Yearly Archives: 2011

Update in Management of

Abnormal Cervical Cancer Screening Tests

พญ.มนฤดี   เตชะอินทร์
อาจารย์ที่ปรึกษา: ผศ.นพ.ฉลอง   ชีวเกรียงไกร

บทนำ

มะเร็งปากมดลูก เป็นมะเร็งที่พบมากเป็นอับดับสองในสตรีไทย โดยมีแนวโน้มอัตราของผู้ป่วยรายใหม่ในแต่ละปีลดลงอย่างต่อเนื่อง¹ อันเป็นผลจากการรณรงค์ของกระทรวงสาธารณสุขที่ให้สตรีไทยที่มีอายุมากกว่า 35 ปี ขึ้นไป รับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกทุกระยะ 5 ปี²

                สิ่งสำคัญประการหนึ่งคือ การดูแลผู้ป่วยที่มีผลการคัดกรองผิดปกติอย่างถูกต้อง เพื่อค้นหาพยาธิสภาพระยะก่อนลุกลาม และให้การรักษาอย่างเหมาะสมต่อไป

ความผิดปกติทางเซลล์วิทยาของเยื่อบุปากมดลูก

ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก จะรายงานผลตาม The 2001 Bethesda System ซึ่งได้ถูกพัฒนาขึ้นเพื่อให้มีแนวทางในการดูแลรักษาเยื่อบุปากมดลูกผิดปกติที่ชัดเจนต่อไป³ การรายงานผลจะประกอบด้วยส่วนหลักๆ ได้แก่ Specimen Adequacy ซึ่งจะรายงานเป็น satisfactory หรือ unsatisfactory for evaluation และ Interpretation แบ่งเป็น Negative for Intraepithelial Lesion of Malignancy กับ Epithelial Cell Abnormalities ในที่นี้จะขอกล่าวรายละเอียดเฉพาะลักษณะเซลล์เยื่อบุปากมดลูกที่ผิดปกติเท่านั้น ความผิดปกติแบ่งได้เป็น

1. Squamous cell

1.1.      Atypical squamous cells (ASC)

1.1.1.    of undetermined significance (ASC-US)

1.1.2.    cannot exclude HSIL (ASC-H)

1.2.      Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) ได้แก่ human papillomavirus (HPV) infection และ mild dysplasia หรือ cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 1

1.3.      High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) ได้แก่ moderate dysplasia, severe dysplasia และ carcinoma in situ หรือ CIN 2 และ CIN 3

1.4.      Squamous cell carcinoma

2. Glandular cell

2.1.      Atypical glandular cells (AGC) โดยให้ระบุว่าเป็น endocervical, endometrial หรือ not otherwise specified (AGC-NOS)

2.2.      Atypical glandular cells, favor neoplastic (AGC-FN) ให้ระบุว่าเป็น endocervical หรือ not otherwise specified

2.3.      Endocervical adenocarcinoma in situ (AIS)

2.4.      Adenocarcinoma

การดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาผิดปกติ

ในปี 2006 สมาคมผู้เชี่ยวชาญ และองค์กรระดับนานาชาติต่างๆ ได้มีการประชุมเพื่อหาข้อตกลงร่วมกัน ในการปรับปรุงแนวทางการรักษาสตรีที่มีผลการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ⁴ โดยการนำของ the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) ซึ่งได้แก้ไขจากแนวทางเดิมในปี 2001⁵ โดยอาศัยข้อมูลจากงานวิจัยที่ตีพิมพ์หลังปี 2000 รวมถึงการศึกษา ASCUS/LSIL Triage Study (ALTS)^6,7 และจากการใช้ HPV DNA testing ร่วมในการคัดกรองที่เพิ่มมากขึ้น โดยแยกตามผลเซลล์วิทยาที่ผิดปกติได้ ดังนี้

Atypical squamous cells (ASC)

แบ่งออกได้เป็น atypical squamous cells of undetermined significance (ASC-US) และ atypical squamous cells, cannot exclude HSIL (ASC-H) โดยมีปัจจัยหลายๆ อย่างที่ต้องคำนึงถึง ในการดูแลสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC กล่าวคือ ASC เป็นความผิดปกติของเซลล์วิทยาที่มีความรุนแรงน้อยที่สุด^8-10 โดยมีอุบัติการณ์ในการกลายเป็นมะเร็งระยะลุกลามเพียง 0.1-0.2%^11,12 ซึ่งโอกาสที่จะพบรอยโรค CIN 2,3 มีประมาณ 5-17% โดยพบในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-H 24-94% ซึ่งมากกว่าสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US^13-16 ด้วยเหตุนี้จึงควรให้ความสำคัญต่อผลเซลล์วิทยา ASC-H เทียบเท่ากับ HSIL

ข้อมูลจาก ALTS และการศึกษาอื่นๆ ได้แสดงให้เห็นว่า การตรวจด้วยคอลโปสโคป 1 ครั้ง ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน และการตรวจทางเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง มีความปลอดภัยและมีประสิทธิภาพเพียงพอในการดูแลสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US^17-19

การเก็บเซลล์ตัวอย่างในของเหลวเพื่อตรวจทางเซลล์วิทยา (liquid-based cytology) แล้วนำสิ่งส่งตรวจดังกล่าวมาตรวจหาเชื้อ HPV ภายหลังได้โดยไม่ต้องเรียกผู้ป่วยมาตรวจซ้ำอีก เรียกว่า “Reflex HPV DNA testing” วิธีการนี้ช่วยลดความจำเป็นของผู้ป่วยที่จะต้องเข้ารับการตรวจซ้ำ และลดจำนวนผู้ป่วยที่ต้องได้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคปได้ 40-60%^20,21

ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-US พบว่า มีอุบัติการณ์การพบเชื้อ HPV แตกต่างกันตามอายุ โดยจะพบมากในหญิงอายุน้อย^15,22,23 แต่เป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำที่จะกลายเป็นมะเร็ง จึงแนะนำให้ทำการตรวจหาเชื้อ HPV เฉพาะในกลุ่มสตรีที่มีอายุมากขึ้นเท่านั้น^23,33 สำหรับในกลุ่มสตรีที่ติดเชื้อ HIV และมีผลเซลล์วิทยา ASC-US เคยมีการแนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในผู้ป่วยกลุ่มนี้ทุกรายเนื่องจากพบอุบัติการณ์ของการติดเชื้อ HPV และรอยโรคขั้นสูงได้มากในผู้ป่วยกลุ่มนี้ แต่จากการศึกษาล่าสุดพบอุบัติการณ์ของรอยโรคขั้นสูงและการติดเชื้อ HPV ที่ลดลง จึงแนะนำให้ทำการรักษาสตรีที่มีภูมิคุ้มกันต่ำเช่นเดียวกับสตรีทั่วไป^24,25 และสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US พบว่ามีความเสี่ยงต่ำที่จะกลายเป็นมะเร็ง จึงไม่แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในช่วงก่อนคลอด²⁶

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

สามารถทำได้ 3 แนวทาง คือ

• การตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง

1. oหากผลตรวจติดตามพบเซลล์ผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
2. oหากผลตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• การตรวจหาเชื้อ HPV

1. oสตรีที่มีผลตรวจ HPV DNA negative ให้รับการตรวจทางเซลล์วิทยาซ้ำที่ 12 เดือน
2. oสตรีที่มีผลตรวจ HPV DNA positive ให้รับการดูแลเช่นเดียวกับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL และให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป

• การตรวจด้วยคอลโปสโคป

1. oการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน แนะนำในสตรีที่ไม่พบรอยโรคหรือผลการตรวจไม่เป็นที่น่าพอใจจากการตรวจด้วยคอลโปสโคป แต่ก็สามารถทำได้ในกลุ่มที่เห็นรอยโรคอยู่ภายใน transformation zone และการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ
2. oในรายที่ผลการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN สามารถตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง และตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

• หากผลตรวจติดตามพบเซลล์ผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้รับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• หากผลตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุกปี

1. oหากผลการตรวจติดตามที่ 12 เดือน เป็น HSIL หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี
2. oหากผลการตรวจติดตามที่ 24 เดือน เป็น ASC-US หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี

แนวทางการดูแลรักษาสตรีติดเชื้อ HIV และสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ให้ทำการดูแลรักษาสตรีกลุ่มนี้เช่นเดียวกับสตรีทั่วไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US

• ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุมากกว่า 20 ปี ให้ทำการดูแลรักษาเช่นเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ แต่สามารถยืดระยะเวลาการตรวจด้วยคอลโปสโคลปีจนกระทั่ง 6 สัปดาห์หลังคลอดได้
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่ผลเซลล์วิทยา ASC-H

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• หากไม่พบรอยโรค CIN 2,3 ให้ตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง และตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

1. oหากผลตรวจเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป หรือพบการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
2. oหากผลตรวจเซลล์วิทยาปกติทั้งสองครั้ง และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

 Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL)

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา พบอุบัติการณ์ของ LSIL เพิ่มสูงขึ้น โดยในปี 2003 มีการรายงานผล LSIL จากการเก็บเซลล์ตัวอย่างในของเหลวเฉลี่ย 2.9%²⁷ พบการติดเชื้อ high-risk HPV ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL 76.6%²⁸ และพบรอยโรคขั้นสูงจากการตรวจด้วยคอลโปสโคป 12-16%^7,29,30 จากข้อมูลของ ALTS ความเสี่ยงของการพบรอยโรค CIN 2,3 ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL มีพอๆ กับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา ASC-US ที่พบการติดเชื้อ high-risk HPV³¹ ดังนั้นจึงสนับสนุนให้ทำการดูแลรักษาสตรีทั้งสองกลุ่มไปในแนวทางเดียวกัน จากการศึกษาไปข้างหน้าในสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL พบอัตราการกลับมาเป็นปกติได้สูง³² และพบว่าอุบัติการณ์การติดเชื้อ HPV และการพบรอยโรคขั้นสูงในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL ลดลงตามอายุ^33,34

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป)
• แนะนำให้ทำการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในสำหรับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ และไม่เห็นรอยโรค หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ แต่ก็สามารถทำได้ในกลุ่มที่เห็นรอยโรคอยู่ภายใน transformation zone และการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ
• ในรายที่ผลการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN 2,3 ให้ทำการตรวจหาเชื้อ high-risk HPV ที่ 12 เดือน และตรวจทางเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง

1. oหากไม่พบเชื้อ HPV หรือผลตรวจทางเซลล์วิทยาเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน ให้ทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ
2. oหากพบเชื้อ HPV หรือผลตรวจทางเซลล์วิทยาเป็น ASC-US หรือรุนแรงกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปอีกครั้ง

• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุกปี

1. oหากผลการตรวจติดตามที่ 12 เดือน เป็น HSIL หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี
2. oหากผลการตรวจติดตามที่ 24 เดือน เป็น ASC-US หรือผิดปกติมากกว่า ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปี

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยหมดประจำเดือนที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• ตรวจติดตามด้วยเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้ง ร่วมกับ Reflex HPV DNA testing

1. oหากไม่พบการติดเชื้อ HPV หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่พบ CIN ให้ทำการตรวจเซลล์วิทยาซ้ำที่ 12 เดือน
2. oหากตรวจพบการติดเชื้อ HPV หรือผลเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
3. oหากผลเซลล์วิทยาเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา LSIL

• แนะนำให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์ที่ไม่ใช่วัยรุ่น
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์
• สามารถยืดระยะเวลาการตรวจด้วยคอลโปสโคลปจนกระทั่ง 6 สัปดาห์หลังคลอดได้
• หากตรวจด้วยคอลโปสโคปแล้วไม่พบรอยโรคขั้นสูง ให้ทำการตรวจติดตามหลังคลอดอีกครั้ง ไม่ควรทำการตรวจซ้ำในระหว่างการตั้งครรภ์

High-grade squamous intraepithelial lesion (HSIL)

พบอัตราการรายงานผลเซลล์วิทยา HSIL เฉลี่ย 0.7%²⁷ โดยมีอัตราลดลงตามอายุ สตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL มีความเสี่ยงสูงที่จะมีพยาธิสภาพของปากมดลูก จากการตรวจด้วยคอลโปสโคปพบรอยโรคขั้นสูง 53-66% และจากการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าพบรอยโรคขั้นสูง 84-97%^29,35,36 โดยประมาณ 2% ของสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL จะพบว่าเป็นมะเร็งระยะลุกลาม³⁷ เนื่องจากการตรวจด้วยคอลโปสโคปอาจไม่พบรอยโรคขั้นสูง จึงแนะนำให้ทำการวินิจฉัยด้วยการตัดปากมดลูกในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL^36,38,39 แต่ในกลุ่มสตรีอายุน้อย รอยโรค CIN 2,3 สามารถหายได้เอง^40,41

แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• สามารถให้การรักษาด้วยทำการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าหลังการตรวจด้วยคอลโปสโคป (see-and-treat) หรือการตรวจด้วยคอลโปสโคปร่วมกับเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในได้ (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม ซึ่งจะได้กล่าวต่อไป)
• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ และผลชิ้นเนื้อไม่พบ CIN 2,3 สามารถทำการดูแลรักษาต่อ ดังนี้

1. oตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
2. oตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 2 ครั้งได้

• หากทำการตรวจติดตามด้วยคอลโปสโคปร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาแล้ว ยังคงพบ HSIL ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
• หากทำการตรวจติดตามด้วยคอลโปสโคปร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาแล้ว ผลเป็นปกติ สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oนำผลเซลล์วิทยา, ผลชิ้นเนื้อ และผลตรวจจากคอลโปสโคป มาพิจารณาอีกครั้ง หากมีการแก้ไขให้ดูแลรักษาตามผลการพิจารณาครั้งหลัง

• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย (ยกเว้นในประชากรบางกลุ่ม เช่น สตรีตั้งครรภ์)
• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN 2,3 ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีวัยรุ่นที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL
• ไม่แนะนำการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้าในสตรีวัยรุ่นหลังจากการตรวจด้วยคอลโปสโคปในครั้งแรก (see-and-treat)
• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปเป็นที่น่าพอใจ และผลชิ้นเนื้อจากการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในไม่พบความผิดปกติ ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำร่วมกับตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน 4 ครั้งได้

1. oหากระหว่างการตรวจติดตามพบรอยโรคขั้นสูง หรือผลเซลล์วิทยายังคงเป็น HSIL ในเวลา 1 ปี แนะนำให้ทำการตัดเนื้อเยื่อบางส่วนเพื่อตรวจวินิจฉัย
2. oหากผลเซลล์วิทยายังคงเป็น HSIL เป็นเวลา 2 ปี โดยตรวจไม่พบพยาธิสภาพ CIN 2,3 แนะนำให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
3. oหากผลการตรวจติดตามเป็นปกติ 2 ครั้งติดต่อกัน สามารถทำการตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• หากการตรวจด้วยคอลโปสโคปไม่เป็นที่น่าพอใจ หรือการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านในพบ CIN แนะนำให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย
• ในรายที่ตรวจพบรอยโรค CIN 2,3 ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป

แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปในสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา HSIL
• สำหรับรอยโรคที่สงสัย CIN 2,3 หรือ มะเร็ง สามารถทำการตัดชิ้นเนื้อบางส่วนเพื่อการวินิจฉัยได้
• หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์
• หลีกเลี่ยงการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัยในสตรีตั้งครรภ์ ยกเว้นในกรณีที่สงสัยมะเร็งระยะลุกลาม
• การตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา และการตรวจด้วยคอลโปสโคป ให้ทำหลังคลอด 6 สัปดาห์

 Atypical glandular cells (AGC) and adenocarcinoma in situ (AIS)

อัตราการรายงานผล AGC พบได้น้อย เฉลี่ยเพียง 0.4%²⁷ ถึงแม้ AGC จะมีสาเหตุจากพยาธิสภาพที่ไม่รุนแรง แต่จากการศึกษาล่าสุดพบว่า 9-38% ของสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC มีรอยโรคขั้นสูง และพบมะเร็งระยะลุกลามได้ 3-17%^42-45 โดยมะเร็งนรีเวชมักจะพบได้น้อยในสตรีที่อายุน้อยกว่า 35 ปี⁴² และการตั้งครรภ์ไม่ได้เปลี่ยนแปลงความสัมพันธ์ระหว่าง AGC กับ พยาธิสภาพทางนรีเวช

เนื่องจากความหลากหลายของพยาธิสภาพที่เกี่ยวข้องกับ AGC การประเมินจึงต้องอาศัยการตรวจหลายๆ อย่างร่วมกัน ได้แก่ การตรวจด้วยคอลโปสโคป, การเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน, การตรวจหาเชื้อ HPV และการตรวจเยื่อบุโพรงมดลูก^45,47 หากการตรวจเบื้องต้นไม่พบความผิดปกติอาจจำเป็นต้องทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัยร่วมด้วยสำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-FN, AIS หรือ AGC เมื่อทำการตรวจเซลล์วิทยาซ้ำ⁵

ประมาณ 0.5-1.8% ของตัวอย่างเซลล์วิทยาปากมดลูกที่เก็บจากสตรีอายุ 40 ปี ขึ้นไปจะพบเซลล์เยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน เนื้อเยื่อเหล่านี้มักไม่สัมพันธ์กับพยาธิสภาพที่สำคัญ⁴⁸ แต่ในสตรีวัยหมดประจำเดือน โดยเฉพาะในรายที่ได้รับฮอร์โมนทดแทน พบอุบัติการณ์ของพยาธิสภาพที่สำคัญมากขึ้น⁴⁹

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC หรือ AIS

• ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปีร่วมกับการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน ในสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC และ AIS
• ให้ทำการเก็บตัวอย่างเยื่อบุโพรงมดลูกเพิ่มเติมในสตรีที่มีอายุ 35 ปีขึ้นไป แต่สำหรับสตรีที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ให้ทำเฉพะในรายที่มีความในเสี่ยงที่จะเกิดพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น มีเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ, ภาวะไม่ตกไข่เรื้อรัง
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา atypical endometrial cells ให้ทำการเก็บตัวอย่างทั้งจากเยื่อบุปากมดลูกด้านใน และเยื่อบุโพรงมดลูก ส่วนการตรวจด้วยคอลโปสโคปนั้นอาจทำตั้งแต่ต้น หรือรอจนกว่าจะทราบผลชิ้นเนื้อก็ได้ หากไม่พบพยาธิสภาพของเยื่อบุโพรงมดลูกจึงพิจารณาตรวจด้วยคอลโปสโคปต่อไป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-NOS หากยังไม่ได้ทำการตรวจหาเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจพร้อมกับการตรวจด้วยคอลโปสโคป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-NOS ร่วมกับผลชิ้นเนื้อไม่พบ CIN หรือ glandular neoplasia

1. oหากพบการติดเชื้อ HPV ก่อนหน้านี้ ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 6 เดือน
2. oหากไม่พบการติดเชื้อ HPV ก่อนหน้านี้ ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยา ร่วมกับการตรวจหาเชื้อ HPV ที่ 12 เดือน

• หากผลการตรวจติดตามพบเซลล์วิทยาผิดปกติตั้งแต่ ASC-US ขึ้นไป หรือพบการติดเชื้อ high-risk HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปซ้ำ
• หากผลการตรวจติดตามเป็นปกติ สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

1. oหากไม่ทราบภาวะการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจติดตามด้วยการตรวจเซลล์วิทยาทุก 6 เดือน หากผลปกติ 4 ครั้งติดต่อกัน สามารถตรวจคัดกรองได้ตามปกติ

• หากผลชิ้นเนื้อพบ CIN แต่ไม่พบ glandular neoplasia ให้รับการดูแลรักษาตาม 2006 Consensus Guidelines for the Management of Cervical Intraepithelial Neoplasia ต่อไป
• สำหรับสตรีที่มีผลเซลล์วิทยา AGC-FN หรือ AIS หากตรวจด้วยคอลโปสโคปแล้วไม่พบรอยโรคระยะลุกลาม ให้ทำการตัดปากมดลูกเพื่อการวินิจฉัย ร่วมกับการเก็บตัวอย่างเยื่อบุปากมดลูกด้านใน

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลเซลล์วิทยา AGC

• ให้ทำการดูแลรักษาเช่นเดียวกับสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ ยกเว้นการทำ endocervical curettage และการตัดชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก

การใช้ HPV DNA Testing ในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก

เนื่องจากการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกด้วยการตรวจเซลล์วิทยายังมีข้อจำกัดอยู่มาก ทำให้มีความสนใจที่จะใช้การตรวจหาเชื้อ HPV ร่วมในการคัดกรอง⁵⁰ พบอุบัติการณ์ของการติดเชื้อ HPV ได้มากในกลุ่มวัยรุ่น ซึ่งสามารถหายได้เอง ทำให้พบการติดเชื้อ HPV ลดลงตามอายุ⁵¹ ดังนั้นจึงควรใช้การตรวจหาเชื้อ HPV ในการคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเฉพาะในสตรีอายุ 30 ปีขึ้นไป⁵²

พบว่า การใช้การตรวจหาเชื้อ HPV เพื่อหารอยโรคขั้นสูงในสตรีอายุ 35 ปีขึ้นไป มีความไว 95% และความเฉพาะเจาะจง 93% ส่วนการใช้การตรวจเซลล์วิทยาในการตรวจคัดกรอง มีความไว 60% และความเฉพาะเจาะจง 97% และเมื่อนำทั้งสองวิธีการมาใช้ร่วมกัน จะทำให้ความไวในการตรวจคัดกรองเพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน โดยมีค่า negative predictive value ที่ 99-100%^53,54

สตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติ และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV มีความเสี่ยงที่จะพบรอยโรคขั้นสูงน้อยกว่า 1 ใน 1000 และเมื่อติดตามต่อไปเป็นเวลา 10 ปี พบอัตราการกลายเป็นรอยโรคขั้นสูงที่ค่อนข้างต่ำ^55,56 มีการศึกษาที่แสดงให้เห็นว่า การตรวจคัดกรองด้วยการตรวจเซลล์วิทยาร่วมกับการตรวจหาการติดเชื้อ HPV ในสตรีอายุ 30 ปีขึ้นไป โดยการตรวจทุกระยะ 3 ปี มีประโยชน์เทียบเท่าหรือมากกว่าการตรวจเซลล์วิทยาแบบธรรมดาทุกปี⁵⁷ ดังนั้นสตรีที่มีผลเซลล์วิทยาปกติ และตรวจไม่พบการติดเชื้อ HPV จึงไม่จำเป็นต้องรับการตรวจคัดกรองซ้ำในเวลา 3 ปี

พบว่า 58% ของสตรีที่มีการติดเชื้อ HPV มีผลการตรวจเซลล์วิทยาที่ปกติ ซึ่งความเสี่ยงที่จะไม่สามารถตรวจพบรอยโรคขั้นสูงที่อาจซ้อนเร้นในสตรีกลุ่มนี้ค่อนข้างต่ำ อยู่ที่ประมาณ 2.4-5.1%^58-61 ร่วมกับการติดเชื้อ HPV นั้นสามารถหายได้เมื่อทำการตรวจติดตาม โดยหลังจากติดตามเป็นระยะเวลาเฉลี่ย 6 เดือน พบว่า 60% ของสตรีที่เคยตรวจพบการติดเชื้อ HPV ไม่พบการติดเชื้อเมื่อทำการตรวจซ้ำ⁶¹ จากข้อมูลเหล่านี้จึงให้สตรีที่มีผลตรวจเซลล์วิทยาปกติ แต่ตรวจพบการติดเชื้อ HPV รับการตรวจทั้งสองซ้ำที่ 12 เดือน หากยังคงพบการติดเชื้อ HPV ให้ทำการตรวจด้วยคอลโปสโคปต่อไป แต่ถ้าตรวจไม่พบการติดเชื้อ ให้ทำการตรวจคัดกรองซ้ำที่ระยะ 3 ปี

 แนวทางการดูแลรักษาสตรีตามผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกโดยเซลล์วิทยา ของราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย⁶²

• การตรวจซ้ำ (repeat screening)
  • ในกรณีตัวอย่างเซลล์ไม่เพียงพอ ไม่สามารถประเมินทางเซลล์วิทยาได้
  • การตรวจคัดกรองเป็นระยะๆ (recall for periodic screening)
    • ในกรณีผลเซลล์วิทยาปกติ ไม่พบเซลล์มะเร็ง
    • การรักษา (treat)
      • ในกรณีตรวจพบการติดเชื้อแบคทีเรีย เชื้อรา หรือเชื้อปรสิต
      • การตรวจซ้ำทุก 6 เดือน (repeat screening every 6 months)
        • ในกรณีผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-USและ LSIL

1. oถ้าผลเซลล์วิทยาปกติ 2 ครั้ง ให้ตรวจคัดกรองทุก 12 เดือน
2. oถ้าผลเซลล์วิทยาเป็น ASC-US หรือรุนแรงกว่า ให้ส่งตรวจด้วยคอลโปสโคป

• การส่งต่อเพื่อตรวจด้วยคอลโปสโคป (refer for colposcopy)
  • ในกรณีผลเซลล์วิทยาเป็น

1. oASC-US หรือ LSIL ที่พบการติดเชื้อ HPV หรือในรายที่มีโอกาสสูงที่จะไม่กลับมาตรวจติดตามได้ตามนัด
2. oASC-H, HSIL, squamous cell carcinoma, AGC, AIS และ adenocarcinoma

เอกสารอ้างอิง

1. National Cancer Institute, Department of Medical Services, Ministry ofPublic Health,Thailand. Hospital-Based Cancer Registry 2002-2010
2. สำนักพัฒนาวิชาการแพทย์ กรมการแพทย์ กระทรวงสาธารณสุข. แนวทางเวชปฏิบัติการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก และการรักษาผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของปากมดลูก. กรุงเทพฯ: โรงพิมพ์ชุมนุมสหกรณ์การเกษตรแห่งประเทศไทย 2547;9.
3. Solomon D, Davey D, Kurman R, Moriarty A, O’Connor D, Prey M, et al. The 2001Bethesdasystem: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-9.
4. Wright TC, Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D. 2006 consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197:346-55.
5. Wright TC, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 consensus guidelines for the management of women with cervical cytology abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9.
6. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92
7. A randomized trial on the management of low-grade squamous intraepithelial lesion cytol0gy interpretations. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1393-400.
8. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285:1500-5.
9. Confortini M, Carozzi F, Dalla Palma P, et al. Interlaboratory reproducibility of atypical squamous cells of undetermined significance report : a national survey. Cytopathology 2003;14:253-8
10. Gatscha RM, Abadi M, Babore S, Chhieng D, Miller MJ, Saifo PE. Smears diagnosed as ASCUS: interobserver variation and follow-up. Diagn Cytopathol 2001;25:138-40
11. Jones BA, Novis DA, Follow-up of abnormal gynecologic cytology: acollegeofAmericanpathologists Q-probes study of 16132 cases from 306 laboratories. Arch Pathol Lab Med 2000;124:665-7.
12. LonkyNM, Sadeghi M, Tsadik GW, Petitti D. The clinical significance of the poor correlation of cervical dysplasia and cervical malignancy with referral cytologic results. Am J Obstet Gynecol 1999;181:560-6
13. Kobelin MH, Kobelin CG, Burke L, Lavin P, Niloff JM, Kim YB. Incidence and predictors of cervical dysplasia in patients with minimally abnormal Papanicolaou smears. Obstet Gynecol 1998;92:356-9.
14. Schoolland M, Sterrett GF, Knowles SA, Mitchell KM, Kurinczuk JJ. The “Inconclusive-possible high grade epithelial abnormality” category in Papanicolaou smear reporting. Cancer 1998;84:208-17.
15. ShermanME, Solomon D, Schiffman M. Qualification of ASCUS: a comparison of equivocal LSIL and equivocal HSIL cervical cytology in the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Am J Clin Pathol 2001;116:386-94
16. Quddus MR, Sung CJ, Steinhoff MM,LauchlanSC, Singer DB, Hutchinson ML. Atypical squamous metaplastic cells. Cancer 2001;94:16-22.
17. Manos MM, Kinner WK, Hurley LB, et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. JAMA 1999;281:1605-10.
18. LonkyNM, Felix JC, Naidu YM, Wolde-Tsadik G. Triage of atypical squamous cells of undetermined significance with hybrid capture II: colposcopy and histologic human papillomavirus correlation. Obstet Gynecol 2003;101:481-9.
19. Bergeron C, Jeannel D, Poveda J, Cassonnet P, Orth G. Human papillomavirus testing in women with mild cytologic atypia. Obstet Gynecol 2000;95:821-7.
20. Kulasingam SL, Kim JJ,LawrenceWF, et al. Cost-effectiveness analysis based on the atypical squamous cells of undetermined significance/low-grade squamous intraepithelial lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2006;98:92-100.
21. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undetermined significance. JAMA 2002;287:2382-90.
22. Boardman LA, Stanko C, Weitzen S, Sung CJ. Atypical squamous cells of undetermined significance: human papillomavirus testing in adolescents. Obstet Gynecol 2005;105:741-6.
23. Eltoum IA, Chhieng DC, Roberson J, McMillon D, Partridge EE. Reflex human papilloma virus infection testing detects the same proportion of cervical intraepithelial neoplasia grade 2-3 inyoung versus elderly women. Cancer 2005;105:194-8.
24. Massad LS, Schneider MF,WattsDH, et al. HPV testing for trige of HIV-infected women with Papanicolaou smears read as atypical squamous cells of uncertain significance. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:147-53.
25. Kirby TO, Allen ME,Alvarez RD, Hoesley CJ, Huh WK. High-risk human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia at time of atypical squamous cells of undetermined significance cytologic results in a population with human immunodeficiency virus. J Low Genit Tract Dis 2004;8:298-303.
26. Dunn TS, Bajaj JE,StammCA, Beaty B. Management of the minimally abnormal Papanicolaou smear in pregnancy. J Low Genit Tract Dis 2001;5:133-7.
27. Davey DD, Neal MH, Wilbur DC, Colgan TJ, Styer PE, Mody DR. Bethesda 2001 implementation and reporting rates: 2003 practices of participants in theCollegeofAmerican Pathologists Interlaboratory Comparison Programin Cervicovaginal Cytology. Arch Pathol Lab Med 2004;128:1224-9.
28. Arbyn M, Sasieni P, Meijer CJ, Clavel C, Koliopoulos G, Dillner J. Chapter 9: clinical applications of HPV testing: a summary of meta-analyses. Vaccine 2006;25(Suppl 3):S78-89.
29. Alvarez RD, Wtight TC. Effective cervical neoplasia detection with a novel optical detection system: a randomized trial. Gynecol Oncol 2007;104:281-9.
30. Chute DJ, Covell J, Pambuccian SE, Stelow EB. Cytologic-histologic correlation of screening and diagnostic Papanicolaou tests. Diagn Cytopathol 2006;34:503-6.
31. Cox JT, Schiffman M, Solomon D. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1406-12.
32. MoscickiAB, Shiboski S, Hills NK, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelila lesions in young women. Lancet 2004;364:1678-83.
33. Sherman ME, Schiffman M, Cox JT, Group TA. Effects of age and HPV load on colposcopic triage: data from the ASCUS LSIL Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2002;94:102-7.
34. Evans MF, Adamson CS, Papillo JL, St John TL, Leiman G, Cooper K. Distribution of human papillomavirus types in ThinPrep Papanicoloau tests classified according to the Bethesda 2001 terminology and correlations with patient age and biopsy outcomes. Cancer 2006;106:1054-64.
35. Massad LS, Collins YC, Meyer PM. Biopsy correlates of abnormal cervical cytology classified using theBethesdasystem. Gynecol Oncol 2001;82:516-22.
36. Dunn TS, Burke M, Shwayder J. A ”see and treat” management for high-grade squamous intraepithelial lesion pap smears. J Low Genit Tract Dis 2003;7:104-6.
37. Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using interlaboratory comparison. Arch Pathol Lab Med 2000;124:672-81.
38. Holschneider CH, Ghosh K, Montz FJ. See-and-treat in the management of high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix: a resource utilization analysis. Obstet Gynecol 1999;94:377-85.
39. Numnum TM, Kirby TO, LeathCA3^rd, Huh WK,Alvarez RD, Straughn JM. A prospective evaluation of “see and treat” in women with HSIL Pap smear results: is this an appropriate strategy? J Low Genit Tract Dis 2005;9:2-6.
40. Melnikow J, Nuovo J, Willan AR, Chan BK, Howell LP. Natural history of cervical squamous intraepithelial lesions: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1998;02:727-35.
41. Peto J, Gilham C, Deacon J, et al. Cervical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer 2004;91:942-53.
42. Sharpless KE, Schnatz PF, Mandavilli S, Greene JF, Sorosky JI. Dysplasia associated with atypical glandular dells on cervical cytology. Obstet Gynecol 2005;105:494-500.
43. DeSimone CP, Day ME, Tovar MM, Dietrich CS 3^rd, Eastham ML, Modesitt SC. Rate of pathology from atypical glandular dell Pap tests classified by the Bethesda 2001 nomenclature. Obstet Gynecol 2006;107:1285-91.
44. Tam KF, Cheung AN, Liu KL, et al. A retrospective review on atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS) using the Bethesda 2001 classification. Gynecol Oncol 2003;91:603-7.
45. Derchain SF, Rabelo-Santos SH, Sarian LO, et al. Human papillomavirus DNA detection and histological finding in women referred for atypical glandular dells or adenocarcinoma in situ in their Pap smears. Gynecol Oncol 2004;95:618-23.
46. Diaz-Montes TP, Farinola MA, Zahurak ML, Bristow RE, Rosenthal DL. Clinical utility of atypical glandular cells (AGC) classification: cytohistologic comparison and relationship to HPV results. Gynecol Oncol 2006;104:366-71.
47. Krane JF, Lee KR, Sun D, Yuan L, Crum CP. Atypical glandular cells of undetermined significance. Outcome predictions based on human papillomavirus testing. Am J Clin Pathol 2004;121:87-92.
48. Greenspan DL, Cardillo M, Davey DD, Heller DS, Moriarty AT. Endometrial cells in cervical cytology: review of cytological features and clinical assessment. J Low Genit Tract Dis 2006;10:111-22.
49. Simsir A, Carter W, Elgert P, Cangiarella J. Reporting endometrial cells in women 40 years and older: assessing the clinical usefulness of Bethesda 2001. Am J Clin Pathol 2005;123:571-5.
50. Wright TCJr. HPV DNA testing for cervical cancer screening. Int J Gynecol Obstet 2006;95(Suppl 1):S239-46.
51. Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, et al. Prevalence of HPV infection among females in theUnited States. JAMA 2007;297:813-9.
52. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D, et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342-62.
53. Cuzick J, Clavel C, Petry KU, et al. Overview of the European and North American studies on HPV testing in primary cervical cancer screening. Int J Cancer 2006;119:1095-101.
54. ACOG practice bulletin. Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists. Number 61, April 2005. Human papillomavirus. Obstet Gynecol 2005;105:905-18.
55. Kjaer S, Hogdall E, Frederksen k, et al. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period. Cancer Res 2006;66:10630-6.
56. Khan MJ,CastlePE, Lorincz AT, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst 2005;97:1072-9.
57. Goldie SJ, Kim JJ, Wright TC. Cost-effectiveness of human papillomavirus DNA testing for cervical cancer screening in women aged 30 years or more. Obstet Gynecol 2004;103:619-31.
58. Ronco G, Segnan N, Giogi-Rossi P, et al. Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J Natl Cancer inst 2006;96:765-74.
59. Bigras G, de Marval F. The probability for a Pap test to be abnormal is directly proportional to HPV viral load: results from a Swiss study comparing HPV testing and liquid-based cytology to detect cervical cancer precursors in 13,842 women. Br J Cancer 2005;93:575-81.
60. Cuzick J, Szarewski A, Cubie H, et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus : the HART study. Lancet 2003;362:1871-6.
61. Clavel C, Masure M, Bory JP, et al. Human papillomavirus testing in primary screening for the detection of high-grade cervical lesions: as study of 7932 women. Br J Cancer 2001;89:1616-23.
62. คณะอนุกรรมการมะเร็งอวัยวะสืบพันธุ์สตรี และคณะกรรมการมาตรฐานวิชาชีพ. แนวทางการดูแลรักษาสตรีตามผลการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกโดยเซลล์วิทยา. สูตินรีแพทย์สัมพันธ์ 2549;15(5):20-3.

Pathogenesis and treatment of infertility in woman with endometriosis

แพทย์หญิง ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.นพ.อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากนั้นเกิดขึ้นได้จากหลายประการ สาเหตุจาก ovulatory disorders, tubal obstruction และภาวะ semen abnormality นั้นเป็นภาวะที่สามารถวินิจฉัยได้โดยง่าย และเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก ได้ถึง 65% (1) สาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่สำคัญอีกสาเหตุหนึ่งเกิดจากภาวะ endometriosis ซึ่งมีในการศึกษาหนึ่งพบภาวะ endometriosis ได้ถึง 25-35 % ในฝ่ายหญิงของคู่สมรสที่มาด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (2) ส่วนสาเหตุอื่น ๆ ที่นอกเหนือจากนี้ อาจจัดให้อยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า unexplained infertility

                ถึงแม้ว่าภาวะ endometriosis จะเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ไม่ถึงกับทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ ปัจจุบันด้วยเทคโนโลยีของการผ่าตัด การกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ (ovulation induction) ร่วมกับการทำ intrauterine insemination และการทำ in vitro fertilization สามารถช่วยให้สตรีที่มีภาวะ endometriosis สามารถตั้งครรภ์ได้เช่นกัน

Pathogenesis of infertility

กระบวนการที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis นั้น ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่ และยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้ชัดเจน อย่างไรก็ตามมีความเชื่อว่าจะมีความเกี่ยวข้องกับกับภาวะความรุนแรงของโรค ซึ่งสำหรับ endometriosis นั้น การจำแนกความรุนแรงของโรค จะใช้ the American society of reproductive medicine (ASRM) staging system ซึ่งเป็น surgical staging ระดับความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่พบ ectopic tissue เล็กน้อย ไปจนถึง ทำให้เกิด severe anatomic distortion ดังรูป

รูปที่ 1 Classification of endometriosis

ถึงแม้ว่า endometriosis stage I หรือ II อาจจะเป็น abnormal finding ที่พบได้จากการสืบค้นหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ยังไม่พบหลักฐานที่สนับสนุนอย่างแน่ชัดว่า early stage ของ endometriosis นั้นเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่แท้จริงในผู้ป่วยเหล่านี้ มีเพียงข้อสันนิษฐานที่อาจเป็นไปได้ว่าในผู้ป่วยที่เป็น minimal หรือ mild endometriosis อาจมีการสร้าง prostaglandin, metalloproteinases, cytokines และ chemokines (3) จาก endometriotic tissue มากเกินไป ทำให้มี inflammatory process เกิดขึ้น แล้วไปรบกวนการทำงานของ ovary, peritoneum, tube ตลอดจน endometrial function จึงทำให้เกิดความบกพร่องของกระบวนการ folliculogenesis, fertilization และ implantation ตามมา (4)

                มีงานวิจัยที่ช่วยสนับสนุนข้อสันนิษฐานดังที่ได้กล่าวมาบางงานวิจัย พบว่า ในหญิงที่มีภาวะ endometriosis จะมีจำนวน macrophage และ cytokines เช่น IL-1, IL-6 เพิ่มมากขึ้นใน peritoneal fluid (4,5) ซึ่งจะทำให้ไปยับยั้ง sperm function (6) และ ciliary function ใน in vitro (7) อันจะทำให้เกิดปัญหาเรื่อง fertilization ตามมา หรืออาจมีปัญหาที่ endometrium เอง ทำให้แม้ว่าจะเป็น endometrium ที่อยู่ในตำแหน่งปกติ แต่มีการทำงานที่ผิดปกติไป จึงไม่สามารถเกิดการ implantation ได้ (4) นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่เป็น endometriosis อาจมีภาวะดื้อต่อ progesterone เนื่องจากมีการสร้าง estradiol ขึ้นบน endometrium (5), มีการลดลงของ progesterone receptor หรือ progesterone coactivators เช่น Hic-5 ใน endometrium อีกด้วย (8)

รูปที่ 2 Effect of endometriosis on human reproduction

ในรายที่เป็น moderate หรือ severe endometriosis นั้นมีหลักฐานสนับสนุนมากกว่าว่า อาจจะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่น มีการศึกษาหนึ่งในลิงโดยใช้วิธีการทำให้ลิงนั้นมีภาวะ endometriosis พบว่า ในกลุ่มที่เป็น control group มีอัตราการตั้งครรภ์มากถึง 40% ในขณะที่ ในลิงที่เป็น advanced endometriosis มีอัตราการตั้งครรภ์ 12% และ ไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นเลยในลิงที่มี ovarian adhesion ร่วมด้วย (9) จะเห็นได้ว่า endometriosis ที่ไม่รุนแรงไม่ได้มีผลต่อการตั้งครรภ์มากเท่าใดนัก ส่วนผู้ป่วย endometriosis ที่มี major pelvic adhesion ร่วมด้วยอาจจะเกิดภาวะมีบุตรยากจาก impaired oocyte release หรือมีการขัดขวางไม่ให้ sperm เข้ามาสู่ peritoneal cavity หรือไปยับยั้งการทำงานของท่อรังไข่ในการพัดโบกเอา sperm เข้ามา

                อัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงในผู้ป่วยที่มี advanced endometriosis เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่เป็น early stage หรือมี tubal factor infertility อาจเกิดจากการลดลงของจำนวน ovarian follicle ที่เร็วกว่าปกติ หรือมีความผิดปกติของ folliculogenesis (10) หรือ oozyte มีความสามารถในการ fertilization ลดลง ยิ่งถ้ามีประวัติของการผ่าตัดของรังไข่มาก่อนหน้านี้ยิ่งทำให้อัตราการตั้งครรภ์นั้นลดลงไปอีก (11)

Approach to treatment

การตัดสินใจว่าจะใช้วิธีใดในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น เป็นเรื่องค่อนข้างยาก เนื่องจากงานวิจัยแบบ Randomized controlled Trials ที่จะเปรียบเทียบวิธีการและประสิทธิภาพในการรักษาแต่ละวิธีนั้นยังมีน้อย (13) แต่จากข้อมูลที่ผ่านมาพบกว่าการรักษาที่ได้ผล ได้แก่ conservative surgical therapy และ assisted reproductive technologies ส่วนการรักษาด้วยยานั้น มักจะไม่ค่อยได้ผล (12)

สิ่งที่นำมาพิจารณาในการรักษาผู้ป่วย endometriosis ที่เป็นคู่สมรสที่มีบุตรยาก ได้แก่ (13)

• อายุของฝ่ายหญิง
• ระยะเวลาของการมีบุตรยาก
• ภาวะมีบุตรยากนี้มี male factor ร่วมด้วยหรือไม่
• ระยะเวลาที่เข้ารับการรักษา
• มีภาวะ pelvic pain ร่วมด้วยหรือไม่
• stage of endometriosis
• ประวัติทางครอบครัวอื่น ๆ
• ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย

ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น จะต้องหาสาเหตุและรักษาโรคที่สามารถรักษาได้ก่อน ถ้าในบางสถาบัน สามารถทำ laparoscopy ได้ ก็จะสามารถช่วยวินิจฉัยแยกโรคได้ แต่สถาบันส่วนใหญ่อาจไม่ได้ใช่ laparoscopy ในการค้นหาสาเหตุของภาวะ infertility ทุกราย เนื่องจากจะต้องทำภายใต้การดมยาสลบ และอาจมีโอกาสต่อการเกิด complication ตามมาได้ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่ได้ทำ laparoscopy เพื่อวินิจฉัย แต่ผู้ป่วยมีอาการที่ทำให้สงสัยว่ามีภาวะ endometriosis จะเริ่มให้การรักษาในแบบเดียวกันการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ unexplained infertility ไปเลยก็ได้ คือ ได้รับ clomiphene citrate 3-4 cycle และการใช้วิธี intrauterine insemination (IUI) ร่วมกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีความเห็นว่าควรจะใช้ laparoscopy เพื่อเป็นการยืนยันการวินิจฉัยภาวะ endometriosis และวางแผนการรักษา (12)

ในกรณีที่เริ่มการรักษาเลย หากว่าการตั้งครรภ์ยังไม่เกิดขึ้นแม้ว่าจะได้ clomiphene และ ทำ IUI แล้ว สิ่งที่ควรทำต่อไปคือ

1. 1.อาจจะต้องตัดสินใจที่จะส่องกล้อง laparoscopy เพื่อให้ได้ definitive diagnosis เรื่องของ staging ของ endometriosis และรักษาด้วยการผ่าตัดเบื้องต้นให้
2. 2.ใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับใช้วิธี IUI
3. 3.ใช้วิธี IVF

รูปที่ 3 Approach to treatment ในกรณีที่มี laparoscopy

ในผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 35 ปี ควรทำ laparoscopy เพื่อการ diagnosis และการรักษาด้วยการทำ resection of endometriosis ก่อน ภายหลังจากทำการรักษาแล้ว อาจจะให้เวลาแก่คู่สมรสอีก 6 เดือนเพื่อที่จะให้โอกาสในการที่จะพยายามที่จะมีบุตรด้วยตัวเอง ถ้าไม่สำเร็จจะเปลี่ยนไปใช้วิธีการกระตุ้นให้มีการตกไข่ด้วยการใช้ clomiphene ตามด้วยการฉีด gonadotropin ร่วมกับการทำ IUI หรือในบางรายอาจจะให้ clomiphene ร่วมกับการทำ IUI ไปเลยก็ได้ ส่วนในรายที่อายุมากแล้ว อาจจะไม่จำเป็นต้องทำ laparoscope แต่ควรไปทำการกระตุ้นด้วยไข่ด้วย gonadotropin ร่วมกับทำ IUI หรือในบางรายที่สามารถทำ laparoscope ได้ และสามารถผ่าตัด endometriosis ได้ด้วย ก็ควรจะลดระยะเวลาเพื่อที่จะใช้การกระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI ให้เร็วขึ้น ทั้งนี้เนื่องจากว่าในรายที่อายุมากแล้ว ยิ่งให้ intervention เร็วเท่าไหร่ยิ่งดีเพราะจำนวนของ ovarian folloicle เองก็จะลดลง ๆ ทุกที ในขณะที่ถ้าผู้ป่วยรายนี้สามารถทำ IVF ได้ การยืดระยะเวลาออกไป จะทำให้อัตราความสำเร็จจากการทำ IVF ก็จะลดลงไปด้วย โดยเฉพาะในรายที่รอยโรคเป็นไปมากแล้ว การทำ IVF เลยก็ถือว่าเป็นอีกทางเลือกที่ดีอีกทางเลือกหนึ่ง

ในกรณีที่คู่สมรสมีสาเหตุที่ทำให้มีภาวะมีบุตรยากหลายประการ เช่น มีปัญหาภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย มีปัญหาว่ามีจำนวนไข่ในฝ่ายหญิงลดลง อาจจะพิจารณาทำ IVF ไปเลยเนื่องจากการรักษาแบบ conservative therapy จะให้ผลเสียมากกว่า

Treatment of infertility in woman with endometriosis

• Medical therapy

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ยาที่ใช้ในการรักษา endometriosis ในปัจจุบันนั้น จะยับยั้งการทำงานของ ovarian function และเป็น contraceptive drugs มากกว่า ดังนั้น จึงไม่มีข้อบ่งชี้ที่จะใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis ไม่ว่าจะเป็นการใช้เพื่อรักษาเดี่ยว ๆ หรือตามหลังการผ่าตัดก็ตาม (5) จากการศึกษาแบบ Randomized clinical trials พบว่าการรักษาด้วยการใช้ hormone อย่าง Danazol หรือ GnRH agonists เพื่อกดการโตของ endometriosis ไม่ช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยาก หรือเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์แต่อย่างใด (14-17) แต่พบว่าจะมีประสิทธิภาพในการช่วยลดอาการปวดจาก endometriosis มากกว่า

• Surgical resection

การรักษาด้วยการผ่าตัดในผู้ป่วย endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope นั้น การวางแผนการรักษาในขั้นต่อไปจะขึ้นอยู่กับ operative findings ที่ได้จากการทำ laparoscope และผลจากการผ่าตัดผ่าน laparoscope ในครั้งนั้น ซึ่งแบ่งการรักษาตาม stage ของโรคได้ดังนี้

–          Mild/minimal disease

สำหรับผู้ป่วยที่ เป็น mild/minimal endometriosis จากการศึกษาแบบ Randomized controlled trials พบว่า การทำ ablation หรือ excision ส่วนของ endometriosis ออก จะช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยากได้ ถือว่า cost-effective (14,18) ภายหลังจากผ่าตัด ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี จะให้โอกาสในการมีบุตรเอง 6 เดือน ก่อนที่จะใช้วิธีกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี นั้น กระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI อาจจะเริ่มได้เร็วกว่า 6 เดือนหลังจากที่ปล่อยให้คู่สมรสพยายามมีบุตรด้วยตัวเอง หรืออาจจะเริ่มทำทันทีหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ ซึ่งที่ผ่านมาพบกว่าผู้ป่วยเองก็เลือกที่จะทำการกระตุ้นไข่ ร่วมกับทำ IUI เลยมากกว่าเนื่องจากความกังวลใจต่อการรักษา

–          Moderate/ severe disease

รายที่โรค endometriosis เป็นแบบ moderate หรือ severe endometriosis การผ่าตัดจะผ่าตัดเอา ovarian endometrioma ตลอดจน superficial หรือ deep implants ของ endometriosis และ ส่วนที่เป็น pelvic adhesions ออกเพื่อให้กายวิภาคของอุ้งเชิงกรานและการทำงานกลับมาเป็นปกติ แม้ว่าประสิทธิภาพของการผ่าตัดเพื่อเลาะส่วนของ advanced endometriosis ออกเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากจะยังไม่มี Randomized trials พิสูจน์ว่าได้ผลจริง แต่ข้อมูลจาก nonrandomized study บางฉบับก็สรุปว่ามีความเป็นไปได้ที่โอกาสการตั้งครรภ์จะเพิ่มมากขึ้นหลังการทำ laparoscopy หรือ laparotomy ในการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย severe endometriosis (19) นอกจากนี้ยังมี observational study อื่น ๆ ที่กล่าวว่า ในผู้ป่วย endometriosis Stage III/IV ที่ไม่มี infertility factor อื่น การทำ conservative surgery ด้วย laparoscopy หรือ laparotomy จะช่วยเพิ่มโอกาสในการมีบุตรได้มากขึ้น (12) และแม้ว่าท้ายที่สุดแล้วต้องทำ IVF อยู่ดี แต่การผ่าตัดเพื่อเลาะ deep infiltrating endometriosis โดยใช้ laparoscope จะก็ช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ได้ (20)

ถ้าหากว่าการผ่าตัดในรายที่เป็น advanced stage endometriosis สำเร็จไปได้ด้วยดี การเริ่มการกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ก็จะสามารถทำได้ทันทีภายหลังจากผ่าตัดหรือจะให้โอกาสในการพยายามมีบุตรเอง 3-6 เดือนก่อนก็ได้เช่นเดียวกับในรายที่เป็น mild stage อย่างไรก็ตามหลังการผ่าตัด ถ้าหากว่าส่วนของ fallopian tube ยังไม่กลับสู่สภาพปกติ ยังมี adhesion มาก หรือว่ารอยโรคยังมีความรุนแรงอยู่ การทำ IVF อาจจะเป็นทางเลือกที่ดีกว่าการกระตุ้นไข่ภายหลังจากการทำการผ่าตัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่เป็นหญิงอายุค่อนข้างมาก หรือว่ามีปัจจัยเรื่องการมีบุตรยากจากทางด้านฝ่ายชายด้วย

–          Repeated surgical resection

ในการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย endometriosis ควรจะทำให้บรรลุผลการรักษาโดยเร็ว และเสร็จสิ้นตั้งแต่การผ่าตัดครั้งแรกเพราะว่าหลังจากนี้ อาจจะมี periovarion adhesions ที่รุนแรงเกิดตามมาได้และจะไปรบกวนการทำงานของท่อนำไข่ในการพัดโบกไข่เข้ามาในท่อ ซึ่งถ้าหากว่าการผ่าตัดครั้งแรกไม่สามารถทำให้มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้ การผ่าตัดซ้ำก็มิได้มีประสิทธิภาพในการเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ใหม่แต่อย่างใด จาก systemic review พบว่า ภายหลังจากการผ่าตัดซ้ำในผู้ป่วยที่มี recurrent endometriosis ความสำเร็จในการตั้งครรภ์มีเพียง 25% ซึ่งนับว่าเป็นเพียงครึ่งหนึ่งของความสำเร็จจากการผ่าตัดในครั้งแรก และน้อยกว่าอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ดังนั้น แพทย์จึงควรพิจารณาถึงประโยชน์จากการทำการผ่าตัดครั้งที่สองหรือสามในการรักษาภาวะมีบุตรยาก กับความเสี่ยงในการผ่าตัดและโอกาสที่จะประสบความสำเร็จจากการเปลี่ยนไปทำ IVF แทน (21)

• Ovulation induction plus IUI

ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี พบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากด้วยการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI ถือว่าเป็นการรักษาที่เหมาะสม ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี ขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานยืนยันชัดเจนว่าระหว่างการใช้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI จะให้ผลดีมากกว่าการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI แต่โดยส่วนใหญ่ แพทย์มักจะใช้ gonadotropin injection ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มากกว่าเนื่องจากว่าต้องการการกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle ด้วย

                จุดมุ่งหมายของการใช้ combined therapy คือ จะสามารถกระตุ้นให้เกิด follicle development ได้ ทำให้มีการตกไข่ และมีระดับของ progesterone ที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะ luteal phase ในขณะเดียวกัน ก็จะส่งอสุจิจำนวนมากเข้าไปใน reproductive tract เพื่อจะให้เกิดการ fertilization จากการศึกษาแบบ randomized trial ที่ผ่านมาพบว่า การกระตุ้นให้มีการตกไข่เมื่อใช้ร่วมกับการทำ IUI มักจะได้ผลดี และช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็น early stage endometriosis ได้ (22)

–          Clomephene plus IUI

                จากการศึกษาจะเห็นว่ามีการกล่าวถึงการใช้ clomephene ร่วมกับ IUI ในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็มีบางท่านเชื่อว่าจะสามารถนำมาใช้กับผู้ป่วย endometriosis ระดับ advanced disease ที่ fallopian tubes ยังดี และได้มีการผ่าตัดเลาะ adhesion ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม อัตราการตั้งครรภ์จากการใช้ clomiphene กับ IUI จะลดลง ๆ ตามจำนวนรอบ โดยเฉพาะเมื่อให้ไปรอบ 3-4 cycle (23) ดังนั้นถ้าให้ clomiphene ไปแล้ว 3-4 รอบยังไม่มีการตั้งครรภ์ อาจจะเปลี่ยนไปเป็นใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับ IUI แทน ส่วนในผู้ป่วยที่รอยโรครุนแรงมาก มีอาการปวด สงสัยกว่าอาจจะเป็น persistent หรือ recurrent disease ควรจะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน

–          Gonadotropin plus IUI

                ผู้ป่วยที่ผ่านการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene แล้วแต่ไม่ประสบผลสำเร็จ อาจจะลองเปลี่ยนมาใช้ gonadotropin injections ร่วมกับทำ IUI แทน หลักการของการใช้วิธีนี้ คือ ช่วยกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle กระตุ้น ovulation และ fertilization ซึ่งปัจจุบันมีการศึกษาแบบ randomized trials จำนวนมากที่สนับสนุนวิธีการนี้ ในการรักษาหญิงที่มีภาวะ mild endometriosis เมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ให้การรักษาอะไรเลย หรือการให้การรักษาด้วยวิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (24 – 26)

นอกจากนี้ได้มีการศึกษาที่ได้รับการสนับสนุนโดย the National Instituted of Health ศึกษาในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis หรือเป็น unexplained infertility ว่าการให้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI เป็นวิธีรักษาที่มีประสิทธิภาพ กว่าการทำ Intracervical insemination of sperm (ICI) หรือ Intrauterine insemination of sperm (IUI) เพียงอย่างเดียว (25) ข้อเสียหลัก ๆ ของการทำวิธีนี้ก็คือ อาจจะเพิ่มโอกาสการเกิดการตั้งครรภ์แฝดขึ้นได้ ดังนั้น แพทย์บางท่านจึงอาจจะข้ามวิธีการนี้ไป คือ หลังจากกระตุ้นด้วย clomiphene ไม่สำเร็จแล้ว ก็จะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน เนื่องจากสามารถจะควบคุมจำนวน embryo ที่จะนำไปฝังยัง uterus ได้

เช่นเดียวกับการให้ clomiphene พบว่าอัตราการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับ 3-4 cycle ของการฉีด gonadotropin และทำ IUI จะมีอัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงเรื่อย ๆ ตาม cycle แพทย์ จึงอาจจะต้องให้คำแนะนำถึงการเปลี่ยนการรักษาไปเป็นการทำ IVF แทนด้วย ส่วนในกรณีที่เป็น mild endometriosis ก็สามารถที่จะเลือกทำ IVF ได้เลยเช่นเดียวกัน เพราะเคยมีการศึกษาในหญิงที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี low stage endometriosis หรือ unexplained infertility ที่เคยได้ clomiphene กับ IUI มาก่อนนำมาสุ่มให้ได้รับการรักษาต่อด้วยการให้ FSH/IUI ต่อ 3 cycle ตามด้วย IVF อีก 6 cycle เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ IVF ไปเลย (27) พบว่า กลุ่มที่ได้ทำ IVF ต่อจะมีอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มสูงขึ้นกว่า ระยะเวลาจากได้รับการรักษาจนถึงการตั้งครรภ์นั้นจะน้อยกว่า และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า

• In vitro fertilization

แม้ว่าการทำ IVF เป็นวิธีการที่ได้ผลดีที่สุดในการรักษาภาวะมีบุตรยาก และยังเป็นวิธีการที่มีอัตราการตั้งครรภ์สูงสุด แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบ Randomized trial ในกลุ่มประชากรที่มากพอ ที่จะพิสูจน์ประสิทธิภาพของการทำ IVF ในผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis (12) อย่างไรก็ตามได้มีการทำ meta – analysis ของการศึกษาแบบ observational study ถึงความสำเร็จของการตั้งครรภ์ด้วยวิธี IVF พบว่าในผู้ป่วยที่มีบุตรยากจาก endometriosis นั้นมีความสำเร็จของการตั้งครรภ์น้อยกว่าผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจากความผิดปกติของท่อนำไข่ และ เมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มผู้ป่วย endometriosis เองพบว่า กลุ่ม severe endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์น้อยกว่ากลุ่มที่เป็น mild/minimal endometriosis (28) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลจากการศึกษาบางฉบับกล่าวว่าไม่พบว่าการทำ IVF จะประสบผลสำเร็จน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้หญิงคนอื่นที่ไม่ได้เป็น endometriosis (29)

ดังที่กล่าวมาแล้วว่าเมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มของ mild endometriosis กับกลุ่มที่เป็น severe endometriosis ที่ทำ IVF ในกลุ่ม mild endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์มากกว่า (28) ดังนั้น stage of disease มีความสำคัญโดยเฉพาะในกลุ่ม severe endometriosis ที่จำนวน oocyte ลดลง เก็บยาก มีทางเลือกในการรักษาน้อย อัตราความสำเร็จในการตั้งครรภ์ก็จะน้อยตามไปด้วย (30)

• Endometrioma

การรักษาผู้ป่วยที่มี endometrioma ที่มีภาวะมีบุตรยากโดยใช้วิธี IVF ใน เป็นเรื่องที่ตัดสินใจลำบาก เนื่องจากที่ผ่านมายังไม่มีการ แบบ randomized control trial ที่ยืนยันว่าการรักษา endometrioma ก่อน ซึ่งก็คือใช้การผ่าตัด จะสามารถเพิ่มโอกาสที่จะได้ทำ IVF สำเร็จ (31) สิ่งที่ต้องนึกถึงไว้เสมอนั้นก็คือ ตัวโรคเองก็ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้อยู่แล้ว ถ้าจะผ่าตัดเอา endometrioma ออกไปก็อาจจะส่งผลให้จำนวน oocyte ที่อยู่ใกล้ ๆ กับ cyst wall นั้นมีจำนวนน้อยลง ความถี่ของการเกิด ovulation ของรังไข่ด้านนั้น ๆ ก็จะลดลง (32 – 34)

อย่างไรก็ตามพบว่า มีการศึกษาแบบ randomized control trials ว่าด้วยการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยที่มี endometioma ด้วยการผ่าตัด endometrioma ออกก่อน เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ให้การรักษาเรื่อง endometrioma ใด ๆ เลยก่อนทำ IVF ผลลัพธ์สุดท้ายพบว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยยะสำคัญในเรื่องอัตราการตั้งครรภ์ (35) นอกจากนี้ยังมี การทำ Meta-analyses ของการศึกษาแบบ randomized controlled trial ระหว่างกลุ่มที่รักษา endometrioma ด้วยการผ่าตัดกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษา ก็พบไปในทางเดียวกันว่า ไม่มีความแตกต่างกันทั้งในแง่ของการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น หรืออัตราการตั้งครรภ์ (36)

แม้ว่ายังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดถึงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่มี endometrioma ร่วมกับภาวะมีบุตรยาก แต่แพทย์ผู้เชี่ยวชาญมักจะไม่เลือกการผ่าตัดเอา endometrioma ออกก่อนทำ IVF เนื่องมาจากว่ายังไม่มีข้อดีที่ชัดเจน และการผ่าตัดรังไข่ อาจทำให้ ovarian function ลดลงได้ (35,36) ดังนั้น จะมีเพียงบางกรณีที่จะทำการผ่าตัดเอาก้อน endometrioma ออกก่อนได้แก่ gynecological indication เช่น มี pelvic pain หรือสงสัยภาวะ ovarian malignancy หรือว่าตำแหน่งหรือขนาดของ endometrioma นั้นอาจจะไปขัดขวางการทำ oocyte retrieval ระหว่างการทำ IVF

Cost- effectiveness

ในผู้ป่วยภาวะมีบุตรยากจาก advanced endometriosis เมื่อนำการรักษาหลาย ๆ วิธีการมาเปรียบเทียบกัน พบว่า การทำ IVF เลยจะเป็นวิธีการที่มี cost effective สูงสุด (37) ในขณะนี้ mild disease การทำตามขั้นตอน คือทำการกระตุ้นไข่ก่อนด้วย clomiphene ตามด้วย IUI ถ้าไม่สำเร็จก็เปลี่ยนไปทำ IVF เลย จะเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่าการเปลี่ยนไปทำการกระตุ้นด้วย gonadotropins ร่วมกับ IUI แล้วถ้าไม่สำเร็จค่อยมาทำเป็น IVF ซึ่งจะเสียค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นไปอีกด้วย (38) ปัจจุบันการทำ IVF ก็มีอัตราการประสบความสำเร็จได้ดีขึ้น (39) และค่าใช้จ่ายต่อการเกิดมีชีพ 1 ครั้งก็ลดลงอีกด้วย

Summary and recommendations

–          การ approach การรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น ควรจะค้นหาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากอื่น ๆ ที่สามารถรักษาได้ไปก่อน จากนั้นจึงมาคำนึงถึงปัจจัยสำคัญที่มีผลในการตัดสินใจเลือกวิธีการรักษา ได้แก่ อายุของฝ่ายหญิง มีภาวะมีบุตรยากจากสาเหตุอื่นร่วมด้วยขณะทำการรักษาหรือไม่ เช่น มีภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย ความรุนแรงของโรค endometriosis และ ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย และต้องคำนึงถึงความเสี่ยงและค่าใช้จ่ายของการรักษากับประสิทธิภาพของการรักษาด้วยวิธีนั้น ๆ ด้วย

–          ในผู้ป่วยที่เป็น mild/ minimal endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope เพื่อการวินิจฉัย แนะนำว่าให้ทำการรักษาไปด้วยเลย คือ ทำ ablation หรือ excision ส่วนที่เป็น endometriosis implants หลังการผ่าตัด ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ควรจะพยายามมีบุตรด้วยตนเองให้ได้ก่อนภายใน 6 เดือน ถ้าไม่ประสบความสำเร็จ ควรทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ส่วนหญิงที่อายุมากกว่า 35 ปีแล้วนั้น การทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI อาจทำได้เลยภายหลังการพยายามมีบุตรเองภายใน 3 – 6 เดือนหรือ ภายหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ เนื่องจากอายุที่มากขึ้น ทำให้โอกาสที่จะตั้งครรภ์น้อยอยู่แล้ว

–          ผู้ป่วยที่พบว่ามีภาวะ moderate หรือ severe endometriosis ระหว่างการทำ laparoscope แนะนำว่าให้ทำการ resection ส่วนของ endometriosis และ adhesion ไปเลยใน operative เดียวกัน ถ้าสามารถทำการผ่าตัดได้สำเร็จ ให้ทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ต่อซึ่งสามารถทำได้เลยหลังการผ่าตัด หรือ 3 -6 เดือนภายหลังที่ได้พยายามมีบุตรเองก่อนก็ได้

–          ในรายที่เคยได้รับการผ่าตัดไปแล้ว แนะนำว่าไม่ควรจะทำการผ่าตัดเพื่อ resection รอยโรคจาก endometriosis อีก เนื่องจากว่าไม่ได้ช่วยให้ภาวะมีบุตรยากนั้นดีขึ้น

–          การทำ ovulation induction ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี first line therapy ควรจะเป็น clomiphene citrate 3 – 4 cycles ก่อน และใช้วิธี gonadotropin injections เป็น second line therapy ส่วนรายที่อายุมากกว่า 35 ปี ควรใช้ gonadotropin injections เป็น first line therapy และการทำ ovulation induction ควรทำควบคู่ไปกับการทำ IUI

–          สำหรับการทำ IVF นั้น ให้ทำในกรณีที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้แม้ว่าจะใช้วิธีการต่าง ๆ ดังกล่าวข้างต้นมาแล้ว และควรใช้ในกรณีที่พบว่าการผ่าตัดไม่สามารถทำให้ fallopian tubes กลับมาเป็นปกติ หรือ ยังคงมี severe tubal adhesions หรือ รอยโรคนั้นมีความรุนแรงมากจริง ๆ ไม่สามารถรักษาให้หมดไปได้ด้วยการผ่าตัด

–          ในผู้ป่วยที่มี endometrioma การรักษาด้วยการผ่าตัดก่อนการทำ IVF มีเพียงกรณีที่เกี่ยวข้องกับ gynecological indication เท่านั้น ได้แก่ มี pelvic pain หรือ สงสัยว่ามี ovarian malignancy หรือ ตัว endometrioma นั้นไปขัดขวาง oocyte retrieval ระหว่าง IVF cycle

Reference

1. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA. Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003; 290:1767-1770.
2. Tanahatoe SJ, Hompes PG, Lambalk CB. Investigation of the infertile couple: should diagnostic laparoscopy be performed in the infertility work up programme in patients undergoing intrauterine insemination?. Hum Reprod 2003; 18:8-11.
3.  Bulun SE. Mechanism of Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-279.
4. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, et al. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008; 90:247-257.
5. Dominique de Ziegler, Bruno Borghese, Charles Chapron. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376: 730-738.
6. Oral E, Arici A, Olive DL, Huszar G. Peritoneal fluid from women with moderate or severe endometriosis inhibits sperm motility: the role of seminal fluid components. Fertil Steril 1996; 66:787-792.
7.  Lyons RA, Djahanbakhch O, Saridogan E, et al. Peritoneal fluid, endometriosis, and ciliary beat frequency in the human fallopian tube. Lancet 2002; 360:1221-1222.
8.  Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology 2009; 150:3863-3870.
9. Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41:122-130.
10. Toya M, Saito H, Ohta N, et al. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2000; 73:344-350.
11. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, AI-Inany HG, Aboul-ghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case-controlled study. AmJ Obstet Gynecol. 2003;188(2):371-375.
12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Endometriosis and Infertility. Fertil Steril 2006; 14:156-160.
13. Carlo Bulletti & Maria Elisa betta Coccia & Silvia Battistoni & Andrea Borin. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet 2010; 27:441-447.
14. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698-2704.
15. Loverro G, Carriero C, Rossi AC, et al. A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 136:194-198.
16. Harrison RF, Barry-Kinsella C. Efficacy of medroxyprogesterone treatment in infertile women with endometriosis: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril 2000; 74:24-30.
17. M.Busacca, E.Somigliana, S.Bianchi, S.De Marinis, C.Calia, M.Candiani and M.Vignali. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III–IV: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2001; 16:2399-2402.
18. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337:217-222.
19. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1488-1504.
20. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, et al. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:174-180.
21. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, et al. The effect of second-line surgery on reproductive performance of women with recurrent endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88:1074-1082.
22. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54:1083-1088.
23. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088-1095.
24. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997; 68:8-12.
25. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999; 340:177-183.
26. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004635: 1-19.
27. Reindollar, RH, Regan, MM, Neumann, PJ, Levine, BS, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility in the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94: 888-899.
28. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77:1148-1155.
29. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:1198-1200.
30. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV, et al. Effects of endometriomas on ooccyte quality, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled study. J Assist Reprod Genet 1998; 15:193-197.
31. Somigliana E, Vercellini P, Viganó P, et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006; 12:57-64.
32. Horikawa T, Nakagawa K, Ohgi S, et al. The frequency of ovulation from the affected ovary decreases following laparoscopic cystectomy in infertile women with unilateral endometrioma during a natural cycle. J Assist Reprod Genet 2008; 25:239-244.
33. Exacoustos C, Zupi E, Amadio A, et al. Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:68-72.
34. Ragni G, Somigliana E, Benedetti F, et al. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1908-1914.
35. Demirol A, Guven S, Baykal C, Gurgan T. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2006; 12:639-643.
36. Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG. The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009; 92:75-87.
37. Philips Z, Barraza-Llorens M, Posnett J. Evaluation of the relative cost-effectiveness of treatments for infertility in the UK. Hum Reprod 2000; 15:95-106.
38. Trad FS, Hornstein MD, Barbieri RL. In vitro fertilization: a cost-effective alternative for infertile couples? J Assist Reprod Genet 1995; 12:418-421.
39. Cramer DW, Liberman RF, Powers D, et al. Recent trends in assisted reproductive techniques and associated outcomes. Obstet Gynecol 2000; 95:61-66.

Fetal Surveillance

 ผู้จัดทำ พ.ญ. วรุณสิริ หงส์ลดารมภ์

อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

จุดประสงค์หลักของการตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์ คือ ค้นหาทารกในครรภ์ที่มี ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด การบาดเจ็บ ต่อระบบประสาทในครรภ์ (neurologic injury) และการเสียชีวิต ซึ่งถ้าเป็นภาวะที่สามารถป้องกันได้ จะได้เฝ้าระวังมิให้เกิดขึ้น ในการตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงสูงทารกจะมีการปรับตัวเพื่อตอบสนองต่อภาวะขาด อ็อกซิเจนและภาวะเลือดเป็นกรด ซึ่งเป็น Physiologic change ที่สามารถตรวจพบได้

การปรับตัวของทารกที่ตอบสนองต่อภาวะขาดอ๊อกซิเจน

•  เลือดไปเลี้ยงสมอง หัวใจและต่อมหมวกไต (Vital organ) มากขึ้น ทำให้มีการลดลงของเลือดที่ไปเลี้ยงไต
• ทำให้ปัสสาวะทารกออกลดลง — > ปริมาณน้ำคร่ำลดลง นำหลักการนี้มาใช้ Fetal surveillance โดยประเมินปริมาณน้ำคร่ำ
• ทารกลดการใช้พลังงานโดยการดิ้นลดลง ดังนั้นถ้ามารดารู้สึกทารกดิ้นน้อยลง อาจบอกถึงภาวะ fetal Hypoxia ได้
• Chemoreceptor ตอบสนองต่อ ภาวะขาดอ๊อกซิเจนโดย เกิด Vagally-mediated reflex ทำให้ FHR ช้าลงเกิด เป็น Late deceleration ที่สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก

Intrapratum Fetal heart Rate Assessment ¹

การประเมินสุขภาพของทารกในครรภ์ในระยะคลอด เป็นงานที่ท้าทาย สาเหตุที่จำเป็นจะต้องมีการติดเครื่องมอนิเตอร์การเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ (FHR) คือ ลักษณะการเต้นของหัวใจ เป็นเครื่องมือหนึ่ง (indirect marker) ที่บอกถึง การทำงานของหัวใจและการทำงานของสมองส่วน medulla ที่ตอบสนองต่อการเปลี่ยนแปลง ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงร่างกายของทารก ภาวะเลือดเป็นกรด และการขาดอ็อกซิเจน

มีการศึกษาที่เปรียบเทียบระหว่างการฟัง FHR เป็นระยะๆกับการติดเป็น monitor เลยพบว่า ทั้งสองวิธีสามารถ ลดอัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ได้ ไม่แตกต่างกัน แต่ยังไม่มีการศึกษาที่เปรียบเทียบระหว่างการ monitor กับ ไม่ monitor เลย แต่ทั้งสองวิธีช่วยลด mortality rate ได้แน่นอน

ความสำคัญของการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วง Intrapartum

Primary Goal : เพื่อเฝ้าระวังภาวะขาดอ๊อกซิเจน และเลือดเป็นกรดในทารก จะได้สามารถ ให้การ ช่วยเหลือได้ทัน เพื่อป้องกันการเสียชีวิต

Secondary Goal : เพื่อหลีกเลี่ยงการเกิดบาดเจ็บต่อระบบประสาทของทารกในครรภ์

ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำอาจจะไม่มีความจำเป็นต้องติดเครื่องมอนิเตอร์อัตราการเต้นของหัวใจ

แนะนำให้ฟังเป็นระยะ ซึ่งในการตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำไม่ว่าจะใช้วิธีไหนก็ไม่แตกต่างกันทั้งในด้านการลด การเสียชีวิตของทารกใน ครรภ์ APGAR Score และ ผลกระทบต่อระบบประสาทของทารก ซึ่งการติด มอร์นิเตอร์สร้างความรำคาญให้ผู้ป่วย ได้มากกว่า

แต่ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงสูง(High risk pregnancy)ควรจะได้รับการมอนิเตอร์อย่างต่อเนื่องในช่วงระยะคลอด

เครื่องมือที่ใช้ในการตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ในช่วงระยะคลอด (Intrapartum FHR monitoring) ²

1. Intermittent auscultation ใช้เครื่องมือที่เรียกว่า Doppler Ultrasound หรือ fetal stethoscope

ในหญิงตั้งครรภ์ความเสี่ยงต่ำ แนะนำ

• ช่วงการคลอดระยะที่ 1 (active phase 1st stage of labor) : แนะนำให้ฟังทุก 30 นาที
• ช่วงการคลอดระยะที่ 2 (second stage of labor) : แนะนำให้ฟังทุก 15 นาที

โดยการฟังครั้งละ 1-2 นาที ทั้งช่วงก่อนการบีบรัดตัวของมดลูก ระหว่างและหลัง การบีบรัดตัว จะทำให้ทราบ pattern ได้ ของการเปลี่ยนแปลง FHR ได้ ถ้ามีการลดลงของ FHR ตามหลังการหดรัดของมดลูก อาจนึกถึง Late deceleration จำเป็นต้องมอร์นิเตอร์แบบต่อเนื่องต่อ

2. Electronic FHR monitoring

External monitoring : มีความน่าเชื่อถือพอๆกับ Internal monitoring และเป็นทางเลือกแรกที่จะใช้ก่อน ยกเวันแต่เมื่อไม่สามารถแปลผลได้โดยพยายาม เปลี่ยนท่าทางแล้ว เฝ้าอย่างใกล้ชิดแล้ว จึงจะพิจารณาเปลี่ยนเป็น Internal monitoring

Internal monitoring : เป็นเครื่องมือที่ค่อนข้าง รบกวนต่อความสะดวกสบายของคนไข้ (invasive) จะใช้เฉพาะระยะคลอดเท่านั้น เนื่องจากต้องเจาะถุงน้ำคร่ำ (Amniotomy) เพื่อ ใส่ Bipolar spiral electrode ผ่านทางช่องคลอด ไปติดกับศรีษะเด็ก โดยเครื่องมือจะตรวจจับคลื่นไฟฟ้าหัวใจของทารกในครรภ์ (EKG) และ แปลผลด้วยใช้ความห่างระหว่าง R wave

ข้อดี ของวิธีนี้ คือแปลผลได้ชัดกว่า แต่ค่อนข้าง invasive จึงใช้เฉพาะในรายที่ไม่สามารถแปลผลโดยใช้ External monitoring ข้อบ่งห้าม ห้ามใช้ในสตรีที่มีความเสี่ยงต่อการติดเชื้อได้ง่าย มารดาติดเชื้อ HIV

มารดาติดเชื้อไวรัสตับอักเสบบี และซี

การแปลผล FHR ตามแบบ tracing National Institute of Child Health and Human Development

ซึ่งได้รับการรับรองโดย American College of OB and Gyn (ACOG)3-4

การอ่าน External fetal monitoring ประกอบด้วย

• การ Identify ชื่อผู้ป่วย วันที่และเวลา
• ความเร็วของกระดาษ แบบ 1 cm ต่อ นาที และแบบ 3 cm ต่อ นาที
• ดูลักษณะของ Uterine contracton ทั้งคุณภาพ ระยะห่าง และ เวลาที่มีการหดรัดตัวแต่ละครั้ง
• FHR Baseline
• variability
• acceleration
• deceleration
• จากนั้นนำมาจัดแบ่งเป็น Category เพื่อการ manage ได้อย่างเหมาะสม

1.Variability คือ อัตราการเต้นของหัวใจทารกที่มีการเปลี่ยนแปลง (fluctuate) ที่ไม่สม่ำเสมอ ทั้ง amplitude และ ความถี่ (frequency)

Absent : ไม่เห็นการเปลี่ยนแปลงของ amplitude

Minimal :มีการเปลี่ยนแปลง 0 ถึง 5 beat / min

Moderate : มีการเปลี่ยนแปลง 6 ถึง 25 beat/min

Marked : มีการเปลี่ยนแปลงมากกว่า 25 beat/min

2. Baseline rate : ค่าเฉลี่ยของอัตราการเต้นของหัวใจทารก มีการเปลี่ยนแปลง 0 – 5 bpm ในระยะเวลา 10 นาที ไม่รวม การเปลี่ยนแปลงแบบชั่วคราว การเปลี่ยนแปลงที่มีลักษณะของ mark variability หรือช่วงระยะเวลาที่มีความแตกต่างกัน มากกว่า 25 bpm โดย baseline คงอยู่อย่างน้อย 10 นาที

• Bradycardia : อัตราการเต้นของหัวใจทารก น้อยกว่า 110 ครั้งต่อนาที
• Normal : อัตราการเต้นของหัวใจอยู่ระหว่าง 110 ถึง 160 ครั้งต่อนาที
• Tachycardia : อัตราการเต้นของหัวใจมากกว่า 160 ครั้งต่อนาที

3. Acceleration : การเพิ่มขึ้นของ FHR แบบทันที

ก่อนอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ FHR สูงจาก baseline มากกว่า 10 bpm เป็นเวลามากกว่า 10 วินาที

หลังอายุครรภ์ 32 สัปดาห์ FHR สูงจาก baseline มากกว่า 15 bpm เป็นเวลามากกว่า 15 วินาที

Prolong acceleration สูงจาก baseline เดิมเป็นเวลามากกว่า 2 นาที แต่น้อยกว่า 10 นาที ถ้ามากกว่า 10 นาที อาจจะ เป็นการเปลี่ยน baseline

4.Late Deceleration : FHR ค่อยๆลดลงและกลับเข้าสู่ Baseline สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก โดยช่วงที่ต่ำที่สุด เกิดขึ้นตามหลังกับการหดรัดตัวของมดลูกที่สูงที่สุด Uteroplacental insufficiency , มารดามีความดันโลหิตที่ต่ำลง ทำให้ปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกไม่พอ ทารกขาดออกซิเจนในเลือด , Uterine hyperactivity

5. Early Deceleration : ค่อยๆลดลงและกลับเข้าสู่ Baseline สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูกโดยช่วงที่ต่ำ ที่สุดเกิดขึ้นพร้อมกับการหดรัดตัวของมดลูกที่สูงที่สุดสาเหตุ ส่วนใหญ่เกิดจาก เป็นการเปลี่ยนแปลงแบบ Physiologic change ศรีษะของทารกถูกกด ส่วนใหญ่จะเกิดในช่วงที่มีการเปิดของปากมดลูก 4 ถึง 7 เซนติเมตร

6. Variable deceleration : มีการลดลงของ FHR ต่ำกว่า baseline โดย ลดลงมากกว่า 15 bpm เป็นเวลามากกว่า 15 วินาทีแต่น้อยกว่า 2 นาที โดย onset , ความลึก และระยะเวลา ไม่สัมพันธ์กับการหดรัดตัวของมดลูก สัมพันธ์กับภาวะที่สายสะดือของทารกถูกกด

7. Prolong deceleration : มีการลดลงของ FHS ต่ำกว่า baseline อย่างน้อย 15 bpm และเป็นเวลาอย่างน้อย 2 นาที แต่ไม่ถึง 10 นาที นับตั้งแต่เริ่มต่ำลงจนถึง กลับเข้าสู่ rate ปกติ

การแปลผล ถ้าแบ่งแบบ The 2008 National Institute of Child Health and Human development Workshop

1. Category I : บ่งบอกว่ามีโอกาสที่ทารกจะมีภาวะเลือดเป็นกรดน้อยมาก ในช่วงระยะเวลานั้น

(AT That point in Time )แต่ไม่สามารถบอกถึงอนาคตได้ จัดเป็น Category I ประกอบด้วย6

• FHR baseline อยู่ระหว่าง 110 ถึง 160 bpm
• ไม่พบลักษณะของ variable หรือ Late FHR deceleration
• Moderate FHR variability (6 ถึง 25 bpm)
• อายุครรภ์สัมพันธ์กับ FHR accerleration
• Early deceleration : เนื่องจากศรีษะทารกถูกกดทำให้เกิด vagally effect โดย FHR ต่ำประมาณ 100 – 110 bpm

ซึ่ง FHR acceleration และ moderate variability เป็น important finding คู่กัน ที่บ่งบอกถึง การทำงานของหัวใจและหลอดเลือดยังอยู่ในภาวะที่ปกติอยุ่ ณ เวลานั้น

2. Category III: สัมพันธ์กับสภาวะเลือดเป็นกรดของทารกในครรภ์ในช่วงเวลานั้น ควรได้รับการประเมิน สาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ และ เพิ่มปริมาณเลือด และอ็อกซิเจน ที่ไปเลี้ยงมดลูกและรก (uteroplacental perfusion) จัดเป็น Category III ประกอบด้วย

• Absent หรือ Minimal variability with deceleration หรือBradycardia : การที่ไม่มี

variability บ่งบอกถึง ทารกในครรภ์มีภาวะสมองขาดอ็อกซิเจน (cerebral hypoxia) และบ่ง

บอกถึงการที่ทารกไม่สามารถ compensate ภาวะ Hypoxia แล้วตามด้วย7

ความผิดปกติของ FHR Pattern ดังต่อไปนี้ บ่งบอกถึงความผิดปกติของ ภาวะ กรด และด่างในร่างกายทารก

Recurrent Late deceleration คือ ลักษณะของFHR tracing ที่มีลักษณะของ Late deceleration มากกว่า 50% ของ Contraction เกิดจาก reflex ของระบบประสาทส่วนกลางที่ตอบสนองต่อภาวะ Hypoxiaและ ภาวะเลือดเป็นกรด

Recurrent variable deceleration คือ เกิดขึ้นเมื่อสายสะดือของทารกถูกกด ในกรณีที่มีน้ำคร่ำ น้อย มีภาวะ nuchal cord , หรือ umbilical vein มีผนังบางทำให้ง่ายต่อการถูกกด ภาวะที่สายสะดือถูกกด

เป็นครั้งคราว ทารกสามารถทนต่อภาวะนี้ได้ แต่ถ้าถูกกดบ่อยขึ้นและนานขึ้นอาจกลายเป็น Metabolic acidosis ได้

Bradycardia : FHR น้อยกว่า 110 bpm และ ไม่มี variability อาจทำให้ tissue perfusion ไม่เพียงพอต่อ ทารก สาเหตุเกิดจาก ภาวะ Hypothermia , การได้รับยาบางอย่าง เช่น β adrenergic blocker

Sinusoidal heart rate pattern : รูปแบบการเต้นของหัวใจทารกมีลักษณะแบบมี variability ที่สม่ำเสมอ โดยมี period ประมาณ 3-5 รอบต่อนาที แบบ pattern ซ้ำๆ และมี amplitude 5 -40 bpm ไม่มีลักษณะของ deceleration และ acceleration ที่ตอบสนองต่อการดิ้นของทารก pattern แบบนี้สัมพันธ์กับ Fetal anemia ซึ่งทำให้เกิด fetal hypoxia FHR แบบนี้เชื่อกันว่าเป็น preterminal แต่ในระยะหลัง ถ้า pattern กลับสู่ปกติ เชื่อว่าอาจเกี่ยวข้องกับ physiologic change ของ peripheral arterial resistance ของทารก , fetal sucking movement , มารดาได้รับยาประเภท narcotic ถ้าพบ sinusoidal pattern ควรหาสาเหตุที่แก้ไขได้ก่อน ควรหาสาเหตุของ fetal anemia

• Fetomaternal Hemorrhage
• Iatrogenic fetal bleeding
• Fetal bleeding from vasa previa , placental abruption
• Fetal Bart Hydrop

การทำ Ultrasound ช่วยแยกสาเหตุดังกล่าวข้างต้นได้ หรือ droppler Ultrasound อาจช่วยบอกภาวะ severe anemia ได้ sinusoidal pattern สามารถกลับสู่ปกติได้ แต่ถ้าแย่ลง อาจจะต้องพิจารณาให้คลอดทันที

3. Category II : คือลักษณะที่ไม่เข้าเกณฑ์ ทั้ง CAT I และ CAT II

• Intermittent Variable deceleration (< 50 % )
• Recurrent variable deceleration
• Recurrent late deceleration
• Fetal tachycardia
• Bradycardia
• Prolong deceleration
• Minimal variability
• Tachysystole

Three tier Approach

Category I เป็น normal tracing แสดงถึง ภาวะสมดุลของกรดและด่าง ในร่างกายของทารก ณ ขณะนั้น

Category II เป็น tracing ที่ยังไม่เข้าเกณฑ์ที่ผิดปกติชัดเจน ยังไม่สามารถบ่งบอกถีงภาวะผิดปกติของความเป็นกรดด่างได้ จำเป็นต้องได้รับการประเมินต่อไป

Category III เป็น tracing แสดงถึงความผิดปกติ ของสมดุลกรดและด่างในร่างกายทารก เมื่อเกิดภาวะนี้ขึ้น จำเป็นจะต้องประเมินหาสาเหตุ และ Intrauterine resuscitation เพื่อเพิ่มปริมาณ O2 ให้ทารกและ เพิ่มการไหลเวียนของเลือดที่รก (Uteroplacental insufficiency) โดย

1. เพิ่มปริมาณอ๊อกซิเจน แก่มารดา On O2 canular
2. เปลี่ยนท่ามารดา เพื่อเพิ่มปริมาณ O2 ที่ไปเลี้ยงทารก
3. ให้ IV Fluid เพื่อ เพิ่มปริมาณเลือดที่ไปยังมดลูก
4. หยุดการให้ Oxytocin ชั่วคราว

แต่ถ้าไม่ดีขึ้นหลังจากนี้ ควรพิจารณาให้คลอดเลย

สรุป การตรวจสุขภาพของทารกในครรภ์ คือ ค้นหาทารกในครรภ์ที่มี ที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด การบาดเจ็บต่อระบบ ประสาทในครรภ์ (neurologic injury) และการเสียชีวิต ซึ่งถ้าเป็นภาวะที่สามารถป้องกันได้ จะได้เฝ้าระวังมิให้เกิดขึ้น ดังนั้น แพทย์ผู้ตรวจจำเป็นต้องทาราบว่ามารดา คนใดมีความเสี่ยงสูง จะได้สามารถเฝ้าระวัง และให้การช่วยเหลือก่อนที่จะ มีความพิการเกิดขึ้น

Reference

1. Alfirevic Z, Devane D, Gyte GM. Continuous cardiotocography (CTG) as a form of electronic fetal monitoring (EFM) for fetal assessment during labour. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3:CD006066.
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 106: Intrapartum fetal heart rate monitoring: nomenclature, interpretation, and general management principles. Obstet Gynecol 2009; 114:192.
3. Electronic fetal heart rate monitoring: research guidelines for interpretation. National Institute of Child Health and Human Development Research Planning Workshop. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:1385.
4. Macones GA, Hankins GD, Spong CY, et al. The 2008 National Institute of Child Health and Human Development workshop report on electronic fetal monitoring: update on definitions, interpretation, and research guidelines. Obstet Gynecol 2008; 112:661.
5. F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong. Intrapartum assessment In: F.Gary Cunningham, Kenneth J.Leveno, Steven L.Bloom, John C.Hauth, Dwight J.Rouse, Catherine Y.Spong, editors. Williams Obstetrics. 23 ed. Mc Graw Hill; 2010. p. 374-409.
6. Krebs, HB, Petres, RE, Dunn, LJ, et al. Intrapartum fetal heart rate monitoring. I. Classification and prognosis of fetal heart rate patterns. Am J Obstet Gynecol 1979; 133:762.
7. Electronic fetal heart rate monitoring: research guidelines for interpretation. National Institute of Child Health and Human Development Research Planning Workshop. Am J Obstet Gynecol 1997; 177:1385.