ผลเสียต่อไขกระดูกจากการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด
(Bone Marrow Toxicity from Chemotherapy)

พ.ญ.วรรณพร สิงห์น้อย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.ประภาพร สู่ประเสริฐ

ปัจจุบันยาเคมีบำบัดได้เข้ามามีบทบาทสำคัญในการรักษาโรคมะเร็งทางนรีเวชเป็นอย่างมาก ไม่ว่าจะเป็นการรักษาร่วมกับการรักษาด้วยการผ่าตัด หรือฉายแสง (combination therapy), ใช้เป็นการรักษาเพิ่มเติม (adjuvant chemotherapy) หรือการใช้ยาเคมีบำบัดก่อนการรักษาหลัก (neoadjuvant chemotherapy) ซึ่งผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัดแต่ละชนิดอาจจะแตกต่างกันออกไป และสัมพันธ์กับปริมาณของยาที่ให้ โดยมักส่งผลกับอวัยวะที่มีการแบ่งตัวอยู่เสมอ ได้แก่ ไขกระดูก, เยื่อบุทางเดินอาหาร, รังไข่, รากผม เป็นต้น สำหรับกลไกหลักที่ทำให้เกิดผลข้างเคียงของยา ก็จะเป็นกลไกเดียวกันกับที่ใช้ทำลายเซลล์มะเร็งที่มีการแบ่งตัวอยู่อย่างเสมอ จากการศึกษาพบว่าอัตราการเกิดผลข้างเคียงจะเพิ่มขึ้น และรุนแรงมากขึ้นในผู้ป่วยสูงอายุ, ผู้ป่วยที่มีภาวะทุพโภชนาการ หรือผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายของมะเร็งไปยังอวัยวะข้างเคียง ซึ่งภาวะที่เกิดได้บ่อยในผู้ป่วยนรีเวชที่ได้รับยาเคมีบำบัด โดยเฉพาะยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum base หรือกลุ่ม taxane คือ ภาวะการ กดไขกระดูก (bone marrow suppression) ซึ่งจะส่งผลทำให้ผู้ป่วยเกิดภาวะซีด, ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ และภาวะเกล็ดเลือดต่ำได้

ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ (leukopenia) เป็นภาวะที่พบได้บ่อยที่สุด ซึ่งสามารถแบ่งระดับความรุนแรงได้จากระดับเม็ดเลือดขาวชนิดนิวโทรฟิลหรือ absolute neutrophil count (ANC) โดยแบ่งออกเป็น 3 ระดับ กล่าวคือ เม็ดเลือดขาวต่ำเล็กน้อย (1000-1500 cell/mm³), เม็ดเลือดขาวต่ำในระดับปานกลาง (500-1000 cell/mm³) และเม็ดเลือดขาวต่ำระดับรุนแรง (<500 cell/mm³) ซึ่งโอกาสของการติดเชื้อจะมากขึ้นตามระดับความรุนแรงของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ¹ โดยทั่วไปแล้วผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดจะมีระดับเม็ดเลือดขาวต่ำที่สุดภายใน 6-12 วันหลังจากได้รับยาเคมีบำบัด และปริมาณเม็ดเลือดขาวจะกลับเข้าสู่ระดับปกติภายใน 21 วัน⁴ หากพบว่าผู้ป่วยมีไข้ หรือมีระดับเม็ดเลือดขาวต่ำมากกว่าปกติ ก็ควรรักษาผู้ป่วยแบบผู้ป่วยในเพื่อตรวจหาความผิดปกติ และเฝ้าสังเกตอาการอย่างใกล้ชิด โดยทีมผู้รักษาควรมีมาตรการการป้องกันเพื่อลดการโอกาสเกิดการติดเชื้อแก่ผู้ป่วยเหล่านี้โดยการล้างมือ, สวมเสื้อกาวน์หรือชุดสำหรับเยี่ยมผู้ป่วย, สวมถุงมือและหน้ากากอนามัยเมื่อพบปะผู้ป่วย และควรแยกผู้ป่วยออกจากผู้ป่วยรายอื่น1 ซึ่งตัวผู้ป่วยเองควรจะได้รับความรู้เพื่อปฏิบัติตนให้ปลอดภัยจากการติดเชื้อด้วย

ภาวะซีด (anemia) เป็นภาวะที่พบได้รองลงมาจากภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ โดยจะตรวจพบว่าค่าฮีโมโกลบิน (Hemoglobin, Hb) ≤ 11 gm/dL หรือค่า Hb ลดลง 2 gm/dl ในรายที่มีความเข้มข้นของเม็ดเลือดแดงในเลือดสูง ซึ่งจะต้องหาสาเหตุของภาวะซีดเพื่อแยกโรคอื่นๆ ออกไปก่อน หากไม่พบสาเหตุที่แน่ชัด ให้พิจารณาถึงภาวะซีดที่เกิดจากการได้รับยาเคมีบำบัดหรือจากโรคมะเร็งได้ ในผู้ป่วยที่มีอาการจากภาวะซีด เช่น อ่อนเพลีย เหนื่อยง่าย หายใจเร็ว เป็นต้น หรือในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง เช่นมีโรคหัวใจ โรคปอด หรือโรคเส้นเลือดในสมอง พิจารณาให้การรักษาด้วยการเติมเลือดได้ โดยให้ระดับค่า Hb อยู่ที่ 8-10 gm/dl ส่วนการให้ยากระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดแดง (synthetic erythropoietin) พิจารณาให้ในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่รับการรักษาแบบประคับประคองเท่านั้น เนื่องจากพบว่าการให้ Erythropoietin จะมีผลต่อการลดอัตราการรอดชีวิตของผู้ป่วยโรคมะเร็งลงได้ ¹⁶

ส่วนภาวะเกล็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia) นั้น พบได้น้อยมาก โดยมักจะเกิดหลังจากภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำประมาณ 4-5 วัน และมักจะกลับมาเป็นปกติหลังจากที่ปริมาณเม็ดเลือดขาวเข้าสู่ภาวะปกติแล้ว หากผู้ป่วยมีเกล็ดเลือดที่น้อยกว่า 100,000/mm3 อาจส่งผลให้เกิดภาวะเลือดออกง่ายกว่าปกติได้ แต่ก็ยังไม่ได้มีข้อกำหนดที่ชัดเจนของการให้เกล็ดเลือดทดแทนแก่ผู้ป่วยกลุ่มนี้1 ส่วนในผู้ป่วยที่มีภาวะเกล็ดเลือดต่ำกว่า 10,000/mm3 จะมีความเสี่ยงต่อการตกเลือดโดยเฉพาะในทางเดินอาหารหรือสมอง ดังนั้นจึงมีความจำเป็นต้องให้เกล็ดเลือดทดแทนเพื่อลดความเสี่ยงดังกล่าว จนกว่าระดับเกล็ดเลือดจะมากกว่า 10,000/mm3 แต่ในกรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะตกเลือดอย่างรุนแรง มีโรคกระเพาะอาหารรุนแรงหรือต้องเข้ารับการผ่าตัด ก็ควรรักษาระดับเกล็ดเลือดของผู้ป่วยกลุ่มนี้ให้มากกว่า 50,000/mm3 หรือในผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อรุนแรงหรือมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ ให้รักษาระดับของเกล็ดเลือดให้มากกว่า 20,000 /mm^{3 4}

การปรับขนาดของยาเคมีบำบัด ⁴

การปรับขนาดยาเคมีบำบัดในผู้ป่วยแต่ละรายจะช่วยให้การรักษาด้วยยาเคมีบำบัดปลอดภัยยิ่งขึ้น เนื่องจากผู้ป่วยแต่ละราย มีความทนทาน (tolerance) ต่อฤทธิ์ของยาเคมีบำบัดไม่เท่ากัน ดังนั้นจึงควรปรับขนาดยาในการรักษาให้เหมาะสม ซึ่งวิธีที่สะดวกที่สุดคือการใช้ sliding scale โดยพิจารณาจากผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัด สำหรับยาเคมีบำบัดที่ฤทธิ์กดไขกระดูกนั้น จะพิจารณาจากปริมาณเม็ดเลือดขาว และเกล็ดเลือดก่อนเริ่มการรักษาในครั้งต่อไป

ภาวะไข้จากระดับเม็ดเลือดขาวในเลือดต่ำ (Febrile neutropenia)

ภาวะไข้จากระดับเม็ดเลือดขาวต่ำ (febrile neutropenia) คือ ภาวะที่ผู้ป่วยมีปริมาณเม็ดเลือดขาวชนิด neutrophil <500 cell/mm3 หรือ <1,000 cell/mm3 แต่คาดว่าจะลดลงถึงระดับ <500 cell/mm3 ภายใน 48 ชั่วโมง ร่วมกับการมีอุณหภูมิร่างกายตั้งแต่≥ 38.3 องศาเซลเซียสขึ้นไป หรือ ≥38.0 องศาเซลเซียสขึ้นไปเป็นเวลานานกว่า 1 ชั่วโมง จากการวัดอุณหภูมิ ทางปาก ¹²

ผู้ป่วยกลุ่มนี้จะต้องได้รับการซักประวัติ และตรวจร่างกายอย่างละเอียดถี่ถ้วน เพื่อหาสาเหตุของการติดเชื้อ รวมไปถึงการประเมินภาวะทางอายุกรรมอื่นๆ ที่เกี่ยวข้อง, การใช้ยา, ประวัติการเดินทางหรือได้รับสิ่งกระตุ้นอื่นๆ นอกจากนี้ยังต้องได้รับการตรวจทางห้องปฏิบัติการ หรือตรวจสารคัดหลั่งในกรณีที่สงสัยความผิดปกตินั้นๆ เพื่อหาสาเหตุร่วมด้วย เช่น complete blood count ร่วมกับ platelet, BUN, creatinine, liver function test, urinalysis, chest X-ray ในรายที่มีอาการผิดปกติของทางเดินหายใจ, การตรวจเพาะเชื้อในเลือด (blood culture 2 ขวด) ใช้ 2 sets สำหรับทางหลอดเลือดส่วนปลาย หรือจากสาย catheter ของผู้ป่วย รวมไปถึงการเพาะเชื้อจากตำแหน่งอื่นที่สงสัยความผิดปกติ เช่น อุจจาระ, ผิวหนัง หรือในช่องปาก ⁹

ชนิดของเชื้อที่พบในผู้ป่วยที่มีภาวะไข้จากเม็ดเลือดขาวต่ำอาจแตกต่างกันออกไป ขึ้นกับว่าผู้ป่วยนั้นได้รับยาปฏิชีวนะเพื่อป้องกันมาก่อนหรือไม่ เช่น ผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับยาปฏิชีวนะมาก่อนจะพบแบคทีเรียชนิดแกรมลบมากกว่าแกรมบวก ส่วนผู้ป่วยที่เคยได้รับยาปฏิชีวนะมาก่อนมักจะพบการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมบวกมากกว่า โดยเชื้อที่พบได้บ่อยคือ Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae เป็นต้น ส่วนเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมบวกที่พบได้บ่อยคือ Coagulase negative staphylococci, Staphylococcus aureus และกลุ่ม Streptococci spp. ⁶

จากการศึกษาในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่เกิดภาวะ febrile neutropenia ร่วมกับการติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด พบว่า ร้อยละ 57 เกิดจากการติดเชื้อแกรมบวกเพียงชนิดเดียว ร้อยละ 34 เกิดจากการเชื้อแกรมลบเพียงชนิดเดียว และร้อยละ 9 เกิดจากเชื้อหลายชนิดร่วมกัน โดยอัตราการเสียชีวิตจะแตกต่างกันออกไป ซึ่งเชื้อที่พบว่าเป็นสาเหตุของการเสียชีวิตได้บ่อยที่สุด คือ เชื้อแกรมลบ โดยเฉพาะเชื้อ E.coli, Klebsiella spp. และ P.aeruginosa จะทำให้เกิดอัตราการเสียชีวิตสูงถึงร้อยละ 18-31 ในขณะที่ถ้าเกิดจากการติดเชื้อแกรมบวก เช่น Coagulase negative staphylococci , S.aureus และกลุ่ม Streptococci จะพบอัตราการเสียชีวิตได้ประมาณร้อยละ 4-5 หรือพบร้อยละ 10 หากมีการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมบวกหลายชนิด และจะพบมากขึ้นถึงร้อยละ 17 หากพบการติดเชื้อแบคทีเรียชนิดแกรมบวกและลบร่วมกัน ⁶

เนื่องจากผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดหรือการฉายแสงมักจะเกิดภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำดังที่ได้กล่าวไปข้างต้น จึงทำให้เกิดการติดเชื้อได้ง่าย โดยความเสี่ยงและความรุนแรงของการติดเชื้อนั้น มักขึ้นอยู่กับระยะเวลาและระดับของความรุนแรงของภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำ กล่าวคือ ผู้ป่วยที่มีภาวะ febrile neutropenia จะมีโอกาสการติดเชื้อได้ถึงร้อยละ 50-60 และหากมีเม็ดเลือดขาวชนิด neutrophil ต่ำ <100 cell/mm³ จะมีโอกาสการติดเชื้อในกระแสเลือดได้ถึงร้อยละ 10-20 และมีอัตราการเสียชีวิตได้ร้อยละ 5-31 ⁶

การประเมินปัจจัยเสี่ยง

สามารถแยกพิจารณาปัจจัยด้านต่างๆ ได้ ดังต่อไปนี้

• ปัจจัยเกี่ยวกับผู้ป่วย ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 65 ปี, เพศหญิง, สภาพร่างกายไม่แข็งแรง, มีภาวะทุพโภชนาการ, ภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่องหรือความเจ็บป่วยอื่นๆ เช่น โรคตับ โรคปอด โรคหัวใจ ไต เบาหวาน มีแผลหรือกำลังมีการติดเชื้ออื่นๆ อยู่
• ปัจจัยเกี่ยวกับโรคมะเร็ง ได้แก่ มะเร็งระยะลุกลาม, มะเร็งลุกลามเข้าไขกระดูก
• ปัจจัยที่เกี่ยวข้องกับการรักษา ได้แก่ ขนาดและชนิดของยาเคมีบำบัด, ประวัติการได้รับยาเคมีบำบัดมาก่อนหลายชนิด, มีปริมาณเม็ดเลือดขาวต่ำก่อนรักษา, ประวัติการได้รับรังสีรักษาบริเวณไขกระดูก

จากปัจจัยต่างๆ ที่กล่าวมาข้างต้น จะนำมาคำนวณเป็นคะแนนเพื่อประเมินความเสี่ยงของการเกิดภาวะแทรกซ้อนจากภาวะ febrile neutropenia เพื่อเป็นแนวทางการในดูแลรักษาผู้ป่วยมะเร็งที่รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดได้อย่างเหมาะสม โดยใช้ Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) Score

• ไม่มีอาการหรือมีอาการเล็กน้อยของความรู้สึกเจ็บป่วย (5 คะแนน) ถ้ามีอาการปานกลาง (3 คะแนน)
• ไม่มีความดันโลหิตต่ำ (5 คะแนน)
• ไม่มีโรคปอดเรื้อรัง (4 คะแนน)
• เป็น Solid tumor หรือไม่มีการติดเชื้อรา (4 คะแนน)
• การรักษาแบบผู้ป่วยนอก (3 คะแนน)
• ไม่มีภาวะขาดสารน้ำ (3 คะแนน)
• อายุน้อยกว่า 60 ปี (2 คะแนน)

โดยหากได้คะแนนมากกว่า 21 คะแนนจากคะแนนเต็ม 26 คะแนน จัดว่ามีความเสี่ยงต่ำ กล่าวคือ มีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนร้อยละ 18 อัตราการเสียชีวิตร้อยละ 3 แต่หากคะแนนน้อยกว่า 21 พบว่าอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อน และอัตราการเสียชีวิตจะสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 49 อัตราการเสียชีวิตเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 19 และหากคะแนนได้น้อยกว่า 15 จะมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนมากขึ้นถึงร้อยละ 79 และอัตราเสียชีวิตถึงร้อยละ 36 ³

ตารางแสดงชนิดของยาเคมีบำบัดที่ทำให้เกิดความเสี่ยงต่อภาวะไข้ร่วมกับเม็ดเลือดขาวต่ำในผู้ป่วยมะเร็งนรีเวชชนิดต่างๆ⁹

สำหรับ National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2016 9 ได้มีการแบ่งระดับความเสี่ยงของการติดเชื้อในผู้ป่วยมะเร็งไว้เป็น 3 ระดับ โดยประเมินจากชนิดและภาวะของโรคมะเร็ง, ระยะเวลาที่มีเม็ดเลือดขาวต่ำ, ประวัติการได้รับยาเคมีบำบัดมาก่อน และความรุนแรงของยาเคมีบำบัดไว้ดังนี้

• ไม่แนะนำให้ยาป้องกันการติดเชื้อในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็งที่มีความเสี่ยงต่ำ ยกเว้นมีประวัติติดเชื้อไวรัสมาก่อนหน้านี้
• พิจารณาให้ fluoroquinolone เพื่อป้องกันในกลุ่มความเสี่ยงปานกลาง การให้ยาป้องกันการติดเชื้อราในกรณีที่มี neutropenia และมี mucositis ให้ยาป้องกันกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ Pneumocystis jirovecii
• พิจารณาให้ fluoroquinolone เพื่อป้องกันในกลุ่มความเสี่ยงสูง ให้ยาป้องกันการติดเชื้อรา (fluconazole 400 mg IV/oral ทุกวัน) ให้ยาป้องกันกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงปานกลางและความเสี่ยงสูงต่อการติดเชื้อ Pneumocystis jirovecii
• การให้ยาต้านไวรัส จะให้ในกรณีที่มี neutropenia สำหรับกลุ่มความเสี่ยงปานกลางและกลุ่มความเสี่ยงสูง (acyclovir 400-800 mg oral BID สำหรับ HSV/VZV, 800 mg oral QID สำหรับ CMV)

NCCN guideline 2016 ได้แบ่งผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัย Febrile neutropenia ออกเป็น 2 กลุ่ม ดังนี้ ⁹

a โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวที่ไม่ complete remission/โรคมะเร็งอื่นๆ ที่มีหลักฐานการดำเนินโรคมากขึ้นหลังให้ยาเคมีบำบัดมากกว่า 2 รอบการรักษา

ผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงต่ำ

ผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถให้การดูแลรักษาแบบผู้ป่วยนอกได้ หรืออาจพิจารณารักษาในโรงพยาบาลหากมีความจำเป็น ต้องให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำ หรือให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ การประเมินผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะต้องตรวจร่างกายอย่างละเอียด โดยจะต้องไม่มีความผิดปกติของผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการที่อยู่ในขั้นวิกฤต นอกจากนั้นยังควรประเมินเรื่องความสามารถในการดูแลรักษาผู้ป่วยที่บ้านด้วย ได้แก่ ผู้ป่วยต้องการรับการรักษาที่บ้าน, มีคนที่สามารถดูแลผู้ป่วยได้ 24 ชั่วโมง, มีโทรศัพท์ที่จะใช้ติดต่อสื่อสารได้ และสามารถให้การช่วยเหลือแบบฉุกเฉินได้, สภาพแวดล้อมภายในบ้านมีความปลอดภัย และใช้เวลาเดินทางจากบ้านมายังโรงพยาบาลหรือคลินิกประมาณ 1 ชั่วโมง และผู้ป่วยจะต้องไม่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนจากให้ยาปฏิชีวินะแบบรับประทาน และไม่เคยได้รับยาปฏิชีวินะกลุ่ม fluoroquinolone มาก่อนหน้านี้ ³

ก่อนการจำหน่ายผู้ป่วยควรสังเกตอาการผู้ป่วยอย่างน้อย 2-12 ชั่วโมง โดยประเมินความเสี่ยงว่าอยู่ในกลุ่มความเสี่ยงต่ำและอาการปกติดี และให้ผู้ป่วยรับประทานยาปฏิชีวานะครั้งแรกที่โรงพยาบาล และสังเกตดูปฏิกิริยาการตอบสนอง แล้วจึงวางแผนจำหน่ายผู้ป่วย โดยแพทย์ควรให้ความรู้เรื่องการปฏิบัติตนเองเพื่อป้องกันการติดเชื้อเพิ่มขึ้นแก่ผู้ป่วย และโทรติดตามอาการผู้ป่วยที่ 12-24 ชั่วโมง

NCCN Guideline 2016 ได้แนะนำยาปฏิชีวนะที่ควรให้ในผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงต่ำไว้ดังต่อไปนี้

• Ciprofloxacin ร่วมกับ amoxicillin/clavulanate (I) ในรายที่แพ้กลุ่ม penicillin ให้ใช้ clindamycin แทน หรือให้ Levofloxacin, moxifloxacin (I)9 โดยผู้ป่วยควรได้รับการประเมินซ้ำทุกวัน โดยเฉพาะใน 72 ชั่วโมงแรกเพื่อดูการตอบสนองต่อการรักษา และแนะนำให้กลับมาพบแพทย์เมื่อผลการเพาะเชื้อผิดปกติ หรือมีอาการผิดปกติต่างๆ เช่น มีไข้ 3-5 วัน, ไม่สามารถรับประทานยาได้ หรือจำเป็นต้องได้รับยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ

ผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงสูง

ผู้ป่วยในกลุ่มนี้จำเป็นต้องได้รับการดูแลรักษาในโรงพยาบาล และให้การรักษาด้วยยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำแบบครอบคลุม (รวมไปถึงเชื้อ Pseudomonas) โดยพิจารณาให้ยากลุ่ม bactericidal ร่วมกับการหาสาเหตุของการติดเชื้อ และประเมินอาการเจ็บป่วยอื่นๆ รวมไปถึงประวัติการแพ้ยา, ยาปฏิชีวนะที่เคยได้รับมาก่อนหน้านี้

สำหรับยาปฏิชีวนะที่แนะนำสำหรับผู้ป่วยกลุ่มความเสี่ยงสูง (เลือกชนิดใดชนิดหนึ่ง) ได้แก่ imipenem/cilastatin (I), meropenem(I), piperacillin/tazobactam(I), cefexime (I)b, ceftazidime (IIB)

(I) Recommendation category I , (IIB) Recommendation category IIB , b Meta-analysis reported increase mortality but FDA has determined appropriated therapy for its improved indication ,c Dose Adjustment in patient with renal insufficiency

หลังจากให้ยาปฏิชีวนะแบบครอบคลุมแล้ว จะต้องการประเมินการตอบสนองของยาภายใน 72-120 ชั่วโมง หากผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดี คือ ไข้ลดลง, อาการดีขึ้นหรือคงที่ และสัญญาณชีพปกติ ให้พิจารณาเปลี่ยนยาตามผลการเพาะเชื้อที่ตรวจพบ หรือหากไม่พบสาเหตุการติดเชื้อ ให้ประเมินจากเม็ดเลือดขาวชนิด neutrophil หากมีปริมาณ >500 cells/mm3 ให้พิจารณาหยุดยาปฏิชีวนะได้ แต่หากปริมาณ <500 cells/mm3 ให้พิจารณาให้ยาปฏิชีวนะต่อจนกระทั่งปริมาณเม็ดเลือดขาวเพิ่มกลับมาอยู่ในระดับปกติ³

ในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษา ควรพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะกลุ่มที่ครอบคลุมเชื้อแบคทีเรียมากขึ้น รวมไปถึงเชื้อราด้วย นอกจากนั้นควรพิจารณาส่งตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ (CT scan) และให้การรักษาด้วย G-CSF/GM-CSF ร่วมกับปรึกษาแพทย์เฉพาะทางด้านอายุรกรรมการติดเชื้อเพื่อให้การดูแลรักษาร่วมกัน³

การให้ myeloid growth factors (MGFs)

MGFs หรือ colony stimulating factors (CSFs) เป็น biological growth factors มีผลกระตุ้นการสร้างเม็ดเลือดขาว ทำให้เกิดการ proliferation, differentiation และ activation ของ neutrophils ในไขกระดูก โดยลดระยะเวลาของการเปลี่ยนแปลงจาก stem cell ไปเป็น mature neutrophil ก่อนที่จะเข้าสู่กระแสเลือด และทำงานได้อย่างเต็มที่
ปัจจุบันยา MGFs มี 5 ชนิด ได้แก่ filgrastim (Granulocyte-colony stimulating factor: G-CSF), filgrastism-sndz, tbo-filgrastim, granulocyte-macrophage colony stimulating factors (GM-CSF) และ pegfilgrastim (Pegylated G-CSF: pG-CSF) โดยยา pG-CSF จะมีโมเลกุลของ polyethylene glycol อยู่ ทำให้ลดการขับยาออกทางไต และมีระดับยาอยู่ในกระแสเลือดนานขึ้น สำหรับการเลือกใช้จะเป็นยาชนิดใดก็ได้ เนื่องจากผลของการรักษาไม่ได้มีความแตกต่างกัน7 ส่วนอาการข้างเคียงจากการใช้ CSF ที่พบบ่อยได้แก่ ปวดกระดูก, ข้อและกล้ามเนื้อ, ปริมาณกรดยูริคและเอนไซม์ตับสูงขึ้น, ระดับน้ำตาลต่ำลง, ปริมาณเกล็ดเลือดต่ำลง, ซีด และม้ามโต เป็นต้น8 ส่วนผลข้างเคียงที่รุนแรงที่อาจจะเกิดขึ้นได้ เช่น อาการแพ้ยารุนแรง ม้ามแตก เลือดออกในถุงลมปอด ไอเป็นเลือด ระบบหายใจล้มเหลว เป็นต้น9

แนวทางในการพิจารณาให้ CSFs ในกรณีต่างๆ ดังนี้ ⁹

การให้ CSFs เพื่อการป้องกันแบบปฐมภูมิ (primary prophylaxis)

• แนะนำให้ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงมากกว่าร้อยละ 20
• พิจารณาให้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงปานกลางระหว่างร้อยละ 10-20 และมีปัจจัยเสี่ยงอื่นร่วมด้วยอย่างน้อย 1 ข้อ เช่น ประวัติเคยได้รับยาเคมีบำบัดหรือได้รับการฉายแสงมาก่อน ภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำเรื้อรัง มะเร็งแพร่กระจายเข้าสู่บริเวณไขกระดูก ประวัติพึ่งได้รับการผ่าตัดหรือมีแผลผ่าตัดอยู่ การทำงานของตับผิดปกติ (bilirubin >2.0) การทำงานของไตผิดปกติ (CrCl <50) อายุมากกว่า 65 ปี ที่ได้รับการรักษาด้วยเคมีบำบัดแบบ dose intensity ผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อ เป็นต้น
• ไม่แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงน้อยกว่าร้อยละ 10 ผู้ป่วยควรได้รับการประเมินซ้ำหลังได้รับการรักษา

การให้ CSF เพื่อป้องกันแบบทุติยภูมิ (secondary prophylaxis)

• แนะนำให้ใช้ในผู้ป่วยโรคมะเร็งที่มีปัญหาภาะไข้ร่วมกับเม็ดเลือดขาวต่ำจากการได้รับยาเคมีบำบัด โดยที่ไม่เคยมีประวัติได้รับยาป้องกันแบบปฐมภูมิมาก่อน ซึ่งการลดขนาดยาเคมีบำบัดอาจมีผลเสียต่ออัตราการรอดชีวิตหรือผลการรักษา ส่วนในรายที่มีประวัติการได้รับยาป้องกันปฐมภูมิมาก่อนนั้น พิจารณาให้ลดขนาดของยาเคมีบำบัดลง หรือเปลี่ยนชนิดของยาเคมีบำบัดที่ทำการรักษา

การให้ CSF เพื่อการรักษา (therapeutic)

• แนะนำให้ G-CSF ต่อในผู้ป่วย febrile neutropenia ที่ได้รับยา filgratism, filgratism-sndz หรือ tbo-filgrastim มาก่อน
• ไม่แนะนำให้ G-CSF ในผู้ป่วย febrile neutropenia ที่ได้รับยา pegfilgrastim มาก่อน
• ในผู้ป่วยที่ไม่เคยได้รับยา G-CSF มาก่อน พิจารณาให้เฉพาะรายที่มี febrile neutropenia ที่มีความเสี่ยงสูง และมีภาวะแทรกซ้อนที่เกิดจากการติดเชื้อ หรือมีปัจจัยพยากรณ์โรคที่ไม่ดี เช่น คาดว่าจะมีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำนานกว่า 10 วัน, ANC < 100 cell/mm3, อายุมากกว่า 65 ปี, ปอดอักเสบหรือการติดเชื้ออื่นๆ , มีการติดเชื้อในกระแสเลือด, มีการติดเชื้อรา หรือมีไข้ในขณะที่นอนรักษาอยู่ในโรงพยาบาล

การให้ CSF ในกรณีอื่นๆ

• สามารถให้ยาเคมีบำบัดแบบ dose-intensity หรือ dose-dense ได้ อย่างไรก็ตามการให้ยาเคมีบำบัดแบบนี้ยังไม่ได้เป็นการรักษามาตรฐานในปัจจุบัน
• หลีกเลี่ยงการให้ CSF ในรายที่ได้รับยาเคมีบำบัดร่วมกับการฉายแสง แต่ให้ได้ในกรณีที่เป็นการรักษาแบบรังสีรักษาอย่างเดียว
• ใช้ในกรณีที่ผู้ป่วยอายุมากกว่า 65 ปี และได้รับยาเคมีบำบัดชนิด cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone

สำหรับ G-CSF ควรให้ยาไม่เกิน 3-4 วัน หลังได้รับยาเคมีบำบัด และควรให้ต่อเนื่องจนกระทั่งระดับneutrophil กลับคืนเป็นปกติหรือใกล้เคียงระดับปกติ ส่วนขนาดยาที่ให้ในผู้ใหญ่ คือ 5 mcg/kg/day ฉีดใต้ผิวหนัง ส่วน pG-CSF จะให้เพียงครั้งเดียว คือ 6 mg ฉีดใต้ผิวหนังในช่วง 24 ชั่วโมงหลังสิ้นสุดการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด หรือไม่เกิน 3-4 วันหลังได้รับยาเคมีบำบัด สามารถให้ได้ทุก 3 สัปดาห์
American Society of Clinical Oncology (ASCO) และ NCCN guideline 2016 ได้ให้คำแนะนำในการให้ CSFs ไว้ดังนี้ ⁹

• พิจารณาให้ G-CSF/GM-CSF ในผู้ป่วย neutropenia ที่มีภาวะการติดเชื้อที่ภาวะแทรกซ้อนอย่างรุนแรง เช่น ปอดอักเสบ มีการติดเชื้อราแบบลุกล้ำ และการดำเนินการติดเชื้อมากขึ้น
• พิจารณาให้ granulocyte transfusion ในกรณีที่มีการติดเชื้อราแบบลุกล้ำ หรือการติดเชื้อแกรมลบที่ไม่ตอบสนองต่อยาปฏิชีวนะ
• พิจารณาให้ IVIG ในรายทีมีภาวะ hypogammaglobulinemia

ได้มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของการให้ CSFs ในผู้ป่วยมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด พบว่า สามารถลดการเกิดภาวะ Febrile neutropenia และลดอัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อได้13 รวมไปถึงทำให้ระดับเม็ดเลือดขาวกลับคืนสู่ภาวะปกติได้เร็วขึ้นและลดระยะเวลาในการเข้ารับการรักษาในโรงพยาบาล14
นอกจากนี้ยังมีการศึกษาเรื่องการให้ยาปฏิชีวนะ เปรียบเทียบกับการให้ G-CSF เพื่อป้องกันการติดเชื้อในผู้ป่วยที่มีภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำจำนวน 2 การศึกษา พบว่าไม่สามารถสรุปผลได้ เนื่องจากทั้งสองการศึกษามีผลการศึกษาที่แตกต่างกัน อย่างไรก็ตามจากผลการศึกษาของทั้งสองการศึกษาพบว่า การให้ยาปฏิชีวนะมีผลป้องกันการติดเชื้อจากภาวะเม็ดเลือดขาวต่ำได้ดีกว่าการให้ G-CSF แต่ไม่มีนัยสำคัญทางสถิติ¹⁰

สรุป

แม้ว่าการให้ยาเคมีบำบัดจะมีบทบาทมากในการรักษาผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช แต่ผลข้างเคียงของยาเคมีบำบัดก็ยังคงมีอยู่ดังที่ได้กล่าวไปในข้างต้น ดังนั้นผู้ป่วย ผู้ดูแลใกล้ชิดรวมไปถึงทีมแพทย์ผู้รักษาควรจะช่วยดูแลรักษาอย่างเหมาะสมและป้องกันผลข้างเคียงจากภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดขึ้น เพื่อช่วยลดโอกาสการติดเชื้อและอัตราการเสียชีวิตในผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้

เอกสารอ้างอิง

1. Hoffmann BL, Schorge JO, Schaffer JI, et al. Principle of Chemotherapy: Williams Gynecology,2012;2:707-710.
2. Hoskins WJ, Perez CA, Young RC, et al. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 2005;4:471-476.
3. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections. Version 1.0, 2013; Last accessed 5 February 2013. Avalilable from URL: http://williams. medicine.wisc.edu/infections.pdf
4. Markman M. Chemotherapy. In: Berek JS, Hacker NF, editors. Berek&Hacker’s gynecologic oncology. 6th ed.Philladelphia: William&Wilkins, 2015:58-82
5. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, version 2.0. 2009; Last accessed 30 November 2010. Avalilable from URL: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.
6. Klastersky J, Awada A. Prevention of febrile neutropenia in chemotherapy-treated cancer patients: Pegylated versus standard myeloid colony stimulating factors. Do we have a choice? Crit Rev Oncol Hematol 2011;78:17-23.
7. Pinto L, Liu Z , Doan O, et al. Comparison of pegfilgrastim with filgrastim on febrile neutropenia, grade IV neutropenia and bone pain: a meta-analysis of randomized controlled trials. Curr Med Res Opin 2007;23:2283-95.
8. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Myeloid growth factors , version 2.0. 2016; Last accessed 8 April 2017. Avalilable from URL: http://www.nccn.org/professionals /physician_gls/f_guidelines.asp.
9. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, version 2.0. 2016; Last accessed 10 January 2016. Available from URL:http://oralcancerfoundation.org/wp-content/uploads/2016/09/infections.pdf
10. Herbst C, Naumannn F, Kruse EB, et al. Prophylactic antibiotics or G-CSF for the prevention of infection and improvement of survival in cancer patients undergoing chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev 2009;1:CD007107.
11. Aapro MS, Bohlius J, Cameron DA, et al. 2010 update of EORTC guideline for the use of granulocyte colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy -induced febrile neutropenia in adult patient with lymphoproliferative disorders and solid tumors
12. Freifed AG, Bow EJ,Sepkowitz KA, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patient with Cancer:2010 Update by the Infectious Disease Society of America, 2010;56-85.
13. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, et al. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systemic review. J Clin Oncol 2007 ;25:3158-3167.
14. Clark OA, Lyman GH, Castro AA, et al. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol 2005;23:4198-4214.
15. Klastersky J, Paeamans M, Rubestein EB, et al. The multinational association for supportive care in cancer risk index: a multinational scoring system for identifying low-risk febrile neutropenia cancer patients. J Clin Oncol 2000;18:3038=51
16. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology.Cancer-and chemotherapy induced anemia, version 2.0. 2016; Last accessed 8 April 2017. Avalilable from URL: http://www.nccn.org/ professionals /physician_gls/f_guidelines.asp.