สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

Pain control in pregnancy
การระงับปวดในระหว่างตั้งครรภ์

พญ.ลลิตา ประดิษฐ์
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

สตรีตั้งครรภ์หลายท่านมีความจำเป็นต้องใช้ยาระงับปวดจากหลายสาเหตุ ทั้งที่เป็นการเจ็บปวดแบบเฉียบพลันและเรื้อรัง โดยหากมีการระงับปวดที่ไม่เพียงพอ อาจนำไปสู่ผลกระทบต่อทั้งสุขภาพกายและสุขภาพใจในระยะยาวได้ แต่อย่างไรก็ตาม ต้องมีการเลือกใช้ยาอย่างเหมาะสม ไม่ส่งผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และในระยะการให้นมบุตร

กลไกการทำงานของยาแก้ปวดแต่ละชนิด (Mechanisms of action)

ยาระงับปวดกลุ่มที่ไม่ใช่โอปิออยด์ (Non-opioids)

1. พาราเซตามอล (Paracetamol)

ยังไม่ทราบกลไกที่แน่ชัด แต่พบว่ามีฤทธิ์ในการยับยั้งการสร้างพรอสตาแกลนดินแบบอ่อนๆ ( Weak inhibitor of prostaglandin synthesis) และเป็น selective cox-2 inhibitor(1) มีทั้งรูปแบบรับประทานและรูปแบบฉีด เป็นยาที่ใช้ได้อย่างปลอดภัย และอันตรกิริยาระหว่างยาต่ำ (Drug interaction)

2. ยาบรรเทาอาการอักเสบที่ไม่ใช่สเตียรอยด์ (Non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDS)

โดยปกติเมื่อมีการบาดเจ็บของเนื้อเยื่อ(2) ฟอสโฟลิปิดที่เยื่อหุ้มเซลล์จะถูกเอนไซม์ phospholipase A2 สลายออกมาเป็น Arachidonic acid จากนั้นจะมีเอนไซม์ cyclooxygenase ( COX-1 and COX-2) ที่ร่างกายสร้างขึ้น เข้ามาเปลี่ยนเป็น prostaglandins และ Thromboxanes

COX-1 เป็น housekeeper ทำให้เกิด cytoprotective prostaglandins ทำหน้าที่ปกป้อง gastric mucosal lining, เพิ่ม GFR จากการทำให้เกิด afferent arteriolar vasodilatation เพิ่ม platelet aggregation เป็นต้น

COX-2 เป็นเอนไซม์ที่ทำให้เกิดการอักเสบ กระตุ้นให้มีไข้ ทำให้เกิดอาการปวด และลด platelet aggregation

NSAIDS ทำหน้าที่ยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ COX จึงช่วยลดการสร้าง prostaglandins ลดการอักเสบและการเกิดไข้ได้

ยาระงับปวดกลุ่มโอปิออยด์ (opioids)

1. Codeine เป็นยาโอปิออยด์ที่ได้จากธรรมชาติ ความสามารถในการจับกับ opioid receptor ต่ำ ทำให้ฤทธิ์ในการระงับปวดต่ำ(3) แต่เมื่อเข้าสู่ร่างกาย จะถูกเปลี่ยนไปเป็นมอร์ฟีน(Morphine) โดยที่แต่ละบุคคล ร่างกายจะมีความสามารถในการเปลี่ยน codeine ไปเป็นมอร์ฟีนได้ต่างกัน ขึ้นกับปัจจัยทางด้านพันธุกรรม ความหลากหลายของ cytochrome P450 isoenzyme CYP2D6(4) เป็นตัวกลางหลักที่ใช้ในการ metabolize codeine โดยปกติจะแบ่งเป็น poor, intermediate, extension และ ultra-rapid metabolizer โดยในคนผิวขาวพบว่าเป็นกลุ่ม ultra-rapid metabolizer (duplications of the CYP2D6 gene) ได้ถึงร้อยละ 7 ถึง 10 ประเทศเอธิโอเปียพบได้ร้อยละ 29 ประเทศจีนร้อยละ 0.5 และประเทศไทยพบได้ร้อยละ 1 (5)
2. Dihydrocodeine (DHC) ทำงานคล้ายกับ codeine แต่เปลี่ยนไปเป็น active metabolize น้อยมาก ในกลุ่ม extensive metabolize เปลี่ยน DHC เป็นมอร์ฟีนน้อยกว่าร้อยละ 10
3. Tramadol เป็นโอปิออยด์สังเคราะห์ที่ใช้กับอาการปวดระดับปานกลางจนถึงรุนแรง ถูกเปลี่ยนแปลงโดยเอนไซม์หลายชนิดที่สำคัญคือ CYP2D6 และ CYP3A4 และทำให้เกิด active metabolize หลายชนิด แต่ชนิดที่สำคัญและจับกับ μ-opioid receptor ได้ดีกว่า tramadol อีกทั้งมีฤทธิ์ระงับปวดแรงกว่า tramadol หลายเท่า คือ O-demethylated metabolite (หรือ O-desmethyltramadol) แม้ว่า tramadol จะปลอดภัยกว่ายาหลายชนิดในกลุ่มโอปิออยด์ แต่เป็นยาที่ออกฤทธิ์แรงรวมถึงมีฤทธิ์กดการหายใจ ทำให้เสี่ยงต่อการกดระบบหายใจที่รุนแรง เช่น หายใจหอบ หายใจลำบาก แน่นหน้าอก เป็นต้น
4. Morphine ใช้รักษาอาการปวดระดับปานกลางจนถึงรุนแรง โดยจับกับ μ-opioid receptor โดยตรงที่ระบบสมองส่วนกลาง(6)

การใช้ยาระงับปวดในระยะก่อนคลอด (Antepartum analgesia)

– พาราเซตามอล เป็นยาตัวแรกที่มักเลือกใช้ในการระงับปวดระดับน้อยถึงปานกลาง ไม่พบว่าก่อให้เกิดอันตรายต่อทารกในครรภ์และไม่เพิ่มอัตราการแท้ง(7)

– แอสไพริน(Aspirin) เป็นยาที่ใช้ในการระงับปวด ลดไข้ และใช้กันแพร่หลายในการป้องกันภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ในระหว่างตั้งครรภ์(8) เช่น ป้องกันการเกิดครรภ์เป็นพิษ เป็นต้น จากการศึกษา meta-analysis พบว่าไม่ทำให้เกิดการพิการโดยกำเนิดของทารกในครรภ์ แต่มีบางการศึกษาพบว่าการใช้แอสไพรินในช่วงไตรมาสแรกอาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด gastroschisis ของทารกในครรภ์(9)

– NSAIDS

ก่อนอายุครรภ์ 30 สัปดาห์

มีการศึกษาแบบ case control และ population-base observation(10) ในกลุ่มสแกนดิเนเวีย หากใช้ยากลุ่มนี้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์พบว่าเพิ่มความเสี่ยงในการแท้งเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ใช้ยากลุ่มนี้ แต่ไม่มีการศึกษาที่พบว่าส่งผลกระทบโดยตรงกับทารกในครรภ์ (Teratogenic effect) แต่อย่างไรก็ตาม การศึกษาดังกล่าวเป็นเพียงการศึกษาแบบ retrospective ไม่มีการควบคุมกลุ่มตัวอย่างและไม่มีการแจกแจงถึงข้อบ่งชี้การใช้ยาและโรคประจำตัวของกลุ่มประชากร เป็นต้น องค์การอาหารและยาแห่งสหรัฐอเมริกา (U.S. Food and Drug Administration:FDA) จึงแนะนำให้หลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่มนี้ระหว่างตั้งครรภ์ในช่วงแรก แต่หากมีความจำเป็นต้องใช้ ควรใช้ในระยะเวลาสั้น

หลังอายุครรภ์ 30 สัปดาห์

เนื่องจากยาเป็น COX-inhibitor ในทารก cyclooxygenase เป็นสารที่ช่วยให้เส้นเลือด ductus arteriosus และหลอดเลือด pulmonary ขยายตัว (Potent dilator) เพราะฉะนั้นยาอาจทำให้เกิด ductus arteriosus ปิดตัว เกิด pulmonary hypertension และลดปริมาณเลือดที่ไต ทำให้ทารกสร้างปัสสาวะลดลง ส่งผลให้น้ำคร่ำลดลงได้(11)

– Opioids สามารถใช้ได้ โดยไม่ก่อให้เกิดการพิการแต่กำเนิดหรือการแท้งเพิ่มขึ้น แต่การใช้ในระยะยาว อาจก่อให้เกิดการติดยา และต้องการยาในปริมาณสูงขึ้นเรื่อย ๆ และหากใช้อย่างต่อเนื่องในระยะใกล้คลอด ทารกที่เกิดมาอาจมีอาการของ neonatal withdrawal syndrome ได้

– อื่น ๆ เช่น gabapentin ที่มักใช้ใน neuropathic pain และกลุ่ม anti-depressant ที่อาจช่วยลดการใช้โอปิออยด์ลงได้ พบว่าไม่ก่อให้เกิดการพิการแต่กำเนิดของทารกหรือผลต่อการตั้งครรภ์ในด้านอื่น ๆ

การใช้ยาระงับปวดในระยะคลอด (Intrapartum anesthesia and analgesia)

สรีรวิทยาของการเจ็บครรภ์คลอด

ในระยะแรกของการเจ็บครรภ์คลอด (First stage of labor) การเจ็บครรภ์คลอดเกิดจากการหดรัดตัวของมดลูกและการยืดขยายของปากมดลูก โดยจะรับความรู้สึกผ่านเส้นประสาท sympathetic และส่งเข้าสู่เส้นประสาทไขสันหลังระดับ T10-L1 ส่วนการเจ็บครรภ์ในระยะที่สอง (Second stage of labor) เกิดจากการที่ศีรษะทารกเคลื่อนต่ำลง ทำให้เกิดการยืดขยายของอวัยวะสืบพันธุ์ช่วงล่าง โดยนำกระแสประสาทผ่านทางเส้นประสาท pudendal และเส้นประสาท sacral ระดับ S2-4 ซึ่งเส้นประสาทนี้จะทอดตัวอยู่ใต้ sacrospinous ligament ที่ติดกับ ischial spine(12)

หลักการในการให้ยาระงับปวด

การเลือกช่องทางการให้ยาและชนิดของยาขึ้นกับหลายปัจจัย เช่น ความต้องการของผู้ป่วย ข้อจำกัดทางด้าน สุขภาพ ข้อบ่งห้ามการใช้ยา เป็นต้น

1. การให้ยาระงับปวดแบบฉีดเข้าหลอดเลือด (Parenteral/systemic analgesia)

ข้อดี – ราคาถูก บริหารยาง่าย ไม่ต้องใช้ผู้เชี่ยวชาญพิเศษ

ข้อเสีย – ผลข้างเคียงจากยาค่อนข้างมาก เช่น คลื่นไส้อาเจียน ง่วงซึม ยาผ่านรกส่งผลเสียต่อทารกในครรภ์ได้ เช่น กดการหายใจ และผลข้างเคียงที่เกิดกับทารกจะอยู่ได้นานกว่า เนื่องจากเด็กขับยาออกได้ช้ากว่าผู้ใหญ่

ยาที่ใช้ทางช่องทางนี้มีหลายตัว มักเป็นยากลุ่ม narcotics และกลุ่มยากล่อมประสาท (sedatives) โดยยาที่เป็นที่นิยมใช้กันมีดังนี้

• Meperidine (Pethidine)
  เป็นยากลุ่ม narcotics ที่มักใช้ในทางสูติกรรม แต่ปัจจุบันความนิยมลดลง เนื่องจากยาสามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็วเข้าสู่ทารก และปริมาณยาในทารกสูงกว่ามารดา รวมทั้งระยะครึ่งชีวิตของยาในทารกค่อนข้างยาวนาน ทำให้ฤทธิ์ในการกดการหายใจในทารกยาวนานอีกด้วย
• Morphine เป็นยาต้นแบบของยากลุ่มโอปิออยด์ มีฤทธิ์ในการกดการหายใจของทารกได้มาก นอกจากนี้หากใช้ยาในขนาดสูงนอกจากจะกดการหายใจแล้วยังกดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจได้โดยตรง รวมทั้งส่งผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก จึงไม่เป็นที่นิยมใช้
• Fentanyl ออกฤทธิ์เร็ว สามารถผ่านรกได้ แต่มีผลต่อการกดการหายใจของทารกและการหดรัดตัวของมดลูกน้อยมาก แต่ไม่เป็นที่นิยมใช้เนื่องจากระยะเวลาในการออกฤทธิ์ค่อนข้างสั้น อาจต้องให้ยาทุก 1 ชั่วโมง
• Nalbuphine/Butorphanol ออกฤทธิ์เป็น mixed opioid receptor agonist-antagonist มีผลกดการหายใจน้อยกว่ายาตัวอื่น แต่ประสิทธิภาพการระงับปวดก็ต่ำลงด้วย
• Remifentanil มีคุณสมบัติเป็น ultrashort-acting opioid without active metabolite ทำให้การปรับระดับยาง่าย กดการหายของทารกน้อย มักเป็นที่นิยมใช้ใน patient-controlled intravenous infusion แต่อย่างไรก็ดี มีรายงานว่าพบการเกิด apnea ได้ถึงร้อยละ 26 ดังนั้นหากต้องการใช้ยาตัวนี้ควรจะมีการติดตามการหายใจอย่างใกล้ชิด แนะนำให้มีพยาบาล 1 คนต่อผู้ป่วย 1 คน รวมทั้งเตรียมพร้อมสำหรับการให้ oxygen support(13)

ตารางที่1 แสดงการบริหารยาทางหลอดเลือดดำที่ใช้บ่อยในระยะเจ็บครรภ์คลอด

2. การให้ยาระงับปวดเฉพาะส่วน (Regional/Neuraxial analgesia)

ข้อดี ประสิทธิภาพในการระงับปวดสูง ไม่ส่งผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก สามารถให้ได้ทั้งการคลอดทางช่องคลอดและการผ่าตัดคลอด

ข้อเสีย ต้องใช้แพทย์เชี่ยวชาญเฉพาะด้าน หากใช้ไม่เหมาะสมอาจส่งผลเสียต่อทั้งมารดาและทารกได้

ข้อบ่งห้ามเด็ดขาดในการทำ neuraxial anesthesia (Absolute contraindication)

• ผู้ป่วยปฏิเสธการทำหัตถการ
  ข้อบ่งห้ามที่ควรพิจารณาในการทำ neuraxial anesthesia (Relative contraindications)
• ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด หรือเกล็ดเลือดต่ำ น้อยกว่า 70,000/มล.
• ความดันโลหิตต่ำ
• มีการใช้ low-molecular weight heparin ในช่วง 12 ชั่วโมงที่ผ่านมา
• ผิวหนังติดเชื้อบริเวณที่จะแทงเข็ม
• ติดเชื้อในกระแสเลือดที่ยังไม่ได้รับการรักษา
• มีรอยโรคในสมองที่ทำให้เกิดความดันในกะโหลกศีรษะสูง

2.1 Spinal-injection anesthesia

เป็นการฉีดยากลุ่มยาชา (local anesthetic) และยากลุ่มโอปิออยด์เข้าสู่ subarachnoid space เพื่อลดการใช้ปริมาณยาทั้งสองลง

ข้อดี – ทำได้ง่าย ประสิทธิภาพในการระงับปวดดี ออกฤทธิ์เร็ว และระยะเวลาออกฤทธิ์นาน

ข้อเสีย – เป็นการให้ยาแบบ single-shot ทำให้ไม่สามารถปรับระดับยาและระดับการยับยั้งการเจ็บปวดได้

• เกิดภาวะความดันโลหิตต่ำ จากการยับยั้งระบบประสาท sympathetic ป้องกันได้ด้วยจัดท่าให้ผู้ป่วยนอนตะแคงซ้ายและการให้สารน้ำทางหลอดเลือดดำก่อนทำหัตถการ
• การเกิด postdural puncture headache ลดความเสี่ยงได้โดยการใช้เข็มเบอร์เล็กปลายกลม ไม่แทงเข็มหลายครั้ง ซึ่งบางรายอาจมีอาการอยู่ได้หลายวัน ในรายที่เป็นรุนแรงอาจต้องให้การรักษาโดยใช้ epidural blood patching
• บล็อกระดับสูง (high blockade) ทำให้หยุดหายใจและหัวใจหยุดเต้นได้
• อื่น ๆ เช่น อาการคัน, bladder dysfunction, คลื่นไส้อาเจียน เป็นต้น

2.2 Continuous spinal anesthesia

มักไม่ใช้ใน labor pain เนื่องจากมีความเสี่ยงในการเกิด postdural puncture headache มาก มักใช้ใน cesarean section มากกว่า

2.3 Epidural analgesia

เป็นการวางสาย catheter เพื่อฉีดยาชาเข้าสู่ epidural space ตัวยามักผสมกันระหว่างยาชา (local anesthetic) และยากลุ่มโอปิออยด์ โดยใช้ยาชาในระดับความเข้มข้นต่ำ ทำให้ยับยั้งระบบประสาทมอเตอร์น้อย ยาที่มักใช้ของกลุ่มยาชา คือ Bupivacaine หรือ Ropivacaine ร่วมกับกลุ่มโอปิออยด์ เช่น Fentanyl หรือ Sufentanil เป็นต้น นอกจากนี้บางสถาบันยังผสม epinephrine (very dilute dose 1:200,000) เพื่อเพิ่มระยะการออกฤทธิ์ของยาชา สามารถให้ยาได้ทั้งแบบ bolus และ continuous infusion โดยมีการศึกษาแบบ systematic review พบว่าการให้ยาแบบ continuous infusion (with or without PCA) ไม่เพิ่มอัตราการผ่าคลอดเมื่อเทียบกับกลุ่ม bolus เป็นที่นิยมใช้กันมากขึ้นโดยเฉพาะประเทศที่พัฒนาแล้วโดยเรียกว่า painless labor(14) มีข้อดีกว่า spinal block ที่สามารถควบคุมระยะเวลาและระดับยาได้ดีกว่า ใช้ระดับยาน้อยกว่า ทำให้เกิดความดันโลหิตต่ำได้น้อย ยับยั้งระบบประสาทมอเตอร์ต่ำ ไม่มีอาการปวดศีรษะหลังทำหัตถการ

2.4 Combined spinal-epidural analgesia

ข้อดี ใช้ปริมาณยาชาน้อยกว่า epidural anesthesia, ออกฤทธิ์เร็วกว่าจากการมี spinal component จาก Cochrane review(15) พบว่า ไม่มีความแตกต่างกันของเรื่อง patient morbidity, labor augmentation, urinary retention รวมถึงอัตราการผ่าคลอดหรือการใช้หัตถการช่วยคลอด เมื่อเทียบกับ epidural anesthesia

ข้อเสีย ผลข้างเคียงเรื่องการคันมากกว่า พบ fetal bradycardia(16) มากขึ้นจากการที่มดลูกหดรัดตัวแรงขึ้น

3. การให้ยาระงับปวดเฉพาะที่ (Local anesthesia)(12)

เป็นการใช้ยาชาเฉพาะที่ โดยทั่วไปทำงานโดยการไปยับยั้ง Na channel อาจให้ร่วมกับ epinephrine เพื่อเพิ่มระยะเวลาการออกฤทธิ์ของยา แต่ทั้งนี้ต้องระวังการฉีดยาเข้าสู่หลอดเลือดซึ่งทำให้เกิดผลข้างเคียงตามมาได้ เช่น หัวใจเต้นเร็ว หัวใจเต้นผิดจังหวะ กดการทำงานของกล้ามเนื้อหัวใจ ความดันโลหิตสูงขึ้น ชัก เป็นต้น โดยหากเกิดผลข้างเคียงเหล่านี้ต้องรักษาโดยการให้ lipid emulsion โดยการดูแลอย่างใกล้ชิดของวิสัญญีแพทย์

ข้อบ่งห้ามของการใช้ยาชาเฉพาะที่

• ผู้ป่วยที่มีปัญหาการทำงานของหัวใจ หลีกเลี่ยงในมารดาที่มีอัตราการเต้นของหัวใจที่เร็ว
• มีประวัติแพ้ยาชา

Pudendal nerve block

เป็นการฉีดยาชาเพื่อไปบล็อก pudendal nerve(S2-4) ที่ไปเลี้ยงยัง perineum, anus, vulva และ clitoris หลังจากนั้นจะวกผ่าน sacrospinous ligament ที่ยึดอยู่กับ ischial spine มักใช้ในการคลอดทางช่องคลอด เมื่อศีรษะเด็กเคลื่อนต่ำลงมาแล้วกระตุ้นการทำงานของเส้นประสาท pudendal

วิธีทำ pudendal nerve block(12)

ภาพแสดงการทำ pudendal nerve block (12)

1. ใช้เข็มเบอร์ 22 ยาว 15 ซม. ใส่ Iowa trumpet สอดเข้าช่องคลอด ให้ปลาย Iowa trumpet อยู่บริเวณ ischial spine
2. สอดเข็มให้อยู่ในชั้นเยื่อบุช่องคลอดดูดดูว่าปลายเข็มไม่ได้อยู่ในหลอดเลือด หลังจากนั้นฉีดยาชาลงไป 1 มล.
3. ดันปลายเข็มให้อยู่ในชั้น sacrospinous ligament แล้วฉีดยาชาไป 3 มล.
4. ดันปลายเข็มเข้าสู่ loose areolar tissue ฉีดยาอีก 3 มล.
5. ถอนเข็มออกมาให้อยู่บริเวณเหนือ ischial spine แล้วฉีดยาชาเข้าบริเวณเยื่อบุช่องคลอดอีก 3 มล.
6. ทำเช่นเดียวกันทั้ง 2 ข้าง รอยาชาออกฤทธิ์ 3-4 นาที แล้วทดสอบการชาบริเวณปากช่องคลอด

Paracervical block

เป็นการบล็อกเส้นประสาทบริเวณปากมดลูก มักใช้ในระยะแรกของการเจ็บครรภ์คลอด โดยมักใช้เป็น 1%lidocaine หรือ 3%chloroprocaine โดยฉีดที่ตำแหน่ง 3 และ 9 นาฬิกา โดยฉีดยาชาข้างละ 5-10 มล. ผลข้างเคียงที่พบได้คือ เกิด fetal bradycardia ได้ร้อยละ 15 เกิดจากการที่ยาไปทำให้หลอดเลือดหดเกร็งและมดลูกหดตัวแรงขึ้น

ตารางที่ 2 แสดงยาที่ใช้บ่อยทางสูติกรรม(12)

4.Inhaled agent

แก๊สที่ใช้คือ Nitrous oxide ผสมแก๊ส oxygen ในอัตราส่วน 50 ต่อ 50 ประสิทธิภาพการระงับปวดต่ำว่ากลุ่ม regional analgesia แต่มีข้อดีคือ ไม่มีผลกับมารดา ออกฤทธิ์เร็ว หมดฤทธิ์เร็ว ผ่านรกได้แต่กำจัดออกเร็วมาก และผู้ป่วยสามารถควบคุมการใช้งานเองได้ แต่ข้อเสียคือ ต้องมีการสูดดมอย่างถูกวิธี ยาจึงจะได้ประสิทธิภาพ ผลข้างเคียง เช่น คลื่นไส้อาเจียน วิงเวียนศีรษะ ง่วงซึม เป็นต้น(17)

5.General anesthesia

ไม่เป็นที่นิยมในทางสูติกรรม ต้องมีความระมัดระวังหลายอย่างในการใช้งาน เนื่องจากคนท้องมีความเสี่ยงของการสำลักมากขึ้น การจัดการทางเดินหายใจยากขึ้นจากการที่มีการบวมของเนื้อเยื่อต่าง ๆ ทำให้โอกาสการใส่ท่อช่วยหายใจยากขึ้น มีการศึกษาพบอัตราการเกิดความไม่ประสบความสำเร็จในคนท้องเมื่อเทียบกับคนทั่วไปเป็น 1:224 และ 1:390 ตามลำดับ (18, 19) ตัวยามีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก รวมทั้งยาดมสลบทุกตัวกดระบบประสาทมารดาและผ่านรกได้อาจมีภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงต่อทั้งมารดาและทารก จึงไม่เป็นที่นิยมใช้

Special situation

ภาวะครรภ์เป็นพิษ (Pre-eclampsia)

แนะนำให้ทำเป็น neuraxial analgesia เนื่องจากช่วยลดการหลั่งของ catecholamine ในช่วงเจ็บครรภ์คลอด(20) ทำให้ควบคุมความดันได้ง่ายขึ้น แต่อย่างไรก็ดีต้องระวังความดันโลหิตที่ต่ำเร็วเกิน และการให้สารน้ำระหว่างที่ทำหัตถการเนื่องจากมีโอกาสเกิด pulmonary edema ได้ รวมทั้งในผู้ป่วยกลุ่ม HELLP syndrome ต้องระวังเรื่อง coagulopathy รวมถึงค่าเกล็ดเลือดที่ต่ำกว่า 70,000/มล.หากมีความจำเป็นต้องทำ general anesthesia ต้องระวังในการใส่ท่อช่วยหายใจเนื่องจากเนื้อเยื่อบริเวณคอจะบวมมาก รวมทั้งการใส่ท่อช่วยหายใจและการ maintain airway อาจจะกระตุ้นให้เกิดความดันโลหิตสูงขึ้นได้ อาจต้องมีการให้ opioids หรือยากลุ่ม B-blocker นำไปก่อน(21)

การจัดการความปวดของมารดาในระยะคลอดโดยไม่ใช้ยา
(Non-pharmacological methods for relief of labor pain)

นอกจากการใช้ยาระงับปวดแล้ว ยังมีวิธีการจัดการความปวดอีกมากมายเพื่อช่วยลดปริมาณการใช้ยา โดยทั้งการจัดสิ่งแวดล้อม และลดปัจจัยกระตุ้นการเจ็บปวดต่าง ๆ ทั้งนี้ขอยกตัวอย่างวิธีการจัดการความเจ็บปวดที่พบได้ในปัจจุบัน ดังนี้

• การสะกดจิต (Hypnosis) เป็นเทคนิคที่ต้องได้รับการฝึกจากผู้เชี่ยวชาญอย่างใกล้ชิด เพื่อลดความเครียดและความวิตกกังวล และเพิ่มความผ่อนคลาย โดยมักเข้าเรียนเป็นโปรแกรมระยะยาว มักเริ่มตั้งแต่อายุครรภ์ 30 สัปดาห์ เข้าฝึกสัปดาห์ละ 1 วัน วันละ 2 ชั่วโมง โดยเป็นการฝึกจิตตัวเอง (Self-hypnosis) ในการจัดการและรับรู้ความเจ็บปวด อาจใช้เป็นการนึกถึงสถานที่สงบเพื่อลดการรับรู้เรื่องความเจ็บปวดที่เกิดขึ้น มีการศึกษาว่าไม่ส่งผลกระทบต่อมารดาและทารกในครรภ์ แต่พบว่าระยะคลอดยาวนานขึ้นในกลุ่มนี้ รวมทั้งเป็นเทคนิคที่ทำได้ยาก ความล้มเหลวสูงหากไม่ได้รับการฝึกมาเป็นอย่างดี(22)
• การฝังเข็ม (Acupuncture) เป็นศาสตร์ทางประเทศจีนที่ใช้กันมาอย่างยาวนาน โดยสามารถใช้ได้ในหลายแง่มุม รวมทั้งการเจ็บครรภ์คลอดด้วย โดยเชื่อว่าการฝังเข็มไปตามจุดต่าง ๆ จะไปยับยั้งการนำกระแสประสาทที่จะนำความเจ็บปวดขึ้นไปยังสมองส่วนกลาง รวมทั้งเพิ่มการหลั่งสาร endorphins ด้วย โดยทั่วไปมักเริ่มทำตั้งแต่อายุครรภ์ใกล้คลอดหลายสัปดาห์ แต่ก็มีข้อจำกัดหลายอย่าง ที่ทำให้ไม่เป็นที่นิยม เนื่องจากจำกัดท่าทางของมารดาระหว่างรอคลอด และมีหลายการศึกษาพบว่าระดับการหลั่งสาร endorphins ไม่ต่างกันเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ฝังเข็ม(23)
• การใช้กระแสไฟฟ้ากระตุ้น (Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation: TENS) เป็นการติด electrodes ไว้ที่ผิวหนังบริเวณกล้ามเนื้อหลังคนไข้บริเวณ T10-L1 ทั้งสองข้าง และอาจย้ายลงไปที่ตำแหน่งก้นกบในระยะที่สองของการคลอด แล้วปล่อยกระแสไฟฟ้ากระตุ้น กลไกการทำงานไม่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่ากระแสไฟฟ้าที่ปล่อยไปจะไปจัดการกับตัวนำกระแสประสาทที่รับรู้เรื่องการเจ็บปวดที่สมองส่วน substantia gelatinosa และกระตุ้นการหลั่ง endogenous opioids พบว่าไม่ส่งผลต่อทารกในครรภ์แต่ยังไม่เป็นที่นิยมใช้กัน(24)
• การสัมผัสและการนวด (Touch and massage) หลักการทำงานคล้ายกับการกระตุ้นด้วยกระแสไฟฟ้า แต่เป็นการใช้การกดนวดแทน โดนอาจจะเป็นตัวมารดาเองหรือสามีก็ได้ อาจจะใช้นิ้วมือ ฝ่ามือ หรือแขนก็ได้
• การใช้สุคนธบำบัด (Aromatherapy) เป็นการใช้น้ำมันหอมระเหยที่สกัดจากธรรมชาติ เช่น lavender, neroli เป็นต้น กลไกการลดการเจ็บปวดไม่สามารถอธิบายได้ แต่เชื่อว่าเป็นการจัดสิ่งแวดล้อมให้ผ่อนคลายขึ้น แต่ทั้งนี้อาจต้องระวังกลุ่มผู้แพ้ง่าย หรือกลิ่นอาจกระตุ้นให้เกิดอาการวิงเวียน คลื่นไส้อาเจียนได้
• การบำบัดด้วยน้ำ (Hydrotherapy) เป็นการให้มารดาแช่ในน้ำอุ่นหรือน้ำธรรมดาเพื่อช่วยผ่อนคลาย ลดความตึงเครียดในระยะคลอด สามารถลดความเจ็บปวดได้โดยเชื่อว่าไปกระตุ้นการหลั่ง endorphins ทำให้มีการไหลเวียนเลือดดีขึ้น น้ำที่ใช้ไม่ควรมีอุณหภูมิสูงเกิน 37 องศา อ่างควรกว้างและยาว 4×8 ฟุต และลึก 20 นิ้ว โดยควรเริ่มแช่ในระยะปากมดลูกเปิดเร็ว (Active phase) เนื่องจากมีการศึกษาพบว่าการเริ่มแช่ตั้งแต่ระยะปากมดลูกเปิดช้า (Latent phase) จะทำให้การดำเนินการคลอดล่าช้าขึ้น แต่ควรระวังในมารดาที่ถุงน้ำคร่ำแตกแล้ว เนื่องจากอาจชักนำให้เกิดการติดเชื้อได้(25)

การระงับปวดหลังคลอด (Postpartum analgesia)

ข้อระวังในการใช้ยาแก้ปวดในช่วงนี้คือยาอาจผ่านน้ำนมไปมีผลกับทารกได้ ดังนั้นควรให้การรักษาด้วยวิธี multimodal คือใช้ยาหลายตัวที่ออกฤทธิ์แตกต่างกันไป โดยใช้ stepwise approach ของ World Health Organization (WHO) เพื่อลดปัญหาการใช้ยากลุ่มโอปิออยด์เกินขนาดและช่วยลดระยะเวลาการนอนโรงพยาบาล รวมถึงกระตุ้นให้เกิด enhance recovery after surgery (ERAS) อีกด้วย

Step1: ใช้กับอาการปวดระดับน้อย โดยใช้เป็นยากลุ่ม paracetamol หรือ NSAIDS

Step2: ใช้กับอาการปวดระดับปานกลาง โดยเพิ่มยากลุ่ม weak opioids เข้าไป เช่น codeine, tramadol, hydrocodone, oxycodone เป็นต้น

Step3: ใช้กับอาการปวดระดับรุนแรง เป็นการเพิ่มยากลุ่ม strong opioids เช่น parenteral morphine, fentanyl เป็นต้น

Vaginal delivery

สาเหตุของอาการปวดหลักๆหลังคลอดทางช่องคลอด คือ การคัดตึงเต้านม การปวดจากการหดรัดตัวของมดลูก และการปวดบริเวณฝีเย็บ

• คัดตึงเต้านม (Breast engorgement), เจ็บหัวนม (nipple pain)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบร้อน, การใส่ breast shield

รักษาโดยใช้ยา หากอาการไม่ดีขึ้นอาจให้ยาจำพวก NSAIDS ได้

• มดลูกหดรัดตัว (Uterine cramping/afterpains)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบร้อนบริเวณท้อง

รักษาโดยใช้ยา ยากลุ่ม NSAIDS มีประสิทธิภาพสูงกว่าพาราเซตามอล ส่วนยากลุ่มโอปิออยด์ ยังไม่มีการศึกษาที่มีข้อสรุปว่าใช้ได้ดีในเรื่องนี้

• เจ็บฝีเย็บ (Perineal pain)

รักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบเย็นในช่วงวันแรก ช่วยลดอาการบวมได้

รักษาโดยใช้ยา tropical anesthesia มีการศึกษาเปรียบเทียบพบว่าประสิทธิภาพไม่ต่างไปจาก placebo

การผ่าตัดคลอด (Caesarian section)

ใช้หลักการ stepwise approach ได้ โดยการให้ dexamethasone 1 dose ในช่วงผ่าตัด ช่วยลดอาการปวดและลดผลข้างเคียงเรื่องคลื่นไส้อาเจียนได้

Gabapentin ไม่แนะนำให้ใช้ เนื่องจากไม่มีข้อมูลที่ชัดเจนในเด็กทารก แต่อย่างไรก็ตามสามารถใช้ได้ในกรณีที่มารดามีประวัติ chronic pain ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาทั่วไป

Discharge medication

ในการพิจารณาว่ายาตัวใดขับออกผ่านน้ำนมได้มากน้อยเพียงใดมีหลายปัจจัย เช่น คุณสมบัติ lipophilic ทำให้ผ่านน้ำนมได้ดี ความสามารถในการกระจายตัวของยา(Bioavailability) ค่าความเป็นกรดด่าง โดยทั่วไปน้ำมีความเป็นกรดเมื่อเทียบกับพลาสมา ดังนั้นยาที่มีคุณสมบัติเป็นด่างจะแตกตัวได้ดีในน้ำนม ขนาดของโมเลกุลยา เป็นต้น

• พาราเซตามอล สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัย
• NSAIDS ประสิทธิภาพของยาแต่ละตัวในกลุ่มนี้แตกต่างกันออกไป โดยตัวที่เป็นที่ยอมรับและใช้กันอย่างแพร่หลายคือ Ibuprofen ที่มีค่าครึ่งชีวิตต่ำ relative infant dose ต่ำ น้อยกว่าร้อยละ1
• Opioids มีคุณสมบัติ lipophilic, low molecular weight และเป็น weak base จึงสามารถผ่านน้ำนมได้ ควรระมัดระวังในการใช้ codeine และ tramadol เนื่องจากอาจเปลี่ยนไปเป็น active metabolite ได้มากในผู้ป่วยกลุ่ม ultra-rapid metabolizer

เอกสารอ้างอิง

1. Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013;21(3):201-32.
2. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med. 1998;104(3a):2S-8S; discussion 21S-2S.
3. Trescot AM, Datta S, Lee M, Hansen H. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008;11(2 Suppl):S133-53.
4. Pattinson KT. Opioids and the control of respiration. Br J Anaesth. 2008;100(6):747-58.
5. Bernard S, Neville KA, Nguyen AT, Flockhart DA. Interethnic differences in genetic polymorphisms of CYP2D6 in the U.S. population: clinical implications. Oncologist. 2006;11(2):126-35.
6. Glare PA, Walsh TD. Clinical pharmacokinetics of morphine. Ther Drug Monit. 1991;13(1):1-23.
7. FDA Drug Safety Communication: FDA has reviewed possible risks of pain medicine use during pregnancy [Internet]. US Food and Drug Administration. 2015 [cited Jan20, 2021]. Available from: [https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm429117.htm].
8. Erkan D, Patel S, Nuzzo M, Gerosa M, Meroni PL, Tincani A, et al. Management of the controversial aspects of the antiphospholipid syndrome pregnancies: a guide for clinicians and researchers. Rheumatology (Oxford). 2008;47 Suppl 3:iii23-7.
9. Kozer E, Nikfar S, Costei A, Boskovic R, Nulman I, Koren G. Aspirin consumption during the first trimester of pregnancy and congenital anomalies: a meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2002;187(6):1623-30.
10. Nielsen GL, Sørensen HT, Larsen H, Pedersen L. Risk of adverse birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal anti-inflammatory drugs: population based observational study and case-control study. Bmj. 2001;322(7281):266-70.
11. Gloor JM, Muchant DG, Norling LL. Prenatal maternal indomethacin use resulting in prolonged neonatal renal insufficiency. J Perinatol. 1993;13(6):425-7.
12. cunningham FG, Leveno KJ, L.Bloom S, S.Dashe J, Hoffman BL, M.Casey B, et al. Williams Obstetrics. 25 ed. 25, editor. New york: McGraw-Hill Education; 2018. 485-502 p.
13. Stocki D, Matot I, Einav S, Eventov-Friedman S, Ginosar Y, Weiniger CF. A randomized controlled trial of the efficacy and respiratory effects of patient-controlled intravenous remifentanil analgesia and patient-controlled epidural analgesia in laboring women. Anesth Analg. 2014;118(3):589-97.
14. George RB, Allen TK, Habib AS. Intermittent epidural bolus compared with continuous epidural infusions for labor analgesia: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2013;116(1):133-44.
15. Simmons SW, Taghizadeh N, Dennis AT, Hughes D, Cyna AM. Combined spinal-epidural versus epidural analgesia in labour. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10(10):Cd003401.
16. Van de Velde M, Teunkens A, Hanssens M, Vandermeersch E, Verhaeghe J. Intrathecal sufentanil and fetal heart rate abnormalities: a double-blind, double placebo-controlled trial comparing two forms of combined spinal epidural analgesia with epidural analgesia in labor. Anesth Analg. 2004;98(4):1153-9, table of contents.
17. Pinyan T, Curlee K, Keever M, Baldwin KM. A Nurse-Directed Model for Nitrous Oxide Use During Labor. MCN Am J Matern Child Nurs. 2017;42(3):160-5.
18. Quinn AC, Milne D, Columb M, Gorton H, Knight M. Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case-control study in the UK. Br J Anaesth. 2013;110(1):74-80.
19. Kinsella SM, Winton AL, Mushambi MC, Ramaswamy K, Swales H, Quinn AC, et al. Failed tracheal intubation during obstetric general anaesthesia: a literature review. Int J Obstet Anesth. 2015;24(4):356-74.
20. Leffert LR. What’s new in obstetric anesthesia? Focus on preeclampsia. Int J Obstet Anesth. 2015;24(3):264-71.
21. Yoo KY, Kang DH, Jeong H, Jeong CW, Choi YY, Lee J. A dose-response study of remifentanil for attenuation of the hypertensive response to laryngoscopy and tracheal intubation in severely preeclamptic women undergoing caesarean delivery under general anaesthesia. Int J Obstet Anesth. 2013;22(1):10-8.
22. Eappen S, Robbins D. Nonpharmacological means of pain relief for labor and delivery. Int Anesthesiol Clin. 2002;40(4):103-14.
23. Hantoushzadeh S, Alhusseini N, Lebaschi AH. The effects of acupuncture during labour on nulliparous women: a randomised controlled trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2007;47(1):26-30.
24. Tsen LC, Thomas J, Segal S, Datta S, Bader AM. Transcutaneous electrical nerve stimulation does not augment epidural labor analgesia. J Clin Anesth. 2001;13(8):571-5.
25. Gentz BA. Alternative therapies for the management of pain in labor and delivery. Clin Obstet Gynecol. 2001;44(4):704-32.

Nausea and Vomiting of Pregnancy

นพ. ธนภัค วิเศษมงคลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา ศ. พญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

 บทนำ

อาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เป็นอาการที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ มักมีอาการเล็กน้อยที่เรียกกันว่า อาการแพ้ท้อง (Morning sickness) และหายไปได้เอง แต่อย่างไรก็ตามพบว่ามีผลต่อคุณภาพชีวิตของหญิงตั้งครรภ์ นำไปสู่การสูญเสียรายได้ สูญเสียเวลาในการทำงาน(1, 2) อาการแพ้ท้องนี้พบได้บ่อยมากในหญิงตั้งครรภ์(3) จึงอาจถูกมองข้ามไป(1) หรือไม่ได้รับการรักษาเท่าที่ควร เนื่องจากความกังวลถึงผลข้างเคียงของยาต่อการตั้งครรภ์(4)

นิยาม และ อุบัติการณ์

อาการคลื่นไส้ในหญิงตั้งครรภ์พบได้บ่อยถึงร้อยละ 50-80 และอาเจียนร่วมด้วยได้บ่อยถึงร้อยละ 50 ส่วนอาการแพ้ท้องรุนแรง (Hyperemesive gravidarum) ยังไม่มีคำนิยามที่แน่ชัด พบได้ร้อยละ 0.3-3 (3) ของหญิงตั้งครรภ์ มักใช้กล่าวถึงหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนรุนแรง ไม่สัมพันธ์กับสาเหตุอื่น และไม่หายไปเอง มักมีอาการที่บ่งบอกถึงการขาดสารอาหารอย่างเฉียบพลัน ได้แก่ ขาดน้ำ (Dehydration) การเพิ่มขึ้นของสารคีโตนในเลือด (Ketosis) น้ำหนักตัวลดลงมากกว่าร้อยละ 5 ของน้ำหนักก่อนตั้งครรภ์(5) อาจพบว่ามีความผิดปกติของเกลือแร่ (Electrolyte) ไทรอยด์ฮอร์โมน (Thyroid) และการทำงานของตับ (Liver abnormalities) ร่วมด้วย(6)

ภาวะ Hyperemesive gravidarum เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดในการนอนโรงพยาบาลในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ และพบเป็นสาเหตุในการนอนโรงพยาบาลมากเป็นอับดับสองของหญิงตั้งครรภ์ รองจากภาวะเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด(7, 8) ดังนั้นหากเราให้การรักษาที่ถูกต้องอาจจะช่วยลดอุบัติการณ์ของ hyperemesis gravidarum ได้(6)

มีงานวิจัยที่พยายามจะแบ่งกลุ่มอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ โดยใช้ Modified PUQE (Modified Pregnancy-unique quantification of emesis and nausea scoring index) มาแบ่งความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียน พิจารณาจากระยะเวลาที่มีอาการคลื่นไส้ จำนวนครั้งที่อาเจียน และจำนวนครั้งที่ขย้อน หรืออาเจียนโดยที่ไม่มีอะไรออกมาในแต่ละวัน หากได้คะแนน ≤ 6 เป็นกลุ่มที่มีอาการน้อย, หากได้คะแนน 7-12 เป็นกลุ่มที่มีอาการปานกลาง, หากได้คะแนน ≥13 เป็นกลุ่มที่มีอาการรุนแรง ซึ่งพบว่าสามารถใช้ Modified PUQE มาประเมิณคุณภาพชีวิตของหญิงตั้งครรภ์ได้ (Table 1) (9)

สาเหตุ และ ปัจจัยเสี่ยง

สาเหตุและกลไกของอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ยังไม่เป็นที่แน่ชัด มีหลายทฤษฎีที่กล่าวถึง ในปัจจุบันเชื่อเกิดจากหลายปัจจัยรวมกัน ได้แก่ การเปลี่ยนแปลงฮอร์โมน(hormonal stimulus), การปรับตัวของหญิงตั้งครรภ์(evolutionary adaptation) และ ปัจจัยทางด้นจิตใจ(psychologic predisposition)(10, 11)

Hormones

Human Chorionic Gonadotropin

ในปัจจุบันยังไม่มีหลักฐานแน่ชัด แต่พบว่า Human chorionic gonadotropin (hCG) concentrations มีระดับสูงขึ้นมากในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ซึ่งสัมพันธ์กับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์เช่นกัน และพบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะผิดปกติที่ทำให้มี hCG สูงผิดปกติ เช่น ครรภ์แฝด (Multiple gestations) และ ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform moles) มักมีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรงมากกว่าหญิงตั้งครรภ์ทั่วไป(5, 12) แต่อย่างไรก็ตามการเพิ่มขึ้นของ hCG ไม่ได้สัมพันธ์กับความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียนเสมอไป(13) ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีระดับ hCG level ที่เท่ากันมีความรุนแรงของอาการคลื่นไส้อาเจียนที่ต่างกัน อาจเกิดจากความแตกต่างของ hCG isoforms หรือ hCG receptor mutations (6)

การเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน hCG ทำให้มีการกระตุ้นที่ตัวรับของไทรอยด์ฮอร์โมนได้ (Thyroid stimulating hormone receptor) ทำให้มีไทรอยด์ฮอร์โมนสูงขึ้นในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ได้ มักไม่แสดงอาการ และไทรอยด์ฮอร์โมนจะลดลงสู่ระดับปกติเอง เมื่อระดับ hcG ต่ำลง(14) แต่อาการของภาวะไทรอยด์เป็นพิษหรือไทรอยด์ฮอร์โมนสูงมักไม่เกี่ยวของกับอาหารคลื่นไส้อาเจียน

Estrogen

ฮอร์โมนเอสโตรเจนเป็นอีกหนึ่งฮอร์โมนที่พบว่ามีผลต่ออาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากช่วงเวลาที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนมักพบว่ามีระดับของฮอร์โมนเอสโตรเจนที่สูงขึ้น (Estradiol level)(15, 16) ในหญิงตั้งครรภ์ที่สูบบุหรี่มักจะมีการลดลงของระดับฮอร์โมน hCG และ estradiol และในกลุ่มนี้พบว่าโอกาสเกิดอาการแพ้ท้องรุนแรง(hyperemesis gravidarum) น้อยมาก(17) นอกจากนี้มักจะพบอาการคลื่นไส้อาเจียนในผู้หญิงที่คุมกำเนิดด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม ซึ่งมีฮอร์โมนเอสโตรเจนอยู่ในตัวยาด้วย(18)

Evolutionary Adaptation

มีบางทฤษฎีเชื่อว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ เกิดจากการตอบสนองเพื่อปกป้องหญิงตั้งครรภ์ โดยจะมีอาการคลื่นไส้อาเจียน เมื่อได้รับรสหรือกลิ่นบางอย่าง ที่อาจเกิดอันตรายได้(19)

Psychologic Predisposition

หญิงตั้งครรภ์ที่มีโรคจิตเวชมีแนวโน้มที่จะมีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรงและกลับเป็นซ้ำได้มากกว่า(20, 21) แต่บางงานวิจัยเชื่อว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์เกิดจาก conversion disorder หรือ เกิดจากการตอบสนองต่อความเครียดที่ผิดปกติ(22) ดังนั้นโรคทางจิตเวชอาจเป็นสาเหตุที่ทำให้มีอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ หรืออาจเป็นผลที่ตามมาจากอาการคลื่นไส้อาเจียน ยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้(6)

Risk Factors

ปัจจัยอื่นที่พบว่าสัมพันธ์กับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์(23) ได้แก่

• ประวัติ ภาวะป่วยจากการเคลื่อนไหว (Motion sickness) เช่น เมารถ เมาเรือ
• ประวัติ โรคไมเกรน (Migraine headaches)
• ประวัติคนในครอบครัวมีอาการคลื่นไส้อาเจียนในระหว่างตั้งครรภ์ (Family history)
• ประวัติ มีอาการแพ้ท้องรุนแรงในครรภ์ก่อน (History of hyperemesis gravidarum)

วินิจฉัยแยกโรค

อายุครรภ์ที่เริ่มมีอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์เป็นสิ่งสำคัญในการช่วยวินิจแยกโรคได้ อาการคลื่นไส้อาเจียนที่เกิดจากการตั้งครรภ์มักเริ่มมีอาการตอนอายุครรภ์ 5-6 สัปดาห์ มีอาการมากที่สุดช่วงอายุครรภ์ 9 สัปดาห์ และหายได้เองในช่วงอายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ แต่อย่างไรก็ตามก็ยังมีร้อยละ 15-20 ที่มีอาการต่อไปจนถึงไตรมาสที่สามของการตั้งครรภ์ และร้อยละ 5 ที่มีอาการไปจนถึงคลอด(24-26)

หากเริ่มมีการคลื่นไส้อาเจียนขณะที่มีอายุครรภ์มากกว่า 9 สัปดาห์ ควรจะต้องวินิจฉัยแยกโรคอื่นด้วย (Box 1)

ผลของอาการคลื่นไส้อาเจียนต่อหญิงตั้งครรภ์

แม้ว่าการเสียชีวิตของหญิงที่มีอาหารคลื่นไส้อาเจียนขณะตั้งครรภ์จะพบได้น้อยมาก แต่ก็ยังพบว่ามีบางรายที่มีพบภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงได้ เช่น กลุ่มอาการทางระบบประสาทที่เกิดจากขาดวิตามินบีหนึ่ง (Wernicke encephalopathy), การฉีกขาดของม้าม (Splenic avulsion), การฉีกขาดของหลอดอาหาร (Esophageal rupture), มีลมรั่วในปอด (Pneumothorax), โรคไตวายเฉียบพลันที่เกิดจากพยาธิสภาพที่เซลล์ของ renal tubule (Acute tubular necrosis) (27-35), อาการทางจิตเวช เป็นต้น

ในกลุ่มหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียนที่รุนแรง อาจทำให้มีภาวะแทรกซ้อนทางจิตเวช ส่งผลให้มีการตัดสินใจยุติการตั้งครรภ์ การศึกษา systematic review เกี่ยวกับการคลื่นไส้อาเจียนรุ่นแรงกับภาวะแทรกซ้อนทางจิตเวช พบว่ามี depression และ anxiety score เพิ่มขึ้น อีกทั้งยังเพิ่มอัตราการนอนโรงพยาบาลอีกด้วย(36)

ผลของอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์ต่อทารก

จากการศึกษาพบว่าอาการคลื่นไส้อาเจียนของหญิงตั้งครรภ์มีผลต่อทารกในครรภ์น้อยมาก โดยเฉพาะในกลุ่มที่มีอาการน้อยไปจนถึงปานกลาง ส่วนในรายที่มีอาการรุนแรง (Hyperemesis gravidarum) อาจส่งผลทำให้ทารกน้ำหนักน้อย และคลอดก่อนกำหนดได้ แต่อย่างไรก็ตามอาการคลื่นไส้อาเจียนของหญิงตั้งครรภ์ไม่สัมพันธ์กับอัตราการเสียชีวิต และความผิดปกติแต่กำเนิดของทารกในครรภ์(6, 37, 38)

การรักษา

การดูแลหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้อาเจียน ควรเริ่มจากการประเมิณความรุนแรงก่อน หากอาการไม่รุนแรงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมในการรับประทานอาหาร และหลีกเลี่ยงปัจจัยกระตุ้น อาจช่วยลดอาการได้ เช่น

• รับประทานอาหารแบ่งเป็นมื้อเล็กๆ ทุก 1-2 ชั่วโมง เพื่อไม่ให้แน่นท้องมากเกินไป(39)
• หากปล่อยให้ท้องว่างอาจกระตุ้นให้มีอาการคลื่นไส้ได้(40)
• ควรรับประทานอาหารที่มีโปรตีนสูง ไขมันต่ำ อาหารแห้ง ขนมปังกรอบ(40)
• หลีกเลี่ยงอาหารรสเผ็ด อาหารมัน อาหารที่มีกลิ่นฉุน อาหารที่มีความเป็นกรดสูง และ อาหารที่มีรสหวานมากๆ(40)
• หลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้นที่ทำให้คลื่นไส้อาเจียน เช่น กลิ่น, ความร้อน, ความชื้น, เสียงดัง, แสงไฟกะพริบ(40)
• การรับประทานอาหารที่มีส่วนประกอบของขิงสามารถช่วยลดอาการคลื่นไส้ได้ เช่น น้ำขิง ลูกอม-รสขิง โดยรูปแบบที่แนะนำ คือรับประทานเป็นแคปซูล ขนาดที่ใช้ 1-1.5 กรัมต่อวัน (แคปซูลละ 250 มิลลิกรัม รับประทานวันละ 4 ครั้ง) (41)
• นอกจากนี้ พบว่า การกดจุดหรือนวดที่จุด P6 อาจช่วยลดอาการ motion sickness ได้(42) ซึ่งเป็นจุดที่อยู่ระหว่าง palmaris longus และ flexor carpi radialis tendons และต่ำกว่าระดับข้อมือประมาณ 3 นิ้ว (fingerbreadths) ดังแสดงในรูปที่ 1

รูปที่ 1 แสดงจุด P6
Reprinted from Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

การลดอาการโดยใช้ยา

การบริหารยาที่มีใช้ทั่วไปในโรงพยาบาลในประเทศไทย สำหรับอาการคลื่นไส้อาเจียนในหญิงตั้งครรภ์(43) เช่น

ยากลุ่มวิตามิน

• วิตามินบี6 (Pyridoxine) 10-25 มิลลิกรัม 1 เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน โดยขนาดสูงสุดในหญิงตั้งครรภ์ไม่ควรเกิน 200 มิลลิกรัม/วัน อาจรับประทานร่วมกับ Doxylamine 12.5 มิลลิกรัม 1 เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน ซึ่งพบว่าได้ผลดีกว่ารับประทานวิตามินบี6 เพียงอย่างเดียว แต่ Doxylamine ยังไม่มีใช้แพร่หลายในไทย หรือ
  • วิตามินบี6 (Pyridoxine) 10 มิลลิกรัม/Doxylamine 10 มิลลิกรัม ยาเม็ดรวม ครั้งละ 2 เม็ด ก่อนนอน อาจเพิ่มได้ถึง 4 เม็ดต่อวัน(1 เม็ดช่วงเช้า 1 เม็ดช่วงบ่าย และ 2 เม็ดก่อนนอน) หรือ
  • วิตามินบี6 (Pyridoxine) 20 มิลลิกรัม/Doxylamine 20 มิลลิกรัม ยาเม็ดรวม ครั้งละ 1 เม็ด ก่อนนอน อาจเพิ่มได้ถึง 2 เม็ดต่อวัน(1 เม็ดช่วงเช้า และ 1 เม็ดก่อนนอน)

ยากลุ่ม Antihistamine (H1 antagonists)

• Doxylamine ดังที่กล่างข้างต้น
• Dimenhydrinate
  • 25-50 มิลลิกรัม ครั้งละ 1 เม็ด ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50 มิลลิกรัม ผสมเข้า saline ฉีดเข้าเส้นเลือดใน 20 นาที ทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50-100 มิลลิกรัม ทางทวารหนัก ทุก 4-6 ชั่วโมง
  • ไม่ควรรับประทาน Dimenhydrinate เกิน 400 มิลลิกรัมต่อวัน หากผู้ป่วยรับประทานร่วมกับ Doxylamine ไม่ควรรับประทานเกิน 200 มิลลิกรัมต่อวัน)
• Diphenhydramine
  • 25-50 มิลลิกรัม รับประทานทุก 4-6 ชั่วโมง หรือ
  • 50 มิลลิกรัม ฉีดเข้าเส้นเลือด ใน 20 นาที ทุก 4-6 ชั่วโมง

ยากลุ่ม Dopamine antagonist

• Metoclopramide
  • 5-10 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 6-8 ชั่วโมง
• Promethazine
  • 12.5-25 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ เหน็บรูทวาร หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 4-6 ชั่วโมง
• Chlorpromazine
  • 25-50 มิลลิกรัม ฉีดเข้าเส้นเลือด หรือ ฉีดเข้ากล้ามเนื้อ ทุก 4-6 ชั่งโมง หรือ
  • 10-25 มิลลิกรัม รับประทาน ทุก 4-6 ชั่วโมง

ยากลุ่ม Serotonin antagonist

Ondansetron

• 4-8 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 8 ชั่วโมง
• ไม่ควรใช้ยา Ondansetron ร่วมกับบางกลุ่ม(6) เช่น
  • Antihistamines (hydroxyzine)
  • Analgesics and sedatives (methadone, oxycodone,and chloral hydrate)
  • Diuretics
  • Anticholinergics
  • Antiarrhythmics (amiodarone, sotalol, quinidine, procainamide,and flecainide)
  • Antipsychotics (thioridazine, haloperidol, chlorpromazine,and clozapine)
  • Tricyclic and tetracyclic antidepressants (amitriptyline,imipramine, and clomipramine)
  • Macrolide antibiotics (erythromycin and azithromycin)
  • Trazodone
  • Fluoxetine
  • Antimalarials (chloroquine, mefloquine, and quinine)
  • Metronidazole
  • Human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors

ยากลุ่ม Glucocorticoids

• Methylprednisolone 16 มิลลิกรัม รับประทาน หรือ ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 8 ชั่วโมง
• Hydrocortisone 100 mg ฉีดเข้าเส้นเลือด ทุก 12 ชั่วโมง
  • ให้ยาไปนาน 48-72 ชั่วโมง จากนั้นค่อยๆลดยาลงภายใน 2 สัปดาห์ เป็นขนาดต่ำที่สุดที่สามารถควบคุมอาการได้ (Prednisolone 40 มิลลิกรัม/วัน 1 วัน, ตามด้วย 20 มิลลิกรัม/วัน 3 วัน, ตามด้วย 10 มิลลิกรัม/วัน 3 วัน, ตามด้วย 5 มิลลิกรัม/วัน 7 วัน)
  • ไม่ควรใช้ยากลุ่มนี้นานเกิน 6 สัปดาห์
  • การใช้ยากลุ่มนี้อาจทำให้ น้ำตาลในเลือดสูงได้

เพื่อให้ง่ายต่อการพิจารณาขั้นตอนการดูแลรักษา อาจแบ่งกลุ่มคนไข้ออกเป็น 2 กลุ่ม (Algorithm 1, 2)

1. หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้ แต่ไม่อาเจียน
2. หญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้และอาเจียน

Algorithm 1 ขั้นตอนการดูแลรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้ แต่ไม่อาเจียน

Modified from ¶ and ฿

¶ Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

฿ Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.

Algorithm 2 ขั้นตอนการดูแลรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่มีอาการคลื่นไส้และอาเจียน¶

Modified from ¶ and ฿

¶ Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

฿ Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.

เอกสารอ้างอิง

1. Attard CL, Kohli MA, Coleman S, Bradley C, Hux M, Atanackovic G, et al. The burden of illness of severe nausea and vomiting of pregnancy in the United States. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 2002;186(5):S220-S7.
2. Piwko C, Koren G, Babashov V, Vicente C, Einarson TR. Economic burden of nausea and vomiting of pregnancy in the USA. J Popul Ther Clin Pharmacol. 2013;20(2):e149-e60.
3. Matthews A, Haas DM, O’Mathúna DP, Dowswell T. Interventions for nausea and vomiting in early pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015(9).
4. O’Brien B, Naber S. Nausea and vomiting during pregnancy: effects on the quality of women’s lives. Birth. 1992;19(3):138-43.
5. Goodwin TM, Montoro M, Mestman JH, Pekary AE, Hershman JM. The role of chorionic gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1992;75(5):1333-7.
6. Committee on Practice B-O. ACOG Practice Bulletin No. 189: Nausea And Vomiting Of Pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2018;131(1):e15-e30.
7. Adams MM, Harlass FE, Sarno AP, Read JA, Rawlings JS. Antenatal hospitalization among enlisted servicewomen, 1987-1990. Obstetrics and gynecology. 1994;84(1):35-9.
8. Gazmararian JA, Petersen R, Jamieson DJ, Schild L, Adams MM, Deshpande AD, et al. Hospitalizations during pregnancy among managed care enrollees. Obstetrics & Gynecology. 2002;100(1):94-100.
9. Lacasse A, Rey E, Ferreira E, Morin C, Bérard A. Validity of a modified Pregnancy-Unique Quantification of Emesis and Nausea (PUQE) scoring index to assess severity of nausea and vomiting of pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2008;198(1):71. e1-. e7.
10. Simpson SW, Goodwin TM, Robins SB, Rizzo AA, Howes RA, Buckwalter DK, et al. Psychological factors and hyperemesis gravidarum. Journal of women’s health & gender-based medicine. 2001;10(5):471-7.
11. Flaxman SM, Sherman PW. Morning sickness: a mechanism for protecting mother and embryo. The Quarterly review of biology. 2000;75(2):113-48.
12. Kimura M, Amino N, Tamaki H, Ito E, Mitsuda N, Miyai K, et al. Gestational thyrotoxicosis and hyperemesis gravidarum: possible role of hCG with higher stimulating activity. Clinical Endocrinology. 1993;38(4):345-50.
13. Soules MR, Hughes JC, Garcia JA, Livengood C, Prystowsky MR. Nausea and vomiting of pregnancy: role of human chorionic gonadotropin and 17-hydroxyprogesterone. Obstetrics and gynecology. 1980;55(6):696-700.
14. Yoshimura M, Hershman JM. Thyrotropic action of human chorionic gonadotropin. Thyroid. 1995;5(5):425-34.
15. BERNSTEIN L, PIKE MC, LOBO RA, DEPUE RH, ROSS RK, HENDERSON BE. Cigarette smoking in pregnancy results in marked decrease in maternal hCG and oestradiol levels. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1989;96(1):92-6.
16. Depue RH, Bernstein L, Ross RK, Judd HL, Henderson BE. Hyperemesis gravidarum in relation to estradiol levels, pregnancy outcome, and other maternal factors: a seroepidemiologic study. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1987;156(5):1137-41.
17. Goodwin TM. Nausea and vomiting of pregnancy: an obstetric syndrome. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S184-S9.
18. Goldzieher JW, Moses LE, Averkin E, Scheel C, Taber BZ. A placebo-controlled double-blind crossover investigation of the side effects attributed to oral contraceptives. Fertility and sterility. 1971;22(9):609-23.
19. Sherman PW, Flaxman SM. Nausea and vomiting of pregnancy in an evolutionary perspective. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S190-S7.
20. Ezberci İ, Güven ESG, Üstüner I, Şahin FK, Hocaoğlu Ç. Disability and psychiatric symptoms in hyperemesis gravidarum patients. Archives of gynecology and obstetrics. 2014;289(1):55-60.
21. Magtira A, Paik Schoenberg F, MacGibbon K, Tabsh K, Fejzo MS. Psychiatric factors do not affect recurrence risk of hyperemesis gravidarum. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2015;41(4):512-6.
22. Buckwalter JG, Simpson SW. Psychological factors in the etiology and treatment of severe nausea and vomiting in pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S210-S4.
23. Whitehead S, Andrews P, Chamberlain G. Characterisation of nausea and vomiting in early pregnancy: a survey of 1000 women. Journal of obstetrics and gynaecology. 1992;12(6):364-9.
24. Gadsby R, Barnie-Adshead AM, Jagger C. A prospective study of nausea and vomiting during pregnancy. Br J Gen Pract. 1993;43(371):245-8.
25. Goodwin TM. Hyperemesis gravidarum. Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2008;35(3):401-17.
26. Fell DB, Dodds L, Joseph KS, Allen VM, Butler B. Risk factors for hyperemesis gravidarum requiring hospital admission during pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2006;107(2):277-84.
27. Di Gangi S, Gizzo S, Patrelli TS, Saccardi C, D’Antona D, Nardelli GB. Wernicke’s encephalopathy complicating hyperemesis gravidarum: from the background to the present. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. 2012;25(8):1499-504.
28. Togay‐Isikay C, Yigit A, Mutluer N. Wernicke’s encephalopathy due to hyperemesis gravidarum: an under‐recognised condition. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2001;41(4):453-6.
29. Spruill SC, Kuller JA. Hyperemesis gravidarum complicated by Wernicke’s encephalopathy. Obstetrics & Gynecology. 2002;99(5):875-7.
30. Kim Y-h, Lee S-j, Rah S-h, Lee J-h. Wernicke’s encephalopathy in hyperemesis gravidarum. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien d’ophtalmologie. 2002;37(1):37-8.
31. Eroğlu A, Kürkçüoğlu C, Karaoğlanoğlu N, Tekinbaş C, Cesur M. Spontaneous esophageal rupture following severe vomiting in pregnancy. Diseases of the Esophagus. 2002;15(3):242-3.
32. Liang SG, Ooka F, Santo A, Kaibara M. Pneumomediastinum following esophageal rupture associated with hyperemesis gravidarum. Journal of obstetrics and gynaecology research. 2002;28(3):172-5.
33. Nguyen N, Deitel M, Lacy E. Splenic avulsion in a pregnant patient with vomiting. Canadian journal of surgery Journal canadien de chirurgie. 1995;38(5):464-5.
34. Russo‐Stieglitz KE, Levine AB, Wagner BA, Armenti VT. Pregnancy outcome in patients requiring parenteral nutrition. The Journal of Maternal‐Fetal Medicine. 1999;8(4):164-7.
35. Katz V, Farmer R, York J, Wilson J. Mycobacterium chelonae sepsis associated with long-term use of an intravenous catheter for treatment of hyperemesis gravidarum. A case report. The Journal of reproductive medicine. 2000;45(7):581-4.
36. Mitchell‐Jones N, Gallos I, Farren J, Tobias A, Bottomley C, Bourne T. Psychological morbidity associated with hyperemesis gravidarum: a systematic review and meta‐analysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2017;124(1):20-30.
37. Veenendaal MV, van Abeelen AF, Painter RC, van der Post JA, Roseboom TJ. Consequences of hyperemesis gravidarum for offspring: a systematic review and meta‐analysis. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2011;118(11):1302-13.
38. Vandraas K, Vikanes Å, Vangen S, Magnus P, Støer N, Grjibovski A. Hyperemesis gravidarum and birth outcomes—a population‐based cohort study of 2.2 million births in the Norwegian Birth Registry. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2013;120(13):1654-60.
39. Bischoff SC, Renzer C. Nausea and nutrition. Autonomic Neuroscience. 2006;129(1-2):22-7.
40. Newman V, Fullerton JT, Anderson PO. Clinical advances in the management of severe nausea and vomiting during pregnancy. Journal of Obstetric, Gynecologic, & Neonatal Nursing. 1993;22(6):483-90.
41. Viljoen E, Visser J, Koen N, Musekiwa A. A systematic review and meta-analysis of the effect and safety of ginger in the treatment of pregnancy-associated nausea and vomiting. Nutrition journal. 2014;13(1):20.
42. Roscoe JA, Matteson SE. Acupressure and acustimulation bands for control of nausea: a brief review. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(5):S244-S7.
43. Smith J, Refuerzo J, Ramin S. Treatment and outcome of nausea and vomiting of pregnancy. UpToDate Waltham, MA (accessed 24 Sep 2018). 2018.

โรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (Gestational Diabetes Mellitus)

นพ.ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

คือโรคเบาหวานที่วินิจฉัยขณะตั้งครรภ์ และจะหายไปภายหลังการคลอด ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนทางอายุรศาสตร์ที่ส่งผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ ความชุก (Prevalence) ประมาณร้อยละ 6 – 7 ในสตรีตั้งครรภ์(1) ซึ่งก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ อาทิเช่น ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์(Gestational hypertension), เพิ่มโอกาสคลอดทางหน้าท้องมากขึ้น (Caesarean delivery),ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia), ภาวะคลอดติดไหล่ (Shoulder dystocia), เพิ่มอัตราตายปริกำเนิด (Perinatal death), ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) เป็นต้น  นอกจากนั้นในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ยังเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นถึง 7เท่า และพบว่าร้อยละ 50จะเป็นโรคเบาหวานภายใน 22 – 28 ปีภายหลังการตั้งครรภ์และในด้านทารกเองยังเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นด้วย (1)

สรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ขณะตั้งครรภ์รกมีการสร้างฮอร์โมน human placental lactogen (hPL) ก่อให้เกิดภาวะดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และเพิ่มการใช้พลังงานจากไขมัน เพื่อสงวนพลังงานจากน้ำตาลนั้นไว้ให้กับทารกในครรภ์ ส่งผลให้ในการตั้งครรภ์ปกตินั้นจะตรวจพบว่ามีภาวะfasting hypoglycemia และภาวะpostprandial hyperglycemia และภาวะhyperinsulinemia  ซึ่งฮอร์โมน human placental lactogen จะเพิ่มปริมาณมากขึ้นเรื่อยๆ ตามอายุครรภ์และเพิ่มสูงในช่วงอายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์และสูงสุดที่ช่วงอายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์(2)

รูปที่ 1 แสดงระดับฮอร์โมน hPL(ที่มา :http://e-safe-anaesthesia.org/sessions/08_01/d/ANAE_Session/377/tab_566.html)

ผลของโรคเบาหวานต่อการตั้งครรภ์

ด้านสตรีตั้งครรภ์

1. ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ (Gestational hypertension) หรือครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia)
2. เพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง (Caesarean delivery)
3. เพิ่มความเสี่ยงการเป็นโรคเบาหวานในอนาคต

ด้านทารกในครรภ์

1. ไม่เพิ่มโอกาสการเกิดทารกพิการในครรภ์ เมื่อเทียบกับสตรีที่เป็นโรคเบาหวานก่อนการตั้งครรภ์
2. .หากควบคุมไม่ให้เกิดภาวะ postprandrial hyperglycemia ได้ จะสามารถลดอัตราการตายของทารกในครรภ์ได้
3. หากระดับ fasting blood glucose > 105 mg/dl จะเพิ่มอัตราตายของทารกในครรภ์ ในช่วง 4 – 8สัปดาห์สุดท้ายก่อนคลอด(2)
4. ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia) เป็นภาวะที่พบบ่อยในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ซึ่งเกิดจากระดับน้ำตาลในเลือดของมารดาที่สูงขึ้น ส่งผลให้เกิดภาวะอินซูลินเกิน (hyperinsulinemia) ทำให้เพิ่มอัตราการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ มีการสะสมของไขมันบริเวณไหล่และท้องของทารกในครรภ์ ซึ่งนำไปสู่ความเสี่ยงของการคลอดติดไหล่ที่สูงขึ้นรวมถึงการบาดเจ็บระหว่างการคลอด
5. ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) โดยพบว่าค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ต่ำกว่า 35 mg/และหากมีการต่ำของระดับน้ำตาลในเลือดของทารกอย่างฉับพลันนั้นเพิ่มโอกาสเนื้อเยื่อสมองถูกทำลาย จนเกิดภาวะ Cerebral palsy ได้(2)

การจำแนกประเภทของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ในปี 1994American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Management of Diabetes Mellitus in Pregnancy ยังมีการอ้างอิงถึงการจำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification (1986 – 1994)ที่มีการจำแนกเป็นประเภท A1 และ A2 ตามระดับของ Fasting blood glucose ซึ่งภายหลังเป็นที่นิยมลดลง และใน ACOG Practice Bulletin ปี 2013ไม่ได้กล่าวถึงการจำแนกโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification แล้ว (1)

ในปัจจุบันมีการแนะนำให้จำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012ดังนี้ (3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 1 : แสดงการจำแนกชนิดของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012

 ทั้งนี้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ เป็นไปเพื่อการเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ระหว่างการฝากครรภ์และการดำเนินการคลอด ตลอดจนการติดตามเฝ้าระวังโอกาสการกลายเป็นโรคเบาหวานในอนาคต ทั้งในสตรีที่เคยได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์และทารกในครรภ์นั้นๆด้วย

การคัดกรองและวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในสตรีที่มารับการฝากครรภ์

1. การคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในสตรีทุกรายที่มาฝากครรภ์สามารถทำได้ โดยแนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองที่อายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์ (universal screening) หรือ
2. การประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในกลุ่มสตรีที่มาฝากครรภ์ ตั้งแต่ครั้งแรกที่เข้ารับการฝากครรภ์

a. แนวทางของ Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes : Recommended screening Strategy Based on Risk Assessment for Detecting Gestational Diabetes (ตารางที่ 2 )(2)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 2 : แสดงการจำแนกกลุ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ตามแนวทางของ  Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes

b. แนวทางของหน่วยเวชศาสตร์มาดารและทารก คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ (ตารางที่ 3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 3 แสดงแนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

*BMI : Body mass index, FBS : Fasting Blood Sugar, 50 g GCT : 50 g Glucose Challenge Test, 100 g OGTT : 100 g Oral Glucose Tolerance Test

แนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1.วิธีตรวจแบบ  1ขั้นตอน ( One – step)

1. คัดกรองด้วยการทำ 75 g Oral Glucose Tolerance Test ( 75 g, 2 hours OGTT) ให้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์เมื่อค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดค่าใดค่าหนึ่งมากกว่าหรือเท่ากับ (fasting value, 92 mg/dL; 1-hour value, 180 mg/dL; and 2-hour value, 153 mg/dL)
2. ในปี 2010International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) ได้แนะนำการคัดกรองแบบ 1ขั้นตอนนี้ไว้ โดยอ้างอิงจากการศึกษาเรื่อง Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome study data ประกอบกับองค์การอนามัยโลก (WHO) ได้ปรับเปลี่ยนแนวทางการคัดกรองใหม่ในปี 2013ได้อ้างอิงเกณฑ์และแนวทางการคัดกรองจาก IADPSG(4) ซึ่งงานวิจัยต่อมาภายหลังพบว่าการคัดกรองด้วยเกณฑ์การวินิจฉัยนี้ทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่ง ก่อให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความคุ้มค่าในการรักษาพยาบาล ต่อมาACOG Practice Bulletin 2013 : Gestational Diabetes (1) แนะนำว่ายังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปเนื่องจากยังไม่มีงานวิจัยในรูปแบบของ Randomized clinical trials (RCTs) ออกมารองรับ และล่าสุดจากการศึกษาของ R. Klara Feldman และคณะ(5)ที่ตีพิมพ์ในปี2016กล่าวว่าการตรวจคัดกรองโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ แบบ 1ขั้นตอนตามแนวทางของ IADPSG นั้นไม่ช่วยลดภาวะทารกตัวโต ทั้งยังเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้องอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และไม่ให้การสนับสนุนการคัดกรองในแนวทางนี้อีกด้วย

2.วิธีตรวจแบบ  2 ขั้นตอน ( Two – step screening)

ขั้นตอนที่ 1:50g Glucose Challenge Test (50 g GCT)

เป็นการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยเจาะเลือดหลังรับประทานน้ำตาลกลูโคส 50กรัม ที่ 1ชั่วโมง โดยไม่ต้องงดน้ำและอาหารก่อนการตรวจ หากผิดปกติให้ส่งตรวจเพิ่มเติมขั้นตอนที่ 2

ซึ่งการคัดกรองด้วย 50 g GCT นี้มีเกณฑ์การวัดผลที่หลากหลายตั้งแต่ 130, 135, และ 140 mg/dLซึ่งยังไม่มีข้อมูลจากงานวิจัยในรูปแบบ RCTs ออกมารองรับ แต่มีงานวิจัยรูปแบบ cohort study ที่ที่ให้ข้อมูลว่าการใช้เกณฑ์การวัดผล ที่ 140 mg/dLนั้นสามารถลดผลบวกลวง (False positive) ได้ ทั้งยังสามรถเพิ่มค่า positive predictive value เมื่อใช้เกณฑ์นี้คัดกรองในหลากหลายกลุ่มชาติพันธุ์ ทั้งยังช่วยลดค่าใช้จ่ายในการคัดกรองขั้นตอนที่ 2ด้วย 3 hours OGTT ที่ไม่จำเป็นได้อีกด้วย (1, 6)  โดยสรุปทางด้าน ACOG Practice Bulletin 2013 ได้ให้ข้อแนะนำว่า การเลือกใช้เกณฑ์การวัดผลค่าใดค่าหนึ่งนั้น ให้พิจารณาจากความชุกของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในพื้นที่นั้นๆเป็นสำคัญ(1)

ขั้นตอนที่ 2 : 100 g, 3 hours Oral Glucose Tolerance Test (100 g 3-h OGTT)

เป็นการตรวจเพิ่มเติมเพื่อการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในรายที่ 50 g GCT ผิดปกติ โดยแนะนำให้ผู้ป่วยงดน้ำและอาหารมาก่อนอย่างน้อย 8- 14ชั่วโมง แล้วเจาะเลือด Fasting blood sugar (FBS) แล้วจึงให้รับประทานน้ำตาลกลูโคส 100กรัม แล้วจึงเจาะเลือดซ้ำ ที่ 1, 2, และ 3 ชั่วโมงหลังรับประทาน โดยในปัจจุบันมีเกณฑ์วัดผลอยู่ 2เกณฑ์ คือ แนวทางของ Carpenter and Coustan และ แนวทางของ National Diabetes Data Group ดังตารางที่ 4และหากมีค่าผิดปกติตั้งแต่ 2ค่าขึ้นไปให้วินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

 ตารางที่ 4:แสดงเกณฑ์การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

 ซึ่งจากเกณฑ์การวัดผลค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในพลาสมา ตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นมีค่าต่ำกว่า เกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ National Diabetes Data Group ซึ่งทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้น และมีบางงานวิจัยรายงานว่า การอ้างอิงเกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นเพิ่มอุบัติการณ์สูงกว่าค่าเฉลี่ยถึงร้อยละ 50ต่อมาในปี 2009Yvonne W. Chengและคณะ (7)ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลัง เกี่ยวกับผลลัพธ์ของการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยพิจารณาจากทั้งเกณฑ์ของ Carpenter and Coustan และ National Diabetes Data Group พบว่าสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ตามเกณฑ์ของCarpenter and Coustanแต่ไม่ได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของNational Diabetes Data Group มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อการใช้หัตถการช่วยคลอดทางช่องคลอด ภาวะทารกตัวโต ภาวะคลอดติดไหล่ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนั้นตำรามาตรฐานทางสูติศาสตร์และเวชศาสตร์มารดาและทารกจะอ้างอิงตามแนวทางของ Carpenter and Coustan เป็นส่วนมาก(2, 8)แต่ทาง ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำว่าในโรงพยาบาลหนึ่งๆควรเลือกอ้างอิงเกณฑ์การวัดผลเพียงแนวทางเดียว โดยเลือกให้เหมาะสมกับ ความชุกของโรคเบาหวาน และกลุ่มประชากรในเขตพื้นที่ด้วย(1)

 การเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

สตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ทุกราย ควรให้การรักษาด้วยการควบคุมอาหารทุกราย และมีการติดตามเจาะเลือดวัดค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ซึ่งเป็นตัวแปรสำคัญที่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์

โดยหลักเกณฑ์ในการควบคุมระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดนั้นในการประชุม Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes in 2007แนะนำให้ (1, 2, 8)

•  ค่า Fasting blood glucose น้อยกว่า 95 mg/dL
• ค่า 1 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 140 mg/dL
• ค่า2 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 120 mg/dL

โดยพบว่าค่า postprandial blood glucose ที่ควบคุมไม่ได้ตามเป้าหมาย ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์สูงขึ้นโดยมีรายงานว่าหากค่า 2 hour postprandial blood glucose มากกว่า 160 mg/dLเพิ่มอัตราการเกิดภาวะทารกตัวโต สูงขึ้นร้อยละ 35และมักเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ 29 – 32 สัปดาห์แต่อย่างไรก็ตามในรายที่สามารถควบคุมค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดได้ตามเป้าหมาย ก็ยังมีโอกาสการเกิดภาวะทารกตัวโตได้เช่นกัน(8)

นอกจากนี้ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีค่าเฉลี่ยระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดสูงกว่า 110 mg/dLนั้นส่งผลให้ค่าระดับ phosphatidylglycerolในน้ำคร่ำ ตรวจพบได้ล่าช้ากว่าอายุครรภ์ปกติที่ควรตรวจพบออกไป 1.5สัปดาห์ ส่งผลให้การพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ล่าช้านานไปถึงอายุครรภ์ 39สัปดาห์ ซึ่งในรายที่ทารกคลอดก่อน อายุครรภ์ 39สัปดาห์มีความเสี่ยงของภาวะ Respiratory distress syndrome (RDS ) ได้มากกว่าสตรีที่ไม่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (8)

รูปที่ 2 แสดงภาวะ Delay in fetal pulmonary phosphatidylglycerol ที่ได้จาการเจาะตรวจน้ำคร่ำ  ซึ่งระดับ phosphatidylglycerolเป็นค่าที่บ่งบอกการพัฒนาของปอดของทารกในครรภ์ เทียบกับอายุครรภ์ ใน 3กลุ่มตัวอย่าง(8, 9)

  แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1. การควบคุมอาหาร (Diet control)

ในสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ควรได้รับการดูแลด้วยการควบคุมอาหารทุกราย หากมีโอกาสผู้ป่วยควรได้รับการแนะนำการควบคุมอาหารจากนักโภชนาการ โดยคำนวณจากค่าส่วนสูง น้ำหนัก และดัชนีมวลกาย (Body Mass Index,BMI) ก่อนการตั้งครรภ์

หลักการการควบคุมอาหาร อ้างอิงตามพยาธิกำเนิดที่ว่า ร่างกายจะหลั่งฮอร์โมนอินซูลินได้ไม่เพียงพอภายหลังการรับประทานอาหาร ดังนั้นควรปฏิบัติดังนี้(8)

• หลีกเลี่ยงอาหารมื้อใหญ่ มื้อเดี่ยวโดยควรแบ่งเป็น 3มื้อหลัก สลับมื้ออาหารว่าง 3มื้อ
• หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารจำพวกSimple carbohydrateเนื่องจากร่างกายจะดูดซึมระดับน้ำตาลได้เร็วทำให้ ค่าระดับ postprandial blood glocseสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว
• รับประทานอาหารที่ให้พลังงานจากกลุ่มโปรตีน ไขมัน หรือComplex carbohydrate โดย แบ่งสัดส่วนอาหารเป็น คาร์โบไฮเดรต : โปรตีน : ไขมัน เท่ากับ 40 : 20 : 40 (2)
• American Diabetes Association แนะนำการคำนวณพลังงานที่ควรได้รับจาก ดัชนีมวลกาย (BMI) ก่อนการตั้งครรภ์(3)
  • น้ำหนักปกติ         BMI    20-25 kg/m²      30 kcal/kg
  • น้ำหนักเกิน          BMI > 24-34 kg/m²      25 kcal/kg
  • ภาวะอ้วน             BMI > 34 kg/m²           20 kcal/kg

– แนะนำให้รับประทานอาหารว่างมื้อก่อนนอน ซึ่งควรมีส่วนประกอบของ Complex carbohydrate อย่างน้อย 25มิลลิกรัมเพื่อหลีกเลี่ยงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขณะนอนหลับ (Nocturnal hypoglycemia) โดยเฉพาะในรายที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน

 2. การควบคุมการเพิ่มของน้ำหนัก ( Weight gain)

ในปี 2009 องค์กร Institute of Medicine (IOM) ได้ปรับปรุงเป้าหมายช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายจากงานวิจัยของ Cheng และคณะ(10)โดยพบว่าหากน้ำหนักเพิ่มขึ้นมากกว่าค่าแนะนำของ IOM เพิ่มความเสี่ยงภาวะทารกตัวโตและเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 5 แสดงช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายก่อนการตั้งครรภ์ (11)

3. การให้การรักษาด้วยยาเพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด

ตามปกติทารกในครรภ์จะมีอัตราความเร็วในการเจริญเติบโต (growth velocity) และการสะสม

ไขมันสูงที่ชุดในช่วงอายุครรภ์ 28 – 34 สัปดาห์ ซึ่งหากสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ และได้รับการรักษาด้วยการควบคุมอาหาร แต่ตรวจวัดค่าระดับน้ำตาลในเลือดยังไม่เป็นตามเป้าหมาย ดังที่กล่าวข้างต้นมาแล้ว แพทย์ไม่ควรพิจารณาล่าช้าในเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินหรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือด จากงานวิจัยของ  McFarland และคณะ(12)พบว่าร้อยละ 50 ของผู้ป่วยที่ได้รับการควบคุมอาหาร จะสามารถควบคุมระดับตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย ภายใน 2สัปดาห์แรก และติดตามต่อไปครบสัปดาห์ที่ 4จะพบเพียงร้อยละ 10ของผู้ป่วยที่ควบคุมอาหารจนสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย

พิจารณาเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินเป็นอันดับแรก เนื่องจากอินซูลินไม่ถ่ายทอดผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์ โดยทั่วไปเริ่มให้ Short acting insulin ที่ 0.7 – 1.0 units/kg/day โดยแบ่งมื้อให้ฉีดก่อนอาหารเช้า และเย็น ในบางรายอาจพิจารณาให้ Intermediate acting insulin ร่วมด้วยเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมระดับ Fasting blood glucose โดยแนะนำให้ฉีดช่วงเวลา 22.00 – 23.00 น.(1, 2)นอกจากนั้นชนิดของอินซูลินยังมีผลต่อการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด พบว่า Insulin aspartและ Insulin lisproระยะเวลาในการเริ่มออกฤทธิ์เร็วกว่า regular insulin  ในทางทฤษฎีเชื่อว่าสามารถควบคุมระดับ Postprandial blood glucose ได้ดีกว่า (2)

ส่วนการให้การรักษาด้วยยาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน มีรายงานการศึกษาวิจัยทั้งในรูปแบบของ RCTs และ systematic review พบว่าประสิทธิภาพในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ได้ตามเป้าหมายเทียบเท่าการฉีดอินซูนลิน และไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของภาวะแทรกซ้อนต่อมารดาและทารกในครรภ์ แต่รายงานวิจัยของ Moore และคณะ(2)พบว่า การรับประทานยาลดระดับน้ำตาลในเลือดเพียงอย่างเดียว ไม่สามารถควบคุมคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย และจำเป็นต้องเพิ่มการฉีดอินซูลินร่วมด้วย

โดยมียาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน2กลุ่มที่มีการศึกษาวิจัย และนิยมใช้ในการรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ แม้ว่าองค์กรFood and Drug Administration (FDA) ของสหรัฐอเมริกายังไม่ได้รับรองการใช้ยานี้  คือ

• Metforminแนะนำให้เริ่มที่ 500 mg ทุก 12ชั่วโมง และสามารถปรับเพิ่มได้สูงสุด 2500 mg ต่อวัน (8)
• Glyburideแนะนำให้เริ่มที่ 5 mg รับประทานก่อนอาหาร 30 – 60 นาที โดยให้รับประทานสูงสุดไม่เกิน 20 mg ต่อวัน และไม่ควรให้เกินกว่า 7.5 mg ต่อมื้อเพราะอาจทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำได้(8)

แนวทางการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์และประเมินช่วงเวลาการคลอดและช่องทางการคลอด

1.การติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ (Fetal surveillance)

• เป้าหมายเพื่อป้องกันภาวะทารกตายปริกำเนิด ภาวะทารกขาดออกซิเจนขณะคลอด รวมถึงการประเมินโอกาสการคลอดทางช่องคลอดได้อย่างปลอดภัย ในช่วงไตรมาสที่ 3
• แนะนำให้เริ่มติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ดังนี้(8)
• อายุครรภ์ 28 สัปดาห์ให้เริ่มนัดลูกดิ้น (Fetal movement count) และตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงตามข้อบ่งชี้
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่ได้ตามเป้าหมายควรได้รับการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ด้วยการตรวจ Non stress test (NST) 1 – 2 ครั้งต่อสัปดาห์ตั้งแต่อายุครรภ์ 28สัปดาห์ หรือพิจารณาเป็นการตรวจ Contraction stress test (CST) หรือ Biophysical profile เป็นรายๆไป
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย พิจารณาตรวจ NST 1- 2 ครั้งต่อสัปดาห์ โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์

2.การประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ ก่อนคลอด

ตาม ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำให้ทำคลอดทางหน้าท้อง หากตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นความถี่สูงแล้ว พบว่าน้ำหนักมากกว่า 4,500กรัม เพื่อลดความเสี่ยงการคลอดติดไหล่ การบาดเจ็บของเส้นประสาท brachial plexus (1)

แนวทางการดูแลรักษาหลังคลอด

1. ด้านสตรีตั้งครรภ์

• งดการให้ยาฉีดอินซูลิน หรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือดหลังคลอด แนะนำให้เจาะตรวจติดตามระดับน้ำตาลในเลือดเป็นระยะ ในช่วง 1 – 3 วันแรกหลังคลอด
• ตรวจคัดกรองโรคเบาหวานด้วยการตรวจ 75 g OGTT ภายหลังการคลอด 6 – 12 สัปดาห์
• การแปลผล ตาม American Diabetes Association 2013 ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

•  หากผลการคัดกรองปกติ ให้เฝ้าระวังการเกิดโรคเบาหวานในอนาคต ด้วยการตรวจติดตาม ตามแนวทางของ Fifth International Workshop-Conference ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

2. ด้านทารกแรกเกิด

ควรได้รับการติดตามระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำนำไปสู่อาการชัก ภาวะสมองถูกทำลาย และเสียชีวิตได้

เอกสารอ้างอิง

1. Obstetricians ACo, Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 137: gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2013;122:406-16.
2. Cunningham FG. Williams Obstetrics 24th edition McGraw-Hill Education. Diabetes Mellitus: Medical; 2014.
3. Association AD. Executive summary: Standards of medical care in diabetes–2012. Diabetes care. 2012;35:S4.
4. Organization WH. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy. 2013.
5. Feldman RK, Tieu RS, Yasumura L. Gestational diabetes screening: the international association of the diabetes and pregnancy study groups compared with Carpenter-Coustan screening. Obstetrics & Gynecology. 2016;127(1):10-7.
6. Esakoff TF, Cheng YW, Caughey AB. Screening for gestational diabetes: different cut-offs for different ethnicities? American journal of obstetrics and gynecology. 2005;193(3):1040-4.
7. Cheng YW, Block-Kurbisch I, Caughey AB. Carpenter-Coustan criteria compared with the national diabetes data group thresholds for gestational diabetes mellitus. Obstetrics & Gynecology. 2009;114(2, Part 1):326-32.
8. Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Greene MF, Moore TR. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine: principles and practice: Elsevier Health Sciences; 2013.
9. Moore TR. A comparison of amniotic fluid fetal pulmonary phospholipids in normal and diabetic pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(4):641-50.
10. Cheng YW, Chung JH, Kurbisch-Block I, Inturrisi M, Shafer S, Caughey AB. Gestational weight gain and gestational diabetes mellitus: perinatal outcomes. Obstetrics & Gynecology. 2008;112(5):1015-22.
11. Pregnancy WGD. Reexamining the Guidelines. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines; Rasmussen KM, Yaktine AL, eds. Rasmussen KM, Yaktine AL. 2009.
12. McFarland MB, Langer O, Conway DL, Berkus MD. Dietary therapy for gestational diabetes: how long is long enough? Obstetrics & Gynecology. 1999;93(6):978-82. 

สรีรวิทยาของการตั้งครรรภ์ (Maternal Physiology)

พ.ญ. ดาราณี มีเงินทอง
อ. ที่ปรึกษา ร.ศ. พ.ญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

ระบบอวัยวะสืบพันธุ์ (REPRODUCTIVE TRACT)

มดลูก ปกติมดลูกจะมีน้ำหนักประมาณ 70 กรัม แข็ง(solid) มีความจุ 10 มล. ในระหว่างตั้งครรภ์มดลูกจะกลายเป็น muscular organ ปริมาตรเมื่อครรภ์ครบกำหนดเฉลี่ย 5 ลิตร แต่สามารถจุได้ ≥20 ลิตร (เพิ่มขึ้น 500-1000 เท่า) โดยจะหนักประมาณ 1100 กรัม มีการยืดและ hypertrophy ของเซลล์กล้ามเนื้อ แต่ไม่มีการสร้างใหม่ในช่วงแรกผนังมดลูกจะหนาขึ้น จากนั้นจะค่อยๆบางลง ขณะครรภ์ครบกำหนดกล้ามเนื้อมดลูกจะหนา 1-2 ซม. และกลายเป็น muscular sac ที่บางและนุ่ม การขยายขนาดของมดลูกเชื่อว่าเป็นผลของเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนช่วงแรกการขยายของตัวมดลูกไม่ได้เกิดจาก conceptive product แต่หลังจาก12 สัปดาห์ ขนาดมดลูกจะเพิ่มจากการขยายตัวของconceptive product

ช่วงแรกมดลูกมีรูปร่างแบบลูกแพร์จากนั้นจะกลมขึ้นเมื่อ12 สัปดาห์จะเป็นspherical ต่อมาจะเพิ่มขนาดตามแนวยาวไปเร็วกว่าแนวกว้างและกลายเป็นรูปไข่ (ovoid) ท้ายอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ จะโตเต็มอุ้งเชิงกราน และเริ่มโผล่จากเชิงกราน เมื่อมดลูกโตมากขึ้น จะเบียดลำไส้ให้ไปทางด้านบนและด้านข้าง โดยมดลูกจะหมุนเบี่ยงไปทางขวา(dextrorotion) เนื่องจากมีลำไส้ rectosigmoid อยู่ทางด้านซ้ายของอุ้งเชิงกราน

ช่วงแรกมดลูกจะมีการหดรัดตัวแบบไม่สม่ำเสมอและไม่เจ็บ ในไตรมาสที่ 2 จะสามารถคลำได้จากการทำ bimanual examination เรียกว่า Braxton Hicks ความแรง5-25 มม.ปรอท โดยจะบ่อยขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์โดยจะหดรัดตัวทุก 10-20 นาที บ่อย,แรงและเป็นจังหวะมากขึ้น โดยในช่วงท้ายนี้เมื่อมีการหดรัดตัวของมดลูกจะทำให้รู้สึกไม่สุขสบายและปวด เรียกว่า เจ็บครรภ์เตือน(false labor)

การไหลเวียนเลือดระหว่างมารดาและทารกจะเพิ่มขึ้นจากการขยายตัวของเส้นเลือดตอนอายุครรภ์ 20สัปดาห์ uterine artery จะขนาดโตขึ้นเป็น 2 เท่า Doppler velocity เพิ่มขึ้น 8 เท่า ทำให้เลือดไหลเวียนได้เป็น 4 เท่าของรัศมีเส้นเลือด ตอนใกล้ครบกำหนดเลือดจะไหลเวียน 450-650 มล./นาที

การมีการขยายตัวของเส้นเลือดเป็นผลจากการกระตุ้นของเอสโตรเจน เช่น 17β-estradiol ซึ่งทำให้ uterine artery vasodilate และความต้านทานเส้นเลือดมดลูกลดลง เอสตราไดออล โปรเจสเตอโรน และรีเลกซิน มีส่วนทำให้ความต้านทานเส้นเลือดลดลงเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น

Endothelial shear stream, เอสโตรเจน, PlGF,VEGFเป็น promoter of angiogenesisทำให้เพิ่มการสังเคราะห์ eNOS และผลิตไนตริกออกไซด์ โดย VEGF และ PlGF จะส่งสัญญาณทำให้รกหลั่งรีเซ็บเตอร์ เช่น sFlt-1 ซึ่งการเพิ่มของ sFlt-1ทำให้PlGF และ VEGF ลดลง ซึ่งมีความสำคัญต่อการเกิดPreeclampsia

ปากมดลูก จะนุ่มลงและสีคล้ำขึ้น(cyanosis) ต่อมของปากมดลูกจะมีทั้ง hypertrophy และ hyperplasia ต่อมปากมดลูก(cervical gland) มีการ proliferation (รูปที่ 1) ซึ่งการproliferation ของ columnar cervical gland นี้ทำให้เกิด eversion ซึ่งจะมีลักษณะสีแดงคล้ายกำมะหยี่และเลือดออกง่ายendocervical mucosa cell จะมีการสร้างมูกเหนียว และอุดบริเวณ cervical canal โดยจะมีอิมมูโนโกลบูลินและไซโตไคน์ ซึ่งมีบทบาทในการป้องกันการติดเชื้อเข้าไปในมดลูก ผลของโปรเจสเตอโรน ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงมูกที่ปากมดลูก ทำใหกิดเป็นผลึก(crystallization) หรือ beading คล้าย fern ที่พบในน้ำคร่ำ (รูปที่ 2)ระหว่างตั้งครรภ์ เซลล์ basal ใกล้รอยต่อ squamocolumnar จะมีขนาด รูปร่าง ใหญ่ขึ้น ซึ่งเกิดจากบทบาทของเอสโตรเจน นอกจากนี้การตั้งครรภ์ทำให้ต่อมบริเวณปากลดลูกเกิด hyperplasia และ hypersecretory เรียกว่า Arias-Stella reaction ซึ่งจะต้องแยกจาก atypical glandular cells

รูปที่ 1 แสดง cervical eversion

รูปที่ 2 แสดง arborization หรือ ferning

รังไข่ คอร์ปัสลูเตียมทำงานสูงสุดในช่วงอายุครรภ์ 6-7สัปดาห์ ซึ่งมีหน้าที่สร้างโปรเจสเตอโรน การเกิด decidual reaction เป็นแผ่นปื้น เลือดออกง่าย คล้ายรอยฉีกขาดใหม่ของพังผืด มาจากการกระตุ้นของโปรเจสเตอโรน หากนำมาส่องกล้องจุลทรรศ์จะพบ progestin-stimulated intrauterine endometrial stroma

Relaxin หลั่งจากคอร์ปัสลูเตียม decidua และรก โดยจะหลั่งคล้าย hCG มีผลต่อ parturition, สำคัญต่อการเพิ่มขึ้นของการไหลเวียนเลือดที่ไต, ลด serum osmolarity, เพิ่ม uterine artery compliance

Theca-Lutein Cysts หรือ hyperreactio luteinalis เกิดจากการกระตุ้น physiologic follicle เกินปกติ มักเป็นถุงน้ำสองข้าง ขนาดปานกลางถึงใหญ่มาก สัมพันธ์กับระดับ hCG ที่สูงมากๆ พบบ่อยใน GTD รายที่รกโตเช่น เบาหวาน, anti D alloimmunization, ครรภ์แฝด นอกจากนี้ยังพบในรายที่เป็นไตวายเรื้อรังเนื่องจากการขับ hCG ลดลง หรือในรายที่เป็น hyperthyroidism จากการที่โครงสร้างของ hCG และ TSH คล้ายกัน ทั่วไปจะไม่มีอาการ แต่หากมีเลือดออกเข้าไปด้านในจะทำให้ปวดท้องได้ หรือทำให้เกิดภาวะบุรุษเพศได้ 30% โดยในหญิงตั้งครรภ์จะเกิดศีรษะล้าน ขนดก clitoromegaly ซึ่งสัมพันธ์กับปริมาณ androstenedione และ testosterone ที่สูงมากขึ้น การวินิจฉัยได้จากการอัลตราซาวด์พบ bilateral enlarge ovaries, multiple cysts

ท่อนำไข่ กล้ามเนื้อท่อนำไข่มี hypertrophy และ epithelium ของเยื่อบุผิวภายในแบนราบลง decidual cell อาจพัฒนาขึ้นในstroma ของ endosalpinx

ช่องคลอดและรอบปากช่องคลอด มี Bartholin gland duct cyst ขนาด 1 ซม. มีเส้นเลือดมาหล่อเลี้ยงบริเวณช่องคลอด ทำให้เป็นสีม่วง เรียกว่า Chadwick sign มีการหนาตัวของเยื่อบุผนังช่อง เนื้อเยื่อเกี่ยวพันหลวมลง มีการขยายของกล้ามเนื้อเรียบ(hypertrophy) เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการคลอด, papillae ของเยื่อบุช่องคลอดจะ hypertrophyและมีลักษณะ hobnail, pH ในช่องคลอดอยู่ระหว่าง 3.5-6.0 ซึ่งเกิดจากการเพิ่มกรดแลคติคจากไกลโคเจน ซึ่งสร้างจากLactobacillus acidophilus การตั้งครรภ์เพิ่ม vulvovaginal candidiasis 10-20 เท่า

เต้านม

ในระยะแรกจะมีเต้านมเจ็บคัดและชา หลังจากนั้นเดือนที่ 2 เต้านมจะใหญ่ขึ้น เห็นเส้นเลือดชัดขึ้นที่บริเวณผิวหนัง หัวนมใหญ่ขึ้น ตั้งชัน สีคล้ำมากขึ้นหลังจากนั้น 2-3เดือนแรกเมื่อนวดเต้านมจะมีน้ำสีเหลือง เหนียว เรียกว่า colostrum ออกจากหัวนม ระหว่างนี้ลานหัวนมจะกว้างขึ้นและสีคล้ำขึ้นจากการสะสมของเม็ดสี มีการกระจายของต่อมไขมันซึ่งเห็นเป็นตุ่มนูนเล็ก เรียกว่า Glands of Montgomery การเพิ่มขนาดของเต้านมทำให้เกิด striation ได้ นอกจากนี้การที่เต้านมโตมากเรียกว่า gigantomastia(รูปที่ 3)ถึงขั้นต้องผ่าตัดก็ยังมีแต่พบน้อยมาก ขนาดเต้านมก่อนตั้งครรภ์ไม่สัมพันธ์กับปริมาณการผลิตน้ำนม

รูปที่ 3 Gigantomstia

ผิวหนัง

ผนังน้าท้อง ช่วงกลางของการตั้งครรภ์จะมีสีแดงเป็นเส้นกดลงบนผิวหนังพบได้บริเวณเต้านม ต้นขา เรียกว่า striae gravidarum หรือ stretch marks หลังคลอดจะกลายเป็นสีเงินเป็นแผลเป็น (cicatric) โดยปัจจัยที่เกี่ยวข้องได้แก่ น้ำหนักที่เพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ อายุน้อย ประวัติในครอบครัว โดยไม่ทราบสาเหตุการเกิดและไม่มีการรักษา

ผิวหนังคล้ำ การสะสมของเม็ดสีบริเวณแนวกลางตัวของหน้าท้อง เรียว่า Linea nigra สะสมบริเวณใบหน้า และคอเรียกว่า chloasma หรือ melasma gravidarum หรือ mask of pregnancy หลังคลอดจะจางลงหรือหายไป ซึ่งการทานยาคุมกำเนิดจะทำให้เกิดผิวคล้ำและฝ้าเช่นนี้ได้ สาเหตุการเกิดเชื่อว่าเกิดจากเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน กระตุ้นระดับของ MSHให้สูงขึ้น

การเปลี่ยนแปลงของเส้นเลือด Angioma หรือ vascular spider พบ 2 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวขาว และ10%ของสตรีตั้งครรภ์ผิวดำพบบ่อยบริเวณหน้า คอ อกด้านบน ต้นแขน โดยจะเป็นผิวนูนแดง แตกแขนงออกไปจากตรงกลางคล้ายแมงมุม, Palmar erythema พบ 2 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวขาว และ1 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ผิวดำทั้งสองที่กล่าวมาสัมพันธ์กับเอสโตรเจนที่สูง หายเองได้หลังคลอด

ระบบเมตาบอลิซึม

กระบวนการเมตาบอลิซึมมากขึ้น ในไตรมาสที่ 3 basal metabolic rateจะเพิ่ม 10-20% และจะเพิ่มอีก 10% ในครรภ์แฝด โดย WHO ประเมินพลังงานตลอดการตั้งครรภ์ประมาณ 77,000 kcal หรือ 85 kcal/day, 285 kcal/day,475 kcal/dayในระหว่างไตรมาสที่ 1, 2 และ 3 ตามลำดับ

การเพิ่มของน้ำหนัก สัมพันธ์กับมดลูก ทารก รก เต้านม ปริมาตรเลือดที่มากขึ้น และextravascular extracellular fluidน้ำหนักเฉลี่ยระหว่างตั้งครรภ์จะเพิ่ม 12.5 กิโลกรัม หรือ 27.5 ปอนด์

การเปลี่ยนแปลงของปริมาณน้ำ มีการคั่งของน้ำเพิ่มขึ้น มีการลดลงของ plasma osmolality 10 mOsm/kgตอนครรภ์ครบกำหนดน้ำจากทารก รก และน้ำคร่ำ3.5 ลิตร ปริมาตรเลือดแม่ เต้านมและมดลูก 3 ลิตร รวม 6.5 ลิตร และจากการที่มีน้ำสะสมปริมาณมากทำให้ความดันในเส้นเลือดดำที่บริเวณต่ำกว่ามดลูกสูงขึ้นและทำให้เกิดการอุดตันบางส่วนของ vena cava และเกิดinterstitial colloid osmotic pressure ที่ลดลงน้ำหนักก่อนการตั้งครรภ์และน้ำหนักที่เพิ่มระหว่างตั้งครรภ์สัมพันธ์กับน้ำหนักทารกแรกคลอด

เมตาบอลิซึมของโปรตีน ตอนครบกำหนดทารกและรกหนัก 4 กก. ประกอบด้วยโปรตีน 500 กรัม มดลูก,เต้านม,เลือดมารดา500 กรัม ความเข้มข้นของกรดอะมิโนในทารกสูงกว่ามารดา ซึ่งเกิดจากการควบคุมของรก รกยังมีส่วนในการสังเคราะห์โปรตีน, oxidation, transamination กรดอะมิโนที่ไม่จำเป็น

เมตาบอลิซึมของคาร์โบไฮเดรต ครรภ์ปกติจะเกิด fasting hypoglycemia และ postpandrial hyperglycemia และ hyperinsulinemia การตั้งครรภ์ทำให้เกิดภาวะดื้อต่ออินซูลิน insulin sensitivityในตอนท้ายของการตั้งครรภ์จะต่ำกว่าไม่ตั้งครรภ์ 45-70% กลไกการเกิดการดื้อต่ออินซูลินนี้ไม่แน่ชัด แต่อาจเป็นผลจากเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนPlacental lactogen (growth hormone-like action) ที่สูงขึ้น เพิ่มการสลายไขมัน เพิ่มระดับ free fatty acid เมื่อ free fatty acid สูงขึ้น ทำให้เนื่อเยื่อเพิ่มการดื้อต่ออินซูลิน ในสตรีตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงรวดเร็วจาก postpandrial state (ระดับกลูโคสสูง) เป็น fasting state (ระดับกลูโคสและกรดอะมิโน ต่ำลง) free fatty acids, triglycerides, cholesterol สูงขึ้น มีการเปลี่ยนกลูโคสเป็นไขมัน เรียกว่า accelerated starvationการที่มี fasting prolong ทำให้เกิดคีโตนสูงขึ้น

เมตาบอลิซึมของไขมัน ระดับไขมันไลโพโปรตีน อะโพไลโพโปรตีน เพิ่มขึ้น การมีhyperlipidemiaทำให้เพิ่มการดื้อต่ออินซูลินและกระตุ้นเอสโตรเจนในไตรมาสที่ 1 และ 2 มีการเพิ่มการสังเคราะห์ไขมัน และทานอาหาร ทำให้มีการสะสมไขมันเพิ่มขึ้น ในไตรมาสที่ 3 การสะสมของไขมันลดลง เพิ่ม lipolytic ลด lipoprotein lipase ลดการ uptakeของไตรกลีเซอไรด์เข้าเนื้อเยื่อไขมัน ระยะหลังนี้เป็น catabolismic state จะใช้พลังงานจากไขมัน และสงวนกลูโคสและกรดอะมิโนให้แก่ทารก ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์จะมี hyperlipidemia, triglyceride / cholesterol / VLDL / LDL / HDL เพิ่มขึ้นในไตรมาสที่ 3 แต่หลังคลอดไขมัน ไลโพโปรตีน อะโพไลโพโปรตีน จะลดลง นอกจากนี้ การให้นมบุตรยังช่วยลดระดับไขมันต่างๆเหล่านี้

Leptin สร้างจากเนื้อเยื่อไขมันมีบทบาทในการควบคุม เมตาบอลิซึมของไขมัน และการจ่ายพลังงาน ระดับจะเพิ่มขึ้นสูงสุดในไตรมาสที่ 2 และคงที่ไปจนครบกำหนด โดยจะสูงขึ้น 2 – 4 เท่า การเพิ่มระดับเลพติน ส่วนหนึ่งมาจากน้ำหนักที่เพิ่มขึ้นแต่ส่วนมากสร้างจากรก น้ำหนักรกสัมพันธ์กับระดับเลพติน เลพตินและadiponectin มีส่วนในการเจริญเติบโตของทารกระดับที่ผิดปกติสัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia และ GDM

Ghrelin หลั่งจากกระเพาะอาหารเมื่อหิว ทำงานเลพติน มีผลต่อการปรับสมดุลพลังงานในร่างกาย สามารถสร้างจากรกได้ มีบทบาทในการเจริญเติบโตของทารกและ cell proliferation โดยระดับจะเพิ่มและสูงสุดตอนกลางของการตั้งครรภ์ และจะลดลงจนกระทั่งครรภ์ครบกำหนด นอกจากนี้ Ghrelin ยังลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน เช่น metabolic syndrome และGDM

เกลือแร่และแร่ธาตุ โซเดียมมีค่า 1000 mEq โพแทสเซียมมีค่า 300 mEq สะสมในร่างกาย ถึงแม้ว่าการกรองที่ไตจะเพิ่มขึ้น แต่ระดับโซเดียมและโพแทสเซียมก็ไม่เปลี่ยนแปลง เนื่องจากมี tubular resorption แม้ว่าระดับ total accumulation ของโซเดียมและโพแทสเซียมจะเพิ่มขึ้น แต่ระดับในซีรัมจะลดลงเล็กน้อย เนื่องจากปริมาณพลาสมาเพิ่มปริมาณมาก ฉะนั้นระดับยังคงใกล้เคียงสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์

แคลเซียม ทั้ง ionized และ nonionized จะลดลง พัฒนาการของทารกขึ้นอยู่กับแคลเซียมของมารดา เช่น fetal skeleton ต้องการ 30 กรัมของแคสเซียมเมื่อครบกำหนด โดย 80% สะสมระหว่างไตรมาสที่ 3 ได้จากการดูดกลับที่ลำไส้โดย 1,25-dihydroxyvitamin D3 เพราะฉะนั้นการเสริมแคลเซียมในอาหารอย่างเพียงพอจำเป็นในการป้องกันการขาดแคลเซียมจากมารดา โดยเฉพาะ adolescent pregnancy

แมกนีเซียม ลดลงระหว่างตั้งครรภ์, ฟอสเฟต ไม่เปลี่ยนแปลง

ไอโอดีน ความต้องการเพิ่มขึ้น จากเหตุผลต่าง ๆ ได้แก่ ผลิต thyroxine (T4) เพื่อรักษาให้เป็น euthyroid และขนส่ง ไทรอยด์ฮอร์โมน ไปสู่ทารกในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ ก่อนที่ไทรอยด์ของทารกจะทำงาน, ทารกสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มขึ้นในช่วงหลังของการตั้งครรภ์, ไอโอดีนขับออกทางไต โดยจะเพิ่มการกรองของไอโอไดด์ที่ไต 30-50% ดังนั้นความต้องการไอโอดีนในอาหารจึงสูงขึ้นด้วย

ระบบโลหิตวิทยา

ปริมาตรเลือด หลัง 32-34 สัปดาห์ ปริมาตรเลือดจะเพิ่มขึ้น 40-45% โดยการเพิ่มขึ้นนี้มีหน้าที่สำคัญได้แก่ – ความต้องการเมตาบอลิซึมสูงขึ้นจากมดลูกที่โตขึ้น ระบบหลอดเลือดที่ขยายขนาด

• จัดส่งสารอาหาร แร่ธาตุต่าง ๆ ไป เพื่อให้รกและทารกเติบโตเร็ว การเพิ่ม intravascular volume ช่วยป้องกันการเกิดอันตรายจากการส่งเลือดดำกลับ ในท่านอนหงาย และท่าตรง
• ป้องกันมารดาจากผลที่จะเกิดในระหว่างparturition

รูปที่ 4 การเปลี่ยนแปลงของปริมาตรเลือด และส่วนประกอบของเลือดในสตรีตั้งครรภ์ และหลังคลอด

ปริมาตรเลือดจะเพิ่มตั้งแต่ไตรมาสที่ 1 และเมื่ออายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ปริมาณพลาสมาจะเพิ่ม 15%จากก่อนตั้งครรภ์ (รูปที่ 4) ปริมาตรเลือดจะเพิ่มอย่างรวดเร็วตอนไตรมาสที่ 2 และเพิ่มอย่างช้าๆ ตอนไตรมาสที่ 3 และคงที่ในสัปดาห์ท้ายๆ

ปริมาตรเลือดที่เพิ่มขึ้น เกิดจากการเพิ่มของทั้งพลาสมาและเม็ดเลือดแดง โดยพลาสมาจะเพิ่มมากกว่าเม็ดเลือดแดง เม็ดเลือดแดงจะเพิ่ม 450 มิลลิลิตร ไขกระดูกมีภาวะ moderate erythroid hyperplasia, reticulocyte count เพิ่มขึ้นเล็กน้อย พลาสมาที่สูงขึ้น ทำให้ Hb ลดลงเล็กน้อย ความหนืดของเลือดลดลง Hb ตอนครบกำหนด 12.5 g/dl มี 5% ที่ต่ำกว่า 11.0 g/dl โดยเฉพาะช่วงท้ายของการตั้งครรภ์

เมตาบอลิซึมของเหล็ก ในหญิงทั่วไป เหล็กสะสมในร่างกาย 2.0 – 2.5 g เหล็กในฮีโมโกลบิน หรือไมโอโกลบิน และเหล็กในกระแสเลือด พบเพียง 300 mg ในสตรีอายุน้อย สตรีตั้งครรภ์ต้องการธาตุเหล็ก 1000 mg แบ่งเป็นการเจริญเติบโตของรกและทารก 300 mg ขับถ่าย 200 mg สร้างเม็ดเลือดแดง 500 mg เพื่อให้ได้ 450 ml ในครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ ร่างกายต้องการเหล็ก 6-7 mg/day จึงต้องให้ธาตุเหล็กเสริม หลังจากช่วงกลางของการตั้งครรภ์ ส่วนในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ ความต้องการธาตุเหล็กน้อยในการคลอดทารกปกติ 1 คนจะเสียเลือดเฉลี่ย 500-600 ml การผ่าคลอด หรือการคลอดแฝดทางช่องคลอด จะเสียเลือด 1000 ml

Immunological Functions มีการกดระบบ HMI และ CMIการตั้งครรภ์ช่วงแรก เป็น proinflammatory,ช่วงกลางเป็น anti-inflammatoryและParturition เป็น inflammatory process

T-helper 1 (Th1) & T-cytotoxic (Tc) ถูกกด และ IL-2,interferon-γ, TNF-βต่ำลง เป็นสาเหตุที่โรค autoimmune บางชนิดดีขึ้นในช่วงตั้งครรภ์ เช่น รูมาตอยด์, multiple sclerosis, Hashimoto thyroiditis ซึ่งเป็น Th1-mediated disease หากการกดภูมิของ Th1 ล้มเหลว อาจสัมพันธ์ต่อการเกิด preeclmpsiaการกด Th1 cell ทำให้ Th2 cell เพิ่มขึ้นทำให้เพิ่มการหลั่ง IL 4,6,13

ในมูกปากมดลูก ระดับของ IgA, IgG สูงขึ้น ,IL 1B ซึ่งพบในมูกปากมดลูกและช่องคลอดในระหว่างไตรมาสแรก จะเพิ่ม 10เท่าเมื่อเทียบกับไม่ได้ตั้งครรภ์

Leukocytes ระหว่างการตั้งครรภ์ เม็ดเลือดขาวจะสูง ประมาณ 15,000 /μLในระยะคลอดและหลังคลอดใหม่จะสูงได้ถึง 25,000 /μLหรือมากกว่า อย่างไรก็ตามมักพบเฉลี่ย 14,000-16,000 /μLไตรมาสที่ 3 agranulocyte และ CD8 เพิ่มขึ้น, CD4และ monocyte ลดลง, phenotypeของเม็ดเลือดแดงเปลี่ยนแปลง เกิด upregulationของ adhesion molecule

Inflammatory Markers Leukocyte alkaline phosphatase ซึ่งใช้ในการประเมิน myeloproliferative disorders สูงขึ้นในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ CRP พบสูงขึ้นจนกระทั่งถึงระยะคลอด ESR เพิ่มสูงขึ้น C3 & C4 สูงขึ้นในไตรมาสที่ 2 และ 3 Procalcitonin เพิ่มขึ้นในช่วงท้ายของไตรมาสที่ 3 และใน 2-3 วันแรกหลังคลอด

Coagulation and Fibrinolysis มีการเพิ่มของ clotting factorทุกตัวยกเว้น factor XI, XIII (ตารางที่ 1)

ตารางที่ 1

Clotting time ไม่เปลี่ยนแปลง มีการเพิ่มระดับและอัตราการ generation ของ thrombin ตลอดการตั้งครรภ์ และจะกลับสู่ค่าปกติหลังตั้งครรภ์ 1 ปี

Fibrinogen (factor I) เพิ่มขึ้น 50% จาก 300 mg/dl เป็น 450 mg/dl ในขณะนี้ high-molecular-weight fibrinogen ไม่เปลี่ยนแปลงการตั้งครรภ์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของปัจจัยการแข็งตัวของเลือดต่างๆ ใน coagulation cascade สุดท้ายเป็น fibrin formation ซึ่งหากมี fibrin ที่มากเกิน ก็จะมี fibrinolytic เกิดขึ้น โดย tPAจะเปลี่ยน plasminogen เป็น plasmin ซึ่งทำให้เกิด fibrinolysis และ มีผลิตภัณฑ์ของ fibrin degradation เช่น D-dimer, fibrinolytic activity จะลดลงในหญิงตั้งครรภ์, Plasminogen activator inhibitor type1 (PAI-1) & type2 (PAI-2) เพิ่มขึ้น ทำให้ระบบ fibrinolytic ลดลง plasminogen เพิ่มขึ้น plasmin inhibitor &α2 antiplasminลดลง

เกล็ดเลือดลดลงเล็กน้อยจาก hemodilutional effect ซึ่งจริงๆ แล้ว เกิดจาก platelet consumption ที่สูงขึ้นช่วงกลางของการตั้งครรภ์ มีการผลิต thromboxane A2 ซึ่งทำให้เกิด platelet aggregation เพิ่มขึ้น

Activate protein c (cofactor protein s & factor v) ทำหน้าที่ neutralize procoagulant factor Va, VIIIa ระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิด resistance ต่อ activated protein c เพิ่มขึ้น, protein S ลดลง, factor VIII เพิ่มขึ้น ระหว่างไตรมาสที่ 1 และ 3 protein s ลดลง จาก 2.4 เป็น 1.9 U/ml protein s ลดลงจาก 0.4 เป็น 0.1 U/ml ยาคุมกำเนิดชนิดทาน จะลด free protein s, antithrombin ไม่มีการเปลี่ยนแปลงตลอดการตั้งครรภ์

ม้าม ระยะท้ายของการตั้งครรภ์จะโตขึ้น 50%เมื่อเทียบกับไตรมาสแรก และ โตขึ้น 68% เมื่อเทียบระหว่างไม่ตั้งครรภ์และหลังคลอด อาจเกิดจากการที่การเพิ่มขึ้นของปริมาตรเลือดและ/หรือการที่มีhemodynamic change ต่างๆ โดยถ้าอัลตราซาวด์จะเห็นเป็น homogeneous echoic

หัวใจและหลอดเลือด (CARDIOVASCULAR SYSTEM)

การเปลี่ยนแปลงเริ่มตั้งแต่ 8 สัปดาห์ cardiac output เพิ่มตั้งแต่ 5 สัปดาห์ ความต้านทานหลอดเลือดลดลง อัตราการเต้นหัวใจเพิ่มขึ้น brachial blood pressure¢ral systolic blood pressure ต่ำลงตอนอายุครรภ์ 6-7 สัปดาห์ ชีพจรขณะพักจะเพิ่ม 10ครั้งต่อนาที ระหว่างอายุครรภ์ 10&20 สัปดาห์ ปริมาณพลาสมาและ preload จะเพิ่มขึ้น(รูปที่ 5)

รูปที่ 5

Heart กระบังลมยกสูงขึ้น หัวใจจะเคลื่อนไปทางซ้ายและสูงขึ้น แนวแกนยาวจะหมุนออกไปทางซ้าย apex จะเคลื่อนไปทางซ้ายจากเดิม และทำให้เกิด cardiac silhouette ใหญ่ขึ้นจากเอกซเรย์ (รูปที่ 6) พบ benign pericardial effusion ได้ เกิด cardiomegaly ได้ในระดับปานกลางEKG อาจมี Left axis deviation เล็กน้อย นอกจากนี้ยังทำให้เสียงการเต้นขอหัวใจเปลี่ยนแปลง ดังนี้

รูปที่ 6 การเปลี่ยนแปลงของ CXRของสตรีตั้งครรภ์(ดำ) และไม่ตั้งครรภ์(ฟ้า)

• Splitting first heart sound และเสียงหัวใจดังขึ้น
• ไม่มีการเปลี่ยนแปลงชัดเจนของ aortic & pulmonary ของ second sound
• Third sound ดังขึ้น

Systolic murmur ได้ยินถึง 90% ของสตรีตั้งครรภ์ ซึ่งจะหายไปหลังคลอด, soft diastolic murmur พบได้ 90%, continuous murmur (จากเส้นเลือดเต้านม) พบได้ 10%, จากการเพิ่มของปริมาตรเลือดทำให้หัวใจโตขึ้น ทั้งใน end systolic & end diastolic, ความหนาของผนังหัวใจไม่เปลี่ยนแปลง, EF ไม่เปลี่ยนแปลง, Left ventricular mass ขยายเฉลี่ย 30-35% , cardiac myocyte มี hypertrophy, ventricular function ปกติ, cardiac function ระหว่างตั้งครรภ์เป็นแบบ eudynamic

Cardiac Output (CO) MAPและ vascular resistance จะลดลง ขณะที่ basal metabolic rateและปริมาตรเลือดเพิ่มขึ้นเมื่ออยู่ในท่าตะแคง CO จะเพิ่มขึ้น (รูปที่ 7) ในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ ขณะนอนหงายมดลูกจะกด inferior vena cava และลด CO และ uterine blood flow ลดลงCO ตอนครบกำหนด จะเพิ่มเป็น 1.2L/min (เพิ่ม20%) เมื่ออยู่ในท่าตะแคง และ O2 sat ของทารกจะเพิ่ม 10% เมื่อเทียบกับนอนหงาย, ขณะยืน CO จะต่ำลงเท่ากับตอนไม่ได้ตั้งครรภ์ครรภ์แฝด CO จะเพิ่ม 20% เพราะมีการเพิ่มของ Stroke volume(15%) & Heart rate(3.5%) และขนาดของหัวใจห้องซ้ายตอน end diastolic เพิ่มขึ้นเพราะ preload เพิ่มขึ้น heart rateและinotropic contractility ก็เพิ่มขึ้น แต่ cardiovascular reserve ลดลงในระยะแรกของการคลอด CO เพิ่มปานกลาง และจะเพิ่มขึ้นไปอีกในระยะที่สองของการคลอดและหลังคลอด แต่อย่างไรก็ตามขึ้นอยู่กับการเสียเลือดขณะนั้นด้วย

รูปที่ 7 แสดง cardiac output ในช่วงเวลาต่างๆ

Hemodynamic Function in Late Pregnancy (ตารางที่ 2) สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของ heart rate, stroke และ CO ส่วน systemic vascularและ pulmonary vascular resistance ลดลง PCWPและ CVP ไม่เปลี่ยนแปลง ถึงแม้ CO จะเพิ่ม การตั้งครรภ์ทั่วไปไม่ใช่ high output state ตลอดเวลา

ตารางที่ 2

Circulation & Blood Pressure  brachial artery pressure ในท่านั่งต่ำกว่าท่านอนตะแคง โดยจะต่ำสุดตอน 24-26 สัปดาห์ และจากนั้นจะสูงขึ้น โดย diastolic จะลดมากกว่า systolicส่วนantecubital venous pressure จะไม่เปลี่ยนแปลง ส่วนท่านอนหงาย femoral vein pressure จะขึ้นตอนอายุครรภ์ต้นๆ จาก 8 mmHg เป็น 24 mmHg เมื่อครบกำหนด เมื่อมดลูกมีขนาดใหญ่จะทำให้เกิดการอุดกั้นที่หลอดเลือดดำใน pelvis และ IVC โดยจะกลับมาปกติเมื่อนอนตะแคงหรือหลังคลอดทันที ซึ่งการเปลี่ยนแปลงเหล่านี้ทำให้เกิดการบวม, varicose vein ที่ขาหรือ vulva รวมถึงริดสีดวงและเกิด DVT ได้,10% ของหญิงตั้งครรภ์เมื่อนอนหงายมดลูกจะกด great vessel ทำให้เกิด arterial hypotension เรียกว่า supine hypotension

Renin, Angiotensin II, and Plasma Volume Renin-angiotensin-aldosterone มีบทบาทในการควบคุมความดันผ่าน sodium และ water balance โดยจะเพิ่มในครรภ์ปกติ โดย renin สร้างจากไตแม่และรก และเมื่อเพิ่มสารตั้งต้น renin(angiotensinogen)ซึ่งจะถูกสร้างจากตับแม่และทารก เมื่อผลิตเอสโตรเจน angiotensinogen จะสูงขึ้น ซึ่งเป็นส่วนสำคัญในการควบคุบความดันในไตรมาสแรกการที่เส้นเลือดตอบสนองต่อ angiotensin IIเป็นผลของโปรเจสเตอโรน โดยปกติสตรีตั้งครรภ์จะสูญเสีย vascular refractoriness ต่อangiotensin II ใน 15-30 นาทีหลังรกคลอด การให้โปรเจสเตอโรนทางกล้ามเนื้อในระหว่างการตั้งครรภ์ช่วงท้ายจะช่วยลดrefractoriness

Cardiac Natriuretic Peptides ANPและBNPหลั่งจาก cardiomyocyte โดยจะควบคุมปริมาณเลือดโดยกระตุ้น natriuresis, diuresis, vascular smooth muscle relaxationระดับของBNP และNt pro-BNP มีประโยชน์ในการคัดกรองการกดการทำงานของleft ventricular systolic และการพยากรณ์chronic heart failure ในระหว่างการตั้งครรภ์ ANP & BNP จะไม่เปลี่ยนแปลง BNP จะสูงขึ้นใน severe preeclampsia ส่วน ANP จะเหนี่ยวนำให้เกิดการปรับตัว ทำให้มีการเพิ่ม extracellular fluid และเพิ่ม aldosterone, CNPหลั่งจาก noncardiac tissue มีหน้าที่ในการควบคุมการเจริญของกระดูกในทารก

Prostaglandins มีบทบาทในการควบคุม vascular tone, ความดัน และสมดุลโซเดียมRenal medullary prostaglandin E2 สร้างมากขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ และกลายเป็น natriureticProstacyclin (PGI2) เพิ่มขึ้นในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ ควบคุมความดัน การทำงานของเกล็ดเลือด และสัมพันธ์กับ angiotensin resistance โดยอัตราส่วนของ PGI2 ต่อ thromboxane ในปัสสาวะและเลือดของมารดาจะสัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia

Endothelin1 มีผลต่อการหดตัวของเส้นเลือด ผลิตจาก endothelium และ vascular smooth muscle cell ควบคุม vasomotor tone เฉพาะที่ โดยจะถูกกระตุ้นโดยangiotensin II, arginine vasopressin และthrombin โดย endothelinsจะกระตุ้นการหลั่ง ANP,aldosterone และcatecholaminesรีเซ็บเตอร์ของendothelinพบที่กล้ามเนื้อมดลูก endothelin, amnion,น้ำคร่ำ,decidua และรก การตอบสนองของเส้นเลือดต่อendothelin1 ไม่เปลี่ยนแปลงในครรภ์ปกติ

Nitric Oxide เป็น potent vasodilator หลั่งจาก endothelial cell มีความสำคัญต่อ vascular resistance, เป็นตัวกลางของ placental vascular toneและการพัฒนา (development) ความผิดปกติของ nitric oxide สัมพันธ์กับการเกิด preeclampsia

ระบบทางเดินหายใจ (RESPIRATORY TRACT)

กระบังลมจะสูงขึ้น 4 ซม.subcostal angle จะกว้างขึ้น transverse diameter กว้างขึ้น 2 ซม. เส้นรอบวงช่วงอกเพิ่ม 6 ซม.

รูปที่ 8 แสดงการเปลี่ยนแปลงของปริมาตรปอดในสตรีตั้งครรภ์

Pulmonary Function (รูปที่ 8) Functional residual capacity (FRC) ลดลง 20-30% หรือ 400-700 ml ประกอบด้วยexpiratory reserve volume(ERV)ลด15-20%หรือ200-300mlและresidual volume(RV)ลด 20-25% หรือ 200-400 ml,Inspiratory capacity(IC) เพิ่ม 5-10% หรือ 200-250 ml,Total lung capacity คือ FRC+ICไม่เปลี่ยนแปลงหรือลดลงน้อยกว่า 5%, อัตราการหายใจไม่เปลี่ยนแปลง, tidal volume และresting minute ventilationเพิ่มขึ้น การเพิ่มของminute ventilation เกิดจากปัจจัยหลายอย่าง เช่น การเพิ่มของ respiratory drive จากการกระตุ้นการทำงานของโปรเจสเตอโรน, ERV ต่ำ, มีการ compensate respiratory alkalosis

Peak expiratory flow ratesเพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น lung compliance ไม่มีผลในระหว่างการตั้งครรภ์ airway conductanceเพิ่ม total pulmonary resistanceลดลงซึ่งเป็นผลจากโปรเจสเตอโรนmaximum breathing capacityและ forced หรือtimed vital capacity ไม่เปลี่ยนแปลง pulmonary function ในครรภ์เดี่ยวและครรภ์แฝดพบว่าไม่มีความแตกต่างกัน

Oxygen Delivery ความต้องการออกซิเจนเพิ่มขึ้น จากการเพิ่มของ tidal volume, ความต้องการของ maternal arteriovenous oxygen ลดลง, oxygen consumption เพิ่มขึ้น 20% และสูงขึ้นอีก 10% ในครรภ์แฝด ในระหว่างคลอด oxygen consumption เพิ่มขึ้น 40-60%

Acid–Base Equilibrium ช่วงแรกมีการเพิ่มความต้องการในการหายใจ หรือ physiologic dyspnea เป็นผลจากการเพิ่ม tidal volume และ PCO2ต่ำลง ทำให้เกิด paradoxical dyspneaการเปลี่ยนแปลงนี้เป็นผลจากโปรเจสเตอโรนเป็นส่วนใหญ่ การชดเชยโดยการทำให้เกิด respiratory alkalosis ระดับ Bicarb. จะลดจาก 26 เหลือ 22 mmol/Lซึ่งทำให้ pH ในเลือดเพิ่มขึ้นเล็กน้อย มีผลทำให้ oxygen dissociation curve ขยับไปทางซ้ายเรียกว่า Bohr effectโดย pH ที่เพิ่มขึ้นเล็กน้อยจะกระตุ้นให้เพิ่ม2,3-diphosphoglycerate ในเม็ดเลือดแดงมารดาทำให้ oxygen dissociation curve ขยับไปทางขวาเพื่อเพิ่มการปล่อยออกซิเจนแก่ทารก

ระบบทางเดินปัสสาวะ (URINARY SYSTEM)

ไต ขนาดโตขึ้น 1.5 ซม.(ตารางที่ 3) GFRและrenal plasma flow เพิ่มขึ้นในช่วงแรกของการตั้งครรภ์ สาเหตุมาจาก 2 ปัจจัยคือ 1.ปริมาตรเลือดมากขึ้น เกิด hemodilutional ทำให้ความเข้มข้นของโปรตีนและ oncotic pressure ใน glomerular microcirculation ลดลง 2.Renal plasma flow เพิ่ม80% ก่อนระยะท้ายของไตรมาสแรก

ตารางที่ 3 แสดงการเปลี่ยนแปลงที่ไตในสตรีตั้งครรภ์

GFR จะเพิ่มขึ้นไปจนครรภ์ครบกำหนด แม้ว่าrenal plasma flowจะลดลงในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ และจากการเพิ่ม GFR นี้เป็นผลให้ 60%ของสตรีมีปัสสาวะบ่อยในช่วงตั้งครรภ์ หลังคลอด 1 วัน GFR จะมากขึ้นจากการลดลงของ glomerular capillary oncotic pressureและผลจาก gestational hypervolemia และhemodilution

Relaxin มีความสำคัญในการเพิ่ม GFR และ renal blood flow, เพิ่ม endothelin และ nitric oxideใน renal circulation ทำให้เกิด renal vasodilate และลดrenal afferent &efferent arteriolar resistance ทำให้เพิ่ม GFR และ renal blood flow นอกจากนี้ยังเพิ่ม vascular gelatinaseactivityทำให้ renal vasodilateและ glomerular hyperinfiltration ลด myogenic reactivity ของ small renal artery blood pressure และท่าทางของมารดามีผลต่อ renal function

Creatinine ลดจาก 0.7 เป็น 0.5 mg/dl ถ้ามากกว่า 0.9 mg/dl อาจจะมีโรคประจำตัวเป็นโรคไต CrCl เพิ่ม 30%จาก 100-115ml/minในช่วงไม่ตั้งครรภ์

Glucosuria พบได้ในครรภ์ปกติ แต่อย่างไรก็ตามควรได้รับการสืบค้นเพิ่มเติม Hematuria พบได้จากการเจือปนในระหว่างเก็บสิ่งส่งตรวจ จากโรคทางเดินปัสสาวะ จากอุบัติเหตุต่อกระเพาะปัสสาวะหรือท่อปัสสาวะหรือในระหว่างคลอด Proteinuria ในระหว่างการตั้งครรภ์ตะมีการกรองที่ไตเพิ่มขึ้น การดูดซึมกลับที่ tubule ลดลง ทำให้โปรตีนถูกขับออกมาได้ แต่น้อยกว่า 300 mg/dl เฉลี่ย 115 mg/dl โดยอัลบูมินจะถูกขับออกมา 5-30 mg/day อย่างไรก็ตาม proteinuria จะสูงสุดในช่วงหลังของการตั้งครรภ์

ท่อไต (Ureters) เมื่อมดลูกโตมากขึ้น จะดันท่อไตให้เคลื่อนไปทางด้านข้างและกดท่อไตที่บริเวณ pelvic brim ทำให้เพิ่ม intraurethral tone ทำให้ท่อไตขยาย โดยด้านขวาจะโตกว่าซ้าย 86% ซึ่งเป็นผลจากการเกิด dextrorotation ของมดลูก ไปกดท่อไตด้านขวา โปรเจสเตอโรนมีส่วนทำให้ท่อไตขยาย

กระเพาะปัสสาวะ (Bladder) ก่อน12 สัปดาห์การเปลี่ยนแปลงค่อนข้างน้อย จากนั้นเมื่อมดลูกโตขึ้น จะเกิด hyperemia ที่อวัยวะในอุ้งเชิงกรานและ hyperplasia ที่กล้ามเนื้อกระเพาะปัสสาวะ trigone จะยกสูงขึ้นและหนาขึ้นที่ด้านหลังหรือ intraureteric margin เมื่อการตั้งครรภ์ดำเนินไป ความลึกและกว้างของ trigone จะมากขึ้น ไม่มีการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุผิว ความดันในกระเพาะปัสสาวะเพิ่มจาก 8 cmH2Oในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เป็น 20 cmH2Oในตอนครรภ์ครบกำหนด absolute และ functional urethral lengths เพิ่ม 6.7 และ 4.8 mmตามลำดับ maximal intraurethral pressure เพิ่มจาก 70 เป็น 93 cmH2O ครึ่งหนึ่งของสตรีตั้งครรภ์จะมี urinary incontinence ในไตรมาสที่ 3

ระบบทางเดินอาหาร (GASTROINTESTINAL TRACT)

เหงือกจะมีเลือดคั่ง นุ่มเรียกว่า epulisเป็นสาเหตุให้เลือดออกง่าย(pregnancy gingivitis) หายเองหลังคลอด การตั้งครรภ์ไม่ได้กระตุ้นให้ฟันผุ, กระเพาะอาหาร ลำไส้ จะถูกมดลูกดันให้เปลี่ยนที่ ไส้ติ่งจะถูกดันขึ้นบนและออกข้าง บางทีจะอยู่ที่ Right flank, Heart burn เกิดจากการย้อนกลับของกรดในกระเพาะอาหารขึ้นสู่หลอดอาหารส่วนล่างซึ่งหูรูดด้านล่างหย่อน นอกจากนี้ยังเกิดจากการที่ความดันในหลอดอาหารต่ำกว่าในกระเพาะอาหาร เกิด peristalsis ลดลงทั้งความเร็วและความแรงgastric emptying time ไม่เปลี่ยนแปลง ริดสีดวงทวาร พบได้บ่อย เกิดจากการที่มีท้องผูก ความดันในหลอดเลือดดำที่ระดับต่ำกว่ามดลูกสูงขึ้น

ตับ ขนาดและลักษณะทางจุลวิทยาไม่เปลี่ยนแปลง Hepatic arterialและ portal venous blood flowสูงขึ้น, ALP เพิ่มขึ้น 2 เท่า, AST / ALT / GGT / bilirubin ลดลง, serum albumin ลดลงในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์, total albumin เพิ่มขึ้น, serum globulin เพิ่มขึ้นเล็กน้อย, Leucine aminopeptidase (proteolytic liver enzyme)เพิ่มขึ้น ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิด transient diabetes insipidus

ถุงน้ำดี การหดรัดตัวลดลง เป็นผลจากโปรเจสเตอโรน จากการยับยั้งการกระตุ้น cholecystokinin-mediated smooth muscle stimulation ซึ่งควบคุมการหดตัวของถุงน้ำดี ทำให้เพิ่มstasis และ bile cholesterol saturation ทำให้เกิดเป็นนิ่วในถุงน้ำดีใน multiparous นอกจากนี้ทำให้เกิด intrahepatic cholestasis และ pruritus gravidarum

ระบบต่อมไร้ท่อ (ENDOCRINE SYSTEM)

ต่อมใต้สมอง ขนาดเพิ่มขึ้น 135% โดยอาจกด optic chiasma ทำให้ visual field แคบลง แต่พบน้อยมาก การที่ต่อมใต้สมองใหญ่เกิดจากการกระตุ้นของเอสโตรเจนทำให้เกิด hypertrophy และ hyperplasia ของ lactotroph, prolactin สูงขึ้น, Gonadotrophs ต่ำลง, corticotrophs และ thyrotrophs คงที่,Somatotrophs ลดลง, ต่อมใต้สมองโตได้สูงสุด 12 มม.หลังคลอดวันแรกและจะลดขนาดลงจนเป็นปกติ 6สัปดาห์หลังคลอด, pituitary prolactinomas ไม่เพิ่มขนาดระหว่างตั้งครรภ์ แต่หากเป็น macroadenoma(≥10 mm)ก่อนตั้งครรภ์ อาจทำให้ก้อนโตขึ้นได้, ต่อมใต้สมองไม่จำเป็นต่อการตั้งครรภ์

Growth Hormone ในไตรมาสแรกระดับจะเท่ากับช่วงที่ไม่ตั้งครรภ์ ตอน 8 สัปดาห์จะเริ่มหลั่งจากรก ตอน17 สัปดาห์ รกเป็นแหล่งหลักในการสร้างโดยจะเพิ่มขึ้นช้าๆและคงที่ตอน 28 สัปดาห์และจะสูงสุดในน้ำคร่ำตอนอายุครรภ์ 14-15 สัปดาห์และค่อยๆลดลงจนกลับสู่ปกติตอนอายุครรภ์ 36 สัปดาห์

Placental growth hormone หลั่งจาก syncytiotrophoblastเป็น non pulsatile มีบทบาทในการเจริญเติบโตของทารก และการ develop preeclampsia มีผลต่อการดื้ออินซูลินหลังจากช่วงกลางการตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับน้ำหนักแรกเกิด แต่ไม่เกี่ยวข้องกับ IUGRและ uterine artery resistance และถึงแม้ไม่มีฮอร์โมนนี้ ทารกก็ยังสามารถโตได้ซึ่งอาจเป็นผลจาก placental lactogenหรือ somatolactogen อื่นๆ

Prolactin เพิ่มขึ้นตลอดการตั้งครรภ์ โดยสูงเป็น 10 เท่าเมื่อครบกำหนด และจะลดลงหลังคลอดบุตร ในช่วงแรกของการให้นมบุตร prolactin จะหลั่งออกมาเป็นระยะจากการดูดของทารก เอสโตรเจนจะเพิ่ม anterior pituitary lactotrophs และกระตุ้นให้หลั่ง prolactin, Thyroid-releasing hormone และ Serotonin กระตุ้นให้หลั่ง prolactin, dopamine (prolactin-inhibiting factor) จะยับยั้งการหลั่ง prolactin,พบได้ในน้ำคร่ำได้สูงถึง 10,000 ng/ml ตอน20-26 สัปดาห์ และจะลดลงต่ำสุดตอน 34 สัปดาห์

Oxytocin and Antidiuretic Hormone หลั่งจากต่อมใต้สมองส่วนหลัง oxytocinมีบทบาทใน parturitionและlactation,Antidiuretic Hormone(vasopressin) ไม่เปลี่ยนแปลง

ต่อมไทรอยด์ การสร้างไทรอยด์ฮอร์โมนเพิ่มขึ้น 40-100% ต่อมไทรอยด์โตขึ้นจาก glandular hyperplasia และการหล่อเลี้ยงจากเส้นเลือดที่มากขึ้น ปริมาตรไทรอยด์เพิ่มขึ้นจาก12ml(ไตรมาสที่ 1) เป็น 15 ml ตอนคลอด(รูปที่ 9)ช่วงต้นของไตรมาสที่ 1thyroxine-binding globulin(TBG) เพิ่มขึ้นและจะเพิ่มสูงสุดหรือเป็น 2 เท่าตอนอายุครรภ์ 20 สัปดาห์และสูงไปตลอดการตั้งครรภ์ ซึ่งการเพิ่มนี้เป็นผลจากการกระตุ้นของเอสโตรเจน การที่TBG เพิ่มจะเพิ่ม total serum thyroxine (T4)และ triiodothyronine (T3)แต่ไม่มีผลต่อ serum free T4 และ T3, total serum T4 จะเพิ่มขึ้นตั้งแต่6-9สัปดาห์ และคงที่ตอน 18 สัปดาห์, maternal thyroxine สามารถผ่านรกได้ในปริมาณเล็กน้อย เพื่อให้ thyroid function ของทารกเป็นปกติ ต่อมไทรอยด์ของทารก สามารถ concentrate iodine ตั้งแต่ 10-12 สัปดาห์ สามารถสังเคราะห์ได้เองตอน 20สัปดาห์ Thyrotropin-releasing hormone (TRH) หลั่งจาก hypothalamus และกระตุ้น thyrotrope cells ของ anterior pituitary เพื่อหลั่งthyroid-stimulating hormone (TSH) or thyrotropin, TRH ไม่เปลี่ยนแปลง สามารถผ่านรกได้และกระตุ้นต่อมใต้สมองทารกให้หลั่งthyrotropin,TSH และ hCG มีalpha subunitที่เหมือนกัน เป็นผลให้โครงสร้างคล้ายกัน hCG สามารถออกฤทธิ์ต่อ thyrotropic ได้ การที่มี hCG สูงก็กระตุ้นการทำงานของไทรอยด์ได้, thyrotropin ลดลงในสตรีตั้งครรภ์ 80%, Basal metabolic rate เพิ่ม 25%ระหว่างตั้งครรภ์, ในสตรีที่ขาดไอโอดีนจะทำให้ thyroxine ต่ำและ TSHสูง

รูปที่ 9 แสดงระดับไทรอยด์ฮอร์โมนในมารดาและทารกที่อายุครรภ์ต่างๆ

Parathyroid Glands ควบคุมระดับแคลเซียม แมกนีเซียม ฟอสเฟต พาราไทรอยด์ฮอร์โมน วิตามินดี และแคลซิโทนิน แคลเซียมมีความต้องการสำหรับ fetal growth และ lactation

Parathyroid Hormone (PTH) การลดลงของแคลเซียมและแมกนีเซียม จะกระตุ้นการหลั่งของ PTH, PTH จะเพิ่ม bone resorption, intestinal absorption, kidney reabsorption เพื่อเพิ่มextracellular fluid calcium และลด phosphate, fetal skeletonต้องการแคลเซียม 30 g, แคลเซียมจะถูกดูดกลับมากขึ้นจนถึง 400 mg/dayตอนไตรมาสที่ 3 และ 1,25 dihydroxyvitamin D จะสูงขึ้น PTH จะลดลงในช่วงไตรมาสที่ 1 และสูงขึ้นในช่วงหลัง การเพิ่มการผลิตของ วิตามิน D เกิดจากรกสร้าง PTH และ PTH related protein (PTH-rP)

Calcitonin จะออกฤทธิ์ตรงข้าม PTH และวิตามิน D มีหน้าที่ปกป้อง maternal skeletal calcification ในช่วงที่มี calcium stress ซึ่งพบในขณะตั้งครรภ์ และให้นมบุตร C-cell จะหลั่ง calcitonin, มาจาก neural crest และอยู่ใน predominant ใน perifollicular area ของต่อมไทรอยด์ แคลเซียมและแมกนีเซียมที่สูงขึ้น จะเพิ่มการสังเคราะห์ และหลั่ง calcitonin, gastric hormone และการทานอาหารจะเพิ่มระดับ calcitonin

Adrenal Glands

Cortisolเพิ่มขึ้น, glucocorticoid ไม่เพิ่ม, metabolic clearance ของ cortisol ต่ำลง, ในช่วงต้นของการตั้งครรภ์ ACTH จะลดลง เมื่อตั้งครรภ์ไปเรื่อย ๆ ACTH และ free cortisol จะกลับเพิ่มขึ้น (รูปที่ 10)

รูปที่ 10 แสดงระดับการเพิ่มของserum cortisol (น้ำเงิน)และ adrenocorticotropic hormone(ACTH) (แดง) ในการตั้งครรภ์ปกติ

Aldosterone ตอน 15 สัปดาห์ adrenal gland หลั่ง aldosterone (mineralocorticoid),ในไตรมาสที่ 3 จะหลั่ง 1mg/day การจำกัดการกิน Na จะทำให้ aldosterone หลั่งมากขึ้น, ระดับ renin และ angiotensin II เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ aldosterone มีบทบาทต่อ trophoblast growth และขนาดรก

Deoxycorticosterone เพิ่มขึ้น 15 เท่า ตอนครรภ์ครบกำหนด สร้างจากไต จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน

Androgens เพิ่ม androgenic activity, androstenedione และ testosterone เพิ่มขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ เปลี่ยนเป็น estradiol ในรก แต่การเพิ่มของ sex hormone binding globulin จะทำให้ clearance ของ testosterone ช้าลง แม้ว่าระดับ testosterone จะพบสูงมากในเลือดมารดา แต่จะไม่พบในสายสะดือ เป็นผลจากการที่ trophoblast เปลี่ยน testosteroneเป็น 17β– estradiol, DHEAS จะลดลง ซึ่งเป็นผลมาจากการเพิ่ม metabolic clearance ของ hepatic 16β- hydroxylation และรกเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจน

กล้ามเนื้อและกระดูก (MUSCULOSKELETAL SYSTEM)

ทำให้เกิด lordosis มากขึ้น ข้อ sacroiliac, sacrococcygeal และ pubic เพิ่มการขยับในช่วงตั้งครรภ์ แม้ว่าในการคลอด จะทำให้มีการแยกของ symphyseal ได้ แต่หากแยกมากกว่า 1 ซม.จะทำให้ปวดได้ หากการปวด, ชา, อ่อนแรง ของแขน เกิดขึ้นได้ ความแข็งแรงของข้อ จะเริ่มทันทีหลังคลอด โดยจะปกติใน 3-5 เดือน และขนาดของอุ้งเชิงกรานจะเป็นปกติ 3 เดือนหลังคลอด

ระบบประสาท(CENTRAL NERVOUS SYSTEM)

Memoryมักมีปัญหาเรื่อง attention, concentration, memory ตลอดการตั้งครรภ์ และหลังคลอดช่วงแรก โดยจะหายอย่างรวดเร็วหลังคลอดAttention, memory จะดีขึ้น ในรายที่เป็น preeclampsia ที่ได้รับแมกนีเซียมซัลเฟต การไหลเวียนเลือดใน middle & posterior cerebral artery ลดลงในช่วงหลังของการตั้งครรภ์

Eyesความดันลูกตาลดลง corneal sensitivity ลดลง corneal thickness เพิ่มขึ้นเล็กน้อย, brownish-red opacity ที่ผิวด้านหลังของ corneal จะมีมาก, มีการสูญเสีย accommodation แบบชั่วคราว, visual function ปกติ

Sleepจะเริ่มหลับยากตั้งแต่ 12 สัปดาห์ ไปจนถึงหลังคลอด 2 เดือน, ตื่นบ่อย, จำนวนชั่วโมงในการนอนน้อย, ลดประสิทธิภาพในการนอน

ความถี่และระยะเวลาในการหยุดหายใจ ในหญิงตั้งครรภ์ จะน้อยกว่า เมื่อเทียบกับหลังคลอด นอนหงายจะทำให้ออกซิเจนต่ำลง เมื่อเกิดการขัดจังหวะการนอนในช่วงหลังคลอด จะทำให้เกิด postpartum blue และ depression ได้

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham L, Bloom, et.al. Williams Obstetrics. 24 ed. United State of America: McGraw-Hill Education; 2014
2. ธีระทองสง, ed. สูติศาสตร์. ฉบับเรียบเรียงครั้งที่ 5 ed. 2012, พี.บี.ฟอเรน บุ๊คส์ เซนเตอร์. : กรุงเทพมหานคร.

Embryogenesis and Fetal Morphological Development

พ.ญ. ชลรส เจริญรัตน์
อาจารย์ที่ปรึกษา พ.ญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

Embryonic period(1)

ช่วง embryonic period ถือเป็นช่วงเวลาสำคัญของ organogenesisซึ่งจะอยู่ในช่วงสัปดาห์ที่ 3 ถึงสัปดาห์ที่ 8 หลังจากมีการ ovulation และ fertilization และในช่วงนี้แต่ละ germ cell layer จะพัฒนาเป็นอวัยวะต่างๆ

Derivatives of the ectodermal germ layer

เมื่อจบสัปดาห์ที่ 3 จะมีการยกตัวของ neural plate กลายเป็น neural folds ตำแหน่งตรงกลางว่า neural grooveและมา fuse กันตรงกลางกลายเป็น neural tubeทำให้CNS มีลักษณะจะเป็น close tubular structureส่วน anterior neuroporesจะปิดใน day 25 ส่วน posterior neuroporeจะปิดในday 28หลังจากนั้นจะมี neural crest migration ไปยัง underlying mesenchyme ส่วนของectoderm germ layer จะกลายเป็น central nervous system, peripheral nervous system, sensory epithelium ของ ear, nose , eye และ epidermis นอกจากนี้ยังกลายเป็น sebaceous gland, mammary gland, pituitary gland และ enamel ของฟัน

Derivatives of the mesodermal germ layer

จะมีการหนาตัวขึ้นของ mesoderm ส่วนใกล้ midline เรียกว่า Paraxial mesoderm ซึ่งจะกลายเป็น neuromeresและ somite ในภายหลัง ส่วน mesoderm ด้าน lateral จะยังคงบางอยู่และไปคลุม amnion (Parietal mesoderm layer) และ yolk sac (Visceral mesoderm layer) ระหว่าง Paraxial mesoderm และ visceral mesoderm เชื่อมกันด้วย intermediate mesoderm ซึ่งสุดท้าย develop เป็น urogenital structure

Somite คู่แรกจะพบที่ occipital region ในวันที่ 20 ของ development ภายหลังจะกลายเป็น axial skeleton,myotome (muscle tissue), sclerotome(cartilage and bone), dermatome (dermis)

Parietal mesoderm ร่วมกับ ectoderm จะ form ร่วมกันเป็น ventral body wall ส่วน visceral mesoderm ร่วมกับ endoderm จะform เป็น wall ของ gut tube

ในสัปดาห์ที่ 3 First blood island จะพบที่ mesoderm รอบๆ wall of yolk sac induced ให้เกิด hemangioblastซึ่งเป็น precursor สำหรับ vessel and blood transformation อย่างไรก็ตาม definite hematopoietic stem cells สร้างมาจาก mesoderm ที่ตำแหน่ง aorta-gonad-mesonephros region (AGM) ซึ่ง cell เหล่านี้จะไปรวมตัวที่ liver ทำให้ liver กลายเป็น hematopoietic organ หลักในช่วง 2-7 เดือนแรก

Derivatives of the endodermal germ layer

Endodermal germ layer จะพัฒนาเป็น epithelial lining ของ GI tract, respiratory tract, tympanic cavity, auditory tube และ urinary bladder นอกจากนี้ยัง form เป็น parenchyma ของ thyroid , parathyroid, liver และ pancreasในการพัฒนาของ embryo จะมี cephalocaudal growth ร่วมกับ lateral body wall folds จะมา fuse กัน (ยกเว้นส่วน umbilical region ) developed gut tube ส่วน amnionจะถูกดึงไปทางด้าน ventral ทำให้ embryo lie in the amniotic

หน้าที่ yolk sac คือเป็น nutritive organ ในช่วง earliest stage of development , first blood island นอกจากนี้ยัง provide germ cell ที่อยู่บริเวณ posterior wall ซึ่งสุดท้าย migrate มาที่ gonad เพื่อกลายเป็น eggs และ sperm

(ที่มา: Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014, p. 131)

Fetal period

Fetal organ system development

Amniotic fluid formation(2)

ในช่วง early pregnancy amniotic fluid มาจาก Ultrafiltrateของ maternal plasma ส่วนในช่วง second trimester มาจาก fetal plasma ที่ diffuse ออกมาผ่าน fetal skin แต่หลังจากที่มี cornification ของ fetal skin ที่ GA 20 week amniotic fluid ส่วนใหญ่มาจาก fetal urine โดย Fetal kidney เริ่มสร้าง urine ที่ GA 12 week โดยปริมาณน้ำคร่ำจะเพิ่มขึ้นเรื่อยๆตามอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น และเพิ่มขึ้นสูงสุดที่อายุครรภ์ 34-36 สัปดาห์

Cardiovascular system(3)

(ที่มา: Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014, p. 155)

ในสัปดาห์ที่ 3 Endocardial tubes ทั้งสองข้างจะมา fuse กันเพื่อสร้าง heart tube Heart beat จะเริ่มมีใน day 22-23 , Blood flow จะเริ่มมีในระหว่างสัปดาห์ที่ 4 ซึ่งสามารถเห็นได้จาก ultrasound, Partitioning of primordial heart จะเริ่มที่ กลางสัปดาห์ที่ 4 และเสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 8(3)ซึ่งระบบ fetal circulation จะเป็นดังภาพ(2)

โดยในภาวะหลังคลอด เนื่องจาก left atrium มี pressure มากขึ้น ดังนั้น valve of foramen ovaleจึงไปปิดของ foramen ovale กลายเป็น oval fossa แบบ functional มีการ constrict ของ ductusvenosusภายใน 10-96 ชั่วโมง และมี anatomy closure ภายใน 2-3 สัปดาห์หลังคลอด กลายเป็น ligamentumvenosumส่วน hypogastric artery จะกลายเป็น umbilical ligament หลังคลอด 3-4 วัน ส่วน umbilical vein ที่ยังอยู่ในท้องทารกจะกลายเป็น ligamentumteres

Hematologic development(2)

Hemopoiesisในช่วงแรกเกิดที่ yolk sac ต่อมาคือ liver และ bone marrow ตามลำดับ ซึ่งในช่วงแรกเม็ดเลือดแดงจะมี nucleus และมีขนาดใหญ่ แต่จะมีอายุสั้น เมื่อ GA มากขึ้น ขนาดของเม็ดเลือดแดงจะลดลงและ nucleus จะหายไป และมีอายุนานขึ้น hemoglobin content เพิ่มขึ้น ซึ่งกระบวนการ hemopoiesisถูกควบคุมโดย fetal erythropoietin ซึ่งแหล่งหลักในช่วงแรกมาจาก liver จนกว่าไตของเด็กจะสร้างขึ้นเอง

ในเด็กแรกเกิด ระดับของ factor II, VII, IX ,X, XI จะมีเพียง 50% ของ level ในผู้ใหญ่ และอาจมีระดับลดลงอีกใน 2-3 วันหลังคลอด ดังนั้นจึงมีความจำเป็นต้องให้ vitamin K ในเด็กแรกเกิด เพื่อป้องกันภาวะ newborn hemorrhage

ในช่วง fetus Hbส่วนใหญ่จะเป็นชนิด Hb F ซึ่งจะเริ่มลดลงในช่วงสัปดาห์ท้ายๆของการตั้งครรภ์ โดยเมื่อครบกำหนดคลอด ประมาณ 1/3 ของ Hbเป็นชนิด HbFและจะมีสัดส่วนที่ลดลงจนมีสัดส่วน HbFเท่ากับผู้ใหญ่ที่ 6-12 เดือน

Immunology

มี evidence ว่า fetal immunological competence เริ่มที่ GA 13 week โดย maternal IgGจะเริ่ม transport ไปหา fetus ที่ GA 16 week และเพิ่มขึ้นเรื่อยๆ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง 4 สัปดาห์สุดท้ายของการตั้งครรภ์ ส่วนในทารกนั้น ถ้าหากมีภาวะ congenital infection fetus จะมีการสร้าง IgMขึ้นมาเพื่อตอบสนอง Level IgGและ IgMของ newborn จะเท่ากับ level ในผู้ใหญ่ที่อายุ 3 ปี และ 9 เดือนตามลำดับ

Fetal B lymphocyte พบใน fetal liver ที่ GA 9 weeks และพบใน blood และ spleen ที่ GA 12 weeks ส่วน T lymphocyte จะออกมาจาก Thymus gland ที่GA14 weeks

Skull (1, 2, 4)

ประกอบด้วย 2 frontal bones, 2 parietal bones, 2 temporal bones, upper portion of the occipital bone และ wing of the sphenoid แต่ละส่วนเชื่อมกันด้วย sutures (membranous spaces) มีความสำคัญในกระบวนการ moildingหาก ตำแหน่ง suture นั้นมี bone เชื่อมกันมากกว่า 2 ชิ้น จะเรียกว่า fontanellesซึ่งมี 2 ตำแหน่งคือ anterior และ posteriorซึ่งส่วนใหญ่ anterior fontanelleปิดที่อายุ 18 เดือน และ posterior fontanelleปิดที่อายุ 1-2 เดือนหลังคลอด

เมื่อวัดparameter ต่างๆของ newborn พบว่า greatest transverse diameter คือ biparietal (9.5 cm) , greatest longitudinal diameter คือ occipitomental (12.5 cm) , greatest circumference จะวัดจาก occipitofrontal diameter ส่วน smallest circumference จะวัดจาก suboccipitobregmatic diameter

Central nervous system and spinal cord(1, 2)

เมื่อมีการสร้าง neural fold ส่วน cranial neuroporeจะปิดในวันที่ 25 ของ development ส่วน caudal neuroporeจะปิดในอีก 3 วันถัดมาซึ่งส่วน cephalic end ของ neural tube จะพัฒนาเป็น primary brain vesicle (prosencephalon, mesencephalon และ rhombencephalon) พอในสัปดาห์ที่ 5 ส่วน prosencephalonจะแบ่งเป็น telencephalon (primitive cerebral hemispheres) และ diencephalon และ rhombencephalonจะแบ่งเป็น metencephalon (pons and cerebellum) และ myelencephalonเรียกโดยรวมว่าเป็น secondary brain vesicle

Neuronal proliferation and migration จะเสร็จสิ้นที่อายุครรภ์ 20-24 weeksคือมี Gyri formation and proliferation, differentiation and migration of cellular elements

Myelination ของ ventral roots ของ cerebrospinal nerves และ brainstem เริ่มที่อายุครรภ์ประมาณ 6 เดือน (midgestation) จนถึง 1 ปีแรกหลังคลอด

ในช่วง embryo อายุครรภ์ประมาณ 3 เดือน spinal cord จะยาวตลอด vertebral column แต่เมื่ออายุครรภ์มากขึ้น vertebral column และ duraจะยาวเร็วกว่า neural tube โดยที่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์ จะอยู่ที่ระดับ S1 และ เมื่อคลอดจะอยู่ที่ระดับ L3ส่วน duraจะยาวไปถึง coccygeal level

Gastrointestinal system(1, 2)

การกลืนจะเริ่มที่อายุครรภ์ 10-12 weeks ซึ่งเป็นช่วงเวลาเดียวกันที่ small intestine เริ่มมี peristalsis

Liver : Liver primordiumจะเริ่มปรากฎในกลางสัปดาห์ที่ 3 มาจาก endodermal epithelial จาก foregut ซึ่งหน้าที่สำคัญได้แก่ hematopoietic function (10th week) ,bile formation (12th week) และ cholesterol synthesis Serum liver enzymeจะเพิ่มขึ้นตามอายุครรภ์ที่เพิ่มขึ้น แต่อย่างไรก็ตามความสามารถในการ conjugated bilirubin ยังคงทำได้น้อย ซึ่งส่วนใหญ่ของ unconjugated bilirubin จะถูก excrete ไปยัง amniotic fluid หลังอายุครรภ์ 12 สัปดาห์

Pancreas : สามารถพบ glucagon และ insulin ที่ fetal pancreas ที่อายุครรภ์ 8 และ 9 สัปดาห์ตามลำดับ และสามารถพบ insulin in fetal plasma ที่อายุครรภ์ 12 สัปดาห์enzyme จาก pancreaseส่วนใหญ่สามารถพบได้ที่อายุครรภ์ 16 weeks

Urinary system(2, 3)

ใน embryo จะมีการพัฒนาของไต 3 ชุด ได้แก่ pronephros (nonfunctionและ involute at 2nd week), mesonephros (เริ่มพบที่ late 4th week มี glomeruli และ tubules function สร้าง urine ที่ 5th week และหายไปที่ 12th week) และ permanent kidney ที่เรียกว่า metanephros

Metanephrosซึ่งประกอบด้วย ureteric bud และ nephrogenicblastemaเริ่มพัฒนาในสัปดาห์ที่ 5 และ function ใน 4 week ต่อมาโดยช่วง 10th -18th week จำนวนของ glomeruli จนเพิ่มขึ้นเรื่อยๆจนถึง 36 สัปดาห์ the loop of Henle เริ่มทำงานที่ GA 14th week

Kidney และ ureter พัฒนามาจาก intermediate mesoderm Bladder ส่วนใหญ่จะพัฒนามาจาก urogenital sinus ยกเว้นบริเวณ trigoneซึ่งมาจาก caudal end ของ mesonephric ducts ในช่วงแรก bladder จะเชื่อมกับ allantois แล้วภายหลังจะconstrict กลายเป็น urachus (ยาวตั้งแต่ apex of bladder ถึง umbilicus) ใน adult จะเรียกว่า median umbilical ligamentUrethra พัฒนามาจาก urogenital sinus เช่นกัน

Fetal kidney สามารถสร้าง urine ได้ที่ GA 12 weeks มีความสำคัญคือ control amniotic composition และvolume

Lung development (2, 5)

มี 5 stages ได้แก่

1. Embryonic stage (3-7 weeks after contraception) : lung bud ที่มาจาก foregut endoderm จะมีการ grow และมีการแตกเป็น bifurcate เป็น right และ left mainstem bronchi และ branching ซึ่งเชื่อมกับ lung vessel เมื่อสิ้นสุด embryonic stage จะมี trachea ที่แยกกับ esophagus โดยสมบูรณ์ และ lobar and segmental bronchi
2. Pseudoglandular stage (6-16 weeks) : เป็นช่วงที่มีการสร้าง branch ของ airway และการสร้าง diaphragm เมื่อจบช่วงระยะนี้ ทารกจะมี segmental bronchi, terminal bronchi, diaphragm รวมถึงมีการ develop pattern of pulmonary artery และ vein
3. Canalicular stage (16-26 weeks) :เป็นช่วงการเปลี่ยนแปลงจาก previable lung เป็น viable lung ที่สามารถ gas exchange ได้ มีเหตุการณ์หลักๆ 3 เหตุการณ์ในระยะนี้ได้แก่ 1. มีการสร้าง acinusซึ่งมาจาก terminal bronchiole 2. การพัฒนา alveolar-capillary respiratory membrane ซึ่งเป็น potential air-blood barrier โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 21 weeks และสุดท้ายคือ 3. Epithelial differentiation ร่วมกับมีการสร้าง lamellar bodies ในcytoplasm ของ Immature type II cell โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 20 สัปดาห์
4. Saccular stage (24-36 weeks) : ถือเป็นช่วงที่ fetal lung จะ sensitive ต่อ maternal glucocorticoid treatment เป็นช่วงที่ aciniจะมี septationเป็น respiratory bronchiole, alveolar ducts และกลายเป็นprimitive pulmonary alveoli ในที่สุดนอกจากนี้ยังมีการพัฒนา lung microvascular ที่เพิ่มมากขึ้นด้วย
5. Alveolar stage (32-36 weeks) : คือการที่ alveolar septationร่วมกับมี alveolar capillary membrane (เรียนกระบวนการนี้ว่า alveolization)โดยอัตราการสร้าง alveolar จะสูงที่สุดที่ GA 36 weeksต่อเนื่องยาวนานถึงหลายเดือนหลังคลอด, มี maturation of type II cells ดังนั้นจะมีการสร้าง surfactant ที่เพียงพอสำคัญการมีชีวิตรอดของทารกแรกเกิดเนื่องจากเป็นสารที่ป้องกัน alveolar collapse ขณะ expiration

Breathing : fetal chest movement สามารเห็นได้จาก ultrasound ตั้งแต่ GA 11 weeks เมื่อเข้าสู้ช่วงต้นเดือนที่ 4 ของการตั้งครรภ์ ทารกจะมี movement of breathing ที่เพียงพอกับการหายใจเอา amniotic fluid เข้าออกจากปอด

Endocrine gland and development

Pituitary gland(2)

ประกอบด้วย anterior pituitary gland ซึ่งมาจาก oral ectoderm (Rathke pouch) และ posterior pituitary gland ที่มาจาก neuroectoderm

1. Anteriorpituitary gland สามารถสร้าง hormone ACTH at GA 7 week และสร้าง GH และ LH ได้ที่ GA 13 weeks โดยที่เมื่อสิ้นสุดที่อายุครรภ์ 17 weeks สามารถสร้าง pituitary hormone ได้ทั้งหมด
2. Posterior pituitary gland สามารถสร้าง oxytocin และ AVP ได้ที่ GA 10-12 weeks

Thyroid gland(2, 3)

เริ่มสร้างในวันที่ 24 หลังจาก fertilization มาจาก thyroid primodiumที่อยู่ตรง floor ของprimodial pharynx หลังจากนั้นจะ descend ไปอยู่บน2nd-3rd tracheal ring ที่ GA 7 week ร่วมกับthyroglossal duct ที่เชื่อมระหว่าง thyroid gland กับ tongue จะหายไป

Thyroid gland จะสามารถสร้าง thyroid hormone ได้ที่ GA 10-12weeks โดยจะสร้างเพิ่มขึ้นเมื่ออายุครรภ์มากขึ้น

Development of genitalia(1, 2)

กุญแจสำคัญในการ develop เป็น male หรือ female นั้นขึ้นอยู่กับ SRY(sex-determining region on Y)gene ที่อยู่บน chromosome แขนสั้นของ Y chromosome ซึ่ง SRY protein จะเป็น testis-determining factor

Gonad

ในช่วงแรกจะมี proliferation ของ epithelium และ condensation ของ underlying mesenchyme กลายเป็น gonadal ridges และกลายเป็น primitive sex cords (indifferent gonad)ในช่วงสัปดาห์ที่ 4 germ cell จะ migrate แบบ amoeboid movement มาทาง dorsal mesentery ของ hindgut และ invadegenital ridges ในสัปดาห์ที่ 6

Testis development

เมื่อ embryo เป็น XY sex chromosome สามารถสร้าง testis-determining factor ได้ ทำให้primitive sex cord ส่วนของ medulla เจริญเด่นชัด ส่วน cortex จะบางลง โดยการพัฒนาของ testis จะเริ่มที่ 6-7 สัปดาห์ ภายใน primitive sex cord จะมีprimitive germ cells และ sertoli cells (มาจาก surface epithelium ของ gland) อยู่ภายใน seminiferous tubules ต่อมา sertoli cell จะสร้าง AMH ทำให้ Müllerianduct ไม่เจริญ ส่วน Leydig cell ที่มาจาก mesenchyme ของ gonadal ridge จะอยู่ระหว่าง testis cord สามารถสร้าง testosterone ได้ที่อายุครรภ์ 8 สัปดาห์ ซึ่งมีผลกับ sexual differentiation ของ genital ducts และ external genitalia

Ovary development

การพัฒนาของ ovary เริ่มที่ 7-8 สัปดาห์ เนื่องจากไม่มี Y chromosome ส่วนของmedulla จะฝ่อและถูกแทนที่ด้วย vascular stromaกลายเป็น rete ovariiส่วน cortex จะเจริญขึ้น โดยสัปดาห์ที่ 7 จะเรียกว่า cortical cord และจะ split กลายเป็น follicular cell ที่ซึ่งในภายหลังจะไปอยู่ล้อมรอบ primary oocyte ที่อยู่ใน medullaเกิด primodial follicle

Genital ducts

ในช่วง indifferent stage จะมีทั้ง mesonephric ducts (Wolffian) และ paramesonephric ducts (Müllerian)ในสัปดาห์ที่ 5 ของการพัฒนา กรณี male embryo sertoli cells จะมีการหลั่ง antimullerianhormone ทำให้ paramesonephric duct degenerateซึ่ง complete ในสัปดาห์ที่ 9-10เหลือเพียง cranial end เพียงเล็กน้อย เรียก appendix testis กรณี female embryo ส่วน cranial vertical portion และ horizontal part ของ paramesonephric duct จะกลายเป็น uterine tube ส่วน caudal portion จะมา fuseกันในสัปดาห์ที่ 10กลายเป็น uterus และ cervixส่วนของ mesonephric duct จะ degenerate เหลือเพียงบางส่วนใน epoophoronในบางครั้ง small caudal portion อาจพบที่ wall ของ uterus หรือ vagina ซึ่งอาจ form เป็น Gartner’s cyst ในภายหลัง

Vagina เป็น organ ที่เป็น dual origin กล่าวคือ upper portion จะมาจาก paramesonephric duct ที่มา fuse กัน และ lower portion ที่มาจาก urogenital sinus มี recanalization ในเดือนที่ 6

External genitalia

ในช่วงสัปดาห์ที่ 3 จะมีการสร้าง cloacal fold ส่วน cranial part จะ form เป็น genital tubercle ส่วน caudal part จะแบ่งเป็น urethral fold และ anal folds ในขณะเดียวกันจะมี genital swelling (อยู่ข้าง urethral fold) ซึ่งใน male จะกลายเป็น scrotum และ female กลายเป็น labia majoraในสัปดาห์ที่ 8 ขึ้นไปจะสามารถแยกเพศได้ ใน male external genital differentiation เสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 14 ส่วน female เสร็จสิ้นในสัปดาห์ที่ 11

Male :การพัฒนาเป็นผลมาจากอิทธิพลของ hormone testosterone โดยจะมี elongation ของ genital tubercle กลายเป็น phallus มีการสร้าง urethral grooveเป็นผลมาจาก urethral fold โค้งมาข้างหน้าซึ่งจะมา fuse กันในสิ้นเดือนที่ 3 เกิดการสร้างpenile urethra

Female :การพัฒนาเป็นผลมาจากอิทธิพลของ hormone estrogen ทำให้ genital tubercle โตขึ้นเล็กน้อยกลายเป็น clitoris urethral fold จะกลายเป็น labia minoraส่วน urogenital groove จะกลายเป็น vestibule

References

1. Sadler TW. Medical embryology. 12 ed. USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
2. Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014.
3. Moore K, Persuad TVN. The developing human : clinically oriented embryology. 8 ed. USA: Elsevier Inc.; 2008.
4. Netter F. Atlas of human anatomy. 6 ed. Philadelphia: Elsevier Inc.; 2014.
5. JOBE A, KAMATH-RAYNE B. Fetal lung development and surfactant. Creasy and Resnik’s : Maternal-Fetal medicine. 7 ed: Saunders; 2013.

Antiphospholipid syndrome

นพ.พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง
รศ.พญ. สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (antiphospholipid syndrome – APS) เป็นโรคออร์โตอิมมูน (autoimmune disorder) มีความสัมพันธ์กับการเกิดการแท้งซ้ำซาก(Recurrent pregnancy loss ,RPL) หรือ ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ ได้แก่ preclampsia, fetal growth restriction, preterm delivery fetal death และ placental insufficiency เป็นต้น (1)นอกจากนี้สัมพันธ์กับการเกิด arterial /venous thrombosis , myocardial infarction และ stroke เป็นต้นภาวะดังกล่าวทำให้เกิดภาวะทุพลภาพ หรือ รุนแรงถึงขั้นเสียชีวิตได้

อุบัติการณ์ของกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (APS) ไม่ทราบแน่ชัด โดยประมาณการพบราว ร้อยละ 0.5 ของประชากรแบ่งเป็นร้อยละ70 ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์ (reproductive age) ร้อยละ 12 ในผู้ป่วยอายุมากกว่า 50 ปีแต่แทบไม่พบในเด็ก ขณะที่ร้อยละ50 ของผู้ป่วยกลุ่มนี้เกิดขึ้นใหม่เองโดยปราศจากประวัติลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน ส่วนโรครูปแบบรุนแรง (catastrophic form) พบน้อยกว่าร้อยละ 1 (2)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด (APS)สามารถจำแนกออกได้เป็น primary APS และ secondary APS (3)

1. primary APS คือ ผู้ป่วยผู้มีอาการของ APS โดยปราศจากโรค systemic disease อื่น พบมากที่สุด มากกว่าร้อยละ 50
2. secondary APS คือ ผู้ป่วยผู้มีอาการของ APS ร่วมกับ systemic disease ได้แก่ Systemic Lupus Erythematosus (SLE), rhreumatiod arthritis, leukemia, systemic sclerosisเป็นต้น โดยเฉพาะร้อยละ 20 ถึง 50 ของผู้ป่วย SLE เกิด APS ได้

การวินิจฉัย

อาศัยเกณฑ์ของInternational Society on Thrombosis and Haemostasis ปีค.ศ.2006 ประกอบด้วยอาการทางคลินิกอย่างน้อย 1 ข้อ ร่วมกับ ผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการอย่างน้อย 1 ข้อ ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 เกณฑ์วิจัยสำหรับคำจำกัดความ APS ปรับจาก Miyakis et al (2006) ได้รับอนุญาตจาก John Wiley & Sons, Inc 2006 international society on thrombosis and hemostasis(4)

Clinical criteria
1. Vascular thrombosis
One or more clinical episodes of arterial, venous, or small vessel thrombosis§, in any tissue or organ. Thrombosis must be confirmed by objective validated criteria (i.e. unequivocal findings of appropriate imaging studies or histopathology). For histopathologic confirmation, thrombosis should be present without significant evidence of inflammation in the vessel wall.
2. Pregnancy morbidity
(a) One or more unexplained deaths of a morphologically normal fetus at or beyond the 10th week of gestation, with normal fetal morphology documented by ultrasound or by direct examination of the fetus, or
(b) One or more premature births of a morphologically normal neonate before the 34th week of gestation because of: (i) eclampsia or severe pre-eclampsia defined according to standard definitions, or (ii) recognized features of placental insufficiency, or
(c) Three or more unexplained consecutive spontaneous abortions before the 10th week of gestation, with maternal anatomic or hormonal abnormalities and paternal and maternal chromosomal causes excluded.

Laboratory criteria
1. Lupus anticoagulant (LA) present in plasma, on two or more occasions at least 12 weeks apart, detected according to the guidelines of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (Scientific Subcommittee on LAs/phospholipid-dependent antibodies)
2. Anticardiolipin (aCL) antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma, present in medium or high titer (i.e. >40 GPL or MPL, or >the 99th percentile), on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA
3. Anti-β2 glycoprotein-I antibody of IgG and/or IgM isotype in serum or plasma (in titer >the 99th percentile), present on two or more occasions, at least 12 weeks apart, measured by a standardized ELISA, according to recommended procedures

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด (Antiphospholipidantibodies-aPL)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)เป็นกลุ่มอาการเกิดจากผลของ antiphospholipidantibodies(aPL) ใช้สำหรับการวินิจฉัยโรค APS ได้แก่ Lupus anticoagulant (LAC),anticardiolipin antibody(ACL), Beta-2 glycoprotein I antibody เป็นต้นเนื่องจากผลบวก(positive test) อาจเกิดชั่วคราว (transient) ดังนั้นการวินิจฉัย APS จำเป็นต้องพบผลบวกของ aPLสองครั้งโดยตรวจห่างกันอย่างน้อย 12 สัปดาห์(1)ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่รายงานว่าการตรวจ LAC ผ่าน coagulation assay ในเลือดมีความจำเพาะ (specificity) มากกว่าแต่ ความไว(sensitivity) น้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับการตรวจอื่นอีก 2 ชนิด(5,6)

สารต้านการเกาะลิ่มเลือดลูปัส(Lupus anticoagulant -LAC)

รูปแบบการตรวจ LAC มีดังนี้

1. การยืดเวลาของการทดสอบการจับเป็นลิ่มอาศัยฟอสโฟลิพิด(prolongation of a phospholipid-dependent clotting test)
2. การพบตัวยับยั้งโดยการทดสอบผสมรวม(the presence of an inhibitor by mixingtests)
3. การตรวจพบ phospholipid dependenceของตัวยั้บยั้ง(phospholipid dependence of the inhibitor)

การทดสอบ 2 รูปแบบด้วยหลักการแตกต่างกัน ควรใช้เพื่อเพิ่มความจำเพาะ(specificity)และ ให้แน่ใจว่าสามารถตรวจพบการทดสอบผลบวกอย่างอ่อน (weakly positive test) แม้มีผลบวกของการทดสอบLAC แล้วก็ตาม

การทดสอบphospholipid-dependent clotting test หรือ screening test ได้แก่ kaolin clot time (KCT), plasma clot time (PCT), lupus anticoagulant-sensitive activated partial thromboplastin time(APTT)และ dilute Russell’s viper venom time(DRVVT) ฯลฯ(1)พบว่าการทดสอบในข้างต้นมีฟอสโฟลิพิด เป็นสารตั้งต้นของเอนไซม์และ เป็นปัจจัยร่วม (co-factor) สำหรับการแข็งตัวของเลือด หากว่ามี LAC ยึดจับจะส่งผลขัดขวางกระบวนการแข็งตัวของเลือดเป็นผลให้ระยะเวลาการจับเป็นลิ่ม (clotting time) ยาวนานขึ้นหลักฐานทางคลินิกสัมพันธ์กับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis) แนะนำว่า การตรวจ DRVVT มีประโยชน์ และควรใช้เป็นการทดสอบหนึ่ง ส่วนอีกการทดสอบใช้ APTT, modified APTT หรือ dilute prothrombin time

ปัจจัยอื่นนอกจาก LAC ส่งผลให้ยืดเวลาการจับเป็นลิ่ม ได้แก่ การดำเนินการตัวอย่างไม่ถูกต้อง(improperly processed specimens), การได้รับยาต้านการเกาะเป็นลิ่ม (anticoagulant medications),การบกพร่องปัจจัยการจับเป็นลิ่ม(clotting factor deficiencies)และตัวยับยั้งปัจจัยจำเพาะ(factor-specific inhibitors) เป็นต้น(1) ตรวจสอบได้โดย

1. Additional test (Mixing test) คือ การเติมน้ำเลือดปกติ(normal plasma) หากขาดปัจจัยการจับเป็นลิ่มส่งผลให้การแข็งตัวของเลือดกลับเป็นปกติในทางกลับกัน หากเป็นตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LAC)การแข็งตัวของเลือดคงนานเท่าเดิม
2. Confirmatory test ด้วยการเติมหรือเอาออกฟอสโฟลิพิดจากการทดสอบหรือ การนำตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LAC)ออกไป เช่น การ preincubateของพลาสมาด้วยการเติมฟอสโฟลิพิดปริมาณมากเข้าไป เพื่อทำให้เกิดการใช้LAC หมดสิ้นก่อนหากหลังการทดสอบพบระยะเวลาการแข็งตัวของเลือดปกติ แสดงว่ามี LAC ตัวอย่างการตรวจ เช่น ความเข้มข้นฟอสโฟลิพิตสูง(high phospholipid concentration), สารทำให้เกร็ดเลือดเป็นกลาง (platelet neutralizing reagent) หรือ สารไม่ไวตัวต้านการเกาะเป็นลิ่มลูปัส(LA-insensitive reagent) เป็นต้น(4) อย่างไรก็ตามการทดสอบ LAC ไม่สามารถบอกเป็นปริมาณ จะบอกได้เพียงว่า พบ หรือ ไม่พบ LAC เท่านั้น(1)

หากการทดสอบ APTT บ่งชึ้ว่ามี LAC แต่การทดสอบDRVVT ให้ผลลบ การใช้ขั้นตอนการยืนยัน(confirmatory step)ควรใช้เพื่อเติมเต็มสำหรับเกณฑ์การวินิจฉัย LAC(6)โดยทั่วไปในสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)พบว่า LAC จำเพาะกับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด (thrombosis)มากกว่าACL และ Anti-Beta2-Glycoprotein I Antibodiesและความจำเพาะเพิ่มขึ้นในกลุ่มความเข้มข้นสูง(high titer)ของ aCL เทียบกับกลุ่มความเข้มข้นต่ำ(low titer) มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยผู้มีผลบวกทั้งจากการตรวจ DRVVT และ APTT พบการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากกว่า เมื่อเทียบกับกลุ่มผู้มีผลบวกจากการตรวจวิธีเดียว (Swadzba et al

การทำงานของ LAC ไม่ได้จับโดยตรงกับประจุลบฟอสโฟลิพิด(negatively chargedphospholipid) แต่ยับยั้งphospholipid-dependent clotting assay โดยการรบกวนการเกิดการรวมกลุ่มโปรธร็อมบิน(prothrombin complex)(1,7)ความไวและความจำเพาะของแต่ละการตรวจแต่ละห้องปฏิบัติการแตกต่างกันรวมถึงสารใช้ตรวจ สำหรับ phospholipid binding protein ที่เกี่ยวข้องกับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ได้แก่protein C,S และ annexin V(Placental anticoagulant protein I หรือ Lipocortin V) เป็นต้น หากมีสารภูมิต้านทาน(antibodies -Ab) จับกับ Protein C,S ส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดแดง เส้นเลือดดำ หรือ เนื้อเยื่อเดซิดวล(decidual) ได้ในขณะที่การจับกับ annexin V ซึ่งปกติ annexin V ปกคลุม syncytiotrophoblastในปริมาณความเข้มข้นสูง ส่งผลให้เกิดการแข็งตัวของเลือดและลิ่มเลือดตามมาใน intervillous space(7)จากงานวิจัยในปี 1997 ของ Rand และ คณะ (8) พบว่าในสตรีตั้งครรภ์ผู้เป็นAPS ร่วมด้วย จะพบระดับ annexin V ในเนื้อเยื่อรกน้อยลงเมื่อเปรียบเทียบกับรกปกตินอกจากนี้ยังพบการลดลงของannexin V ในเยื่อบุผิวหลอดเลือด (endothelial cell) จากการเพาะเลี้ยงที่สัมผัสกับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)

โปรตีน ซี (protein C) หลังจากถูกเปลี่ยนรูปเป็น activated protein c ซึ่งทำหน้าที่เป็นตัวป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดยธรรมชาติ โดยทำงานร่วมกับ protein s ในยับยั้งการกระตุ้นของปัจจัย Vaและ VIIIa นอกจากนี้ช่วยยับยั้งการสร้าง plasminogen-activator inhibitor 1 ด้วย ดังนั้นการขาดโปรตีนชนิดนี้ (protein c deficiency )ส่งผลให้เพิ่มความเสี่ยงของลิ่มเลือดอุดตัน

โปรตีน เอส (protein S) เป็นโปรตีนในกระแสเลือดทำหน้าที่ป้องกันการแข็งตัวของเลือดโดยธรรมชาติ ทำงานร่วมกับ protein C ส่งผลให้ลดการเกิดเปลี่ยน prothrombinเป็น thrombin (thrombin generation)

รูปภาพที่ 1 ภาพแสดงกลไกเกิดความผิดปกติในผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ปรับปรุงจาก Rand and colleagues, 1997a, 2008(7)

สารภูมิต้านทานต้านคาร์ดิโอไลปีน (Anticardiolipinantibodies-ACL)

การวิเคราะห์enzyme-linked immunosorbant assay (ELISA)โดยอาศัยการตรวจวัด IgM ACL และ IgG ACL ส่วนตรวจวัด IgA ACL ยังคง ไม่ชัดเจนการทำให้การทดสอบ ACL)เป็นมาตรฐานเดียวกันทำได้ยาก ส่งผลให้การทดสอบของห้องปฏิบัติการณ์แต่ละที่มีความสอดคล้องกันน้อย(9)และการรายงานผลเป็นผลลบ ต่ำ ปานกลาง หรือ สูง(neagative,low ,medium หรือ high)ปัจจุบันใช้สารอ้างอิง(reference reagent)และรายงานผลด้วยหน่วยมาตรฐานนานาชาติ(international standard unit)ในการตรวจวัด ค่ามาตรฐานใช้ในการอ้างอิงผลบวก คือ ค่ามากกว่า 40 IgG phospholipid units(GPL) ,40 IgM phospholipid units(MPL)หรือ เปอร์เซนต์ไทด์ที่ 99(10)

สารภุมิต้านทานต้านเบต้า2 กลัยโคโปรตีน(Anti-Beta2-Glycoprotein I Antibodies- anti B2 GPI Ab)

การวิเคราะห์enzyme-linked immunosorbant assay(ELISA) ใช้การวัดไอโซโทป(isotope)IgGและ IgM anti-beta 2-glycoprotein I ใช้หน่วยมาตรฐานนานาชาติสำหรับการตรวจวัด โดย standard IgG unit (SGU)สำหรับ IgGและ standard IgM unit (SMU)สำหรับ IgMสำหรับผลบวก อ้างอิงเมื่อค่ามากกว่าเปอร์เซนต์ไทด์ที่ 99(10)

ปกติหน้าที่ของ Beta 2 glycoprotein Iป้องกันการแข็งตัวของเลือด หน้าที่หลักเป็นphospholipid dependent anticoagulant inhibitionสำหรับการทำหน้าที่ของเอนไซม์prothrombinaseของเกร็ดเลือด และการเกาะเป็นกลุ่มก้อนของเกร็ดเลือดเหนี่ยวนำด้วยเอดิโนซายน์ไดฟอสเฟต(ADP- induced platelet aggegration)(11)สาร Beta 2 glycoprotein I แย่งจับกับcoagulation factor โดยเฉพาะปัจจัยที่ 7(factor VII)และการรวมกลุ่มโปรธร็อมบินเนส(prothrombinase complex)บนผิวของฟอสโฟลิพิดช่วยป้องกันการกระตุ้นของcoagulation cascade Beta 2 glycoprotein พบปริมาณมากบริเวณผิวของเซลล์รกsyncytiotrophoblast(7) นอกจากนี้ โปรตีนนี้อาจเกี่ยวข้องกับการฝังตัว (implantation) ของตัวอ่อนและสามารถจับกับสารเฮพพาริน(heparin) ด้วยเซลล์รกtrophoblastมีตำแหน่งยึดติดสารคล้ายเฮพพาริน(heparin-liked binding site) หากสูญเสียโปรตีนนี้ในบริเวณดังกล่าวจากการมีสารภูมิต้านทานจะทำให้ป้องกันการฝังตัว(implantation)หรือ ส่งผลให้เกิดลิ่มเลือดในช่องว่างระหว่างเซลล์รก(intervillous space) หรือทั้งสองอย่าง(12)

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟสลิพิดอื่น (other antiphospholipidantibodies)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการณ์สำหรับสารภูมิต้านทานอื่นไม่ใช้ในเกณฑ์การวินิจฉัย ผลการตรวจช่วยเพิ่มความถูกต้องในการวินิจฉัยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)เพียงเล็กน้อย และ ไม่แนะนำใช้การตรวจสารภูมิต้านทานเหล่านี้(1)

สารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิดและการตั้งครรภ์ปกติ (antiphospholipidantibodies andnormal pregnancy)

อุบัติการณ์ประมาณ ร้อยละ 1 ถึง 5 ในสตรีสุขภาพดีทั่วไป(7)สามารถตรวจพบความเข้มข้นระดับต่ำมีรายงานว่าน้อยกว่าร้อยละ 1 ต่อปีของผู้ป่วยกลุ่มนี้เกิดลิ่มเลือดอุดตันได้ (1) และการศึกษาปีค.ศ. 2011 โดยPengo(13)และคณะ ศึกษาผู้ป่วยจำนวน 104 คน ผู้การทดสอบให้ผลบวกทั้ง 3 วิธีพร้อมติดตามผู้ป่วยมีระยะเวลาติดตามเฉลี่ย ประมาณ 4.5 ปี พบว่า 25 คน พบอุบัติการณ์ของการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือด (ร้อยละ 5.3 ต่อปี) และ งานวิจัยในปีค.ศ.2007 ของ Erkan และคณะ(14)ในคนที่ตรวจพบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)จำนวน 98 คน แต่ไม่มีอาการ แบ่งกลุ่มสองกลุ่ม กลุ่มแรก ได้รับ ASA จำนวน 48 คน และกลุ่มสองได้รับยาหลอก พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในการเกิดลิ่มเลือดระหว่างสองกลุ่ม ดังนั้น ไม่ควรได้รับการป้องกันการเกิดลิ่มเลือดแบบปฐมภูมิ(primary thromboprophylaxis) สำหรับกลุ่มตรวจพบโดยบังเอิญและไม่มีอาการ

พยาธิสรีรวิทยา (Pathophysiology) (7)

ความสัมพันธ์ระหว่างสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)กับภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis)ยังเป็นที่ถกเถียงกัน แม้ว่ามีการศึกษาในสัตว์ทดลองว่า aPL เป็นสารตั้งต้นของการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ(prothrombotic) กลไกส่งผลให้เกิดภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือดมีข้อสันนิษฐานหลายอย่าง เช่น เพิ่มการแสดงออกของปัจจัยเนื้อเยื่อบนเซลล์เม็ดเลือดขาวmonocyte หรือเซลล์บุผนังภายใน(endothelial cell),การทำลายของเกร็ดเลือดโดยตรงจาก aPLหรือ ถูกทำลายทางอ้อมโดยการจับ Beta 2 glycoprotein I ส่งผลให้เกิดการเกาะกลุ่มของเกร็ดเลือด(platelet aggregration), การยึดจับโดยaPLของ Beta 2 glycoprotein I หรือ annexin V ส่งผลต่อการป้องกันเซลล์บุผิวของ syncytiotrophoblastและendothelial cellทำให้สัมผัสกับเซลล์เนื้อเยื่อฐาน(basement membrane)ทำให้เกิดลิ่มเลือด(thrombus formation) นอกจากนี้ aPLลดการสร้างสารพรอสตร้าเกรนดินอี 2 (vasodilating PGE2)ลดการทำงานของ Protein C,S เพิ่มการทำงานของโปรธร็อมบิน(prothrombin) ตามมา สุดท้ายมีหลักฐานว่า การไม่สามารถควบคุมการกระตุ้น ของ complement จาก aPLอาจมีบทบาทต่อการเกิดการสูญเสียเด็ก(fetal loss)และทารกในครรภ์น้ำหนักตัวน้อย(intra uterine growth retardation – IUGR)ได้ส่วนการจับของ anti Beta 2 glycoprotein I ในหลายตำแหน่ง และ หลายชนิดของเซลล์ รวมทั้งเซลล์บุผนังภายใน, เกร็ดเลือด, platelet , เซลล์เม็ดเลือดขาว monocyte และเซลล์รก(trophoblast)อาจเป็นตัวกระตุ้นส่งสัญญาณภายในเซล์ และการตอบสนองของกระบวนการอักเสบตามมา

สตรีตั้งครรภ์ผู้เกิดลิ่มเลือดในหลอดเลือดรกอาจทำให้เกิดรกบกพร่อง(placental insufficiency) อันนำไปสู่ทารกเสียชีวิต(fetal death)การตรวจทางพยาธิวิทยาพบการขาดเลือด (infarction) ร่วมกับก้อนเลือดรก(placental thrombus), การสะสมเส้นใยรอบเซลล์รก (perivillous fibrin deposit)และรอยโรคอักเสบเรื้อรัง(chronic inflammatory lesion)เป็นต้น

ภาวะแทรกซ้อน (complication)

1. ภาวะแทรกซ้อนทางอายุรศาสตร์ (medicalcomplications ofAntiphosphoslipid syndrome)

1.1 ภาวะหลอดเลือดมีลิ่มเลือด(thrombosis)(1)

เป็นภาวะแทรกซ้อนสัมพันธ์กับ APS อันพบได้บ่อยที่สุดและอันตราย กล่าวคือ มีลิ่มเลือดอุดตันของหลอดเลือด ส่วนใหญ่ร้อยละ65ถึง70เกิดในหลอดเลือดดำ และประมาณร้อยละ2ของผู้ป่วยทั้งหมดของภาวะหลอดเลือดดำมีลิ่มเลือดพบผลการตรวจLAC ได้ผลบวกตำแหน่งเกิดบ่อยคือระยางค์ล่าง(lower extremity) ส่วนตำแหน่งอื่นเกิดได้เกือบทุกตำแหน่ง

การศึกษาแบบย้อนหลังหนึ่งในผู้ป่วย APS ผู้ไม่ได้รับการรักษา พบอัตราการเป็นซ้ำของภาวะหลอดเลือดลิ่มเลือด ร้อยละ 25 ต่อปี ส่วนอัตราการเกิดซ้ำลดลงด้วยการให้สารต้านการเกาะเป็นลิ่ม(anticoagulant)นอกจากนี้ความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ระหว่างช่วงตั้งครรภ์หรือ ช่วงหลังคลอด (postpartum) ในผู้ป่วย APS สูงถึงร้อยละ 25 (15)สอดคล้องกับอีกงานวิจัยหนึ่งรายงานความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดในช่วงตั้งครรภ์ และ หลังคลอด เท่ากับ ร้อยละ 5 ถึง 12

ส่วนการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดแดง สัมพันธ์กับสารต้านภูมิต้านทานฟอสโฟลิพิด(aPL)ด้วยและเกิดในตำแหน่งไม่ค่อยพบ เช่นหลอดเลือดแดงไต(retinal), หลอดเลือดแดงใต้กระดูกไหปลาร้า (subclavian), และ หลอดเลือดแดงนิ้ว (digital)และ หลอดเลือดแดงแขน (brachial)เป็นต้นผลตามมาที่พบบ่อยที่สุด คือ ภาวะโรคหลอดเลือดสมอง(stroke)จากการอุดตันของหลอดเลือดแดงสมองใหญ่เส้นกลาง(middle cerebral)ส่วนโรคหลอดเลือดสมองตีบชั่วคราว(transcient ischemic attack –TIA)และภาวะตามืดชั่วคราว(amaurosisfugax)สัมพันธ์กับaPL ด้วย ประมาณร้อยละ 4-6 ของผู้ป่วยโรคหลอดเลือดสมองผู้มีอายุน้อยกว่า 50 ปีสามารถตรวจพบ aPLเช่นกัน ดังนั้น ผู้ป่วยภาวะหลอดเลือดแดงมีลิ่มเลือดโดยอธิบายไม่ได้ (unexplained arterial thrombosis), โรคหลอดเลือดสมอง, ภาวะตามือชั่วคราว หรือ โรคหลอดเลือดสมองตีบชั่วคราว สมควรได้รับการทดสอบสารต้านภูมิต้านทานฟอสโฟลิพิด(aPL)

1.2 ภาวะเกร็ดเลือดน้อยจากภูมิต้านทานตัวเอง (autoimmune thrombocytopenia)

พบร้อยละ 40-50 ในผู้ป่วย APS ภาวะนี้แยกยากจาก Idiopathic thrombocytopenic purpura(ITP)แม้ว่าการรักษาทั้งสองภาวะเหมือนกัน

1.3  อื่นๆ

ความหลากหลายของภาวะทางอายุรศาสตร์(medical condition)สัมพันธ์กับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)เช่นautoimmune hemolytic anemia, livedoreticularis, cutaneousulcers, chorea gravidarum, multi-infarct dementiaและ transverse myelitis เป็นต้น

หมายเหตุ Chorea คือ การเคลื่อนไหวแบบต่อเนื่อง ไม่เป็นจังหวะและไม่มีแบบแผนที่แน่นอน (continuous flow of random movements) ไม่ซ้ำแบบเดิมทุกครั้ง เกิดจากรอยโรคที่ caudate nucleus และ putamen ใน basal ganglion เป็นภาวะแทรกซ้อนหนึ่งของการตั้งครรภ์ที่มีภาวะ eclampsia

2 ภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์(obstetric complication of Antiphosphoslipid syndrome)

2.1 การสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและสูญเสียทารก (fetal and recurrent pregnancy loss –RPL)

ผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ที่มีสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและสัมพันธ์กับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)ส่วนใหญ่มักเกิดในช่วงอายุครรภ์มากกว่า 10 สัปดาห์(fetal period of gestation) อย่างไรก็ตามการเสียชีวิตในช่วงนี้เป็นสัดส่วนน้อยมากเมื่อเทียบกับทั้งหมด เนื่องจากส่วนใหญ่มักเกิดก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ การศึกษาในปีค.ศ.2009 ของ Nodlerรายงานผู้ป่วยAPS ผู้มีความเข้มข้น (titre) ของ aPLสูงกว่า มีผลลัพธ์แย่กว่าเมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่มความเข้มข้นต่ำต่ำ(16)แม้ว่า aPLไม่สัมพันธ์กับ sporadic embryonic pregnancy loss แต่ aPLสัมพันธ์กับการสูญเสียตัวอ่อนและทารกซ้ำซาก(recurrent embryonic หรือ fetal loss) งานวิจัยส่วนใหญ่รายงานการตรวจพบผลบวกของ aPLประมาณ ร้อยละ 5 ถึง 20 ในผู้ป่วยสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากโดย LAC เกี่ยวข้องกับการสูญเสียการตั้งครรภ์สูง ขณะที่anti-b2GPIยังไม่เป็นทราบชัด (17)สำหรับACA ไม่ค่อยมีบทบาทต่อการเกิดทารกตายโดยอธิบายไม่ได้(Unexplained fetal death)มีการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 309 คนผู้พบผลบวกของ ACA เปรียบเทียบกับ สตรีตั้งครรภ์ปกติ จำนวน 618 คน แต่ไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติมีการศึกษาในผู้ป่วย APS และ ไม่มีประวัติ thrombophilia ในครอบครัว จำนวน 97 ราย พบว่าผลบวกจากการตรวจ aPL3 และ 2ชนิดมีโอกาสเกิดการแท้งร้อยละ 52.6,2.2 ตามลำดับ

2.2 ภาวะครรถ์เป็นพิษ (preeclamsia)

ภาวะครรภ์เป็นพิษสัมพันธ์กับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS) แม้ร้อยละ11ถึง 17 ของผู้ป่วยภาวะครรภ์เป็นพิษตรวจพบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)(1) แต่ค่อนข้างมีความสัมพันธ์อย่างเด่นชัดกับผู้ป่วยผู้มีภาวะครรภ์เป็นพิษอย่างรุนแรง(severe preeclampsia)และอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ การศึกษาในปีค.ศ.2007 ของ Clark และคณะ(18)พบว่าหนึ่งในสามของผู้ป่วย APS เกิดภาวะครรภ์เป็นพิษขณะตั้งครรภ์และผลการศึกษาไปข้างหน้าในผู้ป่วยจำนวน 1,000 คน พบว่า aPLเพิ่มความเสี่ยงการเกิดความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์(pregnancy induced hypertension) ด้วยค่าความเป็นต่อ (Odd ratio) เท่ากับ 5.5 และความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ชนิดรุนแรง(severe pregnancy induced hypertension) ด้วยค่าความเป็นต่อ (Odd ratio) เท่ากับ 8.1 (19)

2.3 ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์(intrauterine growth retardation)

พบประมาณร้อยละ 15ถึง30 ในผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านโฟสโฟลิพิด(APS)แม้ว่า APS สัมพันธ์กับการเกิดภาวะเจริญเติบโตช้าในครรภ์แต่ยังมีหลักฐานโต้แย้งเกี่ยวกับสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)เพียงอย่างเดียว ต่อการเกิดภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ความแตกต่างนี้เป็นผลจากบางงานวิจัยรวมผู้ป่วยผู้มีการทดสอบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิดผลบวกต่ำ (low positive test )รวมเข้าด้วยกัน

2.4 การคลอดก่อนกำหนด (preterm birth)

ผู้ป่วยผู้มีประวัติสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากและมีสารภูมิต้านทานต้านผอสโฟลิพิด(aPL)มีอัตราการคลอดก่อนกำหนดสูงกว่าปกติ(20)

กลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิดเหตุร้ายแรง (catastrophic antiphospholipidsyndrome-CAPS)

เป็นกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิดที่มีอาการฉับพลัน และมีภาวะล้มเหลวของหลายอวัยวะ(Multiorgan failure) (2, 4) ด้วยเกิดลิ่มเลือดขนาดเล็กจำนวนมากในหลายอวัยะที่พบบ่อยได้แก่ สมอง ไต ปอด และผิวหนัง เป็นอันตรายถึงชีวิตถึงร้อยละ 50 อุบัติการณ์ของภาวะเหตุร้ายแรงค่อนข้างต่ำ ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาทดลองควบคุมสุ่มอิสระ(randomized control trial – RCT) ชัดเจน ส่วนการตรวจทางห้องปฏิบัติการณพบเกร็ดเลือดต่ำ เม็ดเลือดแดงแตกสลาย หรือ การกระตุ้นระบบการแข็งตัวของเลือด เป็นต้น(3)การรักษาในกลุ่มนี้ ได้แก่ ยาต้านการแข็งตัวของเลือด , plasmapaeresis, IVIG, steroid และ rituximab เป็นต้น

รูปภาพที่ 2 ลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยา(histology)ของ catastrophic APS (A) cerebral microthrombi (B) renal microthrobi (C) schistocytesจาก bloodsmear (2)

การจัดการ (management)

จุดมุ่งหมายของการรักษาขณะตั้งครรภ์เพื่อให้ผลลัพธ์ทั้งด้านแม่และลูกดีขึ้นการรักษาควรแบ่งผู้ป่วยเป็นสองกลุ่ม ตาม American College of Ostetricians and Gynecologists(ACOG) practice bulletin ปีค.ศ.2012ดังนี้ (1)

1. กลุ่มมีประวัติเหตุการณ์ลิ่มเลือดอุดหลอดเลือด(history of thrombotic event) (1)

ผู้เชี่ยวชาญส่วนใหญ่แนะนำการป้องกันต้านเลือดเกาะเป็นลิ่ม(prophylactic anticoagulant)ด้วย สาร heparin ตลอดการตั้งครรภ์และ 6 สัปดาห์หลังคลอดเป็นอย่างน้อยหรือควรได้รับตลอดไปการให้สาร heparin เพื่อลดความเสี่ยงภาวะลิ่มเลือดหลุดอุดหลอดเลือดในมารดา(maternal thromboembolism) ขณะตั้งครรภ์ครั้นหลังการคลอดสามารถเปลี่ยนเป็นยาwarfarin ได้ ส่วนประโยชน์ของยาaspirin ยังไม่เป็นที่ทราบชัด

2. กลุ่มไม่มีประวัติลิ่มเลือดอุดหลอดเลือดมาก่อน(no prior history of thrombotic event)(1)

ยังปราศจากการศึกษาที่ดีพอสำหรับการรักษาผู้ป่วยกลุ่มนี้อย่างเหมาะสมแต่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำการเฝ้าระวังทางคลินิก(clinical surveillance) หรือ การสารต้านการเกิดลิ่ม(anticoagulant)ด้วย heparin ขณะตั้งครรภ์และ 6 สัปดาห์หลังคลอด ด้วยการพิจารณาอย่างสมเหตุสมผล นอกจากนี้ การศึกษาแบบทบทวนวรรณกรรมระบบเชิงปริมาณ(meta-analysis)สรุปว่าหากผู้ป่วยมีปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซาก และสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL) การให้สารheparin ร่วมกับยาaspirin ขนาดต่ำ อาจช่วยลดปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ราวร้อยละ 54(21)ประมาณการว่าร้อยละ 75 ของสตรีตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้สามารถตั้งครรภ์และสามารถคลอดบุตรได้ตามปกติการที่ได้รับการรักษาการร่วมกันดีกว่าการให้aspirin ขนาดต่ำอย่างเดียว หรือ การได้ยาprenisoloneดังนั้น สำหรับผู้ป่วยผู้มีปัญหาการสูญเสียการตั้งครรภ์ซ้ำซากแต่ไม่มีปัญหาลิ่มเลือดอุดตันหลอดเลือดมาก่อน ควรได้รับการการรักษาแบบใช้ยาร่วมกัน

ผู้ป่วยกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)แม้ได้รับการรักษาแล้ว ร้อยละ 20ถึง30 ยังคงพบปัญหาการสูญเสียทารกในทางกลับกัน บางรายแม้พบสารภูมิต้านทานต้านฟอสโฟลิพิด(aPL)หรือ มีประวัติการตั้งครรภ์ผิดปกติมาก่อน กลับสามารถตั้งครรถ์และคลอดปกติโดยไม่ได้รับการรักษาใด

การรักษาทางยาสำหรับกลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(medical treatment in APS)

1. Aspirin

กลไกการทำงานของ asprinคือ ยับยั้งการเปลี่ยน arachidonic acid เป็น thromboxane A2 ด้วยthromboxane A2 เป็นสาเหตุของplatelet aggregrationและ vasoconstriction ขณะที่มีการสร้าง prostacyclin อันมีผลตรงข้ามกัน ขนาดยาที่ใช้คือ 60 ถึง 80 มิลลิกรัมต่อวัน ผลข้างเคียงคือมีความเสี่ยงเลือดออกจากหลอดเลือดขนาดเล็กระหว่างการผ่าตัดการให้ aspirin อย่างเดียวเปรียบเทียบกับยาหลอกพบว่าไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติในผู้ป่วย APS (22)

2. Unfractionated Heparin(UFH)

กลไกการทำงานของ heparin คือ ช่วยป้องกันการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ และหลอดเลือดแดง นอกจากนี้ยังช่วยป้องกันลิ่มเลือดภายใน microcirculation กล่าวคือ heparin จับกับ Beta 2 glycoprotein I ซึ่งคลุม syncytiotrophoblastการจับนี้ป้องกันการจับของ ACA และ anti Beta2 glycoprotein I ช่วยป้องกันการทำลายเซลล์ รายงานการวิจัยพบว่า heparin สามารถจับกับ aPLในหลอดทดลองได้ขนาดที่ใช้คือ 5,000ถึง 10,000 ยูนิต ฉีดเข้าชั้นไขมันใต้ผิวหนัง(subcutaneous fat) วันละ 2 ครั้งและ เมื่อเปรียบเทียบขนาดของยาพบว่าไม่มีความแตกต่างกันระหว่างขนาดสูง(high dose)กับขนาดต่ำ(low dose)(21) ผลข้างเคียงได้แก่ เลือดออก (bleeding), เกร็ดเลือดต่ำ (thrombocytopenia),กระดูกหัก(fracture),กระดูกบาง (osteopenia)และกระดูกพรุน(osteopororsis) เป็นต้น มีรายงานว่า unfractionated Heparin (UFH)ลดความหนาแน่นกระดูก(Bone Mass Density)ส่วน lumbar spine ประมาณ ร้อยละ 5.4 และ LMWH ลดความหนาแน่นกระดูกร้อยละ 5 เทียบกับร้อยละ 3 ในสตรีตั้งครรภ์ปกติและยังมีการศึกษาเกี่ยวกับunfractionated heparin ร่วมกับ aspirin ช่วยลดอุบัติการณ์เกิดการสูญเสียการตั้งครรภ์ เมื่อเปรียบเทียบกับ aspirin อย่างเดียว หรือช่วยภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ร้อยละ 43(21

3. Low molecular weight heparin(LMWH)

การศึกษาในหลอดทดลองพบว่า LMWH สามารถช่วยฟื้นฟูการทำงานของtrophoblastได้ แต่การศึกษาพบว่า LWMH ร่วมกับ aspirin ไม่มีความแตกต่างทางสถิติ เมื่อเปรียบเทียบกับ asprinอย่างเดียวหรือการให้ภูมิต้านเข้าหลอดเลือดดำ(intravenous immunoglobulin – IVIG)ในการลดการเกิด pregnancy loss เดียว (21) ปัจจุบันไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบอย่างแน่ชัดและดีเพียงพอระหว่าง LMWH กับ UFHจำเป็นที่ต้องมีการศึกษาในกลุ่มประชากรขนาดใหญ่ขึ้น และรูปแบบการศึกษาในเชิงทดลองมากขึ้นอย่างไรก็ตามมีการรวบรวมการศึกษาร่วมกันของ UFH และ LMWH พบว่าช่วยลดการสูญเสียการตั้งครรภ์หรือ คลอดก่อนกำหนดร้อยละ 35แม้ว่าLMWH และ UFH มีความแตกต่างกัน เช่น ความสามารถในการจับ thrombin หรือ โปรตีนอื่น โดยเฉพาะอย่างยิ่งขณะตั้งครรภ์ แต่ทั้ง2 ชนิด ต่างมีคุณสมบัติเท่ากันต่อการเป็นantithrombotic agent ในสตรีไม่ตั้งครรภ์ ดังนั้นไม่สามารถบอกแน่ชัดได้ว่าทั้ง 2 ชนิด มี biological effect เท่ากัน

4. Intravenous Immunoglobulin(IVIG)

แนะนำสำหรับผู้ป่วยเป็นโรครุนแรง, มี heparin-induced thrombocytopeniaหรือ ล้มเหลวจากการรักษาด้วยยาอื่นมาก่อนหน้า โดยเฉพาะภาวะครรภ์เป็นพิษ และ ภาวะทารกเจริญเติบโตช้าในครรภ์ ขนาดยา 0.4 กรัม/กิโลกรัม ระยะเวลา 5 วัน ให้ซ้ำได้ทุกเดือน หรือ ให้ขนาด 1 กรัม/กิโลกรัมทุกเดือน แต่ราคาของยาค่อนข้างแพง ผลการศึกษายังมีข้อโต้แย้งเกี่ยวกับประสิทธิภาพ ส่วนการศึกษาเชิงทดลองขนาดเล็กไม่พบประโยชน์จากการใช้ IVIGขณะที่บางการศึกษารายงานสามารถช่วยลดภาวะแทรกซ้อน จำเป็นต้องอาศัยการศึกษาแบบทดลองควบคุมแบบกลุ่มเพิ่มเติม

5. Prednisolone

ประสิทธิภาพในการรักษากลุ่มอาการต้านฟอสโฟลิพิด(APS)ยังไม่แน่ชัด และ มีความเสี่ยงสัมพันธ์กับการใช้ prednisolone เพื่อการป้องกัน(prophylaxis)พบว่ากลุ่มได้ยา prednisoloneเพิ่มการรับเด็กแรกเข้าหออภิบาลผู้ปวยหนักมากเป็น 9 เท่า, เพิ่มภาวะเบาหวานขณะตั้งครรภ์ 3.3.เท่า,เพิ่มความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และเด็กแรกเกิดน้ำหนักน้อย เป็นต้นรายงานการรักษาเกี่ยวกับการใช้ prednisolone เพื่อรักษาใน APS พบ อัตราการประสบความสำเร็จการตั้งครรภ์ ถึง ร้อยละ 60ถึง 70 มีการศึกษาmeta-analysis สรุปว่าการให้ prednisolone และ low dose aspirin ไม่ช่วยลดการสูญเสียการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มได้รับการรักษา ซึ่งการเปรียบเทียบผลการทดลองของแต่ละการวิจัยทำได้ยากเพราะว่ามีความแตกต่างกันเกี่ยวกับอาการทางคลินิก การตรวจห้องปฏิบัติการณ์ และ ขนาดของยา นอกจากนี้หลายงานวิจัยไม่เป็นการทดลองควบคุมแบบสุ่มอย่างไรก็ตามการให้prednisolone ในผู้ป่วย secondary APS สัมพันธ์กับ SLE active ควรได้รับในขนาดต่ำทีสุดอันสามารถป้องกันการกลับเป็นซ้ำของโรค

6. การรักษาด้วยการกดภูมิต้านทาน (immunosuppressive therapy)

เช่น azathioprine และ cyclosporine เป็นต้น ไม่มีการศึกษาประเมินที่ดี แต่ไม่พบว่าการรักษาด้วยยากลุ่มนี้จะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพของการรักษามาตรฐานในปัจจุบัน

การตรวจติดตามสุขภาพทารก (Testing)

เนื่องจากผู้ป่วย APS มีความเสี่ยงต่อการเกิด IUGR และ stillbirth ได้ ดังนั้นการซักประวัติ ตรวจร่างกาย และ ตรวจติดตามสุขภาพนับว่ามีความสำคัญ แม้ว่าไม่มีข้อมูลทีสนับสนุนหรือคัดค้านแนวทางการปฏิบัติเฉพาะ แต่ผู้เชี่ยวชาญจำนวนมากแนะนำการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วงไตรมาสที่-3 ของการตั้งครรภ์ร่วมกับการตรวจอุลตราซาวด์เป็นระยะ

การรักษาผู้ป่วยในระยะยาว (long-term management)

ความเสี่ยงในระยะยาวของผู้ป่วย APS คือ thrombosis และ storkeมีรายงานการศึกษารวมในกลุ่มที่ไม่มีประวัติเรื่องลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน พบว่า ประมาณ ร้อยละ 50 จะพบลิ่มเลือดอุดตัน ภายใน 3-10 ปีหลังจากตรวจติดตาม และ ร้อยละ 10 จะพบ SLE ตามมา (22) อย่างไรก็ตามยังไม่มีวิธีการในปัจจุบันสำหรับการทำนายว่าผู้ป่วยAPS ที่ได้รับการรักษาด้วย anticoagulant จะเกิด recurrent thrombosis ภายหลังจากการหยุดใช้ยา นอกจากนี้ ไม่มีหลักฐานที่ช่วยสนับสนุนการรักษาระยะ เมื่อมี thrombotic event เกิดขึ้น ดังนั้นการรักษาระยะควรส่งไปให้ผู้เชี่ยวชาญ เช่น internist ,hematologist หรือ Rheumatologist

การคุมกำเนิดในผู้ป่วย APS ไม่ควรใช้การคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันมากขึ้น ควรใช้ใช้โปรเจสเทอโรน(Progestin only forms) ในการคุมเนิด

ประมาณ ร้อยละ 30 ของเด็กแรกเกิดพบว่าได้รับ antiphospholipid antibodies จากมารดาได้ ซึ่งจากการศึกษาในปี ค.ศ. 2009 ของ Tincaniพบว่า เพิ่มความเสี่ยงการเกิดพัฒนาการเรียนรู้ทีผิดปกติ (learning disability) และ จากการศึกษาในปี ค.ศ. 2009 ของ Sichenพบเพิ่มความเสี่ยง 4 เท่าสำหรับการเกิด perinatal stroke ในทารก แต่ยังต้องการข้อมูลเพิ่มเติมเพื่อยืนยันข้อสรุปนี้

สรุป

APS เป็นโรคที่มีความสำคัญโรคหนึ่งสำหรับสตรีตั้งครรภ์ การวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เริ่มแรกจะส่งผลที่ดีต่อทั้งมารดาและทารก ทั้งยังเป็นการช่วยป้องกันภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดขึ้นได้ในอนาคต

เอกสารอ้างอิง

1. D. Ware Branch, MD, Calla Holmgren, MD, and James D. Goldberg, MD..Antiphospholipid Syndrome. Practice Bulletin Number 132, December 2012.
2. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum2002;46:1019-27.
3. Danielle Cohen, Stefan P Berger, Gerda M Steup-Beekman, , Kitty W M Bloemenkamp, Ingeborg M Bajema.Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. BMJ 2010; 340:2541.
4. Cervera R, Piette JC, Font J, Khamashta MA, Shoenfeld Y, Camps MT, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Arthritis Rheum2002;46:1019-27.
5. David Keeling, Ian Mackie, Gary W. Moore, Ian A. Greer, Michael Greaves and British Committee for Standards Haematology . Guidelines on the investigation and management of antiphospholipidsyndrome.British Journal of Haematology, 2012, 157, 47–58
6. Galli M, Luciani D, Bertolini G, Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood 2003; 101:1827–32.
7. Lockshin MD. Update on antiphospholipid syndrome. Bull NYU HospJt Dis 2008;66:195–7.
8. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, John C. Hauth, Dwight J. Rouse, Catherine Y. Spong. Williams OBSTETRICS 23RDedition :The McGraw-Hill Companies;2010.p1151-1155.
9. Rand JH, Wu XX, Andree HAM, et al: Pregnancy loss in the antiphospholipidantibody syndrome—a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med337:154, 1997a
10. Triplett DA. Antiphospholipid antibodies. Arch Pathol Lab Med 2002;126:1424–9.
11. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J ThrombHaemost 2006;4:295–306.
12. Shi W, Chong BH, Hogg PJ, et al: Anticardiolipin antibodies block the inhibitionby _2 glycoprotein I of the factor Xa generating activity of platelets.ThrombHaemost 70:342, 1993
13. Chamley LW, Duncalf AM, Konarkowska B, et al: Conformationally altered beta(2)-glycoprotein I is the antigen for anti-cardiolipin autoantibodies. ClinExpImmunol 115:571, 1999
14. Vittorio Pengo, Amelia Ruffatti, Cristina Legnani, Sophie Testa, TizianaFierro, Francesco Marongiu. Incidence of a first thromboembolic event in asymptomatic carriers of study high-risk antiphospholipid antibody profile: a multicenter prospective. The American Society of Hematology2011; 118: 4714-4718
15. Erkan, D., Harrison, M.J., Levy, R., Peterson, M.,Petri, M., Sammaritano, L., Unalp-Arida, A., Vilela, V., Yazici, Y. &Lockshin, M.D. (2007) Aspirin for primary thrombosis prevention in the antiphospholipid syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in asymptomatic antiphospholipid antibody-positive individuals. Arthritis and Rheumatism, 56, 2382– 2391
16. Branch DW. Clinical consequences of antiphospholipidb antibodies: an historic cohort study. ObstetGynecol 1994;83:372–7.
17. Nodler J, Moolamalla SR, Ledger EM, et al: Elevated antiphospholipid antibodytiters and adverse pregnancy outcomes: Analysis of a population-based hospital dataset. BMC Pregnancy Childbirth 9(1):11, 2009
18. Opatrny L, David M, Kahn SR, Shrier I, Rey E. Association between antiphospholipid antibodies and recurrent fetal loss in women without autoimmune disease: a metaanalysis. J Rheumatol2006;33:2214-2
19. Clark EAS, Silver RM, Branch DW: Do antiphospholipid antibodies causepreeclampsia and HELLP syndrome? Curr Rheum Reports 9:219, 2007b
20. Yamada H, Atsumi T, Kobashi G, Ota C, Kato EH, Tsuruga N, et al. Antiphospholipid antibodies increase the risk of pregnancy-induced hypertension and adverse pregnancy outcomes. J ReprodImmunol 2009;79:188–95.
21. Clark CA, Spitzer KA, Crowther MA, et al: Incidence of postpartum thrombosisand preterm delivery in women with antiphospholipid antibodies and recurrentpregnancy loss. J Rheumatol 34:992, 2007a
22. Empson M, Lassere M, Craig J, Scott J. Prevention of recurrent miscarriage for women with antiphospholipid antibody or lupus anticoagulant . Cochrane Database of Systematic Reviews 2007.
23. Tulppala M, Marttunen M, Soderstrom-Anttila V, Ailus K, PalosuoT, Ylikorkala O. Low dose aspirin in the prevention of miscarriage in women with unexplained or autoimmune related recurrent miscar- riage: effect on prostacyclin and thromboxane A2 production. Hu-man Reproduction 1997;12(1):191.