ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์

โรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (Gestational Diabetes Mellitus)

นพ.ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.พญ.สุพัตรา ศิริโชติยะกุล

คือโรคเบาหวานที่วินิจฉัยขณะตั้งครรภ์ และจะหายไปภายหลังการคลอด ซึ่งเป็นภาวะแทรกซ้อนทางอายุรศาสตร์ที่ส่งผลกระทบต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์ ความชุก (Prevalence) ประมาณร้อยละ 6 – 7 ในสตรีตั้งครรภ์(1) ซึ่งก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่างๆ อาทิเช่น ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์(Gestational hypertension), เพิ่มโอกาสคลอดทางหน้าท้องมากขึ้น (Caesarean delivery),ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia), ภาวะคลอดติดไหล่ (Shoulder dystocia), เพิ่มอัตราตายปริกำเนิด (Perinatal death), ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) เป็นต้น  นอกจากนั้นในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ยังเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นถึง 7เท่า และพบว่าร้อยละ 50จะเป็นโรคเบาหวานภายใน 22 – 28 ปีภายหลังการตั้งครรภ์และในด้านทารกเองยังเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในอนาคตเพิ่มขึ้นด้วย (1)

สรีรวิทยาของการตั้งครรภ์ที่สัมพันธ์กับการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ขณะตั้งครรภ์รกมีการสร้างฮอร์โมน human placental lactogen (hPL) ก่อให้เกิดภาวะดื้ออินซูลิน (insulin resistance) และเพิ่มการใช้พลังงานจากไขมัน เพื่อสงวนพลังงานจากน้ำตาลนั้นไว้ให้กับทารกในครรภ์ ส่งผลให้ในการตั้งครรภ์ปกตินั้นจะตรวจพบว่ามีภาวะfasting hypoglycemia และภาวะpostprandial hyperglycemia และภาวะhyperinsulinemia  ซึ่งฮอร์โมน human placental lactogen จะเพิ่มปริมาณมากขึ้นเรื่อยๆ ตามอายุครรภ์และเพิ่มสูงในช่วงอายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์และสูงสุดที่ช่วงอายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์(2)

รูปที่ 1 แสดงระดับฮอร์โมน hPL(ที่มา :http://e-safe-anaesthesia.org/sessions/08_01/d/ANAE_Session/377/tab_566.html)

ผลของโรคเบาหวานต่อการตั้งครรภ์

ด้านสตรีตั้งครรภ์

1. ภาวะความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์ (Gestational hypertension) หรือครรภ์เป็นพิษ (Preeclampsia)
2. เพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง (Caesarean delivery)
3. เพิ่มความเสี่ยงการเป็นโรคเบาหวานในอนาคต

ด้านทารกในครรภ์

1. ไม่เพิ่มโอกาสการเกิดทารกพิการในครรภ์ เมื่อเทียบกับสตรีที่เป็นโรคเบาหวานก่อนการตั้งครรภ์
2. .หากควบคุมไม่ให้เกิดภาวะ postprandrial hyperglycemia ได้ จะสามารถลดอัตราการตายของทารกในครรภ์ได้
3. หากระดับ fasting blood glucose > 105 mg/dl จะเพิ่มอัตราตายของทารกในครรภ์ ในช่วง 4 – 8สัปดาห์สุดท้ายก่อนคลอด(2)
4. ภาวะทารกตัวโต (Macrosomia) เป็นภาวะที่พบบ่อยในสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ซึ่งเกิดจากระดับน้ำตาลในเลือดของมารดาที่สูงขึ้น ส่งผลให้เกิดภาวะอินซูลินเกิน (hyperinsulinemia) ทำให้เพิ่มอัตราการเจริญเติบโตของทารกในครรภ์ มีการสะสมของไขมันบริเวณไหล่และท้องของทารกในครรภ์ ซึ่งนำไปสู่ความเสี่ยงของการคลอดติดไหล่ที่สูงขึ้นรวมถึงการบาดเจ็บระหว่างการคลอด
5. ภาวะทารกน้ำตาลในเลือดต่ำภายหลังการคลอด (Neonatal hypoglycemia) โดยพบว่าค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ต่ำกว่า 35 mg/และหากมีการต่ำของระดับน้ำตาลในเลือดของทารกอย่างฉับพลันนั้นเพิ่มโอกาสเนื้อเยื่อสมองถูกทำลาย จนเกิดภาวะ Cerebral palsy ได้(2)

การจำแนกประเภทของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

ในปี 1994American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) : Management of Diabetes Mellitus in Pregnancy ยังมีการอ้างอิงถึงการจำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification (1986 – 1994)ที่มีการจำแนกเป็นประเภท A1 และ A2 ตามระดับของ Fasting blood glucose ซึ่งภายหลังเป็นที่นิยมลดลง และใน ACOG Practice Bulletin ปี 2013ไม่ได้กล่าวถึงการจำแนกโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม White Classification แล้ว (1)

ในปัจจุบันมีการแนะนำให้จำแนกประเภทของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012ดังนี้ (3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 1 : แสดงการจำแนกชนิดของโรคเบาหวานในสตรีตั้งครรภ์ตาม American Diabetes Association (ADA) ปี 2012

 ทั้งนี้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ เป็นไปเพื่อการเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนทางสูติศาสตร์ระหว่างการฝากครรภ์และการดำเนินการคลอด ตลอดจนการติดตามเฝ้าระวังโอกาสการกลายเป็นโรคเบาหวานในอนาคต ทั้งในสตรีที่เคยได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์และทารกในครรภ์นั้นๆด้วย

การคัดกรองและวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในสตรีที่มารับการฝากครรภ์

1. การคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในสตรีทุกรายที่มาฝากครรภ์สามารถทำได้ โดยแนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองที่อายุครรภ์ 24 – 28 สัปดาห์ (universal screening) หรือ
2. การประเมินความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในกลุ่มสตรีที่มาฝากครรภ์ ตั้งแต่ครั้งแรกที่เข้ารับการฝากครรภ์

a. แนวทางของ Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes : Recommended screening Strategy Based on Risk Assessment for Detecting Gestational Diabetes (ตารางที่ 2 )(2)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 2 : แสดงการจำแนกกลุ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ตามแนวทางของ  Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes

b. แนวทางของหน่วยเวชศาสตร์มาดารและทารก คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ (ตารางที่ 3)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 3 แสดงแนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ของคณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

*BMI : Body mass index, FBS : Fasting Blood Sugar, 50 g GCT : 50 g Glucose Challenge Test, 100 g OGTT : 100 g Oral Glucose Tolerance Test

แนวทางการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1.วิธีตรวจแบบ  1ขั้นตอน ( One – step)

1. คัดกรองด้วยการทำ 75 g Oral Glucose Tolerance Test ( 75 g, 2 hours OGTT) ให้การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์เมื่อค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดค่าใดค่าหนึ่งมากกว่าหรือเท่ากับ (fasting value, 92 mg/dL; 1-hour value, 180 mg/dL; and 2-hour value, 153 mg/dL)
2. ในปี 2010International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group (IADPSG) ได้แนะนำการคัดกรองแบบ 1ขั้นตอนนี้ไว้ โดยอ้างอิงจากการศึกษาเรื่อง Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome study data ประกอบกับองค์การอนามัยโลก (WHO) ได้ปรับเปลี่ยนแนวทางการคัดกรองใหม่ในปี 2013ได้อ้างอิงเกณฑ์และแนวทางการคัดกรองจาก IADPSG(4) ซึ่งงานวิจัยต่อมาภายหลังพบว่าการคัดกรองด้วยเกณฑ์การวินิจฉัยนี้ทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่ง ก่อให้เกิดคำถามเกี่ยวกับความคุ้มค่าในการรักษาพยาบาล ต่อมาACOG Practice Bulletin 2013 : Gestational Diabetes (1) แนะนำว่ายังต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไปเนื่องจากยังไม่มีงานวิจัยในรูปแบบของ Randomized clinical trials (RCTs) ออกมารองรับ และล่าสุดจากการศึกษาของ R. Klara Feldman และคณะ(5)ที่ตีพิมพ์ในปี2016กล่าวว่าการตรวจคัดกรองโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ แบบ 1ขั้นตอนตามแนวทางของ IADPSG นั้นไม่ช่วยลดภาวะทารกตัวโต ทั้งยังเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้องอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และไม่ให้การสนับสนุนการคัดกรองในแนวทางนี้อีกด้วย

2.วิธีตรวจแบบ  2 ขั้นตอน ( Two – step screening)

ขั้นตอนที่ 1:50g Glucose Challenge Test (50 g GCT)

เป็นการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยเจาะเลือดหลังรับประทานน้ำตาลกลูโคส 50กรัม ที่ 1ชั่วโมง โดยไม่ต้องงดน้ำและอาหารก่อนการตรวจ หากผิดปกติให้ส่งตรวจเพิ่มเติมขั้นตอนที่ 2

ซึ่งการคัดกรองด้วย 50 g GCT นี้มีเกณฑ์การวัดผลที่หลากหลายตั้งแต่ 130, 135, และ 140 mg/dLซึ่งยังไม่มีข้อมูลจากงานวิจัยในรูปแบบ RCTs ออกมารองรับ แต่มีงานวิจัยรูปแบบ cohort study ที่ที่ให้ข้อมูลว่าการใช้เกณฑ์การวัดผล ที่ 140 mg/dLนั้นสามารถลดผลบวกลวง (False positive) ได้ ทั้งยังสามรถเพิ่มค่า positive predictive value เมื่อใช้เกณฑ์นี้คัดกรองในหลากหลายกลุ่มชาติพันธุ์ ทั้งยังช่วยลดค่าใช้จ่ายในการคัดกรองขั้นตอนที่ 2ด้วย 3 hours OGTT ที่ไม่จำเป็นได้อีกด้วย (1, 6)  โดยสรุปทางด้าน ACOG Practice Bulletin 2013 ได้ให้ข้อแนะนำว่า การเลือกใช้เกณฑ์การวัดผลค่าใดค่าหนึ่งนั้น ให้พิจารณาจากความชุกของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ในพื้นที่นั้นๆเป็นสำคัญ(1)

ขั้นตอนที่ 2 : 100 g, 3 hours Oral Glucose Tolerance Test (100 g 3-h OGTT)

เป็นการตรวจเพิ่มเติมเพื่อการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ในรายที่ 50 g GCT ผิดปกติ โดยแนะนำให้ผู้ป่วยงดน้ำและอาหารมาก่อนอย่างน้อย 8- 14ชั่วโมง แล้วเจาะเลือด Fasting blood sugar (FBS) แล้วจึงให้รับประทานน้ำตาลกลูโคส 100กรัม แล้วจึงเจาะเลือดซ้ำ ที่ 1, 2, และ 3 ชั่วโมงหลังรับประทาน โดยในปัจจุบันมีเกณฑ์วัดผลอยู่ 2เกณฑ์ คือ แนวทางของ Carpenter and Coustan และ แนวทางของ National Diabetes Data Group ดังตารางที่ 4และหากมีค่าผิดปกติตั้งแต่ 2ค่าขึ้นไปให้วินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

 ตารางที่ 4:แสดงเกณฑ์การวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

 ซึ่งจากเกณฑ์การวัดผลค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในพลาสมา ตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นมีค่าต่ำกว่า เกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ National Diabetes Data Group ซึ่งทำให้อุบัติการณ์ของโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์สูงขึ้น และมีบางงานวิจัยรายงานว่า การอ้างอิงเกณฑ์วัดผลตามแนวทางของ Carpenter and Coustan นั้นเพิ่มอุบัติการณ์สูงกว่าค่าเฉลี่ยถึงร้อยละ 50ต่อมาในปี 2009Yvonne W. Chengและคณะ (7)ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบแบบย้อนหลัง เกี่ยวกับผลลัพธ์ของการคัดกรองโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ โดยพิจารณาจากทั้งเกณฑ์ของ Carpenter and Coustan และ National Diabetes Data Group พบว่าสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ตามเกณฑ์ของCarpenter and Coustanแต่ไม่ได้รับการวินิจฉัยตามเกณฑ์ของNational Diabetes Data Group มีความเสี่ยงสูงขึ้นต่อการใช้หัตถการช่วยคลอดทางช่องคลอด ภาวะทารกตัวโต ภาวะคลอดติดไหล่ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ นอกจากนั้นตำรามาตรฐานทางสูติศาสตร์และเวชศาสตร์มารดาและทารกจะอ้างอิงตามแนวทางของ Carpenter and Coustan เป็นส่วนมาก(2, 8)แต่ทาง ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำว่าในโรงพยาบาลหนึ่งๆควรเลือกอ้างอิงเกณฑ์การวัดผลเพียงแนวทางเดียว โดยเลือกให้เหมาะสมกับ ความชุกของโรคเบาหวาน และกลุ่มประชากรในเขตพื้นที่ด้วย(1)

 การเฝ้าระวังภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

สตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์ทุกราย ควรให้การรักษาด้วยการควบคุมอาหารทุกราย และมีการติดตามเจาะเลือดวัดค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด ซึ่งเป็นตัวแปรสำคัญที่ก่อให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากโรคเบาหวานในขณะตั้งครรภ์

โดยหลักเกณฑ์ในการควบคุมระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดนั้นในการประชุม Fifth International Workshop-Conference on Gestational Diabetes in 2007แนะนำให้ (1, 2, 8)

•  ค่า Fasting blood glucose น้อยกว่า 95 mg/dL
• ค่า 1 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 140 mg/dL
• ค่า2 hour postprandial blood glucose น้อยกว่า 120 mg/dL

โดยพบว่าค่า postprandial blood glucose ที่ควบคุมไม่ได้ตามเป้าหมาย ส่งผลให้เกิดภาวะแทรกซ้อนต่อสตรีตั้งครรภ์และทารกในครรภ์สูงขึ้นโดยมีรายงานว่าหากค่า 2 hour postprandial blood glucose มากกว่า 160 mg/dLเพิ่มอัตราการเกิดภาวะทารกตัวโต สูงขึ้นร้อยละ 35และมักเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ 29 – 32 สัปดาห์แต่อย่างไรก็ตามในรายที่สามารถควบคุมค่าระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดได้ตามเป้าหมาย ก็ยังมีโอกาสการเกิดภาวะทารกตัวโตได้เช่นกัน(8)

นอกจากนี้ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีค่าเฉลี่ยระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือดสูงกว่า 110 mg/dLนั้นส่งผลให้ค่าระดับ phosphatidylglycerolในน้ำคร่ำ ตรวจพบได้ล่าช้ากว่าอายุครรภ์ปกติที่ควรตรวจพบออกไป 1.5สัปดาห์ ส่งผลให้การพัฒนาของปอดทารกในครรภ์ล่าช้านานไปถึงอายุครรภ์ 39สัปดาห์ ซึ่งในรายที่ทารกคลอดก่อน อายุครรภ์ 39สัปดาห์มีความเสี่ยงของภาวะ Respiratory distress syndrome (RDS ) ได้มากกว่าสตรีที่ไม่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ (8)

รูปที่ 2 แสดงภาวะ Delay in fetal pulmonary phosphatidylglycerol ที่ได้จาการเจาะตรวจน้ำคร่ำ  ซึ่งระดับ phosphatidylglycerolเป็นค่าที่บ่งบอกการพัฒนาของปอดของทารกในครรภ์ เทียบกับอายุครรภ์ ใน 3กลุ่มตัวอย่าง(8, 9)

  แนวทางการดูแลรักษาสตรีที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์

1. การควบคุมอาหาร (Diet control)

ในสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ ควรได้รับการดูแลด้วยการควบคุมอาหารทุกราย หากมีโอกาสผู้ป่วยควรได้รับการแนะนำการควบคุมอาหารจากนักโภชนาการ โดยคำนวณจากค่าส่วนสูง น้ำหนัก และดัชนีมวลกาย (Body Mass Index,BMI) ก่อนการตั้งครรภ์

หลักการการควบคุมอาหาร อ้างอิงตามพยาธิกำเนิดที่ว่า ร่างกายจะหลั่งฮอร์โมนอินซูลินได้ไม่เพียงพอภายหลังการรับประทานอาหาร ดังนั้นควรปฏิบัติดังนี้(8)

• หลีกเลี่ยงอาหารมื้อใหญ่ มื้อเดี่ยวโดยควรแบ่งเป็น 3มื้อหลัก สลับมื้ออาหารว่าง 3มื้อ
• หลีกเลี่ยงการรับประทานอาหารจำพวกSimple carbohydrateเนื่องจากร่างกายจะดูดซึมระดับน้ำตาลได้เร็วทำให้ ค่าระดับ postprandial blood glocseสูงขึ้นอย่างรวดเร็ว
• รับประทานอาหารที่ให้พลังงานจากกลุ่มโปรตีน ไขมัน หรือComplex carbohydrate โดย แบ่งสัดส่วนอาหารเป็น คาร์โบไฮเดรต : โปรตีน : ไขมัน เท่ากับ 40 : 20 : 40 (2)
• American Diabetes Association แนะนำการคำนวณพลังงานที่ควรได้รับจาก ดัชนีมวลกาย (BMI) ก่อนการตั้งครรภ์(3)
  • น้ำหนักปกติ         BMI    20-25 kg/m²      30 kcal/kg
  • น้ำหนักเกิน          BMI > 24-34 kg/m²      25 kcal/kg
  • ภาวะอ้วน             BMI > 34 kg/m²           20 kcal/kg

– แนะนำให้รับประทานอาหารว่างมื้อก่อนนอน ซึ่งควรมีส่วนประกอบของ Complex carbohydrate อย่างน้อย 25มิลลิกรัมเพื่อหลีกเลี่ยงภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำขณะนอนหลับ (Nocturnal hypoglycemia) โดยเฉพาะในรายที่ได้รับการรักษาด้วยอินซูลิน

 2. การควบคุมการเพิ่มของน้ำหนัก ( Weight gain)

ในปี 2009 องค์กร Institute of Medicine (IOM) ได้ปรับปรุงเป้าหมายช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายจากงานวิจัยของ Cheng และคณะ(10)โดยพบว่าหากน้ำหนักเพิ่มขึ้นมากกว่าค่าแนะนำของ IOM เพิ่มความเสี่ยงภาวะทารกตัวโตและเพิ่มอัตราการคลอดทางหน้าท้อง อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

ตารางที่ 5 แสดงช่วงน้ำหนักที่แนะนำให้เพิ่มขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ ตามค่าดัชนีมวลกายก่อนการตั้งครรภ์ (11)

3. การให้การรักษาด้วยยาเพื่อควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด

ตามปกติทารกในครรภ์จะมีอัตราความเร็วในการเจริญเติบโต (growth velocity) และการสะสม

ไขมันสูงที่ชุดในช่วงอายุครรภ์ 28 – 34 สัปดาห์ ซึ่งหากสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ และได้รับการรักษาด้วยการควบคุมอาหาร แต่ตรวจวัดค่าระดับน้ำตาลในเลือดยังไม่เป็นตามเป้าหมาย ดังที่กล่าวข้างต้นมาแล้ว แพทย์ไม่ควรพิจารณาล่าช้าในเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินหรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือด จากงานวิจัยของ  McFarland และคณะ(12)พบว่าร้อยละ 50 ของผู้ป่วยที่ได้รับการควบคุมอาหาร จะสามารถควบคุมระดับตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย ภายใน 2สัปดาห์แรก และติดตามต่อไปครบสัปดาห์ที่ 4จะพบเพียงร้อยละ 10ของผู้ป่วยที่ควบคุมอาหารจนสามารถควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย

พิจารณาเริ่มการรักษาด้วยฮอร์โมนอินซูลินเป็นอันดับแรก เนื่องจากอินซูลินไม่ถ่ายทอดผ่านรกไปสู่ทารกในครรภ์ โดยทั่วไปเริ่มให้ Short acting insulin ที่ 0.7 – 1.0 units/kg/day โดยแบ่งมื้อให้ฉีดก่อนอาหารเช้า และเย็น ในบางรายอาจพิจารณาให้ Intermediate acting insulin ร่วมด้วยเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการควบคุมระดับ Fasting blood glucose โดยแนะนำให้ฉีดช่วงเวลา 22.00 – 23.00 น.(1, 2)นอกจากนั้นชนิดของอินซูลินยังมีผลต่อการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือด พบว่า Insulin aspartและ Insulin lisproระยะเวลาในการเริ่มออกฤทธิ์เร็วกว่า regular insulin  ในทางทฤษฎีเชื่อว่าสามารถควบคุมระดับ Postprandial blood glucose ได้ดีกว่า (2)

ส่วนการให้การรักษาด้วยยาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน มีรายงานการศึกษาวิจัยทั้งในรูปแบบของ RCTs และ systematic review พบว่าประสิทธิภาพในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดให้ได้ตามเป้าหมายเทียบเท่าการฉีดอินซูนลิน และไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ถึงการเพิ่มขึ้นของภาวะแทรกซ้อนต่อมารดาและทารกในครรภ์ แต่รายงานวิจัยของ Moore และคณะ(2)พบว่า การรับประทานยาลดระดับน้ำตาลในเลือดเพียงอย่างเดียว ไม่สามารถควบคุมคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย และจำเป็นต้องเพิ่มการฉีดอินซูลินร่วมด้วย

โดยมียาลดระดับน้ำตาลในเลือดชนิดรับประทาน2กลุ่มที่มีการศึกษาวิจัย และนิยมใช้ในการรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่เป็นโรคเบาหวานขณะตั้งครรภ์ แม้ว่าองค์กรFood and Drug Administration (FDA) ของสหรัฐอเมริกายังไม่ได้รับรองการใช้ยานี้  คือ

• Metforminแนะนำให้เริ่มที่ 500 mg ทุก 12ชั่วโมง และสามารถปรับเพิ่มได้สูงสุด 2500 mg ต่อวัน (8)
• Glyburideแนะนำให้เริ่มที่ 5 mg รับประทานก่อนอาหาร 30 – 60 นาที โดยให้รับประทานสูงสุดไม่เกิน 20 mg ต่อวัน และไม่ควรให้เกินกว่า 7.5 mg ต่อมื้อเพราะอาจทำให้เกิดภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำได้(8)

แนวทางการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์และประเมินช่วงเวลาการคลอดและช่องทางการคลอด

1.การติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ (Fetal surveillance)

• เป้าหมายเพื่อป้องกันภาวะทารกตายปริกำเนิด ภาวะทารกขาดออกซิเจนขณะคลอด รวมถึงการประเมินโอกาสการคลอดทางช่องคลอดได้อย่างปลอดภัย ในช่วงไตรมาสที่ 3
• แนะนำให้เริ่มติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ดังนี้(8)
• อายุครรภ์ 28 สัปดาห์ให้เริ่มนัดลูกดิ้น (Fetal movement count) และตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงตามข้อบ่งชี้
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดไม่ได้ตามเป้าหมายควรได้รับการติดตามสุขภาพทารกในครรภ์ด้วยการตรวจ Non stress test (NST) 1 – 2 ครั้งต่อสัปดาห์ตั้งแต่อายุครรภ์ 28สัปดาห์ หรือพิจารณาเป็นการตรวจ Contraction stress test (CST) หรือ Biophysical profile เป็นรายๆไป
• ในรายที่ควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดได้ตามเป้าหมาย พิจารณาตรวจ NST 1- 2 ครั้งต่อสัปดาห์ โดยเริ่มที่อายุครรภ์ 34 – 36 สัปดาห์

2.การประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ ก่อนคลอด

ตาม ACOG Practice Bulletin 2013 แนะนำให้ทำคลอดทางหน้าท้อง หากตรวจประเมินน้ำหนักทารกในครรภ์ด้วยคลื่นความถี่สูงแล้ว พบว่าน้ำหนักมากกว่า 4,500กรัม เพื่อลดความเสี่ยงการคลอดติดไหล่ การบาดเจ็บของเส้นประสาท brachial plexus (1)

แนวทางการดูแลรักษาหลังคลอด

1. ด้านสตรีตั้งครรภ์

• งดการให้ยาฉีดอินซูลิน หรือยาลดระดับน้ำตาลในเลือดหลังคลอด แนะนำให้เจาะตรวจติดตามระดับน้ำตาลในเลือดเป็นระยะ ในช่วง 1 – 3 วันแรกหลังคลอด
• ตรวจคัดกรองโรคเบาหวานด้วยการตรวจ 75 g OGTT ภายหลังการคลอด 6 – 12 สัปดาห์
• การแปลผล ตาม American Diabetes Association 2013 ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

•  หากผลการคัดกรองปกติ ให้เฝ้าระวังการเกิดโรคเบาหวานในอนาคต ด้วยการตรวจติดตาม ตามแนวทางของ Fifth International Workshop-Conference ดังนี้

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

2. ด้านทารกแรกเกิด

ควรได้รับการติดตามระดับน้ำตาลกลูโคสในเลือด เนื่องจากมีความเสี่ยงต่อภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำนำไปสู่อาการชัก ภาวะสมองถูกทำลาย และเสียชีวิตได้

เอกสารอ้างอิง

1. Obstetricians ACo, Gynecologists. ACOG practice bulletin no. 137: gestational diabetes. Obstet Gynecol. 2013;122:406-16.
2. Cunningham FG. Williams Obstetrics 24th edition McGraw-Hill Education. Diabetes Mellitus: Medical; 2014.
3. Association AD. Executive summary: Standards of medical care in diabetes–2012. Diabetes care. 2012;35:S4.
4. Organization WH. Diagnostic criteria and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy. 2013.
5. Feldman RK, Tieu RS, Yasumura L. Gestational diabetes screening: the international association of the diabetes and pregnancy study groups compared with Carpenter-Coustan screening. Obstetrics & Gynecology. 2016;127(1):10-7.
6. Esakoff TF, Cheng YW, Caughey AB. Screening for gestational diabetes: different cut-offs for different ethnicities? American journal of obstetrics and gynecology. 2005;193(3):1040-4.
7. Cheng YW, Block-Kurbisch I, Caughey AB. Carpenter-Coustan criteria compared with the national diabetes data group thresholds for gestational diabetes mellitus. Obstetrics & Gynecology. 2009;114(2, Part 1):326-32.
8. Creasy RK, Resnik R, Iams JD, Lockwood CJ, Greene MF, Moore TR. Creasy and Resnik’s maternal-fetal medicine: principles and practice: Elsevier Health Sciences; 2013.
9. Moore TR. A comparison of amniotic fluid fetal pulmonary phospholipids in normal and diabetic pregnancy. American journal of obstetrics and gynecology. 2002;186(4):641-50.
10. Cheng YW, Chung JH, Kurbisch-Block I, Inturrisi M, Shafer S, Caughey AB. Gestational weight gain and gestational diabetes mellitus: perinatal outcomes. Obstetrics & Gynecology. 2008;112(5):1015-22.
11. Pregnancy WGD. Reexamining the Guidelines. Institute of Medicine (US) and National Research Council (US) Committee to Reexamine IOM Pregnancy Weight Guidelines; Rasmussen KM, Yaktine AL, eds. Rasmussen KM, Yaktine AL. 2009.
12. McFarland MB, Langer O, Conway DL, Berkus MD. Dietary therapy for gestational diabetes: how long is long enough? Obstetrics & Gynecology. 1999;93(6):978-82. 

Intrauterine devices: ห่วงอนามัย

น.พ. ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อ. พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

ห่วงอนามัย (intrauterine device) เป็นการคุมกำเนิดที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพดีวิธีหนึ่ง เป็นหนึ่งในสามวิธีของการคุมกำเนิดที่ใช้ความร่วมมือจากผู้ใช้น้อยที่สุด ได้แก่ ยาฝังคุมกำเนิด การผ่าตัดทำหมัน และการใช้ห่วงอนามัย ซึ่งในปัจจุบันมีรูปลักษณ์และวัสดุภัณฑ์ที่ใช้ทำห่วงอนามัยหลากหลาย เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด ซึ่งข้อดีของห่วงอนามัย ได้แก่ มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดสูง สามารถคุมกำเนิดได้นานหลายปี และเมื่อหยุดใช้ความสามารถในการกลับมีบุตรนั้นสามารถกลับคืนมาได้รวดเร็ว(1)

ความนิยมของการใช้ห่วงอนามัยคิดเป็นร้อยละ 23 ของประชาการหญิงทั่วโลก โดยในประเทศสหรัฐอเมริกามีแนวโน้มของความนิยมการใช้ห่วงอนามัยมากขึ้น สังเกตได้จาก ในปี ค.ศ. 2002 มีผู้ใช้ร้อยละ 2 ของประชากรหญิงที่คุมกำเนิด ซึ่งเพิ่มสูงขึ้นเป็นร้อยละ 7.7 ในปี ค.ศ.2009 แต่ในทวีปเอเชีย มีผู้ใช้ถึงร้อยละ 27 และทวีปยุโรปร้อยละ 17 สาเหตุที่ทำให้การใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดนั้นไม่เป็นที่นิยมมากนัก เนื่องจากในอดีตมีการเผยแพร่ว่าการใช้ห่วงอนามัย เพิ่มความเสี่ยงให้เกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูก การติดเชื้อในโพรงมดลูก และภาวะมีบุตรยาก และจากข้อมูลปี ค.ศ. 2008 พบว่ามีผู้ใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดราว 150ล้านคนทั่วโลก โดยที่ 100ล้านคนเป็นผู้ใช้จากประเทศจีน(2)

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมกำเนิด

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมเนิดนั้น คาดว่าเกิดจากกลไกการอักเสบจากวัสดุแปลกปลอม กล่าวคือ การทำงานของห่วงอนามัยนั้นไม่ใช่การป้องกันการฝังตัวของตัวอ่อนเท่านั้น หากแต่เกิดจากการที่มีวัสดุแปลกปลอมในโพรงมดลูก ทำให้เกิดการกระตุ้นกระบวนการอักเสบภายในร่างกาย ซึ่งกระบวนการนี้เองเป็นพิษต่อตัวอสุจิไข่ และขัดขวางการฝังตัวของตัวอ่อน นอกจากนั้นยังมีกลไกอื่นๆ เช่น ในห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUD)มีการปล่อยอนุมูลทองแดงอิสระ และเกลือของทองแดง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดกระบวนการอักเสบต่อเซลล์ภายในโพรงมดลูก (cytotoxic inflammatory reaction) โดยกระตุ้นการสร้างสาร prostaglandin ซึ่งเป็นพิษต่อตัวอสุจิ และไข่ นอกจากนั้นยังขัดขวางการเคลื่อนตัวของอสุจิ ปฏิกิริยา acrosomal reaction และในกรณีที่เป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUD) จะเพิ่มกลไกการหนาตัวของมูกบริเวณปากมดลูกเพื่อป้องกันการเคลื่อนตัวของอสุจิ และยังทำให้ผนังเยื่อบุโพรงมดลูกบางตัวลงไม่พร้อมสำหรับการฝังตัวอ่อน และยังเพิ่มการแสดง glycoderlin A ที่ต่อมบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งยับยั้งการจับตัวของอสุจิที่ผนังของไข่อีกด้วย นอกจากนั้นฮอร์โมนโปรเจสตรินเองยังส่งผลต่อการยับยั้งการตกไข่ ประมาณร้อยละ 25(1)

ชนิดของห่วงอนามัย แบ่งได้ 4ประเภทใหญ่ (1) ดังนี้

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs)
2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสตริน (progestin-releasing IUDs)
3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs)
4. ห่วงอนามัยชนิดไม่โครง (frameless IUD)

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs) ซึ่งชนิดที่มีจำหน่ายในท้องตลาดคือรุ่น TCu380A (Paragard®) ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปตัว T ซึ่งมีขดลวดทองแดงขนาดเล็กพันบริเวณแกนตั้งและแกนนอนทั้งสองข้างของห่วงอนามัย คิดเป็นพื้นที่ผิว 380 ตารางเมตร และบริเวณปลายแกนตั้งมีปุ่มกลมขนาด 3มิลลิเมตร เพื่อป้องกันห่วงอนามัยหลุดออกจากปากมดลูก และมีไหมสีขาวชนิด monofilament ผูกต่อยาวมาจากปลายปุ่มกลมนั้น นอกจากนั้นห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบด้วยสารแบเรียมซัลเฟต ซึ่งสามารถตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์นอกจากนี้ยังมีรุ่น MultiloadCu375 ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปก้างปลา มีขดลวดทองแดงพันในแกนตั้ง คิดเป็นพื้นที่ผิว 375ตารางเมตร

Picture from : http://www.safeandeffective.org/pages/copper-t-iud

จากการศึกษาพบว่าระดับสารทองแดงในเลือดมีค่าสูงกว่าปกติเล็กน้อยในผู้ใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้ แต่ค่าสารทองแดงที่สูงดังกล่าวไม่ส่งผลให้เกิดอาการผิดปกติทางคลินิก (3)

ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงมีประสิทธิภาพได้นาน 5-10ปี (รุ่น MultiloadCu375 อายุการใช้งาน 5ปี, และรุ่น TCu380 อายุการใช้งาน 10ปี)

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ หากผู้ใช้มีการตรวจสอบว่าสายของห่วงอนามัยยังอยู่ภายในช่องคลอดดีนั้น พบว่าโอกาสการตั้งครรภ์ภายในหนึ่งปีแรกของการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ เท่ากับร้อยละ 0.6 หลังจากนั้นโอกาสการตั้งครรภ์ภายหลังปีที่ 7 ของการใช้ เท่ากับร้อยละ 1.4-1.6และภายหลังการใช้ปีที่ 8และ 12เท่ากับร้อยละ 2.2และประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดจะลดลงหากปริมาณพื้นที่ผิวของสารทองแดงน้อยกว่า 380 ตารางเมตร(1, 4)

2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUDs) ซึ่งปัจจุบันใช้สารโปรเจสติน ชนิด levonorgestrelซึ่งมี 2ขนาด คือ

Picture from: https://www.arhp.org/Publications-and-Resources/Patient-Resources/Fact-Sheets/AAHormonalIUD

a. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg 20) (Mirena®) ประกอบด้วยสาร Levonorgestrel52มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrelในอัตรา 20ไมโครกรัมต่อวัน หลังจากใช้งานไปประมาณ 5 ปี ระดับสาร Levonorgestrelที่หลั่งออกมาจะลดปริมาณลงเหลือ 10-14 ไมโครกรัมต่อวัน และห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์ผสมอยู่

คุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดนี้พบว่าที่บริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกมีความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelสูงกว่าการใช้ยาฝังคุมกำเนิดที่หลั่งสาร Levonorgestrelถึง 1000 เท่า และภายหลังการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelในกระแสเลือดจะสูงขึ้นที่ระดับ 100-200 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ในช่วงสัปดาห์แรก และหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลง (5, 6)ซึ่งแตกต่างจากการใช้ยาฝังคุมกำเนิดและยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดรับประทาน ซึ่งระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelจะสูงขึ้นไปที่ 350และ 1500-2000 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ตามลำดับ ซึ่งอาจส่งผลข้างเคียงต่อผู้ใช้บางราย

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ โอกาสการตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.1-0.2และภายหลังการใช้ที่ 5 ปี เท่ากับร้อยละ 0.5-1.1ซึ่งหวงอนามัยชนิด LNg20 มีอายุการใช้งานที่ 5ปี แต่ไม่เกิน 7ปี(1, 4)

b. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg14) (Skyla®) ประกอบด้วยสารLevonorgestrel13.5มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrel ในอัตรา 14ไมโครกัรมต่อวันหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลงไปที่ 5 ไมโครกรัมต่อวันภายใน 3ปี ซึ่งข้อได้เปรียบของห่วงอนามัยชนิดนี้คือเรื่องขนาดที่เล็กกว่าชนิด LNg 20 โดยขนาดของเครื่องมือที่ใช้ใส่ห่วงอนามัยเส้นผ่าศุนย์กลางต่างกันคือ 3.8มิลลิเมตรกับ 4.75มิลลิเมตร ซึ่งเหมาะสมสำหรับผู้ใช้ที่มีขนาดของโพรงมดลูกค่อนข้างเล้ก หรือปากมดลูกตีบ นอกจากนี้ที่ตัวห่วงอนามัยมีวงแหวนเงินฝังอยู่สามารถตรวจพบได้ทั้งจากการอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิด LNg 14 คือโอกาสตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.41 และภายใน 3 ปีเท่ากับร้อยละ 0.9 โดยอายุการใช้งานอยู่ที่ 3 ปี (1)และสามารถพบเลือดออกกระปริบกระปรอยได้ในระยะ 6 เดือนแรกหลังใส่ห่วงอนามัย ทั้งนี้มีการศึกษารายงานเบื้องต้นว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 และ LNg20 นั้นสามารถลดปริมาณประจำเดือน และลดการเกิดเลือดออกกระปริบกระปรอยได้เมื่อใช้ต่อไป แต่มีรายงานว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 มีโอกาสทำให้เกิดภาวะขาดประจำเดือนได้น้อยกว่าชนิด LNg20 คิดเป็นร้อยละ 13และ 24 ตามลำดับ(1)

3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs) ซึ่งผลิตจากพลาสติก หรือแสตนเลส มีการฉาบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารถตรวจพบห่วงอนามัยได้จากการเอ็กซเรย์ และโดยทั่วไปมักมีสายของห่วงอนามัยประกอบอยู่ด้วย แต่ก็มีห่วงอนามัยบางรุ่นที่ไม่มีสายของห่วงอนามัยซึ่งมักเป็นที่นิยมในประเทศจีน ซึ่งข้อดีของการใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้คือไม่จำเป็นต้องเปลี่ยนห่วงอนามัย(1)

Picture from : http://www.teara.govt.nz/en/object/26988/iuds

4. ห่วงอนามัยชนิดไม่มีโครง (frameless IUD) (Gynefix® or Fibroplant®) เป็นห่วงอนามัยที่ไม่มีโครงพลาสติกตรงกลางที่สำหรับใช้ขดลวดทองแดงพัน ซึ่งมีจำหน่ายทั่วโลก ยกเว้นประเทศสหรัฐอเมริกา เช่น Gynefixทำจากแท่งทองแดงทรงกระบอกร้อยอยู่ในเส้นไหม polypropylene หรือ Fibroplantหลอดหลั่งสาร Levonorgestrel 14-20 ไมโครกรัมต่อวัน ซึ่งในอดีตก่อนปี ค.ศ.1996 พบว่าโอกาสการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิดนี้สูงมาก ซึ่งภายหลังได้ปรับปรุงให้ห่วงอนามัยชนิดนี้มีตะขอเกี่ยวยึดไว้กับชั้นกล่ามเนื้อมดลูกได้ ข้อดีของห่วงอนามัยชนิดนี้คือมีขนาดเล็ก มีประสิทธิภาพเทียบเท่า และผู้ใช้สามารถทนต่อผลข้างเคียงได้ดีกว่า แต่ข้อเสียคือแพทย์ผู้ใส่ห่วงอนามัยให้นั้นจำเป็นต้องมีทักษะและได้รับการฝึกฝนเทคนิควิธีการใส่มาพอสมควร (1)

Picture from: http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=3645905_ijwh-5-215Fig6&req=4

การเลือกใช้ห่วงอนามัย

คุณสมบัติของผู้ที่จะใช้ห่วงอนามัย(1, 4)

1. มีความต้องการจะคุมกำเนิดด้วยวิธีที่มีประสิทธิภาพสูง
2. ผู้ใช้จำเป็นต้องมีความเสี่ยงต่ำในการติดต่อโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
3. มีความต้องการจะคุมกำเนิดระยะยาวอย่างน้อย 1ปีขึ้นไป
4. มีความต้องการที่จะสามารถกลับมาตั้งครรภ์ได้หากหยุดใช้ห่วงอนามัย
5. มีความจำเป็นที่จะต้องหลีกเลี่ยงวิธีการคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน
6. มีความจำเป็นอื่นๆ ที่ต้องใช้ห่วงอนามัยในการบำบัดรักษา โดยมิได้หวังผลเพื่อการคุมกำเนิด
7. มีความจำเป็นเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงเพื่อการคุมกำเนิดแบบฉุกเฉิน

ข้อห้ามในการเลือกใช้ห่วงอนามัย (1)

1. โพรงมดลูกผิดรูปอย่างรุนแรง (Severe uterine distortion) ซึ่งมักเกิดจากความผิดปกติด้านโครงสร้างของโพรงมดลูก เช่น Bicornuate uterus, ปากมดลูกตีบ (cervical stenosis), ก้อนเนื้อของกล้ามเนื้อมดลูกที่ทำให้โพรงมดลูกผิดรูป ซึ่งปัจจัยเหล่านี้เพิ่มความยากในการใส่ห่วงอนามัย และเพิ่มโอกาสห่วงอนามัยหลุดได้ง่าย ซึ่งทางบริษัทผู้ผลิตแนะนำขนาดความลึกของโพรงมดลูกที่เหมาะสมคือ 6-9 เซนติเมตร
2.  มีการติดเชื้อในอวัยวะในอุ้งเชิงกรานอยู่ (Active pelvic infection) เช่น ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (pelvic inflammatory disease), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ (endometritis), ปากมดลูกอักเสบเป็นหนอง (mucopurulent cervicitis), หรือวัณโรคในอุ้งเชิงกราน (pelvic tuberculosis) หากมีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานดังกล่าวควรรักษาให้หายสนิทอย่างน้อย 3เดือน จึงพิจารณาให้ใส่ห่วงอนามัย ซึ่งแนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelมากกว่าชนิดหุ้มทองแดง
3.  ทราบหรือสงสัยว่าตั้งครรภ์ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยเพิ่มโอกาสแท้ง และแท้งติดเชื้อ
4. Wilson’s disease หรือมีภาวะแพ้ทองแดง ในกรณีเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง
5. เลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด เนื่องจากภายหลังการใส่ห่วงอนามัยอาจมีเลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอดได้ ดังนั้นในรายที่มีปัญหาเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด ควรได้รับการตรวจวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาให้แน่ชัดก่อน
6. อื่นๆ เช่น โรคมะเร็งเต้านมที่ยังได้รับการบำบัดรักษาอยู่ ไม่แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelแม้ว่าในปัจจุบันยังไม่มีรายงานการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelก็ตาม แต่อย่างไรก็ตามระดับสาร Levonorgestrelในกระแสเลือด ของที่ผู้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นต่ำกว่าวิธีการคุมกำเนิดด้วยฮอร์โมนอื่นๆ มาก จึงอาจนำมาใช้ในกรณีที่จำเป็นได้หรือมีประวัติปวดท้องประจำเดือน หรือประจำเดือนมามากมาก่อน ไม่ควรเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง

ปัจจัยในการพิจารณาเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงหรือชนิดหลั่งสาร levonorgestrel

1. ประวัติของรอบเดือน ความสม่ำเสมอ ปริมาณประจำเดือน และอาการปวดท้องประจำเดือน
2. โรคประจำตัว
3. ความต้องการของผู้ใช้ในเรื่องต้องการลดปริมาณประจำเดือน หรือบรรเทาอาการปวดท้องประจำเดือน
4. ความรับรู้หรือความรู้สึกของผู้ใช้ห่วงอนามัย หากหลังการใส่ห่วงอนามัยแล้วมีภาวะขาดประจำเดือน หรือเลือดออกกระปริบกระปรอย

ปัญหาและผลข้างเคียงจากการใช้ห่วงอนามัย(7)

1. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย (Expulsion)

1. โอกาสในการเลื่อนหลุดสูงสุดในช่วงปีแรกหลังการใส่ และโอกาสลดลงหลังจากนั้น โดยโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิด TCU380 เท่ากับร้อยละ 3 – 10 ชนิด LNg20 เท่ากับร้อยละ 3 – 6 และชนิด LNG14 เท่ากับร้อยละ 3.2 (4, 7)
2. ปัจจัยเสี่ยงที่เพิ่มโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย คือ มีประวัติเคยมีห่วงอนามัยเลื่อนหลุดมาก่อน ประจำเดือนมามาก ปวดท้องประจำเดือนรุนแรง หรือใส่ห่วงอนามัยทันทีภายหลังการแท้งในไตรมาสที่สอง หรือภายหลังการคลอด
3. ผู้ป่วยมักมีอาการ ปวดบีบท้องน้อย (cramping) ตกขาวผิดปกติ มีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน หรือภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ มีอาการเจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) ทั้งฝ่ายชายและฝ่ายหญิง ผู้ใช้คลำได้สายของห่วงอนามัยยาวขึ้นหรือคลำไม่ได้
4. การรักษาให้ตรวจภายในดูว่ามีสายหรือห่วงอนามัยอยู่บริเวณปากมดลูกหรือในช่องคลอด หรือไม่ หากมีให้นำออกและงดนำกลับมาใช้ซ้ำ หากไม่พบแนะนำให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ หรือเอ็กซเรย์อุ้งเชิงกราน เพื่อค้นหาและยืนยันว่ามีหรือไม่มีห่วงอนามัยอยู่ภายในโพรงมดลูก

2. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยซ้ำซ้อน (recurrent expulsion)

1. หากพบว่าผู้ใช้ห่วงอนามัยมีปัญหาเรื่องการหลุดซ้ำซ้อน ควรสืบหาสาหตุว่าเกิดจากเทคนิคการใส่ หรือความผิดปกติที่โพรงมดลูก เช่น severe flexion โพรงมดลูกรูปร่างผิดปกติ หรือปากมดลูกด้านในเปิดกว้างออก (patulous internal os) (8)
2. หากผู้ใช้ต้องการใส่ห่วงอนามัยซ้ำ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัย ร่วมกับอัลตราซาวน์นำ ว่าใส่ห่วงอนามัยในตำแหน่งของยอดของโพรงมดลูก (uterine fundus)ได้เหมาะสม

3. ตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่เหมาะสม (malposition)

1. ตำแหน่งของห่วงอนามัยที่เหมาะสมคือ บริเวณยอดโพรงมดลูก (uterine fundus) ซึ่งพบว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยที่ไม่เหมาะสม (malposition) พบได้ประมาณร้อยละ 10ของผู้ใช้ ซึ่งไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออกทุกครั้งไป
2. ผู้ป่วยมักมีอาการปวดบีบท้องน้อย ซึ่งไม่เคยมีอาการมาก่อน ประจำเดือนมามากผิดปกติ เลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน
3. การรักษาขึ้นกับอาการและตำแหน่งของห่วงอนามัย หากผู้ป่วยมีอาการผิดปกติดังกล่าวแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการ แนะนำให้ตรวจด้วยอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์เพื่อดูตำแหน่งของห่วงอนามัย หากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งส่วนล่างของโพรงมดลูก (lower uterine segment) หรือใกล้กับตำแหน่งยอดของโพรงมดลูก ไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออก และโอกาสการเกิดห่วงเลื่อนหลุดนั้นน้อย แต่หากห่วงอนามัยนั้นอยู่ต่ำกว่าตำแหน่งของ internal osแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก(7)

4. ไม่พบสายของห่วงอนามัย(strings not visible) (4, 7)

1. เหตุการณ์ที่น่าจะเกิดขึ้นเมื่อตรวจภายใน แล้วไม่พบสายของห่วงอนามัย เรียงลำดับจากมากไปน้อยดังนี้
   1. ห่วงอนามัยยังอยู่ในโพรงมดลูก แต่สายของห่วงอนามัยบิดม้วนเข้าไปอยู่ภายในปากมดลูก หรือสายของห่วงอนามัยขาดหายไป
   2. ห่วงอนามัยหลุด
   3. ห่วงอนามัยหลุดทะลุเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หรือภายในช่องท้อง
2. การรักษา หากพบเหตุการณ์เช่นนี้ แนะนำให้ทดสอบการตั้งครรภ์ก่อน
   1. หากไม่ตั้งครรภ์ แนะนำให้ใช้ cytobrushใส่เข้าไปในปากมดลูก เพื่อตรวจสอบว่ามีสายของห่วงอยามัยขดอยู่ภายในปากมดลูกหรือไม่
   2. หากไม่พบสายของห่วงอนามัยในปากมดลูก แนะนำให้ทำอัลตราซาวน์ เพื่อยืนยันว่ามีห่วงอนามัยในโพรงมดลูกหรือไม่
   3. แต่หากไม่พบจากการอัลตราซาวน์ แนะนำให้เอ็กซเรย์ช่องท้องและอุ้งเชิงกราน ท่า Anteroposterior (AP) และท่า lateral upright หากไม่พบว่าห่วงอนามัยอยู่ภายนอกโพรงมดลูก แสดงว่าห่วงอนามัยหลุดไปแล้ว และสามารถใส่ห่วงอนามัยอันใหม่ได้ทันที หากผู้ใช้ต้องการ

5. ห่วงอนามัยแตกหัก (broken IUD) ยังไม่มีข้อมูลแน่ชัด หากไม่ได้นำชิ้นส่วนของห่วงอนามัยที่แตกหักออก แต่มีโอกาสเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อ ภาวะมีบุตรยาก ปวดท้องน้อยเรื้อรัง ตกขาวผิดปกติ และหากไม่ทราบตำแหน่งที่แน่ชัดของห่วงอนามัยที่แตกหัก ให้ทำอัลตราซาวน์ เอ็กซเรย์ หรือ ส่องกล้องภายในโพรงมดลูก (Hysteroscope) เพื่อทราบตำแหน่งของชิ้นส่วนห่วงอนามัยที่แตกหัก และสามารถใช้เครื่องดูดสูญญากาศ (manual vacuum extraction), alligator หรือ Bozeman uterine packing forceps, hysteroscopeหรือ curettage ก็ได้ (7)

6. มดลูกทะลุ (Perforation) (4, 7)

1. โอกาสเกิดเหตุการณ์นี้ ระหว่างการใส่ห่วงอนามัย อยู่ที่ 1 : 1000 ราย
2. ซึ่งปัจจัยเสี่ยงมาจากเทคนิคการใส่, retroverted uterus, อยู่ในช่วงให้นมบุตร หรือมีจุดเปราะบางที่ผนังกล้ามเนื้อมดลูก
3. มักไม่มีอาการทันทีหลังใส่ห่วงอนามัยเสร็จสิ้น ผู้ป่วยมักกลับมาพบแพทย์ด้วยเรื่องปวดท้อง เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด สายของห่วงอนามัยสั้นลง
4. การวินิจฉัยด้วยอัลตราซาวน์ หรือการเอ็กซเรย์ พบห่วงอนามัยอยู่นอกโพรงมดลูก
5. ให้รักษาด้วยยาปฏิชีวนะเช่นเดียวกับภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ และแนะนำให้นำห่วงอนามัยที่อยู่นอกโพรงมดลูกออก เนื่องจากมีโอกาสเกิดพังพืดในช่องท้อง บาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงเช่นไส้ตรง กระเพาะปัสสาวะ และหลอดเลือด เป็นต้น โดยวิธีที่แนะนำคือ หากห่วงอนามัยอยู่ในช่องท้องแล้วให้ นำออกด้วยวิธี laparoscope แต่หากยังฝังติดกับชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ให้นำออกผ่านทาง Hysteroscope

ตารางที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบคุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดต่างๆ

* TCu380 = Copper IUD 380 mm2 , LNg 20 = Levonorgestrel releasing IUD 20 mcg/day, LNg 14= Levonorgestrel releasing IUD 14 mcg/day

** Sexually transmitted diseases protection

***Price in MaharajNakorn Chiang Mai Hospital2015

****Conditions for back up contraception as described in part of postprocedure counselling

7. คู่นอนรู้สึกถึงสายของห่วงอนามัยขณะมีเพศสัมพันธ์ โดยปกติแนะนำให้ตัดสายของห่วงอนามัยยาว 3 – 4 เซนติเมตร ซึ่งหากตั้นสั้นเกินไปคู่นอนมักมีอาการเจ็บหรือระคายเคืองระหว่างมีเพศสัมพันธ์ วิธีการแก้ไขให้ตัดสายของห่วงอนามัยชิดติดกับปากมดลูก

8. อาการปวดท้องน้อยที่เกิดขึ้นใหม่ คือการใส่ห่วงอนามัยได้ระยะหนึ่ง ไม่เคยมีอาการปวดท้องน้อย หลังจากนั้นมีอาการปวดท้องน้อยบีบรุนแรง ควรตรวจสอบว่าไม่มีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ตั้งครรภ์นอกมดลูก แท้งคุกคามหรือแท้งไม่สมบูรณ์ หรือห่วงอนามัยหลุด หรือมดลูกทะลุ แต่หากเป็นอาการปวดท้องประจำเดือน มักพบได้บ่อยในรายที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง แต่หากอาการปวดไม่มากแนะนำให้รักษาด้วยด้วยยาลดการอักเสบกลุ่ม NSAID แต่หากปวดมากอาจแนะนำให้เปลี่ยนมาใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelหรือเปลี่ยนวิธีการคุมกำเนิด

9. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (Abnormal uterine bleeding)

1. TCU380 IUD มักสัมพันธ์กับประจำเดือนที่มากขึ้น และอาการปวดประจำเดือน สามารถให้ยากลุ่ม NSAID เพื่อลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดได้ แต่หากอาการไม่ดีขึ้นหรือมีภาวะโลหิตจางแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แล้วเปลี่ยนเป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร levonorgestrelแทน
2.  LNg20 IUD โดยทั่วไปมักจะลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดท้องประจำเดือน แต่ภายในระยะ 6เดือนแรกหลังการใส่ห่วงอนามัย อาจมีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้บ่อย รวมไปถึงภาวะขาดประจำเดือน พบว่าใน 6เดือนแรก มีโอกาสขาดประจำเดือน(amenorrhea) ได้ถึงร้อยละ 44 และประจำเดือนมาน้อย (Oligomenorrhea) ร้อยละ 25และเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน ร้อยละ 11โดยแนะนำให้ผู้ใช้ทดสอบการตั้งครรภ์หากมีภาวะขาดประจำเดือน

10. ตกขาว ผู้ใส่ห่วงอนามัยมักพบอาการตกขาวมากขึ้นได้ และมักไม่ติดเชื้อ

11. การติดเชื้อ

1. ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (Pelvic inflammatory disease : PID) เพิ่มโอกาสเกิดภาวะนี้ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ภายใน 20วันแรก โดยโอกาสเกิดเท่ากับ 1.4 : 1000 ราย
         จากการแนะนำของ CDC(13)หากอาการไม่รุนแรงแนะนำให้รักษาด้วยยาฏิชีวนะแบบรับประทาน และยังไม่ต้องนำห่วงอนามัยออก หลังจากนั้นประเมินอาการของผู้ภายภายใน 48 – 72 ชั่วโมง หากอาการไม่ดีขึ้น หรือมีความจำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ ให้นำห่วงอนามัยออกและส่งเพาะเชื้อจากห่วงอนามัย
         แต่หากผู้ป่วยต้องการนำห่วงอนามัยออก แนะนำให้ให้การรักษาด้วยยาฏิชีวนะก่อน เพื่อลดความเสี่ยงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด
         หากผู้ป่วยต้องการใส่ห่วงอนามัยใหม่อีกครั้ง ให้ใส่ได้ใหม่หลังการรักษาหายดีแล้วครบ 3เดือน
2. พบการติดเชื้อ Actinomyces จากการตรวจ PAP smear

พบการรายงานลักษณะนี้ได้ร้อยละ 7 แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการของการติดเชื้อยังไม่แนะนำให้ให้การรักษา แต่หากมีอาการติดเชื้อในโพรงมดลูก ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เนื่องจากเชื้อ actinomycesมักเจริญบนวัตถุแปลกปลอม และให้การรักษาด้วยยากลุ่ม Penicillin หรือ tetracyclinesในรายที่แพ้ Penicillin (14)

12. ตั้งครรภ์ มีโอกาสพบได้สูงภายใน 1ปีแรกหลังใส่ห่วงอนามัย โยมีปัจจัยเสี่ยงจากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งที่ไม่เหมาะสม (malposition) สิ่งสำคัญหากทราบว่าตั้งครรภ์ คือต้องได้รับการตรวจยืนยันว่าไม่ใช่ตั้งครรภ์นอกมดลูกก่อน

1. ไตรมาสแรกของการตั้งครรภภ์
   1. มีความต้องการตั้งครรภ์ต่อ ให้ตรวจภายในพบสายของห่วงอนามัย ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เพื่อลดความเสี่ยงของการแท้ง ติดเชื้อ คลอดก่อนกำหนด แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัย ให้ใช้อัลตราซาวน์นำและใช้ Alligator forceps คีบห่วงอนามัยออก และแนะนำให้ให้ยาปฏิชีวะนะก่อนทำหัตถการ
   2. ต้องการยุติการตั้งครรภ์ หรือมีภาวะแท้งบุตรแล้ว ให้ยุติการตั้งครรภ์และนำห่วงอนามัยออกพร้อมกัน และควรให้ยา Doxycycline 100 mg 2ครั้งต่อวันหรือยา Ampicillin(500) 4 ครั้งต่อวัน กลับไปรับประทานนาน 5-7 •วัน
2. ไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ หากทิ้งห่วงอนามัยไว้เพิ่มโอกาสคลอดก่อนกำหนดมากขึ้น 4เท่า เพิ่มโอกาสติดเชื้อ หรือแท้งบุตรได้ และยังไม่มีข้อมูลแน่ชัดเกี่ยวกับผลของฮอร์โมน levonorgestrelที่หลั่งจากห่วงอนามัยต่อทารกในครรภ์
   1. ช่วงแรกของไตรมาสที่สอง หากตรวจพบสายของห่วงอนามัยให้ดึงสายเพื่อนำห่วงอนามัยออก โอกาสบาดเจ็บต่อรกและถุงน้ำค่อนข้างน้อย แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัยให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ดูก่อนว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่ชิดกับรกและถุงน้ำ จึงให้ใช้อุปกรณ์ในการคีบออกภายใต้การทำอัลตราซาวน์นำ
   2. ช่วงหลังของไตรมาสที่สอง ให้ทิ้งห่วงอนามัยไว้

13. ผลข้างเคียงจากฮอร์โมน Levonorgestrel เช่น ภาวะขนดก ปวดศีรษะ น้ำหนักขึ้น สิว อารมณ์ไม่ปกติ เจ็บคัดตึงเต้านม สามารถพบได้ และพบได้น้อยกว่าในห่วงอนามัยชนิด LNg14

การเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดต่างๆในสถานการณ์จำเพาะ

1. สตรีที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immunocompromised women) (1, 15)

1. การใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ หรือแม้ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีรายที่มีค่า CD4 ต่ำ
2. ไม่ก่อให้เกิดปฏิกิริยากับยาต้านไวรัส
3. ห่วงอนามัยชนิดที่แนะนำคือ ชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งช่วยป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ แต่อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยติเชื้อเอชไอวีแนะนำให้ใช้ร่วมกับถุงยางอนามัย
4. ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ควรเฝ้าระวังภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบอนย่างใกล้ชิด

2. สตรีวัยรุ่น (1)

1. เป็นวิธีการคุมกำเนิดระยะยาวที่ให้ผลดี ปลอดภัย และผู้ใช้ให้ความร่วมมือในการใช้สูง
2. ระยะเวลาของกลับคืนของการเจริญพันธุ์ภายหลังการนำห่วงอนามัยออกนั้น รวดเร็ว
3. แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยร่วมด้วยเพื่อป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
4. การใส่ห่วงอนามัยไม่มีผลต่อการลดลงของมวลกระดูก

3. สตรีที่ไม่มีบุตร (Nulliparous women)

1. ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด และอัตราการติดเชื้อ ไม่แตกต่างกันระหว่างห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel
2. แต่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง เพิ่มโอกาสในการเกิดอาการปวดท้อง ประจำเดือนมามาก และการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยในสตรีที่ไม่มีบุตร ได้มากกว่าสตรีที่บุตรแล้ว (16)
3. แนะนำการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14มากกว่าเนื่องจากมีขนาดเล็ก ทำให้ผู้ใช้สามารถทนต่ออาการข้างเคียง เช่นอาการปวดขณะใส่ห่วงอนามัย ได้มากกว่า

4. มีประวัติตั้งครรภ์นอกมดลูกมาก่อน

1. สามารถเลือกใช้ห่วงอนามัยทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelได้เทียบเท่ากัน(1)
2. การใส่ห่วงอนามัยไม่ได้เพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์นอกมดลูก เนื่องจากกลไกการป้องกันการปฏิสนธิ แต่พบว่าหากมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ในผู้ใส่ห่วงคุมกำเนิดจะเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูกได้มากกว่าผู้ที่ไม่ใส่ห่วงคุมกำเนิด(17)

5. สตรีหลังแท้งบุตร จาก Cochrane review 2014 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น มีความเสี่ยงเกิดการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยได้มากกว่ากลุ่มที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง 3-5สัปดาห์ แต่กลับพบว่าในสตรีที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น ใส่ห่วงอนามัยเพื่อการคุมกำเนิดได้นานถึง 6เดือนเป็นอย่างน้อย เมื่อเทียบกับกลุ่มที่นัดมาใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง ซึ่งกลุ่มที่นัดนั้น มักไม่มาตามนัดและไม่ได้คุมกำเนิด จึงเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์อันไม่พึงประสงค์มากขึ้น และแนะนำว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันที ปลอดภัย ใส่ได้ง่ายเนื่องจากปากมดลูกเปิดอยู่แล้ว และความเสี่ยงมดลูกทะลุและการติดเชื้อไม่เพิ่มขึ้น(18)

6. ใช้สำหรับการคุมกำเนิดฉุกเฉิน แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ภายใน 120 ชั่วโมงภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ได้ป้องกัน โอกาสล้มเหลวเท่ากับร้อยละ 0.09และร้อยละ 80ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงต่อเพื่อการคุมกำเนิด แต่สำหรับห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นข้อมูลด้านนี้ค่อนข้างจำกัด(19)

7. สตรีเป็นโรคความผิดปกติของลิ้นหัวใจ

1. องค์การอนามัยโลก ปี 2006แนะนำว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถใส่ห่วงอนามัยได้ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะ bacteremia หรือการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ สามารถใช้ห่วงอนามัยได้ทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel(20)
2. American Heart Association แนะนำว่าไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะในการป้องกันภาวะติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ (infective endocarditis) ในผู้ป่วยที่ใส่ห่วงอนามัย
3. ในผู้ป่วยรายที่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจ และจำเป็นต้องได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งสามารถช่วยลดอาการประจำเดือนมามากได้ (21)

8. ผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgstrelมากที่สุด (9)

9. ลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งนรีเวช จาก meta-analysis พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg20 ลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งปากมดลูก อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใส่ห่วงอนามัย (endometrial cancer: pooled adjusted OR 0.6, 95% CI 0.4–0.7 ) (cervical cancer OR 0.55, 95% CI 0.42-0.70)(22)

10. ใช้ในการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะเริ่มต้น อ้างอิงตาม NCCN guideline 2014(23)

1. ผู้ป่วยต้องการมีบุตร
2. ให้ตรวจประเมินว่าผลการตรวจทางพยาธิวิทยาต้องเป็น well differentiated (grade 1) endometrioidที่ได้จากการขูดมดลูก และได้รับการตรวจยืนยันโดยพยาธิแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ตรวจประเมินระยะของโรคว่ามะเร็งยังคงอยู่เฉพาะภายในชั้นเยื่อบุโพรงมดลูก และลุกลามเข้าสู่ชั้นกล้ามเนื้อมดลูกน้อยกว่าครึ่งหนึ่ง (stage IA) ด้วยการตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI)
4. ไม่มีรอยโรคที่อวัยวะอื่น ที่สงสัยว่าเกิดจากมะเร็งลุกลามหรือแพร่กระจาย
5. ไม่มีข้อห้ามในการรักษาด้วยยา หรือ ตั้งครรภ์
6. ผู้ป่วยได้รับการให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค และทราบดีแล้วว่าการรักษาด้วยยา และไม่ได้รับการผ่าตัดไม่ใช่การรักษาตามมาตรฐาน
7. สามารถให้การรักษาด้วยยา megestrol, medoxyprogesterone, Levonorgestrel IUD
8. ติดตามการักษาด้วยการขูดมดลูก หรือ endometrial biopsy ทุก 3 – 6 เดือน หากภายหลัง 6เดือนผลชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาปกติ อนุญาตให้ตั้งครรภ์ได้ และรับการรักษาด้วยการผ่าตัดเมื่อคลอดบุตร และในขณะที่ยังไม่ตั้งครรภ์ต้องตรวจชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาทุก 3 – 6 เดือนหากผลผิดปกติต้องรักษาด้วยการผ่าตัดทันที

11. ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) จากการศึกษาพบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg 20 สามารถบรรเทาอาการปวดท้องน้อย และอาการปวดประจำเดือนได้เหมือนกับการใช้ GnRH agonist และลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลุกเจริญผิดที่ ในผู้ป่วยภายหลังการผ่าตัดแบบอนุรักษ์มดลูก และจากการศึกษา Cochrane review 2013 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNgภายหลังการผ่าตัดเทียบกับกลุ่มที่สังเกตอาการอย่างเดียว สามารถลดอาการปวดท้องประจำเดือนได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (RR 0.22, 95% CI0.08 to 0.60, 95 women, I2 =0%, moderate strength of evidence)(24) แต่ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ที่มีรอยโรคไกลจากมดลูก เช่น endometriotic cyst ที่รังไข่จะได้ผลการรักษาน้อย

12. ผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือน

1. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ให้นำห่วงอนามัยออกภายหลังขาดประจำเดือน 1ปี
2. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelแนะนำให้นำห่วงอนามัยออกช่วงอายุ 51-52 ปี แต่หากในรายที่ต้องการใช้ฮอร์โมนทดแทน และห่วงอนามัยที่ใส่ยังไม่หมดอายุ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยต่อจนครบวันหมดอายุ ร่วมกับการให้เอสโตรเจนทดแทนได้ สามารถช่วยลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ (1)

13. มีความจำเป็นต้องเข้าตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI) สามารถทำได้อย่างปลอดภัย

เอกสารอ้างอิง

1. Gillian Dean ABG. Intrauterine contaception (IUD) : overview. wwwuptodatecom. 2014.
2. Group ECW. Intrauterine devices and intrauterine systems. Human Reproduction Update. 2008;14(3):197-208.
3. Speroff L DP. A Clinical Guide for Contraception. third ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
4. Berek JS. Berek&Novak’s Gynecology. fifteenth ed. Philadelphia: Lippincott williams@Wilkins; 2012.
5. Nilsson C, Lahteenmaki P, Luukkainen T, Robertson D. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertility and sterility. 1986;45(6):805-7.
6. Seeber B, Ziehr SC, Gschlieβer A, Moser C, Mattle V, Seger C, et al. Quantitative levonorgestrel plasma level measurements in patients with regular and prolonged use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception. 2012;86(4):345-9.
7. Giallian Dean ABG. Intrauterine contraception: Management of side effects and complications. wwwuptodatecom. 2015.
8. El-Zeneiny A, Ammar A, Badawi S. Expulsion of the intrauterine devices Lippes loop size 30 mm. The Journal of the Egyptian Medical Association. 1969;52(1):46.
9. Kadir RA, Chi C. Levonorgestrel intrauterine system: bleeding disorders and anticoagulant therapy. Contraception. 2007;75(6):S123-S9.
10. Chi C, Huq FY, Kadir RA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for the management of heavy menstrual bleeding in women with inherited bleeding disorders: long-term follow-up. Contraception. 2011;83(3):242-7.
11. Guleria K, Agarwal N, Mishra K, Gulati R, Mehendiratta A. Evaluation of endometrial steroid receptors and cell mitotic activity in women using copper intrauterine device: Can Cu‐T prevent endometrial cancer? Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2004;30(3):181-7.
12. Dorjgochoo T, Shu XO, Li HL, Qian HZ, Yang G, Cai H, et al. Use of oral contraceptives, intrauterine devices and tubal sterilization and cancer risk in a large prospective study, from 1996 to 2006. International Journal of Cancer. 2009;124(10):2442-9.
13. Ralph L, McCoy S, Hallett T, Padian N. Research on hormonal contraception and HIV–Authors’ reply. The Lancet. 2014;383(9914):305-6.
14. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device-associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstetrics & Gynecology. 1996;87(1):142-9.
15. Thailand National guidlines on HIV/AIDS treatment and prevention 2014. กรุงเทพมหานคร: กรมอนามัยม, กระทรวงสาธารณสุข; 2014.
16. Schiesser M, Lapaire O, Tercanli S, Holzgreve W. Lost intrauterine devices during pregnancy: maternal and fetal outcome after ultrasound‐guided extraction. An analysis of 82 cases. Ultrasound in obstetrics & gynecology. 2004;23(5):486-9.
17. Sivin I. Dose-and age-dependent ectopic pregnancy risks with intrauterine contraception. Obstetrics & Gynecology. 1991;78(2):291.
18. Okusanya BO, Oduwole O, Effa EE. Immediate postabortal insertion of intrauterine devices. The Cochrane Library. 2014.
19. Cheng L, Che Y, Gülmezoglu AM. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8.
20. Organization WH. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/. [updated 2010]. 3rd:[
21. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT, et al. ACC/AHA 2008 Guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Journal of the American College of Cardiology. 2008;52(8):676-85.
22. Hubacher D, Reyes V, Lillo S, Pierre-Louis B, Zepeda A, Chen P-L, et al. Preventing copper intrauterine device removals due to side effects among first-time users: randomized trial to study the effect of prophylactic ibuprofen. Human Reproduction. 2006;21(6):1467-72.
23. Network NCC. Uterine neoplasm. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. 2014;1:Endo1-2.
24. Abou‐Setta AM, Houston B, Al‐Inany HG, Farquhar C. Levonorgestrel‐releasing intrauterine device (LNG‐IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. The Cochrane Library. 2013.

Basic Genetics : Modes of inheritance

นพ.ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ.ดร.นพ.วีรวิทย์ ปิยะมงคล

วิชาพันธุศาสตร์ได้มีการกล่าวถึงตั้งแต่สมัยอาณาจักรกรีก จนกระทั่งบาทหลวงเกรเกอร์ เมนเดล(Gregor Mendel,1822-1884) ชาวออสเตรีย ได้ทำการศึกษาค้นคว้าความสัมพันธ์ของการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของต้นถั่วพันธุ์ต่างๆ สรุปได้เป็นกฎของเมนเดล 3 ข้อ คือ

กฎข้อที่ 1 : Law of uniformity คือเมื่อสิ่งมีชิวิตที่เป็นพันธุ์แท้ (Homozygote)ที่มีอัลลีลที่แตกต่างกัน มาปฏิสนธิกัน จะทำให้ได้ทายาททางพันธุกรรมในรุ่นแรก มีลักษณะภายนอกที่เหมือนกัน และลักษณะทางพันธุกรรมเป็นพันธุ์ทาง(Heterozygote)[2]

กฏข้อที่ 2 : Law of segregation คือ ยีนที่ควบคุมลักษณะใดลักษณะหนึ่งมีอยู่เป็นคู่ๆ แต่ละคู่จะแยกออกจากกันในระหว่างการสร้างเซลล์สืบพันธุ์ ทำให้ในแต่ละเซลล์สืบพันธุ์นั้น มียีนที่ควบคุมลักษณะพันธุกรรมนั้นๆเพียง1 หน่วยและจะกลับมาเข้าคู่อีกครั้ง เมื่อมีการปฏิสนธิ[2]

กฎข้อที่ 3 : Law of independent assortment คือ การรวมกลุ่มกันอย่างอิสระ กล่าวคือ ยีนที่ควบคุมลักษณะต่างกัน เมื่อปฏิสนธิก็จะมีการรวมของยีนในรุ่นลูกอย่างอิสระ โดยที่ยีนที่ควบคุมลักษณะหนึ่ง ไม่ขึ้นกับยีนที่ควบคุมอีกลักษณะหนึ่ง[2]ตัวอย่างจากการทดลองของเมนเดล คือ การผสมพันธุ์ต้นถั่วที่มียีนควบคุมสองลักษณะคือ ลักษณะที่ 1 เมล็ดถั่วกลม (R) หรือย่น (r) และลักษณะที่ 2 เมล็ดถั่วสีเหลือง (Y) หรือสีเขียว (y) ซึ่งเมื่อสร้างเซลล์สืบพันธุ์จะมีได้ 4 ลักษณะ คือ RY, Ry, rY, ryในอัตราส่วน ¼:¼:¼:¼ และเมื่อมีการปฏิสนธิ จะมีโอกาสได้รุ่นลูกทั้งหมด ¼ x ¼ = 1/16 คือมีลักษณะที่เป็นไปได้ 16 แบบ กล่างคือยีนที่ควบคุมลักษณะของเมล็ดกลมหรือย่น และยีนที่ควบคุมลักษณะสีเมล็ดเหลืองหรือเขียว ต่างแสดงออกลักษณะของตนโดยที่ไม่ขึ้นต่อกัน

ซึ่งจากกฎของเมนเดลข้างต้น บาทหลวงเมนเดลได้นำเสนอในงาน Natural History Society of Brunnในเมืองโบฮีเมีย ในปี ค.ศ.1865หลังจาก16 ปีของการเสียชีวิตของเขา กฎของเมนเดลก็ได้รับการยอมรับ และได้รับการศึกษาต่อมาว่ากฎของเมนเดลมีข้อจำกัดในการอธิบายการถ่ายทอดทางพันธุกรรม ได้ในเฉพาะลักษณะที่ถ่ายทอดนั้นควบคุมด้วยยีนชนิดเดียวเท่านั้นคือ Single gene inheritance หรือ Mendelianinheritance ซึ่งต่อมาได้มีการศึกษาเพิ่มเติมตามระดับความก้าวหน้าของวิชาพันธุศาสตร์ ซึ่งจะกล่าวต่อไป

ความสำคัญของวิชาพันธุศาสตร์ในทางการแพทย์ นั้นช่วยให้แพทย์มีความเข้าใจในโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรม และปัจจัยต่างๆที่ทำให้เกิดความผิดปกติในการถ่ายทอดทางพันธุกรรม เช่น อายุของมารดา อายุของบิดา สิ่งแวดล้อม เป็นต้น ความเข้าใจในวิชาพันธุศาสตร์ส่งผลต่อสุขภาพในทุกกล่มอายุ กล่าวคือ ในกรณีการแท้งเองโดยไม่ทราบสาเหตุ พบว่า 40-50%เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม ในช่วงการแท้งในไตรมาสที่1 ของการตั้งครรภ์และในทารก พบว่าอย่างน้อย 2-3 %มีความผิดปกติแต่กำเนิดที่รุนแรง ซึ่งมากกว่าครึ่งหนึ่งเกิดจากพันธุกรรมที่ผิดปกติ โดยอุบัติการณ์ของโครโมโซมผิดปกติ เท่ากับ 1:100 และ Single gene disorders เท่ากับ1:200 นอกจากนี้ในวัยผู้ใหญ่พบว่า1% ในผู้ป่วยมะเร็งทุกชนิด เกิดจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ Single geneและพบว่า5-10% ของมะเร็งที่พบบ่อยเช่น มะเร็งเต้านม มะเร็งลำไส้ใหญ่ มะเร็งรังไข่ เกิดจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรม[2]

การจำแนกโรคทางพันธุกรรม

1. Single gene disorders คือ โรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่เกิดจากยีนที่ถ่ายทอดลักษณะ เพียงตำแหน่งเดียว ซึ่งถ่ายทอดตามกฎของเมนเดล ซึ่งอ้างอิงตาม McKusick’s Catalog ที่รายงานไว้บนOnline Medelian Inheritance in Man (OMIM) ล่าสุดในปี ค.ศ. 2010มียีนที่ค้นพบว่าทำให้เกิดโรคทางพันธุกรรมแล้วเกือบ 20,000 ยีน[2]
2. Chromosome abnormalities คือ โรคที่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซม อาทิ จำนวนโครโมโซมผิดปกติ โครงสร้างโครโมโซมผิดปกติ
3. Multifactorial disorders คือ โรคทางพันธุกรรม ที่เกิดจากการแสดงออกของยีนหลายตำแหน่ง ที่แสดงออกร่วมกันและสิ่งแวดล้อมมีผลต่อกการแสดงออกของยีนเหล่านั้นด้วย ซึ่งส่วนใหญ่โรคในกลุ่มนี้แสดงออกในช่วงวัยผู้ใหญ่ เช่น โรคเบาหวาน โรคความดันโลหิตสูง โรคสมองเสื่อมอัลไซเมอร์ เป็นต้น [2]
4. Acquired somatic genetic disease คือ โรคที่เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรม ที่การแบ่งเซลล์ ระยะ Mitosis ในช่วงชีวิตหนึ่งๆ เกิดขึ้นหลายครั้ง ทำให้เกิด Single gene mutation, DNA copy error หรือจำนวนโครโมโซมผิดปกติ ที่เกิดจากคู่โครโมโซมไม่แยกตัวออกจากกันในขณะแบ่งเซลล์ ปัจจุบันเชื่อว่าลักษณะความผิดปกติข้างต้นมีบทบาทสำคัญที่ทำให้เกิดโรคมะเร็ง [2]

รูปแบบการถ่ายทอดทางพันธุกรรม (Modes of inheritance)[3]

1. Typical Mendelian inheritance

1.1. Autosomal dominant inheritance
1.2. Autosomal recessive inheritance
1.3. X-linked recessive inheritance
1.4. X-linked dominant inheritance
1.5. Y-linked inheritance

2. Atypical Medelian inheritance

2.1. Genetic anticipation
2.2. Autosomal dominant inheritance with sex limitation
2.3. Pseudodominant inheritance
2.4. Mosaicism
2.5. Digenic inheritance
2.6. Uniparentaldisomy
2.7. Imprinting disorders

3. Non-Medelian inheritance

3.1. Multifactorial disorders
3.2. Mitochondrial disorders

1. Typical Mendelian inheritance

คือลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมผ่านยีน ที่ควบคุมเพียงยีนเดียว

เพื่อการเข้าในในการศึกษาการถ่ายทอดทางพันธุกรรม มีความจำเป็นที่จะต้องเข้าใจความสัมพัน ระหว่าง genotype และ phenotype ก่อน กล่าวคือ ในการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant ยีนที่ผิดปกติจะสร้างโปรตีนที่ผิดปกติ และแสดงเป็นลักษณะความผิดปกติให้เห็น และหากเป็นในกรณีการถ่ายทอดแบบ autosomal recessive ยีนเป็นพาหะ หรือ heterozygous carrier ยีนที่มีความผิดปกตินั้นจะสามารถสร้างโปรตีนที่ผิดปกติออกมาให้พบได้ แต่ไม่แสดงลักษณะทาง phenotype ให้พบ เช่นกรณี พาหะโรคโลหิตจาก sickle cell พบว่าสามารถตรวจพบ Hemoglobin S ได้ 30%

Genetic Heterogeneity คือ มีความหลากหลายของกลไกการเกิดความผิดปกติของพันธุกรรม ที่ทำให้แสดงลักษณะ phenotype แบบเดียวกันหรือต่างกัน[1] แบ่งเป็น

• Locus heterogeneity คือ มีความผิดปกติของยีนใดยีนหนึ่ง ที่แตกต่างตำแหน่ง locus กัน แต่แสดงออกในลักษณะ phenotype เดียวกัน เช่น โรค Retinitis pigmentosaสามารถเกิดการกลายพันธุ์ของยีน ได้หลายหลายถึง 35 ตำแหน่ง locus สามารถทำให้มีความผิดปกติของ photoreceptor ที่ retina ได้เหมือนกัน เป็นผลให้โรคนี้ถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้หลายรูปแบบ ทั้ง autosomal dominant, autosomal recessive, X-linked [1]
• Allelic heterogeneity คือ มีเพียงยีนเดียวที่เกิดความผิดปกติแล้ว แสดงให้เกิดลักษณะ phenotype นั้นๆ แต่ในยีนนั้น สามารถมีการกลายพันธุ์หรือ mutation ได้หลากหลายลักษณะ เช่นโรค Cystic fibrosis ที่มีความผิดปกติที่ยีน cystic fibrosis conductance transmembrane regular gene (CFTR) ซึ่งยีน CTFR นี้เองสามารถกลายพันธุ์ได้มากกว่า 1000 รูปแบบ[1]หรือ โรคโลหิตจางธาลัสซีเมียเบต้า ที่มักเป็น compound heterozygote มากกว่า true homozygote กล่าวคือมียีนที่สร้างฮีโมโกลบินมีกลายพันธุ์ในลักษณะที่แตกต่างกัน มาอยู่เป็นคู่อัลลีลเดียวกัน แต่แสดงลักษณะของโรคโลหิตจากธาลัสซีเมียเบต้าเหมือนกัน
• Phenotypic heterogeneity คือ การกลายพันธุ์ในหลากหลายรูปแบบบนยีนเดียวกัน สามารถทำให้เกิดโรคที่แตกต่างกัน เช่น การกลายพันธุ์ของยีน fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) มีได้หลายรูปแบบ ทำให้เกิดโรคที่รุนแรงต่างกัน คือ achondroplasiaและ thanatophoric dysplasia [1]

1.1. Autosomal dominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมร่างกาย (Somatic chromosome)คือ มีการกลายพันธุ์ของยีนบนโครโมโซมร่างกาย ที่สามารถแสดงลักษณะทาง phenotype ได้เหนือกว่ายีนปกติ ซึ่งการถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะนี้โดยทั่วไปจะแสดงอาการของโรคในทุกๆรุ่นของทายาท และมีปัจจัยทางพันธุศาสตร์ที่ทำให้การแสดงลักษณะยีนเด่นนั้น แตกต่างกันออกไป ดังนี้

• Pleiotropy คือ การกลายพันธุ์ของยีนหนึ่งๆ ที่สามารถแสดงออกเป็นลักษณะที่ผิดปกติ ที่ไม่สัมพันธ์ต่อกันในหลายระบบ ยกตัวอย่างเช่น ในโรค tuberous sclerosis ยีนจะแสดงลักษณะต่างๆ เช่น พัฒนาการในการศึกษาผิดปกติ (learning difficulties), อาการลมชัก, ผื่นบนใบหน้าที่เรียกว่า adenoma sebaceumซึ่งในผู้ป่วยโรคนี้ อาจจะมีลักษณะผิดปกติข้างต้นอันใดอันหนึ่ง หรือทุกลักษณะก็ได้ และในปัจจุบันได้นำคำว่า Pleiotropyมาอธิบาย กลุ่มอาการต่างๆ ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนเดียวกัน แต่กลุ่มอาการที่แสดงออกนั้นแตกต่างกัน ยกตัวอย่างเช่น การกลายพันธุ์ของยีน LNMA ก่อให้เกิดโรค Emery-Dreifuss muscular dystrophy หรือ Charcot-Marie-Tooth disease หรือ Dunnigan-type familial partial lipodystrophyหรือ Mandibuloacral dysplasia หรือ Hutchinson-Gilford progeria[2]
• Penetrance คือ ภาวะที่มียีนกลายพันธุ์ ที่เป็นลักษณะเด่น แต่ไม่แสดงลักษณะทาง phenotype แบ่งได้ 2 ชนิดคือ Non-penetrance หมายถึงไม่มีการแสดงความผิดปกติใดๆเลยให้พบ และ reduced penetrance หมายถึงไม่มีอาการผิดปกติทางคลินิกแสดงให้พบ ซึ่งภาวะ penetrance นี้เกิดจากการปรับตัวของยีน ที่ได้รับอิทธิพลจากปัจจัยของสิ่งแวดล้อม ทำให้ในพงศาวลีไม่แสดงลักษณะผิดปกติของบุคคลที่มียีนกลายพันธุ์นั้นให้เห็น (skipping generation) [1][2]
• Variable expressivity คือ ยีนกลายพันธุ์นั้น สามารถแสดงออกลักษณะที่ผิดปกติทาง phenotype ได้หลายระดับของความรุนแรงตั้งแต่น้อยไปมาก เช่น โรค Autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) ในบางรายเกิดภาวะไตวายตั้งแต่วัยเด็ก ในขณะที่บางรายอาจจะมีเพียงถุงน้ำปริมาณไม่มากที่ไต และไม่ส่งผลต่อการทำงานของไต[2]
• Codominant gene คือ ยีนที่คู่กันบนอัลลีลที่ต่างกัน แสดงออกลักษณะทาง phenotype เทียบเท่ากัน ตัวอย่างเช่น หมู่โลหิต AB ที่แสดง Antigen A และ B บนผิวของเม็ดเลือดแดงไปพร้อมๆกัน[1]
• New mutation คือ การกลายพันธุ์ของยีนครั้งใหม่ ที่มีการพิสูจน์แล้วว่าพ่อและแม่ไม่มียีนกลายพันธุ์นั้น ซึ่งสัมพันธ์กับอายุของพ่อที่มากกว่า 40 ปี เช่น การกลายพันธุ์ของยีน FGFR3 ทำให้เกิดโรค achondroplasiaและ thanatophoric dysplasia[1]
• Homozygosity for autosomal dominant traits คือ การมียีนกลายพันธุ์ในลักษณะของพันธุ์แท้ ซึ่งส่งผลให้แสดงลักษณะผิดปกติที่รุนแรง กว่ารายที่เป็นพันธุ์ทาง เช่น โรค achondroplasiaและโรค familial hypercholesterolemia แต่ในกรณีเช่นนี้ไม่เสมอไปเพราะในโรค Huntington disease และ Myotonic dystrophy อาการผิดปกติไม่ได้รุนแรงขึ้น [2]

รูปที่ 1 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ autosomal dominant และพงศาวลี [3][4]

1.2. Autosomal recessive inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยของโครโมโซมร่างกาย (Somatic chromosome) คือ มีการกลายพันธุ์ของยีนบนโครโมโซมร่างกาย ซึ่งจะต้องมียีนกลายพันธุ์ในลักษณะพันธุ์แท้ จึงจะสามารถแสดงลักษณะทาง phenotype มักแสดงความผิดปกติในรุ่นทายาทเพียงรุ่นเดียว ซึ่งมีปัจจัยที่ส่งเสริมการถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะ คือ การแต่งงานในเครือญาติ (consanguinity) หมายถึงการแต่งในของหญิงและชาย ที่มีบรรพบุรุษอย่างน้อยคนใดคนหนึ่งร่วมกัน ซึ่งการแต่งงานในเครือญาตินี้ จะเพิ่มโอกาสของยีนกลายพันธุ์ลักษณะด้อยที่แฝงอยู่ในประชากร ได้มาผสมพันธุ์กันมากขึ้น ทำให้เกิดการถ่ายทอดโรคทางพันธุกรรมที่เป็นลักษณะด้อยให้พบ เช่น โรค alkaptonuriaและ cystic fibrosis มีการศึกษาพบว่าพ่อและแม่มักมีความสัมพันธ์ทางเครือญาติกัน[1][2]

รูปที่ 2 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ autosomal recessive และพงศาวลี [3][4]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 1โรคที่พบบ่อยในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ Autosomal dominant และ Autosomal recessive [1]

1.3. X-linked recessive inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยของโครโมโซมเพศชนิด X ซึ่งมักจะแสดงอาการผิดปกติในเพศชายได้มากกว่าเพศหญิง เนื่องจากเพศชายมีโครโมโซมชนิด X เพียงแท่งเดียว ซึ่งในบางโรคที่มีการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเช่นเพศชายมักไม่ใช่เป็นผู้ถ่ายทอดยีนกลายพันธุ์ที่ผิดปกติ เนื่องจากเพศชายที่เป็นโรคนั้นมีอาการของโรครุนแรงและมักเสียชีวิตก่อนถึงวัยเจริญพันธุ์ หากแต่เพศหญิงที่เป็นพาหะของยีนกลายพันธุ์นั้นต่างหากเป็นผู้ถ่ายทอด ตัวอย่างเช่น โรค Duchenne muscular dystrophy เป็นต้น และการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมเช่นนี้ สามารถแสดงออกได้ในเพศหญิง มีปัจจัยเกี่ยวข้องดังนี้ [2]

• Variable expression in heterozygous females คือ เพศหญิงที่เป็นพาหะของยีนกลายพันธุ์นั้น จะแสดงลักษณะทาง phenotype แบบผสมระหว่างยีนปกติกับยีนกลายพันธุ์ เช่นในเพศหญิงที่เป็นพาหะของโรค Ocular albinism จะมีลักษณะของเม็ดสีที่จอรับภาพ ทั้งแบบปกติ และแบบไม่มีสี ซึ่งมีสาเหตุจากกระบวนการ random X-inactivation [2]
• Homozygosity for X-linked recessive disorders คือ เพศหญิงนั้นมียีนกลายพันธุ์บนโครโมโซมชนิด X ทั้ง 2 แท่ง ซึ่งสาเหตุเกิดได้จากกรณีบิดาเป็นโรคและมารดาเป็นพาหะ หรือในกรณีที่เป็นไปได้น้อยกว่าคือบุคคลนั้นได้ยีนกลายพันธุ์มาจากพ่อหรือแม่คนใดคนหนึ่งและโครโมโซมชนิด X อีกแท่งหนึ่งเกิดการกลายพันธุ์ครั้งใหม่ (new mutation) ขึ้นเอง
• Skewed X inactivation คือ โดยภาวะปกติเพศหญิงจะมีการสุ่มเลือกการแสดงออกของโครโมโซมชนิด X ในเซลล์นั้นๆในขณะเป็นระยะตัวอ่อนจากโครโมโซมชนิด X ทั้งสองแท่งเท่าๆกัน แต่มีบางกรณีที่เกิดความผิดพลาดที่เซลล์ในระยะตัวอ่อน ที่มีการเลือกแท่งโครโมโซมชนิด X ที่มียีนกลายพันธุ์ให้แสดงออกในเซลล์ตัวอ่อนต้นกำเนิดมากกว่า เลืองแท่งที่ยีนปกติ ทำให้เพศหญิงนั้นแสดงลักษณะผิดปกตินั้นออกมา ยกตัวอย่างเช่นโรค Hemophilia, Duchene muscular dystrophy
• Numerical X chromosome abnormalities คือในกรณีที่เพศหญิงนั้นมีโครโมโซมชนิด X เพียงแท่งเดียว และมียีนกลายพันธุ์อยู่ เช่นในโรค Turner syndrome

รูปที่ 3 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ X-linked recessive และพงศาวลี [3][4]

1.4. X-linked dominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมเพศชนิด X โดยที่สามารถแสดงลักษณะผิดปกติได้ทั้งในเพศชายและหญิง แต่จะพบได้ในเพศหญิง มากกว่า เนื่องจากลักษณะผิดปกติที่ถ่ายทอดนี้ในเพศชายมักรุนแรง และมักเสียชีวิตตั้งแต่ในระยะตัวอ่อน เช่น โรค Rett syndrome และ Periventricular nodular heterotropia

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 2 โรคที่พบบ่อยในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive และ X-linked dominant ( * Lethal in hemizygous males)[3]

รูปที่ 4 แสดงการถ่ายทอดลักษณะแบบ X-linked dominantและพงศาวลี [3][4]

1.5. Y-linked inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันกรรมบนโครโมโซมเพศชนิด Y กล่าวคือเพศชายเท่านั้นที่จะแสดงลักษณะผิดปกตินี้ ได้แก่ลักษณะ porcupine skin, hairy ears, webbed toes นอกจากนี้ โครโมโซมเพศชนิด Y มียีนที่ควบคุมการทำงานของต่อมเพศชาย การพัฒนาของอสุจิ ซึ่งโดยทั่วไปแล้วยีนผิดปกติเหล่านี้จะส่งผลให้เพศชายเป็นหมัน จากภาวะไม่มีอสุจิ หรือ ปริมาณตัวอสุจิน้อย ซึ่งปัจจุบันการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ชนิด ICSI เป็นปัจจัยหนึ่งที่ถ่ายทอดยีนผิดปกติเหล่านี้สู่รุ่นถัดไป [3]

2. Atypical Mendelian inheritance

2.1. Genetic anticipation คือ ภาวะที่โรคทางพันธุกรรมที่ถ่ายทอดนั้นแสดงอาการในช่วงอายุที่น้อยลง ในขณะที่ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น ซึ่งพบได้ในการถ่ายทอดแบบ autosomal dominant และ X-linked recessive จากการศึกษาพบว่ามีความผิดปกติของการเพิ่มDNAทีละ 3 เบส ซ้ำๆบนยีนกลายพันธุ์ (DNA triplet repeatexpansion) ในทุกๆรุ่นของการสืบพันธุ์ ซึ่งทำให้เกิดการแปลสารพันธุกรรมเป็นโปรตีนที่ทำงานได้ลดลง ทำให้โรคหรือความผิดปกตินั้นรุนแรงขึ้น เช่นในโรค Huntington disease มีการเพิ่มDNAที่มีเบส CAG บริเวณปลาย 5′ ของ HTT gene จากโครโมโซมฝั่งพ่อ หรือ โรค Myotonic dystrophy ที่มีการเพิ่มกลุ่มDNAที่มีเบส CTG บริเวณปลาย 3′ ของ DMPK gene จากโครโมโซมฝั่งแม่ หรือโรค Fragile X syndromeที่มีการเพิ่มกลุ่มDNAที่มีเบสCGG บนโครโมโซมเพศชนิด X ส่วน q27 [1][3]

2.2. Autosomal dominant inheritance with sex limitation คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนเด่นของโครโมโซมร่างกายที่แสดงออกจำเพาะเพศ เช่น ในครอบครัวที่มีประวัติมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ ที่พบว่ามียีนกลายพันธุ์ที่ตำแหน่ง BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งเพศหญิงในครอบครัวเท่านั้นที่ได้รับการถ่ายทอดความผิดปกตินี้[3]

2.3. Pseudodominant inheritance คือ การถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมแบบยีนด้อย ของโครโมโซมร่างกาย แต่พบว่าการถ่ายทอดในพงศาวลี มีโอกาสเกิดโรค 1:2 ในทายาทรุ่นถัดไป ซึ่งโอกาสเกิดโรคเท่ากับการถ่ายทอดแบบยีนเด่น เหตุผลที่เป็นเช่นนี้คือรุ่นพ่อแม่ เป็นพาหะของโรคนั้นทั้งคู่ ซึ่งการถ่ายทอดลักษณะนี้พบได้ในโรคที่มีพาหะของโรคในประชากรมาก เช่น โรค Gilbert syndrome mมีพาหะของโรคในประชากรแถบยุโรป และอเมริกาเหนือถึง 50% หรือโรคอื่นๆ เช่น Crigler-Najjar syndrome type I, โรคFriedreich ataxia และโรค Pseudoxanthomaelasticum[3]

2.4. Mosaicism คือ ภาวะที่ในร่างกายมีเซลล์ 2 กลุ่ม ที่มีลักษณะทาง genotype แตกต่างกัน ซึ่งเหตุการณ์ผิดปกตินี้เกิดการกลายพันธุ์ของยีนในช่วงการบ่งตัวแบบ mitosis ภายหลังการปฏิสนธิทำให้เซลล์กลุ่มหนึ่งมี genotype ปกติ แต่อีกกลุ่มหนึ่งมียีนกลายพันธุ์บน genotype และสามารถแสดงลักษณะผิดปกติทาง phenotype ได้ แบ่งเป็น 2 ชนิด[2][3] คือ

• Somatic Mosaicismคือ เกิดความผิดปกติข้างต้น บนยีนที่อยู่บนโครโมโซมร่างกาย ซึ่งทำให้ผู้ป่วยนั้นมีแสดงอาการผิดปกติลดลง คือแสดงอาการเฉพาะตำแหน่งที่มีเซลล์ที่มียีนกลายพันธุ์นั้นอยู่ เช่น โรค Neurofibromatosis type I ที่มีลักษณะผิดปกติทาง phenotype แสดงเฉพาะบางส่วนของร่างกาย เรียกว่า segmental NF1 ซึ่งการจะพยากรณ์ว่าจะสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นทายาทได้หรือไม่ ขึ้นอยู่กับยีนกลายพันธุ์นั้นส่งต่อไปยังเซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์สืบพันธุ์หรือไม่
• Gonadal Mosaicismคือ ภาวะที่เซลล์ที่ไม่ใช่เซลล์ต้นกำเนิดของเซลล์สืบพันธุ์ (non-germ cell line)มี genotype ปกติ ทำให้ไม่แสดงอาการทาง phenotype ที่ผิดปกติ แต่พบว่ามีเซลล์ต้นกำเนิดเซลล์สืบพันธุ์ (germ cell) มียีนกลายพันธุ์ และสามารถถ่ายทอดไปสู่รุ่นทายาทได้ จากการรายงานพบว่ามักพบในโรคที่ถ่ายทอดแบบ Autosomal dominant เช่น โรค achondroplasia, โรคosteogenesisimperfectaหรือมักพบในโรคที่ถ่ายทอดแบบ X-linked recessive เช่น โรคDuchenne muscular dystrophy, โรคHemophilia เป็นต้น

รูปที่ 5 แสดงการเกิดภาวะ Mosaicism ในรูปแบบต่างๆ [6]

2.5. Digenic inheritance คือ ลักษณะความผิดปกติหนึ่งๆ ที่ถ่ายทอดผ่านยีน 2 ยีน ที่อยู่คนละตำแหน่ง Locus กันและเมื่อยีน 2 ยีนนั้นต่างแสดงลักษณะทาง genotype เป็น heterozygote แต่เมื่อมาอยู่ในคนคนเดียวกัน เรียกว่ามีภาวะ double heterozygote จะแสดงความผิดปกติทาง phenotype ได้ ตัวอย่างเช่น โรคretinitis pigmentosaที่ควบคุมโดยยีน ROM1 และ peripherin

รูปที่ 6 แสดงการถ่ายแบบ digenic inheritance ของโรค retinitis pigmentosa

รูปที่ 7 แสดงการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyทั้งสองลักษณะคือ Isodisomyและ Heterodisomy ของโครโมโซมคู่ที่5 (a)แสดงการเกิด trisomy rescue และการเกิด maternal UPD ของโครโมโซมคู่ที่ 5 ทำให้เกิดโรค Prader-willi syndrome (b)แสดงการเกิด monosomy rescue และการเกิดpaternal UPD ของ โครโมโซมคู่ที่ 5 ทำให้เกิดโรคAngelman syndrome [5]

2.6. Uniparentaldisomy (UPD) คือภาวะที่โครโมโซมคู่ใดคู่หนึ่งได้รับถ่ายทอดมาจากฝ่ายพ่อ หรือแม่ เพียงฝ่ายเดียว ซึ่งในปัจจุบันพบว่า แม้ว่ายีนบนโครโมโซมคู่เดียวกัน แต่มาจากฝ่ายพ่อ หรือฝ่ายแม่ต่างกัน จะแสดงออกลักษณะทางพันธุกรรมที่ต่างกัน ซึ่งภาวะUniparentaldisomyนั้นมีโครโมโซมจากพ่อหรือแม่เพียงฝ่ายเดียวทำให้การแสดงออกของยีนบางตำแหน่งผิดปกติ ยกตัวอย่างโรคเช่น ยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 15 หากมีแต่โครโมโซมที่มาจากพ่อเพียงฝ่ายเดียว (paternal UPD) จะเกิดโรคAngelman syndrome แต่หากโครโมโซมคู่ที่ 15 มาจากแม่เพียงอย่างเดียว (maternal UPD) จะเกิดโรค Prader-Willi syndrome นอกจากนี้การเกิดภาวะ UPD ยังเพิ่มโอกาสการเกิดโรค ที่เกิดจากพ่อ หรือแม่ที่เป็นพาหะของโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ซึ่งการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyได้ 4กรณี ดังรูปที่ 5-6

รูปที่ 8 แสดงการเกิดแสดงการเกิดภาวะ Uniparentaldisomyทั้งสองลักษณะคือ Isodisomyและ Heterodisomy[2] (A) เกิดความผิดปกติในขั้นตอน meiosis II ทำให้เซลล์สืบพันธุ์เป็น disomyแล้วปฏิสนธิเกิด trisomy rescue ทำให้เกิด isodisomy (B)เกิดความผิดปกติในขั้นตอนmeiosis I ทำให้เซลล์สืบพันธุ์เป็น disomyแล้วปฏิสนธิเกิด trisomy rescue ทำให้เกิดheterodisomy

2.7. Imprinting disorder คือ การประทับตราทางพันธุกรรม ที่เกิดกระบวนการ methylation ของ DNA บนโครโมโซมจากฝ่ายพ่อหรือฝ่ายแม่ ซึ่งทำให้ยีนนั้นๆแสดงออกลักษณะทางพันธุกรรมไม่ได้ อ้างอิงจากการความเชื่อเดิมที่ว่า โครโมโซมที่เป็นคู่ homologous กันจากฝ่ายพ่อและแม่จะแสดงออกทางพันธุกรรมเท่าเทียมกันซึ่ง การเกิดการประทับตราทางพันธุกรรม (genomic imprinting) ทำให้ขาดการแสดงออกของยีนจากฝ่ายใดฝ่ายหนึ่งไปซึ่ง ก่อให้เกิดโรคดังตารางที่ 3

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

ตารางที่ 3 แสดงโรคที่เกิดจากการประทับตราทางพันธุกรรม (Imprinting) [1]

เพื่อประกอบการเข้าใจ ขอยกตัวอย่างโรค Angelman syndrome ซึ่งเกิดจากความผิดปกติที่เกิดจากการแสดงออกของยีนบนโครโมโซมคู่ที่ 15 จากฝ่ายแม่ผิดปกติ ดังรูปที่ 7 ที่มีสาเหตุหลายรูปแบบ

รูปที่ 9 แสดงสาเหตุการเกิดโรค Angleman syndrome[5]

3. Non-Medelian inheritance

3.1. Multifactorial disorders เป็นลักษณะการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ขึ้นกับยีนหลายยีน และมีปัจจัยจากสิ่งแวดล้อม ซึ่งจะแสดงลักษณะที่ผิดปกติเมื่อเกินขีดกำหนด ทำให้การแสดงลักษณะทาง phenotype เป็นรูปแบบ all – or- none ยกตัวอย่างเช่น ความผิดปกติปากแหว่งเพดานโหว่ และหูรูดไพรอลัสของกระเพาะอาการตีบ เป็นต้น

3.2. Mitochondrial inheritance เป็นการถ่ายทอดลักษณะทางพันธุกรรมจาก mitochondrial DNA ซึ่งได้รับถ่ายทอดมาจากฝ่ายแม่ และจะถ่ายทอดไปยังรุ่นทายาททุกคน ยกตัวอย่างโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมลักษณะนี้ เช่น โรค chronic progressive external ophthalmoplegia with myopathy, โรค Leber optic atrophy, โรค MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes), โรคMyoclonic epilepsy associated with ragged-red fibres

References

1. Cunningham G, Leveno K, Bloom S, Spong C, Dashe J, Hoffman B, et al. Williams Obstetrics. 24 ed. United States of America: McGraw-Hill Companies, Inc.; 2014.
2. Peter T, Sian E. Emery’s elements of medical genetics.14 ed.China: Elsevier Ltd.; 2012
3. Edward S. T, Michael C, Malcolm F. Essential medical genetics.6ed. Singapore: John Wiley&Sons Ltd; 2011
4. Handbook IllustrationsHelp Me Understand Genetic [home page on the internet].USA :U.S. National Library of Medicine [cited 2014, Nov 17]. Available from http://ghr.nlm.nih.gov/handbook/illustrations
5. Lisa G Shaffer et al.Genetic in medicine [home page on the internet].USA :American College of Medical Genetics Statement on Diagnostic Testing for UniparentalDisom. Available from http://www.nature.com/gim/journal/v3/n3/fig_tab/gim200144f1.html