Fetal Surveillance

 ผู้จัดทำ พ.ญ. วรุณสิริ หงส์ลดารมภ์

อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

จุดประสงค์หลักของการตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์ คือ ค้นหาทารกในครรภ์ที่มี ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด การบาดเจ็บ ต่อระบบประสาทในครรภ์ (neurologic injury) และการเสียชีวิต ซึ่งถ้าเป็นภาวะที่สามารถป้องกันได้ จะได้เฝ้าระวังมิให้เกิดขึ้น ในการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงทารกจะมีการปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อภาวะขาด อ็อกซิเจนและภาวะเลือดเป็นกรด ซึ่งเป็น Physiologic change ที่สามารถตรวจพบได้

การปรับตัวของทารกที่ตอบสนองต่อภาวะขาดอ๊อกซิเจน

•  เลือดไปเลี้ยงสมอง หัวใจและต่อมหมวกไต (Vital organ) มากขึ้น ทำให้มีการลดลงของเลือดที่ไปเลี้ยงไต
• ทำให้ปัสสาวะทารกออกลดลง — > ปริมาณน้ำคร่ำลดลง นำหลักการนี้มาใช้ Fetal surveillance โดยประเมินปริมาณน้ำคร่ำ
• ทารกลดการใช้พลังงานโดยการดิ้นลดลง ดังนั้นถ้ามารดารู้สึกทารกดิ้นน้อยลง อาจบอกถึงภาวะ fetal Hypoxia ได้
• Chemoreceptor ตอบสนองต่อ ภาวะขาดอ๊อกซิเจนโดย เกิด Vagally-mediated reflex ทำให้ FHR ช้าลงเกิด เป็น Late deceleration ที่สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก

Intrapratum Fetal heart Rate Assessment ¹

การประเมินสุขภาพของทารกในครรภ์ในระยะคลอด เป็นงานที่ท้าทาย สาเหตุที่จำเป็นจะต้องมีการติดเครื่องมอนิเตอร์การเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ (FHR) คือ ลักษณะการเต้นของหัวใจ เป็นเครื่องมือหนึ่ง (indirect marker) ที่บอกถึง การทำงานของหัวใจและการทำงานของสมองส่วน medulla ที่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลง ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงร่างกายของทารก ภาวะเลือดเป็นกรด และการขาดอ็อกซิเจน

มีการศึกษาที่เปรียบเทียบระหว่างการฟัง FHR เป็นระยะๆกับการติดเป็น monitor เลยพบว่า ทั้งสองวิธีสามารถ ลดอัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ได้ ไม่แตกต่างกัน แต่ยังไม่มีการศึกษาที่เปรียบเทียบระหว่างการ monitor กับ ไม่ monitor เลย แต่ทั้งสองวิธีช่วยลด mortality rate ได้แน่นอน

ความสำคัญของการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วง Intrapartum

Primary Goal : เพื่อเฝ้าระวังภาวะขาดอ๊อกซิเจน และเลือดเป็นกรดในทารก จะได้สามารถ ให้การ ช่วยเหลือได้ทัน เพื่อป้องกันการเสียชีวิต

Secondary Goal : เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดบาดเจ็บต่อระบบประสาทของทารกในครรภ์

ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำอาจจะไม่มีความจำเป็นต้องติดเครื่องมอนิเตอร์อัตราการเต้นของหัวใจ

แนะนำให้ฟังเป็นระยะ ซึ่งในการตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำไม่ว่าจะใช้วิธีไหนก็ไม่แตกต่างกันทั้งในด้านการลด การเสียชีวิตของทารกใน ครรภ์ APGAR Score และ ผลกระทบต่อระบบประสาทของทารก ซึ่งการติด มอร์นิเตอร์สร้างความรำคาญให้ผู้ป่วย ได้มากกว่า

แต่ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงสูง(High risk pregnancy)ควรจะได้รับการมอนิเตอร์อย่างต่อเนื่องในช่วงระยะคลอด

เครื่องมือที่ใช้ในการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วงระยะคลอด (Intrapartum FHR monitoring) ²

1. Intermittent auscultation ใช้เครื่องมือที่เรียกว่า Doppler Ultrasound หรือ fetal stethoscope

ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำ แนะนำ

• ช่วงการคลอดระยะที่ 1 (active phase 1st stage of labor) : แนะนำให้ฟังทุก 30 นาที
• ช่วงการคลอดระยะที่ 2 (second stage of labor) : แนะนำให้ฟังทุก 15 นาที

โดยการฟังครั้งละ 1-2 นาที ทั้งช่วงก่อนการบีบรัดตัวของมดลูก ระหว่างและหลัง การบีบรัดตัว จะทำให้ทราบ pattern ได้ ของการเปลี่ยนแปลง FHR ได้ ถ้ามีการลดลงของ FHR ตามหลังการหดรัดของมดลูก อาจนึกถึง Late deceleration จำเป็นต้องมอร์นิเตอร์แบบต่อเนื่องต่อ

2. Electronic FHR monitoring

External monitoring : มีความน่าเชื่อถือพอๆกับ Internal monitoring และเป็นทางเลือกแรกที่จะใช้ก่อน ยกเวันแต่เมื่อไม่สามารถแปลผลได้โดยพยายาม เปลี่ยนท่าทางแล้ว เฝ้าอย่างใกล้ชิดแล้ว จึงจะพิจารณาเปลี่ยนเป็น Internal monitoring

Internal monitoring : เป็นเครื่องมือที่ค่อนข้าง รบกวนต่อความสะดวกสบายของคนไข้ (invasive) จะใช้เฉพาะระยะคลอดเท่านั้น เนื่องจากต้องเจาะถุงน้ำคร่ำ (Amniotomy) เพื่อ ใส่ Bipolar spiral electrode ผ่านทางช่องคลอด ไปติดกับศรีษะเด็ก โดยเครื่องมือจะตรวจจับคลื่นไฟฟ้าหัวใจของทารกในครรภ์ (EKG) และ แปลผลด้วยใช้ความห่างระหว่าง R wave

ข้อดี ของวิธีนี้ คือแปลผลได้ชัดกว่า แต่ค่อนข้าง invasive จึงใช้เฉพาะในรายที่ไม่สามารถแปลผลโดยใช้ External monitoring ข้อบ่งห้าม ห้ามใช้ในสตรีที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ง่าย มารดาติดเชื้อ HIV

มารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี และซี

การแปลผล FHR ตามแบบ tracing National Institute of Child Health and Human Development

ซึ่งได้รับการรับรองโดย American College of OB and Gyn (ACOG)3-4

การอ่าน External fetal monitoring ประกอบด้วย

• การ Identify ชื่อผู้ป่วย วันที่และเวลา
• ความเร็วของกระดาษ แบบ 1 cm ต่อ นาที และแบบ 3 cm ต่อ นาที
• ดูลักษณะของ Uterine contracton ทั้งคุณภาพ ระยะห่าง และ เวลาที่มีการหดรัดตัวแต่ละครั้ง
• FHR Baseline
• variability
• acceleration
• deceleration
• จากนั้นนำมาจัดแบ่งเป็น Category เพื่อการ manage ได้อย่างเหมาะสม

1.Variability คือ อัตราการเต้นของหัวใจทารกที่มีการเปลี่ยนแปลง (fluctuate) ที่ไม่สม่ำเสมอ ทั้ง amplitude และ ความถี่ (frequency)

Absent : ไม่เห็นการเปลี่ยนแปลงของ amplitude

Minimal :มีการเปลี่ยนแปลง 0 ถึง 5 beat / min

Moderate : มีการเปลี่ยนแปลง 6 ถึง 25 beat/min

Marked : มีการเปลี่ยนแปลงมากกว่า 25 beat/min

2. Baseline rate : ค่าเฉลี่ยของอัตราการเต้นของหัวใจทารก มีการเปลี่ยนแปลง 0 – 5 bpm ในระยะเวลา 10 นาที ไม่รวม การเปลี่ยนแปลงแบบชั่วคราว การเปลี่ยนแปลงที่มีลักษณะของ mark variability หรือช่วงระยะเวลาที่มีความแตกต่างกัน มากกว่า 25 bpm โดย baseline คงอยู่อย่างน้อย 10 นาที

• Bradycardia : อัตราการเต้นของหัวใจทารก น้อยกว่า 110 ครั้งต่อนาที
• Normal : อัตราการเต้นของหัวใจอยู่ระหว่าง 110 ถึง 160 ครั้งต่อนาที
• Tachycardia : อัตราการเต้นของหัวใจมากกว่า 160 ครั้งต่อนาที

3. Acceleration : การเพิ่มขึ้นของ FHR แบบทันที

ก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ FHR สูงจาก baseline มากกว่า 10 bpm เป็นเวลามากกว่า 10 วินาที

หลังอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ FHR สูงจาก baseline มากกว่า 15 bpm เป็นเวลามากกว่า 15 วินาที

Prolong acceleration สูงจาก baseline เดิมเป็นเวลามากกว่า 2 นาที แต่น้อยกว่า 10 นาที ถ้ามากกว่า 10 นาที อาจจะ เป็นการเปลี่ยน baseline

4.Late Deceleration : FHR ค่อยๆลดลงและกลับเข้าสู่ Baseline สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก โดยช่วงที่ต่ำที่สุด เกิดขึ้นตามหลังกับการหดรัดตัวของมดลูกที่สูงที่สุด Uteroplacental insufficiency , มารดามีความดันโลหิตที่ต่ำลง ทำให้ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกไม่พอ ทารกขาดออกซิเจนในเลือด , Uterine hyperactivity

5. Early Deceleration : ค่อยๆลดลงและกลับเข้าสู่ Baseline สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูกโดยช่วงที่ต่ำ ที่สุดเกิดขึ้นพร้อมกับการหดรัดตัวของมดลูกที่สูงที่สุดสาเหตุ ส่วนใหญ่เกิดจาก เป็นการเปลี่ยนแปลงแบบ Physiologic change ศรีษะของทารกถูกกด ส่วนใหญ่จะเกิดในช่วงที่มีการเปิดของปากมดลูก 4 ถึง 7 เซนติเมตร

6. Variable deceleration : มีการลดลงของ FHR ต่ำกว่า baseline โดย ลดลงมากกว่า 15 bpm เป็นเวลามากกว่า 15 วินาทีแต่น้อยกว่า 2 นาที โดย onset , ความลึก และระยะเวลา ไม่สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก สัมพันธ์กับภาวะที่สายสะดือของทารกถูกกด

7. Prolong deceleration : มีการลดลงของ FHS ต่ำกว่า baseline อย่างน้อย 15 bpm และเป็นเวลาอย่างน้อย 2 นาที แต่ไม่ถึง 10 นาที นับตั้งแต่เริ่มต่ำลงจนถึง กลับเข้าสู่ rate ปกติ

การแปลผล ถ้าแบ่งแบบ The 2008 National Institute of Child Health and Human development Workshop

1. Category I : บ่งบอกว่ามีโอกาสที่ทารกจะมีภาวะเลือดเป็นกรดน้อยมาก ในช่วงระยะเวลานั้น

(AT That point in Time )แต่ไม่สามารถบอกถึงอนาคตได้ จัดเป็น Category I ประกอบด้วย6

• FHR baseline อยู่ระหว่าง 110 ถึง 160 bpm
• ไม่พบลักษณะของ variable หรือ Late FHR deceleration
• Moderate FHR variability (6 ถึง 25 bpm)
• อายุครรภ์สัมพันธ์กับ FHR accerleration
• Early deceleration : เนื่องจากศรีษะทารกถูกกดทำให้เกิด vagally effect โดย FHR ต่ำประมาณ 100 – 110 bpm

ซึ่ง FHR acceleration และ moderate variability เป็น important finding คู่กัน ที่บ่งบอกถึง การทำงานของหัวใจและหลอดเลือดยังอยู่ในภาวะที่ปกติอยุ่ ณ เวลานั้น

2. Category III: สัมพันธ์กับสภาวะเลือดเป็นกรดของทารกในครรภ์ในช่วงเวลานั้น ควรได้รับการประเมิน สาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ และ เพิ่มปริมาณเลือด และอ็อกซิเจน ที่ไปเลี้ยงมดลูกและรก (uteroplacental perfusion) จัดเป็น Category III ประกอบด้วย

• Absent หรือ Minimal variability with deceleration หรือBradycardia : การที่ไม่มี

variability บ่งบอกถึง ทารกในครรภ์มีภาวะสมองขาดอ็อกซิเจน (cerebral hypoxia) และบ่ง

บอกถึงการที่ทารกไม่สามารถ compensate ภาวะ Hypoxia แล้วตามด้วย7

ความผิดปกติของ FHR Pattern ดังต่อไปนี้ บ่งบอกถึงความผิดปกติของ ภาวะ กรด และด่างในร่างกายทารก

Recurrent Late deceleration คือ ลักษณะของFHR tracing ที่มีลักษณะของ Late deceleration มากกว่า 50% ของ Contraction เกิดจาก reflex ของระบบประสาทส่วนกลางที่ตอบสนองต่อภาวะ Hypoxiaและ ภาวะเลือดเป็นกรด

Recurrent variable deceleration คือ เกิดขึ้นเมื่อสายสะดือของทารกถูกกด ในกรณีที่มีน้ำคร่ำ น้อย มีภาวะ nuchal cord , หรือ umbilical vein มีผนังบางทำให้ง่ายต่อการถูกกด ภาวะที่สายสะดือถูกกด

เป็นครั้งคราว ทารกสามารถทนต่อภาวะนี้ได้ แต่ถ้าถูกกดบ่อยขึ้นและนานขึ้นอาจกลายเป็น Metabolic acidosis ได้

Bradycardia : FHR น้อยกว่า 110 bpm และ ไม่มี variability อาจทำให้ tissue perfusion ไม่เพียงพอต่อ ทารก สาเหตุเกิดจาก ภาวะ Hypothermia , การได้รับยาบางอย่าง เช่น β adrenergic blocker

Sinusoidal heart rate pattern : รูปแบบการเต้นของหัวใจทารกมีลักษณะแบบมี variability ที่สม่ำเสมอ โดยมี period ประมาณ 3-5 รอบต่อนาที แบบ pattern ซ้ำๆ และมี amplitude 5 -40 bpm ไม่มีลักษณะของ deceleration และ acceleration ที่ตอบสนองต่อการดิ้นของทารก pattern แบบนี้สัมพันธ์กับ Fetal anemia ซึ่งทำให้เกิด fetal hypoxia FHR แบบนี้เชื่อกันว่าเป็น preterminal แต่ในระยะหลัง ถ้า pattern กลับสู่ปกติ เชื่อว่าอาจเกี่ยวข้องกับ physiologic change ของ peripheral arterial resistance ของทารก , fetal sucking movement , มารดาได้รับยาประเภท narcotic ถ้าพบ sinusoidal pattern ควรหาสาเหตุที่แก้ไขได้ก่อน ควรหาสาเหตุของ fetal anemia

• Fetomaternal Hemorrhage
• Iatrogenic fetal bleeding
• Fetal bleeding from vasa previa , placental abruption
• Fetal Bart Hydrop

การทำ Ultrasound ช่วยแยกสาเหตุดังกล่าวข้างต้นได้ หรือ droppler Ultrasound อาจช่วยบอกภาวะ severe anemia ได้ sinusoidal pattern สามารถกลับสู่ปกติได้ แต่ถ้าแย่ลง อาจจะต้องพิจารณาให้คลอดทันที

3. Category II : คือลักษณะที่ไม่เข้าเกณฑ์ ทั้ง CAT I และ CAT II

• Intermittent Variable deceleration (< 50 % )
• Recurrent variable deceleration
• Recurrent late deceleration
• Fetal tachycardia
• Bradycardia
• Prolong deceleration
• Minimal variability
• Tachysystole

Three tier Approach

Category I เป็น normal tracing แสดงถึง ภาวะสมดุลของกรดและด่าง ในร่างกายของทารก ณ ขณะนั้น

Category II เป็น tracing ที่ยังไม่เข้าเกณฑ์ที่ผิดปกติชัดเจน ยังไม่สามารถบ่งบอกถีงภาวะผิดปกติของความเป็นกรดด่างได้ จำเป็นต้องได้รับการประเมินต่อไป

Category III เป็น tracing แสดงถึงความผิดปกติ ของสมดุลกรดและด่างในร่างกายทารก เมื่อเกิดภาวะนี้ขึ้น จำเป็นจะต้องประเมินหาสาเหตุ และ Intrauterine resuscitation เพื่อเพิ่มปริมาณ O2 ให้ทารกและ เพิ่มการไหลเวียนของเลือดที่รก (Uteroplacental insufficiency) โดย

1. เพิ่มปริมาณอ๊อกซิเจน แก่มารดา On O2 canular
2. เปลี่ยนท่ามารดา เพื่อเพิ่มปริมาณ O2 ที่ไปเลี้ยงทารก
3. ให้ IV Fluid เพื่อ เพิ่มปริมาณเลือดที่ไปยังมดลูก
4. หยุดการให้ Oxytocin ชั่วคราว

แต่ถ้าไม่ดีขึ้นหลังจากนี้ ควรพิจารณาให้คลอดเลย

สรุป การตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์ คือ ค้นหาทารกในครรภ์ที่มี ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด การบาดเจ็บต่อระบบ ประสาทในครรภ์ (neurologic injury) และการเสียชีวิต ซึ่งถ้าเป็นภาวะที่สามารถป้องกันได้ จะได้เฝ้าระวังมิให้เกิดขึ้น ดังนั้น แพทย์ผู้ตรวจจำเป็นต้องทาราบว่ามารดา คนใดมีความเสี่ยงสูง จะได้สามารถเฝ้าระวัง และให้การช่วยเหลือก่อนที่จะ มีความพิการเกิดขึ้น

Reference

1. Alfirevic Z, Devane D, Gyte GM. Continuous cardiotocography (CTG) as a form of electronic fetal monitoring (EFM) for fetal assessment during labour. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3:CD006066.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 106: Intrapartum fetal heart rate monitoring: nomenclature, interpretation, and general management principles. Obstet Gynecol 2009; 114:192.
3. Electronic fetal heart rate monitoring: research guidelines for interpretation. National Institute of Child Health and Human Development Research Planning Workshop. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:1385.
4. Macones GA, Hankins GD, Spong CY, et al. The 2008 National Institute of Child Health and Human Development workshop report on electronic fetal monitoring: update on definitions, interpretation, and research guidelines. Obstet Gynecol 2008; 112:661.
5. F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong. Intrapartum assessment In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2010. p. 374-409.
6. Krebs, HB, Petres, RE, Dunn, LJ, et al. Intrapartum fetal heart rate monitoring. I. Classification and prognosis of fetal heart rate patterns. Am J Obstet Gynecol 1979; 133:762.
7. Electronic fetal heart rate monitoring: research guidelines for interpretation. National Institute of Child Health and Human Development Research Planning Workshop. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:1385.

 Dietary Iodine in Pregnancy and Postpartum

                                                                        พญ.จิตรากานต์ เจริญบุญ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.เฟื่องลดา  ทองประเสริฐ

---

สารไอโอดีน เป็นส่วนประกอบที่สำคัญในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมน ซึ่งในหญิงตั้งครรภ์การเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยาและเมตาบอลิซึม ทำให้มีความต้องการไอโอดีนเพิ่มมากขึ้น   ดังนั้นภาวะขาดไอโอดีน อาจทำให้เกิดคอพอก ทั้งในมารดาและทารกในครรภ์ และยังมีผลต่อพัฒนาการทางสมองของทารก

Iodine metabolism¹

ไอโอดีนในอาหาร จะถูกดูดซึมที่กระเพาะอาหารและลำไส้เล็กส่วนduodenum  ในภาวะปกติ ต่อมไทรอยด์จะนำเข้าไอโอดีน 10-80% ของไอโอดีนที่ถูกดูดซึม โดยอยู่ภายใต้การควบคุมของ thyroid stimulating hormone (TSH) ซึ่งสร้างมาจากต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังขึ้นอยู่กับความเข้มข้นของไอโอดีนในกระแสเลือด

ขั้นตอนต่างๆ ในการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์มีดังต่อไปนี้

1.      Iodide trapping

ไอโอดีนในกระแสเลือดจะเข้าสู่ต่อมไทรอยด์ โดยวิธี active transport ผ่านทาง sodium-iodine symporter (NIS) ซึ่งเป็นโปรตีนที่อยู่ basolateral surface of thyroid epithelial cell

ส่วนไอโอดีนที่เหลือในกระแสเลือด จะถูกขับออกจากร่างกายทางไต 90%   และส่วนน้อยจะถูกขับออกจากร่างกายทางลำไส้

2.      Organification

หลังจากไอโอดีน ถูกจับเข้าไปในต่อมไทรอยด์แล้ว จะถูก oxidised โดย enzyme peroxidase ให้เปลี่ยนรูปมาเป็น neutral iodine  หลังจากนั้นไอโอดีนจะไปจับกับโปรตีน thyroglobulin  ตรงส่วน tyrosine group  แล้วเปลี่ยนมาอยู่ในรูปของ monoiodinated tyrosine (MIT) และ diiodinated tyrosine (DIT)

3.      Coupling

หลังจากนั้น MIT และ DIT ที่ได้นี้จะมาจับคู่กัน ถ้า MIT จับคู่กับ DIT ก็จะกลายเป็นฮอร์โมน triiodothyronine(T3) และถ้า DIT จับคู่กับ DIT ก็จะกลายเป็นฮอร์โมน thyroxine (T4) ซึ่งโดยปกติ T4จะมีอัตราส่วนที่มากกว่าT3 เล็กน้อย  แต่ T3 จะออกฤทธิ์ได้ดีกว่า T4 เนื่องจาก thyroid receptor ใน nucleus มี affinity ต่อ T3 มากกว่า T4 ถึง 10 เท่า  พบว่า T3 มี metabolic potency มากกว่า T4 ประมาณ 3 เท่า

4.       Hormornal  release

ไทรอยด์ฮอร์โมนที่สร้างเสร็จแล้วในรูปของ T3 และ T4  จะถูกเก็บไว้ใน follicular lumens ภายในต่อมไทรอยด์   ต่อม thyroid  มีความสามารถในการเก็บสะสม hormone ได้ในปริมาณมาก   ต่อมไทรอยด์จะค่อยๆ ปล่อยไทรอยด์ฮอร์โมนนี้ออกสู่กระแสเลือดทีละน้อยๆ ตามความต้องการของร่างกาย thyroid hormone ที่อยู่ในกระแสเลือดมากกว่า 99% จะอยู่ในรูปของ bound form โดยจับกับ thyroxine-binding globulin (TBG) ซึ่งสร้างที่ตับ

 

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

 

การเปลี่ยนT4 ,T3 ในperipheral tissue (peripheral deiodination) ขึ้นอยู่กับ เอนไซม์

deiodinase ซึ่งมีอยู่ 3 types

–         Type 1(D1)  กำจัดไอโอดีนออกจากphenolic ring ของT4 กลายเป็น serum T3

–         Type2 (D2) แยกไอโอดีนออกจาก 5’ position ของT4 กลายเป็น intracellular T3

–         Type3 (D3) กำจัดไอโอดีนออกจาก tyrosyl ring ของT3และT4 ซึ่งเป็นกระบวนการinactivation ของiodothyronine

 

Increased iodine requirement in pregnancy

ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์  พบว่ามีการสร้าง T4 มากขึ้น ประมาณ50%  ความต้องการไอโอดีนที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะการตั้งครรภ์นั้น   อันเนื่องมาจาก

1. TSH receptor ถูกกระตุ้นโดย hCG ซึ่งมี α subunit ที่คล้ายกับTSH²
2. Thyroxine-binding globulin (TBG) ในกระแสเลือดสูงขึ้น ประมาณ1.5 เท่า อันเป็นผลมาจากระดับฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูง³
3. ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ทารกต้องการไทรอยด์ฮอร์โมนของมารดาที่ผ่านมาทางรก(T4)เพื่อการพัฒนาของระบบประสาท เพราะต่อมไทรอยด์ของทารกยังไม่พัฒนา⁴
4. Deiodinase type3 (D3) บริเวณรกมีความเข้มข้นสูง³
5. Glomerular filtration rate (GFR) เพิ่มสูงขึ้น⁵
6. ต่อมไทรอยด์ของทารกมีความต้องการไอโอดีน⁶

 ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

 

 Iodine nutrition

The World Health Organization (WHO) ได้แนะนำปริมาณไอโอดีนที่หญิงตั้งครรภ์และให้นม-

บุตร ควรได้รับคือ 250mcg ต่อวัน⁷

The United States Institute of Medicine ได้แนะนำปริมาณไอโดดีนต่อวัน คือ 220 mcg สำหรับหญิงตั้งครรภ์ และ 290mcg สำหรับหญิงให้นมบุตร⁸

The American Thyroid Association ได้แนะนำปริมาณไอโอดีนต่อวัน คือ 150 mcg สำหรับหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร⁹

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

 

Assessment of iodine status

WHO ได้แนะนำให้ใช้ median urinary iodine concentration (UIC)   เป็นเครื่องมือประเมินภาวะไอโอดีนในประชากรหญิงตั้งครรภ์ โดยสามารถประเมินจากการเก็บปัสสาวะ 24ชั่วโมงหรือ สุ่มเก็บครั้งเดียว⁷ อย่างไรก็ตาม  UIC ขึ้นอยู่กับการได้รับไอโอดีนช่วงเวลานั้นๆ และในแต่ละคนยังมีระดับUICที่แตกต่างกันมาก ดังนั้นUIC จึงสามารถใช้สำหรับการประเมินภาวะไอโอดีนของกลุ่มประชากรเท่านั้น¹⁰ โดยWHOได้ศึกษาแล้วพบว่า ค่าmedian UIC ของกลุ่มประชากรหญิงตั้งครรภ์อยู่ที่ 150-249 mcg/L

 

ที่มา: Yarrington CD, Pearce EN. Dietary iodine in pregnancy and postpartum. Clin Obstet Gynecol 2011;54:459-70.

 

สถานการณ์การขาดไอโอดีนประเทศไทย¹¹

กรมอนามัยได้มีโครงการควบคุมและป้องกันโรคขาดสารไอโอดีน โดยมีการเฝ้าระวัง ติดตามและ

ประเมินความก้าวหน้า ตั้งแต่ปี2543 เป็นต้นมา โดยในปี 2553 พบว่าค่า median UIC ของกลุ่มประชากรหญิงตั้งครรภ์ในประเทศไทย เท่ากับ 178.4 mcg/L โดยมีจำนวนประชากรที่ UIC<150 mcg/L อยู่ที่ร้อยละ 42.6

 

Sources of dietary iodine

แหล่งอาหารที่มีไอโดดีนนอกจาก เกลือไอโอดีน แล้วยังสามารถพบได้ใน อาหารทะเล เนื้อสัตว์

สาหร่ายทะเล ผลิตภัณฑ์จากนม ขนมปัง

มีการศึกษาในกลุ่มประชากรในอเมริกา 40ปี ย้อนหลัง พบว่า แนวโน้มค่าUIC ในผู้หญิงตั้งครรภ์

และหญิงวัยเจริญพันธุ์ลดลง  โดยกลุ่มที่ UIC < 50mcg/L ซึ่งเป็นกลุ่มที่เสี่ยงต่อภาวะขาดไอโอดีน  ได้เพิ่มขึ้นจาก 4% เป็น 15% และจากการศึกษาทั่วโลกพบว่า 31% ของประชากรโลก อาศัยอยู่ในพื้นที่ขาดไอโอดีน⁷

ตัวอย่างอาหารที่อุดมด้วยไอโอดีนได้แก่¹¹

–         สาหร่ายแห้งสำหรับทำแกงจืด  มีไอโอดีน         350 mcg/100 gm

–         ปลาสีกุน                             มีไอโอดีน           69 mcg/100 gm

–         กุ้งทะเลตัวเล็ก                      มีไอโอดีน           59 mcg/100 gm

–         ปลาทูนึ่ง                              มีไอโอดีน           48 mcg/100 gm

นอกจากนี้ ยังมีสารหรืออาหารบางประเภทที่รบกวนการดูดซึมไอโอดีน ซึ่งเชื่อว่ามีผลยับยั้งการทำงานของ NIS  ส่งผลให้เกิดภาวะขาดไอโอดีน¹² สารเหล่านี้ได้แก่

– perchlorate : อาจพบปนเปื้อนใน น้ำ อาหาร นม

– nitrate : พบในผักใบเขียว , สารกันบูดในเนื้อและปลา , ในแม่น้ำ

– thiocyanate : ในผัก Brassicaceae family ( กะหล่ำปลี  กระหล่ำดาว กะหล่ำดอก และบรอคโคลี่  ) ข้าวโพด แอปริคอท เชอร์รี่ อัลมอน มีสารthioglucoside  ซึ่งจะถูกhydrolyzed ได้ free cyanide และเปลี่ยนเป็นthiocyanate ในที่สุด

 

Sources of supplementary iodine

การให้ไอโอดีนเสริมนั้น ทำในกรณีที่ได้รับไอโอดีนจากอาหารไม่เพียงพอ ซึ่งก็ขึ้นอยู่กับแต่ละพื้นที่

และอาหารที่รับประทาน    ไอโอดีนเสริมมีอยู่หลายรูปแบบ เช่น สาหร่ายทะเล  เม็ดวิตามินหรือเม็ดอาหารเสริม เป็นต้น¹³

ในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่ เม็ดวิตามินที่มีไอโอดีนเป็นส่วนประกอบ ได้แก่

Obimin AZ        มีไอโอดีน 100 mcg

1. มีไอโอดีน 150 mcg

Iodine GPO      มีไอโอดีน 150 mcg

กรมอนามัยได้แนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ ควรได้รับไอโอดีน 250 mcg ต่อวัน โดยได้จาก อาหารที่อุดมด้วยไอโอดีน  และควรรับประทานวิตามินเสริมไอโอดีนวันละ1เม็ด หรือตามคำแนะนำของแพทย์

ในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์เป็นโรคธาลัสซีเมีย พิจารณาให้ iodine GPO ซึ่งมีเฉพาะไอโอดีน แทนวิตามินเสริมอื่นๆที่มีธาตุเหล็กเป็นส่วนประกอบ¹¹

 

Risks of iodine excess in pregnancy

ยังเป็นข้อถกเถียงถึงปริมาณของไอโอดีนที่ไม่ควรได้รับเกิน ว่าเป็นเท่าใด  หลังจากได้รับไอโอดีนปริมาณมาก กระบวนการสร้างT3 ,T4 จะถูกยังยั้ง เรียกว่า acute Wolff-Chaikoff effect โดยกลไกการเกิดยังไม่สามารถอธิบายได้แน่ชัด¹⁴ ภายหลังจากนั้นไม่กี่วัน ต่อมไทรอยด์จะกลับมาสร้างฮอร์โมนได้ตามปกติ เรียกว่า escape¹⁵

หญิงตั้งครรภ์โดยทั่วไปจะสามารถควบคุมการทำงานของต่อมไทรอยด์ได้ ถึงแม้ว่าจะได้รับไอโอดีนปริมาณมากก็ตาม แต่ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีความผิดปกติของการสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนซ่อนอยู่ เช่น mild Hashimoto’s thyroiditis จะไม่สามารถescape จาก Wolff-Chaikoff effect ทำให้เกิดภาวะ iodine-induced hypothyroidism ได้

ต่อมไทรอยด์ของทารกยังไม่สามารถ escape จาก Wolff – Chaikoff effect ได้จนกว่าจะอายุครรภ์ 36สัปดาห์ ดังนั้นการได้รับไอโอดีนปริมาณมากในแม่ อาจเป็นสาเหตุทำให้เกิด fetal-

hypothyroidism ได้¹⁶

อย่างไรก็ตาม ประโยชน์จากการให้ไอโอดีนเสริมก็ยังมีมากกว่าความเสี่ยงจากการได้รับไอโดดีนเกิน อยู่มากตราบใดที่ไม่ได้รับในปริมาณที่มากจนเกินไป¹⁷

The Institute of Medicine ได้กำหนดให้ไม่ควรได้รับไอโอดีนเกิน 1,100mcg ต่อวัน ในขณะที่WHO ได้กำหนดไม่ควรเกิน 500 mcgต่อวัน^7,8

 

Effects of Iodine Deficiency in Pregnancy

Maternal effect

ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรง ส่งผลทำให้เกิดภาวะhypothyroid ทั้งในมารดาและทารก และยังสัมพันธ์

กับการแท้ง การคลอดก่อนกำหนด และทารกเสียชีวิตในครรภ์⁷

ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะขาดไอโอดีน ต่อมไทรอยด์จะได้รับการกระตุ้นจากTSH จนอาจทำให้เกิด

คอพอกได้ มีการศึกษาในยุโรป โดยทำการอัลตราซาวน์ต่อมไทรอยด์ของหญิงตั้งครรภ์ที่อาศัยในพื้นที่ที่มีไอโอดีนเพียงพอ พบว่าขนาดของต่อมไทรอยด์เพิ่มขึ้นจาก10%เป็น15% เปรียบเทียบกับต่อมไทรอยด์ของหญิงตั้งครรภ์ที่อาศัยในพื้นที่ที่มีไอโอดีนจำกัด ที่มีการเพิ่มขนาดขึ้นเป็น25%  ดังนั้นจึงเป็นหลักฐานเชิงวิชาการว่าในพื้นที่ที่ขาดไอโอดีนในระดับเล็กน้อยถึงปานกลาง จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดคอพอกได้¹⁸

 

Fetal and neonatal effects of severe iodine

ฮอร์โมนไทรอยด์จำเป็นต่อการพัฒนาของระบบประสาทตั้งแต่ neuronal migration,

myelination , synaptic transmission และ plasticity ในช่วงแรกของพัฒนาการทางระบบประสาท⁴

มีการศึกษาในสัตว์ทดลองพบว่า ถึงแม้ระดับไทรอยด์ฮอร์โมนในเลือดจะต่ำเพียงเล็กน้อยหรือต่ำ

แค่ชั่วคราว ก็มีผลต่อ neuronal migrationได้   ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรง ส่งผลกระทบต่อทารก อันได้แก่ พิการแต่กำเนิด , cretinism , พัฒนาการด้านสติปัญญาลดลง⁴

การให้เกลือไอโอดีนเสริม เป็นการป้องกันภาวะปัญญาอ่อนได้ทั่วโลก ภาวะขาดไอโอดีนรุนแรงยัง

สัมพันธ์กับภาวะพร่องสติปัญญาที่อาจแอบแฝงอยู่ในกลุ่มเด็กเล็ก ในปี2005 มีการศึกษาแบบmeta-analysis ในประเทศจีน พบว่าเด็กที่อาศัยในพื้นที่ที่ขาดไอโอดีนรุนแรง มีIQ ต่ำกว่าเด็กที่อาศัยในพื้นที่ที่ไอโอดีนเพียงพอ 12.5 จุด¹⁹

 

 Fetal and neonatal effects of mild-to-moderate iodine deficiency

ผลของการขาดไอโอดีนเพียงเล็กน้อย-ปานกลาง นั้นยังไม่เป็นที่แน่ชัด

การศึกษาของ Hoddowและคณะ ศึกษาในเด็กอายุ 7-9 ปีที่มารดามีระดับTSHสูงเล็กน้อยในช่วง

ไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ พบว่าระดับIQโดยเฉลี่ยต่ำกว่ามารดาที่TSH ปกติ 7จุด²⁰

Pop และคณะได้ทำการประเมิน  Bayley Scales of Infant Development score  ในเด็ก 10 เดือน ที่มารดามีfT4 ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ต่ำว่าเปอร์เซนต์ไทล์ที่10 เปรียบเทียบกับกลุ่มมารดาที่มีfT4สูง พบว่าในเด็กกลุ่มแรกมี psychomotor score ที่ต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ²¹

Heinrichs และคณะ ได้ศึกษาการพูดออกเสียงของเด็ก 18 ,30 เดือน ที่มารดามี TSH ปกติแต่มีfT4 ที่แตกต่างกัน พบว่าในกลุ่มที่มารดาที่fT4ต่ำจะเพิ่มความเสี่ยงต่อพัฒนาการทางภาษาที่ล่าช้า²²

นอกจากนี้ยังมีการศึกษาแบบ prospective cohort โดย Vermiligoและคณะ พบว่าการเกิด attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มเด็ก 16 คนที่มารดาอยู่ในพื้นที่ขาดไอโอดีนเล็กน้อย-ปลานกลาง เปรียบเทียบกับเด็ก11คนที่มารดาอยู่ในพื้นที่ไอโอดีนเพียงพอ โดยได้ทำการติดตามมากว่า10ปี พบว่า ในเด็กกลุ่มแรกได้รับการวินิจฉัยADHD 68.7%(11คน) ในขณะที่กลุ่มหลังไม่มีเด็กที่เป็นADHDเลย²³

 

Postpartum and lactation

ในระยะหลังคลอดหรือให้นมบุตร ไอโอดีนยังเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับมารดาและทารก

ในน้ำนมและcolostrum มีปริมาณไอโอดีนมากกว่าในเลือดมารดา 20-50เท่า ในcolostrumมีไอโอดีน 200-400 mcg/L ในน้ำนมปกติ มีไอโอดีน 75-200 mcg/L  การที่ต่อมน้ำนมมีการใช้ไอโอดีนปริมาณมากนี้ทำให้ปริมาณไอโอดีนที่เก็บสะสมไว้หรือปริมาณไอโอดีนในกระแสเลือดของมารดาลดลงอย่างรวดเร็ว ในมารดาที่มีภาวะขาดไอโอดีอยู่แล้วก็จะทำให้ปริมาณไอโอดีนในน้ำนมลดลงไปด้วย ทำให้ทารกได้รับไอโอดีนไม่เพียงพอ อาจเกิดgoiter หรือhypothyroidism ตามมาได้²⁴

 

 สรุป

ไอโอดีนเป็นแร่ธาตุที่จำเป็นสำหรับหญิงตั้งครรภ์และหญิงให้นมบุตร ถึงแม้ภาวะขาดไอโอดีนเพียง

เล็กน้อย-ปานกลางก็สามารถส่งผลกระทบต่อมารดาและทารกได้ การรับประทานอาหารที่มีได้ไอโอดีนเพียงพอ หรือการได้รับไอโอดีนเสริม ควรเริ่มทันทีที่ทราบว่าตั้งครรภ์  ในผู้หญิงที่มีความเสี่ยงภาวะขาดไอโอดีน ควรได้รับไอโอดีนเสริมก่อนเริ่มตั้งครรภ์ โดยปริมาณที่WHO แนะนำคือ 250 mcg ต่อวัน และไม่ควรรับประทานเกิน 500 mcg ต่อวัน

 Reference

1. Zimmerman MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009;30:376–408.
2. Hershman JM. Physiological and pathological aspects of the effet of humanchorionic gonadotropin on the thyroid. Best Prac Res Celin Endocrinol Metab. 2004;18:249–265.
3. Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid.2001;11:471–481.
4. De Escobar GM, Obregon MJ, Del Rey FE. Iodine deficiency and brain development in the first half of pregnancy. Public Health Nutr. 2007;10:1554–1570.
5. Dafnis E, Sabatini S. The effect of pregnancy on renal function: physiology and pathophysiology. Am J Med Sci. 1992;303:184–205.
6. Delange F, Bourdoux P, Chanoine JP, Physiopathology of iodine nutrition during pregnancy, lactation, and early postnatal life. In: Berger H, ed. Vitamins and Minerals in Pregnancy and Lactation.Nestle Nutrition Workshop Series, Vol.16. New York: Nestec Ltd., Vevey/Raven Press, Ltd.; 1986:205–213.
7. World Health OrganizationUnited Nations Children’s Fund, International Council for the Control of Iodine Deficiency Disorders.Assessment of Iodine Deficiency Disorders and Monitoring Their Elimination.3rd ed. Geneva: WHO; 2007.
8. Institute of MedicineDietary Reference Intakes for VitaminA, vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron,Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc.. Washington DC. National Academy Press; 2001.
9. Becker DV, Braverman LE, Delange F,et al. Iodine supplementation or pregnancy and lactation—United States and Canada: Recommendations of the American Thyroid Association. Thyroid. 2006;16:949–951.
10. Andersen S, Karmisholt J, Pedersen KM,et al. Reliability of studies of iodine intake and recommendations for number of samples in groups and in individuals. Br J Nutr. 2008;99:813–818.
11. สำนักโภชนาการ กรมอนามัย กระทรวงสาธารณสุข
12. E. N. Pearce and L. E. Braverman, “Environmental pollutants and the thyroid,” Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 23;801–813.
13. WHO Secretariat on behalf of the participants to the Consultation S, Andersson M, de Benoist B, Delange F, Zupan J.Prevention and control of iodine deficiency in pregnant and lactating women and in children less than 2-years-old: conclusions and recommendations of the Technical Consultation Pub Health Nutr 2007;10:1606–1611.
14. Wolff J, Chaikoff IL, Goldberg C, et al.The temporary nature of the inhibitory action of excess iodine on organic iodine synthesis in the normal thyroid.Endocrinol.1949;45:504–513.
15. Eng PH, Cardona GR, Fang SL, et al.Escape from the acute Wolff-Chaikoff effect is associated with a decrease in thyroid sodium/iodide symporter messenger ribonucleic acid and protein. Endocrinology.1999;140:3404–3410.
16. Bartalena L, Bogazzi F, Braverman LE,et al. Effects of amiodarone administration during pregnancy on neonatal thyroid function and subsequent neurodevelopment.J Endocrinol Invest. 2001;24:116–130.
17. Braverman LE. Adequate iodine intake—the good far outweighs the bad.Eur J Endocrinol.1998;139:14–15.
18. Rotondi M, Amato G, Biondi B, et al.Parity as a thyroid size-determining factor in areas with moderate iodine deficiency.J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:4534–4537.
19. QianM, Wang D, WakinsWE, et al. The effects of iodine on intelligence in children: a meta-anylsis of studies conducted in China. Asia Pac J Clin Nutr. 2005;14:32–42.
20. Haddow JE, Palomake GE, Allan WC,et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. NEJM.1999;341:549–555.
21. Pop VJ, Jl Kuijpens, van Baar AL, et al.Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol.1999;50:147–148.
22. Henrichs J, Bongers-Schokking JJ,Schenk JJ, et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: the generation R study. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95:4227–4234.
23. Vermiglio V, Lo Presti M,Moleti M, et al.Attention deficit and hyperactivity disorders in the offspring of mothers exposed to mild-moderate iodine deficiency: a possible novel iodine deficiency disorder in developed countries. J Clin Endocrinol Metab.2004;89: 6054–6060.
24. Azizi F, Smyth P. Breastfeeding and maternal and infant iodine nutrition. Clin Endocrinol. 2009;70:803–809.

 

 

 

การระงับปวดจากการคลอด

พ.ญ. กมลนัทธ์ ประพันธ์วัฒนะ

อ.ที่ปรึกษา: ศ.น.พ. ธีระ ทองสง

---

การระงับปวดโดยไม่ใช้ยาและการใช้ยาสูดดม

a)      วิธีธรรมชาติ

i)        การช่วยเหลือปลอบโยน

การมีสามีหรือผู้ใกล้ชิดอยู่ใกล้ ทำให้ผู้ป่วยไม่รู้สึกว่าถูกทอดทิ้ง มีผลต่อความต้องการยาระงับปวด ลดการใช้ oxytocin หรือการใช้เครื่องมือช่วยคลอด แม้ว่าจะขาดการศึกษายืนยันที่น่าเชื่อถือ แต่การมีผู้ดูแลใกล้ชิดย่อมน่าจะเป็นผลดีต่อผู้ป่วยมากกว่า

ii)       การสัมผัสและการนวด

ยังมีการศึกษาไม่มากนัก แต่ไม่เป็นอันตรายต่อผู้ป่วยและมักเป็นที่พอใจของผู้ป่วย

iii)     การประคบร้อน

การประคบร้อนบริเวณหลังหรือบริเวณอื่นๆที่ผู้ป่วยต้องการ ทำให้เกิดความพึงพอใจและไม่ทำอันตราย แม้ว่าจะยังไม่มีผลการศึกษามารองรับก็ตาม

iv)     การใช้น้ำ

หมายถึงการอาบน้ำด้วยฝักบัว การแช่ในอ่างธรรมดาหรืออ่างน้ำวน เชื่อว่าจะทำให้รู้สึกผ่อนคลายและลดความปวดได้  Arid et al เคยทำการศึกษาถึงวิธีการคลอดในน้ำพบว่าทำให้ระยะการคลอดสั้นลง ลดความต้องการยาระงับปวด และเจ็บแผลฝีเย็บน้อยกว่า และอัตราการผ่าตัดคลอดมีน้อยกว่าด้วย

v)      การฝึกผ่อนคลาย

b)      การฝังเข็ม (acupuncture)

เป็นวิธีที่มีการใช้กันมายาวนานแต่ไม่ใช่เพื่อวัตถุประสงค์ในการระงับปวดจากการคลอด เชื่อว่ากลไกคือการกระตุ้นให้มีการหลั่ง endorphins ขึ้นในร่างกาย ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาวิจัยออกมารองรับอย่างเพียงพอ และมีปัญหาเรื่องความชำนาญของผู้ฝังเข็มและการยอมรับของผู้ป่วยทำให้ยังไม่เป็นที่นิยมใช้แพร่หลาย

c)       การกระตุ้นปลายประสาท (Transcutaneous Electrical nerve stimulation TENS)

อาศัยทฤษฎี gate control theory of pain  โดยกระตุ้นเส้นประสาทขนาดโตด้วยการใช้กระแสไฟฟ้าขนาดอ่อนๆกระตุ้นผ่านทาง electrode ที่ติดทางผิวหนังของผู้ป่วย แต่ Carroll et al ได้รายงานไว้ว่าการกระตุ้นปลายประสาทได้ผลในการควบคุมความเจ็บปวดไม่ต่างกับในกลุ่มควบคุม

d)      การสะกดจิต (hypnosis)

วิธีนี้ใช้ได้ในผู้ป่วยที่สะกดจิตได้เท่านั้น กลไกของวิธีนี้เชื่อว่าเป็นการกระตุ้นระบบประสาทที่ทำหน้าที่กดระบบประสาทที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับการระงับปวด มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคจิต หรือโรคประสาท

e)      การใช้ยาสูดดม

การใช้สารระเหยเพื่อลดความเจ็บปวดจากการคลอดเริ่มมีใช้ตั้งแต่ปี ค.ศ.1847 แต่เริ่มเป็นที่รู้จักในวงกว้างเมื่อมีการนำอีเทอร์มาใช้ในการระงับปวดถวายแด่พระราชินีวิคตอเรียในการประสูติเจ้าชายลีโอโปล์ดในปี ค.ศ.1853  ปัจจุบันการใช้ยาสูดดมเพื่อระงับปวดจากการคลอดไม่ค่อยเป็นที่นิยมมากนักเนื่องจากมีข้อขัดข้องหลายๆประการ ดังนี้ 1) ก่อให้เกิดมลภาวะจากการที่มีก๊าซหรือสารระเหยฟุ้งกระจายในห้องคลอด 2) จำเป็นต้องมีเครื่องมือเฉพาะ 3) ประสิทธิภาพอาจไม่ดีพอ 4) ผู้ป่วยจะมึนงง จำเหตุการณ์ต่างๆไม่ได้ 5) ผู้ป่วยอาจมีโอกาสหลับลึก หมดสติ และสำลักได้

Nitrous oxide : ปัจจุบันก็ยังมีการนำ nitrous oxide มาใช้ในการสูดดมเพื่อระงับปวด เนื่องจากสามารถระงับปวดได้ดีและไม่ทำให้หลับลึก โดยใช้nitrous oxide ความเข้มข้นห้าสิบเปอร์เซ็นต์ผสมในออกซิเจน จากการศึกษาพบว่าไม่ทำให้ทารกเกิด diffusion hypoxia , ไม่มีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก และไม่มีผลต่อออกซิเจนในเลือดของมารดา

Methoxyflurane (Pentrane) : สามารถระงับปวดได้ดีกว่าnitrous oxide แต่ไม่เป็นที่นิยมใช้แล้วเนื่องจากมี metaboliteที่เป็นพิษต่อตับและไต คือ inorganic fluoride

Enflurane (Ethrane), Isoflurane (Forane),Desflurane : ผลระงับปวดไม่ต่างจาก nitrous oxide และผลต่อทารกแรกคลอดก็ไม่ต่างกัน

การระงับปวดโดยใช้ยาฉีด

Anxiolytics เช่น Diazepam, Midazolam, Lorazepam ยากลุ่มนี้เมื่อให้ในขนาดน้อยๆจะทำให้ผู้ป่วยสงบ เมื่อให้ในขนาดสูงขึ้นจะทำให้ผู้ป่วยหลับได้ สามารถบริหารยาได้ทั้งการกินและทางหลอดเลือดดำ ออกฤทธิ์โดยการเสริมฤทธิ์ของ GABA ช่วยยับยั้งการทำงานของระบบประสาทได้ ยาจะถูกทำลายได้ที่ตับ ปกติมีพิษค่อนข้างน้อย แต่สามารถเกิดการเสริมฤทธิ์กับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางอื่นๆได้ มียาที่ช่วยแก้ฤทธ์ของ BDZคือ Flumazinilโดยจะไปแย่งจับกับ BDZ receptor แบบ competitive antagonist

Diazepam (Valium) ขนาดที่ใช้ 0.3-0.6 mg/kg ออกฤทธิ์ภายใน 2-3นาที มีค่าครึ่งชีวิต 21-37 ชั่วโมง แต่มี active metabolite ที่ออกฤทธิ์นาน 48-96 ชั่วโมง สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็ว จนความเข้มข้นของยาในทารกอาจสูงได้

Midazolam (Dormicum) ขนาดที่ใช้ 0.15-0.4 mg/kg ออกฤทธิ์ภายใน 3นาที มีค่าครึ่งชีวิต 1-4 ชั่วโมง มีความแรงกว่า กiazepam ประมาณสามสี่เท่า แต่ metabolite ออกฤทธิ์สั้น ผู้ป่วยจึงตื่นได้เร็วกว่า และหลังจากตื่นจะจำเหตุการไม่ได้ สามารถผ่านรกได้แต่น้อยกว่า diazepam

 

Opioids (อนุพันธ์ของมอร์ฟีน) ยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่เป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นเพื่อเลียนแบบ opioid peptides โดยยาจะออกฤทธิ์ที่ opioid receptor ช่วยลดการเจ็บปวด ผู้ป่วยมักมีอาการเคลิ้มหลับ สงบ  แต่ยามีฤทธิ์กดการหายใจ ทำให้คลื่นไส้ อาเจียน และท้องผูกได้ การใช้ติดต่อกันเป็นเวลานานทำให้ดื้อยา และเสพย์ติดได้

การใช้ยาในกลุ่มนี้กับมารดาระยะเจ็บครรภ์เริ่มแรก อาจมีผลทำให้กล้ามเนื้อของมดลูกหย่อยตัวและปากมดลูกขยายตัวช้าลงได้ นอกจากนี้ยายังผ่านรกได้อย่างรวดเร็วและกดการหายใจของทารกได้ใน 2-3 ชั่วโมง

Morphine เป็นยาต้นแบบของยาในกลุ่มนี้ แต่นิยมใช้น้อยในทางสูติกรรมเนื่องจากสามารถกดการหายใจของทารกได้มากกว่ายาอื่นๆในกลุ่มเดียวกัน มีฤทธิ์แก้ปวดโดยเพิ่ม pain tolerance ที่ limbic system และเพิ่ม pain threshold ที่ thalamus นอกจากนี้การใช้ในขนาดที่สูงจะทำให้กดการหายใจและกดกล้ามเนื้อหัวใจโดยตรง ที่ประสาทส่วนปลายยังลดการทำงานของระบบทางเดินอาหารและเพิ่มการหลั่ง histamine ทำให้เกิดอาการแพ้ได้

Meperidine (Pethidine) เป็นยาแก้ปวดที่นิยมใช้ในทางสูติกรรม ออกฤทธิ์ได้เร็วกว่า morphine แต่ออกฤทธิ์น้อยกว่าประมาณสิบเท่า ยาถูกทำลายที่ตับ ขับออกทางไต สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็วและมีความเข้มข้นยาสูงกว่าในมารดา แต่กดการหายใจของทารกน้อยกว่า morphine ถ้าให้ภายในหนึ่งชั่วโมงก่อนการคลอด พบว่าไม่มีผลต่อการกดการหายใจของทารก ยาสามารถกระตุ้นการหลั่ง Histamine ในขนาดสูงได้

Fentanyl (Sublimaze) ออกฤทธิ์แรงกว่า morphine 50-100 เท่า สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็ว แต่มีผลต่อการบีบตัวของมดลูกและมีผลกดการหายใจของทารกน้อยมาก

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 446

Opioid antagonist

Naloxone (Narcan) ออกฤทธิ์ที่ opioid receptor ใช้ในขนาด 0.2-2 mg ในผู้ใหญ่ และ 10-20 ug/kg ในเด็ก ออกฤทธิ์เร็วใน 1-2 นาที และอยู่นานประมาณ 1-4 ชั่วโมง ยามีฤทธิ์สั้นกว่ายาในกลุ่ม morphine ดังนั้นการใช้ naloxone เพื่อแก้ฤทธิ์จึงต้องระวังการเกิด renarcotilization

การระงับปวดโดยใช้ยาชาเฉพาะที่

ยาชาที่เหมาะสมสำหรับใช้ในการระงับปวดจากการคลอด คือ ยาชาที่ออกฤทธิ์เร็ว มีผลต่อพลังของกล้ามเนื้อน้อยและออกฤทธิ์อยู่ได้นานกว่า

Bupivacaine : เป็นยาชาในกลุ่มamine นิยมใช้ในการระงับปวดจากการคลอด เนื่องจากออกฤทธิ์เร็วโดยมีผลหย่อนกล้ามเนื้อน้อย ให้ในขนาดความเข้มข้น 0.0625%bupivacaine เมื่ออยู่ในช่วงแรกของการเจ็บครรภ์ หรือ 0.125%bupivacaine เมื่อเข้าสู่ช่วงหลังของการเจ็บครรภ์โดยนิยมใช้ร่วมกับ narcotics เช่น fentanyl

Lidocaine : อย่ในกลุ่ม amide ออกฤทธิ์สั้นกว่า bupivacaine มีผลต่อทารกไม่ต่างกับ bupivacaine

Chloroprocaine : อยู่ในกลุ่ม ester ออกฤทธิ์เร็วแต่สั้น ถูกทำลายในร่างกายมารดาอย่างรวดเร็ว มีโอกาสผ่านไปสู่ทารกน้อยมาก

Ropivacaine : กลุ่ม amide มีโครงสร้างใกล้เคียง bupivacaine แต่มีผลต่อการหย่อนตัวของกล้ามเนื้อ มีผลต่อระบบการไหลเวียนของเลือดน้อยกว่า ให้ผลในการชาไม่ต่างกับ bupivacaine

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 448

• Epidural analgesia

ยอมรับกันว่าเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด สามารถหลีกเลี่ยงการใช้ยาระงับปวดที่ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำหรือทางกล้ามเนื้อได้ และยังสามารถใช้ต่อหากต้องการผ่าตัดคลอดหรือทำหมันหลังคลอด

การออกฤทธิ์ คือ ออกฤทธิ์ระงับประสาท sympathetic ที่ออกจากมดลูกเข้าสู่ช่วงไขสันหลังระดับ T10-L1  ซึ่งรับความรู้สึกจากการหดรัดตัวของมดลูกและการขยายตัวของปากมดลูกในช่วงระยะที่หนึ่งของการคลอด และระดับ S2-3-4 ที่รับความปวดจากการกดทับอุ้งเชิงกรานของศีรษะทารกในช่วงระยะที่สองของการคลอด

ข้อบ่งชี้ เพื่อใช้ระงับอาการปวดจากการคลอดที่สำคัญคือ เมื่อมารดามีความรู้สึกปวดและต้องการระงับปวด โดยจะเริ่มใช้เมื่อเข้าสู่การเจ็บครรภ์จริง มีการบีบตัวของมดลูกสม่ำเสมอ และศีรษะทารกเข้าสู่ช่องเชิงกรานแล้ว หรือเมื่อปากมดลูกเปิด 4-5 ซม.ในครรภ์แรก และ 3-4 ซม.ในครรภ์ที่สอง

การใช้ epidural analgesia ยังช่วยให้การคลอดในกลุ่มที่ทารกมีปัญหาเป็นไปได้อย่างง่ายขึ้น เช่น ครรภ์แฝด ทารกท่าก้นและสามารถควบคุมความดันเลือดในผู้ป่วยครรภ์เป็นพิษ หรือควบคุมชีพจรที่เร็วจากความปวดในผู้ป่วยโรคหัวใจชนิด mitral valve ได้

ข้อห้าม

1. ผู้ป่วยปฏิเสธ
2. ขาดบุคลาการ/เครื่องมือที่เหมาะสม
3. มีการติดเชื้อบริเวณตำแหน่งฉีดยาชา หรือติดเชื้อในกระแสเลือด
4. มีปัญหาเกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด
5. มีความผิดปกติของไขสันหลัง

ขั้นตอนการทำ

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 455

 

ปัญหาต่างๆ

1. ผู้ป่วยชาข้างเดียว : ให้ผู้ป่วยนอนตะแคงเอาข้างที่ชาน้อยลงแล้วเติมยาชาเท่าๆกับที่ให้ครั้งแรก
2. ผู้ป่วยไม่หายเจ็บแม้ว่าระดับการชาจะเกิน T10-L1 : ความเข้มข้นของยาชาอาจไม่เหมาะสม  ให้เพิ่มปริมาณและความเข้มข้นของยาชามากกว่าเดิม
3. เติมยาชาแล้วยังไม่หายเจ็บ : ตรวจว่าสายไม่ได้เข้าไปในหลอดเลือด ลองเปลี่ยนชนิดยาชา หรือลองเปลี่ยนสาย
4. ระดับการชาขึ้นสูงมาก : ตรวจว่าสายไม่ได้เข้าไปใน subarachnoid ถ้าได้น้ำไขสันหลังให้เปลี่ยนให้ยาทาง spinal ถ้าไม่ได้ให้ลดปริมาณยาหรือใส่สายใหม่
5. ผู้ป่วยเบ่งได้ไม่ดีในระยะเบ่งคลอด : ไม่ควรหยุดการให้ยาชา
6. ความดันเลือดตก : หมายถึงความดันเลือดลดลงร้อยละ 25 ของความดันเลือดเดิม อาจทำให้เลือดไปเลี้ยงรกน้อยลง ต้องตรวจสอบการเต้นของหัวใจทารกให้ดี สามารถป้องกันได้โดยการให้สารน้ำก่อนการฉีดยาชา 500ml หรือแก้ไขด้วยการให้ ephedrine 5-10 mg IV
7. ฉีดยาชาเข้าหลอดเลือด
8. แทงเข็มทะลุเยื่อ Dura : ทำให้มีอาการปวดศีรษะได้
9. ฉีดยาชาเข้าช่อง spinal/subdural : ทำให้เกิด total spinal block ได้ เนื่องจากปริมาณยาชาที่ได้จะมากเกินไปกว่าปกติถึง 5 เท่า ผู้ป่วยจะหมดสติ ถึงหยุดหายใจได้ สามารถป้องกันได้ด้วยการตรวจสอบสายก่อนฉีดยาชา และการใช้ยาชาtest dose ก่อน หากเกิดขึ้นแล้วสามารถใส่ท่อช่วยหายใจและให้ยาช่วยการหดรัดตัวของหลอดเลือดได้ทัน ผลของมารดาและทารกจะออกมาเป็นที่น่าพอใจ
10. การมีอุณหภูมิกายสูงขึ้น
11. กล้ามเนื้ออ่อนแรงมากเกินไป
12. ปัสสาวะคั่ง
13. การชาหรือกล้ามเนื้ออ่อนแรงนานผิดปกติ

ผลของการฉีดยาชาทาง epidural ต่อกระบวนการคลอด

ไม่มีผลต่อการคลอดในระยะที่หนึ่ง แต่จะเพิ่มระยะเวลาในการคลอดระยะที่สองเล็กน้อย รวมถึงไม่มีผลต่อการเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอดหรือการทำหัตถการช่วยคลอด และไม่พบว่ามีผลต่อทารกในช่วงหลังคลอด

• Spinal block (subarachnoid)

การให้ยาชาทาง spinal เพียงอย่างเดียวนั้น มีข้อด้อยที่ระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้นเกินไปเพียงแค่สองชั่วโมง ไม่เพียงพอต่อกระบวนการคลอด แต่ข้อดีคือ เป็นวิธีที่ทำได้ง่าย และดูแลได้ง่ายกว่า epidural  เพียงแต่ต้องระวังเรื่องความดันเลือดตกมากในช่วง 15-20นาทีแรก

พบว่ามีผลทำให้ระยะเวลาในการคลอดยาวนานขึ้น เพิ่มอัตราการช่วยคลอดด้วยเครื่องมือ แต่ไม่พบว่าเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด

• Paracervical nerve block

เพื่อระงับความปวดที่ส่งผ่านจากมดลูก ปากมดลูก และช่องคลอดส่วนบนที่ผ่านมายัง paracervical ganglion (Frankenhauser’s ganglion) ก่อนที่จะออกไปสู่ sympathetic chain ที่ระดับ L2-3 เพื่อเข้าสู่ไขสันหลังระดับ T10-L1  การฉีดยาชาตำแหน่งนี้สามารถระงับความเจ็บปวดได้ในระยะที่หนึ่งของการคลอดเท่านั้น  แต่ก็เป็นวิธีระงับปวดที่ง่าย ออกฤทธิ์เร็ว ไม่มีผลรบกวนต่อกระบวนการคลอดและระบบไหลเวียนเลือดของมารดา

ทำได้โดยการฉีด 1%lidocaine 5-10ซีซี บริเวณด้านข้างของปากมดลูกที่ตำแหน่งสามและเก้านาฬิกา โดยระมัดระวังไม่ให้ฉีดยาเข้าสู่ศีรษะเด็ก และเฝ้าระวังการเกิดหัวใจทารกเต้นช้าลง ซึ่งเชื่อว่าเกิดจากการหดรัดตัวของ uterine artery หลังจากการฉีดยาชา

• Lumbar sympathetic nerve block

ออกฤทธิ์เช่นเดียวกับการทำ paracervical nerve block แต่ทำที่ต่างตำแหน่งกัน ใช้ระงับปวดในช่วงระยะที่หนึ่งของการคลอดเช่นเดียวกัน เพียงแต่ไม่นิยมใช้ เนื่องจากทำได้ยากและขั้นตอนการทำจะเจ็บ

• Pudendal nerve block

นิยมใช้ในช่วงระยะที่สองของการคลอดเพื่อให้เกิดการชาของช่องคลอดส่วนล่างและฝีเย็บ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องการทำหัตถการช่วยคลอดต่างๆ ทำได้โดยการใช้เข็มนำ เช่น Iowa trumpet เพื่อฉีดยาชา ( 1%lidocaine หรือเทียบเท่า) โดยแทงเข็มผ่าน sacrospinous ligament (อยู่ทางด้านในและหลังต่อ ischeal spine) เพื่อเข้าสู่ pudendal canal ที่มี pudendal nerve ทอดผ่านอยู่ หลังการทำหัตถการที่สำเร็จการชาจะเกิดขึ้นภายในสามถึงสี่นาที วิธีนี้ภาวะแทรกซ้อนมีน้อยทั้งต่อมารดาและทารก ข้อควรระวังคือการฉีดยาเข้าสู่หลอดเลือด

• Perineum

การฉีดยาชาบริเวณฝีเย็บ ได้ผลเพียงแค่เพื่อการตัดฝีเย็บ (episiotomy) และการเย็บซ่อมแซมเท่านั้น ในการฉีดยาชาควรระวังการฉีดเข้าศีรษะทารก และให้ใช้ปริมาณยาที่น้อยที่สุด

• Caudal block

เพื่อระงับความเจ็บปวดในระยะที่สองของการคลอดเช่นเดียวกับการทำ pudendal nerve block

การดมยาสลบเพื่อการผ่าตัดคลอด

การดมยาสลบเพื่อการผ่าตัดคลอดมักถูกเลือกใช้ในรายที่ด่วนมากๆ เช่น fetal distress, prolapsed cord หรือภาวะที่มีการเสียเลือดมากๆ เช่น placenta abruption หรือ placenta previa หรือภาวะที่มีข้อห้ามต่อการฉีดยาชาเฉพาะส่วนอื่นๆ ในกรณีที่สงสัยว่าจะใส่ท่อช่วยหายใจลำบากสามารถเลือกใช้ spinal anesthesia ได้โดยรวดเร็วพอกัน

ในกรณีที่ตั้งครรภ์ตั้งแต่ 24 สัปดาห์ขึ้นไปจะต้องคมยาสลบด้วยวิธี rapid sequence induction ซึ่งมีขั้นตอน ดังนี้

1. ให้ออกซิเจนสูดดมตั้งแต่ย้ายขึ้นเตียงผ่าตัด
2. ใช้ผ้าหนุนสะโพกขวาให้มดลูกเอียงไปทางซ้าย
3. ตรวจดูทางเดินหายใจส่วนบนว่ามีปัญหาในการใส่ท่อช่วยหายใจหรือไม่
4. ตรวจวัดความดันเลือด คลื่นไฟฟ้าหัวใจ และระดับออกซิเจนในเลือด
5. ดื่ม 0.3 M sodium citrate 30ml (สามารถเลือกเป็น Metoclopramide, Ranitidine หรือ Omeprazole)
6. ให้ยานำสลบ เช่น Thiopental, Ketamine หรืออื่นๆ
7. ผู้ช่วยกดกระดูกอ่อน cricoids ลงบนกระดูกสันหลังส่วนคอที่ 6 (Sellick’s maneuver)
8. ให้ยาหย่อนกล้ามเนื้อที่ออกฤทธิ์เร็ว เช่น Succinylcholine 1-2 mg/kg โดยไม่ช่วยหายใจโดยการบีบลมเข้าปอด
9. เมื่อกล้ามเนื้อหย่อนตัวดีแล้ว ให้ใส่ท่อช่วยหายใจขนาด 6.5-7.0 mm เป่าลมเข้า cuff ตรวจสอบตำแหน่งท่อช่วยหายใจ หากอยู่ในตำแหน่งดี ผู้ช่วยสามารถปล่อยมือจากกระดูกcricoids ได้
10. ให้ดมสลบด้วย nitrous oxide 50% ในออกซิเจน ให้สารระเหยดมสลบ เช่น  Halothane, Isoflurane, Enflurane
11. ให้ยาหย่อนกล้ามเนื้อชนิด nondepolarizing ที่ออกฤทธิ์สั้น เช่น atracurium  หรือ pancuronium
12. เมื่อผ่าตัดเสร็จแล้วรอให้หายใจดี ตื่นดีก่อนจึงถอดท่อช่วยหายใจออก

ยาที่ใช้ในการดมยาสลบ

Thiopental : ปกติให้ในขนาด 4 mg IV ปลอดภัยและมีผลข้างเคียงน้อย แม้ว่าจะมีผลกดการทำงานของหัวใจและมีผลขยายหลอดเลือด ควรระวังในผู้ป่วยโรคหัวใจ หรือขาดน้ำ สามารถผ่านรกได้รวดเร็วถึง umbilical vein ใน 30 วินาที มีผลกดทารกน้อยถ้าให้ไม่เกิน 8 mg/kg

Ketamine : มีผลเพิ่มการหดรัดตัวของหลอดเลือด เพิ่มการขยายของหลอดลม ทำให้เหมาะในผู้เป็นหอบหืด หรือมีภาวะขาดน้ำ ข้อเสียคือ มักมีอาการประสาทหลอนได้ ผลต่อทารกไม่ต่างกับใน thiopental

Propofol : ออกฤทธิ์เร็วและตื่นเร็วเนื่องจากถูกทำลายเร็วที่ตับ สามารถผ่านรกได้ ให้ผลต่อ APGAR ไม่ต่างจาก thiopental

Etomidate : มีผลต่อการไหลเวียนโลหิตน้อย นิยมนำมาใช้ในกรณีที่ไม่ต้องการผลกระทบต่อการทำงานของระบบไหลเวียนโลหิต เช่นในผู้ป่วยโรคหัวใจ มีผลกดทารกน้อยกว่า thiopental

Midazolam : มีผลรบกวนระบบไหลเวียนโลหิตไม่มาก แต่สามารถผ่านรกได้รวดเร็ว

Succinylcholine (depolaizing muscle relaxant) : ผ่านรกได้น้อยมาก ไม่มีผลต่อกล้ามเนื้อของทารก

Nonepolaring muscle relaxant : มีโมเลกุลขนาดใหญ่ ผ่านรกได้น้อยมาก ไม่ผลต่อทารก

ยาดมสลบ ปัจจุบันที่นิยมใช้กัน ได้แก่ sevoflurane, desflurane, isoflurane โดยปกติใช้ในขนาดต่ำๆร่วมกับ nitrous oxide หากใช้ในขนาดสูงๆมีผลให้เกิดการหย่อนตัวของกล้ามเนื้อมดลูกได้มาก

การเลือกวิธีระงับความรู้สึกสำหรับการผ่าตัดคลอด

การเลือกวิธีระงับความรู้สึกสำหรับการผ่าตัดคลอดขึ้นอยู่กับความฉุกเฉินของการผ่าตัด ความพอใจของผู้ป่วย วิจารณญาณของวิสัญญีแพทย์และสูติแพทย์

• การระงับความรู้สึกเฉพาะส่วน

ข้อดี

1. หลีกเลี่ยงการสำลัก
2. หลีกเลี่ยงการใส่ท่อช่วยหายใจ
3. มารดามีส่วนร่วมในการคลอด
4. สะดวก หากเป็นวิธีที่ผู้ป่วยได้รับอยู่แล้ว
5. สามารถเปลี่ยนแปลงได้
6. วิธีทำง่ายกว่า
7. สามารถให้การระงับปวดหลังการผ่าตัดต่อได้
8. เหมาะสมกับมารดาที่มีโรคหรือความผิดปกติบางชนิด เช่น เบาหวานม ครรภ์แฝด หรือ มีความผิดปกติของระบบไหลเวียนเลือดระหว่างมดลูกกับรก (uteroplacental insufficiency)
9. ต้นทุนต่ำกว่า

ข้อเสีย

1. การเปลี่ยนแปลงของความดันเลือด
2. ความพึงพอใจของผู้ป่วย
3. การชาไม่เพียงพอ หรือหมดฤทธิ์เร็ว
4. Post dural puncture headache
5. อาการแทรกซ้อนทางระบบประสาท
6. อาการแทรกซ้อน
7. ความล้มเหลวในการใส่สายcatheter

• การระงับความรู้สึกแบบทั่วไป

ข้อดี

1. สามารถระงับความรู้สึกผู้ป่วยพร้อมรับการผ่าตัดได้เร็ว
2. ไม่ทำให้ความดันเลือดตก
3. ใช้ในรายที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ
4. สามารถให้ออกซิเจนความเข้มข้นสูง

ข้อเสีย

1. เสี่ยงต่อการสำลัก
2. เสี่ยงต่อการใส่ท่อช่วยหายใจยากหรือใส่ไม่ได้เลย
3. ใช้ยาหลายชนิด
4. เสียเลือดมากกว่า
5. อัตราตายสูงกว่า
6. ผลต่อทารก

อาจกล่าวได้ว่ายังไม่มีวิธีระงับความรู้สึกใดที่ดีพร้อมสำหรับการผ่าตัดคลอดทุกราย จึงต้องมีวิธีการเลือกตามข้อดีข้อเสียที่อาจเกิดขึ้นกับผู้ป่วยเป็นรายๆไป โดยมีหลักการ ดังนี้

1. ควรเป็นวิธีที่มารดาปลอดภัยและพึงใจ
2. ควรเป็นวิธีที่ไม่มีผลเสียต่อทารก
3. ควรเป็นวิธีที่สูติแพทย์สามารถผ่าตัดได้สะดวก
4. ควรเป็นวิธีที่วิสัญญีแพทย์มีความรู้ความชำนาญเพียงพอ

References

1. Braveman F. Obstetric and Gynecologic anesthesia. Hines R, editor.: Elsevier Mosby; 2006.
2. Eltzschig H, Lieberman E, Camann W. Regional Anesthesia and Analgesia for Labor and Delivery. The New England Journal of Medicine. 2003 january 23, 2003;348(4).
3. Pharmacologic management of pain during labor and delivery [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
4. Anesthesia for cesarean delivery [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
5. Hawkins J. Epidural Analgesia for Labor and Delivery. The New England journal of medicine. 2010 april 22, 2010;362(16).
6. Preparation for labor and childbirth [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
7. Nonpharmacological approaches to management of labor pain [database on the Internet]. 2010 [cited. Available from: www.uptodate.com.
8. Pudendal and paracervical block [database on the Internet]. 2009 [cited. Available from: www.uptodate.com.
9. พิศลยบุตร ช, วิจิตรเวชไพศาล พ. ตำราวิสัญญีวิทยาทางสูติกรรม. 1 ed.: P.A. living; 2543.

Dysfunctional uterine bleeding (DUB)

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

---

ภาวะ Dysfunctional uterine bleeding (DUB) หมายถึง ภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งไม่ได้เกิดจากโรคหรือพยาธิสภาพใด ๆ ภายในอุ้งเชิงกราน  โดยที่ 80 – 90% ของภาวะนี้มีสาเหตุมาจากการไม่ตกไข่ (Anovulation)

กลไกที่ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติจากภาวะไม่ตกไข่นั้นเป็นผลจากความผิดปกติของฮอร์โมนเพศที่มีตามรอบเดือน และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการใช้ยา เมื่อทราบถึงกลไกที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

โดยทั่วไปแล้วการซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียด ร่วมกับการตรวจร่างกายก็มักจะได้ข้อมูลที่เพียงพอที่ทำให้สามารถแยกภาวะ DUB ออกจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากสาเหตุอื่น ๆ ได้

กลไกการเกิดรอบเดือนตามปกติ

                รอบเดือนที่ปกตินั้นเกิดจากการทำงานอย่างเป็นระบบของระบบต่อมไร้ท่อซึ่งทำให้มีการตกไข่ ก่อให้เกิดประจำเดือนที่สม่ำเสมอ สามารถคาดการณ์ได้ และมีปริมาณที่คงที่ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงกลไกในการควบคุมรอบประจำเดือนโดยย่อ ดังนี้

รูปที่ 1

– ในช่วง follicular phase ของ ovarian cycle (proliferative phase ของ endometrial cycle) ระดับของเอสโตรเจน จะค่อย ๆ สูงขึ้น และสูงขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อมีการโตขึ้นของ Dominant follicle จนกลายเป็น Mature follicle

–  ระดับเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer ให้มีการเจริญหนาตัวขึ้น

– หลังการตกไข่ คอร์ปัสลูเตียมจะทำหน้าที่สร้างเอสโตรเจนต่อ ร่วมกับมีการสร้างโปรเจสเตอโรน ซึ่งมีความสำคัญในระยะนี้ เกิดเป็นระยะ luteal phase ของ ovarian cycle (secretory phase ของ endometrial cycle)

– เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนจะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเปลี่ยนแปลงเพื่อพร้อมที่จะรับการฝังตัวของตัวอ่อน

– แต่เมื่อไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น จึงไม่มีการกระตุ้นของ Beta-HCG ต่อ คอร์ปัสลูเตียม ก็จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของคอร์ปัสลูเตียม และเกิดการลดระดับลงของ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกออกมาเป็นประจำเดือนในที่สุด

การที่มีลำดับของฮอร์โมนอย่างเป็นระบบ คือ จากเอสโตรเจน ตามด้วยโปรเจสเตอโรนแล้วเกิด การขาดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน (estrogen-progesterone withdrawal) นั้นเป็นส่วนสำคัญในการทำให้มีรอบประจำเดือนที่ปกติ

ความผิดปกติของประจำเดือนนั้นพบได้บ่อยในวัยรุ่นที่เริ่มมีประจำเดือน (อายุน้อยกว่า 20 ปี) และผู้สูงอายุที่ใกล้หมดประจำเดือน (อายุมากกว่า 40 ปี) ^1,2 โดยในช่วง 5-7 ปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนจะมีรอบเดือนที่ยาว แล้วจึงค่อย ๆ สั้นลงและสม่ำเสมอในวัยเจริญพันธุ์ และก็จะยาวออกและไม่สม่ำเสมออีกครั้งในช่วง 8-10 ปีก่อนหมดประจำเดือน ^3-7

Menstrual Period Characteristic
	Normal	Abnormal
Duration	4 – 6 days	Less than 2 or more than 7
Volume	30 mL	More than 80 mL
Interval	24 – 35 days

ตารางที่ 1.

ลักษณะรอบเดือนที่ปกติได้สรุปไว้ในตารางที่ 1. ข้างต้น ซึ่งหากมีการเปลี่ยนแปลงไป เช่น มีประจำเดือนมาน้อยกว่า 2 วัน หรือมากกว่า 7 วัน ⁸ , มีปริมาณที่มากกว่า 80 ซีซี ⁹ , มีรอบเดือนที่น้อยกว่า 24 วัน หรือมากกว่า 35 วัน จำเป็นที่จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม โดยหากมีประจำเดือนที่มากผิดปกติ (มานานกว่า 7 วัน หรือมีปริมาณมากกว่า 80 ซีซี)อาจจะก่อให้เกิดภาวะซีดจนต้องให้การรักษาได้ ^10-11

กลไกของการเกิดและการหยุดของรอบเดือนปกติ

                Classic concepts ของรอบเดือนปกติเชื่อว่าเกิดจากกลไกของหลอดเลือดที่มีภายหลังการขาดเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ก่อให้เกิดการหดรัดตัวของ spiral arterioles ในชั้น basal layer จนมีการขาดเลือดของเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน

สำหรับการหยุดของรอบเดือนนั้นเกิดจากการหดรัดตัวของหลอดเลือดที่ยาวนานและรุนแรงกว่า ร่วมกับระบบการแข็งตัวของเลือด และการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกในรอบเดือนใหม่

แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ พบว่ากลไกการเกิดรอบเดือนนั้นเป็นผลมาจากการขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการปล่อยสารต่าง ๆ ที่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer หรืออาจถึง spiral arterioles system ในชั้น basal layer ^12,13 อันได้แก่ Lysosomal enzyme^12,14 , Protease จากเซลล์เม็ดเลือดขาว^13,15 และ Matrix metalloproteinases (Collagenase , Gelatinase , Stomelysin)^16-18

การที่มีการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกจะทำให้เกิดการแยกชั้นระหว่าง หลอดเลือดฝอย กับระบบหลอดเลือดดำในชั้นใต้เยื่อบุโพรงมดลูก เกิด interstitial hemorrhage จนทำให้เลือดผ่านออกไปสู่โพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน โดยการหลุดลอกที่เกิดจะเริ่มจากบริเวณยอดมดลูกลงไปเรื่อย ๆ ถึง isthmus ทำให้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง ^19,20

เลือดประจำเดือนที่ออกมานั้น นอกจากจะประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกสลายแล้ว ยังประกอบไปด้วย inflammatory exudates , เม็ดเลือดแดง , proteolytic enzyme^20,21 โดยปริมาณเลือดที่ออกมานั้นถูกควบคุมโดยสมดุลระหว่างการสลายลิ่มเลือดจาก Plasmin เพื่อให้ประจำเดือนไม่แข็งตัวเป็นลิ่มเลือดและออกมาได้โดยง่าย ร่วมกับกระบวนการแข็งตัวของเลือดที่เกิดบริเวณหลอดเลือดและเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออก นอกจากนี้การหดรัดตัวของหลอดเลือด spiral arteriole จากการกระตุ้นของ endothelin และ prostaglandin ก็ยังเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมปริมาณรอบเดือน จนกระทั่งมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นในรอบเดือนใหม่ ทำให้รอบเดือนหมดไปในที่สุด

การที่เลือดประจำเดือนสามารถหยุดได้เอง ไม่ออกกระปิดกระปอย เป็นเพราะว่ามีการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูกจากทุก ๆ บริเวณในเวลาใกล้เคียงกันภายหลังจากขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด การหดรัดตัวของหลอดเลือด และการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่ในเวลาอันรวดเร็ว

การตอบสนองของเยื่อบุโพรงมดลูกต่อฮอร์โมน

– Estrogen withdrawal bleeding

เกิดจากการขาด หรือลดลงของเอสโตรเจนที่มากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่ได้รับเอสโตรเจนอยู่ก่อน เช่น การตัดรังไข่ออกในช่วง follicular phase , การหยุดให้เอสโตรเจนในผู้ป่วยวัยทอง หรือการเกิด Midcycle bleeding หลังตกไข่ โดยสามารถทำให้เลือดหยุดได้โดยการให้เอสโตรเจน

– Estrogen breakthrough bleeding

เกิดจากการที่ระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ภายในร่างกายระดับหนึ่ง แต่ไม่เพียงพอต่อการรักษาความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นมากขึ้นเรื่อย ๆ ได้ ทำให้เกิดเป็นเลือดออกผิดปกติ โดยปริมาณเลือดที่ออกจะสัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ คือ ในกรณีที่มีเอสโตรเจนในระดับต่ำ จะก่อให้เกิดเลือดออกทีละเล็กน้อย กระปิดกระปอย เป็นระยะเวลานาน แต่ถ้าเกิดในกรณีที่มีระดับเอสโตรเจนสูง มักจะทำให้มีการขาดของประจำเดือนไประยะเวลาหนึ่งแล้วตามด้วยการมีเลือดออกปริมาณมาก

– Progesterone withdrawal bleeding

เกิดจากการขาดโปรเจสเตอโรนของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการกระตุ้นด้วยเอสโตรเจน และควบคุมโดยโปรเจสเตอโรนมาก่อน ภาวะเลือดออกชนิดนี้สามารถหยุดได้เองคล้ายรอบเดือนปกติ และสามารถเลื่อนการเกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้เมื่อให้เอสโตรเจนในระดับสูง 10-20 เท่า²²

– Progesterone breakthrough bleeding

เกิดในกรณีที่อัตราส่วนของโปรเจสเตอโรนต่อเอสโตรเจนสูงมาก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ เช่นที่พบในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสเตอโรน ผู้ที่ใช้ยาคุมกำเนิดแบบฉีด(DMPA)  แบบฝัง (Progestin implant) หรือในผู้ที่ทานยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวมที่มีโปรเจสเตอโรนเป็นองค์ประกอบหลัก

Anovulatory bleeding

                เนื่องจากไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม รังไข่จึงอยู่ใน follicular phase ทำให้มีการสร้างเอสโตรเจนมากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้อยู่ใน proliferative phase ตลอดเวลา สาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่จึงเกิดจาก Estrogen withdrawal และ Estrogen breakthrough bleeding

เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรนมาต้านฤทธิ์ เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะหนาตัวไปเรื่อย ๆ แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีโครงสร้างผิดปกติ ^23,24 มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน เนื่องจากมีการหลุดลอกที่ตำแหน่งต่าง ๆ ไม่พร้อมกัน

ลักษณะเลือดออกผิดปกติสามารถอธิบายได้ดังนี้

–   Oligomenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนมากกว่า 35 วัน

–   Polymenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนน้อยกว่า 24 วัน

–   Menorrhagia : มีรอบเดือนที่สม่ำเสมอ แต่มีปริมาณมากหรือนานกว่าปกติ

–   Metrorrhagia : มีรอบเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ มีปริมาณมาก หรือนานกว่าปกติ

การวินิจฉัยแยกโรค

การจะวินิจฉัยว่าภาวะเลือดประจำเดือนออกผิดปกตินั้นเกิดจากการไม่ตกไข่จำเป็นจะต้องอาศัยการแยกโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน โรคที่สำคัญนั้นได้แก่

–   การตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่น การตั้งครรภ์นอกมดลูก , ภาวะแทงค์คุกคาม , แทงค์ค้าง

–   เลือดออกผิดปกติจากการได้รับยาฮอร์โมนต่าง ๆ

–   เนื้องอกชนิดต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์

–   ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ซึ่งอาจจะพบเพียงเลือดประจำเดือนที่ผิดปกติในระยะแรก²⁵

–   ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด^26-31 หรือการได้รับยาละลายลิ่มเลือด ³²

–   การใช้ยาชนิดต่าง ๆ เช่น Glucocorticoid , Tamoxifen , ยาสมุนไพรบางชนิด³³

–   โรคของระบบอื่น ๆ เช่น ภาวะไตวาย ตับวาย

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติ

การซักประวัติ 

                การซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียดเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกภาวะไม่ตกไข่ออกจากสาเหตุอื่น ประวัติที่สำคัญได้แก่ ระยะห่างของรอบเดือน ปริมาณ จำนวนวันที่มีรอบเดือน อาการก่อนมีรอบเดือน จุดเริ่มต้นที่มีรอบเดือนผิดปกติ โรคประจำตัว และการใช้ยาต่าง ๆ

การตรวจร่างกาย 

                เพื่อประเมินหาลักษณะที่สัมพันธ์กับการไม่ตกไข่ เช่น ขนดก สิว ผิวมัน น้ำนมไหลผิดปกติ , ตรวจหารอยโรคอื่น ๆ ที่สามารถมองเห็นได้ ตรวจดูขนาด/ลักษณะของมดลูก รวมทั้งตรวจหาอาการแสดงของโรคทางระบบอื่น ๆ เช่น โรคของต่อมไทรอยด์

โดยทั่วไปแล้วในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่สามารถที่จะให้การวินิจฉัยและการรักษาได้เลย โดยไม่ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางห้องปฏิบิติการ ได้แก่

–   Pregnancy test เพื่อแยกสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติของการตั้งครรภ์ออกไป

–   Complete blood count เพื่อประเมินภาวะซีด ปริมาณเกล็ดเลือด

–   Serum progesterone สามารถช่วยบอกได้ว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นในกรณีที่ระดับ มากกว่า 3 ng/mL³⁴

–   Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อตรวจหาความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

–   Coagulogram^28,35 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติในอดีต หรือประวัติครอบครัว , ผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนออกมากโดยไม่ทราบสาเหตุ

–   Ristocetin cofactor assay ^35-37 เพื่อตรวจหาภาวะ von Willebrand’s disease

–   Liver and Renal function ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ/ไต

–   การตรวจทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการขูดมดลูก เพื่อแยกภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer โดยเฉพาะในรายที่อายุมาก

–   การทำอัลตราซาวด์ โดยเฉพาะการทำทางช่องคลอดสามารถที่จะแยกพยาธิสภาพภายในมดลูกได้ เช่น Myoma uteri , Endometrial polyp รวมทั้งสามารถบอกขนาดและตำแหน่งของพยาธิสภาพนั้น เพื่อประเมินว่าสัมพันธ์กับการเกิดเลือดออกผิดปกติหรือไม่ ³⁸

ในกรณีของหญิงวัยหมดประจำเดือน การทำอัลตราซาวด์ยังมีประโยชน์ในการประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งถ้าพบว่ามีความหนาน้อยกว่า 4-5 มม.นั้น มีความเสี่ยงน้อยมากที่จะมีภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer ^39-41

นอกจากนี้การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีดน้ำเกลือเข้าไปในโพรงมดลูก (Sonohysterography) สามารถเพิ่มความไวและความแม่นยำในการตรวจหาพยาธิสภาพในมดลูกได้ใกล้เคียงกับการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก ^42-45

–   การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) สามารถใช้วินิจฉัยพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ร่วมกับให้การรักษาได้

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่

Progestin Therapy

                Progestin มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนอย่างรุนแรง โดยจะไปกระตุ้น 17 beta – hydroxysteroid dehydrogenase และ Sulfotransferase ทำให้เอสโตรเจนถูกเปลี่ยนเป็น Estrone sulfate ซึ่งจะถูกขับออกจากร่างกายโดยเร็ว⁴⁶ นอกจากนี้โปรเจสตินยังจะลดจำนวน Receptor ของเอสโตรเจน และกดการสร้าง oncogene จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน ทำให้การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง สามารถป้องกันการเกิด Endometrial hyperplasia ได้

ในการรักษา Anovulatory DUB สามารถใช้โปรเจสติน เพื่อทำให้เกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้ โดยมีวีธีการให้ยาชนิดและขนาดต่าง ๆ กัน ดังนี้

–   Medroxyprogesterone acetate 5 – 10 มก. ต่อวัน ทานเป็นระยะเวลา 10 – 14 วันต่อเดือน โดยเริ่มทานในวันที่ 16 – 25 ของรอบเดือน⁴⁷ หรืออาจให้ทานในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน^48-51

–   Norethindrone acetate 5 มก. ต่อวัน โดยทานทุกในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน⁵²

–   Micronize oral progesterone 200 มก. ทานวันละ 1 ครั้ง ในช่วง 12 วันแรกของเดือน หรือทานเป็นระยะเวลา 12 วัน เริ่มจากวันที่ 14 ของรอบเดือน (หรือวันที่ 10 ของรอบเดือนหากมีประจำเดือนมาก่อน)⁵²

การใช้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ นั้น ได้ผลดีในผู้ป่วยที่ไม่มีการตกไข่เกิดขึ้นเลย แต่หากผู้ป่วยนั้นยังมีการตกไข่อยู่บ้าง หรือต้องการที่จะคุมกำเนิดด้วยนั้น การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เป็นวิธีที่เหมาะสมยิ่งกว่า

Oral contraceptive therapy

                ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้รักษา Anovulatory bleeding ที่มีปริมาณมากและระยะเวลานานได้อย่างมีประสิทธิภาพ การใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเท่ากัน ไม่ว่าจะเป็น

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 2 ครั้งอย่างต่อเนื่อง สามารถทำให้เลือดประจำเดือนออกน้อยลงได้ภายใน 24 – 48 ชั่วโมง โดยให้ทานในปริมาณ 2 เม็ดต่อวันต่อไปอีก 5- 7 วันหลังเลือดลดลง แล้วจึงเปลี่ยนเป็นทานวันละ 1 ครั้งต่อไปจนหมดแผง

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม ทานวันละ 3 ครั้งจนเลือดออกน้อยลง แล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาเหลือ วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 5 วัน และลดลงจนเหลือวันละ 1 ครั้ง จนครบ 21 วัน โดยอาจพิจารณาทานวันละ 2 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 21 วันในกรณีที่มีเลือดออกขณะทานยาวันละ 1 ครั้ง ⁵²

ในกรณีที่มีเลือดออกปริมาณมาก การพิจารณาให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมขนาดสูง ก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมโดยจะใช้ยาที่มี Estradiol 50 ไมโครกรัมร่วมกับ norgestrol 0.5 มก.  หรือ Norethindrone 1 มก.⁵²

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดลดลง แล้วจึงลดยาลงเหลือ วันละ 4 เวลา เป็นเวลา 4 วัน , วันละ 3 เวลา เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงลดลงเหลือวันละ 2 เวลา ทานต่ออีก 2 สัปดาห์

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด ต่อด้วย ทานทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง , ทานทุก 8 ชั่วโมงเป็นเวลา 48 ชั่วโมง แล้วจึงทานวันละสองครั้งจนครบ 21 วัน

ในผู้ป่วยบางรายที่มีข้อห้ามของการใช้เอสโตรเจนในขนาดสูง อาจพิจารณาให้ ยาคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสติน โดยใช้เป็น Norethindrone acetate (5 – 10 มก.) หรือ Micronized progesterone (200มก.) ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด แล้วจึงทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 4 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ,วันละ 3ครั้ง เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงต่อด้วยทานวันละ 2 ครั้งอีก 2 สัปดาห์

หลังจากหยุดยาจะมีเลือดประจำเดือนออกมาอีกครั้งใน 2 – 4 วันได้เป็นปกติ หลังจากนั้นให้ทานยาคุมกำเนิดตามปกติต่อไปอย่างน้อย 3 – 6 เดือน จะสามารถทำให้เลือดประจำเดือนลดลงได้ถึง 60% ของรอบเดือนปกติ ^53-55 และยังสามารถลดอาการปวดประจำเดือนได้อีกด้วย

การทานยาคุมกำเนิดเพื่อคุมรอบเดือนในระยะยาวช่วง 3 – 6 เดือนหลังการรักษานั้น จะใช้ยาคุมกำเนิดที่มี Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม โดยอาจทานตามวิธีปกติ คือ ทาน 21 วัน หยุด 7 วัน ในกรณีที่มีภาวะซีดไม่มาก (Hemoglobin > 10 mg/dL) หรือ อาจพิจารณาทานยาคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เพื่อลดปริมาณเลือดที่ออกในผู้ป่วยที่มีภาวะซีดมาก (Hemoglobin < 10 mg/dL)^48,49

ในผู้ป่วยที่มีความลำบากในการทานยาเม็ดคุมกำเนิด สามารถที่จะใช้ยา Depot-medroxyprogesterone acetate 150 มก. ฉีดเข้ากล้ามทุก 3 เดือน เพื่อคุมรอบเดือนแทนได้ แต่อาจทำให้เกิดเลือดออกกระปิดกระปอยได้ ซึ่งอาจบดบังอาการของโรคอื่น ๆ ได้

                Estrogen therapy

                การที่มีเลือดประจำเดือนออกมากและนานนั้นมักสัมพันธ์กับเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัว และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยาเม็ดคุมกำเนิด หรือโปรเจสติน แต่ในบางครั้งการที่มีเลือดประจำเดือนออกมากนั้นก่อให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่บาง ซึ่งการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงเป็นการรักษาเบื้องต้นที่ดีที่สุด โดยจะมีวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันตามปริมาณของประจำเดือนที่ออก ดังนี้

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก ให้ใช้ Conjugated equine estrogen 25 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชั่วโมง จนเลือดออกน้อยลง⁵⁶ เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพโดยเชื่อว่าการให้เอสโตรเจนทางหลอดเลือดดำจะไปกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดที่บริเวณหลอดเลือดฝอย ^57,58 แต่ไม่ควรให้เกิน 6 ครั้งเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดได้ ⁵⁹

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกปานกลาง ให้ใช้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. ทานทุก ๆ 4 – 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แล้วจึงลดขนาดยาเหลือ วันละ 1 ครั้ง ทานต่ออีก 7 – 10 วัน

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกเล็กน้อย สามารถให้ทาน Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ไม่ว่าจะใช้ยาวิธีใด ควรจะให้การรักษาต่อด้วยโปรเจสติน หรือยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมต่อ

นอกจากนี้การใช้เอสโตรเจนยังมีประโยชน์ในการรักษา Progesterone breakthrough bleeding ในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือยาฉีดคุมกำเนิดได้ โดยการให้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ปัญหาของการใช้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิด Thromboembolism แพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาถึงข้อดีและข้อเสียของการรักษา และหลักเลี่ยงการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัว หรือเคยมีประวัติเป็น Thromboembolism มาก่อน

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยอีกอย่างของการให้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิดคลื่นไส้อาเจียน ดังนั้น การให้ยาลดอาการคลื่นไส้ เช่น Promethazine 12.5 – 25 มก. ก่อนการให้ยา 1ชั่วโมงก็จะช่วยลดอาการได้มาก⁵²

Dilatation and curettage

                เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการหยุดเลือดที่ออก โดยเฉพาะในรายที่มีสัญญาณชีพผิดปกติ ที่ไม่ได้เกิดจากพยาธิสภาพอื่น ๆ⁶⁰ หรือในผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการให้เอสโตรเจนขนาดสูง^61,62

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติวิธีอื่น ๆ

                Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs)

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างพลอสตาแกลนดิน และเปลี่ยนแปลงสมดุลของ Thromboxane A2 ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการหดรัดตัวของหลอดเลือด และช่วยในการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด กับ Prostacyclin (PGI2) ที่มีฤทธิ์ตรงข้าม  สามารถลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ 20 – 40 %^63,64 และยังใช้ได้ผลดีในเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการใส่ห่วงอนามัย

ยาที่นิยมใช้คือ Mefenamic acid และ Naproxen โดยให้ยา Mefenamic acid 500 มก. วันละ 3 ครั้ง เป็นระยะเวลา 3 – 5 วัน เริ่มจากวันแรกของรอบเดือน

                Levonorgeatrel IUD

                การใช้ห่วงอนามัยที่เคลือบโปรเจสตินสามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 75 – 95 % เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ Cyclic norethidrone^65,66 , NSAIDs และ Tranexamic acid^{6 7} สามารถใช้ได้ดีในผู้หญิงที่มีการตกไข่ และมีรอบเดือนมากกว่าปกติ หรือผู้ที่มีรอบเดือนออกมากจากโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น ไตวาย

Gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa)

                เป็นยาที่ใช้ในการลดเลือดที่ออกผิดปกติในช่วงสั้น ๆ ก่อนที่จะให้การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การผ่าตัดมดลูก การทำ myomectomy เป็นต้น สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของเลือดกลับสู่ระดับปกติ ลดโอกาสการเติมเลือดได้ นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติหลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ไม่สามารถให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเพศได้ แต่เนื่องจากยามีราคาแพงและมีผลข้างเคียงมากจากการขาดเอสโตรเจน จึงทำให้ไม่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในการรักษาระยะยาว

Danazol

                มีผลทำให้เกิดการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการที่มีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำและมีปริมาณแอนโดรเจนที่สูงขึ้น สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 50 %  หรือทำให้ไม่มีประจำเดือนเลยในผู้หญิงบางราย^68-70 โดยจะใช้ยาในขนาด 200 มก.ต่อวัน⁶⁹ แต่ยานี้มีผลข้างเคียงมากจากการที่มีระดับแอนโดรเจนที่สูง คือ น้ำหนักเพิ่ม หน้ามัน เป็นสิว จึงอาจพิจารณาใช้ในบางรายเพื่อลดปริมาณประจำเดือนในช่วงสั้น ๆ ก่อนการผ่าตัด⁷¹

Gestrinone

                เป็นยาที่ได้จากการสังเคราะห์ 19 – nortestosterone มีกลไกการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียง และข้อบ่งชี้เช่นเดียวกับ Danazol โดยใช้ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ทานทุก 3 – 4 วัน

Tranexamic acid

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด มีประสิทธิภาพที่ดีกว่ายากลุ่ม NSAIDs เมื่อใช้ในขนาดที่สูง (2 – 6 มก.ต่อวัน) สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ประมาณครึ่งนึงจากปกติ^72,73 โดยมีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้

Desmopressin

                เป็นสารสังเคราะห์จาก Vasopressin มีฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด ใช้ในการรักษา von Willebrand’s disease⁷⁴ โดยให้ในขนาด 0.3 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ  และอาจให้ซ้ำได้อีกครั้งใน 48 ชั่วโมง⁵²

Endometrial ablasion

                เป็นวิธีที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา และต้องการหลีกเลี่ยงการผ่าตัดมดลูก หรือมีสุขภาพที่ไม่เหมาะสมกับการผ่าตัด มีหลายวิธีการไม่ว่าจะเป็นการใช้ Hysteroscopic Nd:YAG laser photovaporization⁷⁵ , การใช้ Electrosurgical instrument (resectoscopic loop , roller ball)^76,77 จนกระทั่งเครื่องมือและวิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่ เช่น การใช้ Electrode ร่วมกับ Radiofrequency ในการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก^78,79โดยไม่จำเป็นต้องใช้การส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก⁸⁰ สามารถทำได้ง่าย ใช้เวลาที่สั้นลง และใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ได้

การทำ Endometrial ablation สามารถลดปริมาณเลือดได้ในผู้ป่วย 80 – 90 % , 25 – 50 % ของผู้ที่ได้รับการทำ Endometrial ablation จะไม่มีประจำเดือน , 70 – 80 % มีอาการปวดประจำเดือนลดลง , 75 – 90 % มีความพึงพอใจกับผลการรักษา และ 80% ของผู้ป่วยไม่ต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมภายใน 5 ปีหลังทำ^78,81-88

การทำ Endometrial ablation จะได้ผลดีที่สุดถ้าทำในช่วง Early follicular phase หรือหลังจากได้ Progestin , Danazol , และ GnRHa 4 – 6 สัปดาห์ ⁸⁹

เนื่องจากการทำ Endometrial ablation นั้นอาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกหลงเหลืออยู่และเจริญต่อไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยที่ไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ ^90,91 ดังนั้นจึงควรทำ endometrial biopsy ก่อน และหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablation ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก⁹²

References

1. Collett ME, Wertenberger GE, Fiske VM, The effect of age upon the pattern of the menstrual cycle, Fertil Steril 5:437, 1954.
2. Chiazze L, Jr., Brayer FT, Macisco JJ, Jr., Parker MP, Duffy BJ, The length and variability of the human menstrual cycle, JAMA 203:377, 1968.
3. Belsey EM, Pinol APY, and Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation, Menstrual bleeding patterns in untreated women, Contraception 55:57, 1997.
4. Vollman RF, The menstrual cycle, In: Friedman E, ed. Major Problems in Obstetrics and Gynecology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1977.
5. Treloar AE, Boynton RE, Borghild GB, Brown BW, Variation of the human menstrual cycle through reproductive life, Int J Fertil 12:77, 1967.
6. O’Connor KA, Holman DJ, Wood JW, Menstrual cycle variability and the perimenopause, Am J Human Biol 13:465, 2001.
7. Taffe JR, Dennerstein L, Menstrual patterns leading to the final menstrual period, Menopause 9:32, 2002.
8. Wood C, Larsen L, Williams R, Menstrual characteristics of 2,343 women attending the Shepherd Foundation, Aust N Z J Obstet Gynaecol 19:107, 1979.
9. Hallberg L, Higdahl A, Nilsson L, Rybo G, Menstrual blood loss  a population study, Acta Obstet Gynecol Scand 45:320, 1966.
10. Higham JM, O’Brien PMS, Shaw RM, Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, Br J Obstet Gynaecol 97:734, 1990.
11. Cohen BJB, Gibor J, Anemia and menstrual blood loss, Obstet Gynecol Survey 35:597, 1980.
12. Ferenczy A, Pathophysiology of endometrial bleeding, Maturitas 45:1, 2003.
13. Salamonsen LA, Tissue injury and repair in the female human reproductive tract, Reproduction 125:301, 2003.
14. Tabibzadeh S, The signals and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodelling, Mol Hum Reprod 2:77, 1996.
15. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M, Leukocyte networks and human endometrial remodelling, J Reprod Immunol 57:95, 2002.
16. Salamonsen LA, Matrix metalloproteinases and endometrial remodelling, Cell Biol Int 18:1139, 1994.
17. Rodgers WH, Matrisian LM, Giudice LC, Dsupin B, Cannon P, Svitek C, Gorstein F, Osteen KG, Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones, J Clin Invest 94:946, 1994.
18. Zhang J, Salamonsen LA, In vivo evidence for active matrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation, J Clin Endocrinol Metab 87:2346, 2002.
19. Christiaens GCML, Sixma JJ, Haspels AA, Hemostasis in menstrual endometrium: a review, Obstet Gynecol Survey 37:281, 1982.
20. Giudice LC, Ferenczy A, The endometrial cycle. Morphologic and biochemical events, In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Vol. 1, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 271-306.
21. Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995-1998, Circulation 107:43, 2003.
22. de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie A, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P, Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins, J Clin Endocrinol Metab 74:322, 1992.
23. Abulafia O, Sherer DM, Angiogenesis of the endometrium, Obstet Gynecol 94:148, 1999.
24. Horbelt DV, Roberts DK, Parmley TH, Walker NJ, Ultrastructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia, Am J Obstet Gynecol 174:174, 1996.
25. Wilansky DL, Greisman B, Early hypothyroidism in patients with menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 160:673, 1989.
26. Claessens EA, Cowell CL, Acute adolescent menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 139:377, 1981.
27. Smith YR, Quint EH, Hertzberg RB, Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization, J Pediatr Adolesc Gynecol 11:13, 1998.
28. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Andersson O, On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders, Am J Hematol 53:234, 1996.
29. Kouides PA, Evaluation of abnormal bleeding in women, Curr Hematol Rep 1:11, 2002.
30. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA, Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia, Lancet 351:485, 1998.
31. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B, von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia, Obstet Gynecol 97:630, 2001.
32. van Eijkeren MA, Christiaens GCML, Haspels AA, Sixma JJ, Measured menstrual blood loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy, Am J Obstet Gynecol 162:1261, 1990.
33. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS, Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding, Am J Obstet Gynecol 159:1121, 1988.
34. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T, Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range, Br Med J 288:7, 1984.
35. ACOG Committee Opinion, von Willebrand’s disease in gynecologic practice, Int J Gynaecol Obstet 76:336, 2002.
36. Phillips MD, Santhouse A, von Willebrand disease: recent advances in pathophysiology and treatment, Am J Med Sci 316:77, 1998.
37. Werner EJ, Abshire TC, Giroux DS, Tucker EL, Broxson EH, Relative value of diagnostic studies for von Willebrand disease, J Pediatr 121:34, 1992.
38. Dubinsky T, Abu-Gazzeh Y, Stroehlein K, Role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of dysfunctional uterine bleeding in premenopausal women, J Clin Ultrasound 26:180, 1998.
39. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, Brand R, Grady D, Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities, JAMA 280:1510, 1998.
40. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S, Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 188:401, 2003.
41. Gupta JK, Chien PF, Voit D, Clark TJ, Khan KS, Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis, Acta Obstet Gynecol Scand 81:799, 2002.
42. Becker E, Jr., Lev-Toaff AS, Kaufman EP, Halpern EJ, Edelweiss MI, Kurtz AB, The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma, J Ultrasound Med 21:237, 2002.
43. Leone FP, Lanzani C, Ferrazzi E, Use of strict sonohysterographic methods for preoperative assessment of submucous myomas, Fertil Steril 79:998, 2003.
44. Sylvestre C, Child TJ, Tulandi T, Tan SL, A prospective study to evaluate the efficacy of two- and three-dimensional sonohysterography in women with intrauterine lesions, Fertil Steril 79:1222, 2003.
45. Breitkopf D, Goldstein SR, Seeds JW, ACOG technology assessment in obstetrics and gynecology. Number 3, September 2003. Saline infusion sonohysterography, Obstet Gynecol 102:659, 2003.
46. Gurpide E, Gusberg S, Tseng L, Estradiol binding and metabolism in human endometrial hyperplasia and adenocarcinoma, J Steroid Biochem 7:891, 1976.
47. Fraser IS: Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol 30:353, 1990
48. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al. Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathological states. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:369-375.
49. Makarainen L,Ylikorala O. Promary and myoma associated menorrhagia: role of prostaglandins and effect of ibuprofen. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:974-978.
50. Cameron IT, Campbell S. Nitric oxide in the endometrium. Hum Reprod Update 1998; 4:565-569.
51. Zhang J, Nie G, Jian W, et al. Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinase: a mechanism underlying menstruation. Biol Reprod 1998; 59 693-703.
52. Nirupama K De Silva, Robert K Zurawin. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents. UpToDate ONLINE 19.2.2011. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-abnormal-uterine-bleeding-in-adolescents?source=search_result&selectedTitle=1~150.
53. Nelson L, Rybo G, Treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 110:713, 1971.
54. Agarwal N, Kriplani A: Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 75:199, 2001
55. Fraser IS, McCarron G: Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 31:66, 1991
56. DeVore GR, Owens O, Kase N, Use of intravenous premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding : a double-blind randomized control study, Obstet Gynecol 59:285, 1982.
57. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G, Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure, New Engl J Med 315:731, 1986.
58. Heistinger M, Stockenhuber F, Schneider B, Pabinger I, Brenner B, Wagner B, Balcke P, Lechner K, Kyrle PA, Effect of conjugated estrogens on platelet function and prostacyclin generation in CRF, Kidney Int 38:1181, 1990.
59. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Anderssson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234-238.
60. Hamilton JV, Knab DR, Suction curettage: therapeutic effectiveness in dysfunctional uterine bleeding, Obstet Gynecol 45:47, 1975.
61. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of Anovulatory Bleeding. Practice Bulletin No. 14, March 2000
62. Stabinsky SA, Einstein M, Breen JL: Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Surv 54:61, 1999
63. Hall P, Maclachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor CG, Garrioch DB, Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid, Br J Obstet Gynaecol 94:554, 1987.
64. Shaw RW, Assessment of medical treatments for menorrhagia, Br J Obstet Gynaecol 101(Suppl 11):15, 1994.
65. Lethaby A, Irvine G, Cameron I, Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001016, 2003.
66. Lethaby AE, Cooke I, Rees M, Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD002126, 2003.
67. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G, A comparison of flurbiprogen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 164:879, 1991.
68. Beaumont H, Augood C, Duckitt K, et al: Danazol for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2002
69. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al: Effect of danazol on serum gonadotrophins and steroid hormone concentrations in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 87:330, 1980a
70. Higham JM, Shaw RW: A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 169:1134, 1993
71. Bongers MY, Mol BWJ, Brolmann HAM: Current treatment of dysfunctional uterine bleeding. Maturitas 47:159, 2004
72. Coulter A, Kelland J, Peto V, et al: Treating menorrhagia in primary care. An overview of drug trials and a survey of prescribing practice. Int J Technol Assess Health Care 11:456, 1995
73. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2000
74. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, Bonnor J. Endometrial fibrinolytic enzymes in woman with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:768-771.
75. Goldrath MH, Fuller TA, Segal S, Laser photovaporization of endometrium for the treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 140:14, 1981.
76. DeCherney A, Polan ML, Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding, Obstet Gynecol 61:392, 1983.
77. Vancaillie TG, Electrocoagulation of the endometrium with the ball-end resectoscope, Obstet Gynecol 74:425, 1989.
78. Cooper JM, Erickson ML, Global endometrial ablation technologies, Obstet Gynecol Clin North Am 27:385, 2000.
79. Cooper J, Gimpelson R, Laberge P, Galen D, Garza-Leal JG, Scott J, Leyland N, Martyn P, Liu J, A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure system in the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 9:418, 2002.
80. Roy KH, Mattox JH, Advances in endometrial ablation, Obstet Gynecol Surv 57:789, 2002.
81. Weisberg M, Goldrath MH, Berman J, Greenstein A, Krotec JW, Fronio L, Hysteroscopic endometrial ablation using free heated saline for the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:311, 2000.
82. Grainger DA, Tjaden BL, Rowland C, Meyer WR, Thermal balloon and rollerball ablation to treat menorrhagia: two-year results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:175, 2000.
83. Donnez J, Polet R, Rabinovitz R, Ak M, Squifflet J, Nisolle M, Endometrial laser intrauterine thermotherapy: the first series of 100 patients observed for 1 year, Fertil Steril 74:791, 2000.
84. Duleba AJ, Heppard MC, Soderstrom RM, Townsend DE, A randomized study comparing endometrial cryoablation and rollerball electroablation for treatment of dysfunctional uterine bleeding, J Am Assoc Gynecol Laparosc 10:17, 2003.
85. Lethaby A, Hickey M, Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review, Hum Reprod 17:2795, 2002.
86. Townsend DE, Richart RM, Paskowitz RA, Woolfork RE, Rollerball coagulation of the endometrium, Obstet Gynecol 76:310, 1990.
87. Phipps JH, Lewis BV, Prior MF, Roberts T, Experimental and clinical studies with radio frequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia, Obstet Gynecol 76:876, 1990.
88. O’Connor H, Magos A, Endometrial resection for the treatment of menorrhagia, New Engl J Med 335:151, 1996.
89. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA, Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001124, 2002.
90. Horowitz IR, Copas PR, Aarono M, Spann CO, McGuire WP, Endometrial adenocarcinoma following endometrial ablation for postmenopausal bleeding, Gynecol Oncol 56:460, 1995.
91. Brooks-Carter GN, Killackey MA, Neuwirth RS, Adenocarcinoma of the endometrium after endometrial ablation, Obstet Gynecol 96:836, 2000.
92. Valle RF, Baggish MS, Endometrial carcinoma after endometrial ablation: high-risk factors predicting its occurrence, Am J Obstet Gynecol 179:569, 1998.

Osteonecrosis of the jaw

พ.ญ. พนิดา มีลาภกิจ

---

คำจำกัดความ

American Society for Bone and Mineral ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การปรากฏอยู่ของ expose bone บริเวณ maxillofacial region ที่ไม่สามารถหายได้ภายใน 8 สัปดาห์ หลังจากได้รับการพิสูจน์โดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม” ⁽³⁾

American Association of oral maxillofacial surgeons ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การคงอยู่ของ expose bone ภายในช่องปาก แม้ว่าจะได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมแล้วเป็นเวลา 8 สัปดาห์ โดยไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าเป็นมะเร็งและไม่เคยได้รับการฉายรังสีบริเวณนั้นมาก่อน” ⁽⁴⁾

 

Classification

                การจัดประเภทของ ONJ ขึ้นกับความรุนแรง จำนวนของรอยโรคและขนาดของแผล Osteonecrosis of greater severity is given a higher grade, with asymptomatic ONJ designated as grade 1, and severe ONJ designated as grade 4. Osteonecrosis ซึ่งถ้าความรุนแรงมากขึ้นก็จะได้รับเกรดที่สูงขึ้น

Grade	Severity
1	Asymptomatic
2	Mild
3	Moderate
4	Severe

Pathophysiology

Pathophysio ของ ONJ นั้นยังไม่ชัดเจน มีการกล่าวไว้ว่า การเกิด ONJ นั้นเป็นกระบวนการตั้งต้นที่สัมพันธ์กับการได้รับสารที่เป็นพิษโดยตรงภายในช่องปาก เข้าสู่กระดูกและ/หรือเนื้อเยื่อ จากการสะสมของสาร Biphosphonate ซึ่งกลายเป็นการติดเชื้อทุติยภูมิตามมา^(5,6) หากความผิดปกตินี้แสดงถึง Primary osteomyelitis ส่วนใหญ่มักสัมพันธ์กับ Actinomyces^(7-10) ซึ่งถูกกระตุ้นให้เกิดความรุนแรงมากขึ้นด้วยสาร Biphosphonate หรือเกิดจากเหตุการณ์ต่างๆที่เกิดขึ้นร่วมกัน ประกอบด้วยการยับยั้งสลายกระดูกและลดการสร้างกระดูก ซึ่งรองจากการใช้  Biphosphonate, การมีสุขภาพช่องปากที่ไม่ดี, การใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะกับช่องปาก หรือการทำหัตถการอื่นๆภายในช่องปาก เช่น การถอนฟัน เป็นต้น^(5,11-16)

ยังไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนว่าถ้ามีการตรวจพบเชื้อ Actinomyces บริเวณรอยโรคนั้นจะแสดงว่ามีโอกาสเกิดเป็น ONJ มากขึ้นหรือสัมพันธ์กับการตรวจพบnecrotic bone ในสภาวะขาดออกซิเจน⁽⁷⁾, นอกจากนี้ยังไม่มีการทดลองใดที่เฉพาะเจาะจง เพื่อใช้ในการทดสอบหรือประเมินการยับยั้งการเจริญของเชื้อโรค หรือการศึกษาที่จะอธิบายระยะเวลาของการรักษาสำหรับเชื้อ Actinomyces ใน ONJ⁽¹⁰⁾

Clinical presentation

Osteonecrosis หรือ Avascular necrosis ของขากรรไกร มักจะมาแสดงด้วยการอักเสบติดเชื้อและ necrotic bone บริเวณขากรรไกรบนหรือล่าง⁽¹⁷⁾ ,หนึ่งในบทความวิจัยที่นำมาทบทวนจากจำนวนกลุ่มตัวอย่าง  368 คน แจกแจงได้ดังนี้

Mandible 65%

Maxilla 26%

Both mandible and maxilla 9% ⁽¹⁸⁾

พบว่าหนึ่งในสามส่วนของกลุ่มตัวอย่าง เป็นรอยโรคที่ไม่เจ็บ (Painless) ⁽¹⁹⁾

มีรายงานกล่าวไว้ว่า ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดและ/หรือชาบริเวณรอยโรค, มีเนื้อเยื่อรอบๆบวม, มีการคั่งของของเหลวรอบๆและส่งผลกระทบต่อการโยกของฟัน และก่อนที่จะกลายเป็น necrotic bone อาจมีอาการเจ็บปวดบริเวณขากรรไกรได้⁽⁷⁾  โดยPain can often be severe, especially if teeth and/or a branch of the trigeminal nerve is involved, but many patients do not experience pain, at least in the earlier

อาการปวดมักจะรุนแรงถ้าฟันอยู่ใกล้กับแขนงของ เส้นประสาท trigeminal

จากการตรวจทางกล้องจุลทรรศน์ใน 12 ตัวอย่างของเนื้อเยื่อกระดูก แสดงให้เห็นการแตกของกระดูกที่ขาดเลือด ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญของแบคทีเรียรูปร่างคล้ายดอกไม้ ประกอบสายพันธ์ Actinomyces, เนื้อเยื่อที่ถูกนำมาตรวจสอบเป็นชนิด Squamous mucosa หรือ granulation tissue, และไม่พบชื้นเนื้อที่เป็นมะเร็งในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด

 

Actinomyces

 

                คนไข้ที่ตรวจพบว่าเป็น ONJ อาจมาแสดงด้วยโรคทางช่องปากอื่น ที่ตรวจพบโดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม ซึ่งถ้าเกิดความผิดพลาดในการวินิจฉัย ONJ ก็จะทำให้เกิดการผ่าตัดที่ไม่เหมาะสมที่บริเวณขากรรไกรตามมา ซึ่งส่งผลให้ตัวโรครุนแรงขึ้นและส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของคนผู้ป่วยต่อไปในอนาคต

อุบัติการณ์และปัจจัยเสี่ยง

ส่วนใหญ่การวินิจฉัย ONJ ที่มีความสัมพันธ์กับการใช้ยา bisphosphonate จะแบ่งเป็นการบริหารยาทางหลอดเลือดดำของ bisphosphonates (94%) Only the remaining 6% of cases arose in patients taking bisphosphonates orally. ^{[ 2 ]} เท่านั้นส่วนที่เหลืออีก 6% เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ oral  bisphosphonates  ^[2]

สำหรับผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate มีความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ ต่ำ จากการศึกษาหนึ่งพบผู้ป่วย ONJ เพียงคนเดียว จากผู้ป่วยจำนวน 263,158 ราย ที่ได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate, และจากการศึกษาแบบ Randomize controlled trial ในการใช้ยา IV Bisphosphonate ในการรักษาโรคกระดูกพรุนในผู้ป่วย 7,000 ราย พบว่าเกิดเป็น ONJ เพียง 2 คน โดยหนึ่งคนเป็นคนที่ได้รับยาหลอก(Placebo) และอีกหนึ่งรายเป็นผู้ที่ได้รับการฉีดยาBisphosphonate จริง

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีการใช้ยา IV Bisphosphonate เพื่อการรักษาผู้ป่วยมะเร็งสูงกว่าใช้เพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนเป็น 10 เท่า ดังนั้นผู้ที่เป็นมะเร็งที่ได้รับยาจึงมีความเสี่ยงมากกว่า เนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งจะได้รับการฉีดยา bisphosphonate ทุก 3-4สัปดาห์ ในขณะที่ผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนจะได้รับยาฉีดปีละหนึ่งครั้ง จึงเป็นผลทำให้พบอุบัติการณ์ในการเกิด ONJ สูงในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็ง ประมาณ 11%ในบางประเทศในทวีปยุโรป ที่ได้รับการฉีดยา Bisphosphonate เพื่อรักษามะเร็ง (พบได้บ่อยใน Multiple myeloma และ breast cancer )

เป็นที่ทราบกันว่าการเกิด ONJ เป็นผลข้างเคียงหรือภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยมาก จากผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งกลุ่มนี้ได้แก่ Multiple myeloma, Breast cancer และ Prostate cancer พบว่าอัตราในการเกิดอุบัติกาณ์ของ ONJ ใน 3 ลำดับมะเร็ง มีดังนี้

1. Breast cancer 1.2-12%
2. Multiple myeloma 3.5-17.2%
3. Prostate cancer 2.9-19%

จากการทบทวนงานวิจัยอื่นๆ พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม Multiple myeloma มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด

ภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว มากกว่าผู้ป่วย solid tumor อื่นๆในระยะที่มีการแพร่กระจายเข้าสู่กระดูก (Bone metastasis) ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate⁽²⁰⁾

ONJ พบมากโดยเฉพาะในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา  Bisphosphonate ในปริมาณที่สูงและเป็นระยะเวลานาน ซึ่งเคยมีการกล่าวไว้ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ. 2002 จากการทบทวนบทความจากกลุ่มตัวอย่างจำนวน  71 คน ได้รับการตีพิมพ์ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2003 กล่าวไว้ว่า ^{(11,17,21-31)}

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid อยู่ที่ 10 เดือนและ 1.8 ปีตามลำดับ

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Pamidronate  อยู่ที่ 3 เดือน และ 4.6 ปีตามลำดับ ⁽³²⁾

ซึ่งความแตกต่างนี้ สะท้อนให้เห็นถึงระยะเวลาที่เหมาะสมต่อการใช้ยาในการรักษาผู้ป่วย

มีการกล่าวถึงสภาวะที่คล้ายคลึงของโรค เช่น Osteoradionecrosis ได้ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ในกลุ่มผู้ป่วย Multiple myeloma และมะเร็งอื่นๆ ที่ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสีและรับยาเคมีบำบัด

Osteoradionecrosis affecting the mandible, showing exfoliating necrotic bone

การรักษาโดยใช้  Zoledronic acid อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน พบว่าเกี่ยวข้องกับการพัฒนาเป็น ONJ ได้มากกว่าการใช้ Pamidronate ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ potency ที่มากกว่า แสดงให้เห็นจากการหดตัวของ Collagen type I ทำให้ลดการสร้างลง (N-telopeptide)^{(1,9,11,23,24,30,32-36)}

อย่างไรก็ตาม ได้เริ่มมีการทดลองใช้ antineoplastic agent ใหม่ๆหลายชนิด เพื่อเข้ามาช่วยในเรื่องการลดความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ แทนการใช้ Bisphosphonate

มีการศึกษาในกลุ่มย่อย เรื่องการใช้ Ibandronate ซึ่งเป็น Highly potent bisphosphonate ผลรายงานออกมาว่าไม่สัมพันธ์กับการเกิด ONJ⁽²⁴⁾

มีการศึกษาในระดับ Genome ของกลุ่มพบว่าผู้ป่วย multiple myeloma ที่เป็น ONJ จำนวน 22 คนและกลุ่มที่ไม่ได้เป็น ONJ จำนวน 65 คน พบว่า homozygous ของ T allele polymorphism สำหรับ Cytochrome P450 CYP2C8 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เป็น ONJ (Odd ratio 13; 95% CI 3.7-44) แต่การศึกษานี้ยังต้องการหลักฐานสนับสนุนเพิ่มเติมต่อไป⁽³⁷⁾

จากการสำรวจของ International Myeloma Foundation ผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 904 คนและ Breast cancer จำนวน 299 คน พบว่ามี 75 คนเป็น ONJ และอีก 77 คนมีแนวโน้มที่จะเป็น ONJ ในระยะอันใกล้⁽²³⁾ พบ ONJ 10% และ 4% ของคนที่ได้รับการรักษาด้วยการใช้ยา Zoledronic acid หรือ Pamidronate ตามลำดับ และพบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในคนที่มีโรคทางด้านทันตกรรมอยู่เดิม

อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดอยู่เนื่องจากการวินิจฉัย ONJ ขึ้นกับคำตอบที่ได้รับจากผู้ป่วยทางเครือข่าย (web) ซึ่งยังไม่ทราบว่าเป็นการวินิจฉัยจากผู้เชี่ยวชาญทางด้านทันตกรรมหรือไม่ และผู้ป่วยมีความสามารถในการตอบสนองต่อการสำรวจได้ถูกต้องหรือไม่?

อุบัติการณ์เพิ่มสูงสุดในผู้ป่วย multiple myeloma และจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid ในช่วงที่มีการทำหัตถการทางทันตกรรม อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 1.5% ในคนที่ได้รับการใช้ยาเป็นระยะเวลานาน 4-12 เดือน และเพิ่มขึ้นเป็น 7.7% หลังจากได้รับการรักษาด้วยยานาน  37-48 เดือน⁽³⁴⁾

ในการศึกษา Retrospective study รวมถึงผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 300 คน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Zoledronic acid อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 4.7% ⁽²⁾

จากการทบทวนบทความ retrospective study ของผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 97 คน พบว่ามี 22 คนเป็น ONJ (24%) ⁽¹¹⁾จากการวิเคราะห์สามารถจำแนกทำนายเหตุการณ์การเกิด ONJ ได้ในคนต่อไปนี้

–          คนที่ได้รับการถอนฟัน⁽³⁰⁾

–          คนที่เคยได้รับการรักษาด้วยยา Pamidronate/Zoledronic acid

–          คนที่ได้รับยาเป็นเวลานาน

–          คนที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมาก

อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาต้องดูด้วยความระมัดระวัง เพราะว่าอาจจะมีปัจจัยอื่นๆที่ส่งเสริมให้เกิด ONJ⁽³⁹⁾

รวมทั้งข้อมูลทางด้านสุขภาพฟันที่ต่างกันของผู้ป่วยตั้งแต่เริ่มต้น หรือระหว่างทำการศึกษา และอาจจะมีความแตกต่างในการใช้ยาอื่นๆ เช่น Corticosteroid, ยาเคมีบำบัด, สารชีวภาพอื่นๆ เป็นต้น

กลไกการทำงานของ Bisphosphonate อย่างหนึ่งคือการทำงานในลักษณะยับยั้งการทำลายกระดูก ซึ่ง

ทำให้เลือดไปเลี้ยงกระดูกได้ไม่ดี ซึ่งคาดว่าอาจจะเป็นกลไกอย่างหนึ่งที่ส่งเสริมการเกิด ONJ

จากการศึกษาหนึ่ง ในผู้ป่วย Multiple myeloma 90 คน ได้รับการเฝ้าติดตามต่ออีกประมาณ 3.2 ปี หลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ และจะหยุดใช้ยา Bisphosphonate และติดตามอาการของโรค พบว่า⁽⁴⁰⁾

62% สามารถหายขาดได้เมื่อหยุดยา, 12% รักษาหายแต่กลับมาเป็นซ้ำ และมี 26% ที่ไม่สามารถรักษาได้เลย

พบว่า Dental procedure เป็นเหตุส่งเสริมให้เกิด ONJ

 

Recommendation

 

การป้องกัน

ในการรักษาภาวะแทรกซ้อนอย่างต่อเนื่อง ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรม เช่น การผ่าตัดบริเวณกระดูกขากรรไกรบนและล่าง ขณะที่ยังได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate เช่นเดียวกัน ผู้ป่วยควรได้รับทราบรายละเอียดเกี่ยวกับปัญหาทางด้านทันตกรรม คำแนะนำเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยา และโอกาสเกิด ONJ ก่อนที่จะได้รับการรักษาด้วยยาฉีด Bisphosphonate ด้วย^{(18,25,30,41-43)}

มีการศึกษาหนึ่งกล่าวไว้ว่า มีการลดลงของอุบัติการณ์การเกิด ONJ หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปฏิบัติตัวและการหลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรมขณะได้รับยา Bisphosphonate (RR 0.34; 95% CI 0.12-0.94)

มาตรการป้องกันเพิ่มเติม⁽⁴⁴⁾

1. การประเมินสุขภาพฟันก่อนเริ่มใช้ยา Zoledronic acid เพื่อลดภาวะการติดเชื้อ หลีกเลี่ยงการใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะสมและมีการประเมินก่อนการผ่าตัดรากฟัน
2. การทำหัตถการทางทันตกรรมควรเสร็จสิ้นก่อนเริ่มให้ยา Zoledronic acid และการทำฟันนั้นต้องทำโดยทันตแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ควรทำการรักษารากฟันก่อนการทำการผ่าตัด หรือถอนฟัน
4. ควรเริ่มให้ยา Zoledronic acid หลังทำหัตถการทางทันตกรรมแล้วอย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ เพื่อรอให้แผลดีก่อน

การรักษา 

การรักษาแบบอนุรักษ์ (conservative) ร่วมกับการ debridement เฉพาะที่ การใช้ยาปฏิชีวนะ^(10,45,46)และการใช้น้ำยาบ้วนปากจะช่วยในเรื่องของกระบวนการซ่อมแซม แม้บางรายจะกลายเป็นโรคเรื้อรังร่วมกับมีภาวะแทรกซ้อน^(9,43) , การใช้ Pentoxifylline และ oral Vitamin E แสดงแล้วว่ามีประสิทธิภาพในกลุ่มการศึกษาย่อยๆ⁽⁴⁷⁾ , การรักษาโดยใช้ Hyperbaric oxygen⁽¹⁸⁾ ยังมีประสิทธิภาพที่จำกัดอยู่ ส่วนการผ่าตัดเอากระดูกบริเวณที่ตายออก อาจทำให้โรครุนแรงมากขึ้น ควรพิจารณาทำการผ่าตัดในรายที่เฉพาะจริงๆ^{(11,17,21,25,48-49)} และควรได้รับการผ่าตัดโดยทันตแพทย์ที่มีประสบการณ์และเชี่ยวชาญทางด้าน Oral-Maxillofacial^(50,51) 

ส่วนเรื่องการหยุดยาขณะที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ นั้น แล้วเริ่มการรักษาอีกครั้งหลังจากได้รับการรักษาเรื่อง ONJ แล้วยัง controversy ต้องได้รบการศึกษาต่อไป แต่การตัดสินใจว่าจะหยุดยาหรือไม่ ขึ้นกับผลกระทบต่ออาการของผู้ป่วย ONJ เปรียบเทียบกับคนที่ยังคงได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate ต่อไปเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางด้านกระดูกในอนาคต

การใช้ Oral หรือ IV Bisphosphonate แสดงให้เห็นถึงการป้องกันการเกิด Vertebral fracture ได้ 50-70% ใน

ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน และจาก clinical trial สามารถลด Hip fractureได้ 40-50%

ดังนั้นความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporotic fracture และความเสี่ยงที่ต่ำต่อการเกิด ONJ เมื่อใช้ยา

Bisphosphonate จึงมีประโยชน์ในการป้องกันการหักของกระดูกได้อย่างชัดเจนเมื่อเทียบต่อความเสี่ยงที่จะเกิด ONJ

ยังมีผู้ป่วยจำนวนมากที่ยังคงได้รับการฉีดยา Bisphosphonate ต่อ โดยที่ไม่มีอาการกำเริบหรือมีปัญหาเกิดขึ้นกับบริเวณขากรรไกร มีบางรายงานกล่าวว่าแผลสามารถซ่อมแซมและหายเองได้อย่างสมบูรณ์หลังจากหยุดยามาแล้วหลายเดือน⁽²⁾ และสามารถเริ่มการรักษาต่อด้วยยาได้หากยังไม่มีอาการแทรกซ้อนทางกระดูกอื่นๆ

References

1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7:377.
2. Berenson, JR, Yellin, O, Crowley, J, et, al. Prognostic factors and jaw and renal complications among multiple myeloma patients treated with zoledronic acid. Am J Hematol 2010;
3. Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008; 38:635
4. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:369
5. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41:318
6. Scheper MA, Badros A, Chaisuparat R, et al. Effect of zoledronic acid on oral fibroblasts and epithelial cells: a potential mechanism of bisphosphonate-associated osteonecrosis. Br J Haematol 2009; 144:667.
7. Estilo CL, Van Poznak CH, Wiliams T, et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. Oncologist 2008; 13:911
8. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006; 35:155.
9. Saussez S, Javadian R, Hupin C, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors: a Belgian case series. Laryngoscope 2009; 119:323
10. Naik NH, Russo TA. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: the role of actinomyces. Clin Infect Dis 2009; 49:1729.
11. Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24:945
12. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008; 83:1032
13. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic puzzle. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:711
14. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 2008; 14:2387
15. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E, Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes. Oncologist 2009; 14:181
16. Pozzi S, Vallet S, Mukherjee S, et al. High-dose zoledronic acid impacts bone remodeling with effects on osteoblastic lineage and bone mechanical properties. Clin Cancer Res 2009; 15:5829.
17. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104:83.
18. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753
19. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567
20. Migliorati, CA, Epstein, JE, Abt, E, Berenson, J. Osteonecrosis of the jaw and intravenous bisphosphonates: A narrative review. Nat Rev Endocrinol 2010;
21. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527
22. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004; 117:440
23. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:99.
24. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23:8580
25. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 2006; 116:115
26. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1016
27. García-Ferrer L, Bagán JV, Martínez-Sanjuan V, et al. MRI of mandibular osteonecrosis secondary to bisphosphonates. AJR Am J Roentgenol 2008; 190:949
28. Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, et al. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofac Radiol 2006; 35:236.
29. Walter C, Al-Nawas B, Grötz KA, et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate. Eur Urol 2008; 54:1066
30. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1117
31. Edwards BJ, Gounder M, McKoy JM, et al. Pharmacovigilance and reporting oversight in US FDA fast-track process: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Lancet Oncol 2008; 9:1166
32. Palaska PK, Cartsos V, Zavras AI. Bisphosphonates and time to osteonecrosis development. Oncologist 2009; 14:1154.
33. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006; 91:968.
34. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006; 134:620
35. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol 2008; 44:857
36. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia 2007; 21:1545
37. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood 2008; 112:2709
38. Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients. J Clin Oncol 2008; 26:4634.
39. Allegra A, Oteri G, Nastro E, et al. Patients with bisphosphonates-associated osteonecrosis of the jaw have reduced circulating endothelial cells. Hematol Oncol 2007; 25:164
40. Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:5904.
41. Barker K, Lowe D, Olujohungbe A, et al. Survey of members of myeloma UK on biphosphonates-associated jaw osteonecrosis. Br J Haematol 2007; 139:626
42. Fedele S, Kumar N, Davies R, et al. Dental management of patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis 2009; 15:527.
43. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278.
44. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009; 20:117.
45. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008; 49:2156.
46. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67:850.
47. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, et al. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 110:593
48. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach. Head Neck 2009; 31:1249.
49. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Laryngoscope 2010; 120:2165
50. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2006; 81:1100
51. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81:1047

Induced abortion

พ.ญ. กมลนัทธ์ ประพันธ์วัฒนะ

อ.ทีปรึกษา: ร.ศ. พ.ญ. สายพิณ พงษธา

---

 การแท้ง (Abortion) คือ การสิ้นสุดการตั้งครรภ์ ก่อนที่ทารกในครรภ์จะมีชีวิตอยู่รอด โดยทั่วไปจะหมายถึงการสิ้นสุดการตั้งครรภ์ก่อนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์ หรือ ก่อนที่ทารกในครรภ์จะมีน้ำหนักตัวเกิน 500 กรัม

การยุติการตั้งครรภ์หรือการทำแท้ง (Induced abortion) คือ การชักนำให้เกิดการแท้งจะทั้งด้วยการใช้ยาหรือการใช้หัตถการทางสูติศาสตร์ แบ่งเป็น

• การยุติการตั้งครรภ์ด้วยเหตุผลทางการแพทย์ (Therapeutic abortion) เป็นการยุติการตั้งครรภ์ด้วยเหตุผลทางการแพทย์ เช่น การตั้งครรภ์นั้นเป็นอันตรายต่อสุขภาพของมารดา , มีความผิดปกติหรือพิการของทารกในครรภ์ รวมถึงเหตุผลทางกฎหมายด้วย
• การเลือกยุติการตั้งครรภ์  (Elective abortion) เป็นการยุติการตั้งครรภ์ตามความสมัครใจของหญิงตั้งครรภ์ โดยไม่มีเหตุผลทางการแพทย์

ในประเทศไทยการทำแท้งสามารถทำได้ถูกกฎหมายตามกรณีดังต่อไปนี้

มาตรา 301 หญิงใดทำให้ตนเองแท้งลูกหรือ ยอมให้ผู้อื่นทำให้ตนแท้งลูก ต้องระวางโทษจำคุกไม่เกินสามปี หรือปรับไม่เกินหกพันบาทหรือทั้งจำทั้งปรับ

มาตรา 302 ผู้ใดทำให้หญิงแท้งลูกโดยหญิงนั้นยินยอมต้องระวางโทษจำคุกไม่เกินห้าปี หรือปรับไม่เกินหนึ่งหมื่นบาทหรือทั้งจำทั้งปรับ ถ้าการกระทำนั้นเป็นเหตุให้หญิงรับอันตรายสาหัสอย่างอื่นด้วย ผู้กระทำต้องระวางโทษจำคุกไม่เกินเจ็ดปี หรือปรับไม่เกินหนึ่งหมื่นสี่พันบาท หรือทั้งจำทั้งปรับ ถ้าการกระทำนั้นเป็นเหตุให้หญิงถึงแก่ความตาย ผู้กระทำต้องระวางโทษจำคุกไม่เกินสิบปี และปรับไม่เกินสองหมื่นบาท

มาตรา 305 ถ้าการกระทำความผิดดังกล่าว ในมาตรา 301 และมาตรา 302 นั้น เป็นการกระทำของนายแพทย์และ (1) จำเป็นต้องกระทำเนื่องจากสุขภาพของ หญิงนั้น หรือ (2) หญิงมีครรภ์เนื่องจากการกระทำความผิดอาญาตามที่บัญญัติไว้ในมาตรา 276 มาตรา 277 มาตรา 282 มาตรา 283 หรือมาตรา 284 ผู้กระทำไม่มีความผิด

ขณะนี้มีร่างแก้ไขเพิ่มเติมประมวลกฎหมายอาญามาตรา 305 ที่เสนอโดยกระทรวงสาธารณสุข ซึ่งกำลังรอเข้าสู่การพิจารณาของสภาผู้แทนราษฎรอยู่ โดยมีการแก้ไขเพิ่มเติมให้แพทย์สามารถยุติการตั้งครรภ์ได้เพิ่มจากเดิมอีก โดยได้บัญญัติให้ชัดเจนว่า สามารถกระทำได้เพื่อสุขภาพจิตของมารดา และ เพื่อสุขภาพของทารกในครรภ์ด้วยซึ่งเป็นกรณีที่หลายๆฝ่ายเห็นว่า ควรได้รับการยกเว้นให้กระทำได้ เพราะเป็นประโยชน์ต่อผู้ป่วย ซึ่งเป็นหญิงที่ตั้งครรภ์แล้วมีปัญหา แต่ขณะที่กำลังรอร่างกฎหมายฉบับนี้อยู่ แพทยสภาก็ได้มีข้อบังคับของแพทยสภาในเรื่องการยุติการตั้งครรภ์ ซึ่งได้ประกาศในราชกิจจานุเบกษา แล้วดังนี้

ข้อบังคับแพทยสภาว่าด้วยหลักเกณฑ์การปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามมาตรา 305 แห่งประมวลกฎหมายอาญา พ.ศ. 2548 อาศัยอำนาจตามความในมาตรา 21 (3) (ฎ) และด้วยความเห็นชอบของสภานายกพิเศษตามมาตรา 25 แห่งพระราชบัญญัติวิชาชีพเวชกรรม พ.ศ. 2525 อันเป็นพระราชบัญญัติที่มีบทบัญญัติบางประการเกี่ยวกับการจำกัดสิทธิและเสรีภาพของบุคคล ซึ่งมาตรา 29 ประกอบกับมาตรา 50 ของรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย บัญญัติให้กระทำได้โดยอาศัยอำนาจตามบทบัญญัติแห่งกฎหมาย คณะกรรมการแพทยสภาออกข้อบังคับ ดังต่อไปนี้ ข้อ 1 ข้อบังคับนี้เรียกว่า “ข้อบังคับแพทยสภาว่าด้วยหลักเกณฑ์การปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามมาตรา 305 แห่งประมวลกฎหมายอาญา พ.ศ. 2548″Ž ข้อ 2 ข้อบังคับนี้ให้ใช้บังคับตั้งแต่วันถัดจากวันประกาศในราชกิจจานุเบกษาเป็นต้นไป ข้อ 3 การยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามมาตรา 305 แห่งประมวลกฎหมายอาญานั้น จะกระทำได้เมื่อหญิงตั้งครรภ์นั้นยินยอม ข้อ 4 แพทย์ผู้กระทำการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามข้อบังคับนี้ต้องเป็นผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมตามกฎหมาย ข้อ 5 การยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามมาตรา 305 (1) แห่งประมวลกฎหมายอาญา ให้เป็นไปตามเงื่อนไขดังนี้ (1) เป็นกรณีที่จำเป็นต้องกระทำเนื่องจากปัญหาสุขภาพทางกายของหญิงตั้งครรภ์ หรือ (2) เป็นกรณีที่จำเป็นต้องกระทำเนื่องจากปัญหาสุขภาพทางจิตของหญิงตั้งครรภ์ ซึ่งจะต้องได้รับการรับรอง หรือเห็นชอบจากผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมที่มิใช่ผู้กระทำการยุติการตั้งครรภ์ อย่างน้อยหนึ่งคน ในกรณีที่หญิงนั้นมีความเครียดอย่างรุนแรง เนื่องจากพบว่าทารกในครรภ์ มีหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะมีความพิการอย่างรุนแรง หรือเป็นหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นโรคพันธุกรรมอย่างรุนแรง เมื่อหญิงนั้นได้รับการตรวจวินิจฉัยและการปรึกษาแนะนำทางพันธุศาสตร์ (Genetic counseling) และมีการลงนามรับรองในเรื่องดังกล่าวข้างต้นโดยผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมที่มิใช่ผู้กระทำการยุติการตั้งครรภ์อย่างน้อยหนึ่งคน ให้ถือว่าหญิงตั้งครรภ์นั้นมีปัญหาสุขภาพจิตตาม (2) ทั้งนี้ต้องมีข้อบ่งชี้ทางการแพทย์ที่ชัดเจนว่าหญิงนั้นมีปัญหาสุขภาพทางกายหรือทางจิต และต้องมีการบันทึกการตรวจและวินิจฉัยโรคไว้ในเวชระเบียนเพื่อเป็นหลักฐาน ข้อ 6 การยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามมาตรา 305 (2) แห่งประมวลกฎหมายอาญานั้น ต้องมีหลักฐานหรือข้อเท็จจริงอันควรเชื่อได้ว่า หญิงตั้งครรภ์เนื่องจากการกระทำความผิดอาญาตามที่บัญญัติไว้ในมาตรา 305 (2) แห่งประมวลกฎหมายอาญา ข้อ 7 การยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามข้อ 5 และข้อ 6 ต้องกระทำในสถานพยาบาลดังต่อไปนี้ (1) โรงพยาบาลหรือหน่วยงานของรัฐที่ให้บริการรับผู้ป่วยไว้ค้างคืน หรือสถานพยาบาลเวชกรรมที่มีเตียงรับผู้ป่วยไว้ค้างคืนตามกฎหมายว่าด้วยสถานพยาบาล ทั้งนี้โดยสามารถปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ได้ตามความเหมาะสม (2) คลินิกเวชกรรมตามกฎหมายว่าด้วยสถานพยาบาล โดยสามารถปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ที่อายุครรภ์ไม่เกินสิบสองสัปดาห์ ข้อ 8 ผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมที่ปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามข้อบังคับนี้จะต้องทำรายงานเสนอต่อแพทยสภา ตามเงื่อนไขและระยะเวลาในแบบฟอร์มที่แพทยสภากำหนด ข้อ 9 ในกรณีที่ผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมผู้กระทำการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ไม่ปฏิบัติตามข้อบังคับนี้ ให้ถือว่าผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมผู้นั้นประกอบวิชาชีพเวชกรรมโดยไม่รักษามาตรฐานในระดับที่ดีที่สุด ข้อ 10 ผู้ประกอบวิชาชีพเวชกรรมที่ปฏิบัติเกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์ทางการแพทย์ตามข้อบังคับนี้ ให้ถือว่าได้กระทำตามมาตรา 305 แห่งประมวลกฎหมายอาญา ประกาศ ณ วันที่ 10 พฤศจิกายน 2548 นายแพทย์สมศักดิ์ โล่ห์เลขา นายกแพทยสภา ขอให้แพทย์ที่ตัดสินใจยุติการตั้งครรภ์ เพื่อประโยชน์ของผู้ป่วย โปรดปฏิบัติตามข้อบังคับของแพทยสภาโดยเคร่งครัด

การยุติการตั้งครรภ์สามารถกระทำได้หลายวิธีทั้งการใช้ยาหรือการใช้หัตถการทางสูติศาสตร์ ดังนี้

Surgical Techniques	Medical Techniques
Cervical dilatation followed by uterine evacuation Curettage Vacuum aspiration (suction curettage) evacuation (D&E) extraction (D&X) Menstrual aspiration Laparotomy Hysterotomy Hysterectomy	Intravenous oxytocin Intra-amnionic hyperosmotic fluid 20-percent saline 30-percent urea Prostaglandins E2, F2α, E1, and analogues Intra-amniotic injection Extraovular injection Vaginal insertion Parenteral injection Oral ingestion Antiprogesterones—RU 486 (mifepristone) and epostane Methotrexate—intramuscular and oral Various combinations of the above
จากตารางที่ 9-3 หน้า 228, William obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่ 23

 

หัตถการทางสูติศาสตร์ในการยุติการตั้งครรภ์ (Surgical abortion)

การจะเลือกใช้วิธีการใดนั้นขึ้นอยู่กับอายุครรภ์และประสบการณ์ของผู้ทำหัตถการ ซึ่งก่อนการทำหัตถการทุกครั้งควรมีการตรวจภายในเพื่อประเมินอายุครรภ์จากขนาดมดลูก ประเมินตำแหน่งของมดลูก และสภาพของปากมดลูก และการทำหัตถการควรทำในสถานพยาบาลที่ได้มาตรฐานและมีความพร้อมที่จะทำการกู้ชีพในภาวะฉุกเฉิน

สำหรับการให้ยาปฏิชีวนะในการป้องกันการติดเชื้อในการใช้หัตถการทางสูติศาสตร์เพื่อยุติการตั้งครรภ์นั้น เชื่อว่าสามารถลดอัตราการติดเชื้อลงได้กว่าครึ่งหนึ่ง โดยยาที่แนะนำ ได้แก่  Doxycycline 1oo mg twice daily หรือ Ofloxacin 400 mg twice daily โดยให้ติดต่อกันเป็นระยะเวลาสามถึงเจ็ดวัน หรือ ceftriaxone 1 gm IV สามสิบนาทีก่อนการทำหัตถการ พบว่าได้ผลไม่แตกต่างกันนัก

การทำหัตถการยุติการตั้งครรภ์นั้นโดยหลักการแล้วจะแบ่งเป็นสองส่วนหลัก คือ ขั้นตอนการเตรียมปากมดลูก (Cervical dilation) และขั้นตอนการนำชิ้นส่วนการตั้งครรภ์ออกจากโพรงมดลูก (uterine evacuation)

การเตรียมปากมดลูกให้พร้อมและถ่างขยายปากมดลูกจะช่วยลดการเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่นการฉีกขาดของปากมดลูก ช่วยลดการเสียเลือด และช่วยให้การทำ uterine evacuation ในขั้นต่อไปง่ายขึ้น การเตรียมและถ่างขยายปากมดลูกมีวิธีให้เลือกใช้ทั้ง Rigid dilator, Osmotic dilator หรือ การใช้ยา

• Rigid dilator เป็นการใช้เครื่องมือ เช่น  Tappered Pratt หรือ Hegar’s dilator ในการถ่างขยายปากมดลูก วิธีนี้มักจะก่อให้เกิดความเจ็บปวด และการบาดเจ็บต่อปากมดลูก รวมถึงอาจก่อให้เกิดการทะลุของปากมดลูกมากกว่าวิธีอื่นๆ

 

  Hegar Dilator

• Osmotic dilator เช่นการใช้ Laminaria ใส่เข้าไปในบริเวณปากมดลูกก่อนการทำหัตถการประมาณ 12-18ชั่วโมง Laminaria จะค่อยๆดูดซับความชื้นและจะค่อยๆขยายตัวออก ทำให้ปากมดลูกถ่างขยายโดยไม่เกิดการบาดเจ็บต่อเนื้อเยื่อ และแทบไม่เกิดความเสี่ยงต่อการเกิดมดลูกทะลุ

 

 Laminaria

• การใช้ยา Misoprostol 400 mg สอดเข้าทางช่องคลอดก่อนการทำหัตถการสองถึงสามชั่วโมง พบว่าได้ผลดีไม่ต่างจากการใช้ Laminaria ในการขยายปากมดลูกในการตั้งครรภ์ไตรมาสแรก แต่จะมีผลด้อยกว่าเล็กน้อยในการตั้งครรภ์ช่วงไตรมาสที่สอง อย่างไรก็ตามการใช้ยาในการเตรียมปากมดลูกนั้นสะดวก และผู้ป่วยจะรู้สึกสุขสบายกว่า

                                                               

1. Dilatation and sharp curette (D&C)

นิยมใช้ในการตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 15 สัปดาห์ โดยผู้ทำหัตถการจะต้องทำการถ่างขยายปากมดลูกก่อนตามแต่จะเลือกวิธี แล้วจึงใช้ sharp curette เพื่อขูดเอาชิ้นส่วนการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูกออกมา โดยการเลือกอุปกรณ์จะเลือกขนาดที่ใหญ่ที่สุดที่สามารถผ่านปากมดลูกเข้าไปได้ โดยผลข้างเคียงของการทำหัตถการนี้ เช่น มดลูกทะลุ, ปากมดลูกฉีกขาด, แท้งไม่ครบ หรือการตกเลือด

 

Uterine curette

2. Dilatation and Evacuation (D&E)

ใช้เรียกในการตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์มากกว่า 16 สัปดาห์ ซึ่งทารกในครรภ์เจริญดี โดยเริ่มจากการขยายปากมดลูกให้พร้อม และทำการคีบเอาชิ้นส่วนของทารกและรกออกจากโพรงมดลูก

3. Menstrual Aspiration

เป็นการใช้ syrinx ต่อเข้ากับ Karman canula เพื่อทำการดูดเนื้อเยื่อในโพรงมดลูกออกมาหลังจากการขาดระดู 1-3 สัปดาห์ พบว่ามีอัตราความสำเร็จที่ร้อยละ 98 เพียงแต่มีข้อด้อยคือ ในช่วงระยะนี้การวินิจฉัยการตั้งครรภ์มักไม่ค่อยแม่นยำนัก หรืออาจเกิดการล้มเหลวได้หากตัวอ่อนที่ยังไม่ฝังตัวไม่ได้ถูกดูดออกไปด้วย

 

Karman canula

4. Manual Vacuum Aspiration

MVA เป็นการใช้ไซริงค์ขนาด 50-60 มล. เพื่อสร้างแรงดูดประมาณ 60 มิลลิเมตรปรอท ซึ่งสามารถดูดชิ้นส่วนการตั้งครรภ์ออกจากโพรงมดลูกได้ โดยข้างหนึ่งของ syrinx ต่อเข้ากับ canula ซึ่งมีขนาดต่างๆ ที่จะเป็นส่วนที่ใส่เข้าไปในโพรงมดลูกเพื่อดูดเอาชิ้นส่วนของการตั้งครรภ์ออกมา

 

MVA  นิยมใช้ในการยุติการตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์ไม่เกิน 10สัปดาห์ มากที่สุดไม่เกิน 12 สัปดาห์ ซึ่งเมื่อเปรียบเทียบกับการ Sharp curette แล้วพบว่า MVA มีการเสียเลือดน้อยกว่า ความเจ็บปวดน้อยกว่า เวลาที่ใช้ในการทำหัตถการน้อยกว่า และไม่พบว่ามีความแตกต่างกันในแง่ของการทำหัตถการซ้ำหรือผลข้างเคียง

5. Laparotomy

ปัจจุบันการทำ hystorotomy หรือ hysterectomy เพื่อยุติการตั้งครรภ์ไม่เป็นที่ทำกันอย่างแพร่หลาย ยกเว้นในกรณีที่มีความจำเป็นเช่น ในหญิงที่มีพยาธิสภาพเกี่ยวกับโพรงมดลูกและต้องการทำการตัดมดลูกอยู่แล้ว

ยาที่ใช้ในการยุติการตั้งครรภ์ (Medical abortion)

การใช้ยาในการยุติการตั้งครรภ์โดยมากมักมีที่ใช้ในช่วงอายุครรภ์น้อยกว่า 7 สัปดาห์ และในช่วงอายุครรภ์ที่มากกว่า 15สัปดาห์  โดยในช่วง 7-15สัปดาห์ การใช้หัตถการทางสูติศาสตร์ในการยุติการตั้งครรภ์จะเป็นที่นิยมมากกว่า โดยยาที่นิยมใช้ได้แก่

1. Oxytocin

ออกฤทธิ์โดยการทำให้เกิดการหดรัดตัวของกล้ามเนื้อมดลูก มักนิยมใช้ในการตั้งครรภ์ไตรมาสที่สอง มีอัตราความสำเร็จที่ร้อยละ 80-90 แต่จะได้ผลดีต่อเมื่อมีการเตรียมปากมดลูกให้พร้อมมาก่อน

2. Prostaglandins

ที่นิยมใช้ในประเทศไทยเนื่องจากหาง่ายและมีราคาถูก ได้แก่ Misoprostol หรือในชื่อการค้าว่า Cytotec ซึ่งเป็น Synthetic Prostaglandin E1 analog สามารถใช้เป็นยาเดี่ยวหรือใช้ร่วมกับยาอื่นๆ เช่น Mifepristone โดยขนาดยาและช่องทางการให้ยาจะกล่าวถึงต่อไป ในประเทศไทยนั้นมักอยู่ในรูปยาเม็ดสีขาวหกเหลี่ยม ขนาด 200 ug ต่อเม็ด

โดยยาจะทำให้เกิดการอ่อนนุ่มของปากมดลูกละทำให้เกิดการหดรัดตัวของมดลูก โดยมีผลข้างเคียงที่พบบ่อยได้แก่ ไข้ หนาวสั่น ท้องเสีย ท้องอืด และคลื่นไส้อาเจียน

Cytotec

 

3. Anti-progesterone

เป็นที่รู้จักกันในชื่อ mifepristone หรือ RU-486 เป็นยากลุ่ม synthetic steroid ออกฤทธิ์เป็น progesterone receptors antagonist มีที่ใช้ในการยุติการตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 49 วันตามข้อกำหนดองค์การอาหารและยาของประเทศสหรัฐอเมริกา

mifepristone ออกฤทธิ์ยับยั้ง progesterone receptors โดยตรงทำให้เกิด endometrial decidual degeneration, cervical softening and dilatation, เพิ่มการปล่อย endogenous prostaglandins และเพิ่มความไวของกล้ามเนื้อมดลูกหลังถูกกระตุ้นด้วย prostaglandins  Mifepristone ยังกระตุ้น decidual breakdown โดยตรงซึ่งส่งผลให้เกิดการหลุดลอกตัวของtrophoblast และลดการสร้าง hCG จาก syncytiotrophoblast ส่งผลให้ลดการสร้าง progesterone จาก  corpus luteum จากกลไกการออกฤทธิ์พบว่าจะใช้ได้ผลดีเมื่อใช้ร่วมกับ misoprostol แต่ปัจจุบันยาตัวนี้ในประเทศไทยห้ามจำหน่าย

 

 RU-486

 

4. Methotrexate

เป็นสารประเภท antimetabolited เป็นยาที่จัดอยู่ในพวก chemotherapy จะออกฤทธิ์ทำให้ตัวอ่อนหยุดการเจริญและหยุดการแบ่งตัว  หลังจากนั้นจะเกิดการแท้งออกมาเองตามธรรมชาติ แนะนำให้ใช้ในอายุครรภ์ที่ไม่เกิน  6 สัปดาห์ ยานี้มีข้อเสียคือ หากการแท้งนั้นไม่สำเร็จและต้องการที่จะตั้งครรภ์ต่อไปตัวอ่อนที่เจริญเติบโตต่อมีโอกาสที่จะมีความพิการแต่กำเนิดได้มาก  

ผลข้างเคียงที่พบบ่อยได้แก่  คลื่นไส้ อาเจียน ถ่ายเหลว ปวดท้อง  และมีคำแนะนำเนื่องจาก methotrexate มีผล teratogenic ควรคุมกำเนิดอย่างน้อยสามเดือนหลังจากได้รับยานี้

 

สูตรยาที่ใช้ในการยุติการตั้งครรภ์และวิธีการบริหารยา

ในการยุติการตั้งครรภ์มีคำแนะนำให้การใช้ยาที่หลายหลาย ทั้งขนาดและวิธีบริหารยา ทั้งการให้แบบเดี่ยว หรือการให้ยาสองชนิดร่วมกัน แบบที่เป็นที่นิยมมีดังนี้

ช่วงการตั้งครรภ์ไตรมาสแรก 

• Mifepristone/Misoprostol

Mifepristone, 100-600 mg orally followed by:

Misoprostol, 200-600 ug orally or 800 ug vaginally in multiple doses over 6-72 hours.

• Methotrexate/Misoprostol

Methotrexate 50 mg/m2 intramuscularly or orally followed by:

Misoprostol, 800 ug vaginally in 3-7 days.

Repeat if needed 1 week after methotrexate initially given.

• Misoprostol alone

800 ug vaginally, repeated for up to three doses.

               

จากการรวบรวมวรรณกรรมจาก Cochrane database พบว่าการใช้ Mifepristone/Misoprostol ในการยุติการตั้งครรภ์ในช่วงไตรมาสแรกให้ผลดีมีอัตราความสำเร็จร้อยละ 95-98 ซึ่งเทียบเท่าได้กับการใช้หัตถการทางสูติศาสตร์ โดยไม่มีผลแตกต่างกันในแง่ของอัตราความสำเร็จหรือผลข้างเคียงที่เกิดขึ้น

ช่วงการตั้งครรภ์ไตรมาสที่สอง

การใช้ Misoprostol เป็นยาหลักเพียงตัวเดียวในการยุติการตั้งครรภ์ในช่วงไตรมาสที่สองนั้นได้ผลสำเร็จดี มีอัตราประสบความสำเร็จเกิดการแท้งออกมาใน 24 ชั่วโมงกว่าร้อยละ 95 โดยวิธีการบริหารยาที่เป็นที่แนะนำได้แก่

• Misoprostol alone

600 ug vaginally followed by 400 ug every 4 hours

การคุมกำเนิด

หลังจากการแท้งไม่ว่าจะด้วยวิธีใด การตกไข่สามารถเกิดได้อย่างรวดเร็วตั้งแต่สองสัปดาห์หลังการยุติการตั้งครรภ์ ดังนั้นในผู้ที่ไม่ประสงค์จะมีบุตร แพทย์ควรแนะนำให้ทำการคุมกำเนิดได้ทันที โดยสามารถเลือกใช้วิธีการคุมกำเนิดที่เหมาะสมกับผู้รับบริการเป็นรายๆไป โดยไม่มีข้อห้ามที่เกี่ยวกับการยุติการตั้งครรภ์แต่อย่างใด

เอกสารอ้างอิง

1. Misoprostol as a single agent for medical termination of pregnancy [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: http://www.uptodate.com/contents/misoprostol-as-a-single-agent-for-medical-termination-of-pregnancy?source=search_result&selectedTitle=3%7E82.
2. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY. Williams Obsterics 23 ed.; 2010.
3. Kulier R, Kapp N, Gülmezoglu AM, Hofmeyr GJ, Cheng L, Campana A. Medical methods for first trimester abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2004. 2010;8.
4. Lohr P, Hayes J, Gemzell-Danielsson K. Surgical versus medicalmethods for second trimester induced abortion. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008. 2008(3).
5. Say L, Brahmi D, Kulier R, Campana A, Gülmezoglu AM. Medical versus surgical methods for first trimester termination of pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2002. 2004(4).
6. Overview of pregnancy termination [database on the Internet]. 2011 [cited.
7. Surgical termination of pregnancy: First trimester [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: http://www.uptodate.com/contents/surgical-termination-of-pregnancy-first-trimester?source=search_result&selectedTitle=2%7E82.
8. Termination of pregnancy: Second trimester [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: http://www.uptodate.com/contents/termination-of-pregnancy-second-trimester?source=search_result&selectedTitle=6%7E82.
9. Mifepristone for the medical termination of pregnancy [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: http://www.uptodate.com/contents/mifepristone-for-the-medical-termination-of-pregnancy?source=search_result&selectedTitle=4%7E82.

A practical  Approach to   Ambiguous Genitalia

พ.ญ.

---

อวัยวะเพศกำกวม  หมายความถึงอวัยวะเพศที่ ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ความผิดปกติที่แม้จะดูเหมือนหญิงหรือชายก็ตาม แต่มีลักษณะที่บ่งบอกถึงความไม่สมบูรณ์ของการเป็นเพศหญิง หรือเพศชาย และหมายความรวมถึงลักษณะเพศที่แม้เป็นเพศหญิงหรือชายที่ชัดเจนแต่โครโมโซมไม่ตรงกับอวัยวะ เพศภายนอก^{1- 5}

เกณฑ์ที่บ่งบอกถึงความผิดปกติของพัฒนาการของอวัยวะเพศ  แสดงดังตาราง

1. อวัยวะเพศกำกวม ได้แก่ 

• Cloacal exstrophy
• อวัยวะเพศที่ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย

 2. อวัยวะเพศเหมือนเพศหญิง แต่ 

• มี clitoris ขนาดใหญ่ (clitoromegaly)
• มีการเชื่อมกันของแคมอวัยวะเพศส่วนหลัง (posterior labial fusion)
• คลำได้ก้อนที่บริเวณขาหนีบหรือแคมอวัยวะเพศ

3. อวัยวะเพศเหมือนเพศชาย แต่

• อัณฑะไม่ลงทั้งสองข้าง
• องคชาตขนาดเล็ก
• รูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ที่โคนขององคชาต (perineal hypospadias)
• รูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาตร่วมกับอัณฑะไม่ลงหนึ่งข้าง

4. มีประวัติครอบครัวที่มีความผิดปกติของพัฒนาการของระบบอวัยวะเพศ   เช่น complete androgen insensitivity syndrome

5. อวัยวะเพศเป็นหญิงหรือชายปกติ แต่โครโมโซมเพศไม่ตรงกับอวัยวะเพศภายนอก

ลักษณะทางคลินิก

ทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรได้รับการตรวจ อวัยวะเพศโดยละเอียด การอธิบายลักษณะอวัยวะเพศที่ ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ควรใช้คำ กลางๆ ที่ไม่ระบุถึงลักษณะเฉพาะของแต่ละเพศ ดังนี้

Phallus หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น clitoris หรือ glans penis

Labioscrotal fold หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น labia minora หรือ penis

Urogenital slit หมายถึง ยังคงมี urogenital slit เปิดอยู่ (ในเพศชายจะมีการเชื่อมกันของ urogenital slit  ตรงรอยต่อของถุงอัณฑะ ส่วนในเพศหญิง urogenital slit จะยังคงเปิดอยู่และพัฒนาต่อไปเป็นช่องคลอด)

ในการตรวจทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรบันทึก ลักษณะทางคลินิกดังต่อไปนี้

1. ขนาด phallus
2. ตรวจว่ามี urogenital slit เปิดอยู่ หรือมีการเชื่อมกันของ labioscrotal fold
3. ในกรณีที่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold แล้ว ควรตรวจหารูเปิดท่อปัสสาวะ และรอยเปิดของ urogenital slit ว่ามีช่องคลอดหรือไม่
4. ลักษณะ labioscrotal swelling มีรอยย่น แนวขวางที่เรียกว่า rugae formation มากน้อยเพียงใด
5. คลำบริเวณ labioscrotal swelling ว่ามีอัณฑะ หรือไม่ การคลำหาอัณฑะควรคลำไปจนถึงบริเวณขาหนีบ ทั้งสองข้าง

ความสำคัญของการตรวจในทารกแรกเกิดที่มี อวัยวะเพศกำกวมคือการวินิจฉัยภาวะ congenital adrenal hyperplasia (CAH) โดยเฉพาะความผิดปกติที่ทำให้เกิดการสูญเสียโซเดียม (salt-wasting) และเกิดภาวะ hyponatremia, hyperkalemia และ metabolic acidosis ซึ่งหากเป็นรุนแรงจะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ ภายในเวลา 4-6 สัปดาห์ ความผิดปกติของเอนไซม์ที่ทำให้เกิด salt-wasting ในโรค CAH พบได้ 3 ชนิด คือ 20, 22-desmolase deficiency (รวมความผิดปกติที่เกิดจาก การขาด steroidogenic acute regulatory หรือ StAR protein), classic 21-hydroxylase deficiency และ 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ลักษณะทางคลินิกที่ช่วยให้นึกถึงภาวะนี้คือการมีผิวสีดำ คลํ้ากว่าปกติ (skin hyperpigmentation) อาเจียน ท้องร่วง น้ำหนักลด ในทารกเพศหญิงจะมีอวัยวะเพศ กำกวมแตกต่างกันมากตั้งแต่มีเพียง clitoromegaly, posterior labial fusion และในบางรายจะมีการเชื่อมติดกันของ labia และมีรอยย่นตามแนวขวางจนดูเหมือน เป็นถุงอัณฑะ (scrotal-like labia) หากพบอวัยวะเพศ กำกวมเช่นนี้ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิด classic 21-hydroxylase deficiency (พบบ่อยที่สุด) และ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (พบน้อย) ทารกเพศหญิงที่มีภาวะ salt-wasting และผิวสีดำคลํ้ากว่าปกติ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิดที่มีการชาด StAR protein และ 20,22-desmolase เท่านั้น (เนื่องจาก ทารกเพศหญิงที่เป็น 21-hydroxylase deficiency หรือ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ที่มี salt-wasting จะมีการขาดเอนไซม์ชัดเจนและมักมีอวัยวะเพศกำกวมด้วยเสมอ) หากเป็นทารกเพศชายที่มีภาวะ salt-wasting และคลำอัณฑะได้ทั้งสองข้าง ให้คิดถึงความ ผิดปกติชนิด 21-hydroxylase deficiency เท่านั้น

46,XY Disorder of sex development (46,XY DSD)

46,XY DSD หมายถึง เด็กชายที่มีโครโมโซมเพศ เป็น XY แต่มีอวัยวะเพศภายนอกกำกวมเป็นชาย ไม่สมบูรณ์ และในบางกรณีอาจเป็นเพศหญิงเลยก็ได้

พัฒนาการของอวัยวะเพศชาย จำเป็นต้องอาศัยสิ่งสำคัญ 6 ประการ  จึงจะ เป็นเพศชายที่สมบูรณ์^4-5 ดังต่อไปนี้

รูปแสดง พัฒนาการของการเป็นเพศชายที่ปกติ

(คัดจาก Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11^th ed. Philadelphia : Saunders Elsevier, 2008.p.789.)

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XY DSD เกิดจากความผิดปกติใน ขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งใน 6 ขั้นตอนข้างต้น ซึ่งแบ่งออก เป็น 3 กลุ่มใหญ่ได้ดังนี้^1-5

1. ความผิดปกติในพัฒนาการของอัณฑะ

1.1.   Complete or partial testicular dysgenesis (SRY, SOX9, SF1, WT1)

1.2.   Ovotesticular DSD

1.3.   Testicular regression

2.  ความผิดปกติของกระบวนการสร้าง androgen หรือการทำหน้าที่ของ androgen

2.1  Disorder of androgen synthesis

• LH receptor mutation
• Steroidogenic acute regulatory (StAR) mutation
• Cholesterol side-chain cleavage (CYP11A1) deficiency
• 3β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
• 17α- Hydroxylase/17, 20-lyase  deficiency
• P450 Oxidoreductase deficiency
• 17β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
• 5α-Reductase deficiency

2.2  Defect in androgen action

• Complete  androgen  insensitivity  syndrome
• Partial  androgen  insensitivity  syndrome

3.ความผิดปกติอื่นๆ

3.1. Cloacal exstrophy

3.2. Persistent Mullerian duct syndrome

3.3. Vanishing testes syndrome

3.4. Severe hypospadias

3.5 Congenital hypogonadotropic hypogonadism

3.5. Cryptorchidism (INSL3)

3.6.  Environmental influence

 

46.XY Testicular dysgenesis (46, XY pure gonadal dysgenesis, Swyer syndrome)

ผู้ที่รายงานโรค XY gonadal dysgenesis ไว้เป็นครั้งแรกคือ นายแพทย์ Swyer ในปี ค.ศ.1955⁶  โรคนี้ จึงถูกตั้งชื่อว่า Swyer syndrome ตามผู้ที่รายงาน โรคนี้เกิดจากความผิดปกติในพัฒนาการของต่อมเพศ ทั้งๆ ที่มีโครโมโซม Y เป็นปกติ แต่ต่อมเพศจะฝ่อ (streak gonad) ไม่มีลักษณะเป็นอัณฑะ การตรวจทางกล้อง จุลทรรศน์ไม่พบทั้ง Sertoli cell และ Leydig cell จึงไม่มีการสร้าง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct ผู้ป่วยมีมดลูก ปีกมดลูกและช่องคลอด อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นหญิงเหมือนหญิงปกติทั่วไป

                สาเหตุ

46,XY testicular dysgenesis เป็นภาวะที่ต่อมเพศไม่สามารถมีพัฒนาการไปเป็นอัณฑะ และ ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจากขาด testis- determining gene^4-5,7-9   ซึ่งเกิดจากความผิดปกติได้ ทั้งโครโมโซม Y และ autosome เช่น mutation ของ SRY gene ที่ตำแหน่งโครโมโซม Y (Yp11.3), SOX9 gene (SOX9 mutation) ที่ตำแหน่งโครโมโซม 17q24-25, WT1 gene ที่ตำแหน่ง โครโมโซม 11 p13

                อุบัติการณ์

ไม่ทราบตัวเลขแน่นอน มีผู้ป่วยหลายรายที่ไม่ได้การวินิจฉัยเนื่องจากอวัยวะเพศภายนอกดูเป็นเพศหญิงปกติ

                ลักษณะทางคลินิก

ในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน เด็กจะมีภาวะตัวสูงชนิดแขน ขายาว ลักษณะทางคลินิกอื่นๆ ที่พบในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis ขี้นกับตำแหน่งของ testis- determining gene ที่ผิดปกติ เช่น ความผิดปกติของแขน ขาที่พบในผู้ป่วย campomelic dysplasia (SOX9 deletion) ความผิดปกติของต่อมหมวกไต (SF1 gene mutation) เป็นต้น

การตรวจเลือดพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY การตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบเป็น streak gonad มีรายงานถึง 46,XY testicular dysgenesis ชนิดไม่สมบูรณ์ (incomplete form) หรือ 46,XY partial testicular dysgenesis ซึ่งต่อมเพศมีลักษณะของอัณฑะและสามารถสร้าง testosterone ได้บ้าง ในกรณีนี้ผู้ป่วยอาจมีอวัยวะเพศกำกวมได้

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกข้างต้น ผลการตรวจ โครโมโซมเป็น 46,XY และการตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบ streak gonad

                การรักษา

ในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis มีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึงร้อยละ 10 – 30^4-5  ฉะนั้นเมื่อวินิจฉัย ได้ ควรรีบผ่าตัดเอาต่อมเพศออก (gonadectomy)  การรักษาอื่น ได้แก่ การให้ฮอร์โมน estrogen แก่ผู้ป่วยเมื่อ อายุ 12-13 ปี เพื่อให้ผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ได้ การให้ฮอร์โมนจะเหมือนกับในผู้ป่วยกลุ่มอาการ เทอร์เนอร์

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ทั้ง autosomal recessive, X-linked recessive และ autosomal dominant ชนิดที่เกิดเฉพาะในเพศชาย (male-limited autosomal dominant) ฉะนั้น ควรให้คำแนะนำถึงอัตราเสียงของการเกิดช้ำได้สูงถึงร้อยละ 25-50^7-9

 

Testicular regression (Vanishing testes, XY gonadal agenesis, congenital anorchia)

เกิดจากมีการหายไปของอัณฑะในขณะที่ทารกในครรภ์มีพัฒนาการช่วงอายุ 6-14 สัปดาห์ สาเหตุของการที่อัณฑะหายไปนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด มีผู้พยายามหา คำอธิบายเรื่องหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงอัณฑะผิดปกติ เช่น หลอดเลือดตีบ จึงขาดเลือดไปเลี้ยงอัณฑะ ทำให้อัณฑะ ฝ่อเล็กลงและหายไปในที่สุด ซึ่งเป็นเพียงข้อสันนิษฐาน เท่านั้น

                ลักษณะทางคลินิก

ขึ้นกับระยะเวลาที่อัณฑะหายไปว่าเกิดขึ้นในช่วงใด ของพัฒนาการของอวัยวะเพศภายในและภายนอก^4-5,10-13

1. เกิดขึ้นก่อน 8 สัปดาห์ ไม่มีอัณฑะ ไม่มีการสร้างทั้ง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct และอวัยวะเพศภายนอกเป็น เพศหญิง ลักษณะผู้ป่วยเหมือนกับ 46,XY testicular dysgenesis ความผิดปกติในกลุ่มนี้เรียกว่า XY gonadal agenesis

2. เกิดขึ้นในช่วง 8-12 สัปดาห์ อัณฑะมีการสร้าง AMH ได้ แต่การสร้าง testosterone เกิดขึ้นในช่วงต้น และหายไปในช่วงหลัง อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct แต่อวัยวะเพศภายนอกจะมีลักษณะกำกวมคล้าย เพศหญิง urogenital slit ยังคงเปิดอยู่ และอาจพบ urogenital sinus คล้ายช่องคลอดได้

3. เกิดขึ้นหลัง 12 สัปดาห์ ซึ่งมีพัฒนาการของอวัยวะเพศทั้งภายนอกและภายในเสร็จสมบูรณ์ แล้ว อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct อวัยวะเพศ ภายนอกเป็นเพศชาย แต่จะไม่มีการเพิ่มขนาดขององคชาต หลังจากทารกในครรภ์อายุ 12 สัปดาห์ขึ้นไป องคชาตมี ขนาดเล็ก (micropenis) ถุงอัณฑะขนาดเล็ก มีรอยย่น (rugae formation) ไม่ลึกเท่าเด็กปกติ ความผิดปกติใน กลุ่มนี้เรียกว่า congenital anorchia หรือ vanishing testes

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1. ระดับ testosterone ในเลือดตํ่ามาก

2. การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถ เพิ่มระดับ testosterone ในเลือดได้

                การวินิจฉัย

โดยการทดสอบ hCG stimulation test ดังกล่าว มีผู้ป่วยส่วนหนึ่งที่ให้การวินิจฉัยจากการผ่าตัด (เพื่อตรวจชิ้นเนื้ออัณฑะ) แล้วไม่พบอัณฑะในช่องท้อง^10-13   การตรวจ โดย CT scan หรือ MRI  เพื่อประเมินว่ามีหรือไม่มีอัณฑะ นั้น อาจไม่ช่วยในการวินิจฉัยมากนัก เนื่องจากเด็กปกติมี อัณฑะขนาดเล็กอยู่แล้ว มองเห็นได้ยาก¹⁴ การวัดระดับ AMH พบว่าตํ่ามาก^15-16

                การรักษา

ในรายที่อวัยวะเพศเป็นเพศหญิง ให้การรักษาโดย ฮอร์โมนเช่นเดียวกับ 46,XY testicular dysgenesis ใน ผู้ป่วยที่อวัยวะเพศเป็นชาย แต่มีองคชาตเล็ก ควรได้รับ การผ่าตัดใส่อัณฑะเทียม (prosthesis) ในถุงอัณฑะ เมื่อ อายุเข้าสู่วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน testosterone ฉีดเช่นเดียว กับผู้ป่วย Klinefelter syndrome

 

17B-Hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17B-HSD3) deficiency

เป็นเอนไซม์ในกระบวนการสร้าง testosterone ทั้งที่อัณฑะและต่อมหมวกไต ทำหน้าที่เปลี่ยนจาก androstenedione และ estrone เป็น testosterone และ estradiol ตามลำดับ  เอนไซม์ 17β -HSD เป็นกลุ่มเอนไซม์ที่มี 6 isoform (17β -HSD 1-6) และ isoform ที่มีในอัณฑะคือ 17B-HSD3 ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่ง ของการเกิด 46,XY DSD โดยยีนที่ควบคุมการสร้าง เอนไซม์นี้อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 9 ตำแหน่ง 9q22 และมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive^17-19

                ลักษณะทางคลินิก

ความผิดปกติจะเกิดในเด็กชายที่มีโครโมโซม XY มีอัณฑะที่มี Sertoli cell สร้าง AMH ได้และมี Leydig cell ปกติแต่ขั้นตอนการสร้าง testosterone ผิดปกติ (แต่ยังมีการสร้าง DHEAได้) ผู้ป่วยจึงมีอวัยวะเพศภายใน เป็น Wolffian duct และอวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะกำกวมเป็นเพศชาย  ไม่สมบูรณ์ องคชาตมีขนาดเล็กและมัก มีรูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ใต้ต่อองคชาต จะพบภาวะอัณฑะ ค้างได้บ่อยกว่าเด็กปกติ ผู้ป่วยไม่มีผิวสีดำคลํ้า ไม่มีอาการ และอาการแสดงของ salt-wasting เด็กมีการเจริญเติบโต ตามปกติ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยหนุ่ม ส่วนมากมักมีเต้านมโตจากการที่ androstenedione เปลี่ยนไปเป็น estrone ที่ peripheral tissue (เนื้อเยื่อไขมัน) ทำให้มี สัดส่วนของ estrogen/androgen สูงขึ้น

               

การวินิจฉัย

โดยการวัดระดับ testosterone/androstenedione และ estradiol/estrone หลังการทดสอบ hCG stimulation test แล้วพบว่ามีค่า <0.8 ซึ่งเป็นค่าที่ ตํ่ามาก²⁰

                การรักษา

ผ่าตัดแก้ไขเรื่องอวัยวะเพศกำกวม และดึงอัณฑะ ให้ลงมาอยู่ในถุงอัณฑะ เมื่อผู้ป่วยอายุเข้าสู่วัยรุ่นให้ testosterone ฉีดเหมือนการรักษาผู้ป่วย Klinefelter syndrome

5a-Reductase deficiency

เอนไซม์ 5 α -reductase จำเป็นในการเปลี่ยน testosterone ให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นในเซลล์ที่มี androgen receptor เฉพาะบางบริเวณ ได้แก่ บริเวณอวัยวะเพศภายนอก ผิวหนังบริเวณที่เป็นหนวด เครา ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2  พบมากในประเทศแถบตะวันออกกลางที่มีเชื้อชาติยิว ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2 มีผลทำให้เด็กชายมีพัฒนาการของอวัยวะเพศภายนอกไม่สมบูรณ์

ลักษณะทางคลินิก

แรกเกิดจะมีอวัยวะเพศกำกวม และดูคล้ายเป็นเพศ หญิงมากกว่าเพศชาย โดย urogenital sinus ยังคงเปิด อยู่ทำให้ดูคล้ายกับมีช่องคลอด มี phallus ขนาดเล็กที่ดูคล้าย clitoris มากกว่าองคชาตและมีรูเปิดท่อปัสสาวะ อยู่ใต้ต่อ phallus นั้น ถุงอัณฑะทั้งสองข้างจะแยกจากกัน (bifid scrotum) ต่อมเพศเป็นอัณฑะปกติ อวัยวะเพศ ภายในเป็น Wolffian duct เนื่องจากมี testosterone ส่วน Mullerian duct จะฝ่อหายไปเนื่องจากมี Sertoli cell ปกติที่สร้าง AMH ได้

ผู้ป่วยมีการเจริญเติบโตเป็นปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่น จะเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงทางเพศไปในลักษณะของความเป็นชายมากขึ้นเนื่องจาก SRD5A1 gene แสดงออกมากขึ้น โดยเริ่มมีองคชาตขนาดใหญ่ขึ้น ความยาวองคชาต ประมาณ 4-8 ชม. ซึ่งน้อยกว่าขนาดในผู้ใหญ่ปกติ ถุงอัณฑะมีรอยย่น สีคลํ้าและขนาดใหญ่ขึ้น มีขนหัวหน่าว รูปร่างล่ำสัน เสียงแตก รูปร่างทั่วไปดูเป็นชายมากขึ้น กล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น การที่มี virilization ในช่วงวัยรุ่นนี้ อธิบายจากมี testosterone ที่สูงมากขึ้นกว่าในวัยทารก และ testosterone ที่สูงมากขึ้นนี้สามารถไปแย่งจับกับ androgen receptor ภายในเซลล์และกระตุ้นให้มีการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอกได้ มีรายงานผู้ป่วย โรคนี้ในประเทศแถบตะวันออกกลางที่ผู้ป่วยโรคนี้ได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กหญิงในวัยทารกและวัยเด็กและสามารถ เปลี่ยนบทบาทเป็นเพศชายเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น ผู้ป่วยสามารถ แต่งงานและมีบุตรได้ซึ่งแสดงว่าการสร้างเชื้ออสุจิยังคงเป็นปกติ^21-23

                การวินิจฉัย

1. โครโมโซมเพศเป็น 46,XY
2. ระดับ testosterone ในเลือดจะสูงกว่าเด็กปกติ
3. ระดับ DHT จะต่ำ   ทำให้ testosterone/DHT มีค่าสูงมาก ในทารกเพศชายปกติค่า testosterone/DHT ประมาณ 5 : 1 และจะเพิ่มสูงขึ้นอย่างชัดเจนหลังการทำ hCG stimulation test เป็น >30 : 1 ซึ่งจะช่วยในการวินิจฉัย (ในเด็กปกติหลังทำ hCG stimulation test ค่า testosterone/DHT เพิ่มขึ้นเป็น 10-12 เท่านั้น)^/24-25
4. ระดับ FSH, LH จะสูง

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กควรทำผ่าตัดอวัยวะเพศให้เป็นเพศชาย และให้ฮอร์โมน DHT ทดแทน ที่ใช้ในต่างประเทศ คือ DHT ชนิดครีมทา โดยทาที่บริเวณหน้าท้องในขนาด 25 มก./วัน

Complete androgen insensitivity syndrome (testicular feminization)

เกิดจากความผิดปกติของยีนที่ควบคุมการทำงาน ของ androgen receptor^26-28   ที่เมื่อมี testosterone มาจับแล้ว ไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงภายในเชลล์ ถือเป็นภาวะที่เซลล์ไม่มีการตอบสนองต่อฮอร์โมนตามปกติ (end organ resistance) การทำงานของ androgen receptor ถูกควบคุมโดยยีนบนแขนยาวของโครโมโซม X ตำแหน่ง Xq11-12 อุบัติการณ์ของโรคนี้พบ 1/60,000 ถึง 1/100,000 มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive

                ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยมีโครโมโซม Y ปกติ มี SRY gene และ testis-determining gene อื่นๆ ที่ปกติ มีอัณฑะปกติ Sertoli cell สร้าง AMH และ Leydig cell สร้าง testosterone ได้ ฉะนั้นอวัยวะเพศภายในจึงเป็น Wolffian duct แต่มีพัฒนาการไม่เต็มที่ ส่วนอวัยวะเพศ ภายนอกจะเป็นเพศหญิงเนื่องจาก androgen receptor ไม่ตอบสนองต่อ testosterone  ผู้ป่วยจะมีช่องคลอดเฉพาะส่วนล่างทำให้เป็น blind vaginal pouch (ส่วนบนช่องคลอด เจริญมาจาก Mullerian duct  ซึ่งจะไม่มีในผู้ป่วย) แรกเกิดผู้ป่วยจะเป็นเพศหญิง มีการเติบโต ที่ปกติ เมื่ออายุเข้าสู่วัยรุ่นจะมีเต้านมโตเหมือนหญิงสาว ทั่วไป แต่ไม่มีขนหัวหน่าว เต้านมโตเกิดขึ้นจาก estradiol ปริมาณสูงซึ่งเกิดจากการมี testosterone ที่สูงโนเลือด ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อไขมัน ได้เป็น estradiol ปริมาณสูงเช่นกัน ส่วนการไม่มีขนหัวหน่าว  เนื่องจากเชลล์ที่บริเวณดังกล่าวไม่ตอบสนองต่อ testosterone และ dihydrotestosterone

ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน ใน บางรายอาจมาด้วยเรื่องก้อนที่ขาหนีบหรือไส้เลื่อน (inguinal hernia) ซึ่งเป็นอัณฑะที่เคลื่อนลงมา การตรวจร่างกายพบ มีเต้านมโต แต่ไม่มีขนหัวหน่าว จะช่วยให้นึกถึงภาวะ androgen insensitivity มากขึ้น

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1. โครโมโซมเพศเป็น XY
2. ระดับ testosterone สูงมาก โดยเริ่มสูงตั้งแต่ อายุ 1-2 ปี และระดับจะสูงขึ้นมากในช่วงวัยรุ่น
3. ระดับ LH สูงมากเช่นกัน ซึ่งเป็นตัวที่บ่งชี้ว่า testosterone ที่สูงไม่สามารถกด HPG axis ได้
4. ระดับ estradiol สูงมากเช่นกัน

การวินิจฉัย

ในเด็กหญิงวัยรุ่นที่มาด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน การตรวจร่างกายพบมีเต้านมโตปกติ แต่ไม่มีขนหัวหน่าว อาจพบมีก้อนที่ขาหนีบหรือมีไส้เลื่อนขาหนีบ ควรนึกถึง ภาวะนี้ไว้เป็นอันดับแรก การส่งตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XY ระดับ testosterone สูงในเลือด และ LH สูงมาก จะช่วยยืนยันการวินิจฉัย

                การรักษา

โดยให้คำแนะนำและอธิบายเกี่ยวกับการดำเนิน โรคว่า ผู้ป่วยสามารถทำหน้าที่ของเพศหญิงได้ แต่จะไม่มี ประจำเดือนและเป็นหมัน ผู้ป่วยทุกรายต้องได้รับการผ่าตัด เอาอัณฑะที่อยู่ในช่องท้องหรือที่ขาหนีบออก เพราะมีอัตรา เสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งต่อมเพศ ซึ่งยังเป็นที่ถกเถียงกัน อยู่ว่าการผ่าตัดเอาอัณฑะออกควรทำเมื่อใด บางคน แนะนำให้เอาออกตั้งแต่วัยเด็ก ซึ่งในกลุ่มนี้เมื่ออายุเข้าสู่ วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน estrogen ทดแทนเพื่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว และมีบางคนแนะนำว่าให้ผ่าตัด เอาออกในช่วงอายุประมาณ 16-17 ปี หลังจากที่ผู้ป่วยมี การเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยสาวแล้ว เหตุผลที่ สามารถรอให้ผ่าตัดในอายุขนาดนี้ได้เพราะอัตราเสี่ยงของ การเกิดมะเร็งต่อมเพศนั้นต่ำมากในคนที่อายุน้อยกว่า 25 ปี หลังการผ่าตัดเอาอัณฑะออก ควรให้ฮอร์โมน estrogen  ทดแทนโดยไม่ต้องให้ progesterone เนื่องจากไม่มีมดลูก

46,xx Disorder of sex development  (46,XX DSD)

46,XX DSD หมายถึง เด็กเพศหญิงที่มีโครโมโซม เพศ XX แต่อวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะของเพศชายปน ออกมา ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมขึ้น สาเหตุของ 46,XX DSD เกิดจากการที่ทารกในครรภ์มีการสร้างหรือได้รับ androgen สูงในช่วง 12 สัปดาห์หลังปฏิสนธิ เด็กหญิง เหล่านี้จะไม่มี SRY gene ต่อมเพศเป็นรังไข่ ไม่มี AMH อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct พัฒนาไปเป็น มดลูก ปีกมดลูก และช่องคลอดส่วนบนตามปกติ ส่วนอวัยวะเพศภายนอกจะกำกวมมากน้อยเพียงใดนั้น ขึ้นกับช่วงเวลาที่ทารกได้รับ androgen ขณะอายุครรภ์เท่าใด และขึ้นกับชนิดและปริมาณของ androgen ที่ได้รับ ถ้าได้ รับในช่วงต้นตั้งแต่อายุครรภ์ 6 – 8 สัปดาห์และปริมาณมาก จะทำให้อวัยวะเพศคล้ายเพศชายได้มาก ถ้าได้รับเมื่ออายุครรภ์มากกว่า 12 สัปดาห์ หรือชนิดของ androgen ที่มี ฤทธิ์อ่อนหริอปริมาณน้อย จะมีเพียง clitoris ขนาดใหญ่ เท่านั้นโดยไม่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal swelling

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XX DSD แบ่งได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่^1-5  ดังนี้

1.ความผิดปกติในพัฒนาการของรังไข่

1.1 Gonadal dysgenesis

1.2 Ovotesticular DSD

1.3 Testicular DSD (SRY+, dup SOX9)

2. มี androgen เกิน

2.1 จากทารก

• 21-hydroxylase deficiency
• 11-hydroxylase deficiency
• 3β-hydroxysteroid  dehydrogenase  deficiency
• P450 oxidoreductase deficiency
• Glucocorticoid receptor mutation

2.2 จากเนื้อเยื่อรก

• Aromatase deficiency
• P450 oxidoreductase deficiency

2.3 จากมารดา

• Exogenous androgen
• Maternal virilizing tumor  เช่น  luteoma

3. อื่นๆ

• Cloacal exstrophy
• Vaginal atresia
• Mullerian agenesis/hypoplasia (เช่น Mullerian duct, renal and cervical vertebral defects)
• Uterine abnormality
• Labial adhesion

46,XX ovarian dysgenesis (46,XX gonadal dysgenesis)

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ  แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว ต่อม เพศยังคงลักษณะเป็นต่อมเพศที่ฝ่อ ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) เมื่อตรวจทางกล้องจุลทรรศน์จะพบลักษณะคล้ายรังไข่มากกว่า (hypoplastic ovary) และไม่มี primordial follicle อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศ หญิงปกติ

                สาเหตุ

ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าความผิดปกติของพัฒนาการ ของรังไข่เกิดจากความผิดปกติของยีนใด มีรายงานของการ พบ 46,XX ovarian dysgenesis หลายคนในครอบครัว เดียวกัน และมีแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive การศึกษาต่อมาพบว่าผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis มีความผิดปกติชนิด missense mutation ของยีนที่ควบคุม FSH receptor39 ที่อยู่บน แขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 2

                ลักษณะทางคลินิก

เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น

(lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

พบระดับ estrogen ตา ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX การตรวจชิ้นเนื้อของ รังไข่พบลักษณะฝ่อ ไม่มี primordial follicle

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศ เข้าสู่วัยสาว ตัวสูงปกติ ไม่มีประจำเดือน และการตรวจ เลือดพบระดับ estrogen ต่ำ และ LH, FSH สูง ซึ่ง บ่งบอกถึงว่าเป็นความผิดปกติที่รังไข่ (primary ovarian failure) การตรวจชิ้นเนื้อรังไข่พบเป็น dysgenetic gonad^4,5

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กไม่ต้องการการรักษาใดๆ เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนเหมือนกับการรักษาในผู้ป่วย Turner syndrome โดยใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก

ในผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis โอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป  จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัดเอาต่อมเพศออก

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ฉะนั้นเมื่อให้การวินิจฉัยได้ แพทย์ควรบอกถึงอัตราเสียงของการเกิดซ้ำที่สูงถึงร้อยละ 25

 

Testicular DSD (46,XX Male)

พบได้น้อย อุบัติการณ์โดยรวมไม่ทราบแน่ชัด

                สาเหตุ

สันนิษฐานว่าเกิดจาก^29-32

1. การสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เชลล์แบ่งตัว ในผู้ป่วยที่เป็น Klinefelter syndrome
2. ผู้ป่วยมีโครโมโซม 2 ชนิดในคนคนเดียวกัน (mosaicism) และการตรวจโครโมโซมในเลือดไม่พบ cell line ที่มีโครโมโซม Y (undetected cell line containing chromosome Y)
3. มีการสลับที่กัน (translocation) ระหว่าง โครโมโซม X และโครโมโซม Y หรือระหว่างโครโมโซม Y กับ autosome ตัวอื่น โดยส่วนของโครโมโซม Y นั้นมี SRY gene อยู่
4. มี mutation เกิดขึ้นในระยะที่มีพัฒนาการของต่อมเพศ

ผู้ป่วย 46,XX male ส่วนมากจะพบ SRY gene ได้ประมาณร้อยละ 80 ในรายที่ไม่พบ SRY gene ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้แน่ชัด³³

                ลักษณะทางคลินิก

จะเป็นเด็กเพศชาย อวัยวะเพศเป็นชายปกติ ต่อมเพศเป็นอัณฑะที่มีขนาดเล็ก (dysgenetic testis) ประกอบด้วย Leydig cell และ Sertoli cell ที่สามารถ สร้างฮอร์โมนได้ทั้ง testosterone และ AMH แต่ในระดับ ต่ำปริมาณของ seminiferous tubule ในอัณฑะจะมี น้อยและไม่มีการสร้างเชื้ออสุจิ อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct ส่วนอวัยวะเพศภายนอกเป็นชาย แต่ พบองคชาตขนาดเล็ก พบอัณฑะค้างได้สูงถึงร้อยละ 15 และรูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาต (hypospadias) ได้ร้อย ละ 10 การตรวจเลือดพบระดับ testosterone ตํ่า ทำให้ ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยหนุ่ม ผู้ป่วยจะมีภาวะ ตัวสูงแขนขายาวคล้ายในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และพบมีเต้านมโตได้บ่อย การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถกระตุ้นให้ระดับ testosterone สูงขึ้นได้  

การรักษา

โดยการให้ฮอร์โมน testosterone เมื่ออายุ 14 ปี โดยการให้จะเหมือนในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และ ควรผ่าตัดเอาต่อมเพศออก โดยเฉพาะในรายที่ต่อมเพศ อยู่ในช่องท้อง

45,X Male

พบผู้ป่วยจำนวนน้อยมาก สาเหตุของ 45,X male สันนิษฐานว่าเกิดจากการสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เซลล์แบ่งตัว และมี SRY gene ไปติดบน autosome ซึ่งการมี SRY gene ทำให้ undifferentiated gonad มี พัฒนาการไปเป็นอัณฑะได้ แต่เป็นอัณฑะที่ฝ่อ (dysgenetic testes) อวัยวะเพศภายในและอวัยวะเพศภายนอกมี ลักษณะเช่นเดียวกับที่พบใน 46,XX male ลักษณะทาง คลินิกและการรักษาเหมือนกับผู้ป่วย 46,XX male

Aromatase deficiency

เอนไซม์ aromatase เป็นเอนไซม์ในกลุ่มของ cytochrome P450 ที่มีคาร์บอนอะตอม 19 ตัว (P450arom) โรคจากการขาดเอนไซม์ aromatase มี เอนไซม์ aromatase พบได้ใน รังไข่ รกและเนื้อเยื่อไขมัน หน้าที่ของ aromatase คือ เปลี่ยน androstenedione  ไปเป็น estrone (E1) และเปลี่ยน testosterone (T) ไปเป็น estradiol (E2) เนื้อเยื่อรกเป็นบริเวณที่มีเอนไซม์ aromatase อยู่โดยทำหน้าที่เปลี่ยน androgen (ทั้ง DHEA, , T) ไปเป็น estrogen (E1, E2 และ estriol หรือ E3) บทบาท สำคัญของเอนไซม์ aromatase ของเนื้อเยื่อรกคือป้องกัน ทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิงไม่ให้มีลักษณะของ virilization ถ้าทารกในครรภ์เป็นเพศชาย estrogen ที่เกิดขึ้นจาก เอนไซม์ aromatase ก็ไม่มากพอที่จะมีผลต่อทารก เนื่องจากในตัวทารกเองมีการสร้าง DHEA และ testosterone จากอัณฑะและต่อมหมวกไตได้เองอยู่แล้ว การขาดเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อรก (placental aromatase) ทำให้ androgen ที่สร้างขึ้นทั้ง ในตัวมารดาและทารกไม่สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrogen ได้ ผลที่เกิดขึ้นคือมี DHEA และ testosterone สูงขึ้น ซึ่งจะผ่านกลับไปเข้าสู่กระแสเลือดทั้งมารดาและทารก มารดาจึงมีลักษณะ virilization มากขึ้นขณะตั้งครรภ์ (มีขนขึ้นมาก มีหนวด) ส่วนทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิง จะมี virilization ตั้งแต่ในระยะแรกๆหลังการปฏิสนธิ ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมได้ (เช่น มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold ทำให้ไม่เห็นช่องคลอด มี clitoris โต เป็นต้น) ส่วนต่อมเพศยังคงเป็นรังไข่ อวัยวะเพศภายใน เป็น Mullerian duct เมื่อแรกเกิดจะตรวจพบลักษณะ อวัยวะเพศกำกวม ซึ่งจะคงที่ตลอดในช่วงวัยเด็ก ผู้ป่วย ไม่มีลักษณะผิวสีคลํ้า ไม่มีความผิดปกติของเกลือแร่และ ดุลกรด-ด่าง การตรวจโครโมโซมเป็น 46.XX เมื่อเข้าสู่ วัยสาวซึ่งรังไข่จะสร้างฮอร์โมนเพศเพิ่มขึ้นจากการถูก กระตุ้นโดย hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis แต่การสร้างฮอร์โมนเพศในรังไข่สามารถสร้างได้เป็น testosterone เท่านั้น โดยที่ไม่สามารถเปลี่ยนต่อไปเป็น estradiol ได้ ผลที่ตามมาคือมี testosterone สูงขึ้นมาก ผู้ป่วยจะมี virilization เพิ่มขึ้น มี clitoris โตขึ้น การ สร้าง estradiol ไม่ได้จึงทำให้ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และจะมีการกระตุ้นกลไก negative feedback อยู่ตลอด  จึงมี LH. FSH สูงมาก เป็นลักษณะ hypergonadotropic hypogonadism ทั้ง LH และ FSH กระตุ้นให้รังไข่สร้าง ไข่เกิดเป็น oocyst แต่จะไม่มีการตกไข่ ทำให้การตรวจ ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasonography) พบมี cyst หลายตำแหน่งในรังไข่ ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ aromatase จะมีตัวสูงชนิดแขนขายาว เนื่องจาก epiphyseal plate ปิดช้ามากจากการขาด estrogen ภาวะขาดเอนไซม์ aromatase ในเพศชายจะไม่มีผลต่อพัฒนาการของการ เข้าสู่วัยหนุ่มเนื่องจากมี testosterone ปกติ แต่จะมีตัวสูง ชนิดแขนขายาวเนื่องจากขาด estrogen ทำให้ epiphyseal plate ปิดช้าเช่นกัน³⁷

                การวินิจฉัย

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของอวัยวะเพศกำกวมในเด็ก เพศหญิง คือ CAH โดยเฉพาะที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21 -hydroxylase ดังนั้นจึงต้องวินิจฉัยภาวะนี้ให้ได้ก่อน โดยการทดสอบ ACTH stimulation test   ส่วนในรายที่สงลัยว่ามีสาเหตุจากเนื้องอกต่อมหมวกไต ต้องทำ computed tomography (CT) หรือ magnetic resonance imaging (MRI) scan ช่อง ท้อง ในกรณีที่การทดสอบ ACTH stimulation test และ CT หรือ MRI scan ต่อมหมวกไตพบว่าปกติ ให้นึกถึงว่า androgen นั้นมาจากมารดา ซึ่งควรกลับไปตรวจร่างกายมารดาว่ามีอาการของ virilization และซักประวัติของการได้รับยาในช่วงตั้งครรภ์ระยะแรก ซึ่งจะช่วยให้ได้การ วินิจฉัยโรค การวินิจฉัยภาวะขาด aromatase ต้องแยก ภาวะ 46,XX DSD ชนิดอื่นออก การวินิจฉัยที่แน่นอน โดยการตรวจทางอณูพันธุศาสตร์ (molecular genetic) เพื่อตรวจหา CYP19 gene ที่ผิดปกติ^–34-37

การรักษา

โดยการรักษาสาเหตุ ส่วนการผ่าตัดแก้ไขอวัยวะ เพศกำกวมควรทำเมื่อเด็กอายุประมาณ 1-2 ปี ผู้ป่วยที่ ขาดเอนไซม์ aromatase ต้องให้ estrogen ทดแทนเช่น เดียวกับการรักษาผู้ที่เป็น Turner syndrome

Exogenous androgen

ทารกเพศหญิงที่มารดามี androgen สูงในร่างกาย ขณะตั้งครรภ์ จะมีอวัยวะเพศกำกวมให้เห็นได้ตั้งแต่แรก เกิด ไม่มีภาวะ salt-wasting ไม่มีผิวสีดำคลํ้า ลักษณะ กำกวมของอวัยวะเพศจะน้อยลงเมื่อเด็กอายุมากขึ้น เนื่องจากไม่ได้รับ androgen อีก เช่น ถ้าทารกแรกเกิดมี รอยย่นที่บริเวณแคมใหญ่ ทำให้ดูคล้ายถุงอัณฑะ (scrotal- like labia) รอยย่นจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป  ลักษณะนี้จะช่วยในการแยกโรคจากทารกที่เป็น non salt- wasting CAH ที่ไม่ได้รับการรักษาซึ่งจะมีลักษณะ virilization มากขึ้นตามเวลา

เอกสารอ้างอิง

1. Hughes lA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 119-34.
2. Hughes IA, Houk c, Ahmed SF, Lee PA, LWPES/ESPE consensus group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 554-63.
3. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA and Writing -Committee for the International Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. Pediatrics 2006; 118: 753-7.
4. Hughes IA. The testes: disorders of sexual differentiation and puberty in the male. in: Sperling MA, editor. Pediatric endocrinology. 3^rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. p.662-85.
5. Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11^th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008.p.783-848.
6. Swyer GIM. Male pseudohermaphrodism: a hitherto undescribed form. Br Med J 1955; 2: 709-12.
7. Sarafoglou K, Ostrer H. Familial sex reversal: a review. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 483-93.
8. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex deter­mination. N Engl J Med 2004; 350: 367-78.
9. Hiort o. Neonatal endocrinology of abnormal male sexual differentiation: molecular aspects. Horm Res 2000; 53 suppl 1: 38-41.
10. Marcantonio SM, Fechner PY, Migeon CJ, Perlman EJ, Berkovitz GD. Embryonic testicular regression sequence: a part of the clinical spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis. Am J Med Genet 1994; 49: 1-5.
11. Parigi GB, Bardoni B, Avoltini V, Caputo MA, Bragheri R. Is bilateral congenital anorchia genetically determined? Eur J Pediatr Surg 1999; 9: 312-5.
12. Cleary RE, Caras J, Rosenfield R, Young PC. Endocrine and metabolic studies in a patient with male pseudohermaphrodism and true agonadism. Am J Obstet Gynecol 1977; 128: 862-7.
13. Rattanachaiyanont M, Phopong p, Techatraisak K, Charoenpanich p, Jitpraphai p. Embryonic testicular regression syndrome: a case report. J Med Assoc Thai 1999; 82: 506-10.
14. Hrebinko R, Bellinger M. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol 1993; 150: 458-3.
15. Lee MM, Donahoe PK, Silverman BL, Hasegawa T, Hasegawa Y, Gustafson ML, et al. Measurements of serum Mullerian-inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 1997; 336: 1480-6.
16. Rey R. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testicular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 357-64.
17.  (23)Andersson S, Russell DW, Wilson J. 17-Beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Trends Endocrinol 1996; 7: 121-5.
18. Geissler WM, Davis DL, Wu, L, Bradshaw KD, Patel S, Mendonca BB, et al. Male pseudoher­maphroditism caused by mutations of testicular 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat Genet 1994; 7: 34-9.
19. Andersson S, Geissler WM, พน L, Davis DL, Grumbach MM, New Ml, et al. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 130-6.
20. Faisal SF, Iqbal A, Hughes IA. The testosterone: androstenedione in male undermusculinization. Clin Endocrinol 2000; 53: 697-702.
21. Boehmer ALM, Brinkmann AO, Nijman RM, Verleun-Mooijman MCT, de Ruiter p, Niermeijer MF, et al. Phenotypic variation in a family with partial androgen insensitivity syndrome explained by differences in 5a-dihydrotestosterone availability. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1240-6.
22. Wilson JD, Griffin JE, Russell DM. steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14: 577-93.
23. Ivarsson SA. 5a-Reductase deficient men are fertile. Eur J Pediatr 1996; 155: 425.
    Odame I, Donaldson MDC, Wallace AM, Cochran W, Smith PJ. Early diagnosis and management of 5a-reductase deficiency. Arch Dis Child 1992; 67: 720-3.
24. Ng KL, Ahmed SF, Hughes IA. Pituitary- gonadal axis in male undermusculinisation. Arch Dis Child 2000; 82: 54-8.
25. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 658-65.
26. Holterhus PM, Wiebel J. Sinnecker GH, Brugenwirth HT, Sippell WG, Brinkmann AO, et al. Clinical and molecular spectrum of somatic mosaicism in androgen insensitivity syndrome. Pediatr Res 1999; 46: 684-90.
27. Hughes IA. A novel explanation for resistance to androgens. N Engl J Med 2000; 343: 881-2.
28. Deeb A, Mason c, Lee YS, Hughes IA. Correlation between genotype, phenotype and sex of rearing in 111 patients with partial androgen insensitivity syndrome. Clin Endocrinol 2005; 63: 56-62.
29.  Boucekkine c, Toublane JE, Abbas N, Chaabouni S, Ouahid S, Semrouni M, et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients: relationship to the presence of Y specific DNA sequences. Clin Endocr 1994; 40: 733-42.
30. Ferguson-Smith MA, Cooke A, Affara NA, Boyd E, Tolmie JL Genotype-phenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990; 84: 198-202.
31. de la Chapelle A, Tippett PA, Wetterstrand  G, Page D. Genetic evidence of XY interchange in a human XX male. Nature 1984; 307: 170-1.
32. Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A. The molecular action and regulation of the testis- determining factors, SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9]. Endocr Rev 2003; 24: 466-87
33. Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, et al. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study Lancet 2004; 363(9427): 2128-35.
34.  Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K, Suhara K, Nishida E, et al. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450arom) deficiency. J Biol Chem 1992; 267: 4781-5.
35. Mullis PE, Yoshimura N, Kuhlmann B, Lippuner K, Jaeger p, Harada H. Aromatase deficiency in a girl compound heterozygote for two point mutations in the P450arom gene: impact of estrogens in hypergonadotropic hypogonadism, muIticystic ovaries, body composition and bone density in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1739-45.
36. Ludwig M, Beck A, Wickert L, Bolkenius U, Tittle B, Hinkel K, et al. Female pseudoher­maphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aromatase gene. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 657-64.
37. Deladoey J, Fluck C, Bex M, Yoshimura N, Harada N, Mullis PE. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4050-4.