Pathogenesis and treatment of infertility in woman with endometriosis

แพทย์หญิง ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.นพ.อภิชาติ โอฬารรัตนชัย

สาเหตุของภาวะมีบุตรยากนั้นเกิดขึ้นได้จากหลายประการ สาเหตุจาก ovulatory disorders, tubal obstruction และภาวะ semen abnormality นั้นเป็นภาวะที่สามารถวินิจฉัยได้โดยง่าย และเป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยาก ได้ถึง 65% (1) สาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่สำคัญอีกสาเหตุหนึ่งเกิดจากภาวะ endometriosis ซึ่งมีในการศึกษาหนึ่งพบภาวะ endometriosis ได้ถึง 25-35 % ในฝ่ายหญิงของคู่สมรสที่มาด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (2) ส่วนสาเหตุอื่น ๆ ที่นอกเหนือจากนี้ อาจจัดให้อยู่ในกลุ่มที่เรียกว่า unexplained infertility

                ถึงแม้ว่าภาวะ endometriosis จะเป็นสาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ไม่ถึงกับทำให้ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้ ปัจจุบันด้วยเทคโนโลยีของการผ่าตัด การกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ (ovulation induction) ร่วมกับการทำ intrauterine insemination และการทำ in vitro fertilization สามารถช่วยให้สตรีที่มีภาวะ endometriosis สามารถตั้งครรภ์ได้เช่นกัน

Pathogenesis of infertility

กระบวนการที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis นั้น ยังเป็นที่โต้แย้งกันอยู่ และยังไม่สามารถหาข้อสรุปได้ชัดเจน อย่างไรก็ตามมีความเชื่อว่าจะมีความเกี่ยวข้องกับกับภาวะความรุนแรงของโรค ซึ่งสำหรับ endometriosis นั้น การจำแนกความรุนแรงของโรค จะใช้ the American society of reproductive medicine (ASRM) staging system ซึ่งเป็น surgical staging ระดับความรุนแรงของโรคมีตั้งแต่พบ ectopic tissue เล็กน้อย ไปจนถึง ทำให้เกิด severe anatomic distortion ดังรูป

รูปที่ 1 Classification of endometriosis

ถึงแม้ว่า endometriosis stage I หรือ II อาจจะเป็น abnormal finding ที่พบได้จากการสืบค้นหาสาเหตุของภาวะมีบุตรยากในฝ่ายหญิง แต่ก็ยังไม่พบหลักฐานที่สนับสนุนอย่างแน่ชัดว่า early stage ของ endometriosis นั้นเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากที่แท้จริงในผู้ป่วยเหล่านี้ มีเพียงข้อสันนิษฐานที่อาจเป็นไปได้ว่าในผู้ป่วยที่เป็น minimal หรือ mild endometriosis อาจมีการสร้าง prostaglandin, metalloproteinases, cytokines และ chemokines (3) จาก endometriotic tissue มากเกินไป ทำให้มี inflammatory process เกิดขึ้น แล้วไปรบกวนการทำงานของ ovary, peritoneum, tube ตลอดจน endometrial function จึงทำให้เกิดความบกพร่องของกระบวนการ folliculogenesis, fertilization และ implantation ตามมา (4)

                มีงานวิจัยที่ช่วยสนับสนุนข้อสันนิษฐานดังที่ได้กล่าวมาบางงานวิจัย พบว่า ในหญิงที่มีภาวะ endometriosis จะมีจำนวน macrophage และ cytokines เช่น IL-1, IL-6 เพิ่มมากขึ้นใน peritoneal fluid (4,5) ซึ่งจะทำให้ไปยับยั้ง sperm function (6) และ ciliary function ใน in vitro (7) อันจะทำให้เกิดปัญหาเรื่อง fertilization ตามมา หรืออาจมีปัญหาที่ endometrium เอง ทำให้แม้ว่าจะเป็น endometrium ที่อยู่ในตำแหน่งปกติ แต่มีการทำงานที่ผิดปกติไป จึงไม่สามารถเกิดการ implantation ได้ (4) นอกจากนี้ในผู้ป่วยที่เป็น endometriosis อาจมีภาวะดื้อต่อ progesterone เนื่องจากมีการสร้าง estradiol ขึ้นบน endometrium (5), มีการลดลงของ progesterone receptor หรือ progesterone coactivators เช่น Hic-5 ใน endometrium อีกด้วย (8)

รูปที่ 2 Effect of endometriosis on human reproduction

ในรายที่เป็น moderate หรือ severe endometriosis นั้นมีหลักฐานสนับสนุนมากกว่าว่า อาจจะเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้ เช่น มีการศึกษาหนึ่งในลิงโดยใช้วิธีการทำให้ลิงนั้นมีภาวะ endometriosis พบว่า ในกลุ่มที่เป็น control group มีอัตราการตั้งครรภ์มากถึง 40% ในขณะที่ ในลิงที่เป็น advanced endometriosis มีอัตราการตั้งครรภ์ 12% และ ไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นเลยในลิงที่มี ovarian adhesion ร่วมด้วย (9) จะเห็นได้ว่า endometriosis ที่ไม่รุนแรงไม่ได้มีผลต่อการตั้งครรภ์มากเท่าใดนัก ส่วนผู้ป่วย endometriosis ที่มี major pelvic adhesion ร่วมด้วยอาจจะเกิดภาวะมีบุตรยากจาก impaired oocyte release หรือมีการขัดขวางไม่ให้ sperm เข้ามาสู่ peritoneal cavity หรือไปยับยั้งการทำงานของท่อรังไข่ในการพัดโบกเอา sperm เข้ามา

                อัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงในผู้ป่วยที่มี advanced endometriosis เมื่อเทียบกับผู้ป่วยที่เป็น early stage หรือมี tubal factor infertility อาจเกิดจากการลดลงของจำนวน ovarian follicle ที่เร็วกว่าปกติ หรือมีความผิดปกติของ folliculogenesis (10) หรือ oozyte มีความสามารถในการ fertilization ลดลง ยิ่งถ้ามีประวัติของการผ่าตัดของรังไข่มาก่อนหน้านี้ยิ่งทำให้อัตราการตั้งครรภ์นั้นลดลงไปอีก (11)

Approach to treatment

การตัดสินใจว่าจะใช้วิธีใดในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น เป็นเรื่องค่อนข้างยาก เนื่องจากงานวิจัยแบบ Randomized controlled Trials ที่จะเปรียบเทียบวิธีการและประสิทธิภาพในการรักษาแต่ละวิธีนั้นยังมีน้อย (13) แต่จากข้อมูลที่ผ่านมาพบกว่าการรักษาที่ได้ผล ได้แก่ conservative surgical therapy และ assisted reproductive technologies ส่วนการรักษาด้วยยานั้น มักจะไม่ค่อยได้ผล (12)

สิ่งที่นำมาพิจารณาในการรักษาผู้ป่วย endometriosis ที่เป็นคู่สมรสที่มีบุตรยาก ได้แก่ (13)

• อายุของฝ่ายหญิง
• ระยะเวลาของการมีบุตรยาก
• ภาวะมีบุตรยากนี้มี male factor ร่วมด้วยหรือไม่
• ระยะเวลาที่เข้ารับการรักษา
• มีภาวะ pelvic pain ร่วมด้วยหรือไม่
• stage of endometriosis
• ประวัติทางครอบครัวอื่น ๆ
• ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย

ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น จะต้องหาสาเหตุและรักษาโรคที่สามารถรักษาได้ก่อน ถ้าในบางสถาบัน สามารถทำ laparoscopy ได้ ก็จะสามารถช่วยวินิจฉัยแยกโรคได้ แต่สถาบันส่วนใหญ่อาจไม่ได้ใช่ laparoscopy ในการค้นหาสาเหตุของภาวะ infertility ทุกราย เนื่องจากจะต้องทำภายใต้การดมยาสลบ และอาจมีโอกาสต่อการเกิด complication ตามมาได้ ดังนั้น ในกรณีที่ไม่ได้ทำ laparoscopy เพื่อวินิจฉัย แต่ผู้ป่วยมีอาการที่ทำให้สงสัยว่ามีภาวะ endometriosis จะเริ่มให้การรักษาในแบบเดียวกันการรักษาผู้ป่วยที่มีภาวะ unexplained infertility ไปเลยก็ได้ คือ ได้รับ clomiphene citrate 3-4 cycle และการใช้วิธี intrauterine insemination (IUI) ร่วมกัน อย่างไรก็ตาม ปัจจุบันมีความเห็นว่าควรจะใช้ laparoscopy เพื่อเป็นการยืนยันการวินิจฉัยภาวะ endometriosis และวางแผนการรักษา (12)

ในกรณีที่เริ่มการรักษาเลย หากว่าการตั้งครรภ์ยังไม่เกิดขึ้นแม้ว่าจะได้ clomiphene และ ทำ IUI แล้ว สิ่งที่ควรทำต่อไปคือ

1. 1.อาจจะต้องตัดสินใจที่จะส่องกล้อง laparoscopy เพื่อให้ได้ definitive diagnosis เรื่องของ staging ของ endometriosis และรักษาด้วยการผ่าตัดเบื้องต้นให้
2. 2.ใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับใช้วิธี IUI
3. 3.ใช้วิธี IVF

รูปที่ 3 Approach to treatment ในกรณีที่มี laparoscopy

ในผู้ป่วยที่อายุต่ำกว่า 35 ปี ควรทำ laparoscopy เพื่อการ diagnosis และการรักษาด้วยการทำ resection of endometriosis ก่อน ภายหลังจากทำการรักษาแล้ว อาจจะให้เวลาแก่คู่สมรสอีก 6 เดือนเพื่อที่จะให้โอกาสในการที่จะพยายามที่จะมีบุตรด้วยตัวเอง ถ้าไม่สำเร็จจะเปลี่ยนไปใช้วิธีการกระตุ้นให้มีการตกไข่ด้วยการใช้ clomiphene ตามด้วยการฉีด gonadotropin ร่วมกับการทำ IUI หรือในบางรายอาจจะให้ clomiphene ร่วมกับการทำ IUI ไปเลยก็ได้ ส่วนในรายที่อายุมากแล้ว อาจจะไม่จำเป็นต้องทำ laparoscope แต่ควรไปทำการกระตุ้นด้วยไข่ด้วย gonadotropin ร่วมกับทำ IUI หรือในบางรายที่สามารถทำ laparoscope ได้ และสามารถผ่าตัด endometriosis ได้ด้วย ก็ควรจะลดระยะเวลาเพื่อที่จะใช้การกระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI ให้เร็วขึ้น ทั้งนี้เนื่องจากว่าในรายที่อายุมากแล้ว ยิ่งให้ intervention เร็วเท่าไหร่ยิ่งดีเพราะจำนวนของ ovarian folloicle เองก็จะลดลง ๆ ทุกที ในขณะที่ถ้าผู้ป่วยรายนี้สามารถทำ IVF ได้ การยืดระยะเวลาออกไป จะทำให้อัตราความสำเร็จจากการทำ IVF ก็จะลดลงไปด้วย โดยเฉพาะในรายที่รอยโรคเป็นไปมากแล้ว การทำ IVF เลยก็ถือว่าเป็นอีกทางเลือกที่ดีอีกทางเลือกหนึ่ง

ในกรณีที่คู่สมรสมีสาเหตุที่ทำให้มีภาวะมีบุตรยากหลายประการ เช่น มีปัญหาภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย มีปัญหาว่ามีจำนวนไข่ในฝ่ายหญิงลดลง อาจจะพิจารณาทำ IVF ไปเลยเนื่องจากการรักษาแบบ conservative therapy จะให้ผลเสียมากกว่า

Treatment of infertility in woman with endometriosis

• Medical therapy

เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่า ยาที่ใช้ในการรักษา endometriosis ในปัจจุบันนั้น จะยับยั้งการทำงานของ ovarian function และเป็น contraceptive drugs มากกว่า ดังนั้น จึงไม่มีข้อบ่งชี้ที่จะใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis ไม่ว่าจะเป็นการใช้เพื่อรักษาเดี่ยว ๆ หรือตามหลังการผ่าตัดก็ตาม (5) จากการศึกษาแบบ Randomized clinical trials พบว่าการรักษาด้วยการใช้ hormone อย่าง Danazol หรือ GnRH agonists เพื่อกดการโตของ endometriosis ไม่ช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยาก หรือเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์แต่อย่างใด (14-17) แต่พบว่าจะมีประสิทธิภาพในการช่วยลดอาการปวดจาก endometriosis มากกว่า

• Surgical resection

การรักษาด้วยการผ่าตัดในผู้ป่วย endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope นั้น การวางแผนการรักษาในขั้นต่อไปจะขึ้นอยู่กับ operative findings ที่ได้จากการทำ laparoscope และผลจากการผ่าตัดผ่าน laparoscope ในครั้งนั้น ซึ่งแบ่งการรักษาตาม stage ของโรคได้ดังนี้

–          Mild/minimal disease

สำหรับผู้ป่วยที่ เป็น mild/minimal endometriosis จากการศึกษาแบบ Randomized controlled trials พบว่า การทำ ablation หรือ excision ส่วนของ endometriosis ออก จะช่วยในเรื่องของภาวะมีบุตรยากได้ ถือว่า cost-effective (14,18) ภายหลังจากผ่าตัด ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี จะให้โอกาสในการมีบุตรเอง 6 เดือน ก่อนที่จะใช้วิธีกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี นั้น กระตุ้นไข่ร่วมกับทำ IUI อาจจะเริ่มได้เร็วกว่า 6 เดือนหลังจากที่ปล่อยให้คู่สมรสพยายามมีบุตรด้วยตัวเอง หรืออาจจะเริ่มทำทันทีหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ ซึ่งที่ผ่านมาพบกว่าผู้ป่วยเองก็เลือกที่จะทำการกระตุ้นไข่ ร่วมกับทำ IUI เลยมากกว่าเนื่องจากความกังวลใจต่อการรักษา

–          Moderate/ severe disease

รายที่โรค endometriosis เป็นแบบ moderate หรือ severe endometriosis การผ่าตัดจะผ่าตัดเอา ovarian endometrioma ตลอดจน superficial หรือ deep implants ของ endometriosis และ ส่วนที่เป็น pelvic adhesions ออกเพื่อให้กายวิภาคของอุ้งเชิงกรานและการทำงานกลับมาเป็นปกติ แม้ว่าประสิทธิภาพของการผ่าตัดเพื่อเลาะส่วนของ advanced endometriosis ออกเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากจะยังไม่มี Randomized trials พิสูจน์ว่าได้ผลจริง แต่ข้อมูลจาก nonrandomized study บางฉบับก็สรุปว่ามีความเป็นไปได้ที่โอกาสการตั้งครรภ์จะเพิ่มมากขึ้นหลังการทำ laparoscopy หรือ laparotomy ในการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย severe endometriosis (19) นอกจากนี้ยังมี observational study อื่น ๆ ที่กล่าวว่า ในผู้ป่วย endometriosis Stage III/IV ที่ไม่มี infertility factor อื่น การทำ conservative surgery ด้วย laparoscopy หรือ laparotomy จะช่วยเพิ่มโอกาสในการมีบุตรได้มากขึ้น (12) และแม้ว่าท้ายที่สุดแล้วต้องทำ IVF อยู่ดี แต่การผ่าตัดเพื่อเลาะ deep infiltrating endometriosis โดยใช้ laparoscope จะก็ช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ได้ (20)

ถ้าหากว่าการผ่าตัดในรายที่เป็น advanced stage endometriosis สำเร็จไปได้ด้วยดี การเริ่มการกระตุ้นไข่ร่วมกับการทำ IUI ก็จะสามารถทำได้ทันทีภายหลังจากผ่าตัดหรือจะให้โอกาสในการพยายามมีบุตรเอง 3-6 เดือนก่อนก็ได้เช่นเดียวกับในรายที่เป็น mild stage อย่างไรก็ตามหลังการผ่าตัด ถ้าหากว่าส่วนของ fallopian tube ยังไม่กลับสู่สภาพปกติ ยังมี adhesion มาก หรือว่ารอยโรคยังมีความรุนแรงอยู่ การทำ IVF อาจจะเป็นทางเลือกที่ดีกว่าการกระตุ้นไข่ภายหลังจากการทำการผ่าตัด โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่เป็นหญิงอายุค่อนข้างมาก หรือว่ามีปัจจัยเรื่องการมีบุตรยากจากทางด้านฝ่ายชายด้วย

–          Repeated surgical resection

ในการผ่าตัดเพื่อรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วย endometriosis ควรจะทำให้บรรลุผลการรักษาโดยเร็ว และเสร็จสิ้นตั้งแต่การผ่าตัดครั้งแรกเพราะว่าหลังจากนี้ อาจจะมี periovarion adhesions ที่รุนแรงเกิดตามมาได้และจะไปรบกวนการทำงานของท่อนำไข่ในการพัดโบกไข่เข้ามาในท่อ ซึ่งถ้าหากว่าการผ่าตัดครั้งแรกไม่สามารถทำให้มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นได้ การผ่าตัดซ้ำก็มิได้มีประสิทธิภาพในการเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ใหม่แต่อย่างใด จาก systemic review พบว่า ภายหลังจากการผ่าตัดซ้ำในผู้ป่วยที่มี recurrent endometriosis ความสำเร็จในการตั้งครรภ์มีเพียง 25% ซึ่งนับว่าเป็นเพียงครึ่งหนึ่งของความสำเร็จจากการผ่าตัดในครั้งแรก และน้อยกว่าอัตราการตั้งครรภ์จากการทำ IVF ดังนั้น แพทย์จึงควรพิจารณาถึงประโยชน์จากการทำการผ่าตัดครั้งที่สองหรือสามในการรักษาภาวะมีบุตรยาก กับความเสี่ยงในการผ่าตัดและโอกาสที่จะประสบความสำเร็จจากการเปลี่ยนไปทำ IVF แทน (21)

• Ovulation induction plus IUI

ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี พบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากด้วยการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI ถือว่าเป็นการรักษาที่เหมาะสม ส่วนในผู้ป่วยที่อายุมากกว่า 35 ปี ขณะนี้ยังไม่มีหลักฐานยืนยันชัดเจนว่าระหว่างการใช้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI จะให้ผลดีมากกว่าการใช้ clomiphene citrate ร่วมกับการทำ IUI แต่โดยส่วนใหญ่ แพทย์มักจะใช้ gonadotropin injection ในผู้ป่วยกลุ่มนี้มากกว่าเนื่องจากว่าต้องการการกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle ด้วย

                จุดมุ่งหมายของการใช้ combined therapy คือ จะสามารถกระตุ้นให้เกิด follicle development ได้ ทำให้มีการตกไข่ และมีระดับของ progesterone ที่เพิ่มสูงขึ้นในระยะ luteal phase ในขณะเดียวกัน ก็จะส่งอสุจิจำนวนมากเข้าไปใน reproductive tract เพื่อจะให้เกิดการ fertilization จากการศึกษาแบบ randomized trial ที่ผ่านมาพบว่า การกระตุ้นให้มีการตกไข่เมื่อใช้ร่วมกับการทำ IUI มักจะได้ผลดี และช่วยเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในหญิงที่เป็น early stage endometriosis ได้ (22)

–          Clomephene plus IUI

                จากการศึกษาจะเห็นว่ามีการกล่าวถึงการใช้ clomephene ร่วมกับ IUI ในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็มีบางท่านเชื่อว่าจะสามารถนำมาใช้กับผู้ป่วย endometriosis ระดับ advanced disease ที่ fallopian tubes ยังดี และได้มีการผ่าตัดเลาะ adhesion ได้เช่นกัน อย่างไรก็ตาม อัตราการตั้งครรภ์จากการใช้ clomiphene กับ IUI จะลดลง ๆ ตามจำนวนรอบ โดยเฉพาะเมื่อให้ไปรอบ 3-4 cycle (23) ดังนั้นถ้าให้ clomiphene ไปแล้ว 3-4 รอบยังไม่มีการตั้งครรภ์ อาจจะเปลี่ยนไปเป็นใช้วิธีการฉีด gonadotropin ร่วมกับ IUI แทน ส่วนในผู้ป่วยที่รอยโรครุนแรงมาก มีอาการปวด สงสัยกว่าอาจจะเป็น persistent หรือ recurrent disease ควรจะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน

–          Gonadotropin plus IUI

                ผู้ป่วยที่ผ่านการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene แล้วแต่ไม่ประสบผลสำเร็จ อาจจะลองเปลี่ยนมาใช้ gonadotropin injections ร่วมกับทำ IUI แทน หลักการของการใช้วิธีนี้ คือ ช่วยกระตุ้นการเจริญเติบโตของ follicle กระตุ้น ovulation และ fertilization ซึ่งปัจจุบันมีการศึกษาแบบ randomized trials จำนวนมากที่สนับสนุนวิธีการนี้ ในการรักษาหญิงที่มีภาวะ mild endometriosis เมื่อเปรียบเทียบกับการไม่ให้การรักษาอะไรเลย หรือการให้การรักษาด้วยวิธีการอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (24 – 26)

นอกจากนี้ได้มีการศึกษาที่ได้รับการสนับสนุนโดย the National Instituted of Health ศึกษาในผู้หญิงที่เป็น early stage endometriosis หรือเป็น unexplained infertility ว่าการให้ gonadotropin injection ร่วมกับ IUI เป็นวิธีรักษาที่มีประสิทธิภาพ กว่าการทำ Intracervical insemination of sperm (ICI) หรือ Intrauterine insemination of sperm (IUI) เพียงอย่างเดียว (25) ข้อเสียหลัก ๆ ของการทำวิธีนี้ก็คือ อาจจะเพิ่มโอกาสการเกิดการตั้งครรภ์แฝดขึ้นได้ ดังนั้น แพทย์บางท่านจึงอาจจะข้ามวิธีการนี้ไป คือ หลังจากกระตุ้นด้วย clomiphene ไม่สำเร็จแล้ว ก็จะเปลี่ยนไปทำ IVF แทน เนื่องจากสามารถจะควบคุมจำนวน embryo ที่จะนำไปฝังยัง uterus ได้

เช่นเดียวกับการให้ clomiphene พบว่าอัตราการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยที่ได้รับ 3-4 cycle ของการฉีด gonadotropin และทำ IUI จะมีอัตราการตั้งครรภ์ที่ลดลงเรื่อย ๆ ตาม cycle แพทย์ จึงอาจจะต้องให้คำแนะนำถึงการเปลี่ยนการรักษาไปเป็นการทำ IVF แทนด้วย ส่วนในกรณีที่เป็น mild endometriosis ก็สามารถที่จะเลือกทำ IVF ได้เลยเช่นเดียวกัน เพราะเคยมีการศึกษาในหญิงที่อายุน้อยกว่า 40 ปี ที่มี low stage endometriosis หรือ unexplained infertility ที่เคยได้ clomiphene กับ IUI มาก่อนนำมาสุ่มให้ได้รับการรักษาต่อด้วยการให้ FSH/IUI ต่อ 3 cycle ตามด้วย IVF อีก 6 cycle เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ได้ IVF ไปเลย (27) พบว่า กลุ่มที่ได้ทำ IVF ต่อจะมีอัตราการตั้งครรภ์เพิ่มสูงขึ้นกว่า ระยะเวลาจากได้รับการรักษาจนถึงการตั้งครรภ์นั้นจะน้อยกว่า และเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่า

• In vitro fertilization

แม้ว่าการทำ IVF เป็นวิธีการที่ได้ผลดีที่สุดในการรักษาภาวะมีบุตรยาก และยังเป็นวิธีการที่มีอัตราการตั้งครรภ์สูงสุด แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบ Randomized trial ในกลุ่มประชากรที่มากพอ ที่จะพิสูจน์ประสิทธิภาพของการทำ IVF ในผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจาก endometriosis (12) อย่างไรก็ตามได้มีการทำ meta – analysis ของการศึกษาแบบ observational study ถึงความสำเร็จของการตั้งครรภ์ด้วยวิธี IVF พบว่าในผู้ป่วยที่มีบุตรยากจาก endometriosis นั้นมีความสำเร็จของการตั้งครรภ์น้อยกว่าผู้ป่วยที่มีภาวะมีบุตรยากจากความผิดปกติของท่อนำไข่ และ เมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มผู้ป่วย endometriosis เองพบว่า กลุ่ม severe endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์น้อยกว่ากลุ่มที่เป็น mild/minimal endometriosis (28) อย่างไรก็ตามมีข้อมูลจากการศึกษาบางฉบับกล่าวว่าไม่พบว่าการทำ IVF จะประสบผลสำเร็จน้อยกว่าเมื่อเปรียบเทียบกับผู้หญิงคนอื่นที่ไม่ได้เป็น endometriosis (29)

ดังที่กล่าวมาแล้วว่าเมื่อเปรียบเทียบอัตราการตั้งครรภ์ในกลุ่มของ mild endometriosis กับกลุ่มที่เป็น severe endometriosis ที่ทำ IVF ในกลุ่ม mild endometriosis จะมีอัตราการตั้งครรภ์มากกว่า (28) ดังนั้น stage of disease มีความสำคัญโดยเฉพาะในกลุ่ม severe endometriosis ที่จำนวน oocyte ลดลง เก็บยาก มีทางเลือกในการรักษาน้อย อัตราความสำเร็จในการตั้งครรภ์ก็จะน้อยตามไปด้วย (30)

• Endometrioma

การรักษาผู้ป่วยที่มี endometrioma ที่มีภาวะมีบุตรยากโดยใช้วิธี IVF ใน เป็นเรื่องที่ตัดสินใจลำบาก เนื่องจากที่ผ่านมายังไม่มีการ แบบ randomized control trial ที่ยืนยันว่าการรักษา endometrioma ก่อน ซึ่งก็คือใช้การผ่าตัด จะสามารถเพิ่มโอกาสที่จะได้ทำ IVF สำเร็จ (31) สิ่งที่ต้องนึกถึงไว้เสมอนั้นก็คือ ตัวโรคเองก็ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากได้อยู่แล้ว ถ้าจะผ่าตัดเอา endometrioma ออกไปก็อาจจะส่งผลให้จำนวน oocyte ที่อยู่ใกล้ ๆ กับ cyst wall นั้นมีจำนวนน้อยลง ความถี่ของการเกิด ovulation ของรังไข่ด้านนั้น ๆ ก็จะลดลง (32 – 34)

อย่างไรก็ตามพบว่า มีการศึกษาแบบ randomized control trials ว่าด้วยการรักษาภาวะมีบุตรยากในผู้ป่วยที่มี endometioma ด้วยการผ่าตัด endometrioma ออกก่อน เปรียบเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ให้การรักษาเรื่อง endometrioma ใด ๆ เลยก่อนทำ IVF ผลลัพธ์สุดท้ายพบว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยยะสำคัญในเรื่องอัตราการตั้งครรภ์ (35) นอกจากนี้ยังมี การทำ Meta-analyses ของการศึกษาแบบ randomized controlled trial ระหว่างกลุ่มที่รักษา endometrioma ด้วยการผ่าตัดกับกลุ่มที่ไม่ได้รักษา ก็พบไปในทางเดียวกันว่า ไม่มีความแตกต่างกันทั้งในแง่ของการตอบสนองของรังไข่ต่อการกระตุ้น หรืออัตราการตั้งครรภ์ (36)

แม้ว่ายังไม่มีข้อสรุปที่แน่ชัดถึงแนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่มี endometrioma ร่วมกับภาวะมีบุตรยาก แต่แพทย์ผู้เชี่ยวชาญมักจะไม่เลือกการผ่าตัดเอา endometrioma ออกก่อนทำ IVF เนื่องมาจากว่ายังไม่มีข้อดีที่ชัดเจน และการผ่าตัดรังไข่ อาจทำให้ ovarian function ลดลงได้ (35,36) ดังนั้น จะมีเพียงบางกรณีที่จะทำการผ่าตัดเอาก้อน endometrioma ออกก่อนได้แก่ gynecological indication เช่น มี pelvic pain หรือสงสัยภาวะ ovarian malignancy หรือว่าตำแหน่งหรือขนาดของ endometrioma นั้นอาจจะไปขัดขวางการทำ oocyte retrieval ระหว่างการทำ IVF

Cost- effectiveness

ในผู้ป่วยภาวะมีบุตรยากจาก advanced endometriosis เมื่อนำการรักษาหลาย ๆ วิธีการมาเปรียบเทียบกัน พบว่า การทำ IVF เลยจะเป็นวิธีการที่มี cost effective สูงสุด (37) ในขณะนี้ mild disease การทำตามขั้นตอน คือทำการกระตุ้นไข่ก่อนด้วย clomiphene ตามด้วย IUI ถ้าไม่สำเร็จก็เปลี่ยนไปทำ IVF เลย จะเสียค่าใช้จ่ายน้อยกว่าการเปลี่ยนไปทำการกระตุ้นด้วย gonadotropins ร่วมกับ IUI แล้วถ้าไม่สำเร็จค่อยมาทำเป็น IVF ซึ่งจะเสียค่าใช้จ่ายเพิ่มขึ้นไปอีกด้วย (38) ปัจจุบันการทำ IVF ก็มีอัตราการประสบความสำเร็จได้ดีขึ้น (39) และค่าใช้จ่ายต่อการเกิดมีชีพ 1 ครั้งก็ลดลงอีกด้วย

Summary and recommendations

–          การ approach การรักษาภาวะมีบุตรยากที่เกิดจาก endometriosis นั้น ควรจะค้นหาสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะมีบุตรยากอื่น ๆ ที่สามารถรักษาได้ไปก่อน จากนั้นจึงมาคำนึงถึงปัจจัยสำคัญที่มีผลในการตัดสินใจเลือกวิธีการรักษา ได้แก่ อายุของฝ่ายหญิง มีภาวะมีบุตรยากจากสาเหตุอื่นร่วมด้วยขณะทำการรักษาหรือไม่ เช่น มีภาวะมีบุตรยากในฝ่ายชายด้วย ความรุนแรงของโรค endometriosis และ ปัจจัยทาง practical เช่น ความต้องการของผู้ป่วย และต้องคำนึงถึงความเสี่ยงและค่าใช้จ่ายของการรักษากับประสิทธิภาพของการรักษาด้วยวิธีนั้น ๆ ด้วย

–          ในผู้ป่วยที่เป็น mild/ minimal endometriosis ที่ได้ทำ laparoscope เพื่อการวินิจฉัย แนะนำว่าให้ทำการรักษาไปด้วยเลย คือ ทำ ablation หรือ excision ส่วนที่เป็น endometriosis implants หลังการผ่าตัด ผู้หญิงที่อายุน้อยกว่า 35 ปี ควรจะพยายามมีบุตรด้วยตนเองให้ได้ก่อนภายใน 6 เดือน ถ้าไม่ประสบความสำเร็จ ควรทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ส่วนหญิงที่อายุมากกว่า 35 ปีแล้วนั้น การทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI อาจทำได้เลยภายหลังการพยายามมีบุตรเองภายใน 3 – 6 เดือนหรือ ภายหลังการผ่าตัดเลยก็ได้ เนื่องจากอายุที่มากขึ้น ทำให้โอกาสที่จะตั้งครรภ์น้อยอยู่แล้ว

–          ผู้ป่วยที่พบว่ามีภาวะ moderate หรือ severe endometriosis ระหว่างการทำ laparoscope แนะนำว่าให้ทำการ resection ส่วนของ endometriosis และ adhesion ไปเลยใน operative เดียวกัน ถ้าสามารถทำการผ่าตัดได้สำเร็จ ให้ทำ ovulation induction ร่วมกับทำ IUI ต่อซึ่งสามารถทำได้เลยหลังการผ่าตัด หรือ 3 -6 เดือนภายหลังที่ได้พยายามมีบุตรเองก่อนก็ได้

–          ในรายที่เคยได้รับการผ่าตัดไปแล้ว แนะนำว่าไม่ควรจะทำการผ่าตัดเพื่อ resection รอยโรคจาก endometriosis อีก เนื่องจากว่าไม่ได้ช่วยให้ภาวะมีบุตรยากนั้นดีขึ้น

–          การทำ ovulation induction ในผู้ป่วยที่อายุน้อยกว่า 35 ปี first line therapy ควรจะเป็น clomiphene citrate 3 – 4 cycles ก่อน และใช้วิธี gonadotropin injections เป็น second line therapy ส่วนรายที่อายุมากกว่า 35 ปี ควรใช้ gonadotropin injections เป็น first line therapy และการทำ ovulation induction ควรทำควบคู่ไปกับการทำ IUI

–          สำหรับการทำ IVF นั้น ให้ทำในกรณีที่ไม่สามารถตั้งครรภ์ได้แม้ว่าจะใช้วิธีการต่าง ๆ ดังกล่าวข้างต้นมาแล้ว และควรใช้ในกรณีที่พบว่าการผ่าตัดไม่สามารถทำให้ fallopian tubes กลับมาเป็นปกติ หรือ ยังคงมี severe tubal adhesions หรือ รอยโรคนั้นมีความรุนแรงมากจริง ๆ ไม่สามารถรักษาให้หมดไปได้ด้วยการผ่าตัด

–          ในผู้ป่วยที่มี endometrioma การรักษาด้วยการผ่าตัดก่อนการทำ IVF มีเพียงกรณีที่เกี่ยวข้องกับ gynecological indication เท่านั้น ได้แก่ มี pelvic pain หรือ สงสัยว่ามี ovarian malignancy หรือ ตัว endometrioma นั้นไปขัดขวาง oocyte retrieval ระหว่าง IVF cycle

Reference

1. Smith S, Pfeifer SM, Collins JA. Diagnosis and management of female infertility. JAMA 2003; 290:1767-1770.
2. Tanahatoe SJ, Hompes PG, Lambalk CB. Investigation of the infertile couple: should diagnostic laparoscopy be performed in the infertility work up programme in patients undergoing intrauterine insemination?. Hum Reprod 2003; 18:8-11.
3.  Bulun SE. Mechanism of Endometriosis. N Engl J Med 2009; 360:268-279.
4. Gupta S, Goldberg JM, Aziz N, et al. Pathogenic mechanisms in endometriosis-associated infertility. Fertil Steril 2008; 90:247-257.
5. Dominique de Ziegler, Bruno Borghese, Charles Chapron. Endometriosis and infertility: pathophysiology and management. Lancet 2010; 376: 730-738.
6. Oral E, Arici A, Olive DL, Huszar G. Peritoneal fluid from women with moderate or severe endometriosis inhibits sperm motility: the role of seminal fluid components. Fertil Steril 1996; 66:787-792.
7.  Lyons RA, Djahanbakhch O, Saridogan E, et al. Peritoneal fluid, endometriosis, and ciliary beat frequency in the human fallopian tube. Lancet 2002; 360:1221-1222.
8.  Aghajanova L, Velarde MC, Giudice LC. The progesterone receptor coactivator Hic-5 is involved in the pathophysiology of endometriosis. Endocrinology 2009; 150:3863-3870.
9. Schenken RS, Asch RH, Williams RF, Hodgen GD. Etiology of infertility in monkeys with endometriosis: luteinized unruptured follicles, luteal phase defects, pelvic adhesions, and spontaneous abortions. Fertil Steril 1984; 41:122-130.
10. Toya M, Saito H, Ohta N, et al. Moderate and severe endometriosis is associated with alterations in the cell cycle of granulosa cells in patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Fertil Steril 2000; 73:344-350.
11. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI, AI-Inany HG, Aboul-ghar MM. The outcome of in vitro fertilization in advanced endometriosis with previous surgery: a case-controlled study. AmJ Obstet Gynecol. 2003;188(2):371-375.
12. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine (ASRM). Endometriosis and Infertility. Fertil Steril 2006; 14:156-160.
13. Carlo Bulletti & Maria Elisa betta Coccia & Silvia Battistoni & Andrea Borin. Endometriosis and infertility. J Assist Reprod Genet 2010; 27:441-447.
14. Kennedy S, Bergqvist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the diagnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:2698-2704.
15. Loverro G, Carriero C, Rossi AC, et al. A randomized study comparing triptorelin or expectant management following conservative laparoscopic surgery for symptomatic stage III-IV endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 136:194-198.
16. Harrison RF, Barry-Kinsella C. Efficacy of medroxyprogesterone treatment in infertile women with endometriosis: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Fertil Steril 2000; 74:24-30.
17. M.Busacca, E.Somigliana, S.Bianchi, S.De Marinis, C.Calia, M.Candiani and M.Vignali. Post-operative GnRH analogue treatment after conservative surgery for symptomatic endometriosis stage III–IV: a randomized controlled trial. Hum. Reprod. 2001; 16:2399-2402.
18. Marcoux S, Maheux R, Bérubé S. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or mild endometriosis. Canadian Collaborative Group on Endometriosis. N Engl J Med 1997; 337:217-222.
19. Adamson GD, Pasta DJ. Surgical treatment of endometriosis-associated infertility: meta-analysis compared with survival analysis. Am J Obstet Gynecol 1994; 171:1488-1504.
20. Bianchi PH, Pereira RM, Zanatta A, et al. Extensive excision of deep infiltrative endometriosis before in vitro fertilization significantly improves pregnancy rates. J Minim Invasive Gynecol 2009; 16:174-180.
21. Vercellini P, Somigliana E, Viganò P, et al. The effect of second-line surgery on reproductive performance of women with recurrent endometriosis: a systematic review. Acta Obstet Gynecol Scand 2009; 88:1074-1082.
22. Deaton JL, Gibson M, Blackmer KM, et al. A randomized, controlled trial of clomiphene citrate and intrauterine insemination in couples with unexplained infertility or surgically corrected endometriosis. Fertil Steril 1990; 54:1083-1088.
23. Dickey RP, Taylor SN, Lu PY, et al. Effect of diagnosis, age, sperm quality, and number of preovulatory follicles on the outcome of multiple cycles of clomiphene citrate-intrauterine insemination. Fertil Steril 2002; 78:1088-1095.
24. Tummon IS, Asher LJ, Martin JS, Tulandi T. Randomized controlled trial of superovulation and insemination for infertility associated with minimal or mild endometriosis. Fertil Steril 1997; 68:8-12.
25. Guzick DS, Carson SA, Coutifaris C, et al. Efficacy of superovulation and intrauterine insemination in the treatment of infertility. National Cooperative Reproductive Medicine Network. N Engl J Med 1999; 340:177-183.
26. Sallam HN, Garcia-Velasco JA, Dias S, Arici A. Long-term pituitary down-regulation before in vitro fertilization (IVF) for women with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004635: 1-19.
27. Reindollar, RH, Regan, MM, Neumann, PJ, Levine, BS, et al. A randomized clinical trial to evaluate optimal treatment for unexplained infertility in the fast track and standard treatment (FASTT) trial. Fertil Steril 2010; 94: 888-899.
28. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C. Effect of endometriosis on in vitro fertilization. Fertil Steril 2002; 77:1148-1155.
29. Brosens I. Endometriosis and the outcome of in vitro fertilization. Fertil Steril 2004; 81:1198-1200.
30. Yanushpolsky EH, Best CL, Jackson KV, et al. Effects of endometriomas on ooccyte quality, embryo quality, and pregnancy rates in in vitro fertilization cycles: a prospective, case-controlled study. J Assist Reprod Genet 1998; 15:193-197.
31. Somigliana E, Vercellini P, Viganó P, et al. Should endometriomas be treated before IVF-ICSI cycles? Hum Reprod Update 2006; 12:57-64.
32. Horikawa T, Nakagawa K, Ohgi S, et al. The frequency of ovulation from the affected ovary decreases following laparoscopic cystectomy in infertile women with unilateral endometrioma during a natural cycle. J Assist Reprod Genet 2008; 25:239-244.
33. Exacoustos C, Zupi E, Amadio A, et al. Laparoscopic removal of endometriomas: sonographic evaluation of residual functioning ovarian tissue. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:68-72.
34. Ragni G, Somigliana E, Benedetti F, et al. Damage to ovarian reserve associated with laparoscopic excision of endometriomas: a quantitative rather than a qualitative injury. Am J Obstet Gynecol 2005; 193:1908-1914.
35. Demirol A, Guven S, Baykal C, Gurgan T. Effect of endometrioma cystectomy on IVF outcome: a prospective randomized study. Reprod Biomed Online 2006; 12:639-643.
36. Tsoumpou I, Kyrgiou M, Gelbaya TA, Nardo LG. The effect of surgical treatment for endometrioma on in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2009; 92:75-87.
37. Philips Z, Barraza-Llorens M, Posnett J. Evaluation of the relative cost-effectiveness of treatments for infertility in the UK. Hum Reprod 2000; 15:95-106.
38. Trad FS, Hornstein MD, Barbieri RL. In vitro fertilization: a cost-effective alternative for infertile couples? J Assist Reprod Genet 1995; 12:418-421.
39. Cramer DW, Liberman RF, Powers D, et al. Recent trends in assisted reproductive techniques and associated outcomes. Obstet Gynecol 2000; 95:61-66.