Epilepsy in Pregnancy

นพ.สันต์ธีร์ ติยะธะ
อ.นพ.ภูดิศ เจต๊ะวรรณ

โรคลมชัก (Epilepsy) ในระหว่างการตั้งครรภ์ มีความชุกประมาณร้อยละ 0.5 สำหรับในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่จากสถิติในปี 2559 พบร้อยละ 0.49 โดยพบว่าเป็นสาเหตุการตายของสตรีตั้งครรภ์ร้อยละ 10 ของประเทศอังกฤษ(1)

Pathophysiology

อาการชักคืออาการที่เกิดจากภาวะที่มีการเปลี่ยนแปลงอย่างเฉียบพลันของการทำงานของเซลล์สมอง โดยมีการปลดปล่อยคลื่นไฟฟ้าที่ผิดปกติ (epileptiform activity) ออกมาจากเซลล์สมองจำนวนมากพร้อมๆ กัน จากสมองจุดใดจุดหนึ่งหรือทั้งหมด ซึ่งอาจพบร่วมกับภาวะหมดสติก็ได้

โรคลมชัก คือกลุ่มอาการชักซึ่งจะมีลักษณะการชักที่เกิดขึ้นซ้ำๆ โดยไม่มีปัจจัยกระตุ้น (provoking factors) ชัดเจน อาจจะพบพยาธิสภาพในสมองหรือไม่ก็ได้

Classification

The International League Against Epilepsy (ILAE) Commission on Classification and Terminology : 2017 (2) ได้มีการจัดหมวดหมู่ของอาการชักดังนี้

ILAE 2017 Classification of Seizure Types Expanded Version

Mode of onset

Seizure type

ดัดแปลงจาก (3)

Cause of Seizure

สาเหตุของอาการชักเช่น อุบัติเหตุที่ศีรษะ ภาวะขาดแอลกอฮอล์และสารเสพติดต่างๆ การติดเชื้อในสมอง เนื้องอกในสมอง ความผิดปกติของสารชีวเคมี และ ความผิดปกติของเส้นเลือดในสมอง ซึ่งการหาสาเหตุของอาการชักในหญิงตั้งครรภ์ต้องใช้ความรอบคอบในการหาสาเหตุ โดยการวินิจฉัยโรคลมชักนั้นจะต้องไม่มีสาเหตุอื่นๆ ที่ทำให้เกิดอาการชัก

Pre-conceptional Counseling

หญิงที่เป็นโรคลมชักควรได้รับการให้ความรู้ คำแนะนำก่อนการตั้งครรภ์(4) โดยการให้กรดโฟลิก (Folic acid) ขนาด 0.4 มิลลิกรัมต่อวันอย่างน้อย 1 เดือนก่อนการตั้งครรภ์ (5) โดยขนาดอาจเพิ่มขึ้นไปได้ถึง 4 มิลลิกรัมต่อวัน ในหญิงที่ได้รับยากันชักเนื่องจากเชื่อว่าหญิงที่ได้รับยากันชักจะมีระดับของกรดโฟลิกต่ำ ทำให้มีความเสี่ยงในการเกิดความผิดปกติแก่กำเนิดมากขึ้น แต่ในปัจจุบันมีรายงานว่าการให้กรดโฟลิกขนาดสูงจะทำให้ระดับยากันชักในกระแสเลือดลดลง เกิดอาการซีดกระตุ้นอาการชัก หรือโฟลิก ทำลายการพัฒนาของระบบประสาทในทารกได้ แต่ส่วนใหญ่ยังเป็นการศึกษาในสัตว์ทดลองดังนั้นจึงต้องรอข้อมูลรองรับถึงความปลอดภัยในใช้กรดโฟลิกขนาดสูงต่อไป (6)

จุดมุ่งหมายของการให้ยากันชักในหญิงตั้งครรภ์คือการให้ยา 1 ชนิด (Monotherapy) ขนาดน้อยที่สุดที่จะสามารถคุมอาการชักได้ มีการศึกษาว่าการให้ความรู้ คำแนะนำก่อนการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็นโรคลมชักพบว่าในกลุ่มที่วางแผนก่อนการตั้งครรภ์ จะมีการใช้ Monotherapy ที่มากกว่ากลุ่มไม่ได้วางแผนก่อนการตั้งครรภ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ อีกทั้งจำนวนครั้งของการชักและการเปลี่ยนยาก็น้อยกว่าอีกด้วย (7)

Epilepsy During Pregnancy

การตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็นโรคลมชักจะทำให้มีโอกาสการเกิดอาการชักขณะตั้งครรภ์ได้สูงขึ้นประมาณร้อยละ 20 – 30 ของหญิงตั้งครรภ์ทั้งหมด ส่งผลเสียและอัตราการเสียชีวิตสูงขึ้นในหญิงตั้งครรภ์ อีกทั้งยังส่งผลกระทบต่อทารกในครรภ์ตามมา ดังนั้นการควบคุมอาการชักจึงเป็นสิ่งที่สำคัญ ที่จะต้องดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักทุกคนให้ปลอดภัย

ความถี่ของการชักจะมากขึ้นอาจสัมพันธ์กับการลดขนาดยากันชัก หรือระดับของยากันชักที่ไม่พอที่จะควบคุมการชักได้ เนื่องจากการตั้งครรภ์ทำให้การกำจัดยาออกจากร่างกายมากกว่าปกติ ซึ่งแต่ละคนมีการกำจัดยาที่แตกต่างกัน ซึ่งจะพบระดับยากันชักในกระแสเลือดปกติในหญิงตั้งครรภ์บางรายได้(8, 9) และ ความทน (Threshold) ของการชักต่ำเกินไป นอกจากนี้ปัจจัยอื่นที่ทำให้ระดับของยากันชักในร่างกายเปลี่ยนแปลงไปเช่น อาการคลื่นไส้ อาเจียน การเพิ่มขึ้นของสารน้ำในร่างกายทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของ protein binding การทำงานของลำไส้ลดลง การใช้ยาลดกรดทำให้การดูดซึมยากันชักลดลง การถูกเร่งปฏิกิริยาจากน้ำย่อยจากตับและรก การเพิ่มการขับออกจากทางไต การพักผ่อนที่ไม่เพียงพอ และการกินยาไม่สม่ำเสมอของหญิงตั้งครรภ์เองที่มีความกังวลว่ายากันชักจะส่งผลเสียต่อทารกในครรภ์ (10-12)

Pregnancy Complication

โรคลมชักส่งผลต่อการตั้งครรภ์คือ จากการรายงานพบว่า เพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด อัตราการเกิดภาวะความดันโลหิตสูงในขณะตั้งครรภ์ คลอดก่อนกำหนด การชักนำคลอด การตกเลือดหลังคลอด และภาวะซึมเศร้าหลังคลอด เด็กในครรภ์อาจน้ำหนักน้อย ทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ หรือเสียชีวิตในครรภ์ได้ ทารกที่เกิดจากมารดาที่เป็นโรคลมชักจะมีโอกาสสูงถึงร้อยละ 10 ที่จะพัฒนาเป็นโรคลมชักในอนาคต(13-19)

Embryo-Fetal Malformations

ทารกที่เกิดจากหญิงที่ได้รับยากันชักจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดมากขึ้น (20) อย่างไรก็ตามการใช้ยากันชันเพียง 1 ชนิด โอกาสของการเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดค่อนข้างน้อยหากเปรียบเทียบกับการใช้ยากันหลายชนิด ดังนั้น หากยากันชักที่ให้ก่อนหน้าไม่สามารถควบคุมอาการชักได้ควรเริ่มจากการเพิ่มขนาดยาก่อน มากกว่าที่จะเพิ่มยาอีกชนิดหนึ่ง แต่ก็ยังมีบางรายงานว่ายากันชักเช่น Carbamazepin, Lamotrigine, Valproate และ Phenobarbital การเพิ่มขนาดยาที่สูงขึ้นจะทำให้เกิดความผิดปกติแต่กำเนิดสูงขึ้นเช่นกัน (20-22)

Teratogenic Effects of Common Anticonvulsant Medication (23)

ยากันชักที่ควรหลีกเลี่ยงคือ Valproate (25, 26)

ยากันชักที่ต้องเฝ้าระวังอาการถอนยาในทารก คือ Phenobarbital (27) โดยหากได้รับขนาด 60 -120 มิลลิกรัมต่อวันช่วงไตรมาสที่ 3 จะทำให้มีอาการถอนยาได้ ประกอบด้วยอาการ กระสับกระส่าย รองไห้ งอแง หลับนอนยาก แต่จะไม่มีอาการชัก (28)

Management in Pregnancy

หญิงที่มีประวัติชักควรได้รับการซักประวัติเช่น อาการนำ (Prodrome symtoms) อาการเตือน (Aura) ลักษณะการชัก ระยะเวลาชัก ระดับความรู้สึกตัวขณะชัก การเคลื่อนไหวต่างขณะชัก การเปลี่ยนแปลงทางการหายใจ ความผิดปกติทางด้านการออกเสียงและระบบประสาทอัตโนมัติ อาการหลังชัก (Postictal symptoms) ปัจจัยกระตุ้นอาการชัก การเจ็บป่วยปัจจุบัน โรคทางสมองในอดีต ประวัติลมชักในครอบครัวและโรคพันธุกรรมต่างๆ ประวัติทางด้านจิตใจและสังคม การตรวจร่างกายทั่วไปอย่างละเอียด เพื่อหาความผิดปกติหรือโรคและการตรวจร่างกายทางระบบประสาทอย่างละเอียดเพื่อสาเหตุของโรคทางสมอง ที่อาจเป็นสาเหตุของอาการชัก

การวินิจฉัย การจําแนกประเภท และการหาสาเหตุ ของอาการชักและโรคลมชัก ส่วนใหญ่อาศัยประวัติและการตรวจร่างกายเป็นสําคัญ แต่บางครั้งอาจมีความจําเป็นต้องอาศัยการสืบค้นด้วยวิธีที่เหมาะสม ส่วนการแปลผลการสืบค้น ต้องพิจารณาร่วมกับอาการทางคลินิกด้วยเสมอ การสืบค้นประกอบด้วยการตรวจทางห้องปฏิบัติการเช่นการวิเคราะห์เลือดและน้ำไขสันหลัง การตรวจการทำงานของสมองเช่น electroencephalography (EEG) การตรวจกายภาพของสมองเช่น computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI) ความเร่งด่วนในการสืบค้นขึ้นอยู่กับอาการทางคลินิกของผู้ป่วยเป็นหลัก ผู้ป่วยที่ชักครั้งแรกควรได้รับการส่งตรวจเพื่อหาสาเหตุ เนื่องจากการชักครั้งแรกอาจเป็นอาการของโรคชนิดเฉียบพลัน (Acute symptomatic seizure) ซึ่งจําเป็นต้องได้รับการรักษาสาเหตุอย่างเร่งด่วน ในกรณีที่ประวัติไม่ชัดเจนว่าเคยเป็นโรคลมชักมาก่อน หรือไม่ ให้ถือเสมือนเป็นชักครั้งแรก

 Antepartum

เป้าหมายหลักของการดูแลคือ การป้องกันอาการชักขณะตั้งครรภ์ ร่วมกับรักษาภาวะอื่นเช่น คลื่นไส้ อาเจียน หลีกเลี่ยงสาเหตุอื่นที่สามารถกระตุ้นอาการชัก และดูแลการรับประทานยากันชักอย่างสม่ำเสมอ มีรายงานว่าหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ได้รักษาโรคกันชักและมีอาการชักก่อนตั้งครรภ์ภายใน 1 ปี จะพบว่าอัตราการเกิดการชักขณะตั้งครรภ์สูงมากถึง 82.4% เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่มีอาการชักเลยมากกว่า 1 ปี อยู่ที่ 29.7% (29) โดยการชักขณะตั้งครรภ์ส่งผลเสียทั้งแม่และลูก มีรายงานที่น่าสนใจว่าหญิงที่ไม่ได้รับยากันชักมาก่อนแล้วมีการชักขณะตั้งครรภ์จะทำให้มีโอกาสเกิดความผิดปกติแต่กำเนิดสูงถึง 20 % พอๆกับการได้รับยากันชักมากกว่า1ชนิด (Polytherapy) เปรียบเทียบกับกลุ่มที่รักษาแบบ Monotherapy อยู่ที่ 10% (30)

แนวทางการบริหารยากันชัก (3) การยืนยันว่าหญิงตั้งครรภ์เป็นโรคลมชักจริง ควรพิจารณาอย่างรอบคอบก่อนให้ยากันชักทุกครั้ง เลือกใช้ยาให้เหมาะสมกับชนิดของอาการชัก หากมีอาการชักหลายชนิดควรเลือกใช้ยาที่ออกฤทธิ์ครอบคลุมได้กว้าง การเริ่มให้ยากันชักเริ่มต้นด้วยยากันชักชนิดเดียว (Monotherapy) เพราะอาการข้างเคียงและปฏิกิริยาระหว่างให้ยาน้อยกว่า ผู้ป่วยจะรับประทานยาอย่างต่อเนื่อง และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า และเริ่มยากันชักด้วยขนาดการรักษาขั้นต่ำ จากนั้นปรับยากันชัก เพิ่มขนาดยาจนกระทั่งสามารถควบคุมอาการได้ และผู้ป่วยทนอาการข้างเคียงได้ หากพบว่ายากันชักที่ได้ไม่มีประสิทธิภาพที่จะสามารถควบคุมอาการชักได้ ควรพิจารณาเปลี่ยนยากันชัก เฝ้าระวังอาการไม่พึงประสงค์จากยา และปฏิกิริยาระหว่างยา

การตรวจระดับยากันชัก การติดตามระดับยากันชักในกระแสเลือดในระหว่างตั้งครรภ์ แต่ค่าที่ได้อาจไม่มีความน่าเชื่อถือเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของ protein binding ที่ไม่คงที่ ทำให้ระดับยาในกระแสเลือดไม่มีความแม่นยำในการวัด จึงไม่ได้ใช้กันอย่างแพร่หลายในปัจจุบัน และยังไม่มีหลักฐานที่เพียงพอว่าการติดตามระดับยาในกระแสเลือดในระหว่างตั้งครรภ์ทำให้การควบคุมอาการชักนั้นดีขึ้นได้

อธิบายแนวทางการรักษาให้แก่ผู้ป่วยและผู้ดูแล การดูแลแบบองค์รวม ถึงคุณภาพชีวิต สภาวะทางจิตสังคม และเศรษฐานะ จะช่วยให้การรักษามีประสิทธิภาพมากยิ่งขึ้น

การพิจารณาหยุดยากันชัก การรับประทานยากันชักควรรับประทานต่อเนื่อง 2-3 ปีนับจากอาการชักครั้งสุดท้าย จึงพิจารณาหยุดยากันชัก เพราะมีรายงานว่าพบว่ากลุ่มได้รับยามาก่อนแล้วหยุดยาก่อนการตั้งครรภ์ พบอัตราการได้รับยากันชักอีกครั้งในช่วงอายุครรภ์ครบกำหนดเนื่องจากมีชักกำเริบ 83.3 % เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มไม่ได้ยากันชักเลยมาก่อนเลย 54.7 % (29)

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับยากันชักทุกรายควรได้รับการตรวจอัลตราซาวด์ขั้นละเอียด (Targeted ultrasound) ในช่วงไตรมาสที่ 2 เพื่อหาความผิดปกติแต่กำเนิด ส่วนการเฝ้าระวังสุขภาพทารกในครรภ์ควรทำทุกราย แต่หากเป็นโรคลมชักที่ไม่ซับซ้อนอาจไม่มีความจำเป็น

หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการชักตั้งแต่ 2 ครั้งแม้จะได้รับยากันชักแล้ว ควรได้รับการตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าเพื่อหาตำแหน่งของรอยโรคในศีรษะ

 Intrapartum

ระยะคลอดมีโอกาสที่จะเกิดอากาชักได้ ควรเฝ้าระวัง หลีกเลี่ยงภาวะที่กระตุ้นอาการชัก ควรมีอุปกรณ์ฟื้นคืนชีพของหญิงตั้งครรภ์และทารก ที่พร้อมใช้งานหากเกิดอาการชัก หญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักไม่จำเป็นต้องผ่าตัดคลอดทางหน้าท้องทุกราย ยกเว้นมีอาการชักในระยะคลอด หรือมีอาการทางระบบประสาทที่ไม่สามารถให้ความร่วมมือในการคลอดได้

 Postpartum

หลังคลอด ทารกต้องได้รับการตรวจร่างกายเพื่อหาความผิดปกติแต่กำเนิดและให้วิตามินเค 1 มิลลิกรัมต่อกิโลกรัม เข้ากล้ามเนื้อ เนื่องพบว่าภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจากที่ factors II, VII, IX และ X ลดลง แต่ factors V and VIII และ fibrinogen ปกติ การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวทำให้ทารกมีภาวะคล้ายกับการขาดวิตามินเค โดยทารกจะมีความเสี่ยงของการเลือดออกผิดปกติในช่วง 24 ชั่วโมงแรกหลังคลอด ความชุกของการเกิดจะอยู่ที่ 10 % แต่อัตราการเสียชีวิตสูงถึง 30 % (31)

การดูแลหลังคลอดและการเลี้ยงดูบุตร ควรป้องกันอันตรายต่อทารกขณะมารดาเกิดอาการชัก เช่น เปลี่ยนผ้าอ้อมหรือให้นมบนพื้น เช็ดตัวทารกแทนการอาบน้ำในอ่าง หรือต้องมีผู้อื่นคอยระวังระหว่างอาบน้ำให้ทารก และมารดาควรพักผ่อนให้เพียงพอลดโอกาสการเกิดอาการชัก

การปฐมพยาบาลหญิงตั้งครรภ์ขณะมีอาการชัก คือเปิดทางเดินหายใจให้โล่ง จัดผู้ป่วยให้อยู่ในท่านอนหงายและตะแคงหน้า นําอาหารหรือฟันปลอมที่มีอยู่ในปากออก และคลายเสื้อผ้าให้หลวมให้ผู้ป่วยหายใจได้สะดวก จัดให้ผู้ป่วยนอนอยู่ในบริเวณที่ปลอดภัย ป้องกันอันตรายจากส่วนของร่างกายกระแทกกับของแข็ง ห้ามใช้ไม้กดลิ้นหรือวัตถุใด ๆ สอดเข้าไปในปากหรืองัดปากผู้ป่วยขณะเกร็งกัดฟัน เพราะอาจเกิด อันตรายฟันหักตกลงไปอุดหลอดลมได้ หากมีไข้เกิน 38 องศาเซลเซียส ให้เช็ดตัวลดไข้ ห้ามให้ยากินเพราะอาจสำลักได้ จากนั้นให้รีบนําส่งสถานพยาบาลที่ใกล้ที่สุด

ภาวะชักต่อเนื่อง (Status epilepticus) ในขณะตั้งครรภ์เป็นภาวะที่เจอได้ไม่บ่อยนัก อาจพบได้แม้ว่าจะไม่เคยมีอาการชักบ่อยครั้งมาก่อน หรือในหญิงตั้งครรภ์ที่รับประทานยากันชักไม่สม่ำเสมอ แต่เมื่อเกิดขึ้นจะส่งผลกระทบทั้งหญิงตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ อาจจะต้องแยกกับกับภาวะ Eclampsia หากตรวจไม่พบภาวะความดันโลหิตสูง โปรตีนรั่วในปัสสาวะ และบวม ซึ่งเมื่อเกิดภาวะชักต่อเนื่องในบางรายอาจพิจารณายุติการตั้งครรภ์แต่หากยังไม่ครบกำหนด อาจให้ตั้งครรภ์ต่อไปจนครบกำหนด และให้ยาเพื่อหยุดอาการชักโดยให้เป็น Diazepam 10-30 มิลลิกรัมทางหลอดเลือดดำ หรือ Lorazepam 4-8 mg เพื่อหยุดอาการชักชั่วคราวก่อน และพิจารณาให้ยากันชักตัวอื่นเพื่อป้องกันไม่ให้เกิดการชักซ้ำ โดยให้เป็น Phenytoin 15-20 มิลลิกรัมต่อน้ำหนัก 1 กิโลกรัม จากนั้นให้ยาทางหลอดเลือดดำต่อเนื่องโดยให้ในอัตราสูงสุดได้ไม่เกิน 150 มิลลิกรัมต่อน้ำหนัก 1 กิโลกรัม ขณะให้เฝ้าระวังผลข้างเคียงต่อระบบหัวใจร่วมด้วย ยากันชักตัวอื่นอาจพิจารณาให้ได้เช่น Phenobarbital หรือ Midazolam ซึ่งต้องดูแลทางเดินหายใจ ระดับน้ำตาลในกระแสเลือด และ ความสมดุลของเกลือแร่ ในขณะให้ยาดังกล่าวด้วย

Breast Feeding and Contraception

ยากันชักสามารถผ่านน้ำนมได้ แต่ไม่ได้มีปริมาณที่มากพอที่จะส่งผลเสียต่อทารกปัจจุบันยังมีข้อมูลที่ค่อนข้างจำกัดในเรื่องของการใช้ยากันชักขณะให้นมบุตร แต่ก็ยังไม่มีรายงานผลเสียที่ชัดเจน เช่นเรื่องการรับรู้ของสติปัญญาในระยะยาว (32-35)

Transmission rate of antiepileptic drugs into breast milk (28)

หญิงที่ได้ยากันชักและให้นมบุตร อาจทำให้ทารกง่วงซึมได้โดยเฉพาะยากลุ่ม Phenobarbital และ Benzodiazepines อาจจะต้องกระตุ้นทารกขณะให้นม หากพบว่าทารกมีอาการซึมโดยแยกหาสาเหตุอื่นแล้ว ควรหยุดการให้นมบุตร และเฝ้าสังเกตอาการถอนยากันชัก

ยากันชัก เช่น Phenytoin, Phenobarbital, Primidone, Carbamazepine, Oxcarbazepine และ Topiramate เพิ่มอัตราการล้มเหลวของการยารับประทานคุมกำเนิด เนื่องจากยาจะไปกระตุ้นเร่งปฏิกิริยาของยากันชัก ทำให้ระดับยาในกระแสเลือดลดลง ดังนั้นควรหาวิธีการคุมกำเนิดแบบอื่นที่เหมาะสมหากจำเป็นต้องใช้ยากันชัก (36)

เอกสารอ้างอิง

1. Lewis G. Reviewing maternal deaths to make pregnancy safer. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(3):447-63.
2. Epilepsy ILA. 2017 Revised Classification of Seizures2017. Available from: https://www.epilepsy.com/article/2016/12/2017-revised-classification-seizures.
3. สมาคมโรคลมชักแห่งประเทศไทย. แนวทางการรักษาโรคลมชัก สำหรับแพทย์ : Clinical Prectice Guidelines for epilepsy. 2554.
4. Sarah Pashley MFOD. The safety of anti-epileptic drug regimen: a qualitative study of factors determinating the success of counselling woman before conception. J Fam Plann Reprod Health Care. 2017.
5. C.L Harden PBP, B.S. Koppel. Practice Parameter update: Management issues for woman with epilepsy – Focus on pregnancy ( an evidence – based eview ) : Vitamen K, folic acid, blood levels, and breast feeding. American Academy of neurology. 2009.
6. Asadi-Pooya AA. High dose folic acid supplementation in women with epilepsy: are we sure it is safe? Seizure. 2015;27:51-3.
7. Abe K, Hamada H, Yamada T, Obata-Yasuoka M, Minakami H, Yoshikawa H. Impact of planning of pregnancy in women with epilepsy on seizure control during pregnancy and on maternal and neonatal outcomes. Seizure. 2014;23(2):112-6.
8. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;29(1):13-8.
9. Hoeritzauer I, Mawhinney E, Irwin B, Hunt SJ, Morrow J, Craig J. Increased levetiracetam clearance in pregnancy: is seizure frequency affected? Seizure. 2012;21(7):559-60.
10. Brodtkorb E, Reimers A. Seizure control and pharmacokinetics of antiepileptic drugs in pregnant women with epilepsy. Seizure. 2008;17(2):160-5.
11. Thomas SV, Syam U, Devi JS. Predictors of seizures during pregnancy in women with epilepsy. Epilepsia. 2012;53(5):e85-8.
12. Schmidt D CR, Avanzini G , et al. Change of seizure frequency in pregnancy epileptic woman. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983;46:751.
13. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Devi PBS, Sujamol J. Maternal and obstetric outcome of women with epilepsy. Seizure. 2009;18(3):163-6.
14. Sveberg L, Svalheim S, Tauboll E. The impact of seizures on pregnancy and delivery. Seizure. 2015;28:35-8.
15. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res. 2008;81(1):1-13.
16. Farmen AH, Grundt J, Tomson T, Nakken KO, Nakling J, Mowinchel P, et al. Intrauterine growth retardation in foetuses of women with epilepsy. Seizure. 2015;28:76-80.
17. Viale L, Allotey J, Cheong-See F, Arroyo-Manzano D, McCorry D, Bagary M, et al. Epilepsy in pregnancy and reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 2015;386(10006):1845-52.
18. MacDonald SC, Bateman BT, McElrath TF, Hernandez-Diaz S. Mortality and Morbidity During Delivery Hospitalization Among Pregnant Women With Epilepsy in the United States. JAMA Neurol. 2015;72(9):981-8.
19. Mawer G, Briggs M, Baker GA, Bromley R, Coyle H, Eatock J, et al. Pregnancy with epilepsy: obstetric and neonatal outcome of a controlled study. Seizure. 2010;19(2):112-9.
20. Tomson T, Xue H, Battino D. Major congenital malformations in children of women with epilepsy. Seizure. 2015;28:46-50.
21. Werler MM, Ahrens KA, Bosco JL, Mitchell AA, Anderka MT, Gilboa SM, et al. Use of antiepileptic medications in pregnancy in relation to risks of birth defects. Ann Epidemiol. 2011;21(11):842-50.
22. Bromley RL, Weston J, Marson AG. Maternal Use of Antiepileptic Agents During Pregnancy and Major Congenital Malformations in Children. JAMA. 2017;318(17):1700-1.
23. Cunningham FG. Neurological Disorder. William Obstetrics. 24 ed: 2014. p. 1187 – 99.
24. Jentink J. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations : systematic review and case – control study. BMJ Journal. 2010.
25. Wiedemann K, Stuber T, Rehn M, Frieauff E. Fetal Valproate Syndrome – Still a Problem Today! Z Geburtshilfe Neonatol. 2017;221(5):243-6.
26. E. Mawhinney JCJC, et al. Valproate and the risk for congenital malformations : Is formulation and dosage regimen important ? British Epilepsy Association. 2012.
27. Zhang LL, Zeng LN, Li YP. Side effects of phenobarbital in epilepsy: a systematic review. Epileptic Disord. 2011;13(4):349-65.
28. Aminoff MJ. Neurologic Disorders. CREASY & RESNIK’S Maternal-FEtal Medicine. 6th ed2009. p. 1089 – 114.
29. Vajda FJ, O’Brien TJ, Graham J, Lander CM, Eadie MJ. The outcomes of pregnancy in women with untreated epilepsy. Seizure. 2015;24:77-81.
30. Kulaga S, Sheehy O, Zargarzadeh AH, Moussally K, Berard A. Antiepileptic drug use during pregnancy: perinatal outcomes. Seizure. 2011;20(9):667-72.
31. MS Y. Pregnancy and epilepsy. Epilepsia 32 (Suppl) : S51. 1991.
32. K.J. Meador GAB, N.Browning,et al. Effects of breastfeeding in children of woman taking antiepileptic drugs. Neurology 75. 2010:1954 – 60.
33. Andrea C Tricco EC, Veroiki A Angeliki, et al. Comparative safety of anti-epileptic drugs among infants and children exposed in utero or during breastfeeding: protocol for a systematic review and network meta-analysis. Tricco et al Systematic Reviews. 2014.
34. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, et al. Breastfeeding in children of women taking antiepileptic drugs: cognitive outcomes at age 6 years. JAMA Pediatr. 2014;168(8):729-36.
35. Gyri Veiby MB, Bernt A. Engelson, Nils Erik Gilhus. Epilepsy and recommendations for breastfeeding. British Epilepsy Association. 2015.
36. Steinhoff BJ. Fertile woman with epilepsy. Pregnancy, epilepsy, and AEDS. 2008;10.