Genitourinary syndrome of menopause

พญ.อภิชญา เตชะตา
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. ทวิวัน พันธศรี

วัยทอง หรือ วัยหมดประจำเดือน คือ ภาวะที่สตรีเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (1) โดยทั่วไปจะวินิจฉัยเมื่อประจำเดือนขาดหายไปอย่างน้อย 12 เดือน โดยทั่วไปอายุเฉลี่ยของการหมดประจำเดือนอยู่ที่ 52 ปี วัยทองเป็นช่วงเวลาที่การทำงานของรังไข่ลดลง ส่งผลให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดต่ำลง

ในปัจจุบันอายุของเพศหญิงเพิ่มสูงขึ้นจากในอดีต ในขณะที่ช่วงอายุที่หมดประจำเดือนยังอยู่ในช่วงอายุเดิม ดังนั้นจึงมีประชากรเพศหญิงจำนวนมากที่ต้องได้รับผลกระทบจากวัยหมดประจำเดือนเป็นระยะเวลานานขึ้น โดยบางรายต้องอยู่กับภาวะหมดประจำเดือนมากถึง 30 ปี

ผลกระทบทางสุขภาพในวัยหมดประจำเดือน

สามารถแบ่งออกเป็น 7 กลุ่ม ได้แก่

1. Vasomotor symptoms
2. Genitourinary syndrome of menopause
3. Sexual dysfunction
4. Osteoporosis
5. Cardiovascular disease
6. Breast cancer
7. Dementia

ซึ่งในที่นี้จะกล่าวถึงเฉพาะในส่วนของ Genitourinary syndrome of menopause

Genitourinary syndrome of menopause (GSM)

เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน เป็นผลจากการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนหลังจากที่ประจำเดือนหมด ส่งผลให้มีการเปลี่ยนแปลงของบริเวณอวัยวะเพศภายนอก (labia) และช่องคลอด (vagina) รวมถึงการเปลี่ยนแปลงของระบบทางเดินปัสสาวะ ได้แก่ ท่อปัสสาวะ (urethra) และกระเพาะปัสสาวะ (bladder)

จากการศึกษา (3-6) พบว่าหญิงวัยหมดประจำเดือนเกินครึ่งต้องเผชิญกับภาวะ GSM โดยพบว่า prevalence ของการเกิด GSM อยู่ที่ร้อยละ 50-84 (6) และในการศึกษาแบบ longtitudinal, population-based study (7) ซึ่งศึกษาในหญิงชาวออสเตรเลีย 438 ราย รายงานว่าอาการช่องคลอดแห้งพบเพิ่มขึ้นตามระยะเวลานับจากการหมดประจำเดือน โดยพบว่าในกลุ่มใกล้หมดประจำเดือน (perimenopausal woman) พบร้อยละ 4, กลุ่มหมดประจำเดือน 1 ปีพบ GSM ร้อยละ 25 และ กลุ่มหลังหมดประจำเดือน 3 ปีพบ GSM มากถึงร้อยละ 47

ปัจจัยเสี่ยงของภาวะ GSM (8)

1. วัยหมดประจำเดือน (menopause)
2. ภาวะเอสโตรเจนต่ำ (nonmenopausal hypoestrogenism)
3. การผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้าง (bilateral oophorectomy)
4. การสูบบุหรี่ (cigarette smoking)
5. การดื่มสุรา (alcohol abuse)
6. การลดความถี่ของการมีเพศสัมพันธ์ (decreased frequency and sexual abstinence)
7. ภาวะรังไข่ล้มเหลว (ovarian failure)
8. การไม่ออกกำลังกาย (lack of exercise)
9. การไม่เคยคลอดบุตรทางช่องคลอด (absence of vaginal childbirth)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM (7)

อาการและอาการแสดงของภาวะ GSM สามารถแบ่งออกเป็น 3 กลุ่มใหญ่ ได้แก่

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)
2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)
3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

1. อาการและอาการแสดงด้านการเปลี่ยนแปลงของอวัยวะสืบพันธุ์ (external genitalia)

การเปลี่ยนแปลงทางสรีระวิทยาของวัยหมดประจำเดือน ทำให้เกิดภาวะ vulvovaginal atrophy (VVA) นอกจากทำให้มีการเปลี่ยนแปลงโดยตรงต่อร่างกายของหญิงวัยนี้แล้ว ยังส่งผลทางด้านจิตใจและสังคม เนื่องจากการที่ช่องคลอดแห้งทำให้เกิดความรู้สึกสูงวัยมากขึ้น ความเป็นหญิงลดลง ก่อให้เกิดความกังวลและผิดหวังกับรูปลักษณ์ของตนเอง ส่งผลให้เกิดภาวะเครียดหรือซึมเศร้าได้ (9) ซึ่งผลที่ตามมาในระยะยาวคือปัญหาทางด้านความสัมพันธ์ในครอบครัว ทั้งนี้สามารถสรุปอาการ อาการแสดงและภาวะแทรกซ้อนของภาวะ VVA ได้ดังนี้

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

2. อาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ (urological symptom and sign)

นอกจากอาการ VVA พบว่าปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะถือเป็นปัญหาที่สำคัญของหญิงวัยหมดประจำเดือน พบว่าในกลุ่มที่มาพบแพทย์ด้วยอาการ VVA มักพบปัญหาของระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น ปัสสาวะบ่อย ปัสสาวะแสบขัด ปัสสาวะรีบ ร่วมด้วย ซึ่งสามารถสรุปอาการและอาการแสดงทางระบบทางเดินปัสสาวะ ได้ดังนี้

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

3. อาการและอาการแสดงที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ (sexual symptom and sign)

ปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์เพิ่มขึ้นตามอายุและการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจนจากการศึกษาพบว่า หญิงชาวอเมริกันที่มีช่วงอายุระหว่าง 50-74 ปีจำนวนมากถึง 9.7 ล้านคนต้องประสบกับปัญหาในการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งเป็นผลมาจากการที่ช่องคลอดแห้งจากวัยหมดประจำเดือน(10) โดยความยากของการแก้ปัญหาของอาการที่เกี่ยวข้องกับการมีเพศสัมพันธ์ คือ หญิงวัยหมดประจำเดือนเพียงร้อยละ 60 ที่มาปรึกษาแพทย์ ในขณะที่อีกกว่าร้อยละ 40 นั้นมักไม่แสดงออกถึงปัญหาและไม่ได้รับการรักษาจากแพทย์ (11) อาการและอาการแสดงของวัยหมดประจำเดือนที่เกี่ยวกับการมีเพศสัมพันธ์ ได้แก่

Gandhi. Genitourinary syndrome of menopause. AM J Obstet Gynecol 2016.

การวินิจฉัย (7)

การวินิจฉัยภาวะ GSM อาศัยการซักประวัติ และการตรวจร่างกายเป็นหลัก การส่งตรวจเพิ่มเติมอื่นๆอาจพิจารณาส่งตรวจเป็นรายๆไปตามความจำเป็นและความเหมาะสม ทั้งนี้การส่งตรวจเพิ่มเติม

เพื่อช่วยวินิจฉัยภาวะ GSM ได้แก่

การรักษาภาวะ GSM (2, 8, 12-14)

การรักษาภาวะ GSM นั้นมีแนวทางการรักษาที่หลากหลาย การใช้ฮอร์โมนทดแทนถือเป็นทางเลือกที่ควรพิจารณาให้แก่ผู้ป่วยกลุ่มที่มีอาการระดับปานกลางถึงรุนแรง ส่วนในกลุ่มที่มีอาการเพียงเล็กน้อยพบว่าการใช้การรักษาด้วยวิธีทางเลือกอื่นๆ นอกเหนือจากการใช้ฮอร์โมนทดแทนนั้น ให้ผลลัพธ์หลังการรักษาที่น่าพึงพอใจ(4, 15) ดังนั้นการรักษาภาวะ GSM จึงควรพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมโดยคำนึงถึงอาการ อาการแสดงและความรุนแรงในผู้ป่วยแต่ละราย

1. Lubricants

ช่วยลดอาการช่องคลอดแห้งและคันช่องคลอดได้ชั่วคราวระหว่างที่มีเพศสัมพันธ์ โดยออกฤทธิ์ได้ดีในช่วง 24 ชั่วโมงแรกของการใช้ ดังนั้นการรักษาด้วยวิธีนี้จึงเหมาะกับผู้ป่วยที่มีอาการเพียงเล็กน้อย หรือใช้ในช่วงแรกที่เริ่มใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเพื่อรอให้ผลจากฮอร์โมนออกฤทธิ์

การใช้สารหล่อลื่นมีทั้งในรูปแบบ water, silicone ,mineral หรือ plant oil based วิธีการใช้คือ ป้ายบริเวณอวัยวะเพศด้านนอกและช่องคลอดก่อนการมีเพศสัมพันธ์ โดยการเลือกใช้ควรเลือกผลิตภัณฑ์ที่มีค่าความเป็นกรดประมาณ 4.5 ซึ่งเป็นค่าที่มีความใกล้เคียงกับสารคัดหลั่งปกติของช่องคลอด และ osmolality ไม่เกิน 380 mOsm/kg เพื่อป้องกันการระคายเคืองและการทำลายเยื่อบุช่องคลอด

2. Moisturizers

สำหรับสารให้ความชุ่มชื้นมีประโยชน์ในการรักษาช่องคลอดแห้ง โดยการเพิ่มความชุ่มชื้น สามารถใช้ได้ 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ และไม่จำเป็นต้องให้ก่อนการมีเพศสัมพันธ์

3. Estrogen therapy

เป็นการรักษาหลักของภาวะ GSM โดยเฉพาะ VVA จากการศึกษาพบว่า(16) การให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนช่วยซ่อมแซมเยื่อบุช่องคลอด เพิ่มการหลั่งสารคัดหลั่ง ลดภาวะความเป็นด่างของ

ช่องคลอด และช่วยบรรเทาอาการ VVA ได้ทั้งหมด การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจน ควรพิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยที่ไม่มีข้อห้าม และควรใช้ขนาดยาต่ำที่สุดที่ควบคุมอาการได้ เพื่อป้องกันผลข้างเคียงโดยเฉพาะการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก

1. Systemic estrogen therapy ได้แก่ ชนิดรับประทาน ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง และชนิดห่วงสอดทางช่องคลอด นอกจากประโยชน์ในการใช้รักษาอาการร้อนวูบวาบของหญิงวัยหมดประจำเดือนแล้ว การให้ systemic estrogen therapy ยังสามารถรักษาอาการจากภาวะ GSM และป้องกันการเกิดภาวะกระดูกพรุนได้
2. Topical estrogen therapy ได้แก่ การให้เอสโตรเจนทางช่องคลอด ซึ่งเป็นวิธีที่ North American Menopause Society (NAMS) และ International Menopause Society แนะนำเป็นการรักษาหลักของ

ภาวะ GSM โดยพบว่าการให้ topical estrogen therapy ในขนาดต่ำๆ ใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยช่วยลดความเป็นด่างของช่องคลอด ทำให้เซลล์เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น และป้องกันการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ นอกจากนี้ topical estrogen therapy ยังช่วยแก้ไขปัญหาเรื่องทางเดินปัสสาวะและปัญหาที่เกิดจากการมีเพศสัมพันธ์ในหญิงวัยหมดประจำเดือนได้ด้วย แต่ทั้งนี้ไม่ช่วยในการรักษาอาการร้อนวูบวาบและไม่สามารถป้องกันภาวะกระดูกพรุนได้ การให้ฮอร์โมนแบบเฉพาะที่ มีข้อดีคือไม่ผ่านระบบการดูดซึมของตับ (hepatic metabolism) ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องได้รับฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในรายที่มีมดลูก และไม่จำเป็นต้องติดตามความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วยที่ไม่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหากใช้ติดต่อกันน้อยกว่า 2 ปี

ผลข้างเคียงจากการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบ systemicในผู้ป่วยบางราย ได้แก่ คัดตึงเต้านม เลือดออกทางช่องคลอด คลื่นไส้ น้ำหนักตัวเพิ่ม ปวดศีรษะ ปวดหลัง ปวดท้อง กรณีใช้ฮอร์โมนแบบแปะผิวหนังพบว่าอาจมีการระคายเคืองได้ในผู้ป่วยบางราย กรณีใช้ฮอร์โมนแบบสอดทางช่องคลอดอาจก่อให้เกิดอาการคันช่องคลอด หรือมีสารคัดหลั่งทางช่องคลอดมาก

ข้อห้ามของการให้ฮอร์โมนเอสโตรเจน ได้แก่ ผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดที่ยังไม่ได้รับการวินิจฉัย มะเร็งเต้านม โรคลิ่มเลือดอุดตัน เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดปกติหรือมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ความดันโลหิตสูง โรคตับหรือท่อน้ำดี หญิงตั้งครรภ์ โรคไมเกรนที่มีอาการทางระบบประสาท หรือมีประวัติสูบบุหรี่ตั้งแต่อายุ > 35 ปี

4. Intravaginal dehydroepiandrosterone

Dehydroepiandrosterone หรือ DHEA เป็นฮอร์โมนเพศชนิดหนึ่ง จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ DHEA แบบสอดทางช่องคลอดวันละ 1 ครั้ง ทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้น ลดความเป็นด่างของช่องคลอด เพิ่มสารคัดหลังทางช่องคลอด และลดอาการปวดจากการ

มีเพศสัมพันธ์ แต่ยังต้องการการศึกษาขนาดใหญ่ และการติดตามผู้ป่วยระยะยาว

5. Selective estrogen receptor modulator

Selective estrogen receptor modulator หรือ SERM เป็นทางเลือกในการรักษา GSM โดยเป็นยารูปแบบรับประทาน สามารถใช้ในการรักษา GSM ได้แก่ อาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ และอาการช่องคลอดแห้ง ยาที่ได้รับการยอมรับจากองค์การอาหารและยาของสหรัฐอเมริกา (FDA) ได้แก่ ospemifene โดยให้พิจารณาเลือกใช้ในผู้ป่วยกลุ่มที่ไม่สามารถให้ฮอร์โมนเอสโตรเจนได้

จากการศึกษาที่ผ่านมากพบว่า ospemifene ช่วยรักษาอาการช่องคลอดแห้งและการปวดจากการมีเพศสัมพันธ์ ซึ่งระยะเวลาที่สามารถใช้ได้อย่างปลอดภัยในปัจจุบัน คือ 52 สัปดาห์ โดยพบว่าไม่มีผู้ป่วยเกิดภาวะมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกหลังจากที่ได้รับ SERM แต่พบว่ามีผู้ป่วยน้อยกว่าร้อยละ 1 ที่พบการเจริญผิดปกติของเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial hyperplasia)

เนื่องจาก SERM อาจเพิ่มการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ดังนั้นจึงควรหลีกเลี่ยงการใช้ในผู้ป่วยที่มีประวัติหรือมีความเสี่ยงของการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตัน

ผลข้างเคียงที่พบได้จากการใช้ยา ได้แก่ ร้อนวูบวาบ ตกขาว กล้ามเนื้อเกร็ง และเหงื่อออกมาก

6. Synthetic steroid

Tibolone ซึ่งเป็นยากลุ่มสเตียรอยด์สังเคราะห์ชนิดรับประทาน ถูกนำมาใช้ในการรักษา GSM โดยพบว่าทำให้เยื่อบุช่องคลอดของหญิงวัยหมดประจำเดือนดีขึ้น และเพิ่มความรู้สึกทางเพศ

7. Oxytocin

จากการศึกษาแบบ randomized double-blind controlled พบว่า การใช้ยา oxytocin แบบเจลทำให้เยื่อบุช่องคลอดดีขึ้นและลดความเป็นด่างของช่องคลอด โดยจากการศึกษานี้ยังไม่พบการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกภายหลังการใช้ oxytocin ในทางปฏิบัติอาจจำเป็นต้องได้รับการศึกษาเพิ่มเติมเกี่ยวกับข้อดีและข้อเสียของการใช้ oxytocin ในการรักษา GSM

ยาที่ใช้ในการรักษาภาวะ GSM (2)

8. Laser therapies

การรักษาด้วยเลเซอร์ (fractional microablative carbon-dioxide laser therapy) ถูกนำมาใช้เป็นทางเลือกในการรักษา GSM เนื่องจากทำให้เกิดการสะสมไกลโคเจน คอลลาเจน และเพิ่มความหนาของเยื่อบุช่องคลอด จากการศึกษาพบว่าหลังให้การรักษาด้วยเลเซอร์ 12 สัปดาห์ อาการช่องคลอดแห้ง คันช่องคลอด ปัสสาวะแสบขัด และอาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ลดลง และไม่พบผลข้างเคียงรุนแรงจากการรักษา แต่ยังต้องการการศึกษารูปแบบและผลการรักษาระยะยาวเพิ่มขึ้น

9. Lifestyle modifications

การใช้อุปกรณ์ช่วยเพิ่มความยืดหยุ่นของช่องคลอดหรือการเพิ่มจำนวนครั้งการมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ในการรักษาภาวะ GSM โดยส่งผลให้มีเลือดไหลเวียนบริเวณช่องคลอดมากขึ้น ทำให้มีการยืดของผนังช่องคลอดและเกิดความยืดหยุ่นมากขึ้น นอกจากนี้น้ำอสุจิซึ่งประกอบไปด้วยฮอร์โมนเพศ พรอสตาแกลนดิน และกรดไขมันจำเป็นนั้น ทำให้เยื่อบุช่องคลอดอยู่ในสภาวะปกติ

การลดการสูบบุหรี่ช่วยลดอาการ GSM ได้ ดังนั้นจึงควรให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยให้ลดหรือเลิกสูบบุหรี่ ทั้งนี้การใส่ชุดชั้นในที่หลวมมากขึ้นพบว่าช่วยลดการเจริญของเชื้อโรคและลดภาวะแทรกซ้อน เช่น การติดเชื้อที่ช่องคลอด หรือการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะได้

การให้คำปรึกษาและให้ความรู้ (counseling and education) เกี่ยวกับการดูแลภาวะ GSM เป็นสิ่งที่สำคัญ เนื่องจากทำให้ผู้ป่วยเกิดความเข้าใจเกี่ยวกับภาวะที่เผชิญอยู่ ทราบแนวทางแก้ไขปัญหา และการให้คำปรึกษาจะทำให้แพทย์ที่ให้การดูแลสามารถดูแลได้ครอบคลุมทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ

การรักษา GSM ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่เป็นมะเร็งเต้านมหรือมีความเสี่ยงสูงที่จะเป็นมะเร็งเต้านม

มะเร็งเต้านมเป็นมะเร็งที่พบได้บ่อยในวัยหมดประจำเดือน อายุเฉลี่ยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม คือ 62 ปี และมักพบผลบวกของ hormone receptor นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยมะเร็งเต้านมมากถึงร้อยละ 60 มีอาการ GSM ร่วมด้วย แนวทางการดูแลจากคำแนะนำของ NAMS และ International Society for the Study of Women’s Sexual Health คือ หญิงกลุ่มนี้ให้เลือกใช้การรักษากลุ่มที่ไม่มีฮอร์โมนก่อน หากจำเป็นต้องได้รับฮอร์โมน ให้พิจารณาจากผล estrogen receptor และความเสี่ยงของการให้ฮอร์โมนอื่นๆ ทั้งนี้ให้พิจารณาให้ฮอร์โมนเฉพาะที่ในขนาดต่ำที่สุด

สรุป

ภาวะ GSM เป็นภาวะที่พบได้บ่อยในหญิงวัยหมดประจำเดือน และก่อให้เกิดอาการทั้งทางร่างกายและจิตใจ ที่รบกวนการใช้ชีวิตของหญิงวัยนี้ ดังนั้นแพทย์จึงควรที่จะต้องให้ความสำคัญและความใส่ใจในการดูแลภาวะ GSM โดยการวินิจฉัยสามารถทำได้จากการซักประวัติ ตรวจร่างกาย รวมถึงอาจมีการส่งตรวจพิเศษ และพิจารณาให้การรักษาที่เหมาะสมแก่ผู้ป่วยแต่ละราย

เอกสารอ้างอิง

1. La Rosa VL, Ciebiera M, Lin L-T, Fan S, Butticè S, Sathyapalan T, et al. Treatment of genitourinary syndrome of menopause: the potential effects of intravaginal ultralow-concentration oestriol and intravaginal dehydroepiandrosterone on quality of life and sexual function. Menopausal Review. 2019;18:116-22.
2. Kagan R, Kellogg-Spadt S, Parish SJ. Practical Treatment Considerations in the Management of Genitourinary Syndrome of Menopause. Drugs & aging. 2019;36(10):897-908.
3. Mac Bride MB, Rhodes DJ, Shuster LT. Vulvovaginal atrophy. Mayo Clinic proceedings. 2010;85(1):87-94.
4. Management of symptomatic vulvovaginal atrophy: 2013 position statement of The North American Menopause Society. Menopause (New York, NY). 2013;20(9):888-902; quiz 3-4.
5. Parish SJ, Nappi RE, Krychman ML, Kellogg-Spadt S, Simon JA, Goldstein JA, et al. Impact of vulvovaginal health on postmenopausal women: a review of surveys on symptoms of vulvovaginal atrophy. International journal of women’s health. 2013;5:437-47.
6. Hodges AL, Holland AC, Dehn B, Pace DT. Diagnosis and Treatment of Genitourinary Syndrome of Menopause. Nursing for women’s health. 2018;22(5):423-30.
7. Santoro N, Komi J. Prevalence and impact of vaginal symptoms among postmenopausal women. The journal of sexual medicine. 2009;6(8):2133-42.
8. Gandhi J, Chen A, Dagur G, Suh Y, Smith N, Cali B, et al. Genitourinary syndrome of menopause: an overview of clinical manifestations, pathophysiology, etiology, evaluation, and management. American journal of obstetrics and gynecology. 2016;215(6):704-11.
9. Nappi RE, Particco M, Biglia N, Cagnacci A, Di Carlo C, Luisi S, et al. Attitudes and perceptions towards vulvar and vaginal atrophy in Italian post-menopausal women: Evidence from the European REVIVE survey. Maturitas. 2016;91:74-80.
10. Levine KB, Williams RE, Hartmann KE. Vulvovaginal atrophy is strongly associated with female sexual dysfunction among sexually active postmenopausal women. Menopause (New York, NY). 2008;15(4 Pt 1):661-6.
11. Weinberger JM, Houman J, Caron AT, Patel DN, Baskin AS, Ackerman AL, et al. Female Sexual Dysfunction and the Placebo Effect: A Meta-analysis. Obstetrics and gynecology. 2018;132(2):453-8.
12. Baber RJ, Panay N, Fenton A. 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric : the journal of the International Menopause Society. 2016;19(2):109-50.
13. Stuenkel CA, Davis SR, Gompel A, Lumsden MA, Murad MH, Pinkerton JV, et al. Treatment of Symptoms of the Menopause: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of clinical endocrinology and metabolism. 2015;100(11):3975-4011.
14. Simon JA, Goldstein I, Kim NN, Davis SR, Kellogg-Spadt S, Lowenstein L, et al. The role of androgens in the treatment of genitourinary syndrome of menopause (GSM): International Society for the Study of Women’s Sexual Health (ISSWSH) expert consensus panel review. Menopause (New York, NY). 2018;25(7):837-47.
15. Rahn DD, Carberry C, Sanses TV, Mamik MM, Ward RM, Meriwether KV, et al. Vaginal estrogen for genitourinary syndrome of menopause: a systematic review. Obstetrics and gynecology. 2014;124(6):1147-56.
16. Palacios S, Castelo-Branco C, Currie H, Mijatovic V, Nappi RE, Simon J, et al. Update on management of genitourinary syndrome of menopause: A practical guide. Maturitas. 2015;82(3):308-13.

Sepsis in pregnancy

พญ. จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ. พญ. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ หมื่นพินิจ

Sepsis syndrome เป็นกลุ่มอาการของร่างกายที่เกิดจากการตอบสนองต่อการติดเชื้อแบคทีเรีย ไวรัส หรือการติดเชื้อที่หลั่งสารอักเสบมากระตุ้น โดย the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock(1) ให้นิยามของ sepsis ว่าเป็นภาวะที่เกิดจากการตอบสนองของร่างกายต่อการติดเชื้อที่นำไปสู่ความล้มเหลวของอวัยวะภายในซึ่งรุนแรงถึงชีวิต ส่วน Septic shock คือภาวะ sepsis ที่มีความดันโลหิตต่ำยาวนาน (systolic blood pressure < 90 มม.ปรอท หรือลดลง > 40 มม.ปรอทจากค่าพื้นฐาน) แม้ว่าจะได้รับการรักษาด้วยการให้สารน้ำอย่างเพียงพอแล้ว ทั้งยังจำเป็นต้องใช้ยากระตุ้นหัวใจเพื่อให้ค่า mean arterial pressure (MAP) มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg และมีค่า serum blood lactate มากกว่า 2 mmol/L

อัตราการเสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงในหญิงตั้งครรภ์ทั่วโลกพบได้ประมาณร้อยละ 11 (2)ซึ่งจัดเป็นอันดับสามรองจากการเสียเลือดหลังคลอด (hemorrhage) และ ภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน(thromboembolism) จากรายงานในสหรัฐอเมริกาพบอัตราการเสียชีวิตของมารดาจากการติดเชื้อรุนแรงประมาณ 4-10 ต่อ 10,000 คน(3) และพบว่าร้อยละ 63 เป็นกลุ่มมารดาที่ไม่ได้รับการดูแลอย่างทันท่วงที วินิจฉัยล่าช้า และรักษาตัวในหน่วยคลอดเท่านั้น(4) ปัจจุบันอัตราการตายจากการติดเชื้อรุนแรงเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 9.1 ต่อปีตั้งแต่ปี 2001 – 2010 และมากกว่าร้อยละ 50 ของมารดาที่เสียชีวิตจากการติดเชื้อรุนแรงมักมีโรคประจำตัวเรื้อรังร่วมด้วยเช่น โรคไตเรื้อรัง ตับเรื้อรัง และโรคหัวใจ(5) การติดเชื้อรุนแรงยังส่งผลต่ออัตราการเสียชีวิตของทารกในครรภ์ที่สูงถึงร้อยละ 40 (6) เป็นต้น

การติดเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์ในช่วงก่อนคลอดเกิดจาก ภาวะแท้งติดเชื้อ (septic abortion), การติดเชื้อในน้ำคร่ำ (chorioamnionitis), การติดเชื้อทางเดินปัสสาวะ (UTI), การติดเชื้อที่ไต ( complicated pyelonephritis), ไส้ติ่งอักเสบ (appendicitis), ปอดติดเชื้อ(pneumonia) ส่วนในช่วงหลังคลอด มักเกิดจาก (7, 8) ภาวะมดลูกอักเสบ(endometritis), การติดเชื้อที่ผิวหนัง (necrotizing fasciitis), toxic shock syndrome, pelvic abscess, gas gangrene of myometrium และ พบว่ามีถึง 30% ที่ไม่ทราบสาเหตุชัดเจน สำหรับเชื้อที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์คือ Escherichia coli, groups A,B G streptococci, (9, 10) streptococcus oralis, staphylococcus aureus, Citrobacter, fusobacterium species (7, 11) เชื้อที่มักพบหลังคลอดและรุนแรงถึงชีวิตคือ B-hemolytic streptococcus และ E.coli ซึ่งสัมพันธ์กับอัตราการตายของทารกในครรภ์ถึงร้อยละ 27 (12)

เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์มีการเปลี่ยนแปลงของร่างกายในทุกระบบ อาจส่งผลให้เกิดการวินิจฉัยล่าช้า หรือให้การรักษาที่มากเกินไป ดังนั้นแพทย์ผู้รักษาควรทราบถึงการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญในหญิงตั้งครรภ์ดังนี้

Cardiovascular system

ในหญิงตั้งครรภ์จะมีการเพิ่มขึ้นของ อัตราการเต้นหัวใจ (heart rate) ประมาณร้อยละ 17, cardiac output ร้อยละ 43 (33) แต่มีการลดลงของ systemic vascular resistance และ ความดันโลหิต (blood pressure) ตลอดการตั้งครรภ์ ซึ่งความดันโลหิตจะต่ำมากที่สุดในช่วง อายุครรภ์ 24 – 26 สัปดาห์ ส่วนค่า MAP จะมีค่าต่ำลงเล็กน้อย ดังตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงการเปลี่ยนแปลงของระบบหัวใจและหลอดเลือดในขณะตั้งครรภ์ (ACOG:critical care in pregnancy 2019)

Respiratory system

หญิงตั้งครรภ์จะมีความต้องการออกซิเจนเพิ่มมากขึ้นประมาณร้อยละ 20 ของคนทั่วไป แต่เนื่องจากฮอร์โมนในการตั้งครรภ์รวมถึงแรงดันในช่องท้องมากขึ้น ทำให้ค่า fractional residual capacity (FRC) ลดลงประมาณร้อยละ 20-30 (400 – 700 mL) (33) จึงต้องออกแรงในการหายใจมากขึ้น อยู่ในภาวะ hyperventilation ส่งผลให้ค่า PaCo2 และ HCO3 ลดลงกว่าคนปกติ มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia หลังจากหยุดหายใจได้เร็วกว่าปกติ ซึ่งหากค่า PaCo2 เพิ่มถึงระดับ 40 mmHg(34)ในคนตั้งครรภ์จะต้องระวังภาวะ progressive respiratory failure นอกจากนั้นในหญิงตั้งครรภ์จะมีการบวมของทางเดินหายใจส่วนบน (nasal edema, pharyngeal edema) และแนวกล่องเสียงที่เปลี่ยนไป (laryngeal angle) ทำให้การใส่ท่อช่วยหายใจยากกว่าคนทั่วไป 8 เท่า(13) ตารางเปรียบเทียบเกณฑ์ ABG ขณะตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 2

ตารางที่ 2 : แสดงค่าปกติของ arterial blood gas ในคนตั้งครรภ์

Hematologic system

– Leukocytes: เม็ดเลือดขาวในหญิงตั้งครรภ์จะเพิ่มขึ้นมากกว่าคนทั่วไปโดย upper values เท่ากับ 15,000/uL ส่วนในช่วง intrapartum และ หลังคลอดสามารถเพิ่มได้มากกว่าหรือเท่ากับ 25,000/uL

– Inflammatory markers: ค่าที่แสดงถึงภาวะการอักเสบจะมีการเปลี่ยนแปลงเล็กน้อยในคนตั้งครรภ์ กล่าวคือ

•  Alkaline phosphatase (ALP) และ Erythrocyte sedimentation rate (ESR): ค่าจะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในขณะตั้งครรภ์
•  C-reactive protein (CRP): เพิ่มขึ้นในขณะตั้งครรภ์โดยเฉพาะช่วงเจ็บครรภ์คลอด โดยเฉลี่ยพบว่าร้อยละ 95 ของการตั้งครรภ์ทุกช่วงจะมีค่าเพิ่มไม่เกิน 1.5 mg/dL.

– Hematocrit/Hemoglobin : คนตั้งครรภ์จะมีการสร้าง plasma มากกว่า RBC ทำให้เกิดภาวะ dilutional anemia ได้โดยเฉพาะการตั้งครรภ์ช่วงหลัง ค่าเฉลี่ยของ hemoglobin ตอนครรภ์ครบกำหนดนั้นเท่ากับ 12.5 g/dL

– Platelets: ค่าต่ำลงได้ในขณะตั้งครรภ์ ถ้าค่าต่ำกว่า 116,000/uL ถือเป็นภาวะ thrombocytopenia

– Fibrinolysis: ในสตรีตั้งครรภ์ค่า fibrinogen จะเพิ่มขึ้นเล็กน้อยอยู่ในช่วง 300 – 600 mg/ml

ในคนทั่วไปได้มีการนำ Acute Physiological and Chronic Health Evaluation (APACHE) scoring หรือ Sequential Organ Functional Assessment (SOFA) มาช่วยในการประเมินความเสี่ยงในการติดเชื้อ และพยากรณ์ความรุนแรงของโรค แต่ในสตรีตั้งครรภ์เนื่องจากมีการเปลี่ยนแปลงของระบบต่าง ๆ ดังที่กล่าวข้างต้น จึงมีการปรับปรุงรูปแบบของการประเมินให้จำเพาะกับสตรีตั้งครรภ์เรียกว่า the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)(14) เพื่อประเมินความเสี่ยงของการติดเชื้อรุนแรง รวมถึงช่วยในการพิจารณาย้ายผู้ป่วยเข้ารักษาในห้องผู้ป่วยวิกฤต โดยอาศัยเกณฑ์ 2 ใน 3 จากตารางที่ 3

ตารางที่ 3 : the obstetrically modified quick-SOFA score (omqSOFA)

แต่อย่างไรก็ตามการวินิจฉัยควรพิจารณาร่วมกับอาการของผู้ป่วย รวมถึงผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่มเติม โดยพึงระวังไว้ว่าการติดเชื้อรุนแรงอาจจะไม่ปรากฏไข้ หาสาเหตุไม่พบ หรือผลเพาะเชื้อไม่ขึ้นได้ถึงร้อยละ 60 (10)

นอกจากนี้ยังมีการนำ the obstetrically modified SOFA score (oSOFA)(14) มาช่วยในการประเมินอวัยวะที่ล้มเหลวจากการติดเชื้อและช่วยบอกความรุนแรง ดังตารางที่ 4 หากคะแนน > 6 บ่งบอกถึงภาวะการติดเชื้อรุนแรง (sensitivity 64% specificity 88% NPV 98.6%) มีอัตราการเสียชีวิตสูงควรเฝ้าระวังอย่างใกล้ชิดในห้องผู้ป่วยวิกฤต (15)

ตารางที่ 4 : the obstetrically modified SOFA score

กลไกของการติดเชื้อรุนแรง (pathophysiology of sepsis)

เกิดจากการตอบสนองของร่างกายอย่างรุนแรงต่อการติดเชื้อ ทำให้เกิดการรั่วออกของอัลบูมินและสารน้ำในหลอดเลือด เมื่อของเหลวในหลอดเลือดลดลง ส่งผลให้ความดันโลหิตลดลง เลือดไปเลี้ยงอวัยวะต่างๆ ไม่เพียงพอทำให้เกิดอวัยวะต่าง ๆ ล้มเหลว ดังตารางที่ 5 (20) เนื้อเยื้อที่ขาดเลือดจะกระตุ้นการหลั่งสาร cytokine เพิ่มขึ้น ส่งผลให้ systemic vascular resistance ลดลง, cardiac output เพิ่มขึ้น และพบว่าร้อยละ 60 ของผู้ป่วย มีค่า LVEF ต่ำลงน้อยกว่าร้อยละ 45 ทำให้หัวใจบีบคลายตัวแย่ลง เกิด diastolic dysfunction ตามมา ส่งผลให้มีการลดลงของ diastolic filling และ stroke volume หากมีการให้สารน้ำในปริมาณมากเกินไปอย่างรวดเร็ว จะเกิดภาวะ pulmonary edema ตามมาได้ ส่วนภาวะเนื้อเยื่อของอวัยวะต่าง ๆ ขาดเลือดนั้นเกิดได้ทั้งจากความดันโลหิตที่ลดลง รวมถึงมีหลอดเลือดเส้นเล็ก ๆอุดตัน (microvasculature occlusion) จากภาวะ microthrombi ที่สัมพันธ์กับ DIC นั้นเอง

ตารางที่ 5: แสดงการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ จากภาวะ sepsis

การรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง (initial management of sepsis)

Sepsis เป็นภาวะวิกฤตที่คุกคามต่อชีวิตของผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการวินิจฉัยและรักษาอย่างทันท่วงที ปัจจุบันมีการพัฒนาแนวทางในการรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรง โดยมีเป้าหมายในการ resuscitate หลังจากวินิจฉัยภายใน 1 ชั่วโมงอ้างอิงจาก The surviving sepsis campaign bundle 2018 (16) มีดังนี้

1. เจาะ serum lactate ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกภาวะขาดออกซิเจนของเนื้อเยื่อในร่างกาย จากการศึกษาพบว่า หากเริ่มให้การรักษาทันทีเมื่อพบว่าผู้ป่วยมีค่า lactate มากกว่าหรือเท่ากับ 2 จะช่วยลดอัตราการเสียชีวิตได้(17) และควรรักษาให้ค่ากลับมาปกติภายใน 2−4 ชั่วโมง

2. การเจาะเลือดเพาะเชื้อ (blood culture) ก่อนการให้ยาฆ่าเชื้อ อย่างน้อย 2 ขวดเพื่อส่งเพาะเชื้อ (aerobic , anaerobic) โดยจะต้องไม่ยืดเวลาในการให้ยาฆ่าเชื้อออกไป รวมถึงการเพาะเชื้อในเสมหะ, ปัสสาวะ, น้ำคร่ำหรืออื่น ๆ ที่สงสัยว่าเป็นสาเหตุของการติดเชื้อโดยเร็ว(18)

3. การให้ยาฆ่าเชื้อ (broad-spectrum antimicrobials)

แนะนำให้ยาทันทีที่วินิจฉัย พบว่าการให้ภายใน 1 ชั่วโมงช่วยให้อัตราการรอดชีวิตเพิ่มขึ้น(19)

• ยาฆ่าเชื้อที่เลือกให้ในหญิงตั้งครรภ์ที่เลือกใช้คือกลุ่ม B-lactam antibiotics : penicillin, cephalosporins, carbapenems, monobactams อาจเพิ่ม aminoglycosides (gentamycin) เพื่อคลุมแบคทีเรียแกรมลบ หรือให้พิจารณาแค่ monotherapy เช่น carbapenem, third-fourth generation cephalosporin ซึ่งพบว่ามีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน ตัวอย่างการเลือกใช้ยาฆ่าเชื้อในกรณีสงสัยสาเหตุจากอวัยวะต่างๆ ดังตารางที่ 6
• สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อบริเวณ soft tissue เพิ่มความเสี่ยงของ methicillin-resistant S.aureus (MRSA) ควรพิจารณาเลือกให้ vancomycin
• หากสงสัย septic abortion นึกถึงเชื้อ Clostridium spp. และ streptococcus พิจารณาให้ cephalosporins ร่วมกับmetronidazole
• ในส่วนของหญิงตั้งครรภ์ที่ยังไม่คลอด หากเป็นไปได้ควรเลี่ยงกลุ่ม tetracycline derivatives หรือ quinolones เนื่องจากส่งผลต่อพัฒนาการของอวัยวะของทารกในครรภ์

ตารางที่ 6: ตัวอย่างการให้ broad-spectrum antibiotics (อ้างอิงจาก SMFM ; Sepsis during pregnancy and the puerperium.)

4. การให้สารน้ำ (fluid therapy)

– ควรเริ่มให้สารน้ำชนิด crystalloid fluid ในอัตรา 30mL/kg หรือ 1-2 L ทางหลอดเลือดอย่างรวดเร็ว (16) ในบางการศึกษาแนะนำให้มากกว่านั้นในหญิงตั้งครรภ์(20) ซึ่งมีเพียงร้อยละ 50 เท่านั้นที่ตอบสนองต่อสารน้ำที่ได้รับ อีกครึ่งหนึ่งจะเกิดภาวะสารน้ำรั่วไหลออกจากหลอดเลือด(third space loss) (21) นำไปสู่ภาวะ pulmonary edema, cerebral edema, bowel edema และอื่นๆ ทำให้อัตราการตายมากขึ้นด้วย SMFM แนะนำให้ประเมินขณะให้สารน้ำ เพื่อดูการตอบสนองของร่างกาย แบบ non-invasive technics โดยการวัดค่า pulse pressure variation ที่ปรากฏบนจอในเครื่องวัดความดัน หากน้อยกว่า 13% แสดงว่าไม่มี fluid responsive และการทำ passive leg raising ในกรณีที่ผู้ป่วยยังหายใจเองได้ โดยการยกขาสองข้างทำมุม 30-45 องศากับแนวราบซึ่ง เทียบเท่ากับการเพิ่มสารน้ำจากขาไปที่อกถึง 300 ml หลังจากยกค้างไว้ 2-3 นาที หาก cardiac output เพิ่มขึ้นมากกว่า 20% หรือประเมินจากความดันโลหิตที่เพิ่มขึ้น แสดงว่าผู้ป่วยยังมีการตอบสนองต่อการให้สารน้ำ แต่หากไม่เพิ่มขึ้นควรเริ่มให้ยากระตุ้นหัวใจได้ (22) มีข้อยกเว้นในผู้ป่วยตั้งครรภ์ช่วง 3rd trimester ไม่สามารถทดสอบด้วยวิธี passive leg raising ได้ เนื่องจาก มดลูกค่อนข้างใหญ่กดทับ IVC ให้ทดสอบโดยการให้สารน้ำทางหลอดเลือด 250-500 ml เพื่อดูการเปลี่ยนแปลงของ ความดันโลหิตแทน หรือการ ultrasound เพื่อดู IVC คำนวณค่า collapsibility index ในคนที่ไม่ได้ใช้เครื่องช่วยหายใจ ตามสูตร ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMAX] x 100% หากค่าที่ได้มากกว่า 50% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำทางหลอดเลือด หรือ ค่า distensibility index ในคนที่ใช้เครื่องช่วยหายใจ ΔIVC = [(IVCMAX – IVCMIN) / IVCMIN] x 100% หากค่ามากกว่า 18% แสดงว่ายังตอบสนองต่อสารน้ำ เป็นต้น แต่หากต้องการความแม่นยำในการประเมินสารน้ำและเพื่อให้ยากระตุ้นหัวใจในปริมาณสูง แนะนำให้ใส่สาย central venous catheters เพื่อวัด central venous pressure (CVP) โดยการใส่สายเข้าบริเวณ subclavian หรือ internal jugular vein แต่ไม่แนะนำให้ใส่ทาง femoral vein เพราะมีความเสี่ยงต่อการเกิด thrombosis ได้

• สำหรับการให้สารน้ำแบบ hydroxyethyl starch หรือ ringer acetate พบว่าไม่ได้ดีไปกว่า crystalloid
• ค่าความเข้มข้นของเลือดควรมากกว่าหรือเท่ากับ 7 g/dL (27) ช่วยเพื่อ fetal oxygenation ด้วย
• ระหว่างให้สารน้ำสิ่งที่ควร monitor คือให้ค่า urine output มากกว่า 0.5 ml/kg/hr หรือ มากกว่า 30-50 ml/hr ซึ่งเป็นตัวบ่งบอกถึง tissues perfusion, MAP มากกว่าหรือเท่ากับ 65 mmHg, CVP 8-12 mmHg, scvo2 มากกว่าหรือเท่ากับร้อยละ 70

5. การให้ยากระตุ้นหัวใจ

ในกรณีที่ให้สารน้ำเพียงพอแล้วผู้ป่วยยังอยู่ในสภาวะช็อค ควรพิจารณาให้ยากระตุ้นหัวใจ จะช่วยเพิ่ม vascular tone, เพิ่ม cardiac output, เพิ่ม peripheral perfusion โดยมีเป้าหมายให้ MAP  65 mmHg สำหรับหญิงตั้งครรภ์แนะนำให้ใช้ norepinephrine (NE) เป็น first-line drug เนื่องจากมี renal preservation effect มากกว่า รวมถึง ไม่ลด splanchnic blood flow แต่หากให้ NE แล้วยังไม่ได้ตามเป้า อาจพิจารณาเพิ่มยา epinephrine/vasopressin ร่วมด้วยได้ ส่วน dopamine นั้นไม่แนะนำเป็นยาตัวแรกในหญิงตั้งครรภ์เนื่องจากทำให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง

6. การจัดการกับสาเหตุของการติดเชื้อ

ระหว่างที่ resuscitate ตามแนวทางข้างต้น ควรมองหาสาเหตุของการติดเชื้อเพื่อขจัดแหล่งของเชื้อ สำหรับการติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ที่พบบ่อยคือ

• Septic abortion  > พิจารณา evacuation หรือ curettage
• Pyelonephritis หรือ abscess อาจพิจารณา percutaneous nephrostomy หรือ flank exploration
• Puerperal pelvic infection เช่น endometritis, infection of perineal laceration หรือ hysterectomy incisions ซึ่งมักเกิดในช่วงวันแรกๆหลังคลอด หากให้ยาฆ่าเชื้อแล้วไม่ดีขึ้น อาจจะต้องพิจารณา debridement, drain abscess หรือ hysterectomy เป็นต้น

7. Adjunctive therapies in sepsis management : สิ่งที่ต้องพิจารณารักษาควบคู่ไปด้วยระหว่างการ resuscitate

• Ventilation: กรณีที่ติดเชื้อรุนแรงส่งผลให้ระบบการหายใจล้มเหลวได้ จำเป็นต้องใส่ท่อช่วยหายใจ เนื่องจากการเปลี่ยนแปลงของทางเดินหายใจของหญิงตั้งครรภ์มีโอกาสเกิดภาวะ hypoxemia ได้ง่ายกว่าคนปกติจึงควร preoxygenation และ ดูดเสมหะก่อนใส่ท่อช่วยหายใจ สำหรับการปรับเครื่องช่วยหายใจพิจารณาปรึกษาอายุรแพทย์เพื่อร่วมประเมินการรักษา แนะนำให้ low tidal volume, moderate to high PEEP, peak pressure < 30 mmHg และปรับค่า Fio2 ที่ต่ำที่สุดที่ทำให้ค่า Pao2 อยู่ระหว่าง 60 -70 mmHg ควรปรับศีรษะให้อยู่ในท่ากึ่งนั่ง โดยปรับหัวเตียงขึ้นประมาณ 45 องศาป้องกันการสำลักลงปอด(23) ยังไม่มีการศึกษาความแตกต่างของการตั้งค่าระบบเครื่องช่วยหายใจของคนปกติกับในหญิงตั้งครรภ์ที่ชัดเจน
• Glucose control: เนื่องจากในหญิงตั้งครรภ์ช่วงครึ่งหลัง มีภาวะดื้ออินซูลินมากกว่าคนทั่วไป ทำให้ร่างกายผลิตอินซูลินมาก มีโอกาสเกิดภาวะน้ำตาลต่ำได้ง่ายกว่าคนปกติ (fasting hypoglycemia) จึงไม่แนะนำให้เข้มงวดในการคุมน้ำตาลให้อยู่ในระดับปกติ จากการศึกษาเปรียบเทียบต่าง ๆ แนะนำให้ค่าน้ำตาลในเลือด (blood glucose) อยู่ในช่วง 140 – 170 mg/dL(24) และควรเจาะค่า glucose ทุก 1-2 ชั่วโมงในช่วงแรกจนระดับคงที่ จากนั้นเจาะทุก 4 ชั่วโมง
• Corticosteroids: การศึกษา Lefering R (25) พบว่าภาวะติดเชื้อรุนแรงนั้น ทำให้เกิด stress มากขึ้นกระตุ้นการหลั่ง cortisol จาก adrenal gland แต่เนื่องจากมีภาวะช็อคเลือดที่ไปเลี้ยง adrenal gland ลดลงไม่สามารถผลิต cortisol ได้ ทำให้เกิดภาวะ relative adrenal insufficiency (26) ส่วน the Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS) study ได้ศึกษาในรูปแบบ RCT พบว่าการให้ low-dose hydrocortisone (hydrocortisone 50 mg IV every 6 hr นาน 5 days(27) )ร่วมกับการให้ยากระตุ้นหัวใจ ไม่ได้ช่วยลดอัตราการตายจากการติดเชื้อ แต่สามารถลดระยะเวลาการใช้ยากระตุ้นหัวใจลงได้(27, 28) ดังนั้น surviving sepsis campaign guidelines 2018 จึงแนะนำให้ยาสเตียรอยด์ ในรายที่ติดเชื้อรุนแรงได้รับสารน้ำเพียงพอแล้วและได้ยากระตุ้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาที่ชัดเจนในหญิงตั้งครรภ์ ควรพิจารณาร่วมกับข้อเสียของการให้ steroid ที่อาจส่งเสริมการติดเชื้อมากขึ้น แต่บางการศึกษาพบว่าไม่ส่งผลต่อการติดเชื้อซ้ำซ้อน แต่เพิ่มอัตราการตายมากขึ้นได้(25, 29)
• กรณีที่หญิงตั้งครรภ์ยังไม่ครบกำหนด การให้ steroid ชนิด dexamethasone หรือ betamethasone จะช่วยกระตุ้นการพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ และลด neonatal mortality จึงมีการแนะนำให้ ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ในช่วง 24 – 33+6 สัปดาห์ ที่มีแนวโน้มจะคลอดใน 7 วัน (30)หรืออาจพิจารณาให้ตั้งแต่อายุครรภ์ 23 สัปดาห์ที่ลุ้นทารกเต็มที่ (31)
• Stress ulcer prophylaxis : แนะนำให้ PPI หรือ H2 receptor antagonists ในผู้ป่วยความเสี่ยงสูงที่จะมีภาวะเลือดออกในกระเพาะอาหาร เช่น coagulopathy, ใส่เครื่องช่วยหายใจนานมากกว่า 48 ชั่วโมง, ความดันต่ำ (20)
• Enteral nutrition: แนะนำให้อาหารทางปากหรือสายยาง (nasogastric tube) หลังจากวินิจฉัยภาวะติดเชื้อรุนแรงภายใน 48 ชั่วโมง โดยเริ่มจากแคลอรี่ต่ำ (500 kcal/day)
• Uterine contraction: ภาวะติดเชื้ออาจจะกระตุ้นให้เกิดการหดตัวของมดลูกได้ ส่งผลให้เลือดที่ไปเลี้ยงมดลูกลดลง ออกซิเจนลดลง แพทย์อาจต้องพิจารณาให้ยาระงับการหดตัวของมดลูก (tocolytic drugs) เป็นรายๆไปโดยต้องระวังผลข้างเคียงจากยาซึ่งอาจทำให้การจัดการภาวะช็อคยากขึ้น เช่น tachycardia, vasodilation แนะนำให้ติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกในครรภ์ไว้ตลอด กรณีที่อาการแม่ดีคงที่และการเต้นของหัวใจทารกในครรภ์ดีควรเลี่ยงการคลอดช่วงนี้ แต่หากอาการแม่แย่ลงและการตั้งครรภ์เป็นสาเหตุของการติดเชื้ออาจจะต้องพิจารณาผ่าตัดหรือดูดชิ้นส่วนในมดลูกออก
• Thromboembolism prophylaxis : ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะติดเชื้อรุนแรงมีความเสี่ยงในการเกิดภาวะหลอดเลือดดำอุดตัน ดังนั้นควรมีการพิจารณาให้ anticoagulant agents เช่น unfractionated heparin (UFH) 5,000 – 7,500 units sc every 12 hr ใน first trimester, UFH 7,500 -10,000 units sc every 12 hr ใน second trimester, UFH 10,000 units sc every 12 hr ใน third trimester หรือ low molecular weight heparin (LMWH) เช่น enoxaparin 40 mg sc once daily ด้วย (32) หรือให้ pneumatic stocking แต่ต้องมั่นใจว่าผู้ป่วยไม่ได้มีการอุดตันของหลอดเลือดดำอยู่ก่อนแล้ว
• Electronic fetal monitoring : การติดเครื่องตรวจสุขภาพทารกนั้น มักจะทำในอายุครรภ์ที่เกิดเลี้ยงรอด(viable) (GA >24wk) และอยู่ในพื้นที่ที่สามารถทำ intervention ได้ทันทีหากมีความผิดปกติของการเต้นหัวใจ แต่อย่างไรก็ตามแม้ในอายุครรภ์ที่ไม่สามารถเกิดเลี้ยงรอดได้ (previable) การติด continuous monitor fetal heart rate จะช่วยบ่งบอกถึงภาวะ tissue poor perfusion หรือ end organ damage ของแม่ได้หากมี fetal deceralation หรือการเปลี่ยนแปลงของ baseline ต่ำลง
• Imaging in pregnancy: หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับรังสีเอกซเรย์ปริมาณมากส่งผลต่อการเจริญของทารกได้ แต่อย่างไรก็ตามหากจำเป็นต้องตรวจเพื่อรักษามารดา ควรพิจารณาให้ตรวจโดยไม่ต้องคำนึงถึงทารกในครรภ์ ปริมาณรังสีที่ส่งผลต่อการเจริญของอวัยวะต่างๆของทารกใครรภ์ประมาณ 200 mGy ส่วนปริมาณที่ได้รับจากการตรวจต่างๆแสดงดังตารางที่ 7

• Times to delivery :การยุติการตั้งครรภ์พิจารณาจาก อายุครรภ์, อวัยวะที่ติดเชื้อและการตอบสนองต่อการรักษาของผู้ป่วย กรณีที่ควรยุติการตั้งครรภ์ทันทีคือ สาเหตุของการติดเชื้อเกิดจากภายในมดลูก เช่น chorioamnionitis, septic abortion หากผู้ป่วยตอบสนองต่อการรักษาดีและmonitor ทารกในครรภ์ปกติ แนะนำติดตามอย่างใกล้ชิดไปก่อน อย่างไรก็ตามควรมีการตัดสินใจร่วมกันระหว่างแพทย์หลากหลายสาขา(multidisciplinary cares) รวมถึงผู้ป่วยและญาติ สำหรับวิธีและสถานที่การยุติการตั้งครรภ์ซึ่งจาก American College of Obstetricians and Gynecologists 2019 แนะนำว่า
  • Nonviable fetus: ควรคลอดใน ICU เนื่องจากมีการดูแลมารดาอย่างใกล้ชิดและเชี่ยวชาญมากกว่า
  • Viable fetus: ควรคลอดในห้องคลอดเนื่องจากมีอุปกรณ์ที่พร้อมมากกว่าในการช่วยคลอดทารก
• การผ่าตัดคลอดในห้องผู้ป่วยวิกฤตทำในกรณีที่ไม่สามรถเคลื่อนย้ายผู้ป่วยได้ หรือขณะทำการกดหัวใจเท่านั้น
• สำหรับการคลอดในผู้ป่วยติดเชื้อรุนแรงซึ่งส่งผลถึงการทำงานหนักของร่างกาย แนะนำคลอดแบบ painless labor หรือมีการระงับปวดที่เหมาะสม เช่น regional analgesia(epidural block) แต่ต้องระวังภาวะ coagulopathy, hemodynamic instability, หรือผู้ป่วยไม่สามารถให้ความร่วมมือได้ และพิจารณาใช้หัตถการช่วยคลอดเพื่อลดแรงเบ่งของมารดา เช่น forceps or vacuum extraction

สรุป

การติดเชื้อในสตรีตั้งครรภ์มีโอกาสพัฒนารุนแรงมากขึ้น ทำให้มีการล้มเหลวของอวัยวะต่างๆ เกิดภาวะช็อค และถึงขึ้นเสียชีวิตได้ ดังนั้นผู้ป่วยควรได้รับการวินิจฉัยและเริ่มรักษาอย่างรวดเร็ว เพื่อให้อัตราการรอดชีวิตสูงขึ้น ซึ่งสรุปแนวทางดูแลรักษาภาวะติดเชื้อรุนแรงในสตรีตั้งครรภ์ ดังตารางที่ 8

เอกสารอ้างอิง

1. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, Shankar-Hari M, Annane D, Bauer M, et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock (Sepsis-3). Jama. 2016;315(8):801-10.
2. Ali A, Lamont RF. Recent advances in the diagnosis and management of sepsis in pregnancy. F1000Research. 2019;8.
3. Acosta CD, Knight M, Lee HC, Kurinczuk JJ, Gould JB, Lyndon A. The continuum of maternal sepsis severity: incidence and risk factors in a population-based cohort study. PloS one. 2013;8(7):e67175.
4. Knight M, Tuffnell D, Kenyon S, Shakespeare J, Gray R, Kurinczuk JJ. Saving lives, improving mothers’ care: Surveillance of maternal deaths in the UK 2011-13 and lessons learned to inform maternity care from the UK and Ireland. Confidential enquiries into maternal deaths and morbidity 2009-13. 2015.
5. Bauer ME, Bateman BT, Bauer ST, Shanks AM, Mhyre JM. Maternal sepsis mortality and morbidity during hospitalization for delivery: temporal trends and independent associations for severe sepsis. Anesthesia & Analgesia. 2013;117(4):944-50.
6. Surgers L, Valin N, Carbonne B, Bingen E, Lalande V, Pacanowski J, et al. Evolving microbiological epidemiology and high fetal mortality in 135 cases of bacteremia during pregnancy and postpartum. European journal of clinical microbiology & infectious diseases. 2013;32(1):107-13.
7. Timezguid N, Das V, Hamdi A, Ciroldi M, Sfoggia-Besserat D, Chelha R, et al. Maternal sepsis during pregnancy or the postpartum period requiring intensive care admission. International journal of obstetric anesthesia. 2012;21(1):51-5.
8. Knowles S, O’sullivan N, Meenan A, Hanniffy R, Robson M. Maternal sepsis incidence, aetiology and outcome for mother and fetus: a prospective study. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2015;122(5):663-71.
9. Kramer HM, Schutte JM, Zwart JJ, Schuitemaker NW, Steegers EA, Van Roosmalen J. Maternal mortality and severe morbidity from sepsis in the Netherlands. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2009;88(6):647-53.
10. Acosta CD, Kurinczuk JJ, Lucas DN, Tuffnell DJ, Sellers S, Knight M. Severe maternal sepsis in the UK, 2011–2012: a national case-control study. PLoS medicine. 2014;11(7):e1001672.
11. Drew RJ, Fonseca-Kelly Z, Eogan M. A retrospective audit of clinically significant maternal bacteraemia in a specialist maternity hospital from 2001 to 2014. Infectious diseases in obstetrics and gynecology. 2015;2015.
12. Surgers L, Bleibtreu A, Burdet C, Clermont O, Laouénan C, Lefort A, et al. Escherichia coli bacteraemia in pregnant women is life‐threatening for foetuses. Clinical Microbiology and Infection. 2014;20(12):O1035-O41.
13. Quinn A, Milne D, Columb M, Gorton H, Knight M. Failed tracheal intubation in obstetric anaesthesia: 2 yr national case–control study in the UK. British journal of anaesthesia. 2012;110(1):74-80.
14. Bowyer L, Robinson HL, Barrett H, Crozier TM, Giles M, Idel I, et al. SOMANZ guidelines for the investigation and management sepsis in pregnancy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2017;57(5):540-51.
15. Albright CM, Has P, Rouse DJ, Hughes BL. Internal validation of the sepsis in obstetrics score to identify risk of morbidity from sepsis in pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2017;130(4):747-55.
16. Levy MM, Evans LE, Rhodes A. The surviving sepsis campaign bundle: 2018 update. Intensive care medicine. 2018;44(6):925-8.
17. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, Sleeswijk Visser SJ, van der Klooster JM, Lima AP, et al. Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicenter, open-label, randomized controlled trial. American journal of respiratory and critical care medicine. 2010;182(6):752-61.
18. Zadroga R, Williams DN, Gottschall R, Hanson K, Nordberg V, Deike M, et al. Comparison of 2 blood culture media shows significant differences in bacterial recovery for patients on antimicrobial therapy. Clinical Infectious Diseases. 2012;56(6):790-7.
19. Sterling SA, Miller WR, Pryor J, Puskarich MA, Jones AE. The impact of timing of antibiotics on outcomes in severe sepsis and septic shock: a systematic review and meta-analysis. Critical care medicine. 2015;43(9):1907.
20. Plante LA, Pacheco LD, Louis JM, Medicine SfM-F. SMFM Consult Series# 47: Sepsis during pregnancy and the puerperium. American journal of obstetrics and gynecology. 2019;220(4):B2-B10.
21. Marik P, Bellomo R. A rational approach to fluid therapy in sepsis. BJA: British Journal of Anaesthesia. 2015;116(3):339-49.
22. Monnet X, Marik P, Teboul J-L. Passive leg raising for predicting fluid responsiveness: a systematic review and meta-analysis. Intensive care medicine. 2016;42(12):1935-47.
23. Paruk F. Infection in obstetric critical care. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2008;22(5):865-83.
24. Griesdale DE, de Souza RJ, van Dam RM, Heyland DK, Cook DJ, Malhotra A, et al. Intensive insulin therapy and mortality among critically ill patients: a meta-analysis including NICE-SUGAR study data. Cmaj. 2009;180(8):821-7.
25. Lefering R, Neugebauer EA. Steroid controversy in sepsis and septic shock: a meta-analysis. Critical care medicine. 1995;23(7):1294-303.
26. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M, et al. Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Critical care medicine. 2007;35(4):1012-8.
27. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. New England Journal of Medicine. 2008;358(2):111-24.
28. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert P-E, François B, Korach J-M, et al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Jama. 2002;288(7):862-71.
29. Cronin L, Cook DJ, Carlet J, Heyland DK, King DBM, Lansang MAD, et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a critical appraisal and meta-analysis of the literature. Critical care medicine. 1995;23(8):1430-9.
30. Lee M-J, Guinn D, Lockwood CJ, Martin R, Barss VA. Antenatal corticosteroid therapy for reduction of neonatal respiratory morbidity and mortality from preterm delivery. UpToDate Waltham, MA: UpToDate. 2018.
31. Rossi RM, DeFranco EA. Maternal complications associated with periviable birth. Obstetrics & Gynecology. 2018;132(1):107-14.
32. Gates S, Brocklehurst P, Davis LJ. Prophylaxis for venous thromboembolic disease in pregnancy and the early postnatal period. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002(2).
33. williams,25th. 2018

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะในหญิงตั้งครรภ์
Urinary tract infection in pregnancy

 พญ.แพรทิพย์ พรายแก้ว
อาจารย์ที่ปรึกษา พญ. เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

บทนำ

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะเป็นปัญหาที่พบได้บ่อยในหญิงตั้งครรภ์ โดยเฉพาะ ในระหว่างการตั้งครรภ์การติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะ ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการ ติดเชื้อที่รุนแรง ส่งผลกระทบทั้งมารดาและทารกได้ หากไม่ได้รับการรักษาที่เหมาะสม

พยาธิสรีรวิทยาของโรค

เกิดจากการติดเชื้อพวกแบคทีเรียบริเวณปากช่องคลอดหรือทวารหนักใกล้ท่อปัสสาวะ ย้อนกลับขึ้นไป (Ascending infection) ร่วมกับการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างและการทำงานของ ระบบทางเดินปัสสาวะขณะตั้งครรภ์ จากผลของฮอร์โมนโปรเจสเตอโรน (Progesterone) และการขยายตัวของขนาดมดลูก เป็นปัจจัยเพิ่มความเสี่ยงต่อการติดเชื้อระบบทางเดิน ปัสสาวะได้ โดยการเปลี่ยนแปลงทางสรีรวิทยามีดังนี้

Kidneys

• increase renal plasma flow
• increase GFR
• increase urine output

Renal pelvis and ureters

• calyceal and ureteral dilatation
• decreased peristalsis
• increase obstruction by enlarged uterus

Bladder

• smooth muscle relaxation
• increase residual urine
• urinary stasis

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะ (Urinary tract infection; UTI)

เป็นการอักเสบของเยื่อบุผิวของระบบทางเดินปัสสาวะ เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรีย สามารถแบ่งได้เป็นการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะแบบไม่มีอาการ (Asymptomatic bacteriuria) พบได้ประมาณ 2-15% และแบบที่มีอาการแสดง (Symptomatic UTI) พบได้ 1-2% ในหญิงตั้งครรภ์

ปัจจัยเสี่ยงสำคัญ

• Young age pregnancy
• Late ANC
• Smoking
• Primigravida
• Pregestational DM

เชื้อก่อโรคที่สำคัญ ได้แก่ E.coli พบได้ถึง 70-80% ของการติดเชื้อทั้งหมด, Group B Streptococcus, Stapylococcus saprophyticus,Klebsiella spp,Enterobacter spp, Proteus spp, Enterococcus sppetc.

ภาวะแทรกซ้อน

ผลต่อมารดา

• Pyelonephritis
• Anemia
• Septicemia
• Respiratory distress syndrome
• ARDS
• Acute renal failure
• Chorioamnionitis
• Preeclampsia
• Primary cesarean section rate

ผลต่อทารก

• Preterm delivery
• Low birth weight
• Stillbirth/ neonatal death

Asymptomatic bacteriuria

มักตรวจพบได้จากการคัดกรองโรค หากไม่ได้รับการรักษา ผู้ป่วยประมาณ 20-40% จะสามารถพัฒนาไปเป็น Pyelonephritis ได้ ภาวะแทรกซ้อนที่สำคัญ คือ การคลอดก่อน อายุครรภ์ 37 สัปดาห์ พบได้ถึง 20-50% ทารกแรกเกิดน้ำหนักน้อยหรือภาวะทารกโตช้าในครรภ์

การวินิจฉัยการติดเชื้อทางเดินปัสสาวะแบบไม่ปรากฏอาการ

1. ตรวจพบเชื้อแบคทีเรียโดยวิธีการเก็บตรวจปัสสาวะ 2 ครั้ง (2 consecutive voided urine specimens) โดยพบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคชนิดเดียวกัน ปริมาณเชื้อมากกว่า หรือเท่ากับ 〖10〗^5 cfu/mL
2. ตรวจพบเชื้อแบคทีเรียโดยวิธีการสวนผ่านท่อปัสสาวะ(catheterized urine specimens) ผลการเพาะเชื้อ พบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคชนิดเดียว ปริมาณเชื้อมากกว่า หรือเท่ากับ 〖10〗^2 cfu/mL

วิธีเก็บสิ่งส่งตรวจควรแนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ทำความสะอาดบริเวณอวัยวะเพศก่อนทุกครั้ง เมื่อปัสสาวะออกไปก่อนระยะหนึ่ง แล้วจึงเก็บปัสสาวะช่วงกลางของการปัสสาวะเพื่อส่งตรวจ (midstream clean-catch specimen) จะช่วยลดการปนเปื้อน ไม่แนะนำให้เก็บปัสสาวะส่งตรวจ ด้วยวิธีสวนท่อปัสสาวะ เนื่องจากเป็นการเพิ่มโอกาสติดเชื้อ

การตรวจปัสสาวะด้วยวิธีอื่น

Urianalysis

การตรวจวิเคราะห์ปริมาณเม็ดเลือดขาว เม็ดเลือดแดง และโปรตีนในปัสสาวะ แต่หากพบว่ามี squamous epithelial cells มากกว่า15-20 /HPF ให้พิจารณาเก็บส่งตัวอย่างอีกครั้งเนื่องจาก contamination

Urine dipstick

การตรวจ nitrite, leukocyte esterase หากพบว่าให้ผลบวก sensitivity และ specificity คิดเป็น 75% และ 82 %ตามลำดับ

ถ้าการตรวจ nitrite ให้ผลเป็นบวก บ่งบอกการติดเชื้อในกลุ่มแกรมลบ เช่น E.coli, Klebsiella, Proteus หรือ Enterobacter และจะให้ผลลบในกรณีที่เป็นเชื้อในกลุ่มแกรมบวก เช่น Enterococci, Staphylococcus, Streptococcus หรือ Acinatobactor

ถ้าการตรวจ leukocyte esterase ให้ผลเป็นบวก บ่งบอกถึงการเพิ่มขึ้นของเม็ดเลือดขาว

อย่างไรก็ตามทั้งสองวิธีนี้ มีผลลบลวง(false negative) สูงและมีค่าทำนายผลบวก(Positive predictive value) ต่ำ ซึ่งไม่ไวพอสำหรับการวินิจฉัย

คำแนะนำสำหรับการคัดกรองสำหรับผู้ป่วยแบบไม่แสดงอาการ

The American Academy of Family Physicians(AAFP) และ The U.S. Preventive Service Task Force(USPSTF)

แนะนำให้หญิงตั้งครรภ์ที่มีอายุครรภ์ในช่วง 12-16 สัปดาห์หรือมาฝากครรภ์ครั้งแรกใน กรณีที่มาฝากครรภ์ช้า ควรเก็บปัสสาวะส่งตรวจการเพาะเชื้อทุกราย

The Infectious Disease Society of America(IDSA)

แนะนำคัดกรองโดยส่งเพาะเชื้อจากปัสสาวะ อย่างน้อย 1 ครั้งช่วงแรกของการตั้งครรภ์ หากพบการติดเชื้อแบคทีเรียให้ส่งตรวจซ้ำหลังการรักษา ในกรณีที่ครั้งแรกไม่พบเชื้อยังไม่มีข้อ กำหนดที่ชัดเจนเรื่องการตรวจคัดกรองซ้ำ

การรักษา

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่ามีการติดเชื้อในทางเดินปัสสาวะควรได้รับการรักษาทุกรายโดยไม่คำนึงว่าจะมีอาการแสดงหรือไม่ เพื่อลดการภาวะแทรกซ้อนรุนแรงจากกรวยไตอักเสบ

ชนิดของยาปฏิชีวนะที่แนะนำให้ใช้เป็นดังนี้ (รูปที่ 1 และ 2)

รูปที่ 1 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Asymptomatic bacteriuria

(ที่มา : Williams Obstetrics, 25e. F. Gary Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong.)

รูปที่ 2 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Asymptomatic bacteriuria

(ที่มา : เอกสารการประชุมวิชาการกลางปี พ.ศ. 2561 ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย)

การพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะตามเชื้อ

E.coli

แนะนำ Fosfomycin มากกว่า เนื่องจากรายงานผู้ป่วยที่ติดเชื้อนี้ส่วนหนึ่ง 20-40% ดื้อต่อยา Ampicillin และ Amoxicillin

Group B streptococcus (GBS)

แนะนำยาในกลุ่ม Penicillin ; Ampicillin, Cefazolin จำเป็นต้องได้รับยาฆ่าเชื้อทาง หลอดเลือดดำ เนื่องจากมีความสัมพันธ์กับการติดเชื้อจากมารดาสู่ทารกด้วย (Vertical transmission) โดยผู้ป่วยควรได้รับยาปฏิชีวนะก่อนที่จะคลอดอย่างน้อย 4 ชั่วโมง

การติดตามอาการ

หลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะจนครบ ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจ urine culture ภายใน 1-2 สัปดาห์ หากผลเพาะเชื้อยังพบเชื้อแบคทีเรียก่อโรคตัวเดียวกัน (persisitent bacteriuria)

ผู้ป่วยควรได้รับยาปฏิชีวนะเป็น Nitrofurantoin 100 mg รับประทานก่อนนอน เป็นระยะเวลา 21 วัน

จากการศึกษาพบว่าหลังการรักษาหญิงตั้งครรภ์มีโอกาสติดเชื้อได้อีก (recurrent bacteriuria) คิดเป็นร้อยละ 30 ดังนั้นแนะนำให้ตรวจเพาะเชื้อหลังการรักษาซ้ำเป็นระยะ เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำ และอาจพิจารณาให้ยาปฏิชีวนะเพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ โดยการเลือกยาปฏิชีวนะตามผลเพาะเชื้อแบคทีเรีย ในหญิงตั้งครรภ์แนะนำให้ Nitrofurantoin 100 mg รับประทานก่อนนอน

Symptomatic UTI

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะส่วนล่าง ได้แก่ กระเพาะปัสสาวะอักเสบ (Cystitis) หรือท่อปัสสาวะอักเสบ (Urethritis) คือ อาการแสดงที่พบได้บ่อย ได้แก่ ถ่ายปัสสาวะแล้วรู้สึกแสบขัด (dysuria) , อาการปวดปัสสาวะเป็นทันทีและไม่สามารถรอได้ (urgency) ปัสสาวะบ่อย

(frequent urination) หรืออาจมาด้วย อาการปวดเหนือบริเวณหัวหน่าว (suprapubic pain)

การติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะส่วนบน ได้แก่ กรวยไตอักเสบ (Pyelonephritis) อาการแสดงที่พบได้บ่อย ได้แก่ ไข้หนาวสั่น (fever with chill) , ปวดเอว (Frank pain) , คลื่นไส้อาเจียน (nausea & vomiting) หากไม่ได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม มีโอกาสเกิด ภาวะแทรกซ้อนรุนแรงได้

Acute cystitis

หญิงตั้งครรภ์ที่ติดเชื้อที่มีอาการผิดปกติ มักพบ microscopic hematuria ในปัสสาวะ หากไม่ได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม อาจมีภาวะแทรกซ้อนจากกรวยไตอักเสบได้ร้อยละ 40 แนวทางการรักษาและยาปฏิชีวนะที่แนะนำเช่นเดียวกับการรักษา Asymptomatic bacteriuria โดยให้ยาปฏิชีวนะเป็นเวลา 3 วันสำหรับการติดเชื้อครั้งแรก หากมีการติดเชื้อซ้ำซ้อน (recurrent infection) แนะนำให้เป็นเวลา 7-10 วัน หลังการรักษาผู้ป่วยร้อยละ 90 อาการจะดีขึ้นภายใน 72 ชั่วโมง

การติดตามอาการ

หลังการรักษาด้วยยาปฏิชีวนะจนครบ ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจ urine culture ภายใน 1-2 สัปดาห์

หากพบว่าหญิงตั้งครรภ์มีการติดเชื้อซ้ำซ้อน (recurrent infection) อย่างน้อย 3 ครั้งใน 12 เดือน แนะนำให้ยาปฏิชีวนะเพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ โดยให้ Nitrofurantoin หรือ TMP-SMX รับประทานก่อนนอน

Acute pyelonephritis

เป็นการติดเชื้อระบบทางเดินปัสสาวะชนิดรุนแรง ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น การติดเชื้อรุนแรง การติดเชื้อแบคทีเรียในกระแสเลือด ระบบทางเดินหายใจล้มเหลว ไตวายฉับพลัน เป็นต้น

การรักษา

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยควรได้รับการรักษาในโรงพยาบาลทุกกรณี โดยให้ยา ปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ(รูปที่ 3) จนกระทั่งไข้ลดลงอย่างน้อย 48 ชั่วโมง จึงพิจารณาเปลี่ยน เป็นยาปฏิชีวนะแบบกินต่อเนื่อง 10-14 วัน หากผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษา ควรส่งตรวจ เพิ่มเติมเรื่องการอุดกั้นระบบทางเดินปัสสาวะหรือภาวะแทรกซ้อนอื่นจากการติดเชื้อ เช่น perinephric abscess เป็นต้น

หญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับการรักษาควรได้รับการส่งตรวจเพิ่มเติมดังนี้ Urine culture, CBC Hemoculture, Cr, Electrolye, และอาจส่ง film chest x-ray ถ้าผู้ป่วยมีอาการเหนื่อยร่วมด้วย

การวินิจฉัยแยกโรค

• Chorioamnionitis
• Appendicitis
• Placenta abruption
• Infarcted leiomyoma

รูปที่ 3 แสดงการพิจารณาใช้ยาปฏิชีวนะสำหรับ Acute pyelonephritis

(ที่มา :Creasy and Resnik’s. Chapter 51, Maternal and fetal infection; p.813-820)

การติดตามอาการ

หลังการได้รับการรักษา 24-48 ชั่วโมง ผู้ป่วยควรได้รับการส่งตรวจเลือดซ้ำ ได้แก่ CBC, Cr, Electrolyte เพื่อประมินผลการรักษาร่วมกับการสังเกตอาการผู้ป่วย หากได้รับการพิจารณา ให้กลับบ้านควรนัดผู้ป่วยมาติดตามอาการและเก็บปัสสาวะส่งตรวจการเพาะเชื้อซ้ำอีกครั้งภายใน 1-2 สัปดาห์

อย่างไรก็ตาม หญิงตั้งครรภ์ส่วนหนึ่งมีกรวยไตติดเชื้อซ้ำซ้อนได้ร้อยละ 6-8 จึงแนะนำให้ยาปฏิชีวนะ เพื่อควบคุมตลอดการตั้งครรภ์ ได้แก่ Nitrofurantoin ขนาด 50-100 mg หรือ Cephalexin ขนาด 250-500 mg รับประทานก่อนนอน

เอกสารอ้างอิง

1. William Obstetrics. 25th ed. Chapter 53, Renal and urinary tract disorder; p 1026-30.
2. Creasy and Resnik’s. Chapter 51, Maternal and fetal infection; p.813-820.
3. Little PJ. The incidence of urinary infection in 5000 pregnant women. Lancet 1966; 2:925-8.
4. New England Journal Medicine. 2012 Mar15; 366(11):1028-37.
5. Moore A, Doull M, Grad R, et al. Recommendations on screening for asymptomatic bacteriuria in pregnancy. CMAJ. 2018;190(27):E823–E830.
6. Szweda H, Jóźwik M. Urinary tract infections during pregnancy – an updated overview. Dev Period Med. 2016;20(4):263–72.
7. Wing DA, Fassett MJ, Getahun D. Acute pyelonephritis in pregnancy: an 18-year retrospective analysis. Am J Obstet Gynecol. 2014;210(3):219. e1-219.e6.
8. McCormick, T. , Ashe, R. G. and Kearney, P. M. (2008), Urinary tract infection in pregnancy. The Obstetrician & Gynaecologist, 10: 156-162.
9. Lindsay E Nicolle, Kalpana Gupta, Suzanne F Bradley, Richard Colgan, Gregory P DeMuri, Dimitri Drekonja, Linda O Eckert, Suzanne E Geerlings, Béla Köves, Thomas M Hooton, Manisha Juthani-Mehta, Shandra L Knight, Sanjay Saint, Anthony J Schaeffer, Barbara Trautner, Bjorn Wullt, Reed Siemieniuk, Clinical Practice Guideline for the Management of Asymptomatic Bacteriuria: 2019 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases, Volume 68, Issue 10, 15 May 2019, Pages e83–e110

Gestational Trophoblastic Disease

นพ. ธนภัค วิเศษมงคลชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ. จารุวรรณ แซ่เต็ง

บทนำ

Gestational trophoblastic diseases (GTD) หรือ โรคของเนื้อรก เป็นกลุ่มโรคที่เกิดจากการแบ่งตัวที่ผิดปกติของ trophoblast ของเนื้อรก พยาธิกำเนิดของกลุ่มโรคนี้มีความเป็นเอกลักษณ์ มักจะต้องใช้ จุลพยาธิวิทยา(histology) แยกโรค โรคเนื้อรกเกือบทุกชนิดสร้าง beta subunit ของ human chorionic gonadotropin (beta hCG)ซึ่งสามารถแบ่งกลุ่มโรคของเนื้อรก ได้ดังนี้ (1)

1. โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions) มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก หรือ ตัดมดลูก
   1. Exaggerated placental site (EPS)
   2. Placental site nodule (PSN)
2. ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole) กลุ่มนี้เกิดจากการปฏิสนธิที่ผิดปกติ ไม่ใช่มะเร็ง แต่เพิ่มโอกาสเกิดมะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Complete mole
   2. Partial mole
3. มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)
   1. Invasive mole
   2. Choriocarcinoma
   3. Placental site trophoblastic tumor(PSTT)
   4. Epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

นอกจากนี้ในปัจจุบัน ทาง World Health Organization (WHO) พยายามจะจำแนกโรค GTD ขึ้นมาอีกกลุ่ม “abnormal (nonmolar) villous lesions” ซึ่งมีลักษณะทาง histology คล้าย Partial hydatidiform mole อันได้แก่ hydropic villi และ mild trophoblastic proliferation แต่ไม่เพียงพอที่จะวินิจฉัย Partial hydatidiform mole ซึ่งอาจจะจำเป็นต้องใช้ลักษณะของยีน (DNA genotyping) ในการแยกโรคจาก Partial hydatidiform mole แต่ถ้าไม่สามารถทำได้ ผู้ป่วยควรได้รับการรักษาแบบ Partial hydatidiform mole (2)

โรคของเนื้อรกที่ไม่ใช่มะเร็ง (Benign, non-neoplastic trophoblastic lesions)

Exaggerated placental site (EPS)

EPS เกิดจากการเจริญแทรกซึมอย่างกว้างขวางของเซลล์เนื้อรก หรือ intermediate (extravillous) trophoblastic cells เข้าสู่ endometrium หรือ myometrium ซึ่งอาจเกิดจากกลุ่มเซลล์หรือ เซลล์เดียวก็ได้ โดยไม่พบโครงสร้างที่เสียหายของ endometrial glands และ stroma(3) คล้ายกับว่าเกิดจากกระบวนการทางสรีรวิทยาที่มากเกินไป มากกว่าเป็นรอยโรคจริงๆ เมื่อย้อมสีตรวจชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (immunohistochemistry) พบว่าการแสดงออกของรูปแบบการเรียงตัวโปรตีนของเซลล์ trophoblast ใน EPS เมื่อเทียบ trophoblast ในรกปกติ (normal placenta site)(4)

Placental site nodule (PSN)

PSN เป็นโรคที่มักพบโดยบังเอิญจากการขูดมดลูก, ตัดชิ้นเนื้อจากปากมดลูก หรือ จากการตัดมดลูก ในกลุ่มอายุวันเจริญพันธุ์ (Reproductive age) ร้อยละ 40 ของ PSN พบที่ปากมดลูกส่วนใน (endocervix), ร้อยละ 56 พบที่เยื่อบุโพรงมดลูกส่วนใน (endometrium) และร้อยละ 4 พบที่ท่อนำไข่ (fallopian tube) (4) ซึ่งเป็นตำแหน่งที่อยู่นอกมดลูก เชื่อว่า เกิดตามหลังการตั้งครรภ์นอกมดลูก

ลักษณะชิ้นเนื้อที่พบเป็นสีเหลือง หรือสีน้ำตาลอ่อน (tan) ขนาด 1 ถึง 14 มิลลิเมตร (เฉลี่ย 2.1 มิลลิเมตร) บางครั้งเห็นเป็นก้อนนูนหลายๆตำแหน่ง หากส่งตรวจชิ้นเนื้อจะพบเป็นก้อนที่มีขอบเรียบ ล้อมรอบด้วยขอบบาง ๆ ที่เป็นเซลล์ที่มีการอักเสบเรื้อรัง ในก้อนเต็มไปด้วยเศษเซลล์ตายที่ย้อมติดสีชมพู(hyalinized) หรือ สารนอกเซลล์ที่ลักษณะเหมือน fibrin (fibrinoid extracellular matrix) ซึ่งแยกออกจากเซลล์ trophoblasts (3, 4)

รูปที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาของ Placental site nodule (1)

ครรภ์ไข่ปลาอุก (Hydatidiform mole)

ครรภ์ไข่ปลาอุกเป็นโรคของเนื้อรกที่พบบ่อยที่สุด ประมาณร้อยละ 80 ของ GTD เป็นภาวะที่ chorionic villi กลายเป็นถุงน้ำ ลักษณะคล้ายพวงองุ่น และไม่มีเส้นเลือดทารกอยู่ใน villi (ในภาษาลาติน Hydatid แปลว่า ถุงน้ำ ส่วน mole แปลว่า ก้อน)

อุบัติการณ์

อุบัติการณ์โรคของเนื้อรกมีความแตกต่างกันไปตามภูมิภาคต่าง ๆ ของโลก และความหลากหลายในการรวบรวม ข้อมูล โดยอุบัติการณ์ในญี่ปุ่นพบ 2 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ซึ่งมากกว่าอุบัติการณ์ในยุโรป หรืออเมริกาเหนือถึง 3 เท่า คือประมาณ 0.6-1.1 ราย ต่อการตั้งครรภ์ 1000 ส่วนในไตหวันพบ 1:125 หากรวบรวมตามข้อมูลทางพยาธิวิทยา อุบัติการณ์ของ Complete mole ประมาณ 1:1,945 และ Partial mole ประมาณ 1:695 (5)

Complete mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่ไม่มีส่วนของทารก มักมีโครโมโซมเป็น 46,XX โดยโครโมโซมทั้งหมดถ่ายทอดมาจากพ่อ ส่วน DNA ของเซลล์ mitochondria ถ่ายทอดมาจากแม่ Complete mole เกิดจากการปกติสนธิของสเปิร์ม (23,X) กับไข่ที่ว่างเปล่า แล้วแบ่งตัวเป็น 2 ชุด (duplicate) ร้อยละ 3-13 ของ Complete mole มีโครโมโซมเป็น 46,XY เกิดจากการปฏิสนธิของไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,Y ) มีปริมาณเล็กน้อยที่ Complete mole แบบ 46,XX เกิดจากไข่ที่ว่างเปล่ากับสเปิร์ม 2 ตัว (23,X และ 23,X) (6)

รูปที่ 2 โครโมโซมของ complete mole (5)

Partial mole

เป็นการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีส่วนของทารกที่ผิดปกติปนอยู่ด้วย โครโมโซมเป็นแบบ polyploid ร้อยละ 90 เป็นแบบ triploid (69,XXX, 69XXY, และส่วนน้อยแบบ 69,XYY) ซึ่งเกิดจากการปฏิสนธิของไข่(ovum) และสเปิร์ม 2 ตัว ส่วนอีกร้อยละ 10 พบโครโมโซมได้หลากหลายรูปแบบ (7) ตัวอ่อนที่พบใน partial mole มีลักษณะผิดปกติของ triploid ตั้งแต่การเจริญเติบโตช้า การผิดรูปของอวัยวะตั้งแต่กำเนิด เช่น นิ้วติดกัน(Syndactyly)และ ภาวะโพรงสมองคั่งน้ำ(Hydrocephaly)

รูปที่ 3 ลักษณะนิ้วติดกัน (syndactyly) ของตัวอ่อนใน partial mole ที่มีโครโมโซมแบบ triploid (5)

รูปที่ 4 โครโมโซมของ partial mole (5)

ปัจจัยเสี่ยง

1. ประวัติครรภ์ไข่ปลาอุก สตรีที่เคยตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก 1 ครั้ง เพิ่มความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ถัดไปถึง 10-15 เท่า หรือ ประมาณร้อยละ 1-1.5 (8-10) หากเคยตั้งครรภ์ขาปลาอุก 2 ครั้ง ความเสี่ยงที่จะตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกในครรภ์ในครั้งถัดไปร้อยละ 11-25 (11) ซึ่งในครั้งถัดไปอาจจะเป็นครรภ์ไข่ปลาอุกแบบ complete mole หรือ partial mole ก็ได้
2. อายุ สตรีที่อายุ <15 และ >35ปี มีโอกาสตั้งครรภ์แบบ complete mole เพิ่มขึ้น จากการศึกษาพบว่าสตรีที่อายุ >35ปี มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 2 เท่า หากอายุ >40 เสี่ยงเพิ่มขึ้น 7.5 เท่า ประมาณ 1 ใน 3 ของสตรีตั้งครรภ์ที่อายุ >50 ปี พบเป็นครรภ์ไข่ปลาอุก เชื่อว่าในสตรีที่อายุมากขึ้นเพิ่มโอกาสเกิดการปฏิสนธิที่ผิดปกติมากขึ้น ส่วนใน partial mole พบว่าไม่สัมพันธ์กับอายุมารดา (5, 9, 12, 13)
3. โภชนาการ ในสตรีที่รับประทานแคโรทีน(vitamin A precursor) และไขมันสัตว์ปริมาณน้อย เพิ่มโอกาสเกิด complete mole (14, 15)
4. ประวัติประจำเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)
5. ประวัติการใช้ยาคุมกำเนิดแบบรับประทาน เพิ่มโอกาสเกิด partial mole (16)

พยาธิวิทยา

ครรภ์ไข่ปลาอุกจะมีลักษณะเป็นกระจุกของถุงน้ำอยู่รวมกันคล้ายพวงองุ่น ซึ่งถุงน้ำแต่ละอันเกิดจาก chorionic villi เสื่อมสภาพและมีน้ำขังอยู่ภายใน โดยอาจจะอยู่แทนที่เนื้อรกทั้งหมดหรือบางส่วน ขนาดของถุงน้ำมีได้ตั้งแต่ไม่กี่มิลลิเมตร ไปจนถึง 2-3 เซนติเมตร

ตารางที่ 1 แสดงพยาธิวิทยาและลักษณะทั่วไปทางพันธุกรรมของ hydatidiform mole (1, 17)

รูปที่ 4 ซ้าย: แสดงการบวมโดยทั่วไปของ villi และล้อมรอบไปด้วย trophoblastic hyperplasia ของ complete mole (5)
ขวา: แสดงถึงความแตกต่างของขนาด villi, trophoblastic inclusions และมี trophoblastic hyperplasia เล็กน้อย ของ partial mole (5)

ลักษณะทางคลินิก (5, 18)

ปัจจุบันสามารถวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุกได้เร็วขึ้นตั้งแต่ไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะจากเทคนิคและคุณภาพของเครื่องอัลตราซาวน์ รวมถึงความไวในการตรวจหา hCG ทำให้อาการแสดงของครรภ์ไข่ปลาอุกบางอาการพบน้อยลงมาก อาการแสดงที่พบ ได้แก่

1. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุด เกิดจากการแยกตัวของ villi ที่ผิดปกติ ออกจากรก พบประมาณร้อยละ 84 ลักษณะของเลือดคล้ายน้ำลูกพรุน (prune juice)ในกลุ่มที่เป็น complete mole ซึ่งเกิดจากการที่เลือดคั่งอยู่ในโพรงมดลูกและผ่านกระบวนการ oxidation and liquefaction หากปล่อยไว้นานอาจพบว่ามีภาวะซีดร่วมด้วยได้ พบได้ประมาณร้อยละ 5
2. ขนาดมดลูกโตมากกว่าอายุครรภ์ พบได้ประมาณร้อยละ 28 เป็นอาการที่ไม่จำเพาะ พบได้หลายโรค เช่น คำนวณอายุครรภ์ผิดพลาด, ครรภ์แฝด และ เนื้องอกมดลูก เป็นต้น มักพบในกลุ่ม complete mole มากกว่า partial mole และมักสัมพันธ์กับระดับ hCG > 100.000 mIU/mL
3. อาการแพ้ท้องอย่างรุนแรง พบประมาณร้อยละ 8 อาการคลื่นไว้อาเจียนมักเกิดขึ้นเร็วและรุนแรงกว่าการตั้งครรภ์ปกติ แต่อย่างไรก็ตามก็อาจพบได้ในการตั้งครรภ์ที่ไม่ใช่ครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ครรภ์แฝด
4. คอพอกเป็นพิษ พบประมาณร้อยละ 7 ในกลุ่ม complete mole อาการแสดงมักเกิดขึ้นตอนอายุครรภ์มากแล้ว มักพบในรายที่มี hCG >100,000 mIU/mL เป็นเวลาหลายสัปดาห์ อาการแสดงเช่น ใจสั่น(tachycardia) รู้สึกอุณหภูมิที่ผิวหนังสูงขึ้น(warm skin) และมือสั่น(tremor) เป็นต้น ในบางรายอาจมีภาวะ thyroid storm หลังจากได้ยาระงับความรู้สึก เนื่องจากมีการหลั่ง catecholamines จากต่อมหมวกไต ภาวะนี้เชื่อว่าเกิดจาก beta subunit ของ hCG ที่มีความเหมือนกับ TSH ทำให้มีฤทธิ์กระตุ้นไทรอยด์
5. ครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia) ภาวะนี้หากเกิดจากครรภ์ไข่ปลาอุกมักพบที่อายุครรภ์น้อยกว่า 20 สัปดาห์ พบได้ประมาณร้อยละ 1-3.5
6. ถุงน้ำรังไข่ (Theca lutein ovarian cyst) พบได้ประมาณครึ่งหนึ่งของกลุ่ม complete mole พบถุงน้ำรังไข่ขนาดมากกว่า 6 cm ทั่วไปพบ 6-12 cm ลักษณะเป็น multiloculated และเป็นทั้งสองข้าง พบในรายที่ hCG สูงๆ มักหายได้เองใน 2-4 เดือน
7. พบเม็ด mole หลุดออกมาจากช่องคลอด มักพบในรายที่มดลูกโตขึ้นเร็วมาก ๆ ปัจจุบันพบน้อยมากจากการวินิจฉัยโรคได้เร็วขึ้น
8. Trophoblastic Embolism พบได้น้อยมาก พบในรายที่มดลูกขนาดใหญ่ ร่วมกับมี hCG ที่สูงมากๆ มีอาการเจ็บแน่นหน้าอก หายใจหอบเหนื่อย หายใจเร็ว จนกระทั่งระบบหายใจล้มเหลว ขณะหัตถการ หรือภายใน 4 ชั่วโมงหลังทำหัตถการ หากออกซิเจนทางท่อช่วยหายใจร่วมกับใช่เครื่องช่วยหายใจ ภาวะระบบหายใจล้มเหลวมักหายเองใน 72 ชั่วโมง

ในกลุ่ม partial mole มักไม่มีอาการแสดงที่รุนแรง อาจมีเพียงภาวะแท้งไม่ครบ หรือแท้งค้าง แล้ววินิจฉัย partial moleจากผลทางพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

นอกจากอาศัยประวัติและการตรวจร่างกายข้างต้นแล้ว ยังมีการตรวจเพิ่มเติมที่ช่วยในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น

1. การตรวจด้วยคลื่นความถี่สูง (อัลตราซาวน์) หากสงสัยครรภ์ไข่ปลาอุก การตรวจอัลตราซาวน์เป็นอีกวิธีที่ทำได้ง่ายและแม่นยำ โดยเฉพาะในกลุ่ม complete mole (18)

a. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน complete mole

• พบลักษณะคล้ายถุงน้ำปริมาณมากกระจายอยู่ในโพรงมดลูก (numerous discrete anechoic spaces; Snowstorm pattern)
• ไม่มีส่วนของตัวอ่อนหรือทารก
• ไม่มีน้ำคร่ำ
• อาจพบถุงน้ำรังไข่ทั้ง 2 ข้าง (Ovarian theca lutein cysts)

รูปที่ 5 แสดงลักษณะ snowstorm pattern ใน complete mole (18)

b. ลักษณะภาพอัลตราซาวน์ที่พบใน partial mole

• ในโพรงมดลูกเห็นความผิดปกติของรก เป็น Swiss cheese pattern เห็นเป็น cystic space สลับกับการเพิ่มขึ้นของ echogenicity of chorionic villi
• อาจพบส่วนของตัวอ่อน หรือทารก ซึ่งมักมีความผิดปกติร่วมด้วย
• มีน้ำคร่ำ แต่มักมีปริมาณน้อย
• มีอัตราส่วนของความยาวของถุงการตั้งครรภ์ ด้าน transverse ต่อ anteroposterior >1.5
• มักไม่พบถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cysts

รูปที่ 6 แสดงลักษณะ swiss cheese pattern ใน partial mole (18)

2. การตรวจระดับ hCG ในครรภ์ไข่ปลาอุกมีปริมาณฮอร์โมน hCG มากกว่าการตั้งครรภ์ในโพรงมดลูกปกติหรือการตั้งครรภ์นอกมดลูกในอายุครรภ์ที่เท่ากัน โดยเฉพาะหากผล hCG >100,000 mIU/mL ควรทำอัลตราซาวน์เพื่อดูว่ามีลักษณะของครรภ์ปลาอุก หากผลอัลตราซาวน์ปกติ ควรตรวจซ้ำใน 1 สัปหาด์เพื่อแยกภาวะครรภ์แฝด หรือ การตั้งครรภ์ที่มี molar แฝงอยู่

3. การตรวจทางพยาธิวิทยา เป็นการตรวจมาตรฐานในการวินิจฉัยครรภ์ไข่ปลาอุก

แนวทางการรักษา (5, 19)

ประกอบด้วย 3 ขั้นตอน คือ

1. การประเมินผู้ป่วย

หลังวินิจฉัยควรประเมินอาการที่เป็นภาวะแทรกซ้อนของครรภ์ไข่ปลาอุก เช่น ภาวะครรภ์เป็นพิษ ภาวะคอพอกเป็นพิษ ระดับเกลือแร่ในกระแสเลือดผิดปกติ ภาวะซีด ดังนั้นสิ่งที่ควรตรวจประเมิน ได้แก่

• การซักระวัติและตรวจร่างกาย
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น การตรวจนับเม็ดเลือด การตรวจปัสสาวะ และตรวจระดับเกลือแร่ในกระแสเลือด
• การตรวจการทำงานของตับและไต
• การตรวจระดับ hCG
• การตรวจภาพรังสีทรวงอก
• การตรวจอัลตราซาวน์อุ้งเชิงกราน

2. การยุติการตั้งครรภ์

หลังจากตรวจประเมินผู้ป่วย และแก้ไขภาวะแทรกซ้อนแล้ว จึงพิจารณายุติการตั้งครรภ์ที่เหมาะสม ซึ่งมี 2 วิธี ได้แก่

1. Suction curettage เป็นวิธีที่นิยมมากที่สุด โดยเฉพาะในรายที่ยังต้องการมีบุตร อีกทั้งยังไม่ต้องคำนึงถึงขนาดของมดลูก หากมดลูกขนาดมากกว่า 16 สัปดาห์ ควรเตรียมเลือดไว้ด้วย และเนื่องจาก trophoblast cell มี RhD factor ดังนั้นผู้ป่วยที่มีหมู่เลือด Rh ลบ ควรได้รับ Rh immune globulin
   Suction curettage โดยมีขั้นตอน ดังนี้
   1. Oxytocin infusion ควรให้ก่อนให้ยาระงับความรู้สึก และให้ต่อหลังทำหัตถการ
   2. Cervical dilatation ถ่างขยายปากมดลูก จนกว้างเพียงพอที่จะใส่ท่อดูดสุญญากาศ (cannula) ขนาดที่แนะนำ 12-14 mm มักมีเลือดที่ค้างในโพรงมดลูกออกมาในขั้นตอนนี้
   3. Suction curettage เป็นขั้นตอนการดูดเนื้อ mole ออกจากโพรงมดลูก หากเป็นไปได้แนะนำให้อัลตราซาวน์ดูตำแหน่งไปพร้อมๆกับการดูดชิ้นเนื้อ มดลูกจะลดขนาดลงอย่างรวดเร็ว และเลือดมักจะหยุดได้เองหลังดูดชื้อเนื้อครบ ควรสอดท่อดูดให้ปลายโผล่พ้น internal os เข้าไปเล็กน้อย ไม่ ควรใส่ลึกกว่านี้เพราะเมื่อดูด mole จนมดลูกลดขนาดลงปลายท่ออาจทำให้มดลูกทะลุได้ หากขนาดของมดลูกโตกว่า 14 สัปดาห์ ควรใช้อีกมือหนึ่งช่วยคลึง นวดบริเวณยอดมดลูก (Hansen maneuver) เพื่อกระตุ้นให้มดลูกหดรัดตัวและลดความเสี่ยงต่อมดลูกทะลุ
   4. Sharp curettage เมื่อคิดว่าดูดเนื้อ mole ออกหมดแล้วจึงขูดมดลูกเบาๆ เพื่อเอาเนื้อ mole ที่อาจจะตกค้างอยู่ออก
2. การตัดมดลูกออก (Hysterectomy) พิจารณาทำในกรณีที่อายุมากกว่า 40 ปี หรือผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตรแล้วหรือ มีอาการตกเลือดรุนแรงจากมดลูกทะลุ โดยทำผ่าตัดเอามดลูกรวมทั้งเนื้อ mole ออก (mole in situ) ควรเก็บรังไข่ไว้แม้ว่าจะมี theca lutein cysts ถ้าหากถุงน้ำรังไข่ใหญ่มากอาจเจาะดูดเอาน้ำออก การตัดมดลูกออกไม่ได้ป้องกันการแพร่กระจายของโรค ดังนั้นยังต้องติดตามการรักษาและตรวจระดับ ฮอร์โมน hCG

3. การติดตามการรักษา

a. นัดติดตามอาการ

• ตรวจภายในทุก 2 สัปดาห์ เพื่อประเมินการลดลงของขนาดมดลูก และ ประเมินถุงน้ำรังไข่ที่ควรยุบลงไปเอง(หากมี)
• ระดับฮอร์โมน hCG
  • ตรวจทุก 1 สัปดาห์ จนกว่าจะเข้าสู้ระดับปกติ (<5 IU) ติดต่อกัน 3 สัปดาห์
  • จากนั้นตรวจทุก 1 เดือน ติดต่อกัน 6 เดือน
• ซึ่งโดยปกติแล้วระดับ hCG จะลดลงมาอยู่ในระดับปกติ ใช้เวลาประมาณ 9 สัปดาห์
• แต่หากระกับ hCG เพิ่มขึ้นมากกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 2 สัปดาห์ (Increasing hCG levels)
• หรือ ลดลงน้อยกว่าร้อยละ 10 เป็นเวลา 3 สัปดาห์ (Plateaued hCG levels) จะถูกวินิจฉัยว่าเป็น Persistent GTD หรือ Postmolar GTN

b. การแนะนำคุมกำเนิด

• ควรคุมกำเนิดตลอดช่วงที่ยังต้องติดตามระดับ hCG
• ทางเลือกในการคุมกำเนิด
  • ยาเม็ดคุมกำเนิด
  • ถุงยางอนามัย
• ไม่ควรใส่ห่วงอนามัย เนื่องจาดเพิ่มโอกาสเกิดมดลูกทะลุ และติดเชื้อในโพรงมดลูก

c. การแนะนำการปฏิบัติตัวในครรภ์ถัดไป

• ควรฝากครรภ์ตั้งแต่ช่วงต้นของการตั้งครรภ์
• ควรได้รับการอัลตราซาวน์ทางช่องคลอดในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เพื่อยืนยันว่าเป็นการตั้งครรภ์ที่ปกติ
• หากครรภ์ถัดไปแท้งหรือคลอด ควรส่งนำรก หรือชิ้นส่วนของตัวอ่อน ส่งตรวจทางพยาธิวิทยา
• ตรวจวัดระกับ hCG หลังคลอด 6 สัปดาห์

มะเร็งครรภ์ไข่ปลาอุก (Gestational trophoblastic neoplasia, GTN)

GTN เป็นกลุ่มโรคมะเร็งที่เกิดจากการเจริญแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์เนื้อรก (trophoblast) ซึ่งแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยา ออกเป็น 4 ชนิด ได้แก่ Invasive mole, choriocarcinoma, placental site trophoblastic tumor(PSTT), epithelioid trophoblastic tumor(ETT)

อุบัติการณ์

• ร้อยละ 50 ของ GTN เกิดหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังการแท้งบุตร หรือการตั้งครรภ์นอกมดลูก
• ร้อยละ 25 เกิดตามหลังกาตั้งครรภ์คลอดครบกำหนดและคลอดก่อนกำหนด
• GTN ที่เกิดตามหลัง complete mole มีร้อยละ 15 ที่ลุกลามเฉพาะที่ และ ร้อยละ 5 ที่ลุกลามแบบแพร่กระจาย
• GTN ที่เกิดตามหลัง partial mole พบได้ร้อยละ 1-4 มักเป็นชนิดที่ไม่แพร่กระจาย
• GTNที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์กลุ่ม nonmolar มักพบเป็นชนิด Choriocarcinoma
  • พบ 5-200 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในเอเชียตะวันออกเฉียงใต้ และญี่ปุ่น
  • พบ 2-7 รายต่อการตั้งครรภ์ 100,000 ราย ในยุโรป และอเมริกาเหนือ

ปัจจัยเสี่ยง

• มีประวัติการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• อายุมากกว่า 40 ปี
• เชื้อสายอาเซียน และอินเดียนอเมริกัน

Invasive mole

• เกิดตามหลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุก
• เกิดจากมีการบวมของ chorionic villi และการแบ่งตัวจำนวนมากของ trophoblast ลุกล้ำเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• การวินิจฉัย Postmolar GTN ขึ้นกับระดับ hCG มากกว่าพยาธิวิทยา ดังนั้นสามารถเริ่มการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดได้โดยไม่จำเป็นต้องรอผลทางพยาธิวิทยา
• แพร่กระจายผ่านทางกระแสเลือด มักไปที่ปอด และช่องคลอด

Choriocarcinoma (CCA)

• พบลักษณะทางพยาธิวิทยาเป็น Anaplastic trophoblastic tissue, Cytotrophoblasts และ syncytiotrophoblasts โดยไม่มี villi
• พบเยอะที่สุดใน GTN ที่เกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เป็นชนิดที่การลุกลามและแพร่กระจายอย่างกว้างขาง มักกระจายไปที่ปอด ปีกมดลูก ช่องคลอด ตับ ไต ลำไส้เล็ก

Placental-site trophoblastic tumor (PSTT)

• เป็นชนิดที่พบน้อยมาก มักเกิดตามหลังการตั้งครรภ์แบบ nonmolar
• เกิดจากการเจริญแบ่งตัวอย่างมากของ mononuclear intermediate trophoblast cells ร่วมกับ oval nuclei และมี eosinophilic cytoplasm จำนวนมาก ไม่มี chorionic villi
• ลักษณะรอยโรคเป็นก้อนสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีเหลือง (white-tan to yellow) ขนาดตั้งแต่ 1 ถึง 10 cm (เฉลี่ย 5 cm) ประมาณร้อยละ 50 ก้อนเบียดลึกลงไปถึงชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• แพร่กระจายผ่านทางระบบต่อมน้ำเหลือง ไม่สัมพันธ์กับ vascular invasion, necrosis หรือ hemorrhage
• เนื้องอกชนิดนี้สร้าง hCG ปริมาณน้อย ทำให้ตรวจพบได้ช้าและมักพบก้อนขนาดใหญ่ โดยพบว่าส่วนใหญ่จะมีเนื้องอกอยู่ที่มดลูก โดยมีการแพร่ กระจายประมาณ 30%
• มักไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

• ETT เป็นอีกภาวะหนึ่งของ PSTT ที่พบได้ไม่บ่อย เจริญมากจาก neoplastic transformation ของ chorionic-type intermediate trophoblast อยู่รวมกับ eosinophilic cytoplasm , clear cytoplasm และ round nuclei ล้อมรอบไปด้วย extensive necrosis และ hyaline-like matrix
• รอยโรคมีสีขาว น้ำตาลอ่อน ไปจนสีน้ำตาล (white-tan to brown) ลักษณะเป็นก้อน หรือถุงน้ำที่มีเลือดออกอยู่ภายในกดเบียดเนื้อเยื้อรอบ ๆ
• ประมาณร้อยละ 50 พบรอยโรคที่ปาดมดลูก หรือ มดลูกส่วนล่าง และมีบางส่วนพบที่ fundus และ broad ligment
• ETT มีลักษณะคล้ายกับ PSTT คืออาจเกิดตามหลัง การคลอดครบกำหนดหลายปีได้
• ร้อยละ 50 ของ ETT มาด้วยอาการของการแพร่กระจายของโรค

ลักษณะทางคลินิก (5)

อาการในกลุ่มที่ไม่มีการแพร่กระจาย (Nonmetastatic Disease) ที่พบบ่อยได้แก่

• เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด
• ถุงน้ำรังไข่ Theca lutein cyst
• มดลูกยังคงมีขนาดใหญ่ (subinvolution) หรือ มดลูกขนาดใหญ่แบบไม่สมมาตร (asymmetric enlargement)
• ฮอร์โมน hCG ยังอยู่ในระดับสูง
• นอกจากนี้ trophoblast tumor อาจจะลุกลามทะลุชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ทำให้เลือดออกในชั้น intraperitoneal หรืออาจลุกลามทะลุ uterine vessels ทำให้มีเลือดออกทางช่องคลอดได้
• ก้อนเนื้อที่มีขนาดใหญ่ที่อยู่ในมดลูก หากติดเชื้อแทรกซ้อนอาจทำให้มี ตกขาวผิดปกติทางช่องคลอด หรือปวดท้องน้อยเฉียบพลันได้

อาการในกลุ่มที่มีการแพร่กระจาย (Metastatic Disease)

• Lungs metastasis (80%) มาด้วยอาการเจ็บหน้าอก ไอ ไอเป็นเลือด หายใจลำบาก เหนื่อย หรือไม่มีอาการตรวจพบพยาธิสภาพในปอดจากการตรวจรังสีทรวงอก ได้แก่ alveolar pattern หรือ snowstorm pattern, discrete rounded densities, pleural effusion, embolic pattern(จาก pulmonary arterial occlusion) เป็นต้น
• Vaginal metastasis (30%) อาจพบแพร่กระจายมาที่ fornices และ suburethral มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติหรือมีหนองไหลออกทางช่องคลอด รอยโรคมักมีเลือดมาเลี้ยงปริมาณมาก มักมีเลือดออกมากหากตัดชิ้นเนื้อบริเวณรอยโรค
• Liver metastasis (10%) มักพบในรายที่มะเร็งลุกลามมากแล้ว การพยากรณ์โรคไม่ดี อาจมาด้วยอาการเจ็บบริเวณลิ้นปี่ หรือใต้ชายโครงขวา จากก้อนมะเร็งยืดขยายเยื่อหุ้มตับ รอยโรคที่ตับอาจทำให้ตับแตก เสียเลือกมากในช่องท้องได้
• Brain metastasis (10%) มักพบในกรณีมะเร็งลุกลามมากแล้ว รอยโรคที่สมองทำให้เกิดความบกพร่องทางระบบประสาทเฉพาะที่เฉียบพลันได้ มักพบว่ามีการแพร่กระจายไปที่ปอดหรือช่องคลอดร่วมด้วย

การแบ่งระยะของโรค (20)

ตารางที่ 2 FIGO ANATOMICAL STAGING OF GTN

การรักษา (20)

การรักษา GTN แบ่งกลุ่มตาม WHO risk score

• WHO scores < 7 ถือเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ (low risk)
• WHO scores “≥” 7 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูง (high risk)
• WHO scores “≥” 13 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูงมาก (Ultra high risk)

Low-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย single-agent chemotherapy (methotrexate หรือ actinomycin D)
• ล่าสุดเชื่อว่า actinomycin D เหนือกว่าการใช้ methotrexate
• จะพิจารณาใช้ multiple agent เมื่อ
  • ระดับ hCG สูงมาก ๆ
  • มีการแพร่กระจาย
  • ดื้อต่อการใช้ single agent
  • อาจพิจารณาในกลุ่มที่มี WHO score 5-6
• เมื่อระดับ hCG เข้าสู่ระดับปกติ ให้ยาต่ออีก 2-3 cycles (consolidation phase) เพื่อลดการกลับเป็นซ้ำ

High-risk metastatic GTN

• เริ่มต้นรักษาด้วย Multiple-agent chemotherapy (EMA-CO ; etoposide, methotrexate, actinomycin D, cyclophosphamide, vincristine)
• มีร้อยละ 20 ที่ล้มเหลวในการใช้ยากลุ่ม EMA-CO แต่ก็สามารถใช้ยา Salvage therapies ซึ่งมีอัตราการรอดชีวิตเป็นร้อยละ 95

Ultra-high-risk metastatic GTN

• การเริ่มต้นด้วยยาเคมีบำบัดสูตรพื้นฐานอาจทำให้เนื้องอกโดนทำลายอย่างรวดเร็ว ทำให้มีภาวะเลือดออกมาก เลือดเป็นกรด กดการทำงานของไขกระดูก ติดเชื้อในกระแสเลือด การทำงานของอวัยวะล้มเหลวหลายระบบ เป็นเหตุให้เพิ่มอัตราการเสียชีวิต
• เพื่อหลีกเลี่ยงภาวะดังกล่าว แนะนำให้ Induction ด้วย etoposide 100 mg/m2 และ cisplatin 20 mg/ m2 ในวันที่ 1 และ 2 และให้ซ้ำทุกสัปดาห์ 1-3 สัปดาห์ จากนั้นค่อยเริ่มยาเคมีบำบัดสูตรปกติ
• ในรายที่มีการแพร่กระจายไปที่ตับ และ/หรือ แพร่กระจายไปที่สมอง หรือ very high-risk score แนะนำให้เริ่มด้วยสูตร EP/EMA ร่วมกับเพิ่ม consolidation phase เป็น 4 cycles
• ในกรณีที่มีการแพร่กระจายไปที่สมอง เพิ่ม methotrexate เป็น 1 g/m2 เพื่อช่วยให้ยาผ่าน blood–brain barrier

Role of surgery

• พิจารณาตัดมดลูกในรายที่มีเลือดออกมาก
• อาจจำเป็นในการผ่าตัดเปิดช่องท้องเพื่อหยุดเลือด
• เพื่อตัดเนื้องอกเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Role of radiotherapy

• เพื่อรักษาการแพร่กระจายไปที่สมองในบางราย

PSTT/ETT

• ไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด
• การตัดมดลูกเป็นทางเลือกหลักในการรักษา
• ในรายที่ต้องการมีบุตร ร่วมกับรอยโรคเฉพาะที่ สามารถเลือกวิธีอื่น เช่น
  • การขูดมดลูก (Uterine curettage)
  • การผ่าตัดผ่านกล้องโพรงมดลูก (Hysteroscopic resection)
  • การรักษาด้วยยาเคมีบำบัด
• เว้นมีบุตรหลังการรักษาอย่างน้อย 48 เดือน

การติดตามการรักษา

• หลังจากรักษา GTN ครบ ควรติดตามระดับ hCG ทุกเดือน อย่างน้อย 12 เดือน เพื่อป้องกันการเป็นซ้ำ
• คุมกำเนิดอย่างมีประสิทธิภาพ
• การรักษา GTN ไม่มีผลต่อความสามารถในการมีบุตรในครรภ์ถัดไป

ตารางที่ 4 EMA-CO Chemotherapy

เอกสารอ้างอิง

1. Baergen RN, Dizon DS. Gestational trophoblastic disease: Pathology. UpToDate, Waltham, MA. 2019.
2. Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington S, Young RH. WHO classification of tumours of female reproductive organs: IARC; 2014.
3. Shih I-m, Seidman JD, Kurman RJ. Placental site nodule and characterization of distinctive types of intermediate trophoblast. Human pathology. 1999;30(6):687-94.
4. Shih I-M, Kurman RJ. The pathology of intermediate trophoblastic tumors and tumor-like lesions. International journal of gynecological pathology. 2001;20(1):31-47.
5. Berek JS. Berek & Novak’s Gynecology 16th edition: Wolters Kluwer; 2019.
6. Jacobs PA, WILSON CM, Sprenkle JA, Rosenshein NB, Migeon BR. Mechanism of Origin of Complete Hydatidiform Moles. Obstetrical & Gynecological Survey. 1981;36(5):271.
7. Lage JM, Mark SD, Roberts DJ, Goldstein DP, Bernstein MR, Berkowitz RS. A flow cytometric study of 137 fresh hydropic placentas: correlation between types of hydatidiform moles and nuclear DNA ploidy. Obstetrics and gynecology. 1992;79(3):403-10.
8. Bagshawe K, Dent J, Webb J. Hydatidiform mole in England and Wales 1973-83. The Lancet. 1986;328(8508):673-7.
9. Sebire N, Foskett M, Fisher R, Rees H, Seckl M, Newlands E. Risk of partial and complete hydatidiform molar pregnancy in relation to maternal age. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2002;109(1):99-102.
10. Vargas R, Barroilhet LM, Esselen K, Diver E, Bernstein M, Goldstein DP, et al. Subsequent pregnancy outcomes after complete and partial molar pregnancy, recurrent molar pregnancy, and gestational trophoblastic neoplasia: an update from the New England Trophoblastic Disease Center. The Journal of reproductive medicine. 2014;59(5-6):188-94.
11. Tuncer ZS, Bernstein MR, Wang J, Goldstein DP, Berkowitz RS. Repetitive hydatidiform mole with different male partners. Gynecologic oncology. 1999;75(2):224-6.
12. Parazzini F, VECCHIA CL, Pampallona S. Parental age and risk of complete and partial hydatidiform mole. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 1986;93(4):582-5.
13. Gockley AA, Melamed A, Joseph NT, Clapp M, Sun SY, Goldstein DP, et al. The effect of adolescence and advanced maternal age on the incidence of complete and partial molar pregnancy. Gynecologic oncology. 2016;140(3):470-3.
14. Parazzini F, La Vecchia C, Mangili G, Caminiti C, Negri E, Cecchetti G, et al. Dietary factors and risk of trophoblastic disease. American journal of obstetrics and gynecology. 1988;158(1):93-9.
15. Berkowitz RS, Cramer DW, Bernstein MR, Cassells S, Driscoll SG, Goldstein DP. Risk factors for complete molar pregnancy from a case-control study. American journal of obstetrics and gynecology. 1985;152(8):1016-20.
16. Berkowitz RS, Bernstein MR, Harlow BL, Rice LW, Lage JM, Goldstein DP, et al. Case-control study of risk factors for partial molar pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 1995;173(3):788-94.
17. BERKOWITZ RS. The management of molar pregnancy and gestational trophoblastic tumors. Gynecologic oncology. 1993.
18. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS. Hydatidiform Mole: Epidemiology, clinical features, diagnosis. UpToDate Waltham, MA, UpToDate. 2019.
19. Berkowitz RS, Goldstein DP, Horowitz NS, Vora SR. Hydatidiform mole: Treatment and follow-up.
20. Ngan HY, Seckl MJ, Berkowitz RS, Xiang Y, Golfier F, Sekharan PK, et al. Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2018;143:79-85.

รกลอกตัวก่อนกำหนด [Placental abruption]

พญ.รักษ์ชณกข์ บุญเปี่ยม
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.สุชยา ลือวรรณ

ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด [Placental abruption or abruptio placentae] หมายถึงรกที่เกาะตำแหน่งปกติ[The normally implanted placenta] ลอกตัวก่อนที่ทารกจะคลอดออกมา(1) พบประมาณ 1%ของการตั้งครรภ์ โดย 2ใน3 เป็นชนิดที่รุนแรง เนื่องจากมีภาวะแทรกซ้อนของมารดาและทารก (2) พบมากที่สุดในช่วงอายุครรภ์ 24-26สัปดาห์ และเป็นสาเหตุของการคลอดก่อนกำหนดถึง 10%(3) จึงจัดเป็นภาวะเร่งด่วนทางสูติศาสตร์ ที่ต้องได้รับการดูแลอย่างใกล้ชิดเพื่อความปลอดภัยของมารดาและทารก

Pathogenesis

สาเหตุของรกลอกตัวก่อนกำหนดนั้นยังไม่ทราบชัดเจน แต่เชื่อว่าเกี่ยวข้องกับความผิดปกติของเส้นเลือด เช่นการหดรัดตัว [vasospasm]ของเส้นเลือด, Poor trophoblastic invasion, Inadequate remodeling of uterine circulation นอกจากนี้อาจเกิดตามหลัง Sheering force จากabdominal trauma หรือ Acute decompression of uterus เช่นในกรณี Rupture of membrane ในรายที่เป็นครรภ์แฝดหรือน้ำคร่ำเยอะ[Polyhydramnios](3) ทำให้เลือดออกระหว่างชั้นdecidua และ placenta ส่งผลต่อพื้นที่แลกเปลี่ยนแก้สและสารอาหารระหว่างมารดาและทารก ดังนั้นหากกระบวนการนี้ดำเนินต่อไปจะทำให้เกิดภาวะfetal hypoxiaและfetal deathในที่สุด เช่นเดียวกับภาวะแทรกซ้อนของมารดาที่จะทำให้เสียเลือดและมีความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือดจนเสียชีวิตได้

ภาพที่1: แสดงชนิดของรกลอกตัวก่อนกำหนด แบ่งตามพยาธิสภาพ[1]

ชนิดของรกลอกตัวก่อนกำหนดสามารถแบ่งออกได้หลายวิธี เช่น

แบ่งตามพยาธิสภาพ (ภาพที่1)

1. Concealed type : รกลอกตัวแล้วเลือดคั่งอยู่ใต้ชั้นรก(internal hemorrhage)
2. Revealed type : รกลอกตัวแล้วเลือดไหลออกมาทางปากมดลูกและช่องคลอด [external hemorrhage]

แบ่งตามระดับความรุนแรง

Class 0: ไม่มีอาการ [Asymptomatic]

วินิจฉัยหลังคลอด โดยจะพบ blood clot ที่รกด้านแม่

Class 1: ความรุนแรงน้อย [Mild]

• ไม่พบเลือดออกทางช่องคลอดหรือมีเพียงเล็กน้อย
• กดเจ็บที่มดลูกเล็กน้อย
• สัญญาณชีพของมารดาและทารกปกติ ไม่มีภาวะ fetal distress

Class 2: ความรุนแรงปานกลาง [Moderate]

• ไม่พบเลือดออกทางช่องคลอดหรือพบได้ปานกลาง
• กดเจ็บที่มดลูกชัดเจน มีการหดรัดตัวแบบ tetanic contraction
• สัญญาณชีพเปลี่ยนแปลง
• มีภาวะfetal distress
• Hypofibrinogenemia

Class 3: ความรุนเรงมาก [Severe]

• ไม่พบเลือดออกทางช่องคลอดหรือพบแบบรุนแรง
• มดลูกหดเกร็งอย่างมาก
• มีภาวะช็อคของมารดา
• พบภาวะ hypofibrinogenemiaหรือcoagulopathy
• ทารกเสียชีวิต

Classification 0 หรือ 1 มักสัมพันธ์กับ partial, marginal separation

Classification 2 หรือ 3 สัมพันธ์กับ complete or central separation.

แบ่งตามตำแหน่งเลือดออก [ภาพที่2] (5)

ภาพที่ 2: แสดงตำแหน่งเลือดออกในภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด[5]

1. Retroplacental [A]: เลือดออกใต้ basal plate เกิดจากเส้นเลือดเล็กๆฉีดขาด จากการศึกษาพบว่า hematoma ขนาด 50mlขึ้นไปหรือการลอกตัวของรกมากกว่า50% สัมพันธ์กับ poor fetal outcome
2. Marginal subchorionic [B] : เลือดออกใต้ขอบ basal plate ทำให้ขอบรกยกขึ้นและขยายไปถึงใต้chorion
3. Preplacental [C] : พบได้น้อย และมักถูกจำกัดด้วยตำแหน่งของ umbilical cord
4. Intraplacenta [D]: เลือดออกบริเวณ intervillous space

แบ่งตามเวลาที่เกิด

1. Acute onset
2. Chronic onset

ปัจจัยเสี่ยง (Risk factors)

การวินิจฉัย (Diagnosis)

การวินิจฉัยรกลอกตัวก่อนกำหนด อาศัยอาการและอาการแสดงของผู้ป่วยเป็นหลัก อันได้แก่

• เลือดออกทางช่องคลอด :พบได้ 13-25%ของผู้ป่วย ปริมาณเลือดที่ออกไม่สัมพันธ์กับความรุนแรงของโรค
• อาการปวดท้อง
• กดเจ็บที่มดลูก [Uterine tenderness]
• การหดตัวต่อเนื่องของมดลูก [Tetanic contraction]
• ความผิดปกติของการเต้นของหัวใจทารก ซึ่งเป็นอาการแสดงในช่วงต้นได้ เนื่องจากการลอกตัวของรกในช่วงแรก จะกระตุ้นการทำงานของ Catecholamine เกิดการหดรัดของเส้นเลือด ทำให้สำรองเอาเลือดจากรกและมดลูกซึ่งเป็นแหล่งหลักของทารก มาใช้กับอวัยวะสำคัญของมารดาคือ หัวใจและสมอง ส่งผลให้การเต้นของหัวใจทารกมีการเปลี่ยนแปลง(7)

แต่อย่างไรก็ตาม ไม่มีอาการหรืออาการแสดงใดที่มีความจำเพาะกับภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด อาจเลือกวิธีการอื่นเพื่อช่วยวินิจฉัย อีกทั้งบางครั้งอาจไม่เป็นไปตามทฤษฎี เช่น รกที่เกาะตำแหน่งด้านหลังหรือมีการลอกตัวไม่มาก อาจทำให้ไม่มีอาการปวดท้อง พบได้เพียงlow back pain หรือกรณีที่คิดถึงplacenta previa ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีเลือดออกทางช่องคลอด อาจเป็น painful bleeding ถ้ามีlabor pain ในช่วงนั้น

การตรวจคัดกรอง

ในปัจจุบันยังไม่มีผลตรวจทางห้องปฏิบัติการที่จำเพาะต่อภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด แต่มีการศึกษาที่พบความสัมพันธ์ของ ความผิดปกติของ PAPP-A, AFP และInhibin-A จะเพิ่มความเสี่ยงของรกลอกตัวก่อนกำหนด แต่อย่างไรก็ตาม วิธีนี้ยังไม่สามารถใช้คัดกรองได้ เนื่องจากมีความไวต่ำ(6)

การตรวจวินิจฉัยเพื่อประเมินความรุนแรง

เช่นเดียวกับผลตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่น เช่น D-dimer หรือ fibrinogen level เนื่องจากจะมีภาวะ intravascular coagulation และ fibrinolysis ทั่วร่างกาย ทำให้ไม่สามารถใช้ผลเลือดค่าใดค่าหนึ่งเพื่อวินิจฉัย

แต่สามารถเจาะเลือดดูค่าการแข็งตัวของเลือดและการตรวจนับเม็ดเลือดเพื่อประเมินความรุนแรง หรือใช้เปรียบเทียบการดำเนินโรคในกรณีที่สงสัยหรือมีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะ Disseminated intravascular coagulopathy[DIC] ดังแสดงในภาพที่ 3

Imaging

1. Ultrasound เป็นวิธีที่มีความไวต่ำ(8)ประมาณ 24% (1)เนื่องจากสีของเนื้อรกและเลือดที่ออกใหม่อาจแยกกันได้ยาก ไม่สามารถระบุตำแหน่งเลือดออกเล็ก ๆ อีกทั้งเลือดมักจะออกไปทางช่องคลอดมากกว่าอยู่บริเวณรอบรก แต่ภาพultrasoundที่บ่งชี้ลักษณะของรกลอกตัวก่อนกำหนดนั้น มีความจำเพาะสูง [92-96%](5)มักเห็นเป็นก้อนเลือดซึ่งมีความเข้มของภาพหลายระดับตามเวลาของเลือดที่ออก อาจเห็นลักษณะที่เรียกว่า loss of placental-myometrial interface หรือเห็นขอบรกยกขึ้น นอกจากนี้ยังมีการตรวจด้วย probe ultrasound โดยใช้probe กดลงที่ตำแหน่งเลือดออก จะมีความนุ่มและยืดหยุ่นกว่าเนื้อรกปกติ เรียกว่า “Jello effect”

ภาพที่ 4 แสดง marginal subchorionic hemorrhage

Pitfall จากภาพ ultrasound ที่พบได้ เช่น focal myometrial contraction หรือ chorioangioma ซึ่งสามารถใช้doppler study ดูinternal flow ซึ่งจะไม่พบใน hematoma

2. ภาพเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ มักเลือกใช้ในกรณี trauma มีความไวสูงเกือบ100% ความจำเพาะ 56-86% (5) ลักษณะที่พบได้ เช่น ขอบรกยกตัวขึ้น ก้อนเลือดทำมุมแหลมกับผนังมดลูก เป็นต้น

3.ภาพ MRI จัดว่าเป็นวิธีที่มีความไวและความจำเพาะสูง ประมาณ100% มีประโยชน์สำหรับใช้แยกอายุของก้อนเลือด ซึ่งเป็นข้อได้เปรียบกว่าสองวิธีแรก แต่มีราคาแพง จึงไม่นิยมทำ

Complications

– Disseminated intravascular coagulation [DIC]

กลไกหลักเกิดจาก procoagulant consumption และส่งผลให้เกิด การกระตุ้น fibrinolysis ทำให้ ระดับของ fibrinogen และ D-dimer เพิ่มขึ้น มีความรุนแรงจนอาจถึงขั้นที่มารดาและทารกเสียชีวิตได้ ส่วนใหญ่มักเกิดจากรกลอกตัวก่อนกำหนดแบบ concealed type เนื่องจากความดันในโพรงมดลูกสูง ส่งผลให้ Tissue thromboplastin เข้าไปในเส้นเลือดดำใหญ่ที่ไปเลี้ยงบริเวณImplantation site

เนื่องจากยังไม่มีเกณฑ์คัดกรองภาวะDICที่ชัดเจน การตรวจพบการแข็งตัวของเลือดที่ผิดปกติเช่น fibrinogen ที่ลดลง(บางการศึกษาแนะนำค่าที่ต่ำกว่า 250mg/dl (9) ) หรือ D-dimer ที่เพิ่มขึ้น ตามที่ได้กล่าวไปในภาพที่3 ช่วยบ่งชี้ภาวะDIC และใช้บอกความรุนแรงของโรคและprognosisของทารกได้ (10)

ภาพที่5 : แสดงกลไกการเกิดภาวะ Disseminated intravascular coagulopathy Intrapartum anti-disseminated intravascular coagulation therapy leading to successful vaginal delivery following intrauterine fetal death caused by placental abruption: A case report – Scientific Figure on ResearchGate. Available from: https://www.researchgate.net/figure/Therapeutic-strategy-for-placental-abruption-and-uterine-atony-FDP-fibrinogen_fig2_270000659 [accessed 8 Nov, 2019]

– Hypovolumic shock

สาเหตุของhypovolemic shock อาจเป็นทั้ง bleeding ช่วงก่อนหรือหลังคลอดก็ได้ ควรระวังอย่างมากในชนิด concealed type เนื่องจากประเมินปริมาณเลือดได้ยาก

ส่วนในช่วงหลังคลอด ภาวะรกลอกก่อนกำหนด และDIC อาจทำให้เกิด เลือดออกที่ชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ใต้ต่อ serosa เรียกว่า Couvelaire uterus(11) หรือ uteroplacental apoplexy มดลูกจะหดรัดตัวไม่ดี[uterine atony] ส่งเสริมภาวะ postpartum hemorrhage และกลับมาสนับสนุนภาวะ DIC เกิดวนเป็นวงโคจรซ้ำ ทำให้อันตรายต่อมารดาและทารกมากขึ้น

ภาพที่ 6 : แสดง Couvelaire uterus[11]

– End organ injury

Acute kidney injury [AKI] : เกิดจากการรักษาภาวะตกเลือดช้าเกินไป แต่มักกลับมาเป็นปกติได้ถ้าได้รับสารน้ำ หรือส่วนประกอบของเลือดที่เหมาะสม

Pituitary failure/ Sheehan syndrome : ไม่ทราบสาเหตุที่ชัดเจน แต่มักเกิดตามหลังภาวะตกเลือดที่รุนแรง ทำให้การสร้าง pituitary hormone ผิดปกติ อาการที่พบได้เช่น hypotension, tachycardia, hypoglycemia, lactation failure

Management

1. Resuscitation (12)

ปริมาณเลือดที่ออกทางช่องคลอดอาจไม่สัมพันธ์กับเลือดที่ออกจริง ควรอาศัยอาการและสัญญาณชีพเพื่อวางแผนการรักษา โดยมีหลักการคล้ายกับTrauma case ได้แก่

• Massive fluid therapy
• Infusion of albumin
• Hemostatic treatment เช่น intrauterine packing, bimanual compression, aortic compression
• Transfusion of blood component แนะนำให้สัดส่วน FFP : PRC = 1:1
• Close monitoring of vital signs and intravascular volume

2. Fetal cardiac activity assessment: อาจต้องอาศัยultrasoundช่วยระบุ เนื่องจาก external fetal monitoring อาจแสดง heart rate ของแม่ ในกรณีที่ทารกเสียชีวิตแล้ว

ภาพที่7: แสดงลักษณะของfetal monitor และ uterine hypertonus[1]

3. ช่องทางคลอด [Route of delivery] : ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนดถือเป็นกรณีที่ควรยุติการตั้งครรภ์ และเป็นข้อห้ามในการยับยั้งการคลอด(1) โดยพิจารณาช่องทางคลอดตามภาวะของมารดาและทารก กล่าวคือ ถ้ามีภาวะที่ทารกเสี่ยงต่อการเสียชีวิต มารดาตกเลือดรุนแรง มีเลือดออกต่อเนื่อง หรือต้องใช้เวลานานในการคลอดทางช่องคลอด ควรพิจารณาผ่าตัดคลอด แต่ควรเฝ้าระวัง consumptive coagulopathy ต้องเตรียมสารน้ำและส่วนประกอบเลือดให้พร้อม อีกทั้งช่องทางการประเมินปัญหาการะแข็งตัวของเลือด โดยเฉพาะ fibrinogen level

ในกรณีทารกเสียชีวิต ควรพิจารณาคลอดทางช่องคลอดเป็นวิธีแรก ยกเว้นในบางกรณี เช่น มีเลือดออกปริมาณมากอย่างต่อเนื่อง

การหดรัดตัวของมดลูกในภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนด มักเป็นลักษณะ hypertonic ทำให้การคลอดดำเนินไปอย่างรวดเร็ว อย่างไรก็ตามหากuterine contraction ปกติ สามารถใช้ standard dose oxytocin เพื่อส่งเสริมcontraction ได้ ส่วนmisoprostol ไม่แนะนำให้ใช้เนื่องจากมีside effect คือ tachysystole อาจเสี่ยงต่อมดลูกแตกได้

4. Expectant management

ภาวะรกลอกตัวนั้นอาจมีการดำเนินโรคที่รวดเร็วจนทำให้ทารกเสียชีวิต แม้จะcontinue fetal monitor ก็ไม่สามารถรับรองความปลอดภัยของทารกได้ อีกทั้งการยืดอายุครรภ์แม้จะมีประโยชน์กับทารกในแง่ของการเจริญเติบโต แต่ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนดที่เกิดในอายุครรภ์น้อยอาจเป็นสาเหตุของภาวะน้ำคร่ำน้อย หรือที่เรียกว่า chronic abruption-oligohydramnios sequence [CAOS] โดยมีเกณฑ์การวินิจฉัยคือ 1. มีเลือดออกทางช่องคลอดโดยไม่ได้มีสาเหตุจากรกเกาะต่ำหรือสาเหตุอื่นที่ชัดเจน 2.มีหลักฐานว่าปริมาณน้ำคร่ำปกติก่อนวินิจฉัยภาวะ CAOS 3. ตรวจพบน้ำคร่ำน้อย Amniotic fluid index น้อยกว่า 5ซม.{Elliott, 1998 #35} ซึ่งมีผลให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดและได้รับผลจากภาวะน้ำคร่ำน้อย เช่น fetal growth restriction, chorioamnionitis, cord compression, fetal distress จึงควรประเมินความเสี่ยงอย่างระมัดระวัง

Conclusion

ภาวะรกลอกตัวก่อนกำหนดจัดเป็นภาวะฉุกเฉินทางสูติศาสตร์ที่จำเป็นต้องได้รับการดูแลรักษาอย่างเร่งด่วนและครบถ้วนเพื่อรักษาชีวิตของทั้งมารดาและทารก โดยเฉพาะจากภาวะช็อคจากการตกเลือด และ Disseminated intravascular coagulation [DIC] วินิจฉัยจากอาการและอาการแสดงทางคลินิกเป็นหลักอีกทั้งเป็นภาวะที่แนะนำให้ยุติการตั้งครรภ์เพราะมีการดำเนินโรคที่รวดเร็ว พิจารณาช่องทางการคลอดตามภาวะความเสี่ยงของมารดาและทารก ถ้าหากสามารถวินิจฉัยและรักษาได้เร็ว จะช่วยลด mortalityของทั้งมารดาและทารกได้(12)

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Dashe JS, Hoffman BL, Casey BM, et al. Williams obstetrics. 25 ed: McGraw-Hill Education; 2018.
2. Li Y, Tian Y, Liu N, Chen Y, Wu F. Analysis of 62 placental abruption cases: Risk factors and clinical outcomes. Taiwan J Obstet Gynecol. 2019;58(2):223-6.
3. Resnik R, Lockwood C, Moore T, Greene M, Copel J, Silver R. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 8 ed2019 6th October 2018.
4. Ananth CV, Lavery JA, Vintzileos AM, Skupski DW, Varner M, Saade G, et al. Severe placental abruption: clinical definition and associations with maternal complications. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(2):272 e1- e9.
5. Fadl SA, Linnau KF, Dighe MK. Placental abruption and hemorrhage-review of imaging appearance. Emerg Radiol. 2019;26(1):87-97.
6. Ananth CV, Wapner RJ, Ananth S, D’Alton ME, Vintzileos AM. First-Trimester and Second-Trimester Maternal Serum Biomarkers as Predictors of Placental Abruption. Obstet Gynecol. 2017;129(3):465-72.
7. Shoopala HM, Hall DR. Re-evaluation of abruptio placentae and other maternal complications during expectant management of early onset pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2019;16:38-41.
8. Glantz C, Purnell L. Clinical utility of sonography in the diagnosis and treatment of placental abruption. J Ultrasound Med. 2002;21(8):837-40.
9. Wang L, Matsunaga S, Mikami Y, Takai Y, Terui K, Seki H. Pre-delivery fibrinogen predicts adverse maternal or neonatal outcomes in patients with placental abruption. J Obstet Gynaecol Res. 2016;42(7):796-802.
10. Neiger R, Krohn HJ, Trofatter MO. Plasma fibrin D-dimer in pregnancies complicated by partial placental abruption. Tenn Med. 1997;90(10):403-5.
11. PS D, PU H, AS G. Couvelaire Uterus Due To Chronic Abruption With a Successful Pregnancy Outcome. JPGO. 2018;5.
12. Takeda J, Takeda S. Management of disseminated intravascular coagulation associated with placental abruption and measures to improve outcomes. Obstet Gynecol Sci. 2019;62(5):299-306.