Residents: Topic Review

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome

พญ.ลลิตา ประดิษฐ์
น.พ. สิทธิชา สิริอารีย์

---

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC)

คือกลุ่มอาการของมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ ที่เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมและมีการถ่ายทอดสารพันธุกรรมจากรุ่นหนึ่งสู่อีกรุ่นหนึ่ง ลักษณะจำเพาะคือ มีสมาชิกหลายคนในเครือญาติเดียวกันถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ หรือทั้งคู่ โดยเมื่อพิจารณาจากต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งแล้ว มะเร็งรังไข่จะรวมไปถึง มะเร็งของท่อนำไข่ (Fallopian cancer) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary peritoneal cancer) ด้วย โดยมีความสัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของยีน (Gene) หลายตัว แต่โดยมากสัมพันธ์กับ BRCA1 และ BRCA2 (1)

BRCA1 และ BRCA2 genes

BRCA genes (Breast cancer susceptibility gene) เป็นกลุ่มยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการเจริญของเซลล์ (tumor suppressor gene) ในเซลล์ปกติ ยีน BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งพบในโครโมโซมคู่ที่17 และ 13 ตามลำดับ จะช่วยดำรงเสถียรภาพของสารพันธุกรรม และป้องกันการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของเซลล์ การกลายพันธุ์ของเซลล์ตั้งแต่กำเนิด (Germline Mutation) เกี่ยวข้องกับการเกิดกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ โดยพบได้ร้อยละ 9-24 ของมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว และร้อยละ 4.5 ในมะเร็งเต้านม (1) แต่จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นกับว่ามีปัจจัยกระตุ้นหรือส่งเสริมอื่นหรือไม่ตามทฤษฎี Two-Hit Hypothesis (2)

ประชากรทั่วไปมีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2 ประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 ราย แต่ในบางกลุ่มประชากรมีพบว่ามีการกลายพันธุ์ได้สูงและมีรูปแบบเฉพาะเช่น เชื้อชาติ Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders (3)

ตารางที่ 1 ความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของ BRCA genes (1)

 

	BRCA1	BRCA2
ความเสี่ยงสะสมสำหรับมะเร็งเต้านมเมื่ออายุ 70 ปี	57%	49%
ความเสี่ยงที่จะเกิดโรคมะเร็งรังไข่ภายใน10 ปีหลังการเกิดมะเร็งเต้านม	12.7%	6.8%
ความเสี่ยงสะสมสำหรับมะเร็งรังไข่เมื่ออายุ 70 ปี	39-46%	10-27%

 

ยีนที่เกี่ยวข้องกับ HBOC

นอกจากยีน BRCA แล้ว ยังมีอีกหลายยีนที่เกี่ยวของกับมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ (4)

ตารางที่ 2 Genetic Mutations Associated With Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome

ชนิดของมะเร็งที่สัมพันธ์กับยีน BRCA

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

ยีน BRCA1 มักพบมะเร็งเต้านมชนิดที่เป็น Triple negative (Estrogen receptor negative,

progesterone receptor negative และ ERBB-2 negative) ในทางกลับกัน BRCA2 มักพบในกลุ่มที่เป็น estrogen and progesterone receptor positive (5)

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

มะเร็งรังไข่ที่มักสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA คือ ชนิด High grade serous หรือ Endometrioid ซึ่งในกลุ่ม high grade ร้อยละ 9-24 ตรวจพบ Germline BRCA mutation โดยในกลุ่ม Mucinous มักไม่สัมพันธ์กับยีน BRCA (1)

มะเร็งอื่นๆ

นอกจากมะเร็งเต้านมและรังไข่แล้ว ยังพบว่า BRCA ยังสัมพันธ์กับมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งมดลูกและมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma) (6)

Clinical considerations and recommendation (1)

ใครบ้างที่ควรได้รับการปรึกษาทางพันธุกรรมศาสตร์เกี่ยวกับ HBOC?

1. สตรีที่มีหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งข้อดังต่อไปนี้

• ถูกวินิจฉัยว่าเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 45 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีญาติสายตรงเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี หรือเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer ที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี โดยที่ไม่ทราบประวัติมะเร็งในครอบครัว
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (Gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 2 ครั้ง (two breast cancer primaries)โดยที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกอายุน้อยกว่า 50 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมชนิด Triple negative ที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี
• ชาว Ashkeneazi Jewish ที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งตับอ่อน และมีญาติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 ราย ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer มะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)

2. สตรีที่ไม่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง แต่มีอย่างน้อย 1 ข้อร่วมดังต่อไปนี้

• ญาติสายตรงมีข้อใดข้อหนึ่งดงกล่าวข้างต้น
• ญาติสายตรงมีการกลายพันธ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2
• ญาติผู้ชายสายตรงเป็นมะเร็งเต้านม

โดยควรมีการซักประวิติและเก็บข้อมูลเกี่ยวกับ ประวัติทางสุขภาพส่วนตัวของตัวผู้ป่วย และมะวัติมะเร็งในครอบครัวโดยคนอบคลุมถึงญาติลำดับขั้นที่ 1 และ 2 ทั้งทางฝั่งบิดาและมารดาของผู้ป่วย โดยลงรายละเอียดถึงมะเร็งที่ถูกวินิจฉัย และอายุที่ถูกวินิจฉัยมะเร็งด้วย

ประเด็นปัญหาที่ควรได้รับการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์สามารถทำได้ทั้งโดยนรีแพทย์ที่มีความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับ มะเร็งทางพันธุศาสตร์และผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

Pretest genetic counseling โดยก่อนเริ่มทำการให้การปรึกษาทางพันธุ ศาสตร์นั้นควรมีการเก็บรวบรวมข้อมูลข้างต้นก่อน

• พันธุประวัติ หรือพงสาวลี (Pedigrees) ของผู้ป่วย
• ค้นหาเครือญาติจากพงสาวลีผู้ป่วยที่สมควรเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์
• ให้การลงนามยินยอมเพื่อเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์โดยมีการ แจ้งถึงข้อดี ข้อเสีย ข้อจำกัด และผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้

Posttest genetic counseling เป็นการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับผลการทดสอบที่ออกมา รวมทั้งตัวเลือกในการป้องกัน รักษาและการตรวจติดตามในระยะยาว

นอกเหนือจากข้อมูลด้านมะเร็งดังกล่าวควรมีการพูดถึงผลของมะเร็งหรือผลของการรักษาต่อการเจริญพันธ์ สภาพจิตใจ ค่าใช้จ่ายในการทดสอบยีน กฎหมายที่เกี่ยวข้อง การครอบคลุมของกรมธรรม์ รวมถึงผลของการตรวจที่อาจส่งผลต่อสภาพจิตใจและการตัดสินใจทางสุขภาพในอนาคตของสมาชิกในครอบครัวคนอื่นในกรณีที่ผลการตรวจการกลายพันธ์ของยีนเป็นบวก (7)

การทดสอบทางพันธุกรรม

BRCA Mutation Testing

Single-site testing เหมาะสำหรับใช้ตรวจในกลุ่มที่มี Specific BRCA mutation ของ Affected individual แล้ว สมาชิกในครอบครัวคนอื่นสามารถใช้วิธีนี้ในการตรวจหา Specific BRCA mutation ได้

Targeted multisite mutation testing เหมาะสำหรับประชากรกลุ่มจำเพาะที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด HBOC เช่น Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews แต่ไม่มีประวิติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่มาก่อน โดยเป็นการตรวจหา common site mutation ซึ่งช่วยประหยัดงบประมาณการทำมากกว่า comprehensive gene sequencing (1)

Multigene Panel Testing

เป็นการตรวจหายีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทางพันธุกรรต่างๆดังตารางที่ 2 เหมาะกับผู้ป่วยที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็น HBOC แต่ไม่สามารถตรวจพบความผิดปกติของยีนได้จาก Single-site testing (9)

ตารางที่ 3 ผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้ (8)

• True positive—Indicates detection of a pathogenic BRCA variant in the individual.
• True negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual who has relatives with cancer and a known pathogenic BRCA variant in the family.
• Uninformative negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual; however, this negative test result is inconclusive because it can
  • Occur for several reasons:
  • Other family members have not been tested
  • The family carries a pathogenic BRCA variant, but it was not detected because of limitations of the test
  • The family carries a high-risk mutation in another Gene
  • There is no high-risk mutation in the family
• Variant of uncertain clinical significance—Indicates the presence of an abnormality of the BRCA gene, but it is unknown whether the variant is associated with an increased risk of cancer

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

การคัดกรอง (Screening)

การคัดกรองโดยการตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound อาจพิจารณาทำในกลุ่มประชากรเสี่ยง โดยเริ่มที่อายุ 30-35 ปี ไปจนถึงก่อนที่จะถึงอายุที่จะทำ Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ที่อาจจะช่วยลด Cancer-specific mortality ได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาใดที่ผลออกมายืนยันว่า การตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound ช่วยลด Mortality rate และเพิ่ม Survival rate ได้ (1,10)

Risk reducing sgents

มีรายงานออกมาว่าการใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมในกลุ่มประชากรที่เป็น BRCA carrier เป็นระยะเวลา 1 สามารถลดการอัตราการเกิดมะเร็งรังไข่ไดถึง 33-80% ในกลุ่ม BRCA1 carriers และ 58-63% ของกลุ่ม BRCA2 carriers (11) แต่อย่างไรก็ตาม มีหลายการศึกษาออกมาพบว่าการยาคุมกำเนิดอาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม แต่ล่าสุดมี meta-analysis ออกมารายงานว่า การใช้ยาคุมกำเนิดไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอย่างชัดเจนในกลุ่ม BRCA carriers (12)

Surgical risk reduction

• Risk-Reducing Bilateral Salpingo-oophorectomy

Meta-analysis รายงานออกมาว่า Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด Ovarian cancer, fallopian tube cancer, or peritoneal cancer

ถึง 80% (hazard ratio, 0.21; 95% CI, 0.12–0.39) ในผู้ป่วยที่มี BRCA1 หรือ BRCA2 mutation โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการผ่าตัดสำหรับ BRCA1 และ BRCA 2 careier คือ อายุ 35-40 ปี และ 40-45 ปี ตามลำดับ สาเหตุเนื่องมาจากพบผู้ป่วยมะเร็งเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34% ซึ่งการตัดรังไข่ออกอาจจะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ (1,9)

แต่อย่างไรก็ตาม การตัดรงไข่ออกอาจส่งผลเสียต่อด้าน Early menopause (eg, vasomotor symptoms and decreased sexual functioning) ดังนั้นช่วงอายุที่เหมาะสมควรมองโดยภาพรวม รวมถึงความต้องการมีบุตรของผู้ป่วยด้วย

• Bilateral Salpingectomy

เพื่อลดปัญหาการเกิด Early menopause จึงมีการศึกษาผลของการทำ Bilateral Salpingectomy ที่ช่วยลดการเกิดมะเร็งรงไข่ พบว่าสามารถลดได้ถึง 65% แต่ทั้งนี้ไม่ได้ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม ดังนั้น จึงเป็นเหตุเป็นผลที่ดีในการทำ Bilateral Salpingectomy ก่อนแล้วจึงทำ Oophorectomy ตามหลัง (9,13)

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

การคัดกรอง (Screening)

ในช่วงอายุ 25-29 ปีแนะนำให้มีการตรวจเต้านม ทุก 6-12 เดือน และทำ MRI breast with contrast ประจำปี ไม่แนะนำ mammogram เนื่องจากมีรายงานการเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมจากการได้รับรังสีจากการทำ mammogram ในช่วงอายุดังกล่าวของกลุ่มประชากรยุโรป

กลุ่มที่มี BRCA mutation และช่วงอายุมากกว่า 30 ปี แนะนำให้มีการทำ Clinical breast examination annual mammography และ Annual breast MRI with contrast, ทุก 6 เดือน โดยมี Systematic review เปรียบเทียบพบว่า False-positive test ของ MRI มีมากกว่า Mammography (8.2–14% MRI; 4.6–15% mammography), recall (11% MRI; 3.9% mammography), and unneeded biopsy (25–43% MRI; 27–28% mammography) (8) แต่เพื่อ Sensitivity ที่สูงที่สุดจึงควรทำทั้ง 3 อย่างควบคู่กันไป (1,10)

Risk-reduction agents

Tamoxifen ช่วยลดอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึง 62% ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation สอดคล้องกับการลด Estrogen-positive breast cancer ภายหลังการใช้ Tamoxifen ในประชากรทั่วไป แต่ไม่ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมในกลุ่ม BRCA1 mutation ซึ่งพบ Estrogen receptor-positive breast เพียง 10–24% (14)

Raloxifene หากใช้ในระยะเวลาที่มากกว่า 5 ปีจะช่วยลดอัตราการเกิด Invasive breast cancer ได้ (relative risk [RR], 0.44; 95% CI, 0.27–0.71]) เมื่อเทียบกับการใช้ยาหลอก

เมื่อเทียบยาทั้งสองตัว มี Head-to-head trial รายงานว่า Tamoxifen ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ดีกว่า Raloxifene (RR of invasive cancer for raloxifene, 1.24; 95% CI, 1.05–1.47).

โดยยาทั้งสองตัวสัมพันธ์กับ Estrogen receptor-positive breast cancer โดยไม่สัมพันธ์กับ Estrogen receptor-negative breast cancer (15)

Risk-Reducing Surgery

• Bilateral Mastectomy

Bilateral mastectomy ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในคนที่มี BRCA mutation carriers ได้ถึง 85–100% ขึ้นกับชนิดของการทำ Mastectomy

Contralateral prophylactic mastectomy เป็น Strongly recommended สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มี BRCA mutation เนื่องจากมีโอกาสที่จะเกิดมะเร็งเต้านมในอีกข้างตามหลังการถูกวินิจฉัยมะเร็งเต้านมครั้งแรกภายใน 10 ปีถึง 30% (1,8)

• Bilateral Salpingo-Oophorectomy

การทำ Bilateral Salpingo-Oophorectomy นอกจากจะช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งรังไข่แล้ว ผลพลอยได้หนึ่งของการ ทำ oophorectomy ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน ยังช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมที่เกิดก่อนอายุ 50 ปี ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.18; 95% CI, 0.05–0.63) แต่ไม่ลดการเกิดมะเร็งเต้านมใน BRCA1 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.55–1.13) (16)

เทคนิคการทำ risk-reducing salpingooophorectomy

เป็นการผ่าตัดเพื่อนำรังไข่และท่อน้ำไข่ออกทั้งหมด โดยที่เส้นเลือดรังไข่ (Ovarian vessel) ควรทำการ ligated ห่างจากจุดที่เป็นเนื้อเยื่อรังไข่ประมาณ 2 เซนติเมตร และหากไม่ได้ทำการตัดมดลูกร่วมด้วย ท่อนำไข่ควรตัดเข้าไปในจุดที่เชื่อต่ออกมาจากส่วน Cornu ของมดลูก รวมทั้ง Utero-ovarian ligament ควรตัดให้ชิดมดลูกมากที่สุด เพื่อที่จะเป็นการนำรังไข่และท่อนำไข่ออกให้มากที่สุด โดยชิ้นเนื้อที่ตัดออกมาควรส่งตรวจทางพยาธิวิทยาทุกชิ้น เนื่องจากถึงแม้ลักษณะภายนอกดูปกติ แต่ตรวจพบ occult cancer ได้บ่อย

โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู Peritoneal, กระบังลม, ตับ, Omentum, ลำไส้, Paracolic gutter, ไส้ติ่ง, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ Pelvic washings ร่วมด้วย โดยที่หากจุดไหนมีความผิดปกติ จะพิจารณาตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจต่อไป (1)

การตรวจติดตามหลังการทำ Risk-reducing salpingooophorectomy

ในกลุ่มวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ได้รับการตัดรงไข่ออกตั้งแต่อายุ 35-40 ปี อาจมีอาการของวัยทอง รวมทั้งอาจมีปัญหาของโรคหัวใจและมวลกระดูกที่ลดลงในระยะยาว ที่อาจพิจารณาเรื่องของการรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทน

Fertility and quality of life

มีการศึกษาออกมาว่าในคนที่มี BRCA1 mutation carriers มักมี Ovarian reserve ที่น้อยกว่าคนในกลุ่ม BRCA2 carriers and noncarriers โดยทำการวัดจากรระดับของ Anti-mullerian hormone สงเสริมให้เกิด Premature menopause ได้

ในกลุ่มที่ได้ทำ Risk-reduction surgery และยังมี Fertility need ควรได้รับการทำ Oocyte or embryo cryopreservation

ในแง่ของอาการวัยทอง ทั้งอาการร้อนวูบวาบ การไม่สุขสบายในการมีเพศสัมพันธ์อันเกิดจาก Vaginal atrophy และความต้องการทางเพศที่ลดลง อาจพิจารณาเรื่องขอฮอร์โมนทดแทนและการรักษาไปตามอาการ โดยรวมไม่ได้ทำให้คุณภาพชีวิตลดลงมากนัก นอกจากเรื่องของความพึงพอในเรื่องเพศสมพันธ์ (1)

Male with BRCA carriers

มะเร็งเต้านมที่เกิดกับผู้ป่วยพบได้เพียง 0.5-1% ของมะเร็งเต้านมทั้งหมด และหากมองเป็นภาพรวมของมะเร็งทั้งหมดที่พบในเพศชายนั้น เป็นมะเร็งเต้านมน้อยกว่าร้อยละ 0.5 แต่มีประชากรบางกลุ่มเช่น กลุ่มประชากรแอฟริกาตะวันออกหรือแอฟริกากลาง มีอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมในชายสูงถึงร้อยละ 6 ของมะเร็งเต้าที่พบทั้งหมด อันเนื่องมาจากภาวะ Hyperestrogenism จาก endemic hepatic infection โดยชายที่มี BRCA1/2 mutation เพิ่ม lifetime risk for breast cancer เป็น 7% และ 0.1% ตามลำดับ (6,17)

การตรวจคัดกรองมะเร็งในชาย

แนะนำให้ทำ self-examination ทุกเดือนตั้งแต่อายุ 35 ปีขึ้นไป และทำ Clinical breast examination ประจำปี สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากแนะนำให้เริ่มคัดกรองตั้งแต่อายุ 40 ปีเป็นต้นไป โดยใช้เป็น serum PSA (6)

Role of chemoprevention

ในแง่ของการใช้ Tamoxifen เพื่อป้องกันมะเร็งเต้านมนั้น ยังไม่แนะนำเนื่องจาก ความเสี่ยงโดยรวมของการเกิดมะเร็งเต้านมในชายค่อยข้างน้อยมากอยู่แล้ว และการใช้ 5-alph reductase inhibitor เพื่อป้องกันมะเร็งค่อมลูกหมากนั้นยังไม่มีการศึกษาออกมารองรับ (6)

เอกสารอ้างอิง

1. C. Modesitt MD, Karen Lu MD. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. ACOG PRACTICE BULLETIN. 2017;182.
2. Chial, H. (2008) Tumor suppressor (TS) genes and the two-hit hypothesis. Nature Education 1(1):177
3. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336:1401–8.
4. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version 2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fort Washington (PA): NCCN; 2016. Available at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
5. Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, Chen H, Litton JK, Potter J, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor negative breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17:1082–9
6. Cancer risks and management of BRCA1/2 carriers without cancer [Internet]. 2020. Available from: www.UpTodate.com
7. Genetic Information Nondiscrimination Act, Pub.L. No. 110-233, 122 Stat. 881 (2008). Available at: https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ233/ pdf/PLAW-110publ233.pdf. Retrieved May 19, 2017.
8. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer: systematic review to update the U.S.Preventive Services Task Force recommendation. Evidence Synthesis No. 101. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-1. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2013.
9. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Fort Washington (PA): NCCN; 2016.
10. Genentic testing for breast and ovarian cancer (beyond the basic) [Internet]. 2020. Available from: www.uptodate.com
11. Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and meta-analysis [published erratumappears in J Natl Cancer Inst 2014;106
12. Moorman PG, Havrilesky LJ, Gierisch JM, Coeytaux RR, Lowery WJ, Peragallo Urrutia R, et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol 2013;31:4188–98.
13. Society of Gynecologic Oncology. Salpingectomy for ovarian cancer prevention. SGO Clinical Practice Statement. Chicago (IL): SGO; 2013
14. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6.
15. Nelson HD, Smith ME, Griffin JC, Fu R. Use of medications to reduce risk for primary breast cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013;158:604–14.
16. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, Singer CF, Moller P, Lynch HT, et al. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. J Natl Cancer Inst 2016;109:1–7.
17. William J Gradishar M, Kathrn J Ruddy M, MPH. Breast cancer in men. 2019. Available from: www.uptodate.com

Cervical cancer in pregnancy

 

 

จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา

---

บทนำ

 

มะเร็งที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์มีหลายชนิด แต่ที่พบบ่อย 3 อันดับแรก เป็น มะเร็งเต้านม มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งต่อมไทรอย์ โดยพบเป็น สัดส่วนร้อยละ 16.2, 13.5 และ 10.6 ตามลำดับ (รูปที่ 1) ในบทความนี้จะขอกล่าวถึงมะเร็งปากมดลูกที่พบใน สตรีตั้งครรภ์ ซึ่งมีอุบัติการณ์โดยเฉลี่ย 0.8 – 1.5 รายต่อการเกิด 10,000 คน (1-3) ปัจจุบันตรวจพบมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์และหลังคลอดร้อยละ 1-3 โดยครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยตรวจพบในระยะก่อนคลอด อีกครึ่งหนึ่งวินิจฉัยจากการตรวจภายในช่วง 12 เดือนหลังคลอด ทั้งนี้มีการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์มากขึ้นจึงทำให้ตรวจพบได้ในระยะแรกๆ และบางรายรอยโรครุนแรงขึ้นได้จากการตั้งครรภ์ (6)

ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนจากการศึกษาวิจัยแบบสุ่ม (randomization) ที่มีจำนวนผู้ป่วยมากพอ เพื่อหาข้อสรุปในการดูแลผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นแนวทางการรักษาจึงใช้แนวทางเดียวกับมะเร็งปากมดลูกในสตรีไม่ได้ตั้งครรภ์ โดยพิจารณาเป็นรายๆไป ขึ้นกับระยะของโรค ความต้องการในการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยและญาติ ชนิดของเซลล์มะเร็ง รวมถึงความเสี่ยงที่โรคจะพัฒนามากขึ้นจากการตั้งครรภ์และการรักษาที่ล่าช้า เป็นต้น

รูปที่ 1 แสดงอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งในสตรีตั้งครรภ์และในช่วง 12 เดือนหลังคลอดของสตรีตั้งครรภ์ 4.85 ล้านคนใน California cancer registry (data from Smith,2003)

ที่มา willium25ed,neoplastic disorder,page1160

 

อาการและอาการแสดงของโรค

อาการและอาการแสดงของมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ขึ้นอยู่กับระยะและขนาดของรอยโรค ส่วนใหญ่ผู้ป่วยในระยะ IA และประมาณครึ่งหนึ่ง ของผู้ป่วยระยะ IB มักจะไม่มีอาการ แต่ตรวจพบจากการคัดกรองเซลล์ปากมดลูก (PAP smear) ขณะมาฝากครรภ์ ส่วนอีกครึ่งหนึ่ง ของระยะ IB จะมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหรือมีตกขาวผิดปกติ ผู้ป่วยที่มีระยะของโรคมากกว่า IB มักจะมีอาการปวดท้องน้อยราวลงขา ปวดเอว ซีดเรื้อรัง หายใจเหนื่อย ซึ่งเป็นอาการที่พบได้ในสตรีตั้งครรภ์จึงอาจทำให้การวินิจฉัยล่าช้าได้

เนื่องจากปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงได้ตามฮอร์โมน เช่น ectropion, stroma edema, cervical ripening, cervical decidual reaction ซึ่งอาจจะมีลักษณะคล้ายรอยโรคของมะเร็งปากมดลูก ดังนั้นหากพบรอยโรคที่สงสัยแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

ปัจจุบันการตรวจเซลล์บริเวณปากมดลูกเพื่อคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นส่วนหนึ่งในการประเมินสตรีตั้งครรภ์ที่มาฝากครรภ์ครั้งแรก หรือมีอาการเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์การตรวจพบเซลล์ปากมดลูกผิดปกติร้อยละ 5-8 สูงเท่าๆกับในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ หากพบรอยโรคหรือสงสัยควรตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา หรือ ควรส่งปรึกษาแพทย์ทางมะเร็งนรีเวช ทั้งนี้ไม่แนะนะให้ตรวจ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์เพราะอาจทำให้เกิดการแท้งบุตรได้

สำหรับแนวทางการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ อ้างอิงจาก the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) guideline 2014 (7) มีดังนี้

• สตรีอายุต่ำกว่า 20 ปี : มีโอกาสติดเชื้อ HPV ได้มาก มีเพียงเล็กน้อยที่มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในระยะก่อนเป็นมะเร็งเป็น Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) พบว่า ร้อยละ 90 สามารถหายได้และมีโอกาสกลายไปเป็นมะเร็งต่ำมาก(8) ดังนั้นแนะนำให้ตรวจ PAP smear อีกครั้งหลังคลอด หรือพิจารณาทำ colposcopy ในระหว่างตั้งครรภ์
• สตรีอายุมากกว่า 20 ปี : หากตรวจพบ ASC-US กลุ่มนี้จะมีความเสี่ยงในการเกิด CIN 3 (cervical intraepithelial neoplasia) ในเวลา 5 ปี อยู่ร้อยละ 2.6 แนวทางการรักษาเหมือนสตรีทั่วไป หรือนัดตรวจ colposcopy หลังคลอด 6 สัปดาห์ได้ กรณีตรวจพบ LSIL (5-year CIN3 risk 5.2 %) แนะนำให้นัด colposcopy ทันที หรือ 6 สัปดาห์หลังคลอด หลังจากนั้นให้ตรวจติดตามการรักษาแบบสตรีทั่วไป (7, 9)
• กรณีผลตรวจ cytology เป็น atypical squamous cell cannot be excluded high grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H) มี 5-year progression to CIN 3+ ร้อยละ 16 แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) มีโอกาสหายได้เองร้อยละ 48 – 70 หลังคลอด แต่พบว่าร้อยละ 89 คงอยู่จนถึงหลังคลอด และพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ได้ร้อยละ 0 – 0.4 (10, 11). แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ Atypical glandular cells (AGC) แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์ หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage และ endometrial biopsy

ตารางที่ 1 สรุปแนวทางในการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ตรวจพบผล Pap test ผิดปกติระยะก่อนเป็นมะเร็ง

Abnormality	Women aged 25+ years	Women aged 21- 34 years
NILM/HPV positive	Repeat PAP in 1 year; colposcopy if current PAP is 2nd NILM/HPV positive	Not applicable
ASC-US       HPV positive             HPV negative       HPV unknown	Colposcopy preferred; deferral of colposcopy until 6 weeks PP acceptable Routine screening Repeat cytology 1 years; colposcopy if current PAP is 2nd ASC-US	Repeat PAP in 1 years     Routine screening
LSIL	Colposcopy preferred; deferral of colposcopy until 6 weeks PP acceptable	Repeat PAP in 1 years
ASC-H HSIL SCCA AGC AIS adenoCA	Colposcopy during pregnancy

Colposcopy

การตรวจ colposcopy ในหญิงตั้งครรภ์ ทำได้ค่อนข้างยากต้องอาศัยความชำนาญในการตรวจเพื่อแยกความผิดปกติจากมะเร็ง หรือเป็นเพียงการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในขณะตั้งครรภ์เท่านั้น เช่น มีการเพิ่มขึ้นของหลอดเลือดทำให้ immature metaplastic epithelium ทำปฏิกิริยากับ acetic acid มากขึ้นกว่าปกติ ทำให้ดูคล้ายกับ dysplastic lesion หรือมี squamocolumnar junction ออกมาด้านนอกของปากมดลูก (eversion/ectropion) ดังภาพที่ 2 รวมถึงภาวะ cervical decidualization ซึ่งเกิดจากการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน progesterone ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของ stromal tissues บริเวณต่าง ๆ เพื่อให้เหมาะสมในการตั้งครรภ์ จึงอาจพบลักษณะของปากมดลูกบวมแดงมากขึ้นได้ดังรูปที่ 3 พบว่าการเปลี่ยนแปลงที่ปากมดลูกจะค่อยๆหายไปได้เองหลังคลอด อย่างไรก็ตามหากพบรอยโรคที่สงสัยเป็นมะเร็งปากมดลูก ควรตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจพยาธิวิทยา (biopsy) จากการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์พบว่าการตัดชิ้นเนื้อเพียงเล็กน้อยในระหว่างตั้งครรภ์อาจมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้ ร้อยละ 0.6 (12, 13) แต่ไม่มีรายงานภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงถึงชีวิต (14) แต่หากมีเลือดออกมากสามารถใช้ monsel solution ทาหรือเย็บจุดที่เลือดออกได้ สำหรับการทำ endocervical curettage ไม่แนะนำให้ทำในระหว่างตั้ง กรณีผลพยาธิวิทยาไม่พบความผิดปกติของปากมดลูกแนะนำให้ทำ colposcopy อีกครั้งหลังคลอดแล้วมากกว่า 6 สัปดาห์

กรณีที่ colposcopy ในอายุครรภ์น้อยเกินไปทำให้แปลผลไม่ชัดเจน (unsatisfactory) ให้นัดมา colposcopy ซ้ำใน 6 – 12 สัปดาห์ เพราะตำแหน่ง transformation zone จะ migrate ออกมาด้านนอกบริเวณ ectocervix

รูปที่ 2 Cervical ectropion ภาพcolposcopeของผู้ป่วยในรพ.มหาราชนครเชียงใหม่

รูปที่ 3 Cervical decidualization A: 12wk, B: 21wk and C: 25wk, spontaneously resolving in D: 8 wk PP

ที่มา Cervical deciduosis imitating dysplasia;BMJ.case Rep 2015 Sep;22 2015, van Diepen DA (5)

ระยะของโรค (staging)

ตารางที่ 2 การแบ่งระยะของมะเร็งปากมดลูกตามข้อกำหนดของสหพันธ์สูติศาสตร์และนารีเวชวิทยานานาชาติ (FIGO) พ.ศ. 2561 (4)

 

ระยะ	รายละเอียดของแต่ละระยะ
I	มะเร็งจำกัดอยู่ภายในปากมดลูกเท่านั้น การลุกลามไปที่ตัวมดลูกไม่นำมากำหนดระยะของมะเร็งปากมดลูก
IA	มะเร็งระยะลุกลามที่ตรวจพบโดยการตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์เท่านั้น มีการลุกลามลงไปในชั้นสโตรมา (stroma) ความลึก < 5 มม.
IA1	การลุกลามลงไปในสโตรมามีความลึก  < 3 มม.
IA2	การลุกลามลงไปในสโตรมามีความลึก  ≥ 3 มม. แต่  < 5 มม.
IB	มะเร็งจำกัดอยู่ในปากมดลูก หรือรอยโรคมีขนาดใหญ่กว่าระยะ IA ( ≥ 5 มม.)
IB1	ขนาดของก้อนมะเร็งที่มองเห็นใหญ่ที่สุด > 2 ซม. และ มีความลึก ≥ 5 มม.
IB2	ขนาดของก้อนมะเร็งที่มองเห็นใหญ่ที่สุด ≥ 2 ซม. แต่ < 4 ซม.
IB3	ขนาดของก้อนมะเร็งที่มองเห็นใหญ่ที่สุด ≥ 4 ซม.
II	มะเร็งลุกลามออกนอกปากมดลูกแต่ไม่ถึงผนังด้านข้างอุ้งเชิงกราน ลุกลามผนังช่องคลอดแต่ลงมาไม่ถึงส่วนล่าง 1 ใน 3ของช่องคลอด
IIA	มะเร็งลุกลาม 2 ใน 3 ด้านบนของผนังช่องคลอด แต่ไม่ถึงผนังด้านข้างของอุ้งเชิงกราน
IIA1	ขนาดของก้อนมะเร็งที่มองเห็นใหญ่สุด  < 4 ซม.
IIA2	ขนาดของก้อนมะเร็งที่มองเห็นใหญ่สุด  ≥ 4 ซม.
IIB	มะเร็งมีการลุกลามพารามีเทรียม แต่ไม่ถึงผนังด้านข้างอุ้งเชิงกราน
III	มะเร็งลุกลามถึงส่วนล่าง 1 ใน 3 ของช่องคลอด และ/หรือ ลุกลามผนังด้านข้างของอุ้งเชิงกราน และ/หรือมีภาวะไตบวมน้ำ   (hydronephrosis) หรือ ไตไม่ทำงาน  (nonfunctioning kidney)s และ/หรือมะเร็งลุกลามต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานหรือต่อมน้ำเหลืองพาราเอออร์ติก
IIIA	มะเร็งลุกลามไม่ถึงผนังด้านข้างอุ้งเชิงกรานแต่ลงมาถึงส่วนล่าง 1 ใน 3 ของช่องคลอด
IIIB	มะเร็งลุกลามถึงผนังด้านข้างของอุ้งเชิงกราน และ/หรือ มีภาวะไตบวมน้ำหรือไตไม่ทำงาน (โดยที่ไม่มีสาเหตุอื่น)
IIIC	มะเร็งลุกลามถึงต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกราน และ/หรือ ต่อมน้ำเหลืองพาราเอออร์ติก
IIIC1	มะเร็งลุกลามถึงต่อมน้ำเหลืองบริเวณอุ้งเชิงกรานเท่านั้น
IIIC2	มะเร็งลุกลามถึงต่อมน้ำเหลืองพาราเอออร์ติก
IV	มะเร็งลุกลามออกไปนอกอุ้งเชิงกราน หรือลุกลามเยื่อบุกระเพาะปัสสาวะหรือไส้ตรง ภาวะเยื่อบุบวมบุลลัส (Bullous edema) ไม่ถือว่าเป็นระยะ IV
IVA	มะเร็งแพร่กระจายไปยังอวัยวะข้างเคียง เช่น กระเพาะปัสสาวะและลำไส้ตรง
IVB	มะเร็งแพร่กระจายไปยังอวัยวะห่างไกลเช่น ปอด และต่อมน้ำเหลืองในช่องท้อง

การตรวจร่างกายเป็นส่วนสำคัญในการประเมินระยะของโรคจึงควรตรวจอย่างละเอียดโดยบอกลักษณะของ primary tumor, uterus, vagina, parametrium, groin, right upper quadrant, supraclavicular nodes หากไม่สามารถบอกรายละเอียดเหล่านี้ได้แนะนำให้ยาสลบขณะตรวจ (under anesthesia)

สำหรับการตรวจทางรังสีวิทยา (imaging study) ตามแนวทาง FIGO staging ในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์สามารถใช้ chest and skeletal radiographs, intravenous pyelogram (IVP) และ barium enema. ส่วนการตรวจ computed tomographic (CT) studies, magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and lymphangiograms ไม่ได้ใช้ประเมินระยะของโรคแต่อาจช่วยในการวางแผนรักษาได้. สำหรับสตรีตั้งครรภ์มีคำแนะนำในการตรวจประเมินดังนี้ (15)

• Chest x-ray (with abdominal shielding) ควรทำในผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า microscopic cervical cancer (IA) เพื่อหารอยโรคที่กระจายไปปอด
• Radiographic imaging of the urinary tract เช่น ultrasound หรือ MRI เพื่อประเมินระบบทางเดินปัสสาวะ ในผู้ป่วยระยะ IB1 ที่มีก้อนใหญ่, IB2, advanced disease หรือมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma, small cell carcinoma
• Ultrasound หรือ MRI ยังช่วยในการประเมินการกระจายไปตับ, อุ้งเชิงกรานข้างเคียง หรือช่องท้อง โดยที่ MRI มีข้อดีกว่าในการบอกรายละเอียด tumor volume, parametrium involvement หรือ การกระจายต่อมน้ำเหลือง

การส่งตรวจทางรังสีส่วนใหญ่มีค่ารังสีน้อยกว่า 0.1 cGy ซึ่งไม่มีผลต่อทารกทั้งในระยะช่วงปฏิสนธิและขณะตั้งครรภ์ แต่อย่างไรก็ตามควรส่งตรวจเท่าที่จำเป็น

ในผู้ป่วยบางรายที่มีความเสี่ยงสูงของการกระจายโรคไปที่ต่อมน้ำเหลือง อาจพิจารณาทำ surgical staging lymphadenectomy ผ่านทาง extraperitoneal หรือ laparoscope หาก lymph node positive ควรทำการรักษาให้เร็วที่สุด สำหรับกรณี endoscopy เช่น proctoscopy หรือ cystoscopy ทำกรณีที่จำเป็นโดยผู้เชี่ยวชาญเท่านั้น

แนวทางในการดูแลรักษา

สำหรับมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์แบ่งการรักษาออกเป็น ระยะก่อนลุกลาม (preinvasive disease) และ ระยะลุกลาม (invasive disease) ดังนี้

• Preinvasive disease

โดยส่วนใหญ่แล้วในกลุ่มระยะก่อนเป็นมะเร็งจะสามารถเฝ้าติดตามอาการ และนัดตรวจรักษา (definitive therapy) หลังคลอด 6-8 สัปดาห์ได้ (16) กรณีเป็น high-grade lesion มีความเสี่ยงจะพัฒนาไปเป็น invasive disease น้อยมากประมาณร้อยละ 0 – 0.4 (17, 18)

นอกจากนั้นรอยโรคอาจจะหายไปเองหลังคลอดได้ สำหรับแนวทางดูแลรักษา หากเป็น CIN 2,3 แนะนำตรวจ colposcopy หลังจากผล cytology ไม่ต่ำกว่า 12 สัปดาห์ และพิจารณาตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่สงสัย สำหรับแนวทางการคลอดพบว่าไม่มีผลกระทบต่อการลุกลามของโรคจึงเป็นไปตามข้อบ่งชี้ของทางสูติศาสตร์เป็นหลัก

• Invasive disease

สำหรับการดูแลในระยะนี้ต้องคำนึงถึง ความต้องการในการตั้งครรภ์ต่อ ความเสี่ยงในการลุกลามของโรคหากให้การรักษาที่ล่าช้ารวมถึงระยะเวลาและวิธีการคลอด ซึ่งต้องอาศัยการตัดสินใจร่วมกันระหว่างผู้ป่วย ญาติ และทีมผู้เชี่ยวชาญในการรักษา

 สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการยุติการตั้งครรภ์หลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกมีแนวทางในการดูแลดังนี้

• ระยะ early-stage disease แนะนำให้ radical hysterectomy with fetus in situ และพิจารณาเก็บรังไข่ไว้เท่าที่ทำได้
• ระยะ advanced disease ให้ทำการรักษาตามแนวทางของสตรีไม่ตั้งครรภ์ (concurrent chemoradiation) แนะนำให้นำทารก (evacuation) ออกมาก่อนเริ่มให้ยาเคมีบำบัดและรังสีรักษา มีโอกาสน้อยที่จะ spontaneous abortion ออกเอง แต่หากทำไม่ได้ให้รอหลังจากให้ยาเคมีบำบัดครบ

หากตัดสินใจตั้งครรภ์ต่อแต่พบว่ามีการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองมากขึ้น รอยโรคมีการลุกลามกระจายมากขึ้นขณะตั้งครรภ์ แนะนำให้รักษามารดาโดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์

 สำหรับผู้ป่วยที่เลือกจะตั้งครรภ์ต่อหลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกนั้น มีแนวทางในการดูแลรักษาขึ้นกับอายุครรภ์ ชนิดของเซลล์มะเร็ง ระยะของโรค ความสามารถในการเกิดรอดของทารกโดยอาศัยการดูแลร่วมกันของผู้เชี่ยวชาญหลายๆด้าน

แนวทางดูแลรักษาจำแนกตามอายุครรภ์ และระยะของโรคมะเร็งปากมดลูกตาม FIGO 2018

กรณีอายุครรภ์น้อยกว่า 22-25 สัปดาห์

แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน (pelvic lymphadenectomy) ในกรณีที่เป็นระยะ IA1 ที่มี LVSI ขึ้นไป ซึ่งพบว่าไม่เพิ่มภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ หลังจากนั้นดูแลตามแนวทางต่อไปนี้

• Negative node involvement: ให้รักษาตามระยะของโรคที่จะกล่าวต่อไป
• Positive node involvement: แสดงถึงการพยากรณ์ของโรคที่แย่ (advance disease) แนะนำให้รักษาด้วย definitive therapy เลยแต่หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ต่อนั้นสามารถให้ทางเลือกในการทำ neoadjuvant chemotherapy และพิจารณาคลอดให้เร็วที่สุดในช่วงอายุครรภ์ที่ทารกเกิดรอดได้

Stage IA1

 สามารถรักษาด้วยวิธีการ conization ได้ซึ่งเป็นการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย มีโอกาสเกิดการตกเลือดร้อยละ 5-15 , แท้งได้ร้อยละ 15 (19, 20) โดยความเสี่ยงจะแปรผันกับอายุครรภ์ที่มากขึ้นและปริมาณชิ้นเนื้อที่ตัดออก สำหรับช่วงเวลาที่เหมาะสมในการทำคือช่วงไตรมาสที่ 2 หรืออายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์ ไม่แนะนำทำ ช่วง 4 สัปดาห์ก่อนคลอดเนื่องจากมีโอกาสเสียเลือดมากได้จากปากมดลูกที่บางลง หลังจากทำ conization หากผลพยาธิเป็น IA1 ควรตรวจภายในและ colposcopy ทุกไตรมาสตลอดการตั้งครรภ์

 สำหรับวิธีการคลอดระยะนี้หากผลพยาธิ margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการลุกลาม แต่ไม่แนะนำให้ตัด episiotomy หากไม่จำเป็น(21) หาก margin positive แนะนำผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) หาก conization margin negative ไม่ต้องรักษาเพิ่มเติม ให้ตรวจคัดกรองอย่างใกล้ชิดเฝ้าระวังการเกิดโรคซ้ำ แต่หาก margin positive แนะนำทำ conization ซ้ำ 6-8 สัปดาห์หลังคลอด
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว และไม่มี LVSI แนะนำ extrafascial hysterectomy หรือทำ cesarean hysterectomy ได้แต่ต้องชั่งระหว่างภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นด้วย แต่หาก มี LVSI ด้วย แนะนำทำ radical hysterectomy เป็นต้น

Stage IA2 – IB1

 ระยะ IA2 – IB1 ขนาดของรอยโรคขนาดเล็กไม่เกิน 2 cm พบว่าโอกาสกระจายไป parametrium น้อยกว่าร้อยละ 1 (22) แนะนำรักษาโดยการทำ simple trachelectomy หรือ large conization มากกว่า radical trachelectomy เนื่องจากเพิ่มอากาสแท้งได้ร้อยละ 32 (23)

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) พิจารณาทำ radical trachelectomy (with lymphadenectomy) หลังคลอด 6 – 8 สัปดาห์ และพิจารณาทำ cerclage บริเวณ uterine isthmus ในครรภ์ต่อไป
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว ทำ radical hysterectomy อาจจะทำพร้อมการผ่าตัดคลอดไปเลยหรือทำหลังจากนั้นได้

Stage IB2, IB3, II or higher

 หากตรวจไม่พบการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองสามารถให้การรักษาเป็น neoadjuvant chemotherapy คู่ไปกับการตั้งครรภ์ได้ แต่หากพบมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองแนะนำยุติการตั้งครรภ์มากกว่า จากการศึกษา (23)พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดชนิด platinum-based ทุกสามสัปดาห์จนกระทั่งอายุครรภ์ 33 สัปดาห์ มีการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) ร้อยละ 90 และมี complete response rate ร้อยละ 62.5 หากติดตามไปครบสองปีพบว่า อัตราการอยู่รอด ของ stage IB1 ร้อยละ 94, stage IB2 ร้อยละ 70, stage >IB ร้อยละ 70 เป็นต้น(23) ปัจจุบันนิยมให้ neoadjuvant chemotherapy ทุกสามสัปดาห์ตั้งแต่ไตรมาสที่ 2 จนถึง อายุครรภ์ 34-35 สัปดาห์ รวม 6 cycles และพิจารณาคลอดตอนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ ควรให้ยาเคมีบำบัดครบก่อนคลอด 3 สัปดาห์เพื่อให้ไขกระดูกมารดากลับมาทำงานปกติและมีการขับยาออกจากทารกในครรภ์และรกแล้ว แนะนำให้ตรวจภายในทุกครั้งที่มารับยาเคมีบำบัดเพื่อติดตามการลุกลามของโรค

 ยาเคมีบำบัดที่ใช้ยังไม่ได้มีการศึกษาที่ชัดเจนในสตรีตั้งครรภ์ว่าปลอดภัยต่อทารก มีบางรายงานภาวะ fetal ototoxicity, transient neutropenia ในทารกแรกคลอด แต่ก็ยังไม่สรุปแน่ชัดว่าเกิดจากยา cisplatin ปัจจุบันยังนิยมใช้ carboplatin / cisplatin, paclitaxel ในการรักษามะเร็งปากมดลูก ส่วนยาที่ไม่แนะนำให้ใช้เลยเนื่องจากยังไม่มีข้อมูลว่าปลอดภัยในสตรีตั้งครรภ์ คือ gemcitabine, vinorelbine, topotecan, bavacizumab เป็นต้น(23)

กรณีอายุครรภ์มากกว่า 22-25 สัปดาห์ : ไม่ควรทำ lymphadenectomy เนื่องจากมดลูกมีขนาดใหญ่ทำได้ยาก แนะนำรักษาตามระยะของโรคดังนี้

Stage IA – IB1

 เป็นระยะที่ขนาดของรอยโรคไม่เกิน 2 cm สามารถชะลอการรักษาออกไปช่วง 6-8 สัปดาห์ หลังคลอดได้ (delay treatment ) ไม่เพิ่มการลุกลามของตัวโรค(24, 25)

Stage > IB1

 ขนาดของรอยโรคมากกว่า 2 cm ยังไม่มีการศึกษาที่แน่ชัดในการชะลอการรักษา (delayed treatment) ผู้เชี่ยวชาญมะเร็งนรีเวชแนะนำว่าควรให้การรักษาในผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดมากกว่า 4 cm หรือสงสัยว่าจะมีการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง(26) แต่หากผู้ป่วยยืนยันจะตั้งครรภ์ต่อแนะนำให้ยาเคมีบำบัดควบคู่ไปจนกระทั่งคลอด และตรวจติดตามเช่นเดียวกับ early stage ดังที่กล่าวไปแล้ว

การตรวจติดตามการรักษาระหว่างตั้งครรภ์

• Stage IA1 แนะนำตรวจภายใน และ colposcopy ทุกไตรมาส
• Advanced stage แนะนำให้ตรวจภายในทุก 3-4 สัปดาห์หรือทุกครั้งที่ได้ยาเคมีบำบัด และทำ MRI without gadolinium เพื่อติดตามการลุกลามของโรค รวมถึงฝากครรภ์ในกลุ่มความเสี่ยงสูงกับผู้เชี่ยวชาญทางด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก (maternal-fetal medicine) เพื่อติดตามสุขภาพทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด

ช่วงเวลาและวิธีการที่เหมาะสมในการคลอด

สำหรับเวลาและวิธีการคลอดที่เหมาะสมของแต่ละคนขึ้นกับอายุครรภ์ ระยะของโรค การลุกลามมากขึ้นของโรค ส่วนใหญ่แนะนำให้คลอดหลังอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ขึ้นไป หากไม่มีข้อบ่งชี้อื่น ๆทางสูติกรรม ในระยะต้น (IA1-IA2) ที่มี margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ โดยหลีกเลี่ยงการตัด episiotomy เนื่องจากมีรายงานการเกิด การลุกลามของเซลล์มะเร็งไปที่แผล episiotomy หลังจากการคลอดทางช่องคลอดเป็นต้น(27) สำหรับผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า IA2 จะมีรอยโรคขนาดใหญ่ มีโอกาสขัดขวางช่องทางคลอด และการตกเลือดหลังคลอดได้จึงแนะนำให้ผ่าตัดคลอดทั้งหมด

Outcome

สำหรับพยากรณ์โรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จากการศึกษาส่วนใหญ่ในปัจจุบันที่ยังมีข้อมูลที่จำกัดนั้น พบว่าไม่แตกต่างจากในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์เมื่อเทียบตามระยะของโรค

จาก retrospective studies หลายรายงาน ยังไม่พบว่าโรคมะเร็งปากมดลูกมีผลต่อการตั้งครรภ์ชัดเจน แต่ส่วนใหญ่พบว่าสตรีที่พบเป็นมะเร็งปากมดลูกในช่วงตั้งครรภ์หรือหลังคลอดมีอัตราการเกิดทารกน้ำหนักตัวน้อย มากกว่า

สรุป

ปัจจุบันแนะนำตรวจคัดกรอกมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย หากตรวจพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ผิดปกติแนะนำตรวจติดตามดังตารางที่ 3 หากตรวจพบเป็นมะเร็งปากมดลูกแนะนำปรึกษาทีมแพทย์หลากหลายสาขาในการดูแลรักษาผู้ป่วยเช่น ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งนรีเวช ด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก แพทย์เชี่ยวชาญทางด้านทารกแรกคลอด รวมถึงจิตแพทย์ และวางแผนแนวทางการรักษาร่วมกับผู้ป่วยและญาติด้วย โดยแนวทางในการดูแลรักษาผู้ป่วยตาม FIGO 2018 ดังนี้

เอกสารอ้างอิง

1. Smith LH, Dalrymple JL, Leiserowitz GS, Danielsen B, Gilbert WM. Obstetrical deliveries associated with maternal malignancy in California, 1992 through 1997. American journal of obstetrics and gynecology. 2001;184(7):1504-13.
2. Duggan B, Muderspach LI, Roman LD, Curtin JP, Morrow C. Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy. Obstetrics and gynecology. 1993;82(4 Pt 1):598-602.
3. Demeter A, Sziller I, Csapó Z, Szánthó A, Papp Z. Outcome of pregnancies after cold-knife conization of the uterine cervix during pregnancy. European journal of gynaecological oncology. 2002;23(3):207-10.
4. Oncology FCoG. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2014;125(2):97-8.
5. van Diepen DA, Hellebrekers B, van Haaften A-M, Natté R. Cervical deciduosis imitating dysplasia. Case Reports. 2015;2015:bcr2015210030.
6. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, Panzarella T, Sutcliffe SB, Koren G. Maternal and fetal outcome after invasive cervical cancer in pregnancy. Journal of clinical oncology. 1991;9(11):1956-61.
7. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Journal of Lower Genital Tract Disease. 2013;17:S1-S27.
8. Moscicki A-B, Shiboski S, Hills NK, Powell KJ, Jay N, Hanson EN, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. The Lancet. 2004;364(9446):1678-83.
9. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Archives of pathology & laboratory medicine. 2012;136(10):1266-97.
10. Kaplan KJ, Dainty LA, Dolinsky B, Rose GS, Carlson J, McHale M, et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. Cancer Cytopathology: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 2004;102(4):228-32.
11. Ahdoot D, Van Nostrand KM, Nguyen NJ, Tewari DS, Kurasaki T, DiSaia PJ, et al. The effect of route of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings in the postpartum period. American journal of obstetrics and gynecology. 1998;178(6):1116-20.
12. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, Charles EH, Savage EW, Moore JG. Carcinoma of the cervix associated with pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 1982;59(6):735-47.
13. Kohan S, Beckman E, Bigelow B, Klein S, Douglas G. The role of colposcopy in the management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. The Journal of reproductive medicine. 1980;25(5):279-84.
14. Economos K, Perez NV, Delke I, Collado M, Tancer ML. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstetrics and gynecology. 1993;81(6):915-8.
15. Practice CoO. Committee opinion No. 723: guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and lactation. Obstetrics and gynecology. 2017;130(4):e210.
16. Ackermann S, Gehrsitz C, Mehlhorn G, Beckmann M. Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(9):1134-7.
17. Yost NP, Santoso JT, McIntire DD, Iliya FA. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstetrics & Gynecology. 1999;93(3):359-62.
18. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S, Pappa L, Navrozoglou I, Zikopoulos K, et al. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2002;104(1):67-9.
19. Averette HE, Nasser N, Yankow SL, Little WA. Cervical conization in pregnancy: Analysis of 180 operations. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1970;106(4):543-9.
20. Hannigan EV, Atkinson W, Becker S. Cone biopsy during pregnancy. Obstetrics and gynecology. 1982;60(4):450-5.
21. Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2005;19(4):611-30.
22. Herod J, Decruze S, Patel R. A report of two cases of the management of cervical cancer in pregnancy by cone biopsy and laparoscopic pelvic node dissection. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2010;117(12):1558-61.
23. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, Steffensen KD, Lok C, Van Calsteren K, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. International Journal of Gynecologic Cancer. 2014;24(3):394-403.
24. Karam A, Feldman N, Holschneider CH. Neoadjuvant cisplatin and radical cesarean hysterectomy for cervical cancer in pregnancy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2007;4(6):375.
25. Method MW, Brost BC, editors. Management of cervical cancer in pregnancy. Seminars in surgical oncology; 1999: Wiley Online Library.
26. Germann N, Haie-Meder C, Morice P, Lhomme C, Duvillard P, Hacene K, et al. Management and clinical outcomes of pregnant patients with invasive cervical cancer. Annals of oncology. 2003;16(3):397-402.
27. Baloglu A, Uysal D, Aslan N, Yigit S. Advanced stage of cervical carcinoma undiagnosed during antenatal period in term pregnancy and concomitant metastasis on episiotomy scar during delivery: a case report and review of the literature. International Journal of Gynecologic Cancer. 2007;17(5):1155-9.

 

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด : Congenital uterine anomalies

นพ.รังสรรค์ เดชนันทพิพัฒน์
ผ.ศ.นพ.โอภาส เศรษฐบุตร

---

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด (Congenital uterine anomalies : CUAs) เป็นสาเหตุของอาการปวดในอุ้งเชิงกราน, เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, ภาวะแท้งเป็นอาจิณ, ภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด หรือตรวจพบในผู้ป่วยที่มาหาแพทย์ด้วยอาการผิดปกติทางนรีเวชวิทยาอื่นๆ ผู้ป่วยที่ตรวจร่างกายพบความผิดบางอย่าง เช่น มีผนังกั้นแบ่งในช่องคลอด (longitudinal vaginal septum) มีความสัมพันธ์กับภาวะมดลูกเจริญผิดปกติ (1)

การแบ่งประเภทของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด (Classification)

การแบ่งประเภทของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดนั้น ไม่มีระบบการแบ่งประเภทที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไป เนื่องจากระบบการแบ่งที่มีอยู่ ยังไม่สามารถใช้เปรียบเทียบอาการ, วิธีการรักษา และผลลัพธ์จากโรคและการรักษากับประชากรทั้งหมดได้

● The American Society for Reproductive Medicine’s (ASRM) classification system for Müllerian defects (2) ใช้เป็นมาตรฐานในประเทศสหรัฐอเมริกา การตรวจพบมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ควรที่จะตรวจเพิ่มเติมหาความผิดปกติของช่องคลอด, ปากมดลูก, ท่อนำไข่และไต แม้จะไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของระบบการแบ่งประเภท

ภาพที่ 1 ASRM classification system for Müllerian defects

● The European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) and the European Society for Gynaecological Endoscopy (ESGE) (3)

ภาพที่ 2 ESHRE and ESGE classification system for Müllerian defects

● ระบบการแบ่งประเภทอื่นๆ อาจเน้นที่การอธิบายความผิดปกติที่ซับซ้อนเพิ่มเติม เช่น Acien’s classification, ASRM Practice Committee guideline on the uterine septum, หรือ ระบบการแบ่งประเภทโดยผู้เชี่ยวชาญต่างๆ

ภาพที่ 3 ASRM Practice Committee guideline on the uterine septum

ความสัมพันธ์ของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดกับระบบอวัยวะอื่นๆ (Associated anomalies in other organ systems)

ผู้ป่วยมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดมีความเสี่ยงที่จะมีไต, กระดูกและผนังหน้าท้องผิดปกติร่วมด้วย หรือสัมพันธ์กับการเกิด inguinal hernia ความผิดปกติของไต พบร้อยละ 20 – 30 ของผู้ป่วยที่มี Müllerian defects (4) ความผิดปกติที่พบ เช่น Duplex collecting system, horseshoe kidney, pelvic kidney, และ unilateral renal agenesis สัมพันธ์กับ obstructed hemiuterus, obstructed hemivagina, และ transverse vaginal septa ของข้างเดียวกัน

ความชุกของโรค (Prevalence)

ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ไม่สามารถระบุได้อย่างแม่นยำ เนื่องจากผู้ป่วยส่วนหนึ่งไม่แสดงอาการ รายงานความชุกในแต่ละการศึกษา จึงแตกต่างกัน (1)

• จาก systematic review ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด พบร้อยละ 5.5 ของเพศหญิง, พบร้อยละ 8.0 ของเพศหญิงที่มีภาวะมีบุตรยาก, พบร้อยละ 12.3 ของผู้หญิงที่มีประวัติแท้งบุตร และพบร้อยละ 24.5 ของเพศหญิงที่มีประวัติแท้งบุตรร่วมกับภาวะมีบุตรยาก (5)
• จากการศึกษาในเพศหญิง 700 คน ที่มีภาวะเจริญพันธุ์ปกติที่ได้รับการทำหมัน (tubal ligation) ทั้งจากการผ่าตัดส่องกล้อง (laparoscopy) และ การผ่าตัดทางหน้าท้อง (laparotomy) ที่ได้รับการตรวจด้วย hysterosalpingogram 5 เดือน หลังการทำหมัน พบความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดร้อยละ 3.2 (6)
• ในการศึกษาอื่นๆ รายงานความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ประมาณร้อยละ 5 – 10 ในเพศหญิงที่เคยมีประวัติแท้งบุตรในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ และมากกว่าร้อยละ 25 ของเพศหญิงที่เคยมีประวัติแท้งบุตรหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วงท้ายของไตรมาสแรกถึงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ (7)

จากการศึกษาในผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดที่มีภาวะมีบุตรยากและภาวะเจริญพันธุ์ปกติ ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดแยกตามประเภทพบดังนี้ septate (ร้อยละ 35), bicornuate (ร้อยละ 26), arcuate (ร้อยละ 18), unicornuate (ร้อยละ 10), didelphys (ร้อยละ 8), และ agenesis (ร้อยละ 3) (8) สำหรับเพศหญิงที่มีภาวะเจริญพันธุ์ปกติ พบ septate (ร้อยละ 90), bicornuate (ร้อยละ 5), และ didelphys (ร้อยละ 5) (6) อย่างไรก็ตามรายงานความชุกแตกต่างกันขึ้นกับประชากรที่ศึกษาและวิธีการที่ใช้ในการตรวจ

พยาธิกำเนิด (Pathogenesis)

พัฒนาการของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิงที่ปกติ

Müllerian ducts เริ่มพัฒนาประมาณอายุครรภ์ 6 สัปดาห์ เริ่มยืดยาวออกไปทางก้นและทอดข้าม metanephric ducts เข้าสู่แนวกลางลำตัว สัปดาห์ที่ 7 Urorectal septum พัฒนา แยก rectum จาก urogenital sinus ประมาณสัปดาห์ที่ 12 Müllerian ducts ส่วนปลายทั้งสองข้างจะมารวมกันเป็น uterovaginal canal และปลายสุดจะไปบรรจบที่ผนังของ urogenital sinus ทางด้านหลัง ที่ตำแหน่ง Müller’s tubercle ที่ 20 สัปดาห์ Müllerian ducts ทั้งสองข้าง เกิด canalization ท่อส่วนต้นเป็นปลายเปิดเข้าช่องท้องพัฒนาเป็น fimbria และ fallopian tubes ท่อส่วนปลายที่มาเชื่อมกันพัฒนาเป็น uterus และ upper vagina (1)

ภาพที่ 4 Formation of the uterus and vagina

พัฒนาการของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิงที่ผิดปกติ

สาเหตุของความผิดปกติในการพัฒนาระบบสืบพันธุ์เพศหญิงไม่สามารถระบุได้แน่ชัด เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมและหลายปัจจัยร่วมกัน (polygenic and multifactorial causes) karyotype ของผู้ป่วยส่วนใหญ่ปกติ (46,XX ร้อยละ 92) (1)

● Agenesis or hypoplasia – Müllerian agenesis หรือ hypoplasia ทำให้ไม่เกิดการพัฒนาของ uterus และ upper vagina เรียกอีกชื่อว่า Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome ความรุนแรงมีหลากหลาย อาจพบ unicornuate uterus หรือ midline uterus without cervix ได้ แต่ที่พบมากที่สุด คือ ทั้ง uterus และ cervix ไม่พัฒนา

● Lateral fusion defect – ความผิดปกติในการเชื่อมต่อกันของ Müllerian ducts ทางด้านข้าง (lateral) แบ่งเป็น symmetric หรือ asymmetric และ nonobstructed หรือ obstructed เช่น bicornuate uterus, uterus didelphys สาเหตุของ lateral fusion defect ได้แก่

• ความผิดปกติในการสลาย (resorption) ของผนังกั้น ทำให้เกิด uterine หรือ longitudinal vaginal septum
• ความผิดปกติในการเจริญของ Müllerian duct ข้างใดข้างหนึ่ง
• ความผิดปกติในการเคลื่อนของ Müllerian duct (duct migration) จากในช่องท้องไปยังอุ้งเชิงกราน
• ความผิดปกติในการเชื่อมกันของ Müllerian duct

● Vertical fusion defect – ความผิดปกติในการเชื่อมต่อในแนวบนล่าง (vertical) ทำให้เกิด transverse vaginal septum, segmental vaginal agenesis, และ/หรือ cervical agenesis หรือ dysgenesis อาจทำให้เกิด vagina และ/หรือ cervix ผิดปกติในแบบ obstructed หรือ nonobstructed ก็ได้ สาเหตุเกิดจากความผิดปกติของการ fusion ระหว่าง caudal end ของ Müllerian duct กับ urogenital sinus หรือเกิดจากความผิดปกติในพัฒนาโครงสร้างท่อของ vagina (vaginal canalization)

ทารกเพศหญิงในครรภ์ ที่ระหว่างตั้งครรภ์มารดาได้รับสาร diethylstilbestrol (DES) ซึ่งเป็น synthetic estrogen ที่ใช้ในการป้องกันการแท้ง (มีใช้ในช่วงปี ค.ศ. 1949 – 1971) ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิง มีลักษณะดังนี้

• Uterine anomalies (T-shaped uterine cavity, hypoplastic uterus, midfundal constrictions, filling defects, and endometrial cavity adhesions)
• Vaginal adenosis, vaginal ridges, transverse septa
• Cervical anomalies (hypoplasia, hoods, collars, or pseudopolyps)

ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้น (Potential consequences)

ในเพศหญิงที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติสามารถทำให้เกิดอุดตันการไหลออกของระดูบางส่วนหรือทั้งหมดได้ เช่น noncommunicating functioning uterine horn, uterine duplication with an obstructed hemivagina, uterine septum with an obstructed hemivagina ภาวะอื่นๆ ที่ทำให้เกิดได้ ได้แก่

• Hematometra : มีเลือดอุดตันสะสมในมดลูก
• Hematocolpos : มีเลือดอุดตันสะสมในช่องคลอด
• Retromenstruation and development of endometriosis : เกิดการไหลย้อนกลับของระดู กลับเข้ามาในช่องท้องและเกิดภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่
• Pelvic pain : มีอาการปวดท้องน้อยทั้งแบบที่ปวดตามรอบเดือนและไม่ตามรอบเดือน (cyclic or noncyclic)
• Abnormal uterine bleeding or discharge : มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด หรือตกขาวผิดปกติ
• Genital tract infection : ภาวะติดเชื้อในระบบสืบพันธุ์

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติ โดยทั่วไปไม่ได้มีผลยับยั้งการตั้งครรภ์หรือการฝังตัวของตัวอ่อน ทั้งการตั้งครรภ์ที่เกิดขึ้นเองและการย้ายตัวอ่อนที่ผสมแล้วมาฝังตัวในมดลูก (9) ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติมีผลต่อการตั้งครรภ์ดังนี้ (8)

• Spontaneous abortion : แท้งบุตร
• Recurrent miscarriage : ภาวะแท้งเป็นอาจิณ
• Preterm delivery : คลอดก่อนกำหนด
• Intrauterine growth restriction : ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์
• Antepartum and postpartum bleeding : การตกเลือดก่อนและหลังคลอด
• Placental attachment abnormalities : รกเกาะแน่นผิดปกติ
• Cervical insufficiency : ปากมดลูกหลวม
• Fetal malpresentation : ส่วนนำของทารกไม่ใช้ศีรษะ
• Pregnancy-associated hypertension : ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์
• Cesarean delivery : การผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง
• Rupture of a rudimentary horn

มีหลายทฤษฎีที่พยายามอธิบายความผิดปกติต่างๆ ที่เกิดกับการตั้งครรภ์ในภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด เช่นmalpresentation : อาจเกิดจากการตั้งครรภ์ในมดลูกที่มีขนาดเล็ก จำกัดการเคลื่อนไหวและการเกิด cephalic presentation, cesarean delivery : การมี Vaginal septa อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้ไม่สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ (10), Growth restriction : อาจเกิดจากมดลูกมีหลอดเลือดที่มาเลี้ยงผิดปกติ (abnormal uterine vasculature), Postpartum hemorrhage : อาจเกิดจากรกบางส่วนไปเกาะใน accessory horn หรือเกาะแน่นผิดปกติ, Pregnancy-associated hypertension : อธิบายจากการที่หญิงตั้งครรภ์อาจมีการพัฒนาของไตผิดปกติร่วมด้วย (11), Pregnancy loss : อาจเกิดจากการฝังตัวของทารกในตำแหน่งที่ไม่เหาะสม เช่น septum

จาก systematic review ในปัจจุบัน รายงานผลกระทบของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดเทียบกับคนปกติ ดังนี้ (9)

• First trimester spontaneous abortion – septate (Relative risk : RR 2.65), bicornuate (RR 2.32)
• Second trimester spontaneous abortion – septate (RR 2.95), bicornuate (RR 2.90)
• Preterm delivery – didelphys (RR 3.39), unicornuate (RR 3.14), bicornuate (RR 2.16), septate (RR 2.11)
• Fetal growth restriction – didelphys (RR 4.94), bicornuate (RR 2.80), septate (RR 2.54)
• Malpresentation at delivery – bicornuate (RR 4.65), septate (RR 4.35), unicornuate (RR 3.12), didelphys (RR 2.62)
• Reduction in spontaneous pregnancy – septate (RR 0.86)

อาการและอาการแสดง (Signs and symptoms)

ผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ในบางรายตรวจพบจากการความผิดปกติจากการตรวจสุขภาพ นำไปสู่การตรวจเพิ่มเติมและการวินิจฉัย การตรวจภายในพบ Longitudinal vaginal septa และ double cervixes มักสัมพันธ์กับ uterine anomaly เช่น uterus didelphys และ septate uterus (12) cervix จะมีขนาดเล็กกว่าปกติและอาจคลำพบในแต่ละข้างของ vaginal septum ในตำแหน่งที่แตกต่างกันได้

ผู้ป่วยที่มี hematocolpos หรือ hematometra อาจคลำได้ก้อนที่ท้องน้อยจากการตรวจภายใน

สำหรับรายที่มีอาการ อาจมาด้วยอาการปวดท้องน้อย, มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด และ/หรือ ติดเชื้อในระบบสืบพันธุ์ อาการและอาการแสดงมีได้หลากหลาย ขึ้นกับลักษณะความผิดปกติที่เกิดขึ้น

• ผู้ป่วยที่มีการเจริญของ Müllerian duct ผิดปกติที่ทำให้เกิดการอุดตันของท่อ อาจแสดงอาการปวดท้องน้อย ทั้งที่ปวดตามรอบเดือนและไม่ตามรอบเดือน ตั้งแต่เริ่มมีประจำเดือน
• ผู้ป่วยที่มีการเจริญของ Müllerian duct ผิดปกติที่ทำให้ระดูไม่สามารถระบายออกมาได้ อาจมาด้วยอาการขาดประจำเดือนหรือประจำเดือนมาน้อย
• ผู้ป่วย transverse vaginal septum ร่วมกับมีรูเปิดเล็กๆ (small fenestration) อาจมาด้วยอาการประจำเดือนมานาน (prolonged menstrual bleeding)
• ผู้ป่วย transverse vaginal septum หรือ obstructed hemivagina อาจมีรูเปิดเล็กๆที่เชื้อโรคสามารถเจริญขึ้นไปทำให้เกิดการติดเชื้อได้ (infected hematocolpos) ผู้ป่วยอาจมาด้วยอาการตกขาวมีกลิ่นเหม็น ในบางรายการติดเชื้อลุกลามไปถึงมดลูกและท่อนำไข่ เป็นสาเหตุให้เกิด cyclic pelvic inflammatory disease ได้

ผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติบางส่วนวินิจฉัยจากการตรวจภาพรังสีในอุ้งเชิงกรานที่ส่งตรวจเพิ่มเติมในการหาสาเหตุของอาการทางนรีเวชอื่นๆ หรือปัญหาเกี่ยวกับการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะมีบุตรยาก, ก้อนในอุ้งเชิงกราน, ปวดท้องน้อย หรือภาวะแท้งเป็นอาจิณ เป็นต้น การส่งตรวจภาพรังสีในอุ้งเชิงกรานถือเป็นส่วนหนึ่งในการสืบค้นเพิ่มเติมในผู้ป่วยเพศหญิงที่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของไต, กระดูกหรือผนังหน้าท้อง หรือมีประวัติเป็นไส้เลื่อน (inguinal hernia) (13)

การวินิจฉัยโรค (Diagnosis)

เมื่อสงสัยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด การสืบค้นเพิ่มเติมและการวินิจฉัยจะอาศัยการตรวจภาพรังสี การส่งตรวจภาพรังสีที่ควรส่งเป็นลำดับแรก คือ Two-dimensional (2D) ultrasound เนื่องจากเป็นวิธีการตรวจที่มีใช้โดยทั่วไป, ไม่อันตราย, ราคาถูก, สามารถใช้ตรวจอวัยวะอื่นนอกจากมดลูกได้ เช่น ท่อนำไข่, รังไข่และไต ข้อมูลที่ได้จาก 2D ultrasound ช่วยในการพิจารณาการส่งตรวจภาพรังสีวิธีอื่นที่เฉพาะเจาะจงเพื่อการวินิจฉัยได้ Three-dimensional (3D) ultrasound จะช่วยให้รายละเอียดที่มากขึ้น แต่ก็อาจต้องส่งตรวจภาพรังสีวิธีอื่นเพิ่มเติม (14)

Magnetic resonance imaging (MRI) เป็นการตรวจวินิจฉัย (gold standard) ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด จะส่งตรวจในรายที่ ultrasound ไม่สามารถใช้วินิจฉัยได้และในรายที่ต้องการการวินิจฉัยที่แม่นยำในการดูแลรักษา

การตรวจอื่นๆ ที่อาจพิจารณาทำ เมื่อผู้ป่วยมีอาการหรือข้อบ่งชี้ เช่น การใช้ยาสลบเพื่อการตรวจภายใน, vaginoscopy, laparoscopy,และ hysteroscopy (15)

Ultrasonography — เป็นวิธีการตรวจที่สามารถใช้แยก septate uterus กับ bicornuate uterus ได้ และใช้ประเมินความผิดปกติของไต ที่มักพบร่วมกับภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด

• 2D ultrasound สามารถให้รายละเอียดของมดลูกทั้งภายในและภายนอก การตรวจในระยะ secretory phase จะช่วยให้มองเห็นชั้น endometrium ได้อย่างชัดเจน การตรวจภาพในแนว longitudinal และเห็น endometrium แยกออกจากกันบ่งบอกถึงภาวะ duplication of uterus การตรวจ ultrasound สามารถใช้ตรวจภาวะ hematometra หรือ hematocolpos ได้
• 3D ultrasound จะแสดงภาพทั้ง uterine cavity, myometrium และรูปร่างภายนอกของมดลูก ซึ่งสามารถใช้แยก septate และ bicornuate uterus ได้
• Saline infusion sonohysterography หรือ hysterosalpingography (HSG) เป็นวิธีการตรวจที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะภายในโพรงมดลูกได้เป็นอย่างดี ช่วยในการประเมินความยาวและความกว้างของ uterine septum ในกรณีที่วางแผนจะรักษาด้วยการผ่าตัด (16)

Hysterosalpingography — ใช้สำหรับตรวจลักษณะภายในโพรงมดลูก ให้รายละเอียดได้เป็นอย่างดี แต่ไม่สามารถให้รายละเอียดภายนอกมดลูกได้ ไม่สามารถใช้แยกระหว่าง septate และ bicornuate uterus ในผู้ป่วย unicornuate uterus การตรวจ HSG สามารถใช้ประเมินการเชื่อมต่อกับของ uterine horn และ uterus กับ vagina ได้ สำหรับ uterine didelphys การตรวจ HSG จะต้องฉีดสารทึบรังสีเข้าไปใน cervix ทั้งสองข้าง เพื่อประเมินทั้ง 2 hemiuterus

ภาพที่ 5 Hysterosalpingogram of arcuate uterus

Magnetic resonance imaging — ให้รายละเอียดได้ดีทั้งลักษณะภายในและภายนอกของมดลูก ใช้แยก septate กับ bicornuate uterus ได้ ใช้ระบุการมีหรือไม่มีของ cervix ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่ซับซ้อน ใช้ประเมินการทำงานของ endometrium ใน noncommunicating obstructed rudimentary uterine horn มดลูกก่อนวัยเจริญพันธุ์จะมีขนาดเล็ก ซึ่งแยกยากกับภาวะ uterine agenesis ถึงแม้การตรวจโดยใช้ MRI ก็มีโอกาสไม่สามารถให้การวินิจฉัยแยกโรคได้

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดที่พบบ่อย (Common congenital uterine anomalies)

Arcuate uterus

ภาพที่ 6 Arcuate uterus

arcuate uterus คือ มดลูกที่โพรงมดลูกมีรอยคอดที่ fundus บริเวณแนวกลางเล็กน้อย โดยทั่วไปจัดเป็นความหลากหลายทางรูปร่างของมดลูกที่ปกติ ไม่มีอาการและไม่ส่งผลต่อการตั้งครรภ์

การวินิจฉัย

Arcuate uterus มักถูกตรวจพบจาก ultrasound ที่พบรอยคอดของ endometrial cavity บริเวณ fundus ที่รอยคอดนั้นยาวน้อยกว่า 1 ซม. และมุมของรอยคอด (angle of indentation) มากกว่า 90 องศา (17) ภาพ 3D ultrasound สามารถช่วยยืนยันการวินิจฉัยได้

ความสำคัญ

ปัจจุบัน arcuate uterus ถือเป็น normal variant ไม่มีความสำคัญทางคลินิก (4) ผู้ป่วยไม่มีอาการ ไม่มีผลต่อการเจริญพันธุ์และการตั้งครรภ์

Septate uterus

ภาพที่ 7 Septate uterus

septate uterus เป็นความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกที่พบได้บ่อยที่สุด พบประมาณร้อยละ 35 – 90 ของผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ผนังกั้น (septum) ประกอบด้วยชั้น myometrium และ endometrium มักมีหลอดเลือดมาเลี้ยง ในบางการศึกษาพบว่า endometrium ที่บริเวณ septum มีลักษณะทาง histology และการแสดงออกของยีนแตกต่างจาก endometrium ที่บริเวณผนังมดลูกปกติ สาเหตุของ septate uterus ไม่ทราบแน่ชัด แต่มีทฤษฎีที่เชื่อว่าเกิดจากความผิดปกติในการ canalization ของ Müllerian ducts ที่มาเชื่อมกัน หรือเกิดจากความผิดปกติในการ resorption ของผนังกั้นระหว่าง Müllerian ducts ความรุนแรงของ septate uterus มีหลากหลาย ตั้งแต่ partial septum (subseptate uterus) ที่มี cervix อันเดียว ไปจนถึง complete septum ที่มีผนังกั้นตั้งแต่ fundus ไปจนถึง vagina

Septate หรือ supseptate uterus (complete or incomplete) แยกกันที่ septate uterus จะมี septum จาก fundus ไปจนถึง internal os (18) ความหนา, สัดส่วนของ muscular tissue กับ fibrous tissue และปริมาณของหลอดเลือดที่มาเลี้ยงมีความหลากหลายมาก ปัจจุบันยังไม่มีระบบที่เป็นมาตรฐานในจำแนกความหลากหลายนี้

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจ ultrasound พบ endometrial cavity 2 cavities แยกจากกันและบริเวณ fundus ด้านนอก ไม่มีรอยคอด (external fundal indentation depth <1 cm) ด้านในมดลูกวัดความยาวของ septum ได้มากกว่าเท่ากับ 1.5 ซม. และมี angle of indentation น้อยกว่า 90 องศา septum โดยมากมักบาง ความยาวมีได้หลากหลาย สามารถยาวได้ถึง cervix และอาจพบร่วมกับ longitudinal vaginal septum (19)

ภาพที่ 8 Ultrasound image of septate uterus

ทั้ง sensitivity และ specificity ของ MRI ในการใช้วินิจฉัย septate uterus เท่ากับร้อยละ 100 สามารถแยกรูปร่างของมดลูกทางด้านนอกว่า เรียบ (septate uterus) หรือ มีรอยคอด (bicornuate uterus) ได้ MRI มีบทบาทในรายที่ 2D ultrasound ไม่สามารถให้การวินิจฉัยได้แน่ชัด หรือ 3D ultrasound ไม่สามารถทำได้ MRI ยังมีส่วนช่วยในการวางแผนการรักษาด้วยการผ่าตัดในรายที่ septum มีขนาดใหญ่, กว้าง และยาวมาก

ความสำคัญ

septate uterus มีผลเพิ่มผลการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ (adverse pregnancy outcome) เมื่อเทียบกับมดลูกปกติ septate uterus เพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งบุตร (ร้อยละ 21 – 44), การคลอดก่อนกำหนด (ร้อยละ 12 – 33) ส่วนการเกิดมีชีพพบร้อยละ 50 – 72 ความยาวของ septum ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับอัตราการแท้งบุตรที่เพิ่มขึ้น แต่ยังไม่สามารถยืนยันได้แน่ชัด เนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา ก็สามารถมีการตั้งครรภ์ที่ปกติได้ การแท้งบุตรมักเกิดในช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ ต้องแยกโรคจากภาวะปากมดลูกหลวม (cervical insufficiency) นอกจากนี้ septate uterus ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อทารกท่าก้นและรกลอกตัวก่อนกำหนด (9)

Septum ที่ยาวไปจนถึง vagina สามารถทำให้เกิด obstructed hemivagina ได้ เป็นสาเหตุของอาการปวดท้องน้อยตามรอบเดือน ตรวจร่ายกายพบก้อนที่บริเวณด้านข้างของช่องคลอด หาก obstructed hemivagina เกิดรูรั่ว อาจเกิดการติดเชื้อ ผู้ป่วยจะมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ตกขาวมีกลิ่นเหม็น มีรายงานพบผู้ป่วยมีอาการติดเชื้อในกระแสเลือด

การรักษาด้วยการผ่าตัด septum ออก (hysteroscopic metroplasty) ช่วยลดการเกิดการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ได้ (improve pregnancy outcome)

Bicornuate uterus

ภาพที่ 9 Bicornuate uterus

bicornuate uterus มีรอยคอดที่บริเวณ fundus ≥ 1 ซม. (17) Vagina และ cervix มักปกติ bicornuate uterus เกิดจาก partial fusion ของ Müllerian ducts แบ่งเป็น complete, partial และ minimal bicornuate uterus

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจ ultrasound พบ endometrial cavities แยกจากกัน ร่วมกับ fundus ด้านนอกมีรอยคอด 3D ultrasound จะให้รายละเอียดของมดลูกทั้งด้านในและด้านนอก ช่วยในการแยก septate และ bicornuate uterus ได้ MRI โดยทั่วไปไม่จำเป็นในการวินิจฉัย อาจพิจารณาทำในรายที่ไม่สามารถทำ 3D ultrasound ได้, ผล ultrasound ไม่สามารถให้การวินิจฉัยได้และมีความผิดปกติที่ซับซ้อนหรือสงสัยความผิดปกติในระบบอื่นๆร่วมด้วย

ภาพที่ 10 Ultrasound image of bicornuate uterus

ความสำคัญ

จากการทบทวนการศึกษาที่เกี่ยวข้อง พบ bicornuate uterus สัมพันธ์กับการแท้งบุตร ร้อยละ 36, การคลอดก่อนกำหนด ร้อยละ 21 – 23 และการเกิดมีชีพ ร้อยละ 50 – 60 นอกจากนี้ยังพบทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Fetal growth restriction) และ ทารกท่าก้นเพิ่มขึ้น (9)

ในผู้ป่วยที่มีผลการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับ bicornuate uterus สามารถผ่าตัดแก้ไข (laparotomy uterine reunification) เพื่อลดความเสี่ยงได้ ผู้ป่วย bicornuate uterus ที่ตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับการเกิด cervical insufficiency ควรที่จะมีการตรวจประเมินความยาวของ cervix (cervical length) ในระหว่างการตั้งครรภ์

Uterine didelphys

ภาพที่ 11 Uterine didelphys

ภาพที่ 12 Double cervixes in uterine didelphys

Uterine didelphys หรือ double uterus เกิดจาก Müllerian ducts ทั้งสองข้างไม่มี fusion กัน ทำให้มี 2 uterus และ 2 cervix แต่ละข้างของ hemiuterus จะมี 1 fallopian tube การเกิด duplication นี้ โดยมากจะเกิดเฉพาะกับ uterus และ cervix แต่มีโอกาสเกิด duplication ของ vagina, vulva, bladder, และ anus ร่วมด้วยได้ ร้อยละ 15 – 20 ของ uterine didelphys จะมีความผิดปกติของอวัยวะข้างเคียงข้างใดข้างหนึ่งร่วมด้วย เช่น obstructed hemivagina และ ipsilateral renal agenesis (ร้อยละ 65 จะเกิดกับข้างขวา) (20)

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการ ultrasound พบ 2 uterus ร่วมกับการตรวจภายในพบ 2 cervix การทำ MRI มีบทบาทน้อยในการวินิจฉัยภาวะนี้

ภาพที่ 13 MRI image of uterine didelphys

ความสำคัญ

สัมพันธ์กับการแท้ง ร้อยละ 32, คลอดก่อนกำหนด ร้อยละ 28 และเพิ่มการเกิด fetal growth restriction, uterine didelphys (9) พบร่วมกับ septate vagina ร้อยละ 75 ทำให้เกิดปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์และการคลอดทางช่องคลอดได้ การผ่าตัดแก้ไข (resection of the vaginal septum) มีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ การผ่าตัด Metroplasty จะพิจารณาทำในผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อย, ภาวะแท้งเป็นอาจิณและมีประวัติคลอดก่อนกำหนด

ผู้ป่วยที่มี obstructed hemivagina และ ipsilateral renal agenesis/anomaly(Herlyn Werner-Wunderlich Syndrome) จะมีประจำเดือนปกติจาก hemiuterus อีกข้างที่ไม่มีการอุดตัน ผู้ป่วยส่วนมากจะเกิดอาการปวดท้องตามรอบเดือนจากการสะสมเลือดประจำเดือนเกิดเป็น hematocolpos ซึ่งอาจมี microcommunication กับ vagina และเกิดการติดเชื้อได้ การอุดตันของ vagina ทั้งสองข้างอาจเกิดขึ้นได้ ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการไม่มีประจำเดือน (primary amenorrhea)

ภาพที่ 14 Uterine didelphys with obstructed hemivagina with ipsilateral renal agenesis

การรักษาได้แก่การผ่าตัด vaginal septum ออก ทำให้เกิด single vagina การผ่าตัดแก้ไข uterine didelphys เพื่อ improve pregnancy outcome ยังขาดหลักฐานที่เพียงพอว่ามีประโยชน์

Unicornuate uterus

ภาพที่ 15 Unicornuate uterus

unicornuate uterus คือ มดลูกที่มี 1 uterine horn ที่ปกติ ร่วมกับ 1 fallopian tube และ cervix ส่วน Müllerian duct อีกข้างมีความผิดปกติในพัฒนาการ ซึ่งมีความหลากหลายมาก อาจจะไม่พัฒนาเลยหรือพัฒนาเพียงบางส่วน (rudimentary horn) rudimentary horn นี้อาจมีหรือไม่มี endometrial cavity และเชื่อมต่อหรือไม่เชื่อมต่อกับ uterus ก็ได้

การวินิจฉัย

โดยมากวินิจฉัยจาก ultrasound ที่พบ uterus อยู่เพียงด้านในด้านหนึ่งในอุ้งเชิงกราน 3D ultrasound มีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ การรักษา ควรที่จะประเมิน rudimentary horn ว่าเป็นชนิดใด MRI มีส่วนช่วยในการวางแผนการผ่าตัด

ความสำคัญ

การมี rudimentary horn ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ non-communicating endometrial containing rudimentary horn สามารถเกิดการลอกของ endometrium ตามรอบเดือนได้ ทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยตามรอบเดือนหรือปวดท้องน้อยเรื้อรังได้ อายุเฉลี่ยที่เริ่มแสดงอาการ คือ 23 – 26 ปี อาจต้องรักษาด้วยการผ่าตัด rudimentary horn ออก

ผู้ป่วย unicornuate uterus สัมพันธ์กับการเกิด endometriosis, preterm labor และ breech presentation จากการศึกษาการเกิด adverse pregnancy outcome ในหญิงตั้งครรภ์ที่มี unicornuate uterus พบ ectopic pregnancy ร้อยละ 2.7, first-trimester abortion ร้อยละ 24.3, second-trimester abortion ร้อยละ 9.7, preterm delivery ร้อยละ 20.1, fetal demise ร้อยละ 3.8, และ live births ร้อยละ 58.5 (21)

การตั้งครรภ์ใน obstructed หรือ rudimentary uterine horn สามารถเกิดได้ มีโอกาสสูงมากในการเกิดมดลูกแตก (uterine rupture) และ placental accreta จากการศึกษา rudimentary horn pregnancy พบเพียงร้อยละ 1 เท่านั้น ที่สามารถคลอดทารกครบกำหนดมีชีพได้ ร้อยละ 89 เกิด uterine rupture ทั้งแบบที่มดลูกแตกเองและมดลูกแตกในระหว่างเจ็บครรภ์คลอดหรือชักนำการคลอด หากวินิจฉัย rudimentary horn pregnancy ควรที่จะยุติการตั้งครรภ์โดยเร็ว

Unicornuate uterus สัมพันธ์กับการเกิด ectopic ovary มีความสำคัญในผู้ป่วยที่จะทำการกระตุ้นไข่ในกระบวนการทำเด็กหลอดแก้ว หรือมีโอกาสเกิดมะเร็งได้ ectopic ovary สามารถวินิจฉัยได้ด้วย MRI

Unicornuate uterus สัมพันธ์กับการมีความผิดปกติแต่กำเนิดของไตร่วมด้วย พบร้อยละ 40 (22)

ผู้ป่วย unicornuate uterus ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดแก้ไข เพื่อ improve pregnancy outcome โดยทั่วไปสามารถตั้งครรภ์ได้ อย่างไรก็ตามสามารถเกิด rudimentary horn pregnancy ได้ ซึ่งถือเป็น ectopic pregnancy ประเภทหนึ่ง

เอกสารอ้างอิง

1. Marc R Laufer M, Alan H DeCherney, MD. Congenital uterine anomalies: Clinical manifestations and diagnosis2019 2/2/2020. Available from: https://www.uptodate.com/contents/congenital-uterine-anomalies-clinical-manifestations-and-diagnosis?source=history_widget.
2. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, mullerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril. 1988;49(6):944-55.
3. Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio Sardo A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod. 2013;28(8):2032-44.
4. Lin PC, Bhatnagar KP, Nettleton GS, Nakajima ST. Female genital anomalies affecting reproduction. Fertil Steril. 2002;78(5):899-915.
5. Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J, Thornton JG, Raine-Fenning N, Coomarasamy A. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review. Hum Reprod Update. 2011;17(6):761-71.
6. Simon C, Martinez L, Pardo F, Tortajada M, Pellicer A. Mullerian defects in women with normal reproductive outcome. Fertil Steril. 1991;56(6):1192-3.
7. Acien P. Incidence of Mullerian defects in fertile and infertile women. Hum Reprod. 1997;12(7):1372-6.
8. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Hum Reprod Update. 2001;7(2):161-74.
9. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of comparative studies. Reprod Biomed Online. 2014;29(6):665-83.
10. Green LK, Harris RE. Uterine anomalies. Frequency of diagnosis and associated obstetric complications. Obstet Gynecol. 1976;47(4):427-9.
11. Heinonen PK. Gestational hypertension and preeclampsia associated with unilateral renal agenesis in women with uterine malformations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;114(1):39-43.
12. Haddad B, Louis-Sylvestre C, Poitout P, Paniel BJ. Longitudinal vaginal septum: a retrospective study of 202 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;74(2):197-9.
13. Thompson DP, Lynn HB. Genital anomalies associated with solitary kidney. Mayo Clin Proc. 1966;41(8):538-48.
14. Shatzkes DR, Haller JO, Velcek FT. Imaging of uterovaginal anomalies in the pediatric patient. Urologic radiology. 1991;13(1):58-66.
15. Pellerito JS, McCarthy SM, Doyle MB, Glickman MG, DeCherney AH. Diagnosis of uterine anomalies: relative accuracy of MR imaging, endovaginal sonography, and hysterosalpingography. Radiology. 1992;183(3):795-800.
16. Soares SR, Barbosa dos Reis MM, Camargos AF. Diagnostic accuracy of sonohysterography, transvaginal sonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity diseases. Fertil Steril. 2000;73(2):406-11.
17. Uterine septum: a guideline. Fertil Steril. 2016;106(3):530-40.
18. Heinonen PK. Complete septate uterus with longitudinal vaginal septum. Fertil Steril. 2006;85(3):700-5.
19. Ludwin A, Ludwin I, Coelho Neto MA, Nastri CO, Bhagavath B, Lindheim SR, et al. Septate uterus according to ESHRE/ESGE, ASRM and CUME definitions: association with infertility and miscarriage, cost and warnings for women and healthcare systems. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54(6):800-14.
20. Vercellini P, Daguati R, Somigliana E, Vigano P, Lanzani A, Fedele L. Asymmetric lateral distribution of obstructed hemivagina and renal agenesis in women with uterus didelphys: institutional case series and a systematic literature review. Fertil Steril. 2007;87(4):719-24.
21. Reichman D, Laufer MR, Robinson BK. Pregnancy outcomes in unicornuate uteri: a review. Fertil Steril. 2009;91(5):1886-94.
22. Fedele L, Bianchi S, Agnoli B, Tozzi L, Vignali M. Urinary tract anomalies associated with unicornuate uterus. J Urol. 1996;155(3):847-8.

 

Antepartum assessment

 

นพ. นาวิน ศักดาเดช
รศ. พญ. เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

---

 

การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์เป็นสิ่งที่จะช่วยยืนยันว่าทารกในครรภ์ปลอดภัย เป้าหมายของการตรวจ คือ ป้องกันทารกเสียชีวิตในครรภ์ โดยมีเทคนิคต่าง ๆ ที่ใช้ประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดทารกเสียชีวิต ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะต่าง ๆ เช่น เบาหวาน, ความดันโลหิตสูง, ครรภ์เป็นพิษ, การบาดเจ็บที่ท้อง เป็นต้น การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ที่ใช้ในปัจจุบันมีหลายวิธี ได้แก่ การนับลูกดิ้น, non-stress test (NST), contraction stress test (CST), acoustic stimulation test, biophysical profile (BPP), modified biophysical profile (mBPP) และ คลื่นเสียงดอพเลอร์ (1)

การนับลูกดิ้น (Maternal-fetal movement assessment)

การที่มารดารู้สึกลูกดิ้น เป็นวิธีที่ใช้กันมานานในการบอกถึงสุขภาพของทารกในครรภ์ การรับรู้ถึงทารกดิ้นที่ลดลงจากปกติอาจแสดงถึงทารกอยู่ในภาวะคับขัน หรือ เสียชีวิต โดยมีอย่างน้อยร้อยละ 40 ของหญิงตั้งครรภ์ ที่จะมาตรวจด้วยลูกดิ้นน้อยลงระหว่างตั้งครรภ์ (1-3)

วิธีนับลูกดิ้น

การนับลูกดิ้นที่ใช้กันในปัจจุบันมีหลายวิธี ซึ่งขึ้นกับความสะดวกในการนำไปใช้ แต่มีวิธีที่นิยมใช้ ดังนี้

• Modified Cardiff count to ten” โดย Baskett และ Liston (4) คือ นับจำนวนเด็กดิ้นจนครบ 10 ครั้ง ในเวลา 4 ชั่วโมง ซึ่งนิยมให้นับในช่วงเช้า 8.00-12.00 น. ถ้ามีความผิดปกติ ในตอนบ่ายให้มาพบแพทย์ทันที
• Sadovsky และ Polishuk (5) คือ การนับลูกดิ้น 3 เวลาหลังมื้ออาหาร ครั้งละ 1 ชั่วโมง ถ้าน้อยกว่า 3 ครั้งต่อชั่วโมง แปลผลว่าผิดปกติ และถ้านับต่ออีก 6-12 ชั่วโมงต่อวัน รวมจำนวนครั้งที่ดิ้นใน 12 ชั่วโมงต่อวัน เรียกว่า “daily fetal movement record (DFMR)” ถ้าน้อยกว่า 10 ครั้ง ถือว่าผิดปกติ

Contraction stress testing

การตรวจด้วย Contraction stress test หรือ CST ขึ้นอยู่กับการตอบสนองของทารกต่อระดับออกซิเจนระหว่างที่มดลูกหดตัว ถ้าทารกขาดออกซิเจนจะมีการกระตุ้นตัวรับ (baroreceptor, chemoreceptor) ทำให้เกิดการตอบสนองโดยหัวใจจะเต้นช้าลงและจะแสดงออกมาในลักษณะ late deceleration (2)

การตรวจด้วย CST จะทำในรายที่เป็น nonreactive NST โดยวิธีการทำต้องมีการหดรัดตัวของมดลูกร่วมด้วย ถ้าไม่มีต้องชักนำให้เกิด ซึ่งมีวิธีการชักนำอยู่ 2 วิธี คือ การกระตุ้นด้วย oxytocin หรือ nipple stimulation. ผลของการตรวจ CST แบ่งได้ตามตาราง (3)

 

Criteria for Interpretation of the Contraction Stress Test
Negative	no late or significant variable decelerations
Positive	late decelerations following 50% or more of contractions (even if the contraction frequency is fewer than three in 10 minutes)
Equivocal-suspicious	intermittent late decelerations or significant variable decelerations
Equivocal-hyperstimulatory	fetal heart rate decelerations that occur in the presence of contractions more frequent than every 2 minutes or lasting longer than 90 seconds
Unsatisfactory	fewer than three contractions in 10 minutes or an uninterpretable tracing

ข้อห้ามของการทำ CST (relative contraindication) คือ ภาวะที่ไม่ต้องการให้เกิดการเจ็บครรภ์หรือการคลอด เช่น

• Preterm labor หรือมีความเสี่ยงสูงในการเกิด preterm labor.
• Preterm premature rupture of membrane
• มีประวัติผ่าตัดมดลูกหรือ classic cesarean delivery.
• Placenta previa
• Multiple gestation
• Polyhydramnios เป็นต้น

Fetal acoustic stimulation test (FAST)

หลักการเดียวกันกับการทำ NST แต่มีการกระตุ้นด้วยกล่องเสียงเทียม (artificial larynx) บริเวณท้องมารดา โดยกระตุ้น 1-3 วินาที สามารถกระตุ้นซ้ำได้ 3 ครั้ง ถ้ามี acceleration ตามเกณฑ์ reactive ของ NST ถือว่าปกติ ถ้า nonreactive ให้ดูแลเหมือนรายที่ตรวจด้วย NST คือทำการตรวจยืนยันด้วยวิธีอื่นต่อไป (3, 6)

Biophysical profile (BPP)

การตรวจ biophysical profile (BPP) เป็นการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ชนิดหนึ่ง โดยมีการตรวจทั้งหมด 5 อย่าง โดยการตรวจแต่ละอย่างถ้าผลการตรวจปกติจะได้ 2 คะแนน แต่ถ้าผลการตรวจผิดปกติจะได้ 0 คะแนน (1, 3)

Components and Scores for the Biophysical Profile
Component	Score 2	Score 0
Nonstress testa	≥2 accelerations of ≥15 beats/min for ≥15 sec within 20–40 min	0 or 1 acceleration within 20–40 min
Fetal breathing	≥1 episode of rhythmic breathing lasting ≥30 sec within 30 min	<30 sec of breathing within 30 min
Fetal movement	≥3 discrete body or limb movements within 30 min	<3 discrete movements
Fetal tone	≥1 episode of extremity extension and subsequent return to flexion	0 extension/flexion events
Amnionic fluid volumeb	A pocket of amnionic fluid that measures at least 2 cm in two planes perpendicular to each other (2 × 2 cm pocket)	Largest single vertical pocket ≤2 cm

a : May be omitted if all four sonographic components are normal.

b : Further evaluation warranted, regardless of biophysical composite score, if largest vertical amnionic fluid pocket ≤2 cm

ผลการตรวจ

• 8-10 คะแนน ปกติ
• 6 คะแนน equivocal
• =< 4 คะแนน ผิดปกติ

 

Interpretation of Biophysical Profile Score
Biophysical Profile Score	Interpretation	Recommended Management
10	Normal, nonasphyxiated fetus	No fetal indication for intervention; repeat test weekly except in diabetic patients and postterm pregnancy (twice weekly)
8/10 (Normal AFV) 8/8 (NST not done)	Normal, nonasphyxiated fetus	No fetal indication for intervention; repeat testing per protocol
8/10 (Decreased AFV)	Chronic fetal asphyxia suspected	Deliver
6	Possible fetal asphyxia	– If amnionic fluid volume abnormal, deliver – If normal fluid at >36 weeks with favorable cervix, deliver – If repeat test ≤6, deliver – If repeat test >6, observe and repeat per protocol
4	Probable fetal asphyxia	Repeat testing same day; if biophysical profile score ≤6, deliver
0 to 2	Almost certain fetal asphyxia	Deliver
AFV = amnionic fluid volume; NST = nonstress test.

Modified BPP (6)

การประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ด้วย biophysical profile ประกอบไปด้วย acute และ chronic marker ที่จะช่วยบอกความเสี่ยงของทารกในครรภ์ได้เป็นอย่างดี เนื่องจากการตรวจพฤติกรรมทารกด้วยอัลตราซาวด์ในบางครั้งอาจใช้เวลานานและไม่สามารถทำได้ในทุกราย จึงมีการประยุกต์วิธีการตรวจให้เหมาะสม โดยมีการปรับลดขั้นตอนและเพิ่มการตรวจบางอย่างเข้าไป โดยตรวจ NST ที่เป็น acute marker ร่วมกับ amniotic fluid index ซึ่งเป็น chronic marker รวมเรียกว่า modified biophysical profile

วิธีการตรวจ

• Non stress test และแปลผลเป็น reactive และ nonreactive ใช้เกณฑ์เดียวกับ biophysical profile คือ มีอย่างน้อย 2 accelerations ที่มีขนาดอย่างน้อย15 bpm นานอย่างน้อย 15 วินาที ที่สัมพันธ์กับการเคลื่อนไหวของทารกในช่วง 20 นาที
• amniotic fluid index (AFI) วิธีการวัดทำได้โดยแบ่ง บริเวณมดลูกที่หน้าท้องมารดาเป็น 4 ส่วน ให้วัดปริมาณน้ำคร่ำในแนวดิ่งของแอ่งที่ลึกที่สุดของแต่ละส่วน แล้วนำค่าที่ได้มารวมกัน ถ้าน้อยกว่า 5 แปลผลว่าผิดปกติ

คลื่นเสียงดอพเลอร์

การตรวจด้วยดอพเลอร์เป็น noninvasive technique ใช้ประเมินระบบไหลเวียนโลหิต ดูความต้านทานของเส้นเลือดในหญิงตั้งครรภ์ โดยดูความผิดปกติของรูปคลื่นเสียง (1) อาศัยหลักการเมื่อมีปัญหา uteroplacental insufficiency การไหลเวียนของเลือดที่รกจะลดลง ความต้านทานของรกจะเพิ่มขึ้น ทำให้การไหลเวียนของเลือดในจังหวะคลายตัวน้อยลง ลักษณะรูปคลื่นที่ผิดปกติจะเห็น diastole(d) wave ต่ำลง ถ้าในรายที่รุนแรง ลักษณะของ d wave จะหายไป เรียกว่า absent end diastolic velocity(AEDV) หรืออาจะจะมีการสะท้อนหรือไหลย้อนกลับเป็น reverse end diastolic velocity(REDV) ได้ เส้นเลือดที่นิยมตรวจวัดเพื่อประเมินสุขภาพทารกในครรภ์ ได้แก่ umbilical artery, middle cerebral artery, ductus venosus และ umbilical vein (6)

ค่าที่ใช้ในการประเมิน ได้แก่ peak systolic velocity and frequency shift (S), end-diastolic frequency shift (D), mean peak frequency shift over the cardiac cycle (A) โดยนำไปคำนวณเป็นค่าต่าง ๆ ดังนี้ (1)

• Systolic to diastolic ratio (S/D)
• Resistance index (S-D/S)
• Pulsatility index (S-D/A)

Non-stress test (NST)

NST เป็นวิธีที่นิยมในการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ เนื่องจากเป็น noninvasive และสามารถทำได้ง่ายและสะดวก อาศัยหลักการการเปลี่ยนแปลงอัตราการเต้นของหัวใจ ดู fetal heart rate variability ซึ่งเป็นการตอบสนองของระบบประสาทอัตโนมัติต่อสิ่งกระตุ้น (7)

รูปแบบการเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ (fetal heart rate pattern) (6, 8)

FHR baseline ทารกปกติจะอยู่ระหว่าง 110-160 bpm

FHR variability คือ การแปรปรวนของการเต้นของหัวใจ ถ้าเป็นความแปรปรวนระหว่างการเต้นแต่ละครั้ง เรียกว่า beat to beat variability หรือ short term variability แต่ถ้าเป็นความแปรปรวนของ baseline FHR ในแต่ละช่วงเวลา เรียกว่า long term variability

• Absent variability คือ ไม่มีความแปรปรวนของ FHR เมื่อมองด้วยตาเปล่า สัมพันธ์กับภาวะ asphyxia ของทารกในครรภ์สูง
• Minimal variability คือ สังเกตเห็นความแปรปรวนของ FHR ได้แต่มีขนาดน้อยกว่าหรือเท่ากับ 5 bpm สัมพันธ์กับภาวะ acidosis ของทารกในครรภ์ แต่อาจไม่มี asphyxia ก็ได้
• Moderate (normal) variability คือช่วงขนาดของความแปรปรวนอยู่ระหว่าง 6-25 bpm มักพบในทารกปกติ
• Marked variability คือ ความแปรปรวนของ FHR มากกว่า 25 bpm สัมพันธ์กับการเคลื่อนไหวของทารกในครรภ์ และยังเป็นการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน

FHR acceleration คือ การเพิ่มขึ้นของ FHR อย่างฉับพลัน มากกว่าหรือเท่ากับ 15 bpm และนานกว่า 15 วินาที แต่น้อยกว่า 2 นาที แต่ถ้านานกว่า 2 นาที แต่ไม่ถึง 10 นาที จัดเป็น prolonged deceleration แต่ในรายที่อายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ เกณฑ์การวินิจฉัยลดลงเป็น เพิ่มขึ้น 10 bpm นานกว่า 10 วินาที

FHR deceleration คือ การลดลงของ FHR ซึ่งแบ่งเป็น 3 ชนิด

• Early deceleration คือ การลดลงของ FHR อย่างช้า ๆ ค่อยเป็นค่อยไปและกลับคืนสู่ baseline อย่างช้า ๆ สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก โดยจุดตั้งต้นของการลดลงของ FHR จุดต่ำสุด และการกลับคืนสู่ baseline จะตรงกับจุดเริ่มต้นของการหดรัดตัวของมดลูก จุดสูงสุด และการคลายตัวของมดลูกกลับคืนสู่ baseline ตามลำดับ ใช้เวลาจากจุดเริ่มต้นจนถึงจุดต่ำสุดมากกว่าหรือเท่ากับ 30 วินาที
• Variable deceleration คือ การลดลงของ FHR อย่างฉับพลัน สามารถสังเกตได้ด้วยตาเปล่า โดย FHR จะลดลงมากกว่าหรือเท่ากับ 15 bpm คงอยู่นานมากกว่าหรือเท่ากับ 15 วินาที และไม่นานเกิน 2 นาที โดยอาจจะสัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูกหรือไม่ก็ได้ การลดลงของ FHR ใช้เวลาจากจุดเริ่มต้นจนถึงจุดต่ำสุดน้อยกว่า 30 วินาที
• Late deceleration คือ การลดลงของ FHR อย่างช้า ๆ ค่อยเป็นค่อยไปและกลับคืนสู่ baseline อย่างช้า ๆ สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก โดยจุดตั้งต้นของการลดลงของ FHR จุดต่ำสุด และการกลับคืนสู่ baseline จะเกิดช้ากว่าจุดเริ่มต้นของการหดรัดตัวของมดลูก จุดสูงสุด และการคลายตัวของมดลูกกลับคืนสู่ baseline ตามลำดับ การลดลงของ FHR จะใช้เวลาจากจุดเริ่มต้นจนถึงจุดต่ำสุดมากกว่าหรือเท่ากับ 30 วินาที

   

 Early DC                                                    Variable DC                                                         Late DC

การแปลผล

Reactive หมายถึง การเพิ่มขึ้นของ FHR มากกว่าหรือเท่ากับ 15 bpm และนานกว่า 15 วินาที อย่างน้อย 2 ครั้งในช่วงการตรวจ 20 นาที ถ้าอายุครรภ์น้อยกว่า 32 สัปดาห์ ให้ลดเกณฑ์ลง ให้มีการเพิ่มขึ้นของ FHR อย่างน้อย 10 bpm และนานกว่า 10 วินาที โดยที่ FHR baseline อยู่ในช่วง 110-160 bpm และ baseline variability อยู่ในช่วง 5-25 bpm

Non-reactive หมายถึง การเพิ่มขึ้นของ FHR ไม่เป็นไปตามเกณฑ์หรือไม่มีการเพิ่มขึ้นของ FHR เลยในการตรวจนาน 40 นาที

ประสิทธิภาพของ NST

NST ถือว่ามี ความจำเพาะสูง มากกว่าร้อยละ 90 แต่ความไวต่ำประมาณร้อยละ 50 ดังนั้น NST reactive สามารถเชื่อมั่นได้ว่าทารกในครรภ์สุขภาพดี แต่ถ้า nonreactive ยังบอกไม่ได้ว่าทารกอยู่ในภาวะอันตรายจริงหรือไม่ต้องตรวจยืนยันเพิ่มเติม

Indication for antepartum fetal surveillance (9)

Maternal conditions

• Pregestational diabetes mellitus
• Hypertensive disorder
• Systemic lupus erythematosus
• Chronic renal disease
• Antiphospholipid syndrome
• Hyperthyroidism (poorly controlled)
• Hemoglobinopathies (sickle cell, sickle cell–hemoglobin C, or sickle cell–thalassemia disease)
• Cyanotic heart disease

Pregnancy-related conditions

• Gestational hypertension
• Preeclampsia
• Decreased fetal movement
• Gestational diabetes mellitus (poorly controlled or medically treated)
• Oligohydramnios
• Fetal growth restriction
• Late term or postterm pregnancy
• Isoimmunization
• Previous fetal demise (unexplained or recurrent risk)
• Monochorionic multiple gestation (with significant growth discrepancy)

การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ควรเริ่มตรวจตอนไหน และควรตรวจบ่อยแค่ไหน?

 

Indications	Test	When to start	Frequency
1. Pregestational DM with no complication (10)	NST	32 weeks	– weekly – twice a week (36 – delivery)
2. Pregestational DM with complication (IUGR, oligohydramnios, preeclampsia, poor controlled blood sugar) (10)	NST	26 weeks	– twice a week
3. Gestational DM poor glycemic control (on insulin) (11)	NST + AFI	32 weeks	– twice a week
4. Chronic hypertension with superimposed preeclampsia or IUGR (12)	NST or BPP Doppler in the latter weeks of pregnancy	32 weeks	– twice a week
5. Preeclampsia (13)	NST + AFI or BPP	Time of diagnosis	– twice a week
6. Gestation hypertension (14)	NST + AFI or BPP	32 weeks	– weekly
7. Fetal growth restriction (15)	NST + AFI	Time of diagnosis	– weekly
8. Fetal growth restriction with oligohydramnios, preeclampsia, decelerating fetal growth, severe growth restriction, increase umbilical artery doppler index (15)	BPP	Time of diagnosis	– twice a week
9. IUGR with AEDV or REDV (15)	BPP	Time of diagnosis	– daily
10. Twin (DCDA) (16)	NST	32 weeks	– weekly
11. Twin (MCDA) (16)	NST	28-32 weeks	– weekly or twice a week in some center
12. Twin with fetal growth restriction (16)	NST	28 weeks	– twice a week
13. Twin (MCMA) (16)	Fetal heart rate	24-28 weeks	– twice a week
	NST	28 weeks	– twice a week
14.  Nearly or Postterm pregnancy (17)	NST + AFI	41 weeks	– twice a week
15. Decrease fetal movement (18)	NST	–	–
16. SLE (19)	NST	Final 4 – 6 weeks	– weekly
17. SLE with positive anti-Ro/SSA or anti-La/SSB (20)	pulsed-Doppler fetal echocardiography (AV time)	18-25 weeks	– Weekly
18. Antiphospholipid syndrome (21)	NST or BPP	32 weeks	– Weekly or twice a week
19. Alloimmunization (MCA-PSV > 1.5 MoMs) (22)	NST	32 weeks	– weekly
20. Oligohydramnios (23)	NST + AFI	32 weeks	– weekly or twice a week
21. Prior fetal demise (24)	NST	Prior to GA of the previous stillbirth and by 32 weeks	– weekly – twice a week

 

เอกสารอ้างอิง

1. Practice bulletin no. 145: antepartum fetal surveillance. Obstet Gynecol. 2014;124(1):182-92.
2. Signore C, Spong C. Overview of antepartum fetal surveillance: Up To Date; 2018 [2019 Dec 9]. Available from: http://www.uptodate.com.
3. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, et al. Williams Obstetrics : Fetal assessment. 25th ed ed. United state: Mc Graw Hill; 2018. p. 331-41.
4. Baskett TF, Liston RM. Fetal movement monitoring: clinical application. Clin Perinatol. 1989;16(3):613-25.
5. Sadovsky E, Polishuk WZ. Fetal movements in utero: nature, assessment, prognostic value, timing of delivery. Obstet Gynecol. 1977;50(1):49-55.
6. สุชยา ลือวรรณ. การตรวจสุขภาพทารกในครรภ์: มหาวิทยาลัยเชียงใหม่; 2558 [9 ธันวาคม 2562]. Available from: https://w1.med.cmu.ac.th/obgyn/index.php?option=com_content&view=article&id=1093:2015-02-22-23-15-51&catid=38&Itemid=480.
7. Miller DA. Nonstress test and contraction stress test: Up To Date; 2019 [2019 Dec 9]. Available from: http://www.uptodate.com.
8. American College of O, Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 106: Intrapartum fetal heart rate monitoring: nomenclature, interpretation, and general management principles. Obstet Gynecol. 2009;114(1):192-202.
9. Liston R, Sawchuck D, Young D, Society of O, Gynaecologists of C, British Columbia Perinatal Health P. Fetal health surveillance: antepartum and intrapartum consensus guideline. J Obstet Gynaecol Can. 2007;29(9 Suppl 4):S3-56.
10. Ecker JL. Pregestational (preexisting) diabetes mellitus: Obstetric issues and management: Up To Date; 2019 [2019 Dec 9]. Available from: http://www.uptodate.com.
11. Caughey AB. Gestational diabetes mellitus: Obstetric issues and management: Up To Date; 2019 [2019 Dec 9]. Available from: http://www.uptodate.com.
12. August P. Management of hypertension in pregnant and postpartum women: Up To Date; 2019 [2019 Dec 9]. Available from: http://www.uptodate.com.
13. Norwitz ER. Preeclampsia: Management and prognosis: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
14. Magloire L, Funai EF. Gestational hypertension: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
15. Resnik R. Fetal growth restriction: Evaluation and management: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8 ]. Available from: http://www.uptodate.com.
16. Chasen ST, Chervenak FA. Twin pregnancy: Prenatal issues: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
17. Norwitz ER. Postterm pregnancy: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
18. Fretts RC. Decreased fetal movement: Diagnosis, evaluation, and management: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
19. Bermas BL, Smith NA. Pregnancy in women with systemic lupus erythematosus: Up To Date; 2018 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
20. Buyon JP. Neonatal lupus: Epidemiology, pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
21. Lockwood CJ, Lockshin MD. Antiphospholipid syndrome: Pregnancy implications and management in pregnant women: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
22. Jr KJM. Management of pregnancy complicated by RhD alloimmunization: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
23. Beloosesky R, Ross MG. Oligohydramnios: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.
24. Fretts RC, Spong C. Late fetal death and stillbirth: Incidence, etiology, and prevention: Up To Date; 2019 [2019 Dec 8]. Available from: http://www.uptodate.com.

ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ (Hypertension in Pregnancy)

นพ.รังสรรค์ เดชนันทพิพัฒน์
รศ. พญ. สุชยา ลือวรรณ

---

ภาวะความดันโลหิตสูงในหญิงตั้งครรภ์ คือ หญิงตั้งครรภ์ที่ตรวจพบความดันโลหิตในขณะหัวใจบีบตัว (Systolic blood pressure; SBP) มีค่ามากกว่าหรือเท่ากับ 140 mmHg และ/หรือตรวจพบค่าความดันโลหิตในขณะหัวใจคลายตัว (Diastolic blood pressure; DBP) มีค่ามากกว่าหรือเท่ากับ 90 mmHg ถือเป็นการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูง (High risk pregnancy) และ เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตของมารดาและทารกทั่วโลก Hypertension in pregnancy พบประมาณร้อยละ 2 – 8 ของการตั้งครรภ์ (1)

The American Collage of Obstetrician and Gynecologist; ACOG 2013 (2) ได้แบ่งภาวะ Hypertension in Pregnancy ออกเป็น 4 ประเภท

1. Preeclampsia-eclampsia : ภาวะความดันโลหิตสูงที่จำเพาะกับการตั้งครรภ์ (Pregnancy-induced hypertension; PIH) ร่วมกับมีความผิดปกติของร่ายกายในหลายระบบ (multisystem involvement) โดยทั่วไปมักเกิดหลังอายุครรภ์ (Gestational age; GA) 20 สัปดาห์ ร่วมกับตรวจพบโปรตีนในปัสสาวะ (Proteinuria)
2. Chronic hypertension : หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะความดันโลหิตสูงตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ไม่ว่าจากสาเหตุใดใดก็ตาม หรือตรวจพบความดันโลหิตสูงก่อนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์
3. Chronic hypertension with superimposed preeclampsia : Preeclampsia ที่เกิดในหญิงตั้งครรภ์ที่เป็น Chronic hypertension โดยเกิดในมากกว่าหญิงตั้งครรภ์ที่มีความดันโลหิตปกติ 4 – 5 เท่า
4. Gestational hypertension : ภาวะความดันโลหิตสูงที่จำเพาะกับการตั้งครรภ์ ที่ตรวจพบหลังอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ แต่ไม่พบ Proteinuria

เกณฑ์การวินิจฉัย และความหลากหลายของโรค (Diagnosis and spectrum of diseases) (3)

จาก ACOG 2013 ที่ได้แบ่ง Hypertension in pregnancy ออกเป็น 4 ประเภท ในแต่ละประเภท มีภาวะย่อยที่มีลักษณะจำเพาะอีก ก่อนที่จะทราบเกณฑ์การวินิจฉัยแต่ละภาวะ จำเป็นต้องทราบความหมายของภาวะเหล่านี้ก่อน ได้แก่ New-onset Hypertension, New-onset Proteinuria, และ Severe features

New-onset Hypertension

• SBP ≥ 140 mmHg or DBP ≥ 90 mmHg on two occasions at least 4 hours OR
• SBP ≥ 160 mmHg or DBP ≥ 110 mmHg (confirm within a short interval) (~15 minutes)

New-onset Proteinuria

• • Urine protein 24 hours ≥ 300 mg OR
• • Urine protein/creatinine ratio/index (UPCI) ≥ 0.3 mg/dL OR
• • Urine Dipstick or Urine analysis reading ≥ 2+ (used only quantitative test not available)

Severe features (ONE or MORE)

• SBP ≥ 160 mmHg or DBP ≥ 110 mmHg (confirm within a short interval) (~15 minutes)
• Thrombocytopenia : Platelet < 100,000 x 109/L
• Renal insufficiency : Serum Creatinine; Cr > 1.1 mg/dL OR Doubling of serum Cr in the absence of other renal disease
• Impaired liver function : severe persistent right upper quadrant or epigastric pain unresponsive to medication and not accounted for by alternative diagnoses AND/OR abnormally elevated blood concentrations of liver enzymes (AST AND/OR ALT) to twice the upper limit normal concentration
• New-onset headache unresponsive to medication and not accounted for by alternative diagnoses AND/OR Visual disturbances
• Pulmonary edema

ในที่นี้จะแบ่งโรคต่างๆ ออกเป็น 3 กลุ่ม ตามแนวทางการรักษา ดังนี้

กลุ่มที่ 1 ” Chronic hypertension “

1. Chronic hypertension

• Hypertension ที่ตรวจพบก่อนการตั้งครรภ์ (Pregestational hypertension) หรือ

• New-onset Hypertension ที่เกิดก่อนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ หรือ

• โรคกลุ่ม Hypertension in pregnancy ที่ยังคงตรวจพบความดันสูงหลังคลอด 12 สัปดาห์

*** ต้องไม่มี New-onset Proteinuria : โดยปกติ hypertension สามารถทำให้เกิด hypertensive nephropathy และ proteinuria ได้ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ดังนั้นเมื่อทราบว่าตั้งครรภ์ จะมีการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อวินิจฉัยภาวะแทรกซ้อนของ Hypertension และใช้สำหรับเปรียบเทียบผลตรวจในระหว่างการตั้งครรภ์ โดยส่ง Complete blood count; CBC, Blood urea nitrogen; BUN, Serum Cr, Serum Aspartate transaminase; AST, Serum Alanine aminotransferase; ALT, Urine analysis; UA, UPCI ตั้งแต่ครั้งแรกที่มาฝากครรภ์ (ดีที่สุดควรส่งก่อน อายุครรภ์ 20 สัปดาห์) (4) โดยเฉพาะ UPCI ส่งเพื่อประเมินว่ามี proteinuria อยู่เดิมหรือไม่ หากมี UPCI ≥ 0.3 mg/dL อยู่แล้ว เกณฑ์ New-onset Proteinuria เดิม จะไม่สามารถใช้วินิจฉัย Chronic hypertension with superimposed preeclampsia ได้ ต้องอาศัยการเพิ่มขึ้นของปริมาณโปรตีนในปัสสาวะเทียบกับผลตรวจเดิม ซึ่งปัจจุบัน ยังไม่มีเกณฑ์กำหนดว่า ต้องเพิ่มขึ้นเป็นมากน้อยเท่าไร หรืออาศัยอาการ, อาการแสดงและผลตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ

*** ต้องไม่มี Severe features : Chronic hypertension ที่มี BP เกิน 160/110 mmHg โดยที่ไม่มี New-onset Proteinuria และ ไม่มี Severe features ถือเป็น chronic hypertension ที่คุมความดันโลหิตไม่ดี (Uncontrol chronic hypertension) การรักษาคือ การปรับเพิ่มระดับยาลดความดันโลหิต (Oral antihypertensive drug)

กลุ่มที่ 2 ” Pregnancy-induced hypertension without severe features “

โรคในกลุ่ม Preeclampsia-eclampsia, Chronic hypertension with superimposed preeclampsia และ Gestational hypertension ที่ไม่มีลักษณะของ Severe features ประกอบด้วย

2. Gestational hypertension; GHT

• New-onset Hypertension ที่เกิดหลังอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ ร่วมกับ ไม่มี New-onset Proteinuria

*** ต้องไม่มี Severe features

*** BP ต้องไม่สูงเกิน 160/110 mmHg เพราะจะวินิจฉัยเป็น Gestational hypertension with severe-range blood pressure

*** ร้อยละ 50 ของ GHT จะตรวจพบ proteinuria หรือ end-organ dysfunction โดยเฉพาะ GHT ที่วินิจฉัยก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ (5)

3. Preeclampsia without severe features

• New-onset Hypertension ที่เกิดหลังอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ ร่วมกับ New-onset Proteinuria

*** ต้องไม่มี Severe features

4. Chronic hypertension with superimposed preeclampsia without severe features

• Chronic hypertension ร่วมกับ New-onset Proteinuria

*** ต้องไม่มี Severe features

กลุ่มที่ 3 ” Pregnancy-induced hypertension with severe features “

โรคในกลุ่ม Preeclampsia-eclampsia, Chronic hypertension with superimposed preeclampsia และ Gestational hypertension ที่มีลักษณะของ Severe features ตามเกณฑ์ข้างต้น หรือมี end-organ dysfunction อื่นๆ ที่เทียบเท่า Severe features เช่น ภาวะชัก (Eclampsia), สมองขาดเลือดหรือมีเลือดออกในสมอง (Stroke or intracranial hemorrhage), กล้ามเนื้อหัวใจขาดเลือดเฉียบพลัน (Acute myocardial infarction), ภาวะเลือดแข็งตัวในหลอดเลือดแบบแพร่กระจาย (Diffuse intravascular coagulation; DIC) เป็นต้น โรคในกลุ่มนี้ ได้แก่

5. Gestational hypertension with severe-range blood pressure

• GHT ที่มี SBP ≥ 160 mmHg or DBP ≥ 110 mmHg วัด 2 ครั้ง ห่างกันในระยะสั้นๆ (ประมาณ 15 นาที)

*** ต้องไม่มี Severe features

*** GHT with severe-range blood pressure ให้วินิจฉัยและรักษา เหมือนเป็น Preeclampsia with severe features (6)

6. Preeclampsia with severe features

• New-onset Hypertension ที่เกิดหลังอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ ร่วมกับ New-onset Proteinuria ร่วมกับ Severe features

*** หากมี New-onset Hypertension ร่วมกับ Severe features แม้เพียง 1 ข้อ โดยที่ ไม่มี New-onset Proteinuria ก็ถือเป็น Preeclampsia with severe features ยกเว้น ข้อ ” SBP ≥ 160 mmHg or DBP ≥ 110 mmHg (confirm within a short interval) (~15 minutes) ” จะ ต้องมี New-onset Proteinuria ร่วมด้วย (3)

7. Chronic hypertension with superimposed preeclampsia with severe features

• Chronic hypertension ร่วมกับ New-onset Proteinuria ร่วมกับ Severe features

*** ไม่มี New-onset Proteinuria ก็ได้ เป็นไปในทำนองเดียวกัน กับข้อ 6

8. HELLP syndrome (7)

• เกณฑ์การวินิจฉัย

1. Hemolysis : Serum Lactate dehydrogenase;LDH ≥ 600 U/L หรือ มีหลักฐานอื่นของ Hemolysis เช่น Peripheral blood smear; PBS

2. Elevate Liver enzyme : AST or ALT > 2 เท่า ของ normal upper limit

3. Low Platelet : Plt < 100,000 x 109/L

*** ไม่จำเป็นต้องมี New-onset Proteinuria หรือ Severe features ก็ได้

*** หากภาวะนี้เกิดในการตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อย หรือช่วงหลังคลอด(post-partum) มากกว่า 48 ชั่งโมง พิจารณาวินิจฉัยแยกโรคอื่น (Differential diagnosis) เช่น Thrombotic thrombocytic purpura; TTP, Hemolytic uremic syndrome; HUS เป็นต้น

9. Eclampsia (8)

• New-onset tonic-clonic, focal or multifocal seizures in pregnancy (Common in late pregnancy – post-partum 48-72 hr) ที่ไม่ได้เกิดจากสาเหตุอื่น เช่น Epilepsy, cerebral ischemia, intracranial hemorrhage,หรือ drug use

*** ไม่จำเป็นต้องมี New-onset Hypertension หรือ New-onset Proteinuria หรือ Severe features ก็ได้ มีรายงานร้อยละ 20 – 38 ของผู้ป่วย Eclampsia มีอาการชัก โดยที่ไม่เคยมีอาการ hypertension หรือ ตรวจพบ proteinuria มาก่อนเลย (9)

พยาธิกำเนิดของ Preeclampsia (Pathogenesis of preeclampsia) (10, 11)

• พยาธิกำเนิดของ Preeclampsia มีหลากหลายทฤษฎี หลากหลายกลไกที่เกิดร่วมกัน ทำให้เกิดความหลากหลายของอาการและอาการแสดง (Spectrum of diseases)
• Redman (2015) ได้เสนอทฤษฎี ” Two-stage disorder “

แผนภูมิที่ 1 Two stage disorder theory (10)

• Stage 1 ” Reduced placental perfusion ” เกิดช่วงไตรมาสที่ 1 และ 2 ของการตั้งครรภ์ โดยมี Genetic factors, Pre-existing risk factors และ Immunological factors เป็นปัจจัยเสี่ยง
  • Immunological maladaptation : การตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันต่อการตั้งครรภ์ผิดปกติ ใน preeclampsia พบการทำงานของ T-helper 1 lymphocyte มากขึ้น ซึ่งส่งผลให้เกิดการกระตุ้นการสร้างสารชีวโมเลกุลที่ทำให้เกิดกระบวนการอักเสบ (Inflammatory cytokine)
  • Genetic factor : preeclampsia เกี่ยวข้องกับหลายๆปัจจัย และมีหลาย gene ที่เกี่ยวข้อง (Multifactorial and polygenic disorder)
  • Abnormal trophoblastic invasion : ภาวะปกติ trophoblast จะรุกล้ำเข้าไปทำลายชั้นกล้ามเนื้อเรียบ (muscular layer) ของผนัง Spiral artery และเข้าไปบุแทนที่ Endothelium ทำให้ Spiral artery ขยายออก เพื่อเพิ่มปริมาณเลือดที่มาเลี้ยงรก อีกทั้ง Spiral artery ยังสูญเสียความสามารถในการหดรัดตัว
  • Trophoblastic invasion จะเกิดตลอดความยาวของ Spiral artery ในชั้น Decidua ไปจนถึงด้านใน 1 ส่วน 3 ของชั้น Myometrium แต่ใน Preeclampsia, Trophoblastic invasion จะเกิดเพียงร้อยละ 50 – 70 ของ Spiral artery ทำให้ Spiral artery ขยายน้อยกว่าการตั้งครรภ์ปกติ เลือดที่ไปเลี้ยงรกลดลง รกขาดออกซิเจน (Placental hypoxia)

ภาพที่ 1 แสดง normal and abnormal placental implantation (11)

• • Antiangiogenic imbalance : ภาวะ placental hypoxia ทำให้เกิดการสร้าง Antiangiogenic factor ออกมา เช่น soluble fms-like tyrosine kinase 1; sFlt-1 ซึ่งสามารถจับกับ Vascular endothelial growth factor; VEGF ทำให้ VEGF ออกฤทธิ์ไม่ได้ (VEGF มีฤทธิ์ Vasodilation) ยิ่งส่งผลให้เกิด placental hypoxia
• Stage 2 ” Clinical manifestation of preeclampsia ” เกิดในช่วงไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ กลไกที่เกี่ยวข้อง
  • Endothelial cell dysfunction : ผลต่อเนื่องจาก Placental hypoxia จะเกิดการสร้าง Inflammatory cytokines และ Antiangiogenic factors จะกระตุ้นให้เกิดสารอนุมูลอิสระ (Reactive oxygen species) และเกิด Oxidative stress ซึ่งจะไปทำลาย Endothelium ทั่วร่างกาย ส่งผลต่างๆ ตามมามากมาย เช่น การสร้าง Nitric oxide ผิดปกติ มีผลต่อการหด-ขยายของหลอดเลือด, การเกิด Foam cell ส่งผลให้เกิด Placental atherosis, กระตุ้น micro vascular coagulation ส่งผลให้เกิด Thrombocytopenia และ เพิ่ม Capillary permeability ทำให้เกิดภาวะบวมน้ำ (edema) และ Proteinuria

การทำนายการเกิด Preeclampsia (Prediction of preeclampsia)

• ในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการคัดกรองวิธีใดวิธีหนึ่ง (single test screening) ทั้งการตรวจสารชีวเคมีในร่างกาย (biochemical) และ การตรวจร่ายกาย (biophysical) ในช่วงไตรมาสที่ 1 และ 2 ของการตั้งครรภ์ ที่ดีพอในการใช้ทำนายการเกิด Preeclampsia ที่เกิดหลังอายุครรภ์ 34 สัปดาห์ (Late-onset preeclampsia) แต่พอจะใช้ทำนายการเกิด preeclampsia ที่เกิดก่อนอายุครรภ์ 34 สัปดาห์ได้ (Early-onset preeclampsia)

• The Fetal Medicine Foundation; FMF ได้เสนอแนวทางการตรวจคัดกรอง preeclampsia โดยอาศัยการตรวจหลายๆ วิธีร่วมกัน (Combined screening) ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ (GA 11 – 13 wk) ประกอบด้วย

1.  ประวัติความเสี่ยงของมารดา (Maternal characteristics and history) เช่น Chronic hypertension, Diabetes mellitus, Systemic lupus erythematosus, หรือ มีประวัติครอบครัวเป็น preeclampsia เป็นต้น
2. ความดันโลหิตของมารดา (Maternal mean arterial pressure; MAP)
3. การตรวจคลื่นความถี่สูงของ Uterine artery (Uterine artery pulsatility index; UTPI)
4. การตรวจสารเคมีในเลือดของมารดา (Maternal serum marker) เช่น Placental growth factor; PLGF

นำไปคำนวณร่วมกันและแบ่งหญิงตั้งครรภ์ออกเป็น 2 กลุ่ม

1. กลุ่มความเสี่ยงต่ำ (Low-risk group) หมายถึง มีความเสี่ยงต่อการเกิด preeclampsia ก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ น้อยกว่า 1 รายต่อ การตั้งครรภ์ 100 ราย (<1:100)
2. กลุ่มความเสี่ยงสูง (High-risk group) หมายถึง มีความเสี่ยงต่อการเกิด preeclampsia ก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ มากกว่าหรือเท่ากับ 1 รายต่อ การตั้งครรภ์ 100 ราย (≥1:100) ซึ่งเป็นกลุ่มที่ได้ประโยชน์จากการใช้ยา Aspirin เพื่อป้องกันการเกิด preeclampsia โดยสามารถลดการเกิด preeclampsia ก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ ได้ถึงร้อยละ 60

การป้องกันการเกิด Preeclampsia (Prevention of preeclampsia) (3)

• การรับประทาน Vitamin C, Vitamin E, Vitamin D, น้ำมันตับปลา (fish oil), กระเทียม (garlic) , Folic acid, การคุมปริมาณเกลือที่รับประทานในแต่ละกัน (sodium restriction) และ การพักผ่อน (bed rest) ไม่ช่วยป้องกันการเกิด preeclampsia
• การกิน Calcium เสริม (Calcium supplementation) สามารถช่วยป้องกัน preeclampsia ได้ แต่เฉพาะในประชากรกลุ่มที่เดิมกิน Calcium น้อย (low-baseline Calcium intake) (12)
• ThromboxaneA2 มีความเกี่ยวข้องกับ pathogenesis ของ preeclampsia จึงให้ Low-dose Aspirin ช่วยป้องกันการเกิด preeclampsia ได้, Low-dose Aspirin เมื่อเริ่มก่อนอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ ช่วยป้องการการเกิด preeclampsia(Relative risk; RR 0.81), severe preeclampsia(RR 0.47) และ Intrauterine growth restriction(RR 0.56) (13)
• Recommendation (ACOG, 2019)
  จากตารางที่ 1 หญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงในกลุ่ม High risk factors มากกว่าเท่ากับ 1 ข้อ หรือ มีความเสี่ยงในกลุ่ม Moderate risk factors มากกว่า 1 ข้อ แนะนำให้ เริ่ม Aspirin 81mg ต่อวัน ตั้งแต่อายุครรภ์ 12 – 28 สัปดาห์ (ดีที่สุด เริ่มก่อนอายุครรภ์ 16 สัปดาห์) ให้ไปจนถึงคลอด

ตารางที่ 1 Clinical Risk Factors and Aspirin Use (3)

แนวทางการรักษา (Management)

กลุ่มที่ 1 ” Chronic hypertension ” (ACOG, 2019)

หลักการรักษา คือ ” ควบคุมความดันโลหิต – เฝ้าระวังการเกิด IUGR – เฝ้าระวังการเกิด superimposed preeclampsia ”

• ระยะก่อนตั้งครรภ์

• ตรวจร่างกายและตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อหาสาเหตุของความดันโลหิตสูง (Secondary hypertension), ผลกระทบตามระบบจากความดันโลหิตสูง (end-organ dysfunction) และ โรคร่วม (comorbidities) เช่น ภาวะอ้วนและโรคเบาหวาน (14)
• การควบคุมความดันโลหิตให้ดีตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ช่วยลดโอกาสเกิด IUGR และ การเกิด superimposed preeclampsia ได้

• ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ

• ได้แก่ CBC, BUN, Serum Cr, AST, ALT, UPCI(หรือ Urine protein 24 hours),และ EKG 12 leads
  (Echocardiogram พิจารณาเป็นรายๆไป) (15) รวมถึงตรวจหา Secondary hypertension กรณีวินิจฉัยครั้งแรก
• พิจารณาส่งตั้งแต่ครั้งแรกที่มาฝากครรภ์ (ดีที่สุด คือ ก่อนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์) ใช้สำหรับประเมิน end-organ dysfunction ที่มีอยู่เดิม ที่อาจต้องได้รับการรักษาและใช้เปรียบเทียบผลตรวจ กรณีที่มีอาการและอาการแสดงที่สงสัย superimposed preeclampsia

• การป้องกันการเกิด superimposed preeclampsia : ให้ Aspirin เนื่องจาก Chronic hypertension เป็นหนึ่งใน High risk factors ต่อการเกิด Preeclampsia

• ปรับยาลดความดันโลหิต (Oral antihypertensive drugs) : ส่งปรึกษาอายุรแพทย์ เพื่อปรับยาลดความดันโลหิตให้เหมาะสมกับหญิงตั้งครรภ์ แนะนำเลือก Nifedipine หรือ Labetalol เป็นยาลำดับแรก ไม่แนะนำยากลุ่ม Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI), Angiotensin-Receptor Blockers (ARB), Mineralocorticoid receptor antagonists เนื่องจากยาสามารถลดปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงไตในทารกได้ (fetal renal blood flow) ทำให้เกิดภาวะน้ำคร่ำน้อย (Oligohydramnios) (16)

ตารางที่ 2 Common oral antihypertensive agents in pregnancy (3)

• ควบคุมความดันโลหิต

• เป้าหมาย คือ SBP 120 – 160 mmHg และ DBP 80 -110 mmHg
• กรณีที่ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ไม่ได้รับยาลดความดันโลหิตมาก่อน หรือวินิจฉัยครั้งแรกขณะตั้งครรภ์ จะเริ่มยาลดความดันโลหิตก็ต่อเมื่อ ความดันโลหิตสูงกว่า 160/110 mmHg

• หากระหว่างการฝากครรภ์ (Antenatal care; ANC) ตรวจพบ BP ≥ 160/110 mmHg ให้พิจารณารับรักษาในโรงพยาบาล เพื่อตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติมและเฝ้าระวังการเกิด superimposed preeclampsia และ severe features รายละเอียดดังนี้

• ซักประวัติและตรวจร่างกาย : ประวัติการกินยาลดความดันโลหิต (Compliance), อาการปวดหัว, ตามัว, จุกแน่นลิ้นปี่, หอบเหนื่อย, น้ำหนักเพิ่มขึ้นเร็ว, และแขนขาบวมน้ำ, ตรวจร่างกายตามระบบ, ตรวจ reflex, ภาวะบวมน้ำและการตรวจครรภ์
• ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อวินิจฉัยภาวะ New-onset proteinuria : UPCI หรือ Urine protein 24 hours, ควรส่ง UA เพื่อใช้แยกการปนเปื้อน, มีเม็ดเลือดขาวในปัสสาวะ (Pyuria),หรือ ติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ เพราะเป็นสาเหตุของ Proteinuria ได้
• ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ เพื่อวินิจฉัยภาวะ Severe features : CBC, BUN, Serum Cr, AST,และ ALT
• ให้ Short acting antihypertensive drug ภายใน 30 – 60 min (รายละเอียดในหัวข้อถัดไป)
• เฝ้าติดตามความดันโลหิต ทุก 2 – 4 ชั่วโมง
• ประเมินทารกและติดตามการเต้นของหัวใจทารก (continuous fetal monitor)
• รับรักษาในโรงพยาบาลอย่างน้อย 24 ชั่วโมง : ภายหลังการตรวจเพิ่มเติมและการเฝ้าติดตามอย่างใกล้ชิด ควรสรุปการวินิจฉัยสาเหตุของความดันโลหิตสูงในครั้งนี้ได้ การวินิจฉัยแยกโรค ได้แก่
  • Superimposed preeclampsia หรือ severe features : การตรวจพบระดับกรดยูริกสูง (Hyperuricemia) และ ความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดงสูง (Hemoconcentration) จะสนับสนุนการวินิจฉัยนี้ การรักษาจะกล่าวในหัวข้อถัดไป
  • Uncontrol Chronic hypertension : ให้พิจารณาปรึกษาอายุรแพทย์ เพื่อปรับเพิ่มยา Oral Antihypertensive drugs, เมื่อสามารถควบคุมความดันได้แล้ว สามารถจำหน่ายผู้ป่วยจากโรงพยาบาลและนัดตรวจฝากครรภ์ต่อไปได้

• การตรวจติดตามทารกในครรภ์ (Antenatal fetal testing) : พิจารณาทำ Non-stress test (NST) ทุก 1 – 2 สัปดาห์ในรายที่เป็น Chronic hypertension ที่ได้รับยา, fetal IUGR, superimposed preeclampsia แต่โดยทั่วไป จะพิจารณาทำ NST ในทุกราย

• เฝ้าระวังการเกิด IUGR : Ultrasound เพื่อประเมินน้ำหนักทารก (US growth) ในช่วงไตรมาสที่ 3 (ประมาณอายุครรภ์ 28 – 32 สัปดาห์) 1 ครั้ง, จะนัดตรวจติดตาม US growth หรือ ตรวจอื่นๆ เพิ่มเติม ให้พิจารณาตามความเหมาะสม

• ช่วงเวลาที่พิจารณาให้คลอด (Timing of delivery) (4)

• Chronic hypertension ที่ไม่ได้รับยาลดความดันโลหิต : ไม่แนะนำให้คลอดก่อนอายุครรภ์ 38 สัปดาห์
• Chronic hypertension ที่ได้รับยาลดความดันโลหิต: ไม่แนะนำให้คลอดก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์

กลุ่มที่ 2 ” Pregnancy-induced hypertension without severe features ” (ACOG, 2019)

หลักการรักษา : ” เฝ้าระวังการเกิด severe features – fetal surveillance – คลอดเมื่ออายุครรภ์ ≥ 37 สัปดาห์ ”

• Preeclampsia without severe features, gestational hypertension และ Chronic hypertension with superimposed preeclampsia without severe feature มีแนวทางการรักษาที่คล้ายกัน คือ การเฝ้าระวังการเกิด severe features และ fetal surveillance เท่านั้น ไม่มีการให้ Oral antihypertensive drugs หรือยาอื่นๆ เลย

• พิจารณาให้คลอดเมื่อ

1. อายุครรภ์มากกว่าเท่ากับ 37 สัปดาห์ : หากวินิจฉัยที่ GA ≥ 37 wk แนะนำ induction of labor ได้เลย
2. เกิด severe features : หาก GA < 34 wk อาจพิจารณารักษาแบบประคับประคองได้ (Expectant Management) ถ้าไม่มีข้อห้าม
3. เกิด Maternal หรือ fetal complication : เช่น IUGR, ทารกอยู่ในภาวะเครียดหรือคับขัน (fetal distress)เป็นต้น

• ในระหว่าง ANC หากตรวจพบ New-onset hypertension หลัง อายุครรภ์ 20 สัปดาห์ ให้ปฏิบัติดังนี้

• Admit ทุกราย เพื่อตรวจวินิจฉัยภาวะ severe feature และ เฝ้าสังเกตอาการหญิงตั้งวครรภ์และทารกอย่างใกล้ชิด (maternal and fetal monitoring)
• ซักประวัติและตรวจร่างกาย
• ตรวจวินิจฉัย New-onset proteinuria : UA และ UPCI
• ตรวจวินิจฉัยภาวะ Severe features : ส่ง PIH blood test ได้แก่ CBC, BUN, Serum Cr, AST,และ ALT, ส่วนการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อวินิจฉัยภาวะ HELLP syndrome (PBS, LDH, coagulogram) ให้พิจารณาเป็นรายๆไป
• ตรวจประเมินทารก (Fetal evaluation) : NST, US growth, ประเมินปริมาณน้ำคร่ำ (Amniotic fluid index; AFI), US ดูลักษณะของรกลอกตัวก่อนกำหนด (placental abruption), และ Doppler US (พิจารณาเป็นรายๆ ไป) (3) และ Continuous fetal monitor
• การเฝ้าสังเกตอาการ (Monitor) : วัด BP ทุก 2 – 4 ชั่วโมง (หาก BP ≥ 160/110 mmHg, จะให้การรักษาแบบ ” severe features “), อาการปวดหัว, ตามัว, จุกแน่นลิ้นปี่, และหอบเหนื่อย
• กรณีอายุครรภ์ 24 – 33+6 สัปดาห์ : เนื่องจากการดำเนินโรคของ Preeclampsia without severe feature ส่วนใหญ่จะเกิด severe features ภายในเวลาไม่กี่วัน ส่วน gestational hypertension จะ เกิดภายใน 1 – 3 สัปดาห์, หากพิจารณาแล้วหญิงครรภ์มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิด severe features อาจพิจารณาให้ Dexamethasone เพื่อกระตุ้นการพัฒนาของปอดทารก
• สังเกตอาการอย่างน้อย 24 hours หากอาการและผลตรวจทางห้องปฏิบัติการปกติ สามารถจำหน่ายออกจากโรงพยาบาลได้
• ข้อสังเกต : ไม่มีการเริ่มยา Oral antihypertensive drugs เพราะจะบดบัง severe features, ส่วน Chronic hypertension with superimposed preeclampsia without severe feature ที่มียา Oral antihypertensive drugs อยู่เดิม ก็ไม่ควรปรับเพิ่มยา

• การดูแลรักษาแบบผู้ป่วยนอก (Outpatient management) : สามารถนัดตรวจติดตามอาการที่แผนกฝากครรภ์ต่อได้ เป็นกลุ่มการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูง เฝ้าระวัง severe features และตรวจประเมินหญิงตั้งครรภ์และทารกอย่างใกล้ชิด

• Maternal Monitoring
  • แนะนำหญิงตั้งครรภ์ให้วัด BP ที่บ้าน ทุกวัน หาก BP ≥ 160/110 mmHg ให้รีบมาโรงพยาบาล
  • แนะนำให้สังเกตอาการปวดหัว, ตามัว, จุกแน่นลิ้นปี่, และหอบเหนื่อย
  • นัดฝากครรภ์ทุก 1 สัปดาห์ : ประเมิน BP, ส่งตรวจ PIH blood test ทุกครั้ง (ไม่จำเป็นต้องตรวจติดตามภาวะ proteinuria)
  • เฝ้าระวังภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด (Preterm labor), ภาวะน้ำเดิน (Premature ruptured of membrane; PROM) และ ภาวะเลือดออกผิดปกติระหว่างตั้งครรภ์ (Antepartum hemorrhage)
• Fetal Monitoring (3)
  • NST 1 – 2 ครั้ง ต่อสัปดาห์
  • US growth ทุก 3 – 4 สัปดาห์ เฝ้าระวัง IUGR (หากมี IUGR ตรวจติดตาม ตามแนวทางการรักษา IUGR)
  • US ประเมิน Amniotic fluid อย่างน้อย 1 ครั้ง ต่อสัปดาห์
  • Doppler US ให้พิจารณาเป็นรายๆ ไป
• หากไม่มีภาวะแทรกซ้อน พิจารณาให้คลอดเมื่ออายุครรภ์มากกว่าเท่ากับ 37 สัปดาห์ (3)

• การดูแลรักษาในระยะคลอด (Intra-partum management)

• แนะนำคลอดทางช่องคลอด (vaginal delivery) สามารถชักนำการคลอดหรือเร่งคลอด (induction and Augmentation of labor) ด้วย Prostaglandin และ Oxytocin ได้
• Maternal Monitoring : Observe BP, อาการปวดหัว, ตามัว, จุกแน่นลิ้นปี่, และหอบเหนื่อย
  • Continuous fetal monitoring
  • ควบคุมรักษาอาการปวด (Adequate labor pain control) : เนื่องจากอาการปวดสามารถกระตุ้นให้เกิดความดันโลหิตสูงได้
  • เฝ้าระวังการเกิด severe features, eclampsia, placental abruption,และ fetal distress

กลุ่มที่ 3 ” Pregnancy-induced hypertension with severe features ” (ACOG, 2019)

หลักการรักษา : ” ลดความดัน – ป้องกันชัก – Induction – หมั่นดูเด็ก – เช็คสมดุล ”

Definite treatment ของ Preeclampsia คือ การยุติการตั้งครรภ์ (Termination of pregnancy)

ACOG 2019 recommended

• Severe features ให้คลอด เมื่อวินิจฉัย severe features ที่อายุครรภ์มากกว่าเท่ากับ 34 สัปดาห์
• Severe features ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ สามารถพิจารณารักษาแบบประคับประคอง (Expectant management) ได้ ถ้าไม่มีข้อห้าม
•  หากเกิดภาวะ Preterm labor หรือ Preterm PROM ไม่แนะนำให้ยับยั้งการคลอด (Delay delivery) พิจารณาให้ Dexamethasone ตามปกติ

การดูแลรักษาในระยะคลอด (Intra-partum management)

เมื่อวินิจฉัย Severe features ให้รับรักษาในโรงพยาบาลเฝ้าติดตามอาการอย่างใกล้ชิด ไม่แนะนำให้รักษาแบบผู้ป่วยนอก กรณีพิจารณายุติการตั้งครรภ์ในหญิงตั้งครรภ์ที่ถูกวินิจฉัยเป็น severe features มีแนวทางการรักษาดังนี้

• ลดความดันโลหิต

การรักษาโดยใช้ยา (Pharmacologic treatment) : ให้ยาลดความดันโลหิตที่ออกฤทธิ์เร็ว (Short-acting antihypertensive drugs)

• จุดประสงค์ คือ ป้องกันภาวะหัวใจล้มเหลว (Congestive heart failure), myocardial infarction, renal injury,และ ischemic หรือ hemorrhagic stroke (3)
• เมื่อ SBP ≥ 160 mmHg หรือ DBP ≥ 110 mmHg วัด 2 ครั้ง ห่างกันในระยะสั้นๆ (ประมาณ 15 นาที) พิจารณาให้ Short- acting antihypertensive drugs ภายใน 30 – 60 นาที ,รักษาระดับความดันโลหิตให้น้อยกว่า 160/110 mmHg
• ยาที่แนะนำ (Most common use) : Labetalol(IV), hydralazine(IV), Nifedipine(Oral) ซึ่งมีประสิทธิภาพในการลดความดันโลหิต (efficacy) ไม่ต่างกัน (17) มีวิธีการให้และข้อควรระวังดังนี้

ตารางที่ 3 Antihypertensive agents used for urgent blood pressure control in pregnancy (3)

• เลือกให้ยาตามความเหมาะสมกับผู้ป่วย และมีลำดับการให้ดังนี้

แผนภูมิที่ 2 ลำดับการให้ยา antihypertensive drugs ในการลดความดันโลหิต (18)
เมื่อ BP < 160/110 mmHg : วัด BP ทุก 10 min [1 hour] จากนั้น ทุก 15 min [1 hour] จากนั้น ทุก 30 min [1 hour] จากนั้น ทุก 1 hour [4 hours]

การรักษาแบบไม่ใช้ยา (Non-pharmacologic treatment)

• ประกอบด้วย การลดปัจจัยรบกวน, ให้หญิงตั้งครรภ์ได้พักผ่อน, Pain control, เลี่ยงการตรวจหรือหัตถการที่ทำให้เจ็บปวด เช่น ไม่ควรตรวจภายในขณะที่ยังควบคุมความดันโลหิตไม่ได้, และจัดสภาพแวดล้อมให้เหมาะสม เป็นต้น

• ป้องกันชัก (Seizure prophylaxis)

o การป้องกันการชักในหญิงตั้งครรภ์ที่ถูกวินิจฉัยเป็น preeclampsia : MgSO4 เป็น Drug of choice ในการป้องกันการชัก (RR 0.41) และ ลดการเกิด Placental abruption (RR 0.64) (19), ให้ทันที เมื่อ Diagnosis เป็นผู้ป่วยในกลุ่ม ” Pregnancy-induced hypertension with severe features ”

o Diazepam หรือ Phenytoin พิจารณาให้เป็นยาหยุดชัก (Antiepileptic drug) (กรณีชัก แล้วไม่หยุดชัก) หรือ มีข้อห้ามของการใช้ MgSO4 เช่น myasthenia gravis, hypocalcemia, moderate to severe renal failure, cardiac ischemia, heart block,และ myocarditis

o MgSO4 การบริหารยาและขนาดยา

Preparation : 50%MgSO4(นิยมใช้ผสม IV drip), 20% MgSO4,และ 10% MgSO4(นิยมใช้ IV loading)

• Intravenous route (IV) : MgSO4 4 – 6 g IV loading over 20 – 30 min then IV drip 1 – 2 g/hour เขียนคำสั่งการรักษา ดังนี้
  • 10%MgSO4 40 ml(4g) Sig. IV loading over 30 min OR
  • 20%MgSO4 20 ml(4g) + NSS up to 30 ml Sig. IV loading over 30 min OR
  • 50%MgSO4 8 ml(4g) + NSS up to 30 ml Sig. IV loading over 30 min Then
  • 50%MgSO4 80 ml + 5%DW 920 ml Sig. IV drip rate 50 ml/hr (2 g/hr)

*** กรณีมี Renal failure ( Serum Cr 1.0-1.5 mg/dL) หรือ oliguria (urine output < 30 ml/hour) ร่วมด้วย ควร loading 4 – 6 g และ maintenance IV drip 1 g/hour เพื่อป้องกัน Magnesium toxicity

• Intramuscular route (IM) : MgSO4 10 g IM ( 5 g IM in each buttock) loading then 5 g IM q 4 hour (20)
  • 50%MgSO4 20 ml(10g) + 2%Xylocaine 2 ml Sig. 11 ml IM in each buttock Then
  • 50%MgSO4 10 ml(5g) + 2%Xylocaine 1 ml Sig. IM in buttock q 4 hour

*** พบ Magnesium toxicity มากกว่า IV route, พิจารณาให้ IM route เมื่อไม่สามารถใส่ Intravenous catheter ได้

o MgSO4 Therapeutic level and toxicity

ตารางที่ 4 MgSO4 Therapeutic level and toxicity

Magnesium ขับออกทางปัสสาวะ (renal excretion), ดังนั้นขณะให้ยา มีสิ่งที่ต้องติดตามดังนี้

• Urine output : ควรใส่ Foley catheter, keep urine output > 0.5 ml/kg/hour
• Deep tendon reflex : monitor hyporeflexia/areflexia ที่ Patellar reflex เท่านั้น
• Respiration : keep RR > 14 /min
• Serum Mg : ควรติดตามในรายที่มี renal failure, monitor ทุก 4 hour

o Magnesium toxicity

• กรณีไม่มีอาการ : หาก Serum Mg > 8 mEq/L หยุดการให้ MgSO4 เจาะ Serum Mg ทุก 2 hour จนกว่า Serum Mg จะ < 7 mEq/L จึงพิจารณาเริ่มให้ MgSO4 ใหม่ในอัตราที่ลดลง
• กรณีมีอาการ
  • หยุดการให้ MgSO4 เจาะ Serum Mg ทุก 2 hour
  • Respiratory depression : อาจต้องใส่ท่อช่วยหายใจ (endotracheal intubation)
  • Increased renal excretion : อาจพิจารณาให้ furosemide IV เพื่อขับ Magnesium ออกทางปัสสาวะ
  • อาจพิจารณาให้ Anti-dote : 10%Calcium gluconate 10 ml IV over 3 min

• ยุติการตั้งครรภ์ (Termination of pregnancy)

• แนะนำคลอดทางช่องคลอด จะ Cesarean section เมื่อมีข้อบ่งชี้ทางสูติศาสตร์ อื่นๆ เช่น fetal distress, severe placental abruption, หรือ ในขณะที่กำลังรอคลอด หญิงตั้งครรภ์มีการดำเนินโรคที่แย่ลง พิจารณาแล้วคาดว่าใช้เวลานานกว่าจะคลอดเองทางช่องคลอดได้
• เริ่ม Induction หรือ Augmentation หลัง maternal stabilization (ลดความดันโลหิต, MgSO4 IV loading) อย่างน้อย 4 hours, สามารถใช้ Prostaglandin และ Oxytocin ได้ตามปกติ
• พิจารณาการคลอดแบบ Painless labor : Labor pain สามารถกระตุ้น hypertension และ Seizure ได้ แนะนำการทำ Spinal หรือ epidural anesthesia โดยมีโอกาสเกิด epidural hematoma น้อย ในรายที่ Platelet ≥ 70,000 x 109/L, ไม่มี Platelet dysfunction, ไม่มีภาวะ coagulopathy ,และ ไม่ได้กินยา antiplatelet หรือ anticoagulant อยู่ (21)
• Continue MgSO4 : ให้ MgSO4 maintenance ในระหว่าง Induction of labor, progression of labor, 2nd stage of labor ไปจนถึง post-partum 24 hours, สำหรับกรณี Cesarean section แนะนำให้ Continue MgSO4 เช่นกัน ถึงแม้ว่า MgSO4 จะทำให้เกิด prolong muscle relaxation ก็ตาม
• Shortening 2nd stage of labor : อาจพิจารณาใช้หัตถการช่วยคลอด เช่น Forceps extraction หรือ Vacuum extraction เพื่อลดการเบ่งคลอด, ลดการกระตุ้นให้เกิดความดันโลหิตสูง, ป้องกันการชัก แต่ต้องควบคุมอาการปวดให้ดี พิจารณาทำ Pudendal nerve block ก่อนทำหัตถการช่วยคลอด

• Fetal monitoring

Continuous fetal monitor, เฝ้าระวัง fetal distress, และ placental abruption

• Maternal monitoring

• Monitor ทั้งประเด็น progression of disease, progression of labor และ Magnesium toxicity

ตารางที่ 5 ตัวอย่างการ monitor progression of disease, progression of labor และ Mg toxicity

จากตางรางที่ 5 มีข้อสังเกตและพึงระวัง ดังนี้

• ความดันโลหิต : หลังจากให้ short acting antihypertensive drug จน BP ลงแล้ว ให้ monitor ต่อ หาก BP สูงเกิน 160/110 mmHg กลับขึ้นมาใหม่ พิจารณาให้ยาต่อตามแผนภูมิที่ 2 เช่น Labetalol 20 mg IV คุม BP ได้ ต่อมา พบ BP สูงเกิด 160/110 mmHg จะพิจารณาให้ Labetalol 40 mg IV
• Balance fluid intake/output : ถึงแม้ว่า urine output จะมากกว่า 0.5 ml/kg/hour แต่ Total IV intake จากสารน้ำและยาต่างๆ ที่เยอะมาก จนปริมาณน้ำที่เข้าสู่ร่ายกายมากกว่าปริมาณปัสสาวะ (Fluid balance positive) ไปนานๆ อาจทำให้เกิด pulmonary edema ได้ ป้องกันได้ โดยผสมยาที่ต้องให้ เช่น Oxytocin, MgSO4 ให้เข้มข้นขึ้น เพื่อลดปริมาณ Total IV intake
• Serial PIH blood test : เพื่อดู progression of disease โดยทั่วไปหากอาการคงที่ ช่วงแรกจะส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการทุก 6 hours แต่หากมีอาการเปลี่ยนแปลง, HELLP syndrome,หรือ DIC อาจพิจารณาส่งตรวจถี่ขึ้น

HELLP syndrome (3)

• แนวทางการรักษา ไม่แตกต่างจาก การรักษาแบบ ” Pregnancy-induced hypertension with severe features ” แต่ HELLP syndrome มีพยากรณ์โรคที่แย่กว่า ควรส่งตัวผู้ป่วยมารับการรักษาที่โรงพยาบาลระดับตติยภูมิ (Tertiary care)
• HELLP syndrome สามารถเกิดขึ้น หรือมี progression of disease ที่แย่ลงในช่วง post-partum ได้ ควรติดตามอาการ,อาการแสดง, และการตรวจทางห้องปฏิบัติการ (PIH blood test, coagulogram และ serum LDH) อย่างน้อยทุก 12 hours
• ส่วนใหญ่ Platelet และ Liver enzyme จะกลับมาปกติภายใน 7 วันหลังคลอด
• การตรวจพบ AST ≥ 2,000 IU/L และ serum LDH ≥ 3,000 IU/L จะเพิ่ม mortality risk

Eclampsia (3)

• แนวทางการรักษาไม่แตกต่างจากการรักษาแบบ ” Pregnancy-induced hypertension with severe features ”

• แนวทางการรักษาในขณะชัก

• Call for help – prevention of aspiration
• Prevention maternal injury – Oxygen therapy
• Lateral decubitus position – monitoring vital signs

• ขณะชักจะมีการหดรัดตัวของมดลูก (Uterine contraction) เพิ่มขึ้น หรือมีการหดรัดตัวของมดลูกในขณะพัก (baseline tone) สูงขึ้น ร่วมกับเกิดภาวะ maternal hypoxia และ hypercarbia ส่งผลให้ fetal tracing ผิดปกติได้ เช่น recurrent deceleration, tachycardia, reduced variability ซึ่งหลังจากให้การรักษาภาวะชักจนหยุดชักแล้ว fetal tracing สามารถกลับมาปกติได้

• การชักมักเป็นอยู่ประมาณ 1 – 2 นาที หายได้เอง ส่วนกรณีไม่หยุดชัก พิจารณาให้ Antiepileptic drug (Diazepam, phenytoin) ,MgSO4 มีผลในการป้องกันการชักซ้ำ แต่ไม่ได้มีผลในการหยุดชัก

• หากเกิด Eclampsia หรือชักซ้ำ (recurrent seizure) ในขณะที่ได้รับ MgSO4 maintenance อยู่ สาเหตุหนึ่งเกิดจาก Magnesium ยังไม่ถึง Therapeutic level การรักษาคือ

• • bolus MgSO4 2 – 4 g IV over 5 min

• Refractory seizure คือ การชักที่ไม่ตอบสนองต่อการได้รับ MgSO4 มีเกณฑ์วินิจฉัย คือ เกิดการชักซ้ำหลัง bolus MgSO4 ภายใน 20 min หรือ เกิด recurrent seizure ≥ 2 ครั้ง (22)

• พิจารณาให้
  • Sodium amobarbital 250 mg IV in 3 min OR Phenytoin 1,250 mg IV rate 50 mg/min
• ใส่ท่อช่วยหายใจ (Endotracheal intubation)
• ย้ายไปรักษาที่หอผู้ป่วยหนัก (Intensive care unit; ICU)
• Refractory seizure เป็นข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจภาพรังสีสมอง (CT brain) เพราะ อาจมีรอยโรคที่สมองได้ เช่น infarction หรือ hemorrhage

• Eclampsia ควรให้คลอดโดยเร็ว แต่ก็ไม่ใช่ข้อบ่งชี้สำหรับ Cesarean section, สำหรับรายที่มีข้อบ่งชี้ในการคลอดแบบ Cesarean section อยู่แล้วก็ควรให้คลอดโดยเร็ว

การรักษาแบบประคับประคองในครรภ์ก่อนกำหนดที่เป็น Severe features (Expectant Management in Preterm preeclampsia with severe features) (3)

• Expectant Management คือ การให้ตั้งครรภ์ต่อ (Prolonged pregnancy) โดยยังไม่ตัดสินใจให้คลอดหรือชักนำการคลอดทันที แต่ก็ไม่ delayed delivery (Inhibit or stop labor) ในกรณีที่เกิด Preterm labor หรือ preterm PROM

• โดยปกติ เมื่อวินิจฉัย severe features, การรักษา คือ การ Termination of pregnancy เพื่อหยุดการดำเนินโรค, แต่ severe features ที่เกิดในอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ หากต้องคลอด จะมีอัตราการเกิดทุกขพลภาพและเสียชีวิตของทารกเพิ่มขึ้น

• จุดประสงค์ของ Expectant Management คือ เพื่อให้ Dexamethasone และยืดอายุครรภ์ไปจนถึง 34 สัปดาห์ แล้วพิจารณาให้คลอด (23) ดังนั้น Expectant Management เป็นแผนการรักษาที่ทำเพื่อ ลด neonatal risk แต่กลับเพิ่ม maternal risk

ตารางที่ 6 Conditions Precluding expectant management (3)

แผนภูมิที่ 3 Clinical mangement algorithm for severe preeclampsia at < 34 weeks (11)

• หลักพิจารณาหญิงตั้งครรภ์ที่เหมาะสมกับการรักษาแบบ Expectant management ได้แก่ (23)

• Maternal condition คงที่พอที่จะ delayed delivery ได้
• Fetal condition คงที่พอที่จะ delayed delivery ได้
• มีประโยชน์จากการได้รับ dexamethasone และ prolong pregnancy
• ข้อห้ามของ Expectant management ดังแสดงในตารางที่ 6

• โรงพยาบาลและบุคลากร ต้องมีความพร้อม สามารถเฝ้าอาการได้อย่างใกล้ชิด, สามารถให้การรักษากรณีเร่งด่วนได้ เช่น ส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการได้ตลอดเวลา, สามารถทำ Cesarean section ได้ทันที, และมี Neonatal intensive care unit; NICU ที่มีกุมารแพทย์พร้อมตลอดเวลา

• Expectant Management มีแนวทางปฏิบัติดังนี้

• Admit Labor room หรือ ICU
• Short-acting antihypertensive drug (if indicated)
• MgSO4 IV ให้ 24 – 48 hours เท่านั้น แล้วควรหยุดยา
• Start Dexamethasone (ถ้าเกิด Preterm labor ไม่ควรให้ยายับยั้งการคลอด)
• Fetal and maternal monitoring
• Serial PIH blood test

• ระหว่าง Expectant management เมื่อ Maternal หรือ fetal condition แย่ลง หรืออาการ,อาการแสดง และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการมีแนวโน้มแย่ลง, แผนการรักษาควรเปลี่ยนเป็นให้คลอด โดยไม่จำเป็นต้องรอ Dexamethasone ครบ

• หาก Clinical คงที่ เมื่อครบ 48 hours ให้หยุด MgSO4 แล้ว เฝ้าติดตามอาการต่อ แนะนำให้รับรักษาไว้ในโรงพยาบาลตลอดการตั้งครรภ์

• พิจารณาให้คลอด เมื่ออายุครรภ์ครบ 34 สัปดาห์ หรือมีอาการแย่ลง, ก่อนเริ่ม Induction of labor พิจารณาให้ MgSO4 ก่อน ประมาณ 4 hours ให้ไปจนคลอด และถึงหลังคลอด 24 hours ตามปกติ

• ประสานกับกุมารแพทย์ ในการช่วยเหลือดูแล ให้ข้อมูลและคำปรึกษากับหญิงตั้งครรภ์

การดูแลรักษาในระยะหลังคลอด (Post-partum management)

• New-onset hypertension, Exacerbated hypertension, Progression of disease, pulmonary edema,และ stroke สามารถเกิดขึ้นในช่วง Post-partum ได้ เนื่องจาก post-partum physiology และยาที่บ่อยในช่วง Post-partum ทำให้เกิด Volume retention, Sympathomimetic activation, และ direct vasoconstriction ยังมีความจำเป็นต้องเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิด
• การป้องกัน Post-partum hemorrhage; PPH : ให้การรักษาเหมือนการป้องกัน PPH ในหญิงตั้งครรภ์หลังคลอดทั่วๆไป แต่ห้ามใช้ Methyergonovine (MethergineR) เนื่องจากกระตุ้นให้ความดันโลหิตสูงได้
• ในรายที่วินิจฉัย severe features ให้ Continue MgSO4 จนถึง 24 hours หลังคลอด หรือ 24 hours หลังวินิจฉัย severe features (กรณีวินิจฉัยในช่วง post-partum)
• Monitor BP, clinical, fluid Intake/output เฝ้าระวัง progression of disease, eclampsia, exacerbated hypertension, และ pulmonary edema
• Pain control ในช่วง post-partum : แนะนำยาแก้ปวดกลุ่ม Non-Steroidal Anti-Inflammatory drugs; NSAIDs มากกว่ายาแก้ปวดกลุ่ม opioids, สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัย ไม่มีผลต่อการควบคุมความดันโลหิต (24)
• สังเกตอาการในโรงพยาบาลหลังคลอด อย่างน้อย 72 hours ก่อนจะจำหน่ายผู้ป่วยออกจากโรงพยาบาล, นัดตรวจติดตาม 7-10 วันหลังคลอด เพื่อประเมินความดันโลหิต, อาการ, และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการต่างๆ
• ตรวจติดตามหลังคลอด 6 สัปดาห์ ตามปกติ, หาก post-partum 12 สัปดาห์ ยังมี hypertension จะวินิจฉัยเป็น Chronic hypertension

บทสรุป

Hypertension in pregnancy เป็นกลุ่มโรคที่มีความสำคัญ ที่ก่อให้เกิดอันตรายต่อมารดาและทารก ถือเป็นการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูง ควรดูแลอย่างใกล้ชิดโดยสูติแพทย์ ในปัจจุบันมีแนวทางการคัดกรองหญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด Preterm pre-eclampsia ได้อย่างมีประสิทธิภาพ มีคำแนะนำให้ aspirin ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง เพื่อป้องกันการเกิดโรค

โรคในกลุ่มนี้มีหลายระดับความรุนแรง การวินิจฉัยโรคอาศัยเกณฑ์การวินิจฉัยของ New-onset Hypertension, New-onset Proteinuria, และ Severe features แนวทางการรักษาส่วนใหญ่ คือ การเฝ้าระวังการดำเนินโรค ตรวจติดตามมารดาและทารกอย่างใกล้ชิด เมื่อวินิจฉัยภาวะ Severe features การรักษา คือ การยุติการตั้งครรภ์ เนื่องจากมีความเสี่ยงสูงที่จะทำให้เกิดอาการชักและเป็นอันตรายต่อมารดาและทารก

การตรวจติดตามและเฝ้าระวังในช่วงหลังคลอดยังคงมีความสำคัญ เนื่องจากในช่วง 24 – 48 hr แรก onset และ progression ของโรคยังสามารถเกิดได้ เมื่อนัดตรวจติดตามหลังคลอด 12 สัปดาห์ ยังตรวจพบภาวะความดันโลหิตสูง จะวินิจฉัยโรคเป็น Chronic hypertension อีกทั้งผู้ป่วยที่เป็น Hypertension in pregnancy จะเพิ่มความเสี่ยงต่อ Cardiovascular diseases ในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. Steegers EA, von Dadelszen P, Duvekot JJ, Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010;376(9741):631-44.
2. American College of O, Gynecologists, Task Force on Hypertension in P. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2013;122(5):1122-31.
3. ACOG Practice Bulletin No. 202: Gestational Hypertension and Preeclampsia. Obstet Gynecol. 2019;133(1):e1-e25.
4. ACOG Practice Bulletin No. 203: Chronic Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2019;133(1):e26-e50.
5. Sibai BM, Stella CL. Diagnosis and management of atypical preeclampsia-eclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2009;200(5):481 e1-7.
6. von Dadelszen P, Payne B, Li J, Ansermino JM, Broughton Pipkin F, Cote AM, et al. Prediction of adverse maternal outcomes in pre-eclampsia: development and validation of the fullPIERS model. Lancet. 2011;377(9761):219-27.
7. Sibai BM. The HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets): much ado about nothing? Am J Obstet Gynecol. 1990;162(2):311-6.
8. Brown CE, Cunningham FG, Pritchard JA. Convulsions in hypertensive, proteinuric primiparas more than 24 hours after delivery. Eclampsia or some other cause? J Reprod Med. 1987;32(7):499-503.
9. Noraihan MN, Sharda P, Jammal AB. Report of 50 cases of eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2005;31(4):302-9.
10. Phipps EA, Thadhani R, Benzing T, Karumanchi SA. Pre-eclampsia: pathogenesis, novel diagnostics and therapies. Nature Reviews Nephrology. 2019;15(5):275-89.
11. Cunningham FG. Williams obstetrics. 25th edition. ed. New York: McGraw-Hill; 2018. p. p.
12. Hofmeyr GJ, Belizan JM, von Dadelszen P, Calcium, Pre-eclampsia Study G. Low-dose calcium supplementation for preventing pre-eclampsia: a systematic review and commentary. BJOG. 2014;121(8):951-7.
13. Roberge S, Nicolaides K, Demers S, Hyett J, Chaillet N, Bujold E. The role of aspirin dose on the prevention of preeclampsia and fetal growth restriction: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2017;216(2):110-20 e6.
14. ACOG Practice Bulletin No. 203 Summary: Chronic Hypertension in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2019;133(1):215-9.
15. Meah VL, Cockcroft JR, Backx K, Shave R, Stohr EJ. Cardiac output and related haemodynamics during pregnancy: a series of meta-analyses. Heart. 2016;102(7):518-26.
16. Abalos E, Duley L, Steyn DW. Antihypertensive drug therapy for mild to moderate hypertension during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2014(2):CD002252.
17. Duley L, Meher S, Jones L. Drugs for treatment of very high blood pressure during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013(7):CD001449.
18. ACOG Committee Opinion No. 767: Emergent Therapy for Acute-Onset, Severe Hypertension During Pregnancy and the Postpartum Period. Obstet Gynecol. 2019;133(2):e174-e80.
19. Duley L, Gulmezoglu AM, Henderson-Smart DJ, Chou D. Magnesium sulphate and other anticonvulsants for women with pre-eclampsia. Cochrane Database Syst Rev. 2010(11):CD000025.
20. Altman D, Carroli G, Duley L, Farrell B, Moodley J, Neilson J, et al. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002;359(9321):1877-90.
21. Lee LO, Bateman BT, Kheterpal S, Klumpner TT, Housey M, Aziz MF, et al. Risk of Epidural Hematoma after Neuraxial Techniques in Thrombocytopenic Parturients: A Report from the Multicenter Perioperative Outcomes Group. Anesthesiology. 2017;126(6):1053-63.
22. Dunn R, Lee W, Cotton DB. Evaluation by computerized axial tomography of eclamptic women with seizures refractory to magnesium sulfate therapy. Am J Obstet Gynecol. 1986;155(2):267-8.
23. Balogun OA, Sibai BM. Counseling, Management, and Outcome in Women With Severe Preeclampsia at 23 to 28 Weeks’ Gestation. Clin Obstet Gynecol. 2017;60(1):183-9.
24. Wasden SW, Ragsdale ES, Chasen ST, Skupski DW. Impact of non-steroidal anti-inflammatory drugs on hypertensive disorders of pregnancy. Pregnancy Hypertens. 2014;4(4):259-63.

Genitourinary syndrome of menopause

พญ.อภิชญา เตชะตา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. ทวิวัน พันธศรี

---

วัยทอง หรือ วัยหมดประจำเดือน คือ ภาวะที่สตรีเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (1) โดยทั่วไปจะวินิจฉัยเมื่อประจำเดือนขาดหายไปอย่างน้อย 12 เดือน โดยทั่วไปอายุเฉลี่ยของการหมดประจำเดือนอยู่ที่ 52 ปี วัยทองเป็นช่วงเวลาที่การทำงานของรังไข่ลดลง ส่งผลให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดต่ำลง

ในปัจจุบันอายุของเพศหญิงเพิ่มสูงขึ้นจากในอดีต ในขณะที่ช่วงอายุที่หมดประจำเดือนยังอยู่ในช่วงอายุเดิม ดังนั้นจึงมีประชากรเพศหญิงจำนวนมากที่ต้องได้รับผลกระทบจากวัยหมดประจำเดือนเป็นระยะเวลานานขึ้น โดยบางรายต้องอยู่กับภาวะหมดประจำเดือนมากถึง 30 ปี

ผลกระทบทางสุขภาพในวัยหมดประจำเดือน

สามารถแบ่งออกเป็น 7 กลุ่ม ได้แก่

1. Vasomotor symptoms
2. Genitourinary syndrome of menopause
3. Sexual dysfunction
4. Osteoporosis
5. Cardiovascular disease
6. Breast cancer
7. Dementia

ซึ่งในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะในส่วนของ Genitourinary syndrome of menopause

Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน เป็นผลจากการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนหลังจากที่ประจำเดือนหมด ส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงของบริเวณอวัยวะเพศภายนอก (labia) และช่องคลอด (vagina) รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของระบบทางเดินปัสสาวะ ได้แก่ ท่อปัสสาวะ (urethra) และกระเพาะปัสสาวะ (bladder)

จากการศึกษา (3-6) พบว่าหญิงวัยหมดประจำเดือนเกินครึ่งต้องเผชิญกับภาวะ GSM โดยพบว่า prevalence ของการเกิด GSM อยู่ที่ร้อยละ 50-84 (6) และในการศึกษาแบบ longtitudinal, population-based study (7) ซึ่งศึกษาในหญิงชาวออสเตรเลีย 438 ราย รายงานว่าอาการช่องคลอดแห้งพบเพิ่มขึ้นตามระยะเวลานับจากการหมดประจำเดือน โดยพบว่าในกลุ่มใกล้หมดประจำเดือน (perimenopausal woman) พบร้อยละ 4, กลุ่มหมดประจำเดือน 1 ปีพบ GSM ร้อยละ 25 และ กลุ่มหลังหมดประจำเดือน 3 ปีพบ GSM มากถึงร้อยละ 47

ปัจจัยเสี่ยงของภาวะ GSM (8)

1. วัยหมดประจำเดือน (menopause)
2. ภาวะเอสโตรเจนต่ำ (nonmenopausal hypoestrogenism)
3. การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง (bilateral oophorectomy)
4. การสูบบุหรี่ (cigarette smoking)
5. การดื่มสุรา (alcohol abuse)
6. การลดความถี่ของการมีเพศสัมพันธ์ (decreased frequency and sexual abstinence)
7. ภาวะรังไข่ล้มเหลว (ovarian failure)
8. การไม่ออกกำลังกาย (lack of exercise)
9. การไม่เคยคลอดบุตรทางช่องคลอด (absence of vaginal childbirth)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM (7)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM สามารถแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มใหญ่ ได้แก่

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)
2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)
3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)

การเปลี่ยนแปลงทางสรีระวิทยาของวัยหมดประจำเดือน ทำให้เกิดภาวะ vulvovaginal atrophy (VVA) นอกจากทำให้มีการเปลี่ยนแปลงโดยตรงต่อร่างกายของหญิงวัยนี้แล้ว ยังส่งผลทางด้านจิตใจและสังคม เนื่องจากการที่ช่องคลอดแห้งทำให้เกิดความรู้สึกสูงวัยมากขึ้น ความเป็นหญิงลดลง ก่อให้เกิดความกังวลและผิดหวังกับรูปลักษณ์ของตนเอง ส่งผลให้เกิดภาวะเครียดหรือซึมเศร้าได้ (9) ซึ่งผลที่ตามมาในระยะยาวคือปัญหาทางด้านความสัมพันธ์ในครอบครัว ทั้งนี้สามารถสรุปอาการ อาการแสดงและภาวะแทรกซ้อนของภาวะ VVA ได้ดังนี้

 

อาการและอาการแสดง (Symptoms and signs)

ภาวะแทรกซ้อน (Complication)

Vaginal/pelvic pain and pressure Dryness Irritation/burning Tenderness Pruritis vulvae Decreased turgor and elasticity Suprapubic pain Leukorrhea Ecchymosis Erythema Thinning/graying pubic hair Thinning/pallor of vaginal epithelium Pale vaginal mucous membrane Fusion of labia minora Labial shrinking Leukoplakic patches on vaginal mucosa Presence of petechiae Fewer vaginal rugae Increased vaginal friability Labial atrophy Vulvar atrophy and lesions Atrophy of Bartholin glands Intravaginal retraction of urethra Alkaline pH (5-7) Reduced vaginal and cervical secretions Pelvic organ prolapse Vaginal vault prolapse Vaginal stenosis and shortening Introital stenosis

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)

นอกจากอาการ VVA พบว่าปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะถือเป็นปัญหาที่สำคัญของหญิงวัยหมดประจำเดือน พบว่าในกลุ่มที่มาพบแพทย์ด้วยอาการ VVA มักพบปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ปัสสาวะบ่อย ปัสสาวะแสบขัด ปัสสาวะรีบ ร่วมด้วย ซึ่งสามารถสรุปอาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ ได้ดังนี้

 

อาการและอาการแสดง (Symptoms and signs)	ภาวะแทรกซ้อน (Complication)
Frequency Urgency Postvoid dripping Nocturia Stress/urgency incontinence Dysuria Hematuria Recurrent urinary tract infection Ischemia of vesicle trigone Meatal stenosis Cystocele and rectocele Urethral polyp /caruncle / prolapse Urethral atrophy Retraction of urethral meatus inside vagina associated with vaginal voiding Uterine prolapse

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์เพิ่มขึ้นตามอายุและการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนจากการศึกษาพบว่า หญิงชาวอเมริกันที่มีช่วงอายุระหว่าง 50-74 ปีจำนวนมากถึง 9.7 ล้านคนต้องประสบกับปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ช่องคลอดแห้งจากวัยหมดประจำเดือน(10) โดยความยากของการแก้ปัญหาของอาการที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์ คือ หญิงวัยหมดประจำเดือนเพียงร้อยละ 60 ที่มาปรึกษาแพทย์ ในขณะที่อีกกว่าร้อยละ 40 นั้นมักไม่แสดงออกถึงปัญหาและไม่ได้รับการรักษาจากแพทย์ (11) อาการและอาการแสดงของวัยหมดประจำเดือนที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ ได้แก่

 

อาการและอาการแสดง (Symptoms and signs)
Loss of libido Loss of arousal Lack of lubrication Dyspareunia Dysorgasmia Pelvic pain Bleeding or spotting during intercourse

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

การวินิจฉัย (7)

การวินิจฉัยภาวะ GSM อาศัยการซักประวัติ และการตรวจร่างกายเป็นหลัก การส่งตรวจเพิ่มเติมอื่นๆอาจพิจารณาส่งตรวจเป็นรายๆไปตามความจำเป็นและความเหมาะสม ทั้งนี้การส่งตรวจเพิ่มเติม

เพื่อช่วยวินิจฉัยภาวะ GSM ได้แก่

 

การส่งตรวจเพิ่มเติม (Tests)	ผลการส่งตรวจ (Findings)
การอัลตราซาวน์ทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound) หรือการส่องกล้องในโพรงมดลูก (Hysteroscopy)	•            Endometrial stripe < 5 mm indicating loss of estrogenic stimulation •            Pelvic mass
การตรวจความเป็นกรดด่าง (pH test)	•            Symptomatic pH: 5-7 (normal pH: 3.5-4.5)
การส่งตรวจทางเซลล์วิทยาของช่องคลอด (Vaginal cytology)	•            Basal epithelial cells predominate and decreased percentage of superficial cells
การเตรียมสไลด์สด (Wet mount)	•            Presence of leukocytes and paucity of Lactobacillus
การส่งตรวจทางเซลล์วิทยาของปากมดลูก               (Pap test)	•            Atrophy of cervix and stenosis of os
การส่งตรวจเอ็กซเรย์คอมพิวเตอร์หรือตรวจคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้าบริเวณอุ้งเชิงกราน (MRI/CT scan)	•            Pelvic and adnexal abnormalities

การรักษาภาวะ GSM (2, 8, 12-14)

การรักษาภาวะ GSM นั้นมีแนวทางการรักษาที่หลากหลาย การใช้ฮอร์โมนทดแทนถือเป็นทางเลือกที่ควรพิจารณาให้แก่ผู้ป่วยกลุ่มที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรง ส่วนในกลุ่มที่มีอาการเพียงเล็กน้อยพบว่าการใช้การรักษาด้วยวิธีทางเลือกอื่นๆ นอกเหนือจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนนั้น ให้ผลลัพธ์หลังการรักษาที่น่าพึงพอใจ(4, 15) ดังนั้นการรักษาภาวะ GSM จึงควรพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมโดยคำนึงถึงอาการ อาการแสดงและความรุนแรงในผู้ป่วยแต่ละราย

1. Lubricants

ช่วยลดอาการช่องคลอดแห้งและคันช่องคลอดได้ชั่วคราวระหว่างที่มีเพศสัมพันธ์ โดยออกฤทธิ์ได้ดีในช่วง 24 ชั่วโมงแรกของการใช้ ดังนั้นการรักษาด้วยวิธีนี้จึงเหมาะกับผู้ป่วยที่มีอาการเพียงเล็กน้อย หรือใช้ในช่วงแรกที่เริ่มใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อรอให้ผลจากฮอร์โมนออกฤทธิ์

การใช้สารหล่อลื่นมีทั้งในรูปแบบ water, silicone ,mineral หรือ plant oil based วิธีการใช้คือ ป้ายบริเวณอวัยวะเพศด้านนอกและช่องคลอดก่อนการมีเพศสัมพันธ์ โดยการเลือกใช้ควรเลือกผลิตภัณฑ์ที่มีค่าความเป็นกรดประมาณ 4.5 ซึ่งเป็นค่าที่มีความใกล้เคียงกับสารคัดหลั่งปกติของช่องคลอด และ osmolality ไม่เกิน 380 mOsm/kg เพื่อป้องกันการระคายเคืองและการทำลายเยื่อบุช่องคลอด

2. Moisturizers

สำหรับสารให้ความชุ่มชื้นมีประโยชน์ในการรักษาช่องคลอดแห้ง โดยการเพิ่มความชุ่มชื้น สามารถใช้ได้ 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ และไม่จำเป็นต้องให้ก่อนการมีเพศสัมพันธ์

3. Estrogen therapy

เป็นการรักษาหลักของภาวะ GSM โดยเฉพาะ VVA จากการศึกษาพบว่า(16) การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนช่วยซ่อมแซมเยื่อบุช่องคลอด เพิ่มการหลั่งสารคัดหลั่ง ลดภาวะความเป็นด่างของ

ช่องคลอด และช่วยบรรเทาอาการ VVA ได้ทั้งหมด การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน ควรพิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยที่ไม่มีข้อห้าม และควรใช้ขนาดยาต่ำที่สุดที่ควบคุมอาการได้ เพื่อป้องกันผลข้างเคียงโดยเฉพาะการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

1. Systemic estrogen therapy ได้แก่ ชนิดรับประทาน ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง และชนิดห่วงสอดทางช่องคลอด นอกจากประโยชน์ในการใช้รักษาอาการร้อนวูบวาบของหญิงวัยหมดประจำเดือนแล้ว การให้ systemic estrogen therapy ยังสามารถรักษาอาการจากภาวะ GSM และป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนได้
2. Topical estrogen therapy ได้แก่ การให้เอสโตรเจนทางช่องคลอด ซึ่งเป็นวิธีที่ North American Menopause Society (NAMS) และ International Menopause Society แนะนำเป็นการรักษาหลักของ

ภาวะ GSM โดยพบว่าการให้ topical estrogen therapy ในขนาดต่ำๆ ใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยช่วยลดความเป็นด่างของช่องคลอด ทำให้เซลล์เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น และป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ นอกจากนี้ topical estrogen therapy ยังช่วยแก้ไขปัญหาเรื่องทางเดินปัสสาวะและปัญหาที่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์ในหญิงวัยหมดประจำเดือนได้ด้วย แต่ทั้งนี้ไม่ช่วยในการรักษาอาการร้อนวูบวาบและไม่สามารถป้องกันภาวะกระดูกพรุนได้ การให้ฮอร์โมนแบบเฉพาะที่ มีข้อดีคือไม่ผ่านระบบการดูดซึมของตับ (hepatic metabolism) ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในรายที่มีมดลูก และไม่จำเป็นต้องติดตามความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยที่ไม่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหากใช้ติดต่อกันน้อยกว่า 2 ปี

ผลข้างเคียงจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบ systemicในผู้ป่วยบางราย ได้แก่ คัดตึงเต้านม เลือดออกทางช่องคลอด คลื่นไส้ น้ำหนักตัวเพิ่ม ปวดศีรษะ ปวดหลัง ปวดท้อง กรณีใช้ฮอร์โมนแบบแปะผิวหนังพบว่าอาจมีการระคายเคืองได้ในผู้ป่วยบางราย กรณีใช้ฮอร์โมนแบบสอดทางช่องคลอดอาจก่อให้เกิดอาการคันช่องคลอด หรือมีสารคัดหลั่งทางช่องคลอดมาก

ข้อห้ามของการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย มะเร็งเต้านม โรคลิ่มเลือดอุดตัน เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ความดันโลหิตสูง โรคตับหรือท่อน้ำดี หญิงตั้งครรภ์ โรคไมเกรนที่มีอาการทางระบบประสาท หรือมีประวัติสูบบุหรี่ตั้งแต่อายุ > 35 ปี

4. Intravaginal dehydroepiandrosterone

Dehydroepiandrosterone หรือ DHEA เป็นฮอร์โมนเพศชนิดหนึ่ง จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ DHEA แบบสอดทางช่องคลอดวันละ 1 ครั้ง ทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น ลดความเป็นด่างของช่องคลอด เพิ่มสารคัดหลังทางช่องคลอด และลดอาการปวดจากการ

มีเพศสัมพันธ์ แต่ยังต้องการการศึกษาขนาดใหญ่ และการติดตามผู้ป่วยระยะยาว

5. Selective estrogen receptor modulator

Selective estrogen receptor modulator หรือ SERM เป็นทางเลือกในการรักษา GSM โดยเป็นยารูปแบบรับประทาน สามารถใช้ในการรักษา GSM ได้แก่ อาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ และอาการช่องคลอดแห้ง ยาที่ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้แก่ ospemifene โดยให้พิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่สามารถให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนได้

จากการศึกษาที่ผ่านมากพบว่า ospemifene ช่วยรักษาอาการช่องคลอดแห้งและการปวดจากการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งระยะเวลาที่สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัยในปัจจุบัน คือ 52 สัปดาห์ โดยพบว่าไม่มีผู้ป่วยเกิดภาวะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหลังจากที่ได้รับ SERM แต่พบว่ามีผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 1 ที่พบการเจริญผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial hyperplasia)

เนื่องจาก SERM อาจเพิ่มการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วยที่มีประวัติหรือมีความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

ผลข้างเคียงที่พบได้จากการใช้ยา ได้แก่ ร้อนวูบวาบ ตกขาว กล้ามเนื้อเกร็ง และเหงื่อออกมาก

6. Synthetic steroid

Tibolone ซึ่งเป็นยากลุ่มสเตียรอยด์สังเคราะห์ชนิดรับประทาน ถูกนำมาใช้ในการรักษา GSM โดยพบว่าทำให้เยื่อบุช่องคลอดของหญิงวัยหมดประจำเดือนดีขึ้น และเพิ่มความรู้สึกทางเพศ

7. Oxytocin

จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ยา oxytocin แบบเจลทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้นและลดความเป็นด่างของช่องคลอด โดยจากการศึกษานี้ยังไม่พบการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกภายหลังการใช้ oxytocin ในทางปฏิบัติอาจจำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับข้อดีและข้อเสียของการใช้ oxytocin ในการรักษา GSM

ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะ GSM (2)

 

ชนิดยา	ข้อบ่งชี้	วิธีการบริหารยา	ผลข้างเคียง	ข้อห้าม
1. Systemic estrogens	•           อาการ VMS ระดับปานกลางถึงรุนแรง •           อาการ VVA ระดับปานกลางถึงรุนแรง	•           รับประทาน •           แผ่นแปะ •           สอดช่องคลอด	•           พบบ้าง : ปวดศีรษะ คัดตึงเต้านม เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ปวดท้อง ท้องอืด บวม ผมร่วง ติดเชื้อราในช่องคลอด คลื่นไส้อาเจียน •           พบน้อย:  โรคหลอดเลือดสมอง โรคหัวใจ มะเร็งมดลูก มะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ ลิ่มเลือด ความจำเสื่อม ความดันโลหิตสูง น้ำตาลในเลือดสูง ความผิดปกติของตับ อาการแพ้รุนแรง	•           เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย •           สงสัยมะเร็งที่มี เอสโตรเจนเป็น ตัวกระตุ้น เช่น มะเร็งเต้านม •           โรคลิ่มเลือดอุดตัน •           แพ้ยา •           ตั้งครรภ์
2. Vaginal low dose estrogens	•           อาการ VVA •           อาการปวดเวลามีเพศสัมพันธ์ระดับปานกลางถึงรุนแรง	•           สอดช่องคลอด	•           พบผลข้างเคียงน้อยมาก หากเทียบกับกลุ่ม systemic estrogen        เช่น เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด               คัดตึงเต้านม ความผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก •           มีผลต่อ metabolic syndrome น้อยกว่าการให้กลุ่ม systemic estrogen
3. SERMs	•           อาการปวดเวลามีเพศสัมพันธ์ระดับปานกลางถึงรุนแรง •           อาการ VVA	•           รับประทาน	•           พบบ้าง       ร้อนวูบวาบ ตกขาว       เหงื่อออก กล้ามเนื้อเกร็ง •           พบน้อย      โรคหลอดเลือดสมอง       มะเร็งมดลูก ลิ่มเลือด	•           เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยัง ไม่ได้รับการวินิจฉัย •           สงสัยมะเร็งที่มีเอสโตรเจนเป็นตัวกระตุ้น •           มีประวัติลิ่มเลือดอุดตัน •           แพ้ยา •           ตั้งครรภ์
4. DHEA		•           สอดช่องคลอด	•           ตกขาว •           ผล papsmear ผิดปกติ	•           เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย •            ยังไม่มีการศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งเต้านม

8. Laser therapies

การรักษาด้วยเลเซอร์ (fractional microablative carbon-dioxide laser therapy) ถูกนำมาใช้เป็นทางเลือกในการรักษา GSM เนื่องจากทำให้เกิดการสะสมไกลโคเจน คอลลาเจน และเพิ่มความหนาของเยื่อบุช่องคลอด จากการศึกษาพบว่าหลังให้การรักษาด้วยเลเซอร์ 12 สัปดาห์ อาการช่องคลอดแห้ง คันช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัด และอาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ลดลง และไม่พบผลข้างเคียงรุนแรงจากการรักษา แต่ยังต้องการการศึกษารูปแบบและผลการรักษาระยะยาวเพิ่มขึ้น

9. Lifestyle modifications

การใช้อุปกรณ์ช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นของช่องคลอดหรือการเพิ่มจำนวนครั้งการมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยส่งผลให้มีเลือดไหลเวียนบริเวณช่องคลอดมากขึ้น ทำให้มีการยืดของผนังช่องคลอดและเกิดความยืดหยุ่นมากขึ้น นอกจากนี้น้ำอสุจิซึ่งประกอบไปด้วยฮอร์โมนเพศ พรอสตาแกลนดิน และกรดไขมันจำเป็นนั้น ทำให้เยื่อบุช่องคลอดอยู่ในสภาวะปกติ

การลดการสูบบุหรี่ช่วยลดอาการ GSM ได้ ดังนั้นจึงควรให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยให้ลดหรือเลิกสูบบุหรี่ ทั้งนี้การใส่ชุดชั้นในที่หลวมมากขึ้นพบว่าช่วยลดการเจริญของเชื้อโรคและลดภาวะแทรกซ้อน เช่น การติดเชื้อที่ช่องคลอด หรือการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะได้

การให้คำปรึกษาและให้ความรู้ (counseling and education) เกี่ยวกับการดูแลภาวะ GSM เป็นสิ่งที่สำคัญ เนื่องจากทำให้ผู้ป่วยเกิดความเข้าใจเกี่ยวกับภาวะที่เผชิญอยู่ ทราบแนวทางแก้ไขปัญหา และการให้คำปรึกษาจะทำให้แพทย์ที่ให้การดูแลสามารถดูแลได้ครอบคลุมทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ

การรักษา GSM ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งเต้านม

มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม คือ 62 ปี และมักพบผลบวกของ hormone receptor นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมากถึงร้อยละ 60 มีอาการ GSM ร่วมด้วย แนวทางการดูแลจากคำแนะนำของ NAMS และ International Society for the Study of Women’s Sexual Health คือ หญิงกลุ่มนี้ให้เลือกใช้การรักษากลุ่มที่ไม่มีฮอร์โมนก่อน หากจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมน ให้พิจารณาจากผล estrogen receptor และความเสี่ยงของการให้ฮอร์โมนอื่นๆ ทั้งนี้ให้พิจารณาให้ฮอร์โมนเฉพาะที่ในขนาดต่ำที่สุด

สรุป

ภาวะ GSM เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในหญิงวัยหมดประจำเดือน และก่อให้เกิดอาการทั้งทางร่างกายและจิตใจ ที่รบกวนการใช้ชีวิตของหญิงวัยนี้ ดังนั้นแพทย์จึงควรที่จะต้องให้ความสำคัญและความใส่ใจในการดูแลภาวะ GSM โดยการวินิจฉัยสามารถทำได้จากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย รวมถึงอาจมีการส่งตรวจพิเศษ และพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมแก่ผู้ป่วยแต่ละราย

เอกสารอ้างอิง

1. La Rosa VL, Ciebiera M, Lin L-T, Fan S, Butticè S, Sathyapalan T, et al. Treatment of genitourinary syndrome of menopause: the potential effects of intravaginal ultralow-concentration oestriol and intravaginal dehydroepiandrosterone on quality of life and sexual function. Menopausal Review. 2019;18:116-22.
2. Kagan R, Kellogg-Spadt S, Parish SJ. Practical Treatment Considerations in the Management of Genitourinary Syndrome of Menopause. Drugs & aging. 2019;36(10):897-908.
3. Mac Bride MB, Rhodes DJ, Shuster LT. Vulvovaginal atrophy. Mayo Clinic proceedings. 2010;85(1):87-94.
4. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause (New York, NY). 2013;20(9):888-902; quiz 3-4.
5. Parish SJ, Nappi RE, Krychman ML, Kellogg-Spadt S, Simon JA, Goldstein JA, et al. Impact of vulvovaginal health on postmenopausal women: a review of surveys on symptoms of vulvovaginal atrophy. International journal of women’s health. 2013;5:437-47.
6. Hodges AL, Holland AC, Dehn B, Pace DT. Diagnosis and Treatment of Genitourinary Syndrome of Menopause. Nursing for women’s health. 2018;22(5):423-30.
7. Santoro N, Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women. The journal of sexual medicine. 2009;6(8):2133-42.
8. Gandhi J, Chen A, Dagur G, Suh Y, Smith N, Cali B, et al. Genitourinary syndrome of menopause: an overview of clinical manifestations, pathophysiology, etiology, evaluation, and management. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(6):704-11.
9. Nappi RE, Particco M, Biglia N, Cagnacci A, Di Carlo C, Luisi S, et al. Attitudes and perceptions towards vulvar and vaginal atrophy in Italian post-menopausal women: Evidence from the European REVIVE survey. Maturitas. 2016;91:74-80.
10. Levine KB, Williams RE, Hartmann KE. Vulvovaginal atrophy is strongly associated with female sexual dysfunction among sexually active postmenopausal women. Menopause (New York, NY). 2008;15(4 Pt 1):661-6.
11. Weinberger JM, Houman J, Caron AT, Patel DN, Baskin AS, Ackerman AL, et al. Female Sexual Dysfunction and the Placebo Effect: A Meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2018;132(2):453-8.
12. Baber RJ, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2016;19(2):109-50.
13. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(11):3975-4011.
14. Simon JA, Goldstein I, Kim NN, Davis SR, Kellogg-Spadt S, Lowenstein L, et al. The role of androgens in the treatment of genitourinary syndrome of menopause (GSM): International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) expert consensus panel review. Menopause (New York, NY). 2018;25(7):837-47.
15. Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, et al. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstetrics and gynecology. 2014;124(6):1147-56.
16. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, Mijatovic V, Nappi RE, Simon J, et al. Update on management of genitourinary syndrome of menopause: A practical guide. Maturitas. 2015;82(3):308-13.

 

Sepsis in pregnancy

พญ. จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ หมื่นพินิจ

---

 

Sepsis syndrome เป็นกลุ่มอาการของร่างกายที่เกิดจากการตอบสนองต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย ไวรัส หรือการติดเชื้อที่หลั่งสารอักเสบมากระตุ้น โดย the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(1) ให้นิยามของ sepsis ว่าเป็นภาวะที่เกิดจากการตอบสนองของร่างกายต่อการติดเชื้อที่นำไปสู่ความล้มเหลวของอวัยวะภายในซึ่งรุนแรงถึงชีวิต ส่วน Septic shock คือภาวะ sepsis ที่มีความดันโลหิตต่ำยาวนาน (systolic blood pressure < 90 มม.ปรอท หรือลดลง > 40 มม.ปรอทจากค่าพื้นฐาน) แม้ว่าจะได้รับการรักษาด้วยการให้สารน้ำอย่างเพียงพอแล้ว ทั้งยังจำเป็นต้องใช้ยากระตุ้นหัวใจเพื่อให้ค่า mean arterial pressure (MAP) มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg และมีค่า serum blood lactate มากกว่า 2 mmol/L

อัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงในหญิงตั้งครรภ์ทั่วโลกพบได้ประมาณร้อยละ 11 (2)ซึ่งจัดเป็นอันดับสามรองจากการเสียเลือดหลังคลอด (hemorrhage) และ ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน(thromboembolism) จากรายงานในสหรัฐอเมริกาพบอัตราการเสียชีวิตของมารดาจากการติดเชื้อรุนแรงประมาณ 4-10 ต่อ 10,000 คน(3) และพบว่าร้อยละ 63 เป็นกลุ่มมารดาที่ไม่ได้รับการดูแลอย่างทันท่วงที วินิจฉัยล่าช้า และรักษาตัวในหน่วยคลอดเท่านั้น(4) ปัจจุบันอัตราการตายจากการติดเชื้อรุนแรงเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 9.1 ต่อปีตั้งแต่ปี 2001 – 2010 และมากกว่าร้อยละ 50 ของมารดาที่เสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงมักมีโรคประจำตัวเรื้อรังร่วมด้วยเช่น โรคไตเรื้อรัง ตับเรื้อรัง และโรคหัวใจ(5) การติดเชื้อรุนแรงยังส่งผลต่ออัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ที่สูงถึงร้อยละ 40 (6) เป็นต้น

การติดเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์ในช่วงก่อนคลอดเกิดจาก ภาวะแท้งติดเชื้อ (septic abortion), การติดเชื้อในน้ำคร่ำ (chorioamnionitis), การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (UTI), การติดเชื้อที่ไต ( complicated pyelonephritis), ไส้ติ่งอักเสบ (appendicitis), ปอดติดเชื้อ(pneumonia) ส่วนในช่วงหลังคลอด มักเกิดจาก (7, 8) ภาวะมดลูกอักเสบ(endometritis), การติดเชื้อที่ผิวหนัง (necrotizing fasciitis), toxic shock syndrome, pelvic abscess, gas gangrene of myometrium และ พบว่ามีถึง 30% ที่ไม่ทราบสาเหตุชัดเจน สำหรับเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์คือ Escherichia coli, groups A,B G streptococci, (9, 10) streptococcus oralis, staphylococcus aureus, Citrobacter, fusobacterium species (7, 11) เชื้อที่มักพบหลังคลอดและรุนแรงถึงชีวิตคือ B-hemolytic streptococcus และ E.coli ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการตายของทารกในครรภ์ถึงร้อยละ 27 (12)

เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงของร่างกายในทุกระบบ อาจส่งผลให้เกิดการวินิจฉัยล่าช้า หรือให้การรักษาที่มากเกินไป ดังนั้นแพทย์ผู้รักษาควรทราบถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในหญิงตั้งครรภ์ดังนี้

Cardiovascular system

ในหญิงตั้งครรภ์จะมีการเพิ่มขึ้นของ อัตราการเต้นหัวใจ (heart rate) ประมาณร้อยละ 17, cardiac output ร้อยละ 43 (33) แต่มีการลดลงของ systemic vascular resistance และ ความดันโลหิต (blood pressure) ตลอดการตั้งครรภ์ ซึ่งความดันโลหิตจะต่ำมากที่สุดในช่วง อายุครรภ์ 24 – 26 สัปดาห์ ส่วนค่า MAP จะมีค่าต่ำลงเล็กน้อย ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงการเปลี่ยนแปลงของระบบหัวใจและหลอดเลือดในขณะตั้งครรภ์ (ACOG:critical care in pregnancy 2019)

Respiratory system

หญิงตั้งครรภ์จะมีความต้องการออกซิเจนเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 20 ของคนทั่วไป แต่เนื่องจากฮอร์โมนในการตั้งครรภ์รวมถึงแรงดันในช่องท้องมากขึ้น ทำให้ค่า fractional residual capacity (FRC) ลดลงประมาณร้อยละ 20-30 (400 – 700 mL) (33) จึงต้องออกแรงในการหายใจมากขึ้น อยู่ในภาวะ hyperventilation ส่งผลให้ค่า PaCo2 และ HCO3 ลดลงกว่าคนปกติ มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia หลังจากหยุดหายใจได้เร็วกว่าปกติ ซึ่งหากค่า PaCo2 เพิ่มถึงระดับ 40 mmHg(34)ในคนตั้งครรภ์จะต้องระวังภาวะ progressive respiratory failure นอกจากนั้นในหญิงตั้งครรภ์จะมีการบวมของทางเดินหายใจส่วนบน (nasal edema, pharyngeal edema) และแนวกล่องเสียงที่เปลี่ยนไป (laryngeal angle) ทำให้การใส่ท่อช่วยหายใจยากกว่าคนทั่วไป 8 เท่า(13) ตารางเปรียบเทียบเกณฑ์ ABG ขณะตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 : แสดงค่าปกติของ arterial blood gas ในคนตั้งครรภ์

Hematologic system

– Leukocytes: เม็ดเลือดขาวในหญิงตั้งครรภ์จะเพิ่มขึ้นมากกว่าคนทั่วไปโดย upper values เท่ากับ 15,000/uL ส่วนในช่วง intrapartum และ หลังคลอดสามารถเพิ่มได้มากกว่าหรือเท่ากับ 25,000/uL

– Inflammatory markers: ค่าที่แสดงถึงภาวะการอักเสบจะมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในคนตั้งครรภ์ กล่าวคือ

•  Alkaline phosphatase (ALP) และ Erythrocyte sedimentation rate (ESR): ค่าจะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในขณะตั้งครรภ์
•  C-reactive protein (CRP): เพิ่มขึ้นในขณะตั้งครรภ์โดยเฉพาะช่วงเจ็บครรภ์คลอด โดยเฉลี่ยพบว่าร้อยละ 95 ของการตั้งครรภ์ทุกช่วงจะมีค่าเพิ่มไม่เกิน 1.5 mg/dL.

– Hematocrit/Hemoglobin : คนตั้งครรภ์จะมีการสร้าง plasma มากกว่า RBC ทำให้เกิดภาวะ dilutional anemia ได้โดยเฉพาะการตั้งครรภ์ช่วงหลัง ค่าเฉลี่ยของ hemoglobin ตอนครรภ์ครบกำหนดนั้นเท่ากับ 12.5 g/dL

– Platelets: ค่าต่ำลงได้ในขณะตั้งครรภ์ ถ้าค่าต่ำกว่า 116,000/uL ถือเป็นภาวะ thrombocytopenia

– Fibrinolysis: ในสตรีตั้งครรภ์ค่า fibrinogen จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยอยู่ในช่วง 300 – 600 mg/ml

ในคนทั่วไปได้มีการนำ Acute Physiological and Chronic Health Evaluation (APACHE) scoring หรือ Sequential Organ Functional Assessment (SOFA) มาช่วยในการประเมินความเสี่ยงในการติดเชื้อ และพยากรณ์ความรุนแรงของโรค แต่ในสตรีตั้งครรภ์เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงของระบบต่าง ๆ ดังที่กล่าวข้างต้น จึงมีการปรับปรุงรูปแบบของการประเมินให้จำเพาะกับสตรีตั้งครรภ์เรียกว่า the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)(14) เพื่อประเมินความเสี่ยงของการติดเชื้อรุนแรง รวมถึงช่วยในการพิจารณาย้ายผู้ป่วยเข้ารักษาในห้องผู้ป่วยวิกฤต โดยอาศัยเกณฑ์ 2 ใน 3 จากตารางที่ 3

ตารางที่ 3 : the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)

แต่อย่างไรก็ตามการวินิจฉัยควรพิจารณาร่วมกับอาการของผู้ป่วย รวมถึงผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติม โดยพึงระวังไว้ว่าการติดเชื้อรุนแรงอาจจะไม่ปรากฏไข้ หาสาเหตุไม่พบ หรือผลเพาะเชื้อไม่ขึ้นได้ถึงร้อยละ 60 (10)

นอกจากนี้ยังมีการนำ the obstetrically modified SOFA score (oSOFA)(14) มาช่วยในการประเมินอวัยวะที่ล้มเหลวจากการติดเชื้อและช่วยบอกความรุนแรง ดังตารางที่ 4 หากคะแนน > 6 บ่งบอกถึงภาวะการติดเชื้อรุนแรง (sensitivity 64% specificity 88% NPV 98.6%) มีอัตราการเสียชีวิตสูงควรเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดในห้องผู้ป่วยวิกฤต (15)

ตารางที่ 4 : the obstetrically modified SOFA score

กลไกของการติดเชื้อรุนแรง (pathophysiology of sepsis)

เกิดจากการตอบสนองของร่างกายอย่างรุนแรงต่อการติดเชื้อ ทำให้เกิดการรั่วออกของอัลบูมินและสารน้ำในหลอดเลือด เมื่อของเหลวในหลอดเลือดลดลง ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง เลือดไปเลี้ยงอวัยวะต่างๆ ไม่เพียงพอทำให้เกิดอวัยวะต่าง ๆ ล้มเหลว ดังตารางที่ 5 (20) เนื้อเยื้อที่ขาดเลือดจะกระตุ้นการหลั่งสาร cytokine เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ systemic vascular resistance ลดลง, cardiac output เพิ่มขึ้น และพบว่าร้อยละ 60 ของผู้ป่วย มีค่า LVEF ต่ำลงน้อยกว่าร้อยละ 45 ทำให้หัวใจบีบคลายตัวแย่ลง เกิด diastolic dysfunction ตามมา ส่งผลให้มีการลดลงของ diastolic filling และ stroke volume หากมีการให้สารน้ำในปริมาณมากเกินไปอย่างรวดเร็ว จะเกิดภาวะ pulmonary edema ตามมาได้ ส่วนภาวะเนื้อเยื่อของอวัยวะต่าง ๆ ขาดเลือดนั้นเกิดได้ทั้งจากความดันโลหิตที่ลดลง รวมถึงมีหลอดเลือดเส้นเล็ก ๆอุดตัน (microvasculature occlusion) จากภาวะ microthrombi ที่สัมพันธ์กับ DIC นั้นเอง

ตารางที่ 5: แสดงการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ จากภาวะ sepsis

การรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง (initial management of sepsis)

Sepsis เป็นภาวะวิกฤตที่คุกคามต่อชีวิตของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างทันท่วงที ปัจจุบันมีการพัฒนาแนวทางในการรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง โดยมีเป้าหมายในการ resuscitate หลังจากวินิจฉัยภายใน 1 ชั่วโมงอ้างอิงจาก The surviving sepsis campaign bundle 2018 (16) มีดังนี้

1. เจาะ serum lactate ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกภาวะขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อในร่างกาย จากการศึกษาพบว่า หากเริ่มให้การรักษาทันทีเมื่อพบว่าผู้ป่วยมีค่า lactate มากกว่าหรือเท่ากับ 2 จะช่วยลดอัตราการเสียชีวิตได้(17) และควรรักษาให้ค่ากลับมาปกติภายใน 2−4 ชั่วโมง

2. การเจาะเลือดเพาะเชื้อ (blood culture) ก่อนการให้ยาฆ่าเชื้อ อย่างน้อย 2 ขวดเพื่อส่งเพาะเชื้อ (aerobic , anaerobic) โดยจะต้องไม่ยืดเวลาในการให้ยาฆ่าเชื้อออกไป รวมถึงการเพาะเชื้อในเสมหะ, ปัสสาวะ, น้ำคร่ำหรืออื่น ๆ ที่สงสัยว่าเป็นสาเหตุของการติดเชื้อโดยเร็ว(18)

3. การให้ยาฆ่าเชื้อ (broad-spectrum antimicrobials)

แนะนำให้ยาทันทีที่วินิจฉัย พบว่าการให้ภายใน 1 ชั่วโมงช่วยให้อัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น(19)

• ยาฆ่าเชื้อที่เลือกให้ในหญิงตั้งครรภ์ที่เลือกใช้คือกลุ่ม B-lactam antibiotics : penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams อาจเพิ่ม aminoglycosides (gentamycin) เพื่อคลุมแบคทีเรียแกรมลบ หรือให้พิจารณาแค่ monotherapy เช่น carbapenem, third-fourth generation cephalosporin ซึ่งพบว่ามีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน ตัวอย่างการเลือกใช้ยาฆ่าเชื้อในกรณีสงสัยสาเหตุจากอวัยวะต่างๆ ดังตารางที่ 6
• สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อบริเวณ soft tissue เพิ่มความเสี่ยงของ methicillin-resistant S.aureus (MRSA) ควรพิจารณาเลือกให้ vancomycin
• หากสงสัย septic abortion นึกถึงเชื้อ Clostridium spp. และ streptococcus พิจารณาให้ cephalosporins ร่วมกับmetronidazole
• ในส่วนของหญิงตั้งครรภ์ที่ยังไม่คลอด หากเป็นไปได้ควรเลี่ยงกลุ่ม tetracycline derivatives หรือ quinolones เนื่องจากส่งผลต่อพัฒนาการของอวัยวะของทารกในครรภ์

ตารางที่ 6: ตัวอย่างการให้ broad-spectrum antibiotics (อ้างอิงจาก SMFM ; Sepsis during pregnancy and the puerperium.)

4. การให้สารน้ำ (fluid therapy)

– ควรเริ่มให้สารน้ำชนิด crystalloid fluid ในอัตรา 30mL/kg หรือ 1-2 L ทางหลอดเลือดอย่างรวดเร็ว (16) ในบางการศึกษาแนะนำให้มากกว่านั้นในหญิงตั้งครรภ์(20) ซึ่งมีเพียงร้อยละ 50 เท่านั้นที่ตอบสนองต่อสารน้ำที่ได้รับ อีกครึ่งหนึ่งจะเกิดภาวะสารน้ำรั่วไหลออกจากหลอดเลือด(third space loss) (21) นำไปสู่ภาวะ pulmonary edema, cerebral edema, bowel edema และอื่นๆ ทำให้อัตราการตายมากขึ้นด้วย SMFM แนะนำให้ประเมินขณะให้สารน้ำ เพื่อดูการตอบสนองของร่างกาย แบบ non-invasive technics โดยการวัดค่า pulse pressure variation ที่ปรากฏบนจอในเครื่องวัดความดัน หากน้อยกว่า 13% แสดงว่าไม่มี fluid responsive และการทำ passive leg raising ในกรณีที่ผู้ป่วยยังหายใจเองได้ โดยการยกขาสองข้างทำมุม 30-45 องศากับแนวราบซึ่ง เทียบเท่ากับการเพิ่มสารน้ำจากขาไปที่อกถึง 300 ml หลังจากยกค้างไว้ 2-3 นาที หาก cardiac output เพิ่มขึ้นมากกว่า 20% หรือประเมินจากความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น แสดงว่าผู้ป่วยยังมีการตอบสนองต่อการให้สารน้ำ แต่หากไม่เพิ่มขึ้นควรเริ่มให้ยากระตุ้นหัวใจได้ (22) มีข้อยกเว้นในผู้ป่วยตั้งครรภ์ช่วง 3rd trimester ไม่สามารถทดสอบด้วยวิธี passive leg raising ได้ เนื่องจาก มดลูกค่อนข้างใหญ่กดทับ IVC ให้ทดสอบโดยการให้สารน้ำทางหลอดเลือด 250-500 ml เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของ ความดันโลหิตแทน หรือการ ultrasound เพื่อดู IVC คำนวณค่า collapsibility index ในคนที่ไม่ได้ใช้เครื่องช่วยหายใจ ตามสูตร ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMAX] x 100% หากค่าที่ได้มากกว่า 50% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำทางหลอดเลือด หรือ ค่า distensibility index ในคนที่ใช้เครื่องช่วยหายใจ ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMIN] x 100% หากค่ามากกว่า 18% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำ เป็นต้น แต่หากต้องการความแม่นยำในการประเมินสารน้ำและเพื่อให้ยากระตุ้นหัวใจในปริมาณสูง แนะนำให้ใส่สาย central venous catheters เพื่อวัด central venous pressure (CVP) โดยการใส่สายเข้าบริเวณ subclavian หรือ internal jugular vein แต่ไม่แนะนำให้ใส่ทาง femoral vein เพราะมีความเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis ได้

• สำหรับการให้สารน้ำแบบ hydroxyethyl starch หรือ ringer acetate พบว่าไม่ได้ดีไปกว่า crystalloid
• ค่าความเข้มข้นของเลือดควรมากกว่าหรือเท่ากับ 7 g/dL (27) ช่วยเพื่อ fetal oxygenation ด้วย
• ระหว่างให้สารน้ำสิ่งที่ควร monitor คือให้ค่า urine output มากกว่า 0.5 ml/kg/hr หรือ มากกว่า 30-50 ml/hr ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกถึง tissues perfusion, MAP มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg, CVP 8-12 mmHg, scvo2 มากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 70

5. การให้ยากระตุ้นหัวใจ

ในกรณีที่ให้สารน้ำเพียงพอแล้วผู้ป่วยยังอยู่ในสภาวะช็อค ควรพิจารณาให้ยากระตุ้นหัวใจ จะช่วยเพิ่ม vascular tone, เพิ่ม cardiac output, เพิ่ม peripheral perfusion โดยมีเป้าหมายให้ MAP  65 mmHg สำหรับหญิงตั้งครรภ์แนะนำให้ใช้ norepinephrine (NE) เป็น first-line drug เนื่องจากมี renal preservation effect มากกว่า รวมถึง ไม่ลด splanchnic blood flow แต่หากให้ NE แล้วยังไม่ได้ตามเป้า อาจพิจารณาเพิ่มยา epinephrine/vasopressin ร่วมด้วยได้ ส่วน dopamine นั้นไม่แนะนำเป็นยาตัวแรกในหญิงตั้งครรภ์เนื่องจากทำให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง

6. การจัดการกับสาเหตุของการติดเชื้อ

ระหว่างที่ resuscitate ตามแนวทางข้างต้น ควรมองหาสาเหตุของการติดเชื้อเพื่อขจัดแหล่งของเชื้อ สำหรับการติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ที่พบบ่อยคือ

• Septic abortion  > พิจารณา evacuation หรือ curettage
• Pyelonephritis หรือ abscess อาจพิจารณา percutaneous nephrostomy หรือ flank exploration
• Puerperal pelvic infection เช่น endometritis, infection of perineal laceration หรือ hysterectomy incisions ซึ่งมักเกิดในช่วงวันแรกๆหลังคลอด หากให้ยาฆ่าเชื้อแล้วไม่ดีขึ้น อาจจะต้องพิจารณา debridement, drain abscess หรือ hysterectomy เป็นต้น

7. Adjunctive therapies in sepsis management : สิ่งที่ต้องพิจารณารักษาควบคู่ไปด้วยระหว่างการ resuscitate

• Ventilation: กรณีที่ติดเชื้อรุนแรงส่งผลให้ระบบการหายใจล้มเหลวได้ จำเป็นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของทางเดินหายใจของหญิงตั้งครรภ์มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia ได้ง่ายกว่าคนปกติจึงควร preoxygenation และ ดูดเสมหะก่อนใส่ท่อช่วยหายใจ สำหรับการปรับเครื่องช่วยหายใจพิจารณาปรึกษาอายุรแพทย์เพื่อร่วมประเมินการรักษา แนะนำให้ low tidal volume, moderate to high PEEP, peak pressure < 30 mmHg และปรับค่า Fio2 ที่ต่ำที่สุดที่ทำให้ค่า Pao2 อยู่ระหว่าง 60 -70 mmHg ควรปรับศีรษะให้อยู่ในท่ากึ่งนั่ง โดยปรับหัวเตียงขึ้นประมาณ 45 องศาป้องกันการสำลักลงปอด(23) ยังไม่มีการศึกษาความแตกต่างของการตั้งค่าระบบเครื่องช่วยหายใจของคนปกติกับในหญิงตั้งครรภ์ที่ชัดเจน
• Glucose control: เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์ช่วงครึ่งหลัง มีภาวะดื้ออินซูลินมากกว่าคนทั่วไป ทำให้ร่างกายผลิตอินซูลินมาก มีโอกาสเกิดภาวะน้ำตาลต่ำได้ง่ายกว่าคนปกติ (fasting hypoglycemia) จึงไม่แนะนำให้เข้มงวดในการคุมน้ำตาลให้อยู่ในระดับปกติ จากการศึกษาเปรียบเทียบต่าง ๆ แนะนำให้ค่าน้ำตาลในเลือด (blood glucose) อยู่ในช่วง 140 – 170 mg/dL(24) และควรเจาะค่า glucose ทุก 1-2 ชั่วโมงในช่วงแรกจนระดับคงที่ จากนั้นเจาะทุก 4 ชั่วโมง
• Corticosteroids: การศึกษา Lefering R (25) พบว่าภาวะติดเชื้อรุนแรงนั้น ทำให้เกิด stress มากขึ้นกระตุ้นการหลั่ง cortisol จาก adrenal gland แต่เนื่องจากมีภาวะช็อคเลือดที่ไปเลี้ยง adrenal gland ลดลงไม่สามารถผลิต cortisol ได้ ทำให้เกิดภาวะ relative adrenal insufficiency (26) ส่วน the Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) study ได้ศึกษาในรูปแบบ RCT พบว่าการให้ low-dose hydrocortisone (hydrocortisone 50 mg IV every 6 hr นาน 5 days(27) )ร่วมกับการให้ยากระตุ้นหัวใจ ไม่ได้ช่วยลดอัตราการตายจากการติดเชื้อ แต่สามารถลดระยะเวลาการใช้ยากระตุ้นหัวใจลงได้(27, 28) ดังนั้น surviving sepsis campaign guidelines 2018 จึงแนะนำให้ยาสเตียรอยด์ ในรายที่ติดเชื้อรุนแรงได้รับสารน้ำเพียงพอแล้วและได้ยากระตุ้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนในหญิงตั้งครรภ์ ควรพิจารณาร่วมกับข้อเสียของการให้ steroid ที่อาจส่งเสริมการติดเชื้อมากขึ้น แต่บางการศึกษาพบว่าไม่ส่งผลต่อการติดเชื้อซ้ำซ้อน แต่เพิ่มอัตราการตายมากขึ้นได้(25, 29)
• กรณีที่หญิงตั้งครรภ์ยังไม่ครบกำหนด การให้ steroid ชนิด dexamethasone หรือ betamethasone จะช่วยกระตุ้นการพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ และลด neonatal mortality จึงมีการแนะนำให้ ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ในช่วง 24 – 33+6 สัปดาห์ ที่มีแนวโน้มจะคลอดใน 7 วัน (30)หรืออาจพิจารณาให้ตั้งแต่อายุครรภ์ 23 สัปดาห์ที่ลุ้นทารกเต็มที่ (31)
• Stress ulcer prophylaxis : แนะนำให้ PPI หรือ H2 receptor antagonists ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูงที่จะมีภาวะเลือดออกในกระเพาะอาหาร เช่น coagulopathy, ใส่เครื่องช่วยหายใจนานมากกว่า 48 ชั่วโมง, ความดันต่ำ (20)
• Enteral nutrition: แนะนำให้อาหารทางปากหรือสายยาง (nasogastric tube) หลังจากวินิจฉัยภาวะติดเชื้อรุนแรงภายใน 48 ชั่วโมง โดยเริ่มจากแคลอรี่ต่ำ (500 kcal/day)
• Uterine contraction: ภาวะติดเชื้ออาจจะกระตุ้นให้เกิดการหดตัวของมดลูกได้ ส่งผลให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง ออกซิเจนลดลง แพทย์อาจต้องพิจารณาให้ยาระงับการหดตัวของมดลูก (tocolytic drugs) เป็นรายๆไปโดยต้องระวังผลข้างเคียงจากยาซึ่งอาจทำให้การจัดการภาวะช็อคยากขึ้น เช่น tachycardia, vasodilation แนะนำให้ติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ไว้ตลอด กรณีที่อาการแม่ดีคงที่และการเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ดีควรเลี่ยงการคลอดช่วงนี้ แต่หากอาการแม่แย่ลงและการตั้งครรภ์เป็นสาเหตุของการติดเชื้ออาจจะต้องพิจารณาผ่าตัดหรือดูดชิ้นส่วนในมดลูกออก
• Thromboembolism prophylaxis : ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะติดเชื้อรุนแรงมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน ดังนั้นควรมีการพิจารณาให้ anticoagulant agents เช่น unfractionated heparin (UFH) 5,000 – 7,500 units sc every 12 hr ใน first trimester, UFH 7,500 -10,000 units sc every 12 hr ใน second trimester, UFH 10,000 units sc every 12 hr ใน third trimester หรือ low molecular weight heparin (LMWH) เช่น enoxaparin 40 mg sc once daily ด้วย (32) หรือให้ pneumatic stocking แต่ต้องมั่นใจว่าผู้ป่วยไม่ได้มีการอุดตันของหลอดเลือดดำอยู่ก่อนแล้ว
• Electronic fetal monitoring : การติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกนั้น มักจะทำในอายุครรภ์ที่เกิดเลี้ยงรอด(viable) (GA >24wk) และอยู่ในพื้นที่ที่สามารถทำ intervention ได้ทันทีหากมีความผิดปกติของการเต้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามแม้ในอายุครรภ์ที่ไม่สามารถเกิดเลี้ยงรอดได้ (previable) การติด continuous monitor fetal heart rate จะช่วยบ่งบอกถึงภาวะ tissue poor perfusion หรือ end organ damage ของแม่ได้หากมี fetal deceralation หรือการเปลี่ยนแปลงของ baseline ต่ำลง
• Imaging in pregnancy: หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับรังสีเอกซเรย์ปริมาณมากส่งผลต่อการเจริญของทารกได้ แต่อย่างไรก็ตามหากจำเป็นต้องตรวจเพื่อรักษามารดา ควรพิจารณาให้ตรวจโดยไม่ต้องคำนึงถึงทารกในครรภ์ ปริมาณรังสีที่ส่งผลต่อการเจริญของอวัยวะต่างๆของทารกใครรภ์ประมาณ 200 mGy ส่วนปริมาณที่ได้รับจากการตรวจต่างๆแสดงดังตารางที่ 7

• Times to delivery :การยุติการตั้งครรภ์พิจารณาจาก อายุครรภ์, อวัยวะที่ติดเชื้อและการตอบสนองต่อการรักษาของผู้ป่วย กรณีที่ควรยุติการตั้งครรภ์ทันทีคือ สาเหตุของการติดเชื้อเกิดจากภายในมดลูก เช่น chorioamnionitis, septic abortion หากผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดีและmonitor ทารกในครรภ์ปกติ แนะนำติดตามอย่างใกล้ชิดไปก่อน อย่างไรก็ตามควรมีการตัดสินใจร่วมกันระหว่างแพทย์หลากหลายสาขา(multidisciplinary cares) รวมถึงผู้ป่วยและญาติ สำหรับวิธีและสถานที่การยุติการตั้งครรภ์ซึ่งจาก American College of Obstetricians and Gynecologists 2019 แนะนำว่า
  • Nonviable fetus: ควรคลอดใน ICU เนื่องจากมีการดูแลมารดาอย่างใกล้ชิดและเชี่ยวชาญมากกว่า
  • Viable fetus: ควรคลอดในห้องคลอดเนื่องจากมีอุปกรณ์ที่พร้อมมากกว่าในการช่วยคลอดทารก
• การผ่าตัดคลอดในห้องผู้ป่วยวิกฤตทำในกรณีที่ไม่สามรถเคลื่อนย้ายผู้ป่วยได้ หรือขณะทำการกดหัวใจเท่านั้น
• สำหรับการคลอดในผู้ป่วยติดเชื้อรุนแรงซึ่งส่งผลถึงการทำงานหนักของร่างกาย แนะนำคลอดแบบ painless labor หรือมีการระงับปวดที่เหมาะสม เช่น regional analgesia(epidural block) แต่ต้องระวังภาวะ coagulopathy, hemodynamic instability, หรือผู้ป่วยไม่สามารถให้ความร่วมมือได้ และพิจารณาใช้หัตถการช่วยคลอดเพื่อลดแรงเบ่งของมารดา เช่น forceps or vacuum extraction

สรุป

การติดเชื้อในสตรีตั้งครรภ์มีโอกาสพัฒนารุนแรงมากขึ้น ทำให้มีการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ เกิดภาวะช็อค และถึงขึ้นเสียชีวิตได้ ดังนั้นผู้ป่วยควรได้รับการวินิจฉัยและเริ่มรักษาอย่างรวดเร็ว เพื่อให้อัตราการรอดชีวิตสูงขึ้น ซึ่งสรุปแนวทางดูแลรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรงในสตรีตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 8

เอกสารอ้างอิง

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801-10.
2. Ali A, Lamont RF. Recent advances in the diagnosis and management of sepsis in pregnancy. F1000Research. 2019;8.
3. Acosta CD, Knight M, Lee HC, Kurinczuk JJ, Gould JB, Lyndon A. The continuum of maternal sepsis severity: incidence and risk factors in a population-based cohort study. PloS one. 2013;8(7):e67175.
4. Knight M, Tuffnell D, Kenyon S, Shakespeare J, Gray R, Kurinczuk JJ. Saving lives, improving mothers’ care: Surveillance of maternal deaths in the UK 2011-13 and lessons learned to inform maternity care from the UK and Ireland. Confidential enquiries into maternal deaths and morbidity 2009-13. 2015.
5. Bauer ME, Bateman BT, Bauer ST, Shanks AM, Mhyre JM. Maternal sepsis mortality and morbidity during hospitalization for delivery: temporal trends and independent associations for severe sepsis. Anesthesia & Analgesia. 2013;117(4):944-50.
6. Surgers L, Valin N, Carbonne B, Bingen E, Lalande V, Pacanowski J, et al. Evolving microbiological epidemiology and high fetal mortality in 135 cases of bacteremia during pregnancy and postpartum. European journal of clinical microbiology & infectious diseases. 2013;32(1):107-13.
7. Timezguid N, Das V, Hamdi A, Ciroldi M, Sfoggia-Besserat D, Chelha R, et al. Maternal sepsis during pregnancy or the postpartum period requiring intensive care admission. International journal of obstetric anesthesia. 2012;21(1):51-5.
8. Knowles S, O’sullivan N, Meenan A, Hanniffy R, Robson M. Maternal sepsis incidence, aetiology and outcome for mother and fetus: a prospective study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2015;122(5):663-71.
9. Kramer HM, Schutte JM, Zwart JJ, Schuitemaker NW, Steegers EA, Van Roosmalen J. Maternal mortality and severe morbidity from sepsis in the Netherlands. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2009;88(6):647-53.
10. Acosta CD, Kurinczuk JJ, Lucas DN, Tuffnell DJ, Sellers S, Knight M. Severe maternal sepsis in the UK, 2011–2012: a national case-control study. PLoS medicine. 2014;11(7):e1001672.
11. Drew RJ, Fonseca-Kelly Z, Eogan M. A retrospective audit of clinically significant maternal bacteraemia in a specialist maternity hospital from 2001 to 2014. Infectious diseases in obstetrics and gynecology. 2015;2015.
12. Surgers L, Bleibtreu A, Burdet C, Clermont O, Laouénan C, Lefort A, et al. Escherichia coli bacteraemia in pregnant women is life‐threatening for foetuses. Clinical Microbiology and Infection. 2014;20(12):O1035-O41.
13. Quinn A, Milne D, Columb M, Gorton H, Knight M. Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case–control study in the UK. British journal of anaesthesia. 2012;110(1):74-80.
14. Bowyer L, Robinson HL, Barrett H, Crozier TM, Giles M, Idel I, et al. SOMANZ guidelines for the investigation and management sepsis in pregnancy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2017;57(5):540-51.
15. Albright CM, Has P, Rouse DJ, Hughes BL. Internal validation of the sepsis in obstetrics score to identify risk of morbidity from sepsis in pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2017;130(4):747-55.
16. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The surviving sepsis campaign bundle: 2018 update. Intensive care medicine. 2018;44(6):925-8.
17. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Sleeswijk Visser SJ, van der Klooster JM, Lima AP, et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. American journal of respiratory and critical care medicine. 2010;182(6):752-61.
18. Zadroga R, Williams DN, Gottschall R, Hanson K, Nordberg V, Deike M, et al. Comparison of 2 blood culture media shows significant differences in bacterial recovery for patients on antimicrobial therapy. Clinical Infectious Diseases. 2012;56(6):790-7.
19. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. The impact of timing of antibiotics on outcomes in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Critical care medicine. 2015;43(9):1907.
20. Plante LA, Pacheco LD, Louis JM, Medicine SfM-F. SMFM Consult Series# 47: Sepsis during pregnancy and the puerperium. American journal of obstetrics and gynecology. 2019;220(4):B2-B10.
21. Marik P, Bellomo R. A rational approach to fluid therapy in sepsis. BJA: British Journal of Anaesthesia. 2015;116(3):339-49.
22. Monnet X, Marik P, Teboul J-L. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive care medicine. 2016;42(12):1935-47.
23. Paruk F. Infection in obstetric critical care. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2008;22(5):865-83.
24. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. Cmaj. 2009;180(8):821-7.
25. Lefering R, Neugebauer EA. Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Critical care medicine. 1995;23(7):1294-303.
26. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M, et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Critical care medicine. 2007;35(4):1012-8.
27. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. New England Journal of Medicine. 2008;358(2):111-24.
28. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert P-E, François B, Korach J-M, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Jama. 2002;288(7):862-71.
29. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King DBM, Lansang MAD, et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Critical care medicine. 1995;23(8):1430-9.
30. Lee M-J, Guinn D, Lockwood CJ, Martin R, Barss VA. Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2018.
31. Rossi RM, DeFranco EA. Maternal complications associated with periviable birth. Obstetrics & Gynecology. 2018;132(1):107-14.
32. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002(2).
33. williams,25th. 2018

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะในหญิงตั้งครรภ์
Urinary tract infection in pregnancy

 พญ.แพรทิพย์ พรายแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา พญ. เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

---

 

บทนำ

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะเป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในหญิงตั้งครรภ์ โดยเฉพาะ ในระหว่างการตั้งครรภ์การติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการ ติดเชื้อที่รุนแรง ส่งผลกระทบทั้งมารดาและทารกได้ หากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม

พยาธิสรีรวิทยาของโรค

เกิดจากการติดเชื้อพวกแบคทีเรียบริเวณปากช่องคลอดหรือทวารหนักใกล้ท่อปัสสาวะ ย้อนกลับขึ้นไป (Ascending infection) ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการทำงานของ ระบบทางเดินปัสสาวะขณะตั้งครรภ์ จากผลของฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน (Progesterone) และการขยายตัวของขนาดมดลูก เป็นปัจจัยเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อระบบทางเดิน ปัสสาวะได้ โดยการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยามีดังนี้

Kidneys

• increase renal plasma flow
• increase GFR
• increase urine output

Renal pelvis and ureters

• calyceal and ureteral dilatation
• decreased peristalsis
• increase obstruction by enlarged uterus

Bladder

• smooth muscle relaxation
• increase residual urine
• urinary stasis

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะ (Urinary tract infection; UTI)

เป็นการอักเสบของเยื่อบุผิวของระบบทางเดินปัสสาวะ เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรีย สามารถแบ่งได้เป็นการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะแบบไม่มีอาการ (Asymptomatic bacteriuria) พบได้ประมาณ 2-15% และแบบที่มีอาการแสดง (Symptomatic UTI) พบได้ 1-2% ในหญิงตั้งครรภ์

ปัจจัยเสี่ยงสำคัญ

• Young age pregnancy
• Late ANC
• Smoking
• Primigravida
• Pregestational DM

เชื้อก่อโรคที่สำคัญ ได้แก่ E.coli พบได้ถึง 70-80% ของการติดเชื้อทั้งหมด, Group B Streptococcus, Stapylococcus saprophyticus,Klebsiella spp,Enterobacter spp, Proteus spp, Enterococcus sppetc.

ภาวะแทรกซ้อน

ผลต่อมารดา

• Pyelonephritis
• Anemia
• Septicemia
• Respiratory distress syndrome
• ARDS
• Acute renal failure
• Chorioamnionitis
• Preeclampsia
• Primary cesarean section rate

ผลต่อทารก

• Preterm delivery
• Low birth weight
• Stillbirth/ neonatal death

Asymptomatic bacteriuria

มักตรวจพบได้จากการคัดกรองโรค หากไม่ได้รับการรักษา ผู้ป่วยประมาณ 20-40% จะสามารถพัฒนาไปเป็น Pyelonephritis ได้ ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ คือ การคลอดก่อน อายุครรภ์ 37 สัปดาห์ พบได้ถึง 20-50% ทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อยหรือภาวะทารกโตช้าในครรภ์

การวินิจฉัยการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะแบบไม่ปรากฏอาการ

1. ตรวจพบเชื้อแบคทีเรียโดยวิธีการเก็บตรวจปัสสาวะ 2 ครั้ง (2 consecutive voided urine specimens) โดยพบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคชนิดเดียวกัน ปริมาณเชื้อมากกว่า หรือเท่ากับ 〖10〗^5 cfu/mL
2. ตรวจพบเชื้อแบคทีเรียโดยวิธีการสวนผ่านท่อปัสสาวะ(catheterized urine specimens) ผลการเพาะเชื้อ พบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคชนิดเดียว ปริมาณเชื้อมากกว่า หรือเท่ากับ 〖10〗^2 cfu/mL

วิธีเก็บสิ่งส่งตรวจควรแนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ทำความสะอาดบริเวณอวัยวะเพศก่อนทุกครั้ง เมื่อปัสสาวะออกไปก่อนระยะหนึ่ง แล้วจึงเก็บปัสสาวะช่วงกลางของการปัสสาวะเพื่อส่งตรวจ (midstream clean-catch specimen) จะช่วยลดการปนเปื้อน ไม่แนะนำให้เก็บปัสสาวะส่งตรวจ ด้วยวิธีสวนท่อปัสสาวะ เนื่องจากเป็นการเพิ่มโอกาสติดเชื้อ

การตรวจปัสสาวะด้วยวิธีอื่น

Urianalysis

การตรวจวิเคราะห์ปริมาณเม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดง และโปรตีนในปัสสาวะ แต่หากพบว่ามี squamous epithelial cells มากกว่า15-20 /HPF ให้พิจารณาเก็บส่งตัวอย่างอีกครั้งเนื่องจาก contamination

Urine dipstick

การตรวจ nitrite, leukocyte esterase หากพบว่าให้ผลบวก sensitivity และ specificity คิดเป็น 75% และ 82 %ตามลำดับ

ถ้าการตรวจ nitrite ให้ผลเป็นบวก บ่งบอกการติดเชื้อในกลุ่มแกรมลบ เช่น E.coli, Klebsiella, Proteus หรือ Enterobacter และจะให้ผลลบในกรณีที่เป็นเชื้อในกลุ่มแกรมบวก เช่น Enterococci, Staphylococcus, Streptococcus หรือ Acinatobactor

ถ้าการตรวจ leukocyte esterase ให้ผลเป็นบวก บ่งบอกถึงการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาว

อย่างไรก็ตามทั้งสองวิธีนี้ มีผลลบลวง(false negative) สูงและมีค่าทำนายผลบวก(Positive predictive value) ต่ำ ซึ่งไม่ไวพอสำหรับการวินิจฉัย

คำแนะนำสำหรับการคัดกรองสำหรับผู้ป่วยแบบไม่แสดงอาการ

The American Academy of Family Physicians(AAFP) และ The U.S. Preventive Service Task Force(USPSTF)

แนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ในช่วง 12-16 สัปดาห์หรือมาฝากครรภ์ครั้งแรกใน กรณีที่มาฝากครรภ์ช้า ควรเก็บปัสสาวะส่งตรวจการเพาะเชื้อทุกราย

The Infectious Disease Society of America(IDSA)

แนะนำคัดกรองโดยส่งเพาะเชื้อจากปัสสาวะ อย่างน้อย 1 ครั้งช่วงแรกของการตั้งครรภ์ หากพบการติดเชื้อแบคทีเรียให้ส่งตรวจซ้ำหลังการรักษา ในกรณีที่ครั้งแรกไม่พบเชื้อยังไม่มีข้อ กำหนดที่ชัดเจนเรื่องการตรวจคัดกรองซ้ำ

การรักษา

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะควรได้รับการรักษาทุกรายโดยไม่คำนึงว่าจะมีอาการแสดงหรือไม่ เพื่อลดการภาวะแทรกซ้อนรุนแรงจากกรวยไตอักเสบ

ชนิดของยาปฏิชีวนะที่แนะนำให้ใช้เป็นดังนี้ (รูปที่ 1 และ 2)

รูปที่ 1 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Asymptomatic bacteriuria

(ที่มา : Williams Obstetrics, 25e. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong.)

รูปที่ 2 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Asymptomatic bacteriuria

(ที่มา : เอกสารการประชุมวิชาการกลางปี พ.ศ. 2561 ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย)

การพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะตามเชื้อ

E.coli

แนะนำ Fosfomycin มากกว่า เนื่องจากรายงานผู้ป่วยที่ติดเชื้อนี้ส่วนหนึ่ง 20-40% ดื้อต่อยา Ampicillin และ Amoxicillin

Group B streptococcus (GBS)

แนะนำยาในกลุ่ม Penicillin ; Ampicillin, Cefazolin จำเป็นต้องได้รับยาฆ่าเชื้อทาง หลอดเลือดดำ เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อจากมารดาสู่ทารกด้วย (Vertical transmission) โดยผู้ป่วยควรได้รับยาปฏิชีวนะก่อนที่จะคลอดอย่างน้อย 4 ชั่วโมง

การติดตามอาการ

หลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะจนครบ ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจ urine culture ภายใน 1-2 สัปดาห์ หากผลเพาะเชื้อยังพบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคตัวเดียวกัน (persisitent bacteriuria)

ผู้ป่วยควรได้รับยาปฏิชีวนะเป็น Nitrofurantoin 100 mg รับประทานก่อนนอน เป็นระยะเวลา 21 วัน

จากการศึกษาพบว่าหลังการรักษาหญิงตั้งครรภ์มีโอกาสติดเชื้อได้อีก (recurrent bacteriuria) คิดเป็นร้อยละ 30 ดังนั้นแนะนำให้ตรวจเพาะเชื้อหลังการรักษาซ้ำเป็นระยะ เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ และอาจพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ โดยการเลือกยาปฏิชีวนะตามผลเพาะเชื้อแบคทีเรีย ในหญิงตั้งครรภ์แนะนำให้ Nitrofurantoin 100 mg รับประทานก่อนนอน

Symptomatic UTI

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง ได้แก่ กระเพาะปัสสาวะอักเสบ (Cystitis) หรือท่อปัสสาวะอักเสบ (Urethritis) คือ อาการแสดงที่พบได้บ่อย ได้แก่ ถ่ายปัสสาวะแล้วรู้สึกแสบขัด (dysuria) , อาการปวดปัสสาวะเป็นทันทีและไม่สามารถรอได้ (urgency) ปัสสาวะบ่อย

(frequent urination) หรืออาจมาด้วย อาการปวดเหนือบริเวณหัวหน่าว (suprapubic pain)

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะส่วนบน ได้แก่ กรวยไตอักเสบ (Pyelonephritis) อาการแสดงที่พบได้บ่อย ได้แก่ ไข้หนาวสั่น (fever with chill) , ปวดเอว (Frank pain) , คลื่นไส้อาเจียน (nausea & vomiting) หากไม่ได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม มีโอกาสเกิด ภาวะแทรกซ้อนรุนแรงได้

Acute cystitis

หญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อที่มีอาการผิดปกติ มักพบ microscopic hematuria ในปัสสาวะ หากไม่ได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม อาจมีภาวะแทรกซ้อนจากกรวยไตอักเสบได้ร้อยละ 40 แนวทางการรักษาและยาปฏิชีวนะที่แนะนำเช่นเดียวกับการรักษา Asymptomatic bacteriuria โดยให้ยาปฏิชีวนะเป็นเวลา 3 วันสำหรับการติดเชื้อครั้งแรก หากมีการติดเชื้อซ้ำซ้อน (recurrent infection) แนะนำให้เป็นเวลา 7-10 วัน หลังการรักษาผู้ป่วยร้อยละ 90 อาการจะดีขึ้นภายใน 72 ชั่วโมง

การติดตามอาการ

หลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะจนครบ ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจ urine culture ภายใน 1-2 สัปดาห์

หากพบว่าหญิงตั้งครรภ์มีการติดเชื้อซ้ำซ้อน (recurrent infection) อย่างน้อย 3 ครั้งใน 12 เดือน แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ โดยให้ Nitrofurantoin หรือ TMP-SMX รับประทานก่อนนอน

Acute pyelonephritis

เป็นการติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะชนิดรุนแรง ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น การติดเชื้อรุนแรง การติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด ระบบทางเดินหายใจล้มเหลว ไตวายฉับพลัน เป็นต้น

การรักษา

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยควรได้รับการรักษาในโรงพยาบาลทุกกรณี โดยให้ยา ปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ(รูปที่ 3) จนกระทั่งไข้ลดลงอย่างน้อย 48 ชั่วโมง จึงพิจารณาเปลี่ยน เป็นยาปฏิชีวนะแบบกินต่อเนื่อง 10-14 วัน หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษา ควรส่งตรวจ เพิ่มเติมเรื่องการอุดกั้นระบบทางเดินปัสสาวะหรือภาวะแทรกซ้อนอื่นจากการติดเชื้อ เช่น perinephric abscess เป็นต้น

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการรักษาควรได้รับการส่งตรวจเพิ่มเติมดังนี้ Urine culture, CBC Hemoculture, Cr, Electrolye, และอาจส่ง film chest x-ray ถ้าผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยร่วมด้วย

การวินิจฉัยแยกโรค

• Chorioamnionitis
• Appendicitis
• Placenta abruption
• Infarcted leiomyoma

รูปที่ 3 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Acute pyelonephritis

(ที่มา :Creasy and Resnik’s. Chapter 51, Maternal and fetal infection; p.813-820)

การติดตามอาการ

หลังการได้รับการรักษา 24-48 ชั่วโมง ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจเลือดซ้ำ ได้แก่ CBC, Cr, Electrolyte เพื่อประมินผลการรักษาร่วมกับการสังเกตอาการผู้ป่วย หากได้รับการพิจารณา ให้กลับบ้านควรนัดผู้ป่วยมาติดตามอาการและเก็บปัสสาวะส่งตรวจการเพาะเชื้อซ้ำอีกครั้งภายใน 1-2 สัปดาห์

อย่างไรก็ตาม หญิงตั้งครรภ์ส่วนหนึ่งมีกรวยไตติดเชื้อซ้ำซ้อนได้ร้อยละ 6-8 จึงแนะนำให้ยาปฏิชีวนะ เพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ ได้แก่ Nitrofurantoin ขนาด 50-100 mg หรือ Cephalexin ขนาด 250-500 mg รับประทานก่อนนอน

เอกสารอ้างอิง

1. William Obstetrics. 25th ed. Chapter 53, Renal and urinary tract disorder; p 1026-30.
2. Creasy and Resnik’s. Chapter 51, Maternal and fetal infection; p.813-820.
3. Little PJ. The incidence of urinary infection in 5000 pregnant women. Lancet 1966; 2:925-8.
4. New England Journal Medicine. 2012 Mar15; 366(11):1028-37.
5. Moore A, Doull M, Grad R, et al. Recommendations on screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. CMAJ. 2018;190(27):E823–E830.
6. Szweda H, Jóźwik M. Urinary tract infections during pregnancy – an updated overview. Dev Period Med. 2016;20(4):263–72.
7. Wing DA, Fassett MJ, Getahun D. Acute pyelonephritis in pregnancy: an 18-year retrospective analysis. Am J Obstet Gynecol. 2014;210(3):219. e1-219.e6.
8. McCormick, T. , Ashe, R. G. and Kearney, P. M. (2008), Urinary tract infection in pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist, 10: 156-162.
9. Lindsay E Nicolle, Kalpana Gupta, Suzanne F Bradley, Richard Colgan, Gregory P DeMuri, Dimitri Drekonja, Linda O Eckert, Suzanne E Geerlings, Béla Köves, Thomas M Hooton, Manisha Juthani-Mehta, Shandra L Knight, Sanjay Saint, Anthony J Schaeffer, Barbara Trautner, Bjorn Wullt, Reed Siemieniuk, Clinical Practice Guideline for the Management of Asymptomatic Bacteriuria: 2019 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases, Volume 68, Issue 10, 15 May 2019, Pages e83–e110

Gestational Trophoblastic Disease

นพ. ธนภัค วิเศษมงคลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

---

 

บทนำ

 

Gestational trophoblastic diseases (GTD) หรือ โรคของเนื้อรก เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของ trophoblast ของเนื้อรก พยาธิกำเนิดของกลุ่มโรคนี้มีความเป็นเอกลักษณ์ มักจะต้องใช้ จุลพยาธิวิทยา(histology) แยกโรค โรคเนื้อรกเกือบทุกชนิดสร้าง beta subunit ของ human chorionic gonadotropin (beta hCG)ซึ่งสามารถแบ่งกลุ่มโรคของเนื้อรก ได้ดังนี้ (1)

1. โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions) มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก หรือ ตัดมดลูก
   1. Exaggerated placental site (EPS)
   2. Placental site nodule (PSN)
2. ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole) กลุ่มนี้เกิดจากการปฏิสนธิที่ผิดปกติ ไม่ใช่มะเร็ง แต่เพิ่มโอกาสเกิดมะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Complete mole
   2. Partial mole
3. มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Invasive mole
   2. Choriocarcinoma
   3. Placental site trophoblastic tumor(PSTT)
   4. Epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

นอกจากนี้ในปัจจุบัน ทาง World Health Organization (WHO) พยายามจะจำแนกโรค GTD ขึ้นมาอีกกลุ่ม “abnormal (nonmolar) villous lesions” ซึ่งมีลักษณะทาง histology คล้าย Partial hydatidiform mole อันได้แก่ hydropic villi และ mild trophoblastic proliferation แต่ไม่เพียงพอที่จะวินิจฉัย Partial hydatidiform mole ซึ่งอาจจะจำเป็นต้องใช้ลักษณะของยีน (DNA genotyping) ในการแยกโรคจาก Partial hydatidiform mole แต่ถ้าไม่สามารถทำได้ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาแบบ Partial hydatidiform mole (2)

โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions)

---

Exaggerated placental site (EPS)

EPS เกิดจากการเจริญแทรกซึมอย่างกว้างขวางของเซลล์เนื้อรก หรือ intermediate (extravillous) trophoblastic cells เข้าสู่ endometrium หรือ myometrium ซึ่งอาจเกิดจากกลุ่มเซลล์หรือ เซลล์เดียวก็ได้ โดยไม่พบโครงสร้างที่เสียหายของ endometrial glands และ stroma(3) คล้ายกับว่าเกิดจากกระบวนการทางสรีรวิทยาที่มากเกินไป มากกว่าเป็นรอยโรคจริงๆ เมื่อย้อมสีตรวจชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (immunohistochemistry) พบว่าการแสดงออกของรูปแบบการเรียงตัวโปรตีนของเซลล์ trophoblast ใน EPS เมื่อเทียบ trophoblast ในรกปกติ (normal placenta site)(4)

Placental site nodule (PSN)

PSN เป็นโรคที่มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก, ตัดชิ้นเนื้อจากปากมดลูก หรือ จากการตัดมดลูก ในกลุ่มอายุวันเจริญพันธุ์ (Reproductive age) ร้อยละ 40 ของ PSN พบที่ปากมดลูกส่วนใน (endocervix), ร้อยละ 56 พบที่เยื่อบุโพรงมดลูกส่วนใน (endometrium) และร้อยละ 4 พบที่ท่อนำไข่ (fallopian tube) (4) ซึ่งเป็นตำแหน่งที่อยู่นอกมดลูก เชื่อว่า เกิดตามหลังการตั้งครรภ์นอกมดลูก

ลักษณะชิ้นเนื้อที่พบเป็นสีเหลือง หรือสีน้ำตาลอ่อน (tan) ขนาด 1 ถึง 14 มิลลิเมตร (เฉลี่ย 2.1 มิลลิเมตร) บางครั้งเห็นเป็นก้อนนูนหลายๆตำแหน่ง หากส่งตรวจชิ้นเนื้อจะพบเป็นก้อนที่มีขอบเรียบ ล้อมรอบด้วยขอบบาง ๆ ที่เป็นเซลล์ที่มีการอักเสบเรื้อรัง ในก้อนเต็มไปด้วยเศษเซลล์ตายที่ย้อมติดสีชมพู(hyalinized) หรือ สารนอกเซลล์ที่ลักษณะเหมือน fibrin (fibrinoid extracellular matrix) ซึ่งแยกออกจากเซลล์ trophoblasts (3, 4)

รูปที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาของ Placental site nodule (1)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole)

ครรภ์ไข่ปลาอุกเป็นโรคของเนื้อรกที่พบบ่อยที่สุด ประมาณร้อยละ 80 ของ GTD เป็นภาวะที่ chorionic villi กลายเป็นถุงน้ำ ลักษณะคล้ายพวงองุ่น และไม่มีเส้นเลือดทารกอยู่ใน villi (ในภาษาลาติน Hydatid แปลว่า ถุงน้ำ ส่วน mole แปลว่า ก้อน)

อุบัติการณ์

อุบัติการณ์โรคของเนื้อรกมีความแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่าง ๆ ของโลก และความหลากหลายในการรวบรวม ข้อมูล โดยอุบัติการณ์ในญี่ปุ่นพบ 2 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ซึ่งมากกว่าอุบัติการณ์ในยุโรป หรืออเมริกาเหนือถึง 3 เท่า คือประมาณ 0.6-1.1 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ส่วนในไตหวันพบ 1:125 หากรวบรวมตามข้อมูลทางพยาธิวิทยา อุบัติการณ์ของ Complete mole ประมาณ 1:1,945 และ Partial mole ประมาณ 1:695 (5)

Complete mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่ไม่มีส่วนของทารก มักมีโครโมโซมเป็น 46,XX โดยโครโมโซมทั้งหมดถ่ายทอดมาจากพ่อ ส่วน DNA ของเซลล์ mitochondria ถ่ายทอดมาจากแม่ Complete mole เกิดจากการปกติสนธิของสเปิร์ม (23,X) กับไข่ที่ว่างเปล่า แล้วแบ่งตัวเป็น 2 ชุด (duplicate) ร้อยละ 3-13 ของ Complete mole มีโครโมโซมเป็น 46,XY เกิดจากการปฏิสนธิของไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,Y ) มีปริมาณเล็กน้อยที่ Complete mole แบบ 46,XX เกิดจากไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,X) (6)

รูปที่ 2 โครโมโซมของ complete mole (5)

Partial mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีส่วนของทารกที่ผิดปกติปนอยู่ด้วย โครโมโซมเป็นแบบ polyploid ร้อยละ 90 เป็นแบบ triploid (69,XXX, 69XXY, และส่วนน้อยแบบ 69,XYY) ซึ่งเกิดจากการปฏิสนธิของไข่(ovum) และสเปิร์ม 2 ตัว ส่วนอีกร้อยละ 10 พบโครโมโซมได้หลากหลายรูปแบบ (7) ตัวอ่อนที่พบใน partial mole มีลักษณะผิดปกติของ triploid ตั้งแต่การเจริญเติบโตช้า การผิดรูปของอวัยวะตั้งแต่กำเนิด เช่น นิ้วติดกัน(Syndactyly)และ ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำ(Hydrocephaly)

รูปที่ 3 ลักษณะนิ้วติดกัน (syndactyly) ของตัวอ่อนใน partial mole ที่มีโครโมโซมแบบ triploid (5)

รูปที่ 4 โครโมโซมของ partial mole (5)

ปัจจัยเสี่ยง

1. ประวัติครรภ์ไข่ปลาอุก สตรีที่เคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก 1 ครั้ง เพิ่มความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ถัดไปถึง 10-15 เท่า หรือ ประมาณร้อยละ 1-1.5 (8-10) หากเคยตั้งครรภ์ขาปลาอุก 2 ครั้ง ความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ในครั้งถัดไปร้อยละ 11-25 (11) ซึ่งในครั้งถัดไปอาจจะเป็นครรภ์ไข่ปลาอุกแบบ complete mole หรือ partial mole ก็ได้
2. อายุ สตรีที่อายุ <15 และ >35ปี มีโอกาสตั้งครรภ์แบบ complete mole เพิ่มขึ้น จากการศึกษาพบว่าสตรีที่อายุ >35ปี มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2 เท่า หากอายุ >40 เสี่ยงเพิ่มขึ้น 7.5 เท่า ประมาณ 1 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ที่อายุ >50 ปี พบเป็นครรภ์ไข่ปลาอุก เชื่อว่าในสตรีที่อายุมากขึ้นเพิ่มโอกาสเกิดการปฏิสนธิที่ผิดปกติมากขึ้น ส่วนใน partial mole พบว่าไม่สัมพันธ์กับอายุมารดา (5, 9, 12, 13)
3. โภชนาการ ในสตรีที่รับประทานแคโรทีน(vitamin A precursor) และไขมันสัตว์ปริมาณน้อย เพิ่มโอกาสเกิด complete mole (14, 15)
4. ประวัติประจำเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)
5. ประวัติการใช้ยาคุมกำเนิดแบบรับประทาน เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)

พยาธิวิทยา

ครรภ์ไข่ปลาอุกจะมีลักษณะเป็นกระจุกของถุงน้ำอยู่รวมกันคล้ายพวงองุ่น ซึ่งถุงน้ำแต่ละอันเกิดจาก chorionic villi เสื่อมสภาพและมีน้ำขังอยู่ภายใน โดยอาจจะอยู่แทนที่เนื้อรกทั้งหมดหรือบางส่วน ขนาดของถุงน้ำมีได้ตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร ไปจนถึง 2-3 เซนติเมตร

 

ตารางที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาและลักษณะทั่วไปทางพันธุกรรมของ hydatidiform mole (1, 17)

	Complete mole	Partial mole
ตัวอ่อน(Fetal or embryonic tissue)	ไม่มี	พบ
Hydatidiform swelling of chorionic villi	กระจายทั่วไป	อยู่เฉพาะที่
Trophoblastic hyperplasia	กระจายทั่วไป	อยู่เฉพาะที่
Scalloping ของ chorionic villi	ไม่มี	มี
Trophoblastic stromal inclusions	ไม่มี	มี
Immunochemistry (P57)	ตรวจไม่พบ (negative)	ตรวจพบ (positive)
โครโมโซม	46XX, 46XY	69XXY, 69XYY, 69XXX
โอกาสเป็น GTN	ร้อยละ 15-20	ร้อยละ 1-5

รูปที่ 4 ซ้าย: แสดงการบวมโดยทั่วไปของ villi และล้อมรอบไปด้วย trophoblastic hyperplasia ของ complete mole (5)
ขวา: แสดงถึงความแตกต่างของขนาด villi, trophoblastic inclusions และมี trophoblastic hyperplasia เล็กน้อย ของ partial mole (5)

ลักษณะทางคลินิก (5, 18)

ปัจจุบันสามารถวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุกได้เร็วขึ้นตั้งแต่ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะจากเทคนิคและคุณภาพของเครื่องอัลตราซาวน์ รวมถึงความไวในการตรวจหา hCG ทำให้อาการแสดงของครรภ์ไข่ปลาอุกบางอาการพบน้อยลงมาก อาการแสดงที่พบ ได้แก่

1. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากการแยกตัวของ villi ที่ผิดปกติ ออกจากรก พบประมาณร้อยละ 84 ลักษณะของเลือดคล้ายน้ำลูกพรุน (prune juice)ในกลุ่มที่เป็น complete mole ซึ่งเกิดจากการที่เลือดคั่งอยู่ในโพรงมดลูกและผ่านกระบวนการ oxidation and liquefaction หากปล่อยไว้นานอาจพบว่ามีภาวะซีดร่วมด้วยได้ พบได้ประมาณร้อยละ 5
2. ขนาดมดลูกโตมากกว่าอายุครรภ์ พบได้ประมาณร้อยละ 28 เป็นอาการที่ไม่จำเพาะ พบได้หลายโรค เช่น คำนวณอายุครรภ์ผิดพลาด, ครรภ์แฝด และ เนื้องอกมดลูก เป็นต้น มักพบในกลุ่ม complete mole มากกว่า partial mole และมักสัมพันธ์กับระดับ hCG > 100.000 mIU/mL
3. อาการแพ้ท้องอย่างรุนแรง พบประมาณร้อยละ 8 อาการคลื่นไว้อาเจียนมักเกิดขึ้นเร็วและรุนแรงกว่าการตั้งครรภ์ปกติ แต่อย่างไรก็ตามก็อาจพบได้ในการตั้งครรภ์ที่ไม่ใช่ครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ครรภ์แฝด
4. คอพอกเป็นพิษ พบประมาณร้อยละ 7 ในกลุ่ม complete mole อาการแสดงมักเกิดขึ้นตอนอายุครรภ์มากแล้ว มักพบในรายที่มี hCG >100,000 mIU/mL เป็นเวลาหลายสัปดาห์ อาการแสดงเช่น ใจสั่น(tachycardia) รู้สึกอุณหภูมิที่ผิวหนังสูงขึ้น(warm skin) และมือสั่น(tremor) เป็นต้น ในบางรายอาจมีภาวะ thyroid storm หลังจากได้ยาระงับความรู้สึก เนื่องจากมีการหลั่ง catecholamines จากต่อมหมวกไต ภาวะนี้เชื่อว่าเกิดจาก beta subunit ของ hCG ที่มีความเหมือนกับ TSH ทำให้มีฤทธิ์กระตุ้นไทรอยด์
5. ครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia) ภาวะนี้หากเกิดจากครรภ์ไข่ปลาอุกมักพบที่อายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์ พบได้ประมาณร้อยละ 1-3.5
6. ถุงน้ำรังไข่ (Theca lutein ovarian cyst) พบได้ประมาณครึ่งหนึ่งของกลุ่ม complete mole พบถุงน้ำรังไข่ขนาดมากกว่า 6 cm ทั่วไปพบ 6-12 cm ลักษณะเป็น multiloculated และเป็นทั้งสองข้าง พบในรายที่ hCG สูงๆ มักหายได้เองใน 2-4 เดือน
7. พบเม็ด mole หลุดออกมาจากช่องคลอด มักพบในรายที่มดลูกโตขึ้นเร็วมาก ๆ ปัจจุบันพบน้อยมากจากการวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้น
8. Trophoblastic Embolism พบได้น้อยมาก พบในรายที่มดลูกขนาดใหญ่ ร่วมกับมี hCG ที่สูงมากๆ มีอาการเจ็บแน่นหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย หายใจเร็ว จนกระทั่งระบบหายใจล้มเหลว ขณะหัตถการ หรือภายใน 4 ชั่วโมงหลังทำหัตถการ หากออกซิเจนทางท่อช่วยหายใจร่วมกับใช่เครื่องช่วยหายใจ ภาวะระบบหายใจล้มเหลวมักหายเองใน 72 ชั่วโมง

ในกลุ่ม partial mole มักไม่มีอาการแสดงที่รุนแรง อาจมีเพียงภาวะแท้งไม่ครบ หรือแท้งค้าง แล้ววินิจฉัย partial moleจากผลทางพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

นอกจากอาศัยประวัติและการตรวจร่างกายข้างต้นแล้ว ยังมีการตรวจเพิ่มเติมที่ช่วยในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น

1. การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูง (อัลตราซาวน์) หากสงสัยครรภ์ไข่ปลาอุก การตรวจอัลตราซาวน์เป็นอีกวิธีที่ทำได้ง่ายและแม่นยำ โดยเฉพาะในกลุ่ม complete mole (18)

a. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน complete mole

• พบลักษณะคล้ายถุงน้ำปริมาณมากกระจายอยู่ในโพรงมดลูก (numerous discrete anechoic spaces; Snowstorm pattern)
• ไม่มีส่วนของตัวอ่อนหรือทารก
• ไม่มีน้ำคร่ำ
• อาจพบถุงน้ำรังไข่ทั้ง 2 ข้าง (Ovarian theca lutein cysts)

รูปที่ 5 แสดงลักษณะ snowstorm pattern ใน complete mole (18)

b. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน partial mole

• ในโพรงมดลูกเห็นความผิดปกติของรก เป็น Swiss cheese pattern เห็นเป็น cystic space สลับกับการเพิ่มขึ้นของ echogenicity of chorionic villi
• อาจพบส่วนของตัวอ่อน หรือทารก ซึ่งมักมีความผิดปกติร่วมด้วย
• มีน้ำคร่ำ แต่มักมีปริมาณน้อย
• มีอัตราส่วนของความยาวของถุงการตั้งครรภ์ ด้าน transverse ต่อ anteroposterior >1.5
• มักไม่พบถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cysts

รูปที่ 6 แสดงลักษณะ swiss cheese pattern ใน partial mole (18)

2. การตรวจระดับ hCG ในครรภ์ไข่ปลาอุกมีปริมาณฮอร์โมน hCG มากกว่าการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูกปกติหรือการตั้งครรภ์นอกมดลูกในอายุครรภ์ที่เท่ากัน โดยเฉพาะหากผล hCG >100,000 mIU/mL ควรทำอัลตราซาวน์เพื่อดูว่ามีลักษณะของครรภ์ปลาอุก หากผลอัลตราซาวน์ปกติ ควรตรวจซ้ำใน 1 สัปหาด์เพื่อแยกภาวะครรภ์แฝด หรือ การตั้งครรภ์ที่มี molar แฝงอยู่

3. การตรวจทางพยาธิวิทยา เป็นการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก

แนวทางการรักษา (5, 19)

ประกอบด้วย 3 ขั้นตอน คือ

1. การประเมินผู้ป่วย

หลังวินิจฉัยควรประเมินอาการที่เป็นภาวะแทรกซ้อนของครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ภาวะครรภ์เป็นพิษ ภาวะคอพอกเป็นพิษ ระดับเกลือแร่ในกระแสเลือดผิดปกติ ภาวะซีด ดังนั้นสิ่งที่ควรตรวจประเมิน ได้แก่

• การซักระวัติและตรวจร่างกาย
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจปัสสาวะ และตรวจระดับเกลือแร่ในกระแสเลือด
• การตรวจการทำงานของตับและไต
• การตรวจระดับ hCG
• การตรวจภาพรังสีทรวงอก
• การตรวจอัลตราซาวน์อุ้งเชิงกราน

2. การยุติการตั้งครรภ์

หลังจากตรวจประเมินผู้ป่วย และแก้ไขภาวะแทรกซ้อนแล้ว จึงพิจารณายุติการตั้งครรภ์ที่เหมาะสม ซึ่งมี 2 วิธี ได้แก่

1. Suction curettage เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด โดยเฉพาะในรายที่ยังต้องการมีบุตร อีกทั้งยังไม่ต้องคำนึงถึงขนาดของมดลูก หากมดลูกขนาดมากกว่า 16 สัปดาห์ ควรเตรียมเลือดไว้ด้วย และเนื่องจาก trophoblast cell มี RhD factor ดังนั้นผู้ป่วยที่มีหมู่เลือด Rh ลบ ควรได้รับ Rh immune globulin
   Suction curettage โดยมีขั้นตอน ดังนี้
   1. Oxytocin infusion ควรให้ก่อนให้ยาระงับความรู้สึก และให้ต่อหลังทำหัตถการ
   2. Cervical dilatation ถ่างขยายปากมดลูก จนกว้างเพียงพอที่จะใส่ท่อดูดสุญญากาศ (cannula) ขนาดที่แนะนำ 12-14 mm มักมีเลือดที่ค้างในโพรงมดลูกออกมาในขั้นตอนนี้
   3. Suction curettage เป็นขั้นตอนการดูดเนื้อ mole ออกจากโพรงมดลูก หากเป็นไปได้แนะนำให้อัลตราซาวน์ดูตำแหน่งไปพร้อมๆกับการดูดชิ้นเนื้อ มดลูกจะลดขนาดลงอย่างรวดเร็ว และเลือดมักจะหยุดได้เองหลังดูดชื้อเนื้อครบ ควรสอดท่อดูดให้ปลายโผล่พ้น internal os เข้าไปเล็กน้อย ไม่ ควรใส่ลึกกว่านี้เพราะเมื่อดูด mole จนมดลูกลดขนาดลงปลายท่ออาจทำให้มดลูกทะลุได้ หากขนาดของมดลูกโตกว่า 14 สัปดาห์ ควรใช้อีกมือหนึ่งช่วยคลึง นวดบริเวณยอดมดลูก (Hansen maneuver) เพื่อกระตุ้นให้มดลูกหดรัดตัวและลดความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ
   4. Sharp curettage เมื่อคิดว่าดูดเนื้อ mole ออกหมดแล้วจึงขูดมดลูกเบาๆ เพื่อเอาเนื้อ mole ที่อาจจะตกค้างอยู่ออก
2. การตัดมดลูกออก (Hysterectomy) พิจารณาทำในกรณีที่อายุมากกว่า 40 ปี หรือผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้วหรือ มีอาการตกเลือดรุนแรงจากมดลูกทะลุ โดยทำผ่าตัดเอามดลูกรวมทั้งเนื้อ mole ออก (mole in situ) ควรเก็บรังไข่ไว้แม้ว่าจะมี theca lutein cysts ถ้าหากถุงน้ำรังไข่ใหญ่มากอาจเจาะดูดเอาน้ำออก การตัดมดลูกออกไม่ได้ป้องกันการแพร่กระจายของโรค ดังนั้นยังต้องติดตามการรักษาและตรวจระดับ ฮอร์โมน hCG

3. การติดตามการรักษา

a. นัดติดตามอาการ

• ตรวจภายในทุก 2 สัปดาห์ เพื่อประเมินการลดลงของขนาดมดลูก และ ประเมินถุงน้ำรังไข่ที่ควรยุบลงไปเอง(หากมี)
• ระดับฮอร์โมน hCG
  • ตรวจทุก 1 สัปดาห์ จนกว่าจะเข้าสู้ระดับปกติ (<5 IU) ติดต่อกัน 3 สัปดาห์
  • จากนั้นตรวจทุก 1 เดือน ติดต่อกัน 6 เดือน
• ซึ่งโดยปกติแล้วระดับ hCG จะลดลงมาอยู่ในระดับปกติ ใช้เวลาประมาณ 9 สัปดาห์
• แต่หากระกับ hCG เพิ่มขึ้นมากกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 2 สัปดาห์ (Increasing hCG levels)
• หรือ ลดลงน้อยกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 3 สัปดาห์ (Plateaued hCG levels) จะถูกวินิจฉัยว่าเป็น Persistent GTD หรือ Postmolar GTN

b. การแนะนำคุมกำเนิด

• ควรคุมกำเนิดตลอดช่วงที่ยังต้องติดตามระดับ hCG
• ทางเลือกในการคุมกำเนิด
  • ยาเม็ดคุมกำเนิด
  • ถุงยางอนามัย
• ไม่ควรใส่ห่วงอนามัย เนื่องจาดเพิ่มโอกาสเกิดมดลูกทะลุ และติดเชื้อในโพรงมดลูก

c. การแนะนำการปฏิบัติตัวในครรภ์ถัดไป

• ควรฝากครรภ์ตั้งแต่ช่วงต้นของการตั้งครรภ์
• ควรได้รับการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอดในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เพื่อยืนยันว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ปกติ
• หากครรภ์ถัดไปแท้งหรือคลอด ควรส่งนำรก หรือชิ้นส่วนของตัวอ่อน ส่งตรวจทางพยาธิวิทยา
• ตรวจวัดระกับ hCG หลังคลอด 6 สัปดาห์

มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)

---

GTN เป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่เกิดจากการเจริญแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์เนื้อรก (trophoblast) ซึ่งแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยา ออกเป็น 4 ชนิด ได้แก่ Invasive mole, choriocarcinoma, placental site trophoblastic tumor(PSTT), epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

อุบัติการณ์

• ร้อยละ 50 ของ GTN เกิดหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังการแท้งบุตร หรือการตั้งครรภ์นอกมดลูก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังกาตั้งครรภ์คลอดครบกำหนดและคลอดก่อนกำหนด
• GTN ที่เกิดตามหลัง complete mole มีร้อยละ 15 ที่ลุกลามเฉพาะที่ และ ร้อยละ 5 ที่ลุกลามแบบแพร่กระจาย
• GTN ที่เกิดตามหลัง partial mole พบได้ร้อยละ 1-4 มักเป็นชนิดที่ไม่แพร่กระจาย
• GTNที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์กลุ่ม nonmolar มักพบเป็นชนิด Choriocarcinoma
  • พบ 5-200 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และญี่ปุ่น
  • พบ 2-7 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในยุโรป และอเมริกาเหนือ

ปัจจัยเสี่ยง

• มีประวัติการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• อายุมากกว่า 40 ปี
• เชื้อสายอาเซียน และอินเดียนอเมริกัน

Invasive mole

• เกิดตามหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• เกิดจากมีการบวมของ chorionic villi และการแบ่งตัวจำนวนมากของ trophoblast ลุกล้ำเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• การวินิจฉัย Postmolar GTN ขึ้นกับระดับ hCG มากกว่าพยาธิวิทยา ดังนั้นสามารถเริ่มการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดได้โดยไม่จำเป็นต้องรอผลทางพยาธิวิทยา
• แพร่กระจายผ่านทางกระแสเลือด มักไปที่ปอด และช่องคลอด

Choriocarcinoma (CCA)

• พบลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น Anaplastic trophoblastic tissue, Cytotrophoblasts และ syncytiotrophoblasts โดยไม่มี villi
• พบเยอะที่สุดใน GTN ที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เป็นชนิดที่การลุกลามและแพร่กระจายอย่างกว้างขาง มักกระจายไปที่ปอด ปีกมดลูก ช่องคลอด ตับ ไต ลำไส้เล็ก

Placental-site trophoblastic tumor (PSTT)

• เป็นชนิดที่พบน้อยมาก มักเกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เกิดจากการเจริญแบ่งตัวอย่างมากของ mononuclear intermediate trophoblast cells ร่วมกับ oval nuclei และมี eosinophilic cytoplasm จำนวนมาก ไม่มี chorionic villi
• ลักษณะรอยโรคเป็นก้อนสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีเหลือง (white-tan to yellow) ขนาดตั้งแต่ 1 ถึง 10 cm (เฉลี่ย 5 cm) ประมาณร้อยละ 50 ก้อนเบียดลึกลงไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• แพร่กระจายผ่านทางระบบต่อมน้ำเหลือง ไม่สัมพันธ์กับ vascular invasion, necrosis หรือ hemorrhage
• เนื้องอกชนิดนี้สร้าง hCG ปริมาณน้อย ทำให้ตรวจพบได้ช้าและมักพบก้อนขนาดใหญ่ โดยพบว่าส่วนใหญ่จะมีเนื้องอกอยู่ที่มดลูก โดยมีการแพร่ กระจายประมาณ 30%
• มักไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

• ETT เป็นอีกภาวะหนึ่งของ PSTT ที่พบได้ไม่บ่อย เจริญมากจาก neoplastic transformation ของ chorionic-type intermediate trophoblast อยู่รวมกับ eosinophilic cytoplasm , clear cytoplasm และ round nuclei ล้อมรอบไปด้วย extensive necrosis และ hyaline-like matrix
• รอยโรคมีสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีน้ำตาล (white-tan to brown) ลักษณะเป็นก้อน หรือถุงน้ำที่มีเลือดออกอยู่ภายในกดเบียดเนื้อเยื้อรอบ ๆ
• ประมาณร้อยละ 50 พบรอยโรคที่ปาดมดลูก หรือ มดลูกส่วนล่าง และมีบางส่วนพบที่ fundus และ broad ligment
• ETT มีลักษณะคล้ายกับ PSTT คืออาจเกิดตามหลัง การคลอดครบกำหนดหลายปีได้
• ร้อยละ 50 ของ ETT มาด้วยอาการของการแพร่กระจายของโรค

ลักษณะทางคลินิก (5)

อาการในกลุ่มที่ไม่มีการแพร่กระจาย (Nonmetastatic Disease) ที่พบบ่อยได้แก่

• เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
• ถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cyst
• มดลูกยังคงมีขนาดใหญ่ (subinvolution) หรือ มดลูกขนาดใหญ่แบบไม่สมมาตร (asymmetric enlargement)
• ฮอร์โมน hCG ยังอยู่ในระดับสูง
• นอกจากนี้ trophoblast tumor อาจจะลุกลามทะลุชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ทำให้เลือดออกในชั้น intraperitoneal หรืออาจลุกลามทะลุ uterine vessels ทำให้มีเลือดออกทางช่องคลอดได้
• ก้อนเนื้อที่มีขนาดใหญ่ที่อยู่ในมดลูก หากติดเชื้อแทรกซ้อนอาจทำให้มี ตกขาวผิดปกติทางช่องคลอด หรือปวดท้องน้อยเฉียบพลันได้

อาการในกลุ่มที่มีการแพร่กระจาย (Metastatic Disease)

• Lungs metastasis (80%) มาด้วยอาการเจ็บหน้าอก ไอ ไอเป็นเลือด หายใจลำบาก เหนื่อย หรือไม่มีอาการตรวจพบพยาธิสภาพในปอดจากการตรวจรังสีทรวงอก ได้แก่ alveolar pattern หรือ snowstorm pattern, discrete rounded densities, pleural effusion, embolic pattern(จาก pulmonary arterial occlusion) เป็นต้น
• Vaginal metastasis (30%) อาจพบแพร่กระจายมาที่ fornices และ suburethral มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติหรือมีหนองไหลออกทางช่องคลอด รอยโรคมักมีเลือดมาเลี้ยงปริมาณมาก มักมีเลือดออกมากหากตัดชิ้นเนื้อบริเวณรอยโรค
• Liver metastasis (10%) มักพบในรายที่มะเร็งลุกลามมากแล้ว การพยากรณ์โรคไม่ดี อาจมาด้วยอาการเจ็บบริเวณลิ้นปี่ หรือใต้ชายโครงขวา จากก้อนมะเร็งยืดขยายเยื่อหุ้มตับ รอยโรคที่ตับอาจทำให้ตับแตก เสียเลือกมากในช่องท้องได้
• Brain metastasis (10%) มักพบในกรณีมะเร็งลุกลามมากแล้ว รอยโรคที่สมองทำให้เกิดความบกพร่องทางระบบประสาทเฉพาะที่เฉียบพลันได้ มักพบว่ามีการแพร่กระจายไปที่ปอดหรือช่องคลอดร่วมด้วย

การแบ่งระยะของโรค (20)

ตารางที่ 2 FIGO ANATOMICAL STAGING OF GTN

 

Prognostic factors	0	1	2	4
Age	<40	≥40
Antecedent pregnancy	Mole	Abortion	Term
Interval from index pregnancy, months	<4	4-6	7-12	>12
Pretreatment hCG mIU/mL	<	> –	> –
Largest tumor size including uterus, cm	<3	3-4	5
Site of metastases including uterus	Lung	Spleen,kidney	Gastrointestinal tract	Brain, liver
Number of metastases identified	0	1-4	5-8	>8
Previous failed chemotherapy	–	–	Single drug	Two or more drug

 

การรักษา (20)

การรักษา GTN แบ่งกลุ่มตาม WHO risk score

• WHO scores < 7 ถือเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ (low risk)
• WHO scores “≥” 7 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูง (high risk)
• WHO scores “≥” 13 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูงมาก (Ultra high risk)

Low-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย single-agent chemotherapy (methotrexate หรือ actinomycin D)
• ล่าสุดเชื่อว่า actinomycin D เหนือกว่าการใช้ methotrexate
• จะพิจารณาใช้ multiple agent เมื่อ
  • ระดับ hCG สูงมาก ๆ
  • มีการแพร่กระจาย
  • ดื้อต่อการใช้ single agent
  • อาจพิจารณาในกลุ่มที่มี WHO score 5-6
• เมื่อระดับ hCG เข้าสู่ระดับปกติ ให้ยาต่ออีก 2-3 cycles (consolidation phase) เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำ

High-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย Multiple-agent chemotherapy (EMA-CO ; etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine)
• มีร้อยละ 20 ที่ล้มเหลวในการใช้ยากลุ่ม EMA-CO แต่ก็สามารถใช้ยา Salvage therapies ซึ่งมีอัตราการรอดชีวิตเป็นร้อยละ 95

Ultra-high-risk metastatic GTN

• การเริ่มต้นด้วยยาเคมีบำบัดสูตรพื้นฐานอาจทำให้เนื้องอกโดนทำลายอย่างรวดเร็ว ทำให้มีภาวะเลือดออกมาก เลือดเป็นกรด กดการทำงานของไขกระดูก ติดเชื้อในกระแสเลือด การทำงานของอวัยวะล้มเหลวหลายระบบ เป็นเหตุให้เพิ่มอัตราการเสียชีวิต
• เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะดังกล่าว แนะนำให้ Induction ด้วย etoposide 100 mg/m2 และ cisplatin 20 mg/ m2 ในวันที่ 1 และ 2 และให้ซ้ำทุกสัปดาห์ 1-3 สัปดาห์ จากนั้นค่อยเริ่มยาเคมีบำบัดสูตรปกติ
• ในรายที่มีการแพร่กระจายไปที่ตับ และ/หรือ แพร่กระจายไปที่สมอง หรือ very high-risk score แนะนำให้เริ่มด้วยสูตร EP/EMA ร่วมกับเพิ่ม consolidation phase เป็น 4 cycles
• ในกรณีที่มีการแพร่กระจายไปที่สมอง เพิ่ม methotrexate เป็น 1 g/m2 เพื่อช่วยให้ยาผ่าน blood–brain barrier

Role of surgery

• พิจารณาตัดมดลูกในรายที่มีเลือดออกมาก
• อาจจำเป็นในการผ่าตัดเปิดช่องท้องเพื่อหยุดเลือด
• เพื่อตัดเนื้องอกเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Role of radiotherapy

• เพื่อรักษาการแพร่กระจายไปที่สมองในบางราย

PSTT/ETT

• ไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด
• การตัดมดลูกเป็นทางเลือกหลักในการรักษา
• ในรายที่ต้องการมีบุตร ร่วมกับรอยโรคเฉพาะที่ สามารถเลือกวิธีอื่น เช่น
  • การขูดมดลูก (Uterine curettage)
  • การผ่าตัดผ่านกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopic resection)
  • การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด
• เว้นมีบุตรหลังการรักษาอย่างน้อย 48 เดือน

การติดตามการรักษา

• หลังจากรักษา GTN ครบ ควรติดตามระดับ hCG ทุกเดือน อย่างน้อย 12 เดือน เพื่อป้องกันการเป็นซ้ำ
• คุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิภาพ
• การรักษา GTN ไม่มีผลต่อความสามารถในการมีบุตรในครรภ์ถัดไป

ตารางที่ 4 EMA-CO Chemotherapy

 

Regimen 1
Day 1   Etoposide	100 mg/m2 intravenous infusion over 30 min
Actinomycin-D	0.5 mg intravenous bolus
Methotrexate	100 mg/m2 intravenous bolus 200 mg/m2 intravenous infusion over 12 h
Day 2   Etoposide	100 mg/m2 intravenous infusion over 30 min
Actinomycin-D	0.5 mg intravenous bolus
Folinic acid rescue	15 mg intramuscularly or orally every 12 h for four doses (starting 24 h after beginning the methotrexate infusion)
Regimen 2
Day 8   Vincristine	1 mg/m2 intravenous bolus (maximum 2 mg
Cyclophosphamide	600 mg/m2 intravenous infusion over 30 amin
The two regimens alternate each week

เอกสารอ้างอิง

1. Baergen RN, Dizon DS. Gestational trophoblastic disease: Pathology. UpToDate, Waltham, MA. 2019.
2. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Young RH. WHO classification of tumours of female reproductive organs: IARC; 2014.
3. Shih I-m, Seidman JD, Kurman RJ. Placental site nodule and characterization of distinctive types of intermediate trophoblast. Human pathology. 1999;30(6):687-94.
4. Shih I-M, Kurman RJ. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. International journal of gynecological pathology. 2001;20(1):31-47.
5. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecology 16th edition: Wolters Kluwer; 2019.
6. Jacobs PA, WILSON CM, Sprenkle JA, Rosenshein NB, Migeon BR. Mechanism of Origin of Complete Hydatidiform Moles. Obstetrical & Gynecological Survey. 1981;36(5):271.
7. Lage JM, Mark SD, Roberts DJ, Goldstein DP, Bernstein MR, Berkowitz RS. A flow cytometric study of 137 fresh hydropic placentas: correlation between types of hydatidiform moles and nuclear DNA ploidy. Obstetrics and gynecology. 1992;79(3):403-10.
8. Bagshawe K, Dent J, Webb J. Hydatidiform mole in England and Wales 1973-83. The Lancet. 1986;328(8508):673-7.
9. Sebire N, Foskett M, Fisher R, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2002;109(1):99-102.
10. Vargas R, Barroilhet LM, Esselen K, Diver E, Bernstein M, Goldstein DP, et al. Subsequent pregnancy outcomes after complete and partial molar pregnancy, recurrent molar pregnancy, and gestational trophoblastic neoplasia: an update from the New England Trophoblastic Disease Center. The Journal of reproductive medicine. 2014;59(5-6):188-94.
11. Tuncer ZS, Bernstein MR, Wang J, Goldstein DP, Berkowitz RS. Repetitive hydatidiform mole with different male partners. Gynecologic oncology. 1999;75(2):224-6.
12. Parazzini F, VECCHIA CL, Pampallona S. Parental age and risk of complete and partial hydatidiform mole. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1986;93(4):582-5.
13. Gockley AA, Melamed A, Joseph NT, Clapp M, Sun SY, Goldstein DP, et al. The effect of adolescence and advanced maternal age on the incidence of complete and partial molar pregnancy. Gynecologic oncology. 2016;140(3):470-3.
14. Parazzini F, La Vecchia C, Mangili G, Caminiti C, Negri E, Cecchetti G, et al. Dietary factors and risk of trophoblastic disease. American journal of obstetrics and gynecology. 1988;158(1):93-9.
15. Berkowitz RS, Cramer DW, Bernstein MR, Cassells S, Driscoll SG, Goldstein DP. Risk factors for complete molar pregnancy from a case-control study. American journal of obstetrics and gynecology. 1985;152(8):1016-20.
16. Berkowitz RS, Bernstein MR, Harlow BL, Rice LW, Lage JM, Goldstein DP, et al. Case-control study of risk factors for partial molar pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 1995;173(3):788-94.
17. BERKOWITZ RS. The management of molar pregnancy and gestational trophoblastic tumors. Gynecologic oncology. 1993.
18. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS. Hydatidiform Mole: Epidemiology, clinical features, diagnosis. UpToDate Waltham, MA, UpToDate. 2019.
19. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS, Vora SR. Hydatidiform mole: Treatment and follow-up.
20. Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018;143:79-85.