โอภาส เศรษฐบุตร

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด : Congenital uterine anomalies

นพ.รังสรรค์ เดชนันทพิพัฒน์
ผ.ศ.นพ.โอภาส เศรษฐบุตร

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด (Congenital uterine anomalies : CUAs) เป็นสาเหตุของอาการปวดในอุ้งเชิงกราน, เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, ภาวะแท้งเป็นอาจิณ, ภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด หรือตรวจพบในผู้ป่วยที่มาหาแพทย์ด้วยอาการผิดปกติทางนรีเวชวิทยาอื่นๆ ผู้ป่วยที่ตรวจร่างกายพบความผิดบางอย่าง เช่น มีผนังกั้นแบ่งในช่องคลอด (longitudinal vaginal septum) มีความสัมพันธ์กับภาวะมดลูกเจริญผิดปกติ (1)

การแบ่งประเภทของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด (Classification)

การแบ่งประเภทของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดนั้น ไม่มีระบบการแบ่งประเภทที่เป็นที่ยอมรับโดยทั่วไป เนื่องจากระบบการแบ่งที่มีอยู่ ยังไม่สามารถใช้เปรียบเทียบอาการ, วิธีการรักษา และผลลัพธ์จากโรคและการรักษากับประชากรทั้งหมดได้

● The American Society for Reproductive Medicine’s (ASRM) classification system for Müllerian defects (2) ใช้เป็นมาตรฐานในประเทศสหรัฐอเมริกา การตรวจพบมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ควรที่จะตรวจเพิ่มเติมหาความผิดปกติของช่องคลอด, ปากมดลูก, ท่อนำไข่และไต แม้จะไม่ได้เป็นส่วนหนึ่งของระบบการแบ่งประเภท

ภาพที่ 1 ASRM classification system for Müllerian defects

● The European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) and the European Society for Gynaecological Endoscopy (ESGE) (3)

ภาพที่ 2 ESHRE and ESGE classification system for Müllerian defects

● ระบบการแบ่งประเภทอื่นๆ อาจเน้นที่การอธิบายความผิดปกติที่ซับซ้อนเพิ่มเติม เช่น Acien’s classification, ASRM Practice Committee guideline on the uterine septum, หรือ ระบบการแบ่งประเภทโดยผู้เชี่ยวชาญต่างๆ

ภาพที่ 3 ASRM Practice Committee guideline on the uterine septum

ความสัมพันธ์ของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดกับระบบอวัยวะอื่นๆ (Associated anomalies in other organ systems)

ผู้ป่วยมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดมีความเสี่ยงที่จะมีไต, กระดูกและผนังหน้าท้องผิดปกติร่วมด้วย หรือสัมพันธ์กับการเกิด inguinal hernia ความผิดปกติของไต พบร้อยละ 20 – 30 ของผู้ป่วยที่มี Müllerian defects (4) ความผิดปกติที่พบ เช่น Duplex collecting system, horseshoe kidney, pelvic kidney, และ unilateral renal agenesis สัมพันธ์กับ obstructed hemiuterus, obstructed hemivagina, และ transverse vaginal septa ของข้างเดียวกัน

ความชุกของโรค (Prevalence)

ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ไม่สามารถระบุได้อย่างแม่นยำ เนื่องจากผู้ป่วยส่วนหนึ่งไม่แสดงอาการ รายงานความชุกในแต่ละการศึกษา จึงแตกต่างกัน (1)

• จาก systematic review ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด พบร้อยละ 5.5 ของเพศหญิง, พบร้อยละ 8.0 ของเพศหญิงที่มีภาวะมีบุตรยาก, พบร้อยละ 12.3 ของผู้หญิงที่มีประวัติแท้งบุตร และพบร้อยละ 24.5 ของเพศหญิงที่มีประวัติแท้งบุตรร่วมกับภาวะมีบุตรยาก (5)
• จากการศึกษาในเพศหญิง 700 คน ที่มีภาวะเจริญพันธุ์ปกติที่ได้รับการทำหมัน (tubal ligation) ทั้งจากการผ่าตัดส่องกล้อง (laparoscopy) และ การผ่าตัดทางหน้าท้อง (laparotomy) ที่ได้รับการตรวจด้วย hysterosalpingogram 5 เดือน หลังการทำหมัน พบความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดร้อยละ 3.2 (6)
• ในการศึกษาอื่นๆ รายงานความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ประมาณร้อยละ 5 – 10 ในเพศหญิงที่เคยมีประวัติแท้งบุตรในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ และมากกว่าร้อยละ 25 ของเพศหญิงที่เคยมีประวัติแท้งบุตรหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วงท้ายของไตรมาสแรกถึงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ (7)

จากการศึกษาในผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดที่มีภาวะมีบุตรยากและภาวะเจริญพันธุ์ปกติ ความชุกของภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดแยกตามประเภทพบดังนี้ septate (ร้อยละ 35), bicornuate (ร้อยละ 26), arcuate (ร้อยละ 18), unicornuate (ร้อยละ 10), didelphys (ร้อยละ 8), และ agenesis (ร้อยละ 3) (8) สำหรับเพศหญิงที่มีภาวะเจริญพันธุ์ปกติ พบ septate (ร้อยละ 90), bicornuate (ร้อยละ 5), และ didelphys (ร้อยละ 5) (6) อย่างไรก็ตามรายงานความชุกแตกต่างกันขึ้นกับประชากรที่ศึกษาและวิธีการที่ใช้ในการตรวจ

พยาธิกำเนิด (Pathogenesis)

พัฒนาการของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิงที่ปกติ

Müllerian ducts เริ่มพัฒนาประมาณอายุครรภ์ 6 สัปดาห์ เริ่มยืดยาวออกไปทางก้นและทอดข้าม metanephric ducts เข้าสู่แนวกลางลำตัว สัปดาห์ที่ 7 Urorectal septum พัฒนา แยก rectum จาก urogenital sinus ประมาณสัปดาห์ที่ 12 Müllerian ducts ส่วนปลายทั้งสองข้างจะมารวมกันเป็น uterovaginal canal และปลายสุดจะไปบรรจบที่ผนังของ urogenital sinus ทางด้านหลัง ที่ตำแหน่ง Müller’s tubercle ที่ 20 สัปดาห์ Müllerian ducts ทั้งสองข้าง เกิด canalization ท่อส่วนต้นเป็นปลายเปิดเข้าช่องท้องพัฒนาเป็น fimbria และ fallopian tubes ท่อส่วนปลายที่มาเชื่อมกันพัฒนาเป็น uterus และ upper vagina (1)

ภาพที่ 4 Formation of the uterus and vagina

พัฒนาการของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิงที่ผิดปกติ

สาเหตุของความผิดปกติในการพัฒนาระบบสืบพันธุ์เพศหญิงไม่สามารถระบุได้แน่ชัด เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมและหลายปัจจัยร่วมกัน (polygenic and multifactorial causes) karyotype ของผู้ป่วยส่วนใหญ่ปกติ (46,XX ร้อยละ 92) (1)

● Agenesis or hypoplasia – Müllerian agenesis หรือ hypoplasia ทำให้ไม่เกิดการพัฒนาของ uterus และ upper vagina เรียกอีกชื่อว่า Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (MRKH) syndrome ความรุนแรงมีหลากหลาย อาจพบ unicornuate uterus หรือ midline uterus without cervix ได้ แต่ที่พบมากที่สุด คือ ทั้ง uterus และ cervix ไม่พัฒนา

● Lateral fusion defect – ความผิดปกติในการเชื่อมต่อกันของ Müllerian ducts ทางด้านข้าง (lateral) แบ่งเป็น symmetric หรือ asymmetric และ nonobstructed หรือ obstructed เช่น bicornuate uterus, uterus didelphys สาเหตุของ lateral fusion defect ได้แก่

• ความผิดปกติในการสลาย (resorption) ของผนังกั้น ทำให้เกิด uterine หรือ longitudinal vaginal septum
• ความผิดปกติในการเจริญของ Müllerian duct ข้างใดข้างหนึ่ง
• ความผิดปกติในการเคลื่อนของ Müllerian duct (duct migration) จากในช่องท้องไปยังอุ้งเชิงกราน
• ความผิดปกติในการเชื่อมกันของ Müllerian duct

● Vertical fusion defect – ความผิดปกติในการเชื่อมต่อในแนวบนล่าง (vertical) ทำให้เกิด transverse vaginal septum, segmental vaginal agenesis, และ/หรือ cervical agenesis หรือ dysgenesis อาจทำให้เกิด vagina และ/หรือ cervix ผิดปกติในแบบ obstructed หรือ nonobstructed ก็ได้ สาเหตุเกิดจากความผิดปกติของการ fusion ระหว่าง caudal end ของ Müllerian duct กับ urogenital sinus หรือเกิดจากความผิดปกติในพัฒนาโครงสร้างท่อของ vagina (vaginal canalization)

ทารกเพศหญิงในครรภ์ ที่ระหว่างตั้งครรภ์มารดาได้รับสาร diethylstilbestrol (DES) ซึ่งเป็น synthetic estrogen ที่ใช้ในการป้องกันการแท้ง (มีใช้ในช่วงปี ค.ศ. 1949 – 1971) ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบท่อสืบพันธุ์เพศหญิง มีลักษณะดังนี้

• Uterine anomalies (T-shaped uterine cavity, hypoplastic uterus, midfundal constrictions, filling defects, and endometrial cavity adhesions)
• Vaginal adenosis, vaginal ridges, transverse septa
• Cervical anomalies (hypoplasia, hoods, collars, or pseudopolyps)

ผลกระทบที่อาจเกิดขึ้น (Potential consequences)

ในเพศหญิงที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติสามารถทำให้เกิดอุดตันการไหลออกของระดูบางส่วนหรือทั้งหมดได้ เช่น noncommunicating functioning uterine horn, uterine duplication with an obstructed hemivagina, uterine septum with an obstructed hemivagina ภาวะอื่นๆ ที่ทำให้เกิดได้ ได้แก่

• Hematometra : มีเลือดอุดตันสะสมในมดลูก
• Hematocolpos : มีเลือดอุดตันสะสมในช่องคลอด
• Retromenstruation and development of endometriosis : เกิดการไหลย้อนกลับของระดู กลับเข้ามาในช่องท้องและเกิดภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่
• Pelvic pain : มีอาการปวดท้องน้อยทั้งแบบที่ปวดตามรอบเดือนและไม่ตามรอบเดือน (cyclic or noncyclic)
• Abnormal uterine bleeding or discharge : มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด หรือตกขาวผิดปกติ
• Genital tract infection : ภาวะติดเชื้อในระบบสืบพันธุ์

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติ โดยทั่วไปไม่ได้มีผลยับยั้งการตั้งครรภ์หรือการฝังตัวของตัวอ่อน ทั้งการตั้งครรภ์ที่เกิดขึ้นเองและการย้ายตัวอ่อนที่ผสมแล้วมาฝังตัวในมดลูก (9) ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติมีผลต่อการตั้งครรภ์ดังนี้ (8)

• Spontaneous abortion : แท้งบุตร
• Recurrent miscarriage : ภาวะแท้งเป็นอาจิณ
• Preterm delivery : คลอดก่อนกำหนด
• Intrauterine growth restriction : ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์
• Antepartum and postpartum bleeding : การตกเลือดก่อนและหลังคลอด
• Placental attachment abnormalities : รกเกาะแน่นผิดปกติ
• Cervical insufficiency : ปากมดลูกหลวม
• Fetal malpresentation : ส่วนนำของทารกไม่ใช้ศีรษะ
• Pregnancy-associated hypertension : ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์
• Cesarean delivery : การผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง
• Rupture of a rudimentary horn

มีหลายทฤษฎีที่พยายามอธิบายความผิดปกติต่างๆ ที่เกิดกับการตั้งครรภ์ในภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด เช่นmalpresentation : อาจเกิดจากการตั้งครรภ์ในมดลูกที่มีขนาดเล็ก จำกัดการเคลื่อนไหวและการเกิด cephalic presentation, cesarean delivery : การมี Vaginal septa อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้ไม่สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ (10), Growth restriction : อาจเกิดจากมดลูกมีหลอดเลือดที่มาเลี้ยงผิดปกติ (abnormal uterine vasculature), Postpartum hemorrhage : อาจเกิดจากรกบางส่วนไปเกาะใน accessory horn หรือเกาะแน่นผิดปกติ, Pregnancy-associated hypertension : อธิบายจากการที่หญิงตั้งครรภ์อาจมีการพัฒนาของไตผิดปกติร่วมด้วย (11), Pregnancy loss : อาจเกิดจากการฝังตัวของทารกในตำแหน่งที่ไม่เหาะสม เช่น septum

จาก systematic review ในปัจจุบัน รายงานผลกระทบของการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดเทียบกับคนปกติ ดังนี้ (9)

• First trimester spontaneous abortion – septate (Relative risk : RR 2.65), bicornuate (RR 2.32)
• Second trimester spontaneous abortion – septate (RR 2.95), bicornuate (RR 2.90)
• Preterm delivery – didelphys (RR 3.39), unicornuate (RR 3.14), bicornuate (RR 2.16), septate (RR 2.11)
• Fetal growth restriction – didelphys (RR 4.94), bicornuate (RR 2.80), septate (RR 2.54)
• Malpresentation at delivery – bicornuate (RR 4.65), septate (RR 4.35), unicornuate (RR 3.12), didelphys (RR 2.62)
• Reduction in spontaneous pregnancy – septate (RR 0.86)

อาการและอาการแสดง (Signs and symptoms)

ผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ในบางรายตรวจพบจากการความผิดปกติจากการตรวจสุขภาพ นำไปสู่การตรวจเพิ่มเติมและการวินิจฉัย การตรวจภายในพบ Longitudinal vaginal septa และ double cervixes มักสัมพันธ์กับ uterine anomaly เช่น uterus didelphys และ septate uterus (12) cervix จะมีขนาดเล็กกว่าปกติและอาจคลำพบในแต่ละข้างของ vaginal septum ในตำแหน่งที่แตกต่างกันได้

ผู้ป่วยที่มี hematocolpos หรือ hematometra อาจคลำได้ก้อนที่ท้องน้อยจากการตรวจภายใน

สำหรับรายที่มีอาการ อาจมาด้วยอาการปวดท้องน้อย, มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด และ/หรือ ติดเชื้อในระบบสืบพันธุ์ อาการและอาการแสดงมีได้หลากหลาย ขึ้นกับลักษณะความผิดปกติที่เกิดขึ้น

• ผู้ป่วยที่มีการเจริญของ Müllerian duct ผิดปกติที่ทำให้เกิดการอุดตันของท่อ อาจแสดงอาการปวดท้องน้อย ทั้งที่ปวดตามรอบเดือนและไม่ตามรอบเดือน ตั้งแต่เริ่มมีประจำเดือน
• ผู้ป่วยที่มีการเจริญของ Müllerian duct ผิดปกติที่ทำให้ระดูไม่สามารถระบายออกมาได้ อาจมาด้วยอาการขาดประจำเดือนหรือประจำเดือนมาน้อย
• ผู้ป่วย transverse vaginal septum ร่วมกับมีรูเปิดเล็กๆ (small fenestration) อาจมาด้วยอาการประจำเดือนมานาน (prolonged menstrual bleeding)
• ผู้ป่วย transverse vaginal septum หรือ obstructed hemivagina อาจมีรูเปิดเล็กๆที่เชื้อโรคสามารถเจริญขึ้นไปทำให้เกิดการติดเชื้อได้ (infected hematocolpos) ผู้ป่วยอาจมาด้วยอาการตกขาวมีกลิ่นเหม็น ในบางรายการติดเชื้อลุกลามไปถึงมดลูกและท่อนำไข่ เป็นสาเหตุให้เกิด cyclic pelvic inflammatory disease ได้

ผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติบางส่วนวินิจฉัยจากการตรวจภาพรังสีในอุ้งเชิงกรานที่ส่งตรวจเพิ่มเติมในการหาสาเหตุของอาการทางนรีเวชอื่นๆ หรือปัญหาเกี่ยวกับการตั้งครรภ์ เช่น ภาวะมีบุตรยาก, ก้อนในอุ้งเชิงกราน, ปวดท้องน้อย หรือภาวะแท้งเป็นอาจิณ เป็นต้น การส่งตรวจภาพรังสีในอุ้งเชิงกรานถือเป็นส่วนหนึ่งในการสืบค้นเพิ่มเติมในผู้ป่วยเพศหญิงที่มีความผิดปกติแต่กำเนิดของไต, กระดูกหรือผนังหน้าท้อง หรือมีประวัติเป็นไส้เลื่อน (inguinal hernia) (13)

การวินิจฉัยโรค (Diagnosis)

เมื่อสงสัยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด การสืบค้นเพิ่มเติมและการวินิจฉัยจะอาศัยการตรวจภาพรังสี การส่งตรวจภาพรังสีที่ควรส่งเป็นลำดับแรก คือ Two-dimensional (2D) ultrasound เนื่องจากเป็นวิธีการตรวจที่มีใช้โดยทั่วไป, ไม่อันตราย, ราคาถูก, สามารถใช้ตรวจอวัยวะอื่นนอกจากมดลูกได้ เช่น ท่อนำไข่, รังไข่และไต ข้อมูลที่ได้จาก 2D ultrasound ช่วยในการพิจารณาการส่งตรวจภาพรังสีวิธีอื่นที่เฉพาะเจาะจงเพื่อการวินิจฉัยได้ Three-dimensional (3D) ultrasound จะช่วยให้รายละเอียดที่มากขึ้น แต่ก็อาจต้องส่งตรวจภาพรังสีวิธีอื่นเพิ่มเติม (14)

Magnetic resonance imaging (MRI) เป็นการตรวจวินิจฉัย (gold standard) ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด จะส่งตรวจในรายที่ ultrasound ไม่สามารถใช้วินิจฉัยได้และในรายที่ต้องการการวินิจฉัยที่แม่นยำในการดูแลรักษา

การตรวจอื่นๆ ที่อาจพิจารณาทำ เมื่อผู้ป่วยมีอาการหรือข้อบ่งชี้ เช่น การใช้ยาสลบเพื่อการตรวจภายใน, vaginoscopy, laparoscopy,และ hysteroscopy (15)

Ultrasonography — เป็นวิธีการตรวจที่สามารถใช้แยก septate uterus กับ bicornuate uterus ได้ และใช้ประเมินความผิดปกติของไต ที่มักพบร่วมกับภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด

• 2D ultrasound สามารถให้รายละเอียดของมดลูกทั้งภายในและภายนอก การตรวจในระยะ secretory phase จะช่วยให้มองเห็นชั้น endometrium ได้อย่างชัดเจน การตรวจภาพในแนว longitudinal และเห็น endometrium แยกออกจากกันบ่งบอกถึงภาวะ duplication of uterus การตรวจ ultrasound สามารถใช้ตรวจภาวะ hematometra หรือ hematocolpos ได้
• 3D ultrasound จะแสดงภาพทั้ง uterine cavity, myometrium และรูปร่างภายนอกของมดลูก ซึ่งสามารถใช้แยก septate และ bicornuate uterus ได้
• Saline infusion sonohysterography หรือ hysterosalpingography (HSG) เป็นวิธีการตรวจที่ให้ข้อมูลเกี่ยวกับลักษณะภายในโพรงมดลูกได้เป็นอย่างดี ช่วยในการประเมินความยาวและความกว้างของ uterine septum ในกรณีที่วางแผนจะรักษาด้วยการผ่าตัด (16)

Hysterosalpingography — ใช้สำหรับตรวจลักษณะภายในโพรงมดลูก ให้รายละเอียดได้เป็นอย่างดี แต่ไม่สามารถให้รายละเอียดภายนอกมดลูกได้ ไม่สามารถใช้แยกระหว่าง septate และ bicornuate uterus ในผู้ป่วย unicornuate uterus การตรวจ HSG สามารถใช้ประเมินการเชื่อมต่อกับของ uterine horn และ uterus กับ vagina ได้ สำหรับ uterine didelphys การตรวจ HSG จะต้องฉีดสารทึบรังสีเข้าไปใน cervix ทั้งสองข้าง เพื่อประเมินทั้ง 2 hemiuterus

ภาพที่ 5 Hysterosalpingogram of arcuate uterus

Magnetic resonance imaging — ให้รายละเอียดได้ดีทั้งลักษณะภายในและภายนอกของมดลูก ใช้แยก septate กับ bicornuate uterus ได้ ใช้ระบุการมีหรือไม่มีของ cervix ในผู้ป่วยที่มีความผิดปกติที่ซับซ้อน ใช้ประเมินการทำงานของ endometrium ใน noncommunicating obstructed rudimentary uterine horn มดลูกก่อนวัยเจริญพันธุ์จะมีขนาดเล็ก ซึ่งแยกยากกับภาวะ uterine agenesis ถึงแม้การตรวจโดยใช้ MRI ก็มีโอกาสไม่สามารถให้การวินิจฉัยแยกโรคได้

ภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิดที่พบบ่อย (Common congenital uterine anomalies)

Arcuate uterus

ภาพที่ 6 Arcuate uterus

arcuate uterus คือ มดลูกที่โพรงมดลูกมีรอยคอดที่ fundus บริเวณแนวกลางเล็กน้อย โดยทั่วไปจัดเป็นความหลากหลายทางรูปร่างของมดลูกที่ปกติ ไม่มีอาการและไม่ส่งผลต่อการตั้งครรภ์

การวินิจฉัย

Arcuate uterus มักถูกตรวจพบจาก ultrasound ที่พบรอยคอดของ endometrial cavity บริเวณ fundus ที่รอยคอดนั้นยาวน้อยกว่า 1 ซม. และมุมของรอยคอด (angle of indentation) มากกว่า 90 องศา (17) ภาพ 3D ultrasound สามารถช่วยยืนยันการวินิจฉัยได้

ความสำคัญ

ปัจจุบัน arcuate uterus ถือเป็น normal variant ไม่มีความสำคัญทางคลินิก (4) ผู้ป่วยไม่มีอาการ ไม่มีผลต่อการเจริญพันธุ์และการตั้งครรภ์

Septate uterus

ภาพที่ 7 Septate uterus

septate uterus เป็นความผิดปกติแต่กำเนิดของมดลูกที่พบได้บ่อยที่สุด พบประมาณร้อยละ 35 – 90 ของผู้ป่วยภาวะมดลูกเจริญผิดปกติแต่กำเนิด ผนังกั้น (septum) ประกอบด้วยชั้น myometrium และ endometrium มักมีหลอดเลือดมาเลี้ยง ในบางการศึกษาพบว่า endometrium ที่บริเวณ septum มีลักษณะทาง histology และการแสดงออกของยีนแตกต่างจาก endometrium ที่บริเวณผนังมดลูกปกติ สาเหตุของ septate uterus ไม่ทราบแน่ชัด แต่มีทฤษฎีที่เชื่อว่าเกิดจากความผิดปกติในการ canalization ของ Müllerian ducts ที่มาเชื่อมกัน หรือเกิดจากความผิดปกติในการ resorption ของผนังกั้นระหว่าง Müllerian ducts ความรุนแรงของ septate uterus มีหลากหลาย ตั้งแต่ partial septum (subseptate uterus) ที่มี cervix อันเดียว ไปจนถึง complete septum ที่มีผนังกั้นตั้งแต่ fundus ไปจนถึง vagina

Septate หรือ supseptate uterus (complete or incomplete) แยกกันที่ septate uterus จะมี septum จาก fundus ไปจนถึง internal os (18) ความหนา, สัดส่วนของ muscular tissue กับ fibrous tissue และปริมาณของหลอดเลือดที่มาเลี้ยงมีความหลากหลายมาก ปัจจุบันยังไม่มีระบบที่เป็นมาตรฐานในจำแนกความหลากหลายนี้

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจ ultrasound พบ endometrial cavity 2 cavities แยกจากกันและบริเวณ fundus ด้านนอก ไม่มีรอยคอด (external fundal indentation depth <1 cm) ด้านในมดลูกวัดความยาวของ septum ได้มากกว่าเท่ากับ 1.5 ซม. และมี angle of indentation น้อยกว่า 90 องศา septum โดยมากมักบาง ความยาวมีได้หลากหลาย สามารถยาวได้ถึง cervix และอาจพบร่วมกับ longitudinal vaginal septum (19)

ภาพที่ 8 Ultrasound image of septate uterus

ทั้ง sensitivity และ specificity ของ MRI ในการใช้วินิจฉัย septate uterus เท่ากับร้อยละ 100 สามารถแยกรูปร่างของมดลูกทางด้านนอกว่า เรียบ (septate uterus) หรือ มีรอยคอด (bicornuate uterus) ได้ MRI มีบทบาทในรายที่ 2D ultrasound ไม่สามารถให้การวินิจฉัยได้แน่ชัด หรือ 3D ultrasound ไม่สามารถทำได้ MRI ยังมีส่วนช่วยในการวางแผนการรักษาด้วยการผ่าตัดในรายที่ septum มีขนาดใหญ่, กว้าง และยาวมาก

ความสำคัญ

septate uterus มีผลเพิ่มผลการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ (adverse pregnancy outcome) เมื่อเทียบกับมดลูกปกติ septate uterus เพิ่มความเสี่ยงต่อการแท้งบุตร (ร้อยละ 21 – 44), การคลอดก่อนกำหนด (ร้อยละ 12 – 33) ส่วนการเกิดมีชีพพบร้อยละ 50 – 72 ความยาวของ septum ที่เพิ่มขึ้นสัมพันธ์กับอัตราการแท้งบุตรที่เพิ่มขึ้น แต่ยังไม่สามารถยืนยันได้แน่ชัด เนื่องจากผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษา ก็สามารถมีการตั้งครรภ์ที่ปกติได้ การแท้งบุตรมักเกิดในช่วงไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ ต้องแยกโรคจากภาวะปากมดลูกหลวม (cervical insufficiency) นอกจากนี้ septate uterus ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อทารกท่าก้นและรกลอกตัวก่อนกำหนด (9)

Septum ที่ยาวไปจนถึง vagina สามารถทำให้เกิด obstructed hemivagina ได้ เป็นสาเหตุของอาการปวดท้องน้อยตามรอบเดือน ตรวจร่ายกายพบก้อนที่บริเวณด้านข้างของช่องคลอด หาก obstructed hemivagina เกิดรูรั่ว อาจเกิดการติดเชื้อ ผู้ป่วยจะมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ตกขาวมีกลิ่นเหม็น มีรายงานพบผู้ป่วยมีอาการติดเชื้อในกระแสเลือด

การรักษาด้วยการผ่าตัด septum ออก (hysteroscopic metroplasty) ช่วยลดการเกิดการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ได้ (improve pregnancy outcome)

Bicornuate uterus

ภาพที่ 9 Bicornuate uterus

bicornuate uterus มีรอยคอดที่บริเวณ fundus ≥ 1 ซม. (17) Vagina และ cervix มักปกติ bicornuate uterus เกิดจาก partial fusion ของ Müllerian ducts แบ่งเป็น complete, partial และ minimal bicornuate uterus

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจ ultrasound พบ endometrial cavities แยกจากกัน ร่วมกับ fundus ด้านนอกมีรอยคอด 3D ultrasound จะให้รายละเอียดของมดลูกทั้งด้านในและด้านนอก ช่วยในการแยก septate และ bicornuate uterus ได้ MRI โดยทั่วไปไม่จำเป็นในการวินิจฉัย อาจพิจารณาทำในรายที่ไม่สามารถทำ 3D ultrasound ได้, ผล ultrasound ไม่สามารถให้การวินิจฉัยได้และมีความผิดปกติที่ซับซ้อนหรือสงสัยความผิดปกติในระบบอื่นๆร่วมด้วย

ภาพที่ 10 Ultrasound image of bicornuate uterus

ความสำคัญ

จากการทบทวนการศึกษาที่เกี่ยวข้อง พบ bicornuate uterus สัมพันธ์กับการแท้งบุตร ร้อยละ 36, การคลอดก่อนกำหนด ร้อยละ 21 – 23 และการเกิดมีชีพ ร้อยละ 50 – 60 นอกจากนี้ยังพบทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ (Fetal growth restriction) และ ทารกท่าก้นเพิ่มขึ้น (9)

ในผู้ป่วยที่มีผลการตั้งครรภ์ไม่พึงประสงค์ที่สัมพันธ์กับ bicornuate uterus สามารถผ่าตัดแก้ไข (laparotomy uterine reunification) เพื่อลดความเสี่ยงได้ ผู้ป่วย bicornuate uterus ที่ตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับการเกิด cervical insufficiency ควรที่จะมีการตรวจประเมินความยาวของ cervix (cervical length) ในระหว่างการตั้งครรภ์

Uterine didelphys

ภาพที่ 11 Uterine didelphys

ภาพที่ 12 Double cervixes in uterine didelphys

Uterine didelphys หรือ double uterus เกิดจาก Müllerian ducts ทั้งสองข้างไม่มี fusion กัน ทำให้มี 2 uterus และ 2 cervix แต่ละข้างของ hemiuterus จะมี 1 fallopian tube การเกิด duplication นี้ โดยมากจะเกิดเฉพาะกับ uterus และ cervix แต่มีโอกาสเกิด duplication ของ vagina, vulva, bladder, และ anus ร่วมด้วยได้ ร้อยละ 15 – 20 ของ uterine didelphys จะมีความผิดปกติของอวัยวะข้างเคียงข้างใดข้างหนึ่งร่วมด้วย เช่น obstructed hemivagina และ ipsilateral renal agenesis (ร้อยละ 65 จะเกิดกับข้างขวา) (20)

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยอาศัยการ ultrasound พบ 2 uterus ร่วมกับการตรวจภายในพบ 2 cervix การทำ MRI มีบทบาทน้อยในการวินิจฉัยภาวะนี้

ภาพที่ 13 MRI image of uterine didelphys

ความสำคัญ

สัมพันธ์กับการแท้ง ร้อยละ 32, คลอดก่อนกำหนด ร้อยละ 28 และเพิ่มการเกิด fetal growth restriction, uterine didelphys (9) พบร่วมกับ septate vagina ร้อยละ 75 ทำให้เกิดปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์และการคลอดทางช่องคลอดได้ การผ่าตัดแก้ไข (resection of the vaginal septum) มีข้อบ่งชี้ในผู้ป่วยกลุ่มนี้ การผ่าตัด Metroplasty จะพิจารณาทำในผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อย, ภาวะแท้งเป็นอาจิณและมีประวัติคลอดก่อนกำหนด

ผู้ป่วยที่มี obstructed hemivagina และ ipsilateral renal agenesis/anomaly(Herlyn Werner-Wunderlich Syndrome) จะมีประจำเดือนปกติจาก hemiuterus อีกข้างที่ไม่มีการอุดตัน ผู้ป่วยส่วนมากจะเกิดอาการปวดท้องตามรอบเดือนจากการสะสมเลือดประจำเดือนเกิดเป็น hematocolpos ซึ่งอาจมี microcommunication กับ vagina และเกิดการติดเชื้อได้ การอุดตันของ vagina ทั้งสองข้างอาจเกิดขึ้นได้ ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการไม่มีประจำเดือน (primary amenorrhea)

ภาพที่ 14 Uterine didelphys with obstructed hemivagina with ipsilateral renal agenesis

การรักษาได้แก่การผ่าตัด vaginal septum ออก ทำให้เกิด single vagina การผ่าตัดแก้ไข uterine didelphys เพื่อ improve pregnancy outcome ยังขาดหลักฐานที่เพียงพอว่ามีประโยชน์

Unicornuate uterus

ภาพที่ 15 Unicornuate uterus

unicornuate uterus คือ มดลูกที่มี 1 uterine horn ที่ปกติ ร่วมกับ 1 fallopian tube และ cervix ส่วน Müllerian duct อีกข้างมีความผิดปกติในพัฒนาการ ซึ่งมีความหลากหลายมาก อาจจะไม่พัฒนาเลยหรือพัฒนาเพียงบางส่วน (rudimentary horn) rudimentary horn นี้อาจมีหรือไม่มี endometrial cavity และเชื่อมต่อหรือไม่เชื่อมต่อกับ uterus ก็ได้

การวินิจฉัย

โดยมากวินิจฉัยจาก ultrasound ที่พบ uterus อยู่เพียงด้านในด้านหนึ่งในอุ้งเชิงกราน 3D ultrasound มีส่วนช่วยในการวินิจฉัยได้ การรักษา ควรที่จะประเมิน rudimentary horn ว่าเป็นชนิดใด MRI มีส่วนช่วยในการวางแผนการผ่าตัด

ความสำคัญ

การมี rudimentary horn ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ non-communicating endometrial containing rudimentary horn สามารถเกิดการลอกของ endometrium ตามรอบเดือนได้ ทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยตามรอบเดือนหรือปวดท้องน้อยเรื้อรังได้ อายุเฉลี่ยที่เริ่มแสดงอาการ คือ 23 – 26 ปี อาจต้องรักษาด้วยการผ่าตัด rudimentary horn ออก

ผู้ป่วย unicornuate uterus สัมพันธ์กับการเกิด endometriosis, preterm labor และ breech presentation จากการศึกษาการเกิด adverse pregnancy outcome ในหญิงตั้งครรภ์ที่มี unicornuate uterus พบ ectopic pregnancy ร้อยละ 2.7, first-trimester abortion ร้อยละ 24.3, second-trimester abortion ร้อยละ 9.7, preterm delivery ร้อยละ 20.1, fetal demise ร้อยละ 3.8, และ live births ร้อยละ 58.5 (21)

การตั้งครรภ์ใน obstructed หรือ rudimentary uterine horn สามารถเกิดได้ มีโอกาสสูงมากในการเกิดมดลูกแตก (uterine rupture) และ placental accreta จากการศึกษา rudimentary horn pregnancy พบเพียงร้อยละ 1 เท่านั้น ที่สามารถคลอดทารกครบกำหนดมีชีพได้ ร้อยละ 89 เกิด uterine rupture ทั้งแบบที่มดลูกแตกเองและมดลูกแตกในระหว่างเจ็บครรภ์คลอดหรือชักนำการคลอด หากวินิจฉัย rudimentary horn pregnancy ควรที่จะยุติการตั้งครรภ์โดยเร็ว

Unicornuate uterus สัมพันธ์กับการเกิด ectopic ovary มีความสำคัญในผู้ป่วยที่จะทำการกระตุ้นไข่ในกระบวนการทำเด็กหลอดแก้ว หรือมีโอกาสเกิดมะเร็งได้ ectopic ovary สามารถวินิจฉัยได้ด้วย MRI

Unicornuate uterus สัมพันธ์กับการมีความผิดปกติแต่กำเนิดของไตร่วมด้วย พบร้อยละ 40 (22)

ผู้ป่วย unicornuate uterus ไม่เป็นข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดแก้ไข เพื่อ improve pregnancy outcome โดยทั่วไปสามารถตั้งครรภ์ได้ อย่างไรก็ตามสามารถเกิด rudimentary horn pregnancy ได้ ซึ่งถือเป็น ectopic pregnancy ประเภทหนึ่ง

เอกสารอ้างอิง

1. Marc R Laufer M, Alan H DeCherney, MD. Congenital uterine anomalies: Clinical manifestations and diagnosis2019 2/2/2020. Available from: https://www.uptodate.com/contents/congenital-uterine-anomalies-clinical-manifestations-and-diagnosis?source=history_widget.
2. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, mullerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril. 1988;49(6):944-55.
3. Grimbizis GF, Gordts S, Di Spiezio Sardo A, Brucker S, De Angelis C, Gergolet M, et al. The ESHRE/ESGE consensus on the classification of female genital tract congenital anomalies. Hum Reprod. 2013;28(8):2032-44.
4. Lin PC, Bhatnagar KP, Nettleton GS, Nakajima ST. Female genital anomalies affecting reproduction. Fertil Steril. 2002;78(5):899-915.
5. Chan YY, Jayaprakasan K, Zamora J, Thornton JG, Raine-Fenning N, Coomarasamy A. The prevalence of congenital uterine anomalies in unselected and high-risk populations: a systematic review. Hum Reprod Update. 2011;17(6):761-71.
6. Simon C, Martinez L, Pardo F, Tortajada M, Pellicer A. Mullerian defects in women with normal reproductive outcome. Fertil Steril. 1991;56(6):1192-3.
7. Acien P. Incidence of Mullerian defects in fertile and infertile women. Hum Reprod. 1997;12(7):1372-6.
8. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis JN, Devroey P. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. Hum Reprod Update. 2001;7(2):161-74.
9. Venetis CA, Papadopoulos SP, Campo R, Gordts S, Tarlatzis BC, Grimbizis GF. Clinical implications of congenital uterine anomalies: a meta-analysis of comparative studies. Reprod Biomed Online. 2014;29(6):665-83.
10. Green LK, Harris RE. Uterine anomalies. Frequency of diagnosis and associated obstetric complications. Obstet Gynecol. 1976;47(4):427-9.
11. Heinonen PK. Gestational hypertension and preeclampsia associated with unilateral renal agenesis in women with uterine malformations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;114(1):39-43.
12. Haddad B, Louis-Sylvestre C, Poitout P, Paniel BJ. Longitudinal vaginal septum: a retrospective study of 202 cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;74(2):197-9.
13. Thompson DP, Lynn HB. Genital anomalies associated with solitary kidney. Mayo Clin Proc. 1966;41(8):538-48.
14. Shatzkes DR, Haller JO, Velcek FT. Imaging of uterovaginal anomalies in the pediatric patient. Urologic radiology. 1991;13(1):58-66.
15. Pellerito JS, McCarthy SM, Doyle MB, Glickman MG, DeCherney AH. Diagnosis of uterine anomalies: relative accuracy of MR imaging, endovaginal sonography, and hysterosalpingography. Radiology. 1992;183(3):795-800.
16. Soares SR, Barbosa dos Reis MM, Camargos AF. Diagnostic accuracy of sonohysterography, transvaginal sonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity diseases. Fertil Steril. 2000;73(2):406-11.
17. Uterine septum: a guideline. Fertil Steril. 2016;106(3):530-40.
18. Heinonen PK. Complete septate uterus with longitudinal vaginal septum. Fertil Steril. 2006;85(3):700-5.
19. Ludwin A, Ludwin I, Coelho Neto MA, Nastri CO, Bhagavath B, Lindheim SR, et al. Septate uterus according to ESHRE/ESGE, ASRM and CUME definitions: association with infertility and miscarriage, cost and warnings for women and healthcare systems. Ultrasound Obstet Gynecol. 2019;54(6):800-14.
20. Vercellini P, Daguati R, Somigliana E, Vigano P, Lanzani A, Fedele L. Asymmetric lateral distribution of obstructed hemivagina and renal agenesis in women with uterus didelphys: institutional case series and a systematic literature review. Fertil Steril. 2007;87(4):719-24.
21. Reichman D, Laufer MR, Robinson BK. Pregnancy outcomes in unicornuate uteri: a review. Fertil Steril. 2009;91(5):1886-94.
22. Fedele L, Bianchi S, Agnoli B, Tozzi L, Vignali M. Urinary tract anomalies associated with unicornuate uterus. J Urol. 1996;155(3):847-8.

ภาวะพัฒนาการทางเพศช้า (Delayed puberty)

พญ. รักษ์ชณกข์ บุญเปี่ยม
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. นพ. โอภาส เศรษฐบุตร

หมายถึงภาวะพัฒนาการทางเพศที่ไม่สมบูรณ์ หรือไม่มีพัฒนาการทางเพศในช่วงอายุเทียบกับ 95%ของเด็กเพศและวัยเดียวกัน อาจสังเกตได้จากภาวะไม่มีพัฒนาการของเต้านมในเด็กหญิงอายุ12ปี และไม่มีการเจริญเติบโตของอัณฑะในเด็กชายอายุ14ปี โดยระยะเวลาอาจแตกต่างกันไปตาม เชื้อชาติ สีผิว อีกทั้งสังคมและปัจจัยแวดล้อมล้วนมีผลกับภาวะพัฒนาการทางเพศและการพิจารณารักษาด้วย

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดคือความผิดปกติของการหลั่งGnRH จาก Hypothalamus สาเหตุอาจเกิดจาก physiologic variation คือภาวะ constitutional delay of growth or puberty หรือเกิดจาก functional defect เช่น chronic illness , malnutrition ซึ่งส่งผลให้มีการหลั่งGonadotropin [FSH,LH] ไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นให้มีการสร้าง steroidเพื่อไปกระตุ้นgonads ทำให้พัฒนาการทางเพศไม่สมบูรณ์นั่นเอง(1)

แบ่งออกเป็น3ประเภทตามการทำงานของ HPO axis

1. Hypergonadotropic hypogonadism [43%]

เป็นภาวะที่ต่อมใต้สมองทำงานปกติ แต่รังไข่ไม่ทำงาน [Primary ovarian failure] แบ่งตามKaryotypeเป็น

• Abnormal karyotype [26%]
  ความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดคือ 45,X หรือ Turner syndrome แต่อาจพบความผิดปกติของ chromosome X แบบอื่นอีก เช่น deletion, isochromosome, ring chromosome
• Normal karyotype [17%]
  • 46,XX [15%] สาเหตุอาจเกิดจากการได้รับเคมีบำบัด การฉายรังสี หรือไม่ทราบสาเหตุ
  • 46,XY [2%] ในกรณีที่มี chromosome Y จะมีความเสี่ยงต่อmalignancy ของเนื้อเยื่ออัณฑะ [20-30%] (2) เช่น gonadoblastoma 12% (3)จึงแนะนำให้gonadectomyทุกราย

2. Hypogonadotropic hypogonadism

เป็นภาวะที่มีความผิดปกติของHPO axis ตั้งแต่ต่อมใต้สมอง แบ่งออกเป็น 2ประเภท

• Reversible [18%]
  • Physiologic delay [10%]
  • Weight loss/anorexia [3%]
  • Prolactinoma [1.5%]
• Irreversible [13%]
  • GnRH deficiency [7%]
  • Hypopituitarism [2%]
  • Craniopharyngioma [1%]

3. Eugonadism [26%]

เกิดจากความผิดปกติอื่นนอกเหนือจาก HPO axis เช่น anatomical abnormality

• Mullerian agenesis [14%]
• Inappropriate positive feedback [7%]
• Vaginal septum [3%]
• Androgen insensitivity syndrome [1%]
• Imperforate hymen [0.5%]

การประเมินภาวะเข้าสู่วัยหนุ่มสาวช้า

ซักประวัติ:

• ระยะของการเข้าสู่วัยหนุ่มสาว (ไม่มี หรือ เริ่มและหยุดไปแล้ว)
• อาหาร ยา การออกกำลังกาย ภาวะเจ็บป่วย
• ประวัติครอบครัว ช่วงอายุที่เข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวของพี่,พ่อแม่
• อาการของโรคอื่น เช่น hypothyroid, Inflammatory bowel disease
• อาการทางระบบประสาท เช่น visual disturbance, seizure, anosmia, dyskinesia

ตรวจร่างกาย:

• น้ำหนัก, ส่วนสูง , arm span
• Tanner stage
• Neurological exam ex: visual field, sensation
• midline defect ex: cleft lip/palate (สัมพันธ์กับKallman syndrome)
• Sign of chronic/other disease ex: hypothyroid, IBS, anorexia

ตรวจเพิ่มเติม:

FSH ,LH ,Estradiol เพื่อประเมิน HPO axis

• Hypergonadotropic hypogonadism
  • Karyotyping
• Hypogonadotropic hypogonadism
  • Prolactin level [Hyperprolactinemia]
  • พิจารณา MRI brain ทุกรายหากไม่มีสาเหตุชัดเจน เช่น ยา
  • TSH, FT4 [Hypothyroidism]
  • CBC,ESR,LFT ประเมินภาวะ chronic illness
  • DHEAS
  • MRI brain :mass lesion, olfactory bulb&tract [absent in Kallman syndrome]

แผนภูมิแสดงการตรวจหาสาเหตุของภาวะ Delayed puberty

Hypergonadotopic hypogonadism

– Turner syndrome

เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของภาวะ hypergonadotropic hypogonadism incidence 1:2500 ของphenotypic female Prototype of karyotyping คือ 45,X แต่อาจพบ karyotype ชนิดอื่นดังที่ได้กล่าวไปข้างต้นได้ ผู้ป่วยจะมีความผิดปกติของการเติบโตตั้งแต่ในครรภ์ [IUGR] จนหลังคลอด แต่สติปัญญาปกติ ยกเว้นในกรณีที่มี small ring chromosome อาจเกี่ยวข้องกับภาวะ mental retardation ได้

Stigmata ของ Turner syndrome ได้แก่ short stature, low hair-line, pterigum colli, wide spread nipple, shield shaped thorax อาจพบร่วมกับ ความผิดปกติของระบบอื่น เช่น horseshoe kidney, thyroid disease, diabetes mellitus, autoimmune disease และมีความเสี่ยงต่อการเกิด aortic dissection เพิ่มมากกว่าคนปกติ 100เท่า และเสี่ยงต่อ ruptured aorta 2เท่าในคนตั้งครรภ์ จึงควรทำ MRI เพื่อประเมิน aorta ก่อนการตั้งครรภ์

Hypogonadotropic hypogonadism

Congenital isolated GnRH deficiency เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยในภาวะนี้ เกิดจากความผิดปกติของ GnRH neuron migration ตั้งแต่ระยะembryoหรือmutationของ GnRH receptor หรือไม่ทราบสาเหตุ หากเกิดร่วมกับ midline defect, anosmia/hyposmia เรียกว่าเป็นภาวะ Kallman’s syndrome ซึ่งถ่ายทอดแบบ x-linkedเป็นส่วนใหญ่ และมักพบประวัติครอบครัวมีภาวะ delayed puberty ร่วมกับ urogenital tract anomalies, cleft lip/palate และsyndactyly การรักษาภาวะKallman’s syndrome หลักการคือ reassure และ psychosupport ส่วนhormone therapy พิจารณาให้ในผู้ป่วยอายุมากกว่า12ปี ที่ได้รับผลกระทบทางจิตใจจากภาวะ sexual maturatuion ที่ผิดปกติ

อาการแสดงในช่วงหลังpubertyมักนำมาด้วย infertility, impotent, azoospermia แต่พบสาเหตุจาก congenital isolated GnRH deficiency ได้น้อย มักเกิดจาก pituitary tumor หรือ inflammation of pituitary [Ex: sarcoidosis, hemochromatosis, autoimmune hypophysitis] ที่พบได้บ่อยที่สุดคือ prolactinomas อาการแสดงคือ impotenceและandrogen deficiency

ภาวะ hypothyroidism เป็นอีกสาเหตุหนึ่งที่พบได้ จึงควรส่งตรวจTSH และ free T4 เพื่อประเมินด้วย โดยเฉพาะในรายที่ delayed bone age, slow growth velocity

สาเหตุอื่นๆที่พบได้น้อยอาจเกิดจากได้รับ GnRH analogs เช่น glucocorticoid, androgenและopiates หรือภาวะ chronic illness [ex: Diabetes mellitus] , brain injury/trauma , malnutrition และ infection

Eugonadism

– Mullerian agenesis [Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrome]

คือภาวะที่อวัยวะสืบพันธุ์ไม่พัฒนา สาเหตุของโรคยังไม่ทราบแน่ชัดแต่เชื่อว่าอาจมีส่วนเกี่ยวข้องกับพันธุกรรมที่ทำให้มี AMH overactivity พบใน adolescent และ young adult มักนำมาด้วยอาการไม่มีประจำเดือน(Primary amenorrhea) โดยมีลักษณะคือ 1.Absent vagina 2.Absent/hypoplastic uterus 3.Hypoplastic/normal fallopian tube และมีพัฒนาการของเต้านมและpubic hair ที่ปกติ อาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ [Island of endometrium] ทำให้มี cyclic pain หรือ obstructed mens ได้ประมาณ10% นอกจากนี้ยังสามารถพบความผิดปกติร่วม ของอวัยวะอื่น เช่น hypoplastic ovary, inguinal hernia, urological anomaly, skeletal malformation

ข้อมูลจากการซักประวัติและตรวจร่างกาย อาจเพียงพอจะระบุภาวะผิดปกติได้ แต่จำเป็นต้องตรวจkaryotype ยืนยันว่าเป็น 46XX เนื่องจากภาวะmale pseudohermaphrodite อาจมีลักษณะความผิดปกติที่ใกล้เคียงกัน แต่มีkaryotype เป็น 46XY นอกจากนี้อาจตรวจหาความผิดปกติร่วมอื่น เช่น MRI pelvis, kidney ultrasound, spinal x-ray เมื่อมีข้อบ่งชี้ เช่น สงสัยว่ามี uterine remnant จึงพิจารณาส่ง MRI pelvis เป็นต้น

การรักษา Mullerian agenesis มีเป้าหมายเพื่อสร้าง functional vagina โดยวิธีที่เลือกใช้เบื้องต้นคือProgressive vaginal dilatation ในคนไข้ที่สมัครใจ ใช้เวลาประมาณ 3-6 เดือน สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการใช้วิธีอื่น ควรแนะนำเป็นการผ่าตัดเพื่อสร้างช่องคลอด เช่น McIndoe procedure, Vecchietti procedure

– Transverse vaginal septum

เป็นภาวะที่canalization ของ vagina ไม่สมบูรณ์หรือ fused sinovaginal bulb ผู้ป่วยมักนำมาด้วยcyclic pain เมื่ออยู่ในช่วงของ menarche แยกจากimperforate hymen ด้วย Valsalva maneuver จะไม่มี distention ในขณะที่ imperforated hymen จะมี distention ที่vulva ไม่แนะนำให้ needle insertion เพื่อวินิจฉัย เนื่องจากอาจจะทำให้มี infection และกลายเป็นpyocolpos ได้ การส่งMRI อาจมีประโยชน์เพื่อช่วยประเมินตำแหน่งของseptum

การรักษาคือการระบายเลือดจากvagina เนื่องจากอาจมีretrograde mens และเกิดเป็นpelvic adhesion สำหรับส่วนของ atretic segment อาจพิจารณาvaginal graft

– Imperforate hymen

Hymen หรือ posterior wall of urogenital sinus มักเกิด spontaneous rupture ในช่วง perinatal period แต่ในรายที่ไม่เกิด rupture ทำให้มีการอุดตันของ vaginal outflow tract และเกิด retrograde mens ได้เช่นเดียวกันกับ transverse vaginal septum นำมาสู่ pelvic adhesion ได้

อาการแสดงและการตรวจร่างกายจะคล้ายกับ transverse vaginal septum คือเริ่มมีอาการในช่วงmenarche มีลักษณะของ cyclic pelvic and perineal pain บางรายที่มีcontent ค้างอยู่ปริมาณมากอาจทำให้เกิด urinary retention ได้

การรักษามีเป้าหมายเพื่อ ระบายเลือดที่ค้างอยู่ให้เร็วที่สุดเพื่อลดอาการปวด และpromote fertility โดยใช้วิธีกรีดระบายแบบ “Cruciate incision”

ภาพแสดงการกรีดระบายแบบ “Cruciate incision”

– Androgen insensitivity syndrome

1. complete type / testicular feminization / male pseudohermaphrodite

Female phenotype แต่chromosome เป็น 46XY เกิดจากความผิดปกติของ androgen receptor บน Xq ทำให้อวัยวะไม่ตอบสนองต่อ androgen มีผลให้การแสดงออกของเพศชายไม่สมบูรณ์ ในขณะที่ testis สามารถผลิต AMH และ testosterone ได้ปกติ

ผู้ป่วยจะมีการเจริญเติบโตปกติ ร่างกายเป็นeunuchoid body ลักษณะทางเพศที่ผิดปกติ เช่น ไม่มีpubic/axillary hair ลักษณะภายนอกเป็นอวัยวะเพศหญิงแต่ไม่สมบูรณ์คือ เป็น blind pouch vagina แต่ไม่มี uterusและcervix เนื่องจาก AMH ทำงานปกติ เต้านมใหญ่ แต่มีglandular tissue น้อย pale and small nipple and areola นอกจากนี้อาจพบ undescended testis และ inguinal hernia ร่วมด้วย

การรักษามุ่งเน้นเพื่อสร้างfunctional vagina และจัดการกับ cryptorchid testis เนื่องจากมีโอกาสเปลี่ยนไปเป็น malignancy 22% และ neoplasia 52% จึงแนะนำให้gonadectomyทุกราย

2. Incomplete type

อาการแสดงเป็นไปตามช่วงอายุและมีความหลากหลายของระดับความรุนแรง

• Newborn : ambiguous genitalia
• Adult : Female phenotype with mild virilization of external genitalia
• Male phenotype with gynecomastia and perineoscrotal hypospadias

การวินิจฉัยที่น่าเชื่อถือมากที่สุด คือ การตรวจหา androgen receptor gene เทียบกับ DNA ของคนที่มีภาวะ androgen insensitivity ดังนั้นจึงสามารถตรวจวินิจฉัยก่อนคลอดได้จาก amniocentesis / CVS

Reifenstein syndrome

ลักษณะ male phenotype with under-virilization อาการนำมักเป็นภาวะ infertile, Bifid scrotum และ perineoscrotal hypospadias

External genitalia มีความหลากหลาย อาจเป็นmicrophallus ไปจนถึง failure of scrotal fusion ส่วนinternal organ มีลักษณะเป็นเพศชายแต่ไม่สมบูรณ์ ไม่มีprostate อัณฑะพัฒนาไม่สมบูรณ์ อาจเป็น undescended testes, small testes มีภาวะ arrest of spermatogenesis ผู้ป่วยจะมี pubic and axillary hair ปกติ แต่ไม่มี chest/facial hair ร่วมกับมีภาวะ gynecomastiaด้วย

การรักษาเน้นการผ่าตัดเพื่อแก้ไข cryptorchid testes เพื่อลดการเกิดมะเร็งและส่งเสริมtesticular function ส่วนภาวะ gynecomastia มีความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งเพิ่มขึ้นเล็กน้อย พิจารณาผ่าตัดเมื่อมีรูปร่างผิดปกติหรือรบกวนชีวิตประจำวัน

Treatment of androgen insensitivity syndrome

ความสำคัญของการรักษาอยู่ที่ gender assignment โดยพิจารณาจาก size of phallus และการผ่าตัด penile urethra รวมไปถึงการเลี้ยงดูที่ผู้ป่วยได้รับ

ในกลุ่มที่มีอวัยวะเพศหญิงและได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กผู้หญิง ให้การรักษาโดยestrogen therapy หลังจากที่ gonadectomy หรือในช่วงที่เข้าสู่puberty โดยพิจารณาอายุที่เริ่มให้ยาและขนาดของยาจากปัจจัยต่างๆเช่น growth velocity, bone age, target height สำหรับผู้ใหญ่ สามารถเริ่ม estrogen therapyทันที

กลุ่มผู้ป่วยชาย ช่วงวัยเด็กควรได้รับ DHT และ testosterone เพื่อส่งเสริม phallic growthในขณะที่กลุ่มadult อาจให้testosteroneเพื่อหวังผลเรื่อง masculinizationในบางเคส

Gonadectomy เพื่อหวังผลป้องกันการเกิดmalignancy โดยเลือกทำหลังจากเข้าสู่puberty ในกรณี complete type ส่วน incomplete type พิจารณาทำก่อนเข้าสู่ช่วงpubertyเพื่อป้องกันการเกิดvirilizationของ female phenotype

Psychosupport เป็นอีกการรักษาที่สำคัญในผู้ป่วยกลุ่มนี้ ต้องทำความเข้าใจในเพศของตนเอง โดยอาศัยความร่วมมือจาก แพทย์ ผู้ปกครอง นักจิตวิทยา เพื่อป้องกันภาวะอารมณ์ที่ผิดปกติจากความสับสนทางเพศ

สรุป

ภาวะDelayed puberty เป็นภาวะที่พัฒนาการทางเพศช้ากว่าปกติ สาเหตุมาจากความผิดปกติของ HPO axis [Gonadal failure] หรือ anatomical abnormality เช่น imperforated hymen, transverse vaginal septum เป็นต้น อาการนำมาอาจเป็น amenorrhea, abnormal secondary characteristic ไปจนถึงinfertility การรักษานอกจากจะแก้ไขสาเหตุแล้วยังต้องคำนึงถึงผลกระทบทางจิตใจของผู้ป่วย อีกทั้งต้องส่งเสริมภาวะเจริญพันธุ์ เพื่อให้สามารถมีภาวะพัฒนาการทางเพศที่ใกล้เคียงปกติมากที่สุด

เอกสารอ้างอิง

1. Herman-Giddens ME SE, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings networkPediatrics 1997.
2. Leon Speroff MAF. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th ed. Philadephia, USA2011.
3. Berek JS. Berek and Novaks Gynecology. 15th ed2012.

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (Endometriosis)

พ.ญ.จงปีติ วุฒิสรรพ์
อาจารย์ที่ปรึกษา นพ.โอภาส เศรษฐบุตร

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่คืออะไร

หมายถึง เยื่อบุโพรงมดลูกที่ไปเจริญเติบโตอยู่ผิดที่นอกโพรงมดลูก โดยอาจแทรกตัวอยู่ในผนังหรือกล้ามเนื้อมดลูก หรืออาจเล็ดลอดเข้าไปในช่องท้องจนไปเจริญเติบโตอยู่ตามอวัยวะต่างๆในอุ้งชิงกราน เช่น เยื่อบุช่องท้อง รังไข่ ผนังลำไส้ และผนังกระเพาะปัสสาวะ และบางครั้งอาจกระจายไปสู่อวัยวะที่อยู่ไกลออกไป เช่น กระบังลม ปอด และ ช่องเยื่อหุ้มปอด

เยื่อบุโพรงมดลูกที่เจริญผิดที่นี้ ถือเป็นปฏิกิริยาการอักเสบที่ขึ้นกับฮอร์โมนเอสโตรเจน (Estrogen-dependent, benign, inflammatory disease) เมื่อไปเจริญเติบโตอยู่ผิดที่ก็จะยังคงทำหน้าที่เช่นเดิม คือ สร้างประจำเดือน จึงทำให้มีเลือดสีแดงคล้ำหรือสีดำข้นคล้ายช็อกโกแลตขังอยู่ตามอวัยวะต่างๆ ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของอาการผิดปกติต่างๆที่พบได้ในผู้ป่วยโรคนี้ เช่น ปวดท้องประจำเดือน ปวดท้องน้อยเรื้อรัง มีบุตรยาก

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ไม่ใช่เนื้อร้าย(benign) แต่เป็นโรคเรื้อรัง และต้องการ การวางแผนการรักษาอย่างเป็นระบบ โดยขึ้นกับ ความต้องการมีบุตร และ ความพึงพอใจของผู้ป่วยเป็นสำคัญ

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่พบได้บ่อยแค่ไหน

ความชุกของการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ค่อนข้างหลากหลาย เนื่องจากส่วนใหญ่ไม่มีอาการ หรือ อาจมีอาการได้หลากหลาย และไม่เฉพาะเจาะจง ซึ่งการวินิจฉัยที่ชัดเจนต้องอาศัยการผ่าตัด ได้มีงานวิจัยรายงานความชุกของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ไว้ 1-7%(1-3) โดยส่วนใหญ่ภาวะนี้ จะพบมากในสตรีอายุ 25-35 ปี(4) แต่ก็มีบางส่วนที่พบได้ในวัยก่อนเป็นประจำเดือน(5) และวัยหลังหมดประจำเดือน (2-5%)(6)

ปัจจัยที่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ได้แก่ ภาวะไม่มีบุตร มีประวัติได้รับเอสโตรเจนเป็นระยะเวลานาน (ประจำเดือนมาครั้งแรกตอนอายุน้อย, หมดประจำเดือนตอนอายุมาก), รอบประจำเดือนสั้น (น้อยกว่า 27 วัน), ประจำเดือนมามาก, มีการอุดกั้นทางออกของประจำเดือน,(7) ได้รับสาร DES (diethylstilbestrol)ขณะตั้งครรภ์(8) ส่วนสูงมากกว่า68นิ้ว(9), ดัชนีมวลกายต่ำ,(9) รับประทานอาหารที่มีไขมันไม่อิ่มตัวเป็นประจำ(10)

ส่วนปัจจัยที่ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ได้แก่ การคลอดบุตรหลายคน, ให้นมบุตรเป็นระยะเวลานาน,(11) ประจำเดือนมาครั้งแรกตอนอายุมากกว่า14ปี, รับประทานอาหารที่มี Omega-3 ปริมาณมาก(10) และเชื้อชาติ black, Hispanic(11)

อะไรคือสาเหตุที่ทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

รูปที่ 1 แสดงการฝังตัวของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ทฤษฎีการก่อกำเนิดของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่นั้นมีหลากหลาย แต่ส่วนใหญ่เชื่อว่าเกิดจากการไหลย้อนทางของ ประจำเดือนผ่านท่อนำไข่เข้าไปฝังตัวอยู่ตามอวัยวะต่างๆภายในช่องท้อง(12) (Sampson’s theory) โดยมักจะตกไปอยู่ในอุ้งเชิงกราน ซึ่งเป็นส่วนที่อยู่ต่ำสุดของร่างกาย จะเห็นได้จาก สตรีที่มีการอุดกั้นของทางระบายเลือดประจำเดือน มีอุบัติการณ์เกิดภาวะนี้สูงขึ้น นอกจากนี้ ยังเชื่อว่าเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกอาจกระจายไปยังอวัยวะ รูปที่1 แสดงการฝังตัวของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ส่วนอื่นๆที่อยู่ไกลออกไป ได้โดยผ่านทางหลอดเลือดและ ท่อน้ำเหลือง(13, 14) ซึ่งการไหลย้อนทางของประจำเดือนก็ไม่ได้ทำให้เกิดโรคนี้ในผู้ป่วยทุกราย(15) (>90%ของสตรีที่มีการไหลย้อนทางของประจำเดือน ไม่ได้มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่(14) เนื่องจาก ระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายสามารถกำจัดเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูกเหล่านี้ได้ ยกเว้นในบางรายที่การทำหน้าที่ของระบบภูมิคุ้มกันไม่สมบูรณ์(16) ก็จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคนี้เพิ่มขึ้น

มีบางทฤษฎี ได้อธิบายถึงสาเหตุของการเกิดเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ในกลุ่มสตรีก่อนเป็นประจำเดือนไว้ว่า เกิดจากการมี Mullerian embryonic rest หลงเหลืออยู่(5) ซึ่งอาจมีเลือดออกทางช่องคลอดได้ตั้งแต่ยังเป็นทารก หรืออาจเกิดจากการได้รับฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์(17)

อาการและอาการแสดงของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

รูปที่2 แสดงการเกิดพังผืด บริเวณอุ้งเชิงกราน

อาการแสดงที่สำคัญของโรคนี้ ได้แก่ อาการปวดบริเวณท้องน้อย(80%)(16, 18, 19) โดยเฉพาะอาการปวดประจำเดือนที่มากผิดปกติความรุนแรงของอาการปวดจะเพิ่มมากขึ้นเรื่อยๆ ตามเวลาที่ผ่านไป (progressive dysmenorrhea) ลักษณะอาการปวดจะปวดแบบตื้อๆ หรือปวดแบบบีบๆ เป็นตั้งแต่ 1-2 วัน ก่อนเป็นประจำเดือน(18) ซึ่งอาการปวดท้องเกิดจาก มีการเพิ่มการสร้างสารที่ก่อให้เกิดการอักเสบ, ความเจ็บปวดเพิ่มมากขึ้น และมีการเพิ่มกระแสประสาทของความเจ็บปวดมากขึ้น(20) บางรายที่รอยโรคอยู่ค่อนไปทางด้านหลังของมดลูก ซึ่งเป็นตำแหน่งที่ใกล้กับลำไส้ตรง ก็จะมีอาการปวดหน่วงลงทวารหนักได้ในช่วงที่มีประจำเดือน(21) ส่วนอาการอื่นๆที่พบได้บ่อย ได้แก่ เจ็บในอุ้งเชิงกรานขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) ปวดท้องน้อยเรื้อรัง และภาวะมีบุตรยาก(25%)(18) ซึ่งสัมพันธ์กับการอักเสบและการเกิดพังผืดในอุ้งเชิงกราน(22) นอกจากนี้ผู้ป่วยบางรายอาจมีเลือดออกกะปริดกะปรอยระหว่างรอบเดือน (intermenstrual bleeding) ท้องอืด คลื่นไส้ อาเจียน และในกรณีที่รอยโรคอยู่ที่
รูปที่2 แสดงการเกิดพังผืด บริเวณอุ้งเชิงกราน ลำไส้หรือกระเพาะปัสสาวะ ก็อาจพบเลือดออกทางทวารหนัก(23) หรือปัสสาวะเป็นเลือดได้ ในช่วงที่มีประจำเดือน(24) ผู้ป่วยบางรายอาจมีอาการปวดบริเวณต้นคอ,สะบัก แน่นหน้าอก หรือไอเป็นเลือด(25) หากรอยโรคอยู่บริเวณช่องอก อย่างไรก็ตาม พบว่ามีผู้ป่วยจำนวนไม่น้อยที่ถึงแม้จะมีรอยโรคชัดเจน แต่ก็กลับไม่มีอาการผิดปกติแต่อย่างใด ผู้ป่วยบางราย อาจมาด้วยคลำพบก้อนบริเวณท้องน้อย(20%)(18) หรืออาจตรวจเจอโดยบังเอิญ จากการทำultrasound

พยาธิวิทยาของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ภาวะนี้จะมีลักษณะที่มองเห็นด้วยตาเปล่าค่อนข้างจำเพาะ ได้แก่ จะเห็นจุดสีน้ำตาลหรือม่วงคล้ำ บริเวณผิวของรังไข่, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, ลำไส้ และเยื่อบุช่องท้อง ซึ่งจะมีขนาดแตกต่างกันออกไป หรืออาจพบเป็นก้อนบริเวณรังไข่ ภายในมีของเหลวข้นสีช็อกโกแลต

รูปที่3 แสดง right endometrioma

รูปที่4 แสดง endometriotic spot

รูปที่5 แสดง chocolate content ใน endometrioma

Deep infiltrative endometriosis

หมายถึง ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ที่กินลึกอย่างน้อย 5 มม. ใต้ต่อเยื่อบุช่องท้อง
ลักษณะที่เห็นจากกล้องจุลทรรศน์ จะพบ gland และ stroma ของเยื่อบุโพรงมดลูก อาจพบตำแหน่งเลือดออกในรอยโรค, พบ hemosiderin-laden macrophage และมักพบเซลล์อักเสบอยู่โดยรอบ

รูปที่ 6-7 แสดง ลักษณะทางพยาธิวิทยา ของภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

แนวทางการตรวจวินิจฉัยโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

สิ่งที่ตรวจพบจากการตรวจร่างกายค่อนข้างหลากหลาย ขึ้นกับตำแหน่ง และขนาดของเยื่อบุโพรงมดลูกที่มาฝังตัว(26) โดยส่วนใหญ่ จะตรวจภายในพบมดลูกโต อาจคลำได้ nodule บริเวณด้านหลังมดลูก (Posterior fornix) หรือตรวจพบมดลูกเอียงหรือคว่ำจากการมีพังผืดดึงรั้ง ซึ่งหากตรวจร่างกายไม่พบความผิดปกติ ก็ไม่สามารถตัดภาวะภาวะนี้ออกไปได้(27) แต่หากผลการตรวจร่างกายยังไม่ชัดเจนอาจทำการตรวจultrasound ทางช่องคลอดหรือทางทวารหนัก โดยจะพบ ovarian cyst (endometrioma) , nodules บริเวณ rectovaginal septum และกระเพาะปัสสาวะ แต่การตรวจ ultrasound จะไม่สามารถวินิจฉัยรอยโรคตามเยื่อบุช่องท้องได้ การส่องกล้องตรวจภายในช่องท้อง (laparoscopy) ช่วยให้การวินิจฉัยแม่นยำขึ้น ส่วนการตรวจทางพยาธิวิทยา (Pathology) จะให้การวินิจฉัยที่แน่นอนที่สุด
ยังไม่มีการส่งตรวจทางห้องปฎิบัติการ ที่จำเพาะสำหรับภาวะนี้ แต่อาจตรวจพบ CA125 เพิ่มขึ้นได้ (>35u/ml)(28) แต่ไม่เฉพาะเจาะจง เนื่องจากการเพิ่มขึ้นของ CA125 สามารถพบได้หลายภาวะ ดังตาราง1 โดยส่วนใหญ่มักใช้ ค่า CA125 ในการทำนายการกลับเป็นซ้ำของภาวะนี้ ภายหลังการรักษา

ตารางที่1 แสดง ภาวะที่ทำให้ค่า CA125 เพิ่มสูงขึ้น

การวินิจฉัยแยกโรค

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ บางครั้ง อาจแยกยากจากภาวะ Primary dysmenorrhea, การอักเสบในอุ้งเชิงกราน, การตั้งครรภ์นอกมดลูก, เนื้องอกรังไข่, มะเร็งของเยื่อบุโพรงมดลูก
เราจะผ่าตัดเมื่อไร
โดยปกติภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ ไม่จำเป็นต้องผ่าตัด แต่อาจพิจารณาผ่าตัดในกรณี ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา, มีอาการที่รุนแรง ส่งผลต่อการใช้ชีวิตประจำวัน, มีanatomic abnormality ซึ่งนิยมการผ่าตัดโดยวิธีการส่องกล้อง

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ มีกี่ระยะ

American Society for reproductive Medicine (ASRM) ได้แบ่งภาวะนี้แบ่งออกเป็น 4 ระยะ ตามขนาด, ตำแหน่งของพยาธิสภาพ และตามความมากน้อยของพังผืด ซึ่งการกำหนดระยะความรุนแรงอาศัยการตรวจโดยการส่องกล้องเป็นหลัก (Laparoscopy) ดังรูปที่ 8

รูปที่ 8 แสดงการกำหนดระยะ ความรุนแรง ของภาวะเยื่บุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ มีแนวทางการรักษาอย่างไร

หลักการเลือกวิธีการรักษาในภาวะนี้ ต้องพิจารณาถึง อาการและอาการแสดงของผู้ป่วย ตลอดจนความรุนแรงของอาการ, อายุ, ความต้องการมีบุตรในอนาคต, ผลข้างเคียงจากการใช้ยา, ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด และราคา(16)

แนวทางการรักษาโรคเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ แบ่งเป็น

การรักษาเรื่องอาการปวด โดยทั่วไป นิยมใช้ยาเป็นหลัก โดยมีหลักการ ดังนี้
– อาการรุนแรงน้อยถึงรุนแรงปานกลางและจากการU/S ไม่พบ endometrioma: นิยมให้การรักษาโดยการให้ NSAIDS ร่วมกับ Continuous hormonal contraceptive เป็น first line of treatment เนื่องจากการรักษาวิธีนี้ ผลข้างเคียง และสามารถลดอาการปวดท้องได้เป็นอย่างดี
– อาการรุนแรงมาก,ไม่ตอบสนองต่อ first line treatment, กลับเป็นซ้ำ นิยมให้ยากลุ่ม GnRH agonist ร่วมกับ add-back hormonal therapy ร่วมกับการส่องกล้อง เพื่อยืนยันการวินิจฉัยและเพื่อการรักษา หากผู้ป่วยไม่สามารถทนผลข้างเคียงจากการใช้ยากลุ่ม GnRH agonist ได้ จะเปลี่ยนเป็นยากลุ่ม Aromatase inhibitor แต่ข้อมูลเกี่ยวกับการใช้ยายังมีจำกัด ดังจะกล่าวลงรายละเอียดต่อไป
การใช้ยา มีข้อดีและข้อเสียแตกต่างกัน ดัง ตาราง2

– ยาแก้ปวดกลุ่มที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ (NSAIDS) เพื่อช่วยลดอาการปวดประจำเดือนและอาการปวดท้องน้อย ซึ่งมีขนาดและวิธีการบริหารยา ตาม ตาราง3 แต่หากผู้ป่วยยังต้องการมีบุตร การใช้ยา NSAIDS ควรหลีกเลี่ยงกลุ่ม COX-2 inhibitor เนื่องจากมีรายงานพบว่า จะยับยั้งการตกไข่ (29)

ตารางที่ 2 แสดงข้อดีและข้อเสียจากการใช้ยา ในการรักษาอาการปวดท้องน้อยที่เกิดจากภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่

ตารางที่ 3 แสดง ชนิดของยาแก้ปวดที่มีฤทธิ์ต้านการอักเสบ และขนาดของยาที่ใช้

– Estrogen-Progestin contraceptive มีกลไก ช่วยลดการทำงานของรังไข่ และทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ จึงนิยมใช้ เนื่องจาก สามารถใช้ได้เป็นระยะเวลานาน ผู้ป่วยทนผลข้างเคียงได้ ใช้ได้ง่าย และมีราคาถูก นอกจากนี้ยังช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด มะเร็งรังไข่และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งยาที่นิยมใช้ ได้แก่ ยาเม็ดคุมกำเนิด, แผ่นฮอร์โมนแปะ, vaginal ring มีการศึกษาได้กล่าวไว้ว่า การให้ผู้ป่วยรับประทานยาคุมแบบ continuous ได้ผลในการลดอาการปวดท้องน้อยได้ดีกว่า รับประทานแบบ Cyclic (30) ซึ่งประสิทธิภาพในการลดอาการปวดท้องน้อยในผู้ป่วยที่รับประทานยาเม็ดคุมกำเนิด ให้ผลใกล้เคียงกับผู้ป่วยที่รักษาโดยใช้ GnRH agonist (31)

– Progestins ช่วยยับยั้งการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก โดยทำให้เกิด decidualization และการฝ่อ(16) นอกจากนี้ยังกดการสร้าง metalloproteinase enzyme ซึ่งทำให้เกิดการกดเจริญเติบโต และการฝังตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก (32) ยากลุ่มนี้ได้แก่

• Medroxyprogesterone acetate (MPA)
• DMPA 150 mg IM ทุก 3 เดือน
• Norethindrone acetate 5 mg oral (2.5-15mg/day)
• Dienogest 2 mg oral

ยากลุ่มนี้เหมาะในผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้ estrogen แต่ก็มีผลข้างเคียงที่พบบ่อยคือ มีเลือดออกกระปริดกระปรอย, ไม่เป็นประจำเดือน, น้ำหนักเพิ่มขึ้น, ซึมเศร้า, มวลกระดูกลดลง ซึ่งหากใช้ Norethindrone acetate เป็นระยะเวลานาน อาจลด HDL, เพิ่ม LDL, TG

– Alternative progestin treatment option ได้แก่

• Ethylnorgestrienone(gestrinone)
• Etonogestrel implant: ผลการรักษาใกล้เคียงกับการใช้ DMPA
• Levonorgestrel intrauterine device (LNG-IUD)

– GnRH agonist ทำหน้าที่จับกับ receptor ที่ ต่อมใต้สมอง ส่งผลให้เกิด down regulate ทำให้ estrogenลดลง

• Intranasal nafarelin acetate 200 mcg วันละ2 ครั้ง
• leuprolide acetate 3.75 mg IM monthly, 11.25 mg IM ทุก3 เดือน
• buserelin, goserelin, triptorelin

ยากลุ่มนี้อาจทำให้เกิด hypoestrogenic effect เช่น ร้อนวูบวาบ, ช่องคลอดแห้ง, อารมณ์แปรปรวน, มวลกระดูกลดลง และ ความต้องการทางเพศลดลง จึงนิยมให้ Add back therapy ด้วย Norethindrone acetate 5 mg oral หรือ ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมทุกวัน (16)

– Danazol เป็นยากลุ่ม 17alpha ethinylestosterone ออกฤทธิ์ยับยั้งการเกิด LH surge, ยับยั้งการสร้าง steroid และเพิ่มระดับ testosterone ในกระแสเลือด นอกจากนี้ยังออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนของรังไข่ ทำให้เกิดการยับยั้งการฝังตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก ไม่นิยมใช้เพื่อรักษาอาการปวดท้องน้อย เนื่องจาก ผลข้างเคียงค่อนข้างมาก (Androgenic side effect)เช่น สิว,น้ำหนักเพิ่มขึ้น,ขนขึ้น,เสียงแหบขึ้น,มีเลือดออกกระปริดกระปรอย(33) ขนาดที่แนะนำ คือ 400-800 mg 6 เดือน

– Aromatase inhibitors ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างฮอร์โมนestrogen จาก รังไข่,สมอง และเนื้อเยื่อไขมัน นิยมใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องรุนแรง ที่ไม่ตอบสนองต่อยาตัวอื่น (34) โดยยาที่นิยมให้คือ anastrozole 1 mg วันละ 1 ครั้ง หรือ letrozole 2.5 mg วันละครั้ง มักให้ร่วมกับ norethindrone acetate มีการศึกษาว่า ให้ผลดีในการรักษาอาการปวดท้อง และอาการปวดจากการมีเพศสัมพันธ์ แต่ก็มีผลข้างเคียงค่อนข้างมาก และมีราคาสูง (35) โดยผลข้างเคียงที่สำคัญในยากลุ่มนี้คือ ลดมวลกระดูก และอาจทำให้เกิด ovarian cyst ได้ จึงนิยมให้คู่กับ ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือ norethindrone acetate

2. การผ่าตัด

จุดมุ่งหมาย คือ การตัดเอารอยโรคของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ออกให้หมดหรือตัดออกให้มากที่สุด และทำให้กายวิภาคของอวัยวะต่างๆในอุ้งเชิงกรานกลับมาเป็นปกติ

ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัด มีดังนี้ ยังคงมีอาการปวดท้องอยู่หลังจากได้รักษาโดยการให้ยาแก้ปวดแล้ว มีข้อห้ามในการใช้ยา, ต้องการชิ้นเนื้อในการช่วยยืนยันการวินิจฉัย, ยังไม่สามารถตัดโรคมะเร็งของรังไข่ออกได้, มีการอุดตันของลำไส้ และระบบทางเดินปัสสาวะ (16)

การผ่าตัด แบ่งเป็น

1. การผ่าตัดเชิงอนุรักษ์(Conservative surgery) เช่น การจี้, การเลาะพังผืดออก หรือการเลาะก้อนบริเวณรังไข่ออก การผ่าตัดเชิง อนุรักษ์นี้ ถือเป็น first line treatment เนื่องจาก มีภาวะแทรกซ้อนน้อยกว่า แต่ก็มีโอกาสกลับเป็นซ้ำ และต้องมาผ่าตัดซ้ำสูงกว่า(16) ซึ่งวิธีมาตรฐาน คือ การผ่าตัดผ่านทางหน้าท้องโดยใช้กล้อง เนื่องจากแผลผ่าตัดมีขนาดเล็ก ผู้ป่วยสามารถฟื้นตัวจากการผ่าตัดได้เร็ว และที่สำคัญคือมีโอกาสเกิดพังผืดภายหลังการผ่าตัดน้อยกว่าวิธีการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้อง(36) ซึ่งถือว่ามีความสำคัญมากโดยเฉพาะในรายที่ยังต้องการมีบุตร ส่วนการผ่าตัดแบบเปิดหน้าท้องนั้นควรใช้เฉพาะกรณีที่รอยโรคเป็นรุนแรงจนไม่สามารถรักษาได้ด้วยวิธีการใช้กล้อง และผู้ป่วยไม่มีความต้องการมีบุตรแล้ว . ปัจจุบันมีการผ่าตัด โดยการตัดเส้นประสาทที่รับกระแสประสาทจากอวัยวะในอุ้งเชิงกราน (Presacral neurectomy) พบว่าช่วยลดอาการปวดท้องบริเวณแนวกึ่งกลางลำตัวได้เป็นอย่างดี แต่ก็มีผลข้างเคียง คือ ท้องผูก และการทำงานของระบบทางเดินปัสสาวะเสียไป
2.  การผ่าตัดให้หายขาด (Definitive surgery) เหมาะในผู้ป่วยที่มีอาการรุนแรง ไม่ตอบสนองต่อยา และไม่ต้องการมีบุตรแล้ว การรักษาส่วนใหญ่จะนิยม ผ่าตัดมดลูก

บทบาทในการตัดรังไข่

การตัดรังไข่จะช่วยลดอาการปวดท้องได้จาก การลดระดับ estrogen ซึ่งอาจต้องพิจารณาทั้งผลดีและผลเสีย จากการเกิดวัยทองเร็วกว่ากำหนด โดยปัจจุบันยังไม่มีตัวเลขกำหนดแน่นอน แต่นิยมตัดรังไข่ในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า40 ปี (37)

จากการศึกษาวิจัยพบว่า ในผู้ป่วยที่รับการรักษาอาการปวดท้องด้วยวิธีการผ่าตัด จะมีอาการปวดท้องทุเลาลง 3 เท่า ในช่วงเวลา 12 เดือน(38) และพบว่ามีผู้ป่วย 20% ที่ต้องได้รับการผ่าตัดซ้ำ ในระยะเวลา2 ปี (37)

อย่างไรก็ตาม หากรอยโรคของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ไม่รุนแรงและผู้ป่วยมีภาวะมีบุตรยากร่วมด้วย การรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดอาจไม่ช่วยเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์ ในกรณีนี้ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาด้วยเทคนิคช่วยการเจริญพันธุ์ เช่น การกระตุ้นการตกไข่และฉีดน้ำเชื้อ การทำเด็กหลอดแก้ว เป็นต้น

การดูแลผู้ป่วยหลังผ่าตัด โดยทั่วไปมักให้ยาฮอร์โมนต่อ18-24 เดือน เพื่อกดการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก ในส่วนที่คาดว่า น่าจะผ่าตัดเอาออกไม่หมด เพื่อลดอัตราการเป็นซ้ำ และการผ่าตัดซ้ำ(39) โดยยาที่นิยมให้ คือ OCP, oral progestin, GnRH agonist, LNG- IUD

การรักษาเรื่องภาวะมีบุตรยาก หลักการเลือกวิธีการรักษา ขึ้นอยู่กับ ระยะของตัวโรค แบ่งเป็น

1. ระยะที่ 1,2 ระยะนี้ สาเหตุของภาวะมีบุตรยาก ส่วนใหญ่มักเกิดจาก inflammatory response ส่งผลให้มีการหลั่งสาร Prostaglandin, metalloproteinase, cytokine, chemokine ทำให้เกิดกระบวนการอักเสบ และรบกวนการทำงานของรังไข่, การโบกของท่อนำไข่, และการทำงานของเยื่อบุโพรงมดลูก(40) ส่งผลให้เกิดการรบกวนการปฏิสนธิและการฝังตัวของตัวอ่อน
การรักษาภาวะมีบุตรยากในระยะนี้ แบ่งตามกลุ่มอายุ

• หากผู้ป่วยมีอายุน้อยกว่า 35 ปี: นิยมรักษาด้วยการเฝ้าสังเกต (Expectant) ซึ่งเป็นการเฝ้าติดตามอาการ โดยไม่มีการให้ยา หรือการผ่าตัด มีแต่การกำหนดวันมีเพศสัมพันธ์ในช่วงวันไข่ตก โดยจะใช้เวลา 6 เดือน หากภายใน 6 เดือน ยังไม่ตั้งครรภ์ จะเพิ่มวิธี ให้ยาเพื่อกระตุ้นการตกไข่ร่วมกับ การฉีดอสุจิเข้าในโพรงมดลูก (Ovulation induction + Intrauterine insemination) ยาที่ใช้ในการกระตุ้นการตกไข่ คือ Clomiphene อาจใช้ยากลุ่ม aromatase inhibitor (Letrozole) แต่ไม่นิยมกระตุ้นการตกไข่โดยใช้ยากลุ่ม GnRH agonist เนื่องจากจะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดครรภ์แฝด >20% (41) โดยจะทำทั้งหมดประมาณ 3 -5 ครั้ง อัตราการตั้งครรภ์โดยวิธีนี้ 40% (42) แต่หากยังไม่ตั้งครรภ์ อาจต้องใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์
• หากผู้ป่วยอายุมากกว่า 35ปี , ต้องการมีบุตรในระยะเวลาอันรวดเร็ว จะแนะนำให้ใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ อาจแนะนำให้เก็บตัวอ่อนแช่แข็งไว้ เผื่อใช้ในอนาคต (43) แต่ให้พึงระลึกอยู่เสมอว่า อัตราการตั้งครรภ์จากการทำIVF ในผู้ป่วยเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ระยะที่1-2 ไม่แตกต่างกับคนปกติ (44)

2. ระยะที่3,4 สาเหตุมักเกิดจาก ระบบกายวิภาคในอุ้งเชิงกรานเปลี่ยนแปลงไป จากการมีพังผืด จึงไม่นิยมให้ยาเพื่อกระตุ้นการตกไข่ แต่จะแนะนำเรื่องการใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ไปเลย ซึ่งมีการศึกษาพบว่าการใช้เทคโนโลยีช่วยเจริญพันธุ์ ไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ซ้ำ (39) และไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนขณะตั้งครรภ์ เช่น การคลอดก่อนกำหนด (45)
การรักษา Endometrioma มีเป้าหมายการรักษา ดังนี้

• บรรเทาอาการ
• ป้องกันภาวะแทรกซ้อนจากตัวก้อน เช่น บิดขั้ว,รั่ว,แตก
• แยกให้ได้จากภาวะมะเร็งรังไข่
• รักษาภาวะมีบุตรยาก
• รักษาการทำงานของรังไข่ที่เหลืออยู่ให้ได้มากที่สุด เนื่องจาก endometrioma จะลดปริมาณ follicle

การรักษา endometrioma แบ่งเป็น

1. การเฝ้าสังเกต (Expectant) นิยมทำในกรณีที่ก้อนขนาดน้อยกว่า 5 เซนติเมตร(46) และผู้ป่วยไม่มีอาการ โดยจะนัดตรวจร่างกาย และ Ultrasound ดูขนาดก้อน ทุก 6 เดือนเป็นเวลา 1-2 ปี หากก้อนมีขนาดพอๆเดิม และไม่มีอาการเพิ่มขึ้น จะนัดห่างเป็นทุก 1 ปี แต่หากก้อนมีขนาดใหญ่ขึ้น, ลักษณะของก้อนสงสัยว่าเป็นมะเร็ง หรือผู้ป่วยมีอาการมากขึ้น จะแนะนำให้ผ่าตัด

2. การผ่าตัด โดยทั่วไป นิยมรักษาด้วยวิธีการผ่าตัดส่องกล้องเป็นอันดับแรก

• การผ่าตัดเชิงอนุรักษ์(Conservative surgery) ไม่นิยมการรักษาโดยวิธีเจาะดูดน้ำในก้อนเพียงอย่างเดียว เนื่องจากอัตราการกลับเป็นซ้ำสูงถึง 80-100% (47) นอกจากนี้การเปิดเลาะและการจี้ตัวก้อน ยังพบว่าไม่ช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ได้เทียบเท่ากับการผ่าตัดเอาก้อนออก (48) ดังนั้นจึงนิยมผ่าตัดเอาก้อนออก (cystectomy) เนื่องจากช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ถึง 3 เท่า (48)
• การผ่าตัดให้หายขาด (Definitive surgery) ได้แก่ การผ่าตัดเอารังไข่ข้างที่มีก้อนออก (Oophorectomy) เหมาะสมในผู้ป่วย ที่มีอาการกลับเป็นซ้ำ, สงสัยมะเร็งรังไข่ การผ่าตัดมดลูกร่วมกับการผ่าตัดรังไข่2ข้างออก (Hysterectomy with bilateral salpingo-oohorectomy) เหมาะในผู้ป่วยที่ล้มเหลวกับการรักษาวิธีอื่น, ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

มีโอกาสมากน้อยแค่ไหนที่จะกลับมาเป็นโรคนี้ซ้ำภายหลังการผ่าตัด

ในการผ่าตัดเอารอยโรคของเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ออกนั้นทำได้เฉพาะกับรอยโรคที่มองเห็นได้ด้วยตาเปล่า ดังนั้นจึงมีความเป็นไปได้สูงที่จะเอาออกไม่หมด เนื่องจากยังเหลือรอยโรคบางส่วนอยู่ (retained retroperitoneal ovarian ramnant) ซึ่งหากไม่ได้รับการรักษาต่อภายหลังการผ่าตัดพบว่ามีโอกาสที่โรคจะกลับเป็นซ้ำได้ 24-29%(45) ดังนั้นผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการมีบุตรในทันทีจึงควรได้รับการรักษาต่อเนื่องด้วยการใช้ยาฮอร์โมนเป็นระยะเวลาประมาณ 6 เดือน (49) ส่วนในรายที่ต้องการมีบุตรนั้น ช่วงเวลาดีที่สุดที่จะมีโอกาสตั้งครรภ์อยู่ในช่วง 1 ปีแรกภายหลังการผ่าตัด ซึ่งหากยังไม่ประสบผลสำเร็จก็ควรได้รับการรักษาด้วยเทคนิคช่วยการเจริญพันธุ์ต่อไป ส่วนในกรณีที่รอยโรคค่อนข้างรุนแรงและผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้ว การผ่าตัดเอามดลูกและรังไข่ออกทั้งหมดจะช่วยให้หายขาดจากโรคได้ แต่ก็มีข้อเสีย คือ ทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะวัยทองก่อนเวลาอันควร ในกรณีนี้จึงอาจจำเป็นต้องให้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อช่วยลดอาการต่างๆของภาวะวัยทอง ซึ่งฮอร์โมนที่ให้เสริมในวัยทองนี้มีปริมาณฮอร์โมนน้อยเมื่อเทียบกับฮอร์โมนจากรังไข่จึงแทบไม่มีผลกระตุ้นให้โรคกลับเป็นซ้ำในระหว่างที่ใช้ยา

การพยากรณ์โรค

จากการศึกษาวิจัยพบว่า หากไม่ได้รับการรักษา มีโอกาสที่ภาวะนี้จะเป็นมากขึ้น 29-45%, ทุเลาลง22-29% และอาการคงเดิม 33-42%(50)ซึ่งปัจจุบันยังไม่ทราบปัจจัยที่มีผลต่อการดำเนินโรคดังกล่าว(51)
การตั้งครรภ์มีผลอย่างไรต่อภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่
โดยส่วนใหญ่ การตั้งครรภ์ มักทำให้ภาวะนี้ทุเลาลง หรือหายขาด เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์ ทำให้เกิดการ decidualization ของรอยโรค (52)แต่ก็ได้มีการศึกษาวิจัยที่กล่าวถึงภาวะแทรกซ้อนที่อาจพบได้มากขึ้น เช่น ลำไส้ทะลุ, มีเลือดคั่งในช่องท้อง, ไส้ติ่งอักเสบ, ก้อนในรังไข่แตกหรือติดเชื้อ(53-55)ซึ่งกลไกที่สามารถอธิบายภาวะดังกล่าวได้ คือ การที่มดลูกขยายขนาดขึ้นบริเวณที่มีพังผืด หรืออาจเกิดจากเส้นเลือดมาเลี้ยงบริเวณอุ้งเชิงกรานมากขึ้น (55)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มีผลต่อการตั้งครรภ์อย่างไร

ภาวะนี้ อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด การแท้งบุตร,ตั้งครรภ์นอกมดลูก, รกเกาะต่ำ, ตกเลือดหลังคลอด, คลอดก่อนกำหนด(56)

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่มีโอกาสพัฒนาเป็นมะเร็งได้หรือไม่

ได้มีการศึกษาพบว่าภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ เพิ่มโอกาสในการเกิดมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว(Epithelial ovarian cancer)มากขึ้น (Clear cell 3 เท่า, Endometrioid and low grade serous type 2 เท่า)(57)โดยหากแยกตามกลุ่มอายุ โอกาสในการเกิดมะเร็งในผู้ป่วยก่อนหมดประจำเดือน 1% , ในผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือน เป็น 1-2.5%(58)จะเห็นได้ว่า ความเสี่ยงค่อนข้างต่ำ จึงไม่มีความจำเป็นต้องตรวจคัดกรอง และยังไม่มีหลักฐานว่าการตัดรังไข่จะช่วยลดความเสี่ยงดังกล่าว

นอกจากนี้ยังได้มีการกล่าวถึง การเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคไขมันอุดตัน และโรคหลอดเลือดหัวใจในผู้ป่วยที่มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ โดยเชื่อว่าเกิดจาก การเพิ่มปฏิกิริยาการอักเสบของร่างกาย ร่วมกับมีการเพิ่ม oxidative stress(59)

สรุป

ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ คือ ภาวะที่เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเติบโตผิดที่นอกโพรงมดลูก บางครั้งอาจกระจายไปสู่อาจกระจายไปสู่อวัยวะที่อยู่ไกลออกไป เช่น กระบังลม ปอด และ ช่องเยื่อหุ้มปอด ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการ ปวดท้องน้อยเรื้อรัง โดยเฉพาะช่วงเป็นประจำเดือน มีภาวะมีบุตรยาก และมีอาการเจ็บตอนที่เพศสัมพันธ์ การวินิจฉัยโดยส่วนใหญ่ จะพิจารณาจากอาการเป็นสำคัญ ร่วมกับการตรวจร่างกาย และการผ่าตัดส่องกล้อง ภาวะนี้ไม่ใช่เนื้อร้าย แต่เป็นโรคเรื้อรัง และต้องการ การวางแผนการรักษาอย่างเป็นระบบ โดยขึ้นกับความต้องการมีบุตร และ ความพึงพอใจของผู้ป่วยเป็นสำคัญ

เอกสารอ้างอิง

1. Sangi-Haghpeykar H, Poindexter AN, 3rd. Epidemiology of endometriosis among parous women. Obstetrics and gynecology. 1995;85(6):983-92.
2. Strathy JH, Molgaard CA, Coulam CB, Melton LJ, 3rd. Endometriosis and infertility: a laparoscopic study of endometriosis among fertile and infertile women. Fertility and sterility. 1982;38(6):667-72.
3. Kirshon B, Poindexter AN, 3rd. Contraception: a risk factor for endometriosis. Obstetrics and gynecology. 1988;71(6 Pt 1):829-31.
4. Boothroyd CV, Lepre F. Permanent voice change resulting from Danazol therapy. The Australian & New Zealand journal of obstetrics & gynaecology. 1990;30(3):275-6.
5. Marsh EE, Laufer MR. Endometriosis in premenarcheal girls who do not have an associated obstructive anomaly. Fertility and sterility. 2005;83(3):758-60.
6. Nezhat F, Datta MS, Hanson V, Pejovic T, Nezhat C, Nezhat C. The relationship of endometriosis and ovarian malignancy: a review. Fertility and sterility. 2008;90(5):1559-70.
7. Ballard KD, Seaman HE, de Vries CS, Wright JT. Can symptomatology help in the diagnosis of endometriosis? Findings from a national case-control study–Part 1. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2008;115(11):1382-91.
8. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Michels KB, Hunter DJ. In utero exposures and the incidence of endometriosis. Fertility and sterility. 2004;82(6):1501-8.
9. Hediger ML, Hartnett HJ, Louis GM. Association of endometriosis with body size and figure. Fertility and sterility. 2005;84(5):1366-74.
10. Missmer SA, Chavarro JE, Malspeis S, Bertone-Johnson ER, Hornstein MD, Spiegelman D, et al. A prospective study of dietary fat consumption and endometriosis risk. Human reproduction (Oxford, England). 2010;25(6):1528-35.
11. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, Barbieri RL, Marshall LM, Hunter DJ. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors. American journal of epidemiology. 2004;160(8):784-96.
12. Mousa NA, Bedaiwy MA, Casper RF. Aromatase inhibitors in the treatment of severe endometriosis. Obstetrics and gynecology. 2007;109(6):1421-3.
13. Bulun SE, Zeitoun K, Takayama K, Noble L, Michael D, Simpson E, et al. Estrogen production in endometriosis and use of aromatase inhibitors to treat endometriosis. Endocrine-related cancer. 1999;6(2):293-301.
14. Vercellini P, Bracco B, Mosconi P, Roberto A, Alberico D, Dhouha D, et al. Norethindrone acetate or dienogest for the treatment of symptomatic endometriosis: a before and after study. Fertility and sterility. 2016;105(3):734-43.e3.
15. Chapron C, Vercellini P, Barakat H, Vieira M, Dubuisson JB. Management of ovarian endometriomas. Human reproduction update. 2002;8(6):591-7.
16. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion. Fertility and sterility. 2014;101(4):927-35.
17. Oliveira FR, Dela Cruz C, Del Puerto HL, Vilamil QT, Reis FM, Camargos AF. Stem cells: are they the answer to the puzzling etiology of endometriosis? Histology and histopathology. 2012;27(1):23-9.
18. Sinaii N, Plumb K, Cotton L, Lambert A, Kennedy S, Zondervan K, et al. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease. Fertility and sterility. 2008;89(3):538-45.
19. Givens V, Mitchell GE, Harraway-Smith C, Reddy A, Maness DL. Diagnosis and management of adnexal masses. American family physician. 2009;80(8):815-20.
20. Arnold J, Barcena de Arellano ML, Ruster C, Vercellino GF, Chiantera V, Schneider A, et al. Imbalance between sympathetic and sensory innervation in peritoneal endometriosis. Brain, behavior, and immunity. 2012;26(1):132-41.
21. Vercellini P, Fedele L, Aimi G, Pietropaolo G, Consonni D, Crosignani PG. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1000 patients. Human reproduction (Oxford, England). 2007;22(1):266-71.
22. Alkatout I, Mettler L, Beteta C, Hedderich J, Jonat W, Schollmeyer T, et al. Combined surgical and hormone therapy for endometriosis is the most effective treatment: prospective, randomized, controlled trial. Journal of minimally invasive gynecology. 2013;20(4):473-81.
23. Ballard K, Lane H, Hudelist G, Banerjee S, Wright J. Can specific pain symptoms help in the diagnosis of endometriosis? A cohort study of women with chronic pelvic pain. Fertility and sterility. 2010;94(1):20-7.
24. Berlanda N, Vercellini P, Carmignani L, Aimi G, Amicarelli F, Fedele L. Ureteral and vesical endometriosis. Two different clinical entities sharing the same pathogenesis. Obstetrical & gynecological survey. 2009;64(12):830-42.
25. Hwang SM, Lee CW, Lee BS, Park JH. Clinical features of thoracic endometriosis: A single center analysis. Obstetrics & gynecology science. 2015;58(3):223-31.
26. Vercellini P, Trespidi L, De Giorgi O, Cortesi I, Parazzini F, Crosignani PG. Endometriosis and pelvic pain: relation to disease stage and localization. Fertility and sterility. 1996;65(2):299-304.
27. Hickey M, Ballard K, Farquhar C. Endometriosis. BMJ (Clinical research ed). 2014;348:g1752.
28. Cheng YM, Wang ST, Chou CY. Serum CA-125 in preoperative patients at high risk for endometriosis. Obstetrics and gynecology. 2002;99(3):375-80.
29. Duffy DM, VandeVoort CA. Maturation and fertilization of nonhuman primate oocytes are compromised by oral administration of a cyclooxygenase-2 inhibitor. Fertility and sterility. 2011;95(4):1256-60.
30. Muzii L, Di Tucci C, Achilli C, Di Donato V, Musella A, Palaia I, et al. Continuous versus cyclic oral contraceptives after laparoscopic excision of ovarian endometriomas: a systematic review and metaanalysis. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;214(2):203-11.
31. Davis L, Kennedy SS, Moore J, Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2007(3):Cd001019.
32. Olive DL. Medical therapy of endometriosis. Seminars in reproductive medicine. 2003;21(2):209-22.
33. Brown J, Pan A, Hart RJ. Gonadotrophin-releasing hormone analogues for pain associated with endometriosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):Cd008475.
34. Attar E, Bulun SE. Aromatase inhibitors: the next generation of therapeutics for endometriosis? Fertility and sterility. 2006;85(5):1307-18.
35. Ferrero S, Camerini G, Seracchioli R, Ragni N, Venturini PL, Remorgida V. Letrozole combined with norethisterone acetate compared with norethisterone acetate alone in the treatment of pain symptoms caused by endometriosis. Human reproduction (Oxford, England). 2009;24(12):3033-41.
36. Vercellini P, Crosignani PG, Abbiati A, Somigliana E, Vigano P, Fedele L. The effect of surgery for symptomatic endometriosis: the other side of the story. Human reproduction update. 2009;15(2):177-88.
37. Shakiba K, Bena JF, McGill KM, Minger J, Falcone T. Surgical treatment of endometriosis: a 7-year follow-up on the requirement for further surgery. Obstetrics and gynecology. 2008;111(6):1285-92.
38. Duffy JM, Arambage K, Correa FJ, Olive D, Farquhar C, Garry R, et al. Laparoscopic surgery for endometriosis. The Cochrane database of systematic reviews. 2014(4):Cd011031.
39. Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D’Hooghe T, De Bie B, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Human reproduction (Oxford, England). 2014;29(3):400-12.
40. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, Goldberg E, Krajcir N, Agarwal A. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertility and sterility. 2008;90(2):247-57.
41. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, Overstreet JW, Factor-Litvak P, Steinkampf MP, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. The New England journal of medicine. 1999;340(3):177-83.
42. Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertility and sterility. 1984;41(1):122-30.
43. Reindollar RH, Regan MM, Neumann PJ, Levine BS, Thornton KL, Alper MM, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility: the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertility and sterility. 2010;94(3):888-99.
44. Hamdan M, Omar SZ, Dunselman G, Cheong Y. Influence of endometriosis on assisted reproductive technology outcomes: a systematic review and meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2015;125(1):79-88.
45. Benaglia L, Candotti G, Papaleo E, Pagliardini L, Leonardi M, Reschini M, et al. Pregnancy outcome in women with endometriosis achieving pregnancy with IVF. Human reproduction (Oxford, England). 2016;31(12):2730-6.
46. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA. Diagnosis and management of female infertility. Jama. 2003;290(13):1767-70.
47. Keyhan S, Hughes C, Price T, Muasher S. An Update on Surgical versus Expectant Management of Ovarian Endometriomas in Infertile Women. BioMed research international. 2015;2015:204792.
48. Holoch KJ, Lessey BA. Endometriosis and infertility. Clinical obstetrics and gynecology. 2010;53(2):429-38.
49. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, Alegretti JR, Motta EL, Serafini PC. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. Journal of minimally invasive gynecology. 2009;16(2):174-80.
50. Sutton CJ, Ewen SP, Whitelaw N, Haines P. Prospective, randomized, double-blind, controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal, mild, and moderate endometriosis. Fertility and sterility. 1994;62(4):696-700.
51. Sutton CJ, Pooley AS, Ewen SP, Haines P. Follow-up report on a randomized controlled trial of laser laparoscopy in the treatment of pelvic pain associated with minimal to moderate endometriosis. Fertility and sterility. 1997;68(6):1070-4.
52. Moen MH, Muus KM. Endometriosis in pregnant and non-pregnant women at tubal sterilization. Human reproduction (Oxford, England). 1991;6(5):699-702.
53. Pisanu A, Deplano D, Angioni S, Ambu R, Uccheddu A. Rectal perforation from endometriosis in pregnancy: case report and literature review. World journal of gastroenterology. 2010;16(5):648-51.
54. Brosens IA, Lier MC, Mijatovic V, Habiba M, Benagiano G. Severe spontaneous hemoperitoneum in pregnancy may be linked to in vitro fertilization in patients with endometriosis: a systematic review. Fertility and sterility. 2016;106(3):692-703.
55. Leone Roberti Maggiore U, Remorgida V, Sala P, Vellone VG, Biscaldi E, Ferrero S. Spontaneous Uroperitoneum and Preterm Delivery in a Patient With Bladder Endometriosis. Journal of minimally invasive gynecology. 2015;22(6):923-4.
56. Saraswat L, Ayansina DT, Cooper KG, Bhattacharya S, Miligkos D, Horne AW, et al. Pregnancy outcomes in women with endometriosis: a national record linkage study. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2016.
57. Pearce CL, Templeman C, Rossing MA, Lee A, Near AM, Webb PM, et al. Association between endometriosis and risk of histological subtypes of ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. The Lancet Oncology. 2012;13(4):385-94.
58. Van Gorp T, Amant F, Neven P, Vergote I, Moerman P. Endometriosis and the development of malignant tumours of the pelvis. A review of literature. Best practice & research Clinical obstetrics & gynaecology. 2004;18(2):349-71.
59. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. The New England journal of medicine. 2005;352(16):1685-95.

Congenital Adrenal Hyperplasia

อัญญาวีร์ อภิโชติธิวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. นพ. โอภาส เศรษฐบุตร

บทนำ

CAH เป็นโรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดทางยีนส์ด้อยเกิดจากการขาดเอ็นไซม์ที่ใช้ในการสังเคราะห์คอร์ติ-ซอลของต่อมหมวกไต โดยจะมีลักษณะอาการของภาวะขาดคอร์ติซอล ร่วมกับภาวะแอนโดรเจนเกิน และอาจมีหรือไม่มีภาวะขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรน ส่วนใหญ่มากกว่า 90% สาเหตุเกิดจากการขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase

ระบาดวิทยา

โดยในกลุ่ม classic form พบอุบัติการณ์ได้ 1 ใน 15,000 ราย ซึ่งจะแตกต่างไปตามเชื้อชาติและพื้นที่ และในกลุ่ม non-classic form มีอุบัติการณ์ที่สูงกว่ามาก คือ อาจพบได้ 1-2ใน 1000

พยาธิวิทยา

ต่อมหมวกไตมีสองชั้น คือ ชั้นเมดัลลาทำงานสัมพันธ์กับการทำงานของระบบซิมพาเทติกและชั้นคอร์เท็กที่ทำหน้าที่สร้างและหลั่งฮอร์โมนที่เรียกว่า คอร์ติโคสเตียรอยด์ ซึ่งฮอร์โมนกลุ่มนี้สังเคราะห์มาจากสเตียรอยด์คอเลสเตอรอล โดยจะมีโครงสร้างทางเคมีที่คล้ายกัน แต่มีโมเลกุลบางส่วนที่แตกต่างกันเล็กน้อย ทำให้หน้าที่การทำงานต่างกันไป โดยแบ่งได้เป็น 3 ชั้นย่อย คือ

1. Zona glomerulosa อยู่ใต้แคปซูล ทำหน้าที่สังเคราะห์อัลโดสเตอโรน
2. Zona fasciculata ทำหน้าที่สังเคราะห์ และหลั่งกลูโคคอร์ติคอยด์ฮอร์โมน คอร์ติซอล และ คอร์ติโคสเตอโรน ควบคุมการหลั่งฮอร์โมน เหล่านี้จาก Hypothalamic-Pituitary axis ผ่านทางฮอร์โมน ACTH
3. Zona reticularisอยู่ชั้นในสุด ทำหน้าที่สร้าง DHEA และ Androstenedioneซึ่ง sex hormone ที่สร้างออกมามีปริมาณเล็กน้อย แต่ออกฤทธิ์เหมือนเทสโทสเตอโรน

ในภาวะปกติอัลโดสเตอโรนและคอร์ติซอล ถูกควบคุมการสร้างและหลั่งจากกระบวนการที่แตกต่างกัน เช่น Angiotensin เพิ่มปริมาณอัลโดสเตอโรน และทำให้ชั้น zona glomerulosa มีขนาดใหญ่ขึ้นได้ ในขณะที่ ACTH มีผลต่อการสร้างฮอร์โมนคอร์ติซอล และแอนโดรเจน ร่วมกับทำให้ชั้น zona fasciculata และ zona reticularisมีขนาดใหญ่ขึ้นแต่มีผลเพียงเล็กน้อยต่อชั้น zona glomerulosa

ประมาณ 80% ของคอเลสเตอรอลที่ใช้สังเคราะห์สเตียรอยด์ฮอร์โมน มาจากไขมัน LDL ในพลาสมา โดย LDL จะแพร่กระจายจากในแลือดมายัง interstitial fluid และเข้าไปจับกับ ตัวรับเฉพาะ ที่เรียกว่า Coated pits บนผิวของ adrenocortisal cell membranes จากนั้น coated pitsจะถูกนำเข้าเซลล์โดยวิธี Endocytosis สร้างเป็น Vesicle ไปรวมกับ Lysosome เพื่อปล่อยออกมาเป็นคอเลสเตอรอล นำไปสังเคราะห์สเตียรอยด์ฮอร์โมนต่อไป ซึ่งกระบวนการ นำคอเลสเตอรอลเข้าเซลล์นั้น ถูกควบคุมโดย feedback mechanismsเช่น ACTH จะช่วยเพิ่มการสังเคราะห์ฮอร์โมน โดยเพิ่ม LDL receptor มากขึ้น และเร่งการทำงานของเอนไซม์ที่ช่วยเปลี่ยน LDL เป็นคอเลสเตอรอล

เมื่อคอเลสเตอรอลเข้าสู่เซลล์ จะถูกนำไปส่งที่ไมโตคอนเดรีย ซึ่งจะมีเอนไซม์ที่เปลี่ยน คอเลสเตอรอลเป็น Pregnenolone โดยกระบวนการนี้เป็น Rate-limiting step ในการสร้าง adrenal steroid

หากมีการเปลี่ยนแปลงของเอนไซม์ตัวใดตัวหนึ่งเพียงเล็กน้อย ก็จะทำให้มีการสร้างที่เปลี่ยนแปลงไปใน pathway ฮอร์โมนอื่นได้

เอนไซม์ 21-hydroxylase (P450c21 หรือ CYP21A2) ทำหน้าที่เปลี่ยน 17-OHP เป็น 11-deoxycortisol (precursor of cortisol) และเปลี่ยนโปรเจสเตอโรน เป็น 11-deoxycorticosterone (precursor of Aldosterone)โดยเมื่อขาดเอ็นไซม์ มีผลทำให้ลดลงของการสร้างคอร์ติซอล เป็น negative feedback ผ่าน HPA axis ส่งผลให้ hypothalamus สร้าง CRH มากขึ้น ไปกระตุ้น pituitary gland มีการหลั่ง ACTH มากขึ้น เกิด Adrenal hyperplasia ( Zona reticularis of adrenal cortex ) และ ทำให้ให้ฮอร์โมนตั้งต้นใน pathway ก่อนการขาดเอ็น-ไซม์มีการสร้างมากขึ้น และไปเพิ่มใน pathway ของการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน

การที่ร่างกายไม่สามารถสร้างคอร์ติซอลได้ ส่งผลให้สูญเสียเกลือโซเดียม (Salt wasting) มีผลทำให้ผู้ป่วยโตช้า มีภาวะขาดน้ำ และอันตรายถึงช็อคเสียชีวิตได้ และการที่มีแอนโดรเจน ฮอร์โมนที่มาก ในเด็กหญิงก็จะมีอวัยวะเพศกำกวม รวมถึงการเติบโตที่เร็วผิดปกติ นอกจากนี้แล้ว ระดับ CRH ที่สูงเป็นเวลานาน อาจมีผลต่อด้านอารมณ์ ระบบเมตาบอลิซึมพลังงานในร่างกาย เพิ่มโอกาสมีก้อนของต่อมหมวกไตที่ผิดปกติ ในรายที่มีอาการรุนแรงขาดระดับคอร์ติซอลฮอร์โมนมาก จะส่งผลให้การทำงานของ adrenal medulla ผิดปกติไปด้วย มีผลต่อภาวะ stress และการหลั่ง epinephrine ได้

Genetics

CAH มีการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive โดยมนุษย์จะมี 2 CYP21A gene อันหนึ่งจะเป็น Nonfunctional pseudogene (CYP21A1 เป็น inactive form ของ enzyme) และอีกอันเป็น active gene ทั้งสองยีนอยู่บนบริเวณเดียวกันของโครโมโซมคู่ที่ 6 (6p21.3) ซึ่งอาจมีการ recombination ได้ในระหว่างกระบวนการ meiosis ทำให้เกิดการ mutation ของ active gene ได้

โดยมีการศึกษาพบว่าหากมี mutation เป็น large deletion หรือ splicing เอนไซม์จะสร้างไม่ได้เลย ซึ่งพบได้ 50% ของ classical CAH, ใน mutationที่มีการเรียงกรดอะมิโนผิดไป เอนไซม์จะพอสร้างได้บ้าง จึงมีลักษณะแสดงออกแบบ simple virillizing, และหากเป็นเพียง point mutation เอนไซม์สามารถทำงานได้ 20–50%ก็จะมีอาการน้อย เป็นเพียง non-classical CAH แต่ความรุนแรงหลากหลายอาจแตกต่างไปได้

ลักษณะอาการทางคลินิก

ความรุนแรงของอาการและอาการแสดงของโรคนั้น ขึ้นกับระดับความรุนแรงของการขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase โดยสามารถแบ่งอาการของโรคได้เป็น

1.  Salt-wasting เป็น classical CAH จะมีอาการที่รุนแรงสุด ขาดทั้งฮอร์โมนคอร์ติซอล และอัลโดสเตอโรน ทำให้มีการเสียทั้งน้ำและเกลือแร่ มีภาวะ Hyponatremia, Hyperkalemia, Acidosis ร่วมกับมีอาการ virilizationมักมีอาการ ให้เห็นตั้งแต่อายุ 2 สัปดาห์แรก
2. Simple virilization มีความรุนแรงน้อยกว่า จากการที่ ACTH มีการสร้างที่มากขึ้น สามารถกระตุ้นการสร้าง Mineralocorticoid และ Glucocorticoid ให้เพียงพอได้ แต่แอนโดรเจนที่มากเกินตั้งแต่ในครรภ์ ทำให้มีภาวะ Masculinization ของอวัยวะเพศภายนอก
3. Non-classical CAH (late-onest, adult onset adrenal hyperplasia) มีความรุนแรงน้อยสุด จะมีการขาดเอ็นไซม์ไม่มาก พบความผิดปกติได้ในช่วงวัยรุ่น หรือผู้ใหญ่ตอนต้น จากฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สูงทำให้มีลักษณะขนที่มาก หรือประจำเดือนผิดปกติได้

Salt-wasting เป็นผลมาจากการขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรน ร่วมกับการที่มี precursor ของ 21-hydroxylase enzyme ที่สูง (17-OHP, Progesterone) ทำหน้าที่เหมือน mineralocorticoid antagonist ทำให้การขาดฮอร์โมนอัลโดสโตโรนรุนแรงมากขึ้น ร่างกายมีการคั่งของโซเดียม สูญเสียน้ำออกมาก มีภาวะขาดน้ำ โพแทสเซียมในร่างกายสูง นอกจากนี้การขาดฮอร์โมนคอร์ติซอลทำให้ร่างกายตอบสนองต่อ Catecholamines ได้ไม่ดี ส่งผลให้มีภาวะช็อคได้ง่ายขึ้น

Ambiguous genitalia โดยทารกที่เป็นโรคจะได้รับฮอร์โมนแอนโดรเจนขนาดสูงตั้งแต่อายุครรภ์ 7สัปดาห์ ทำให้ในเด็กหญิงมีลักษณะอวัยวะเพศกำกวม คือ มีคลิตอริสขนาดใหญ่ บริเวณ labria majara เชื่อมกันและมีรอยพับย่น ช่องเปิดของอวัยวะเพศและทางเดินปัสสาวะเชื่อมรวมกัน แต่พบว่าอวัยวะเพศภายในปกติดี

Postnatal Virilization การที่ได้รับฮอร์โมนเพศขนาดสูงเป็นเวลานาน จะกระตุ้นการเติบโตของร่างกายอย่างรวดเร็ว มีอายุกระดูกที่มากกว่าอายุจริง epiphyseal plate ปิดกอ่นเวลาสมควร มีขนที่อวัยวะเพศและขนรักแร้ขึ้นเร็วกว่าปกติ คลิตอริสมีขนาดโตขึ้น นอกจากนี้ยังไปกระตุ้น HPG axis เกิด precoccoius puberty ได้

ภาวะเจริญพันธุ์ในกลุ่ม classical CAH จะต่ำกว่าผู้หญิงปกติ ประมาณ 60% และในกลุ่ม simple virilization จะประมาณ 80% เนื่องมาจากการไม่ตกไข่เรื้อรังที่สัมพันธ์กับฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สูง, ความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอกและปัญหาด้านจิตใจ โดยอัตราการเจริญพันธุ์สัมพันธ์โดยตรงกับความรุนแรงของโรค

ในเพศหญิงที่เป็น classical 21-hydroxylase deficiency ทั้งในกลุ่ม salt-wasting และ simple virilization จะแสดงอาการให้เห็นตั้งแต่แรกเกิด คือ มีอวัยวะเพศภายนอกกำกวม (adrenogenital syndrome) ในเพศชายที่เป็น salt-wasting จะมีอาการในทารกด้วย adrenal insufficiency (เจริญเติบโตช้า ขาดน้ำ hyponatremia hyperkalemia) และในกลุ่ม Simple virilization จะเริ่มมีอาการในวัยเด็กด้วย early virilization

ในเพศหญิงที่เป็น non-classical form หรือ late-onset จะมีอวัยวะเพศภายนอกที่ปกติ แต่จะมาแสดงอาการให้เห็นในภายหลัง คือ ในช่วงเด็กตอนปลายด้วยเรื่องพัฒนาการวัยสาวเร็วกว่าปกติ หรือในช่วงวัยสาว ด้วย

• อาการที่สัมพันธ์กับการตกไข่ที่ผิดปกติ และมีลักษณะคล้าย PCOS (39%)
• อาการขนดกอย่างเดียว โดยไม่มีภาวะประจำเดือนผิดปกติ (39%)
• ไม่มีอาการผิดปกติ แต่มีระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงกว่าปกติ (22%)

การวินิจฉัย

CAH จาก 21-Hydroxylase deficiencyสามารถวินิจฉัยได้จากการที่มีค่า 17-OHP ที่สูงมากกว่าระดับปกติ ตามกลไกของการเกิดโรคดังที่กล่าวมา ในรายที่มีลักษณะการขาดเอนไซม์ที่รุนแรงก็จะมีค่า 17-OHP ที่สูงมากขึ้นตามไปด้วย นอกจากนี้จะมีค่าฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนและ androstenedioneสูงตามไปด้วย ในการแยกกับ CAH ที่เกิดจาการขาดเอนไซม์ตัวอื่น อาจพิจารณาดูค่า precusor อื่นเพื่อช่วยแยก

Gold standard ในการวินิจฉัย CAH คือการทำ Corticotropin (cosyntropin) Stimulation Testแล้ววัดระดับ 17-OHP ก่อนและหลังได้ corticotropin 1 ชั่วโมง จะสามารถช่วยวินิจฉัยในรายที่ก้ำกึ่งได้ โดย salt-wasting form จะมีค่าสูงได้ถึง 3000 nmol per literกรณี simple virilizing formจะมีค่าอยู่ในช่วง 300 to 1000 nmol per liter

ในกลุ่ม late-onset nonclassical พบว่า serum 17-OHP จะสูงขึ้นเพียงเล็กน้อย ถ้าค่า morning level <6 nmol per literในช่วง Follicular phase สามารถแยกโรคนี้ออกไปได้ แต่ถ้า>300 nmol per literสามารถวินิจฉัยภาวะนี้ได้ ในคนที่มีค่าก้ำกึ่งต้องทำการตรวจ Corticotorpin stimulation test เพิ่มเติม โดยผู้ป่วยกลุ่มนี้จะมีค่า 17-OHP ที่มากกว่า 50 ถึง 300 nmol per liter

การรักษา

Medical treatment

เป้าหมายในการรักษา เพื่อที่จะลดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกิน ช่วยป้องกันการเกิดภาวะ adrenal crisis และ virilizationรวมถึงมีพัฒนาการการเติบโตที่ปกติ

การรักษาจะใช้ Glucocorticoid ในขนาดที่เพียงพอที่จะกดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนของต่อมหมวกไต และเพื่อยับยั้งการหลั่งของ CRH และ ACTH ที่มากเกินไป โดยต้องการใช้ glucocorticoid ในปริมาณที่น้อยที่สุด ที่จะกดการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน และทำให้ผู้ป่วยสามารถเติบโตเป็นปกติ และมีน้ำหนักเป็นไปตามเกณฑ์

Glucocorticoid ที่เป็นตัวเลือกที่ดีในการรักษา คือ Hydrocortisone โดยเฉพาะในเด็ก ส่วนผู้ใหญ่หรือวัยรุ่นอาจพิจารณาใช้เป็น Dexamethasone หรือ Prednisolone ได้ แต่ยาทุกตัวต้องให้อย่างระมัดระวังการเกิดผลข้างเคียง คือ Cushing’s syndrome

ในรายที่มีปัญหาเรื่อง Salt-wasting การให้ mineralocoticoid เพื่อทดแทนการทำงานของฮอร์โมนอัลโดสเตอโรน นิยมให้เป็น Fludrocortisone และอาจมีการเสริมเกลือโซเดียมด้วย

ในช่วงที่มีภาวะ Stress ต้องทำการเพิ่มขนาดยาเป็น 2-3-เท่าของขนาดปกติและพิจารณาให้ Mineralocorticoid ร่วมด้วย เพื่อทำให้ระดับโซเดียมและโพแทสเซียมปกติผลของการรักษาจะติดตามดูจากระดับ 17-OHP และ Androstenedione รวมถึงเฝ้าระวัง ความแข็งแรงของมวลกระดูก

ผู้ป่วยที่เป็น Non-classic CAH ควรหลีกเลี่ยงการใช้กลูโคคอร์ติคอยในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการเพราะ ผลข้างเคียงค่อนข้างสูง แต่ะจะแนะนำในกลุ่มที่มีอาการมาก เช่น เด็กที่มีอาการของ NCCAH ในอายุน้อย (มีการเจริญของขน, bone age ที่สูง) หรือ วัยรุ่นที่มี virilization ค่อนข้างมาก ซึ่งการรักษาจะช่วยลดอาการ hyperandrogenism ได้ ร่วมกับการใช้ oral contraceptive เพื่อรักษาเรื่อง virilization และประจำเดือนที่ผิดปกติ จะพิจารณาหยุดยาได้หากมีอาการที่ดีขึ้น

ในช่วงที่ต้องการตั้งครรภ์ การชักนำการตกไข่อาจมีความจำเป็น

Prenatal diagnosis and treatment

ในมารดาตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงที่ลูกจะเป็น classic CAHจะพิจารณาให้ Dexamethasone แก่มารดาตั้งแต่ตั้งครรภ์ เพื่อหวังที่จะให้ออกฤทธิ์กด HPA axis ของทารกในครรภ์ ลดการเกิดอวัยวะเพศกำกวม เนื่องจากทารกจะมีการสร้างอวัยวะเพศที่ผิดปกติได้ตั้งแต่ 8 สัปดาห์ หากได้รับฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกิน เพราะฉะนั้นควรเริ่มให้ dexamethasone ตั้งแต่ทราบว่าตั้งครรภ์ แต่ทางที่ดีควรมีการตรวจเพศก่อน เพื่อให้ในรายที่ทารกเป็นเพศหญิง โดยพบว่าในทารกเพศหญิงที่เป็น classic CAH หากได้รับยาตลอดการตั้งครรภ์ โอกาสที่เกิดมามีอวัยวะเพศกำกวมหรือผิดปกติเล็กน้อยสูงถึง 85%

แต่Prenantal treatment ยังเป็นข้อโต้แย้ง เนื่องจากโอกาสที่ทารกจะเป็นโรคมีเพียง 1 ใน 8 ในคู่ที่สามีภรรยาเป็นพาหะทำให้มีถึง 7 ใน 8 รายที่ได้รับยาโดยไม่จำเป็น นอกจากนี้การได้รับ dexamethasone ขณะตั้งครรภ์มีโอกาสเกิด Cushing’s syndrome, น้ำหนักขึ้นมากและความดันโลหิตสูงในมารดาได้

Surgical treatment

การผ่าตัดรักษาเพื่อแก้ไขลักษณะอวัยวะเพศกำกวมจะทำในส่วนของ Reconstructive surgery (Clitoplasty, labrioplasty, vaginoplasty)โดยนิยมทำในช่วงที่ผู้ป่วยอายุ 2-6 เดือน เนื่องมาจากช่วงเวลานี้ เนื้อเยื่อมีความยืดหยุ่นได้สูงสุด การผ่าตัดประสบความสำเร็จมากขึ้น อีกทั้งลดการเกิดปัญหาด้านจิตใจของผู้ป่วยด้วย

หากการผ่าตัดไม่ได้ทำในช่วงทารก จะพิจารณาผ่าตัดในช่วงวัยรุ่น กรณีการผ่าตัดแก้ไข ในช่วงอายุที่มากขึ้นมีข้อดี คือ ลดความเสี่ยงที่จะเกิดการตีบตันของช่องคลอด และลดการต้องใช้อุปกรณ์ถ่างขยายช่องคลอดในภายหลัง

โดยการเทคนิคการผ่าตัดจะป็นอย่างไรนั้น ขึ้นกับความรุนแรงของอวัยวะเพศที่กำกวม และระดับของทางเดินปัสสาวะและช่องคลอดที่มาร่วมกัน ก่อนและหลังการผ่าตัดจะต้องให้ Stress-dose steroid เสมอและทำการเตรียมลำไส้ ผู้ป่วยควรทำ Pelvic Ultrasonography และ Genitography ก่อนผ่าตัด เพื่อประเมินกระเพาะปัสสาวะ ช่องคลอด และ Urogenital sinus (USG) โดยเฉพาะบริเวณที่ช่องคลอดและ USG มาชนกัน เพื่อวางแผนชนิดการผ่าตัด พิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันการติดเชื้อก่อนการผ่าตัด

การผ่าตัด นิยมจัดผู้ป่วยในท่า Frog-legged จะเริ่มด้วยการทำ cystovaginoscopy ก่อนเสมอ เพื่อดูเรื่อง anatomyอีกครั้ง และประเมินตำแหน่งของบริเวณที่ช่องคลอดและ USG มาชนกัน เทียบกับ introitus และ bladder neck ข้อดีของการทำ Vaginoplasty พร้อมกับ Labioclitoroplasty คือ สามารถใช้ผิวหนังไปสร้าง labia minora และ vaginoplasty ได้ แต่อาจจำเป็นต้องแก้ไขในบางรายเมื่อเข้าสู่วัยสาว

Clitoroplasty คลิตอริสจะมีเส้นเลือดและเส้นประสาทไปเลี้ยงทางด้าน dorsal เพราะฉะนั้นการผ่าตัดต้องระวังในส่วนนี้ในปัจจุบันไม่นิยมทำ clitoral resection เพราะ จะมีอาการปวดมากขณะมี erection โดยหลักการ คือ การเลาะแยก erectile tissue ออกจาก urogenital sinus ก่อน แล้วทำการตัด erectile tissue ทิ้งให้มีส่วน proximal เหลือเล็กน้อย และเก็บ tunica albugina ทางด้าน dorsal เนื่องจากมีเส้นเลือดและเส้นประสาทมาเลี้ยง จากนั้นจึงเย็บส่วนที่ยาวเกินไว้ใต้ pubic bone ส่วนของ glan penis จะนำมาเย็บติด proximal erectile tissue ไว้ เพื่อให้สามารถมีเพศสัมพันธ์ได้ปกติ นำผิวหนังรอบๆมาเย็บเป็น clitoral hood ด้าน dorasl ส่วนด้าน ventral จะรอเย็บหลังทำ vaginoplasty

Labioplasty จะทำการตัดแยก prepubial skin ทั้งสองข้างออกเป็น Y shape แล้วดึงมาทางด้าน posterior ข้างต่อ introitus (Y-V advancement) เพื่อทำเป็น Labia majora และเย็บ phallic skin เป็น labia minora

Vaginoplasty ที่ทำในการรักษา CAH จะมี 2 เทคนิคขึ้นกับว่า บริเวณที่มาร่วมกันของ vagina และ urogenital อยู่ระดับไหน โดยแบ่งเป็นposterior skin flapและ pull-throughซึ่งอาจใช้ การผ่าตัด Urogenital mobilization ร่วมด้วย

1. Vaginoplasty for low confluence UGS (Flap)

Flap vaginoplasty จะใช้ในกรณีที่มีบริเวณที่มาร่วมกันของ vagina และ urogenital ต่ำหรือปานกลาง เป็นการเลาะเปิดพี้นที่ด้านหลังของ vagina ให้เป็น free space แล้วดึงตัว vagina ให้ลงมาชิด perineum พร้อมกับถ่างขยาย จากนั้นก็เย็บยึดไว้ตรง perineum

2. Vaginoplasty for moderate or high confluence UGS (Pull-through)

เริ่มจากเลาะ free space หลังต่อ UGS แล้วเปิด tract บริเวณ midline เย็บแยก urethra ก่อน จากนั้นจึงดึงบริเวณ vagina ลงมาใกล้ perineum แล้วทำการเย็บติดกับ skin flap

เอกสารอ้างอิง

1.  Leslie JA, Cain MP, Rink RC. Feminizing genital reconstruction in congenital adrenal hyperplasia. Indian journal of urology: IJU: journal of the Urological Society of India. 2009;25(1):17.
2. Speiser PW, White PC. Congenital adrenal hyperplasia. New England Journal of Medicine. 2003;349(8):776-88.
3. Merke DP, Bornstein SR. Congenital adrenal hyperplasia. The Lancet. 2005;365(9477):2125-36.
4. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS, Ghizzoni L, Hensle TW, Merke DP, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21-hydroxylase deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010;95(9):4133-60.
5. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology. Philadelphia: Elsevier; 2011.
6. Marc A. Fritz LS. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8 ed. Philadepphia, USA: Lippincott; 2011. 348-59 p.
7.  Berek JS. Berek&Novak’s Gynecology. 15 ed. Rebar RW, editor. Philadelphia, USA: Lippincott; 2012. 1023-6 p.
8. Surgical Management of Congenital Adrenal Hyperplasia [Internet]. Dix D. Poppas. Available from: https://www.cornellurology.com/clinical-conditions/pediatric-urology/genitoplasty-surgery/.

ASHERMAN SYNDROME

นพ.ชาญฤทธิ์ พงศ์พัฒนาวุฒิ
อาจารย์ที่ปรึกษา : รศ.นพ.โอภาส เศรษฐบุตร

ภาวะพังผืดในโพรงมดลูก (Asherman syndrome) ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งของ 2nd amenorrhea ได้ถูกค้นพบและกล่าวถึงมาตั้งแต่ปลายศตวรรษที่ 19 โดย Heinrich Fritsch ซึ่งได้รายงานการเกิด posttraumatic intrauterine adhesion (IUA) ในปีค.ศ.1927 โดยศึกษาในกลุ่มประชากรที่เคยผ่านการทำแท้งจำนวน 1,000 คน พบว่า 20 คน เกิด cervical obstruction ต่อมาในปีค.ศ.1948 Joseph G. Asherman(1)ได้เผยแพร่ผลการศึกษาที่อธิบายภาวะ IUA หลังจากนั้น Asherman syndrome จึงถูกใช้มาจนถึงปัจจุบัน

Asherman syndrome เป็นภาวะที่ตามมาหลังจากเกิดบาดแผลต่อ endometrium ทำให้เกิดพังผืดในโพรงมดลูกขึ้นรวมถึงใน cervical canal เป็นผลให้เกิดอาการต่างๆตามมา เช่น ความผิดปกติของประจำเดือน, infertility, recurrent pregnancy loss เป็นต้นซึ่ง asherman syndrome จะใช้เรียกในกรณีที่มี IUA ร่วมกับอาการที่กล่าวข้างต้น แต่หากไม่มีอาการจะเรียกว่า asymptomatic IUA(2)

แม้ว่าช่วงแรก asherman syndrome จะหมายถึง IUA ที่เกิดหลังจากการทำ dilatation & curettage(D&C)แต่ปัจจุบันพบว่ายังมีสาเหตุอื่นๆที่ทำให้เกิด IUA ดังนั้นปัจจุบัน asherman syndrome จึงไม่ได้หมายถึงเฉพาะกรณีที่เกิด IUA ตามหลังการทำ D&C เท่านั้นนอกจากนี้ปัจจุบันมีการทำ endometrial ablation เพื่อรักษา dysfunctional uterine bleeding เพิ่มขึ้น เพื่อต้องการให้เกิด IUA ตามมาหลังการรักษาจะมีอาการและ hysteroscopic finding เหมือน asherman syndrome แต่ไม่ต้องการการรักษาเพิ่มเติม

EPIDEMIOLOGY

อัตราการเกิด IUA ที่แท้จริงยังไม่ทราบแน่ชัด เนื่องจากผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่ถูกวินิจฉัย IUA ไม่มีอาการ Schenker&Margalioth(3)ได้รายงานการเกิด asherman syndromeในกลุ่มตัวอย่าง 2,981 คน ในหลายๆประเทศ พบว่ามีอัตราการเกิดสูงใน Israel (770 คนจาก 2,981 คน) Greece (456คนจาก 2,981 คน) และ South Africa (445คนจาก 2,981 คน) ความชุกมีความแตกต่างกันขึ้นกับลักษณะภูมิประเทศ, ประชากรที่ศึกษารวมถึงวิธีการที่ใช้วินิจฉัย ซึ่งความแตกต่างที่เกิดขึ้นอธิบายได้จาก ความตระหนักของแพทย์, นโยบายการทำแท้งของแต่ละประเทศ, วิธีการทำแท้ง เช่น sharp – blunt หรือsuctional curettage, อัตราการเกิด genital TB หรือ puerperal infection ที่แตกต่างกัน และเกณฑ์ที่ใช้ในการวินิจฉัย

ในประเทศไทยพบว่า มีข้อมูลเกี่ยวกับสาเหตุและการป้องกันภาวะพังผืดในโพรงมดลูกน้อยมาก ทำให้ไม่ทราบถึงจำนวนผู้ป่วยที่แท้จริง สาเหตุของการเกิดโรคและผลลัพธ์หลังจากให้การรักษา การศึกษาในประเทศไทยของโรงพยาบาลรามาธิบดี(4)เรื่องผลลัพธ์ของการสลายพังผืดในโพรงมดลูกโดยวิธีการส่องกล้องเมื่อ ค.ศ.2000 ก็มิได้แจกแจงถึงสาเหตุของพังผืดในโพรงมดลูก

CLASSIFICATION

การแบ่งกลุ่มของ IUA มีความสำคัญในด้านการประเมินความรุนแรงของการเกิดพังผืด การวางแผนการรักษาและทำนายผลการรักษาในปีค.ศ.1988 American Fertility Society ได้พัฒนาวิธีการแบ่งกลุ่มของ IUA ขึ้น โดยดูความสัมพันธ์จาก ประวัติประจำเดือนร่วมกับการตรวจ hysteroscopicและ hysterosalpingographic(Table 1)(5)ในทางตรงกันข้าม European Society of Hysteroscopy และ European Society of Gynecological Endoscopy ได้เลือกใช้วิธีแบ่งประเภทของ IUA โดยยึดตาม Hysteroscopy Training Center ของ Wamsteker(Table 2)(6)ซึ่งทั้งสองวิธีก็ยังคงซับซ้อนและยากที่จะนำไปใช้ ในปัจจุบันจึงมีการปรับปรุงวิธีการประเมินใหม่โดยดูจาก อาการ, hysteroscopic finding และผลลัพธ์ของการรักษา(7) ซึ่งพบว่าเป็นวิธีที่น่าสนใจเนื่องจากสามารถใช้ทำนาย reproductive outcome ได้

Table 1: The American Fertility Society classification of intrauterine adhesions,1988.(5)

Table 2 : European Society of Gynecological Endoscopy (ESGE) classification of IUAs (1995 version)(6)

ETIOLOGY

Trauma to a Gravid Uterine Cavity

แผลบาดเจ็บต่อโพรงมดลูกขณะตั้งครรภ์นับเป็นสาเหตุหลักของการเกิดพังผืดในโพรงมดลูก ซึ่งแผลดังกล่าวมักเกิดจากการขูดมดลูกจากสาเหตุต่างกัน เช่น รักษาภาวะตกเลือดหลังคลอดจากรกค้าง, ยุติการตั้งครรภ์, ผ่าคลอด เป็นต้น การศึกษาของ Schenker and Margalioth(3)ซึ่งศึกษาในหญิง1856 คน ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นพังผืดในโพรงมดลูก พบว่า 66.7 %เกิดตามหลังการขูดมดลูกหลังแท้ง 21.5 %เกิดตามหลังการขูดมดลูกหลังคลอด 2 %เกิดตามหลังการผ่าคลอด และ 0.6 %เกิดตามหลังการ evacuation ครรภ์ไข่ปลาอุก

สมมติฐานที่เป็นไปได้ที่ใช้อธิบายถึงมดลูกที่ตั้งครรภ์ถึงง่ายต่อการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกคือ การเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นกับระดับฮอร์โมน estrogen ซึ่งระดับฮอร์โมน estrogen จะต่ำลงหลังการทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์ อีกสมมติฐานกล่าวว่ามดลูกบาดเจ็บได้ง่ายขึ้นจากการตั้งครรภ์ ทำให้ basal layer ของเยื่อบุโพรงมดลูกเกิดแผลได้ง่ายขึ้น โดยเฉพาะแผลจากการขูดมดลูก(8)

Trauma to Nongravid Endometrium

Schenker and Margalioth(3)รายงานผลการศึกษาในหญิง1856 คน ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นพังผืดในโพรงมดลูกที่แผลบาดเจ็บต่อโพรงมดลูกเกิดขึ้นขณะไม่ได้ตั้งครรภ์ พบว่า เกิดตามหลัง diagnostic curettage 1.6 %, abdominal myomectomy 1.3 %, cervical biopsy หรือ polypectomy 0.5 %, insertion of intrauterine device 3 %นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าสามารถเกิดตามหลังการทำ hysteroscopic surgeryหรือ uterine artery embolization ได้

การทำ endometrium ablation มักจะตามมาด้วยการเกิดพังผืดในโพรงมดลูก เนื่องจาก basal layer ของเยื่อบุโพรงมดลูกถูกทำลายทำให้เกิดพังผืดตามมามีรายงานว่าการทำด้วยวิธีthermal balloon ablation สามารถเกิดพังผืดในโพรงมดลูกได้ถึง 36.4%(9)

Infection

Endometrial tuberculosis ถูกรายงานเป็นครั้งแรกในปีค.ศ.1956 ว่าเป็นสาเหตุของ severe intrauterine adhesions พยาธิสภาพที่เกิดขึ้นเป็นผลให้เกิด amenorrhea และ infertility ตามมา(10)

ส่วนภาวะ endometritisยังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดว่าสามารถทำให้เกิดพังผืดในโพรงมดลูกได้หรือไม่ Polishuk et al.(11)ได้ศึกษาในหญิงที่ผ่าคลอด 171 คน พบว่า 28 คนได้รับการวินิจฉัยเป็น endometritisหลังทำ hysterosalpingographyพบว่าการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกไม่แตกต่างกับกลุ่มควบคุม แต่บางการศึกษาสรุปว่า endometritisทำให้เกิดการอักเสบในโพรงมดลูกซึ่งจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกมากกว่ากลุ่มควบคุม

Congenital Anomaly of the Uterus

ปีค.ศ.1985 Stillmanและ Asarkof(12)พบว่ามีความสัมพันธ์กันระหว่างภาวะพังผืดในโพรงมดลูกกับ Mullerian duct malformations โดยเฉพาะ septate uterus ซึ่งเป็นไปได้ว่าความผิดปกติของมดลูกแต่กำเนิดเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด recurrent pregnancy loss ตามมาด้วยการยุติการตั้งครรภ์ด้วยการขูดมดลูกหรือ evacuation ตามมา ทำให้ความเสี่ยงต่อการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกเพิ่มขึ้น

Genetic Predisposition

นอกจากสาเหตุดังกล่าวข้างต้นแล้ว ความแตกต่างของความรุนแรงของการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกยังขึ้นกับความแตกต่างเฉพาะของแต่ละบุคคลซึ่งทำนายได้ยาก(13)

PATHOLOGY

Asherman syndrome เป็นสภาวะที่เยื่อบุโพรงมดลูกกลายเป็นพังผืด ซึ่ง endometrial stromaถูกแทนที่ด้วย fibrous tissue และ endometrial glands ถูกเปลี่ยนเป็น inactive cubo-columnar epithelium ระยะห่างระหว่าง functional layer และ basal layer ของเยื่อบุโพรงมดลูกถูกทำลาย นอกจากนี้ functional layer ถูกแทนที่ด้วย epithelial monolayer ที่ไม่ตอบสนองต่อการกระตุ้นด้วยฮอร์โมนและเกิดการสร้างพังผืดมาเชื่อมกันในผนังโพรงมดลูก

ลักษณะทาง histology ของ asherman syndrome จะพบ fibrosis ส่วนการเปลี่ยนแปลงอื่นที่อาจพบได้แก่ epitheloidหรือ foreign body granuloma, hemosiderin, black-brown carbon และ metallic pigmentหรือ necrotizing granulomatous inflammation ซึ่งพบได้น้อย(14)

SYMPTOMATOLOGY

Menstrual Abnormality

ความผิดปกติของระดูได้แก่ amenorrhea และ hypomenorrheaเป็นอาการที่พบได้บ่อยที่สุด (1339 คนจาก 1973 คน, 68%)(3)สาเหตุเช่น เกิด cervical adhesion ทำให้ปากมดลูกตีบตันทางระบายออกของระดูหรือมีพังผืดที่ชั้น basal layer ของเยื่อบุโพรงมดลูกทำให้ผู้ป่วยมาด้วยอาการขาดระดู ในรายที่มีพังผืดเพียงเล็กน้อยผู้ป่วยอาจมีระดูตามปกติหรือปริมาณระดูที่ลดลง นอกจากนี้ยังพบอาการปวดท้องน้อยที่สัมพันธ์กับรอบระดู, hematometraและ hematosalpinxในผู้ที่มีพังผืดตีบตันทางระบายออกของระดูได้

Infertility

ภาวะมีบุตรยากพบได้ 43% สาเหตุของการมีบุตรยากเกิดจากมีพังผืดไปอุดกั้นบริเวณท่อนำไข่, โพรงมดลูกหรือปากมดลูก พังผืดที่เกิดขึ้นป้องกันอสุจิไปปฏิสนธิกับไข่หรือทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกไม่เหมาะสมกับการฝังตัวของตัวอ่อน

Recurrent Pregnancy Loss

ภาวะพังผืดในโพรงมดลูกที่ไม่รุนแรงพบว่ามีความสัมพันธ์กับการแท้งซ้ำ ซึ่งอธิบายการเกิดจากมีการหดตัวเล็กลงของโพรงมดลูกจากพังผืด, เยื่อบุโพรงมดลูกไม่เหมาะสมต่อการฝังตัวและการพัฒนาของรกและการเกิด vascularization ของเยื่อบุโพรงมดลูกมีข้อบกพร่องจากพังผืด(15)

Other Pregnancy Complications

มีรายงานสตรีที่เป็น asherman syndrome สามารถตั้งครรภ์ได้ตามปกติ 45.5% ในกลุ่มสตรีตั้งครรภ์ที่มีภาวะพังผืดในโพรงมดลูกพบว่าเกิด การแท้ง 40% คลอดก่อนกำหนด 23% คลอดครบกำหนด 30% placenta adherens 13% และท้องนอกมดลูก 12%

Endometrial Malignancy

พบการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามหลังการวินิจฉัย severe IUA ได้เนื่องจากยังคงมีเยื่อบุโพรงมดลูกที่สามารถทำงานได้ปกติเหลืออยู่ การส่องกล้องตรวจทางโพรงมดลูกจะเห็นลักษณะของเนื้อเยื่อที่มีการเจริญผิดปกติติดกับพังผืด ซึ่งถ้าสงสัยควรตัดชิ้นเนื้อบริเวณดังกล่าวเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยาต่อไป

Clinical-Pathological Correlation

อาการแสดงทางคลินิกมีความสัมพันธ์กับตำแหน่งของการเกิดพังผืดในโพรงมดลูก (Figure 1)(2)อาการอุดตันของระดูมักเกิดตามหลังพังผืดที่เกิดในปากมดลูก ทำให้ผู้ป่วยมาด้วยอาการขาดระดูร่วมกับปวดท้องน้อยที่สัมพันธ์กับรอบระดู โพรงมดลูกมักจะปกติ กลุ่มนี้มีพยากรณ์โรคที่ดีภายหลังการรักษา

พังผืดที่เกิดในโพรงมดลูกพบได้บ่อยกว่าและแบ่งย่อยได้อีกตามตำแหน่งของพังผืด พังผืดที่เกิดขึ้นตรงกลางของโพรงมดลูกพยากรณ์โรคหลังการรักษามักจะดี ตรงข้ามกับพังผืดที่เกิดรอบโพรงมดลูกหรือเกิดทั่วโพรงมดลูกผู้ป่วยมักมีอาการขาดระดูและมีบุตรยาก พยากรณ์โรคหลังการรักษาไม่ดีนัก บางกรณีพังผืดอาจเกิดได้ทั้งในโพรงมดลูกและปากมดลูกทำให้อาการแสดงหลากหลาย พยากรณ์โรคยากขึ้นกับขอบเขตและความรุนแรงของการเกิดพังผืด

Figure 1: Clinical pathology correlation of Asherman syndrome.(2)

INVESTIGATIONS

Hysteroscopy

การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูกเป็นวิธีสืบค้นมาตรฐานสำหรับการวินิจฉัย IUA ใช้ตรวจติดตามภายหลังการรักษา สามารถเห็นขอบเขตตำแหน่งและความรุนแรงของการเกิดพังผืด เยื่อบุโพรงมดลูกปกติที่เหลืออยู่ร่วมกับผ่าตัดเลาะพังผืดไปพร้อมกับการส่องตรวจได้ (Figure 2)(2)วิธีตรวจแบบนี้มีข้อดีคือ เจ็บตัวน้อย, ใช้เวลาไม่นาน, ค่าใช้จ่ายต่ำและสามารถตรวจแบบผู้ป่วยนอกได้

Figure 2 :Hysteroscopic view of a case of Asherman syndrome with adhesions bands in the anterior and left lateral side wall of the uterine cavity(2)

Hysterosalpingography (HSG)

การฉีดสารทึบรังสีในโพรงมดลูกเป็นวิธีที่ใช้ในการวินิจฉัย IUA ก่อนหน้าที่จะมีการใช้ hysteroscopy มีข้อดีคือไม่ต้องใช้ยาสลบ สามารถทำได้ในห้องตรวจทั่วไปที่มีเครื่องเอกซเรย์ ลักษณะความผิดปกติที่พบหลังการฉีดสารทึบรังสีจะพบ filling defect คือสารทึบรังสีไม่สามารถเข้าไปฉาบเยื่อบุโพรงมดลูกเพราะโดนพังผืดขวาง ทำให้เห็นขอบเขตและมุมที่ผิดปกติขึ้น กรณีที่พังผืดอุดตันทั่วโพรงมดลูกหรือปากมดลูกจะไม่เห็นสารทึบรังสีในโพรงมดลูก

HSG มี sensitivity 75-81%, specificity 80%, positive predictive value 50% ในการวินิจฉัย IUA เมื่อเทียบกับ hysteroscopy แต่มี false positive (38%) ที่สูงถือเป็นข้อจำกัดของ HSG(16)

Transvaginal Ultrasound (TVS)

การตรวจด้วยอัลตราซาวด์ทางช่องคลอด เป็นวิธีที่ทำง่าย, ราคาถูกและมีความปลอดภัย จะเห็นลักษณะของพังผืดในโพรงมดลูกเป็น hyperechoic area แต่ถ้าพังผืดกระจายทั่วไปในโพรงมดลูกจะทำให้การแปลผลจากอัลตราซาวด์ทำได้ยากขึ้น การเห็น echolucent area แสดงว่ายังมีบริเวณที่มีเยื่อบุโพรงมดลูกที่ปกติจึงเห็นระดู

การสืบค้นด้วยอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดเพียงอย่างเดียวเป็นการประเมินที่ไม่ดีนักเนื่องจาก sensitivity 52%(17)และ specificity 11% ซึ่งค่อนข้างต่ำเมื่อเทียบกับ hysteroscopy แต่มีประโยชน์ในแง่ของการติดตามผลการรักษาโดยการเปรียบเทียบ endometrial thickness ก่อนและหลังการรักษา

Sonohysterography (SHG)

การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีด isotonic saline 20-30 มล.เข้าในโพรงมดลูก อัลตราซาวด์จะเห็น echogenic area ตั้งแต่ 1 ตำแหน่งขึ้นไประหว่างผนังด้านหน้าและด้านหลังของโพรงมดลูกที่ถูกแทนที่ด้วยสารละลาย หรือเห็นมีการขยายตัวของโพรงมดลูกจากการขวางกั้นโดยพังผืด

การวินิจฉัยด้วย SHG มี sensitivity 75%, specificity 43% ประสิทธิภาพเทียบเท่ากับ HSG ในการวินิจฉัย IUA(16)เช่นเดียวกับ HSG ที่มี false positive สูงจึงควรนำมาใช้ในการตรวจคัดกรองมากกว่าการใช้วินิจฉัย

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

มีการใช้ MRI ในการวินิจฉัย cervical adhesion รวมถึงประเมิน endometrial remnant แต่มีข้อเสียคือค่าใช้จ่ายในการตรวจสูง, เครื่องมือมีน้อยและไม่ทราบ sensitivity จึงมีการใช้แค่ในงานวิจัยเท่านั้น

TREATMENT

การรักษา asherman syndrome มีวัตถุประสงค์เพื่อ

1. ทำให้โพรงมดลูกกลับมามีขนาดและรูปร่างที่ปกติ
2. ป้องกันการกลับมาเกิดพังผืดซ้ำหลังการรักษา
3. กระตุ้นให้เกิดการซ่อมแซมและมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกที่เสียหายขึ้นใหม่
4. ทำให้กลับมาตั้งครรภ์ได้

ซึ่งวิธีการรักษามีหลายวิธีดังนี้

Expectant Management

มีรายงานการรักษาโดยการเฝ้าสังเกตในสตรี 23 คน ที่วินิจฉัย asherman syndrome และมีอาการขาดระดูพบว่า 18 คน (78%) กลับมามีประจำเดือนปกติหลังจากติดตามไป 1-7 ปี ในกลุ่มตัวอย่าง 292 พบว่าสามารถกลับมาตั้งครรภ์ได้ 133 คน (45%) เมื่อรักษาโดยการเฝ้าสังเกต(3)

Cervical Probing

เป็นวิธีการรักษาแบบดั้งเดิมสำหรับ cervical stenosis ที่ไม่มีพยาธิสภาพในโพรงมดลูก(1)ซึ่งได้ผลดีในกรณีที่มีพังผืดไม่มาก พบว่าหลังการรักษาสามารถกลับมามีระดูได้ภายใน 1 เดือน แต่ในปัจจุบันวิธีนี้มีการใช้น้อยลงเนื่องจากเสี่ยงต่อการเกิดมดลูกทะลุ จากเทคนิคที่ไม่เห็นตำแหน่งของเครื่องมือและรอยโรคขณะทำหัตถการ

Blind Dilatation and Curettage (D&C)

ก่อนที่จะมีการใช้ hysteroscopy อย่างแพร่หลายในปัจจุบัน การรักษา asherman syndrome ทำโดยวิธี D&C ซึ่งผลสำเร็จของการรักษาต่ำ โอกาสกลับมาเป็นซ้ำที่รุนแรงกว่าเดิมสูงและเกิดมดลูกทะลุได้ง่าย ปัจจุบันจึงไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้

Hysterotomy

การผ่าตัดเลาะพังผืดในโพรงมดลูกผ่านทาง fundus วิธีนี้เหมาะสำหรับกรณีที่มีพังผืดรุนแรงคลุมหมดทั้งโพรงมดลูก มีรายงานพบว่า 52% กลับมาตั้งครรภ์ได้และ 26% คลอดบุตรครบกำหนด ก่อนตัดสินใจให้การรักษาด้วยวิธีนี้ผู้ป่วยต้องได้ข้อมูลความเสี่ยงของการเสียเลือดจากการผ่าตัดจนอาจต้องตัดมดลูก รวมถึงความเสี่ยงของการเกิดมดลูกแตกจากการตั้งครรภ์ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้

HysteroscopicAdhesiolysis

การผ่าตัดส่องกล้องผ่านโพรงมดลูกในปัจจุบันเป็นวิธีการรักษาหลักสำหรับ asherman syndrome เนื่องจากเจ็บตัวน้อย เห็นบริเวณที่ผ่าตัด วิธีการผ่าตัดเลาะพังผืดทำได้โดยใช้ hysteroscopic scissors, laser หรือ diathermy โดยทั่วไปพังผืดที่เกิดบริเวณตรงกลางของโพรงมดลูกสามารถผ่าตัดเลาะแยกได้ง่าย ตรงข้ามกับพังผืดที่ติดกับขอบโพรงมดลูกที่แยกความแตกต่างกับเยื่อบุโพรงมดลูกที่ปกติและผ่าตัดแยกออกได้ยากกว่า รวมถึงเกิดมดลูกทะลุง่าย

การใช้ scissors(Figure 3)(18)หรือ biopsy forceps ในการผ่าตัดมีข้อดีคือ มีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกน้อยเมื่อเทียบกับการใช้ จี้ไฟฟ้าหรือเลเซอร์ ซึ่งทางทฤษฎีจะมีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่าจากแหล่งพลังงานที่ใช้ แต่ข้อดีของวิธีหลังคือสามารถเลาะพังผืดได้ดีกว่าร่วมกับการห้ามเลือดไปพร้อมกัน(19)

การผ่าตัดพังผืดในโพรงมดลูกผ่านการส่องกล้องจะทำได้ยากขึ้นในกรณีที่พังผืดหนา ทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมดลูกทะลุได้ง่ายขึ้น โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าต้องมีการถ่างขยายปากมดลูกเพื่อใส่เครื่องมือต่างๆ ดังนั้นจึงมีการใช้ laparoscopy, fluoroscopic control, transabdominal ultrasound guidance ฯ เพื่อช่วยให้สามารถเห็นบริเวณที่ต้องการผ่าตัดให้ดีขึ้นป้องกันการเกิดมดลูกทะลุจากการทำหัตถการ

Figure 3 :Hysteroscopic scissors are used to mechanically divide dense adhesions in the uterus.(18)

Transcervicaladhesiolysis after the use of laminaria tent

Laminaria tent เป็นสาหร่ายทะเลจะดูดซับสารคัดหลั่งบริเวณปากมดลูกแล้วขยายตัวขึ้นใช้เพื่อถ่างขยายปากมดลูกเพื่อช่วยให้การผ่าตัดเลาะพังผืดทำได้ง่ายขึ้นเห็นบริเวณที่ต้องการเลาะพังผืดชัดขึ้น โดยเริ่มแรกจะใส่ tent 1-2 อันบริเวณปากมดลูกทิ้งไว้ 24 ชั่วโมง จากนั้นแทนที่ด้วย tent ใหม่อีก 3-4 อันทิ้งไว้อีก 24 ชั่วโมง แล้วนำออกก่อนทำหัตถการ(20)

Pressure lavage under guidance (PLUG)

เป็นเทคนิคที่พัฒนาต่อจากการทำ SHG โดยการฉีด isotonic saline อย่างต่อเนื่องเข้าโพรงมดลูกเพื่อให้เกิดแรงดันจากสารละลายไปถ่างขยายทำให้พังผืดในโพรงมดลูกฉีกขาด ซึ่งเป็นวิธีรักษาที่เหมาะสมในรายที่มีพังผืดไม่มากนัก(21)

Genital Tuberculosis

การรักษาภาวะ IUA ที่มีสาเหตุเกิดจากการติดเชื้อวัณโรคในโพรงมดลูก โดยวิธีส่องกล้องผ่านโพรงมดลูกเพื่อเลาะพังผืดผลการรักษาด้วยวิธีนี้ให้ผลไม่ดีนักแตกต่างจาก IUA ที่เกิดจากสาเหตุอื่นๆ การอุ้มบุญ (Surrogacy) อาจเป็นทางเลือกสำหรับผู้ที่ต้องการมีบุตรในกรณีที่การรักษาโดยการผ่าตัดล้มเหลว

Prevention of Recurrence of Adhesion

การเกิด IUA ซ้ำภายหลังการรักษาพบว่ามีอัตราการเกิดซ้ำสูง (3%-23.5%) โดยเฉพาะ severe adhesion (20%-62.5%) ดังนั้นการป้องกันการกลับมาเกิดพังผืดซ้ำภายหลังการผ่าตัดจึงมีความสำคัญต่อการรักษา วิธีการป้องกันมีหลายวิธีดังนี้

Intrauterine contraceptive devices (IUD)

หลายการศึกษาสนับสนุนการใส่ IUD ถึงประสิทธิภาพในการป้องกันการเกิดพังผืดในโพรงมดลูกซ้ำ โดยหลังจากผ่าตัดเลาะพังผืดใส่ IUD ในโพรงมดลูกเพื่อกั้นแยกผนังของโพรงมดลูกแต่ละด้านป้องกันการเกิดพังผืดและผนังมดลูกมาติดกันซ้ำ(22)

Foley balloon catheter

หลังการผ่าตัดเลาะพังผืดในโพรงมดลูกมีการใช้ foley balloon catheter เพื่อถ่างขยายผนังโพรงมดลูกแต่ละด้านไม่ให้ติดกัน ข้อเสียของวิธีนี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อผ่านทางสายสวนปัสสาวะ การถ่างขยายของบอลลูนที่มากเกินไปทำให้เลือดมาเลี้ยงผนังมดลูกลดลงซึ่งอาจมีผลต่อการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก และความรู้สึกไม่สะดวกจากการคาสายสวน

Hyaluronic acid (HA)

Hyaluronic acid เป็นส่วนประกอบของ vitreous humor และ synovial fluid ก่อนหน้านี้มีการใช้เพื่อป้องกันการเกิด adhesion จากการผ่าตัดในช่องท้องและอุ้งเชิงกราน ต่อมามีการนำมาประยุกต์ใช้ในการลดการเกิด IUA หลังการผ่าตัดเลาะพังผืด ชื่อการคือ Seprafilmและ auto-cross-linked HA (ACP) ซึ่งมีงานวิจัยสนับสนุนว่าสามารถป้องกันการเกิด IUA ได้ทั้งสองชนิด

Hormone treatment

มีการใช้ estrogen ภายหลังการผ่าตัดรักษา IUA โดยเชื่อ estrogen สามารถกระตุ้นการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่แทนที่พังผืดที่ถูกเลาะออกไป(23)แต่ปัจจุบันยังไม่มีงานวิจัยมายืนยันถึงประสิทธิภาพของการใช้ estrogen ในเรื่องของการลดการเกิดพังผืดซ้ำ รวมถึงขนาดของยา, ระยะเวลาในการให้และการใช้ร่วมกับ progestin

Prevention of Asherman Syndrome

การเกิด IUA มีการตอบสนองต่อการเกิดที่แตกต่างกันในสตรีแต่ละคน อย่างไรก็ตามการป้องกันการเกิดพังผืดย่อมต้องให้ความสำคัญกว่าการรักษา โดยมีแนวทางดังนี้

1.ควรหลีกเลี่ยงการขูดมดลูกหลังคลอดหรือหลังแท้งหากเลี่ยงไม่ได้ลองใช้วิธี evacuation หรือ MVA เพื่อลดการเกิดแผลในโพรงมดลูก

2.ใช้ hysteroscopy ในการวินิจฉัยและรักษาโดยการหนีบชิ้นเนื้อออกกรณีมีการแท้งค้างหรือมีรกค้างหลังคลอด(24)

3.เลือกวิธียุติการตั้งครรภ์โดยการใช้ยาหรือเฝ้าสังเกตอาการอย่างใกล้ชิด

Outcomes of Treatment

ความสำเร็จในการรักษาโดยการผ่าตัดประเมินจากโพรงมดลูกกลับมามีลักษณะที่ปกติ ซึ่งอัตราการรักษาสำเร็จมีรายงานอยู่ที่ 57.8% – 97.5% หลังจากนั้นพังผืดที่เหลืออยู่จะใช้พยากรณ์ความสามารถในการตั้งครรภ์ต่อไป ภายหลังการรักษามีรายงานว่าสามารถกลับมามีระดูได้ปกติ 52.4% – 88.2% ความสามารถในการตั้งครรภ์จาก 28.7% ก่อนผ่าตัดเพิ่มเป็น 53.6% หลังการผ่าตัด(25)

PROGNOSIS

ก่อนที่จะมีการรักษาด้วย hysteroscopy อัตราการตั้งครรภ์หลังการรักษาอยู่ที่ 51% ดีกว่ากลุ่มที่ไม่ได้รับการรักษาที่อยู่ที่ 46% เล็กน้อย แต่หลังจากมีการรักษาด้วย hysteroscopy ทำให้อัตราการตั้งครรภ์หลังการรักษาเพิ่มสูงขึ้นเป็น 74%(3)

สตรีที่ตั้งครรภ์หลังการรักษาภาวะพังผืดในโพรงมดลูกพบว่าเป็นการตั้งครรภ์ความเสี่ยงสูง สามารถเกิด spontaneous abortion, premature delivery, abnormal placentation, intrauterine growth restriction (IUGR) และ uterine rupture ได้มากกว่าการตั้งครรภ์ปกติ จึงควรได้รับการดูแลแบบครรภ์ความเสี่ยงสูงในช่วงฝากครรภ์จนถึงระยะเจ็บครรภ์คลอด

CONCLUSION

Asherman syndrome เป็นโรคที่ส่งผลต่อสุขภาวะทางด้านการเจริญพันธุ์ของสตรี ควรสงสัยภาวะนี้มากขึ้นหากมีประวัติเคยขูดมดลูกหลังคลอดหรือแท้งมาก่อน ซึ่งมักมาด้วยอาการระดูผิดปกติ, มีบุตรยาก หากสงสัยภาวะนี้สามารถตรวจคัดกรองได้ด้วย sonohysterographyหรือ hysterosalpingographyและให้การวินิจฉัยและรักษาด้วย hysteroscopy นอกจากนี้ภาวะพังผืดในโพรงมดลูกกลับมาเป็นซ้ำได้ง่ายดังนั้นจึงมีโอกาสต้องผ่าตัดรักษาซ้ำมากกว่า 1 ครั้ง ภาวะระดูผิดปกติมักจะดีขึ้นหลังการรักษา ส่วนความสามารถในการตั้งครรภ์ขึ้นอยู่กับความรุนแรงของพังผืดรวมถึงปัจจัยอื่นๆ เช่น อายุ, โรคประจำตัว ฯ ทำให้ทำนายได้ยาก ในสตรีที่สามารถตั้งครรภ์สำเร็จหลังการรักษาควรดูแลแบบครรภ์ความเสี่ยงสูงและเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนต่างๆ ที่มีโอกาสเกิดขึ้น

References

1. Asherman JG. Amenorrhoea traumatica (atretica). J Obstet Gynaecol Br Emp. 1948 Feb;55(1):23-30.
2. Yu D, Wong YM, Cheong Y, Xia E, Li TC. Asherman syndrome–one century later. Fertil Steril. 2008 Apr;89:759-79.
3. Schenker JG, Margalioth EJ. Intrauterine adhesions: an updated appraisal. Fertil Steril. 1982 May;37(5):593-610.
4. Preutthipan S, Linasmita V. Reproductive outcome following hysteroscopic lysis of intrauterine adhesions: a result of 65 cases at Ramathibodi Hospital. J Med Assoc Thai. 2000 Jan;83(1):42-6.
5. The American Fertility Society classifications of adnexal adhesions, distal tubal occlusion, tubal occlusion secondary to tubal ligation, tubal pregnancies, mullerian anomalies and intrauterine adhesions. Fertil Steril. 1988 Jun;49(6):944-55.
6.  Wamsteker K, de Blok S, de Wit W. [Diagnostic and therapeutic applications of hysteroscopy]. Ned Tijdschr Geneeskd. 1988 Nov 5;132(45):2041-4.
7. Nasr AL, Al-Inany HG, Thabet SM, Aboulghar M. A clinicohysteroscopic scoring system of intrauterine adhesions. Gynecol Obstet Invest. 2000;50(3):178-81.
8.  Westendorp IC, Ankum WM, Mol BW, Vonk J. Prevalence of Asherman’s syndrome after secondary removal of placental remnants or a repeat curettage for incomplete abortion. Hum Reprod. 1998 Dec;13(12):3347-50.
9. Leung PL, Tam WH, Yuen PM. Hysteroscopic appearance of the endometrial cavity following thermal balloon endometrial ablation. Fertil Steril. 2003 May;79(5):1226-8.
10. Netter AP, Musset R, Lambert A, Salomon Y. Traumatic uterine synechiae: a common cause of menstrual insufficiency, sterility, and abortion. Am J Obstet Gynecol. 1956 Feb;71(2):368-75.
11. Polishuk WZ, Anteby SO, Weinstein D. Puerperal endometritis and intrauterine adhesions. Int Surg. 1975 Aug;60(8):418-20.
12. Stillman RJ, Asarkof N. Association between mullerian duct malformations and Asherman syndrome in infertile women. Obstet Gynecol. 1985 May;65(5):673-7.
13. Klein SM, Garcia CR. Asherman’s syndrome: a critique and current review. Fertil Steril. 1973 Sep;24(9):722-35.
14. Foix A, Bruno RO, Davison T, Lema B. The pathology of postcurettage intrauterine adhesions. Am J Obstet Gynecol. 1966 Dec 1;96(7):1027-33.
15. Polishuk WZ, Sadovsky E. A syndrome of recurrent intrauterine adhesions. Am J Obstet Gynecol. 1975 Sep 15;123(2):151-8.
16. Soares SR, Barbosa dos Reis MM, Camargos AF. Diagnostic accuracy of sonohysterography, transvaginal sonography, and hysterosalpingography in patients with uterine cavity diseases. Fertil Steril. 2000 Feb;73(2):406-11.
17. Salle B, Gaucherand P, de Saint Hilaire P, Rudigoz RC. Transvaginal sonohysterographic evaluation of intrauterine adhesions. J Clin Ultrasound. 1999 Mar-Apr;27(3):131-4.
18. Deans R, Abbott J. Review of intrauterine adhesions. J Minim Invasive Gynecol. Sep-Oct;17(5):555-69.
19. Fedele L, Vercellini P, Viezzoli T, Ricciardiello O, Zamberletti D. Intrauterine adhesions: current diagnostic and therapeutic trends. Acta Eur Fertil. 1986 Jan-Feb;17(1):31-7.
20. Chen FP, Soong YK, Hui YL. Successful treatment of severe uterine synechiae with transcervical resectoscopy combined with laminaria tent. Hum Reprod. 1997 May;12(5):943-7.
21. Coccia ME, Becattini C, Bracco GL, Pampaloni F, Bargelli G, Scarselli G. Pressure lavage under ultrasound guidance: a new approach for outpatient treatment of intrauterine adhesions. Fertil Steril. 2001 Mar;75(3):601-6.
22. March CM. Intrauterine adhesions. Obstet Gynecol Clin North Am. 1995 Sep;22(3):491-505.
23. Farhi J, Bar-Hava I, Homburg R, Dicker D, Ben-Rafael Z. Induced regeneration of endometrium following curettage for abortion: a comparative study. Hum Reprod. 1993 Jul;8(7):1143-4.
24. Goldenberg M, Schiff E, Achiron R, Lipitz S, Mashiach S. Managing residual trophoblastic tissue. Hysteroscopy for directing curettage. J Reprod Med. 1997 Jan;42(1):26-8.
25. Katz Z, Ben-Arie A, Lurie S, Manor M, Insler V. Reproductive outcome following hysteroscopic adhesiolysis in Asherman’s syndrome. Int J Fertil Menopausal Stud. 1996 Sep-Oct;41(5):462-5.

การทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial ablation)

พญ.ธนิยาภรณ์ เศรษฐิยานันท์
อาจารย์ที่ปรึกษา : ร.ศ. น.พ. โอภาส เศรษฐบุตร

บทนำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก มีวิธีการรักษาหลายวิธี ไม่ว่าจะเป็นการเฝ้าสังเกตอาการ การรักษาด้วยยา หรือการผ่าตัด ในปัจจุบันการรักษาด้วยวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก หรือEndometrial ablation ได้รับความนิยมแพร่หลายมากขึ้น เนื่องจากเป็นหัตถการที่รุกรานน้อย และการทำ Endometrial ablation ที่ได้ผลจะทำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยาในระยะยาวได้ มีการศึกษาในประเทศอังกฤษตั้งแต่ปี 2003-2006 หกสิบเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติ(menorrhagia) ได้เลือกวิธีการรักษาโดยวิธี Endometrial ablation(1)

คำกำจัดความ

• Endometrial ablation หมายถึง วิธีการผ่าตัดโดยการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกจนถึงชั้นbasalisของเยื่อบุโพรงมดลูก(รูปที่ 1) ซึ่งมีความลึกประมาณ 4-6 มิลลิเมตร ขึ้นอยู่กับระยะของรอบประจำเดือนโดยที่ Endometrial ablation หมายความรวมถึงทั้ง Non-resectoscopic ablation หรือResectoscopic ablation หรือ Resection of endometrium ก็ได้

รูปที่ 1

•  Resectoscopic endometrial ablationคือวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก โดยใช้กล้องHysteroscopeร่วมกับresectoscopic electrosurgical instruments เช่น rollerball, wire loop, vaporizing electrode หรือ laser เป็นต้น ซึ่งวิธีการนี้ อาจเรียกว่าเป็น การตัดเยื่อบุโพรงมดลูกออกผ่านทางปากมดลูก (Trancervical resection of endometrium) ก็ได้เช่นกัน ซึ่งวิธีการดังกล่าวเป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นแรก (First generation ablation)

รูปที่2 แสดง(A) Assembled hysteroscopicresectoscope with (B) roller bar and (C) roller ball

• Non-resectoscopic endometrial ablationคือ วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกโดยเครื่องมือใช้แล้วทิ้ง ซึ่งจะสอดเข้าไปในโพรงมดลูก เพื่อปล่อยพลังงานทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งในปัจจุบันองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา(FDA) ได้อนุมัติยอมรับวิธีการดังกล่าวได้แก่
  • Bipolar radiofrequency (Novasure)
  • Hot liquidfilled balloon (ThermaChoice)
  • Cryotherapy (HerOption)
  • Circulating hot water (Hydro TherAblator)
  • Microwave

ซึ่งวิธีการที่อ้างถึงนี้เป็นวิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกรุ่นที่สอง (Second generation ablation)

รูปที่3 Bipolar radiofrequency endometrial ablation

รูปที่ 4 Hot liquid filled balloon

รูปที่ 5 Endometrial cryoablation

รูปที่ 6 Circulating hot water endometrial ablation

รูปที่ 7 Microwave endometrial ablation

ข้อบ่งชี้ (Indication)

เพื่อใช้รักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ที่มีสาเหตุมาจากการตกไข่ในผู้หญิงที่อยู่ในวัยก่อนหมดระดูโดยที่วิธีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก มักจะทำในรายที่มีเลือดประจำเดือนมามากผิดปกติเรื้อรัง (Chronic menorrhagia)และอาจจะพิจารณาทำในรายที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน โดยที่ระบบไหลเวียนโลหิตยังคงที่ หรือในรายที่มีข้อห้ามในการใช้ยารักษา หรือล้มเหลวในการรักษาด้วยยาก็ได้แต่การทำ Endometrial ablation ไม่ใช่ข้อบ่งชี้ในการทำให้ไม่มีระดู ในรายที่ไม่ได้มีปัญหาทางการแพทย์

ข้อห้าม (Contraindication)

• ตั้งครรภ์
• มีภาวะหรือสงสัย Endometrial hyperplasia หรือ Endometrial cancer
  เนื่องจากการที่มีเลือดออกจำนวนมาก อาจเป็นอาการแสดงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ เพราะฉะนั้นการสุ่มตัวอย่างการตรวจชิ้นเนื้อ(Endometrial sampling) จึงควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะทำ Endometrial ablationและตามคำแนะนำของ ACOG ในรายที่พบว่ามีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกไม่ควรทำ Endometrial ablation(2)
• ต้องการมีบุตร
• เนื่องจากการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก อาจจะทำให้มีความผิดปกติต่อการฝังของตัวอ่อน และการฝังตัวของรกได้ (3,4)และการทำ Endometrial ablation ไม่ได้ป้องกันการตั้งครรภ์ ซึ่งหลังการทำยังคงจำเป็นต้องใช้การคุมกำเนิดควบคู่ไปด้วย
• มีภาวะติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Active pelvic infection)
• ใส่ห่วงอนามัย (IUD)
• เคยผ่าตัดผ่านผนังมดลูกมาก่อน (Previous transmyometrial uterine surgery)

Relative contraindication

• มดลูกมีความผิดปกติ (Uterine anomalies)
  • ควรหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablationในรายที่มีมดลูกมีความผิดปกติมาแต่กำเนิด เช่น Unicornuate uterus, Uterine septum เป็นต้น
  • ส่วนลักษณะของมดลูกที่คว่ำหน้า หรือ คว่ำหลังมากๆ ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ แต่อาจทำให้มีการทำลายเยื่อบุโพรงมดลูกอย่างไม่สมบูรณ์ได้ โดยเฉพาะบริเวณยอดมดลูก ในกรณีดังกล่าว แนะนำให้ทำเป็นแบบ Resectoscopic ablation จะได้ผลที่ดีกว่า
• ผนังมดลูกบาง
  • การทำ Endometrial ablation ในรายที่ผนังมดลูกบาง อาจทำให้เกิดการบาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงได้ เช่น กระเพาะปัสสาวะ, ลำไส้ ถ้าพลังงานที่ใช้ส่งผ่านผนังมดลูก แต่ก็ยังไม่มีข้อมูลที่แน่นอนว่าความหนาที่น้อยที่สุดของผนังมดลูกต้องมีขนาดเท่าไหร่ จึงจะป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนนี้ได้
  • สาเหตุส่วนใหญ่ที่ทำให้ผนังมดลูกบางลง มักเกิดตามหลังจากการผ่าตัด เช่น การผ่าตัดคลอด (Cesarean delivery), การผ่าตัดเนื้องอกที่มดลูก (Myomectomy)แต่ปัจุบัน ก็ยังไม่มีหลักฐาน ว่าผู้หญิงที่เคยผ่าตัดคลอดมาก่อน จะเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะแทรกซ้อนจากการทำ Endometrial ablation (5)
• สตรีวัยหมดระดู
  • ไม่แนะนำให้ทำ Endometrial ablation ในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งส่วนใหญ่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในขณะที่กำลังใช้ฮอร์โมนเสริมทดแทน ถึงแม้จากการศึกษาไปข้างหน้า ยังไม่มีรายงานว่าพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกตามหลังการทำ Endometrial ablation ในสตรีที่หมดประจำเดือนแล้วแต่ก็เป็นการศึกษาในผู้หญิงจำนวนแค่ 50 คน และส่วนใหญ่ก็มีการติดตามน้อยกว่า 5 ปี (6) เพราะฉะนั้นการ exclude malignancy จึงเป็นสิ่งที่ควรทำก่อนอันดับแรกและการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่เหมาะสมในสตรีวัยหมดระดู คือ การเฝ้าระวังและรักษาตามพยาธิสภาพของรอยโรค

ข้อควรพิจารณาเพิ่มเติม

• Leiomyomas or polyps
  • การทำ endometrial ablation ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกยังคงมีการถกเถียง
  • กันอยู่เนื่องจากภาวะเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกก็เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดเลือดออกผิดปกติได้ และการทำ Non-resectoscopic ablation เป็นเทคนิคที่ง่ายกว่าการทำ Hysterocopic myomectomy จึงมีศัลยแพทย์ที่เลือกใช้การทำablation ในการรักษาเนื้องอกในโพรงมดลูกอย่างเดียว (Isolated intracavity fibroid)
  • การทำ Endometrial ablationไม่ได้เป็นการรักษาเนื้องอก และไม่สามารถเอาเนื้องอกออกได้หรือทำให้หดลงได้และจากการศึกษาหนึ่งพบว่าการทำBipolar radiofrequency ablation ไม่มีผลต่อลักษณะHistologic effect ของเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก(7)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลังพบว่าการใช้ non-resectoscopicablationในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกในโพรงมดลูก(Intracavity fibroid)มีประสิทธิภาพน้อยกว่า เมื่อเทียบกับสตรีที่มีโพรงมดลูกปกติ โดยพบว่า กลุ่มที่มี submucosal fibroid (ขนาด 1-4 ซม.)มีอัตราการเกิดmenorrhagia มากกว่ากลุ่มที่มีโพรงมดลูกปกติอย่างมาก (12% เทียบกับ3%) และในกลุ่มsubmucosal fibroid ต้องกลับมาทำ hysterectomy เฉลี่ยในปีที่ 5 ตามหลังการผ่าตัดถึง 12% เมื่อเทียบกับกลุ่มที่โพรงมดลูกปกติแค่1 % (8)แต่ในทางตรงกันข้าม มีการศึกษาไปข้างหน้า ในสตรีที่มีเนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูกมากกว่า 3 ซม.ขึ้นไป ซึ่งได้รับการทำ Bipolar radiofrequency ablation และได้ติดตามหลังการทำ หนึ่งปี พบว่า 95 เปอร์เซ็นต์ อาการเลือดออกจากโพรงมดลูกดีขึ้น (9)
  • ส่วนในกรณี endometrial polyps ควรได้รับการเอาออกก่อนการทำ endometrial ablation
• ขนาดของโพรงมดลูก (Cavity size)
  • เนื่องจากเครื่องมือของ Non-resectoscopic ablation สามารถปรับได้สั้นน้อยสุดประมาณ 4-6 ซม. จนถึงยาวสุดประมาณ 10-12 ซม.ตามความยาวของโพรงมดลูก
• Adenomyosis
  • ภาวะ adenomyosisไม่ได้เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาแบบ retrospective study ในสตรีจำนวน 816 คนที่ทำ Endometrial ablation และได้ทำอัลตราซาวด์ก่อนการผ่าตัดและพบว่ามีภาวะ Adenomyosisและได้ติดตามหลังจากการทำ 5 ปี พบว่า มีความเสี่ยงต่อการทำhysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง 1.7 เท่า(10)
• จำนวนการตั้งครรภ์
  • ในกรณีที่สตรียังไม่เคยตั้งครรภ์ ก็ไม่เป็นข้อห้ามในการทำ Endometrial ablation แต่จากการศึกษาพบว่า สตรีที่ตั้งครรภ์มากกว่า 5 ครั้ง เทียบกับ สตรีที่ตั้งครรภ์น้อยกว่า 5 ครั้ง พบว่ามีความเสี่ยงต่อการทำ Hysterectomyตามมาในภายหลังหรือต้องทำ Endometrial ablationซ้ำอีก เพิ่มขึ้นถึง6 เท่า(10)
• มีภาวะแข็งตัวของเลือดผิดปกติ (Bleeding disorder or anticoagulation)
  • การที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ก็เป็นสาเหตุทำให้เกิดเลือดประจำเดือนมามาได้ และในหลายวิธีของ Endometrial ablation ก็เหมาะสมกับผู้ป่วยในกรณีนี้ โดยเฉพาะวิธี Non-resectoscopic ablationมีการศึกษาเปรียบเทียบการทำ Non-resectoscopic ablation ในผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติจำนวน 41 คน กับผู้หญิงที่มีการแข็งตัวของเลือดปกติ พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการทำพบน้องทั้งสองกลุ่ม และอัตราการทำ hysterectomyตามในภายหลัง 2 ปีหลังการทำก็มีอัตราใกล้เคียงกัน (5 และ 7 เปอร์เซ็นต์)(11)
  • ส่วน endometrial resection ควรหลีกเลี่ยงในผู้ป่วยที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ หรือกำลังได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด

การประเมินก่อนการผ่าตัด(Preoperative evaluation)

• Informed consent
  • ก่อนที่พิจารณาทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยควรได้รับทราบถึงทางเลือกในการรักษาในวิธีการอื่นๆด้วย และสำคัญมากที่ผู้ป่วยต้องทราบถึงอัตราความสำเร็จในการรักษา ผลลัพธ์การรักษาส่วนใหญ่จะลดปริมาณเลือด และไม่สามารถรับประกันได้ว่า หลังการทำ จะไม่มีประจำเดือนมาอีก และยังมีความเสี่ยงที่ยังคงมีเลือดออกมากอยู่ หรือกลับมามีเลือดออกซ้ำ รวมทั้งทราบถึงผลแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดด้วย
• Uterine evaluationประกอบด้วย
  • Endometrial Sampling*
    ควรทำในผู้หญิงทุกราย ก่อนที่จะEndometrial ablation เพื่อตัดภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติ หรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกออกไปก่อน
  • Assessment of uterus*
    โพรงมดลูกควรได้รับการประเมินเพื่อดูว่ามีเนื้องอก (Intracavitymyomaหรือ endometrial polyps) หรือมีความผิดปกติของมดลูก (Uterine anomalies) และในรายที่มีประวัติผ่าตัดคลอด หรือเคยผ่าตัดที่มดลูกมาก่อน ควรได้รับการประเมินเรื่องความบางของผนังมดลูกด้วย เพื่อวางแผนในการรักษา

การเตรียมตัวก่อนผ่าตัด(Preoperative preparation)

• การเตรียมปากมดลูก(Cervical preparation) เหมือนกับการเตรียมสำหรับทำ hysteroscopy และถ้ามีห่วงอนามัย(IUD) ให้เอาออกก่อนทำการผ่าตัด
• การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก(Endometrial preparation)
  เป้าหมายของการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือต้องการให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง เพื่อง่ายต่อการทำลายเนื้อเยื่อซึ่งวิธีการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีทั้งแบบใช้ฮอร์โมน เช่น ยาคุมกำเนิด,GnRH agonist และแบบที่ไม่ใช้ฮอร์โมน เช่นการเลือกทำหัตถการในช่วง follicular phase ของรอบประจำเดือน หรือ การขูดมดลูก เป็นต้น (12)โดยฮอร์โมนที่นิยมใช้ในการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก คือ GnRG agonist โดยมักจะเริ่มใช้ 30-60 วันก่อนการทำหัตถการ
  • จากการศึกษาพบว่า การเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก มีประโยชน์ในการทำ Resectoscopicendometrial ablationโดยพบว่าสามารถลดระยะในการทำหัตถการ และติดตามภายหลัง 1 ปีในกลุ่มที่รักษาด้วย GnRH agonistก่อนนั้น เทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษาพบว่า มีอัตราการเกิดเลือดประจำเดือนออกมากที่ต่ำกว่าและมีอัตราของการไม่มีประจำเดือน(Amenorrhea) ที่สูงกว่า อย่างมีนัยสำคัญ
  • ส่วนการเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูก ในการทำแบบNon-resectoscopic ablation นั้น ขึ้นอยู่กับคำแนะนำของผู้ผลิตอุปกรณ์นั้นๆ

ผลลัพธ์การรักษา และภาวะแทรกซ้อน (Outcome and Complications)

• การประเมินความสำเร็จในการผ่าตัด ส่วนใหญ่มักจะประเมินจาก การบรรเทาอาการเลือดออก,การไม่มีระดู, ความพึงพอใจของผู้ป่วย, และ การผ่าตัดที่ตามมาในภายหลัง โดยที่จะประเมินความสำเร็จประมาณ8-12 สัปดาห์หลังหารผ่าตัด
• ภาวะแทรกซ้อนที่พบมากที่สุดของการทำ Endometrial ablation ได้แก่ มดลูกทะลุ(uterine perforation), ตกเลือด (Heamorrhage), เลือดคั่งในโพรงมดลูก(Hematometra) และการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน (Pelvic infection)
• ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ(Major complication)พบได้ค่อนข้างน้อย ในสหรัฐอเมริกาทางองค์การอาหารและยา ได้มีระบบการรายงานภาวะแทรกซ้อนของการทำ Non-resectoscopic ablation ซึ่งพบว่า ตั้งแต่ปี 1990-2011 พบมีการบาดเจ็บของลำไส้ (Bowel injury) เป็นภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญที่พบมากที่สุด(128 ราย ตั้งแต่ปี 2005-2011) ที่รายงานไปยังฐานข้อมูลผู้ผลิตและสิ่งอำนวยความสะดวกผู้ใช้อุปกรณ์ (Manufacturer and User Facility Device : MAUDE) (13-14)โดยเฉพาะการทำ Circulating hot water ablation ก็สามารถทำให้เกิดการเผาไหม้บริเวณช่องคลอดและอวัยวะเพศได้ส่วนภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญอื่นๆ ที่มีรายงาน ซึ่งพบได้น้อยมาก ได้แก่ การบาดเจ็บต่อระบบทางเดินปัสสาวะ, Perioperative hysterectomy, Carbon dioxide embolism, Necrotizing fasciitis และการเสียชีวิต เป็นต้น
• ความแตกต่างของผลลัพธ์ และภาวะแทรกซ้อน ระหว่าง N0n-resectoscopic และ Resectoscopic ablation จาก Meta-analysis ของ 21 randomized trials (15) แสดงดังตารางที่ 1 ดังต่อไปนี้
  จากตารางที่ 1 พบว่า ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดใน Non-resectoscopic ablation น้อยกว่า Resectoscopic ablation อย่างมีนัยสำคัญ ได้แก่ Irrigation fluid overload ( 0% VS 0.3% , OR 0.2, 95%CI 0.04-0.8), Hematometra ( 0.9% VS 2.4% , OR 0.3, 95%CI 0.1-0.9), Cervical larceration ( 0.2% VS 2.2% , OR 0.2, 95%CI 0.1-0.6)
  ส่วน ภาวะมดลูกทะลุ (Uterine perforation), การตกเลือด (Hemorrhage), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ(Endometritis) ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญ
• จากการศึกษาพบว่า Resectoscopic ablation จะสัมพันธ์มากขึ้นกับกับการดมยาสลบ, การผ่าตัดที่ยาวนาน, และเพิ่มความเสี่ยงภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัดมากกว่า และ การทำ Resectoscopic ablationยังจำเป็นต้องใช้ทักษะความเชี่ยวชาญในการผ่าตัดของศัลยแพทย์มากกว่าการทำ Non-resectoscopic ablationอีกด้วย
• ส่วนค่าใช้จ่ายในการรักษา พบว่า ค่าวัสดุอุปกรณ์ในการทำ Resectoscopoicมีราคาน้อยกว่า การทำ Non-resectoscopic ablation แต่ทั้งนี้ทั้งนั้น การทำ Non-resectoscopic ablation สามารถทำภายใต้ยาชาเฉพาะที่ และไม่จำเป็นต้องทำในห้องผ่าตัดใหญ่ ซึ่งทำให้มีค่าใช้จ่ายโดยรวมในการทำหัตถการที่น้อยกว่า ทั้งนี้อัตราค่าใช้จ่ายขึ้นอยู่กับแต่ละสถานพยาบาลด้วย(16,17)

เปรียบเทียบการรักษา Endometrial ablation กับการรักษาด้วยวิธีการอื่นๆ

• การรักษาด้วยยา (Medical therapy)
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบแบบ Randomized trial ระหว่างการรักษาด้วยEndometrial resection กับการรักษาด้วยยาในผู้หญิงที่มีระดูมามาก จำนวน 187 คน พบว่า จากการติดตามในเดือนที่ 4 หลังการรักษาจำนวนวันที่เลือดออกในการรักษาด้วย Endometrial ablation ลดลงมากกว่า การรักษาด้วยยาอย่างมีนัยสำคัญ (0.8 วัน กับ 3.2 วัน )และจากการติดตามไปอีก 5 ปี พบว่า อัตราในการตัดมดลูกภายหลังพอๆกัน (18 และ 19 เปอร์เซ็นต์)(17)
• Levonorgestrel IUD
  • การตัดสินใจในการรักษาดด้วย ห่วงอนามัย(IUD) หรือ Endometrial ablation นั้นขึ้นอยู่กับความพึงพอใจ และปัจจัยในการรักษาของผู้ป่วย อย่างเช่น ความต้องการมีบุตร, การคุมกำเนิด, ความสะดวก, และความเสี่ยงในการใช้ยาระงับความรู้สึก
• การตัดมดลูก(Hysterectomy)
  • สำหรับผู้หญิงส่วนใหญ่ที่ต้องการรักษาด้วยการผ่าตัดในภาวะที่มีเลือดประจำเดือนมามาก และไม่ต้องการมีบุตรอีก แนะนำให้ทำ Endometrial ablation มากกว่าการตัดมดลูก เนื่องจากอัตราความพึงพอใจและอัตราการในการลดปริมาณเลือดที่ออกสูงในทั้งสองวิธีแต่การตัดมดลูกมีความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นในแง่ของ ภาวะแทรกซ้อนระหว่างการผ่าตัด, ระยะฟื้นตัวที่ยาวนาน, และค่าใช้จ่ายที่สูง แต่ทั้งนี้ การผ่าตัดมดลูกก็เป็นวิธีการรักษาอาการเลือดออกได้อย่างถาวร ดังนั้น การตัดมดลูกก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมในผู้หญิงที่ยอมรับความเสี่ยงในการผ่าตัดได้
  • จากการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการรักษาด้วยวิธี Endometrial ablation และ การตัดมดลูกใน meta-analysis ของการศึกษาแบบสุ่มทั้งหมดเจ็ดการศึกษา(15) ซึ่งส่วนใหญ่ทำแบบ Resectoscopic ablation พบว่า อัตราในการลดปริมาณเลือดที่ออก และความพึงพอใจสูงทั้งสองวิธีโดยในปีแรกอัตราการลดปริมาณเลือดที่ออกในการทำ Endometrial ablation ต่ำกว่า การตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญ( 86% VS 100% , OR 0.04, 95%CI 0.01-0.2) และความพึงพอใจของผู้ป่วย ในสองปีหลังการทำ Endometrial ablation มีอัตราที่ต่ำกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย ( 71% VS 79% , OR 0.5, 95%CI 0.3-0.8) แต่ภาวะแทรกซ้อนของการผ่าตัดหลายอย่าง ก็พบได้น้อยกว่าในการทำ ablation เช่น การเติมเลือด( 0.7%vs 4.5%) , การติดเชื้อ (5.2% vs 32%)และระยะเวลาในการนอนโรงพยาบาล และค่าใช้จ่ายในการรักษาในการทำ Endometrial ablation ก็น้อยกว่าการตัดมดลูกอย่างมีนัยสำคัญด้วย

การติดตามการรักษา (Follow-up)

• การติดตามอาการหลังผ่าตัด
  อาการข้างเคียงส่วนใหญ่หลังการทำ Endometrial ablation ผู้ป่วยอาจมีอาการปวดมดลูกคล้ายเป็นตะคริว ซึ่งอาจเป็นได้ตั้งแต่ 24-72 ชั่วโมง หรืออาจมีของเหลวออกทางช่องคลอด (Vaginal discharge)ได้ ส่วนใหญ่เป็นลักษณะเลือดสีจางๆซึ่งมักพบได้ประมาณ 2-3 หลังการผ่าตัดและส่วนใหญ่สามารถกลับมาทำกิจวัตรได้ตามปกติภายใน 1-3 วัน
• การป้องกันการกลับมามีเลือดออกซ้ำ
  มีบางการศึกษาที่ประเมินการใช้ Progestin หลังทำ Ablation เพื่อลดอัตราความล้มเหลวในการทำ Ablation โดยมีการศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง การใช้ Medroxyprogesterone acetate ร่วมกับการทำ Resectoscopic ablation และการทำ Resection อย่างเดียว พบว่า เมื่อติดตามไปหนึ่งปี พบว่ากลุ่มที่ใช้ progestin ร่วมด้วย มีอัตราการเกิดภาวะไม่มีประจำเดือนมากว่าอย่างมาก (40% vs 26%) และมีอัตราในการตัดมดลูกหรือทำ Ablationซ้ำในอัตราที่ต่ำกว่ามาก (3% vs 21%) (18)
  ส่วนการทำ Endometrial resection ร่วมกับ LNG-IUD ก็สามารถลดจำนวนวันที่เลือดออกได้อย่างมีนัยสำคัญ และสามารถเพิ่มอัตราภาวะไม่มีประจำเดือน(40%) ได้มากกว่าการทำ Endometrial resection อย่างเดียว (26%)
• การทำ Endometrial ablation ซ้ำ (Repeat endometrial ablation)
  ในผู้หญิงบางรายอาจมีเลือดออกซ้ำหลังการทำablationได้ การทำ ablation ซ้ำนั้นอาจจะมีประโยชน์ พบว่ามีรายงานอัตราการทำ ablationซ้ำภายใน 3-5 ปีนับจากเริ่มทำ ประมาณ5-20 เปอร์เซ็นต์(19) ซึ่งในการทำซ้ำนั้นแนะนำให้ทำแบบ resectoscopic ablation เท่านั้น เนื่องจากโพรงมดลูกได้ถูกทำให้ผิดรูปไป การมองเห็นผ่านกล้องจะช่วยให้สามารถระบุและรักษาพื้นที่ที่เหลือของเยื่อบุโพรงมดลูกได้
• การตั้งครรภ์หลังการทำ Ablation (Pregnancy after ablation)
  การตั้งครรภ์ตามหลังการทำ endometrial ablation พบได้ประมาณ 0.7 เปอร์เซ็นต์ (3)มีการรายงานถึงการตั้งครรภ์ที่สำเร็จ แต่พบว่ามีภาวะแทรกซ้อนที่เพิ่มมากขึ้นด้วย จากรายงานผลลัพธ์การตั้งครรภ์ ทั้งหมด 74 ราย พบว่า มีการยุติการตั้งครรภ์(38%), ตั้งครรภ์นอกมดลูก(3%), แท้งในไตรมาสแรก(12%), แท้งในไตรมาสที่สอง (5%), คลอดก่อนกำหนด (20%), คลอดครบกำหนด (20%)และอีกรายงาน ในการตั้งครรภ์ 70 ราย พบรกผิดปกติ(26%), ทารกอยู่ในท่าผิดปกติ (39%), อัตราการตายปริกำเนิด(13%), และต้องผ่าตัดคลอดถึง 71เปอร์เซ็นต์ดังนั้นผู้หญิงที่ได้รับการทำ endometrial ablationจะต้องให้คำปรึกษาเกี่ยวกับความจำเป็นสำหรับการคุมกำเนิดร่วมด้วย

เอกสารอ้างอิง

1. Cromwell DA, Mahmood TA, Templeton A, van der Meulen JH. Surgery for menorrhagia within English regions: variation in rates of endometrial ablation and hysterectomy. BJOG 2009; 116:1373.
2. ACOG Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists. Number 81, May 2007. ObstetGynecol 2007; 109:1233.
3. Lo JS, Pickersgill A. Pregnancy after endometrial ablation: English literature review and case report. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:88.
4. Xia E, Li TC, Yu D, et al. The occurrence and outcome of 39 pregnancies after 1621 cases of transcervical resection of endometrium. Hum Reprod 2006; 21:3282.
5. Gangadharan A, Revel A, Shushan A. Endometrial thermal balloon ablation in women with previous cesarean delivery: pilot study. J Minim Invasive Gynecol 2010; 17:358.
6. Lissak A, Lavie O, Dirnfeld M, et al. Endometrial ablation for the postmenopausal woman. J Am AssocGynecolLaparosc 2001; 8:601.
7. Fadare O, Wang SA, Renshaw IL. Does the radiofrequency impedance-controlled endometrial ablation have any morphologic effects on uterine leiomyomata? Report of 3 cases. DiagnPathol 2008; 3:28.
8. Glasser MH, Heinlein PK, Hung YY. Office endometrial ablation with local anesthesia using the HydroThermAblator system: Comparison of outcomes in patients with submucousmyomas with those with normal cavities in 246 cases performed over 5(1/2) years. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:700.
9. Sabbah R, Desaulniers G. Use of the NovaSure Impedance Controlled Endometrial Ablation System in patients with intracavitary disease: 12-month follow-up results of a prospective, single-arm clinical study. J Minim Invasive Gynecol 2006; 13:467.
10. El-Nashar SA, Hopkins MR, Creedon DJ, et al. Prediction of treatment outcomes after global endometrial ablation. ObstetGynecol 2009; 113:97.
11. El-Nashar SA, Hopkins MR, Feitoza SS, et al. Global endometrial ablation for menorrhagia in women with bleeding disorders. ObstetGynecol 2007; 109:1381.
12. Bhatia K, Doonan Y, Giannakou A, Bentick B. A randomised controlled trial comparing GnRH antagonist cetrorelix with GnRH agonist leuprorelin for endometrial thinning prior to transcervical resection of endometrium. BJOG 2008; 115:1214.
13. Della Badia C, Nyirjesy P, Atogho A. Endometrial ablation devices: review of a manufacturer and user facility device experience database. J Minim Invasive Gynecol 2007; 14:436.
14. Gurtcheff SE, Sharp HT. Complications associated with global endometrial ablation: the utility of the MAUDE database. ObstetGynecol 2003; 102:1278.
15. Lethaby A, Hickey M, Garry R, Penninx J. Endometrial resection / ablation techniques for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD001501.
16. Garside R, Stein K, Wyatt K, et al. A cost-utility analysis of microwave and thermal balloon endometrial ablation techniques for the treatment of heavy menstrual bleeding. BJOG 2004; 111:1103.
17. Clegg JP, Guest JF, Hurskainen R. Cost-utility of levonorgestrel intrauterine system compared with hysterectomy and second generation endometrial ablative techniques in managing patients with menorrhagia in the UK. Curr Med Res Opin 2007; 23:1637.
18. Shokeir T, Eid M, Abdel-Hady el-S. Does adjuvant long-acting gestagen therapy improve the outcome of hysteroscopic endometrial resection in women of low-resource settings with heavy maenstrual bleeding? J Minim Invasive Gynecol 2013; 20:222.
19. Cooper KG, Jack SA, Parkin DE, Grant AM. Five-year follow up of women randomised to medical management or transcervical resection of the endometrium for heavy menstrual loss: clinical and quality of life outcomes. BJOG 2001; 108:1222.

Array comparative genomic hybridization (aCGH)

พ.ญ. บงกช ชาครบัณฑิต
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. น.พ. โอภาส เศรษฐบุตร

1 Introduction

ความเจริญก้าวหน้าทางพันธุศาสตร์มีมากขึ้นและถูกนำมาใช้ในทางการแพทย์หลายอย่าง ที่นิยมใช้อย่างแพร่หลายในทางสูติศาสตร์ คือการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์ (prenatal diagnosis, PND) เพื่อคัดกรองโรครุนแรง เช่นโลหิตจางธาลัสซีเมีย กลุ่มอาการดาวน์ เป็นต้น ในปัจจุบัน มีความเจริญก้าวหน้า ทางเทคโนโลยีมากขึ้น จนสามารถตรวจได้ตั้งแต่ยังไม่มีการตั้งครรภ์ นั่นคือ การตรวจทางพันธุกรรมของ ตัวอ่อนก่อนการตั้งครรภ์ หรือ preimplantation genetic testing ซึ่งมีการตรวจทั้งแบบคัดกรอง (preimplantation genetic screening, PGS) และการตรวจเพื่อการวินิจฉัย (preimplantation genetic diagnosis, PGD)

PGS คือการนำเซลล์ของตัวอ่อนมาใช้ในการตรวจทางพันธุกรรม โดยจุดประสงค์เพื่อการคัดกรองความผิดปกติทางด้านจำนวนโครโมโซมของตัวอ่อน (aneuploidy) ในคู่สมรสที่ปกติ ไม่มีโรคทางพันธุกรรมใดๆ เพื่อหลีกเลี่ยงการย้ายตัวอ่อนที่มีจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ทำให้การฝังตัวหลังย้ายตัวอ่อนดีขึ้น(1)

PGD คือการนำเซลล์ของตัวอ่อนมาใช้ในการตรวจทางพันธุกรรม โดยจุดประสงค์เพื่อเลือกตัวอ่อนที่ไม่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมในคู่สมรสที่เป็นโรคหรือเป็นพาหะของโรคทางพันธุกกรมใดๆ หรือเพื่อเลือกตัวอ่อนที่มีโครโมโซมที่ต้องการเพื่อจุดประสงค์เฉพาะ เช่น เพศ หรือ แอนติเจนบนเม็ดเลือดขาว เป็นต้น

การตรวจทางพันธุกรรมของตัวอ่อนก่อนการตั้งครรภ์ (preimplantation genetic testing) จำเป็นต้องมีการใช้เทคโนโลยีช่วยในการเจริญพันธุ์ (assisted reproductive technology, ART) เพื่อให้ได้เซลล์มาตรวจก่อนที่จะมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ซึ่งเซลล์ที่นำมาใช้ในการตรวจทางพันธุกกรมนั้น สามารถได้จากหลายระยะของไข่หรือตัวอ่อน ได้แก่ polar body biopsy, blastomere biopsy และ blastocyst biopsy ซึ่งมีข้อดีข้อเสียแตกต่างกันในแต่ละระยะ

1. Polar body biopsy

Polar body คือเซลล์ที่แบ่งตัวจากไข่ก่อนการปฏิสนธิ สามารถใช้ first หรือ second polar body ก็ได้(2,3) การใช้ polar body สามารถใช้เพื่อตรวจความผิดปกติทางฝั่งมารดาเท่านั้น เนื่องจากยังไม่มีรหัสพันธุกรรม จากฝั่งบิดาโดย polar body จะมีรหัสพันธุกรรมเหมือนไข่หากมารดา มีความผิดปกติชนิด homozygous แต่หากมาดาเป็นพาหะ (heterozygous) polar body จะมีรหัสพันธุกรรม แตกต่างกับไข่ ซึ่งจะสามารถเลือกไข่ที่ปกติเพื่อนำไปปฏิสนธิต่อไป แต่การใช้ polar body biopsy มีข้อจำกัดและข้อเสีย คือ

1. หากเกิดการ crossing over ในขณะแบ่งตัวและเป็นตำแหน่งที่เราสนใจ ความแม่นยำในการตรวจ first polar body จะลดลง ดังนั้น จึงควรตรวจ second polar body ด้วย(4)
2. การใช้ polar body เป็นการตรวจรหัสพันธุกรรมจากฝั่งมารดาเท่านั้น แม้ว่าจะเป็นไข่ที่มี รหัสพันธุกรรมผิดปกติ แต่หากฝั่งบิดาปกติ ตัวอ่อนที่ได้จะเป็นพาหะ ซึ่งในบางโรค จะไม่แสดงออกทาง phenotype สามารถเติบโตเป็นเด็กปกติได้ ทำให้มีการทิ้งไข่ไปโดยไม่จำเป็น
3. เนื่องจากหากมารดามีความผิดปกติแบบ homozygous polar body จะมีรหัสพันธุกรรมเหมือนไข่ จึงไม่จำเป็นต้องตรวจ

2. Blastomere biopsy

ประมาณวันที่ 3 หลังการปฏิสนธิ ตัวอ่อนจะมี 6-8 เซลล์ ยังไม่ยึดกันแน่น (รูปที่ 2) สามารถแยกไปตรวจ ได้ง่าย และยังไม่มีการกำหนดหน้าที่ของแต่ละเซลล์

3. Blastocyst biopsy

ประมาณวันที่ 5-6 หลังการปฏิสนธิ ตัวอ่อนจะอยู่ในระยะ blastocyst จะมีปริมาณเซลล์จำนวนมาก การนำเซลล์มาเพื่อใช้ในการวินิจฉัย จะดึงเซลล์ trophectoderm จากฝั่งที่ไม่มีตัวอ่อน (anembryonic pole) การ biopsy ระยะนี้ทำให้ได้เซลล์ปริมาณมาก ทำให้เพิ่มความแม่นยำในการวินิจฉัย(5) และส่งผลกระทบ กับตัวอ่อนน้อย แต่มีข้อจำกัดในเรื่องการเพาะเลี้ยงเซลล์(6) ซึ่งจะมีตัวอ่อนตายมากขึ้น และเพิ่มโอกาสเกิด monozygotic twin มากขึ้น(7)

Genetic evaluation

1. G-banding karyotyping

การตรวจโครโมโซมด้วย Giemsa banding คือการย้อมสี Giemsa เพื่อให้มองเห็นโครโมโซม โดยการนำเซลล์ที่เพาะเลี้ยงจนอยู่ในระยะ metaphase ย่อยโครโมโซมบางส่วยด้วย Trypsin แล้วนำไปย้อมสี Giemsa การติดสีที่เข้มหรืออ่อน จะแตกต่างกันและเป็นลักษณะจำเพาะของแต่ละยีน ทำให้สามารถตรวจจำนวน และรูปร่างลักษณะของโครโมโซมได้ (8)

2. Fluorescent in situ hybridization (FISH)

เป็นการตรวจหาตำแหน่งที่เฉพาะเจาะจงบนโครโมโซม ในเซลล์ในระยะ interphase หรือ metaphase โดยใช้ RNA หรือ DNA probe ซึ่งเป็น DNA หรือ RNA สายสั้นๆที่ติดสารกัมมันตรังสี ทำปฏิกิริยา hybridization กับ chromosome ที่ต้องการตรวจ จากนั้นนำเซลล์ไปตรวจด้วยกล้องจุลทรรศน์ จะเห็นการเรืองแสงบนโครโมโซมที่จำเพาะต่อ probe ที่ใช้ตรวจ สามารถตรวจได้ครั้งละหลายสี แต่จำนวนสีที่มากขึ้นจะทำให้คุณภาพการอ่านแย่ลง ปัจจุบันที่นิยมตรวจคือ 5 สี ได้แก่การตรวจโครโมโซมคู่ที่ 13, 18, 21, X, Y หรือบางแห่งอาจตรวจ 7 สี โดยเพิ่มโครโมโซมคู่ที่ 16 และ 22 ด้วย

3. Comparative Genomic Hybridization (CGH)(9)

มีการรายงานการใช้ CGH ครั้งแรก ในปี 1992 ในการตรวจหา DNA ของเซลล์มะเร็ง CGH เป็นวิธีที่ใช้ในการตรวจหาการเปลี่ยนแปลงจำนวนของโครโมโซม โดยไม่ต้องเพาะเลี้ยงเซลล์ แต่ใช้การเพิ่มจำนวน DNA ที่ต้องการตรวจ (whole genome amplification, WGA) และติดสารกัมมันตรังสี (fluorochromes) บน DNA ที่ต้องการตรวจ และ DNA ที่ใช้ควบคุม ด้วยสีที่แตกต่างกัน จากนั้นใช้การผสมในอัตราส่วนที่เท่ากัน โดยวิธีที่ใช้ มี 2 วิธี คือ Manual CGH (mCGH) และ array CGH (aCGH)

m-CGH จะใช้ เซลล์ของผู้ชายปกติในระยะ metaphase ยึดบนแผ่นกระจกบาง และทำให้เกิดปฏิกิริยา hybridization ในการตรวจสาย DNA อ่านผลโดยการอ่านสัดส่วนค่าสีจาก probe ตามความยาวของโครโมโซมในระยะนี้ วิธี m-CGH จะใช้เวลาประมาณ 72 ชั่วโมงในการทำปฏิกิริยายังไม่รวมระยะเวลาในการอ่านผล

a-CGH จะใช้ DNA probe ที่เป็นโครโมโซมควบคุม หรือส่วนโครโมโซมที่มีการเพิ่มจำนวนเตรียมไว้ เช่น bacterial artificial chromosome (BAC) oligonucleotide probe ยึดติดบนแผ่น microscope slide แทนการใช้เซลล์ในระยะ metaphase และใช้การเข้าคู่ของโครโมโซมที่ต้องการตรวจ โดยติดด้วยสารกัมมันตรังสีที่แตกต่างกัน จากนั้นใช้การอ่านผลสัดส่วนของสีโดยเครื่องอัตโนมัติ เพื่อดูโครโมโซมที่ขาดหรือเกิน ซึ่งกระบวนการทั้งหมดของ a-CGH จะใช้เวลาได้เร็วที่สุดประมาณ 24 ชั่วโมง ซึ่งหากใช้เซลล์ในวันที่ 3 (blastomere biopsy) จะทำให้สามารถย้ายตัวอ่อนในวันที่ 5 ได้

array ที่นิยมใช้ในปัจจุบัน มี 2 ชนิด คือ targeted arrays โดยการใช้ probe ที่จำเพาะกับโรคหรือความผิดปกติที่ต้องการตรวจ แต่อาจไม่สามารถวินิจฉัยความผิดปกติใหม่ที่เกิดขึ้นได้ และ genome-wide arrays โดยสุ่มตำแหน่งจากโครโมโซมทั้งหมดซึ่งมักใช้ในเชิงศึกษาวิจัยมากกว่า เพราะสามารถค้นพบความผิดปกติ หรือกลุ่มอาการใหม่ๆได้(10)

4. Single nucleotide polymorphism arrays (SNP arrays)(9)

Single nucleotide polymorphism (SNP) คือความผิดปกติของลำดับเบสบน DNA ที่เกิดในประชากรปกติ SNP ส่วนใหญ่เกิดบนทั้ง 2 สายของ DNA เพิ่มจำนวน DNA ด้วย whole genome amplification อาจเลือกเพิ่มจำนวนเป็นบางส่วน หรือเพิ่มทั้ง genome เลยก็ได้ จากนั้นใช้การ hybridization เช่นเดียวกัน สามารถใช้เพื่อแยกโครโมโซมและระบุบุคคลได้ SNP เพิ่งเริ่มนำมาใช้ในการตรวจ PGD จึงยังไม่มีการตีพิมพ์งานวิจัยในเรื่องนี้

Comparative Genomic Hybridization array (a-CGH)

ในการใช้ aCGH มีทั้งข้อดี และข้อเสียแตกต่างกัน โดยเฉพาะเมื่อเทียบกับการใช้วิธี G banding

ข้อดี

1. สามารถวินิจฉัยได้ดีกว่า (higher diagnostic yield)

การตรวจด้วย G banding จะสามารถเห็นความผิดปกติ เมื่อมีขนาด 3-10 ล้าน basepair แต่ความสามารถในการวินิจฉัยของ array จะแตกต่างกันตามชนิดของ array ขึ้นกับขนาดของ probe เช่น oligonucleotide probes มีความละเอียด 50-60 base pairs หรือ BAC มีความละเอียด 50,000 – 200,000 base pair(11) ทำให้การใช้ array สามารถตรวจพบความผิดปกติที่มีขนาดเล็กกว่า การใช้ G banding โดยหากมีความผิดปกติทางโครสร้าง การใช้ a-CGH จะสามารถตรวจพบได้มากกว่า G banding 5.6%(12) พบมีการศึกษาในสตรี 4406 คนซึ่งมารับการตรวจ PND ตามข้อบ่งชี้ต่างๆ เช่น อายุมาก ตรวจคัดกรอง serum marker และอัลตราซาวน์พบความผิดปกติ และตรวจ karyotype พบว่าปกติ เมื่อนำมาตรวจด้วยวิธี aCGH พบว่ามีความผิดปกติที่มีนัยสำคัญทางคลินิก โดยพบร้อยละ 6 ในกลุ่มที่มี structural anomaly และร้อยละ 1.7 ในกลุ่มมารดาอายุมากและพบความผิดปกติจากการตรวจคัดกรอง serum marker(13)

การศึกษาในชิคาโก ปี 2004 โดยการตรวจโครโมโซมของ conceptive product ในผู้ป่วยที่แท้งในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ที่ผ่านการตรวจด้วยวิธี G-banding มาก่อน พบว่า a-CGH สามารถตรวจพบความผิดปกติได้ทั้งหมด และยังตรวจพบ genomic imbalance อื่นเพิ่มเติมด้วยโดยพบ mosaic ของ trisomy 20 ในชิ้นส่วนรกที่ได้รับการวินิจฉัยเป็น trisomy 21 จาก G-banding พบการเกิด duplication ของ 10q telomere region พบ interstitial deletion ของโครโมโซม 9p และ interstitial duplication ของ Prader-Willi/Angelman syndrome region บนโครโมโซม 15q (14)

2. ใช้เวลาสั้นกว่า (faster turnaround time)

วิธีการตรวจด้วย G banding ต้องมีการเพาะเลี้ยงเซลล์ เพื่อให้ได้ปริมาณ DNA มากพอในระยะที่กำลังแบ่งตัวอย่างเหมาะสม (metaphase) ซึ่งใช้เวลาประมาณ 1-2 สัปดาห์ แต่ในการทำ aCGH สามารถทำได้โดยการสกัด DNA จากเซลล์ได้เลย โดยไม่ต้องผ่านการเพาะเลี้ยง ซึ่งจะสามารถรู้ผลการตรวจได้ภายใน 1 วัน และใช้เครื่องอัตโนมัติในการแปลผล ทำให้มีความแม่นยำ และลดค่าใช้จ่ายจากแรงงานคน

ข้อจำกัด

1. Inability to detect balanced structural rearrangements

ความผิดปกติทางโครงสร้างโครโมโซม จะไม่สามารถตรวจด้วย aCGH ได้ เนื่องจากจำนวนโครโมโซมไม่เปลี่ยนแปลง แต่ความสำคัญทางคลินิกไม่มากนัก เนื่องจาก balance rearrangement พบน้อย โดยพบไม่ถึง ร้อยละ 0.1 ของประชากร (15) มักไม่ก่อให้เกิดโรค หรือความผิดปกติ และหากคู่สมรสมี balance rearrangement ที่ไม่แสดงอาการ บุตรก็จะไม่แสดงอาการเช่นกัน นอกจากนี้ การตรวจพบ balanced rearrangement จากการตรวจ G banding อาจมีความผิดปกติ ด้านจำนวนโครโมโซมใน section ของ DNA ซึ่งไม่สามารถตรวจพบโดย G banding ได้ซ่อนอยู่ พบว่าในกลุ่ม balance translocation มี ความผิดปกติทาง phenotype ประมาณร้อยละ6 (16)

2. Poor ability to detect polyploidies

polyploidies คือการเพิ่มจำนวนโครโมโซมทั้งหมด เช่น 69,XXX เป็นต้น ซึ่งไม่สามารถตรวจได้ ด้วยการทำ standard aCGH เนื่องจาก gene content เปลี่ยนแปลงเท่ากันทั้งหมด ในกรณีที่ทารกเป็น 69,XXY อาจตรวจพบได้เนื่องจาก โครโมโซมเพศไม่เท่ากัน แต่ polyploidies พบน้อยมากในการเก็บข้อมูล จึงยังไม่แสดงความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การวินิจฉัย polyploidies มักสงสัยจากการตรวจ พบความผิดปกติจากการตรวจอัลตราซาวน์ตั้งแต่ไตรมาสแรก หรือทารกเสียชีวิตในครรภ์ หรือแรกคลอด ในบางห้องปฏิบัติการณ์จะใช้การตรวจ SNP array หรือใช้ FISH ก่อนการทำ aCGH ซึ่งทำให้สามารถตรวจวินิจฉัย polyploidies ได้ดียิ่งขึ้น (17)

3. Variable ability to detect low level mosaicism

ภาวะ mosaicism ที่เป็นไม่มาก จะให้การวินิจฉัยค่อนข้างยาก และการตรวจ aCGH จะไม่สามารถ mosaism ที่น้อยกว่าร้อยละ 20 ได้ (18)

4. Detection of variants of uncertain significance

variants of uncertain significance คือจำนวนโครโมโซมที่ผิดปกติในตำแหน่งที่ไม่เคยมีรายงาน ว่าควบคุมการแสดงออกของ phenotype อะไร ซึ่งความผิดปกตินี้ตรวจไม่พบโดยวิธี G Banding แต่ตรวจพบจากการตรวจด้วย aCGH ร้อยละ 1-2 (13) มีรายงานข้อมูลในปี 2008-2011 ว่า aCGH ตรวจพบ VUS ประมาณร้อยละ 3.4 ซึ่งตรวจ karyotype ปกติ แต่คาดการณ์ว่าเมื่อความรู้ในสาขานี้พัฒนาขึ้น VUS จะลดลงเนื่องจากเมื่อนำ VUS ดังกล่าวมาวิเคราะห์ใหม่ในปี 2012 พบว่า VUS ลดลงเหลือร้อยละ 1.5 (13) นอกจากนี้ การตรวจพบ VUS ยังก่อให้เกิดคำถามด้านจริยธรรมว่า จะแจ้งผลการตรวจให้คู่สมรส หรือไม่ และคู่สมรสจะตัดสินใจย้ายตัวอ่อนหรือไม่

5. Expense

aCGH มีราคาสูง แต่แนวโน้มราคาค่อยๆลดลง

6. Variable clinical sensitivity

Clinical sensitivity จะสูงหากความผิดปกติทางโครโมโซมนั้นเกิดจากการเพิ่ม หรือลดปริมาณ โครโมโซม (microdeletion หรือ microduplication syndrome) เช่น Velocardiofacial syndrome ซึ่งเกิดจาก 22q11.2 deletion CMA จะ detect ได้ มากกว่าร้อยละ 90 ซึ่งในกรณีที่ตรวจไม่พบ deletion จาก CMA มักเป็นการวินิจฉัยโรคอื่น ที่มีอาการใกล้เคียงกัน แต่หากกลุ่มอาการผิดปกติ เกิดได้จากหลายความผิดปกติทางโครโมโซม เช่น neurofibromatosis type-1 (NF1) ซึ่งประมาณร้อยละ 5 เกิดจาก microdeletion ส่วนใหญ่เกิดจาก ความผิดปกติของลำดับ base ที่ผิดปกติไป ซึ่งกรณีนี้จะไม่สามารถตรวจโดย CMA ได้

Clinical indication

ACOG recommendation (10)

มีหลายๆงานวิจัยที่แสดงให้เห็นว่า aCGH เป็นเครื่องมือที่ดีในการตรวจคัดกรองความผิดปกติขณะตั้งครรภ์ โดยเฉพาะกรณีที่การตรวจ karyotyping ไม่พบความผิดปกติ โดย ACOG ได้ให้คำแนะนำ สำหรับการใช้ aCGH ในการตรวจคัดกรองความผิดปกติขณะตั้งครรภ์ดังนี้ (ACOG committee opinion 2009)

• Conventional karyotyping ยังคงแนะนำให้ใช้เป็นวิธีแรกในการตรวจคัดกรองทารกในครรภ์
• อาจให้คำปรึกษาและให้ทางเลือกคู่สมรส ในการตรวจ targeted aCGH เพิ่มเติม หากตรวจพบ ความผิดปกติจากการอัลตราซาวน์ แต่ตรวจ karyotyping ไม่พบความผิดปกติ หรือในกรณีที่ทารก เสียชีวิตในครรภ์ที่ไม่สามารถเพาะเลี้ยงเซลล์เพื่อตรวจ conventional karyotyping ได้
• คู่สมรสที่เลือกวิธี aCGH ควรได้รับคำแนะนำ ทั้งก่อนและหลังการตรวจ และคู่สมรสควรมีข้อมูลว่า การตรวจ aCGH ไม่สามารถตรวจวิเคราะห์ความผิดปกติทางพันธุกรรมได้ทั้งหมด และบางครั้งอาจแปลผลได้ยาก
• Targeted CGH อาจมีประโยชน์ในการใช้คัดกรองความผิดปกติของโครโมโซม แต่การจะนำมาใช้เป็นวิธีแรกในการตรวจแทน conventional karyotyping ยังต้องรอการศึกษาในอนาคต

ACMG recommendation (11)

นอกเหนือจากทางสูติกรรมที่ใช้ประโยชน์จากการตรวจ aCGH ขณะตั้งครรภ์ ยังมีข้อบ่งใช้ ในการตรวจทางอายุกรรมในทารกหลังคลอดด้วย โดยเฉพาะการเกิดภาวะพัฒนาการช้า (developmental delay, DD) หรือ การเรียนรู้ผิดปกติ (Intellectual disability, ID) American college of Medical Genetics (ACMG) ให้คำแนะนำเกี่ยวกับการใช้ a-CGH หลังคลอด (2010) ดังนี้

• แนะนำให้ใช้ CMA ในการตรวจหา Copy number variants เป็นวิธีการแรกสำหรับ
  • สำหรับกรณีทารกมีความผิดปกติหลายอย่างที่ไม่จำเพาะ กับกลุ่มอาการใดๆทางพันธุกรรม
  • กรณีมี DD หรือ ID ที่ไม่จำเพาะกับกลุ่มอาการใดๆ
  • Autism spectrum disorders
• ใช้ในการตรวจเพิ่มเติมกรณีที่เด็กมีปัญหาเรื่องการเจริญเติบโต (growth retardation) พัฒนาการการพูดช้า หรือภาวะอื่นๆที่ยังไม่มีการศึกษาชัดเจน
• ใช้ในการตรวจติดตามกรณีที่พบความผิดปกติทางโครโมโซมจากการตรวจ CMA หรือ ใช้ในการประเมินพันธุกรรมของพ่อแม่ผู้ป่วย

Reference

1. Practice Committee of the Society for Assisted Reproductive Technology, Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Preimplantation genetic testing: a Practice Committee opinion. Fertil Steril 2007; 88:1497.
2. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, et al. Prepregnancy testing for single-gene disorders by polar body analysis. Genet Test 1999; 3:185.
3. Verlinsky Y, Rechitsky S, Verlinsky O, et al. Preimplantation diagnosis for sonic hedgehog mutation causing familial holoprosencephaly. N Engl J Med 2003; 348:1449.
4. Verlinsky Y, Rechitsky S, Cieslak J, et al. Preimplantation diagnosis of single gene disorders by two-step oocyte genetic analysis using first and second polar body. Biochem Mol Med 1997; 62:182.
5. Carson SA, Gentry WL, Smith AL, Buster JE. Trophectoderm microbiopsy in murine blastocysts: comparison of four methods. J Assist Reprod Genet 1993; 10:427.
6. Sermon K, Van Steirteghem A, Liebaers I. Preimplantation genetic diagnosis. Lancet 2004; 363:1633.
7. Veiga A, Sandalinas M, Benkhalifa M, et al. Laser blastocyst biopsy for preimplantation diagnosis in the human. Zygote 1997; 5:351.
8. wendy A. Karyotype Analysis andChromosome Banding. ENCYCLOPEDIA OF LIFE SCIENCES, Nature Publishing Group,2001
9. Joyce C, Gary H. The use of arrays in preimplantation genetic diagnosis and screening. Fertility and sterility 2010;94:1173-1177
10. ACOG Committee Opinion No. 446: array comparative genomic hybridization in prenatal diagnosis. Obstet Gynecol 2009; 114:1161.
11. Manning M, Hudgins L, Professional Practice and Guidelines Committee. Array-based technology and recommendations for utilization in medical genetics practice for detection of chromosomal abnormalities. Genet Med 2010; 12:742.
12. Hillman S, Prtelove S, Coomarasamy A, et al. Additional information from array comparative genomic hybridization technology over conventional karyotyping in prenatal diagnosis: a systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: 6–14
13. Wapner RJ, Martin CL, Levy B, et al. Chromosomal microarray versus karyotyping for prenatal diagnosis. N Engl J Med 2012; 367:2175.
14. Anthony J, June C, Konstantina H. Comparative Genomic Hybridization–Array Analysis Enhances the Detection of Aneuploidies and Submicroscopic Imbalances in Spontaneous Miscarriages. Am. J. Hum. Genet 2004; 74:1168–1174
15. Warburton D. De novo balanced chromosome rearrangements and extra marker chromosomes identified at prenatal diagnosis: clinical significance and distribution of breakpoints. Am J Hum Genet 1991; 49:995.
16. Savage MS, Mourad MJ, Wapner RJ. Evolving applications of microarray analysis in prenatal diagnosis. Curr Opin Obstet Gynecol 2011; 23:103.
17. Breman A, Pursley AN, Hixson P, et al. Prenatal chromosomal microarray analysis in a diagnostic laboratory; experience with >1000 cases and review of the literature. Prenat Diagn 2012; 32:351.
18. Stankiewicz P, Beaudet AL. Use of array CGH in the evaluation of dysmorphology, malformations, developmental delay, and idiopathic mental retardation. Curr Opin Genet Dev 2007;17:182–92.
19. Chung M, Jeong H, et al.. Comprehensive chromosome analysis of blastocysts before implantation using array CGH. Molecular Cytogenetics 2013, 6:22