ภาณุพันธุ์ หอมกรุ่น

HPV testing and vaccine

นพ.ภาณุพันธุ์ หอมกรุ่น
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. ประภาพร สู่ประเสริฐ

---

บทนำ

Human papilloma virus (HPV) เป็น DNA virus ที่เริ่มเป็นที่รู้จักประมาณปลายปี พ.ศ.2513 อนุภาคของเชื้อ HPV นี้ประกอบด้วยจีโนม 8.000 คู่เบส อยู่ภายในเปลือกหุ้มซึ่งประกอบด้วยโปรตีน L1 และ L2 ซึ่งโปรตีน L1 และ L2 จะประกอบตัวเป็นปุ่มโปรตีน (capsomer) 72 ปุ่มล้อมรอบจีโนมของเชื้อ HPV ที่บริเวณชั้นบนของเยื่อบุที่ติดเชื้อโปรตีน L2 มีบทบาทในการเพิ่มโอกาสการติดเชื้อ เชื้อ HPV จะสามารถทำให้เกิดการติดเชื้อได้ก็ต่อเมื่อหลุดออกจากเซลล์และมีชีวิตรอดอยู่นอกเซลล์ได้ก่อนที่จะแพร่เชื้อต่อไป ตัว HPV จะไม่สลายหรือหลุดออกจนกว่าเซลล์ที่ติดเชื้อจะเลื่อนขึ้นไปอยู่บนชั้นบนสุดของชั้นเยื่อบุผิว เชื้อ HPV สามารถทนความแห้งแล้งได้ดี และจะทนทานมากขึ้นถ้าหลุดออกจากเซลล์พร้อมกับเนื้อเยื่อหูดหรือสะเก็ด (1)

ที่มา: https://www.immunopaedia.org.za/immunology/archive/immune-evasion/keratinocyte-immunity/carcinoma-development/human-papilloma-virus-hpv/

ในปี พ.ศ.2526-2526 ได้มีการค้นพบว่า มะเร็งปากมดลูก สัมพันธ์อย่างมากกับการติดเชื้อเอชพีวี (HPV) โดยมีการค้นพบว่า มะเร็งหลายชนิดสัมพันธ์กับการติดเชื้อ HPV ได้แก่ มะเร็งปากมดลูก มะเร็งปากช่องคลอด มะเร็งช่องคลอด มะเร็งทวารหนัก มะเร็งองคชาติ มะเร็งช่องปากและมะเร็งคอหอย (2)

HPV ที่สัมพันธ์กับมะเร็งปากมดลูก ถูกจัดกลุ่มเป็น high risk HPV ส่วน HPV ที่ไม่สัมพันธ์กับ มะเร็งปากมดลูก ถูกจัดกลุ่มเป็น low risk HPV (2)

High risk HPV ได้แก่ serotype 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68

Low risk HPV ได้แก่ serotype 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73, 81

ปัจจุบันได้มีการพัฒนาวิธีป้องกันมะเร็งปากมดลูกอย่างต่อเนื่อง ทั้งการป้องกันแบบปฐมภูมิ โดยการใช้วัคซีน HPV และการป้องกันแบบทุติยภูมิ โดยการใช้การตรวจหาการติดเชื้อ HPV บริเวณปากมดลูก (HPV testing) ซึ่งมีแนวโน้มว่าการพัฒนาดังกล่าวนี้ จะช่วยลด morbidity และ mortality จากโรคมะเร็งปากลงได้เป็นอย่างมาก

HPV testing

HPV testing คืออะไร

HPV testing คือการตรวจหาเชื้อ HPV ซึ่งในปัจจุบัน มีอยู่หลายแบบทั้งการตรวจหา DNA RNA โดยสามารถตรวจจาก การเก็บเซลล์บริเวณปากมดลูก (cervical swab) และการตรวจจากน้ำปัสสาวะ

กลไกการตรวจหาเชื้อ HPV

HPV DNA Method

การตรวจ HPV DNA testing เป็นการตรวจหา DNA ของเชื้อ เช่น L1 protein เป็นต้น ซึ่ง HPV แต่ละสายพันธุ์จะมี DNA sequence ใน L1 protein แตกต่างกัน การตรวจ HPV DNA testing จึงเป็นการตรวจว่า ขณะนั้น มีการติดเชื้อหรือ ไม่ และ สายพันธุ์อะไร

HPV RNA Method

การตรวจ HPV RNA testing เป็นการตรวจหา mRNA transcripts ของเชื้อ HPV โดยเฉพาะ E6 และ E7 oncogenes ซึ่งจะพบในระยะที่เชื้อมีการแบ่งตัว แต่ไม่สามารถแยกสายพันธุ์ของเชื้อได้แน่ชัด และตรวจพบเฉพาะ HPV high risk ดังนั้นการตรวจ HPV RNA testing นอกจากจะบ่งบอกว่ามีการติดเชื้อแล้ว ยังแสดงว่าการติดเชื้อนั้นน่าจะเป็น persistent infection และเชื้อ HPV นั้นน่าจะเริ่มออกฤทธิ์ก่อโรคหรือมี oncogenic activity เกิดขึ้นแล้ว (3)

ประสิทธิภาพของ HPV testing

จากการศึกษาของ Wright และคณะพบว่าเมื่อเปรียบเทียบประสิทธิภาพการตรวจ HPV testing กับ HPV testing + cytology และ cytology อย่างเดียว ในสตรีชาวอเมริกันอายุมากกว่า 25 ปี จำนวนกว่า 42,000 ราย พบว่า การตรวจคัดกรองด้วย HPV testing เพียงอย่างเดียว มีอัตราการเกิดรอยโรค cervical intraepithelial neoplasia 3 ขึ้นไป(CIN3+) ใน 3 ปี ใกล้เคียงกับการใช้ co-test (HPV testing + Cytology) ต่างจาก การตรวจตัดกรองด้วย cytology เพียงอย่างเดียว ซึ่งตรวจพบรอยโรค CIN3+ ภายใน 3 ปี สูงกว่า สองวิธีแรก ถึงประมาณ 2 เท่า (4) ดังแสดงในตารางที่ 1

ตารางที่ 1 3-year cumulative incidence rate(CIR) ของ CIN 3+ ของการตรวจด้วยวิธีต่างๆ (4)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

วิธีตรวจคัดกรอง	3-year CIR of CIN3+	95% CI
HPV testing	0.3 %	0.1-0.7
HPV testing + Cytology	0.3 %	0.1-0.6
Cytology	0.8 %	0.5-1.1

จากการศึกษาของ Gage JC และคณะในสตรีมากกว่า 1 ล้านคนพบว่า ความเสี่ยงที่จะเกิด CIN3+ และมะเร็งปากมดลูกที่ 3 ปี หลังจาก negative HPV testing ต่ำกว่าความเสี่ยงต่อการเป็นมะเร็งปากมดลูกที่ 5 ปี หลังจาก negative co-testing และต่ำกว่าอย่างมีนัยสำคัญเมื่อเปรียบเทียบกับความเสี่ยงที่ 3 ปีหลังจาก negative cytology (5) ดังแสดงในตารางที่ 2

ตารางที่ 2: ความเสี่ยงต่อการเป็น CIN3+ และ cancer ที่ 3 ปี และ 5 ปี หลังจาก Negative screening Test (5)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

Screening	ความเสี่ยงต่อการเป็น	P-value
HPV-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.07%	P < 0.0001
HPV-negative/Cytology-negative	CIN3+ ที่ 5 ปี = 0.11%
HPV-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.011%	P = 0.21
HPV-negative/Cytology-negative	มะเร็งที่ 5 ปี = 0.014%
HPV-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.07%	P < 0.0001
Cytology-negative	CIN3+ ที่ 3 ปี = 0.19%
HPV-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.01%	P < 0.0001
Cytology-negative	มะเร็งที่ 3 ปี = 0.02%

ในปี ค.ศ 2015 ได้มีคำแนะนำร่วมกันระหว่างองค์กรที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งปากมดลูกของอเมริกา เรื่องแนวทางการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก (6) ดังแสดงในตารางที่ 3

ตารางที่ 3: Screening Methods for Cervical Cancer for the General Population: Joint recommendations of the American cancer society, the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ลักษณะประชากร	คำแนะนำ	หมายเหตุ
หญิงอายุน้อยกว่า 21 ปี	ไม่ต้องตรวจคัดกรอง
หญิงอายุ 21-29 ปี	ตรวจ cytology ทุก 3 ปี
หญิงอายุ 30-65 ปี	ตรวจ HPV และ cytology ทุก 5 ปี (preferred) หรือ ตรวจ cytology ทุก 3 ปี (acceptable)	ไม่แนะนำให้ตรวจคัดกรองโดยการตรวจ HPV เพียงอย่างเดียว
หญิงอายุมากกว่า 65 ปี	ไม่จำเป็นต้องตรวจคัดกรอง หากมีผลการตรวจคัดกรองอย่างเหมาะสมก่อนหน้าเป็นปกติ	หญิงที่เคยตรวจพบ CIN 2, CIN 3 หรือ adenocarcinoma in situ ควรตรวจคัดกรองต่อไปจนครบ 20 ปี หลังจากรอยโรคหายไป หรือ หลังได้รับการรักษาอย่างเหมาะสม
หญิงที่เคยตัดมดลูก	ไม่ต้องตรวจคัดกรอง	ใช้กับรายที่ตัดปากมดลูกไปแล้ว และไม่เคยตรวจพบรอยโรค CIN 2, CIN 3, adenocarcinoma in situ หรือ มะเร็ง (20 ปีก่อน)
หญิงที่เคยฉีดวัคซีนป้องกัน HPV	ให้ตรวจคัดกรองตามกลุ่มอายุ เหมือนกับหญิงที่ไม่เคยฉีดวัคซีน HPV มาก่อน

Primary HPV testing

ปัจจุบันมีการใช้ HPV testing เพียงอย่างเดียวในการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูก ซึ่งมีการศึกษาว่าตรวจคัดกรองด้วย HPV test เพียงอย่างเดียว สามารถตรวจพบรอยโรค CIN3+ ได้ 92% เหนือกว่า PAP smear ที่มีตรวจพบรอยโรค CiN3+ เพียง 52% เท่านั้น (7) นอกจากนี้ ยังมี false negative น้อยกว่าการใช้ PAP smear มาก แต่อย่างไรก็ตามการใช้ Primary HPV testing ย่อมเพิ่มจำนวนผู้ป่วยที่ต้องมาตรวจ colposcope แม้ว่าส่วนใหญ่จะมี spontaneous regression ก็ตาม

สำหรับ HPV test ที่ FDA approved ให้ใช้เป็น primary HPV testing ได้แก่ cobas® ซึ่งจะตรวจหา HPV 16, 18 และ other 12 high risk HPV (31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68)

การให้คำแนะนำแก่สตรีและคู่นอนเมื่อตรวจพบเชื้อ HPV ที่ปากมดลูก (8)

1. คำแนะนำเบื้องต้นที่ต้องแจ้งให้ทราบเพื่อคลายความวิตกกังวลและความหวาดระแวง

• สตรีที่ติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่ ไม่เป็นมะเร็งปากมดลูก
• การติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่มากกว่า 90-95% หายไปได้เอง มีเพียง 5-10% เท่านั้นที่การติดเชื้อจะคงอยู่นาน(persistent)
• สตรีที่ติดเชื้อ HPV ส่วนใหญ่จะตรวจไม่พบความผิดปกติที่ปากมดลูกเมื่อทำการตรวจเพิ่มเติมด้วยคอลโปสโคป (colposcope)
• การตรวจพบเชื้อ HPV ไม่แสดงว่าฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งมีความสำส่อนทางเพศหรือมีคู่นอนหลายคน มีการศึกษายืนยันว่าผู้หญิงและผู้ชายที่ต่างมีคู่นอนคนเดียวก็ติดเชื้อ HPV ได้

2. ควรมารับกาตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอโดยการตรวจด้วย cytology และตรวจหาเชื้อ HPV ทุก 12 เดือน เพื่อดูว่ามีความผิดปกติของเซลล์เกิดขึ้นหรือไม่ ละเชื้อ HPV หายไปหรือยังคงอยู่ ความเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งปากมดลูกมีน้อยมาก ถ้ามารับการตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอ และถ้ามีความผิดปกติเกิดขึ้นในระยะก่อนมะเร็ง ก็สามารถตรวจพบและรักษาได้ก่อนที่จะกลายเป็นมะเร็ง

3. ถ้ายังไม่ต้องการมีบุตร หรือมีเพียงพอแล้ว แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยเมื่อมีเพศสัมพันธ์เพื่อลดการติดเชื้อ HPV เพิ่มเติม และเพิ่มโอกาสการหายจากการติดเชื้อ HPV ที่มีอยู่แล้ว มีการศึกษาว่าวิธีดังกล่าวช่วยให้เชื้อ HPV หายไปมากขึ้นและเร็วขึ้น

4. ลดความเสี่ยงที่จะทำให้การติดเชื้อ HPV รุนแรงขึ้นหรือคงอยู่นานขึ้น เช่น การงดสูบบุหรี่ การับประทานยาคุมกำเนิดนานกว่า 5 ปี ภาวะภูมิคุ้มกันต่ำ เป็นต้น

5. ดูแลรักษาสุขภาพร่างกายให้แข็งแรงเพื่อเพิ่มภูมิต้านทาน เช่น รับประทานอาหารที่ถูกสุขลักษณะ นอนหลับพักผ่อนให้เพียงพอ ออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ ทำจิตใจให้แจ่มใส หลีกเลี่ยงความวิตกกังวล ฯลฯ

6. การตรวจหาเชื้อ HPV ในผู้ชาย ไม่มีความจำเป็นตอการดูแลรักษา เพราะตรวจพบเชื้อ HPV เพียง 60% เท่านั้น และมักตรวจไม่พบรอยโรคที่ต้องให้การรักษา

Urine HPV testing

เนื่องจากการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกดังที่ได้กล่าวมาต้องเก็บสิ่งส่งตรวจจากบริเวณปากมดลูกซึ่งต้องทำขณะตรวจภายใน แต่ยังมีสตรีจำนวนไม่น้อยที่ไม่สามารถรับการตรวจภายได้ ด้วยอาจจะเขินอายหรือขาดบุคลากรทางการแพทย์ที่จะตรวจให้ การตรวจหาเชื้อ HPV จากปัสสาวะจึงเป็นทางเลือกหนึ่ง ที่จะช่วยลดจำนวนผู้ป่วยที่ไม่ได้ตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกลงได้ แต่การตรวจหาเชื้อ HPV จากปัสสาวะ ยังไม่ได้เป็นวิธีที่แนะนำให้ใช้ได้อย่างเป็นมาตรฐาน เนื่องจากความไว ในการตรวจพบเชื้อ ยังด้อยกว่า การตรวจจากปากมดลูก โดย การตรวจหา HPV จากปัสสาวะเทียบกับการตรวจจากปากมดลูก มี sensitivity และ specificity คือ 68.6% และ 93.2% ตามลำดับ และ พบว่า urine HPV testing มี sensitivity และ specificity ในการตรวจเจอเชื้อ ในผู้ป่วยที่มีผลชิ้นเนื้อผิดปกติระดับ High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL) ขึ้นไป (histologic HSIL+) คือ 80.0% และ 78.0% ตามลำดับ (9)

HPV vaccine

ความเป็นมา

ในปี พ.ศ.2523 ศาสตราจารย์นายแพทย์ Harld Zur Hausen แห่งสถาบันวิจัยมะเร็งกรุงไฮเดลเบอร์ก ประเทศเยอรมนี ได้รายงานการตรวจพบเชื้อ HPV 6 ในหูดหงอนไก่ และรายงานการพบเชื้อ HPV 11 เพิ่มขึ้นมา ในปี พ.ศ.2526 และ หลังจากนั้นอีกหนึ่งปี ได้ตรวจพบ HPV 16 และ HPV 18 ในมะเร็งปากมดลูก

จากนั้นในปี พ.ศ.2534 ได้มีการค้นพบว่า โปรตีนเปลือกหุ้มเชื้อ HPV ได้แก่ โปรตีน L1 และ L2 สามารถประกอบตัวเอง (self-assemble) เป็นอนุภาคคล้ายไวรัส (virus-like particles,VLPs) ได้ ซึ่ง VLPs นี้มีโครงสร้างเหมือนเชื้อ HPV ต้นแบบและสามารถกระตุ้นให้ร่างกายสร้างภูมิคุ้มกันได้ จึงได้มีการพัฒนาการผลิตวัคซีนเรื่อยมา จน ในวันที่ 8 มิถุนายน พ.ศ.2549 องค์การอาหารและยาแห่งประเทศสหรัฐอเมริกา ได้ประกาศรับรองการใช้ quadrivalent HPV 6,11,16,18 vaccine ในการป้องกัน genital warts และ cervical intraepithelial neoplasia ( CIN ) adenocarcinoma in situ (AIS), vulvar intraepithelial neoplasia(VIN) 2/3 และ vaginal intra-epithelial neoplasia(VAIN) 2/3 ที่เกิดจากเชื้อ HPV 6,11,16,18 ในเด็กผู้หญิงอายุ 9-26 ปี หลังจากนั้นก็เริ่มมี HPV vaccine ออกสู่ท้องตลาดตั้งแต่ปี พ.ศ.2550 เป็นต้นมา (10)

การผลิตและการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ HPV vaccine

วัคซีนป้องกันการติดเชื้อ HPV ผลิตมาจาก โปรตีน L1 ซึ่งเป็นโปรตีนหลักของเปลือกหุ้ม HPV สายพันธุ์ที่ต้องการผลิตวัคซีน โดยนำมาทำให้เกิดไวรัสลูกผสม (recombinant) ในเซลล์ยีสต์หรือ Baculovirus เพื่อให้ได้โปรตีน L1 ปริมาณมากๆ แล้วนำมาทำให้บริสุทธิ์ โปรตีน L1 นี้ ถ้ามีปริมาณมาก จะประกอบตัวกันเอง (self-assemble) เป็นอนุภาคคล้ายไวรัส (virus-like particles,VLPs) ซึ่งมีรูปร่าง โครงสร้างและคุณสมบัติทางแอนติเจนเหมือนกับเชื้อ HPV สายพันธุ์ต้นแบบที่นำมาผลิตวัคซีน เพียงแต่ไม่มีโปรตีนก่อมะเร็ง

เมื่อฉีด HPV VLPs เข้ากล้ามเนื้อ จะกระตุ้นให้ร่างกายสร้าง neutralizing antibody ต่อต้านเชื้อ HPV สายพันธุ์ที่นำมาผลิตวัคซีน แอนติบอดีนี้จะออกจากกระแสเลือดในรูป transudate เข้าสู่มูกของปากมดลูกเพื่อป้องกันการติดเชื้อ HPV โดยเฉพาะบริเวณ transformation zone ซึ่งเป็นตำแหน่งที่เกิดมะเร็งปากมดลูกมากที่สุด(10)

ชนิดของวัคซีน HPV

วัคซีนที่มีในปัจจุบัน มี 3 ชนิด คือ Bivalent, Quadrivalent และ Nonavalent ซึ่งประกอบด้วย HPV 2, 4, และ 9 serotypes ตามลำดับ ซึ่งมีรายละเอียดแตกต่างกัน ดังตารางที่ 4

ตารางที่ 4 แสดงการเปรียบเทียบ HPV vaccine แต่ละชนิด

 

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	Bivalent/Cervarix	Quadrivalent/Gardasil	Nonavalent/Gardasil 9
บริษัท	GlaxoSmithKline	Merck, Sharp&Dohme	Merck, Sharp&Dohme
HPV types	16, 18	6, 11, 16, 18	6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
FDA approved (ค.ศ./พ.ศ.)	2009/2552	2006/2549	2014/2557
ปริมาณ	0.5 มล.	0.5 มล.	0.5 มล.
ปริมาณ Antigen	L1 HPV 16 20 μg L1 HPV 18 20 μg	L1 HPV 6 20 μg L1 HPV 11 40 μg L1 HPV 16 40 μg L1 HPV 18 20 μg	L1 HPV 6 30 μg L1 HPV 11 40 μg L1 HPV 16 60 μg L1 HPV 18 40 μg L1 HPV 31 20 μg L1 HPV 33 20 μg L1 HPV 45 20 μg L1 HPV 52 20 μg L1 HPV 58 20 μg
สารเสริมภูมิคุ้มกัน	ASO4 ประกอบด้วย Al(OH)3 500 ไมโครกรัม	Aluminium salt 225 ไมโครกรัม	Aluminium salt 500 ไมโครกรัม
วิธีบริหารยา	ฉีดเข้ากล้าม 0, 1, 6 เดือน	ฉีดเข้ากล้าม 0, 2, 6 เดือน	ฉีดเข้ากล้าม 0, 2, 6 เดือน
ประสิทธิภาพ (Efficacy) (11)	HPV disease related to genotype 16&18; 98.1%	HPV disease related to genotype 6, 11, 16,18; up to 100% External genital disease in men; 90.4%	HPV disease related to genotype 6, 11, 16,18; greater than 99% HPV related to genotype 31, 33, 45, 52, 58; 96.7%

 

ผู้ที่ไม่ควรได้รับวัคซีน HPV หรือ ควรเลื่อนการฉีดวัคซีนออกไปก่อน

• ผู้ที่มีประวัติแพ้ส่วนประกอบของวัคซีน ได้แก่ ยีสต์ สำหรับ Quadrivalent กับ Nonavalent HPV vaccine และ latex สำหรับ Bivalent HPV vaccine
• ผู้ที่กำลังเจ็บป่วยด้วยโรคที่มีความรุนแรงปานกลางหรือรุนแรงมาก ควรรอให้หายจากโรคดังกล่าวก่อนฉัดวัคซีน
• สตรีตั้งครรภ์ ควรหลีกเลี่ยงการฉีดวัคซีน HPV อย่างไรก็ตาม ที่ผ่านมา ยังไม่พบว่าวัคซีน HPV มีผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์หรือทารกในครรภ์ โดย
  • หากพบว่าตั้งครรภ์หลังจากเริ่มฉีดวัคซีนไปแล้ว ควรเลื่อนการฉีดวัคซีนเข็มถัดไปก่อน จนกว่าจะคลอด (สตรีที่ให้นมบุตรสามารถฉีดวัคซีน HPV ได้)
  • ไม่จำเป็นต้องตรวจการตั้งครรภ์ก่อนฉีดวัคซีน HPV
  • หากได้รับวัคซีน Nonavalent ขณะตั้งครรภ์สามารถรายงานกลับไปยังโรงงานได้ ส่วน วัคซีน Quadrivalent และ Bivalent ไม่สามารถรายงานเข้าไปได้แล้วเนื่องจากปิดการละทะเบียนไปตั้งแต่ 6 ปี หลัง FDA approved

ปัจจุบันองค์กรด้านสุขภาพต่างๆ ได้มีคำแนะนำสำหรับแนวทางการฉีดวัคซีน HPV ไว้ตารางที่ 5

ตารางที่ 5: คำแนะนำการฉีดวัคซีน HPV

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

	ACOG Bulletin(11)	WHO(12)	CDC(13)	RTCOG (14)
อายุที่เริ่มฉีด	11-12 ปี	9-14 ปี ก่อนเริ่มมีเพศสัมพันธ์	แนะนำ 11-12 ปี แต่สามารถเริ่มได้ตั้งแต่ 9 ปี	11 ปี ก่อนเริ่มมีเพศสัมพันธ์
อายุสูงสุดที่ควรฉีด	26 ปี	–	26 ปี	26 ปี
ชนิดของวัคซีนที่แนะนำ	–	ให้พิจารณาจาก – ข้อมูลของแต่ละพื้นที่ ทั้งเรื่องประสิทธิภาพต่อการป้องกันมะเร็ง และ เรื่องความชุกของหูด – วัคซีนที่มีพร้อมในแต่ละพื้นที่ – ความคุ้มค่าด้านราคา	–	–
การบริหารยา	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน (ไม่เกิน 15 เดือน) แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน – ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แม้มีอายุน้อยกว่า 15 ปี ก็ควรฉีด 3 เข็ม	– หากรับวัคซีนเข็มแรกก่อนอายุ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 2 เข็ม ที่ 0 และ 6-12 เดือน (ไม่เกิน 15 เดือน) แต่หาก เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรกน้อยกว่า 5 เดือน ให้ฉีดเข็มที่ 3 – หากรับวัคซีนเข็มแรกอายุตั้งแต่ 15 ปี แนะนำให้ฉีด 3 เข็ม ที่ 0. 1-2 และ 6 เดือน – ในผู้ที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง แม้มีอายุน้อยกว่า 15 ปี ก็ควรฉีด 3 เข็ม	ฉีด 3 เข็ม ที่ 0, 1-2, 6 เดือน

 

วัคซีน HPV ในประเทศไทย

วัคซีน HPV ที่มีตามท้องตลาดของประเทศไทยในปัจจุบัน 2 ชนิดได้แก่ Bivalent HPV vaccine ชื่อการค้า Cervarix และ Quadrivalent HPV vaccine ชื่อการค้า Gardasil ส่วน Nonavalent HPV vaccine ชื่อการค้า Gardasil-9 ผ่านการรับรองจากองค์กรอาหารและยาของไทยแล้ว เมื่อ พฤศจิกายน พ.ศ.2560 คาดว่า กำลังจะเข้าสู่ท้องตลาดไทย

ตั้งแต่ปี พ.ศ.2560 ประเทศไทยเริ่มมีการฉีดวัคซี HPV ฟรี ให้แก่เด็กหญิงไทย ที่อยู่ในระดับชั้นประถมศึกษาปีที่ 5 ทั่วประเทศ โดยวัคซีนที่ใช้ คือ Bivalent HPV vaccine (Cervarix) ฉีด 2 เข็ม เข็มที่ 2 ห่างจากเข็มแรก 6 เดือน

ข้อแนะนำสำหรับการฉีดวัคซีน HPV ตามราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย (17)

• แนะนำให้ฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีช่วงอายุ 11-26 ปี (ก่อนมีเพศสัมพันธ์ครั้งแรก)
• สำหรับการฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีอายุมากกว่า 26 ปี หรือสตรีที่มีเพศสัมพันธ์แล้ว ก็ขึ้นอยู่กับการพิจารณาเป็นราย ๆ ไป
• การฉีดวัคซีนเอชพีวีนี้ต้องฉีดทั้งหมด 3 เข็มด้วยกัน คือ ฉีดเข็มแรก และ 1-2 เดือนจากเข็มแรก และ 6 เดือนจากเข็มแรก
• ไม่แนะนำให้ฉีดวัคซีนเอชพีวีในสตรีตั้งครรภ์หรือผู้ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ภายใน 6 เดือน
• ไม่แนะนำให้ต้องทำการตรวจหาว่ามีการติดเชื้อเอชพีวีก่อนฉีดวัคซีน
• สตรีที่มีการตั้งครรภ์ ขณะที่ได้รับวัคซีนยังไม่ครบ 3 เข็ม ควรฉีดวัคซีนเข็มต่อไปหลังคลอด (ไม่แนะนำให้ฉีดขณะกำลังตั้งครรภ์)
• ยังไม่มีข้อมูลยืนยันว่าการฉีดวัคซีนเอชพีวี จะมีผลต่อการมีบุตร การตั้งครรภ์ หรือผลเสียต่อทารกแต่อย่างใด
• ากการติดตามตรวจภูมิคุ้มกันต่อเชื้อเอชพีวี (สายพันธุ์ที่อยู่ในวัคซีน) หลังฉีดวัคซีนเป็นเวลาประมาณ 6 ปี พบว่ายังมีภูมิคุ้มกันอยู่ในระดับที่สูงพอ จึงยังไม่มีข้อบ่งชี้ในการฉีดวัคซีนเข็มกระตุ้น

อย่างไรก็ตาม ในรายที่เคยฉีดวัคซีน HPV แล้ว ก็ยังจำเป็นต้องข้ารับการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกตามปกติ เหมือนกับคนที่ไม่เคยฉีดวัคซีนมาก่อน และถึงแม้ว่าเราจะมีเทคโนโลยีที่ช่วยให้เราตรวจพบรอยโรคได้เร็วขึ้น และ มีวัคซีนที่ช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งปากมดลูกได้อย่างมีประสิทธิภาพ สิ่งสำคัญที่สุดในการป้องกันมะเร็งปากมดลูก ยังคงเป็นความตระหนักของทุกคนในสังคมว่า มะเร็งปากมดลูก ร้ายแรง แต่สามารถป้องกันและตรวจพบได้ตั้งแต่เนิ่นๆ เพื่อจะได้ลดความสูญเสียจากโรคมะเร็งปากมดลูกได้อย่างแท้จริง

เอกสารอ้างอิง

1. Ward P, Coleman DV, Malcolm AD. Regulatory mechanisms of the papillomaviruses. Trends in genetics : TIG. 1989;5(4):97-9
2. Virology of human papillomavirus infections and the link to cancer [Internet]. [updated 2017 Aug 21; cited 2017 Dec 25] Available from: https://www.uptodate.com/contents/virology-of-human-papillomavirus-infections-and-the-link-to-cancer.
3. จตุพล ศรีสมบูรณ์. การตรวจ HPV DNA testing และการตรวจ HPV RNA testing ต่างกันอย่างไร. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์, บรรณาธิการ. บทบาทของ HPV E6/E7 mRNA Test 2014. p. 3-5.
4. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: End of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015;136(2):189-97.
5. Gage JC, Schiffman M, Katki HA, et al. Reassurance against future risk of precancer and cancer conferred by a negative human papillomavirus test. J Natl Cancer Inst. 2014;106(8).
6. Huh WK, Ault KA, Chelmow D, Davey DD, Goulart RA, Garcia FA, et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Obstet Gynecol 2015;125:330–7.
7. Castle PE, Stoler MH, Wright TC, Jr., Sharma A, Wright TL, Behrens CM. Performance of carcinogenic human papillomavirus (HPV) testing and HPV16 or HPV18 genotyping for cervical cancer screening of women aged 25 years and older: a subanalysis of the ATHENA study. Lancet Oncol. 2011;12(9):880-90.
8. จตุพล ศรีสมบูรณ์. อดีต ปัจจุบัน และอนาคตของการป้องกันมะเร็งปากมดลูก. ใน: ประภาพร สู่ประเสริฐ, บรรณาธิการ. สูตินรีเวช เชียงใหม่ทันยุค 3. พิมพ์ครั้งที่ 1. เชียงใหม่:จรัสธุรกิจการพิมพ์; 2560. หน้า 7-20.
9. Khunamornpong S, Settakorn J, Sukpan K, Lekawanvijit S, Katruang N, Siriaunkgul S. Comparison of Human Papillomavirus Detection in Urine and Cervical Samples Using High-Risk HPV DNA Testing in Northern Thailand. Obstet Gynecol Int J. 2016;2016.
10. จตุพล ศรีสมบูรณ์. วัคซีนป้องกันการติดเชื้อ HPV. ใน: จตุพล ศรีสมบูรณ์. บรรณาธิการ. H.P.V and cervical cancer. พิมพ์ครั้งที่ 1. กรุงเทพ:ทิมส์ ประเทศไทย; 2549. หน้า 125-54.
11. Committee Opinion No. 704: Human Papillomavirus Vaccination. Obstet Gynecol. 2017;129(6):e173-e8.
12. Organization WH. WHO RECOMMENDATIONS FOR HPV VACCINATION. In: Organization WH, Department of Immunization VaB, editors. Guide to Introducing HPV Vaccine into National Immunization Programmes 2016. p. 9-11.
13. Human Papillomavirus (HPV) ACIP Vaccine Recommendations [Internet]. Centers for Disease Control and Prevention. [updated 2016 Dec 15; cited 2017 Dec 25]. Available from: https://www.cdc.gov/vaccines/vpd/hpv/hcp/recommendations.html.
14. ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทยและสมาคมมะเร็งนรีเวชไทย. วัคซีนเอชพีวี กับการป้องกันมะเร็งปากมดลูก [อินเตอร์เน็ต]. ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย. พ.ค. 2017. [เข้าถึงเมื่อ 2 ม.ค.2561]. เข้าถึงได้จาก: www.rtcog.or.th/home/วัคซีนเอชพีวี-กับการป้อ/984/

 

Teratogen

น.พ.ภาณุพันธุ์ หอมกรุ่น
ร.ศ. พ.ญ. เกษมศรี ศรีสุพรรณดิฐ

---

Terminology

Teratogen มาจากรากศัพท์ ภาษากรีกว่า Teratos- แปลว่า Monster หมายถึง สิ่งที่ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงอย่างถาวรของรูปร่างหรือการทำงาน ของอวัยวะต่างๆของร่างกาย ซึ่งมีผลตั้งแต่ช่วงที่ตัวอ่อนกำลังเจริญเติบโตและสร้างอวัยวะต่างๆ

บางตำรา แบ่ง Teratogen ออกเป็น Hadegen และ Trophogen โดย Hadegen หมายถึง สิ่งที่ขัดขวาง Maturation และ function ส่วน Trophogen ขัดขวางการ growth ของอวัยวะนั้นๆ ส่วน Teratogen อาจหมายถึง ความผิดปกติของโครงสร้าง แต่โดยทั่วไปแล้ว การเรียกรวมๆว่า Teratogen นั้นเป็นที่นิยมมากกว่า

ยา เป็นสิ่งที่เรามักจะนึกถึงเป็นอันดับแรกเมื่อกล่าวถึง teratogen แต่แท้จริงแล้ว สิ่งที่เป็น teratogen มีมากมาย แบ่งได้เป็นหลายกลุ่ม ได้แก่ ยา สารเคมี โลหะหนัก สภาพแวดล้อมบางชนิด สารชีวโมเลกุลในเลือดมารดา ความผิดปกติทางพันธุกรรม และ การติดเชื้อ

เกณฑ์การวินิจฉัยว่าสารใดคือ teratogen ประกอบด้วย Essential criteria และ Ancillary criteria ตามตารางที่ 1

ตารางที่  1 Criteria for Determining Teratogenicity
Essential criteria:

1. Careful delineation of clinical cases, particularly if there is a specific defect of syndrome
2. Proof that exposure occurred at critical time during development
3. Consistent findings by at least two epidemiological studies with :
   1. Exclusion of bias,
   2. Adjustment for confounding variables,
   3. Adequate sample size (power)
   4. Prospective ascertainment if possible, and
   5. Relative risk (RR) of 3.0 or greater, some recommend RR of 6.0 or greater

OR

For a rare environmental exposure associated with a rare defect, at least tree reported cases. This is easiest if defect is severe.
Ancillary Criteria :

4. The association is biological plausible
5. Teratogenicity in experimental animals is important but not essential
6. The agent acts in an unaltered form in an experimental model
Modified from Shepard 1994, 2002

---

 

โดยการเกิดความพิการ หรือภาวะทารกพิการ ขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายประการ ทั้ง ชนิด ปริมาณ ของสิ่งที่ได้รับ ความไวในการตอบสนองต่อ teratogen ในแต่ละคน รวมถึงช่วงเวลาที่ได้รับสิ่งเหล่านั้น โดยจะสัมพันธ์กับระยะเวลาที่อวัยวะต่างๆเจริญพัฒนา ในแต่ละช่วงของการตั้งครรภ์

ตารางที่ 2 The Food and Drug Administration Classification System

CATEGORY DESCRIPTION

• A ยาที่พบว่าไม่มีความเสี่ยงต่อการตั้งครรภ์จากการศึกษาแบบควบคุม (controlled studies) ในมนุษย์ ยา กลุ่มนี้ได้แก่ยาพวกวิตามินต่างๆ แต่ไม่ใช่ megavitamins ยา levothyroxine แร่ธาตุโปแทสเซียม เป็นต้น
• B ยาที่พบว่าไม่มีความเสี่ยงที่สำคัญจากการศึกษาในสัตว์ทดลอง แต่ยังไม่มีการศึกษาแบบควบคุมในมนุษย์ หรือยาที่มีผลเสียต่อทารกในสัตว์ทดลอง แต่ผลการศึกษาควบคุมในมนุษย์พบว่ายาไม่มีผลต่อทารก ยาที่ใช้บ่อยๆ หลายชนิดอยู่ในกลุ่มนี้ เช่น penicillin cephalosporin macrolide paracetamol และยาแก้แพ้ต่างๆ เป็นต้น
• C ยาที่ยังไม่มีการศึกษาเพียงพอทั้งในสัตว์ทดลองและในมนุษย์ หรือยาที่มีผลเสียต่อทารกในสัตว์ทดลอง แต่ยังไม่มีข้อมูลเพียงพอในมนุษย์ ยาหลายชนิด ประมาณ 2 ใน 3 ที่ใช้ในขณะตั้งครรภ์อยู่ในกลุ่มนี้ ทำให้ตัดสินใจลำบากว่าควรใช้ยา ดีหรือไม่
• D ยาที่มีหลักฐานว่าเสี่ยงต่อทารกในครรภ์ แต่ผลดีจากการใช้ยาอาจจะมากกว่าความเสี่ยง เช่น มารดาเป็นโรคร้ายแรงที่อาจจะเสียชีวิตได้ จำเป็นต้องใช้ยาในกลุ่มนี้เพื่อความปลอดภัยของมารดา ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ ยากันชักส่วนใหญ่ ยารักษามาลาเรีย systemic corticosteroid เป็นต้น
• X ยาที่มีหลักฐานว่ามีผลเสียต่อทารกในครรภ์ ทั้งจากการศึกษาในมนุษย์และสัตว์ทดลอง ความเสี่ยงจากการใช้ยามากกว่าผลดีจากการใช้ยา ยากลุ่มนี้เช่น ยารักษาสิว isotretinoin ซึ่งทำให้เกิดความพิการของระบบประสาทส่วนกลาง ใบหน้า ระบบหัวใจและหลอดเลือด เป็นต้น

ที่มา : ธีระ ทองสง.สูติศาสตร์.2555

---

 

Known and suspected teratogens

Alcohol

แอลกอฮอล์ ที่ผสมอยู่ในเครื่องดื่มนั้น คือ เอทิล แอลกอฮอล์ (Ethyl alcohol) เป็นสารที่มีทำให้เกิดความผิดปกติของทารกได้บ่อยและรุนแรง ซึ่งเป็นสาเหตุสำคัญของความบกพร่องทางสมองของทารกที่ไม่ใช่สาเหตุจากพันธุกรรม โดยความผิดปกติแบ่งเป็น Fetal alcohol syndrome และ Alcohol-Related Birth Defects

รูปที่ 1 แสดง Fetal alcohol syndrome. A.อายุ 2 ปี 6 เดือน B. อายุ 12 ปี แสดงภาวะ short palpable fissures,
epicanthal folds, flat midface, hypoplastic philtrum, and thin vermilion border.(From Streissguth,1985)

เกณฑ์วินิจฉัย Fetal alcohol syndrome (ครบทุกข้อ)

1. ความผิดปกติของใบหน้า (ครบทุกข้อ)
   1. Small palpebral fissures
   2. Thin vermilion border
   3. Smooth philtrum
2.  ความผิดปกติของการเจริญเติบโต ก่อน หรือ หลังคลอด
3. ความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลาง (อย่างน้อย 1 ข้อ)
   1. โครงสร้างผิดปกติ : ขนาดศีรษะ < เปอร์เซนไทล์ ที่ 10 , มีความผิดปกติของสมองจากภาพรังสี
   2. การทำงานของระบบประสาทผิดปกติ
   3. ความผิดปกติของพัฒนาการและความจำ

Alcohol-Related Birth Defects สามารถเกิดความผิดปกติได้หลายระบบดังนี้

1. หัวใจ : atrial or ventricular septal defect, aberrant great vessels, conotruncal heart defects
2. กระดูกและข้อ : radioulnar synostosis, vertebral segmentation defects, joint contractures, scoliosis
3. ทางเดินปัสสาวะ : aplastic or hypoplastic kidneys, dysplastic kidneys, horseshoe kidney, urethral duplication
4. ตา : strabismus, ptosis, retinal vascular abnormlities, ortic nerve hypoplasia
5. หู : conductive or neurosensory hearing loss
6. อื่นๆ : hypoplastic nails, clinodactyly, pectus carinatum or excavatum, camptodactyly, “hockey stick” palmar creases, refractive errors, “railroad track” ears

Tobacco

บุหรี่ ประกอบด้วยสารเคมีหลายชนิด เช่น Nicotine, Cotinine, Cyanide, Thiocyanate, Carbon monoxide, Cadmium, Lead, hydrocarbons หลายชนิด เป็นต้น เป็นสารที่กระตุ้นหลอดเลือดเลือดและลดออกซิเจนในเลือด ไม่ทำให้เกิดความผิดพิการของทารกแต่ทำให้เกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ ภาวะที่พบบ่อยในหญิงตั้งครรภ์ที่สูบบุหรี่ ได้แก่ ทารกโตช้าในครรภ์ รกเกาะต่ำ รกลอกตัวก่อนกำหนด และคลอดก่อนกำหนด

Anticonvulsant

ปัจจุบันยังไม่มียากันชักตัวใด ที่ให้ได้อย่างปลอดภัยในหญิงตั้งครรภ์ แต่ประโยชน์ที่ได้จากการให้ยากันชัก ยังคุ้มค่ากว่าการให้เกิดการชักขึ้นขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคลมชักจึงจำเป็นต้องใช้ยากันชัก แต่ใช้ชนิดและขนาดของยาที่น้อยที่สามารถควบคุมอาการชักได้ โดยยากันชักที่ทำให้ทารกพิการได้บ่อยได้แก่
Phenytoin ทำให้เกิดความผิดปกติที่เรียกว่า fetal hydantoin syndrome ประกอบด้วย ปลายนิ้วผิดปกติแบบ distal digital hypoplasia และความผิดปกติของใบหน้า ได้แก่ upturned nose, mild midfacial hypoplasia, and upper lip with thin vermilion border

รูปที่ 2 แสดง Fetal hydantoin syndrome. A. Facial features including upturned nose, mild midfacial hypoplasia,
and long upper lip with thin vermilion border. B. Distal digital hypoplasia. (From Buehler,1990)

Valpoic acid ทำให้เกิดความผิดปกติ ได้แก่ Fetal malformation, Orofacial clefts, Cardiac malformations, Neural-tube defects

Antihypertensive drugs

ยาลดความดัน เป็นยาอีกกลุ่มหนึ่งที่ใช้ในหญิงตั้งครรภ์มาก ซึ่งยาลดความดันมีหลายกลุ่ม กลุ่มที่ทำให้เกิดทารกพิการ ได้บ่อยได้แก่Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors (ACEI), Angiotensin-Receptor Blocking Drugs (ARB) โดยยาสองกลุ่มนี้ ทำให้เกิด fetal hypotension และ renal hypoperfusion ซึ่งส่งผลให้ renal ischemia ทำให้ทารก anuria เกิดภาวะน้ำคร่ำน้อยมีผลต่อการเจริญของปอดและแขนขาของทารก เกิดภาวะ pulmonary hypoplasia และ limb constricture ตามมา หากได้รับยากลุ่มนี้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ก็ควรจะได้รับการตรวจอัลตราซาวน์เพื่อประเมินภาวะดังกล่าวนี้ด้วย

Antifungal medication

ยาต้านเชื้อรา เป็นกลุ่มที่ใช้บ่อยโดยเฉพาะการติดเชื้อบริเวณช่องคลอดและปากมดลูก โดยยา Clotrimazole เหน็บช่องคลอด ไม่พบว่ามีผลทำให้ทารกพิการ แต่ Fluconazole กลับมีผลดังกล่าวอย่างชัดเจน
Fluconazole ทำให้เกิดความผิดปกติคล้ายโรคทางพันธุกรรมกลุ่ม autosomal recessive ที่ชื่อว่า Antley-Bixler syndrome ซึ่งความผิดปกติที่พบในโรคนี้ได้แก่ oral clefts, abnormal facies, abnormalities of cardiac, skull, long-bone and joint โดยความผิดปกติที่เกิดขึ้นสัมพันธ์การใช้ยาในขนาดที่สูง วันละ 400 – 800 mg daily เป็นระยะเวลานาน

รูปที่ 3 แสดง Antley-Bixler syndrome
ที่มา : Aleck & Bartley, Am J Med Genet 1997; 72:253

Anti-inflammatory agent

ยาต้านการอักเสบ พบว่าหญิงตั้งครรภ์มักได้รับก่อนที่จะรู้ว่าตั้งครรภ์ เนื่องจากส่วนใหญ่เป็นยาที่ใช้เป็นประจำ และหาซื้อได้ง่าย
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs : NSAIDs ออกฤทธิ์โดยยับยั้งการสร้าง prostaglandin ยาไม่กลุ่มนี้ยังไม่พบว่าทำให้ทารกพิการ แต่อาจเกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ได้ เช่น

• ASA ขนาดไม่เกิน 100 มิลลิกรัมต่อวัน พบว่าไม่เพิ่มการเกิดความพิการแต่กำเนิด ส่วนขนาดที่สูงนั้น ไม่แนะนำ โดยเฉพาะในช่วง ไตรมาสสุดท้ายของการตั้งครรภ์เพราะเสี่ยงต่อการตกเลือดมากขึ้น
• Indomethacin ทำให้เกิดการตีบของ fetal ductus arteriosus ส่งผลให้ทารกมีภาวะ pulmonary hypertension นอกจากนี้ Indomethacin ยังลดการสร้างปัสสาวะของทารก ทำให้การสร้างน้ำคร่ำลดลงอีกด้วย จากการศึกษาพบว่า การตีบของ ductus arteriosus มักจะเกิดในรายที่ได้รับยาในช่วงไตรมาสที่สาม เป็นเวลามากกว่า 72 ชั่วโมง อย่างไรก็ตาม การตีบของ ductus arteriosus จะกลับมาเป็นปกติ หากหยุดใช้ indomethacin (reversible)

Leflunomide เป็นยาที่ใช้รักษา rheumatoid arthritis ยานี้ เป็นข้อห้าม ในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากทำให้เกิดความผิดปกติหลายประการในสัตว์ทดลองได้แก่ hydrocephalus, eye anomalies, skeletal abnormalities และ Embryo death โดยพบว่าหลังหยุดยายังพบ Active metabolize ในเลือดได้นานถึง 2 ปี ดังนั้นหากหญิงตั้งครรภ์เคยใช้ยานี้ก่อนตั้งครรภ์ ควรพิจารณาขับยานี้ออกด้วย Cholestyramine

Antimicrobial drugs

ปัจจุบันยาต้านเชื้อแบคทีเรียส่วนใหญ่สามารถใช้ในหญิงตั้งครรภ์ได้อย่างปลอดภัย แต่ก็มียาบางชนิดที่อาจส่งผลเสียต่อทารก หรือสร้างความกังวลให้ผู้ใช้ยาได้ เช่น

Aminoglycosides ยาที่ใช้บ่อยคือ Gentamicin ยานี้หากใช้ในทารกแรกเกิด จะทำให้เกิดพิษต่อไต และ การได้ยินของทารกได้ (Nephrotoxic and ototoxic) จึงมีความกังวลว่าการใช้ยาในหญิงตั้งครรภ์ อาจทำให้เกิดผลลัพธ์ดังกล่าวเช่นเดียวกัน แต่จากการศึกษา ยังไม่พบว่ามีภาวะดังกล่าวเกิดขึ้นจากการใช้ยานี้
Chloramphenicol เป็นยาต้านเชื้ออีกชนิดหนึ่งที่ ไม่พบความผิดปกติจากการให้ยาในหญิงตั้งครรภ์ แต่การให้ยานี้ในทารกแรกเกิด ทำให้เกิดภาวะ Gray baby syndrome ซึ่งประกอบด้วย Abdominal distention, respiratory abnormalities, Ashen-gray color และvascular collapse ด้วยเหตุนี้แพทย์จึงมักหลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ โดยเฉพาะในช่วงใกล้คลอด

Nitrofurantoin ใช้เป็น first line ในการรักษาทางเดินปัสสาวะติดเชื้อในหญิงตั้งครรภ์ แต่ในประเทศไทย มักใช้ยากลุ่ม penicillin จากการศึกษาพบว่า Nitrofurantoin เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด hypoplastic left heart syndrome, microphthalmia or anophthalmia, clefts defect, atrial septal defects แต่ถึงแม้ความเสี่ยงจะเพิ่มขึ้น แต่ความเสี่ยงโดยรวมยังอยู่ในระดับที่ต่ำ ยกตัวอย่างเช่น ความเสี่ยงของการเกิด เพิ่มขึ้น 4 เท่า แต่ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นมาก็เป็นเพียง 1 ใน 1000 เป็นต้น ดังนั้นการใช้ยานี้ในช่วงแรกของการตั้งครรภ์เพื่อรักษาทางเดินปัสสาวะติดเชื้อ ก็เป็นสิ่งที่ทำได้ หากไม่มียาอื่นที่เหมาะสมกว่า (ACOG)

Sulfonamides ยากลุ่มนี้มักใช้คู่กับ Trimethoprim โดยการใช้ยานี้ในไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ สัมพันธ์กับภาวะ anencephaly, left ventricular outflow tract obstruction, choanal atresia และ diaphragmatic hernia นอกจากนี้ sulfonamide จะแยก bilirubin จับกับโปรตีน จึงมีความกังวลว่า อาจทำให้เกิดภาวะ Neonatal hyperbilirubinemia หากใช้ในช่วงใกล้คลอดในทารกคลอดก่อนกำหนด แต่จากการศึกษาก็ยังไม่พบว่า ภาวะดังกล่าวเพิ่มสูงขึ้นในรายที่มารดาได้รับ sulfonamide

Tetracyclines หากใช้ยานี้ในช่วงหลังสัปดาห์ที่ 25 ของการตั้งครรภ์อาจทำให้เกิด Yellowish-brown discoloration ของ deciduous teeth เนื่องจากยามีผลต่อ enamel ของฟันทารก แต่ก็ยังไม่พบว่าทำให้เกิดปัญหาอื่นๆ กับฟันของทารกในอนาคต

Antineoplastic agents

Methotrexate เป็น folic acid antagonist ซึ่งทำให้เกิดทารกพิการได้อย่างรุนแรง โดยความผิดปกติที่เกิดขึ้นคล้ายกับผลของยา aminopterin (ปัจจุบันยานี้ไม่ได้ใช้แล้ว) จึงเรียกกลุ่มอาการของความผิดปกตินี้ว่า “fetal methotrexate-aminopterin Syndrome” ประกอบด้วย craniosynostosis with “clover-leaf” skull, wide nasal bridge, low-set ears, micrognathia, limb abnormalities ยานี้ใช้ในการกดภูมิคุ้มกัน รักษามะเร็ง รักษาครรภ์นอกมดลูก บางครั้งเพื่อการทำแท้ง ทารกที่รอดการได้รับยานี้ จะเกิดภาวะนี้ได้ง่าย โดยเฉพาะในรายที่เคยได้ misoprostal ร่วมด้วย

Cyclophosphamide รบกวนการสร้าง DNA และทำให้เกิด cell death จึงส่งผลให้เกิด pregnancy loss และส่งผลให้ทารกพิการ ได้แก่ skeletal abnormalities, limb defects, cleft palate, eye abnormalities นอกจากนี้ยังส่งผลต่อทารกหลังคลอดในด้าน การเจริญเติบโต และ พัฒนาการอีกด้วย
Tamoxifen เป็น selective estrogen receptor modulator (SERM) ใช้รักษามะเร็งเต้านม โดยทำให้เกิดภาวะ DES-like syndrome (ความผิดปกติของมดลูก) ในหญิงตั้งครรภ์ที่หยุดยาไม่เกิน 2 เดือนก่อนการตั้งครรภ์ ซึ่งควรติดตามผลเสียนี้จนถึงช่วงอายุ 20 ปี (ลูก)

Trastuzumab เป็น recombinant monoclonal antibody to HER2 ใช้รักษามะเร็งเต้านมที่มี HER2 expression โดยไม่ทำให้ทารกพิการ แต่อาจเกิดผลเสียกับการตั้งครรภ์เช่น oligohydramnios, anhydramnios, fetal renal failure จึงอาจส่งผลให้เกิด fetal pulmonary hypoplasia, skeletal anomalities และ neonatal death ได้

Antiviral agent

Ribavirin เป็น nucleoside analogue ใช้ในการรักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสตับอักเสบซี ทำให้เกิดความผิดปกติ ของ skull, palate, eye, skeleton และ gastrointestinal track โดย Ribavirin มี Half-life ยาวจึงควรคุมกำเนิดด้วยวิธีคุมกำเนิดอย่างน้อย 2 วิธี และ ควรมีบุตรหลังจากหยุดยาไปแล้วอย่างน้อย 6 เดือน

Efavarenz เป็น nonnucleoside reverse transciptase inhibitor ใช้รักษาการติดเชื้อ HIV โดยพบความผิดปกติ ใน molgus monkey (สัตว์ทดลอง) คือ CNS abnormalities และ ocular abnormalities ส่วนในมนุษย์มีรายงานเรื่อง CNS abnormalities แล้ว

Sex hormones

Testosterone and Anabolic Steroids เป็น steroid hormone ที่สามารถเพิ่ม lean body mass และ muscular strength ในผู้หญิงได้ ทารกเพศหญิงที่มารดาได้รับ ฮอร์โมนกลุ่มนี้ก็มี virilization ได้มากน้อยแตกต่างกัน สุดท้ายอาจเป็น ambiguous genitalia ได้ โดยลักษณะที่ตรวจพบขึ้นอยู่กับระยะเวลาที่ได้รับฮอร์โมน หากได้ในช่วงแรก อาจเกิด labioscrotal fusion หากได้ในช่วงถัดมาอาจพบ phallic enlargement

Danazol เป็น ethinyl testosterone derivative มี weak androgenic activity จึงพบว่าทำให้เกิด virilization ในทารกเพศหญิงได้เพียงประมาณ 40 เปอร์เซ็นต์ โดยขึ้นกับขนาดยาที่ได้ด้วย

Diethylstilbestrol (DES) พบว่าเพิ่มโอกาสของการเกิด Vaginal clear-cell adenocarcinoma และ Vaginal and cervical intraepithelial neoplasia โดยยานี้สามารถส่งผลต่อทั้งทารกเพศหญิงและเพศชาย

ทารกเพศหญิง จะเพิ่มการเกิด hypoplastic หรือ T-shaped uterine cavity , cervical collar, hoods, septa, coxcomb และ “whitered” fallopian tube นอกจากนี้ยังเพิ่มความเสี่ยงต่อภาวะ ealier menopause และ breast cancer

ทารกเพศชาย จะเกิดภาวะ epidiymal cysts, microphallus, hypospadias, cryoptorchidism และ testicular hypoplasia

Immunosuppressive agents

Corticosteroids (glucocorticoids and mineralocorticoids) เพิ่มการเกิด cleft defect แต่ไม่เพิ่มการเกิดความผิดปกติร้ายแรงอื่นๆ ส่วน Prednisolone นั้นไม่ก่อให้เกิดทารกพิการ Prednisone ถูกเปลี่ยนให้เป็น inactive form ที่รก

Mycophenolate Mofetil เป็น inosine monophosphate dehydrogenaseinhibitor ซึ่งเป็น immunosuppressive agent ที่รุนแรง ใช้ป้องกันการ rejection ในผู้ป่วยปลูกถ่ายอวัยวะ และใช้ในผู้ป่วย autoimmune เช่น lupus nephritis เนื่องจากยานี้ทำให้เกิดภาวะแท้ง และทำให้เกิดทารกหูผิดปกติได้ ผู้ที่ได้รับยานี้จึงต้องได้รับการคุมกำเนิดที่เหมาะสม

Antipsychiatric medications

Antipsychotic medications ยาต้านอาการทางจิต ไม่ทำให้ทารกพิการ แต่ทำให้ทารกมีอาการผิดปกติในช่วงหลังคลอด เรียกว่า abnormal extrapyramidal muscle movements กลุ่มอาการนี้ได้แก่ agitation, abnormally increased or decreased muscle tone, tremor, sleepiness, feeding difficulty, respiratory abnormalities แต่อาการเหล่านี้ไม่ได้จำเพาะกับยาตัวใดตัวหนึ่งในกลุ่ม และ จะเป็นแค่ช่วงสั้นๆ หายไปได้เอง (Transient)

Mood stabilizer and antidepressant

Lithium เป็นยาในกลุ่ม Mood stabilizer ใช้รักษา bipolar disorder สัมพันธ์กับการเกิดความผิดปกติของหัวใจชนิด Ebstein anomaly ซึ่ง ประกอบด้วย

• Apical displacement of the tricuspid valve
• Severe tricuspid regurgitation
• Marked right atrial enlargement

ดังนั้นทารกที่มารดาได้รับ lithium ในช่วงไตรมาสแรกควรได้รับการตรวจ Fetal echocardiography ด้วย นอกจากนี้หากมารดาได้รับยานี้ในช่วงใกล้คลอดอาจทำให้ทารกเกิดภาวะ hypothyroidism, diadetes insipidus, cardimegaly, bradycardia, electrocardiogram abnormality, cyanosis และ hypotonia ได้

Selective Serotonin- and Norepinephrine-Reuptake Inhibitors (SSRI&SNRI) ยาส่วนใหญ่ในกลุ่มนี้ไม่ได้ทำเกิดทารกพิการ ยาเว้น paroxetine โดย paroxetine เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด cardiac anomalies โดยเฉพาะ atrial and ventricular septal defects ดังนั้น หากหญิงตั้งครรภ์ที่ได้รับยานี้ในช่วง ไตรมาสแรกควรได้รับการตรวจ Fetal echocardiography เช่นกัน

แม้ว่ายาในกลุ่ม SSRI&SNRI ส่วนใหญ่ไม่ทำให้ทารกพิการดังได้กล่าวไปแล้ว แต่ก็มักทำให้เกิดกลุ่มอาการผิดปกติหลังคลอดที่เรียกว่า Neonatal behavioral syndrome ประกอบด้วย jitteriness, irritability, hypertonia, hypotonia, feeding abnormalities, vomiting, hypoglycemia, thermoregulatory instability, respiratory abnormalities อย่างไรก็ตามกลุ่มอาการนี้ มักไม่รุนแรงและหายได้เองประมาณ 2 วันหลังคลอด

Retinoids

Retinoids เป็นอนุพันธ์ของวิตามิน A เป็น Most potent human teratogen หากได้รับยาทาง oral ซึ่งมีหลาย form เช่น Isotretinoin, Acitretin, Bexarotene โดย ยา กลุ่มนี้ยับยั้ง neural crest cell migration ในช่วง embryogenesis สามารถทำ Retinoic Acid Embryopathy ซึ่งประกอบด้วย ventriculomegaly, maldevelopment of facial bones or cranium, microtia or anotia, micrognathia, cleft palate, conotruncal heart defects และ thymic aplasia or hypoplasia

รูปที่ 4 แสดง Isotretion embryopathy A. Bilateral microtia or anotia with stenosis of external ear canal.
B. Flat, depressed nasal bridge and ocular hypertelorism. (From Edward Lammer.)

นอกจากนี้ natural vitamin A (Beta-carotene และ Retinol) สามารถทำให้เกิดได้หากได้รับเกิน 10,000 IU ต่อวัน ในช่วงไตรมาสแรก American Academy of Pediatrics และ American College of Obstetricians and Gynecologists จึงแนะนำว่า ควรหลีกเลี่ยงการบริโภคมากกว่า 3000 IU ต่อวันในช่วงตั้งครรภ์

Thalidomide

Thalidomide เป็น teratogen ที่เป็นที่รู้จักมากที่สุด โดยสามารถทำให้ทารกพิการได้ถึง 20% หากได้รับยานี้ในช่วงอายุครรภ์ 34-50 วัน ความผิดปกติดังกล่าวคือ Phocomelia หมายถึง ภาวะที่มีการขาดหายไปของ long bones ตั้งแต่ 1ชิ้นขึ้นไป นอกจากนี้ยังทำให้เกิด cardiac malformation, gastrointestinal malformation และ limb reduction defect ได้อีกด้วย

รูปที่ 5 แสดง Phocomelia. (From Schardein 1982.)

ซึ่งมีการศึกษาว่าหากได้รับยาช่วงอายุครรภ์ 27-30 วัน จะเกิด Upper-limb phocomelia, 30-33 วัน จะเกิด Lower-limb phocomelia, 42-43 วัน จะเกิด gall bladder aplasia และอายุครรภ์ 40-47 วันจะเกิด duodenal atresia

Warfarin

Warfarin เป็น vitamin K antagonist และ anticoagulant ที่รุนแรง สามารถผ่าน placenta ได้ หากได้รับยาในช่วงอายุครรภ์ 6-9 สัปดาห์จะทำให้เกิด Warfarin embryopathy ประกอบด้วย stippling of the vertebrae and femoral epiphyses, nasal hypoplasia และ depression of the nasal bridge และยังอาจเกิดภาวะ choanal atresia ซึ่งทำให้เกิด respiratory distress ได้

รูปที่ 6 แสดง Warfarin embryopathy or fetal warfarin syndrome:nasal hypoplasia and depressed naaal bridge
seen in fetal sonographic image. (A) and in the same newborn  (B)

หากได้รับ warfarin หลังจากไตรมาสแรก อาจทำให้เลือดออกในอวัยวะต่างๆของทารกได้ ส่งผลให้การเจริญเติบโตผิดปกติ เกิดการผิดรูปจาก scar โดยสามารถตรวจพบ corpus callosum agenesis, cerebellar vermilion agenesis (Dandy-walker malformation), micropthaimia, optic atrophy

Heavy metal

Mercury ปรอท หากได้รับในช่วงตั้งครรภ์จะรวมกวนการแบ่งตัวและการเคลื่อนตัวของเซลล์ประสาทของทารก ซึ่งส่งผลให้เกิด developmental delay, microcephaly และ severe brain damage

Lead ตะกั่ว ควรหลีกเลี่ยงขณะตั้งครรภ์ เพราะอาจทำให้ทารกมีการเจริญเติบโตผิดปกติ พัฒนาการล่าช้าในช่วงวัยเด็กรวมถึง พฤติกรรมที่ผิดปกติด้วย

Herbal remedies

ผลของการใช้สมุนไพรต่อการตั้งครรภ์นั้นค่อนข้างประเมินได้ยาก เนื่องจาก ส่วนผสมของสมุนไพรแต่ละชนิดมักมีสารหลายอย่างผสมอยู่ ไม่ได้สกัดให้บริสุทธิ์ อีกทั้งปริมาณของส่วนผสม และการใช้สมุนไพรของแต่ละบุคคลก็ยังไม่ทราบขนาดที่แน่ชัด ทำให้การศึกษาเกี่ยวกับผลข้างเคียงของสมุนไพรนั้นยังมีน้อย ปัจจุบันการใช้สมุนไพร ถือเป็นการแพทย์ทางเลือก แต่การแพทย์แผนปัจจุบันยังแนะให้หลีกเลี่ยงการใช้สมุนไพรในหญิงตั้งครรภ์

Recreational drugs

ในปี 2012 American Academy of Pediatrics และ American College of Obstetricians and Gynecologists รายงานว่า มากกว่า 10%ของทารก เคยได้รับมารเสพติดจากมารดาในช่วงตั้งครรภ์ การศึกษาผลที่เกิดจากยาเสพติดอาจถูกรบกวนด้วยตัวแปรกวน (confounded by factors) หลายประการเช่น ภาวะสุขภาพที่ไม่ดีของหญิงตั้งครรภ์ การขาดสารอาหาร การติดเชื้อต่างๆ การใช้สารเสพติดหลายชนิด เป็นต้น นอกจากนี้สารเสพติดที่ใช้อาจผสมสารเคมีอื่นๆด้วย เช่น สารตะกั่ว ไซยาไนด์ สารกำจัดวัชพืช สารไล่แมลง เป็นต้น

Amphetamine แอมเฟตามีน เป็น sympathomimetic amines ที่ถูกนำมาใช้เป็นสารเสพติด ที่พบบ่อยในเมืองไทย โดยไม่พบว่าทำให้เกิดทารกพิการรุนแรง ปัจจุบันมีการนำ Methamphetamine มาใช้รักษา โรคอ้วน โรคลมหลับ (nacrolepsy) และโรคสมาธิสั้น หากหญิงตั้งครรภ์ได้รับยานี้อาจส่งผลให้เกิด fetal-growth restriction และ behavioral abnormalities โดยเกิดได้ทั้งช่วง infant และ early childhood

Cocaine โคเคนเป็นสารที่สกัดจากใบของ Erythroxylum coca tree เป็นสารที่กระตุ้นให้หลอดเลือดหดตัวและมีผลให้ความดันโลหิตสูง โคเคนทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนในมารดาที่รุนแรง เช่น cerebrovascular hemorrhage, myocardial damage, placental abruption เป็นต้น ผลต่อทารกนั้นยังไม่ชัดเจน มีการศึกษาว่าอาจเกี่ยวข้องกับ cleft palate, cardiovascular abnormalities, urinary tract abnormalities รวมถึง fetal-growth restriction และ preterm delivery ด้วย

Opioids-Narcotics

Opioids ถูกใช้ทางการแพทย์เพื่อลดความเจ็บปวด โดยพบว่าขนาดที่ใช้รักษา ไม่ทำให้เกิดทารกพิการ แต่สามารถทำให้เกิดผลเสียต่อการตั้งครรภ์ได้หลายประการ ประกอบด้วย preterm birth, placental abruption, fetal-growth restriction รวมถึง fetal death ด้วยนอกจากนี้ทารกที่คลอดจากมารดาที่ติด Heroin จะเกิดภาวะถอนยาหลังคลอดที่เรียกว่า neonatal abstinence syndrome ประกอบด้วย ระบบประสาทส่วนกลางผิดปกติ บางครั้งอาจรุนแรงถึงขั้นชักได้ร่วมกับภาวะ หายใจเร็ว หยุดหายใจ มีปัญหาการกิน และการเจริญเติบโต tachypnea, apnea, poor feeding, failure to thrive

Methadone เป็น synthetic opioid ที่ใช้เพื่อรักษาภาวะถอนยา ในหญิงตั้งครรภ์ติดเฮโรอีน แต่ Methadone ก็สามารถทำให้เกิด Preterm birth และ Fetal-growth restriction ได้เช่นกัน รวมถึง ทำให้เกิด neonatal abstinence syndrome ได้ยาวนานกว่าการได้รับ heroin อีกด้วย

Physical or environmental factor

Hyperthermia ภาวะที่อุณหภูมิร่างกายสูงกว่าปกติ ไม่ว่าจะเกิดจากมีไข้ จากการอักเสบ การติดเชื้อ หรือการที่หญิงตั้งครรภ์อบซาวน่าบ่อยๆ ในช่วงไตรมาสแรกสามารถทำให้ทารกเกิดความผิดปกติได้ แต่จากการศึกษาพบว่าจะต้องมีอุณหภูมิร่างกาย มากกว่า 102oF (38.9oC) เป็นเวลานานกว่า 24 ชั่วโมง ในช่วงอายุครรภ์ 4-14 สัปดาห์ โดยความผิดปติที่อาจเกิดขึ้นได้ คือ fetal-growth restriction, CNS defect, facial anomalies และ minor limb anomalies เช่น syndactyly เป็นต้น

Radiation
Radioactive iodine-131 ใช้รักษาโรคของต่อมไทรอยด์ เป็นข้อห้ามในหญิงตั้งครรภ์ เนื่องจากสามารถผ่านรกและเข้าไปสะสมที่ต่อมไทรอยด์ของทารกได้หลังอายุครรภ์ 12 สัปดาห์ ส่งผลให้ทารกมีภาวะ irreversible fetal hypothyroidism และ เสี่ยงต่อมะเร็งไทรอยด์ในช่วงวัยเด็ก
รังสี X-ray สามารถทำให้เกิดความผิดปกติต่อทารกได้ โดยขึ้นอยู่กับปริมาณ และ ระยะเวลาของรังสีที่ได้รับด้วย โดยถ้า รับรังสีในช่วงหลังตกไข่ 2-3 สัปดาห์ จะเกิดผลแบบ all or none (แท้ง หรือ ปกติ) ; 4-12 สัปดาห์ อาจเกิด microcephaly mental retardation, cataract, growth retardation , microphthalmia ; 12-16 สัปดาห์ อาจเกิด mental retardation หรือ growth retardation ; หลัง 20 สัปดาห์ จะเกิดอาการเหมือนกรณีได้รับรังสีหลังคลอด คือ hair loss, skin lesion, bone marrow suppression
ส่วนขนาดของรังสีต่างๆสามารถทำให้เกิดความผิดปกติต่างๆกันดังนี้ ขนาดน้อยกว่า 5 rad หรือ น้อยกว่า 10 มักไม่เกิดผลต่อทารก , 10-25 rad อาจเกิดผลกระทบกับทารกได้ , มากกว่า 25 rad จะทำให้เกิดความผิดปกติต่อทารก ดังที่ได้กล่าวข้างต้น
ปัจจุบันการใช้รังสีวินิจฉัย ทั้ง X-ray และ CT scan ใช้ความเข้มข้นของรังสีที่ต่ำกว่า 5 rad ทั้งสิ้น แต่ก็ควรใช้อย่างระมัดระวังและเท่าที่จำเป็นเท่านั้น ส่วนรังสีรักษาที่ใช้ในการรักษามะเร็ง มีความเข้มข้นของรังสีในขนาดสูง เป็นข้อห้ามของการใช้ในหญิงตั้งครรภ์

Maternal metabolite

Diabetes มารดากลุ่ม insulin-dependence DM เพิ่มความเสี่ยงที่ทารกจะมีภาวะพิการ โดยเฉพาะในกลุ่มที่ยังมีน้ำตาลในเลือดสูงขณะตั้งครรภ์ โดยความผิดปกติส่วนใหญ่จะเกิดขึ้นในช่วง 3-6 สัปดาห์ (post-conception age) และสัมพันธ์กับระดับ HbA1C ที่สูงในช่วงไตรมาสแรกด้วย ซึ่งความผิดปกติสามารถเกิดได้หลายระบบ รวมถึง VSD ที่พบได้บ่อย แต่ความผิดปกติที่ถือเป็น pathognomonic sign คือ caudal regression syndrome

Phenylketonuria (PKU) คือภาวะที่พร่องเอนไซม์ phenylalanine hydroxylase ซึ่งใช้ในการเปลี่ยน phenylalanine เป็น tyrosine การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ มี phenylalanine ในเลือดมารดาสูงส่งไปยังลูก ทำให้เกิดความผิดปกติ ดังนี้ mental retardation, microcephaly, congenital heart disease และ growth restriction

เอกสารอ้างอิง

1. Cunningham FG. Teratology,Teratogens, and Fetotoxic agents. Williams Obstetrics 24th ed: McGraw-Hill Education; 2014. p.210-58
2. Nadav S. Teratology. In:Samantha M. Pfeifer. NMG Obstetrics and Gynecology. 7th ed: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p.70-82
3. Vanita Dharan J. Substance abuse in pregnancy. In:Samantha M. Pfeifer, editors. NMG Obstetrics and Gynecology. 7th ed: Lippincott Williams & Wilkins; 2012. p.83-90
4. ชเนนทร์ วนาภิรักษ์. การใช้ยาในระยะตั้งครรภ์และระยะให้นมบุตร. ใน:ธีระ ทองสง,บรรณาธิการ. สูติศาสตร์. พิมพ์ครั้งที่ 5. กรุงเทพฯ:บริษัทลักษมีรุ่ง; 2555. หน้า 709-23.
5. Christina C. Teratogenesis and environmental exposure. In: Robert K.Creasy, editors. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 7th ed:Elsevier saunders;2014. p.465-72
6. R. Douglas Wilson,Jo-Ann J, et al. Principles of Human Teratology:Drug, Chemical, and Infectious Exposure. J Obstet Gynaecol Can 2007;29(11):911–917
7. National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities Centers for Disease Control and Prevention Department of Health and Human Services. Fetal Alcohol Syndrome: Guidelines for Referral and Diagnosis; 2004