New trend in HRT management

(low dose) continuous – combined (period free) HRT.

อำนวย ชิงชยานุรักษ์ พ.บ., ว.ว. (สูติ-นรีเวช)

ในประเทศตะวันตก อายุเฉลี่ยของสตรีเท่ากับ 80 ปี จะพบว่าสตรีใช้เวลามากกว่า 1/3 ของชีวิตในช่วงหลัง menopause ผู้หญิงวัยทอง อายุ 50 ปี พบทั่วโลก 470 ล้านคน ซึ่งจะเพิ่มจำนวนเป็น 1,200 ล้านคนในปี 2030 พบว่าสตรีวัยทองเพิ่มจำนวนปีละ 25 ล้านคน เนื่องจากจำนวนสตรีวัยทองที่เพิ่มมากขึ้น ทำให้การดูแลรักษาสตรีวัยทอง มีความสำคัญเพิ่มทวีขึ้นเช่นเดียวกัน เนื่องจากเอสโตรเจนที่ลดลงอย่างมาก ทำให้เกิดภาวะการขาดเอสโตรเจนติดตามมา เช่น ร้อนวูบวาบ ช่องคลอดแห้ง ปัสสาวะบ่อยมาก ปัสสาวะได้น้อย แสบปลาย ซึ่งมีผลทำให้คุณภาพชีวิตลดน้อยลง นอกจากนี้ผลของการขาดเอสโตรเจนระยะยาว ทำให้เกิดภาวะกระดูกพรุน และโรคหัวใจก็พบมากขึ้นเช่นเดียวกัน
    การใช้ HRT มีมากกว่า 30 ปี เพื่อใช้รักษาอาการต่าง ๆ ของสตรีวัยทอง ที่เกิดจากการขาดเอสโตรเจน ยาฮอร์โมนสำหรับวัยทองก็มีการพัฒนาอย่างไม่หยุดยั้ง เพื่อให้ได้ยาที่ดีที่สุด ผลแทรกซ้อนน้อยที่สุด เพื่อให้ได้ประโยชน์สูงสุดแก่สตรีวัยทอง ทำให้ค้นพบตัวยา 17 b -estradiol (E2) 1 mg + Norethisterone acetate (NETA) 0.5 mg ในเม็ดเดียวรับประทานทุกวันไม่มีหยุด เป็น low dose continuous combined (period free) HRT
E2 1 mg + NETA 0.5 mg รับประทานทุกวัน เป็นฮอร์โมนที่ใช้รักษาอาการขาดเอสโตรเจน และป้องกันกระดูกพรุน ในสตรีวัยทองได้อย่างมีประสิทธิภาพ ผลข้างเคียงน้อย ช่วยลดอาการรัอนวูบวาบได้ถึง 85 – 89 % ใน 12 สัปดาห์ ช่วย vaginal cytology และอาการของ urogenital atrophy ได้ ช่วยเพิ่ม bone mineral density ของ lumbar spine, hip, distal radius, total body ช่วยป้องกันโรคกระดูกพรุนได้
    NETA 0.5 mg ช่วยป้องกันการเกิด endometrial hyperplasia ซึ่ง E2 1 mg กระตุ้นอยู่ ระยะยาวจะพบว่ามี atrophic endometrium ซึ่งทำให้ไม่มี bleeding ในช่วงปีแรกของการรักษาด้วย E2 1 mg + NETA 0.5 mg พบว่า 40 % ของสตรีวัยทองไม่มี bleeding หลังจากการรักษานาน 1 ปี ไปแล้ว 90% ของสตรีวัยทองจะไม่มีประจำเดือน
E2 1 mg + NETA 0.5 mg ช่วยลด total cholesterol ลด LDH-cholesterol และ lipoprotein แต่ไม่เพิ่มระดับ triglyceride พบว่ามี breast tenderness เพิ่มมากขึ้น แต่พบว่าใน 6 เดือนแรกของการใช้ยา ความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งเต้านมและ thrombo-embolism มีได้แต่น้อย

Current trends in U.S.A.

1. New continuous-combined (period-free) replacement therapies
2. SERMs
3. Other alternative therapies
4. Alternative remedies ป้องกัน osteoporosis – Fosamax

Low dose of HRT

1. Fear of breast cancer
2. Reinitiation of uterine bleeding
3. Adverse side effects
4. Poor counselling on HRT benefits

Breast cancer

1. Role of SERMs
2.Relation with E, P
3.Identify marker of gene

Endometrial bleeding

1. Major cause of discontinuation of HRT
2. Poorly understood
3. Occurs with ERT/ HRT
4. Bleeding from atrophic endometrium
5. Related to progestins

Potential factors involved in bleeding

1. Dose / Level of E
2. Dose / Level of P
3. Age
4. Time since menopause
5. Body weight / Height
6. Smoking
7. Endometrial history
8. Compliance’s
9. Others

Future directions for bleeding

Low dose continuous combined HRT

HRT and cardiovascular disease

1. Estrogen ช่วยลด CHD
2. Estrogen มีผลต่อ coronary vessels
3. Adding NETA ช่วยลดอัตราเสี่ยงต่อ atherosclerosis

HRT and CNS effects

1. HRT and Alzheimer’s disease การใช้ estrogen ช่วยเพิ่ม improvement of disease
2. Cognitive function ช่วยเพิ่ม short memory
3. HRT effect on mood ตัว menopause เองไม่ได้ทำให้เกิดภาวะซึมเศร้า แต่การใช้ HRT ช่วยทำให้ mood ทั่วไปดีขึ้น

Relieving menopausal symptoms with the optimal period free low dose combined pills
17 b -estradiol 1 – 2 mg ใช้รักษา menopausal symptoms ได้ E2 ขนาดยิ่งสูง ยิ่งเพิ่ม breast tenderness
E2 1 mg เป็น optimal dose สำหรับ hot flashes ซึ่งจะลดลงเป็นปกติใน 12 สัปดาห์
E2 1 mg + NETA 0.5 mg ลด menopausal symptoms ใน 4 สัปดาห์ หายเป็นปกติใน 12 สัปดาห์

Kupperman menopausal index

การขาดเอสโตรเจนมีผลต่อ urogenital mucosa ทำให้ผนังช่องคลอดแห้ง, irritation, dysuria และ dyspareunia การตรวจดู cytology ของ vaginal mucosa เพื่อดู maturation เรียกว่าเป็น Karyopyknotic index (KPI) พบว่าหลังจากใช้ E2 1 mg + NETA 0.5 mg ไปแล้ว 12 เดือน KPI เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ทำให้อาการของ urogenital symptoms ดีขึ้นอย่างมาก

Conclusions

1. Effective
2. E2 1 mg optimal dose
3. NETA 0.5 mg add to relive symptoms
4. Rapid effect
5. Bleeding
6. Breast pain น้อยที่สุดเมื่อใช้ E2 1 mg

Principle for prescribing E/P

1. Indication
2. Individualization of treatment
3. Lowest effective dose
4. Monitoring therapy
5. Compliance

Endometrial effects of low dose regimens

ได้มีการทดลองใช้ dose ขนาดน้อยที่สุดของ NETA เพื่อป้องกันการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก โดยใช้ E2 1 mg ร่มกับ NETA(0.1, 0.25 และ 0.5 mg) ตามลำดับในสตรี post menopause 1}176 คน (อายุ 44 – 82 ปี) เพื่อหาขนาดของ NETA ต่ำสุดที่จะป้องกัน CA endometrium หลังจากให้ยา 12 เดือน ได้ทำ endometrial biopsy โดยใช้พยาธิแพทย์ 2 ท่าน อ่านผล หลังจาก 12 เดือนที่ให้ HRT พบว่าในกลุ่มที่ได้ E2 1 mg จะพบว่า endometrial hyperplasia พบ 14.6 % (36/247) ขณะที่ให้ E2 + NETA 0.5 mg พบ hyperplasia 0.4% (1/241)

Prevention of osteoporosis (low dose regimen)

ได้ใช้ E2 1 mg + NETA 0.5 mg ในสตรี early post menopause (1- 5 ปี หลัง menopause) ทดลองใน U.S.A. โดยการวัด bone mineral density ของ spine, proximal femur (femeral neck and trochanter) สตรีทุกคนได้รับ calcium เสริม วันละ 1,000 mg สตรี 327 คน อายุเฉลี่ย 53 ปี หลังรักษา 2 ปี พบว่า bone mineral density ของ lumbar spine เพิ่มขึ้น 4.8% ในกลุ่ม E2 1 mg + NETA 0.5 mg และ 5.4% ในกลุ่ม E2 2 mg + NETA 1 mg การเพิ่ม NETA ขนาด low dose ช่วยเพิ่ม bone mineral density ได้อย่างชัดเจน ในกลุ่มที่ได้ E2 1 mg อย่างเดียว พบว่า lumbar spine bone mineral density เพิ่มขึ้น 2.9% ในระยะเวลา 2 ปี แต่ถ้ากลุ่ม E2 1 mg + NETA 0.5 mg พบว่าเพิ่มขึ้น 4.8 % ในช่วงระยะเวลาเดียวกัน

Cardiovascular risk

E2 1 mg + NETA 0.5 mg ลดระดับ total cholesterol, LDL-cholesterol และ Lipoprotein ขณะที่ triglyceride LDL/HDL-cholesterol ratio ไม่เปลี่ยนแปลงหลังจากให้ E2 1 mg + NETA 0.5 mg ไปได้ 3 เดือน พบว่า ระดับ total cholesterol และ LDL-cholesterol ลดลงอย่างชัดเจน

Body weight

E2 1 mg + NETA 0.5 mg ไม่ได้ทำให้น้ำหนักเปลี่ยนแปลง

Tibolone (2.5 mg)

Synthetic steroid
Higher incidence of amenorrhea in post- menopauses
Prevents osteoporosis
Cardio-protection
No stimulation of breast tissues
No stimulation of endometrium