TP. Determination of prolactin: the macroprolactin problem. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;27(5):725-42.

พญ นุชนาฏ กองสังข์
ผศ.นพ. สิทธิชา สิริอารีย์

บทนำ

Abnormal uterine bleeding (AUB) คือภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ซึ่งความผิดปกติที่เกิดขึ้น อาจผิดปกติทั้งความถี่ของรอบประจำเดือน, ความสม่ำเสมอของรอบประจำเดือน, ระยะเวลาของรอบประจำเดือน หรือปริมาณประจำเดือนต่อรอบก็ได้ ซึ่งภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่เกิดขึ้น แบ่งได้เป็นแบบเฉียบพลัน (Acute abnormal uterine bleeding) ซึ่งหมายถึงภาวะที่มีประจำเดือนผิดปกติจนกระทั่งต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันภาวะเสียเลือดอย่างทันท่วงที หรืออาจเกิดขึ้นแบบเรื้อรัง (Chronic abnormal uterine bleeding) คือภาวะที่ประจำเดือนที่มีความผิดปกติของระยะเวลาปริมาณและหรือความถี่ในระยะเวลามากกว่า 6 เดือน ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเกิดได้จากหลายสาเหตุ ในการประเมินผู้ป่วยที่มาด้วยภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ควรเริ่มจากการซักประวัติ ประเมินอาการและสัญญาณชีพต่างๆ และตรวจร่างกาย ซึ่งหากมีภาวะฉุกเฉิน เลือดออกมากสัญญาณชีพไม่คงที่ ควรได้รับการรักษาที่เหมาะสมทันที และเมื่ออาการคงที่แล้ว ควรประเมินอาการอย่างต่อเนื่องและหาตำแหน่งที่มีเลือดออกให้แน่ชัด ว่ามาจากอวัยวะใด ไล่ตั้งแต่ ปากช่องคลอด,ช่องคลอด,ปากมดลูก, มดลูก, ท่อนำไข่ หรือเกิดจากรังไข่ โดยต้องแยกออกจากอวัยวะข้างเคียงคือ ท่อปัสสาวะ และทวารหนักด้วย สาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ที่พบมากที่สุด คือ ภาวะมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ซึ่งแบ่งตามช่วงอายุได้อีกสามช่วงคือ ช่วงก่อนมีประจำเดือน (premenarche), ช่วงวัยเจริญพันธุ์ (reproductive-age) แบ่งย่อยออกเป็นสองกลุ่มกลุ่มตั้งครรภ์และกลุ่มไม่ตั้งครรภ์ และช่วงหลังหมดประจำเดือน (postmenopausal)

ตารางที่ 1 นิยามศัพท์เกี่ยวกับการมีเลือดออกจากโพรงมดลูกตาม FIGO system (Munro. Contemporary evaluation of women and girls with abnormal uterine bleeding: FIGO Systems 1 and 2 Obstet Gynecol 2023.

สาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก

สาเหตุของภาวะนี้มีได้หลายประการ แตกต่างกันไปในแต่ละกลุ่มอายุ อาจแบ่งออกเป็นกลุ่ม organic หรือ nonorganic ตามการตรวจพบรอยโรคหรือพยาธิสภาพภายในอุ้งเชิงกราน ปัจจุบันนี้การจำแนกภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกตามสาเหตุที่นิยมใช้กันมากที่สุดในปัจจุบัน ได้แก่ ระบบ PALM-COEIN system ซึ่งแนะนำโดย FIGO ในปี 2018 ซึ่งมีการแบ่งออกเป็น 9 กลุ่ม ตามตัวอักษร PALM-COEIN

PALM – Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and hyperplasia กลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ สามารถตรวจหาสาเหตุได้ชัดเจน( structural abnormalities) จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques ) หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )

COEIN – Coagulopathy, Ovulatory Disorders, Endometrium, Iatrogenic, and Not Classified กลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ ไม่สามารถตรวจได้ชัดเจน ( non-structural abnormalities) จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques ) หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม

อาจมีการส่งตรวจการตั้งครรภ์เพิ่มเติมเพื่อแยกสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพพรงมดลูกที่เกิดขึ้นว่าสัมพันธ์กับการตั้งครรภ์หรือไม่ หลังจากนั้นจะมีการสืบค้นตามกลุ่มอายุต่อไป และอาจมีการส่งตรวจเพิ่มเติมตามความเหมาะสม เช่น TVS , SIS , Hysteroscopy , การตรวจทางห้องปฏิบัติการต่างๆ เช่น การตรวจความเข้มข้นของเลือด, การตรวจฮอร์โมนการตั้งครรภ์หรือ Beta HCG เป็นต้น หรืออาจพิจารณาส่งตรวจ Endometrial sampling ในกลุ่มเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งมีปัจจัยเสี่ยงดังต่อไปนี้

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

การประเมินและการรักษาผู้ป่วยเบื้องต้น

สำหรับแนวทางการสืบค้นหาสาเหตุของผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากช่องคลอด เริ่มต้นจากการซักประวัติอย่างละเอียด ตรวจร่างกาย และการตรวจภายใน ซึ่งอาจยกเว้นการตรวจภายในได้ในผู้ป่วยที่อายุน้อยและยังไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน ต้องแยกตำแหน่งที่เลือดออกให้ชัดเจน ว่าเกิดจากอวัยวะใด และเลือดออกจากตำแหน่งใด หลังจากที่ตรวจพบว่าเป็นภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ควรแยกให้ได้ว่าผู้ป่วยตั้งครรภ์หรือไม่ เมื่อแยกว่าเกิดจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Abnormal uterine bleeding) แล้วเราจะประเมินแยกออกเป็นสองกลุ่มคือกลุ่มเฉียบพลัน (acute AUB) และกลุ่มเรื้อรัง (chronic AUB)  โดยแยกกันโดยระยะเวลาที่ประจำเดือนมีความผิดปกติมากกว่า 6 เดือน

เนื่องจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกแบบเฉียบพลัน (Acute abnormal uterine bleeding) เป็นภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติปริมาณมาก ที่จำเป็นต้องได้รับการรักษาอย่างเร่งด่วน เพื่อป้องกันการสูญเสียเลือดต่อเนื่องซึ่งอาจนำไปสู่การเสียเลือดปริมาณมาก และเป็นผลทำให้เกิดภาวะช็อค (Hemorrhagic shock ) ตามมาได้ ซึ่งเมื่อมีการเสียเลือดในปริมาณมาก จะทำให้ร่างกายเกิดภาวะขาดออกซิเจนเกิดขึ้น ซึ่งเป็นสารที่จำเป็นในการใช้แลกเปลี่ยนพลังงานในร่างกาย หากมีการขาดออกซิเจนเกิดขึ้นจะทำให้ร่างกายมีการเปลี่ยนแปลง จากการแลกเปลี่ยนพลังงานแบบใช้ออกซิเจน (Aerobic metabolism) ไปเป็นแบบไม่ใช้ออกซิเจน (Anaerobic metabolism) แทน ซึ่งจะทำให้เซลล์ต่างๆ ของร่างกาย มีการสร้างสาร lactic acid, inorganic phosphates และสารอนุมูลอิสระ เกิดขึ้นเป็นจำนวณมากซึ่งเมื่อมีการสะสมกัน จะทำให้ cell เกิดความเสียหายและค่อยๆเกิดการตายของ cell ในที่สุด    ในตอนแรกร่างกายจะมีการปรับตัว มีการหดตัวของเส้นเลือด หัวใจเต้นเร็วมากขึ้น ปัสสาวะออกลดลง เป็นการปรับตัวเพื่อเพิ่มปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงยังอวัยวะสำคัญ (Vital organs) ได้แก่ หัวใจ, ไต และสมองให้เพียงพอ แต่หากปล่อยให้ภาวะช็อคดำเนินไปจนร่างกายไม่สามารถตอบสนอง และปรับตัวเพื่อเพิ่มปริมาณเลือดได้อีกต่อไปก็จะเริ่มเกิดความผิดปกติ การทำงานของระบบต่างๆในร่างกายล้มเหลวตามมาได้ เช่น ไตวาย ระบบการหายใจล้มเหลว การทำงานของตับผิดปกติ และอาจมีการเปลี่ยนแปลงของระบบโลหิตจนทำให้เกิดลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดขนาดเล็กจากภาวะ Disseminated intravascular coagulation ได้อีกด้วย   แต่ในที่สุดจะส่งผลให้เกิดภาวะล้มเหลวต่ออวัยวะต่างๆ และไม่สามารถทำงานได้ นำไปสู่การเสียชีวิตได้ในที่สุด หากรักษาไม่ทันท่วงที โดยการประเมินและรักษาผู้ป่วยที่มาด้วยอาการภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก จากคำแนะนำของ ACOG ได้แนะนำให้ประเมินหลักๆ 3 อย่าง ได้แก่ Hemodynamic, สาเหตุ, และการรักษา

Hemodynamic status and Resuscitation

ในการประเมินผู้ป่วยที่มีภาวะเลือดออกทางช่องคลอดแบบเฉียบพลัน ควรทำการประเมินสัญญาณชีพ ภาวะ shock และการสูญเสียน้ำในร่างกายซึ่งมี 4 ระดับดังแสดงในตาราง

การให้สารน้ำในผู้ป่วยช็อค (Hemorrhagic shock)

ในผู้ป่วยช็อคการให้สารน้ำควรให้ในผู้ป่วยทุกราย แต่ในผู้ป่วยบางรายที่มีโรคหัวใจวายร่วมด้วย หรือมีภาวะน้ำเกินในร่างกาย การทำงานของหัวใจและไตไม่ดีอยู่เดิม ควรให้สารน้ำด้วยความระมัดระวัง และอาจต้องมีการประเมินปริมาณของสารน้ำในร่างกายอย่างใกล้ชิด โดยในผู้ป่วยที่มีแต่ภาวะ hypovolemic shock จากการขาดน้ำแต่เพียงอย่างเดียว ควรให้สารน้ำปริมาณสูงในช่วงแรกของการรักษาโดยอาจให้ได้เร็วถึง 3 ลิตรใน 30 นาทีได้ การให้สารน้ำสำหรับในประเทศไทยยังแนะนำว่าควรใช้เป็นชนิด crystalloid เช่น LRS, NSS แต่ในบางกรณีอาจเลือกใช้ colloid ได้เช่นในผู้ป่วย cirrhosis อาจต้องให้ Human albumin และ/หรือ Fresh frozen  plasma เนื่องจากผู้ป่วยเหล่านี้อาจมีภาวะโปรตีนไข่ขาว ในร่างกายต่ำ (hypoalbuminemia) และอาจมีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ( coagulopathy) ร่วมด้วย

การให้เลือดและส่วนประกอบของเลือด

ในการรักษาผู้ป่วยที่มาด้วยอาการภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ในบางครั้ง การเสียเลือดค่อนข้างมาก อาจทำให้เกิดภาวะซีด ซึ่งทำให้มีอาการอ่อนเพลีย เวียนศรีษะ เหนื่อยง่าย ใจสั่น วูบหรือหน้ามืดได้ ต้องได้รับการรักษาต่อด้วยการเติมเลือดและส่วนประกอบของเลือด เพื่อเป็นการรักษาเบื้องต้นและรักษาอาการที่เกิดขึ้นอย่างทันท่วงที และในกรณีผู้ป่วยที่มีการเสียเลือดเป็นเวลานาน ควรได้รับการตรวจหาภาวะขากธาตุเหล็กเพิ่มเติมด้วย ซึ่งหากมีการขาดธาตุเหล็กนาน จะยิ่งทำให้การสร้างเม็ดเลือดมาทดแทนไม่เพียงพอ ทำให้อาการแย่ลงได้

Massive transfusion protocol

ในกรณีที่มีการเสียเลือดปริมาณมาก ผู้ป่วยเริ่มมีสัญญาณชีพไม่คงที่ เข้าสู่ภาวะช็อค (Hemorrhagic shock) ควรมีการเตรียมส่วนประกอบของเลือดไว้ให้พร้อมเสมอ เพื่อได้ใช้ในการรักษาเบื้องต้น ซึ่งอาจจะมีการเตรียม PRC 4 Unit, FFP 4 unit และ Platelets 1 unit (4:4:1) ไว้ก่อน หรืออาจจะเตรียมเป็น PRC 6 Unit, FFP 4 unit และ Platelets 1 unit (6:4:1) ก็ได้ ทั้งนี้ควรมีการประสานงานกับทางธนาคารเลือดก่อนเสมอ เพื่อนเตรียมความพร้อมในการรักษาและดูแลอย่างใกล้ชิดต่อไป

ตารางสรุปแนวทางการใช้ยารักษา AUB (ACOG : Committee Opinion No. 557 April 2013)

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

Treatment

ในการรักษาผู้ป่วยที่มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติในโพรงมดลูกแบบเฉียบพลัน การรักษามีทั้งการใช้ยาและการผ่าตัด ทั้งนี้การเลือกใช้ยาอย่างเหมาะสมจะเป็นการรักษาเบื้องต้น ที่สามารถช่วยลดปริมาณเลือดที่ออกได้ โดยปัจจัยในการพิจารณาการเลือกใช้ยาหรือผ่าตัด ขึ้นกับอาการหรือความคงที่ของสัญญาณชีพ ปริมาณเลือดที่ออก โรคประจำตัวและข้อห้ามของการใช้ยา รวมถึงการตอบสนองต่อยาที่ใช้รักษา ซึ่งแตกต่างกันไปในผู้ป่วยแต่ละราย ยาฮอร์โมนขนาดสูง มักจะเป็นตัวเลือกลำดับแรก ในการใช้หยุดภาวะเลือดออกผิดปกติ จากโพรงมดลูกแบบเฉียบพลัน ในผู้ป่วยซึ่งไม่ได้มีโรคประจำตัวเกี่ยวกับเลือดออกผิดปกติอยู่เดิม เนื่องจากมีประสิทิภาพสูงในการหยุดเลือดได้ดี สามารถใช้ได้ทั้งฮอร์โมนเอสโตรเจนและ

ฮอร์โมนโปรเจสติน หรือ ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม โดยยาแต่ละตัวจะมีกลไลในการหยุดเลือด และวิธีบริหารยาแตกต่างกันไปดังนี้

ผลข้างเคียง :  เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดการแข็งตัวของเลือด เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะเส้นเลือดดำที่ขาอุดตัน (DVT), เส้นเลือดที่ปอดอุดตัน (pulmonary embolism) ซึ่งอาจมีอาการ ได้แก่ แน่นหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย วูบ เป็นลม หน้ามืดได้ นอกจากนี้ยังอาจทำให้เกิดอาการแพ้ได้ในผู้ป่วยบางราย

ขนาดยาที่ใช้ในการรักษา: 25 มิลลิกรัม  ทางหลอดเลือดดําทุก 4-6 ชั่วโมงจนครบ 24 ชม.

ข้อห้ามในการใช้ยา: ภาวะเลือดออกผิดปกติในโพรงมดลูกที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัยที่แน่นอน, มีประวัติเป็นก้อนหรือมะเร็งเต้านม เป็นมะเร็งชนิดที่ไวต่อฮอร์โมนเอสโตรเจน, มีประวัติหรือโรคประจำตัวเป็นภาวะเส้นเลือดดำที่ขาอุดตัน (DVT), เส้นเลือดที่ปอดอุดตัน (pulmonary embolism), โรคตับหรือมีภาวการณ์ทำงานของตับผิดปกติ, มีประวัติแพ้ยา, ตั้งครรภ์

2). Combined oral contraceptives   ยาคุมกําเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ประกอบด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสโตเจนรวมกันในเม็ดเดียว สามารถแบ่งได้เป็น monophasic คือ มีปริมาณฮอร์โมน estrogen + progestin ในปริมาณเท่ากันทุกเม็ดหรือมีระดับยาเป็นเป็นระดับเดียวกันในหนึ่งแผง และ multiphasic คือ ยาที่มีปริมาณฮอร์โมนแตกต่างกันเป็นหลายระดับในหนึ่งแผง เช่น 2 ,3 และ 4 ระดับ ใน biphasic, triphasicและ quadriphasic pills ตามลำดับ   ในการใช้ COC เพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกตามคำแนะนำ ACOG จะใช้เป็นmonophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 35 ไมโครกรัม  ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมนี้จะไปยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน GnRH จากต่อมไฮโปทาลามัส ทำให้มีผลในการยับยั้งการตกไข่ ทำให้เกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อไปในที่สุด นอกจากนี้ยังทำให้มูกบริเวณปากมดลูกเหนียวและข้น ลดการเคลื่นที่ของท่อนำไข่ซึ่งมีผลในการคุมกำเนิดอีกด้วย ยานี้จะถูกเปลี่ยนไป metabolite ที่ตับและขับออกทางปัสสาวะ

ผลข้างเคียง :   เลือดออกกระปริดกระปรอย, คลื่นไส้ อาเจียน เวียนศรีษะ ปวดท้อง การเปลี่ยนแปลงทางด้านอารมณ์ น้ำหนักเพิ่มขึ้น ความรู้สึกทางเพศลดลง

ขนาดยาที่ใช้ในการรักษา:  ยาคุมกําเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 35 ไมโครกรัม 1 เม็ดวันละ 3 ครั้ง จนครบ 7 วัน

ข้อห้ามในการใช้ยา:  ในผู้ป่วยที่มีประวัติสูบบุหรี่ (อายุมากกว่า 35 ปี) หลอดเลือดอุดตัน (DVT, Stroke, Pulmonary embolism, CAD) ประวัติมะเร็งเต้านม โรคตับ ไมเกรนที่มีออร่า เบาหวานที่มีภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือด โรคลิ้นหัวใจ ความดันโลหิตสูง

3). Medroxy-progesterone acetate เป็นยาคุมกำเนิดแบบฉีด ที่มีฮอร์โมน progesterone อย่างเดียว ออกฤทธิ์ในการยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน GnRH จากต่อมไฮโปทาลามัส ทำให้มีผลในการยับยั้งการตกไข่ ทำให้เกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อไปในที่สุด ยานี้จะถูกเปลี่ยนไป metabolite ที่ตับและขับออกทางปัสสาวะ

ผลข้างเคียง :   เลือดออกกระปริดกระปรอย รอบเดือนไม่สม่ำเสมอ,น้ำหนักขึ้น คลื่นไส้ เวียนศรีษะ ปวดท้อง การเปลี่ยนแปลงทางด้านอารมณ์ บวม

ขนาดยาที่ใช้ในการรักษา: 20 มิลลิกรัม 1 เม็ดวันละ3 ครั้ง จนครบ 7 วัน

ข้อห้ามในการใช้ยา:  ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน (DVT, Pulmonary embolism, Stroke, CAD)ประวัติมะเร็งเต้านม มะเร็งที่ไต โรคตับ, มีประวัติแพ้ยา,แนะนำให้ใช้อย่างระมัดระวังในผู้ป่วยโรคหอบหืด ผู้ป่วยโรคหัวใจวายหรือมีภาวะหัวใจล้มเหลว โรคไต, โรคตับ

4). Tranexamic acid   เป็นอนุพันธ์ของกรดอมิโนไลซีน (lysine) สังเคราะห์ ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด (Antifibrinolytic Agent) ทำให้พลาสมิโนเจน (plasminogen) ไม่ถูกเปลี่ยนไปเป็นพลาสมิน ซึ่งพลาสมินทำให้เกิดการสลายตัวของไฟบริน ทำให้เลือดไม่แข็งตัว จึงมีฤทธิ์ป้องกันภาวะเลือดออกผิดปกติได้ มีค่าครึ่งชีวิตประมาณ 2-11 ชั่วโมง และมีระยะเวลาในการออกฤทธิ์ประมาณ 3 ชั่วโมง

ผลข้างเคียง :   คลื่นไส้ อาเจียน ท้องเสีย เวียนศีรษะ ภาวะความดันโลหิตต่ำ ภาวะที่มีลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือด ห้ามใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกในสมอง ควรระวังการใช้ในผู้ที่มีภาวะหลอดเลือดอุดตัน คนสูงอายุและควรลดขนาดยาลงในผู้ที่มีการทำงานของไตผิดปกติ

ขนาดยาที่ใช้ในการรักษา:  กิน 1.3 กรัมหรือ 10มิลลิกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดํา (สูงสุดไม่เกิน 600 มิลลิกรัม/ครั้ง) วันละ 3 ครั้ง จนครบ 5 วัน (ทุก 8 ชั่วโมง)

ข้อห้ามในการใช้ยา:  ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน (DVT, Pulmonary embolism, Stroke, CAD) , ผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน นอกจากนี้ควรระมัดระวังในการใช้ร่วมกันกับยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดรวม

5). NSAIDS   ยาต้านอักเสบชนิดไม่ใช่สเตียรอยด์ (Non-steroidal Anti-inflammatory drugs)

ออกฤทธิ์ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ cyclooxygenase หรือ COX) ซึ่งมีทั้ง COX-1 และ COX-2 โดยเอนไซม์ชนิด COX-2 ทำหน้าที่สร้างพรอสตาแกลนดิน (prostaglandins) ที่ทำให้เกิดอาการปวด อาการอักเสบและไข้ ในขณะที่เอนไซม์ชนิด COX-1 ทำหน้าที่สร้างพรอสตาแกลนดินที่ช่วยปกป้องผนังกระเพาะอาหารและทำให้เกล็ดเลือดเกาะกลุ่ม ดังนั้น NSAIDs (เอ็นเสด) ที่นำมาใช้ลดอาการปวดและอาการอักเสบจึงออกฤทธิ์ยับยั้ง COX-2 ได้ ส่วนฤทธิ์ยับยั้ง COX-1 จะเกี่ยวข้องกับผลข้างเคียงต่อทางเดินอาหารและการทำงานของเกล็ดเลือด NSAIDS ทำให้เกิด Vasoconstriction ส่งผลให้ลดภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกได้ ที่นิยมใช้ในปัจจุบันได้แก่ Ibuprofen, Naproxen, Mefenamic acid

ผลข้างเคียง :    ผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร แสบร้อนกลางอก คลื่นไส้ ปวดท้อง มีแผลหรือเลือดออกในกระเพาะอาหารหรือลำไส้ได้

อาจส่งผลให้เกิดความเสียหายต่อตับ และมีผลข้างเคียงต่อไต

ขนาดยาที่ใช้ในการรักษา:   Ibuprofen กิน 600 มิลลิกรัม 2-4 ครั้ง/วัน, Naproxen 500 มิลลิกรัมทันที ให้ซ้ำได้ใน 3-5 ชั่วโมงถัดมา จากนั้น 250-500 มิลลิกรัม 2 ครั้งต่อวัน, Mefenamic acid 500 มิลลิกรัม 3 ครั้งต่อวัน หรือ 500 มิลลิกรัมทันทีตามด้วย 250 มิลลิกรัมทุก 6 ชั่วโมง

ข้อห้ามในการใช้ยา:   แพ้ยา, แผลในกระเพราะอาหารหรือมีประวัติเลือดออกในทางเดินอาหาร, โรคไต, โรคตับ

6). ยาอื่นๆ

การรักษาโดยการทำหัตถการและการผ่าตัด

ความจำเป็นในการทำหัตถการและการผ่าตัดขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง ตั้งแต่สภาพผู้ป่วย การตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ความต้องการมีบุตร โรคประจำตัว ความรุนแรงของภาวะเลือดออกผิดปกติ ข้อห้ามในการใช้ยา โดยหัตถการในการรักษามีหลายวิธีดังนี้

1. การขูดมดลูก เป็นหัตถการในการห้ามเลือดที่มีประสิทธิภาพ (เลือดหยุดเกินร้อยละ 70-85) กรณีเลือดออกมากให้ถือเป็นทางเลือกลำดับแรก และมีข้อดีคือสามารถนำชิ้นเนื้อที่ได้ส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อหาสาเหตุเพิ่มเติมได้อีกด้วย เหมาะสำหรับผู้มีอายุค่อนข้างมาก (เช่น เกิน 35 ปี) แต่สำหรับวัยรุ่นและวัยเจริญพันธุ์ให้ถือว่าการขูดมดลูกเป็นทางเลือกสุดท้ายในการห้ามเลือด ในการทำหัตถการควรระวังภาวะแทรกซ้อนที่มีโอกาสเกิดขึ้นได้ เช่น มดลูกทะลุ เป็นต้น

2. การตัดมดลูก อาจพิจารณาทำในรายที่มีพยาธิสภาพอื่นร่วมด้วยเช่น เนื้องอก,เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวชนิด adenomatous, ก้อนขนาดใหญ่ที่ทำให้เกิดอาการจากการกดเบียดอวัยวะข้างเคียง, ผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตร, ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา เป็นต้น

3. การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial ablation)   อาจบ่งชี้ในรายรักษาด้วยยาไม่ได้ผล หรือไม่เหมาะกับการให้ยา โดยการใส่เครื่องมือผ่าน hysteroscope ไปทำลายเยื่อบุด้วยเลเซอร์ (Neodynieum Yag) หรือ resectoscope loop หรือ rollerball (ราคาถูกกว่าเลเซอร์) หรือวิธีวางอีเลคโทรดที่ผิวเยื่อบุโพรงมดลูก และใช้ radiofrequency สร้างความร้อนเข้าไปทำลาย เทคนิคใหม่ ๆ นี้อาจทำสะดวกขึ้นโดยไม่ต้องใช้ hysteroscope ใช้เวลาน้อย ใช้แค่ยาชาเฉพาะที่ โดยให้ผลการรักษาใกล้เคียงกัน คือผลลดการมีเลือดออกได้ชัดเจนร้อยละ 80-90 แต่ขาดระดูร้อยละ 20-50 อาการปวดระดูลดลงร้อยละ 70-80 จะให้ผลดีที่สุดเมื่อกดเยื่อบุโพรงมดลูกด้วยโปรเจสติน หรือ danazol หรือ GnRHa ก่อน 4-6 สัปดาห์ ควรระวังในระยะยาวอาจทำให้มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกแฝงได้โดยไม่มีอาการ

Reference

พญ.กิตติภัฎ ตุ้ยเต็มวงค์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

บทนำ

ภาวะรกเกาะแน่น (Placenta accreta spectrum; PAS) คือ ภาวะที่เซลล์เยื่อบุผิวรก (Trophoblast) มีการเจริญรุกล้ำที่ผิดปกติเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูก หรือบางครั้งทะลุไปจนถึงเยื่อบุผิวชั้นนอกของมดลูกและอวัยวะข้างเคียง ซึ่งภาวะดังกล่าวเป็นภาวะที่มีความสำคัญ เนื่องจากรกไม่สามารถลอกตัวออกจากมดลูกได้ตามปกติในระหว่างการคลอด เมื่อผู้คลอดพยายามที่จะทำการคลอดรก จะก่อให้เกิดภาวะตกเลือดอย่างรุนแรง ซึ่งอาจจำเป็นต้องทำการตัดมดลูกเพื่อควบคุมภาวะเลือดออก และอาจรุนแรงถึงขั้นเกิดภาวะช็อคหรือเสียชีวิตได้อุบัติการณ์

ปัจจุบันทั่วโลกมีอุบัติการณ์การเกิดภาวะรกเกาะแน่นประมาณร้อยละ 0.17 (ร้อยละ 0.01-1.1) มีรายงานในประเทศไทยประมาณร้อยละ 0.2-2^(1,2) โดยพบว่าภาวะรกเกาะแน่นมีอุบัติการณ์สูงขึ้นอย่างชัดเจนในช่วงปี ค.ศ.1980 และค.ศ.1990 ซึ่งมีความสัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการคลอดบุตรโดยวิธีการผ่าตัดคลอดที่เพิ่มมากขึ้นในช่วงหลายทศวรรษที่ผ่านมา โดยประเทศไทยพบอุบัติการณ์การผ่าตัดคลอดประมาณร้อยละ 32.5 และคาดว่าจะเพิ่มสูงขึ้นถึงร้อยละ 59.1 ในปี ค.ศ.2030⁽³⁾

คำจำกัดความ

ในอดีต มีการให้คำจำกัดความแบ่งกลุ่มตามระดับการรุกล้ำของเซลล์เยื่อบุผิวรก⁽⁴⁾ ดังนี้

1. Placenta accreta (หรือ creta): Anchoring placental villi แนบชิดกับชั้นกล้ามเนื้อมดลูก

2. Placenta increta: Anchoring placental villi แทรกเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก

3. Placenta percerta: Anchoring placental villi แทรกทะลุผ่านชั้นกล้ามเนื้อมดลูกไปสู่เยื่อบุผิวชั้นนอกของมดลูก หรืออวัยวะข้างเคียง เช่น กระเพาะปัสสาวะ ผนังช่องคลอด

ปัจจุบันวิธีการวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นที่ถือเป็นมาตรฐาน (gold standard) คือ การตรวจทางพยาธิวิทยา ซึ่งสามารถยืนยันภาวะนี้ได้หลังจากการตัดมดลูกแล้ว อย่างไรก็ตามการตรวจพยาธิวิทยาดังกล่าวไม่สามารถใช้ในการวางแผนการรักษาก่อนคลอดได้ ดังนั้นทางสมาคมนานาชาติด้านสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา (FIGO) จึงได้แนะนำให้ใช้เกณฑ์การวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นก่อนคลอด โดยอาศัยการประเมินอาการในระยะคลอดและความผิดปกติที่พบระหว่างการผ่าตัดคลอด เพื่อช่วยในการวางแผนแนวทางการดูแลรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะรกเกาะแน่น โดยจำแนกภาวะรกเกาะแน่นออกเป็น 3 กลุ่มหลัก ดังนี้

ตารางที่1 แสดงคำจำกัดความของภาวะรกเกาะแน่นจำแนกตามระดับต่างๆ อ้างอิงจาก FIGO classification 2019^(5,6)

หมายเหตุ: มดลูก ในที่นี้รวมถึงทั้งตัวมดลูกและปากมดลูก

.

พยาธิวิทยา

  ปัจจุบันกลไกการเกิดโรคของภาวะรกเกาะแน่นยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่มีข้อมูลสนับสนุนเกี่ยวกับบทบาทการปรับสมดุลโครงสร้างบริเวณแผลผ่าตัดหลังการผ่าตัดคลอด และอาจเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพที่มีอยู่เดิมในมดลูก เช่น ภาวะมดลูกปริหรือแตก หรือการมีพังผืดภายในมดลูกที่เคยเกิดขึ้นมาก่อน^(7-9) โดยมีข้อสันนิษฐานว่า เกิดจากความบกพร่องของกระบวนการซ่อมแซมเยื่อบุโพรงมดลูกหลังจากได้รับบาดเจ็บ ทำให้เมื่อตั้งครรภ์ไม่สามารถสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกตามปกติได้ มีการสูญเสียกล้ามเนื้อมดลูกใต้ชั้น decidua ได้แก่ เส้นใยกล้ามเนื้อ หลอดเลือดแดง spiral และบริเวณรอยต่อของเยื่อบุโพรงมดลูกและกล้ามเนื้อมดลูก ส่งผลให้ extravillous trophoblast มีการอพยพเข้ามาใกล้กับเยื่อบุผิวชั้นนอกของมดลูก และลุกลามไปถึงแขนงของหลอดเลือดแดงขนาดใหญ่ที่เลี้ยงมดลูก เช่น หลอดเลือดแดง radial หรือ arcuate ส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของระบบไหลเวียนเลือดบริเวณมดลูก^(9,10) โดยมีการไหลเวียนเลือดในปริมาณที่เพิ่มขึ้นและมีความเร็วสูงจากหลอดเลือดแดงที่อยู่ลึก อีกทั้งหลอดเลือดยังมีการขยายขนาดที่ผิดปกติ นำไปสู่การสร้าง placental lacunae และมีการสะสม fibrinoid ระหว่างปลายของ anchoring villi ที่ยึดกับผนังมดลูกที่อยู่ด้านล่าง และบริเวณรอบๆ ที่ villi มีการฝังตัวที่บริเวณรอยต่อของมดลูกและรก ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้มีความเกี่ยวข้องกับการบิดเบี้ยวของชั้น Nitabuch และสูญเสียบริเวณที่รกมีการแยกตัวจากผนังมดลูกในการตั้งครรภ์ปกติไป

อย่างไรก็ตาม ข้อสันนิษฐานดังกล่าวอาจไม่สามารถอธิบายกลไกการเกิด placenta percreta ได้ ส่วนใหญ่คาดว่าเป็นผลมาจากภาวะมดลูกปริหรือแตก หรือมีพังผืดบริเวณด้านหน้าของมดลูกส่วนล่างและด้านหลังของกระเพาะปัสสาวะอยู่เดิม ทำให้ extravillous trophoblast สามารถเข้าถึงเยื่อบุผิวชั้นนอกของมดลูก และอวัยวะข้างเคียงได้โดยตรง^(8,11)

ปัจจัยเสี่ยง

หนึ่งในปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่สุดที่นำไปสู่การเกิดภาวะรกเกาะแน่น คือ ภาวะรกเกาะต่ำร่วมกับมีประวัติผ่าตัดคลอดในครรภ์ที่ผ่านมา จากการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะรกเกาะต่ำร่วมกับมีประวัติผ่าตัดคลอดมาก่อนจำนวน 723 ราย พบว่าอุบัติการณ์การเกิดภาวะรกเกาะแน่นมีความสัมพันธ์กับจำนวนครั้งของประวัติการผ่าตัดคลอดที่เพิ่มมากขึ้น โดยเรียงลำดับจากหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่เคยมีประวัติผ่าตัดคลอดมาก่อนไปยังหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติผ่าตัดคลอดถึงสี่ครั้งขึ้นไป พบอุบัติการณ์การเกิดภาวะรกเกาะแน่นเพิ่มขึ้นถึงร้อยละ 3 11 40 61 และ 67 ตามลำดับ และในกรณีที่ไม่มีภาวะรกเกาะต่ำร่วมด้วย อุบัติการณ์การเกิดภาวะรกเกาะแน่นจะลดต่ำลงมา อยู่ที่ประมาณร้อยละ 0.03 0.2 0.1 0.8 และ 4.7 ตามลำดับ⁽¹²⁾

นอกจากนี้ยังมีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ที่ก่อให้เกิดภาวะรกเกาะแน่น ได้แก่ มีประวัติผ่าตัดบริเวณมดลูกและมีการรุกล้ำเข้าไปในชั้นเยื่อบุโพรงมดลูก (เช่น การผ่าตัดเนื้องอกมดลูกที่มีการรุกล้ำเข้าโพรงมดลูก การส่องกล้องเข้าไปในโพรงมดลูกเพื่อเลาะพังผืดในมดลูกหรือเนื้องอกมดลูก การผ่าตัดที่ตัดเอาส่วนของท่อนำไข่ที่ลึกเข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูกในผู้ป่วยที่มีการตั้งครรภ์บริเวณท่อนำไข่ การขูดมดลูก การสลายเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น^(13,14)) หญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุมากกว่า 35 ปี มีประวัติคลอดบุตรหลายครั้ง มีประวัติฉายรังสีบริเวณอุ้งเชิงกราน มีประวัติล้วงรกในครรภ์ก่อน มีประวัติเยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบหลังคลอด หรือมีการใช้เทคโนโลยีช่วยในการเจริญพันธุ์ เป็นต้น

ส่วนภาวะการตั้งครรภ์บริเวณแผลผ่าตัดคลอด (Cesarean scar pregnancy) ในอดีตเคยถือเป็นปัจจัยเสี่ยงหนึ่งของการเกิดภาวะรกเกาะแน่น แต่ในปัจจุบันเชื่อว่าทั้งสองภาวะนี้อาจแสดงถึงความต่อเนื่องของโรคเดียวกัน เนื่องจากมีลักษณะพยาธิวิทยาที่คล้ายคลึงกัน^(15-17) ซึ่งหากภาวะการตั้งครรภ์บริเวณแผลผ่าตัดคลอดนั้น ยังคงดำเนินต่อไป มักเป็นสัญญาณบ่งชี้ว่าอาจเกิดภาวะรกเกาะต่ำ รกเกาะแน่น และอาจมีผลร้ายแรงถึงขั้นมีภาวะมดลูกปริแตกในอนาคตได้⁽¹⁸⁾

อาการแสดงทางคลินิก

ในทางอุดมคติ การตรวจพบภาวะรกเกาะแน่นสามารถพบได้โดยบังเอิญจากการทำอัลตราซาวด์เพื่อตรวจดูความผิดปกติของทารกในช่วงไตรมาสที่สอง ซึ่งในขณะนั้นหญิงตั้งครรภ์อาจยังไม่แสดงอาการผิดปกติใดๆ อย่างไรก็ตาม หากไม่มีการตรวจพบความผิดปกติจากอัลตราซาวด์ในระยะแรก การวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นอาจไม่สามารถทำได้จนกระทั่งถึงช่วงเวลาการคลอด ซึ่งอาจนำไปสู่การเกิดภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงได้ โดยบ่อยครั้งอาการแรกที่พบในกรณีที่ไม่สามารถวินิจฉัยได้ตั้งแต่ต้น คือ ภาวะตกเลือดอย่างรุนแรง ขณะพยายามคลอดรก นอกจากนี้ยังมีรายงานว่า หญิงตั้งครรภ์บางรายอาจมาด้วยอาการปวดท้องอย่างรุนแรงและฉับพลันบริเวณเหนือหัวหน่าว มีเลือดออกทางช่องคลอด มีอาการเจ็บครรภ์ หรือน้ำเดินก่อนกำหนด ซึ่งอาการเหล่านี้ถือเป็นสัญญาณที่บ่งชี้ถึงภาวะรกเกาะแน่น ควรต้องได้รับการตรวจวินิจฉัยและการดูแลรักษาอย่างเร่งด่วน เพื่อป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดตามมา⁽¹⁹⁾

ภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้น

  เมื่อพยายามคลอดรกโดยการเลาะแยกบริเวณรอยต่อระหว่างฐานรกและผนังมดลูกในผู้ที่มีภาวะรกเกาะแน่น จะทำให้เกิดการเสียเลือดอย่างรุนแรง เนื่องจากรกเกาะตัวแน่นกับผนังมดลูกและมีหลอดเลือดที่เชื่อมต่อกันจำนวนมากที่ฐานรก ซึ่งเมื่อพยายามคลอดรก จะทำให้หลอดเลือดเหล่านี้เกิดการแตกและทำให้มีเลือดออกปริมาณมาก หากยิ่งรกฝังตัวลึกมากเท่าใด ปริมาณเลือดที่สูญเสียไปก็จะยิ่งเพิ่มมากขึ้นเท่านั้น ภาวะแทรกซ้อนจากการเสียเลือดจำนวนมากอาจนำไปสู่การเกิดภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย (DIC) ระบบทางเดินหายใจล้มเหลว ภาวะไตล้มเหลวฉับพลัน และหากไม่ได้รับการรักษาอย่างทันท่วงทีอาจนำไปสู่การเสียชีวิตได้ นอกจากนี้ ยังมีความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นจากการเติมเลือด เช่น พบภาวะเม็ดเลือดแตกอันเป็นผลมาจากปฏิกิริยาตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันในร่างกาย หรือการเกิดปฏิกิริยาภูมิแพ้จากการให้เลือด เป็นต้น^(20-22)

การวินิจฉัยก่อนคลอด

การวินิจฉัยก่อนคลอดถือเป็นกระบวนการที่สำคัญ เพื่อนำข้อมูลที่ได้ไปใช้ในการให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วย และวางแผนการรักษาขณะคลอด จากการศึกษาพบว่า หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นก่อนคลอด มีอัตราการผ่าตัดคลอดฉุกเฉิน อัตราการเสียเลือด และอัตราการเติมเลือดที่ต่ำกว่าหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยก่อนคลอด⁽²³⁾ ดังนั้นจึงแนะนำให้มีการคัดกรองภาวะรกเกาะแน่นในบุคคลที่มีประวัติเสี่ยงสูง ได้แก่ หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะรกเกาะต่ำร่วมกับมีประวัติผ่าตัดคลอด หรือเคยได้รับการผ่าตัดบริเวณมดลูกมาก่อน ควรได้รับการทำอัลตราซาวด์ทางหน้าท้องและทางช่องคลอด เพื่อช่วยประเมินบริเวณรอยต่อระหว่างเนื้อรกและกล้ามเนื้อมดลูก ในช่วงอายุครรภ์ประมาณ 18 ถึง 24 สัปดาห์

เทคนิคการทำอัลตราซาวด์

การวินิจฉัยก่อนคลอดช่วงไตรมาสแรก

ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ควรตรวจอัลตราซาวด์ประเมินมดลูกอย่างละเอียด เพื่อระบุตำแหน่งของถุงการตั้งครรภ์หรือรก (ขึ้นอยู่กับอายุครรภ์) เทียบกับกระเพาะปัสสาวะ ปากมดลูกภายใน และแผลผ่าตัดคลอด

ตารางที่ 2 แสดงลักษณะทางอัลตราซาวด์ที่พบได้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ อ้างอิงจาก SMFM 2021⁽²⁵⁾

.

ภาพที่ 1 แสดง cesarean scar pregnancy จากภาพอัลตราซาวน์ทางช่องคลอด (A) grayscale (B) color doppler⁽²⁵⁾

ภาพที่ 2 แสดง low implantation pregnancy จากภาพอัลตราซาวน์ทางช่องคลอด (A) grayscale (B) color doppler⁽²⁵⁾

การวินิจฉัยก่อนคลอดช่วงไตรมาสที่สองและสาม

ลักษณะจากอัลตราซาวด์ดังต่อไปนี้สามารถพบได้ในภาวะรกเกาะแน่น โดยที่ไม่จำเป็นต้องมีครบทุกลักษณะ อีกทั้งหากรกเกาะที่ตำแหน่งด้านหลังของมดลูก อาจทำให้มองเห็นได้ไม่ชัดเจนนัก

ตารางที่ 3 แสดงลักษณะทางอัลตราซาวด์ที่พบในช่วงไตรมาสที่สองและสาม อ้างอิงจาก SMFM 2021⁽²⁵⁾

.

ภาพที่ 3 แสดง Placenta lacunae (A) transvaginal sagittal image (B) transabdominal sagittal image ⁽²⁵⁾

ภาพที่ 4 แสดง Hypervascularity of the uterovesical space (A) grayscale (B) color doppler⁽²⁵⁾

ภาพที่ 5 แสดง Retroplacental hypoechoic zone (Clear zone) (A) Normal (B) PAS (Loss of clear zone) ⁽²⁵⁾

ภาพที่ 6 แสดง Abnormal uteroplacental interface จากอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด (A) grayscale (B) color doppler               (*) Placental bulge () Bladder wall interruption ⁽²⁵⁾

ภาพที่ 7 แสดง Myometrial thinning จากอัลตราซาวด์ทางหน้าท้อง (*) Normal () Abnormal⁽²⁵⁾

ภาพที่ 8 แสดง Bridging vessels จากอัลตราซาวด์ทางหน้าท้อง (ซ้าย) color doppler (ขวา) grayscale⁽⁶⁰⁾

ลักษณะที่พบได้จากการทำอัลตราซาวด์  Color Doppler มีดังนี้⁽³⁰⁾

● Turbulent lacunar blood flow (>15 cm/sec)

● Bridging vessels

● Diffuse or focal intraparenchymal flow

● Hypervascularity of serosa-bladder interface

● Prominent subplacental venous complex

.

การส่งตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม

การตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (MRI)

แนะนำให้ตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าโดยปราศจาก Gadolinium เนื่องจากอาจส่งผลต่อระบบประสาท ระบบผิวหนัง เกิดปฏิกิริยาการอักเสบในร่างกายของทารกในครรภ์ได้⁽³¹⁾ โดยพิจารณตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าในกรณีดังต่อไปนี้^(32,33)

● ต้องการประเมินภาวะรกเกาะแน่นทางด้านหลัง (posterior PAS)

● ต้องการประเมินระดับความลึกของการลุกลามเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก เนื้อเยื่อด้านข้างปกมดลูก และอวัยวะข้างเคียง

● ต้องการประเมินกล้ามเนื้อมดลูกและเนื้อรกบริเวณส่วนข้างของมดลูก ซึ่งเป็นตำแหน่งที่มองได้ยากจากการทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด

.

โดยลักษณะที่พบได้จากการทำคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า มีดังนี้⁽³⁴⁾

● Uterine bulging into the bladder (placental/ uterine bulge)

● Interruption of the bladder wall

● Loss of retroplacental hypointense line on T2W images

● Abnormal vascularization of the placental bed

● Dark intraplacental bands on T2W imaging (T2-dark bands)

● Myometrial thinning

● Focal exophytic mass

.

การส่องกล้องทางเดินปัสสาวะ (Cystoscope)

หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะรกเกาะแน่นและลุกลามไปยังกระเพาะปัสสาวะ อาจมีอาการปัสสาวะเป็นเลือดได้ จากการทบทวนวรรณกรรม พบว่ามีรายงานเกี่ยวกับหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะดังกล่าวจำนวน 54 ราย⁽³⁵⁾ ซึ่งในจำนวนนี้มี 17 ราย (ร้อยละ 31) ที่มีอาการปัสสาวะเป็นเลือด และได้รับการตรวจส่องกล้องทางเดินปัสสาวะจำนวน 12 ราย ผลการตรวจพบว่า การส่องกล้องทางเดินปัสสาวะอาจไม่พบความผิดปกติใดๆ ในกรณีที่เนื้อรกลุกลามเข้าไปในกระเพาะปัสสาวะในระดับจุลทรรศน์ ดังนั้นจึงไม่ได้แนะนำให้ใช้การส่องกล้องทางเดินปัสสาวะเป็นวิธีหลักในการวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นก่อนคลอด

การตรวจตัวบ่งชี้ทางชีวภาพ (Biomarker)

ปัจจุบันยังไม่พบตัวบ่งชี้ทางชีวภาพที่ช่วยในการวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่น แม้มีรายงานว่า พบระดับ maternal serum alpha-fetoprotein (MSAFP) เพิ่มสูงขึ้น (มากกว่า 2 หรือ 2.5 MoM) ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีการฝังตัวของรกที่ผิดปกติ อย่างไรก็ตามในรายที่มีระดับ MSAFP ปกติก็ยังไม่สามารถแยกภาวะดังกล่าวออกไปได้ ^(36-38)

แนวทางการดูแลรักษา

การดูแลรักษาในระยะก่อนคลอด

หญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดภาวะรกเกาะแน่น ควรได้รับคำแนะนำเกี่ยวกับภาวะดังกล่าว ทั้งในเรื่องของแนวทางการวินิจฉัย ภาวะแทรกซ้อนที่คาดว่าจะเกิดขึ้น รวมถึงแนวทางการดูแลรักษาในแต่ละระยะโดยละเอียด

ขั้นตอนการเตรียมตัวก่อนการผ่าตัด

การดูแลระยะคลอด

อายุครรภ์ที่เหมาะสมในการผ่าตัดคลอด

ทางเลือกในการผ่าตัด

1. การผ่าตัดคลอดพร้อมตัดมดลูก (Cesarean hysterectomy)

เป็นทางเลือกหลักในรายที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นก่อนคลอด

2. การผ่าตัดเพื่อชะลอเวลาก่อนตัดมดลูก (Delay interval hysterectomy)

การผ่าตัดเพื่อชะลอเวลาก่อนตัดมดลูกเป็นอีกทางเลือกหนึ่ง โดยเฉพาะในรายที่สงสัย placenta percreta แนะนำให้ทำเฉพาะในกรณีหากผ่าตัดมดลูกในทันทีอาจมีความเสี่ยงมากเกินไปจากการรุกรานของเนื้อรก หรือทำในกรณีที่ขาดแหล่งทรัพยากรที่เหมาะสม ต้องมีการส่งตัวผู้ป่วย โดยการผ่าตัดมดลูกจะทำในช่วงระยะเวลาหลังคลอด 4 ถึง 6 สัปดาห์ ซึ่งผลลัพธ์ของวิธีดังกล่าวยังไม่ชัดเจน ขึ้นกับประสบการณ์ของผู้ดูแล จำเป็นต้องมีการศึกษาเพิ่มเติม^(46-48)

3. การผ่าตัดคลอดโดยไม่ผ่าตัดมดลูกออกและทิ้งรกไว้ภายในมดลูก (Leaving placental in situ)

ไม่แนะนำให้เป็นทางเลือกแรกของการรักษา ควรพิจารณาทำในรายที่ต้องการมีบุตรมากและได้รับคำปรึกษาอย่างละเอียดเกี่ยวกับประสิทธิภาพ และภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นแล้วเท่านั้น โดยวิธีนี้รกจะอยู่ในตำแหน่งเดิมหลังจากทำคลอดทารก และเย็บปิดมดลูกได้ตามปกติ ซึ่งอาจมีการทำหัตถการอื่นเพิ่มเติม เพื่อช่วยลดเลือดมาเลี้ยงบริเวณมดลูก อาทิเช่น การเย็บเพื่อควบคุมจุดเลือดออก การใช้บอลลูนในมดลูกเพื่อหยุดเลือด การอุดหลอดเลือดในมดลูก หรือการผูกหลอดเลือดในมดลูก ส่วนการผ่าตัดส่องกล้องเพื่อกำจัดเศษรกที่หลงเหลือออก อาจมีประโยชน์ในแง่ของการกำจัดเศษรกได้รวดเร็วขึ้น เพื่อรักษาอาการเลือดออกทางช่องคลอดหรืออาการปวดบริเวณอุ้งเชิงกรานที่ยังไม่หายขาด แต่อย่างไรก็ตามวิธีดังกล่าวยังคงต้องการการศึกษาเพิ่มเติม ส่วนการใช้ยา Methotrexate ปัจจุบันยังไม่แนะนำ เนื่องจากไม่มีหลักฐานที่ชัดเจนว่าช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา อีกทั้งยังมีรายงานว่าเกิดผลข้างเคียงจากการใช้ยา เช่น ภาวะโลหิตจางจากไขกระดูกทำงานบกพร่อง มีพิษต่อตับ และเป็นข้อห้ามในการให้นมบุตร⁽⁴⁵⁾

จากการศึกษาผู้ที่มีภาวะรกเกาะแน่นจำนวน 434 ราย พบภาวะแทรกซ้อนหลังการรักษาด้วยวิธีดังกล่าว ได้แก่ มีภาวะตกเลือดทางช่องคลอดอย่างรุนแรง ร้อยละ 53 ติดเชื้อในกระแสเลือด ร้อยละ 6 ได้รับการผ่าตัดมดลูกในภายหลัง ร้อยละ 19 เสียชีวิต ร้อยละ 0.3 และมีโอกาสตั้งครรภ์ครั้งถัดไปถึงร้อยละ 67⁽⁴⁹⁾

นอกจากนี้ ปัจจุบันยังไม่มีแนวทางการติดตามผู้ป่วยที่รักษาด้วยวิธีการทิ้งรกไว้ภายในโพรงมดลูกชัดเจน แต่มีรายงานว่าระยะเวลาเฉลี่ยในการเฝ้าติดตามรอให้รกเสื่อมไปจนโพรงมดลูกมีลักษณะปกติ อาจใช้เวลานานถึง 9-12 เดือน^(50-52)

4. การอนุรักษ์มดลูกโดยการตัดเศษรก (Uterine conservation with placental resection)

พิจารณาทำในกรณี

การดูแลอื่นๆ ขณะผ่าตัด

ภาวะรกเกาะแน่นที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยในระยะก่อนคลอดมาก่อน

กรณีทารกยังไม่คลอด หากเลือดออกไม่มาก มารดาและทารกในครรภ์มีสัญญาณชีพปกติ สามารถใช้ผ้า swab ชุบน้ำอุ่นคลุมบริเวณมดลูกไว้ ระหว่างที่รอทีมแพทย์ผู้เชี่ยวชาญหรือขณะเตรียมความพร้อมของอุปกรณ์ อย่างไรก็ตาม หากสถานพยาบาล ณ ขณะนั้นไม่มีความพร้อมในการจัดการกับภาวะดังกล่าว สามารถพิจารณาเย็บปิดหน้าท้อง และส่งตัวผู้ป่วยไปยังสถานพยาบาลที่มีความพร้อมในการดูแลต่อไป โดยที่ผู้ป่วยต้องยินยอมรับความเสี่ยงจากการสูญเสียเลือดปริมาณมากขณะส่งตัวร่วมด้วย

หากเลือดออกมากหรือสัญญาณชีพทารกผิดปกติ ควรพิจารณาผ่าตัดคลอดทันที โดยพยายามลงมีดบริเวณมดลูกให้ห่างจากขอบรก จากนั้นทำการเย็บปิดมดลูกโดยที่รกยังคงอยู่ภายในมดลูก จากนั้นส่งตัวผู้ป่วยไปยังสถานพยาบาลที่มีความพร้อมต่อไป

ควรส่งตัวผู้ป่วยไปยังห้องผ่าตัดโดยเร็วที่สุด ระหว่างนั้นควรมีการให้สารน้ำและผลิตภัณฑ์เลือดอย่างเหมาะสม

การดูแลระยะหลังคลอด

ในระยะหลังคลอด ผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการพักฟื้นในหอผู้ป่วยวิกฤต เพื่อติดตามสัญญาณชีพอย่างใกล้ชิด เฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้น เช่น มีเลือดออกซ้ำ ภาวะแทรกซ้อนของระบบทางเดินหายใจ เช่น น้ำท่วมปอด ซึ่งเป็นผลมาจากการให้สารน้ำและผลิตภัณฑ์เลือดในปริมาณมาก⁽⁵⁷⁾ เฝ้าระวังอวัยวะที่อาจมีการบาดเจ็บระหว่างผ่าตัด เช่น กระเพาะปัสสาวะ ท่อไต ลำไส้ เป็นต้น

การตั้งครรภ์ในครั้งถัดไป

จากการศึกษาย้อนหลัง 2 ศึกษาที่ผ่านมา^(58,59) พบว่า ภาวะรกเกาะแน่นสามารถเกิดซ้ำได้ในการตั้งครรภ์ครั้งถัดไป ร้อยละ 22 และ 29 ตามลำดับ โดยในครรภ์ถัดไป ผู้ป่วยควรรีบมาฝากครรภ์ และปรึกษาสูติแพทย์ที่มีความชำนาญเฉพาะทางด้านเวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์ เพื่อช่วยคัดกรองและวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นให้เร็วที่สุด

สรุป

ในปัจจุบัน ภาวะรกเกาะแน่นมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องทั่วโลก ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการผ่าตัดคลอดที่สูงขึ้น ภาวะนี้สามารถก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนที่ร้ายแรง เช่น การสูญเสียเลือดจำนวนมาก การบาดเจ็บของอวัยวะข้างเคียง และอาจถึงขั้นเสียชีวิตได้ การตรวจวินิจฉัยภาวะรกเกาะแน่นตั้งแต่ระยะก่อนคลอดจึงเป็นสิ่งสำคัญ เพราะสามารถนำไปสู่การวางแผนการรักษาที่เหมาะสมและมีประสิทธิภาพ ซึ่งจะช่วยลดความเสี่ยงและภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้อย่างมีนัยสำคัญ

เอกสารอ้างอิง

.

พญ.จริยา วุฒิปรีดี
อาจารย์ที่ปรึกษา พญ.พันธุ์ชิตา พงศ์ศุภสมิทธิ์

บทนำ

ภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน (Overactive bladder, OAB) เป็นกลุ่มอาการผิดปกติของระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่างที่พบได้บ่อยในสตรีและมีแนวโน้มเพิ่มขึ้นตามอายุ^{1, 2} โดยส่งผลกระทบสุขภาพทางกาย จิตใจ และสังคมโดยเฉพาะอย่างยิ่งต่อคุณภาพชีวิต ซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยสูญเสียความมั่นใจในตนเอง หลีกเลี่ยงการเข้าสังคม และเกิดความกังวลเรื้อรัง จนมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะซึมเศร้า^3-7 นอกจากนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนอื่น ๆ เช่น การบาดเจ็บจากการหกล้มอันเนื่องมาจากการรีบเข้าห้องน้ำ หรืออาการผิดปกติของผิวหนังบริเวณอวัยวะเพศจากการระคายเคืองและความอับชื้นที่เกิดจากน้ำปัสสาวะ⁹

ภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน (overactive bladder: OAB)

เป็นภาวะที่มีอาการปวดปัสสาวะรีบเร่ง(urinary urgency) กล่าวคือมีอาการปวดปัสสาวะอย่างฉับพลันและรุนแรงจนไม่สามารถอดทนรอได้จำเป็นต้องเร่งรีบไปเข้าห้องน้ำทันที โดยมักพบร่วมกับอาการปัสสาวะบ่อยระหว่างวัน (urinary frequency) และการปัสสาวะกลางคืนที่เกิดขึ้นมากกว่าหรือเท่ากับ 1 ครั้งต่อคืน (nocturia) ส่งผลกระทบต่อคุณภาพการนอนหลับ ทั้งนี้อาจมีหรือไม่มีภาวะปัสสาวะเล็ดราดกลั้นไม่อยู่ (urgency urinary incontinence) ร่วมด้วยซึ่งหมายถึงการที่ปัสสาวะเล็ดราดโดยไม่ได้ตั้งใจขณะมีอาการปวดปัสสาวะรีบเร่งโดยไม่มีการติดเชื้อในระบบทางเดินปัสสาวะหรือพยาธิสภาพอื่น ๆ เป็นสาเหตุร่วม¹⁰

สรีรวิทยาของการกักเก็บปัสสาวะและการปัสสาวะ

ระบบประสาทส่วนกลาง (central nervous system) มีบทบาทสำคัญในฐานะศูนย์ควบคุมการปัสสาวะระดับสูง โดยศูนย์ดังกล่าวเรียกว่า cerebral micturition center (CMC) ซึ่งตั้งอยู่บริเวณ periaqueductal grey ในสมอง ศูนย์นี้ทำหน้าที่ประเมินสภาวะแวดล้อมในขณะนั้นเพื่อพิจารณาความเหมาะสมของการปัสสาวะ และตัดสินใจเริ่มต้นหรือเลื่อนการปัสสาวะออกไป จากนั้นส่งสัญญาณไปยัง pontine micturition center (PMC) ซึ่งอยู่ในสมองส่วนกลาง (midbrain) เพื่อประสานการทำงานของกล้ามเนื้อ detrusor ของกระเพาะปัสสาวะและกล้ามเนื้อหูรูดของท่อปัสสาวะ ผ่านระบบประสาทอัตโนมัติทั้งระบบประสาทซิมพาเทติก (sympathetic nervous systems) และระบบประสาทพาราซิมพาเทติก (parasympathetic nervous systems)¹¹

การปิดของท่อปัสสาวะในสภาวะปกติขึ้นอยู่กับสองปัจจัยหลัก ได้แก่

1. ปัจจัยภายนอก (extrinsic factors) ท่อปัสสาวะถูกค้ำจุนโดยเนื้อเยื่อเกี่ยวพันชั้น endopelvic fascia และผนังด้านหน้าของช่องคลอด ซึ่งช่วยเสริมความแข็งแรงและค้ำจุนให้ท่อปัสสาวะคงที่ โดยอาศัยการยึดด้านข้างกับโครงสร้าง arcus tendinous fascia pelvis (ATFP) และกล้ามเนื้อ levator ani โดยโครงสร้างเหล่านี้จะมีลักษณะคล้ายเปลญวน (hammock) คล้องรอบท่อปัสสาวะ และช่วยปิดท่อปัสสาวะเมื่อมีแรงดันจากด้านบนเพื่อป้องกันการรั่วไหลของน้ำปัสสาวะ¹²
2. ปัจจัยภายใน (intrinsic factors) ปัจจัยภายในที่ช่วยในการปิดของท่อปัสสาวะประกอบด้วย
   • กล้ามเนื้อลาย (striated muscle) ของผนังท่อปัสสาวะ
   • หลอดเลือดในบริเวณ submucosal venous plexus
   • กล้ามเนื้อเรียบ (smooth muscle) ของผนังท่อปัสสาวะ
   • เยื่อบุผนังท่อปัสสาวะ (epithelial lining)
   • ความยืดหยุ่น (elasticity) และความตึงตัว (tone)ของท่อปัสสาวะ

ปัจจัยเหล่านี้ถูกควบคุมโดย α-adrenergic receptors ซึ่งทำหน้าที่ประสานงานผ่านระบบประสาทซิมพาเทติก (sympathetic nervous system) เพื่อรักษาการปิดของท่อปัสสาวะอย่างมีประสิทธิภาพ¹⁰

ระบบประสาทซิมพาเทติก (Sympathetic Nervous System)

มีจุดกำเนิดจากไขสันหลังส่วนทรวงอกและเอว (thoracolumbar spinal cord) ที่ระดับ T11-L2 โดยเส้นใยประสาทซิมพาเทติกเหล่านี้เดินทางผ่าน inferior mesenteric ganglia ภายใน inferior mesenteric plexus และเส้นประสาท hypogastric หรือผ่านทาง paravertebral chain เพื่อเข้าสู่เส้นประสาท pelvic ซึ่งไปยังฐานของกระเพาะปัสสาวะและท่อปัสสาวะ เมื่อมีการกระตุ้นระบบประสาทซิมพาเทติกสัญญาณประสาทจะถูกส่งผ่านทางเส้นประสาท hypogastric โดยมีการหลั่งสารสื่อประสาท norepinephrine ไปจับกับตัวรับ β-adrenergic receptors ที่อยู่บริเวณกระเพาะปัสสาวะส่งผลให้กล้ามเนื้อ detrusor เกิดการคลายตัว (relaxation) โดยในขณะเดียวกันสารสื่อประสาท norepinephrine จะไปจับกับตัวรับ α-adrenergic receptors ที่บริเวณกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะ (internal urethral sphincter) ส่งผลให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะส่งผลให้เกิดการกักเก็บปัสสาวะ^{8, 10} ดังแสดงในรูปที่1

ระบบประสาทพาราซิมพาเทติก (Parasympathetic Nervous System)

มีจุดกำเนิดจากไขสันหลังส่วนกระเบนเหน็บ (sacral spinal cord) ระดับ S2–S4 โดยเส้นใยประสาทพาราซิมพาเทติกเหล่านี้เดินทางผ่าน sacral roots และเส้นประสาท pelvic nerves ไปยังปมประสาทใน pelvic plexus และผนังกระเพาะปัสสาวะ โดยสัญญาณประสาทของระบบพาราซิมพาเทติกจะส่งผ่านทางเส้นประสาท pelvic ซึ่งเป็นเส้นประสาทนำคำสั่งออก (efferent nerve) โดยมีการหลั่งสารสื่อประสาท acetylcholine ไปจับกับตัวรับ muscarinic (M3) receptors ที่อยู่บริเวณผนังกระเพาะปัสสาวะ ส่งผลให้กล้ามเนื้อ detrusor เกิดการหดตัว ซึ่งเป็นกลไกสำคัญในการขับน้ำปัสสาวะออกจากกระเพาะปัสสาวะ^{8, 10}ดังแสดงในรูปที่1

ระบบประสาทโซมาติก (Somatic Nervous System)

เป็นระบบประสาททำงานภายใต้อำนาจจิตใจ มีบทบาทสำคัญในการควบคุมกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะส่วนนอก (External Urethral Sphincter) มีจุดกำเนิดจากไขสันหลังกระเบนเหน็บระดับ S2–S4 โดยส่งผ่านสัญญาณประสาทผ่านทางเส้นประสาท pudendal เพื่อควบคุมการทำงานของกล้ามเนื้อกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะภายนอก ซึ่งเมื่อถูกกระตุ้นผ่าน somatic pathway สัญญาณประสาทจะส่งผ่านทางเส้นประสาท pudendal และมีการหลั่งสารสื่อประสาท acetylcholine ออกมาและจับกับ nicotinic receptor ที่อยู่บริเวณกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะส่วนนอก ส่งผลให้กล้ามเนื้อเกิดการหดตัวเพื่อปิดท่อปัสสาวะ^{8, 10} ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1 ระบบประสาทที่ควบคุมการทำงานของระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง ที่มา: ดัดแปลงมาจาก Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci. 2008;9(6):453-66.⁸
คำย่อ: Ach; Acetylcholine, NA; Noradenaline, M3; Muscarinic 3 receptor, B3; Beta 3 adrenergic receptor, α; alpha adrenergic receptors

การรับรู้ความรู้สึกของกระเพาะปัสสาวะ

เมื่อกระเพาะปัสสาวะขยายตัวจะมีการส่งสัญญาณประสาทรับความรู้สึกไปยังไขสันหลังผ่านทาง เส้นประสาท pelvic และ เส้นประสาท hypogastric ในขณะที่สัญญาณประสาทจากบริเวณคอของกระเพาะปัสสาวะ(bladder neck) และท่อปัสสาวะ (urethra) จะถูกส่งผ่านทางเส้นประสาท pudendal และ เส้นประสาท hypogastric ส่วนประกอบของเส้นประสาทรับความรู้สึก (afferent nerve) เหล่านี้ประกอบไปด้วยแกนแอกซอนแบบมีปลอกหุ้ม (myelinated; Aδ-fibres) และแบบไม่มีปลอกหุ้ม (unmyelinated; C-fibres) ตัวเซลล์ของเส้นใยประสาท Aδ และ C ตั้งอยู่ใน dorsal root ganglia ที่ระดับไขสันหลัง S2–S4 และ T11–L2 โดยปลายเส้นประสาทเหล่านี้จะมีการเชื่อมต่อกับ interneurons ซึ่งมีบทบาทใน spinal reflexes และ spinal-tract neurons ที่ส่งสัญญาณไปยังศูนย์ควบคุมที่ระดับสูงขึ้นในสมอง

• เส้นประสาทชนิด Aδ-fibres: ทำหน้าที่ตอบสนองต่อการขยายตัว และการหดตัวของกระเพาะปัสสาวะ ทำให้เกิดการส่งสัญญาณช่วงกักเก็บปัสสาวะได้
• เส้นประสาทชนิด C-fibres: ไม่ตอบสนองต่อการขยายตัวหรือหดตัวในช่วงการกักเก็บปัสสาวะในสภาวะปกติ แต่จะตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นที่เป็นอันตราย เช่น การระคายเคืองจากสารเคมี หรือความเย็น⁸

กลไกการกักเก็บปัสสาวะและการปัสสาวะ

ในช่วงการกักเก็บปัสสาวะจะถูกควบคุมโดยระบบประสาทอัตโนมัติภายในไขสันหลังเป็นหลัก ในขณะที่ช่วงการขับถ่ายปัสสาวะจะถูกควบคุมและสั่งการจะระบบประสาทส่วนกลางจากสมอง ดังนี้

1. ช่วงกักเก็บปัสสาวะ (Storage phase)

ในระหว่างการกักเก็บปัสสาวะ การขยายตัวของกระเพาะปัสสาวะจะทำให้เกิดการส่งสัญญาณประสาทขาเข้าผ่านเส้นประสาทรับความรู้สึกทำให้เกิด

• การกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทซิมพาเทติกทำให้มีการส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาท hypogastric และเกิดการกระตุ้นตัวรับ α-adrenergic receptors บริเวณกระเพาะปัสสาวะส่วนฐานและท่อปัสสาวะทำให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะภายใน (internal urethral sphincter) และตัวรับ β-adrenergic receptors บริเวณกระเพาะปัสสาวะทำให้กล้ามเนื้อ detrusor เกิดการคลายตัวเพื่อกักเก็บปัสสาวะ
• การยับยั้งการทำงานของระบบประสาทพาราซิมพาเทติก โดยส่งสัญญาณประสาทมาตามเส้นประสาท pelvic ทำให้เกิดการยับยั้งตัวรับ muscarinic receptor ที่กล้ามเนื้อ detrusor ทำให้ไม่เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อในระหว่างการกักเก็บปัสสาวะ
• การกระตุ้นการทำงานของระบบประสาทโซมาติกผ่านเส้นประสาท pudendal ทำให้เกิดการหดตัวของกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะภายนอก (external urethral sphincter)

โดยการตอบสนองเหล่านี้เกิดขึ้นผ่านทาง spinal reflex pathways และถูกเรียกว่า guarding reflexes ซึ่งทำหน้าที่ส่งเสริมการกลั้นปัสสาวะ (continence) นอกจากนี้ ยังมีสมมติฐานว่าบริเวณหนึ่งของสมองส่วนพอนส์ส่วนบน (rostral pons) ซึ่งเรียกว่า pontine storage center อาจมีบทบาทในการเพิ่มการทำงานของกล้ามเนื้อลายบริเวณหูรูดท่อปัสสาวะ (striated urethral sphincter) เพื่อช่วยเสริมการกักเก็บปัสสาวะ ดังเสดงในรูปที่2 ^{8, 10}

1. ช่วงปัสสาวะ (Voiding phase)

เมื่อมีน้ำปัสสาวะมากขึ้นจนถึงระดับนึงจะมีการส่งสัญญาณจาก detrusor muscle ผ่านทาง เส้นประสาทรับความรู้สึก(afferent neuron) ซึ่งอยู่ภายในเส้นประสาท pelvic ไปที่ sacral spinal cord เกิดการกระตุ้น spinobulbospinal reflex pathways และส่งสัญญาณประสาทไปต่อโดยอาจผ่าน periaqueductal gray ก่อนไปถึง pontine micturition center และส่งสัญญาณลงมาทำให้เกิด

• การกระตุ้นระบบประสาทพาราซิมพาเทติก โดยส่งผ่านลงมาทางเส้นประสาท hypogastric ทำให้เกิดการกระตุ้นตัวรับ muscarinic และเกิดการหดตัวเของกล้ามเนื้อ detrusor เพื่อบีบไล่น้ำปัสสาวะออกมา
• การยับยั้งระบบประสาทซิมพาเทติก ที่ α-adrenergic receptors ทำให้เกิดการคลายตัวของกล้ามเนื้อหูดรูดท่อปัสสาวะภายใน (internal urethral sphincter) และที่ β-adrenergic receptors ทำให้กล้ามเนื้อ detrusor เกิดการหดตัว
• การยับยั้งการทำงานของระบบประสาทโซมาติกซึ่งควบคุมภายใต้อำนาจจิตใจโดยส่งสัญญาณผ่านเส้นประสาท pudendal ทำให้เกิดการคลายของกล้ามเนื้อหูรูดท่อปัสสาวะภายนอก (external urethral sphincter) เมื่ออยู่ในสิ่งแวดล้อมที่พร้อมปัสสาวะ^{8, 10}

ดังเสดงในรูปที่ 2

รูปที่2 กลไกการกักเก็บปัสสาวะ และการปัสสาวะ ที่มา: ดัดแปลงจาก Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci. 2008;9(6):453-66.⁸
คำย่อ: PAG; pontine aqueductal gray

ทฤษฎีเกี่ยวกับสาเหตุของภาวะกระเพาะปัสสาวะไวเกิน

ภาวะกระเพาะปัสสาวะไวเกินเป็นความผิดปกติที่ซับซ้อนซึ่งยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด อย่างไรก็ตามมีหลายทฤษฎีพยายามอธิบายถึงกลไกที่อาจนำไปสู่ภาวะดังกล่าวโดยแต่ละทฤษฎีมีรายละเอียดดังนี้

1. ทฤษฎีทางกล้ามเนื้อ (myogenic theory)
   ทฤษฎีนี้อธิบายว่า ภาวะการหดรัดตัวที่ผิดปกติของกล้ามเนื้อ detrusor ในกระเพาะปัสสาวะเป็นสาเหตุหลักของภาวะกระเพาะปัสสาวะไวเกิน โดยมีสมมติฐานว่าเมื่อเส้นประสาทที่มาเลี้ยงกล้ามเนื้อ detrusor ถูกทำลายหรือมีความผิดปกติ จะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในคุณสมบัติการนำสัญญาณของกล้ามเนื้อ detrusor เอง ส่งผลให้กล้ามเนื้อเกิดการหดรัดตัวที่ผิดปกติและไวต่อสิ่งกระตุ้นมากขึ้น แม้ในสภาวะที่กระเพาะปัสสาวะยังไม่เต็ม¹³
2. ทฤษฎีทางระบบประสาท (neurogenic theory)
   ทฤษฎีนี้กล่าวถึงความผิดปกติของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ ซึ่งสามารถเกิดได้ทั้งในระบบประสาทส่วนกลาง (central nervous system) และระบบประสาทส่วนปลาย (peripheral nervous system) ตัวอย่างของภาวะที่เกี่ยวข้องกับทฤษฎีนี้ ได้แก่ โรคหลอดเลือดสมอง (stroke), โรคพาร์กินสัน และ การบาดเจ็บไขสันหลัง (spinal cord injury) ¹⁴
   1. ระบบประสาทส่วนกลาง: ความเสียหายต่อบริเวณสมองส่วนที่ควบคุมการขับถ่าย เช่น pontine micturition center หรือ cerebral micturition center อาจทำให้การยับยั้งการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อ detrusor ผิดปกติ ส่งผลให้เกิดการหดตัวโดยไม่สามารถควบคุมได้¹⁵
   2. ระบบประสาทส่วนปลาย: ความเสียหายต่อเส้นประสาทที่นำสัญญาณจากกระเพาะปัสสาวะ เช่น เส้นประสาท pelvic nerve หรือ hypogastric nerve ทำให้การรับรู้ความรู้สึกของการบรรจุปัสสาวะผิดปกติ หรือเกิดการส่งสัญญาณที่กระตุ้นกล้ามเนื้อ detrusor มากเกินไป¹⁵
3. ปัจจัยจากเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะ (urotheliogenic factor)

ทฤษฎีนี้เน้นถึงบทบาทของ เยื่อบุกระเพาะปัสสาวะ (urothelium) ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวรับรู้ความดันและสิ่งกระตุ้นจากการบรรจุปัสสาวะ เมื่อชั้นเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะเกิดความเสียหายหรือการบาดเจ็บ เช่น การติดเชื้อเรื้อรัง การอักเสบ หรือการระคายเคืองจากสารเคมีบางชนิด จะส่งผลให้มีการหลั่งสารสื่อประสาทหรือสารอักเสบเพิ่มขึ้น เช่น ATP หรือสาร prostaglandins ซึ่งทำให้กล้ามเนื้อ detrusor ไวต่อการกระตุ้นมากกว่าปกติ¹⁶

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกินอาศัยลักษณะอาการทางคลินิกเป็นหลัก โดยผู้ป่วยมักมีอาการปัสสาวะเร่งรีบ ปัสสาวะบ่อยในช่วงกลางวันและกลางคืน และอาจมีอาการปัสสาวะเล็ดกลั้นไม่อยู่ร่วมด้วยหรือไม่ก็ได้ การวินิจฉัยขึ้นอยู่กับข้อมูลที่ได้จากการซักประวัติและการตรวจร่างกายอย่างละเอียด

การซักประวัติ โดยการซักประวัติเพื่อการวินิจฉัยควรรวบรวมข้อมูลประเด็นสำคัญดังนี้^{17, 18}

• อาการผิดปกติในช่วงการกักเก็บปัสสาวะ เช่น ปัสสาวะเร่งรีบ ปัสสาวะบ่อยตอนกลางวันและกลางคืน กลั้นปัสสาวะไม่อยู่เมื่อมีปัสสาวะเร่งรีบ
• ความรุนแรงของอาการ เช่น จำนวนผ้าอ้อมหรือแผ่นรองซับน้ำปัสสาวะที่ใช้ต่อวัน ความถี่ในการเปลี่ยนเสื้อผ้า
• ระยะเวลาที่เริ่มมีอาการ
• ปริมาณและชนิดของน้ำหรือเครื่องดื่มที่บริโภค เช่น กาแฟ เครื่องดื่มแอลกอฮอล์
• ผลกระทบต่อคุณภาพชีวิต เช่น การดำเนินชีวิตประจำวันและการนอนหลับ
• โรคประจำตัว เช่น โรคทางระบบประสาท ได้แก่ Parkinson’s disease, multiple sclerosis, stroke, spinal cord injury, myelodysplasia โรคหลอดเลือดในสมอง หรือโรคเบาหวาน
• ประวัติการผ่าตัดในอุ้งเชิงกราน เช่น การผ่าตัดมดลูกหรือทางเดินปัสสาวะ
• ประวัติทางสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา เช่น การตั้งครรภ์ การคลอดบุตร
• ประวัติการใช้ยา เช่น ยากลุ่ม anticholinergics, ยาขับปัสสาวะ (diuretics), ยากลุ่ม alpha- และ beta-adrenergic agonist/antagonist, ยากลุ่ม calcium channel blockers, ยากลุ่ม antiparkinsonians, ยารักษาภาวะซึมเศร้า (antidepressants), ยากลุ่ม antipsychotics, ยากลุ่ม opiates และยากลุ่ม sedatives¹⁹

การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายมีความสำคัญอย่างยิ่งในการประเมินภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกินโดยการตรวจควรครอบคลุมประเด็นสำคัญดังนี้

1. การตรวจร่างกายทั่วไป
   • ประเมินสภาพทางจิตใจ (mental status) เพื่อคัดกรองภาวะทางระบบประสาทหรือจิตเวชที่อาจเกี่ยวข้อง
2. การตรวจช่องท้อง
   • ประเมินการมีก้อนในอุ้งเชิงกรานที่อาจกดกระเพาะปัสสาวะ หรือการโป่งพองของกระเพาะปัสสาวะ(bladder fullness)
3. การตรวจระบบหัวใจและหลอดเลือด
   • ตรวจหาอาการของภาวะน้ำเกินหรือการบวมน้ำ ซึ่งอาจสัมพันธ์กับภาวะปัสสาวะบ่อยในช่วงกลางคืน
4. การประเมินการเคลื่อนไหว
   • ตรวจสอบความสามารถในการเคลื่อนไหว ว่ามีข้อจำกัดหรืออุปสรรคในการเดินไปเข้าห้องน้ำหรือไม่
5. การตรวจภายในอุ้งเชิงกราน
   • ตรวจภาวะอุ้งเชิงกรานหย่อน (pelvic organ prolapse)
   • ทดสอบ stress test เพื่อประเมินการปัสสาวะเล็ดขณะมีแรงดันในช่องท้อง
   • ประเมินความบกพร่องของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน
6. การตรวจระบบประสาท
   • ประเมินความรู้สึกบริเวณฝีเย็บและอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก (perineal sensation) ด้วยวิธี pin prick และ light touch
   • ตรวจ bulbocavernosus reflex เพื่อประเมินการตอบสนองของระบบประสาทส่วนปลาย

การซักประวัติและตรวจร่างกายอย่างละเอียดในทุกมิติดังกล่าวช่วยให้แพทย์สามารถวินิจฉัยภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบได้อย่างถูกต้องและแยกโรคที่มีอาการคล้ายคลึงกันออกไปได้อย่างมีประสิทธิภาพ

การตรวจสืบค้นเพิ่มเติม

1. การตรวจปัสสาวะและการเพาะเชื้อน้ำปัสสาวะ¹⁰
   • ใช้เพื่อตัดสาเหตุจากการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ ซึ่งอาจแสดงอาการคล้ายคลึงกับภาวะ กระเพาะปัสสาวะบีบตัวไว
2. การจดบันทึกการปัสสาวะ (voiding diary) ^{10, 20}
   • โดยจดบันทึกข้อมูลดังต่อไปนี้
     • ปริมาณน้ำที่ดื่มและชนิดของเครื่องดื่ม
     • จำนวนครั้งของการปัสสาวะในแต่ละวัน
     • ปริมาณปัสสาวะในแต่ละครั้ง
     • อาการผิดปกติ เช่น อาการปวดปัสสาวะรีบเร่ง (urgency) หรือ ปัสสาวะเล็ดราด (incontinence)
   • บันทึกข้อมูลต่อเนื่องตลอด 24 ชั่วโมง เป็นระยะเวลาอย่างน้อย 3 วัน
   • เป็นเครื่องมือที่ช่วยประเมินความรุนแรงของอาการและใช้เปรียบเทียบอาการก่อนและหลังการรักษา
3. การวัดปริมาณปัสสาวะที่เหลือค้างหลังปัสสาวะ (postvoid residual volume: PVR)¹⁰
   • ประเมินภายใน 30 นาทีหลังการปัสสาวะ
   • วิธีการตรวจ
     • การสวนปัสสาวะเพื่อวัดปริมาณโดยตรง
     • การใช้เครื่อง bladder scan หรือ transabdominal ultrasound วัดความกว้าง ความยาวและความลึกของกระเพาะปัสสาวะแล้วนำไปคำนวณด้วยสูตร: 0.7×กว้าง(เซนติเมตร)×ลึก(เซนติเมตร)×สูง(เซนติเมตร) ได้ผลออกมาเป็นหน่วยมิลลิลิตร ทั้งนี้ไม่มีตัวเลขที่แน่นอนสำหรับปริมาณน้ำปัสสาวะเหลือค้างที่ปกติ การศึกษาที่ทำการวัดทันทีหลังปัสสาวะโดยอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดแนะนำให้ใช้จุดตัดที่ 30 มิลลิลิตร ส่วนการศึกษาที่วัด 10 นาทีหลังปัสสาวะโดยทำการสวนใช้จุดตัดที่ 50 มิลลิลิตร หรือ 100 มิลลิลิตร และหากเกิน 150 มิลลิลิตรจะถูกแปลผลว่ามีปริมาณมากผิดปกติ
4. การตรวจปัสสาวะพลศาสตร์ (urodynamics study)²¹ ไม่จำเป็นต้องดำเนินการในผู้ป่วยทุกรายที่สงสัยภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน โดยอาจพิจารณาดำเนินการส่งตรวจในกรณีดังต่อไปนี้
   • ไม่สามารถวินิจฉัยชนิดของภาวะปัสสาวะเล็ด (incontinence) ได้อย่างชัดเจน
     เช่น กรณีที่อาการไม่สามารถจำแนกได้ระหว่างภาวะปัสสาวะเล็ดราดกลั้นไม่อยู่ (urgency urinary incontinence) และปัสสาวะเล็ดขณะออกแรง (stress urinary incontinence)
   • กรณีภาวะภาวะปัสสาวะเล็ดราดกลั้นไม่อยู่ที่ได้รับการรักษาด้วยยาในกลุ่ม anticholinergic แล้วอาการยังคงไม่ดีขึ้น
   • สงสัยภาวะปัสสาวะไม่ออกเรื้อรังร่วมกับภาวะกลั้นปัสสาวะไม่อยู่เมื่อกระเพาะปัสสาวะล้น (chronic retention with overflow incontinence)
   • มีภาวะทางระบบประสาท (neurogenic disorder) ร่วมด้วย เช่น โรคหลอดเลือดสมอง (stroke) โรคปลอกประสาทเสื่อมแข็ง (multiple sclerosis) หรือการบาดเจ็บไขสันหลัง (spinal cord injury)
   • มีประวัติการผ่าตัดรักษาภาวะปัสสาวะเล็ดขณะออกแรง และเกิดอาการซ้ำภายหลังการรักษา

การตรวจปัสสาวะพลศาสตร์ มีบทบาทสำคัญในการประเมินการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ กล้ามเนื้อหูรูด และระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง โดยเฉพาะในกรณีที่มีความซับซ้อนหรือไม่สามารถวินิจฉัยได้แน่ชัด เพื่อช่วยในการวางแผนการรักษาที่เหมาะสมและมีประสิทธิภาพ

การรักษาภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน

1.การรักษาแบบประคับประคอง (conservative treatment)^{10, 22, 23}

• การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมชีวิต (lifestyle modification)
  • งดการดื่มกาแฟและเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ หยุดสูบบุหรี่
  • ออกกำลังกาย ลดน้ำหนักหากมีน้ำหนักเกินเกณฑ์มาตราฐาน
  • ควบคุมการดื่มน้ำให้อยู่ในปริมาณที่เหมาะสม 1.5-2 ลิตรต่อวัน โดยปรับตามขนาดร่างกาย ระดับกิจกรรม และสภาพภูมิอากาศ²⁴
• การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน (pelvic floor muscle training; PFMT หรือ Kegel exercise)

โดยให้ผู้ป่วยฝึกขมิบกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานค้างไว้เป็นระยะเวลา 3 วินาที ปฏิบัติ 10-15 ครั้งต่อ 1ชุด และฝึกขมิบ 3 ชุดต่อวัน ทั้งนี้ไม่ควรฝึกขมิบช่วงเข้าห้องน้ำเนื่องจากอาจนำไปสู่ปัญหาการปัสสาวะ (voiding dysfunction) ได้ การฝึกออกกำลังกายอุ้งเชิงกรานอาจพิจารณาทำร่วมกับเครื่องมือช่วย biofeedback เพื่อให้ผู้ป่วยได้ทราบว่าตนเองขมิบได้ถูกวิธีหรือไม่ ทั้งนี้การบริหารกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานมีบทบาทสำคัญในการรักษาภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกินดังนี้

• • เสริมสร้างกล้ามเนื้อที่ช่วยควบคุมการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ¹⁰
    PFMT ช่วยเสริมสร้างความแข็งแรงของกล้ามเนื้อ levator ani ซึ่งรวมถึงกล้ามเนื้อ puborectalis กล้ามเนื้อ pubococcygeus และกล้ามเนื้อ iliococcygeus ซึ่งเป็นกล้ามเนื้อที่สำคัญในการพยุงอวัยวะในอุ้งเชิงกรานและควบคุมการกลั้นปัสสาวะ²⁵
  • ช่วยเพิ่มความเข็งเรงและพยุงอวัยวะในอุ้งเชิงกรานในภาวะพัก การหดตัวของกล้ามเนื้อเหล่านี้ในภาวะพัก (sustained resting tone) มีบทบาทสำคัญในการพยุงอวัยวะในอุ้งเชิงกรานและเป็นปัจจัยสำคัญสำหรับการควบคุมการกลั้นปัสสาวะ²⁵
  • ส่งเสริมการทำงานประสานกันระหว่างกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานกับกล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะ โดยการหดตัวของกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกรานสามารถลดแรงดันที่เกิดจากการบีบตัวของกล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะเกินปกติ (detrusor overactivity) ได้โดยตรง²⁶
• การฝึกกระเพาะปัสสาวะ (bladder training) พิจารณาเป็นการรักษาเรก เป้าหมายเพื่อลดความถี่ในการปัสสาวะ และช่วยในการฝึกควบคุมการปัสสาวะให้อยู่ภายใต้อำนาจจิตใจ โดยผู้ป่วยจะถูกจำกัดไม่ให้ทานเครื่องดื่มในปริมาณที่มากเกินไป และใช้วิธีการจับเวลาก่อนไปเข้าห้องน้ำ เช่นให้การเข้าห้องน้ำแต่ละครั้งห่างกันอย่างน้อยทุก 2 ชั่วโมง โดยหากผู้ป่วยมีอาการปวดปัสสาวะขึ้นมาก่อนเวลา จะให้ผู้ป่วยพยายามกลั้นให้ได้ยาวที่สุดเพื่อให้ไปถึงเวลาที่ตั้งเป้าหมายไว้ และเมื่อเข้าห้องน้ำผู้ป่วยจะถูกแนะนำให้ใช้เทคนิค double void กล่าวคือจะให้ผู้ป่วยปัสสาวะตามปกติจนกระทั้งน้ำปัสสาวะหยุดไหล ผู้ป่วยจะต้องพยายามเบ่งซ้ำเป็นครั้งที่สองเพื่อขับปัสสาวะที่เหลือออกมา และหากประสบความสำเร็จก็จะค่อยๆเพิ่มเวลาเข้าไปอีก 15 นาทีในทุก ๆ สัปดาห์ โดยโปรแกรมนี้จะใช้เวลาฝึกอย่างน้อย 6 สัปดาห์ ¹⁰
• การฝึกผ่อนคลายและยับยั้งอาการปวดปัสสาวะรีบเร่ง (relaxation and urgency suppression) ผู้ป่วยจะถูกฝึกให้หันเหความสนใจเมื่อมีอาการปวดปัสสาวะมาก โดยใช้เทคนิคหันเหความสนใจไปทำกิจกรรมอื่นไม่ว่าจะเป็นการหายใจลึก ๆ การร้องเพลงเบา ๆ หรือทำกิจกรรมอื่น ๆ ที่ผู้ป่วยจะมีสมาธิตั้งใจกับสิ่งนั้นร่วมกับให้ผู้ป่วยขมิบกล้ามเนื้ออุ้งเชิงกราน และอยู่ในท่างอเข่าและข้อเท้าหรือนั่งบนเก้าอี้ ¹⁰
• Percutaneous tibial nerve stimulation ได้รับการอนุมัติโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา สำหรับการรักษาภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไว โดยการฝังเข็ม electrode ลงไป 60 องศา บริเวณข้อเท้า เหนือต่อตาตุ่มด้านในและหลังต่อกระดูก tibia ตัวเข็มจะเชื่อมต่อกับเครื่องกระตุ้น โดยรักษาครั้งละ 30 นาที สัปดาห์ละครั้ง เป็นระยะเวลา 12 สัปดาห์²²

2. การรักษาโดยการใช้ยา

• ยากลุ่ม anticholinergic drug

ยากลุ่มนี้ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งตัวรับ muscarinic receptors ซึ่งช่วยลดการหดตัวของกล้ามเนื้อ detrusor ในกระเพาะปัสสาวะ ส่งผลให้สามารถควบคุมและลดอาการของภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน ได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่ควรระมัดระวังในการใช้ในผู้ป่วยที่มีปัญหาด้านความจำ โรคหลงลืม โรคความจำเสื่อม หรือ Alzheimer’s disease เนื่องจากยากลุ่มนี้อาจส่งผลต่อระบบประสาทส่วนกลางและทำให้เกิดอาการหลงลืมได้ ²² โดยเฉพาะ oxybutynin ซึ่งมีความสามารถในการผ่าน blood-brain barrier (BBB) ได้ดี จึงมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดปัญหาด้านความจำ ^{27, 28}เช่นเดียวกับยา tolterodine ที่แม้จะมีความสามารถในการผ่าน BBB น้อยกว่า oxybutynin แต่เนื่องจากลักษณะการออกฤทธิ์ที่ไม่จำเพาะเจาะจง ทำให้สามารถกระตุ้นตัวรับ muscarinic (M1) receptor ในสมองได้ ซึ่งส่งผลให้ยังคงมีความเสี่ยงต่อปัญหาด้านความจำเช่นกัน ^{27, 28}สำหรับยา solifenacin ซึ่งมีความจำเพาะเจาะจงต่อ muscarinic (M3) receptor มากกว่า M1 receptor และผ่าน BBB ได้น้อยกว่า oxybutynin จึงอาจไม่ก่อให้เกิดปัญหาด้านความจำในผู้ป่วยที่ปกติ²⁸ อย่างไรก็ตามการใช้ยานี้ในขนาดสูงหรือต่อเนื่องเป็นระยะเวลานานยังต้องระมัดระวังโดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีปัญหาด้านความจำ โดยจากการศึกษาพบว่าความเสี่ยงต่อปัญหาด้านความจำจะเพิ่มขึ้นตามขนาดและระยะเวลาที่ใช้ยา (cumulative use)²⁷

สำหรับผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อปัญหาด้านความจำ ควรเลือกใช้ยาที่มีการแพร่กระจายเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลางต่ำ เช่น trospium chloride หรือ darifenacin ซึ่งมีโอกาสเกิดผลข้างเคียงต่อระบบประสาทส่วนกลางต่ำกว่า ส่วน fesoterodine ซึ่งเป็นยาในกลุ่ม anticholinergic รุ่นใหม่ มีความสามารถในการผ่าน BBB น้อยกว่า tolterodine และมีแนวโน้มไม่ส่งผลกระทบต่อปัญหาด้านความจำ อย่างไรก็ตามข้อมูลผลกระทบในระยะยาวของยานี้ยังมีจำกัด ดังนั้น การใช้ยาในผู้ป่วยกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อปัญหาด้านความจำควรมีการติดตามอย่างใกล้ชิด^{27, 28}

• • ผลข้างเคียง ²²
    • อาการปากแห้ง คอแห้ง
    • เวียนศีรษะ ใจสั่น
    • ท้องผูก คลื่นไส้ อาเจียน
    • ปัสสาวะไม่ออก
  • ข้อห้ามใช้ ยากลุ่มนี้ไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่มีภาวะดังต่อไปนี้ ²²
    • ภาวะหัวใจเต้นเร็วผิดจังหวะที่ควบคุมไม่ได้ (uncontrolled tachyarrhythmias)
    • โรคกล้ามเนื้ออ่อนแรง (Myasthenia gravis)
    • โรคต้อหินชนิดปิดมุมเฉียบพลัน (acute angle-closure glaucoma)
    • ภาวะปัสสาวะไม่ออก (urinary retention)

ตารางที่ 1 แสดงตัวอย่างยากลุ่ม anticholinergic drug

• ยากลุ่ม beta-3 adrenergic agonist drug

ยา mirabegron ²² และ ยา vibegron ²⁹เป็นยาเพียงสองตัวในกลุ่มนี้ที่ได้รับการอนุมัติจากองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา ให้ใช้ในการรักษาภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกินโดยตัวยาจะออกฤทธิ์กระตุ้นส่งเสริมกับตัวรับ beta-3 receptor ที่อยู่บริเวณกล้ามเนื้อ detrusor ให้เกิดการคลายตัวผ่านระบบประสาทซิมพาเทติก ²²

ขนาดยา

• • • Mirabegron 25-50 มิลลิกรัม รับประทานวันละครั้ง ^{22, 29}
    • Vibegron 75 มิลลิกรัม รับประทานวันละครั้ง ²⁹

ผลข้างเคียง ²²

• • • ปวดศีรษะ แสบร้อนท้อง น้ำมูกไหล
    • ปัสสาวะไม่ออก (urinary retention)
    • ความดันโลหิตสูง (พบในกลุ่ม Mirabegron เป็นหลัก)

ข้อบ่งห้ามและข้อระวังในการใช้ ²²

• • • ภาวะความดันโลหิตสูงที่ควบคุมไม่ได้ ยาอาจทำให้ความดันโลหิตเพิ่มสูงขึ้น
    • การทำงานของไตและตับผิดปกติ เช่น ภาวะตับวาย ไตวาย
    • ภาวะปัสสาวะไม่ออก (urinary retention)

3. การรักษาโดยการทำหัตถการ

• 1. การฉีด Botulinum

เป็นการฉีดสาร onabotulinumtoxin A ออกฤทธิ์ยับยั้งการปล่อยสารสื่อประสาท acetylcholine บริเวณ presynaptic ของระบบประสาทพาราซิมพาเทติก ทำให้กล้ามเนื้อ detrusor ลดการหดตัว โดยส่องกล้องเข้าไปในกระเพาะปัสสาวะแล้วทำการฉีดยาเข้ากล้ามเนื้อ detrusor จำนวน 20 จุด หลีกเลี่ยงบริเวณ trigone โดยตัวยาจะออกฤทธิ์อยู่ได้ประมาณ 6 เดือนถึง 2 ปี โดยร้อยละ 50 ของผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการฉีดอีกครั้งที่ 1 ปี ^{10, 22, 30}

• 1. Sacral nerve root stimulation (neuromodulation)

ได้รับการอนุมัติโดยองค์การอาหารและยาสหรัฐอเมริกา สำหรับการรักษาภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาวิธีอื่น (refractory overactive bladder) โดยใช้กระแสไฟฟ้าขนาดเล็กกระตุ้นที่เส้นประสาทระดับกระเบนเหน็บ (sacral nerves) โดยเฉพาะที่รากเส้นประสาทระดับ S3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับการควบคุมการทำงานของกระเพาะปัสสาวะ ช่วยทำให้ลดการหดตัวของกล้ามเนื้อ detrusor ภายในกระเพาะปัสสาวะลง ^{10, 22}

• 1. Augmentation cystoplasty

เป็นการผ่าตัดขยายกระเพาะปัสสาวะที่มุ่งลดการบีบตัวและลดแรงดันภายในกระเพาะปัสสาวะ โดยถือเป็นทางเลือกสุดท้ายในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะกระเพาะปัสสาวะบีบตัวไวเกิน หรือกล้ามเนื้อ detrusor หดตัวมากเกินเรื้อรัง ซึ่งส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตอย่างรุนแรงและไม่ตอบสนองต่อการรักษาแบบอื่น ๆ วิธีการผ่าตัดนี้มักใช้ส่วนของลำไส้ในการเพิ่มขนาดกระเพาะปัสสาวะ (augmentation cystoplasty) หรือในบางกรณีอาจใช้วิธีการสร้างทางระบายปัสสาวะใหม่ (urinary diversion) ^{22, 31}

เอกสารอ้างอิง

1. Offermans MP, Du Moulin MF, Hamers JP, Dassen T, Halfens RJ. Prevalence of urinary incontinence and associated risk factors in nursing home residents: a systematic review. Neurourol Urodyn. 2009;28(4):288-94.
2. Rortveit G, Hannestad YS, Daltveit AK, Hunskaar S. Age- and type-dependent effects of parity on urinary incontinence: the Norwegian EPINCONT study. Obstet Gynecol. 2001;98(6):1004-10.
3. Coyne KS, Sexton CC, Irwin DE, Kopp ZS, Kelleher CJ, Milsom I. The impact of overactive bladder, incontinence and other lower urinary tract symptoms on quality of life, work productivity, sexuality and emotional well-being in men and women: results from the EPIC study. BJU Int. 2008;101(11):1388-95.
4. Ratner ES, Erekson EA, Minkin MJ, Foran-Tuller KA. Sexual satisfaction in the elderly female population: A special focus on women with gynecologic pathology. Maturitas. 2011;70(3):210-5.
5. Yip SK, Cardozo L. Psychological morbidity and female urinary incontinence. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007;21(2):321-9.
6. Coyne KS, Wein AJ, Tubaro A, Sexton CC, Thompson CL, Kopp ZS, et al. The burden of lower urinary tract symptoms: evaluating the effect of LUTS on health-related quality of life, anxiety and depression: EpiLUTS. BJU Int. 2009;103 Suppl 3:4-11.
7. Barber MD, Visco AG, Wyman JF, Fantl JA, Bump RC. Sexual function in women with urinary incontinence and pelvic organ prolapse. Obstetrics & Gynecology. 2002;99(2):281-9.
8. Fowler CJ, Griffiths D, de Groat WC. The neural control of micturition. Nat Rev Neurosci. 2008;9(6):453-66.
9. Brown JS, Vittinghoff E, Wyman JF, Stone KL, Nevitt MC, Ensrud KE, et al. Urinary incontinence: does it increase risk for falls and fractures? Study of Osteoporotic Fractures Research Group. J Am Geriatr Soc. 2000;48(7):721-5.
10. Minassian VA G. Berek & Novak’s Gynecology. Lower Urinart Tract. 16 ed. Philadelphia,USA: Lippincott Williams&Wilkins; 2020. p. 1658-741.
11. Daneshgari F, Moore C. Advancing the understanding of pathophysiological rationale for the treatment of stress urinary incontinence in women: the ‘trampoline theory’. BJU Int. 2006;98 Suppl 1:8-14; discussion 5-6.
12. DeLancey JO. Structural support of the urethra as it relates to stress urinary incontinence: the hammock hypothesis. Am J Obstet Gynecol. 1994;170(6):1713-20; discussion 20-3.
13. Brading AF. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology. 1997;50(6A Suppl):57-67; discussion 8-73.
14. de Groat WC. A neurologic basis for the overactive bladder. Urology. 1997;50(6A Suppl):36-52; discussion 3-6.
15. (Chair) BB. EAU Guidelines on Neuro-Urology. April 2024.
16. Meng E, Lin W-Y, Lee W-C, Chuang Y-C. Pathophysiology of Overactive Bladder. LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms. 2012;4(s1):48-55.
17. Holroyd-Leduc JM, Tannenbaum C, Thorpe KE, Straus SE. What type of urinary incontinence does this woman have? Jama. 2008;299(12):1446-56.
18. Lightner DJ, Gomelsky A, Souter L, Vasavada SP. Diagnosis and Treatment of Overactive Bladder (Non-Neurogenic) in Adults: AUA/SUFU Guideline Amendment 2019. J Urol. 2019;202(3):558-63.
19. Bissada NK, Finkbeiner AE. Urologic manifestations of drug therapy. Urol Clin North Am. 1988;15(4):725-36.
20. Dmochowski RR, Sanders SW, Appell RA, Nitti VW, Davila GW. Bladder-health diaries: an assessment of 3-day vs 7-day entries. BJU Int. 2005;96(7):1049-54.
21. Kobashi KC, Albo ME, Dmochowski RR, Ginsberg DA, Goldman HB, Gomelsky A, et al. Surgical Treatment of Female Stress Urinary Incontinence: AUA/SUFU Guideline. J Urol. 2017;198(4):875-83.
22. (Chair) CKH. EAU Guidelines on Management of Non-Neurogenic Female Lower Urinary Tract Symptoms
23. . March2023.
24.  Anne P. Cameron MDEC, MD; Elodi J. Dielubanza, MD. The AUA/SUFU Guideline on the Diagnosis and Treatment of Idiopathic Overactive Bladder (2024). April 2024.
25. Wyman JF, Burgio KL, Newman DK. Practical aspects of lifestyle modifications and behavioural interventions in the treatment of overactive bladder and urgency urinary incontinence. Int J Clin Pract. 2009;63(8):1177-91.
26. Cho ST, Kim KH. Pelvic floor muscle exercise and training for coping with urinary incontinence. J Exerc Rehabil. 2021;17(6):379-87.
27. Lúcio A, Lourenço CB, Damasceno BP, de Moraes Lopes MHB, Dʼancona CAL. The Effect of Pelvic Floor Muscle Contraction on Detrusor Overactivity Pressure in Neurogenic and Nonneurogenic Women During Urodynamic Study: A Cross-Sectional Study. Am J Phys Med Rehabil. 2019;98(4):275-9.
28. Iyen B, Coupland C, Bell BG, Ashcroft DM, Orrell MW, Bishara D, et al. Risk of dementia associated with anticholinergic drugs for overactive bladder in adults aged ≥55 years: nested case-control study. BMJ Med. 2024;3(1):e000799.
29. Welk B, McClure JA. The Impact of Anticholinergic Use for Overactive Bladder on Cognitive Changes in Adults with Normal Cognition, Mild Cognitive Impairment, or Dementia. Eur Urol Open Sci. 2022;46:22-9. Administration USFaD. Gemtesa (vibegron) FDA Approved Label: Center for Drug Evaluation and Research, FDA; 2020 [December 18,2024]. Available from: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/213006s000lbl.pdf.
30. Sahai A, Khan MS, Dasgupta P. Efficacy of botulinum toxin-A for treating idiopathic detrusor overactivity: results from a single center, randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol. 2007;177(6):2231-6.
31. Cody JD, Nabi G, Dublin N, McClinton S, Neal DE, Pickard R, et al. Urinary diversion and bladder reconstruction/replacement using intestinal segments for intractable incontinence or following cystectomy. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012(2):Cd003306.

โดย พญ. ภราดา หวังตระกูลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ. นพ. สิทธิชา สิริอารีย์

มะเร็งปากช่องคลอด (Vulvar cancer) เป็นมะเร็งที่พบไม่บ่อย พบเพียง 5-8% ของมะเร็งทางนรีเวชทั้งหมด โดยอายุที่ได้รับการวินิจฉัย (median age) อยู่ที่ 68 ปี และมักตรวจพบตั้งแต่ระยะต้น

ชนิดของมะเร็งปากช่องคลอด (1)

1. Malignant epithelial tumors ได้แก่
   1. Squamous cell carcinoma (SCC) พบได้มากที่สุด คือ 90% ของมะเร็งปากช่องคลอด แบ่งออกเป็น 2 ชนิดย่อย ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงชนิดย่อยของ SCC

1.2. Basal cell carcinoma พบได้ 2-3% ของมะเร็งปากช่องคลอด

1.3. Paget disease

1.4. Bartholin gland carcinoma

1.5. Adenocarcinoma

1. Malignant soft tissue tumors เช่น Rhabdomyosarcoma, Leiomyoma, epithelioid sarcoma
2. Malignant melanocytic tumors ได้แก่ malignant melanoma พบประมาณ 5-10% ของมะเร็งปากช่องคลอด
3. Malignant germ cell tumors เช่น neuroendocrine tumor, yolk sac tumor
4. Malignant neuroectodermal tumors ได้แก่ Ewing sarcoma
5. Lymphoid and myeloid tumors ได้แก่ lymphoma, myeloid neoplasm
6. Metastatic tumors พบได้ไม่บ่อย พบมากที่สุดเป็นมะเร็งที่แพร่มากจากปากมดลูก, เยื่อบุโพรงมดลูก, ไต, และท่อปัสสาวะ ตามลำดับ

จะเห็นว่ามะเร็งปากช่องคลอดชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดคือ SCC พบมากถึง 90% รองลงมาคือ malignant melanoma และ basal cell carcinoma ตามลำดับ ส่วนมะเร็งชนิดอื่นพบได้น้อยมาก

Squamous cell carcinoma (SCC)

อาการแสดงของ Vulvar squamous cell carcinoma

• อาการของผู้ป่วย ได้แก่
  • คัน มีก้อนหรือแผลที่ปากช่องคลอด มีเลือดหรือน้ำหนองไหลจากแผล ส่วนน้อยจะมาด้วยคลำต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบได้ก่อนจะมีอาการแสดงที่ปากช่องคลอด
  • ผู้ป่วยจำนวนมากไม่มีอาการเมื่อได้รับการวินิจฉัย
  • มีรอยโรคก่อนเป็นมะเร็งนำมาก่อน
  • มีมะเร็งปฐมภูมิ (primary cancer) ที่บริเวณอื่น พบได้ 1.3% ของมะเร็งปากช่องคลอด มักเป็นมะเร็งที่สัมพันธ์กับการสูบบุหรี่ เช่น มะเร็งปากมดลูก มะเร็งช่องปาก หรือสัมพันธ์เชื้อ HPV
• การตรวจร่างกายและส่งตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติมแรกรับ
  • พบรอยโรคที่แคมใหญ่และแคมเล็ก 60%, ที่คลิตอริส 15%, และที่ฝีเย็บ (perineum) 10% โดยมี 5% ที่เป็น multifocal และ 10% ที่รอยโรคขนาดใหญ่จนไม่ทราบจุดกำเนิดของรอยโรค (1)
  • ลักษณะรอยโรคเป็นได้หลากหลาย เช่น ulcerative, plaque, warty อาจมี pigmentation หรือไม่ก็ได้ อาจตรวจพบรอยโรคได้ยาก โดยเฉพาะหากมีรอยโรคอื่นมาบดบัง เช่น lichen sclerosus ดังนั้น หากผู้ป่วยมีรอยโรคที่ปากช่องคลอดควรเก็บชิ้นเนื้อไปตรวจเสมอ
  • หากสงสัยมะเร็งปากช่องคลอด
    • ให้ตรวจวัดขนาด ตำแหน่งของรอยโรคและระยะห่างจากเส้นกึ่งกลางปากช่องคลอด ตรวจว่ารอยโรคลุกลามไปคลิตอริส ท่อปัสสาวะ ช่องคลอด และทวารหนักหรือไม่ หากผู้ป่วยไม่เคยมีเพศสัมพันธ์มาก่อน หรือตรวจได้ยาก อาจตรวจภายใต้ยาระงับความรู้สึก (EUS: examination under anesthesia) และอาจส่งตรวจ cystoscope หรือ proctoscope เพื่อดูการลุกลามไปยังทางเดินปัสสาวะและลำไส้ตามข้อบ่งชี้
    • ตรวจว่ามีต่อมน้ำเหลืองคลำได้บริเวณขาหนีบหรือไม่
    • ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก เช่น pap smear
    • ตรวจหาการติดเชื้อ HPV โดยเฉพาะในผู้ป่วยอายุน้อย
    • ส่องกล้องปากมดลูก (colposcope) เพื่อหารอยโรคที่อาจเกิดร่วมในช่องคลอดและปากมดลูก
    • อาจส่ง imaging เพื่อดูรอยโรคและการแพร่กระจาย เช่น CT, PET/CT, MRI
    • ตรวจทางห้องปฏิบัติการ ได้แก่ CBC, liver function test, creatinine

การวินิจฉัย

วินิจฉัยจากการเก็บชิ้นเนื้อไปตรวจทางพยาธิวิทยา ด้วย Keys punch biopsy หรือ wedge biopsy โดยต้องเก็บชิ้นเนื้อให้ลึกเลยจากชั้น dermis เล็กน้อยเพื่อประเมินการลุกล้ำของรอยโรค และไม่ควรเก็บชิ้นเนื้อด้วยวิธี excision เนื่องจากหากผลตรวจทางพยาธิวิทยาเป็นมะเร็ง จะผ่าตัดซ้ำเพื่อให้ได้ระยะขอบจากรอยโรคที่เหมาะสมยากเพราะไม่เห็นรอยโรคดั้งเดิม โดยลักษณะสำคัญทาง Histopathology ของ SCC คือ atypical keratinization

รูปที่ 1 แสดงภาพทางพยาธิวิทยาของ SCC ชนิด keratinizing ที่ประกอบด้วย keratin pearl
ที่มา JS B. Berek & Novak’s Gynecology. 16 ed (1)

การแพร่กระจาย (pattern of spreading) ของมะเร็งปากช่องคลอด

มะเร็งปากช่องคลอดแพร่กระจายตามทางเดินน้ำเหลือง (Lymphatic spreading) เป็นหลัก

น้ำเหลืองจากปากช่องคลอดจะถูกระบายไปยังไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ (Groin nodes) เป็นต่อมน้ำเหลืองแรก จากนั้นจะระบายต่อไปยัง external iliac nodes ซึ่งเป็น pelvic lymph nodes ยกเว้นคลิตอริสและต่อมบาร์โธลินที่จะระบายน้ำเหลืองไปสู่ pelvic lymph nodes โดยตรง ในผู้ป่วยมะเร็งปากช่องคลอดจึงพบการแพร่กระจายไปยัง groin nodes มากที่สุด (32%) รองลงมาคือ pelvic lymph nodes (12%), พบการกระจายไปยัง pelvic nodes โดยที่ยังไม่แพร่กระจายไป groin nodes ได้น้อยมาก (0.6%), พบการแพร่กระจายไปยัง groin nodes ด้านตรงข้าม โดยที่ยังไม่แพร่กระจายไปยัง groin nodes ด้านเดียวกับรอยโรคที่ปากช่องคลอดได้น้อยมาก และแทบไม่มีการะแพร่กระจายของโรคตามกระแสเลือดโดยที่ยังไม่มีการแพร่กระจายตามทางเดินน้ำเหลือง (1)

groin nodes หรือ inguino-femoral nodes (IF) ประกอบด้วย

• superficial nodes (inguinal nodes) อยู่ระหว่าง camper’s fascia และ fascia lata
• deep nodes (femoral nodes) อยู่ถัดจาก femoral vessels มาทางกึ่งกลางลำตัว จะมีต่อมน้ำเหลืองสำคัญคือ Cloquet’s node หรือ Rosenmuller’s node ซึ่งเป็นต่อมน้ำเหลืองที่อยู่สูงสุดของ femoral nodes และเป็นต่อมน้ำเหลืองสุดท้ายก่อนแพร่กระจายเข้าสู่ pelvic lymph nodes (external iliac lymph nodes)

การแพร่กระจายตามทางเดินน้ำเหลืองพบได้ตั้งแต่ระยะต้น ปัจจัยที่สำคัญที่สุดที่เกี่ยวข้องกับการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง คือ depth of stromal invasion พบว่าหาก depth of invasion น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1 มิลลิเมตร พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อยมาก แต่หาก depth of invasion มากกว่า 5 มิลลิเมตร พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองถึง 34.2% และหากตรวจการแพร่กระจายไปยัง groin node จำนวนหลาย nodes ยิ่งเพิ่มความเสี่ยงที่จะแพร่กระจายไปยัง pelvic nodes

การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอด (staging of vulvar cancer)

การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดทำเพื่อบอกพยากรณ์โรค (prognosis) ซึ่งพยากรณ์โรคขึ้นอยู่กับปัจจัยต่างๆ ดังนี้

• การแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง (node status) เป็นปัจจัยที่สำคัญที่สุด พบว่าหากไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง โอกาสกลับเป็นซ้ำใน 2 ปีมีเพียง 17% เทียบกับ 44% เมื่อมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง และใช้ในการบอก 5 years survival rate โดย 5 years survival rate มากถึง 80% เมื่อไม่มีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง แต่มีเหลือน้อยกว่า 50% เมื่อมีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง (1)
• จำนวนของต่อมน้ำเหลืองที่มีการแพร่กระจายไป พบว่าหากมีการแพร่กระจายไปแบบ micrometastasis จะมีอัตราการรอดชีวิตเท่ากับไม่มีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง แต่หากมีการแพร่กระจายไปอย่างน้อย 3 nodes จะมี 2 years survival rate ประมาณ 20%
• ลักษณะของต่อมน้ำเหลืองที่มีการแพร่กระจายไป (morphology of positive nodes) พบว่าอัตราส่วนของเนื้อมะเร็งที่แทนที่เนื้อเยื่อปกติของต่อมน้ำเหลือง และการมี extracapsular spread สัมพันธ์กับอัตราการรอดชีวิตที่ต่ำลง
• สำหรับปัจจัยที่สัมพันธ์กับการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง ได้แก่ depth of stromal invasion, ความหนาของเนื้อมะเร็ง, การมี lymphovascular invasion (LVSI), และ histologic grading
• ขนาด, depth of stromal invasion ของรอยโรคที่ปากช่องคลอด

ดังนั้น การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดจึงประเมินจาก รอยโรคที่ปากช่องคลอด, การแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง และการแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่นๆ

การประเมินการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองโดยการตรวจร่างกายเพียงอย่างเดียวมีความแม่นยำต่ำ ดังนั้นจึงต้องประเมินโดยใช้การผ่าตัดเพื่อนำต่อมน้ำเหลืองมาประเมินทางพยาธิวิทยา (surgical staging) การแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดจึงเป็นแบบ clinical and surgical staging

ปัจจุบันการแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดจะอ้างอิงจาก The FIGO Committee for Gynecologic Oncology ฉบับปี ค.ศ. 2021 (2) ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 แสดงการแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอดตาม FIGO 2021
ที่มา: Olawaiye AB, et al. FIGO staging for carcinoma of the vulva: 2021 revision. 2021 (2).

การแบ่งระยะตาม FIGO ฉบับปี ค.ศ. 2021 ได้รับการปรับปรุงจากฉบับปี ค.ศ. 2009 ดังนี้

• นิยามของ depth of stromal invasion: จากเดิมเริ่มวัดจาก basement membrane ของจุดที่ตื้นที่สุดของ non-dysplastic dermal papilla เปลี่ยนเป็นเริ่มวัดจาก basement membrane ที่ลึกที่สุดของ dysplastic rete ridges ที่ใกล้ที่สุดที่ไม่มีเซลล์มะเร็ง ไปยังจุดที่ลึกที่สุดที่มะเร็งลุกล้ำไป ดังภาพที่ 2

รูปที่ 2 แสดงการวัด depth of stromal invasion ตาม FIGO 2021 (B) เทียบกับ FIGO 2009 (A)
ที่มา William Boyle, et al. Vulval carcinomas: an update, Diagnostic Histopathology, 2021. (3)

• ใน FIGO 2021 สามารถใช้ imaging เพื่อประเมินระยะของโรคได้
• เปลี่ยนแปลงนิยามของระยะที่ IIIA และ IVA โดยใช้ลักษณะและจำนวนของต่อมน้ำเหลืองที่มีการแพร่กระจายไปมาใช้ในการแบ่งระยะ

จะเห็นว่าการแบ่งระยะมะเร็งปากช่องคลอดตาม FIGO 2021 จะต้องใช้ทั้ง clinical และ surgical staging ซึ่ง complete surgical staging ของมะเร็งปากช่องคลอด เป็นทั้งการรักษาและการแบ่งระยะของมะเร็งปากช่องคลอด ประกอบด้วย

• Primary tumor resection (การผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคปฐมภูมิที่ปากช่องคลอด)
• Full inguino-femoral lymphadenectomy หรือ sentinel lymph node biopsy ในผู้ป่วยบางราย

จากนั้นนำชิ้นเนื้อที่ได้จากการผ่าตัดมาส่งตรวจทางพยาธิวิทยา ซึ่งจะมีการประเมินดังต่อไปนี้

• Primary vulvar lesion: ดูตำแหน่ง, ขนาด, จำนวนของ tumor foci, histologic type and grade, depth of stromal invasion, ระยะห่างจากขอบของรอยโรคไปยังขอบที่ตัดชิ้นเนื้อออกมา (surgical margin status), การมี LVSI
• Lymph nodes: ดูจำนวนและขนาดของต่อมน้ำเหลืองที่มี isolated tumor cells หรือ micrometastesis (มากกว่าหรือเท่ากับ 5 มิลลิเมตร) หรือ macrometastasis (น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร)
• ดูการกระจายของรอยโรคไปยังอวัยวะข้างเคียง
• ตรวจพิเศษเพื่อหาการติดเชื้อ HPV เช่น ย้อม immunohistochemistry เพื่อหา p16 overexpression หรือ PCR
• พิจารณาตรวจพิเศษทาง molecular เพื่อใช้ในการวางแผนการรักษา ได้แก่ p53, MMR, MSI, PD-L1, NTRK gene fusion, TMB testing เป็นต้น

การรักษามะเร็งปากช่องคลอด

ในอดีตจะรักษาโดยการผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคที่ปากช่องคลอดและตัดต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบเป็นแผลผ่าตัดเดียวกัน (en bloc resection) พบว่า แต่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนของแผลผ่าตัดมาก และมักไม่พบการแพร่กระจายไปยังผิวหนังระหว่างปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ในปัจจุบัน การรักษามะเร็งปากช่องคลอดจึงเปลี่ยนเป็นการรักษาแยกส่วนกันของรอยโรคปฐมภูมิที่ปากช่องคลอด และต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ซึ่งเป็นลักษณะเด่นของการรักษามะเร็งปากช่องคลอด

1. การรักษาที่รอยโรคปฐมภูมิที่ปากช่องคลอด (primary vulvar lesion)

การรักษาที่ vulvar lesion เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำที่ปากช่องคลอด มีเป้าหมายในการรักษาคือ

• ผ่าตัดรอยโรคออกได้ทั้งหมด โดยแบ่งความลึกของการผ่าตัดออกเป็น
  • Wide local excision คือผ่าตัดลึกถึงชั้น deep dermis หรือ subcutaneous fat ซึ่งเหมาะสมเฉพาะในผู้ป่วยระยะ IA (depth of stromal invasion น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1 มิลลิเมตร) พบว่าป้องกันการกลับเป็นซ้ำที่ปากช่องคลอดได้เท่าเทียมกับการผ่าตัดแบบ radical
  • Radical local excision คือผ่าตัดลึกถึง inferior fascia of urogenital diaphragm หากรอยโรคใหญ่จนต้องผ่าตัดเนื้อเยื่อปากช่องคลอดออกไปมาก จะเรียกว่า radical vulvectomy หรือ hemivulvectomy ตามอวัยวะที่ถูกตัดออกไป
• surgical margin เหมาะสม พบว่าถ้าระยะขอบจากรอยโรคจากห้องตรวจพยาธิวิทยา (pathological margin) อย่างน้อย 8 มิลลิเมตร จะมีโอกาสกลับเป็นซ้ำที่ปากช่องคลอดน้อยกว่าระยะขอบน้อยกว่า 8 มิลลิเมตร (2.4% เทียบกับ 30.3%) (1) แต่ระยะขอบจากรอยโรคในทางพยาธิวิทยาจะผ่านกระบวนการที่ทำให้ชิ้นเนื้อขนาดเล็กลง 20-25% ดังนั้น ระยะขอบจากรอยโรคจากการผ่าตัด (surgical margin) ควรมีระยะอย่างน้อย 1 เซนติเมตร โดยที่ไม่ได้ดึงผิวหนังจนยืดตึง

ผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดเล็ก สามารถเย็บแผลปิดหลังผ่าตัดได้เลย (primary wound closure) โดยที่ผิวหนังไม่ถูกดึงจนตึงหลังเย็บ แต่ในผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดใหญ่ หลังตัดรอยโรคแล้วอาจเย็บปิดผิวหนังไม่ได้ สามารถปิดแผลผ่าตัดได้โดยวิธีต่างๆ ดังนี้

• รอให้แผลเกิด granulation tissue จนปิดแผลเอง ใช้เวลา 4-6 สัปดาห์ อาจทำแผลเป็น vacuum dressing เพื่อให้เกิด granulation tissue เร็วขึ้น
• ปิดแผลโดยใช้เนื้อเยื่อข้างเคียง (flaps)
  • Full-thickness rotational หรือ advancement of fasciocutaneous flaps เป็นการใช้ผิวหนังหรือเนื้อเยื่อชั้นตื้นในการปิดแผล เช่น V-Y gluteal fold flaps ข้อดีคือทำง่าย และปิดแผลที่นำเอา flap มาก (donor site) ง่าย
  • Myocutaneous flaps คือการนำกล้ามเนื้อมาปิดแผลด้วย เช่น gracilis myocutaneous grafts, rectus abdominis muscle flaps ข้อดีคือจะมีหลอดเลือดของมัดกล้ามเนื้อนั้นมาเลี้ยงที่ flap ด้วย แต่ข้อเสียคือ flap จะมีความหนาและใหญ่ ใช้เวลาผ่าตัดนานและซับซ้อน และมีภาวะแทรกซ้อนของ donor site ได้มาก

ทั้งนี้ การผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคออกให้ได้ตามเป้าหมายจะต้องพิจารณาร่วมกับผลข้างเคียงจากการผ่าตัดด้วย จึงจะต้องพิจารณาเป็นรายๆ (individualize) ตามลักษณะรอยโรคและลักษณะของผู้ป่วย เช่น

• ถ้ารอยโรคอยู่บริเวณคลิตอริสในผู้ป่วยอายุน้อยและยังมีเพศสัมพันธ์ การผ่าตัดเพื่อให้ได้ตามเป้าหมาย จะส่งผลต่อสุขภาพทางเพศและทางจิตใจ
• ผู้ป่วยที่รอยโรคที่ปากช่องคลอดขนาดใหญ่และลุกล้ำไปลึกถึงส่วนบนของช่องคลอด ทางเดินปัสสาวะ หรือลำไส้ หากผ่าตัดจะต้องทำเป็น pelvic exenteration และ radical vulvectomy ผู้ป่วยจะมีคุณภาพชีวิตต่ำ และมีภาวะแทรกซ้อนหลังการผ่าตัดถึง 59% และต้องได้รับ adjuvant therapy 33%

ในผู้ป่วยดังข้างต้น เป็นต้วอย่างของผู้ป่วยที่ไม่สามารถผ่าตัดรอยโรคออกทั้งหมดได้ (unresectable) ให้พิจารณาระหว่าง

• neoadjuvant/preoperative chemoradiation คือการให้รังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัด เพื่อลดขนาดรอยโรคก่อนรักษาหลักด้วยการผ่าตัด เพื่อให้การผ่าตัดได้ผลดีตามเป้าหมาย
• primary chemoradiation คือการให้รังสีรักษาร่วมกับเคมีบำบัดเป็นการรักษาหลัก โดยไม่ผ่าตัด หลังการรักษาควรเก็บชิ้นเนื้อที่ปากช่องคลอด (biopsy) เพื่อดูว่ายังมีรอยโรคหลงเหลืออยู่หรือไม่ หากยังมีรอยโรคหลงเหลือ ให้พิจารณาเลือกระหว่างผ่าตัด, EBRT ซ้ำ, หรือรักษาด้วยยา (systemic therapy)

ในผู้ป่วยที่ผลพยาธิวิทยาจากการผ่าตัดพบว่า pathological margin น้อยกว่า 8 มิลลิเมตร ให้ผ่าตัดซ้ำเพื่อให้ได้ระยะขอบที่เหมาะสม แต่หากผ่าตัดซ้ำไม่ได้ หรือผ่าตัดซ้ำแล้วยังไม่ได้ระยะขอบที่เหมาะสม ให้รักษาเพิ่มเติมหลังผ่าตัดด้วยรังสีรักษา (External Beam Radiation Therapy: EBRT)

2. การรักษาที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ

เนื่องจากหากรักษาแล้ว มีการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ผู้ป่วยจะมีอัตราการเสียชีวิตสูงถึง 90% เป้าหมายของการรักษาที่ต่อมน้ำเหลืองจึงเป็นเพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ การรักษาที่ต่อมน้ำเหลือง มีปัจจัยในการพิจารณา ดังนี้

• 1. ตรวจร่างกายและ imaging ว่ามีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองขาหนีบหรือไม่
  2. หากตรวจไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง ให้พิจารณาว่ามีความเสี่ยงในการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองหรือไม่ โดยผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่ำ คือ ผู้ป่วยในระยะ IA (ผลตัดชิ้นเนื้อแรกรับพบว่า depth of stromal invasion ไม่มากกว่า 1 มิลลิเมตร และขนาดรอยโรคไม่ใหญ่กว่า 2 เซนติเมตร) เนื่องจากพบว่าโอกาสแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อยกว่า 1% จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัดหรือประเมินต่อมน้ำเหลืองขาหนีบเพิ่มเติม
  3. หากไม่ใช่ผู้ป่วยในระยะ IA ให้พิจารณาว่าสามารถทำเป็น sentinel lymph node biopsy (SLNB) แทนการผ่าตัด complete inguino-femoral (IF) node dissection ได้หรือไม่ เนื่องจาก IF node dissection มีภาวะแทรกซ้อนตามมาได้ถึง 20-40%

ภาวะแทรกซ้อนของ IF node dissection (1) ได้แก่

• • • Acute complications:
      • lymphocyst พบได้ 40%
      • wound break down (แผลผ่าตัดแยก) พบได้ 34% ใน IF node dissection แต่พบเพียง 12% ใน SLNB
      • cellulitis พบได้ 21% ใน IF node dissection แต่พบเพียง 5% ใน SLNB
    • Chronic complications:
      • lymphangitis (ทางเดินน้ำเหลืองอักเสบติดเชื้อ) พบได้ 10%
      • femoral hernia (ไส้เลื่อน) พบได้ไม่บ่อย ป้องกันได้โดยเย็บปิด femoral canal จาก inguinal ligament ไปยัง cooper’s ligament
      • lymphedema (ขาบวมจากทางเดินน้ำเหลืองอุดตัน) (30%)

วิธีทำ SLNB คือ ศัลยแพทย์จะใช้ tracer ฉีดเข้าที่รอยโรคที่ปากช่องคลอด จากนั้นดูว่าสีของ tracer ไปปรากฏที่ lymph node ใด จะเรียก lymph node นั้นว่า sentinel lymph node (SLN) (เป็นต่อมน้ำเหลืองต่อมแรกๆ ที่รับน้ำเหลืองจากรอยโรคปากช่องคลอด จึงน่าจะเป็นต่อมน้ำเหลืองต่อมที่มะเร็งแพร่กระจายมาก่อน) เรียกกระบวนการนี้ว่า sentinel lymph node mapping จากนั้นตัด sentinel lymph node นั้นไปส่งตรวจทางพยาธิวิทยาทันที (sentinel lymph node biopsy) หากไม่พบว่ามีการแพร่กระจายไปยัง sentinel lymph node ก็อาจไม่ต้องทำ IF node dissection

การทำ SLNB จึงเป็นอีกทางเลือกของ IF node dissection เพื่อลดภาวะแทรกซ้อน แต่ต้องคัดเลือกทำในกลุ่มผู้ป่วยที่มีโอกาสที่มะเร็งแพร่ไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบต่ำ เพื่อให้อัตราการเกิดซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบต่ำเท่าเทียมกับการทำ IF node dissection

ข้อบ่งชี้ในการทำ SLNB (4) ได้แก่

• • • ตรวจร่างกายและ imaging ไม่พบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง
    • รอยโรคที่ปากช่องคลอดเป็นรอยโรคเดียว (unifocal) แล้วขนาดเล็กกว่า 4 เซนติเมตร
    • ไม่มีประวัติการผ่าตัดที่ปากช่องคลอดมาก่อน

แนะนำให้ทำ SLNB โดยใช้ tracer 2 ชนิด (blue dye และ radiocolloid), ตรวจทางพยาธิวิทยาของ sentinel lymph node ด้วยวิธี ultrastaging, และทำโดยศัลยแพทย์ที่มีความชำนาญในการทำ SLNB (1)

หลังทำ SLN mapping หากพบ SLN ทั้ง 2 ข้าง ให้ทำ SLNB ทั้ง 2 ข้าง แต่หากผล SLN mapping พบ SLN เพียง 1 ข้าง หรือไม่พบเลยให้พิจารณา ดังตารางที่ 3

ตารางที่ 3 แสดงหลักการพิจารณาทำ SLNB หลังทำ SLN mapping

ดัดแปลงจาก: NCCN Guidelines® for vulvar cancer V.4.2024. (4)

หลังส่ง sentinel lymph node ไปตรวจทางพยาธิวิทยา

• หากไม่พบการกระจายของมะเร็งไปยัง SLN เลย ให้ทำเพียงติดตามการรักษา
• หากพบการแพร่หระจายของมะเร็งไป 1 SLN และขนาดไม่เกิน 2 มิลลิเมตร ให้รักษาต่อด้วยรังสีรักษา อาจใช้เคมีบำบัดร่วม (EBRT +/- concurrent chemotherapy)
• หากพบการแพร่กระจายของมะเร็งไปมากกว่า 1 SLN หรือขนาดมากกว่า 2 มิลลิเมตร ให้ทำ IF node dissection หากผ่าตัดไม่ได้ ให้รักษาด้วย EBRT +/- concurrent chemotherapy

จาก systematic review (5) พบว่า SLNB มี detection rate 87% และให้ผลลบลวง 6.4% และหากผล SLNB ไม่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยัง sentinel lymph node จึงไม่ได้ทำ IF node dissection จะมีอัตราการเกิดซ้ำของมะเร็งที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ 1.4% เทียบกับอัตราการเกิดซ้ำ 3.4% ในผู้ป่วยที่ทำ complete IF node dissection ที่ผลตรวจทางพยาธิวิทยาไม่พบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง

• 1. หากไม่สามารถทำ SLNB ได้ จะต้องทำ IF node dissection ทำได้โดยการลงแผลที่ผิวหนังขนานและสูงจากรอยพับขาหนีบ 1 เซนติเมตร และต้องผ่าตัดออกทั้ง superficial nodes และ deep nodes เนื่องจากพบว่าหากตัดออกเพียง superficial nodes จะมีโอกาสการกลับเป็นซ้ำถึง 9% และต้องพิจารณาว่าจะทำ IF node dissection ทั้ง 2 ข้าง (bilateral) หรือทำเพียงข้างเดียวกับรอยโรคที่ปากช่องคลอด (ipsilateral) โดยผู้ป่วยที่สามารถทำ ipsilateral IF node dissection ได้ ได้แก่ (4)
     • รอยโรคเป็นเพียงข้างเดียวของปากช่องคลอด (unilateral) และห่างจากจุดกึ่งกลางของปากช่องคลอดมากกว่า 2 เซนติเมตร
     • รอยโรคที่ปากช่องคลอดขนาดน้อยกว่า 4 เซนติเมตร
     • ตรวจร่างกายและ imaging ไม่พบการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ

พบว่าผู้ป่วยที่มีลักษณะตรงตามข้อบ่งชี้ข้างต้น จะมีโอกาสที่มะเร็งแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองด้านตรงข้ามกับรอยโรคเพียง 1.8% จึงทำพียง ipsilateral IF node dissection ได้

หลังการผ่าตัดให้ส่งต่อมน้ำเหลืองไปตรวจทางพยาธิวิทยา หากพบการแพร่กระจายของมะเร็งไปต่อมน้ำเหลือง ให้รักษาด้วย bilateral EBRT +/- concurrent chemotherapy แม้ว่าพบการกระจายของมะเร็งไปเพียงต่อมน้ำเหลืองข้างเดียวก็ตาม พบว่าการรักษาด้วยรังสีรักษาให้ผลการรักษาที่ดีกว่าการตัดต่อมน้ำเหลืองซ้ำในอีกข้าง ทั้งโอกาสเป็นซ้ำต่ำกว่า (5% เทียบกับ 23%) และอัตราการรอดชีวิตใน 2 ปีที่สูงกว่า (68% เทียบกับ 54%) (6)

• 1. หากตรวจร่างกายหรือ imaging พบว่ามีการแพร่กระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ผู้ป่วยจะอยู่ในระยะ III หรือ IV ให้ทำ bilateral IF node dissection หากผลทางพยาธิวิทยาพบการแพร่กระจายของมะเร็งไปต่อมน้ำเหลือง ให้รักษาด้วย EBRT +/- concurrent chemotherapy ไปที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ หรือหากผ่าตัดไม่ได้ตั้งแต่แรก อาจทำ fine needle aspiration เพื่อยืนยันว่ามีมะเร็งแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองนั้นจริง และรักษาด้วย EBRT และ concurrent chemotherapy เพื่อรักษารอยโรคปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลืองที่มีการแพร่กระจายไปพร้อมกัน
  2. การรักษาที่ต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน (pelvic lymph node) คือการทำ EBRT ที่ครอบคลุมเพิ่มมาถึงอุ้งเชิงกราน แนะนำให้ทำในผู้ป่วยที่เป็นระยะลุกลามเฉพาะที่ (locally advanced disease) ที่มีข้อบ่งชี้ (4) ดังนี้
• ไม่สามารถทำ IF node dissection ได้
• ทำ IF node dissection แล้วพบการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ เนื่องจากหากไม่พบการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบจะพบการกระจายของมะเร็งไปยัง pelvic nodes น้อยมาก

โอกาสที่จะมีการแพร่กระจายไปยัง pelvic nodes ขึ้นอยู่กับ จำนวนและขนาดของ groin node ที่พบการแพร่กระจายของมะเร็ง, อัตราส่วนของเนื้อเยื่อมะเร็งที่แทนที่เนื้อเยื่อต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ, และการมี extracapsular spreading

สรุปการรักษามะเร็งปากช่องคลอด ได้ดังนี้

• ระยะ IA: wide excision
• ระยะ IB ถึง IVA
  • หากสามารถผ่าตัดรอยโรคที่ปากช่องคลอดได้ (resectable) ให้ผ่าตัด radical excision หากผลทางพยาธิพบว่าระยะจากราอยโรคไม่เกิน 8 มิลลิเมตรให้ผ่าตัดซ้ำ หรือ EBRT
  • หากทำ SLNB ได้ ให้ทำ SLNB และรักษาต่อตามผลของ SLNB
  • หากทำ SLNB ไม่ได้ ให้ทำ IF node dissection โดยพิจารณาว่าต้องทำเป็น bilateral หรือ unilateral หากผลทางพยาธิพบวิทยาการพบแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง ให้รักษาด้วย EBRT ไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ
  • หากตัดรอยโรคที่ปากช่องคลอดหรือต่อมน้ำเหลืองไม่ได้ (unresectable) ให้พิจารณาดังนี้
    • ถ้าตรวจร่างกายหรือ imaging พบว่ามีต่อมน้ำเหลืองขาหนีบโต แต่ไม่สามารถทำ IF node dissection ได้ (unresectable) อาจ FNA เพื่อยืนยันว่ามีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองจริง จากนั้นรักษาหลักด้วย EBRT ไปยังรอยโรคที่ปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลือง และ concurrent chemotherapy
    • ไม่สามารถตัดรอยโรคที่ปากช่องคลอดได้ แต่สามารถทำ IF node dissection ได้ ให้ทำ IF node dissection
      • ผลทางพยาธิวิทยาไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง ให้รักษาด้วย EBRT ไปเฉพาะที่รอยโรคปากช่องคลอด และ concurrent chemotherapy
      • ผลทางพยาธิพบวิทยาการพบแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง ให้รักษาด้วย EBRT ไปยังรอยโรคปากช่องคลอดและต่อมน้ำเหลือง และ concurrent chemotherapy
    • หลังรักษาแล้ว แต่ตรวจร่างกายหรือ biopsy แล้วยังพบมะเร็งหลงเหลืออยู่ ให้ผ่าตัดรอยโรคนั้นซ้ำ หรือหากผ่าตัดซ้ำไม่ได้ หรือผ่าตัดซ้ำแล้วยังไม่ได้ระยะขอบที่เหมาะสม ให้พิจารณาเลือกระหว่างผ่าตัดซ้ำอีก หรือ EBRT ซ้ำ หรือ ให้เพียง systemic therapy หรือรักษาตามอาการ
• ระยะ IVB (distance metastasis): เป้าหมายคือลดอาการจากโรคมะเร็ง เลือกได้ระหว่าง ให้ systemic therapy อย่างเดียว หรือ EBRT (อาจร่วมกับเคมีบำบัด) หรือรักษาตามอาการ

การดูแลหลังการผ่าตัด ทั้งรอยโรคที่ปากช่องคลอดและที่ต่อมน้ำเหลือง มีดังนี้

• ให้พักผ่อนเฉพาะบนเตียง (bed rest) 1-2 วัน เพื่อให้แผลสมานได้ดีขึ้น
• เผ้าระวังภาวะลิ่มเลือดในหลอดเลือดดำอุดตัน (venous thromboembolism) โดยให้ขยับขาเท่าที่ทำได้ และใช้ pneumatic pump หรือ heparin
• แผลผ่าตัดที่ปากช่องคลอด ให้ทำแผลบ่อยๆ เพื่อให้แผลแห้งดีตลอดไม่อับชื้น และให้คำแนะนำผู้ป่วยเกี่ยวกับการดูแลความสะอาดบริเวณปากช่องคลอด
• แผลผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบ ควรใส่สายระบาย (drain) เพื่อลดการเกิด lymphocyst แต่ควรเอาสายระบายออกก่อน 10 วันหลังผ่าตัด
• เมื่อผู้ป่วยเริ่มเดิน ให้เอาสายสวนปัสสาวะออก
• เฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัด
  • Acute complications:
    • lymphocyst รักษาได้โดยการใช้เข็มเจาะดูดออกและใช้ compressive dressing
    • แผลติดเชื้อ พบได้ 14% และ cellulitis พบได้ 5% รักษาด้วยยาปฏิชีวนะ
    • wound break down (แผลผ่าตัดแยก) ให้ทำแผลจนกว่าจะเกิด granulation tissue จนแผลหาย หากแผลแยกที่ปากช่องคลอดแนะนำให้แช่ warm sitz bath และทำให้แผลแห้งด้วยวิธีต่างๆ หลังแช่ เช่น ใช้ไดร์เป่าผมเป่า
    • ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ เช่นเดียวกับการผ่าตัดทั่วไป เช่น ติดเชื้อของทางเดินปัสสาวะ, เลือดออกมากจากแผล
  • Chronic complications:
    • Recurrent lymphangitis, cellulitis, และ erysipelas รักษาด้วยยาปฏิชีวนะ
    • lymphedema
    • กลั้นปัสสาวะไม่ได้เมื่อไอ จาม หรือเบ่ง (stress urinary incontinence) พบได้ในผู้ป่วยที่ทำ vulvectomy รักษาโดยการผ่าตัดและปรับพฤติกรรม
    • เจ็บระหว่างมีเพศสัมพันธ์เนื่องจากช่องคลอดตีบ สามารถผ่าตัดกรีดในแนว vertical เพื่อลดความตีบแคบได้
    • ภาวะซึมเศร้าและ sexual dysfunction หลังการทำ vulvectomy
    • ภาวะแทรกซ้อนที่พบไม่บ่อย ได้แก่ Fistulas, Pubic osteomyelitis, femoral hernia

การใช้ยาเพื่อรักษาโรคมะเร็ง (Systemic therapy) สำหรับมะเร็งปากช่องคลอด (4) ได้รับการดัดแปลงมาจากการใช้ยารักษา SCC ในมะเร็งปากมดลูก

1. Systemic therapy สำหรับใช้ร่วมกับรังสีรักษา (concurrent chemotherapy)

• ยาที่แนะนำให้เลือกใช้ (preferred therapy)
  • Cisplatin
  • Carboplatin ในผู้ป่วยที่ทนต่อผลข้างเคียงของ cisplatin ไม่ได้
• ยาอื่นๆ ที่แนะนำ (recommended regimen) เช่น
  • Cisplatin/ fluorouracil
  • Paclitaxel
  • Gemcitabine

1. Systemic therapy สำหรับใช้รักษาผู้ป่วยระยะท้าย, กลับเป็นซ้ำ, หรือมีการแพร่กระจายไปอวัยวะอื่น

• ยาอันดับแรกที่แนะนำให้เลือกใช้ (preferred first line therapy)
  • Cisplatin/ paclitaxel / อาจร่วมกับ bevecizumab
  • Carboplatin/ paclitaxel / อาจร่วมกับ bevacizumab
• ยาอันดับแรกสามารถใช้ได้ (other recommended first line therapy)
  • Cisplatin
  • Carboplatin
• ยาอันดับถัดไป (subsequent therapy) เช่น paclitaxel, cisplatin/ gemcitabine

1. ผู้ป่วยเฉพาะกลุ่ม (biomarker directed therapy)

• Pembrolizumab เป็นยา monoclonal antibody ที่แย่งจับกับ PD-1 ที่เป็นตัวรับ (receptor) บนเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิด T-cell โดยบนเซลล์มะเร็งจะมี PD-L1 ไปจับกับ PD-1 บน T-cell ทำให้ T-cell ไม่สามารถทำลายเซลล์มะเร็งได้ ยา pembrolizumab ที่ไปจับกับ PD-1 จึงป้องกันการจับกันของ PD-L1 และ PD-1 ได้ pembrolizumab จึงเป็นยา second line ที่สามารถให้ได้ในผู้ป่วยตัวโรคแย่ลงหลังได้รับการรักษาหลักและมีผลการตรวจทางพยาธิวิทยา (molecular testing) ดังนี้
  • • Overexpression ของ PD-L1 พบได้ 10 -50% ของผู้ป่วยมะเร็งปากช่องคลอด
    • High TMB (TMB-H)
    • High MSI (MSI-H)
    • Deficient MMR (dMMR)
• Nivolumab เป็นยาที่แย่งจับกับ PD-1 เช่นเดียวกัน จากการศึกษาพบว่าเพิ่มอัตราการรอดชีวิตในกลุ่มผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ได้ จึงเป็นยา second line สำหรับผู้ป่วยกลุ่มดังกล่าวที่เป็นมะเร็งระยะลุกลามหรือกลับเป็นซ้ำ
• Entrecinib และ larotrecinib เป็น TRK inhibitor ไปยับยั้ง TRK (tropomyosin receptor kinases) ที่เป็นเอนไซม์ช่วยให้มะเร็งโตมากขึ้น จะพบในผู้ป่วยที่ตรวจพบว่ามี NTRK gene fusion จึงเป็นยา second หรือ subsequent line สำหรับผู้ป่วยที่มี NTRK gene fusion ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาหลัก

การติดตามหลังการรักษา (Surveillance)

มะเร็งปากช่องคลอดมีกกลับเป็นซ้ำใน 2 ปี แต่ก็ยังพบการกลับเป็นซ้ำหลัง 5 ปีได้ จึงควรติดตามการรักษาต่อในระยะยาว แนะนำให้ความถี่ในการติดตามการรักษาเป็นดังนี้

• 2 ปีแรก: นัดติดตามการรักษาทุก 3-6 เดือน
• ปีที่ 3-5: นัดติดตามการรักษาทุก 6-12 เดือน
• หลังปีที่ 5: นัดติดตามการรักษาทุก 12 เดือน

อาจติดตามการรักษาถี่กว่าที่แนะนำได้ หากผู้ป่วยมีความเสี่ยงในการกลับเป็นซ้ำสูง

การติดตามการรักษาแต่ละครั้ง ให้ซักประวัติและตรวจร่างกายและตรวจภายในอย่างละเอียด รวมถึงให้คำแนะนำผู้ป่วยเกี่ยวการอาการของการกลับเป็นที่ควรมาตรวจก่อนนัด สำหรับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเพื่อหารอยโรคก่อนเป็นมะเร็งของอวัยวะสืบพันธุ์ แนะนำให้ทำตามข้อบ่งชี้ (4) หรือทำทุกปี (1) แต่อาจพบความผิดปกติที่เป็นผลลบลวงจากการรักษาด้วยการฉายรังสีได้

การกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากช่องคลอด (recurrent vulvar cancer)

การกลับเป็นซ้ำของมะเร็งปากช่องคลอด พบที่ปากช่องคลอด 53.4%, ที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ 18% และส่วนน้อยที่กลับเป็นซ้ำที่ตำแหน่งอื่นหรือหลายตำแหน่งพร้อมกัน และพบการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบได้ไวกว่าที่ปากช่องคลอด (median time to recurrence 6 – 7 เดือน เทียบกับ 3 ปี) หากการกลับเป็นซ้ำ ให้ส่ง CT หรือ PET/CT ที่ครอบคลุมทั้งหน้าอก ท้อง และเชิงกราน เพื่อประเมินรอยโรคที่กลับเป็นซ้ำและ distance metastasis และให้เก็บชิ้นเนื้อจากรอยโรคที่สงสัยเพื่อยืนยันว่ามีการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งจริง

การรักษา recurrent vulvar cancer มีหลักการ ดังนี้

• มีการกลับเป็นซ้ำที่ปากช่องคลอดเท่านั้น
  • ยังไม่เคยได้รับรังสีรักษา ให้พิจารณาเลือกระหว่าง
    • ผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคออก เช่น radical vulvectomy หรือหากรอยโรคลุกลามไปมาก อาจพิจารณาทำ pelvic exenteration และอาจทำ IF node dissection ร่วมด้วย
      • หากผลการผ่าตัดพบระยะขอบของรอยโรคไม่เหมาะสม พิจารณาผ่าตัดซ้ำ หรือ EBRT และหากพบรอยโรคกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ให้ทำ EBRT อาจร่วมกับ concurrent chemotherapy
      • หากผลการผ่าตัดมีระยะของที่เหมาะสม และไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง สามารถเลือกระหว่างตรวจติดตาม หรือ ERBT ก็ได้
    • ERBT และอาจทำร่วมกับ brachytherapy และ concurrent chemotherapy หลังการรักษาหากยังตรวจร่างกายพบรอยโรคที่ปากช่องคลอด ให้ผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคออก
  • เคยได้รับรังสีรักษาแล้ว จะไม่สามารถรับรังสีรักษาได้อีก เนื่องจากจะมีภาวะแทรกซ้อนมาก ให้ผ่าตัดเพื่อตัดรอยโรคออก
• มีการกลับเป็นซ้ำที่ต่อมน้ำเหลืองหรืออวัยวะอื่น (distance recurrent)
  • ยังไม่เคยได้รับรังสีรักษา ให้ทำ EBRT อาจร่วมกับ concurrent chemotherapy
  • เคยได้รับรังสีรักษาแล้ว
    • ถ้ายังสามารถฉายรังสีได้ เช่น เดิมฉายรังสีคนละบริเวณกับรอยโรคที่กลับเป็นซ้ำ ให้ทำ ERBT แต่หากทำไม่ได้ ให้รักษาด้วย systemic therapy หรือรักษาตามอาการ
    • หากรอยโรคจำกัดอยู่เพียงที่ต่อมน้ำเหลืองขาหนีบหรืออุ้งเชิงกราน หากสามารถผ่าตัดต่อมน้ำเหลืองนั้นได้ให้ทำการผ่าตัด จากนั้นรักษาต่อด้วย systemic therapy

มะเร็งปากช่องคลอดชนิดอื่นๆ

Malignant melanoma

พบได้ประมาณ 10% ของมะเร็งปากช่องคลอด สามารถเกิดขึ้นมาจาก junctional nevus เดิม หรือเกิดขึ้นใหม่ (de novo) ก็ได้ พบมากในผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือน Melanoma ที่ปากช่องคลอดมีการดำเนินโรคคล้ายกับ melanoma ที่ตำแหน่งอื่นของร่างกาย แต่จะไม่มี protective effects จากการมีสีผิวเข้มเพื่อป้องกันแสงแดดเหมือน melanoma ที่บริเวณอื่นของร่างกาย เนื่องจากบริเวณปากช่องคลอดไม่โดนแสงแดดอยู่แล้ว

ผู้ป่วย melanoma มักไม่มีอาการ นอกจากพบว่ามี hyperpigmented lesion ที่มีสีไม่สม่ำเสมอและขอบไม่เรียบ แต่รอยโรคที่ไม่มีสีเข้ม (amelanotic) ก็พบได้ถึง 25% ขนาดที่พบมักใหญ่กว่า 7 มิลลิเมตร หรืออาจมีอาการคัน เลือดออก หรือคลำได้ต่อมน้ำเหลืองที่ขาหนีบได้ ตำแหน่งที่พบบ่อยคือแคมใหญ่ รองลงมาคือแคมเล็ก และคลิตอริส ดังนั้น ทุกรอยโรคที่มีลักษณะ hyperpigmented ควรต้องได้รับการเก็บชิ้นเนื้อ ยกเว้นว่าลักษณะรอยโรคไม่เปลี่ยนแปลงเลยเป็นระยะเวลานาน การเก็บชิ้นเนื้อเพื่อวินิจฉัย แนะนำทำเป็น excision หรือ biopsy หากรอยโรคขนาดใหญ่ และทุก navus ของปากช่องคลอดควรต้องตัดออก เนื่องจาก nevus ที่ปากช่องคลอดมักเป็น junctional nevus

Melanoma แบ่งออกเป็น 3 ชนิด

• Mucosal lentiginous melanoma พบได้ 25-57% เด่นในการลุกลามเฉพาะตื้นๆ รอยโรคแบนราบ
• Nodular melanoma พบได้ 22-28% เป็นชนิดที่รุนแรงที่สุด รอยโรคมักยกนูน ลุกลามไปลึก และแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองได้มาก
• Superficial spreading melanoma พบได้น้อยที่สุด รอยโรคมักจำกัดอยู่เพียงตื้นๆ

การแพร่กระจายของ melanoma เกิดได้ตั้งแต่ระยะแรกๆ แพร่กระจายได้ทั้งตามทางเดินน้ำเหลืองและตามกระแสเลือด ดังนั้น พยากรณ์โรคของ melanoma จึงไม่ดี

การจัดระยะของ melanoma จะไม่ใช้ตาม FIGO 2021 เหมือน vulvar cancer ชนิดอื่นๆ เนื่องจากขนาดของ melanoma เล็กกว่ามาก และพยากรณ์โรคขึ้นอยู่กับความหนาของรอยโรคเป็นหลัก ไม่ใช่ขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางเหมือนใน vulvar SCC โดยวัดความหนาของรอยโรคจากผิวของ intact epithelium ถึงจุดที่ลึกที่สุดที่มะเร็งลุกลาม ดังนั้น การแบ่งระยะของ vulvar melanoma จึงใช้การแบ่งระยะตาม The eighth edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanoma staging system (7) เช่นเดียวกับ melanoma ตำแหน่งอื่นๆ ในการประเมินการลุกลาม (metastasis) ของ melanoma สามารถใช้ LDH (serum lactate dehydrogenase) ได้ เนื่องจาก LDH จะมีค่าสูงหากมะเร็งมีการแบ่งตัวมาก

การรักษา vulvar malignant melanoma ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนเนื่องจากพบได้น้อย มีหลักการในการรักษา (1) ดังนี้

• รอยโรคที่ปากช่องคลอด
  • Invasion น้อยกว่า 1 มิลลิเมตร: radical local excision ระยะขอบไม่น้อยกว่า 1 เซนติเมตร
  • Invasion อย่างน้อย 1 มิลลิเมตร: radical vulvectomy ระยะขอบไม่น้อยกว่า 2 เซนติเมตร
  • หากรอยโรคลุกลามเฉพาะที่ (locally advanced) ที่ต้องผ่าตัดเป็น pelvic exenteration จึงจะตัดรอยโรคออกหมด ให้รักษาหลักด้วยรังสีรักษา อาจรักษาด้วย immunotherapy ควบคู่
  • มี distant metastasis: ไม่ต้องผ่าตัดเนื่องจากไม่เพิ่มอัตราการรอดชีวิต
• การรักษาที่ต่อมน้ำเหลือง
  • Invasion น้อยกว่า 1 มิลลิเมตร: สามารถทำ SLNB ได้หากตรวจร่างกายไม่พบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ แต่หากพบการแพร่กระจายใน SLNB ให้ทำ bilateral IF node dissection หากทำ SLNB ไม่ได้ ไม่จำเป็นต้องทำ bilateral IF node dissection เนื่องจากพบการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อย
  • Invasion 1-4 มิลลิเมตร: ให้ทำ bilateral IF node dissection
  • Invasion มากกว่า 4 มิลลิเมตร หรือตรวจพบการแพร่กระจายไป pelvic node มักมีการแพร่กระจายไปอวัยวะอื่นแล้ว จึงไม่ต้องทำ IF node dissection
  • ตรวจร่างกายพบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองขาหนีบ ให้ทำ bilateral IF node dissection
• หลังการผ่าตัด หากผลพยาธิวิทยาพบการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลือง สามารถรักษาหลังการผ่าตัด (adjuvant therapy) ด้วย immunotherapy เช่น nivolumab, ipilimumab (CTLA-4 inhibitor), dabrafenib (BRAF inhibitor), trametinib (MEK inhibitor)
• Melanoma มักตอบสนองต่อรังสีรักษาไม่ดี แต่ให้รังสีรักษาเพื่อลดอาการได้ในกลุ่มผู้ป่วยที่ผ่าตัดไม่ได้

Bartholin gland carcinoma

พบได้ 2-7% ของมะเร็งปากช่องคลอด โดยเฉพาะผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือน เนื่องจากชนิดของเซลล์ใน Bartholin gland มีหลากหลาย ดังนั้นชนิดของมะเร็งจึงเป็นได้ทั้ง SCC (พบบ่อยที่สุด คือ 88%), adenocarcinoma, transitional cell เป็นต้น เนื่องจาก Bartholin gland อยู่ลึกไปจากผิวหนัง จึงถูกแบ่งเป็นระยะที่รุนแรงกว่าเมื่อเทียบกับ vulvar SCC และมีพยากรณ์โรคที่แย่กว่า แต่ถ้าถูกแบ่งให้อยู่ในระยะของโรคเดียวกัน พยากรณ์ของโรคจะไม่ต่างจาก vulvar SCC

การจะวินิจฉัยว่าผู้ป่วยเป็น Bartholin gland carcinoma ใช้ Honan’s criteria ในการช่วยวินิจฉัย ดังนี้

• รอยโรคอยู่ในตำแหน่งของ Bartholin gland
• รอยโรคลึกลงไปจากแคมใหญ่
• ผิวหนังเหนือรอยโรคเป็นปกติดี
• ตรวจทางพยาธิวิทยาพบลักษณะของต่อมปกติ

แต่ถ้าผู้ป่วยต้องมีลักษณะครบทุกข้อตาม Honan’s criteria อาจวินิจฉัยผิดพลาดในผู้ป่วยที่มีก้อนขนาดใหญ่ลุกลามถึงผิวหนัง หรือไม่เห็นลักษณะของต่อมผิดปกติในการตรวจทางพยาธิวิทยาได้

อาการแสดงของผู้ป่วยคือ คลำได้ก้อน เจ็บบริเวณก้อน หรือเป็น Bartholin abscess/ inflammation ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษา ดังนั้น ควรเก็บชิ้นเนื้อของ Bartholin gland ไปตรวจเสมอหากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษา เป็นซ้ำบ่อย หรือพบ solid part ใน Bartholin cyst

การรักษา ทำได้โดยผ่าตัด radical vulvectomy ให้ลึกถึง ischiorectal fossa เนื่องจาก Bartholin gland อยู่ลึกลงไปจากผิว ร่วมกับ bilateral IF node dissection และ pelvic node dissection แต่หาก surgical margin ไม่เหมาะสม ให้ adjuvant RT แต่หากผ่าตัดไม่ได้ เช่น รอยโรคใกล้ลำไส้ อาจให้รังสีรักษาเพื่อลดขนาดรอยโรคก่อนไปผ่าตัด

Basal cell carcinoma

พบได้ประมาณ 2% ของมะเร็งปากช่องคลอด ลักษณะรอยโรคจะเป็น rodent ulcer ที่มี rolled edge หรืออาจเป็น nodule หรือ macules ได้ ขนาดรอยโรคมักเล็กกว่า 2 เซนติเมตร พบบ่อยที่สุดที่ส่วนหน้าของแคมใหญ่ เป็นมะเร็งที่มีลักษณะเด่นคือลุกลามแค่เฉพาะที่ แต่ไม่ค่อยแพร่กระจาย การรักษาจึงเป็น radical local excision โดยไม่ต้องทำ IF node dissection และผู้ป่วย basal cell carcinoma 10% มี basal cell carcinoma ที่บริเวณอื่นของร่างกาย

Verrucous carcinoma

เป็นชนิดหนึ่งของ SCC สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ชนิด 6 และ 11 ลักษณะรอยโรคจะคล้ายหูด (cauliflower-like) ลักษณะเด่นคือจะรอยโรคโตช้าๆ แต่สามารถทำลายอวัยวะข้างเคียง เช่น กระดูก ได้ และมีการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองต่ำ

รักษาได้โดย radical local excision และหากตรวจพบต่อมน้ำเหลืองขาหนีบโต ให้ทำ FNA เพื่อยืนยันก่อนว่ามีมะเร็งแพร่กระจายไปจริง เนื่องจากมักโตจากการอักเสบมากกว่า หากพบการแพร่กระจายไปจริงให้ทำ bilateral IF node dissection และไม่ควรให้รังสีรักษา เนื่องจากกระตุ้นให้เกิด anaplastic transformation ทำให้มะเร็งแพร่กระจายมากขึ้นได้

เอกสารอ้างอิง

1. JS B. Berek & Novak’s Gynecology. 16 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.
2. Olawaiye AB, Cotler J, Cuello MA, Bhatla N, Okamoto A, Wilailak S, et al. FIGO staging for carcinoma of the vulva: 2021 revision. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2021;155(1):43-7.
3. Boyle W, Ganesan R. Vulval carcinomas: an update. Diagnostic Histopathology. 2021;27(12):472-7.
4. NCCN Guidelines® for vulvar cancer V.4.2024. [Internet]. 2024 [cited November 2024]. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/vulvar.pdf.
5. Covens A, Vella ET, Kennedy EB, Reade CJ, Jimenez W, Le T. Sentinel lymph node biopsy in vulvar cancer: Systematic review, meta-analysis and guideline recommendations. Gynecol Oncol. 2015;137(2):351-61.
6. Homesley HD, Bundy BN, Sedlis A, Adcock L. Radiation therapy versus pelvic node resection for carcinoma of the vulva with positive groin nodes. Obstet Gynecol. 1986;68(6):733-40.
7. Keung EZ, Gershenwald JE. The eighth edition American Joint Committee on Cancer (AJCC) melanoma staging system: implications for melanoma treatment and care. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(8):775-84.

จัดทำโดย: พญ.ปิยากร พานิชยธรรม
อาจารย์ที่ปรึกษา: พญ. รัศมิ์รวี จันทรศิริ

บทนำ

การทำงานของระบบสืบพันธุ์ (reproductive system) ทำหน้าที่หลักในการควบคุมให้เกิดการตกไข่ตามรอบเดือนให้เป็นไปอย่างปกติ (Ovulatory menstrual cycle) ซึ่งถูกควบคุมด้วยการทำงานของระบบประสาท (nervous system)และระบบต่อมไร้ท่อ (Endocrine system) รวมเรียกว่า Neuroendocrinology โดยผ่านสารสื่อประสาทที่นำคำสั่งส่งเข้าสู่กระแสเลือดไปยังอวัยวะเป้าหมายทำหน้าที่เหมือนฮอร์โมน

ฮอร์โมน คือโมเลกุลที่สร้างจากต่อมไร้ท่อ เช่น สมองส่วนไฮโพทาลามัส (hypothalamus) ต่อมใต้สมอง (pituitary glands) อวัยวะสืบพันธุ์ (gonads) ต่อมไทรอยด์ (thyroid gland) ต่อมพาราไทรอยด์ (parathyroid glands) และตับอ่อน (pancreas) โดยฮอร์โมนนี้เองจะถูกส่งเข้าในกระแสเลือดไปยังอวัยวะเป้าหมาย โดยอวัยวะเป้าหมายแต่ละตัวจะมีตัวรับที่จำเพาะสำหรับฮอร์โมนตัวนั้นๆ เมื่อฮอร์โมนมาจับกับตัวรับที่จำเพาะของตัวเองแล้วจะก่อให้เกิดการทำงานตามคำสั่งที่ได้รับมา

การตกไข่ตามรอบเดือนจะถูกควบคุมด้วยการหลั่งฮอร์โมน ซึ่งมีทั้งการควบคุมด้วยกลไกแบบไปข้างหน้า และแบบย้อนกลับ (positive feedback หรือ negative feedback) โดยการติดต่อสื่อสารของฮอร์โมนจะขึ้นกับระยะทางที่ส่งไปยังอวัยวะเป้าหมาย แบ่งออกเป็น 3 แบบ

• Paracrine เป็นการติดต่อสื่อสารระหว่างเซลล์ต้นทางโดยหลั่งฮอร์โมนออกนอกเซลล์ไปยังเซลล์เป้าหมายที่อยู่ใกล้เคียงกัน
• Autocrine เป็นการติดต่อสื่อสารเพื่อควบคุมการทำงานของของเซลล์เอง โดยหลั่งฮอร์โมนออกนอกเซลล์แล้วกลับมาควบคุมตัวเอง
• Intracrine การติดต่อสื่อสารภายในเซลล์ตัวเอง โดยหลั่งฮอร์โมนแล้วไม่แพร่ออกนอกเซลล์ ควบคุมตัวเอง

สำหรับระบบการควบคุมแบบย้อนกลับของไฮโพทาลามัส (hypothalamus) แบ่งเป็น 3 แบบ

• Long feedback loop เป็นการควบคุมการทำงานของไฮโพทาลามัส ผ่านฮอร์โมนที่หลั่งเข้าสู่กระแสเลือดจากอวัยวะเป้าหมายที่อยู่ไกลออกไป
• Short feedback loop เป็นการควบคุมการทำงานของไฮโพทาลามัส กับ ต่อมใต้สมอง
• Ultrashort feedback loop เป็นการควบคุมการทำงานภายในของไฮโพทาลามัสเอง

กายวิภาคของระบบสืบพันธุ์ (Anatomy)

ภาพแสดงกายวิภาคของสมองส่วนไอโพทาลามัส

1. ไฮโพทาลามัส (Hypothalamus) เป็นส่วนหนึ่งของสมองส่วน diencephalon วางอยู่ที่ฐานของสมอง เหนือต่อ optic chiasma ใต้ต่อ third ventricle มีส่วนที่เชื่อมโดยตรงกับต่อมใต้สมอง (Pituitary gland)

ฮอร์โมนหลักที่หลั่งจากไฮโพทาลามัส มีดังต่อไปนี้

• Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) กระตุ้นให้หลั่ง gonadotropins (LH, FSH)
• Corticotropin-releasing hormone (CRH) กระตุ้นให้หลั่ง adrenocorticotrophic hormone (ACTH)
• Growth hormone-releasing hormone (GHRH) กระตุ้นให้หลั่ง growth hormone (GH)
• Thyrotropin-releasing hormone (TRH) กระตุ้นให้หลั่ง thyroid-stimulating hormone (TSH)
• Somatostatin ยับยั้งการหลั่ง growth hormone (GH)
• Dopamine ยับยั้งการหลั่ง prolactin

ภาพแสดงกายวิภาคของต่อมใต้สมอง

1. ต่อมใต้สมอง (Pituitary gland) ถูกแบ่งเป็น 3 ส่วน คือ ต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior lobe) ส่วนกลาง (intermediate lobe) และส่วนหลัง (posterior lobe)

• Anterior pituitary (Adenohypophysis) มีเซลล์ต้นกำเนิดจาก epidermal ectoderm จากการพับของ Rathke pouch ไม่มีเส้นเลือดที่มาเลี้ยงโดยตรง รับเลือดมาจาก capillary plexus of portal vessels ที่มีต้นกำเนิดอยู่ที่ median eminence ของ hypothalamus

เซลล์บริเวณของ anterior pituitary ที่หลั่งฮอร์โมนต่างๆ มีการย้อมติดสีที่ต่างกัน แยกได้เป็น 3 กลุ่ม

• Acidophilic-staining cells ได้แก่เซลล์ที่หลั่ง GH, prolactin และ ACTH
• Basophilic-staining cells ได้แก่เซลล์ที่หลั่ง gonadotropins (LH, FSH)
• Neutral-staining cells ได้แก่เซลล์ที่หลั่ง TSH

ภาพแสดงการย้อมติดสีของเซลล์ต่อมใต้สมองส่วนหน้า

• Posterior pituitary (Neurohypophysis) ส่วนนี้พัฒนาโดยตรงต่อลงมาจาก ไฮโพทาลามัส เชื่อมโดย infundibular stalk มีเซลล์ต้นกำเนิดจาก neuroectoderm ใน third ventricle เส้นประสาทใน posterior pituitary มีต้นกำเนิดจาก supraoptic nuclei, paraventricular nuclei ส่วนเส้นเลือดที่มาเลี้ยง มาจาก superior, middle และ inferior hypophyseal arteries

ฮอร์โมนของระบบสืบพันธุ์ (Reproductive hormones)

ฮอร์โมนที่สำคัญในระบบสืบพันธุ์ส่วนมากถูกสร้างและหลั่งมาจากสมองส่วนไฮโพทาลามัส (hypothalamus) ต่อมใต้สมอง (pituitary glands) และอวัยวะสืบพันธุ์ (gonads) มีดังต่อไปนี้

Hypothalamic hormone

• Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) หรือ Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH)

เป็นเปปไทด์ฮอร์โมนประกอบด้วยกรดอะมิโน 10 ตัว หลั่งมาจาก arcuate nucleus ในไฮโพทาลามัส ผ่าน portal vessels ที่ median eminence มายัง anterior pituitary โดยฮอร์โมนนี้มีครึ่งชีวิตสั้นอยู่ที่ 2-4 นาที การหลั่ง GnRH จะมีการหลั่งเป็นจังหวะ เมื่อเซลล์เป้าหมายถูกกระตุ้นในระยะแรกจะทำให้มีการทำงานเพิ่มขึ้น เรียกว่า upregulation เนื่องจากมีการเพิ่ม GnRH receptor แต่เมื่อถูกระตุ้นต่อเนื่องเป็นเวลานานจะทำให้การทำงานลดลง เรียกว่า downregulation เนื่องจากมีการลดลงของ GnRH receptor

ภาพแสดงการหลั่งของฮอร์โมน GnRH

ความถี่และความแรงของการหลั่ง GnRH มีความเปลี่ยนแปลงตามช่วงเวลาของ menstrual cycle โดยช่วง Follicular phase ช่วงเริ่มต้นจะมีความถี่และความแรงน้อยๆ พอเข้าสู่ช่วง late follicular phase จะเพิ่มความถี่และความแรงของการหลั่ง เมื่อเข้าสู่ช่วง Luteal phase ความถี่ของการหลั่งจะห่างออก แต่ความแรงในการหลั่งเพิ่มขึ้นสูงกว่าช่วง follicular phase

ในทางปฏิบัติมีการสร้างฮอร์โมนที่ออกฤทธิ์เหมือน GnRH เรียกว่า GnRH agonist โดยไปกระตุ้น GnRH receptor เกิด upregulation effect เมื่อถูกกระตุ้นนานก็จะทำให้เกิด downregulation effect และลด GnRH receptorลง ส่งผลให้ gonadotropin และ sex steroid hormone ลดลง ส่วนฮอร์โมนที่ออกฤทธิ์ต้าน GnRH เรียกว่า GnRH antagonist จะไปกดการทำงานของ GnRH receptor เลย โดยไม่ผ่านการกระตุ้นก่อน ส่งผลให้ gonadotropin และ sex steroid hormone ลดลงเหมือนกัน โดยไม่เกิด upregulation effect ก่อน สำหรับ GnRH agonist ถูกนำมาใช้อย่างมากมาย เช่น ใช้ควบคุมการกระตุ้นไข่ ใช้รักษา precocious puberty, leiomyoma, endometriosis และอื่นๆ ส่วนตัว GnRH antagonist สามารถใช้รักษาได้เหมือนกับ GnRH agonist แต่ขั้นตอนการสร้างทำได้ยากกว่า

• Dopamine หลั่งมาจาก arcuate และ periventricular nucleus และถูกส่งมาตามทาง (dopamine tuberoinfundibular tract) มาที่ median eminence และส่งไปยังต่อมใต้สมองส่วนหน้า (anterior pituitary gland) มีผลไปลดระดับฮอร์โมน prolactin และ gonadotropin โดย Dopamine ไม่ได้ส่งผลโดยตรงต่อการหลั่ง gonadotropin ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า แต่ส่งผลต่อการควบคุมให้ GnRH มีการหลั่งแบบเป็นจังหวะในต่อมไฮโพทาลามัส

Pituitary hormone

ต่อมใต้สมองส่วนหน้า (Anterior pituitary)

• Gonadotropins (FSH, LH) หลั่งมาจาก gonadotroph cells ในต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยออกฤทธิ์กระตุ้น ovarian follicles ทั้งฮอร์โมน FSH และ LH มีความคล้ายกัน โดยทั้งคู่เป็น glycoprotein ที่ประกอบด้วย alpha และ beta subunit โดยมี alpha subunit เหมือนกัน และเหมือนกับใน alpha subunit ของ TSH และ hCG ด้วย แตกต่างกันแค่ beta subunit
• Prolactin หลั่งมาจาก lactrotroph cells ในต่อมใต้สมองส่วนหน้า ออกฤทธิ์กระตุ้นการหลั่งน้ำนม prolactin จะหลั่งภายใต้การควบคุมแบบยับยั้งของ dopamine จากไฮโพทาลามัส หมายความว่า เมื่อไฮโพทาลามัสหลั่ง dopamine ลดลงหรือมีเส้นทางการส่งสัญญาณที่ถูกขัดขวางบริเวณ infundibular stalk จะเป็นการกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้หลั่ง prolactin เพิ่มขึ้น ร่วมกับไม่สามารถควบคุมให้ GnRH หลั่งแบบเป็นจังหวะได้ ดังนั้นระดับ prolactin ที่เพิ่มขึ้นจึงมักจะสัมพันธ์กับภาวะ amenorrhea, galactorrhea และ hyperprolactinemia
• Thyroid-stimulating hormone (TSH) เริ่มต้นจาก TRH ถูกสร้างจาก arcuate nucleus of hypothalamus หลั่งเข้าสู่ portal circulation ส่งมายังต่อมใต้สมองส่วนหน้า กระตุ้นให้หลั่ง TSH แล้วถูกส่งต่อไปกระตุ้นที่ต่อม thyroid ให้หลั่ง T3, T4 เพื่อส่งกลับมาควบคุมแบบย้อนกลับไปยับยั้ง (negative feedback) ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า มายับยั้งการหลั่ง TSH นอกเหนือจากที่ TRH จะไปกระตุ้น TSH แล้ว TRH ยังช่วยกระตุ้นการหลั่ง prolactin ด้วย ดังนั้นถ้ามีการหลั่ง TRH ผิดปกติจะส่งผลต่อทั้งการควบคุมระดับฮอร์โมนไทรอยด์ผิดปกติ (hyper/hypothyroidism) และการควบคุมการตกไข่ผิดปกติ
• Adrenocorticotrophic hormone (ACTH) หลั่งมาจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยการหลั่งของ ACTH ไม่เหมือนกับฮอร์โมนตัวอื่นในต่อมใต้สมองส่วนหน้า เนื่องจากจะมีการหลั่งเปลี่ยนแปลงตามช่วงเวลาของวัน โดยหลั่งมากสุดช่วงเช้า และต่ำสุดช่วงเย็น หน้าที่ของฮอร์โมนนี้จะไปกระตุ้นต่อมหมวกไต ในแง่ของการผลิตฮอร์โมนเพศชาย
• Growth hormone (GH) หลั่งมาจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า โดยการกระตุ้นของ GHRH, TRH, CRH โดย GH มีการหลั่งแบบเป็นจังหวะ สูงสุดในช่วงที่นอนหลับ ออกฤทธิ์ในการเพิ่มความสูง การเปลี่ยนแปลงของกระดูก การทำงานของระบบประสาทและหัวใจ การพัฒนาเต้านม นอกจากนี้ยังช่วยควบคุมการทำงานของรังไข่

ต่อมใต้สมองส่วนหลัง (Posterior pituitary)

• Oxytocin เป็นเปปไทด์ฮอร์โมนประกอบด้วยกรดอะมิโน 9 ตัว หลั่งมาจากต่อมใต้สมองส่วนหลัง โดย paraventricular nucleus ในไฮโพทาลามัส ซึ่ง Oxytocin ออกฤทธิ์กระตุ้นกล้ามเนื้อ 2 ชนิด ได้แก่กล้ามเนื้อมดลูก และกล้ามเนื้อที่ท่อน้ำนมให้มีการหดตัว ซึ่งทำให้เกิด 2 reflex
  • Milk letdown reflex การกระตุ้นจากการดูดนมของลูกที่หัวนม ส่งสัญญาณกลับไปทาง thoracic nerve ไป spinal cord จนถึงไฮโพทาลามัสกระตุ้นการหลั่ง oxytocin
  • Ferguson reflex การกระตุ้นที่บริเวณปากมดลูกและที่ช่องคลอด ส่งสัญญาณกลับไปกระตุ้นการหลั่ง oxytocin ทำให้มดลูกมีการหดตัว
• Arginine vasopressin (AVP) หรือ Antidiuretic hormone (ADH) เป็นเปปไทด์ฮอร์โมนประกอบด้วยกรดอะมิโน 9 ตัว ต่างกับ oxytocin เพียงแค่กรดอะมิโน 2 ตำแหน่ง หลั่งมาจากต่อมใต้สมองส่วนหลัง โดย supraoptic nucleus ในไฮโพทาลามัส โดย AVP ออกฤทธิ์ควบคุมปริมาณสารน้ำ ความดัน และความเข้มข้นของสารน้ำในร่างกาย เช่น ปริมาณสารน้ำในร่างกายลดลงหรือความดันลดลง baroreceptor จะรับรู้ถึงการเปลี่ยนแปลง แล้วไปกระตุ้น AVP ให้หลั่งเพื่อออกฤทธิ์ทำให้เส้นเลือดหดตัว (arteriolar vasoconstriction) และไตดึงน้ำกลับไป (renal free-water conservation) ทำให้ความเข้มข้นของสารน้ำลดลง แต่เพิ่มความดัน

ฮอร์โมนเพศ (Sex steroid hormone)

ฮอร์โมนเพศสร้างจากต่อมสืบพันธุ์ (Gonads) ต่อมหมวกไต (Adrenal gland) และรก (Placenta) โดยมีสารตั้งต้นคือคอลเลสเตอรอล (Cholesterol) ฮอร์โมนเพศที่สำคัญสามารถแบ่งเป็น 3 กลุ่มตามจำนวนโครงสร้างอะตอมของคาร์บอน

• คาร์บอน 21 อะตอม ประกอบด้วย Progestin, Glucocorticoids, Mineralocorticoids
• คาร์บอน 19 อะตอม ประกอบด้วย Androgen
• คาร์บอน 18 อะตอม ประกอบด้วย Estrogen

แผนภาพแสดงขั้นตอนการสร้างของฮอร์โมนเพศ

ทฤษฎี Two-cell, Two-gonadotropin

ภาพแสดงทฤษฎี Two-cell, Two-gonadotropin

เป็นทฤษฎีเกี่ยวกับการสร้าง steroid hormone ในเซลล์ฟองไข่ ซึ่งในเซลล์ฟองไข่นี้จะแบ่งเป็น 2 ชั้น คือ theca cell และ granulosa cell โดยเริ่มจากฮอร์โมน LH จะมาจับกับ LH receptor ใน theca cell แล้วไปกระตุ้นให้ theca cell สร้างฮอร์โมน Androgen แล้วส่งต่อฮอร์โมนนี้ไปที่ชั้น granulosa cell โดยชั้น granulosa cell นี้จะมีฮอร์โมน FSH มาจับกับ FSH receptor แล้วไปกระตุ้นให้เปลี่ยน Androgen ให้เป็น Estrogen โดยกระบวนการ Aromatization เมื่อมีการสร้าง Estrogen สูงมากขึ้น จะมีการส่งสัญญาณแบบย้อนกลับไปยับยั้งที่ต่อมใต้สมอง และไฮโพทาลามัส ให้หลั่ง FSH น้อยลง

• เอสโตรเจน (Estrogen)

เป็น steroid hormone 18 อะตอม แหล่งสร้างใหญ่มาจากรังไข่ ที่ Granulosa cell และ Corpus luteum การสังเคราะห์นี้เริ่มจากเซลล์หุ้มไข่ชั้น Theca cell สร้าง Androgen แล้วส่งต่อมาที่ Granulosa cell โดย Androgen ถูกเปลี่ยนเป็น Estrogen ด้วยกระบวนการ Aromatization โดยใช้อนไซม์ Aromatase สำหรับฮอร์โมน

Estrogen มีรูปแบบการสร้างทั้งหมด 3 รูปแบบ ประกอบด้วย Estrone (E1) Estradiol (E2) Estriol (E3) และ Estetrol (E4) ในช่วงวัยเจริญพันธุ์จะมีการสร้าง Estradiol (E2) เป็นตัวหลักจากรังไข่ ส่วน Estrone (E1) Estriol (E3) ถูกสร้างเป็นส่วนน้อย และในช่วงวัยหมดประจำเดือนจะมีการสร้าง Estrone (E1) เป็นส่วนใหญ่จากการเปลี่ยนจาก Androgen จากส่วนรอบนอก สำหรับ Estrogen ในแต่ละรูปแบบนี้ มีความแรงในการออกฤทธิ์ไม่เท่ากันสามารถเรียงลำดับได้ดังนี้ Estradiol (E2) ออกฤทธ์แรงกว่า Estetrol (E4) Estrone (E1) และแรงกว่า Estriol (E3)

ตัวรับฮอร์โมน Estrogen (Estrogen receptor: ER) มีทั้งหมด 2 รูปแบบ

• ER alpha พบเด่นที่เนื้อเยื่อบุผิวโพรงมดลูก รังไข่ ไฮโพทาลามัส และเซลล์มะเร็งเต้านม
• ER beta พบเด่นที่เซลล์ฟองไข่ Granulosa cell ไต สมอง กระดูก และหัวใจ

เนื่องจากตัวรับฮอร์โมนเอสโตรเจน มีความหลากหลายและจำเพาะในแต่ละเนื้อเยื่อ ทำให้ยาที่มาจับกับ ER มีการออกฤทธิ์กระตุ้นเนื้อเยื่อบางกลุ่ม และยับยั้งที่เนื้อเยื่อบางกลุ่ม

• โปรเจสเตอโรน (Progesterone)

เป็น steroid hormone 21 อะตอม แหล่งสร้างใหญ่มาจากรังไข่ที่ Corpus luteum และต่อมหมวกไต ไม่มีการสร้างหรือเปลี่ยนแปลงมาจากเนื้อเยื่อบริเวณรอบนอก

• แอนโดรเจน (Androgen)

ภาพแสดงแหล่งที่มาของฮอร์โมนแอนโดรเจน

เป็น steroid hormone 19 อะตอม มีอยู่ 4 รูปแบบ และเรียงลำดับความแรงในการออกฤทธิ์ได้ดังนี้ Dihydrotestosterone (DHT) > Testosterone (T) > Androstenedione (ADD) > Dehydroepiandrosterone (DHA) แหล่งสร้างฮอร์โมนชนิดนี้มาจากรังไข่ และต่อมหมวกไต ซึ่งจะมีการสร้าง Androgen ในแต่ละรูปแบบในปริมาณที่ต่างกัน

• Dihydrotestosterone (DHT) ได้มาจากการเปลี่ยน Testosterone (T) โดยตรงด้วยเอ็นไซม์ 5 alpha-reductase
• Testosterone (T) ได้มาจากการเปลี่ยน Androstenedione (ADD) 50% รังไข่ 25% และต่อมหมวกไต 25%
• Androstenedione (ADD) ได้มาจากการสร้างที่รังไข่ 50% และต่อมหมวกไต 50%
• Dehydroepiandrosterone (DHEA) ได้มาจากการสร้างที่รังไข่ 20% ต่อมหมวกไต 50% และ DHEA-S 30%

Steroid hormone ทั้ง 3 ตัวนี้ คือ เอสโตรเจน โปรเจสเตอโรน และแอนโดรเจน เหมือนกันตรงที่ส่วนมากจะต้องจับอยู่กับโปรตีน เรียกว่า Bound form ส่วนน้อยเท่านั้นที่จะอยู่อย่างอิสระ เรียกว่า Free form โดยมีแค่ตัว Free form เท่านั้นที่สามารถทำงานได้ สำหรับโปรตีนตัวจับกับ Steroid hormone มีหลายรูปแบบ เช่น Sex hormone – binding globulin (SHBG) Thyroid – binding globulin Corticosteroid – binding globulin และ Nonspecific proteins เช่น albumin โดยตัวหลักที่จับอยู่กับ Steroid hormone คือ Sex hormone – binding globulin (SHBG)

ปัจจัยที่ส่งผลต่อการเพิ่มขึ้นและลดลงของตัวจับ Steroid hormone (SHBG) ได้แก่ภาวะที่ระดับฮอร์โมนไทรอยด์สูง ตั้งครรภ์ และได้รับฮอร์โมน Estrogen จากภายนอกส่งผลให้ระดับ SHBG สูงขึ้น ทำให้ Free form ลดลง การทำงานของ Steroid hormone ลดลงตาม แต่ในภาวะที่มีระดับฮอร์โมน Androgen Progestin GH insulin และcorticosteroids สูงขึ้น ทำให้ระดับ SHBG ต่ำลง ส่งผลให้ Free form เพิ่มขึ้น การทำงานของ Steroid hormone เพิ่มขึ้นด้วย

ภาพแสดงภาวะ SHBG ต่ำลง ทำให้การทำงานของ steroid hormone เพิ่มขึ้น ส่งผลให้เกิดโรคถุงน้ำรังไข่ (PCOS)

สรีรวิทยาของรอบเดือน (menstrual cycle physiology)

การทำงานของรอบเดือนขึ้นอยู่กับการผลิดฮอร์โมนที่เป็นไปตามรอบเดือน ร่วมกับมีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุโพรงมดลูกไปพร้อมๆกัน เพื่อเตรียมความพร้อมสำหรับการฝังตัว สำหรับรอบเดือนปกติจะมีระยะห่างระหว่างรอบเดือนนาน 21-35 วัน ระยะเวลาของแต่ละรอบเดือนประมาณ 2-6 วัน และปริมาณเลือดออกประมาณ 20-60 ml แต่อย่างไรก็ตามมีผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์เพียงแค่สองในสามของทั้งหมดที่จะมีรอบเดือน 21-35 วันตามปกติ ยิ่งเป็นวัยที่เพิ่งเริ่มมีประจำเดือนและวัยใกล้หมดประจำเดือนจะยิ่งมีประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอมากขึ้น เนื่องจากมีอัตราการไม่ตกไข่สูงกว่าปกติ

รอบเดือนแบ่งออกเป็น 2 ระยะ คือ Follicular phase และ Luteal phase

• Follicular phase เป็นช่วงเจริญเติบโตของรังไข่เตรียมพร้อมเพื่อตกไข่ ระยะเวลายืดหยุ่นตั้งแต่ 10-14 วัน
• Luteal phase ช่วงเวลาตั้งแต่ไข่ตกจนถึงประจำเดือนเริ่มมา ใช้ระยะเวลาคงที่ประมาณ 14 วัน

ภาพแสดงการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมน และเยื่อบุโพรงมดลูกใน 1 รอบเดือน

โครงสร้างการเปลี่ยนแปลงของชั้นเยื่อบุโพรงมดลูก

• ชั้นบน superficial 2/3 of endometrium เรียกว่า Decidual functionalis เป็นบริเวณที่มีการเจิญตลอดเวลา โดยชั้นนี้จะถูกผลัดออกตามรอบเดือนเป็นประจำเดือน
• ชั้นล่าง deeper 1/3 of endometrium เรียกว่า Decidual basalis อยู่ใต้ต่อชั้นที่มีการผลัดตัวในแต่ละเดือน มีการสร้างใหม่เพื่อมาทดแทนชั้นบนที่กลายเป็นประจำเดือน

การเปลี่ยนแปลงของชั้นเยื่อบุโพรงมดลูกแบ่งออกเป็น 2 ระยะ

• Proliferative endometrium ระยะนี้เป็นผลมาจากฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นหลัก โดยกระตุ้นให้มีการแบ่งตัวอย่างต่อเนื่องของ Decidual functionalis เพื่อเตรียมความพร้อมสำหรับการผังตัวอ่อน ซึ่งต่อมที่อยู่ในชั้นนี้คือ Endometrial gland เดิมเป็นต่อมลักษณะตรงแคบและสั้น จะถูกกระตุ้นให้มีการเปลี่ยนแปลงเป็นต่อมที่มีลักษณะคดเคี้ยวและยาวมากขึ้น
• Secretory endometrium เป็นผลมาจากฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนจาก Corpus luteum เป็นหลัก เริ่มหลังจากมีการตกไข่ประมาณ 48-72 ชม เยื่อบุโพรงมดลูกจะเปลี่ยนจาก Proliferative endometrium เป็น Secretory endometrium ในกรณีที่ไม่มีการปฏิสนธิ เซลล์หุ้มไข่ที่ไข่ตกไปแล้ว เรียกว่า Corpus luteum จะเริ่มฝ่อ ทำให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนลดลง เยื่อบุโพรงมดลูกเริ่มขาดเลือด และเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกจะผลัดลอกตัวออกเป็นชั้นๆกลายเป็นประจำเดือนในที่สุด นอกจากนี้ยังมีสาร prostaglandin (PGF2-alpha) ช่วยกระตุ้นให้มดลูกบีบรัดตัว ลดปริมาณเลือดออกในโพรงมดลูกได้

การเปลี่ยนแปลงของเซลล์ไข่และเซลล์ฟองไข่ (Ovarian follicular development)

จำนวนของเซลล์ไข่ (Oocyte) มากที่สุด คือช่วงที่เป็นตัวอ่อนอยู่ในท้องมารดาที่อายุครรภ์ประมาณ 20 สัปดาห์ มีเซลล์ไข่ประมาณ 6-7 ล้านฟอง หลังจากนั้นไข่จะค่อยๆเริ่มฝ่อสลายไปเองจนทารกเพศหญิงเกิด จำนวนเซลล์ไข่ที่ออกมาพร้อมทารกเพศหญิงมีประมาณ 1-2 ล้าน เมื่อเข้าสู่ช่วงเข้าวัยเจริญพันธุ์จะเหลือเซลล์ไข่อยู่ประมาณ 3 แสนฟองเพื่อมาเข้าสู่กระบวนการตกไข่

ภาพแสดงจำนวนของเซลล์ไข่ในแต่ละช่วงวัยตั้งแต่เป็นทารกเพศหญิงจนถึงวัยหมดประจำเดือน

ภาพแสดงการพัฒนาแล่งตัวของเซลล์ไข่และฟองไข่

การแบ่งตัวของเซลล์ไข่ (Oocyte) ซึ่งจะแบ่งตัวแบบ meiosis เริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ประมาณ 8 สัปดาห์ โดยมีทั้งหมด 4 ระยะ คือ Prophase Metaphase Anaphase และ Telophase โดยระยะแรก Prophase จะแบ่งออกเป็นอีก 5 ระยะย่อย ดังนี้ leptotene zygotene pachytene diplotene และ diakinesis โดยไข่ของทารกแรกเกิดหญิงจะถูกพัฒนาและหยุดอยู่ที่ระยะ diplotene ของ prophase I จะคงอยู่ระยะนี้ (Oocyte maturation inhibitor) จนกระทั่งเด็กหญิงเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์สามารถตกไข่ได้ เมื่อเข้าสู่ช่วงเวลาตกไข่ ไข่ที่ถูกหยุดอยู่ที่ diplotene ของ prophase I จึงจะกลับมาพัฒนาแบ่งตัวต่อได้

การพัฒนาแบ่งตัวของเซลล์ไข่และเซลล์ฟองไข่

เริ่มตั้งแต่มีประจำเดือนครั้งแรกจนถึงวัยหมดประจำเดือน โดยในแต่ละรอบเดือนจะมีการรวบรวมเซลล์ไข่ (Oocyte) ที่กำลังเจริญไว้ด้วยกัน แต่จะมีเซลล์ไข่เพียงแค่ 1 เซลล์เท่านั้นที่จะเจริญเติบโตเต็มที่ได้จนตกไข่ สำหรับการพัฒนาของเซลล์ไข่เริ่มตั้งแต่เป็น primary oocyte จนไปหยุดที่ secondary oocyte ถ้าไม่มีการปฏิสนธิ ไข่จะตกที่ระยะ secondary oocyte และหยุดการแบ่งตัวไว้ที่ระยะ metaphase II ถ้ามีการปฏิสนธิไข่ที่ตกที่ระยะ metaphase II เมื่อมาเจอกับอสุจิของผู้ชายจะสามารถพัฒนาแบ่งตัวต่อจนจบได้ก่อนการปฏิสนธิ

ส่วนเซลล์ฟองไข่ (Follicle) จะเริ่มตั้งแต่ระยะ Primodial follicles Primary follicles และ Secondary follicles ซึ่งทั้ง 3 ระยะนี้เซลล์หุ้มไข่เจริญเองได้โดยที่ไม่ต้องอาศัยฮอร์โมน gonadotropin ช่วยกระตุ้น (gonadotropin independent) เมื่อเจริญต่อไปเรื่อยๆ เข้าสู่ระยะ Tertiary follicles จนถึง Preovulatory follicles เป็นช่วงที่ต้องอาศัยฮอร์โมน gonadotropin ช่วยกระตุ้นในการเจริญเติบโตและแบ่งเซลล์เพื่อเตรียมพร้อมเข้าสู่ระยะตกไข่ เมื่อเซลล์หุ้มไข่เจริญเต็มที่แล้วจะแตกออก และเซลล์ไข่จึงตกออกจากเซลล์หุ้มไข่ได้ หลังจากไข่ตกแล้ว เซลล์หุ้มไข่เรียกว่า Corpus luteum

ภาพแสดงระดับฮอร์โมนต่างๆช่วงตกไข่

กลไกที่ทำให้เกิดการตกไข่

Follicular phase เริ่มตั้งแต่รอบเดือนก่อนหน้าที่มีการสลายของ Corpus luteum ทำให้ฮอร์โมน Gonadotropin (FSH, LH) เริ่มสูงขึ้น กระตุ้นให้เกิดการเติบโตของเซลล์ไข่ (Oocyte) และเซลล์ฟองไข่ (Follicule) เมื่อ Follicle โตมากขึ้นมีการหลั่งเอสโตรเจนเพิ่มขึ้นมาช่วงแรกปริมาณเพิ่มขึ้นช้าๆ ระดับเอสโตรเจนที่ค่อยๆเพิ่มขึ้นนี้เองจะส่งสัญญาณย้อนกลับไปยับยั้ง FSH, LH แต่เมื่อเซลล์ฟองไข่โตขึ้นเรื่อยๆระดับเอสโตรเจนสูงนานคงที่ (high Estrogen > 200 pg/ml นาน >48 h) ทำให้ส่งสัญญาณย้อนกลับแบบกระตุ้นให้หลั่ง LH สูงมากๆ (LH surge) โดย LH surge นี้เองจะไปกระตุ้น เซลล์ฟองไข่เด่นให้เกิดการตกไข่

กลไกหลังตกไข่

Luteal phase เกิดขึ้นหลังจากมีการตกไข่ Follicle หลังไข่ตกเรียกว่า Corpus luteum โดย Corpus luteum นี้เองจะทำหน้าที่หลั่งฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน และเอสโตรเจน เพื่อคงเยื่อบุโพรงมดลูกไว้ ถ้าไม่มีการปฏิสนธิ เอสโตรเจน และ โปรเจสเตอโรนจะส่งสัญญาณกลับไปยังยั้งทำให้ FSH, LH ต่ำลง เมื่อ LH ต่ำลงจึงทำให้ Corpus luteum ค่อยๆฝ่อสลายไป ฮอร์โมน เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ค่อยๆลดลง ผนังเยื่อบุโพรงมดลงจึงหลุดลอกออก กลายเป็นประจำเดือน ถ้าหากในเดือนนั้นมีการปฏิสนธิเกิดขึ้น รกจะทำให้หน้าสร้างฮอร์โมน hCG ซึ่งทำหน้าที่คล้ายกับ LH ช่วยคง Corpus luteum ไม่ให้สลายไป Corpus luteum และหลั่ง โปรเจสเตอโรนเพื่อให้เยื่อบุโพรงมดลูกเหมาะกับการฝั่งตัว เมื่ออายุครรภ์ได้ประมาณ 5 สัปดาห์ รกจะพัฒนาจนสามารสร้างโปรเจสเตอโรนได้เพียงพอเอง ไม่ต้องพึ่ง Corpus luteum ในการสร้าง โปรเจสเตอโรนแล้ว เกิด Luteal Placental shift

สรุป

การทำงานของระบบสืบพันธุ์อาศัยการทำงานร่วมกันของระบบประสาทและระบบต่อมไร้ท่อ ร่วมกับการทำงานของหลายอวัยวะที่ต้องทำงานสัมพันธ์กันตั้งแต่สมอง รังไข่ มดลูก โดยผ่านตัวส่งสัญญาณที่สำคัญคือ ฮอร์โมนที่มีการเปลี่ยนแปลงขึ้นลงตามรอบเดือน ส่งผลให้เกิดกระบวนการตกไข่และมีรอบประจำเดือน ความเข้าใจเรื่องการทำงานสรีรวิทยาของระบบสืบพันธุ์ และการควบคุมการทำงานของฮอร์โมนต่างๆในระบบสืบพันธุ์จะสามารถนำไปประยุกต์ใช้ในการแก้ปัญหาทางคลินิกได้ถูกต้องเหมาะสมยิ่งขึ้น

เอกสารอ้างอิง

1. Steven FP, David LO. Reproductive Physiology. In: Jonathan SB, editor. Berek and Novak’s Gynecology, 16^th Edition: Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020. p. 282-322
2. Hugh ST, Lubna P, Emre S. Neuroendocrine. In: Speroff’s Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility, 9^th Edition: Lippincott Williams and Wilkins; 2011. p. 271-350
3. Barbara LH, John OS, Karen DB, Lisa MH, Joseph IS, Marlene MC. Reproductive Endocrinology. In: Williams Gynecology, 3^rd Edition: McGraw-Hill Education; 2016. p. 334-368
4. Susanne HS, Andrzej B. The Endocrine system. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov
5. ธันยารัตน์ วงศ์วนานุรักษ์. ต่อมไร้ท่อของการสืบพันธุ์ (Endocrinology of reproduction). ใน: กิติรัตน์ เตชะไตรศักดิ์, ประสงค์ ตันมหาสมุทร, มงคล เบญจาภิบาล และคณะ. ตำรานรีเวชวิทยา ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล มหาวิทยาลัยมหิดล, พิมพ์ครั้งที่ 1: บริษัทพี.เอ.ลีฟวิ่ง จำกัด กรุงเทพ; 2560. หน้า 1-14
6. ธีระ ทองสง. ฮอร์โมนทางนรีเวช (Gynecologic hormones). ใน: ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา ฉบับสอบบอร์ด ภาควิชาสูติศาสตร์-นรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่: บริษัทลักษมีรุ่ง จำกัด กรุงเทพ; 2559. หน้า 69-90