Lectures/Topics

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในหญิงวัยก่อนเจริญพันธุ์

พันธุ์ชิตา พงศ์ศุภสมิทธิ์
ทวิวัน พันธศรี

วัยก่อนเจริญพันธุ์ (Prepubertal age) คือ ช่วงเวลาก่อนมีการพัฒนาของลักษณะเฉพาะทางเพศของแต่ละเพศ (Secondary sex characteristic) และ ก่อนเริ่มมีความสามารถในการสืบพันธุ์

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด

ภาวะเลือดออกทางช่องคลอด ก่อนที่จะเข้าสู่ช่วงการมีประจำเดือนครั้งแรกซึ่งไม่ควรเกิดก่อนอายุ 9 ปี จำเป็นต้องได้รับการประเมิน อย่างเหมาะสม ซึ่งจำเป็นต้องเข้าใจถึงการเปลี่ยนแปลงของ hormone เมื่อเข้าสู่ช่วงวัยเจริญพันธุ์ (1-3) โดยการมีประจำเดือนครั้งแรก (Menarche) มักเกิดในช่วงวัยรุ่น ซึ่งเต้านมจะมีพัฒนาการอยู่ใน แทนเนอร์ระยะที่ 3-4

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุของภาวะเลือดออกในวัยก่อนเจริญพันธุ์ ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

การวินิจฉัยแยกโรคภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์

ในเด็กวัยแรกเกิดสามารถมีเลือดออกทางช่องคลอดได้ปริมาณเล็กน้อย จากผลของการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน หลังจากที่ได้รับฮอร์โมนนี้ในระดับสูงจากแม่ขณะอยู่ในครรภ์ หลังจากช่วงวัยแรกเกิด สาเหตุของเลือดออกทางช่องคลอดที่ควรคำนึงถึง คือ การทารุณกรรมทางเพศ ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด ภาวะเนื้องอกของรังไข่ทั้งชนิดธรรมดา และ ที่เป็นมะเร็ง รวมไปถึง เนื้องอกและความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก ปากช่องคลอด ช่องคลอด และ ปากมดลูก (4-5)โดยที่สาเหตุของเลือดออกนี้ในวัยนี้สามารถเป็นได้ทั้งภาวะปกติ จนถึงภาวะมะเร็งที่อาจเป็นอัตรายถึงชีวิต ซึ่งแหล่งที่ทำให้เกิดเลือดออกบางทีต้องแยกกับ เลือดออกจากทางเดินปัสสาวะและเลือดออกจากทางเดินอาหาร ซึ่งนั้นทำให้กุมารแพทย์จำเป็นต้องมองหาสาเหตุจากทางเดินปัสสาวะ และ ทางเดินอาหาร เช่นการมีท้องผูก รอยแตกบริเวณรูทวาร (Anal fissure) หรือแม้กระทั่งภาวะลำไส้อักเสบเรื้อรัง (Inflammatory bowel disease) อย่างไรก็ตามสาเหตุสำคัญที่ต้องคำนึงถึง และได้รับการประเมินทุกครั้งในเด็กที่มาด้วยอาการของอวัยวะเพศภาวะนอก ปากช่องคลอด และ ช่องคลอด โดยเฉพาะในรายที่มีอาการมีเลือดออกจากอวัยวะเหล่านี้ คือ ภาวะทารุณกรรมทางเพศ (6) ซึ่งหากไม่ได้รับการวินิจฉัยอาจทำให้เด็กอยู่ในภาวะอันตราย

1. ความผิดปกติของอวัยวะเพศภายนอก และ ปากช่องคลอด (Vulvar lesion)

การระคายเคืองบริเวณอวัยวะเพศภายนอก สามารถทำให้เกิดอาการคัน และผิวหนังหลุดลอก การเปื่อยยุ่ยของผิวหนัง หรือการแตกของผิวหนัง ซึ่งทำให้เกิดเลือดออกได้ สาเหตุของอื่นที่สามารถสังเกตเห็นได้จากภายนอกของภาวะเลือดออกในวัยนี้ ได้แก่ ภาวะท่อปัสสาวะปลิ้น (Urethral prolapse ) หูด(Condyloma) ไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) หูดข้าวสุก (Molluscum contagiosum)

1.1 ภาวะท่อปัสสาวะปลิ้น (Urethral prolapse ) สามารถมาด้วยก้อนกดเจ็บ ที่อาจจะเปราะ หรือ มีเลือดซึมออกมาเล็กน้อย เป็นสาเหตุที่พบบ่อยมากที่สุดในเด็กสาวชาวแอฟริกันอเมริกันโดยภาวะนี้มักถูกสับสนกับก้อนของช่องคลอด อาการที่มาบ่อย คือ ก้อนรูปร่างเหมือนโดนัท ลักษณะสมมาตรอยู่รอบท่อปัสสาวะ การรักษา ทำได้โดยการใช้เอสโตรเจนทา แม้ว่านักเขียนบางท่านจะสนับสนุนการรักษาด้วยการผ่าตัดออก (7)

1.2 หูด (Condyloma) หากพบภาวะนี้จำเป็นต้องคำนึงถึงการถูกทารุณกรรมทางเพสก่อนทุกครั้ง แม้ว่าการเกิดหูดในช่วงอายุ 2-3 ปีแรก อาจเกิดได้จากการติดเชื้อระหว่างคลอดจากมารดาที่มีการติดเชื้อ Human papilloma virus ก็ตาม (8)

1.3 ไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) ทำให้มีเลือดออกภายนอก ได้จากการถลอก และ การมีเลือดออกใต้ชั้นผิวหนัง (Blood blister) ซึ่งอาจทำให้เข้าใจผิดว่าเป็นการทารุณกรรมทางเพศ (9) ภาวะนี้มักพบในหญิงวัยหมดประจำเดือน แต่ก็สามารถพบในวัยก่อนเจริญพันธุ์ได้เช่นเดียวกัน ยังไม่เป็นที่ทราบถึงสาเหตุที่แน่ชัด แต่พบว่ามักจะเกิดในครอบครัวเดียวกัน (10)

2. สิ่งแปลกปลอมในช่องคลอด (Foreign body) เป็นสาเหตุที่พบบ่อยของ อาการตกขาวจากช่องคลอด ซึ่งอาจมีลักษณะเป็นหนอง หรือมูกเลือด ในวัยเด็กเล็กจะมีการสำรวจรูเปิดต่างๆของร่างกาย รวมไปถึงช่องคลอด และอาจมีการนำสิ่งของขนาดเล็กสอดเข้าไป เช่น ของเล่นพลาสติก โดยที่บางครั้งสามารถคลำพบได้จากการตรวจสวนรูทวาร (per rectal examination) ซึ่งบางทีจะสามารถทำการรูดสิ่งของเหล่านี้ผ่านรูทวารออกมากทางปากช่องคลอดเพื่อนำออกมา สิ่งแปลกปลอมที่พบได้บ่อยที่สุดในช่องคลอด คือ กระดาษทิชชูชิ้นเล็กๆ (11)

การพบสิ่งแปลกปลอมในช่องคลอดอาจเป็นเครื่องบ่งบอกว่ามีการทารุณกรรมทางเพศ จึงถือเป็นเรื่องที่ควรคำนึงถึงทุกครั้ง

3. ภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด precocious puberty

คือ ภาวะที่มีการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ (Puberty) ได้แก่ การพัฒนาทางของลักษณะทางเพศ ก่อนอายุ 8 ปี อย่างไรก็ตามแนวทางการรักษาใหม่จาก Pediatric Endocrine Society แนะนำในประเมินในเด็กหญิงผิวขาวที่อายุ น้อยกว่า 7 ปี และเด็กผู้หญิง แอฟริกัน-อเมริกัน ที่อายุน้อยกว่า 6 ปี ที่มีการพัฒนาของ เต้านม หรือ ขนหัว

เหน่า (12)

การเข้าสู่ช่วงวัยเจริญพันธุ์ในเด็กหญิงจะใช้เวลาประมาณ 4.5 ปี โดยที่สัญญาณแรกของการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์จะเกิดขึ้นอย่างเป็นลำดับ คือ ความสูงที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็ว จากนั้นจะหน้าอกจะมีลักษณะตั้งเต้า (Breast budding) ซึ่งมักจะเป็นลักษณะแรกที่ถูกสังเกตได้เมื่อเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ ตามด้วยการเปลี่ยนแปลงของลักษณะขนหัวหน่าว ความเร็วในการเปลี่ยนแปลงส่วนสูงที่มากที่สุด (Peak growth velocity) และ การมีประจำเดือนครั้งแรก โดยที่การที่มีเลือดอออกทางช่องคลอดโดยที่ไม่มีการแสดงลักษณะทางเพศ ทุติยภูมิ (secondary sex characteristic) อาจเกิดจากการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (15-16)

สาเหตุภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (Precocious puberty)

A. สาเหตุจากระบบประสาทส่วนกลาง Central (true) precocious puberty

1. เกิดขึ้นเอง Constitutional (idiopathic) precocious puberty

2. เนื้องอกของต่อมไฮโปทาลามัส Hypothalamic neoplasms (most commonly hamartomas)

3. ความผิดปกติแต่กำเนิด Congenital malformations

4. Infiltrative processes (Langerhans cell-type histiocytosis)

5. การฉายรังสี After irradiation

6. การบาดเจ็บ Trauma

7. การติดเชื้อ Infection

B. สาเหตุจากอวัยวะนอกระบบประสาทส่วนกลาง Precocious puberty of peripheral origin (precocious pseudopuberty)

1. Autonomous gonadal hypersecretion

a. Cysts

b. McCune-Albright syndrome

2. Congenital adrenal hyperplasia

a. 21-Hydroxylase (P450c21) deficiency

b. 11B-Hydroxylase (P450c11) deficiency

c. 3B-Hydroxysteroid dehydrogenase deficiency

3. Iatrogenic ingestion/absorption of estrogens or androgens

4. Hypothyroidism

5. Gonadotropin-secreting neoplasms

a. Human chorionic gonadotropin secreting

i. Ectopic germinomas (pinealomas)

ii.Choriocarcinomas

iii.Teratomas

iv. Hepatoblastomas

b. Luteinizing hormone-secreting (pituitary adenomas)

6. Gonadal neoplasms

a. Estrogen-secreting

i. Granulosa-theca cell tumors

ii. Sex-cord tumors

b. Androgen-secreting

i. Sertoli-Leydig cell tumors (arrhenoblastomas)

ii. Teratomas

7. Adrenal neoplasms

a. Adenomas

b. Carcinomas

ตารางที่ 2 แสดงสาเหตุภาวะเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด (Precocious puberty) ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการประเมินเด็กที่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ก่อนกำหนด

ดัดแปลงจาก Berek & Novak’s Gynecology (2019)

4. การบาดเจ็บ (Trauma)

สามารถทำให้เกิดเลือดออกที่อวัยวะเพศได้ ทั้งนี้จำเป็นต้องซักประวัติอย่างรอบคอบจากทั้งครอบครัว คนดูแล และตัวเด็กเอง เพราะการบาดเจ็บที่เกิดจากการถูกทารุณกรรมทางเพศมักถูกมองข้าม หากมีการตรวจร่างกายที่ไม่ไปด้วยกันกับเหตุการณ์บาดเจ็บที่กล่าวอ้างควรคำนึงถึงการทารุณกกรมเด็ก และ ควรส่งปรึกษา หรือการส่งต่อกับเจ้าหน้าที่สังคมสงเคราะห์หรือหน่วยงานที่รับผิดชอบเรื่องทารุณกรรมทางเพศอย่างเหมาะสม (6) โดยปกติการบาดเจ็บจากการตกคร่อม (straddle injury) จะทำให้เกิดรอยบาดแผลบริเวณด้านหน้า และด้านข้างของอวัยวะเพศภายนอก เมื่อใดก็ตามที่บริเวณที่ได้รับบาดเจ็บ เป็นลักษณะถูกสอดใส่(Penetrating injury) ที่มีบาดแผลอยู่ที่ Fourchette หรือ บาดแผลลึกเข้าไปถึงบริเวณวงรอบของเยื่อพรหมจรรย์ (Hymen ring) มีโอกาสเป็นไปได้น้อยมากที่จะเกิดจากอุบัติเหตุธรรมดา (13)

5. การทารุณกรรม (Abuse) การตรวจประเมินเด็กที่สงสัยจะถูกทารุณกรรมทางเพศ จะดีที่สุดหากทำโดยผู้ตรวจซึ่งมีประสบการณ์ ในการประเมินจาก การตรวจร่างกาย ผลทางห้องปฏิบัติการ คำให้การ และพฤติกรรมของเด็ก อย่างไรก็ตามเด็กที่ถูกทารุณกรรมทางเพศส่วนมาก การตรวจร่างกายอวัยวะเพศมักปกติ หรือไม่จำเพาะ และมักจะไม่ได้มาด้วยการบาดเจ็บแบบฉับพลัน (6) รวมไปถึงรูปแบบการทารุณกรรมทางเพศบางอย่างเช่นการใช้นิ้วสอดใส่ และการลูบไล้ก็ไม่ทำให้เกิดแผลบริเวณอวัยวะเพศภายนอก

6. สาเหตุอื่น ที่สำคัญแต่พบได้น้อยของการเกิดเลือดออกทางช่องคลอด คือ เนื้องอกของช่องคลอด โดยเนื้องอกที่พบบ่อยในวัยก่อนเจริญพันธุ์ คือ เนื้องอกมะเร็งกล้ามเนื้อชนิด Rhabdomyosarcoma (Sarcoma botryoides) ซึ่งสัมพันธ์กับการมีเลือดออกทางช่องคลอด และพบก้อนลักษณะคล้ายพวงของผลองุ่น(Grape like cluster mass) เนื้องอกชนิดอื่นของช่องคลอดก็พบได้น้อยเช่นเดียวกัน อย่างไรก็ตามควรคำนึงถึงและทำการตรวจภายใต้การดมยาสลบผ่านกล้อง Vaginoscopy เมื่อไม่พบสาเหตุภายนอกอื่นของเลือดออกทางช่องคลอด

เนื้องอกของรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนสามารถทำให้เกิดภาวะการเจริญของเยื่อบุผนังมดลูกมากขึ้นและเกิดการหลุดลอกเป็นสาเหตุของภาวะเลือดออกทางช่องคลอดได้ เช่นเดียวกันกับการได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนสจากภายนอก ก็สามารถทำให้เกิดเลือดออกทางช่องคลอดได้ สาเหตุอื่นที่พบได้น้อย คือ การใช้ฮอร์โมน เอสโตรเจนแบบทาเป็นระยะเวลานาน เพื่อรักษาภาวะผนังช่องคลอดอักเสบ หรือ ภาวะแคมติดกัน (Labia adhesion) รวมถึงการทานอาหารหรือผลิตภัณฑ์ที่มีส่วนของฮอร์โมนเอสโตรเจนแบบไม่ได้ตั้งใจ

การวินิจฉัยภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์

การตรวจร่างกาย

ถ้าหากไม่มีสาเหตุที่สามารถเหก็นได้จากภายนอก หรือบริเวณส่วนปลายของช่องคลอด การตรวจภายในสามารถทำได้ภายใต้การดมยาสลบโดยใช้กล้องส่องเพื่อดูลักษณะของช่องคลอด และปากมดลูกได้สมบูรณ์ ทั้งนี้การตรวจควรทำโดยผู้เชี่ยวชาญที่มีประสบการณ์ด้านนรีเวชของเด็กและวัยรุ่น

ภาพถ่ายทางรังสี

หากสงสัยภาวะเนื้องอกของรังไข่ หรือ ผนังมดลูก สามารถใช้วิธีการตรวจอัลตราซาว์อุ้งเชิงกรานผ่านทางหน้าท้อง (Transabdominal pelvic ultrasonographic) เพื่อให้ได้มาซึ่งข้อมูลที่มีประโยชน์ โดยสามารถให้ข้อมูลของลักษณะรังไข่ทั้งสองข้าง (ลักษณะปกติของรังไข่ในวัยก่อนเจริญพันธุ์ ขนาด และ ปริมาตร การพัฒนาของฟอลลิเคิล ลักณะเป็นถุงน้ำ หรือเป็นเนื้อด้าน ) รวมถึงขนาดและลักษณะของมดลูก โดยที่มดลูกของวัยก่อนเจริญพันธุ์จะมีลักษณะที่พิเศษ คือจะมีสัดส่วนของปากมดลูก(Cervix) ที่เท่ากันกับส่วนของยอดมดลูก (Fundus) และจะมีขนาดความยาวประมาณ 2-3.5 เซนติเมตร และ กว้างประมาณ 0.5 – 1 เซนติเมตร ส่วนยอดของมดลูกจะยืดขยายเมื่อได้รับฮอร์โมนเอสโตรเจนมากระตุ้น ทำให้เกิดลักษณะของมดลูกหลังมีประจำเดือนครั้งแรก ซึ่งส่วนยอดมดลูกจะยาวกว่าปากมดลูก (14) การทำอัลตราซาวด์ควรพิจารณทำเป็นอันดับแรกของภาพถ่ายทางรังสี การทำภาพถ่ายทางรังสีอื่น เช่น การตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic Resonance Imaging , MRI ) หรือ เอกเรย์คอมพิวเตอร์ (Computerized Tomography Scan /CT scan) ทำให้เกิดค่าใช้จ่ายที่ไม่จำเป็นและไม่ใช่เครื่องมือเบื้องต้นที่ใช้เพื่อการวินิจฉัย (15)

รูปแสดง Pelvic ultrasound (transabdominal) of a premenarchal 10-year-old-girl. U , Uterine corpus ; C , Cervix .
Note that body of uterus is about the same size as the cervix

ที่มา : Berek & Novak’s Gynecology (2019)

แนวทางการดูแลรักษา

การดูแลภาวะเลือดออกทางช่องคลอดในวัยก่อนเจริญพันธุ์นั้นขึ้นอยู่กับสาเหตุ หากภาวะเลือดออกที่เบื้องต้นเชื่อว่าเกิดจากสาตุที่ไม่จำเพาะของการอักเสบของช่องคลอดและอวัยวะเพศภายนอกยังคงมีอาการอยู่แม้ว่าจะได้รับการรักษาแล้ว ควรทำการตรวจเพื่อประเมินเรื่องของการมีสิ่งแปลกปลอมในช่องคลอด

ความผิดปกติของผิวหนัง (ภาวะระคายเคืองเรื้อรัง) และไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) อาจยากต่อการรักษา แต่สามารถรักษาด้วยการใช้สเตียรอยด์แบบทา โดยที่การรักษาไลเคน สเคอโรซัส (Lichen sclerosus) จะต้องใช้สเตียร์ที่มีความแรงสูง (high potency steroid) และต้องการการรักษาที่ต่อเนื่องเพื่อคุมอาการ

เอกสารอ้างอิง

1. Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP. Puberty in girls of the 2Istcentury. J Pediatr Adolesc Gynecol 201 2:25(5):289-294.
2. Herman-Giddens ME, Slora E.J, Wasserman RC, et al. Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network.Pediatrics 1997:99(4):505-512.
3. Wolf RM, Long D. Pubertal development. Pediatr Rev 2016:37(7):292-300.
4. Marshall WA, Tanner .JM. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child 1969:44(235):291-303.
5. Harlan WR, Harlan EA, Grillo GP. Secondary sex characteristics of girls 12 to 17 years of age: the U.S. Health Examination Survey.J Pediatr1980:96:1074-1078.
6. Adams JA, Kellogg ND, Farst KJ, et al. Updated guidelines for the medical assessment and care of children who may have been sexually abused. J Pediatr Adolesc Gynecol 2015:29(2):81-87.
7. Eyk NV, Allen L, Giesbrecht E, et al. Pediatric vulvovaginal disorders: a diagnostic approach and review of the literature. J Obster Gynaecol Can 2009:31(9):850-862.
8. Unger ER, Fajman NN, Maloney EM, et al. Anogenital human papillomavirus in sexually abused and nonabused children: a multicenter study. Pediatrics 2011;128(3):e658-e665.
9. Powell J, Wojnarowska F. Childhood ขulval lichen sclerosus and sexual abuse are not mutually exclusive diagnoses. BMJ 2000;320(7230):31 1.
10. Powell J, Wojnarowska F, Winsey S, et al. Lichen sclerosus premenarche: autoimmunity and immunogenetics. Br J Dermatol 2000;142(3):481-484.
11. Smith YR, Berman DR, Quint EH. Premenarchal vaginal discharge:findings of procedures to rule out foreign bodies. J Pediatr AdolescGynecol 2002;15(4):227-230.
12. Kaplowitz PB, Oberfield SE. Reexamination of the age limit fordefining when puberty is precocious in girls in the United States:implications for evaluation and treatment, Drug and Therapeutics and Executive Committees of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society. Pediatrics 1999;104(4 Pt 1):936-941.
13. Iqbal CW, Jrebi NY, Zielinski MD, et al. Patterns of accidental genital trauma in young girls and indications for operative management. J Pediatr Surg 2010;45(5):930-933.
14. Ersen A, Onal H, Yildirim D, et al. Ovarian and uterine ultrasonography and relation to puberty in healthy girls between 6 and 16 years in the Turkish population: a cross-sectional study. J Pediatr Endocrinol Metab 2012:25(5-6):447-451.
15. Hillard, P. J. A. (2019). Pediatric and adolescent gynecology. Berek & Novak’s Gynecology. J. S. Berek. Philadephia, Lippincott Williams & Wilkins: 165-178.

Disorders of sexual development (DSD)

พญ. ณัฐนิภา ภารพบ
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. อุบล แสงอนันต์

ลักษณะทางเพศเป็นผลจากการพัฒนาทางเพศที่แตกต่างกันของเพศชายและเพศหญิง ภายใต้การความคุมของยีนและฮอร์โมนต่างๆ การพัฒนาทางเพศประกอบด้วย การกำหนดเพศตามโครโมโซมตั้งแต่มีการปฏิสนธิ การพัฒนาของอวัยวะระบบสืบพันธุ์ซึ่งประกอบด้วยอวัยวะสืบพันธุ์ภายใน(internal reproductive organs) และอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก(external reproductive organs)

ในระยะแรกตั้งแต่มีการปฏิสนธิจนอายุครรภ์7สัปดาห์ ตัวอ่อนทั้งเพศชายและหญิงจะมีลักษณะที่เหมือนกัน ไม่สามารถแยกลักษณะทางเพศได้ เรียกว่า indifferent state อวัยวะสืบพันธุ์ภายในของทั้งสองเพศได้แก่ mesonephric (Wolffian) duct และ paramesonephric(Mullerian) duct ส่วนอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอก ประกอบด้วย genital tubercle, genital groove, urogenital folds และ labioscrotal swelling

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกช่วง undifferentiated state(1)

หลังอายุครรภ์7สัปดาห์ จะเกิดการพัฒนาทางเพศที่แตกต่างกัน เรียกว่า sex differentiation

ตัวอ่อนที่มีโครโมโซมY จะมีSRY gene ซึ่งอยู่บนแขนสั้นของโครโมโซมY สร้าง testis determining factor(TDF) ทำให้มีการพัฒนาของต่อมบ่งเพศ(gonad)ไปเป็นอัณฑะ (2)ภายในอัณฑะประกอบด้วยเซลล์ที่มีผลต่อการพัฒนาทางเพศได้แก่

• Leydig cell สร้าง testosterone ทำให้ mesonephric (Wolffian) duct มีการพัฒนาต่อเป็น epididymis, vas deferens และ seminal vesicle นอกจากนี้ testosterone ยังเปลี่ยนไปเป็น dihydrotestosterone ผ่านเอนไซม์ 5-reductase ซึ่งทำให้เกิดการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกเพศชายเป็น penis และ scrotum
• Sertoli cell สร้าง anti-Mullerian hormone (AMH) มีผลยับยั้งการพัฒนาของ paramesonephric (Mullerian) duct

ในเพศหญิง ไม่มีโครโมโซมY ต่อมเพศจึงพัฒนาต่อเป็นรังไข่ ไม่มี anti-Mullerian hormone (AMH) จึงทำให้ paramesonephric (Mullerian) duct เจริญต่อเป็นมดลูก ท่อนำไข่และช่องคลอดส่วนบน นอกจากนี้การที่เพศหญิงไม่มีฮอร์โมน testosterone ทำให้ mesonephric (Wolffian) duct สลายไป(3)

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายในจากช่วง undifferentiated state สู่ช่วง sex differentiation(3)

ภาพแสดงการพัฒนาของอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกช่วง sex differentiation(1)

ความผิดปกติในการพัฒนาทางเพศเกิดได้ในทุกขั้นตอนของการพัฒนาทางเพศ ไม่ว่าจะเป็นขั้นตอนการกำหนดเพศโดยโครโมโซม(chromosomal development) การพัฒนาของต่อมเพศ(gonadal development) หรือการพัฒนาอวัยวะสืบพันธุ์(genital development) หากมีการพัฒนาที่ไม่สัมพันธ์กันของขั้นตอนเหล่านี้ จะทำให้มีการพัฒนาทางเพศที่ผิดปกติเกิดขึ้น เรียกว่า Disorders of sexual development(DSD)(4)

ในปัจจุบันมีการเปลี่ยนแปลงคำศัพท์ที่ใช้เรียกความผิดปกติในการพัฒนาการทางเพศ ดังนี้(5)

Disorder of sexual development (DSD)

แบ่งได้เป็น 3 ประเภท ได้แก่ 46, XY DSD, 46, XX DSD และ Sex chromosome DSD แต่ละประเภทมีโรคที่พบได้ดังแสดงในตาราง(6)

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม 46, XY DSD ได้แก่ Swyer syndrome (complete gonadal dysgenesis), 5-reductase deficiency และ Androgen insensitivity syndromes(AIS)

Swyer syndrome

Swyer syndrome เกิดจากความผิดปกติในการพัฒนาของต่อมเพศโดยสมบูรณ์ (complete gonadal dysgenesis) โดยมีอุบัติการณ์ 1:80,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด เชื่อว่า10-20%เกิดจากการmutationของSRY gene ทำให้ต่อมเพศไม่มีการพัฒนาไปเป็นอัณฑะ ต่อมเพศฝ่อ มีลักษณะเป็นstreak gonad ไม่สามารถสร้างtestosteroneได้(7)

ลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ทั้งภายนอกและภายในเป็นเพศหญิง เมื่อเข้าสู่วัยเข้าสู่วัยรุ่น จะไม่มีการพัฒนาทางเพศขั้นที่สอง ผู้ป่วยมักมาพบแพทย์ด้วยปัญหา primary amenorrhea

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศภายนอกผู้ป่วย Swyer syndrome(8)

การวินิจฉัย อาการแสดงที่เข้าได้ การตรวจโครโมโซม และพบระดับฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง (FSH,LH) สูง

การรักษา

1. ฮอร์โมนestrogenและprogesteroneเสริม เพื่อกระตุ้นให้มีการพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองและป้องกันภาวะendometrial hyperplasia ตามลำดับ
2. Gonadectomy ทันทีที่ได้รับการวินิจฉัย เนื่องจากมีโอกาสที่จะกลายไปเป็นมะเร็งได้สูง

5-reductase deficiency

5-reductase deficiency เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive โดยเอนไซม์ 5-reductase ทำหน้าที่ในการเปลี่ยนฮอร์โมนtestosteroneไปเป็นdihydrotestosterone (DHT) ซึ่งเป็นฮอร์โมนที่มีผลต่อการพัฒนาลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกของเพศชาย

แรกเกิดผู้ป่วยจะมีอวัยวะเพศภายนอกกำกวม ลักษณะดูคล้ายเพศหญิง โดยต่อมเพศเป็นอัณฑะ ท่อสืบพันธุ์ภายในเป็นเพศชาย เมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่จะมีลักษณะที่เป็นเพศชายมากขึ้น เนื่องจากมีระดับtestosteroneสะสมสูงขึ้น

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศผู้ป่วย 5-reductase deficiency(9)

การวินิจฉัย อาการแสดงที่เข้าได้ ระดับtestosteroneที่สูง ระดับ DHTที่ต่ำ และค่าtestosterone/DHT>20 (10)

การรักษา ขึ้นอยู่กับลักษณะการแสดงออกทางเพศ เวลาที่วินิจฉัย

1. กรณีที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศหญิง ควรได้รับการผ่าตัด gonadectomy ก่อนเข้าสู่ช่วงวัยรุ่น และให้estrogenเสริมเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยรุ่นหรือทันทีหลังผ่าตัด เพื่อคงความเป็นเพศหญิง
2. กรณีที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศชาย พิจารณาผ่าตัดหากมีภาวะhypospadiasและcryptorchidism

Androgen insensitivity syndrome (AIS)

Androgen insensitivity syndrome (AIS) เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ X-linked recessive เกิดจากการmutationของ androgen receptor gene ทำให้เกิดความผิดปกติในการออกฤทธิ์ของandrogen แบ่งได้เป็น 2 กลุ่มตามความผิดปกติในการออกฤทธิ์ของandrogen คือ complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) และ partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) (11)

ผู้ป่วยที่เป็น complete androgen insensitivity syndrome (CAIS) จะมีลักษณะอวัยวะสืบพันธุ์ภายนอกเป็นเพศหญิงโดยสมบูรณ์ มีพัฒนาการทางเพศขั้นที่สองไม่ดี ไม่มีขนรักแร้และขนหัวหน่าวหรืออาจจะมีน้อย ช่องคลอดเป็นแอ่งตื้น มักมาพบแพทย์ด้วยปัญหา primary amenorrhea หรือปัญหาคลำได้ก้อนบริเวณท้อง มีไส้เลื่อนบริเวณขาหนีบซึ่งเกิดจากต่อมเพศ(อัณฑะ) ไม่เลื่อนลงถุงอัณฑะ

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม การตรวจsequence analysisของandrogen receptor

ผู้ป่วยที่เป็น partial androgen insensitivity syndrome (PAIS) มีการแสดงออกได้ในหลายลักษณะ ตั้งแต่เกือบเป็นหญิงโดยสมบูรณ์จนเกือบเป็นชายโดยสมบูรณ์ ขึ้นอยู่กับระดับความรุนแรงของโรค

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม และระดับ androstenedione, testosterone, DHT

ตารางเปรียบเทียบสาเหตุ การพัฒนาทางเพศ ลักษณะทางเพศ และช่วงเวลาในการพิจารณาการรักษาของผู้ป่วยกลุ่มAIS

การรักษา

1. ให้คำแนะนำ ดูแลสภาจิตใจผู้ป่วยและครอบครัว
2. ประเมินเพศสภาพของผู้ป่วย
3. พิจารณา gonadectomy เพื่อป้องกันการเกิดเนื้องอกของต่อมเพศ ซึ่งช่วงเวลาในการพิจารณาผ่าตัดจะแตกต่างกันตามความรุนแรงของโรค
4. ให้ฮอร์โมนestrogenเสริม ในผู้ป่วยที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศหญิง
5. ให้ฮอร์โมนtestosteroneเสริม ในผู้ป่วยที่ได้รับการเลี้ยงดูเป็นเพศชาย

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม 46, XX DSD ได้แก่ Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

Congenital adrenal hyperplasia (CAH) เป็นโรคที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive

มีอุบัติการณ์ 1:15,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด เป็นสาเหตุในการเกิดอวัยวะเพศกำกวมที่พบได้บ่อยที่สุด เกิดจากการขาดเอนไซม์ในการสร้างฮอร์โมนจากต่อมหมวกไต ทำให้ระดับcortisolลดลง ร่างกายจึงเกิดการตอบสนองโดยการสร้างACTHจากต่อมใต้สมองมากขึ้น ผลจากACTHที่มากขึ้นส่งผลให้เกิดการกระตุ้นต่อมหมวกไต จนเกิดเป็น adrenal hyperplasia

แผนภาพแดงการสร้าง steroid hormone จากadrenal cortex(12)

สาเหตุของ CAH เกิดได้จากการขาดเอนไซม์ 21-hydroxylase, 11b-hydroxylase, 3β-hydroxysteroid dehydrogenase โดยภาวะ 21-hydroxylase deficiency เป็นสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดและเป็นสาเหตุที่ทำให้ทารกเสียชีวิตจากระบบต่อมไร้ท่อมากที่สุด

ภาวะ 21-hydroxylase deficiency แบ่งได้เป็น3ชนิดตามระดับความรุนแรง ได้แก่

• Salt wasting พบได้ 75% ผู้ป่วยจะขาดcortisolและaldosteroneรุนแรง หากไม่ได้รับการรักษาจะทำให้ขาดน้ำ ระดับโซเดียมต่ำ โพแทสเซียมสูง จนเกิดadrenal crisisได้ในช่วง1-4สัปดาห์หลังคลอดและจะเสียชีวิตได้หากไม่ได้รับฮอร์โมนทดแทน ทารกมีลักษณะอวัยวะเพศกำกวม

ภาพแสดงลักษณะอวัยวะเพศผู้ป่วย 21-hydroxylase deficiency (salt wasting form)(13)

• Simple virilizing พบได้ 25% ผู้ป่วยจะมีการทำงานของ 21-hydroxylase ที่มากกว่าชนิดแรก มีความรุนแรงของโรคน้อยกว่า สามารถสร้างaldosteroneได้เพียงพอที่จะไม่ทำให้เกิดภาวะadrenal crisis แต่ยังมีระดับandrogenสูง จึงยังพบลักษณะความเป็นเพศชายได้
• Non classical form พบได้น้อยและระดับความรุนแรงของโรคน้อยที่สุดในกลุ่ม 21-hydroxylase deficiency เนื่องจากยังมีcortisolและaldosterone แต่มีในระดับต่ำกว่าคนปกติ ยังมีอาการแสดงจากภาวะhyperandrogenได้ เช่น มีขนที่หัวหน่าวก่อนวัย สิวขึ้น ขนดก มีบุตรยาก

การวินิจฉัย ตรวจระดับ morning 17-OHP มีค่าสูง >800-1,000 ng/dL (>24-30 nmol/L) ซึ่งค่าปกติ <200ng/dL (<6 nmol/L) ในผู้ป่วยที่มีค่า morning 17-OHP ก่ำกึ่ง (200-800 nmol/L) จะทำการตรวจ cosyntropin(ACTH) stimulation test ยืนยันการวินิจฉัย ซึ่งแปลผลได้ดังแสดงในกราฟ

แสดงการแปลผลการตรวจ cosyntropin(ACTH) stimulation test(13)

การรักษา

1. ป้องกันการเกิดภาวะ adrenal crisis และvirilization (เป้าหมายหลักในการรักษา)
2. Hydrocortisone, mineralocorticoid, sodium chloride supplement
3. การผ่าตัดรักษาอวัยวะเพศกำกวม โดยทำclitoroplastyและvaginoplastyเป็นหลัก

โรคที่พบบ่อยในกลุ่ม Chromosomal DSD ได้แก่ Klinefelter’s syndrome และ Turner’s syndrome

Klinefelter’s syndrome

Klinefelter’s Syndrome เป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของโครโมโซมเพศในช่วงgamatogenesis มีโครโมโซมเป็น 46, XXY มีอุบัติการณ์ 1:1,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด

ทารกที่เป็น Klinefelter’s Syndrome จะมีลักษณะคล้ายทารกปกติ แต่อาจพบอวัยวะเพศมีขนาดเล็ก(micropenis), รูเปิดท่อปัสสาวะต่ำกว่าปกติ(hypospadias) หรืออัณฑะไม่เลื่อนลงถุง(cryptorchidism)ได้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะได้รับการวินิจฉัยเมื่อเข้าสู่วัยผู้ใหญ่ ซึ่งมักมาพบแพทย์ด้วยภาวะมีบุตรยาก สาเหตุเกิดจากการที่ต่อมเพศไม่เจริญ(gonadal dysgenesis) นอกจากนี้ยังมีลักษณะอื่นๆที่พบได้บ่อย ได้แก่ ตัวสูง หน้าอกใหญ่(gynecomastia) อวัยวะเพศและอัณฑะมีขนาดเล็ก มีขนตามร่างกายน้อย ความต้องการทางเพศน้อย กระดูกพรุน มีพัฒนาการทางสติปัญญาต่ำกว่าเกณฑ์

ภาพแสดงลักษณะผู้ป่วย Klinefelter’s Syndrome(14)

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม

การรักษา

1. ให้ฮอร์โมนtestosteroneเสริม
2. ผ่าตัดลดขนาดเต้านม

Turner’s syndrome

Turner’s syndrome เป็นความผิดปกติของโครโมโซมเพศที่เกิดในเพศหญิง โดยโครโมโซมX หายไปบางส่วนหรือทั้งหมด มีอุบัติการณ์ 1:2,000 ของการคลอดมีชีพทั้งหมด 45%ของทารกที่มีชีวิตรอดจะมีลักษณะโครโมโซมเป็น 45, XO (monosomy X) 50%จะเป็น 45, X0 with mosaicism เช่น 45,X0/46,XX หรือ 45,X0/46,XY

ลักษณะที่พบได้แก่ ตัวเตี้ย, มีภาวะovarian failure(ไม่เข้าสู่วัยสาว ไม่มีประจำเดือน เป็นหมัน), มีแผงคอ(webbed neck), ลักษณะทางเพศภายนอกเป็นเพศหญิงปกติ นอกจากนี้อาจมีความผิดปกติของระบบอื่นๆในรางกายร่วมด้วย

ภาพแสดงลักษณะผู้ป่วย Turner’s syndrome(15)

ตารางแสดงความผิดปกติที่พบได้ในระบบต่างๆของร่างกาย(16)

การวินิจฉัย การตรวจโครโมโซม ตรวจหาความผิดปกติของระบบต่างๆในร่างกายเพิ่มเติม

การรักษา

1. ให้growth hormoneและestrogenเสริม
2. รักษาความผิดปกติของระบบอื่นๆที่พบ

การดูแลผู้ป่วยที่มีความผิดปกติของการพัฒนาทางเพศ อาศัยการซักประวัติ ตรวจร่างกายโดยละเอียด การส่งตรวจเพิ่มเติมอย่างเหมาะสม และอาศัยสหสาขาวิชาชีพในการดูแลผู้ป่วย ไม่ว่าจะเป็นกุมารแพทย์ สูตินรีแพทย์ จิตแพทย์ และศัลยแพทย์ ร่วมกันวางแผนการรักษาที่ถูกต้องและเหมาะสม

เอกสารอ้างอิง

1. FG C. Williams obstetrics. 25th edition ed. New York: McGraw-Hill; 2018.
2. Witchel SF. Disorders of sex development. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2018;48:90-102.
3. Biason-Lauber A. Control of sex development. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2010;24(2):163-86.
4. Öçal G. Current concepts in disorders of sexual development. Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology. 2011;3(3):105.
5. Hughes IA. Disorders of sex development: a new definition and classification. Best practice & research Clinical endocrinology & metabolism. 2008;22(1):119-34.
6. Woodward M, Burns K. Disorders of sex development. Surgery (Oxford). 2019;37(11):646-52.
7. Iliopoulos D, Volakakis N, Tsiga A, Rousso I, Voyiatzis N, editors. Description and molecular analysis of SRY and AR genes in a patient with 46, XY pure gonadal dysgenesis (Swyer syndrome). Annales de génétique; 2004: Elsevier.
8. Machado CL, Pereira nGe, Cruz JM, Cadilhe A, Silva A, Pereira A, editors. A novel SRY nonsense mutation in a case of Swyer syndrome2014.
9. Sahakitrungruang T, Wacharasindhu S, Yeetong P, Snabboon T, Suphapeetiporn K, Shotelersuk V. Identification of mutations in the SRD5A2 gene in Thai patients with male pseudohermaphroditism. Fertility and sterility. 2008;90(5):2015. e11-. e15.
10. Peterson RE, Imperato-McGinley J, Gautier T, Sturla E. Male pseudohermaphroditism due to steroid 5α-reductase deficiency. The American journal of medicine. 1977;62(2):170-91.
11. Hughes IA, Davies JD, Bunch TI, Pasterski V, Mastroyannopoulou K, MacDougall J. Androgen insensitivity syndrome. The Lancet. 2012;380(9851):1419-28.
12. Xu S, Hu S, Yu X, Zhang M, Yang Y. 17α‑hydroxylase/17, 20‑lyase deficiency in congenital adrenal hyperplasia: A case report. Molecular medicine reports. 2017;15(1):339-44.
13. Antal Z, Zhou P. Congenital Adrenal Hyperplasia. Pediatrics in review. 2009;30(7):e49.
14. Bojesen AB, H¯st C, Gravholt CHj. Klinefelter’s syndrome, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: the impact of body composition. Molecular human reproduction. 2010;16 6:396-401.
15. Lui B. Turner syndrome. 1988.
16. Gravholt CH. Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome. European journal of endocrinology. 2004;151(6):657-88.

Rheumatic and Musculoskeletal Diseases in Pregnancy
(โรคข้อและกล้ามเนื้อกระดูกในหญิงตั้งครรภ์)

ปาณิศา ฮันตระกูล
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.พญ. กุณฑรี ไตรศรีศิลป์

การจัดการสำหรับอนามัยการเจริญพันธุ์ในผู้ป่วยกลุ่มโรคข้อและกล้ามเนื้อกระดูก (rheumatic and musculoskeletal diseases; RMD) นั้นแตกต่างกับประชากรในกลุ่มปกติ ซึ่งเป็นสาเหตุให้แพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านโรคข้อและแพทย์ผู้ทำการดูแลผู้ป่วยในกลุ่มนี้จะต้องพูดคุยและให้คำปรึกษาแก่ผู้ป่วยเกี่ยวกับวิธีการคุมกำเนิด การตั้งครรภ์ และการให้นมบุตร รวมถึงการใช้ยาต่าง ๆ ด้วย ดังนั้นผู้ดูแลรักษาผู้ป่วยควรเป็นทีมสหสาขา ซึ่งประกอบไปด้วยสูตินรีแพทย์ทั่วไป rheumatologists แพทย์ผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางเวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์ และแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางเวชศาสตร์การเจริญพันธุ์

การตั้งครรภ์สำหรับผู้ป่วยในกลุ่มโรคนี้ อาจนำไปสู่ผลร้ายที่รุนแรงสำหรับมารดาและทารกต่อไปในอนาคตได้ ดังนั้นควรมีการสนับสนุนและให้คำปรึกษาเกี่ยวกับวิธีการคุมกำเนิดในแต่ละบุคคล เพื่อให้สามารถคุมกำเนิดได้อย่างมีประสิทธิภาพ ตั้งครรภ์เมื่อพร้อม และปลอดภัยต่อโรคที่เป็นอยู่ เนื่องจากความเสี่ยงในการตั้งครรภ์นั้นขึ้นอยู่กับโรคที่ได้รับการวินิจฉัย ความรุนแรงของตัวโรค ยาที่ใช้รักษา รวมไปถึงผลการตรวจทางห้องปฏิบัติการของ anti‐Ro/SSA, anti‐La/SSB และ antiphospholipid (aPL) antibodies จึงทำให้การประเมินภาวะความรุนแรงของโรคก่อนการตั้งครรภ์นั้นสำคัญและมีความจำเป็นอย่างมาก

แต่อย่างไรก็ตาม การหลีกเลี่ยงการใช้ยาช่วงระหว่างตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มนี้คงเป็นไปได้ยาก ซึ่งยาที่ใช้รักษานั้นไม่ได้มีความปลอดภัยที่จะใช้ในการตั้งครรภ์หรือให้นมบุตรทุกตัว แต่การที่ผู้ป่วยไม่ได้ใช้ยาจนควบคุมโรคไว้ไม่ได้นั้น ก็สัมพันธ์กับผลของการตั้งครรภ์ที่ไม่ดี ซึ่งทำให้ต้องมีการศึกษาเกี่ยวกับวิธีการคุมกำเนิด การตั้งครรภ์ รวมไปถึงการให้นมบุตรในผู้ป่วยในกลุ่มนี้ โดยทาง American College of Rheumatology (ACR) ได้มีข้อแนะนำออกมาเป็น 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases1

Pregnancy: general assessment, counseling, and management

การเปลี่ยนแปลงระหว่างการตั้งครรภ์นั้น ส่งผลกระทบหลายอย่างในผู้ป่วยกลุ่ม RMD การตั้งครรภ์จะทำให้มีการเพิ่มของ intravascular volume จึงอาจทำให้หัวใจและไตที่ทำงานไม่ดีอยู่แล้วนั้นแย่ลงไปอีก อีกทั้งการเพิ่มของ GFR ประมาณ 50% ในการตั้งครรภ์นั้น ก็อาจทำให้ภาวะ proteinuria นั้นแย่ลงได้ นอกจากนี้การตั้งครรภ์ส่งเสริมให้มีภาวะ hypercoagulability จึงทำให้ผู้ป่วยในกลุ่ม RMD นี้เสี่ยงต่อภาวะ thrombosis มากขึ้น และที่สำคัญคือภาวะ pregnancy-induced hypertension syndromes นั้นอาจทำให้เกิดการสับสนกับภาวะ lupus nephritis, scleroderma renal crisis หรือ vasculitis flare หรือในทางตรงข้าม HELLP syndrome หรือภาวะ eclampsia นั้นอาจเหมือนกับภาวะ severe disease flare ได้เช่นกัน การแยกภาวะเหล่านี้ออกจากกันจึงต้องอาศัย rheumatologists และสูตินรีแพทย์ โดยเฉพาะแพทย์ผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางเวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์ ในการทำงานร่วมกันเพื่อประเมินผู้ป่วยและให้การดูแลรักษาอย่างเหมาะสมต่อไป ซึ่งมีข้อแนะนำสำหรับการดูแลผู้ป่วยโรค RMD ตามแผนภูมิที่ 1

ข้อแนะนำทั่วไปสำหรับผู้ป่วยในกลุ่ม RMD

1. แพทย์ต้องแนะนำและให้คำปรึกษาแก่ผู้ป่วย RMD เพื่อ maternal และ fetal outcomes ที่ดีต่อไป โดยโรคควรอยู่ในภาวะสงบหรือมี low activity disease อย่างน้อย 6 เดือนก่อนการตั้งครรภ์2, 3
2. ผู้ป่วย RMD ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ โดยได้รับยาที่ไม่สามารถใช้ในช่วงที่ตั้งครรภ์ได้ จะต้องได้รับการปรับเปลี่ยนยาก่อนที่จะตั้งครรภ์ ซึ่งควรมีช่วงระยะเวลาหนึ่งสำหรับการติดตามและประเมินประสิทธิภาพของยาว่าเพียงพอต่อการควบคุมโรคของผู้ป่วยก่อนการตั้งครรภ์
3. สำหรับผู้ป่วย RMD ที่ตั้งครรภ์แล้วมีภาวะ active disease จะต้องได้รับยา steroid-sparing medication เนื่องจากการใช้แบบ continuous high-dose glucocorticoid นั้นจะเป็นอันตรายต่อมารดาและทารก4 โดยก่อนการตั้งครรภ์หรือช่วง early pregnancy นั้นแนะนำให้มีการตรวจ autoantibodies ต่าง ๆ ก่อน ไม่ว่าจะเป็น anti-Ro/SSA, anti-La/SSB และ aPL เพื่อจะได้ประเมินและวางแผนในการดูแลรักษาผู้ป่วยต่อไป
4. ในผู้ป่วยกลุ่ม SLE, SLE-like disorders, Sjögren’s syndrome, systemic sclerosis และ rheumatoid arthritis แนะนำให้ตรวจ anti-Ro/SSA, anti-La/SSB สักครั้งหนึ่งก่อนการตั้งครรภ์หรือช่วง early pregnancy แต่ไม่แนะนำให้ตรวจซ้ำอีกในช่วงระหว่างการตั้งครรภ์

Scleroderma renal crisis

ภาวะ scleroderma renal crisis เป็นภาวะแทรกซ้อนทางไตที่รุนแรงในผู้ป่วย systemic sclerosis เป็นสาเหตุสำคัญของการเสียชีวิตที่เพิ่มมากขึ้น โดยผู้ป่วยจะมีลักษณะทางคลินิกที่สำคัญคือ มีความดันโลหิตสูงอย่างมาก (malignant hypertension) และมีภาวะไตวายอย่างรวดเร็ว โดยทั่วไปการใช้ยาในกลุ่ม angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) จะช่วยรักษาภาวะนี้ได้ สำหรับในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะนี้ มีข้อแนะนำดังต่อไปนี้

1. แนะนำการใช้ angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) หรือ angiotensin receptor blockade (ARB) เพื่อรักษา active scleroderma renal crisis เนื่องจากความเสี่ยงในการเสียชีวิตของมารดาและทารกที่ไม่ได้รับการรักษาภาวะนี้ สูงกว่าความเสี่ยงที่เกิดจากการใช้ยากลุ่มนี้ในระหว่างการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะยากลุ่ม ACEI สามารถเป็น renal-protective และช่วยชีวิตผู้ป่วยได้5 แต่อย่างไรก็ตาม ยากลุ่มนี้เป็นข้อห้ามสำหรับการใช้ในช่วงไตรมาสที่ 2 และ 3 ของการตั้งครรภ์ เพราะว่าจะทำให้เกิด oligohydramnios หรือทำลายไตของทารกอย่างถาวรได้6 จึงควรพิจารณาใช้ยานี้เฉพาะภาวะ active scleroderma renal crisis เท่านั้น

SLE (Systemic lupus erythematosus)

1. แนะนำให้ตรวจ lupus anticoagulant (LAC), anticardiolipin antibody (aCL) และ anti-ß2 glycoprotein I antibody (anti-ß2GPI) อย่างน้อยหนึ่งครั้งในช่วงก่อนการตั้งครรภ์หรือช่วง early pregnancy แต่ไม่แนะนำให้ตรวจซ้ำอีกในช่วงระหว่างการตั้งครรภ์
2. แนะนำให้ผู้ป่วย SLE รับประทานยา hydroxychloroquine (HCQ) ระหว่างการตั้งครรภ์ทุกคน หากผู้ป่วยรับประทานยาชนิดนี้อยู่แล้ว ให้รับประทานต่อ แต่หากผู้ป่วยยังไม่เคยได้รับยาชนิดนี้ ก็ให้เริ่มทันทีที่ทราบว่าตั้งครรภ์ ยกเว้นกลุ่มที่มีข้อห้ามในการกิน ซึ่งได้แก่ ผู้ที่แพ้ยา หรือผู้ที่ทนผลข้างเคียงของยาไม่ได้ โดยมีการศึกษาหลายฉบับที่สนับสนุนให้กินยาชนิดนี้ เพราะว่ามีความเสี่ยงต่อมารดาและทารกต่ำ นอกจากนี้ยังช่วยลดอัตราการกำเริบของโรค ลดการคลอดก่อนกำหนด (preterm birth) และลดภาวะทารกโตช้าในครรภ์ (IUGR; intrauterine growth restriction)7-11
3. แนะนำให้ผู้ป่วย SLE รับประทานยา low-dose aspirin (81 หรือ 100 mg/day) โดยเริ่มในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ ซึ่ง ACOG ได้แนะนำให้ทานเพื่อป้องกันภาวะครรภ์เป็นพิษในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูง การทาน low-dose aspirin จะช่วยป้องกันหรือชะลอการเกิด gestational hypertensive disease ในกลุ่มผู้ป่วย SLE หรือ APS (antiphospholipid syndrome) แต่อย่างไรก็ตาม การที่ได้รับ low-dose aspirin นั้นไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงสำหรับการทำ anesthesia หรือในช่วง delivery12
4. ผู้ป่วยกลุ่ม SLE ควรได้รับการติดตาม disease activity อย่างน้อยหนึ่งครั้งต่อหนึ่งไตรมาสการตั้งครรภ์ โดยติดตามเป็นประวัติของผู้ป่วย การตรวจร่างกาย และการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ได้แก่ complete blood count (CBC), urinalysis, urine protein:creatinine ratio (UPCR) หรือ anti-dsDNA, C3 หรือ C4 levels ซึ่งอาจเป็นตัวบ่งบอกว่ามีการกำเริบของโรคหรือมีภาวะครรภ์เป็นพิษได้ถึงแม้ว่าจะไม่มีอาการก็ตาม

Antiphospholipid antibody-positive

Antiphospholipid antibody เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญสำหรับการเกิด pregnancy loss และภาวะผิดปกติต่าง ๆ ของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ป่วยกลุ่ม SLE จึงควรได้รับการตรวจ anti-ß2GPI, aCL และ LAC

1) aPL-positive patients without thrombosis or obstetric complications

กลุ่มผู้ป่วย aPL-positive ที่ไม่มีอาการ ไม่จำเป็นต้องได้รับการรักษาแบบ prophylactic therapy เพื่อป้องกัน pregnancy loss แต่อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยควรได้รับ prophylactic aspirin 81 หรือ 100 mg/day เพื่อป้องกันภาวะครรภ์เป็นพิษ โดยควรเริ่มตั้งแต่ early pregnancy คือก่อนอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ และควรได้ไปตลอดการตั้งครรภ์

2) Patients with obstetric and thrombotic APS

กลุ่มผู้ป่วย obstetric APS ได้แก่ กลุ่มผู้ป่วยที่เข้าได้กับ laboratory criteria สำหรับ APS (persistent moderate-to-high-titer aCL หรือ anti-ß2GPI หรือ persistent positive LAC) และมีประวัติ pregnancy complications ต่างๆ (≥3 consecutive losses ก่อนอายุครรภ์ 10 สัปดาห์, fetal loss หลังอายุครรภ์ 10 สัปดาห์เป็นต้นไปโดยไม่ทราบสาเหตุ, หรือคลอดในช่วงอายุครรภ์น้อยกว่า 34 สัปดาห์ เนื่องด้วยภาวะครรภ์เป็นพิษ IUGR หรือ fetal distress) โดยไม่มีประวัติ thrombosis มาก่อน

กลุ่มผู้ป่วย thrombotic APS ได้แก่ กลุ่มผู้ป่วยที่เข้าได้กับ laboratory criteria สำหรับ APS และมีประวัติ thrombotic event ไม่ว่าจะเป็น arterial หรือ venous

ซึ่งผู้ป่วย APS ทั้งกลุ่ม obstetric/thrombotic นั้นควรได้รับการรักษาด้วย heparin (ซึ่งมักจะเป็น LMWH) เพื่อทำให้ pregnancy outcome ดีขึ้น และลดความเสี่ยงในการเกิด thrombosis นอกจากนี้ยังมีข้อแนะนำดังนี้

• สำหรับ OB APS แนะนำให้ combined low-dose aspirin และ prophylactic-dose heparin13-15
• สำหรับ OB APS แนะนำให้ prophylactic-dose anticoagulation เป็นเวลา 6-12 สัปดาห์หลังคลอด16
• สำหรับ Thrombotic APS แนะนำให้ combined low-dose aspirin และ therapeutic-dose heparin ตลอดการตั้งครรภ์และช่วงหลังคลอด
• สำหรับผู้ป่วย aPL-positive ที่ไม่มี OB APS ไม่แนะนำการให้ combination of prophylactic-dose heparin และ low-dose aspirin

3) Other therapies for refractory OB APS

ผู้ป่วยกลุ่ม OB APS นอกจากจะได้รับ standard therapy ด้วย low-dose aspirin และ prophylactic heparin/LMWH แล้ว ยังมีการรักษาอื่น ๆ เสริมอีกในกรณีที่ผู้ป่วยไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย standard therapy ซึ่งได้แก่ การใช้ IVIG, low-dose prednisolone, การเพิ่มปริมาณยาของ heparin/LMWH, และการใช้ HCQ เป็นทางเลือกในการรักษา ซึ่งมีแนวทางในการเลือกใช้ ดังต่อไปนี้

• ไม่แนะนำให้ใช้ IVIG หรือเพิ่ม dose LMWH เนื่องจากยังไม่มีการศึกษาที่บ่งบอกถึงประโยชน์ของการใช้ยาแบบนี้เพื่อป้องกัน pregnancy loss
• ไม่แนะนำให้เพิ่ม prednisolone ในกลุ่มผู้ป่วยที่ล้มเหลวต่อการรักษาด้วย standard therapy
• แนะนำให้เพิ่มยา HCQ สำหรับผู้ป่วย primary APS โดยการศึกษาที่ผ่านมาแนะนำว่ายาในกลุ่มนี้สามารถลดภาวะแทรกซ้อนต่าง ๆ ได้17
• ไม่แนะนำให้ใช้ยา HCQ ในผู้ป่วย aPL-positive ที่ไม่ได้เข้ากับ APS criteria และไม่ได้มีข้อบ่งชี้อื่น ๆ สำหรับยา HCQ (เช่น กลุ่มผู้ป่วย SLE ที่จำเป็นต้องได้รับ HCQ อยู่แล้ว)

Anti-Ro/SSA, anti-La/SSB in pregnancy

ภาวะ neonatal lupus erythematosus (NLE) เป็นภาวะของทารกที่พบได้ โดยสัมพันธ์กับมารดาที่มี anti-Ro/SSA และ anti-La/SSB autoantibodies โดยที่ anti-Ro/SSA จะมีความสำคัญมากกว่า เนื่องจากถ้ามีเฉพาะ isolated anti-La/SSB นั้นอาจเพิ่มความเสี่ยงต่อทารกไม่มากนัก แต่ถ้าพบทั้ง anti-Ro/SSA และ anti-La/SSB antibodies จะเพิ่มความเสี่ยงต่อทารกมากขึ้น18 จากการศึกษาที่ผ่านมา ทารกที่มารดามี anti-Ro/SSA และ/หรือ anti-La/SSB นั้นพบว่า ~10% มี NLE rash, 20% มี transient cytopenias, และ 30% มี mild transient transaminitis แต่ภาวะต่าง ๆ เหล่านี้สามารถหายไปได้เองเมื่อ antibody ของมารดาหายไป

สำหรับ complete (third-degree) heart block (CHB) สามารถเกิดได้ ~2% ของการตั้งครรภ์ของหญิงที่มี anti-Ro/SSA และ/หรือ anti-La/SSB ในกรณีที่ไม่เคยมีบุตรที่มี NLE มาก่อน แต่ถ้าเคยมีบุตรที่เป็น cutaneous/cardiac NLE มาก่อนนั้น อุบัติการณ์จะเพิ่มเป็น 13-18%19 โดยที่ low-titer antibodies นั้นจะมีความเสี่ยงต่อการเกิด CHB น้อยกว่า higher titers20 ซึ่ง CHB นั้นยากที่จะพบหลังจากอายุครรภ์ 26 สัปดาห์ โดยภาวะนี้เป็นแบบถาวร จึงจำเป็นต้องได้รับการวางแผนในการรักษาจาก pediatric cardiologists ซึ่งทารกที่มีภาวะ CHB ประมาณ 20% นั้นเสียชีวิตในครรภ์หรือเสียชีวิตในช่วงปีแรกของชีวิต นอกจากนั้นมากกว่าครึ่งหนึ่งของทารกจำเป็นต้องใช้ pacemaker18 ซึ่งข้อแนะนำสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่มี anti-Ro/SSA และ/หรือ anti-La/SSB antibodies มีดังต่อไปนี้

1. ในกรณีที่ไม่เคยมีบุตรเป็น CHB หรือ NLE: แนะนำให้ serial fetal echocardiography (ไม่จำเป็นต้องทำทุกสัปดาห์) โดยเริ่มทำตั้งแต่อายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ จนกระทั่งอายุครรภ์ 26 สัปดาห์
2. ในกรณีที่เคยมีบุตรเป็น CHB หรือ NLE: แนะนำให้ serial fetal echocardiography ทุกสัปดาห์ โดยเริ่มทำตั้งแต่อายุครรภ์ 16-18 สัปดาห์ จนกระทั่งอายุครรภ์ 26 สัปดาห์
3. แนะนำให้ HCQ ตลอดการตั้งครรภ์ในผู้ป่วยกลุ่มที่มี anti-Ro/SSA และ/หรือ anti-La/SSB antibodies จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า หญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีบุตรเป็น cardiac NLE แล้วได้รับ HCQ นั้นจะลดความเสี่ยงที่บุตรครรภ์ปัจจุบันจะเป็น CHB21
4. หญิงตั้งครรภ์ที่มี anti-Ro/SSA และ/หรือ anti-La/SSB antibodies โดยที่ทารกในครรภ์มีภาวะ first- หรือ second-degree heart block จะแนะนำให้ oral dexamethasone 4 mg/day แต่ถ้ามีภาวะ CHB จะไม่แนะนำให้ dexamethasone

แผนภูมิที่ 1: ข้อแนะนำสำหรับการดูแลผู้ป่วยโรค RMD (การให้คำปรึกษา, การประเมินและดูแลรักษาช่วงตั้งครรภ์)1

Maternal medication use

ข้อแนะนำในการใช้ยาสำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่มี Rheumatic and Musculoskeletal Diseases มีดังต่อไปนี้

1. ผู้ป่วยกลุ่ม RMD ที่วางแผนจะตั้งครรภ์ ควรได้รับการประเมินเรื่องยาที่ใช้อยู่ก่อนการตั้งครรภ์ทุกราย
2. ยากลุ่ม methotrexate (MTX), mycophenolate mofetil (MMF), cyclophosphamide (CYC), และ thalidomide เป็น teratogens จึงต้องหยุดยาก่อนที่จะตั้งครรภ์เป็นเวลา 3 เดือน22-25 แต่อย่างไรก็ตาม การหยุดยาเป็นเวลา 1 menstrual cycle ก็เพียงพอแล้ว แต่ส่วนมากจะแนะนำให้หยุดยา 3 เดือน
3. สำหรับผู้หญิงที่ได้ยา leflunomide จะแนะนำให้ cholestyramine washout ก่อนการตั้งครรภ์ถ้าพบว่ามี serum levels of metabolite ในร่างกายอยู่ โดยถ้าไม่พบ metabolite ตัวนี้ใน serum แล้ว ก็ไม่เพิ่มความเสี่ยงในการเกิด pregnancy loss และ birth defects อื่น ๆ26
4. แนะนำให้การรักษาด้วย cyclophosphamide (CYC) สำหรับภาวะ life-threatening ในช่วงไตรมาส 2 หรือ 327
5. ในผู้หญิงที่มี inadvertent exposure ต่อ teratogenic medications ระหว่างการตั้งครรภ์ ควรได้รับการ refer ไปหา MFM specialist หรือ genetics counselor ทันที
6. ยากลุ่ม HCQ, azathioprine/6-mercaptopurine, colchicine, และ sulfasalazine มักใช้รักษาผู้ป่วยกลุ่ม RMD โดยยาในกลุ่มเหล่านี้สามารถใช้ได้ตลอดการตั้งครรภ์9, 28-31
7. ยากลุ่ม calcineurin inhibitors (tacrolimus และ cyclosporin) และ NSAIDs สามารถใช้ได้ในช่วงตั้งครรภ์23
8. ไม่แนะนำให้ใช้ NSAIDs ในช่วงไตรมาสที่ 3 เพราะจะทำให้เกิด premature closure of ductus arteriosus32
9. แนะนำการใช้ nonselective NSAIDs มากกว่า cyclooxygenase 2-specific inhibitors ในช่วงสองไตรมาสแรก
10. แนะนำการใช้ low-dose glucocorticoid (≤10 mg/day of prednisolone or nonfluorinated equivalent) ในช่วงการตั้งครรภ์หากมีข้อบ่งชี้ และสามารถเพิ่ม dose ของ nonfluorinated glucocorticoids ไปจนถึง <20 mg/day ได้หากจำเป็นที่จะต้องใช้ แต่อย่างไรก็ตาม ไม่แนะนำการใช้ stress-dose glucocorticoids ในช่วง vaginal delivery แต่แนะนำการใช้ stress-dose glucocorticoids ถ้าเป็น cesarean delivery
11. ยากลุ่ม tumor necrosis factor inhibitor เช่น infliximab, etanercept, adalimumab, หรือ golimumab สามารถใช้ในช่วงตั้งครรภ์ โดยถ้าผู้ป่วยสามารถควบคุมโรคได้ดี จะแนะนำให้หยุดยาเหล่านี้ในช่วงไตรมาสที่สาม เนื่องจากยาเหล่านี้สามารถผ่านรกแล้วไปสะสมในทารกได้
12. ในช่วงก่อนการตั้งครรภ์ ผู้ป่วยสามารถรักษาด้วย rituximab ได้ และสามารถใช้ในช่วงตั้งครรภ์ได้หากผู้ป่วยมีภาวะ severe life- or organ-threatening disease แต่ต้องคำนึงว่าการได้รับยานี้ในช่วงครึ่งหลังของการตั้งครรภ์ ส่งผลให้ทารกมีความเสี่ยงสูงที่จะมีจำนวน B cells น้อยกว่าปกติในช่วงแรกคลอด33

Medication use during breastfeeding

การส่งเสริมการเลี้ยงลูกด้วยนมแม่เป็นเรื่องที่สำคัญมากในปัจจุบัน โดยที่ American Academy of Pediatrics แนะนำให้ exclusive breastfeeding เป็นระยะเวลา 6 เดือนแรกและให้นมแม่ต่อเนื่องเป็นเวลา 1 ปี34 เนื่องด้วยผู้หญิงที่เป็นโรคในกลุ่ม RMD มักจะมีอาการกำเริบในช่วงหลังคลอดได้ และจำเป็นต้องได้รับการรักษา ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่ต้องชั่งน้ำหนักระหว่างการใช้ยาเพื่อควบคุมโรคในมารดาและความเสี่ยงที่ทารกจะได้รับยาผ่านน้ำนมแม่

ปริมาณยาที่มารดากิน สามารถพบได้ใน serum ของทารก โดยขึ้นกับหลายปัจจัย ไม่ว่าจะเป็น ความเข้มข้นของยาที่พบได้ในนมแม่ ปริมาณน้ำนมที่ทารกกิน ความสามารถในการดูดซึมยาผ่านระบบทางเดินอาหารของทารก ซึ่งข้อแนะนำในการใช้ยาสำหรับมารดาในกลุ่มโรค RMD ที่ต้องการเลี้ยงลูกด้วยนมแม่ มีดังต่อไปนี้

1. ควรส่งเสริมการเลี้ยงลูกด้วยนมแม่ในผู้หญิงกลุ่มโรค RMD ทุกราย
2. ผู้หญิงที่ได้รับยา HCQ, colchicine, sulfasalazine, rituximab, และ TNF inhibitors ทุกตัว สามารถให้นมบุตรได้35-39
3. ถ้าได้รับยา prednisolone <20 mg/day สามารถให้นมบุตรได้ แต่ถ้าได้รับ prednisolone ≥20 mg/day ควรเลื่อนการให้นมบุตรออกไปก่อน หรือทิ้งน้ำนมที่สะสมในช่วง 4 ชั่วโมงหลังการได้รับ glucocorticoid ไปก่อน
4. ผู้หญิงที่ได้รับยา azathioprine/6-mercaptopurine, calcineurin inhibitors, NSAIDs และ non-TNF inhibitor biologic agents (anakinra, rituximab, belimumab, abatacept, tocilizumab, secukinumab, และ ustekinumab) สามารถให้นมบุตรได้40-42
5. ไม่แนะนำการใช้ CYC, leflunomide, MMF, thalidomide, และ MTX ในขณะที่ให้นมบุตร ถึงแม้ว่า MTX สามารถผ่านเข้าน้ำนมได้เพียงเล็กน้อย แต่ยาตัวนี้อาจไปสะสมในเนื้อเยื่อของทารกได้43, 44

ตามที่กล่าวมาในข้างต้น ทำให้เห็นว่า ทีมรักษาผู้ป่วยหญิงในกลุ่มโรค RMD นั้นจำเป็นต้องรู้ข้อบ่งชี้และข้อห้ามในการใช้ยาต่าง ๆ เนื่องจากยาที่ใช้รักษาบางตัวนั้นเป็นอันตรายต่อทารกในครรภ์ได้ โดยจะต้องพิจารณาการใช้ยาทั้งในช่วงก่อนการตั้งครรภ์, ระหว่างการตั้งครรภ์ และช่วงให้นมบุตร ซึ่งสามารถสรุปเป็นข้อแนะนำการใช้ยาได้ตามตารางที่ 1

ตารางที่ 1: ยาที่ใช้รักษาโรค RMD ในช่วงก่อนการตั้งครรภ์, ระหว่างการตั้งครรภ์ และช่วงให้นมบุตร1

Contraception

การคุมกำเนิดในผู้หญิงกลุ่มโรค RMD เป็นเรื่องที่สำคัญ เพื่อเป็นการหลีกเลี่ยง unplanned pregnancy ซึ่งจะส่งผลกระทบให้ตัวโรคมีความรุนแรงมากขึ้น ทำให้เกิด adverse pregnancy outcomes ไม่ว่าจะเป็น pregnancy loss, severe prematurity หรือ growth restriction ซึ่งข้อแนะนำวิธีการคุมกำเนิดสำหรับผู้ป่วยหญิงในกลุ่มโรค RMD นั้น สรุปออกมาตามแผนภูมิที่ 2 รวมทั้งจะต้องพิจารณาถึงความปลอดภัยและประสิทธิภาพของวิธีการคุมกำเนิดแต่ละประเภทด้วย โดยเป็นไปตามตารางที่ 2

ผู้ป่วยในกลุ่มโรค RMD ที่ไม่ได้เป็น RMD/aPL-positive จะแนะนำคุมกำเนิดด้วย IUDs หรือ subdermal progestin implant (long-acting reversible contraceptives; LARC) เนื่องจากเป็นวิธีที่มี failure rates ต่ำที่สุด

SLE patients

1. ในผู้ป่วยที่สามารถควบคุมโรคได้ หรือมี low disease activity และไม่ใช่ aPL-positive จะแนะนำให้คุมกำเนิดด้วย IUDs หรือ subdermal progestin implant
2. ไม่แนะนำให้ใช้ transdermal estrogen-progestin patch เนื่องจากแบบ patch นั้นผู้ป่วยจะ expose ต่อ estrogen ในปริมาณที่มากกว่าแบบ oral/transvaginal methods45, 46 โดยปริมาณ estrogen ที่มากขึ้นจะเพิ่มความเสี่ยงในการกำเริบของโรคและการเกิด thrombosis ในอนาคต
3. ในผู้ป่วยที่มี moderate/severe disease activity รวมไปถึงผู้ป่วยที่มี nephritis จะแนะนำให้คุมกำเนิดด้วย progestin-only หรือ IUD มากกว่าที่จะใช้ combined estrogen-progestin contraception

Antiphospholipid antibody-positive patients

1. ผู้ป่วยที่มี aPL-positive เป็นข้อห้ามของการใช้ estrogen-containing contraceptives (e.g. combined estrogen-progestin) เนื่องจาก estrogen จะไปเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด thromboembolism
2. แนะนำให้ใช้ IUDs (levonorgestrel หรือ copper) หรือ progestin-only pill ในผู้ป่วยที่ aPL-positive
3. ไม่แนะนำให้ใช้ DMPA เนื่องจากอาจมีผลเรื่อง thrombogenicity ได้

แผนภูมิที่ 2: ข้อแนะนำวิธีการคุมกำเนิดสำหรับผู้ป่วยหญิงในกลุ่มโรค RMD1

Other special RMD situations

1. สำหรับผู้ป่วย RMD ที่ได้รับยา immunosuppressive therapy จะแนะนำให้คุมกำเนิดด้วย IUD (copper หรือ progestin) ถึงแม้ตามทฤษฎีแล้วการใช้ IUD จะเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อก็ตาม
2. สำหรับผู้ป่วย RMD ที่มีความเสี่ยงในการเกิด osteoporosis จากการใช้ glucocorticoid หรือจากโรคของผู้ป่วยเอง จะไม่แนะนำให้ใช้ DMPA เนื่องจากข้อมูลในการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า bone mineral density จะลดลง 7.5% ในช่วงระยะเวลา 2 ปีที่ใช้ DMPA ในกลุ่มประชากรปกติ47 ถึงแม้ว่ายังไม่มีข้อมูลว่าการใช้ DMPA จะเพิ่มความเสี่ยงของกระดูกหัก แต่อย่างไรก็ตาม ACOG ให้คำแนะนำว่าควรระมัดระวังการใช้ DMPA ในกลุ่มผู้หญิงที่มีความเสี่ยงสำหรับ osteoporosis48
3. ผู้ป่วย RMD ที่รับการรักษาด้วย MMF จะแนะนำให้คุมกำเนิดด้วย IUD alone หรือ 2 other methods of contraception (เช่น คุมกำเนิดโดยการใช้ estrogen-progestin contraceptives หรือ progestin implant ร่วมกับ barrier contraceptive) เนื่องจาก MMF อาจไปลดระดับ estrogen และ progesterone ใน serum ได้

ตารางที่ 2: ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของวิธีการคุมกำเนิดประเภทต่างๆ สำหรับผู้ป่วยหญิงในกลุ่มโรค RMD1

สำหรับผู้หญิงในกลุ่มโรคข้อและกล้ามเนื้อกระดูก (Rheumatic and Musculoskeletal Diseases) ที่อยู่ในวัยเจริญพันธุ์นั้น มีความจำเป็นที่บุคลากรทางการแพทย์ต้องให้คำแนะนำและคำปรึกษาเกี่ยวกับวิธีการคุมกำเนิด การตั้งครรภ์ การใช้ยา รวมไปถึงการให้นมบุตร ซึ่งต้องได้รับการดูแลจากทั้ง rheumatologists และสูตินรีแพทย์ (อาจรวมไปถึงผู้เชี่ยวชาญเฉพาะทางเวชศาสตร์มารดาและทารกในครรภ์) เพื่อทำให้เกิดผลลัพธ์ที่ดีทั้งต่อตัวผู้ป่วยเอง อีกทั้งทารกที่อยู่ในครรภ์ด้วย

เอกสารอ้างอิง

1. Sammaritano LR, Bermas BL, Chakravarty EE, Chambers C, Clowse MEB, Lockshin MD, et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Reproductive Health in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases. Arthritis & Rheumatology. 2020;72(4):529-56.
2. Stojan G, Baer AN. Flares of systemic lupus erythematosus during pregnancy and the puerperium: prevention, diagnosis and management. Expert Rev Clin Immunol. 2012;8(5):439-53.
3. Yang H, Liu H, Xu D, Zhao L, Wang Q, Leng X, et al. Pregnancy-related systemic lupus erythematosus: clinical features, outcome and risk factors of disease flares–a case control study. PLoS One. 2014;9(8):e104375.
4. Palmsten K, Rolland M, Hebert MF, Clowse MEB, Schatz M, Xu R, et al. Patterns of prednisone use during pregnancy in women with rheumatoid arthritis: Daily and cumulative dose. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2018;27(4):430-8.
5. Zanatta E, Polito P, Favaro M, Larosa M, Marson P, Cozzi F, et al. Therapy of scleroderma renal crisis: State of the art. Autoimmun Rev. 2018;17(9):882-9.
6. Bullo M, Tschumi S, Bucher BS, Bianchetti MG, Simonetti GD. Pregnancy outcome following exposure to angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists: a systematic review. Hypertension. 2012;60(2):444-50.
7. Liu EL, Liu Z, Zhou YX. Feasibility of hydroxychloroquine adjuvant therapy in pregnant women with systemic lupus erythematosus. Biomedical Research-tokyo. 2018;29:980-3.
8. Leroux M, Desveaux C, Parcevaux M, Julliac B, Gouyon JB, Dallay D, et al. Impact of hydroxychloroquine on preterm delivery and intrauterine growth restriction in pregnant women with systemic lupus erythematosus: a descriptive cohort study. Lupus. 2015;24(13):1384-91.
9. Eudy AM, Siega-Riz AM, Engel SM, Franceschini N, Howard AG, Clowse MEB, et al. Effect of pregnancy on disease flares in patients with systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):855-60.
10. Clowse ME, Magder L, Witter F, Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy. Arthritis Rheum. 2006;54(11):3640-7.
11. Kroese SJ, de Hair MJH, Limper M, Lely AT, van Laar JM, Derksen R, et al. Hydroxychloroquine Use in Lupus Patients during Pregnancy Is Associated with Longer Pregnancy Duration in Preterm Births. J Immunol Res. 2017;2017:2810202.
12.  ACOG Committee Opinion No. 743 Summary: Low-Dose Aspirin Use During Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):254-6.
13. Bao SH, Sheng SL, Liao H, Zhou Q, Frempong ST, Tu WY. Use of D-dimer measurement to guide anticoagulant treatment in recurrent pregnancy loss associated with antiphospholipid syndrome. Am J Reprod Immunol. 2017;78(6).
14. van Hoorn ME, Hague WM, van Pampus MG, Bezemer D, de Vries JI. Low-molecular-weight heparin and aspirin in the prevention of recurrent early-onset pre-eclampsia in women with antiphospholipid antibodies: the FRUIT-RCT. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016;197:168-73.
15. Clark CA, Spitzer KA, Crowther MA, Nadler JN, Laskin MD, Waks JA, et al. Incidence of postpartum thrombosis and preterm delivery in women with antiphospholipid antibodies and recurrent pregnancy loss. J Rheumatol. 2007;34(5):992-6.
16. ACOG Practice Bulletin No. 196 Summary: Thromboembolism in Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018;132(1):243-8.
17. Ruffatti A, Tonello M, Hoxha A, Sciascia S, Cuadrado MJ, Latino JO, et al. Effect of Additional Treatments Combined with Conventional Therapies in Pregnant Patients with High-Risk Antiphospholipid Syndrome: A Multicentre Study. Thromb Haemost. 2018;118(4):639-46.
18. Brito-Zerón P, Izmirly PM, Ramos-Casals M, Buyon JP, Khamashta MA. The clinical spectrum of autoimmune congenital heart block. Nat Rev Rheumatol. 2015;11(5):301-12.
19. Izmirly PM, Rivera TL, Buyon JP. Neonatal lupus syndromes. Rheum Dis Clin North Am. 2007;33(2):267-85, vi.
20. 20. Kan N, Silverman ED, Kingdom J, Dutil N, Laskin C, Jaeggi E. Serial echocardiography for immune-mediated heart disease in the fetus: results of a risk-based prospective surveillance strategy. Prenat Diagn. 2017;37(4):375-82.
21. Izmirly PM, Costedoat-Chalumeau N, Pisoni CN, Khamashta MA, Kim MY, Saxena A, et al. Maternal use of hydroxychloroquine is associated with a reduced risk of recurrent anti-SSA/Ro-antibody-associated cardiac manifestations of neonatal lupus. Circulation. 2012;126(1):76-82.
22. Feldkamp M, Carey JC. Clinical teratology counseling and consultation case report: low dose methotrexate exposure in the early weeks of pregnancy. Teratology. 1993;47(6):533-9.
23. Kainz A, Harabacz I, Cowlrick IS, Gadgil SD, Hagiwara D. Review of the course and outcome of 100 pregnancies in 84 women treated with tacrolimus. Transplantation. 2000;70(12):1718-21.
24. Sifontis NM, Coscia LA, Constantinescu S, Lavelanet AF, Moritz MJ, Armenti VT. Pregnancy outcomes in solid organ transplant recipients with exposure to mycophenolate mofetil or sirolimus. Transplantation. 2006;82(12):1698-702.
25. Vargesson N. Thalidomide-induced teratogenesis: History and mechanisms. Birth Defects Research Part C: Embryo Today: Reviews. 2015;105(2):140-56.
26. Bérard A, Zhao JP, Shui I, Colilla S. Leflunomide use during pregnancy and the risk of adverse pregnancy outcomes. Ann Rheum Dis. 2018;77(4):500-9.
27. Tuin J, Sanders JS, de Joode AA, Stegeman CA. Pregnancy in women diagnosed with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: outcome for the mother and the child. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012;64(4):539-45.
28. Diav-Citrin O, Blyakhman S, Shechtman S, Ornoy A. Pregnancy outcome following in utero exposure to hydroxychloroquine: a prospective comparative observational study. Reprod Toxicol. 2013;39:58-62.
29. Connell W, Miller A. Treating inflammatory bowel disease during pregnancy: risks and safety of drug therapy. Drug Saf. 1999;21(4):311-23.
30. Indraratna PL, Virk S, Gurram D, Day RO. Use of colchicine in pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2018;57(2):382-7.
31. Saavedra M, Sánchez A, Morales S, Ángeles U, Jara LJ. Azathioprine during pregnancy in systemic lupus erythematosus patients is not associated with poor fetal outcome. Clin Rheumatol. 2015;34(7):1211-6.
32. Koren G, Florescu A, Costei AM, Boskovic R, Moretti ME. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the risk of premature closure of the ductus arteriosus: a meta-analysis. Ann Pharmacother. 2006;40(5):824-9.
33. Chakravarty EF, Murray ER, Kelman A, Farmer P. Pregnancy outcomes after maternal exposure to rituximab. Blood. 2011;117(5):1499-506.
34. Breastfeeding and the Use of Human Milk. Pediatrics. 2012;129(3):e827.
35. Motta M, Tincani A, Faden D, Zinzini E, Lojacono A, Marchesi A, et al. Follow-Up of Infants Exposed to Hydroxychloroquine Given to Mothers during Pregnancy and Lactation. Journal of Perinatology. 2005;25(2):86-9.
36. Ben-Chetrit E, Scherrmann JM, Levy M. Colchicine in breast milk of patients with familial Mediterranean fever. Arthritis Rheum. 1996;39(7):1213-7.
37. Bragnes Y, Boshuizen R, de Vries A, Lexberg Å, Østensen M. Low level of Rituximab in human breast milk in a patient treated during lactation. Rheumatology (Oxford). 2017;56(6):1047-8.
38. Berlin CM, Jr., Yaffe SJ. Disposition of salicylazosulfapyridine (Azulfidine) and metabolites in human breast milk. Dev Pharmacol Ther. 1980;1(1):31-9.
39. Fritzsche J, Pilch A, Mury D, Schaefer C, Weber-Schoendorfer C. Infliximab and adalimumab use during breastfeeding. J Clin Gastroenterol. 2012;46(8):718-9.
40. Gardiner SJ, Gearry RB, Roberts RL, Zhang M, Barclay ML, Begg EJ. Comment: Breast-feeding during maternal use of azathioprine. Ann Pharmacother. 2007;41(4):719-20; author reply 20.
41. Bramham K, Chusney G, Lee J, Lightstone L, Nelson-Piercy C. Breastfeeding and tacrolimus: serial monitoring in breast-fed and bottle-fed infants. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(4):563-7.
42. Matro R, Martin CF, Wolf D, Shah SA, Mahadevan U. Exposure Concentrations of Infants Breastfed by Women Receiving Biologic Therapies for Inflammatory Bowel Diseases and Effects of Breastfeeding on Infections and Development. Gastroenterology. 2018;155(3):696-704.
43. Transfer of drugs and other chemicals into human milk. Pediatrics. 2001;108(3):776-89.
44. Johns DG, Rutherford LD, Leighton PC, Vogel CL. Secretion of methotrexate into human milk. Am J Obstet Gynecol. 1972;112(7):978-80.
45. Galzote RM, Rafie S, Teal R, Mody SK. Transdermal delivery of combined hormonal contraception: a review of the current literature. Int J Womens Health. 2017;9:315-21.
46. van den Heuvel MW, van Bragt AJ, Alnabawy AK, Kaptein MC. Comparison of ethinylestradiol pharmacokinetics in three hormonal contraceptive formulations: the vaginal ring, the transdermal patch and an oral contraceptive. Contraception. 2005;72(3):168-74.
47. Clark MK, Sowers M, Levy B, Nichols S. Bone mineral density loss and recovery during 48 months in first-time users of depot medroxyprogesterone acetate. Fertility and Sterility. 2006;86(5):1466-74.
48. Committee Opinion No. 642: Increasing Access to Contraceptive Implants and Intrauterine Devices to Reduce Unintended Pregnancy. Obstet Gynecol. 2015;126(4):e44-8.

การดูแลผู้ป่วยมะเร็งระยะใกล้เสียชีวิต
The ultimate care for dying cancer patient

นพ.นาวิน ศักดาเดช
อาจารย์ที่ปรึกษา ผศ.นพ.ฉลอง ชีวเกรียงไกร

บทนำ

การดูแลรักษาแบบประคับประคอง (Palliative Care) เป็นวิธีการดูแลผู้ป่วยที่เป็นโรคที่รักษาไม่หาย โดยให้การป้องกัน บรรเทาอาการ ตลอดจนการบรรเทาความทุกข์ทรมานด้านต่าง ๆ ที่อาจเกิดขึ้น(1) เป็นการดูแลให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตดีที่สุด ดูแลในทุกมิติแบบองค์รวมและอย่างต่อเนื่อง รวมถึงช่วยผู้ป่วยและครอบครัวเข้าใจภาวะโรคและช่วยในการวางแผนการดูแลล่วงหน้า(2) ในแต่ละปีทั่วโลกจะมีผู้ป่วยระยะสุดท้ายราว ๆ 40 ล้านคน ที่ต้องการการดูแลแบบประคับประคอง แต่มีเพียง 14% เท่านั้น ที่ได้รับการดูแลแบบประคับประคอง พบว่า ส่วนใหญ่เป็นโรคหัวใจและหลอดเลือด 38.5% รองลงมาคือโรคมะเร็ง 34%(1)

สำหรับการดูแลแบบประคับประคองในผู้ป่วยมะเร็งเพื่อให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดี ลดอาการที่สัมพันธ์กับมะเร็ง เช่น คลื่นไส้อาเจียน ลดอาการปวดจากมะเร็ง เป็นต้น(3) ผู้ป่วยมะเร็งส่วนใหญ่เสียชีวิตพร้อมกับอาการที่ทำให้ทุกข์ทรมานทั้งตัวผู้ป่วยเองและครอบครัว โดยพบว่าแพทย์จำนวนมากไม่มีความรู้ในการดูแลผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต ซึ่งอาจทำให้ผู้ป่วยและครอบครัวปฏิเสธการรักษา(4)

การสื่อสารที่สำคัญในการดูแลผู้ป่วยระยะท้าย (Communication in palliative care)

หลักการทั่วไปของการสื่อสารในผู้ป่วยระยะท้าย

(Basic principles of communication in palliative care) (2, 5)

การสื่อสารในผู้ป่วยระยะท้ายนั้นควรจะเน้นเป้าประสงค์หลักคือ “การสื่อสารเพื่อการเยียวยา” (communication for healing) เป็นสำคัญ วิธีการสื่อภาษาที่ใช้ทั้งวจนภาษาและอวจนภาษาไม่แข็งกระด้าง ผู้สื่อสารเกิดความเข้าอกเข้าใจ เห็นใจ และมีความต้องการดูแลความรู้สึกของผู้ฟัง โดยมีหลักการดังนี้

1. เตรียมความพร้อมด้านข้อมูลของผู้ป่วย ก่อนจะพบผู้ป่วยและครอบครัว
2. ประเมินความสามารถ ความปรารถนา อารมณ์ ความรู้สึก ความเข้าใจ ความกลัว ความคาดหวังของผู้ป่วยและครอบครัว
3. ตระหนักถึงความสำคัญของบริบท ได้แก่ สถานที่ เวลา สิ่งแวดล้อม ณ ขณะนั้น
4. ใช้ภาษาให้เหมาะสม ไม่กำกวม กระชับ ไม่เยิ่นเย้อ
5. ประเมินสภาพการณ์โดยทั่วไปของผู้ป่วยและญาติว่าเปลี่ยนแปลงไปอย่างไร
6. มีบทสรุปการสนทนาที่มีทางออก หรือวิธีแก้ไขสถานการณ์ให้ดีกว่าเดิม

การแจ้งข่าวร้าย (breaking the bad news)

การแจ้งข่าวร้ายเป็นการสื่อสารแบบหนึ่งแต่มีอารมณ์และความรู้สึกของผู้รับสารร่วมด้วยอย่างมาก สำหรับการแจ้งข่าวร้ายในผู้ป่วยระยะท้ายอาจจะทำหลายครั้ง ตั้งแต่เริ่มวินิจฉัย การรักษาไม่ได้ผล ตัวโรค แย่ลง หรือเข้าสู่ระยะก่อนเสียชีวิต (dying patient) ซึ่งในระยะนี้แพทย์ต้องเข้าใจความสำคัญของการพูดถึงความตาย แพทย์ต้องให้ข้อมูลที่ชัดเจน แต่ต้องระมัดระวังเนื่องจากเป็นประเด็นที่อ่อนไหว โดยเทคนิคที่นิยมใช้ คือ “SPIKES”(5, 6)

• S (Setting up) – การเตรียมพร้อม สถานที่ ข้อมูลประวัติผู้ป่วย อาจเตรียมกระดาษทิชชูเผื่อไว้
• P (Patient perception) – ประเมินว่าผู้ป่วยและญาติ พอทราบอะไรมาแล้วบ้าง
• I (Invitation) – การเชื้อเชิญ ตระเตรียมให้ผู้ป่วยและญาติทราบว่าแพทย์กำลังจะบอกข่าวร้าย
• K (Knowledge) – การให้ข่าวร้าย
• E (Emotion) – ประเมินและรับมือกับอารมณ์ของผู้ป่วยและญาติ
• S (Strategy and summary) – การวางแผนและสรุป

การสนทนาเป้าหมายและแผนการรักษา (Goal setting)

เป็นการสนทนาแลกเปลี่ยนระหว่างทีมรักษาและผู้ป่วยกับครอบครัว เป็นข้อมูลที่เกี่ยวข้องทั้งหมด ตั้งแต่การวินิจฉัย พยากรณ์โรค ความหมายของโรคต่อผู้ป่วยและครอบครัว เป้าหมายการรักษาจะแปรเปลี่ยนไปตามระยะของโรค ภาวะแทรกซ้อน เป็นต้น โดยต้องให้เวลาที่เหมาะสม ยิ่งในระยะหลังของโรค อาจจะเหลือเพียงการดูแลอาการและอาการแสดงเพื่อไม่ให้ผู้ป่วยทุกข์ทรมาน โดยต้องมีการทบทวนการรักษาขณะนั้นว่ามีความจำเป็นมากน้อยเพียงใด และตรงกับเป้าหมายที่วางไว้ทั้งหมด ไม่ควรพูดว่า “ไม่มีอะไรที่สามารถทำได้แล้ว” แต่ควรให้เห็นความสำคัญของการมีคุณภาพชีวิตที่ดี ความสุขสบาย ครอบครัวและบ้าน ซึ่งเป็นเป้าหมายการรักษาที่แท้จริง เทคนิคที่นิยมใช้ขณะสนทนา ได้แก่ “FIFE” (Function, Ideas, Feelings, Expectation)(2, 5)

การประชุมครอบครัว (Family meeting)(2, 5)

จะทำเมื่อไหร่ก็ได้ตามที่ทีมรักษาเห็นสมควร เช่น หลังการวินิจฉัย, ทุกครั้งที่มีการเปลี่ยนแปลงของโรคที่สำคัญ, การวางแผนจำหน่ายผู้ป่วย, การสนทนาเรื่องการจัดการวาระสุดท้าย เป็นต้น โดยอาจจะสนทนาถึงความเข้าใจเกี่ยวกับตัวโรคของผู้ป่วย เป้าหมายของการรักษา ผู้ดูแลหลัก สมาชิกในครอบครัวแต่ละคนมีหน้าที่อะไรบ้าง เครือข่ายดูแลผู้ป่วย หากจะนำผู้ป่วยกลับไปดูแลที่บ้านต้องมีการเตรียมอะไรบ้าง(2, 5)

การสนทนาวางแผนล่วงหน้า (advance care planning)

เป็นการพูดคุยระหว่างแพทย์ ผู้ป่วย และญาติ ถึงแผนในอนาคตเมื่อถึงจุดหนึ่งที่ไม่สามารถตัดสินใจในเรื่องต่าง ๆ ได้เอง เช่น การรักษาในระยะท้ายของโรค การดูแลอาการต่าง ๆ การใส่ท่อช่วยหายใจ การปั๊มหัวใจ เป็นต้น ซึ่งเป็นการวางแผนการจากไปอย่างมีศักดิ์ศรี(2, 6)

โดยทั่วไปแล้วควรคุยให้เร็วที่สุด แต่ก็ไม่ควรเร็วเกิน ซึ่งเวลาในการคุยแตกต่างกันไปตามการดำเนินโรคซึ่งมี 3 แบบ คือ ก. แบบผู้ป่วยมะเร็ง อาการจะดีมาตลอด จนถึงระยะที่ 4 อาการจะทรุดลงอย่างรวดเร็ว, ข. แบบผู้ป่วยอวัยวะล้มเหลว เช่น หัวใจล้มเหลว ไตวาย ถุงลมโป่งพอง ผู้ป่วยจะมีอาการทรุดลงเป็นครั้งคราวจากอาการกำเริบ, ค. ผู้ป่วยโรคทางระบบประสาท จะมีคุณภาพชีวิตต่ำตั้งแต่ต้น

ดังนั้นเวลาที่ควรเริ่มคุย advance care planning ได้แก่ 1. เมื่อโรคดำเนินมาถึงจุดที่จะเริ่มทรุดลง 2. หลังจากผู้ป่วยพ้นจากวิกฤตมาได้ 3. เมื่อผู้ป่วยถามแพทย์เอง 4. เมื่อผู้ป่วยพูดถึงเงื่อนงำบางอย่าง 5. พูดโดยไม่ต้องมีโอกาสหรือจังหวะเวลาพิเศษ

ประเด็นที่ควรคุย ได้แก่ ผู้ตัดสินใจเรื่องต่าง ๆ แทนผู้ป่วย, การใส่ท่อช่วยหายใจ ปั๊มหัวใจ ฟอกเลือด ให้ยา ให้สารน้ำ, การเข้าไอซียู, การอยู่โรงพยาบาลหรือกลับบ้าน การบริจาคอวัยวะ เป็นต้น(6)

ความปรารถนาในวาระสุดท้าย (Living will)

เป็นการเขียนหนังสือแสดงความปรารถนาเมื่อวาระสุดท้ายของชีวิตมาถึง เช่น เขียนเรื่องการปั๊มหัวใจ การใส่ท่อช่วยหายใจ ใส่สายให้อาหาร การให้เลือด การให้ยาปฏิชีวนะ เป็นต้น ซึ่งการเขียนหนังสือไว้เป็นลายลักษณ์อักษรจะทำให้ทีมรักษา และญาติทราบความต้องการของผู้ป่วย ช่วยลดความขัดแย้งระหว่างแพทย์กับญาติในการวางแผนการรักษา ในขณะที่ผู้ป่วยไม่สามารถตัดสินใจได้แล้ว(7)

ควรหยุดรักษาผู้ป่วยระยะท้ายเมื่อไหร่ (Withholding or withdrawing treatment)

เป็นอีกหนึ่งประเด็นที่ทีมรักษา ผู้ป่วย และญาติจะต้องร่วมกันตัดสินใจก่อนผู้ป่วยเข้าสู่ระยะใกล้เสียชีวิต เนื่องจากการรักษาอาจจะไม่มีประโยชน์กับผู้ป่วย เช่น ในผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้าย การให้ยาเคมีบำบัดในขณะที่ตัวโรคอาจจะแย่ลง หรือ มีผลข้างเคียงจากยา และอาการของผู้ป่วยไม่ดีขึ้น ซึ่งการรักษาในกรณีนี้อาจจะมีโทษมากกว่าประโยชน์ สิ่งเหล่านี้จึงเป็นข้อมูลที่ช่วยในการพิจารณาหยุดการรักษา(5)

การตัดสินใจหยุดการรักษาไม่ได้หมายถึงการหยุดรักษาอาการของผู้ป่วย เพียงแต่หยุดการรักษาที่คิดว่าไม่มีประโยชน์ ยังมีการดูแลอาการต่าง ๆ ที่เกิดขึ้น รวมถึงดูแลด้านจิตใจ เพื่อให้ผู้ป่วยระยะท้ายมีความสุขสบายที่สุด มีคุณภาพชีวิตที่ดีที่สุด ซึ่งการหยุดการรักษามีหลายระดับ ดังนี้(4, 8)

• ระดับ 1 ให้ยาเดิมต่อโดยที่ไม่เพิ่มยาอื่นหรือตรวจทางห้องปฏิบัติการเพิ่ม
• ระดับ 2 ให้ยาเดิมต่อและพิจารณาหยุดเมื่อไม่มีประโยชน์
• ระดับ 3 หยุดยาทั้งหมดที่คิดว่าไม่มีประโยชน์ต่อผู้ป่วย
• ระดับ 4 หยุดทุกอย่าง เหลือแค่การดูแลให้ผู้ป่วยสุขสบาย เช่น ไม่วัดสัญญาณชีพ ไม่วัดออกซิเจน

อาการแสดงของผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต (Signs of impending death)(5, 9-11)

1. เหนื่อยและอ่อนเพลียตลอดเวลา
2.  หายใจหอบเหนื่อยมากขึ้น หรือ หยุดหายใจเป็นจังหวะ (Cheyne-Stokes breathing)
3. ไม่สามารถรับประทานอาหารหรือยาได้ กลืนลำบาก
4. ซึม สับสน อาการหลอน การรับรู้และสติสัมปชัญญะลดลง
5. นอนติดเตียง หลับนานหรือหลับทั้งวัน
6. ควบคุมการอุจจาระปัสสาวะไม่ได้ ปัสสาวะออกน้อยลง
7. ตัวเย็น มีจ้ำเลือดตามฝ่ามือ ฝ่าเท้า แขนขา
8. ชีพจรเร็วเบา ความดันโลหิตลดลง
9. มีสารคัดหลั่งในทางเดินหายใจค่อนข้างมาก (death rattle)

อาการสำคัญของผู้ป่วยระยะท้ายและการดูแลรักษา (Common symptom and treatment)

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงเฉพาะอาการสำคัญในผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิต (Symptoms in the last days of life)

1. สารคัดหลั่งในทางเดินหายใจ (Airway secretion) (7, 10)

เป็นเสียงเสมหะหรือสารคัดหลั่งในลำคอ ต้องอธิบายให้ญาติเข้าใจว่าสามารถเกิดขึ้นได้ และอาจจะมีไปตลอด แต่ผู้ป่วยจะยังสามารถหายใจได้อยู่

การดูแลรักษา

• จัดท่าผู้ป่วยนอนตะแคง หรือ อาจให้นอนหัวต่ำเล็กน้อย (semiprone) จะทำให้ลิ้นออกมาข้างหน้าและทางเดินหายใจจะเปิดออก สารคัดหลั่งจะสามารถออกมาได้
• ดูดเสมหะเท่าที่จำเป็น หลีกเลี่ยงกรณีผู้ป่วยรู้สึกตัว
• ยาที่ใช้ : Hyoscine hydrobromide (Scopolamine) 0.4 มก. ใต้ผิวหนัง ทุก 4 ชม., Hyoscine butylbromide (buscopan) 20-40 มก. ใต้ผิวหนังทุก 4-6 ชม., Atropine 0.4 มก. ใต้ผิวหนัง ทุก 4-6 ชม., 1%ophthalmic solotion 1-2 หยด ใต้ลิ้น ทุก 4 ชม.

2. หอบเหนื่อย (Dyspnea)(2, 9, 12)

เป็นอาการหนึ่งที่พบบ่อยที่สุดในผู้ป่วยที่ได้รับการดูแลแบบประคับประคอง พบได้ร้อยละ 70 ของผู้ป่วยมะเร็งที่ใกล้เสียชีวิต และจะพบมากขึ้นในสัปดาห์สุดท้ายของชีวิต เกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่น จากตัวโรคที่ปอด ความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือด ระบบประสาท ความผิดปกติทางจิตใจ หรือ ผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิต โดยจะต้องรักษาภาวะที่สามารถแก้ไขได้ ให้ข้อมูลกับญาติถึงอาการ พยากรณ์โรค และแนวทางการรักษา

การรักษาด้วยยา :

• Morphine 2.5-10 มก. รับประทาน ทุก 2 ชม. เวลามีอาการ กรณีไม่เคยได้ยามาก่อน หากเคยได้รับยามาก่อน (opioid tolerance) ให้เพิ่มยาร้อยละ 25-50 แต่ถ้าผู้ป่วยไม่สามารถรับประทานยาได้ ให้ฉีดยาใต้ผิวหนังโดยลดขนาดยาลง 50%
• Midazolam 2.5-5 มก. ใต้ผิวหนัง เวลามีอาการ
• Lorazepam 0.5-1 มก. รับประทานหรืออมใต้ลิ้นทุก 4 ชม.

การรักษาโดยไม่ใช้ยา :

• ให้ออกซิเจนเท่าที่จำเป็น กรณีผู้ป่วยขาดออกซิเจน
• ฝึกหายใจ เช่น การหายใจแบบห่อริมฝีปาก (Pursed lip)
• จัดสิ่งแวดล้อมในห้องให้เย็น ปราศจากฝุ่นควัน
• การดูแลด้านจิตใจ ดนตรีบำบัด

3. อาการปวด (Pain)(2, 5)

ความปวดเป็นอาการที่ทำให้ทุกข์ทรมานอย่างมาก โดยเฉพาะในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม ซึ่งการประเมินในผู้ป่วยที่การรับรู้เปลี่ยนไป เช่น สภาวะสับสนซึ่งพบมากในผู้ป่วยมะเร็งระยะสุดท้าย การประเมินทำได้ค่อนข้างยาก อาจประเมินจากอาการแสดงที่เป็นสิ่งบ่งบอกถึงความปวด เช่น อัตราหายใจที่เร็วขึ้น อัตราชีพจรที่เร็วขึ้น หรือดูจากอาการที่แสดงถึงความไม่สุขสบาย เช่น การนิ่วหน้า ร้องคราง ดังนั้นการตรวจร่างกายทุกระบบ รวมถึงระบบประสาทจึงเป็นสิ่งจำเป็นในการวินิจฉัยความปวด

วิธีการรักษาความปวด

เพื่อมุ่งหวังให้ผู้ป่วยมีคุณภาพชีวิตที่ดี ไม่ทรมาน การรักษาความปวดมีหลายวิธี เช่น การใช้ยา การแพทย์แบบผสมผสาน ดนตรีบำบัด ฝังเข็ม ในผู้ป่วยที่ใกล้เสียชีวิตหลักการสำคัญในการดูแลผู้ป่วย คือ 1.ประเมินความปวด 2. ให้ขนาดยาที่เหมาะสม 3. ประเมินช่องทางการบริหารยาที่เหมาะสม 4. ไม่หยุดยาทันทีในผู้ป่วยที่ไม่รู้สึกตัว(4)

หลักการการระงับปวดจากมะเร็งขององค์การอนามัยโลก คือ การให้ยาตามความรุนแรงของความปวดเป็นขั้นบันได

การรักษาความปวดของผู้ป่วยมะเร็งในช่วงท้ายของชีวิต ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ ยากลุ่ม opioid ส่วนใหญ่แนะนำให้รับประทานก่อน แต่ถ้าผู้ป่วยกินไม่ได้ ให้ใช้ฉีดใต้ผิวหนัง ฉีดทางหลอดเลือดดำ หรือแบบแปะผิวหนัง ซึ่งมีวิธีใช้ ดังนี้

• morphine syrup (10 มก./5 มล.) เริ่มขนาด 2.5-5 มก. รับประทานทุก 4-6 ชม. แต่กรณีที่ผู้ป่วยเคยได้รับยาแบบฉีดมาก่อน ให้คำนวณจากขนาดยาฉีดใน 24 ชม. แล้วเพิ่มยาเป็น 3 เท่า
• MST 10 มก. รับประทานทุก 8 ชม. + Morphine(IR) 5 มก. รับประทานเพิ่มเวลาปวด ทุก 2 ชม.
• Morphine(IR) 5 มก. รับประทานทุก 4 ชม. + Morphine(IR) 5 มก. รับประทานเพิ่มเวลาปวด ทุก 2 ชม.
• Morphine ฉีดใต้ผิวหนัง ให้ลดขนาดยาลงจากแบบรับประทาน 2 เท่า
• Morphine ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ให้ลดขนาดยาลงจากแบบรับประทาน 3 เท่า
• Fentanyl ชนิดแผ่นแปะ เหมาะสำหรับความปวดที่มีความรุนแรงค่อนข้างคงที่ กรณีที่ผู้ป่วยได้อยู่แล้ว สามารถให้ต่อได้

4. อาการสับสน (Terminal delirium and agitation)(2, 7, 10, 12)

อาการสับสนเป็นอาการที่พบได้บ่อยในผู้ป่วยระยะสุดท้าย ประมาณร้อยละ 20-40 แต่ในช่วงสัปดาห์สุดท้ายก่อนเสียชีวิตอาจพบได้ถึงร้อยละ 88 โดยผู้ป่วยจะมีอาการกระสับกระส่าย ความรู้สึกตัวเปลี่ยนแปลง อาจมีอาการหลอน ซึ่งสาเหตุเกิดได้จากหลายอย่าง เช่น ยากลุ่ม opioid, การขาดน้ำ, มะเร็งที่แพร่กระจายไปสมอง, เกลือแร่ผิดปกติ, ติดเชื้อ เป็นต้น

การดูแลรักษา

• อธิบายอาการให้ญาติเข้าใจถึงอาการที่ผู้ป่วยเป็น พร้อมแนวทางการดูแลรักษา
• แก้ไขสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น ลดขนาดยาลงกรณีที่ตับหรือไตเสื่อม, ตรวจร่างกายว่ามีท้องผูกหรือปัสสาวะไม่ออก ซึ่งอาจเป็นสาเหตุได้ ปรับขนาดยานอนหลับให้เหมาะสม
• ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ Lorazepam 0.5-1 มก. อมใต้ลิ้น, midazolam 2-5 มก. ใต้ผิวหนังทุก 4 ชม., Haloperidol 0.5-5 มก. รับประทานหรือฉีดใต้ผิวหนัง, chlorpromazine 25-100 มก. รับประทานหรือเหน็บทวารหรือฉีดทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชม. เวลามีอาการ

5. อาการคลื่นไส้อาเจียน (Nausea and vomiting)(2, 5, 7)

อาการคลื่นไส้อาเจียนพบได้บ่อยในผู้ป่วยระยะท้าย ในผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลามพบได้ถึงร้อยละ 30-60 อาการคลื่นไส้อาเจียนเกิดได้จากหลายสาเหตุ ดังนี้

• impaired gastric emptying จากยาแก้ปวดกลุ่ม opioid การกดเบียดจากก้อนมะเร็ง ภาวะท้องมาน
• เกลือแร่ผิดปกติ เช่น แคลเซียมในเลือดสูง, โซเดียมต่ำ, ของเสียคั่งในเลือด
• เพิ่มความดันในกะโหลกศีรษะ เช่น มะเร็งที่สมอง, รอยโรคที่เยื่อหุ้มสมอง
• สาเหตุของโรคทางเดินอาหาร เช่น peritoneal carcinomatosis, Malignant bowel obstruction
• Vestibular dysfunction เช่น มะเร็งที่เกี่ยวข้องกับระบบการทรงตัว

การดูแลรักษา

• แก้ไขสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น เกลือแร่ผิดปกติ
• ยาที่นิยมใช้ ได้แก่ metoclopramide 10 มก. รับประทานหรือฉีดใต้ผิวหนัง, Haloperidol 1.25-2.5 มก. ฉีดใต้ผิวหนังเวลามีอาการ, dimenhydrinate 50 มก. ฉีดเข้าหลอดเลือดดำ, Ondansetron 4-8 มก. รับประทานหรือฉีดเข้าหลอดเลือดดำ ทุก 6 ชม., Dexamethasone 4-8 มก. รับประทาน พิจารณาให้ได้(12)
• กรณี malignant bowel obstruction พิจารณารักษาด้วยยา หลีกเลี่ยงยาที่ทำให้ลำไส้บีบตัวมากขึ้น พิจารณาใส่สายระบายกรณีที่วิธีอื่น ๆ ไม่สามารถลดอาการอาเจียนได้(12)

6. การนอนผิดปกติ (sleep/wake disturbance)(12)

เป็นอาการที่สามารถพบได้ในระยะที่ผู้ป่วยใกล้เสียชีวิต

การดูแลรักษา

• ให้ข้อมูลกับญาติผู้ป่วย อธิบายแนวทางการรักษา
• หาสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ เช่น อาการปวดที่ยังรักษาไม่เหมาะสม, อาการข้างเคียงจากยา เช่น ยาแก้ปวด ยากันชัก ยานอนหลับ เป็นต้น
• ยาที่ใช้รักษา เช่น Trazodone 25-100 มก. รับประทานก่อนนอน, Olanzapine 2.5-5 มก. รับประทานก่อนนอน, Chlorpromazine 25-50 มก. รับประทานก่อนนอน, Lorazepam 0.5-1 มก. รับประทานก่อนนอน

การดูแลให้ผู้ป่วยสุขสบายในช่วงท้ายของชีวิต (Comfort care)

การดูแลในช่วงไม่กี่ชั่วโมงหรือวันสุดท้ายก่อนเสียชีวิตของผู้ป่วย เป็นช่วงเวลาที่สำคัญมาก ทั้งต่อผู้ป่วยเองและครอบครัว การดูแลรักษาจะต้องครอบคลุมทางด้านร่างกาย สภาพจิตใจ อารมณ์ รวมถึงศาสนาและความเชื่อของผู้ป่วยและครอบครัว(2) การดูแลระยะนี้จะเน้นให้ผู้ป่วยมีความสุขสบายมากที่สุด ไม่ทำหัตถการที่ทำให้ผู้ป่วยทรมาน ครอบครัวจึงมีความสำคัญมากที่จะช่วยให้ผู้ป่วยมีความสุขสบายก่อนที่จะเสียชีวิต(13)

การดูแลผู้ป่วย

• ดูแลช่องปาก (oral care) เนื่องจากในระยะนี้ช่องปากจะแห้ง อาจจะใช้สำลีนุ่มๆ ชุบน้ำ เช็ดริมฝีปาก เหงือก ลิ้น เพดาน ทุก ½ – 1 ชั่วโมง(7)
• ดูแลผิวหนัง (skin care) ผิวหนังของผู้ป่วยบาดเจ็บได้ง่าย ในระยะนี้อาจลดความถี่ในการเปลี่ยนท่าผู้ป่วย เช่น พลิกตัวทุก 6-8 ชั่วโมง ที่รองนอนควรนุ่มเพื่อลดแรงกดทับ ส่วนท้ายของเตียงควรยกสูงเล็กน้อยหรือใช้หมอนข้างรองใต้ขาเพื่อลดการเคลื่อนตัวของผู้ป่วยป้องกันการบาดเจ็บของผิวหนังบริเวณก้น(7)
• ดูแลตา (eye care) ใส่สารหรือยาป้ายตา เพื่อป้องกันตาแห้ง เนื่องจากในระยะนี้ผู้ป่วยอาจจะไม่กระพริบตา หรือ ลืมตาตลอด(7)
• ใช้พัดลมเป่าบริเวณใบหน้า ช่วยในเรื่องอาการหอบเหนื่อย(4)
• ตรวจร่างกายเท่าที่จำเป็น เช่น บริเวณที่อาจจะเกิดความเจ็บปวด หรือ ทำให้ไม่สุขสบาย(9, 10)
• เปลี่ยนช่องทางการบริหารยาที่จำเป็น เช่น ยาแก้ปวด ยาแก้อาเจียน กรณีที่ผู้ป่วยไม่สามารถกลืนได้ เปลี่ยนเป็นฉีดใต้ผิวหนัง แปะผิวหนัง อมใต้ลิ้น หรือเหน็บทางทวารหนักแทน(9, 10)

สิ่งที่ควรหยุดทำ (10)

• การให้ยาและสารน้ำที่ไม่จำเป็น
• การมอนิเตอร์สัญญาณชีพ
• การตรวจทางห้องปฏิบัติการ เช่น เจาะเลือด เจาะน้ำตาล
• การให้ออกซิเจน กรณีไม่จำเป็น

ความเสียใจจากการพรากจาก (Grief and bereavement)

การสูญเสียสิ่งใดสิ่งหนึ่งไปไม่ว่าจะเป็นสิ่งของ หรือ คนใกล้ชิด (bereavement) เป็นปัจจัยสำคัญที่ทำให้เกิดความทุกข์ต่อคนที่เกี่ยวข้อง (grief) ซึ่งความรู้สึกเสียใจจากการพรากจากเป็นปฏิกิริยาปกติโดยธรรมชาติ อาจใช้เวลาเป็นเดือน เป็นปี กว่าจะกลับสู่ภาวะปกติ หรืออาจจะนำไปสู่โรคซึมเศร้า แต่หากมีการเตรียมเรื่อง grief and bereavement care ไว้ล่วงหน้าก่อนที่ผู้ป่วยจะเสียชีวิต จะสามารถป้องกันปัญหาอุปสรรคต่าง ๆ ได้ สามารถวางแผนการใช้ชีวิตในอนาคตได้ดียิ่งขึ้น(2)

ปัจจัยที่ทำให้เกิดความเสียใจแบบซับซ้อน (complicated grief)(4, 5)

• พ่อแม่ที่สูญเสียบุตร
• ความสัมพันธ์แบบต้องพึ่งพาผู้เสียชีวิต
• ประวัติการสูญเสียแบบซ้ำ ๆ
• มีโรคทางจิตเวช หรือ มีการรับมือกับปัญหาได้ค่อนข้างต่ำ
• มีคนดูแลทางสังคมน้อย
• การตอบสนองหรือการแก้ไขปัญหาที่ไม่ดีในอดีต
• ต้องแบกรับกับความเศร้าเสียใจมาเป็นเวลานาน

การดูแลช่วยเหลือ(5, 12)

• รับฟังในสิ่งที่ญาติต้องการระบาย แสดงความเสียใจกับการเสียชีวิตของผู้ป่วย
• อธิบายในสิ่งที่ญาติอาจยังไม่เข้าใจ เช่น การวินิจฉัย การพยากรณ์โรค
• มองหาสมาชิกในครอบครัวที่มีโอกาสกลายเป็นโรคซึมเศร้า
• ช่วยให้ญาติเข้าใจถึงธรรมชาติของการพลัดพราก ให้เข้าถึงมิติทางจิตวิญญาณว่าความตายเป็น สัจธรรมที่ทุกคนต้องพบเจอ และช่วยหาทางออกร่วมกัน เช่น หากิจกรรมที่ชอบทำ ออกกำลังกาย พักผ่อน
• คอยช่วยเหลือเมื่อถึงช่วงเวลาสำคัญ เช่น วันเกิด วันครบรอบต่าง ๆ
• ให้คำแนะนำและช่วยเหลือด้านสุขภาพ

เอกสารอ้างอิง

1. WHO. Palliative care: Global Health Observatory; 2018 [2020 Jul 4]. Available from: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/palliative-care.
2. กิติพล นาควิโรจน์. การดูแลผู้ป่วยระยะท้ายและครอบครัว. กรุงเทพฯ: สมาคมบริบาลผู้ป่วยระยะท้าย; 2559.
3. Hoskin P, Makin W. Oncology for palliative medicine. 2 ed: Oxford University Press; 2003. p. 1-6.
4. Nelson KA, Walsh D, Behrens C, Zhukovsky DS, Lipnickey V, Brady D. The Dying Cancer Patient. Seminars in Oncology. 2000;27(1):84-9.
5. Jose L, Pereira. The pallium palliative pocketbook. Pallium Canada: Ottawa; 2008.
6. สุพจน์ พงศ์ประสบชัย. ทักษะการสื่อสารใน palliative care: คณะแพทยศาสตร์ศิริราชพยาบาล; 2561 [9 Jul 2020]. Available from: http://www.sirirajgrad.com/wp-content/uploads/2018/01/Communication-Skills-in-Palliative-Care.pdf.
7. Davis MP, Feyer PC, Ortner P, Zimmermann C. Supportive oncology. United States: ELSEVIER, Saunders; 2011.
8. Gallagher R. Explaining withholding treatment, withdrawing treatment and palliative sedation: Canadian Virtual Hospice; 2019 [2020 Jul 10]. Available from: https://www.virtualhospice.ca/en_US.
9. ศูนย์การุณรักษ์ โรงพยาบาลศรีนครินทร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น. Handbook for palliative Guidelines. ของแก่น: โรงพิมพ์คลังนานาวิทยา; 2560.
10. Watson M, Lucas C, Hoy A, Wells J. Oxford handbook of palliative care. 2 ed. Oxford: Oxford medical publications; 2009.
11. Hui D, dos Santos R, Chisholm G, Bansal S, Silva TB, Kilgore K, et al. Clinical signs of impending death in cancer patients. Oncologist. 2014;19(6):681-7.
12. Palliative care. NCCN clinical practice guidelines in oncology. 2020.
13. Care through the final days: American Society of Clinical Oncology; 2020 [2020 Jul 11]. Available from: https://www.cancer.net.

โรคของต่อมไทรอยด์ในสตรีตั้งครรภ์

พญ. ปองปวัน เชียรวิชัย
อาจารย์ที่ปรึกษา รศ. พญ. สุชยา ลือวรรณ

โรคของต่อมไทรอยด์เป็นโรคของต่อมไร้ท่อที่พบได้บ่อยที่สุดในสตรีวัยเจริญพันธุ์ การเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนขณะตั้งครรภ์ รวมถึงความต้องการไอโอดีนสำหรับทารกในครรภ์ที่เพิ่มขึ้น ทำให้การทำงานและหลั่งฮอร์โมนของต่อมไทรอยด์เปลี่ยนไป และในหลายๆพื้นที่พบว่ายังมีประชากรที่ขาดไอโอดีนอยู่มาก ดังนั้นจึงเป็นเรื่องสำคัญที่จะดูแลสตรีตั้งครรภ์โดยเฉพาะกลุ่มที่มีภาวะผิดปกติของต่อมไทรอยด์อยู่เดิม ให้ควบคุมโรคได้อย่างเหมาะสม(1)

 สรีรวิทยาของต่อมไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์

การสร้างฮอร์โมนไทรอยด์จะสัมพันธ์กับ hypothalamic-pituitary-thyroid axis โดยเริ่มจากไฮโปทาลามัสหลั่ง thyrotropin-releasing hormone (TRH) เพื่อกระตุ้นต่อมใต้สมองส่วนหน้าให้หลั่ง thyrotropin หรือthyroid-stimulating hormone (TSH) จากนั้น TSH จึงไปกระตุ้นต่อมไทรอยด์ให้สร้างและหลั่งฮอร์โมนไทรอยด์ทั้ง 2 ตัว ได้แก่ thyroxine (T4) and triiodothyronine (T3) (1, 2) สำหรับ TSH นั้นจะประกอบด้วยไกลโคโปรตีนสองตัวได้แก่ β-subunit และ α-subunit ซึ่ง β-subunit เป็นไกลโคโปรตีนที่จำเพาะต่อ TSH ในขณะที่ α-subunit จะเหมือนกับไกลโคโปรตีนที่เป็นส่วนประกอบของฮอร์โมน Human chorionic gonadotropin (hCG) ดังนั้นในระหว่างตั้งครรภ์ ระดับ hCG ที่สูงขึ้น จะกระตุ้นการทำงานของต่อมไทรอยด์ได้ผ่านทาง α-subunit ของไกลโคโปรตีน ที่คล้ายกับใน TSH โดย hCG จะเพิ่ม¬สูงที่สุดช่วงอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ ส่งผลให้สตรีตั้งครรภ์กว่าร้อยละ 80 มีค่า TSH ลดลง จากกระบวนการ negative feedback ของฮอร์โมนไทรอยด์ แต่ยังคงอยู่ในเกณฑ์ปกติของสตรีที่ไม่ตั้งครรภ์(2) โดย hCG ที่เพิ่มขึ้น 10,000 IU/L จะทำให้ค่า TSH ลดลง 0.1 mU/L(1) ซึ่งในระหว่างตั้งครรภ์จะมีการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์เพิ่มขึ้นร้อยละ 40-100 เพื่อให้เพียงพอสำหรับมารดาและทารก สำหรับลักษณะทางกายวิภาคพบว่าต่อมไทรอยด์มีเลือดมาเลี้ยงเพิ่มขึ้นและมีขนาดโตขึ้นเล็กน้อย(2)

T4 และ T3 เกือบทั้งหมดจะจับกับโปรตีนเป็นส่วนใหญ่ ได้แก่ thyroid-binding globulin (TBG) และโปรตีนอื่นๆอีกเล็กน้อย เช่น thyroxine-binding prealbumin, albumin (1) มีฮอร์โมนเพียงร้อยละ 0.03 ที่เป็นอิสระ (free T4, free T3) และเป็นส่วนที่ออกฤทธิ์(3) ฮอร์โมน T4 ทั้งหมดจะสร้างจากต่อมไทรอยด์ และ T4 สามารถเปลี่ยนรูปเป็น T3 และ reverse T3 (reverse triiodothyronine, rT3 ) ที่ตับและไต ซึ่งเป็นรูปที่ไม่ออกฤทธิ์ (inactive form) ในขณะที่ T3 เองสร้างจากต่อมไทรอยด์เพียงร้อยละ 20 เท่านั้น ส่วนอีกร้อยละ 80 เกิดจากการเปลี่ยนรูปของ T4 ตามเนื้อเยื่อต่างๆ (Peripheral conversion) (1) ทั้งนี้ T3 ออกฤทธิ์ได้ดีกว่า T4 เนื่องจากสามารถจับกับ nuclear receptor ได้ดีกว่าถึง 10 เท่า(1)

การเปลี่ยนแปลงในสตรีตั้งครรภ์

ในไตรมาสแรก TSH จะลดลงจากระดับ hCG ที่เพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วตามกลไกที่ได้กล่าวไป โดยค่าปกติจะลดลงในช่วงไตรมาสแรก กล่าวคือค่าปกติต่ำสุดจะลดลง 0.4 mU/L และค่าปกติสูงสุดลดลง 0.5 mU/L (3) TBG จะถูกสร้างจากตับมากขึ้นและลดการสลายในช่วงไตรมาสแรก ระดับของ TBG จะเพิ่มสูงสุดช่วงอายุครรภ์ 20 สัปดาห์(2) เป็นผลมาจากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ทำให้ total T4 และ T3 เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 7 สัปดาห์ เพิ่มสูงที่สุดเมื่อ 16 สัปดาห์ และคงที่ไปตลอดการตั้งครรภ์เพื่อให้เพียงพอต่อความต้องการของมารดาและทารก(3) ในขณะที่ free T4 และ free T3 จะลดลงประมาณร้อยละ 10-15 (1) เนื่องจากไปจับกับโปรตีนมากขึ้น แต่ไม่ได้ส่งผลต่อการทำงานของต่อมไทรอยด์(2)

รูปที่ 1 เปรียบเทียบการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในมารดาและทารกในครรภ์
ที่มา : William obstetrics, 25th edition(2)

ทารกในครรภ์จะเริ่มสร้างไอโอดีนและฮอร์โมนไทรอยด์ตั้งแต่อายุครรภ์ 12 สัปดาห์ เนื่องจาก TSH ไม่สามารถผ่านรก ในช่วงแรกทารกในครรภ์ จะได้รับ T3 และ T4 ผ่านทางรกตั้งแต่อายุครรภ์ 6 สัปดาห์ ซึ่งเป็นช่วงสำคัญที่สุดของการพัฒนาระบบประสาท ไปจนถึงช่วงไตรมาสที่สอง ดังนั้นทารกที่มารดาขาดไอโอดีนในช่วงนี้ อาจส่งผลต่อพัฒนาการทางสมองได้ในระยะยาว ส่วนในไตรมาสสามจนถึงหลังคลอดช่วง 2-3 ปีแรก ทารกจะใช้ฮอร์โมนที่สร้างเองในการพัฒนาสมองต่อไป(1)

แอนติบอดีที่พบบ่อยในต่อมไทรอยด์

แอนติบอดีต่อ TSH receptor มีทั้งไปกระตุ้นการทำงาน ยังยั้ง หรือทำให้เกิดกระบวนการอักเสบของต่อมไทรอยด์ สำหรับแอนติบอดีที่จะกล่าวถึงและพบบ่อยได้แก่ thyroid- stimulating immunoglobulins (TSIs) ซึ่งจะกระตุ้นการทำงานของ TSH receptor ทำให้ต่อมไทรอยด์สร้างฮอร์โมนมากขึ้น TSIs เป็นแอนติบอดีที่จำเพาะต่อ Graves disease บางครั้งอาจเรียกกันว่า TSH receptor antibodies (TRAb) แอนติบอดีต่อเอนไซม์ Thyroid peroxidase (TPO) หรือ anti-TPO เป็นอีกชนิดที่พบบ่อย โดย Thyroid peroxidase (TPO) เป็นเอนไซม์ในกระบวนการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์ anti-TPO พบในหญิงตั้งครรภ์ได้ประมาณร้อยละ 5-15 (2) และสามารถผ่านรกได้ แต่ Anti-TPO ที่ผ่านรกไปสู่ลูกไม่ส่งผลต่อการทำงานของไทรอยด์ในทารกหลังคลอด(3) มารดาที่มี anti-TPO มีแนวโน้มที่จะมี TSH สูงในช่วงไตรมาสแรก และเกิดภาวะ Subclinical hypothyroidism ในช่วงใกล้คลอดได้ประมาณร้อยละ 20 (4) มีการศึกษาพบว่า anti-TPO สัมพันธ์กับการเพิ่มขึ้นของการคลอดก่อนกำหนดและแท้ง ในช่วงไตรมาสแรกประมาณสองเท่า(5) อย่างไรก็ดี ยังไม่มีหลักฐานที่แน่ชัดในการรักษาด้วยยา Levothyroxine เพื่อลดการคลอดก่อนกำหนดและลดภาวะแท้ง ในรายที่ค่าไทรอยด์ปกติแต่ตรวจพบ anti-TPO(3) แนวปฏิบัติของ American Thyroid Association(ATA) ปีค.ศ. 2017 แนะนำให้ตรวจติดตาม TSH ทุก 4 สัปดาห์ตั้งแต่ทราบว่าตั้งครรภ์จนถึงช่วงกลางไตรมาสที่สอง เพื่อเฝ้าระวังภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำ(3) นอกจากนี้ anti-TPO ยังสัมพันธ์กับการเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด (Postpartum thyroiditis) ได้(1)

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษในหญิงตั้งครรภ์ (Thyrotoxicosis)

พบได้ประมาณร้อยละ 0.05-0.2 สาเหตุของไทรอยด์เป็นพิษร้อยละ 90-95 เกิดจากภาวะ Graves’ disease จากการที่มี thyroid- stimulating immunoglobulins (TSIs) หรือ TSH receptor antibodies (TRAb) เป็นแอนติบอดีที่จำเพาะต่อโรค กระตุ้นการทำงานของ TSH-receptor ที่ต่อมไทรอยด์ เพิ่มการสร้างฮอร์โมน T4 และ T3 ส่วนสาเหตุอื่นๆที่พบได้รองลงมาเช่น toxic multinodular goiter ,toxic adenoma ,subacute thyroiditis(3) และสาเหตุที่เกิดนอกต่อมไทรอยด์เช่น hyperemesis Gravidarum และ gestational trophoblastic disease เป็นต้น(1, 2)

gestational transient thyrotoxicosis จะพบได้ช่วงไตรมาสแรก เป็นภาวะที่มี TSH ต่ำ และ FT4 สูงซึ่งเป็นผลจากระดับ hCG ที่เพิ่มสูงขึ้นในระหว่างการตั้งครรภ์ โดยอาจพบร่วมกับ hyperemesis gravidarum ที่สำคัญคือต้องแยกระหว่างกับ gestationtal transient thyrotoxicosis กับ Graves’ disease โดยภาวะ gestational transient thyrotoxicosis นั้นสตรีตั้งครรภ์จะไม่มีลักษณะของต่อมไทรอยด์โต ตาโปน และมีอาการเพียงเล็กน้อยซึ่งสามารถหายได้เอง รวมถึงอาจมีประวัติคลื่นไส้อาเจียนรุนแรงร่วมด้วย (3) ซึ่งภาวะนี้จะรักษาตามอาการ ไม่จำเป็นต้องใช้ยาต้านไทรอยด์ เพราะ T4 จะลดลงสู่ระดับปกติในช่วงอายุครรภ์ 14-18 สัปดาห์ นอกจากนี้ยังมีภาวะอื่นๆที่สัมพันธ์กับ hCG สูงจนส่งผลให้มีอาการของไทรอยด์เป็นพิษ (hCG-induced thyrotoxicosis) เช่น ครรภ์แฝด ครรภ์ไข่ปลาอุก และมะเร็งของเนื้อรก เป็นต้น(3) การวินิจฉัยทำได้โดยการซักประวัติ ร่วมกับการตรวจร่างกายและตรวจค่าการทำงานของต่อมไทรอยด์ จะพบว่า free T4 และ free T3 มีค่าสูงขึ้น และ TSH มีค่าต่ำกว่าปกติเมื่อเทียบกับค่าปกติในไตรมาสนั้นๆ แต่ค่า free T4 อาจปกติได้ในกรณีที่เป็น T3 toxicosis การวินิจฉัยให้ตรวจ total T3 ในเลือดแทน จะพบว่าค่าสูงกว่าปกติ (1)

Subclinical hyperthyroid คือภาวะที่มี TSH ต่ำ โดยที่ค่า T4 ปกติ ซึ่งไม่ส่งผลกระทบต่อมารดาและทารก จึงไม่แนะนำให้รักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ เนื่องจากยาต้านไทรอยด์อาจส่งผลเสียต่อทารกมากกว่าได้ประโยชน์ และพบว่าค่า TSH สามารถกลับมาสู่ปกติได้เองประมาณครึ่งหนึ่ง(1, 2)

อาการและอาการแสดง

อ่อนเพลีย ร้อนง่าย เหงื่อออกมาก มือสั่น ใจสั่น อารมณ์แปรปรวน น้ำหนักลดแม้จะรับประทานอาหารอย่างเพียงพอ ชีพจรเต้นเร็ว ต่อมไทรอยด์โตทั่วๆ และตาโปนจะพบได้ใน Graves’ disease

ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และทารก

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษที่ไม่ได้รักษาหรือควบคุมโรคไม่ได้ จะส่งผลให้เกิดความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์รวมทั้งครรภ์เป็นพิษ ไทรอยด์เป็นพิษรุนแรง (Thyroid storm) คลอดก่อนกำหนด ภาวะแท้ง และหัวใจวาย(3) สำหรับทารกในครรภ์นั้นโดยส่วนมากการทำงานของไทรอยด์จะปกติ มีประมาณร้อยละ 1 ที่จะเกิดไทรอยด์เป็นพิษหลังคลอดในมารดาที่มีภาวะ Graves disease จากการที่ thyroid- stimulating immunoglobulins ผ่านรกและไปกระตุ้นการทำงานของต่อมไทรอยด์ ส่งผลให้หัวใจทารกเต้นเร็วมากกว่า 160 ครั้งต่อนาที ทารกโตช้าในครรภ์ ต่อมไทรอยด์โต อายุกระดูกมากกว่าอายุครรภ์(advanced bone age) รอยแยกของศีรษะเชื่อมต่อกันเร็วกว่าปกติ (craniosynostosis) หรือเกิดภาวะทารกบวมน้ำ (Nonimmune hydrops) และทารกเสียชีวิตในครรภ์ได้(1, 2)

สิ่งที่ทำนายการเกิดไทรอยด์เป็นพิษของทารกในครรภ์คือระดับของแอนติบอดีในสตรีตั้งครรภ์ ถ้าระดับแอนติบอดีที่สูงมากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ หรือมากกว่า 5 IU/L จะมีโอกาสเกิดไทรอยด์เป็นพิษในทารกมากขึ้น โดยเฉพาะช่วงไตรมาสที่สองเป็นต้นไป(2) ดังนั้นจึงแนะนำให้ตรวจอัลตราซาวน์ประเมินทารกและต่อมไทรอยด์ ตอนอายุครรภ์ 18-20 สัปดาห์ ในสตรีตั้งครรภ์ที่มีระดับแอนติบอดีเกิน 2-3 เท่าของค่าปกติหรือในรายที่รักษาด้วยยาต้านไทรอยด์ขณะตั้งครรภ์(1) ตามแนวทางของสมาคมต่อมไร้ท่อ (Endocrine society) ปีค.ศ. 2012 แนะนำให้เจาะเลือดสายสะดือทารกเพื่อตรวจหาแอนติบอดี ในกรณีที่ไม่แน่ใจในการวินิจฉัยเนื่องจากอาการและผลตรวจอัลตราซาวน์ไม่ชัดเจน(6) ร่วมกับตรวจระดับแอนติบอดีในสตรีตั้งครรภ์ ที่อายุครรภ์ 22 สัปดาห์ใน 4 กรณี ดังนี้(6)

1. สตรีตั้งครรภ์เป็น Graves’ disease
2. มีประวัติรักษา Graves’ disease ด้วยการกลืนแร่ (I131 ablation) หรือผ่าตัดต่อมไทรอยด์
3. มีประวัติทารกคนก่อนเป็น Graves’ disease
4. มีประวัติระดับแอนติบอดีสูงมาก่อน

การรักษา

หากมีภาวะไทรอยด์เป็นพิษอยู่เดิม การเริ่มรับยาต้านไทรอยด์ก่อนการตั้งครรภ์จะมีผลลัพธ์ดีกว่าการเริ่มยาขณะตั้งครรภ์ ยาต้านไทรอยด์หรือยากลุ่ม Thionamides มีทั้งหมด 3 ตัว ได้แก่ Propylthiouracil (PTU) , Methimazole (MMI), Carbimazole (CM) โดยยาจะออกฤทธิ์ด้วยการจับกับเอมไซม์ peroxidase แทนที่ไอโอดีน ไอโอดีนจึงจับกับ Thyroglobulin ไม่ได้ จึงยับยั้งกระบวนการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์ สำหรับ PTU ยังออกฤทธิ์ด้วยการยังยั้งการเปลี่ยน T4 เป็น T3 อีกด้วย ยาใช้อย่างแพร่หลายคือ PTU และ MMI โดยเป้าหมายของการรักษาคือการรักษาระดับ Free T4 ให้อยู่ในช่วงสูงสุดของค่าปกติเหรือเกินมาเล็กน้อย หรือค่า total T4 สูงกว่าค่าปกติของสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ 1.5 เท่า และ TSH มีค่าน้อยกว่า 0.5 mU/L เพื่อป้องกันการเกิดภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำในทารก เนื่องจากทารกจะตอบสนองต่อยามากกว่า โดยสตรีตั้งครรภ์ส่วนใหญ่อาจหยุดยาได้ในช่วงอายุครรภ์ 32-36 สัปดาห์ เนื่องจาก Graves’ disease มักจะสงบช่วงตั้งครรภ์(1, 3)

แนวทางการใช้ยากลุ่ม Thionamides

• Propylthiouracil (PTU) เป็นยาที่แนะนำให้ใช้ในช่วงไตรมาสแรกของการตั้งครรภ์ เนื่องจาก Methimazole (MMI) ทำให้เกิดความพิการและผิดปกติของทารกในครรภ์มากกว่า PTU
• กรณีมารดาที่เคยใช้ยา MMI ขนาดต่ำมา 12-18 เดือน ระดับ TSH ปกติ และไม่มี TRAb อาจพิจารณาหยุดยาและติดตามค่าการทำงานของไทรอยด์ทุกสัปดาห์ในช่วงไตรมาสแรก และทุก 1 เดือนตลอดการตั้งครรภ์(1)
• ผลข้างเคียงของ Methimazole (MMI) ได้แก่ ความผิดปกติของผิวหนัง (aplasia cutis), หนังศีรษะผิดปกติ (scalp defect) ภาวะจมูกด้านหลังตีบตัน (choanal atresia) หลอดอาหารอุดตัน (Esophageal atresia) ภาวะผนังหน้าท้องไม่ปิดแบบมีเยื่อบุช่องท้องคลุม (omphalocele) หลอดอาหารและหลอดลมเชื่อมกัน (tracheoesophageal fistula) ไปจนถึงความผิดปกติของใบหน้าต่างๆ (facial anomalies) (1-3)
• แนะนำให้เริ่มใช้ PTU กรณีที่ไม่เคยได้รับการรักษามาก่อนหรือวินิจฉัยครั้งแรกขณะเริ่มตั้งครรภ์ แล้วจึงเปลี่ยนเป็น MMI หลังอายุครรภ์ 16 สัปดาห์เป็นต้นไป อย่างไรก็ตามสามารถใช้ MMI ได้ในกรณีที่เกิดผลข้างเคียงจากยา PTU หรือสถานพยาบาลนั้นไม่มี PTU
• หากเปลี่ยนเป็น MMI แล้วให้ติดตามดูค่าการทำงานของไทรอยด์ทุก 2-4 สัปดาห์ หากอยู่ในระดับที่เหมาะสม ให้ติดตามต่อทุก 4 สัปดาห์(1, 3)
• ผลข้างเคียงของ PTU ที่สำคัญคือ เป็นพิษต่อตับ (Hepatotoxicity) จึงแนะนำให้เปลี่ยนเป็น MMI ช่วง ไตรมาสที่สองและสาม ส่วนผลข้างเคียงต่อทารกนั้นพบได้บ้าง แต่ไม่รุนแรงเท่า MMI (3)
• กรณีที่แพ้ยา MMI หรือเกิดภาวะ Thyroid storm สามารถให้ PTU ต่อไปได้ แต่ควรตรวจติดตามค่าการทำงานของตับเป็นระยะ อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษายืนยันว่าจะสามารถป้องกันการทำลายตับชนิดรุนแรง (Fulminant PTU-induced hepatotoxicity )ได้อย่างมีประสิทธิภาพ(3)
• ผลข้างเคียงอื่นๆของยากลุ่ม Thionamides ได้แก่ ผื่นคัน (น้อยกว่าร้อยละ 5) ไข้ ตับอักเสบ หลอดลมตีบ กลุ่มอาการคล้ายโรคลูปัส (Lupus-like syndrome) แต่ภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงคือ Agranulocytosis หรือภาวะที่มีเม็ดเลือดขาวต่ำมาก โดยเฉพาะชนิดนิวโทรฟิล ซึ่งเป็นภาวะที่พบได้น้อย ประมาณร้อยละ 0.1-0.3 (1, 2) แม้โอกาสเกิดน้อย แต่ก็ทำนายการเกิดได้ยาก เนื่องจากไม่สัมพันธ์กับขนาดยา และเมื่อเกิดมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้มาก อาจติดเชื้อแทรกซ้อนและเสียชีวิตได้ โดยอาการที่พบบ่อยคือ ไข้และเจ็บคอ เมื่อตรวจเลือดจะพบเม็ดเลือดขาวต่ำ ค่า Absolute neutrophil count (ANC) ต่ำกว่า 100-200 ตัวต่อไมโครลิตร(7) ดังนั้นหากสตรีตั้งครรภ์ามีอาการไข้ เจ็บคอ ให้หยุดยาทันที และประเมินระดับเม็ดเลือดขาวเป็นระยะ ซึ่งปริมาณเม็ดเลือดขาวจะค่อยๆเพิ่มขึ้น และหากมีภาวะนี้เกิดขึ้นแล้วถือเป็นข้อห้ามในการให้ยากลุ่ม Thionamides (1)
•  ยาต้านไทรอยด์สามารถใช้ในช่วงให้นมบุตรได้ โดยที่ยาสามารถผ่านทางน้ำนมได้ร้อยละ 10 ของระดับยาในเลือด(1) แต่ไม่ส่งผลต่อต่อมไทรอยด์รวมถึงพัฒนาการของทารก ทั้งนี้แนะนำให้ทานยาในช่วงหลังให้นมทันที เพื่อทิ้งระยะดูดซึมของยา 3-4 ชั่วโมงก่อนให้นมครั้งต่อไป(1)
• หลังคลอดมีโอกาสที่ Graves’ disease ที่อยู่ในระยะสงบ จะกำเริบได้สูงจึงควรติดตามค่า TSH และ FT4 ช่วง 6 สัปดาห์หลังคลอดเพื่อปรับยาให้เหมาะสม(1, 3)

ขนาดยาที่ใช้

• PTU ขนาดเริ่มต้น 200-400 มิลลิกรัมต่อวัน แบ่งรับประทาน 3 เวลา หลังอาหาร เนื่องจากค่าครึ่งชีวิตของ PTU สั้นกว่า MMI จึงควรแบ่งให้หลายครั้งต่อวัน
• MMI ขนาดเริ่มต้น 10-20 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละ 1 ครั้ง หลังอาหาร
• Carbimazole ขนาดเริ่มต้น 10-40 มิลลิกรัมต่อวัน รับประทานวันละ 1 ครั้ง หลังอาหาร
• การเปลี่ยนยาให้คำนวณขนาดยา MMI:PTU เป็น 1:20 จึงจะได้การออกฤทธิ์ที่พอๆกัน เช่น MMI 5 มิลลิกรัม จะเทียบเท่า PTU 100 มิลลิกรัม เป็นต้น(3)

ยา β-Blockers

มีประโยชน์ในการควบคุมภาวะเมตาบอลิซึมที่มากผิดปกติ เช่น หัวใจเต้นเร็ว ซึ่งเป็นผลข้างเคียงจากไทรอยด์เป็นพิษ ยาที่ใช้แพร่หลายคือ Propranolol 10-40 มิลลิกรัมทุก 6-8 ชั่วโมง(3) ยาตัวอื่นในกลุ่มเดียวกันก็สามารถใช้ได้ เช่น ในภาวะฉุกเฉินอาจใช้ Esmolol ซึ่งเป็นรูปฉีดเข้าหลอดเลือดดำที่ออกฤทธิ์เร็ว ยกเว้น Atenolol ซึ่งเป็นยาใน Category D (1) ควรพิจารณาลดขนาดยาจนถึงหยุดยาเมื่อเข้าสู่ภาวะ euthyroid เนื่องจากการได้รับยา β-Blockers ต่อเนื่อง สัมพันธ์กับภาวะโตช้าในครรภ์ ทารกหัวใจเต้นช้า และน้ำตาลต่ำในทารก(3) ซึ่งยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่ใช้เพื่อรักษาและควบคุมอาการก่อนผ่าตัดต่อมไทรอยด์

ไอโอไดด์ (Iodides)

ไอโอไดด์ออกฤทธิ์โดยการยับยั้งการหลังฮอร์โมนจากต่อมไทรอยด์ ทำให้ระดับ T4 และ T3 ลดลงประมาณร้อยละ 50 ภายใน 10 วัน โดยนิยมใช้รักษาภาวะ Thyroid storm ร่วมกับยากลุ่ม Thionamides และ β-Blockers โดยจะในรูปของใช้โพแทสเซียมไอโอไดด์ หรือ saturated solution of potassium iodide (SSKI) แต่เนื่องจากไอโอด์สามารถผ่านรกได้ จึงไม่ควรใช้เกิน 2 สัปดาห์เพื่อป้องกันต่อมไทรอยด์โตในทารก(1)

การรักษาด้วยการผ่าตัดต่อมไทรอยด์

การผ่าตัด Subtotal thyroidectomy อาจพิจารณาทำได้ในกรณีที่ ไม่ตอบสนองต่อการใช้ยาต้านไทรอยด์ขนาดสูง (MMI > 30 มิลลิกรัมต่อวัน หรือ PTU > 450 มิลลิกรัมต่อวัน) มีผลข้างเคียงรุนแรงจากยา ผู้ป่วยไม่รับประทานยาอย่างสม่ำเสมอ หรือเกิดภาวะ Agranulocytosis ซึ่งเป็นเหตุให้ต้องหยุดยา(6) โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมที่สุดในการผ่าตัดคือช่วงไตรมาสที่สอง เพื่อลดโอกาสแท้งและคลอดก่อนกำหนด(3, 6)

สำหรับการรักษาโดยการกลืนน้ำแร่ไอโอดีน 131 หรือ I131 ablation ถือเป็นข้อห้ามในหญิงตั้งครรภ์และให้นมบุตร โดยเฉพาะหลังอายุครรภ์ 10-12 สัปดาห์ เนื่องจากสารรังสีจะไปทำลายการสร้างฮอร์โมนในต่อมไทรอยด์ของทารก โดยควรตั้งครรภ์หลังกลืนแร่ไปแล้วอย่างน้อย 6 เดือน แต่หากมีความจำเป็นต้องรักษาในช่วงให้นม ควรบีบน้ำนมทิ้งในช่วง 3-4 วันหลังกลืนแร่(1, 2, 6)

ภาวะไทรอยด์เป็นพิษรุนแรง (Thyroid storm)

เป็นภาวะฉุกเฉินที่อันตรายถึงชีวิตหากไม่ได้รับการดูแลอย่างรวดเร็วและใกล้ชิด โดยจะมีอาการของไทรอยด์เกิน แต่รุนแรงมากขึ้น มีเมตาบอลิซึมที่สูงมากผิดปกติ มีอาการทางระบบประสาท ได้แก่ ซึมลง สับสน กระสับกระส่าย จนถึงโคม่าได้ ส่วนระบบหัวใจและหลอดเลือด มักพบหัวใจเต้นเร็วกว่า 130 ครั้งต่อนาที หัวใจเต้นผิดจังหวะ ความดันโลหิตต่ำจนอาจเกิดภาวะหัวใจล้มเหลวได้ และมักพบไข้สูงมากกว่า 39.4 องศาเซลเซียส ส่วนค่าการทำงานของไทรอยด์ จะพบ TSH ต่ำ T3 และ T4 สูง แต่มักไม่รุนแรงกว่าภาวะฮอร์โมนไทรอยด์สูงทั่วๆไป (1, 2) ปัจจุบันมีการใช้เกณฑ์ “Burch-WartofskyPoint Scale” เพื่อช่วยในการวินิจฉัย โดยสิ่งกระตุ้นอาจเป็นได้ทั้ง การเจ็บครรภ์คลอด การผ่าตัดคลอด การติดเชื้อ ไปจนถึงภาวะครรภ์เป็นพิษ โดยแนวทางการรักษา จะต้องดูแลในห้องพักผู้ป่วยวิกฤต นอกจากการให้สารน้ำและการดูแลประคับประคองแล้ว ยังมีการรักษาที่จำเพาะ แสดงเป็นแผนภูมิการรักษาเรียงลำดับขั้นตอนดังต่อไปนี้(1, 2)

แผนภูมิที่ 1 แสดงแนวทางการรักษาภาวะ Thyroid storm
ที่มา William obstetrics, 25th edition(2)

ภาวะขาดไอโอดีน (Iodine insufficiency)

ช่วงตั้งครรภ์ความต้องการไอโอดีนจะมากขึ้นเนื่องจากมีการสร้างฮอร์โมนไทรอยด์เพิ่มขึ้นเพื่อส่งไปให้ทารกในครรภ์ และไอโอดีนถูกขับทางไตมากขึ้น(2) ดังนั้นหญิงวัยเจริญพันธุ์ที่วางแผนตั้งครรภ์ควรรับประทานไอโอดีนก่อนตั้งครรภ์ 3 เดือน ในรูปของโพแทสเซียมไอโอไดด์ ให้ได้ไอโอดีน 150 ไมโครกรัมต่อวัน และเมื่อตั้งครรภ์จนถึงช่วงให้นมบุตรควรได้รับไอโอดีนเสริม 250 ไมโครกรัมต่อวัน ตามคำแนะนำของ WHO รวมทั้ง สมาคมต่อมไร้ท่อแห่งสหรัฐอเมริกา และสมาคมไทรอยด์แห่งสหรัฐอเมริกา(ATA) (1, 3, 6) แต่ไม่ควรให้เกิน 500 ไมโครกรัมหรือ 2 ครั้งต่อวัน เนื่องจากมีรายงานว่าอาจเกิดภาวะ Subclinical hypothyroid และ Autoimmune thyroiditis ได้(2) ภาวะขาดไอโอดีนจะมีการสร้างฮอร์โมน Thyroxine(T4) ลดลง และ TSH เพิ่มขึ้น อาจมีต่อมไทรอยด์โตทั้งในหญิงตั้งครรภ์และทารก สมองทารกพัฒนาผิดปกติได้ หากขาดไอโอดีนรุนแรง คือได้ไอโอดีนน้อยกว่า 20-25 ไมโครกรัมต่อวัน ในทารกอาจเกิดภาวะ Cretinism หรือโรคเอ๋อได้ โดยลักษณะเด็กที่เป็นจะมีความบกพร่องทางสติปัญญาอย่างมาก เป็นใบ้ หูหนวก ตาเข โดยความรุนแรงขึ้นกับระดับการพร่องไอโอดีนและช่วงเวลาที่ขาดในขณะตั้งครรภ์(1)

ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำในหญิงตั้งครรภ์

ภาวะไทรอยด์ต่ำอาจแบ่งได้ 3 ชนิด ได้แก่

1. Overt hypothyroidism คือมี TSH สูง และ T4 ต่ำ ซึ่งเป็นกลุ่มเดียวที่ต้องรักษาด้วยยา
2. Subclinical hypothyroidism คือมีค่า TSH สูง แต่ T4 ปกติ เป็นกลุ่มที่ไม่ต้องรักษายกเว้นกรณีตรวจพบ Anti-TPO หรือค่า TSH สูงกว่า 10 mU/L(3)
3. Isolated hypothyroxinemia คือกลุ่มที่มีค่า FT4 ต่ำกว่าเกณฑ์ แต่ค่า TSH ปกติ พบได้ประมาณร้อยละ 2 โดยจากการศึกษายังไม่พบประโยชน์ชัดเจนจากการรักษาด้วยยา Levothyroxine(2, 3) ทั้งนี้ American Thyroid association (ATA) กำหนดให้ค่าปกติของ TSH ในไตรมาสแรกไม่เกิน 2.5 mU/L ในไตรมาสที่สองและสามไม่เกิน 3.0 mU/L(3)

สาเหตุของภาวะไทรอยด์ต่ำที่พบได้บ่อยที่สุดคือ ต่อมไทรอยด์อักเสบเรื้อรัง (Hashimoto thyroiditis) เป็นภาวะที่เกิดจากการมี thyroid peroxidase antibody หรือ Anti-TPO ไปทำลายต่อมไทรอยด์ ทำให้ต่อมไทรอยด์ผลิตฮอร์โมนได้ลดลง ดังนั้น ATA แนะนำให้ตรวจ Anti-TPO ในมารดาทุกรายที่ตรวจพบค่า TSH น้อยกว่า 2.5 mU/L(3) สำหรับสาเหตุอื่นๆได้แก่ Graves’ disease ที่รักษาด้วยการกลืนแร่ไอโอดีน 131 แล้วเกิดภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำภายหลัง หรือมีประวัติผ่าตัดต่อมไทรอยด์มาก่อน และที่พบได้น้อย เช่น subacute viral thyroiditis, suppurative thyroiditis เป็นต้น ลักษณะของ Hashimoto thyroiditis จะพบต่อมไทรอยด์โตท ไม่เจ็บ ภายในต่อมจะประกอบด้วย lymphocytes และ plasma cells

อาการของภาวะไทรอยด์ต่ำ ได้แก่ อ่อนเพลีย หนาวง่าย ผิวแห้ง แต่ส่วนใหญ่มักไม่มีอาการ(1, 6)

ผลกระทบต่อการตั้งครรภ์และทารก

ภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำที่ไม่ได้รักษาอาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนได้มาก ได้แก่ ภาวะแท้งบุตร รกลอกตัวก่อนกำหนด ความดันโลหิตสูงขณะตั้งครรภ์และครรภ์เป็นพิษ คลอดก่อนกำหนด ตกเลือดหลังคลอด ส่วนในทารกจะส่งผลให้น้ำหนักตัวน้อย ภาวะตายคลอด ทารกหายใจลำบากหลังคลอด (1, 3, 6) สำหรับภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำรุนแรงจะพบได้น้อย เนื่องจากส่วนใหญ่จะส่งผลต่อภาวะเจริญพันธุ์ ทำให้ไม่ตั้งครรภ์ หรือแท้งไปก่อนจึงไม่ได้ตั้งครรภ์ต่อจนตรวจพบ(2)

การรักษา

แนวทางปัจจุบันแนะนำให้รักษาด้วยยา Levothyroxine หรือ LT4 และไม่แนะนำให้ใช้ยาตัวอื่นที่เป็น T3 ร่วมกับ T4 เช่น Desiccated thyroid extract เพราะมีสัดส่วนของ T4 ไม่เพียงพอ เนื่องจากการพัฒนาสมองทารกต้องการ T4 เป็นหลัก และพบว่า T3 ผ่านเข้าระบบประสาททารกได้น้อย และมักเกิดจากการเปลี่ยนของ T4 เป็น T3 ในสมองมากกว่า(3)

ขนาดรักษา : LT4 แนะนำให้เริ่มที่ 1-2 ไมโครกรัมต่อกิโลกรัมต่อวัน(2) หรือ 0.1-0.15 มิลลิกรัมต่อวัน(1) และปรับยาทุก 4 สัปดาห์จน TSH ลดลงน้อยกว่าค่ากลางของเกณฑ์ปกติในไตรมาสนั้นๆ หรืออาจใช้ค่า TSH น้อยกว่า 2.5 mU/L ก็ได้ โดยเพิ่ม LT4 ครั้งละ 25-50 ไมโครกรัม(1-3, 6) สำหรับหญิงตั้งครรภ์ที่รักษาด้วยยามาก่อนการตั้งครรภ์ แนะนำให้เพิ่มขนาดยาร้อยละ 20-30 (3) หรืออาจมากกว่านี้ในกรณีที่ไม่มีเนื้อเยื่อต่อมไทรอยด์เหลืออยู่เลย เช่นกรณีผ่าตัดต่อมไทรอยด์ออก หรือทำ I131 ablation เนื่องจากขณะตั้งครรภ์ร่างกายจะต้องการ T4 เพิ่มขึ้นตั้งแต่อายุครรภ์ 5 สัปดาห์ จากผลของเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น แล้วจึงปรับเป็นขนาดยาก่อนตั้งครรภ์ในช่วงหลังคลอด แต่ในมารดาที่เพิ่งเริ่มยาขณะตั้งครรภ์ก็มีโอกาสหยุดยาได้หลังคลอดเช่นกัน โดยเฉพาะรายที่ใช้ ขนาดยา LT4 น้อยกว่า 50 ไมโครกรัมต่อวัน แล้วแต่พิจารณารายบุคคล และหลังลดขนาดยาหรือหยุดยาแนะนำให้ตรวจค่า TSH อีก 6 สัปดาห์(3)

ภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด (Postpartum thyroiditis, PPT)

เป็นภาวะผิดปกติทางออโตอิมมูน พบได้ประมาณร้อยละ 5 โดยเกิดจากมีแอนติบอดีต่อต่อมไทรอยเช่น TSIs หรือ Anti-TPO ไปทำลายเซลล์ในต่อมไทรอยด์ โดยพบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่มีแอนติบอดีในไตรมาสแรก มีโอกาสเกิดภาวะนี้ได้ร้อยละ 30-50 และผู้ป่วย type I diabetes มีความเสี่ยงที่จะเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดมากขึ้น(2, 3) โดยจะเกิดในช่วง 1 ปีแรกหลังคลอด อาจแสดงออกได้ทั้งลักษณะของ hyperthyroidism และ hypothyroidism โดยลักษณะ classic form จะประกอบด้วย 2 ช่วงคือ

1. Transient thyrotoxicosis phase จะเกิดก่อน ในช่วง 6 สัปดาห์ถึง 6 เดือนหลังคลอด แต่ก็มีรายงานว่าอาจเกิดช้าได้ถึง 1 ปีหลังคลอด เกิดจากการทำลายต่อมไทรอยด์ ทำให้เซลล์ที่ถูกทำลาย ปล่อย T4 ออกมามากขึ้น อาจมีต่อมไทรอยด์โตเล็กน้อย มีอาการอ่อนเพลียหรือใจสั่น หรือไม่แสดงอาการเลยก็ได้ ระยะนี้ไม่จำเป็นต้องใช้ยาต้านไทรอยด์ เนื่องจาก T4 ที่เพิ่มขึ้นเกิดจากการทำลายของต่อมไทรอยด์ ไม่ได้เกิดจากการสร้าง T4 เพิ่มขึ้น ยาจึงใช้ไม่ได้ผล แต่หากมีอาการใจสั่นมาก สามารถใช้ยากลุ่ม β-Blockers ได้ เช่น Propranolol หรือ Metoprolol ซึ่งปลอดภัยในช่วงให้นมบุตร(1-3)
2. Transient hypothyroid phase เกิดช่วง 4-8 เดือนหลังคลอดและมักสิ้นสุดภายใน 1 ปีหลังคลอด อาจมีอาการอ่อนเพลีย ผมร่วง ซึมเศร้า ผิวแห้ง และต่อมไทรอยด์โตชัดขึ้นได้ โดยระยะนี้ควรรักษาด้วย Levothyroxine 25-75 ไมโครกรัมต่อวัน และให้ต่อเนื่อง 6-12 เดือน (1, 2) เนื่องจากพบว่าเมื่อครบ 1 ปีหลังคลอด ยังพบภาวะฮอร์โมนไทรอยด์ต่ำอยู่ได้ประมาณร้อยละ 50

อย่างไรก็ตาม มีเพียงร้อยละ 20-25 เท่านั้นที่แสดงออกแบบ Classic form ส่วนใหญ่มักแสดงออกในรูปของ Hyperthyroidism หรือ Hypothyroidism เพียงอย่างเดียว และพบว่าผู้ป่วยทุกแบบมีโอกาสที่จะมีภาวะHypothyroidism ตลอดชีวิตประมาณร้อยละ 20-30(2)

การตรวจคัดกรอง PPT แนะนำให้ตรวจเฉพาะรายที่มีความเสี่ยง เช่น มีประวัติเคยเกิดภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดมาก่อน มี type I diabetes และแม้ว่าภาวะซึมเศร้าหลังคลอดจะยังไม่มีการศึกษาที่ยืนยันชัดเจนว่าเกี่ยวของกับภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอด แต่ภาวะ Hypothyroidism ก็ทำให้เกิดอาการซึมเศร้าได้ ดังนั้น ATA และ Endocrine society จึงแนะนำให้ตรวจคัดกรองในมารดาหลังคลอดที่มีภาวะซึมเศร้าด้วย (3, 6)

ก้อนที่ต่อมไทรอยด์และมะเร็งไทรอยด์ (Thyroid nodules and cancer)

หากตรวจพบก้อนที่ต่อมไทรอยด์ ให้ตรวจดูค่าการทำงานไทรอยด์เบื้องต้นทุกราย ส่วนใหญ่กว่าร้อยละ 90 มักเป็นก้อนที่ไม่ใช่มะเร็ง เช่น Hyperplastic หรือ Colloid nodule และพบเป็นมะเร็งเพียงร้อยละ 7-8 โดยชนิดของมะเร็งที่พบบ่อยที่สุดคือชนิด Papillary cancer การตรวจที่แนะนำที่สุดคือการทำ Fine-needle biopsy (FNA) ซึ่งสามารถตรวจได้ทุกไตรมาส ตามแนวทางของ ATA แนะนำดังนี้(1, 3)

• ตรวจอัลตราซาวน์แล้วไม่พบลักษณะที่เหมือนมะเร็ง และขนาดก้อนน้อยกว่า 1.5 เซนติเมตร สามารถติดตามจนถึงหลังคลอดได้
• ตรวจอัลตราซาวน์พบลักษณะน่าสงสัยเช่น เป็น solid hypoechoic nodule, irregular margin, microcalcifications, taller than wide shape ให้ทำ FNA เมื่อก้อนมีขนาดมากกว่า 1 เซนติเมตร
• กรณีผลตรวจชิ้นเนื้อพบเป็น Papillary cancer แต่เป็น nonaggressive type แนะนำให้ผ่าตัดหลังคลอดได้ โดยตรวจอัลตราซาวน์ติดตามขนาดก้อนทุกไตรมาส
• ในรายที่ต้องรักษาด้วยการผ่าตัด เช่น ก้อนโตเร็ว มีมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำแหลือง แนะนำให้ผ่าตัดช่วงไตรมาสที่สอง (1)

สรุป

ในช่วงตั้งครรภ์ระดับฮอร์โมนไทรอยด์จะมีการเปลี่ยนแปลง โดย TSH จะลดลงช่วงไตรมาสแรก การประเมินค่าการทำงานของต่อมไทรอยด์จึงเปลี่ยนแปลงไปตามไตรมาส ซึ่งส่งผลต่อการรักษาและตรวจติดตาม ทั้งภาวะไทรอยด์เป็นพิษและภาวะไทรอยด์ต่ำ มีความต้องการฮอร์โมน Thyroxine สูงขึ้น เพื่อให้เพียงพอสำหรับหญิงตั้งครรภ์และทารก การให้ไอโอดีนเสริมที่เพียงพอจึงเป็นสิ่งสำคัญ นอกจากนี้ในช่วงหลังคลอดควรประเมินภาวะไทรอยด์อักเสบหลังคลอดในรายที่เป็นกลุ่มเสี่ยง และหากตรวจพบก้อนที่ต่อมไทรอยด์ ควรประเมินขนาดก้อนเพื่อส่งตรวจชิ้นเนื้อเพิ่มเติม และให้การรักษาที่เหมาะสมต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. Robert Resnik CL, Thomas Moore, Michael Greene, Joshua Copel ,Robert Silver. Thyroid disease and pregnancy. Creasy and Resnik’s Maternal-Fetal Medicine: Principles and Practice. 8th ed. Philadelphia, United states of Ameriaca: ELSEVIER; 2018. p. 1116-34.
2. F. Gary Cunningham KJL, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, Catherine Y. Spong. Thyroid disorders. In: April A. Bailey M, Donald D. McIntire, PhD,David B. Nelson, MD,, editor. Williams Obstertrics. 25th ed. United States of America: McGraw-Hill Education; 2018. p. 1118-28.
3. Alexander EK, Pearce EN, Brent GA, Brown RS, Chen H, Dosiou C, et al. 2017 Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and the Postpartum. (1557-9077 (Electronic)).
4. Negro R, Formoso G Fau – Mangieri T, Mangieri T Fau – Pezzarossa A, Pezzarossa A Fau – Dazzi D, Dazzi D Fau – Hassan H, Hassan H. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications. (0021-972X (Print)).
5. Thangaratinam S, Tan A Fau – Knox E, Knox E Fau – Kilby MD, Kilby Md Fau – Franklyn J, Franklyn J Fau – Coomarasamy A, Coomarasamy A. Association between thyroid autoantibodies and miscarriage and preterm birth: meta-analysis of evidence. (1756-1833 (Electronic)).
6. De Groot L, Abalovich M, Alexander EK, Amino N, Barbour L, Cobin RH, et al. Management of Thyroid Dysfunction during Pregnancy and Postpartum: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(8):2543-65.
7. Andersohn F, Konzen C Fau – Garbe E, Garbe E. Systematic review: agranulocytosis induced by nonchemotherapy drugs. (1539-3704 (Electronic)).

โรคผิวหนังในสตรีตั้งครรภ์ (Skin diseases in pregnancy)

นพ.พุทธิภณ ไชยพรหม
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อุบล แสงอนันต์

ลักษณะรอยโรคที่ปรากฏบนผิวหนังในระหว่างตั้งครรภ์ หรือหลังคลอด สามารถจัดแบ่งเป็น 2 กลุ่มใหญ่ คือกลุ่มที่เป็นรอยโรคผิวหนังที่พบได้ทั่วไปทั้งในสตรีตั้งครรภ์ หรือไม่ตั้งครรภ์ก็ตาม (dermatological conditions not specific to pregnancy) และกลุ่มที่เป็นรอยโรคผิวหนังชนิดจำเพาะที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์ (pregnancy-specific dermatoses)1 จากการเก็บรวบรวมข้อมูลส่วนใหญ่ของสตรีตั้งครรภ์ที่มีปัญหาเรื่องผิวหนัง พบว่า โรคในกลุ่ม pregnancy-specific dermatoses โรคที่พบมากที่สุด คือ atopic eruption of pregnancy รองลงมาคือโรค polymorphic eruption of pregnancy ส่วนอีกกลุ่มหนึ่ง โรคที่พบมากที่สุด คือ urticaria และ Angioedema รองลงมาเป็นกลุ่มโรคผิวหนังที่มีสาเหตุมาจากเชื้อไวรัสต่างๆ2-5 ในบทความนี้จะกล่าวถึงกลุ่มโรคดังกล่าว เพื่อให้สูติแพทย์นำความรู้ไปประยุกต์ใช้ในการดูแลรักษาสตรีตั้งครรภ์ได้อย่างเหมาะสม

Dermatological conditions not specific to pregnancy

โรคเริม สาเหตุเกิดจากการติดเชื้อ herpes simplex virus (HSV) ซึ่งได้แก่ HSV-1 และ HSV-2 การได้รับเชื้อไวรัสครั้งแรกจัดเป็น primary herpes simplex infection ซึ่งภายหลังจากการติดเชื้อครั้งแรก เชื้อไวรัสจะไปซ่อนตัวอยู่ในระยะ latent stage ที่ dorsal root ซึ่งจะไม่ก่อให้เกิดอาการของโรค แต่หากมีปัจจัยกระตุ้น ให้เกิด reactivation ของเชื้อขึ้นมาจะ จัดเป็น recurrent herpes simplex infection ในหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรค primary herpes simplex infection มีโอกาสติดต่อไปยังทารกได้มากกว่า recurrent herpes simplex infection โดยเฉพาะในระหว่างคลอด เนื่องจากทารกมีการสัมผัสรอยโรคโดยตรง หรืออาจติดเชื้อขณะอยู่ในครรภ์ หรือหลังคลอดได้เช่นกัน แต่โอกาสเกิดการติดเชื้อในทารกน้อยกว่าระหว่างคลอด6-8

บริเวณติดเชื้อที่พบได้บ่อย ได้แก่บริเวณริมฝีปาก (herpes labialis, gingivostomatitis) ซึ่งจะสัมพันธ์กับเชื้อ HSV-1 เป็นส่วนใหญ่ แต่ก็พบจาก HSV-2 ได้บ้าง และบริเวณอวัยวะเพศ (herpes genitalis) ที่สัมพันธ์กับการติดเชื้อ HSV-2 ซึ่งมีความสำคัญมากหากมีการติดเชื้อนี้ขณะตั้งครรภ์ รอยโรคเริมที่อวัยวะเพศ ทั้ง primary และ recurrent genital herpes simplex infection บนผิวหนังจะพบลักษณะเป็นกลุ่มของตุ่มน้ำใส โดยขนาดของตุ่มน้ำมีขนาดใกล้เคียงกัน บนพื้นสีแดงของผิวหนัง (รูปที่1) อาการร่วมที่พบได้บ่อย คือ อาการแสบ คัน ร้อน ภายหลังจะมีการแตกของตุ่มน้ำเกิดเป็นแผลตื้นๆ หลายแผลติดกัน เมื่อแผลแห้งจะตกสะเก็ดและ หายไปในที่สุด

โรคเริมสามารถวินิจฉัยได้จากอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ อย่างไรก็ตามควรได้รับการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อยืนยันการวินิจฉัยในกรณีที่วินิจฉัยได้ยากในบางกรณี การวินิจฉัยจากรอยโรคบริเวณอวัยวะเพศ อย่างเดียว พบว่ามีความไว (sensitiveity) ร้อยละ 40% และมี ความจำเพาะ (specificity) ถึงร้อยละ 99%6 สำหรับการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ทำได้ง่าย คือการทำ Tzanck test วิธีการคือขูดเนื้อเยื่อบริเวณก้นแผล แล้วป้ายบนสไลด์ ทิ้งไว้ให้แห้ง แล้วย้อมด้วยสี wright หรือ Giemsa stain แล้วดูลักษณะเซลล์ในกล้องจุลทรรศน์ จะพบ multinucleated giant cell

รูปที่ 1 รูปบน herpes labialis  รูปล่าง herpes genitalisบริเวณอวัยวะเพศ (ที่มา https://pariserderm.com/services/ common-concerns/herpes-simplex/)

สำหรับการรักษาสตรีตั้งครรภ์ที่ได้รับการวินิจฉัยแล้วว่าเป็นโรคเริม จะต้องแยกว่าเป็น primary herpes simplex infection หรือ symptomatic recurrent herpes simplex infection ก่อนพิจารณาให้การรักษาด้วยยา acyclovir หรือ valacyclovir ตามคำแนะนำของ American college of obstetricians and gynecologists (ACOG) ในปี 2007 (ตารางที่ 1) ซึ่งยาทั้งสองตัว จัดอยู่ใน pregnancy category B⁶

ตารางที่ 1 ดัดแปลงมาจาก ACOG : Management of herpes in pregnancy 2007

โรคอีสุกอีใส และโรคงูสวัด สาเหตุเกิดจากการติดเชื้อ vericella zoster virus (VZV) เหมือนกัน ถ้าเป็นการติดเชื้อนี้ครั้งแรกจะก่อโรคอีสุกอีใส เชื้อนี้จะมีการเคลื่อนตัวไปตามแนวเส้นประสาทที่อยู่ใกล้ๆ และ ไปหลบซ่อนตัวอยู่ในระยะแฝงที่ระบบประสาทเช่นเดียวกับ HSV ซึ่งจะไม่ก่อให้เกิดอาการของโรค แต่หากมีปัจจัยกระตุ้น ให้เกิด reactivation ของเชื้อขึ้นมา ก็จะแสดงอาการของโรคงูสวัด อย่างไรก็ตามการติดเชื้อ VZV ในสตรีตั้งครรภ์มีอัตราการเกิดที่ค่อนข้างต่ำ เนื่องมาจากปัจจุบันมีการรณรงค์ให้มีการฉีดวัคซีนป้องกันโรค สตรีตั้งครรภ์ ที่ติดเชื้อ VZV จะสามารถถ่ายทอดเชื้อนี้ผ่านทางรก (transplacental transmission) ไปสู่ทารกในครรภ์ได้ นอกการนี้ติดเชื้อในช่วงใกล้คลอดหรือหลังคลอด ก็สามารถติดต่อสู่ทารกได้ผ่านทาง respiratory droplets หรือ direct contact ส่งผลให้ทารกติดเชื้อได้ ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เด็กเสียชีวิตได้9, 10

ทั้งโรคอีสุกอีใส และงูสวัด ก่อนที่จะมีรอยโรคที่ผิวหนังปรากฏ จะมีอาการปวด แสบ บริเวณผิวหนังนำมาก่อน ประมาณ 1-3 วัน หรืออาจมีไข้ อ่อนเพลียได้ แล้วจึงเริ่มมีผื่นแดง จากนั้นจะเริ่มมีกลุ่มของตุ่มน้ำ ขนาดใหญ่เล็กสลับกันไป โดยในโรคอีสุกอีใส อาจพบรอยโรคหลายระยะปนกัน การกระจายของตุ่มน้ำจะพบตามลำตัว มากกว่าแขนและขา (รูปที่ 2) สำหรับโรคงูสวัดนั้น การกระจายของผื่นและกลุ่มตุ่มน้ำเป็นไปตาม dermatome (รูปที่ 2) แล้วค่อยๆแห้งลงจนตกสะเก็ดไปในเวลาประมาณ 3 สัปดาห์ ในสตรีตั้งครรภ์ต้องเฝ้าระวังการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่อาจจะเกิดตามมา ได้แก่การเกิดปอดอักเสบ (pneumonia) ตับอักเสบ (hepatitis) และภาวะสมองอักเสบ (encephalitis)

การวินิจฉัยโรคอีสุกอีใสและงูสวัดอาศัยอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ แต่ในรายที่วินิจฉัยยากอาจพิจารณาส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ โดยเก็บ fluid จาก vesicles ส่งตรวจ PCR หรือ culture เพื่อช่วยในการวินิจฉัย หรืออาจทำ Tzanck test ซึ่งจะให้ผลเช่นเดียวกับโรคเริม สำหรับการรักษาหญิงตั้งครรภ์ที่เป็นโรคอีสุกอีใสและงูสวัด จากคำแนะนำของ ACOG ในปี 2015 พิจารณาให้ acyclovir รับประทานภายใน 24 ชั่วโมงที่เกิดผื่นขึ้น โดยทานยา acyclovir 800 mg 5 ครั้งต่อวัน เป็นเวลา 7 วัน10, 11

รูปที่ 2 รูปบน chickenpox รูปล่าง herpes zoster (ที่มา uptodate 2019 : varicella-zoster virus infection in pregnancy)

โรคซิฟิลิส เกิดจากการติดเชื้อแบคทีเรีย Treponema pallidum หลังจากได้รับเชื้อครั้งแรก จะแสดงลักษณะรอยโรคที่อวัยวะเพศ ซึ่งเป็นการดำเนินโรคในระยะแรก สำหรับการติดเชื้อที่เป็นระยะที่สอง หรือระยะที่สามนั้น การดำเนินของโรคสามารถทำให้เกิดโรคในระบบต่างๆ ในร่างกายได้หลายระบบ ในบทความนี้จะกล่าวถึง การติดเชื้อในระยะแรก (primary syphilis) ในระหว่างตั้งครรภ์ และสามารถติดต่อไปสู่ทารกในครรภ์ได้ โดยผ่าน transplacenta transmission ซึ่งทำให้เกิด การติดเชื้อในทารกที่คลอดออกมาได้ รอยโรคในระยะ primary syphilis จะพบเป็นตุ่มน้ำขนาดเล็กๆบริเวณอวัยวะเพศ ต่อมาตุ่มน้ำเหล่านี้จะแตกรวมกันเป็นแผลเดียว (รูปที่ 3) ซึ่งมีขนาดใหญ่ขึ้น มีขนาดเส้นผ่าศูนย์กลาง 1-2 เซนติเมตร มีขอบนูนแข็ง ไม่เจ็บ มีก้นแผลที่สะอาด มีน้ำเหลืองเยิ้มคลุมแผล ส่วนใหญ่แผลจะหายเองได้ในระยะเวลา 3-6 สัปดาห์ และอาจพบต่อมน้ำเหลืองขาหนีบโตได้

การวินิจฉัยโรคซิฟิลิสจากลักษณะของแผลที่อวัยวะเพศมีความไวร้อยละ 30 แต่มีความจำเพาะสูงถึงร้อยละ 90 12 การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการที่ช่วยยืนยันการวินิจฉัยคือการตรวจหนองจากก้นแผลด้วย Dark-field microscopy เพื่อตรวจหาตัวเชื้อ Treponema pallidum ในขณะที่การส่งตรวจ serology เช่น Venereal Disease Research Laboratory (VDRL) และ Rapid Plasma Reagin (RPR) ในระยะแรกอาจจะให้ผลลบได้ ถ้าสงสัยจำเป็นต้องส่งตรวจซ้ำ ในปัจจุบันสตรีตั้งครรภ์ทุกคนที่มาฝากครรภ์ในครั้งแรกจะได้รับการคัดกรองโรคซิฟิลิสด้วย VDRL หรือ RPR ซึ่งเป็นการค้นหาโรคซิฟิลิสในระยะ secondary or latent syphilis ที่อาจจะไม่พบอาการแสดงทางคลินิก

รูปที่ 3 แสดงลักษณะ primary syphilis (ที่มา uptodate 2020 : syphilis in pregnancy )

การรักษาโรคซิฟิลิสระยะแรก ในสตรีตั้งครรภ์ ตามคำแนะนำของ WHO ในปี 2017 ให้รักษาด้วยยา benzathine penicillin G 2.4 ล้านยูนิต ฉีดเข้ากล้ามครั้งเดียว สำหรับผู้ที่มีประวัติแพ้ยากลุ่ม penicillin ควรต้องทำการ desensitization ก่อนเสมอ หาก desensitization ไม่ผ่าน อาจพิจารณาให้ยา erythromycin 500 มิลลิกรัม รับประทาน วันละ 4 ครั้ง เป็นเวลานาน 14 วัน หรือใช้ยา ceftriaxone 1 กรัม ฉีดเข้ากล้าม วันละครั้ง เป็นเวลานาน 10-14 วัน 13 นอกจากนี้ต้องให้การรักษาคู่นอนหรือสามีที่มีเพศสัมพันธ์กับผู้ติดเชื้อภายใน 90 วันด้วย ส่วนทารกในครรภ์ควรได้รับการติดตามสุขภาพในครรภ์ด้วยอัลตราซาวด์อย่างใกล้ชิด

โรคผิวหนังที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน ที่พบบ่อยในระหว่างตั้งครรภ์ โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis) โรคผื่นลมพิษ (urticaria) และโรคสะเก็ดเงิน (psoriasis)ในขณะตั้งครรภ์ สตรีตั้งครรภ์อาจมีอาการของโรคเดิมที่เปลี่ยนแปลงในทางแย่ลงได้

โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนัง (atopic dermatitis) เป็นโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง เป็นๆ หายๆ โดยอาจเกิดร่วมกับกลุ่มอาการภูมิแพ้อื่นๆ เช่น โรคหืด โรคแพ้ละอองเกสรดอกไม้ เป็นต้น ยังไม่ทราบสาเหตุของโรคที่ชัดเจน แต่ในปัจจุบันยอมรับว่าพันธุกรรมเป็นสาเหตุหนึ่ง ที่มีส่วนสำคัญในการก่อโรคเหล่านี้ ลักษณะอาการของรอยโรคจะมี 3 ระยะ ดังนี้

1. ผื่นระยะเฉียบพลัน ซึ่งจะเป็นผื่นบวมแดง คัน และมีตุ่มน้ำ เมื่อตุ่มน้ำแตกจะมีน้ำเหลืองไหลออกมา (รูปที่ 4)
2. ผื่นระยะกึ่งเฉียบพลัน ผื่นจะมีลักษณะเป็นขุย คัน อาจมีตุ่มน้ำบ้าง แต่ไม่พบน้ำเหลืองไหลซึม (รูปที่ 4)
3. ผื่นระยะเรื้อรัง ลักษณะเป็นผื่นหนา แห้ง มีสะเก็ด ผิวแตกเป็นร่อง12 (รูปที่ 4)

โรคผื่นภูมิแพ้ผิวหนังนี้พบได้บ่อยในสตรีตั้งครรภ์ และภาวะตั้งครรภ์ก็ส่งผลทำให้โรค แย่ลง ดีขึ้น หรือคงเดิม ก็ได้ แต่จากการศึกษาส่วนใหญ่พบว่าผู้ป่วยจะมีอาการของโรคที่แย่ลงในช่วงการตั้งครรภ์ ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงของระบบภูมิคุ้มกันในช่วงการตั้งครรภ์

รูปที่ 4 รูปบน Acute atopic dermatitis รูปกลาง Subacute atopic dermatitis รูปล่าง Chronic atopic dermatitis
(ที่มา https://www.aafp.org/afp/2012/0701/p35.html, https://plasticsurgerykey.com/subacute-eczematous-inflammation/)

จากการศึกษาที่ผ่านมาในส่วนของ การแสดงลักษณะอาการของโรคนี้ในสตรีตั้งครรภ์ พบว่ารอยโรคที่ผิวหนังจะปรากฏที่ตำแหน่งบริเวณข้อพับ ซอกแขนขา (flexural surface of extremities) รองลงมาจะเป็น ใบหน้า มือและเท้า ในขณะที่บริเวณลำตัวพบได้น้อย13 การวินิจฉัยอาศัยอาการทางคลินิกเป็นสำคัญ โดยอาการที่สำคัญได้แก่ อาการคัน (pruritus) อาการเรื้อรังหรือกลับมาเป็นซ้ำ (chronic or recurring course) ลักษณะรูปแบบผื่นและการกระจายของผื่น (typical appearing rash and distribution) ประวัติภูมิแพ้อื่นๆ หากผู้ป่วยให้ข้อมูลเดิมจากประวัติก่อนหน้านี้ว่าเคยได้รับการวินิจฉัยมาก่อนก็จะง่ายขึ้น แต่หากไม่เคยเป็นมาก่อน ก็อาจจะปรากฏรอยโรคครั้งแรกในขณะตั้งครรภ์ ก็เป็นไปได้

การรักษาโรคผื่นภูมิแพ้ ในขณะตั้งครรภ์ จะเหมือนกับการรักษาขณะที่ไม่ตั้งครรภ์ ซึ่งประกอบด้วย13, 14 การให้คำแนะนำแก่ผู้ป่วยให้เข้าใจถึงโรคที่เป็น รวมถึงการควบคุมปัจจัยที่กระตุ้นให้เกิดโรค เช่นงดอาบน้ำอุ่น ซึ่งจะทำให้ผิวแห้งง่าย กับการรักษาความชุ่มชื่นของผิวหนัง ได้แก่ lotion, oil, Vaseline และ urea cream โดยแนะนำให้ทาสารเพิ่มความชุ่มชื่นที่ผิวหนังได้บ่อยๆ การใช้ยาเพื่อลดอาการคัน ซึ่งเป็นอาการหนึ่งที่เด่นชัดในโรคนี้ ยาที่ใช้ได้แก่ ยากลุ่ม antihistamine ซึ่งสามารถใช้ได้ทั้ง first generation และ second generation (ตารางที่2) สำหรับ ACOG, American College of Allergy Asthma and Immunology ได้ให้คำแนะนำว่า ยา chlopheniramine และ tripelennamine จัดเป็น drug of choice ที่ใช้ในสตรีตั้งครรภ์ นอกจากนี้ สามารถพิจารณาใช้ cetirizine และ loratadine เมื่อพ้นระยะสามเดือนแรกของการตั้งครรภ์ไปแล้ว15 ส่วนการใช้ยา corticosteroid ชนิดทา เพื่อลดการอักเสบ ซึ่งยากลุ่มนี้จัดอยู่ใน pregnancy category C โดยแนะนำให้ผู้ป่วยทายาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์อ่อน หรือปานกลาง วันละ 2 ครั้ง เมื่อควบคุมอาการของโรคได้ ควรลดการใช้ยาทาลง หรือหยุดยา หรืออาจพิจารณาทายาเป็นช่วงๆ ส่วนยาสเตอรอยด์ที่มีฤทธิ์สูง ให้ใช้เป็น second-line หากต้องใช้ควรทาเป็นเวลาสั้นๆ13, 14 ผลข้างเคียงของยาเหล่านี้ ทำให้ผิวหนังบริเวณที่ทายาบางลง หลอดเลือดใต้ผิวหนังเปราะแตกง่าย เป็นต้น

โรคผื่นลมพิษ (Urticaria) เป็นภาวะที่มีการบวมน้ำ (Wheal) ของผิวหนังแท้ส่วนบน (Superficial dermis) มีขอบเขตชัดเจน และล้อมรอบด้วยสีแดง (Flare) มีอาการคันหรือแสบ ร่วมด้วยอาการเป็นอยู่ชั่วคราว 24-48 ชั่วโมง ซึ่งสาเหตุส่วนใหญ่เกิดจาก การแพ้ เช่นการแพ้ยาแพ้อาหาร การติดเชื้อ เป็นต้น โดยกลไกการเกิดผื่นลมพิษ มาจากการกระตุ้น mast cell และ basophil ให้หลั่งสารต่างๆ (mediators) ก่อให้เกิดการขยายตัวของหลอดเลือดบริเวณผิวหนัง ทำให้สารน้ำไหลออกนอกหลอดเลือด เกิดการบวมของผิวหนัง การวินิจฉัยอาศัยการซักประวัติถึงปัจจัยกระตุ้นให้เกิดอาการ ร่วมกับการดูรอยโรคที่ผิวหนังที่จะมีลักษณะเป็น Wheal and flare 16, 17 (รูปที่ 5)

ตารางที่ 2 First และ Second generation antihistamines

สำหรับผื่นลมพิษที่เกิดขึ้นในขณะตั้งครรภ์ ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด ส่วนหนึ่งเชื่อว่าเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในร่างกายในช่วงตั้งครรภ์ โดยเฉพาะ ฮอร์โมน estrogen และ progesterone อย่างไรก็ตามหากสงสัยภาวะนี้ในขณะตั้งครรภ์ ต้องวินิจฉัยแยกโรคจาก pruritic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) และ Pemphigoid gestationis แนวทางการรักษาโรคผื่นลมพิษ ในขณะตั้งครรภ์ ไม่แตกต่างจากภาวะไม่ตั้งครรภ์ คือการหลีกเลี่ยงสิ่งกระตุ้นที่ทำให้เกิดผื่น ร่วมกับการใช้ยาในกลุ่ม antihistamines ส่วนใหญ่จะถูกรักษาด้วย second generation antihistamines เช่น cetirizine, levocetirizine หรือ loratadine ซึ่งจัดเป็น Pregnancy category B การบริหารยานั้นทำได้ง่าย โดยให้รับประทานทานเพียงวันละครั้ง16, 17

รูปที่ 5 Urticaria (ที่มา https://dermnetnz.org/topics/heat-urticaria/)

โรคสะเก็ดเงิน (Psoriasis) เป็นโรคผิวหนังอักเสบเรื้อรัง ซึ่งเกิดจากปัจจัยทางพันธุกรรมและสิ่งแวดล้อม โดยมีรอยโรคที่สำคัญคือ มีผื่นที่ผิวหนัง เป็นผื่นนูนแดง ปกคลุมด้วยสะเก็ดสีเงิน (Erythematous, thickening with silvery scale) (รูปที่ 6)

อาจเห็นผิวหนังรอบๆมีสีซีดกว่าผิวหนังปกติ (Pale blanch ring) สะเก็ดสีเงินติดแน่น ถ้าขูดสะเก็ดออกจะพบจุดเลือดออก (pinpoint bleeding) เรียกว่า Auspitz sign นอกจากผิวหนังแล้ว ยังพบความผิดปกติของเล็บและข้อ โดยลักษณะของเล็บจะเป็น เล็บบุ๋ม (Pitting nail) เล็บมีสีขาวแทรกในตัวเล็บ (Leukonychia) เล็บมีสีเหลืองเป็นวง (Oil spot) มีการหนาตัวขึ้นของผิวหนังใต้เล็บ (Subungual hyperkeratosis) เป็นต้น และมีการอักเสบของข้อร่วมด้วย การวินิจฉัยโรคอาศัยการซักประวัติ การตรวจร่างกาย และการตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจทางพยาธิวิทยา12 ในขณะตั้งครรภ์ พบว่าการดำเนินโรคสะเก็ดเงินดีขึ้นถึง 40-60 % ทั้งนี้อาจเนื่องมาจากอิทธิพลของฮอร์โมน estrogen แต่ก็ยังมีอีกส่วนหนึ่งที่อาการของโรคแย่ลงในขณะตั้งครรภ์ ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการดูแลรักษาเบื้องต้น

รูปที่ 6 Psoriasis (ที่มา https://www.medicinenet.com/image-collection/psoriasis_2_picture/picture.htm, https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-19530-8_14)

การรักษาความชุ่มชื่นของผิวหนังด้วย moisturizer ด้วย Emollients เพื่อเพิ่มความชุ่มชื่นให้ผิวหนัง ถ้าขุยมีมาก ให้ยาละลาย เช่น urea cream ในขณะที่ยา salicytic acid ไม่แนะนำให้ใช้ ส่วนยาทาสเตอรอยด์ แนะนำให้ใช้ได้ในขณะตั้งครรภ์ ใช้เป็นยาทาที่มีฤทธิ์อ่อน หรือปานกลาง แต่ถ้าต้องใช้ยาที่มีฤทธิ์สูง ควรใช้ในช่วง second and third trimester สำหรับยาทาในกลุ่ม Calcineurin inhibitors เช่นยา Tacrolimus เพื่อยับยั้ง calcineurin ใน T lymphocyte, Langerhans cell, mast cell และ keratinocyte จัดอยู่ใน Pregnancy category C สามารถใช้ได้แต่ควรระมัดระวัง

Pregnancy-specific dermatoses

กลุ่มโรคผิวหนังจำเพาะที่เกิดในระหว่างตั้งครรภ์ มี 4 โรค โดยแบ่งเป็นโรคที่ไม่มีผลกระทบต่อทารกในครรภ์ ได้แก่1, 2, 18, 19 pruitic urticarial papules and plaques of pregnancy (PUPPP) หรือเรียกว่า Polymorphic eruption of pregnancy (PEP) และ atopic eruption of pregnancy (AEP) ส่วนโรคผิวหนังที่มีผลกระทบต่อทารกในครรภ์ ได้แก่ pemphigoid gestationis (PG) และIntrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP)

Polymorphic eruption of pregnancy (PEP) เป็นโรคที่พบบ่อยในการตั้งครรภ์โดยเฉพาะเป็นการตั้งครรภ์แรก มักพบในช่วงหลังของไตรมาสสุดท้าย เวลาโดยเฉลี่ยของการเกิดโรคคือ เมื่ออายุครรภ์ 36 สัปดาห์ ยังไม่ทราบสาเหตุที่แท้จริง แต่มีสมมติฐานว่า เกิดจากการขยายของผนังหน้าท้องระหว่างการตั้งครรภ์ ทำให้เกิดการทำลายเนื้อเยื่อของผิวหนัง แอนติเจนในเส้นใยคอลลาเจลไปกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันของร่างกาย จนนำไปสู่ภาวะ allergic reaction ทำให้เกิดผื่นบริเวณรอยแตกลายที่ผิวหนังหนาท้อง นอกจากนี้ยังมีสมมติฐานอื่น ที่เชื่อว่าการเกิดโรคนี้สัมพันธ์กับฮอร์โมน19, 20

ลักษณะผื่นเป็นผื่นนูนแดง คล้ายผื่นลมพิษ เกิดที่บริเวณรอยแตกลายที่หน้าท้อง (striae) และบริเวณใกล้เคียง โดยจะเว้นบริเวณรอบๆสะดือ (periumbilical sparing) ขนาดผื่นมีหลายขนาด บางครั้งผื่นจะรวมกันเป็นแผ่นหรือปื้นขนาดใหญ่ (รูปที่ 7) บางครั้งอาจพบตุ่มน้ำใส (papulovesicles or microvesicle) ต่อมาผื่นก็จะลามลงมาที่ต้นขา หรือก้นกบ หรือไปที่แผ่นหลัง และแขนได้ นอกจากนี้จะมีอาการคันร่วมด้วย ทำให้ผู้ป่วยนอนไม่หลับ

รูปที่ 7 Polymorphic eruption of pregnancy (ที่มา uptodate 2018: dermatoses of pregnancy)

การวินิจฉัยโรคอาศัยลักษณะรอยโรคที่ปรากฏเป็นสำคัญ ไม่จำเป็นต้องส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ สำหรับการรักษาโรค PEP ไม่มีการรักษาที่จำเพาะ เนื่องจากโรคนี้สามารถหายได้เองหลังคลอด แต่ถ้าผู้ป่วยมีปัญหาเรื่องอาการคัน หรือไม่ต้องการให้ผื่นลามมากขึ้น สามารถพิจารณาใช้ยากลุ่ม antihistamine ในการลดอาการคันได้ และสามารถใช้ยา topical corticosteroids ทาบางๆที่รอยผื่นได้ โดยผื่นจะหายไปใน 2-3 วัน

Atopic eruption of pregnancy (AEP) ประกอบไปด้วย กลุ่มอาการ 3 แบบด้วยกัน2, 21 ได้แก่ prurigo of pregnancy (PP) pruritic folliculitis in pregnancy (PFP) และ Atopic eczema (AE) โดยที่ PP จะมีลักษณะผื่นเป็นตุ่มแดง ร่วมกับอาการคัน พบได้บริเวณแขนขาด้านนอก (extensor surface) และอาจเกิด บริเวณหน้าท้องได้ การแกะเกาจะทำให้มีสะเก็ด (รูปที่ 8) ส่วน PEP เป็นผื่นที่เกิดตุ่มแดงหรือตุ่มหนอง บริเวณลำตัว ร่วมกับมีอาการคันมาก ส่วน AE เป็นผื่นตุ่มแดง หรือผื่น eczema สัมพันธ์กับประวัติ atopy ของตนเองหรือคนในครอบครัว ซึ่งจะพบบริเวณข้อพับ เกิดได้ทุกไตรมาสของการตั้งครรภ์ มีอาการคันเด่น จะเห็นได้ว่าทั้ง 3 กลุ่มอาการจะมีลักษณะร่วมกันอยู่

การวินิจฉัยโรคนี้อาศัยลักษณะรอยโรคที่แสดง อาจจะไม่มีความจำเป็นในการส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการ สำหรับการรักษาจะเน้นเรื่องความชุ่มชื่นของผิวหนัง โดยใช้ 3-10% urea cream ร่วมกับการทายา low potency corticosteroid ในช่วงเวลาสั้นๆ ร่วมกับการให้ยาในกลุ่ม antihistamine เพื่อลดอาการคัน แต่หากอาการยังไม่ดีขึ้น อาจจะพิจารณาให้ high topical steroid หรือส่งพบแพทย์โรคผิวหนังต่อไป

รูปที่ 8 ด้านซ้าย prurigo of pregnancy ด้านขวา pruritic folliculitis in pregnancy (ที่มา uptodate 2018 : dermatoses of pregnancy)

Pemphigoid gestationis (PG) หรือเรียกอีกชื่อว่า herpes gestationis (HG) เป็นโรคในกลุ่ม autoimmune vesiculobullous disorder ที่พบได้ไม่บ่อย สาเหตุเกิดจากการตอบสนองของระบบภูมิต้านทานของตนเองที่เกิดขึ้นบริเวณรก ตรงตำแหน่ง placental basement membrane (BMZ) ซึ่งต่อมาเกิดการ cross reaction ระหว่างเนื้อเยื่อของรกและผิวหนังทำให้เกิดผื่นขึ้นมา และแอนติบอดีต่อ BMZ ที่เกิดขึ้นสามารถส่งผ่านรกไปยังทารกในครรภ์ได้ จึงทำให้ทารกที่เกิดมามีอาการของผื่นลมพิษ หรือผื่นตุ่มน้ำได้ ประมาณร้อยละ 10 ผื่นในทารกจะหายไปเองหลังจากแอนติบอดีในทารกสลายไป นอกจากนี้ทารกยังเสี่ยงต่อภาวะน้ำหนักตัวน้อย และการคลอดก่อนกำหนด19, 22 ลักษณะของผื่นเป็นตุ่มน้ำหนาใส (intense vesicles) ร่วมกับรอยปื้นแดงนูนคล้ายผื่นลมพิษ มีอาการคันมาก ผู้ป่วยร้อยละ 50-90 จะมีรอยโรคเริ่มที่สะดือ ต่อมาจึงลามไปที่อก หลัง ก้น แขนและขา (รูปที่9) มีรอยเกาและสะเก็ดได้ อาการมักดีขึ้นในช่วงหลังของการตั้งครรภ์ แต่จะกำเริบขึ้นเมื่อเวลาคลอด รอยโรคจะหายไปเองภายใน 3 เดือนหลังคลอด

การวินิจฉัยอาศัยการแสดงลักษณะของรอยโรคที่ผิวหนัง ร่วมกับการตรวจทางพยาธิวิทยา และการตรวจทางอิมมูโน โดยการตรวจ direct immunofluorescence (DIF) จากชิ้นเนื้อ และการตรวจ Indirect immunofluorescence (IIF) จากเลือด ซึ่งจะให้ผลออกมาเป็นบวกทั้งคู่ และการตรวจเลือดพบแอนติบอดีต่อ BP 180 NC 16a antigen ด้วยวิธี ELISA สำหรับการรักษาโรคนี้ จะใช้ potent topical corticosteroid และ emollients ทาบริเวณรอยโรค ร่วมกับการใช้ยายา antihistamine เพื่อบรรเทาอาการคันผิวหนัง ส่วนรายที่เป็นมากอาจพิจารณาทานยา prednisolone 0.5-1 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัมต่อวัน ถ้าอาการดีขึ้นจึงค่อยลดยาลง แต่หากไม่ดีขึ้นควรส่งพบแพทย์ผิวหนังต่อไป

Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) เป็นภาวะที่พบได้ไม่บ่อย มักเกิดในช่วงท้ายของการตั้งครรภ์ สาเหตุเกิดจาก การคั่งของน้ำดี ที่เป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงของฮอร์โมนในระหว่างการตั้งครรภ์ มีผลทำให้เซลล์ตับลดการดูดกลับน้ำดี23โดยที่ผู้ป่วยจะไม่มีรอยโรคที่ผิวหนัง แต่จะมาด้วยอาการคันบริเวณฝ่ามือฝ่าเท้าและลามไปทั่วตัว อาจพบการเปลี่ยนแปลงทางผิวหนังจากการแกะเกา หรือพบตุ่มคันที่บริเวณแขนขา ส่งผลต่อทารกในครรภ์ ทำให้มีความเสี่ยงต่อ intrauterine fetal demise (IUFD), spontaneous preterm delivery, non-reassuring fetal status, และ meconium staining ซึ่งสัมพันธ์กับระดับของ Bile acid23

รูปที่ 9 Pemphigoid gestationis (ที่มา uptodate 2018: dermatoses of pregnancy)

การวินิจฉัยอาศัยการตรวจทางห้องปฏิบัติการ ส่งตรวจการทำงานของตับ จะพบการเพิ่มขึ้นของระดับ Total serum bile acid level การรักษาเพื่อต้องการลดระดับ serum bile acid ให้สามารถดำเนินการตั้งครรภ์ต่อไปได้ และลดอัตราการเกิดภาวะแทรกซ้อนต่อทารก การลดอาการคัน โดยใช้ยา Ursodeoxycholic acid ขนาด 15 มิลลิกรัมต่อน้ำหนักตัวเป็นกิโลกรัมต่อวัน ถือเป็น first-line treatment นอกจากนี้ต้องมีการติดตามสุขภาพของทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด23

การดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีปัญหารอยโรคผิวหนังในระหว่างตั้งครรภ์ พบได้ทั้งโรคผิวหนังทั่วไป และโรคผิวหนังชนิดจำเพาะที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์ การดูแลรักษาขึ้นอยู่กับอาการของสตรีตั้งครรภ์เป็นสำคัญ ซึ่งสูติแพทย์สามารถให้การดูแลรักษาเบื้องต้นได้ หากอาการรุนแรงมากขึ้น ควรส่งพบแพทย์เฉพาะทางต่อไป

เอกสารอ้างอิง

1. F. Gary. Cunningham, Kenneth J. Leveno, Steven L. Bloom, Jodi S. Dashe, Barbara L. Hoffman, Brian M. Casey, et al. Williams Obstetrics. 25 ed ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018.
2. Ambros-Rudolph CM, Müllegger RR, Vaughan-Jones SA, Kerl H, Black MM. The specific dermatoses of pregnancy revisited and reclassified: results of a retrospective two-center study on 505 pregnant patients. Journal of the American Academy of Dermatology. 2006;54(3):395-404.
3. Bastola PD, Rijal A, Upreti D. Study of pregnancy dermatoses in patients attending outpatient of BP Koirala Institute of Health Sciences, Dharan, Nepal. Nepal Journal of Dermatology, Venereology & Leprology. 2015;13(1):38-44.
4. Bilgili MA, Bilvanisi SK, Bilgili SG, Okyay AG, Dursun R, Karadag AS. Specific and Non-Spesicific Dermatoses Of Pregnancy In The Emergency Department. Eastern Journal of Medicine. 2019;24(2):176-81.
5. Masood S, Rizvi DA, Tabassum S, Akhtar S, Alvi RU. Frequency and clinical variants of specific dermatoses in third trimester of pregnancy: a study from a tertiary care centre. Journal of the Pakistan Medical Association. 2012;62(3):244.
6. Obstetricians ACo, Gynecologists. Management of herpes in pregnancy. ACOG practice bulletin. 2007;8.
7. Patel R, Kennedy OJ, Clarke E, Geretti A, Nilsen A, Lautenschlager S, et al. 2017 European guidelines for the management of genital herpes. International journal of STD & AIDS. 2017;28(14):1366-79.
8. Straface G, Selmin A, Zanardo V, De Santis M, Ercoli A, Scambia G. Herpes simplex virus infection in pregnancy. Infectious Diseases in Obstetrics and Gynecology. 2012;2012.
9. Hayward K, Cline A, Stephens A, Street L. Management of herpes zoster (shingles) during pregnancy. Journal of Obstetrics and Gynaecology. 2018;38(7):887-94.
10. Obstetricians ACo, Gynecologists. Practice bulletin no. 151: Cytomegalovirus, parvovirus B19, varicella zoster, and toxoplasmosis in pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2015;125(6):1510.
11. Kesson A, Grimwood K, Burgess M, Ferson M, Gilbert G, Hogg G, et al. Acyclovir for the prevention and treatment of varicella zoster in children, adolescents and pregnancy. Journal of paediatrics and child health. 1996;32(3):211-7.
12. จงกลนี วศ์ปิยะบวร. โรคผิวหนังที่เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกัน. พิมพ์ครั้งที่ 1 ed. กรุงเทพมหานคร: บริษัท หนังสือดีวัน จำกัด; 2561.
13. Koutroulis I, Papoutsis J, Kroumpouzos G. Atopic dermatitis in pregnancy: current status and challenges. Obstetrical & gynecological survey. 2011;66(10):654-63.
14. Weatherhead S, Robson SC, Reynolds NJ. Eczema in pregnancy. Bmj. 2007;335(7611):152-4.
15. Kar S, Krishnan A, Preetha K, Mohankar A. A review of antihistamines used during pregnancy. Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics. 2012;3(2):105.
16. Kadar L, Kivity S. Urticaria and angioedema in pregnancy. Current Dermatology Reports. 2013;2(4):236-42.
17. Lawlor F. Urticaria and angioedema in pregnancy and lactation. Immunology and allergy clinics of North America. 2014;34(1):149-56.
18. Alves GF, Zanetti VT, Viegas RMF. Dermatology and pregnancy. Dermatology in Public Health Environments: Springer; 2018. p. 661-74.
19. Sävervall C, Sand FL, Thomsen SF. Dermatological diseases associated with pregnancy: pemphigoid gestationis, polymorphic eruption of pregnancy, intrahepatic cholestasis of pregnancy, and atopic eruption of pregnancy. Dermatology research and practice. 2015;2015.
20. Adil M, Arif T, Amin SS. A comprehensive review on the pregnancy dermatoses. British Journal of Medical Practitioners. 2016;9(1).
21. Resende C, Braga A, Vieira A, Brito C. Atopic eruption of pregnancy: A recent, but controversial classification. Austin J Dermatol. 2014;1:4.
22. Sävervall C, Sand FL, Thomsen SF. Pemphigoid gestationis: current perspectives. Clinical, cosmetic and investigational dermatology. 2017;10:441.
23. Williamson C, Geenes V. Intrahepatic cholestasis of pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 2014;124(1):120-33.

Chronic pelvic pain

พญ. ปิ่นนภา เตอะอ้าย
อ.นพ. เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง (Chronic pelvic pain) เป็นอาการปวดเรื้อรังที่พบได้บ่อยในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ถือเป็นภาวะหนึ่งที่วินิจฉัยและรักษาได้ยาก รบกวนการใช้ชีวิตประจำวันและการเข้าสังคมของสตรีที่มีอาการ อีกทั้งนำไปสู่การสูญเสียค่าใช้จ่ายจำนวนมากและเวลาสำหรับการรักษาภาวะดังกล่าว

American College of Obstetricians and Gynecologists และ ReVITALize data ได้ให้นิยามของภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง (Chronic pelvic pain) คือ อาการปวดของอวัยวะและโครงสร้างในบริเวณอุ้งเชิงกราน ที่พบนานมากกว่า 6 เดือน (1-2) โดยมักจะสัมพันธ์กับ ความคิดและพฤติกรรมเชิงลบ พฤติกรรมทางเพศ และสภาพอารมณ์ของบุคคล ลักษณะอาการปวดที่พบส่วนใหญ่จะเป็น non cyclic pain ที่อาจแสดงอาการปวดแบบ constant หรือ episodic (2) สำหรับ cyclic pain (dysmenorrhea, Mittelschmerz) ที่เคยกล่าวไว้ว่าเป็นอาการหนึ่งใน chronic pelvic pain แต่ในปัจจุบันไม่ถือว่าเป็นอาการของ chronic pelvic pain แต่อาการปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) ถูกจัดเข้าเป็นส่วนหนึ่งของอาการปวดในกลุ่มนี้แทน (1)

การให้ความสำคัญสำหรับภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง ไม่เพียงแต่เพราะเป็นภาวะที่รักษาให้หายขาดได้ยาก แต่เมื่อใดก็ตามที่อาการปวดคงอยู่แบบเรื้อรัง มักจะนำไปสู่ภาวะเครียดที่ตามมาของบุคคลที่มีอาการ ส่งผลให้ทั้งสุขภาพกายและสุขภาพจิตทรุดโทรมลงไปตามกัน นำมาซึ่งความกลัว กังวล ภาวะอารมณ์ที่แย่ลง และการหลีกหนีสังคม จะเห็นได้จากการที่ตรวจพบผู้ป่วย major depression ในกลุ่มนี้ถึง 12-33% (4)

ระบาดวิทยา (Epidemiology)

การศึกษา Systemic review 2014 (5) รายงาน Prevalence ของภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง พบ 5.7%-26.6% ที่มีสาเหตุมาจากระบบสืบพันธุ์เพศหญิง และ 20%-60% มีสาเหตุมาจากระบบอื่น เช่น irritable bowel syndrome, interstitial cystitis หรือ painful bladder syndrome, pelvic floor muscle tenderness และ depression

Pathophysiology

จากการศึกษาพบว่าภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง สามารถอธิบายได้จากกระบวนการ “Central sensitization” (6) กล่าวคือ เซลล์ประสาทมีความไวต่อการกระตุ้น เป็นการตอบสนองต่อสิ่งกระตุ้นความเจ็บปวด (Noxious stimuli) ผ่านทางเส้นประสาทส่วนปลาย ส่งมาตาม interneuron ที่จะขยายสัญญาณการรับรู้ความเจ็บปวด ไปยังระบบประสาทส่วนกลาง (Brain, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, autonomic nervous system) เมื่อได้รับการกระตุ้นของระบบประสาทซ้ำ ๆ ด้วยความปวด จะทำให้ระบบประสาทมีความไวต่อการกระตุ้นที่มากขึ้น และทำให้อาการปวดคงอยู่นานขึ้นเช่นเดียวกัน

Bharucha AE, Lee TH. Anorectal and Pelvic Pain. Mayo Clin Proc 2016; 91:1471.

Differential diagnosis of chronic pelvic pain

Initial evaluation

ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง ผู้ป่วยมักมีอาการมานาน มีประวัติพบแพทย์ในหลายโรงพยาบาลและหลายแผนก อาจมีการรักษาที่ยาวนาน ไม่ต่อเนื่อง ไปจนถึงการรักษาที่ล้มเหลว จึงพึงระลึกไว้เสมอว่าผู้ป่วยที่มาพบ อาจไม่ใช่การมาตรวจครั้งแรกเสมอไป ดังนั้นการประเมินผู้ป่วยที่มีภาวะนี้ จึงมีความซับซ้อน และต้องการความละเอียดอ่อนในการตรวจวินิจฉัย โดยหลักการในการประเมินมีดังนี้ (7)

1. Detailed medical history and physical examination
2. History taking
3. Complete physical examination
4. Laboratory and imaging study

1. Detailed medical history and physical examination

รวบรวมประวัติการรักษาก่อนหน้า เช่น การวินิจฉัย การรักษาที่เคยได้รับ ยาที่รับประทาน การผ่าตัดและข้อมูลการผ่าตัด ประวัติทางนรีเวชและการตั้งครรภ์ รวมไปถึงข้อมูลการตรวจร่างกายครั้งก่อนว่าพบความผิดปกติในส่วนใดบ้าง ส่งตรวจอะไรเพิ่มเติมและผลการตรวจเป็นอย่างไร

2. History taking

การซักประวัติผู้ป่วยโดยละเอียด เน้นให้ครอบคลุมทุกระบบที่สามารถทำให้เกิดอาการปวดท้องเรื้อรังได้ ได้แก่ urinary, gastrointestinal, gynecologic, musculoskeletal, sexual และ psychosocial symptoms เพื่อหาสาเหตุของการเกิดโรคจากสาเหตุหลักสำคัญ 5 สาเหตุ ดังนี้

1. Musculoskeletal pelvic girdle pain/pelvic floor pain
2. Irritable bowel syndrome
3. Painful bladder syndrome/interstitial cystitis
4. Chronic uterine pain disorders (leiomyoma, endometriosis, adenomyosis)
5. Peripheral neuropathy

โดย the International Pelvic Pain Society ได้พัฒนาเครื่องมือ Pelvic Pain Assessment Form (8) ที่สามารถนำมาช่วยในเรื่องของการซักประวัติและตรวจร่างกายให้มีประสิทธิภาพ ซึ่งถูกนำมาประยุกต์ใช้กันอย่างแพร่หลาย

– ลักษณะอาการปวด (Pain characteristics) : ซักประวัติตาม APQRST

• Associated: อาการร่วมอื่น ๆ
  • Sexual symptoms: endometriosis อาจมีอาการเจ็บแบบ deep pain เวลามีเพศสัมพันธ์
  • Urinary symptoms: interstitial cystitis/ bladder pain syndrome มักมีอาการเจ็บเวลาปัสสาวะ หรือกระเพาะปัสสาวะโปร่ง, urinary urgency หรือ urinary frequency
  • Myofascial symptoms: pelvic girdle pain มักกระตุ้นอาการปวดเมื่อมีการเคลื่นไหวร่างกาย
  • Autonomic symptoms: อาการร่วมที่ไม่เฉพาะเจาะจง เช่นคลื่นไส้ ท้องอืด หรืออ่อนเพลีย
• Provocative/palliative: ปัจจัยที่ทำให้อาการปวดดีขึ้นหรือแย่ลง เช่น
  • Gastrointestinal process: อาการปวดแย่ลงหลังรับประทานอาหาร แต่จะดีขึ้นเมื่อมี bowel movement
  • Deep infiltrative endometriosis หรือ disorder of bladder/intestine: อาการปวดมาพร้อมการปัสสาวะหรืออุจจาระ
  • Pelvic girdle pain หรือ pelvic congestion syndrome: อาการปวดจะเพิ่มขึ้นหรือลดลงสัมพันธ์กับท่าทาง และกิจกรรมที่ทำ
• Quality: ลักษณะของอาการปวด เช่น
  • Neuropathic pain: burning sensation
  • Muscular pain: aching sensation
  • Uterine pain: cramping sensation
• Radiation: ปวดร้าวไปตำแหน่งใด
• Setting: สถานการณ์ หรือช่วงเวลาที่มีอาการปวด เช่น สัมพันธ์กับช่วงรอบประจำเดือน
• Temporal aspects: ระยะเวลาที่มีอาการปวด, ลำดับเหตุการณ์ก่อนและหลังอาการปวด

– Psychosocial assessment: ประเมินอาการทางจิต อารมณ์ และสังคมในผู้ป่วยกลุ่มนี้ด้วย จากหลายการศึกษาพบว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้มักมีปัญหาทางสุขภาพจิตร่วมด้วย เช่น depression, anxiety, sleep disorder, substance abuse, somatization รวมถึง active หรือ past abuse ของผู้ป่วยแต่ละคน นอกจากนี้ยังพบว่าผู้ป่วยที่มีภาวะ depression หรือ anxiety มักจะมีอาการปวดที่รุนแรงมากขึ้นอีกด้วย

3. Complete physical examination

ตรวจร่างกายโดยละเอียด ดังนี้

บางการศึกษาแนะนำวิธีการตรวจ neuromusculoskeletal chronic pelvic pain ด้วยการใช้ FABER test (9) โดยการ flexion, abduction, and external rotation ของ hip หากสาเหตุมาจาก pelvic floor muscle tenderness การทดสอบจะให้ผลบวก อีกการศึกษาแนะนำการตรวจด้วย Carnett test (10,15) โดยหากอาการปวดเพิ่มมากขึ้นหลังทำ abdominal wall muscle contraction แสดงว่าผลทดสอบเป็นบวก อาการปวดน่าจะมีสาเหตุมาจากผนังหน้าท้อง แต่หากปวดทุเลา แสดงว่าผลทดสอบเป็นลบ อาการปวดน่าจะมีสาเหตุมาจากอวัยวะภายในช่องท้อง

Simon Görtz, The hip, Rheumatology (Sixth Edition), 2015

LINDA M. SPEER, MD, Chronic Pelvic Pain in Women, American Family Physician, March 1, 2016 Volume 93, Number 5

4. Laboratory tests and imaging study

– Laboratory tests: ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง ส่วนใหญ่มักไม่มีความผิดปกติของผลตรวจทางห้องปฏิบัติการ และมักไม่สามารถวินิจฉัยแยกโรคได้อย่างชัดเจนนัก ผลตรวจทางห้องปฏิบัติการที่มักส่งตรวจ ได้แก่ Urine pregnancy test, urinalysis, urine culture, test of gonorrhea, chlamydia, trichomonas เป็นต้น

– Imaging study:

•  Ultrasound: เป็นวิธีการที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการวินิจฉัยผู้ป่วยปวดท้องน้อยเรื้อรัง เนื่องจากเป็นวิธีที่ปลอดภัย ราคาไม่แพง วินิจฉัยโรคได้อย่างแม่นยำ สามารถตรวจวินิจฉัย deep infiltrative endometriosis ได้จาก transvaginal ultrasound (dynamic ultrasound, sensitivity 85%, specificity 96%) โดยดูจาก “Sliding sign” กล่าวคือภาวะ deep infiltrative endometriosis จะทำให้มีการยึดติดกันของตัวมดลูกด้านหลังกับผนังลำไส้ตรงด้านหน้า ทำให้ไม่พบ sliding sign หากมีภาวะนี้จริง ผลตรวจจะเป็นลบ (negative sliding sign) แต่ก็ยังมีข้อเสียในส่วน operator dependent และบางโรคที่ไม่สามารถวินิจฉัยได้จากการทำ ultrasound เช่น peritoneal endometriosis ที่ผลตรวจอาจปกติได้
• MRI: จะใช้วิธีช่วยประเมิน soft tissue abnormality ในกรณีตรวจจาก ultrasound แล้วไม่พบความผิดปกติ แต่ยังสงสัยสาเหตุจากโรคในบริเวณอุ้งเชิงกราน นอกจากนั้นยังช่วยวินิจฉัยภาวะ deep infiltrative endometriosis (sensitivity 94%, specificity 77%) และ adenomyosis
• CT scan: วิธีนี้นำมาใช้ในการวินิจฉัยไม่บ่อยนัก อาจนำมาช่วยในการดูเรื่อง bony structure หรือมีอาการร่วมอื่น ๆ ที่สงสัยภาวะ enteritis หรือ colitis
• การตรวจอื่นๆ:
  • Potassium chloride challenge and urodynamic testing: bladder pain
  • Anal manometry: irritable bowel syndrome

Clinical feature

ตาราง Clinical Clues in Women with Chronic Pelvic Pain (15)

Red flag finding for serious systemic disease

• Postcoital bleeding
• Postmenopausal bleeding
• Postmenopausal onset of pain
• Unexplained weight loss
• Adnexal mass
• Gross or microscopic hematuria
• Mass on ultrasonography

Gynecologic etiology

Common cause

• Endometriosis:ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial glands and stroma) เจริญนอกโพรงมดลูก ซึ่งเป็นสาเหตุที่พบได้มากที่สุดในผู้ป่วยภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง มักมาด้วยอาการ chronic pelvic pain, progressive dysmenorrhea, dyspareunia, pelvic mass หรือ infertile บางครั้งอาจมีอาการเกี่ยวกับทางเดินอาหารร่วมด้วย เช่น คลื่นไส้อาเจียน อิ่มเร็ว อืดแน่นท้อง เป็นต้น การตรวจร่างกายอาจพบ nodularity at cul-desac, tenderness at uterosacral ligament, endometriotic spots at posterior fornix หรือ adnexal mass กรณีมีภาวะ endometrioma ร่วมด้วย
• Adenomyosis: ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial glands and stroma) เจริญบริเวณ myometrium ทำให้เกิด hypertrophy และ hyperplasia ของ myometrium ทำให้ตรวจพบลักษณะของมดลูกเป็นแบบ globular shape มักมาด้วยอาการ abnormal uterine bleeding, dysmenorrhea หรือ chronic pelvic pain ได้
• Prior pelvic inflammatory disease (PID): การติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ทั้งในส่วนติดเชื้อเฉียบพลัน หรือกึ่งเฉียบพลันของอวัยวะต่าง ๆ ในอุ้งเชิงกราน เช่น มดลูก ท่อนำไข่ รังไข่ เป็นต้น ซึ่งอาการปวดท้องน้อยเรื้อรังที่เกิดหลังการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานพบได้ถึง 30% โดยสาเหตุที่ทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง มักจะมาจากพังผืด (adhesion) ที่เกิดขึ้นหลังการติดเชื้อ ซึ่งสามารถเกิดได้ไม่ว่าการติดเชื้อจะรุนแรงมากน้อยเพียงใด ทำให้มีอาการปวดที่ยังคงอยู่ต่อเนื่องหลังจากรักษาการติดเชื้อหายแล้ว
• Adhesion: พังผืดในช่องท้อง ส่วนใหญ่มักเกิดหลังจากได้รับการผ่าตัดในช่องท้อง หรือการติดเชื้อในช่องท้องและอุ้งเชิงกราน อาการปวดท้องเรื้อรังที่เกิดจากพังผืด เชื่อว่าพังผืดที่เกิดขึ้นไปยึดติดกับอวัยวะต่าง ๆ ในช่องท้องหรืออุ้งเชิงกราน ทำให้อวัยวะเหล่านั้นเคลื่อนที่ได้จำกัด จนเกิดอาการปวด (visceral pain) แบบเรื้อรัง
• Leiomyoma: เนื้องอกมดลูก ส่วนใหญ่มักจะมีอาการ abnormal uterine bleeding หรืออาการที่สัมพันธ์กับก้อน เช่น อาการปวดเฉียบพลัน ที่อาจเกิดจากก้อนเกิด torsion, explusion ได้ ส่วน chronic pelvic pain พบได้แต่ไม่บ่อยนัก

Uncommon cause

• Pelvic congestion syndrome: เป็นภาวะที่พบ pelvic varices ซึ่งสันนิษฐานว่าเกิดจากการความผิดปกติของ ovarian vein valve ที่เปิดปิดไม่สนิท จนทำให้เกิดการไหลย้อนกลับของเส้นเลือด จนเกิดภาวะเส้นเลือดดำขยายตัวใหญ่ขึ้น โดยมักมาด้วยอาการ pelvic pain, pelvic pressure, deep dyspareunia, postcoital pain หรืออาการปวดที่เป็นมากขึ้นหลังยืนเป็นระยะเวลานาน นอกจากนี้ภาวะนี้อาจตรวจพบ pelvic varicosities (dilated uterine and ovarian veins) จากการตรวจทางรังสีได้ ซึ่งนำมาช่วยในการวินิจฉัย
• Ovarian remnant and residual ovary syndrome: เป็นภาวะที่เกิดตามหลังการผ่าตัด bilateral oophorectomy มักมาด้วยอาการ cyclic pelvic pain และ pelvic mass ที่เกิดจาก ovarian tissue ที่เหลือค้างอยู่หลังการผ่าตัด
• Malignancy: มะเร็งทางนรีเวชทำให้เกิดอาการปวดท้องน้อยทั่วๆ ได้ แต่ลักษณะของอาการปวดไม่เฉพาะเจาะจง

Urologic etiology

• Painful bladder syndrome, stone, foreign body หรือ neoplasia: มีอาการปวดเวลาปัสสาวะ มีอาการ urinary urgency และ/หรือ frequency ร่วมด้วย
• Urethral diverticulum: ตรวจพบ urethral mass ร่วมกับมีอาการ urinary incontinence
• Chronic recurrent infection หรือ neoplasia: มักตรวจพบ hematuria

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติมในระบบทางเดินปัสสาวะ Cystourethroscopy ใช้ในการวินิจฉัย bladder stone หรือ foreign body, urethral diverticulum และ bladder neoplasia สำหรับ painful bladder syndrome วินิจฉัยจากอาการและอาการแสดงเพียงอย่างเดียว ในส่วนของ Urodynamic testing จะใช้ร่วมการวินิจฉัยก็ต่อเมื่อมีอาการ urgency หรือ frequency ที่สงสัยว่ามีการอุดกั้นทางเดินปัสสาวะทั้งทางด้านกายภาพและการทำงาน

Gastrointestinal etiology

ภาวะปวดท้องเรื้อรังที่เกิดจากความผิดปกติของระบบทางเดินอาหาร ได้แก่ irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, diverticular colitis, celiac disease, chronic constipation, และ cancer ซึ่งมักมีอาการทางระบบทางเดินอาหารร่วมด้วยเสมอ เช่น ท้องเสีย, ท้องผูก, ถ่ายอุจจาระปนเลือด, กลั้นอุจจาระไม่ได้, ปวดเบ่ง เป็นต้น แต่อย่างไรก็ตามโรคทางนรีเวช เช่น deep infiltrative endometriosis ก็สามารถมีอาการเกี่ยวกับระบบทางเดินอาหารได้เช่นกัน ไม่ว่าจะเป็น การถ่ายอุจจาระเป็นเลือด ในกรณีที่มีการ invade ของ endometriosis เข้าไปยังลำไส้

Musculoskeletal etiology

• Myofascial pelvic pain syndrome: มักมาด้วยอาการปวดของ pelvis, vagina, vulva, rectum หรือ bladder หรือ referral areas เช่น thighs, buttocks, hips หรือ lower abdomen อาจมีอาการปัสสาวะบ่อย ปัสสาวะไม่สุด อั้นปัสสาวะไม่ได้ หรือปวดเบ่ง เป็นต้น เมื่อตรวจร่างกายจะพบ จุดกดเจ็บ (trigger point) คือตำแหน่งที่กดแล้วจะปวดมาก อาจคลำได้เป็นก้อน หรือเป็นจุดที่ไวต่อการสัมผัส
• Fibromyalgia: มักมาด้วยอาการปวดแบบทั่วๆ โดยเฉพาะบริเวณกล้ามเนื้อและข้อต่อ ตรวจร่างกายจะพบจุดกดเจ็บหลายตำแหน่ง

Psychosocial etiology

ต้องประเมินสุขภาพทางจิตร่วมด้วยเสมอ เพื่อหาภาวะ depression, anxiety, somatization, substance misuse และ abuse (physical, sexual หรือ emotional)

Unknown etiology

หรือที่เรียกว่า idiopathic chronic pelvic pain จะวินิจฉัยต่อเมื่อได้ประเมินทั้งประวัติ ตรวจร่างกาย ส่งตรวจเพิ่มเติม รวมถึงการตรวจด้วย laparoscopic diagnosis แต่ไม่สามารถหาสาเหตุของอาการปวดได้

Management

การดูแลรักษาในผู้ป่วยที่มีภาวะ Chronic pelvic pain เน้นให้หาสาเหตุของอาการปวดเป็นหลัก เพื่อประเมินว่าสาเหตุของอาการปวดสามารถรักษาได้หรือไม่ หากเป็นสาเหตุที่รักษาได้ ให้รักษาตามแนวทางการรักษาของโรคนั้น ๆ ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยยากลุ่ม NSAIDs, hormone, GnRH agonist หรือ การผ่าตัดต่างๆ นอกจากการรักษาตามแนวทางของแต่ละภาวะแล้ว การรักษาเพิ่มเติมจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพการดูแลผู้ป่วยกลุ่มนี้ ลดอาการปวดที่ดีขึ้น รวมถึงคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น ดังจะกล่าวต่อไป

Medical treatment

Medications Used to Treat Nonspecific Chronic Pelvic Pain (15)

• การรักษาด้วย neuropathic medication

ในการรักษาที่พบว่าอาการปวดท้องน้อยเรื้อรังมาจาก neuropathic pain มักจะให้ยาในกลุ่ม tricyclic antidepressants ร่วมด้วย จากรายงานแนะนำใช้ gabapentin ร่วมกับ nortriptyline จะช่วยลดอาการปวดเรื้อรังจาก neuropathic pain ได้ดี (1) และจากรายงานการศึกษา RCT ปี 2016 (12) พบว่าการใช้ยากลุ่ม calcium channel alpha-2-delta ligand ได้แก่ gabapentin หรือ pregabapentin สามารถใช้รักษาผู้ป่วยที่มีภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรังได้ดี

• การรักษาด้วย opioid analgesics

ในการรักษาผู้ป่วยปวดท้องน้อยเรื้อรัง ยาแก้ปวดในกลุ่ม opioid นั้นไม่แนะนำ มักจะใช้ในกลุ่มที่มีอาการเฉียบพลันมากกว่า โดย CDC แนะนำว่าหากจะใช้ยากลุ่ม opioid ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดเรื้อรัง เหมาะกับการใช้สำหรับอาการปวดจากโรคมะเร็ง หรือกลุ่มคน end of life palliative care แต่ถึงอย่างไร opioid ก็ยังไม่ใช่ first line drug ที่ใช้ในการลดปวด ยังคงแนะนำยากลุ่ม non opioid ก่อนเช่นกัน

• การรักษาด้วย trigger point injection

การรักษาด้วยการฉีด saline, anesthetic, steroid หรือ opioid ไปยังตำแหน่งที่เจ็บ หรือที่มีอาการ เป็นวิธีที่แนะนำในผู้ป่วยกลุ่ม Myofascial chronic pelvic pain เพื่อลดอาการปวด และเพิ่มความสามารถของการทำงาน สามารถบรรเทาภาวะ hyperalgesic muscle cutaneous nerve entrapment ได้ นอกจากนั้นยังมีประโยชน์ในการรักษาภาวะ pelvic floor muscle spasm ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาและ physical therapy

• การรักษาด้วย botulinum injection

การฉีด botulinum toxin มีใช้ในเฉพาะการรักษา Myofascial pelvic pain ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย physical therapy

Nonmedical treatment

1. Pelvic floor physical therapy

การรักษาด้วยกายภาพบำบัด มักจะใช้ในกรณีที่อาการปวดท้องน้อยเรื้อรังมาจากอาการปวดของ pelvic floor muscle โดยนักกายภาพจะเลือกวิธีการกายบำบัด รวมถึงอุปกรณ์ที่เหมาะสมในแต่ละบุคคล โดยใช้วิธีการที่หลากหลาย เช่น external and internal tissue mobilization and myofascial release, manipulative therapies (mobilize visceral, urogenital, and joint), electrical stimulation, active pelvic floor retraining, biofeedback, bladder and bowel retraining และ pelvic floor muscle stretching เป็นต้น โดยมีรายงานว่า pelvic floor physical therapy สามารถลดอาการปวดของช่องคลอด และอาการปวดที่สัมพันธ์กับการมีเพศสัมพันธ์ได้ โดยประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการทำ trigger point injection (1)

2. Cognitive behavioral therapy

ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง เป็นภาวะที่ทราบกันดีว่ามักมีอาการทางจิตอารมณ์ร่วมด้วยได้ค่อนข้างบ่อย ไม่ว่าจะเป็น depression, anxiety และ social isolation โดยภาวะเหล่านี้มักทำให้คุณภาพชีวิตของผู้ป่วยแย่ลงมากยิ่งขึ้น ดังนั้นการรักษาด้วย cognitive behavioral therapy จะช่วยทำให้ผู้ป่วยกลุ่มนี้ได้เรียนรู้และเข้าใจในอารมณ์ของตน การจัดการกับสิ่งแวดล้อมให้เหมาะสม แก้ไข กระบวนการคิดและทักษะการแก้ปัญหา (coping skill) ที่ดีขึ้น

3. Sex therapy

ภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรังที่มีสาเหตุจาก myofascial genitopelvic pain ส่วนหนึ่งทำให้ผู้ป่วยมีอาการปวดเวลามีเพศสัมพันธ์ เพศบำบัดถือเป็นอีกเครื่องมือหนึ่งที่สามารถมาช่วยในการรักษา มักใช้เป็นการรักษาเสริมร่วมกับ physical therapy โดยใช้ผู้เชี่ยวชาญเกี่ยวกับเพศบำบัดเป็นผู้ประเมินและให้คำแนะนำ แก้ไขเกี่ยวกับ sexual function sexual feelings และ intimacy โดยใช้วิธีการทาง psychotherapy เพื่อให้ผู้ป่วยและคู่ครองสามารถกลับมามีเพศสัมพันธ์ได้อย่างปกติ (pain-free intercourse) โดยมีรายงานว่าเพศบำบัดสามารถทำให้ female orgasmic disorder และ genitopelvic pain ดีขึ้นได้

Laparoscopy

สำหรับการดูแลผู้ป่วยที่มีภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง laparoscopy สามารถนำมาใช้ในแง่ของการวินิจฉัยและการรักษาได้ ในปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลที่ชี้ชัดว่าเมื่อไหร่เป็นเวลาที่เหมาะสมในการพิจารณาทำ laparoscopy ในผู้ป่วยปวดท้องเรื้อรัง ทั้งนี้ทั้งนั้นขึ้นอยู่กับการตัดสินใจของผู้ป่วยและทีมแพทย์ผู้ดูแลว่าสมควรทำหรือไม่ โดยปกติการทำ routine laparoscopic adhesiolysis ยังไม่แนะนำ เนื่องจากยังไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าได้ประโยชน์จากการทำหัตถการดังกล่าว และจากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าการทำ laparoscopic adhesiolysis ยังเพิ่มความเสี่ยงของการบาดเจ็บลำไส้ขณะผ่าตัด เพิ่มอัตรา negative laparoscopy กล่าวคือตรวจไม่พบความผิดปกติอื่น ๆ นอกจาก adhesion (13) นอกจากนั้นการศึกษายังพบอีกว่าเมื่อติดตามอาการในระยะยาว ผู้ป่วยที่ได้รับการทำ laparoscopic adhesiolysis มีอาการปวดที่แย่ลงมากกว่าผู้ป่วยที่ทำเพียง diagnostic laparoscopy หลังทำหัตถการ 12 ปี (14) ดังนั้นในการรักษาภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรังที่ทราบสาเหตุ เช่น deep infiltrative endometriosis, leiomyoma, hydrosalpinges, endrometrima มักจะรักษาด้วยยา, physical therapy, cognitive behavioural therapy ก่อนอย่างน้อย 2-3 เดือนก่อน หากการรักษาดังกล่าวไม่ได้ผล การทำ laparoscopy จึงเป็นทางเลือกอีกทางที่ทีมแพทย์เลือกใช้

Hysterectomy

สำหรับผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรังโดยที่ไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด hysterectomy เป็นการรักษาที่เลือกใช้หลังสุด เนื่องจากได้ประโยชน์ทางการรักษาน้อยเมื่อเทียบกับความเสี่ยงจากการผ่าตัดที่ค่อนข้างสูง จากรายงานการศึกษาพบว่า ครึ่งหนึ่งของผู้หญิงที่ได้รับการผ่าตัด hysterectomy ทำให้สุขภาพทางกายและสุขภาพทางจิตดีขึ้น แต่พบว่า 40% ของผู้หญิงเหล่านั้น ยังคงมีอาการปวดเรื้อรัง และอีก 5% พบว่าอาการปวดนั้นแย่ลงมากกว่าก่อนการผ่าตัด

Integrative medicine therapy

การแพทย์ผสมผสานเป็นอีกทางเลือกหนึ่งที่ในปัจจุบันนำมาใช้ควบคู่ในการดูแลรักษาผู้ป่วยปวดท้องน้อยเรื้อรัง โดยส่วนใหญ่จะเป็นอาการปวดที่ไม่ได้มาจากโรคทางนรีเวช แต่มักจะเป็นอาการปวดที่มาจากสาเหตุของกล้ามเนื้อและกระดูกเป็นส่วนใหญ่ โดยการรักษาจะเน้นไปทางสมดุลทางชีวภาพ สมดุลกายและใจ (yoga, relaxation, tai chi), การนวด (manipulative) และ การฝังเข็ม เป็นต้น โดยการศึกษาที่มีในปัจจุบัน พบว่า การทำ yoga ในผู้ป่วยที่มีภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง สามารถลดอาการปวด ทำให้สุขภาพทางอารมณ์ดีขึ้น และสมรรถภาพทางเพศดีขึ้นหลังปฏิบัติเป็นเวลา 6 สัปดาห์

แผนผังแนวทางการประเมินผู้ป่วย chronic pelvic pain (15)

แผนผังแนวทางการรักษาผู้ป่วย chronic pelvic pain (15)

จากที่ได้กล่าวเกี่ยวกับภาวะปวดท้องน้อยเรื้อรัง หรือ chronic pelvic pain ไปทั้งหมด จะพบว่าเป็นอีกหนึ่งภาวะที่เป็นปัญหาและส่งผลกระทบต่อชีวิตประจำวันของผู้ป่วยเป็นอย่างมาก อีกทั้งการวินิจฉัยและการรักษาทำได้ค่อนข้างยาก ซึ่งจะเน้นการซักประวัติและการตรวจร่างกายเป็นหลักสำคัญ การรักษาในปัจจุบันหากทราบสาเหตุการปวดที่ชัดเจน มักจะรักษาให้หายได้ไม่ยากนัก แต่หากเป็นอาการปวดที่หาสาเหตุไม่ชัดเจน การรักษาให้หายเป็นเรื่องที่ยาก อาจจะต้องใช้การรักษาในด้านอื่น ๆ ร่วมกับการรักษาด้วยยา รวมไปถึงการทำ laparoscopy ที่จะถูกนำมาใช้หากการรักษาอื่น ๆ ไม่ได้ผล นอกจากนี้การแพทย์ผสมผสานอาจนำมาเป็นส่วนหนึ่งที่ช่วยในการดูแลรักษาผู้ป่วยอีกทาง แต่ทั้งนี้ทั้งนั้นยังคงต้องรอการศึกษาในอนาคตว่าวิธีใดที่เหมาะสม และได้ประโยชน์สูงสุด

เอกสารอ้างอิง

1. ACOG PRACTICE BULLETIN: Chronic Pelvic Pain, the American College of Obstetricians and Gynecologists: Vol. 135, no. 3 (e98-e103); March 2020
2. American College of Obstetricians and Gynecologists. reVitalize. Gynecology data definitions (version 1.0). Washington, DC: American College of Obstetricians and Gynecologists; 2018. Available at: https://www.acog.org/-/ media/Departments/Patient-Safety-and-Quality-Improvement/ reVITALize-Gynecology-Definitons-V2.pdf. Retrieved September 23, 2019. (Level III)
3. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Green-top Guideline No. 41: The initial management of chronic pelvic pain. May 2012
4. Ayorinde AA, Bhattacharya S, Druce KL, Jones GT, Macfarlane GJ. Chronic pelvic pain in women of reproductive and post-reproductive age: a population-based study. Eur J Pain 2017;21:445–55
5. Ahangari A. Prevalence of chronic pelvic pain among women: an updated review. Pain Physician 2014; 17:E141
6. Brawn J, Morotti M, Zondervan KT, Becker CM, Vincent K. Central changes associated with chronic pelvic pain and endometriosis. Hum Reprod Update 2014;20:737–47
7. Gunter J. Chronic pelvic pain: an integrated approach to diagnosis and treatment. Obstet Gynecol Surv 2003;58: 615–23.
8. International Pelvic Pain Society. Documents and Forms: History and Physical. Available at: https://www.pelvicpain. org/IPPS/Professional/Documents-Forms/IPPS/Content/ Professional/Documents_and_Forms.aspx. Retrieved September 23, 2019.
9. Neville CE, Fitzgerald CM, Mallinson T, Badillo S, Hynes C, Tu F. A preliminary report of musculoskeletal dysfunction in female chronic pelvic pain: a blinded study of examination findings. J Bodyw Mov Ther 2012;16:50–6.
10. Carnett JB. The simulation of gall-bladder disease by intercostal neuralgia of the abdominal wall. Ann Surg 1927;86: 747–57.
11. Bharucha AE, Lee TH. Anorectal and Pelvic Pain. Mayo Clin Proc 2016; 91:1471.
12. Lewis SC, Bhattacharya S, Wu O, Vincent K, Jack SA, Critchley HO, et al. Gabapentin for the management of chronic pelvic pain in women (GaPP1): a pilot randomised controlled trial. PLoS One 2016;11:e0153037
13. Nisenblat V, Bossuyt PM, Farquhar C, et al. Imaging modalities for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2:CD009591.
14. Hudelist G, English J, Thomas AE, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal ultrasound for non-invasive diagnosis of bowel endometriosis: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37:257.
15. LINDA M. SPEER, MD, Chronic Pelvic Pain in Women, American Family Physician, March 1, 2016 Volume 93, Number 5

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome

พญ.ลลิตา ประดิษฐ์
น.พ. สิทธิชา สิริอารีย์

Hereditary breast and ovarian cancer syndrome (HBOC)

คือกลุ่มอาการของมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ ที่เกิดจากความบกพร่องทางพันธุกรรมและมีการถ่ายทอดสารพันธุกรรมจากรุ่นหนึ่งสู่อีกรุ่นหนึ่ง ลักษณะจำเพาะคือ มีสมาชิกหลายคนในเครือญาติเดียวกันถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม หรือมะเร็งรังไข่ หรือทั้งคู่ โดยเมื่อพิจารณาจากต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งแล้ว มะเร็งรังไข่จะรวมไปถึง มะเร็งของท่อนำไข่ (Fallopian cancer) และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary peritoneal cancer) ด้วย โดยมีความสัมพันธ์กับการกลายพันธ์ของยีน (Gene) หลายตัว แต่โดยมากสัมพันธ์กับ BRCA1 และ BRCA2 (1)

BRCA1 และ BRCA2 genes

BRCA genes (Breast cancer susceptibility gene) เป็นกลุ่มยีนที่ทำหน้าที่ควบคุมการเจริญของเซลล์ (tumor suppressor gene) ในเซลล์ปกติ ยีน BRCA1 และ BRCA2 ซึ่งพบในโครโมโซมคู่ที่17 และ 13 ตามลำดับ จะช่วยดำรงเสถียรภาพของสารพันธุกรรม และป้องกันการเจริญเติบโตที่ผิดปกติของเซลล์ การกลายพันธุ์ของเซลล์ตั้งแต่กำเนิด (Germline Mutation) เกี่ยวข้องกับการเกิดกลุ่มโรคมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สามารถถ่ายทอดทางพันธุกรรมได้ โดยพบได้ร้อยละ 9-24 ของมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว และร้อยละ 4.5 ในมะเร็งเต้านม (1) แต่จะก่อให้เกิดโรคหรือไม่นั้นขึ้นกับว่ามีปัจจัยกระตุ้นหรือส่งเสริมอื่นหรือไม่ตามทฤษฎี Two-Hit Hypothesis (2)

ประชากรทั่วไปมีการกลายพันธุ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2 ประมาณ 1 ใน 300 รายถึง 1 ใน 800 ราย แต่ในบางกลุ่มประชากรมีพบว่ามีการกลายพันธุ์ได้สูงและมีรูปแบบเฉพาะเช่น เชื้อชาติ Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews, French Canadians, and Icelanders (3)

ตารางที่ 1 ความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมและรังไข่ที่สัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของ BRCA genes (1)

ยีนที่เกี่ยวข้องกับ HBOC

นอกจากยีน BRCA แล้ว ยังมีอีกหลายยีนที่เกี่ยวของกับมะเร็งเต้านมและมะเร็งรังไข่ (4)

ตารางที่ 2 Genetic Mutations Associated With Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome

ชนิดของมะเร็งที่สัมพันธ์กับยีน BRCA

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

ยีน BRCA1 มักพบมะเร็งเต้านมชนิดที่เป็น Triple negative (Estrogen receptor negative,

progesterone receptor negative และ ERBB-2 negative) ในทางกลับกัน BRCA2 มักพบในกลุ่มที่เป็น estrogen and progesterone receptor positive (5)

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

มะเร็งรังไข่ที่มักสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน BRCA คือ ชนิด High grade serous หรือ Endometrioid ซึ่งในกลุ่ม high grade ร้อยละ 9-24 ตรวจพบ Germline BRCA mutation โดยในกลุ่ม Mucinous มักไม่สัมพันธ์กับยีน BRCA (1)

มะเร็งอื่นๆ

นอกจากมะเร็งเต้านมและรังไข่แล้ว ยังพบว่า BRCA ยังสัมพันธ์กับมะเร็งบางชนิด เช่น มะเร็งต่อมลูกหมาก มะเร็งตับอ่อน มะเร็งมดลูกและมะเร็งผิวหนังชนิดเมลาโนมา (melanoma) (6)

Clinical considerations and recommendation (1)

ใครบ้างที่ควรได้รับการปรึกษาทางพันธุกรรมศาสตร์เกี่ยวกับ HBOC?

1. สตรีที่มีหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งข้อดังต่อไปนี้

• ถูกวินิจฉัยว่าเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 45 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีญาติสายตรงเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี หรือเป็น Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer ที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 50 ปี โดยที่ไม่ทราบประวัติมะเร็งในครอบครัว
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งเต้านมที่อายุใดๆก็ตาม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม และมีประวัติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 รายเป็นมะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (Gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมปฐมภูมิ 2 ครั้ง (two breast cancer primaries)โดยที่ได้รับการวินิจฉัยครั้งแรกอายุน้อยกว่า 50 ปี
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านมชนิด Triple negative ที่อายุน้อยกว่าหรือเท่ากับ 60 ปี
• ชาว Ashkeneazi Jewish ที่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม
• ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งตับอ่อน และมีญาติญาติสายตรงอย่างน้อย 2 ราย ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็งเต้านม Epithelial ovarian, tubal, or peritoneal cancer มะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมาก (gleason score มากกว่าเท่ากับ 7)

2. สตรีที่ไม่ถูกวินิจฉัยว่าเป็นมะเร็ง แต่มีอย่างน้อย 1 ข้อร่วมดังต่อไปนี้

• ญาติสายตรงมีข้อใดข้อหนึ่งดงกล่าวข้างต้น
• ญาติสายตรงมีการกลายพันธ์ของยีน BRCA1 หรือ BRCA2
• ญาติผู้ชายสายตรงเป็นมะเร็งเต้านม

โดยควรมีการซักประวิติและเก็บข้อมูลเกี่ยวกับ ประวัติทางสุขภาพส่วนตัวของตัวผู้ป่วย และมะวัติมะเร็งในครอบครัวโดยคนอบคลุมถึงญาติลำดับขั้นที่ 1 และ 2 ทั้งทางฝั่งบิดาและมารดาของผู้ป่วย โดยลงรายละเอียดถึงมะเร็งที่ถูกวินิจฉัย และอายุที่ถูกวินิจฉัยมะเร็งด้วย

ประเด็นปัญหาที่ควรได้รับการให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

การให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์สามารถทำได้ทั้งโดยนรีแพทย์ที่มีความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับ มะเร็งทางพันธุศาสตร์และผู้ให้คำปรึกษาทางพันธุศาสตร์

Pretest genetic counseling โดยก่อนเริ่มทำการให้การปรึกษาทางพันธุ ศาสตร์นั้นควรมีการเก็บรวบรวมข้อมูลข้างต้นก่อน

• พันธุประวัติ หรือพงสาวลี (Pedigrees) ของผู้ป่วย
• ค้นหาเครือญาติจากพงสาวลีผู้ป่วยที่สมควรเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์
• ให้การลงนามยินยอมเพื่อเข้ารับการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับมะเร็งทางพันธุศาสตร์โดยมีการ แจ้งถึงข้อดี ข้อเสีย ข้อจำกัด และผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้

Posttest genetic counseling เป็นการให้คำปรึกษาเกี่ยวกับผลการทดสอบที่ออกมา รวมทั้งตัวเลือกในการป้องกัน รักษาและการตรวจติดตามในระยะยาว

นอกเหนือจากข้อมูลด้านมะเร็งดังกล่าวควรมีการพูดถึงผลของมะเร็งหรือผลของการรักษาต่อการเจริญพันธ์ สภาพจิตใจ ค่าใช้จ่ายในการทดสอบยีน กฎหมายที่เกี่ยวข้อง การครอบคลุมของกรมธรรม์ รวมถึงผลของการตรวจที่อาจส่งผลต่อสภาพจิตใจและการตัดสินใจทางสุขภาพในอนาคตของสมาชิกในครอบครัวคนอื่นในกรณีที่ผลการตรวจการกลายพันธ์ของยีนเป็นบวก (7)

การทดสอบทางพันธุกรรม

BRCA Mutation Testing

Single-site testing เหมาะสำหรับใช้ตรวจในกลุ่มที่มี Specific BRCA mutation ของ Affected individual แล้ว สมาชิกในครอบครัวคนอื่นสามารถใช้วิธีนี้ในการตรวจหา Specific BRCA mutation ได้

Targeted multisite mutation testing เหมาะสำหรับประชากรกลุ่มจำเพาะที่มีความเสี่ยงต่อการเกิด HBOC เช่น Ashkenazi (Central and Eastern European) Jews แต่ไม่มีประวิติคนในครอบครัวเป็นมะเร็งเต้านมหรือมะเร็งรังไข่มาก่อน โดยเป็นการตรวจหา common site mutation ซึ่งช่วยประหยัดงบประมาณการทำมากกว่า comprehensive gene sequencing (1)

Multigene Panel Testing

เป็นการตรวจหายีนที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งทางพันธุกรรต่างๆดังตารางที่ 2 เหมาะกับผู้ป่วยที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็น HBOC แต่ไม่สามารถตรวจพบความผิดปกติของยีนได้จาก Single-site testing (9)

ตารางที่ 3 ผลลัพธ์ทางพันธุกรรมที่สามารถเป็นไปได้ (8)

• True positive—Indicates detection of a pathogenic BRCA variant in the individual.
• True negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual who has relatives with cancer and a known pathogenic BRCA variant in the family.
• Uninformative negative—Indicates the absence of a pathogenic variant in an individual; however, this negative test result is inconclusive because it can
  • Occur for several reasons:
  • Other family members have not been tested
  • The family carries a pathogenic BRCA variant, but it was not detected because of limitations of the test
  • The family carries a high-risk mutation in another Gene
  • There is no high-risk mutation in the family
• Variant of uncertain clinical significance—Indicates the presence of an abnormality of the BRCA gene, but it is unknown whether the variant is associated with an increased risk of cancer

มะเร็งรังไข่ (Ovarian cancer)

การคัดกรอง (Screening)

การคัดกรองโดยการตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound อาจพิจารณาทำในกลุ่มประชากรเสี่ยง โดยเริ่มที่อายุ 30-35 ปี ไปจนถึงก่อนที่จะถึงอายุที่จะทำ Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ที่อาจจะช่วยลด Cancer-specific mortality ได้ แต่อย่างไรก็ตามยังไม่มีการศึกษาใดที่ผลออกมายืนยันว่า การตรวจ serum CA125 และการทำ Transvaginal ultrasound ช่วยลด Mortality rate และเพิ่ม Survival rate ได้ (1,10)

Risk reducing sgents

มีรายงานออกมาว่าการใช้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมในกลุ่มประชากรที่เป็น BRCA carrier เป็นระยะเวลา 1 สามารถลดการอัตราการเกิดมะเร็งรังไข่ไดถึง 33-80% ในกลุ่ม BRCA1 carriers และ 58-63% ของกลุ่ม BRCA2 carriers (11) แต่อย่างไรก็ตาม มีหลายการศึกษาออกมาพบว่าการยาคุมกำเนิดอาจเป็นการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านม แต่ล่าสุดมี meta-analysis ออกมารายงานว่า การใช้ยาคุมกำเนิดไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอย่างชัดเจนในกลุ่ม BRCA carriers (12)

Surgical risk reduction

• Risk-Reducing Bilateral Salpingo-oophorectomy

Meta-analysis รายงานออกมาว่า Risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิด Ovarian cancer, fallopian tube cancer, or peritoneal cancer

ถึง 80% (hazard ratio, 0.21; 95% CI, 0.12–0.39) ในผู้ป่วยที่มี BRCA1 หรือ BRCA2 mutation โดยช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการผ่าตัดสำหรับ BRCA1 และ BRCA 2 careier คือ อายุ 35-40 ปี และ 40-45 ปี ตามลำดับ สาเหตุเนื่องมาจากพบผู้ป่วยมะเร็งเพียง 2-3% ที่อายุน้อยกว่า 40 ปี โดยในรายที่มี BRCA1 จะมีความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่เพิ่มขึ้นมากในช่วงอายุตั้งแต่ 40 ปีขึ้นไป และจะพบ 10-21% เป็นมะเร็งที่อายุ 50 ปี ส่วน BRCA2 นั้น ความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งรังไข่จะน้อยกว่า 3% ที่อายุ 50 ปี แต่โอกาสเกิดมะเร็งเต้านมจะอยู่ที่ 26-34% ซึ่งการตัดรังไข่ออกอาจจะช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งเต้านมได้ (1,9)

แต่อย่างไรก็ตาม การตัดรงไข่ออกอาจส่งผลเสียต่อด้าน Early menopause (eg, vasomotor symptoms and decreased sexual functioning) ดังนั้นช่วงอายุที่เหมาะสมควรมองโดยภาพรวม รวมถึงความต้องการมีบุตรของผู้ป่วยด้วย

• Bilateral Salpingectomy

เพื่อลดปัญหาการเกิด Early menopause จึงมีการศึกษาผลของการทำ Bilateral Salpingectomy ที่ช่วยลดการเกิดมะเร็งรงไข่ พบว่าสามารถลดได้ถึง 65% แต่ทั้งนี้ไม่ได้ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม ดังนั้น จึงเป็นเหตุเป็นผลที่ดีในการทำ Bilateral Salpingectomy ก่อนแล้วจึงทำ Oophorectomy ตามหลัง (9,13)

มะเร็งเต้านม (Breast cancer)

การคัดกรอง (Screening)

ในช่วงอายุ 25-29 ปีแนะนำให้มีการตรวจเต้านม ทุก 6-12 เดือน และทำ MRI breast with contrast ประจำปี ไม่แนะนำ mammogram เนื่องจากมีรายงานการเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งเต้านมจากการได้รับรังสีจากการทำ mammogram ในช่วงอายุดังกล่าวของกลุ่มประชากรยุโรป

กลุ่มที่มี BRCA mutation และช่วงอายุมากกว่า 30 ปี แนะนำให้มีการทำ Clinical breast examination annual mammography และ Annual breast MRI with contrast, ทุก 6 เดือน โดยมี Systematic review เปรียบเทียบพบว่า False-positive test ของ MRI มีมากกว่า Mammography (8.2–14% MRI; 4.6–15% mammography), recall (11% MRI; 3.9% mammography), and unneeded biopsy (25–43% MRI; 27–28% mammography) (8) แต่เพื่อ Sensitivity ที่สูงที่สุดจึงควรทำทั้ง 3 อย่างควบคู่กันไป (1,10)

Risk-reduction agents

Tamoxifen ช่วยลดอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมได้ถึง 62% ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation สอดคล้องกับการลด Estrogen-positive breast cancer ภายหลังการใช้ Tamoxifen ในประชากรทั่วไป แต่ไม่ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมในกลุ่ม BRCA1 mutation ซึ่งพบ Estrogen receptor-positive breast เพียง 10–24% (14)

Raloxifene หากใช้ในระยะเวลาที่มากกว่า 5 ปีจะช่วยลดอัตราการเกิด Invasive breast cancer ได้ (relative risk [RR], 0.44; 95% CI, 0.27–0.71]) เมื่อเทียบกับการใช้ยาหลอก

เมื่อเทียบยาทั้งสองตัว มี Head-to-head trial รายงานว่า Tamoxifen ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านมได้ดีกว่า Raloxifene (RR of invasive cancer for raloxifene, 1.24; 95% CI, 1.05–1.47).

โดยยาทั้งสองตัวสัมพันธ์กับ Estrogen receptor-positive breast cancer โดยไม่สัมพันธ์กับ Estrogen receptor-negative breast cancer (15)

Risk-Reducing Surgery

• Bilateral Mastectomy

Bilateral mastectomy ช่วยลดความเสี่ยงของมะเร็งเต้านมในคนที่มี BRCA mutation carriers ได้ถึง 85–100% ขึ้นกับชนิดของการทำ Mastectomy

Contralateral prophylactic mastectomy เป็น Strongly recommended สำหรับผู้ป่วยมะเร็งเต้านมที่มี BRCA mutation เนื่องจากมีโอกาสที่จะเกิดมะเร็งเต้านมในอีกข้างตามหลังการถูกวินิจฉัยมะเร็งเต้านมครั้งแรกภายใน 10 ปีถึง 30% (1,8)

• Bilateral Salpingo-Oophorectomy

การทำ Bilateral Salpingo-Oophorectomy นอกจากจะช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งรังไข่แล้ว ผลพลอยได้หนึ่งของการ ทำ oophorectomy ในสตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน ยังช่วยป้องกันการเกิดมะเร็งเต้านมที่เกิดก่อนอายุ 50 ปี ในผู้ป่วยที่มี BRCA2 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.18; 95% CI, 0.05–0.63) แต่ไม่ลดการเกิดมะเร็งเต้านมใน BRCA1 mutation carriers (age-adjusted hazard ratio, 0.79; 95% CI, 0.55–1.13) (16)

เทคนิคการทำ risk-reducing salpingooophorectomy

เป็นการผ่าตัดเพื่อนำรังไข่และท่อน้ำไข่ออกทั้งหมด โดยที่เส้นเลือดรังไข่ (Ovarian vessel) ควรทำการ ligated ห่างจากจุดที่เป็นเนื้อเยื่อรังไข่ประมาณ 2 เซนติเมตร และหากไม่ได้ทำการตัดมดลูกร่วมด้วย ท่อนำไข่ควรตัดเข้าไปในจุดที่เชื่อต่ออกมาจากส่วน Cornu ของมดลูก รวมทั้ง Utero-ovarian ligament ควรตัดให้ชิดมดลูกมากที่สุด เพื่อที่จะเป็นการนำรังไข่และท่อนำไข่ออกให้มากที่สุด โดยชิ้นเนื้อที่ตัดออกมาควรส่งตรวจทางพยาธิวิทยาทุกชิ้น เนื่องจากถึงแม้ลักษณะภายนอกดูปกติ แต่ตรวจพบ occult cancer ได้บ่อย

โดยการผ่าตัดจะเข้าไปดู Peritoneal, กระบังลม, ตับ, Omentum, ลำไส้, Paracolic gutter, ไส้ติ่ง, มดลูก, กระเพาะปัสสาวะ, CDS และทำ Pelvic washings ร่วมด้วย โดยที่หากจุดไหนมีความผิดปกติ จะพิจารณาตัดชิ้นเนื้อเพื่อส่งตรวจต่อไป (1)

การตรวจติดตามหลังการทำ Risk-reducing salpingooophorectomy

ในกลุ่มวัยก่อนหมดประจำเดือนที่ได้รับการตัดรงไข่ออกตั้งแต่อายุ 35-40 ปี อาจมีอาการของวัยทอง รวมทั้งอาจมีปัญหาของโรคหัวใจและมวลกระดูกที่ลดลงในระยะยาว ที่อาจพิจารณาเรื่องของการรักษาด้วยฮอร์โมนทดแทน

Fertility and quality of life

มีการศึกษาออกมาว่าในคนที่มี BRCA1 mutation carriers มักมี Ovarian reserve ที่น้อยกว่าคนในกลุ่ม BRCA2 carriers and noncarriers โดยทำการวัดจากรระดับของ Anti-mullerian hormone สงเสริมให้เกิด Premature menopause ได้

ในกลุ่มที่ได้ทำ Risk-reduction surgery และยังมี Fertility need ควรได้รับการทำ Oocyte or embryo cryopreservation

ในแง่ของอาการวัยทอง ทั้งอาการร้อนวูบวาบ การไม่สุขสบายในการมีเพศสัมพันธ์อันเกิดจาก Vaginal atrophy และความต้องการทางเพศที่ลดลง อาจพิจารณาเรื่องขอฮอร์โมนทดแทนและการรักษาไปตามอาการ โดยรวมไม่ได้ทำให้คุณภาพชีวิตลดลงมากนัก นอกจากเรื่องของความพึงพอในเรื่องเพศสมพันธ์ (1)

Male with BRCA carriers

มะเร็งเต้านมที่เกิดกับผู้ป่วยพบได้เพียง 0.5-1% ของมะเร็งเต้านมทั้งหมด และหากมองเป็นภาพรวมของมะเร็งทั้งหมดที่พบในเพศชายนั้น เป็นมะเร็งเต้านมน้อยกว่าร้อยละ 0.5 แต่มีประชากรบางกลุ่มเช่น กลุ่มประชากรแอฟริกาตะวันออกหรือแอฟริกากลาง มีอัตราการเกิดมะเร็งเต้านมในชายสูงถึงร้อยละ 6 ของมะเร็งเต้าที่พบทั้งหมด อันเนื่องมาจากภาวะ Hyperestrogenism จาก endemic hepatic infection โดยชายที่มี BRCA1/2 mutation เพิ่ม lifetime risk for breast cancer เป็น 7% และ 0.1% ตามลำดับ (6,17)

การตรวจคัดกรองมะเร็งในชาย

แนะนำให้ทำ self-examination ทุกเดือนตั้งแต่อายุ 35 ปีขึ้นไป และทำ Clinical breast examination ประจำปี สำหรับมะเร็งต่อมลูกหมากแนะนำให้เริ่มคัดกรองตั้งแต่อายุ 40 ปีเป็นต้นไป โดยใช้เป็น serum PSA (6)

Role of chemoprevention

ในแง่ของการใช้ Tamoxifen เพื่อป้องกันมะเร็งเต้านมนั้น ยังไม่แนะนำเนื่องจาก ความเสี่ยงโดยรวมของการเกิดมะเร็งเต้านมในชายค่อยข้างน้อยมากอยู่แล้ว และการใช้ 5-alph reductase inhibitor เพื่อป้องกันมะเร็งค่อมลูกหมากนั้นยังไม่มีการศึกษาออกมารองรับ (6)

เอกสารอ้างอิง

1. C. Modesitt MD, Karen Lu MD. Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome. ACOG PRACTICE BULLETIN. 2017;182.
2. Chial, H. (2008) Tumor suppressor (TS) genes and the two-hit hypothesis. Nature Education 1(1):177
3. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med 1997;336:1401–8.
4. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version 2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Fort Washington (PA): NCCN; 2016. Available at: https://www.nccn.org/professionals/ physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
5. Gonzalez-Angulo AM, Timms KM, Liu S, Chen H, Litton JK, Potter J, et al. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor negative breast cancer. Clin Cancer Res 2011;17:1082–9
6. Cancer risks and management of BRCA1/2 carriers without cancer [Internet]. 2020. Available from: www.UpTodate.com
7. Genetic Information Nondiscrimination Act, Pub.L. No. 110-233, 122 Stat. 881 (2008). Available at: https://www.gpo.gov/fdsys/pkg/PLAW-110publ233/ pdf/PLAW-110publ233.pdf. Retrieved May 19, 2017.
8. Nelson HD, Fu R, Goddard K, Mitchell JP, Okinaka-Hu L, Pappas M, et al. Risk assessment, genetic counseling, and genetic testing for BRCA-related cancer: systematic review to update the U.S.Preventive Services Task Force recommendation. Evidence Synthesis No. 101. AHRQ Publication No. 12-05164-EF-1. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality; 2013.
9. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high risk assessment: breast and ovarian. Version2.2017. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Fort Washington (PA): NCCN; 2016.
10. Genentic testing for breast and ovarian cancer (beyond the basic) [Internet]. 2020. Available from: www.uptodate.com
11. Friebel TM, Domchek SM, Rebbeck TR. Modifiers of cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: systematic review and meta-analysis [published erratumappears in J Natl Cancer Inst 2014;106
12. Moorman PG, Havrilesky LJ, Gierisch JM, Coeytaux RR, Lowery WJ, Peragallo Urrutia R, et al. Oral contraceptives and risk of ovarian cancer and breast cancer among high-risk women: a systematic review and metaanalysis. J Clin Oncol 2013;31:4188–98.
13. Society of Gynecologic Oncology. Salpingectomy for ovarian cancer prevention. SGO Clinical Practice Statement. Chicago (IL): SGO; 2013
14. King MC, Wieand S, Hale K, Lee M, Walsh T, Owens K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. JAMA 2001;286:2251–6.
15. Nelson HD, Smith ME, Griffin JC, Fu R. Use of medications to reduce risk for primary breast cancer: a systematic review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2013;158:604–14.
16. Kotsopoulos J, Huzarski T, Gronwald J, Singer CF, Moller P, Lynch HT, et al. Bilateral oophorectomy and breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Hereditary Breast Cancer Clinical Study Group. J Natl Cancer Inst 2016;109:1–7.
17. William J Gradishar M, Kathrn J Ruddy M, MPH. Breast cancer in men. 2019. Available from: www.uptodate.com

Cervical cancer in pregnancy

จุฑามาศ อาภรณ์พัฒนา
อาจารย์ที่ปรึกษา

บทนำ

มะเร็งที่เกิดในสตรีตั้งครรภ์มีหลายชนิด แต่ที่พบบ่อย 3 อันดับแรก เป็น มะเร็งเต้านม มะเร็งปากมดลูก และมะเร็งต่อมไทรอย์ โดยพบเป็น สัดส่วนร้อยละ 16.2, 13.5 และ 10.6 ตามลำดับ (รูปที่ 1) ในบทความนี้จะขอกล่าวถึงมะเร็งปากมดลูกที่พบใน สตรีตั้งครรภ์ ซึ่งมีอุบัติการณ์โดยเฉลี่ย 0.8 – 1.5 รายต่อการเกิด 10,000 คน (1-3) ปัจจุบันตรวจพบมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์และหลังคลอดร้อยละ 1-3 โดยครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยตรวจพบในระยะก่อนคลอด อีกครึ่งหนึ่งวินิจฉัยจากการตรวจภายในช่วง 12 เดือนหลังคลอด ทั้งนี้มีการตรวจคัดกรองมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์มากขึ้นจึงทำให้ตรวจพบได้ในระยะแรกๆ และบางรายรอยโรครุนแรงขึ้นได้จากการตั้งครรภ์ (6)

ยังไม่มีข้อมูลชัดเจนจากการศึกษาวิจัยแบบสุ่ม (randomization) ที่มีจำนวนผู้ป่วยมากพอ เพื่อหาข้อสรุปในการดูแลผู้ป่วยมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ ดังนั้นแนวทางการรักษาจึงใช้แนวทางเดียวกับมะเร็งปากมดลูกในสตรีไม่ได้ตั้งครรภ์ โดยพิจารณาเป็นรายๆไป ขึ้นกับระยะของโรค ความต้องการในการตั้งครรภ์ของผู้ป่วยและญาติ ชนิดของเซลล์มะเร็ง รวมถึงความเสี่ยงที่โรคจะพัฒนามากขึ้นจากการตั้งครรภ์และการรักษาที่ล่าช้า เป็นต้น

รูปที่ 1 แสดงอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งในสตรีตั้งครรภ์และในช่วง 12 เดือนหลังคลอดของสตรีตั้งครรภ์ 4.85 ล้านคนใน California cancer registry (data from Smith,2003)

ที่มา willium25ed,neoplastic disorder,page1160

อาการและอาการแสดงของโรค

อาการและอาการแสดงของมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ขึ้นอยู่กับระยะและขนาดของรอยโรค ส่วนใหญ่ผู้ป่วยในระยะ IA และประมาณครึ่งหนึ่ง ของผู้ป่วยระยะ IB มักจะไม่มีอาการ แต่ตรวจพบจากการคัดกรองเซลล์ปากมดลูก (PAP smear) ขณะมาฝากครรภ์ ส่วนอีกครึ่งหนึ่ง ของระยะ IB จะมีอาการเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหรือมีตกขาวผิดปกติ ผู้ป่วยที่มีระยะของโรคมากกว่า IB มักจะมีอาการปวดท้องน้อยราวลงขา ปวดเอว ซีดเรื้อรัง หายใจเหนื่อย ซึ่งเป็นอาการที่พบได้ในสตรีตั้งครรภ์จึงอาจทำให้การวินิจฉัยล่าช้าได้

เนื่องจากปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จะมีการเปลี่ยนแปลงได้ตามฮอร์โมน เช่น ectropion, stroma edema, cervical ripening, cervical decidual reaction ซึ่งอาจจะมีลักษณะคล้ายรอยโรคของมะเร็งปากมดลูก ดังนั้นหากพบรอยโรคที่สงสัยแนะนำให้ตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา

การวินิจฉัย

ปัจจุบันการตรวจเซลล์บริเวณปากมดลูกเพื่อคัดกรองมะเร็งปากมดลูกเป็นส่วนหนึ่งในการประเมินสตรีตั้งครรภ์ที่มาฝากครรภ์ครั้งแรก หรือมีอาการเลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ ซึ่งพบว่ามีอุบัติการณ์การตรวจพบเซลล์ปากมดลูกผิดปกติร้อยละ 5-8 สูงเท่าๆกับในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์ หากพบรอยโรคหรือสงสัยควรตัดชิ้นเนื้อไปตรวจพยาธิวิทยา หรือ ควรส่งปรึกษาแพทย์ทางมะเร็งนรีเวช ทั้งนี้ไม่แนะนะให้ตรวจ endocervical curettage ในสตรีตั้งครรภ์เพราะอาจทำให้เกิดการแท้งบุตรได้

สำหรับแนวทางการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่มีผลคัดกรองมะเร็งปากมดลูกผิดปกติ อ้างอิงจาก the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) guideline 2014 (7) มีดังนี้

• สตรีอายุต่ำกว่า 20 ปี : มีโอกาสติดเชื้อ HPV ได้มาก มีเพียงเล็กน้อยที่มีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในระยะก่อนเป็นมะเร็งเป็น Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS), Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) พบว่า ร้อยละ 90 สามารถหายได้และมีโอกาสกลายไปเป็นมะเร็งต่ำมาก(8) ดังนั้นแนะนำให้ตรวจ PAP smear อีกครั้งหลังคลอด หรือพิจารณาทำ colposcopy ในระหว่างตั้งครรภ์
• สตรีอายุมากกว่า 20 ปี : หากตรวจพบ ASC-US กลุ่มนี้จะมีความเสี่ยงในการเกิด CIN 3 (cervical intraepithelial neoplasia) ในเวลา 5 ปี อยู่ร้อยละ 2.6 แนวทางการรักษาเหมือนสตรีทั่วไป หรือนัดตรวจ colposcopy หลังคลอด 6 สัปดาห์ได้ กรณีตรวจพบ LSIL (5-year CIN3 risk 5.2 %) แนะนำให้นัด colposcopy ทันที หรือ 6 สัปดาห์หลังคลอด หลังจากนั้นให้ตรวจติดตามการรักษาแบบสตรีทั่วไป (7, 9)
• กรณีผลตรวจ cytology เป็น atypical squamous cell cannot be excluded high grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H) มี 5-year progression to CIN 3+ ร้อยละ 16 แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL) มีโอกาสหายได้เองร้อยละ 48 – 70 หลังคลอด แต่พบว่าร้อยละ 89 คงอยู่จนถึงหลังคลอด และพัฒนาไปเป็นมะเร็งปากมดลูกขณะตั้งครรภ์ได้ร้อยละ 0 – 0.4 (10, 11). แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์
• กรณีตรวจพบ Atypical glandular cells (AGC) แนะนำให้ทำ colposcopy ทันทีในขณะตั้งครรภ์ หลีกเลี่ยงการทำ endocervical curettage และ endometrial biopsy

ตารางที่ 1 สรุปแนวทางในการดูแลสตรีตั้งครรภ์ที่ตรวจพบผล Pap test ผิดปกติระยะก่อนเป็นมะเร็ง

Colposcopy

การตรวจ colposcopy ในหญิงตั้งครรภ์ ทำได้ค่อนข้างยากต้องอาศัยความชำนาญในการตรวจเพื่อแยกความผิดปกติจากมะเร็ง หรือเป็นเพียงการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกในขณะตั้งครรภ์เท่านั้น เช่น มีการเพิ่มขึ้นของหลอดเลือดทำให้ immature metaplastic epithelium ทำปฏิกิริยากับ acetic acid มากขึ้นกว่าปกติ ทำให้ดูคล้ายกับ dysplastic lesion หรือมี squamocolumnar junction ออกมาด้านนอกของปากมดลูก (eversion/ectropion) ดังภาพที่ 2 รวมถึงภาวะ cervical decidualization ซึ่งเกิดจากการเพิ่มขึ้นของระดับฮอร์โมน progesterone ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของ stromal tissues บริเวณต่าง ๆ เพื่อให้เหมาะสมในการตั้งครรภ์ จึงอาจพบลักษณะของปากมดลูกบวมแดงมากขึ้นได้ดังรูปที่ 3 พบว่าการเปลี่ยนแปลงที่ปากมดลูกจะค่อยๆหายไปได้เองหลังคลอด อย่างไรก็ตามหากพบรอยโรคที่สงสัยเป็นมะเร็งปากมดลูก ควรตัดชิ้นเนื้อส่งตรวจพยาธิวิทยา (biopsy) จากการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์พบว่าการตัดชิ้นเนื้อเพียงเล็กน้อยในระหว่างตั้งครรภ์อาจมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนได้ ร้อยละ 0.6 (12, 13) แต่ไม่มีรายงานภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงถึงชีวิต (14) แต่หากมีเลือดออกมากสามารถใช้ monsel solution ทาหรือเย็บจุดที่เลือดออกได้ สำหรับการทำ endocervical curettage ไม่แนะนำให้ทำในระหว่างตั้ง กรณีผลพยาธิวิทยาไม่พบความผิดปกติของปากมดลูกแนะนำให้ทำ colposcopy อีกครั้งหลังคลอดแล้วมากกว่า 6 สัปดาห์

กรณีที่ colposcopy ในอายุครรภ์น้อยเกินไปทำให้แปลผลไม่ชัดเจน (unsatisfactory) ให้นัดมา colposcopy ซ้ำใน 6 – 12 สัปดาห์ เพราะตำแหน่ง transformation zone จะ migrate ออกมาด้านนอกบริเวณ ectocervix

รูปที่ 2 Cervical ectropion ภาพcolposcopeของผู้ป่วยในรพ.มหาราชนครเชียงใหม่

รูปที่ 3 Cervical decidualization A: 12wk, B: 21wk and C: 25wk, spontaneously resolving in D: 8 wk PP

ที่มา Cervical deciduosis imitating dysplasia;BMJ.case Rep 2015 Sep;22 2015, van Diepen DA (5)

ระยะของโรค (staging)

ตารางที่ 2 การแบ่งระยะของมะเร็งปากมดลูกตามข้อกำหนดของสหพันธ์สูติศาสตร์และนารีเวชวิทยานานาชาติ (FIGO) พ.ศ. 2561 (4)

การตรวจร่างกายเป็นส่วนสำคัญในการประเมินระยะของโรคจึงควรตรวจอย่างละเอียดโดยบอกลักษณะของ primary tumor, uterus, vagina, parametrium, groin, right upper quadrant, supraclavicular nodes หากไม่สามารถบอกรายละเอียดเหล่านี้ได้แนะนำให้ยาสลบขณะตรวจ (under anesthesia)

สำหรับการตรวจทางรังสีวิทยา (imaging study) ตามแนวทาง FIGO staging ในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์สามารถใช้ chest and skeletal radiographs, intravenous pyelogram (IVP) และ barium enema. ส่วนการตรวจ computed tomographic (CT) studies, magnetic resonance imaging (MRI), positron emission tomography (PET), and lymphangiograms ไม่ได้ใช้ประเมินระยะของโรคแต่อาจช่วยในการวางแผนรักษาได้. สำหรับสตรีตั้งครรภ์มีคำแนะนำในการตรวจประเมินดังนี้ (15)

• Chest x-ray (with abdominal shielding) ควรทำในผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า microscopic cervical cancer (IA) เพื่อหารอยโรคที่กระจายไปปอด
• Radiographic imaging of the urinary tract เช่น ultrasound หรือ MRI เพื่อประเมินระบบทางเดินปัสสาวะ ในผู้ป่วยระยะ IB1 ที่มีก้อนใหญ่, IB2, advanced disease หรือมะเร็งปากมดลูกชนิด adenocarcinoma, small cell carcinoma
• Ultrasound หรือ MRI ยังช่วยในการประเมินการกระจายไปตับ, อุ้งเชิงกรานข้างเคียง หรือช่องท้อง โดยที่ MRI มีข้อดีกว่าในการบอกรายละเอียด tumor volume, parametrium involvement หรือ การกระจายต่อมน้ำเหลือง

การส่งตรวจทางรังสีส่วนใหญ่มีค่ารังสีน้อยกว่า 0.1 cGy ซึ่งไม่มีผลต่อทารกทั้งในระยะช่วงปฏิสนธิและขณะตั้งครรภ์ แต่อย่างไรก็ตามควรส่งตรวจเท่าที่จำเป็น

ในผู้ป่วยบางรายที่มีความเสี่ยงสูงของการกระจายโรคไปที่ต่อมน้ำเหลือง อาจพิจารณาทำ surgical staging lymphadenectomy ผ่านทาง extraperitoneal หรือ laparoscope หาก lymph node positive ควรทำการรักษาให้เร็วที่สุด สำหรับกรณี endoscopy เช่น proctoscopy หรือ cystoscopy ทำกรณีที่จำเป็นโดยผู้เชี่ยวชาญเท่านั้น

แนวทางในการดูแลรักษา

สำหรับมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์แบ่งการรักษาออกเป็น ระยะก่อนลุกลาม (preinvasive disease) และ ระยะลุกลาม (invasive disease) ดังนี้

• Preinvasive disease

โดยส่วนใหญ่แล้วในกลุ่มระยะก่อนเป็นมะเร็งจะสามารถเฝ้าติดตามอาการ และนัดตรวจรักษา (definitive therapy) หลังคลอด 6-8 สัปดาห์ได้ (16) กรณีเป็น high-grade lesion มีความเสี่ยงจะพัฒนาไปเป็น invasive disease น้อยมากประมาณร้อยละ 0 – 0.4 (17, 18)

นอกจากนั้นรอยโรคอาจจะหายไปเองหลังคลอดได้ สำหรับแนวทางดูแลรักษา หากเป็น CIN 2,3 แนะนำตรวจ colposcopy หลังจากผล cytology ไม่ต่ำกว่า 12 สัปดาห์ และพิจารณาตัดชิ้นเนื้อบริเวณที่สงสัย สำหรับแนวทางการคลอดพบว่าไม่มีผลกระทบต่อการลุกลามของโรคจึงเป็นไปตามข้อบ่งชี้ของทางสูติศาสตร์เป็นหลัก

• Invasive disease

สำหรับการดูแลในระยะนี้ต้องคำนึงถึง ความต้องการในการตั้งครรภ์ต่อ ความเสี่ยงในการลุกลามของโรคหากให้การรักษาที่ล่าช้ารวมถึงระยะเวลาและวิธีการคลอด ซึ่งต้องอาศัยการตัดสินใจร่วมกันระหว่างผู้ป่วย ญาติ และทีมผู้เชี่ยวชาญในการรักษา

 สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการยุติการตั้งครรภ์หลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกมีแนวทางในการดูแลดังนี้

• ระยะ early-stage disease แนะนำให้ radical hysterectomy with fetus in situ และพิจารณาเก็บรังไข่ไว้เท่าที่ทำได้
• ระยะ advanced disease ให้ทำการรักษาตามแนวทางของสตรีไม่ตั้งครรภ์ (concurrent chemoradiation) แนะนำให้นำทารก (evacuation) ออกมาก่อนเริ่มให้ยาเคมีบำบัดและรังสีรักษา มีโอกาสน้อยที่จะ spontaneous abortion ออกเอง แต่หากทำไม่ได้ให้รอหลังจากให้ยาเคมีบำบัดครบ

หากตัดสินใจตั้งครรภ์ต่อแต่พบว่ามีการกระจายไปต่อมน้ำเหลืองมากขึ้น รอยโรคมีการลุกลามกระจายมากขึ้นขณะตั้งครรภ์ แนะนำให้รักษามารดาโดยไม่คำนึงถึงอายุครรภ์

 สำหรับผู้ป่วยที่เลือกจะตั้งครรภ์ต่อหลังได้รับการวินิจฉัยมะเร็งปากมดลูกนั้น มีแนวทางในการดูแลรักษาขึ้นกับอายุครรภ์ ชนิดของเซลล์มะเร็ง ระยะของโรค ความสามารถในการเกิดรอดของทารกโดยอาศัยการดูแลร่วมกันของผู้เชี่ยวชาญหลายๆด้าน

แนวทางดูแลรักษาจำแนกตามอายุครรภ์ และระยะของโรคมะเร็งปากมดลูกตาม FIGO 2018

กรณีอายุครรภ์น้อยกว่า 22-25 สัปดาห์

แนะนำให้เลาะต่อมน้ำเหลืองในอุ้งเชิงกราน (pelvic lymphadenectomy) ในกรณีที่เป็นระยะ IA1 ที่มี LVSI ขึ้นไป ซึ่งพบว่าไม่เพิ่มภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์ หลังจากนั้นดูแลตามแนวทางต่อไปนี้

• Negative node involvement: ให้รักษาตามระยะของโรคที่จะกล่าวต่อไป
• Positive node involvement: แสดงถึงการพยากรณ์ของโรคที่แย่ (advance disease) แนะนำให้รักษาด้วย definitive therapy เลยแต่หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ต่อนั้นสามารถให้ทางเลือกในการทำ neoadjuvant chemotherapy และพิจารณาคลอดให้เร็วที่สุดในช่วงอายุครรภ์ที่ทารกเกิดรอดได้

Stage IA1

 สามารถรักษาด้วยวิธีการ conization ได้ซึ่งเป็นการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวย มีโอกาสเกิดการตกเลือดร้อยละ 5-15 , แท้งได้ร้อยละ 15 (19, 20) โดยความเสี่ยงจะแปรผันกับอายุครรภ์ที่มากขึ้นและปริมาณชิ้นเนื้อที่ตัดออก สำหรับช่วงเวลาที่เหมาะสมในการทำคือช่วงไตรมาสที่ 2 หรืออายุครรภ์ 14-20 สัปดาห์ ไม่แนะนำทำ ช่วง 4 สัปดาห์ก่อนคลอดเนื่องจากมีโอกาสเสียเลือดมากได้จากปากมดลูกที่บางลง หลังจากทำ conization หากผลพยาธิเป็น IA1 ควรตรวจภายในและ colposcopy ทุกไตรมาสตลอดการตั้งครรภ์

 สำหรับวิธีการคลอดระยะนี้หากผลพยาธิ margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ ไม่ได้เพิ่มความเสี่ยงของการลุกลาม แต่ไม่แนะนำให้ตัด episiotomy หากไม่จำเป็น(21) หาก margin positive แนะนำผ่าตัดคลอดทางหน้าท้อง

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) หาก conization margin negative ไม่ต้องรักษาเพิ่มเติม ให้ตรวจคัดกรองอย่างใกล้ชิดเฝ้าระวังการเกิดโรคซ้ำ แต่หาก margin positive แนะนำทำ conization ซ้ำ 6-8 สัปดาห์หลังคลอด
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว และไม่มี LVSI แนะนำ extrafascial hysterectomy หรือทำ cesarean hysterectomy ได้แต่ต้องชั่งระหว่างภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นด้วย แต่หาก มี LVSI ด้วย แนะนำทำ radical hysterectomy เป็นต้น

Stage IA2 – IB1

 ระยะ IA2 – IB1 ขนาดของรอยโรคขนาดเล็กไม่เกิน 2 cm พบว่าโอกาสกระจายไป parametrium น้อยกว่าร้อยละ 1 (22) แนะนำรักษาโดยการทำ simple trachelectomy หรือ large conization มากกว่า radical trachelectomy เนื่องจากเพิ่มอากาสแท้งได้ร้อยละ 32 (23)

 Definitive treatment

• กรณีที่ยังต้องการมีบุตรในอนาคต (preserve future fertility) พิจารณาทำ radical trachelectomy (with lymphadenectomy) หลังคลอด 6 – 8 สัปดาห์ และพิจารณาทำ cerclage บริเวณ uterine isthmus ในครรภ์ต่อไป
• กรณีไม่ต้องการมีบุตรแล้ว ทำ radical hysterectomy อาจจะทำพร้อมการผ่าตัดคลอดไปเลยหรือทำหลังจากนั้นได้

Stage IB2, IB3, II or higher

 หากตรวจไม่พบการกระจายไปยังต่อมน้ำเหลืองสามารถให้การรักษาเป็น neoadjuvant chemotherapy คู่ไปกับการตั้งครรภ์ได้ แต่หากพบมะเร็งลุกลามไปต่อมน้ำเหลืองแนะนำยุติการตั้งครรภ์มากกว่า จากการศึกษา (23)พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดชนิด platinum-based ทุกสามสัปดาห์จนกระทั่งอายุครรภ์ 33 สัปดาห์ มีการตอบสนองโดยรวม (overall response rate) ร้อยละ 90 และมี complete response rate ร้อยละ 62.5 หากติดตามไปครบสองปีพบว่า อัตราการอยู่รอด ของ stage IB1 ร้อยละ 94, stage IB2 ร้อยละ 70, stage >IB ร้อยละ 70 เป็นต้น(23) ปัจจุบันนิยมให้ neoadjuvant chemotherapy ทุกสามสัปดาห์ตั้งแต่ไตรมาสที่ 2 จนถึง อายุครรภ์ 34-35 สัปดาห์ รวม 6 cycles และพิจารณาคลอดตอนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ ควรให้ยาเคมีบำบัดครบก่อนคลอด 3 สัปดาห์เพื่อให้ไขกระดูกมารดากลับมาทำงานปกติและมีการขับยาออกจากทารกในครรภ์และรกแล้ว แนะนำให้ตรวจภายในทุกครั้งที่มารับยาเคมีบำบัดเพื่อติดตามการลุกลามของโรค

 ยาเคมีบำบัดที่ใช้ยังไม่ได้มีการศึกษาที่ชัดเจนในสตรีตั้งครรภ์ว่าปลอดภัยต่อทารก มีบางรายงานภาวะ fetal ototoxicity, transient neutropenia ในทารกแรกคลอด แต่ก็ยังไม่สรุปแน่ชัดว่าเกิดจากยา cisplatin ปัจจุบันยังนิยมใช้ carboplatin / cisplatin, paclitaxel ในการรักษามะเร็งปากมดลูก ส่วนยาที่ไม่แนะนำให้ใช้เลยเนื่องจากยังไม่มีข้อมูลว่าปลอดภัยในสตรีตั้งครรภ์ คือ gemcitabine, vinorelbine, topotecan, bavacizumab เป็นต้น(23)

กรณีอายุครรภ์มากกว่า 22-25 สัปดาห์ : ไม่ควรทำ lymphadenectomy เนื่องจากมดลูกมีขนาดใหญ่ทำได้ยาก แนะนำรักษาตามระยะของโรคดังนี้

Stage IA – IB1

 เป็นระยะที่ขนาดของรอยโรคไม่เกิน 2 cm สามารถชะลอการรักษาออกไปช่วง 6-8 สัปดาห์ หลังคลอดได้ (delay treatment ) ไม่เพิ่มการลุกลามของตัวโรค(24, 25)

Stage > IB1

 ขนาดของรอยโรคมากกว่า 2 cm ยังไม่มีการศึกษาที่แน่ชัดในการชะลอการรักษา (delayed treatment) ผู้เชี่ยวชาญมะเร็งนรีเวชแนะนำว่าควรให้การรักษาในผู้ป่วยที่มีรอยโรคขนาดมากกว่า 4 cm หรือสงสัยว่าจะมีการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง(26) แต่หากผู้ป่วยยืนยันจะตั้งครรภ์ต่อแนะนำให้ยาเคมีบำบัดควบคู่ไปจนกระทั่งคลอด และตรวจติดตามเช่นเดียวกับ early stage ดังที่กล่าวไปแล้ว

การตรวจติดตามการรักษาระหว่างตั้งครรภ์

• Stage IA1 แนะนำตรวจภายใน และ colposcopy ทุกไตรมาส
• Advanced stage แนะนำให้ตรวจภายในทุก 3-4 สัปดาห์หรือทุกครั้งที่ได้ยาเคมีบำบัด และทำ MRI without gadolinium เพื่อติดตามการลุกลามของโรค รวมถึงฝากครรภ์ในกลุ่มความเสี่ยงสูงกับผู้เชี่ยวชาญทางด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก (maternal-fetal medicine) เพื่อติดตามสุขภาพทารกในครรภ์อย่างใกล้ชิด

ช่วงเวลาและวิธีการที่เหมาะสมในการคลอด

สำหรับเวลาและวิธีการคลอดที่เหมาะสมของแต่ละคนขึ้นกับอายุครรภ์ ระยะของโรค การลุกลามมากขึ้นของโรค ส่วนใหญ่แนะนำให้คลอดหลังอายุครรภ์ 37 สัปดาห์ขึ้นไป หากไม่มีข้อบ่งชี้อื่น ๆทางสูติกรรม ในระยะต้น (IA1-IA2) ที่มี margin negative สามารถคลอดทางช่องคลอดได้ โดยหลีกเลี่ยงการตัด episiotomy เนื่องจากมีรายงานการเกิด การลุกลามของเซลล์มะเร็งไปที่แผล episiotomy หลังจากการคลอดทางช่องคลอดเป็นต้น(27) สำหรับผู้ป่วยที่มีระยะโรคมากกว่า IA2 จะมีรอยโรคขนาดใหญ่ มีโอกาสขัดขวางช่องทางคลอด และการตกเลือดหลังคลอดได้จึงแนะนำให้ผ่าตัดคลอดทั้งหมด

Outcome

สำหรับพยากรณ์โรคมะเร็งปากมดลูกในสตรีตั้งครรภ์จากการศึกษาส่วนใหญ่ในปัจจุบันที่ยังมีข้อมูลที่จำกัดนั้น พบว่าไม่แตกต่างจากในสตรีที่ไม่ได้ตั้งครรภ์เมื่อเทียบตามระยะของโรค

จาก retrospective studies หลายรายงาน ยังไม่พบว่าโรคมะเร็งปากมดลูกมีผลต่อการตั้งครรภ์ชัดเจน แต่ส่วนใหญ่พบว่าสตรีที่พบเป็นมะเร็งปากมดลูกในช่วงตั้งครรภ์หรือหลังคลอดมีอัตราการเกิดทารกน้ำหนักตัวน้อย มากกว่า

สรุป

ปัจจุบันแนะนำตรวจคัดกรอกมะเร็งปากมดลูกในหญิงตั้งครรภ์ทุกราย หากตรวจพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ผิดปกติแนะนำตรวจติดตามดังตารางที่ 3 หากตรวจพบเป็นมะเร็งปากมดลูกแนะนำปรึกษาทีมแพทย์หลากหลายสาขาในการดูแลรักษาผู้ป่วยเช่น ผู้เชี่ยวชาญด้านมะเร็งนรีเวช ด้านเวชศาสตร์มารดาและทารก แพทย์เชี่ยวชาญทางด้านทารกแรกคลอด รวมถึงจิตแพทย์ และวางแผนแนวทางการรักษาร่วมกับผู้ป่วยและญาติด้วย โดยแนวทางในการดูแลรักษาผู้ป่วยตาม FIGO 2018 ดังนี้

เอกสารอ้างอิง

1. Smith LH, Dalrymple JL, Leiserowitz GS, Danielsen B, Gilbert WM. Obstetrical deliveries associated with maternal malignancy in California, 1992 through 1997. American journal of obstetrics and gynecology. 2001;184(7):1504-13.
2. Duggan B, Muderspach LI, Roman LD, Curtin JP, Morrow C. Cervical cancer in pregnancy: reporting on planned delay in therapy. Obstetrics and gynecology. 1993;82(4 Pt 1):598-602.
3. Demeter A, Sziller I, Csapó Z, Szánthó A, Papp Z. Outcome of pregnancies after cold-knife conization of the uterine cervix during pregnancy. European journal of gynaecological oncology. 2002;23(3):207-10.
4. Oncology FCoG. FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and corpus uteri. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2014;125(2):97-8.
5. van Diepen DA, Hellebrekers B, van Haaften A-M, Natté R. Cervical deciduosis imitating dysplasia. Case Reports. 2015;2015:bcr2015210030.
6. Zemlickis D, Lishner M, Degendorfer P, Panzarella T, Sutcliffe SB, Koren G. Maternal and fetal outcome after invasive cervical cancer in pregnancy. Journal of clinical oncology. 1991;9(11):1956-61.
7. Massad LS, Einstein MH, Huh WK, Katki HA, Kinney WK, Schiffman M, et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. Journal of Lower Genital Tract Disease. 2013;17:S1-S27.
8. Moscicki A-B, Shiboski S, Hills NK, Powell KJ, Jay N, Hanson EN, et al. Regression of low-grade squamous intra-epithelial lesions in young women. The Lancet. 2004;364(9446):1678-83.
9. Darragh TM, Colgan TJ, Cox JT, Heller DS, Henry MR, Luff RD, et al. The lower anogenital squamous terminology standardization project for HPV-associated lesions: background and consensus recommendations from the College of American Pathologists and the American Society for Colposcopy and Cervical Pathology. Archives of pathology & laboratory medicine. 2012;136(10):1266-97.
10. Kaplan KJ, Dainty LA, Dolinsky B, Rose GS, Carlson J, McHale M, et al. Prognosis and recurrence risk for patients with cervical squamous intraepithelial lesions diagnosed during pregnancy. Cancer Cytopathology: Interdisciplinary International Journal of the American Cancer Society. 2004;102(4):228-32.
11. Ahdoot D, Van Nostrand KM, Nguyen NJ, Tewari DS, Kurasaki T, DiSaia PJ, et al. The effect of route of delivery on regression of abnormal cervical cytologic findings in the postpartum period. American journal of obstetrics and gynecology. 1998;178(6):1116-20.
12. Hacker NF, Berek JS, Lagasse LD, Charles EH, Savage EW, Moore JG. Carcinoma of the cervix associated with pregnancy. Obstetrics & Gynecology. 1982;59(6):735-47.
13. Kohan S, Beckman E, Bigelow B, Klein S, Douglas G. The role of colposcopy in the management of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. The Journal of reproductive medicine. 1980;25(5):279-84.
14. Economos K, Perez NV, Delke I, Collado M, Tancer ML. Abnormal cervical cytology in pregnancy: a 17-year experience. Obstetrics and gynecology. 1993;81(6):915-8.
15. Practice CoO. Committee opinion No. 723: guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and lactation. Obstetrics and gynecology. 2017;130(4):e210.
16. Ackermann S, Gehrsitz C, Mehlhorn G, Beckmann M. Management and course of histologically verified cervical carcinoma in situ during pregnancy. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2006;85(9):1134-7.
17. Yost NP, Santoso JT, McIntire DD, Iliya FA. Postpartum regression rates of antepartum cervical intraepithelial neoplasia II and III lesions. Obstetrics & Gynecology. 1999;93(3):359-62.
18. Paraskevaidis E, Koliopoulos G, Kalantaridou S, Pappa L, Navrozoglou I, Zikopoulos K, et al. Management and evolution of cervical intraepithelial neoplasia during pregnancy and postpartum. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2002;104(1):67-9.
19. Averette HE, Nasser N, Yankow SL, Little WA. Cervical conization in pregnancy: Analysis of 180 operations. American Journal of Obstetrics & Gynecology. 1970;106(4):543-9.
20. Hannigan EV, Atkinson W, Becker S. Cone biopsy during pregnancy. Obstetrics and gynecology. 1982;60(4):450-5.
21. Van Calsteren K, Vergote I, Amant F. Cervical neoplasia during pregnancy: diagnosis, management and prognosis. Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. 2005;19(4):611-30.
22. Herod J, Decruze S, Patel R. A report of two cases of the management of cervical cancer in pregnancy by cone biopsy and laparoscopic pelvic node dissection. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 2010;117(12):1558-61.
23. Amant F, Halaska MJ, Fumagalli M, Steffensen KD, Lok C, Van Calsteren K, et al. Gynecologic cancers in pregnancy: guidelines of a second international consensus meeting. International Journal of Gynecologic Cancer. 2014;24(3):394-403.
24. Karam A, Feldman N, Holschneider CH. Neoadjuvant cisplatin and radical cesarean hysterectomy for cervical cancer in pregnancy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2007;4(6):375.
25. Method MW, Brost BC, editors. Management of cervical cancer in pregnancy. Seminars in surgical oncology; 1999: Wiley Online Library.
26. Germann N, Haie-Meder C, Morice P, Lhomme C, Duvillard P, Hacene K, et al. Management and clinical outcomes of pregnant patients with invasive cervical cancer. Annals of oncology. 2003;16(3):397-402.
27. Baloglu A, Uysal D, Aslan N, Yigit S. Advanced stage of cervical carcinoma undiagnosed during antenatal period in term pregnancy and concomitant metastasis on episiotomy scar during delivery: a case report and review of the literature. International Journal of Gynecologic Cancer. 2007;17(5):1155-9.