Dysfunctional uterine bleeding (DUB)

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

ภาวะ Dysfunctional uterine bleeding (DUB) หมายถึง ภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งไม่ได้เกิดจากโรคหรือพยาธิสภาพใด ๆ ภายในอุ้งเชิงกราน  โดยที่ 80 – 90% ของภาวะนี้มีสาเหตุมาจากการไม่ตกไข่ (Anovulation)

กลไกที่ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติจากภาวะไม่ตกไข่นั้นเป็นผลจากความผิดปกติของฮอร์โมนเพศที่มีตามรอบเดือน และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการใช้ยา เมื่อทราบถึงกลไกที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

โดยทั่วไปแล้วการซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียด ร่วมกับการตรวจร่างกายก็มักจะได้ข้อมูลที่เพียงพอที่ทำให้สามารถแยกภาวะ DUB ออกจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากสาเหตุอื่น ๆ ได้

กลไกการเกิดรอบเดือนตามปกติ

                รอบเดือนที่ปกตินั้นเกิดจากการทำงานอย่างเป็นระบบของระบบต่อมไร้ท่อซึ่งทำให้มีการตกไข่ ก่อให้เกิดประจำเดือนที่สม่ำเสมอ สามารถคาดการณ์ได้ และมีปริมาณที่คงที่ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงกลไกในการควบคุมรอบประจำเดือนโดยย่อ ดังนี้

รูปที่ 1

– ในช่วง follicular phase ของ ovarian cycle (proliferative phase ของ endometrial cycle) ระดับของเอสโตรเจน จะค่อย ๆ สูงขึ้น และสูงขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อมีการโตขึ้นของ Dominant follicle จนกลายเป็น Mature follicle

–  ระดับเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer ให้มีการเจริญหนาตัวขึ้น

– หลังการตกไข่ คอร์ปัสลูเตียมจะทำหน้าที่สร้างเอสโตรเจนต่อ ร่วมกับมีการสร้างโปรเจสเตอโรน ซึ่งมีความสำคัญในระยะนี้ เกิดเป็นระยะ luteal phase ของ ovarian cycle (secretory phase ของ endometrial cycle)

– เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนจะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเปลี่ยนแปลงเพื่อพร้อมที่จะรับการฝังตัวของตัวอ่อน

– แต่เมื่อไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น จึงไม่มีการกระตุ้นของ Beta-HCG ต่อ คอร์ปัสลูเตียม ก็จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของคอร์ปัสลูเตียม และเกิดการลดระดับลงของ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกออกมาเป็นประจำเดือนในที่สุด

การที่มีลำดับของฮอร์โมนอย่างเป็นระบบ คือ จากเอสโตรเจน ตามด้วยโปรเจสเตอโรนแล้วเกิด การขาดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน (estrogen-progesterone withdrawal) นั้นเป็นส่วนสำคัญในการทำให้มีรอบประจำเดือนที่ปกติ

ความผิดปกติของประจำเดือนนั้นพบได้บ่อยในวัยรุ่นที่เริ่มมีประจำเดือน (อายุน้อยกว่า 20 ปี) และผู้สูงอายุที่ใกล้หมดประจำเดือน (อายุมากกว่า 40 ปี) 1,2 โดยในช่วง 5-7 ปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนจะมีรอบเดือนที่ยาว แล้วจึงค่อย ๆ สั้นลงและสม่ำเสมอในวัยเจริญพันธุ์ และก็จะยาวออกและไม่สม่ำเสมออีกครั้งในช่วง 8-10 ปีก่อนหมดประจำเดือน 3-7

Menstrual Period Characteristic

 

Normal

Abnormal

Duration

4 – 6 days

Less than 2 or more than 7

Volume

30 mL

More than 80 mL

Interval

24 – 35 days

ตารางที่ 1.

ลักษณะรอบเดือนที่ปกติได้สรุปไว้ในตารางที่ 1. ข้างต้น ซึ่งหากมีการเปลี่ยนแปลงไป เช่น มีประจำเดือนมาน้อยกว่า 2 วัน หรือมากกว่า 7 วัน 8 , มีปริมาณที่มากกว่า 80 ซีซี 9 , มีรอบเดือนที่น้อยกว่า 24 วัน หรือมากกว่า 35 วัน จำเป็นที่จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม โดยหากมีประจำเดือนที่มากผิดปกติ (มานานกว่า 7 วัน หรือมีปริมาณมากกว่า 80 ซีซี)อาจจะก่อให้เกิดภาวะซีดจนต้องให้การรักษาได้ 10-11

กลไกของการเกิดและการหยุดของรอบเดือนปกติ

                Classic concepts ของรอบเดือนปกติเชื่อว่าเกิดจากกลไกของหลอดเลือดที่มีภายหลังการขาดเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ก่อให้เกิดการหดรัดตัวของ spiral arterioles ในชั้น basal layer จนมีการขาดเลือดของเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน

สำหรับการหยุดของรอบเดือนนั้นเกิดจากการหดรัดตัวของหลอดเลือดที่ยาวนานและรุนแรงกว่า ร่วมกับระบบการแข็งตัวของเลือด และการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกในรอบเดือนใหม่

แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ พบว่ากลไกการเกิดรอบเดือนนั้นเป็นผลมาจากการขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการปล่อยสารต่าง ๆ ที่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer หรืออาจถึง spiral arterioles system ในชั้น basal layer 12,13 อันได้แก่ Lysosomal enzyme12,14 , Protease จากเซลล์เม็ดเลือดขาว13,15 และ Matrix metalloproteinases (Collagenase , Gelatinase , Stomelysin)16-18

การที่มีการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกจะทำให้เกิดการแยกชั้นระหว่าง หลอดเลือดฝอย กับระบบหลอดเลือดดำในชั้นใต้เยื่อบุโพรงมดลูก เกิด interstitial hemorrhage จนทำให้เลือดผ่านออกไปสู่โพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน โดยการหลุดลอกที่เกิดจะเริ่มจากบริเวณยอดมดลูกลงไปเรื่อย ๆ ถึง isthmus ทำให้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง 19,20

เลือดประจำเดือนที่ออกมานั้น นอกจากจะประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกสลายแล้ว ยังประกอบไปด้วย inflammatory exudates , เม็ดเลือดแดง , proteolytic enzyme20,21 โดยปริมาณเลือดที่ออกมานั้นถูกควบคุมโดยสมดุลระหว่างการสลายลิ่มเลือดจาก Plasmin เพื่อให้ประจำเดือนไม่แข็งตัวเป็นลิ่มเลือดและออกมาได้โดยง่าย ร่วมกับกระบวนการแข็งตัวของเลือดที่เกิดบริเวณหลอดเลือดและเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออก นอกจากนี้การหดรัดตัวของหลอดเลือด spiral arteriole จากการกระตุ้นของ endothelin และ prostaglandin ก็ยังเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมปริมาณรอบเดือน จนกระทั่งมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นในรอบเดือนใหม่ ทำให้รอบเดือนหมดไปในที่สุด

การที่เลือดประจำเดือนสามารถหยุดได้เอง ไม่ออกกระปิดกระปอย เป็นเพราะว่ามีการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูกจากทุก ๆ บริเวณในเวลาใกล้เคียงกันภายหลังจากขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด การหดรัดตัวของหลอดเลือด และการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่ในเวลาอันรวดเร็ว

การตอบสนองของเยื่อบุโพรงมดลูกต่อฮอร์โมน

– Estrogen withdrawal bleeding

เกิดจากการขาด หรือลดลงของเอสโตรเจนที่มากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่ได้รับเอสโตรเจนอยู่ก่อน เช่น การตัดรังไข่ออกในช่วง follicular phase , การหยุดให้เอสโตรเจนในผู้ป่วยวัยทอง หรือการเกิด Midcycle bleeding หลังตกไข่ โดยสามารถทำให้เลือดหยุดได้โดยการให้เอสโตรเจน

– Estrogen breakthrough bleeding

เกิดจากการที่ระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ภายในร่างกายระดับหนึ่ง แต่ไม่เพียงพอต่อการรักษาความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นมากขึ้นเรื่อย ๆ ได้ ทำให้เกิดเป็นเลือดออกผิดปกติ โดยปริมาณเลือดที่ออกจะสัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ คือ ในกรณีที่มีเอสโตรเจนในระดับต่ำ จะก่อให้เกิดเลือดออกทีละเล็กน้อย กระปิดกระปอย เป็นระยะเวลานาน แต่ถ้าเกิดในกรณีที่มีระดับเอสโตรเจนสูง มักจะทำให้มีการขาดของประจำเดือนไประยะเวลาหนึ่งแล้วตามด้วยการมีเลือดออกปริมาณมาก

– Progesterone withdrawal bleeding

เกิดจากการขาดโปรเจสเตอโรนของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการกระตุ้นด้วยเอสโตรเจน และควบคุมโดยโปรเจสเตอโรนมาก่อน ภาวะเลือดออกชนิดนี้สามารถหยุดได้เองคล้ายรอบเดือนปกติ และสามารถเลื่อนการเกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้เมื่อให้เอสโตรเจนในระดับสูง 10-20 เท่า22

– Progesterone breakthrough bleeding

เกิดในกรณีที่อัตราส่วนของโปรเจสเตอโรนต่อเอสโตรเจนสูงมาก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ เช่นที่พบในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสเตอโรน ผู้ที่ใช้ยาคุมกำเนิดแบบฉีด(DMPA)  แบบฝัง (Progestin implant) หรือในผู้ที่ทานยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวมที่มีโปรเจสเตอโรนเป็นองค์ประกอบหลัก

Anovulatory bleeding

                เนื่องจากไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม รังไข่จึงอยู่ใน follicular phase ทำให้มีการสร้างเอสโตรเจนมากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้อยู่ใน proliferative phase ตลอดเวลา สาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่จึงเกิดจาก Estrogen withdrawal และ Estrogen breakthrough bleeding

เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรนมาต้านฤทธิ์ เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะหนาตัวไปเรื่อย ๆ แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีโครงสร้างผิดปกติ 23,24 มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน เนื่องจากมีการหลุดลอกที่ตำแหน่งต่าง ๆ ไม่พร้อมกัน

ลักษณะเลือดออกผิดปกติสามารถอธิบายได้ดังนี้

–   Oligomenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนมากกว่า 35 วัน

–   Polymenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนน้อยกว่า 24 วัน

–   Menorrhagia : มีรอบเดือนที่สม่ำเสมอ แต่มีปริมาณมากหรือนานกว่าปกติ

–   Metrorrhagia : มีรอบเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ มีปริมาณมาก หรือนานกว่าปกติ

การวินิจฉัยแยกโรค

การจะวินิจฉัยว่าภาวะเลือดประจำเดือนออกผิดปกตินั้นเกิดจากการไม่ตกไข่จำเป็นจะต้องอาศัยการแยกโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน โรคที่สำคัญนั้นได้แก่

–   การตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่น การตั้งครรภ์นอกมดลูก , ภาวะแทงค์คุกคาม , แทงค์ค้าง

–   เลือดออกผิดปกติจากการได้รับยาฮอร์โมนต่าง ๆ

–   เนื้องอกชนิดต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์

–   ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ซึ่งอาจจะพบเพียงเลือดประจำเดือนที่ผิดปกติในระยะแรก25

–   ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด26-31 หรือการได้รับยาละลายลิ่มเลือด 32

–   การใช้ยาชนิดต่าง ๆ เช่น Glucocorticoid , Tamoxifen , ยาสมุนไพรบางชนิด33

–   โรคของระบบอื่น ๆ เช่น ภาวะไตวาย ตับวาย

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติ

การซักประวัติ 

                การซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียดเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกภาวะไม่ตกไข่ออกจากสาเหตุอื่น ประวัติที่สำคัญได้แก่ ระยะห่างของรอบเดือน ปริมาณ จำนวนวันที่มีรอบเดือน อาการก่อนมีรอบเดือน จุดเริ่มต้นที่มีรอบเดือนผิดปกติ โรคประจำตัว และการใช้ยาต่าง ๆ

การตรวจร่างกาย 

                เพื่อประเมินหาลักษณะที่สัมพันธ์กับการไม่ตกไข่ เช่น ขนดก สิว ผิวมัน น้ำนมไหลผิดปกติ , ตรวจหารอยโรคอื่น ๆ ที่สามารถมองเห็นได้ ตรวจดูขนาด/ลักษณะของมดลูก รวมทั้งตรวจหาอาการแสดงของโรคทางระบบอื่น ๆ เช่น โรคของต่อมไทรอยด์

โดยทั่วไปแล้วในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่สามารถที่จะให้การวินิจฉัยและการรักษาได้เลย โดยไม่ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางห้องปฏิบิติการ ได้แก่

–   Pregnancy test เพื่อแยกสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติของการตั้งครรภ์ออกไป

–   Complete blood count เพื่อประเมินภาวะซีด ปริมาณเกล็ดเลือด

–   Serum progesterone สามารถช่วยบอกได้ว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นในกรณีที่ระดับ มากกว่า 3 ng/mL34

–   Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อตรวจหาความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

–   Coagulogram28,35 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติในอดีต หรือประวัติครอบครัว , ผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนออกมากโดยไม่ทราบสาเหตุ

–   Ristocetin cofactor assay 35-37 เพื่อตรวจหาภาวะ von Willebrand’s disease

–   Liver and Renal function ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ/ไต

–   การตรวจทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการขูดมดลูก เพื่อแยกภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer โดยเฉพาะในรายที่อายุมาก

–   การทำอัลตราซาวด์ โดยเฉพาะการทำทางช่องคลอดสามารถที่จะแยกพยาธิสภาพภายในมดลูกได้ เช่น Myoma uteri , Endometrial polyp รวมทั้งสามารถบอกขนาดและตำแหน่งของพยาธิสภาพนั้น เพื่อประเมินว่าสัมพันธ์กับการเกิดเลือดออกผิดปกติหรือไม่ 38

ในกรณีของหญิงวัยหมดประจำเดือน การทำอัลตราซาวด์ยังมีประโยชน์ในการประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งถ้าพบว่ามีความหนาน้อยกว่า 4-5 มม.นั้น มีความเสี่ยงน้อยมากที่จะมีภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer 39-41

นอกจากนี้การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีดน้ำเกลือเข้าไปในโพรงมดลูก (Sonohysterography) สามารถเพิ่มความไวและความแม่นยำในการตรวจหาพยาธิสภาพในมดลูกได้ใกล้เคียงกับการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก 42-45

–   การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) สามารถใช้วินิจฉัยพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ร่วมกับให้การรักษาได้

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่

Progestin Therapy

                Progestin มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนอย่างรุนแรง โดยจะไปกระตุ้น 17 beta – hydroxysteroid dehydrogenase และ Sulfotransferase ทำให้เอสโตรเจนถูกเปลี่ยนเป็น Estrone sulfate ซึ่งจะถูกขับออกจากร่างกายโดยเร็ว46 นอกจากนี้โปรเจสตินยังจะลดจำนวน Receptor ของเอสโตรเจน และกดการสร้าง oncogene จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน ทำให้การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง สามารถป้องกันการเกิด Endometrial hyperplasia ได้

ในการรักษา Anovulatory DUB สามารถใช้โปรเจสติน เพื่อทำให้เกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้ โดยมีวีธีการให้ยาชนิดและขนาดต่าง ๆ กัน ดังนี้

–   Medroxyprogesterone acetate 5 – 10 มก. ต่อวัน ทานเป็นระยะเวลา 10 – 14 วันต่อเดือน โดยเริ่มทานในวันที่ 16 – 25 ของรอบเดือน47 หรืออาจให้ทานในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน48-51

–   Norethindrone acetate 5 มก. ต่อวัน โดยทานทุกในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน52

–   Micronize oral progesterone 200 มก. ทานวันละ 1 ครั้ง ในช่วง 12 วันแรกของเดือน หรือทานเป็นระยะเวลา 12 วัน เริ่มจากวันที่ 14 ของรอบเดือน (หรือวันที่ 10 ของรอบเดือนหากมีประจำเดือนมาก่อน)52

การใช้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ นั้น ได้ผลดีในผู้ป่วยที่ไม่มีการตกไข่เกิดขึ้นเลย แต่หากผู้ป่วยนั้นยังมีการตกไข่อยู่บ้าง หรือต้องการที่จะคุมกำเนิดด้วยนั้น การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เป็นวิธีที่เหมาะสมยิ่งกว่า

Oral contraceptive therapy

                ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้รักษา Anovulatory bleeding ที่มีปริมาณมากและระยะเวลานานได้อย่างมีประสิทธิภาพ การใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเท่ากัน ไม่ว่าจะเป็น

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 2 ครั้งอย่างต่อเนื่อง สามารถทำให้เลือดประจำเดือนออกน้อยลงได้ภายใน 24 – 48 ชั่วโมง โดยให้ทานในปริมาณ 2 เม็ดต่อวันต่อไปอีก 5- 7 วันหลังเลือดลดลง แล้วจึงเปลี่ยนเป็นทานวันละ 1 ครั้งต่อไปจนหมดแผง

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม ทานวันละ 3 ครั้งจนเลือดออกน้อยลง แล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาเหลือ วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 5 วัน และลดลงจนเหลือวันละ 1 ครั้ง จนครบ 21 วัน โดยอาจพิจารณาทานวันละ 2 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 21 วันในกรณีที่มีเลือดออกขณะทานยาวันละ 1 ครั้ง 52

ในกรณีที่มีเลือดออกปริมาณมาก การพิจารณาให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมขนาดสูง ก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมโดยจะใช้ยาที่มี Estradiol 50 ไมโครกรัมร่วมกับ norgestrol 0.5 มก.  หรือ Norethindrone 1 มก.52

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดลดลง แล้วจึงลดยาลงเหลือ วันละ 4 เวลา เป็นเวลา 4 วัน , วันละ 3 เวลา เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงลดลงเหลือวันละ 2 เวลา ทานต่ออีก 2 สัปดาห์

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด ต่อด้วย ทานทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง , ทานทุก 8 ชั่วโมงเป็นเวลา 48 ชั่วโมง แล้วจึงทานวันละสองครั้งจนครบ 21 วัน

ในผู้ป่วยบางรายที่มีข้อห้ามของการใช้เอสโตรเจนในขนาดสูง อาจพิจารณาให้ ยาคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสติน โดยใช้เป็น Norethindrone acetate (5 – 10 มก.) หรือ Micronized progesterone (200มก.) ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด แล้วจึงทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 4 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ,วันละ 3ครั้ง เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงต่อด้วยทานวันละ 2 ครั้งอีก 2 สัปดาห์

หลังจากหยุดยาจะมีเลือดประจำเดือนออกมาอีกครั้งใน 2 – 4 วันได้เป็นปกติ หลังจากนั้นให้ทานยาคุมกำเนิดตามปกติต่อไปอย่างน้อย 3 – 6 เดือน จะสามารถทำให้เลือดประจำเดือนลดลงได้ถึง 60% ของรอบเดือนปกติ 53-55 และยังสามารถลดอาการปวดประจำเดือนได้อีกด้วย

การทานยาคุมกำเนิดเพื่อคุมรอบเดือนในระยะยาวช่วง 3 – 6 เดือนหลังการรักษานั้น จะใช้ยาคุมกำเนิดที่มี Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม โดยอาจทานตามวิธีปกติ คือ ทาน 21 วัน หยุด 7 วัน ในกรณีที่มีภาวะซีดไม่มาก (Hemoglobin > 10 mg/dL) หรือ อาจพิจารณาทานยาคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เพื่อลดปริมาณเลือดที่ออกในผู้ป่วยที่มีภาวะซีดมาก (Hemoglobin < 10 mg/dL)48,49

ในผู้ป่วยที่มีความลำบากในการทานยาเม็ดคุมกำเนิด สามารถที่จะใช้ยา Depot-medroxyprogesterone acetate 150 มก. ฉีดเข้ากล้ามทุก 3 เดือน เพื่อคุมรอบเดือนแทนได้ แต่อาจทำให้เกิดเลือดออกกระปิดกระปอยได้ ซึ่งอาจบดบังอาการของโรคอื่น ๆ ได้

                Estrogen therapy

                การที่มีเลือดประจำเดือนออกมากและนานนั้นมักสัมพันธ์กับเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัว และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยาเม็ดคุมกำเนิด หรือโปรเจสติน แต่ในบางครั้งการที่มีเลือดประจำเดือนออกมากนั้นก่อให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่บาง ซึ่งการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงเป็นการรักษาเบื้องต้นที่ดีที่สุด โดยจะมีวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันตามปริมาณของประจำเดือนที่ออก ดังนี้

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก ให้ใช้ Conjugated equine estrogen 25 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชั่วโมง จนเลือดออกน้อยลง56 เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพโดยเชื่อว่าการให้เอสโตรเจนทางหลอดเลือดดำจะไปกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดที่บริเวณหลอดเลือดฝอย 57,58 แต่ไม่ควรให้เกิน 6 ครั้งเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดได้ 59

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกปานกลาง ให้ใช้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. ทานทุก ๆ 4 – 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แล้วจึงลดขนาดยาเหลือ วันละ 1 ครั้ง ทานต่ออีก 7 – 10 วัน

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกเล็กน้อย สามารถให้ทาน Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ไม่ว่าจะใช้ยาวิธีใด ควรจะให้การรักษาต่อด้วยโปรเจสติน หรือยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมต่อ

นอกจากนี้การใช้เอสโตรเจนยังมีประโยชน์ในการรักษา Progesterone breakthrough bleeding ในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือยาฉีดคุมกำเนิดได้ โดยการให้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ปัญหาของการใช้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิด Thromboembolism แพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาถึงข้อดีและข้อเสียของการรักษา และหลักเลี่ยงการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัว หรือเคยมีประวัติเป็น Thromboembolism มาก่อน

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยอีกอย่างของการให้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิดคลื่นไส้อาเจียน ดังนั้น การให้ยาลดอาการคลื่นไส้ เช่น Promethazine 12.5 – 25 มก. ก่อนการให้ยา 1ชั่วโมงก็จะช่วยลดอาการได้มาก52

Dilatation and curettage

                เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการหยุดเลือดที่ออก โดยเฉพาะในรายที่มีสัญญาณชีพผิดปกติ ที่ไม่ได้เกิดจากพยาธิสภาพอื่น ๆ60 หรือในผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการให้เอสโตรเจนขนาดสูง61,62

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติวิธีอื่น ๆ

                Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs)

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างพลอสตาแกลนดิน และเปลี่ยนแปลงสมดุลของ Thromboxane A2 ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการหดรัดตัวของหลอดเลือด และช่วยในการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด กับ Prostacyclin (PGI2) ที่มีฤทธิ์ตรงข้าม  สามารถลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ 20 – 40 %63,64 และยังใช้ได้ผลดีในเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการใส่ห่วงอนามัย

ยาที่นิยมใช้คือ Mefenamic acid และ Naproxen โดยให้ยา Mefenamic acid 500 มก. วันละ 3 ครั้ง เป็นระยะเวลา 3 – 5 วัน เริ่มจากวันแรกของรอบเดือน

                Levonorgeatrel IUD

                การใช้ห่วงอนามัยที่เคลือบโปรเจสตินสามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 75 – 95 % เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ Cyclic norethidrone65,66 , NSAIDs และ Tranexamic acid6 7 สามารถใช้ได้ดีในผู้หญิงที่มีการตกไข่ และมีรอบเดือนมากกว่าปกติ หรือผู้ที่มีรอบเดือนออกมากจากโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น ไตวาย

Gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa)

                เป็นยาที่ใช้ในการลดเลือดที่ออกผิดปกติในช่วงสั้น ๆ ก่อนที่จะให้การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การผ่าตัดมดลูก การทำ myomectomy เป็นต้น สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของเลือดกลับสู่ระดับปกติ ลดโอกาสการเติมเลือดได้ นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติหลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ไม่สามารถให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเพศได้ แต่เนื่องจากยามีราคาแพงและมีผลข้างเคียงมากจากการขาดเอสโตรเจน จึงทำให้ไม่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในการรักษาระยะยาว

Danazol

                มีผลทำให้เกิดการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการที่มีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำและมีปริมาณแอนโดรเจนที่สูงขึ้น สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 50 %  หรือทำให้ไม่มีประจำเดือนเลยในผู้หญิงบางราย68-70 โดยจะใช้ยาในขนาด 200 มก.ต่อวัน69 แต่ยานี้มีผลข้างเคียงมากจากการที่มีระดับแอนโดรเจนที่สูง คือ น้ำหนักเพิ่ม หน้ามัน เป็นสิว จึงอาจพิจารณาใช้ในบางรายเพื่อลดปริมาณประจำเดือนในช่วงสั้น ๆ ก่อนการผ่าตัด71

Gestrinone

                เป็นยาที่ได้จากการสังเคราะห์ 19 – nortestosterone มีกลไกการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียง และข้อบ่งชี้เช่นเดียวกับ Danazol โดยใช้ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ทานทุก 3 – 4 วัน

Tranexamic acid

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด มีประสิทธิภาพที่ดีกว่ายากลุ่ม NSAIDs เมื่อใช้ในขนาดที่สูง (2 – 6 มก.ต่อวัน) สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ประมาณครึ่งนึงจากปกติ72,73 โดยมีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้

Desmopressin

                เป็นสารสังเคราะห์จาก Vasopressin มีฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด ใช้ในการรักษา von Willebrand’s disease74 โดยให้ในขนาด 0.3 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ  และอาจให้ซ้ำได้อีกครั้งใน 48 ชั่วโมง52

Endometrial ablasion

                เป็นวิธีที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา และต้องการหลีกเลี่ยงการผ่าตัดมดลูก หรือมีสุขภาพที่ไม่เหมาะสมกับการผ่าตัด มีหลายวิธีการไม่ว่าจะเป็นการใช้ Hysteroscopic Nd:YAG laser photovaporization75 , การใช้ Electrosurgical instrument (resectoscopic loop , roller ball)76,77 จนกระทั่งเครื่องมือและวิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่ เช่น การใช้ Electrode ร่วมกับ Radiofrequency ในการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก78,79โดยไม่จำเป็นต้องใช้การส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก80 สามารถทำได้ง่าย ใช้เวลาที่สั้นลง และใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ได้

การทำ Endometrial ablation สามารถลดปริมาณเลือดได้ในผู้ป่วย 80 – 90 % , 25 – 50 % ของผู้ที่ได้รับการทำ Endometrial ablation จะไม่มีประจำเดือน , 70 – 80 % มีอาการปวดประจำเดือนลดลง , 75 – 90 % มีความพึงพอใจกับผลการรักษา และ 80% ของผู้ป่วยไม่ต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมภายใน 5 ปีหลังทำ78,81-88

การทำ Endometrial ablation จะได้ผลดีที่สุดถ้าทำในช่วง Early follicular phase หรือหลังจากได้ Progestin , Danazol , และ GnRHa 4 – 6 สัปดาห์ 89

เนื่องจากการทำ Endometrial ablation นั้นอาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกหลงเหลืออยู่และเจริญต่อไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยที่ไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ 90,91 ดังนั้นจึงควรทำ endometrial biopsy ก่อน และหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablation ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก92

References

  1. Collett ME, Wertenberger GE, Fiske VM, The effect of age upon the pattern of the menstrual cycle, Fertil Steril 5:437, 1954.
  2. Chiazze L, Jr., Brayer FT, Macisco JJ, Jr., Parker MP, Duffy BJ, The length and variability of the human menstrual cycle, JAMA 203:377, 1968.
  3. Belsey EM, Pinol APY, and Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation, Menstrual bleeding patterns in untreated women, Contraception 55:57, 1997.
  4. Vollman RF, The menstrual cycle, In: Friedman E, ed. Major Problems in Obstetrics and Gynecology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1977.
  5. Treloar AE, Boynton RE, Borghild GB, Brown BW, Variation of the human menstrual cycle through reproductive life, Int J Fertil 12:77, 1967.
  6. O’Connor KA, Holman DJ, Wood JW, Menstrual cycle variability and the perimenopause, Am J Human Biol 13:465, 2001.
  7. Taffe JR, Dennerstein L, Menstrual patterns leading to the final menstrual period, Menopause 9:32, 2002.
  8. Wood C, Larsen L, Williams R, Menstrual characteristics of 2,343 women attending the Shepherd Foundation, Aust N Z J Obstet Gynaecol 19:107, 1979.
  9. Hallberg L, Higdahl A, Nilsson L, Rybo G, Menstrual blood loss  a population study, Acta Obstet Gynecol Scand 45:320, 1966.
  10. Higham JM, O’Brien PMS, Shaw RM, Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, Br J Obstet Gynaecol 97:734, 1990.
  11. Cohen BJB, Gibor J, Anemia and menstrual blood loss, Obstet Gynecol Survey 35:597, 1980.
  12. Ferenczy A, Pathophysiology of endometrial bleeding, Maturitas 45:1, 2003.
  13. Salamonsen LA, Tissue injury and repair in the female human reproductive tract, Reproduction 125:301, 2003.
  14. Tabibzadeh S, The signals and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodelling, Mol Hum Reprod 2:77, 1996.
  15. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M, Leukocyte networks and human endometrial remodelling, J Reprod Immunol 57:95, 2002.
  16. Salamonsen LA, Matrix metalloproteinases and endometrial remodelling, Cell Biol Int 18:1139, 1994.
  17. Rodgers WH, Matrisian LM, Giudice LC, Dsupin B, Cannon P, Svitek C, Gorstein F, Osteen KG, Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones, J Clin Invest 94:946, 1994.
  18. Zhang J, Salamonsen LA, In vivo evidence for active matrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation, J Clin Endocrinol Metab 87:2346, 2002.
  19. Christiaens GCML, Sixma JJ, Haspels AA, Hemostasis in menstrual endometrium: a review, Obstet Gynecol Survey 37:281, 1982.
  20. Giudice LC, Ferenczy A, The endometrial cycle. Morphologic and biochemical events, In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Vol. 1, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 271-306.
  21. Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995-1998, Circulation 107:43, 2003.
  22. de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie A, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P, Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins, J Clin Endocrinol Metab 74:322, 1992.
  23. Abulafia O, Sherer DM, Angiogenesis of the endometrium, Obstet Gynecol 94:148, 1999.
  24. Horbelt DV, Roberts DK, Parmley TH, Walker NJ, Ultrastructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia, Am J Obstet Gynecol 174:174, 1996.
  25. Wilansky DL, Greisman B, Early hypothyroidism in patients with menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 160:673, 1989.
  26. Claessens EA, Cowell CL, Acute adolescent menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 139:377, 1981.
  27. Smith YR, Quint EH, Hertzberg RB, Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization, J Pediatr Adolesc Gynecol 11:13, 1998.
  28. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Andersson O, On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders, Am J Hematol 53:234, 1996.
  29. Kouides PA, Evaluation of abnormal bleeding in women, Curr Hematol Rep 1:11, 2002.
  30. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA, Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia, Lancet 351:485, 1998.
  31. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B, von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia, Obstet Gynecol 97:630, 2001.
  32. van Eijkeren MA, Christiaens GCML, Haspels AA, Sixma JJ, Measured menstrual blood loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy, Am J Obstet Gynecol 162:1261, 1990.
  33. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS, Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding, Am J Obstet Gynecol 159:1121, 1988.
  34. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T, Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range, Br Med J 288:7, 1984.
  35. ACOG Committee Opinion, von Willebrand’s disease in gynecologic practice, Int J Gynaecol Obstet 76:336, 2002.
  36. Phillips MD, Santhouse A, von Willebrand disease: recent advances in pathophysiology and treatment, Am J Med Sci 316:77, 1998.
  37. Werner EJ, Abshire TC, Giroux DS, Tucker EL, Broxson EH, Relative value of diagnostic studies for von Willebrand disease, J Pediatr 121:34, 1992.
  38. Dubinsky T, Abu-Gazzeh Y, Stroehlein K, Role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of dysfunctional uterine bleeding in premenopausal women, J Clin Ultrasound 26:180, 1998.
  39. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, Brand R, Grady D, Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities, JAMA 280:1510, 1998.
  40. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S, Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 188:401, 2003.
  41. Gupta JK, Chien PF, Voit D, Clark TJ, Khan KS, Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis, Acta Obstet Gynecol Scand 81:799, 2002.
  42. Becker E, Jr., Lev-Toaff AS, Kaufman EP, Halpern EJ, Edelweiss MI, Kurtz AB, The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma, J Ultrasound Med 21:237, 2002.
  43. Leone FP, Lanzani C, Ferrazzi E, Use of strict sonohysterographic methods for preoperative assessment of submucous myomas, Fertil Steril 79:998, 2003.
  44. Sylvestre C, Child TJ, Tulandi T, Tan SL, A prospective study to evaluate the efficacy of two- and three-dimensional sonohysterography in women with intrauterine lesions, Fertil Steril 79:1222, 2003.
  45. Breitkopf D, Goldstein SR, Seeds JW, ACOG technology assessment in obstetrics and gynecology. Number 3, September 2003. Saline infusion sonohysterography, Obstet Gynecol 102:659, 2003.
  46. Gurpide E, Gusberg S, Tseng L, Estradiol binding and metabolism in human endometrial hyperplasia and adenocarcinoma, J Steroid Biochem 7:891, 1976.
  47. Fraser IS: Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol 30:353, 1990
  48. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al. Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathological states. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:369-375.
  49. Makarainen L,Ylikorala O. Promary and myoma associated menorrhagia: role of prostaglandins and effect of ibuprofen. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:974-978.
  50. Cameron IT, Campbell S. Nitric oxide in the endometrium. Hum Reprod Update 1998; 4:565-569.
  51. Zhang J, Nie G, Jian W, et al. Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinase: a mechanism underlying menstruation. Biol Reprod 1998; 59 693-703.
  52. Nirupama K De Silva, Robert K Zurawin. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents. UpToDate ONLINE 19.2.2011. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-abnormal-uterine-bleeding-in-adolescents?source=search_result&selectedTitle=1~150.
  53. Nelson L, Rybo G, Treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 110:713, 1971.
  54. Agarwal N, Kriplani A: Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 75:199, 2001
  55. Fraser IS, McCarron G: Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 31:66, 1991
  56. DeVore GR, Owens O, Kase N, Use of intravenous premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding : a double-blind randomized control study, Obstet Gynecol 59:285, 1982.
  57. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G, Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure, New Engl J Med 315:731, 1986.
  58. Heistinger M, Stockenhuber F, Schneider B, Pabinger I, Brenner B, Wagner B, Balcke P, Lechner K, Kyrle PA, Effect of conjugated estrogens on platelet function and prostacyclin generation in CRF, Kidney Int 38:1181, 1990.
  59. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Anderssson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234-238.
  60. Hamilton JV, Knab DR, Suction curettage: therapeutic effectiveness in dysfunctional uterine bleeding, Obstet Gynecol 45:47, 1975.
  61. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of Anovulatory Bleeding. Practice Bulletin No. 14, March 2000
  62. Stabinsky SA, Einstein M, Breen JL: Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Surv 54:61, 1999
  63. Hall P, Maclachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor CG, Garrioch DB, Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid, Br J Obstet Gynaecol 94:554, 1987.
  64. Shaw RW, Assessment of medical treatments for menorrhagia, Br J Obstet Gynaecol 101(Suppl 11):15, 1994.
  65. Lethaby A, Irvine G, Cameron I, Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001016, 2003.
  66. Lethaby AE, Cooke I, Rees M, Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD002126, 2003.
  67. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G, A comparison of flurbiprogen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 164:879, 1991.
  68. Beaumont H, Augood C, Duckitt K, et al: Danazol for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2002
  69. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al: Effect of danazol on serum gonadotrophins and steroid hormone concentrations in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 87:330, 1980a
  70. Higham JM, Shaw RW: A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 169:1134, 1993
  71. Bongers MY, Mol BWJ, Brolmann HAM: Current treatment of dysfunctional uterine bleeding. Maturitas 47:159, 2004
  72. Coulter A, Kelland J, Peto V, et al: Treating menorrhagia in primary care. An overview of drug trials and a survey of prescribing practice. Int J Technol Assess Health Care 11:456, 1995
  73. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2000
  74. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, Bonnor J. Endometrial fibrinolytic enzymes in woman with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:768-771.
  75. Goldrath MH, Fuller TA, Segal S, Laser photovaporization of endometrium for the treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 140:14, 1981.
  76. DeCherney A, Polan ML, Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding, Obstet Gynecol 61:392, 1983.
  77. Vancaillie TG, Electrocoagulation of the endometrium with the ball-end resectoscope, Obstet Gynecol 74:425, 1989.
  78. Cooper JM, Erickson ML, Global endometrial ablation technologies, Obstet Gynecol Clin North Am 27:385, 2000.
  79. Cooper J, Gimpelson R, Laberge P, Galen D, Garza-Leal JG, Scott J, Leyland N, Martyn P, Liu J, A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure system in the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 9:418, 2002.
  80. Roy KH, Mattox JH, Advances in endometrial ablation, Obstet Gynecol Surv 57:789, 2002.
  81. Weisberg M, Goldrath MH, Berman J, Greenstein A, Krotec JW, Fronio L, Hysteroscopic endometrial ablation using free heated saline for the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:311, 2000.
  82. Grainger DA, Tjaden BL, Rowland C, Meyer WR, Thermal balloon and rollerball ablation to treat menorrhagia: two-year results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:175, 2000.
  83. Donnez J, Polet R, Rabinovitz R, Ak M, Squifflet J, Nisolle M, Endometrial laser intrauterine thermotherapy: the first series of 100 patients observed for 1 year, Fertil Steril 74:791, 2000.
  84. Duleba AJ, Heppard MC, Soderstrom RM, Townsend DE, A randomized study comparing endometrial cryoablation and rollerball electroablation for treatment of dysfunctional uterine bleeding, J Am Assoc Gynecol Laparosc 10:17, 2003.
  85. Lethaby A, Hickey M, Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review, Hum Reprod 17:2795, 2002.
  86. Townsend DE, Richart RM, Paskowitz RA, Woolfork RE, Rollerball coagulation of the endometrium, Obstet Gynecol 76:310, 1990.
  87. Phipps JH, Lewis BV, Prior MF, Roberts T, Experimental and clinical studies with radio frequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia, Obstet Gynecol 76:876, 1990.
  88. O’Connor H, Magos A, Endometrial resection for the treatment of menorrhagia, New Engl J Med 335:151, 1996.
  89. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA, Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001124, 2002.
  90. Horowitz IR, Copas PR, Aarono M, Spann CO, McGuire WP, Endometrial adenocarcinoma following endometrial ablation for postmenopausal bleeding, Gynecol Oncol 56:460, 1995.
  91. Brooks-Carter GN, Killackey MA, Neuwirth RS, Adenocarcinoma of the endometrium after endometrial ablation, Obstet Gynecol 96:836, 2000.
  92. Valle RF, Baggish MS, Endometrial carcinoma after endometrial ablation: high-risk factors predicting its occurrence, Am J Obstet Gynecol 179:569, 1998.
Views: 9,386