นพ.อธิภูมิ เทียมแก้ว
ผศ. พญ. อุบล แสงอนันต์
ภาควิชาสูตินรีเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

Introduction

Prolactin เป็นฮอร์โมนที่ถูกสร้างและหลั่งมาจาก Pituitary lactotroph cells และถูกยับยั้งโดย Dopamine จาก Hypothalamus โดยปกติแล้วฮอร์โมน Prolactin มีหน้าที่สำคัญในการสร้างน้ำนม แต่หากมีระดับฮอร์โมนที่สูงขึ้นกว่าปกติในขณะที่ไม่ได้ให้นมบุตร อาจมีสาเหตุจากพยาธิภาพที่ควรได้รับการสืบค้น (1) Prolactin ในระดับที่สูงขึ้นไม่ว่าจากสาเหตุใดก็ตาม อาจทำให้เกิดอาการผิดปกติ เช่น Hypogonadism, Infertility และ Galactorrhea เป็นต้น หรือในบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติ (1) ความชุกของ Hyperprolactinemia ในผู้หญิงที่มีปัญหา Secondary amenorrhea หรือ Oligomenorrhea คาดว่าอยู่ที่ประมาณ 10-25% และมีประมาณ 30% ในผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea หรือ Infertility ส่วนในผู้ที่มีปัญหาทั้ง Amenorrhea และ Galactorrhea มี hyperprolactinemia ประมาณ 75% (2) สาเหตุของ hyperprolactinemia เกิดได้จากกลไกทางสรีรวิทยาปกติ (Physiological) การใช้ยา (Pharmacological) และพยาธิสภาพที่ผิดปกติ (Pathological) โดยสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของ Chronic hyperprolactinemia คือ Prolactinoma (3, 4) ดังนั้น การทราบถึงสาเหตุและแนวทางการการสืบค้นเพื่อการวินิจฉัยในผู้ป่วย Hyperprolactinemia จึงจะสามารถนำไปสู่การรักษาและการติดตามผู้ป่วยอย่างเหมาะสมต่อไป

Prolactin hormone

Prolactin Hormone ประกอบด้วย 199 amino acids และมี Intramolecular disulfide bonds 3 พันธะ มีน้ำหนักโมเลกุล (Molecular weight) 23,000 D ในมนุษย์ Gene ที่ควบคุมการสร้างฮอร์โมนชนิดนี้เป็น single gene บนโครโมโซมคู่ที่ 6 โดยมี 5 exons และ 4 introns (5, 6)

ในภาวะปกติ จะมีการหลั่งฮอร์โมนชนิดนี้ 3 รูปแบบ ได้แก่ Monomer, Dimer และ Multimeric หรืออาจเรียกว่า Little, Big และ Big-big prolactin ตามลำดับ สำหรับ 2 รูปแบบที่ใหญ่กว่า สามารถเปลี่ยนไปเป็น Monomeric ได้โดยการ Reduce disulfide bond (5)

  • Monomeric PRL (23 kDa) หรืออาจเรียกว่า Little prolactin โดย Monomeric form เป็นรูปแบบที่มี Bioactivities สูงที่สุด คิดเป็นประมาณ 85% ของ prolactin ในกระแสเลือด (6, 7)
  • Dimeric PRL (48-56 kDa) หรืออาจเรียกว่า Big prolactin (6, 7)
  • Macroprolactin (Prolactin bound to immunoglobulin, >100 kDa) หรืออาจเรียกว่า Big-big prolactin ซึ่งเป็นรูปแบบที่มีการจับกันของ Autoantibody (เช่น IgG) กับ Prolactin (6, 7)

Prolactin มี Biologic activities มากมายกว่า 300 อย่าง แต่การทำงานหลักจะเกี่ยวข้องกับระบบการสืบพันธุ์ (Lactation, Luteal function, Reproductive behavior) และ Homeostasis ของร่างกาย (Immune responsivity, Osmoregulation, Angiogenesis) (5) โดยหน้าที่หลักของฮอร์โมน Prolactin คือการสร้างและ maintain การหลั่งน้ำนม (4) ถึงแม้ Prolactin จะมี Biologic activities มากมาย แต่ความผิดปกติที่เกิดจากการขาดฮอร์โมน Prolactin มีเพียงอย่างเดียว นั่นคือการไม่สามารถหลั่งน้ำนมได้ (Inability to lactate) (5)

รูปที่ 1 แสดงโครงสร้างของ prolactin hormone [แหล่งที่มา (5)]

Physiology of Prolactin

การควบคุมการหลั่งฮอร์โมน Prolactin ไม่เหมือนฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองส่วนหน้าชนิดอื่นที่ควบคุมโดย Hypothalamic-releasing factors แต่ Prolactin จะถูกควบคุมโดย Inhibitory control จาก Dopamine (5) Dopamine เป็น Prolactin-inhibiting factor ซึ่งหลั่งมาจาก Tuberoinfundibular dopaminergic neurons เข้าสู่ Portal hypophyseal vessels (5) เมื่อถูกส่งผ่าน Hypothalamic-pituitary portal system แล้ว Dopamine จะไปจับกับ Type 2 dopamine (D2) receptor ที่อยู่บน Pituitary lactotroph และยับยั้งการหลั่ง Prolactin (6) ฮอร์โมน Prolactin ควบคุมการหลั่งของตัวมันเองโดยมีกลไก Negative feedback ไปทำให้เกิดการหลั่ง Dopamine สูงขึ้น (6)

Prolactin ในกระแสเลือดมีค่า Half-life ประมาณ 26-47 นาที (6) Prolactin จะมีการหลั่งเป็นช่วงๆ โดยมีการหลั่งอยู่ที่ประมาณ 4-14 pulses ใน 24 ชั่วโมง ซึ่งช่วงที่มีระดับสูงที่สุดคือตอนนอน และช่วงที่ต่ำที่สุด คือเวลาประมาณ 10.00 – 12.00 น. ในเวลากลางวัน (6) การหลั่ง Prolactin ยังสูงขึ้นได้หลังมีความเครียด หรือทานอาหาร (4) Prolactin มีระดับที่ลดลงเมื่ออายุมากขึ้นทั้งในผู้หญิงและผู้ชาย (6) หญิงในช่วง Post-menopause จะมีระดับ Prolactin ในเลือดและ Prolactin pulse frequency ต่ำกว่าในช่วง Pre-menopause (6)

การรักษาโดย Dopamine หรือ Dopamine agonist จะยับยั้งการหลั่ง prolactin (5) Dopamine antagonist เช่น Metoclopramide ทำให้ Pulsatility ของการหลั่ง Prolactin หายไป และทำให้ระดับ Prolactin ในเลือดสูงขึ้น (5) Thyrotropin-releasing hormone (TRH) ในระดับที่สูงกว่าปกติ เช่นในกรณี Primary hypothyroidism จะส่งผลให้เกิดการหลั่ง Prolactin สูงขึ้น (5)

Factor อื่นที่ยับยั้งการหลั่ง Prolactin ได้แก่ Endothelin-1, TGFB1 และ Calcitonin เป็นต้น (6) ส่วน Factor ที่ช่วยส่งเสริมการสร้าง Prolactin ได้แก่ Basic FGF และ Epidermal growth factor เป็นต้น (6) Neuropeptides ที่ส่งเสริมการสร้าง Prolactin ได้แก่ Vasoactive intestinal polypeptide (VIP), Prolactin-releasing peptide (PrRP), Opioid peptides และ TRH (6) ฮอร์โมน Estrogen จะกระตุ้นให้เกิด PRL gene transcription และการหลั่ง Prolactin ดังนั้นผู้หญิงในช่วง Periovulatory menstrual phase และในหญิงตั้งครรภ์ จึงมีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (6)

Prolactin ที่สูงขึ้นยังมีผลไปยับยั้งการหลั่ง Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) ที่ Hypothalamus ทำให้การสร้าง Gonadotropins ลดลง ส่งผลให้เกิด Hypogonadotropic Hypogonadism และ Anovulation ตามมาได้ (6, 8)

รูปที่ 2 แสดง Neuroendocrine regulation ของการหลั่ง Prolactin [แหล่งที่มา (9)]
Dopamine ส่งจาก Hypothalamus ผ่านมาทาง Hypophyseal portal system มาจับกับ Dopamine 2 receptor (D2R) ที่ Anterior pituitary และยับยั้งการหลั่ง Prolactin ส่วน Suprasellar และ Infundibular lesion ที่ส่งผลต่อ Stalk และยาที่มีฤทธิ์ Antagonist ต่อ D2R จะส่งผลเพิ่มการหลั่ง Prolactin สำหรับ Thyrotropin-releasing hormone (TRH) และ Vasoactive intestinal peptide (VIP) จาก Hypothalamus จะกระตุ้นการหลั่ง Prolactin ที่ Pituitary ในลักษณะเดียวกันกับ Estrogen และ Prolactin ถูกกำจัดออกจากร่างกายผ่านทางไต (9)

Causes of hyperprolactinemia

สาเหตุของ Hyperprolactinemia แบ่งกลุ่มใหญ่ ๆ ได้เป็น Physiologic, Drug-induced และ Pathologic cause (6) โดยรายละเอียดแสดงในรูปที่ 2 สาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของ Chronic hyperprolactinemia คือ Prolactinoma (4) มีการศึกษาในประเทศไทย เก็บข้อมูลผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ทั้งหมด 97 ราย พบว่าสาเหตุที่พบมากที่สุดคือ Pituitary adenoma (40.2%) โดยพบเป็น Microadenoma มากกว่า Macroadenoma (74.4% และ 25.6% ตามลำดับ) สาเหตุที่พบรองลงไป ได้แก่ Idiopathic hyperprolactinemia (37.1%) และ Drug-induced hyperprolactinemia (17.5%) (10)

รูปที่ 3 ตารางแสดงสาเหตุของภาวะ Hyperprolactinemia [แหล่งที่มา (6)]

Clinical manifestation

Prolactin ที่สูงขึ้นทำให้เกิดภาวะ Hypogonadism ซึ่งอาจมีปัญหา Infertility, Oligomenorrhea หรือ Amenorrhea และทำให้เกิดภาวะน้ำนมไหล (Galactorrhea) ได้ ผู้ป่วยบางรายอาจมีอาการร่วมกันทั้ง Hypogonadism และ Galactorrhea ส่วนในบางรายอาจไม่มีอาการผิดปกติเลยก็ได้ (5, 11) โดยที่อาการน้ำนมไหลมักพบได้น้อยกว่าอาการของ Hypogonadism (11) ความชุกของ Hyperprolactinemia ในผู้หญิงที่มีปัญหา Secondary amenorrhea หรือ Oligomenorrhea คาดว่าอยู่ที่ประมาณ 10-25% และมีประมาณ 30% ในผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea หรือ Infertility ส่วนในผู้ที่มีปัญหาทั้ง Amenorrhea และ Galactorrhea มี hyperprolactinemia ประมาณ 75% (2) ในผู้ป่วยที่มีอาการ galactorrhea อย่างเดียว จะมีระดับ Prolactin ที่ปกติในเกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วย และหนึ่งในสามของผู้หญิงที่มีปัญหา Galactorrhea จะมีประจำเดือนมาปกติ (5) การศึกษาในประเทศไทยที่เก็บข้อมูลผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ทั้งหมด 97 ราย พบว่าอาการนำที่พบบ่อยที่สุด คือ Amenorrhea (49.5%) รองลงไปคือ Galactorrhea (44.3%) (10)

ถึงแม้ Galactorrhea เป็นอาการที่บ่งชี้ถึง Hyperprolactinemia แต่ผู้ป่วยที่มี Prolactin สูงอาจไม่จำเป็นต้องมีอาการ Galactorrhea ก็ได้ หรือบางรายอาจมีอาการเป็นๆหายๆ หรือพบได้เฉพาะหลังการกระตุ้นเต้านมเท่านั้น นอกจากนั้นในผู้หญิงที่มี Galactorrhea มากถึง 50% มีระดับ Prolactin ที่ปกติ ซึ่งเรียกว่า Idiopathic galactorrhea (3)

ในผู้ป่วย Hyperprolactinemia อาการของ Hypogonadism จะสัมพันธ์กับระดับของ Prolactin ที่สูงขึ้น

  • ระดับ Prolactin > 100 ng/mL มักจะทำให้เกิด Hypogonadism ที่ชัดเจน ส่งผลให้เกิด Amenorrhea และอาการของภาวะ Estrogen ที่ต่ำลง เช่น Genitourinary atrophy และความหนาแน่นมวลกระดูกลดลง เป็นต้น (11, 12)
  • ระดับ Prolactin 50-100 ng/mL (Moderate hyperprolactinemia) อาจทำให้เกิด Amenorrhea หรือ Oligomenorrhea ได้ (11, 12)
  • ระดับ Prolactin 20-50 ng/mL (Mild hyperprolactinemia) ส่งผลให้เกิดเพียง Insufficient progesterone ทำให้เกิด Short luteal phase ของรอบประจำเดือน ซึ่งจะส่งผลกระทบต่อการพัฒนาของ Preovulatory follicle โดยที่ Mild hyperprolactinemia อาจทำให้เกิด Infertility ได้ ถึงแม้จะไม่มีความผิดปกติของประจำเดือนก็ตาม (11, 12)

ในกรณีที่มี Hypoestrogenism ที่เกิดจาก Hyperprolactinemia เป็นระยะเวลานนาน อาจส่งผลให้เกิด Osteopenia ได้ (4) ผู้หญิงที่มีปัญหา Amenorrhea ที่เกิดจาก Hyperprolactinemia มีความหนาแน่นของมวลกระดูกของกระดูกสันหลังและกระดูกต้นแขนลดลงเมื่อเทียบกับผู้หญิงปกติหรือผู้หญิงที่มีปัญหา hyperprolactinemia แต่มีประจำเดือนมาปกติ การรักษาจนประจำเดือนกลับมาเป็นปกติจะทำให้ความหนาแน่นกระดูกเพิ่มขึ้นมาได้แต่อาจไม่เท่าระดับปกติ (11)

ในผู้หญิงในกลุ่มวัย Post-menopause จะมีภาวะ Hypogonadism อยู่แล้ว ทำให้เมื่อเกิด Hyperprolactinemia จึงไม่ได้เกิดการเปลี่ยนแปลงจากภาวะหมดประจำเดือนตามปกติ ส่วนอาการ Galactorrhea ในช่วง Post-menopause ก็พบได้น้อยมาก เนื่องจากมีภาวะ Hypoestrogenemia โดยธรรมชาติอยู่แล้ว (11)

Diagnosis of Hyperprolactinemia

เกณฑ์ค่าระดับ Prolactin ในกระแสเลือดอาจมีความแตกต่างกันบ้างในแต่ละห้องปฏิบัติการ ซึ่งค่าปกติของเพศหญิงจะสูงกว่าในเพศชาย และโดยทั่วไปค่าจะต่ำกว่า 25 ng/mL (1)

ตัวอย่างเกณฑ์ค่าปกติของ prolactin ในแต่ละแหล่งอ้างอิง มีดังนี้

  • แหล่งอ้างอิงที่ (5) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 5-27 ng/mL
  • แหล่งอ้างอิงที่ (11) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 5-20 ng/mL แต่จะวินิจฉัย Hyperprolactinemia ในกลุ่ม Premenopausal women เมื่อระดับ > 30 ng/mL
  • แหล่งอ้างอิงที่ (12) ระบุค่าเกณฑ์ปกติอยู่ที่ 10-25 ng/mL (12)

การเก็บตัวอย่างส่งตรวจไม่ควรเจาะตรวจช่วงหลังจากที่ตื่นนอน หรือหลังจากการทำหัตถการ (5) และควรเจาะเก็บตัวอย่างส่งตรวจในช่วง Midmorning และไม่ใช่หลังจากที่มีภาวะเครียด, Previous venipuncture, Breast stimulation หรือ Physical examination เนื่องจากภาวะต่าง ๆ เหล่านี้ทำให้ prolactin มีระดับสูงขึ้นชั่วคราวได้ (5)

Evaluation of Hyperprolactinemia (11, 13, 14)

  • การซักประวัติ
    • ประวัติส่วนตัว ประวัติทั่วไปของผู้ป่วย
    • ประวัติในครอบครัว เช่น โรค Thyroid, MEN type 1
    • ประวัติเกี่ยวกับประจำเดือน การตั้งครรภ์ การให้นมบุตร และการมีบุตรยาก
    • ประวัติการมีเพศสัมพันธ์ ประวัติการกระทบกระเทือนต่อเต้านม
    • ประวัติการใช้ยาโดยละเอียด
    • ประวัติอาการและรายละเอียดของน้ำนมไหล เช่น ลักษณะ สี ปริมาณ ข้างที่เป็น ระยะเวลาที่เป็น เป็นต้น
    • ประวัติอาการทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้อง เช่น ปวดศีรษะ และการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
    • ประวัติอาการอื่น ๆ ที่เกิดร่วม เช่น อาการของ Hypothyroidism อาการ Polyuria หรือ Polydipsia เป็นต้น
    • ประวัติโรคประจำตัว เช่น โรคไต โรคตับ ไทรอยด์ เป็นต้น
    • ประวัติการผ่าตัดทรวงอก
    • ประวัติกิจกรรมที่อาจส่งผลต่อการหลั่ง Prolactin เช่น การกระตุ้นเต้านม ความเครียด เป็นต้น
  • การตรวจร่างกาย
    • ตรวจร่างกายทั่วไปทุกระบบ
    • ตรวจ Visual field (ความผิดปกติที่เกี่ยวข้อง อาจทำให้เกิด Bitemporal visual field loss)
    • ตรวจอาการแสดงของ Hypothyroidism
    • ตรวจเต้านม ดูว่ามีน้ำนมไหลผิดปกติหรือไม่ อาจต้องตรวจส่องน้ำนมทางกล้องจุลทรรศน์เพื่อหา Fat droplets เพื่อยืนยันว่าเป็นน้ำนมจริง ไม่ใช่ Nipple discharge
    • ตรวจภายในสตรีที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว ตรวจอาการแสดงของ Hypogonadism
    • ตรวจทรวงอก ดูรอยโรค การกระทบกระเทือน และการติดเชื้อ
    • ตรวจผิวหนัง ประเมินสิว ผิวมัน ขนดก ซึ่งบ่งบอก Hyperandrogenism

Approach to Hyperprolactinemia

สำหรับผู้ที่มี Hyperprolactinemia ควรประเมินเบื้องต้น ดังนี้

  • ผู้ที่มีระดับ Prolactin สูงขึ้นเล็กน้อย (21-40 ng/mL) (11) หรือสูงในระดับที่น้อยกว่า 5 เท่าของ Upper limit of normal ควรได้รับการเจาะตรวจซ้ำอีกครั้ง (9) ควรตรวจซ้ำในช่วงเวลาและสถานการณ์ที่เหมาะสม คือไม่มีปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิด Hyperprolactinemia หากยังมีระดับที่สูงอยู่จากการตรวจซ้ำ จึงถือว่ามีภาวะ Hyperprolactinemia จริง (11)
  • เมื่อพบว่ามีระดับ Prolactin ที่สูงจริง ควรแยกภาวะ Hypothyroidism และสาเหตุจากยาก่อน (5) รวมถึงพิจารณาถึงสาเหตุจาก Pregnancy, Renal insufficiency และ Liver failure ที่เป็นสาเหตุของ Mild hyperprolactinemia ได้ (9)
  • การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเบื้องต้นควรส่งตรวจ TSH, Free T4, Creatinine (3)
  • ในรายที่คิดว่าไม่ได้มีสาเหตุจากยาหรือสาเหตุอื่นที่ชัดเจน ควรส่งตรวจ Imaging เพิ่มเติมแยกโรค Pituitary tumor หรือ Hypothalamic mass lesion (9, 12)

การประเมินโดย Prolactin level

  • ระดับ Prolactin ที่สูงกว่า 500 ng/mL บ่งชี้ถึงการมี Macroprolactinoma (1)
  • ระดับ Prolactin ที่สูงกว่า 250 ng/mL มักบ่งบอกว่ามี Prolactinoma แต่มียาบางชนิดที่สามารถทำให้สูงเกิน 200 ng/mL ได้ ได้แก่ Risperidone และ Metoclopramide (1)
  • ผู้ป่วยที่มี Microadenoma และ Macroadenoma ส่วนใหญ่มีระดับ Prolactin สูงกว่า 100 ng/mL อย่างไรก็ตามระดับที่ < 100 ng/mL อาจเกิดได้จาก Microadenoma ที่มีขนาดเล็ก, Macroadenoma ที่ทำให้เกิด Stalk effect และ Suprasellar tumor ที่อาจมองไม่เห็นในการดูภาพแบบ Coned-down view ของ Sellar turcica เป็นต้น (5) Non-functioning และ Sellar masses ชนิดอื่น มักส่งผลให้เกิดเพียง Mild hyperprolactinemia (< 100 ng/mL) (3)
  • Medication-induced hyperprolactinemia โดยทั่วไปมักทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นในช่วง 25-100 ng/mL แต่ยา Metoclopramide, Risperidone และ Phenothiazine สามารถทำให้ระดับ Prolactin สูงเกิน 200 ng/mL ได้ (1)
  • Primary hypothyroidism, Renal insufficiency และ Liver failure เป็นสาเหตุของ Mild hyperprolactinemia (9) ในบางครั้ง Renal insufficiency อาจทำให้มี Moderate hyperprolactinemia ได้ (1)

Imaging technique

  • MRI with gadolinium จะให้ข้อมูลทาง Anatomy ของ Sella และ Pituitary gland ได้ดีที่สุด (5)
  • MRI แนะนำให้เป็น Imaging modality ของการตรวจวินิจฉัย Pituitary และ Parasellar lesions รวมถึงการตรวจติดตามของ Pituitary adenomas (9)
  • ในผู้ป่วยที่พบว่าสาเหตุเกิดจาก Drug-induced หรือ Physiologic hyperprolactinemia ชัดเจน การส่งตรวจ Imaging อาจไม่มีความจำเป็น ยกเว้นในกรณีที่ผู้ป่วยมีอาการที่สงสัยก้อนในสมอง เช่น ปวดหัว ลานสายตาผิดปกติ (Visual field deficits) (5)

Differential Diagnosis of Hyperprolactinemia

  1. Physiological causes
  • สาเหตุที่สำคัญที่สุด ได้แก่ Pregnancy และ Breastfeeding (3) ระดับ Prolactin จะสูงขึ้นเรื่อยๆ ในระหว่างการตั้งครรภ์ (5) สูงได้ถึง 150-300 ng/mL เมื่อตั้งครรภ์ครบกำหนด (7) สาเหตุที่ทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นมาจาก Estrogen ที่สูงขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์กระตุ้นในเกิด Hypertrophy และ Hyperplasia ของ Lactotroph cells (5, 15)
  • Suckling ในมารดาที่อยู่ในช่วงกำลังให้นมบุตร สามารถทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นได้ถึงประมาณ 8.5 เท่า (6)
  • Stress จากสาเหตุต่างๆ เช่น ภาวะเครียดทางจิตใจ การออกกำลัง และการเจ็บป่วย เป็นต้น ส่งผลให้เกิด Physiological hyperprolactinemia ได้ (3)
  • Venipuncture ส่งผลให้เกิด Mild hyperprolactinemia ได้ (< 40-60 ng/mL) (3) โดยอาจทำให้ Prolactin ในกระแสเลือดสูงขึ้น 2 ถึง 4 เท่า ระยะเวลานาน < 1 ชั่วโมง (9)
  • ปัจจัยกระตุ้นอื่นๆ ที่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ ได้แก่ Coitus, Sleep, High-protein meals, Alcohol consumption และ Exercise เป็นต้น (7, 9)
  • ในผู้หญิงและชายที่ไม่ได้ให้นมบุตร (Non-lactating) ระดับ Prolactin ไม่ได้สูงขึ้นหลังจาก Nipple stimulation และการตรวจเต้านม (Breast examination) และการตรวจ Breast imaging (Ultrasound, Mammography) (16-18)
  • ระดับ Prolactin ในช่วงเวลาระหว่างวันอาจสูงจนเกินค่าปกติได้ เนื่องจากถูกหลั่งเป็นช่วงๆ ดังนั้นเมื่อพบว่ามีระดับ prolactin ที่สูงเกินค่าปกติ จึงควรส่งตรวจซ้ำอีกครั้งเพื่อยืนยัน ยกเว้นกรณีที่มีระดับที่สูงมากขึ้นชัดเจน (> 80-100 ng/mL ) (3)
  1. Pharmacological causes
  • Antipsychotics โดยทั่วไปแบ่งเป็นสองกลุ่ม ได้แก่ (19)
    • First-generation หรือ Typical antipsychotics เช่น Chlorpromazine, Droperidol, Fluphenazine, Haloperidol, Loxapine, Perphenazine, Pimozide, Prochlorperazine, Thioridazine, Thiothixene และ Trifluoperazine เป็นต้น
    • Second-generation หรือ Atypical antipsychotics เช่น Amisulpride, Aripiprazole, Asenapine, Clozapine, Iloperidone, Lurasidone, Olanzapine, Paliperidone, Quetiapine, Risperidone และ Ziprasidone เป็นต้น
  • ยาที่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้บ่อยคือ ยาในกลุ่ม First-generation antipsychotics, Amisulpride, Risperidone และ Paliperidone (3, 19) โดยที่ยา Antipsychotics ทำให้ Prolactin สูงขึ้นผ่านการยับยั้ง D2 dopamine receptor (19) ส่วนยา Aripiprazole มีฤทธิ์ Partial dopamine agonist จึงแทบจะไม่ทำให้เกิด Hyperprolactinemia และยังอาจช่วยลดระดับ Prolactin ที่สูงขึ้นจากการใช้ยาตัวอื่น (3, 20)
  • สำหรับยากลุ่ม SSRIs และ SNRIs พบว่าอาจทำให้ระดับ Prolactin สูงขึ้นเพียงเล็กน้อย หรืออาจไม่สูงขึ้น (3)
  • การเกิด Hyperprolactinemia ในผู้ป่วยที่ใช้ยากลุ่ม TCAs ยิ่งพบได้น้อย ยกเว้นยา Clomipramine (3)
  • ไม่พบการเกิด Hyperprolactinemia ในผู้ที่ใช้ยา Nefazodone, Bupropion, Carbamazepine, Mirtazapine, Trazodone (3)
  • Hyperprolactinemia สามารถพบได้มากกว่า 50% ในกลุ่มผู้ที่ใช้ยากลุ่ม Prokinetics ได้แก่ Domperidone และ Metoclopramide ซึ่งเป็นกลุ่ม Dopamine D2 receptor blocker (3)
  • Verapamil และ Methyldopa อาจทำให้ Prolactin สูงขึ้นในบางราย (3)
  • Estrogen
    • ระดับ Estrogen ที่สูงระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิด Lactotroph hyperplasia และ Hyperprolactinemia ได้ (3)
    • ข้อมูลเกี่ยวข้องกับ Oral contraceptives หรือ Menopausal hormonal therapy ต่อการเกิด hyperprolactinemia ยังไม่ชัดเจน บางการศึกษาพบว่าอาจส่งผลทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ บางการศึกษาพบว่าอาจส่งผลเพียงเล็กน้อยหรือไม่ส่งผลเลย (3)
    • การใช้ Estrogen ไม่ได้สัมพันธ์กับการโตขึ้นของ Microadenoma หรือการดำเนินโรคของ Idiopathic hyperprolactinemia เป็น Adenoma ดังนั้นจึงสามารถใช้ Estrogen หรือ Oral contraception ในการรักษาภาวะ Hyperprolactinemia ที่เกิดจาก Microadenoma หรือ Hyperplasia ได้อย่างเหมาะสม (5)
  • ระดับ Prolactin มีแนวโน้มที่จะลดลงกลับสู่ปกติภายใน 48-96 ชั่วโมง หลังหยุดยา Antipsychotics (3) ดังนั้นหลังหยุดยา 3-4 วัน แนะนำให้มีการตรวจระดับ Prolactin ซ้ำ (1, 3) บางครั้งในกรณีที่ใช้ยา Antipsychotics มาเป็นเวลานาน หลังหยุดยาระดับ Prolactin อาจลดลงได้ช้ากว่าปกติ อาจใช้เวลาถึงสัปดาห์ได้ (16)
  • แนวทางการรักษาผู้ป่วยที่มีปัญหา Hyperprolactinemia จากยา Antipsychotics มีดังนี้ (3, 19, 20)
    • ลดขนาดยา Antipsychotics
      • ประสิทธิภาพของแนวทางนี้ยังเป็นที่ตั้งคำถาม เนื่องจากยา Antipsychotics บางชนิดยังทำให้เกิด Hyperprolactinemia ได้แม้ใช้ยาในขนาดต่ำ และความปลอดภัยของการลดขนาดยาก็ยังขึ้นกับการวินิจฉัย การดำเนินของโรค และการรักษาก่อนหน้าอีกด้วย
    • เปลี่ยนยา Antipsychotics
      • เปลี่ยนจากยาที่ส่งผลของระดับ Prolactin สูง ไปเป็นยาที่ส่งผลต่อระดับ Prolactin น้อย เช่น Aripiprazole, Quetiapine, Olanzapine และ Ziprasidone เป็นต้น
    • เพิ่มยา Aripiprazole
      • Aripiprazole มีฤทธิ์ Dopamine D2 partial agonist ดังนั้นโอกาสการเกิด hyperprolactinemia จากยานี้จึงน้อยมาก นอกจากนี้ ยา Aripiprazole ยังช่วยลดระดับ Prolactin ในรายที่มีปัญหา Antipsychotic-induced hyperprolactinemia ได้อีกด้วย
      • โดยส่วนมาก Aripiprazole ในขนาดต่ำ (5 mg/day) ก็เพียงพอในการลดระดับ Prolactin แล้ว
      • เป็นแนวทางที่มีการวิจัยแบบ Randomized controlled trials หลายการศึกษาที่สนับสนุนว่ามีประสิทธิภาพ
    • เพิ่มยา Dopaminergic agonists
      • ถึงแม้จะมีข้อมูลที่สนับสนุนว่า Dopamine มีประสิทธิภาพในการลด Prolactin ที่ดี แต่การให้ Dopamine agonist อาจยังแนวทางที่เป็น Controversy เนื่องจากมีข้อมูลว่าอาจทำให้เกิดอาการ Psychosis, Hallucination และ Aggressiveness หรืออาจทำให้เกิด Abnormal involuntary movement ได้ ดังนั้นแนวทางนี้แนะนำให้ใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถใช้วิธีอื่นได้ หรือไม่ตอบสนองต่อแนวทางการรักษาอื่น
    • การรักษาอื่น ๆ
      • เป็นการรักษาอาการที่เกิดจาก Hyperprolactinemia
        • ใช้ Estrogen หรือ Testosterone ในรายที่มีปัญหา Prolonged hypogonadism หรือมีความหนาแน่นกระดูกลดลง
        • ลดความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis โดยการแนะนำการทานที่เหมาะสม การออกกำลัง และหลีกเลี่ยงการสูบบุหรี่และดื่มแอลกอฮอล์
        • ในกรณี Amenorrhea สามารถให้ Oral contraceptives เพื่อป้องกันการเกิด Osteoporosis
        • หากพบว่าระดับ Vitamin D ไม่เพียงพอ แนะนำให้เสริม Vitamin D ปริมาณ 800-1,000 IU/day
        • แนะนำการให้ Calcium เสริมในรายที่ได้รับไม่เพียงพอ
        • หากมีความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis สูงมาก สามารถเริ่มให้ยารักษาโรคกระดูกพรุน

ตารางแสดงยาที่สัมพันธ์กับภาวะ Hyperprolactinemia [แหล่งที่มา (15)]

Medication Class Frequency of Prolactin Elevation* Mechanism
Antipsychotics, first generation
Chlorpromazine Moderate Dopamine D2 receptor blockade within hypothalamic tuberoinfundibular system.
Fluphenazine High
Haloperidol High
Loxapine Moderate
Perphenazine Moderate
Pimozide Moderate
Thiothixene Moderate
Trifluoperazine Moderate
Antipsychotics, second generation
Aripiprazole None or low Dopamine D2 receptor blockade.
Asenapine Moderate
Clozapine None or low
Iloperidone None or low
Lurasidone None or low
Olanzapine Low
Paliperidone High
Quetiapine None or low
Risperidone High
Ziprasidone Low
Antidepressants, cyclic
Amitriptyline Low Not well understood. Possibly by GABA stimulation and indirect modulation of prolactin release by serotonin.
Desipramine Low
Clomipramine High
Nortriptyline None
Antidepressants, SSRI
Citalopram, fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine, sertraline None or low (rare reports) Same as for cyclic antidepressants.
Antidepressants, other
Bupropion, venlafaxine, mirtazapine, nefazodone, trazodone None Not applicable.
Antiemetic and gastrointestinal
Metoclopramide High Dopamine D2 receptor blockade.
Domperidone (not available in United States) High
Prochlorperazine Low
Antihypertensives
Verapamil Low Not well understood. Specific to verapamil. May involve calcium influx inhibition within tuberoinfundibular dopaminergic neurons.
Methyldopa Moderate Decreased conversion of L-dopa to dopamine; suppression of dopamine synthesis.
Most other antihypertensives (including other calcium channel blockers) None Not applicable.
Opioid analgesics
Methadone, morphine, others Transient increase for several hours following dose Potentially an indirect effect of mu opiate receptor activation.

GABA: gamma-aminobutyric acid; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitor.
* Frequency of increase to abnormal prolactin levels with chronic use: high: >50%; moderate: 25 to 50%; low: <25%; none or low: case reports. Effect may be dose dependent.

  1. Prolactinomas

  • ในคนกลุ่มอายุ 25-44 ปี Prolactinomas มักพบในเพศหญิงมากกว่าชาย คิดเป็นสัดส่วน 5:1 ถึง 10:1 แต่หลังจากเข้าสู่วัย Menopause สัดส่วนกลับมาเท่า ๆ กัน (9)
  • Prolactinoma เป็นเนื้องอกชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดของ Pituitary adenoma (คิดเป็นประมาณ 40%) (9)
  • ส่วนใหญ่เกิดขึ้นมาจากการเกิด Clonal expansion ของเซลล์ต้นกำเนิดชนิดเดียว (Monoclonal) ซึ่งคาดว่าเกิดจาก Somatic mutation (12) เกือบทั้งหมดของ Lactotroph tumor เป็น Benign แต่มีส่วนน้อยมากที่จะเป็น Malignant และมี Metastasis (5, 15)
  • บางครั้ง Prolactinoma อาจเกิดขึ้นร่วมเป็นส่วนของ Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) ซึ่งมีการเกิด Germline mutation ของ MEN1 โดย Prolactinoma ในผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีความดุร้ายและดื้อต่อการรักษามากกว่า (9) การส่ง Serum calcium มีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ เนื่องจาก Primary hyperparathyroidism เป็นสิ่งที่พบบ่อยที่สุดของโรคนี้ (12)
  • สัดส่วนของ Macroprolactinoma และ Microprolactinoma อยู่ที่ประมาณ 1:8 ในเพศหญิง (9)
  • Pituitary hyperprolactinemia มักพบว่าสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจาก Microadenoma หรือพบว่าการตรวจภาพรังสีทางสมองปกติ (Normal imaging findings) (5)
  • Pituitary adenomas สัมพันธ์กับการเกิด Diabetes insipidus (DI) ได้น้อยมาก ดังนั้นหากผู้ป่วย Hyperprolactinemia พบ Sellar mass ร่วมกับ DI การวินิจฉัยมีความเป็นได้ว่าเป็น Tumor ชนิดอื่นมากกว่า เช่น Dysgerminoma, Craniopharyngioma และ Metastasis เป็นต้น (3)

3.1 Microadenoma

  • Microadenoma ใช้เรียกก้อนเนื้อที่มีขนาดเล็กกว่า 1 cm มีต้นกำเนิดแบบ Monoclonal (5, 12)
  • Microadenoma มีโอกาสน้อยมากที่จะพัฒนากลายเป็น Macroadenoma มีการศึกษาพบว่า หากไม่ได้รับการรักษา Microadenoma มีความเสี่ยงที่จะพัฒนาไปเป็น Macroadenoma เพียง 7% (5)

Management

Expectant management

  • สำหรับในผู้หญิงที่ยังไม่ต้องการมีบุตร ผู้ที่มี Microadenoma หรือ Hyperprolactinemia ที่ไม่มี Adenoma สามารถให้การรักษาแบบ Expectant ได้ในกรณีที่ประจำเดือนมาปกติ (5) Endocrine society ได้แนะนำว่าไม่ควรรักษาผู้ป่วย Microadenoma ที่ไม่มีอาการด้วย Dopamine agonist และแนะนำให้รักษาโดย Dopamine agonist หรือ Oral contraceptive ในรายที่มีปัญหา Amenorrhea (1)
  • Hyperprolactinemia-induced estrogen deficiency เป็นปัจจัยที่สำคัญที่ทำให้เกิด Osteopenia ดังนั้นในผู้ที่มีปัญหา Amenorrhea หรือ Irregular menses จึงควรได้รับ Estrogen ทดแทน หรือยาฮอร์โมนคุมกำเนิด (5)
  • Drug-induced hyperprolactinemia สามารถรักษาแบบ Expectant ได้ แต่ควรระวังเรื่องความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporosis (5)
  • หากไม่มีอาการของ Pituitary enlargement ควรมีการติดตาม Imaging ที่ 12 เดือน และหากระดับ Prolactin คงที่ สามารถติดตามห่างกว่านั้นต่อไป เพื่อเป็นการติดตามขนาดของ Microadenoma (5)

Medical treatment

การเริ่มต้นให้การรักษาผู้ป่วยที่มีปัญหา Hyperprolactinemia ควรพิจารณาเริ่มในกรณีต่อไปนี้ (21)

  • ผู้ป่วยที่มีอาการทางระบบประสาท หรือใกล้จะเกิดอาการทางระบบประสาท (Impending) ที่เกี่ยวเนื่องมาจาก Lactotroph adenoma ขนาดใหญ่
  • มีอาการ Hypogonadism หรืออาการอื่นที่สัมพันธ์กับ hyperprolactinemia เช่น Galactorrhea
  • ผู้หญิงที่มีปัญหา Mild hyperprolactinemia ที่ยังคงมีประจำเดือนปกติ และต้องการมีบุตร

Dopamine agonist

  • Dopamine agonist เป็นยากลุ่มที่มีประสิทธิภาพสูงในการลดระดับ Prolactin ในกระแสเลือด ลดอาการที่สัมพันธ์กับ Hyperprolactinemia และช่วยลดขนาดของ Adenoma (9) Dopamine agonists ลดระดับ Prolactin และลดขนาดของ Lactotroph adenoma ได้มากกว่า 90% ของผู้ป่วย (21)
  • Cabergoline เป็น Selective dopamine receptor type 2 agonist มีผลข้างเคียงที่น้อยกว่า และมีประสิทธิภาพดีกว่า Bromocriptine ในการลดระดับ Prolactin (12) ในการศึกษา Meta-analysis ปี 2012 มีการเปรียบเทียบประสิทธิภาพของ Bromocriptine และ Cabergoline ประกอบด้วย 3 Randomized trials และ 6 Observational studies ได้ผลว่า Cabergoline มีประสิทธิภาพที่ดีกว่า Bromocriptine ในการลดความเสี่ยงต่อ Persistent hyperprolactinemia, Amenorrhea และ Galactorrhea (Relative risk [RR] เท่ากับ 2.88, 1.85 และ 3.41 ตามลำดับ) (22)
  • ควรเริ่มการรักษาด้วยขนาดยาที่ต่ำก่อน แล้วค่อยๆเพิ่มขนาดยา เพื่อลดผลข้างเคียงจากการใช้ยา เช่น เริ่มต้นด้วย Bromocriptine 1.25 mg วันละครั้งก่อนนอน หรือ Cabergoline 0.25 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ เป็นต้น (12)
  • ระดับ Prolactin จะลดลงภายใน 2-3 สัปดาห์ หลังจากเริ่มการรักษา (12)
  • การลดลงของขนาด Adenoma และระดับ prolactin จะเกิดขึ้นสูงสุดภายใน 6 เดือนหลังจากเริ่มการรักษาด้วย Dopamine agonist ดังนั้นหากการตอบสนองต่อการรักษาไม่ดีในช่วง 3-6 เดือน อาจเป็นไปได้ว่า Prolactinoma นั้นจะตอบสนองไม่ค่อยดีต่อ Dopamine agonist (9)

Side effect

  • ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อย ได้แก่ การระคายเคืองกระเพาะอาหาร คลื่นไส้อาเจียน และเวียนศีรษะ เป็นต้น ซึ่งส่วนมากอาการมักเป็นแบบไม่รุนแรงและไม่ค่อยส่งผลต่อการใช้ยา (9) ผลข้างเคียงอื่นที่เกิดขึ้นได้ ได้แก่ Hypotension ง่วงซึม คัดจมูก และท้องผูก เป็นต้น (5) โดยอาการคลื่นไส้จะพบในรายที่ใช้ Bromocriptine บ่อยว่ารายที่ใช้ Cabergoline (5, 21)
  • Mood changes และ Impulse control disorders อาจเกิดขึ้นหลังการใช้ยา dopamine agonist ได้ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีปัญหาทางจิตเวชมาก่อน Impulsivity ที่เปลี่ยนไปนั้นเกิดขึ้นได้โดยไม่ขึ้นกับขนาดยา อาจทำให้เกิด Gambling, Aggressiveness, Compulsive spending of money, Depression หรือ Mania เป็นต้น อาการเหล่านี้สามารถหายไปได้เมื่อหยุดยา (9, 21)
  • CSF rhinorrhea เกิดขึ้นได้จากการที่มี Medication-induced adenoma shrinkage โดยเฉพาะใน Adenoma ที่มีขนาดใหญ่มากที่มีการ Extend ลงด้านล่างและลุกลาม Floor of sella (9, 21) อาจรักษาโดยการลดขนาดยาและติดตามอาการหากการไหลรั่วไม่รุนแรง แต่อย่างไรก็ตามโดยส่วนใหญ่ถึง 90% ของผู้ป่วยจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด (9)
  • Valvular heart disease
    • Cabergoline และ Pergolide สัมพันธ์กับการเกิด Valvular heart disease ในผู้ป่วย Parkinson disease (23, 24) อย่างไรก็ตามข้อมูลการศึกษาส่วนมากบ่งบอกว่าการใช้ Low dose cabergoline ไม่น่าจะทำให้เกิดความเสี่ยงที่มากขึ้น (21) การศึกษา Case-control study ผู้ป่วย Lactotroph adenoma ที่รักษาด้วย Cabergoline 50 ราย พบว่าเกิด Moderate tricuspid regurgitation บ่อยขึ้นกว่า 50 คนที่เป็น Sex- และ Age-matched control (54 และ 18% ตามลำดับ) (25) การศึกษา Cross-sectional พบว่าผู้ป่วย Hyperprolactinemia ที่รักษาโดย Cabergoline มีโอกาสพบ Primarily mild valvular regurgitation มากกว่าในรายที่รักษาโดย Bromocriptine (37.1 และ 17.% ตามลำดับ) (26) อย่างไรก็ตาม Clinical review ผลการวิจัยตั้งแต่ปี 1950 ถึง 2008 เพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่าง Cabergoline และ Valvular heart disease ในผู้ป่วย Hyperprolactinemia พบว่าการศึกษาส่วนใหญ่ไม่พบความเสี่ยงที่สูงขึ้นของการเกิด Valvular heart disease โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่ใช้ Standard-dose cabergoline (0.5 ถึง 1.5 mg/สัปดาห์) (27) ได้มีการศึกษาแบบ Prospective study จำนวนผู้ป่วย 40 ราย ที่ได้รับการวินิจฉัยเป็น Newly diagnosed hyperprolactinemia ที่รักษาโดย Cabergoline ขนาดยา 12 ถึง 588 mg (Median 48 mg) ที่ระยะเวลา 24 เดือน และ 48 ถึง 1,260 mg (Median 149 mg) ที่ระยะเวลา 60 เดือน พบว่า Cabergoline ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อ Significant cardiac valve regurgitation ภายหลังการรักษา 5 ปีแรก (28)
  • Pituitary Society international consensus ได้มีข้อแนะนำว่าในรายที่มีการใช้ Cabergoline ขนาดสูง (> 2 mg/สัปดาห์) เป็นเวลานาน ควรได้รับการตรวจ Echocardiography เป็น Baseline ก่อนเริ่มการรักษาหรือในช่วงไม่กี่เดือนแรกหลังเริ่มการรักษา และควรตรวจติดตามซ้ำทุก 2-3 ปี ส่วนในรายที่ใช้ยาขนาดต่ำ ( < หรือ เท่ากับ 2 mg/สัปดาห์) อาจส่งตรวจ Echocardiography ที่ 5-6 ปีหลังเริ่มการรักษา อย่างไรก็ตามคำแนะนำนี้ยังคงมีหลักฐานอ้างอิงน้อย (Weak recommendation) (9)

Bromocriptine

  • Bromocriptine เป็นยากลุ่ม Ergot derivative (21) โดยยาจะลดการสร้าง Prolactin, DNA synthesis, Cell multiplication และขนาดของ Prolactinoma (5) ผลต่อ Prolactin เกิดขึ้นในหลักชั่วโมง ส่วนขนาดของรอยโรคจะลดลงใน 1-2 สัปดาห์ (5)
  • การรักษาด้วย Bromocriptine จะทำให้ระดับ Prolactin กลับสู่ปกติ หรือกลับสู่การมีประจำเดือนได้ปกติ ใน 80-90% ของผู้ป่วย (5)
  • ถูกขับออกจากร่างกายทางระบบทางเดินน้ำดี ดังนั้นควรระวังการใช้ในผู้ป่วยโรคตับ
  • ระดับยาในกระแสเลือดสูงสุดที่ 3 ชั่วโมงหลังทานยา และ Nadir ที่ 7 ชั่วโมง ดังนั้น ควรบริหารยาแบบทานวันละ 2 ครั้ง เช้า-เย็น (5)
  • ขนาดยา ส่วนมากมักจะต้องค่อยๆ ปรับขนาดยาขึ้น ปรับขึ้นสัปดาห์ละ 1.25 mg/day ในแต่ละสัปดาห์จนกว่าระดับ Prolactin จะปกติ หรือจนถึงขนาดยา Bromocriptine (2.5 mg) 2 เม็ด/วัน (5)
    • เริ่มต้นจาก Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด ทุกเย็น ในสัปดาห์แรก
    • Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า – เย็น สัปดาห์ที่สอง
    • Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า และ 1 เม็ด เย็น ในสัปดาห์ที่สาม
    • Bromocriptine (2.5 mg) 1 เม็ด เช้า-เย็น ในสัปดาห์ที่สี่ และต่อไป
  • ขนาดยาที่ใช้ในการรักษาอยู่ในช่วง 2.5 ถึง 15 mg/สัปดาห์ (9)
  • ควรใช้ขนาดยาที่ต่ำที่สุดที่ทำให้ระดับ Prolactin ปกติ โดยในผู้ที่มี Prolactin < 100 ng/mL ขนาดยา Bromocriptine (2.5 mg) ½ เม็ด เช้า – เย็น มักเพียงพอ (5)
  • ทางเลือกการบริหารยานอกจาการทาน ได้แก่ การเหน็บทางช่องคลอด ซึ่งจะทำให้ผลข้างเคียงน้อยกว่า (5)

Cabergoline

  • เป็นยาในกลุ่ม Ergot dopamine agonist (21)
  • ได้มีการแนะนำ Cabergoline เป็น Dopamine agonist ที่ควรใช้เป็นลำดับแรก เนื่องจากมี Half-life นาน ประสิทธิภาพดี และมีผลข้างเคียงค่อนข้างน้อย (9) และสามารถบริหารยา โดยให้ทาน 2 ครั้งต่อสัปดาห์ (5)
  • ขนาดสูงสุดที่ FDA ยอมรับคือ 2 mg ต่อสัปดาห์ (9) แต่บ่อยครั้งขนาดยาที่ใช้ในการรักษาอาจอยู่ในช่วง 0.5 ถึง 3.5 mg/สัปดาห์ (9)
  • ประสิทธิภาพในการลดระดับ Prolactin และลดขนาดก้อน เทียบเท่ากับการรักษาโดย Bromocriptine แต่ผลข้างเคียงของ Cabergoline ต่ออาการคลื่นไส้ อาเจียน เวียนหัวพบได้น้อย (5) โอกาสเกิดอาการคลื่นไส้น้อยกว่า Bromocriptine มาก (21)
  • การค่อยๆปรับเพิ่มขนาดยา จะช่วยลดการเกิดผลข้างเคียงของของอาการคลื่นไส้ อาเจียน และเวียนหัวได้ (5)
    • ขนาดยาสามารถปรับเพิ่มได้ 0.25 mg/dose ต่อสัปดาห์ ระยะเวลาปรับยาไม่ควรเร็วกว่า 4 สัปดาห์ จนขนาดยาสูงสุดที่ 1 mg ทาน 2 ครั้ง/สัปดาห์ (5, 21)
    • Cabergoline ขนาดยา 0.25 mg 2 ครั้งต่อสัปดาห์ มักเพียงพอสำหรับผู้ป่วยที่มีระดับ Prolactin < 100 ng/mL (5)

Pergolide

  • อยู่ในกลุ่ม Ergot derivative ที่ใช้ในการรักษา Parkinson disease เป็นหลัก (21)
  • ยาในระดับ High dose ที่ใช้รักษา Parkinson disease (>3 mg/day) สัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงของ Valvular heart disease (21)
  • Pergolide ได้ถูก Food and Drug Administration (FDA) ถอนยาออกจากตลาด สำหรับการรักษาโรค Parkinson’s disease เนื่องจากความเสี่ยงต่อ valvular heart disease (21, 29)

Quinagolide

  • อยู่ในกลุ่ม Non-ergot dopamine agonist บริหารยาหนึ่งถึงสองครั้งต่อวัน อาจใช้เป็นยา Second-line drug ได้ หากไม่มี Cabergoline ที่พร้อมสำหรับการใช้รักษา (21)
  • Quinagolide มีประสิทธิภาพใกล้เคียงกับ Cabergoline ในการลดระดับ Prolactin และขนาดของ Adenoma (21)
  • ขนาดยาที่ใช้การรักษาอยู่ในช่วง 75-300 µg/day (9)

รูปที่ 4 ตารางแสดงข้อมูลเปรียบเทียบยา Dopamine agonists ที่ใช้ในการรักษา Prolactinoma (ที่มา (30))

Treatment Withdrawal

  • สามารถพิจารณาลดและหยุดยาได้ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาและมีระดับ Prolactin ปกติอย่างน้อย 2 ปี และ MRI ไม่พบว่ามี Tumor หลงเหลืองอยู่ (1, 12)
  • Favorable predictor ของการหยุดยาสำเร็จ ได้แก่ การใช้ Maintenance dose ของ Cabergoline ที่ต่ำ การรักษามามากกว่า 2 ปี (9)
  • หากหยุดยา Dopamine agonist แล้ว ตาม Pituitary Society International Consensus แนะนำว่าควรมีการติดตามระดับ Prolactin ทุก 3 เดือนในปีแรก และติดตามทุกปีหลังจากนั้น หากมีการกลับเป็นซ้ำของ Hyperprolactinemia ก็สามารถพิจารณาทำ Pituitary MRI ได้ (9)

3.2 Macroadenoma

  • มีขนาดใหญ่กว่า 1 cm (5)
  • อาการของ Macroadenoma enlargement ได้แก่ Severe headache, Visual field change และอาการที่พบได้น้อย ได้แก่ Diabetes insipidus, Blindness (5)
  • ผู้ป่วย Macroadenoma ควรเริ่มต้นการรักษาโดยการใช้ยา (21) โดย Dopamine agonist ยังถือเป็นการรักษาอันดับแรก อย่างไรก็ตามในบางรายอาจจำเป็นต้องได้รับการผ่าตัด (5, 21)

Management

Medical management

  • Bromocriptine ช่วยลดระดับ Prolactin และขนาดของ Macroadenoma (5)
  • เกือบครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยพบว่าสามารถลดขนาดก้อนได้ 50% และอีกประมาณ 1 ใน 4 ขนาดก้อนลดลง 33% หลังจากรักษา 6 เดือน (5)
  • Tumor regrowth พบได้มากกว่า 60% ของผู้ป่วยหลังจากหยุดยา Bromocriptine ดังนั้นจึงมักต้องได้รับการรักษาไปต่อเนื่องระยะยาว (5)
  • ในผู้ป่วย Macroadenoma ที่มีปัญหา Visual impairment จะมีอาการที่ดีขึ้นในไม่กี่วันหลังเริ่มการรักษา และจะค่อยๆ ดีขึ้นในระยะเวลาหลักเดือน โดยทั่วไปขนาดของ Macroadenoma มักลดลงสัมพันธ์ควบคู่ไปกับระดับ Prolactin อย่างไรก็ตามการตอบสนองอาจแตกต่างในผู้ป่วยแต่ละราย (12, 21)
  • ควรมีการติดตาม MRI ที่ 6-12 เดือน หากก้อนขนาดคงที่อาจติดตามเป็นทุก 1 ปี (5)
    • หากพบว่ามีอาการใหม่ที่น่าสงสัย หรืออาการไม่ดีขึ้น อาจมีการประเมิน Imaging เร็วกว่านั้น
    • เจาะตรวจ Serum prolactin และประเมินอาการทุก 6 เดือน
  • อาจพิจารณาหยุดยาในผู้ป่วย Macroadenomas ที่ขนาดไม่ใหญ่มาก เช่น 1.0 ถึง 1.5 cm และมีระดับ serum prolactin ปกตินานกว่า 2 ปี และไม่มี Adenoma ที่เห็นจาก MRI แล้วมากกว่า 2 ปี (21)

Surgical management

  • การทำ Transsphenoidal surgery (TSS) โดยแพทย์ที่มีความชำนาญ สามารถทำให้ระดับ Prolactin ลดลงสู่ปกติในช่วงแรกได้มากถึง 93% ในผู้ป่วย Microadenoma และ 75% ในผู้ป่วย Macroadenoma ที่มีการคัดเลือกแล้ว (9)
  • ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด
    • ก้อนที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาโดย Dopamine agonist หรือผู้ป่วยไม่สามารถใช้ยาได้ (5, 9)
    • ก้อนที่ทำให้เกิด Progressive visual loss อย่างรวดเร็วจาก Sellar mass effect หรือ Apoplexy (9)
    • ผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ เพื่อลดความเสี่ยงต่อ Symptomatic macroadenoma enlargement ในระหว่างการตั้งครรภ์ (9) โดยเฉพาะกรณีรายที่ก้อนมีขนาดใหญ่มาก เช่น มากกว่า 3 cm (12)
  • Complication ของการผ่าตัด ได้แก่ Cerebral carotid artery injury, Diabetes insipidus, Meningitis, Nasal septal perforation, Partial or panhypopituitarism, Spinal fluid rhinorrhea และ 3rd nerve palsy (5)
  • ถึงแม้จะผ่าตัดก้อนออก แต่การกลับเป็นซ้ำของ Hyperprolactinemia และ Tumor พบได้บ่อย ดังนั้นหลังจากการผ่าตัดจึงควรมีการติดตาม MRI เป็นระยะ (5)

Radiation therapy

  • Radiation สามารถช่วยลดขนาดของ Lactotroph adenoma ได้ แต่ทั้งขนาดและระดับ Prolactin จะลดลงอย่างช้าๆ (12) Radiation เป็นไม่ได้แนวทางการรักษาหลักของ Lactotroph adenoma แต่อาจมีบทบาทในกรณีที่ขนาดก้อนตอบสนองต่อยา Dopamine agonist ได้ไม่ดี หรือยังหลงเหลือ Residual tumor อยู่หลังการผ่าตัด หรือมีข้อห้ามต่อการผ่าตัด ผู้ป่วยควรได้รับข้อมูลเกี่ยวกับผลข้างเคียงที่เกิดขึ้นได้จากการฉายแสง เช่น Hypopituitarism, Optic neuropathy, Cranial nerve palsy และ Second brain tumor เป็นต้น โดยผลเหล่านี้อาจเกิดขึ้นภายหลังการรักษาหลายปี (9)

แนวทางการตรวจติดตาม

Endocrine Society (1) มีการแนะนำการติดตามผู้ป่วยที่รักษาด้วย Dopamine agonist ดังนี้

  • ติดตามระดับ Prolactin เป็นระยะ โดยเจาะติดตามครั้งแรกที่ 1 เดือนหลังเริ่มการรักษา เพื่อเป็นแนวทางในการปรับยา
  • ตรวจติดตาม MRI ซ้ำที่ 1 ปี
  • ในผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่ระดับ prolactin ยังคงสูงขึ้นในขณะรักษาด้วย Dopamine agonist หรือมีอาการเกิดขึ้นใหม่ พิจารณาตรวจติดตาม MRI ที่ 3 เดือน
  • ตรวจ Visual field ในผู้ป่วย Macroprolactinoma ที่มีความเสี่ยงต่อการกดเบียด Optic chiasm
  • ประเมินและรักษา Comorbidities เช่น Sex steroid-dependent bone loss และ persistent galactorrhea หลังจากที่ prolactin กลับสู่ปกติแล้ว เป็นต้น

Pituitary Society International Consensus (9) ได้แนะนำการการตรวจติดตาม Imaging ไว้ ดังนี้

การตรวจติดตามหลังการรักษาโดยใช้ยา

  • Macroadenoma
    • ควรตรวจ MRI 3-6 เดือนหลังจากเริ่มยา Dopamine agonists
  • Microadenoma
    • การตรวจติดตาม MRI ซ้ำขึ้นกับอาการทางคลินิก และระดับฮอร์โมนในเลือด แต่สามารถตรวจติดตามซ้ำได้ที่ 1 ปี หลังจากเริ่มยา หรืออย่างน้อยเมื่อจะพิจารณาหยุดยา Dopamine agonist
  • ควรพิจารณาตรวจติดตาม Imaging ซ้ำ หากระดับ Prolactin ไม่ลดลงหรือสูงขึ้นหลังจากได้รับยา
  • หากขนาดก้อนไม่ลดลงหลังได้รับยา และระดับ Prolactin เริ่มต้นดูไม่สอดคล้องกับ Prolactinoma ควรพิจารณาการวินิจฉัยอีกครั้ง เนื่องจากอาจเป็น Stalk effect จาก Non-functioning adenoma
  • สำหรับ Macro- และ microadenoma ที่ตอบสนองต่อการใช้ยาดี อาจไม่จำเป็นต้องติดตาม Serial imaging หลังจาก 1 ปีเป็นต้นไป อย่างไรก็ตาม ในกรณี Partially responsive macroadenomas หรือก้อนอยู่ใกล้กับ Optic chiasm อาจจำเป็นต้องติดตาม Imaging ทุกปีในช่วง 3 ปีแรก และติดตามห่างออกหลังจากนั้น
  • หากจะพิจารณาหยุดยา Dopamine agonists การไม่พบรอยโรคหลงเหลืออยู่จาก MRI เป็น Favorable prognostic factor ของการกลับเป็นซ้ำ

การตรวจติดตามหลังการรักษาโดยการผ่าตัด

  • ควรติดตาม MRI 3-6 เดือนหลังผ่าตัดเพื่อเป็น Baseline
  • อาจติดตาม Serial imaging ในกรณี Dopamine agonist resistant หรือ Partially resected adenomas ที่ 6-12 เดือนหลังจากครั้งแรก
  • ในกรณี Complete resected adenomas ควรติดตาม Imaging ก็ต่อเมื่อมีระดับ Prolactin สูงขึ้น หรือมีอาการ Headache, Visual changes หรือ Pituitary dysfunction
  • ในกรณีที่รักษา Microadenoma โดยการผ่าตัดเป็นอันดับแรก และ Prolactin หลังผ่าเข้าสู่ระดับปกติ แนะนำให้ทำ Imaging ซ้ำเมื่อมีภาวะ Hyperprolactinemia เกิดขึ้นใหม่

Pituitary Adenomas During Pregnancy

  • เนื่องจากหญิงตั้งครรภ์จะมีระดับ Estrogen ที่สูงขึ้น ส่งผลให้มี Lactotroph cell hyperplasia และมีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์ และอาจส่งผลให้เพิ่มขนาดของ Prolactinoma ได้ โดยประเด็นที่ต้องระวังในหญิงตั้งครรภ์ คือการเพิ่มขนาดของ Tumor (31)
  • Tumor enlargement ระหว่างการตั้งครรภ์ของ Microadenoma อยู่ที่เพียงประมาณ 3% ส่วนใน Macroadenoma ที่ไม่ได้รับการรักษามาก่อนอาจสูงถึง 32% (31) โดย Microadenoma มีโอกาสน้อยมากที่จะเกิดภาวะแทรกซ้อนขณะตั้งครรภ์ (5)
  • เนื่องจาก Prolactin จะสูงขึ้นเรื่อยๆ ในระหว่างตั้งครรภ์ ดังนั้นการวัดระดับ Prolactin ในขณะตั้งครรภ์จึงไม่มีความจำเป็น (5, 9)
  • Bromocriptine มีข้อมูลการศึกษาเกี่ยวกับความปลอดภัยในการใช้ระหว่างการตั้งครรภ์เยอะกว่า ส่วน Cabergoline ถึงแม้จะมีข้อมูลน้อยกว่าแต่ก็ยังไม่พบว่ามีผลเสียต่อทารกในครรภ์ ความเสี่ยงต่อการเกิดความพิการโดยกำเนิดในรายที่ใช้ยาทั้งสองชนิดไม่ได้สูงไปกว่าหญิงตั้งครรภ์ปกติ (32)
  • Management of microadenoma during pregnancy (9, 31)
    • ควรหยุดยา Dopamine agonist เมื่อทราบว่ามีการตั้งครรภ์ เพื่อลด Exposure ต่อทารกที่กำลังพัฒนา
    • แจ้งและให้คำแนะนำเกี่ยวกับโอกาสที่ก้อนจะมีขนาดใหญ่ขึ้นขณะการตั้งครรภ์ ซึ่งมีโอกาสน้อยในกรณีของ Microadenoma และอาการที่บ่งบอกถึงก้อนที่โตขึ้น ได้แก่ ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
    • ควรตรวจ Visual field เป็น Baseline เมื่อได้รับการวินิจฉัย และตรวจติดตามโดยดูอาการเป็นระยะทุก 2-3 เดือน แต่การตรวจติดตาม Visual field และ MRI ยังไม่มีความจำเป็น
    • ในรายที่ที่มีอาการเกิดขึ้นใหม่ เช่น ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ ควรได้รับการตรวจด้วย MRI without gadolinium เพื่อประเมินขนาดของก้อน หากพบว่ามีการโตขึ้นของขนาดก้อน ควรเริ่มยา Dopamine agonist ทันที โดย Bromocriptine เป็นยาที่เลือกใช้เป็นอันดับแรก อย่างไรก็ตามในปัจจุบันมีการใช้ Cabergoline บ้างแล้วในบางสถาบัน เนื่องจากมีข้อมูลความปลอดภัยที่เยอะขึ้น
  • Management of macroadenoma during pregnancy (9, 31)
    • ในรายที่เป็น Macroadenoma มีโอกาสก้อนโตขึ้นจนมีอาการ 20-30% ของผู้ป่วย และความเสี่ยงนี้จะลดลงจากประมาณ 30% เหลือน้อยกว่า 5% หากผู้ป่วยได้รับการรักษาโดยการฉายแสงหรือผ่าตัดก่อนการตั้งครรภ์
    • ควรได้รับการแนะนำว่ามีโอกาสที่ก้อนจะโตขึ้นในขณะตั้งครรภ์ และอาการที่บ่งบอกถึงก้อนที่โตขึ้น ได้แก่ ปวดศีรษะและการมองเห็นผิดปกติ เป็นต้น
    • Pituitary Society international consensus แนะนำว่าควรได้รับการตรวจติดตามทุก 1 เดือนในระหว่างการตั้งครรภ์เพื่อประเมินอาการของก้อนที่โตขึ้น และควรตรวจ Visual field ทุก 3 เดือน
    • ในกรณี Large tumor หรือมี Extrasellar extension การหยุดยา Bromocriptine จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดก้อนโตขึ้น การพิจารณาการรักษาขึ้นอยู่กับผู้ป่วยแต่ละรายเนื่องจากข้อมูลแนวทางการรักษายังค่อนข้างน้อย
    • ในกรณี Macroadenoma ที่มีขนาดเล็กและเป็น Intrasellar ที่ก้อนไม่ชิดกับ Optic chiasm ควรหยุดยา Dopamine agonist เมื่อยืนยันว่าตั้งครรภ์
    • เมื่อมีอาการที่สงสัยก้อนโตขึ้น ควรได้รับการตรวจ MRI without gadolinium และหากพบว่ามีก้อนโตขึ้น ควรได้รับการรักษาโดย Dopamine agonist
    • หาก Macroadenoma ที่โตขึ้นไม่ตอบสนองต่อการใช้ Dopamine agonist อาจพิจารณาถึงการผ่าตัด หรือให้คลอดหากอายุครรภ์เหมาะสมแล้ว
    • ในรายที่ใช้ Bromocriptine เป็นยาลำดับแรก หากก้อนไม่ตอบสนองต่อการใช้ Bromocriptine สามารถพิจารณาเปลี่ยนเป็น Cabergoline ได้

Breastfeeding

  • Breastfeeding ทำให้ระดับ Prolactin เพิ่มสูงขึ้น แต่ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการโตของ Adenoma ในรายที่มี Microadenoma หรือ Macroadenoma ที่ไม่มีอาการในขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นจึงสามารถให้นมบุตรได้ และควรหยุดใช้ยา Dopamine agonist จนกว่าจะพ้นช่วงให้นมบุตร ในทางตรงกันข้าม Breastfeeding ถือเป็นข้อห้าม (Contraindication) ในรายที่มีปัญหา Visual field impairment เนื่องจากจำเป็นต้องได้รับการรักษา (12, 21)
  1. Other Hypothalamic or Pituitary Disorder
  • รอยโรคที่มีการขับขวางการหลั่งของ Dopamine จะส่งผลให้เกิด Hyperprolactinemia โดยรอยโรคเหล่านั้นได้แก่ รอยโรคที่เกิดจาก Suprasellar area, Pituitary gland และ Infundibular stalk หรืออาจเป็นรอยโรคที่เกิดมาจากบริเวณใกล้เคียงอื่น ๆ เช่น กระดูก, Cranial nerve, Dura, Leptomeninges, Nasopharynx และ Vessels (5)
  • เนื้องอก Pituitary อื่น ๆ ที่ทำให้เกิดได้ อาจเป็นก้อนที่ผลิต Hormone หลายชนิด (Mixed pituitary adenomas) หรืออาจเป็นก้อนที่กด Pituitary stalk เช่น Clinically nonfunctioning pituitary adenomas (NFPAs) และ Craniopharyngioma เป็นต้น (3)
  • Infiltrating lesions (เช่น Sarcoidosis), Hypophysitis, Aneurisms, Empty sella และ Radiotherapy ส่งผลให้เกิด Hyperprolactinemia ได้ โดยไปขัดขวางการผลิต Dopamine ของ Hypothalamus หรือขัดขวาง Pituitary stalk (3, 15)
  • การตัดขาดของ Hypothalamic-pituitary stalk เช่น Head trauma และการผ่าตัด เป็นต้น (15)
  1. Other Endocrine Disorders / Systemic Disease
  • ผู้ที่มีปัญหา Overt primary hypothyroidism กว่า 40% และ Subclinical hypothyroidism กว่า 22% จะพบว่าเกิด Mild hyperprolactinemia ได้ และจะกลับสู่ระดับปกติหลังการให้ Thyroid hormone replacement เมื่อไรก็ตามที่พบว่าระดับ Prolactin ยังสูงอยู่หลังจากที่ Thyroid hormone กลับสู่ระดับปกติ ควรพิจารณาถึงสาเหตุอื่นที่อาจพบร่วมด้วย เช่น Prolactinomas (3)
  • Glucocorticoid มีฤทธิ์ในการยับยั้งการสร้าง Prolactin ในระดับยีน ดังนั้นในบางครั้งจึงอาจพบ Hyperprolactinemia ในผู้ที่เป็น Primary adrenal insufficiency ได้ ซึ่งระดับ Prolactin จะกลับสู้ระดับปกติได้หลังการให้ Glucocorticoid replacement (3)
  • ผู้ที่มีปัญหา Chronic kidney failure ประมาณ 30% และผู้ที่ต้องทำ Hemodialysis สูงถึง 80% มีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (3) โดย Prolactin จะไม่กลับสู่ระดับปกติหลังทำ Hemodialysis แต่จะกลับสู่ปกติได้หลังการทำ Transplantation (5) Hyperprolactinemia ในผู้ป่วย Renal insufficiency มักเป็น Mild hyperprolactinemia แต่ในบางครั้งอาจทำให้มี Moderate hyperprolactinemia ได้ (1)
  • Mild hyperprolactinemia ยังอาจพบได้ในผู้ป่วย Alcoholic cirrhosis (16-100%) และ Nonalcoholic cirrhosis (5-13%) อีกด้วย (3)
  • บางครั้งผู้หญิงที่มี Hyperandrogenemia จะพบ Hyperprolactinemia ร่วมด้วย (5) ผู้ป่วย PCOS บางรายจะพบว่ามีระดับ Prolactin ที่สูงขึ้น (3) อย่างไรก็ตามการศึกษาในปัจจุบันยังไม่พบความสัมพันธ์ของ PCOS และ Hyperprolactinemia ที่ชัดเจน และผู้ป่วย PCOS ที่มีปัญหา Hyperprolactinemia มักจะพบสาเหตุอื่นร่วมด้วย เช่น Macroprolactin และ Pituitary adenoma เป็นต้น (33, 34) ดังนั้นในผู้ป่วย PCOS ที่มีระดับ Prolactin ในเลือดสูง ควรได้รับการสืบค้นอย่างละเอียดเพื่อหาสาเหตุอื่น เนื่องจาก PCOS เพียงส่วนน้อยเท่านั้นที่จะมีภาวะ Hyperprolactinemia (9)
  1. Idiopathic Hyperprolactinemia
  • ใช้สำหรับการวินิจฉัยผู้ที่มี Hyperprolactinemia ที่ไม่พบสาเหตุที่ชัดเจน (3, 6)
  • คาดว่าในหลาย ๆ รายเกิดจาก Prolactinoma ที่มีขนาดเล็กมากจนไม่สามารถพบได้จาก Imaging (< 3 mm) ในบางกรณีอาจเกิดจาก Hypothalamic regulatory dysfunction มีส่วนน้อยมาก ๆ อาจเกิดจาก Mutation ของ PRL receptor gene ส่งผลให้สูญเสียการทำงานไป (3)
  • ผู้ป่วยโดยส่วนใหญ่จะมีระดับ Prolactin < 100 ng/mL (6)
  1. Neurogenic Hyperprolactinemia
  • Sexual breast stimulation และ Breastfeeding ส่งผลทำให้เกิดการหลั่ง Prolactin ได้ รวมไปถึง Traumatic lesions เช่น Mastectomy, Augmentation mammoplasty และ Thoracotomy เป็นต้น หรือ Irritative disorder บริเวณทรวงอก เช่น Herpes zoster, burns และ nipple piercing เป็นต้น (3)
  1. Hook Effects
  • ในผู้ที่มี Prolactinoma ระดับ Prolactin จะสัมพันธ์กับขนาดของก้อน โดยเฉพาะใน Macroadenoma อาจมีระดับ Prolactin ที่สูงมาก ซึ่งในกรณีนี้อาจทำให้เกิดการจับทั้ง Capture และ Detection antibody ของการตรวจ ส่งผลให้ไม่เกิด Capture antibody-prolactin-detection antibody sandwich ส่งผลให้การตรวจแปลผลว่ามีระดับ Prolactin ต่ำ (Falsely low) (7) ดังแสดงในรูปที่ 5 และ 6
  • ดังนั้นหากพบว่ามี Pituitary tumor และมีอาการของ Hyperprolactinemia แต่ระดับ Prolactin จากการรายงานมีค่าน้อยกว่าที่ควรจะเป็น ในกรณีนี้ควรสืบค้นเพื่อแยกภาวะ Hook effects (7)
  • ในกรณีที่สงสัย Hook effects ควรทำการ Serial dilution (เช่น 10-, 100- และ 400-fold dilution) ของ Serum โดยการทดสอบ Diluted sample ควรทำโดยใช้ Prolactin immune assay เดียวกัน (7)
  • มีข้อแนะนำว่า ในผู้ป่วยที่มี Giant adenoma และอาการที่เข้าได้กับ hyperprolactinemia แต่การตรวจพบว่าระดับ prolactin ในเลือดปกติหรือสูงขึ้นเล็กน้อย ควรได้รับการส่งตรวจซ้ำโดยการ Dilution จนถึง 1:100 เพื่อแยกภาวะ Hook effect (9)

รูปที่ 5 แสดงหลักการของ Immunometric assay สำหรับการตรวจ Prolactin [ที่มา (35)]
จะมี Antibodies 2 แบบ ที่จำเพาะกับคนละ Epitopes ของ prolactin: Capture antibody (ติดอยู่กับ Solid-phase matrix) และ Labeled detection antibody
(A) แสดง Incubation stage โดยที่ Reagent antibodies จับกับ prolactin ทำให้เกิดรูปแบบ ‘Sandwich’
(B) หลังจากขั้นตอนการล้างเพื่อแยก unbound material ออก Detection antibody ที่จับกลุ่มแล้ว จะส่งสัญญาณ (Signal) ให้ตรวจจับได้ โดยระดับความแรงจะเป็นไปตาม Concentration ของ Prolactin ในเลือด
(ตัวย่อ PRL: Prolactin)

รูปที่ 6 แสดงสิ่งรบกวนใน Immunometric assays สำหรับตรวจ Prolactin [ที่มา (35)]
(A) หากผู้ป่วยมี Macroprolactin ในเลือด (Complexes of IgG and prolactin) Immunoassays ส่วนมากจะเกิดการจับกันแบบ Sandwich และจะตรวจจับ Macroprolactin complex ได้ ซึ่งทำให้เกิดผล False-positive (เนื่องจาก Macroprolactin มีคุณสมบัติ Bioinactive)
(B) แสดง Hook effect ในกรณี Prolactin ในเลือดสูงขึ้นมาก จะเกิดการจับกับทั้ง Capture และ Detection antibodies ทำให้ไม่สามารถจับกันเป็นรูปแบบ Sandwich ได้ จึงไม่สามารถตรวจจับได้
(ตัวย่อ PRL: Prolactin)

  1. Macroprolactinemia
  • Macroprolactin มี Low biological activity และไม่ทำในเกิดอาการผิดปกติในผู้ป่วย ระดับ Macroprolactin ที่สูงขึ้นมักเกิดจาก Renal clearance ที่ลดลง, Half-life ที่นานขึ้น หรือความสามารถในการสร้าง Dopamine ที่ลดลง (3)
  • Macroprolactinemia มีความชุกประมาณ 8-42% ของผู้ที่มีปัญหา Hyperprolactinemia และเป็นภาวะที่มักไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติม อย่างไรก็ตามในบางรายอาจมีอาการของ Hypogonadism หรือ Galactorrhea ได้ คาดว่าอาจเกิดมาจากการมีภาวะอื่นร่วมด้วย เช่น PCOS, Idiopathic galactorrhea, Nonfunctioning pituitary tumor หรือ Monomeric hyperprolactinemia เป็นต้น พบว่าผู้ที่มีปัญหา Macroprolactinemia มีอาการที่สัมพันธ์กับ Hyperprolactinemia ได้แก่ Galactorrhea, Menstrual disorders, Infertility และ Sexual dysfunction ได้สูงถึง 45% (3)
  • ผู้ป่วยที่มีปัญหา Macroprolactinemia มักมีระดับ Prolactin < 100 ng/mL แต่โดยรวมถือว่ามีความแปรปรวนสูง อาจสูงเกิน 500 ng/mL ได้โดยมี Monomeric hyperprolactinemia ร่วมด้วย (3)
  • Gold standard สำหรับการวินิจฉัย Macroprolactin คือ Gel filtration chromatography แต่เนื่องจากเป็นการทดสอบที่ใช้เวลานานและราคาแพง จึงมักมีการใช้ Polyethylene glycol (PEG) serum precipitation ในการคัดกรองแทน (3)
  • ในผู้ที่เป็น Asymptomatic hyperprolactinemia และ/หรือ ตรวจไม่พบหลักฐานของ Pituitary tumor จากการทำ MRI ควรพิจารณาเพื่อแยกภาวะ Macroprolactinemia (3, 7)
  • การทดสอบเพื่อแยกภาวะ Macroprolactinemia สามารถทำได้โดยการใช้ Polyethylene glycol (PEG) ในการผสม และปั่นแยกสารที่มวลโมเลกุลสูง (ซึ่งรวมถึง Macroprolactin) ออกจาก Serum sample ก่อน (ดังรูปที่ 7) จากนั้นจึงค่อยนำ Supernatant ที่มี Monomeric prolactin (Free PRL) ไปตรวจโดยใช้ Immunoassay เดียวกัน การแปลผลจะนำไปเปรียบเทียบ Prolactin concentration กับ Sample ตั้งต้นที่ทดสอบโดยยังไม่ใช้ PEG แยก (Total PRL) (7, 36)
    • ปริมาณของ Macroprolactin คำนวนได้จาก (36)
      • (Total PRL – Free PRL) / Total PRL %
    • วินิจฉัย Macroprolactinemia เมื่อ Macroprolactin หรือ PEG-precipitated ratio > 60% หรือ Post-PEG recovery (Free PRL/Total PRL) < 40% (7, 36)
    • อย่างไรก็ตามควรมีความระมัดระวังในการแปลผล และควรนำไปพิจารณาประกอบกับ Clinical findings ของผู้ป่วย เนื่องจากการพบ Macroprolactin ไม่สามารถใช้แยกภาวะ Prolactin secreting adenoma หรือ True hyperprolactinemia ได้ (7)

รูปที่ 7 แสดงผลของการใช้ Polyethylene glycol (PEG) ต่อ Prolactin รูปแบบต่าง ๆ [ที่มา (37)]
โดย PEG จะช่วยแยก Prolactin ที่มีขนาดใหญ่

  • โดยสรุปแล้วอาจมีการพิจารณาทดสอบคัดกรองภาวะ Macroprolactinemia ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่มีอาการ, Idiopathic hyperprolactinemia, Hyperprolactinemia ที่หาสาเหตุชัดเจนไม่ได้, Atypical clinical picture และในรายที่การลดลงของระดับ prolactin ช้าหรือไม่เหมาะสมหลังจากได้รับการรักษาโดย Dopamine agonists เป็นต้น (3) มีคำแนะนำว่าควรประเมินภาวะ Macroprolactinemia ในผู้ป่วยที่มีระดับ prolactin สูงปานกลาง (< 200 ng/mL) ที่มีผลตรวจทาง Clinical หรือ imaging ไม่สอดคล้องไปในทิศทางเดียวกัน (9)

เอกสารอ้างอิง

  1. Melmed S, Casanueva FF, Hoffman AR, Kleinberg DL, Montori VM, Schlechte JA, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2011;96(2):273-88.
  2. Mancini T, Casanueva FF, Giustina A. Hyperprolactinemia and prolactinomas. Endocrinology and metabolism clinics of North America. 2008;37(1):67-99.
  3. Vilar L, Vilar CF, Lyra R, Freitas MdC. Pitfalls in the diagnostic evaluation of hyperprolactinemia. Neuroendocrinology. 2019;109(1):7-19.
  4. Majumdar A, Mangal NS. Hyperprolactinemia. Principles and practice of controlled ovarian stimulation in ART. 2015:319-28.
  5. Berek JS. Berek & Novak’s gynecology: Lippincott Williams & Wilkins; 2019.
  6. Melmed S, Auchus R, Goldfine A, Koenig R, Rosen C. Williams textbook of endocrinology. 14th edElsevier. Philadelphia; 2020.
  7. Korpi-Steiner N, Nerenz RD. Disorders of the anterior and posterior pituitary. Contemporary Practice in Clinical Chemistry: Elsevier; 2020. p. 681-701.
  8. Iancu ME, Albu AI, Albu DN. Prolactin Relationship with Fertility and In Vitro Fertilization Outcomes—A Review of the Literature. Pharmaceuticals. 2023;16(1):122.
  9. Petersenn S, Fleseriu M, Casanueva FF, Giustina A, Biermasz N, Biller BM, et al. Diagnosis and management of prolactin-secreting pituitary adenomas: a Pituitary Society international Consensus Statement. Nature Reviews Endocrinology. 2023:1-19.
  10. Saejong R, Dangrat C, Techatrisak K, Angsuwatthana S, Rattanachaiyanont M, Tanmahasamut P. Hyperprolactinemia: a 12-year retrospective study at gynecologic endocrinology unit, Siriraj Hospital. J Med Assoc Thai. 2013;96(10):1247-56.
  11. Clinical manifestations and evaluation of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2023 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
  12. Taylor HS, Pal L, Sell E. Speroff’s clinical gynecologic endocrinology and infertility: Lippincott Williams & Wilkins; 2019.
  13. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา ฉบับสอบบอร์ด. 4 ed. เชียงใหม่: คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่; 2559.
  14. Leung AK, Pacaud D. Diagnosis and management of galactorrhea. American family physician. 2004;70(3):543-50.
  15. Causes of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2022 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
  16. Hammond KR, Steinkampf MP, Boots LR, Blackwell RE. The effect of routine breast examination on serum prolactin levels. Fertility and sterility. 1996;65(4):869-70.
  17. Jarrell J, Franks S, McInnes R, Gemayel K, Guyda H, Arronet GH, et al. Breast examination does not elevate serum prolactin. Fertility and sterility. 1980;33(1):49-51.
  18. Saraç F, Tütüncüoğlu P, Özgen AG, Saygili F, Yilmaz C, Bilgen I, et al. Prolactin levels and examination with breast ultrasound or mammography. Advances in therapy. 2008;25:59-66.
  19. Montejo ÁL, Arango C, Bernardo M, Carrasco JL, Crespo-Facorro B, Cruz JJ, et al. Multidisciplinary consensus on the therapeutic recommendations for iatrogenic hyperprolactinemia secondary to antipsychotics. Frontiers in Neuroendocrinology. 2017;45:25-34.
  20. Gupta S, Lakshmanan DA, Khastgir U, Nair R. Management of antipsychotic-induced hyperprolactinaemia. BJPsych Advances. 2017;23(4):278-86.
  21. Management of hyperprolactinemia [Internet]. Wolters Kluwer. 2022 [cited 2023 December 17]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/search.
  22. Wang AT, Mullan RJ, Lane MA, Hazem A, Prasad C, Gathaiya NW, et al. Treatment of hyperprolactinemia: a systematic review and meta-analysis. Systematic reviews. 2012;1(1):1-12.
  23. Schade R, Andersohn F, Suissa S, Haverkamp W, Garbe E. Dopamine agonists and the risk of cardiac-valve regurgitation. New England Journal of Medicine. 2007;356(1):29-38.
  24. Zanettini R, Antonini A, Gatto G, Gentile R, Tesei S, Pezzoli G. Valvular heart disease and the use of dopamine agonists for Parkinson’s disease. New England Journal of Medicine. 2007;356(1):39-46.
  25. Colao A, Galderisi M, Di Sarno A, Pardo M, Gaccione M, D’Andrea M, et al. Increased prevalence of tricuspid regurgitation in patients with prolactinomas chronically treated with cabergoline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2008;93(10):3777-84.
  26. Budayr A, Tan TC, Lo JC, Zaroff JG, Tabada GH, Yang J, et al. Cardiac valvular abnormalities associated with use and cumulative exposure of cabergoline for hyperprolactinemia: the CATCH study. BMC endocrine disorders. 2020;20(1):1-9.
  27. Valassi E, Klibanski A, Biller BM. Potential cardiac valve effects of dopamine agonists in hyperprolactinemia. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(3):1025-33.
  28. Auriemma RS, Pivonello R, Perone Y, Grasso LF, Ferreri L, Simeoli C, et al. Safety of long-term treatment with cabergoline on cardiac valve disease in patients with prolactinomas. European journal of endocrinology. 2013;169(3):359-66.
  29. Nunes‐Nogueira VS, Gomes PL, da Silva EM, Atallah ÁN. Dopamine agonists for idiopathic hyperprolactinaemia and prolactinoma in adults. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2018;2018(7).
  30. De Sousa SM. Dopamine agonist therapy for prolactinomas: do we need to rethink the place of surgery in prolactinoma management? Endocrine Oncology. 2022;2(1):R31-R50.
  31. Almalki MH, Alzahrani S, Alshahrani F, Alsherbeni S, Almoharib O, Aljohani N, et al. Managing prolactinomas during pregnancy. Frontiers in Endocrinology. 2015;6:85.
  32. Molitch ME. Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a prolactinoma. European journal of endocrinology. 2015;172(5):R205-R13.
  33. Delcour C, Robin G, Young J, Dewailly D. PCOS and Hyperprolactinemia: what do we know in 2019? Clinical Medicine Insights: Reproductive Health. 2019;13:1179558119871921.
  34. Davoudi Z, Araghi F, Vahedi M, Mokhtari N, Gheisari M. Prolactin Level in Polycystic Ovary Syndrome (PCOS): An approach to the diagnosis and management. Acta Bio Medica: Atenei Parmensis. 2021;92(5).
  35. Smith TP, Kavanagh L, Healy M-L, McKenna TJ. Technology insight: measuring prolactin in clinical samples. Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism. 2007;3(3):279-89.
  36. Lau C, Aw T. A current approach to hyperprolactinemia. Int Arch Endocrinol Clin Res. 2019;5(1):1-8.
  37. ahie-Wilson M, Smith TP. Determination of prolactin: the macroprolactin problem. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism. 2013;27(5):725-42.

 

Views: 7,195