Hormone Replacement in Menopause

• Basic Gynecology
• Hormone Replacement in Menopause

การให้ฮอร์โมนบำบัดในสตรีวัยหมดระดู

บทนำ

ในทศวรรษที่ผ่านมามีการศึกษาที่น่าเชื่อถือเกี่ยวกับการให้ฮอร์โมนบำบัดในสตรีวัยหมดระดูเป็นจำนวนมาก ข้อมูลใหม่ ๆ ใช้ผลลัพธ์ทางคลินิกเป็นเกณฑ์ประเมินผล ต่างไปจากข้อมูลในอดีตหลายอย่าง ก่อให้เกิดความสับสนในการดูแลรักษา สมาคมหรือกลุ่มผู้เชี่ยวชาญพยายามวางแนวทางในการใช้ฮอร์โมนให้เหมาะสม ซึ่งค่อนข้างคล้ายๆกันไม่ว่าจะเป็นภูมิภาคใด โดยมีแนวทางหลักๆ ดังจะได้กล่าวในตอนต่อไป

หลักในการปฏิบัติต่อสตรีวัยหมดระดู

1. แพทย์พึงตระหนักว่าอาการจำเพาะของวัยหมดระดู เป็นเพียงการเปลี่ยนแปลงตามธรรมชาติของสังขาร ไม่ใช่”โรค” จึงอาจไม่มีความจำเป็นต้องรักษาเสมอไป

2. การให้คำแนะนำ คำปรึกษา อธิบายให้เข้าใจถึงการเปลี่ยนแปลงตามวัย เป็นสิ่งสำคัญที่สุดในการดูแลรักษา

3. เรียนรู้และเข้าใจถึงภาวะหรือโรคต่าง ๆ ที่อาจเกิดขึ้น หรือเกิดร่วมได้บ่อยในวัยนี้

4. รักษาทั้งกายและใจ ตลอดจนการเกื้อหนุนทางสังคมสภาพแวดล้อม

5. การใช้ฮอร์โมนบำบัดต้องให้อย่างระมัดระวัง โดยเข้าใจดีถึงข้อบ่งชี้ ข้อบ่งห้ามของการใข้ยา ขนาด วิธีการให้ ระยะเวลาที่ให้ และผลข้างเคียง

การตรวจทางห้องปฏิบัติการในสตรีวัยหมดระดู

การตรวจเพื่อวินิจฉัยภาวะหมดระดู

โดยทั่วไปอาศัยลักษณะทางคลินิกดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น คือสตรีอยู่ในช่วงท้ายวัยเจริญพันธุ์ ระดูหมดไปแล้ว 1 ปี หรือระดูยังไม่หมดแต่มีอาการชัดเจน ไม่จำเป็นต้องตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อการยืนยัน แต่ในกรณีที่ไม่แน่ใจ เช่น ภาวะหมดระดูก่อนกำหนด ไม่แน่ใจว่ารังไข่หยุดทำงานหรือยัง อาจต้องอาศัยการตรวจค้นหาสาเหตุตามแนวภาวะขาดระดู (ดูบทขาดระดู) การยืนยันภาวะหมดระดู โดยทั่วไปเจาะตรวจระดับ FSH และ E2 ถ้า FSH สูงกว่าระดับ 20 มิลลิยูนิต/มล. และ E2 ต่ำกว่า 20 พก./มล. แสดงว่าเข้าสู่ภาวะหมดระดูแล้ว

การตรวจเพื่อคัดกรองโรคที่พบบ่อย

นอกเหนือจากการซักประวัติตรวจร่างกายตามปกติแล้วควรเน้น

• ตรวจร่างกายทั่วไป การชั่งน้ำหนัก ส่วนสูง วัดความดันโลหิต
• ตรวจเต้านม
• ตรวจภายในและเช็คมะเร็งปากมดลูก
• ตรวจทางห้องปฏิบัติการขั้นพื้นฐาน เช่น ตรวจนับเม็ดเลือด ตรวจน้ำตาล (FBS) การทำงานของไตและตับ ไขมันในเลือด (lipid profile) ถ้าปกติอาจตรวจทุก 3-5 ปี ถ้าผิดปกติหรือมีความเสี่ยงสูงอาจตรวจติดตามถี่กว่านี้
• การตรวจรังสีเต้านม (mammogram) ควรพิจารณาตรวจตั้งแต่อายุ 40 ปี หากอายุน้อยกว่านั้นแต่มีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งเต้านมให้พิจารณาตรวจก่อนหน้านั้น
• การตรวจความหนาแน่นกระดูก (bone mineral density) ในสถานที่ๆมีความพร้อม แนะนำให้ตรวจในสตรีที่มีอายุตั้งแต่ 65 ปีเป็นต้นไป หรือตรวจในสตรีวัยหลังหมดระดูที่อายุน้อยกว่านั้นที่มีความเสี่ยงสูงต่อกระดูกพรุน

หลักในการพิจารณาให้ฮอร์โมนบำบัด

• ต้องคำนึงถึงข้อบ่งชี้ ข้อบ่งห้ามในการใช้ฮอร์โมนบำบัด อัตราเสี่ยงและผลประโยชน์อันพึงจะได้รับจากการให้ ตลอดจนความสมัครใจของผู้ป่วย
• การเลือกฮอร์โมน ชนิดฮอร์โมน ขนาดฮอร์โมน และระยะเวลาการใช้ให้น้อยที่สุดเท่าที่จะสามารถรักษาได้ผลดี
• ระมัดระวังการเกิดมะเร็ง

1. ข้อบ่งชี้ในการให้ฮอร์โมนบำบัด

• เพื่อรักษาอาการของวัยหมดระดู เช่น อาการร้อนวูบวาบ เหงื่อแตก ( vasomotor symptoms หรือ hot flush) นอนไม่หลับ หรืออาการระบบทางเดินปัสสาวะและอวัยวะสืบพันธุ์ที่สัมพันธ์กับการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน (ซึ่งฮอร์โมนเป็นวิธีหลักที่ดีที่สุดในการรักษา)
• ปัองกันหรือรักษาภาวะกระดูกพรุนในสตรีหลังวัยหมดระดูที่มีความเสี่ยงสูง วิธีนี้เป็นทางเลือกหนึ่ง หากจะใช้ในกรณีนี้ควรพิจารณาในสตรีที่อายุน้อยกว่า 60 ปีหรือหมดระดูมาไม่เกิน 10 ปี
• สตรีที่หมดระดูจากการผ่าตัด (ผ่าตัดเอารังไข่ทั้งสองข้างออกก่อนวัยหมดระดูตามธรรมชาติ) หรือ รังไข่หยุดทำงานก่อนกำหนด (หมดระดูก่อนอายุ 40 ปี)

1. ข้อบ่งห้ามในการให้ฮอร์โมนบำบัด

• ตั้งครรภ์
• เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย
• มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเต้านม
• การทำงานของตับบกพร่องอย่างรุนแรง
• แพ้ฮอร์โมน
• โรคหลอดเลือดอุดตันเฉียบพลัน
• โรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary artery disease)

1. ชนิด รูปแบบ และขนาดของฮอร์โมน

• สตรีที่ตัดมดลูกไปแล้ว ควรให้เอสโตรเจนเพียงอย่างเดียว (unopposed estrogen therapy; ET)
• สตรีที่ยังมีมดลูกอยู่ ควรให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน (combined estrogen-progestin; EPT) เพื่อป้องกันมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก
• การให้ ET เอสโตรเจนสามารถให้ได้ทุกวันอย่างต่อเนื่องโดยไม่มีวันหยุด สำหรับ EPT อาจให้โปรเจสตินเป็นรอบ (cyclic) เช่น 12 วันต่อเดือนหรือให้แบบต่อเนื่องทุกวันก็ได้
• ควรใช้ขนาดฮอร์โมนต่ำที่สุดที่มีประสิทธิภาพตามวัตถุประสงค์ของการใช้
• ไม่มีการจำกัดเวลาของการใช้ ตราบเท่าที่ประเมินแล้วว่ามีประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง ซึ่งควรได้รับการประเมินเป็นระยะ
• ประโยชน์จากฮอร์โมนบำบัดจะได้รับมากที่สุดถ้าเริ่มใช้ตั้งแต่ระยะใกล้หมดระดู หรือเพิ่งเริ่มหมดระดูใหม่ ๆ
• อายุ เป็นปัจจัยสำคัญประการหนึ่งในการเลือกให้ฮอร์โมนบำบัด เนื่องจากความเสี่ยงต่าง ๆ จะเพิ่มขึ้นเมื่อใช้กับสตรีอายุมากกว่า 60 ปี การให้กับผู้ที่อายุน้อยกว่า 60 ปี ควรได้รับความมั่นใจว่าความเสี่ยงต่ำมาก

วิธีการให้ฮอร์โมนบำบัด ( Hormonal therapy: HT)

1. ให้เอสโตรเจนอย่างเดียว (ET) แนะนำในรายที่ตัดมดลูกไปแล้ว ไม่แนะนำในรายที่ยังมีมดลูกอยู่เพราะเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

2. ให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสติน (EPT) ในรายที่มีมดลูกอยู่ ทั้งนี้เพื่อป้องกันผลเสียที่อาจเกิดจากการที่เอสโตรเจนกระตุ้นมากเกินไป โปรเจสตินจะยับยั้งฤทธิ์กระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้เจริญเติบโตของเอสโตรเจน ช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก นอกจากนั้น โปรเจสตินมีฤทธ์เสริมเอสโตรเจนในการป้องกันกระดูกพรุนด้วย โดยโปรเจสติน มีฤทธิ์อิสระไม่ขึ้นกับเอสโตรเจนในการลดการสลายกระดูก แต่โปรเจสตินส่วนมากไม่มีฤทธิ์ป้องกันโรคหัวใจ

เทคนิคในการบริหารยาร่วมกันระหว่างเอสโตรเจนกับโปรเจสตินมีได้สองแบบคือ

1. ให้แบบเป็นรอบ (cyclic EPT) ให้เอสโตรเจนทุกวันติดต่อกัน ไม่มีวันหยุด โดยให้โปรเจสตินร่วมด้วย10 -14 วัน/ เดือน ( ถ้าให้อย่างน้อย 12 วัน ก็ให้ความมั่นใจได้ดีกว่าการให้ 10 วัน)

2. ให้แบบต่อเนื่อง (continuous EPT) ให้เอสโตรเจนร่วมกับโปรเจสตินทุกวัน ไม่มีวันหยุด

อนึ่ง คนที่เคยตัดมดลูกไปแล้ว แต่เคยเป็นเอ็นโดเมตริโอซิส แนะนำให้ใช้ EPT ดีกว่า (เคยมีรายงานการเกิด adenocarcinoma ในคนที่เคยเป็นเอ็นโดเมตริโอซิสที่ได้รับ ET)

ชนิดและขนาดของฮอร์โมน

เอสโตรเจน: ที่นิยมให้กันมีหลายรูปแบบ เช่น ชนิดรับประทาน แปะผิวหนัง ทาผิวหนัง ฝังใต้ผิวหนัง ฉีด หรือสอดใส่ทางช่องคลอด ซึ่งมีข้อดีข้อเสียแตกต่างกันออกไป และออกฤทธิ์แตกต่างกันเช่น ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายเช่นแบบรับประทาน แปะผิวหนัง ทาผิวหนัง เพื่อรักษาอาการต่างๆในวัยหมดระดู หรือออกฤทธิ์เฉพาะที่ เช่นแบบสอดทางช่องคลอดเพื่อรักษาอาการในช่องคลอด แบบที่ออกฤทธิ์ทั่วร่างกายที่นิยมให้กันมากที่สุดคือ conjugated equine estrogen : CEE (Premarin) ชนิดรับประทาน โดยใช้ขนาดตั้งแต่ 0.3-1.25 มก./วัน ถ้าเทียบฤทธิ์ต่อกระดูกแล้ว Premarin 0.625 มก. ซึ่งมี sodium estrone sulfate เป็นองค์ประกอบหลัก (49.3%) จะเทียบเท่า ethinyl estradiol ที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิดในขนาด 5-10 มคก.

Estradiol pellet มีใช้ขนาด 25, 50 และ 75 มก. ฝังใต้ผิวหนังปีละ 2 ครั้ง ก็ให้ระดับฮอร์โมนเท่า ๆ กับขนาดมาตรฐานทั่วไป เช่นขนาด 25 มก. ให้ระดับ estradiol ในกระแสเลือด 40-60 พค./มล.

ตารางที่ 1 เปรียบเทียบชนิดและขนาดและฤทธิ์ของเอสโตรเจนที่มีผลต่อส่วนต่างๆ ในสตรีวัยหมดระดู

• • Estrogen FSH levels Liver proteins Bone density
  • Conjugated estrogens 1.0 มก. 0.625 มก. 0.625 มก.
  • Micronized estradiol 1.0 มก. 1.0 มก. 1.0 มก.
  • Estropipate (piperazine estrogen sulfate) 1.0มก. 1.25 มก. 1.25 มก.
  • Ethinyl estradiol 5.0 มคก. 2–10 มคก. 5.0 มคก.
  • Estradiol valerate — — 1.0 มก.
  • Transdermal estradiol — — 50 มคก.
  • Esterified estrogens — — 0.625 มก.

ที่มา: ดัดแปลงจาก Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility.8 th ed. Philiadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2011:752.

การดูระดับ FSH ไม่สามารถใช้เพื่อบ่งบอกขนาดเอสโตรเจนที่ให้ในฮอร์โมนบำบัดว่าเหมาะสมหรือไม่ เนื่องจากยังขึ้นกับปัจจัยสำคัญอื่นนอกเหนือจากเอสโตรเจน คือ inhibin ( โดยระดับลดลงในช่วงวัยหมดระดู) ซึ่งเป็นตัวกด FSH

การดูการตอบสนองต่อฮอร์โมนให้ดูที่อาการของผู้ใช้เป็นสำคัญว่าดีขึ้นมากน้อยเพียงใด

ตารางที่ 2 เปรียบเทียบข้อดีข้อเสียของการเลือกใช้เอสโตรเจนชนิดต่าง ๆ (ชนิดออกฤทธิ์ทั่วร่างกาย)

	ข้อดี	ข้อเสีย
1.รับประทาน (ทุกวัน)	สะดวก คุ้นเคย เพิ่มระดับ HDL ลดระดับ TC ลดระดับ LDL	ยาถูกดูดซึมผ่านทางเส้นเลือดดำ portal ไปยังตับและถูก metabolized ก่อนเข้าสู่กระแสเลือด ทำให้อาจมี ผลต่อการทำงานของตับได้ เพิ่มระดับ TG ระดับยาในกระแสเลือดไม่สม่ำเสมอ
2. แผ่นแปะผิวหนัง (Transdermal patch )	สะดวก ดูดซึมสม่ำเสมอ ระดับยาในกระแสเลือดคงที่ ใช้ได้นาน1 สัปดาห์	บางรายอาจรู้สึกเหนียวเหนอะหนะ หรือมีผื่นแดงบริเวณที่แปะ
3.ทาผิวหนัง (gel, emulsion , spray) ทุกวัน	สะดวก ดูดซึมสม่ำเสมอ ระดับยาในกระแสเลือดคงที่	บางรายอาจรู้สึกเหนียวเหนอะหนะ
4. ชนิดฉีด (Estrodiol valerate : intramuscular injection)	ออกฤทธิ์เร็วเข้าสู่กระแสเลือดโดยตรง เหมาะสำหรับสตรีที่มีอาการรุนแรง 10-20 มก./เดือน หลังจาก 3-6 เดือนก็ค่อยๆปรับขนาดยาลง	ต้องมาฉีดยาในสถานพยาบาล ถ้ามีปัญหาจากยาจะต้องรอนานจนยาหมดฤทธิ์
5.ฝัง (Subcutaneous implant)	ใช้ได้นาน 6 เดือน ระดับยาในกระแสเลือดเลือดคงที่สม่ำเสมอ	ต้องมีวิธีการฝังยาที่ยุ่งยากเล็กน้อย บางครั้งระดับยามีการสะสมหลังการใช้หลายๆปีทำให้ได้ระดับยาที่สูงมากเกินไปในกระแสเลือด ควรตรวจดูระดับยาในกระแสเลือดเป็นระยาด้วยเพื่อความปลอดภัย

โปรเจสติน: ใช้ร่วมกับเอสโตรเจนในโดยการให้แบบเป็นรอบ ๆ (cyclic EPT) หรือแบบต่อเนื่อง (continuous EPT) โปรเจสตินที่นิยมใช้ในอดีต คือ Medroxy Progesterone Acetate: MPA (Provera) ตัวอื่น ๆ ที่ในปัจจุบันนิยมใช้ได้แก่ Micronized progesterone (Utrogestan), Dydrogesterone (Duphaston)

ข้อเสียของโปรเจสตินที่ให้ร่วมด้วยในกลุ่ม 19-nortestosterone (เช่น norethisterone) จะไปลดระดับ HDL (ซึ่งเอสโตรเจนมีผลเพิ่ม HDL) ทำให้ผลดีที่เอสโตรเจนช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดหัวใจต้องเสียไป แต่อย่างไรก็ตาม MPA ขนาดต่ำ ๆ ที่แนะนำกันนั้นมีผลกระทบนี้น้อยกว่า 19-nortestosterone และ micronized progesterone แทบจะไม่มีผลเสียนี้เลย

ขนาดของโปรเจสติน

Cyclic EPT: ให้โปรเจสตินเป็นเวลา10-14 วันทุกเดือน

• 5 มก. MPA
• 0.7 มก. norethindrone
• 1.0 มก. norethindrone acetate
• 200 มก. micronized progesterone
• 10 มก. dydrogesterone

การให้แบบนี้มีจะระดู ร้อยละ 80-90

Continuous EPT: ให้โปรเจสตินทุกวันแบบต่อเนื่อง

• 1.5 หรือ 2.5 มก. MPA
• 0.35 มก. norethindrone
• 0.50 หรือ 1.0 มก. norethindrone acetate
• 100 มก. micronized progesterone
• 5 มก. dydrogesterone
• 2 มก. drospirenone
• 2 มก. dinogest

การให้แบบนี้มีการขาดระดูใน 1 ปี ร้อยละ 80-90

ฮอร์โมนหรือสารทางเลือกอื่น ๆ

Tibolone (Livial): เป็นกลุ่ม 19-nortestosterone เมื่อเข้าสู่ทางเดินอาหารและตับแล้วจะถูกเปลี่ยนเป็น เมตาบอไลท์สำคัญ คือ 3a-hydroxy (3a-OH) metabolite, 3b-OH metabolite และ d-4-isomer metabolite ออกฤทธิ์หลาย ๆ ทางซึ่งโดยรวมแล้วให้ผลดีคุ้มค่า กลุ่ม hydroxy metabolites จับกับ estrogen receptor จึงมีฤทธ์แบบเอสโตรเจน ได้ผลดีในการรักษาอาการร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง และมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการวัยหมดระดู ป้องกันการสูญเสียกระดูกและลดการหักของกระดูกได้ผลพอ ๆ กับแบบชนิด EPT โดยมีเลือดออกกระปริดกระปรอยน้อยกว่าและเจ็บเต้านมที่น้อยกว่า สำหรับ delta-metabolite ซึ่งมีฤทธิ์แบบโปรเจสตินและแอนโดรเจน ฤทธิ์โปรเจสตินจะต้านเอสโตรเจนที่เยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกไม่หนาตัว และยับยั้ง sulfatase ในเต้านมทำให้เอสตราไดออลที่เป็น active form ในเต้านมลดลง จึงไม่กระตุ้นเซลล์เต้านม โดยทฤษฎีอาจมีส่วนป้องกันมะเร็งเต้านม แต่ยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนทางคลินิกที่ชัดเจน ส่วนฤทธิ์แบบแอนโดรเจนช่วยให้มีการตอบสนองทางเพศดีขึ้น ฤทธิ์โดยรวมไม่มีผลกระทบต่อโรคหลอดเลือดหัวใจ

ขนาดมาตรฐานที่ใช้คือรับประทานวันละ 1 เม็ด (2.5 มก) หากจะใช้ในขนาดที่ต่ำก็คือ 1.25 มก. ก็ยังได้ผลดีในการรักษาอาการในสตรีบางราย อย่างไรก็ตามการใช้ในขนาดต่ำยังมีประสิทธิภาพที่ดีในการลดกระดูกหักได้ด้วย

ในกรณีที่สตรีนั้นเป็นมะเร็งเต้านมแม้ว่าจะรักษาเรียบร้อยแล้วก็ไม่แนะนำให้ใช้ tibolone เพราะจากการศึกษาพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งเต้านม

แอนโดรเจน: เป็นอีกทางเลือกหนึ่งของฮอร์โมนบำบัดเพื่อรักษาอาการที่เกี่ยวเนื่องกับปัญหาทางเพศในสตรีวัยหมดระดูเช่น ความต้องการทางเพศ การตื่นตัวทางเพศ การถึงจุดสุดยอดที่ลดลง ฮอร์โมนมีหลายรูปแบบ เช่น ทาผิวหนัง ( testosterone gel) แผ่นแปะผิวหนัง (transdermal testosterone) อมใต้ลิ้น (micronized testosterone) หรือแบบรับประทาน (oral DHEA) เป็นต้น จากการศึกษาขนาดใหญ่หลายๆการศึกษาพบว่าการให้ ฮอร์โมน testosterone แบบต่อเนื่องมีผลดีต่อทางเพศไม่ว่าจะเป็นความพึงพอใจ ความต้องการ การตื่นตัวและการถึงจุดสุดยอดทางเพศ ทั้งกลุ่มสตรีที่หมดระดูจากการผ่าตัด สตรีวัยใกล้หมดระดูหรือสตรีวัยหลังหมดระดู แต่ DHEA แบบรับประทานไม่มีผลช่วยเรื่องทางเพศ

การใช้ แอนโดรเจนมีฤทธิ์ข้างเคียงอื่น ๆ เช่น ลด HDL cholesterol ทำให้ผิวมัน สิว ขนขึ้น เป็นต้น และไม่ปกป้องเยื่อบุโพรงมดลูก ก่อนจะใช้ต้องพิจารณาอย่างเหมาะสมว่ามีความจำเป็นจริงหรือไม่และต้องหาสาเหตุอื่นๆที่ทำให้มีปํญหาทางเพศได้เช่น ความเจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ที่เกิดจากช่องคลอดแห้ง ความสัมพันธ์ของคู่สมรสที่ไม่ดีพอ ความขัดแย้งในครอบครัว ภาวะซึมเศร้า หรือปัญหาจากผลข้างเคียงยาอื่นๆที่ใช้ที่มีผลทำความรู้สึกทางเพศลดลง

Phytoestrogens: เป็นกลุ่มสารไม่ใช่สเตียรอยด์ที่ออกฤทธิ์แบบเอสโตรเจนที่มีอยู่ในสารอาหารหลายประเภท ซึ่งจำแนกกลุ่มได้ดังนี้ 1) Isoflavones (Genistein, Daidzein, Glycitin) มีใน soybeans, lentils, chickpeas (garbanzo beans) 2) Lignans: flaxseed, cereals, ผักผลไม้ 3) Coumestans: sunflower seeds, bean sprouts จากการศึกษาต่าง ๆ อาจสรุปผลทางคลินิกได้ดังนี้ มีผลดีต่อโรคหลอดเลือดหัวใจในระดับหนึ่ง และอาจมีส่วนป้องกันมะเร็งเต้านม (ต้องรอการศึกษาเพิ่มเติม) ไม่มีผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูกและช่องคลอด ไม่มีผลต่อกระดูก และไม่มีผลต่ออาการร้อนวูบวาบอย่างมีนัยสำคัญ (ให้ผลไม่แตกต่างเมือเปรียบเทียบการให้ยาหลอก)

การให้ฮอร์โมนในปัญหาจำเพาะอย่าง

การรักษาอาการร้อนวูบวาบ (Hot Flush)

เอสโตรเจนนับว่าเป็นยารักษาอาการร้อนวูบวาบได้ผลดีที่สุด นอกจากนั้นเอสโตรเจนทำให้การหลับดีขึ้น ลดช่วงเวลาจากการนอนถึงหลับ และเพิ่มช่วง REM

ในรายที่มีข้อบ่งห้ามในการใช้เอสโตรเจน (เช่นมะเร็งเต้านม หรือหลอดเลือดอุดตัน) อาจเลือกใช้ยาอื่น ๆ แทน ได้แก่

• โปรเจสติน: DMPA (150 มก./3 เดือน ฉีดเข้ากล้าม), MPA (10- 20 มก./วัน รับประทาน), Megestrol acetate (40 มก./วัน แบ่งรับประทานวันละสองครั้ง) แต่ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้ในสตรีที่เป็นมะเร็งเต้านมมาก่อน
• Transdermal clonidine (100 มคก./สัปดาห์) บรรเทาอาการได้ไม่มากนัก และมีผลข้างเคียงคือ เวียนศีรษะ ความดันโลหิตต่ำ (orthostatic hypotension) และง่วงซึม ควรเป็นทางเลือกหนึ่งสำหรับผู้ไม่ต้องการฮอร์โมน
• Veralipride (100 มก./วัน รับประทาน) เป็น dopamine antagonist ที่บรรเทาอาการได้ค่อนข้างดี แต่มีฤทธิ์ข้างเคียงคือ เจ็บเต้านม หรือน้ำนมไหลได้ ดังนั้นการให้อาจจะต้องหยุดเป็นช่วงๆไม่สามารถให้ต่อเนื่องได้ตลอด

ในระยะหลังมีการศึกษาแบบเปรียบเทียบที่มากขึ้นของยาแบบรับประทานอื่นๆ ในการรักษาอาการร้อนวูบวาบจึงขอนำเสนอในรูปแบบตารางดังนี้

ชนิดยา	ขนาด	ประสิทธิภาพในการลดอาการร้อนวูบวาบ (ร้อยละ)
Pregabalin (Lyrica)	150 มก./วัน	65
Desvenlafaxine succinate (Pristiq)	100 มก./วัน	64
Paroxetine (Paxil)	25 มก./วัน 12.5 มก./วัน	65 62
Venlafaxine (Effexor)	150 มก./วัน 75 มก./วัน 37.5 มก./วัน	61 61 37
Gabapentin (Neurontin)	900 มก./วัน	50

ที่มา : ดัดแปลงจาก Fritz MA, Speroff L Clinical gynecologic endocrinology and infertility.8 th ed.Philiadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2011:778.

• SSRIs เช่น venlafaxine, desvenlafaxine , paroxetine ซึ่งใช้รักษาภาวะซึมเศร้า และ pregabalin, gabapentin (ยาป้องกันชัก) ช่วยลดอาการร้อนวูบวาบได้ดีแต่น้อยกว่าฮอร์โมนเอสโตรเจน นอกจากนี้ยังมีผลดีช่วยให้ภาะซึมเศร้า กังวล และการหลับดีขึ้นด้วยแต่มีผลข้างเคียงคือ คลื่นไส้ อาเจียน เวียนศรีษะ ง่วงซึม และที่สำคัญคือราคาค่อนข้างแพง ส่วน pregabalin, gabapentin พบอาการข้างเคียงอื่นร่วมด้วยเช่น บวม น้ำหนักเพิ่มขึ้น และความต้องการทางเพศลดลง การถึงจุดสุดยอดยากขึ้น
• ส่วนการให้ fluoxetine (Prozac) หรือ Citalopram (Celexa) ขนาด 20 มก./วัน และ Sertraline (Zoloft) 50-100 มก./วัน ให้ผลในการลดอาการร้อนวูบวาบไม่แตกต่างจากยาหลอก

ช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะฝ่อบางจากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน (Urogenital atrophy)

อาการมักจะปรากฏชัดเจนหลังจากหมดระดูไปเป็นเวลานาน 10-20 ปี แต่ในสตรีที่เริ่มเข้าสู่วัยหมดระดูก็พบได้พอควร การที่ช่องคลอดและทางเดินปัสสาวะฝ่อบางทำให้ช่องคลอดแห้ง แสบ และคัน และทำให้เจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ ปัสสาวะแสบขัด ติดเชื้อทางเดินปัสสาวะง่าย หรือภาวะปัสสาวะเร่งรีบ เชื่อว่าการมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอ จะช่วยป้องกันการเกิดปัญหานี้ นอกจากนี้แล้วการใช้สารที่ให้ความชุ่มชื้นในช่องคลอด (vaginal moisturizer) ก็เป็นอีกหนึ่งทางเลือกที่ดี หรือการใช้สารหล่อลื่นในช่องคลอด (vaginal lubricant) ขณะที่มีเพศสัมพันธ์ก็ช่วยลดการบาดเจ็บ แต่ถ้ายังมีปัญหานี้อยู่การรักษาด้วยเอสโตรเจนชนิดรับประทาน หรือเฉพาะที่ก็เป็นคำตอบโดยได้ผลในการรักษาพอ ๆ กัน แต่แนะนำให้ใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่หากไม่มีอาการอื่นเช่น ร้อนวูบวาบร่วมด้วย เนื่องจากความเสี่ยงต่าง ๆ น้อยกว่า แต่การใช้โปรเจสตินอย่างเดียวไม่ได้ผล

การใช้เอสโตรเจนทำให้การมีเพศสัมพันธ์ราบรื่น ไม่เจ็บปวดและนอกจากนั้นยังช่วยลดอาการทางเดินปัสสาวะเช่น ปัสสาวะบ่อย เร่งรีบ และการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะที่เป็นซ้ำซาก

เอสโตรเจนช่วยชลอกล้ามเนื้อที่ไม่แข็งแรงที่เกิดจากกล้ามเนื้อหย่อนตามอายุได้ส่วนหนึ่ง แต่ประสิทธิภาพไม่ดีในการแก้ไขปัญหากระบังลมหย่อน

เอสโตรเจนรูปแบบที่ให้ทางช่องคลอดเพื่อรักษาอาการฝ่อบาง เช่น

• Vaginal ring : Estring (17 B estradiol 2 มก. ใน 55-mm silicone ring ปลดปล่อยฮอร์โมนในอัตรา 7.5 มคก./วัน ใช้ต่อเนื่องได้นาน 90 วัน)
• Vaginal tablet : Vagifem (estradiol hemihydrate 10 มคก. ใช้ 1 เม็ดต่อวัน และเมื่ออาการดีขึ้นใช้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์ )
• Vaginal cream : Premarin cream (CEE cream ใช้ 0.5- 1 ก. 1 ครั้งต่อวัน และเมื่ออาการดีขึ้นใช้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์)

การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่ใ ช้เพียงขนาดต่ำๆและเมื่ออาการดีขึ้นก็ใช้ลดลงซึ่งปลอดภัย แม้ว่าจะพบการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมนในกระแสเลือดบ้างแต่เพิ่มเพียงเล็กน้อยและอยู่ในระดับปกติของสตรีวัยหลังหมดระดูจึงไม่ต้องกังวลและไม่มีความจำเป็นต้องให้โปรเจสตินร่วมด้วย

ภาวะกระดูกพรุน (Osteoporosis)

กระดูกพรุนเป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในสตรีสูงวัย ปัจจัยสำคัญที่สุดต่อการเกิดกระดูกพรุน คือ อายุ พบว่าอายุเกิน 65 ปี มีความเสี่ยง 5.9 เท่าของคนอายุ 50-54 ปี แต่การดูแลสุขภาพที่ดีสามารถป้องกันได้ด้วยการส่งเสริมให้มีการสร้างมวลกระดูกให้มากที่ขีดสูงสุด และลดการสูญเสียกระดูกที่เกิดขึ้นตามวัยและฮอร์โมนลดระดับลง ซึ่งทำได้โดย

1) ด้วยการการปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตให้ถูกต้อง ได้แก่ ออกกำลังกายแบบแบกรับน้ำหนัก (weight-bearing) เช่น การเดิน วิ่ง ขึ้นบันได เป็นต้น อย่างสม่ำเสมอ หลีกเลี่ยงการสูบบุหรี่/ดื่มแอลกอฮอล์ ร่วมกับการรับประทานอาหารที่มีแคลเซียมและวิตามินดีเพียงพอ ซึ่งถ้าเป็นเด็กหรือวัยรุ่นจะถือเป็นการสร้างมวลกระดูกให้มากที่สุด ถ้าเป็นวัยผู้ใหญ่จะถือเป็นการลดการสูญเสียมวลกระดูก ซึ่งไม่จำเป็นต้องใช้ยา/ฮอร์โมนป้องกัน

2) ใช้ยา/ฮอร์โมนป้องกัน เป็นวิธีที่มีค่าใช้จ่ายและมีความเสี่ยง จึงแนะนำเฉพาะรายที่มีความเสี่ยงสูงต่อกระดูกหักเท่านั้น ได้แก่ ผู้ที่มีภาวะกระดูกพรุน (osteoporosis) หรือ ผู้ที่มีกระดูกบาง (osteopenia) บางรายที่มีความเสี่ยงสูงที่จะเกิดกระดูกหัก โดยความเสี่ยงที่จะมีกระดูกหักในระยะเวลา 10 ปี สามารถคำนวณได้จากสูตรออนไลน์ FRAX (WHO Fracture Risk Assessment Tool: http://www.shef.ac.uk/FRAX/)

ความเสี่ยงต่อกระดูกหักเพิ่มขึ้นในรายที่

• มีประวัติของกระดูกหักจากอุบัติเหตุเล็กน้อย
• ประวัติในครอบครัว
• สูบบุหรี่
• ดื่มแอลกอฮอล์มาก
• รับประทานอาหารที่แคลเซียมไม่เพียงพอ
• รับประทานยาที่ทำให้สูญเสียแคลเซียมหรือทำให้สูญเสียเนื้อกระดูกเช่น ฮอร์โมน thyroxine,thiazide glucocorticoid, SSRI, proton pump inhibitor, aromatase inhibitor
• ใช้ชีวิตแบบ sendentary
• โครงร่างบอบบาง
• รังไข่หยุดทำงานก่อนกำหนด
• หมดระดูจากการผ่าตัด
• หมดระดูเร็ว (ก่อนอายุ 45 ปี)

ประโยชน์ของการตรวจวัดความหนาแน่นเนื้อกระดูก (Bone mineral density)

1. ยืนยันการวินิจฉัยหรือประเมินระดับความรุนแรงของกระดูกพรุน เพื่อช่วยในการตัดสินใจรักษา
2. ตรวจติดตามการตอบสนองหลังการรักษา

ข้อบ่งชี้ของการวัดความหนาแน่นเนื้อกระดูกอ้างอิงจากมูลนิธิโรคกระดุกพรุนแห่งประเทศไทยปี พ.ศ. 2553

1. สตรีอายุ 65 ปีขึ้นไปและผู้ชายอายุ 70 ปีขึ้นไป
2. สตรีที่อายุน้อยกว่า 65 ปีและผู้ชายที่อายุน้อยกว่า 70 ปีที่มีปัจจัยเสี่ยงดังต่อไปนี้อย่างน้อย 1 ข้อเช่น

• หมดระดูเร็ว (หมดก่อนอายุ 45 ปี) หรือหมดระดูจากการผ่าตัด
• รังไข่หยุดทำงานก่อนกำหนด
• สตรีวัยหลังหมดระดูที่มีดัชนีมวลกายน้อยกว่า 19 กก./ตรม.
• ได้รับยา glucocorticoid เป็นระยะเวลานาน (prednisolone 7.5 มก./วัน หรือเทียบเท่าเป็นระยะเวลานานกว่า 3 เดือน)
• ตรวจพบกระดูกบางหรือกระดูกสันหลังผิดรูปจากภาพถ่ายรังสี
• มีประวัติกระดูกหักจากภยันตรายที่ไม่รุนแรง
• มีความสูงที่ลดลง
• มีประวัติบิดาหรือมารดามีกระดูกสะโพกหัก
• อยู่ในกลุ่มเสี่ยงสูงจากการตรวจคัดกรอง เช่น Osteoporosis Self – Assessment Tool for Asians (OSTA) score หรือ Khon Kaen Osteoporosis Study (KKOS) score

Z-score: SD ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของความหนาแน่นเนื้อกระดูกระหว่างของผู้ป่วยกับค่าเฉลี่ยของประชากรวัยเดียวกัน (เพศและเชื้อชาติเดียวกันด้วย) ค่า Z-score ที่ต่ำกว่า -2.0 หมายความว่าผู้ป่วยมีความหนาแน่นเนื้อกระดูกต่ำกว่าที่ควรจะเป็น บ่งถึงความจำเป็นต้องประเมินหาสาเหตุนอกเหนือจากการสูญเสียกระดูกเนื่องจากภาวะหมดระดู แนะนำให้ใช้ประเมินในสตรีอายุน้อย

T-score: SD ค่าเบี่ยงเบนมาตรฐานของความหนาแน่นเนื้อกระดูกของผู้ป่วย จากค่าเฉลี่ยสูงสุด (average peak) ของวัยผู้ใหญ่ช่วงต้น ยิ่งมีค่าลบมากยิ่งเพิ่มความเสี่ยงต่อกระดูกหัก แนะนำให้ใช้ประเมินในสตรีหลังวัยหมดระดู

T-score แปลผลดังนี้

• Normal (ปกติ): 0 – 1 SD
• Osteopenia (กระดูกบาง) : -1 ถึง -2.5 SD
• Osteoporosis (กระดูกพรุน) : ต่ำกว่า -2.5 SD

ผู้ป่วยควรได้รับการคัดกรองสาเหตุอื่น ๆ ที่อาจทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุนตามความเหมาะสม ได้แก่

1. ซักประวัติละเอียดเพื่อหาสาเหตุอื่นหรือค้นหามะเร็งแพร่กระจาย เป็นต้น
2. ตรวจทางห้องปฏิบัติการตามข้อบ่งชี้ที่เหมาะสม เช่น

• CBC, Peirpheral blood smear, ESR, protein electrophoresis เพื่อแยกโรค multiple myeoloma, leukemia, lymphoma
• ทดสอบการทำงานของธัยรอยด์: คอพอกเป็นพิษ ได้รับฮอร์โมนธัยรอยด์เกิน
• ตรวจระดับ PTH, calcium, phosphorous ในเลือด เพื่อแยกโรค primary hyperparathyroidism
• ทดสอบการทำงานของไต เพื่อแยกโรค secondary hyperparathyroidism ที่สัมพันธ์กับไตล้มเหลวเรื้อรัง

มาร์คเกอร์ทางชีวภาพของ bone turnover

คือโมเลกุลสารเคมีที่วัดได้ซึ่งแสดงถึงอัตราการสร้างหรือสลายกระดูก โดยเป็นการบ่งบอกถึงการทำงานของ osteoblast หรือ osteoclast ในปัจจุบันยังไม่แนะนำให้ทำเป็นกิจวัตรไม่ว่าจะเป็นการตรวจคัดกรองหรือติดตามการรักษาภาวะกระดุกพรุน

มาร์คเกอร์ที่แสดงอัตราการสร้างกระดูก

ตรวจจากเลือด เช่น ostecalcin, bone – specific alkaline phosphatase, N terminal of propeptide of type 1 procollagen : P1NP

มาร์คเกอร์ที่แสดงอัตราสลายกระดูก

ตรวจจากปัสสาวะเช่น pyridinoline และ deoxypyridinoline

ตรวจจากเลือดเช่น C terminal telopeptide crosslink (CTx) , N terminal telopeptide crosslink (NTx), Tartrate resistant acid phosphatase (TRACP), ICTP

การรักษาภาวะกระดูกพรุน

• ตัวเลือกลำดับแรกที่แนะนำ คือ กลุ่ม SERMs หรือกลุ่ม Bisphosphonates

Selective estrogen receptor modulators (SERMs)

มีฤทธิ์ปะปนกันทั้งฤทธิ์เอสโตรเจนและต้านเอสโตรเจนขึ้นกับเนื้อเยื่อเป้าหมายที่แตกต่างกัน ยาในกลุ่มนี้มีหลายตัวเช่น Raloxifene, Bazedoxifene ในที่นี้ขอกล่าวถึง Raloxifene (Celvista) ซึ่งไม่มีผลกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก แต่มีผลเชิงบวกต่อกระดูกและไขมันในกระแสเลือด SERMs ออกฤทธิ์แย่งจับรีเซปเตอร์กับเอสโตรเจนที่เต้านม ทำให้ต้านฤทธิ์ที่เต้านมจึงช่วยป้องกันมะเร็งเต้านมได้ ข้อบ่งชี้ของการใช้คือเพื่อรักษาหรือป้องกันภาวะกระดูกพรุนในสตรีวัยหลังหมดระดู หรือป้องกันรวมถึงรักษามะเร็งเต้านม

การใช้ Raloxifene ช่วยลดภาวะกระดูกสันหลังหักในสตรีวัยหลังหมดระดู (vertebral fracture) ไม่ว่าจะเคยมีกระดูกหักมาก่อนหรือไม่ก็ตาม ดังนั้นการใช้ยานี้จึงเป็นทางเลือกหนึ่งในการรักษาภาวะกระดูกพรุนในสตรีวัยหลังหมดระดูที่มีความกังวลในเรื่องของมะเร็งเต้านมหรือมีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งเต้านม

Raloxifene ไม่ช่วยรักษาอาการวัยหมดระดูแต่อาจทำให้เกิดอาการได้เช่น ร้อนวูบวาบ และถึงแม้ว่าจะมีผลดีต่อไขมันในกระแสเลือดแต่ไม่ช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดหัวใจ

Biphosphonates

เช่น Alendronate (Fosamax) และ Risedronate (Actonel) ยากลุ่มนี้มีประสิทธิภาพในการป้องกันการสูญเสียเนื้อกระดูก โดยการเร่ง osteoclast apoptosis และยับยั้งการสลายกระดูก ป้องกันกระดูกหักได้ดีในราย T-score ต่ำกว่า -2.5 ยังมีฤทธิ์เสริมกับเอสโตรเจนด้วย การหยุดยาจะทำให้การสูญเสียเนื้อกระดูกกลับมา ยาในกลุ่มนี้มีประสิทธิภาพลดความเสี่ยงต่อกระดูกหักได้อย่างมีนัยสำคัญทั้งกระดูกสันหลังและกระดูกสะโพกด้วย ความหนาแน่นและคุณภาพของกระดูกดีขึ้นชัดเจน แต่มีความยุ่งยากในการบริหารยา คือจะต้องรับประทานขณะท้องว่างร่วมกับดื่มน้ำเต็มแก้วอย่างน้อย 30 นาทีก่อนรับประทานอาหารอื่น ๆ และจะต้องอยู่ในท่าตั้งตรง (upright) อย่างน้อย 30 นาที ไม่เช่นนั้นอาจกัดหลอดอาหาร เป็นแผลหรือเลือดออกได้ อย่างไรก็ตามการให้แบบรับประทานสัปดาห์ละครั้งจะช่วยให้ความร่วมมือดีขึ้น ในปัจจุบันยากลุ่มนี้มีการให้แบบรับประทานเดือนละครั้งเช่น Ibadronate (Bonviva) และ Risedronate (Actonel) นอกจากนี้แล้วก็มียากลุ่มนี้ที่ฉีดทางหลอดเลือดดำซึ่งหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่เกิดในระบบทางเดินอาหารโดยให้ทุก 3 เดือน เช่น Ibandronate (Ostex) หรือทุกปีเช่น Zoledronic acid (Aclasta) ซึ่งสดวกมากยิ่งขึ้นทำให้มีความร่วมมือในการใช้ดีขึ้นแต่ในการฉีดครั้งแรกอาจจะมีอาการที่ไม่พึงประสงค์เช่น ไข้ ปวดกล้ามเนื้อ คล้ายคนเป็นไข้หวัด (Flu- like symptom) อนึ่งยานี้ขับออกทางไต จึงควรระวังกรณีไตทำงานบกพร่อง

Denosumab (Prolia): เป็น human monoclonal antibody ต่อ RANKL ซึ่ง RANKL หลั่งออกมาจาก osteoblast และไปจับกับตัวรับ RANK บนผิวเซลของ osteoclast แล้วมีกระตุ้นให้เกิดการสลายกระดูกในที่สุด โดยที่ Denosumab จะไปแย่งจับกับ RANKL ได้เป็นอย่างดีจึงเป็นการออกฤทธิ์ที่ป้องกันทั้ง maturation และ survival ของ osteoclast จึงมีฤทธิ์ลดการสลายของกระดูกในที่สุดแต่มีกลไกที่แตกต่างไปจากยากลุ่ม Bisphosphonate การให้ Denosumab ง่าย สดวก คือฉีดเข้าใต้ผิวหนัง 60 มก. ทุกหกเดือน พบว่าช่วยเพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูกและลดการหักของกระดูกได้ทุกตำแหน่ง และสามารถใช้ได้ในคนที่มีการทำงานของไตบกพร่องโดยที่ creatine clearance ต้องไม่น้อยกว่า 15

Strontium ranelate (Protaxos): เป็นยาที่มาจากแร่ธาตุ strontium รับประทาน 2 ก./วัน เป็นผงละลายให้ละลายในน้ำเปล่า 1 แก้ว ก่อนนอน โดยกลไกการออกฤทธิ์มีทั้งการกระตุ้นการสร้างการเกิดกระดูกใหม่ที่เกิดจากการทำงานของ osteoblast และลดการสลายของกระดูกที่เกิดจากการทำงานของ osteoclast จึงเพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูกและลดการหักของทั้งกระดูกสันหลังและส่วนอื่นๆได้เป็นอย่างดี ไม่ว่าจะเคยมีการหักของกระดูกมาก่อนหรือไม่ก็ตาม ประโยชน์ที่ได้รับเพิ่มเติมคือ ลดอาการที่เกิดจากข้อเข่าเสื่อม (knee osteoarthritis) ซึ่งปัญหานี้พบได้บ่อยในสตรีสูงอายุ เช่น อาการปวด ทำให้การทำงานของข้อเข่าดีขึ้นและ ลดการสูญเสียกระดูกอ่อนบริเวณข้อเข่าด้วย ผลข้างเคียงที่อาจพบได้เล็กน้อย เช่นคลื่นไส้ ท้องเดิน แต่จากประสบการณ์การให้ในสตรีวัยหลังหมดระดูไม่พบท้องเดินเลย

Calcitonin: ควบคุมแคลเซียมในพลาสมาโดยยับยั้งการสลายกระดูก ใช้ได้ในรายมีข้อบ่งห้ามสำหรับฮอร์โมนบำบัด ใช้ได้ทั้งแบบพ่นจมูก ฉีดใต้ผิวหนังหรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ควรให้ร่วมกับแคลเซียมและวิตามินดี การศึกษาแบบเปรียบเทียบพบว่ามีผลเพิ่มความหนาแน่นกระดูกและลดการหักของกระดูกสันหลัง แต่ได้ผลน้อยกว่าการใช้ฮอร์โมน หรือ Bisphosphonate หรือ Raloxifene นอกจากนั้นแล้วการให้ยาพ่นจมูกอาจทำให้ความร่วมมือในการใช้ยาไม่ดีและเกิดการอักเสบในจมูกได้

Fluoride (slow-release sodium fluoride): กระตุ้นการสร้างกระดูก ป้องกันกระดูกพรุนได้อย่างมีนัยสำคัญ โดยให้ในขนาด 25 มก รับประทานวันละสองครั้ง ให้ 12 เดือนและหยุดสองเดือน การให้ร่วมกับแคลเซียมช่วยลดกระดูกสันหลังหักโดยไม่มีฤทธิ์ข้างเคียง ไม่แนะนำให้ใช้เกิน 4 ปี เนื่องจากอาจมีฤทธิ์สะสมพิษของ fluoride ในกระดูก ตำรับยาในท้องตลาดยังไม่ได้รับการรับรองให้ใช้ การใช้ยานี้ควรใช้เฉพาะสตรีวัยหลังหมดระดูที่มีกระดูกพรุนแล้วเท่านั้น

Teriparatide (Forteo): เป็นฮอร์โมนพาราธัยรอยด์ ซึ่งเพิ่มการสร้างกระดูกโดยกระตุ้น osteoblast โดยตรงให้สร้างกระดูกใหม่ ให้ในขนาด 20 มคก./วัน ฉีดเข้าใต้ผิวหนัง ช่วยเพิ่มความหนาแน่นเนื้อกระดูกและลดกระดูกหักได้ ซึ่งอาจมากกว่าเอสโตรเจน หรือ Alendronate ข้อเสียคือยาให้ด้วยตนเองได้ยาก และราคาแพงมาก

ฮอร์โมนบำบัด

• การศึกษาของ WHI บ่งชี้ว่าฮอร์โมนบำบัดช่วยป้องกันกระดูกหักในประชากรไม่จำกัดกลุ่ม เอสโตรเจน/โปรเจสตินช่วยลดกระดูกแขนและสะโพกหักได้ร้อยละ 50-60 และเมื่อให้แคลเซียมเสริมด้วยจะช่วยลดถึงร้อยละ 80 การลดนี้เห็นชัดเจนเมื่อใช้นานมากกว่า 5 ปี และการป้องกันลดลงไปตามอายุ
• การให้ฮอร์โมนภายหลัง 3 ปีหลังจากหมดระดูไปแล้ว การป้องกันภาวะกระดูกพรุนไม่ได้ผลดีเท่าการเริ่มรักษาภายใน 3 ปีแรกของการหมดระดู ขนาดของเอสโตรเจนที่ใช้ป้องกันการเกิดภาวะนี้ คือ CEE (Premarin) 0.625 มก./วัน หรือมากกว่า หรือ Climara 50 มคก./สัปดาห์ หรือให้ EE 5-10 มคก./วัน ระดับวิกฤติของเอสตราไดออลที่จำเป็นในการดำรงรักษากระดูกคือ 40-60 พค/มล การให้ยาต้องให้นานพอควรแต่ไม่แนะนำให้ยาไปตลอดเพราะมีความเสี่ยง ส่วนเมื่อหยุดให้ฮอร์โมนจะมีการสลายกระดูกรวดเร็วเหมือนสตรีที่เริ่มหมดระดู
• เอสโตรเจนมีประสิทธิภาพพอ ๆ กับ SERMs หรือ Bisphosphonates แต่มีความเสี่ยงมากกว่าดังที่กล่าวมาข้างต้น แต่ถือว่ามีความเหมาะสมถ้าหากว่ามีความจำเป็นต้องใช้รักษาภาวะอื่นอยู่แล้ว เช่น อาการร้อนวูบวาบ เป็นต้น ฮอร์โมนสามารถป้องกันการภาวะกระดูกพรุนในวัยหลังหมดระดูได้อย่างมีนัยสำคัญ และสามารถลดอัตราเสี่ยงต่อกระดูกหักทั้งที่กระดูกสันหลัง ข้อสะโพก และข้อมือ ทั้ง ET และ EPT ให้ผลในระดับใกล้เคียงกัน (Relative risk ประมาณ 0.6-0.7)
• ในสตรีที่ไม่ได้รับฮอร์โมนควรจะได้รับแคลเซียม 1500 มก./วันแต่สำหรับสตรีที่ได้รับฮอร์โมน ควรได้รับแคลเซียม 1000 มก./วัน แต่จากการรับประทานอาหารในแต่ละวัน จะได้รับแคลเซียมประมาณ 400-500 มก. ดังนั้นสตรีที่ไม่ได้รับฮอร์โมนควรรับประทานอาหารที่มีแคลเซียมสูงให้มากขึ้นและพิจารณาให้ให้แคลเซียมเสริมเพื่อให้ได้เพียงพอกับความต้องการของร่างกาย ฤทธิ์ข้างเคียงของการให้แคลเซียม คือท้องผูก ท้องเฟ้อ สตรีวัยหมดระดูควรออกกำลังกายเบา ๆ เช่น เดิน วิ่งเบา ๆ (เพียง 30-40 นาที/ วัน 3 ครั้ง /สัปดาห์) จะมีส่วนช่วยให้กระดูกแข็งแรงขึ้น
• สตรีที่กำลังสูญเสียเนื้อกระดูกทั้งที่ได้ฮอร์โมนบำบัด แนะนำขั้นตอนดังต่อไปนี้
• เช็คความร่วมมือในการรับประทาน และตรวจวัดระดับยาในกระแสเลือด แล้วปรับขนาดยาให้ถูกต้อง
• แยกสาเหตุอื่น ๆ เช่น
  • ทุพโภชนาการ: ขาด calcium, phosphorous, vitamin D
  • ดื่มแอลกอฮอล์จัด
  • ยา เช่น heparin ยากันชัก
  • โรคตับหรือไตเรื้อรัง
  • โรคทางเอ็นโดครีน เช่น hyperthyroidism, hyperparathyroidism
• อาจให้เพิ่มยา Bisphosphonate ในกรณีที่ระดับเอสตราไดออลในกระแสเลือดอยู่ในระดับเหมาะสม (50-100 พค./มล.) แต่ยังคงมีการสูญเสียเนื้อกระดูก
• อาจพิจารณาตรวจติดตามมาร์คเกอร์ของ bone turnover หรือวัดความหนาแน่นเนื้อกระดูก

Tibolone: ช่วยป้องกันการสูญเสียกระดูกได้อย่างมีประสิทธิภาพพอ ๆ กับ ET หรือ EPT เมตาบอไลท์ที่มีฤทธิ์เอสโตรเจนจะออกฤทธ์ผ่านรีเซปเตอร์ที่กระดูก การให้ยาในขนาดปกติ (2.5มก./วัน) หรือขนาดต่ำ (1.25 มก./วัน) มีผลดีต่อกระดูกไม่แตกต่างกันและสามารถลดกระดูกสันหลังหักได้ ข้อควรระวังคือการให้ยาในสตรีสูงอายุ (60 ปี ขึ้นไป) เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด stroke ซึ่งความเสี่ยงเท่าๆกับการใช้ ET

ปัญหาที่อาจเกิดจากการให้ฮอร์โมนบำบัด

การเสียชีวิต

จากข้อมูล WHI และ HERS พบว่าอัตราการเสียชีวิตโดยรวมของผู้ใช้ HT กับกลุ่มควบคุมไม่มีความแตกต่างกัน แต่เมื่อพิจารณาเฉพาะรายที่อายุน้อยกว่า 60 ปีอัตราการเสียชีวิตลดลงอย่างมีนัยสำคัญ (ข้อมูล WHI)

ในสตรีหลังหมดระดูระยะต้น (อายุ 50-59 ปี) อัตราการเสียชีวิต: ลดลง 5.3 และ 5 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ E+P และ E เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ) การใช้ HT ในกลุ่มอายุน้อยกว่า 60 ปีช่วยลดการเสียชีวิตลงได้ร้อยละ 27 (absolute reduction: 0.84 ป้องกันการเสียชีวิตได้ 1 รายในทุก ๆ 119 รายของผู้ใช้ HT เมื่อเทียบกับผู้ไม่ใช้)

HT กับโรคหลอดเลือดหัวใจ (coronary heart disease: CHD)

โดยทฤษฎีแล้ว เอสโตรเจนอาจช่วยลดปัญหาของโรคหัวใจและหลอดเลือดลงได้เนื่องจากมีฤทธิ์อย่างอ่อนในการเพิ่ม HDL-cholesterol ต้านการแข็งตัวของหลอดเลือด ส่งเสริมการขยายหลอดเลือดผ่านทาง nitric oxide, prostacyclin เพิ่มเแรงบีบตัวของหัวใจ ทำให้เมตาบอลิซึมของกลูโคสดีขึ้น ยับยั้ง lipoprotein oxidation และเพิ่ม fibrinolysis แต่อย่างไรก็ตามเมื่อใช้ร่วมกับโปรเจสติน (EPT) ซึ่งมีผลเชิงลบต่อไขมัน ในการศึกษาใหญ่ ๆ พบว่า EPT ไม่ช่วยป้องกันปฐมภูมิ (ในคนที่ยังไม่เคยเป็นโรค) และทุติยภูมิ (ในคนที่เป็น CHD อยู่ก่อนแล้ว) อัตราการเกิด CHD โดยรวมเพิ่มขึ้นในสตรีที่ใช้ EPT (CEE 0.625 มก. + MPA 2.5 มก./วัน) คือเพิ่มขึ้นประมาณ 7 คน ต่อผู้ใช้ 10,000 คน (hazard ratio: HR 1.29, 95% CI -1.02-1.63) ส่วนการเกิด CHD ในผู้ที่ใช้ ET (CEE 0.625 มก./วัน เพียงอย่างเดียว) ไม่ต่างกับกลุ่มควบคุม แต่ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นตามอายุและเวลาของการใช้ จาก meta-analysis หลายฉบับ (รวมข้อมูลของ WHI ด้วย) พบว่ากรณีที่ใช้นาน 5 ปี ในสตรีหลังหมดระดูระยะต้น (น้อยกว่า 10 ปี หรืออายุ 50-59 ปี) มีความเสี่ยงต่อ CHD ลดลง โดยที่การใช้ ET ลดลงมากกว่าการใช้ EPT และอัตราการตายโดยรวมก็ลดลง ข้อมูลจาก WHI พบว่าผู้ที่หมดระดูมา 20 ปีขึ้นไปจะมีความเสี่ยงต่อ CHD เพิ่มมากขึ้นชัดเจนเป็น 1.28 เท่า โดยเพิ่มจำนวน 17 คนในผู้ใช้ 10,000 คน

Lipid Profile: การรับประทาน Premarin 0.625 มก./วัน มีผลลด LDL (ร้อยละ15) เพิ่ม HDL (ร้อยละ16) และเพิ่ม triglyceride (ร้อยละ24) ซึ่งการให้โปรเจสตินจะลดผลนี้ของเอสโตรเจนลงไปบ้าง (MPA มีผลเสียนี้น้อยกว่า 19-nortesterone เช่น levonorgestrel ส่วน micronized progesterone แทบจะไม่มีผลเสียนี้) แต่โดยรวมก็ถือว่ามีผลเชิงบวก การให้ EPT ชนิดเป็นรอบหรือชนิดต่อเนื่องมีผลดีต่อ lipid profile พอ ๆ กัน การให้เอสโตรเจนทางผิวหนัง ซึ่งไม่ได้ผ่านตับโดยตรงเหมือนชนิดรับประทาน ก็มีผลดีในทำนองเดียวกัน แม้จะมีผลนี้ด้อยไปบ้าง (แต่ข้อดีคือไม่เพิ่ม triglyceride)

มีหลักฐานว่า healthy endothelium จำเป็นสำหรับการออกฤทธิ์เชิงบวกของเอสโตรเจน ผลประโยชน์ของเอสโตรเจนจะลดลงเมื่อมี atherosclerosis ในสตรีวัยหลังหมดระดู ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดของเอสโตรเจนจะลดไปเมื่ออายุมากขึ้น ซึ่ง ณ เวลานั้น ซึ่ง endothelium มีการเกิด atherosclerosis แล้ว ย่อมช้าเกินไปที่จะได้รับประโยชน์จากเอสโตรเจน การให้เอสโตรเจนจึงต้องให้โดยเร็วเมื่อเริ่มหมดระดู โดยเชื่อว่า HT ช่วยป้องกันแบบปฐมภูมิต่อโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่

ข้อแนะนำ: ไม่แนะนำให้ใช้ EPT เพื่องป้องกัน CHD ทั้งแบบปฐมภูมิและทุติยภูมิ และควรหยุดใช้เมื่อมี acute CHD เกิดขึ้น ET (แม้ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อ CHD) แต่ไม่ควรให้เพื่อป้องกัน CHD เนื่องจากไม่ได้ลด CHD อย่างมีนัยสำคัญ ET และ EPT ควรให้รายที่มีอาการของคนหมดระดูที่ปานกลางถึงรุนแรง และให้ในช่วงเวลาที่สั้นที่สุดที่เป็นไปได้

สมองขาดเลือด (Ischemic stroke)

จาก meta-analysis (รวมทั้ง HERS, WEST และ WHI trial) พบว่าการรับประทานฮอร์โทน (ทั้ง ET และ EPT) เป็นปัจจัยอิสระในการเพิ่มความเสี่ยงของ ischemic stroke ในทุกกลุ่มอายุ (แต่ไม่สัมพันธ์กับ hemorrhagic stroke) คิดโดยรวม HR 1.29, 95 % CI 1.06-1.56 (ET: HR 1.39, 95 % CI 1.1 – 1.77 และ EPT: HR 1.31 ,95% CI 1.02-1.68) ส่วนการใช้ในสตรีอายุน้อย (50-59 ปี) ถือว่ามีความเสี่ยงน้อยมาก คือมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเพียง 0.15 คน เทียบกับกลุ่มควบคุมคือ 0.13 คน/100 คน/ ปี มีแนวโน้มว่าการใช้ฮอร์โมนผ่านทางผิวหนังเสี่ยงต่อการเกิดสมองขาดเลือดน้อยกว่าแบบรับประทาน

ส่วนปัจจัยอื่นที่มีผลต่อการเกิดโรคนี้ที่ไม่ควรละเลยคือ ความดันโลหิตสูงและค่าดัชนีมวลกายที่สูง

ลิ่มเลือดอุดหลอดเลือด (Venous Thromboembolism: VTE)

จากหลายรายงานรวมทั้ง WHI: ปัญหา VTE เพิ่มขึ้นประมาณ 2 เท่า (ทั้ง DVT และ PE) และยิ่งสูงขึ้นในรายที่เคยเป็นมาก่อน (3.9 เท่า) ความเสี่ยงนี้เด่นอยู่ปีแรกของการใช้ แต่ยังคงอยู่ไปอีกหลังจากนั้น ในสตรีหลังหมดระดูระยะต้น (น้อยกว่า 10 ปี หรืออายุ 50-59 ปี) ก็มีความเสี่ยงนี้เช่นเดียวกัน การใช้ EPT ( เสี่ยงต่อ DVT และ PE) แนวโน้มมีความเสี่ยงมากกว่า ET (ซึ่งเสี่ยงเฉพาะต่อ DVT) การให้ฮอร์โมนผ่านผิวหนัง ซึ่งไม่ผ่านเมตาบอลิซึมขั้นต้นที่ตับ จึงมีความเสี่ยงต่อการเกิด VTE ต่ำกว่าชนิดรับประทาน แต่ประสิทธิภาพในการรักษาอาการหมดระดูได้ไม่ต่างกัน ผู้เชี่ยวชาญหลายท่านจึงแนะนำให้เอสโตรเจนแบบผ่านผิวหนังเป็นทางเลือกแรก อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์แท้จริงนั้นเกิดขึ้นน้อยมาก (เช่นการเพิ่ม 2 เท่า คือเพิ่มจาก 1 เป็น 2 ต่อ 10,000 ราย เป็นต้น) และนอกจากนั้นอัตราการเสียชีวิตจากภาวะนี้ยิ่งต่ำมาก ๆ ประมาณเพียงร้อยละ 1 ของรายที่เป็นเท่านั้น ในสภาวะเสี่ยงต่อ VTE เช่นการผ่าตัดใหญ่ ควรหยุดใช้ฮอร์โมน 4 สัปดาห์ก่อนผ่าตัด และอาจกลับมาใช้ใหม่ได้อีกหลังลุกเดินออกกำลังแล้ว

ปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของ VTE คือ เชื้อชาติ เช่นคนตะวันตก (แต่ชาวเอเชียพบได้น้อยมาก) ภาวะอ้วน เลือดแข็งตัวง่าย การสูบบุหรี่และ อายุมาก การใช้ HT ในคนที่อายุน้อยมีความเสี่ยงต่อการเกิด VTE น้อยมาก

HT กับมะเร็งต่าง ๆ

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

การให้เอสโตรเจน (โดยไม่ให้โปรเจสตินร่วมด้วย) ในสตรีที่มีมดลุกอยู่ เพิ่มอัตราเสี่ยงนี้จากอุบัติการ 1 ต่อ 1,000 เป็น 1 ต่อ 100 ของสตรีวัยหลังหมดระดูต่อปี และอัตราเสี่ยงนี้เพิ่มขึ้นตามขนาดและระยะเวลาที่ได้รับเอสโตรเจน และอัตราเสี่ยงนี้จะลดลงภายหลังหยุดให้เอสโตรเจน อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าอุบัติการของมะเร็งนี้จะเพิ่มขึ้น แต่อัตราการเสียชีวิตมิได้เพิ่มขึ้นเพราะมะเร็งที่เกิดขึ้น มักเป็น well-differentiated และตรวจพบตั้งแต่ระยะแรก เพราะผู้ที่ได้รับ ฮอร์โมนย่อมอยู่ในความดูแลและติดตามใกล้ชิดของแพทย์อยู่แล้ว

ET การใช้ unopposed estrogen เพิ่ม endometrial hyperplasia (อาจพบได้สูงถึงร้อยละ 20-50 ทั้งที่มีและไม่มี atypia) และ endometrial cancer โดยสัมพันธ์ทั้งขนาดและระยะเวลาที่ให้ และการให้เอสโตรเจนแบบเป็นรอบ ๆ (cyclic) โดยให้มีวันหยุด ก็ไม่ลดความเสี่ยงดังกล่าว ET ชนิดผ่านทางผิวหนังที่มีปริมาณฮอร์โมนเท่ากันกับแบบรับประทานก็มีความเสี่ยงเช่นเดียวกัน ดังนั้นจึงไม่แนะนำให้ ET ในรายที่ยังมีมดลูกอยู่ การเพิ่มโปรเจสตินเข้าไปจะทำให้ต้านฤทธิ์เอสโตรเจนที่เยื่อบุโพรงมดลูก และช่วยป้องกันความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่เกิดจาก ET การให้โปรเจสตินร่วมด้วยทุกวันหรือได้ 12 /เดือนวันเป็นอย่างน้อย (หลายท่านแนะนำว่า 12-14 วันจะดีกว่า) จึงจะป้องกันได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ผู้ที่เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในอายุน้อยและได้รับการรักษาแล้วโดยการผ่าตัดมดลูกและรังไข่ ส่วนหนึ่งจะมีอาการขาดฮอร์โมนหรือมีปัญหาทางเพศซึ่งอาจจะมีความจำเป็นที่ต้องได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนเพิ่มเติม ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำที่จะกลับเป็นมะเร็งซ้ำสามารถให้เอสโตรเจนได้ (ET) เพื่อเพิ่มคุณภาพชีวิตของผู้ป่วย โดยไม่เพิ่มโอกาสการเป็นกลับซ้ำหรือลดช่วงเวลาปราศจากโรค ควรหลีกเลี่ยงการให้ ET ในรายที่มีความเสี่ยงตั้งแต่ปานกลางขึ้นไปที่จะกลับเป็นมะเร็งซ้ำเพราะไม่มีข้อมูลการศึกษาที่จะยืนยันความปลอดภัยในการใช้ ET ดังนั้นควรใช้ยากลุ่มอื่นแทนในการรักษาอาการ หากมีอาการทางช่องคลอดมากแนะนำเป็นเอสโตรเจนเฉพาะที่ในช่องคลอด ในกรณีที่ผู้ป่วยมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกที่ยังคงมีมดลูกอยู่ (ขอสงวนภาวะเจริญพันธุ์ไว้ก่อน) การรักษามะเร็งคือการให้โปรเจสตินเป็นหลัก แต่ถ้าเป็นผู้ป่วยที่ผ่าตัดมดลูกออกไปแล้วและจำเป็นต้องใช้ฮอร์โมนรักษาอาการร้อนวูบวาบ แนะนำ ET อย่างเดียว ส่วน EPT จะช่วยลดความเสี่ยงของการกลับเป็นซ้ำของมะเร็งหรือไม่ ไม่สามารถตอบได้

มะเร็งเต้านม

ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้นเมื่อให้โปรเจสตินร่วมด้วย จากข้อมูลของ WHI trial พบว่าการให้ EPT เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมเล็กน้อยแต่มีนัยสำคัญ คือประมาณ 1.26 เท่า (HR 1.26, 95% CI 1.00-1.59) แต่การให้ ET กลับมีแนวโน้มลดลงแต่ไม่มีนัยสำคัญ (HR 0.80, 95%CI 0.62-1.04) ผู้ที่กำลังใช้อยู่และใช้มานานเกิน 5 ปี จะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นประมาณ 1.35 (HR 1.35, 95% CI 1.21-129) เท่า และเสี่ยงมากที่สุดในผู้มีน้ำหนักน้อย

รายที่เป็นมะเร็งเต้านม สามารถให้ HT ได้หรือไม่ มีข้อมูลขัดแย้งกันอยู่บ้าง มีทั้งที่พบว่าเพิ่มการคืบหน้าของโรคหรือเป็นกลับซ้ำ และพบว่าไม่มีผลต่อการดำเนินโรค อย่างไรก็ตามการจะใช้ฮอร์โมนเพื่อรักษาอาการของผู้ป่วยควรพิจารณายากลุ่มอื่นที่ไม่ใช่ฮอร์โมนจะปลอดภัยที่สุด

มะเร็งรังไข่

มีข้อมูลขัดแย้งกันอยู่ meta-analysis 52 รายงานทางระบาดวิทยา (21,488 ราย) อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งรังไข่เล็กน้อย (RR: 1.14, 95% CI 1.10-1.19) โดยความเสี่ยงพอ ๆ กันระหว่าง ET และ EPT ยิ่งใช้มาเกิน 10 ปียิ่งเสี่ยงมากขึ้น แต่จากรายงาน WHI พบว่า EPT ไม่เพิ่มความเสี่ยงนี้ (HR 1.6, 95 % CI 0.8- 3.2)

มะเร็งปากมดลูก

ไม่มีการศึกษาอย่างกว้างขวาง เท่าที่มีข้อมูล HT ไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งปากมดลูก

มะเร็งโคลอน/เรคตัม (Colorectal Cancer)

WHI รายงานว่า colorectal cancer ลดลงหลังจากได้รับ EPT 2-3 ปี (HR 0.56, 95 % CI: 0.38-0.91) และลด invasive colon cancer 0.54 (HR 0.54 95 % CI, 0.36-0.82) อย่างไรก็ตาม การให้ ET อย่างเดียวกลับไม่พบว่าลดการเกิด colorectal cancer อย่างมีนัยสำคัญ (HR 1.08, 95 %% CI 0.75- 1.55)

HT กับปัญหาอื่น ๆ

1. เลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก

HT ทำให้เลือดออกกระปริดกระปรอยได้ในบางราย โดยเฉพาะอย่างยิ่งการให้ EPT อย่างต่อเนื่อง ซึ่งเกิดได้ร้อยละ 50-60 ระหว่าง 6 เดือนของการรักษา แต่ร้อยละ 20 หลัง 1 ปี ซึ่งกลไกเช่นเดียวกับยาเม็ดคุมกำเนิด อาจต้องเปลี่ยนเป็นแบบ cyclic ถ้าเป็นเกินปี การให้ Provera ขนาด 5.0 มก ไม่ได้ดีไปกว่าขนาด 2.5 มก ในรายที่ใช้ห่วงอนามัยเคลือบโปรเจสติน ซึ่งส่วนใหญ่เป็น levonorgestrel (ปล่อยออกมา10-14 มคก./วัน) ไม่มีฤทธิ์ทาง systemic ของโปรเจสติน ช่วงแรกที่ใช้อาจมีเลือดออกไม่สม่ำเสมอ และส่วนมากขาดระดูไปหลัง 1 ปี

รายที่มีเลือดออกกระปริดกระปรอย ควรพิจารณาตัดตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก ได้แก่

มีความเสี่ยงสูงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเช่น เป็นเบาหวาน อ้วน ไม่ตกไข่มาก่อน

ได้รับ ET มาก่อน

แพทย์รู้สึกวิตกกังวล

ผู้ป่วยรู้สึกวิตกกังวล

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาเกิน 4 มม. ( ในกรณีที่ถึงแม้ว่าอัลตราซาวด์บ่งชี้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกปกติ แต่ถ้ามีเลือดออกต่อเนื่องอีก ควรพิจารณาทำการตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกตรวจ หรือ hysteroscope)

ทางเลือกสำหรับ persistent bleeding

เปลี่ยนเป็นชนิด sequential therapy

ใช้ห่วงอนามัยชนิดมีโปรเจสติน

ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (ablation)

ตัดมดลูกทางช่องคลอด

2. เพิ่มความเสี่ยงต่อโรคของตับและถุงน้ำดี

มีการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีของตับ และมีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคของถุงน้ำดีอาจเพิ่มขึ้นเล็กน้อยคือ 1.5-2 เท่า แต่มีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งมีความเสี่ยงทั้งชนิด ET และ EPT

3. กระบวนการรู้คิด (cognitive function) และภาวะสมองเสื่อม (dementia) :

ข้อมูลยังขัดแย้งกัน การศึกษาทางระบาดวิทยาพบว่า HT ช่วยป้องกันภาวะสมองเสื่อม แต่ข้อมูล WHI ไม่สนับสนุนข้อดีดังกล่าว

4. เบาหวานชนิดที่สอง

การให้ HT โดยรวมจะช่วยลดโอกาสการเกิดเบาหวานชนิดที่สองลงได้เล็กน้อย (แต่มีนัยสำคัญ) ในสตรีหลังหมดระดูระยะต้น (อายุ 50-59 ปี) โดยลดลง 11 รายต่อสตรี1,000 ราย ที่ใช้ ET และ EPT เป็นเวลา 5 ปี (รวมกัน)

5. ผลเสียอื่น ๆ

ฤทธ์ข้างเคียงของโปรเจสติน : กดเจ็บเต้านม อืด บวม ซึมเศร้า อย่างไรก็ตามในการศึกษา RCT ไม่พบว่า MPA มีผลเสียทางด้านจิตใจ แต่มีเจ็บเต้านมอยู่

การกลั้นปัสสาวะลำบาก ประโยชน์ของ HT ต่อการกลั้นปัสสาวะมีข้อมูลขัดแย้งกันอยู่บ้าง จาก Cochrane review พบว่า ET อาจมีประสิทธิภาพในการช่วยให้ urinary incontinence ดีขึ้น แต่ EPT ไม่ช่วย แต่อย่างไรก็ตามทั้งการศึกษา HERS และ WHI พบว่าทั้ง EPT และ ET ทำให้แย่ลงอย่างมีนัยสำคัญ (RR 2.2 และ 1.9 เท่าตามลำดับ) ในขณะที่ Transdermal estrogen ดูเหมือนจะไม่เพิ่มความเสี่ยงดังกล่าว

การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ: สตรีที่ใช้ HT มีการเป็นกลับซ้ำของการติดเชื้อนี้น้อยกว่าผู้ที่ไม่ใช้ แต่ประโยชน์นี้จะเห็นได้ชัดเจนเฉพาะในกรณีที่ให้เอสโตรเจนทางช่องคลอด ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับการแก้ไขปัญหาช่องคลอดแห้งด้วย

เนื้องอกกล้ามเนื้อมดลูก : HT ในขนาดปกติ (เช่น CEE 0.625 มก.ร่วมกับ MPA 2.5 มก./วัน) รวมทั้ง tibolone ไม่มีผลต่อการโตขึ้นของเนื้องอก นอกจากนั้นแล้ว Raloxifene ก็ไม่มีผลต่อขนาดของเนื้องอกเช่นกัน

–ประโยชน์และความเสี่ยงของการใช้ HT เป็นเวลา 5 ปี ในสตรีอายุ 50-59 ปี–

มีประโยชน์ หรือไม่มีผล

• Coronary heart disease (CHD): ลดลง 0.9 และ 3.8 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ E เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ)
• การเสียชีวิต: ลดลง 5.3 และ 5 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ)
• กระดูกหัก: ลดลง 4.9 และ 5.9 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ)
• มะเร็งเต้านม: ลดลง 1.5 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ ET เป็นเวลา 5 ปี
• เบาหวานชนิดที่ 2: ลดลง 11 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (รวมกัน)
• มะเร็งลำไส้ใหญ่ (colorectal cancer): ลดลง 1.2 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT เป็นเวลา 5 ปี

มีความเสี่ยง

• Stroke: เพิ่มขึ้น 1.0 และ 1.2 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ)
• Venous thromboembolism (VTE): เพิ่มขึ้น 5 และ 2 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ)
• มะเร็งเต้านม: เพิ่มขึ้น 6.8 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT เป็นเวลา 5 ปี
• ถุงน้ำดีอักเสบ: เพิ่มขึ้น 9.6 และ 14.2 รายต่อ 1000 สตรีที่ใช้ EPT และ ET เป็นเวลา 5 ปี (ตามลำดับ) (ข้อมูลสำหรับทุกอายุ)

ข้อสังเกตฟ

1) ความเสี่ยงต่างๆ ของ HT ต่อ โรคหลอดเลือดหัวใจ สมองขาดเลือด ลิ่มเลือดอุดหลอดเลือด มะเร็งเต้านม จะเห็นได้ชัดเมื่อใช้กับผู้มีอายุมากกว่า 60 ปี ซึ่งเป็นช่วงวัยที่ไม่ค่อยมีปัญหาของอาการวัยหมดระดูแล้ว (ซึ่งส่วนใหญ่จะเด่นอยู่ในช่วง 45-55 ปี) ดังนั้นโดยทั่วไปแล้วจึงไม่แนะนำให้ใช้ HT หลังวัย 60 ปี เพื่อป้องกันโรคเรื้อรัง นอกจากบรรเทาอาการของวัยหมดระดู

2) ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่แนะนำว่าควรใช้ EPT จำกัดอยู่แค่ 5 ปี (เพราะเพิ่มความเสี่ยงมะเร็งเต้านม) แต่อาจยืดหยุ่นในระยะเวลาการใช้ได้ ถ้าใช้ ET ซึ่งไม่พบว่ามีความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านม

3) การใช้ HT นาน 5 ปี ในสตรีหลังหมดระดูระยะต้น (น้อยกว่า 10 ปี หรืออายุ 50-59 ปี) ควรให้ความมั่นใจว่าความเสี่ยงสัมบูรณ์ของการใช้ HT ต่ำมาก และสตรีที่ถูกตัดรังไข่ไปก่อนวัยอันควร (ก่อน 45 ปี) ควรแนะนำให้รับ EPT หากยังมีมดลูก หรือถ้าไม่มีมดลูกควรได้รับ ET

HT อาจให้ประโยชน์อื่นๆ

• Rheumatoid arthritis: อาจเป็นไปได้ แต่หลักฐานไม่ชัดเจน หลายรายงานไม่พบว่าช่วยให้ดีขึ้น
• Osteoarthritis: ซึ่งพบได้บ่อยในผู้สูงอายุและเป็นที่น่าสังเกตว่าการเกิดเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อหมดระดู นอกจากนั้นก็พบได้บ่อยขึ้นในสตรีที่มีระดับเอสโตรเจนต่ำๆเช่น ผู้ที่ได้รับยา aromatase inhibitor จึงเชื่อว่าฮอร์โมนอาจจะมีบทบาทที่เกี่ยวข้อง การใช้ HT อาจช่วยให้ดีขึ้นหรือความชุกลดลง แต่ต้องรอการศึกษาแบบ RCT เพิ่มเติม
• ช่องปาก: ลดความเสี่ยงของฟันหลุดร่วงร้อยละ 25 ในผู้ที่ใช้ฮอร์โมนเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุม
• เสียง: มีการศึกษาเรื่องเสียงพบว่าในวัยหมดระดูเสียงจะมีการเปลี่ยนแปลงโดยแหบห้าวขึ้นเพราะมีฤทธิ์ของแอนโดรเจนเด่นขึ้น แต่ในคนที่ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนจะมีการเปลี่ยนแปลงที่น้อยกว่าแต่ถ้าใช้โปรเจสตินร่วมด้วยก็ทำให้ผลดีของเอสโตรเจนลดลงไปบ้าง แต่คุณภาพของเสียงโดยรวมก็ยังดีกว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้ฮอร์โมน ดังนั้นผู้ที่มีอาชีพนักร้องส่วนหนึ่งมีการใช้ฮอร์โมนเพื่อไม่ให้เสียงเปลี่ยนตามวัย อย่างไรก็ตามประเด็นนี้ต้องรอการศึกษาเพิ่มเติม
• สายตา: อาจทำให้สายตาดีขึ้น มีหลักฐานว่าการให้ ET ระยะยาวมีส่วนช่วยปกป้องเลนส์ไม่ให้ขุ่น (ต้อกระจก) เล็กน้อย ส่วนบางรายงานพบว่าฮอร์โมนไม่ได้ช่วยในภาวะตาแห้ง (dry eye syndrome) แต่ก็มีบางรายงานที่พบว่าช่วยให้อาการดีขึ้นเมื่อให้ผู้ป่วยหยอดตาด้วยเอสโตรเจนเฉพาะที่
• การได้ยินที่ลดลงจากการเสื่อม: ฮอร์โมนอาจมีประโยชน์ในการทำให้ได้ยินดีขึ้นไม่ว่าจะเป็น ET หรือ EPT
• คอลลาเจนในผิวหนังและความยืดหยุ่นจะลดลงหลังหมดระดู ซึ่งเอสโตรเจนช่วยให้ดีขึ้นได้ (แต่มีข้อมูลขัดแย้ง)
• น้ำหนักตัว: HT (ET หรือ EPT) ไม่ทำให้น้ำหนักเพิ่มขึ้น นอกจากนั้นมีแนวโน้มช่วยลดไขมันส่วนกลางของร่างกายด้วย
• ผู้ป่วยที่เป็นเบาหวาน: การศึกษาส่วนมากพบว่าการใช้ ET หรือ EPT และ Tibolone ทำให้มีเมตาบอลิซึมของกลูโคสดีขึ้น แต่มีรายงานหนึ่งพบว่าการให้ทางผิวหนังไม่มีผลนี้
• โรคตับ ให้ได้ถ้าการทำงานตับปกติ ด้วยความระมัดระวังและตรวจติดตามการทำงานของตับเป็นระยะ

บทสรุป

สตรีที่มีอาการร้อนวูบวาบปานกลาง-รุนแรง (ไม่มีประวัติมะเร็งและโรคหัวใจ-หลอดเลือด) แนะนำให้ EPT (หรือ ET ในรายที่ตัดมดลูกแล้ว) ในรายที่มีปัญหาช่องคลอดแห้งเพียงอย่างเดียวแนะนำให้ใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ (ช่องคลอด)

HT มีประสิทธิภาพในการรักษาอาการร้อนวูบวาบและช่องคลอดแห้งที่เกิดจากการขาดเอสโตรเจน แต่ไม่แนะนำให้ใช้สำหรับการป้องกันโรคอื่น ๆ เช่น หัวใจและหลอดเลือด

ในการการศึกษา WHI การใช้ EPT เพิ่มความเสี่ยงของ CHD, stroke, VTE และมะเร็งเต้านม แต่มีประโยชน์ในการลดความเสี่ยงต่อกระดูกหัก มะเร็งลำไส้ใหญ่ สำหรับ ET ก็มีผลต่อ stroke, VTE และการหักของกระดูก เหมือนกันแต่ ET ไม่เพิ่มความเสี่ยงของ CHD และมะเร็งเต้านม (อาจลดด้วยซ้ำ) ความต่างกันของผลต่อความเสี่ยงดังกล่าวระหว่าง ET กับ EPT บ่งชี้ว่าโปรเจสตินมีบทบาทสำคัญต่อการเพิ่มความเสี่ยงของ CHD และมะเร็งเต้านม

การวิเคราะห์เพิ่มเติมภายหลังบ่งชี้ว่าความเสี่ยงของ CHD น่าจะสัมพันธ์กับระยะเวลาของการใช้ ความเสี่ยงนี้มิได้เพิ่มขึ้นในสตรีวัยหลังหมดระดูไม่นาน นอกจากนั้นอัตราการเสียชีวิตลดลงในสตรีวัยหลังหมดระดูไม่นานที่ใช้ฮอร์โมน ดังนั้นหากจะใช้ฮอร์โมนควรพิจารณาในสตรีกลุ่มนี้เป็นหลักและใช้ในระยะที่เหมาะสม

เอกสารอ้างอิง

1. Anderson GL, Judd HL, Kaunitz AM, Barad DH, Beresford SA, Pettinger M, et al. Effects of estrogen plus progestin on gynecologic cancers and associated diagnostic procedures: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003 Oct 1;290(13):1739-48.
2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004 Apr 14;291(14):1701-12.
3. Beresford SA, Weiss NS, Voigt LF, McKnight B. Risk of endometrial cancer in relation to use of oestrogen combined with cyclic progestagen therapy in postmenopausal women. Lancet 1997 Feb 15;349(9050):458-61.
4. Blumel JE, Chedraui P, Baron G, Belzares E, Bencosme A, Calle A, et al. Menopause could be involved in the pathogenesis of muscle and joint aches in mid-aged women. Maturitas 2013 May;75(1):94-100.
5. Chlebowski RT, Cirillo DJ, Eaton CB, Stefanick ML, Pettinger M, Carbone LD, et al. Estrogen alone and joint symptoms in the Women’s Health Initiative randomized trial. Menopause 2013 Jun;20(6):600-8.
6. Collaborative Group On Epidemiological Studies Of Ovarian Cancer. Menopausal hormone use and ovarian cancer risk: individual participant meta-analysis of 52 epidemiological studies. Lancet 2015 Feb 12.
7. Cushman M, Kuller LH, Prentice R, Rodabough RJ, Psaty BM, Stafford RS, et al. Estrogen plus progestin and risk of venous thrombosis. JAMA 2004 Oct 6;292(13):1573-80.
8. Freedman RR, Roehrs TA. Sleep disturbance in menopause. Menopause 2007 Sep;14(5):826-9.
9. Fritz MA, Speroff L. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 8 ed. Philadelphia: Wolters Kluwer | Lippincott Williams & Wilkins; 2011.
10. Greendale GA, Derby CA, Maki PM. Perimenopause and cognition. Obstet Gynecol Clin North Am 2011 Sep;38(3):519-35.
11. Harlow SD, Gass M, Hall JE, Lobo R, Maki P, Rebar RW, et al. Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10: addressing the unfinished agenda of staging reproductive aging. J Clin Endocrinol Metab 2012 Apr;97(4):1159-68.
12. Henderson BE. The cancer question: an overview of recent epidemiologic and retrospective data. Am J Obstet Gynecol 1989 Dec;161(6 Pt 2):1859-64.
13. Johnson SR, Ettinger B, Macer JL, Ensrud KE, Quan J, Grady D. Uterine and vaginal effects of unopposed ultralow-dose transdermal estradiol. Obstet Gynecol 2005 Apr;105(4):779-87.
14. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Lin F, Grady D, Bittner V, et al. Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2003 Jan 7;138(1):1-9.
15. Lacey JV, Jr., Leitzmann MF, Chang SC, Mouw T, Hollenbeck AR, Schatzkin A, et al. Endometrial cancer and menopausal hormone therapy in the National Institutes of Health-AARP Diet and Health Study cohort. Cancer 2007 Apr 1;109(7):1303-11.
16. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003 Aug 7;349(6):523-34.
17. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med 2007 Jun 21;356(25):2591-602.
18. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, Aragaki AK, Rossouw JE, Prentice RL, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA 2013 Oct 2;310(13):1353-68.
19. Marjoribanks J, Farquhar C, Roberts H, Lethaby A. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD004143.
20. Moyer VA. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: U.S. Preventive Services Task Force recommendation statement. Ann Intern Med 2013 Jan 1;158(1):47-54.
21. Neer RM. Bone loss across the menopausal transition. Ann N Y Acad Sci 2010 Mar;1192:66-71.
22. Nelson HD, Walker M, Zakher B, Mitchell J. Menopausal hormone therapy for the primary prevention of chronic conditions: a systematic review to update the U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2012 Jul 17;157(2):104-13.
23. PEPI Trial Writing Group. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA 1996 Feb 7;275(5):370-5.
24. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002 Jul 17;288(3):321-33.
25. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, Wu L, Barad D, Barnabei VM, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA 2007 Apr 4;297(13):1465-77.
26. Rossouw JE, Manson JE, Kaunitz AM, Anderson GL. Lessons learned from the Women’s Health Initiative trials of menopausal hormone therapy. Obstet Gynecol 2013 Jan;121(1):172-6.
27. Salpeter SR, Walsh JM, Greyber E, Salpeter EE. Brief report: Coronary heart disease events associated with hormone therapy in younger and older women. A meta-analysis. J Gen Intern Med 2006 Apr;21(4):363-6.
28. Santen RJ, Allred DC, Ardoin SP, Archer DF, Boyd N, Braunstein GD, et al. Postmenopausal hormone therapy: an Endocrine Society scientific statement. J Clin Endocrinol Metab 2010 Jul;95(7 Suppl 1):s1-s66.
29. Shapiro S, Kelly JP, Rosenberg L, Kaufman DW, Helmrich SP, Rosenshein NB, et al. Risk of localized and widespread endometrial cancer in relation to recent and discontinued use of conjugated estrogens. N Engl J Med 1985 Oct 17;313(16):969-72.
30. Shifren JL, Schiff I. Endocrine disorders. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s gynecology. 15 ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p. 1233-49.
31. Shufelt CL, Johnson BD, Berga SL, Braunstein GD, Reis SE, Bittner V, et al. Timing of hormone therapy, type of menopause, and coronary disease in women: data from the National Heart, Lung, and Blood Institute-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation. Menopause 2011 Sep;18(9):943-50.
32. Simon JA, Hunninghake DB, Agarwal SK, Lin F, Cauley JA, Ireland CC, et al. Effect of estrogen plus progestin on risk for biliary tract surgery in postmenopausal women with coronary artery disease. The Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. Ann Intern Med 2001 Oct 2;135(7):493-501.
33. Szoeke CE, Cicuttini FM, Guthrie JR, Dennerstein L. The relationship of reports of aches and joint pains to the menopausal transition: a longitudinal study. Climacteric 2008 Feb;11(1):55-62.
34. Thurston RC, Joffe H. Vasomotor symptoms and menopause: findings from the Study of Women’s Health across the Nation. Obstet Gynecol Clin North Am 2011 Sep;38(3):489-501.
35. van DJ, Faddy MJ, Themmen AP, de Jong FH, Peeters PH, van der Schouw YT, et al. Relationship of serum antimullerian hormone concentration to age at menopause. J Clin Endocrinol Metab 2008 Jun;93(6):2129-34.
36. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003 May 28;289(20):2673-84.
37. Woodruff JD, Pickar JH. Incidence of endometrial hyperplasia in postmenopausal women taking conjugated estrogens (Premarin) with medroxyprogesterone acetate or conjugated estrogens alone. The Menopause Study Group. Am J Obstet Gynecol 1994 May;170(5 Pt 1):1213-23.
38. Zhang SM, Manson JE, Rexrode KM, Cook NR, Buring JE, Lee IM. Use of oral conjugated estrogen alone and risk of breast cancer. Am J Epidemiol 2007 Mar 1;165(5):524-9.