ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia)

พญ.ชินาภา ณัฐวงค์ศิริ
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พ.ญ. อุษณีย์ แสนหมี่

โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น Single chain polypeptide hormone ประกอบด้วย 198 amino acids แบ่งออกได้ 3 รูปแบบตามขนาดของโมเลกุล

1. Monomeric (small) form (MW = 23 kDa) มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด (biologically active) พบประมาณ 80-90%
2. Polymeric (big) form (MW = 50 kDa) เป็น dimer/trimer form พบ 5-10 %
3. Multimeric (big-big) form (MW >100 kDa) เกิดจากการรวมตัวของ big prolactin และ IgG immunoglobulin มี biologic activity น้อยมาก

โปรแลคตินถูกสร้างและเก็บไว้ใน lactotrophs ที่ pituitary gland ถูกควบคุมโดยยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 6 ผ่านระบบสารสื่อประสาทส่วนกลาง (CNS neurotransmitters) ที่มายัง pituitary จาก Hytothalamus ปัจจัยหลักในการยับยั้งการสร้างและหลั่งโปรแลคติน คือ dopamine เป็น Prolactin-inhibiting factor (PIF) ออกฤทธิ์โดยตรงที่ pituitary มี specific receptor ที่ lactotrophs D2 receptor

ปัจจัยหลักในการกระตุ้น(prolactin-releasing factor (PRF) คือ Thyroid-releasing hormone (TRH) , serotonin และ estrogen

ค่าปกติ serum prolactin คือ < 15 – 20 ng/mL รูปแบบการหลั่งของ

โปรแลคตินเป็นลักษณะเป็น circadian และ pulsatile rhythm ในวัยเจริญพันธ์ serum level มีความแปรปรวนในแต่ละช่วงเวลาของวันและรอบเดือน พบว่า peak level อยู่ในช่วงกลางรอบเดือน มีความถี่ 14 ครั้ง/วันในช่วง late follicular phase และ 9 ครั้ง/วันในช่วง late luteal phase ภายใต้ผลจากเอสโตรเจน ระดับของโปรแลคติน ในเพศหญิงจะเพิ่มขึ้นเมื่อเข้าสู่ puberty และค่อยๆลดลงหลัง menopause และระดับต่างกันแต่ละช่วงเวลาได้เล็กน้อย โดยจะต่ำมากสุดในช่วงเช้า(midmorning) และเริ่มสูงขึ้นหลังจากนอนหลับและเพิ่มขึ้นเรื่อยๆจนสูงสุดช่วง 05:00-07:00 และยังคงสูงอยู่ 2 ชั่วโมงหลังตื่นนอน

โดยทั่วไปการวัดระดับของโปรแลคตินจะใช้การวัดในเซรัม (serum) มีค่าครึ่งชีวิต (half-life) 20 นาที และถูกกำจัดจากร่างกายโดยตับและไต หน้าที่หลักได้แก่ mammogenic และ lactogenic functions กระตุ้นการเจริญของ mammary tissue ไปจนถึงการสร้างและหลั่งน้ำนมไปยัง alveoli และยังมีส่วนสำคัญต่อ luteal function, reproductive behavior, homeostasis function (1)

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (hyperprolacinemia) คือ ภาวะที่ระดับโปรแลคตินในเลือดสูงกว่าค่าปกติ ( >20 ng/mL) พบได้น้อยกว่าร้อยละ 1 ของประชากรทั่วไป , 5-14 % ในผู้ที่มี secondary amenorrhea มีอัตราการตายและทุพพลภาพต่ำ (2)

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

Physiologic cause

• Pregnancy สาเหตุจากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ระดับของโปรแลคติน
• เพิ่มขึ้นตลอดการตั้งครรภ์และถึงระดับสูงสุดช่วงระยะคลอด อยู่ในช่วง 35-600 ng/mL จนถึง 6 สัปดาห์หลังคลอดโดยระดับเอสโตรเจนจะลดลง โปรแลคตินก็กลับสู่ระดับปกติแม้จะให้นมบุตรอยู่ก็ตาม
• Nipple stimulaton and breast exam การให้นมบุตรระดับโปรแลคติน
• เพิ่มขึ้นจาก neural pathway ในช่วงหลังคลอดสัปดาห์แรกเพิ่มได้ถึง 300 ng/mL ในช่วงหลังคลอดหลายเดือนระดับโปรแลคตินมัก < 10 ng/mL แม้ยังให้นมบุตร (3)
• Stress ทำให้โปรแลคตินเพิ่มขึ้นได้เล็กน้อย มักพบว่าไม่สูงเกิน 40 ng/mL
• Sexual intercourse เนื่องจาก dopamine ลดลงหลัง orgasm (4)

Pathologic cause

• Hypothalamic-pituitary disease
  • Lactotroph adenomas (Prolactinoma) เป็น benign tumor ของ
  • ส่วน lactotroph พบในหญิงมากกว่าชาย เชื่อว่าเกิดจาก somatic mutation เกิดการเพิ่มจำนวนเซลล์ ระดับของโปรแลคตินอาจสูงถึง 50,000 ng/mL พบ30-40 % ใน pituitary tumor แบ่งตามขนาดได้เป็น (1) Microadenoma ขนาด < 10 mm พบมากกว่าถึง 90% พบในเพศหญิงบ่อยกว่าชาย โดยเฉพาะช่วงอายุ 20-40 ปี (2)Macroadenoma ขนาด ≥ 10 mm ในชายพบ 60 %เนื่องจากอาการไม่ชัดเจน(5)
  • Decreased dopaminergic inhibition of prolactin secretion
  • ภาวะที่มีผลรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ การทำลาย dopaminergic neuron ของ hypothalamus จากการที่มี Infiltrative lesion, granuloma, tumor เช่น craniopharyngioma, germinoma, hypothalamic metastases,meningioma, suprasellar pituitary mass extension, การinjury ต่อ pituitary stalk เช่น pituitary stalk section, suprasellar surgery ทำให้โปรแลคตินสูงได้
  • Other hypothalamic or pituitary disorders ภาวะใดก็ตามที่อยู่บริเวณใกล้กับ hypothalamus หรือ pituitary สามารถรบกวนการหลั่งโดปามีน ได้แก่ เนื้องอก หรือ infiltrative disease บริเวณ Hypothalamus , การผ่าตัดหรืออุบัติเหตุบริเวณ pituitary stalk หรือ adenoma ชนิดอื่นของ pituitary (6)
  • Drug-induced hyperprolactinemia มักมีระดับโปรแลคติน 25-100 ng/ml ไม่ก่อให้เกิด Lactotroph adenomas
• Antipsychotics drugs เป็นกลุ่มยาที่พบเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia มากที่สุด โดยออกฤทธิ์ D2 receptor antagonist เช่น risperidone , haloperidol, phenothiazine โดยระดับโปรแลคตินจะเพิ่มขึ้นภายในชั่วโมงแรกหลังได้รับยาและกลับสู่ระดับปกติ 2-4 วันหลังหยุดยา
  • Antidepressants drugs ได้แก่ SSRIs, TCA มีผลเพิ่มระดับ
  • โปรแลคตินเล็กน้อย ไม่พบว่าทำให้มีอาการของ hyperprolactinemia
  • Other ได้แก่ metoclopramide , domperidone, methyldopa
• Other cause
  • Germline loss-of-function mutation : เป็นสาเหตุของ familial
  • hyperprolactinemia โดยเป็นมิวเตชันที่เกิดกับเซลล์สืบพันธุ์ มีการถ่ายทอดต่อไปยังรุ่นลูกหลานได้ เกิดการสูญเสียการทำงานของ prolactin receptor gene (PRLR) โดยเปลี่ยน histidine เป็น arginine ที่ codon 188 ทำให้ลด downstream signaling ของ Janus kinase 2 (JAK2) และเป็น signal transducer and activator of transcription factor 5 (STAT5) เป็นผลให้เกิด prolactin insensitivity ระดับโปรแลคตินอยู่ในช่วง 100- 180 ng/mL (7)
  • Idiopathic hyperprolactinemia กลุ่มที่หาสาเหตุไม่พบ ระดับโปรแลคติน 20-100 ng/mL พบว่าอาจเป็น microadenoma ที่มองไม่เห็นจากการตรวจทางรังสีวิทยา ประมาณ 20% ระดับกลับมาปกติหลังติดตามการรักษา
  • Estrogen การเพิ่มของเอสโตรเจนทำให้การหลั่งโปรแลคตินเพิ่มขึ้นโดยเมื่อไปจับกับตัวรับของเอสโตรเจน ทำให้เกิดการตอบสนองที่ส่วน lactotroph
  • Hypothyroidism โดยการตอบสนองต่อ thyrotropin-releasing hormone (TRH) ที่เพิ่มขึ้น และเป็นปกติเมื่อรักษาภาวะ Hypothyroidism
  • Decreased clearance of prolactin
    • Macroprolactinemia คือ การรวมกันของโปรแลคตินและ
    • antibodies (ในรูปของ antiprolactin autoantibodies) มีขนาด 150-170 kD ส่วนประกอบดังกล่าวสามารถตรวจทางอิมมูนวิทยาได้ แต่ไม่มีผลด้านการออกฤทธิ์ ทำให้ไม่มีอาการผิดปกติ ซึ่งอาจทำให้วินิจฉัยผิดพลาดได้ (5)
    • Chronic renal failure กลไกหลักคือ การกรองผ่าน glomerular
    • filter ลดลงการหลั่งโปรแลคติน สามารถทำให้ระดับโปรแลกตินสูงได้มากกว่า 2000 ng/ml และพบว่าระดับกลับเป็นปกติหลังปลูกถ่ายไต

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

มักพบในหญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนและผู้ชาย สำหรับหญิงหมดประจำเดือนพบได้น้อย

Premenopausal woman

• Menstrual cycle dysfunction มีผลยับยั้งการหลั่ง GnRH ทำให้ serum gonadotropin ได้แก่ LH , FSH มีค่าอยู่ในเกณฑ์ต่ำหรือปกติ ก่อให้เกิด secondary hypogonadism เป็นผลให้เกิด infertility, oligomenorrhea, amenorrhea (8) โดยอาการจะสัมพันธ์กับระดับโปรแลคติน
  • Mild hyperprolacinemia (20-50 ng/mL) ทำให้หลั่ง progesteroneลดลง
  • ทำให้เกิด short luteal phase, poor preovulatory follicular development และพบว่าเป็นสาเหตุของ infertile ได้แม้ว่าไม่มีความผิดปกติรอบเดือน
  • Moderate hyperprolacinemia (50-100 ng/mL) ทำให้เกิด amenorrhea หรือ oligomenorrhea
  • Severe hyperprolacinemia (>100 ng/mL) ทำให้เกิด overt Hypogonadism with low estrogen level ทำให้มีอาการ hot flash, vaginal drynessได้
• Decreased Bone density : พบว่าหญิงที่มี amenorrhea จากภาวะ hyperprolactinemia จะมีค่า bone density ที่น้อยกว่ากลุ่มที่มีประจำเดือนมาปกติ และเมื่อเทียบระหว่างวัยรุ่นและวัยเจริญพันธุ์พบว่ากลุ่มวัยรุ่นมีค่า bone density น้อยกว่า ในช่วงที่วินิจฉัยและมีการตอบสนองที่ 2 ปีน้อยกว่า (9)
• Galactorrhea พบว่าเกิดได้แต่เป็นส่วนน้อย และพบว่าหญิงส่วนใหญ่ ที่มีภาวะ galactorrhea ก็มีค่าโปรแลคตินปกติได้

Postmenopausal woman หญิงวัยหมดประจำเดือน มีภาวะ hypogonad

อยู่แล้ว การที่มี hyperprolactinemia ไม่ได้มีผลต่อการเปลี่ยนแปลง เพราะจะมีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำมาก พบ galactorrhea ได้น้อยมาก อาการที่อาจแสดงได้ เช่น มีภาวะ lactotroph adenoma ที่ขนาดใหญ่ ทำให้ปวดศีรษะหรือการมองเห็นผิดปกติ หรืออาจตรวจพบโดยไม่มีอาการจากรังสีวิทยา

Men

• Hypogonadotropic hypogonadism ทำให้การหลั่งและระดับความเข้มข้นของ testosterone ลดลง ผลระยะสั้นทำให้ความต้องการทางเพศลดลง และผลระยะยาวคือลด muscle mass และ body hair และ osteoporosis
• Erectile dysfunction โดยพบว่าเกิดจากคนละกลไกจาก hypogonadism โดยพบว่าไม่ตอบสนองต่อ testosterone แต่ตอบสนองต่อ dopamine agonist
• Infertility จากการที่ LH,FSH ลดต่ำลง แต่พบน้อยประมาณ 4 %
• Galactorrhea สามารถพบได้ แต่น้อยกว่าในเพศหญิง เพราะ glandularฺ breast tissue ในเพศชายมีความไวต่อ prolactin น้อยกว่าเพราะไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน (10)

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง (Diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยภาวะ hyperprolactinemia โดยการวัดระดับของ serum prolactin ที่สูงกว่าค่าปกติ (>20 ng/ml) การวัดสามารถทำเวลาใดก็ได้ของวันเพราะมีผลต่างกันเพียงเล็กน้อย แนะนำว่าไม่ควรเจาะทันทีหลังตื่นนอนหรือหลังการตรวจกระตุ้นบริเวณเต้านม อย่างไรก็ตามจากการที่ระดับโปรแลคตินมีความแปรปรวน ค่าเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในช่วงนอนหลับ, ออกกำลังกาย, ภาวะเครียด, ทานอาหารที่มีโปรตีนสูงและการกระตุ้นบริเวณเต้านม ดังนั้นหากค่าเริ่มต้นของโปรแลคตินสูงกว่าปกติเล็กน้อย (21- 40 ng/mL) ควรตรวจซ้ำเพื่อยืนยันการวินิจฉัย

Pitfalls in diagnosis

• Hook effect เฝ้าระวังภาวะที่ตรวจพบ serum prolactin ในช่วง 20 – 200 ng/mL ในกรณี macroadenoma เพราะอาจเกิดจากระดับ serum prolactin ที่สูงมากจนไปจับกับ antibodies ทั้งสองด้านเป็นลักษณะ sandwich ทำให้ไม่สามารถเข้าคู่กัน ไม่ปล่อย signal ออกมาจึงวัดได้ต่ำกว่าความเป็นจริง แก้ไขโดยการ dilute 1:100 เพื่อแยก unbond form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป
• Macroprolactinemia ตามที่กล่าวไปแล้ว

EVALUATION OF HYPERPROLACTINEMIA

หลังจากวินิจฉัยว่ามีภาวะ hyperprolactinemia แล้ว ลำดับต่อไปคือหาสาเหตุ ผู้ส่วนใหญ่มักเกิดจาก lactotroph adenoma และการใช้ยา ดังนั้นการประเมินผู้ป่วยจึงมีเพื่อ (1) แยกสาเหตุจากยาและ extrapituitary ออกไป เช่น Hypothyroidism (2) ประเมินทาง neuroradiologic ของบริเวณ Hypothalamic-pituitary (11)

• ซักประวัติ : เพื่อแยกภาวะ nonpathologic hyperprolactinemia ได้แก่ ตั้งครรภ์ หรือยาต่างๆ เช่น เอสโตรเจน, risperidone, metoclopramide, cimetidine, antidepressant drugs, methyldopa และ verapamil ซักประวัติอาการปวดศีรษะ, การมองเห็น, อาการของภาวะ hypothyroid , ประวัติเกี่ยวกับโรคไต
• ตรวจร่างกาย : ตรวจ visual field เพื่อหาภาวะ chiasmal syndrome
• (bitemporal field loss) , ตรวจหา chest wall injury และอาการแสดงของ hypothyroidism หรือ hypogonadism
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ/รังสี :
  • ตรวจเลือดเพื่อดูภาวะ hypothyroidism และ renal insufficiency
  • Magnetic resonance imaging (MRI) บริเวณศีรษะควรทำในผู้ป่วย hyperprolactinemia ทุกราย เพื่อหาความผิดปกติ ( mass lesion) แม้ว่าผู้ป่วยจะมีประวัติใช้ยาที่อาจเป็นสาเหตุของ hyperprolactinemia ก็ตาม หากพบว่ามีก้อนผิดปกติบริเวณ sella turcica ต้องตรวจหาฮอร์โมนอื่นที่หลั่งจากต่อมใต้สมองด้วย เพราะมีแค่ภาวะ pituitary adenoma ที่ทำให้ฮอร์โมนตัวอื่นของต่อมใต้สมองหลั่งมากขึ้น หากเป็นก้อนจากสาเหตุอื่นๆอาจทำให้ฮอร์โมนจากต่อมใต้สมองหลั่งลดลงได้ ดังนั้น แนะนำให้ตรวจระดับของ serum prolactin (lactotroph adenomas), insulin-like growth factor-1 (IGF-1) (somatotroph adenomas) และ 24-hr urinary free cortisol (corticotroph adenomas) นอกจากการตรวจต่อมไร้ท่อแล้ว หากสงสัย gonadotroph หรือ thyrotroph adenoma ตรวจ luteinizing hormone [LH], follicle-stimulating hormone [FSH] , total หรือ free thyroxine [T4], และ thyroid-stimulating hormone [TSH] หาก MRI แล้วปกติ และไม่สามารถหาสาเหตุได้ จึงวินิจฉัยว่าเป็น idiopathic hyperprolactinemia (12)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

ข้อบ่งชี้ :

1. อาการทางระบบประสาทที่เกิดจากขนาดของ lactotroph
2. อาการจาก hypogonadism หรือมีอาการอื่น เช่น galactorrhea
3. ภาวะ mild hyperprolactinemia ที่มีประจำเดือนมาปกติ แต่มีภาวะมีบุตรยาก โดยอาจมีสาเหตุจาก subtle luteal phase dysfunction

การรักษาแบ่งออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ ดังนี้

Prolactinoma

Microadenoma

Initial therapy : dopamine agonists เนื่องจากมีประสิทธิภาพสูง และอัตราการเกิดผลข้างเคียงต่ำ ในแง่ของการรักษาอาการของ hypogonadism แนะนำว่าได้ผลดีในกลุ่ม lactotroph microadenomas ทุกระดับความรุนแรงของ hypogonadism สำหรับการลดขนาดก้อนไม่ใช่เป้าหมายของกลุ่มนี้ สำหรับยาที่แนะนำคือ Cabergoline ขนาด 0.25 mg ให้ 2ครั้ง/สัปดาห์ หรือ 0.5 mg ให้ 1ครั้ง/สัปดาห์ ในหญิงที่ต้องการมีบุตรแนะนำให้ bromocriptine เป็นทางเลือกแรก เพราะมีหลักฐานแสดงว่าไม่ทำให้เกิดความผิดปกติของทารก โดยขนาดเริ่มต้นที่แนะนำคือ 1.25 mg ทานวันละครั้งหลังอาหารเช้าหรือก่อนนอนเป็นเวลา 1 สัปดาห์ จากนั้นเพิ่มเป็น 1.25 mg วันละ 2 เวลา แต่อย่างไรก็ตามข้อมูลปัจจุบันพบว่า Cabergoline มีความปลอดภัยในการตั้งครรภ์ระยะแรกการตอบสนองการรักษา หลักจากรักษาเป็นเวลา 1 เดือน ควรประเมินผลข้างเคียงจากยาและระดับโปรแลคติน โดยหากระดับลงมาค่าปกติและไม่พบผลข้างเคียงจากยา ควรให้ยาขนาดเดิมต่อ หารพบว่าระดับสูงกว่าปกติเล็กน้อย แต่อาการของ hypogonadism หรือ galactorrhea ดีขึ้น อาจติดตามอาการได้ เพราะจุดมุ่งหมายคือให้ระดับโปรแลคตินน้อยที่สุดที่ไม่ทำให้เกิดอาการ อาจจะไม่ต้องลงมาถึงค่าปกติ ในกลุ่มที่ระดับโปรแลคตินลดลง แต่ไม่ถึงระดับปกติ หากไม่มีผลข้างเคียง แนะนำให้เพิ่มขนาดยา โดยขนาดสูงสุดที่แนะนำ คือ cabergoline 1.5 mg 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ หรือ bromocriptine 5 mg วันละ2เวลา โดยหากทาน cabergoline > 2 mg/สัปดาห์ แนะนำตรวจ cardiac ultrasonography ทุก 2 ปีเพื่อเฝ้าระวัง valvular heart disease

กลุ่มที่ไม่ตอบสนองต่อยา ถ้าระดับโปรแลคตินไม่ลดลงหรือไม่เพียงพอที่ทำให้ gonadal function ปกติ หากเริ่มรักษาด้วย bromocriptine ประเมินแล้วทานยาต่อเนื่อง แนะนำให้เปลี่ยนเป็น cabergoline จากการศึกษาพบว่า 25% ของผู้ป่วยดื้อต่อ bromocriptine และหากไม่ตอบสนองต่อ typical dose ของ cabergoline ( 2mg/wk) อาจตอบสนองต่อขนาดที่มากขึ้น ซึ่งมีความเสี่ยงต่อ valvular heart disease มากขึ้น หากไม่ตอบสนองต่อยาหรือผู้ไม่สามารถทนผลข้างเคียงจากยาได้transphenodoidal surgery หรือ ovulation induction ด้วย clomiphene citrate เป็นทางเลือกในกลุ่มที่ต้องการตั้งครรภ์ ส่วนกลุ่มที่ไม่ต้องการตั้งครรภ์อาจให้ estrogen หรือ progesterone ทดแทน และให้ testosterone ในคนไข้เพศชาย

การติดตามการรักษา ในรายที่ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ควรรักษาต่อไปจนครบอย่างน้อย1ปี และควรติดตามระดับโปรแลคตินอย่างน้อยทุก 12 เดือน หากติดตามจนครบ1ปี สามารถลดขนาดยาได้ และถ้าระดับปกติต่อเนื่องกัน ≥ 2 ปี และจาก MRI ไม่พบ adenoma แล้ว อาจพิจารณาหยุดยาได้ หากคนไข้หมดประจำเดือน สามารถหยุดยาได้ ซึ่งทำให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ แนะนำว่าควรตรวจทางรังสีเมื่อระดับโปรแลคติน > 200 ng/mL หากก้อนขนาดโตขึ้นที่สัมพันธ์กับอาการ ควรให้ยากลับไปใหม่

Macroadenoma

• Initial therapy : dopamine agonists เป็นทางเลือกแรกไม่ว่าขนาด หรือความรุนแรงของอาการทางระบบประสาทจะเป็นอย่างไร โดยแนะนำให้ใช้ cabergoline เหมือนในกลุ่ม microadenoma
• Titration of dose & Monitoring หลังจากรักษา ระดับโปรแลคติน และการปรับเพิ่มยาควรทำเดือนละครั้งจนระดับปกติ ซึ่งส่วนใหญ่ขนาดของadenoma จะลดลงเป็นสัดส่วนกับระดับโปรแลคตินที่ลดลง และในรายที่กลับสู่ระดับปกติแล้ว มีอาการคงที่ ( MRI ไม่พบ tumor growth และไม่มีอาการทางระบบประสาท) ให้ติดตามโปรแลคตินที่ 6 เดือน หากปกติจากนั้นทุก 1 ปี และหากมีอาการเปลี่ยนแปลงควรตรวจทันที กรณีที่การมองเห็นผิดปกติก่อนรักษา ควรประเมินการมองเห็นหลังรักษา 1 เดือน และ MRI หลังรักษา 6-12 เดือน (13)
• Candidates for stopping therapy ถ้าระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ อย่างน้อย1ปีและขนาดก้อน adenoma ลดลง สามารถลดขนาด dopamine agonist ได้ขณะที่ระดับโปรแลคตินปกติ การหยุดยาควรทำใน macroadenoma ที่ขนาดเริ่มต้นเหมาะสม คือ 1-1.5 ซม. ที่ระดับโปรแลคตินปกติมากกว่า 2 ปี และก้อนมองไม่เห็นจาก MRI กลุ่มที่ไม่ควรหยุดยาแม้ว่าจะหมดประจำเดือน เพราะพบการกลับเป็นซ้ำได้ คือ ขนาดเริ่มต้น > 2 ซม. หลังรักษายังเห็นก้อนจาก MRI หรือ ระดับโปรแลคตินไม่กลับสู่ปกติหลังรักษา (14)
• Inadequate response or drug intolerance หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อ dopamine agonistหรือมีผลข้างเคียง อาจพิจารณา transphenoidal surgery หากหลังผ่าตัด ขนาดก้อนยังเหลือเยอะ อาจพิจารณา radiation therapy

Drug-induced hyperprolactinemia หากไม่มีอาการไม่จำเป็นต้องให้ การรักษา แต่หากพบว่ามีอาการให้หยุดยาที่เป็นสาเหตุ แต่ถ้าไม่สามารถหยุดได้ให้เปลี่ยนเป็นตัวที่ออกฤทธิ์คล้ายกันแต่ไม่มีผลต่อระดับโปรแลคติน สำหรับยา กลุ่ม antipsychotic drug ที่จำเป็นต่อการรักษาการเพิ่ม dopamine agonist ควรใช้อย่างระมัดระวัง เพราะออกฤทธิ์ต้านกับยาดังกล่าว (15)

Idiopathic hyperprolactinemia ควรติดตามระดับโปรแลคตินปีละ1ครั้ง ในรายที่ตอบสนองต่อ dopamine agonist(ระดับโปรแลคตินลดมาปกติ) สามารถลดยาได้ หากควบคุมได้ด้วยขนาดยาที่ต่ำต่อเนื่องนาน2ปีแนะนำหยุดยาได้

Hypothalamic and pituitary disease เช่น เนื้องอกหรือ infiltrative disease ที่ Hypothalamus,adenomaชนิดอื่นที่ pituitary ,section บริเวณ Hypothalamic-pituitary stalk จากอุบัติเหตุหรือการผ่าตัด สามารถรบกวนการหลั่งdopamine ทำให้เกิด hyperprolactinemia ได้ หากไม่สามารถเอาความผิดปกติดังกล่าวออกได้ ควรรักษาด้วย dopamine agonist

Hypothyroidism รักษาภาวะสาเหตุ ไม่มีการรักษาเพิ่มเติม

บรรณานุกรม

1. Rogerio A. Lobo DMG, Gretchen M Lentz ,Fidel A. Valea Comprehensive Gynecology 6th ed. Philadelphia: Elsevier; 2017. 853-64 p.
2. Lee D-Y OY-K, Yoon B-K, Choi D. . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206(213):e1-5.
3. Tyson JE HP, Guyda H, Friesen HG. Studies of prolactin secretion in human pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1972;113(14).
4. Marcel Egli BLaTHCK. Prolactin secretion patterns: basic mechanisms and clinical implications for reproduction. Reproduction 2010;140:643–54.
5. Miguel Ángel Castaño López JLRR, Marta Robles García. Prolactin: January 23, 2013; 2013. 213-28 p.
6. Kleinberg DL NG, Frantz AG. Galactorrhea. a study of 235 cases, including 48 with pituitary tumors. N Engl J Med 1977;296(589).
7. Paul J. Newey DP, Caroline M. Gorvin, D.Phil., Stephen J. Cleland, Ph.D., Christian B. Willberg, D.Phil., Marcus Bridge, B.Sc., Mohammed Azharuddin, M.B., B.S., Russell S. Drummond, M.D., P. Anton van der Merwe, Ph.D., Paul Klenerman, D.Phil., Chas Bountra, Ph.D., and Rajesh V. Thakker, M.D. Mutant Prolactin Receptor and Familial Hyperprolactinemia N Engl J Med. 2013;369(21):2012–20.
8. Bayrak A SP, Mor E, et al. Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertil Steril. 2005;84(181).
9. Colao A DSC, Loche S, et al. Prolactinomas in adolescents: persistent bone loss after 2 years of prolactin normalization. Clin Endocrinol (Oxf). 2000;52(319).
10. Segal S YH, Laufer N, Ben-David M. Male hyperprolactinemia:effects on fertility. Fertil Steril. 1979;32(556).
11. Casanueva FF MM, Schlechte JA, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clin Endocrinol (Oxf) 2006;65(265).
12. Christianson M, King, J., & Zacur, H. . Hyperprolactinemia. E. Bieber JS, I. Horowitz, & M. Shafi (Eds.), , editor. Cambridge: Cambridge University Press.2015. 929-41 p.
13. Melmed S CF, Hoffman AR, et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(273).
14. Van ‘t Verlaat JW CR. Withdrawal of bromocriptine after long-term therapy for macroprolactinomas; effect on plasma prolactin and tumour size. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;34(175).
15. Byerly MJ MR, Tran QV, et al. Effects of aripiprazole on prolactin levels in subjects with schizophrenia during cross-titration with risperidone or olanzapine: analysis of a randomized, open-label study. Schizophr Res 2009;107(218).