Lectures/Topics

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia)

พญ.ชินาภา ณัฐวงค์ศิริ
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พ.ญ. อุษณีย์ แสนหมี่

โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น Single chain polypeptide hormone ประกอบด้วย 198 amino acids แบ่งออกได้ 3 รูปแบบตามขนาดของโมเลกุล

1. Monomeric (small) form (MW = 23 kDa) มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด (biologically active) พบประมาณ 80-90%
2. Polymeric (big) form (MW = 50 kDa) เป็น dimer/trimer form พบ 5-10 %
3. Multimeric (big-big) form (MW >100 kDa) เกิดจากการรวมตัวของ big prolactin และ IgG immunoglobulin มี biologic activity น้อยมาก

โปรแลคตินถูกสร้างและเก็บไว้ใน lactotrophs ที่ pituitary gland ถูกควบคุมโดยยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 6 ผ่านระบบสารสื่อประสาทส่วนกลาง (CNS neurotransmitters) ที่มายัง pituitary จาก Hytothalamus ปัจจัยหลักในการยับยั้งการสร้างและหลั่งโปรแลคติน คือ dopamine เป็น Prolactin-inhibiting factor (PIF) ออกฤทธิ์โดยตรงที่ pituitary มี specific receptor ที่ lactotrophs D2 receptor

ปัจจัยหลักในการกระตุ้น(prolactin-releasing factor (PRF) คือ Thyroid-releasing hormone (TRH) , serotonin และ estrogen

ค่าปกติ serum prolactin คือ < 15 – 20 ng/mL รูปแบบการหลั่งของ

โปรแลคตินเป็นลักษณะเป็น circadian และ pulsatile rhythm ในวัยเจริญพันธ์ serum level มีความแปรปรวนในแต่ละช่วงเวลาของวันและรอบเดือน พบว่า peak level อยู่ในช่วงกลางรอบเดือน มีความถี่ 14 ครั้ง/วันในช่วง late follicular phase และ 9 ครั้ง/วันในช่วง late luteal phase ภายใต้ผลจากเอสโตรเจน ระดับของโปรแลคติน ในเพศหญิงจะเพิ่มขึ้นเมื่อเข้าสู่ puberty และค่อยๆลดลงหลัง menopause และระดับต่างกันแต่ละช่วงเวลาได้เล็กน้อย โดยจะต่ำมากสุดในช่วงเช้า(midmorning) และเริ่มสูงขึ้นหลังจากนอนหลับและเพิ่มขึ้นเรื่อยๆจนสูงสุดช่วง 05:00-07:00 และยังคงสูงอยู่ 2 ชั่วโมงหลังตื่นนอน

โดยทั่วไปการวัดระดับของโปรแลคตินจะใช้การวัดในเซรัม (serum) มีค่าครึ่งชีวิต (half-life) 20 นาที และถูกกำจัดจากร่างกายโดยตับและไต หน้าที่หลักได้แก่ mammogenic และ lactogenic functions กระตุ้นการเจริญของ mammary tissue ไปจนถึงการสร้างและหลั่งน้ำนมไปยัง alveoli และยังมีส่วนสำคัญต่อ luteal function, reproductive behavior, homeostasis function (1)

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia) คือ ภาวะที่ระดับโปรแลคตินในเลือดสูงกว่าค่าปกติ ( >20 ng/mL) พบได้น้อยกว่าร้อยละ 1 ของประชากรทั่วไป , 5-14 % ในผู้ที่มี secondary amenorrhea มีอัตราการตายและทุพพลภาพต่ำ (2)

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

Physiologic cause

• Pregnancy สาเหตุจากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ระดับของโปรแลคติน
• เพิ่มขึ้นตลอดการตั้งครรภ์และถึงระดับสูงสุดช่วงระยะคลอด อยู่ในช่วง 35-600 ng/mL จนถึง 6 สัปดาห์หลังคลอดโดยระดับเอสโตรเจนจะลดลง โปรแลคตินก็กลับสู่ระดับปกติแม้จะให้นมบุตรอยู่ก็ตาม
• Nipple stimulaton and breast exam การให้นมบุตรระดับโปรแลคติน
• เพิ่มขึ้นจาก neural pathway ในช่วงหลังคลอดสัปดาห์แรกเพิ่มได้ถึง 300 ng/mL ในช่วงหลังคลอดหลายเดือนระดับโปรแลคตินมัก < 10 ng/mL แม้ยังให้นมบุตร (3)
• Stress ทำให้โปรแลคตินเพิ่มขึ้นได้เล็กน้อย มักพบว่าไม่สูงเกิน 40 ng/mL
• Sexual intercourse เนื่องจาก dopamine ลดลงหลัง orgasm (4)

Pathologic cause

• Hypothalamic-pituitary disease
  • Lactotroph adenomas (Prolactinoma) เป็น benign tumor ของ
  • ส่วน lactotroph พบในหญิงมากกว่าชาย เชื่อว่าเกิดจาก somatic mutation เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ ระดับของโปรแลคตินอาจสูงถึง 50,000 ng/mL พบ30-40 % ใน pituitary tumor แบ่งตามขนาดได้เป็น (1) Microadenoma ขนาด < 10 mm พบมากกว่าถึง 90% พบในเพศหญิงบ่อยกว่าชาย โดยเฉพาะช่วงอายุ 20-40 ปี (2)Macroadenoma ขนาด ≥ 10 mm ในชายพบ 60 %เนื่องจากอาการไม่ชัดเจน(5)
  • Decreased dopaminergic inhibition of prolactin secretion
  • ภาวะที่มีผลรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ การทำลาย dopaminergic neuron ของ hypothalamus จากการที่มี Infiltrative lesion, granuloma, tumor เช่น craniopharyngioma, germinoma, hypothalamic metastases,meningioma, suprasellar pituitary mass extension, การinjury ต่อ pituitary stalk เช่น pituitary stalk section, suprasellar surgery ทำให้โปรแลคตินสูงได้
  • Other hypothalamic or pituitary disorders ภาวะใดก็ตามที่อยู่บริเวณใกล้กับ hypothalamus หรือ pituitary สามารถรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ เนื้องอก หรือ infiltrative disease บริเวณ Hypothalamus , การผ่าตัดหรืออุบัติเหตุบริเวณ pituitary stalk หรือ adenoma ชนิดอื่นของ pituitary (6)
  • Drug-induced hyperprolactinemia มักมีระดับโปรแลคติน 25-100 ng/ml ไม่ก่อให้เกิด Lactotroph adenomas
• Antipsychotics drugs เป็นกลุ่มยาที่พบเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia มากที่สุด โดยออกฤทธิ์ D2 receptor antagonist เช่น risperidone , haloperidol, phenothiazine โดยระดับโปรแลคตินจะเพิ่มขึ้นภายในชั่วโมงแรกหลังได้รับยาและกลับสู่ระดับปกติ 2-4 วันหลังหยุดยา
  • Antidepressants drugs ได้แก่ SSRIs, TCA มีผลเพิ่มระดับ
  • โปรแลคตินเล็กน้อย ไม่พบว่าทำให้มีอาการของ hyperprolactinemia
  • Other ได้แก่ metoclopramide , domperidone, methyldopa
• Other cause
  • Germline loss-of-function mutation : เป็นสาเหตุของ familial
  • hyperprolactinemia โดยเป็นมิวเตชันที่เกิดกับเซลล์สืบพันธุ์ มีการถ่ายทอดต่อไปยังรุ่นลูกหลานได้ เกิดการสูญเสียการทำงานของ prolactin receptor gene (PRLR) โดยเปลี่ยน histidine เป็น arginine ที่ codon 188 ทำให้ลด downstream signaling ของ Janus kinase 2 (JAK2) และเป็น signal transducer and activator of transcription factor 5 (STAT5) เป็นผลให้เกิด prolactin insensitivity ระดับโปรแลคตินอยู่ในช่วง 100- 180 ng/mL (7)
  • Idiopathic hyperprolactinemia กลุ่มที่หาสาเหตุไม่พบ ระดับโปรแลคติน 20-100 ng/mL พบว่าอาจเป็น microadenoma ที่มองไม่เห็นจากการตรวจทางรังสีวิทยา ประมาณ 20% ระดับกลับมาปกติหลังติดตามการรักษา
  • Estrogen การเพิ่มของเอสโตรเจนทำให้การหลั่งโปรแลคตินเพิ่มขึ้นโดยเมื่อไปจับกับตัวรับของเอสโตรเจน ทำให้เกิดการตอบสนองที่ส่วน lactotroph
  • Hypothyroidism โดยการตอบสนองต่อ thyrotropin-releasing hormone (TRH) ที่เพิ่มขึ้น และเป็นปกติเมื่อรักษาภาวะ Hypothyroidism
  • Decreased clearance of prolactin
    • Macroprolactinemia คือ การรวมกันของโปรแลคตินและ
    • antibodies (ในรูปของ antiprolactin autoantibodies) มีขนาด 150-170 kD ส่วนประกอบดังกล่าวสามารถตรวจทางอิมมูนวิทยาได้ แต่ไม่มีผลด้านการออกฤทธิ์ ทำให้ไม่มีอาการผิดปกติ ซึ่งอาจทำให้วินิจฉัยผิดพลาดได้ (5)
    • Chronic renal failure กลไกหลักคือ การกรองผ่าน glomerular
    • filter ลดลงการหลั่งโปรแลคติน สามารถทำให้ระดับโปรแลกตินสูงได้มากกว่า 2000 ng/ml และพบว่าระดับกลับเป็นปกติหลังปลูกถ่ายไต

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

มักพบในหญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนและผู้ชาย สำหรับหญิงหมดประจำเดือนพบได้น้อย

Premenopausal woman

• Menstrual cycle dysfunction มีผลยับยั้งการหลั่ง GnRH ทำให้ serum gonadotropin ได้แก่ LH , FSH มีค่าอยู่ในเกณฑ์ต่ำหรือปกติ ก่อให้เกิด secondary hypogonadism เป็นผลให้เกิด infertility, oligomenorrhea, amenorrhea (8) โดยอาการจะสัมพันธ์กับระดับโปรแลคติน
  • Mild hyperprolacinemia (20-50 ng/mL) ทำให้หลั่ง progesteroneลดลง
  • ทำให้เกิด short luteal phase, poor preovulatory follicular development และพบว่าเป็นสาเหตุของ infertile ได้แม้ว่าไม่มีความผิดปกติรอบเดือน
  • Moderate hyperprolacinemia (50-100 ng/mL) ทำให้เกิด amenorrhea หรือ oligomenorrhea
  • Severe hyperprolacinemia (>100 ng/mL) ทำให้เกิด overt Hypogonadism with low estrogen level ทำให้มีอาการ hot flash, vaginal drynessได้
• Decreased Bone density : พบว่าหญิงที่มี amenorrhea จากภาวะ hyperprolactinemia จะมีค่า bone density ที่น้อยกว่ากลุ่มที่มีประจำเดือนมาปกติ และเมื่อเทียบระหว่างวัยรุ่นและวัยเจริญพันธุ์พบว่ากลุ่มวัยรุ่นมีค่า bone density น้อยกว่า ในช่วงที่วินิจฉัยและมีการตอบสนองที่ 2 ปีน้อยกว่า (9)
• Galactorrhea พบว่าเกิดได้แต่เป็นส่วนน้อย และพบว่าหญิงส่วนใหญ่ ที่มีภาวะ galactorrhea ก็มีค่าโปรแลคตินปกติได้

Postmenopausal woman หญิงวัยหมดประจำเดือน มีภาวะ hypogonad

อยู่แล้ว การที่มี hyperprolactinemia ไม่ได้มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง เพราะจะมีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำมาก พบ galactorrhea ได้น้อยมาก อาการที่อาจแสดงได้ เช่น มีภาวะ lactotroph adenoma ที่ขนาดใหญ่ ทำให้ปวดศีรษะหรือการมองเห็นผิดปกติ หรืออาจตรวจพบโดยไม่มีอาการจากรังสีวิทยา

Men

• Hypogonadotropic hypogonadism ทำให้การหลั่งและระดับความเข้มข้นของ testosterone ลดลง ผลระยะสั้นทำให้ความต้องการทางเพศลดลง และผลระยะยาวคือลด muscle mass และ body hair และ osteoporosis
• Erectile dysfunction โดยพบว่าเกิดจากคนละกลไกจาก hypogonadism โดยพบว่าไม่ตอบสนองต่อ testosterone แต่ตอบสนองต่อ dopamine agonist
• Infertility จากการที่ LH,FSH ลดต่ำลง แต่พบน้อยประมาณ 4 %
• Galactorrhea สามารถพบได้ แต่น้อยกว่าในเพศหญิง เพราะ glandularฺ breast tissue ในเพศชายมีความไวต่อ prolactin น้อยกว่าเพราะไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน (10)

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง (Diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยภาวะ hyperprolactinemia โดยการวัดระดับของ serum prolactin ที่สูงกว่าค่าปกติ (>20 ng/ml) การวัดสามารถทำเวลาใดก็ได้ของวันเพราะมีผลต่างกันเพียงเล็กน้อย แนะนำว่าไม่ควรเจาะทันทีหลังตื่นนอนหรือหลังการตรวจกระตุ้นบริเวณเต้านม อย่างไรก็ตามจากการที่ระดับโปรแลคตินมีความแปรปรวน ค่าเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในช่วงนอนหลับ, ออกกำลังกาย, ภาวะเครียด, ทานอาหารที่มีโปรตีนสูงและการกระตุ้นบริเวณเต้านม ดังนั้นหากค่าเริ่มต้นของโปรแลคตินสูงกว่าปกติเล็กน้อย (21- 40 ng/mL) ควรตรวจซ้ำเพื่อยืนยันการวินิจฉัย

Pitfalls in diagnosis

• Hook effect เฝ้าระวังภาวะที่ตรวจพบ serum prolactin ในช่วง 20 – 200 ng/mL ในกรณี macroadenoma เพราะอาจเกิดจากระดับ serum prolactin ที่สูงมากจนไปจับกับ antibodies ทั้งสองด้านเป็นลักษณะ sandwich ทำให้ไม่สามารถเข้าคู่กัน ไม่ปล่อย signal ออกมาจึงวัดได้ต่ำกว่าความเป็นจริง แก้ไขโดยการ dilute 1:100 เพื่อแยก unbond form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป
• Macroprolactinemia ตามที่กล่าวไปแล้ว

EVALUATION OF HYPERPROLACTINEMIA

หลังจากวินิจฉัยว่ามีภาวะ hyperprolactinemia แล้ว ลำดับต่อไปคือหาสาเหตุ ผู้ส่วนใหญ่มักเกิดจาก lactotroph adenoma และการใช้ยา ดังนั้นการประเมินผู้ป่วยจึงมีเพื่อ (1) แยกสาเหตุจากยาและ extrapituitary ออกไป เช่น Hypothyroidism (2) ประเมินทาง neuroradiologic ของบริเวณ Hypothalamic-pituitary (11)

• ซักประวัติ : เพื่อแยกภาวะ nonpathologic hyperprolactinemia ได้แก่ ตั้งครรภ์ หรือยาต่างๆ เช่น เอสโตรเจน, risperidone, metoclopramide, cimetidine, antidepressant drugs, methyldopa และ verapamil ซักประวัติอาการปวดศีรษะ, การมองเห็น, อาการของภาวะ hypothyroid , ประวัติเกี่ยวกับโรคไต
• ตรวจร่างกาย : ตรวจ visual field เพื่อหาภาวะ chiasmal syndrome
• (bitemporal field loss) , ตรวจหา chest wall injury และอาการแสดงของ hypothyroidism หรือ hypogonadism
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ/รังสี :
  • ตรวจเลือดเพื่อดูภาวะ hypothyroidism และ renal insufficiency
  • Magnetic resonance imaging (MRI) บริเวณศีรษะควรทำในผู้ป่วย hyperprolactinemia ทุกราย เพื่อหาความผิดปกติ ( mass lesion) แม้ว่าผู้ป่วยจะมีประวัติใช้ยาที่อาจเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia ก็ตาม หากพบว่ามีก้อนผิดปกติบริเวณ sella turcica ต้องตรวจหาฮอร์โมนอื่นที่หลั่งจากต่อมใต้สมองด้วย เพราะมีแค่ภาวะ pituitary adenoma ที่ทำให้ฮอร์โมนตัวอื่นของต่อมใต้สมองหลั่งมากขึ้น หากเป็นก้อนจากสาเหตุอื่นๆอาจทำให้ฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองหลั่งลดลงได้ ดังนั้น แนะนำให้ตรวจระดับของ serum prolactin (lactotroph adenomas), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) (somatotroph adenomas) และ 24-hr urinary free cortisol (corticotroph adenomas) นอกจากการตรวจต่อมไร้ท่อแล้ว หากสงสัย gonadotroph หรือ thyrotroph adenoma ตรวจ luteinizing hormone [LH], follicle-stimulating hormone [FSH] , total หรือ free thyroxine [T4], และ thyroid-stimulating hormone [TSH] หาก MRI แล้วปกติ และไม่สามารถหาสาเหตุได้ จึงวินิจฉัยว่าเป็น idiopathic hyperprolactinemia (12)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

ข้อบ่งชี้ :

1. อาการทางระบบประสาทที่เกิดจากขนาดของ lactotroph
2. อาการจาก hypogonadism หรือมีอาการอื่น เช่น galactorrhea
3. ภาวะ mild hyperprolactinemia ที่มีประจำเดือนมาปกติ แต่มีภาวะมีบุตรยาก โดยอาจมีสาเหตุจาก subtle luteal phase dysfunction

การรักษาแบ่งออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ ดังนี้

Prolactinoma

Microadenoma

Initial therapy : dopamine agonists เนื่องจากมีประสิทธิภาพสูง และอัตราการเกิดผลข้างเคียงต่ำ ในแง่ของการรักษาอาการของ hypogonadism แนะนำว่าได้ผลดีในกลุ่ม lactotroph microadenomas ทุกระดับความรุนแรงของ hypogonadism สำหรับการลดขนาดก้อนไม่ใช่เป้าหมายของกลุ่มนี้ สำหรับยาที่แนะนำคือ Cabergoline ขนาด 0.25 mg ให้ 2ครั้ง/สัปดาห์ หรือ 0.5 mg ให้ 1ครั้ง/สัปดาห์ ในหญิงที่ต้องการมีบุตรแนะนำให้ bromocriptine เป็นทางเลือกแรก เพราะมีหลักฐานแสดงว่าไม่ทำให้เกิดความผิดปกติของทารก โดยขนาดเริ่มต้นที่แนะนำคือ 1.25 mg ทานวันละครั้งหลังอาหารเช้าหรือก่อนนอนเป็นเวลา 1 สัปดาห์ จากนั้นเพิ่มเป็น 1.25 mg วันละ 2 เวลา แต่อย่างไรก็ตามข้อมูลปัจจุบันพบว่า Cabergoline มีความปลอดภัยในการตั้งครรภ์ระยะแรกการตอบสนองการรักษา หลักจากรักษาเป็นเวลา 1 เดือน ควรประเมินผลข้างเคียงจากยาและระดับโปรแลคติน โดยหากระดับลงมาค่าปกติและไม่พบผลข้างเคียงจากยา ควรให้ยาขนาดเดิมต่อ หารพบว่าระดับสูงกว่าปกติเล็กน้อย แต่อาการของ hypogonadism หรือ galactorrhea ดีขึ้น อาจติดตามอาการได้ เพราะจุดมุ่งหมายคือให้ระดับโปรแลคตินน้อยที่สุดที่ไม่ทำให้เกิดอาการ อาจจะไม่ต้องลงมาถึงค่าปกติ ในกลุ่มที่ระดับโปรแลคตินลดลง แต่ไม่ถึงระดับปกติ หากไม่มีผลข้างเคียง แนะนำให้เพิ่มขนาดยา โดยขนาดสูงสุดที่แนะนำ คือ cabergoline 1.5 mg 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ หรือ bromocriptine 5 mg วันละ2เวลา โดยหากทาน cabergoline > 2 mg/สัปดาห์ แนะนำตรวจ cardiac ultrasonography ทุก 2 ปีเพื่อเฝ้าระวัง valvular heart disease

กลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่อยา ถ้าระดับโปรแลคตินไม่ลดลงหรือไม่เพียงพอที่ทำให้ gonadal function ปกติ หากเริ่มรักษาด้วย bromocriptine ประเมินแล้วทานยาต่อเนื่อง แนะนำให้เปลี่ยนเป็น cabergoline จากการศึกษาพบว่า 25% ของผู้ป่วยดื้อต่อ bromocriptine และหากไม่ตอบสนองต่อ typical dose ของ cabergoline ( 2mg/wk) อาจตอบสนองต่อขนาดที่มากขึ้น ซึ่งมีความเสี่ยงต่อ valvular heart disease มากขึ้น หากไม่ตอบสนองต่อยาหรือผู้ไม่สามารถทนผลข้างเคียงจากยาได้transphenodoidal surgery หรือ ovulation induction ด้วย clomiphene citrate เป็นทางเลือกในกลุ่มที่ต้องการตั้งครรภ์ ส่วนกลุ่มที่ไม่ต้องการตั้งครรภ์อาจให้ estrogen หรือ progesterone ทดแทน และให้ testosterone ในคนไข้เพศชาย

การติดตามการรักษา ในรายที่ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ควรรักษาต่อไปจนครบอย่างน้อย1ปี และควรติดตามระดับโปรแลคตินอย่างน้อยทุก 12 เดือน หากติดตามจนครบ1ปี สามารถลดขนาดยาได้ และถ้าระดับปกติต่อเนื่องกัน ≥ 2 ปี และจาก MRI ไม่พบ adenoma แล้ว อาจพิจารณาหยุดยาได้ หากคนไข้หมดประจำเดือน สามารถหยุดยาได้ ซึ่งทำให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ แนะนำว่าควรตรวจทางรังสีเมื่อระดับโปรแลคติน > 200 ng/mL หากก้อนขนาดโตขึ้นที่สัมพันธ์กับอาการ ควรให้ยากลับไปใหม่

Macroadenoma

• Initial therapy : dopamine agonists เป็นทางเลือกแรกไม่ว่าขนาด หรือความรุนแรงของอาการทางระบบประสาทจะเป็นอย่างไร โดยแนะนำให้ใช้ cabergoline เหมือนในกลุ่ม microadenoma
• Titration of dose & Monitoring หลังจากรักษา ระดับโปรแลคติน และการปรับเพิ่มยาควรทำเดือนละครั้งจนระดับปกติ ซึ่งส่วนใหญ่ขนาดของadenoma จะลดลงเป็นสัดส่วนกับระดับโปรแลคตินที่ลดลง และในรายที่กลับสู่ระดับปกติแล้ว มีอาการคงที่ ( MRI ไม่พบ tumor growth และไม่มีอาการทางระบบประสาท) ให้ติดตามโปรแลคตินที่ 6 เดือน หากปกติจากนั้นทุก 1 ปี และหากมีอาการเปลี่ยนแปลงควรตรวจทันที กรณีที่การมองเห็นผิดปกติก่อนรักษา ควรประเมินการมองเห็นหลังรักษา 1 เดือน และ MRI หลังรักษา 6-12 เดือน (13)
• Candidates for stopping therapy ถ้าระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ อย่างน้อย1ปีและขนาดก้อน adenoma ลดลง สามารถลดขนาด dopamine agonist ได้ขณะที่ระดับโปรแลคตินปกติ การหยุดยาควรทำใน macroadenoma ที่ขนาดเริ่มต้นเหมาะสม คือ 1-1.5 ซม. ที่ระดับโปรแลคตินปกติมากกว่า 2 ปี และก้อนมองไม่เห็นจาก MRI กลุ่มที่ไม่ควรหยุดยาแม้ว่าจะหมดประจำเดือน เพราะพบการกลับเป็นซ้ำได้ คือ ขนาดเริ่มต้น > 2 ซม. หลังรักษายังเห็นก้อนจาก MRI หรือ ระดับโปรแลคตินไม่กลับสู่ปกติหลังรักษา (14)
• Inadequate response or drug intolerance หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อ dopamine agonistหรือมีผลข้างเคียง อาจพิจารณา transphenoidal surgery หากหลังผ่าตัด ขนาดก้อนยังเหลือเยอะ อาจพิจารณา radiation therapy

Drug-induced hyperprolactinemia หากไม่มีอาการไม่จำเป็นต้องให้ การรักษา แต่หากพบว่ามีอาการให้หยุดยาที่เป็นสาเหตุ แต่ถ้าไม่สามารถหยุดได้ให้เปลี่ยนเป็นตัวที่ออกฤทธิ์คล้ายกันแต่ไม่มีผลต่อระดับโปรแลคติน สำหรับยา กลุ่ม antipsychotic drug ที่จำเป็นต่อการรักษาการเพิ่ม dopamine agonist ควรใช้อย่างระมัดระวัง เพราะออกฤทธิ์ต้านกับยาดังกล่าว (15)

Idiopathic hyperprolactinemia ควรติดตามระดับโปรแลคตินปีละ1ครั้ง ในรายที่ตอบสนองต่อ dopamine agonist(ระดับโปรแลคตินลดมาปกติ) สามารถลดยาได้ หากควบคุมได้ด้วยขนาดยาที่ต่ำต่อเนื่องนาน2ปีแนะนำหยุดยาได้

Hypothalamic and pituitary disease เช่น เนื้องอกหรือ infiltrative disease ที่ Hypothalamus,adenomaชนิดอื่นที่ pituitary ,section บริเวณ Hypothalamic-pituitary stalk จากอุบัติเหตุหรือการผ่าตัด สามารถรบกวนการหลั่งdopamine ทำให้เกิด hyperprolactinemia ได้ หากไม่สามารถเอาความผิดปกติดังกล่าวออกได้ ควรรักษาด้วย dopamine agonist

Hypothyroidism รักษาภาวะสาเหตุ ไม่มีการรักษาเพิ่มเติม

บรรณานุกรม

1. Rogerio A. Lobo DMG, Gretchen M Lentz ,Fidel A. Valea Comprehensive Gynecology 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017. 853-64 p.
2. Lee D-Y OY-K, Yoon B-K, Choi D. . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206(213):e1-5.
3. Tyson JE HP, Guyda H, Friesen HG. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1972;113(14).
4. Marcel Egli BLaTHCK. Prolactin secretion patterns: basic mechanisms and clinical implications for reproduction. Reproduction 2010;140:643–54.
5. Miguel Ángel Castaño López JLRR, Marta Robles García. Prolactin: January 23, 2013; 2013. 213-28 p.
6. Kleinberg DL NG, Frantz AG. Galactorrhea. a study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. N Engl J Med 1977;296(589).
7. Paul J. Newey DP, Caroline M. Gorvin, D.Phil., Stephen J. Cleland, Ph.D., Christian B. Willberg, D.Phil., Marcus Bridge, B.Sc., Mohammed Azharuddin, M.B., B.S., Russell S. Drummond, M.D., P. Anton van der Merwe, Ph.D., Paul Klenerman, D.Phil., Chas Bountra, Ph.D., and Rajesh V. Thakker, M.D. Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia N Engl J Med. 2013;369(21):2012–20.
8. Bayrak A SP, Mor E, et al. Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertil Steril. 2005;84(181).
9. Colao A DSC, Loche S, et al. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(319).
10. Segal S YH, Laufer N, Ben-David M. Male hyperprolactinemia:effects on fertility. Fertil Steril. 1979;32(556).
11. Casanueva FF MM, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(265).
12. Christianson M, King, J., & Zacur, H. . Hyperprolactinemia. E. Bieber JS, I. Horowitz, & M. Shafi (Eds.), , editor. Cambridge: Cambridge University Press.2015. 929-41 p.
13. Melmed S CF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(273).
14. Van ‘t Verlaat JW CR. Withdrawal of bromocriptine after long-term therapy for macroprolactinomas; effect on plasma prolactin and tumour size. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(175).
15. Byerly MJ MR, Tran QV, et al. Effects of aripiprazole on prolactin levels in subjects with schizophrenia during cross-titration with risperidone or olanzapine: analysis of a randomized, open-label study. Schizophr Res 2009;107(218).

Nutrition in pregnancy

พญ. พรรณารัตน์ ขุนทอง
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ. พญ. สายพิณ พงษธา

การตั้งครรภ์เป็นช่วงเวลาที่สำคัญสำหรับการเจริญเติบโตและพัฒนาการของทารกในครรภ์ ดังนั้นการได้รับสารอาหารที่เพียงพอขณะตั้งครรภ์ย่อมเป็นการสงเสริมกระบวนการดังกล่าว ในขณะที่การได้รับสารอาหารที่น้อยหรือมากเกินไปย่อมส่งผลเสียต่อการตั้งครรภ์(1-5) เพื่อสุขภาพของมารดาและทารกที่สมบูรณ์ในบทความฉบับนี้จะได้กล่าวถึงภาวะโภชนาการที่เกี่ยวข้องกับหญิงตั้งครรภ์ที่ควรทราบ

การประเมินภาวะโภชนาการ

การประเมินภาวะโภชนาการที่ดีนั้นควรเริ่มประเมินตั้งแต่เริ่มวางแผนตั้งครรภ์ เพื่อวางแผนด้านโภชนาการที่เหมาะสมตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ โดยควรจะมีการประเมินร่วมกันเป็นทีมเพื่อผลลัพธ์ที่ดี ประกอบไปด้วย สูติแพทย์ และนักโภชนาการที่มีความรู้ด้านโภชนาการก่อนการตั้งครรภ์รวมถึงระหว่างการตั้งครรภ์

ซักประวัติ

ประวัติทางการแพทย์และการผ่าตัด ประวัติทางการแพทย์สามารถบ่งบอกพฤติกรรมสุขภาพของหญิงตั้งครรภ์ โดยมีหลายภาวะที่ส่งผลต่อสุขภาพและโภชนาการของมารดาและทารกในครรภ์ดังแสดงในตารางที่ 1 เช่น ผู้ที่รักษาโรคอ้วนด้วยวิธีผ่าตัด(Bariatric surgery) ซึ่งส่งผลให้เกิดภาวะขาดสารอาหารบางประเภทได้ และต้องการการดูแลเรื่องโภชนาการอย่างใกล้ชิด

ตารางที่ 1 Medical history that poses potential nutrition-related risks in pregnancy

ประวัติทางด้านสูติกรรม เช่น ประวัติครรภ์ก่อนทารกมีภาวะ Neural tube defect ซึ่งครรภ์นี้ควรได้รับ folic acid 4 mgต่อวันก่อนการตั้งครรภ์เพื่อลดความเสี่ยงในครรภ์ต่อไป เป็นต้น

การบริโภคอาหาร สอบถามโดยการใช้แบบสอบถามอย่างย่อ(ตารางที่2) เพื่อความสะดวกและประหยัดเวลาโดยเฉพาะผู้ที่ไม่ได้มีความชำนาญด้านโภชนาการ(6) ซึ่งแบบสอบถามนี้ปรับมาเพื่อประเมินการรับประทานอาหารเพื่อสุขภาพของหญิงตั้งครรภ์ และให้คำแนะนำอย่างง่ายในการปรับปรุงพฤติกรรมการรับประทานอาหาร

ตารางที่ 2 Brief dietary assessment questionnaire

ตรวจร่างกาย

การตรวจวัดน้ำหนักก่อนการตั้งครรภ์และส่วนสูงเพื่อนำมาคำนวณดัชนีมวลกาย(BMI)เป็นสิ่งสำคัญ โดยดัชนีมวลกายปกติอยู่ในช่วง18.5-24.9kg/m2 สำหรับชาว Caucasian, Hispanic, แล Black ส่วนสำหรับชาว Asians ควรน้อยกว่า 23kg/m2 (7)

ตรวจร่างกายเพื่อดูลักษณะของโรคหรือการขาดสารอาหารต่างๆ เช่น การมีต่อมน้ำลายพาโรติดโต และมีการกร่อนของสารเคลือบฟัน ในภาวะ Bulimia เป็นต้น นอกจากนี้ควรตรวจลักษณะที่จำเพาะกับการขาดวิตามิน ซึ่งพบได้ในสถานที่ยากจน หรือในผู้ป่วยเรื้อรังต่างๆ เช่น alcoholism, malabsorption, inborn errors of metabolism, และ hemodialysis

การส่งต่อผู้ป่วย

หญิงตั้งครรภ์ที่ควรจะได้รับคำปรึกษาจากนักโภชนากรเพื่อการดูแลอย่างใกล้ชิด ได้แก่

• Diabetes, hypertension, metabolic disorder or gastrointestinal disorder
• Bariatric surgery
• Overweight or obesity (8)
• ผู้รับประทานอาหารรสหวานที่มีแคลอรี่สูง (high intake of sweetened beverages or foods)
• ผู้ที่ภาวะทุพโภชนาการ
• ตั้งครรภ์แฝด
• ใช้สารเสพติด เช่น บุหรี่ สุรา เป็นต้น

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

เพื่อประเมินภาวะซีดในหญิงตั้งครรภ์ โดยปกติจะตรวจค่าฮีโมโกลบินและค่าความเข้มข้นของเลือดในการฝากครรภ์ครั้งแรกและในช่วงปลายของไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์

การตรวจคัดกรองระดับวิตามินดี (serum 25-hydroxyvitamin D) ไม่จำเป็นต้องตรวจในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย(9, 10) ควรทำในรายที่มีความเสี่ยงในการขาดวิตามินดี เช่น คนอ้วน ผู้ที่ได้รับแสงแดดในปริมาณน้อย หรือผู้ที่มีประวัติทุพโภชนาการจากโรคต่างๆ (Celiac disease, inflammatory bowel disease) เป็นต้น

คำแนะนำภาวะโภชนาการก่อนการตั้งครรภ์

• ผู้หญิงวัยเจริญพันธ์ควรรับประทาน folic acid 0.4-0.8 mg ต่อวัน
• ผู้หญิงที่มีภาวะ metabolic disease เช่น เบาหวาน ความดันโลหิตสูง เป็นต้น ควรได้รับการรักษาจนสามารถควบคุมโรคได้ดีก่อนการตั้งครรภ์
• ผู้หญิงที่มีภาวะอ้วนควรลดน้ำหนักก่อนการตั้งครรภ์ เนื่องจากภาวะดังกล่าวเพิ่มภาวะแทรกซ้อนมากมาย ได้แก่ เพิ่มความเสี่ยงในการเป็นเบาหวาน หรือความดันสูงขณะตั้งครรภ์(11) เพิ่มความเสี่ยงการเสียชีวิตของทารกในครรภ์(12, 13) เพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด(14) เป็นต้น

คำแนะนำภาวะโภชนาการในหญิงตั้งครรภ์

น้ำหนักของมารดาก่อนการตั้งครรภ์และน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์

คำแนะนำของ Institute of Medicine (IOM)ล่าสุดได้แนะนำเกณฑ์ที่เหมาะสมของน้ำหนักมารดาที่ตั้งครรภ์เดี่ยวไว้ดังนี้ (15)

• BMI < 18.5kg/m2 (underweight) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 12.5-18 kg
  (ไตรมาสแรก 0.5-2 kg, ไตรมาสสองและสาม 0.5 kg/week)
• BMI 18.5-24.9kg/m2 (normal weight) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 11.5-16 kg
  (ไตรมาสแรก 0.5-2 kg, ไตรมาสสองและสาม 0.5 kg/week)
• BMI 25-29.9kg/m2 (overweight) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 7-11.5 kg
  (ไตรมาสแรก 0.5-2 kg, ไตรมาสสองและสาม 0.25 kg/week)
• BMI ≥30kg/m2(obese) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 5-9 kg
  (ไตรมาสแรก 0.5-2 kg, ไตรมาสสองและสาม 0.25 kg/week)

น้ำหนักของมารดาก่อนตั้งครรภ์และน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์มีผลต่อน้ำหนักของทารกและระยะเวลาการตั้งครรภ์ ซึ่งภาวะแทรกซ้อนมักพบในรายที่น้ำหนักขึ้นน้อยหรือมากกว่าเกณฑ์ที่กำหนด โดยในรายที่น้ำหนักขึ้นน้อยจะเสี่ยงต่อภาวะทารกตัวเล็ก และคลอดก่อนกำหนด สำหรับรายที่มีน้ำหนักขึ้นเยอะเสี่ยงต่อทารกตัวโต ซึ่งมักพบในหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าได้กับภาวะ overweight และ obese (8) ดังนั้น The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) จึงแนะนำว่าหญิงตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้ควรได้รับคำแนะนำทางโภชนาการที่เหมาะสม(2)

คำแนะนำเกี่ยวกับการบริโภคอาหาร

Institute of Medicine (IOM) ได้แนะนำปริมาณของสารอาหารต่างๆที่ควรจะได้รับในระหว่างตั้งครรภ์ที่ครอบคลุมถึงร้อยละ 97ของประชากร

ปริมาณแคลอรี่ (Calories)

มารดาที่ตั้งครรภ์เดี่ยวควรเพิ่มปริมาณแคลอรี่ 340kcal/day ในช่วงไตรมาสที่2 และเพิ่ม 450 kcal/dayในไตรมาสที่3(16) ส่วนในไตรมาสแรกไม่จำเป็นต้องเพิ่มปริมาณแคลอรี่

สารอาหารหลัก (Macronutrients)

Protein

หญิงตั้งครรภ์มีความต้องการโปรตีนตลอดการตั้งครรภ์ 1kg เพื่อการเจริญของรกและตัวอ่อน ซึ่งโดยส่วนใหญ่นั้นต้องการในช่วง 6เดือนหลัง ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ควรที่จะเพิ่มปริมาณโปรตีนที่ได้รับต่อวันจาก 0.8g/kg/day เป็น 1.1g/kg/day

Carbohydrate

ความต้องการของคาร์โบไฮเดรตเพิ่มขึ้นเป็น 175g/day จากเดิม 130g/day ในหญิงที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ โดยควรจะบริโภคอาหารประเภทไฟเบอร์วันละ 28 g ร่วมกับการรับประทานน้ำที่เพียงพอเพื่อป้องกันภาวะท้องผูก

Fat

ควรหลีกเลี่ยงไขมันประเภท Trans fatty acids เนื่องจากสามรถผ่านรกได้และรบกวนการเผาผลาญของไขมันประเภท Essential fatty acid ซึ่งเป็นไขมันที่มีบทบาทในการช่วยเรื่องการเจริญเติบโตและพัฒนาการของทารก (17) นอกจากนี้ Trans fatty acids ยังส่งผลเสียต่อระบบหัวใจและหลอดเลือดอีกด้วย

สารอาหารรอง (Micronutrients)

ปริมาณวิตามินและเกลือแร่ที่เพียงพอที่หญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตรควรได้รับในแต่ละวันดังแสดงในตารางที่ 3

ตารางที่3 Recommended Dietary Allowances (RDA) or Adequate Intake (AI) and Tolerable Upper Limit (UL) for adult pregnant and lactating women

ในหญิงตั้งครรภ์ที่รับประทานอาหารได้ครบถ้วนไม่จำเป็นต้องได้รับวิตามินบำรุงแก่หญิงตั้งครรภ์ แต่โดยส่วนใหญ่แล้วมักจะได้รับไม่เพียงพอจากอาหาร จึงควรได้รับเสริมจากวิตามินบำรุงแกหญิงตั้งครรภ์ซึ่งควรจะประกอบด้วยวิตามินและแร่ธาตุที่มักได้รับไม่เพียงพอจาการรับประทานอาหารเพียงอย่างเดียว เช่น

• ธาตุเหล็ก 27 mg
• แคลเซียมอย่างน้อย 250 mg(elemental calcium 1,000 mg/day)
• โฟลิค อย่างน้อย 0.4 mg(o.6 mg ในช่วงไตรมาสที่สองและสาม)
• ไอโอดีน 150mcg
• Vitamin D 200-600 IU(ยังไม่มีปริมาณที่แน่นอน)

สารอาหารรอง(micronutrient)ที่มีความสำคัญมีรายละเอียดดังนี้

Iron

ธาตุเหล็กเป็นสิ่งสำคัญในการพัฒนาของตัวอ่อนและรก รวมถึงการเพิ่มปริมาณเม็ดเลือดแดงของมารดา โดยการให้ธาตุเหล็กในระหว่างการตั้งครรภ์ 15-30 mg/day เพียงพอสำหรับการป้องกันภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็ก ดังนั้น CDC จึงแนะนำว่าควรให้ธาตุเหล็กเสริมในหญิงตั้งครรภ์ทุกรายตั้งแต่การมาฝากครรภ์ครั้งแรก (18) สำหรับมารดาที่มีภาวะโลหิตจางจากการขาดธาตุเหล็กควรได้รับการเสริมธาตุเหล็ก 30-120 mg/day จนกระทั่งความเข้มข้นของเลือดอยู่ในเกณฑ์ปกติ

Calcium

การเจริญของระบบกระดูกของทารกต้องการแคลเซียมทั้งหมดประมาณ 30g ซึ่งนับเป็นปริมาณเล็กน้อยเมื่อเทียบกับปริมาณแคลเซียมทั้งหมดของหญิงตั้งครรภ์ ร่วมกับการมีการดูดซึมแคลเซียมที่เพิ่มขึ้นระหว่างการตั้งครรภ์ 49(19) โดยปริมาณแคลเซียมที่ควรได้รับต่อวันของหญิงตั้งครรภ์ช่วงอายุ19-50ปี คือ 1,000 mg/day และ 1,300 mg/day สำหรับช่วงอายุ 14-18 ปี 50

การให้แคลเซียมไม่มีประโยชน์ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีสุขภาพแข็งแรงที่สามารถรับประทานแคลเซียมได้อย่างเพียงพอ แต่อาจมีส่วนช่วยในการป้องกันการเกิดภาวะครรภ์เป็นพิษในมารดาที่มีความเสี่ยงสูง(20)นอกจากนี้แคลเซียมไม่ได้มีผลในการป้องกันการคลอดก่อนกำหนด หรือลดโอกาสการเกิดภาวะทารกตัวเล็ก (21)

Vitamin D

ในปี ค.ศ.2010 Institute of Medicine (IOM) ได้แนะนำปริมาณวิตามินDที่ควรได้รับเท่ากับ 600 IUในหญิงวัยเจริญพันธ์ รวมไปถึงหญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตร ส่วน The American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) แนะนำให้วิตามิน D เสริมแก่หญิงที่มาฝากครรภ์ทุกราย(10)โดยส่วนใหญ่มีปริมาณของวิตามิน D เป็นส่วนประกอบประมาณ 400 IU แต่บางชนิดอาจมีปริมาณวิตามิน D ที่แตกต่างกันตั้งแต่ 200-1,000 IU

อย่างไรก็ตามปริมาณวิตามิน D ที่หญิงตั้งครรภควรได้รับในแต่ละวัน และประโยชน์ที่จะได้รับจากการรับประทานวิตามิน Dยังต้องการการศึกษาทางวิทยาศาสตร์ที่แม่นยำ

Folic acid

หญิงที่วางแผนการตั้งครรภ์ควรได้รับการเสริมโฟลิค 0.4-0.8 mg/day เป็นเวลา 1เดือนก่อนการตั้งครรภ์และ 3 เดือนแรกของการตั้งครรภ์เพื่อลดโอกาสการเกิด Neural tube defect ของทารก(22, 23) หลังจากนั้นรับประทานวันละ 0.6 mg เพื่อความต้องการในการเจริญเติบโตของทารกและรก

Choline

มีความสำคัญต่อการพัฒนาระบบประสาทส่วนกลางและcognitive function ของทารก โดยปริมาณที่แนะนำคือ 450 mg/day

Iodine

ภาวะขาดไอโอดีนสามารถส่งผลเสียทั้งหญิงตั้งครรภ์และทารกในครรภ์โดยทำให้เกิดภาวะ hypothyroid ซึ่งก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนตามมาได้ โดย The American Thyroid Association recommends แนะนำให้หญิงที่วางแผนจะตั้งครรภ์,หญิงตั้งครรภ์, หรือ หญิงให้นมบุตร รับประทานไอโอดินเสริมจากยาเม็ดบำรุงครรภ์ในปริมาณ 150mcg/day ในรูปของ potassium iodide (24)

ผลเสียจากการได้รับวิตามินและเกลือแร่ชนิดต่างๆที่มากเกินไป

Vitamin A

การที่ได้รับวิตามินเอมากกว่า 10000 IU/day มีความเสี่ยงต่อการความผิดปกติของทารก(25) สำหรับประเทศที่กำลังพัฒนาซึ่งมีผู้ขาดวิตามินเออยู่มากการให้วิตามินเอเสริมน้อยกว่า 10000 IU/day หรืออาทิตย์ละไม่เกิน 25000 IU อาจมีประโยชน์สำหรับสุขภาพของหญิงตั้งครรภ์และทารก เช่น ลดภาวะซีดในหญิงตั้งครรภ์โดยไม่มีผลต่อความผิดปกติของทารก(26) แต่ไม่ได้ลดอัตราการตายของหญิงตั้งครรภ์และทารกแรกคลอด(27)

Iodine

การได้รับไอโอดีนที่มากเกินไปสามารก่อให้เกิดโรคคอพอกในทารกได้(28-30) โดยที่ปริมาณที่มากเกินไปนั้นยังไม่ทราบปริมาณที่ชัดเจน

Vitamin D

ยังไม่ทราบปริมาณที่ก่อให้เกิดอันตรายอย่างชัดเจนแต่ได้มีการประมาณไว้ว่าไม่ควรได้รับเกิน 4000 IU/day (10)

ปริมาณสารน้ำที่ต้องการ

ในระหว่างการตั้งครรภ์หญิงตั้งครรภ์ควรบริโภคน้ำวันละ 3ลิตร โดยได้จาการดื่มน้ำวันละ 2.3ลิตร และส่วนที่เหลือได้จากการบริโภคอาหาร

การให้คำปรึกษาเรื่องโภชนาการในหญิงตั้งครรภ์

ความปลอดภัยด้านอาหาร

การหลีกเลี่ยงโรคที่มากับอาหาร

โรคที่มากับอาหารสามารถทำให้เกิดโรคในหญิงตั้งครรภ์รวมไปถึงภาวะแท้ง คลอดก่อนกำหนด ความพิการในทารก และทำให้ทารกตายได้ โดยเชื้อโรคที่มักมากับอาหาร ได้แก่ Toxoplasmosis มักมาจากอาหารดิบ, Listeria monocytogenes พบในอาหารสำเร็จรูป, Brucellosis พบในนมที่ไม่ได้ผ่านการพาสเจอร์ไรซ์ เพื่อลดความเสี่ยงดังกล่าว หญิงตั้งครรภ์ควร :

• มีสุขอนามัยที่ดี เช่น การล้างมือบ่อย
• รับประทานอาหารปรุงสุก
• รับประทานนม น้ำผัก และน้ำผลไม้ที่ผ่านการพาสเจอร์ไรซ์
• รับประทานผักและผลไม้ที่ผ่านการล้างอย่างน้อย 30วินาที
• หลีกเลี่ยงการรับประทานผักดิบบางชนิดเนื่องจากมีเชื้อโรคปนอยู่โดยไม่สามารถล้างออกได้ เช่น หัวไชเท้า ถั่วเขียว เป็นต้น
• ล้างมือ ภาชนะใส่อาหาร และเครื่องครัวให้สะอาด

การเลือกรับประทานปลา

เนื่องจาการรับประทานปลาอาจมีการปนเปื้อนของปรอทอยู่มาก ซึ่งก่อให้เกิดการทำลายต่อระบบประสาทของทารก ดังนั้น FDA จึงแนะนำหญิงตั้งครรภ์ไว้ดังนี้ :

• ควรงดรับประทานปลาฉลาม ปลาดาบ, king mackerel, และ tilefish ดังแสดงในตารางที่ 4
• ควรรับประทานปลาที่มีปริมาณปรอทปนเปื้อนน้อย สัปดาห์ละ 12 ออนซ์(ประมาณสองมื้ออาหาร)เช่น ปลาทูน่ากระป๋อง ปลาแซลม่อน ปลาดุก ยกเว้นปลาทูน่าขาวที่ไม่ควรเกินอาทิตย์ละ 6ออนซ์ ดังแสดงในตารางที่ 4

ตารางที่ 4 FDA advice on fish consumption in women who are pregnant, might become pregnant, or are nursing

สำหรับการรับประทานปลาดิบ ที่ได้มีการแช่แข็งปลาเป็นอย่างดี เช่น การรับประทานซูชินั้นสามารถรับประทานได้อย่างปลอดภัย

Caffeine

ในปี ค.ศ. ACOG ได้แนะนำว่าในหญิงตั้งครรภ์ควรบริโภคคาเฟอีนน้อยกว่า 200mgต่อวัน 150(31)เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าเพิ่มความเสี่ยงในการแท้งบุตร(32)

ผลิตภัณฑ์สมุนไพร

แนะนำให้หลีกเลี่ยงยาสมุนไพร และอาหารเสริมจากสมุนไพรในหญิงตั้งครรภ์ (33, 34) ยกเว้น ขิง สามารถใช้รักษาอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์

การบริโภคอาหารที่มีตับเป็นส่วนประกอบหลัก

ควรหลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารที่มีตับเป็นส่วนประกอบหลักในปริมาณมากเนื่องจากทำให้ได้รับ vitamin A มากเกิน (35-40)

การตั้งครรภ์แฝด

ปริมาณแคลอรี่ที่เหมาะสมสำหรับหญิงตั้งครรภ์แฝดเป็นดังนี้ (41)

• BMI< 18.5kg/m2 (underweight) ควรได้รับ 4000 kcal/day
• BMI 18.5-24.9kg/m2 (normal weight) ควรได้รับ 3000-3500 kcal/day
• BMI 25-29.9kg/m2 (overweight) ควรได้รับ 3250 kcal/day
• BMI ≥30kg/m2(obese) ควรได้รับ 2700-3000 kcal/day

น้ำหนักที่ควรเพิ่มในระหว่างการตั้งครรภ์แฝดเป็นดังนี้

• BMI < 18.5kg/m2 (underweight) ยังมีข้อมูลไม่เพียงพอ
• BMI 18.5-24.9kg/m2 (normal weight) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 16.8-24.5 kg
• BMI 25-29.9kg/m2 (overweight) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 14.1-22.7 kg
• BMI ≥30kg/m2(obese) ควรมีน้ำหนักตัวเพิ่มขึ้น 11.4-19.1 kg

เอกสารอ้างอิง

1. Institute of Medicine Committee on Nutritional Status During P, Lactation. Nutrition During Pregnancy: Part I Weight Gain: Part II Nutrient Supplements. Washington (DC): National Academies Press (US)  Copyright (c) 1990 by the National Academy of Sciences.; 1990.
2. ACOG Committee opinion no. 549: obesity in pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;121(1):213-7.
3. Ramakrishnan U, Grant F, Goldenberg T, Zongrone A, Martorell R. Effect of women’s nutrition before and during early pregnancy on maternal and infant outcomes: a systematic review. Paediatric and perinatal epidemiology. 2012;26 Suppl 1:285-301.
4. Shaw GM, Wise PH, Mayo J, Carmichael SL, Ley C, Lyell DJ, et al. Maternal prepregnancy body mass index and risk of spontaneous preterm birth. Paediatric and perinatal epidemiology. 2014;28(4):302-11.
5. Feodor Nilsson S, Andersen PK, Strandberg-Larsen K, Nybo Andersen AM. Risk factors for miscarriage from a prevention perspective: a nationwide follow-up study. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2014;121(11):1375-84.
6. Widen E, Siega-Riz AM. Prenatal nutrition: a practical guide for assessment and counseling. Journal of midwifery & women’s health. 2010;55(6):540-9.
7. Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. Lancet (London, England). 2004;363(9403):157-63.
8. Deputy NP, Sharma AJ, Kim SY. Gestational Weight Gain – United States, 2012 and 2013. MMWR Morbidity and mortality weekly report. 2015;64(43):1215-20.
9. Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2011;96(7):1911-30.
10. ACOG Committee Opinion No. 495: Vitamin D: Screening and supplementation during pregnancy. Obstet Gynecol. 2011;118(1):197-8.
11. Bodnar LM, Catov JM, Klebanoff MA, Ness RB, Roberts JM. Prepregnancy body mass index and the occurrence of severe hypertensive disorders of pregnancy. Epidemiology (Cambridge, Mass). 2007;18(2):234-9.
12. Nohr EA, Bech BH, Davies MJ, Frydenberg M, Henriksen TB, Olsen J. Prepregnancy obesity and fetal death: a study within the Danish National Birth Cohort. Obstet Gynecol. 2005;106(2):250-9.
13. Salihu HM, Dunlop AL, Hedayatzadeh M, Alio AP, Kirby RS, Alexander GR. Extreme obesity and risk of stillbirth among black and white gravidas. Obstet Gynecol. 2007;110(3):552-7.
14. Dietz PM, Callaghan WM, Morrow B, Cogswell ME. Population-based assessment of the risk of primary cesarean delivery due to excess prepregnancy weight among nulliparous women delivering term infants. Matern Child Health J. 2005;9(3):237-44.
15.  Institute of M, National Research Council Committee to Reexamine IOMPWG. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Rasmussen KM, Yaktine AL, editors. Weight Gain During Pregnancy: Reexamining the Guidelines. Washington (DC): National Academies Press (US) National Academy of Sciences.; 2009.
16. Kaiser LL, Campbell CG. Practice paper of the Academy of Nutrition and Dietetics abstract: nutrition and lifestyle for a healthy pregnancy outcome. Journal of the Academy of Nutrition and Dietetics. 2014;114(9):1447.
17.  Innis SM. Trans fatty intakes during pregnancy, infancy and early childhood. Atherosclerosis Supplements. 2006;7(2):17-20.
18. Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States. Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report Recommendations and reports. 1998;47(Rr-3):1-29.
19. Hacker AN, Fung EB, King JC. Role of calcium during pregnancy: maternal and fetal needs. Nutrition reviews. 2012;70(7):397-409.
20. Hofmeyr GJ, Lawrie TA, Atallah AN, Duley L, Torloni MR. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(6):Cd001059.
21. Buppasiri P, Lumbiganon P, Thinkhamrop J, Ngamjarus C, Laopaiboon M, Medley N. Calcium supplementation (other than for preventing or treating hypertension) for improving pregnancy and infant outcomes. The Cochrane database of systematic reviews. 2015(2):Cd007079.
22. Folic acid for the prevention of neural tube defects: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Annals of internal medicine. 2009;150(9):626-31.
23. Wolff T, Witkop CT, Miller T, Syed SB. Folic acid supplementation for the prevention of neural tube defects: an update of the evidence for the U.S. Preventive Services Task Force. Annals of internal medicine. 2009;150(9):632-9.
24. Stagnaro-Green A, Abalovich M, Alexander E, Azizi F, Mestman J, Negro R, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2011;21(10):1081-125.
25. Rothman KJ, Moore LL, Singer MR, Nguyen US, Mannino S, Milunsky A. Teratogenicity of high vitamin A intake. The New England journal of medicine. 1995;333(21):1369-73.
26. Checkley W, West KP, Jr., Wise RA, Baldwin MR, Wu L, LeClerq SC, et al. Maternal vitamin A supplementation and lung function in offspring. The New England journal of medicine. 2010;362(19):1784-94.
27. McCauley ME, van den Broek N, Dou L, Othman M. Vitamin A supplementation during pregnancy for maternal and newborn outcomes. The Cochrane database of systematic reviews. 2015(10):Cd008666.
28. Connelly KJ, Boston BA, Pearce EN, Sesser D, Snyder D, Braverman LE, et al. Congenital hypothyroidism caused by excess prenatal maternal iodine ingestion. The Journal of pediatrics. 2012;161(4):760-2.
29. Thomas Jde V, Collett-Solberg PF. Perinatal goiter with increased iodine uptake and hypothyroidism due to excess maternal iodine ingestion. Hormone research. 2009;72(6):344-7.
30. Nishiyama S, Mikeda T, Okada T, Nakamura K, Kotani T, Hishinuma A. Transient hypothyroidism or persistent hyperthyrotropinemia in neonates born to mothers with excessive iodine intake. Thyroid : official journal of the American Thyroid Association. 2004;14(12):1077-83.
31. ACOG CommitteeOpinion No. 462: Moderate caffeine consumption during pregnancy. Obstet Gynecol. 2010;116(2 Pt 1):467-8.
32. Li J, Zhao H, Song JM, Zhang J, Tang YL, Xin CM. A meta-analysis of risk of pregnancy loss and caffeine and coffee consumption during pregnancy. Int J Gynaecol Obstet. 2015;130(2):116-22.
33. Marcus DM, Snodgrass WR. Do no harm: avoidance of herbal medicines during pregnancy. Obstet Gynecol. 2005;105(5 Pt 1):1119-22.
34. Friedman JM. Teratology society: presentation to the FDA public meeting on safety issues associated with the use of dietary supplements during pregnancy. Teratology. 2000;62(2):134-7.
35. Nelson M. Vitamin A, liver consumption, and risk of birth defects. BMJ (Clinical research ed). 1990;301(6762):1176.
36. Kolb E. [The problem of a high content of vitamin A in the liver of calves, cattle, sheep and swine for the consumer. Amount of accumulation and mechanism of teratogenic effect (review article)]. Berliner und Munchener tierarztliche Wochenschrift. 1994;107(10):342-7.
37. Julkunen P, Hasunen K, Idanpaan-Heikkila J. [Health risks related to high content of vitamin A in liver]. Nordisk medicin. 1990;105(5):149-50, 53.
38. Blomhoff R, Alexander J. [Vitamin A and toxicity. Should pregnant women and small children reduce their intake of liver products and vitamin A?]. Tidsskrift for den Norske laegeforening : tidsskrift for praktisk medicin, ny raekke. 1993;113(24):3037-9.
39. Hartmann S, Brors O, Bock J, Blomhoff R, Bausch J, Wiegand UW, et al. Exposure to retinoic acids in non-pregnant women following high vitamin A intake with a liver meal. International journal for vitamin and nutrition research Internationale Zeitschrift fur Vitamin- und Ernahrungsforschung Journal international de vitaminologie et de nutrition. 2005;75(3):187-94.
40. van den Berg H, Hulshof KF, Deslypere JP. Evaluation of the effect of the use of vitamin supplements on vitamin A intake among (potentially) pregnant women in relation to the consumption of liver and liver products. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1996;66(1):17-21.
41. Goodnight W, Newman R. Optimal nutrition for improved twin pregnancy outcome. Obstet Gynecol. 2009;114(5):1121-34.

Risk reduction bilateral salpingo-oophorectomy in high risk ovarian cancer
การผ่าตัดนำรังไข่ และท่อนำไข่ออกเพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่

นพ. สันติภาพ ศรีสมบูรณ์
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.นพ. เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

มะเร็งรังไข่เป็นมะเร็งของอวัยวะสืบพันธุ์สตรีที่พบได้บ่อยเป็นอันดับสอง รองจากมะเร็งปากมดลูกในประเทศไทย[1] และมีอุบัติการณ์พบได้บ่อยเป็นอันดับสามรองจากมะเร็งปากมดลูก และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ในการเกิดมะเร็งของอวัยวะสืบพันธุ์สตรีทั่วโลก[2] ผู้ป่วยโรคมะเร็งรังไข่มักจะมาพบแพทย์ในขณะที่มะเร็งลุกลามไปมากแล้ว เนื่องจากอาการของผู้ป่วยโรคมะเร็งในระยะต้น ๆ นั้นไม่ได้ชี้เฉพาะต่อตัวโรค และการตรวจคัดกรองยังไม่มีประสิทธิภาพที่ดีมากนัก ส่งผลให้ผู้ป่วยมักจะมารับการรักษาในระยะท้าย ๆ และทำให้มีอัตราการเสียชีวิตสูง ปัจจัยที่ทำให้เกิดมะเร็งรังไข่ และลดความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 ปัจจัยที่ส่งผลต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ (แหล่งอ้างอิง:ปรับข้อมูลจาก uptodate.com[7])

มะเร็งเต้านมเป็นอีกหนึ่งโรคที่สำคัญสำหรับสตรี โดยมีอุบัติการณ์พบได้บ่อยเป็นอันดับหนึ่งของโรคมะเร็งสตรีทั้งในประเทศไทย และทั่วโลก [1, 2] โดยโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ มีความสัมพันธ์กัน และสามารถพบร่วมกันใน กลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (hereditary breast and ovarian cancer syndrome: HBOC)

กลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม (HBOC) ส่วนใหญ่คือกลุ่มโรคที่เกิดจากการกลายพันธุ์หรือหายไปของยีน BRCA1 และ BRCA2 (แบบ germline mutation หรือการกลายพันธุ์ทั้งหมดในเนื้อเยื่อร่างกาย) ซึ่งเป็นสาเหตุของมะเร็งรังไข่ประมาณร้อยละ 10 และร้อยละ 3-5 ของมะเร็งเต้านม การกลายพันธุ์ของยีน BRCA จะมีการถ่ายทอดผ่านรูปแบบยีนเด่น (autosomal dominant) ซึ่งมีโอกาสถ่ายทอดไปสู่รุ่นลูกหลาน ได้หลาย ๆ รุ่น จากการศึกษาหลาย ๆ การศึกษาพบว่า สตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 จะมีความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งรังไข่ตลอดชีวิตร้อยละ 35-46 สตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 จะมีความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งรังไข่ตลอดชีวิตร้อยละ 13-23 เมื่อเทียบกับประชากรทั่วไปจะมีความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งรังไข่ร้อยละ 1.5 การกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 เพิ่มความเสี่ยงที่จะทำให้เกิดมะเร็งเต้านมที่มากขึ้นถึงประมาณร้อยละ 70 [6] นอกจากนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็งอื่น ๆ ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2 ความเสี่ยงของการเกิดโรคมะเร็งในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA (แหล่งอ้างอิง:ปรับข้อมูลจาก uptodate.com[7])

เนื่องจากมะเร็งรังไข่เป็นมะเร็งที่ไม่มีอาการจำเพาะ ทำการตรวจคัดกรองได้ยาก จึงมีคำแนะนำให้ทำการผ่าตัดนำรังไข่และท่อนำไข่ออกเพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ (risk reduction bilateral salpingo-oophorectomy: RRBSO) และนอกจากนี้ยังมีการศึกษาพบว่า การผ่าตัด RRBSO สามารถลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้อีกด้วยหากทำการผ่าตัด RRBSO ก่อนหมดประจำเดือน โดยอาจลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึงมากกว่าร้อยละ 50 (30-75)

มีการศึกษาพบว่า relative risk ของการเกิดมะเร็งรังไข่, ท่อนำไข่, และเยื่อบุช่องท้อง หลังผ่าตัด RRBSO = 0.04 (95%CI = 0.01-0.16) [13] และอีกการศึกษาพบว่า relative risk ของการเกิดมะเร็งเต้านม, รังไข่, ท่อนำไข่, และเยื่อบุช่องท้อง หลังผ่าตัด RRBSO = 0.25 (95%CI = 0.08-0.74) [14]

นอกจากการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA 2 แล้ว HBOC ยังรวมถึงการถ่ายทอดทางพันธุกรรมในกลุ่ม Lynch syndrome, Li-Fraumeni syndrome, Cowden/PTEN hamartoma syndrome, Hereditary diffuse gastric cancer, Peutz-Jeghers syndrome และยังรวมถึงการกลายพันธุ์ของยีนอื่น ๆ ที่ปัจจุบันยังอยู่ในการศึกษา เช่นยีน CHEK2, PALB2, ATM, BARD1, BRIP1, MRN, RAD51paralog, และ MUTYH

ปัจจุบัน การกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA 2 และกลุ่ม lynch syndrome จัดเป็น กลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดความเสี่ยงสูง (high-risk HBOC) ส่วนกลุ่มโรคอื่น ๆ และการกลายพันธุ์ของยีนอื่น ๆ จะจัดเป็นกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดความเสี่ยงต่ำ-ปานกลาง (low to moderate-risk HBOC) ซึ่งการตรวจวินิจฉัยการกลายพันธุ์ของยีนในประชากรทุกรายนั้นยังไม่คุ้มค่า ปัจจุบันมีคำแนะนำของเครือข่ายมะเร็งครบวงจรแห่งชาติ (National comprehensive cancer network: NCCN) ในการตรวจวินิจฉัยการกลายพันธุ์ของยีนสำหรับโรคมะเร็งเต้านม และมะเร็งรังไข่ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

แนวทางในการผ่าตัด RRBSO

การทำการผ่าตัด RRBSO แนะนำให้ทำในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 และรวมถึงกลุ่ม lynch syndrome ซึ่งจัดเป็นกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดความเสี่ยงสูง (high-risk HBOC) ส่วนในกลุ่มโรคอื่น ๆ และกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดความเสี่ยงต่ำ-ปานกลาง รวมถึงกลุ่มที่ไม่ทราบการกลายพันธุ์ของยีนที่ชัดเจน ให้ทำการพิจารณาปัจจัยการเกิดโรคภายในครอบครัวร่วมด้วย

คำแนะนำในการผ่าตัด RRBSO ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 (กลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดความเสี่ยงสูง) มีข้อแนะนำดังนี้

• มีบุตรครบแล้ว หรือไม่ต้องการมีบุตรแล้วให้ทำ RRBSO ในช่วงอายุ 35-40 ปี หรือทำการผ่าตัด RRBSO ในช่วงอายุน้อยกว่า 35 ปี โดยอิงจากประวัติการเกิดโรคมะเร็งในครอบครัว
• กลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 อาจยืดระยะเวลาที่จะผ่าตัด RRBSO ออกไปในช่วงอายุที่มากกว่านี้ได้ เนื่องจากมีโอกาสในการเกิดมะเร็งรังไข่ขณะอายุน้อย น้อยกว่ากลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 แต่หากผ่าตัด RRBSO ในอายุที่มากขึ้นจะลดความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมได้น้อยกว่า
• สำหรับผู้ป่วยในกลุ่ม lynch syndrome จะมีโอกาสเกิดมะเร็งรังไข่ตลอดชีวิตร้อยละ 3-20 และมีความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตลอดชีวิตถึงร้อยละ 60 จึงแนะนำให้ทำการตัดมดลูกออกด้วยในกรณีที่ต้องทำ RRBSO

การศึกษา meta-analysis พบว่า RRBSO ลดโอกาสการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ โดย Hazard ratio(HR) 0.21 (95%CI 0.12-0.39) [16] และยังมีอีกการศึกษาพบว่าสามารถลดการเกิดมะเร็งรังไข่อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติโดย risk ratio 0.19 (95%CI 0.13-0.27) [17] นอกจากจะลดการเกิดมะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ และมะเร็งท่อนำไข่ได้แล้ว การผ่าตัด RRBSO ยังลดการเกิดมะเร็งเยื่อบุช่องท้องได้อีกด้วย มีการศึกษาพบว่าในกลุ่มที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 จะสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็งเยื่อบุช่องท้องที่มากกว่า และยังเกิดภายหลังการทำ RRBSO ได้ ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดได้จาก 1.) การมีเศษหลงเหลือของรังไข่และท่อนำไข่ในช่องท้อง 2.) มีการกระจายของมะเร็งจากรังไข่และท่อนำไข่ไปก่อนที่จะทำการผ่าตัด RRBSO 3.) เยื่อบุช่องท้องมีแหล่งกำเนิดจากหลายแหล่ง และในระยะ embryo มีแหล่งกำเนิดร่วมกับอวัยวะสืบพันธุ์

ทางเลือกอื่น ๆ หากไม่ต้องการทำ RRBSO

1.) การผ่าตัดนำท่อนำไข่ทั้ง 2 ข้างออก แล้วตามด้วยการผ่าตัดนำรังไข่ออกหลังเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน

เนื่องจากเชื่อว่ามะเร็งรังไข่เกิดจากความผิดปกติของท่อนำไข่ก่อน แล้วค่อยแพร่กระจายมาที่รังไข่ได้ดังนั้นการใช้วิธีนี้จะสามารถลดการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ แต่ยังไม่มีการศึกษาที่ดีพอที่จะบอกว่าวิธีนี้มีประสิทธิภาพ

2.) การตรวจคัดกรองอย่างใกล้ชิด

ได้แก่การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด(transvaginal ultrasonography) ร่วมกับเจาะเลือดเพื่อดูระดับ CA-125 ทุก 6 เดือน โดยเริ่มตั้งแต่อายุ 35 ปี หรือ 5-10 ปี ก่อนที่จะมีการวินิจฉัยโรคมะเร็งรังไข่ในครอบครัว รวมถึงการแนะนำให้ผู้ป่วยเข้าใจถึงอาการที่ต้องรีบมารับการตรวจคัดกรอง ได้แก่อาการอืดท้อง ท้องโตขึ้น ปัสสาวะบ่อย กินลำบาก อิ่มเร็ว ปวดท้อง ปวดท้องน้อย เพื่อที่ผู้ป่วยจะได้มารับการตรวจเร็วขึ้น แต่พบว่าแม้จะทำการคัดกรองอย่างใกล้ชิด แต่ก็มักจะวินิจฉัยโรคมะเร็งรังไข่ได้ในระยะท้าย ๆ ดังนั้นการผ่าตัด RRBSO จึงมีความสำคัญและเหมาะสมในกรณีที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

3.) การรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิด

การทานยาเม็ดคุมกำเนิดในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 และ BRCA2 สามารถลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ โดยมีการศึกษาในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA 1,503 รายที่เป็นมะเร็งรังไข่ พบว่าหากมีประวัติเคยใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดจะมี relative risk 0.50 (95% CI 0.33-0.75) นั่นหมายถึงมีโอกาสเป็นมะเร็งรังไข่น้อยกว่า [18] และหากใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในระยะเวลาที่ยาวนานกว่า ก็มีโอกาสที่ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ลดลงมากขึ้น นอกจากนี้ยังมีการศึกษา meta-analysis พบว่าสามารถลดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งรังไข่ได้ถึงร้อยละ 5 ต่อปี ในรายที่ได้รับยาเม็ดคุมกำเนิด [19] นอกจากนี้ยังพบว่าสามารถลดมะเร็งท่อนำไข่ได้ด้วย แต่ยังมีข้อถกเถียงสำหรับมะเร็งเต้านมว่าอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมได้ แต่ยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนว่ามีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในรายที่ใช้ รวมถึงในการติดตามผู้ป่วยระยะเวลา 10 ปีหลังหยุดการใช้ยา ดังนั้นปัจจุบันจึงแนะนำให้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในรายที่ยังไม่ต้องการ RRBSO และยังต้องการมีบุตรอยู่

การเตรียมตัวก่อนผ่าตัด RRBSO

จากคำแนะนำที่แนะนำให้ผ่าตัด RRBSO ในกรณีที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว หรือมีบุตรครบแล้วภายในช่วงอายุ 35-40 ปี เนื่องจากประสิทธิภาพในการลดการเกิดมะเร็งจะลดลงตามอายุที่มากขึ้น และการต้องการลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม ควรทำการผ่าตัดก่อนอายุ 40 ปี หรือก่อนหมดประจำเดือน

จากการศึกษาพบว่าสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 มีโอกาสที่จะเกิดมะเร็งรังไข่โดยเริ่มต้นที่อายุ 35 ปี และมีผู้ป่วยมะเร็งรังไขร้อยละ 2-3 ที่เป็นมะเร็งรังไข่ก่อนอายุ 40 ปี ส่วนอายุเฉลี่ยที่จะวินิจฉัยมะเร็งรังไข่อยู่ที่ 50 ปี [20-26] ส่วนในสตรีที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 จะมีผู้ป่วยร้อยละ 2-3 ที่เป็นมะเร็งรังไข่ก่อนอายุ 50 ปี และอายุเฉลี่ยที่จะวินิจฉัยมะเร็งรังไข่อยู่ที่ 60 ปี ซึ่งจากการศึกษาต่าง ๆ เหล่านี้พบว่าสำหรับผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA2 อาจยืดระยะเวลาในการผ่าตัดได้ แต่จะไม่ได้รับประโยชน์ในการป้องกันมะเร็งเต้านม

สตรีที่จะผ่าตัด RRBSO ควรได้รับการประเมินทางพันธุศาสตร์เพื่อหาการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA2 และ Lynch syndrome ที่ชัดเจน ซึ่งจะทำให้จัดอยู่ในกลุ่ม high-risk HBOC จึงจะเหมาะสมที่จะทำ RRBSO ส่วนในกลุ่ม low to moderate-risk HBOC ยังไม่แนะนำให้ทำ RRBSO ในทุกราย

ก่อนรับการผ่าตัด RRBSO สตรีสามารถเลือกที่จะทำการแช่แข็งไข่หรือตัวอ่อนได้ เพื่อใช้ร่วมกับการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ในกรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต

การทำ RRBSO ในทุกรายเป็นการผ่าตัดเพื่อป้องกันมะเร็งรังไข่ แต่มีบางรายที่ทำ RRBSO แล้วกลับพบโรคมะเร็งรังไข่ที่เป็นอยู่แล้ว แต่ผู้ป่วยไม่มีอาการ โดยสามารถพบโรคมะเร็งรังไข่ที่แฝงอยู่ได้ร้อยละ 4-8 ซึ่งพบมะเร็งรังไข่ได้ขณะกำลังผ่าตัด RRBSO หรือจากผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา [27-33] ความเสี่ยงที่จะพบมะเร็งรังไข่จะเพิ่มขึ้นตามอายุ ดังนั้นก่อนที่จะได้รับการผ่าตัด RRBSO ควรทำการประเมินก่อนผ่าตัด เพื่อช่วยในการวินิจฉัยโรคมะเร็งที่แฝงอยู่ได้ ดังนี้

1. ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง เพื่อประเมินในอุ้งเชิงกราน (transvaginal ultrasonography)
2. เจาะเลือดดูระดับ CA-125

หากขณะผ่าตัด RRBSO พบว่าเป็นมะเร็งรังไข่ขณะผ่าตัด ก็ควรทำการผ่าตัด complete surgical staging ซึ่งผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำสำหรับการผ่าตัดล่วงหน้า

การเตรียมตัวก่อนการผ่าตัดอื่น ๆ ควรทำเหมือนการผ่าตัดทางนรีเวชทั่วไป

ขั้นตอนในการผ่าตัด RRBSO

ช่องทางในการผ่าตัด RRBSO สามารถทำได้ทั้งการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้อง(laparotomy) และการผ่าตัดแบบส่องกล้อง(laparoscopy) ซึ่งการผ่าตัดส่องกล้องนั้นมีข้อดีมากกว่าคือระยะพักฟื้นสั้นกว่า อาการปวดจากแผลผ่าตัดน้อยกว่า รับการรักษาในโรงพยาบาลสั้นกว่า

มีการศึกษาที่พบมะเร็งรังไข่ที่แฝงอยู่ในผู้ป่วยที่มารับการทำ RRBSO โดยศึกษาในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA 159 ราย พบมะเร็งขณะทำ RRBSO 7 ราย(3 รายพบมะเร็งที่รังไข่และท่อนำไข่, 3 รายพบมะเร็งที่ท่อนำไข่, 1 รายพบมะเร็งที่รังไข่) [29] จากการศึกษานี้พบว่ามะเร็งที่แฝงอยู่ตั้งต้นมาจากท่อนำไข่ด้วยจึงคาดการณ์ได้ว่ามะเร็งรังไข่เกิดขึ้นจากบริเวณท่อนำไข่ แล้วลามมาที่รังไข่ได้ ขั้นตอนในการผ่าตัดจึงต้องผ่าตัดนำรังไข่และท่อนำไข่ออกให้หมด ซึ่งมีขึ้นตอนในการผ่าตัดดังนี้

1. สำรวจภายในช่องท้องทั้งหมดเพื่อดูการแพร่กระจายของมะเร็งรังไข่ ได้แก่บริเวณ ใต้กระบังลม, ตับ, omentum, ลำไส้, paracolic gutter, และ ไส้ติ่ง และสำรวจบริเวณอุ้งเชิงกราน ได้แก่ รังไข่, ท่อนำไข่, มดลูก, cul-de-sac, และสำรวจดูเยื่อบุช่องท้องทั้งหมด หากสงสัยมะเร็งควรทำการตัดชิ้นเนื้อไปตรวจ (biopsy) หรือใช้ frozen section และในบางรายอาจทำ omental biopsy และ cytological smear ที่ diaphragm ร่วมด้วย
2. ทำการล้างช่องท้องแล้วดูดน้ำออกไปตรวจ (peritoneal lavage) เนื่องจากอาจมีการกระจายของมะเร็งหรือมีมะเร็งแฝงอยู่ ซึ่งพบโดยการทำ lavage ได้
3. ตัดรังไข่ทั้งหมดออก รวมถึงตัดพังผืดโดยรอบรังไข่ที่ติดอยู่กับเยื่อบุช่องท้องทั้งหมดออก เพื่อไม่ให้มีเศษรังไข่หลงเหลืออยู่ การตัดเส้นเลือด ovarian artery และ vein ควรตัดอย่างน้อย 2 เซนติเมตรห่างจากรังไข่ หรือให้อยู่ที่ขอบของกระดูกเชิงกราน (pelvic brim) เพื่อไม่ให้มีเศษรังไข่หลงเหลือ และควรเปิด retroperitoneum ดู ureter และแยก infundibulum ออกก่อนที่จะตัดเส้นเลือด
4. ควรตัดท่อนำไข่ออกทั้งหมดให้ได้มากที่สุด แต่ยังไม่ต้องถึงขั้นทำ cornual resection อาจเหลือส่วนของ interstitial part บ้างภายหลังการตัดท่อนำไข่ ยังไม่พบรายงานว่าเกิดมะเร็งซ้ำในบริเวณที่เหลือไว้ของท่อนำไข่ส่วน interstitial part [31] มีการศึกษาพบว่าส่วนใหญ่ประมาณร้อยละ 92 ของมะเร็งจะอยู่ที่ส่วน ampulla และ isthmus และร้อยละ 8 ของมะเร็งจะอยู่ที่ infundibulum และ fimbriae และไม่พบว่ามีมะเร็งในส่วน interstitial part [34] และมีอีกการศึกษาที่บอกว่าพบการกลายเป็นมะเร็งส่วนใหญ่ที่ fimbriae มากกว่าบริเวณอื่น [35] ดังนั้นการตัดท่อนำไข่ออกจึงต้องสำรวจให้ดีว่าไม่มีบางส่วนของท่อนำไข่หลงเหลืออยู่ และตัดท่อนำไข่ออกให้มากที่สุด
5. ทำการสำรวจและคลำต่อมน้ำเหลืองภายใน retroperitoneum ในกรณีที่สงสัยมะเร็งในขณะผ่าตัดร่วมด้วย

สำหรับการพิจารณาตัดมดลูกร่วมด้วยนั้น สามารถทำได้ในรายที่มีข้อบ่งชี้ในการตัดมดลูก ไม่ควรทำการตัดมดลูกในทุกราย เนื่องจากสามารถเพิ่มโอกาสการเกิดอันตราย หรือบาดเจ็บต่ออวัยวะอื่น ๆ มากขึ้นจากการผ่าตัดได้ การตัดมดลูกร่วมด้วยมีประโยชน์ในผู้ป่วยดังนี้

1. สตรีที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น Lynch syndrome เนื่องจากมีโอกาสเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้สูง
2. สตรีที่ต้องใช้ยา tamoxifen เพื่อป้องกันมะเร็งเต้านม เนื่องจากการใช้ยา tamoxifen เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้
3. สตรีที่ต้องการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียวภายหลังผ่าตัด เนื่องจากหลังผ่าตัดไปแล้วจะเข้าสู่การหมดประจำเดือนทันที จึงมีการใช้ฮอร์โมนเพื่อลดอาการของการหมดประจำเดือน จึงมักให้ฮอร์โมนร่วมกัน หรือเอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสเตอโรน ในการลดการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกที่ผิดปกติ แต่การให้เอสโตรเจนตัวเดียวทำให้เสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมน้อยกว่า ซึ่งจะต้องพิจารณาร่วมกับผู้ป่วยอีกที
4. มีข้อบ่งชี้อื่น ๆ ในการผ่าตัดนำมดลูกออก ได้แก่ เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกขนาดใหญ่, adenomyosis, และพยาธิสภาพผิดปกติอื่น ๆ ที่ปากมดลูก

นอกจากนี้ยังมีข้อมูลในเรื่องของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิด serous (serous endometrial carcinoma) ที่อาจพบว่า ผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA อาจเพิ่มความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดนี้ได้ แต่ความเสี่ยงที่อาจเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกชนิดนี้ค่อนข้างน้อยและยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจน จึงยังไม่แนะนำให้ทำการตัดมดลูกในทุกรายที่มารับการผ่าตัด RRBSO

การตัดชิ้นเนื้อเพื่อดูลักษณะทางพยาธิสภาพจะต้องทำอย่างละเอียดในรูปแบบ SEE-FIM protocol (Sectioning and Extensively Examining the FIMbria) เพื่อดูว่ามีมะเร็งแฝงอยู่หรือไม่ เพื่อใช้ในการประกอบการรักษาต่อไป ในรายที่พบว่ามีมะเร็งแฝงอยู่ควรได้รับการผ่าตัดอย่างเหมาะสมเพิ่มเติม และได้รับยาเคมีบำบัดเพื่อรักษามะเร็งต่อไป

ผู้ที่รับการผ่าตัด RRBSO นั้น แนะนำให้ทำโดยแพทย์ผู้เชี่ยวชาญทางด้านมะเร็งนรีเวช แต่หาก นรีแพทย์ทั่วไปจะทำการผ่าตัด RRBSO แก่ผู้ป่วย ควรมีรูปแบบในการผ่าตัดที่ชัดเจน และเขียนถึงการสำรวจช่องท้องต่าง ๆ ร่วมด้วยในรายงานการผ่าตัด รวมถึงมีระบบการปรึกษาแพทย์ที่ชำนาญกว่าอย่างเหมาะสม [36]

การติดตามผู้ป่วยภายหลังการผ่าตัด RRBSO

เนื่องจากผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัด RRBSO ยังมีโอกาสที่จะเกิดมะเร็งของเยื่อบุช่องท้องได้ประมาณร้อยละ 1.7 [30] และยังไม่ได้มีการศึกษาที่ดีพอในการติดตามผู้ป่วย จึงแนะนำให้มีการตรวจติดตาม โดยการตรวจภายในร่วมกับการเจาะค่า CA-125 ทุก 1 ปี เพื่อคัดกรองการเกิดมะเร็งเยื่อบุช่องท้อง

การหมดประจำเดือนจากการผ่าตัด RRBSO และการใช้ฮอร์โมนทดแทน

หลังจากได้รับการผ่าตัด RRBSO ผู้ป่วยจะประสบปัญหาการขาดฮอร์โมนอย่างรวดเร็วเนื่องจากระดับฮอร์โมนโดยเฉพาะเอสโตรเจนจะลดลงอย่างรวดเร็ว เมื่อเทียบกับการหมดประจำเดือนตามธรรมชาติ ส่งผลให้มีอาการของการหมดประจำเดือน หรืออาการวัยทองได้ นอกจากอาการวัยทองแล้วยังมีเรื่องของความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุน โรคหลอดเลือดหัวใจ และความสามารถในการจำและรู้ตัวที่แย่ลง ร่วมด้วย การใช้ฮอร์โมนทดแทนที่เหมาะสมจะช่วยลดอาการต่าง ๆ ของภาวะวัยทอง และลดความเสี่ยงต่าง ๆ ได้ แต่ปัจจุบันยังแนะนำให้ผู้ป่วยลองใช้ทางเลือกในการรักษาโดยไม่ใช้ฮอร์โมนก่อน ร่วมกับปรับการใช้ชีวิตประจำวัน และให้ยาเสริมเพื่อป้องกันกระดูกพรุน หากยังมีอาการที่รุนแรงอาจใช้ฮอร์โมนเฉพาะที่ เนื่องจากจะมีผลต่อความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมน้อยกว่า หากยังมีอาการที่รุนแรงมากอาจต้องรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย (systemic hormonal therapy)

อาการของภาวะวัยทองได้แก่ร้อนวูบวาบ นอนไม่หลับ อารมณ์แปรปรวน ช่องคลอดแห้ง ส่งผลให้มีอาการเจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ ความต้องการทางเพศที่ลดลง ซึ่งการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย สามารถช่วยลดอาการของภาวะวัยทองได้ดี ปัจจุบันมีการศึกษาถึงความปลอดภัยของการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายที่ค่อนข้างจำกัด พบว่าไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งรังไข่ และมะเร็งเยื่อบุช่องท้องซ้ำภายหลังการผ่าตัด RRBSO การศึกษาถึงความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมหลังจากใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายหลังการผ่าตัด RRBSO ยังค่อนข้างน้อย และยังไม่มีข้อมูลที่มีคุณภาพพอ และยังติดตามผู้ป่วยได้ในระยะเวลาที่สั้น พบว่าการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอย่างมีนัยสำคัญ

ปัจจุบันจึงมีการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย เพื่อลดอาการของภาวะวัยทองและป้องกันข้อเสียที่ตามมาโดยอาจให้ในระยะเวลา 1-2 ปี แล้วลดขนาดลงจนหยุดการใช้ หรือให้จนถึงอายุประมาณ 51 ปี [37, 38] ซึ่งจะพอ ๆ กับการเข้าสู่วัยทองตามธรรมชาติ เพื่อลดอาการวัยทอง ลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุน โรคหลอดเลือดหัวใจ และความสามารถในการจำและรู้ตัวที่แย่ลง ซึ่งเกิดจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน และเพื่อพัฒนาคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยด้วย โดยหากผู้ป่วยไม่ได้รับการผ่าตัดเต้านมออกเพื่อป้องกันมะเร็งเต้านม (risk-reducing mastectomy) ก็ควรรับการตรวจคัดกรองมะเร็งเต้านมอย่างสม่ำเสมอ อย่างไรก็ตามเนื่องจากการศึกษาที่ผ่านมายังไม่ได้มีคุณภาพเพียงพอ ดังนั้นการใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบออกฤทธิ์ทั่วร่างกายหลังจากที่ผู้ป่วยได้รับการผ่าตัด RRBSO จึงควรแนะนำผู้ป่วยถึงข้อดี ได้แก่การลดอาการวัยทอง ลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุน โรคหลอดเลือดหัวใจ และความสามารถในการจำและรู้ตัวที่แย่ลง รวมถึงการเพิ่มคุณภาพชีวิต และข้อเสีย ได้แก่ความเสี่ยงของโรคมะเร็งเต้านมที่อาจเกิดขึ้นตามมาได้ การตัดสินใจในการใช้ฮอร์โมนในการรักษาขึ้นอยู่กับผู้ป่วย รวมถึงผลกระทบที่อาจตามมาสำหรับผู้ป่วยเอง[39]

สรุป

• สตรีที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม ควรได้รับการตรวจการกลายพันธุ์ของยีนที่ผิดปกติ เช่น ยีน BRCA1 และ BRCA2 เป็นต้น
• ในผู้ที่มีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1, BRCA 2 และ Lynch syndrome ควรได้รับการผ่าตัดนำรังไข่ และท่อนำไข่ ออกเพื่อลดความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ (RRBSO) เมื่อมีบุตรครบแล้ว หรือไม่ต้องการมีบุตรอีก ในช่วงอายุ 35-40 ปี หรือก่อนอายุที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นโรคมะเร็งรังไข่ การผ่าตัด RRBSO หากทำการผ่าตัดก่อนอายุ 40 ปี หรือก่อนหมดประจำเดือนจะช่วยลดความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งเต้านมได้
• ในรายที่ยังไม่ต้องการทำผ่าตัด RRBSO ควรตรวจคัดกรองอย่างใกล้ชิดตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด ร่วมกับเจาะเลือดเพื่อดูระดับ CA-125 ทุก 6 เดือน และรับประทานยาเม็ดคุมกำเนิด ในกรณีที่ยังอยู่ในช่วงที่ไม่ต้องการมีบุตร
• ควรประเมินผู้ป่วยก่อนผ่าตัด RRBSO ด้วยการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูง และการเจาะเลือด CA-125 ก่อนการผ่าตัด
• หลังผ่าตัด RRBSO หากผลชิ้นเนื้อพบว่ามีมะเร็งเกิดขึ้นแล้วโดยผู้ป่วยยังไม่มีอาการ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาโดยการผ่าตัด complete surgical staging และรักษาต่อไปอย่างต่อเนื่องตามระยะของมะเร็ง
• หลังผ่าตัด RRBSO ควรตรวจติดตามทุก 1 ปี ด้วยการตรวจภายในและเจาะเลือด CA-125
• การตัดมดลูกร่วมกับการผ่าตัด RRBSO ควรทำเมื่อมีข้อบ่งชี้ที่ชัดเจน เช่น Lynch syndrome, ต้องใช้ยา tamoxifen หรือต้องการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนตัวเดียว เป็นต้น
• หลังผ่าตัด RRBSO แนะนำให้รักษาภาวะวัยทองโดยไม่ใช้ฮอร์โมน ร่วมกับปรับการใช้ชีวิตประจำวัน และให้ยาเสริมเพื่อป้องกันกระดูกพรุน หากยังมีอาการที่รุนแรงอาจใช้ฮอร์โมนเฉพาะที่ก่อน
• การใช้ฮอร์โมนทดแทนแบบทั่วร่างกาย (systemic hormonal therapy) ยังไม่มีการศึกษาที่ดีพอถึงความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็งเต้านม แต่เชื่อว่าสามารถเพิ่มคุณภาพชีวิต และลดอาการวัยทองได้ รวมถึง ลดความเสี่ยงต่อการเกิดโรคกระดูกพรุน โรคหลอดเลือดหัวใจ และความสามารถในการจำและรู้ตัวที่แย่ลง จึงควรให้คำแนะนำผู้ป่วยถึงข้อดี และข้อเสีย และใช้อย่างระมัดระวัง

เอกสารอ้างอิง

1. Imsamran W, Chaiwerawattana A, Wiangnon S, Pongnikorn D, Suwanrungrung K, Sangrajrang S, et al. Cancer in Thailand Vol.VIII 2010-2012(Ministry of public health). Bangkok: New Thammada Press; 2015.
2. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. Available from: http://globocan.iarc.fr, accessed on 13/02/2018.
3. Berek JS, Longacre TA, Friedlander M. Ovarian, Fallopian tube, and Peritoneal Cancer In: Berek and Novak’s Gynecology.15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2012. p. 1350-1427
4. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. มะเร็งรังไข่-Ovarian carcinoma. 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 439-468
5. ธีระ ทองสง. นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 4rd ed. มะเร็งท่อนำไข่-Cancer of fallopian tube. 2559, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์.p. 469-472
6. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, et al. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA 2017; 317:2402.
7. Muto MG, Goff B, Falk SJ. Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy in women at high risk of epithelial ovarian and fallopian tubal cancer [internet]. Uptodate.com[updated 2017 Jul 07; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
8. Reed SD, Sharp HT, Falk SJ. Elective oophorectomy or ovarian conservation at the time of hysterectomy [internet]. Uptodate.com[updated 2016 Sep 26; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
9. Peshkin BN, Isaacs C, Chagpar AB, Vora SR. Genetic counseling and testing for hereditary breast and ovarian cancer [internet]. Uptodate.com[updated 2017 Sep 18; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
10. Peshkin BN, Issacs C, Chagpar AB, Vora SR. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 mutations and associated cancer risks [internet]. Uptodate.com[updated 2018 Feb 07; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
11. Peshkin BN, Isaacs C, Chagpar AB, Vora SR. Overview of hereditary breast and ovarian cancer syndromes [internet]. Uptodate.com[updated 2017 Sep 18; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
12. Isaacs C, Peshkin BN, Chagpar AB, Vora SR. Management of patients at high risk for breast and ovarian cancer [internet]. Uptodate.com[updated 2016 Oct 11; cited 2018 Feb 12].Available from: http://www.uptodate.com
13. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med 2002; 346:1616.
14. Kauff ND, Satagopan JM, Robson ME, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in women with a BRCA1 or BRCA2 mutation. N Engl J Med 2002; 346:1609.
15. 5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp (Accessed on February 15, 2018).
16. Rebbeck TR, Kauff ND, Domchek SM. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 2009; 101:80.
17. Marchetti C, De Felice F, Palaia I, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy: a meta-analysis on impact on ovarian cancer risk and all cause mortality in BRCA 1 and BRCA 2 mutation carriers. BMC Womens Health 2014; 14:150.
18.  Iodice S, Barile M, Rotmensz N, et al. Oral contraceptive use and breast or ovarian cancer risk in BRCA1/2 carriers: a meta-analysis. Eur J Cancer 2010; 46:2275.
19. McLaughlin JR, Risch HA, Lubinski J, et al. Reproductive risk factors for ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case-control study. Lancet Oncol 2007; 8:26.
20. Boyd J, Sonoda Y, Federici MG, et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA 2000; 283:2260.
21. King MC, Marks JH, Mandell JB, New York Breast Cancer Study Group. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302:643.
22. Satagopan JM, Boyd J, Kauff ND, et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res 2002; 8:3776.
23. Levy-Lahad E, Catane R, Eisenberg S, et al. Founder BRCA1 and BRCA2 mutations in Ashkenazi Jews in Israel: frequency and differential penetrance in ovarian cancer and in breast-ovarian cancer families. Am J Hum Genet 1997; 60:1059.
24. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case Series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003; 72:1117.
25. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet 1998; 62:676.
26. Pennington KP, Swisher EM. Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects. Gynecol Oncol 2012; 124:347.
27. Dowdy SC, Stefanek M, Hartmann LC. Surgical risk reduction: prophylactic salpingo-oophorectomy and prophylactic mastectomy. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1113.
28. Powell CB, Kenley E, Chen LM, et al. Risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA mutation carriers: role of serial sectioning in the detection of occult malignancy. J Clin Oncol 2005; 23:127.
29. Finch A, Shaw P, Rosen B, et al. Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol 2006; 100:58.
30. Powell CB. Occult ovarian cancer at the time of risk-reducing salpingo-oophorectomy. Gynecol Oncol 2006; 100:1.
31. Kauff ND, Barakat RR. Surgical risk-reduction in carriers of BRCA mutations: where do we go from here? Gynecol Oncol 2004; 93:277.
32. Lamb JD, Garcia RL, Goff BA, et al. Predictors of occult neoplasia in women undergoing risk-reducing salpingo-oophorectomy. Am J Obstet Gynecol 2006; 194:1702.
33. Manchanda R, Abdelraheim A, Johnson M, et al. Outcome of risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA carriers and women of unknown mutation status. BJOG 2011; 118:814.
34. Alvarado-Cabrero I, Young RH, Vamvakas EC, Scully RE. Carcinoma of the fallopian tube: a clinicopathological study of 105 cases with observations on staging and prognostic factors. Gynecol Oncol 1999; 72:367.
35. Callahan MJ, Crum CP, Medeiros F, et al. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J Clin Oncol 2007; 25:3985.
36. Malacarne DR, Boyd LR, Long Y, Blank SV. Best practices in risk reducing bilateral salpingo-oophorectomy: the influence of surgical specialty. World Journal of Surgical Oncology. 2017;15:218. doi:10.1186/s12957-017-1282-5.
37. Domchek S, Kaunitz AM. Use of systemic hormone therapy in BRCA mutation carriers. Menopause 2016;23:1026–1027.
38. Guidozzi F. Hormone therapy after prophylactic risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy in women who have BRCA gene mutation. Climacteric. 2016;1–4.
39. Siyam T, Ross S, Campbell S, Eurich DT, Yuksel N. The effect of hormone therapy on quality of life and breast cancer risk after risk-reducing salpingo-oophorectomy: a systematic review. BMC Women’s Health. 2017;17:22. doi:10.1186/s12905-017-0370-6.

Ovarian Hyperstimulation Syndrome (OHSS)

พญ. ชลธิชา ตานา
อาจารย์ที่ปรึกษา อ. พญ. วรชร ลัทธิวงศกร

บทนำ

ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป หรือ ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) คือ ภาวะที่รังไข่มีการตอบสนองที่มากเกินไปต่อการกระตุ้นไข่ในกระบวนการเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ ซึ่งภาวะนี้ถือเป็นภาวะแทรกซ้อนที่เกิดได้ไม่บ่อย แต่มีความสำคัญเนื่องจากในรายที่รุนแรงจะมีรังไข่ที่โตมาก มีน้ำในช่องท้องและช่องอก ปัสสาวะออกน้อย ความเข้มข้นของเลือดเพิ่มขึ้น เส้นเลือดอุดตันและอาจทำให้อันตรายถึงชีวิตได้ ส่วนใหญ่เกิดจากการกระตุ้นไข่ด้วย gonadotropins แต่การเกิดอาการไม่ได้ขึ้นกับขนาดยา gonadotropins เพราะบางรายที่ได้ยาปริมาณน้อยก็ทำให้เกิดอาการได้ นอกจากนี้ยังสามารถพบในการตั้งครรภ์เองได้ เช่นภาวะครรภ์ไข่ปลาอุก (molar pregnancy) หรือครรภ์แฝด เป็นต้น ซึ่งสัมพันธ์กับการมีฮอร์โมน human chorionic gonadotropin (hCG) สูง

อุบัติการณ์ของ OHSS มีความแตกต่างกันไปตามรายงาน โดยขึ้นอยู่กับคำจำกัดความและเกณฑ์ที่ใช้ในการแบ่งกลุ่มความรุนแรง โดยส่วนใหญ่พบว่ามีอาการรุนแรงน้อยถึงปานกลาง (mild to moderate OHSS)ร้อยละ 20-30 ส่วนกลุ่มที่มีอาการรุนแรงมาก(severe OHSS) พบได้ประมาณร้อยละ 2-3 ของรอบการกระตุ้นไข่ทั้งหมด(1) โดยผู้ป่วยที่เป็น polycystic ovarian syndrome จะมีโอกาสพบความรุนแรงสูงมากกว่าปกติ

พยาธิกำเนิด

กลไกหลักที่ทำให้เกิดภาวะนี้เชื่อว่ามาจากการที่มีรังไข่มีการตอบสนองที่มากเกินไปต่อการถูกกระตุ้น ทำให้มีการพัฒนาของไข่หลายใบ ขนาดของรังไข่โตขึ้น มีการสร้างหลอดเลือดใหม่ (angiogenesis) และมีการสร้างสาร vasoactive substances ปริมาณมาก ทำให้เกิด vascular permeability ที่เสียไปเกิดการรั่วของสารน้ำออกมานอกหลอดเลือด(fluid shift to third space) ไปสะสมตามบริเวณต่าง ๆเช่น pleural effusion , ascites, pericardial effusion เป็นต้น ทำให้เกิดอาการหายใจลำบาก อืดแน่นท้อง การบีบตัวของหัวใจลำปาก ปริมาณเลือดในหลอดเลือดลดลงทำให้เลือดไหลเวียนไปไตลดลง ทำให้เกิด hypotension ปัสสาวะออกน้อยลง และไตวายในที่สุด ถึงแม้ว่าปริมาณเลือดจะลดลงแต่เลือดมีความเข้มข้นที่มากขึ้น (hemoconcentration) ทำให้เกิดการแข็งตัวของเลือดง่ายขึ้น อาจเกิดการอุดตันของหลอดเลือดหรือเกิดการเคลื่อนที่ของก้อนลิ่มเลือดไปอุดตันตามเส้นเลือดที่อวัยวะสำคัญต่าง ๆ (thromboembolism) เช่นปอด หัวใจ และสมองเป็นต้น ซึ่งในรายที่มีอาการรุนแรงมากนั้นอาจทำให้เกิด multiorgan failure ได้แก่ acute respiratory distress syndrome (ARDS), renal failure, liver failure และเสียชีวิตได้ในที่สุด

โดยสาร vasoactive substances ที่มีบทบาทสำคัญที่สุดในการเกิด OHSS คือ vascular endothelial growth factor (VEGF) โดยพบว่าปริมาณ VEGF ที่มากขึ้นสัมพันธ์โดยตรง severity ของ OHSS อย่างมีนัยสำคัญ และสัมพันธ์กับระดับของ hCG ที่สูงขึ้น ยิ่งที่ให้มีการสร้าง VEGF ที่มากขึ้น และ VEGF expression ที่ granulosa cells มากขึ้นด้วย VEGF มีผลต่อ follicular growth, angiogenesis และ corpus luteum function โดยจับกับ VEGFR2 บนผนังหลอดเลือดเพิ่ม vascular permeability เกิดภาวะต่าง ๆ ตามมาดังกล่าวข้างต้น ส่วน local vasoactive substance อื่น ๆที่มีผล เช่น interleukins ( IL-1B, IL6), renin-angiotensin system , angiotensin-II, insulin-like growth factor 1(IGF-1), epidermal growth factor(EGF), transforming growth factor (TGF) เป็นต้น (2)

อาการและอาการแสดง

การวินิจฉัยภาวะรังไข่ถูกกระต้นมากเกินไป (OHSS) นั้นจะใช้อาการเป็นหลัก (clinical diagnosis) โดยการส่งตรวจเลือดทางห้องปฏิบัติการหรือการตรวจภาพทางรังสีนั้น อาจพิจารณาทำในเฉพาะบางรายที่ประเมินแล้วคิดว่ามีความจำเป็นเพิ่มเติมเพื่อช่วยในการประเมินความรุนแรงและภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆหรือสงสัยจากการซักประวัติและการตรวจร่างกาย โดยทั่วไปจะมีการจำแนกกลุ่มของอาการ( classification) ออกเป็น 2 แบบ คือ แบ่งตามช่วงเวลาที่แสดงอาการ และแบ่งตามความรุนแรงของอาการ ดังนี้

1. แบ่งตามระยะเวลาที่เกิดอาการ

1.1 Early onset OHSS หมายถึง มีอาการแสดงของ OHSS เกิดขึ้นภายใน 9 วันแรก หลังจากได้ยากระตุ้นการตกไข่ (oocyte triggering) โดยกลไกการเกิดในกลุ่มนี้มักจะสัมพันธ์กับการตอบสนองของรังไข่ต่อยาที่ใช้กระตุ้น ซึ่งหากไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นส่วนใหญ่อาการมักจะไม่รุนแรงและสามารถจะหายได้เอง

1.2 Late onset OHSS หมายถึง มีอาการแสดงของ OHSS เกิดขึ้นตั้งแต่วันที่ 10 ของการได้ยากระตุ้นการตกไข่เป็นต้นไป โดยกลไกการเกิดอาการในกลุ่มนี้สัมพันธ์กับฮอร์โมน hCG ที่ร่างกายสร้างขึ้นมาเองจาก trophoblast ของตัวอ่อน ซึ่งบ่งบอกว่าน่าจะมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ในกลุ่มนี้มักจะมีอาการที่รุนแรงกว่า คงอยู่นานกว่า และมีโอกาสที่จะต้องได้รับการรักษาในโรงพยาบาลมากกว่ากลุ่มแรก

2.แบ่งตามความรุนแรง

การแบ่งอาการตามความรุนแรงจะใช้ อาการ ขนาดของรังไข่ การตรวจพบน้ำในช่องท้อง (ascites) ผลการตรวจความเข้มข้นของเลือด โดยจะแบ่งเป็นกลุ่มที่มีอาการเล็กน้อย(mild) รุนแรงปานกลาง(moderate) รุนแรงมาก(severe) และอาการวิกฤต(critical) เพื่อประโยชน์ในการวางแผนการรักษาได้อย่างเหมาะสม ดังแสดงในตารางที่1

ตารางที่1 การจำแนกความรุนแรงของภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากเกินไป

ที่มา : Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Prevention and treatment of moderate and severe OHSS. Fertil Steril 2016.(3)

ปัจจัยเสี่ยง

ภาวะ OHSS นั้นสามารถเกิดขึ้นได้กับผู้ที่ได้รับการกระตุ้นไข่ด้วย gonadotropins แต่จากหลายการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า โอกาสการเกิดจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่มีปัจจัยเสี่ยง ดังนั้นการประเมินปัจจัยเสี่ยงของผู้ป่วยก่อนที่จะเริ่มกระบวนการกระตุ้นไข่ ถือเป็นหลักการที่สำคัญที่จะป้องกันการเกิด OHSS ได้อย่างมีประสิทธิภาพ เนื่องจากมีประโยชน์ช่วยในการเลือกวิธีการและยาที่จะใช้ในการกระตุ้นไข่ โดยจะแบ่งปัจจัยเสี่ยงออกเป็นสองกลุ่ม คือ

1.ปัจจัยเสี่ยงปฐมภูมิ ได้แก่

ปัจจัยทางกายภาพ (demographics) เช่น อายุน้อยกว่า 35 ปี มีดัชนีมวลกายน้อย(BMI) มีภาวะ polycystic ovarian syndrome (PCOS) เชื้อชาติผิวดำ หรือเคยมีประวัติเป็น OHSS มาก่อน(4)

ปัจจัยทางชีวภาพ (biomarker) ได้แก่ ovarian reserve marker โดยพบว่าหากมีระดับของ AMH สูงกว่า 3.36 ng/ml ก่อนที่จะได้รับการกระตุ้นไข่เพิ่มโอกาสการเกิด OHSS อย่างมีนัยสำคัญและถือว่ามีความแม่นยำมากกว่าการใช้อายุและดัชนีมวลกายในการทำนาย คิดเป็นความไวร้อยละ 90.5 และความจำเพาะร้อยละ 81.3 (5) นอกจากนี้หากตรวจอัลตราซาวน์แล้วพบถุงไข่จำนวนมากกว่าหรือเท่ากับ 24 ใบ จะเพิ่มโอกาสการเกิด OHSS ถึงร้อยละ 8.6(6)

2.ปัจจัยเสี่ยงทุติยภูมิ

คือปัจจัยเสี่ยงที่เกิดขึ้นตามมาหลังจากกระบวนการกระตุ้นไข่ได้ดำเนินไปแล้ว โดยเป็นการตรวจเพื่อดูการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น โดยจากการศึกษาพบว่าสิ่งที่จะช่วยทำนายการเกิด OHSS ได้แก่ การตรวจพบว่ามีการเจริญของ follicles ที่มีขนาดใหญ่มากกว่าหรือเท่ากับ 10 มม. จำนวนมากกว่า 19 ใบ จำนวนไข่ที่เก็บได้มากกว่า 24 ใบ และ ระดับของ estradiol มากกว่า 3,500 pg/ml พบว่ามีความไวในการทำนาน OHSS ถึงร้อยละ 82 ความจำเพาะร้อยละ 90 (7)

การป้องกันการเกิดภาวะ OHSS

การป้องกันการเกิดภาวะ OHSS นั้นเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องคำนึงถึงทุกครั้งที่จะเริ่มให้การรักษาโดยการกระตุ้นไข่ แต่การจะป้องกันไม่ให้เกิดขึ้นเลยโดยสิ้นเชิงนั้นเป็นไปได้ยาก เนื่องจากกระบวนการกระตุ้นไข่นั้นจำเป็นต้องใช้ gonadotropins เพื่อเป้าหมายคือต้องการให้ได้ไข่จำนวนมากพอ และการศึกษาที่ผ่านมายังไม่สามารถกำหนดแบ่งชัดเจนถึงขนาดยาที่จะทำให้เกิดหรือไม่เกิดภาวะ OHSS ดังนั้นการป้องกันจึงมุ่งไปที่การลดโอกาสการเกิด OHSS ชนิดรุนแรงในรายที่ประเมินแล้วพบว่าอยู่ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง โดยสามารถทำในแต่ละขั้นตอนของวิธีการช่วยการเจริญพันธุ์ ดังต่อไปนี้

1.ระยะการเตรียมและคัดเลือกคู่สมรส

1.1 ประเมินเพื่อคัดกรองหารายความเสี่ยงสูง เพื่อวางแผนการกระตุ้นไข่ที่เหมาะสม

1.2 ให้คำแนะนำทุกขั้นตอนของการรักษา

2.ระยะการกระตุ้นไข่ (controlled ovarian hyperstimulation)

2.1 GnRH antagonist protocol

การกระตุ้นไข่โดยทั่วไปจะใช้ยากระตุ้นไข่(gonadotropins) ร่วมกับการให้ยาต้านฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง (prevent premature LH surge) ซึ่งสูตรยาที่ใช้ยับยั้งต่อมใต้สมองที่มีใช้ในปัจจุบันมี 2 กลุ่ม คือ GnRH agonist และ GnRH antagonist หากประเมินแล้วพบว่ามีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด OHSS ควรจะเลือกใช้ GnRH antagonist protocol เนื่องจากมีการศึกษาแล้วพบว่าเกิด OHSS น้อยกว่าสูตรอื่น Cochrane review ปี 2016 โดย Al-Inany และคณะพบว่าการใช้ GnRH antagonist protocol นั้นสามารถลดการเกิด OHSS ได้อย่างมีนัยสำคัญโดยที่ผล live birth rate ไม่แตกต่างกันเมื่อเทียบกับ GnRH agonist protocol (8) เชื่อว่าสาเหตุเนื่องจาก GnRH antagonist นั้นจะสามารถยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองได้ทันทีที่ได้รับยาและมีระดับของ estradiol ที่ต่ำกว่า นอกจากนั้นการใช้ GnRH agonist แทน hCG ในขั้นตอน oocyte maturation ยังมีส่วนช่วยสนับสนุนการลด OHSS ใน antagonist protocol อีกด้วย

2.2 ลดขนาดของ gonadotropins โดยให้ในขนาดที่ต่ำกว่าคนทั่วไปในรายที่มีความเสี่ยงสูง

2.3 Insulin sensitizing agents (Metformin)

ในรายที่มีประวัติเป็น polycystic ovarian syndrome (PCOS) จะมีภาวะ insulin resistance มีผลให้รังไข่สร้างฮอร์โมน androgen สูงกว่าคนทั่วไป ซึ่งผลของฮอร์โมน androgen นี้จะทำให้รังไข่มีการตอบสนองต่อ gonadotropins ที่สูงกว่าปกติ (androgen priming theory) ทำให้ผู้ป่วย PCOS มีความเสี่ยงที่จะเกิด OHSS สูง ดังนั้นเชื่อว่าการให้ metformin ซึ่งเป็น insulin sensitizing agents จะช่วยลด การสร้าง androgen ของรังไข่ และลดการตอบสนองต่อ gonadotropins ตามมา การศึกษา meta-analysis ปี 2015 ของ Xiaman H.และคณะศึกษาการให้ metformin ในผู้ป่วย PCOS ที่เข้ารับการรักษา ART พบว่า metformin อาจไม่ช่วย improve pregnancy outcome แต่สามารถลดการเกิด OHSS ชนิดรุนแรงได้อย่างมีนัยสำคัญ(9)

2.4 ASA

สาร VEGF ที่เป็นตัวหลักในการเกิด OHSS นั้น สามารถกระตุ้น platelet ให้สร้างสาร vasoactive substance อื่น ๆ ที่ส่งเสริมให้เกิดการเพิ่มขึ้นของ vascular permeability เกิดภาวะ OHSS ตามมา ดังนั้นจึงเชื่อว่าการให้ ASA ซึ่ง inhibit platelet function (inhibit COX-1) ทำให้ลดการหลั่งสาร histamine, serotonin, platelet derived growth factor, lysophosphatidic acid จึงลดการเกิด OHSS ได้ โดยขนาดของยาที่ใช้เป็นขนาดต่ำ 100 mg/day เริ่มตั้งแต่วันแรกที่มีการกระตุ้นไข่ การหยุดยานั้นหากในรอบที่ไม่มีการย้ายตัวอ่อนจะหยุดเมื่อเริ่มมีประจำเดือนครั้งถัดไป แต่หากมีการย้ายตัวอ่อนจะหยุดยาเมื่อพบการเต้นของหัวใจทารกจากอัลตราซาวน์ (10)

2.5 การตรวจติดตามระหว่างการดำเนินการกระตุ้นไข่

การตรวจติดตามดูระดับของ estradiol ในเลือด และจำนวนไข่ที่ได้จากอัลตราซาวน์ หากมี estradiol สูงเกิน 3,500 pg/ml หรือ จำนวนไข่ที่มีขนาดโตกว่า 10 mm มากว่า 19 ใบ พบว่าความเสี่ยงในการเกิด OHSS จะสูงอย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งควรที่จะมีการลดขนาด gonadotropins หรือหยุดให้ไปช่วงหนึ่ง หรือ เปลี่ยนมาใช้ GnRH agonist ในการ trigger แทน hCG หรือหากฮอร์โมน estradiol สูงมาก ๆ ก็อาจจะต้องพิจารณาหยุดกระบวนการทั้งหมดในการกระตุ้นไข่รอบนั้น ๆไป

3. ระยะชักนำการตกไข่

3.1 GnRH agonist for triggering final maturation แทนการใช้ hCG

ยาที่ใช้เพื่อทำให้เกิดการพัฒนาขั้นสุดท้ายของไข่ (final maturation) ซึ่งเป็นการเลียนแบบการหลั่ง LH จากต่อมใต้สมอง (LH surge) ที่มีใช้ทั่วไปคือ ฮอร์โมน hCG ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับ LH จับ LH receptor แต่เนื่องจาก hCG มีค่าครึ่งชีวิตที่นานกว่าจึงออกฤทธิ์กระตุ้น corpus luteum หลังการเก็บไข่ได้นานและนำไปสู่การเกิด OHSS ได้ ดังนั้นหากประเมินแล้วพบว่าผู้ป่วยมีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด OHSS จึงควรเลือกใช้ยาตัวอื่นแทน ซึ่งก็คือ GnRH agonist ที่ออกฤทธิ์กระตุ้นให้เกิดการหลั่ง endogenous LH จากต่อมใต้สมอง จึงลดโอกาสเกิด OHSS ได้ Cochrane review ในปี 2014 รวบรวม 17 การศึกษา เปรียบเทียบการใช้ GnRH agonist กับ hCG ในการ trigger ovulation พบว่ากลุ่ม GnRH agonist ลดการเกิด OHSS ชนิดรุนแรงได้ทั้งใน donor cycle และ fresh cycle แต่มี live birth rate ที่ด้อยกว่าในกลุ่ม fresh cycle (11)

3.2 Dopamine agonist

Cabergoline ( dopamine agonist) สามารถออกฤทธิ์ยับยั้ง VEGF ได้โดยการจับจับ VEGF receptor2 (VEGFR-2) แล้วไปยับยั้งกระบวนการ phosphorylation มีผลให้ลด vascular permeability และลดการเกิด OHSS ได้ โดยการศึกษาของ Valeria M. ในปี 2014 พบว่าการให้ cabergoline 500 mcg/day เป็นเวลา 8 วันเริ่มทานในวันที่มีการให้ GnRH agonist หรือ hCG เพื่อ trigger ovulation สามารถลดการเกิด OHSS ได้อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ยา โดยไม่มีผลต่อจำนวนไข่ที่เก็บได้หรือผลต่อการตั้งครรภ์ (12)

3.3 Coasting

คือการหยุด gonadotropins ระหว่างกระตุ้นไข่และเลื่อนการฉีด hCG ออกไป มักจะทำเมื่อมีการตรวจติดตามแล้วพบว่าระดับฮอร์โมน estradiol สูงเกิน 3,000 pg/ml เนื่องจากมีโอกาสเสี่ยงสูงที่จะเกิด OHSS แล้วรอให้ระดับ estradiol ลดลงมาต่ำกว่า 3,000 pg/ml จึงเริ่มการ trigger ovulation และเก็บไข่ต่อไป โดยใช้หลักการคือหากมีการหยุด gonadotropins ไปแล้ว ไข่ที่โตพอเป็น mature follicles จะยังคงสามารถเจริญต่อไปได้ แต่ small follicles จะเกิดการ apoptosis ไป ในระยะที่มีการหยุด FSH และรอนี้เรียกว่า “coasting period” ใช้เวลาตั้งแต่ 2-10 แต่จากศึกษา Cochrane review ในปี 2017 ยังไม่พบว่า coasting มีข้อเหนือกว่าวิธีการอื่นในการป้องกัน OHSS และหากระยะเวลา coasting มากกว่า 4 วันขึ้นไปยังลด pregnancy rate อีกด้วย(13)

3.4 Cycle cancellation

จะพิจารณาในกรณีที่ระดับฮอร์โมน estradiol สูงมาก ๆ หรือมี follicles โตปริมาณมาก หากดำเนินการกระตุ้นไข่ต่อไปหรือ trigger ovulation อาจจะมีความเสี่ยงสูงมากต่อการเกิด OHSS จึงอาจต้องพิจารณาหยุดกระบวนการทั้งหมดในการกระตุ้นไข่ไป และไม่ทำการเก็บไข่ในรอบนั้น วิธีนี้ถือเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงสุดที่จะยับยั้งไม่ให้เกิด OHSS แต่จะพิจารณาเป็นทางเลือกสุดท้าย เนื่องจากค่าใช้จ่ายที่ดำเนินการไปแล้วเป็นภาระต่อผู้ป่วยนอกจากนี้ยังต้องคำนึงถึงสภาพจิตใจของผู้ป่วยด้วย

4.ระยะเก็บไข่

4.1 Albumin

การให้ albumin ซึ่งเป็นตัวช่วยเพิ่ม plasma oncotic pressure เพื่อหวังผลลดการเกิด fluid shift to extravascular space และยังอาจไปจับกับสารบางอย่างที่รังไข่สร้างขึ้นที่เป็นผลให้เกิด OHSS นั้นยังไม่แนะนำให้ทุกราย เนื่องจากในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนชัดเจนว่ามีประโยชน์ช่วยป้องกัน OHSS

4.2 Calcium gluconate

การให้ Calcium gluconate นั้นเพื่อเพิ่มระดับความเข้มข้นของ calcium ในกระแสเลือด ยับยั้ง cyclic AMP มีผลลดการหลั่ง renin และลดการเปลี่ยน angiotensinogen ไปเป็น angiotensin ลดการสร้าง VEGF โดยให้ 10% calcium gluconate 10 ml ภายใน30 นาทีหลังการเก็บไข่ หลังจากนั้นให้ต่อ อีก 3 วัน มีการศึกษาพบว่าสามารถลดการเกิด OHSS ได้โดยที่ไม่ส่งผลต่ออัตราการตั้งครรภ์(14)

5.ระยะย้ายตัวอ่อน

5.1 Cryopreservation of all embryos

เนื่องจากการตั้งครรภ์นั้นทำให้เกิดภาวะ late onset OHSS ได้ ซึ่งจะมีความรุนแรงเพิ่มขึ้นและเป็นนานขึ้น ในรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด OHSS หลังจากทำการเก็บไข่ (oocyte pick up) ผสมกับอสุจิจนเป็นตัวอ่อนแล้ว จะทำการแช่แข็งตัวอ่อนเก็บไว้ทั้งหมด ยังไม่ทำการย้ายตัวอ่อนในรอบการกระตุ้นไข่นั้น แล้วจึงค่อยนำมาย้ายตัวอ่อนสู่โพรงมดลูกในรอบระดูถัดไป อย่างไรก็ตามวิธีนี้จะไม่สามารถป้องกัน early onset OHSS ได้ แต่ป้องกัน late onset OHSS ได้ มีการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าด้วยเทคโนโลยีการแช่แข็งตัวอ่อนที่พัฒนามากขึ้นทำให้อัตราการตั้งครรภ์โดยวิธีนี้ได้ผลเป็นที่น่าพอใจไม่แตกต่างจากการย้ายตัวอ่อนทันที

5.2 หลีกเลี่ยงการให้ hCG for luteal support

เนื่องจากในการกระตุ้นไข่นั้นมีการใช้ยาเพื่อกดการทำงานของต่อมใต้สมอง คือ ยากลุ่ม GnRH agonist หรือ antagonist ซึ่งหลังการหยุดยาแล้ว gonadotropins จะถูกยับยั้งต่อไปอีก 7-14 วัน เป็นผลให้อาจมีการขาด LH ซึ่งมีความจำเป็นต่อการทำงานของ corpus luteum ทำให้ สร้างฮอร์โมน progesterone ได้ไม่เพียงพอต่อการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูกเพื่อรับการตั้งครรภ์ การให้ฮอร์โมนพยุงการตั้งครรภ์ภายหลังการย้ายตัวอ่อน (luteal phase support) จึงมีความจำเป็นสำหรับผู้ป่วยกลุ่มนี้

โดยทั่วไปยาที่นิยมใช้ ได้แก่ hCG และ progesterone แต่เนื่องจากพบว่า การใช้ hCG เพิ่มโอกาสการเกิด OHSS ดังนั้นในรายที่มีความเสี่ยงจึงควรหลีกเลี่ยงการให้ hCG ควรเลือกให้เป็น progesterone แทน โดยเริ่มตั้งแต่วันแรกที่มีการ trigger ovulation หรือวันที่เก็บไข่ หรือวันที่จะทำการย้ายตัวอ่อน และมักจะให้จนอายุครรภ์ประมาณ 8-12 สัปดาห์

การดูแลรักษาผู้ป่วย OHSS

หลักการสำคัญในการรักษาภาวะ OHSS คือการรักษาตามอาการ จนกระทั่งการดำเนินโรคค่อยๆดีขึ้นเอง ดังนั้นในรายที่มีอาการน้อยถึงปานกลาง (mild to moderate) มักจะสามารถให้การรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้ และให้การตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด ส่วนในรายที่มีอาการรุนแรงมาก (severe) มีความจำเป็นต้องให้การรักษาในโรงพยาบาล(15)

1.การรักษาแบบผู้ป่วยนอก

ในกรณีที่ผู้ป่วยจัดอยู่ในกลุ่มที่มีอาการ mild to moderate OHSS และสามารถให้ความร่วมมือในการรักษาและประเมินตัวเองทุกวันได้ มารับการตรวจติดตามได้อย่างใกล้ชิด จึงสามารถให้การดูแลแบบผู้ป่วยนอกได้ ซึ่งหลักการในการให้การดูแลมีดังนี้

• การให้คำอธิบายถึงการดำเนินโรค เพื่อให้ผู้ป่วยมีความตระหนักถึงความสำคัญในการประเมินอาการด้วยตนเองและการมารับการตรวจติดตามอย่างใกล้ชิด
• การให้ยาเพื่อรักษาตามอาการที่เกิดขึ้น เช่น ลดอาการปวด คลื่นไส้อาเจียน หรือเกลือดแร่แทน เป็นต้น
• ดื่มน้ำอย่างน้อยวัยละ 1 ลิตร
• ชั่งน้ำหนักตัวทุกวัน เพิ่มขึ้นได้ไม่เกิน 0.91 กิโลกรัมต่อวัน
• สังเกตปัสสาวะทั้งความถี่ และปริมาณปัสสาวะ
• สามารถทำกิจกรรมในชีวิตประจำวันได้ หลีกเลี่ยงการมีเพศสัมพันธ์ ไม่ควรทำกิจกรรมที่ต้องเคลื่อนไหวใช้แรงมาก เนื่องจากรังไข่มีขนาดใหญ่มีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้ง่าย เช่น บิดขั้ว (torsion) หรือ มีเลือดออก (hemorrhage) เป็นต้น แต่ไม่ควรนอนพักมากเกินไป เพราะมีความเสี่ยงที่จะเกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ เช่นกัน
• สังเกตอาการที่แสดงถึงการดำเนินโรคที่รุนแรงมากขึ้น เช่น อาการหายใจเหนื่อย อืดแน่นท้อง ท้องโตขึ้น ปวดท้องมากขึ้นมาฉับพลัน มีปัสสาวะออกน้อยลง มีอาการปวดขาและขาบวม เป็นต้น หากมีอาการเหล่านี้ผู้ป่วยต้องมารับการตรวจประเมินที่โรงพยาบาลทันที
• การนัดตรวจติดตามเพื่อประเมินอาการและผลการตรวจเลือดโดย อาจจะนัดทุก 2-3 วัน โดยจะถือว่ามีการเปลี่ยนแปลงอย่างมีนัยสำคัญเมื่อ
  • Hemoconcentration (Hct > 55%)
  • WBC > 25,000 mL
  • CrCl <50 mL/min
  • Cr > 1.6 mg/dL
  • Na <135 mEq/L
  • K > 5 mEq/L
  • Elevate liver enzyme มากกว่า 2 เท่าของ upper normal limit

2. การรักษาแบบผู้ป่วยใน

ในกรณีที่มีอาการรุนแรง (severe OHSS) หรือได้รับการรักษาแบบผู้ป่วยนอกแล้วอาการไม่ดีขึ้น ควรได้รับการรักษาในโรงพยาบาลอย่างใกล้ชิด โดยมีแนวทางในการให้การดูแลดังนี้

• การให้สารน้ำอย่างเหมาะสม
  • โดยเบื้องต้นจะให้ normal saline 500-1,000 ml intravenous bolus เพื่อแก้ไขภาวะ hemoconcentration หลังจากนั้นปรับ ให้ maintenance ต่อเพื่อให้มี urine output มากกว่า 0.5 ml/kg/hr
  • การให้ 25% Albumin 50-100 g และให้ซ้ำได้ทุก 4-12 ชั่วโมงตามความจำเป็น albumin เป็นสารในกลุ่ม volume expander สามารถให้ได้เมื่อไม่สามารถ หลังจากให้สารน้ำ normal saline อย่างเหมาะสมแล้ว
  • หลีกเลี่ยงการให้ dextran เนื่องจากทำให้เกิด acute respiratory distressได้
  • Diuretic มีข้อบ่งชี้ในการให้เมื่อไม่สามารถควบคุม urine output ให้ได้ตามเกณฑ์ หลังจากได้สารน้ำอย่างเพียงพอแล้ว และเริ่มมีอาการที่บ่งบอกว่าจะมีสารน้ำเกินในร่างกาย
• การตรวจติดตามเลือดเป็นระยะ ได้แก่ CBC, electrolyte, creatinine, liver enzyme
• การตรวจภาพทางรังสีทรวงอกและอัลตราซาวน์ ทำในรายที่สงสัย
• ตรวจประเมิน เป็นระยะในเรื่องของ สัญญาณชีพ ปริมาณน้ำเข้า/ ออก น้ำหนักตัว รอบเอว ตรวจประเมินน้ำในท้อง ฟังปอด เป็นต้น
• การป้องกันการเกิด thromboembolism เช่น
  • full length compressive venous stocking
  • low molecular weight heparin (LMWH) 5,000 unit subcutaneous วันละครั้ง พิจารณาให้เป็นบางรายที่มีความเสี่ยงสูงมาก เช่น มีประวัติภาวะลิ่มเลือดอุดตันง่าย (thrombophilia) ไม่สามารถเคลื่อนไหวลงเตียงได้ หรือ ภาวะ hemoconcentration ที่ไม่สามารถแก้ไขได้ หลังให้สารน้ำไปแล้ว 48 ชั่วโมง (hematocrit >50%)
  • โดยตามคำแนะนำของ American college of chest physician แนะนำให้ LMWH ต่อเนื่องไป 3 เดือน หลังเกิด severe OHSS
• การเจาะระบายน้ำในช่องท้อง (abdominal paracentesis)
  • มีข้อบ่งชี้เมื่อ
    • มีอาการอืดแน่นท้องมากจาก tense ascites
    • ทำให้เกิดการหายใจลำบาก
  • การเจาะน้ำในท้องนั้นอาจะทำผ่านทางหน้าท้องหรือช่องคลอดก็ได้ แต่จะต้องทำภายใต้การทำอัลตราซาวน์ เพื่อหลีกเลี่ยงการเจาะโดนรังไข่ที่มีขนาดใหญ่มาก
• การเจาะระบายน้ำในช่องปอด
  • มีข้อบ่งชี้เมื่อ ยังมีน้ำในช่องปอดมากหลังจากเจาะน้ำในท้องไปแล้ว และทำให้การหายใจได้ไม่เต็มที่ ต้องการเครื่องช่วยหายใจ เป็นต้น
  • สามารถทำได้โดยใช้เครื่องอัลตราซาวน์ช่วย
• ในรายที่ critical OHSS อาจมีความจำเป็นต้องพิจารณายุติการตั้งครรภ์ เพื่อยุติการดำเนินโรค

เอกสารอ้างอิง

1. Papanikolaou EG, Pozzobon C, Kolibianakis EM, Camus M, Tournaye H, Fatemi HM, et al. Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropin-releasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles. Fertil Steril. 2006;85(1):112-20.
2. Whelan JG, 3rd, Vlahos NF. The ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2000;73(5):883-96.
3. Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline. Fertil Steril. 2016;106(7):1634-47.
4. Luke B, Brown MB, Morbeck DE, Hudson SB, Coddington CC, 3rd, Stern JE. Factors associated with ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and its effect on assisted reproductive technology (ART) treatment and outcome. Fertil Steril. 2010;94(4):1399-404.
5. Lee TH, Liu CH, Huang CC, Wu YL, Shih YT, Ho HN, et al. Serum anti-Mullerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles. Hum Reprod. 2008;23(1):160-7.
6. Jayaprakasan K, Chan Y, Islam R, Haoula Z, Hopkisson J, Coomarasamy A, et al. Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective cohort of 1,012 women. Fertil Steril. 2012;98(3):657-63.
7. Kahnberg A, Enskog A, Brannstrom M, Lundin K, Bergh C. Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing in vitro fertilization. Acta Obstet Gynecol Scand. 2009;88(12):1373-81.
8. Al-Inany HG, Youssef MA, Ayeleke RO, Brown J, Lam WS, Broekmans FJ. Gonadotrophin-releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD001750.
9. Huang X, Wang P, Tal R, Lv F, Li Y, Zhang X. A systematic review and meta-analysis of metformin among patients with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology procedures. Int J Gynaecol Obstet. 2015;131(2):111-6.
10. Varnagy A, Bodis J, Manfai Z, Wilhelm F, Busznyak C, Koppan M. Low-dose aspirin therapy to prevent ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2010;93(7):2281-4.
11. Youssef MA, Van der Veen F, Al-Inany HG, Mochtar MH, Griesinger G, Nagi Mohesen M, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist versus HCG for oocyte triggering in antagonist-assisted reproductive technology. Cochrane Database Syst Rev. 2014(10):CD008046.
12. Leitao VM, Moroni RM, Seko LM, Nastri CO, Martins WP. Cabergoline for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Fertil Steril. 2014;101(3):664-75.
13. D’Angelo A, Amso NN, Hassan R. Coasting (withholding gonadotrophins) for preventing ovarian hyperstimulation syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2017;5:CD002811.
14. El-Khayat W, Elsadek M. Calcium infusion for the prevention of ovarian hyperstimulation syndrome: a double-blind randomized controlled trial. Fertil Steril. 2015;103(1):101-5.
15. Practice Committee of American Society for Reproductive M. Ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 2008;90(5 Suppl):S188-93.

Epilepsy in Pregnancy

นพ.สันต์ธีร์ ติยะธะ
อ.นพ.ภูดิศ เจต๊ะวรรณ

โรคลมชัก (Epilepsy) ในระหว่างการตั้งครรภ์ มีความชุกประมาณร้อยละ 0.5 สำหรับในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่จากสถิติในปี 2559 พบร้อยละ 0.49 โดยพบว่าเป็นสาเหตุการตายของสตรีตั้งครรภ์ร้อยละ 10 ของประเทศอังกฤษ(1)

Pathophysiology

อาการชักคืออาการที่เกิดจากภาวะที่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างเฉียบพลันของการทำงานของเซลล์สมอง โดยมีการปลดปล่อยคลื่นไฟฟ้าที่ผิดปกติ (epileptiform activity) ออกมาจากเซลล์สมองจำนวนมากพร้อมๆ กัน จากสมองจุดใดจุดหนึ่งหรือทั้งหมด ซึ่งอาจพบร่วมกับภาวะหมดสติก็ได้

โรคลมชัก คือกลุ่มอาการชักซึ่งจะมีลักษณะการชักที่เกิดขึ้นซ้ำๆ โดยไม่มีปัจจัยกระตุ้น (provoking factors) ชัดเจน อาจจะพบพยาธิสภาพในสมองหรือไม่ก็ได้

Classification

The International League Against Epilepsy (ILAE) Commission on Classification and Terminology : 2017 (2) ได้มีการจัดหมวดหมู่ของอาการชักดังนี้

ILAE 2017 Classification of Seizure Types Expanded Version

Mode of onset

Seizure type

ดัดแปลงจาก (3)

Cause of Seizure

สาเหตุของอาการชักเช่น อุบัติเหตุที่ศีรษะ ภาวะขาดแอลกอฮอล์และสารเสพติดต่างๆ การติดเชื้อในสมอง เนื้องอกในสมอง ความผิดปกติของสารชีวเคมี และ ความผิดปกติของเส้นเลือดในสมอง ซึ่งการหาสาเหตุของอาการชักในหญิงตั้งครรภ์ต้องใช้ความรอบคอบในการหาสาเหตุ โดยการวินิจฉัยโรคลมชักนั้นจะต้องไม่มีสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการชัก

Pre-conceptional Counseling

หญิงที่เป็นโรคลมชักควรได้รับการให้ความรู้ คำแนะนำก่อนการตั้งครรภ์(4) โดยการให้กรดโฟลิก (Folic acid) ขนาด 0.4 มิลลิกรัมต่อวันอย่างน้อย 1 เดือนก่อนการตั้งครรภ์ (5) โดยขนาดอาจเพิ่มขึ้นไปได้ถึง 4 มิลลิกรัมต่อวัน ในหญิงที่ได้รับยากันชักเนื่องจากเชื่อว่าหญิงที่ได้รับยากันชักจะมีระดับของกรดโฟลิกต่ำ ทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดความผิดปกติแก่กำเนิดมากขึ้น แต่ในปัจจุบันมีรายงานว่าการให้กรดโฟลิกขนาดสูงจะทำให้ระดับยากันชักในกระแสเลือดลดลง เกิดอาการซีดกระตุ้นอาการชัก หรือโฟลิก ทำลายการพัฒนาของระบบประสาทในทารกได้ แต่ส่วนใหญ่ยังเป็นการศึกษาในสัตว์ทดลองดังนั้นจึงต้องรอข้อมูลรองรับถึงความปลอดภัยในใช้กรดโฟลิกขนาดสูงต่อไป (6)

จุดมุ่งหมายของการให้ยากันชักในหญิงตั้งครรภ์คือการให้ยา 1 ชนิด (Monotherapy) ขนาดน้อยที่สุดที่จะสามารถคุมอาการชักได้ มีการศึกษาว่าการให้ความรู้ คำแนะนำก่อนการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็นโรคลมชักพบว่าในกลุ่มที่วางแผนก่อนการตั้งครรภ์ จะมีการใช้ Monotherapy ที่มากกว่ากลุ่มไม่ได้วางแผนก่อนการตั้งครรภ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ อีกทั้งจำนวนครั้งของการชักและการเปลี่ยนยาก็น้อยกว่าอีกด้วย (7)

Epilepsy During Pregnancy

การตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็นโรคลมชักจะทำให้มีโอกาสการเกิดอาการชักขณะตั้งครรภ์ได้สูงขึ้นประมาณร้อยละ 20 – 30 ของหญิงตั้งครรภ์ทั้งหมด ส่งผลเสียและอัตราการเสียชีวิตสูงขึ้นในหญิงตั้งครรภ์ อีกทั้งยังส่งผลกระทบต่อทารกในครรภ์ตามมา ดังนั้นการควบคุมอาการชักจึงเป็นสิ่งที่สำคัญ ที่จะต้องดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักทุกคนให้ปลอดภัย

ความถี่ของการชักจะมากขึ้นอาจสัมพันธ์กับการลดขนาดยากันชัก หรือระดับของยากันชักที่ไม่พอที่จะควบคุมการชักได้ เนื่องจากการตั้งครรภ์ทำให้การกำจัดยาออกจากร่างกายมากกว่าปกติ ซึ่งแต่ละคนมีการกำจัดยาที่แตกต่างกัน ซึ่งจะพบระดับยากันชักในกระแสเลือดปกติในหญิงตั้งครรภ์บางรายได้(8, 9) และ ความทน (Threshold) ของการชักต่ำเกินไป นอกจากนี้ปัจจัยอื่นที่ทำให้ระดับของยากันชักในร่างกายเปลี่ยนแปลงไปเช่น อาการคลื่นไส้ อาเจียน การเพิ่มขึ้นของสารน้ำในร่างกายทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ protein binding การทำงานของลำไส้ลดลง การใช้ยาลดกรดทำให้การดูดซึมยากันชักลดลง การถูกเร่งปฏิกิริยาจากน้ำย่อยจากตับและรก การเพิ่มการขับออกจากทางไต การพักผ่อนที่ไม่เพียงพอ และการกินยาไม่สม่ำเสมอของหญิงตั้งครรภ์เองที่มีความกังวลว่ายากันชักจะส่งผลเสียต่อทารกในครรภ์ (10-12)

Pregnancy Complication

โรคลมชักส่งผลต่อการตั้งครรภ์คือ จากการรายงานพบว่า เพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตสูงในขณะตั้งครรภ์ คลอดก่อนกำหนด การชักนำคลอด การตกเลือดหลังคลอด และภาวะซึมเศร้าหลังคลอด เด็กในครรภ์อาจน้ำหนักน้อย ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ หรือเสียชีวิตในครรภ์ได้ ทารกที่เกิดจากมารดาที่เป็นโรคลมชักจะมีโอกาสสูงถึงร้อยละ 10 ที่จะพัฒนาเป็นโรคลมชักในอนาคต(13-19)

Embryo-Fetal Malformations

ทารกที่เกิดจากหญิงที่ได้รับยากันชักจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดมากขึ้น (20) อย่างไรก็ตามการใช้ยากันชันเพียง 1 ชนิด โอกาสของการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดค่อนข้างน้อยหากเปรียบเทียบกับการใช้ยากันหลายชนิด ดังนั้น หากยากันชักที่ให้ก่อนหน้าไม่สามารถควบคุมอาการชักได้ควรเริ่มจากการเพิ่มขนาดยาก่อน มากกว่าที่จะเพิ่มยาอีกชนิดหนึ่ง แต่ก็ยังมีบางรายงานว่ายากันชักเช่น Carbamazepin, Lamotrigine, Valproate และ Phenobarbital การเพิ่มขนาดยาที่สูงขึ้นจะทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดสูงขึ้นเช่นกัน (20-22)

Teratogenic Effects of Common Anticonvulsant Medication (23)

ยากันชักที่ควรหลีกเลี่ยงคือ Valproate (25, 26)

ยากันชักที่ต้องเฝ้าระวังอาการถอนยาในทารก คือ Phenobarbital (27) โดยหากได้รับขนาด 60 -120 มิลลิกรัมต่อวันช่วงไตรมาสที่ 3 จะทำให้มีอาการถอนยาได้ ประกอบด้วยอาการ กระสับกระส่าย รองไห้ งอแง หลับนอนยาก แต่จะไม่มีอาการชัก (28)

Management in Pregnancy

หญิงที่มีประวัติชักควรได้รับการซักประวัติเช่น อาการนำ (Prodrome symtoms) อาการเตือน (Aura) ลักษณะการชัก ระยะเวลาชัก ระดับความรู้สึกตัวขณะชัก การเคลื่อนไหวต่างขณะชัก การเปลี่ยนแปลงทางการหายใจ ความผิดปกติทางด้านการออกเสียงและระบบประสาทอัตโนมัติ อาการหลังชัก (Postictal symptoms) ปัจจัยกระตุ้นอาการชัก การเจ็บป่วยปัจจุบัน โรคทางสมองในอดีต ประวัติลมชักในครอบครัวและโรคพันธุกรรมต่างๆ ประวัติทางด้านจิตใจและสังคม การตรวจร่างกายทั่วไปอย่างละเอียด เพื่อหาความผิดปกติหรือโรคและการตรวจร่างกายทางระบบประสาทอย่างละเอียดเพื่อสาเหตุของโรคทางสมอง ที่อาจเป็นสาเหตุของอาการชัก

การวินิจฉัย การจําแนกประเภท และการหาสาเหตุ ของอาการชักและโรคลมชัก ส่วนใหญ่อาศัยประวัติและการตรวจร่างกายเป็นสําคัญ แต่บางครั้งอาจมีความจําเป็นต้องอาศัยการสืบค้นด้วยวิธีที่เหมาะสม ส่วนการแปลผลการสืบค้น ต้องพิจารณาร่วมกับอาการทางคลินิกด้วยเสมอ การสืบค้นประกอบด้วยการตรวจทางห้องปฏิบัติการเช่นการวิเคราะห์เลือดและน้ำไขสันหลัง การตรวจการทำงานของสมองเช่น electroencephalography (EEG) การตรวจกายภาพของสมองเช่น computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) ความเร่งด่วนในการสืบค้นขึ้นอยู่กับอาการทางคลินิกของผู้ป่วยเป็นหลัก ผู้ป่วยที่ชักครั้งแรกควรได้รับการส่งตรวจเพื่อหาสาเหตุ เนื่องจากการชักครั้งแรกอาจเป็นอาการของโรคชนิดเฉียบพลัน (Acute symptomatic seizure) ซึ่งจําเป็นต้องได้รับการรักษาสาเหตุอย่างเร่งด่วน ในกรณีที่ประวัติไม่ชัดเจนว่าเคยเป็นโรคลมชักมาก่อน หรือไม่ ให้ถือเสมือนเป็นชักครั้งแรก

 Antepartum

เป้าหมายหลักของการดูแลคือ การป้องกันอาการชักขณะตั้งครรภ์ ร่วมกับรักษาภาวะอื่นเช่น คลื่นไส้ อาเจียน หลีกเลี่ยงสาเหตุอื่นที่สามารถกระตุ้นอาการชัก และดูแลการรับประทานยากันชักอย่างสม่ำเสมอ มีรายงานว่าหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ได้รักษาโรคกันชักและมีอาการชักก่อนตั้งครรภ์ภายใน 1 ปี จะพบว่าอัตราการเกิดการชักขณะตั้งครรภ์สูงมากถึง 82.4% เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีอาการชักเลยมากกว่า 1 ปี อยู่ที่ 29.7% (29) โดยการชักขณะตั้งครรภ์ส่งผลเสียทั้งแม่และลูก มีรายงานที่น่าสนใจว่าหญิงที่ไม่ได้รับยากันชักมาก่อนแล้วมีการชักขณะตั้งครรภ์จะทำให้มีโอกาสเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดสูงถึง 20 % พอๆกับการได้รับยากันชักมากกว่า1ชนิด (Polytherapy) เปรียบเทียบกับกลุ่มที่รักษาแบบ Monotherapy อยู่ที่ 10% (30)

แนวทางการบริหารยากันชัก (3) การยืนยันว่าหญิงตั้งครรภ์เป็นโรคลมชักจริง ควรพิจารณาอย่างรอบคอบก่อนให้ยากันชักทุกครั้ง เลือกใช้ยาให้เหมาะสมกับชนิดของอาการชัก หากมีอาการชักหลายชนิดควรเลือกใช้ยาที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมได้กว้าง การเริ่มให้ยากันชักเริ่มต้นด้วยยากันชักชนิดเดียว (Monotherapy) เพราะอาการข้างเคียงและปฏิกิริยาระหว่างให้ยาน้อยกว่า ผู้ป่วยจะรับประทานยาอย่างต่อเนื่อง และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า และเริ่มยากันชักด้วยขนาดการรักษาขั้นต่ำ จากนั้นปรับยากันชัก เพิ่มขนาดยาจนกระทั่งสามารถควบคุมอาการได้ และผู้ป่วยทนอาการข้างเคียงได้ หากพบว่ายากันชักที่ได้ไม่มีประสิทธิภาพที่จะสามารถควบคุมอาการชักได้ ควรพิจารณาเปลี่ยนยากันชัก เฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากยา และปฏิกิริยาระหว่างยา

การตรวจระดับยากันชัก การติดตามระดับยากันชักในกระแสเลือดในระหว่างตั้งครรภ์ แต่ค่าที่ได้อาจไม่มีความน่าเชื่อถือเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของ protein binding ที่ไม่คงที่ ทำให้ระดับยาในกระแสเลือดไม่มีความแม่นยำในการวัด จึงไม่ได้ใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบัน และยังไม่มีหลักฐานที่เพียงพอว่าการติดตามระดับยาในกระแสเลือดในระหว่างตั้งครรภ์ทำให้การควบคุมอาการชักนั้นดีขึ้นได้

อธิบายแนวทางการรักษาให้แก่ผู้ป่วยและผู้ดูแล การดูแลแบบองค์รวม ถึงคุณภาพชีวิต สภาวะทางจิตสังคม และเศรษฐานะ จะช่วยให้การรักษามีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

การพิจารณาหยุดยากันชัก การรับประทานยากันชักควรรับประทานต่อเนื่อง 2-3 ปีนับจากอาการชักครั้งสุดท้าย จึงพิจารณาหยุดยากันชัก เพราะมีรายงานว่าพบว่ากลุ่มได้รับยามาก่อนแล้วหยุดยาก่อนการตั้งครรภ์ พบอัตราการได้รับยากันชักอีกครั้งในช่วงอายุครรภ์ครบกำหนดเนื่องจากมีชักกำเริบ 83.3 % เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มไม่ได้ยากันชักเลยมาก่อนเลย 54.7 % (29)

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับยากันชักทุกรายควรได้รับการตรวจอัลตราซาวด์ขั้นละเอียด (Targeted ultrasound) ในช่วงไตรมาสที่ 2 เพื่อหาความผิดปกติแต่กำเนิด ส่วนการเฝ้าระวังสุขภาพทารกในครรภ์ควรทำทุกราย แต่หากเป็นโรคลมชักที่ไม่ซับซ้อนอาจไม่มีความจำเป็น

หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการชักตั้งแต่ 2 ครั้งแม้จะได้รับยากันชักแล้ว ควรได้รับการตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าเพื่อหาตำแหน่งของรอยโรคในศีรษะ

 Intrapartum

ระยะคลอดมีโอกาสที่จะเกิดอากาชักได้ ควรเฝ้าระวัง หลีกเลี่ยงภาวะที่กระตุ้นอาการชัก ควรมีอุปกรณ์ฟื้นคืนชีพของหญิงตั้งครรภ์และทารก ที่พร้อมใช้งานหากเกิดอาการชัก หญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักไม่จำเป็นต้องผ่าตัดคลอดทางหน้าท้องทุกราย ยกเว้นมีอาการชักในระยะคลอด หรือมีอาการทางระบบประสาทที่ไม่สามารถให้ความร่วมมือในการคลอดได้

 Postpartum

หลังคลอด ทารกต้องได้รับการตรวจร่างกายเพื่อหาความผิดปกติแต่กำเนิดและให้วิตามินเค 1 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม เข้ากล้ามเนื้อ เนื่องพบว่าภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจากที่ factors II, VII, IX และ X ลดลง แต่ factors V and VIII และ fibrinogen ปกติ การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวทำให้ทารกมีภาวะคล้ายกับการขาดวิตามินเค โดยทารกจะมีความเสี่ยงของการเลือดออกผิดปกติในช่วง 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด ความชุกของการเกิดจะอยู่ที่ 10 % แต่อัตราการเสียชีวิตสูงถึง 30 % (31)

การดูแลหลังคลอดและการเลี้ยงดูบุตร ควรป้องกันอันตรายต่อทารกขณะมารดาเกิดอาการชัก เช่น เปลี่ยนผ้าอ้อมหรือให้นมบนพื้น เช็ดตัวทารกแทนการอาบน้ำในอ่าง หรือต้องมีผู้อื่นคอยระวังระหว่างอาบน้ำให้ทารก และมารดาควรพักผ่อนให้เพียงพอลดโอกาสการเกิดอาการชัก

การปฐมพยาบาลหญิงตั้งครรภ์ขณะมีอาการชัก คือเปิดทางเดินหายใจให้โล่ง จัดผู้ป่วยให้อยู่ในท่านอนหงายและตะแคงหน้า นําอาหารหรือฟันปลอมที่มีอยู่ในปากออก และคลายเสื้อผ้าให้หลวมให้ผู้ป่วยหายใจได้สะดวก จัดให้ผู้ป่วยนอนอยู่ในบริเวณที่ปลอดภัย ป้องกันอันตรายจากส่วนของร่างกายกระแทกกับของแข็ง ห้ามใช้ไม้กดลิ้นหรือวัตถุใด ๆ สอดเข้าไปในปากหรืองัดปากผู้ป่วยขณะเกร็งกัดฟัน เพราะอาจเกิด อันตรายฟันหักตกลงไปอุดหลอดลมได้ หากมีไข้เกิน 38 องศาเซลเซียส ให้เช็ดตัวลดไข้ ห้ามให้ยากินเพราะอาจสำลักได้ จากนั้นให้รีบนําส่งสถานพยาบาลที่ใกล้ที่สุด

ภาวะชักต่อเนื่อง (Status epilepticus) ในขณะตั้งครรภ์เป็นภาวะที่เจอได้ไม่บ่อยนัก อาจพบได้แม้ว่าจะไม่เคยมีอาการชักบ่อยครั้งมาก่อน หรือในหญิงตั้งครรภ์ที่รับประทานยากันชักไม่สม่ำเสมอ แต่เมื่อเกิดขึ้นจะส่งผลกระทบทั้งหญิงตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ อาจจะต้องแยกกับกับภาวะ Eclampsia หากตรวจไม่พบภาวะความดันโลหิตสูง โปรตีนรั่วในปัสสาวะ และบวม ซึ่งเมื่อเกิดภาวะชักต่อเนื่องในบางรายอาจพิจารณายุติการตั้งครรภ์แต่หากยังไม่ครบกำหนด อาจให้ตั้งครรภ์ต่อไปจนครบกำหนด และให้ยาเพื่อหยุดอาการชักโดยให้เป็น Diazepam 10-30 มิลลิกรัมทางหลอดเลือดดำ หรือ Lorazepam 4-8 mg เพื่อหยุดอาการชักชั่วคราวก่อน และพิจารณาให้ยากันชักตัวอื่นเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการชักซ้ำ โดยให้เป็น Phenytoin 15-20 มิลลิกรัมต่อน้ำหนัก 1 กิโลกรัม จากนั้นให้ยาทางหลอดเลือดดำต่อเนื่องโดยให้ในอัตราสูงสุดได้ไม่เกิน 150 มิลลิกรัมต่อน้ำหนัก 1 กิโลกรัม ขณะให้เฝ้าระวังผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจร่วมด้วย ยากันชักตัวอื่นอาจพิจารณาให้ได้เช่น Phenobarbital หรือ Midazolam ซึ่งต้องดูแลทางเดินหายใจ ระดับน้ำตาลในกระแสเลือด และ ความสมดุลของเกลือแร่ ในขณะให้ยาดังกล่าวด้วย

Breast Feeding and Contraception

ยากันชักสามารถผ่านน้ำนมได้ แต่ไม่ได้มีปริมาณที่มากพอที่จะส่งผลเสียต่อทารกปัจจุบันยังมีข้อมูลที่ค่อนข้างจำกัดในเรื่องของการใช้ยากันชักขณะให้นมบุตร แต่ก็ยังไม่มีรายงานผลเสียที่ชัดเจน เช่นเรื่องการรับรู้ของสติปัญญาในระยะยาว (32-35)

Transmission rate of antiepileptic drugs into breast milk (28)

หญิงที่ได้ยากันชักและให้นมบุตร อาจทำให้ทารกง่วงซึมได้โดยเฉพาะยากลุ่ม Phenobarbital และ Benzodiazepines อาจจะต้องกระตุ้นทารกขณะให้นม หากพบว่าทารกมีอาการซึมโดยแยกหาสาเหตุอื่นแล้ว ควรหยุดการให้นมบุตร และเฝ้าสังเกตอาการถอนยากันชัก

ยากันชัก เช่น Phenytoin, Phenobarbital, Primidone, Carbamazepine, Oxcarbazepine และ Topiramate เพิ่มอัตราการล้มเหลวของการยารับประทานคุมกำเนิด เนื่องจากยาจะไปกระตุ้นเร่งปฏิกิริยาของยากันชัก ทำให้ระดับยาในกระแสเลือดลดลง ดังนั้นควรหาวิธีการคุมกำเนิดแบบอื่นที่เหมาะสมหากจำเป็นต้องใช้ยากันชัก (36)

เอกสารอ้างอิง

1. Lewis G. Reviewing maternal deaths to make pregnancy safer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(3):447-63.
2. Epilepsy ILA. 2017 Revised Classification of Seizures2017. Available from: https://www.epilepsy.com/article/2016/12/2017-revised-classification-seizures.
3. สมาคมโรคลมชักแห่งประเทศไทย. แนวทางการรักษาโรคลมชัก สำหรับแพทย์ : Clinical Prectice Guidelines for epilepsy. 2554.
4. Sarah Pashley MFOD. The safety of anti-epileptic drug regimen: a qualitative study of factors determinating the success of counselling woman before conception. J Fam Plann Reprod Health Care. 2017.
5. C.L Harden PBP, B.S. Koppel. Practice Parameter update: Management issues for woman with epilepsy – Focus on pregnancy ( an evidence – based eview ) : Vitamen K, folic acid, blood levels, and breast feeding. American Academy of neurology. 2009.
6. Asadi-Pooya AA. High dose folic acid supplementation in women with epilepsy: are we sure it is safe? Seizure. 2015;27:51-3.
7. Abe K, Hamada H, Yamada T, Obata-Yasuoka M, Minakami H, Yoshikawa H. Impact of planning of pregnancy in women with epilepsy on seizure control during pregnancy and on maternal and neonatal outcomes. Seizure. 2014;23(2):112-6.
8. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;29(1):13-8.
9. Hoeritzauer I, Mawhinney E, Irwin B, Hunt SJ, Morrow J, Craig J. Increased levetiracetam clearance in pregnancy: is seizure frequency affected? Seizure. 2012;21(7):559-60.
10. Brodtkorb E, Reimers A. Seizure control and pharmacokinetics of antiepileptic drugs in pregnant women with epilepsy. Seizure. 2008;17(2):160-5.
11. Thomas SV, Syam U, Devi JS. Predictors of seizures during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsia. 2012;53(5):e85-8.
12. Schmidt D CR, Avanzini G , et al. Change of seizure frequency in pregnancy epileptic woman. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983;46:751.
13. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Devi PBS, Sujamol J. Maternal and obstetric outcome of women with epilepsy. Seizure. 2009;18(3):163-6.
14. Sveberg L, Svalheim S, Tauboll E. The impact of seizures on pregnancy and delivery. Seizure. 2015;28:35-8.
15. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1-13.
16. Farmen AH, Grundt J, Tomson T, Nakken KO, Nakling J, Mowinchel P, et al. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy. Seizure. 2015;28:76-80.
17. Viale L, Allotey J, Cheong-See F, Arroyo-Manzano D, McCorry D, Bagary M, et al. Epilepsy in pregnancy and reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2015;386(10006):1845-52.
18. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, Hernandez-Diaz S. Mortality and Morbidity During Delivery Hospitalization Among Pregnant Women With Epilepsy in the United States. JAMA Neurol. 2015;72(9):981-8.
19. Mawer G, Briggs M, Baker GA, Bromley R, Coyle H, Eatock J, et al. Pregnancy with epilepsy: obstetric and neonatal outcome of a controlled study. Seizure. 2010;19(2):112-9.
20. Tomson T, Xue H, Battino D. Major congenital malformations in children of women with epilepsy. Seizure. 2015;28:46-50.
21. Werler MM, Ahrens KA, Bosco JL, Mitchell AA, Anderka MT, Gilboa SM, et al. Use of antiepileptic medications in pregnancy in relation to risks of birth defects. Ann Epidemiol. 2011;21(11):842-50.
22. Bromley RL, Weston J, Marson AG. Maternal Use of Antiepileptic Agents During Pregnancy and Major Congenital Malformations in Children. JAMA. 2017;318(17):1700-1.
23. Cunningham FG. Neurological Disorder. William Obstetrics. 24 ed: 2014. p. 1187 – 99.
24. Jentink J. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations : systematic review and case – control study. BMJ Journal. 2010.
25. Wiedemann K, Stuber T, Rehn M, Frieauff E. Fetal Valproate Syndrome – Still a Problem Today! Z Geburtshilfe Neonatol. 2017;221(5):243-6.
26. E. Mawhinney JCJC, et al. Valproate and the risk for congenital malformations : Is formulation and dosage regimen important ? British Epilepsy Association. 2012.
27. Zhang LL, Zeng LN, Li YP. Side effects of phenobarbital in epilepsy: a systematic review. Epileptic Disord. 2011;13(4):349-65.
28. Aminoff MJ. Neurologic Disorders. CREASY & RESNIK’S Maternal-FEtal Medicine. 6th ed2009. p. 1089 – 114.
29. Vajda FJ, O’Brien TJ, Graham J, Lander CM, Eadie MJ. The outcomes of pregnancy in women with untreated epilepsy. Seizure. 2015;24:77-81.
30. Kulaga S, Sheehy O, Zargarzadeh AH, Moussally K, Berard A. Antiepileptic drug use during pregnancy: perinatal outcomes. Seizure. 2011;20(9):667-72.
31. MS Y. Pregnancy and epilepsy. Epilepsia 32 (Suppl) : S51. 1991.
32. K.J. Meador GAB, N.Browning,et al. Effects of breastfeeding in children of woman taking antiepileptic drugs. Neurology 75. 2010:1954 – 60.
33. Andrea C Tricco EC, Veroiki A Angeliki, et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs among infants and children exposed in utero or during breastfeeding: protocol for a systematic review and network meta-analysis. Tricco et al Systematic Reviews. 2014.
34. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, et al. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs: cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr. 2014;168(8):729-36.
35. Gyri Veiby MB, Bernt A. Engelson, Nils Erik Gilhus. Epilepsy and recommendations for breastfeeding. British Epilepsy Association. 2015.
36. Steinhoff BJ. Fertile woman with epilepsy. Pregnancy, epilepsy, and AEDS. 2008;10.