ประภาพร สู่ประเสริฐ

Ovarian sex cord stromal tumors

พญ.กฤตยา ภิรมย์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

บทนำ

 

เนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma เกิดจากเซลล์ sex cord และ stroma ของรังไข่ โดยเนื้องอกชนิดนี้ประกอบขึ้นจากเซลล์หลายชนิดต่อไปนี้ร่วมกันได้แก่ Sex cord ที่มาจากเพศหญิงคือ granulosa cells และ theca cells ส่วน sex cord ที่มาจากเพศชายคือ Sertoli cells และ Leydig cells ส่วน stroma คือ fibroblast หรือ precursors ของเซลล์เหล่านี้ (1)

รูปที่ 1 ชนิดของเนื้องอกรังไข่ตามเซลล์ต้นกำเนิด(2)

อุบัติการณ์

เนื้องอกชนิดนี้พบได้ประมาณร้อยละ 5-8 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด ส่วนใหญ่ของเนื้องอกชนิดนี้เป็นเนื้องอกธรรมดา (benign) หรือ กลุ่มเนื้องอกที่มีโอกาสการเป็นมะเร็งน้อย (low malignant potential)(1) เนื้องอกชนิดนี้มักวินิจฉัยได้ตั้งแต่ระยะเริ่มต้น โดยวินิจฉัยจากลักษณะทางพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อ ส่วนใหญ่ของเนื้องอกกลุ่มนี้เป็น granulosa-theca cell tumor ส่วนกลุ่ม Sertoli-Leydig cell tumor พบได้น้อย (1,3)

เนื้องอกกลุ่มนี้จะพบในอายุที่น้อยกว่าเมื่อเทียบกับเนื้องอกรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว อายุโดยเฉลี่ยของเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma อยู่ที่ 50 ปี โดยร้อยละ 12 พบในกลุ่มอายุน้อยกว่า 30 ปี และร้อยละ 50 พบในกลุ่มอายุ 30-59 ปี ในขณะที่อายุโดยเฉลี่ยของเนื้องอกรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวอยู่ที่ 61 ปี(3)

กลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อการเป็นเนื้องอกชนิดนี้ คือ ภาวะที่มีระดับ FSH สูง เช่น วัยเด็กก่อนมีประจำเดือน หรือวัยหมดประจำเดือน การใช้ยากระตุ้นไข่ตก เชื้อชาติผิวดำมากกว่าผิวขาว โรคอ้วน โรคทางพันธุกรรมบางชนิดที่มักพบร่วมกัน เช่น Peutz-Jeghers มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่ ในขณะที่กลุ่มที่สูบบุหรี่ กลุ่มที่ใช้ยาคุมกำเนิด และมีบุตร จะลดความเสี่ยงของโรคนี้ลง (4)

ลักษณะอาการทางคลินิก

ส่วนใหญ่จะมาด้วย ก้อนโตในอุ้งเชิงกราน ท้องมาน ปวดท้อง เนื้องอกบางชนิดสามารถสร้างฮอร์โมนเพศได้ เช่น เอสโตรเจน หรือ แอนโดรเจน โดยร้อยละ 90 ของเนื้องอกรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนอยู่ในเนื้องอกรังไข่กลุ่มนี้ ทำให้ผู้ป่วยมีอาการผิดปกติทางต่อมไร้ท่อ เช่น ภาวะวัยสาวก่อนกำหนด ระดูผิดปกติ เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เลือดออกหลังวัยหมดระดู เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ภาวะบุรุษเพศ เช่น ขาดระดู ขนดก เต้านมฝ่อ มีสิว เสียงห้าว(5)

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม(5,6)

การตรวจต่อไปนี้สามารถช่วยในการวินิจฉัย

สารบ่งชี้มะเร็ง (tumor marker): มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยแยกโรคและใช้ในการตรวจติดตามหลังการรักษา(5)

ตารางที่ 1 แสดง tumor marker ที่สร้างโดย ovarian sex cord stromal tumors(6)

การตรวจอัลตราซาวน์ (ultrasonography): เพื่อยืนยันการมีก้อนที่รังไข่ และดูลักษณะก้อนว่าเป็นน้ำหรือเนื้อตัน รวมถึงประเมินลักษณะการเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือดที่มาเลี้ยงรังไข่เพื่อช่วยในการแยกว่าเป็นเนื้องอกธรรมดาหรือมะเร็ง ในผู้หญิงที่สงสัยเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma ต้องประเมินเยื่อบุโพรงมดลูกด้วย เพื่อดูความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก เนื่องจากผลของฮอรโมนเอสโตรเจนจะทำให้มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนาได้ นอกจากนี้ควรตรวจหาน้ำในช่องท้อง น้ำในเยื่อหุ้มปอดและอวัยวะโตในช่องท้องร่วมด้วย

การถ่ายภาพรังสีทรวงอก (chest x-ray): ช่วยประเมินการแพร่กระจายไปที่ปอดหรือเยื่อกั้นกลางช่องอกได้

การตรวจเอกเซรย์คอมพิวเตอร์ (computed tomography/ CT) หรือ การตรวจเอกซเรย์คลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (magnetic resonance imaging/ MRI): ช่วยประเมินเรื่องการแพร่กระจายภายในช่องท้องและการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้อง

Endometrial sampling: พิจารณาเก็บชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ที่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด หรือวัยทองที่มีเยื่อบุโพรงมดลูกหนากว่า 4 มิลลิเมตร รวมถึงในรายที่สงสัยเนื้องอกรังไข่ชนิด granulosa cell เพื่อวินิจฉัยก่อนการผ่าตัด

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยที่แน่นอนของเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma ได้จากลักษณะทางพยาธิวิทยาของชิ้นเนื้อที่ได้จากการผ่าตัด ส่วนก่อนการผ่าตัด อาจสงสัยได้จากมีก้อนที่ปีกมดลูก ร่วมกับมีอาการแสดงของฮอรโมนเอสโตรเจนหรือแอนโดรเจนสูงและมีระดับสารบ่งชี้มะเร็ง

การแบ่งชนิดของ ovarian sex cord stromal tumors (1)

ตารางที่ 2 แสดงการแบ่งชนิดเนื้องอกรังไข่ชนิด Sex cord stromal ตาม WHO classification of tumors of the ovary (7)

I.  Granulosa -stromal cell tumors	II. Sertoli-stromal cell tumors
A. Granulosa cell tumor group 1. Adult-type granulosa cell tumor 2. Juvenile-type granulosa cell tumor B. Theca–fibroma group 1. Thecoma a. Typical b. Luteinized (partly luteinized theca cell tumor) c. Calcified 2. Fibroma 3. Cellular fibroma (cellular fibrous tumor of low malignant potential) 4. Fibrosarcoma 5. Stromal tumor with minor sex cord elements 6. Sclerosing stromal tumor 7. Signet-ring stromal tumor 8. Unclassified (fibrothecoma)	A. Sertoli–Leydig cell tumor group (androblastoma) 1. Well differentiated 2. Intermediate differentiation Variant with heterologous elements 3. Poorly differentiated (sarcomatoid) Variant with heterologous elements 4. Retiform Variant with heterologous elements B. Sertoli cell tumor C. Stromal-Leydig cell tumor
	III. Sex cord-stromal cell tumors of mixed or unclassified cell type
	A. Sex cord tumor with annular tubules B. Gynandroblastoma (specify components) C. Sex cord-stromal tumor, unclassified
	IV. Steroid cell tumors
	A. Stromal luteoma B. Leydig cell tumor group a. Hilus cell tumor b. Leydig cell tumor, nonhilar type c. Leydig cell tumor, not otherwise specified C. Steroid cell tumor, not otherwise specified a. Well differentiated b. Malignant

Granulosa-Stromal cell tumor

Granulosa-Stromal cell tumor ประกอบด้วย granulosa cell tumors, thecomas และ fibromas ซึ่ง granulosa cell tumors เป็นกลุ่มเนื้องอกที่มีโอกาสการเป็นมะเร็งน้อย (Low malignant potential) ส่วน thecomas และ fibroma เป็นเนื้องอกธรรมดา (benign) แต่มีส่วนน้อยมากที่เป็นมะเร็งเรียกว่า malignant thecoma และ fIbrosarcoma(1)

Granulosa cell tumors

พบได้ร้อยละ 1-2 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด และ ร้อยละ 5 ของมะเร็งรังไข่ มะเร็ง granulosa-Stromal cell พบได้บ่อยสุดในกลุ่มมะเร็งรังไข่ชนิด sex cord stroma โดยพบได้ร้อยละ 70 เนื้องอกกลุ่มนี้สามารถพบได้ตั้งแต่เด็กจนถึงผู้ใหญ่ โดยอายุเฉลี่ยคือ 52 ปี(5,8) ซึ่งแบ่งออกเป็น adult type และ juvenile type

1. Granulosa cell tumors : adult type

พบร้อยละ 95 ของ granulosa cell tumors พบในผู้หญิงอายุ 47-54ปี (8)

ลักษณะทางคลินิก: ก้อนโตในอุ้งเชิงกราน ท้องมาน ปวดท้อง อาการของเอสโตรเจนสูงจากการสร้างของก้อน เช่น ระดูผิดปกติ เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด คัดตึงเต้านม เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว และส่วนน้อยจะพบภาวะบุรุษเพศ เช่น ขาดระดู ขนดก(9,10)

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: ร้อยละ 95 พบที่รังไข่ข้างเดียว ก้อนโตเฉลี่ย 12 เซนติเมตร ลักษณะเป็น cystic หรือ เป็น solid แน่นหรือนุ่ม สีขาวเทาหรือเหลือง อาจมี necrosis หรือ hemorrhage ส่วนลักษณะของเซลล์ มีลักษณะรีหรือยาว สีซีด นิวเคลียสใหญ่มีร่องตรงกลางเหมือนเมล็ดกาแฟ การเรียงตัวมีหลายแบบ เช่น microfollicular ซึ่งพบมากที่สุด เซลล์เรียงตัวเป็น Rosette formation และมี eosinophilic fluid อยู่ภายใน เรียก Call- Exner bodies และแบบอื่นๆ ได้แก่ macrofollicular, trabecular, insular, water silk, gryriform, diffuse(2,5)

การพยากรณ์โรค: ผู้ป่วยมักจะอยู่ในระยะที่ 1 ร้อยละ 90 มีการพยากรณ์โรคดี อัตราการรอดชีวิตใน 10 ปีของระยะที่ 1 ร้อยละ 86-96 ส่วนของระยะอื่น อยู่ที่ร้อยละ 26-49 การกลับเป็นซ้ำในระยะยาว 5-30ปี โดยเฉลี่ยที่ 6 ปี และผู้ป่วยมักจะอยู่ได้ประมาณ 5.6 ปีหลังการกลับเป็นซ้ำ(9)

2. Granulosa cell tumors: juvenile type

พบร้อยละ 5 ของ granulosa cell tumors พบในวัยเด็กก่อนวัยเจริญพันธุ์ หรือผู้หญิงอายุน้อยกว่า 30 ปี(8)

ลักษณะทางคลินิก: ภาวะวัยสาวก่อนกำหนด ชนิด isosexual precocious pseudopuberty ก้อนโตในอุ้งเชิงกราน ท้องมาน ปวดท้อง

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: ร้อยละ 95 พบที่รังไข่ข้างเดียว มองด้วยตาเปล่าจะเหมือนชนิด adult type โดยจะแยกได้จากfollicular ที่มีขนาดและรูปร่างแตกต่างกัน ไม่ค่อยพบ Call- Exner bodies ลักษณะของเซลล์ มีลักษณะกลม ติดสีเข้ม นิวเคลียสใหญ่ไม่มีร่องตรงกลาง มี vacuole หรือ eosinophilic cytoplasm(2,5)

การพยากรณ์โรค: การดำเนินโรครุนแรงกว่าแบบ adult type มักพบในระยะที่สูงกว่า การกลับเป็นซ้ำเร็วโดยเฉลี่ยที่ 3 ปี(9)

Thecoma

เป็นเนื้องอกธรรมดาของ theca cell พบได้ร้อยละ1 ของเนื้องอกรังไข่ พบได้ทุกกลุ่มอายุ ส่วนใหญ่อายุ 60-70 ปี เป็นเนื้องอกที่สร้างฮอร์โมนได้มากที่สุดในเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma(5)

ลักษณะทางคลินิก: ก้อนโตในอุ้งเชิงกราน ปวดท้อง อาการของเอสโตรเจนสูงจากการสร้างของก้อน เช่น เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดพบได้ร้อยละ 60 ของผู้ป่วย เนื้องอกมดลูก เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว ตื่งเนื้อของเยื่อบุโพรงมดลูก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: ก้อนขนาดใหญ่ ก้อนเนื้อตัน แข็ง กลม สีเทาเหลือง ลักษณะของเซลล์ ใส มี vacuole ใน cytoplasm นิวเคลียสกลมรี มี spindle cell เรียงตัวสานไปมา แทรกด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน(2,5)

Fibroma

เป็นเนื้องอกธรรมดาของ stroma พบได้บ่อยสุด โดยพบร้อยละ 4 ของเนื้องอกรังไข่ พบได้ทุกอายุ มักพบอายุมากกว่า 30 ปี โดยอายุเฉลี่ยคือ 55 ปี เนื้องอกชนิดนี้ไม่สร้างฮอร์โมน

ลักษณะทางคลินิก: มักมีอาการปวดท้องน้อยและมีระดูผิดปกติ

มักมีความสัมพันธ์กับกลุ่มอาการ 2 กลุ่ม(1,5)

1. Meigs’s syndrome ประกอบด้วย fibromatous ovarian tumor ร่วมกับ ascites พบได้ร้อยละ 10-15 ของก้อนที่มากกว่า 10 เซนติเมตร เกิดจากสารน้ำซึมผ่านก้อนเข้ามาในช่องท้อง และ hydrothorax โดยมักพบข้างขวา พบได้ร้อยละ 1 เกิดจากสารน้ำซึมผ่านท่อน้ำเหลือง
2. Gorlin’s syndrome หรือ Nevoid basal cell carcinoma syndrome เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal dominant ประกอบด้วย fibromatous ovarian tumor ร่วมกับ basal cell carcinoma และ keratocystic odontogenic tumors ที่ขากรรไกร

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักเป็นข้างเดียว ขนาดหลากหลายตั้งแต่ 3 – 15 เซนติเมตร ก้อนเนื้อตัน หรืออาจมีถุงน้ำเล็กๆ มีสีขาวเทา ลักษณะของเซลล์ เป็นรูปกระสวย อาจมีเซลล์กล้ามเนื้อแทรกอยู่(2)

Sertoli-stromal cell tumors

เดิมชื่อ androblastoma หรือ arrhenoblastoma เป็นเนื้องอกของ Sertoli cell และ Leydig cell ซึ่งเป็นกลุ่มเซลล์จำเพาะของอัณฑะ เนื้องอกกลุ่มนี้แบ่งได้เป็น 3 กลุ่มย่อยตามชนิดของเซลล์ ได้แก่ Sertoli–Leydig cell tumor, Sertoli cell tumor และ Stromal-Leydig cell tumor(5)

Sertoli–Leydig cell tumor

เนื้องอกชนิดนี้พบได้น้อยมาก ร้อยละ 0.2 ของเนื้องอกรังไข่ พบได้ทุกกลุ่มอายุ มักพบในวัยเจริญพันธุ์ โดยอายุเฉลี่ย 25 ปี เนื้องอกมักสร้างแอนโดรเจน(12)

ลักษณะทางคลินิก: ก้อนโตในอุ้งเชิงกราน ปวดท้อง อาการแสดงของแอนโดรเจนสูง เช่น ขาดระดู ภาวะบุรุษเพศ เต้านมฝ่อ ขนดก มีสิว เสียงห้าว(1)

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักเป็นข้างเดียว ก้อนเนื้อแน่นตัน สีเหลืองซีด อาจมีถุงน้ำแทรก ลักษณะของเซลล์ Sertoli cell ตัวกลมรี ไซโทพลาสซึมน้อย เรียงตัวเป็น tubule หรือ Cord แทรกด้วย Leydig cell รูปไข่ มีนิวเคลียสขนาดใหญ่กลางเซลล์ มี Crystalloid of Rinke(1,5)

การพยากรณ์โรค: มักพบในระยะที่1 การพยากรณ์โรคขึ้นกับระยะ และ differentiation อัตราการรอดชีวิตใน 5 ปี ร้อยละ 70-90 มักไม่พบ การกลับเป็นซ้ำ(12,13)

Sertoli cell tumor

พบได้น้อยกว่าร้อยละ 5 ของเนื้องอกชนิด Sertoli-stromal cell tumors พบในอายุเฉลี่ย 30 ปี สองในสามจะสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนได้ อาจพบเนื้องอกชนิดนี้ในกลุ่ม Peutz-Jeghers(12)

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบที่รังไข่ข้างเดียว ก้อนเนื้อตันสีเหลือง ลักษณะเห็นเป็นท่อตันหรือเป็นโพรงบุด้วย Sertoli cell

การพยากรณ์โรค: เนื้องอกชนิดนี้มีความเป็นมะเร็งต่ำ การพยากรณ์โรคดี(5)

Stromal-Leydig cell tumor

เป็นเนื้องอกธรรมดาพบในกลุ่มอายุมาก โดยอายุเฉลี่ย 58 ปี

ลักษณะทางคลินิก: อาการแสดงของแอนโดรเจนสูง เช่น ขาดระดู ภาวะบุรุษเพศ เต้านมฝ่อ ขนดก มีสิว เสียงห้าว บางครั้งมีการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนด้วย ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว หรือเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบในรังไข่ข้างเดียว ขนาดเล็ก เฉลี่ย 2.7 เซนติเมตร ลักษณะเซลล์ Leydig cell รูปไข่ มีนิวเคลียสขนาดใหญ่กลางเซลล์ มี Crystalloid of Rinke(2)

การพยากรณ์โรค: เนื้องอกชนิดนี้มีความเป็นมะเร็งต่ำ การพยากรณ์โรคดี(5)

Sex cord-stromal cell tumors of mixed or unclassified cell type

Sex cord tumor with annular tubules

เป็นเนื้องอกที่มีลักษณะกึ่งกลางระหว่างเนื้องอกชนิด granulosa และเนื้องอกชนิด Sertoli พบในสตรีวัยกลางคน มักสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน เนื้องอกชนิดนี้สัมพันธ์กับกลุ่มอาการ Peutz-Jeghers (14,15)

ลักษณะทางคลินิก: เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหรือเลือดออกหลังวัยหมดประจำเดือน

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบในรังไข่ข้างเดียว ลักษณะของเซลล์ Sertoli เรียงตัวเป็นท่อรูปวงแหวนพันทบไปมา ภายในท่อกลางมีสาร hyaline(2)

การพยากรณ์โรค: เนื้องอกที่มีกลุ่มอาการ Peutz-Jeghers ร่วมด้วยจะเป็นเนื้องอกธรรมดา ส่วนเนื้องอกที่ไม่มีกลุ่มอาการ Peutz-Jeghers ร่วมด้วยจะมีความเป็นมะเร็งสูงประมาณร้อยละ 20(15)

Gynandroblastoma

เป็นเนื้องอกที่ประกอบด้วยเซลล์ granulosa เซลล์ Theca เซลล์ Sertoli และเซลล์ Leydig พบน้อยมาก มักพบในสตรีวัยกลางคน สร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนและแอนโดรเจน(16)

ลักษณะทางคลินิก: ระดูผิดปกติ เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว และภาวะบุรุษเพศ

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบในรังไข่ข้างเดียว ลักษณะของเซลล์ granulosa มี Call- Exner bodies เซลล์ Theca เซลล์ Sertoli และ เซลล์ Leydig มี Crystalloid of Rinke(16)

การพยากรณ์โรค: เนื้องอกชนิดนี้มีความเป็นมะเร็งต่ำ

Sex cord-stromal tumor, unclassified

เป็นกลุ่มที่ไม่สามารถแยกได้ชัดเจนว่ามีลักษณะเป็นเซลล์ชนิดไหน พบได้ประมาณร้อยละ 10 ของเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma มักพบขณะตั้งครรภ์(5)

Steroid cell tumors

เดิมชื่อ lipid cell tumor เป็นเนื้องอกของเซลล์ luteinized stromal cell, Leydig cell และ A\adrenocortical cell พบได้น้อยมา ร้อยละ 0.1 ของเนื้องอกรังไข่ พบได้ทุกกลุ่มอายุ แบ่งได้ 3 กลุ่มย่อย คือ stromal luteoma, Leydig cell tumor group และ steroid cell tumor, not otherwise specified(1)

Stromal luteoma

เป็นเนื้องอกธรรมดา พบในผู้หญิงอายุมาก พบได้ร้อยละ 25 ของเนื้องอกกลุ่ม steroid cell tumor

ลักษณะทางคลินิก: เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว และภาวะบุรุษเพศ

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: เนื้องอกมีขนาดเล็ก เนื้อตัน สีเหลือง ลักษณะของเซลล์ luteinized stromal cell เซลล์กลมใหญ่ ติดสีซีด พบ stromal hyperthecosis(5)

Leydig cell tumor group

เป็นเนื้องอกธรรมดา พบได้น้อยมาก พบในผู้หญิงทุกอายุโดยอายุเฉลี่ย 58 ปี

ลักษณะทางคลินิก: ภาวะบุรุษเพศ เช่น ขาดระดู ขนดก เต้านมฝ่อ มีสิว เสียงห้าว

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบข้างเดียว เนื้องอกมีขนาดหลากหลาย ลักษณะของ Leydig cell รูปไข่ มีนิวเคลียสขนาดใหญ่กลางเซลล์ ไซโทพลาสซึมสีส้ม(5)

Steroid cell tumor, not otherwise specified

เป็นเนื้องอกที่มีความเป็นมะเร็งสูง เป็นกลุ่มที่พบมากที่สุดในกลุ่มนี้ พบได้ทุกวัยตั้งแต่วัยเด็กถึงสูงอายุโดยอายุเฉลี่ย 43 ปี เนื้องอกกลุ่มนี้สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน(5)

ลักษณะทางคลินิก: ภาวะวัยสาวก่อนกำหนดชนิด heterosexual precocity ภาวะบุรุษเพศ

ลักษณะทางพยาธิวิทยา: มักพบข้างเดียว ขนาดโดยเฉลี่ย 8.4 เซนติเมตร เนื้องงอกก้อนตัน สีส้มหรือเหลืองบางครั้งพบสีแดง น้ำตาลเข้มหรือดำ ขอบเขตชัด อาจมีลักษณะของnecrosis หรือ hemorrhage หรือ cystic degeneration ลักษณะของเซลล์กลม หลายเหลี่ยม ไซโทพลาสซึมมาก

การพยากรณ์โรค: เนื้องอกชนิดนี้มีความเป็นมะเร็งสูง และมีกรแพร่กระจายนอกรังไข่ถึงร้อยละ 43

การแพร่กระจาย(6)

1. การแพร่กระจายภายในช่องท้อง (intraperitoneal spread) หรือ transcoelomic spread เหมือนกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว
2. การแพร่กระจายไปตามระบบน้ำเหลือง ซึ่งเกิดขึ้นได้บ่อยกว่ามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว โดยเฉพาะเนื้องอกชนิด granulosa และ sex cord tumor with annular tubules
3. การแพร่กระจายไปตามกระแสเลือด พบน้อย

การแบ่งระยะของมะเร็งรังไข่ ตาม FIGO’s staging classification 2014

ตารางที่ 3 การแบ่งระยะของมะเร็งรังไข่ตาม FIGO’s staging classification 2014 (17)

Stage I. Tumor confined to ovaries or fallopian tube(s) T1-N0-M0 IA: Tumor limited to one ovary (capsule intact) or fallopian tube; no tumor on ovarian or fallopian tube surface; no malignant cells in the ascites or peritoneal washing T1a-N0-M0 IB: Tumor limited to both ovaries (capsule intact) or fallopian tube; no tumor on ovarian or fallopian tube surface; no malignant cells in the ascites or peritoneal washing T1b-N0-M0 IC: Tumor limited to one or both ovaries or fallopian tubes, with any of the following: IC1: surgical spill  T1c1-N0-M0 IC2: capsule ruptured before surgery or tumor on ovarian or fallopian tube surface T1c2-N0-M0 IC3: malignant cells in the ascites or peritoneal washings T1c3-N0-M0

Stage II. Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes with pelvic extension (below pelvic brim) or primary peritoneal cancer T2-N0-M0 IIA: extension and/or implants on uterus and/or fallopian tubes and/or ovaries T2a-N0-M0 IIB: extension to other pelvic intraperitoneal tissues T2b-N0-M0

Stage III. Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes, or primary peritoneal cancer, with cytologically or histologically confirmed spread to peritoneum outside the pelvis and/or metastasis to the retroperitoneal lymph nodes T1/T2-N1-M0 IIIA1: positive retroperitoneal lymph nodes only (cytologically or histologically proven): IIIA1(i) Metastasis up to 10 mm in greatest dimension IIIA1(ii) Metastasis more than 10 mm in greatest dimension IIIA2: microscopic extrapelvic(above the pelvic brim) peritoneal involvement with or without positive retroperitoneal lymph nodes T3a2-N0/N1-M0 IIIB: macroscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis up to 2 cm in greatest dimension, with or without metastasis to the retroperitoneal lymph nodes T3b-N0/N1-M0 IIIC: macroscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis more than 2 cm in greatest demension, with or without metastasis to the retroperitoneal lymph nodes(include extension of tumor to capsule of liver and spleen without parenchymal involvement of either organ) T3c-N0/N1-M0

Stage IV. Distant metastasis excluding peritoneal metastases  Any T, any N, M1 IVA: pleural effusion with positive cytology IVB: parenchymal metastases and metastases to extra-abdominal organs(including inguinal lymph nodes and lymph nodes outside of the abdominal cavity)

แนวทางการรักษา

แนวทางการดูแลรักษาขึ้นกับปัจจัยต่างๆ ได้แก่ ชนิดของเนื้องอก ระยะของโรค อายุ ความต้องการมีบุตรของผู้ป่วย โดยทั่วไปการผ่าตัดเพียงอย่างเดียวถือว่าพอในเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma เนื่องจากส่วนใหญ่ของเนื้องอกชนิดนี้เป็นเนื้องอกธรรมดา (benign) หรือ กลุ่มเนื้องอกที่มีโอกาสการเป็นมะเร็งน้อย (low malignant potential) ภายหลังการผ่าตัดอาจพิจารณาการรักษาเพิ่มเติมถ้าเป็นระยะลุกลาม หรือมีความเป็นมะเร็งสูง(4,5,6)

1. การผ่าตัด เป็นวิธีการรักษาหลักเพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่นอน

การผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ (fertility-preserving surgery) คือ การตัดท่อรังไข่และรังไข่ข้างที่มีโรค พิจารณาในผู้ป่วยระยะ IA ในเด็กหรือสตรีวัยเจริญพันธุ์ และ ต้องการมีบุตร ภายหลังการผ่าตัดในเนื้องอกที่สร้าฮอรโมนเอสโตรเจนจะต้องทำการขูดมดลูกเพื่อวินิจฉัย มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหรือเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวที่อาจพบร่วมได้(5,6)

การผ่าตัดกำหนกระยะ โรค(complete surgical staging พิจารณาในผู้ป่วยอายุมากหรือไม่ต้องการมีบุตรหรือโรคได้แพร่กระจายไปมากแล้ว โดยในผู้ป่วยที่มีเนื้องอกธรรมดา ได้แก่ thecomas, fibromas, sclerosing stromal cell tumor, gynandroblastomas, stromal luteomas, Leydig cell, Sertoli cell, well differentiated Sertoli–Leydig cell tumor และ sex cord tumor with annular tubulesที่มีกลุ่มอาการ Peutz-Jeghers ร่วม พิจารณาล้างน้ำในช่องท้องส่งตรวจเซลล์ ดูและคลำอวัยวะภายใน ผ่าตัดเฉพาะก้อนเนื้องอก ส่วนในผู้ป่วยที่มีลักษณะเป็นมะเร็ง ได้แก่ granulosa cell tumor, Immediate or poorly differentiated Sertoli Leydig cell tumor, steroid cell tumor not otherwise specified และ sex cord tumor with annular tubulesที่ไม่มีกลุ่มอาการ Peutz-Jeghers ร่วม พิจารณา ล้างน้ำในช่องท้องส่งตรวจเซลล์ ดูและคลำอวัยวะภายใน ตัดเยื่อแขวนกระเพาะในช่องท้อง (omentum) ผ่าตัดมดลูกและปีกมดลูกทั้ง 2 ข้าง เลาะต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้องที่มีขนาดใหญ่ผิดปกติ อย่างไรก็ตามการผ่าตัดกำหนดระยะในเนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord stroma ยังไม่มีข้อพิสูจน์ชัดเจน และมีรายงานว่าการเลาะต่อมน้ำเหลืองไม่ค่อยมีประโยขน์เนื่องจากการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองน้อย(5)

การผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อ (cytoreductive surgery) ในกรณีที่มีการแพร่กระจายของโรคในผู้ป่วยระยะลุกลามหรือการกลับมาเป็นซ้ำ การผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่ออาจได้ผลดีในกลุ่มที่ก้อนอยู่เฉพาะที่ การผ่าตัดนี้มีประโยชน์ในการรักษาประคับประคอง และช่วยลดอาการของผู้ป่วยได้นาน เนื่องจากการดำเนินของโรคกลุ่มนี้มีการเจริญเติบโตช้า(5)

2. ยาเคมีบำบัด

พิจารณาให้ยาเคมีบำบัดหลังการผ่าตัดในกลุ่มผู้ป่วยระยะที่ 1 ที่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการพยากรณ์โรคที่ไม่ดี และกลุ่มผู้ป่วยระยะที่ 2-4 ยาเคมีบำบัดที่แนะนำคือกลุ่มที่มี platinum เป็นยาตัวหลัก เช่น BEP regimen (bleomycin, etoposide, cisplatin)ซึ่งมีการตอบสนองสูงสุดและเป็นที่นิยมมากสุดในปัจจุบัน , PAC (cisplatin, doxorubicin, cyclophosphamide), PVB (cisplatin, vinblastin, bleomycin)(1,4,5)

3. รังสีรักษา

ยังไม่ทราบประสิทธิภาพที่ชัดเจน พิจารณาให้หลังการผ่าตัดในรายที่ตัดก้อนออกไม่หมด หรือกลับมาเป็นซ้ำ(5)

4. การรักษาอื่นๆ

ฮอร์โมนโปรเจสติน เช่น medroxyprogesterone acetate (DMPA), megestrol acetate หรือการรักษาด้วย tamoxifen, gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist หรือ aromatase inhibitor อาจมีบทบาทในเนื้องอกชนิด granulosa cell เนื่องจากร้อยละ 30 มี Receptor ของ estrogen และร้อยละ 100 จะมี receptor ของ progesterone

Targeted therapy อาจพิจารณาให้ยายับยั้งการสร้างหลอดเลือด เช่น bevacizumab ในรายที่กลับมาเป็นซ้ำ หรือพิจารณาใช้ยากลุ่ม tyrosine kinase inhibitor เช่น imatinib mesylate, nilotinib ในกลุ่มเนื้องอกชนิด granulosa cellที่กลับมาเป็นซ้ำ(5)

รูปที่ 2 แนวทางการรักษามะเร็งรังไข่ชนิด Sex cord stroma ตาม NCCN guideline (18)

 

ตารางที่ 3 การตรวจติดตามมะเร็งรังไข่ชนิด sex cord-stromal ตาม NCCN guideline(18)

	Year
	<1	1-2	2-3	3-5	>5
Physical exam	Every 2-4 mo		Every 6 mo
Tumor marker	Every 2-4 mo		Every 6 mo
Radiographic imaging	Insufficient data to support routine use
Recurrence suspected	CT scan and tumor markers

การตรวจติดตามหลังการรักษา(18)

NCCN clinical practice guidelines in oncology ปีค.ศ. 2017 แนะนำให้ทำการนัดผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด sex cord stroma ทุก 2-4 เดือนใน 2 ปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษา หากผลปกติให้นัดทุก 6 เดือน โดยในแต่ละครั้งจะต้องทำการซักประวัติ ตรวจร่างกายและตรวจภายในทุกครั้ง ส่วนการตรวจ tumor marker แนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือนในช่วง 2 ปีแรก และ ทุก 6 เดือนหลังจากนั้น ส่วนการตรวจทางรังสี เช่น CXR, CT chest/abdomen/pelvis, MRI/PET scan ยังไม่มีข้อมูลที่เพียงพอ และหากสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ตรวจ tumor marker และตรวจทางรังสีเพิ่มเติม

สรุป

เนื้องอกรังไข่ชนิด sex cord-stromal พบได้ประมาณร้อยละ 5-8 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด มักพบในผู้ป่วยทุกกล่มอายุส่วนใหญ่ของเนื้องอกชนิดนี้เป็นเนื้องอกธรรมดา เนื้องอกชนิดที่พบมากที่สุดในกลุ่มนี้คือ granulosa-theca cell tumor ส่วนกลุ่ม Sertoli-Leydig cell tumor พบได้น้อย อาการที่พบได้บ่อย คือ ก้อนโตในอุ้งเชิงกรานและปวดท้อง เนื้องอกบางชนิดสามารถสร้างฮอร์โมนเพศได้ ทำให้ผู้ป่วยมีอาการผิดปกติทางต่อมไร้ท่อ เช่น ภาวะวัยสาวก่อนกำหนด เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดและภาวะบุรุษ การรักษาหลักคือการผ่าตัด

เอกสารอ้างอิง

1. Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. Young RH. Sex cord-stromal tumors of the ovary and testis: their similarities and differences with consideration of selected problems. Mod Pathol 2005; 18 Suppl 2:S81.
3. Quirk JT, Natarajan N. Ovarian cancer incidence in the United States, 1992-1999. Gynecol Oncol 2005; 97:519.
4. Boyce EA, Costaggini I, Vitonis A, et al. The epidemiology of ovarian granulosa cell tumors: a case-control study. Gynecol Oncol 2009; 115:221.
5. David M, Gershenson, Sean C. Dowdy, Robert H. Young. Ovarian Sex Cord Stromal Tumors. Principle and practice of gynecologic oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2017:724-739.
6. David M Gershenson, MD. Overview of sex cord-stromal tumors of the ovary. UPTODATE [Internet]. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-sex-cord-stromal-tumors-of-the-ovary?source=history_widget
7. Tavassoli FA, Devilee P, eds. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Tract. Lyon: IARC Press, 2003; Roth LM. Recent advances in the pathology and classification of ovarian sex cord-stromal tumors. Int J Gynecol Pathol. 2006;25:199–215.
8. Boyce EA, Costaggini I, Vitonis A, et al. The epidemiology of ovarian granulosa cell tumors: A case-control study. Gynecol Oncol. 2009;115:221–225.
9. Malmström H, Högberg T, Risberg B, et al. Granulosa cell tumors of the ovary: Prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol. 1994; 52:50–55.
10. Segal R, DePetrillo AD, Thomas G. Clinical review of adult granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol. 1995;56:338–344.
11. Cronje HS, Niemand I, Barn, RH, et al. Review of the granulosa– theca cell tumors from the Emil Novak ovarian tumor registry. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:323–328.
12. Roth LM, Anderson MC, Govan AD, et al. Sertoli-Leydig cell tumors: A clinicopathologic study of 34 cases. Cancer. 1981;48: 187–197.
13. Tomlinson MW, Treadwell MC, Deppe G. Platinum based chemotherapy to treat recurrent Sertoli-Leydig cell ovarian carcinoma during pregnancy. Eur J Gynaecol Oncol. 1997;18:44–46.
14. Shen K, Wu PC, Lang JH, et al. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: a report of six cases. Gynecol Oncol 1993; 48:180.
15. Westerman AM, Wilson JH. Peutz-Jeghers syndrome: risks of a hereditary condition. Scand J Gastroenterol Suppl 1999; 230:64.
16. Fukunaga M, Endo Y, Ushigome S. Gynandroblastoma of the ovary: a case report with an immunohistochemical and ultrastructural study. Virchows Arch 1997; 430:77.
17. Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication. Gynecol Oncol. 2015;26:87-89.
18. NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. Available from: www.nccn.org/

HPV testing and vaccine

นพ.ภาณุพันธุ์ หอมกรุ่น
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

บทนำ

Human papilloma virus (HPV) เป็น DNA virus ที่เริ่มเป็นที่รู้จักประมาณปลายปี พ.ศ.2513 อนุภาคของเชื้อ HPV นี้ประกอบด้วยจีโนม 8.000 คู่เบส อยู่ภายในเปลือกหุ้มซึ่งประกอบด้วยโปรตีน L1 และ L2 ซึ่งโปรตีน L1 และ L2 จะประกอบตัวเป็นปุ่มโปรตีน (capsomer) 72 ปุ่มล้อมรอบจีโนมของเชื้อ HPV ที่บริเวณชั้นบนของเยื่อบุที่ติดเชื้อโปรตีน L2 มีบทบาทในการเพิ่มโอกาสการติดเชื้อ เชื้อ HPV จะสามารถทำให้เกิดการติดเชื้อได้ก็ต่อเมื่อหลุดออกจากเซลล์และมีชีวิตรอดอยู่นอกเซลล์ได้ก่อนที่จะแพร่เชื้อต่อไป ตัว HPV จะไม่สลายหรือหลุดออกจนกว่าเซลล์ที่ติดเชื้อจะเลื่อนขึ้นไปอยู่บนชั้นบนสุดของชั้นเยื่อบุผิว เชื้อ HPV สามารถทนความแห้งแล้งได้ดี และจะทนทานมากขึ้นถ้าหลุดออกจากเซลล์พร้อมกับเนื้อเยื่อหูดหรือสะเก็ด (1)

ที่มา: https://www.immunopaedia.org.za/immunology/archive/immune-evasion/keratinocyte-immunity/carcinoma-development/human-papilloma-virus-hpv/

ในปี พ.ศ.2526-2526 ได้มีการค้นพบว่า มะเร็งปากมดลูก สัมพันธ์อย่างมากกับการติดเชื้อเอชพีวี (HPV) โดยมีการค้นพบว่า มะเร็งหลายชนิดสัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ได้แก่ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งปากช่องคลอด มะเร็งช่องคลอด มะเร็งทวารหนัก มะเร็งองคชาติ มะเร็งช่องปากและมะเร็งคอหอย (2)

HPV ที่สัมพันธ์กับมะเร็งปากมดลูก ถูกจัดกลุ่มเป็น high risk HPV ส่วน HPV ที่ไม่สัมพันธ์กับ มะเร็งปากมดลูก ถูกจัดกลุ่มเป็น low risk HPV (2)

High risk HPV ได้แก่ serotype 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68

Low risk HPV ได้แก่ serotype 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73, 81

ปัจจุบันได้มีการพัฒนาวิธีป้องกันมะเร็งปากมดลูกอย่างต่อเนื่อง ทั้งการป้องกันแบบปฐมภูมิ โดยการใช้วัคซีน HPV และการป้องกันแบบทุติยภูมิ โดยการใช้การตรวจหาการติดเชื้อ HPV บริเวณปากมดลูก (HPV testing) ซึ่งมีแนวโน้มว่าการพัฒนาดังกล่าวนี้ จะช่วยลด morbidity และ mortality จากโรคมะเร็งปากลงได้เป็นอย่างมาก

HPV testing

HPV testing คืออะไร

HPV testing คือการตรวจหาเชื้อ HPV ซึ่งในปัจจุบัน มีอยู่หลายแบบทั้งการตรวจหา DNA RNA โดยสามารถตรวจจาก การเก็บเซลล์บริเวณปากมดลูก (cervical swab) และการตรวจจากน้ำปัสสาวะ

กลไกการตรวจหาเชื้อ HPV

HPV DNA Method

การตรวจ HPV DNA testing เป็นการตรวจหา DNA ของเชื้อ เช่น L1 protein เป็นต้น ซึ่ง HPV แต่ละสายพันธุ์จะมี DNA sequence ใน L1 protein แตกต่างกัน การตรวจ HPV DNA testing จึงเป็นการตรวจว่า ขณะนั้น มีการติดเชื้อหรือ ไม่ และ สายพันธุ์อะไร

HPV RNA Method

การตรวจ HPV RNA testing เป็นการตรวจหา mRNA transcripts ของเชื้อ HPV โดยเฉพาะ E6 และ E7 oncogenes ซึ่งจะพบในระยะที่เชื้อมีการแบ่งตัว แต่ไม่สามารถแยกสายพันธุ์ของเชื้อได้แน่ชัด และตรวจพบเฉพาะ HPV high risk ดังนั้นการตรวจ HPV RNA testing นอกจากจะบ่งบอกว่ามีการติดเชื้อแล้ว ยังแสดงว่าการติดเชื้อนั้นน่าจะเป็น persistent infection และเชื้อ HPV นั้นน่าจะเริ่มออกฤทธิ์ก่อโรคหรือมี oncogenic activity เกิดขึ้นแล้ว (3)

ประสิทธิภาพของ HPV testing

จากการศึกษาของ Wright และคณะพบว่าเมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพการตรวจ HPV testing กับ HPV testing + cytology และ cytology อย่างเดียว ในสตรีชาวอเมริกันอายุมากกว่า 25 ปี จำนวนกว่า 42,000 ราย พบว่า การตรวจคัดกรองด้วย HPV testing เพียงอย่างเดียว มีอัตราการเกิดรอยโรค cervical intraepithelial neoplasia 3 ขึ้นไป(CIN3+) ใน 3 ปี ใกล้เคียงกับการใช้ co-test (HPV testing + Cytology) ต่างจาก การตรวจตัดกรองด้วย cytology เพียงอย่างเดียว ซึ่งตรวจพบรอยโรค CIN3+ ภายใน 3 ปี สูงกว่า สองวิธีแรก ถึงประมาณ 2 เท่า (4) ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 3-year cumulative incidence rate(CIR) ของ CIN 3+ ของการตรวจด้วยวิธีต่างๆ (4)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

วิธีตรวจคัดกรอง	3-year CIR of CIN3+	95% CI
HPV testing	0.3 %	0.1-0.7
HPV testing + Cytology	0.3 %	0.1-0.6
Cytology	0.8 %	0.5-1.1

จากการศึกษาของ Gage JC และคณะในสตรีมากกว่า 1 ล้านคนพบว่า ความเสี่ยงที่จะเกิด CIN3+ และมะเร็งปากมดลูกที่ 3 ปี หลังจาก negative HPV testing ต่ำกว่าความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปากมดลูกที่ 5 ปี หลังจาก negative co-testing และต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับความเสี่ยงที่ 3 ปีหลังจาก negative cytology (5) ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2: ความเสี่ยงต่อการเป็น CIN3+ และ cancer ที่ 3 ปี และ 5 ปี หลังจาก Negative screening Test (5)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

Screening	ความเสี่ยงต่อการเป็น	P-value
HPV-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.07%	P < 0.0001
HPV-negative/Cytology-negative	CIN3+ ที่ 5 ปี = 0.11%
HPV-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.011%	P = 0.21
HPV-negative/Cytology-negative	มะเร็งที่ 5 ปี = 0.014%
HPV-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.07%	P < 0.0001
Cytology-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.19%
HPV-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.01%	P < 0.0001
Cytology-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.02%

ในปี ค.ศ 2015 ได้มีคำแนะนำร่วมกันระหว่างองค์กรที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งปากมดลูกของอเมริกา เรื่องแนวทางการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (6) ดังแสดงในตารางที่ 3

ตารางที่ 3: Screening Methods for Cervical Cancer for the General Population: Joint recommendations of the American cancer society, the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ลักษณะประชากร	คำแนะนำ	หมายเหตุ
หญิงอายุน้อยกว่า 21 ปี	ไม่ต้องตรวจคัดกรอง
หญิงอายุ 21-29 ปี	ตรวจ cytology ทุก 3 ปี
หญิงอายุ 30-65 ปี	ตรวจ HPV และ cytology ทุก 5 ปี (preferred) หรือ ตรวจ cytology ทุก 3 ปี (acceptable)	ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองโดยการตรวจ HPV เพียงอย่างเดียว
หญิงอายุมากกว่า 65 ปี	ไม่จำเป็นต้องตรวจคัดกรอง หากมีผลการตรวจคัดกรองอย่างเหมาะสมก่อนหน้าเป็นปกติ	หญิงที่เคยตรวจพบ CIN 2, CIN 3 หรือ adenocarcinoma in situ ควรตรวจคัดกรองต่อไปจนครบ 20 ปี หลังจากรอยโรคหายไป หรือ หลังได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม
หญิงที่เคยตัดมดลูก	ไม่ต้องตรวจคัดกรอง	ใช้กับรายที่ตัดปากมดลูกไปแล้ว และไม่เคยตรวจพบรอยโรค CIN 2, CIN 3, adenocarcinoma in situ หรือ มะเร็ง (20 ปีก่อน)
หญิงที่เคยฉีดวัคซีนป้องกัน HPV	ให้ตรวจคัดกรองตามกลุ่มอายุ เหมือนกับหญิงที่ไม่เคยฉีดวัคซีน HPV มาก่อน

Primary HPV testing

ปัจจุบันมีการใช้ HPV testing เพียงอย่างเดียวในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ซึ่งมีการศึกษาว่าตรวจคัดกรองด้วย HPV test เพียงอย่างเดียว สามารถตรวจพบรอยโรค CIN3+ ได้ 92% เหนือกว่า PAP smear ที่มีตรวจพบรอยโรค CiN3+ เพียง 52% เท่านั้น (7) นอกจากนี้ ยังมี false negative น้อยกว่าการใช้ PAP smear มาก แต่อย่างไรก็ตามการใช้ Primary HPV testing ย่อมเพิ่มจำนวนผู้ป่วยที่ต้องมาตรวจ colposcope แม้ว่าส่วนใหญ่จะมี spontaneous regression ก็ตาม

สำหรับ HPV test ที่ FDA approved ให้ใช้เป็น primary HPV testing ได้แก่ cobas® ซึ่งจะตรวจหา HPV 16, 18 และ other 12 high risk HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68)

การให้คำแนะนำแก่สตรีและคู่นอนเมื่อตรวจพบเชื้อ HPV ที่ปากมดลูก (8)

1. คำแนะนำเบื้องต้นที่ต้องแจ้งให้ทราบเพื่อคลายความวิตกกังวลและความหวาดระแวง

• สตรีที่ติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่ ไม่เป็นมะเร็งปากมดลูก
• การติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่มากกว่า 90-95% หายไปได้เอง มีเพียง 5-10% เท่านั้นที่การติดเชื้อจะคงอยู่นาน(persistent)
• สตรีที่ติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่จะตรวจไม่พบความผิดปกติที่ปากมดลูกเมื่อทำการตรวจเพิ่มเติมด้วยคอลโปสโคป (colposcope)
• การตรวจพบเชื้อ HPV ไม่แสดงว่าฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งมีความสำส่อนทางเพศหรือมีคู่นอนหลายคน มีการศึกษายืนยันว่าผู้หญิงและผู้ชายที่ต่างมีคู่นอนคนเดียวก็ติดเชื้อ HPV ได้

2. ควรมารับกาตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอโดยการตรวจด้วย cytology และตรวจหาเชื้อ HPV ทุก 12 เดือน เพื่อดูว่ามีความผิดปกติของเซลล์เกิดขึ้นหรือไม่ ละเชื้อ HPV หายไปหรือยังคงอยู่ ความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งปากมดลูกมีน้อยมาก ถ้ามารับการตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอ และถ้ามีความผิดปกติเกิดขึ้นในระยะก่อนมะเร็ง ก็สามารถตรวจพบและรักษาได้ก่อนที่จะกลายเป็นมะเร็ง

3. ถ้ายังไม่ต้องการมีบุตร หรือมีเพียงพอแล้ว แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยเมื่อมีเพศสัมพันธ์เพื่อลดการติดเชื้อ HPV เพิ่มเติม และเพิ่มโอกาสการหายจากการติดเชื้อ HPV ที่มีอยู่แล้ว มีการศึกษาว่าวิธีดังกล่าวช่วยให้เชื้อ HPV หายไปมากขึ้นและเร็วขึ้น

4. ลดความเสี่ยงที่จะทำให้การติดเชื้อ HPV รุนแรงขึ้นหรือคงอยู่นานขึ้น เช่น การงดสูบบุหรี่ การับประทานยาคุมกำเนิดนานกว่า 5 ปี ภาวะภูมิคุ้มกันต่ำ เป็นต้น

5. ดูแลรักษาสุขภาพร่างกายให้แข็งแรงเพื่อเพิ่มภูมิต้านทาน เช่น รับประทานอาหารที่ถูกสุขลักษณะ นอนหลับพักผ่อนให้เพียงพอ ออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ ทำจิตใจให้แจ่มใส หลีกเลี่ยงความวิตกกังวล ฯลฯ

6. การตรวจหาเชื้อ HPV ในผู้ชาย ไม่มีความจำเป็นตอการดูแลรักษา เพราะตรวจพบเชื้อ HPV เพียง 60% เท่านั้น และมักตรวจไม่พบรอยโรคที่ต้องให้การรักษา

Urine HPV testing

เนื่องจากการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกดังที่ได้กล่าวมาต้องเก็บสิ่งส่งตรวจจากบริเวณปากมดลูกซึ่งต้องทำขณะตรวจภายใน แต่ยังมีสตรีจำนวนไม่น้อยที่ไม่สามารถรับการตรวจภายได้ ด้วยอาจจะเขินอายหรือขาดบุคลากรทางการแพทย์ที่จะตรวจให้ การตรวจหาเชื้อ HPV จากปัสสาวะจึงเป็นทางเลือกหนึ่ง ที่จะช่วยลดจำนวนผู้ป่วยที่ไม่ได้ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกลงได้ แต่การตรวจหาเชื้อ HPV จากปัสสาวะ ยังไม่ได้เป็นวิธีที่แนะนำให้ใช้ได้อย่างเป็นมาตรฐาน เนื่องจากความไว ในการตรวจพบเชื้อ ยังด้อยกว่า การตรวจจากปากมดลูก โดย การตรวจหา HPV จากปัสสาวะเทียบกับการตรวจจากปากมดลูก มี sensitivity และ specificity คือ 68.6% และ 93.2% ตามลำดับ และ พบว่า urine HPV testing มี sensitivity และ specificity ในการตรวจเจอเชื้อ ในผู้ป่วยที่มีผลชิ้นเนื้อผิดปกติระดับ High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL) ขึ้นไป (histologic HSIL+) คือ 80.0% และ 78.0% ตามลำดับ (9)

HPV vaccine

ความเป็นมา

ในปี พ.ศ.2523 ศาสตราจารย์นายแพทย์ Harld Zur Hausen แห่งสถาบันวิจัยมะเร็งกรุงไฮเดลเบอร์ก ประเทศเยอรมนี ได้รายงานการตรวจพบเชื้อ HPV 6 ในหูดหงอนไก่ และรายงานการพบเชื้อ HPV 11 เพิ่มขึ้นมา ในปี พ.ศ.2526 และ หลังจากนั้นอีกหนึ่งปี ได้ตรวจพบ HPV 16 และ HPV 18 ในมะเร็งปากมดลูก

จากนั้นในปี พ.ศ.2534 ได้มีการค้นพบว่า โปรตีนเปลือกหุ้มเชื้อ HPV ได้แก่ โปรตีน L1 และ L2 สามารถประกอบตัวเอง (self-assemble) เป็นอนุภาคคล้ายไวรัส (virus-like particles,VLPs) ได้ ซึ่ง VLPs นี้มีโครงสร้างเหมือนเชื้อ HPV ต้นแบบและสามารถกระตุ้นให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันได้ จึงได้มีการพัฒนาการผลิตวัคซีนเรื่อยมา จน ในวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ.2549 องค์การอาหารและยาแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา ได้ประกาศรับรองการใช้ quadrivalent HPV 6,11,16,18 vaccine ในการป้องกัน genital warts และ cervical intraepithelial neoplasia ( CIN ) adenocarcinoma in situ (AIS), vulvar intraepithelial neoplasia(VIN) 2/3 และ vaginal intra-epithelial neoplasia(VAIN) 2/3 ที่เกิดจากเชื้อ HPV 6,11,16,18 ในเด็กผู้หญิงอายุ 9-26 ปี หลังจากนั้นก็เริ่มมี HPV vaccine ออกสู่ท้องตลาดตั้งแต่ปี พ.ศ.2550 เป็นต้นมา (10)

การผลิตและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ HPV vaccine

วัคซีนป้องกันการติดเชื้อ HPV ผลิตมาจาก โปรตีน L1 ซึ่งเป็นโปรตีนหลักของเปลือกหุ้ม HPV สายพันธุ์ที่ต้องการผลิตวัคซีน โดยนำมาทำให้เกิดไวรัสลูกผสม (recombinant) ในเซลล์ยีสต์หรือ Baculovirus เพื่อให้ได้โปรตีน L1 ปริมาณมากๆ แล้วนำมาทำให้บริสุทธิ์ โปรตีน L1 นี้ ถ้ามีปริมาณมาก จะประกอบตัวกันเอง (self-assemble) เป็นอนุภาคคล้ายไวรัส (virus-like particles,VLPs) ซึ่งมีรูปร่าง โครงสร้างและคุณสมบัติทางแอนติเจนเหมือนกับเชื้อ HPV สายพันธุ์ต้นแบบที่นำมาผลิตวัคซีน เพียงแต่ไม่มีโปรตีนก่อมะเร็ง

เมื่อฉีด HPV VLPs เข้ากล้ามเนื้อ จะกระตุ้นให้ร่างกายสร้าง neutralizing antibody ต่อต้านเชื้อ HPV สายพันธุ์ที่นำมาผลิตวัคซีน แอนติบอดีนี้จะออกจากกระแสเลือดในรูป transudate เข้าสู่มูกของปากมดลูกเพื่อป้องกันการติดเชื้อ HPV โดยเฉพาะบริเวณ transformation zone ซึ่งเป็นตำแหน่งที่เกิดมะเร็งปากมดลูกมากที่สุด(10)

ชนิดของวัคซีน HPV

วัคซีนที่มีในปัจจุบัน มี 3 ชนิด คือ Bivalent, Quadrivalent และ Nonavalent ซึ่งประกอบด้วย HPV 2, 4, และ 9 serotypes ตามลำดับ ซึ่งมีรายละเอียดแตกต่างกัน ดังตารางที่ 4

ตารางที่ 4 แสดงการเปรียบเทียบ HPV vaccine แต่ละชนิด

 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Bivalent/Cervarix	Quadrivalent/Gardasil	Nonavalent/Gardasil 9
บริษัท	GlaxoSmithKline	Merck, Sharp&Dohme	Merck, Sharp&Dohme
HPV types	16, 18	6, 11, 16, 18	6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
FDA approved (ค.ศ./พ.ศ.)	2009/2552	2006/2549	2014/2557
ปริมาณ	0.5 มล.	0.5 มล.	0.5 มล.
ปริมาณ Antigen	L1 HPV 16 20 μg L1 HPV 18 20 μg	L1 HPV 6 20 μg L1 HPV 11 40 μg L1 HPV 16 40 μg L1 HPV 18 20 μg	L1 HPV 6 30 μg L1 HPV 11 40 μg L1 HPV 16 60 μg L1 HPV 18 40 μg L1 HPV 31 20 μg L1 HPV 33 20 μg L1 HPV 45 20 μg L1 HPV 52 20 μg L1 HPV 58 20 μg
สารเสริมภูมิคุ้มกัน	ASO4 ประกอบด้วย Al(OH)3 500 ไมโครกรัม	Aluminium salt 225 ไมโครกรัม	Aluminium salt 500 ไมโครกรัม
วิธีบริหารยา	ฉีดเข้ากล้าม 0, 1, 6 เดือน	ฉีดเข้ากล้าม 0, 2, 6 เดือน	ฉีดเข้ากล้าม 0, 2, 6 เดือน
ประสิทธิภาพ (Efficacy) (11)	HPV disease related to genotype 16&18; 98.1%	HPV disease related to genotype 6, 11, 16,18; up to 100% External genital disease in men; 90.4%	HPV disease related to genotype 6, 11, 16,18; greater than 99% HPV related to genotype 31, 33, 45, 52, 58; 96.7%

 

ผู้ที่ไม่ควรได้รับวัคซีน HPV หรือ ควรเลื่อนการฉีดวัคซีนออกไปก่อน

• ผู้ที่มีประวัติแพ้ส่วนประกอบของวัคซีน ได้แก่ ยีสต์ สำหรับ Quadrivalent กับ Nonavalent HPV vaccine และ latex สำหรับ Bivalent HPV vaccine
• ผู้ที่กำลังเจ็บป่วยด้วยโรคที่มีความรุนแรงปานกลางหรือรุนแรงมาก ควรรอให้หายจากโรคดังกล่าวก่อนฉัดวัคซีน
• สตรีตั้งครรภ์ ควรหลีกเลี่ยงการฉีดวัคซีน HPV อย่างไรก็ตาม ที่ผ่านมา ยังไม่พบว่าวัคซีน HPV มีผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์หรือทารกในครรภ์ โดย
  • หากพบว่าตั้งครรภ์หลังจากเริ่มฉีดวัคซีนไปแล้ว ควรเลื่อนการฉีดวัคซีนเข็มถัดไปก่อน จนกว่าจะคลอด (สตรีที่ให้นมบุตรสามารถฉีดวัคซีน HPV ได้)
  • ไม่จำเป็นต้องตรวจการตั้งครรภ์ก่อนฉีดวัคซีน HPV
  • หากได้รับวัคซีน Nonavalent ขณะตั้งครรภ์สามารถรายงานกลับไปยังโรงงานได้ ส่วน วัคซีน Quadrivalent และ Bivalent ไม่สามารถรายงานเข้าไปได้แล้วเนื่องจากปิดการละทะเบียนไปตั้งแต่ 6 ปี หลัง FDA approved

ปัจจุบันองค์กรด้านสุขภาพต่างๆ ได้มีคำแนะนำสำหรับแนวทางการฉีดวัคซีน HPV ไว้ตารางที่ 5

ตารางที่ 5: คำแนะนำการฉีดวัคซีน HPV

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	ACOG Bulletin(11)	WHO(12)	CDC(13)	RTCOG (14)
อายุที่เริ่มฉีด	11-12 ปี	9-14 ปี ก่อนเริ่มมีเพศสัมพันธ์	แนะนำ 11-12 ปี แต่สามารถเริ่มได้ตั้งแต่ 9 ปี	11 ปี ก่อนเริ่มมีเพศสัมพันธ์
อายุสูงสุดที่ควรฉีด	26 ปี	–	26 ปี	26 ปี
ชนิดของวัคซีนที่แนะนำ	–	ให้พิจารณาจาก – ข้อมูลของแต่ละพื้นที่ ทั้งเรื่องประสิทธิภาพต่อการป้องกันมะเร็ง และ เรื่องความชุกของหูด – วัคซีนที่มีพร้อมในแต่ละพื้นที่ – ความคุ้มค่าด้านราคา	–	–
การบริหารยา	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน (ไม่เกิน 15 เดือน) แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน – ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แม้มีอายุน้อยกว่า 15 ปี ก็ควรฉีด 3 เข็ม	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน (ไม่เกิน 15 เดือน) แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน – ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แม้มีอายุน้อยกว่า 15 ปี ก็ควรฉีด 3 เข็ม	ฉีด 3 เข็ม ที่ 0, 1-2, 6 เดือน

 

วัคซีน HPV ในประเทศไทย

วัคซีน HPV ที่มีตามท้องตลาดของประเทศไทยในปัจจุบัน 2 ชนิดได้แก่ Bivalent HPV vaccine ชื่อการค้า Cervarix และ Quadrivalent HPV vaccine ชื่อการค้า Gardasil ส่วน Nonavalent HPV vaccine ชื่อการค้า Gardasil-9 ผ่านการรับรองจากองค์กรอาหารและยาของไทยแล้ว เมื่อ พฤศจิกายน พ.ศ.2560 คาดว่า กำลังจะเข้าสู่ท้องตลาดไทย

ตั้งแต่ปี พ.ศ.2560 ประเทศไทยเริ่มมีการฉีดวัคซี HPV ฟรี ให้แก่เด็กหญิงไทย ที่อยู่ในระดับชั้นประถมศึกษาปีที่ 5 ทั่วประเทศ โดยวัคซีนที่ใช้ คือ Bivalent HPV vaccine (Cervarix) ฉีด 2 เข็ม เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรก 6 เดือน

ข้อแนะนำสำหรับการฉีดวัคซีน HPV ตามราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย (17)

• แนะนำให้ฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีช่วงอายุ 11-26 ปี (ก่อนมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรก)
• สำหรับการฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีอายุมากกว่า 26 ปี หรือสตรีที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว ก็ขึ้นอยู่กับการพิจารณาเป็นราย ๆ ไป
• การฉีดวัคซีนเอชพีวีนี้ต้องฉีดทั้งหมด 3 เข็มด้วยกัน คือ ฉีดเข็มแรก และ 1-2 เดือนจากเข็มแรก และ 6 เดือนจากเข็มแรก
• ไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีตั้งครรภ์หรือผู้ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ภายใน 6 เดือน
• ไม่แนะนำให้ต้องทำการตรวจหาว่ามีการติดเชื้อเอชพีวีก่อนฉีดวัคซีน
• สตรีที่มีการตั้งครรภ์ ขณะที่ได้รับวัคซีนยังไม่ครบ 3 เข็ม ควรฉีดวัคซีนเข็มต่อไปหลังคลอด (ไม่แนะนำให้ฉีดขณะกำลังตั้งครรภ์)
• ยังไม่มีข้อมูลยืนยันว่าการฉีดวัคซีนเอชพีวี จะมีผลต่อการมีบุตร การตั้งครรภ์ หรือผลเสียต่อทารกแต่อย่างใด
• ากการติดตามตรวจภูมิคุ้มกันต่อเชื้อเอชพีวี (สายพันธุ์ที่อยู่ในวัคซีน) หลังฉีดวัคซีนเป็นเวลาประมาณ 6 ปี พบว่ายังมีภูมิคุ้มกันอยู่ในระดับที่สูงพอ จึงยังไม่มีข้อบ่งชี้ในการฉีดวัคซีนเข็มกระตุ้น

อย่างไรก็ตาม ในรายที่เคยฉีดวัคซีน HPV แล้ว ก็ยังจำเป็นต้องข้ารับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกตามปกติ เหมือนกับคนที่ไม่เคยฉีดวัคซีนมาก่อน และถึงแม้ว่าเราจะมีเทคโนโลยีที่ช่วยให้เราตรวจพบรอยโรคได้เร็วขึ้น และ มีวัคซีนที่ช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้อย่างมีประสิทธิภาพ สิ่งสำคัญที่สุดในการป้องกันมะเร็งปากมดลูก ยังคงเป็นความตระหนักของทุกคนในสังคมว่า มะเร็งปากมดลูก ร้ายแรง แต่สามารถป้องกันและตรวจพบได้ตั้งแต่เนิ่นๆ เพื่อจะได้ลดความสูญเสียจากโรคมะเร็งปากมดลูกได้อย่างแท้จริง

เอกสารอ้างอิง

1. Ward P, Coleman DV, Malcolm AD. Regulatory mechanisms of the papillomaviruses. Trends in genetics : TIG. 1989;5(4):97-9
2. Virology of human papillomavirus infections and the link to cancer [Internet]. [updated 2017 Aug 21; cited 2017 Dec 25] Available from: https://www.uptodate.com/contents/virology-of-human-papillomavirus-infections-and-the-link-to-cancer.
3. จตุพล ศรีสมบูรณ์. การตรวจ HPV DNA testing และการตรวจ HPV RNA testing ต่างกันอย่างไร. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, บรรณาธิการ. บทบาทของ HPV E6/E7 mRNA Test 2014. p. 3-5.
4. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015;136(2):189-97.
5. Gage JC, Schiffman M, Katki HA, et al. Reassurance against future risk of precancer and cancer conferred by a negative human papillomavirus test. J Natl Cancer Inst. 2014;106(8).
6. Huh WK, Ault KA, Chelmow D, Davey DD, Goulart RA, Garcia FA, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Obstet Gynecol 2015;125:330–7.
7. Castle PE, Stoler MH, Wright TC, Jr., Sharma A, Wright TL, Behrens CM. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol. 2011;12(9):880-90.
8. จตุพล ศรีสมบูรณ์. อดีต ปัจจุบัน และอนาคตของการป้องกันมะเร็งปากมดลูก. ใน: ประภาพร สู่ประเสริฐ, บรรณาธิการ. สูตินรีเวช เชียงใหม่ทันยุค 3. พิมพ์ครั้งที่ 1. เชียงใหม่:จรัสธุรกิจการพิมพ์; 2560. หน้า 7-20.
9. Khunamornpong S, Settakorn J, Sukpan K, Lekawanvijit S, Katruang N, Siriaunkgul S. Comparison of Human Papillomavirus Detection in Urine and Cervical Samples Using High-Risk HPV DNA Testing in Northern Thailand. Obstet Gynecol Int J. 2016;2016.
10. จตุพล ศรีสมบูรณ์. วัคซีนป้องกันการติดเชื้อ HPV. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์. บรรณาธิการ. H.P.V and cervical cancer. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพ:ทิมส์ ประเทศไทย; 2549. หน้า 125-54.
11. Committee Opinion No. 704: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet Gynecol. 2017;129(6):e173-e8.
12. Organization WH. WHO RECOMMENDATIONS FOR HPV VACCINATION. In: Organization WH, Department of Immunization VaB, editors. Guide to Introducing HPV Vaccine into National Immunization Programmes 2016. p. 9-11.
13. Human Papillomavirus (HPV) ACIP Vaccine Recommendations [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. [updated 2016 Dec 15; cited 2017 Dec 25]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/hcp/recommendations.html.
14. ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทยและสมาคมมะเร็งนรีเวชไทย. วัคซีนเอชพีวี กับการป้องกันมะเร็งปากมดลูก [อินเตอร์เน็ต]. ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. พ.ค. 2017. [เข้าถึงเมื่อ 2 ม.ค.2561]. เข้าถึงได้จาก: www.rtcog.or.th/home/วัคซีนเอชพีวี-กับการป้อ/984/

 

Ovarian Germ Cell Tumors

พญ. หรัดปพร ปิยะเวชการ
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

Ovarian germ cell tumors คือ เนื้องอกรังไข่ที่มีต้นกำเนิดมาจาก primitive germ cells ของรังไข่ พบได้ 20-25% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด ซึ่งอาจจะเป็นเนื้องอกธรรมดาหรือมะเร็งก็ได้ มีเพียง 5% เท่านั้นที่เป็นมะเร็ง ในประเทศเอเชียและกลุ่มคนผิวดำพบมะเร็งคิดเป็น 15% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด

เนื้องอกชนิดนี้มักพบในช่วงอายุ 20 ปีแรก โดยพบว่า 70% ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมดมีต้นกำเนิดมาจาก germ cell และพบว่าประมาณ 1 ใน 3 เป็นมะเร็ง ในช่วงอายุ 30 ปีก็สามารถพบมะเร็งชนิด germ cell ได้เช่นกันแต่พบได้น้อยมาก(1)

ตารางที่ 1 แสดงการจำแนกชนิดของ germ cell tumor(1)

 

 

 

ดัดแปลงจาก: Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

ลักษณะทางคลินิก(1,2)

อาการที่พบบ่อยที่สุดคือ ปวดท้องและมีก้อนในช่องท้อง ลักษณะของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่แตกต่างจากมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวคือก้อนโตเร็ว ผู้ป่วยมักจะมีอาการปวดท้องแบบกึ่งเฉียบพลันเนื่องจากเปลือกหุ้มก้อนถูกขยาย เลือดออกในช่องท้องจากการแตกของก้อน หรือมีเนื้อเน่าตาย ส่วนอาการที่เกิดขึ้นเร็วจะสัมพันธ์กับการบิดขั้วหรือการแตกของก้อน นอกจากนี้ก้อนที่โตเร็วอาจทำให้เกิดอาการกดเบียดกระเพาะปัสสาวะหรือลำไส้ใหญ่ ผู้ป่วยบางรายอาจมีลักษณะผิดปกติของรอบเดือนได้ ในรายที่เป็นระยะลุกลามผู้ป่วยอาจมาด้วยอาการอืดแน่นท้องซึ่งเกิดจากน้ำในช่องท้อง

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม(1,2)

การตรวจอัลตราซาวน์ (ultrasonography):

เพื่อยืนยันการมีก้อนที่รังไข่ และดูลักษณะก้อนว่าเป็นน้ำหรือเนื้อตัน รวมถึงประเมินลักษณะการเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือดที่มาเลี้ยงรังไข่เพื่อช่วยในการแยกว่าเป็นเนื้องอกธรรมดาหรือมะเร็ง ถ้าผลการตรวจอัลตราซาวน์พบก้อนเนื้อตันหรือพบถุงน้ำเป็นส่วนน้อยก็จะช่วยให้นึกถึงมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มากยิ่งขึ้น ขนาดของก้อนจะช่วยในการบอกความเสี่ยงของมะเร็งโดยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell จะมีขนาดใหญ่กว่าชนิดที่ไม่ใช่มะเร็ง นอกจากนี้ควรตรวจหาน้ำในช่องท้อง น้ำในเยื่อหุ้มปอดและอวัยวะโตในช่องท้องด้วย

Tumor marker:

มีประโยชน์ในการช่วยวินิจฉัยแยกโรคและใช้ในการตรวจติดตามหลังการรักษาได้ เช่น EST สร้าง AFP, choriocarcinoma สร้าง hCG ในขณะที่ immature teratoma ไม่สร้าง hCG แต่อาจจะสัมพันธ์กับระดับ AFP ที่สูงขึ้นได้ ส่วนในผู้ป่วย dysgerminoma พบว่า alkaline phosphatase(ALP) และ lactate dehydrogenase(LDH) มีปริมาณสูงขึ้นได้ถึง 95% แต่พบระดับ hCG สูงขึ้นได้ 3% และไม่พบระดับ AFP สูงขึ้นเลย
ในผู้ป่วยที่อายุน้อยควรตรวจเลือดดูค่า tumor marker ได้แก่ hCG, AFP, LDH, และ CA 125 เพื่อช่วยในการวินิจฉัยด้วย

รูปที่ 1 แสดงความสัมพันธ์ระหว่างชนิดของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell กับค่า tumor marker(1)

ดัดแปลงจาก: Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer.
6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.

Chest X-ray(XR): การทำเอกซเรย์ปอดควรทำทุกรายเนื่องจาก germ cell tumor สามารถแพร่กระจายไปที่ปอดหรือเยื่อกั้นกลางช่องอกได้

Computed tomography (CT) หรือ MRI: จะช่วยประเมินเรื่องการแพร่กระจายภายในช่องท้องและการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้อง

Karyotype: ควรทำในเด็กหญิงวัยก่อนมีประจำเดือนทุกรายเนื่องจาก germ cell tumor มักเกิดในผู้ป่วยที่มีการกำเนิดผิดปกติของต่อมบ่งเพศ(gonadal dysgenesis)

ชนิดของ ovarian germ cell neoplasm

1. Dysgerminoma

เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่พบได้บ่อยที่สุด คิดเป็น 30 – 40 % และพบได้ 5-10% ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่อายุน้อยกว่า 20 ปี ส่วนใหญ่พบในผู้ป่วยอายุ 10-30 ปี(คิดเป็น 75%) พบได้น้อยในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 10 ปีและมากกว่า 50 ปี โดยที่ 5% ของ dysgerminoma มีลักษณะภายนอกเป็นเพศหญิงที่มีความผิดปกติของต่อมบ่งเพศ dysgerminoma อาจจะสัมพันธ์กับ pure gonadal dysgenesis(46XY, bilateral streak gonads), mixed gonadal dysgenesis (45X/46XY, unilateral streak gonad, contralateral testis) และ androgen insensitivity syndrome(46XY, testicular feminization) ซึ่งหากมี gonadoblastoma(เนื้องอกรังไข่ที่ประกอบด้วย germ cells และ sex cord stroma) ในผู้ป่วยที่เป็น gonadal dysgenesis พบว่ามากกว่า 50% กลายเป็นมะเร็งรังไข่ ดังนั้นหากพบ Y chromosome แนะนำให้ตัดรังไข่ทั้งสองข้างออก

65% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด dysgerminoma ตอนที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นระยะที่ 1 ส่วนใหญ่พบเป็นที่มะเร็งรังไข่ข้างเดียว(85-90%) โอกาสที่เป็น 2 ข้างประมาณ 10-15% และยังพบร่วมกับการตั้งครรภ์ได้ถึง 20-30%

ในระยะลุกลามส่วนใหญ่จะลุกลามไปทางต่อมน้ำเหลืองโดยเฉพาะ para-aortic nodes นอกจากนี้ยังกระจายไปยังเส้นเลือดหรือแพร่กระจายโดยตรงไปที่เยื่อบุช่องท้อง และพบว่ายังสามารถกระจายไปที่รังไข่อีกข้างได้ ส่วนที่พบได้ไม่บ่อยคือ กระดูก ส่วนการลุกลามไปปอด ตับ และสมองจะพบได้ในรายที่กลับเป็นซ้ำ(1)
ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะเป็นก้อนสีเทาอ่อนเนื้อแน่น ผิวด้านนอกเรียบและหน้าตัดจะไม่เรียบ อาจจะมีสีน้ำตาลอ่อน สีครีมหรือสีชมพู ไม่ค่อยพบหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตาย หากพบมีหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตายเป็นบริเวณกว้างให้สงสัยว่าอาจมีเนื้องอกหรือมะเร็งชนิดอื่นๆ ร่วมด้วย
ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่ช่วยในการวินิจฉัยของ dysgerminoma ได้แก่ การพบเซลล์รูปเหลี่ยมที่มีการเรียงตัวอัดแน่นเป็นกลุ่มเล็กใหญ่หลายขนาด ซึ่งเซลล์เหล่านี้จะมีลักษณะเหมือน primordial germ cell ทุกประการ โดยแต่ละกลุ่มแยกออกจากกันด้วยเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่มี lymphocyte แทรกอยู่ เซลล์มะเร็งมีไซโทพลาซึมค่อนข้างใสหรือย้อมติดสีชมพูจางๆ เห็นชัดเจน นิวเคลียสกลม บางครั้งอาจพบ syncytiotrophoblast ทำให้มีการสร้างฮอร์โมน hCG แต่ไม่ใช่ choriocarcinoma เนื่องจากไม่พบ cytotrophoblasts(2,3)

2. Immature teratoma

พบได้บ่อยรองลงมาจาก dysgerminoma ประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อที่พัฒนามาจากเนื้อเยื่อทั้ง 3 ชั้นได้แก่ เนื้อเยื่อชั้นนอก เนื้อเยื่อชั้นกลางและเนื้อเยื่อชั้นใน ส่วนใหญ่เป็นที่รังไข่ข้างเดียว โอกาสที่จะเป็น 2 ข้างพร้อมกันน้อยกว่า 5% อาจพบ mature cystic teratoma ร่วมด้วยในรังไข่ด้านตรงข้ามประมาณ 10% immature teratoma จะแบ่งออกเป็น 4 กลุ่มตามระดับ immaturity ของ neural tissue โดยเกรดของ immature จะเป็นปัจจัยพยากรณ์โรคที่สำคัญประการหนึ่งนอกเหนือไปจากระยะของโรค(2-5)
ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะพบก้อนขนาดใหญ่สีเทาหรือน้ำตาล เมื่อผ่าดูด้านในจะพบมีลักษณะเป็นเนื้อปนกับถุงน้ำ ส่วนที่เป็นเนื้ออาจมีลักษณะคล้ายเนื้อสด บางส่วนจะเป็นเนื้อแข็งและสาก ส่วนที่มีสีขาวเทาและผิวมันมันเป็นส่วนของกระดูกอ่อน

ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่ใช้ในการวินิจฉัยได้แก่ การพบเนื้อเยื่อที่มาจากเนื้อเยื่อชั้นนอก เนื้อเยื่อชั้นกลางและเนื้อเยื่อชั้นใน โดยส่วนที่เป็น immature ส่วนประกอบส่วนใหญ่จะเป็น neuroectoderm ที่ประกอบด้วย neuroepithelial cell, tubules และ glial tissue

3. Endodermal sinus tumor(EST)

Endodermal sinus tumor มีอีกชื่อหนึ่งคือ yolk sac carcinoma เนื่องจากมีต้นกำเนิดมาจาก primitive yolk sac พบได้บ่อยเป็นลำดับที่ 3 รองลงมาจาก dysgerminoma และ immature teratoma ช่วงอายุที่พบบ่อยคือ 18 ปี อาการที่พบส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดท้อง(พบได้ 75%) หรืออาจคลำพบก้อนที่หน้าท้อง(พบได้ 10%) ส่วนใหญ่ EST จะหลั่ง AFP ดังนั้น AFP จะช่วยบอกการดำเนินโรคและยังเป็นตัวช่วยในการประเมินการตอบสนองของโรคและการติดตามโรคด้วย(1)

ลักษณะที่มองด้วยตาเปล่าจะพบได้ทั้งที่เป็นก้อนเนื้อตัน อาจจะพบว่าบางส่วนมีลักษณะเป็นถุงน้ำอยู่ภายใน ลักษณะที่แตกต่างไปจากมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ชนิดอื่น คือ มีโอกาสพบในระยะลุกลามมากกว่า มีการแพร่กระจายเร็วกว่าและมีการลุกลามไปอวัยวะข้างเคียงได้บ่อยกว่า

เมื่อฝานหน้าตัดดูจะพบเป็นเนื้อสีเทาหรือสีครีมที่มีหย่อมเลือดออกหรือเนื้อเน่าตายเป็นบริเวณกว้าง และมักจะพบถุงน้ำเล็กๆ แพร่กระจายอยู่ทั่วไป ลักษณะทางพยาธิวิทยาที่พบมีหลายแบบ ได้แก่ microcystic, endodermal sinus, solid alveolar-glandular, polyvesicular vitelline, myxomatous, papillary, macrocystic, hepatoid และ primitive endodermal (intestinal) pattern(2,3)

ในบางรายจะพบ schiller-duval bodies หรือ sinuses of duval ซึ่งจะประกอบด้วยกลุ่มเซลล์ที่เรียงตัวเป็นลักษณะ papillary ที่คลุมด้วยเยื่อบุผิวของมะเร็งโดยที่แกนกลาง(mesenchymal core) จะมีหลอดเลือดฝอยอยู่ อาจพบ intracellular hyaline bodies ได้โดยการย้อมด้วย periodic-acid-schiff(PAS) เมื่อย้อมพิเศษโดยวิธี immunoperoxidase จะพบ eosinophilic globules ที่มี AFP อยู่ภายในเซลล์(2,5,6)

4. มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ที่พบได้น้อย

4.1 Embryonal carcinoma
พบได้น้อยมาก ต่างกับ choriocarcinoma คือ ไม่มี syncytiotrophoblastic และ cytotrophoblastic cells ช่วงอายุที่พบได้คือ 4-28 ปี embryonal carcinoma สามารถหลั่งเอสโตรเจนได้ ทำให้ผู้ป่วยเข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวก่อนวัยและมีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดได้ ส่วนอาการอื่นๆ จะเหมือนกับที่พบใน EST tumor marker ที่สัมพันธ์ คือ AFP และ hCG จึงสามารถใช้ตรวจเพื่อติดตามการรักษาได้

4.2 Choriocarcinoma of the ovary(Pure nongestational choriocarcinoma)
พบได้น้อยมาก ลักษณะทางพยาธิวิทยาจะเหมือนกับ gestational choriocarcinoma จะพบในช่วงอายุน้อยกว่า 20 ปี tumor marker ที่ใช้ในการติดตามการรักษาคือ hCG ซึ่งหากมีระดับ hCG สูงจะทำให้เข้าสู่ภาวะหนุ่มสาวก่อนวัยของเพศเดิม(isosexual puberty) ได้ถึง 50% ในผู้ป่วยก่อนมีประจำเดือนการพยากรณ์โรคมักไม่ดี โดยมักจะลุกลามไปอวัยวะข้างเคียงตั้งแต่เริ่มวินิจฉัย

4.3 Polyembryoma
ประกอบด้วย embryoid bodies และ early embryonic differentiation พบได้ในอายุน้อย ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการเสมือนเข้าสู่หนุ่มสาว tumor marker ที่ช่วยในการวินิจฉัยและตรวจติดตามคือ AFP และ hCG ในผู้ป่วยที่เป็นที่รังไข่ข้างเดียวสามารถหลีกเลี่ยงการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดโดยการตรวจดูระดับ AFP, hCG และการตรวจทางรังสี

4.4 Mixed germ cell tumors
ประกอบด้วยมะเร็งรังรังไข่ชนิด germ cell สองชนิดขึ้นไป ที่พบได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma(80%) รองลงมาได้แก่ EST(70%), immature teratoma(53%), choriocarcinoma(20%), และ embryonal carcinoma(16%) ที่พบร่วมกันได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma กับ EST tumor marker ที่หลั่งออกมาอาจเป็น AFP หรือ hCG ขึ้นกับส่วนประกอบ สิ่งที่สำคัญที่สุดในการบอกพยากรณ์โรคคือขนาดก้อนและชนิดของส่วนประกอบ ใน stage IA ซึ่งขนาดก้อนน้อยกว่า 10 เซนติเมตรมีอัตราการมีชีวิตรอด 100% เนื้องอกมีส่วนประกอบของ EST, choriocarcinoma, หรือ grade 3 immature teratoma น้อยกว่า 1 ใน 3 จะมีพยากรณ์โรคดี

การแพร่กระจาย(pattern of spreading)

มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มีการแพร่กระจายได้ 3 ทางคือ(2,7)

1. การแพร่กระจายภายในช่องท้อง(intraperitoneal หรือ transcoelomic spreading) โดยจะพบการแพร่กระจายไปที่เยื่อบุช่องท้อง ผิวของอวัยวะภายในช่องท้อง บางรายอาจจะพบว่ามีน้ำในช่องท้องได้
2. การแพร่กระจายไปตามระบบน้ำเหลือง(lymphatic spreading) มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell จะมีการแพร่กระจายไปตามระบบน้ำเหลืองได้บ่อยกว่ามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว โดยเฉพาะ dysgerminoma พบการแพร่กระจายไปที่ para-aortic nodes และ mediastinum nodes ได้บ่อย มีการศึกษาเรื่องการแพร่กระจายตามระบบน้ำเหลืองของมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell พบว่าแตกต่างกันตามลักษณะทางพยาธิวิทยา คือ dysgerminoma พบ 28%, mixed germ cell tumors พบ 16%, และ malignant teratoma พบ 8% นอกจากนี้การแพร่กระจายไประบบน้ำเหลืองยังเป็นตัวบอกพยากรณ์โรคอีกด้วย(hazard ratio of 2.9, 95% CI 1.4-5.7)(8)
3. การแพร่กระจายไปตามกระแสเลือด(hematogenous spreading) พบการแพร่กระจายไปที่ปอดและตับได้ประมาณ 10%

การแบ่งระยะ(staging)

ตารางที่ 2 การแบ่งระยะของมะเร็งรังไข่ อ้างอิงตาม FIGO’s staging classification 2014(9)

 

Stage I. Tumor confined to ovaries or fallopian tube(s) T1-N0-M0 IA: Tumor limited to one ovary (capsule intact) or fallopian tube; no tumor on ovarian or fallopian tube surface; no malignant cells in the ascites or peritoneal washing T1a-N0-M0 IB: Tumor limited to both ovaries (capsule intact) or fallopian tube; no tumor on ovarian or fallopian tube surface; no malignant cells in the ascites or peritoneal washing T1b-N0-M0 IC: Tumor limited to one or both ovaries or fallopian tubes, with any of the following: IC1: surgical spill T1c1-N0-M0 IC2: capsule ruptured before surgery or tumor on ovarian or fallopian tube surface T1c2-N0-M0 IC3: malignant cells in the ascites or peritoneal washings T1c3-N0-M0

Stage II. Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes with pelvic extension (below pelvic brim) or primary peritoneal cancer T2-N0-M0 IIA: extension and/or implants on uterus and/or fallopian tubes and/or ovaries T2a-N0-M0 IIB: extension to other pelvic intraperitoneal tissues T2b-N0-M0

Stage III. Tumor involves one or both ovaries or fallopian tubes, or primary peritoneal cancer, with cytologically or histologically confirmed spread to peritoneum outside the pelvis and/or metastasis to the retroperitoneal lymph nodes T1/T2-N1-M0 IIIA1: positive retroperitoneal lymph nodes only (cytologically or histologically proven): IIIA1(i) Metastasis up to 10 mm in greatest dimension IIIA1(ii) Metastasis more than 10 mm in greatest dimension IIIA2: microscopic extrapelvic(above the pelvic brim) peritoneal involvement with or without positive retroperitoneal lymph nodes T3a2-N0/N1-M0 IIIB: macroscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis up to 2 cm in greatest dimension, with or without metastasis to the retroperitoneal lymph nodes T3b-N0/N1-M0 IIIC: macroscopic peritoneal metastasis beyond the pelvis more than 2 cm in greatest demension, with or without metastasis to the retroperitoneal lymph nodes(include extension of tumor to capsule of liver and spleen without parenchymal involvement of either organ) T3c-N0/N1-M0

Stage IV. Distant metastasis excluding peritoneal metastases IVA: pleural effusion with positive cytology IVB: parenchymal metastases and metastases to extra-abdominal organs(including inguinal lymph nodes and lymph nodes outside of the abdominal cavity) Any T, any N, M1

ดัดแปลงจาก: Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication. Gynecol Oncol. 2015;26:87-89.

แนวทางการรักษา

การรักษาหลักคือการผ่าตัดและเคมีบำบัด ส่วนรังสีรักษามีที่ใช้บ้างแต่น้อย ในกรณีที่สงสัยว่าเป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ควรตรวจ tumor marker ก่อนผ่าตัดเพื่อช่วยในการวางแผนการรักษาและให้คำปรึกษาโดยเฉพาะผู้ป่วยที่อายุน้อย(2,4)

1. การผ่าตัด

เป็นวิธีการรักษาหลักเพื่อให้ได้การวินิจฉัยที่แน่นอนและเป็นการนำเอาก้อนเนื้องอกออก รวมถึงสามารถบอกระยะของโรคได้ เนื่องจากผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ส่วนใหญ่อายุน้อยและเป็นระยะที่ I ตอนที่ได้รับการวินิจฉัย การผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์(fertility-preserving surgery) ก็เพียงพอ ในกรณีที่พบรอยโรคที่รังไข่ทั้ง 2 ข้างแนะนำให้ตัดปีกมดลูกทั้ง 2 ข้าง(bilateral salpingo-oophorectomy) แล้วเก็บมดลูกไว้เพื่อให้โอกาสผู้ป่วยมีบุตรได้โดยเทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์(10) ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุมากหรือไม่ต้องการมีบุตรหรือโรคได้แพร่กระจายไปมากแล้ว ควรทำการผ่าตัดแบบกำหนดระยะโรค(complete surgical staging) โดยตัดมดลูกและปีกมดลูกทั้ง 2 ข้าง ส่งน้ำในช่องท้องตรวจ ตัดเยื่อแขวนกระเพาะในช่องท้อง(omentum) เลาะต่อมน้ำเหลืองหลังช่องท้องที่มีขนาดใหญ่ผิดปกติและผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อ(cytoreductive surgery) ในกรณีที่มีการแพร่กระจายของโรค
ในผู้ป่วยระยะลุกลาม การผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อสัมพันธ์กับผลการรักษาที่ดีโดยเฉพาะกลุ่มที่ไม่ใช่dysgerminoma เนื่องจากขนาดของก้อนที่เหลือเป็นปัจจัยพยากรณ์ที่สำคัญในการบอกผลลัพธ์การรักษา(11)

มีการศึกษาของ Slaylon และคณะเพื่อดูการดำเนินโรคหลังการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดสูตร VAC(vincristine, dactinomycin, cyclophosphamide) พบว่ามีการดำเนินโรคมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดแบบกำหนดระยะไม่ครบถ้วน(68% vs 28%)(12)

การศึกษาของ Williams ได้ทำการตรวจติดตามผู้ป่วยระยะลุกลามหรือมีการกลับเป็นซ้ำของโรคมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell 111 คนโดย 89 คนได้ผ่าตัดเพื่อจำกัดขนาดของเนื้อเยื่อ พบว่าผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma และวัดขนาดไม่ได้หลังการผ่าตัด(nonmeasurable disease) มีระยะเวลาที่โรคสงบมากกว่ากลุ่มที่วัดขนาดได้(measurable disease)(65% vs 34%)(13)

2. เคมีบำบัด

นิยมให้ในผู้ป่วยส่วนใหญ่หลังจากรักษาด้วยการผ่าตัดยกเว้น dysgerminoma ระยะ IA และ immature teratoma ระยะ IA เกรด 1 ที่การรักษาโดยการผ่าตัดอย่างเดียวก็ถือว่าเพียงพอ(1,11,14)

ในอดีตสูตรยาเคมีบำบัดที่ให้คือ VBP(vinblastine, bleomycin, cisplatin), และ VAC(vincristine, actinomycin, cyclophosphamide) แต่ในปัจจุบันไม่นิยมให้แล้ว ที่แนะนำให้ใช้ส่วนใหญ่ในปัจจุบันคือ BEP(bleomycin, etoposide, cisplatin)(1,11,14)

มีการศึกษาอัตราการรอดชีวิตระยะยาวในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดสูตร BEP หลังการผ่าตัด พบว่าอัตราการรอดชีวิต 95-100% ในกลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma ระยะเริ่มต้น, 75-80% ในระยะลุกลาม(15,16) แม้ในกลุ่ม yolk sac tumor ที่มีการดำเนินโรคที่รุนแรงยังให้ผลการรักษาที่น่าพอใจ(17,18) ส่วนในกลุ่ม dysgerminoma พบว่าตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดดีมาก มีอัตราการรอดชีวิตมากกว่ากลุ่มที่ไม่ใช่ dysgerminoma โดยไม่ขึ้นกับระยะของโรคตอนที่ได้รับวินิจฉัย(19,20) อย่างไรก็ตามอาจพบผลข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดได้ เช่น เกิด lung fibrosis จาก bleomycin, เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด myeloid neoplasm จาก etoposide และมีผลกับไตและระบบประสาทจาก cisplatin

• Non-dysgerminoma แม้การศึกษายังจำกัด แต่มีการศึกษาว่าการให้ adjuvant BEP 3 cycles สามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำได้โดยเฉพาะผู้ป่วยระยะเริ่มต้น โดยตรวจติดตามผู้ป่วย 93 รายระยะเวลา 4-90 เดือน พบว่า 91 รายมีชีวิตอยู่และไม่พบการกลับเป็นซ้ำ อย่างไรก็ตามพบว่า 2 รายเป็น hematologic secondary malignancy จากการได้ยาเคมีบำบัด(21)
• Dysgerminoma ไม่ได้มี RCT ศึกษาเรื่องจำนวน cycles ที่ชัดเจน แต่อย่างไรก็ตามมีการติดตามผู้ป่วย 26 ราย(มีผู้ป่วยระยะลุกลาม 54%) โดยให้ยาเคมีบำบัดสูตร BEP 3 cycles ในระยะที่ 1 และ 4 cycles ในระยะลุกลาม พบว่า 96% ของผู้ป่วยระยะลุกลามยังคงมีระยะปลอดโรคหลังจากได้ยาเคมีบำบัดอย่างน้อย 3 cycles(22)

3. รังสีรักษา

ปัจจุบันจะใช้รังสีรักษาในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ต้องการธำรงภาวะเจริญพันธุ์แล้ว ผู้ป่วยไม่ยอมรับหรือได้รับผลข้างเคียงจากยาเคมีบำบัดมาก หรือในรายที่ดื้อต่อยาเคมีบำบัด(2,14,23)
รังสีรักษาพบว่ามีการตอบสนองดีในผู้ป่วย dysgerminoma ขนาดที่ให้คือ 2500-3500 cGy(1) แต่ควรแนะนำให้รับเคมีบำบัดเป็นทางเลือกแรกก่อนเสมอเนื่องจากยาเคมีบำบัดมีผลข้างเคียงระยะยาวน้อยกว่า ส่วนมะเร็งรังไข่ชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma พบว่ารังสีรักษาไม่มีบทบาทชัดเจนและยังทำให้เกิดการดื้อต่อรังสีรักษาได้อีกด้วย(24,25)

4. การผ่าตัด second-look(2,26)

เป็นการผ่าตัดประเมินผลการรักษาในผู้ป่วยที่ตรวจไม่พบรอยโรคหลงเหลือจากการประเมินทางคลินิก ปัจจุบันอาจพิจารณาทำเฉพาะในรายที่ยังมีรอยโรคหลงเหลือจากการผ่าตัดครั้งแรกและชิ้นเนื้อมะเร็งมีส่วนของ teratoma อยู่ด้วย

5. การรักษาในผู้ป่วยที่ได้รับการผ่าตัดเพื่อกำหนดระยะไม่ครบถ้วน(incomplete surgical staging/suboptimal surgery)(2,14)

ในกรณีที่เกิดภาวะแทรกซ้อนจากตัวก้อนเช่น มีการแตกรั่ว มีการบิดขั้วของก้อน หรือมีเลือดออกภายในก้อน ทำให้จำเป็นต้องได้รับการผ่าตัดฉุกเฉินซึ่งมักจะเป็นการตัดเฉพาะก้อนที่มีพยาธิสภาพออกไปเท่านั้น เมื่อผลการวินิจฉัยเป็นมะเร็งรังไข่จึงทำให้ขาดข้อมูลที่จะนำไปกำหนดระยะของโรค

• Dysgerminoma
  ในระยะอย่างน้อย IA ในกรณีที่ได้ทำการผ่าตัดเฉพาะก้อนมะเร็งและไม่มีมะเร็งเหลืออยู่ แต่ไม่ได้ทำการผ่าตัดเพื่อจัดแบ่งระยะอย่างครบถ้วน แนะนำให้เจาะดู tumor marker และพิจารณาส่ง CT scan ของช่องท้องและอุ้งเชิงกราน หากผลการตรวจอยู่ในเกณฑ์ปกติสามารถติดตามผู้ป่วยทุก 3 เดือนได้โดยไม่ต้องให้การรักษาเพิ่มเติม
• Non-dysgerminoma
  กรณีเป็น immature teratoma ระยะ IA เกรด 1 ให้ทำผ่าตัดซ้ำเพื่อกำหนดระยะให้ครบถ้วน ซึ่งถ้ายืนยันว่าเป็นระยะ IA เกรด 1 ไม่จำเป็นต้องให้การรักษาเพิ่มเติม แต่หากเป็นมากกว่า immature teratoma เกรด 1 หรือเป็นชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma กลุ่มอื่นๆ แนะนำให้เจาะ tumor marker และส่ง CT scan ของช่องท้องและอุ้งเชิงกรานเพื่อเป็นการประเมินรอยโรคแล้วให้ยาเคมีบำบัดเพิ่มเติม

รูปที่ 2 แนวทางการรักษามะเร็งรังไข่ชนิด germ cell อ้างอิงตาม NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer(27)

ที่มา: NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients

ปัจจัยพยากรณ์โรค

1. ระยะของโรค

Jeong-Yeol Park และคณะได้ทำการรวบรวมข้อมูลผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell 171 รายที่ได้รับการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ตามด้วยยาเคมีบำบัดชนิด BEP พบว่ามีผู้ป่วยกลับเป็นซ้ำ 14.6% และมี 2% เสียชีวิตระหว่างการตรวจติดตามรักษาในระยะเวลา 86 เดือน ระยะเวลาที่ปลอดจากโรคใน 5 ปีโดยรวมเท่ากับ 86% โดยในระยะที่ 1 คิดเป็น 84% และคิดเป็น 89% ในระยะที่ 2-4 ส่วนอัตราการรอดชีวิตโดยรวมใน 5 ปีเท่ากับ 97% โดยในระยะที่ 1 คิดเป็น 99% และคิดเป็น 97% ในระยะที่ 2-4(28)

ในขณะที่การศึกษาในโรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่พบว่าในผู้ป่วย 76 ราย หลังได้รับการรักษามีอัตราการกลับเป็นซ้ำ 15.8% โดยระยะเวลาที่ปลอดจากโรคใน 5 ปีเท่ากับ 81.9% และอัตรารอดชีวิตโดยรวมเท่ากับ 86.2% โดยมีเพียงระยะลุกลามเท่านั้นที่มีผลกับปัจจัยพยากรณ์โรค(29)

2. ชนิดของมะเร็ง

มีการศึกษากล่าวว่า yolk sac tumor จะมีการพยากรณ์โรคไม่ดี(30) นอกจากนี้ยังมีการศึกษาผู้ป่วย 760 ราย พบว่าอัตราการรอดชีวิตโดยรวมของ dysgerminoma, immature teratoma และ yolk sac tumor เท่ากับ 99.5%, 94.3%, 85.4% ตามลำดับ(31)

3. ปัจจัยอื่น ๆ

ความสัมพันธ์ของปริมาณรอยโรคที่เหลือและผลการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell อาจจะไม่ชัดเจน มีการศึกษาพบว่าปริมาณรอยโรคที่เหลือเป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลกับพยากรณ์โรค นอกจากนี้ยังมีการศึกษากล่าวว่าการผ่าตัดแบบกำหนดระยะไม่ครบถ้วนสัมพันธ์กับปัจจัยพยากรณ์โรคที่ไม่ดี ในขณะที่การผ่าตัดแบบกำหนดระยะโรคจะช่วยลดอัตราการกลับเป็นซ้ำได้อย่างมีนัยสำคัญ(17)

การตรวจติดตามหลังการรักษา

ประมาณ 75% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มีการกลับเป็นซ้ำภายในปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษาและ 90% ของการกลับเป็นซ้ำจะเกิดขึ้นภายใน 2 ปี ตำแหน่งที่พบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด dysgerminoma คือต่อมน้ำเหลืองหลังเยื่อบุช่องท้อง ส่วนตำแหน่งที่พบการกลับเป็นซ้ำได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดที่ไม่ใช่ dysgerminoma คือภายในช่องท้อง(2,14)

NCCN clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) แนะนำให้ทำการนัดผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell ทุก 2-4 เดือนใน 2 ปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษา หากผลปกติให้นัดทุก 1 ปี แนะนำให้ตรวจติดตามอย่างน้อย 5 ปี โดยในแต่ละครั้งจะต้องทำการซักประวัติ ตรวจร่างกายและตรวจภายในทุกครั้ง

การตรวจ tumor marker แนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือนในช่วง 2 ปีแรก ส่วนการตรวจทางรังสี เช่น CXR, CT chest/abdomen/pelvis, MRI/PET scan ให้ทำเฉพาะในรายที่มีอาการผิดปกติ(กรณีที่ไม่มี tumor marker ผิดปกติ) และหากสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ตรวจ tumor marker และตรวจทางรังสีเพิ่มเติม(27)

ตารางที่ 3 การตรวจติดตามมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell และชนิด sex cord-stromal (27)

ดัดแปลงจาก: NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients

ผลระยะยาวต่อผู้ป่วย(long term sequelae)

1. ภาวะเจริญพันธุ์ภายหลังการรักษาแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์

ถึงแม้ว่าผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัดต่อรังไข่มีผลทำให้รังไข่ทำงานผิดปกติหรือล้มเหลว แต่จากการศึกษาพบว่า ผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ที่ได้รับการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ร่วมกับยาเคมีบำบัดเพิ่มเติมหลังผ่าตัด ซึ่งส่วนใหญ่ใช้ยาเคมีบำบัดสูตร BEP สามารถตั้งครรภ์ได้เป็นส่วนใหญ่และไม่มีข้อมูลสนับสนุนว่าจะเกิดความพิการของทารกในครรภ์เพิ่มขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับประชากรทั่วไป(2)

จากการศึกษาของ Jeong-Yeol Park และคณะซึ่งทำการติดตามผลลัพธ์หลังการผ่าตัดแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิด germ cell พบว่า 75% ของผู้ป่วยที่ต้องการมีบุตรสามารถตั้งครรภ์ได้เอง โดย 65% สามารถคลอดทารกที่มีสุขภาพแข็งแรง และ 85.5% มีประจำเดือนมาปกติหลังจากการรักษา(28)

2. การเกิดมะเร็งทุติยภูมิ(secondary malignancy)

มีรายงานการเกิด acute myelomonocytic leukemia ในผู้ป่วยที่ได้รับยาเคมีบำบัดสูตร BEP ซึ่งเชื่อว่าอาจจะเกี่ยวข้องกับยา etoposide ซึ่งสัมพันธ์กับขนาดยาที่ได้รับ โดยพบการเกิด leukemia < 0.5% กรณีได้ accumulative dose (< 2000 mg/m2) เทียบกับกลุ่มที่ได้มากกว่า 2000 mg/m2(พบการเกิด leukemia 5%)(8,32,33)

สรุป

มะเร็งรังไข่ชนิด germ cell มักพบในผู้ป่วยอายุน้อย ชนิดที่พบได้บ่อยที่สุดคือ dysgerminoma รองลงมาคือ endodermal sinus tumor และ immature teratoma ตามลำดับ อาการที่พบได้บ่อยได้แก่ อาการปวดท้องและคลำพบก้อนในท้อง การรักษาหลักคือการผ่าตัดและการให้ยาเคมีบำบัด ซึ่งสูตรยาเคมีบำบัดที่แนะนำให้ใช้คือ BEP เนื่องจากมะเร็งรังไข่ชนิดนี้พบในผู้ป่วยอายุน้อยและมีการตอบสนองดีต่อยาเคมีบำบัด ดังนั้นจึงควรพิจารณาให้การรักษาแบบธำรงภาวะเจริญพันธุ์ด้วย การตรวจติดตามแนะนำให้ทำการนัดผู้ป่วยทุก 2-4 เดือนใน 2 ปีแรกหลังสิ้นสุดการรักษา หากผลปกติให้นัดทุก 1 ปี แนะนำให้ตรวจติดตามอย่างน้อย 5 ปี โดยในแต่ละครั้งจะต้องทำการซักประวัติ ตรวจร่างกายและตรวจภายในทุกครั้ง การตรวจ tumor marker แนะนำให้ทำทุก 2-4 เดือนในช่วง 2 ปีแรก ส่วนการตรวจทางรังสี เช่น CXR, CT chest/abdomen/pelvis, MRI/PET scan ให้ทำเฉพาะในรายที่มีอาการผิดปกติ(กรณีที่ไม่มี tumor marker ผิดปกติ) และหากสงสัยว่ามีการกลับเป็นซ้ำให้ตรวจ tumor marker และตรวจทางรังสีเพิ่มเติม

เอกสารอ้างอิง

1. Berek J, Friedlander M, Hacker N. Germ Cell and Nonepithelial Ovarian Cancer. 6 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2015.
2. พิสมัย ยืนยาว. เนื้องอกรังไข่ชนิดเจอร์มเซลล์. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, ชำนาญ เกียรติพีรกุล, บรรณาธิการ. มะเร็งนรีเวชวิทยา. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพฯ: พิมพ์ดี; 2554. หน้า 245-61.
3. Talerman A. Germ cell tumors of the ovary. In: Kruman RJ, editor. Blaustein’s pathology of the female genital tract. 5th ed. Baltimore: Springer-Verlag;2002.p. 967-1033.
4. Tangjitgamol S, Hanprasertpong J, Manusirivithaya S, Wootipoom V, Thavaramara T, Buhachat R. Malignant ovarian germ cell tumors: clinic-pathological presentation and survival outcomes. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:182-9.
5. Zalouded C. Ovarian neoplasms. In: Gompel C, Silverberg S, editors. Pathology in gynecology and obstetrics. Philadelphia: JB Lippincott;1994:330-402.
6. Scully R. Sex-cord stromal. Steroid cell. and germ cell tumor. In: Sciarra J, editors. Gynecology and obstetrics. Philadelphia: JB Lippincott;1996:1-24.
7. Matei DE, Russell AH, Horowitz CL, Gershenson DM, Silva E. Ovarian germ-cell tumors, In: Hoskins W, Perez C, Young R, Barakat R, Markman M, Randall M, editors. Principle and practice of gynecologic oncology. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins; 2005:989-1010.
8. Kollmannsberger C, Beyer J, Droz JP, Harstrick A, Hartmann JT, Biron P, et al. Secondary leukemia following high cumulative doses of etoposide in patients treated for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol 1998;16:3386-91.
9. Prat J. FIGO’s staging classification for cancer of the ovary, fallopian tube, and peritoneum: abridged republication. Gynecol Oncol. 2015;26:87-89.
10. Casey AC, Bhodauria S, Shapter A, Neiberg R, Berek JS, Farias-Eisner R. Dysgerminoma: the role of conservative surgery. Gynecol Oncol 1996;63:352-7.
11. David M Gershenson, MD. Treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. UPTODATE [Internet]. 2017. Available from: https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-malignant-germ-cell-tumors-of-the ovary?source=search_result&search=germ%20cell%20tumor%20ovary&selectedTitle=2~36
12. Slayton RE, Park RC, Silverberg SG, et al. Vincristine, dactinomycin, and cyclophosphamide in the treatment of malignant germ cell tumors of the ovary. A Gynecologic Oncology Group Study (a final report). Cancer 1985; 56:243.
13. Williams SD, Blessing JA, Moore DH, et al. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors. A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Intern Med 1989; 111:22.
14. สฤกพรรณ วิไลลักษณ์, มานะ โรจนวุฒนนท์. มะเร็งรังไข่ชนิดเจอร์มเซลล์. ใน: สฤกพรรณ วิไลลักษณ์, บรรณาธิการ. มะเร็งรังไข่.พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพมหานคร: โฮลิสติก พับลิชชิ่ง; 2548.หน้า 54-78.
15. Murugaesu N, Schmid P, Dancey G, et al. Malignant ovarian germ cell tumors: identification of novel prognostic markers and long-term outcome after multimodality treatment. J Clin Oncol 2006; 24:4862.
16. Rogers PC, Olson TA, Cullen JW, et al. Treatment of children and adolescents with stage II testicular and stages I and II ovarian malignant germ cell tumors: A Pediatric Intergroup Study–Pediatric Oncology Group 9048 and Children’s Cancer Group 8891. J Clin Oncol 2004; 22:3563.
17. Cicin I, Saip P, Guney N, Eralp Y, Ayan I, Kebudi R, et al. Yolk sac tumours of the ovary: evaluation of clinicopathological features and prognostic factors. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;146:210-4.
18. De La Motte Rouge T, Pautier P, Duvillard P, Rey A, Morice P, Haie-Meder C, et al. Survival and reproductive function of 52 women treated with surgery and bleomycin, etoposide, cisplatin (BEP) chemotherapy for ovarian yolk sac tumor. Ann Oncol 2008;19:1435-41.
19. Dimopoulos MA, Papadopoulou M, Andreopoulou E, et al. Favorable outcome of ovarian germ cell malignancies treated with cisplatin or carboplatin-based chemotherapy: a Hellenic Cooperative Oncology Group study. Gynecol Oncol 1998; 70:70.
20. Culine S, Lhomme C, Kattan J, et al. Cisplatin-based chemotherapy in dysgerminoma of the ovary: thirteen-year experience at the Institut Gustave Roussy. Gynecol Oncol 1995; 58:344.
21. Williams S, Blessing JA, Liao SY, et al. Adjuvant therapy of ovarian germ cell tumors with cisplatin, etoposide, and bleomycin: a trial of the Gynecologic Oncology Group. J Clin Oncol 1994; 12:701.
22. Brewer M, Gershenson DM, Herzog CE, et al. Outcome and reproductive function after chemotherapy for ovarian dysgerminoma. J Clin Oncol 1999; 17:2670.
23. Stambaugh MD. Ovary. In: Principles and Practice of Radiation Oncology, 4th, Perez CA, Brady LW, Halperin CA, Schmidt-Ullrich RK (Eds), Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 1997. p.1948.
24. Gershenson DM, Del Junco G, Copeland LJ, Rutledge FN. Mixed germ cell tumors of the ovary. Obstet Gynecol 1984; 64:200.
25. Gershenson DM, Del Junco G, Herson J, Rutledge FN. Endodermal sinus tumor of the ovary: the M. D. Anderson experience. Obstet Gynecol 1983; 61:194.
26. Williams SD, Blessing JA, DiSaia PJ, Major FJ, Ball HG, 3rd, Liao SY. Second-look laparotomy in ovarian germ cell tumors: the gynecologic oncology group experience. Gynecol Oncol 1994;52:287-91.
27. NCCN Guidelines Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer [Internet]. NCCN. 2017. [cited 2017 Jun 27]. Available from: www.nccn.org/patients
28. Park JY, Kim DY, Suh DS, Kim JH, Kim YM, Kim YT, et al. Analysis of outcomes and prognostic factors after fertility-sparing surgery in malignant ovarian germ cell tumors. Gynecol Oncol. 2017;145:513-8.
29. Neeyalavira V, Suprasert P. Outcomes of Malignant Ovarian Germ-Cell Tumors Treated in Chiang Mai University Hospital over a Nine Year Period. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15):4909-13.
30. Nawa A, Obata N, Kikkawa F, Kawai M, Nagasaka T, Goto S, et al. Prognostic factors of patients with yolk sac tumors of the ovary. Am J Obstet Gynecol 2001;184:1182-8.
31. J.K. Chan, K.S. Tewari, S.Waller,M.K. Cheung, J.Y. Shin, K. Osann, et al., The influence of conservative surgical practices for malignant ovarian germ cell tumors, J. Surg. Oncol. 98 (2008) 111–116.
32. Parkinson CA, Hatcher HM, Earl HM, Ajithkumar TV. Multidisciplinary management of malignant ovarian germ cell tumours. Gynecol Oncol 2011:doi:10.1016/j.ygyno.2010.12.351.
33. Efstathiou E, Logothetis CJ. Review of late complications of treatment and late relapse in testicular cancer. J Natl Compr Canc Netw 2006;4:1059-70.

การส่องกล้องปากมดลูกด้วยคอลโปสโคป (colposcopy)

พ.ญ. นวลอนงค์ วงศ์ขันแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

 

การตรวจความผิดปกติของปากมดลูก นอกจากจะตรวจคัดกรองด้วยตาเปล่าหรือตรวจด้วยเซลล์วิทยาแล้ว ยังมีวิธีการตรวจหาความผิดปกติผ่านการส่องกล้องคอลโปสโคป การมองผ่านกล้องและชโลมสารละลายกรดอะเซติกหรือไอโอดีน ทำให้สามารถมองเห็นรอยโรคชัดเจนกว่าการมองด้วยตาเปล่า เพื่อนำไปสู่การตัดชิ้นเนื้อที่สงสัยความผิดปกติส่งตรวจทางพยาธิวิทยาเพื่อการวินิจฉัยขั้นสุดท้าย

ประวัติของการทำคอลโปสโคป(1)

Colposcopy มาจากคำว่า colpo (ช่องคลอด) รวมกับ scope (ส่องดู) หมายถึง การตรวจภายในช่องคลอดด้วยการส่องกล้องขยาย ผู้ที่ประดิษฐ์กล้องขยายสำหรับตรวจปากมดลูกทางช่องคลอดเป็นคนแรก คือศาสตราจารย์นายแพทย์ฮานส์ฮินเซลมานน์ (Hans Hinselmann) โรงพยาบาลแฮมบรูค ประเทศเยอรมันนี ในปี ค.ศ. 1925 เพื่อใช้เป็นอุปกรณ์ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

จุดประสงค์ในการทำคอลโปสโคป(2,3)

Colposcopy เป็นขั้นตอนการวินิจฉัยซึ่งใช้กล้องcolposcopeซึ่งเป็นกล้องจุลทรรศน์ที่มีเลนส์ขยายต่างๆมาขยายดูบริเวณปากมดลูก ช่องคลอดและปากช่องคลอด การวินิจฉัยโรคจากการตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป จะวินิจฉัยตามพยาธิสภาพที่มีความรุนแรงมากที่สุด แต่ในการรักษาอาจจะต้องครอบคลุมรอยโรคบริเวณอื่นที่มีความรุนแรงน้อยกว่าด้วย เป้าหมายหลักของการตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคปคือ การระบุรอยโรคก่อนมะเร็ง (precancerous) และรอยโรคที่เป็นมะเร็ง (cancerous) เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับการรักษาตั้งแต่ช่วงต้นช่วงต้นการตรวจมีความความแม่นยำจากอาการ 79%ลักษณะของสี 72%การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด81% และจากการย้อมไอโอดีน 72%(5)

ข้อบ่งชี้ในการทำคอลโปสโคป(4,5)

การตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป ไม่ได้ทำในกรณีที่ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกพบเซลล์ผิดปกติทุกราย แต่จะทำในกรณีที่ผิดปกติหรือมีอาการที่น่าสงสัยเป็นมะเร็งปากมดลูก ดังนี้

• มีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ ดังนี้
  • Atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) หรือ ASC-US ร่วมกับมีผลบวกของ high risk human papillomavirus (HPV)
  • Atypical squamous cells, cannot exclude HSIL (ASC-H)
  • Atypical glandular cells (AGC)
  • Low-grade squamous intraepithelial lesions (LSIL)
  • High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)
  • Invasive cancer ที่ไม่เห็นรอยโรค
• สงสัยลักษณะของมะเร็งจากการตรวจด้วยตาเปล่า เช่น มีลักษณะผิดปกติ มีแผล หรือมีก้อนเนื้อ
• เลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนที่ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้ หรือเลือดออกหลังจากมีเพศสัมพันธ์ และตกขาวเนิ่นนานที่ไม่สามารถอธิบายสาเหตุได้
• รอยโรคน่าสงสัยบริเวณช่องคลอดและปากช่องคลอดจากการตรวจด้วยตาเปล่า
• กรณีอื่น ๆ ที่อาจพิจารณาตรวจด้วยคอลโปสโคป
  • Persistent HPV infection ซึ่งมักจะตรวจพบ HPV DNA ให้ผลบวก 2 ครั้ง ห่างกัน 12 เดือนถึงแม้การตรวจทาง cytology จะปกติ
  • HPV positive type 16,18
  • ผลการตรวจด้วยน้ำส้มสายชู (visual inspection with acetic acid : VIA) พบฝ้าขาวหรือผิดปกติ
  • การตรวจติดตามผลหลังการรักษารอยโรค CIN ด้วยการรักษาเฉพาะที่ เช่น การจี้ด้วยความเย็น และ การตัดด้วยห่วงไฟฟ้า ฯลฯ
  • รอยโรค CIN 1 ที่คงอยู่นานกว่า 12 เดือน
  • คู่นอนเป็นเนื้องอกหรือหูดหงอนไก่ที่อวัยวะเพศส่วนล่าง
  • ผล Pap smear พบว่ามีการอักเสบหลายครั้งโดยไม่ทราบสาเหตุ
  • เคยได้รับ diethylstilbestrol (DES) ขณะอยู่ในครรภ์

ข้อบ่งห้ามในการทำคอลโปสโคป(4-8)

ไม่มีข้อห้ามที่แน่นอนที่ในการทำคอลโปสโคป แต่ควรเลื่อนการทำไปก่อนในกรณีที่

• มีการติดเชื้อ (vaginitis cervicitis) ควรได้รับการรักษาก่อนที่จะตรวจสอบเพราะการอักเสบและการติดเชื้อเป็นอุปสรรคต่อการประเมินความถูกต้องของความผิดปกติเยื่อบุผิว เช่น ตรวจพบ Trichomonasvaginalisสามารถทำให้เกิด cervicitis ได้
• อยู่ในระหว่างมีประจำเดือน อาจทำให้ไม่สะดวกในการตรวจ การแปลผลคาดเคลื่อนเนื่องจากมีเลือดมาบดบังรอยโรค
• กรณีที่ได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด ควรหยุดยาก่อนทำ เนื่องจากถ้าต้องตัดชิ้นเนื้อหรือขูดคอมดลูก (endocervical curettage) อาจทำให้เลือดไหลไม่หยุดได้
• กรณีที่ตั้งครรภ์ โดยทั่วไปสามารถส่องกล้องประเมินรอยโรค แต่ไม่นิยมตัดชิ้นเนื้อไปตรวจ ถ้าไม่ได้สงสัยมะเร็งระยะลุกลาม เนื่องจากอาจมีผลทำให้ถุงน้ำคร่ำแตกหรือทำให้เลือดออกมากได้ (8)

ลักษณะปากมดลูกปกติ

รูปที่ 1 แสดงตำแหน่ง SCJ และ transformation zone ในช่วงอายุต่างๆ (9)

 

เยื่อบุปากมดลูกประกอบด้วยเยื่อบุสองชนิดคือ เยื่อบุsquamous ด้าน ectocervixและ เยื่อบุcolumnar ด้าน endocervixบริเวณรอยต่อระหว่างเยื่อบุทั้งสองเรียกว่า squamocolumnar junction (SCJ) ในช่วงเข้าสู่วัยสาวจะมีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุ columnar เคลื่อนตัวลงมาที่ ectocervixซึ่งเป็นผลจากฮอร์โมนเอสโตร-เจนที่ทำให้ความเป็นกรดที่เพิ่มขึ้นในช่องคลอด เรียกการเปลี่ยนแปลงนี้ว่า squamous metaplasia บริเวณที่มีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุนี้เรียกว่า transformation zone ซึ่งจะอยู่ระหว่าง original SCJ และ new SCJ (9)

การเกิด squamous metaplasia จะเกิดขึ้นไม่พร้อมกันทั้งปากมดลูก บางบริเวณมีการแปรรูปสมบูรณ์แล้ว บางบริเวณการแปรรูปยังอยู่ในระยะต่าง ๆ ของกระบวนการ ทำให้เห็นหย่อมของเยื่อบุ columnar หลงเหลืออยู่และมีเยื่อบุ squamous ที่แปรรูปแล้วล้อมรอบ ถ้าเยื่อบุcolumnar มีรูเปิดออกที่ผิวจะหลั่งมูกออกมาทางรูเปิดเล็ก ๆ นี้เรียกว่า gland opening ถ้ารูเปิดนี้ถูกเยื่อบุ squamous ปกคลุมทำให้มูกไม่มีทางออก จะกลายเป็นถุงน้ำเล็ก ๆ เรียกว่า nabothian cyst

ในช่วงที่มีการเกิด squamous metaplasia นี้ถ้ามีสารก่อมะเร็ง เช่น เชื้อHPVเข้าไปร่วมด้วย จะเกิดการความผิดปกติในเยื่อบุ จึงเรียกบริเวณนี้ว่า atypical transformation zone และมีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์กลายเป็นมะเร็งปากมดลูกได้ ดังนั้นในการทำคอลโปสโคปจึงต้องดูบริเวณนี้อย่างละเอียด

ความผิดปกติที่ตรวจพบ(5, 7, 11, 12)

การเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว (epithelial change)

ลักษณะผิวหรือโครงร่างของเยื่อบุsquamousปกติจะเรียบ ในขณะที่โครงร่างของเยื่อบุcolumnarจะโป่งยื่นออกมาคล้ายนิ้วมือหรือพวงองุ่น ผิวของ carcinoma in situ (CIS) และมะเร็งระยะลุกลามเริ่มแรก มักจะขรุขระและยกนูนขึ้นจากเยื่อบุปกติข้างเคียง แต่ถ้าเป็นมะเร็งระยะลุกลามชัดเจนลักษณะผิวจะคล้ายติ่งเนื้อตะปุ่มตะป่ำหรือมีรูปร่างของก้อนมะเร็งแบบงอกขึ้นจากผิวหรือแบบแผลลึก

การตรวจด้วยกล้องคอลโปสโคป จะประเมินจากความแตกต่างของการตอบสนองต่อแสงของเซลล์ที่ปกติและผิดปกติ เยื่อบุที่ผิดปกติจะมีความหนาแน่นของนิวเคลียสสูงขึ้น ขนาดของนิวเคลียสใหญ่ขึ้น (nuclear cytoplasm ratio เพิ่มขึ้น) เมื่อสัมผัสกับกรดอะเซติกจะทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางออสโมลาริตี้ ทำให้ความดันออสโมซิสของช่องว่างนอกเซลล์สูงขึ้น น้ำซึมออกนอกเซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ฝ่อ ทำให้ลำแสงจากคอลโปสโคปผ่านไม่ได้จึงเห็นเป็นสีขาวทึบ เรียกว่า acetowhite epithelium กระบวนการนี้ใช้เวลา 1 – 2 นาที เมื่อกรดอะเซติก ซึมออกจากเนื้อเยื่อ น้ำจะกลับเข้าสู่เซลล์ เยื่อหุ้มเซลล์ขยายพองออก ความขาวจะหายไป เป็นความผิดปกติที่พบบ่อยที่สุดในเขตเซลล์แปรรูปผิดปกติ ผิวจะเรียบไม่เห็นเส้นเลือดและไม่สามารถมองเห็นได้ด้วยตาเปล่า

รูปที่ 2 cetowhite epithelium (10)

ความรุนแรงของรอยโรคขึ้นกับ

1. ระดับความขาวหรือความทึบของเยื่อบุ (color tone) หลังจากชโลมด้วยกรดอะเซติก เยื่อบุของรอยโรคขั้นสูงจะมีความขาวหรือความทึบมากกว่าเยื่อบุของรอยโรคขั้นต่ำและทึบกว่าเยื่อบุsquamousปกติมาก เยื่อบุของมะเร็งปากมดลูกระยะลุกลามจะมีสีขาวเหมือนเจลาติน

2. ระยะเวลาที่เยื่อบุเปลี่ยนเป็นสีขาว (onset & duration) ยิ่งเกิดขึ้นเร็วและคงอยู่นานระดับความรุนแรงของรอยโรคจะยิ่งมากขึ้น

3. ขอบหรือรอยต่อกับเนื้อเยื่อปกติที่ล้อมรอบอยู่(margin) ขอบยิ่งคมชัดความรุนแรงยิ่งมากขึ้น ถ้าขอบม้วนขึ้น(rolling)หรือหลุดลอก(peeling)ความรุนแรงของโรคก็มากขึ้นเช่นกัน

• บริเวณรอยต่อระหว่างเยื่อบุsquamousปกติกับเยื่อบุcolumnarปกติจะคมชัดเหมือนกัน
• รอยต่อระหว่างรอยโรคขั้นสูงกับเยื่อsquamousปกติจะคมชัดแยกขอบเขตได้ชัดเจน
• รอยต่อระหว่างเยื่อบุsquamousปกติกับรอยโรคจากการอักเสบหรือรอยโรคขั้นต่ำจะไม่ค่อยชัด

การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด (vascular change)

ถ้าความผิดปกติรุนแรงขึ้นเซลล์เหล่านี้จะสร้างสารกระตุ้นการสร้างเส้นเลือด (tumor angiogenesis factors) เพื่อให้มีเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยงเยื่อบุ จึงเรียกสิ่งตรวจพบตามลักษณะของเส้นเลือดดังนี้

Punctation จะเห็นเป็นจุดสีแดงของปลายเส้นเลือด มีเส้นเลือดฝอยแทรกผ่านเยื่อบุขึ้นมาบนผิว

รูปที่ 3 punctation(10)

1. Fine punctationเส้นเลือดมีขนาดเล็กกว่า อยู่ใกล้ ๆ กัน และมีระยะห่างสม่ำเสมอกว่า
2. Coarse punctationเส้นเลือดมีขนาดใหญ่กว่า สีแดงเข้มกว่า ระยะห่างระหว่างเส้นเลือดมากกว่า แต่ละจุดอยู่ห่างไม่เท่ากัน ไม่สม่ำเสมอ เส้นเลือดยกนูนขึ้นจากผิวเยื่อบุหรืออยู่ใกล้ผิวเยื่อบุมากกว่า เยื่อบุรอบเส้นเลือดมีความขาวมากกว่าเยื่อบุที่อยู่รอบ fine punctation

Mosaic จะเห็นเส้นเลือดเรียงกันคล้ายแผ่นกระเบื้อง พบเมื่อมีเส้นเลือดฝอยแตกแขนงคล้ายกระเบื้องเข้าไปอยู่ระหว่างกลุ่มเซลล์ในเยื่อบุ รูปร่างลักษณะไม่แน่นอน mosaic ส่วนใหญ่จะอยู่ในรอยโรคสีขาวที่มีขอบเขตชัดเจน อาจจะพบร่วมกับ punctationแบ่งความรุนแรงเป็น 2 ชนิดคือ

รูปที่ 4 mosaic (10)

1. Fine mosaic เส้นเลือดมีขนาดเล็กกว่า สีจางกว่า มีรูปร่าง ขนาดของ mosaic และการเรียงตัวสม่ำเสมอ เยื่อบุที่อยู่ใน mosaic มีความขาวน้อยกว่า
2. Coarse mosaic เส้นเลือดมีขนาดใหญ่กว่า สีแดงเข้มกว่า ขนาดใหญ่กว่า ระยะห่างระหว่างเส้นเลือดมากกว่า ขนาดของ mosaic ไม่เท่ากัน เส้นเลือดมักยกนูนขึ้นจากผิวเยื่อบุหรืออยู่ใกล้ผิวเยื่อบุ เยื่อบุที่อยู่ใน coarsemosaic จะมีความขาวมากกว่าเยื่อบุของ fine mosaic

Atypical vessels หมายถึงเส้นเลือดที่มีความผิดปกติอย่างมากทั้งขนาด รูปร่างและการเรียงตัว โดยเส้นเลือดจะมีขนาดใหญ่ขึ้น มีลักษณะแปลก ๆ แตกแขนงไม่สม่ำเสมอไร้ทิศทางแน่นอน แขนงของเส้นเลือดที่แตกออก แทนที่จะมีขนาดเล็กลงกลับมีขนาดใหญ่กว่าเส้นเลือดเดิม ทิศทางการแตกแขนงไม่เหมือนเส้นเลือดปกติหมุนกลับหรือหักงอ เส้นเลือดที่ขยายใหญ่อาจจะวิ่งอยู่เป็นระยะทางยาวกว่าจะแตกแขนง เส้นเลือดจะอยู่ห่างกันมากกว่าเส้นเลือดปกติ เยื่อบุที่อยู่ระหว่างเส้นเลือดนั้นคือ กลุ่มเซลล์มะเร็ง

รูปที่ 5 atypical vessel (10)

Leukoplakia หรือ keratosis เป็นรอยโรคสีขาวที่เห็นด้วยตาเปล่าบนผิวเยื่อบุปากมดลูกก่อนชโลมด้วยกรดอะเซติก เรียกว่า มักจะมีขอบเขตชัดเจน เนื่องจากเยื่อบุมีสารเคราตินเคลือบอยู่จึงทึบแสงและเห็นเป็นสีขาว อาจจะบดบังเส้นเลือดที่อยู่ข้างใต้ ทำให้วินิจฉัยเยื่อบุข้างใต้ไม่ได้ ดังนั้นถ้าอยู่ภายในเขตsquamous metaplasia และมี acetowhite epithelium , punctationหรือ mosaic ล้อมรอบจะมีความสำคัญมาก แต่ถ้าอยู่ภายในเยื่อบุsquamousปกติ ไม่ค่อยมีความสำคัญ อาจเกิดจากการบาดเจ็บ การระคายเคือง หรือการอักเสบเรื้อรัง และการติดเชื้อ HPV

รูปที่ 6 leukoplakia (10)

สิ่งตรวจพบเหล่านี้อาจเกิดขึ้นอย่างเดียวหรือร่วมกันหลายอย่างก็ได้ อาจจะมีแห่งเดียวหรือหลายแห่งก็ได้ แต่มักจะเห็นเด่นชัดแยกจากเนื้อเยื่อปกติรอบ ๆได้ ภาวะอื่นๆที่ทำให้เซลล์แบ่งตัวมากขึ้นหรือมีการสร้างเส้นเลือดมากขึ้นจนทำให้มองเห็นความผิดปกติเหล่านี้ในเขตเซลล์แปรรูปได้แก่ การติดเชื้อ การอักเสบ การสร้างเนื้อเยื่อใหม่ การซ่อมแซมเยื่อบุ และการตั้งครรภ์ เป็นต้น

อุปกรณ์ที่ใช้ในการตรวจ (5, 13)ได้แก่

• Vaginal speculumขนาดตามความเหมาะสมกับช่องคลอดของผู้ป่วย
• Lateral vaginal wall retractorใช้ถ่างผนังช่องคลอดด้านข้างที่ยื่นมาบังการตรวจปากมดลูก
• Hook ใช้จับยกเนื้อเยื่อที่มีผิวเรียบเพื่อให้ตัดเนื้อออกตรวจได้ง่ายขึ้น
• Endocervical speculum ใช้ตรวจภายในคอมดลูกที่รอยโรคหรือ transitional zone อยู่เข้าไปไม่ลึกมาก
• Tissue forceps ยาวอย่างน้อย 20 cm ใช้จับสำลีชุบกรดอะเซติกเพื่อชโลมปากมดลูก
• Punch biopsy forceps ด้ามต้องยาวประมาณ 20 – 25 cm เพื่อใช้ตัดในที่ลึกได้
• Endocervicalcuret(ECC) สำหรับขูดเยื่อบุภายในคอมดลูกมาตรวจทางพยาธิวิทยา หรือใช้Endocervical brush (ECB) หมุนเก็บเซลล์ตัวอย่างภายในคอมดลูกเพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา
• กรดอะเซติก3-5% อาจใส่ไว้ในขวดที่มีหัวฉีดเพื่อใช้ฉีดชโลมปากมดลูก
• Normal saline solution สำหรับเช็ดทำความสะอาดปากมดลูก
• สารละลายไอโอดีน เช่น Lugol’s solution หรือSchiller solution สำหรับ Schiller testเพื่อตรวจบริเวณที่ติดสีและไม่ติดสีไอโอดีน
• Monsel’s solution สำหรับจี้จุดเลือดออกเพื่อห้ามเลือด โดยทั่วไปการใช้ผ้ากอซยาวกดอุดปากมดลูกก็เพียงพอที่จะห้ามเลือดตรงจุดที่ตัดเนื้อออกตรวจได้
• อุปกรณ์สำหรับเก็บเนื้อเยื่อตัวอย่างจากการตัดเนื้อออกตรวจ ได้แก่ ขวดบรรจุ 10%ฟอร์มาลิน ไม้จิ้มฟันสำหรับดันเนื้อเยื่อออกจากคีมตัดเนื้อออกตรวจ
• แผ่นบันทึกผลการตรวจและใบคำแนะนำการปฏิบัติตัวภายหลังการตรวจ

ขั้นเตรียมการตรวจ (5)

• เตรียมข้อมูลผู้ป่วย เช่น ผลการตรวจcytology histology ผลการตรวจHIV ประวัติการตรวจHPV สิ่งที่ตรวจพบจากการส่องกล้องครั้งก่อนหน้า ประวัติการตัดปากมดลูกก่อนหน้านี้ ประวัติการตั้งครรภ์ ประวัติประจำเดือน การใช้ฮอร์โมน การใช้ยาคุมกำเนิด ประวัติการแพ้ยา ยาที่ใช้ประจำ เป็นต้น
• ถ้าผลการตรวจcytology จากการตรวจที่อื่นควรให้ทบทวนการอ่านสไลด์เพื่อนยืนยันการวินิจฉัย
• นัดวันให้เหมาะสม ระยะเวลาที่เหมาะสมในการตรวจมากที่สุดคือช่วงประมาณวันที่ 8-12ของรอบเดือน เนื่องจากปากมดลูกจะเปิดออก และมูกบริเวณปากมดลูกจะใส ไม่บังเยื่อบุผิวแต่ก็มาสามารถตรวจในช่วงอื่นที่ไม่มีประจำเดือนได้เช่นกัน
• ให้ผู้ป่วยงดการสอดยา สวนล้างช่องคลอด หรือมีเพศสัมพันธ์ อย่างน้อย 1วัน ก่อนตรวจ
• อธิบายขั้นตอนการตรวจให้ผู้ป่วย มีเอกสารหรือวิดีโอให้ดูก่อนทำ เผื่อลดความวิตกกังวล เปิดโอกาสให้ซักถามถ้ามีข้อสงสัย
• ให้คำแนะนำก่อนตรวจ เช่น การชโลมปากมดลูกด้วยน้ำส้มสายชู(กรดอะเซติก) อาจทำให้มีการระคายเคืองเล็กน้อย การตัดชิ้นเนื้อไปตรวจอาจทำให้ปวดตึงเล็กน้อย หรือการขูดคอมดลูกอาจทำให้มีอาการเหมือนปวดประจำเดือนได้ในช่วงสั้นได้
• ให้เซ็นต์ใบยินยอมเพื่อนเข้ารับการตรวจและทำหัตถการ

การใช้กล้องตรวจคอลโปสโคป(6)

• ปรับระยะของกล้องให้สามารถมองเห็นทั้งสองตา(biocular vision)
• คอลโปสโคปส่วนใหญ่มีความยาวโฟกัส 30 cm ถ้าความยาวโฟกัสสั้นหรือยาวเกินไปจะทำให้ผู้ตรวจไม่ถนัดในการหยิบจับอุปกรณ์อื่นๆ
• คอลโปสโคปมีหลายชนิดขึ้นอยู่กับลักษณะการใช้งาน สามารถต่อเข้าวิดีโอ ปรับโฟกัส ปรับระยะห่างของกล้องได้
• กำลังขยายของกล้อง สามารถปรับได้ ขึ้นกับว่าตรวจเยื่อบุบริเวณใด เช่น บริเวณ vulva มักใช้กำลังขยายต่ำ (2- 10เท่า) บริเวณvagina และ cervix ใช้กำลังขยายปานกลาง (10-20เท่า) หรือกำลังขยายสูง ( 20-25เท่า)เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือดที่จะสามารถบอกถึง high grade lesion หรือ invasive lesion ได้

ขั้นตอนการตรวจปากมดลูกด้วยคอลโปสโคป(13)

• การจัดท่าผู้ป่วยอยู่ในท่า lithotomy ปูผ้าคลุม สอดspeculum ตรวจดูปากมดลูกด้วยตาเปล่า รวมทั้งรอยโรคและก้อนเนื้องอกที่เห็นได้ชัดเจนที่ผนังช่องคลอดหรือปากมดลูก ระบุ transitional zone และsquamocolumnar junction ถ้ามีตกขาวให้เก็บส่งตรวจทางจุลชีววิทยา
• ปรับมุมของเครื่องถ่างตรวจช่องคลอดให้ปากมดลูกทำมุมตั้งฉากกับลำแสงของคอลโปสโคป ปรับให้ได้ระยะที่คมชัด ถ้าปากมดลูกชี้ลงไปทางด้านหลังให้ใส่ผ้ากอซข้างใต้เพื่อยกปากมดลูกขึ้นมา สังเกตรอยโรคบนปากมดลูก ถ้ามีมูกหรือสิ่งคัดหลั่งปกคลุมให้ใช้สำลีชุบน้ำเกลือเช็ดออกเบา ๆ ถ้ามีเลือดออกให้ใช้สำลีกดไว้ 1–2 นาที ถ้ามีมูกออกมากให้ดูดออกด้วยเครื่องดูดหรือกระบอกฉีดยา ชโลมปากมดลูกด้วยน้ำเกลือแล้วตรวจโดยใช้กำลังขยาย 5 – 10 เท่า ให้สังเกต
  • สี( color)และลักษณะผิว(surface contour)ของเยื่อบุ
  • ขอบ(margin)ระหว่างรอยโรคกับเนื้อเยื่อปกติ
  • ลักษณะของเส้นเลือด(vasculature) ซึ่งจะเห็นได้ชัดในระยะนี้อาจใช้กระจกกรองแสงสีเขียว(green filter)ช่วยเพื่อให้มองเห็นเส้นเลือดชัดเจนขึ้น
• ชโลมปากมดลูกด้วยสารละลายกรดอะเซติก3-5% โดยใช้หัวฉีดพ่นสารละลายหรือใช้ก้อนสำลีชุบสารละลายกรดอะเซติกกดบนปากมดลูก รอประมาณ30 วินาที -1 นาที เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของผิวเยื่อบุ ชโลมซ้ำได้ทุก 2 – 3 นาที ตรวจด้วยกำลังขยาย 5 – 15 เท่า ถ้าเห็นเส้นเลือดผิดปกติอาจตรวจซ้ำด้วยกระจกกรองแสงสีเขียว และใช้กำลังขยายสูงขึ้นเป็น 25–40 เท่า เพื่อที่จะดูลักษณะของเส้นเลือดให้ชัดเจนขึ้น
• ควรตรวจดูปากมดลูกอย่างเป็นระบบตามเข็มนาฬิกาทีละเสี้ยวของปากมดลูกจะได้ไม่ผิดพลาด ถ้ารอยโรคหรือเขตเซลล์แปรรูปลามเข้าไปในคอมดลูกให้ใส่เครื่องถ่างตรวจภายในคอมดลูกช่วยตรวจ
• บันทึกสิ่งตรวจพบทั้งหมดโดยการถ่ายภาพหรือวาดภาพบรรยายไว้ในใบรายงานผลการตรวจ นิยมบอกตำแหน่งบนปากมดลูกตามตำแหน่งของเข็มนาฬิกา โดยมีรูปากมดลูกเป็นจุดศูนย์กลาง
• การทดสอบชิลเลอร์ (Schiller test) อาจจะทำก่อนที่จะทำการตัดเนื้อออกตรวจ การทดสอบชิลเลอร์ขึ้นกับปฏิกิริยาระหว่างโอดีนและไกลโคเจน (ใช้ Lugol’s solution)

รูปที่ 8 Schiller test (10)

• • เยื่อบุช่องคลอดที่มีไกลโคเจนจะติดสีไอโอดีนเห็นเป็นสีน้ำตาลเข้มเรียกว่า Schiller negative หรือ iodine positive
  • เยื่อบุที่ไม่มีไกลโคเจนจะไม่ติดสีไอโอดีนเรียกว่า Schiller positive หรือ iodine negative ได้แก่ เยื่อบุcolumnar, squamous metaplasia เยื่อบุที่ติดเชื้อ HPV รอยโรคภายใน เยื่อบุsquamous และมะเร็งปากมดลูก
  • เยื่อบุsquamous ปกติจะติดสีน้ำตาลของไอโอดีน เยื่อบุอื่น ๆ จะมีปฏิกิริยากับไอโอดีนต่าง ๆกัน
• Punch biopsy ให้ตัดบริเวณที่ผิดปกติมากที่สุดของรอยโรคแต่ละบริเวณเพื่อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา และควรตัดให้ได้stromaใต้เยื่อบุด้วยเพื่อประเมินการลุกลาม ทำการตัดโดยตัดเนื้อเยื่อให้ตั้งฉากกับผิว ถ้ามีรอยโรคทั้งด้านบนและด้านล่างของปากมดลูกให้ทำการตัดที่ด้านล่างก่อนด้านบนเพื่อไม่ให้เลือดออกมาบังบริเวณที่จะตัด ถ้าเป็นไปได้ควรระบุตำแหน่งของเนื้อเยื่อที่ตัดออกมาหลายชิ้น
• Endocervical sampling : Endocervicalcuret(ECC) เพื่อตรวจทางพยาธิวิทยา หรือใช้Endocervical brush(ECB) เพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา
• การห้ามเลือดจากบริเวณที่ตัดเนื้อออกตรวจ โดยทั่วไปแล้วเลือดมักออกเพียงเล็กน้อย สามารถห้ามเลือดได้โดยการกดหรือใช้tampon กดไว้ให้ผู้ป่วยดึงออกเอง เลือดมักจะหยุดภายใน 2 – 3 ชั่วโมง อาจจะใช้แท่งซิลเวอร์ไนเตรตหรือMonsel’s solutionจี้ห้ามเลือดแต่ต้องทำหลังจากการตัดเนื้อออกตรวจเสร็จแล้วมิฉะนั้นจะรบกวนการแปลผลทางพยาธิวิทยาได้ในขณะจี้ห้ามเลือดต้องระวังไม่ให้สารละลายไหลย้อยมาที่ช่องคลอดเพราะจะระคายเคืองมาก
• ตรวจผนังช่องคลอด ให้สังเกตดูผนังช่องคลอดในขณะที่ถอยspeculumออก อาจใช้hookเกี่ยวผนังช่องคลอดช่วยตรวจบริเวณรอยย่น

การบันทึกผลการตรวจ

International Federation of Cervical Pathology and Colposcopy (IFCPC)2011 ได้บัญญัติศัพท์ สิ่งตรวจพบทางคอลโปสโคป และแนะนำให้ใช้สำหรับการวินิจฉัยทางคลินิก การวินิจฉัย และการรักษาเกี่ยวกับมะเร็งปากมดลูก ดังนี้ (14-17)

1. General finding

• Adequate / inadequate
• การมองเห็นsquamocolumnar junction (completely visible / partially visible / not visible)
• Transitional Zone type 1 / 2 /3

ลักษณะที่บ่งบอกว่าเป็น transformation zone ได้แก่

• เยื่อบุผิวเรียบมีเส้นเลือดละเอียดขนาดเท่า ๆ กัน
• เยื่อบุสีขาวบาง ๆ จาก กรดอะเซติก
• ไม่ติดสีไอโอดีนหรือติดสีบางส่วน

ชนิดของtransformation zone

• Type 1 อยู่ที่ปากมดลูกด้านนอกและมองเห็นได้ทั้งหมด จะมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้
• Type 2 บางส่วนอยู่ในคอมดลูกแต่มองเห็นได้ทั้งหมดและอาจจะมีบางส่วนอยู่ที่ปากมดลูกด้านนอก อาจมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้
• Type 3 อยู่ในคอมดลูกซึ่งมองเห็นได้ไม่หมด อาจจะมีบางส่วนอยู่ที่ปากมดลูกด้านนอก ซึ่งอาจจะมีขนาดเล็กหรือใหญ่ก็ได้

รูปที่ 9 inadequate conditions , inflammation (14)

รูปที่ 10 inadequate conditions, transformation zone type 1 (14)

รูปที่ 11 inadequate conditions, transformation zone type 3 (14)

รูปที่ 12 i nadequate conditions, transformation zone type 2 (14)

2. Normal finding

• Original squamous epithelium : mature / atrophic columnar epithelium
• Ectopymetaplastic squamous epithelium
• Nabotian cyst
• Excretory duct of glands
• Deciduosis in pregnancy)

3. Abnormal colposcopic findings

• ทั่วไป

1. 1. ตำแหน่งของรอยโรค ( inside / outside epithelium )
   2. ขนาดของรอยโรค (จำนวน quadrant / percent of cervix)

•  Grade 1 (minor change)

1. 1. Flat acetowhite epithelium
   2. Fine mosaic
   3. Fine punctation

• Grade 2 (major change)

1. 1. Dense acetowhite epithelium
   2. Coarse mosaic
   3. Coarse punctuation
   4. Prominent excretory duct gland
   5. Sharp border
   6. Inner border sign (มีรอยโรคด้านในขาวกว่าด้านนอก)
   7. Ridge sign (มีรอยโรคที่สันขอบ)
   8. Rapid acetic reaction (เยื่อบุสีขาวปรากฏขึ้นเร็ว)

•  Not specific

1. 1. Leukoplakia (keratosis / hyperkeratosis)
   2. Erosion
   3. Lugor’s reaction / Schiller test (การติดสีไอโอดีน)

4. Suspected invasion

1. Atypical vessel เช่น bleeding on contact
2. Irregular surface
3. Exophytic lesion
4. Necrosis
5. Ulcer
6. Tumor

5. miscellaneous findings

1. Congenital transformation zone
2. Condylomas
3. Endometriosis
4. Polyp (ectocervical / endocervical)
5. Inflammation
6. Stenosis
7. Postoperative change ( scar / vaginal stump )

6. Excision type

• Type 1 – flat (ตัด transitional zone type 1)
• Type 2 – medium (ตัด transitional zone type 2)
• Type 3 – sleep (ตัด transitional zone type 3 microinvasionหรือการตัดซ้ำ)

7. Dimension of conization specimens

• Height (length) : ระยะจาก endocervical margin ถึง ectocervical margin
• Width : ระยะจาก stroma margin ถึงผิวของชิ้นเนื้อ
• Circumference (optional) : เส้นขอบ perimeter ของชิ้นเนื้อ

คำแนะนำและตรวจติดตามอาการ (18)

• นัด 2 สัปดาห์เพื่อฟังผลชิ้นเนื้อ และดูอาการที่อาจเป็นภาวะแทรกซ้อน
• หลังทำให้งดเว้นการใช้ผ้าอนามัยแบบสอด การสวนล้างช่องคลอด หรือการมีเพศสัมพันธ์
• อาจมีตกขาวสีผิดปกติได้ ในกรณีที่มีการห้ามเลือดด้วย Monsel’s solution
• แนะนำอาการผิดปกติ เช่นปวดท้องน้อย มีไข้ เลือดออกไม่หยุดให้มารพ.ก่อนวันนัด

สรุป (17)

การสืบค้นหามะเร็งปากมดลูกโดยใช้กล้องส่องขยายตรวจปากมดลูกร่วมกับการตัดชิ้นเนื้อไป

ตรวจหาลักษณะทางพยาธิวิทยาในกรณีสตรีที่มีผลตรวจมะเร็งปากมดลูกผิดปกติหรือมีลักษณะที่สงสัยมะเร็งปากมดลูกมีความสำคัญต่อการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นอย่างยิ่ง ดังนั้นสูตินรีแพทย์ควรทราบลักษณะความผิดปกติจากคอลโปสโคป มีการฝึกตรวจ และนำผลการตรวจมาเปรียบเทียบกับผลตรวจทางเซลล์วิทยาและพยาธิวิทยาเพื่อจะได้มีความชำนาญในการทำหัตถการยิ่งขึ้น

เอกสารอ้างอิง

1. Kenneth Noller, Arnold Wangner. Colposcopy. In: Sciarra JL,editor. Gynecology and Obstetrics. vol 1. Philadelphia, Pa: Lippincott, Williams and Wilkins; 2000.
2. Papanicolaou G,Traut H. Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear. New York, NY: Commonwealth Fund; 1943.
3. Reid R, Scalzi P. Genital warts and cervical cancer. VII. An improved colposcopic index for differentiating benign papillomaviral infections from high-grade cervical intraepithelial neoplasia. American journal of obstetrics and gynecology. 1985;153(6):611-8.
4. L. Stewart Massad ,et al .ASCCP algoritm. In: for UCG, Cancer MAC, Precursors STaC, editors.: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology; 2012.
5. จตุพล ศรีสมบูรณ์ Basic Colposcopy. Available from: http://www.med.cmu.ac.th/dept/obgyn/2011/index.php?option=com_content&view=article&id=370:basic-colposcopy&catid=40&Itemid=482.
6. Edward J. Mayeaux J, MD, et.al. THE CERVIX: Colposcopy: Brief history of colposcopy. the 2002-04 ASCCP Section on the Cervix for use by physicians and healthcare providers.
7. Sellors JW, Sankaranarayanan R. Colposcopy and treatment of cervical intraepithelial neoplasia. A beginners manual. Lyon: IARC; 2003. p. 1-94.
8. Stephen A Metz M, PhD. colposcopy: medscape; [updated Jan 02, 2015]. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/265097-overview.
9. Bappa LA, Yakasaki l A. Colposcopy: The scientific basis. Ann Afr Med [serial online] 2013. Avialable form: http://www/annalsafrmed.org/text.asp?2013/12/86/112396
10.  Barbara S. Apgar MD M, Gregory L. Brotzman MD and Mark Spitzer MD. Colposcopy: principles and practice In: Spitzer M, editor. p. 521- 30.
11. Ferris DG CJ, O’Connor DM, Wright VC, Foerster J. . Modern colposcopy textbook and atlas.2nd ed. Iowa: Kendall/Hunt Publishing; 2004. p. 144-229.
12. MJ. C. Preinvasive disease In: Berek JS HN, editor. Berek & Hacher’s gynecologic oncology 5th ed Philadelphia Wolters Kluwer; 2010. p. 294-307.
13. MD MTMaJG. Colposcopy Examination. Atlas of Essential Procedures, : Elsevier Inc; 2011. p. Chapter 29, 123-7.
14. Quaas J, Reich O, Kuppers V. Explanation and Use of the Rio 2011 Colposcopy Nomenclature of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy): Comments on the general colposcopic assessment of the uterine cervix: adequate/inadequate; squamocolumnar junction; transformation zone. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2014;74(12):1090-2.
15.  Quaas J, Reich O, Frey Tirri B, Kuppers V. Explanation and Use of the Colposcopy Terminology of the IFCPC (International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy) Rio 2011. Geburtshilfe und Frauenheilkunde. 2013;73(9):904-7.
16. Newkirk GR. Colposcopic Examination Pfenninger and Fowler’s Procedures for Primary Care. p. 919-35.
17. จตุพล ศรีสมบูรณ์ , ชำนาญ เกียรติพีรกุล ,บรรณาธิการ.การตรวจด้วยกล้องขยายทางช่องคลอด.มะเร็งนรีเวชวิทยา. กรุงเทพฯ: ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย; 2554. หน้า60-76.
18. Roger P. Smith. colposcopy. Netter’s Obstetrics and Gynecology,. Saunders: Elsevier 2008 p. 595-6.

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู (Postmenopausal bleeding)

พ.ญ.ธนิยาภรณ์ เศรษฐิยานันท์
รศ.พญ.ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

 บทนำและคำจำกัดความ (Introduction and Definition)

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู หมายถึง สตรีที่มีภาวะที่มีเลือดออกทางช่องคลอดหลังจากที่ไม่มีระดูติดต่อกันอย่างน้อย 12 เดือน โดยที่สตรีผู้นั้นอยู่ในควรอยู่ในช่วงวัยหมดระดู โดยเฉลี่ยคืออายุ 51 ปี (ช่วงปกติอยู่ที่อายุ 45 ถึง 55 ปี) และภาวะนี้ยังสามารถใช้รวมถึง สตรีอายุน้อยที่มีภาวะรังไข่หยุดทำงานก่อนวัยอันควร(premature ovarian failure) หรือ ภาวะหมดประจำเดือนก่อนวัยอันควร (premature menopause)

ส่วนในสตรีที่รับประทานฮอร์โมนทดแทน (hormone replacement therapy) ความถี่และช่วงเวลาที่มีเลือดออกนั้น ขึ้นอยู่กับรูปแบบการให้ฮอร์โมน โดยถ้าได้รับฮอร์โมนทดแทนแบบ cyclical ( sequential regimen) ภาวะเลือดออกที่ผิดปกตินั้น หมายถึง สตรีที่มีเลือดออกไม่ตรงตามรอบหลังการให้โปรเจสติน(unscheduled bleeding) หรือมีเลือดออกตรงรอบ แต่มามาก หรือมานานผิดปกติ สำหรับการให้ฮอร์โมนทดแทนแบบ continuous combined regimen เลือดออกที่ผิดปกติจะหมายถึง การมีเลือดออกหลังได้รับฮอร์โมนทดแทนมากกว่า 6 เดือน หรือมีเลือดออกผิดปกติอีกหลังจากที่ระดูขาดหายไป

ทั้งนี้ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูดังที่กล่าวมาไม่ใช่ภาวะปกติ อาจเกิดจากสาเหตุที่อันตรายร้ายแรงได้อย่างเช่น มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ดังนั้น สตรีที่มีภาวะเลือดออกหลังจากหมดระดูไปแล้ว ควรได้รับการตรวจวินิจฉัยและสืบค้นหาสาเหตุที่ถูกต้อง เพื่อการดูแลรักษาอย่างเหมาะสมต่อไป

 อุบัติการณ์ (Incidence)

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู เป็นปัญหาที่พบบ่อยประมาณร้อยละ 5 ของผู้ป่วยทางนรีเวชทั้งหมด(1) โดยที่ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูนี้ พบได้ประมาณ 4 ถึง 11 เปอร์เซ็นต์ของสตรีที่อยู่ในวัยหมดระดู และ อุบัติการณ์จะลดลงตามจำนวนอายุที่วัยหมดระดูเพิ่มมากขึ้น(2)

 สาเหตุ (Etiology)

สาเหตุของเลือดออกหลังวัยหมดระดูที่พบบ่อย แบ่งตามพยาธิสภาพกำเนิด ได้แก่ ภาวะเยื่อบุฝ่อบาง (ร้อยละ 59), ติ่งเนื้อในโพรงมดลูก (ร้อยละ 12), มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (ร้อยละ 10), เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวมากว่าผิดปกติ( ร้อยละ9.8), ผลข้างเคียงจากฮอร์โมน (ร้อยละ 7), มะเร็งปากมดลูก (น้อยกว่าร้อยละ 1) ส่วนสาเหตุอื่นๆ เช่น hydrometra, hematometra, pyometra พบได้ประมาณร้อยละ 2 (3)

ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู ส่วนใหญ่จะอ้างถึงเลือดที่ออกจากโพรงมดลูก แต่ก็มีหลายสาเหตุที่ภาวะเลือดออกนี้อาจมาจากอวัยวะข้างเคียงได้ โดยที่สามารถจำแนกสาเหตุของภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูตามตำแหน่งที่เกิด ได้ดังนี้

• สาเหตุที่มาจากอวัยวะสืบพันธุ์ (Gynecological cause)

 สาเหตุนอกโพรงมดลูก (Extrauterine cause) ได้แก่

• ภาวะช่องคลอดแห้ง (vaginal atrophy) เนื่องจากขาดฮอร์โมนเอสโตรเจนซึ่งจะมีลักษณะ เยื่อบุช่องคลอดสีซีด แห้ง เรียบและมันวาวขึ้นเนื่องจาก เนื่องจากรอยย่น(rugae)ที่ลดลง ถ้ามีการอักเสบเกิดขึ้น เยื่อบุผิวที่บางจะเปื่อยยุ่ยง่าย และอาจมีจุดเลือดออก หรือมีแผลเกิดขึ้นทำให้มีเลือดออกได้ง่าย
• เนื้องอกมะเร็งบริเวณที่ปากมดลูก, ช่องคลอด หรือ อวัยวะเพศ
• เนื้องอกที่บริเวณท่อท่อนำไข่ หรือที่เนื้องอกที่รังไข่ที่สามารถฮอร์โมนเอสโตรเจนได้

 สาเหตุจากโพรงมดลูก (Intrauterine cause) ได้แก่

• เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อบาง (endometrial atrophy) จากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อบาง ในโพรงมดลูกมีของเหลวน้อยมากหรือไม่มีเลย ทำให้เกิดการเสียดสีระหว่างเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดการอักเสบเรื้อรัง ซึ่งอาจส่งผลทำให้เกิดเลือดออกได้
• ติ่งเนื้อในพรงมดลูก (endometrial polyp) เป็นเนื้องอกที่ไม่อันตราย เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่ทำให้เกิดเลือดออกในช่วงใกล้หมดระดู หรือช่วงหมดระดูระยะเริ่มต้น ซึ่งเนื้องอกชนิดนี้ สามารถถูกกระตุ้นได้ด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือได้รับยา tamoxifen
• เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (endometrial hyperplasia) อาการแสดงนำคือ มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก ในสตรีที่หมดระดูไปแล้ว จะขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกไม่เจริญขึ้น ดังนั้นภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัวผิดปกติ ถือว่าเป็นภาวะผิดปกติ จำเป็นต้องหาสาเหตุ ซึ่งอาจเกิดจากที่มี endogenous estrogenจากเนื้องอกที่รังไข่ หรือต่อมหมวกไต และอาจเกิดจาก exgenous estrogen ที่ได้รับจากภายนอกได้ เช่น ได้รับฮอร์โมนทดแทน (HRT) เพื่อรักษาวัยทอง หรือได้รับยาสมุนไพร หรืออาหารเสริมที่มีสาร phytoestrogen ในปริมาณมาก
       จากการศึกษาแบบสุ่มในสตรีอยู่ในวัยหมดระดู จำนวน 376 คนที่ได้รับสารถั่วเหลือง และสารหลอก พบว่าหลังจากติดตามไปมากกว่า 5ปี สตรีที่ได้รับสารถั่วเหลือง มีภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญ (4)
• มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial cancer) พบได้ประมาณร้อยละ 10 ของสตรีที่มีเลือดออกหลังวัยหมดระดู โดยอุบัติการณ์เพิ่มตามอายุที่มากขึ้น โดยที่ร้อยละ 90 ของสตรีที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกจะมีอาการเลือดออกหลังวัยหมดระดู
• มะเร็งของกล้ามเนื้อมดลูก (uterine sarcoma) พบได้น้อยมาก ประมาณร้อยละ 3-5 ของมะเร็งมดลูกทั้งหมด โดยมากพบในสตรีสูงอายุ ซึ่งอาการที่พบบ่อยคือ มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ซึ่งมะเร็งชนิดนี้อาจดูเหมือนเนื้องอกกล้ามเนื้อธรรมดาของมดลูก การวินิจฉัยมักได้จากการผ่าตัด หรือผลทางพยาธิวิทยาในภายหลัง
• เนื้องอกกล้ามเนื้อธรรมดาของมดลูก (uterine leiomyomas) พบได้ประมาณหนึ่งในสิบ ของสตรีที่อยู่ในวัยก่อนหมดระดู ดังนั้นภาวะเลือดออกผิดปกติจากเนื้องอกกล้ามเนื้อธรรมดาในวัยหมดระดู จึงพบได้น้อยมาก แต่ถ้านึกถึงภาวะนี้ต้องคำนึงถึงมะเร็งของกล้ามเนื้อมดลูกร่วมด้วยเสมอ

• สาเหตุที่ไม่ได้มาจากอวัยวะสืบพันธุ์ (Non-gynecological cause) ซึ่งอาจทำให้เข้าใจผิดว่าเลือดที่ออกมาจากอวัยวะสืบพันธุ์ได้ ยกตัวอย่างโรค ได้แก่

• โรคทางระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ท่อทางเดินปัสสาวะอักเสบ, มะเร็งที่กระเพาะปัสสาวะ
• โรคทางระบบทางเดินอาหาร เช่น ลำไส้อักเสบ, ริดสีดวงทวารหนัก หรือมีการแตกของ sigmoid colon แล้วเกิดท่อทะลุถึงมดลูกทำให้มีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดได้
• ความผิดปกติการแข็งตัวของเลือด

 แนวทางการตรวจวินิจฉัย (Diagnostic evaluation)

เป้าหมายในการตรวจวินิจฉัยภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู คือเพื่อต้องการแยกโรคสำคัญ คือ มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกก่อนการเป็นมะเร็ง (precancerous lesion of endometrium) ออกไปให้ได้ ซึ่งมีแนวทางการสืบค้นดังนี้

o การซักประวัติ และตรวจร่างกาย

 การซักระวัติโดยทั่วไป

• ลักษณะของเลือดที่ออก (ปริมาณ, ระเวลา, ความถี่)
• ความผิดปกติในการปัสสาวะ หรืออุจจาระ
• การได้รับบาดเจ็บ หรืออุบัติเหตุ
• ประวัติโรคประจำตัว และประวัติมะเร็งในครอบครัว
• การได้รับฮอร์โมนทดแทน, การรับประทานอาหารเสริม และประวัติการใช้ยาประจำ เช่น ยาต้านการแข็งตัวของเลืด
• ประวัติการใส่สิ่งแปลกปลอม เช่น pessary เป็นต้น

 การตรวจร่างกาย

• ประเมินค่า BMI (body mass index) เพื่อหาปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• ตรวจอวัยวะสืบพันธุ์ภายใน และภายนอก โดยเฉพาะตรวจหาตำแหน่งที่เลือดออก ประเมินขนาดของมดลูก การกดเจ็บที่มดลูก การคลำก้อนภายในอุ้งเชิงกราน
• การตรวจอวัยวะใกล้เคียง เช่น ท่อปัสสาวะ หรือบริเวณทวารหนัก

 การค้นหาปัจจัยเสี่ยงของการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก(5)

• พบว่าการใช้ปัจจัยเสี่ยงเพื่อคัดกรองการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เป็นวิธีที่มีความวัย และความจำเพาะร้อยละ 68-82 (24) ปัจจัยเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้แก่ (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1. แสดงปัจจัยเสียงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

ปัจจัยเสี่ยง(Risk factor)	ความเสี่ยงเพิ่มขึ้น (Relative risk)
การได้รับยาฮอร์โมนเอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (Unopposed estrogen)	4-8 เท่า
สตรีที่ไม่เคยมีบุตร (Nulliparity)	2-3 เท่า
หมดระดูช้า (Late menopause)	2.4 เท่า
ภาวะอ้วน (Obesity): น้ำหนักเกินเกณฑ์ 15-25 กิโลกรัม	3 เท่า
ภาวะอ้วน (Obesity): น้ำหนักเกินเกณฑ์มากกว่า 25 กิโลกรัม	10 เท่า
เบาหวาน (Diabetes mellitus)	2.8 เท่า
ได้รับยา tamoxifen	2-3 เท่า
เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว (Atypical endometrial hyperplasia)	8-29 เท่า
มีประวัติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งลำไส้ใหญ่ (Lynch II syndrome)	20 เท่า

o การสืบค้นเพิ่มเติม (Investigation)

 การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasonography :TVUS)

การวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกด้วยคลื่นความเสี่ยงสูงทางช่องคลอด เป็นวิธีการที่ไม่รุนแรง(non-invasive method) โดยวิธีการวัดความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกจะวัดในแนว sagittal view วัดจากด้านหน้าถึงด้านหลัง จากชั้น basalis ด้านหนึ่งถึงชั้น basalis อีกด้านหนึ่ง โดยไม่รวมของเหลวใดๆภายในโพรงมดลูก โดยวัดหากเยื่อบุโพรงมดลูกหนาไม่เกิน 5 มิลลิเมตร จะเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้น้อยมาก จากการศึกษาในสตรีเกือบ 6000ราย จาก 35 งานวิจัยที่นำมาวิเคราะห์แบบ meta-analysis ในรายที่มีความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกน้อยกว่า 4 มิลลิเมตร พบว่ามีความวัย และความจำเพาะในการตรวจพบมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่ที่ร้อยละ 96 และ 51 ตามลำดับ(6) The American College of Obstetricians and Gynecologist (ACOG) ได้แนะนำ ให้ใช้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกไม่เกิน 4 มิลลิเมตร อาจติดตามอาการโดยยังไม่ต้องตรวจชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูก แต่หากวัดได้มากกว่า 4 มิลลิเมตร ควรตรวจด้วยวิธีอื่นๆเพิ่มเติม(7)

 การสุ่มตรวจชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูก (Endometrial Sampling)

การตรวจหาสาเหตุของภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกในวัยหมดระดูด้วยการสุ่มตรวจชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูกด้วยเครื่องมือต่างๆ ได้มีการพัฒนามากขึ้นเพื่อมาแทนที่การขูดมดลูก (dilatation&curettage) เนื่องจากมีข้อดี ทั้งในเรื่องความสะดวก ไม่จำเป็นต้องทำในห้องผ่าตัด ทำให้มีค่าใช้จ่ายที่น้อยกว่า ไม่ต้องใช้ยาดมสลบในการทำหัตถการ และอาจไม่จำเป็นต้องขยายถ่างปากมดลูก ยกตัวอย่างเช่น vacumm-suction curettage (Vabra aspiration), suction piston biopsy (Pipelle biopsy) การใช้ suction piston biopsy จะมีความเจ็บปวดน้อยกว่า แต่ความถูกต้องในการตรวจหาพยาธิสภาพในโพรงมดลูก อยู่ระหว่างร้อยละ 83-89 และในรายที่เยื่อบุโพรงมดลูกหนาน้อยกว่า 5 มิลลิเมตร อาจได้ชิ้นเนื้อไม่เพียงพอที่จะอ่านแปลผล

การศึกษาในสตรี 7915 ราย จาก 39 งานวิจัยที่นำมาวิเคราะห์แบบ meta-analysis พบว่าการสุ่มตัดชิ้นเนื้อที่โพรงมดลูกด้วย pipelle piston biopsy มีความไวในการตรวจหามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากกว่าเครื่องมือสุ่มตรวจชิ้นเนื้ออื่นๆ และยังมีความไวในการตรวจหา endometrial carcinoma และ endometrial hyperplasia ร้อยละ 99.6 และ 81 ตามลำดับ(8) ดังนั้นจึงสามารถใช้วิธีนี้ในการตรวจหาสาเหตุของการมีเลือดออกจากโพรงมดลูกในวัยหมดระดูเบื้องต้นได้

 การขูดเยื่อบุโพรงมดลูกแบบ Dilatation and curettage

การขูดมดลูกเพื่อประเมินหาสาเหตุของการมีเลือดออกจากโพรงมดลูกในวัยหมดระดูมีการใช้ลดลง เนื่องจากมีวิธีการอื่นที่ทำได้ง่ายกว่า ดังที่กล่าวข้างต้น แต่ควรทำการขูดมดลูกในกรณีที่มีปัจจัยเสี่ยงของการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และพบว่า

• ชิ้นเนื้อจากการสุ่มตัดชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูก ไม่เพียงพอในการอ่านและแปรผล หรือผลชิ้นเนื้อจากการสุ่มตัดชิ้นเนื้อเป็น endometrial hyperplasia ซึ่งจำเป็นต้องประเมินว่ามีพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ตำแหน่งอื่นรุนแรงกว่าหรือไม่
• มีเลือดออกจากโพรงมดลูกซ้ำหรือไม่หยุด หลังให้การรักษาด้วยยา หรือตรวจติดตาม
• มีภาวะปากมดลูกตีบตัน (cervical stenosis) ไม่สามารถทำการสุ่มตัดชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูกได้

 การใช้กล้องส่องโพรงมดลูก (Hysteroscopy)

เป็นการตรวจหารอยโรคโดยการมองในโพรงมดลูกโดยตรง ทำให้สามารถตัดชิ้นเนื้อในรอยโรคที่สงสัยได้ หลายการศึกษาแสดงให้เห็นว่า การส่องกล้องในโพรงมดลูกช่วยให้สามารถตรวจหารอยโรคเฉพาะที่ได้ดีกว่า ซึ่งในบางครั้งอาจพลาดจากการขูดมดลูกได้(9)

แต่อย่างไรก็ตามการส่องกล้องในโพรงมดลูก ต้องใช้ทักษะในการทำหัตถการ มีค่าใช้จ่ายที่สูง และยังเป็นวิธีที่รุนแรงมากกว่าวิธีอื่นๆที่กล่าวมา จึงแนะนำให้เลือกใช้ในรายที่มีรอยโรคที่ตรวจได้จากคลื่นความเสี่ยงสูง หรือมีปัจจัยเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

 Saline infusion sonography (SIS)

เป็นเทคนิคการถ่ายภาพโดยใส่สารน้ำสเตอไรด์ ในโพรงมดลูก และทำการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (TVUS) ซึ่งทำให้เห็นรูปร่างของโพรงมดลูก และตรวจหารอยโรคเล็กๆ เช่น ติ่งเนื้อ(polyp) หรือ submucous myoma ในโพรงมดลูกได้ชัดเจนขึ้น ซึ่งรอยโรคเล็กๆนี้ อาจตรวจไม่พบจากการทำ TVUS อย่างเดียว หรือการขูดมดลูก แต่ข้อเสียของวิธีนี้ คือไม่ได้ผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา ทำให้ต้องทำร่วมกับวิธีอื่นๆ

แผนภูมที่ 1แนวทางการรักษาภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกหลังวัยหมดระดู ตามคำแนะนำของราชวิลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย (RTCOG)

 แนวทางการรักษา (Mannagement)

ภาวะเลือดออกในหญิงวัยหมดระดู ส่วนใหญ่จะมีปริมาณไม่มาก และสามารถหายได้เอง วัตถุประสงค์หลัก คือสามารถแยกภาวะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกก่อนการเป็นมะเร็งออกไปให้ได้ นอกเหนือจากนี้การรักษามักไม่จำเป็น ยกเว้นในรายที่มีภาวะเลือกออกซ้ำ หรือเลือดออกไม่หยุด จำเป็นต้องได้รับการตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงแนวทางการรักษาภาวะเลือดออกหลังหมดระดู ในสาเหตุที่พบบ่อยตามคำแนะนำของราชวิลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย (RTCOG) ดังนี้

o ติ่งเนื้อที่โพรงมดลูก (Endometrial polyp)

o ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia)

o ภาวะเลือดออกจากโพรงมดลูกจากการใช้ฮอร์โมน (Hormone therapy)

o ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกที่ฝ่อแล้ว (Atropic endometritis)

• ให้ติดตามการรักษา หรือให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน หากใช้เป็นเวลานานควรให้โปรเจสตินร่วมด้วย

 สรุป

• ภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู ส่วนใหญ่จะอ้างถึงเลือดที่ออกจากโพรงมดลูก
• สาเหตุที่พบบ่อยของภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดู คือภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อบาง และติ่งเนื้อในโพรงมดลูก และมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกพบได้ประมาณร้อยละ 10 ของสตรีที่มีเลือดออกหลังวัยหมดระดูทั้งหมด
• เป้าหมายสำคัญในการดูแลภาวะเลือดออกหลังวัยหมดระดูคือ จำเป็นต้องแยกภาวะมะเร็งของเยื่อบุโพรงมดลูกออกให้ได้ โดยที่การสืบค้นเบื้องต้นสามารถทำได้ทั้ง การสุ่มตรวจชิ้นเนื้อจากโพรงมดลูก หรือ การการตรวจด้วยคลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด
• ภาวะเลือดออกในหญิงวัยหมดระดู ส่วนใหญ่จะมีปริมาณไม่มาก และสามารถหายได้เอง ถ้าแยกภาวะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกออกไปได้แล้ว ส่วนใหญ่การรักษามักไม่จำเป็น แต่ถ้ามีเลือดออกซ้ำ หรือเลือดออกไม่หยุด ควรได้รับการสืบค้นเพิ่มเติม

เอกสารอ้างอิง

1.  Moodley M, Roberts C. Clinical pathway for the evaluation of postmenopausal bleeding with an emphasis on endometrial cancer detection. J Obstet Gynaecol 2004; 24:736.
2. Astrup K, Olivarius Nde F. Frequency of spontaneously occurring postmenopausal bleeding in the general population. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83:203.
3. Prendergast EN, Misch E, Chou YA, et al. Insufficient endometrial biopsy results in women with abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol 2014; 123 Suppl 1:180S.
4. Unfer V, Casini ML, Costabile L, et al. Endometrial effects of long­term treatment with phytoestrogens: a randomized, double­blind, placebo­controlled study. Fertil Steril 2004; 82:145.
5. Lurian JR. Uterine cancer. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s Gynecology 14th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2007;1343-401
6. Smith­Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA 1998; 280:1510.
7. The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. ACOG Committee Opinion No. 440. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2009; 114:409.
8. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brölmann HA, Heintz AP. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta­analysis. Cancer 2000; 89:1765.
9. Epstein E, Ramirez A, Skoog L, Valentin L. Dilatation and curettage fails to detect most focal lesions in the uterine cavity in women with postmenopausal bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80:1131.

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary Peritoneal Carcinoma)

น.พ. พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง

---

บทนำ

            มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (primary peritoneal carcinoma) เป็นโรคมะเร็งของเยื่อบุช่องท้องที่ถูกรายงานครั้งแรกโดย Swerdlow ในปี ค.ศ. 1959 ขณะนั้นได้เรียกโรคนี้ว่า Mesothelioma of the pelvic peritoneum ลักษณะทางพยาธิวิทยาและอาการลักษณะเดียวกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (Epithelial ovarian cancer)^1,2,3,4,7,8 แต่หลังจากมีการรวบรวมวิทยานิพนธ์ภายหลังทำให้ทราบว่าไม่ใช่โรคเดียวกัน^2,9   โรคมะเร็งปฐมภูมิของ เยื่อบุช่องท้องถูกเรียกที่แตกต่างกันไป เช่น papillary carcinoma of peritoneum ,serous surface papillary carcinoma ,primary peritoneal papillary serous adenocarcinoma ,primary peritoneal carcinoma ,extraovarian papillary serous carcinoma(EPSPC)   ,multiple focal extraovarian carcinoma ,peritoneal mesothelioma ฯลฯ^{3, 10,11} ลักษณะของมะเร็งชนิดนี้พบก้อนเนื้องอก(Multi-focal tumor)บริเวณเยื่อบุช่องท้องแล้วจะกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องท้อง มักพบการลุกลาม โอเมนตัม (omentum) ร่วมด้วย⁴ โดยอาจพบลุกลามเพียงเล็กน้อย หรือ ไม่พบการลุกลามบริเวณรังไข่เลย (small ovary syndrome)⁹ บทความนี้ได้รวบรวมเรื่องราวเกี่ยวกับมะเร็งชนิดนี้โดยรวบรวมมาจากรายงานทางการแพทย์ที่มีผู้เรียบเรียงไว้

อุบัติการณ์

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง พบได้น้อย อัตราอุบัติการณ์เกิดปรับตามอายุ (Age-adjusted incidence rate) เท่ากับ 4.62 คนต่อประชากร 1 ล้านคน¹²  

จากการศึกษาของ Eltabbakh และคณะ พบว่า 10% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว เมื่อถูกนำมาทำการจัดแบ่งใหม่จะกลายเป็น มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง^{3, 13}   บางรายงานพบว่าเกิดตามหลังการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกทั้งในกลุ่มที่เป็นเนื้องอกไม่ใช่มะเร็ง (benign disease) หรือ จากการผ่าตัดเพื่อป้องกัน (prophylaxis oophorectomy) ^{2, 5, 9}

                สำหรับอุบัติการณ์ของหน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบไม่มาก โดยบางปีพบเพียง 1-2 ราย และพบสูงสุดเพียง 11 รายต่อปี ดังตารางที่ 1

ปี ค.ศ.	1999	2000	2002	2003	2004	2005	2006	2007	2008	2009	2011	รวม
จำนวน	2	1	2	7	3	4	6	11	7	8	5	51

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงจำนวนผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

พยาธิกำเนิด

            ยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด มีทฤษฎีที่ใช้อธิบาย 2 ทฤษฎี ได้แก่

• ทฤษฎีที่ 1 เชื่อว่าเกิดจากการเปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นเซลล์มะเร็ง (malignant transformation) ของ embryonic germ cell ที่หลงเหลืออยู่ใน gonadal embryonic pathway ของเยื่อบุช่องท้อง
• ทฤษฎีที่ 2 เชื่อว่า เพราะเยื่อบุช่องท้อง และ รังไข่เจริญจากจุดกำเนิดเดียวกัน แล้ว ได้รับการกระตุ้นจากสารก่อมะเร็งทำให้เยื่อบุผนังช่องท้อง และ รังไข่เปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นมะเร็ง ได้เหมือนกัน จึงมีลักษณะที่คล้ายคลึงกันระหว่างมะเร็ง 2 ชนิด^{2, 4, 7}
• ทฤษฎีที่ 3 เชื่อว่า ต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งมาจากท่อนำไข่ส่วนปลาย และมีการหลุดของเซลล์มะเร็งออกมาทาง fimbria ไปยังเยื่อบุผนังของช่องท้อง รังไข่ และมีการเติบโตกลายเป็นมะเร็งในที่สุด

ปัจจัยเสี่ยง

                มีหลายอย่างดังต่อไปนี้

• อายุ เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ⁵ มีการศึกษาในปี ค.ศ. 1998 ของ Eltabbakh และคณะ พบว่า ผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีอายุที่มากกว่าผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวอย่างมีนัยสำคัญ โดยพบอายุเฉลี่ย 63.8 และ 55.0 ปี ตามลำดับ และยังพบว่าอายุที่มีประจำเดือนครั้งแรกจะมากกว่า คือ อายุ13.3 และ 12.8 ปี ตามลำดับ^2,13,16 อายุเฉลี่ยของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ประมาณ 57-68 ปี^8,13
• พันธุกรรม มะเร็งปฐมภูมิเยื่อบุช่องท้องบางส่วนมีความสัมพันธ์กับ ความผิดปกติของยีน โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี BRCA 1 ,2 mutation จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งมากขึ้น ในปี ค.ศ. 2003 Douglas และคณะ ได้ศึกษาเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของการเกิดมะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องใน Ashkenazi Jews จำนวน 51 คน พบว่า 17% (5 ใน 29) ในมะเร็งท่อนำไข่ และ 41% (9 ใน 22) ในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมี BRCA mutation และ พบว่า อายุเฉลี่ยที่ถูกวินิจฉัยโรคมะเร็งเร็วกว่าผู้ป่วยทั่วไป ประมาณ 10 ปี¹⁵  บางรายงานพบว่า สตรีผู้ที่มี BRCA 1 mutation จะมีอายุในการเริ่มเป็นมะเร็งเร็วกว่า BRCA 2 mutation ซึ่งเท่ากับคนทั่วไป   นอกจากนี้มีการศึกษาของ Bolton และคณะ ในปี ค.ศ. 2012 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวที่มี BRCA 1,2 mutation พบว่า อัตราการอยู่รอด 5 ปี (5 year overall survival ) ในผู้ป่วย กลุ่ม BRCA 1 , 2 mutation และ non BRCA mutation เป็น 44% ,53% และ 36% ตามลำดับ¹⁴ นอกจากนี้ มีการศึกษาของ Finch และ คณะ ในปี ค.ศ. 2006 ได้ทำการศึกษาอุบัติการณ์เกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องในผู้ป่วยที่มี BRCA 1 หรือ 2 mutation จำนวน 1828 คน พบว่าในกลุ่มที่ได้ทำตัดมดลูกและท่อนำไข่ (salpingo-oophorectomy) ป้องกันการเกิด ได้ถึง 80% โดยประมาณความชุกในการเกิดสะสมของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง 4.3%ใน 20 ปี หลังจากทำการตัดรังไข่⁶

อาการและอาการแสดง

            อาการแสดงของผู้ป่วยคล้ายคลึงกับผู้ป่วยมะเร็งรังไข่แยกออกจากกันได้ยาก ส่วนใหญ่มาด้วยอาการอืดแน่นท้อง ท้องโตขึ้น จากน้ำในท้อง(ascites)^1,2,4,5,7,15   สามารถพบลักษณะลำไส้อุดตันได้ หากอาการอืดแน่นท้องมากขึ้นจะพบอาการคลื่นไส้อาเจียนร่วมด้วย นอกจากนี้ยังพบอาการ เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย น้ำหนักลด อาการของระบบทางเดินปัสสาวะ ท้องผูก เป็นต้น ³

                เนื่องจากในระยะเริ่มต้นของโรคมักมีอาการเพียงเล็กน้อย ส่งผลให้การวินิจฉัยผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่ มักจะอยู่ในระยะลุกลาม(ระยะ 3) หรือ แพร่กระจาย (ระยะ4) แล้วกว่าที่มีอาการที่เด่นชัด ส่งผลให้การรักษาได้ผลไม่ดีเท่าที่ควร^{5, 11}

                มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่มีการกระจายตามเยื่อบุช่องท้อง อย่างไรก็ตามมีการรายงานว่ามีการกระจายผ่านทางระบบหลอดน้ำเหลือง และ กระแสเลือดได้ อวัยวะที่มีการกระจาย ได้แก่ ตับ ปอด และ สมอง เป็นต้น^{2, 5, 11}

 

การวินิจฉัย

                การวินิจฉัยมักจะได้ผลที่แน่ชัด ภายหลังการประเมินการผ่าตัด และ ผลการตรวจทางพยาธิวิทยา^{2, 5}  ปัจจุบันใช้เกณฑ์การวินิจฉัยของ Gynecologic Oncology Group (GOG) ดังนี้

1. 1.ลักษณะของรังไข่ทั้ง 2 ข้างต้องมีขนาดปกติ ( ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด < 4 ซม.) หรือ หากขนาดโตขึ้นต้องเป็นจากภาวะเนื้องอกที่ไม่ใช่มะเร็ง( benign condition )
2. 2.พบการลุมลามบริเวณส่วนที่ไมใช่รังไข่ (extraovarian sites) มากกว่าบริเวณผิวของรังไข่แต่ละข้าง
3. 3.ลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของรังไข่ต้องมีข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

3.1       ไม่พบลักษณะใดเลย (nonexistent)

3.2       พบความผิดปกติเฉพาะบริเวณเยื่อบุผิว โดยไม่พบการลุกลามเข้าส่วน cortical

3.3       พบการลุกลามบริเวณผิวของรังไข่ และ ชั้นสโตรมา (stroma) ที่อยู่ด้านล่าง โดยขนาดของก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 12ร—’> 5 มม.

1. 4.ลักษณะทาง histology และ cytology ส่วนใหญ่เป็น serous type ที่คล้ายคลึง หรือ เหมือนกับ serous papillary adenocarcinoma ของมะเร็งรังไข่ เกรดใดก็ได้

 

การตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT-SCAN หรือ MRI ของช่องท้อง จะพบลักษณะของเยื่อบุช่องท้องที่มีการหนาตัวร่วมกับมีก้อนขนาดเล็กกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องและอวัยวะข้างเคียง พบน้ำในช่องท้อง (ascites) นอกจากนี้อาจพบผลึกแคลเซี่ยมที่เยื่อบุช่องท้องและโอเมนตัมร่วมด้วย รังไข่มีขนาดปกติมักโตไม่เกิน 4 ซม.^{7, 10, 11}

 

 

รูปภาพ 1: ภาพแสดง มดลูก รังไข่ทั้งสองข้าง โอเมนตัม ที่ถูกตัด โดยแสดงให้เห็นลักษณะรังไข่ที่ปกติ ส่วนโอเมนตัวถูกแทนที่ด้วยก้อนมะเร็ง²

 

รูปภาพ 2: ภาพแสดงลักษณะของ papillary serous carcinoma ที่ต่อกับ รังไข่ที่ปกติ (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 3: ภาพแสดงก้อนเนื้อมะเร็งลุกลามเข้าโอเมนตัม มีลักษณะผสมระหว่าง papillary และ Solid area (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 4: ภาพแสดง psammoma bodies ขนาดใหญ่ (HE, ×100) ²

พยาธิวิทยา

ส่วนใหญ่จะพบลักษณะเซลล์ เป็น serous type 40-60% เป็น poorly differentiate¹¹ แต่มีรายงานการพบเซลล์ชนิดอื่น เช่น clear cell, endometrioid, mucinous, mixed epithelial carcinoma, Brenner tumor และ mixed mullerian mesodermal tumor เป็นต้น^{1, 2, 4, 7, 8}

การส่งตรวจทางพยาธิวิทยาอาจไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของผนังช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ได้ โดยพบว่ามะเร็งทั้งสองชนิดสามารถติดสีจากการย้อมด้วย Epithelial membrane antigen (EMA), estrogen receptor (ER), cytokeratin 7 (CK 7), Wilm’s tumour suppresso gene (WT 1), and cancer antigen 125 (CA 125) ไม่ติดสีจากการย้อม cytokeratin 20 (CK 20), progesterone receptor (PR), Calretinin, carcinoembryonic antigen (CEA), gross cystic disease Xuid protein (BRST-2) and thyroid transcription factor 1 (TTF1)^{2, 3}

การวินิจฉัยแยกโรค²

            เนื่องจากรอยโรคบริเวณเยื่อบุผนังช่องท้องเกิดได้จากหลายสาเหตุ จึงจำเป็นต้องวินิจฉัยเพื่อแยกโรคที่มีความคล้ายคลึงออกจากกัน ดังนี้

1. 1.Malignant mesothelioma สัมพันธ์กับการสัมผัส asbestos(83%) เป็นระยะเวลานาน มักพบในเพศชาย(63%) ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบส่วนประกอบของ spindle cell และ psammoma bodies ได้เล็กน้อย^2,16 ย้อมติดสี calrethin และ cytokeratin 5/6 ซึ่งพบได้ยากมากในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง⁹
2. 2.Metastatic peritoneal carcinomatosis สามารถแยกจากมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้จากการหา primary tumor เช่น รังไข่ ท่อน้ำไข่ เยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น
3. 3.Psammocarcinoma of the peritoneum สามารถแยกโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาจะพบ psammoma bodies เป็นสัดส่วนปริมาณมาก และผลทาง cytology มีลักษณะ absent or moderate nuclear atypia และ mitosis ค่อนข้างน้อย
4. 4.Atypical endosalpingiosis เป็น low malignancy potential tumor of the peritoneum มักพบในผู้หญิงอายุน้อย ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ส่วนน้อยมักมาด้วยอาการปวดท้อง ลักษณะทางพยาธิวิทยา เป็น well-differntiated , pseudostratified columnar cell มี motisis ค่อนข้างน้อย เชื่อว่าอาจเป็น precursor ของ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องได้

การแบ่งระยะโรค

            ปัจจุบันยังไม่มีระบบการแบ่งระยะของโรคที่จำเพาะสำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แต่เนื่องจากลักษณะการดำเนินของโรคและลักษณะทางพยาธิวิทยามีความคล้ายคลึงกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว จึงใช้การแบ่งระยะโรคของมะเร็งรังไข่ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ดังนี้

Stage I:   ก้อนมะเร็งอยู่เฉพาะที่รังไข่

IA   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 2 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้างก็ได้ แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage II:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายอยู่บริเวณอุ้งเชิงกราน

IIA   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก และ/หรือ ท่อนำไข่

IIB   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปบริเวณอวัยวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน

IIC   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก หรือ ท่อนำไข่ หรือ อวัยะวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage III:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายไปบริเวณเยื่อบุช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน และ/หรือ ต่อมน้ำเหลืองบริเวณในช่องท้อง หรือ ขาหนีบ พบการกระจายไปตับบริเวณผิวด้านนอก (superficial liver) ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกราน แต่ลักษณะทางจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบเซลล์มะเร็งกระจายไปบริเวณลำไส้เล็ก หรือ โอเมนตัม

IIIA   :   ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกรานร่วมกับไม่พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง แต่ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบว่า มีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกรานที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่า

IIIB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) ยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางไม่เกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร

IIIC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางเกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร และ/หรือ พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง หรือ ขาหนีบ หรือ ทั้ง 2 ตำแหน่ง

Stage IV:   ก้อนอยู่บริเวณรังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับมีการกระจายไปอวัยวะที่ห่างไกล   ถ้าหากมีน้ำในเยื่อหุ้มปอด (pleural effusion) ต้องมีการตรวจพบเซลล์มะเร็ง หรือ มีการกระจายไปยังเนื้อตับ (liver parenchyma)

การรักษา

การรักษามะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีหลายวิธี ประกอบด้วย

1. 1.

การผ่าตัดมีความสำคัญทั้งในด้านการวินิจฉัย และ เป็นการรักษาหลักของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง การผ่าตัดเพื่อรอยโรคออกที่สามารถมองเห็นด้วยตาเปล่าให้มากที่สุดถือเป็นการจุดประสงค์ที่สำคัญอันดับแรกของการผ่าตัด ในปี ค.ศ.1975 Griffiths และคณะ ได้แสดงว่าขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางที่ยาวที่สุดของก้อนมะเร็งหลังทำการผ่าตัดสัมพันธ์กับอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย นอกจากนี้ยังมีการศึกษาอีกหลายการวิจัยที่สนับสนุนเหตุผลนี้ GOG ได้พิจารณาว่า ขนาดก้อนมะเร็ง เส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด น้อยกว่า 1 ซม. ถือว่าเป็น การผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) และจะส่งเพิ่มประสิทธิภาพในการักษา^1,5,8,13,17

ขั้นตอนการผ่าตัดมะเร็งที่ครบถ้วน มีดังนี้

1. 1ลงแผลผ่าตัดแนวกลาง (midline skin incision)
2. 2เก็บตัวอย่างน้ำในช่องท้อง(peritoneal washing)
3. 3การตรวจดู และ คลำ เยื่อบุผนังช่องท้อง กะบังลม ลำไส้ กระเพาะอาหาร และ โอเมนตัม (visual and papation at peritoneum , diaphragm ,mesentery of bowel ,stromach, omentum)
4. 4ตัดมดลูก ท่อนำไข่และรังไข่ ทั้ง 2 ข้าง (hysterectomy ,bilateral salpingo-oophorectomy)
5. 5ตัดโอเมนตัม (omentectomy)
6. 6ตัดรอยโรคให้เหลือน้อยที่สุด (maximum tumor dissection)
7. 7เลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน และ รอบเส้นเลือดแดงใหญ่ (pelvic and para aortic lymphadenectomy)

ปัจจัยที่มีผลขัดขวางการผ่าตัด ได้แก่ การแพร่กระจายของมะเร็งไปตามผิวของเยื่อบุช่องท้อง, ต่อมน้ำเหลืองรอบเส้นเลือดเอออต้าร์ , ตับ , เยื่อบางส่วนที่หุ้มลำไส้เล็ก(mesentary) และ กระเพาะอาหาร⁶

หัตถการบางชนิด ได้แก่ radical pelvic dissection, bowel resection, diaphragm stripping, splenectomy, partial hepatectomy ,cholecystectomy ,partial gastrectomy ,partial cystectomy ,ureteroneocystostomy และ distal pancreatectomy¹⁸ เป็นต้น ถูกพิจารณาในการทำมากขึ้น เพื่อให้หลังการผ่าตัดเหลือขนาดก้อนมะเร็งที่น้อยที่สุด

การผ่าตัดเพื่อลดจำนวนก้อนมะเร็งตามด้วยการให้ยาเคมีบำบัด เป็นการรักษาในเบื้องต้นของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะ 3,4 แต่หากว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้อื่นๆ เช่น ตำแหน่งของก้อนมะเร็งอยู่ในตำแหน่งที่ผ่าตัดลำบาก มีการแพร่กระจายของโรคไปมาก หรือ โรคประจำตัวหลายโรค เป็นต้น อาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดก่อน (neoadjuvant chemotherapy) ¹⁸

1. 2.ยาเคมีบำบัด

เนื่องจากความคล้ายคลึงกันของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ ส่งผลให้การเลือกใช้ยาเคมีบำบัดเหมือนการเลือกใช้เพื่อรักษามะเร็งรังไข่   โดยส่วนใหญ่มักจะมีบทบาทเป็นการรักษาเพิ่มเติมภายหลังการผ่าตัด (adjuvant chemotherapy)

เริ่มต้น ในปี ค.ศ.1976 พบว่า มาตรฐานการรักษาของยาเคมีบำบัดในการรักษามะเร็งรังไข่ คือ melphalan (ankylating agent) ได้มีงานวิจัยศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง melphalan กับ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin พบว่าการตอบสนองต่อการรักษาเพิ่มมากขึ้นในกลุ่มหลัง   และมีอีกงานวิจัยศึกษาการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะที่ 3 และ 4 โดยใช้ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin โดยการเพิ่ม cisplatin เข้าไป พบว่า กลุ่มที่ได้ platinum-based combination เพิ่ม overall survival rate (OS) ,complete response rate และ progression free survival (PFS)

ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษา phase 2 ของ GOG เพื่อเปรียบเทียบอัตราการตอบสนองหลังจากได้ cisplatin และcyclophosphamide (ยาเคมีบำบัดมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวในขณะนั้น) ระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว พบว่าอัตราการตอบสนอง ร้อยละ 65 และ 59 ตามลำดับ ซึ่งถือว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างสองกลุ่ม¹⁹

                ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษาของ Ozols และ คณะใน Phase III โดยเปรียบเทียบในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่3 ระหว่างกลุ่มที่ได้ carboplatin ร่วมกับ paclitaxel และ cisplatin ร่วมกับ paclitaxel พบว่าการให้ยา carboplatin ได้ผลการรักษาและอัตราการอยู่รอด เทียบเคียงกับ cisplatin ซึ่งเป็นยาในกลุ่มเดียวกัน แต่พบผลข้างเคียงน้อยกว่า ²⁰

ในปี ค.ศ. 2004 มีการศึกษา ของ Vasey และคณะ ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการให้ carboplatin ร่วมกับ docetaxel ให้ผลการรักษาเทียบเท่า carboplatin ร่วมกับ paclitaxel โดยการให้ docetaxel พบว่าเกิด neuropathy น้อยกว่า แต่เกิด neutropenia (grade 3,4) และ ภาวะแทรกซ้อนจากเม็ดเลือดขาวต่ำมากกว่า²¹ นอกนี้พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดที่มากกว่า 6 รอบไม่ได้เพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา แต่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษจากยาเคมีที่สะสมมากขึ้น

                ในปี ค.ศ. 2006 ได้มีการรวบรวมงานวิจัย พบว่า การให้ยากลุ่ม platinum-based combination with taxane จะได้ผลที่ดีกว่าการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum ชนิดเดียว หรือ ร่วมกับกลุ่ม Non-taxane²²

มีงานวิจัยที่พยายามจะเพิ่มยาเคมีบำบัดเช่น gemcitabine , epirubicin , topotecan , interferon gamma เป็นต้น เพื่อเป็นยาเคมีบำบัดตัวที่ 3 เข้าไปใน carboplatin/paclitaxel ซึ่งไม่พบอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้น^23,24,25,26

ยาเคมีบำบัดในปัจจุบัน คือ platinum-based อาจร่วมกับ paclitaxel 4-6 ครั้ง ซึ่งถือว่าเป็นมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ซึ่งสามารถนำมาใช้กับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ ในปี ค.ศ. 2006 A. Ayhan และคณะ พบว่า มะเร็งเยื่อบุช่องท้องและมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ที่ทำการรักษาด้วย paclitaxel ร่วมกับ platinum-based combination พบ ระยะเวลาการอยู่รอดเฉลี่ย 30 และ 28 เดือนตามลำดับ และ อัตราการอยู่รอดใน3 ปี เป็น 28 % และ 31 % ตามลำดับ^7,27    

วิธีการให้ยาเคมีบำบัดมีหลายวิธี เช่น การให้ยาเคมีบำบัดผ่านทางหลอดเลือดดำ(intravenous route) หรือ การให้ร่วมกันระหว่างทางหลอดเลือดดำและผ่านทางเยื่อบุผนังช่องท้อง (intraperitoneal route) การพิจารณาเลือกวิธีการให้ยานั้น ขึ้นกับปริมาณของก้อนมะเร็งหลงเหลือภายหลังจากการผ่าตัด กล่าวคือ การให้ยาแบบร่วมกันทั้งสองทาง จะถูกนำมาใช้เฉพาะกรณีที่สามารถผ่าตัดแล้วเหลือก้อนมะเร็งไม่เกิน 1 เซนติเมตร ( optimal surgery )ได้ หากว่าเหลือก้อนมะเร็งขนาดใหญ่กว่า 1ซม. จะไม่นิยมให้ผ่านทางผนังเยื่อบุช่องท้องเนื่องจาก การถูกจำกัดเรื่องของยาที่จะเข้าไปในก้อนมะเร็ง ซึ่งจะทำให้พบผลข้างเคียงมากกว่าผลประโยชน์ที่ได้รับจากยาเคมีบำบัด

วิธีการบริหารยาแบบเพิ่มความเข้มข้น(dose dense regimen) Japanese Gynecologic Oncology Group phase III ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 631 คน เปรียบเทียบระหว่างการได้รับ dose-dense regimen (carboplatin AUC=6 ในวันแรก และ paclitaxel (80 mg/m²) วันที่ 1, 8, 15) ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ พบว่า มีการเพิ่มขึ้นของ median PFS และ OS ใน 3 ปี แต่เนื่องจากการได้รับยาเคมีบำบัดในขนาดสูงติดต่อกันโดยไม่มีช่วงหยุดพักทำให้พบปัญหาผลข้างเคียงของยา ²⁸ ส่งผลให้การรับยาเคมีไม่ต่อเนื่อง จึงไม่ได้ถูกนำมาใช้แทน standard regimen

1. 3.รังสีรักษา¹¹

การรักษาโดยใช้รังสีรักษามักพิจารณาใช้ในกรณีที่มีการกลับเป็นซ้ำในตำแหน่งที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ไม่ค่อยนิยมใช้เป็นการรักษาเริ่มแรก

1. 4.Targeted therapy¹⁷

4.1     Angiogenenic pathway

4.1.1            VEGF ligand inhibitors

• Bevacizumab (mAb ต่อ VEGF-A )  

GOG ได้ศึกษาใน phase II เกี่ยวกับ bevacizumab ในผู้ป่วย persistent และ recurrent ovarian cancer พบว่า มีการตอบสนอง 21%¹

GOG phase III พบว่า การให้ bevacizumab ร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดแบบรวม (paclitaxel และ carboplatin) เป็น first-line therapy ในผู้ป่วยที่อยู่ในระยะลุกลาม และ แพร่กระจาย

GOG 218: ได้ทำการศึกษาผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะที่ 3-4, มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่ม

กลุ่ม1: CP [carboplatin(AUC=6) + paclitaxel(175 mg/m2)] รอบที่ 1-6 + placebo รอบที่ 2-22  ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม2: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab(15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + placebo รอบที่ 7-22 ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม3: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab (15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + maintenance bevacizumab รอบที่ 7-22

พบว่า ผู้ป่วยในกลุ่มที่ 3 เพิ่ม median PFS 3.8 เดือน (Hazrad ratio = 0.71)

ICON7: ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะ 1-2a เกรด 3 หรือ เป็น clear cell, มะเร็งรังไข่ระยะ 2b-4, มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แบ่ง 2 กลุ่ม คือ

กลุ่ม 1: CP [carboplatin(AUC=6) + Paclitaxel (175mg/m²)] ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ

กลุ่ม2: CP 6 รอบ + concurrent bevacizumab (7.5mg/kg) 5 หรือ 6 รอบ + maintainace bevacizumab (จำนวน 12 รอบ)

พบว่า พบว่า กลุ่มที่ 2 เพิ่มระยะเวลาที่ไม่มีการดำเนินของโรค (PFS)

เมื่อทำการเปรียบเทียบ 2 งานวิจัย ทั้ง GOG 218 และ ICON 7 พบว่า มีความแตกต่างของกลุ่มประชากร, ขนาดของยาที่ใช้, ระยะเวลาของการให้ยา เป็นต้น แต่ทั้ง 2 งานวิจัยต่างให้ผลการวิจัยที่คล้ายคลึงกันเนื่องจากเพิ่ม PFS เช่นเดียวกัน

 

4.1.2            Multikinase inhibitor

ได้แก่ Pazopanib , intedanib ,cediranib , sorafenib เป็นต้น

4.1.3            Non VEGF inhibitors

ได้แก่ Rapalogs, AMG-386, PDGF alpha inhibitors, Hedgehog pathway inhibitor เป็นต้น

 

4.2     Non angiogenic pathway

4.2.1            PARP inhibitor

PARP เป็นกลุ่มของเอนไซน์ที่บทบาทในการซ่อมแซมสายพันธุกรรม (DNA) ส่วนประกอบที่มีบทบาทสำคัญ ได้แก่ tumor suppressor protein, BRCA 1, BRCA2 การใช้ PARP inhibitor จะไปทำให้การซ่อมแซมสายพันธุกรรมไม่สามารถทำได้ เกิดสายพันธุกรรมที่แตกหักจำนวนมาก นำมาซึ่งการตายของเซลล์   ได้แก่ Olaparib, MK-4827, ABT-888 เป็นต้น

4.2.2        Folate receptor alpha targeted agent

จากการศึกษาพบว่าในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว รวมถึง มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีการทำงานของ folate receptor alpha ที่มากกว่าปกติ ซึ่งการใช้ยากลุ่มนี้จะไปยับยั้งการทำงาน FR-alpha ซึ่งเชื่อว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง ได้แก่ Farletuzumab ,EC145 เป็นต้น

 

รูปภาพ 5 : ภาพแสดงกระบวนการ angiogenesis³⁰

การตรวจติดตาม

                National Comprehensive Cancer Network (NCCN) แนะนำให้นัดตรวจติดตามทุก 2-4 เดือน ใน 2 ปีแรก , ตรวจติดตามทุก 3-6 เดือน ใน 3 ปีถัดมา หลังจากนั้น ตรวจติดตามทุก 1 ปี   โดยทำตรวจร่างกายทั่วไป ตรวจภายใน เจาะ CBC , chemistry profile (AST,ALT,ALP ,BUN ,Cr) ,CA- 125 และหากมีข้อบ่งชี้อาจพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT,MRI หรือ CT-PET¹⁸

            CA -125 เป็น tumor marker ที่มีประสิทธิภาพในการช่วยวินิจฉัย และ ตรวจติดตาม สำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ แต่ควรระมัดระวังเนื่องจากว่าในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องบางรายกว่าจะสามารถตรวจวัดระดับ CA-125 ได้ มักเป็นช่วงที่โรคมีการแพร่กระจายแล้ว⁴

พยากรณ์ของโรค

                การพยากรณ์โรคสำหรับโรคมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องไม่ค่อยดี มีรายงานว่าประมาณกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 ^{1, 3} บางงานวิจัยพบว่าพยากรณ์โรคแย่กว่า⁷   อัตราการรอดชีวิต 5 ปี ร้อยละ 26.5¹³ ระยะเวลาอยู่รอดเฉลี่ย (median survival) 11.3-17.8 เดือน⁴

จากการศึกษาของ Ryuji และคณะ ในปี ค.ศ.2012 ได้ศึกษาเปรียบเทียบผลการรักษาระหว่างผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 ราย กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 จำนวน 55 ราย หลังจากได้รับการรักษาโดยการรับยาเคมีบำบัด carboplatin และ paclitaxel ทุก 3 สัปดาห์ตามหลังการผ่าตัด พบว่า ระยะเวลาการอยู่รอดจะยาวนานมากขึ้นในผู้ป่วยที่ระดับ CA-125 ≤ 26 IU/ml ระหว่าง และภายหลังการรักษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเท่ากับ 33.6 และ 61.5 เดือนตามลำดับ โดยที่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของระยะเวลาการอยู่รอดระหว่างมะเร็งทั้ง 2 ชนิด¹

เนื่องจากไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับโอกาสการอยู่รอดชีวิตเฉพาะของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ขออ้างอิงจากโอกาสอยู่รอดใน 5 ปีของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ ดังตารางข้างล่าง

ระยะโรค	โอกาสอยู่รอด 5 ปี (เปอร์เซ็นต์)
I	90
II	60-80
III	20
IV	<10

ตารางที่ 2: ตารางแสดงโอกาสอยู่รอดใน 5 ปี ของมะเร็งรังไข่ระยะต่างๆ¹⁰

ปัจจัยที่มีผลกระทบต่ออัตราการอยู่รอด ได้แก่ อายุ , ระยะโรค ,performance status , optimal หรือ suboptimal surgery , histological subtype ,chemotherapy regimen ,P53 overexpression เป็นต้น^8,10 จากการศึกษาของ Sang Young Roh และคณะ ในปี ค.ศ. 2007 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 คน พบว่า performance status เป็นปัจจัยเดียวที่มีผลต่ออัตราการอยู่รอดทั้งหมดอย่างมีนัยสำคัญ⁴

                มีการการศึกษาของ Douglas และ คณะ ในปี ค.ศ 2003 พบว่าใน Ashkenazi Jew ที่มี BRCA mutation เป็นมะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีอัตราการอยู่รอด ที่ยาวกว่ากลุ่มที่ไม่มี BRCA mutation อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยเชื่อว่าเกิดการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดที่ดีกว่า ซึ่งเป็นผลจากอัตราการเติบโตของเซลล์ที่สูง ร่วมกับ เพิ่มความไวต่อยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinumมากขึ้น เนื่องจากการสูญเสียการทำงานของ BRCA ไป¹⁵       

การรักษากรณีกลับเป็นซ้ำ¹⁰

หากเกิดขึ้นหลังจากได้รับการรักษาครั้งก่อนเกิน 6 เดือน จะรักษาโดยการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum อีกครั้งโดยพบการตอบสนอง 30% หรืออาจให้เป็นลักษณะ combination chemotherapy ร่วมกับ ยากลุ่มอื่น เช่น paclitaxel, gemcitabine หรือ pegylated liposomal doxorubicin (PLD)

หากการกลับเป็นซ้ำเกิดภายในระยะเวลาไม่เกิน 6 เดือน นับจากสิ้นสุดการรักษาครั้งก่อน หรือดื้อต่อยาเคมีบำบัด PT regimen ขณะทำการรักษา จะเปลี่ยนไปใช้ยาในกลุ่ม pegylated liposomal doxorubicin(PLD) โดยพบการตอบสนองประมาณ 20%   นอกจากนี้ยังมียาเคมีบำบัดอีกหลายชนิด เช่น topotecan ,oral etoposide ซึ่งให้การตอบสนองใกล้เคียงกัน  E. Pujade-Lauraine และ คณะ ได้ทำการวิจัย CALYPSO trial โดย เปรียบเทียบประสิทธิภาพ และ ความปลอดภัย ระหว่างการรักษาด้วย carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) and carboplatin-paclitaxel (C-P) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่กลุ่ม platinum-sensitive จำนวน 976 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ 467 และ 509 คนตามลำดับ พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) มี PFS ที่มากกว่า และ ผลข้างเคียงน้อยกว่า²⁹

สิ่งหนึ่งที่จำเป็นต้องตระหนักเกี่ยวกับการรักษาในผู้ป่วยที่กลับเป็นซ้ำ คือ การรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรมุ่งเน้นเกี่ยวกับการรักษาเพื่อบรรเทาอาการ และ คุณภาพชีวิตที่ดี มากกว่าการมุ่งเน้นเพื่อนรักษาให้หายจากโรค¹ระยะเวลาเวลาของการหายของโรค (Remission) ที่ยาวนานก่อนการกลับเป็นซ้ำ จะสัมพันธ์กับโอกาสที่จะ remission ครั้งต่อไปที่มากขึ้น⁵

สรุป

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องถึงแม้ว่าจะพบได้น้อย แต่ก็ถือว่าเป็นโรคที่มีความสำคัญเนื่องจากพยากรณ์ของโรคไม่ดี กว่าจะแสดงอาการมักจะมีการลุกลามหรือแพร่กระจายแล้ว การรักษาโดยการผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) ร่วมกับ ยาเคมีบำบัด (paclitaxel /carboplatin) เป็นการรักษาที่อาจได้ประสิทธิภาพสูงสุด^1,17   ดังนั้นการตระหนักถึงความสำคัญของโรคมากขึ้น วิทยาการและความรู้ที่ก้าวหน้า จะส่งผลให้การตรวจพบมะเร็งชนิดนี้สูงขึ้นในอนาคต

 

 

 

 

 

 

 

 

 

เอกสารอ้างอิง

1. 1.R. Kawaguchi, Y. Tanase, S. Haruta, A. Nagai, S. Yoshida N. Furukawa H. Ooi, K. Kobayashi. Department of Obs tetrics and Gynecolo gy Nara Medical University .Paclitaxel plus Carboplatin Chemotherapy for Primary Peritoneal Carcinoma: A Study of 22 Cases and Comparison with Stage III–IV Ovarian Serous Carcinoma .Case Rep Oncol 2012;5:173–180.
2. 2.Pallavi Bhuyan, Sitaram Mahapatra, Smita Mahapatra, Sudha Sethy, Pankaj Parida, Surama Satpathy. Department of Pathology, S.C.B. Medical College. Extraovarian primary peritoneal papillary serous carcinoma .Arch Gynecol Obstet 2010; 281:561–564.
3. 3.Wesley B von Riedenauer, Sumbul A Janjua, David S Kwon, Ziying Zhang, Vic Velanovich. Immunohistochemical identication of primary peritoneal serous custadenocarcinoma mimicking advanced colorectal carcinoma: a case report. J Med Case Rep 2007; 1:150.
4. 4.Sang Young Roh, M.D., Sook Hee Hong, M.D., Yoon Ho Ko, M.D., Tae Hee Kim, M.D., Myung Ah Lee, M.D. Division of Oncology. Clinical Characteristics of Primary Peritoneal Carcinoma .Cancer Res Treat. 2007;39:65-68.
5. 5.Understanding Primary Peritoneal Cancer [internet]. 2012[cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.wcn.org/articles/types_of_cancer/peritoneal/overview.
6. 6.Amy Finch, Mario Beiner, Jan Lubinski, Henry T. Lynch, Pal Moller, Barry Rosen. Salpingo-oophorectomy and the Risk of Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers in Women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006; 296:185-192.
7. 7.Xue Hongjian, Fan Jiquan, Peng Gang, Cao Rubo.The invasive malignancy from peritoneal epithelial cell: a report of four cases and review of literature Med Oncol 2011;28:597–600.
8. 8.Chao Zhang, Xiao Pingli, Heng Cui, Dan Huashen, Li hui. Advanced primary peritoneal carcinoma: clinicopathological and prognostic factor analyses. Journal of Zhejiang University science B 2008; 9:435-440.
9. 9.Fleming GF, Ronnett BM, Seidman J, Zaino RJ. Epithelium ovarian cancer .In: Barakat, Richard R.; Perelman, Ronald O.; Markman, Maurie; Randall, Marcus. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th Edition: Philadelphia: Lippincott-Raven, 2009: p.763-836.
10. 10.ประภาพร สู่ประเสริฐ.การตรวจติดตาม primary peritoneal adenocarcinoma. คู่มือการตรวจติดตามผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช. เชียงใหม่ : บริษัท กลางเวียงการพิมพ์ จำกัด; 2554. หน้า 47-51.
11. 11.ถนอมศรี สุนทรธรรม , วีระ สุรเศรณีวงศ์. มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง.มะเร็งนรีเวชวิทยา ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย.กรุงเทพฯ: บริษัท พิมพ์ดี จำกัด; 2554.หน้า 323-328.
12. 12.Marc T. Goodman, Yurii B. Shvetsov. Rapidly increasing incidence of papillary serous carcinoma of the peritoneum in the United States: Fact or artifact. Int. J Cancer 2009; 124: 2231–2235.
13. 13.Eltabbakh GH, Piver MS Extraovarian primary peritoneal carcinoma. Oncology 1998;129(6):813–825
14. 14.Kelly L. Bolton, Georgia Chenevix Trench, Cindy Goh, Siegal Sadetzk , Susan J. Ramus, Beth Y.Karlan, et al. Association Between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in Women With Invasive Epithelial Ovarian Cancer. JAMA 2012; 307:382-390.
15. 15.Douglas A. Levine, Peter A. Argenta, Cindy J. Yee, David S. Marshall, Narciso Olvera, Faina Bogomolniy, et al. Fallopian Tube and Primary Peritoneal Carcinomas Associated With BRCA Mutations . Journal of Clinical Oncology 2003; 21:4222-4227.
16. 16.Christina S Chu, Andrew W Menzin, Debra G.B. Leonard, Stephen C Rubin, James E Wheeler. Primary Peritoneal Carcinoma: A Review of the Literature: Obstet Gynecol Surv 1999; 54:323-35.
17. 17.Brian M Slomovitz, Michael J Worley, Maurie Markman, Robert L Coleman. University of Texas, Anderson Cancer Center. Expert Opinion Emerging Drugs 2011; 6:71-84.
18. 18.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guideline) .Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer version 3.20212 .[update 2012; cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.nccn.org.
19. 19.Bloss JD, Brady MF, Liao SY, Rocereto T, Partridge EE, Clarke-Pearson DL. Gynecologic Oncology Group Study. Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a phase II trial of cisplatin and cyclophosphamide with comparison to a cohort with papillary serous ovarian carcinoma-a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2003; 89:148-54.
20. 20.Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21:3194.
21. 21.Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, Gabra H, Coleman R, Atkinson R, et al. Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1682.
22. 22.Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevaidis E, Ioannidis JP. Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1655-63.
23. 23.du Bois A, Weber B, Rochon J, Meier W, Goupil A, Olbricht S, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol 2006; 24:1127.
24. 24.Alberts DS, Marth C, Alvarez RD, Johnson G, Bidzinski M, Kardatzke DR, et al. Randomized phase 3 trial of interferon gamma-1b plus standard carboplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel alone for first-line treatment of advanced ovarian and primary peritoneal carcinomas: results from a prospectively designed analysis of progression-free survival. Gynecol Oncol 2008; 109:174.
25. 25.Bolis G, Scarfone G, Raspagliesi F, Mangili G, Danese S, Scollo P, et al. Paclitaxel/carboplatin versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with FIGO suboptimally resected stage III-IV epithelial ovarian cancer a multicenter, randomized study. Eur J Cancer 2010; 46:2905.
26. 26.du Bois A, Herrstedt J, Hardy-Bessard AC, Müller HH, Harter P, Kristensen G, et al. Phase III trial of carboplatin plus paclitaxel with or without gemcitabine in first-line treatment of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4162.
27. 27.Ayhan A, Taskiran C, Yigit Celic N, Bozdag G, Gultekin M, Usubutun A, et al. Long-term survival after paclitaxel plus platinum-based combination chemotherapy for extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: is it different from that for ovarian serous papillary cancer. Int J Gynecol Cancer 2006;16:484–489.
28. 28.Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, et al. Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331–1338
29. 29.E. Pujade Lauraine, S. Mahner, J. Kaern, V. Gebski, M. Heywood, P. Vasey, et al. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (OC): CALYPSO study of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG): J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA5509).
30. 30.VEGF pathway [image on the internet]. [cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.sabiosciences.com/iapp/vegf.html.