ทวิวัน พันธศรี

Intrauterine devices: ห่วงอนามัย

น.พ. ธรรมพจน์ จีรากรภาสวัฒน์
อ. พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

 

ห่วงอนามัย (intrauterine device) เป็นการคุมกำเนิดที่ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพดีวิธีหนึ่ง เป็นหนึ่งในสามวิธีของการคุมกำเนิดที่ใช้ความร่วมมือจากผู้ใช้น้อยที่สุด ได้แก่ ยาฝังคุมกำเนิด การผ่าตัดทำหมัน และการใช้ห่วงอนามัย ซึ่งในปัจจุบันมีรูปลักษณ์และวัสดุภัณฑ์ที่ใช้ทำห่วงอนามัยหลากหลาย เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด ซึ่งข้อดีของห่วงอนามัย ได้แก่ มีประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดสูง สามารถคุมกำเนิดได้นานหลายปี และเมื่อหยุดใช้ความสามารถในการกลับมีบุตรนั้นสามารถกลับคืนมาได้รวดเร็ว(1)

ความนิยมของการใช้ห่วงอนามัยคิดเป็นร้อยละ 23 ของประชาการหญิงทั่วโลก โดยในประเทศสหรัฐอเมริกามีแนวโน้มของความนิยมการใช้ห่วงอนามัยมากขึ้น สังเกตได้จาก ในปี ค.ศ. 2002 มีผู้ใช้ร้อยละ 2 ของประชากรหญิงที่คุมกำเนิด ซึ่งเพิ่มสูงขึ้นเป็นร้อยละ 7.7 ในปี ค.ศ.2009 แต่ในทวีปเอเชีย มีผู้ใช้ถึงร้อยละ 27 และทวีปยุโรปร้อยละ 17 สาเหตุที่ทำให้การใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดนั้นไม่เป็นที่นิยมมากนัก เนื่องจากในอดีตมีการเผยแพร่ว่าการใช้ห่วงอนามัย เพิ่มความเสี่ยงให้เกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูก การติดเชื้อในโพรงมดลูก และภาวะมีบุตรยาก และจากข้อมูลปี ค.ศ. 2008 พบว่ามีผู้ใช้ห่วงอนามัยในการคุมกำเนิดราว 150ล้านคนทั่วโลก โดยที่ 100ล้านคนเป็นผู้ใช้จากประเทศจีน(2)

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมกำเนิด

กลไกการทำงานของห่วงอนามัยในการคุมเนิดนั้น คาดว่าเกิดจากกลไกการอักเสบจากวัสดุแปลกปลอม กล่าวคือ การทำงานของห่วงอนามัยนั้นไม่ใช่การป้องกันการฝังตัวของตัวอ่อนเท่านั้น หากแต่เกิดจากการที่มีวัสดุแปลกปลอมในโพรงมดลูก ทำให้เกิดการกระตุ้นกระบวนการอักเสบภายในร่างกาย ซึ่งกระบวนการนี้เองเป็นพิษต่อตัวอสุจิไข่ และขัดขวางการฝังตัวของตัวอ่อน นอกจากนั้นยังมีกลไกอื่นๆ เช่น ในห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUD)มีการปล่อยอนุมูลทองแดงอิสระ และเกลือของทองแดง ซึ่งกระตุ้นให้เกิดกระบวนการอักเสบต่อเซลล์ภายในโพรงมดลูก (cytotoxic inflammatory reaction) โดยกระตุ้นการสร้างสาร prostaglandin ซึ่งเป็นพิษต่อตัวอสุจิ และไข่ นอกจากนั้นยังขัดขวางการเคลื่อนตัวของอสุจิ ปฏิกิริยา acrosomal reaction และในกรณีที่เป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUD) จะเพิ่มกลไกการหนาตัวของมูกบริเวณปากมดลูกเพื่อป้องกันการเคลื่อนตัวของอสุจิ และยังทำให้ผนังเยื่อบุโพรงมดลูกบางตัวลงไม่พร้อมสำหรับการฝังตัวอ่อน และยังเพิ่มการแสดง glycoderlin A ที่ต่อมบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งยับยั้งการจับตัวของอสุจิที่ผนังของไข่อีกด้วย นอกจากนั้นฮอร์โมนโปรเจสตรินเองยังส่งผลต่อการยับยั้งการตกไข่ ประมาณร้อยละ 25(1)

ชนิดของห่วงอนามัย แบ่งได้ 4ประเภทใหญ่ (1) ดังนี้

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs)
2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสตริน (progestin-releasing IUDs)
3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs)
4. ห่วงอนามัยชนิดไม่โครง (frameless IUD)

1. ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง (copper IUDs) ซึ่งชนิดที่มีจำหน่ายในท้องตลาดคือรุ่น TCu380A (Paragard®) ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปตัว T ซึ่งมีขดลวดทองแดงขนาดเล็กพันบริเวณแกนตั้งและแกนนอนทั้งสองข้างของห่วงอนามัย คิดเป็นพื้นที่ผิว 380 ตารางเมตร และบริเวณปลายแกนตั้งมีปุ่มกลมขนาด 3มิลลิเมตร เพื่อป้องกันห่วงอนามัยหลุดออกจากปากมดลูก และมีไหมสีขาวชนิด monofilament ผูกต่อยาวมาจากปลายปุ่มกลมนั้น นอกจากนั้นห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบด้วยสารแบเรียมซัลเฟต ซึ่งสามารถตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์นอกจากนี้ยังมีรุ่น MultiloadCu375 ซึ่งเป็นห่วงอนามัยรูปก้างปลา มีขดลวดทองแดงพันในแกนตั้ง คิดเป็นพื้นที่ผิว 375ตารางเมตร

Picture from : http://www.safeandeffective.org/pages/copper-t-iud

จากการศึกษาพบว่าระดับสารทองแดงในเลือดมีค่าสูงกว่าปกติเล็กน้อยในผู้ใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้ แต่ค่าสารทองแดงที่สูงดังกล่าวไม่ส่งผลให้เกิดอาการผิดปกติทางคลินิก (3)

ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงมีประสิทธิภาพได้นาน 5-10ปี (รุ่น MultiloadCu375 อายุการใช้งาน 5ปี, และรุ่น TCu380 อายุการใช้งาน 10ปี)

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ หากผู้ใช้มีการตรวจสอบว่าสายของห่วงอนามัยยังอยู่ภายในช่องคลอดดีนั้น พบว่าโอกาสการตั้งครรภ์ภายในหนึ่งปีแรกของการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ เท่ากับร้อยละ 0.6 หลังจากนั้นโอกาสการตั้งครรภ์ภายหลังปีที่ 7 ของการใช้ เท่ากับร้อยละ 1.4-1.6และภายหลังการใช้ปีที่ 8และ 12เท่ากับร้อยละ 2.2และประสิทธิภาพในการคุมกำเนิดจะลดลงหากปริมาณพื้นที่ผิวของสารทองแดงน้อยกว่า 380 ตารางเมตร(1, 4)

2. ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสารโปรเจสติน (progestin-releasing IUDs) ซึ่งปัจจุบันใช้สารโปรเจสติน ชนิด levonorgestrelซึ่งมี 2ขนาด คือ

Picture from: https://www.arhp.org/Publications-and-Resources/Patient-Resources/Fact-Sheets/AAHormonalIUD

a. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg 20) (Mirena®) ประกอบด้วยสาร Levonorgestrel52มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrelในอัตรา 20ไมโครกรัมต่อวัน หลังจากใช้งานไปประมาณ 5 ปี ระดับสาร Levonorgestrelที่หลั่งออกมาจะลดปริมาณลงเหลือ 10-14 ไมโครกรัมต่อวัน และห่วงอนามัยชนิดนี้ยังเคลือบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารตรวจพบได้ด้วยการเอ็กซเรย์ และไม่มีส่วนประกอบของลาเท็กซ์ผสมอยู่

คุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดนี้พบว่าที่บริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกมีความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelสูงกว่าการใช้ยาฝังคุมกำเนิดที่หลั่งสาร Levonorgestrelถึง 1000 เท่า และภายหลังการใส่ห่วงอนามัยชนิดนี้ระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelในกระแสเลือดจะสูงขึ้นที่ระดับ 100-200 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ในช่วงสัปดาห์แรก และหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลง (5, 6)ซึ่งแตกต่างจากการใช้ยาฝังคุมกำเนิดและยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดรับประทาน ซึ่งระดับความเข้มข้นของสาร Levonorgestrelจะสูงขึ้นไปที่ 350และ 1500-2000 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร ตามลำดับ ซึ่งอาจส่งผลข้างเคียงต่อผู้ใช้บางราย

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิดนี้ โอกาสการตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.1-0.2และภายหลังการใช้ที่ 5 ปี เท่ากับร้อยละ 0.5-1.1ซึ่งหวงอนามัยชนิด LNg20 มีอายุการใช้งานที่ 5ปี แต่ไม่เกิน 7ปี(1, 4)

b. Levonorgestrel-releasing IUD (LNg14) (Skyla®) ประกอบด้วยสารLevonorgestrel13.5มิลลิกรัม ซึ่งจะหลั่งสาร Levonorgestrel ในอัตรา 14ไมโครกัรมต่อวันหลังจากนั้นจะค่อยๆลดระดับลงไปที่ 5 ไมโครกรัมต่อวันภายใน 3ปี ซึ่งข้อได้เปรียบของห่วงอนามัยชนิดนี้คือเรื่องขนาดที่เล็กกว่าชนิด LNg 20 โดยขนาดของเครื่องมือที่ใช้ใส่ห่วงอนามัยเส้นผ่าศุนย์กลางต่างกันคือ 3.8มิลลิเมตรกับ 4.75มิลลิเมตร ซึ่งเหมาะสมสำหรับผู้ใช้ที่มีขนาดของโพรงมดลูกค่อนข้างเล้ก หรือปากมดลูกตีบ นอกจากนี้ที่ตัวห่วงอนามัยมีวงแหวนเงินฝังอยู่สามารถตรวจพบได้ทั้งจากการอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์

ประสิทธิภาพของห่วงอนามัยชนิด LNg 14 คือโอกาสตั้งครรภ์ในปีแรก เท่ากับร้อยละ 0.41 และภายใน 3 ปีเท่ากับร้อยละ 0.9 โดยอายุการใช้งานอยู่ที่ 3 ปี (1)และสามารถพบเลือดออกกระปริบกระปรอยได้ในระยะ 6 เดือนแรกหลังใส่ห่วงอนามัย ทั้งนี้มีการศึกษารายงานเบื้องต้นว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 และ LNg20 นั้นสามารถลดปริมาณประจำเดือน และลดการเกิดเลือดออกกระปริบกระปรอยได้เมื่อใช้ต่อไป แต่มีรายงานว่าการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14 มีโอกาสทำให้เกิดภาวะขาดประจำเดือนได้น้อยกว่าชนิด LNg20 คิดเป็นร้อยละ 13และ 24 ตามลำดับ(1)

3. ห่วงอนามัยชนิดไม่เคลือบสาร (unmedicated or inert IUDs) ซึ่งผลิตจากพลาสติก หรือแสตนเลส มีการฉาบสารแบเรียมซัลเฟตซึ่งสามารถตรวจพบห่วงอนามัยได้จากการเอ็กซเรย์ และโดยทั่วไปมักมีสายของห่วงอนามัยประกอบอยู่ด้วย แต่ก็มีห่วงอนามัยบางรุ่นที่ไม่มีสายของห่วงอนามัยซึ่งมักเป็นที่นิยมในประเทศจีน ซึ่งข้อดีของการใช้ห่วงอนามัยชนิดนี้คือไม่จำเป็นต้องเปลี่ยนห่วงอนามัย(1)

Picture from : http://www.teara.govt.nz/en/object/26988/iuds

4. ห่วงอนามัยชนิดไม่มีโครง (frameless IUD) (Gynefix® or Fibroplant®) เป็นห่วงอนามัยที่ไม่มีโครงพลาสติกตรงกลางที่สำหรับใช้ขดลวดทองแดงพัน ซึ่งมีจำหน่ายทั่วโลก ยกเว้นประเทศสหรัฐอเมริกา เช่น Gynefixทำจากแท่งทองแดงทรงกระบอกร้อยอยู่ในเส้นไหม polypropylene หรือ Fibroplantหลอดหลั่งสาร Levonorgestrel 14-20 ไมโครกรัมต่อวัน ซึ่งในอดีตก่อนปี ค.ศ.1996 พบว่าโอกาสการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิดนี้สูงมาก ซึ่งภายหลังได้ปรับปรุงให้ห่วงอนามัยชนิดนี้มีตะขอเกี่ยวยึดไว้กับชั้นกล่ามเนื้อมดลูกได้ ข้อดีของห่วงอนามัยชนิดนี้คือมีขนาดเล็ก มีประสิทธิภาพเทียบเท่า และผู้ใช้สามารถทนต่อผลข้างเคียงได้ดีกว่า แต่ข้อเสียคือแพทย์ผู้ใส่ห่วงอนามัยให้นั้นจำเป็นต้องมีทักษะและได้รับการฝึกฝนเทคนิควิธีการใส่มาพอสมควร (1)

Picture from: http://openi.nlm.nih.gov/detailedresult.php?img=3645905_ijwh-5-215Fig6&req=4

การเลือกใช้ห่วงอนามัย

คุณสมบัติของผู้ที่จะใช้ห่วงอนามัย(1, 4)

1. มีความต้องการจะคุมกำเนิดด้วยวิธีที่มีประสิทธิภาพสูง
2. ผู้ใช้จำเป็นต้องมีความเสี่ยงต่ำในการติดต่อโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
3. มีความต้องการจะคุมกำเนิดระยะยาวอย่างน้อย 1ปีขึ้นไป
4. มีความต้องการที่จะสามารถกลับมาตั้งครรภ์ได้หากหยุดใช้ห่วงอนามัย
5. มีความจำเป็นที่จะต้องหลีกเลี่ยงวิธีการคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจน
6. มีความจำเป็นอื่นๆ ที่ต้องใช้ห่วงอนามัยในการบำบัดรักษา โดยมิได้หวังผลเพื่อการคุมกำเนิด
7. มีความจำเป็นเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงเพื่อการคุมกำเนิดแบบฉุกเฉิน

ข้อห้ามในการเลือกใช้ห่วงอนามัย (1)

1. โพรงมดลูกผิดรูปอย่างรุนแรง (Severe uterine distortion) ซึ่งมักเกิดจากความผิดปกติด้านโครงสร้างของโพรงมดลูก เช่น Bicornuate uterus, ปากมดลูกตีบ (cervical stenosis), ก้อนเนื้อของกล้ามเนื้อมดลูกที่ทำให้โพรงมดลูกผิดรูป ซึ่งปัจจัยเหล่านี้เพิ่มความยากในการใส่ห่วงอนามัย และเพิ่มโอกาสห่วงอนามัยหลุดได้ง่าย ซึ่งทางบริษัทผู้ผลิตแนะนำขนาดความลึกของโพรงมดลูกที่เหมาะสมคือ 6-9 เซนติเมตร
2.  มีการติดเชื้อในอวัยวะในอุ้งเชิงกรานอยู่ (Active pelvic infection) เช่น ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (pelvic inflammatory disease), เยื่อบุโพรงมดลูกอักเสบ (endometritis), ปากมดลูกอักเสบเป็นหนอง (mucopurulent cervicitis), หรือวัณโรคในอุ้งเชิงกราน (pelvic tuberculosis) หากมีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกรานดังกล่าวควรรักษาให้หายสนิทอย่างน้อย 3เดือน จึงพิจารณาให้ใส่ห่วงอนามัย ซึ่งแนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelมากกว่าชนิดหุ้มทองแดง
3.  ทราบหรือสงสัยว่าตั้งครรภ์ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยเพิ่มโอกาสแท้ง และแท้งติดเชื้อ
4. Wilson’s disease หรือมีภาวะแพ้ทองแดง ในกรณีเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง
5. เลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุแน่ชัด เนื่องจากภายหลังการใส่ห่วงอนามัยอาจมีเลือดออกกระปริดกระปรอยทางช่องคลอดได้ ดังนั้นในรายที่มีปัญหาเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกที่ยังไม่ทราบสาเหตุที่แน่ชัด ควรได้รับการตรวจวินิจฉัยทางพยาธิวิทยาให้แน่ชัดก่อน
6. อื่นๆ เช่น โรคมะเร็งเต้านมที่ยังได้รับการบำบัดรักษาอยู่ ไม่แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelแม้ว่าในปัจจุบันยังไม่มีรายงานการเกิดมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดเคลือบสาร Levonorgestrelก็ตาม แต่อย่างไรก็ตามระดับสาร Levonorgestrelในกระแสเลือด ของที่ผู้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นต่ำกว่าวิธีการคุมกำเนิดด้วยฮอร์โมนอื่นๆ มาก จึงอาจนำมาใช้ในกรณีที่จำเป็นได้หรือมีประวัติปวดท้องประจำเดือน หรือประจำเดือนมามากมาก่อน ไม่ควรเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง

ปัจจัยในการพิจารณาเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงหรือชนิดหลั่งสาร levonorgestrel

1. ประวัติของรอบเดือน ความสม่ำเสมอ ปริมาณประจำเดือน และอาการปวดท้องประจำเดือน
2. โรคประจำตัว
3. ความต้องการของผู้ใช้ในเรื่องต้องการลดปริมาณประจำเดือน หรือบรรเทาอาการปวดท้องประจำเดือน
4. ความรับรู้หรือความรู้สึกของผู้ใช้ห่วงอนามัย หากหลังการใส่ห่วงอนามัยแล้วมีภาวะขาดประจำเดือน หรือเลือดออกกระปริบกระปรอย

ปัญหาและผลข้างเคียงจากการใช้ห่วงอนามัย(7)

1. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย (Expulsion)

1. โอกาสในการเลื่อนหลุดสูงสุดในช่วงปีแรกหลังการใส่ และโอกาสลดลงหลังจากนั้น โดยโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยชนิด TCU380 เท่ากับร้อยละ 3 – 10 ชนิด LNg20 เท่ากับร้อยละ 3 – 6 และชนิด LNG14 เท่ากับร้อยละ 3.2 (4, 7)
2. ปัจจัยเสี่ยงที่เพิ่มโอกาสเลื่อนหลุดของห่วงอนามัย คือ มีประวัติเคยมีห่วงอนามัยเลื่อนหลุดมาก่อน ประจำเดือนมามาก ปวดท้องประจำเดือนรุนแรง หรือใส่ห่วงอนามัยทันทีภายหลังการแท้งในไตรมาสที่สอง หรือภายหลังการคลอด
3. ผู้ป่วยมักมีอาการ ปวดบีบท้องน้อย (cramping) ตกขาวผิดปกติ มีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน หรือภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ มีอาการเจ็บปวดขณะมีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia) ทั้งฝ่ายชายและฝ่ายหญิง ผู้ใช้คลำได้สายของห่วงอนามัยยาวขึ้นหรือคลำไม่ได้
4. การรักษาให้ตรวจภายในดูว่ามีสายหรือห่วงอนามัยอยู่บริเวณปากมดลูกหรือในช่องคลอด หรือไม่ หากมีให้นำออกและงดนำกลับมาใช้ซ้ำ หากไม่พบแนะนำให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ หรือเอ็กซเรย์อุ้งเชิงกราน เพื่อค้นหาและยืนยันว่ามีหรือไม่มีห่วงอนามัยอยู่ภายในโพรงมดลูก

2. การเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยซ้ำซ้อน (recurrent expulsion)

1. หากพบว่าผู้ใช้ห่วงอนามัยมีปัญหาเรื่องการหลุดซ้ำซ้อน ควรสืบหาสาหตุว่าเกิดจากเทคนิคการใส่ หรือความผิดปกติที่โพรงมดลูก เช่น severe flexion โพรงมดลูกรูปร่างผิดปกติ หรือปากมดลูกด้านในเปิดกว้างออก (patulous internal os) (8)
2. หากผู้ใช้ต้องการใส่ห่วงอนามัยซ้ำ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัย ร่วมกับอัลตราซาวน์นำ ว่าใส่ห่วงอนามัยในตำแหน่งของยอดของโพรงมดลูก (uterine fundus)ได้เหมาะสม

3. ตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่เหมาะสม (malposition)

1. ตำแหน่งของห่วงอนามัยที่เหมาะสมคือ บริเวณยอดโพรงมดลูก (uterine fundus) ซึ่งพบว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยที่ไม่เหมาะสม (malposition) พบได้ประมาณร้อยละ 10ของผู้ใช้ ซึ่งไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออกทุกครั้งไป
2. ผู้ป่วยมักมีอาการปวดบีบท้องน้อย ซึ่งไม่เคยมีอาการมาก่อน ประจำเดือนมามากผิดปกติ เลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน
3. การรักษาขึ้นกับอาการและตำแหน่งของห่วงอนามัย หากผู้ป่วยมีอาการผิดปกติดังกล่าวแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการ แนะนำให้ตรวจด้วยอัลตราซาวน์หรือเอ็กซเรย์เพื่อดูตำแหน่งของห่วงอนามัย หากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งส่วนล่างของโพรงมดลูก (lower uterine segment) หรือใกล้กับตำแหน่งยอดของโพรงมดลูก ไม่จำเป็นต้องนำห่วงอนามัยออก และโอกาสการเกิดห่วงเลื่อนหลุดนั้นน้อย แต่หากห่วงอนามัยนั้นอยู่ต่ำกว่าตำแหน่งของ internal osแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก(7)

4. ไม่พบสายของห่วงอนามัย(strings not visible) (4, 7)

1. เหตุการณ์ที่น่าจะเกิดขึ้นเมื่อตรวจภายใน แล้วไม่พบสายของห่วงอนามัย เรียงลำดับจากมากไปน้อยดังนี้
   1. ห่วงอนามัยยังอยู่ในโพรงมดลูก แต่สายของห่วงอนามัยบิดม้วนเข้าไปอยู่ภายในปากมดลูก หรือสายของห่วงอนามัยขาดหายไป
   2. ห่วงอนามัยหลุด
   3. ห่วงอนามัยหลุดทะลุเข้าไปในชั้นกล้ามเนื้อมดลูก หรือภายในช่องท้อง
2. การรักษา หากพบเหตุการณ์เช่นนี้ แนะนำให้ทดสอบการตั้งครรภ์ก่อน
   1. หากไม่ตั้งครรภ์ แนะนำให้ใช้ cytobrushใส่เข้าไปในปากมดลูก เพื่อตรวจสอบว่ามีสายของห่วงอยามัยขดอยู่ภายในปากมดลูกหรือไม่
   2. หากไม่พบสายของห่วงอนามัยในปากมดลูก แนะนำให้ทำอัลตราซาวน์ เพื่อยืนยันว่ามีห่วงอนามัยในโพรงมดลูกหรือไม่
   3. แต่หากไม่พบจากการอัลตราซาวน์ แนะนำให้เอ็กซเรย์ช่องท้องและอุ้งเชิงกราน ท่า Anteroposterior (AP) และท่า lateral upright หากไม่พบว่าห่วงอนามัยอยู่ภายนอกโพรงมดลูก แสดงว่าห่วงอนามัยหลุดไปแล้ว และสามารถใส่ห่วงอนามัยอันใหม่ได้ทันที หากผู้ใช้ต้องการ

5. ห่วงอนามัยแตกหัก (broken IUD) ยังไม่มีข้อมูลแน่ชัด หากไม่ได้นำชิ้นส่วนของห่วงอนามัยที่แตกหักออก แต่มีโอกาสเพิ่มความเสี่ยงในการติดเชื้อ ภาวะมีบุตรยาก ปวดท้องน้อยเรื้อรัง ตกขาวผิดปกติ และหากไม่ทราบตำแหน่งที่แน่ชัดของห่วงอนามัยที่แตกหัก ให้ทำอัลตราซาวน์ เอ็กซเรย์ หรือ ส่องกล้องภายในโพรงมดลูก (Hysteroscope) เพื่อทราบตำแหน่งของชิ้นส่วนห่วงอนามัยที่แตกหัก และสามารถใช้เครื่องดูดสูญญากาศ (manual vacuum extraction), alligator หรือ Bozeman uterine packing forceps, hysteroscopeหรือ curettage ก็ได้ (7)

6. มดลูกทะลุ (Perforation) (4, 7)

1. โอกาสเกิดเหตุการณ์นี้ ระหว่างการใส่ห่วงอนามัย อยู่ที่ 1 : 1000 ราย
2. ซึ่งปัจจัยเสี่ยงมาจากเทคนิคการใส่, retroverted uterus, อยู่ในช่วงให้นมบุตร หรือมีจุดเปราะบางที่ผนังกล้ามเนื้อมดลูก
3. มักไม่มีอาการทันทีหลังใส่ห่วงอนามัยเสร็จสิ้น ผู้ป่วยมักกลับมาพบแพทย์ด้วยเรื่องปวดท้อง เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด สายของห่วงอนามัยสั้นลง
4. การวินิจฉัยด้วยอัลตราซาวน์ หรือการเอ็กซเรย์ พบห่วงอนามัยอยู่นอกโพรงมดลูก
5. ให้รักษาด้วยยาปฏิชีวนะเช่นเดียวกับภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ และแนะนำให้นำห่วงอนามัยที่อยู่นอกโพรงมดลูกออก เนื่องจากมีโอกาสเกิดพังพืดในช่องท้อง บาดเจ็บต่ออวัยวะข้างเคียงเช่นไส้ตรง กระเพาะปัสสาวะ และหลอดเลือด เป็นต้น โดยวิธีที่แนะนำคือ หากห่วงอนามัยอยู่ในช่องท้องแล้วให้ นำออกด้วยวิธี laparoscope แต่หากยังฝังติดกับชั้นกล้ามเนื้อมดลูก ให้นำออกผ่านทาง Hysteroscope

ตารางที่ 1 แสดงการเปรียบเทียบคุณสมบัติของห่วงอนามัยชนิดต่างๆ

		TCu380*	Mutiload	LNg 20*	LNg 14*	Inert
Expiration time (years)		10	5	5	3	Not expire
Exogenous hormone		No	No	Yes	Yes	No
Efficacy	First year	0.5 -0.8 %		0.1 – 0.2 %	0.41 %	3 %
	Continuous use	1.6 %		0.5 – 1.1 %	0.9 %
Amenorrhea		No		Yes (50% of user within 2 years)	Less than LNg 20	No
Unscheduled bleeding		No		Yes	Yes	No
Dysmenorrhea		Increased in first year and then decreased		Decreased in both of normal coagulation and bleeding diatheses (9, 10)		No
Heavy bleeding
STD protection**		No		Yes	Yes	No
Endometrial cancer		Decreased (unknown mechanism) (11, 12)		Decreased (Prefer in patient with tamoxifen use)	Decreased	No data
Endometriosis treatment		No		Yes	Less data	No
Emergency contraception		Yes Within 5 days after intercourse		No	No	No
Price*** (Baht)		862	560	7,164	–	–
Back-up contraception		No		First 7 day after insertion****

* TCu380 = Copper IUD 380 mm2 , LNg 20 = Levonorgestrel releasing IUD 20 mcg/day, LNg 14= Levonorgestrel releasing IUD 14 mcg/day

** Sexually transmitted diseases protection

***Price in MaharajNakorn Chiang Mai Hospital2015

****Conditions for back up contraception as described in part of postprocedure counselling

7. คู่นอนรู้สึกถึงสายของห่วงอนามัยขณะมีเพศสัมพันธ์ โดยปกติแนะนำให้ตัดสายของห่วงอนามัยยาว 3 – 4 เซนติเมตร ซึ่งหากตั้นสั้นเกินไปคู่นอนมักมีอาการเจ็บหรือระคายเคืองระหว่างมีเพศสัมพันธ์ วิธีการแก้ไขให้ตัดสายของห่วงอนามัยชิดติดกับปากมดลูก

8. อาการปวดท้องน้อยที่เกิดขึ้นใหม่ คือการใส่ห่วงอนามัยได้ระยะหนึ่ง ไม่เคยมีอาการปวดท้องน้อย หลังจากนั้นมีอาการปวดท้องน้อยบีบรุนแรง ควรตรวจสอบว่าไม่มีการติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน ตั้งครรภ์นอกมดลูก แท้งคุกคามหรือแท้งไม่สมบูรณ์ หรือห่วงอนามัยหลุด หรือมดลูกทะลุ แต่หากเป็นอาการปวดท้องประจำเดือน มักพบได้บ่อยในรายที่ใช้ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง แต่หากอาการปวดไม่มากแนะนำให้รักษาด้วยด้วยยาลดการอักเสบกลุ่ม NSAID แต่หากปวดมากอาจแนะนำให้เปลี่ยนมาใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelหรือเปลี่ยนวิธีการคุมกำเนิด

9. เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (Abnormal uterine bleeding)

1. TCU380 IUD มักสัมพันธ์กับประจำเดือนที่มากขึ้น และอาการปวดประจำเดือน สามารถให้ยากลุ่ม NSAID เพื่อลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดได้ แต่หากอาการไม่ดีขึ้นหรือมีภาวะโลหิตจางแนะนำให้นำห่วงอนามัยออก แล้วเปลี่ยนเป็นห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร levonorgestrelแทน
2.  LNg20 IUD โดยทั่วไปมักจะลดปริมาณประจำเดือนและอาการปวดท้องประจำเดือน แต่ภายในระยะ 6เดือนแรกหลังการใส่ห่วงอนามัย อาจมีเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้บ่อย รวมไปถึงภาวะขาดประจำเดือน พบว่าใน 6เดือนแรก มีโอกาสขาดประจำเดือน(amenorrhea) ได้ถึงร้อยละ 44 และประจำเดือนมาน้อย (Oligomenorrhea) ร้อยละ 25และเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือน ร้อยละ 11โดยแนะนำให้ผู้ใช้ทดสอบการตั้งครรภ์หากมีภาวะขาดประจำเดือน

10. ตกขาว ผู้ใส่ห่วงอนามัยมักพบอาการตกขาวมากขึ้นได้ และมักไม่ติดเชื้อ

11. การติดเชื้อ

1. ภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ (Pelvic inflammatory disease : PID) เพิ่มโอกาสเกิดภาวะนี้ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ภายใน 20วันแรก โดยโอกาสเกิดเท่ากับ 1.4 : 1000 ราย
         จากการแนะนำของ CDC(13)หากอาการไม่รุนแรงแนะนำให้รักษาด้วยยาฏิชีวนะแบบรับประทาน และยังไม่ต้องนำห่วงอนามัยออก หลังจากนั้นประเมินอาการของผู้ภายภายใน 48 – 72 ชั่วโมง หากอาการไม่ดีขึ้น หรือมีความจำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะทางหลอดเลือดดำ ให้นำห่วงอนามัยออกและส่งเพาะเชื้อจากห่วงอนามัย
         แต่หากผู้ป่วยต้องการนำห่วงอนามัยออก แนะนำให้ให้การรักษาด้วยยาฏิชีวนะก่อน เพื่อลดความเสี่ยงภาวะติดเชื้อในกระแสเลือด
         หากผู้ป่วยต้องการใส่ห่วงอนามัยใหม่อีกครั้ง ให้ใส่ได้ใหม่หลังการรักษาหายดีแล้วครบ 3เดือน
2. พบการติดเชื้อ Actinomyces จากการตรวจ PAP smear

พบการรายงานลักษณะนี้ได้ร้อยละ 7 แต่หากผู้ป่วยไม่มีอาการของการติดเชื้อยังไม่แนะนำให้ให้การรักษา แต่หากมีอาการติดเชื้อในโพรงมดลูก ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เนื่องจากเชื้อ actinomycesมักเจริญบนวัตถุแปลกปลอม และให้การรักษาด้วยยากลุ่ม Penicillin หรือ tetracyclinesในรายที่แพ้ Penicillin (14)

12. ตั้งครรภ์ มีโอกาสพบได้สูงภายใน 1ปีแรกหลังใส่ห่วงอนามัย โยมีปัจจัยเสี่ยงจากห่วงอนามัยอยู่ในตำแหน่งที่ไม่เหมาะสม (malposition) สิ่งสำคัญหากทราบว่าตั้งครรภ์ คือต้องได้รับการตรวจยืนยันว่าไม่ใช่ตั้งครรภ์นอกมดลูกก่อน

1. ไตรมาสแรกของการตั้งครรภภ์
   1. มีความต้องการตั้งครรภ์ต่อ ให้ตรวจภายในพบสายของห่วงอนามัย ให้นำห่วงอนามัยออกทันที เพื่อลดความเสี่ยงของการแท้ง ติดเชื้อ คลอดก่อนกำหนด แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัย ให้ใช้อัลตราซาวน์นำและใช้ Alligator forceps คีบห่วงอนามัยออก และแนะนำให้ให้ยาปฏิชีวะนะก่อนทำหัตถการ
   2. ต้องการยุติการตั้งครรภ์ หรือมีภาวะแท้งบุตรแล้ว ให้ยุติการตั้งครรภ์และนำห่วงอนามัยออกพร้อมกัน และควรให้ยา Doxycycline 100 mg 2ครั้งต่อวันหรือยา Ampicillin(500) 4 ครั้งต่อวัน กลับไปรับประทานนาน 5-7 •วัน
2. ไตรมาสที่สองของการตั้งครรภ์ หากทิ้งห่วงอนามัยไว้เพิ่มโอกาสคลอดก่อนกำหนดมากขึ้น 4เท่า เพิ่มโอกาสติดเชื้อ หรือแท้งบุตรได้ และยังไม่มีข้อมูลแน่ชัดเกี่ยวกับผลของฮอร์โมน levonorgestrelที่หลั่งจากห่วงอนามัยต่อทารกในครรภ์
   1. ช่วงแรกของไตรมาสที่สอง หากตรวจพบสายของห่วงอนามัยให้ดึงสายเพื่อนำห่วงอนามัยออก โอกาสบาดเจ็บต่อรกและถุงน้ำค่อนข้างน้อย แต่หากไม่พบสายของห่วงอนามัยให้ทำการตรวจอัลตราซาวน์ดูก่อนว่าตำแหน่งของห่วงอนามัยไม่ชิดกับรกและถุงน้ำ จึงให้ใช้อุปกรณ์ในการคีบออกภายใต้การทำอัลตราซาวน์นำ
   2. ช่วงหลังของไตรมาสที่สอง ให้ทิ้งห่วงอนามัยไว้

13. ผลข้างเคียงจากฮอร์โมน Levonorgestrel เช่น ภาวะขนดก ปวดศีรษะ น้ำหนักขึ้น สิว อารมณ์ไม่ปกติ เจ็บคัดตึงเต้านม สามารถพบได้ และพบได้น้อยกว่าในห่วงอนามัยชนิด LNg14

การเลือกใช้ห่วงอนามัยชนิดต่างๆในสถานการณ์จำเพาะ

1. สตรีที่มีภาวะภูมิคุ้มกันบกพร่อง (immunocompromised women) (1, 15)

1. การใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ หรือแม้ในผู้ป่วยติดเชื้อเอชไอวีรายที่มีค่า CD4 ต่ำ
2. ไม่ก่อให้เกิดปฏิกิริยากับยาต้านไวรัส
3. ห่วงอนามัยชนิดที่แนะนำคือ ชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งช่วยป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์อื่นๆ แต่อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยติเชื้อเอชไอวีแนะนำให้ใช้ร่วมกับถุงยางอนามัย
4. ภายหลังการใส่ห่วงอนามัย ควรเฝ้าระวังภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบอนย่างใกล้ชิด

2. สตรีวัยรุ่น (1)

1. เป็นวิธีการคุมกำเนิดระยะยาวที่ให้ผลดี ปลอดภัย และผู้ใช้ให้ความร่วมมือในการใช้สูง
2. ระยะเวลาของกลับคืนของการเจริญพันธุ์ภายหลังการนำห่วงอนามัยออกนั้น รวดเร็ว
3. แนะนำให้ใช้ถุงยางอนามัยร่วมด้วยเพื่อป้องกันโรคติดต่อทางเพศสัมพันธ์
4. การใส่ห่วงอนามัยไม่มีผลต่อการลดลงของมวลกระดูก

3. สตรีที่ไม่มีบุตร (Nulliparous women)

1. ประสิทธิภาพในการคุมกำเนิด และอัตราการติดเชื้อ ไม่แตกต่างกันระหว่างห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel
2. แต่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง เพิ่มโอกาสในการเกิดอาการปวดท้อง ประจำเดือนมามาก และการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยในสตรีที่ไม่มีบุตร ได้มากกว่าสตรีที่บุตรแล้ว (16)
3. แนะนำการใช้ห่วงอนามัยชนิด LNg14มากกว่าเนื่องจากมีขนาดเล็ก ทำให้ผู้ใช้สามารถทนต่ออาการข้างเคียง เช่นอาการปวดขณะใส่ห่วงอนามัย ได้มากกว่า

4. มีประวัติตั้งครรภ์นอกมดลูกมาก่อน

1. สามารถเลือกใช้ห่วงอนามัยทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelได้เทียบเท่ากัน(1)
2. การใส่ห่วงอนามัยไม่ได้เพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์นอกมดลูก เนื่องจากกลไกการป้องกันการปฏิสนธิ แต่พบว่าหากมีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น ในผู้ใส่ห่วงคุมกำเนิดจะเกิดการตั้งครรภ์นอกมดลูกได้มากกว่าผู้ที่ไม่ใส่ห่วงคุมกำเนิด(17)

5. สตรีหลังแท้งบุตร จาก Cochrane review 2014 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น มีความเสี่ยงเกิดการเลื่อนหลุดของห่วงอนามัยได้มากกว่ากลุ่มที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง 3-5สัปดาห์ แต่กลับพบว่าในสตรีที่ใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันทีนั้น ใส่ห่วงอนามัยเพื่อการคุมกำเนิดได้นานถึง 6เดือนเป็นอย่างน้อย เมื่อเทียบกับกลุ่มที่นัดมาใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้ง ซึ่งกลุ่มที่นัดนั้น มักไม่มาตามนัดและไม่ได้คุมกำเนิด จึงเพิ่มโอกาสการตั้งครรภ์อันไม่พึงประสงค์มากขึ้น และแนะนำว่าการใส่ห่วงอนามัยภายหลังการแท้งทันที ปลอดภัย ใส่ได้ง่ายเนื่องจากปากมดลูกเปิดอยู่แล้ว และความเสี่ยงมดลูกทะลุและการติดเชื้อไม่เพิ่มขึ้น(18)

6. ใช้สำหรับการคุมกำเนิดฉุกเฉิน แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ภายใน 120 ชั่วโมงภายหลังการมีเพศสัมพันธ์ที่ไม่ได้ป้องกัน โอกาสล้มเหลวเท่ากับร้อยละ 0.09และร้อยละ 80ใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดงต่อเพื่อการคุมกำเนิด แต่สำหรับห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelนั้นข้อมูลด้านนี้ค่อนข้างจำกัด(19)

7. สตรีเป็นโรคความผิดปกติของลิ้นหัวใจ

1. องค์การอนามัยโลก ปี 2006แนะนำว่าผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถใส่ห่วงอนามัยได้ เนื่องจากการใส่ห่วงอนามัยไม่เพิ่มความเสี่ยงการเกิดภาวะ bacteremia หรือการเกิดภาวะอุ้งเชิงกรานอักเสบ สามารถใช้ห่วงอนามัยได้ทั้งชนิดหุ้มทองแดง และชนิดหลั่งสาร Levonorgestrel(20)
2. American Heart Association แนะนำว่าไม่จำเป็นต้องให้ยาปฏิชีวนะในการป้องกันภาวะติดเชื้อที่ลิ้นหัวใจ (infective endocarditis) ในผู้ป่วยที่ใส่ห่วงอนามัย
3. ในผู้ป่วยรายที่ได้รับการผ่าตัดเปลี่ยนลิ้นหัวใจ และจำเป็นต้องได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด แนะนำให้ใช้ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelซึ่งสามารถช่วยลดอาการประจำเดือนมามากได้ (21)

8. ผู้ป่วยที่ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด หรือมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgstrelมากที่สุด (9)

9. ลดความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งนรีเวช จาก meta-analysis พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg20 ลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และมะเร็งปากมดลูก อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ เมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ได้ใส่ห่วงอนามัย (endometrial cancer: pooled adjusted OR 0.6, 95% CI 0.4–0.7 ) (cervical cancer OR 0.55, 95% CI 0.42-0.70)(22)

10. ใช้ในการรักษามะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกระยะเริ่มต้น อ้างอิงตาม NCCN guideline 2014(23)

1. ผู้ป่วยต้องการมีบุตร
2. ให้ตรวจประเมินว่าผลการตรวจทางพยาธิวิทยาต้องเป็น well differentiated (grade 1) endometrioidที่ได้จากการขูดมดลูก และได้รับการตรวจยืนยันโดยพยาธิแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ตรวจประเมินระยะของโรคว่ามะเร็งยังคงอยู่เฉพาะภายในชั้นเยื่อบุโพรงมดลูก และลุกลามเข้าสู่ชั้นกล้ามเนื้อมดลูกน้อยกว่าครึ่งหนึ่ง (stage IA) ด้วยการตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI)
4. ไม่มีรอยโรคที่อวัยวะอื่น ที่สงสัยว่าเกิดจากมะเร็งลุกลามหรือแพร่กระจาย
5. ไม่มีข้อห้ามในการรักษาด้วยยา หรือ ตั้งครรภ์
6. ผู้ป่วยได้รับการให้ข้อมูลเกี่ยวกับโรค และทราบดีแล้วว่าการรักษาด้วยยา และไม่ได้รับการผ่าตัดไม่ใช่การรักษาตามมาตรฐาน
7. สามารถให้การรักษาด้วยยา megestrol, medoxyprogesterone, Levonorgestrel IUD
8. ติดตามการักษาด้วยการขูดมดลูก หรือ endometrial biopsy ทุก 3 – 6 เดือน หากภายหลัง 6เดือนผลชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาปกติ อนุญาตให้ตั้งครรภ์ได้ และรับการรักษาด้วยการผ่าตัดเมื่อคลอดบุตร และในขณะที่ยังไม่ตั้งครรภ์ต้องตรวจชิ้นเนื้อพยาธิวิทยาทุก 3 – 6 เดือนหากผลผิดปกติต้องรักษาด้วยการผ่าตัดทันที

11. ใช้ในการรักษาภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) จากการศึกษาพบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNg 20 สามารถบรรเทาอาการปวดท้องน้อย และอาการปวดประจำเดือนได้เหมือนกับการใช้ GnRH agonist และลดโอกาสการกลับเป็นซ้ำของภาวะเยื่อบุโพรงมดลุกเจริญผิดที่ ในผู้ป่วยภายหลังการผ่าตัดแบบอนุรักษ์มดลูก และจากการศึกษา Cochrane review 2013 พบว่าการใส่ห่วงอนามัยชนิด LNgภายหลังการผ่าตัดเทียบกับกลุ่มที่สังเกตอาการอย่างเดียว สามารถลดอาการปวดท้องประจำเดือนได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (RR 0.22, 95% CI0.08 to 0.60, 95 women, I2 =0%, moderate strength of evidence)(24) แต่ภาวะเยื่อบุโพรงมดลูกเจริญผิดที่ (endometriosis) ที่มีรอยโรคไกลจากมดลูก เช่น endometriotic cyst ที่รังไข่จะได้ผลการรักษาน้อย

12. ผู้ป่วยวัยหมดประจำเดือน

1. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหุ้มทองแดง ให้นำห่วงอนามัยออกภายหลังขาดประจำเดือน 1ปี
2. กรณีใส่ห่วงอนามัยชนิดหลั่งสาร Levonorgestrelแนะนำให้นำห่วงอนามัยออกช่วงอายุ 51-52 ปี แต่หากในรายที่ต้องการใช้ฮอร์โมนทดแทน และห่วงอนามัยที่ใส่ยังไม่หมดอายุ แนะนำให้ใส่ห่วงอนามัยต่อจนครบวันหมดอายุ ร่วมกับการให้เอสโตรเจนทดแทนได้ สามารถช่วยลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ (1)

13. มีความจำเป็นต้องเข้าตรวจด้วยเครื่อง magnetic resonance imaging (MRI) สามารถทำได้อย่างปลอดภัย

เอกสารอ้างอิง

1. Gillian Dean ABG. Intrauterine contaception (IUD) : overview. wwwuptodatecom. 2014.
2. Group ECW. Intrauterine devices and intrauterine systems. Human Reproduction Update. 2008;14(3):197-208.
3. Speroff L DP. A Clinical Guide for Contraception. third ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2001.
4. Berek JS. Berek&Novak’s Gynecology. fifteenth ed. Philadelphia: Lippincott williams@Wilkins; 2012.
5. Nilsson C, Lahteenmaki P, Luukkainen T, Robertson D. Sustained intrauterine release of levonorgestrel over five years. Fertility and sterility. 1986;45(6):805-7.
6. Seeber B, Ziehr SC, Gschlieβer A, Moser C, Mattle V, Seger C, et al. Quantitative levonorgestrel plasma level measurements in patients with regular and prolonged use of the levonorgestrel-releasing intrauterine system. Contraception. 2012;86(4):345-9.
7. Giallian Dean ABG. Intrauterine contraception: Management of side effects and complications. wwwuptodatecom. 2015.
8. El-Zeneiny A, Ammar A, Badawi S. Expulsion of the intrauterine devices Lippes loop size 30 mm. The Journal of the Egyptian Medical Association. 1969;52(1):46.
9. Kadir RA, Chi C. Levonorgestrel intrauterine system: bleeding disorders and anticoagulant therapy. Contraception. 2007;75(6):S123-S9.
10. Chi C, Huq FY, Kadir RA. Levonorgestrel-releasing intrauterine system for the management of heavy menstrual bleeding in women with inherited bleeding disorders: long-term follow-up. Contraception. 2011;83(3):242-7.
11. Guleria K, Agarwal N, Mishra K, Gulati R, Mehendiratta A. Evaluation of endometrial steroid receptors and cell mitotic activity in women using copper intrauterine device: Can Cu‐T prevent endometrial cancer? Journal of Obstetrics and Gynaecology Research. 2004;30(3):181-7.
12. Dorjgochoo T, Shu XO, Li HL, Qian HZ, Yang G, Cai H, et al. Use of oral contraceptives, intrauterine devices and tubal sterilization and cancer risk in a large prospective study, from 1996 to 2006. International Journal of Cancer. 2009;124(10):2442-9.
13. Ralph L, McCoy S, Hallett T, Padian N. Research on hormonal contraception and HIV–Authors’ reply. The Lancet. 2014;383(9914):305-6.
14. Fiorino AS. Intrauterine contraceptive device-associated actinomycotic abscess and Actinomyces detection on cervical smear. Obstetrics & Gynecology. 1996;87(1):142-9.
15. Thailand National guidlines on HIV/AIDS treatment and prevention 2014. กรุงเทพมหานคร: กรมอนามัยม, กระทรวงสาธารณสุข; 2014.
16. Schiesser M, Lapaire O, Tercanli S, Holzgreve W. Lost intrauterine devices during pregnancy: maternal and fetal outcome after ultrasound‐guided extraction. An analysis of 82 cases. Ultrasound in obstetrics & gynecology. 2004;23(5):486-9.
17. Sivin I. Dose-and age-dependent ectopic pregnancy risks with intrauterine contraception. Obstetrics & Gynecology. 1991;78(2):291.
18. Okusanya BO, Oduwole O, Effa EE. Immediate postabortal insertion of intrauterine devices. The Cochrane Library. 2014.
19. Cheng L, Che Y, Gülmezoglu AM. Interventions for emergency contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2012;8.
20. Organization WH. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive Use http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/. [updated 2010]. 3rd:[
21. Nishimura RA, Carabello BA, Faxon DP, Freed MD, Lytle BW, O’Gara PT, et al. ACC/AHA 2008 Guideline update on valvular heart disease: focused update on infective endocarditis: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, and Society of Thoracic Surgeons. Journal of the American College of Cardiology. 2008;52(8):676-85.
22. Hubacher D, Reyes V, Lillo S, Pierre-Louis B, Zepeda A, Chen P-L, et al. Preventing copper intrauterine device removals due to side effects among first-time users: randomized trial to study the effect of prophylactic ibuprofen. Human Reproduction. 2006;21(6):1467-72.
23. Network NCC. Uterine neoplasm. NCCN Clinical Practice Guideline in Oncology. 2014;1:Endo1-2.
24. Abou‐Setta AM, Houston B, Al‐Inany HG, Farquhar C. Levonorgestrel‐releasing intrauterine device (LNG‐IUD) for symptomatic endometriosis following surgery. The Cochrane Library. 2013.

ภาวะขาดระดู (Secondary amenorrhea)

จัดทำโดย  พญ. อรพิน  จิตคุณธรรมกุล
อาจารย์ที่ปรึกษา อาจารย์ พญ. ทวิวัน  พันธศรี

---

ภาวะขาดระดู (Secondary amenorrhea)

คือ สตรีที่เคยมีระดูมาก่อน มีภาวะขาดระดูไป นานมากกว่าเท่ากับ 6 เดือน หรือมากกว่าเท่ากับ 3 รอบของรอบระดูที่เคยมีมาก่อน [1-4]

สาเหตุของการขาดระดู (Etiology) [4]

การตั้งครรภ์ (Pregnancy) เป็นสาเหตุหนึ่งที่พบได้บ่อยของภาวะขาดระดู ดังนั้นในสตรีวัยเจริญพันธุ์ และมีเพศสัมพันธ์แล้ว ควรตรวจ Pregnancy test เพื่อแยกภาวะการตั้งครรภ์ออกไปก่อน แล้วจึงมาพิจารณาสาเหตุอื่นๆ ซึ่งความผิดปกติขึ้นอยู่กับระดับของกายวิภาคที่ควบคุมรอบระดู ได้แก่

1. .ความผิดปกติที่ระดับ Hypothalamus – 35 %
2. ความผิดปกติที่ระดับต่อมใต้สมอง (Pituitary gland) – 19 %
3. ความผิดปกติที่ระดับรังไข่ (Ovary) – 40 %
4. ความผิดปกติที่ระดับมดลูก (Uterus) – 5 %
5. ความผิดปกติอื่นๆ – 1 %

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุของการขาดระดูจำแนกตามระดับของกายวิภาคที่ควบคุมรอบระดู [4]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

Abnormality	Causes
Hypothalamic dysfunction	Congenital Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency Functional hypothalamic amenorrhea Weight loss, eating disorders Exercise Stress Severe or prolonged illness Heterozygous mutations: FGFR1, PROKR2, KAL1 Inflammatory or infiltrative diseases Brain tumors – e.g. Craniopharyngioma Cranial irradiation Traumatic brain injury Other syndromes: Prader-Willi, Laurence-Moon-Biedi
Pituitary dysfunction	Hyperprolactinemia including lactotroph adenomas Other pituitary tumors – acromegaly, corticotroph adenomas (Cushing’s disease) Other tumors– meningioma, glioma, germinoma Genetic causes of hypopituitarism Empty sella syndrome Pituitary infarct or apoplexy
Ovarian dysfunction	Polycystic ovary syndrome Premature ovarian failure (Primary ovarian insufficiency) Surgical Autoimmune, genetic, ovarian toxins, idiopathic
Others	Hypothyroidism Hyperthyroidism Diabetes mellitus Exogenous androgen use

 

แนวทางในการตรวจวินิจฉัยภาวะขาดระดู (Diagnosis)

ขั้นตอนที่ 1 (Step 1) : การซักประวัติ (History) [2-5]

• ประวัติการมีระดูมาก่อน อายุที่เริ่มมีระดูครั้งแรก ความสม่ำเสมอของรอบระดู ระยะเวลาที่ขาดระดูลักษณะที่ผิดปกติของระดู และอาการปวดระดู
• ประวัติการแต่งงาน การคุมกำเนิด การตั้งครรภ์ การคลอด การแท้งบุตร การให้นมบุตร การตกเลือดหลังคลอด การขูดมดลูก และการอักเสบติดเชื้อในอุ้งเชิงกราน
• การเจริญเติบโตของร่างกาย และพัฒนาการของลักษณะเพศขั้นที่ 2
• น้ำนมไหล
• สิว ผิวมัน ขนดกเสียงห้าว
• อาการร้อนวูบวาบ เหงื่อออกง่าย
• อาการปวดศีรษะ โรคทางสมอง ความรู้สึกในการดมกลิ่น และความผิดปกติทางสายตา
• ภาวะเครียด
• ลักษณะการรับประทานอาหาร
• การเปลี่ยนแปลงน้ำหนักตัวเพิ่ม หรือลดลงมากผิดปกติ
• ประวัติการออกกำลังกาย และการเล่นกีฬา
• การได้รับรังสี หรือสารพิษ
• โรคประจำตัวอื่นๆ และการใช้ยาเช่น ยาในกลุ่ม Psychotropic, Hormone
• ประวัติการเจ็บป่วยที่ผ่านมาในอดีต และประวัติการรักษา
• ความพิการแต่กำเนิด
• ประวัติการผ่าตัดโดยเฉพาะการผ่าตัดที่มดลูก และช่องคลอด
• การมีโรคในครอบครัวหรือคนในครอบครัวมีอาการผิดปกติเช่นเดียวกับผู้ป่วย

ขั้นตอนที่ 2 (Step 2) : การตรวจร่างกาย (Physical examination) [2-5]

• น้ำหนัก ส่วนสูง และ Body mass index (BMI)
• สัญญาณชีพ (Vital signs) โดยเฉพาะชีพจร (Pulse rate)
• ลักษณะภายนอก การเติบโตสมวัย ลักษณะหนวดเครา หรือขนขึ้นดกสิว ผิวมัน
• Striae, Acanthosisnigricans, Vitiligo, Easy bruisability
• พัฒนาการของลักษณะเพศขั้นที่ 2 เช่น ขนรักแร้ เต้านม และขนบริเวณอวัยวะเพศโดยใช้ระบบ Tanner staging
• ตรวจเต้านม บีบหัวน้ำนมทั้ง 2 ข้างเพื่อดูลักษณะน้ำนมไหลผิดปกติ
• ต่อมไทรอยด์
• ต่อม Parotid บวม และ Erosion of dental enamel บ่งบอกถึงภาวะผิดปกติจากการรับประทานอาหาร (Bulimia nervosa)
• การตรวจภายใน สังเกตลักษณะเยื่อบุช่องคลอด ตำแหน่งและลักษณะปากมดลูก และมูกปากมดลูก ขนาดและตำแหน่งของมดลูก และปีกมดลูก และความผิดปกติอื่นๆ ในอุ้งเชิงกราน

ขั้นตอนที่ 3 (Step 3) : การตรวจทางห้องปฏิบัติการ (Laboratory testing) และการประเมินผู้ป่วยขาดระดู

1. Serum hCG or Urine hCG pregnancy test [2-4]

ในสตรีวัยเจริญพันธุ์และมีเพศสัมพันธ์แล้ว ต้องนึกถึงภาวะการตั้งครรภ์ไว้ก่อน ซึ่งสามารถแยกได้ง่ายโดยการตรวจ Pregnancy test เมื่อแน่ใจว่าไม่ตั้งครรภ์จึงเริ่มสืบค้นตามขั้นตอนต่อไป

2. การตรวจวัดระดับฮอร์โมน [2-6]

• Serum prolactin (PRL) – เพื่อตรวจหาภาวะ Hyperprolactinemia
  • ตรวจในผู้ที่มีภาวะขาดระดูและควรตรวจในผู้ที่มีภาวะน้ำนมไหล (Galactorrhea) ร่วมด้วยอย่างยิ่ง เนื่องจากจะพบภาวะ Hyperprolactinemia ได้บ่อยขึ้น
  • ค่าปกติของ PRL ในสตรีวัยเจริญพันธ์อยู่ระหว่าง 20 – 27 ng/ml (20 – 27 mcg/L)
  • การตรวจ Serum PRL แนะนำให้ตรวจอย่างน้อย 2 ครั้ง โดยเฉพาะในรายที่ PRL สูงขึ้นเพียงเล็กน้อย (ไม่เกิน 50 ng/ml) เนื่องจาก PRL สามารถสูงขึ้นได้บางภาวะ เช่น ภาวะเครียด (Stress) ภาวะผิดปกติจากการรับประทานอาหาร (Eating disorders) การกระตุ้นหัวนม (Nipple stimulation) หรือการใช้ยาบางอย่าง เป็นต้น
  • สตรีทุกคนที่ได้รับการตรวจ PRL ควรตรวจ Serum TSH ร่วมด้วย เนื่องจากภาวะ Hypothyroidism ทำให้เกิดภาวะ Hyperprolactinemia ได้เนื่องจากภาวะ Hypothyroidism ชักนำให้เกิดการลดระดับของ Dopamine ทำให้ Dopamine ไม่สามารถยับยั้ง PRL ได้ เกิดHyperprolactinemia ตามมา ไม่ตกไข่และขาดระดูได้
  • ในรายที่ตรวจพบว่ามีภาวะ Hyperprolactinemia จริง คือ เมื่อ Serum PRL > 100 ng/ml ควรทำการตรวจ Pituitary Magnetic Resonance Imaging (MRI) หรือการฉายภาพรังสี Sella turcica (Coned down view) ต่อ ถึงแม้ว่าจะเจอสาเหตุที่อธิบายได้แล้วก็ตาม เช่น Hypothyroidism, Antipsychotic drug use เป็นต้น เพื่อประเมินพยาธิสภาพที่ Hypothalamus และ Pituitary เช่น Prolactinoma, Other sellar masses เป็นต้น
• Serum thyroid stimulating hormone (TSH) – เพื่อตรวจหาภาวะ Hypothyroidism
  • ความผิดปกติของรอบระดูทั้งรอบระดูผิดปกติ และการขาดระดู พบได้ในภาวะ Hypothyroidism และ Hyperthyroidism แต่จะพบได้บ่อยในภาวะ Hypothyroidism มากกว่าซึ่งเป็นสาเหตุที่รักษาได้ง่ายถ้าตรวจพบและได้รับการรักษา ผู้ป่วยจะกลับมามีรอบระดูปกติได้ในเวลาอันรวดเร็ว
  • การตรวจหา Thyroxine (T4) หรือ T3 ไม่เพียงพอเพราะ T4 หรือ T3 อาจอยู่ในเกณฑ์ปกติได้ ทั้งๆ ที่ TSH เพิ่มสูงขึ้นแล้ว ทำให้ไม่ตกไข่ และขาดระดูได้แล้ว

3. การประเมินระดับเอสโตรเจนในร่างกาย (Assessment of estrogen status) [2-5]

• การทดสอบ Progestogen challenge test (PCT, Progesterone withdrawal test) – ควรทำในระหว่างรอผลการตรวจวัดระดับ PRL หรือ TSH การทดสอบนี้เพื่อประเมินระดับ Estrogen ในร่างกายว่าเพียงพอหรือไม่ และทดสอบช่องทางระบายออกของเลือดระดู (Outflow tract) ว่าปกติหรือไม่ วิธีการทำได้โดยใช้สาร Progestational agents [5] ที่ไม่มีฤทธิ์ของ Estrogen ได้แก่
  • Medroxyprogesterone acetate10 mg Oral 7 – 10 days or
  • Norethindrone 5 mg Oral 7 – 10 days or
  • Progesterone 200 mg IV single dose or
  • micronized progesterone gel (4 or 8 %)   intravaginally everyday 6 applications
  • Micronized  400 mg Oral 7 – 10 days

ภายในเวลา 2 – 7 วันหลังการให้ยา ให้สังเกตว่ามีเลือดออก (Withdrawal bleeding) หรือไม่ ถ้ามีแสดงว่าเป็นภาวะไม่มีการตกไข่ (Anovulation) และแสดงว่า

• • ช่องทางระบายออกของเลือดระดูเป็นปกติ เยื่อบุโพรงมดลูกปกติ และไม่มีการอุดตันของปากมดลูก และช่องคลอด
  • รังไข่สร้าง Estrogen ได้เพียงพอ ซึ่งระดับที่ทำให้มี Withdrawal bleeding มักสูงกว่า 40 pg/ml
  • Pituitary gland สร้าง Gonadotropins ได้เพียงพอที่จะกระตุ้นให้รังไข่สร้าง Estrogen ได้
  • ไม่มีการตั้งครรภ์
• การทำ Ultrasound – เพื่อวัด Endometrial thickness
• Serum estradiol – มีความแปรปรวนมาก ไม่นิยมนำมาใช้ประเมินระดับ Estrogen ในร่างกาย

ทั้ง 3 วิธียังไม่มีข้อมูลสนับสนุนว่าวิธีใดดีที่สุด แต่วิธีที่ใช้แพร่หลาย และทำได้ง่าย คือ Progestin challenge test

• การทดสอบด้วย Estrogen ร่วมกับ Progestogen (Estrogen & Progestogen challenge test) [5]

ถ้าการทดสอบ PCT พบว่าไม่มี Withdrawal bleeding แสดงว่า

• • รังไข่สร้าง Estrogen ไม่เพียงพอที่จะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้เจริญได้ ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อบาง Progestin ที่ให้เข้าไปก็ไม่สามารถทำให้เกิด Withdrawal bleeding ได้
  • อาจเกิดจากความผิดปกติของช่องทางระบายออกของเลือดระดู เช่น มีพังผืดในโพรงมดลูก ปากมดลูกตีบตัน เป็นต้น

ถ้าการทดสอบ PCT พบว่าไม่มี Withdrawal bleeding ให้ทำการทดสอบต่อ คือ Estrogen & Progestogen challenge test โดยการรับประทาน Conjugated equine estrogen (Premarin) 1.25 mg หรือ Estradiol valerate 2 mg/day เป็นเวลา 21 วัน สำหรับเตรียมเยื่อบุโพรงมดลูกก่อน และตามด้วย Progestogen เช่น Medroxyprogesterone acetate 10 mg/day เป็นเวลา 5 – 10 วันสุดท้าย หรือจะให้ Estrogen และ Progestogen ร่วมกันในเม็ดเดียว เช่น ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเป็นเวลา 3 สัปดาห์ก็ได้ ถ้าไม่มีเลือดออกใน 1 สัปดาห์หลังการให้ยา ควรให้ฮอร์โมนในขนาดดังกล่าวซ้ำอีกครั้ง เพราะบางครั้งผู้ป่วยอาจขาดระดูมานาน และเยื่อบุโพรงมดลูกบางมาก จนการกระตุ้นระยะเวลาสั้นๆ อาจไม่เพียงพอ ถ้าหลังการให้ยามีเลือดออก แสดงว่าเยื่อบุโพรงมดลูก และช่องทางระบายออกของเลือดระดูปกติ แปลผลว่าภาวะขาดระดูเกิดจากรังไข่สร้าง Estrogen ได้ไม่เพียงพอ ซึ่งจะทำการสืบค้นต่อไปในข้อที่ 4 แต่ถ้าหลังการให้ยาไม่มีเลือดออก แสดงว่ามีความผิดปกติที่ช่องทางระบายออกของเลือดระดู ได้แก่ เยื่อบุโพรงมดลูก ปากมดลูก เป็นต้น ยกตัวอย่างเช่น Asherman’s syndrome อาจให้การวินิจฉัยโดยการทำ Hysterosalpingogram (HSG) หรือ Hysteroscope ส่องเข้าไปดูภายในโพรงมดลูกโดยตรง

4.การตรวจวัดระดับฮอร์โมน FSH และ LH [2-6]

ในรายที่มีเลือดออกหลังจากการทดสอบ Estrogen & Progestogen challenge test แปลผลว่าภาวะขาดระดูเกิดจากรังไข่สร้าง Estrogen ได้ไม่เพียงพอจะต้องทำการสืบค้นต่อไปว่าความผิดปกติอยู่ที่ระดับใดตั้งแต่รังไข่ Pituitary gland หรือ Hypothalamus ที่เป็นสาเหตุทำให้รังไข่สร้าง Estrogen ไม่เพียงพอ ซึ่งการทดสอบด้วย Estrogen & Progestogen challenge test อาจมีผลทำให้ระดับของ Serum FSH และ LH เปลี่ยนแปลงได้ ทำให้การแปลผลผิดพลาด ดังนั้นการตรวจควรทำอย่างน้อย 2 สัปดาห์หลังการทดสอบ Estrogen & Progestogen challenge test

• High serum FSH

แสดงถึงภาวะที่รังไข่ไม่สามารถสร้าง Estradiol และ Inhibin ได้เพียงพอ ทำให้มี feedback กลับไปทำให้ระดับ FSH สูง (มากกว่า 20 IU/L) ซึ่งบ่งบอกถึงภาวะรังไข่ล้มเหลวก่อนวัยอันควร (Premature ovarian failure, POF or Primary ovarian insufficiency) เกิดได้จากหลายสาเหตุ แต่บางสาเหตุควรทำการสืบค้นต่อ เช่น

• • Karyotype for Turner syndrome – ในผู้ป่วยที่มีภาวะรังไข่ล้มเหลวเกิดก่อนอายุ 30 ปี ควรเจาะเลือดตรวจโครโมโซมทุกราย ถ้าพบว่ามี Mosaicism ที่มี Y-chromosome ควรผ่าตัดเอาต่อมเพศออก เพราะมีโอกาสเป็นมะเร็งได้สูง แต่ถ้าอายุมากกว่า 30 ปี มักไม่จำเป็นต้องตรวจโครโมโซม เพราะมะเร็งของต่อมเพศมักไม่พบในคนที่อายุเกิน 30 ปีไปแล้ว
  • Fragile X prematuration test – เป็นการตรวจคัดกรองโรค Fragile X syndrome ซึ่งเป็นสาเหตุของ POF ประมาณ  10 – 20 % [2] ควรตรวจในรายที่มีประวัติคนในครอบครัวหมดระดูก่อนอายุ 40 ปี
  • สาเหตุอื่นๆ จะกล่าวต่อไปในภายหลัง
• Normal or low serum FSH

ในรายที่ Serum FSH ปกติหรือต่ำ (น้อยกว่า 5 IU/L) ร่วมกับ Serum estradiol ต่ำ แสดงว่าความผิดปกติอยู่ที่ระดับ Pituitary gland หรือ Hypothalamus ควรทำการสืบค้นต่อด้วยการตรวจ Pituitary Magnetic Resonance Imaging (MRI) หรือการฉายภาพรังสี Sella turcica (Coned down view) โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่มีความผิดปกติของสายตา หรือมีอาการปวดศีรษะ ที่คาดว่าจะเป็นผลมาจากการขยายขนาดของก้อนเนื้องอก

ในรายที่ตรวจทางห้องปฏิบัติการปกติทุกอย่าง ไม่ว่าจะเป็น FSH ต่ำหรือปกติ, PRL ปกติ, การฉายภาพรังสี Sella turcica ปกติ และไม่มี Withdrawal bleeding หลังการทำ PCT ผู้ป่วยควรได้รับการตรวจติดตามอย่างน้อยปีละครั้ง โดยวัด PRL และทำฉายภาพรังสี Sella turcica หากปกติควรทำซ้ำทุก 2 – 3 ปี [3]

แผนภาพที่ 1 แสดงขั้นตอนการประเมินผู้ป่วยขาดระดู[5]

  

ตารางที่ 2 แสดงการแยกโรคที่เป็นสาเหตุของภาวะขาดระดู [5]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

Hyperprolactinemia	Hypergonadotropic hypogonadism	Hypogonadotropic hypogonadism	Normogonadotropic hypogonadism
PRL ≤ 100 ng/ml Altered metabolism Liver failure Renal failure Ectopic production Bronchogenic e.g. carcinoma Gonadoblastoma Hypopharynx Ovarian dermoid cyst Renal cell carcinoma Teratoma Breastfeeding Breast stimulation Hypothyroidism Medications OCPs Antipsychotics Antidepressants Antihypertensive Histamine H2 receptor blockers Opiates, Cocaine PRL > 100 ng/ml -Empty sella syndrome -Pituitary adenoma	Gonadal dysgenesis Postmenopausal ovarian failure Premature ovarian failure Autoimmune Chemotherapy Galactosemia Genetic 17-hydroxylase deficiency syndrome Idiopathic Mumps Pelvic radiation	Anorexia or bulimia nervosa -CNS tumor Chronic illness Chronic liver disease Chronic renal insufficiency Diabetes Immunodeficiency Inflammatory bowel disease Thyroid disease Severe depression or Psychosocial stressors Cranial radiation Excessive exercise Excessive weight loss or malnutrition Hypothalamic or pituitary destruction Sheehan’s syndrome	Hyperandrogenic anovulation Acromegaly Androgen-secreting tumor (ovarian or adrenal) Cushing’s disease Exogenous androgens nonclassical CAH PCOS Thyroid disease Outflow tract obstruction Asherman’s syndrome Cervical stenosis   Others Pregnancy Thyroid disease

 

5.การตรวจวัดระดับฮอร์โมนที่บ่งบอกภาวะ Hyperandrogenism [4, 5]

ในรายที่ตรวจ PRL ปกติและมี Withdrawal bleeding หลังการทำ PCT ร่วมกับมีอาการของภาวะ Hyperandrogenism เช่น สิว ผิวมัน ขนดก อ้วน เป็นต้น ควรนึกถึงภาวะ Polycystic ovary syndrome (PCOS) และ Androgen – secreting tumor ของ Ovary หรือ Adrenal gland ไว้ด้วย ฮอร์โมนที่ควรตรวจวัดเพื่อแยกทั้ง 2 ภาวะ ได้แก่ Serum testosterone, Serum dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) และ Serum 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) ดังแสดงในตารางที่ 3

 

ตารางที่ 3 แสดงระดับฮอร์โมนที่ใช้ตรวจแยกภาวะ Hyperandrogenism [5]

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue.css]}

Findings	Indications
Serum testosterone (normal : 20–80 ng/dl, 0.7–2.8 nmol/L)
≤ 200 ng/dl (6.9 nmol/L) > 200 ng/dl	Consider hyperandrogenic chronic anovulation Evaluate for androgen-secreting tumor
Serum dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) (normal : 250-300 ng/dl, 0.7-0.8 µmol/L)
≤ 700 ng/dl (1.9 µmol/L) > 700 ng/dl	Consider hyperandrogenic chronic anovulation Evaluate for androgen-secreting tumor
Serum 17-hydroxyprogesterone (17-OHP) (normal : < 2 ng/ml, 6.1 nmol/L)
> 4 ng/ml (12.1 nmol/L)	Consider adrenocorticotropic (ACTH) stimulation test to diagnose CAH
Dexamethasone suppression test (if clinically indicated)
Morning cortisol level > 5 µg/dl (138 nmol/L)	Evaluate for cushing’s disease

 

โรคที่เป็นสาเหตุของภาวะขาดระดู (Differential diagnosis of secondary amenorrhea) [2-7]

1. ความผิดปกติที่ระดับ Hypothalamus (Hypothalamus dysfunction)

1.1.     Congenital gonadotropin-releasing hormone (GnRH) deficiency

กลุ่มโรคนี้เป็นความผิดปกติทางพันธุกรรม ผู้ป่วยจะมาด้วยปัญหา Primary amemorrhea ซึ่งเกิดจาก Complete GnRH receptor dysfunction จาก GnRH receptor mutation ทำให้เกิดภาวะไม่สามารถรู้กลิ่น (Anosmia) เรียกว่า Kallmann syndrome หรือมาด้วยปัญหา Secondary amenorrhea ก็ได้ ซึ่งเกิดจาก Incomplete GnRH receptor dysfunction เรียกว่า Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism

1.2.     Functional hypothalamic amenorrhea

เป็นโรคที่จะต้องแยก Pathologic diseases อื่นๆ ออกไปก่อน เกิดจาก Hypothalamus หลั่ง GnRH ลดลง ทำให้หลั่ง Gonadotropin ลดลง เกิดภาวะไม่ตกไข่ (Anovulation) และฮอร์โมน Estradiol อยู่ในระดับต่ำ ลักษณะของ Gonadotropin นั้น ฮอร์โมน FSH จะมีระดับสูงกว่าฮอร์โมน LH เหมือนกับช่วง Prepuberty สาเหตุที่ทำให้เกิดโรคนี้ ได้แก่

1. Eating disorders, Weight loss – เป็นภาวะผิดปกติจากการรับประทานอาหาร ทำให้มีน้ำหนักลด ส่วนใหญ่มักจะมีน้ำหนักลดลงมากกว่า 10% ของ Ideal body weight เช่น Anorexia nervosa, Bulimia nervosa
2. Exercise – เป็นการออกกำลังกายอย่างหนัก พบบ่อยในนักกีฬา เช่น Ballet เรียกว่า Female athlete triad ได้แก่ Amenorrhea, Eating disordersและ Osteoporosis or osteopenia การเล่นกีฬาอย่างหนักเป็นภาวะเครียดที่ทำให้ CRH เพิ่มขึ้น ซึ่งจะมีผลเพิ่ม Endorphin และ Cortisol ส่งผลไปกด GNRH และ CRH และนักกีฬามักจะมีน้ำหนักลด ปริมาณไขมันในร่างกาย และระดับ Leptin ก็ลดลง ซึ่งไขมันในร่างกายมีความสำคัญต่อการควบคุมรอบระดู [2, 4]
3. Stress – ความเครียด อาจถูกกระตุ้นโดยความเจ็บป่วยทางกายได้ เช่น Myocardial infarction, severe burns
4. Systemic illness – เป็นความเจ็บป่วยที่มีอาการรุนแรงมากพอ หรือสัมพันธ์กับภาวะขาดสารอาหาร (Nutritional deficiencies) เช่น
   1. Type 1 diabetes mellitus – พบว่าผู้ที่มี HbA1C มากกว่า 7.6 % มักมีระดูผิดปกติได้
   2. Celiac disease – พบได้หลายปัญหา เช่น ระดูผิดปกติ มีบุตรยาก แท้งบุตร เป็นต้น
5. Heterozygous gene mutation – เช่น KAL1, FGFR1, PROKR2, GNRHR

1.3.   Infiltrative diseases

พบได้น้อย ได้แก่ Lymphoma, Langerhans cell histiocytosis, Sarcoidosis เป็นต้น มักจะมีอาการทางระบบประสาทร่วมด้วย เช่น ปวดศีรษะรุนแรง นิสัยส่วนตัวเปลี่ยนแปลง อารมณ์แปรปรวน เป็นต้น

2. ความผิดปกติที่ระดับต่อมใต้สมอง (Pituitary dysfunction)

2.1  Hyperprolactinemia & Prolactinoma

Hyperprolactinemia คือ ภาวะ Prolactin (PRL) ในเลือดสูงกว่าปกติ ค่าปกติของ PRL ในสตรีวัยเจริญพันธุ์อยู่ระหว่าง 20 – 27 ng/ml (20 – 27 mcg/L) ผู้ป่วยจะมีปัญหาขาดระดู และน้ำนมไหลผิดปกติ (Galactorrhea) ได้PRL สูงขึ้นได้จากหลายภาวะเช่น ภาวะเครียด นอนหลับ ร่วมเพศ กระตุ้นหัวนม เป็นต้น ดังนั้นการตรวจ PRL ควรตรวจอย่างน้อย 2 ครั้งถ้าตรวจพบว่าระดับ PRL มีค่าสูงขึ้น การหลั่ง PRL ถูกควบคุมโดยการยับยั้งของ Hypothalamic dopamine ถ้าขาดการยับยั้งของ Dopamine เกิดจาก Disruption ของ Pituitary stalk, trauma or tumor จะทำให้ระดับ PRL สูงขึ้น หรือในภาวะที่มี Estrogen สูง, Thyrotropic-releasing hormone (TRH) สูง หรือยาบางอย่างสามารถกระตุ้นให้หลั่ง PRL มากขึ้นได้ โดย PRL จะไปกดการหลั่ง Hypothalamic GnRH ทำให้หลั่ง Gonadotropins และ Estradiol ลดลง

Prolactinoma (Lactotroph adenoma, PRL-secreting pituitary tumor) คือ เนื้องอกต่อมใต้สมองที่สร้าง PRL ดังนั้นในผู้ที่ตรวจพบว่ามี Persistent hyperprolactinemia ควรตรวจPituitary Magnetic Resonance Imaging (MRI) หรือการฉายภาพรังสี Sella turcica (Coned down view) ต่อ เพื่อตรวจหา Prolactinoma ซึ่งระดับ PRL ที่สูงขึ้นมักจะสัมพันธ์กับขนาดของเนื้องอก ถ้าตรวจพบว่า PRL สูงขึ้นเพียงเล็กน้อย แต่ทำ MRI พบเนื้องอกขนาดใหญ่ เนื้องอกนั้นอาจเป็น Other sellar masses ได้

2.2 Other sellar masses

เนื้องอกอื่นๆ ที่เป็นสาเหตุ เช่น Other types of pituitary adenoma, Craniopharyngioma, Meningiomas, Cyst เป็นต้น จะทำให้เกิดการหลั่ง Gonadotropin ไม่เพียงพอ ทำให้ขาดระดู และอาจมี Hyperprolactinemia หรือไม่มีก็ได้

2.3 Empty sella syndrome

เป็นภาวะที่ Diaphragm sella ไม่สมบูรณ์มาโดยกำเนิด ทำให้ Arachnoids space ยื่นขยายเข้าไปใน Pituitary fossa ทำให้ Pituitary gland ถูกแยกออกจาก Hypothalamus และแบนราบลง อาจเกิดจาก Radiation, Infarction หรือการผ่าตัดก็ได้ การตรวจภาพทางรังสีจะไม่พบต่อมใต้สมองใน Sella turcica ผู้ป่วยจะมีปัญหาขาดระดู น้ำนมไหล หรือ Hyperprolactinemia ได้

2.4  Other diseases of pituitary gland

Sheehan’s syndrome คือ ภาวะที่ต่อมใต้สมองสร้างและหลั่งฮอร์โมนได้น้อยกว่าปกติ เนื่องจากเกิด Necrosis ซึ่งสัมพันธ์กับการตกเลือดมากของสตรีในขณะคลอดหรือหลังคลอด แต่ถ้าต่อมใต้สมองมี Necrosis ทำงานบกพร่องไป แต่ไม่สัมพันธ์กับการตั้งครรภ์ เรียกว่า Simmond’s disease

3. ความผิดปกติที่ระดับรังไข่ (Ovarian dysfunction)

3.1 Polycystic ovarian syndrome (PCOS)

คือ กลุ่มอาการที่เกิดจากการไม่ตกไข่เรื้อรังร่วมกับมีภาวะ Androgen เกิน ผู้ป่วยจะมีอาการขนดก เป็นสิว ขาดระดู ระดูมาผิดปกติ อ้วน มีภาวะ Insulin resistance ตรวจด้วย Ultrasound พบถุงน้ำรังไข่จำนวนมาก และตรวจวัดระดับฮอร์โมน Androgen เพิ่มขึ้นเล็กน้อย และระดับ LH สูง แต่ FSH ต่ำหรือปกติ ซึ่ง LH ที่หลั่งมากนี้จะไม่ลดลงโดยเร็วเหมือนรอบระดูปกติ เพราะไม่มี Progesterone มายับยั้ง เพราะไม่มีการตกไข่

3.2  Premature ovarian failure (Primary ovarian insufficiency)

คือ ภาวะที่รังไข่มีจำนวนลดลง และหยุดทำงานก่อนอายุ 40 ปี อาจเรียกว่าวัยหมดระดูก่อนกำหนด (Premature menopause) ลักษณะของฮอร์โมนจะเป็นแบบ Hypergonadotropic hypogonadism คือ ขาด Negative feedback ของ Estradiol และ Inhibin ไปที่ Hypothalamus และ Pituitary gland ทำให้ระดับ FSH เพิ่มขึ้น ซึ่งอาจเกิดจากหลายสาเหตุ ได้แก่

• Unknown causes – พบได้บ่อยสุด
• Loss of X chromosome (Turner syndrome) – Mosaicism
• Fragile X syndrome (FMR1 premutation)
• Autoimmune ovarian destruction – Autoimmune polyendocrinopathy syndrome (APS)
• Gonadotropin resistant, Insensitive ovary syndrome or Savage syndrome – รังไข่ดื้อต่อ Gonadotropin
• Galactosemia – ขาด Galactose-1-phosphate uridyltransferase (GALT) เนื่องจาก Galactose หรืออนุพันธ์ของมันทำลาย Follicle ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ หรือขัดขวางการเดินทางของเซลล์เพศตอนเป็นตัวอ่อน ทำให้จำนวนฟองไข่ที่รังไข่มีน้อยตั้งแต่ต้น
• ขาด 17-hydroxylase – รังไข่มี Follicle จำนวนมากแต่สร้าง Estrogen ไม่ได้
• สารทำลายรังไข่ ได้แก่ เคมีบำบัด (โดยเฉพาะ Alkylating agents เช่น Cyclophosphamide) รังสีบำบัด การติดเชื้อคางทูม

3.3  Others – ovarian tumor

Fibrothecoma เป็นเนื้องอกรังไข่ที่สามารถหลั่ง Inhibin B ซึ่งจะส่งผลไปกดการหลั่ง FSH และ Estradiol ทำให้เกิดภาวะขาดระดูได้

4. Thyroid disease

Hypothyroidism – เป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิด Secondary amenorrhea และ Hyperprolactinemia ได้ พบได้บ่อยกว่า Hyperthyroidism บางครั้งทำให้ต่อมใต้สมองโตได้ เช่น Thyrotroph hyperplasia, Lactotroph hyperplasia

5. Uterine disorders – Asherman’s syndrome

เป็นภาวะขาดระดูที่เกิดจากเยื่อบุโพรงมดลูกถูกทำลาย เกิดตามหลังการตกเลือดหลังคลอด หรือการติดเชื้อของเยื่อบุโพรงมดลูก แล้วได้รับการขูดมดลูก ทำให้เกิดเป็นแผลหรือพังผืดภายในโพรงมดลูก ตรวจด้วย Estrogen-Progestogen challenge test ไม่มี Withdrawal bleeding ทำUltrasound ไม่เห็นแนวของ Normal endometrial stripe การรักษาทำโดยการส่อง Hysteroscope ตรวจในโพรงมดลูก

6. Post-pill amenorrhea (PPA)

คือ ภาวะขาดระดูหลังเลิกใช้ยาเม็ด หรือยาฉีดคุมกำเนิด เชื่อว่าเกิดจากการทำงานผิดปกติของ Hypothalamus ซึ่งอาจเนื่องจากยาคุมกำเนิดทำน้ำหนักเปลี่ยนแปลง แต่ไม่มีผลกระทบโดยตรงต่อภาวะเจริญพันธุ์หลังเลิกใช้ยาคุมกำเนิด ส่วนใหญ่ของสตรีที่รับประทานยาเม็ดคุมกำเนิดมักจะมีระดูกลับมาปกติหลังเลิกใช้ 1 – 3 เดือน แต่ถ้าหยุดยาเม็ดคุมกำเนิดมาแล้ว 6 เดือน หรือหลังฉีดยาคุมกำเนิดเข็มสุดท้าย 12 เดือน ยังไม่มีระดูมา ควรพิจารณาสืบค้นหาสาเหตุ [2]

เอกสารอ้างอิง

1. Leon Speroff, M.A.F., Clinical Gynecologic & Endocrinology & Infertility. 7th ed. Amenorrhea. 2005, North Carolina: Lippincott Williams & Wilkins.
2. ธีระ, ท., นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). 3rd ed. ภาวะขาดระดู (Secondary Amenorrhea). 2551, กรุงเทพฯ: พี.บี.ฟอเรน บุ๊ค เซนเตอร์. 25.
3. ธีระพร, ว., เอนโดไครน์นรีเวช (Gynecologic Endocrinology). 1st ed. ภาวะขาดระดู (Amenorrhea). 2548, เชียงใหม่: วิทอินดีไซน์. 19.
4. Corrine K Welt, M., Robert L Barbieri, MD, Etiology, diagnosis, and treatment of secondary amenorrhea. 2014, uptodate.
5. Master-Hunter, T. and D.L. Heiman, Amenorrhea: evaluation and treatment. Am Fam Physician, 2006. 73(8): p. 1374-82.
6. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril, 2008. 90(5 Suppl): p. S219-25.
7. Berek, J.S., Berek & Novak’s Gynecology. 15th ed. Amenorrhea, ed. D.L. Berek. 2012, Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 30.

 

 

ภาวะขนดก (Hirsutism)

พ.ญ. ธิติกาญจน์ เลิศหิรัญวงศ์
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

INTRODUCTION

Hirsutism (ภาวะขนดก) คือ การที่ผู้หญิงมีขนมากเกินไป มีลักษณะคล้ายกับที่พบในเพศชาย พบได้ประมาณ ร้อยละ 5-10 ในผู้หญิงวัยเจริญพันธุ์(1) ภาวะขนดก อาจจะเป็นเพียงอาการแสดงเริ่มแรกของการที่ร่างกายมีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (มีสิวและศีรษะล้านแบบชาย)

HAIR GROWTH CYCLE

มนุษย์เกิดมามีรูขุมขนประมาณ 5 ล้านรูขุนขนทั่วร่างกาย โดยอยู่ที่หนังศีรษะประมาณ 8-15 x 104 รูขุมขน ขนแบ่งได้เป็น 2 ชนิด คือ ชนิด vellus เป็นขนละเอียด นิ่ม สีอ่อน กับ ชนิด terminal เป็นขนหยาบ หนา แข็ง ยาว สีเข้ม(2) ในช่วงชีวิตหนึ่ง จำนวนรูขุมขนจะไม่มีการเปลี่ยนแปลง แต่ขนาดของรูขุมขนและชนิดของขนสามารถเปลี่ยนแปลงได้ตามปัจจัยต่างๆ เช่น ฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นต้น

ขนประกอบด้วย 3 ระยะ(3)

1. ระยะ telogen (quiescent phase) คือ ระยะพักของขน ขนจะค่อนข้างสั้น ใช้เวลา 3-4 เดือน
2. ระยะ anagen (growth phase) คือ ระยะที่ขนมีการเจริญเติบโตอย่างรวดเร็ว ใช้เวลา 2-3 ปี
3. ระยะ catagen (involution phase) คือ ระยะที่ขนเริ่มหยุดการจริญเติบโต ใช้เวลา 2-3 สัปดาห์

ในบางตำแหน่งของร่างกาย ฮอร์โมนก็มีส่วนในการควบคุมการเจริญเติบโตของขน ฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขนาดรูขุมขน ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของขน และเพิ่มสัดส่วนระยะเวลาในช่วง anagen ของขนชนิด terminal เพิ่มขึ้น(4) ดังนั้นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกินในผู้หญิงจะเพิ่มการเจริญเติบโตของขนในตำแหน่งที่มีความไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน ได้แก่ ริมฝีปากบน คาง ลำคอ กลางหน้าอก ช่วงท้องส่วนบน หลังและก้น แต่บริเวณศีรษะจะมีผมน้อยลง เนื่องจากระยะเวลาที่ผมอยู่ในช่วง anagen สั้นลง

ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะ DHT จำเป็นสำหรับการพัฒนาของขนชนิด terminal และการพัฒนาของต่อมไขมันบริเวณรูขุมขน(5) โดยส่งผลให้ขนชนิด vellus เปลี่ยนไปเป็นชนิด terminal ในช่วงก่อนวัยเจริญพันธุ์ บริเวณผิวหนังส่วนที่ไวต่อฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีขนชนิด vellus และต่อมไขมันบริเวณรูขุมขนขนาดเล็ก เมื่อฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นจะมีการพัฒนาของขนไปเป็นชนิด terminal ในตำแหน่ง sexual hair area(ในผู้หญิงปกติพบบริเวณรักแร้และหัวหน่าว) การพัฒนาของขนในลักษณะเพศชายเกิดขึ้นในตำแหน่งที่ได้รับอิทธิพลจากฮอร์โมนแอนโดรเจน ในผู้ป่วยที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินอาจมีประวัติมีขนขึ้นเร็วกว่าอายุ 8 ปี (premature pubarche)(6)

สเตียรอยด์ฮอร์โมนอื่นๆ ที่มีผลต่อการเจริญของขน เช่น ฮอร์โมนเอสโตรเจนจะมีผลตรงข้ามกับฮอร์โมนแอนโดรเจน คือ ทำให้ขนโตช้าและบาง, ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนไม่มีผลต่อการโตของขน

DEFINITIONS

• Hyperandrogenemia คือการที่ผู้หญิงมีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกิน ทำให้เกิดภาวะขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย (androgenic alopecia) และมีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย (virilization)
• Hirsutism (ภาวะขนดก) คือการที่ผู้หญิงมีขนชนิด terminal เจริญเติบโตมากเกินในลักษณะเหมือนเพศชาย(1)
• Virilization คือผู้หญิงที่มีกล้ามเนื้อเหมือนเพศชาย เสียงห้าว ศีรษะล้าน เต้านมฝ่อ clitoris ขนาดใหญ่(1, 7)
• Masculinization คือ ลักษณะของผู้ชาย(8)

Modified scale of Ferriman and Gallway เป็นวิธีที่ใช้ในการแบ่งเกรดการเจริญเติบโตของขน การให้ Grade ของบริเวณที่มีขนขึ้น ตั้งแต่ 0 ถึง 4 โดยมีบริเวณที่ใช้ประเมินอยู่ 9 แห่ง (ริมฝีปากบน คาง หน้าอก หน้าท้องส่วนบน-ส่วนล่าง หลังส่วนบน-ส่วนล่าง ต้นแขน ต้นขา) ซึ่งถือเป็นบริเวณที่มีความไวต่อฮอร์โมน Androgen(7) จากนั้นนำคะแนนที่ได้มารวมกัน แยกประเภทเป็น Mild, Moderate และ Severe Hirsutism โดยแบ่งคะแนนเป็น ≥ 8 – 15 และ > 15 ตามลำดับ โดยผู้หญิงร้อยละ 95 จะมีคะแนนน้อยกว่า 8 ซึ่งวิธีนี้มีข้อจำกัดเนื่องจากแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน(1)

การผลิตฮอร์โมนแอนโดรเจนเพิ่มขึ้นในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ส่วนมากเป็นชนิดเทสโทสเตอโรน แต่การเพิ่มขึ้นของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนก็ไม่สามารถทำให้ค่า serum total testosterone สูงเกินค่าปกติได้ เนื่องจากฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนส่วนหนึ่งจับอยู่กับโปรตีนที่ชื่อ sex hormone binding globulin (SHBG) การที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นส่งผลให้ SHBG ลดลง ทำให้การขับฮอร์โมนแอนโดรเจนออกจากร่างกายเพิ่มขึ้น นอกจากนี้ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนที่เพิ่มขึ้นมีการเปลี่ยนแปลงไปเป็นรูป dihydrotestosterone (DHT) โดยเอนไซม์ 5 alpha reductase ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายรวมทั้งบริเวณรูขุมขนด้วย(9) ฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง DHT เป็นตัวที่ออกฤทธิ์รุนแรงในการเปลี่ยนขนชนิด vellus ไปเป็นขนชนิด terminal(6)

สภาวะที่ไม่ใช่ภาวะขนดกที่แท้จริง แต่มีลักษณะการเจริญเติมโตของขนโดยทั่วไปที่ต้องแยกออกจากกัน มี 2 สภาวะ ได้แก่(1)

1. ขนไม่ขึ้นกับฮอร์โมนแอนโดรเจน เป็นขนอ่อนชนิด vellus ที่ขึ้นปกคลุมทั่วร่างกาย ในเด็กทารกเรียกขนชนิดนี้ว่า lanugo
2. Hypertrichosis เป็นภาวะที่มีการเจริญของขนเพิ่มขึ้นทั่วร่างกาย เกิดจากยา เช่น phenyltoin, penicillamine, diazoxide, minoxidil และ cyclosporine และพบได้ในภาวะไทรอยด์ฮอร์โมนต่ำ, ขาดสารอาหาร, anorexia nervosa, porphyria, dermatomyositis และ paraneoplastic syndrome

ETIOLOGY

ภาวะขนดกเกิดจากฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือดและความไวในการตอบสนองต่อฮอร์โมนแอนโดรเจนของรูขุมขน โดยฮอร์โมนแอนโดรเจนที่หลั่งออกมามากเกินมีได้หลายรูปแบบ(7)

• Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEA-S) : สร้างจากต่อมหมวกไต 100% ค่าปกติ คือ 100-350 ug/dL
• Dehydroepiandrosterone (DHEA) : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 20% อีก 30% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ DHEA-S ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 1-10 ng/mL
• Androstenedione : สร้างจากต่อมหมวกไต 50% และรังไข่ 50% ค่าปกติ คือ 20-250 ng/dL
• ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน : สร้างจากต่อมหมวกไต 25% และรังไข่ 25% อีก 50% มาจากการเปลี่ยนแปลงของ Androstenedione ที่เนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) ค่าปกติ คือ 20-80 ng/dL

DHEA และ DHEA-S เป็นฮอร์โมนแอนโดรเจนที่สร้างจากต่อมหมวกไต มีฤทธิ์ของฮอร์โมนแอนโดรเจนไม่แรง และมีส่วนน้อยที่เปลี่ยนไปเป็น androstenedione และเปลี่ยนต่อไปเป็น ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน (สามารถเปลี่ยนไปเป็น estrone และ estradiol ต่อไป) ที่ต่อมหมวกไตและเนื้อเยื่อส่วนปลาย (peripheral tissue) รวมทั้งบริเวณรูขุมขนและอวัยวะเพศภายนอก นอกจากนี้ ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนสามารถเปลี่ยนไปเป็น dihydrotestosterone (DHT) ที่เนื้อเยื่อส่วนปลายดังที่กล่าวมา ดังนั้น ภาวะ hirsutism และ virilization พบได้ในฮอร์โมนแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไตมากเกิน (โดยเฉพาะอย่างยิ่ง androstenedione , testosterone)(1)

สาเหตุของภาวะขนดกในผู้หญิง ที่พบบ่อยได้แก่(1)

1. Polycystic ovarian syndrome
2. Idiopathic hirsutism
3. Nonclassic 21-hydroxylase deficiency

สาเหตุอื่นๆ ที่พบได้ ได้แก่

1. ยา : danazol, phenothiazine, valproic acid, carbamazepine, clonazepam และ fluoxetine(10, 11)
2. Congenital adrenal hyperplasia (ที่พบบ่อย คือ 21-hydroxylase deficiency)
3. Hyperthecosis
4. Ovarian tumors : Sertoli-Leydig cell tumors, Granulosa-Theca cell tumors, Hilus cell tumors
5. Adrenal tumors
6. Severe insulin resistance syndromes, hyperandrogenism – insulin resistance – acanthosis nigricans (HAIR-AN) syndrome
7. Hyperprolactinemia
8. Cushing’s syndrome

I. Polycystic ovarian syndrome (PCOS) หรือ ภาวะถุงน้ำรังไข่

เป็นสาเหตุที่พบมากที่สุดในผู้หญิงที่มีภาวะขนดก ผู้ป่วยจะมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ มีการตกไข่ลดลง มักมีภาวะอ้วนและมีความเสี่ยงกับโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มขึ้น และลักษณะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน ทั้งลักษณะอาการทางคลินิก (ขนดก สิว ศีรษะล้านแบบผู้ชาย) และผลตรวจทางห้องปฏิบัติการผิดปกติ (ค่า serum androgen concentration สูงขึ้น)

จากการศึกษาในผู้หญิงอังกฤษ 350 คน(12) พบว่าผู้ป่วยที่เป็น PCOS ครึ่งหนึ่งมีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ และ ร้อยละ 90 มีภาวะขนดก

การวินิจฉัย PCOS ใช้เกณฑ์ของ Rotterdam PCOS diagnostic criteria มี 2 ใน 3 ข้อ(13)

1. มีภาวะตกไข่น้อยลงหรือไม่ตกไข่เรื้อรัง (oligomenorrhea and/or anovulation)
2. มีภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน (excess androgen activity) : จากอาการแสดงหรือผลตรวจเลือด
3. อัลตร้าซาวด์พบถุงน้ำรังไข่เล็กๆ จำนวนมาก (polycystic ovary)

การวินิจฉัยต้องแยกสาเหตุอื่นออกไปก่อน ได้แก่ Nonclassical CAH, Cushing syndrome, Androgen secreting tumors และ Hyperprolactinemia

ผู้ป่วย PCOS ที่มีฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน จะเริ่มแสดงอาการเมื่อเริ่มเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากรังไข่และต่อมหมวกไตจะเพิ่มขึ้นในวัยเจริญพันธุ์ ในวัยสูงอายุต้องพิจารณาสาเหตุจากเนื้องอกของรังไข่และต่อมหมวกไต โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่ภาวะขนดกเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วหรือประจำเดือนไม่สม่ำเสมอที่เกิดขึ้นทันทีทันใด

II. Idiopathic hirsutism หรือภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ

การวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุในผู้หญิงเมื่อมีอาการขนดก โดยที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนปกติ ไม่มีภาวะประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ และไม่สามารถหาสาเหตุของภาวะขนดกได้(14-16) ผู้หญิงที่เคยวินิจฉัยภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เมื่อพิจารณาตาม Rotterdam PCOS diagnostic criteria จะพบว่า ร้อยละ 90 ของผู้หญิงที่มีภาวะขนดกโดยไม่ทราบสาเหตุ เข้าเกณฑ์การวินิจฉัย PCOS(17)

III. Congenital adrenal hyperplasia หรือต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิด

ภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดจะมีการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนมากเกินซึ่งเป็นลักษณะสำคัญของภาวะนี้ โดยปกติความผิดปกตินี้จะตรวจพบได้ตั้งแต่กำเนิดหรือในช่วงทารก แต่ชนิด nonclassic (late-onset) จะพบในผู้หญิงที่เข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ที่มีภาวะขนดก อาจมาด้วยเป็นสาวก่อนวัย (precocious puberty) จะพบว่ามีประจำเดือนไม่สม่ำเสมอหรือไม่มีประจำเดือน มีสิว แต่ไม่มีอาการขาดฮอร์โมนคอร์ติซอล อุบัติการณ์ของภาวะต่อมหมวกไตทำหน้าที่เกินแต่กำเนิดในผู้หญิงที่มีขนดกพบร้อยละ 1-15(18-21) ส่วนใหญ่เกิดจากขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase(P450c21) ส่งผลให้ 17-hydroxyprogesterone และ androstenedione ซึ่งเป็นสารตั้งต้นมีปริมาณมากขึ้น ส่วนชนิด nonclassic การสร้างฮอร์โมนคอร์ติซอลไม่ชัดเจนเนื่องจากยังมีการทำงานของเอนไซม์ได้บ้าง(1)

กรตรวจ serum 17α – hydroxyprogesterone (17-OHP) สามารถแยกโรคได้ โดย ค่าน้อยกว่า 200 ng/dL จะไม่นึกถึง nonclassical CAH, ค่าที่มากกว่า 800 ng/dL สามารถวินิจฉัย ขาดเอ็นไซม์ 21-hydroxylase , ค่าระหว่าง 200-800 ng/dL จำเป็นต้องตรวจ ACTH stimulation test ต่อ โดยพบว่าถ้าค่า 17-OHP มากกว่า 1500 ng/dL จะช่วยวินิจฉัยโรคนี้(7)

IV. Ovarian tumor หรือเนื้องอกรังไข่

ภาวะขนดกเกิดจากเนื้องอกที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนมักจะเกิดในวัยสูงอายุและมีอาการของโรคอย่างรวดเร็วเมื่อเทียบกับเกิดจากถุงน้ำรังไข่ เนื้องอกรังไข่ที่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนพบได้ร้อยละ 5 ของเนื้องอกรังไข่ทั้งหมด(1) ได้แก่ Sertoli-Leydig cell tumors(androblastoma, arrhenoblastoma), Granulosa-Theca cell(stromal cell) tumors และ hilus cell tumors ผู้ป่วยจะมี serum testosterone > 150-200 ng/dL(5.2-6.9 nmol/L) [ในผู้หญิงปกติค่า upper limit ของ serum testosterone คือ 80 ng/dL](1) ควรทำอัลตร้าซาวด์ทางช่องคลอด เพื่อตรวจหาเนื้องอกรังไข่เหล่านี้

V. Adrenal tumors หรือเนื้องอกของต่อมหมวกไต

เนื้องอกของต่อมหมวกไตเป็นสาเหตุฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินที่พบได้น้อย adrenal adenomas มีเพียงส่วนน้อยที่หลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยหลั่ง testosterone ส่วนมาก adrenal carcinomas จะหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (ส่วนมากหลั่ง DHEA, DHEA-S) และฮฮร์โมนคอร์ติซอล ดังนั้นผู้ป่วยจะมาด้วยอาการของฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินและอาการของ Cushing’s syndrome มะเร็งของต่อมหมวกไตอาจจะไม่สามารถเติมซัลเฟตให้ DHEA ดังนั้น ค่า serum DHEA-S ที่ปกติจึงไม่สามารถตัดโรคมะเร็งต่อมหมวกไตได้ ในทางตรงกันข้ามค่า serum DHEA-S สูงขึ้นจะสงสัยมะเร็งต่อมหมวกไต โดยเฉพาะค่า DHEA-S สูงกว่า 700 ug/dL ต้องทำอัลตร้าซาวด์และ/หรือเอ็กซ์เรย์คอมพิวเตอร์ช่องท้อง เพื่อตรวจหาเนื้องอกต่อมหมวกไต(7)

VI. Cushing’s disease

เป็นโรคที่มีการทำงานของต่อมหมวกไตมากเกินเนื่องจากเนื้องอกของต่อมหมวกไตที่หลั่ง ACTH มากเกิน ทำให้มีการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจนและคอร์ติซอลมากผิดปกติ ส่งให้ให้เกิดภาวะขนดก ถึงแม้ว่าผู้หญิงส่วนใหญ่ที่เป็น Cushing’s disease จะมีภาวะขนดก ในทางตรงกันข้ามผู้หญิงที่มีภาวะขนดก มีเพียงส่วนน้อยที่เป็น Cushing’s disease ผู้ป่วยโรคนี้จะมีอาการอ้วนบริเวณกลางลำตัว (central obesity), มีไขมันสะสมบริเวณแก้ม (moon face) และบริเวณลำคอ (buffalo hump), มีการฝ่อของผิวหนังเนื้อเยื่อใต้ผิวหนังเกิดเป็น bruising และ purple striae, มีสีผิวคล้ำขึ้นในบริเวณที่โดนแสงแดด

ผู้ป่วยที่นึกถึงโรคนี้สามารถตรวจคัดกรองเบื้องต้นได้ 3 วิธี(7) คือ

1. 24-hour urinary free cortisol excretion : มากกว่า 3 เท่าของค่าปกติ ถือว่าผิดปกติ
2. late-night salivary cortisol level : ดูเทียบกับค่าปกติของแต่ละห้องปฏิบัติการ
3. overnight dexamethasone suppression test : ค่าปกติ น้อยกว่า 1.8 mg/dL

การวินิจฉัยจะใช้ผลการตรวจที่ผิดปกติ 2 วิธีขึ้นไป

VII. Hyperthecosis

เป็นความผิดปกติของรังไข่ที่ไม่ใช่มะเร็ง มีการหลั่งฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนเพิ่มขึ้นจาก luteinized thecal cells ในสโตรมา ผู้ป่วยจะค่อยๆมีขนดกมากขึ้น และมี virilization

VIII. Severe insulin resistance syndromes

ผู้ป่วยจะมีกลุ่มอาการที่ดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงและมีอินซูลินในกระแสเลือดขนาดสูงมักจะมีขนดก การที่อินซูลินในกระแสเลือดมีปริมาณสูง ทำให้รังไข่สร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง โดยผ่านทางตัวรับของ theca-cell สำหรับอินซูลินและ insulin-like growth factor-1 นอกจากนี้อินซูลินสามารถลด sex hormone-binding globulin ในกระแสเลือด ทำให้เพิ่มสัดส่วนของฮอร์โมนเทสโทสเตอโรนอิสระ (free tertosterone) และการที่ฮอร์โมนแอนโดรเจนสูงขึ้นจะมี positive feedback ทำให้ดื้อต่ออินซูลินมากขึ้น ส่งผลให้ความรุนแรงของโรคเพิ่มขึ้น(7)

กลุ่มอาการดื้อต่ออินซูลินอย่างรุนแรงจะรวมความผิดปกติทางพันธุกรรมของตัวรับอินซูลิน การสร้างภูมิต้านทาน (antibodies) ต่อตัวรับอินซูลิน และรวมกลุ่มอาการอื่นๆของ lipoatrophy, lipodystrophy

IX. Drugs

การรักษาด้วยฮอร์โมนแอนโดรเจน (ฮอร์โมนเทสโทสเตอโรน หรือ DHEA) มีความสัมพันธ์กับภาวะขนดก เช่นยา Danazol เป็นยาที่ใช้ในอดีตในการรักษาภาวะเยื่อบุมดลูกเจริญผิดที่ ที่มีความสัมพันธ์กับการเกิดภาวะขนดก ยาอื่นๆที่มีผลทำให้ขนดกเช่น Norethandrolone, Methyltestosterone, Phenytoin, Diozoxide, Cyclosporine และ Minoxidil(7)

การซักประวัติ

• ประวัติทั่วไป
• ประวัติประจำเดือนและวิธีคุมกำเนิด
• ประวัติเกี่ยวกับอาการขนดก อายุที่เริ่มเป็น ความรุนแรงของอาการขนดกที่เพิ่มขึ้น(rate of progression of hisutism), วิธีกำจัดขนที่ใช้และความถี่ในการกำจัดขน
• ประวัติการใช้ยาและอาหารเสริม
• ประวัติครอบครัว : เรื่องขนดก, ประวัติประจำเดือนมาผิดปกติ, การมีบุตรยาก, ความอ้วน

การตวจร่างกาย

• ตรวจร่างกายทั่วไป รวมทั้งค่าดัชนีมวลกาย (BMI)
• ประเมินความรุนแรงของภาวะขนดก : modified Ferriman – Gallwey score และตรวจอาการทางผิวหนังที่ผิดปกติอื่นๆ เช่น สิว, seborrhea, temporal blading, acanthosis nigricans, striae เป็นต้น
• ตรวจหน้าท้อง (abdominal mass)
• ตรวจเต้านม (breast atrophy, galactorrhea)
• ตรวจอวัยวะเพศภายนอก (clitoromegaly) และตรวจภายใน (pelvic mass)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

โดยทั่วไป จะตรวจทางห้องปฏิบัติการในผู้ป่วยที่มีความรุนแรงของภาวะขนดกระดับ moderate – severe hirsutism, อาการเกิดขึ้นเร็ว หรือมีอาการแสดงของ virilization โดยตรวจ serum testosterone, serum DHEA-S เป็นต้น ส่วนการตรวจเพิ่มเติมอย่างอื่นขึ้นกับสาเหตุของภาวะขนดกที่คิดถึง แต่เนื่องจากภาวะขนดกในคนไทยและคนจีนไม่แสดงออกชัดเจนนัก จึงต้องประเมินระดับแอนโดนเจนในเลือดด้วย(10, 11)

Treatment (การรักษา)

ภาวะ Hirsutism มักจะพบแบบที่ไม่รุนแรง และต้องการการรักษาด้วยการให้ความมั่นใจ (Reassurance) และการรักษาในด้านความสวยความงามเท่านั้น แต่บางกรณี ที่ภาวะนี้รุนแรงจนกระทบต่อสภาวะทางจิตใจอย่างชัดเจน และต้องการการดูแลรักษาที่มากกว่าปกติ เช่น การใช้ยา เป็นต้น

ในการพิจารณาทางเลือกในการรักษาผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก จะมีประเด็นที่ต้องพิจารณา ดังนี้

1. ความรุนแรง (Degree) ของภาวะขนดก ผู้ป่วยอยู่ในความรุนแรงระดับใด?(22) จากแนวปฏิบัติ ของ สมาคมแพทย์โรคต่อมไร้ท่อ ปี2008 (2008 Endocrine Society Guideline) การตัดสินใจในการรักษา ควรยึดตามระดับความรุนแรง และประเมินว่าขนส่วนเกินในบริเวณใดที่ส่งผลรบกวนกับผู้ป่วย
2. ผู้ป่วยมีโรค” ถุงนํ้าในรังไข่” ร่วมด้วยหรือไม่ ? (PCOS: Polycystic Ovary Syndrome) เนื่องจากผู้ที่มีภาวะ Hirsutism ประมาณ 70-80 %(22) จะพบว่าป่วยเป็นโรค PCOS ร่วมด้วย เรามักจะแนะนำให้ผู้ป่วยทำการลดนํ้าหนักเป็นอันดับแรก (Initial step) เนื่องจากการลดนํ้าหนัก จะส่งผลในการเพิ่มการตอบสนองต่อความไวของอินซูลิน, ลดปริมาณฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด (Serum Androgen) และในบางรายสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้อีกครั้ง
3. เป้าหมายและความคาดหวังของผู้ป่วยที่มีต่อการรักษาเป็นเช่นไร? ควรส่งเสริมให้ผู้ป่วยตั้งความคาดหวังต่อการรักษาอยู่บนพื้นฐานความเป็นจริง การอธิบายให้ผู้ป่วยเข้าใจว่าการรักษาโดยการใช้ยา ไม่ได้ทำให้ขนหยุดเจริญเติบโตอย่างสมบูรณ์ แต่จะทำให้ขน งอกช้าลงและมีลักษณะที่หยาบน้อยลง ช่วยลดการรักษาด้วยการใช้วิธีการเสริมความงามอื่นๆ เช่น การโกนขน การถอนขน และการแว็กซ์ขน

หลังจากได้พูดคุยทำความเข้าใจกับผู้ป่วยตามหัวข้อที่กล่าวมาในข้างต้นแล้ว ในลำดับถัดไปจะเป็นการพิจารณาทางเลือกในการรักษา รวมถึงการใช้ยาและวิธีการกำจัดขนโดยตรง (Methods of Direct Hair Removal) เช่นProteopilation และ Electrolysis

INDICATION FOR TREATMENT (ข้อบ่งชี้ในการเริ่มต้นรักษา)

การเลือกผู้ป่วยในการรักษาใช้หลักของ Modified Ferriman and Gallway Score และอีกวิธี คือ มุ่งเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย (Patient’s sense of well-being) การเน้นความสนใจไปที่ความรู้สึกพึงพอใจของผู้ป่วย(23) โดยมีเหตุผลมาจาก

• แพทย์ส่วนใหญ่ไม่คุ้นเคยกับการประเมินคะแนนโดยใช้ Modified Ferriman – Gallwey Score
• ปัญหาเรื่องเชื้อชาติในกลุ่มตัวอย่างของ Modified Ferriman – Gallwey Score เนื่องจากทำการศึกษาในกลุ่มประชากร Caucasian Woman ทำให้การนำไปประยุกต์ใช้กับกลุ่มประชากรเชื้อชาติอื่นๆ ทำได้ยากและขาดความน่าเชื่อถือ ดังที่กล่าวข้างต้นแต่ละเชื้อชาติมีการแสดงออกของการเจริญเติบโตของขนที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่น ในหญิง Asia ที่มีภาวะ Hyperandrogenemla จะมีโอกาสเกิดภาวะขนดกได้น้อยกว่าในกลุ่ม Caucasian(10, 11, 24)
• ถึงแม้ภาวะขนดก จะถูกให้นิยามเมื่อมีคะแนนมากกว่า 8 คะแนนขึ้นไป ในเพศหญิงส่วนใหญ่ที่มีคะแนนมากกว่า 3 คะแนน ยังคงรู้สึกว่าตนเองมีภาวะขนดก(25) และต้องการการรักษา เนื่องจากรู้สึกไม่ชอบใจและรู้สึกไม่พอใจกับลักษณะการงอกของขน
• ผู้ป่วยส่วนมากมักได้รับการรักษาทางด้านความสวยงาม (Cosmetic Measures) มาก่อนที่จะมารับการปรึกษาจากแพทย์ ทำให้การประเมิน Score ดังกล่าวทําได้ยาก และขาดความแม่นยำ

ผู้ป่วยที่อยู่ในกลุ่ม “Patient – important hirsutism” แม้ว่าในกลุ่มนี้จะมีการดูแลในด้านความสวยงาม (Cosmetic) อยู่ก่อนแล้ว แต่ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้ใช้วิธีการรักษาด้วยการใช้ยาหรือการถอนขนโดยตรง อย่างใดอย่างหนึ่ง[2] อย่างไรก็ตามผู้ป่วยหญิงส่วนใหญ่ที่มีภาวะขนดก จะมีฮอร์โมนแอนโดรเจนสูง และประสบปัญหาในเรื่องการงอกซํ้าของขน หากรักษาด้วยวิธีการถอนขนโดยตรงเพียงอย่างเดียว ผู้เชี่ยวชาญแนะนำให้รักษาด้วยการใช้ยาควบคู่ไปด้วย

MONITORING RESPONSE (การติดตามการตอบสนองต่อการรักษา)

การประเมินการตอบสนองต่อการรักษาโดยผู้ป่วยเป็นผู้ประเมิน นับเป็นการประเมินที่สำคัญที่สุด โดยการนัดติดตามอาการในแต่ละครั้ง ผู้ป่วยควรทำการประเมินการรักษาว่าใช้วิธีการรักษาภาวะขนดกด้วยการโกนขน, การถอนขน, การแว็กซ์ขนลดลงหรือไม่

นอกจากนี้ได้มีการนำการประเมินแบบ Ferriman – Gallwey Score มาใช้ โดยมีการบันทึกค่าเริ่มต้นครั้งแรก และค่าที่เปลี่ยนไปในการนัดติดตามแต่ละครั้ง

ในการตรวจติดตามการรักษาโดยทั่วไปไม่แนะนำการติดตามการตอบสนองการรักษาด้วยยา โดยการวัดระดับ ฮอร์โมนแอนโดรเจนในกระแสเลือด นอกเสียจากว่าไม่ตอบสนองต่อการรักษา หรือภาวะขนดกมีอาการแย่ลง หรือตรวจร่างกายไม่เห็นการแสดงของภาวะแอนโดรเจนเกินตั้งแต่แรก

Duration of Therapy (ระยะเวลาของการรักษา)

โดยทั่วไปแล้วหลังจากเริ่มการรักษาโดยการใช้ยา จะเห็นผลการเปลี่ยนแปลงชัดเจนเมื่อรักษาเป็นระยะเวลา 6 เดือน(22) ทั้งนี้เนื่องจาก Half-Life ของรูขุมขน (hair follicle) จะมีอายุประมาณ 6 เดือน ดังนั้นหากเกินระยะเวลา 6 เดือนไปแล้ว ผู้ป่วยรู้สึกว่าการรักษายังไม่น่าพอใจ หรือต่ำกว่าระดับที่ควรจะเป็น (Suboptimal) ผู้รักษาอาจจะพิจารณาเพิ่มขนาดยา เปลี่ยนยา หรือเพิ่มยาอีกชนิดร่วมด้วยก็ได้ การรักษาโดยการใช้ยาจะใช้ต่อเนื่องจนกว่าจะหมดวัยเจริญพันธุ์หรือจนกว่าจะรักษาต้นเหตุของการเกินภาวะขนดกได้ โดยทั่วไปแล้วหากกำจัดสาเหตุไม่ได้ ภาวะขนดกจะยังคงอยู่ตลอดช่วงวัยนี้ และจะมีอาการกลับมาได้อีกหลังจากที่หยุดยา

หากผู้ป่วยต้องการตั้งครรภ์ จะต้องหยุดการรักษาโดยการใช้ยา เนื่องจากยา Antiandrogen เป็นข้อห้ามในหญิงที่ต้องการมีบุตร เพราะส่งผลเสียต่อการพัฒนาของทารกเพศชายในครรภ์ (male sexual development)(22)

I. การรักษาโดยวิธีการไม่ใช้ยา (Nonpharmacologic Methods)

1.1 Cosmetic Methods

เป็นการใช้วิธีทางกายภาพในการกำจัดขนหรือทำให้เห็นน้อยลง เช่น การโกนขน , การถอนขน, การแว๊กซ์ขน โดยใช้วิธีนี้วิธีเดียวหรือให้การรักษาโดยการใช้ยาร่วมด้วยก็ได้

1.2 Permanent hair Reduction (วิธีการกำจัดขนถาวร)

เป็นวิธีการกำจัดขนโดยตรง รวมถึงการใช้ Electrolysis และวิธี Photoepilation (เช่นการใช้ Laser หรือ Intense pulsed light) วิธีการเหล่านี้จัดอยู่ในประเภทการกำจัดขนถาวร แต่ผู้ป่วย 25% มีขนงอกขึ้นขึ้นมาใหม่หลังหยุดการรักษา 6 เดือน(7) และผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะ Hyperandrogenemia จะประสบปัญหา ขนงอกซํ้าที่เกิดจากการกระตุ้นโดยฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกายเอง ผู้ป่วยกลุ่มนี้สามารถป้องกันได้โดย การใช้ยาไปกดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนจากภายในร่างกาย

II. การรักษาโดยวิธีการใช้ยา (Pharmacologic Management)

การรักษาภาวะขนดกจะเริ่มด้วยการใช้ยาคุมกำเนิดเป็นอย่างแรก (first line) หากเกิน 6 เดือนแล้วยังพบว่าผลการรักษายังไม่เป็นที่น่าพอใจ จะมีการเพิ่มยา Antiandrogen ตัวอื่นๆในการรักษา ส่วนยาในกลุ่ม Insulin lowering Agents ยังไม่ได้รับการพิจารณาว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกทั่วไป

2.1 ยาเม็ดคุมกำเนิด (Oral Contraceptives)

การรักษาโดยใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดแนะนำให้ใช้ชนิดฮอร์โมนรวม (Estrogen – Progestin) เป็นตัวเลือกแรกในการรักษา วิธีนี้นอกเหนือจากมีประโยชน์ในด้านการคุมกำเนิดและการทำให้รอบเดือนมาปกติ (Cycle Management) ยังได้ประโยชน์ในการรักษาภาวะขนดก โดยมีกลไกดังนี้(7)

• ลดการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน โดยยับยั้งการหลั่งของฮอร์โมน Luteinizing (LH) ที่ต่อมใต้สมองส่วนหน้า เนื่องจากการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจน จะมีความสัมพันธ์กันกับระดับของ LH ใน LH-dependent ovarian androgen production
• Estrogen ทำหน้าที่กระตุ้นการสังเคราะห์ Sex hormone – binding globulin (SHBG) ที่ตับ ส่งผลให้มีปริมาณของระดับ Serum free testosterone ลดลง
• ยับยั้งการหลั่งฮอร์โมนแอนโดรเจน (DHEA-S) จากต่อมหมวกไต
• โปรเจสตินยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ 5α-reductase ที่ผิวหนัง ทำให้การสร้าง DHT ลดลง

โดยกลไกหลักของยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกคือ 2 ข้อแรก และพบว่ายาเม็ดคุมกำเนิดที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำให้ผลการรักษาเรื่องขนดกไม่แตกต่างกัน(7) มักจะเริ่มด้วยสูตรยาที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol 30 ถึง 35 mcg และในผู้ป่วยอายุมากกว่า 40 ปีแนะนำให้ลดขนาดยาลงเหลือ 20 mcg สำหรับผู้ป่วยที่มีข้อห้ามในการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน สามารถใช้ฮอร์โมนโปรเจสตินเดียวอย่างหรือยาฉีดคุมกำเนิด (medroxyprogesterone acetate)แทนได้

นอกจากนี้การใช้ยาคุมกำเนิดแบบชนิดแผ่นแปะผิวหนัง (transdermal contraceptive patch) หรือแบบสอดทางช่องคลอด (vaginal contraceptive ring) ก็ยังใช้ได้ผลเช่นเดียวกัน

หลังรักษาด้วยวิธีทานยาคุมกำเนิด พบว่า 60 -100 % ในผู้ป่วยหญิงที่มีปัญหาฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน มีการลดลงของขนอย่างมีนัยสําคัญ(26) แม้ว่าผลการศึกษา (Clinical trial) เกี่ยวกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดในการรักษาภาวะขนดกจะมีอยู่อย่างจำกัด โดย Evidence ที่ดีที่สุดมาจาก Pooled analysis ของ 2 การศึกษา ที่ทำในผู้ป่วยหญิง 34 ราย โดยเปรียบเทียบระหว่างกลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก พบว่ากลุ่มที่ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมีการลดลงของ Modified Ferriman – Gallwey Score อย่างชัดเจน(23, 27)

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีภาวะ PCOS ร่วมด้วย พบว่าการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดประเภท estrogen-progestin ที่มีฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำมีความปลอดภัยในผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่และมีภาวะดื้อต่ออินซูลิน และส่งผลในการป้องกันการเกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial Hyperplasia)

โดยทั่วไปแล้วควรเลือกใช้ ยาเม็ดคุมกำเนิดที่มี progestin with Low androgenicity หรือโปรเจนตินที่มีฤทธิ์ยับยั้งแอนโดรเจน เช่น Cyproterone acetate, Drospirenone หรือ chlormadione

2.2 Antiandrogen Therapy

ถึงแม้ว่า Antiandrogens จะเป็นวิธีการรักษาภาวะขนดก ที่มีประสิทธิภาพ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เพียงชนิดเดียวในการรักษา (Monotherapy) เนื่องจากผลข้างเคียงที่มีต่อการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์ ในผู้ป่วยที่ไม่สามารถมีบุตรได้ หรือผู้ที่ใช้วิธีการคุมกำเนิดที่เชื่อถือได้ สามารถใช้ Antiandrogens เป็นการรักษาเพียงอย่างเดียวได้

อย่างไรก็ตามยาในกลุ่มนี้มักใช้กับผู้ป่วยที่รักษาโดยวิธีการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดมากกว่า 6 เดือนแต่ยังมีผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ โดยใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด

ยาในกลุ่ม Antiandrogens มีดังนี้

1. Spironolactone

เป็น Aldosterone antagonist และมีฤทธิ์ Androgen receptor antagonist เนื่องจากมีลักษณะทางโครงสร้างที่คล้ายคลึงกันกับโปรเจสติน โดยแย่ง Dihydrotestosterone (DHT) ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และยับยั้งเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสร้างแอนโดรเจนที่รังไข่และต่อมหมวกไต เป็นยา antiandrogens ที่นิยมใช้มากที่สุด

ขนาดยาที่นิยมใช้ คือ 50-100 mg 2 ครั้งต่อวัน(7) เห็นผลการรักษาหลังจากใช้ยาอย่างน้อย 6 เดือน

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น ปัสสาวะบ่อย อ่อนเพลีย เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด (ค่าโพแทสเซียมในกระแสเลือดสูง เป็นผลข้างเคียงที่พบน้อย ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องตรวจดูค่าโพแทสเซียมในผู้ป่วยที่การทำงานของไตปกติ)

2. Cyproterone acetate (CPA)

เป็นอนุพันธ์ของ 17- hydroxyprogesterone มีผลแย่ง DHT ในการจับกับตัวรับแอนโดรเจน และลดปริมาณ Serum LH และการสร้างฮอร์โมนแอนโดรเจนของรังไข่ โดยจะใช้ในปริมาณตํ่า (2 mg) เท่ากับที่เป็นองค์ประกอบของโปรเจสตินในยาเม็ดคุมกำเนิด (Diane) หรือจะใช้ในปริมาณสูง (12.5 ถึง 100 mg) ในการรักษาแบบ monotherapy หรือใช้ร่วมกับ ฮอร์โมนเอสโตรเจน(7) ยาชนิดนี้ไม่มีขายในสหรัฐอเมริกา แต่มีในเกือบทุกประเทศทั่วโลก

ผลข้างเคียงของยาที่พบได้ เช่น อ่อนเพลีย บวม น้ำหนักขึ้น คัดเต้านม หมดความต้องการทางเพศ

3. Finasteride

ยับยั้ง Type 2 5α- reductase ซึ่งเป็นเอนไซม์ที่มีหน้าที่เปลี่ยนเทสโทสเตอโรนให้เป็น dihydrotestosterone (DHT) ในผู้ป่วยที่มีภาวะขนดกมีความเกี่ยวข้องกับเอนไซม์ 5α-reductase Type 1 และ Type2(22)

ขนาดยาที่ใช้ คือ 5 mg ต่อวัน

ยา Dutasteride ยับยั้งเอนไซม์ทั้ง Type 1 และ 2 5α-reductase ยาชนิดนี้ใช้สำหรับรักษาโรคต่อมลูกหมากโต แต่ยังไม่มีข้อมูลทางคลินิกเกี่ยวกับการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง(22)

การใช้ยานี้ในการรักษาภาวะขนดกจำเป็นต้องคุมกำเนิดร่วมด้วย เนื่องจาก DHT มีความจำเป็นในการพัฒนาอวัยวะเพศภายนอกของทารกชายในครรภ์

4. Flutamide

เป็นยาในกลุ่ม Nonsteroidal androgen receptor antagonist ยาชนิดนี้ใช้รักษาผู้ป่วยโรคมะเร็งต่อมลูกหมาก แต่ได้มีการนำมาใช้รักษาภาวะขนดก โดยเป็นการใช้ในลักษณะ off-label

ขนาดยาที่ใช้ คือ 250-750 mg ต่อวัน ในการยับยั้งการโตของขน(7)

ผลข้างเคียงของยา คือ พิษต่อตับอย่างรุนแรง (severe hepatotoxicity) ถึงขั้นตับวายได้

5. Drosperidone

เป็นโปรเจสตินที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิด มีฤทธิ์ antiandrogen อย่างอ่อน ขนาดยาที่ใช้ในยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม คือ 3 mg และไม่ใช้ยานี้เป็นยาตัวเดียว

จากการศึกษาแบบ Meta-analysis ของ Cyproterone acetate และ Spironolactone ข้อมูลจากการทดลองที่ผ่านมา พบว่าการใช้ยาทั้ง 2 ชนิด มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกเหนือกว่าการใช้ยาหลอก(28, 29)

การใช้ antiandrogen therapy ร่วมกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด มีประสิทธิภาพเหนือกว่าเล็กน้อยเมื่อเทียบกับการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดเพียงอย่างเดียว(7)

2.3 ยาลดระดับ Insulin (Insulin – Lowering drugs)

ยา metformin และ rosiglitasone ใช้ในการควบคุมระดับน้ำตาลในเลือดของผู้ป่วยโรคเบาหวานชนิดที่ 2 และสามารถใช้ในการรักษาผู้ป่วยถุงน้ำรังไข่ ให้กลับมาตกไข่ เนื่องจากยาลดระดับของอินซูลินและฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือด แต่ประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดกไม่ชัดเจน(30)

วิธีการรักษาอื่น

จะพิจารณานำมาใช้เมื่อไม่ได้ผลการรักษาหรือผลการรักษาไม่เป็นที่น่าพอใจ หลังใช้วิธีการรักษาด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับยาต้านแอนโดรเจน เป็นเวลา 6 เดือน

1. GnRH agonist

ยาในกลุ่มนี้ ได้แก่ Leuprolide, Nafarelin, Goserelin ในผู้ป่วยหญิงที่มีภาวะขนดก การฉีด gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist จะไปยับยั้ง Gonadotropin และการสร้างแอนโดรเจนของรังไข่ จึงลดการงอกของขน ยากลุ่มนี้ทำให้เกิดภาวะขาดเอสโตรเจน จนส่งผลข้างเคียงของอาการวัยทองและภาวะกระดูกพรุนได้ ดังนั้นการใช้ยาในกลุ่ม GnRH agonist ร่วมกับการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน หรือใช้ร่วมกับยาเม็ดคุมกำเนิด จะช่วยแก้ปัญหาเกี่ยวกับ ผลข้างเคียงของภาวะขาดเอสโตรเจน โดยที่ไม่ลดประสิทธิภาพของยา GnRH agonist

ไม่แนะนำให้ใช้ GnRH agonist เป็นแนวทางการรักษาโดยทั่วไป เนื่องจากปัญหาเกี่ยวกับผลข้างเคียงและราคายาที่ค่อนข้างสูง นอกจากนี้ยังมีวิธีการรักษาอื่นที่รักษาได้ผลเช่นเดียวกัน(23)

2. Glucocorticoids

Glucocorticoid จากภายนอกร่างกาย มีผลในการยับยั้งการสร้างของ Hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH) , Pituitary corticotropin (ACTH) และยับยั้งการสร้างแอนโดรเจนจากต่อมหมวกไต ช่วยทำให้เกิดการตกไข่ได้ในผู้ป่วยที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) ในผู้ป่วย classic CAH และเป็นการรักษาภาวะขนดกในผู้ป่วย nonclassical CAH

มี 2 การศึกษาที่เป็น RCT และ non-RCT เกี่ยวกับการใช้ Glucocorticoid ในการรักษาภาวะขนดกในผู้หญิง nonclassical CAH ที่ขาดเอนไซม์ 21- hydroxylase (CYP21A2) พบว่า Glucocorticoid ประสิทธิภาพมากกว่ายาเม็ดคุมกำเนิด หรือยาต้านแอนโดรเจน (antiandrogens) ในการลดปริมาณของแอนโดรเจนในกระแสเลือด ที่สร้างจากต่อมหมวกไต (dehydroepiandrosterone และ dehydroepiandrosterone sulfate [DHEA และ DHEAS]) แต่มีประสิทธิภาพน้อยกว่า cyproterone acetate หรือยาต้านแอนโดรเจนในการลดภาวะขนดก(31, 32)

ยาชนิดนี้จึงใช้ในรายที่ไม่ตอบสนองหรือดื้อต่อยาเม็ดคุมกำเนิดยาต้านแอนโดรเจน

3. การรักษาโดยการใช้ยาหลายชนิดร่วมกัน (Multidrug therapy)

มีการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยาหลายชนิดรวมกันในการรักษาภาวะขนดก ได้แก่

• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin และ flutamide ในขนาดต่ำ(33-35)
• การใช้ metformin ร่วมกับ flutamide(36, 37)
• การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิด estrogen-progestin ร่วมกับ metformin ในการรักษาผู้ป่วยวัยรุ่นที่มีภาวะขนดกและประจำเดือนมาน้อยกว่าปกติ (Oligomenorrhea)(38)

การใช้ยาหลายชนิดร่วมกันนี้มีประสิทธิภาพในการรักษาภาวะขนดก ยา flutamide ช่วยลดปริมาณไขมันภายในร่างกาย (Visceral fat) และยา metformin ยังยังช่วยเพิ่มความไวต่ออินซูลินอีกด้วย แต่ไม่แนะนำให้ใช้วิธีนี้เป็นยาหลักในการรักษาภาวะขนดก เนื่องจาก flulamide มีผลเสียต่อตับ

4. Topical therapy (ยาทารักษาเฉพาะที่)

ยาในกลุ่มนี้ได้แก่ 13.9% Eflornithine hydrochloride (13.9% cream) หรือ Vaniqa เป็นยาทาเฉพาะที่ ทาวันละ 2 ครั้ง นิยมใช้ทารักษาภาวะขนดกที่หน้า โดยไปยับยั้งเอนไซม์ ornithine decarboxylase ซึ่งมีความจำเป็นในการงอกของขน ยานี้มีผลข้างเคียง คือ การแสบร้อนผิวหนัง(39-41)

References

1. Robert L Barbieri M. Pathogenesis and causes of hirsutism. UpToDate Literature review current through: Mar 2014.
2. Deplewski D, Rosenfield RL. Role of hormones in pilosebaceous unit development. Endocr Rev. 2000;21(4):363-92.
3. Paus R, Cotsarelis G. The biology of hair follicles. N Engl J Med. 1999;341(7):491-7.
4. Messenger AG. The control of hair growth: an overview. J Invest Dermatol. 1993;101(1 Suppl):4S-9S.
5. Bergler-Czop B, Brzezinska-Wcislo L. Dermatological problems of the puberty. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(3):178-87. doi: 10.5114/pdia.2013.35621. Epub 2013 Jun 20.
6. Essah PA, Wickham EP, 3rd, Nunley JR, Nestler JE. Dermatology of androgen-related disorders. Clin Dermatol. 2006;24(4):289-98.
7. Marc A. Fritz MLS, MD. Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility : Hirsutism:The biology of hair growth; the evaluation and management of hirsutism. 8 ed.
8. http://dict.longdo.com/search/-masculinization.
9. Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol. 1991;78(3):C113-8.
10. Bode D, Seehusen DA, Baird D. Hirsutism in women. Am Fam Physician. 2012;85(4):373-80.
11. Somani N, Harrison S, Bergfeld WF. The clinical evaluation of hirsutism. Dermatol Ther. 2008;21(5):376-91. doi: 10.1111/j.529-8019.2008.00219.x.
12. O’Driscoll JB, Mamtora H, Higginson J, Pollock A, Kane J, Anderson DC. A prospective study of the prevalence of clear-cut endocrine disorders and polycystic ovaries in 350 patients presenting with hirsutism or androgenic alopecia. Clin Endocrinol (Oxf). 1994;41(2):231-6.
13.  Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-7.
14. Azziz R, Carmina E, Sawaya ME. Idiopathic hirsutism. Endocr Rev. 2000;21(4):347-62.
15. Glickman SP, Rosenfield RL. Androgen metabolism by isolated hairs from women with idiopathic hirsutism is usually normal. J Invest Dermatol. 1984;82(1):62-6.
16. Moore A, Magee F, Cunningham S, Culliton M, McKenna TJ. Adrenal abnormalities in idiopathic hirsutism. Clin Endocrinol (Oxf). 1983;18(4):391-9.
17. Adams J, Polson DW, Franks S. Prevalence of polycystic ovaries in women with anovulation and idiopathic hirsutism. Br Med J (Clin Res Ed). 1986;293(6543):355-9.
18. Chetkowski RJ, DeFazio J, Shamonki I, Judd HL, Chang RJ. The incidence of late-onset congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency among hirsute women. J Clin Endocrinol Metab. 1984;58(4):595-8.
19. Dewailly D, Vantyghem MC, Lemaire C, Dufosse F, Racadot A, Fossati P. Screening heterozygotes for 21-hydroxylase deficiency among hirsute women: lack of utility of the adrenocorticotropin hormone test. Fertil Steril. 1988;50(2):228-32.
20. Hawkins LA, Chasalow FI, Blethen SL. The role of adrenocorticotropin testing in evaluating girls with premature adrenarche and hirsutism/oligomenorrhea. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(2):248-53.
21. Kuttenn F, Couillin P, Girard F, Billaud L, Vincens M, Boucekkine C, et al. Late-onset adrenal hyperplasia in hirsutism. N Engl J Med. 1985;313(4):224-31.
22. Robert L Barbieri M. Treatment of hirsutism. UpToDate : Literature review current through: Mar 2014.
23. Martin KA, Chang RJ, Ehrmann DA, Ibanez L, Lobo RA, Rosenfield RL, et al. Evaluation and treatment of hirsutism in premenopausal women: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1105-20. doi: 10.210/jc.2007-437. Epub 8 Feb 5.
24. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol. 1992;167(6):1807-12.
25. DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Degree of facial and body terminal hair growth in unselected black and white women: toward a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1345-50. Epub 2006 Jan 31.
26. Burkman RT, Jr. The role of oral contraceptives in the treatment of hyperandrogenic disorders. Am J Med. 1995;98(1A):130S-6S.
27. Porcile A, Gallardo E. Long-term treatment of hirsutism: desogestrel compared with cyproterone acetate in oral contraceptives. Fertil Steril. 1991;55(5):877-81.
28. Brown J FC, Lee O, et al. Spironolactone versus placebo or in combination with steroids for hirsutism and/or acne. Cochrane Database Syst Rev 2009; : CD000194
29. Van der Spuy ZM, le Roux PA. Cyproterone acetate for hirsutism. Cochrane Database Syst Rev. 2003(4):CD001125.
30. Cosma M, Swiglo BA, Flynn DN, Kurtz DM, Labella ML, Mullan RJ, et al. Clinical review: Insulin sensitizers for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(4):1135-42. doi: 10.210/jc.2007-429. Epub 8 Feb 5.
31. Frank-Raue K, Junga G, Raue F, Vecsei P, Ziegler R. [Therapy of hirsutism in females with adrenal enzyme defects of steroid hormone biosynthesis: comparison of dexamethasone with cyproterone acetate]. Klin Wochenschr. 1990;68(12):597-601.
32. Spritzer P, Billaud L, Thalabard JC, Birman P, Mowszowicz I, Raux-Demay MC, et al. Cyproterone acetate versus hydrocortisone treatment in late-onset adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(3):642-6.
33. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin therapy to reduce fat mass in hyperinsulinemic ovarian hyperandrogenism: effects in adolescents and in women on third-generation oral contraception. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(10):4720-4.
34. Ibanez L, de Zegher F. Ethinylestradiol-drospirenone, flutamide-metformin, or both for adolescents and women with hyperinsulinemic hyperandrogenism: opposite effects on adipocytokines and body adiposity. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(4):1592-7.
35. Ibanez L, De Zegher F. Flutamide-metformin plus an oral contraceptive (OC) for young women with polycystic ovary syndrome: switch from third- to fourth-generation OC reduces body adiposity. Hum Reprod. 2004;19(8):1725-7. Epub 2004 Jun 30.
36. Gambineri A, Patton L, Vaccina A, Cacciari M, Morselli-Labate AM, Cavazza C, et al. Treatment with flutamide, metformin, and their combination added to a hypocaloric diet in overweight-obese women with polycystic ovary syndrome: a randomized, 12-month, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(10):3970-80. Epub 2006 Jul 25.
37. Ibanez L, Ong K, Ferrer A, Amin R, Dunger D, de Zegher F. Low-dose flutamide-metformin therapy reverses insulin resistance and reduces fat mass in nonobese adolescents with ovarian hyperandrogenism. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2600-6.
38. Mitkov M, Pehlivanov B, Terzieva D. Combined use of metformin and ethinyl estradiol-cyproterone acetate in polycystic ovary syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;118(2):209-13.
39. Hassan A, Gordon CM. Polycystic ovary syndrome update in adolescence. Curr Opin Pediatr. 2007;19(4):389-97.
40. Moura HH, Costa DL, Bagatin E, Sodre CT, Manela-Azulay M. Polycystic ovary syndrome: a dermatologic approach. An Bras Dermatol. 2011;86(1):111-9.
41. Pasquali R, Gambineri A. Therapy in endocrine disease: treatment of hirsutism in the polycystic ovary syndrome. Eur J Endocrinol. 2013;170(2):R75-90. doi: 10.1530/EJE-13-0585. Print 2014 Feb.

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Abnormal uterine bleeding)

น.พ. ธนัท จิรโชติชื่นทวีชัย
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

บทนำ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกนับเป็นหนึ่งในภาวะที่พบได้บ่อยที่สุด พบได้ประมาณหนึ่งในสามของผู้ป่วยที่มาตรวจกับสูตินารีแพทย์⁽¹⁾ พบว่าส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิต การทำงาน ค่าใช้จ่ายในการรักษาในแต่ละปี ตลอดจนพบส่งผลกระทบต่อภาวะการเจริญพันธุ์ (Fertility) อันเป็นผลข้างเคียงมาจากการรักษาโรค เช่นการผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) การผ่าตัดเนื้องอกมดลูก(myomectomy) หรือการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial ablation)⁽²⁾

อาการเริ่มต้นที่นำผู้ป่วยมาพบแพทย์ คือภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ซึ่งการประเมินผู้ป่วยจากการซักประวัติ และการตรวจร่างกาย จะนำไปสู่การหาว่าสาเหตุว่า เลือดออกจากอวัยวะใด ไล่ตั้งแต่ ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก มดลูก ท่อนำไข่ หรือเกิดจากรังไข่ โดยต้องแยกออกจากอวัยวะข้างเคียงคือ ท่อปัสสาวะ และทวารหนักด้วย

โดยสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด ที่พบมากที่สุด คือ ภาวะมีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งแบ่งตามช่วงอายุได้อีกสามช่วงคือ

1. ช่วงก่อนมีประจำเดือน (premenarche)
2. ช่วงวัยเจริญพันธุ์ (reproductive-age)แบ่งย่อยออกเป็นสองกลุ่มกลุ่มตั้งครรภ์และกลุ่มไม่ตั้งครรภ์
3. ช่วงหลังหมดประจำเดือน (postmenopausal)

การจำกัดความ (Terminology)

เนื่องจากเกิดความสับสนในการใช้คำที่แสดงถึงอาการแสดงของ ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกทั้งเช่นmetrorrhagia, menometrorrhagia, dysfunctional uterine bleedingทำให้เกิดความผิดพลาดในการสื่อความหมายทั้งกับทีมแพทย์ เจ้าหน้าที่ และผู้ป่วย ทำให้เกิดข้อตกลงใหม่ ของ FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) ที่ทำให้สามารถแบ่ง สาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกในหญิงวัยเจริญพันธุ์ได้อย่างเป็นระบบ

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน(Acute AUB) คือ ภาวะที่มีประจำเดือนออกผิดปกติจนระทั่งต้องได้รับการรักษาเพื่อป้องกันภาวะเสียเลือด^{(3, 4)}

ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเรื้อรัง(Chronic AUB) คือภาวะที่ประจำเดือนที่มีความผิดปกติของระยะเวลาปริมาณและหรือความถี่ในระยะเวลามากกว่า 6 เดือน^{(3, 4)}

ภาวะเลือดออกระหว่างรอบประจำเดือน (Intermenstrual bleeding, IMB) เป็นคำที่ถูกนำมาใช้แทน ”metrorrhagia”

ภาวะขาดประจำเดือน (Amenorrhea ) คือภาวะที่ประจำเดือนไม่มามากกว่า 6 เดือน

ตารางที่ 1 ⁽⁵⁾ คำที่ถูกยกเลิกจากการจัดระบบใหม่ของ FIGO

• Dysfunctional uterine bleeding Epimenorrhagia
• Epimenorrhea
• Functional uterine bleeding
• Hypermenorrhea
• Hypomenorrhea
• Menometrorrhagia
• Menorrhagia
• Metrorrhagia
• Metropathica hemorrhagica
• Oligomenorrhea
• Polymenorrhagia
• Polymenorrhea
• Uterine hemorrhage

ดัดแปลงจาก Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012.

ความหมายของภาวะประจำเดือนที่ “ปกติ” ในหญิงวัยเจริญพันธุ์ แบ่งออกเป็น4 กลุ่มโดยแบ่งตามคำจำกัดความดังแสดงในตารางที่ 2

1. ความถี่ของรอบประจำเดือนผิดปกติ (disturbance of menstrual frequency) : infrequent or frequent
2. ความไม่สม่ำเสมอของรอบรอบประจำเดือน (irregular menstrual bleeding) : absent or irregular
3. ระยะเวลาของแต่ละรอบประจำเดือนผิดปกติ (abnormal duration of flow ) : prolonged or shortened
4. ปริมาณประจำเดือนต่อรอบผิดปกติ (abnormal menstrual volume) : heavy or light

โดยในแต่ละกลุ่มอาจเกิดร่วมกันได้ จึงสามารถใช้คำผสมกันได้ เช่น heavy and prolonged menstrual bleeding, heavy and frequent menstrual bleeding เป็นต้น⁽²⁾

ตารางที่ 2⁽⁵⁾ ความหมายของภาวะประจำเดือนที่ “ปกติ” ในหญิงวัยเจริญพันธุ์

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

คำจำกัดความ		ค่าปกติ (5th-95th percentiles)
ความถี่ของรอบประจำเดือน	ถี่	<24 td=””>
	ปกติ	24-38 วัน
	ห่าง	>38 วัน
ความสม่ำเสมอของรอบรอบประจำเดือน	ประจำเดือนขาด	ไม่มีประจำเดือน
ความแปรปรวนของแต่ละรอบในช่วง 12 เดือน	สม่ำเสมอ	<20 td=””>
	ไม่สม่ำเสมอ	>20 วัน
ระยะเวลาของรอบประจำเดือน	นาน	>8 วัน
	ปกติ	4.5-8 วัน
	สั้น	<4.5 td=””>
ปริมาณประจำเดือนต่อรอบ	มาก	>80 ml
	ปกติ	5-80 ml
	น้อย	<5 ml=”” td=””>

ดัดแปลงจาก Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012.

FIGO CLASSIFICATION SYSTEM

มีการแบ่งออกเป็น 9 กลุ่ม ตามตัวอักษร PALM-COEIN [pahm-koin] ดังแสดงในตารางที่ 3⁽³⁾

1. PALM – Polyp, Adenomyosis, Leiomyoma, Malignancy and hyperplasiaกลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ สามารถตรวจได้ชัดเจน( structural abnormalities)จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques ) หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )⁽³⁾
2. COEIN – Coagulopathy, Ovulatory Disorders, Endometrium, Iatrogenic, and Not Classified กลุ่มนี้สาเหตุส่วนใหญ่ ไม่สามารถตรวจได้ชัดเจน( non-structural abnormalities) จากการตรวจทางรูปภาพ ( imaging techniques )หรือตรวจผลชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology )แต่ช่วยให้สามารถจัดเข้ากลุ่มได้ง่ายต่อการเข้าใจมากขึ้น⁽³⁾

ตารางที่ 3 ⁽³⁾

Munro. FIGO system for abnormal uterine bleeding. Am J ObstetGynecol2012

Structural abnormalities

Polyps (AUB-P)

คือติ่งเนื้อที่ยื่นออกมาจากเยื่อบุโพรงมดลูก หรือปากมดลูก โดยไม่สนใจขนาด ตำแหน่ง หรือลักษณะรูปร่าง วินิจฉัยจากการตรวจ ultrasound หรือการส่องกล้องผ่าทางโพรงมดลูก ( hysteroscopy ) โดยมีผลตรวจชิ้นเนื้อทางพยาธิวิทยา (histopathology ) หรือไม่มีก็ได้ควรแยกลักษณะ polypoidออก เนื่องจากเป็นเยื่อบุโพรงมดลูกปกติที่อาจพบได้

Adenomyosis (AUB-A)

ผู้ป่วยจะมาตรวจด้วยอาการปวดประจำเดือนมากร่วมกับอาจมีประจำเดือนมามากขึ้นเดิมการวินิจฉัยต้องอาศัยผลจากชิ้นเนื้อจากการตัดมดลูกว่ามีลักษณะของเยื่อบุโพรงมดลูกภายใน myometrium แต่การวินิจฉัยวิธีนี้มีข้อจำกัดในทางคลินิก จึงนิยมใช้การตรวจ ultrasound หรือmagnetic resonance imaging (MRI) มาช่วยซึ่งโดยทั่วไป แต่เนื่องจาก MRI มีค่าใช้จ่ายสูง การใช้ ultrasound จึงเป็นที่นิยมมากกว่าโดยลักษณะทาง ultrasound ของAdenomyosisที่ตรวจพบมีดังนี้⁽⁶⁾

1. diffuse heterogeneous myometrial echogenicity, including striations and an indistinct endomyometrial junction
2. anechoic lacunae and/or cysts
3. focal abnormal myometrialechotexture/indistinct borders
4. globular and/or asymmetric uterus unrelated to leiomyoma

ตารางที่ 4 ⁽⁷⁾

Munro MGet al. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and sterility. 2011

Leiomyomas (AUB-L)

เป็นเนื้องอกมดลูกที่ไม่ค่อยมีอาการพบได้บ่อยในผู้ป่วยหญิงวัยเจริญพันธุ์โดยพบมากถึง 1 ใน 3 ของผู้หญิงที่มีอายุมากกว่า35 ปีขึ้นไป และพบมากถึง 70% เมื่ออายุถึง 50 ปี^{(2, 8)}

วิธีการจัดกลุ่มแบ่งเป็น 3 ขั้นตอน⁽⁹⁾ ดังแสดงในตารางที่ 5

1. ประเมินจาก ultrasound ว่ามีหรือไม่มี myoma
2. ประเมินว่าเป็นชนิด “submucous” หรือไม่ จำเป็นต้องแยกก่อน เนื่องจาก submucousmyomaพบว่าเป็นสาเหตุของ AUB มากที่สุด กลุ่มอื่นที่ไม่ใช่จึงจัดเข้ากุ่ม “o” other
3. แบ่งsubmucousmyomaออกเป็น 3 กลุ่มย่อยตามระดับการ involve myometrium และแบ่งกลุ่ม “other” ออกเป็น 5 กลุ่มย่อย 3-4 แบ่งตามตำแหน่งของ Intramural ใน myometrium, 5-7 แบ่งตามตำแหน่งที่สัมพันธ์กับ serosaและmyometrium8 คือกลุ่มที่ไม่สามารถจัดเข้าพวกได้ เช่น cervical และ parasitic leiomyomasในกลุ่มที่เบียดทั้ง endometrium และ serosa สามารถเข้าได้กับทั้งกลุ่ม submucousและ subserousให้ตัวเลขสองกลุ่มต่อกันได้ เช่น “2-5 “

ตารางที่ 5 ⁽²⁾

Maybin JA et al. Re-definition and re-classification of menstrual disorders.2013

Malignancy and pre-malignant conditions (AUB-M)

เป็นสาเหตุที่พบน้อย แต่สำคัญ จึงจำเป็นต้องแยกภาวะนี้ออกมาให้ได้ โดยเฉพาะกลุ่มผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อ ภาวะendometrial hyperplasia เช่น ผู้ป่วย obesity หรือ PCOS (polycystic ovarian syndrome )และจัดกลุ่มความรุนแรงตามระบบ WHO หรือ FIGO ตามปกติ

Non-structural

Coagulopathies (AUB-C)

กลุ่มโรคที่รบกวนการแข็งตัวของเลือดการทำงานของเกล็ดเลือดพบว่าผู้ป่วยี่มีภาวะ heavy menstrual bleeding (HMB) ตรวจพบความผิดปกติของระบบการแข็งตัวของเลือดได้ประมาณ 13% ซึ่งโรคที่พบบ่อยที่สุดคือ vWD (Von Willebrand disease ) (10)โดยประมาณ 90% สามารถซักประวัติเพื่อค้นหาผู้ป่วยและส่งตรวจเพิ่มเติมต่อไปได้

ตารางที่ 6⁽¹¹⁾

การซักประวัติเบื้องต้นเพื่อหาผู้ป่วยที่อาจมีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ

1. ประจำเดือนมามากประมาณนี้ตั้งแต่ครั้งแรกที่มีประจำเดือน
2. มีประวิติอย่างน้อย 1 ข้อดังต่อไปนี้
   • เคยมีปัญหาเลือดออกมากผิดปกติหลังทำฟัน
   • เคยมีปัญหาเลือดออกมากผิดปกติหลังผ่าตัด
   • มีปัญหาตกเลือดหลังคลอด
3. มีประวิติอย่างน้อย 2 ข้อดังต่อไปนี้
   • จุดจ้ำเลือด 1-2 ครั้งต่อเดือน
   • เลือดกำเดาออก 1-2 ครั้งต่อเดือน
   • เลือดออกตามไรฟันบ่อยๆ
   • ประวัติครอบครัวมีเลือดออกผิดปกติ⁽¹²⁾

โดยผู้ป่วยที่มีประวัติต้องสงสัยควรได้รับการตรวจหาภาวะvWD (Von Willebranddisease )และปรึกษาแพทย์โลหิตวิทยาต่อไป

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

Ovulatory dysfunction (AUB-O)

เป็นหนึ่งในสาเหตุที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในผู้ป่วยกลุ่มช่วงเริ่มมีประจำเดือน และช่วงใกล้หมดประจำเดือน โดยผู้ป่วยจะมีประจำเดือนผิดปกติ ประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ (AUB) หรือประจำดือนมามาก (HMB)⁽¹³⁾ โดยอดีตนิยมเรียกภาวะนี้ว่า DUB (dysfunctional uterine bleeding )อาการแสดงมีตั้งแต่ ประจำเดือนขาด มาเล็กน้อย มาไม่สม่ำเสมอ จนถึงมามากจนเกิดภาวะซีด สาเหตุเกิดจากจากโปรเจสเตอโรน ที่สร้างจาก corpus luteumตามรอบเดือนทุก 22-35 วัน มีความผิดปกติ หรือเรียกว่าภาวะ “luteal out of phase” ^{(13, 14)} โดยเกิดได้จากหลายสาเหตุ เช่นภาวะอ้วน, ภาวะเครียดหรือป่วยเรื้อรัง, ภาวะanorexia, การออกกำลังกายอย่างหนัก, ภาวะน้ำหนักลดอย่างรวดเร็ว, ภาวะโรคทางต่อมไร้ท่อ เช่นภาวะ hypothyroid, hyperprolactin PCOS ( polycystic ovarian syndrome ) หรืออาจเกิดจากการรักษาการใช้ยาsteroidsหรือยาระบบที่มีผลปรับระดับโดปามีน เช่น phenothiazines, tricyclic antidepressantsทำให้เกิดภาวะไข่ไม่ตกได้

Endometrial (AUB-E)

เป็นภาวะที่วินิจฉัยเมื่อไม่สงสัยภาวะอื่น( diagnosis by exclusion )โดยจะนึกถึงในผู้ป่วยที่มีประจำดือนมามาก (HMB) แต่มีการตกไข่ปกติ มีรอบเดือนสม่ำเสมอ ไม่มีภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ และไม่พบติ่งเนื้อ หรือเนื้องอกผิดปกติในมดลูก สาเหตุจากเยื่อบุโพรงมดลูกที่ทำให้เกิดประจำเดือนมาไม่สม่ำเสมอ เกิดจากปัจจัยภายในโพรงมดลูกเอง เช่น ภาวะอักเสบรุนแรงช่วงประจำเดือน ภาวะการติดเชื้อภายในโพรงมดลูกเช่น Chlamydia trachomatis ⁽¹⁵⁾ การซ่อมแซม การหดตัวของหลอดเลือด หรือการแข็งตัวของเลือดบริเวณเยื่อบุโพรงมดลูกผิดปกติ เช่นการสร้างendothelin-1 และ prostaglandin F2αไม่พอหรือการสร้างplasminogen activator มากเกินไป(16)โดยบ่อยครั้งจะพบภาวะนี้เกิดร่วมกับ ภาวะอื่นเช่น adenomyosis, polyps, leimyomas types3-8 ซึ่งโดยตัวพยาธิสภาพที่มีบางครั้งไม่สามารถอธิบายเหตุผลที่ทำให้เกิดประจำดือนมามาก(HMB)ได้ แต่อย่างไรก็ตามในปัจจุบัน ยังไม่มีวิธีการยืนยันการวินิจฉัยได้อย่างชัดเจน เพราะฉะนั้น จึงเป็นการวินิจฉัยเมื่อแยกโรคอื่นไปแล้วนั่นเอง

Iatrogenic causes (AUB-I)

เป็นสาเหตุที่เกิดจากการใช้ยา การทำหัตถการ หรือการใช้อุปกรณ์ในทางการแพทย์ เพื่อทำการรักษา ที่ทำให้เกิดภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (AUB) เช่นการใช้ยาฮอร์โมนเพื่อการคุมกำเนิดทั้งยาคุมกำเนิดชนิดกินชนิดฉีดชนิดฝังหรือห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอร์โมนโปรเจสโตเจน(LNG-IUS) ซึ่งพบบ่อยว่ามีเลือดออกกระปริดกระปรอยได้ในช่วง 6 เดือนแรกของการใช้ห่วงคุมกำเนิด⁽¹⁷⁾ การใช้ยากลุ่มgonadotropin-releasing hormone therapy, aromatase inhibitors, selective estrogen receptor modulators ( SERMs ) หรือ progesterone receptor modulators ก็พบว่าเป็นสาเหตุของเลือดออกผิดปกติได้

แต่ในกลุ่มผู้ป่วยที่ใช้ยาละลายลิ่มเลือด (anticoagulant) เช่น warfarin, heparin แล้วมีประจำดือนมามาก (HMB) นั้นจะจัดเข้าอยู่ในกลุ่ม AUB-C ดังที่กล่าวไปแล้วเช่นเดียวกับการใช้ยาที่รบกวนการทำงานของ dopamine metabolism ซึ่งทำให้เกิดการตกไข่ผิดปกติก็จัดอยู่ในกลุ่ม AUB-O

Notyet classified (AUB-N)

ในผู้ป่วยบางรายที่เราไม่สามารถจัดกลุ่มแยกสาเหตุของภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกได้ไม่ว่าจากการจำกัดความที่ไม่ชัดเจนความจำกัดในการส่งตรวจเพิ่มเติมหรือสาเหตุที่พบได้น้อยเช่นภาวะกลุ่มเส้นเลือดผิดปกติบริเวณมดลูก arteriovenous malformations (AVM) ภาวะmyometrial hypertrophyหรือความผิดปกติจากระบบชีวเคมี อื่นๆที่ยังไม่สามารถตรวจยืนยันได้ในปัจจุบัน ซึ่งในอนาคตสาเหตุในกลุ่มนี้อาจแยกได้ชัดเจนขึ้นต่อไป เมื่อมีการศึกษาเพิ่มเติม หรืออาจไปแทนที่กลุ่มเดิมที่มีอยู่ก็เป็นได้ ⁽³⁾

ตัวอย่างการประเมินคะแนนตามระบบ PALM-COEIN

ตารางที่ 7⁽³⁾

“0” แทนไม่มีพยาธิสภาพ, “1” แทนมีพยาธิสภาพ, “?” ใช้เมื่อยังไม่ได้ประเมิน

M.G. Munro et al. International Journal of Gynecology and Obstetrics 113 (2011) 3–13

การประเมินผู้ป่วยเบื้องต้น

1. พิจารณาหาตำแหน่งที่เลือดออก โดยแยกสาเหตุเลือดออกทางช่องคลอด ซึ่งทำให้เกิดความสับสนกับภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเบื้องต้น ต้องแยกจากระบบสืบพันธุ์เพศหญิงส่วนล่าง ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก ระบบทางเดินอาหารส่วนล่าง หรือระบบทางเดินปัสสาวะ โดยแยกจากประวัติ และการตรวจร่างกาย
2. พิจารณาสาเหตุของภาวะเลือดออกกับการตั้งครรภ์ โดยผู้ป่วยควรได้รับการตรวจหาภาวะตั้งครรภ์ก่อนเสมอ
3. ประเมินผู้ป่วยตามภาวะก่อนหรือหลังหมดประจำเดือน ซึ่งสาเหตุที่พบบ่อยในแต่ละกลุ่มช่วงอายุจะแตกต่างกัน

เมื่อแยกว่าเป็นภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก (Abnormal uterine bleeding) แล้วเราจะประเมินแยกออกเป็นสองกลุ่มคือกลุ่มเฉียบพลัน (acute AUB) และกลุ่มเรื้อรัง (chronic AUB)โดยแยกกันโดยระยะเวลาที่ประจำเดือนมีความผิดปกติมากกว่า 6 เดือน โดยในกลุ่มเฉียบพลันที่มาตรวจมักพบว่ามีปริมาณเลือดออกมากจึงมีวิธีการประเมินผู้ป่วยที่แนะนำดังนี้⁽¹¹⁾

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน (acute AUB) แบ่งเป็น 3 ขั้นตอน

1. ประเมินภาวะฉุกเฉิน จากภาวะเลือดออกทางช่องคลอดก่อน ภาวะความดันต่ำ ภาวะช็อก หรือภาวะขาดน้ำอย่างรุนแรงจากการเสียเลือดก่อน เพื่อพิจารณาให้สารน้ำ เลือดหรือองค์ประกอบของเลือด หลังจากที่อาการคงที่จึงประเมินหาสาเหตุต่อไปตามลำดับ
2. ประเมินหาสาเหตุ วิธีการประเมินหาสาเหตุนี้ไม่แตกต่างกับในกลุ่มเรื้อรัง โดยใช้วิธีการพิจารณาตามระบบ PALM-COEIN ของ FIGO ดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้น
3. ประเมินวิธีการการรักษา โดยเลือกวิธีการรักษาให้เหมาะสมกับผู้ป่วยแต่ละรายไป ตามสาเหตุที่พบ

การซักประวัติ

1. ประวัติทางสูตินรีเวชวิทยา

1. ประวัติประจำเดือน
2. ประวัติเรื่องเพศสัมพันธ์
3. การคุมกำเนิด
4. การตรวจรักษาโรคทางนรีเวช

2. ประวัติโรคประจำตัว

1. โรคหลอดเลือดและการใช้ยาละลายลิ่มเลือด
2. ประวัติโรคตับ โรคไต
3. ประวัติโรคภายในครอบครัว ภาวะเลือดออกง่าย หยุดยาก (ดังตารางที่ 6)
4. ประวัติการใช้ยารักษาโรคต่างๆ

การตรวจร่างกาย

1. สัญญาณชีพ ภาวะซีด ภาวะเสียเลือดมาก หรือขาดน้ำ
2. การตรวจร่างกาย เพื่อหาตำแหน่งเลือดออก ตั้งแต่ ปากช่องคลอด ช่องคลอด ปากมดลูก รูปัสสาวะ รูทวารหนัก

3. การตรวจภายใน เพื่อคลำลักษณะ ขนาดมดลูก เนื้องอกมดลูก ตำแหน่งที่เจ็บปวดประเมินปริมาณเลือดที่ยังออกต่อเนื่อง ประเมินก้อน และตำแหน่งที่เจ็บปวดบริเวณปีกมดลูก

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม

การตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฎิบัติการที่แนะนำ ในผู้ป่วยที่มี ภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลันดังแสดงในตารางที่ 8

ตารางที่ 8 ⁽¹¹⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

การตรวจวินิจฉัยเพิ่มเติม	การส่งตรวจทางห้องปฎิบัติการ
การส่งตรวจเบื้องต้น	CBC
	Blood type, Cross match
	Pregnancy test
การตรวจหาภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ	PT, aPTT, Fibrinogen
การตรวจภาวะ vWD	vWD factor antigen
	Factor VIII
	Ristocetin cofactor essay
การตรวจวินิจฉัยอื่นๆ	TSH, Liver function tests, Iron study, Chlamydia

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

ในกลุ่มผู้ป่วยที่มีอายุมากกว่า 45 ปีขึ้นไป ผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือน หรือผู้ป่วยอายุน้อยกว่า 45 ปีแต่ มีความเสี่ยงต่อมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก เช่น ผู้ป่วยที่มีภาวะอ้วน มีภาวะไข่ไม่ตกเรื้อรัง รักษาด้วยยาแล้วไม่หาย หรือ เคยต้องได้รับการรักษาด้วย Tamoxifen ควรต้องได้รับการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial sampling)⁽¹⁸⁾ สำหรับผู้ป่วยหลังหมดประจำเดือนที่ไม่สามารถตรวจได้ เช่น ตรวจไม่ได้ชิ้นเนื้อ อาจตรวจมีทางเลือกในการตรวจ Transvaginal ultrasound เพื่อประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่น้อยกว่าหรือเท่ากับ 4 มิลลิเมตร โอกาสที่จะเป็นโรคมะเร็งน้อยมาก จึงอาจไม่ต้องตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูกได้^{(19, 20)}

การตรวจวินิจฉัยโรคด้วยภาพและการส่องกล้อง

จากประวัติและการตรวจร่างกายเมื่อสงสัยหรือตรวจพบก้อนผิดปกติในอุ้งเชิงกรานหรือตรวจเบื้องต้นเพื่อหาข้อมูลเพิ่มเติมในกรณีที่การตรวจเบื้องต้นไม่พบสาเหตุอื่นแน่ชัด

วิธีการตรวจทางภาพ

1. Pelvic ultrasound เป็นวิธีที่นิยม เนื่องจากเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพ ราคาไม่แพง สามารถตรวจติดตามการรักษาได้ง่าย โดยการตรวจผ่านทางช่องคลอดมักใช้เป็นวิธีแรกถ้าเป็นไปได้ หรือตรวจผ่านทางหน้าท้อง ในผู้ป่วยที่ไม่เคยมีเพศสัมพันธ์ โดยการตรวจประเมินตั้งแต่ ความหนาโพรงมดลูก พยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก เช่น endometrial polyps, submucosalmyomas, intramural myomasและการตรวจประเมินปีกมดลูกทั้งสองข้าง
2. Saline infusion sonography (SIS) เป็นการตรวจโดยการฉีด sterile saline เข้าไปในโพรงมดลูกก่อนแล้วจึงทำtransvaginal ultrasound เพื่อประเมินดูพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ซึ่งทำให้สามารถเห็นพยาธิสภาพได้ชัดเจนขึ้นโดยเฉพาะ endometrial polyps หรือsubmucosal leiomyoma ที่มีขนาดเล็ก^{(20, 21)}
3. Magnetic resonance imaging(MRI)เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสูงมีความชัดเจนแต่มีราคาสูงจึงไม่เป็นที่นิยมในการตรวจประเมินทั่วไป
4. Hysteroscopyเป็นการส่องกล้องเข้าไปดูภายในโพรงมดลูกโดยสามารถตัดชิ้นเนื้อจี้ไฟฟ้าเพื่อเป็นการผ่าตัดรักษาหรือเพื่อการส่งตรวจทางพยาธิวิทยาได้อีกด้วย⁽²²⁾

การรักษา

การพิจารณาวิธีการรักษานั้นขึ้นอยู่กับสภาพของผู้ป่วย ปริมาณเลือดที่ออก สาเหตุของเลือดที่ออก ความต้องการบุตร โรคประจำตัว โดยขั้นตอนแรกสุดเป้าหมายการรักษานั้นคือ ควบคุมเลือดที่ออกอยู่อย่างต่อเนื่อง และลดปริมาณเลือดประจำเดือนในรอบถัดไป โดยการใช้ยารักษาเป็นทางเลือกแรก และวางแผนในกรณีที่จำเป็นต้องผ่าตัดรักษา⁽¹¹⁾

การใช้ยาในการรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกเฉียบพลัน

ตารางที่ 9⁽¹¹⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

ยา	ปริมาณยาที่แนะนำ	การบริหารยา	ข้อควรระวังการใช้ยาตาม (FDA labeling)
Conjugated equine estrogen	25 มิลลิกรัม	ทางหลอดเลือดดําทุก 4-6 ชั่วโมงจนครบ 24 ชม.	ในผู้ป่วยที่มีประวัติมะเร็งเต้านม หลอดเลือดอุดตัน (DVT, Stroke) โรคตับ ควรใช้ยาด้วยความระมัดระวัง
Combined oral contraceptives	ยาคุมกําเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinylestradiol อย่างน้อย 35 ไมโครกรัม	1เม็ดวันละ3 ครั้ง จนครบ 7วัน	ในผู้ป่วยที่มีประวัติสูบบุหรี่ (อายุมากกว่า 35 ปี ) หลอดเลือดอุดตัน (DVT,Pulmonaryembolism,Stroke,CAD) ประวัติมะเร็งเต้านมโรคตับไมเกรนที่มีออร่า เบาหวานที่มีภาวะแทรกซ้อนทางหลอดเลือด โรคลิ้นหัวใจ
Medroxyprogesterone acetate	20 มิลลิกรัม	1เม็ดวันละ3 ครั้ง จนครบ 7วัน	ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตัน (DVT,Pulmonaryembolism,Stroke,CAD)ประวัติมะเร็งเต้านมโรคตับ
Tranexamic acid	กิน 1.3 กรัมหรือ 10มิลลิกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดํา (สูงสุดไม่เกิน 600 มิลลิกรัม/ครั้ง )	วันละ 3 ครั้ง จนครบ 5 วัน (ทุก 8 ชั่วโมง)	ในผู้ป่วยที่มีประวัติหลอดเลือดอุดตันและควรระมัดระวังในการใช้ร่วมกันกับยาคุมกำเนิดชนิดรวม

ดัดแปลงจาก ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women

หลังจากภาวะเลือดออกเฉียบพลันสามารถควบคุมได้ การวางแผนรักษาในระยะยาวสามารถพิจารณาได้หลายวิธีในการควบคุมภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก(23)

1. ห่วงคุมกำเนิดชนิดที่มีฮอร์โมนโปรเจสโตโรน (Levonorgeatrel IUDs)
2. ยาคุมกําเนิด โดยกินตามวิธีปกติ ตามรอบแผงยาคุมกำเนิด 21 หรือ 28 วันต่อรอบเดือน หรืออาจพิจารณากินยาคุมกําเนิดแบบต่อเนื่อง
3. การใช้ยาโปรเจสติน (progestin therapy) ได้ทั้งวิธีกิน หรือฉีดเข้ากล้ามเนื้อ
4. การให้ยาช่วยลดการสลายตัวของลิ่มเลือด (Tranexamic acid)
5. การใช้ยากลุ่ม NSAIDsโดยระวังการใช้ในกลุ่มผู้ป่วยที่การทำงานของเกล็ดเลือดผิดปกติ
6. การปรึกษาแพทย์โลหิตวิทยา ในการรักษาภาวะเลือดออก ที่เกิดจากภาวะการแข็งตัวของเลือดผิดปกติหรือในกรณีที่ไม่สามารถควบคุมปริมารของประจำเดือนได้
7. การใช้ยากลุ่ม Desmopressinผ่านทางจมูก หลอดเลือดดำ หรือฉีดใต้ผิวหนัง การให้ Recombinant factor VIII หรือ von Willebrand factorอาจช่วยในผู้ป่วยโรคvWDที่ไม่สามารถควบคุมภาวะเลือดออกรุนแรงได้ ⁽²⁴⁾

การใช้ยาในการรักษาควบคุมภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก

ตารางที่10 ⁽²³⁾

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_red_orange.css]}

ยา	หลักการทำงานของยา	การบริหารยา	ผลไม่พึงประสงค์
Levonorgestrel­releasing intrauterine system (LNG­IUS)	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	ใส่เข้าไปในโพรงมดลูก	เลือดออกกระปริดกระปรอยในช่วง 6เดือนแรก หรือไม่มีประจำเดือน ปวดศีรษะ สิว คัดตึงเต้านม อาจมีภาวะแทรกซ้อนหากใส่แล้วมีการทะลุผ่านชั้นมดลูก
Tranexamic acid	ลดการสลายตัวของลิ่มเลือด	กิน 2เม็ด 3-4 ครั้งต่อวัน ตั้งแต่วันที่1-4 ของรอบเดือน	ท้องอืด ท้องเสีย ปวดศีรษะ
NSAIDs	ลดระดับ prostaglandin	กินตั้งแต่วันแรก หรือ 1วันก่อนรอบเดือนมา จนกระทั่งเลือดประจำเดือนหยุด	ท้องอืด ท้องเสีย แผลในกระเพาะอาหาร
Combined oral contraceptives	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	กินวันละ1 เม็ด จนครบ21วัน แล้วเว้นยา 7 วัน	ปวดศีรษะคลื่นไส้อาเจียนคัดตึงเต้านม หลอดเลือดอุดตัน
Oral progestogen (norethisterone)	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	กิน 15 มิลลิกรัม ตั้งแต่วันที่ 5-26 ของรอบเดือน	น้ำหนักขึ้น ท้องอืด ปวดศีรษะ สิว คัดตึงเต้านม
Injected or implanted progestogen	ป้องกันการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูก	ฉีดเข้ากล้ามเนื้อทุก 3เดือน หรือฝังใต้ชั้นผิวหนัง 3-5 ปี	น้ำหนักขึ้นเลือดออกกระปริดกระปรอยอาจมีมวลกระดูกลดลง แต่กลับมาเป็นปกติหลัหยุดยา
Gonadotrophin­releasing hormone analogue (GnRH­a)	ยับยั้งการสร้างฮอร์โมน estrogen และ progesterone	ฉีด 1เข็มทุกเดือน เป็นเวลา 3-6 เดือน หากใช้นานกว่า 6เดือน พิจารณาการให้ฮอร์โมนทดแทน (add back therapy)	มีอาการวัยทอง ร้อนวูบวาบ เหงื่อแตก ช่องคลอดแห้ง อาจมีภาวะกระดูพรุนหากใช้ติดต่อกันนานเกิน 6เดือน

ดัดแปลงจาก National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (Great Britain), National Institute for Health and Clinical Excellence (Great Britain). Heavy menstrual bleeding. London: RCOG Press; 2007. xxiii, 164 p. p.

การรักษาโดยการทำหัตถการและการผ่าตัด

ความจำเป็นในการทำหัตถการและการผ่าตัดขึ้นอยู่กับปัจจัยหลายอย่าง ตั้งแต่สภาพผู้ป่วย การตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา ความต้องการมีบุตร โรคประจำตัว ความรุนแรงของภาวะเลือดออกผิดปกติ ข้อห้ามในการใช้ยา โดยหัตถการในการรักษามีหลายวิธีดังนี้

1. การขูดมดลูก (dilation and curettage; D&C)
2. การตัดติ่งเนื้องอกเยื่อบุโพรงมดลูก (polypectomy)
3. การใส่สายสวนปัสสาวะในโพรงมดลูกเพื่อห้ามเลือด (IntracavitaryTamponade)โดยใส่น้ำ 30มิลลิลิตรใน balloon Foley’s ใส่ไว้ตั้งแต่ 2-48 ชั่วโมง จนสามารถแก้สาเหตุของเลือดออกได้
4. การจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial ablation)เป็นวิธีที่ใช้เมื่อผู้ป่วยมีภาวะเลือดออกเรื้อรั้ง โดยเฉพาะที่เกิดจากสาเหตุ AUB-E และ AUB-O ผู้ป่วยไม่ต้องการมีบุตร มีมดลูกขนาดปกติ หรือมีก้อนเนื้องอกมดลูกขนาดเล็ก โดยใช้คลื่นไมโครเวฟ ( microwave endometrial ablation; MEA) หรือใช้ความร้อนจี้ (thermal balloon endometrial ablation ;TBEA)ข้อดีคือระยะพักฟื้นตัวสั้นกว่า^{(23, 25)}
5. การฉีดสารไปอุดหลอดเลือดแดง (artery embolization) คือการฉีด polyvinyl alcohol spheres ไปอุด Uterine artery โดยเหมาะในภาวะกลุ่มเส้นเลือดผิดปกติบริเวณมดลูก(AVM) ^(3,(23)
6. การตัดมดลูก (hysterectomy)มีก้อนเนื้องอกมดลูกขนาดใหญ่ เลือดออกมาก รักษาวิธีอื่นไม่ได้ผล โดยทางเลือกแรกเป็นการผ่าตัดมดลูกทางช่องคลอด⁽²³⁾
7. การผ่าตัดเนื้องอกมดลูก(myomectomy)มีก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ แต่ยังต้องการมีบุตร โดยสามารถทำได้ทั้งทางช่องคลอด ผ่าตัดหน้าท้อง การส่องกล้องผ่าตัด ขึ้นอยู่กับตำแหน่ง และขนาดของเนื้องอกมดลูกอาจเป็นซ้ำและต้องการการผ่าตัดอีกครั้ง⁽²³⁾

แผนผังสรุปการเมินผู้ป่วยภาวะเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูก⁽²⁵⁾

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer

เอกสารอ้างอิง

1. Spencer CP, Whitehead MI. Endometrial assessment re-visited. British journal of obstetrics and gynaecology. 1999 Jul;106(7):623-32. PubMed PMID: 10428515. Epub 1999/07/31. eng.
2. Maybin JA, Munro MG, Fraser IS, Critchley HOD. Re-definition and re-classification of menstrual disorders. Obstetrics, Gynaecology & Reproductive Medicine. 2013;23(11):331-6.
3. Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS. FIGO classification system (PALM-COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2011 Apr;113(1):3-13. PubMed PMID: 21345435. Epub 2011/02/25. eng.
4. Fraser IS, Critchley HO, Broder M, Munro MG. The FIGO recommendations on terminologies and definitions for normal and abnormal uterine bleeding. Seminars in reproductive medicine. 2011 Sep;29(5):383-90. PubMed PMID: 22065325. Epub 2011/11/09. eng.
5. Munro MG, Critchley HO, Fraser IS. The FIGO systems for nomenclature and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: who needs them? American journal of obstetrics and gynecology. 2012 Oct;207(4):259-65. PubMed PMID: 22386064. Epub 2012/03/06. eng.
6. Dueholm M, Lundorf E, Hansen ES, Sorensen JS, Ledertoug S, Olesen F. Magnetic resonance imaging and transvaginal ultrasonography for the diagnosis of adenomyosis. Fertility and sterility. 2001 Sep;76(3):588-94. PubMed PMID: 11532486. Epub 2001/09/05. eng.
7. Munro MG, Critchley HO, Fraser IS. The FIGO classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years. Fertility and sterility. 2011 Jun;95(7):2204-8, 8 e1-3. PubMed PMID: 21496802. Epub 2011/04/19. eng.
8. Baird DD, Dunson DB, Hill MC, Cousins D, Schectman JM. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. American journal of obstetrics and gynecology. 2003 Jan;188(1):100-7. PubMed PMID: 12548202. Epub 2003/01/28. eng.
9. Wamsteker K, Emanuel MH, de Kruif JH. Transcervical hysteroscopic resection of submucous fibroids for abnormal uterine bleeding: results regarding the degree of intramural extension. Obstetrics and gynecology. 1993 Nov;82(5):736-40. PubMed PMID: 8414318. Epub 1993/11/01. eng.
10. Shankar M, Lee CA, Sabin CA, Economides DL, Kadir RA. von Willebrand disease in women with menorrhagia: a systematic review. BJOG : an international journal of obstetrics and gynaecology. 2004 Jul;111(7):734-40. PubMed PMID: 15198765. Epub 2004/06/17. eng.
11. ACOG committee opinion no. 557: Management of acute abnormal uterine bleeding in nonpregnant reproductive-aged women. Obstetrics and gynecology. 2013 Apr;121(4):891-6. PubMed PMID: 23635706. Epub 2013/05/03. eng.
12. Kouides PA, Conard J, Peyvandi F, Lukes A, Kadir R. Hemostasis and menstruation: appropriate investigation for underlying disorders of hemostasis in women with excessive menstrual bleeding. Fertility and sterility. 2005 Nov;84(5):1345-51. PubMed PMID: 16275228. Epub 2005/11/09. eng.
13. Hale GE, Hughes CL, Burger HG, Robertson DM, Fraser IS. Atypical estradiol secretion and ovulation patterns caused by luteal out-of-phase (LOOP) events underlying irregular ovulatory menstrual cycles in the menopausal transition. Menopause. 2009 Jan-Feb;16(1):50-9. PubMed PMID: 18978637. Epub 2008/11/04. eng.
14. Hale GE, Manconi F, Luscombe G, Fraser IS. Quantitative measurements of menstrual blood loss in ovulatory and anovulatory cycles in middle- and late-reproductive age and the menopausal transition. Obstetrics and gynecology. 2010 Feb;115(2 Pt 1):249-56. PubMed PMID: 20093896. Epub 2010/01/23. eng.
15. Toth M, Patton DL, Esquenazi B, Shevchuk M, Thaler H, Divon M. Association between Chlamydia trachomatis and abnormal uterine bleeding. Am J Reprod Immunol. 2007 May;57(5):361-6. PubMed PMID: 17430500. Epub 2007/04/14. eng.
16. Gleeson NC. Cyclic changes in endometrial tissue plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor type 1 in women with normal menstruation and essential menorrhagia. American journal of obstetrics and gynecology. 1994 Jul;171(1):178-83. PubMed PMID: 8030696. Epub 1994/07/01. eng.
17. Irvine GA, Campbell-Brown MB, Lumsden MA, Heikkila A, Walker JJ, Cameron IT. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and norethisterone for treatment of idiopathic menorrhagia. British journal of obstetrics and gynaecology. 1998 Jun;105(6):592-8. PubMed PMID: 9647148. Epub 1998/07/01. eng.
18. Smith RA, von Eschenbach AC, Wender R, Levin B, Byers T, Rothenberger D, et al. American Cancer Society guidelines for the early detection of cancer: update of early detection guidelines for prostate, colorectal, and endometrial cancers. Also: update 2001–testing for early lung cancer detection. CA: a cancer journal for clinicians. 2001 Jan-Feb;51(1):38-75; quiz 7-80. PubMed PMID: 11577479. Epub 2001/10/02. eng.
19. ACOG Committee Opinion No. 426: The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of postmenopausal bleeding. Obstetrics and gynecology. 2009 Feb;113(2 Pt 1):462-4. PubMed PMID: 19155921. Epub 2009/01/22. eng.
20. Szpurek D, Sroka L, Moszynski R, Sajdak S. [Clinical assessment of sonohysterography in the diagnosis and management of abnormal uterine bleeding]. Ginekologia polska. 2002 Nov;73(11):980-4. PubMed PMID: 12722386. Epub 2003/05/02. Analiza przydatnosci klinicznej sonohysterografii u chorych z nieprawidlowymi krwawieniami z macicy. pol.
21. Khan F, Jamaat S, Al-Jaroudi D. Saline infusion sonohysterography versus hysteroscopy for uterine cavity evaluation. Annals of Saudi medicine. 2011 Jul-Aug;31(4):387-92. PubMed PMID: 21808116. Pubmed Central PMCID: 3156516. Epub 2011/08/03. eng.
22. Bradley LD. Diagnosis of abnormal uterine bleeding with biopsy or hysteroscopy. Menopause. 2011 Apr;18(4):425-33. PubMed PMID: 21701428. Epub 2011/06/28. eng.
23. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (Great Britain), National Institute for Health and Clinical Excellence (Great Britain). Heavy menstrual bleeding. London: RCOG Press; 2007. xxiii, 164 p. p.
24. Kadir RA, Lukes AS, Kouides PA, Fernandez H, Goudemand J. Management of excessive menstrual bleeding in women with hemostatic disorders. Fertility and sterility. 2005 Nov;84(5):1352-9. PubMed PMID: 16275229.
25. Munro MG, Southern California Permanente Medical Group’s Abnormal Uterine Bleeding Working G. Acute uterine bleeding unrelated to pregnancy: a Southern California Permanente Medical Group practice guideline. The Permanente journal. 2013 Summer;17(3):43-56. PubMed PMID: 24355890. Pubmed Central PMCID: 3783080.

ภาวะโปรแลคตินในเลือดสูง (Hyperprolactinemia)

นพ. พิชญ์  จันทร์ดียิ่ง
อ.พ.ญ. ทวิวัน พันธศรี

---

ภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Hyperprolactinemia) คือ ภาวะที่พบความผิดปกติของระดับโปรแลคตินในเลือด (ค่าปกติ น้อยกว่า 25 mcg/L ในผู้หญิง และ 20 mcg/L ในผู้ชาย)1 สามารถพบได้ในทุกช่วงอายุ อุบัติการณ์ (prevalence) พบได้ร้อยละ 0.4 ในประชากรปกติ ร้อยละ 9-17 ในผู้ป่วยที่มีปัญหาความผิดปกติของประจำเดือน 2,3,4 และสูงถึง ร้อยละ 30-40 ของผู้ป่วยภาวะมีบุตรยาก5 หากศึกษาในกลุ่มผู้ป่วยที่มีปัญหาไม่ตกไข่ พบอุบัติการณ์ของภาวะระดับโปรแลคตินสูง ร้อยละ 15 และ สูงถึง ร้อยละ 43 ในกลุ่มที่อาการน้ำนมไหล (galactorrhea) ร่วมด้วย4 แต่อย่างไรก็ตามอุบัติการณ์เกิดที่แท้จริงอาจจะยากที่จะศึกษาเนื่องจากผู้ป่วยหลายคนไม่มีอาการแสดง (asymptomatic) 6

โปรแลคติน (Prolactin;PRL) เป็น single-chain peptide hormone1 ประกอบด้วย อะมิโน แอซิด(amino acid) 199 ตัว ยีนบนโครโมโซม คู่ที่ 6 ทำหน้าที่ควบคุมการสร้างสารโปรแลคติน ในภาวะปกติ(basal state) โปรแลคตินสามารถแบ่งออกได้ 3 รูปแบบ คือ monomer(little prolactin,23 kDa) เป็นรูปแบบที่พบได้มากสุด พบประมาณ ร้อยละ 85 และ มีประสิทธิภาพในการออกฤทธิ์มากสุด ,dimer(big prolactin,50 kDa) พบประมาณร้อยละ 5-10 และ multimeric(big-big prolactin, ,มากกว่า 100 kDa) เป็นต้น7,8 dimer และ multimeric prolactin สามารถเปลี่ยนเป็น monomeric prolactin ได้โดยการสลาย disulfide bond หากพบปริมาณของโปรแลคตินที่น้ำหนักมากกว่า 100 kDa เป็นส่วนใหญ่ เรียกว่า macroprolactinemia นอกจากนี้โปรแลคตินยังมีความคล้ายคลึงกับ growth hormone และ placental lactogen โดยพบว่ามีลำดับของอะมิโน แอซิค ที่เหมือนกัน ร้อยละ 16 และ 13 ตามลำดับ หน้าที่ของโปรแลคตินมีหลายอย่าง ได้แก่ lactation(หน้าที่หลัก), luteal function, reproductive behavior และ การแข็งตัวของเลือด เป็นต้น

การหลั่งโปรแลคตินจะถูกหลั่งจาก lactotroph cell ของ ต่อมใต้สมอง 1,9 และถูกควบคุมจากฮอร์โมนจากต่อมใต้สมอง(hypothalamus) โดยสารที่มีบทบาทคือ hypothalamic-releasing factor หลักฐานหลายแนวทางสนับสนุนว่า Dopamine เป็น primary prolactin inhibiting factor ซึ่งถูกหลั่งโดย tuberoinfundibular dopaminergic neuron เข้าไปยัง portal hypophyseal vessel ไปออกฤทธิ์กับตัวรับของ dopamine ที่ต่อมใต้สมอง นอกจากนี้ thyrotrophin-releasing hormone (TRH), vasoactive intestinal peptide และ prolactin-releasing peptide มีบทบาทในการกระตุ้นการหลั่งโปรแลคตินเช่นกัน1

ดังนั้นหากการหลั่งสาร dopamine จาก ต่อมใต้สมอง(hypothalamus)ไปยัง ต่อมใต้สมองส่วนหน้า ถูกขัดขวาง เช่น จาก ก้อนเนื้องอก ยาบางชนิด หรือ การตัดก้านต่อมใต้สมองออก เป็นต้น ย่อมส่งผลทำให้ระดับ prolactin สูงขึ้น จนเกิดภาวะ hyperprolactinemia ได้ในที่สุด

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูง

สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงมีหลายสาเหตุ ทั้งจาก physiologic และ pathologic problem ดังตารางที่ 1

ตัวอย่างสาเหตุของภาวะระดับโปรแลคตินสูง

1. Pituitary tumor

สามารถแบ่งประเภทได้หลายวิธี เช่น ตามขนาด หรือ ตามตามการสร้างฮอร์โมน เป็นต้น เนื้องอกของต่อมใต้สมองสามารถสร้างฮอร์โมนโปรแลคตินเรียกว่า prolactinoma พบได้บ่อยที่สุดในผู้ป่วยภาวะระดับโปรแลคตินสูงถาวร(persistent hyperprolactinemia) อุบัติการณ์ ประมาณร้อยละ 25-30ของกลุ่ม functioning pituitary tumor นอกจากนี้ยังเป็นส่วนหนึ่งของกลุ่มโรค multiple endocrine neoplasia syndrome type 1(MEN-1) ด้วย 10 หากแบ่งเนื้องอกต่อมใต้สมองตามขนาด แบ่งออกเป็น 2 ชนิดตามขนาด คือ

1.1 Microadenoma

เป็น monoclonal in origin ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของก้อนเนื้องอกน้อยกว่า 10 มิลลิเมตร เกิดจากกลไกการยับยั้งการเพิ่มจำนวนของเซลล์ที่ต่อมใต้สมองผิดปกติ ทำให้เกิดการสร้างและหลั่งฮอร์โมน รวมถึงการเพิ่มจำนวนของเซลล์ ซึ่งเป็นสาเหตุให้เกิดก้อนเนื้องอก นอกจากนี้ปัจจัยทางกายวิภาคที่ส่งผลต่อการเกิดเนื้องอก เช่น การลดความเข้มข้นของสารโดปามีน(dopamine)ใน hypophyseal portal system และ/หรือ vasucular isolation ของก้อนเนื้องอก เป็นต้น ส่วนใหญ่ microadenoma สามารถลดขนาดและหายไปได้เอง มีส่วนน้อยมากที่โตขึ้นกลายเป็น macaroadenoma มีการศึกษาในผู้ป่วย microadenoma ที่ไม่ได้รับการรักษาพบว่า โอกาสโตขึ้นกลายเป็น macroadenoma ประมาณร้อยละ 7

1.2 Macroadenoma

ก้อนเนื้องอกที่ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางของมากกว่าหรือเท่ากับ 10 มิลลิเมตร กลไกการเกิดเช่นเดียวกับ microadenoma

2. Idiopathatic hyperprolactiemia

ภาวะระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่พบสาเหตุ พบได้ประมาณร้อยละ 30-40 ของกลุ่มที่ไม่มีความผิดปกติทางกายวิภาค(hypothalamic pituitary anatomy) โดยประมาณร้อยละ 10 ตรวจพบว่าเป็น microprolactinoma ที่ไม่พบในช่วงแรกจากภาพทางรังสี และประมาณร้อยละ 33 ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติเอง ในขณะที่เหลือยังคงพบระดับโปรแลคตินสูง 11

3. Iatrogenic hyperprolactinemia

สาเหตุในกลุ่มนี้ส่วนใหญ่คือ ยา (drug induced hyperprolactinemia ) เช่น ยากลุ่มยาต้านซึมเศร้า ยารักษาทางโรคจิตเวช ยาป้องกันอาเจียน และ ยาลดความดัน เป็นต้น ดังตารางที่ 1

4. Other cause

มักสัมพันธ์กับโรคประจำตัว เช่น โรคไทรอยด์พร่อง(hypothyroidism) จากการเพิ่มการหลั่ง TRH , โรคไตวาย(renal failure) และ โรคตับวาย(hepatic failure) จากการลดการกำจัดโปรแลคติน และ โรคถุงน้ำรังไข่(PCOS) จากการเพิ่มการสร้างโปรแลคติน เป็นต้น

อาการของภาวะระดับโปรแลคตินสูง (Clinical manifestation)

อาการจากระดับโปรแลคตินที่สูงในเลือด มักจะพบในผู้หญิงวัยก่อนหมดระดู (premenopausal women) และผู้ชาย แต่ไม่ค่อยพบในผู้หญิงวัยหลังหมดระดู (postmenopause women) ผลจากภาวะนี้ส่งผลต่อกระตุ้นการสร้างและหลั่งน้ำนมแล้วยังส่งผลต่อการทำงานของระบบสืบพันธุ์ (gonadal function)12,13 ทำให้เกิดภาวะรังไข่ทำงานบกพร่อง(hypogonadism) กล่าวคือ ระดับโปรแลคตินที่สูงจะรบกวนการหลั่งของ GnRH (gonadoytrophin-releasing hormone) , ยับยั้งการหลั่ง FSH และ LH นอกจากนี้ยังส่งผลต่อโดยตรงต่อกระบวนการ gonadal steroidogenesis บกพร่อง เป็นต้น 1,12 ส่งผลให้เกิดภาวะ anovulation โดยความรุนแรงของอาการแปรผันโดยตรงกับระดับโปรแลคติน กล่าวคือ ในรายที่มีระดับโปรแลคตินที่สูงมาก ส่งผลให้เกิดความผิดปกติของประจำเดือน และน้ำนมไหล ในขณะที่ระดับโปรแลคตินที่สูงเล็กน้อย สัมพันธ์กับ ภาวะ short luteal phase, ความต้องการทางเพศลดลง(decrease libido) และ ภาวะมีบุตรยาก เป็นต้น

ระดับเอสโตเจนที่ต่ำลง จากภาวะ hypogonadism ทำให้มวลกระดูกน้อยลงโดยเฉพาะส่วน trabecular bone13 อาจทำให้เกิดกระดูกบางตามมา(osteopenia) และเพิ่มความเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน 4.5 เท่า14 แม้ภายหลังการรักษาจนระดับเอสโตเจนและโปรแลคตินกลับคืนสู่ระดับปกติจะช่วยเพิ่มมวลกระดูกได้ แต่ไม่เท่าระดับปกติ12

ในกรณีที่สาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงเกิดจากก้อนเนื้องอกที่ต่อมใต้สมอง มักส่งผลต่อระบบประสาทจากที่กดเบียดของก้อนเนื้องอกขนาดใหญ่ขึ้น เช่น ปวดศีรษะ การมองเห็นบกพร่องเพียงเล็กน้อย หรือ ตาบอด เป็นต้น12

จากการศึกษาในปี 2005 ของ Aykut และคณะ15 โดยทำการรวบรวมข้อมูลจากผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูง จำนวน 104 คน พบว่าอาการที่พบบ่อยที่สุด คือ Infertility(ร้อยละ 48) และ oligomenorrhea(ร้อยละ 29) galactorrhea (ร้อยละ 24) และ visual change(ร้อยละ 13)

ในผู้ชาย ภาวะนี้ส่งผลให้เกิด hypogonadotropic hypogonadism จะมีอาการ เช่น ความต้องการทางเพศลดลง, มีบุตรยาก ,เสื่อมสมรรถภาพทางเพศ และ มีเต้านม(gynecomastia) เป็นต้น นอกจากนี้มักพบอาการผิดปกติทางระบบประสาทจาการโตของเนื้องอก12 ในขณะที่เรื่อง galactorrhea พบได้ค่อนข้างน้อย เนื่องจากเนื่อเยื่อเต้านมของผู้ชายไม่ได้ถูกกระตุ้นจากฮอร์โมนเอสโตเจนและโปรเจสเทอโรน ความไวต่อโปรแลคตินจึงน้อย

ในวัยหลังหมดประจำเดือน ระดับโปรแลคตินไม่ได้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงมากนัก เนื่องจากฮอร์โมนมันอยู่ในระดับต่ำ แต่อาจพบการโตขึ้นของก้อนเนื้องอกบริเวณต่อมใต้สมองส่งผลให้เกิดอาการทางระบบประสาทและการมองเห็นได้ดังที่กล่าวข้างต้น12

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงสาเหตุของภาวะโปรแลคตินสูงในเลือด1

Stimulatory factors

• β–Endorphin
• 17β–Estradiol
• Enkephalins
• Gonadotropin–releasing hormone
• Histamine
• Serotonin
• Substance P
• Thyrotropin–releasing hormone
• Vasoactive intestinal peptide acid

Pituitary conditions

• Acromegaly
• Addison disease
• Craniopharyngioma
• Cushing syndrome
• Hypothyroidism
• Histiocytosis
• Lymphoid hypophysitis
• Metastatic tumors (especially of the lungs and breasts)
• Multiple endocrine neoplasia
• Nelson syndrome
• Pituitary adenoma (microadenoma or macroadenoma)
• Post–oral contraception
• Sarcoidosis
• Thyrotropin–releasing hormone administration
• Trauma to stalk
• Tuberculosis

Inhibitory factors

• Dopamine
• γ–Aminobutyric acid
• Histidyl–proline diketopiperazine
• Pyroglutamic

Metabolic dysfunction

• Ectopic production (hypernephroma, bronchogenic sarcoma)
• Hepatic cirrhosis
• Renal failure
• Starvation refeeding

Physiologic conditions

• Anesthesia
• Empty sella syndrome
• Idiopathic
• Intercourse
• Major surgery and disorders of chest wall (burns, herpes, chest percussion)
• Newborns
• Nipple stimulation
• Pregnancy
• Postpartum (nonnursing: days 1–7; nursing: with suckling)
• Sleep
• Stress
• Postpartum

Drug conditions

• αMethyldopa
• Antidepressants (amoxapine, imipramine, amitriptyline)
• Cimetidine
• Dopamine antagonists (phenothiazines, thioxanthenes, butyrophenone, diphenylbutylpiperidine, dibenzoxazepine, dihydroindolone, procainamide, metaclopramide)
• Estrogen therapy
• Opiates
• Reserpine
• Sulpiride
• Verapamil

ในเด็กพบ prolactinoma ได้ไม่บ่อย แต่เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่แล้ว อัตราส่วนพบ macroadenoma สูงกว่า อาการที่พบ ได้แก่ delayed puberty, primary amenorrhea และ galactorrhea12

การวินิจฉัยภาวะโปรแลคตินสูง(diagnosis of hyperprolactinemia)

การวินิจฉัยจะพบระดับโปรแลคตินสูงกว่าค่าปกติ โดยแนะนำให้วินิจฉัยแยกโรคอื่นๆออกไป เช่น ประวัติการรับประทานยาบางชนิด โรคไทรอยด์พร่อง โรคไตวาย โรคตับวาย และ เนื้องอกของต่อมพิทูอารี เป็นต้น ดังนั้นจึงแนะนำซักประวัติ และเจาะเลือด เช่น prolactin ,TSH ,BUN, Cr, AST, ALT เป็นต้น โดยทั่วไปความถี่ของหลั่งโปรแลคตินแบบ pulsatile จะแตกต่างกันไปตามช่วงเวลา การหลั่งจะถูกออกมาเป็นช่วง กล่าวคือ ในช่วง follicular phase พบได้ 14 pulsatile/day ในขณะที่ช่วง late luteal phase จะความถี่ของการหลั่งเพียง 9 pulsatiles/day และระดับที่ต่ำที่สุดคือ ช่วงเช้า (Midmorning) ระดับโปรแลคตินจะเริ่มสูงประมาณ 1 ชั่วโมงหลังจากนอนหลับ จนสูงสุดในช่วง 5.00น.-7.00น. ในตอนเช้าจึงควรเจาะหลังตื่นนอนอย่างน้อย 1-2 ชั่วโมง12 นอกจากนี้ยังมีภาวะอื่นๆที่ส่งผลให้ระดับโปรแลคตินสูงได้ เช่น ความเครียด การเจาะเลือด9 กระตุ้นเต้านม หรือ การตรวจร่างกาย เป็นต้น ดังนั้นหากมีระดับโปรแลคตินสูงและไม่แน่ใจควรทำการตรวจซ้ำเพื่อยืนยันอีกครั้ง16 อาจตรวจในวันถัดไปร่วมกับเจาะ 2-3 ครั้ง ห่างกัน 15-20 นาทีเพื่อหลีกเลี่ยงผลกระทบจากการหลั่งโปรแลคตินในลักษณะ pulsatile12

ระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 500 mcg/L สามารถวินิจฉัย macroprolactinoma ได้เลย แม้ว่าระดับโปรแลคตินที่สูงมากว่า 250 mcg/L บ่งชี้ถึงสาเหตุจาก prolactinoma แต่ยาบางชนิด เช่น Risperidone และ metoclopramide อาจพบระดับโปรแลคตินที่สูงกว่า 200 mcg/L ได้ ดังนั้นนักวิจัยบางท่านแนะนำให้ส่งตรวจ MRI ในผู้ป่วยทุกราย หากระดับโปรแลคตินสูงกว่า 100 mcg/L แนวทางการวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงดัง แผนภาพที่ 1

ในผู้ป่วยระดับโปรแลคตินสูงที่ไม่มีอาการ แนะนำประเมิน macroprolactin เนื่องจาก ร้อยละ 85 ของโปรแลคตินในกระแสเลือด เป็น monomeric form ส่วนที่เหลือ เป็น dimer และ polymeric form macroprolactin คือ โปรแลคตินที่จับอยู่กับ Antiprolactin autoantibody(IgG) โดยระดับโปรแลคตินที่สูงขึ้นเป็นผลจากการลดความสามารถในการกำจัด macroprolactin เรียกว่า pseudo-hyperprolactinemia12 การตรวจวัดระดับโปรแลคตินหลายๆวิธีไม่สามารถใช้ได้ ดังนั้นผู้ทำการส่งตรวจจำเป็นต้องทราบลักษณะวิธีของการตรวจวัดระดับโปรแลคตินที่มี โดยการตรวจด้วยวิธี Polyethylene glycol precipitation สามารถใช้ได้และราคาไม่แพง(most practical method) และการวินิจฉัยนี้จะสามารถช่วยลดการส่งตรวจและการรักษาที่ไม่จำเป็นได้ เพื่อหลีกเลี่ยงความผิดพลาด การอาศัยเพียงอาการเพียงอย่างเดียวไม่สามารถใช้แยก hyperprolactinemia กับ macroprolactinemia ได้ การตรวจ ด้วยgel-filtration chromatography เป็น gold standard method ที่ใช้ในการยืนยันผลการตรวจได้แต่ราคาค่อนข้างแพง และใช้ระยะเวลานาน 17

ปรากฏการณ์ฮุค(hook effect) พบในรายที่ระดับโปรแลคตินกับอาการทางคลินิกไม่สัมพันธ์กัน คือในผู้ป่วย macroadenoma ที่พบระดับโปรแลคตินปกติ หรือสูงเล็กน้อย อธิบายจากความเข้มข้นของโปรแลคตินสูงมากเกินไปทำให้เกิดการอิ่มตัวของแอนตี้บอดี้จากการจับกับโปรแลคตินใน immunoradiometric assay ทำให้ค่าโปรแลคตินที่น้อยกว่าความเป็นจริง สามารถตรวจยืนยันได้โดยการเจือจางซีรัม 1:100 เพื่อกำจัด unbound form ของโปรแลคตินที่มากเกินไป12

นอกจากนี้ยังมีอีกหลายวิธีการตรวจเกี่ยวกับการหลั่งโปรแลคติน (dynamic tests for prolactin secretion)เช่น การให้ TRH, nomifensine, domperidone, insulin-induced hypoglycaemia เป็นต้น แต่ไม่ได้ดีไปกว่าการตรวจระดับโปรแลคติน

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง(Management of hyperprolactinemia)

การรักษาภาวะโปรแลคตินสูง สามารถแบ่งการรักษาออกตามสาเหตุ โดยแบ่งออกได้ดังนี้ คือ

1. กลุ่มที่มีสาเหตุจากก้อนเนื้องอก (Pituitary adenoma cause)

1.1 Microadenoma

เป้าหมายหลักในการรักษา คือ ฟื้นฟูการทำงานของ gonadal และ sexual function จากการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ

1.1.1การรักษาเชิงอนุรักษ์ (Expectant management)

พิจารณาในกรณีผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตร โดยประจำเดือนมาปกติ และ ไม่มีอาการผิดปกติจากก้อนเนื้องอกที่โตขึ้น การตรวจติดตามอาศัยระดับโปรแลคติน และ การตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ โดยพิจารณาทำซ้ำภายใน 12 เดือน หากระดับโปรแลคตินไม่เปลี่ยนแปลง การตรวจติดตามสามารถห่างออกได้

1.1.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

ยาที่ใช้ในการรักษาแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ

• Ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Bromocriptine , carbergoline และ Pergoline เป็นต้น ผลข้างเคียงจากยาก ได้แก่ คลื่นไส้ อาเจียน ปวดศีรษะ ความดันต่ำ เวียนศีรษะ อ่อนเพลีย คัดจมูม ซึม และ ท้องผูก เป็นต้น ควรระวังในผู้ป่วยโรคตับเนื่องจากยาถูกขับออกผ่านทางน้ำดี

• Non-ergot alkaloid derivative agent ได้แก่ Quinagolide เป็นต้น

1.1.2.1 Bromocriptine

ยากลุ่ม erkot alkaloid ในปัจจุบันตาม Endocrine Society Clinical Practice Guideline แนะนำว่าการใช้ dopamine agonist คือ bromocriptine ช่วยลดระดับโปรแลคติน ลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ฟื้นฟูระบบการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) ได้ จากการลดการสร้างโปรแลคติน, การสร้างสารพันธุกรรม DNA, cell multiplication เป็นต้น ระยะเวลาการออกฤทธิ์กับระดับโปรแลคตินภายในเวลา 1 ชม. และสามารถลดขนาดได้ภายใน 1-2 สัปดาห์ Half life 3.3 ชั่วโมง การออกฤทธิ์กระตุ้นผ่าน D2 type dopamine receptor ที่ lactotroph cell ของต่อมใต้สมองส่วนหน้า และยังออกฤทธิ์ทั้งยับยั้งและกระตุ้นที่ D1 type dopamine receptor ด้วย หากได้รับการรักษาอย่างน้อย 2 ปี มีระดับโปรแลคตินปกติและไม่พบเนื้องอกจากการตรวจ MRI สามารถพิจารณาหยุดยาได้

ในกลุ่มที่ไม่มีอาการไม่แนะนำให้ใช้ dopamine agonist ในการรักษา ยกเว้นกรณีมีปัญหาเรื่องขาดประจำเดือน แนะนำให้ยานี้ หรือ ยาคุมกำเนิด เพื่อรักษาอาการ

แผนภาพที่ 1 แสดงแนวทางการตรวจวินิจฉัยระดับโปรแลคตินสูงในเลือด34

1.1.2.2 Cabergoline

เป็นยากลุ่ม ergot alkaloid มี Half life ที่ค่อนข้างยาว ประมาณ 65 ชั่วโมง สามารถให้ 2 ครั้งต่อสัปดาห์ได้ เนื่องจากการออกฤทธิ์ที่นาน ส่งผลให้การกำจัดระดับยาออกเนื้อเยื่อช้าลง การจับกับตัวรับแน่น(High affinity )ที่ D2 type dopamine receptor) รวมทั้ง ที่ type 1 dopamine receptor แบบหลวม(low affinity) และ เกิดกระบวนการ enterohepatic recirculation มากขึ้น เมี่อเปรียบเทียบกับ bromocriptine สามารถลดระดับโปรแลคติน และ ขนาดก้อนเนื้องอกได้ แต่ผลข้างเคียงน้อยกว่า มีรายงานบางรายเกี่ยวกับอาการ คลื่นไส้ อาเจียน และ เวียนศีรษะ เป็นต้น นอกจากนี้ยังมีประสิทธิภาพในรายที่ไม่ตอบสนองกับการรักษาด้วย bromocriptine ด้วย18 สอดคล้องกับ การศึกษาในปี 2011 Santos และคณะ 19 ได้ศึกษาแบบ metaanalysis เปรียบเทียบระหว่างการใช้ bromoncriptine และ cabergoline พบว่า cabergoline มีประสิทธิภาพในการลดระดับโปรแลคตินสู่ภาวะปกติ และ ปรับประจำเดือนให้กลับสู่ภาวะปกติมากกว่าอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ และผลข้างเคียงที่น้อยกว่า

ปี 2003 Colao และคณะ 20 ได้ศึกษาเกี่ยวกับการหยุดยา cabergoline ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาภาวะโปรแลคตินสูง พบว่า ร้อยละ 24 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 31 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ36 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-5 ปี ภายหลังการหยุดยา ซึ่งสอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2007 ของ Colao และคณะ 21 พบว่า ร้อยละ 25.9 ในกลุ่ม nontumoral hyperprolactinemia , ร้อยละ 33.9 ในกลุ่ม microprolactinoma และ ร้อยละ 53.1 ในกลุ่ม macroprolactinoma มีอัตราการกลับเป็นซ้ำในระยะเวลา 2-8 ปี ภายหลังการหยุดยา ดังนั้นการพิจารณาหยุดยาในกลุ่ม macroadenoma ต้องระวังเพิ่มขึ้นเนื่องจากอัตราการกลับเป็นซ้ำสูง ในปี 2010 Dekkers และคณะ22 ทำการศึกษา metaanalysis เกี่ยวกับการกลับเป็นซ้ำของภาวะระดับโปรแลคตินสูงหลังจากหยุดยา dopamine agonist พบว่า มีเพียง ร้อยละ21 ของผู้ป่วยที่สามารถคงระดับโปรแลคตินปกติได้ โดยประสิทธิภาพสูงในการรักษากลุ่ม idiopathic hyperprolactinemia คือ ร้อยละ 32 เมื่อเปรียบเทียบกับกลุ่ม microprolactinoma และ macroprolactinoma คือ ร้อยละ 21 และ 16 ตามลำดับ ด้วย cabergoline อย่างน้อยเป็นเวลา 2 ปี สอดคล้องกับการศึกษา ในปี 2011 ของ Pereira 23 ดังนั้นวิธีการในการหยุดยาจำเป็นต้องทำการศึกษาต่อไป

1.1.2.3 Pergolide

เป็นยาทางเลือกอีกชนิดหนึ่งในเมื่อ bromocriptine และ cabergoline ไม่สามารถใช้ได้

1.1.2.4 Quinagolide

เป็น second generation dopamine agonist แต่แตกต่างจาก bromocriptine และ cabegoline เนื่องจากเป็นกลุ่ม non ergot derivative agent ข้อดี ที่แตกต่างจาก กลุ่ม ergot ไม่ค่อยพบผลข้างเคียง เช่น peripheral vasospasm, erythromelalgia, pleuropulmonary และ retroperitoneal fibrosis มี half life ประมาณ 22 ชั่วโมง ระยะเวลาการออกฤทธิ์ 24 ชั่วโมง ทำให้การบริหารยาง่ายขึ้น มีรายงานให้ยากลุ่มนี้ว่าการให้วันละครั้งมีประสิทธิภาพในการลดขนาดก้อนเนื้องอก และฟื้นฟูการทำงานของต่อมเพศ(gonadal function) และ ใช้ได้ดีในกลุ่มนี่ดื้อต่อการรักษาด้วย bromocriptine นอกจากนี้มีการศึกษาเพื่อเปรียบเทียบกับ cabergoline พบว่า ให้ผลเช่นเดียวกันในเรื่องการรักษาเกี่ยวกับประจำเดือนที่ผิดปกติ และ ผลข้างเคียง

รูปภาพ 3 แสดงโครงสร้างทางเคมีของยา กลุ่ม dopamine agonist

1.2 Macroadenoma

เป้าหมายหลักของการรักษา คือ การควบคุมและลดขนาดก้อนเนื้องอกเป็นสำคัญ

1.2.2 การรักษาด้วยยา (Medical treatment)

การรักษาด้วยยากลุ่ม ergot alkaloid เป็นการรักษาเริ่มต้นที่ดีที่สุด และทางเลือกที่มีประสิทธิภาพในการรักษาระยะยาว การใช้ยากลุ่มนี่สามารถระดับโปรแลคตินและขนาดก้อน

การตรวจติดตามได้โดยการตรวจ MRI และ ระดับโปรแลคติน โดยการตรวจ MRI ควรทำอีกครั้งที่ 6 เดือน และหากว่าขนาดคงที่ ควรตรวจซ้ำอีก ทุกๆปี ไปอีกหลายปี การตรวจ MRI สามารถทำเร็วขึ้นได้หากว่ามีอาการผิดปกติ หรือ อาการไม่ดีขึ้นจากการรักษา ส่วนระดับโปรแลคตินควรตรวจทุก 6 เดือน ถึงแม้ว่าระดับโปรแลคตินกลับสู่ระดับปกติ หรือ ประจำเดือนกลับมาปกติแล้ว ไม่ได้เป็นตัวบ่งชี้ว่าก้อนเนื้องอกจะตอบสนองต่อการรักษา เนื่องจากก้อนเนื้องอกสามารถโตขึ้นได้ในระดับโปรแลคตินที่ปกติ

1.2.3 การรักษาด้วยการผ่าตัด (Surgical treatment)

การผ่าตัดพิจารณาในกรณีที่ก้อนเนื้องอกไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา หรือ การมองเห็นผิดปกติแบบถาวร (persistent visual field loss) อย่างไรก็ตามภายหลังการผ่าตัดก้อนเนื้องอกสามารถกลับเป็นซ้ำได้ค่อนข้างบ่อย แต่ในกลุ่ม macroadenoma หากมีการลุกลามเข้า cavernous sinus อาจไม่ สามารถหายจากการผ่าตัดได้ ภาวะแทรกซ้อนจากการผ่าตัด ได้แก่ carotid artery injury, diabetes inspidus, meningitis, nasal septum perforation, spinal fluid rhinorrhea, และ third nerve palsy เป็นต้น มีแนวทางการตัดได้หลายทาง เช่น endoscopic transphenoidal surgery มีการศึกษาใน ปี 2010 ของ Zhou และคณะ24 ทำการศึกษาในผู้ป่วย pituitary adenoma จำนวน 375 คน พบว่า total resection 234 คน (ร้อยละ 79.3) , subtotal resection 56 คน(ร้อยละ 19.0) , partial resection 5 คน(ร้อยละ 1.7) ไม่มีรายงานการเสียชีวิตจากการผ่าตัด ในจำนวนผู้ป่วยที่มีระดับโปรแลคตินสูงจำนวน 88 คน พบว่า 68 คน(ร้อยละ 77.3) ระดับโปรแลคตินกลับสู่ปกติ ผลข้างเคียงพบ post-op coma 1 ราย , palsy of oculomotor nerve หรือ abducen nerve 7 ราย, meningitis 3 ราย , CSF leakage 2 ราย , DI 14 ราย และ nose bleeding 6 ราย

การตรวจ MRI ซ้ำ เป็นระยะหลังจากผ่าตัดมีความสำคัญ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในผู้ป่วย recurrent hyperprolactinemia

1.2.4 การรักษาด้วยรังสีรักษา (radiation therapy)

การรักษาด้วยการฉายแสงด้วยวิธีแบบเดิม คือการได้รับรังสี 5-6 สัปดาห์ ซึ่งพบว่าสามารถช่วยลดขนาดก้อนเนื้องอก และ ปริมาณโปรแลคตินได้ ผลข้างเคียงที่สำคัญ คือ คลื่นไส้อาเจียน, สูญเสียความสามารถในการรักรสและกลิ่น ,ผมร่วง, hypopituitarism , ทำลาย optic nerve และ การทำงานของระบบประสาท เป็นต้น12

นิยมใช้รักษาในกรณีการรักษาด้วยยาและผ่าตัดไม่ได้ผล หรือใช้เพื่อป้องกันการกลับเป็นซ้ำในผู้ป่วย macroadenoma ขนาดใหญ่ภายหลังทำการผ่าตัด อย่างไรก็ตามในปัจจุบันได้มีการคิดค้นวิธีการฉายแสงแบบใหม่ที่ลดทอนการได้รับรังสีของอวัยวะข้างเคียงลง แต่การศึกษาเกี่ยวกับวิธีนี้ยังจำกัด25

2 กลุ่มอื่นๆที่ไม่ใช่สาเหตุจากก้อนเนื้องอก(Non pituitary adenoma cause)

2.1 Drug-induced hyperprolactinemia9

การรักษาไม่จำเป็นในผู้ป่วยทีไม่มีอาการ แต่หากว่าพบปัญหาระยะยาวเกี่ยวกับ hypogonadism เช่น มวลกระดูกลดลง เป็นต้น ควรได้ฮอร์โมน เอสโตเจน หรือ โปรเจสเทอโรน อย่างไรก็ตามแนะนำให้หยุดยาเป็นเวลา 3 วัน หรือ เปลี่ยนไปใช้ยาอื่นแทนที่ออกฤทธิ์เหมือนกันแต่ไม่มีผลเพิ่มระดับโปรแลคติน แล้วทำการตรวจระดับโปรแลคตินอีกครั้ง การหยุดยาหรือการเปลี่ยนยา ควรได้รับการรับรองจากแพทย์ที่ดูแลผู้ป่วยก่อน หากไม่สามารถหยุดยาได้ และ ระยะเวลาการเกิดโรคพิจารณาแล้วไม่ได้สอดคล้องกับการใช้ยา แนะนำว่าควรทำการตรวจเอกซเรย์คอมพิวเตอร์ MRI เพื่อหาสาเหตุต่อไป

การให้ยากลุ่ม erkot alkaloid เช่น bromocriptine ยังคลุมเครือ บางการวิจัยพบว่าการให้ยาสามารถลดระดับโปรแลคตินสู่ระดับปกติ ได้เพียง ร้อยละ 75 และอาจกระตุ้นอาการเกี่ยวกับ psychosis ได้ ดังนั้นการให้ยาเพิ่มควรได้รับการปรึกษาจิตแพทย์ก่อน

2.2 Metabolic causes

รักษาสาเหตุของโรคทางเมตาโบลิกซ์แต่ละชนิด เช่น การให้ยาฮอร์โมนทดแทนใน hypothyroidism หรือ การเปลี่ยนถ่ายไตใน chronic renal failure เป็นต้น สามารถช่วยลดระดับโปรแลคตินได้

บรรณานุกรม

1. Pier Giorgio Crosignani. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2006; 125:152–164.
2. Dong-Yun Lee, MD, PhD; Yoon-Kyung Oh, MD; Byung-Koo Yoon, MD, PhD; DooSeok Choi, MD, PhD . Prevalence of hyperprolactinemia in adolescents and young women with menstruation-related problems. Am J Obstet Gynecol 2012;206:213.e1-5.
3. Biller BM, Luciano A, Crosignani PG, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of hyperprolactinemia. J Reprod Med 1999;44:1075–84.
4. Greer ME, Moraczewski T, Rakoff JS. Prevalence of hyperprolactinemia in anovulatory women. Obstet Gynecol 1980;56:65–9.
5. G.S. Wand. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. Endocrinologist 2003; 13(1):52–57
6. Kars M, Souverein PC, Herings RM, Romijn JA, Vandenbroucke JP, de Boer A, Dekkers OM 2009 Estimated age- and sex-specific incidence and prevalence of dopamine agonist-treated hyperprolactinemia. J Clin Endocrinol Metab Aug 2009;94:2729–2734.
7. H.K. Suh, A.G. Frantz, Size heterogeneity of human prolactin in plasma and pituitary extracts. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1974; 39:928–935. น้ำหนักโมเลกุล
8. J.B. Josimovich, M.A. Lavenhar, M.M. Devanesan, H.J. Sesta, S.A. Wilchins, A.C. Smith, Heterogeneous distribution of serum prolactin values in apparently healthy young women, and the effects of oral contraceptive medication. Fertil. Steril 1987; 47:785–791.
9. Shlomo Melmed, Felipe F. Casanueva, Andrew R. Hoffman, David L. Kleinberg,Victor M. Montori, Janet A. Schlechte,et al. Diagnosis and Treatment of Hyperprolactinemia: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, February 2011, 96(2):273–288.
10. Verges B., Boureille F., Goudet P., Murat A., Beckers A., Sassolas G.et al. Pituitary disease in MEN type 1 (MEN1): data from the France-Belgium MEN1 multicenter study. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism2002; 87:457–465
11. Schlechte J, Dolan K, Sherman B, Chapler F, Luciano A. The natural history of untreated hyperprolactinemia: a prospective analysis. J Clin Endocrinol Metab 1989;68:412–8.
12. Felipe F. Casanueva, Mark E. Molitch, Janet A. Schlechte, Roger Abs, Vivien Bonert, Marcello D. Bronstein, et al. Guidelines of the Pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas. Clinical Endocrinology 2006; 65:265–273.
13. Schlechte J, el-Khoury G, Kathol M, Walkner L. Forearm and vertebral bone mineral in treated and untreated hyperprolactinemic amenorrhea. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:1021–6.
14. Vartej P, Poiana C, Vartej I. Effects of hyperprolactinemia on osteoporotic fracture risk in premenopausal women. Gynecol Endocrinol 2001;15:43–7.
15. Aykut Bayrak, M.D., Peyman Saadat, M.D., Eliran Mor, M.D., Lisa Chong, M.D., Richard J. Paulson, M.D., Rebecca Z. Sokol, M.D.Pituitary imaging is indicated for the evaluation of hyperprolactinemia. Fertility and Sterility, July 2005, 84(1):181-185.
16. Sassin JF, Frantz AG, Kapen S, et al. The nocturnal rise of human prolactin is dependent on sleep. J Clin Endocrinol Metab 1973;37:436–440.
17. T.P. Smith, A.M. Suliman, M.N. Fahie-Wilson et al., Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. J. Clin. Endocrinol. Metabol 2002; 87: 5410–5415.
18. Colao A., Di Sarno A., Sarnacchiaro F., Ferone D., Di Renzo G., Merola B., et al. Prolactinomas resistant to standard dopamine agonists respond to chronic cabergoline treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1997; 82:876–883.
19. Dos Santos Nunes V, El Dib R, Boguszewski CL, Nogueira CR. Cabergoline versus bromocriptine in the treatment of hyperprolactinemia: a systematic review of randomized controlled trials and meta-analysis. Pituitary. Sep 2011 ;14(3):259-65.
20. Colao A, Di Sarno A, Cappabianca P, Di Somma C, Pivonello R, Lombardi G. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia. N Engl J Med. 20 Nov 2003;349(21):2023-33.
21. Colao A, Di Sarno A, Guerra E, Pivonello R, Cappabianca P, Caranci F, et al. Predictors of remission of hyperprolactinaemia after long-term withdrawal of cabergoline therapy. Clin Endocrinol (Oxf). Sep 2007 ;67(3):426-33.
22. Dekkers OM, Lagro J, Burman P, Jørgensen JO, Romijn JA, Pereira AM. Recurrence of hyperprolactinemia after withdrawal of dopamine agonists: systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010 Jan;95(1):43-51.
23. Pereira AM.Update on the withdrawal of dopamine agonists in patients with hyperprolactinemia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. Aug 2011;18(4):264-8. หาตัวเต็ม
24. Zhou T, Wei SB, Meng XH, Xu BN. Pure endoscopic endonasal transsphenoidal approach for 375 pituitary adenomas.Zhonghua Wai Ke Za Zhi. 1 Oct 2010;48(19):1443-6.
25. Tsang RW, Brierley JD, Panzarella T, Gospodarowicz MK, Sutcliffe SB, Simpson WJ. Role of radiation therapy in clinical hormonallyactive pituitary adenomas. Radiother Oncol 1996;41:45–53.