A practical  Approach to   Ambiguous Genitalia

พ.ญ.


อวัยวะเพศกำกวม  หมายความถึงอวัยวะเพศที่ ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ความผิดปกติที่แม้จะดูเหมือนหญิงหรือชายก็ตาม แต่มีลักษณะที่บ่งบอกถึงความไม่สมบูรณ์ของการเป็นเพศหญิง หรือเพศชาย และหมายความรวมถึงลักษณะเพศที่แม้เป็นเพศหญิงหรือชายที่ชัดเจนแต่โครโมโซมไม่ตรงกับอวัยวะ เพศภายนอก1- 5

เกณฑ์ที่บ่งบอกถึงความผิดปกติของพัฒนาการของอวัยวะเพศ  แสดงดังตาราง

1. อวัยวะเพศกำกวม ได้แก่ 

  • Cloacal exstrophy
  • อวัยวะเพศที่ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย

 2. อวัยวะเพศเหมือนเพศหญิง แต่ 

  • มี clitoris ขนาดใหญ่ (clitoromegaly)
  • มีการเชื่อมกันของแคมอวัยวะเพศส่วนหลัง (posterior labial fusion)
  • คลำได้ก้อนที่บริเวณขาหนีบหรือแคมอวัยวะเพศ

3. อวัยวะเพศเหมือนเพศชาย แต่

  • อัณฑะไม่ลงทั้งสองข้าง
  • องคชาตขนาดเล็ก
  • รูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ที่โคนขององคชาต (perineal hypospadias)
  • รูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาตร่วมกับอัณฑะไม่ลงหนึ่งข้าง

4. มีประวัติครอบครัวที่มีความผิดปกติของพัฒนาการของระบบอวัยวะเพศ   เช่น complete androgen insensitivity syndrome

5. อวัยวะเพศเป็นหญิงหรือชายปกติ แต่โครโมโซมเพศไม่ตรงกับอวัยวะเพศภายนอก

ลักษณะทางคลินิก

ทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรได้รับการตรวจ อวัยวะเพศโดยละเอียด การอธิบายลักษณะอวัยวะเพศที่ ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าเป็นเพศหญิงหรือเพศชาย ควรใช้คำ กลางๆ ที่ไม่ระบุถึงลักษณะเฉพาะของแต่ละเพศ ดังนี้

Phallus หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น clitoris หรือ glans penis

Labioscrotal fold หมายถึง ส่วนที่พัฒนาไปเป็น labia minora หรือ penis

Urogenital slit หมายถึง ยังคงมี urogenital slit เปิดอยู่ (ในเพศชายจะมีการเชื่อมกันของ urogenital slit  ตรงรอยต่อของถุงอัณฑะ ส่วนในเพศหญิง urogenital slit จะยังคงเปิดอยู่และพัฒนาต่อไปเป็นช่องคลอด)

ในการตรวจทารกที่มีอวัยวะเพศกำกวม ควรบันทึก ลักษณะทางคลินิกดังต่อไปนี้

  1. ขนาด phallus
  2. ตรวจว่ามี urogenital slit เปิดอยู่ หรือมีการเชื่อมกันของ labioscrotal fold
  3. ในกรณีที่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold แล้ว ควรตรวจหารูเปิดท่อปัสสาวะ และรอยเปิดของ urogenital slit ว่ามีช่องคลอดหรือไม่
  4. ลักษณะ labioscrotal swelling มีรอยย่น แนวขวางที่เรียกว่า rugae formation มากน้อยเพียงใด
  5. คลำบริเวณ labioscrotal swelling ว่ามีอัณฑะ หรือไม่ การคลำหาอัณฑะควรคลำไปจนถึงบริเวณขาหนีบ ทั้งสองข้าง

ความสำคัญของการตรวจในทารกแรกเกิดที่มี อวัยวะเพศกำกวมคือการวินิจฉัยภาวะ congenital adrenal hyperplasia (CAH) โดยเฉพาะความผิดปกติที่ทำให้เกิดการสูญเสียโซเดียม (salt-wasting) และเกิดภาวะ hyponatremia, hyperkalemia และ metabolic acidosis ซึ่งหากเป็นรุนแรงจะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตได้ ภายในเวลา 4-6 สัปดาห์ ความผิดปกติของเอนไซม์ที่ทำให้เกิด salt-wasting ในโรค CAH พบได้ 3 ชนิด คือ 20, 22-desmolase deficiency (รวมความผิดปกติที่เกิดจาก การขาด steroidogenic acute regulatory หรือ StAR protein), classic 21-hydroxylase deficiency และ 3β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ลักษณะทางคลินิกที่ช่วยให้นึกถึงภาวะนี้คือการมีผิวสีดำ คลํ้ากว่าปกติ (skin hyperpigmentation) อาเจียน ท้องร่วง น้ำหนักลด ในทารกเพศหญิงจะมีอวัยวะเพศ กำกวมแตกต่างกันมากตั้งแต่มีเพียง clitoromegaly, posterior labial fusion และในบางรายจะมีการเชื่อมติดกันของ labia และมีรอยย่นตามแนวขวางจนดูเหมือน เป็นถุงอัณฑะ (scrotal-like labia) หากพบอวัยวะเพศ กำกวมเช่นนี้ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิด classic 21-hydroxylase deficiency (พบบ่อยที่สุด) และ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (พบน้อย) ทารกเพศหญิงที่มีภาวะ salt-wasting และผิวสีดำคลํ้ากว่าปกติ ให้คิดถึงความผิดปกติชนิดที่มีการชาด StAR protein และ 20,22-desmolase เท่านั้น (เนื่องจาก ทารกเพศหญิงที่เป็น 21-hydroxylase deficiency หรือ 3β -hydroxysteroid dehydrogenase deficiency ที่มี salt-wasting จะมีการขาดเอนไซม์ชัดเจนและมักมีอวัยวะเพศกำกวมด้วยเสมอ) หากเป็นทารกเพศชายที่มีภาวะ salt-wasting และคลำอัณฑะได้ทั้งสองข้าง ให้คิดถึงความ ผิดปกติชนิด 21-hydroxylase deficiency เท่านั้น

46,XY Disorder of sex development (46,XY DSD)

46,XY DSD หมายถึง เด็กชายที่มีโครโมโซมเพศ เป็น XY แต่มีอวัยวะเพศภายนอกกำกวมเป็นชาย ไม่สมบูรณ์ และในบางกรณีอาจเป็นเพศหญิงเลยก็ได้

พัฒนาการของอวัยวะเพศชาย จำเป็นต้องอาศัยสิ่งสำคัญ 6 ประการ  จึงจะ เป็นเพศชายที่สมบูรณ์4-5 ดังต่อไปนี้

รูปแสดง พัฒนาการของการเป็นเพศชายที่ปกติ

(คัดจาก Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia : Saunders Elsevier, 2008.p.789.)

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XY DSD เกิดจากความผิดปกติใน ขั้นตอนใดขั้นตอนหนึ่งใน 6 ขั้นตอนข้างต้น ซึ่งแบ่งออก เป็น 3 กลุ่มใหญ่ได้ดังนี้1-5

1. ความผิดปกติในพัฒนาการของอัณฑะ

1.1.   Complete or partial testicular dysgenesis (SRY, SOX9, SF1, WT1)

1.2.   Ovotesticular DSD

1.3.   Testicular regression

2.  ความผิดปกติของกระบวนการสร้าง androgen หรือการทำหน้าที่ของ androgen

2.1  Disorder of androgen synthesis

  • LH receptor mutation
  • Steroidogenic acute regulatory (StAR) mutation
  • Cholesterol side-chain cleavage (CYP11A1) deficiency
  • 3β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
  • 17α- Hydroxylase/17, 20-lyase  deficiency
  • P450 Oxidoreductase deficiency
  • 17β-Hydroxysteroid dehydro­genase deficiency
  • 5α-Reductase deficiency

2.2  Defect in androgen action

  • Complete  androgen  insensitivity  syndrome
  • Partial  androgen  insensitivity  syndrome

3.ความผิดปกติอื่นๆ

3.1. Cloacal exstrophy

3.2. Persistent Mullerian duct syndrome

3.3. Vanishing testes syndrome

3.4. Severe hypospadias

3.5 Congenital hypogonadotropic hypogonadism

3.5. Cryptorchidism (INSL3)

3.6.  Environmental influence

 

46.XY Testicular dysgenesis (46, XY pure gonadal dysgenesis, Swyer syndrome)

ผู้ที่รายงานโรค XY gonadal dysgenesis ไว้เป็นครั้งแรกคือ นายแพทย์ Swyer ในปี ค.ศ.19556  โรคนี้ จึงถูกตั้งชื่อว่า Swyer syndrome ตามผู้ที่รายงาน โรคนี้เกิดจากความผิดปกติในพัฒนาการของต่อมเพศ ทั้งๆ ที่มีโครโมโซม Y เป็นปกติ แต่ต่อมเพศจะฝ่อ (streak gonad) ไม่มีลักษณะเป็นอัณฑะ การตรวจทางกล้อง จุลทรรศน์ไม่พบทั้ง Sertoli cell และ Leydig cell จึงไม่มีการสร้าง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct ผู้ป่วยมีมดลูก ปีกมดลูกและช่องคลอด อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นหญิงเหมือนหญิงปกติทั่วไป

                สาเหตุ

46,XY testicular dysgenesis เป็นภาวะที่ต่อมเพศไม่สามารถมีพัฒนาการไปเป็นอัณฑะ และ ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน testosterone ทำให้อวัยวะเพศ มีพัฒนาการเป็นเพศหญิง สาเหตุเกิดจากขาด testis- determining gene4-5,7-9   ซึ่งเกิดจากความผิดปกติได้ ทั้งโครโมโซม Y และ autosome เช่น mutation ของ SRY gene ที่ตำแหน่งโครโมโซม Y (Yp11.3), SOX9 gene (SOX9 mutation) ที่ตำแหน่งโครโมโซม 17q24-25, WT1 gene ที่ตำแหน่ง โครโมโซม 11 p13

                อุบัติการณ์

ไม่ทราบตัวเลขแน่นอน มีผู้ป่วยหลายรายที่ไม่ได้การวินิจฉัยเนื่องจากอวัยวะเพศภายนอกดูเป็นเพศหญิงปกติ

                ลักษณะทางคลินิก

ในวัยเด็กเป็นเพศหญิงปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่นจะไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ไม่มี growth spurt ไม่มี เต้านมโต ไม่มีประจำเดือน เด็กจะมีภาวะตัวสูงชนิดแขน ขายาว ลักษณะทางคลินิกอื่นๆ ที่พบในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis ขี้นกับตำแหน่งของ testis- determining gene ที่ผิดปกติ เช่น ความผิดปกติของแขน ขาที่พบในผู้ป่วย campomelic dysplasia (SOX9 deletion) ความผิดปกติของต่อมหมวกไต (SF1 gene mutation) เป็นต้น

การตรวจเลือดพบระดับฮอร์โมน estrogen และ testosterone ตํ่ามาก ระดับ FSH, LH สูง ผลการตรวจโครโมโซมเป็น 46,XY การตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบเป็น streak gonad มีรายงานถึง 46,XY testicular dysgenesis ชนิดไม่สมบูรณ์ (incomplete form) หรือ 46,XY partial testicular dysgenesis ซึ่งต่อมเพศมีลักษณะของอัณฑะและสามารถสร้าง testosterone ได้บ้าง ในกรณีนี้ผู้ป่วยอาจมีอวัยวะเพศกำกวมได้

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกข้างต้น ผลการตรวจ โครโมโซมเป็น 46,XY และการตรวจชิ้นเนื้อของต่อมเพศ พบ streak gonad

                การรักษา

ในผู้ป่วย 46,XY testicular dysgenesis มีโอกาส เกิดมะเร็งต่อมเพศชนิด gonadoblastoma และ germinoma ได้สูงถึงร้อยละ 10 – 304-5  ฉะนั้นเมื่อวินิจฉัย ได้ ควรรีบผ่าตัดเอาต่อมเพศออก (gonadectomy)  การรักษาอื่น ได้แก่ การให้ฮอร์โมน estrogen แก่ผู้ป่วยเมื่อ อายุ 12-13 ปี เพื่อให้ผู้ป่วยมีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว ได้ การให้ฮอร์โมนจะเหมือนกับในผู้ป่วยกลุ่มอาการ เทอร์เนอร์

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ทั้ง autosomal recessive, X-linked recessive และ autosomal dominant ชนิดที่เกิดเฉพาะในเพศชาย (male-limited autosomal dominant) ฉะนั้น ควรให้คำแนะนำถึงอัตราเสียงของการเกิดช้ำได้สูงถึงร้อยละ 25-507-9

 

Testicular regression (Vanishing testes, XY gonadal agenesis, congenital anorchia)

เกิดจากมีการหายไปของอัณฑะในขณะที่ทารกในครรภ์มีพัฒนาการช่วงอายุ 6-14 สัปดาห์ สาเหตุของการที่อัณฑะหายไปนั้นยังไม่ทราบแน่ชัด มีผู้พยายามหา คำอธิบายเรื่องหลอดเลือดที่ไปเลี้ยงอัณฑะผิดปกติ เช่น หลอดเลือดตีบ จึงขาดเลือดไปเลี้ยงอัณฑะ ทำให้อัณฑะ ฝ่อเล็กลงและหายไปในที่สุด ซึ่งเป็นเพียงข้อสันนิษฐาน เท่านั้น

                ลักษณะทางคลินิก

ขึ้นกับระยะเวลาที่อัณฑะหายไปว่าเกิดขึ้นในช่วงใด ของพัฒนาการของอวัยวะเพศภายในและภายนอก4-5,10-13

1. เกิดขึ้นก่อน 8 สัปดาห์ ไม่มีอัณฑะ ไม่มีการสร้างทั้ง AMH และ testosterone อวัยวะเพศภายใน จึงเป็น Mullerian duct และอวัยวะเพศภายนอกเป็น เพศหญิง ลักษณะผู้ป่วยเหมือนกับ 46,XY testicular dysgenesis ความผิดปกติในกลุ่มนี้เรียกว่า XY gonadal agenesis

2. เกิดขึ้นในช่วง 8-12 สัปดาห์ อัณฑะมีการสร้าง AMH ได้ แต่การสร้าง testosterone เกิดขึ้นในช่วงต้น และหายไปในช่วงหลัง อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct แต่อวัยวะเพศภายนอกจะมีลักษณะกำกวมคล้าย เพศหญิง urogenital slit ยังคงเปิดอยู่ และอาจพบ urogenital sinus คล้ายช่องคลอดได้

3. เกิดขึ้นหลัง 12 สัปดาห์ ซึ่งมีพัฒนาการของอวัยวะเพศทั้งภายนอกและภายในเสร็จสมบูรณ์ แล้ว อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct อวัยวะเพศ ภายนอกเป็นเพศชาย แต่จะไม่มีการเพิ่มขนาดขององคชาต หลังจากทารกในครรภ์อายุ 12 สัปดาห์ขึ้นไป องคชาตมี ขนาดเล็ก (micropenis) ถุงอัณฑะขนาดเล็ก มีรอยย่น (rugae formation) ไม่ลึกเท่าเด็กปกติ ความผิดปกติใน กลุ่มนี้เรียกว่า congenital anorchia หรือ vanishing testes

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

1. ระดับ testosterone ในเลือดตํ่ามาก

2. การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถ เพิ่มระดับ testosterone ในเลือดได้

                การวินิจฉัย

โดยการทดสอบ hCG stimulation test ดังกล่าว มีผู้ป่วยส่วนหนึ่งที่ให้การวินิจฉัยจากการผ่าตัด (เพื่อตรวจชิ้นเนื้ออัณฑะ) แล้วไม่พบอัณฑะในช่องท้อง10-13   การตรวจ โดย CT scan หรือ MRI  เพื่อประเมินว่ามีหรือไม่มีอัณฑะ นั้น อาจไม่ช่วยในการวินิจฉัยมากนัก เนื่องจากเด็กปกติมี อัณฑะขนาดเล็กอยู่แล้ว มองเห็นได้ยาก14 การวัดระดับ AMH พบว่าตํ่ามาก15-16

                การรักษา

ในรายที่อวัยวะเพศเป็นเพศหญิง ให้การรักษาโดย ฮอร์โมนเช่นเดียวกับ 46,XY testicular dysgenesis ใน ผู้ป่วยที่อวัยวะเพศเป็นชาย แต่มีองคชาตเล็ก ควรได้รับ การผ่าตัดใส่อัณฑะเทียม (prosthesis) ในถุงอัณฑะ เมื่อ อายุเข้าสู่วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน testosterone ฉีดเช่นเดียว กับผู้ป่วย Klinefelter syndrome

 

17B-Hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17B-HSD3) deficiency

เป็นเอนไซม์ในกระบวนการสร้าง testosterone ทั้งที่อัณฑะและต่อมหมวกไต ทำหน้าที่เปลี่ยนจาก androstenedione และ estrone เป็น testosterone และ estradiol ตามลำดับ  เอนไซม์ 17β -HSD เป็นกลุ่มเอนไซม์ที่มี 6 isoform (17β -HSD 1-6) และ isoform ที่มีในอัณฑะคือ 17B-HSD3 ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่ง ของการเกิด 46,XY DSD โดยยีนที่ควบคุมการสร้าง เอนไซม์นี้อยู่บนแขนยาวของโครโมโซมคู่ที่ 9 ตำแหน่ง 9q22 และมีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive17-19

                ลักษณะทางคลินิก

ความผิดปกติจะเกิดในเด็กชายที่มีโครโมโซม XY มีอัณฑะที่มี Sertoli cell สร้าง AMH ได้และมี Leydig cell ปกติแต่ขั้นตอนการสร้าง testosterone ผิดปกติ (แต่ยังมีการสร้าง DHEAได้) ผู้ป่วยจึงมีอวัยวะเพศภายใน เป็น Wolffian duct และอวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะกำกวมเป็นเพศชาย  ไม่สมบูรณ์ องคชาตมีขนาดเล็กและมัก มีรูเปิดท่อปัสสาวะอยู่ใต้ต่อองคชาต จะพบภาวะอัณฑะ ค้างได้บ่อยกว่าเด็กปกติ ผู้ป่วยไม่มีผิวสีดำคลํ้า ไม่มีอาการ และอาการแสดงของ salt-wasting เด็กมีการเจริญเติบโต ตามปกติ และไม่มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยหนุ่ม ส่วนมากมักมีเต้านมโตจากการที่ androstenedione เปลี่ยนไปเป็น estrone ที่ peripheral tissue (เนื้อเยื่อไขมัน) ทำให้มี สัดส่วนของ estrogen/androgen สูงขึ้น

               

การวินิจฉัย

โดยการวัดระดับ testosterone/androstenedione และ estradiol/estrone หลังการทดสอบ hCG stimulation test แล้วพบว่ามีค่า <0.8 ซึ่งเป็นค่าที่ ตํ่ามาก20

                การรักษา

ผ่าตัดแก้ไขเรื่องอวัยวะเพศกำกวม และดึงอัณฑะ ให้ลงมาอยู่ในถุงอัณฑะ เมื่อผู้ป่วยอายุเข้าสู่วัยรุ่นให้ testosterone ฉีดเหมือนการรักษาผู้ป่วย Klinefelter syndrome

5a-Reductase deficiency

เอนไซม์ 5 α -reductase จำเป็นในการเปลี่ยน testosterone ให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงนี้เกิดขึ้นในเซลล์ที่มี androgen receptor เฉพาะบางบริเวณ ได้แก่ บริเวณอวัยวะเพศภายนอก ผิวหนังบริเวณที่เป็นหนวด เครา ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2  พบมากในประเทศแถบตะวันออกกลางที่มีเชื้อชาติยิว ภาวะขาดเอนไซม์ 5α -R2 มีผลทำให้เด็กชายมีพัฒนาการของอวัยวะเพศภายนอกไม่สมบูรณ์

ลักษณะทางคลินิก

แรกเกิดจะมีอวัยวะเพศกำกวม และดูคล้ายเป็นเพศ หญิงมากกว่าเพศชาย โดย urogenital sinus ยังคงเปิด อยู่ทำให้ดูคล้ายกับมีช่องคลอด มี phallus ขนาดเล็กที่ดูคล้าย clitoris มากกว่าองคชาตและมีรูเปิดท่อปัสสาวะ อยู่ใต้ต่อ phallus นั้น ถุงอัณฑะทั้งสองข้างจะแยกจากกัน (bifid scrotum) ต่อมเพศเป็นอัณฑะปกติ อวัยวะเพศ ภายในเป็น Wolffian duct เนื่องจากมี testosterone ส่วน Mullerian duct จะฝ่อหายไปเนื่องจากมี Sertoli cell ปกติที่สร้าง AMH ได้

ผู้ป่วยมีการเจริญเติบโตเป็นปกติ เมื่อเข้าสู่วัยรุ่น จะเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงทางเพศไปในลักษณะของความเป็นชายมากขึ้นเนื่องจาก SRD5A1 gene แสดงออกมากขึ้น โดยเริ่มมีองคชาตขนาดใหญ่ขึ้น ความยาวองคชาต ประมาณ 4-8 ชม. ซึ่งน้อยกว่าขนาดในผู้ใหญ่ปกติ ถุงอัณฑะมีรอยย่น สีคลํ้าและขนาดใหญ่ขึ้น มีขนหัวหน่าว รูปร่างล่ำสัน เสียงแตก รูปร่างทั่วไปดูเป็นชายมากขึ้น กล้ามเนื้อเพิ่มขึ้น การที่มี virilization ในช่วงวัยรุ่นนี้ อธิบายจากมี testosterone ที่สูงมากขึ้นกว่าในวัยทารก และ testosterone ที่สูงมากขึ้นนี้สามารถไปแย่งจับกับ androgen receptor ภายในเซลล์และกระตุ้นให้มีการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะเพศภายนอกได้ มีรายงานผู้ป่วย โรคนี้ในประเทศแถบตะวันออกกลางที่ผู้ป่วยโรคนี้ได้รับการเลี้ยงดูแบบเด็กหญิงในวัยทารกและวัยเด็กและสามารถ เปลี่ยนบทบาทเป็นเพศชายเมื่อเข้าสู่วัยรุ่น ผู้ป่วยสามารถ แต่งงานและมีบุตรได้ซึ่งแสดงว่าการสร้างเชื้ออสุจิยังคงเป็นปกติ21-23

                การวินิจฉัย

  1. โครโมโซมเพศเป็น 46,XY
  2. ระดับ testosterone ในเลือดจะสูงกว่าเด็กปกติ
  3. ระดับ DHT จะต่ำ   ทำให้ testosterone/DHT มีค่าสูงมาก ในทารกเพศชายปกติค่า testosterone/DHT ประมาณ 5 : 1 และจะเพิ่มสูงขึ้นอย่างชัดเจนหลังการทำ hCG stimulation test เป็น >30 : 1 ซึ่งจะช่วยในการวินิจฉัย (ในเด็กปกติหลังทำ hCG stimulation test ค่า testosterone/DHT เพิ่มขึ้นเป็น 10-12 เท่านั้น)/24-25
  4. ระดับ FSH, LH จะสูง

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กควรทำผ่าตัดอวัยวะเพศให้เป็นเพศชาย และให้ฮอร์โมน DHT ทดแทน ที่ใช้ในต่างประเทศ คือ DHT ชนิดครีมทา โดยทาที่บริเวณหน้าท้องในขนาด 25 มก./วัน

Complete androgen insensitivity syndrome (testicular feminization)

เกิดจากความผิดปกติของยีนที่ควบคุมการทำงาน ของ androgen receptor26-28   ที่เมื่อมี testosterone มาจับแล้ว ไม่เกิดการเปลี่ยนแปลงภายในเชลล์ ถือเป็นภาวะที่เซลล์ไม่มีการตอบสนองต่อฮอร์โมนตามปกติ (end organ resistance) การทำงานของ androgen receptor ถูกควบคุมโดยยีนบนแขนยาวของโครโมโซม X ตำแหน่ง Xq11-12 อุบัติการณ์ของโรคนี้พบ 1/60,000 ถึง 1/100,000 มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive

                ลักษณะทางคลินิก

ผู้ป่วยมีโครโมโซม Y ปกติ มี SRY gene และ testis-determining gene อื่นๆ ที่ปกติ มีอัณฑะปกติ Sertoli cell สร้าง AMH และ Leydig cell สร้าง testosterone ได้ ฉะนั้นอวัยวะเพศภายในจึงเป็น Wolffian duct แต่มีพัฒนาการไม่เต็มที่ ส่วนอวัยวะเพศ ภายนอกจะเป็นเพศหญิงเนื่องจาก androgen receptor ไม่ตอบสนองต่อ testosterone  ผู้ป่วยจะมีช่องคลอดเฉพาะส่วนล่างทำให้เป็น blind vaginal pouch (ส่วนบนช่องคลอด เจริญมาจาก Mullerian duct  ซึ่งจะไม่มีในผู้ป่วย) แรกเกิดผู้ป่วยจะเป็นเพศหญิง มีการเติบโต ที่ปกติ เมื่ออายุเข้าสู่วัยรุ่นจะมีเต้านมโตเหมือนหญิงสาว ทั่วไป แต่ไม่มีขนหัวหน่าว เต้านมโตเกิดขึ้นจาก estradiol ปริมาณสูงซึ่งเกิดจากการมี testosterone ที่สูงโนเลือด ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อไขมัน ได้เป็น estradiol ปริมาณสูงเช่นกัน ส่วนการไม่มีขนหัวหน่าว  เนื่องจากเชลล์ที่บริเวณดังกล่าวไม่ตอบสนองต่อ testosterone และ dihydrotestosterone

ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน ใน บางรายอาจมาด้วยเรื่องก้อนที่ขาหนีบหรือไส้เลื่อน (inguinal hernia) ซึ่งเป็นอัณฑะที่เคลื่อนลงมา การตรวจร่างกายพบ มีเต้านมโต แต่ไม่มีขนหัวหน่าว จะช่วยให้นึกถึงภาวะ androgen insensitivity มากขึ้น

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

  1. โครโมโซมเพศเป็น XY
  2. ระดับ testosterone สูงมาก โดยเริ่มสูงตั้งแต่ อายุ 1-2 ปี และระดับจะสูงขึ้นมากในช่วงวัยรุ่น
  3. ระดับ LH สูงมากเช่นกัน ซึ่งเป็นตัวที่บ่งชี้ว่า testosterone ที่สูงไม่สามารถกด HPG axis ได้
  4. ระดับ estradiol สูงมากเช่นกัน

การวินิจฉัย

ในเด็กหญิงวัยรุ่นที่มาด้วยเรื่องไม่มีประจำเดือน การตรวจร่างกายพบมีเต้านมโตปกติ แต่ไม่มีขนหัวหน่าว อาจพบมีก้อนที่ขาหนีบหรือมีไส้เลื่อนขาหนีบ ควรนึกถึง ภาวะนี้ไว้เป็นอันดับแรก การส่งตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XY ระดับ testosterone สูงในเลือด และ LH สูงมาก จะช่วยยืนยันการวินิจฉัย

                การรักษา

โดยให้คำแนะนำและอธิบายเกี่ยวกับการดำเนิน โรคว่า ผู้ป่วยสามารถทำหน้าที่ของเพศหญิงได้ แต่จะไม่มี ประจำเดือนและเป็นหมัน ผู้ป่วยทุกรายต้องได้รับการผ่าตัด เอาอัณฑะที่อยู่ในช่องท้องหรือที่ขาหนีบออก เพราะมีอัตรา เสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งต่อมเพศ ซึ่งยังเป็นที่ถกเถียงกัน อยู่ว่าการผ่าตัดเอาอัณฑะออกควรทำเมื่อใด บางคน แนะนำให้เอาออกตั้งแต่วัยเด็ก ซึ่งในกลุ่มนี้เมื่ออายุเข้าสู่ วัยรุ่นต้องให้ฮอร์โมน estrogen ทดแทนเพื่อให้เกิดการ เปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาว และมีบางคนแนะนำว่าให้ผ่าตัด เอาออกในช่วงอายุประมาณ 16-17 ปี หลังจากที่ผู้ป่วยมี การเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยสาวแล้ว เหตุผลที่ สามารถรอให้ผ่าตัดในอายุขนาดนี้ได้เพราะอัตราเสี่ยงของ การเกิดมะเร็งต่อมเพศนั้นต่ำมากในคนที่อายุน้อยกว่า 25 ปี หลังการผ่าตัดเอาอัณฑะออก ควรให้ฮอร์โมน estrogen  ทดแทนโดยไม่ต้องให้ progesterone เนื่องจากไม่มีมดลูก

46,xx Disorder of sex development  (46,XX DSD)

46,XX DSD หมายถึง เด็กเพศหญิงที่มีโครโมโซม เพศ XX แต่อวัยวะเพศภายนอกมีลักษณะของเพศชายปน ออกมา ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมขึ้น สาเหตุของ 46,XX DSD เกิดจากการที่ทารกในครรภ์มีการสร้างหรือได้รับ androgen สูงในช่วง 12 สัปดาห์หลังปฏิสนธิ เด็กหญิง เหล่านี้จะไม่มี SRY gene ต่อมเพศเป็นรังไข่ ไม่มี AMH อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct พัฒนาไปเป็น มดลูก ปีกมดลูก และช่องคลอดส่วนบนตามปกติ ส่วนอวัยวะเพศภายนอกจะกำกวมมากน้อยเพียงใดนั้น ขึ้นกับช่วงเวลาที่ทารกได้รับ androgen ขณะอายุครรภ์เท่าใด และขึ้นกับชนิดและปริมาณของ androgen ที่ได้รับ ถ้าได้ รับในช่วงต้นตั้งแต่อายุครรภ์ 6 – 8 สัปดาห์และปริมาณมาก จะทำให้อวัยวะเพศคล้ายเพศชายได้มาก ถ้าได้รับเมื่ออายุครรภ์มากกว่า 12 สัปดาห์ หรือชนิดของ androgen ที่มี ฤทธิ์อ่อนหริอปริมาณน้อย จะมีเพียง clitoris ขนาดใหญ่ เท่านั้นโดยไม่มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal swelling

สาเหตุ

สาเหตุของ 46,XX DSD แบ่งได้เป็น 3 กลุ่มใหญ่1-5  ดังนี้

1.ความผิดปกติในพัฒนาการของรังไข่

1.1 Gonadal dysgenesis

1.2 Ovotesticular DSD

1.3 Testicular DSD (SRY+, dup SOX9)

2. มี androgen เกิน

2.1 จากทารก

  • 21-hydroxylase deficiency
  • 11-hydroxylase deficiency
  • 3β-hydroxysteroid  dehydrogenase  deficiency
  • P450 oxidoreductase deficiency
  • Glucocorticoid receptor mutation

2.2 จากเนื้อเยื่อรก

  • Aromatase deficiency
  • P450 oxidoreductase deficiency

2.3 จากมารดา

  • Exogenous androgen
  • Maternal virilizing tumor  เช่น  luteoma

3. อื่นๆ

  • Cloacal exstrophy
  • Vaginal atresia
  • Mullerian agenesis/hypoplasia (เช่น Mullerian duct, renal and cervical vertebral defects)
  • Uterine abnormality
  • Labial adhesion

46,XX ovarian dysgenesis (46,XX gonadal dysgenesis)

เกิดจากความผิดปกติของต่อมเพศเองที่ไม่มีพัฒนาการ  แม้ว่าจะมีโครโมโซม X ที่ปกติทั้ง 2 ตัว ต่อม เพศยังคงลักษณะเป็นต่อมเพศที่ฝ่อ ไม่สามารถแยกได้ ชัดเจนว่าเป็นอัณฑะหรือรังไข่ (rudimentary streak gonad) เมื่อตรวจทางกล้องจุลทรรศน์จะพบลักษณะคล้ายรังไข่มากกว่า (hypoplastic ovary) และไม่มี primordial follicle อวัยวะเพศภายในเป็น Mullerian duct มีมดลูก และปีกมดลูกแต่ขนาดเล็ก อวัยวะเพศภายนอกจะเป็นเพศ หญิงปกติ

                สาเหตุ

ยังไม่ทราบแน่ชัดว่าความผิดปกติของพัฒนาการ ของรังไข่เกิดจากความผิดปกติของยีนใด มีรายงานของการ พบ 46,XX ovarian dysgenesis หลายคนในครอบครัว เดียวกัน และมีแบบแผนการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive การศึกษาต่อมาพบว่าผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis มีความผิดปกติชนิด missense mutation ของยีนที่ควบคุม FSH receptor39 ที่อยู่บน แขนสั้นของโครโมโซมคู่ที่ 2

                ลักษณะทางคลินิก

เป็นเด็กเพศหญิงปกติ มีรูปร่างและหน้าตาปกติ การเจริญเติบโตปกติ แต่ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้า สู่วัยสาวและไม่มีการเจริญเติบโตเร็วในช่วงอายุวัยรุ่น

(lack of growth spurt) รังไข่ไม่สามารถสร้างฮอร์โมน estrogen ทำให้ไม่มีเต้านม ไม่มีประจำเดือน ขนหัวหน่าว จะมีปริมาณน้อย (ซึ่งการมีขนหัวหน่าวเกิดจากฮอร์โมน testosterone จากต่อมหมวกไตขั้นนอก)

                การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

พบระดับ estrogen ตา ระดับ LH และ FSH สูง การตรวจโครโมโซมพบเป็น 46,XX การตรวจชิ้นเนื้อของ รังไข่พบลักษณะฝ่อ ไม่มี primordial follicle

                การวินิจฉัย

จากลักษณะทางคลินิกที่ไม่มีพัฒนาการทางเพศ เข้าสู่วัยสาว ตัวสูงปกติ ไม่มีประจำเดือน และการตรวจ เลือดพบระดับ estrogen ต่ำ และ LH, FSH สูง ซึ่ง บ่งบอกถึงว่าเป็นความผิดปกติที่รังไข่ (primary ovarian failure) การตรวจชิ้นเนื้อรังไข่พบเป็น dysgenetic gonad4,5

                การรักษา

ในช่วงวัยเด็กไม่ต้องการการรักษาใดๆ เมื่ออายุเข้าสู่ช่วงวัยรุ่นควรให้ฮอร์โมน estrogen เพื่อให้มีการเปลี่ยนแปลงเข้าสู่วัยสาวได้ การให้ฮอร์โมนเหมือนกับการรักษาในผู้ป่วย Turner syndrome โดยใช้ estrogen และ progesterone เพื่อให้มีประจำเดือนและช่วยเพิ่มความหนาแน่นกระดูก

ในผู้ป่วย 46,XX ovarian dysgenesis โอกาสเกิดมะเร็งต่อมเพศจะน้อยมาก และไม่แตกต่างจากเด็กหญิงทั่วไป  จึงไม่จำเป็นต้องผ่าตัดเอาต่อมเพศออก

โรคนี้มีการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ฉะนั้นเมื่อให้การวินิจฉัยได้ แพทย์ควรบอกถึงอัตราเสียงของการเกิดซ้ำที่สูงถึงร้อยละ 25

 

Testicular DSD (46,XX Male)

พบได้น้อย อุบัติการณ์โดยรวมไม่ทราบแน่ชัด

                สาเหตุ

สันนิษฐานว่าเกิดจาก29-32

  1. การสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เชลล์แบ่งตัว ในผู้ป่วยที่เป็น Klinefelter syndrome
  2. ผู้ป่วยมีโครโมโซม 2 ชนิดในคนคนเดียวกัน (mosaicism) และการตรวจโครโมโซมในเลือดไม่พบ cell line ที่มีโครโมโซม Y (undetected cell line containing chromosome Y)
  3. มีการสลับที่กัน (translocation) ระหว่าง โครโมโซม X และโครโมโซม Y หรือระหว่างโครโมโซม Y กับ autosome ตัวอื่น โดยส่วนของโครโมโซม Y นั้นมี SRY gene อยู่
  4. มี mutation เกิดขึ้นในระยะที่มีพัฒนาการของต่อมเพศ

ผู้ป่วย 46,XX male ส่วนมากจะพบ SRY gene ได้ประมาณร้อยละ 80 ในรายที่ไม่พบ SRY gene ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้แน่ชัด33

                ลักษณะทางคลินิก

จะเป็นเด็กเพศชาย อวัยวะเพศเป็นชายปกติ ต่อมเพศเป็นอัณฑะที่มีขนาดเล็ก (dysgenetic testis) ประกอบด้วย Leydig cell และ Sertoli cell ที่สามารถ สร้างฮอร์โมนได้ทั้ง testosterone และ AMH แต่ในระดับ ต่ำปริมาณของ seminiferous tubule ในอัณฑะจะมี น้อยและไม่มีการสร้างเชื้ออสุจิ อวัยวะเพศภายในเป็น Wolffian duct ส่วนอวัยวะเพศภายนอกเป็นชาย แต่ พบองคชาตขนาดเล็ก พบอัณฑะค้างได้สูงถึงร้อยละ 15 และรูเปิดท่อปัสสาวะใต้ต่อองคชาต (hypospadias) ได้ร้อย ละ 10 การตรวจเลือดพบระดับ testosterone ตํ่า ทำให้ ไม่มีการเปลี่ยนแปลงทางเพศเข้าสู่วัยหนุ่ม ผู้ป่วยจะมีภาวะ ตัวสูงแขนขายาวคล้ายในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และพบมีเต้านมโตได้บ่อย การทดสอบ hCG stimulation test ไม่สามารถกระตุ้นให้ระดับ testosterone สูงขึ้นได้  

การรักษา

โดยการให้ฮอร์โมน testosterone เมื่ออายุ 14 ปี โดยการให้จะเหมือนในผู้ป่วย Klinefelter syndrome และ ควรผ่าตัดเอาต่อมเพศออก โดยเฉพาะในรายที่ต่อมเพศ อยู่ในช่องท้อง

45,X Male

พบผู้ป่วยจำนวนน้อยมาก สาเหตุของ 45,X male สันนิษฐานว่าเกิดจากการสูญเสียโครโมโซม Y ในขณะที่เซลล์แบ่งตัว และมี SRY gene ไปติดบน autosome ซึ่งการมี SRY gene ทำให้ undifferentiated gonad มี พัฒนาการไปเป็นอัณฑะได้ แต่เป็นอัณฑะที่ฝ่อ (dysgenetic testes) อวัยวะเพศภายในและอวัยวะเพศภายนอกมี ลักษณะเช่นเดียวกับที่พบใน 46,XX male ลักษณะทาง คลินิกและการรักษาเหมือนกับผู้ป่วย 46,XX male

Aromatase deficiency

เอนไซม์ aromatase เป็นเอนไซม์ในกลุ่มของ cytochrome P450 ที่มีคาร์บอนอะตอม 19 ตัว (P450arom) โรคจากการขาดเอนไซม์ aromatase มี เอนไซม์ aromatase พบได้ใน รังไข่ รกและเนื้อเยื่อไขมัน หน้าที่ของ aromatase คือ เปลี่ยน androstenedione  ไปเป็น estrone (E1) และเปลี่ยน testosterone (T) ไปเป็น estradiol (E2) เนื้อเยื่อรกเป็นบริเวณที่มีเอนไซม์ aromatase อยู่โดยทำหน้าที่เปลี่ยน androgen (ทั้ง DHEA, , T) ไปเป็น estrogen (E1, E2 และ estriol หรือ E3) บทบาท สำคัญของเอนไซม์ aromatase ของเนื้อเยื่อรกคือป้องกัน ทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิงไม่ให้มีลักษณะของ virilization ถ้าทารกในครรภ์เป็นเพศชาย estrogen ที่เกิดขึ้นจาก เอนไซม์ aromatase ก็ไม่มากพอที่จะมีผลต่อทารก เนื่องจากในตัวทารกเองมีการสร้าง DHEA และ testosterone จากอัณฑะและต่อมหมวกไตได้เองอยู่แล้ว การขาดเอนไซม์ aromatase ที่เนื้อเยื่อรก (placental aromatase) ทำให้ androgen ที่สร้างขึ้นทั้ง ในตัวมารดาและทารกไม่สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrogen ได้ ผลที่เกิดขึ้นคือมี DHEA และ testosterone สูงขึ้น ซึ่งจะผ่านกลับไปเข้าสู่กระแสเลือดทั้งมารดาและทารก มารดาจึงมีลักษณะ virilization มากขึ้นขณะตั้งครรภ์ (มีขนขึ้นมาก มีหนวด) ส่วนทารกในครรภ์ที่เป็นเพศหญิง จะมี virilization ตั้งแต่ในระยะแรกๆหลังการปฏิสนธิ ทำให้เกิดอวัยวะเพศกำกวมได้ (เช่น มีการเชื่อมติดกันของ labioscrotal fold ทำให้ไม่เห็นช่องคลอด มี clitoris โต เป็นต้น) ส่วนต่อมเพศยังคงเป็นรังไข่ อวัยวะเพศภายใน เป็น Mullerian duct เมื่อแรกเกิดจะตรวจพบลักษณะ อวัยวะเพศกำกวม ซึ่งจะคงที่ตลอดในช่วงวัยเด็ก ผู้ป่วย ไม่มีลักษณะผิวสีคลํ้า ไม่มีความผิดปกติของเกลือแร่และ ดุลกรด-ด่าง การตรวจโครโมโซมเป็น 46.XX เมื่อเข้าสู่ วัยสาวซึ่งรังไข่จะสร้างฮอร์โมนเพศเพิ่มขึ้นจากการถูก กระตุ้นโดย hypothalamic-pituitary-gonadal (HPG) axis แต่การสร้างฮอร์โมนเพศในรังไข่สามารถสร้างได้เป็น testosterone เท่านั้น โดยที่ไม่สามารถเปลี่ยนต่อไปเป็น estradiol ได้ ผลที่ตามมาคือมี testosterone สูงขึ้นมาก ผู้ป่วยจะมี virilization เพิ่มขึ้น มี clitoris โตขึ้น การ สร้าง estradiol ไม่ได้จึงทำให้ไม่มีพัฒนาการของเต้านม และจะมีการกระตุ้นกลไก negative feedback อยู่ตลอด  จึงมี LH. FSH สูงมาก เป็นลักษณะ hypergonadotropic hypogonadism ทั้ง LH และ FSH กระตุ้นให้รังไข่สร้าง ไข่เกิดเป็น oocyst แต่จะไม่มีการตกไข่ ทำให้การตรวจ ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasonography) พบมี cyst หลายตำแหน่งในรังไข่ ผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ aromatase จะมีตัวสูงชนิดแขนขายาว เนื่องจาก epiphyseal plate ปิดช้ามากจากการขาด estrogen ภาวะขาดเอนไซม์ aromatase ในเพศชายจะไม่มีผลต่อพัฒนาการของการ เข้าสู่วัยหนุ่มเนื่องจากมี testosterone ปกติ แต่จะมีตัวสูง ชนิดแขนขายาวเนื่องจากขาด estrogen ทำให้ epiphyseal plate ปิดช้าเช่นกัน37

                การวินิจฉัย

สาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของอวัยวะเพศกำกวมในเด็ก เพศหญิง คือ CAH โดยเฉพาะที่เกิดจากการขาดเอนไซม์ 21 -hydroxylase ดังนั้นจึงต้องวินิจฉัยภาวะนี้ให้ได้ก่อน โดยการทดสอบ ACTH stimulation test   ส่วนในรายที่สงลัยว่ามีสาเหตุจากเนื้องอกต่อมหมวกไต ต้องทำ computed tomography (CT) หรือ magnetic resonance imaging (MRI) scan ช่อง ท้อง ในกรณีที่การทดสอบ ACTH stimulation test และ CT หรือ MRI scan ต่อมหมวกไตพบว่าปกติ ให้นึกถึงว่า androgen นั้นมาจากมารดา ซึ่งควรกลับไปตรวจร่างกายมารดาว่ามีอาการของ virilization และซักประวัติของการได้รับยาในช่วงตั้งครรภ์ระยะแรก ซึ่งจะช่วยให้ได้การ วินิจฉัยโรค การวินิจฉัยภาวะขาด aromatase ต้องแยก ภาวะ 46,XX DSD ชนิดอื่นออก การวินิจฉัยที่แน่นอน โดยการตรวจทางอณูพันธุศาสตร์ (molecular genetic) เพื่อตรวจหา CYP19 gene ที่ผิดปกติ34-37

การรักษา

โดยการรักษาสาเหตุ ส่วนการผ่าตัดแก้ไขอวัยวะ เพศกำกวมควรทำเมื่อเด็กอายุประมาณ 1-2 ปี ผู้ป่วยที่ ขาดเอนไซม์ aromatase ต้องให้ estrogen ทดแทนเช่น เดียวกับการรักษาผู้ที่เป็น Turner syndrome

Exogenous androgen

ทารกเพศหญิงที่มารดามี androgen สูงในร่างกาย ขณะตั้งครรภ์ จะมีอวัยวะเพศกำกวมให้เห็นได้ตั้งแต่แรก เกิด ไม่มีภาวะ salt-wasting ไม่มีผิวสีดำคลํ้า ลักษณะ กำกวมของอวัยวะเพศจะน้อยลงเมื่อเด็กอายุมากขึ้น เนื่องจากไม่ได้รับ androgen อีก เช่น ถ้าทารกแรกเกิดมี รอยย่นที่บริเวณแคมใหญ่ ทำให้ดูคล้ายถุงอัณฑะ (scrotal- like labia) รอยย่นจะลดลงเมื่อเวลาผ่านไป  ลักษณะนี้จะช่วยในการแยกโรคจากทารกที่เป็น non salt- wasting CAH ที่ไม่ได้รับการรักษาซึ่งจะมีลักษณะ virilization มากขึ้นตามเวลา

เอกสารอ้างอิง

  1. Hughes lA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 119-34.
  2. Hughes IA, Houk c, Ahmed SF, Lee PA, LWPES/ESPE consensus group. Consensus statement on management of intersex disorders. Arch Dis Child 2006; 91: 554-63.
  3. Houk CP, Hughes IA, Ahmed SF, Lee PA and Writing -Committee for the International Consensus Conference Participants. Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. Pediatrics 2006; 118: 753-7.
  4. Hughes IA. The testes: disorders of sexual differentiation and puberty in the male. in: Sperling MA, editor. Pediatric endocrinology. 3rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008. p.662-85.
  5. Achermann JC, Hughes IA. Disorders of sex differentiation. In : Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, editors. Williams textbook of endocrinology. 11th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier, 2008.p.783-848.
  6. Swyer GIM. Male pseudohermaphrodism: a hitherto undescribed form. Br Med J 1955; 2: 709-12.
  7. Sarafoglou K, Ostrer H. Familial sex reversal: a review. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 483-93.
  8. MacLaughlin DT, Donahoe PK. Sex deter­mination. N Engl J Med 2004; 350: 367-78.
  9. Hiort o. Neonatal endocrinology of abnormal male sexual differentiation: molecular aspects. Horm Res 2000; 53 suppl 1: 38-41.
  10. Marcantonio SM, Fechner PY, Migeon CJ, Perlman EJ, Berkovitz GD. Embryonic testicular regression sequence: a part of the clinical spectrum of 46,XY gonadal dysgenesis. Am J Med Genet 1994; 49: 1-5.
  11. Parigi GB, Bardoni B, Avoltini V, Caputo MA, Bragheri R. Is bilateral congenital anorchia genetically determined? Eur J Pediatr Surg 1999; 9: 312-5.
  12. Cleary RE, Caras J, Rosenfield R, Young PC. Endocrine and metabolic studies in a patient with male pseudohermaphrodism and true agonadism. Am J Obstet Gynecol 1977; 128: 862-7.
  13. Rattanachaiyanont M, Phopong p, Techatraisak K, Charoenpanich p, Jitpraphai p. Embryonic testicular regression syndrome: a case report. J Med Assoc Thai 1999; 82: 506-10.
  14. Hrebinko R, Bellinger M. The limited role of imaging techniques in managing children with undescended testes. J Urol 1993; 150: 458-3.
  15. Lee MM, Donahoe PK, Silverman BL, Hasegawa T, Hasegawa Y, Gustafson ML, et al. Measurements of serum Mullerian-inhibiting substance in the evaluation of children with nonpalpable gonads. N Engl J Med 1997; 336: 1480-6.
  16. Rey R. How to evaluate gonadal function in the cryptorchid boy. Lessons from new testicular markers. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16: 357-64.
  17.  (23)Andersson S, Russell DW, Wilson J. 17-Beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. Trends Endocrinol 1996; 7: 121-5.
  18. Geissler WM, Davis DL, Wu, L, Bradshaw KD, Patel S, Mendonca BB, et al. Male pseudoher­maphroditism caused by mutations of testicular 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3. Nat Genet 1994; 7: 34-9.
  19. Andersson S, Geissler WM, พน L, Davis DL, Grumbach MM, New Ml, et al. Molecular genetics and pathophysiology of 17 beta- hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 130-6.
  20. Faisal SF, Iqbal A, Hughes IA. The testosterone: androstenedione in male undermusculinization. Clin Endocrinol 2000; 53: 697-702.
  21. Boehmer ALM, Brinkmann AO, Nijman RM, Verleun-Mooijman MCT, de Ruiter p, Niermeijer MF, et al. Phenotypic variation in a family with partial androgen insensitivity syndrome explained by differences in 5a-dihydrotestosterone availability. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1240-6.
  22. Wilson JD, Griffin JE, Russell DM. steroid 5a-reductase 2 deficiency. Endocr Rev 1993; 14: 577-93.
  23. Ivarsson SA. 5a-Reductase deficient men are fertile. Eur J Pediatr 1996; 155: 425.
    Odame I, Donaldson MDC, Wallace AM, Cochran W, Smith PJ. Early diagnosis and management of 5a-reductase deficiency. Arch Dis Child 1992; 67: 720-3.
  24. Ng KL, Ahmed SF, Hughes IA. Pituitary- gonadal axis in male undermusculinisation. Arch Dis Child 2000; 82: 54-8.
  25. Ahmed SF, Cheng A, Dovey L, Hawkins JR, Martin H, Rowland J, et al. Phenotypic features, androgen receptor binding, and mutational analysis in 278 clinical cases reported as androgen insensitivity syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 658-65.
  26. Holterhus PM, Wiebel J. Sinnecker GH, Brugenwirth HT, Sippell WG, Brinkmann AO, et al. Clinical and molecular spectrum of somatic mosaicism in androgen insensitivity syndrome. Pediatr Res 1999; 46: 684-90.
  27. Hughes IA. A novel explanation for resistance to androgens. N Engl J Med 2000; 343: 881-2.
  28. Deeb A, Mason c, Lee YS, Hughes IA. Correlation between genotype, phenotype and sex of rearing in 111 patients with partial androgen insensitivity syndrome. Clin Endocrinol 2005; 63: 56-62.
  29.  Boucekkine c, Toublane JE, Abbas N, Chaabouni S, Ouahid S, Semrouni M, et al. Clinical and anatomical spectrum in XX sex reversed patients: relationship to the presence of Y specific DNA sequences. Clin Endocr 1994; 40: 733-42.
  30. Ferguson-Smith MA, Cooke A, Affara NA, Boyd E, Tolmie JL Genotype-phenotype correlations in XX males and their bearing on current theories of sex determination. Hum Genet 1990; 84: 198-202.
  31. de la Chapelle A, Tippett PA, Wetterstrand  G, Page D. Genetic evidence of XY interchange in a human XX male. Nature 1984; 307: 170-1.
  32. Harley VR, Clarkson MJ, Argentaro A. The molecular action and regulation of the testis- determining factors, SRY (sex-determining region on the Y chromosome) and SOX9 [SRY-related high-mobility group (HMG) box 9]. Endocr Rev 2003; 24: 466-87
  33. Arlt W, Walker EA, Draper N, Ivison HE, Ride JP, Hammer F, et al. Congenital adrenal hyperplasia caused by mutant P450 oxidoreductase and human androgen synthesis: analytical study Lancet 2004; 363(9427): 2128-35.
  34.  Harada N, Ogawa H, Shozu M, Yamada K, Suhara K, Nishida E, et al. Biochemical and molecular genetic analyses on placental aromatase (P450arom) deficiency. J Biol Chem 1992; 267: 4781-5.
  35. Mullis PE, Yoshimura N, Kuhlmann B, Lippuner K, Jaeger p, Harada H. Aromatase deficiency in a girl compound heterozygote for two point mutations in the P450arom gene: impact of estrogens in hypergonadotropic hypogonadism, muIticystic ovaries, body composition and bone density in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 1739-45.
  36. Ludwig M, Beck A, Wickert L, Bolkenius U, Tittle B, Hinkel K, et al. Female pseudoher­maphroditism associated with a novel homozygous G-to-A (V370-to-M) substitution in the P-450 aromatase gene. J Pediatr Endocrinol Metab 1998; 11: 657-64.
  37. Deladoey J, Fluck C, Bex M, Yoshimura N, Harada N, Mullis PE. Aromatase deficiency caused by a novel P450arom gene mutation: impact of absent estrogen production on serum gonadotropin concentration in a boy. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 4050-4.