Residents: Topic Review

การผ่าตัดคลอดลูกแบบอิงหลักฐานประจักษ์ทางการแพทย์
(Evidenced-Based Cesarean Section)

พ.ญ. อรพิน จิตคุณธรรมกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ.นพ. จตุพล ศรีสมบูรณ์

---

การผ่าท้องทำคลอด เป็นวิธีการคลอดอีกวิธีหนึ่งนอกเหนือจากการคลอดทางช่องคลอด ซึ่งปฏิบัติกันอย่างแพร่หลาย มีหลายเทคนิคที่กล่าวถึงวิธีต่างๆ ที่จะช่วยลด Morbidity และ Mortality ของมารดาและทารก ดังนั้นในหัวข้อนี้จึงขอรวบรวมการเตรียมก่อนผ่าตัดคลอด และขั้นตอนการผ่าท้องทำคลอด

การเตรียมก่อนผ่าตัดคลอด (Preoperative preparation)

1. การให้ยาปฏิชีวนะ (Prophylactic antibiotics)

ชนิดของยาปฏิชีวนะ – มีการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ Ampicillin/sulbactam, Triple antibiotics (Ampicillin, Gentamicin and Metronidazole), Penicillin และ Cephalothin พบว่า Outcome ไม่ได้แตกต่างกัน [1] ดังนั้นจึงแนะนำให้ใช้ Single dose ของ Ampicillin หรือ 1st generation cephalosporin เช่น Cefazolin ก็เพียงพอในการทำ Cesarean section [2, 3] (Recommendation A)

ระยะเวลาการให้ยา – การให้ยาปฏิชีวนะก่อนลงมีดผ่าตัดดีกว่าการให้ยาปฏิชีวนะหลังการทำ Cord clamp ในด้านลดการเกิด Postpartum endometritis และลดการติดเชื้ออื่นๆ ในมารดา แต่ในด้านภาวะแทรกซ้อนของทารกไม่ได้แตกต่างกัน โดยแนะนำให้ก่อนลงมีด 15 – 60 นาที [2, 4, 5] (Recommendation A)

2. การทำความสะอาดภายในช่องคลอด (Vaginal preparation)

การทำ Vaginal povidone-iodine scrub จะช่วยลดการเกิด Postcesarean endometritis ได้ โดยเฉพาะในรายที่น้ำเดินแล้ว (Ruptured membrane) แต่ภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ เช่น Postoperative fever, Wound infection, Readmission หรือ Sepsis ไม่ได้แตกต่างจากกลุ่มที่ไม่ได้ทำความสะอาดภายในช่องคลอด ดังนั้นจึงแนะนำให้ทำ Vaginal povidone-iodine scrub ก่อนการทำ Cesarean section [2, 6, 7] (Recommendation B)

3. การใส่สายสวนคาไว้ในกระเพาะปัสสาวะ (Indwelling bladder catheterization)

จากการศึกษาเปรียบเทียบกลุ่มที่ไม่ใส่สายสวนปัสสาวะขณะผ่าตัด Cesarean section กลุ่มที่ใส่สายสวนคาไว้ในกระเพาะปัสสาวะ24 ชั่วโมงหลังการผ่าตัด และกลุ่มที่ถอดสายสวนปัสสาวะออกทันทีหลังการผ่าตัด (Early remove) พบว่าการเกิดกระเพาะปัสสาวะอักเสบ (UTI) [8] การมีปัสสาวะค้างในกระเพาะปัสสาวะ (Urinary retention) [9] และเวลาในการผ่าตัด (Operative time) ไม่มีความแตกต่างกันทั้ง 3 กลุ่ม ส่วนเรื่องการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะหรือท่อไต (Bladder or Ureteral injury) ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ ดังนั้นจึงแนะนำให้ไม่ใส่สายสวนปัสสาวะ หรือถอดสายสวนปัสสาวะออกทันทีหลังการผ่าตัด (Early remove) ในการทำ Cesarean section [2, 10] (Recommendation C)

4. การให้ออกซิเจนแก่มารดา (Supplemental oxygen)

จากการศึกษาการให้ออกซิเจนแก่มารดาระหว่าง และหลังการผ่าตัด Cesarean section ในแง่ของการป้องกันการติดเชื้อ พบว่าการให้ออกซิเจนไม่ได้ช่วยลด Morbidity จากการติดเชื้อ จึงไม่แนะนำการให้ออกซิเจนแก่มารดา [2, 11] (Recommendation D)

Alternative cesarean section techniques

ตารางที่ 1 แสดงขั้นตอนของCesarean section techniques แบบต่างๆ [2]

1. PKM = Pfannenstiel-Kerr method
2. JCM = Joel-Cohen method
3. MLM = Misgav-Ladach method
4. MMLM = Modified Misgav-Ladach method

ขั้นตอนการผ่าท้องทำคลอด (Cesarean section techniques)

1. การลงมีดผ่าตัดบริเวณผิวหนัง (Skin incision)

ขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย เช่น ความชำนาญของแพทย์ผู้ผ่าตัดความยากง่ายของการผ่าตัด ความกว้างของบริเวณผ่าตัด และการเข้าหามดลูก ทางเลือกในการขยายแผล แผลผ่าตัดเดิม การติดของแผล ความสวยงาม เป็นต้น

แนวการลงมีด (Skin incision type) [12] มี 2 แนว คือ

http://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/wangchongyang909_157618.htm

http://www.uptodate.com/contents/search?search=cherney+incision&sp=0&searchType=PLAIN_TEXT&source=USER_INPUT&searchControl=TOP_PULLDOWN&searchOffset=

ภาพที่ 1 แสดงแนวการลงมีด (Skin incision type)

1) แนวตั้งกลางตัว (Vertical midline incision) – แนวการลงมีดอยู่เหนือขอบบนของ Symphysis pubis 2 – 3 cm

2) แนวขวาง (Transverse incision) – มีหลายวิธี ได้แก่

1. Pfannenstiel incision – แนวการลงมีดอยู่เหนือขอบบนของ Symphysis pubis 2 – 3 cm โค้งเล็กน้อยไปตาม Pubic hairline เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด
2. Maylard incision – แนวการลงมีดอยู่ในระดับเดียวกับ ASIS และมีการตัด Rectus abdominis muscles ในแนวขวางอาจต้องห้ามเลือดจาก Inferior epigastric arteries ก่อน
3. Cherney incision – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Pfannenstiel incision ต่างกันที่ Cherney incision จะตัด Rectus tendons บริเวณ Insertion ที่ Symphysis pubis
4. Joel-Cohen technique – แนวการลงมีดอยู่ต่ำกว่าเส้นที่ลากเชื่อม ASIS ลงมา 3 cm
5. Misgav-Ladach technique – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Joel-Cohen technique
6. Modified Misgav-Ladach technique – แนวการลงมีดตำแหน่งเดียวกับ Pfannenstiel incision

ขนาดของแผลผ่าตัดบริเวณผิวหนัง (Size of skin incision) – มีความกว้างเพียงพอที่ทารกสามารถคลอดได้โดยง่าย ทั่วไปกว้างอย่างน้อย 12 – 15 cm [12]

ตารางที่ 2 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Vertical midline incision & Transverse incision [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Vertical midline incision	Transverse incision
Postoperative pain	Higher	Less
Wound strength	Less	Greater
Fascial dehiscence or Incisional hernia rates	Higher	Less
Cosmetic result	Poorer	Better
Incision-to-delivery time	Shorter & Faster	Longer
Access operating space (exposure)	Large (adequate)	Limit
Infection risk	Less	Higher (fluid collect)
Blood loss	Less	Higher
Hematoma formation	Less	Higher
Neurological disruption	Less	Higher
Neonatal outcomes	No difference

ตารางที่ 3 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Cesarean section techniques แบบต่างๆ [2, 12-14]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Pfannenstiel	Joel-Cohen	Misgav-Ladach
Postoperative fever	Higher	Less	Less
Postoperative pain	Higher	Less	Less
Use of analgesia	Higher	Less	Less
Estimated blood loss	Higher	Less	Less
Incision-to-delivery time	Longer	Shorter	Shorter
Overall operative time	Longer	Shorter	Shorter
Postoperative hospital stay	Longer	Shorter	Shorter
Neonatal outcomes	Insufficient data

2. การตัดเปิดผนังหน้าท้อง

ในขั้นตอนการผ่าตัดแต่ละขั้นตอน แนะนำการใช้ Scalpel (มีดผ่าตัด) สำหรับ Sharp dissection มากกว่าการใช้ Electrocautery [12]

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=SURG%2F79430&topicKey=SURG%2F2&rank=1%7E4&source=see_link&search=cherney+incision&utdPopup=true

ภาพที่ 2 แสดงการตัดเปิดผนังช่องท้อง

ชั้น Subcutaneous tissue

สามารถทำได้ทั้ง Sharp dissection และ Blunt dissection แต่แนะนำ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือมากกว่า เนื่องจาก Operative time สั้นกว่า และโอกาสในการบาดเจ็บต่อเส้นเลือดน้อยกว่า โดยเฉพาะ Superficial epigastric vessels จะอยู่ห่างจากแนว Midline มาหลาย cm อาจใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated with 3-0 Plain gut suture ก็ได้ [12]

ชั้น Fascia

ชั้นนี้ประกอบด้วย Aponeurosis 2 ชั้นประกอบกัน ได้แก่ Aponeurosis จาก External oblique muscle กับ Aponeurosis ของ Internal oblique และ Transverse abdominis muscles วิธีแยกชั้น Fascia ใช้มีดผ่าตัดลงแผลแนวขวางบริเวณแนว Midline จากนั้นขยายแผลไปด้านข้างทั้ง 2 ด้าน โดยใช้กรรไกร หรือ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือขยายออกในแนว Cephalad-caudad คล้ายกับวิธี Joel-Cohen or Misgav-Ladach techniques ซึ่งขอบด้านข้างของ Rectus abdominis muscle มี Inferior epigastric vessels ดังนั้นการขยายแผลออกไปด้านข้างที่ค่อนข้างมาก ต้องระวังเส้นเลือดนี้ด้วย อาจหาเส้นเลือดนี้ก่อน และใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated ป้องกันการเสียเลือด [12]

การตัด Fascia ออกจาก Rectus muscle

จากการศึกษาหนึ่งพบว่าการไม่ตัด Inferior fascia ออกจาก Rectus muscle จะช่วยลดการเสียเลือด และลดอาการปวด แต่ในแง่ของเวลาในการผ่าตัด และความยากง่ายในการทำคลอดทารกยังไม่มีข้อมูล [2] (Recommendation I) วิธีการ คือ ใช้ Clamps หนีบขอบล่างของ Fascia แล้วให้ผู้ช่วยยกขึ้น ส่วนผู้ผ่าตัดแยก Fascia ออกจาก Rectus muscle ด้วยวิธี Sharp or Blunt dissection ก็ได้ แยกไปจนถึงขอบบนของ Symphysis pubis เส้นเลือดบริเวณนี้ให้ใช้ Electrocautery หรือ Suture ligated ก็ได้ ส่วนขอบบนของ Fascia ทำในลักษณะเดียวกัน โดยแยกไปจนเกือบถึง Umbilicus บริเวณใต้ Fascia นี้ต้องทำการห้ามเลือดให้ดี เพื่อลดอัตราการเสียเลือด และการติดเชื้อ

ชั้น Rectus muscle

แยกชั้น Rectus abdominis และ Pyramidalis muscles โดยใช้ Blunt dissection หลีกเลี่ยงการตัด Muscle เพื่อคงความแข็งแรงของชั้นนี้ไว้ [2, 12]

ชั้น Transversalis fascia & Peritoneum

การแยกชั้น Peritoneum แนะนำวิธี Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ เพื่อลดความเสี่ยงต่อการบาดเจ็บอวัยวะอื่นๆ โดยไม่ได้ตั้งใจ เช่น ลำไส้ กระเพาะปัสสาวะ หรืออวัยวะอื่นๆ ที่มาติดอยู่ข้างใต้ Peritoneum ให้แยกบริเวณด้านบนของแผลผ่าตัดก่อน แต่วิธี Sharp dissection ก็สามารถทำได้ ใช้ Hemostat clamps 2 ตัว จับ Peritoneum ห่างกัน 2 cm แล้วยกขึ้น ใช้นิ้วมือคลำ Peritoneum ระหว่าง Clamps ว่ามี Omentum ลำไส้ หรือกระเพาะปัสสาวะมาติดอยู่หรือไม่ จากนั้นตัด Peritoneum ขยายแผลไปทางด้านบนก่อนให้เท่ากับขอบบนของแผลบริเวณผิวหนัง และขยายลงมาด้านล่างจนถึง Peritoneal reflection เหนือกระเพาะปัสสาวะ ซึ่งจากการศึกษาเปรียบเทียบทั้ง 2 วิธีไม่ได้มี Outcome ที่แตกต่างกัน ในเรื่องของ Maternal infectious morbidity, Further operative procedure or Blood transfusion [12]

Dense intraperitoneal adhesions

Dense adhesions ระหว่าง Anterior abdominal wall และ Anterior surface of uterus ให้แยกชั้น Peritoneum โดยใช้วิธี Blunt dissection ให้ชิด Upper abdomen ให้มากที่สุด ส่วน Sharp dissection สามารถทำได้ด้วยความระมัดระวังในบริเวณที่ตื้น และมองเห็นเท่านั้น (Shallow incision under direct invision) ถ้าการแยก Adhesions ออกจาก Lower segment of uterus มีความเสี่ยงที่จะบาดเจ็บต่อลำไส้ ระบบทางเดินปัสสาวะ หรือเส้นเลือดใหญ่ และผู้ป่วยต้องการจะทำหมันแล้ว ให้หลีกเลี่ยงการแยก Adhesions ออก หรือแยกให้น้อยที่สุดที่จะสามารถทำ Hysterotomy บริเวณมดลูกที่เข้าถึงได้ และกว้างเพียงพอที่จะนำทารกออกมาได้ เช่น Fundus of uterus [12]

3. การแยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูก (Bladder flap)

Bladder flap คือ Visceral peritoneum ที่จุดเชื่อมต่อระหว่าง Peritoneum ที่คลุมอยู่เหนือขอบบนของกระเพาะปัสสาวะ และ Peritoneum ที่คลุมอยู่เหนือ Anterior lower uterine segment

จากการศึกษาเปรียบเทียบการแยก และไม่แยกกระเพาะปัสสาวะออกจากมดลูก พบว่าการไม่แยกกระเพาะปัสสาวะใช้เวลาในการผ่าตัด (Incision-to-delivery time) น้อยกว่า และไม่ได้เพิ่มภาวะแทรกซ้อนอื่นๆ ด้วย เช่น การเสียเลือด อาการปวดหลังการผ่าตัด ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล ภาวะมดลูกอักเสบ (Endometritis) และกระเพาะปัสสาวะอักเสบ ส่วนในเรื่องของการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D)แต่สูตินรีแพทย์หลายท่านยังแนะนำให้แยก Bladder flap ในบางกรณี เช่น ศีรษะของทารกอยู่ลึกลงไปใน Pelvis หรือ Previous cesarean delivery ที่ Bladder flap ติดแน่นอยู่กับ Lower uterine segment เพื่อแยกกระเพาะปัสสาวะให้อยู่ห่างจากบริเวณ Uterine incision และในกรณีไม่เข้าสู่ระยะคลอด (Without labor) Lower uterine segment จะแยกได้ยาก การแยก Bladder flap จะช่วยบ่งบอกบริเวณ Lower uterine segment ได้

วิธีแยก Bladder flap ใช้ Forceps จับบริเวณ Reflection of peritoneum เหนือ Upper margin of bladder & overlying anterior lower uterine segment แล้วใช้กรรไกรตัดในแนวขวาง จากนั้นสอดกรรไกรไปอยู่ใต้ Vesicouterine serosa ของแต่ละด้าน แล้วตัดขยายออกไปทั้ง 2 ข้างตามขนาดของ Uterine incision โดยให้ปลายกรรไกรเฉียงขึ้นในแนว Cephalad เล็กน้อย ยกขอบล่างของ Bladder flap ขึ้น และแยกกระเพาะปัสสาวะออกจาก Myometrium ด้วย Blunt or Sharp dissection ไม่ควรเกิน 5 cm เนื่องจากมีโอกาสเข้า Vagina ด้านล่างของLower uterine segment ได้

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 3 แสดงการแยก Bladder flap

การแยก หรือไม่แยก Bladder flap ไม่ได้แตกต่างกัน ส่วนในด้านการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D) ดังนั้นการแยก Bladder flap จึงขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของแพทย์ผู้ผ่าตัด ไม่ได้แนะนำให้แยก Bladder flap ในทุกราย [12]

4. การลงมีด และขยายแผลที่ผนังมดลูก (Uterine incision & expansion)

แนว Uterine incision มี 2 แนว แพทย์ผู้ผ่าตัดจะเลือกการลงมีดแบบใดขึ้นอยู่กับหลายปัจจัย เช่น ตำแหน่งและขนาดของทารก ตำแหน่งของรก ซึ่งทราบได้จากการตรวจ Leopold maneuvers หรือ Ultrasound การมีเนื้องอกมดลูก ตำแหน่ง Lower uterine segment เป็นต้น หลักสำคัญ คือ Uterine incision ต้องกว้างเพียงพอที่ทารกจะคลอดออกมาได้โดยไม่บาดเจ็บ

แนว Uterine incision [12] มี 2 แนวหลัก คือ

http://www.emedicinehealth.com/cesarean_childbirth/page11_em.htm

ภาพที่ 4 แสดงแนว Uterine incision

a) Transverse incision – เป็นการลงมีดบริเวณ Lower uterine segment (Monroe-Kerr or Kerr incision, 1921) เป็นวิธีที่แนะนำ และทำบ่อยที่สุดใน Cesarean delivery

b) Vertical incisions – ได้แก่ Low vertical incision (Kronig, De Lee or Cornell incision, 1912) และ Classical incision (Incision above lower uterine segment & reach uterine fundus)

Indications ของวิธีนี้จะทำในกรณี ได้แก่

1. Poorly developed lower uterine segment เช่น Extremely preterm breech presentation, Back down transverse lie เป็นต้น
2. มีพยาธิสภาพบริเวณ Lower uterine segment เช่น Large leiomyoma, Anterior placenta previa or accreta
3. Densely adherent bladder
4. Postmortem delivery
5. Bandl’s ring – Constriction ring between upper portion of uterus & lower uterine segment เกิดจาก Dystocia ซึ่ง Bandl’s ring ไม่ใช่ Absolute indication for vertical incision โดยวิธีการลงมีดผ่าน Ring อาจคลอดทารกได้ง่ายหรือยากก็ได้ การฉีด Nitroglycerin 50 – 200 mcg IV จะช่วยให้มดลูกคลายตัว ทำคลอดทารกได้ง่ายขึ้น

ตารางที่ 4 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของLow transverse incision และ Vertical incision [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Low transverse incision	Vertical incision
Subsequent uterine rupture/dehiscence	Less 0.2 – 1.5 %	Higher; Classical incision 4 – 9 %; Low vertical incision 1 – 7 %
Incision-site bleeding	Less	Higher
Need for bladder dissection	Less	Higher
Extension	Limit lateral extension & risk for laceration of vessels ; “J” “U” or inverted “T” extension	Caudad extension to bladder, cervix or vagina
Bowel or omentum adherence to incision	Less	Higher
Reapproximation	Easier	Difficult

 

Low transverse incision [2]

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 5 แสดง Low transverse uterine incision

ตำแหน่งที่ลงมีด คือ 1 cm ต่ำกว่า Upper margin of peritoneal reflection แต่อาจลงมีดสูงกว่านี้ในกรณี Advanced or complete cervical dilatation แผลอาจแยกเข้าสู่ Cervix การเย็บซ่อมแซมต้องดูตาม Anatomy โดยใช้ Vesicouterineserosal reflection เป็นแนวทาง และการขยายแผลไปด้านข้างต้องระวัง Uterine arteries ด้วย

วิธีการลงมีด ต้องระมัดระวังไม่ให้เกิดการบาดเจ็บต่อทารก เสียเลือดให้น้อยที่สุด และขยายแผลได้กว้างเพียงพอ

• ใช้มีดผ่าตัดลงแผลในแนวขวางบริเวณ Midline ของ Lower uterine segment ขนาด 1 – 2 cm ใช้ Blunt dissection โดยใช้นิ้วมือ หรือ Hemostat clamp ทะลุผ่านกล้ามเนื้อมดลูกเข้าไป
• ก่อนการลงมีดอาจใช้ Allis clamps จับขอบบนและขอบล่างของ Myometrial incision ก่อน แล้วยกขึ้น
• ใช้ Suction จ่อไปที่ Myometrial incision เพื่อให้บริเวณผ่าตัดมองเห็นได้ชัดเจน
• พยายามให้ Amniotic membranes ยังอยู่จนกระทั่งขยายแผลเสร็จ
• ใช้ Surgical devices เพื่อช่วยลดการบาดเจ็บต่อทารก เช่น C-safe

การขยายแผล (Uterine expansion) [2, 12]

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 6 แสดงการทำ Uterine expansion

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Blunt expansion และ Sharp expansion พบว่า Blunt expansion มี Maternal morbidity ในด้านการเสียเลือดที่น้อยกว่า ทำได้เร็วกว่า การบาดเจ็บในบริเวณที่ไม่ตั้งใจน้อยกว่า และการบาดเจ็บต่อทารกน้อยกว่า ดังนั้นจึงแนะนำให้ทำ Blunt expansion ในแนว Cephalad-caudad [2] (Recommendation A)

Blunt expansion ใช้นิ้วชี้แต่ละมือสอดระหว่างแผลกล้ามเนื้อมดลูก ขยายแผลไปด้านข้างในแนวเฉียงขึ้นเล็กน้อย

Sharp expansion ใช้ในกรณี Lower uterine segment หนา ให้ใช้กรรไกร (Bandage scissors) ตัด โดยใช้นิ้วชี้และนิ้วกลางรองใต้กล้ามเนื้อมดลูกตามแนว uterine incision ขณะตัดเพื่อป้องกันไม่ให้ทารกบาดเจ็บ

ขนาดของ Uterine incision ต้องมีความกว้างเพียงพอที่ทารกสามารถคลอดได้ ถ้ามีความจำเป็นต้องทะลุผ่านรก จะเกิด Severe fetal hemorrhage ดังนั้นการทำคลอดทารก และ Clamp cord ต้องทำให้เร็วที่สุด และถ้ามีความจำเป็นต้องขยายแผลผ่าตัด จะขยายไปทาง Upper portion of uterus เป็น “J” incision, “U” incision or inverted “T” incision ซึ่งมีผลให้เสียเลือดในการผ่าตัดมากขึ้น และการตั้งครรภ์ครั้งหน้าก็ไม่เหมาะสมที่จะให้คลอด Vaginal delivery ได้

5. การทำคลอดทารก (Delivery of fetus) [12]

http://uvahealth.com/services/womens-health/conditions-treatments/14798

ภาพที่ 7 แสดงการทำคลอดทารก

ทารกท่าศีรษะ (Cephalic presentation) ใช้มือใส่เข้าไปใน Uterine cavity ระหว่างศีรษะทารก กับ Symphysis pubis ทำคลอดศีรษะทารก โดยค่อยๆ ยกฝ่ามือ และนิ้วมือเล็กน้อยออกมาตาม Uterine incision โดยให้ผู้ช่วยทำ Transabdominal fundal pressure

ในกรณีที่ไม่ได้เข้าสู่ระยะคลอด (Without labor) ศีรษะทารกไม่มีการลงสู่อุ้งเชิงกราน (Head float) ศีรษะจะกลมทำให้การคลอดผ่าน Uterine incision ค่อนข้างยาก ดังนั้นอาจใช้ Forceps or Vacuum devices ในการช่วยคลอด

หลังจากศีรษะทารกคลอดแล้ว ให้คลำบริเวณรอบคอของทารก ถ้ามี Umbilical cord พันรอบคอ ให้ดึง Umbilical cord ออกมาทางด้านหน้าอ้อมศีรษะทารก แล้วหมุนศีรษะทารกให้อยู่ในแนว Occiput transverse ใช้ 2 มือจับศีรษะทารกดึงลงทำคลอดไหล่หน้าจนเห็นไหล่หน้าคลอดผ่าน Uterine incision จากนั้นดึงขึ้นทำคลอดไหล่หลัง และลำตัวตามมา ระหว่างการทำคลอดไหล่ระวังการเกิด Brachial plexus injury จากนั้น Suction ในปาก และจมูกทารก ยกเว้นมี Meconium ไม่ต้อง Suction

การตัดสายสะดือ (Cord clamping) [12]

Delayed cord clamping มีประโยชน์สำหรับทารก Preterm และ Term บางคน ในเรื่องของเพิ่ม Neonatal hemoglobin level แต่ก็มีความเสี่ยงที่ทารกจะเกิดภาวะ Jaundice ต้องได้รับ Phototherapy

6. การทำคลอดรก (Placental delivery)

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 8 แสดงการทำคลอดรก

แนะนำวิธี Spontaneous extraction โดยการทำ Gentle cord traction แล้วให้ Oxytocin ช่วยทำให้เกิด Uterine contraction ขับให้รกออกมา เปรียบเทียบกับการทำ Manual extraction พบว่า Manual extraction ทำให้เกิด Postoperative endometritis มากกว่า และเสียเลือดมากกว่า [12, 15] หลังจากรกคลอดให้ตรวจดูว่ารกคลอดครบโดยใช้ Swab เช็ดภายใน Uterine cavity เพื่อเอาเศษรก หรือ Membranes ออก อีกมือหนึ่งจับบริเวณ Fundus ไว้เพื่อ Stabilize uterus วิธีนี้จะช่วยให้ Uterine contraction ด้วย

Placental drainage คือ การทำ Milking umbilical cord after the cord is clamped and cut, prior to placental extraction สามารถช่วยลด Fetomaternal transfusion ได้ แต่ยังไม่มีข้อมูลสนับสนุนที่เพียงพอ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ทำ Placental drainage [2, 12] (Recommendation I)

การทำ Cervical dilatation

จากการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ทำ Cervical dilatation ไม่มีความแตกต่างกับกลุ่มที่ไม่ได้ทำในเรื่องของการติดเชื้อ ทั้งในกรณี In labor และ Without labor แต่ในเรื่องของการมีเลือดคั่งในโพรงมดลูก (Hematometra) ยังไม่มีข้อมูลที่เพียงพอ ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ทำ Cervical dilatation [2, 12, 16] (Recommendation D)

7. การป้องกันการตกเลือดหลังคลอด (Prevention of postpartum hemorrhage) [2]

1. การนวดมดลูก (uterine massage) – ทำหลังจากรกคลอด
2. Oxytocin – ให้หลังจากทารกคลอด
   i) ขนาดยาที่มีประสิทธิภาพในการป้องกัน Uterine atony คือ Continuous infusion 10 – 40 IU in 1 L crystalloid over 4 – 8 hours
   ii) Bolus dose 0.5 – 5 IU over 30 minutes ยังไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนว่ามีประโยชน์ (Recommendation B)
3. Misoprostol – จากการศึกษาเปรียบเทียบการใช้ Misoprostol เพียงอย่างเดียว กับการใช้ Misoprostol ควบคู่กับ Oxytocin พบว่ากลุ่มที่ใช้ Misoprostol เพียงอย่างเดียว ต้องการการใช้ Uterotonic drugs เพิ่ม และมีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก เช่น ไข้ หนาวสั่น และ Metallic taste เป็นต้น ดังนั้น Misoprostol จึงไม่ได้แนะนำให้ใช้เป็นยาที่ช่วยป้องกันการตกเลือดในลำดับแรกๆ และยังมีผลข้างเคียงค่อนข้างมากด้วย (Recommendation D)
4. Tranexamic acid – การศึกษาหนึ่งพบว่าการใช้ Tranexamic acid 10 mg/kg IV ก่อนการผ่าตัด สามารถช่วยลดการเสียเลือด และลดการใช้ Uterotonic drugs เพิ่ม (Recommendation B)
5. Carbetocin – คือ Long acting oxytocin agonist ใช้ Single dose 100 mcg IV หลังคลอด พบว่าไม่มีความแตกต่างกันกับ Oxytocin ในด้านของการลดการเสียเลือด (Recommendation C)

8. การเย็บซ่อมแซมแผลมดลูก (Uterine repair) [17]

การยกมดลูกขึ้นมาเย็บซ่อมแซมบนผนังหน้าท้อง (Uterine exteriorization)

การเย็บมดลูกแบบ Extraabdominal uterine repair เปรียบเทียบกับแบบ Intraabdominal uterine repair พบว่ามีข้อดี-ข้อเสียไม่ได้แตกต่างกันมาก ดังนั้นสามารถทำวิธีใดก็ได้ขึ้นอยู่กับความถนัดของแพทย์ผู้ผ่าตัด [2, 12, 18, 19] (Recommendation C)

ตารางที่ 5 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของ Extraabdominal uterine repair และ Intraabdominal uterine repair [2, 12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Extraabdominal uterine repair	Intraabdominal uterine repair
Exposure	Better	Poorer
Uterine repair	Easier	Difficult
Infection	No difference
Operative time	Controversial
Intraoperative nausea/vomiting	Higher	Less

Blunt Vs Sharp needles

จากการศึกษาแนะนำให้ใช้ Blunt needles เนื่องจากลดการเกิดอันตรายจากเข็มทะลุถุงมือได้ แต่ในเรื่องของ Maternal outcomes ไม่ได้แตกต่างจาก Sharp needles [2, 12, 20] (Recommendation A)

การเย็บปิดมดลูก (Closure of the uterine incision)

http://intranet.tdmu.edu.ua/data/kafedra/internal/ginecology2/classes_stud/en/med/lik/ptn/Obstetrics%20and%20gynecology/5%20year/05.%20Operative%20obstetric.htm

ภาพที่ 9 แสดงการเย็บปิดมดลูก

Material suture [12]

Material suture แต่ละชนิดไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของ Maternal outcomes แต่ที่นิยมใช้ คือ Chromic cutgut หรือ Delayed absorbable synthetic suture เช่น Vicryl No. 0

วิธีการเย็บ (Techniques) [12]

ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอเกี่ยวกับวิธีการเย็บ Continuous locked, Continuous nonlocked or Interrupted techniques ว่าวิธีใดดีกว่ากัน

Single Vs Double-layer uterine closure [2, 12]

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Single- กับ Double-layer uterine closure พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการติดเชื้อ ระยะเวลาในการผ่าตัด อาการปวด ความต้องการการเติมเลือด ระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล และการให้นมบุตร ส่วนในเรื่องความเสี่ยงของการเกิดมดลูกแตกในท้องต่อไปยังไม่มีข้อสรุป ดังนั้นแพทย์ผู้ผ่าตัดสามารถเลือกวิธีใดก็ได้ สำหรับหญิงที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้วจึงไม่มีความจำเป็นต้องเย็บปิดมดลูกด้วยวิธี Double-layer uterine closure [2] (Recommendation A)

ดังนั้น Low transverse uterine incision โดยทั่วไปเย็บด้วยวิธี Double-layer uterine closure, continuous nonlocked closure ยกเว้นถ้ามี Arterial bleeding ให้เย็บแบบ Locked suture และปักเข็มเก็บ Endometrial layerและ Full thickness myometrial layer เพื่อหลีกเลี่ยง Bleeding จากขอบ Uterine incision [12]

การเย็บปิดเยื่อบุช่องท้องระหว่างกระเพาะปัสสาวะ และมดลูก (Bladder flap)

จากการศึกษาหนึ่งเปรียบเทียบการเย็บปิด และไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้องระหว่างกระเพาะปัสสาวะ และมดลูก (Bladder flap) พบว่าการเย็บปิด Bladder flap ทำให้หลังคลอดมีอาการปัสสาวะบ่อย และปัสสาวะเล็ดมากขึ้น แต่อาการเหล่านี้จะหายไปได้เองภายใน 6 เดือน

ดังนั้นการเย็บปิด หรือไม่เย็บปิด Bladder flap ไม่ได้แตกต่างกัน ส่วนในด้านการบาดเจ็บต่อกระเพาะปัสสาวะ และการเกิดพังผืดหลังการผ่าตัด ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ [2] (Recommendation D)

9. การล้างช่องท้อง (Intraabdominal irrigation)

จากการศึกษาพบว่าการล้างช่องท้องด้วยน้ำเกลือก่อนการเย็บปิดผนังหน้าท้อง ทำให้ผู้ป่วยมีอาการคลื่นไส้ระหว่างการผ่าตัดมากขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ แต่ไม่ได้มีผลต่อการกลับมาทำงานของลำไส้ให้เร็วขึ้นหรือช้าลง ไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของการเสียเลือด ระยะเวลาการผ่าตัด การติดเชื้อ และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล ดังนั้นจึงไม่ได้แนะนำการล้างช่องท้องด้วยน้ำเกลือ [2, 12] (Recommendation D)

10. การเย็บปิดผนังช่องท้อง (Abdominal wall closure)

http://www.uptodate.com/contents/image?imageKey=SURG%2F79430&topicKey=SURG%2F2&rank=1%7E4&source=see_link&search=cherney+incision&utdPopup=true

ภาพที่ 10 แสดงการเย็บปิดผนังช่องท้อง

การเย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง (Peritoneal closure)

จากการศึกษาเปรียบเทียบการเย็บปิด และไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง พบว่าผลการศึกษามีทั้งการเกิดพังผืดภายในช่องท้องไม่แตกต่างกัน และในกลุ่มที่ไม่เย็บปิดผนังช่องท้องเกิดพังผืดได้มากกว่า [21, 22] และในเรื่องของ Maternal infection ก็ไม่ได้แตกต่างกัน แต่ก็มีประโยชน์ในด้านอื่นๆ ได้แก่ ไข้หลังผ่าตัดน้อยกว่า ระยะเวลาการผ่าตัดน้อยกว่า และระยะเวลาการนอนโรงพยาบาลน้อยกว่า ดังนั้นจึงแนะนำการไม่เย็บปิดเยื่อบุช่องท้อง [12, 23] แต่แพทย์ผู้ผ่าตัดจะเลือกวิธีใดก็ได้ โดยต้องชั่งน้ำหนักระหว่างประโยชน์ และความเสี่ยงดังกล่าว [2] (Recommendation C)

การเย็บปิดชั้น Rectus muscles

โดยทั่วไปเชื่อว่า Rectus muscles สามารถเข้ามาชิดติดกันได้เอง การเย็บชั้นนี้จึงไม่มีความจำเป็น เนื่องจากทำให้เกิด Postoperative pain มากขึ้น แต่บางการศึกษาพบว่าการเย็บปิดชั้นนี้จะช่วยลดการเกิดพังผืด แต่ไม่ได้ประเมินเรื่องอาการปวด และการเกิด Hematoma [12]

การเย็บปิดชั้น Fascia

ชั้น Fascia ต้องมีความแข็งแรงเพียงพอ ขณะเย็บไม่ดึงแรงมากเกินไป เพราะจะทำให้ขาดเลือด [12]

วิธีการเย็บสำหรับแผล Midline [12, 24, 25] ได้แก่

• Continuous nonlocked closure
• ปักเข็มห่างจากขอบ ≥ 1 cm
• ระยะห่างระหว่าง Stitch ≤ 1 cm
• Delayed absorbable monofilament suture No. 1 or 2 (ex Polydioxanone)
• Material suture มีความยาวเป็น 4 เท่าของความยาวแผล

วิธีการเย็บสำหรับแผล Transverse [12]

• ยังไม่มีข้อสรุปว่าวิธีใดเหมาะสมที่สุด โดยทั่วไปเย็บด้วยวิธี Continuous nonlocked closure
• Delayed absorbable braided suture No. 0 or 1 (ex Vicryl, Polygalactin 910), Polydioxanone

การเย็บปิดชั้นไขมันผนังหน้าท้อง (Subcutaneous closure) [26]

ชั้นไขมันผนังหน้าท้องที่มีความหนามากกว่าเท่ากับ 2 cm แนะนำให้เย็บปิดด้วยวิธี Interrupted suture โดยใช้ Delayed absorbable suture [2, 12] (Recommendation A)

จากการศึกษาเปรียบเทียบการเย็บปิดชั้นไขมันผนังหน้าท้อง และการใส่ท่อระบาย (Subcutaneous closure Vs Drain) พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในเรื่องของแผลผ่าตัดติดเชื้อ และการเกิดเลือด หรือน้ำเหลืองคั่งอยู่ภายใน (Hematoma or Seroma) ดังนั้นจึงไม่แนะนำการใส่ท่อระบายเนื่องจากไม่ได้ช่วยลดเรื่อง Wound morbidity [2, 12, 27, 28] (Recommendation D)

การเย็บปิดชั้นผิวหนัง (Skin closure)

จากการศึกษาเปรียบเทียบ Staples กับ Subcuticular suture มีข้อดี-ข้อเสียแตกต่างกัน ดังนั้นการเย็บปิดชั้นผิวหนังจึงยังไม่มีข้อสรุปที่แน่นอน [2, 12, 29] (Recommendation C)

ตารางที่ 6 แสดงการเปรียบเทียบข้อดี-ข้อเสียของการเย็บแบบ Staples และ Subcuticular sutures [12]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Staples	Subcuticular sutures
Operative time	Shorter	Longer
Wound infection	Higher or similar	Less
Wound separation	Higher or similar	Less
Postoperative pain	Unclear
Cosmetic result	Similar
Patient satisfaction	Similar

ตารางที่ 7 แสดงคำอธิบายระดับของคำแนะนำ (Grade of recommendation) [2]

ตารางที่ 8 แสดงสรุปคำแนะนำของขั้นตอนการทำ Cesarean section [2]

เอกสารอ้างอิง

1. Smaill, F.M. and G.M. Gyte, Antibiotic prophylaxis versus no prophylaxis for preventing infection after cesarean section. Cochrane Database Syst Rev, (1): p. CD007482.
2. Dahlke, J.D., et al., Evidence-based surgery for cesarean delivery: an updated systematic review. Am J Obstet Gynecol. 209(4): p. 294-306.
3. Alfirevic, Z., G.M. Gyte, and L. Dou, Different classes of antibiotics given to women routinely for preventing infection at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, (10): p. CD008726.
4. Witt, A., et al., Antibiotic prophylaxis before surgery vs after cord clamping in elective cesarean delivery: a double-blind, prospective, randomized, placebo-controlled trial. Arch Surg. 146(12): p. 1404-9.
5. Sullivan, S.A., et al., Administration of cefazolin prior to skin incision is superior to cefazolin at cord clamping in preventing postcesarean infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol, 2007. 196(5): p. 455 e1-5.
6. Haas, D.M., S. Morgan, and K. Contreras, Vaginal preparation with antiseptic solution before cesarean section for preventing postoperative infections. Cochrane Database Syst Rev. 1: p. CD007892.
7. Haas, D.M., et al., Vaginal cleansing before cesarean delivery to reduce postoperative infectious morbidity: a randomized, controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 202(3): p. 310 e1-6.
8. Nasr, A.M., et al., Evaluation of the use vs nonuse of urinary catheterization during cesarean delivery: a prospective, multicenter, randomized controlled trial. J Perinatol, 2009. 29(6): p. 416-21.
9. Li, L., et al., Is routine indwelling catheterisation of the bladder for caesarean section necessary? A systematic review. BJOG. 118(4): p. 400-9.
10. Ghoreishi, J., Indwelling urinary catheters in cesarean delivery. Int J Gynaecol Obstet, 2003. 83(3): p. 267-70.
11. Scifres, C.M., et al., Supplemental oxygen for the prevention of postcesarean infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Obstet Gynecol. 205(3): p. 267 e1-9.
12. Berghella, V., Cesarean delivery: Technique. May 28, 2014, UpToDate.
13. Belci, D., et al., Comparative study of the ”Misgav Ladach” and traditional Pfannenstiel surgical techniques for cesarean section. Minerva Ginecol, 2007. 59(3): p. 231-40.
14. Gedikbasi, A., et al., Cesarean techniques in cases with one previous cesarean delivery: comparison of modified Misgav-Ladach and Pfannenstiel-Kerr. Arch Gynecol Obstet. 283(4): p. 711-6.
15. Anorlu, R.I., B. Maholwana, and G.J. Hofmeyr, Methods of delivering the placenta at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2008(3): p. CD004737.
16. Liabsuetrakul, T. and K. Peeyananjarassri, Mechanical dilatation of the cervix at non-labour caesarean section for reducing postoperative morbidity. Cochrane Database Syst Rev, (11): p. CD008019.
17. Dodd, J.M., et al., Surgical techniques for uterine incision and uterine closure at the time of caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 7: p. CD004732.
18. Jacobs-Jokhan, D. and G. Hofmeyr, Extra-abdominal versus intra-abdominal repair of the uterine incision at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD000085.
19. Walsh, C.A. and S.R. Walsh, Extraabdominal vs intraabdominal uterine repair at cesarean delivery: a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 2009. 200(6): p. 625 e1-8.
20. Parantainen, A., et al., Blunt versus sharp suture needles for preventing percutaneous exposure incidents in surgical staff. Cochrane Database Syst Rev, (11): p. CD009170.
21. Shi, Z., et al., Adhesion formation after previous caesarean section-a meta-analysis and systematic review. BJOG. 118(4): p. 410-22.
22. Cheong, Y.C., et al., To close or not to close? A systematic review and a meta-analysis of peritoneal non-closure and adhesion formation after caesarean section. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2009. 147(1): p. 3-8.
23. Bamigboye, A.A. and G.J. Hofmeyr, Closure versus non-closure of the peritoneum at caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2003(4): p. CD000163.
24. Diener, M.K., et al., Elective midline laparotomy closure: the INLINE systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 251(5): p. 843-56.
25. Ceydeli, A., J. Rucinski, and L. Wise, Finding the best abdominal closure: an evidence-based review of the literature. Curr Surg, 2005. 62(2): p. 220-5.
26. Anderson, E.R. and S. Gates, Techniques and materials for closure of the abdominal wall in caesarean section. Cochrane Database Syst Rev, 2004(4): p. CD004663.
27. Hellums, E.K., M.G. Lin, and P.S. Ramsey, Prophylactic subcutaneous drainage for prevention of wound complications after cesarean delivery–a metaanalysis. Am J Obstet Gynecol, 2007. 197(3): p. 229-35.
28. Gates, S. and E.R. Anderson, Wound drainage for caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 12: p. CD004549.
29. Mackeen, A.D., V. Berghella, and M.L. Larsen, Techniques and materials for skin closure in caesarean section. Cochrane Database Syst Rev. 11: p. CD003577.

TORCH infection inpregnancy

พ.ญ. มัลลิกา วงศ์ชนะ
อ.ที่ปรึกษา : อาจารย์ธีระ ทองสง

---

TORCH เป็นกลุ่มโรคติดเชื้อไวรัส แบคทีเรียและปรสิตบางชนิด ที่สามารถติดเชื้อได้ในคนทั่วไปและมีความสำคัญที่ทำให้เกิดความผิดปกติกับทารกในครรภ์หรือทารกแรกเกิดกลุ่มเชื้อดังกล่าวได้แก่

• T Toxoplasmosis gondii
• O Other
• R Rubella virus
• C Cytomegalovirus
• H Herpes simplex virus

Toxoplasmosis

เกิดจากเชื้อ toxoplasmosis godiiปกติมีอยู่ในธรรมชาติ มักพบในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โดยเฉพาะแมว มี 3 ฟอร์ม ได้แก่

• Oocyst (shed only in cat feces)
• Tachyzoite(a rapidly dividing form observed in the acute phase of infection)
• Bradyzoite(a slow growing observed within tissue cyst)

การติดเชื้อในสตรีตั้งครรภ์พบได้ 1-8 ต่อ1000 คน เกิดจาการที่เรากินอาหารที่ปนเปื้อนเชื้อเข้าไป

Maternal and fetal infection

เมื่อเชื้อเข้าสู่ร่างกายก่อให้เกิดการติดเชื้อ เชื้อจะฝังตัวอยู่ในระบบประสาท กล้ามเนื้อ ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะไม่มีอาการ อาการที่พบร่วมได้คือ อ่อนเพลีย ไข้ ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนื้อ ต่อมน้ำเหลืองโต (more specific sign of the disease)ผื่น(MP rash) อาจมีกลุ่มอาการของ mononucleosis

ผลต่อทารกในครรภ์ ส่วนใหญ่จะมีอาการไม่รุนแรง อาการที่พบได้ ได้แก่ ทารกน้ำหนักตัวน้อย ตับม้ามโต ตัวเหลือง ภาวะซีดคลอดก่อนกำหนด แต่ไม่มีผลทำให้การเจริญเติบโต (no IUGR)

อุบัติการณ์ของการติดเชื้อและความรุนแรงของการติดเชื้อในทารกขึ้นกับอายุครรภ์ขณะติดเชื้อ ดังนี้

• 15 % at GA 13 weeks
• 44 % at GA 26 weeks
• 71 % at GA 36 weeks

โดยความรุนแรงของการติดเชื้อในทารกจะมากเมื่ออายุครรภ์น้อย

ที่มา: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Williams Obstetrics. 24th ed. New York : McGraw-Hill Education, 2014 p. 1255

Congenital toxoplasmosis

พบอาการ ไข้ ชัก hydrocephalus , chorioretinitis,cerebral calcification

Classic triad—chorioretinitis, intracranial calcifications, and hydrocephalus

การวินิจฉัย

• IgM antibodies ตรวจเจอได้ตั้งแต่ 10วัน–3ถึง4เดือนหลังการติดเชื้อ
• IgG antibodies ตรวจเจอได้ตั้งแต่ 2 ถึง 3 สัปดาห์,ระดับสูงสุดที่ 1 ถึง 2 เดือน และคงอยู่ไปตลอดชีวิต
• IgG avidity test ถ้ามีค่าสูงแสดงว่าผ่านการติดเชื้อมาอย่างน้อย 5 เดือน
• IgA and IgE antibodies บ่งถึงว่าเป็น acute infection
• PCR in amniotic fluid(sensitivity 81-90%,specificity 96-100%)เป็นวิธีที่ดีที่สุดในการตรวจการติดเชื้อของทารกไม่ควรทำตอนGA<18 สัปดาห์ เพราะจะมีผลบวกลวงสูง และระยะเวลาไม่น้อยกว่า 4สัปดาห์ตั้งแต่สงสัยว่ามีการติดเชื้อเพื่อลดการเกิดผลลบลวง จะทำเมื่อมารดาติดเชื้อ,ผลเลือดไม่ชัดเจน,อัลตร้าพบความผิดปกติของทารกในครรภ์

การแปลผล

• IgGและ IgMให้ผลลบ แสดงว่าไม่มีการติดเชื้อหรือเคยผ่านการติดเชื้อมาแล้ว(extremely acute infection)
• IgGให้ผลบวกและ IgMให้ผลลบ แสดงว่าเคยผ่านการติดเชื้อมานานแล้ว(old infection >1 ปี)
• IgG และ IgMให้ผลบวก แสดงว่าเพิ่งผ่านการติดเชื้อ(resent infection)หรือเป็นผลบวกลวง

หากสงสัยว่ามีการติดเชื้อแบบฉับพลันให้ตรวจซ้ำอีก2-3 สัปดาห์(4-fold rising in IgG)

การตรวจทางคลื่นเสียงความถี่สูง

intracranial calcifications, hydrocephaly, liver calcifications, ascites, placental thickening, hyperechoic bowel, and growth restriction

การรักษา

ยังไม่มี randomize clinical trial ที่แสดงถึงข้อดีและประสิทธิภาพในการรักษาเพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิด congenital toxoplasmosis แต่เชื้อว่าการรักษามีผลช่วยลดอัตราการเกิดความผิดปกติทางระบบประสาทและการตายของเด็กแรกคลอด

Regimen

Spiramycin : acute infection early in pregnancy(ลดการแพร่เชื้อทางรก)

Pyrimethamine–sulfonamide combination with folinic acid : maternal infection after 18 weeks or if fetal infection is suspected

---

Rubella

Rubella เกิดจาก Rubella virus Z (togavirus family) มีมนุษย์เป็น reservoir เท่านั้น โดยแพร่ผ่านทางละอองฝอย(direct droplet) จากสารคัดหลั่งในจมูกและปาก มีการแบ่งตัวของเชื้อและกระจายไปตามระบบเลือด มีระยะฟักตัว 12-23 วัน

อาการทางคลินิก

• febrile illness with a generalized MP rash : อาการจะเป็นก่อนผื่นขึ้นประมาณ1-5 วัน, ผื่นเริ่มเกิดที่ใบหน้า>ลำตัว>แขนขา
• อาการอื่นๆ : arthralgias or arthritis, head and neck lymphadenopathy, conjunctivitis
• พบ discreterose spots on soft palate ได้ 20%

การวินิจฉัย

Acute rubella syndrome :

• IgG titerเพิ่มขึ้น 4 เท่า ระหว่างacute(ภายใน7-10 วันหลังมีผื่น)และconvalescent(2-3 สัปดาห์หลังจากนั้น)
• rubella IgM
• rubella culture

ผลต่อทารกในครรภ์

การติดเชื้อ rubella ก่อให้เกิดความผิดปกติของทารกในครรภ์ชัดเจน โดยพบอัตราการติดเชื้อแต่กำเนิดตามอายุครรภ์ ดังนี้

อายุครรภ์ ≤ 12 สัปดาห์,13-14 สัปดาห์,สิ้นสุดไตรมาสที่สองพบได้ 90%,54%,25% ตามลำดับ และจะพบการติดเชื้อของทารกได้น้อยหากอายุครรภ์มากว่า 20 สัปดาห์

Congenital rubella syndrome

• Eye defects—cataracts and congenital glaucoma
• Congenital heart defects—PDA, pulmonary artery stenosis
• Sensorineural deafness— single defect
• CNS defects—microcephaly, developmental delay, mental retardation, meningoencephalitis
• Pigmentary retinopathy
• Neonatal purpura
• Hepatosplenomegaly and jaundice
• Radiolucent bone disease

นอกจากนี้ทารกแรกเกิดที่มีการติดเชื้อแต่กำเนิด จะยังมีเชื้ออยู่ไปอีกหลายเดือน ซึ่งช่วงเวลานี้สามารถแพร่เชื้อไปยังผู้อื่นได้

การรักษาและการป้องกัน

ยังไม่มีการรักษาที่เฉพาะโรค มีเพียงแต่การรักษาตามอาการ สำหรับการป้องกันการเกิดโรคนั้น แนะนำให้หลีกเลี่ยงการสัมผัสละอองฝอยจากผู้ที่ติดเชื้อ (ตั้งแต่ 7 วันหลังเริ่มมีผื่น)

สำหรับการให้วัคซีนป้องกัน (MMR vaccine) ควรหลีกเลี่ยงการตั้งครรภ์หลังจากได้รับวัคซีนในเวลา 1 เดือน เนื่องจากเป็นวัคซีนตัวเป็นซึ่งอาจข้ามผ่านรกและอาจก่อให้เกิดการติดเชื้อได้(แม้จะยังไม่มีการรายงานเคสก็ตาม)

---

Cytomegalovirus

เกิดจากเชื้อUbiquitous DNA herpes virusพบได้ 0.2% -2.2%ของทารกแรกเกิด ซึ่งเป็นสาเหตุหลักของความผิดปกติของการได้ยินและปัญญาอ่อนในเด็ก

ติดต่อทางสารคัดหลั่ง ได้แก่น้ำลาย,ปัสสาวะ ,เลือด,น้ำอสุจิ ,สารคัดหลั่งจากปากมดลูก

การติดเชื้อในมารดา

ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ พบว่า 10-15% มีอาการแบบ mononucleosis-like syndromeพบอัตราการถ่ายทอดไปยังทารกในครรภ์ ดังนี้ 36%,40%,65% ใน 1st,2nd,3rd trimesterตามลำดับและพบความผิดปกติตามมาในทารกได้ 20-25 %

การติดเชื้อทารกในครรภ์

ติดต่อทาง transplacental transmission ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการขณะคลอด(85-90%) พบมีอาการได้ 10-15% ได้แก่ IUGR ,microcephaly, hepatosplenomegaly, petechiae, jaundice,horioretinitis, thrombocytopenia, and anemia พบเสียชีวิตตั้งแต่แรกคลอดได้ 20% -30%ซึ่งเกิดจาก DIC,hepaticdysfunction,bacterialsuperinfection นอกจากนี้พบว่าสามารถเกิดอาการภายหลังได้ในเด็กที่คลอดออกมาปกติ(5-15%) ได้แก่ hearing loss,neurological deficits, chorioretinitis, psychomotor retardation, and learning disabilities

การวินิจฉัยก่อนคลอด

• Proven CMV infection
• Amniocentesis ควรเริ่มทำอย่างน้อย 7 สัปดาห์หลังจากสงสัยการติดเชื้อในมารดา และอายุครรภ์หลัง 21 สัปดาห์
• Serial ultrasoundทุก 2-4 สัปดาห์ เพื่อตรวจหาความผิดปกติ

ที่มา: Yinon Y, Farine D, Yudin MH, Gagnon R, Hudon L, Basso M, et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2010 Apr;32(4):348-54.

การตรวจทางคลื่นเสียงความถี่สูง

ความไวต่ำ แต่อาจเจอได้ในรายที่เป็นแบบฉบับ (typical) ซึ่งที่อาจพบได้ ได้แก่

• microcephaly
• ventriculomegaly
• cerebral calcifications
• ascites
• hepatomegaly
• splenomegaly
• hyperechoic bowel
• hydrops
• oligohydramnios

การรักษา

เป็นการรักษาตามอาการ การให้ antiviral chemotherapy ในช่วง antepartum ไม่ช่วยลดการเกิดแพร่เชื้อ

ยังไม่มี CMV vaccine

เอกสารอ้าอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Spong CY, Dashe JS, Hoffman BL, et al. Williams Obstetrics. 24th ed. New York : McGraw-Hill Education, 2014.
2. Dontigny L, Arsenault MY, Martel MJ, Biringer A, Cormier J, Delaney M, et al. Rubella in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2008 Feb;30(2):152-68.
3. Gilbert R, Petersen E. Toxoplasmosis and pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
4. Paquet C, Yudin MH. Toxoplasmosis in pregnancy: prevention, screening, and treatment. J Obstet Gynaecol Can 2013 Jan;35(1):78-9.
5. Riley LE. Rubella in pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
6. Sheffield JS, Boppana SB. Cytomegalovirus infection in pregnancy. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. (Accessed on August 1, 2014.)
7. Yinon Y, Farine D, Yudin MH, Gagnon R, Hudon L, Basso M, et al. Cytomegalovirus infection in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can 2010 Apr;32(4):348-54.

การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial ablation)

พญ.ธนิยาภรณ์ เศรษฐิยานันท์
อาจารย์ที่ปรึกษา : ร.ศ. น.พ. โอภาส เศรษฐบุตร

---

บทนำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก มีวิธีการรักษาหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเฝ้าสังเกตอาการ การรักษาด้วยยา หรือการผ่าตัด ในปัจจุบันการรักษาด้วยวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก หรือEndometrial ablation ได้รับความนิยมแพร่หลายมากขึ้น เนื่องจากเป็นหัตถการที่รุกรานน้อย และการทำ Endometrial ablation ที่ได้ผลจะทำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยาในระยะยาวได้ มีการศึกษาในประเทศอังกฤษตั้งแต่ปี 2003-2006 หกสิบเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติ(menorrhagia) ได้เลือกวิธีการรักษาโดยวิธี Endometrial ablation(1)

คำกำจัดความ

• Endometrial ablation หมายถึง วิธีการผ่าตัดโดยการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกจนถึงชั้นbasalisของเยื่อบุโพรงมดลูก(รูปที่ 1) ซึ่งมีความลึกประมาณ 4-6 มิลลิเมตร ขึ้นอยู่กับระยะของรอบประจำเดือนโดยที่ Endometrial ablation หมายความรวมถึงทั้ง Non-resectoscopic ablation หรือResectoscopic ablation หรือ Resection of endometrium ก็ได้

รูปที่ 1

•  Resectoscopic endometrial ablationคือวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก โดยใช้กล้องHysteroscopeร่วมกับresectoscopic electrosurgical instruments เช่น rollerball, wire loop, vaporizing electrode หรือ laser เป็นต้น ซึ่งวิธีการนี้ อาจเรียกว่าเป็น การตัดเยื่อบุโพรงมดลูกออกผ่านทางปากมดลูก (Trancervical resection of endometrium) ก็ได้เช่นกัน ซึ่งวิธีการดังกล่าวเป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นแรก (First generation ablation)

รูปที่2 แสดง(A) Assembled hysteroscopicresectoscope with (B) roller bar and (C) roller ball

• Non-resectoscopic endometrial ablationคือ วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกโดยเครื่องมือใช้แล้วทิ้ง ซึ่งจะสอดเข้าไปในโพรงมดลูก เพื่อปล่อยพลังงานทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งในปัจจุบันองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้อนุมัติยอมรับวิธีการดังกล่าวได้แก่
  • Bipolar radiofrequency (Novasure)
  • Hot liquidfilled balloon (ThermaChoice)
  • Cryotherapy (HerOption)
  • Circulating hot water (Hydro TherAblator)
  • Microwave

ซึ่งวิธีการที่อ้างถึงนี้เป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นที่สอง (Second generation ablation)

รูปที่3 Bipolar radiofrequency endometrial ablation

รูปที่ 4 Hot liquid filled balloon

รูปที่ 5 Endometrial cryoablation

รูปที่ 6 Circulating hot water endometrial ablation

รูปที่ 7 Microwave endometrial ablation

ข้อบ่งชี้ (Indication)

เพื่อใช้รักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ที่มีสาเหตุมาจากการตกไข่ในผู้หญิงที่อยู่ในวัยก่อนหมดระดูโดยที่วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก มักจะทำในรายที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติเรื้อรัง (Chronic menorrhagia)และอาจจะพิจารณาทำในรายที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน โดยที่ระบบไหลเวียนโลหิตยังคงที่ หรือในรายที่มีข้อห้ามในการใช้ยารักษา หรือล้มเหลวในการรักษาด้วยยาก็ได้แต่การทำ Endometrial ablation ไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการทำให้ไม่มีระดู ในรายที่ไม่ได้มีปัญหาทางการแพทย์

ข้อห้าม (Contraindication)

• ตั้งครรภ์
• มีภาวะหรือสงสัย Endometrial hyperplasia หรือ Endometrial cancer
  เนื่องจากการที่มีเลือดออกจำนวนมาก อาจเป็นอาการแสดงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ เพราะฉะนั้นการสุ่มตัวอย่างการตรวจชิ้นเนื้อ(Endometrial sampling) จึงควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะทำ Endometrial ablationและตามคำแนะนำของ ACOG ในรายที่พบว่ามีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกไม่ควรทำ Endometrial ablation(2)
• ต้องการมีบุตร
• เนื่องจากการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก อาจจะทำให้มีความผิดปกติต่อการฝังของตัวอ่อน และการฝังตัวของรกได้ (3,4)และการทำ Endometrial ablation ไม่ได้ป้องกันการตั้งครรภ์ ซึ่งหลังการทำยังคงจำเป็นต้องใช้การคุมกำเนิดควบคู่ไปด้วย
• มีภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Active pelvic infection)
• ใส่ห่วงอนามัย (IUD)
• เคยผ่าตัดผ่านผนังมดลูกมาก่อน (Previous transmyometrial uterine surgery)

Relative contraindication

• มดลูกมีความผิดปกติ (Uterine anomalies)
  • ควรหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablationในรายที่มีมดลูกมีความผิดปกติมาแต่กำเนิด เช่น Unicornuate uterus, Uterine septum เป็นต้น
  • ส่วนลักษณะของมดลูกที่คว่ำหน้า หรือ คว่ำหลังมากๆ ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ แต่อาจทำให้มีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกอย่างไม่สมบูรณ์ได้ โดยเฉพาะบริเวณยอดมดลูก ในกรณีดังกล่าว แนะนำให้ทำเป็นแบบ Resectoscopic ablation จะได้ผลที่ดีกว่า
• ผนังมดลูกบาง
  • การทำ Endometrial ablation ในรายที่ผนังมดลูกบาง อาจทำให้เกิดการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงได้ เช่น กระเพาะปัสสาวะ, ลำไส้ ถ้าพลังงานที่ใช้ส่งผ่านผนังมดลูก แต่ก็ยังไม่มีข้อมูลที่แน่นอนว่าความหนาที่น้อยที่สุดของผนังมดลูกต้องมีขนาดเท่าไหร่ จึงจะป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนนี้ได้
  • สาเหตุส่วนใหญ่ที่ทำให้ผนังมดลูกบางลง มักเกิดตามหลังจากการผ่าตัด เช่น การผ่าตัดคลอด (Cesarean delivery), การผ่าตัดเนื้องอกที่มดลูก (Myomectomy)แต่ปัจุบัน ก็ยังไม่มีหลักฐาน ว่าผู้หญิงที่เคยผ่าตัดคลอดมาก่อน จะเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการทำ Endometrial ablation (5)
• สตรีวัยหมดระดู
  • ไม่แนะนำให้ทำ Endometrial ablation ในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งส่วนใหญ่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในขณะที่กำลังใช้ฮอร์โมนเสริมทดแทน ถึงแม้จากการศึกษาไปข้างหน้า ยังไม่มีรายงานว่าพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามหลังการทำ Endometrial ablation ในสตรีที่หมดประจำเดือนแล้วแต่ก็เป็นการศึกษาในผู้หญิงจำนวนแค่ 50 คน และส่วนใหญ่ก็มีการติดตามน้อยกว่า 5 ปี (6) เพราะฉะนั้นการ exclude malignancy จึงเป็นสิ่งที่ควรทำก่อนอันดับแรกและการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่เหมาะสมในสตรีวัยหมดระดู คือ การเฝ้าระวังและรักษาตามพยาธิสภาพของรอยโรค

ข้อควรพิจารณาเพิ่มเติม

• Leiomyomas or polyps
  • การทำ endometrial ablation ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกยังคงมีการถกเถียง
  • กันอยู่เนื่องจากภาวะเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกก็เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดเลือดออกผิดปกติได้ และการทำ Non-resectoscopic ablation เป็นเทคนิคที่ง่ายกว่าการทำ Hysterocopic myomectomy จึงมีศัลยแพทย์ที่เลือกใช้การทำablation ในการรักษาเนื้องอกในโพรงมดลูกอย่างเดียว (Isolated intracavity fibroid)
  • การทำ Endometrial ablationไม่ได้เป็นการรักษาเนื้องอก และไม่สามารถเอาเนื้องอกออกได้หรือทำให้หดลงได้และจากการศึกษาหนึ่งพบว่าการทำBipolar radiofrequency ablation ไม่มีผลต่อลักษณะHistologic effect ของเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(7)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลังพบว่าการใช้ non-resectoscopicablationในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในโพรงมดลูก(Intracavity fibroid)มีประสิทธิภาพน้อยกว่า เมื่อเทียบกับสตรีที่มีโพรงมดลูกปกติ โดยพบว่า กลุ่มที่มี submucosal fibroid (ขนาด 1-4 ซม.)มีอัตราการเกิดmenorrhagia มากกว่ากลุ่มที่มีโพรงมดลูกปกติอย่างมาก (12% เทียบกับ3%) และในกลุ่มsubmucosal fibroid ต้องกลับมาทำ hysterectomy เฉลี่ยในปีที่ 5 ตามหลังการผ่าตัดถึง 12% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่โพรงมดลูกปกติแค่1 % (8)แต่ในทางตรงกันข้าม มีการศึกษาไปข้างหน้า ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกมากกว่า 3 ซม.ขึ้นไป ซึ่งได้รับการทำ Bipolar radiofrequency ablation และได้ติดตามหลังการทำ หนึ่งปี พบว่า 95 เปอร์เซ็นต์ อาการเลือดออกจากโพรงมดลูกดีขึ้น (9)
  • ส่วนในกรณี endometrial polyps ควรได้รับการเอาออกก่อนการทำ endometrial ablation
• ขนาดของโพรงมดลูก (Cavity size)
  • เนื่องจากเครื่องมือของ Non-resectoscopic ablation สามารถปรับได้สั้นน้อยสุดประมาณ 4-6 ซม. จนถึงยาวสุดประมาณ 10-12 ซม.ตามความยาวของโพรงมดลูก
• Adenomyosis
  • ภาวะ adenomyosisไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาแบบ retrospective study ในสตรีจำนวน 816 คนที่ทำ Endometrial ablation และได้ทำอัลตราซาวด์ก่อนการผ่าตัดและพบว่ามีภาวะ Adenomyosisและได้ติดตามหลังจากการทำ 5 ปี พบว่า มีความเสี่ยงต่อการทำhysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง 1.7 เท่า(10)
• จำนวนการตั้งครรภ์
  • ในกรณีที่สตรียังไม่เคยตั้งครรภ์ ก็ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาพบว่า สตรีที่ตั้งครรภ์มากกว่า 5 ครั้ง เทียบกับ สตรีที่ตั้งครรภ์น้อยกว่า 5 ครั้ง พบว่ามีความเสี่ยงต่อการทำ Hysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง6 เท่า(10)
• มีภาวะแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Bleeding disorder or anticoagulation)
  • การที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ก็เป็นสาเหตุทำให้เกิดเลือดประจำเดือนมามาได้ และในหลายวิธีของ Endometrial ablation ก็เหมาะสมกับผู้ป่วยในกรณีนี้ โดยเฉพาะวิธี Non-resectoscopic ablationมีการศึกษาเปรียบเทียบการทำ Non-resectoscopic ablation ในผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจำนวน 41 คน กับผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดปกติ พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการทำพบน้องทั้งสองกลุ่ม และอัตราการทำ hysterectomyตามในภายหลัง 2 ปีหลังการทำก็มีอัตราใกล้เคียงกัน (5 และ 7 เปอร์เซ็นต์)(11)
  • ส่วน endometrial resection ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ หรือกำลังได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด

การประเมินก่อนการผ่าตัด(Preoperative evaluation)

• Informed consent
  • ก่อนที่พิจารณาทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยควรได้รับทราบถึงทางเลือกในการรักษาในวิธีการอื่นๆด้วย และสำคัญมากที่ผู้ป่วยต้องทราบถึงอัตราความสำเร็จในการรักษา ผลลัพธ์การรักษาส่วนใหญ่จะลดปริมาณเลือด และไม่สามารถรับประกันได้ว่า หลังการทำ จะไม่มีประจำเดือนมาอีก และยังมีความเสี่ยงที่ยังคงมีเลือดออกมากอยู่ หรือกลับมามีเลือดออกซ้ำ รวมทั้งทราบถึงผลแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดด้วย
• Uterine evaluationประกอบด้วย
  • Endometrial Sampling*
    ควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะEndometrial ablation เพื่อตัดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกออกไปก่อน
  • Assessment of uterus*
    โพรงมดลูกควรได้รับการประเมินเพื่อดูว่ามีเนื้องอก (Intracavitymyomaหรือ endometrial polyps) หรือมีความผิดปกติของมดลูก (Uterine anomalies) และในรายที่มีประวัติผ่าตัดคลอด หรือเคยผ่าตัดที่มดลูกมาก่อน ควรได้รับการประเมินเรื่องความบางของผนังมดลูกด้วย เพื่อวางแผนในการรักษา

การเตรียมตัวก่อนผ่าตัด(Preoperative preparation)

• การเตรียมปากมดลูก(Cervical preparation) เหมือนกับการเตรียมสำหรับทำ hysteroscopy และถ้ามีห่วงอนามัย(IUD) ให้เอาออกก่อนทำการผ่าตัด
• การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial preparation)
  เป้าหมายของการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือต้องการให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง เพื่อง่ายต่อการทำลายเนื้อเยื่อซึ่งวิธีการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีทั้งแบบใช้ฮอร์โมน เช่น ยาคุมกำเนิด,GnRH agonist และแบบที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่นการเลือกทำหัตถการในช่วง follicular phase ของรอบประจำเดือน หรือ การขูดมดลูก เป็นต้น (12)โดยฮอร์โมนที่นิยมใช้ในการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือ GnRG agonist โดยมักจะเริ่มใช้ 30-60 วันก่อนการทำหัตถการ
  • จากการศึกษาพบว่า การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีประโยชน์ในการทำ Resectoscopicendometrial ablationโดยพบว่าสามารถลดระยะในการทำหัตถการ และติดตามภายหลัง 1 ปีในกลุ่มที่รักษาด้วย GnRH agonistก่อนนั้น เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษาพบว่า มีอัตราการเกิดเลือดประจำเดือนออกมากที่ต่ำกว่าและมีอัตราของการไม่มีประจำเดือน(Amenorrhea) ที่สูงกว่า อย่างมีนัยสำคัญ
  • ส่วนการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก ในการทำแบบNon-resectoscopic ablation นั้น ขึ้นอยู่กับคำแนะนำของผู้ผลิตอุปกรณ์นั้นๆ

ผลลัพธ์การรักษา และภาวะแทรกซ้อน (Outcome and Complications)

• การประเมินความสำเร็จในการผ่าตัด ส่วนใหญ่มักจะประเมินจาก การบรรเทาอาการเลือดออก,การไม่มีระดู, ความพึงพอใจของผู้ป่วย, และ การผ่าตัดที่ตามมาในภายหลัง โดยที่จะประเมินความสำเร็จประมาณ8-12 สัปดาห์หลังหารผ่าตัด
• ภาวะแทรกซ้อนที่พบมากที่สุดของการทำ Endometrial ablation ได้แก่ มดลูกทะลุ(uterine perforation), ตกเลือด (Heamorrhage), เลือดคั่งในโพรงมดลูก(Hematometra) และการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Pelvic infection)
• ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ(Major complication)พบได้ค่อนข้างน้อย ในสหรัฐอเมริกาทางองค์การอาหารและยา ได้มีระบบการรายงานภาวะแทรกซ้อนของการทำ Non-resectoscopic ablation ซึ่งพบว่า ตั้งแต่ปี 1990-2011 พบมีการบาดเจ็บของลำไส้ (Bowel injury) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญที่พบมากที่สุด(128 ราย ตั้งแต่ปี 2005-2011) ที่รายงานไปยังฐานข้อมูลผู้ผลิตและสิ่งอำนวยความสะดวกผู้ใช้อุปกรณ์ (Manufacturer and User Facility Device : MAUDE) (13-14)โดยเฉพาะการทำ Circulating hot water ablation ก็สามารถทำให้เกิดการเผาไหม้บริเวณช่องคลอดและอวัยวะเพศได้ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญอื่นๆ ที่มีรายงาน ซึ่งพบได้น้อยมาก ได้แก่ การบาดเจ็บต่อระบบทางเดินปัสสาวะ, Perioperative hysterectomy, Carbon dioxide embolism, Necrotizing fasciitis และการเสียชีวิต เป็นต้น
• ความแตกต่างของผลลัพธ์ และภาวะแทรกซ้อน ระหว่าง N0n-resectoscopic และ Resectoscopic ablation จาก Meta-analysis ของ 21 randomized trials (15) แสดงดังตารางที่ 1 ดังต่อไปนี้
  จากตารางที่ 1 พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดใน Non-resectoscopic ablation น้อยกว่า Resectoscopic ablation อย่างมีนัยสำคัญ ได้แก่ Irrigation fluid overload ( 0% VS 0.3% , OR 0.2, 95%CI 0.04-0.8), Hematometra ( 0.9% VS 2.4% , OR 0.3, 95%CI 0.1-0.9), Cervical larceration ( 0.2% VS 2.2% , OR 0.2, 95%CI 0.1-0.6)
  ส่วน ภาวะมดลูกทะลุ (Uterine perforation), การตกเลือด (Hemorrhage), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ(Endometritis) ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ
• จากการศึกษาพบว่า Resectoscopic ablation จะสัมพันธ์มากขึ้นกับกับการดมยาสลบ, การผ่าตัดที่ยาวนาน, และเพิ่มความเสี่ยงภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดมากกว่า และ การทำ Resectoscopic ablationยังจำเป็นต้องใช้ทักษะความเชี่ยวชาญในการผ่าตัดของศัลยแพทย์มากกว่าการทำ Non-resectoscopic ablationอีกด้วย
• ส่วนค่าใช้จ่ายในการรักษา พบว่า ค่าวัสดุอุปกรณ์ในการทำ Resectoscopoicมีราคาน้อยกว่า การทำ Non-resectoscopic ablation แต่ทั้งนี้ทั้งนั้น การทำ Non-resectoscopic ablation สามารถทำภายใต้ยาชาเฉพาะที่ และไม่จำเป็นต้องทำในห้องผ่าตัดใหญ่ ซึ่งทำให้มีค่าใช้จ่ายโดยรวมในการทำหัตถการที่น้อยกว่า ทั้งนี้อัตราค่าใช้จ่ายขึ้นอยู่กับแต่ละสถานพยาบาลด้วย(16,17)

เปรียบเทียบการรักษา Endometrial ablation กับการรักษาด้วยวิธีการอื่นๆ

• การรักษาด้วยยา (Medical therapy)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบ Randomized trial ระหว่างการรักษาด้วยEndometrial resection กับการรักษาด้วยยาในผู้หญิงที่มีระดูมามาก จำนวน 187 คน พบว่า จากการติดตามในเดือนที่ 4 หลังการรักษาจำนวนวันที่เลือดออกในการรักษาด้วย Endometrial ablation ลดลงมากกว่า การรักษาด้วยยาอย่างมีนัยสำคัญ (0.8 วัน กับ 3.2 วัน )และจากการติดตามไปอีก 5 ปี พบว่า อัตราในการตัดมดลูกภายหลังพอๆกัน (18 และ 19 เปอร์เซ็นต์)(17)
• Levonorgestrel IUD
  • การตัดสินใจในการรักษาดด้วย ห่วงอนามัย(IUD) หรือ Endometrial ablation นั้นขึ้นอยู่กับความพึงพอใจ และปัจจัยในการรักษาของผู้ป่วย อย่างเช่น ความต้องการมีบุตร, การคุมกำเนิด, ความสะดวก, และความเสี่ยงในการใช้ยาระงับความรู้สึก
• การตัดมดลูก(Hysterectomy)
  • สำหรับผู้หญิงส่วนใหญ่ที่ต้องการรักษาด้วยการผ่าตัดในภาวะที่มีเลือดประจำเดือนมามาก และไม่ต้องการมีบุตรอีก แนะนำให้ทำ Endometrial ablation มากกว่าการตัดมดลูก เนื่องจากอัตราความพึงพอใจและอัตราการในการลดปริมาณเลือดที่ออกสูงในทั้งสองวิธีแต่การตัดมดลูกมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในแง่ของ ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัด, ระยะฟื้นตัวที่ยาวนาน, และค่าใช้จ่ายที่สูง แต่ทั้งนี้ การผ่าตัดมดลูกก็เป็นวิธีการรักษาอาการเลือดออกได้อย่างถาวร ดังนั้น การตัดมดลูกก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมในผู้หญิงที่ยอมรับความเสี่ยงในการผ่าตัดได้
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการรักษาด้วยวิธี Endometrial ablation และ การตัดมดลูกใน meta-analysis ของการศึกษาแบบสุ่มทั้งหมดเจ็ดการศึกษา(15) ซึ่งส่วนใหญ่ทำแบบ Resectoscopic ablation พบว่า อัตราในการลดปริมาณเลือดที่ออก และความพึงพอใจสูงทั้งสองวิธีโดยในปีแรกอัตราการลดปริมาณเลือดที่ออกในการทำ Endometrial ablation ต่ำกว่า การตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญ( 86% VS 100% , OR 0.04, 95%CI 0.01-0.2) และความพึงพอใจของผู้ป่วย ในสองปีหลังการทำ Endometrial ablation มีอัตราที่ต่ำกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย ( 71% VS 79% , OR 0.5, 95%CI 0.3-0.8) แต่ภาวะแทรกซ้อนของการผ่าตัดหลายอย่าง ก็พบได้น้อยกว่าในการทำ ablation เช่น การเติมเลือด( 0.7%vs 4.5%) , การติดเชื้อ (5.2% vs 32%)และระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล และค่าใช้จ่ายในการรักษาในการทำ Endometrial ablation ก็น้อยกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย

การติดตามการรักษา (Follow-up)

• การติดตามอาการหลังผ่าตัด
  อาการข้างเคียงส่วนใหญ่หลังการทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยอาจมีอาการปวดมดลูกคล้ายเป็นตะคริว ซึ่งอาจเป็นได้ตั้งแต่ 24-72 ชั่วโมง หรืออาจมีของเหลวออกทางช่องคลอด (Vaginal discharge)ได้ ส่วนใหญ่เป็นลักษณะเลือดสีจางๆซึ่งมักพบได้ประมาณ 2-3 หลังการผ่าตัดและส่วนใหญ่สามารถกลับมาทำกิจวัตรได้ตามปกติภายใน 1-3 วัน
• การป้องกันการกลับมามีเลือดออกซ้ำ
  มีบางการศึกษาที่ประเมินการใช้ Progestin หลังทำ Ablation เพื่อลดอัตราความล้มเหลวในการทำ Ablation โดยมีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง การใช้ Medroxyprogesterone acetate ร่วมกับการทำ Resectoscopic ablation และการทำ Resection อย่างเดียว พบว่า เมื่อติดตามไปหนึ่งปี พบว่ากลุ่มที่ใช้ progestin ร่วมด้วย มีอัตราการเกิดภาวะไม่มีประจำเดือนมากว่าอย่างมาก (40% vs 26%) และมีอัตราในการตัดมดลูกหรือทำ Ablationซ้ำในอัตราที่ต่ำกว่ามาก (3% vs 21%) (18)
  ส่วนการทำ Endometrial resection ร่วมกับ LNG-IUD ก็สามารถลดจำนวนวันที่เลือดออกได้อย่างมีนัยสำคัญ และสามารถเพิ่มอัตราภาวะไม่มีประจำเดือน(40%) ได้มากกว่าการทำ Endometrial resection อย่างเดียว (26%)
• การทำ Endometrial ablation ซ้ำ (Repeat endometrial ablation)
  ในผู้หญิงบางรายอาจมีเลือดออกซ้ำหลังการทำablationได้ การทำ ablation ซ้ำนั้นอาจจะมีประโยชน์ พบว่ามีรายงานอัตราการทำ ablationซ้ำภายใน 3-5 ปีนับจากเริ่มทำ ประมาณ5-20 เปอร์เซ็นต์(19) ซึ่งในการทำซ้ำนั้นแนะนำให้ทำแบบ resectoscopic ablation เท่านั้น เนื่องจากโพรงมดลูกได้ถูกทำให้ผิดรูปไป การมองเห็นผ่านกล้องจะช่วยให้สามารถระบุและรักษาพื้นที่ที่เหลือของเยื่อบุโพรงมดลูกได้
• การตั้งครรภ์หลังการทำ Ablation (Pregnancy after ablation)
  การตั้งครรภ์ตามหลังการทำ endometrial ablation พบได้ประมาณ 0.7 เปอร์เซ็นต์ (3)มีการรายงานถึงการตั้งครรภ์ที่สำเร็จ แต่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนที่เพิ่มมากขึ้นด้วย จากรายงานผลลัพธ์การตั้งครรภ์ ทั้งหมด 74 ราย พบว่า มีการยุติการตั้งครรภ์(38%), ตั้งครรภ์นอกมดลูก(3%), แท้งในไตรมาสแรก(12%), แท้งในไตรมาสที่สอง (5%), คลอดก่อนกำหนด (20%), คลอดครบกำหนด (20%)และอีกรายงาน ในการตั้งครรภ์ 70 ราย พบรกผิดปกติ(26%), ทารกอยู่ในท่าผิดปกติ (39%), อัตราการตายปริกำเนิด(13%), และต้องผ่าตัดคลอดถึง 71เปอร์เซ็นต์ดังนั้นผู้หญิงที่ได้รับการทำ endometrial ablationจะต้องให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความจำเป็นสำหรับการคุมกำเนิดร่วมด้วย

เอกสารอ้างอิง

1. Cromwell DA, Mahmood TA, Templeton A, van der Meulen JH. Surgery for menorrhagia within English regions: variation in rates of endometrial ablation and hysterectomy. BJOG 2009; 116:1373.
2. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 81, May 2007. ObstetGynecol 2007; 109:1233.
3. Lo JS, Pickersgill A. Pregnancy after endometrial ablation: English literature review and case report. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:88.
4. Xia E, Li TC, Yu D, et al. The occurrence and outcome of 39 pregnancies after 1621 cases of transcervical resection of endometrium. Hum Reprod 2006; 21:3282.
5. Gangadharan A, Revel A, Shushan A. Endometrial thermal balloon ablation in women with previous cesarean delivery: pilot study. J Minim Invasive Gynecol 2010; 17:358.
6. Lissak A, Lavie O, Dirnfeld M, et al. Endometrial ablation for the postmenopausal woman. J Am AssocGynecolLaparosc 2001; 8:601.
7. Fadare O, Wang SA, Renshaw IL. Does the radiofrequency impedance-controlled endometrial ablation have any morphologic effects on uterine leiomyomata? Report of 3 cases. DiagnPathol 2008; 3:28.
8. Glasser MH, Heinlein PK, Hung YY. Office endometrial ablation with local anesthesia using the HydroThermAblator system: Comparison of outcomes in patients with submucousmyomas with those with normal cavities in 246 cases performed over 5(1/2) years. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:700.
9. Sabbah R, Desaulniers G. Use of the NovaSure Impedance Controlled Endometrial Ablation System in patients with intracavitary disease: 12-month follow-up results of a prospective, single-arm clinical study. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:467.
10. El-Nashar SA, Hopkins MR, Creedon DJ, et al. Prediction of treatment outcomes after global endometrial ablation. ObstetGynecol 2009; 113:97.
11. El-Nashar SA, Hopkins MR, Feitoza SS, et al. Global endometrial ablation for menorrhagia in women with bleeding disorders. ObstetGynecol 2007; 109:1381.
12. Bhatia K, Doonan Y, Giannakou A, Bentick B. A randomised controlled trial comparing GnRH antagonist cetrorelix with GnRH agonist leuprorelin for endometrial thinning prior to transcervical resection of endometrium. BJOG 2008; 115:1214.
13. Della Badia C, Nyirjesy P, Atogho A. Endometrial ablation devices: review of a manufacturer and user facility device experience database. J Minim Invasive Gynecol 2007; 14:436.
14. Gurtcheff SE, Sharp HT. Complications associated with global endometrial ablation: the utility of the MAUDE database. ObstetGynecol 2003; 102:1278.
15. Lethaby A, Hickey M, Garry R, Penninx J. Endometrial resection / ablation techniques for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD001501.
16. Garside R, Stein K, Wyatt K, et al. A cost-utility analysis of microwave and thermal balloon endometrial ablation techniques for the treatment of heavy menstrual bleeding. BJOG 2004; 111:1103.
17. Clegg JP, Guest JF, Hurskainen R. Cost-utility of levonorgestrel intrauterine system compared with hysterectomy and second generation endometrial ablative techniques in managing patients with menorrhagia in the UK. Curr Med Res Opin 2007; 23:1637.
18. Shokeir T, Eid M, Abdel-Hady el-S. Does adjuvant long-acting gestagen therapy improve the outcome of hysteroscopic endometrial resection in women of low-resource settings with heavy maenstrual bleeding? J Minim Invasive Gynecol 2013; 20:222.
19. Cooper KG, Jack SA, Parkin DE, Grant AM. Five-year follow up of women randomised to medical management or transcervical resection of the endometrium for heavy menstrual loss: clinical and quality of life outcomes. BJOG 2001; 108:1222.

Benefit and risk of postmenopausal hormone therapy

พ.ญ. วสกร เสือดี
อ.ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. สายพิณ พงษธา

---

ภาวะหมดระดู (Menopause )

ภาวะหมดระดู คือการที่มีการขาดหายไปของระดูเกิดขึ้นติดต่อกัน 12 เดือน โดยอายุเฉลี่ยของผู้หญิงจะเข้าสู่ภาวะหมดระดูอายุประมาณ 51 ปี (1, 2) ภาวะหมดระดูนี้ทำให้ผู้หญิงที่เข้าสู่ภาวะนี้มีอาการที่เกิดขึ้นเนื่องจากภาวะการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนซึ่งสร้างจากฟอลลิเคิลในรังไข่(2) โดยในหญิงวัยหมดระดูนั้นจะเกิดการเปลี่ยนแปลง จากการที่รังไข่นั้นมีการหยุดการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน และโปรเจสเตอร์โรน อันเนื่องมาจากการเกิดการลดลงของตัวฟอลลิเคิลจากกระบวนการ apoptosis หรือ programmed cell death และจากการที่รังไข่ไม่ตอบสนองต่อฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง อย่างไรก็ตามฮอร์โมนเอสโตรเจนจะยังคงมีอยู่ในระดับต่ำ จากการที่มี peripheral aromatization จากเนื้อเยื่อไขมัน และจากการที่รังไข่มีการหยุดการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจน และโปรเจสเตอร์โรนทำให้มี negative feedback ทำให้ฮอร์โมน FSH จากต่อมใต้สมองเพิ่มสูงขึ้น นอกจากนี้การที่ฟอลลิเคิลในรังไข่มีปริมาณลดลงทำให้ ลดการสร้าง inhibin ซึ่งสร้างจาก granulosa cell ทำให้ปริมาณของ inhibin ลดลงจึงทำให้การสร้าง FSH เพิ่มขึ้น (โดยปกติแล้ว inhibin จะกดการสร้างและการหลั่ง FSH)

ฉะนั้นการที่มีระดับ FSH สูงขึ้นและมีระดับ inhibin ที่ต่ำลงก็เป็นลักษณะเฉพาะที่พบได้เมื่อเข้าสู่ภาวะหมดระดู(1)

Perimenopause, climacteric, menopausal transition คือหญิงวัยกำลังหมดระดู เป็นช่วงการที่กำลังจะหมดระดูคือการที่ฮอร์โมนเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงลดลง และการที่เอสโตรเจนเริ่มลดลงทำให้เริ่มมีรอบระดูผิดปกติ และมีอาการของวัยหมดระดูได้

ปัญหาที่สำคัญในหญิงวัยหมดระดู(1)

ในวัยภาวะหมดระดู ถ้าเกิดขึ้นเร็วพบว่าจะเพิ่มความเสี่ยต่อการเกิดโรคหลอดเลือดและหัวใจ และโรคกระดูกพรุนได้ ส่วนการที่หมดระดูช้าจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งที่เกี่ยวข้องกับการได้รับเอสโตรเจน คือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเต้านม

เมื่อเข้าสู้วัยหมดระดู โรคเรื้อรังมักจะเกิดขึ้นเมื่ออายุมากขึ้น พบว่าเมื่ออายุมากกว่า 50 ปี ทั้งเรื่องโรคเมตาบอลิก โรคอ้วน โรคหลอดเลือดและหัวใจ โรคกระดูกพรุน โรคข้อเสื่อม โรคความจำเสื่อม โรคมะเร็งโดยเฉพาะโรคมะเร็งเต้านม นอกจากนี้ยังพบว่าวัยหมดระดูจะมีอาการ vasomotor symptoms และปัญหาทางระบบปัสสาวะและระบบสืบพันธุ์ ได้

ปํญหา Vasomotor symptoms

อาการ Vasomotor symptoms พบในหญิงวัยกำลังหมดระดูได้ร้อยละ 75 โดยอาการเหล่านี้ส่วนใหญ่จะคงอยู่จนถึง 1-2 ปีหลังจากเข้าสู้วัยหมดระดู อย่างไรก็ตามอาหารเหล่านี้อาจมีจนถึง 10 ปีหรือมากกว่านั้นในหญิงบางราย โดยสาเหตุการเกิดอาการเหล่านี้ไม่สามารถอธิบายได้แน่ชัด แต่เชื่อว่าสัมพันธ์กับการเปลี่ยนแปลงของเอสโตรเจนที่ลดน้อยลง(3) ทำให้ซึ่งอาการ ร้อนวูบวาบ (hot flush ) เป็นปัญหาหลักที่ทำให้หญิงวัยหมดระดูมาพบแพทย์เพื่อทำการรักษา

อาการ vasomotor symptoms มักมีอาการร้อนวูบวาบบริเวณลำตัวส่วนบน โดยเฉพาะบริเวณหน้า คอ และอก อาการมักจะเป็นประมาณ 1-5 นาที นอกจากนี้อาจมีอาการเหงื่อออก หนาวสั่น ลำตัวเย็นชื้น วิตกกังวล หรือรู้สึกใจสั่นได้(2) อาการเหล่านี้อาจทำให้เกิดปัญหาการใช้ชีวิตประจำวัน และปัญหาต่อการนอนหลับได้

ปัญหาทางช่องคลอดและระบบปัสสาวะ (Urogenital atrophy)

ช่องคลอดแห้งฝ่อ (Vaginal atrophy)(2) สาเหตุจากการลดน้อยลงของเอสโตรเจนในวัยหมดระดู

The North American Menopause Society พบว่าหญิงวัยหมดระดู ร้อยละ 10-40 จะมีปัญหาเกี่ยวกับทางเดินปัสสาวะหรือปัญหาช่องคลอดแห้งฝ่อ อาการที่พบได้เช่น อาการแห้งบริเวณปากช่องคลอด หรือภายในช่องคลอด การมีสารคัดหลั่งผิดปกติ อาการคัน รวมถึงอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์

ปัญหาที่พบเกิดจากการบางลงของเยื่อบุ รอยย่นในช่องคลอดหายไป และความยืดหยุ่นในช่องคลอดลดลง การที่ช่องคลอดแคบลงและตื้นขึ้น เยื่อบุผิวบางและฉีกขาดได้ง่าย ไขมันบริเวณแคมใหญ่ลดลง ปัญหาต่างๆเหล่านี้ทำให้ปากช่องคลอดแคบลง แคมเล็กทั้งสองข้างติดกัน เกิดปัญหาต่อการปัสสาวะภายหลังได้ นอกจากนี้การที่ระดับความเป็นกรดในช่องคลอดลดลงจากการลดลงของเอสโตรเจน ทำให้แบคทีเรียที่ผิดปกติในช่องคลอดเพิ่มจำนวนขึ้นอันเป็นสาเหตุทำให้เกิดการติดเชื้อในช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะได้

ภาวะกระดูกพรุน (Osteoporosis)

ภาวะกระดูกพรุน คือภาวะที่ความแข็งแกร่งของกระดูกลดลง ทำให้มีกระดูกหักได้ง่าย บริเวณที่มีกระดูกพรุ่นที่หักได้ง่าย ได้แก่บริเวณกระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก กระดูกข้อมือ กระดูกเชิงกราน กระดูกซี่โครง กระดูกหน้าอก กระดูกไหปลาร้า กระดูกก้นกบ และกระดูกต้นแขน การหักของกระดูกเหล่านี้นำไปสู่ความพิการ เพิ่มความเจ็บป่วย และการเสียชีวิตได้ โดยพบว่าหญิงอายุมากกว่า 50 ปี มีถึง 1ใน 3 ที่เกิดกระดูกหักจากการมีภาวะกระดูกพรุน (4)

โดยปกติฮอร์โมนเอสโตรเจนจะช่วยในการเสริมสร้างกระดูกและยับยั้งการละลายของกระดูก และยังเพิ่มประสิทธิภาพในการดูดซึมแคลเซียม การขาดเอสโตรเจนจึงทำให้กระดูกพรุนได้

การตรวจความหนาแน่นของมวลกระดูก (Bone mass density: BMD) จะช่วยในการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุน และเนื่องจากว่าประเทศไทยยังไม่สามารถทำการตรวจคัดกรองภาวะกระดูกพรุนได้หญิงทุกคนได้ จึงต้องพิจารณาถึงผู้ที่มีความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุน โดยแนวทางเวชปฏิบัติสำหรับโรคกระดูกพรุน 2553 ไปสรุปปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน ตามตารางที่ 1 และการการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามค่าความหนาแน่นกระดูกที่วัดด้วยเครื่อง Dual Energy X-ray Absorptionmetry (DXA) ตามตารางที่ 2

แนวทางเวชปฏิบัติสำหรับโรคกระดูกพรุน 2553 โดยมูลนิธิโรคกระดูกพรุนแห่งประเทศไทย

ตารางที่ 1 ปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุน

ตารางที่ 2 การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามค่าความหนาแน่นกระดูกที่วัดด้วยเครื่อง DXA

ปัญหาเรื่องโรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular Disease)

โรคหัวในและหลอดเลือดถือเป็นสาเหตุการเสียชีวิตหลักๆ ซื่งความเสี่ยงมีทั้งเรื่องอายุ ประวัติครอบครัว การสูบบุหรี่ ภาวะอ้วน การที่ไม่ได้ออกกำลังกาย นอกจากนี้ภาวะทางอายุรกรรมที่ทำให้โรคนี้เป็นมากขึ้น เช่น โรคเบาหวาน โรคความดัน โรคไขมันในเลือดสูง

ฮอร์โมนทดแทน (Hormone replacement therapy)

มีฮอร์โมนทดแทนที่มีวิธีให้ที่แตกต่างกันอยู่สองชนิดคือ เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy) และเอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined progestin-estrogen therapy)

หลักการของการให้ฮอร์โมนทดแทนคือการให้ในระดับที่ปริมาณน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการเนื่องมาจากการขาดฮอร์โมนได้อย่างมีประสิทธิภาพ โดยการให้ฮอร์โมนทดแทนนั้นควรจะพิจารณาให้โดยเป็นบุคคลไป ทั้งข้อบ่งชี้ในการให้ การมีข้อห้ามในการให้ โดยต้องคำนึงถึงประโยชน์และความเสี่ยงที่เกิดขึ้นได้จากการได้รับฮอร์โมนทดแทน การให้ฮอร์โมนในปริมาณที่น้อยลงจะทำให้ผลข้างเคียงเรื่อง เจ็บเต้านม และเรื่องเลือดออกผิดปกติลดลง (5)

1. เอสโตรเจนตัวเดียว (unopposed estrogen therapy) พิจารณาให้ในรายที่ทำการตัดมดลูกไปแล้ว เนื่องจากการได้รับเอสโตรเจนเพียงตัวเดียวจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในรายที่ยังมีมดลูก โดยพบว่า การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวไม่ว่าจะเป็นการให้แบบต่อเนื่องหรือการให้แบบเป็นรอบคือได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจน 3 สัปดาห์ และหยุดฮอร์โมนอีก 1 สัปดาห์ พบว่าต่างเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก อีกทั้งการที่ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบเป็นรอบ ในช่วงที่ทำการหยุดฮอร์โมนนั้นจะทำให้เกิด vasomotor symptoms ได้ เพราะฉะนั้นจึงไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในหญิงที่ยังมีมดลูกอยู่(6) หรือหากมีความจำเป็นที่จะต้องใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวในการรักษาก็ควรให้เป็นแบบต่อเนื่อง
2. เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน (combined progestin-estrogen therapy) มีการให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินจะมีการให้อยู่สองแบบ คือ แบบเป็นรอบๆ(cyclic) และแบบการให้ต่อเนื่อง (continuous)
   • เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสติน แบบเป็นรอบ( cyclic combined progestin-estrogen therapy) ใช้ในหญิงที่ต้องการฮอร์โมนทดแทนและยังมีมดลูก โดยเป็นการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับการให้ฮอร์โมนโปรเจสติน 12-14 วันทุกเดือน เพื่อลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน(7) โดยการให้ฮอร์โมนวิธีนี้ทำให้มีระดูได้ร้อยละ 90(7, 8)

   • เอสโตรเจนร่วมกับการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องทุกวัน (continuous combined progestin-estrogen therapy )วิธีนี้จะทำให้ส่วนใหญ่ขาดระดู เนื่องจากากรที่ฮอร์โมนโปรเจสตินทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่ฝ่อ โดยฮอร์โมนที่ให้อาจจะให้แยกกันหรือเป็นฮอร์โมนรวมในยาเม็ดเดียวกันก็ได้ โดยพบว่ามีผลดีต่อการป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติได้(9)

ข้อบ่งชี้ในการให้ฮอร์โมนทดแทน

• มีอาการจากการเข้าสู่ภาวะหมดระดู คือมี moderate to severe vasomotor symptoms หรือมีอาการทางระบบสืบพันธุ์หรือระบบขับถ่ายปัสสาวะ(10)
• ภาวะหมดระดูเร็ว (Early menopause) หรือ premature ovarian failure ที่ต้องได้รับฮอร์โมนทดแทนเพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุน

ข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนทดแทน (Contraindications) (1)

• เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• เป็นมะเร็งเต้านมหรือสงสัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• กำลังเป็นโรคหลอดเลือดอุดตัน
• โรคตับหรือถุงน้ำดีผิดปกติ
• ภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ทราบสาเหตุ

Relative contraindications

• เป็นโรคหัวใจ
• โรคไมเกรน
• มีประวัติโรคตับหรือถุงน้ำดีผิดปกติ
• มีประวัติเคยเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• เคยมีประวัติโรคหลอดเลือดอุดตัน

ขนาดของฮอร์โมน

เอสโตรเจน ให้ในระดับที่ปริมาณน้อยที่สุดที่จะสามารถบรรเทาอาการเนื่องมาจากการขาดฮอร์โมนได้อย่างมีประสิทธิภาพ

equivalent doses

0.625 mg of conjugated estrogens	0.625 mg esterified estrogens	0.625 mg estrone sulfate
1 mg of micronized estradiol	0.05 mg of transdermal estradiol	5 mcg of ethinyl estradiol

โปรเจสโตรเจน

การให้ โปรเจสโตรเจน เพื่อป้องกันความผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก ปริมาณที่ให้ควรเริ่มให้จากปริมาณที่น้อย

1.5 mg medroxyprogesterone acetate	0.1 mg norethindrone acetate
0.5 mg drospirenone	100 mg micronized progesterone

equivalent doses ของฮอร์โมนทดแทน จาก guideline ของ Australasian menopause society 2014 มีจุดประสงค์เพื่อให้แพทย์ผู้ทำการรักษาโดยการใช้ฮอร์โมนทดแทนได้ทราบขนาดของฮอร์โมนจากฮอร์โมนทดแทนที่มีอยู่หลากหลายชนิดและหลากหลายแหล่งผลิต เพื่อให้ง่ายต่อการปรับยาฮอร์โมนทั้งการเพิ่มและการลดฮอร์โมนทดแทน หรือปรับให้ได้ขนาดเท่าเดิมแต่เปลี่ยนวิธีการใช้

ฮอร์โมนเอสโตรเจน การให้เอสโตรเจนตัวเดียวหรือจะให้ร่วมกับโปรเจสติน

ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน แบบเม็ดฮอร์โมนรวม

โปรเจสโตรเจน

วิธีการให้ฮอร์โมน (Route of administration) (5)

เอสโตรเจนที่ให้มีหลายรูปแบบ ทั้งแบบรับประทาน แบบแผ่นแปะหรือทาผิวหนัง แบบให้ทางช่องคลอด แบบสอดใส่ในช่องคลอด พบว่าทุกวิธีสามารถลดอาการ menopausal symptoms ได้อย่างมีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตามปริมาณของฮอร์โมนในกระแสเลือดจะไม่เท่ากัน และพบว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางผิวหนังจะไม่เพิ่มไตรกลีเซอไรด์, C-reactive protein , sex hormone–binding globulin มีการศึกษาว่าการให้ทางผิวหนังนี้ลดการเกิดการอุดตันของหลอดเลือด ทั้ง deep vein thrombosis ,stroke และ myocardial infaction และการใช้เอสโตรเจนทางผิวหนังควรระมัดระวังการใช้ไม่ให้สัมผัสกับเด็ก

จากการศึกษา การให้โปรเจสโตรเจนร่วมกับเอสโตรเจนด้วยวิธีการรับประทาน เมื่อเปรียบเทียบกับการให้แผ่นแปะผิวหนังที่มีทั้งโปรเจสโตรเจนร่วมกับเอสโตรเจนพบว่า สามารถป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้

มีการศึกษาในการรับประทานเอสโตรเจนร่วมกับการใส่ห่วงอนามัยที่มี่โปรเจสติน พบว่าสามารถป้องกันเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวได้เทียบเท่ากับกลุ่มโปรเจสตินแบบรับประทานต่อเนื่อง และได้ผลดีกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้โปรเจสตินแบบเป็นรอบๆ

ระยะเวลาในการรักษาด้วยฮอร์โมน

จาก WHI ได้กล่าวถึงความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมที่เพิ่มขึ้นหลังจากการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน หลังจากเริ่มใช้ฮอร์โมน 4-5 ปี ส่วนในฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวพบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม แต่อย่างไรก็ตามจากการศีกษาระยะยาวในการใช้เอสโตรเจนตัวเดียว 15-20 ปีสามารถเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมเช่นกัน และจากการที่ใช้ฮอร์โมนนั้นเพิ่มความเสี่ยงต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจได้ในรายที่เริ่มรักษาด้วยฮอร์โมนช้ากว่าอายุ 60 ปี หรือหลังหมดระดูนานเกิน 10 ปี ทำให้การใช้ฮอร์โมนนั้นควรคำนึงถึงผลดีที่ได้รับจากการใช้ฮอร์โมน กับความเสี่ยงที่สามารถเกิดขึ้นได้ ควรจะพิจารณาเป็นบุคคลไป โดยแพทย์ควรทำการอธิบายให้ผู้ป่วยทราบ โดยการให้ฮอร์โมนในการรักษาต่อไปในรายที่

• ได้รับผลดีจากการใช้ฮอร์โมนเนื่องจากมีอาการmenopausal symptoms หรือให้การรักษาต่อไปในรายที่ไม่สามารถหยุดยาฮอร์โมนได้เนื่องจากทำให้เกิดอาการกลับเป็นซ้ำ
• หญิงวัยหมดระดูที่มีความเสี่ยงสูงต่อการกระดูกหักที่ไม่สามารถรักษาด้วยยาหรือวิธีอื่นได้

การหยุดยาฮอร์โมน(2)

หยุดการใช้ยาฮอร์โมนในรายที่ไม่มีอาการผิดปกติเรื่อง menopausal symptoms โดยพบว่าการหยุดยาฮอร์โมนอาจทำให้อาการกลับเป็นซ้ำได้ในหญิงหมดระดู ร้อยละ 50 โดยการหยุดฮอร์โมนนั้นยังไม่มีหลักฐานงานวิจัยที่ชัดเจนว่าการหยุดทันที กับการค่อยๆลดปริมาณฮอร์โมนวิธีไหนจะป้องกันการมีอาการเป็นซ้ำได้ดีกว่ากัน อย่างไรก็ตามควรทำการพิจารณาเป็นรายๆไป

ประโยชน์จากการได้รับฮอร์โมนทดแทน (Benefit of hormone therapy)

Vasomotor symptoms (1, 2, 5, 11)

การรักษาภาวะ vasomotor symptoms ด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพที่สุด โดยมีการศึกษาหลายๆการศึกษาสนับสนุนประสิทธิภาพของฮอร์โมนนี้ โดยการศึกษาส่วนใหญ่เป็นการศึกษาแบบ RCT เปรียบเทียบการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียว หรือเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เทียบกับยาหลอก พบว่าอาการ hot flushes ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ ยังไม่มีการศึกษาที่ว่าการให้โปรเจสตินตัวเดียวช่วยลดภาวะนี้

นอกจากฮอร์โมนช่วยในเรื่อง vasomotor symptoms แล้วยังทำให้คุณภาพชีวิต คุณภาพการนอนหลับดีขึ้นอีกด้วยโดยองค์การ U.S. Food and Drug Administration (FDA) ได้รับรองยาที่ใช้ในการรักษาอาการ vasomotor symptoms ตามตารางข้างล่าง ได้แก่การให้เอสโตรเจน standard dose และ low dose ทั้งชนิดรับประทาน และชนิดให้ทางผิวหนัง รวมไปถึงการให้ในรูปแบบเจลหรือครีมทา และแบบพ่น ส่วน ultra-low dose ยังไม่ได้รับการรับรองเรื่องผลการรักษาจาก FDA (2)

ทางเลือกในการรักษา vasomotor symptoms

ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน จากการศึกษาพบว่าไม่ได้ทำให้อาการ vasomotor symptoms ดีขึ้น แต่กลับทำให้มีผลข้างเคียงเรื่องขนที่มากขึ้น สิว คริทอริสโตขึ้น และลดระดับ HDL(12) FDA จึงยังไม่รับรองฮอร์โมนชนิดนี้ในการรักษา vasomotor symptoms อย่างไรก็ตามบางการศึกษาพบว่าการเพิ่มเทสโทสเตอโรนไปร่วมกับการให้ฮอร์โทนทดแทนจะช่วยให้ sexual function scores และความพึงพอใจทางเพศดีขึ้นในหญิงหมดระดู(13)

Tibolone เป็น synthetic steroid ที่มี tissue-specific estrogenic and progestogenic effects สามารถจับกับ estrogen receptor ซึ่งมีผลดีต่อการรักษาเรื่อง vasomortor symptoms ช่องคลอดแห้งและป้องกันการสลายของกระดูกได้ โดยเกิดเลือดออกผิดปกติน้อยกว่าการให้ฮอร์โมน (14) อย่างไรก็ตามการศึกษายังพบว่า การใช้ tibolone อาจมีประสิทธิภาพน้อยกว่าการให้ฮอร์โมนรวม และการศึกษา LIBERATE study การใช้ tibolone เป็นเวลานานจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านมในผู้ที่เคยมีประวัติมะเร็งเต้านมที่ทำการรักษาด้วยการผ่าตัดภายใน 5 ปี พบว่ามีอัตราการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านม 15 ใน 1000 คนต่อปี ในการศึกษา 3.1 ปี (15)และมีการศึกษาที่พบว่าเพิ่มการเกิด stroke ในผู้ที่อายุมากกว่า 60 ปี ในUS FDA ยังไม่ได้รับรองการใช้ tibolone

Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) และ Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SSNRIs) เป็นยา antidepressant ได้มีหลายๆการศึกษาแบบ RCT เทียบกับยาหลอกพบว่าได้ผลดีในการลดอาการ vasomortor symptoms ได้ดีกว่ายาหลอกอย่างมีนัยสำคัญ แต่จะมีผลข้างเคียงได้ในเรื่อง เวียนศีรษะ ปากแห้ง ท้องผูก วิตกกังวล ง่วงซึม เหงื่อแตก หรืออาจมีปัญหา sexual dysfunction อย่างไรก็ตามอาการข้างเคียงจะลดลงเมื่อทำการปรับลดขนาดยา ยา Paroxetine (7.5 mg/d) เป็นยาตัวเดียวในกลุ่ม SSRIs ที่ FDA รับรองในการรักษา vasomotor symptoms

Clonidine เป็น alpha 2-agonist เป็นยา antihypertensive agent ที่พบว่าสามารถช่วยรักษาอาการ vasomotor symptoms ได้ประสิทธิภาพดีกว่ายาหลอก อย่างไรก็ตามยังมีการศึกษาไม่เพียงพอ

Gabapentin เป็น gamma aminobutyric acid analogue เป็นยากลุ่ม anticonvulsant agent ได้มีการศึกษาการใช้ gabapentin (900 mg/d) สามารถลดอาการร้อนวูบวาบได้ทั้งความรุนแรงและจำนวนครั้ง ผลข้างเคียงที่พบ เช่น อาการเวียนศีรษะ อาการง่วงซึม อาการบวม

Urogenital atrophy(2, 5)

อาการช่องคลอดแห้งฝ่อ (atrophic vaginal symptoms) การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนมีประสิทธิภาพดี โดย FDA ได้รับรองการให้เอสโตรเจนทั้งในรูปแบบรับประทานในขนาด standard dose และ low dow ในการรักษาภาวะนี้ และการให้เอสโตรเจนเฉพาะที่แบบให้ทางช่องคลอด ทั้งในรูปแบบครีมทา วงแหวน หรือยาเม็ดสอดช่องคลอดว่า สามารถรักษาอาการนี้ได้ดี

โดยมีการศึกษา Cochrane meta-analysis ในหญิง 4,162 คนเกี่ยวกับการใช้เอสโตรเจนแบบเฉพาะที่ เทียบกับกลุ่มยาหลอก พบว่าไม่ทำให้มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติเพิ่มขึ้น ฉะนั้นการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่อาจไม่ต้องให้โปรเจสตินร่วมด้วย แต่หากหญิงที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่แล้วเกิดมีเลือดออกผิดปกติก็ควรจะต้องค้นหาสาเหตุของการเลือดออกผิดปกติด้วย

ในหญิงที่มีประวัติเรื่องมะเร็งเต้านม ควรหลีกเลี่ยงการให้เอสโตรเจน รวมถึงการให้แบบเฉพาะที่ทางช่องคลอด ควรจะใช้วิธีอื่นที่ไม่เกี่ยวกับฮอร์โมน เช่น Estrogen agonists–antagonists เช่น Ospemifene 60 mg/d ได้รับการรับรองจาก FDA ว่าช่วยในเรื่องช่องคลอดแห้งฝ่อได้ และช่วยรักษาในรายที่มีอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธุ์(moderate-to-severe dyspareunia ) โดยยาจะมีผลข้างเคียงเรื่อง ร้อนวูบวาบ สารคัดหลั่งทางช่องคลอด เหงื่อออกมาก หรือ มี muscle spasm ได้

นอกจากนี้ยังมีวิธี Vaginal lubricants , Vaginal moisturizers ช่วยทำให้อาการทางช่องคลอดดีขึ้นได้

โดยสรุปหากผู้ป่วยมี vaginal symptoms เพียงอย่างเดียว แนะนำให้รักษาแบบเอสโตรเจนเฉพาะในขนาดต่ำก่อนโดยต้องพิจารณาว่าไม่มีข้อห้ามในการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน

ทางเลือกในการรักษา Vaginal Symptoms

มีการศึกษาพบว่าการให้เอสโตรเจนเฉพาะที่จะช่วยลดการเกิดทางเดินปัสสาวะติดเชื้อซ้ำได้ อย่างไรก็ตามไม่แนะนำการให้ฮอร์โมนในเรื่องของรักษาเกี่ยวกับทางเดินปัสสาวะ

Osteoporosis(5)

มีหลายการศึกษาที่สนับสนุนว่าการให้ฮอร์โมนช่วยลดการเกิดกระดูกหักจากภาวะกระดูกพรุนอย่างมีนัยสำคัญ ทั้งในส่วนของกระดูกสะโพก กระดูกสันหลังและกระดูกส่วนอื่นๆ และพบว่าฮอร์โมนสามารถทำให้ความหนาแน่นของมวลกระดูกดีขึ้นหรือคงที่ได้ โดย FDA รับรองว่าการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเดียว หรือฮอร์โมนรวมช่วยในการป้องกันภาวะกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดระดู

อย่างไรก็ตามการรักษาภาวะกระดูกพรุนนั้นไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการเริ่มใช้ยาฮอร์โมน(16) เว้นแต่รายที่มีอาการ menopausal ร่วมด้วย โดยในรายที่การรักษาด้วยยาอื่นๆแล้วมีผลข้างเคียงไม่พึงประสงค์ การให้ฮอร์โมนต่อไป (extended use) ก็เป็นทางเลือกอีกอย่างหนึ่งในรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะกระดูกหักจากภาวะกระดูกพรุน

จากการศึกษาพบว่า ฮอร์โมนที่ให้ในการช่วยเรื่องป้องกันภาวะกระดูกพรุนนั้นทั้งในรูปแบบรับประทาน และฮอร์โมนทางผิวหนังในรูปแบบแผ่นแปะก็ช่วยเรื่องป้องกันภาวะกระดูกพรุนได้(17)

ในหญิงที่เข้าสู่วัยหมดระดูเร็ว (early menopause) ควรได้รับฮอร์โมนทดแทนหรือยาคุมกำเนิด เพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุนจนถึงอายุที่ควรจะเข้าสู่วัยหมดระดูจึงมาพิจารณาข้อดีและความเสี่ยงอีกครั้งก่อนการให้ฮอร์โมน เพราะว่าการที่หมดระดูเร็วพบว่าจะทำให้มีความเสี่ยงต่อกระดูกหักจากการมีภาวะกระดูกพรุน

ความเสี่ยงจากการได้รับฮอร์โมนทดแทน (Risk of hormone therapy)

ปัญหาโรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular Disease )

โรคหลอดเลือดหัวใจโคโรนารี Coronary heart disease (5)

จากการศึกษาแบบ Observational studies หลายๆการศึกษาพบว่าการได้รับฮอร์โมนของหญิงในวัยหมดระดูมีประโยชน์ในการลดการเกิด coronary heart disease แต่บางการศึกษา แบบ RCT กลับพบว่าการใช้ฮอร์โมนเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเพิ่มขึ้น

จากข้อมูลของ Women’s Health Initiative (WHI) trials (18, 19) ซึ่งเป็นการศึกษาขนาดใหญ่มีผู้เข้าร่วมวิจัยอายุ 50-79 ปี เปรียบเทียบพบว่าในกลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินในวัยหมดระดู จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด coronary heart disease เพิ่มขึ้น 8 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี ต่อมา WHI ได้มีการวิเคราะห์ข้อมูลเพิ่มเติมพบว่าระยะเวลาของการเริ่มใช้ฮอร์โมนหลังจากหมดประจำเดือน และอายุที่เริ่มใช้ฮอร์โมนมีผลต่อความเสี่ยงเรื่องปัญหาหลอดเลือดและหัวใจ กล่าวคือ ทั้งการให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน หรือการให้เอสโตรเจนตัวเดียว หากเริ่มฮอร์โมนภายใน อายุน้อยกว่า 60 ปี และเริ่มให้ฮอร์โมนภายใน 10 ปีหลังจากเข้าสู่วัยหมดระดู จะทำให้ลดความเสี่ยงต่อการเกิด coronary heart disease ได้ เรียกช่วงระยะเวลานี้ว่า “window-of-opportunity” (19)

โรคเส้นเลือดสมองตีบหรืออุดตัน (stroke)(5)

จากการศึกษาของ WHI พบว่ากลุ่มที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ( 0.625 mg of conjugated equine estrogen )ร่วมกับโปรเจสติน (2.5 mg of medroxyprogesterone acetate) หรือกลุ่มที่ใช้เอสโตรเจนตัวเดียว ในวัยหมดระดู จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด โรคหลอดเลือดสมองอุดตัน ischemic stroke ไม่เพิ่มเรื่องโรคเส้นเลือดสมองแตกโดยการศึกษาพบว่าในกลุ่มฮอร์โมนรวมมีความเสี่ยง stroke เพิ่มขึ้น 8 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี และในกลุ่มฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวมีความเสี่ยง stroke เพิ่มขึ้น 11 ราย ต่อ 10,000 รายต่อปี ได้มีการวิเคราะห์ข้อมูลในกลุ่มอายุ 50-59 ปีพบว่าการเกิดความเสี่ยงการเกิด stroke ไม่เพิ่มขึ้น

มีการศึกษาขนาดใหญ่ของ the Nurses’ Health Study [NHS] เป็นการศึกษาแบบ prospective cohort study ทำการศึกษาในหญิงอายุ 50-59 ปี พบว่าการใช้ฮอร์โมนรวมไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อ stroke แต่การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจสตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงการเกิด stroke ได้ และพบว่าการใช้เอสโตรเจนปริมาณต่ำ 0.3 mg conjugated estrogens ไม่เพิ่มความเสี่ยงนี้

ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน (Venous thromboembolism)(5)

จากการศึกษาพบว่าการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ Venous thromboembolism เพิ่มขึ้น 18 รายใน 10,000 รายต่อปี และการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงนี้ เพิ่มขึ้น 7 รายใน 10,000 รายต่อปี โดยความเสี่ยงนี้เพิ่มขึ้นตั้งแต่เริ่มให้ฮอร์โมนในช่วง 1-2 ปีแรก โดยความเสี่ยงนี้จะลดลงเล็กน้อยในรายที่เริ่มใช้ยาฮอร์โมนในช่วงอายุน้อยกว่า 60 ปีคือฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน เพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ Venous thromboembolism เพิ่มขึ้น 11 รายใน 10,000 รายต่อปี และการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวเพิ่มความเสี่ยงนี้ เพิ่มขึ้น 4 รายใน 10,000 รายต่อปี นอกจากนี้ความเสี่ยงต่อภาวะโรคนี้ยังพบในผู้ที่อ้วน BMI >30 กก./ม2 พบว่าเพิ่มความเสี่ยงถึง 3 เท่า และพบว่าการหยุดใช้ฮอร์โมนจะทำให้ลดความเสี่ยงได้

พบว่าการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนทางผิวหนังไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด Venous thromboembolism เนื่องมาจากการที่เอสโตรเจนที่ได้ทางผิวหนังนั้นไม่มีผลต่อ clotting proteins เนื่องจากไม่ต้องผ่านตับ จึงแนะนำการให้ฮอร์โมนทางผิวหนังมากกว่าการให้ชนิดรับประทานในรายที่มีความเสี่ยงเรื่อง venous thromboembolism (20)

มะเร็งเต้านม (Breast cancer) (5)

พบมะเร็งเต้านมในรายที่ได้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินหลังจากเริ่มใช้ 3-5 ปี ในการศึกษาของ WHI ผู้เข้าร่วมในกลุ่มฮอร์โมนรวม 16,608 คน พบว่าเพิ่มความเสี่ยง 5 รายใน 10,000 รายต่อปี การที่เพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมพบว่าสัมพันธ์กับระยะเวลาในการเริ่มให้ฮอร์โมนหลังจากหมดประจำเดือน (gap time) กล่าวคือ ยิ่งระยะเวลาหลังหมดระดูจนถึงการเริ่มให้ฮอร์โมนน้อยกว่า 5 ปี จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมมากขึ้น และการศึกษาพบว่าจากการเฝ้าติดตามต่อในผู้ที่ทำการหยุดการใช้ฮอร์โมนไปแล้ว พบว่ายังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมได้ใน 3 ปีหลังจากหยุดยา

ในการศึกษาแบบ observational พบว่าการให้โปรเจสตินแบบต่อเนื่องอาจเพิ่มความเสี่ยงมากกว่าแบบเป็นรอบ

อย่างไรก็ตามการศึกษาเรื่องวิธีการให้โปรเจสตินกับการเกิดมะเร็งเต้านมนั้นยังไม่เพียงพอ

การใช้ฮอร์โมนโดยเฉพาะในกลุ่มเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินทำให้เพิ่ม breast density ได้ แต่ไม่ได้มีการศึกษาทึ่ชัดเจนที่บอกว่าการที่มี breast density เพิ่มขึ้นจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้น อย่างไรก็ตามควรมีการปรับลดฮอร์โมนในรายที่มีอาการเจ็บเต้านม หรือมี breast dencity ที่เพิ่มขึ้น การที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมไม่ใช่ข้อห้ามในการได้รับฮอร์โมนทดแทนในวัยหมดระดู

ส่วนในกลุ่มที่ได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวนั้น WHI พบว่าไม่พบความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในเรื่องมะเร็งเต้านมหลังจากใช้เป็นระยะเวลา 7.1 ปี

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (5)

การได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียว ในรายที่มีมดลูกอยู่นั้น เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นนั้นขึ้นกับปริมาณและระยะเวลาที่ได้รับ โดยความเสี่ยงจะยังคงอยู่แม้จะหยุดการใช้ไปแล้ว เพราะฉะนั้นในรายที่ยังมีมดลูกอยู่จึงแนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน

เอกสารอ้างอิง

1. Jan LS. Menopause. Berek JS, editors. Berek & Novak’s gynecology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 2007:1324-1340.
2. ACOG Practice Bulletin No. 141: management of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. Jan;123(1):202-16.
3. Freedman RR. Pathophysiology and treatment of menopausal hot flashes. Semin Reprod Med. 2005 May;23(2):117-25.
4. Lobo RA, Davis SR, De Villiers TJ, Gompel A, Henderson VW, Hodis HN, et al. Prevention of diseases after menopause. Climacteric. Jun 27:1-17.
5. The 2012 hormone therapy position statement of: The North American Menopause Society. Menopause. Mar;19(3):257-71.
6. Schiff I, Sela HK, Cramer D, Tulchinsky D, Ryan KJ. Endometrial hyperplasia in women on cyclic or continuous estrogen regimens. Fertil Steril. 1982 Jan;37(1):79-82.
7. Whitehead MI, Townsend PT, Pryse-Davies J, Ryder T, Lane G, Siddle NC, et al. Effects of various types and dosages of progestogens on the postmenopausal endometrium. J Reprod Med. 1982 Aug;27(8 Suppl):539-48.
8. Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F. Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimens of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Menopause Study Group. Obstet Gynecol. 1994 May;83(5 Pt 1):686-92.
9. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA, Magnusson C, Bergstrom R, Lindgren A, et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst. 1999 Jul 7;91(13):1131-7.
10. Gass M. Highlights from the latest WHI publications and the latest North American Menopause Society position statement on use of menopausal hormone therapy. Cleve Clin J Med. 2008 May;75 Suppl 4:S13-6.
11. de Villiers TJ, Gass ML, Haines CJ, Hall JE, Lobo RA, Pierroz DD, et al. Global consensus statement on menopausal hormone therapy. Climacteric. Apr;16(2):203-4.
12. Nastri CO, Lara LA, Ferriani RA, Rosa ESAC, Figueiredo JB, Martins WP. Hormone therapy for sexual function in perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev.6:CD009672.
13. Somboonporn W, Davis S, Seif MW, Bell R. Testosterone for peri- and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2005(4):CD004509.
14. Formoso G, Perrone E, Maltoni S, Balduzzi S, D’Amico R, Bassi C, et al. Short and long term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev.2:CD008536.
15. Kenemans P, Bundred NJ, Foidart JM, Kubista E, von Schoultz B, Sismondi P, et al. Safety and efficacy of tibolone in breast-cancer patients with vasomotor symptoms: a double-blind, randomised, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2009 Feb;10(2):135-46.
16. Gambacciani M, Levancini M. Management of postmenopausal osteoporosis and the prevention of fractures. Panminerva Med. Jun;56(2):115-31.
17. Lufkin EG, Wahner HW, O’Fallon WM, Hodgson SF, Kotowicz MA, Lane AW, et al. Treatment of postmenopausal osteoporosis with transdermal estrogen. Ann Intern Med. 1992 Jul 1;117(1):1-9.
18. Prentice RL, Langer RD, Stefanick ML, Howard BV, Pettinger M, Anderson GL, et al. Combined analysis of Women’s Health Initiative observational and clinical trial data on postmenopausal hormone treatment and cardiovascular disease. Am J Epidemiol. 2006 Apr 1;163(7):589-99.
19. Hodis HN, Mack WJ. Hormone replacement therapy and the association with coronary heart disease and overall mortality: clinical application of the timing hypothesis. J Steroid Biochem Mol Biol. Jul;142:68-75.
20. Speroff L. Transdermal hormone therapy and the risk of stroke and venous thrombosis. Climacteric. Oct;13(5):429-32.

ภาวะขนดก (Hirsutism)

พ.ญ. ธิติกาญจน์ เลิศหิรัญวงศ์
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

INTRODUCTION

Hirsutism (ภาวะขนดก) คือ การที่ผู้หญิงมีขนมากเกินไป มีลักษณะคล้ายกับที่พบในเพศชาย พบได้ประมาณ ร้อยละ 5-10 ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์(1) ภาวะขนดก อาจจะเป็นเพียงอาการแสดงเริ่มแรกของการที่ร่างกายมีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (มีสิวและศีรษะล้านแบบชาย)

HAIR GROWTH CYCLE

มนุษย์เกิดมามีรูขุมขนประมาณ 5 ล้านรูขุนขนทั่วร่างกาย โดยอยู่ที่หนังศีรษะประมาณ 8-15 x 104 รูขุมขน ขนแบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ ชนิด vellus เป็นขนละเอียด นิ่ม สีอ่อน กับ ชนิด terminal เป็นขนหยาบ หนา แข็ง ยาว สีเข้ม(2) ในช่วงชีวิตหนึ่ง จำนวนรูขุมขนจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง แต่ขนาดของรูขุมขนและชนิดของขนสามารถเปลี่ยนแปลงได้ตามปัจจัยต่างๆ เช่น ฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นต้น

ขนประกอบด้วย 3 ระยะ(3)

1. ระยะ telogen (quiescent phase) คือ ระยะพักของขน ขนจะค่อนข้างสั้น ใช้เวลา 3-4 เดือน
2. ระยะ anagen (growth phase) คือ ระยะที่ขนมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ใช้เวลา 2-3 ปี
3. ระยะ catagen (involution phase) คือ ระยะที่ขนเริ่มหยุดการจริญเติบโต ใช้เวลา 2-3 สัปดาห์

ในบางตำแหน่งของร่างกาย ฮอร์โมนก็มีส่วนในการควบคุมการเจริญเติบโตของขน ฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขนาดรูขุมขน ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของขน และเพิ่มสัดส่วนระยะเวลาในช่วง anagen ของขนชนิด terminal เพิ่มขึ้น(4) ดังนั้นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกินในผู้หญิงจะเพิ่มการเจริญเติบโตของขนในตำแหน่งที่มีความไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน ได้แก่ ริมฝีปากบน คาง ลำคอ กลางหน้าอก ช่วงท้องส่วนบน หลังและก้น แต่บริเวณศีรษะจะมีผมน้อยลง เนื่องจากระยะเวลาที่ผมอยู่ในช่วง anagen สั้นลง

ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะ DHT จำเป็นสำหรับการพัฒนาของขนชนิด terminal และการพัฒนาของต่อมไขมันบริเวณรูขุมขน(5) โดยส่งผลให้ขนชนิด vellus เปลี่ยนไปเป็นชนิด terminal ในช่วงก่อนวัยเจริญพันธุ์ บริเวณผิวหนังส่วนที่ไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีขนชนิด vellus และต่อมไขมันบริเวณรูขุมขนขนาดเล็ก เมื่อฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นจะมีการพัฒนาของขนไปเป็นชนิด terminal ในตำแหน่ง sexual hair area(ในผู้หญิงปกติพบบริเวณรักแร้และหัวหน่าว) การพัฒนาของขนในลักษณะเพศชายเกิดขึ้นในตำแหน่งที่ได้รับอิทธิพลจากฮอร์โมนแอนโดรเจน ในผู้ป่วยที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินอาจมีประวัติมีขนขึ้นเร็วกว่าอายุ 8 ปี (premature pubarche)(6)

สเตียรอยด์ฮอร์โมนอื่นๆ ที่มีผลต่อการเจริญของขน เช่น ฮอร์โมนเอสโตรเจนจะมีผลตรงข้ามกับฮอร์โมนแอนโดรเจน คือ ทำให้ขนโตช้าและบาง, ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนไม่มีผลต่อการโตของขน

DEFINITIONS

• Hyperandrogenemia คือการที่ผู้หญิงมีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกิน ทำให้เกิดภาวะขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย (androgenic alopecia) และมีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย (virilization)
• Hirsutism (ภาวะขนดก) คือการที่ผู้หญิงมีขนชนิด terminal เจริญเติบโตมากเกินในลักษณะเหมือนเพศชาย(1)
• Virilization คือผู้หญิงที่มีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย เสียงห้าว ศีรษะล้าน เต้านมฝ่อ clitoris ขนาดใหญ่(1, 7)
• Masculinization คือ ลักษณะของผู้ชาย(8)

Modified scale of Ferriman and Gallway เป็นวิธีที่ใช้ในการแบ่งเกรดการเจริญเติบโตของขน การให้ Grade ของบริเวณที่มีขนขึ้น ตั้งแต่ 0 ถึง 4 โดยมีบริเวณที่ใช้ประเมินอยู่ 9 แห่ง (ริมฝีปากบน คาง หน้าอก หน้าท้องส่วนบน-ส่วนล่าง หลังส่วนบน-ส่วนล่าง ต้นแขน ต้นขา) ซึ่งถือเป็นบริเวณที่มีความไวต่อฮอร์โมน Androgen(7) จากนั้นนำคะแนนที่ได้มารวมกัน แยกประเภทเป็น Mild, Moderate และ Severe Hirsutism โดยแบ่งคะแนนเป็น ≥ 8 – 15 และ > 15 ตามลำดับ โดยผู้หญิงร้อยละ 95 จะมีคะแนนน้อยกว่า 8 ซึ่งวิธีนี้มีข้อจำกัดเนื่องจากแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน(1)

การผลิตฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ส่วนมากเป็นชนิดเทสโทสเตอโรน แต่การเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนก็ไม่สามารถทำให้ค่า serum total testosterone สูงเกินค่าปกติได้ เนื่องจากฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนส่วนหนึ่งจับอยู่กับโปรตีนที่ชื่อ sex hormone binding globulin (SHBG) การที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นส่งผลให้ SHBG ลดลง ทำให้การขับฮอร์โมนแอนโดรเจนออกจากร่างกายเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เพิ่มขึ้นมีการเปลี่ยนแปลงไปเป็นรูป dihydrotestosterone (DHT) โดยเอนไซม์ 5 alpha reductase ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายรวมทั้งบริเวณรูขุมขนด้วย(9) ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DHT เป็นตัวที่ออกฤทธิ์รุนแรงในการเปลี่ยนขนชนิด vellus ไปเป็นขนชนิด terminal(6)

สภาวะที่ไม่ใช่ภาวะขนดกที่แท้จริง แต่มีลักษณะการเจริญเติมโตของขนโดยทั่วไปที่ต้องแยกออกจากกัน มี 2 สภาวะ ได้แก่(1)

1. ขนไม่ขึ้นกับฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นขนอ่อนชนิด vellus ที่ขึ้นปกคลุมทั่วร่างกาย ในเด็กทารกเรียกขนชนิดนี้ว่า lanugo
2. Hypertrichosis เป็นภาวะที่มีการเจริญของขนเพิ่มขึ้นทั่วร่างกาย เกิดจากยา เช่น phenyltoin, penicillamine, diazoxide, minoxidil และ cyclosporine และพบได้ในภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ, ขาดสารอาหาร, anorexia nervosa, porphyria, dermatomyositis และ paraneoplastic syndrome

ETIOLOGY

ภาวะขนดกเกิดจากฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือดและความไวในการตอบสนองต่อฮอร์โมนแอนโดรเจนของรูขุมขน โดยฮอร์โมนแอนโดรเจนที่หลั่งออกมามากเกินมีได้หลายรูปแบบ(7)

• Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) : สร้างจากต่อมหมวกไต 100% ค่าปกติ คือ 100-350 ug/dL
• Dehydroepiandrosterone (DHEA) : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 20% อีก 30% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ DHEA-S ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 1-10 ng/mL
• Androstenedione : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 50% ค่าปกติ คือ 20-250 ng/dL
• ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน : สร้างจากต่อมหมวกไต 25% และรังไข่ 25% อีก 50% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ Androstenedione ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 20-80 ng/dL

DHEA และ DHEA-S เป็นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สร้างจากต่อมหมวกไต มีฤทธิ์ของฮอร์โมนแอนโดรเจนไม่แรง และมีส่วนน้อยที่เปลี่ยนไปเป็น androstenedione และเปลี่ยนต่อไปเป็น ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน (สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrone และ estradiol ต่อไป) ที่ต่อมหมวกไตและเนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) รวมทั้งบริเวณรูขุมขนและอวัยวะเพศภายนอก นอกจากนี้ ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนสามารถเปลี่ยนไปเป็น dihydrotestosterone (DHT) ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายดังที่กล่าวมา ดังนั้น ภาวะ hirsutism และ virilization พบได้ในฮอร์โมนแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไตมากเกิน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง androstenedione , testosterone)(1)

สาเหตุของภาวะขนดกในผู้หญิง ที่พบบ่อยได้แก่(1)

1. Polycystic ovarian syndrome
2. Idiopathic hirsutism
3. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency

สาเหตุอื่นๆ ที่พบได้ ได้แก่

1. ยา : danazol, phenothiazine, valproic acid, carbamazepine, clonazepam และ fluoxetine(10, 11)
2. Congenital adrenal hyperplasia (ที่พบบ่อย คือ 21-hydroxylase deficiency)
3. Hyperthecosis
4. Ovarian tumors : Sertoli-Leydig cell tumors, Granulosa-Theca cell tumors, Hilus cell tumors
5. Adrenal tumors
6. Severe insulin resistance syndromes, hyperandrogenism – insulin resistance – acanthosis nigricans (HAIR-AN) syndrome
7. Hyperprolactinemia
8. Cushing’s syndrome

I. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) หรือ ภาวะถุงน้ำรังไข่

เป็นสาเหตุที่พบมากที่สุดในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ผู้ป่วยจะมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ มีการตกไข่ลดลง มักมีภาวะอ้วนและมีความเสี่ยงกับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มขึ้น และลักษณะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน ทั้งลักษณะอาการทางคลินิก (ขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย) และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการผิดปกติ (ค่า serum androgen concentration สูงขึ้น)

จากการศึกษาในผู้หญิงอังกฤษ 350 คน(12) พบว่าผู้ป่วยที่เป็น PCOS ครึ่งหนึ่งมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ และ ร้อยละ 90 มีภาวะขนดก

การวินิจฉัย PCOS ใช้เกณฑ์ของ Rotterdam PCOS diagnostic criteria มี 2 ใน 3 ข้อ(13)

1. มีภาวะตกไข่น้อยลงหรือไม่ตกไข่เรื้อรัง (oligomenorrhea and/or anovulation)
2. มีภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (excess androgen activity) : จากอาการแสดงหรือผลตรวจเลือด
3. อัลตร้าซาวด์พบถุงน้ำรังไข่เล็กๆ จำนวนมาก (polycystic ovary)

การวินิจฉัยต้องแยกสาเหตุอื่นออกไปก่อน ได้แก่ Nonclassical CAH, Cushing syndrome, Androgen secreting tumors และ Hyperprolactinemia

ผู้ป่วย PCOS ที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน จะเริ่มแสดงอาการเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากรังไข่และต่อมหมวกไตจะเพิ่มขึ้นในวัยเจริญพันธุ์ ในวัยสูงอายุต้องพิจารณาสาเหตุจากเนื้องอกของรังไข่และต่อมหมวกไต โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ภาวะขนดกเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหรือประจำเดือนไม่สม่ำเสมอที่เกิดขึ้นทันทีทันใด

II. Idiopathic hirsutism หรือภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ

การวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุในผู้หญิงเมื่อมีอาการขนดก โดยที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนปกติ ไม่มีภาวะประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ และไม่สามารถหาสาเหตุของภาวะขนดกได้(14-16) ผู้หญิงที่เคยวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เมื่อพิจารณาตาม Rotterdam PCOS diagnostic criteria จะพบว่า ร้อยละ 90 ของผู้หญิงที่มีภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย PCOS(17)

III. Congenital adrenal hyperplasia หรือต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิด

ภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดจะมีการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกินซึ่งเป็นลักษณะสำคัญของภาวะนี้ โดยปกติความผิดปกตินี้จะตรวจพบได้ตั้งแต่กำเนิดหรือในช่วงทารก แต่ชนิด nonclassic (late-onset) จะพบในผู้หญิงที่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ที่มีภาวะขนดก อาจมาด้วยเป็นสาวก่อนวัย (precocious puberty) จะพบว่ามีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอหรือไม่มีประจำเดือน มีสิว แต่ไม่มีอาการขาดฮอร์โมนคอร์ติซอล อุบัติการณ์ของภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดในผู้หญิงที่มีขนดกพบร้อยละ 1-15(18-21) ส่วนใหญ่เกิดจากขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase(P450c21) ส่งผลให้ 17-hydroxyprogesterone และ androstenedione ซึ่งเป็นสารตั้งต้นมีปริมาณมากขึ้น ส่วนชนิด nonclassic การสร้างฮอร์โมนคอร์ติซอลไม่ชัดเจนเนื่องจากยังมีการทำงานของเอนไซม์ได้บ้าง(1)

กรตรวจ serum 17α – hydroxyprogesterone (17-OHP) สามารถแยกโรคได้ โดย ค่าน้อยกว่า 200 ng/dL จะไม่นึกถึง nonclassical CAH, ค่าที่มากกว่า 800 ng/dL สามารถวินิจฉัย ขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase , ค่าระหว่าง 200-800 ng/dL จำเป็นต้องตรวจ ACTH stimulation test ต่อ โดยพบว่าถ้าค่า 17-OHP มากกว่า 1500 ng/dL จะช่วยวินิจฉัยโรคนี้(7)

IV. Ovarian tumor หรือเนื้องอกรังไข่

ภาวะขนดกเกิดจากเนื้องอกที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมักจะเกิดในวัยสูงอายุและมีอาการของโรคอย่างรวดเร็วเมื่อเทียบกับเกิดจากถุงน้ำรังไข่ เนื้องอกรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนพบได้ร้อยละ 5 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด(1) ได้แก่ Sertoli-Leydig cell tumors(androblastoma, arrhenoblastoma), Granulosa-Theca cell(stromal cell) tumors และ hilus cell tumors ผู้ป่วยจะมี serum testosterone > 150-200 ng/dL(5.2-6.9 nmol/L) [ในผู้หญิงปกติค่า upper limit ของ serum testosterone คือ 80 ng/dL](1) ควรทำอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอด เพื่อตรวจหาเนื้องอกรังไข่เหล่านี้

V. Adrenal tumors หรือเนื้องอกของต่อมหมวกไต

เนื้องอกของต่อมหมวกไตเป็นสาเหตุฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินที่พบได้น้อย adrenal adenomas มีเพียงส่วนน้อยที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยหลั่ง testosterone ส่วนมาก adrenal carcinomas จะหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (ส่วนมากหลั่ง DHEA, DHEA-S) และฮฮร์โมนคอร์ติซอล ดังนั้นผู้ป่วยจะมาด้วยอาการของฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินและอาการของ Cushing’s syndrome มะเร็งของต่อมหมวกไตอาจจะไม่สามารถเติมซัลเฟตให้ DHEA ดังนั้น ค่า serum DHEA-S ที่ปกติจึงไม่สามารถตัดโรคมะเร็งต่อมหมวกไตได้ ในทางตรงกันข้ามค่า serum DHEA-S สูงขึ้นจะสงสัยมะเร็งต่อมหมวกไต โดยเฉพาะค่า DHEA-S สูงกว่า 700 ug/dL ต้องทำอัลตร้าซาวด์และ/หรือเอ็กซ์เรย์คอมพิวเตอร์ช่องท้อง เพื่อตรวจหาเนื้องอกต่อมหมวกไต(7)

VI. Cushing’s disease

เป็นโรคที่มีการทำงานของต่อมหมวกไตมากเกินเนื่องจากเนื้องอกของต่อมหมวกไตที่หลั่ง ACTH มากเกิน ทำให้มีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนและคอร์ติซอลมากผิดปกติ ส่งให้ให้เกิดภาวะขนดก ถึงแม้ว่าผู้หญิงส่วนใหญ่ที่เป็น Cushing’s disease จะมีภาวะขนดก ในทางตรงกันข้ามผู้หญิงที่มีภาวะขนดก มีเพียงส่วนน้อยที่เป็น Cushing’s disease ผู้ป่วยโรคนี้จะมีอาการอ้วนบริเวณกลางลำตัว (central obesity), มีไขมันสะสมบริเวณแก้ม (moon face) และบริเวณลำคอ (buffalo hump), มีการฝ่อของผิวหนังเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังเกิดเป็น bruising และ purple striae, มีสีผิวคล้ำขึ้นในบริเวณที่โดนแสงแดด

ผู้ป่วยที่นึกถึงโรคนี้สามารถตรวจคัดกรองเบื้องต้นได้ 3 วิธี(7) คือ

1. 24-hour urinary free cortisol excretion : มากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ ถือว่าผิดปกติ
2. late-night salivary cortisol level : ดูเทียบกับค่าปกติของแต่ละห้องปฏิบัติการ
3. overnight dexamethasone suppression test : ค่าปกติ น้อยกว่า 1.8 mg/dL

การวินิจฉัยจะใช้ผลการตรวจที่ผิดปกติ 2 วิธีขึ้นไป

VII. Hyperthecosis

เป็นความผิดปกติของรังไข่ที่ไม่ใช่มะเร็ง มีการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเพิ่มขึ้นจาก luteinized thecal cells ในสโตรมา ผู้ป่วยจะค่อยๆมีขนดกมากขึ้น และมี virilization

VIII. Severe insulin resistance syndromes

ผู้ป่วยจะมีกลุ่มอาการที่ดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงและมีอินซูลินในกระแสเลือดขนาดสูงมักจะมีขนดก การที่อินซูลินในกระแสเลือดมีปริมาณสูง ทำให้รังไข่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง โดยผ่านทางตัวรับของ theca-cell สำหรับอินซูลินและ insulin-like growth factor-1 นอกจากนี้อินซูลินสามารถลด sex hormone-binding globulin ในกระแสเลือด ทำให้เพิ่มสัดส่วนของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนอิสระ (free tertosterone) และการที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นจะมี positive feedback ทำให้ดื้อต่ออินซูลินมากขึ้น ส่งผลให้ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น(7)

กลุ่มอาการดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงจะรวมความผิดปกติทางพันธุกรรมของตัวรับอินซูลิน การสร้างภูมิต้านทาน (antibodies) ต่อตัวรับอินซูลิน และรวมกลุ่มอาการอื่นๆของ lipoatrophy, lipodystrophy

IX. Drugs

การรักษาด้วยฮอร์โมนแอนโดรเจน (ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน หรือ DHEA) มีความสัมพันธ์กับภาวะขนดก เช่นยา Danazol เป็นยาที่ใช้ในอดีตในการรักษาภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะขนดก ยาอื่นๆที่มีผลทำให้ขนดกเช่น Norethandrolone, Methyltestosterone, Phenytoin, Diozoxide, Cyclosporine และ Minoxidil(7)

การซักประวัติ

• ประวัติทั่วไป
• ประวัติประจำเดือนและวิธีคุมกำเนิด
• ประวัติเกี่ยวกับอาการขนดก อายุที่เริ่มเป็น ความรุนแรงของอาการขนดกที่เพิ่มขึ้น(rate of progression of hisutism), วิธีกำจัดขนที่ใช้และความถี่ในการกำจัดขน
• ประวัติการใช้ยาและอาหารเสริม
• ประวัติครอบครัว : เรื่องขนดก, ประวัติประจำเดือนมาผิดปกติ, การมีบุตรยาก, ความอ้วน

การตวจร่างกาย

• ตรวจร่างกายทั่วไป รวมทั้งค่าดัชนีมวลกาย (BMI)
• ประเมินความรุนแรงของภาวะขนดก : modified Ferriman – Gallwey score และตรวจอาการทางผิวหนังที่ผิดปกติอื่นๆ เช่น สิว, seborrhea, temporal blading, acanthosis nigricans, striae เป็นต้น
• ตรวจหน้าท้อง (abdominal mass)
• ตรวจเต้านม (breast atrophy, galactorrhea)
• ตรวจอวัยวะเพศภายนอก (clitoromegaly) และตรวจภายใน (pelvic mass)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

โดยทั่วไป จะตรวจทางห้องปฏิบัติการในผู้ป่วยที่มีความรุนแรงของภาวะขนดกระดับ moderate – severe hirsutism, อาการเกิดขึ้นเร็ว หรือมีอาการแสดงของ virilization โดยตรวจ serum testosterone, serum DHEA-S เป็นต้น ส่วนการตรวจเพิ่มเติมอย่างอื่นขึ้นกับสาเหตุของภาวะขนดกที่คิดถึง แต่เนื่องจากภาวะขนดกในคนไทยและคนจีนไม่แสดงออกชัดเจนนัก จึงต้องประเมินระดับแอนโดนเจนในเลือดด้วย(10, 11)

Treatment (การรักษา)

ภาวะ Hirsutism มักจะพบแบบที่ไม่รุนแรง และต้องการการรักษาด้วยการให้ความมั่นใจ (Reassurance) และการรักษาในด้านความสวยความงามเท่านั้น แต่บางกรณี ที่ภาวะนี้รุนแรงจนกระทบต่อสภาวะทางจิตใจอย่างชัดเจน และต้องการการดูแลรักษาที่มากกว่าปกติ เช่น การใช้ยา เป็นต้น

ในการพิจารณาทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก จะมีประเด็นที่ต้องพิจารณา ดังนี้

1. ความรุนแรง (Degree) ของภาวะขนดก ผู้ป่วยอยู่ในความรุนแรงระดับใด?(22) จากแนวปฏิบัติ ของ สมาคมแพทย์โรคต่อมไร้ท่อ ปี2008 (2008 Endocrine Society Guideline) การตัดสินใจในการรักษา ควรยึดตามระดับความรุนแรง และประเมินว่าขนส่วนเกินในบริเวณใดที่ส่งผลรบกวนกับผู้ป่วย
2. ผู้ป่วยมีโรค” ถุงนํ้าในรังไข่” ร่วมด้วยหรือไม่ ? (PCOS: Polycystic Ovary Syndrome) เนื่องจากผู้ที่มีภาวะ Hirsutism ประมาณ 70-80 %(22) จะพบว่าป่วยเป็นโรค PCOS ร่วมด้วย เรามักจะแนะนำให้ผู้ป่วยทำการลดนํ้าหนักเป็นอันดับแรก (Initial step) เนื่องจากการลดนํ้าหนัก จะส่งผลในการเพิ่มการตอบสนองต่อความไวของอินซูลิน, ลดปริมาณฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด (Serum Androgen) และในบางรายสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้อีกครั้ง
3. เป้าหมายและความคาดหวังของผู้ป่วยที่มีต่อการรักษาเป็นเช่นไร? ควรส่งเสริมให้ผู้ป่วยตั้งความคาดหวังต่อการรักษาอยู่บนพื้นฐานความเป็นจริง การอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจว่าการรักษาโดยการใช้ยา ไม่ได้ทำให้ขนหยุดเจริญเติบโตอย่างสมบูรณ์ แต่จะทำให้ขน งอกช้าลงและมีลักษณะที่หยาบน้อยลง ช่วยลดการรักษาด้วยการใช้วิธีการเสริมความงามอื่นๆ เช่น การโกนขน การถอนขน และการแว็กซ์ขน

หลังจากได้พูดคุยทำความเข้าใจกับผู้ป่วยตามหัวข้อที่กล่าวมาในข้างต้นแล้ว ในลำดับถัดไปจะเป็นการพิจารณาทางเลือกในการรักษา รวมถึงการใช้ยาและวิธีการกำจัดขนโดยตรง (Methods of Direct Hair Removal) เช่นProteopilation และ Electrolysis

INDICATION FOR TREATMENT (ข้อบ่งชี้ในการเริ่มต้นรักษา)

การเลือกผู้ป่วยในการรักษาใช้หลักของ Modified Ferriman and Gallway Score และอีกวิธี คือ มุ่งเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย (Patient’s sense of well-being) การเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย(23) โดยมีเหตุผลมาจาก

• แพทย์ส่วนใหญ่ไม่คุ้นเคยกับการประเมินคะแนนโดยใช้ Modified Ferriman – Gallwey Score
• ปัญหาเรื่องเชื้อชาติในกลุ่มตัวอย่างของ Modified Ferriman – Gallwey Score เนื่องจากทำการศึกษาในกลุ่มประชากร Caucasian Woman ทำให้การนำไปประยุกต์ใช้กับกลุ่มประชากรเชื้อชาติอื่นๆ ทำได้ยากและขาดความน่าเชื่อถือ ดังที่กล่าวข้างต้นแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น ในหญิง Asia ที่มีภาวะ Hyperandrogenemla จะมีโอกาสเกิดภาวะขนดกได้น้อยกว่าในกลุ่ม Caucasian(10, 11, 24)
• ถึงแม้ภาวะขนดก จะถูกให้นิยามเมื่อมีคะแนนมากกว่า 8 คะแนนขึ้นไป ในเพศหญิงส่วนใหญ่ที่มีคะแนนมากกว่า 3 คะแนน ยังคงรู้สึกว่าตนเองมีภาวะขนดก(25) และต้องการการรักษา เนื่องจากรู้สึกไม่ชอบใจและรู้สึกไม่พอใจกับลักษณะการงอกของขน
• ผู้ป่วยส่วนมากมักได้รับการรักษาทางด้านความสวยงาม (Cosmetic Measures) มาก่อนที่จะมารับการปรึกษาจากแพทย์ ทำให้การประเมิน Score ดังกล่าวทําได้ยาก และขาดความแม่นยำ

ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่ม “Patient – important hirsutism” แม้ว่าในกลุ่มนี้จะมีการดูแลในด้านความสวยงาม (Cosmetic) อยู่ก่อนแล้ว แต่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้วิธีการรักษาด้วยการใช้ยาหรือการถอนขนโดยตรง อย่างใดอย่างหนึ่ง[2] อย่างไรก็ตามผู้ป่วยหญิงส่วนใหญ่ที่มีภาวะขนดก จะมีฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง และประสบปัญหาในเรื่องการงอกซํ้าของขน หากรักษาด้วยวิธีการถอนขนโดยตรงเพียงอย่างเดียว ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้รักษาด้วยการใช้ยาควบคู่ไปด้วย

MONITORING RESPONSE (การติดตามการตอบสนองต่อการรักษา)

การประเมินการตอบสนองต่อการรักษาโดยผู้ป่วยเป็นผู้ประเมิน นับเป็นการประเมินที่สำคัญที่สุด โดยการนัดติดตามอาการในแต่ละครั้ง ผู้ป่วยควรทำการประเมินการรักษาว่าใช้วิธีการรักษาภาวะขนดกด้วยการโกนขน, การถอนขน, การแว็กซ์ขนลดลงหรือไม่

นอกจากนี้ได้มีการนำการประเมินแบบ Ferriman – Gallwey Score มาใช้ โดยมีการบันทึกค่าเริ่มต้นครั้งแรก และค่าที่เปลี่ยนไปในการนัดติดตามแต่ละครั้ง

ในการตรวจติดตามการรักษาโดยทั่วไปไม่แนะนำการติดตามการตอบสนองการรักษาด้วยยา โดยการวัดระดับ ฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด นอกเสียจากว่าไม่ตอบสนองต่อการรักษา หรือภาวะขนดกมีอาการแย่ลง หรือตรวจร่างกายไม่เห็นการแสดงของภาวะแอนโดรเจนเกินตั้งแต่แรก

Duration of Therapy (ระยะเวลาของการรักษา)

โดยทั่วไปแล้วหลังจากเริ่มการรักษาโดยการใช้ยา จะเห็นผลการเปลี่ยนแปลงชัดเจนเมื่อรักษาเป็นระยะเวลา 6 เดือน(22) ทั้งนี้เนื่องจาก Half-Life ของรูขุมขน (hair follicle) จะมีอายุประมาณ 6 เดือน ดังนั้นหากเกินระยะเวลา 6 เดือนไปแล้ว ผู้ป่วยรู้สึกว่าการรักษายังไม่น่าพอใจ หรือต่ำกว่าระดับที่ควรจะเป็น (Suboptimal) ผู้รักษาอาจจะพิจารณาเพิ่มขนาดยา เปลี่ยนยา หรือเพิ่มยาอีกชนิดร่วมด้วยก็ได้ การรักษาโดยการใช้ยาจะใช้ต่อเนื่องจนกว่าจะหมดวัยเจริญพันธุ์หรือจนกว่าจะรักษาต้นเหตุของการเกินภาวะขนดกได้ โดยทั่วไปแล้วหากกำจัดสาเหตุไม่ได้ ภาวะขนดกจะยังคงอยู่ตลอดช่วงวัยนี้ และจะมีอาการกลับมาได้อีกหลังจากที่หยุดยา

หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ จะต้องหยุดการรักษาโดยการใช้ยา เนื่องจากยา Antiandrogen เป็นข้อห้ามในหญิงที่ต้องการมีบุตร เพราะส่งผลเสียต่อการพัฒนาของทารกเพศชายในครรภ์ (male sexual development)(22)

I. การรักษาโดยวิธีการไม่ใช้ยา (Nonpharmacologic Methods)

1.1 Cosmetic Methods

เป็นการใช้วิธีทางกายภาพในการกำจัดขนหรือทำให้เห็นน้อยลง เช่น การโกนขน , การถอนขน, การแว๊กซ์ขน โดยใช้วิธีนี้วิธีเดียวหรือให้การรักษาโดยการใช้ยาร่วมด้วยก็ได้

1.2 Permanent hair Reduction (วิธีการกำจัดขนถาวร)

เป็นวิธีการกำจัดขนโดยตรง รวมถึงการใช้ Electrolysis และวิธี Photoepilation (เช่นการใช้ Laser หรือ Intense pulsed light) วิธีการเหล่านี้จัดอยู่ในประเภทการกำจัดขนถาวร แต่ผู้ป่วย 25% มีขนงอกขึ้นขึ้นมาใหม่หลังหยุดการรักษา 6 เดือน(7) และผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะ Hyperandrogenemia จะประสบปัญหา ขนงอกซํ้าที่เกิดจากการกระตุ้นโดยฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกายเอง ผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถป้องกันได้โดย การใช้ยาไปกดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกาย

II. การรักษาโดยวิธีการใช้ยา (Pharmacologic Management)

การรักษาภาวะขนดกจะเริ่มด้วยการใช้ยาคุมกำเนิดเป็นอย่างแรก (first line) หากเกิน 6 เดือนแล้วยังพบว่าผลการรักษายังไม่เป็นที่น่าพอใจ จะมีการเพิ่มยา Antiandrogen ตัวอื่นๆในการรักษา ส่วนยาในกลุ่ม Insulin lowering Agents ยังไม่ได้รับการพิจารณาว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกทั่วไป

2.1 ยาเม็ดคุมกำเนิด (Oral Contraceptives)

การรักษาโดยใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดแนะนำให้ใช้ชนิดฮอร์โมนรวม (Estrogen – Progestin) เป็นตัวเลือกแรกในการรักษา วิธีนี้นอกเหนือจากมีประโยชน์ในด้านการคุมกำเนิดและการทำให้รอบเดือนมาปกติ (Cycle Management) ยังได้ประโยชน์ในการรักษาภาวะขนดก โดยมีกลไกดังนี้(7)

• ลดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน Luteinizing (LH) ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีความสัมพันธ์กันกับระดับของ LH ใน LH-dependent ovarian androgen production
• Estrogen ทำหน้าที่กระตุ้นการสังเคราะห์ Sex hormone – binding globulin (SHBG) ที่ตับ ส่งผลให้มีปริมาณของระดับ Serum free testosterone ลดลง
• ยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (DHEA-S) จากต่อมหมวกไต
• โปรเจสตินยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ 5α-reductase ที่ผิวหนัง ทำให้การสร้าง DHT ลดลง

โดยกลไกหลักของยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกคือ 2 ข้อแรก และพบว่ายาเม็ดคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำให้ผลการรักษาเรื่องขนดกไม่แตกต่างกัน(7) มักจะเริ่มด้วยสูตรยาที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol 30 ถึง 35 mcg และในผู้ป่วยอายุมากกว่า 40 ปีแนะนำให้ลดขนาดยาลงเหลือ 20 mcg สำหรับผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน สามารถใช้ฮอร์โมนโปรเจสตินเดียวอย่างหรือยาฉีดคุมกำเนิด (medroxyprogesterone acetate)แทนได้

นอกจากนี้การใช้ยาคุมกำเนิดแบบชนิดแผ่นแปะผิวหนัง (transdermal contraceptive patch) หรือแบบสอดทางช่องคลอด (vaginal contraceptive ring) ก็ยังใช้ได้ผลเช่นเดียวกัน

หลังรักษาด้วยวิธีทานยาคุมกำเนิด พบว่า 60 -100 % ในผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหาฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน มีการลดลงของขนอย่างมีนัยสําคัญ(26) แม้ว่าผลการศึกษา (Clinical trial) เกี่ยวกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกจะมีอยู่อย่างจำกัด โดย Evidence ที่ดีที่สุดมาจาก Pooled analysis ของ 2 การศึกษา ที่ทำในผู้ป่วยหญิง 34 ราย โดยเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก พบว่ากลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมีการลดลงของ Modified Ferriman – Gallwey Score อย่างชัดเจน(23, 27)

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะ PCOS ร่วมด้วย พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดประเภท estrogen-progestin ที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำมีความปลอดภัยในผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่และมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน และส่งผลในการป้องกันการเกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial Hyperplasia)

โดยทั่วไปแล้วควรเลือกใช้ ยาเม็ดคุมกำเนิดที่มี progestin with Low androgenicity หรือโปรเจนตินที่มีฤทธิ์ยับยั้งแอนโดรเจน เช่น Cyproterone acetate, Drospirenone หรือ chlormadione

2.2 Antiandrogen Therapy

ถึงแม้ว่า Antiandrogens จะเป็นวิธีการรักษาภาวะขนดก ที่มีประสิทธิภาพ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เพียงชนิดเดียวในการรักษา (Monotherapy) เนื่องจากผลข้างเคียงที่มีต่อการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์ ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถมีบุตรได้ หรือผู้ที่ใช้วิธีการคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ สามารถใช้ Antiandrogens เป็นการรักษาเพียงอย่างเดียวได้

อย่างไรก็ตามยาในกลุ่มนี้มักใช้กับผู้ป่วยที่รักษาโดยวิธีการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 6 เดือนแต่ยังมีผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ โดยใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด

ยาในกลุ่ม Antiandrogens มีดังนี้

1. Spironolactone

เป็น Aldosterone antagonist และมีฤทธิ์ Androgen receptor antagonist เนื่องจากมีลักษณะทางโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันกับโปรเจสติน โดยแย่ง Dihydrotestosterone (DHT) ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และยับยั้งเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างแอนโดรเจนที่รังไข่และต่อมหมวกไต เป็นยา antiandrogens ที่นิยมใช้มากที่สุด

ขนาดยาที่นิยมใช้ คือ 50-100 mg 2 ครั้งต่อวัน(7) เห็นผลการรักษาหลังจากใช้ยาอย่างน้อย 6 เดือน

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น ปัสสาวะบ่อย อ่อนเพลีย เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (ค่าโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูง เป็นผลข้างเคียงที่พบน้อย ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องตรวจดูค่าโพแทสเซียมในผู้ป่วยที่การทำงานของไตปกติ)

2. Cyproterone acetate (CPA)

เป็นอนุพันธ์ของ 17- hydroxyprogesterone มีผลแย่ง DHT ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และลดปริมาณ Serum LH และการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนของรังไข่ โดยจะใช้ในปริมาณตํ่า (2 mg) เท่ากับที่เป็นองค์ประกอบของโปรเจสตินในยาเม็ดคุมกำเนิด (Diane) หรือจะใช้ในปริมาณสูง (12.5 ถึง 100 mg) ในการรักษาแบบ monotherapy หรือใช้ร่วมกับ ฮอร์โมนเอสโตรเจน(7) ยาชนิดนี้ไม่มีขายในสหรัฐอเมริกา แต่มีในเกือบทุกประเทศทั่วโลก

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น อ่อนเพลีย บวม น้ำหนักขึ้น คัดเต้านม หมดความต้องการทางเพศ

3. Finasteride

ยับยั้ง Type 2 5α- reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มีหน้าที่เปลี่ยนเทสโทสเตอโรนให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ในผู้ป่วยที่มีภาวะขนดกมีความเกี่ยวข้องกับเอนไซม์ 5α-reductase Type 1 และ Type2(22)

ขนาดยาที่ใช้ คือ 5 mg ต่อวัน

ยา Dutasteride ยับยั้งเอนไซม์ทั้ง Type 1 และ 2 5α-reductase ยาชนิดนี้ใช้สำหรับรักษาโรคต่อมลูกหมากโต แต่ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง(22)

การใช้ยานี้ในการรักษาภาวะขนดกจำเป็นต้องคุมกำเนิดร่วมด้วย เนื่องจาก DHT มีความจำเป็นในการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์

4. Flutamide

เป็นยาในกลุ่ม Nonsteroidal androgen receptor antagonist ยาชนิดนี้ใช้รักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ได้มีการนำมาใช้รักษาภาวะขนดก โดยเป็นการใช้ในลักษณะ off-label

ขนาดยาที่ใช้ คือ 250-750 mg ต่อวัน ในการยับยั้งการโตของขน(7)

ผลข้างเคียงของยา คือ พิษต่อตับอย่างรุนแรง (severe hepatotoxicity) ถึงขั้นตับวายได้

5. Drosperidone

เป็นโปรเจสตินที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิด มีฤทธิ์ antiandrogen อย่างอ่อน ขนาดยาที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม คือ 3 mg และไม่ใช้ยานี้เป็นยาตัวเดียว

จากการศึกษาแบบ Meta-analysis ของ Cyproterone acetate และ Spironolactone ข้อมูลจากการทดลองที่ผ่านมา พบว่าการใช้ยาทั้ง 2 ชนิด มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกเหนือกว่าการใช้ยาหลอก(28, 29)

การใช้ antiandrogen therapy ร่วมกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด มีประสิทธิภาพเหนือกว่าเล็กน้อยเมื่อเทียบกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเพียงอย่างเดียว(7)

2.3 ยาลดระดับ Insulin (Insulin – Lowering drugs)

ยา metformin และ rosiglitasone ใช้ในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และสามารถใช้ในการรักษาผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่ ให้กลับมาตกไข่ เนื่องจากยาลดระดับของอินซูลินและฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือด แต่ประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกไม่ชัดเจน(30)

วิธีการรักษาอื่น

จะพิจารณานำมาใช้เมื่อไม่ได้ผลการรักษาหรือผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ หลังใช้วิธีการรักษาด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับยาต้านแอนโดรเจน เป็นเวลา 6 เดือน

1. GnRH agonist

ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ Leuprolide, Nafarelin, Goserelin ในผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก การฉีด gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist จะไปยับยั้ง Gonadotropin และการสร้างแอนโดรเจนของรังไข่ จึงลดการงอกของขน ยากลุ่มนี้ทำให้เกิดภาวะขาดเอสโตรเจน จนส่งผลข้างเคียงของอาการวัยทองและภาวะกระดูกพรุนได้ ดังนั้นการใช้ยาในกลุ่ม GnRH agonist ร่วมกับการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด จะช่วยแก้ปัญหาเกี่ยวกับ ผลข้างเคียงของภาวะขาดเอสโตรเจน โดยที่ไม่ลดประสิทธิภาพของยา GnRH agonist

ไม่แนะนำให้ใช้ GnRH agonist เป็นแนวทางการรักษาโดยทั่วไป เนื่องจากปัญหาเกี่ยวกับผลข้างเคียงและราคายาที่ค่อนข้างสูง นอกจากนี้ยังมีวิธีการรักษาอื่นที่รักษาได้ผลเช่นเดียวกัน(23)

2. Glucocorticoids

Glucocorticoid จากภายนอกร่างกาย มีผลในการยับยั้งการสร้างของ Hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH) , Pituitary corticotropin (ACTH) และยับยั้งการสร้างแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไต ช่วยทำให้เกิดการตกไข่ได้ในผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) ในผู้ป่วย classic CAH และเป็นการรักษาภาวะขนดกในผู้ป่วย nonclassical CAH

มี 2 การศึกษาที่เป็น RCT และ non-RCT เกี่ยวกับการใช้ Glucocorticoid ในการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง nonclassical CAH ที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) พบว่า Glucocorticoid ประสิทธิภาพมากกว่ายาเม็ดคุมกำเนิด หรือยาต้านแอนโดรเจน (antiandrogens) ในการลดปริมาณของแอนโดรเจนในกระแสเลือด ที่สร้างจากต่อมหมวกไต (dehydroepiandrosterone และ dehydroepiandrosterone sulfate [DHEA และ DHEAS]) แต่มีประสิทธิภาพน้อยกว่า cyproterone acetate หรือยาต้านแอนโดรเจนในการลดภาวะขนดก(31, 32)

ยาชนิดนี้จึงใช้ในรายที่ไม่ตอบสนองหรือดื้อต่อยาเม็ดคุมกำเนิดยาต้านแอนโดรเจน

3. การรักษาโดยการใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน (Multidrug therapy)

มีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยาหลายชนิดรวมกันในการรักษาภาวะขนดก ได้แก่

• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin และ flutamide ในขนาดต่ำ(33-35)
• การใช้ metformin ร่วมกับ flutamide(36, 37)
• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin ในการรักษาผู้ป่วยวัยรุ่นที่มีภาวะขนดกและประจำเดือนมาน้อยกว่าปกติ (Oligomenorrhea)(38)

การใช้ยาหลายชนิดร่วมกันนี้มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดก ยา flutamide ช่วยลดปริมาณไขมันภายในร่างกาย (Visceral fat) และยา metformin ยังยังช่วยเพิ่มความไวต่ออินซูลินอีกด้วย แต่ไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้เป็นยาหลักในการรักษาภาวะขนดก เนื่องจาก flulamide มีผลเสียต่อตับ

4. Topical therapy (ยาทารักษาเฉพาะที่)

ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ 13.9% Eflornithine hydrochloride (13.9% cream) หรือ Vaniqa เป็นยาทาเฉพาะที่ ทาวันละ 2 ครั้ง นิยมใช้ทารักษาภาวะขนดกที่หน้า โดยไปยับยั้งเอนไซม์ ornithine decarboxylase ซึ่งมีความจำเป็นในการงอกของขน ยานี้มีผลข้างเคียง คือ การแสบร้อนผิวหนัง(39-41)

References

1. Robert L Barbieri M. Pathogenesis and causes of hirsutism. UpToDate Literature review current through: Mar 2014.
2. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21(4):363-92.
3. Paus R, Cotsarelis G. The biology of hair follicles. N Engl J Med. 1999;341(7):491-7.
4. Messenger AG. The control of hair growth: an overview. J Invest Dermatol. 1993;101(1 Suppl):4S-9S.
5. Bergler-Czop B, Brzezinska-Wcislo L. Dermatological problems of the puberty. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(3):178-87. doi: 10.5114/pdia.2013.35621. Epub 2013 Jun 20.
6. Essah PA, Wickham EP, 3rd, Nunley JR, Nestler JE. Dermatology of androgen-related disorders. Clin Dermatol. 2006;24(4):289-98.
7. Marc A. Fritz MLS, MD. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility : Hirsutism:The biology of hair growth; the evaluation and management of hirsutism. 8 ed.
8. http://dict.longdo.com/search/-masculinization.
9. Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol. 1991;78(3):C113-8.
10. Bode D, Seehusen DA, Baird D. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2012;85(4):373-80.
11. Somani N, Harrison S, Bergfeld WF. The clinical evaluation of hirsutism. Dermatol Ther. 2008;21(5):376-91. doi: 10.1111/j.529-8019.2008.00219.x.
12. O’Driscoll JB, Mamtora H, Higginson J, Pollock A, Kane J, Anderson DC. A prospective study of the prevalence of clear-cut endocrine disorders and polycystic ovaries in 350 patients presenting with hirsutism or androgenic alopecia. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(2):231-6.
13.  Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
14. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev. 2000;21(4):347-62.
15. Glickman SP, Rosenfield RL. Androgen metabolism by isolated hairs from women with idiopathic hirsutism is usually normal. J Invest Dermatol. 1984;82(1):62-6.
16. Moore A, Magee F, Cunningham S, Culliton M, McKenna TJ. Adrenal abnormalities in idiopathic hirsutism. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;18(4):391-9.
17. Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6543):355-9.
18. Chetkowski RJ, DeFazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58(4):595-8.
19. Dewailly D, Vantyghem MC, Lemaire C, Dufosse F, Racadot A, Fossati P. Screening heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency among hirsute women: lack of utility of the adrenocorticotropin hormone test. Fertil Steril. 1988;50(2):228-32.
20. Hawkins LA, Chasalow FI, Blethen SL. The role of adrenocorticotropin testing in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism/oligomenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(2):248-53.
21. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313(4):224-31.
22. Robert L Barbieri M. Treatment of hirsutism. UpToDate : Literature review current through: Mar 2014.
23. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1105-20. doi: 10.210/jc.2007-437. Epub 8 Feb 5.
24. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;167(6):1807-12.
25. DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1345-50. Epub 2006 Jan 31.
26. Burkman RT, Jr. The role of oral contraceptives in the treatment of hyperandrogenic disorders. Am J Med. 1995;98(1A):130S-6S.
27. Porcile A, Gallardo E. Long-term treatment of hirsutism: desogestrel compared with cyproterone acetate in oral contraceptives. Fertil Steril. 1991;55(5):877-81.
28. Brown J FC, Lee O, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev 2009; : CD000194
29. Van der Spuy ZM, le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):CD001125.
30. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, et al. Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1135-42. doi: 10.210/jc.2007-429. Epub 8 Feb 5.
31. Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Vecsei P, Ziegler R. [Therapy of hirsutism in females with adrenal enzyme defects of steroid hormone biosynthesis: comparison of dexamethasone with cyproterone acetate]. Klin Wochenschr. 1990;68(12):597-601.
32. Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(3):642-6.
33. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin therapy to reduce fat mass in hyperinsulinemic ovarian hyperandrogenism: effects in adolescents and in women on third-generation oral contraception. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10):4720-4.
34. Ibanez L, de Zegher F. Ethinylestradiol-drospirenone, flutamide-metformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism: opposite effects on adipocytokines and body adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1592-7.
35. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin plus an oral contraceptive (OC) for young women with polycystic ovary syndrome: switch from third- to fourth-generation OC reduces body adiposity. Hum Reprod. 2004;19(8):1725-7. Epub 2004 Jun 30.
36. Gambineri A, Patton L, Vaccina A, Cacciari M, Morselli-Labate AM, Cavazza C, et al. Treatment with flutamide, metformin, and their combination added to a hypocaloric diet in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 12-month, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):3970-80. Epub 2006 Jul 25.
37. Ibanez L, Ong K, Ferrer A, Amin R, Dunger D, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy reverses insulin resistance and reduces fat mass in nonobese adolescents with ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2600-6.
38. Mitkov M, Pehlivanov B, Terzieva D. Combined use of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate in polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;118(2):209-13.
39. Hassan A, Gordon CM. Polycystic ovary syndrome update in adolescence. Curr Opin Pediatr. 2007;19(4):389-97.
40. Moura HH, Costa DL, Bagatin E, Sodre CT, Manela-Azulay M. Polycystic ovary syndrome: a dermatologic approach. An Bras Dermatol. 2011;86(1):111-9.
41. Pasquali R, Gambineri A. Therapy in endocrine disease: treatment of hirsutism in the polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2013;170(2):R75-90. doi: 10.1530/EJE-13-0585. Print 2014 Feb.

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์(Fetal Growth Restriction or Intrauterine growth restriction)

พญ.ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.กุณฑรี ไตรศรีศิลป์

---

บทนำและคำจำกัดความ

โดยทั่วไปภาวะทารกตัวเล็ก หรือ Small for gestational age (SGA) หมายถึง การที่ทารกมีน้ำหนักที่ต่ำกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 (3, 4) เมื่อเทียบกับประชากรในกลุ่มเดียวกัน ณ อายุครรภ์นั้นๆ ซึ่งอาจมีการใช้เกณฑ์อื่น เช่น เปอร์เซ็นไทล์ที่ 5 หรือ 3 ในบางรายงาน (5, 6) โดยภาวะ SGA นี้ อาจแยกเป็น ดังนี้

1. ทารกที่มีขนาดเล็กตามธรรมชาติ (constitutionally small) หมายถึง ภาวะที่ทารกมีขนาดเล็กเนื่องจากมารดาตัวเล็กหรือปัจจัยทางพันธุกรรม มิได้มีปัญหาเกี่ยวกับการเจริญเติบโตผิดปกติ
2. ทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction or intrauterine growth restriction) หมายถึง ทารกที่มีการเติบโตช้าผิดปกติ โดยเน้นถึงภาวะทุพโภชนาการเป็นหลัก ไม่ได้คำนึงถึงขนาดของทารกเพียงอย่างเดียว

รูปที่ 1  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรประเทศสหรัฐอเมริกา;

 รูปที่ 2  ตารางแสดงค่าน้ำหนักของทารกในอายุครรภ์ต่างๆ ในกลุ่มประชากรในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

ตาม ACOG practice bulletin ปี 2013 (4)ให้คำจำกัดความของภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (fetal growth restriction) ว่าหมายถึง ภาวะที่ทารกมี estimated fetal weight ที่น้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ และให้คำจำกัดความของ small for gestational age (SGA) ว่าทารก newborn ที่มีน้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 เมื่อเทียบกับอายุครรภ์นั้นๆ

อย่างไรก็ตามมีการศึกษาพบว่าทารกที่น้ำหนักที่เปอร์เซ็นไทล์ที่ 10-15 มีการเพิ่มขึ้นของ mortality rate ในขณะเดียวกัน ทารกหลายๆคนที่น้ำหนักน้อยกว่าเปอร์เซ็นไทล์ที่ 10 ยังมีสุขภาพที่ปกติดี จึงมีการหยิบยก “Customized growth curve” (Download at http://www.gestation.net) ซึ่งคำนึงถึงปัจจัยเฉพาะรายบุคคล เช่น ส่วนสูงมารดา น้ำหนักมารดา เชื้อชาติ รวมไปจำนวนบุตร ขึ้นมาใช้มากขึ้นแทน population based fetal growth curve (7)

สำหรับอุบัติการณ์ของภาวะทารกที่มีน้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์พบประมาณ 4-8% ในประเทศที่พัฒนาแล้ว และ 6-30% ในประเทศที่กำลังพัฒนา สำหรับโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ในปี 2013 พบทารกที่น้ำหนักน้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์อยู่ที่ 117 รายจากทารกที่คลอดทั้งหมด 1860 ราย โดยคิดเป็น 6.29 เปอร์เซ็นต์ เทียบกับ 7.23, 7.42, 7.53, 7.67 เปอร์เซ็นต์ในปี 2009, 2010, 2011 และ 2012

พยาธิสรีรวิทยา

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์อาจแยกได้เป็น 2 กลุ่ม โดยการใช้อัตราส่วนระหว่างศีรษะและท้องของเด็ก (head-to-abdomen circumference ratio : HC/AC) ดังนี้ (1)

1. Symmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีอัตราการเจริญเติบโตที่ช้าในทุกอวัยวะ ซึ่งความผิดปกติมักเกิดตั้งแต่ระยะเริ่มแรกของการตั้งครรภ์ โดยอาจเป็นผลจากการได้รับสารเคมี การติดเชื้อไวรัส หรือรวมไปถึงการที่มีโครโมโซมผิดปกติ ทำให้เกิดการลดลงของทั้ง cell number and size

2. Asymmetrical IUGR

ทารกในกลุ่มนี้จะมีขนาดเล็กในทุกระบบอวัยวะ ยกเว้นขนาดศีรษะที่ปกติหรือมีผลกระทบน้อยกว่าส่วนอื่นๆ โดยสาเหตุในกลุ่มนี้มักเกิดในช่วงระยะท้ายของการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะ placental insufficiency จากภาวะความดันโลหิตสูง เป็นต้น ซึ่งส่งผลต่อเฉพาะ cell size เท่านั้น จากภาวะนี้ทำให้ทารกมีการปรับตัว เกิดภาวะ brain sparing phenomenon ขึ้น

3. Combined type

ความสำคัญ

ภาวะทารกโตช้าในครรภ์ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้ต่อทั้งมารดาและทารก ได้แก่

• ผลต่อทารก เช่น ภาวะ hypoglycemia, hypocalcemia, polycythemia, hyperbilirubinemia, meconium aspiration syndrome, infection, brain and behavioral development, preterm birth, fetal distress (25-50%) และ fetal death รวมไปถึงผลกระทบระยะยาว เช่น delay development of cognition หรือโรคต่างๆ เช่น ภาวะอ้วน โรคเบาหวานชนิดที่ 2 โรคหลอดเลือดหัวใจ และโรคหลอดเลือดสมอง
• ผลต่อมารดา เช่น เพิ่มโอกาสในการผ่าตัดคลอดบุตรมากขึ้น, ผลกระทบด้านจิตใจ รวมไปถึงภาระค่าใช้จ่ายในการเลี้ยงดู

สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง(4)

แบ่งออกเป็น 3 ด้านหลักๆ ได้แก่

1. สาเหตุจากมารดา
2. สาเหตุจากตัวทารก
3. สาเหตุจากรก

สาเหตุจากมารดา

เช่น น้ำหนักก่อนตั้งครรภ์, น้ำหนักที่ขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์, BMI, ปัญหาเกี่ยวกับการรับประทานอาหาร,ภาวะโภชนาการ, การใช้สารเสพติดต่างๆ เช่น เหล้า บุหรี่ เป็นต้น รวมไปถึงโรคของมารดาที่ส่งผลต่อภาวะทารกโตช้าในครรภ์ได้ เช่น โรคที่เกี่ยวข้องกับเส้นเลือด เช่น preeclampsia, chronic vascular disease, heart disease หรือโรคที่เกี่ยวกับความผิดปกติของไต เช่น chronic renal insufficiency, nephropathies โรคเบาหวาน ; โรคที่เกิด chronic hypoxia เช่น chronic hypertension, asthma ; โรค sickle cell anemia ; antiphospholipid syndrome ; infection (5-10%) (eg. Varicella, herpes zoster,HIV, rubella, CMV,protozoa)

สาเหตุจากทารก

เช่น multiple fetuses, chromosome abnormalities (eg. Trisomy13, 18), structural disorder (eg. Congenital heart disease, gastroschisis)

สาเหตุจากรกและสายสะดือ

• รก เช่น placental mosaicism, poor placental perfusion, placental disorder (eg. abruption, infarction, circumvallate, hemangioma, chorioangioma)
• สายสะดือ เช่น velamentous or marginal cord insertion, single umbilical artery

การวินิจฉัย

1. การตรวจร่างกาย (Physical examination)

แม้ว่าจะมีบางรายงานกล่าวว่าการวัด fundal height จะไม่มีหลักฐานที่สนับสนุนเพียงพอในการคัดกรองภาวะทารกโตช้าในครรภ์ แต่ทาง ACOG ก็แนะนำให้ใช้การวัดความสูงของยอดมดลูก (fundal height) ระหว่าง GA 24-38 weeks

อย่างไรก็ตามภาวะอ้วนของมารดา และการมีเนื้องอก leiomyoma เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้การวัด fundal height อาจเกิดความคลาดเคลื่อนได้ ดังนั้นในกรณีนี้ ultrasound จะช่วยในการวินิจฉัยได้ดีขึ้น

2. การตรวจโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูง (Ultrasound) โดยทำทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์)

การวัดค่า parameter ต่างๆ

• AC (Abdominal circumference) : เป็นค่าที่ใช้บอกการเจริญเติบโตของทารกได้ดีที่สุด โดยถือค่าที่ผิดปกติคือ น้อยกว่า -2SD ที่อายุครรภ์นั้นๆ โดยอัตราการโตของ AC ที่น้อยกว่า 1cm/2weeks บ่งชี้ถึงภาวะ IUGR โดยมี sensitivity ถึง 84-100%
• HC/AC ratio : ในทารกที่เป็น asymmetrical IUGR จะพบค่า HC/AC ที่มากขึ้น โดยถือค่าผิดปกติที่มากกว่า +2SD ณ อายุครรภ์นั้นๆ อย่างไรก็ตามอัตราส่วนนี้มีข้อจำกัดในการทำนายภาวะ symmetrical IUGR เนื่องจากมีภาวะที่โตช้าทุกๆส่วน
• FL/AC ratio : เป็น age independent กล่าวคือ ในทารกที่อายุครรภ์ตั้งแต่ 20 สัปดาห์ขึ้นไป จะมีค่า FL/AC ที่คงที่ คือ 22±2% (21±2.3 ในคนไทย) ดังนั้นในคนไทยหากอัตราส่วนนี้มากกว่า 23.4 ให้สงสัยภาวะ IUGR อย่างไรก็ตามการใช้ค่านี้ในการวินิจฉัย IUGR มีค่าความไวที่ต่ำ
• Estimated fetal weight : โดยการวัด BPD, HC, AC และ FL โดยอาจเกิดค่าความคลาดเคลื่อนได้ประมาณ 20% หากวัด EFW ได้น้อยกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ให้สงสัยภาวะ IUGR (4)
• TDC/AC (Transcerebellar/abdominal circumference) : อัตราส่วนนี้มีค่าคงที่ตลอด 2 ไตรมาสหลัง คือ ประมาณ 13.68±0.96%

การใช้ Growth velocity โดยการตรวจติดตาม AC และ EFW เป็นระยะ จะช่วยให้สามารถทำานายภาวะผิดปกติของการตั้งครรภ์ได้ดีกว่าการใช้วัด AC หรือความ EFW เพียงครั้งเดียว อย่างไรก็ตามการตรวจติดตามที่ถี่เกินไป เช่น ช่วงระยะเวลาตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงน้อยกว่า 2 สัปดาห์ อาจเพิ่มผลบวกลวงมากขึ้น

การตรวจหา Fetal structural anomalies

การวัดปริมาณน้ำคร่ำ (Amniotic fluid volume) : ภาวะ IUGR มักพบเรื่อง oligohydramnios ร่วมด้วย โดยเกิดจากการที่ทารกมี renal perfusion ที่ลดลง และสัมพันธ์กับ prognosis ที่ไม่ดี โดยเกณฑ์วินิจฉัย oligohydramnios คือ DVP < 2 cm หรือ AFI < 5 cm ดังนั้นหากในทารกรายใดที่มี IUGR ร่วมกับภาวะน้ำคร่ำมากผิดปกติ อาจสงสัยในเรื่องโครโมโซมที่ผิดปกติร่วมด้วย

Doppler velocimetry

โดยการวัด Doppler ในเส้นเลือด umbilical artery เท่านั้นที่มีหลักฐานในการ improve perinatal outcome ได้ โดยการตรวจพบ absent or reverse end diastolic flow (AEDV and REDV) in umbilical artery สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ perinatal mortality และเป็นปัจจัยช่วยในการตัดสินใจเรื่อง timing of delivery เข่น หากมี AEDV อาจให้คลอดที่ 34 สัปดาห์ REDV อาจให้คลอดที่ 32 สัปดาห์

ในขณะที่การวัด Doppler ในเส้นเลือด middle cerebral artery รวมไปถึง precordial venous system จะมีการนำมาใช้ช่วยในเรื่อง IUGR มากขึ้น แต่จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่พบว่าสามารถช่วย improve perinatal outcome ได้ ดังนั้นบทบาทในการใช้จึงยังไม่แน่นอน

3. การวินิจฉัยหลังคลอด

ทำโดยการเทียบน้ำหนักคลอดกับค่ามาตรฐานในแต่ละอายุครรภ์ โดยใช้ค่าน้ำหนักที่ต่ำกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ อย่างไรก็ตามหากใช้วิธีนี้ในรายที่เป็น constitutional small อาจถูกวินิจฉัยเป็น IUGR ด้วย ทางกุมารแพทย์จึงมีการใช้การวัดสัดส่วนทารกมาช่วยในการวินิจฉัย

• Ponderal index = (birthd weight)/(CHL) *100
• Midarm-circumference/occipital head circumference (MAC/HC) ratio
• Skin fold thickness

แนวทางการดูแลรักษา

Screening for risk factors สตรีตั้งครรภ์ทุกรายควรได้รับการคัดกรองหาปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะโตช้าในครรภ์ โดยการ review medical และ obstetrical history อย่างละเอียด ควรมีการตรวจวัด fundal height (FH) ทุกครั้งที่มาทำการฝากครรภ์ตั้งแต่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ขึ้นไป หากค่า FH น้อยกว่าอายุครรภ์นั้นๆ ตั้งแต่ 3 cm ขึ้นไป ให้สงสัยภาวะ IUGR โดยอาจใช้ร่วมกับการตรวจ ultrasound โดยเฉพาะในรายที่ประเมิน FH ได้ยาก เช่น มารดาที่อ้วยนมาก หรือมีเรื่องของ leiomyoma (4)

ถึงแม้ในปัจจุบันจะมีการศึกษาวิธีการอื่นๆ เช่น การทำ universal third trimester ultrasonography, uterine artery Doppler velocity, measurement of analytes such as PAPP-A) ก็ยังไม่มีหลักฐานว่าสามารถช่วยในการ improve outcome ได้

ในสตรีตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติครรภ์ก่อนเป็น IUGR โอกาสในการเกิดซ้ำในครรภ์นี้จะอยู่ที่ 20% ดังนั้นในสตรีตั้งครรภ์กลุ่มนี้ควรได้รับการทบทวนประวัติทั้งทางด้าน medical และ obstetrical อย่างละเอียด อาจร่วมกับการทำ serial ultrasonography (แม้ปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานบ่งชี้ชัดก็ตาม) โดยสตรีตั้งครรภ์ที่มีประวัติในครรภ์ก่อน แต่มีการพัฒนาการเจริญเติบโตในครรภ์นี้เป็นไปตามปกติ จะไม่มีความจำเป็นในการตรวจ antenatal fetal heart rate testing, BPP, umbilical artery Doppler

การตรวจติดตาม ultrasonography เพื่อประเมินอัตราการเจริญเติบโตของทารก การดูปริมาณน้ำค่ำ การ surveillance ด้วย umbilical artery Doppler velocity และ antepartum testing อื่นๆ เช่น NST หรือ BPP ไม่ควรเริ่มทำก่อนอายุครรภ์ที่สามารถให้คลอดและมี perinatal benefit ได้ โดยปัจจุบันยังไม่มีมาตรฐานที่ชัดเจนว่าต้องทำการตรวจที่บ่อยเพียงใด แต่จาก ACOG 2013 แนะนำให้ตรวจ serial ultrasonography ทุก 3-4 สัปดาห์ (ไม่ถี่กว่าทุก 2 สัปดาห์) เนื่องจากอาจเกิด error ได้

Antepartum Surveillance

ปัจจุบันข้อมูลเกี่ยวกับ guideline ในเรื่องความถี่ของการตรวจสุขภาพติดตามทารกในระยะฝากครรภ์ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ดังนั้นควรใช้ clinical judgment ร่วมด้วย โดยทั่วไปแล้ว หากการตรวจ biophysical profile (BPP) ปกติร่วมกับการตรวจ Doppler end-diastolic flow ปกติ การตรวจสุขภาพทารกเพียงสัปดาห์ละครั้ง หรือเว้นสัปดาห์ก็เพียงพอ แต่หากมีความผิดปกติของ flow in umbilical artery แล้ว ควรตรวจติดตาม Doppler ทุกสัปดาห์ร่วมกับการตรวจ BPP สัปดาห์ละ 2 ครั้ง โดยถ้าพบ AEDV or REDV แล้ว อาจพิจารณาให้คลอด เว้นเสียแต่เป็น extremely premature (GA<32 wk) ในกรณีนี้อาจพิจารณาให้ admit ร่วมกับการตรวจติดตามประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ทุกวัน (7)

การป้องกัน (4)

จากหลักฐานในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการใดที่จะสามารถป้องกันการเกิด IUGR ได้ ไม่ว่าจะเป็น nutritional counseling, bed rest, aspirin (8, 9)

Genetic counseling และ prenatal diagnostic testing ในรายที่มี fetal growth restriction ร่วมกับตรวจพบ structural defect เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับ aneuploidy ที่สูงขึ้น

Timing of delivery (4, 10) (11, 12) ขึ้นอยู่กับสาเหตุที่เกี่ยวข้อง รวมไปถึงผลการประเมิน antenatal fetal surveillance โดยการที่มีภาวะ IUGR เพียงอย่างเดียว ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดคลอด เว้นแต่มีภาวะอื่นๆที่จำเป็นต้องผ่าตัดคลอดร่วมด้วย

จากข้อตกลงในการประชุมร่วมกันของ Eunice Kennedy Shriver National institute of Child health and Human development, Society for Maternal-Fetal medicine และ American college of Obstetricians and Gynecologist จะให้คลอดเมื่อ

1. คลอดเมื่อ GA 38-39+6 สัปดาห์ ใน isolated fetal growth restriction
2. คลอดเมื่อ GA 34-37+6 สัปดาห์ ในรายที่มีความเสี่ยงอื่นๆร่วมด้วย เช่น oligohydramnios, abnormal umbilical artery Doppler, maternal risk factor or comorbidity

โดยในรายที่คลอดก่อน 34 สัปดาห์ควรได้รับการให้ corticosteroid ก่อน เนื่องจากสามารถ improve preterm neonatal outcome ได้ (13, 14) และหากอายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ การให้ magnesium sulfate อาจมีบทบาท โดยช่วยในเรื่องของ neuroprotection ได้ (15, 16)

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham L, Bloom, et.al. Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014.
2. Tongsong T, Simaraks S, Sirivatanapa P, Sudasna J, Wanapirak C, Kunavikatikul C, et al. Study of intrauterine growth from birthweight at Maharaj Nakhon Chiang Mai Hospital. Journal of the Medical Association of Thailand = Chotmaihet thangphaet. 1993;76(9):482-6.
3. Battaglia FC, Lubchenco LO. A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J Pediatr. 1967;71(2):159-63.
4. Gynecologists ACoOa. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction. Obstet Gynecol. 2013;121(5):1122-33.
5. Seeds JW. Impaired fetal growth: definition and clinical diagnosis. Obstet Gynecol. 1984;64(3):303-10.
6. Usher R, McLean F. Intrauterine growth of live-born Caucasian infants at sea level: standards obtained from measurements in 7 dimensions of infants born between 25 and 44 weeks of gestation. The Journal of pediatrics. 1969;74(6):901-10.
7. R R, K R, Creasy. Intrauterine growth restriction. In: R R, Creasy, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice , Seventh Edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2014.
8. Bujold E, Roberge S, Lacasse Y, Bureau M, Audibert F, Marcoux S, et al. Prevention of preeclampsia and intrauterine growth restriction with aspirin started in early pregnancy: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2010;116(2 Pt 1):402-14.
9. Peleg D, Kennedy CM, Hunter SK. Intrauterine growth restriction: identification and management. American family physician. 1998;58(2):453-60, 66-7.
10. Group GS. A randomised trial of timed delivery for the compromised preterm fetus: short term outcomes and Bayesian interpretation. BJOG. 2003;110(1):27-32.
11. Walker DM, Marlow N, Upstone L, Gross H, Hornbuckle J, Vail A, et al. The Growth Restriction Intervention Trial: long-term outcomes in a randomized trial of timing of delivery in fetal growth restriction. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(1):34 e1-9.
12. Boers KE, Vijgen SM, Bijlenga D, van der Post JA, Bekedam DJ, Kwee A, et al. Induction versus expectant monitoring for intrauterine growth restriction at term: randomised equivalence trial (DIGITAT). Bmj. 2010;341:c7087.
13. Antenatal corticosteroids revisited: repeat courses. NIH consensus statement. 2000;17(2):1-18.
14. Roberts D, Dalziel S. Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturation for women at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2006(3):CD004454.
15. American College of O, Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal M. Committee Opinion No. 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet Gynecol. 2013;122(3):727-8.
16. Rouse DJ, Hirtz DG, Thom E, Varner MW, Spong CY, Mercer BM, et al. A randomized, controlled trial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy. The New England journal of medicine. 2008;359(9):895-905.

Ovarian germ cell neoplasms

พ.ญ. ชลรส เจริญรัตน์
อาจารย์ที่ปรึกษา ผ.ศ. พ.ญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

---

Ovarian germ cell neoplasm(OGCNs) derived มาจาก primordial germ cells ของ ovary ซึ่งอาจจะเป็น benign หรือ malignant ก็ได้ คิดเป็น 20-25% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด และพบว่า 3% เป็น malignancy , ในประเทศ Asia พบ incidence ประมาณ 15%

เนื้องอกชนิดนี้มักพบในช่วงอายุ 10-30 ปี โดยเฉพาะอย่างยิ่งในช่วง 20 ปีแรกของชีวิต เกือบ 70% ของเนื้องอกรังไข่เป็น germ cell origin และพบว่าประมาณ 1 ใน 3 เป็น malignant(1, 2)

Classification(3)

Benign cystic mature teratoma เป็น OGCNs ที่พบมากที่สุด แต่ว่าอาจพบ somatic malignant neoplasm develop ใน dermoid ได้ (termed mature cystic teratoma with malignant degeneration)

Malignant OGCNs (MOGCNs) ชนิด dysgerminoma, immature teratoma, yolk sac tumors, mixed germ cell neoplasm คิดเป็น 90% ของ case ทั้งหมด ส่วน pure embryonal carcinomas, nongestational choriocarcinoma และ pure polyembryomas พบได้ rare(4) โดย dysgerminoma เป็น most common malignant germ cell tumor คิดเป็นสัดส่วน 30-40% ของ MOGCNs ทั้งหมด ซึ่ง MOGCNs แต่ละชนิดจะมีการหลั่ง markers ที่แตกต่างกันดังตาราง(5) ซึ่งมีประโยชน์ช่วยในการวินิจฉัย monitor disease และใช้ในการ follow up after treatment

Clinical Features overview

Character ที่ค่อนข้างต่างกับ epithelial ovarian tumor คือ ก้อนจะโตเร็ว ทำให้ส่วนใหญ่มักพบผู้ป่วยตั้งแต่ early stage เนื่องจากทำให้เกิดอาการ subacute pelvic pain ซึ่งเกิดจาก capsular distension, hemorrhagic หรือ necrosis นอกจากนี้ผู้ป่วยอาจมาด้วย pressure symptom on the bladder หรือ rectum, menstrual irregularities หรือ symptoms of pregnancy (เกิดจาก hCG production) , acute pain จาก torsion หรือ rupture ใน case ที่ advances คนไข้อาจมาด้วย abdominal distension จาก ascites(3) โดยอาการที่พบบ่อยสุดได้แก้ abdominal pain and abdominal mass คิดเป็น 85% ของ case รองลงมาได้แก่ fever and vaginal bleeding (10%)(5)

Diagnosis overview

Definite diagnosis คือ histology จากชิ้นเนื้อที่ได้จากการผ่าตัด แต่ถ้าหากพบ adnexal mass on pelvic imaging ร่วมกับ tumor markers (serum hCG, AFP และ LDH)ที่สัมพันธ์กับ germ cell tumors rising ก็สามารถบอกการวินิจฉัยได้ค่อนข้าง strong ก่อนทำการผ่าตัด

Serum tumor markers มีประโยชน์ คือ 1. Diagnostic clue to the presence of an OGCN 2. Monitoring the response to chemotherapy and for subsequent posttreatment follow-up

ส่วน benign cystic mature teratoma อาจวินิจฉัยได้เบื้องต้นจาก ultrasound โดยมีรายว่า specificity สูงถึง 98-100% (6) (7)แต่อย่างไรก็ตามถึงเป็น benign การทำ cystectomy ก็ยังแนะนำให้ทำอยู่(5)

Karyotype ควรทำก่อนทำการผ่าตัดใน premenarcheal girls ทุกราย โดยเฉพาะ case ที่สงสัย dysgerminoma เนื่องจาก tumor ชนิดนี้มักเกิดใน dysgenetic gonads(8, 9)

ชนิดของ Ovarian germ cell neoplasm

1. Teratomas

แบ่งได้เป็น 2 กลุ่มหลักๆคือ mature (cystic or solid) และ immature teratoma

1.1 Mature teratoma (Dermoid cyst) ผู้ป่วยมัก asymptomatic ส่วนใหญ่เป็นชนิด benign ส่วนประกอบด้วย mature tissue of ectoderm(eg. skin,hair,sebaceous glands), mesoderm (eg. Muscle) และ endoderm origin (eg. GI) (10) ดังนั้น Macroscopic appearance จะเป็น multicystic mass ที่มี hair, teeth, and/or skin ร่วมกับ sebaceous, thick and of the foul-smelling material ,bilateral พบ 10% A solid prominence (Rokitansky’s protuberance) จะอยู่ที่ junction ระหว่าง teratoma และ normal ovarian tissue ซึ่งจะมี greatest cellular variety มากที่สุด มีความสำคัญคือ อาจจะพบ immature/ malignant component ซึ่ง malignant transformation พบได้ < 2% ของ Dermoid cyst. risk การรักษา mature teratoma คือ ovarian cystectomy หรือกรณีมีบุตรเพียงพอแล้วการทำ Salphingo-oophorectomy ก็เป็น acceptable treatment

1.2 Immature teratoma (Malignant teratoma,teratoblastoma or embryonal teratoma) histology จะมี 3 germ cell layers โดยมี varying amount of immature tissue. pure immature พบ <1% ของovarian cancer แต่เป็น second most common ของ MOGNs และคิดเป็น 10-20% ของ ovarian malignancies ที่พบในผู้หญิงอายุน้อยกว่า 20 ปี(1) เป็น OGCN เพียงชนิดเดียวที่มี Histologic grading (range : I (well differentiated) – III (poorly differentiate)) โดยแบ่งตามสัดส่วนของ immature neural element ใน Histologic tissue ซึ่ง grade จะเป็น indicator of risk for extraovarian spread (5) tumor markers มัก negative ยกเว้นเป็น mixed germ cell tumor

2. Dysgerminoma

เป็น most common malignant OGNs คิดเป็น 30-40% ของ MOGNS ทั้งหมด ซึ่งพบมากถึง 5-10% ของ ovarian cancers ทั้งหมด ที่พบในผู้หญิงอายุน้อยกว่า 20 ปี. 75% ของ dysgerminoma พบระหว่างช่วงอายุ 10-30 ปี และเป็น ovarian malignancies ที่ associated with pregnancy ถึง 20-30% นอกจากนี้พบว่า 65% ของ dysgerminoma at diagnosis เป็น stage I(1, 2) มีเพียง 25% เท่านั้นที่เป็น metastatic disease at diagnosis โดยมักแพร่กระจายผ่าน lymphatic system ลักษณะทาง histology คือ abnormal proliferations of the basic germ cell โดยจะเห็นเป็น large round, ovoid, or polygonal cells ปริมาณมาก ,clear, very pale-staining cytoplasm, large and irregular nuclei and prominent nucleoli (called fried eggs)(3, 5) อีกลักษณะหนึ่งคือ arrangement of the elements in lobules separated by fibrous septa ซึ่งมี lymphocytes, plasma cells and granulomatous with epithelioid cells and multinucleated giant cells ถึงแม้ dysgerminoma จะเป็น malignant แต่มีเพียง 1 ใน 3 เท่านั้นที่ aggressive behavior ลักษณะทาง gross คือ lobulated mass, cut surface เป็นแบบ firm ,pale tan to gray-brown in color. พบ bilateral ได้ 10-15% ( MOGCNs อื่นๆ พบ bilateral ได้ rare) หากการรักษาเป็นแบบ preserved contralateral ovary โอกาสที่ ovary ข้างที่เหลือจะกลายเป็น dysgerminoma อยู่ที่ 5-10% ใน 2 ปี(1) ผู้ป่วยมัก present อาการด้วย ท้องโตขึ้นและมีการปวดเนื่องจาก complication ของก้อน นอกจากนี้ผู้ป่วยอาจมาด้วย precocious puberty ,virilization ซึ่งเป็นผลมาจาก syncytiotrophoblast giant cells tumor markers ที่เกี่ยวข้องได้แก่ LDH (ส่วน hCG พบว่า rising ประมาณ 3-5%ของ dysgerminoma ทั้งหมด)

พบว่ามีประมาณ 5% ของ dysgerminomas พบใน phenotypic women ที่มี abnormal gonad ซึ่ง โดยหากมี gonadoblastomas (benign ovarian tumor ประกอบด้วย germ cells and sex cord stroma) in patient with gonad dysgenesis จะมีโอกาสมากกว่า 50% ที่จะ develop เป็น ovarian malignancies(11) ดังนั้นหากพบว่ามี Y chromosome in karyotype แนะนำให้ remove both ovaries

3. Endodermal sinus tumors (EST)

หรือที่นิยมเรียกว่า yolk sac carcinomas เนื่องจาก tumor ชนิดนี้ derived มาจาก primitive yolk sac เป็น third most common MOGNs โดย median age อยู่ที่ 16-18 ปี และ 1 ใน 3 เป็น premenarcheal girl(1, 2) ลักษณะgross คือ soft grayish-brown, cystic จาก degeneration or necrosis. EST เป็น unilateral 100% ดังนั้นจึงเป็นข้อห้ามในการ biopsy opposite ovary นอกจากนี้อาจสัมพันธ์กับ gonadal dysgenesis ดังนั้นจึงควรทำ karyotyping in premenacheal girl ก่อนทำการผ่าตัด(2)

ลักษณะทาง microscopic คือ cystic space line ด้วย layer of flattend or irregular endothelium into which project a glomerulus-like tuft with a central vessel core (Schiller-Duval bodies) ส่วนใหญ่ของ EST จะมีการหลั่ง AFP อาจพบว่ามี LDH elevate ได้ในบางราย(12)

4. Rare germ cell tumors of the ovary

4.1 Embryonal carcinoma

เป็น extremely rare tumor แตกต่างกับ choriocarcinoma คือ ไม่มี syncytiotrophoblastic and cytotrophoblastic cells มักพบในผู้ป่วยอายุน้อย โดย mean age คือ 14 ปี tumor markers ที่ associate ได้แก่ AFP, hCG นอกจากนี้ยังสามารถ secrete estrogen ได้ ซึ่งทำให้มีอาการ precocious pseudopuberty or irregular bleeding

4.2 Choriocarcinoma of the Ovary (Non-gestational choriocarcinoma)

เป็น rare tumor (incidence 1 : 369,000,000) เกิดจาก extraembryonic differentiation of malignant germ cells ซึ่งลักษณะทาง histology จะเหมือนกับ primary gestational carcinoma ซึ่งต้องแยกโดย DNA analysis (คือถ้ามี paternal DNA แสดงว่าเป็น placental origin)(13) tumor ชนิดนี้ secrete hCG ถ้ามีปริมาณสูงมาก จะทำให้มีอาการ isosexual precocity ได้ถึง 50% ก่อน menarche(14)เช่นเดียวกับ Gestational choriocarcinoma ที่มักจะมี hematogenous metastasis ไปตามอวัยวะต่างๆ

4.3 Polyembryoma

เป็น extremely rare aggressive tumor ประกอบด้วย embryoid bodies และมี structure of early embryonic differentiation มักพบใน premenarche และ present ด้วย sign of pseudopuberty with elevate AFP and hCG(1)

5. Mixed Germ Cell Tumors

ประกอบด้วย ≥ 2 ชนิดของ ovarian germ cell neoplasm incidence คือ 5.3% ของ malignant OGCNs ทั้งหมด(15) โดย most common component คือ dysgerminoma (80%) รองลงมาได้แก่ EST (70%) ,immature teratoma (53%) ตามลำดับ(16) โดย combination ที่พบบ่อยสุดคือ dysgerminoma และ EST ซึ่ง markers ที่ secrete ออกมาจะขึ้นกับ components

Pattern of spreading

Malignant OGCNs สามารถ spread ผ่าน lymphatics, bloodstream, and peritoneal surface dissemination , lymph node metastasis พบมากสุดใน dysgerminoma (28%) รองลงมาได้แก่ mixed germ cell tumors(16%) และ malignant teratoma (8%) ตามลำดับ(17)

Staging

ปัจจุบันตาม guideline NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology ยังคงอ้างอิงตาม FIGO staging System 7th ed., 2010(18)

Workup อ้างอิงตาม NNCN ในรายที่มาด้วย pelvic mass(18)

Treatment and surveillance germ cell tumors(18, 19)

ในกรณีที่ผู้ป่วย complete childbearing ควรทำ complete surgical staging แต่เนื่องจาก MOGCNs มักพบในคนอายุน้อยที่ยังต้องการมีบุตร จึงแนะนำการรักษาแบบ fertility-sparing surgery and comprehensive staging โดยมีคำแนะนำคือ (1) Intact removal of the tumor (2) sparing of the fallopian tube if not adherent to the tumor (3) procurement of cytologic washing or harvesting of ascites fluid (4) examination and palpation of the omentum with removal suspicious lesion (5) examination and palpation of the ileac and aortocaval nodes with biopsy of abnormal areas(20) โดยการทำ unilateral oophorectomy พิจารณาทำใน dysgerminoma(nonmetastasis) และ immature teratoma (3) แต่ถ้าหาพิจารณาจาก NCCN guideline จะแนะนำให้ทำเป็น unilateral salpingo-oophorectomy with comprehensive staging(18) เนื่องจากมี rich lymphovasucular connect ระหว่าง ipsilateral fallopian tube กับ ovary(19) หากกรณี contralateral ovary ลักษณะ gross ปกติ ไม่ควร routine biopsy เนื่องจากทำให้เกิด peritoneal adhesion ซึ่ง impair infertility อีกทั้ง 90-95% ของ MOGCNs สามารถ curable หลังได้ postoperative systemic chemotherapy(21) ซึ่ง standard regimen คือ BEP (bleomycin,etoposide, and cisplatin) ถึงแม้ว่า platinum-based chemotherapy อาจทำให้เกิด temporary ovarian dysfunction or failure ได้ แต่ส่วนใหญ่จะกลับมาเป็นปกติและสามารถมีบุตรได้ recommend ให้ full doses of all component drugs ตาม scheduled time (ภายใน 7-10 วันหลัง surgery) โดยไม่ควร ลด dose หรือ delay next cycle ถ้าหากมี myelosuppression ใน previous cycle ควรให้ GCSF during subsequent cycles(19)

มี 7 articles ศึกษาเกี่ยวกับ obstetrics outcome ผลที่ได้ดังตาราง จะเห็นได้ว่า หลังการรักษาแบบ conservation ผู้ป่วยทั้งหมด 453 คน ตั้งครรภ์ 185 คน คิดเป็น 41% มี total live births 80% โดยมี recurrence เพียงแค่ 46 คน (10%) death 17 คน (3.8%) (22)

Initial cytoreduction for advanced disease

ถึงแม้ว่า MOGNs จะ sensitive ต่อ platinum-based chemotherapy , tumor volume ยังคงเป็น most important prognostic factor for outcome โดยมี evidence จากหลายงานวิจัยว่า optimally debulked disease (all areas of residual disease less than 2 cm) จะมี higher complete remission rate จาก chemotherapy และมี long-term outcome ที่ดีกว่า แต่อย่างไรก็ตามแพทย์ผู้ผ่าตัดควรคำนึงถึง benefits เทียบกับ risks ในการทำ aggressive cytoreductive maneuvers เนื่องจาก MOGNs เป็น chemosensitive tumor โดยเฉพาะ dysgerminomas ที่มีรายงานว่า 80% ของ advanced disease ที่ยังมี residual disease หลัง cytoreduction เป็นกลุ่ม long-term survivors (19)

หลังจาก primary surgery recommend ให้ postoperative chemotherapy ทั้งใน early stage และ more advanced OGCNs เป็น BEP regimen 3-4 courses ยกเว้น stage I grade I immature teratoma และ stage IA dysgerminoma(23) จากข้อมูลปัจจุบันอาจจะพิจารณาใช้เป็น carboplatin/etoposide/bleomycin ในคนที่มี preexisting neuropathy or renal disease(24, 25)

สำหรับผู้ป่วยที่ได้รับ BEP 4 cycles มีคำแนะนำให้งด bleomycin หลังจาก cycle 3 (Total cumulative dose 270 IU) เพื่อเลี่ยง lung toxicity (พบว่า Total dose > 300IU สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ lung toxicity ในผู้ป่วยที่ได้ BEP ใน testicular germ cell tumor)(26)

กรณี advanced stage OGCNs เรื่อง optimal number of chemotherapy ยังไม่เป็นที่แน่ชัด ส่วนใหญ่แนะนำให้ 4-6 cycles

Prognostic factors

Prognostic factors ที่สำคัญที่สุดคือ histological type และ stage โดย dysgerminoma จะมี prognosis ดีที่สุด โดย cure rate >95% ถึงแม้ใน advanced disease(27) มีการศึกษา five-year overall survival rate ใน various MOGNs histiotypes treated with platinum-based chemotherapy พบว่า 100% for stage I,85% stage II, 79% stage III และ 71% stage IV นอกจาก stage แล้ว ในการศึกษานี้พบว่าถ้าผู้ป่วยมี normal AFP และ beta-hCG at initial ปกติจะมี one-year survival ดีกว่ากลุ่มที่มี rasing markers at diagnosis (28)

Immature teratoma grading ก็เป็น prognostic factors ที่สำคัญเช่นกัน โดย grade I และ II จะมี 5-year survival เท่ากับ 87% และ 81 % ตามลำดับ เมื่อเทียบกับ grade III ที่ลดลงเหลือเพียง 25% (p<0.01)(29)

ใน yolk sac tumors ; stage, AFP serum half life (<10 days), ascites at presentation และ size of residual tumor ก็ reported ว่าเป็น prognosis factor เช่นกัน(30, 31)

Posttreatment surveillance

90% recurrence มักเกิดภายใน 2 ปี หลังได้รับการ complete therapy (Dysgerminomas อาจ recur ได้ช้าถึง 10 หลัง Tretment ) , NCCN guideline และ the Society of Gynecologic Oncology (SGO) ไม่ได้แนะนำให้ทำ routine radiographic surveillance หลังจาก treatment โดย SGO จะแนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือน ใน 2 ปีแรกหลังการรักษา กรณีถ้าผู้ป่วย ไม่มี tumor markers initially elevated

Late effects of chemotherapy

Gonadal function

ถึงแม้ว่า platinum-based chemotherapy เป็น risk factor ที่ทำให้ ovarian dysfunction หรือ failure ได้ แต่มีการศึกษาว่าส่วนใหญ่ผู้ป่วยที่ได้รับ BEP regimen 3-4 courses of standard dose จะกลับมามี normal ovarian function , ตั้งครรภ์และมีบุตรได้ รวมถึง ยังไม่มี evidence ว่าการรักษาดังกล่าวจะมีผลต่อ early pregnancy loss หรือ congenital malformation of fetus (27)

Secondary malignancies

Etoposide เชื่อว่าอาจทำให้เกิด treatment-related leukemia ได้ โดยเป็น dose-related พบว่า incidence leukemia มีเพียง <0.5% กรณีได้ typical 3-4 courses of BEP (accumulative dose <2000 mg/m2) เทียบกับ กลุ่มที่ได้มากกว่า 2000 mg/m2 (incidence 5%)

ถึงแม้ว่า etoposide อาจทำให้เกิด secondary malignancies ได้ เมื่อเทียบ risk-benefit และ ก็ยัง recommend ให้มี etoposide in regimen อยู่(32)

References

1. Scully R, Young R, Clement P. Tumor of the ovary, maldeveloped gonads, fallopian tube, and broad ligament. 3 ed. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology; 1998.
2. Berek J, Friedlander M, Hacker N. Epithelial ovarian, fallopian tube and peritoneal cancer. 5 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2009.
3. Berek J, Longacre T, Friedlander M. Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancer. 15 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
4. Tewari K, Cappuccini F, Disaia PJ, Berman ML, Manetta A, Kohler MF. Malignant germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol. 2000;95(1):128-33.
5. Ovarian germ cell neoplasms: Pathology, clinical manifestaions, and diagnosis [Internet]. UPTODATE. 2014.
6. Tongsong T, Luewan S, Phadungkiatwattana P, Neeyalavira V, Wanapirak C, Khunamornpong S, et al. Pattern recognition using transabdominal ultrasound to diagnose ovarian mature cystic teratoma. Int J Gynaecol Obstet. 2008;103(2):99-104.
7. Patel MD, Feldstein VA, Lipson SD, Chen DC, Filly RA. Cystic teratomas of the ovary: diagnostic value of sonography. AJR Am J Roentgenol. 1998;171(4):1061-5.
8. Obata NH, Nakashima N, Kawai M, Kikkawa F, Mamba S, Tomoda Y. Gonadoblastoma with dysgerminoma in one ovary and gonadoblastoma with dysgerminoma and yolk sac tumor in the contralateral ovary in a girl with 46XX karyotype. Gynecol Oncol. 1995;58(1):124-8.
9. Imai A, Furui T, Tamaya T. Gynecologic tumors and symptoms in childhood and adolescence; 10-years’ experience. Int J Gynaecol Obstet. 1994;45(3):227-34.
10. DiSaia P, Creasman W. Germ cell, stromal and other ovarian tumors: Mosby-Elsevier; 2007.
11. Bremer GL, Land JA, Tiebosch A, van der Putten HW. Five different histological subtypes of germ cell malignancies in an XY female. Gynecol Oncol. 1993;50(2):247-8.
12. Kawai M, Kano T, Kikkawa F, Morikawa Y, Oguchi H, Nakashima N, et al. Seven tumor markers in benign and malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 1992;45(3):248-53.
13. Fisher RA, Newlands ES, Jeffreys AJ, Boxer GM, Begent RH, Rustin GJ, et al. Gestational and nongestational trophoblastic tumors distinguished by DNA analysis. Cancer. 1992;69(3):839-45.
14. Oliva E, Andrada E, Pezzica E, Prat J. Ovarian carcinomas with choriocarcinomatous differentiation. Cancer. 1993;72(8):2441-6.
15. Smith HO, Berwick M, Verschraegen CF, Wiggins C, Lansing L, Muller CY, et al. Incidence and survival rates for female malignant germ cell tumors. Obstet Gynecol. 2006;107(5):1075-85.
16. Chapman DC, Grover R, Schwartz PE. Conservative management of an ovarian polyembryoma. Obstet Gynecol. 1994;83(5 Pt 2):879-82.
17. Kumar S, Shah JP, Bryant CS, Imudia AN, Cote ML, Ali-Fehmi R, et al. The prevalence and prognostic impact of lymph node metastasis in malignant germ cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 2008;110(2):125-32.
18. NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and promary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2014.
19. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary [Internet]. uptodate. 2013.
20. Billmire DF. Malignant germ cell tumors in childhood. Semin Pediatr Surg. 2006;15(1):30-6.
21. Perrin LC, Low J, Nicklin JL, Ward BG, Crandon AJ. Fertility and ovarian function after conservative surgery for germ cell tumours of the ovary. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1999;39(2):243-5.
22. Eskander RN, Randall LM, Berman ML, Tewari KS, Disaia PJ, Bristow RE. Fertility preserving options in patients with gynecologic malignancies. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(2):103-10.
23. Dark GG, Bower M, Newlands ES, Paradinas F, Rustin GJ. Surveillance policy for stage I ovarian germ cell tumors. J Clin Oncol. 1997;15(2):620-4.
24. Dimopoulos MA, Papadopoulou M, Andreopoulou E, Papadimitriou C, Pavlidis N, Aravantinos G, et al. Favorable outcome of ovarian germ cell malignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Gynecol Oncol. 1998;70(1):70-4.
25. Mann JR, Raafat F, Robinson K, Imeson J, Gornall P, Sokal M, et al. The United Kingdom Children’s Cancer Study Group’s second germ cell tumor study: carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatment for children with malignant extracranial germ cell tumors, with acceptable toxicity. J Clin Oncol. 2000;18(22):3809-18.
26. O’Sullivan JM, Huddart RA, Norman AR, Nicholls J, Dearnaley DP, Horwich A. Predicting the risk of bleomycin lung toxicity in patients with germ-cell tumours. Ann Oncol. 2003;14(1):91-6.
27. Parkinson CA, Hatcher HM, Earl HM, Ajithkumar TV. Multidisciplinary management of malignant ovarian germ cell tumours. Gynecol Oncol. 2011;121(3):625-36.
28. Murugaesu N, Schmid P, Dancey G, Agarwal R, Holden L, McNeish I, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: identification of novel prognostic markers and long-term outcome after multimodality treatment. J Clin Oncol. 2006;24(30):4862-6.
29. Li H, Hong W, Zhang R, Wu L, Liu L, Zhang W. Retrospective analysis of 67 consecutive cases of pure ovarian immature teratoma. Chin Med J (Engl). 2002;115(10):1496-500.
30. Nawa A, Obata N, Kikkawa F, Kawai M, Nagasaka T, Goto S, et al. Prognostic factors of patients with yolk sac tumors of the ovary. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(6):1182-8.
31. de La Motte Rouge T, Pautier P, Rey A, Duvillard P, Kerbrat P, Troalen F, et al. Prognostic factors in women treated for ovarian yolk sac tumour: a retrospective analysis of 84 cases. Eur J Cancer. 2011;47(2):175-82.
32. Pedersen-Bjergaard J, Daugaard G, Hansen SW, Philip P, Larsen SO, Rørth M. Increased risk of myelodysplasia and leukaemia after etoposide, cisplatin, and bleomycin for germ-cell tumours. Lancet. 1991;338(8763):359-63.

Targeted therapy in gynecologic malignancy

พ.ญ. ดังชีวัน ตินนังวัฒนะ
อ.ที่ปรึกษา อ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

---

การเกิดขึ้นของเซลล์มะเร็งเกิดจากการเปลี่ยนแปลงที่ผิดปกติของเซลล์นั้นๆ เช่น การเพิ่มจำนวนของ gene product จำพวก receptor หรือโปรตีนต่างๆที่มากผิดปกติ (overexpression), การเพิ่มจำนวนของ gene copy หรือ gene coating ของเซลล์ (amplification), การเปลี่ยนแปลงรูปแบบของสารพันธุกรรม (gene mutation) ซึ่งส่วนใหญ่มักจะเป็นการขาดหายไปของ tumor suppressor gene และสุดท้าย คือการเกิดความไม่สมดุลกันของ growth factors และreceptors(1)จากการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ต่างๆดังที่กล่าวมานั้น ส่งผลให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่ (angiogenesis) รวมถึงทำให้เซลล์ปกติขาด immune response ที่เหมาะสมต่อเซลล์มะเร็ง ส่งเสริมให้เซลล์มะเร็งสามารถเติบโตขึ้น การศึกษาถึงกลไกการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งดังที่กล่าวมานั้น ทำให้สามารถพัฒนาการรักษามะเร็งแบบใหม่ที่เรียกว่า Targeted therapy

การเติบโตขึ้นของเซลล์มะเร็งอาศัยการส่งสัญญาณระหว่างเซลล์ (signal transduction pathway) โดยเป็นผลจากการทำงานของ tyrosine kinase receptor ซึ่งประกอบด้วยองค์ประกอบหลัก 3 ส่วน(2)ได้แก่

1. Extracellular domain คือส่วนที่ยื่นออกไปนอกเซลล์เพื่อจับกับ ligand แล้วทำให้เกิดการรวมตัวเป็นคู่ของ receptor (dimerization)
2. Transmembrane domain อยู่บริเวณ cell membrane
3. Tyrosine kinase domain ซึ่งอยู่ภายในเซลล์และควบคุมทำงานโดยเอนไซม์ tyrosine kinase โดยเมื่อเกิดการรวมตัวกับกลุ่มฟอสเฟต (phosphorylation) จะทำให้มีการกระตุ้นสารหรือโมเลกุลอื่นทั้งภายนอกและภายใน nucleus และเกิดการส่งต่อสัญญาณหรือ signal transduction ซึ่งส่งผลควบคุมการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งต่อไป

ยาในกลุ่ม molecular targeted therapy ที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง signal transduction ของ tyrosine kinase receptor ที่ได้รับการอนุมัติใช้ในการรักษาผู้ป่วยมะเร็ง solid tumor ในปัจจุบันมี 2 ประเภทได้แก่ monoclonal antibody และ small molecule tyrosine kinase inhibitor

*ตำแหน่งออกฤทธิ์ของ monoclonal antibody
**ตำแหน่งออกฤทธิ์ของ small molecule tyrosine kinase inhibitor

Monoclonal antibody(2)ยับยั้งการเติบโตของเซลล์มะเร็งได้โดยผ่านทางกลไกภูมิคุ้มกันประเภทcomplement-dependent และ antibodydependent cell-mediated toxicity antibody ประกอบด้วย 2 แขนที่แตกต่างกันคือแขนจับกับเซลล์มะเร็งและแขนจับกับ immune-effector cell ของ host ได้แก่ T cell, natural-killer cell และmacrophage เมื่อ monoclonal antibody ไปจับกับ growth factor receptor ซึ่งเป็นโปรตีนบนผิวของเซลล์มะเร็งจะสามารถยับยั้งกระบวนการ phosphorylation ของเอนไซม์ tyrosine kinase ซึ่งนำไปสู่การยับยั้ง signal transduction ที่มีผลต่อการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็งได้

Small molecule tyrosine kinase inhibitor(2)ได้แก่สารโมเลกุลขนาดเล็กที่ออกฤทธิ์ยับยั้ง signal transduction ภายในเซลล์มะเร็งโดยรวมตัวกับ tyrosine kinase domain ของ tyrosinekinase receptor ทำให้ไม่เกิดกระบวนการ phosphorylation จึงไม่เกิดการกระตุ้นส่วนสำคัญต่อการเกิดและเติบโตของเซลล์มะเร็ง

กระบวนการเหล่านี้จะยับยั้งการสร้างเซลล์มะเร็งใหม่ (inhibit proliferation), กระตุ้นการตายของเซลล์ (induce apoptosis), และช่วยลดการแพร่กระจายของมะเร็ง (block metastasis)ลงได้

ตามธรรมชาติของเซลล์มะเร็งนั้น จะสร้างสารต่างๆในกลไกการสื่อสารของเซลล์ที่แตกต่างจากเซลล์ปกติ และมีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็ง ซึ่ง targeted therapy จะเข้ายับยั้งกระบวนการต่างๆเหล่านี้ จึงมีข้อดีคือยาในกลุ่มนี้ยับยั้งกระบวนการในระดับโมเลกุลที่พบว่าจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งแต่ละชนิดทำให้ผลของการต้านเซลล์มะเร็งสูงในขณะที่ผลไม่พึงประสงค์ต่อเซลล์ปกติน้อยซึ่งต่างจากการ ให้ยาเคมีบำบัดที่ไม่สามารถเลือกออกฤทธิ์เฉพาะต่อเซลล์มะเร็งและป้องกันเซลล์ปกติของร่างกายไม่ให้ถูกทำลายได้ โดย Molecular target ที่ดีในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งควรจะมีคุณสมบัติดังนี้(2)

1. มีความจำเพาะต่อเซลล์มะเร็งและไม่พบหรือพบน้อยในเซลล์อื่นที่สำคัญของร่างกาย
2. สามารถตรวจพบจากตัวอย่างชิ้นเนื้อหรือสิ่งส่งตรวจอื่นจากผู้ป่วยได้ด้วยวิธีการทางห้องปฏิบัติการที่ไม่ยุ่งยากและเชื่อถือได้
3. มีความสัมพันธ์กับผลการตอบสนองต่อการรักษาของผู้ป่วย
4. เมื่อถูกยับยั้งสามารถทำให้ผู้ป่วยที่ express molecular target นั้นตอบสนองต่อการรักษาได้ดีแต่ไม่เกิดผลการตอบสนองในผู้ป่วยที่ไม่ express molecular target

โดยการรักษาสามารถแบ่งตามกลไกการยับยั้งเซลล์มะเร็งได้ดังนี้

Angiogenesis

การสร้างเส้นเลือดใหม่ เป็นกระบวนการพื้นฐานของการเจริญเติบโตของเซลล์มะเร็ง โดยอาศัยการหลั่ง angiogenicfactor ต่างๆ เช่น Vascular endothelial growth factor (VEGF), Interleukin 8, Platelet-derived endothelial cell growth factor (PEGF) และ Angiopoitins โดยเซลล์มะเร็งจะมีการหลั่งสารต่างๆเหล่านี้ที่มากกว่าเซลล์ปกติทั่วไป ทำให้เกิดการสร้างเส้นเลือดใหม่มาเลี้ยงเซลล์มะเร็งมากขึ้น ซึ่งมีผลต่อการนำสารอาหารและออกซิเจนมาเลี้ยงเซลล์มะเร็งที่มากขึ้นด้วย

ในกระบวนการยับยั้งเซลล์มะเร็งในกระบวนการสร้างเส้นเลือดใหม่นั้นมี 3 แบบคือ

1. ยับยั้งการทำงานของ VEGF เช่น Bevacizumab, VEGF-Trap
2. ยับยั้งการจับกันของ VEGF และ VEGF receptor
3. ยับยั้งการทำงานของ tyrosine kinase และยับยั้งการส่งสัญญาณการสร้างเส้นเลือดใหม่

Vascular endothelial growth factor

VEGF ทำหน้าที่เป็นpotent angiogenic cytokines(3)ซึ่งสารในกลุ่มนี้มีหลายชนิด เช่น VEGFA, VEGFB, VEGFC, VEGFD, PIGF-1, PIGF-2 มีความสำคัญต่อเซลล์มะเร็งคือนอกจากจะช่วยเพิ่มจำนวนของเซลล์มะเร็งดังที่กล่าวไปข้างต้นแล้ว ยังช่วยเพิ่มvascular permeability และ vasodilatationส่งผลให้เกิดการรั่วไหลออกของสารในเส้นเลือด ทำให้การลำเลียงยาต่างๆไปสู่เซลล์มะเร็งได้น้อยลง(4) มีการศึกษาว่าการมี VEGFA ที่มากขึ้นนั้น สัมพันธ์กับการมีภาวะน้ำในช่องท้อง (ascites), carcinomatosisและ การพยากรณ์โรคที่ไม่ดีในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่(3)ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกนั้น สัมพันธ์กับระยะของโรคที่มากขึ้น, การกระจายไปยังต่อมน้ำเหลือง(5), และการมี disease-free survival และ overall survival ที่ต่ำ (6-8) โดยยาในกลุ่มนี้ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายคือ Bevacizumabเป็นยาที่ให้ทางเส้นเลือดดำ ออกฤทธิ์เป็น monoclonal antibody มีกลไกคือยับยั้ง VEGFA

มีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ โดยใช้ Bevacizumabในการยับยั้งการโตของเซลล์มะเร็งและยับยั้งการสร้างน้ำในช่องท้อง โดยมีการศึกษาจาก GOG เปรียบเทียบการให้ standard chemotherapy (carboplatin 6 AUC – paclitaxel 175 mg/m2) กับการให้ standard chemotherapy ร่วมกับ Bevacizumabพบว่าในกลุ่มที่ใช้ Bevacizumabร่วมด้วยนั้นมีผลเพิ่ม progression free survival ประมาณ 6 เดือน (13.1 เดือนเทียบกับ 19.1 เดือน)(9)

OCEAN study ศึกษาการใช้bevacizumabร่วมกับ carboplatin และ gemcitabine ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด platinum-sensitiveที่มีการกลับเป็นซ้ำ พบว่ามีการ progression free survival เพิ่มขึ้น 4 เดือน เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยาbevacizumab (8.4 เดือนเทียบกับ 12.4 เดือน) และ European Medicine Agency (EMA) ยอมรับให้มีการใช้bevacizumabร่วมกับ carboplatin และ paclitaxel เป็น First-line therapy ในผู้ป่วย platinum-sensitive ที่มีการกลับเป็นซ้ำหลังจากได้ carboplatin ร่วมกับ gemcitabine แต่อย่างไรก็ตามการรักษาด้วย Bevacizumabในรูปแบบนี้ยังไม่ได้รับการยอมรับจาก FDA เนื่องจากยังไม่มีการศึกษาถึง overall survival อย่างชัดเจน(10)

มีการศึกษาจาก GOG ในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกที่มีการกลับเป็นซ้ำหรือมีการแพร่กระจาย เปรียบเทียบการใช้ standard chemotherapy (paclitaxel ร่วมกับ cisplatinหรือ paclitaxel ร่วมกับ topotecan) กับการให้ standard chemotherapy ร่วมกับ bevacizumab พบว่า สามารถเพิ่ม overall survival จาก 13.3 เดือน เป็น 17 เดือน และเพิ่ม progression free survival จาก 5.9 เดือน เป็น 8.2 เดือน (11)

ผลข้างเคียงจากยาในกลุ่มนี้ที่พบได้คือ การเกิดลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดทั้งเส้นเลือดแดงและเส้นเลือดดำ (venous and arterial thrombosis), เกิดเลือดออก (hemorrhage), ไตอักเสบและโปรตีนรั่ว (nephritic syndrome with proteinuria), ความดันโลหิตสูง (hypertension) และลำไส้แตก (bowel perforation)(1)โดยโอกาสการเกิด bowel perforation จะมากขึ้นในกลุ่มที่มะเร็งลุกลามเข้าลำไส้ โดยมีอุบัติการณ์ประมาณ 11%(3)

ยาในกลุ่ม Small molecule tyrosine kinase inhibitor ที่มีผลยับยั้ง VEGF pathway ตัวอย่างเช่น Pazopanibมีผลยับยั้ง VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) และ c-kit

นอกจากนี้ยังมียา afliberceptซึ่งเป็นยาในกลุ่ม VEGF-Trap เป็นโปรตีนที่มีส่วนประกอบของ extracellular domain ของ VEGF receptor (VEGFR1 และ VEGFR2) เชื่อมกับ FC portion ของ immunoglobulin G1 โดย VEGF-Trap จะเข้าไปจับกับ VEGF และทำลายทิ้งไป(1)จากการศึกษาพบว่าประสิทธิภาพเท่าเทียมกับ bevacizumabแต่มีอุบัติการณ์การเกิดลำไส้แตกน้อยกว่า คือประมาณ 1%(3)

Epidermal growth factor receptor inhibitors

Epidermal growth factor receptor pathway มีส่วนสำคัญในกระบวนการ cell growth and differentiation ซึ่งส่งผลต่อ cell division, migration, adhesion, differentiation และ apoptosis สารในกลุ่ม epidermal growth factor receptor มี 4 ตัว คือ EGFR (HER1), HER2, HER3 และ HER4 พบว่ามีการสร้าง EGFR ที่มากขึ้นประมาณ 35-70% ในกลุ่ม epithelial ovarian cancer และ 43-67% ในกลุ่ม endometrial cancer ซึ่งสัมพันธ์กับความรุนแรงของโรคที่มากขึ้น การมี disease-free survival และ overall survival ที่ลดลง รวมถึงการไม่ตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด(12) การพบ HER2 receptor ใน nonendometrial cancer ก็มักจะพบในกลุ่มมะเร็งที่มีความรุนแรง (aggressive) เช่นใน uterine serous papillary carcinoma พบได้ประมาณ 42%

ยาที่ใช้ในกลุ่มนี้ เช่น Trastuzumabและ Pertuzumabเป็น monoclonal antibody โดย trastuzumabออกฤทธิ์ที่ extracellular domain ของ HER2 ส่งผลให้ยับยั้งการเพิ่มจำนวนเซลล์ส่วน pertuzumabจะออกฤทธิ์ที่ HER2 receptor ทำให้ receptor นั้นไม่ทำงาน

Cetuximab เป็น monoclonal antibody มักใช้ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่และมะเร็งเยื่อบุโพรงช่องท้องที่มีการตรวจแล้วว่าเป็น EGFR-positive tumors โดยมีการใช้ร่วมกับ paclitaxel และ carboplatin เป็น first line treatment ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะที่ 3 ซึ่งการศึกษาพบว่าไม่ช่วยเพิ่ม progression-free survival แต่อย่างใดและมีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามโดย GINECO trial เทียบการให้cetuzimabร่วมกับ topotecanและ cisplatinแต่การศึกษานี้ต้องหยุดไปเนื่องจากมีผู้ป่วยเสียชีวิต 28% ซึ่งมี 3 คนที่เสียชีวิตจากผลข้างเคียงของยา เช่น การติดเชื้อ, febrile neutropenia, ลิ่มเลือดอุดตันปอด(13)

Erlotinib เป็น small-molecule inhibitors โดยยับยั้งการเกิด autophosphorylation มีการใช้เป็น first line treatment หลังการผ่าตัดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่, มะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง มีการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกในระยะลุกลามเฉพาะที่ โดยให้ ertolinibร่วมกับ cisplatinและ radiotherapy ในผู้ป่วย 36 คน พบว่าไม่มีผู้ป่วยใดที่มีการลุกลามของโรคมากขึ้นเลย โดยมี 94.4% ที่ตอบสนองเป็น complete response(14)ซึ่งถือว่าเป็นการรักษาที่ได้ผลดีผลข้างเคียงจากยานี้ที่สำคัญคือ skin rashes (68%) และ diarrhea (38%)(3)

Gefitinib เป็น oral-form small-molecule inhibitors(5)ออกฤทธิ์เป็น competitive receptor inhibitor ออกฤทธิ์โดยไปจับกับ ATP-binding domain ของ receptor แล้วป้องกันไม่ให้เกิด phosphorylationโดยมีการใช้ร่วมกับยา tamoxifenในการรักษามะเร็งรังไข่และมะเร็งท่อนำไข่ โดยมีการศึกษาการใช้ในรูปแบบนี้ในผู้ป่วย 56 คน พบว่าการตอบสนองของเซลล์ยังไม่ชัดเจนนัก แต่มี 16 คน ที่ไม่มีการลุกลามของโรค (disease stable)(15)ผลข้างเคียงที่สำคัญของ gefitinibคือ diarrhea (25%), leucopenia (22%), neutropenia (9%), anemia (13%) และ skin rashes (13%) แต่มีการรายงานว่าพบ myelodysplastic syndrome และ acute leukemia ด้วยเช่นกัน (15)

Lapatinibเป็น small molecules inhibitor ของทั้ง HER2 และ EGFR receptor

HER-2/neu receptor inhibitor

HER-2/neu receptor เป็น transmembrane tyrosine kinase inhibitor(13)ถูกกระตุ้นด้วยกระบวนการ homo-heterodimerizationทำให้เกิด tyrosine phosphorylation และเกิดการสื่อสารต่างๆภายในเซลล์ ทำให้เกิดการสร้างเซลล์ใหม่, การย้ายที่ และการบุกรุกของเซลล์

Trastuzumabเป็น IgG1 monoclonal antibody ที่จำเพาะต่อ domain ของ HER-2/neu receptor ส่วนที่อยู่ภายนอกเซลล์ เมื่อยานี้ไปจับกับ receptor จะกระตุ้นให้เซลล์ตาย, สูญเสียการซ่อมแซม DNA และยับยั้งการสร้างเส้นเลือดใหม่

HER-2/neu oncogene พบได้ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ 20-30% ใน GOG มีการศึกษาถึงการใช้ trastuzumabในผู้ป่วยที่ตรวจพบว่ามี receptor นี้ (ตรวจพบ 95 คนใน 837 คน) พบว่าการใช้ trastuzumabเพียงตัวเดียวมีอัตราการตอบสนองที่ต่ำ (complete response 2.4% และ partial response 4.9%)(16)

HER-2/neu overexpression พบในผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกเพียง 2.9% โดยพบมากในกลุ่ม adenocarcinoma มากกว่า squamous cell carcinoma(13, 17)และพบในผู้ป่วยมะเร็งมดลูกชนิด papillary serous carcinoma 18% ซึ่งบ่งบอกถึงการมีพยากรณ์โรคที่ไม่ดี(8)ใน GOG ศึกษาการตอบสนองของเซลล์มะเร็งต่อยา trastuzumabในผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำ พบว่ามีการตอบสนองต่อยาน้อย ถึงแม้จะเป็นเซลล์มะเร็งที่มีการสร้าง HER-2/neureceptor ก็ตาม(18)

Mitogen-activated protein (MAP) kinase pathway inhibitor

กระบวนการนี้ถูกกระตุ้นได้จากหลายสาเหตุ เช่น สาร cofactor, inflammatory cytokines หรือภาวะเครียด โดยสารสื่อสัญญาณในกระบวนการนี้มีหลายชนิด เช่น RAS, MEK1/2, ERK1/2, p38 MAPK โดยการยับยั้งสารสื่อสัญญาณเหล่านี้ส่วนใหญ่ยังอยู่ในระหว่างการศึกษา

Sorafenibเป็นยาตัวแรกในกลุ่มนี้ที่ได้มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของยา โดยใช้กระบวนการการยับยั้งสารที่ชื่อ rafโดยได้มีการศึกษาแล้วว่าประสิทธิภาพในการรักษา renal cell carcinoma และ hepatocellular carcinoma นอกจากการยับยั้ง rafแล้ว sorafenibยังเป็นสารยับยั้ง VEGFR2, VEGFR3, FT3, c-kit และ PDGFR-β(1)

The PI3-kinase/Akt/mTOR pathway inhibitor

PI3-kinase/Akt/mTOR pathwayเป็นกระบวนการสื่อสารหลักของเซลล์มะเร็งทางนรีเวช โดยสามารถพบในมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ 80%, ในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว 50-70% และในมะเร็งปากมดลูกประมาณ 50%

กระบวนการนี้จะเริ่มต้นจากการมี growth factors ต่างๆ เช่น PDGF หรือ IGF ไปกระตุ้นการเกิด phosphorylation ของ PI3-kinaseซึ่งจะไปกระตุ้นให้ปล่อย Akt protein จากเยื่อหุ้มเซลล์ Akt protein นี้ จะทำให้เกิดกระบวนการ phosphorylation ของสารสื่อประสาทต่างๆ เช่น BAD, FKHR, Caspase 9 และ mammalian target of rapamycin (mTOR) กระบวนการทั้งหมดที่กล่าวมานี้ทำให้เกิดการเพิ่มจำนวนของเซลล์, การรุกล้ำของเซลล์มะเร็ง, การดื้อต่อยา และการสร้างเส้นเลือดใหม่(1)

กระบวนการยับยั้ง PI3-kinase/Akt/mTOR pathway ยังไม่มีการศึกษาชัดเจนถึงประโยชน์ในการรักษามะเร็งทางนรีเวช (5) แต่มีการศึกษาแล้วว่ามีประโยชน์ในการรักษามะเร็งเนื้อไต และมะเร็งเนื้อสมองชนิด glioblastoma

PDGFR-KIT inhibition

Platelet-derived growth factor, Platelet-derived growth factorreceptor และ c-KIT มีส่วนช่วยในการเจริญเติบโต และการสร้างเส้นเลือดของเซลล์มะเร็ง พบว่ามีการสร้างสารนี้มากใน 70% ของกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ ซึ่งพบว่ามีความสัมพันธ์กับการมี overall survival ที่น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่ไม่มีการสร้างสารนี้ ยาที่อยู่ในกลุ่มนี้ เช่น imatinibจากการศึกษาใน phase I และ II ยังพบว่ายังไม่มีประโยชน์ชัดเจน(19, 20)

ขณะนี้มียาในกลุ่ม molecular targeted therapy ที่กำลังทำการศึกษาทั้งในปัจจุบัน รวมถึงในอนาคตอีกมาก โดยมีข้อดี ข้อเสีย แตกต่างกัน โดยประโยชน์ทางคลินิกนั้น ยังคงต้องติดตามกันต่อไป แต่ในประเทศไทยนั้นยังมีการเข้าถึงยาในกลุ่มนี้น้อย เนื่องจากการไม่นำเข้ายาจากต่างประเทศ หรือปัญหาด้านเศรษฐกิจจากราคายา ทำให้คนไทยที่มีโอกาสเข้าถึงการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ยังมีจำกัด ซึ่งเป็นปัญหาที่ควรได้รับการแก้ไขต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Berek JS. Gynecologic oncology. fifth ed. philadelphia: Lippincott williams & wilkins; 2010.
2. สรรพวีรวงศ์ ภ. สารยับยั้งการทำงานของ Tyrosine kinase receptor: เป้าหมายระดับอณูของการรักษามะเร็งชนิด solid tumor. สงขลานครินทร์เวชสาร. 2006;Sect. 10.
3. Pliarchopoulou K, Pectasides D. Epithelial ovarian cancer: focus on targeted therapy. Crit Rev Oncol Hematol. 2011 Jul;79(1):17-23.
4. Banerjee S, Kaye S. The role of targeted therapy in ovarian cancer. Eur J Cancer. 2011 Sep;47 Suppl 3:S116-30.
5. Vici P, Mariani L, Pizzuti L, Sergi D, Di Lauro L, Vizza E, et al. Emerging Biological Treatments for Uterine Cervical Carcinoma. J Cancer. 2014;5(2):86-97.
6. Guidi AJ, Abu-Jawdeh G, Berse B, Jackman RW, Tognazzi K, Dvorak HF, et al. Vascular permeability factor (vascular endothelial growth factor) expression and angiogenesis in cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst. 1995 Aug 16;87(16):1237-45.
7. Loncaster JA, Cooper RA, Logue JP, Davidson SE, Hunter RD, West CM. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression is a prognostic factor for radiotherapy outcome in advanced carcinoma of the cervix. Br J Cancer. 2000 Sep;83(5):620-5.
8. Pectasides D, Pectasides E, Economopoulos T. Systemic therapy in metastatic or recurrent endometrial cancer. Cancer Treat Rev. 2007 Apr;33(2):177-90.
9. Burger RA, Brady MF, Rhee J, Sovak MA, Kong G, Nguyen HP, et al. Independent radiologic review of the Gynecologic Oncology Group Study 0218, a phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. Gynecol Oncol. 2013 Oct;131(1):21-6.
10. Benerjee S. Targeted therapies for the management of ovarian cancer. Royal collage of obstetricians and gynecologist. 2013.
11. Tewari KS, Sill MW, Long HJ, 3rd, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43.
12. Bartlett JM, Langdon SP, Simpson BJ, Stewart M, Katsaros D, Sismondi P, et al. The prognostic value of epidermal growth factor receptor mRNA expression in primary ovarian cancer. Br J Cancer. 1996 Feb;73(3):301-6.
13. Zagouri F, Sergentanis TN, Chrysikos D, Filipits M, Bartsch R. Molecularly targeted therapies in cervical cancer. A systematic review. Gynecol Oncol. 2012 Aug;126(2):291-303.
14. Nogueira-Rodrigues A, Moralez G, Grazziotin R, Carmo CC, Small IA, Alves FV, et al. Phase 2 trial of erlotinib combined with cisplatin and radiotherapy in patients with locally advanced cervical cancer. Cancer. 2014 Apr 15;120(8):1187-93.
15. Wagner U, du Bois A, Pfisterer J, Huober J, Loibl S, Luck HJ, et al. Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy–a phase II trial of the AGO Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR 2.6). Gynecol Oncol. 2007 Apr;105(1):132-7.
16. Bookman MA, Darcy KM, Clarke-Pearson D, Boothby RA, Horowitz IR. Evaluation of monoclonal humanized anti-HER2 antibody, trastuzumab, in patients with recurrent or refractory ovarian or primary peritoneal carcinoma with overexpression of HER2: a phase II trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):283-90.
17. Fadare O, Zheng W. HER2 protein (p185(HER2)) is only rarely overexpressed in cervical cancer. Int J Gynecol Pathol. 2004 Oct;23(4):410-1; author reply 1-2.
18. Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer Control. 2009 Jan;16(1):8-13.
19. Coleman RL, Broaddus RR, Bodurka DC, Wolf JK, Burke TW, Kavanagh JJ, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with recurrent platinum- and taxane-resistant epithelial ovarian and primary peritoneal cancers. Gynecol Oncol. 2006 Apr;101(1):126-31.
20. Noguera IR, Sun CC, Broaddus RR, Branham D, Levenback CF, Ramirez PT, et al. Phase II trial of imatinib mesylate in patients with recurrent platinum- and taxane-resistant low-grade serous carcinoma of the ovary, peritoneum, or fallopian tube. Gynecol Oncol. 2012 Jun;125(3):640-5.

การเตรียมผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดทางนรีเวช

พ.ญ. วสกร เสือดี
ผ.ศ. นพ. สิทธิชา สิริอารีย์

---

การเตรียมผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดทางนรีเวชนั้น มีความสำคัญต่อการผ่าตัด และการฟื้นตัวหลังการผ่าตัด แพทย์ผู้ทำการผ่าตัดควรทราบประวัติของผู้ป่วย และตรวจร่างกายอย่างละเอียด

ความสำคัญของการดูแลผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด

ความสำเร็จในการผ่าตัดผู้ป่วยนั้นเกิดจากหลายปัจจัย เช่นประสบการณ์ เทคนิคและความชำนาญของแพทย์ผู้ทำการผ่าตัด และยังขึ้นกับปัจจัยอื่น ได้แก่ (1)

• การเตรียมตัวก่อนการผ่าตัดที่เหมาะสม
• การเลือกการรักษาที่เหมาะสมกับผู้ป่วย
• มีการเตรียมการและวางแผนการผ่าตัดอย่างเหมาะสม
• การให้ความรู้และอธิบายถึงตัวโรคให้ผู้ป่วยเข้าใจ การอธิบายข้อดีข้อเสียของการผ่าตัด และความเสี่ยงที่เกิดขึ้นได้จากการผ่าตัด

การเตรียมตัวก่อนการผ่าตัดนั้นมีความสำคัญต่อการผ่าตัด เพื่อให้เกิดประโยชน์ต่อการรักษาผู้ป่วย ⁽¹⁾

• ลดลดความเสี่ยงต่อความเจ็บป่วยขณะผ่าตัด
• ทำให้ลดการต้องเลื่อนการผ่าตัดผู้ป่วยออก และลดค่าใช้จ่ายในการนอนโรงพยาบาลนานขึ้น
• ทำให้แพทย์ทราบเกี่ยวกับสุขภาพของผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด
• ทำให้วางแผนการและให้การประเมินให้ยาระงับความรู้สึกขณะผ่าตัดได้อย่างเหมาะสม
• ลดความวิตกกังวลของผู้ป่วย

ใบยินยอมรับการรักษา ⁽²⁾

มีประโยชน์คือ เป็นการที่ผู้ที่มีความรู้และความเข้าใจในตัวโรคและวิธีการรักษาซี่งก็คือแพทย์ผู้ทำการรักษา ให้ข้อมูลและอธิบายแก่ผู้ที่ไม่มีความรู้และเข้าใจในตัวโรคและวิธีการรักษาซึ่งก็คือตัวผู้ป่วย ซึ่งใบยินยอมรับการรักษานั้นมีประโยชน์คือ

• ผู้ป่วยเข้าใจตัวโรคและวิธีการรักษา
• ทำให้เพิ่มความสัมพันธ์อันดีของแพทย์และผู้ป่วยและญาติผู้ป่วย
• ทำให้แพทย์ได้พูดคุยกับผู้ป่วยถึงการรักษาวิธีต่างๆอย่างละเอียด และการยืนยันการรักษาในวิธีที่ผู้ป่วยเลือก
• ลดความไม่พอใจ และการฟ้องร้อง เมื่อเกิดปํญหาจากการให้การรักษา

นอกจากการให้ข้อมูล และทำความเข้าใจกับผู้ป่วยโดยการอธิบายโดยแพทย์แล้ว ข้อมูลในใบยินยอมรับการรักษาจะเป็นการให้ผู้ป่วยอ่านทำความเข้าใจอีกครั้งก่อนลงชื่อยินยอมรับการรักษา และทำให้แพทย์ทราบว่าผู้ป่วยเข้าใจในตัวโรค วิธีการรักษา และความเสี่ยงจากการผ่าตัดใบยินยอมรับการรักษา ดังตัวอย่าง ใบยินยอมรับการผ่าตัดมดลูก (hysterectomy)

ผู้ป่วยทุกคนที่ได้รับการวินิจฉัยโรค และยินยอม รักษาด้วยการผ่าตัด โดยทราบประโยชน์และผลกระทบที่สามารถเกิดขึ้นจากการผ่าตัดแล้ว แพทย์ควรอธิบายให้ผู้ป่วยทราบถึงวัตถุประสงค์ของการผ่าตัด สิ่งที่ผู้ป่วยคาดหวังจากการได้รับการรักษาด้วยการผ่าตัด แผนการให้การรักษาต่อไปหลังจากได้รับการผ่าตัด

การลงแผลผ่าตัด

โดยคำนึงถึงความสะดวกต่อการทำผ่าตัด การทำให้เห็นบริเวณที่ผ่าตัดได้ชัดเจน รอยแผลผ่าตัดเดิมก่อนหน้านี้นอกจากนั้นการผ่าตัดทางนรีเวชนั้นคำนึงถึงเรื่องของความสวยงามของแผลผ่าตัดด้วย การให้ผู้ป่วยเลือกวิธีการลงแผลผ่าตัด จะต้องบอกถึงข้อดีข้อเสียของแต่ละวิธี ในบางครั้งหากการผ่าตัดนั้นต้องการแผลผ่าตัดที่กว้างควรจะต้องมีการแจ้งให้ผู้ป่วยทราบ

การลงแผลผ่าตัดแบบแนวตรง (vertical incision) ⁽³⁾ ข้อดีของการลงแผลแบบนี้คือ ทำให้สามารถเปิดแผลและขยายแผลได้กว้าง สามารถเห็นบริเวณที่จะผ่าตัดได้ชัดเจน โดยในการผ่าตัดที่สงสัยเนื้องอกชนิดลุกลาม (malignancy) การผ่าตัดเนื้องอกมดลูกขนาดใหญ่ หรือการผ่าตัดเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ที่ประเมินแล้วว่ามีพังผืดมาก มักลงแผลวิธีนี้ ส่วนข้อเสียคือเรื่องรอยแผลไม่สวยงาม และพบว่าเกิดผนังหน้าท้องไม่ติดกัน และเกิดไส้เลื่อนได้มากกว่าแผลผ่าตัดแนวขวางคือร้อยละ 0.3-0.7

การลงแผลผ่าตัดแบบแนวขวาง (transverse incision) มีอยู่หลายวิธีการทำ เช่นที่นิยมทำคือ Pfannenstiel incision หรือวิธีอื่นเช่น Kustner’s incision , Cherney incision , Maylard incision ข้อดีคือแบบมีความสวยงาม เกิดไส้เลื่อนน้อยกว่าแผลแนวตรง แผลติดได้ดีกว่า แต่จะมีข้อเสียเรื่องการขยายแผลทำได้น้อย เสียเลือดมากกว่า เนื่องจากตัดผ่านบริเวณที่มีเส้นเลือด และการผ่าตัดแนวขวางนี้ยากกว่าและใช้เวลาในการผ่าตัดนานกว่า

ลงแผลผ่าตัดแบบแนวตรง (vertical incision)

การลงแผลผ่าตัดแบบแนวขวาง (transverse incision)

การผ่าตัดมดลูกและการผ่าตัดรังไข่

การผ่าตัดมดลูก หากสงสัยมีภาวะผิดปกติของรังไข่ด้วย หรือสงสัยเนื้องอกชนิดลุกลามหรือมะเร็ง การผ่าตัดมดลูกและรังไข่เป็นการรักษาที่เหมาะสม แต่ในบางกรณีเช่น การผ่าตัดมดลูกจากภาวะเนื้องอกมดลูก หรือการผ่าตัดมดลูกที่ไม่ใช่เนื้องอกชนิดลุกลาม การที่จะผ่าตัดมดลูกและเก็บรังไข่ไว้หรือทำการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกนั้น จำเป็นจะต้องให้ข้อมูลแก่ผู้ป่วย ถึงข้อดีและข้อเสียของการผ่าตัดเก็บรังไข่ไว้หรือการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก เพื่อให้ผู้ป่วยตัดสินใจ

โดยพบว่าการผ่าตัดมดลูกร่วมกับการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกนั้น ทำให้ลดการเกิดมะเร็งรังไข่และเยื่อบุช่องท้องได้ ⁽⁴⁾ จะแนะนำให้ทำในรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งรังไข่ เช่นมียีน BRCA1 ,BRCA2 หรือมีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งรังไข่หรือท่อนำไข่ ซึ่งในกลุ่มที่มีประวัติเหล่านี้พบว่าการตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกด้วยนั้นช่วยลดอัตราการเกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่อย่างมีนัยสำคัญ

สำหรับในรายที่รังไข่ปกติทั้งสองข้างและไม่มีความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่ พบว่าการตัดรังไข่ทั้งสองข้างในรายที่ไม่มีอาการจะช่วยลดการเกิดมะเร็งรังไข่ในอนาคตได้ร้อยละ 8-18 โดยในการศึกษาคณะแพทยศาสตร์มหาวิทยาลัยเชียงใหม่พบว่า หญิงไทยที่ทำการตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกนั้น ในอายุที่มากกว่า 45 ปีที่มาทำการผ่าตัดมดลูกพร้อมรังไข่ทั้งสองข้าง สามารถลดการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ประมาณปีละ 1-2 รายต่อปี ⁽⁵⁾ ทั้งนี้การพิจารณาตัดรังไข่ทั้งสองข้างนั้นจะทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะวัยทองได้หลังผ่าตัด และมีการศึกษาเรื่องผลของการตัดรังไข่ทั้งสองข้างพบว่า ทำให้เกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดสูงขึ้น เกิดโรคกระดูกพรุนมากขึ้น จึงแนะนำให้ผู้ป่วยเป็นผู้ตัดสินใจเรื่องการตัดรังไข่ทั้งสองข้างหรือไม่จากอายุ ความชุกของการเกิดมะเร็งรังไข่และท่อนำไข่ในแต่ละที่ ผลจากการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง และความสามารถในการได้รับฮอร์โมนทดแทนหลังจากการผ่าตัด

จาก ACOG 2008 ⁽⁶⁾

การผ่าตัดมดลูกร่วมกับการผ่าตัดรังไข่ แนะนำให้ทำในรายที่

• มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งรังไข่ หรือมีประวัติ genetic testing ที่เสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งรังไข่
• มี BRCA1 BRCA2 ที่มีบุตรเพียงพอแล้ว
• มีก้อนเนื้อที่รังไข่
• เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ มีมีความรุนแรง (Severe endometriosis)
• สงสัยติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน หรือมีหนองที่ปีกมดลูกทั้งสองข้าง
• วัยหมดประจำเดือน

การผ่าตัดมดลูกโดยเก็บรังไข่ แนะนำในรายที่

• ยังไม่หมดประจำเดือน
• มีความต้องการมีบุตรอยู่
• หญิงสาวที่ยังต้องการทางด้านเพศสัมพันธุ์
• รายที่มีประวัติของการมีกระดูกบาง หรือกระดูกพรุน หรือมีความเสี่ยงต่อภาวะกระดูกพรุน

ผู้ป่วยทุกคนควรได้รับการประเมินและเตรียมตัวก่อนการผ่าตัด ด้วยการซักประวัติ และตรวจร่างกายอย่างละเอียด ทำให้แพทย์ผู้ทำการรักษาทราบถึงสุขภาพโดยทั่วไปของผู้ป่วย หากมีปํญหาเกี่ยวกับโรคประจำตัวที่แพทย์นรีเวชนั้นไม่สามารถประเมินได้ ก็ควรปรึกษาแพทย์เฉพาะทาง ซึ่งทำให้สามารถป้องกันการเกิดปัญหาขณะผ่าตัด หรือหลังการผ่าตัดได้ ทำให้ผลการผ่าตัดนั้นดียิ่งขึ้น

การทบทวนประวัติผู้ป่วย ⁽¹⁾

มีความสำคัญเนื่องจากมีประโยชน์ต่อการวินิจฉัยโรค และทำให้แพทย์ได้รับทราบภาวะสุขภาพโดยทั่วไปของผู้ป่วย เพื่อเป็นการเตรียมพร้อมผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด เช่น ซักประวัติการเจ็บป่วย ประวัติการผ่าตัด ประวัติยาที่ทานอยู่ ประวัติการแพ้ยา ประวัติภาวะทางอายุรกรรม และความเสี่ยงระหว่างการผ่าตัด ประวัติการเจ็บป่วยและประวัติครอบครัว เกี่ยวกับโรคหลอดเลือดและลิ่มเลือดอุดตัน ประวัติเของผู้ป่วย และประวัติครอบครัว เกี่ยวกับการเกิดผลข้างเคียงจากการได้รับยาระงับความรู้สึก

ประวัติทางสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา

• ประวัติประจำเดือน วันที่ประจำเดือนมาครั้งล่าสุด วันที่ประจำเดือนมาครั้งก่อน ความสม่ำเสมอของประจำเดือน ระยะเวลาของประจำเดือน การทราบประวัติเหล่านี้มีความสำคัญในการวินิจฉัยโรค และทำให้เราคัดกรองได้ ว่ามีภาวะตั้งครรภ์ในผู้ป่วยรายนี้หรือไม่
• ประวัติการตั้งครรภ์และการคลอดบุตร ประวัติการเกิดภาวะแทรกซ้อนระหว่างตั้งครรภ์ หรือขณะคลอด หรือหลังคลอดบุตร
• ประวัติการคุมกำเนิด
• ประวัติเรื่องเพศสัมพันธุ์ จำนวนคู่นอน
• ประวัติการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ประวัติอาการตกขาว เลือดออกผิดปกติ
• ประวัติการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก
• ประวัติการขับถ่ายอุจจาระ ปัสสาวะ การกลั้นอุจจาระหรือปัสสาระไม่ได้ การมีปัสสาวะเล็ด

การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายทั่วไป

การตรวจวัดความดันโลหิต ชีพจร อุณหภูมิร่างกาย ส่วนสูง น้ำหนัก ตรวจร่างกายทุกระบบ ตั้งแต่การดูลักษณะภายนอกโดยรวมของผู้ป่วย การตรวจต่อมไทรอยด์ ตรวจคอ ตรวจฟังเสียงหัวใจ ตรวจปอด ตรวจเต้านมทั้งสองข้าง ตรวจท้อง ตรวจระบบประสาท ตรวจการพัฒนาของเพศ เช่นเต้านม (Tanner stage) เส้นขน ตรวจดูอวัยวะเพศ (Tanner stage) โดยการตรวจที่สำคัญต่อการเตรียมตัวผู้ป่วยก่อนการผ่าตัดคือการตรวจระบบการทำงานของหัวใจและปอด ซึ่งมีความสำคัญต่อการทำการผ่าตัด และการวางแผนการให้ยาระงับความรู้สึกขณะผ่าตัด หากมีความผิดปกติควรจะทำการปรึกษาอายุรแพทย์เพื่อประเมินความเสี่ยงต่อการผ่าตัด

การตรวจร่างกายทางนรีเวช

ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจภายในด้วยแพทย์ผู้ที่จะทำการผ่าตัด เนื่องจากการตรวจนั้นจะทำให้ผู้ตรวจสามารถวางแผนการผ่าตัดได้

การตรวจหน้าท้อง ด้วยวิธีการ ดู ฟัง คลำ เคาะ ดูความผิดปกติเรื่องก้อนขนาดก้อน ตำแหน่งก้อน ลักษณะก้อน อาการกดเจ็บ การมีตับม้ามโต การมีน้ำในช่องท้อง

การตรวจภายใน ตั้งแต่การดูอวัยวะเพศภายนอก การดูก้อนเนื้อหรือผื่น การดูรูเปิดท่อปัสสาวะ คลำต่อมบาร์โธลิน หลังจากนั้นใส่สเปคคูลัมเพื่อตรวจดูรอยโรคที่ช่องคลอดและปากมดลูก หลังจากนั้นควรตรวจภายในจากการคลำจากภายในช่องคลอดและคลำหน้าท้อง เพื่อตรวจดูมดลูก และปีกมดลูกทั้งสองข้าง และ การตรวจทางทวารหนักเพื่อดูและคลำรอยโรคในรูทวาร และคลำเยื่อกั้นระหว่างช่องคลอดและลำไส้ใหญ่ส่วนเรคตัม (Rectovaginal examination)

คลำเยื่อกั้นระหว่างช่องคลอดและลำไส้ใหญ่ส่วนเรคตัม (Rectovaginal examination)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

The National Institute for Clinical Excellence of the United Kingdom (NICE) 2003 ได้ออกแนวทางการตรวจทางห้องปฏิบัติการก่อนการผ่าตัด โดยรวบรวมการศึกษาและข้อตกลงจากคำแนะนำของผู้เชี่ยวชาญ โดย guildline จะแบ่งผู้ป่วยออกเป็น surgical grade (minor, intermediate, major, major+) ซึ่งการผ่าตัดทางนรีเวชนั้นถือเป็น major surgical grade ร่วมกับ การแบ่งผู้ป่วยตาม anesthetic grade as per American Society of Anesthesiologists (ASA) ร่วมกับการดูปัจจัยเสี่ยงเรื่อง โรคหัวใจ โรคปอด และโรคไต ผลสรุปคือ แนะนำให้ ตรวจ CBC ,ตรวจการทำงานของไต (BUN ,Creatinine) ,ตรวจสารอิเล็กโทรไลต์ , ตรวจระดับน้ำตาลในเลือด (Fasting blood sugar) , ตรวจปัสสาวะ ,ตรวจเอกซเรย์ปอด(CXR)ในรายที่มีโรคทางปอด ,ตรวจคลื่นไฟฟ้าหัวใจในผู้ป่วยอายุ มากกว่า 50 ปีขึ้นไปหรือการผ่าตัดมีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนด้านโรคหัวใจ , ตรวจการทำงานของตับ (Liver function test)ในผู้ป่วยที่มีโรคตับ ,ส่วนการตรวจการแข็งตัวของเลือดนั้นแนะนำให้ทำในรายที่มีปัญหาเรื่องการทำงานของเลือด เช่นมีโรคประจำตัวเป็นโรคเลือดออกผิดปกติ หรือมีปัญหาเรื่องเกล็ดเลือดต่ำ หรือใช้ยาที่มีผลต่อการแข็งตัวของเลือด ⁽⁷⁾ และในรายที่มีประวัติประจำเดือนมาไม่ปกติ ควรทำการตรวจปัสสาวะดูการตั้งครรภ์ด้วย

ควรมีการตรวจ pap smear ในรายที่ทำการผ่าตัดมดลูก และการทำการขูดมดลูกหรือทำ endometrial sampling เพื่อวินิจฉัยชิ้นเนื้อในรายที่มีประวัติเลือดออกผิดปกติ

การตรวจเพิ่มเติมอื่นๆ เช่นเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์ การทำ cystoscope การทำ rectosigmoidoscope ในรายที่สงสัยก้อนในอุ้งเชิงกรานติดกับอวัยวะข้างเคียง

การประเมินความเสี่ยงทางอายุรกรรมต่อการผ่าตัดและการเตรียมตัวก่อนการผ่าตัด ⁽⁸⁾

การประเมินหัวใจและหลอดเลือด (cardiac evaluation)

มีจุดประสงค์เพื่อตรวจพบโรคหัวใจ หรือความรุนแรงของโรคหัวใจที่ผู้ป่วยเป็นอยู่ เพื่อประเมินความเสี่ยงด้านการผ่าตัด เพราะฉะนั้น แพทย์นรีเวชควรที่จะต้องซักประวัติและตรวจร่างกายผู้ป่วย โดยซักประวัติเกี่ยวกับเรื่องของอาการโรคหัวใจ เช่น อาการเจ็บอก อาการหอบเหนื่อยขณะทำงาน อาการบวม อาการหายใจมีเสียดดังวี้ด อาการหมดสติ อาการใจสั่น เป็นต้น

จากแนวทางการประเมินผู้ป่วยด้านหัวใจและหลอดเลือดต่อการผ่าตัดของ American heart association 2007 พบว่าความเสี่ยงต่อการผ่าตัดจะเพิ่มขึ้นมาก จากการมีโรคหัวใจโคโรนารี มีภาวะหัวใจล้มเหลว มีหัวใจเต้นผิดจังหวะ มีลิ้นหัวใจรั่วรุนแรง มีประวัติเส้นเลือดสมองอุดตัน ประวัติเบาหวาน หรือมีโรคไตที่มี cratinine มากกว่า 2 mg/dL หรือประวัติที่ทำให้มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นคือ อายุมากกว่า 70 ปี มีคลื่นไฟฟ้าหัวใจผิดปกติ มีโรคความดันโลหิตสูงที่ควบคุมความดันไม่ได้

โดยการผ่าตัดทางนรีเวชนั้นผู้ป่วยทั่วไปจะถือว่ามีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะโรคหัวใจจากการผ่าตัด อยู่ในกลุ่ม ความเสี่ยงปานกลาง (Intermediate cardiac risk) คือมีความเสี่ยง ร้อยละ 1-5

โรคหลอดเลือดหัวใจโคโรนารี่ (Coronary artery disease) เป็นโรคสำคัญที่ทำให้ผู้ป่วยมีความเสี่ยงต่อการผ่าตัด โดยพบว่าในการผ่าตัดช่องท้อง ในผู้ที่ไม่เคยมีประวัติเรื่องภาวะหัวใจขาดเลือด (Myocardial infarction) มีโอกาสเกิดภาวะหัวใจขาดเลือดได้ขณะผ่าตัด ร้อยละ 0.1-0.7 ในขณะที่ผู้ที่เคยมีประวัติหัวใจขาดเลือดมาก่อน จะเกิดภาวะหัวใจขาดเลือดซ้ำได้ร้อยละ 2.8-7 และพบว่าการเกิดภาวะหัวใจขาดเลือดจากการทำการผ่าตัดเกี่ยวข้องกับอัตราการตายถึง ร้อยละ 26-70

ภาวะของโรคหัวใจอื่นๆที่พบได้ เช่น ภาวะหัวใจวาย Congestive heart failure (CHF) ทำให้เพิ่มการเกิดหัวใจขาดเลือดขณะผ่าตัดหรือหลังจากผ่าตัดได้ โดยการการที่ตรวจพบได้เช่น การฟังหัวใจมี S3 gallop, ตรวจพบมี jugular venous distention , อาการขาบวม ,การตรวจคลื่นหัวใจพบภาวะหัวใจโตจากคลื่นไฟฟ้า , การเกิดน้ำท่วมปอดหรือพบหัวใจโตจากเอ็กซเรย์ปอด

ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะ (Arrhythmias) ส่วนใหญ่มักจะไม่มีอาการแต่บางครั้งอาจทำให้เกิดความเสี่ยงทางด้านหัวใจและหลอดเลือดหัวใจต่อการผ่าตัดได้ ถึงแม้อาการเต้นผิดจังหวะนั้นจะเป็นแค่ช่วงสั้นๆ

โรคลิ้นหัวใจรั่ว (Valvular Heart Disease) การเป็นโรคลิ้นหัวใจตีบโดยเฉพาะ aortic stenosis และ mitral stenosis ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อการผ่าตัดมากที่สุด โดยคนที่เป็นโรคนี้ควรได้รับการรักษาโรคให้ดีก่อนจะมาทำการผ่าตัดทางนรีเวช โดยอาการของ aortic stenosis เช่น เหนื่อยขณะออกกำลัง อาการเจ็บอก อาการหน้ามืด หากมีภาวะนี้แล้วต้องทำการผ่าตัดนรีเวช ควรจะดูเฝ้าระวังเรื่องของการเต้นของหัวใจ ระมัดระวังเรื่องหัวใจเต้นผิดจังหวะ ส่วนใน mitral stenosis จะมีอาการเหนื่อยนอนราบไม่ได้ ไอเป็นเลือด หากมีภาวะนี้แล้วต้องทำการผ่าตัดนรีเวช ควรเฝ้าระวังเรื่องการเกิดน้ำท่วมปอด

มีการให้ยาปฏิชีวนะก่อนการทำหัตถการเพื่อป้องกันการเกิดลิ้นหัวใจติดเชื้อ (infective endocarditis) จะให้ต่อเมื่อมีความเสี่ยงสูงเช่น เคยผ่าตัดใส่ลิ้นหัวใจเทียม , เคยผ่าตัดซ่อมลิ้นหัวใจ หรือเคยมีประวัติลิ้นหัวใจติดเชื้อมาก่อน ยาที่ให้ตามตารางข้างล่างนี้

The American College of Cardiology/American Heart Association 2008 (ACC/AHA) การผ่าตัดทางนรีเวชนั้นไม่แนะนำให้ใช้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันลิ้นหัวใจติดเชื้อ แต่อาจให้ในรายที่มีการติดเชื้อบริเวณ genitourinary tract เพื่อป้องกันแผลติดเชื้อหรือติดเชื้อในกระแสเลือด ⁽⁹⁾

โรคความดันโลหิตสูง

หากมีภาวะความดันโลหิตสูง systolic blood pressure มากกว่า 180 มิลลิเมตรปรอท หรือมี diastolic blood pressure มากกว่า 110 มิลลิเมตรปรอท ควรมีการให้ยาลดความดันโลหิต เพื่อควบคุมความดันก่อนการผ่าตัด โดยพบว่าหากเป็นโรคความดันโลหิตสูงที่สามารถควบคุมได้จะไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเจ็บป่วยหรือความเสี่ยงการตายจากการผ่าตัด ผู้ที่มีความดันโลหิตสูงและทำการรักษาด้วยยาอยู่แล้ว ให้ทานยาลดความดันเดิมต่อไป

การประเมินปอด (pulmonary evaluation)

ปัญหาทางด้านโรคปอดหลังผ่าตัดที่พบที่บ่อย เช่นการเกิด atelectasis , ปอดติดเชื้อ , การกำเริบของโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD with exacerbation) ความเสี่ยงต่อการเกิดโรคทางปอดหลังการผ่าตัดได้แก่ อายุ 60 ปีขึ้นไป ,มีประวัติการสูบบุหรี่ มากกว่าหรือเท่ากับ 20 ซองต่อปี ,มีภาวะอ้วน ,การผ่าตัดช่องท้องส่วนบน ,การผ่าตัดในช่องปอด ,การผ่าตัดเส้นเลือด aorta ในช่องท้อง ,การผ่าตัดที่นานมากกว่า 3 ชั่วโมง ,การผ่าตัดที่ผู้ป่วยมี ASA มากกว่า class 2 หรือมีโรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD)

American Society of Anesthesiologists (ASA) Class

• กลุ่มที่ 1 (ASA physical class I) ผู้ป่วยสุขภาพดี ไม่มีความผิดปกติทางสรีรวิทยา
• กลุ่มที่ 2 (ASA physical class II) ผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของร่างกายเล็กน้อย
• กลุ่มที่ 3 (ASA physical class III) ผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพขั้นรุนแรงขึ้น และเป็นอุปสรรคต่อการดำเนินชีวิตของผู้ป่วย
• กลุ่มที่ 4 (ASA physical class IV) ผู้ป่วยที่มีพยาธิสภาพของร่างกายรุนแรงมาก และไม่สามารถรักษาให้กลับมาสู่สภาวะปกติโดยยาหรือการผ่าตัด

อาการที่ควรซักประวัติเพื่อประเมินคือ อาการไอเรื้อรัง อาการหอบเหนื่อย อาการเหนื่อยง่ายจากการออกกำลัง การตรวจร่างกาย พบมีเสียงในปอดผิดปกติ

โรคปอดอุดกั้นเรื้อรัง (COPD)

เป็นโรคที่เพิ่มความเสี่ยงทางด้านการเกิดโรคปอดหลังการผ่าตัดมากที่สุด โดยในกลุ่มที่เป็นโรคนี้ควรมีการหยุดสูบบุหรี่ก่อนการผ่าตัดให้ได้นานมากที่สุด โดยพบว่าหากหยุดสูบบุหรี่ 1-2 สัปดาห์จะทำให้ลดปริมาณเสมหะ และการหยุดสูบบุหรี่ 2 เดือนจะสามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคปอดจากการผ่าตัดได้

โรคหอบหืด (asthma)

การที่ควบคุมโรคนี้ได้ดีจะไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการผ่าตัด ซึ่งหากมีโรคหอบหืดเพียงเล็กน้อยจะใช้เป็น inhaled beta2 adrenergic agonists หากอาการหอบหืดมีอาการมาก จะให้สเตอรอยด์ ร่วมกับ Inhaled beta2 agonists

• Short-acting beta2 agonists เช่น salbutamol (Ventolin), terbutaline (Bricanyl), fenoterol
• Long-acting beta2 agonists เช่น formoterol (Foradil, Symbicort)
• Ultra-long-acting beta2 agonists เช่น indacaterol

การประเมินตับ

การประเมินการทำงานของตับแนะนำให้ทำในรายที่มีโรคตับ หรือคนที่สงสัยโรคตับ การที่มีตับอับเสบเฉียบพลันจะเพิ่มความเสี่ยงสูงต่อการผ่าตัด โดยการตรวจร่างกาย พบภาวะเหลือง มีน้ำในช่องท้อง ตับโต ผอมน้ำหนักลด อ่อนเพลียได้

การประเมินไต

ในโรคไตควรตรวจภาวการณ์ทำงานของไต ค่าอิเล็กโทรไลต์ และตรวจ CBC เนื่องจากอาจพบภาวะซีดได้ในรายที่เป็นโรคไตเรื้อรัง ในรายที่มีค่าไตผิดปกติมากๆ จำเป็นต้องได้รับการฟอกไตก่อนการผ่าตัด และแพทย์ควรหลีกเลี่ยงการให้ยาที่เป็นพิษกับไต

การประเมินทางโลหิตวิทยา

ก่อนการผ่าตัดควรมีค่า ฮีโมโกลบิน มากกว่า 10 gm/dL, ค่าฮีมาโตคริท มากกว่า 30% , เกล็ดเลือดมากกว่า 50,000 per mm³

การมีภาวะหลอดเลือดที่ขาหรือหลอดเลือดที่ปอดอุดตัน พบว่าหากได้รับการรักษาด้วยยาละลายลิ่มเลือด(warfarin) หากการรักษานั้นน้อยกว่า 3 เดือนแล้วจำเป็นต้องหยุดยานั้นก่อนการผ่าตัด พบว่ามีความเสี่ยงของการเกิดภาวะหลอดเลือดที่ขาหรือที่ปอดอุดตันซ้ำได้ร้อยละ 40-50 ในขณะที่ถ้าได้รับการรักษาด้วยยาละลายลิ่มเลือดเป็นระยะเวลานานกว่า 3 เดือนความเสี่ยงการการกลับเป็นซ้ำเพียง ร้อยละ 5-10 การผ่าตัดจะต้องหยุดยา warfarin ก่อนผ่าตัด 3-5 วัน หรือจน INR น้อยกว่า 1.5 หากมีการใช้ warfarin และต้องเปลี่ยนมาให้ heparin ก่อนการผ่าตัด จะต้องหยุด heparin อย่างน้อย 4-6 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และจะให้เริ่มยา heparin อีกครั้งหลังผ่าตัดอย่างน้อย 12 ชั่วโมงขึ้นไป โดยที่ผู้ป่วยจะต้องไม่มีภาวะเลือดออกผิดปกติหลังผ่าตัดจึงให้เริ่ม heparin ได้

โรคเบาหวาน

การที่ระดับน้ำตาลที่สูงโดยระดับน้ำตาลที่มากกว่า 200 mg/dL และ ระดับน้ำตาลสะสมมากว่า 7 mg% จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการผ่าตัด และเพิ่มการติดเชื้อที่แผลผ่าตัดได้

โรคของต่อมไทรอยด์

การมีโรคไทรอยด์สูงผิดปกติ หรือต่ำผิดปกติ ควรมีภาวะไทรอยด์ที่ปกติก่อนจะดีที่สุด การที่มีโรคไทรอยด์เป็นพิษอยู่นั้นมีความเสี่ยงที่จะเกิด thyroid storm ได้ และการที่มีต่อมไทรอยด์โต อาจทำให้หลอดลมถูกกดหรือถูกดันให้เบี้ยวไปจากปกติได้ซึ่งทำให้การใส่ท่อช่วยหายใจ และทางเดินหายใจนั้นทำได้ยากมากขึ้น เพราะฉะนั้นในผู้ป่วยที่มีต่อมไทรอยด์โตควรต้องตรวจบริเวณหลอดลมด้วยว่าตำแหน่งเป็นอย่างไร หากได้รับยารักษาเรื่องไทรอยด์อยู่แล้วให้ทานยาเดิมต่อได้

หากมีความผิดปกติของผลทางห้องปฏิบัติการ ควรได้รับการรักษา และควรทำการปรึกษาแพทย์อายุรกรรม หรือแพทย์เฉพาะทางที่ผู้ป่วยมีโรคประจำตัวอยู่ เพื่อประเมินความเสี่ยงของการผ่าตัด

การเตรียมตัวผู้ป่วยก่อนการผ่าตัด ⁽¹⁾

1. การงดน้ำและงดอาหาร

เพื่อลดและป้องกันการสำลักอาหารเข้าไปในขณะที่มีการให้ยาระงับความรู้สึก โดยต้องงดน้ำและงดอาหารอย่างน้อย 6 ชั่วโมงก่อนการผ่าตัด และในรายที่ทำการผ่าตัดตอนเช้า ในมื้ออาหารเย็นก่อนวันผ่าตัดควรจะเป็นอาหารอ่อนและย่อยง่าย การที่รับประทานอาหารมากเกินไปก่อนผ่าตัดจะทำให้เป็นความเสี่ยงการสำลักอาหารและยังทำให้มีอาการคลื่นไส้ อาเจียน และท้องอืดหลังผ่าตัดอีกด้วย อย่างไรก็ตามได้มีข้อยกเว้นสำหรับผู้ป่วยที่ต้องรับประทานยารักษาโรคประจำตัวก่อนการผ่าตัดได้ เมื่อแพทย์นรีเวชและวิสัญญีแพทย์เห็นสมควร (1) โดยพบว่าการสามารถให้ดื่มน้ำไม่เกิน 150 มิลลิลิตร ก่อนการผ่าตัด 1 ชั่วโมง (10)

2. การเตรียมลำไส้

จากการศึกษาการผ่าตัดทางลำไส้พบว่าไม่มีความจำเป็นในการเตรียมลำไส้ก่อนการผ่าตัดโดยจากการศึกษาพบว่า การเตรียมลำไส้ก่อนการผ่าตัดไม่ได้ลดการเกิดภาวะแทรกซ้อนระหว่างและหลังการผ่าตัด เช่นการเกิดการรั่วบริเวณรอยต่อลำไส้ที่ทำการผ่าตัด การต้องทำการผ่าตัดซ้ำอีกครั้ง และไม่ลดอัตราการเกิดการติดเชื้อหลังผ่าตัด เช่นการเกิดเยื่อบุในช่องท้องอักเสบ การเกิดหนองในช่องท้อง ^(11-13) และยังพบว่าการเตรียมลำไส้ก่อนการผ่าตัดนั้นทำให้ผู้ป่วยเกิดความไม่สุขสบายขณะเตรียมลำไส้ก่อนผ่าตัด เช่น ท้องอืด คลื่นไส้ อ่อนเพลีย นอนไม่หลับ เป็นต้น ⁽¹⁴⁾ อย่างไรก็ตามได้มีการทำวิจัยเกี่ยวกับประโยชน์ในด้านการผ่าตัดส่องกล้องทางนรีเวช พบว่าการเตรียมลำไส้ช่วยด้านการมองเห็นทำให้ผ่าตัดได้ง่ายขึ้นบ้าง ^{(15, 16)} ยังมีความเชื่อว่าการเตรียมลำไส้ยังช่วยให้สามารถผ่าตัดได้ง่ายขึ้น เนื่องจากลำไส้ไม่โป่งพอง ทำให้สามารถกันลำไส้ออกจากอุ้งเชิงกรานได้

3. การให้ยาปฏิชีวนะ⁽¹⁷⁾

จาก ACOG นั้นแนะนำว่าสำหรับการผ่าตัดทางนรีเวชวิทยานั้นมีการให้ยาปฏิชีวนะก่อนการผ่าตัดโดยให้ก่อนการให้ยาระงับความรู้สึกก่อนการผ่าตัด เพื่อเป็นการลดการติดเชื้อหลังการผ่าตัด ดังตาราง Antimicrobial Prophylactic Regimens by Procedure โดยในการทำการผ่าตัดมดลูก หรือการผ่าตัด Urogynecology procedures ยาปฏิชีวนะที่แนะนำให้ใช้คือ Cefazolin 1 กรัม ให้ทางหลอดเลือด หรือให้เพิ่มเป็น 2 กรัมในรายที่มีน้ำหนักตัวมากกว่า 100 กิโลกรัมขั้นไป หรือมี BMI มากกว่าหรือเท่ากับ 35 กิโลกรัมต่อตารางเมตร หากแพ้ยาในกลุ่ม penicillin พิจารณาให้ยาปฏิชีวนะ Clindamycin 600 มิลลิกรัม ร่วมกับให้ยา Gentamicin หรือยาในกลุ่ม Quinolone เช่น ciplofloxacin หรืออาจให้ยาปฏิชีวนะ Metronidazole 500 มิลลิกรัม ร่วมกับให้ยา Gentamicin หรือยาในกลุ่ม Quinolone เช่น ciplofloxacin

4. การทำความสะอาดผิวหนังหน้าท้อง

การขจัดเส้นขนบริเวณที่จะทำการผ่าตัดนั้นเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อบริเวณแผลผ่าตัด ⁽¹⁸⁾ โดยพบว่าการขจัดขนด้วยมีดโกนขนนั้นจะทำให้เกิดแผลผ่าตัดติดเชื้อได้มากกว่าวิธีตัดเส้นขน โดยที่อัตราการเกิดแผลผ่าตัดติดเชื้อในกลุ่มที่ใช้น้ำยาขจัดเส้นขนจะน้อยกว่าทั้งสองวิธีแรก เนื่องจากทำไม่ทำให้เกิดบาดแผลต่อบริเวณผิวหนัง⁽¹⁹⁾ อย่างไรก็ตามได้มีอยู่หลายๆการศึกษาซึ่งพบว่าการขจัดขนก่อนการผ่าตัด กับการไม่ได้ขจัดขนก่อนการผ่าตัดนั้น ผลของการติดเชื้อบริเวณแผลผ่าตัดไม่มีความแตกต่างกัน ⁽²⁰⁾

การใช้น้ำยาฆ่าเชื้อทำความสะอาดผิวหนังหน้าท้องบริเวณที่จะทำการผ่าตัด พบว่าช่วยลดแบคทีเรียบริเวณผิวหนัง ทำให้ลดการเกิดแผลผ่าตัดติดเชื้อการใช้น้ำยาทำความสะอาดคลอเฮกซิดีน แอลกอฮอล์ สามารถลดการเกิดแผลผ่าตัดติดเชื้อได้ดีกว่าในกลุ่มที่ใช้ โพวิโดน ไอโอดีน เนื่องจากการที่คลอเฮกซิดีน แอลกอฮอล์จะไม่ถูกลดประสิทธิภาพจากการถูกเลือดหรือซีรั่ม ^{(21, 22)} มีการศึกษาที่เปรียบเทียบการใช้ 4% คลอเฮกซิดีนกลูโคเนต กับ 10% โพวิโดน ไอโอดีน พบว่ากลุ่มคลอเฮกซิดีนกลูโคเนตสามารถลดการเกิดการก่อตัวของเชื้อโรคจากการเพาะเชื้อโรค อย่างไรก็ตามจาก Cochrane 2013 พบว่าการควรต้องมีการศึกษาเปรียบเทียบน้ำยาฆ่าเชื้อเพิ่มเติม

ความสะอาดจะทำตั้งแต่บริเวณหน้าท้องที่จะทำการผ่าตัด และทำขึ้นสูงถึงบริเวณหน้าท้องใต้ต่อกระดูกซี่โครง และทำความสะอาดลงมาถึงต้นขา และทำความสะอาดครอบคลุมถึง anterior axailary line โดยการทำความสะอาดเป็นวงกลมรอบบริเวณกึ่งกลางลำตัวไปสู่นอกลำตัว (concentric circles moving toward the periphery) ทำซ้ำ 3 ถึง 4 ครั้ง

5. การสวนล้างช่องคลอด

แนะนำให้ทำการสวนล้างช่องคลอดในผู้ป่วยที่มีการผ่าตัดที่มีการเข้าช่องคลอด หรือมีการใส่อุปกรณ์ผ่านทางช่องคลอด เพื่อลดการติดเชื้อหลังการผ่าตัด โดยใช้เป็นโพวิโดน ไอโอดีนในการสวนล้างช่องคลอดก่อนการผ่าตัด ACOG แนะนำว่าหากแพ้สารไอโดดีน สามารถใช้คลอเฮกซิดีน แอลกอฮอล์ที่เข้มข้นต่ำในการสวนล้างช่องคลอดแทน

เอกสารอ้างอิง

1. Markham SM. Preoperative care. In: Rock JA JH, editors. Te Linde’s operative gynecology. 10th ed. Philadephia, PA: Lippincott William & Wilkins; 2008:113-132.
2. Berg JW AP, Lidz CW, et al. Informed Consent: Legal Theory and Clinical Practice, 2nd edition, Oxford University Press, New York 2001.
3. Seiler CM DA, Diener MK, et al. Midline versus transverse incision in major abdominal surgery: a randomized, double-blind equivalence trial (POVATI: ISRCTN60734227). Ann Surg 2009; 249:913.
4. Chan JK, Urban R, Capra AM, Jacoby V, Osann K, Whittemore A, et al. Ovarian cancer rates after hysterectomy with and without salpingo-oophorectomy. Obstet Gynecol. Jan;123(1):65-72.
5. Charoenkwan K, Srisomboon J, Suprasert P, Phongnarisorn C, Siriaree S, Cheewakriangkrai C. Role of prophylactic oophorectomy at the time of hysterectomy in ovarian cancer prevention in Thailand. J Obstet Gynaecol Res. 2004 Feb;30(1):20-3.
6. ACOG Practice Bulletin No. 89. Elective and risk-reducing salpingo-oophorectomy. Obstet Gynecol. 2008 Jan;111(1):231-41.
7. NICE. Preoperative tests: the use of routine preoperative tests forelective surgery. NICE.
8. Clark-Pearson DL LPPeapoemIBJ, editor. Berek & Novak’s gynecology. 14th ed. Philadelphia: Lippincott William & Wilkins, 2007:671-748.
9. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT, et al. ACC/AHA 2008 Guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. J Am Coll Cardiol. 2008 Aug 19;52(8):676-85.
10. Norwegian National Consensus Guidelines for preoperative fasting in elective surgery (1993). Reported In: Fasting S SE, Ræder JC. Acta Anaesthesiologica Scandinavica 1998;42:1188-1191.
11. Gravante G CR, Andreani SM, Giordano P. Mechanical bowel preparation for colorectal surgery: a meta-analysis on abdominal and systemic complications on almost 5,000 patients. Int J Colorectal Dis. 2008 Dec;23(12):1145-50.
12. Kim EK SK, Bonn J, Deroo S, Lee C, Stein I, et al. A Statewide Colectomy Experience: The Role of Full Bowel Preparation in Preventing Surgical Site Infection. Ann Surg. 2013 Aug 23.
13. Slim K VE, Launay-Savary MV, Contant C, Chipponi J. Updated systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials on the role of mechanical bowel preparation before colorectal surgery. Ann Surg. 2009 Feb;249(2):203-9.
14. Yang LC AD, Lee TT, Mansuria SM, Broach AN, D’Ambrosio L, et al. Mechanical bowel preparation for gynecologic laparoscopy: a prospective randomized trial of oral sodium phosphate solution vs single sodium phosphate enema. J Minim Invasive Gynecol. 2010 Mar-Apr;18(2):149-56.
15. Muzii L BF, Zullo MA, Manci N, Angioli R, Panici PB. Mechanical bowel preparation before gynecologic laparoscopy: a randomized, single-blind, controlled trial. Fertil Steril. 2006 Mar;85(3):689-93.
16. Won H MP, Salim S, Rao A, Campbell NT, Abbott JA. Surgical and patient outcomes using mechanical bowel preparation before laparoscopic gynecologic surgery: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2013 Mar;121(3):538-46.
17. ACOG Committee on Practice Bulletins–Gynecology ACOG practice bulletin No 104: antibiotic prophylaxis for gynecologic procedures Obstet Gynecol 2009; 113:1180.
18. Mishriki SF LD, Jeffery PJ. Factors affecting the incidence of postoperative wound infection. J Hosp Infect 1990; 16:223.
19. Cruse PJ FRTeowiA-ypso, 939 wounds. Surg Clin North Am 1980; 60:27.
20. Tanner J WD, Moncaster K. Preoperative hair removal to reduce surgical site infection. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004122.
21. Darouiche RO WMJ, Itani KM, et al. Chlorhexidine-Alcohol versus Povidone-Iodine for Surgical-Site Antisepsis. N Engl J Med 2010; 362:18.
22. Brown TR EC, Stehman FB, et al. A clinical evaluation of chlorhexidine gluconate spray as compared with iodophor scrub for preoperative skin preparation. Surg Gynecol Obstet 1984; 158:363.

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Abnormal uterine bleeding)

น.พ. ธนัท จิรโชติชื่นทวีชัย
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

บทนำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกนับเป็นหนึ่งในภาวะที่พบได้บ่อยที่สุด พบได้ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่มาตรวจกับสูตินารีแพทย์⁽¹⁾ พบว่าส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิต การทำงาน ค่าใช้จ่ายในการรักษาในแต่ละปี ตลอดจนพบส่งผลกระทบต่อภาวะการเจริญพันธุ์ (Fertility) อันเป็นผลข้างเคียงมาจากการรักษาโรค เช่นการผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) การผ่าตัดเนื้องอกมดลูก(myomectomy) หรือการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial ablation)⁽²⁾

อาการเริ่มต้นที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ คือภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ซึ่งการประเมินผู้ป่วยจากการซักประวัติ และการตรวจร่างกาย จะนำไปสู่การหาว่าสาเหตุว่า เลือดออกจากอวัยวะใด ไล่ตั้งแต่ ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก มดลูก ท่อนำไข่ หรือเกิดจากรังไข่ โดยต้องแยกออกจากอวัยวะข้างเคียงคือ ท่อปัสสาวะ และทวารหนักด้วย

โดยสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ที่พบมากที่สุด คือ ภาวะมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งแบ่งตามช่วงอายุได้อีกสามช่วงคือ

1. ช่วงก่อนมีประจำเดือน (premenarche)
2. ช่วงวัยเจริญพันธุ์ (reproductive-age)แบ่งย่อยออกเป็นสองกลุ่มกลุ่มตั้งครรภ์และกลุ่มไม่ตั้งครรภ์
3. ช่วงหลังหมดประจำเดือน (postmenopausal)

การจำกัดความ (Terminology)

เนื่องจากเกิดความสับสนในการใช้คำที่แสดงถึงอาการแสดงของ ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกทั้งเช่นmetrorrhagia, menometrorrhagia, dysfunctional uterine bleedingทำให้เกิดความผิดพลาดในการสื่อความหมายทั้งกับทีมแพทย์ เจ้าหน้าที่ และผู้ป่วย ทำให้เกิดข้อตกลงใหม่ ของ FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) ที่ทำให้สามารถแบ่ง สาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในหญิงวัยเจริญพันธุ์ได้อย่างเป็นระบบ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน(Acute AUB) คือ ภาวะที่มีประจำเดือนออกผิดปกติจนระทั่งต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันภาวะเสียเลือด^{(3, 4)}

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเรื้อรัง(Chronic AUB) คือภาวะที่ประจำเดือนที่มีความผิดปกติของระยะเวลาปริมาณและหรือความถี่ในระยะเวลามากกว่า 6 เดือน^{(3, 4)}

ภาวะเลือดออกระหว่างรอบประจำเดือน (Intermenstrual bleeding, IMB) เป็นคำที่ถูกนำมาใช้แทน ”metrorrhagia”

ภาวะขาดประจำเดือน (Amenorrhea ) คือภาวะที่ประจำเดือนไม่มามากกว่า 6 เดือน

ตารางที่ 1 ⁽⁵⁾ คำที่ถูกยกเลิกจากการจัดระบบใหม่ของ FIGO

• Dysfunctional uterine bleeding Epimenorrhagia
• Epimenorrhea
• Functional uterine bleeding
• Hypermenorrhea
• Hypomenorrhea
• Menometrorrhagia
• Menorrhagia
• Metrorrhagia
• Metropathica hemorrhagica
• Oligomenorrhea
• Polymenorrhagia
• Polymenorrhea
• Uterine hemorrhage

ดัดแปลงจาก Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012.

ความหมายของภาวะประจำเดือนที่ “ปกติ” ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ แบ่งออกเป็น4 กลุ่มโดยแบ่งตามคำจำกัดความดังแสดงในตารางที่ 2

1. ความถี่ของรอบประจำเดือนผิดปกติ (disturbance of menstrual frequency) : infrequent or frequent
2. ความไม่สม่ำเสมอของรอบรอบประจำเดือน (irregular menstrual bleeding) : absent or irregular
3. ระยะเวลาของแต่ละรอบประจำเดือนผิดปกติ (abnormal duration of flow ) : prolonged or shortened
4. ปริมาณประจำเดือนต่อรอบผิดปกติ (abnormal menstrual volume) : heavy or light

โดยในแต่ละกลุ่มอาจเกิดร่วมกันได้ จึงสามารถใช้คำผสมกันได้ เช่น heavy and prolonged menstrual bleeding, heavy and frequent menstrual bleeding เป็นต้น⁽²⁾

ตารางที่ 2⁽⁵⁾ ความหมายของภาวะประจำเดือนที่ “ปกติ” ในหญิงวัยเจริญพันธุ์

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

คำจำกัดความ		ค่าปกติ (5th-95th percentiles)
ความถี่ของรอบประจำเดือน	ถี่	<24 td=””>
	ปกติ	24-38 วัน
	ห่าง	>38 วัน
ความสม่ำเสมอของรอบรอบประจำเดือน	ประจำเดือนขาด	ไม่มีประจำเดือน
ความแปรปรวนของแต่ละรอบในช่วง 12 เดือน	สม่ำเสมอ	<20 td=””>
	ไม่สม่ำเสมอ	>20 วัน
ระยะเวลาของรอบประจำเดือน	นาน	>8 วัน
	ปกติ	4.5-8 วัน
	สั้น	<4.5 td=””>
ปริมาณประจำเดือนต่อรอบ	มาก	>80 ml
	ปกติ	5-80 ml
	น้อย	<5 ml=”” td=””>

ดัดแปลงจาก Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012.

FIGO CLASSIFICATION SYSTEM

มีการแบ่งออกเป็น 9 กลุ่ม ตามตัวอักษร PALM-COEIN [pahm-koin] ดังแสดงในตารางที่ 3⁽³⁾

1. PALM – Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and hyperplasiaกลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ สามารถตรวจได้ชัดเจน( structural abnormalities)จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques ) หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )⁽³⁾
2. COEIN – Coagulopathy, Ovulatory Disorders, Endometrium, Iatrogenic, and Not Classified กลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ ไม่สามารถตรวจได้ชัดเจน( non-structural abnormalities) จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques )หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )แต่ช่วยให้สามารถจัดเข้ากลุ่มได้ง่ายต่อการเข้าใจมากขึ้น⁽³⁾

ตารางที่ 3 ⁽³⁾

Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012

Structural abnormalities

Polyps (AUB-P)

คือติ่งเนื้อที่ยื่นออกมาจากเยื่อบุโพรงมดลูก หรือปากมดลูก โดยไม่สนใจขนาด ตำแหน่ง หรือลักษณะรูปร่าง วินิจฉัยจากการตรวจ ultrasound หรือการส่องกล้องผ่าทางโพรงมดลูก ( hysteroscopy ) โดยมีผลตรวจชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology ) หรือไม่มีก็ได้ควรแยกลักษณะ polypoidออก เนื่องจากเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกปกติที่อาจพบได้

Adenomyosis (AUB-A)

ผู้ป่วยจะมาตรวจด้วยอาการปวดประจำเดือนมากร่วมกับอาจมีประจำเดือนมามากขึ้นเดิมการวินิจฉัยต้องอาศัยผลจากชิ้นเนื้อจากการตัดมดลูกว่ามีลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกภายใน myometrium แต่การวินิจฉัยวิธีนี้มีข้อจำกัดในทางคลินิก จึงนิยมใช้การตรวจ ultrasound หรือmagnetic resonance imaging (MRI) มาช่วยซึ่งโดยทั่วไป แต่เนื่องจาก MRI มีค่าใช้จ่ายสูง การใช้ ultrasound จึงเป็นที่นิยมมากกว่าโดยลักษณะทาง ultrasound ของAdenomyosisที่ตรวจพบมีดังนี้⁽⁶⁾

1. diffuse heterogeneous myometrial echogenicity, including striations and an indistinct endomyometrial junction
2. anechoic lacunae and/or cysts
3. focal abnormal myometrialechotexture/indistinct borders
4. globular and/or asymmetric uterus unrelated to leiomyoma

ตารางที่ 4 ⁽⁷⁾

Munro MGet al. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and sterility. 2011

Leiomyomas (AUB-L)

เป็นเนื้องอกมดลูกที่ไม่ค่อยมีอาการพบได้บ่อยในผู้ป่วยหญิงวัยเจริญพันธุ์โดยพบมากถึง 1 ใน 3 ของผู้หญิงที่มีอายุมากกว่า35 ปีขึ้นไป และพบมากถึง 70% เมื่ออายุถึง 50 ปี^{(2, 8)}

วิธีการจัดกลุ่มแบ่งเป็น 3 ขั้นตอน⁽⁹⁾ ดังแสดงในตารางที่ 5

1. ประเมินจาก ultrasound ว่ามีหรือไม่มี myoma
2. ประเมินว่าเป็นชนิด “submucous” หรือไม่ จำเป็นต้องแยกก่อน เนื่องจาก submucousmyomaพบว่าเป็นสาเหตุของ AUB มากที่สุด กลุ่มอื่นที่ไม่ใช่จึงจัดเข้ากุ่ม “o” other
3. แบ่งsubmucousmyomaออกเป็น 3 กลุ่มย่อยตามระดับการ involve myometrium และแบ่งกลุ่ม “other” ออกเป็น 5 กลุ่มย่อย 3-4 แบ่งตามตำแหน่งของ Intramural ใน myometrium, 5-7 แบ่งตามตำแหน่งที่สัมพันธ์กับ serosaและmyometrium8 คือกลุ่มที่ไม่สามารถจัดเข้าพวกได้ เช่น cervical และ parasitic leiomyomasในกลุ่มที่เบียดทั้ง endometrium และ serosa สามารถเข้าได้กับทั้งกลุ่ม submucousและ subserousให้ตัวเลขสองกลุ่มต่อกันได้ เช่น “2-5 “

ตารางที่ 5 ⁽²⁾

Maybin JA et al. Re-definition and re-classification of menstrual disorders.2013

Malignancy and pre-malignant conditions (AUB-M)

เป็นสาเหตุที่พบน้อย แต่สำคัญ จึงจำเป็นต้องแยกภาวะนี้ออกมาให้ได้ โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ ภาวะendometrial hyperplasia เช่น ผู้ป่วย obesity หรือ PCOS (polycystic ovarian syndrome )และจัดกลุ่มความรุนแรงตามระบบ WHO หรือ FIGO ตามปกติ

Non-structural

Coagulopathies (AUB-C)

กลุ่มโรคที่รบกวนการแข็งตัวของเลือดการทำงานของเกล็ดเลือดพบว่าผู้ป่วยี่มีภาวะ heavy menstrual bleeding (HMB) ตรวจพบความผิดปกติของระบบการแข็งตัวของเลือดได้ประมาณ 13% ซึ่งโรคที่พบบ่อยที่สุดคือ vWD (Von Willebrand disease ) (10)โดยประมาณ 90% สามารถซักประวัติเพื่อค้นหาผู้ป่วยและส่งตรวจเพิ่มเติมต่อไปได้

ตารางที่ 6⁽¹¹⁾

การซักประวัติเบื้องต้นเพื่อหาผู้ป่วยที่อาจมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ

1. ประจำเดือนมามากประมาณนี้ตั้งแต่ครั้งแรกที่มีประจำเดือน
2. มีประวิติอย่างน้อย 1 ข้อดังต่อไปนี้
   • เคยมีปัญหาเลือดออกมากผิดปกติหลังทำฟัน
   • เคยมีปัญหาเลือดออกมากผิดปกติหลังผ่าตัด
   • มีปัญหาตกเลือดหลังคลอด
3. มีประวิติอย่างน้อย 2 ข้อดังต่อไปนี้
   • จุดจ้ำเลือด 1-2 ครั้งต่อเดือน
   • เลือดกำเดาออก 1-2 ครั้งต่อเดือน
   • เลือดออกตามไรฟันบ่อยๆ
   • ประวัติครอบครัวมีเลือดออกผิดปกติ⁽¹²⁾

โดยผู้ป่วยที่มีประวัติต้องสงสัยควรได้รับการตรวจหาภาวะvWD (Von Willebranddisease )และปรึกษาแพทย์โลหิตวิทยาต่อไป

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

Ovulatory dysfunction (AUB-O)

เป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในผู้ป่วยกลุ่มช่วงเริ่มมีประจำเดือน และช่วงใกล้หมดประจำเดือน โดยผู้ป่วยจะมีประจำเดือนผิดปกติ ประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ (AUB) หรือประจำดือนมามาก (HMB)⁽¹³⁾ โดยอดีตนิยมเรียกภาวะนี้ว่า DUB (dysfunctional uterine bleeding )อาการแสดงมีตั้งแต่ ประจำเดือนขาด มาเล็กน้อย มาไม่สม่ำเสมอ จนถึงมามากจนเกิดภาวะซีด สาเหตุเกิดจากจากโปรเจสเตอโรน ที่สร้างจาก corpus luteumตามรอบเดือนทุก 22-35 วัน มีความผิดปกติ หรือเรียกว่าภาวะ “luteal out of phase” ^{(13, 14)} โดยเกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่นภาวะอ้วน, ภาวะเครียดหรือป่วยเรื้อรัง, ภาวะanorexia, การออกกำลังกายอย่างหนัก, ภาวะน้ำหนักลดอย่างรวดเร็ว, ภาวะโรคทางต่อมไร้ท่อ เช่นภาวะ hypothyroid, hyperprolactin PCOS ( polycystic ovarian syndrome ) หรืออาจเกิดจากการรักษาการใช้ยาsteroidsหรือยาระบบที่มีผลปรับระดับโดปามีน เช่น phenothiazines, tricyclic antidepressantsทำให้เกิดภาวะไข่ไม่ตกได้

Endometrial (AUB-E)

เป็นภาวะที่วินิจฉัยเมื่อไม่สงสัยภาวะอื่น( diagnosis by exclusion )โดยจะนึกถึงในผู้ป่วยที่มีประจำดือนมามาก (HMB) แต่มีการตกไข่ปกติ มีรอบเดือนสม่ำเสมอ ไม่มีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ และไม่พบติ่งเนื้อ หรือเนื้องอกผิดปกติในมดลูก สาเหตุจากเยื่อบุโพรงมดลูกที่ทำให้เกิดประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ เกิดจากปัจจัยภายในโพรงมดลูกเอง เช่น ภาวะอักเสบรุนแรงช่วงประจำเดือน ภาวะการติดเชื้อภายในโพรงมดลูกเช่น Chlamydia trachomatis ⁽¹⁵⁾ การซ่อมแซม การหดตัวของหลอดเลือด หรือการแข็งตัวของเลือดบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติ เช่นการสร้างendothelin-1 และ prostaglandin F2αไม่พอหรือการสร้างplasminogen activator มากเกินไป(16)โดยบ่อยครั้งจะพบภาวะนี้เกิดร่วมกับ ภาวะอื่นเช่น adenomyosis, polyps, leimyomas types3-8 ซึ่งโดยตัวพยาธิสภาพที่มีบางครั้งไม่สามารถอธิบายเหตุผลที่ทำให้เกิดประจำดือนมามาก(HMB)ได้ แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการยืนยันการวินิจฉัยได้อย่างชัดเจน เพราะฉะนั้น จึงเป็นการวินิจฉัยเมื่อแยกโรคอื่นไปแล้วนั่นเอง

Iatrogenic causes (AUB-I)

เป็นสาเหตุที่เกิดจากการใช้ยา การทำหัตถการ หรือการใช้อุปกรณ์ในทางการแพทย์ เพื่อทำการรักษา ที่ทำให้เกิดภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (AUB) เช่นการใช้ยาฮอร์โมนเพื่อการคุมกำเนิดทั้งยาคุมกำเนิดชนิดกินชนิดฉีดชนิดฝังหรือห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอร์โมนโปรเจสโตเจน(LNG-IUS) ซึ่งพบบ่อยว่ามีเลือดออกกระปริดกระปรอยได้ในช่วง 6 เดือนแรกของการใช้ห่วงคุมกำเนิด⁽¹⁷⁾ การใช้ยากลุ่มgonadotropin-releasing hormone therapy, aromatase inhibitors, selective estrogen receptor modulators ( SERMs ) หรือ progesterone receptor modulators ก็พบว่าเป็นสาเหตุของเลือดออกผิดปกติได้

แต่ในกลุ่มผู้ป่วยที่ใช้ยาละลายลิ่มเลือด (anticoagulant) เช่น warfarin, heparin แล้วมีประจำดือนมามาก (HMB) นั้นจะจัดเข้าอยู่ในกลุ่ม AUB-C ดังที่กล่าวไปแล้วเช่นเดียวกับการใช้ยาที่รบกวนการทำงานของ dopamine metabolism ซึ่งทำให้เกิดการตกไข่ผิดปกติก็จัดอยู่ในกลุ่ม AUB-O

Notyet classified (AUB-N)

ในผู้ป่วยบางรายที่เราไม่สามารถจัดกลุ่มแยกสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกได้ไม่ว่าจากการจำกัดความที่ไม่ชัดเจนความจำกัดในการส่งตรวจเพิ่มเติมหรือสาเหตุที่พบได้น้อยเช่นภาวะกลุ่มเส้นเลือดผิดปกติบริเวณมดลูก arteriovenous malformations (AVM) ภาวะmyometrial hypertrophyหรือความผิดปกติจากระบบชีวเคมี อื่นๆที่ยังไม่สามารถตรวจยืนยันได้ในปัจจุบัน ซึ่งในอนาคตสาเหตุในกลุ่มนี้อาจแยกได้ชัดเจนขึ้นต่อไป เมื่อมีการศึกษาเพิ่มเติม หรืออาจไปแทนที่กลุ่มเดิมที่มีอยู่ก็เป็นได้ ⁽³⁾

ตัวอย่างการประเมินคะแนนตามระบบ PALM-COEIN

ตารางที่ 7⁽³⁾

“0” แทนไม่มีพยาธิสภาพ, “1” แทนมีพยาธิสภาพ, “?” ใช้เมื่อยังไม่ได้ประเมิน

M.G. Munro et al. International Journal of Gynecology and Obstetrics 113 (2011) 3–13

การประเมินผู้ป่วยเบื้องต้น

1. พิจารณาหาตำแหน่งที่เลือดออก โดยแยกสาเหตุเลือดออกทางช่องคลอด ซึ่งทำให้เกิดความสับสนกับภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเบื้องต้น ต้องแยกจากระบบสืบพันธุ์เพศหญิงส่วนล่าง ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก ระบบทางเดินอาหารส่วนล่าง หรือระบบทางเดินปัสสาวะ โดยแยกจากประวัติ และการตรวจร่างกาย
2. พิจารณาสาเหตุของภาวะเลือดออกกับการตั้งครรภ์ โดยผู้ป่วยควรได้รับการตรวจหาภาวะตั้งครรภ์ก่อนเสมอ
3. ประเมินผู้ป่วยตามภาวะก่อนหรือหลังหมดประจำเดือน ซึ่งสาเหตุที่พบบ่อยในแต่ละกลุ่มช่วงอายุจะแตกต่างกัน

เมื่อแยกว่าเป็นภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Abnormal uterine bleeding) แล้วเราจะประเมินแยกออกเป็นสองกลุ่มคือกลุ่มเฉียบพลัน (acute AUB) และกลุ่มเรื้อรัง (chronic AUB)โดยแยกกันโดยระยะเวลาที่ประจำเดือนมีความผิดปกติมากกว่า 6 เดือน โดยในกลุ่มเฉียบพลันที่มาตรวจมักพบว่ามีปริมาณเลือดออกมากจึงมีวิธีการประเมินผู้ป่วยที่แนะนำดังนี้⁽¹¹⁾

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน (acute AUB) แบ่งเป็น 3 ขั้นตอน

1. ประเมินภาวะฉุกเฉิน จากภาวะเลือดออกทางช่องคลอดก่อน ภาวะความดันต่ำ ภาวะช็อก หรือภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรงจากการเสียเลือดก่อน เพื่อพิจารณาให้สารน้ำ เลือดหรือองค์ประกอบของเลือด หลังจากที่อาการคงที่จึงประเมินหาสาเหตุต่อไปตามลำดับ
2. ประเมินหาสาเหตุ วิธีการประเมินหาสาเหตุนี้ไม่แตกต่างกับในกลุ่มเรื้อรัง โดยใช้วิธีการพิจารณาตามระบบ PALM-COEIN ของ FIGO ดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้น
3. ประเมินวิธีการการรักษา โดยเลือกวิธีการรักษาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายไป ตามสาเหตุที่พบ

การซักประวัติ

1. ประวัติทางสูตินรีเวชวิทยา

1. ประวัติประจำเดือน
2. ประวัติเรื่องเพศสัมพันธ์
3. การคุมกำเนิด
4. การตรวจรักษาโรคทางนรีเวช

2. ประวัติโรคประจำตัว

1. โรคหลอดเลือดและการใช้ยาละลายลิ่มเลือด
2. ประวัติโรคตับ โรคไต
3. ประวัติโรคภายในครอบครัว ภาวะเลือดออกง่าย หยุดยาก (ดังตารางที่ 6)
4. ประวัติการใช้ยารักษาโรคต่างๆ

การตรวจร่างกาย

1. สัญญาณชีพ ภาวะซีด ภาวะเสียเลือดมาก หรือขาดน้ำ
2. การตรวจร่างกาย เพื่อหาตำแหน่งเลือดออก ตั้งแต่ ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก รูปัสสาวะ รูทวารหนัก

3. การตรวจภายใน เพื่อคลำลักษณะ ขนาดมดลูก เนื้องอกมดลูก ตำแหน่งที่เจ็บปวดประเมินปริมาณเลือดที่ยังออกต่อเนื่อง ประเมินก้อน และตำแหน่งที่เจ็บปวดบริเวณปีกมดลูก

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม

การตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฎิบัติการที่แนะนำ ในผู้ป่วยที่มี ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลันดังแสดงในตารางที่ 8

ตารางที่ 8 ⁽¹¹⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม	การส่งตรวจทางห้องปฎิบัติการ
การส่งตรวจเบื้องต้น	CBC
	Blood type, Cross match
	Pregnancy test
การตรวจหาภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ	PT, aPTT, Fibrinogen
การตรวจภาวะ vWD	vWD factor antigen
	Factor VIII
	Ristocetin cofactor essay
การตรวจวินิจฉัยอื่นๆ	TSH, Liver function tests, Iron study, Chlamydia

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 45 ปีขึ้นไป ผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือน หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 45 ปีแต่ มีความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วน มีภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรัง รักษาด้วยยาแล้วไม่หาย หรือ เคยต้องได้รับการรักษาด้วย Tamoxifen ควรต้องได้รับการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling)⁽¹⁸⁾ สำหรับผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือนที่ไม่สามารถตรวจได้ เช่น ตรวจไม่ได้ชิ้นเนื้อ อาจตรวจมีทางเลือกในการตรวจ Transvaginal ultrasound เพื่อประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่น้อยกว่าหรือเท่ากับ 4 มิลลิเมตร โอกาสที่จะเป็นโรคมะเร็งน้อยมาก จึงอาจไม่ต้องตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกได้^{(19, 20)}

การตรวจวินิจฉัยโรคด้วยภาพและการส่องกล้อง

จากประวัติและการตรวจร่างกายเมื่อสงสัยหรือตรวจพบก้อนผิดปกติในอุ้งเชิงกรานหรือตรวจเบื้องต้นเพื่อหาข้อมูลเพิ่มเติมในกรณีที่การตรวจเบื้องต้นไม่พบสาเหตุอื่นแน่ชัด

วิธีการตรวจทางภาพ

1. Pelvic ultrasound เป็นวิธีที่นิยม เนื่องจากเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพ ราคาไม่แพง สามารถตรวจติดตามการรักษาได้ง่าย โดยการตรวจผ่านทางช่องคลอดมักใช้เป็นวิธีแรกถ้าเป็นไปได้ หรือตรวจผ่านทางหน้าท้อง ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ โดยการตรวจประเมินตั้งแต่ ความหนาโพรงมดลูก พยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก เช่น endometrial polyps, submucosalmyomas, intramural myomasและการตรวจประเมินปีกมดลูกทั้งสองข้าง
2. Saline infusion sonography (SIS) เป็นการตรวจโดยการฉีด sterile saline เข้าไปในโพรงมดลูกก่อนแล้วจึงทำtransvaginal ultrasound เพื่อประเมินดูพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ซึ่งทำให้สามารถเห็นพยาธิสภาพได้ชัดเจนขึ้นโดยเฉพาะ endometrial polyps หรือsubmucosal leiomyoma ที่มีขนาดเล็ก^{(20, 21)}
3. Magnetic resonance imaging(MRI)เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงมีความชัดเจนแต่มีราคาสูงจึงไม่เป็นที่นิยมในการตรวจประเมินทั่วไป
4. Hysteroscopyเป็นการส่องกล้องเข้าไปดูภายในโพรงมดลูกโดยสามารถตัดชิ้นเนื้อจี้ไฟฟ้าเพื่อเป็นการผ่าตัดรักษาหรือเพื่อการส่งตรวจทางพยาธิวิทยาได้อีกด้วย⁽²²⁾

การรักษา

การพิจารณาวิธีการรักษานั้นขึ้นอยู่กับสภาพของผู้ป่วย ปริมาณเลือดที่ออก สาเหตุของเลือดที่ออก ความต้องการบุตร โรคประจำตัว โดยขั้นตอนแรกสุดเป้าหมายการรักษานั้นคือ ควบคุมเลือดที่ออกอยู่อย่างต่อเนื่อง และลดปริมาณเลือดประจำเดือนในรอบถัดไป โดยการใช้ยารักษาเป็นทางเลือกแรก และวางแผนในกรณีที่จำเป็นต้องผ่าตัดรักษา⁽¹¹⁾

การใช้ยาในการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน

ตารางที่ 9⁽¹¹⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

ยา	ปริมาณยาที่แนะนำ	การบริหารยา	ข้อควรระวังการใช้ยาตาม (FDA labeling)
Conjugated equine estrogen	25 มิลลิกรัม	ทางหลอดเลือดดําทุก 4-6 ชั่วโมงจนครบ 24 ชม.	ในผู้ป่วยที่มีประวัติมะเร็งเต้านม หลอดเลือดอุดตัน (DVT, Stroke) โรคตับ ควรใช้ยาด้วยความระมัดระวัง
Combined oral contraceptives	ยาคุมกําเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinylestradiol อย่างน้อย 35 ไมโครกรัม	1เม็ดวันละ3 ครั้ง จนครบ 7วัน	ในผู้ป่วยที่มีประวัติสูบบุหรี่ (อายุมากกว่า 35 ปี ) หลอดเลือดอุดตัน (DVT,Pulmonaryembolism,Stroke,CAD) ประวัติมะเร็งเต้านมโรคตับไมเกรนที่มีออร่า เบาหวานที่มีภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือด โรคลิ้นหัวใจ
Medroxyprogesterone acetate	20 มิลลิกรัม	1เม็ดวันละ3 ครั้ง จนครบ 7วัน	ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน (DVT,Pulmonaryembolism,Stroke,CAD)ประวัติมะเร็งเต้านมโรคตับ
Tranexamic acid	กิน 1.3 กรัมหรือ 10มิลลิกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดํา (สูงสุดไม่เกิน 600 มิลลิกรัม/ครั้ง )	วันละ 3 ครั้ง จนครบ 5 วัน (ทุก 8 ชั่วโมง)	ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตันและควรระมัดระวังในการใช้ร่วมกันกับยาคุมกำเนิดชนิดรวม

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

หลังจากภาวะเลือดออกเฉียบพลันสามารถควบคุมได้ การวางแผนรักษาในระยะยาวสามารถพิจารณาได้หลายวิธีในการควบคุมภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก(23)

1. ห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอร์โมนโปรเจสโตโรน (Levonorgeatrel IUDs)
2. ยาคุมกําเนิด โดยกินตามวิธีปกติ ตามรอบแผงยาคุมกำเนิด 21 หรือ 28 วันต่อรอบเดือน หรืออาจพิจารณากินยาคุมกําเนิดแบบต่อเนื่อง
3. การใช้ยาโปรเจสติน (progestin therapy) ได้ทั้งวิธีกิน หรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
4. การให้ยาช่วยลดการสลายตัวของลิ่มเลือด (Tranexamic acid)
5. การใช้ยากลุ่ม NSAIDsโดยระวังการใช้ในกลุ่มผู้ป่วยที่การทำงานของเกล็ดเลือดผิดปกติ
6. การปรึกษาแพทย์โลหิตวิทยา ในการรักษาภาวะเลือดออก ที่เกิดจากภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติหรือในกรณีที่ไม่สามารถควบคุมปริมารของประจำเดือนได้
7. การใช้ยากลุ่ม Desmopressinผ่านทางจมูก หลอดเลือดดำ หรือฉีดใต้ผิวหนัง การให้ Recombinant factor VIII หรือ von Willebrand factorอาจช่วยในผู้ป่วยโรคvWDที่ไม่สามารถควบคุมภาวะเลือดออกรุนแรงได้ ⁽²⁴⁾

การใช้ยาในการรักษาควบคุมภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก

ตารางที่10 ⁽²³⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

ยา	หลักการทำงานของยา	การบริหารยา	ผลไม่พึงประสงค์
Levonorgestrel­releasing intrauterine system (LNG­IUS)	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	ใส่เข้าไปในโพรงมดลูก	เลือดออกกระปริดกระปรอยในช่วง 6เดือนแรก หรือไม่มีประจำเดือน ปวดศีรษะ สิว คัดตึงเต้านม อาจมีภาวะแทรกซ้อนหากใส่แล้วมีการทะลุผ่านชั้นมดลูก
Tranexamic acid	ลดการสลายตัวของลิ่มเลือด	กิน 2เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน ตั้งแต่วันที่1-4 ของรอบเดือน	ท้องอืด ท้องเสีย ปวดศีรษะ
NSAIDs	ลดระดับ prostaglandin	กินตั้งแต่วันแรก หรือ 1วันก่อนรอบเดือนมา จนกระทั่งเลือดประจำเดือนหยุด	ท้องอืด ท้องเสีย แผลในกระเพาะอาหาร
Combined oral contraceptives	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	กินวันละ1 เม็ด จนครบ21วัน แล้วเว้นยา 7 วัน	ปวดศีรษะคลื่นไส้อาเจียนคัดตึงเต้านม หลอดเลือดอุดตัน
Oral progestogen (norethisterone)	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	กิน 15 มิลลิกรัม ตั้งแต่วันที่ 5-26 ของรอบเดือน	น้ำหนักขึ้น ท้องอืด ปวดศีรษะ สิว คัดตึงเต้านม
Injected or implanted progestogen	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุก 3เดือน หรือฝังใต้ชั้นผิวหนัง 3-5 ปี	น้ำหนักขึ้นเลือดออกกระปริดกระปรอยอาจมีมวลกระดูกลดลง แต่กลับมาเป็นปกติหลัหยุดยา
Gonadotrophin­releasing hormone analogue (GnRH­a)	ยับยั้งการสร้างฮอร์โมน estrogen และ progesterone	ฉีด 1เข็มทุกเดือน เป็นเวลา 3-6 เดือน หากใช้นานกว่า 6เดือน พิจารณาการให้ฮอร์โมนทดแทน (add back therapy)	มีอาการวัยทอง ร้อนวูบวาบ เหงื่อแตก ช่องคลอดแห้ง อาจมีภาวะกระดูพรุนหากใช้ติดต่อกันนานเกิน 6เดือน

ดัดแปลงจาก National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (Great Britain), National Institute for Health and Clinical Excellence (Great Britain). Heavy menstrual bleeding. London: RCOG Press; 2007. xxiii, 164 p. p.

การรักษาโดยการทำหัตถการและการผ่าตัด

ความจำเป็นในการทำหัตถการและการผ่าตัดขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง ตั้งแต่สภาพผู้ป่วย การตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ความต้องการมีบุตร โรคประจำตัว ความรุนแรงของภาวะเลือดออกผิดปกติ ข้อห้ามในการใช้ยา โดยหัตถการในการรักษามีหลายวิธีดังนี้

1. การขูดมดลูก (dilation and curettage; D&C)
2. การตัดติ่งเนื้องอกเยื่อบุโพรงมดลูก (polypectomy)
3. การใส่สายสวนปัสสาวะในโพรงมดลูกเพื่อห้ามเลือด (IntracavitaryTamponade)โดยใส่น้ำ 30มิลลิลิตรใน balloon Foley’s ใส่ไว้ตั้งแต่ 2-48 ชั่วโมง จนสามารถแก้สาเหตุของเลือดออกได้
4. การจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial ablation)เป็นวิธีที่ใช้เมื่อผู้ป่วยมีภาวะเลือดออกเรื้อรั้ง โดยเฉพาะที่เกิดจากสาเหตุ AUB-E และ AUB-O ผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตร มีมดลูกขนาดปกติ หรือมีก้อนเนื้องอกมดลูกขนาดเล็ก โดยใช้คลื่นไมโครเวฟ ( microwave endometrial ablation; MEA) หรือใช้ความร้อนจี้ (thermal balloon endometrial ablation ;TBEA)ข้อดีคือระยะพักฟื้นตัวสั้นกว่า^{(23, 25)}
5. การฉีดสารไปอุดหลอดเลือดแดง (artery embolization) คือการฉีด polyvinyl alcohol spheres ไปอุด Uterine artery โดยเหมาะในภาวะกลุ่มเส้นเลือดผิดปกติบริเวณมดลูก(AVM) ^(3,(23)
6. การตัดมดลูก (hysterectomy)มีก้อนเนื้องอกมดลูกขนาดใหญ่ เลือดออกมาก รักษาวิธีอื่นไม่ได้ผล โดยทางเลือกแรกเป็นการผ่าตัดมดลูกทางช่องคลอด⁽²³⁾
7. การผ่าตัดเนื้องอกมดลูก(myomectomy)มีก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ แต่ยังต้องการมีบุตร โดยสามารถทำได้ทั้งทางช่องคลอด ผ่าตัดหน้าท้อง การส่องกล้องผ่าตัด ขึ้นอยู่กับตำแหน่ง และขนาดของเนื้องอกมดลูกอาจเป็นซ้ำและต้องการการผ่าตัดอีกครั้ง⁽²³⁾

แผนผังสรุปการเมินผู้ป่วยภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก⁽²⁵⁾

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

เอกสารอ้างอิง

1. Spencer CP, Whitehead MI. Endometrial assessment re-visited. British journal of obstetrics and gynaecology. 1999 Jul;106(7):623-32. PubMed PMID: 10428515. Epub 1999/07/31. eng.
2. Maybin JA, Munro MG, Fraser IS, Critchley HOD. Re-definition and re-classification of menstrual disorders. Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine. 2013;23(11):331-6.
3. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2011 Apr;113(1):3-13. PubMed PMID: 21345435. Epub 2011/02/25. eng.
4. Fraser IS, Critchley HO, Broder M, Munro MG. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Seminars in reproductive medicine. 2011 Sep;29(5):383-90. PubMed PMID: 22065325. Epub 2011/11/09. eng.
5. Munro MG, Critchley HO, Fraser IS. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? American journal of obstetrics and gynecology. 2012 Oct;207(4):259-65. PubMed PMID: 22386064. Epub 2012/03/06. eng.
6. Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Sorensen JS, Ledertoug S, Olesen F. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasonography for the diagnosis of adenomyosis. Fertility and sterility. 2001 Sep;76(3):588-94. PubMed PMID: 11532486. Epub 2001/09/05. eng.
7. Munro MG, Critchley HO, Fraser IS. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and sterility. 2011 Jun;95(7):2204-8, 8 e1-3. PubMed PMID: 21496802. Epub 2011/04/19. eng.
8. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. American journal of obstetrics and gynecology. 2003 Jan;188(1):100-7. PubMed PMID: 12548202. Epub 2003/01/28. eng.
9. Wamsteker K, Emanuel MH, de Kruif JH. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension. Obstetrics and gynecology. 1993 Nov;82(5):736-40. PubMed PMID: 8414318. Epub 1993/11/01. eng.
10. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, Economides DL, Kadir RA. von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2004 Jul;111(7):734-40. PubMed PMID: 15198765. Epub 2004/06/17. eng.
11. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstetrics and gynecology. 2013 Apr;121(4):891-6. PubMed PMID: 23635706. Epub 2013/05/03. eng.
12. Kouides PA, Conard J, Peyvandi F, Lukes A, Kadir R. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding. Fertility and sterility. 2005 Nov;84(5):1345-51. PubMed PMID: 16275228. Epub 2005/11/09. eng.
13. Hale GE, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS. Atypical estradiol secretion and ovulation patterns caused by luteal out-of-phase (LOOP) events underlying irregular ovulatory menstrual cycles in the menopausal transition. Menopause. 2009 Jan-Feb;16(1):50-9. PubMed PMID: 18978637. Epub 2008/11/04. eng.
14. Hale GE, Manconi F, Luscombe G, Fraser IS. Quantitative measurements of menstrual blood loss in ovulatory and anovulatory cycles in middle- and late-reproductive age and the menopausal transition. Obstetrics and gynecology. 2010 Feb;115(2 Pt 1):249-56. PubMed PMID: 20093896. Epub 2010/01/23. eng.
15. Toth M, Patton DL, Esquenazi B, Shevchuk M, Thaler H, Divon M. Association between Chlamydia trachomatis and abnormal uterine bleeding. Am J Reprod Immunol. 2007 May;57(5):361-6. PubMed PMID: 17430500. Epub 2007/04/14. eng.
16. Gleeson NC. Cyclic changes in endometrial tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 in women with normal menstruation and essential menorrhagia. American journal of obstetrics and gynecology. 1994 Jul;171(1):178-83. PubMed PMID: 8030696. Epub 1994/07/01. eng.
17. Irvine GA, Campbell-Brown MB, Lumsden MA, Heikkila A, Walker JJ, Cameron IT. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. British journal of obstetrics and gynaecology. 1998 Jun;105(6):592-8. PubMed PMID: 9647148. Epub 1998/07/01. eng.
18. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001–testing for early lung cancer detection. CA: a cancer journal for clinicians. 2001 Jan-Feb;51(1):38-75; quiz 7-80. PubMed PMID: 11577479. Epub 2001/10/02. eng.
19. ACOG Committee Opinion No. 426: The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Obstetrics and gynecology. 2009 Feb;113(2 Pt 1):462-4. PubMed PMID: 19155921. Epub 2009/01/22. eng.
20. Szpurek D, Sroka L, Moszynski R, Sajdak S. [Clinical assessment of sonohysterography in the diagnosis and management of abnormal uterine bleeding]. Ginekologia polska. 2002 Nov;73(11):980-4. PubMed PMID: 12722386. Epub 2003/05/02. Analiza przydatnosci klinicznej sonohysterografii u chorych z nieprawidlowymi krwawieniami z macicy. pol.
21. Khan F, Jamaat S, Al-Jaroudi D. Saline infusion sonohysterography versus hysteroscopy for uterine cavity evaluation. Annals of Saudi medicine. 2011 Jul-Aug;31(4):387-92. PubMed PMID: 21808116. Pubmed Central PMCID: 3156516. Epub 2011/08/03. eng.
22. Bradley LD. Diagnosis of abnormal uterine bleeding with biopsy or hysteroscopy. Menopause. 2011 Apr;18(4):425-33. PubMed PMID: 21701428. Epub 2011/06/28. eng.
23. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (Great Britain), National Institute for Health and Clinical Excellence (Great Britain). Heavy menstrual bleeding. London: RCOG Press; 2007. xxiii, 164 p. p.
24. Kadir RA, Lukes AS, Kouides PA, Fernandez H, Goudemand J. Management of excessive menstrual bleeding in women with hemostatic disorders. Fertility and sterility. 2005 Nov;84(5):1352-9. PubMed PMID: 16275229.
25. Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer;17(3):43-56. PubMed PMID: 24355890. Pubmed Central PMCID: 3783080.