Ovulation Induction Drugs for Anovulatory Patients

 

พญ.ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

---

บทนำ

ภาวะความผิดปกติเกี่ยวกับการตกไข่พบได้ 18-25% ในคู่สมรสที่มาตรวจด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (1) ซึ่งมักจะมีปัญหาเรื่อง oligomenorrhea ร่วมด้วย ในหญิงกลุ่มนี้จึงมีโอกาสที่จะตั้งครรภ์ได้ด้วยตนเองค่อนข้างน้อย เนื่องจากไม่มีการตกไข่ ดังนั้นเป้าหมายในการรักษาภาวะเจริญพันธ์ในหญิงกลุ่มนี้ จึงอยู่ที่การพยายามให้มีการเจริญของฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งใบ และทำให้มีการตั้งครรภ์และคลอดทารกหนึ่งคนที่แข็งแรงสมบูรณ์ ซึ่งจะแตกต่างกับการกระตุ้นไข่ในหญิงที่มีบุตรยากจากสาเหตุอื่นๆ นอกเหนือจากภาวะไม่ตกไข่

ชนิดของภาวะไม่ตกไข่ตามองค์การอนามัยโลก (WHO classification)

WHO class 1: Hypogonadotropic hypogonadal anovulation

เป็นภาวะที่เกิดจากไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH น้อยลงหรือต่อมใต้สมองไม่ตอบสนองต่อ GnRH พบได้ประมาณ 5-10% (2) ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบว่าระดับ gonadotropin และ estradiol ต่ำ สาเหตุนั้นอาจเกิดจากภาวะเครียด, การออกกำลังกายอย่างหนักติดต่อกันนานๆ, anorexia nervosa หรือมีภาวะพร่องฮอร์โมน GnRH ตั้งแต่เกิด เช่น Kallmann syndrome เป็นต้น จะเห็นได้ว่าพฤติกรรมบางอย่างก็อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่ และการขาดประจำเดือนได้ ดังนั้น การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมจึงเป็นสิ่งที่ควรทำเป็นอันดับแรก ซึ่งจะสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้เอง โดยที่ไม่ต้องใช้ยาใด ๆ

WHO class 2: Normogonadotropic normoestrogenic anovulation

เป็นภาวะไม่ตกไข่ที่พบมากที่สุด ประมาณ 70-85% โดยสาเหตุที่สำคัญ ได้แก่ polycystic ovarian syndrome (PCOS) ตรวจระดับ FSH และ estrogen ในกระแสเลือดจะปกติ และพบ LH อยู่ในเกณฑ์ปกติหรือสูงกว่าปกติได้ (3) ในรายที่มีภาวะอ้วนร่วมกับ PCOS พบว่าการลดน้ำหนักจะทำให้ภาวะไม่ตกไข่ดีขึ้น ได้โดยไม่ต้องใช้ยากระตุ้น (4) นอกจากนี้ในรายที่มีบุตรยาก ก่อนการตั้งครรภ์ควรมีการตรวจคัดกรองภาวะเบาหวานไปด้วยเลย เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ (5)

WHO class 3: Hypergonadotropic hypoestrogenic anovulation

พบประมาณ 5-10% สาเหตุเบื้องต้นเกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว ได้แก่ Turner’s syndrome, primary ovarian insufficiency ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบระดับ gonadotropin สูงและ estradiol ต่ำ กลุ่มนี้มักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยการใช้ยากระตุ้นไข่ เนื่องจากความผิดปกตินั้นอยู่ที่รังไข่โดยตรง จำเป็นต้องอาศัยไข่บริจาคร่วมกับการทำเด็กหลอดแก้ว

การรักษาภาวะไม่ตกไข่ควรเริ่มจากการรักษาตามสาเหตุที่ตรวจพบ เช่น การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตประจำวัน ไม่อดอาหาร ไม่ออกกำลังหักโหม กรณี hyperprolactinemic anovulation ก็ควรรักษาด้วย dopamine agonist ก่อน ส่วนในรายที่รักษาตามสาเหตุแล้วไม่ได้ผล หรือตรวจไม่พบสาเหตุที่ชัดเจนจึงพิจารณารักษาด้วยยากระตุ้นไข่ โดยยาที่นิยมใช้ในปัจจุบันที่จะกล่าวในบทความนี้ ได้แก่ clomiphene citrate, aromatase inhibitor และ gonadotropin

Clomiphene citrate

Clomiphene citrate เป็นอนุพันธ์ของ Triphenylethylene ซึ่งมีโครงสร้างคล้าย estradiol มาก และชอบที่จะจับกับ estrogen receptor ยาถูกดูดซึมที่ทางเดินอาหาร ทำลายที่ตับ และขับออกทางอุจจาระ เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายจะไปออกฤทธิ์โดยจับกับ estrogen receptors ที่ไฮโปธาลามัสทำให้ไม่เกิด negative feedback จาก estradiol ในร่างกาย (6) จึงกระตุ้นให้ไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH มากขึ้น กระตุ้นต่อมใต้สมองให้หลั่ง FSH และ LH มากขึ้น ไปกระตุ้นรังไข่ให้สร้างฟอลลิเคิล

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา (7)

• Normogonadotropic normoestrogenic anovulation (WHO class 2) เช่น ในรายที่เป็น PCOS ถือเป็นข้อบ่งชี้หลักในการใช้ยา และมักจะตอบสนองต่อยาได้ดี จะไม่ได้ผลในคนที่เป็น Hypogonadotropic hypogonadal anovulation (WHO class 1)
• Luteal phase defect เป็นภาวะที่ corpus luteum ไม่สามารถสร้าง progesterone ได้เพียงพอ ยากระตุ้นไข่จะช่วยได้โดยการที่ทำให้จำนวนไข่มากขึ้น เกิด corpus luteam มากกว่าหนึ่งใบ ทำให้ progesterone มากขึ้นด้วย พบว่ามีอัตราการตั้งครรภ์เทียบเท่ากับการให้ progesterone
• Unexplained infertility ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมีบุตรยากที่หาสาเหตุไม่ได้
• Mild stimulation IVF

 

รูปที่ 1 ตัวอย่างยา Clomiphene citrate

ข้อห้ามใช้ยา โรคตับ หรือมีถุงน้ำรังไข่ที่สงสัยเป็นมะเร็ง

ชื่อการค้า Clomid, Duinum, Serophene

การบริหารยา

โดยปกติแล้วจะให้เริ่มกินยาในวันที่ 3-5 หลังจากมีประจำเดือน การเริ่มยาเร็ว จะสามารถกระตุ้นไข่ได้มากกว่า 1 ฟอง จึงนิยมให้ตั้งแต่วันที่ 3 โดยเฉพาะในรายที่ต้องการทำ IVF ขนาดยาที่ให้เริ่มที่ 50 mg ต่อวันเป็นเวลา 5 วัน ถ้ายังไม่มีการตกไข่หลังจากได้ยาไปแล้ว 1 รอบ จะเพิ่มขนาดยาเป็น 100 mg ต่อวันขนาดสูงสุดอยู่ที่ 250 mg ต่อวัน (100 mg เป็นขนาดสูงสุดที่รับรองโดย FDA แล้ว และ ACOG กำหนดไว้ว่าไม่ควรใช้เกินกว่า 150 mg ต่อวัน) (8) จะเกิด LH surge ในวันที่ 5-12 หลังได้ยา clomiphene dose สุดท้าย ดังนั้นควรแนะนำให้มีเพศสัมพันธ์วันเว้นวันไปประมาณ 1 สัปดาห์ เริ่มจากได้รับยา dose สุดท้ายไปแล้ว 5 วัน แต่ถ้ายังไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นในรอบแรก ก็อาจจะลองใช้วิธีนี้ได้อีก 4-6 รอบ โดยพบว่าการให้ยาเกิน 6 รอบเดือนไม่เพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ และการให้ยานานกว่า 12 รอบเดือนอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ ACOG จึงได้แนะนำว่าไม่ควรใช้ยานี้ในการกระตุ้นไข่มากกว่า 12 รอบ (9)

ผลข้างเคียงของยา

อาการที่พบบ่อยที่สุดคือร้อนวูบวาบ (ร้อยละ 10) (10) นอกจากนี้อาจพบอาการอืดแน่นท้อง (ร้อยละ 5), คัดตึงเต้านม (ร้อยละ 2), คลื่นไส้อาเจียน (ร้อยละ 2) ปวดศีรษะและอาการทางสายตา (ร้อยละ 1) เช่น มองไม่ชัด เห็นภาพซ้อน ซึ่งอาการเหล่านี้หายได้เองหลังหยุดยา แต่มีรายงานการเกิด optic neuropathy แบบถาวร ดังนั้นหากมีอาการทางสายตาควรหยุดยาทันที

การประเมินผลการใช้ยา สามารถทำได้หลายวิธี ดังต่อไปนี้

1. Basal Body Temperature เป็นการวัดอุณหภูมิร่างกายหลังตื่นนอนตอนเช้า ถ้าเปลี่ยนจาก uniphasic เป็น biphasic แสดงว่ามีการตกไข่เกิดขึ้น แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ อาจจะไม่สะดวกกับผู้ป่วยบางราย และไม่สามารถกำหนดช่วงเวลาที่เหมาะสมในการมีเพศสัมพันธ์ได้ เนื่องจากอุณหภูมิอาจเปลี่ยนหลังจากตกไข่ไปแล้ว 1-5 วัน
2. การวัดระดับ midluteal serum progesterone ซึ่งหมายถึงช่วงระยะเวลา 1 สัปดาห์หลังจากมีการตกไข่ หรือ 1 สัปดาห์ก่อนระยะเวลาที่คาดว่าจะเป็นประจำเดือน ซึ่งถ้ามีค่ามากกว่า 3 ng/mL (หรือจะให้ดีคือมากกว่า 10 ng/mL) จะบ่งบอกว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นแล้ว
3. การวัด LH surge โดยใช้ urinary kit มีประโยชน์ในการประเมินระยะเวลาตกไข่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่ไม่ต้องการใช้วิธีการวัดอุณหภูมิ นอกจากนี้ยังใช้ในการคาดคะเนช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการมีเพศสัมพันธ์ หลักการคือ หลังจากได้ clomiphene ครบแล้วจะมี LH surge เกิดขึ้นภายใน 5-12 วัน และถ้าใช้การตรวจปัสสาวะด้วยชุดตรวจนี้จะทำให้ทราบเวลาที่เกิด LH surge ซึ่งเราคาดว่าจะมีการตกไข่ตามมาใน 14-26 ชั่วโมง และไม่เกิน 48 ชั่วโมง (11) ซึ่งเป็นระยะเวลาที่ดีที่สุดถ้าหากมีเพศสัมพันธ์จะมีโอกาสตั้งครรภ์ได้สูงสุด คือ ภายใน 2 วันหลังจากเริ่มมี LH surge
4. การใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound) สามารถใช้เพื่อติดตามจำนวนและขนาดของฟอลลิเคิล และเป็นวิธีที่ใช้เพื่อกำหนดระยะเวลาในการให้ยาตัวอื่นเพิ่มเติม เช่น hCG เพื่อให้สามารถระบุวันตกไข่ที่แน่นอนได้ นอกจากนี้ยังสามารถหาหลักฐานของการตกไข่โดยดูจากการติดตามฟอลลิเคิลที่โตขึ้นจนกระทั่งฟอลลิเคิลนั้นแฟบลงซึ่งบ่งบอกว่าได้เกิดการตกไข่ไปแล้ว และยังสามารถบอกโอกาสที่จะเกิดครรภ์แฝด หรือ ภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)

ผลการรักษา

Clomiphene citrate ทำให้มีอัตราการตกไข่ 60-85% โดยพบว่าในรายที่มี free androgen index ต่ำ, BMI ต่ำและ ovarian volume น้อยเป็นสิ่งที่จะช่วยทำนายได้ว่าจะประสบความสำเร็จในการตกไข่ ส่วนเรื่องการตั้งครรภ์นั้นมีอัตราการตั้งครรภ์เกิดขึ้น 30-40% ในกลุ่มที่เป็น oligomenorrhea ก็จะประสบความสำเร็จมากกว่าในกลุ่มที่เป็น amenorrhea (12)

การที่มีความแตกต่างกันมากของอัตราการตกไข่ที่สูง (60-80%) กับอัตราการตั้งครรภ์ที่ต่ำ (30-40%) อธิบายจาก antiestrogen effect ของยาต่อเยื่อบุโพรงมดลูกและมูกบริเวณปากมดลูก โดยทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางไม่เหมาะกับการฝังตัวของตัวอ่อน และมูกที่ปากมดลูกมีปริมาณและคุณสมบัติแย่ลง ยาไม่เพิ่มอัตราการแท้ง, ไม่เพิ่มการตั้งครรภ์นอกมดลูกและไม่ทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด รวมทั้งไม่มีผลต่อพัฒนาการของทารก ครรภ์แฝดนั้นเกิดขึ้นได้ประมาณ 7-9% ในขณะที่การตั้งครรภ์แฝดสามเกิดได้ประมาณ 0.3% ส่วนความเสี่ยงที่จะเกิด ovarian hyperstimulation syndrome นั้นมีน้อยกว่า 1%

Aromatase inhibitors

Aromatase เป็น cytochrome P450-dependence enzyme ที่มีหน้าที่เปลี่ยน androgen ไปเป็น estrogen ซึ่งจะเกิดขึ้นบริเวณ peripheral ได้แก่ กล้ามเนื้อ, ไขมันและตับ ยาในกลุ่ม aromatase inhibitors จึงยับยั้งไม่ให้เกิดการเปลี่ยน testosterone และ androstenedione เป็น estradiol และ estrone ทำให้ลด negative feedback ของ estrogen ทำให้หลั่ง gonadotropins เพิ่มขึ้นจึงสามารถใช้ในการกระตุ้นไข่ได้ในรายที่มีปัญหาไม่ตกไข่ และจะเห็นว่าการออกฤทธิ์ไม่มีผลต่อ estrogen receptor จึงไม่มีผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูก หรือมูกบริเวณปากมดลูกซึ่งแตกต่างจากยา clomiphene citrate ที่มีฤทธิ์ antiestrogen ที่อวัยวะดังกล่าว (13)

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

พิจารณาเช่นเดียวกับ clomiphene citrate จึงถือเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในกรณีที่ดื้อต่อ clomiphene citrate คือเมื่อใช้แล้วไม่ได้ไข่ ซึ่งพบได้ประมาณ 20-25% หรือในรายที่ใช้ clomiphene citrate แล้วมีเยื่อบุโพรงมดลูกบางมากจากผล antiestrogen

ชื่อการค้า Letrozole, Anastrozole

รูปที่ 2 แสดงความแตกต่าง ในการกระตุ้นไข่ระหว่าง Clomiphene citrate และ Aromatase inhibitor

รูปที่ 3 ตัวอย่างยา Aromatase inhibitors

การบริหารยา รับประทาน 2.5 mg ต่อวัน ในวันที่ 3-7 ของรอบเดือน จากการศึกษาพบว่า aromatase inhibitors ทำให้เกิดการตกไข่ประมาณ 75% และไม่ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง แต่ราคาค่อนข้างแพงและข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาต่อทารกยังค่อนข้างน้อย

ผลข้างเคียงของยา ได้แก่ ปวดกระดูก (20%), ร้อนวูบวาบ (18%), ปวดหลัง (17%), คลื่นไส้ (15%) และหายใจลำบาก (14%)

Gonadotropin

เริ่มมีการนำ Gonadotropin มาใช้ทางคลินิกในปี 1961 โดยสกัดจากปัสสาวะของหญิงวัยหมดประจำเดือนคือ human menopausal gonadotropin (hMG) มีสัดส่วนของ LH ต่อ FSH bioactivity เป็น 1:1 ซึ่งเป็นแบบเดียวกันกับในร่างกายจึงกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ได้ (14) ต่อมาได้มีการพัฒนาให้ยาดังกล่าวบริสุทธิ์มากขึ้น จนกระทั่งในปี 1996 ได้มีการสกัด recombinant FSH ขึ้น ซึ่งมีประสิทธิภาพเท่า ๆ กัน แต่บริสุทธิ์กว่า และฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังได้เลย ไม่ต้องฉีดเข้ากล้ามเหมือนแต่ก่อน

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

• Normogonadotropic anovulatory (WHO class 2) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย clomiphene citrate
• Hypogonadotropic anovulatory (WHO class 1) แต่ในรายที่ pituitary ยังสามารถทำงานได้ตามปกติ อาจให้การรักษาด้วย pulsatile GnRH ได้ด้วย

ชื่อการค้า Urinary FSH (Menogon), Recombinant FSH (Puregon, Gonal-F)

รูปที่ 4 ตัวอย่างยา Gonadotropin

การบริหารยา

เป้าหมายของการกระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ก็เช่นเดียวกันกับ clomiphene citrate คือทำให้เกิดฟอลลิเคิลที่เจริญเติบโตเพียงฟอลลิเคิลเดียว สำหรับขนาดและวิธีการให้ยาจะพิจารณาเป็นราย ๆ เนื่องจากว่าความไวต่อการกระตุ้นจาก FSH ของรังไข่ในแต่ละรายนั้นไม่เท่ากัน ดังนั้นจึงมีวิธีการให้ยาได้หลายวิธีการดังต่อไปนี้

Step up protocol เป็นวิธีการให้ gonadrotropin แบบดั้งเดิม โดยขนาดเริ่มต้นของ FSH ที่ให้คือ 150 IU/day อย่างไรก็ตาม การบริหารยาดังกล่าวสัมพันธ์กับการเกิดครรภ์แฝดได้ถึง 36% และเกิด ovarian hyperstimulation syndrome ได้ถึง 14% ต่อรอบ (15) ซึ่งในหญิงที่มีภาวะ PCOS ผู้มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนอยู่แล้วจึงแนะนำให้ใช้แบบขนาดต่ำ ๆ มากกว่า (16) โดยการที่ค่อย ๆ ให้ FSH ช้า ๆ จะช่วยไม่ให้เกิดการกระตุ้นไข่ที่มากเกินไป ดังนั้นจะใช้วิธีฉีด FSH 37.5-75 IU/day เข้าทางกล้ามเนื้อ หรือผิวหนัง แต่อาจจะเพิ่มขนาดยาได้ถ้าพบว่าผ่านไป 14 วัน ไม่มีการตอบสนองต่อยาโดยการติดตามจากภาพจากคลื่นเสียงความถี่สูง และระดับ estradiol โดยจะเพิ่มทีละ 37.5 IUต่อสัปดาห์และเพิ่มได้สูงสุดถึง 225 IU/day

Step down protocol เป็นวิธีที่เลียนแบบฮอร์โมนในร่างกายได้ใกล้เคียงกับภาวะรอบเดือนปกติมากกว่า โดยจะเริ่มให้ FSH 150-250 IU/day ทันทีที่มีประจำเดือน ไม่ว่าจะเป็นประจำเดือนตามรอบเดือนปกติหรือ withdrawal bleeding จากการให้ progesterone ให้ยาไปจนกระทั่งเห็นฟอลลิเคิลขนาดมากกว่า 10 มิลลิเมตรจากภาพคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด หลังจากนั้นลดขนาดยาลงทีละ 37.5 IU ทุก 3 วันจนกระทั่งใช้อยู่ที่ 75 IU/day ให้ในขนาดนี้ไปเรื่อยๆ จนได้ขนาดไข่ที่ต้องการ แล้วจึงให้ hCG (Human chorionic gonadotropin) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการเจริญเต็มที่และเกิดการตกไข่ตามมา

Modified regimen เป็นการให้ clomiphene citrate 50-100 mg/day นาน 5 วัน เริ่มวันที่ 3-5 ของรอบเดือน ตามด้วยการฉีด gonadotropin 75-150 IU/day นาน 3 วัน ข้อดีคือประหยัดและปลอดภัยมากกว่า แต่ผลการรักษาไม่ดีเท่าการฉีด gonadotropin เพียงอย่างเดียว

การจะเลือกใช้ FSH ชนิดใดในการกระตุ้นไข่นั้นยังเป็นหัวข้อที่ยังถกเถียงกันอยู่ ที่ผ่านมาได้มีการรวบรวมงานวิจัยเป็น meta-analysis จากงานวิจัยที่เป็น randomized controlled trials เปรียบเทียบระหว่างการใช้ uFSH กับ rFSH ในหญิงที่มีภาวะ PCOS ที่ไม่ตอบสนองต่อ clomiphene citrate พบว่า ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทั้งในแง่ของอัตราการตกไข่ (OR 1.19; 95% CI 0.78-1.80), อัตราการตั้งครรภ์ (OR 0.95; 95% CI 0.64-1.41), อัตราการแท้ง (OR 1.26; 95% CI 0.59-2.70), อัตราการเกิดครรภ์แฝด (OR 0.44; 95% CI 0.16-1.21) และการเกิด ovarian hyperstimulation syndrome (OR 1.55; 95% CI 0.50-4.84) (17)

ข้อแตกต่างอย่างหนึ่งของ uFSH กับ rFSH คือ uFSH มีการทำงานของ LH อยู่ด้วย ดังจะเห็นได้ว่า ถ้านำ rFSH ไปใช้ในหญิงที่เป็น hypogonadrotopic hypogonadal anovulation พบว่าหญิงเหล่านี้จะมี LH ในระดับที่ต่ำมาก คือ น้อยกว่า 0.5 IU/L และต้องได้ hCG หรือ recombinant LH 75 IU/day เพื่อคงระดับของ estradiol ไว้และเพื่อให้ฟอลลิเคิลเจริญต่อไปได้ (18)

การประเมินผลการรักษา

ติดตามดูฟอลลิเคิลจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด โดยจะเริ่มทำการตรวจในช่วงท้ายของ follicular phase และมักจะติดตามดูทุก 2-3 วัน โดยให้ความสนใจไปที่ฟอลลิเคิลที่เริ่มมีการเจริญและโตขึ้น hCG จะเริ่มให้ในวันที่พบว่ามีฟอลลิเคิลอย่างน้อย 1 ฟอลลิเคิลที่มีลักษณะโตเต็มที่ โดยจะวัดจากขนาดคือมีขนาด 18 mm แต่ถ้าพบว่ามีฟอลลิเคิลขนาดใหญ่กว่า 15 mm ตั้งแต่ 3 ฟอลลิเคิลขึ้นไป ควรหยุดการกระตุ้นก่อน และยังไม่ให้ hCG ระหว่างนี้ให้แนะนำผู้ป่วยให้ใช้การคุมกำเนิดแบบ barrier method เช่น ถุงยางอนามัยก่อน ทั้งนี้เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome และเพื่อไม่ให้มีการตั้งครรภ์แฝด

ผลการรักษา

มีการศึกษาในสถาบันแห่งหนึ่งซึ่งติดตามการรักษาหญิงที่เป็น PCOS ที่ใช้ gonadotropin แบบ low dose step-up protocol ในการกระตุ้นไข่มาเป็นเวลา 10 ปี พบว่าอัตราการตกไข่อยู่ที่ 72% และอัตราการตั้งครรภ์อยู่ที่ 45% (16) มีภาวะแทรกซ้อนจาก ovarian hyperstimulation syndrome ค่อนข้างน้อยเมื่อเทียบกับวิธีปกติ และอัตราการตั้งครรภ์ก็พอ ๆ กัน (19)

สำหรับการใช้ gonadrotopin ในกรณีที่ใช้ clomiphene citrate แล้วไม่ได้ผลถือว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสมในการกระตุ้นให้มีการตกไข่ ซึ่งเมื่อใช้วิธีนี้แล้วพบว่า ภายใน 2 ปีอัตราการเกิดรอดมีชีพสะสมอยู่ที่ 71% และในครรภ์แฝดเป็น 7% (20) ดังนั้น จึงเป็นวิธีการที่ควรนำมาใช้เนื่องจากมีประสิทธิภาพดี ก่อนที่จะไปทำวิธีการที่ยุ่งยากมากกว่าเช่นการทำ IVF เป็นต้น ปัจจัยที่อาจจะทำให้วิธีการนี้ไม่ประสบความสำเร็จนั้นส่วนมากจะเกิดจากความอ้วน และภาวะ insulin resistance นั้นเอง (20-22)

ผลข้างเคียงของการใช้ยากระตุ้นไข่

1. การตั้งครรภ์แฝด

ความเสี่ยงต่อการเกิด multiple gestation นั้นเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ใช้ clomiphene citrate (6.9-9%) และถ้าใช้ gonadotropin ยิ่งเพิ่มมากขึ้นไปอีก (23)

2. ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากไป (Ovarian hyperstimulation syndrome: OHSS)

เป็นเรื่องที่ต้องให้ความสำคัญเนื่องจากเป็นภาวะแทรกซ้อนที่อันตรายถึงชีวิตที่อาจเกิดขึ้นในหญิงที่มากระตุ้นไข่ อาการและอาการแสดงมีได้หลายระดับ ได้แก่ การตรวจพบว่ามีรังไข่ขนาดใหญ่และพบเป็นถุงน้ำอยู่ภายใน มีภาวะความเข้มข้นของเลือดสูงขึ้น และมีการรั่วของสารน้ำออกนอกเส้นเลือด ซึ่งอาจจะทำให้เกิดไตวาย หรือภาวะขาดน้ำจนช็อค หรือเกิดหลอดเลือดอุดตันและมีลิ่มเลือดลอยไปอุดส่วนต่าง ๆ ของร่างกาย เกิดภาวะระบบหายใจล้มเหลว และเสียชีวิตได้ ซึ่งภาวะดังกล่าวจะเกิดน้อยในกลุ่มที่ได้รับการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene citrate แต่เกิดในกลุ่มที่กระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ได้บ่อยกว่า ภาวะนี้หายได้เองใน 10-14 วัน การรักษาจึงเป็นแบบรักษาตามอาการ

3. การเกิดมะเร็ง

มะเร็งรังไข่ สำหรับยาบางตัวที่ใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น อาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเนื้องอกรังไข่ และบางส่วนเป็น borderline ovarian tumors (9, 24) แต่ไม่ใช่ว่าจะพบได้ในทุกการศึกษา (25-27) ในปัจจุบันได้มีการศึกษาโดยมุ่งไปที่ clomiphene และ gonadotropin ว่าจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งหรือไม่ โดยในการศึกษาหนึ่งพบว่าความเสี่ยงจะเกิดขึ้นเพียงในบางกรณี คือ ในหญิงที่ได้รับการรักษาด้วย clomiphene มาแล้ว 12 รอบขึ้นไปเท่านั้น (9) จากการรวบรวมข้อมูลการศึกษาพบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากโดยการใช้ยานั้นไม่ได้มีผลโดยตรงต่อการเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ แต่ด้วยภาวะมีบุตรยากเองนั้น ก็เป็นความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งด้วยตัวของโรคเองอยู่แล้ว (24, 28-30) ดังนั้นจึงมักจะพบความสัมพันธ์ของการเกิดมะเร็งรังไข่ในหญิงที่มีภาวะมีบุตรยากและใช้ยากระตุ้นไข่นั่นเอง (31) สำหรับสมมุติฐานดังกล่าวมาจากการสังเกตหญิงที่ไม่เคยมีบุตรมาก่อนและมีภาวะมีบุตรยาก มักจะเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ โดยที่ไม่มีความเกี่ยวข้องกับการใช้ยากระตุ้นไข่เลย (30-32) อย่างไรก็ตาม จากการที่พบว่าภาวะมะเร็งรังไข่นั้นเพิ่มมากขึ้นในหญิงที่มีการใช้ clomiphene มามากกว่า 12 เดือน ทำให้มีการจำกัดให้ใช้ยาดังกล่าวเพียง 6 เดือนในบางประเทศ ส่วนในสหรัฐอเมริกา ACOG ได้แนะนำว่าควรใช้ clomiphene รักษาภาวะมีบุตรยากไม่เกิน 12 รอบ และเช่นเดียวกันกับการใช้ gonadotropin ก็ควรใช้ลดลงด้วยเช่นกัน

มะเร็งเต้านม เท่าที่มีการศึกษาในปัจจุบันพบว่ายากระตุ้นไข่ไม่เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม (25, 26, 33-37) แต่ยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนเนื่องจากการศึกษามีข้อจำกัดอยู่หลายอย่าง เช่น ข้อมูลที่ได้นั้นมาจากการสำรวจกลุ่มประชากรน้อยเกินไป ในแต่ละกลุ่มการศึกษาขาดการรวบรวมชนิดของยา ขนาดยา หรือแม้แต่สาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยาก นอกจากนี้ยังตัวกวนจากความเสี่ยงบางอย่างที่มีผลต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอยู่แล้วด้วย ซึ่งควรจะมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมีบุตรยากที่ได้รับ clomiphene เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากขึ้น ซึ่งอาจไม่ได้สัมพันธ์กับยาแต่สัมพันธ์กับการที่หญิงมีบุตรยากนั้นมีภาวะไม่ตกไข่เรื้อรังอยู่เดิม ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่แล้ว

มะเร็งชนิดอื่น ๆ เช่น melanoma, มะเร็งต่อมธัยรอยด์, มะเร็งลำไส้และมะเร็งปากมดลูก ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงไม่ว่าจะเป็นการใช้ clomiphene หรือ gonadotropin (38) รวมทั้งไม่เพิ่มการเกิดมะเร็งในเด็กที่มารดาได้รับยากระตุ้นไข่ แต่การติดตามเรื่องของผลจากยาเป็นสิ่งที่ต้องศึกษาต่อไป

บทสรุป

ภาวะไม่ตกไข่ เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยในผู้ที่มาตรวจด้วยภาวะมีบุตรยาก หลังจากรักษาสาเหตุแล้วถ้ายังไม่ได้ผล การใช้ยากระตุ้นไข่ก็เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสูง โดยเป้าหมายของการรักษานั้นคือการกระตุ้นฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งเดียวที่จะสามารถเจริญต่อไปและเกิดการตกไข่ได้ในที่สุด สำหรับวิธีการที่จะใช้กระตุ้นไข่นั้น แพทย์ผู้รักษาควรเลือกวิธีการโดยดูจากสาเหตุของการไม่ตกไข่เป็นหลัก และพิจารณาร่วมกับประสิทธิภาพ ราคา ความเสี่ยง และผลข้างเคียงต่าง ๆ ที่อาจจะเกิดขึ้นได้ ดังนี้

สำหรับหญิงที่มีภาวะ hypogonadotropic anovulation (WHO class 1) แนะนำให้ใช้ pulsatile GnRH ในรายที่ต่อมใต้สมองปกติ หรือให้เป็น gonadotropin โดยให้ทั้ง LH และ FSH เนื่องจากส่วนใหญ่มักจะไม่ตอบสนองต่อการให้ FSH เพียงอย่างเดียว

สำหรับหญิงที่มีภาวะ normogonadotropin anovulation (WHO class 2) ซึ่งส่วนใหญ่คือกลุ่มที่มีภาวะ PCOS clomiphene citrate เป็นยาตัวแรกที่นำมาใช้ ถ้าหากไม่ได้ผล ขั้นต่อไปคือการให้ gonadotropin ซึ่งในกรณีนี้การให้แต่ FSH ก็อาจจะเพียงพอแล้ว

สำหรับหญิงที่มาภาวะ hypergonadotropic anovulation (WHO class 3) พบว่าไม่มียากระตุ้นไข่ตัวใดจะสามารถนำมาใช้รักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ โดยการทำเด็กหลอดแก้ว หรือ IVF ร่วมกับการใช้ไข่บริจาคจะประสบความสำเร็จค่อนข้างมาก

Reference

1. Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291(6510):1693-7.
2. De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, Luciano AA, Pescatello LS, Campbell CG. High frequency of luteal phase deficiency and anovulation in recreational women runners: blunted elevation in follicle-stimulating hormone observed during luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(12):4220-32.
3. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv. 2002;57(11):755-67.
4. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(6):251-7.
5. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):673-83.
6. Li RH, Ng EH. Management of anovulatory infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Jun 13.
7. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril. 2006;86(5):S187-93.
8. ACOG Practice Bulletin. Management of infertility caused by ovulatory dysfunction. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2002;99(2):347-58.
9. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994;331(12):771-6.
10. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L, Jr. A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators. Hum Reprod Update. 2000;6(3):212-24.
11. Miller PB, Soules MR. The usefulness of a urinary LH kit for ovulation prediction during menstrual cycles of normal women. Obstet Gynecol. 1996;87(1):13-7.
12. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril. 2002;77(1):91-7.
13. Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril. 2001;75(2):305-9.
14. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453-67.
15. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18(1):71-106.
16. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gilling-Smith C. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-4.
17. Bayram N, van Wely M, van Der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2001(2):CD002121.
18. Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2607-18.
19. Calaf Alsina J, Ruiz Balda JA, Romeu Sarrio A, Caballero Fernandez V, Cano Trigo I, Gomez Parga JL. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the IO-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial. BJOG. 2003;110(12):1072-7.
20. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod. 2003;18(11):2357-62.
21. Mulders AG, Eijkemans MJ, Imani B, Fauser BC. Prediction of chances for success or complications in gonadotrophin ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility. Reprod Biomed Online. 2003;7(2):170-8.
22. Mulders AG, Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. IVF outcome in anovulatory infertility (WHO group 2)–including polycystic ovary syndrome–following previous unsuccessful ovulation induction. Reprod Biomed Online. 2003;7(1):50-8.
23. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807-16.
24. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol. 2002;155(3):217-24.
25. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet. 1999;354(9190):1586-90.
26. Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, Blumstein T, Menczer J, Rabinovici J. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol. 1998;147(11):1038-42.
27. Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, Kleinhaus K, Perrin MC, Manor O. Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction. Am J Epidemiol. 2009;169(3):365-75.
28. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004;103(4):785-94.
29. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol. 2004;103(6):1194-203.
30. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil Steril. 2004;82(2):405-14.
31. Rodriguez C, Tatham LM, Calle EE, Thun MJ, Jacobs EJ, Heath CW, Jr. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of US women. Cancer Causes Control. 1998;9(6):645-51.
32. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW, Weiss LK, Wicklund KG. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs. Am J Epidemiol. 2004;160(11):1070-8.
33. Ricci E, Parazzini F, Negri E, Marsico S, La Vecchia C. Fertility drugs and the risk of breast cancer. Hum Reprod. 1999;14(6):1653-5.
34. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Risk of breast cancer in a cohort of infertile women. Gynecol Oncol. 1996;60(1):3-7.
35. Doyle P, Maconochie N, Beral V, Swerdlow AJ, Tan SL. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod. 2002;17(8):2209-13.
36. Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Althuis MD, Mabie JE, et al. Breast cancer risk associated with ovulation-stimulating drugs. Hum Reprod. 2004;19(9):2005-13.
37. Gauthier E, Paoletti X, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk associated with being treated for infertility: results from the French E3N cohort study. Hum Reprod. 2004;19(10):2216-21.
38. Althuis MD, Scoccia B, Lamb EJ, Moghissi KS, Westhoff CL, Mabie JE. Melanoma, thyroid, cervical, and colon cancer risk after use of fertility drugs. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 1):668-74.

การป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน
(Prevention of osteoporosis in postmenopause)

น.พ. ภักดี แก้วแปงจันทร์
อาจารย์ที่ปรึกษา: อาจารย์อินทิรา ศรีประเสริฐ

---

บทนำ

โรคกระดูกพรุนหรือภาวะมวลกระดูกต่ำพบในกลุ่มประชากรชาวอเมริกันทั้งชายและหญิงประมาณ 44 ล้านคน ในจำนวนนี้พบว่า 55% เป็นประชากรที่มีอายุมากกว่า 50 ปีขึ้นไป โดยส่วนมากพบในคนผิวขาว (Caucasian) และคนเอเชีย( Asians) ที่เป็นผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน (Postmenopausal) และยังพบว่าเกิดกระดูกหักขึ้นถึง 1.5 ล้านคนต่อปี [1]

โรคกระดูกพรุนเป็นโรคที่ทำให้ความแข็งแรงของกระดูกลดลง มีการเปลี่ยนแปลงในลักษณะโครงสร้างของกระดูก ซึ่งมีผลทำให้กระดูกไม่สามารถรับน้ำหนักหรือแรงกดดันได้ตามปกติ ทำให้เกิดอาการกระดูกหักง่ายกว่าปกติ ความชุกของโรคกระดูกพรุนมีมากขึ้นตามอายุขัยของประชากรที่มากขึ้น เพิ่มโอกาสเสียงที่จะทำให้กระดูกหักได้ง่ายขึ้น

การป้องกันโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือนจึงมีความสำคัญที่จะช่วยลดการเสื่อมลงของกระดูกและการลดลงของมวลกระดูกก่อนที่จะนำไปสู่การเกิดโรคกระดูกพรุน โดยจะทำให้ลดการหักของกระดูกลงได้และเพิ่มคุณภาพชีวิตที่ดีขึ้น โดยการป้องกันโรคกระดูกพรุนสามารถทำได้ทั้งแบบใช้ยารักษา และแบบไม่ใช้ยารักษา โดยในที่นี้จะเน้นกล่าวเฉพาะการดูแลจัดการการป้องกันโรคกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดประจำเดือน

ความสำคัญของโรคกระดูกพรุน

ระบาดวิทยา

ข้อมูลจากองค์การอนามัยโลกพบว่าความชุกของโรคกระดูกพรุนทั่วโลกในผู้หญิงเท่ากับร้อยละ 4 ในกลุ่มอายุ 50-59 ปี และเพิ่มขึ้นเป็นร้อยละ 8, 25 และ 48 ในกลุ่มอายุ 60-69, 70-79 และมากกว่า 80 ปี ตามลาดับ [2]

คำจำกัดความของโรคกระดูกพรุน

องค์การอนามัยโลก

องค์การอนามัยโลก[3] ได้ให้นิยามของโรคกระดูกพรุนไว้ว่าเป็น “โรคกระดูกที่เกิดขึ้นทั่วร่างกาย (systemic skeletal disease) ซึ่งมีมวลกระดูกต่ำ (low bone mass) ร่วมกับการเสื่อมของโครงสร้างระดับจุลภาพของกระดูก (microarchitecture deterioration) ส่งผลให้กระดูกมีความเปราะบางและหักง่าย” และได้กำหนดเกณฑ์ในการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนโดยอาศัยการตรวจความหนาแน่นของกระดูก (ในที่นี้มีความหมายเดียวกันกับมวลกระดูก) โดยจะให้การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนเมื่อมีความหนาแน่นของกระดูกต่ำกว่า -2.5 ของส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐาน (T-score ≤ -2.5) เมื่อเปรียบเทียบกับค่าเฉลี่ยและส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานของมวลกระดูกในวัยสาวซึ่งถือว่าเป็นช่วงที่มีมวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass)

National Institute of Health (NIH) แห่งประเทศสหรัฐอเมริกา

National Institute of Health แห่งประเทศสหรัฐอเมริกา[4] ได้นิยามของโรคกระดูกพรุนว่าเป็น “โรคของกระดูกที่มีความแข็งแกร่งของกระดูก (bone strength) ลดลง ส่งผลให้เพิ่มความเสี่ยงต่อกระดูกหัก โดยความแข็งแกร่งของกระดูก (bone strength) ในนิยามนี้ประกอบด้วย 2 ส่วนหลัก ได้แก่ ความหนาแน่นของกระดูก (bone density) และคุณภาพของกระดูก (bone quality)” และจากข้อจากัดของประเมินคุณภาพของกระดูก การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนยังอิงตามผลตรวจความหนาแน่นของกระดูกเป็นพื้นฐาน

พยาธิกำเนิด (Patogenesis)

การผลัดเปลี่ยนกระดูก (bone turnover) เกิดขึ้นตลอดเวลาโดยปกติจะมีการสร้างใหม่โดย osteoblast และมีการสลายกระดูกโดย osteoclast ซึ่งจะทำงานอย่างสมดุลกันเรียกว่า มี coupling ของการสร้างและทำลายกระดูก หากมีความไม่สมดุลย์ (Uncoupling) เกิดขึ้นจะทำให้มีภาวะผิดปกติเกิดขึ้น เช่น ถ้าการสลายมากกว่าการสร้างใหม่จะทาให้เกิดภาวะกระดูกพรุน หากมีการสร้างมากกว่าการสลายจะก่อให้เกิดภาวะ osteopetrosis (กระดูกจะหนาขึ้น medullary canal แคบลง)

โดยทั่วไปความหนาแน่นกระดูกจะเพิ่มสูงสุด (peak bone mass) ในอายุระหว่าง 30-35 ปี [5] โดย 90% ของมวลกระดูกจะสะสมในช่วงที่มีการเจริญเติบโตเร็วก่อนเป็นวัยรุ่นนั้นเอง[6] โดยปกติผู้ชายจะมี peak bone mass ที่สูงกว่าผู้หญิงประมาณ 15-20% หลังจากนั้นปริมาณมวลกระดูกจะเริ่มลดลงช้า ๆ ประมาณ 0.5-1%[7] ต่อปี แต่ในผู้หญิงเมื่อถึงวัยหมดประจำเดือน (post menopause) อัตราการลดลงของมวลกระดูกจะลดลงอย่างรวดเร็ว อาจสูงถึง 3-6%[8] ต่อปี หลังจากนั้น 6-10 ปี อัตราการสูญเสียมวลกระดูกจะกลับมาช้าลงอยู่ที่ 0.5%-1% ต่อปีอีก นอกจากจะมีปัจจัยอื่น ๆ อาทิ การขาดวิตามินดี แคเชี่ยม หรือไม่ได้ออกกำลังกายตามสมควร จะทำให้การลดลงของมวลกระดูกยังคงที่ในอัตราสูง

การสูญเสียมวลกระดูกเกิดจากความผิดปกติของระบบการปรับแต่งกระดูก ซึ่งมีสามเหตุหลายประการ แต่ที่สำคัญคือ ภาวะการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน (postmenopausal bone loss) และ การเสื่อมถอยของ Cells (age-related bone loss)

ใน postmenoparsal osteoporosis การขาดเอสโตรเจนถือเป็นปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญ ที่กระตุ้น osteoclast ให้ทำงานมากขึ้น ทำให้มี increase bone turnover ถึงแม้ soteoblast จะมาสร้างกระดูกทดแทน แต่ก็กินเวลานาน ไม่สามารถไล่ทัน bone resorption จึงทำให้เห็นการลดลงของมวลกระดูก เป็นกลไกที่ทำให้กระดูกหักได้ง่ายขึ้นใน postmenoparsal osteoporosis

สำหรับใน senile osteoporosis จะเป็นไปในทางตรงข้าม คือ bone remodeling activity (bone turnover) จะช้าลงเชื่อว่าเกิดมาจากตัว osteblast เองที่ไม่สามารถสร้าง bone ได้พอเพียงเพราะอะไรยังไม่แน่ชัด

การเพิ่มค่ามวลกระดูกสูงสุด (MAXIMIZING PEAK BONE MASS)

ค่ามวลกระดูกสูงสุด (PEAK BONE MASS:PBM) คือค่ามวลกระดูกสูงสุดที่พบในช่วงชีวิตของเรา ซึ่งยังไม่ทราบแน่ชัดว่าค่าสูงสุดจะอยู่ในช่วงอายุเท่าไร แต่โดยส่วนมากจะอยู่ในอายุช่วงประมาณ 30 ปี ซึ่งอาจจะแตกต่างกันไปในแต่ละคน ขึ้นอยู่กับพันธุกรรม และความแตกต่างของฮอร์โมน นอกจากนี้ยังขึ้นอยู่กับวิธีการวัดหาค่า PBM อีกด้วย [9]

จากการศึกษาในฝาแฝดเหมือน พบว่า 60-70 เปอร์เซ็นต์ของความแตกต่างของค่า PBM จะแปรผันตามลักษณะทางพันธุกรรม เช่น เชื้อชาติ, เพศและขนาดของร่างกาย[10] ส่วนอีก 30-40 เปอร์เซ็นต์ จะขึ้นอยู่กับปัจจัยทางด้านสภาพแวดล้อม เช่น อาหาร, การออกกำลังกาย, ลักษณะนิสัย, โรค และยา ในการศึกษาผู้หญิงที่วัยก่อนหมดประจำเดือนที่มีสุขภาพสมบูรณ์จำนวน 668 คน ที่มีลักษณะน้ำหนักตัวน้อย, เริ่มมีประจำเดือนเมื่ออายุ 15 ปี หรือหลังจากนั้น,ไม่ค่อยได้ออกกำลังกาย พบว่ามีโอกาสที่จะมีค่ามวลกระดูกต่ำ[11]

ส่วนในการศึกษาอื่นๆ ของผู้หญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนที่สูบบุหรี่, มีค่าดัชนีมวลกายต่ำ ที่เป็นคนผิวขาวหรือคนเอเชีย ล้วนมีปัจจัยเสี่ยงที่จะมีค่า BMD ต่ำ พบว่าการสูบบุหรี่มีส่วนเกี่ยวข้องกับการลดต่ำลงของค่า BMD และการลดลงของความหนาของกระดูกส่วน Cortex ในคนอายุ 18-20 ปี[12] ในปัจจุบันผู้ป่วยที่มีความผิดปกติตั้งแต่กำเนิด เช่น โรค Osteogenesis imperfect และโรค Cystic fibrosis ประสบความสำเร็จในรักษาตั้งแต่ในวัยเด็กมากขึ้น ทำให้คุณภาพชีวิตดีขึ้นและป้องการการลดลงของค่ามวลกระดูกในช่วงวัยผู้ใหญ่ลงได้ ,

จากคำกล่าวของศาสตราจารย์ Charles E. Dent ที่ว่า”senile osteoporosis is a pediatric disease” แสดงให้เห็นถึงความสำคัญของการทำให้ค่าความมวลกระดูกสูงได้ตั้งแต่วัยเด็กจะสามารถช่วยลดการเสื่อมสภาพ การลดลงของค่า BMD จนนำไปสู่การเกิดโรคกระดูกพรุนในวัยชราได้[13]

อาการและอาการแสดงทางคลินิก

ภาวะโรคกระดูกพรุนส่วนใหญ่ผู้ป่วยจะไม่มีอาการและจะมาพบแพทย์เมื่อมีภาวะแทรกซ้อนคือ กระดูกหัก ซึ่งมักพบบ่อยบริเวณสะโพก กระดูกสันหลัง และกระดูกข้อมือ เป็นส่วนใหญ่ซึ่งกระดูกหักเหล่านี้ โดยเฉพาะกระดูกหักบริเวณสะโพกนาไปสู่อันตราย (mortality) หลังกระดูกหักประมาณ 15% ในปีแรก และประมาณ 70% ของผู้ป่วยไม่สามารถช่วยเหลือตนเองได้เช่นเดิม[14] ส่วนกระดูกสันหลังยุบ (spinal compression fracture) มีผู้ป่วยหลายรายไม่ได้รับการวินิจฉัย ผู้ป่วยเหล่านี้จะมีอาการปวดหลังเรื้อรัง หลังค่อม (kyphosis) และทาให้ผู้ป่วยเคลื่อนไหวและช่วยตัวเองได้น้อยลง

การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุน

1. Dual energy X-ray absorptometry (DXA)

การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงอาศัยเกณฑ์การวินิจฉัยขององค์การอนามัยโลก[15,16] ซึ่งตรวจโดยเครื่อง dual energy X-ray absorptiometry (DXA) เท่านั้น ซึ่งอาศัยการเปรียบเทียบค่าความหนาแน่นกระดูกกับค่ามวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ในผู้หญิงวัยสาว และให้ถือค่าน้อยกว่าหรือเท่ากับ -2.5 ของส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานในการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุน (ตามตารางที่ 1) ทั้งนี้เนื่องจากพบความเสี่ยงเพิ่มขึ้น 1.4 – 2.6 เท่าทุก 1 ส่วนเบี่ยงเบนมาตรฐานที่ลดลง[17,18]

ตารางที่ 1 แสดงการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนตามความหนาแน่นกระดูก

2. Quantitative ultrasound ที่กระดูกส้นเท้า

สำหรับ quantitave ultrasound (QUS) เป็นเครื่องมือที่ใช้วัดความหนาแน่นของกระดูกส้นเท้า สามารถประเมิน broadband ultrasonic attenuation (BUA) และ speed of sound (SOS) ทั้ง BUA และ SOS ไม่ใช้ในการประเมินความหนาแน่นของกระดูก แต่มีความสัมพันธ์ของการเกิดกระดูกหักในผู้หญิงวัยหมดประจาเดือน[19,20] อย่างไรก็ตาม ณ ปัจจุบันยังไม่มีข้อแนะนำในการวินิจฉัยโรคกระดูกพรุน ยกเว้นใช้ร่วมดัชนีความเสี่ยงทางคลินิก เช่น อายุ น้ำหนัก ในกรณีคัดกรอง ส่วนในกรณีที่สถานพยาบาลไม่มี หรือไม่สามารถส่งตัวผู้ป่วยไปตรวจด้วยเครื่อง DXA การใช้ผลตรวจ T-score จาก QUS ร่วมกับอายุและน้าหนัก อาจใช้พิจารณาให้การรักษาได้เมื่อมีโอกาสเสี่ยงของการเกิดโรคกระดูกพรุนจากการคานวณ nomogram ตั้งแต่ร้อยละ 30 ขึ้นไป[21]

3. Quantitative CT scan (QCT)

มีความแม่นยำสูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งบริเวณกระดูกสันหลัง สามารถวัดความหนาแน่นของกระดูกได้ทั้ง cortical และ cancellous bone ขณะนี้กาลังมีการพัฒนาเครื่อง CT ที่สามารถวัด peripheral bone ได้ แต่เนื่องจากได้รับปริมาณรังสีในการวัดสูง ไม่ใช่เกณฑ์มาตรฐานตามองค์การอนามัยโลก และราคาแพง จึงไม่แนะนำให้ส่งตรวจ

ทำไมถึงต้องมีการป้องกันโรคกระดูกพรุน

โรคกระดูกพรุนหรือภาวะที่มีค่า BMD ต่ำจะเน้นเรื่องการป้องกันมากกว่าการรักษา เนื่องจากว่าเมื่อเกิดกระบวนการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างระดับจุลภาพของกระดูกและนำไปสู่การเสื่อมแล้วนั้น จะทำให้มีการสูญเสียมวลกระดูกร่วมด้วยและไม่สามารถทำให้กลับคืนมาสู่สภาวะปกติได้ ดังนั้นในการรักษาอาจจะทำได้แค่ทำให้ค่า BMD เพิ่มสูงขึ้นหรือคงระดับไว้ได้และลดความเสี่ยงต่อการหักของกระดูกลงได้ แต่จะไม่สามารถทำให้คุณภาพและความแข็งแรงของกระดูกกลับไปเป็นดังเดิมได้

ค่าความหนาแน่นของมวลกระดูก(BMD) ในผู้ใหญ่หมายถึงค่าความสัมพันธ์ของค่ามวลกระดูกสูงสุด (Peak bone mass (PBM))และค่าอัตราการสูญเสียมวลกระดูก(Rate of bone loss) ดังนั้นการป้องกันโรคกระดูกพรุนจึงเน้นเรื่องการเพิ่มค่ามวลกระดูกสูงสุดให้ร่างกายและลดอัตราการสูญเสียกระดูกลง ซึ่งเป็นหัวใจหลักในการดูแลรักษาความแข็งแรงของกระดูกและป้องกันการหักของกระดูก

การป้องกันโรคกระดูกพรุน

หมายถึงการให้ยา หรือ Interventions ใด ๆ แก่ผู้ที่ยังไม่เป็นโรคกระดูกพรุนและยังไม่มีกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุน โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อป้องกันหรือชะลอไม่ให้ผู้นั้นเป็นโรคกระดูกพรุน โดยป้องกันไม่ให้มวลกระดูกลดลง ซึ่งปัจจุบันกลยุทธ์ในการป้องกันโรคกระดูกพรุนจะเน้นไปในทางการไม่ใช้ยา (non-pharmacologic strategy) เพราะมีความคุ้มค่าทางเศรษฐศาสตร์มากกว่า การป้องกันแบ่งออกเป็นสองช่วงเวลาคือ ในวัยเยาว์จะเป็นการสร้างให้มวลกระดูกมีปริมาณมากที่สุด และในวัยทองเพื่อป้องกันการลดลงของมวลกระดูก ในที่นี้วัยทองหมายถึงผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนและผู้ชายอายุมากกว่า 50 ปี

การเสริมสร้างมวลกระดูกสูงสุด

การเสริมสร้างมวลกระดูกสูงสุด (peak bone mass) ตั้งแต่วัยเยาว์ มีประโยชน์มากในการสะสมต้นทุนให้กระดูกแข็งแรงและมีคุณภาพที่ดี สามารถทำได้โดย

1. การออกกำลังกายโยการลงน้ำหนัก (weight bearing exercises) และการออกำลังกายโดยใช้แรงต้าน (resistive exercises)
2. การรับประทานอาหารที่มีแคลเซียมตามข้อกำหนดตามวัย
3. การรับแสงแดดอย่างเพียงพอ เพื่อให้ผิวหนังสร้างวิตามินดี
4. การลดพฤติกรรมเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน ได้แก่
   • งดสูบบุหรี่
   • งดดื่มกาแฟหรือเครื่องดื่มที่มีส่วนผสมของคาแฟอีน
   • หลีกเลี่ยงอาหารเค็มจัดและมีโปรตีนสูง
   • ไม่ดื่มสุราเกินขนาด
5. ปรับวิถีชีวิตให้มีกิจกรรมการเคลื่อนไหวทางกาย (physical activities)
6. ควบคุมโรคเรื้อรังที่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน
7. ระมัดระวังการใช้ยาที่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน
8. ควมคุมน้ำหนักตัวให้พอเหมาะโยดัชนีมวลกายอยู่ระหว่าง 20-30 กก/ตรม.

การป้องกันการสลายของมวลกระดูก

หลังจากที่ร่างกายสร้างมวลกระดูกสูงสุดแล้ว อัตราการสร้างกากระดูก (rate of bone formation) จะช้ากว่าอัตราการสลายกระดูก (rate of bone resorption) ซึ่งอัตราดังกล่าวจะเพิ่มขึ้นเร็วมากโดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน ในช่วงดังกล่าวสามารถลดอัตราการสลายกรุดูดได้โดย

• การป้องกันโดยการไม่ใช้ยา (non-pharmacologic management)
• การป้องกันโดยการใช้ยา (pharmacologic management)

1 การรักษาโดยไม่ใช้ยา (non-pharmacologic treatment)

1.1 การได้รับปริมาณแคลเซียมที่เพียงพอ

แหล่งอาหารที่ดีของแคลเซียมได้แก่ นมและผลิตภัณฑ์จากนม ซึ่งจะได้แคลเซียมทั้งในด้านปริมาณและคุณภาพ ร่างกายสามารถดูดซึมแคลเซียมจากนมได้ดีกว่าอาหารชนิดอื่น ผักบางชนิดโดยเฉพาะผักใบสีเขียวเข้มจะมีแคลเซียมในปริมาณปานกลาง แต่ร่างกายสามารถดูดซึมแคลเซียมไปใช้ประโยชน์ได้ดี

จากการศึกษาในฝาแฝดเหมือน ที่อายุระหว่าง 6 – 14 ปี ที่ได้รับแคลเซียมเสริม 1000 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลาต่อเนื่อง 3 ปี พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของค่ามวลกระดูก BMD อย่างมีนัยสำคัญเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ไม่ได้ให้[23]

องค์กร The Recommended Dietary Allowance (RDA) แนะนำให้ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนให้ได้รับแคลเซียมปริมาณ 1200 มิลลิกรัมต่อวัน ของอาหารที่รับประทานและแคลเซียมเสริมที่ให้เพิ่มเข้าไป ส่วนในหญิงวัยก่อนหมดประจำเดือนหรือในผู้ชายทั่วไปแนะนำให้ได้รับแคลเซียมประมาณ 1000 มิลลิกรัมต่อวัน น่าจะเพียงพอต่อความต้องการของร่างกาย [24,25,26,27]

สำหรับคนที่เคยมีประวัติว่าเป็นโรคนิ่วในไตมาก่อน ควรจะได้รับการประเมินก่อนที่จะได้รับแคลเซียมเสริมเข้าไป

1.2 วิตามินดี

วิตามินดีและแคลเซียมมีความสำคัญต่อภาวะความสมดุลของระบบกระดูกของร่างกาย โดยที่วิตามินดีจะช่วยทำให้ร่างกายสามารถดูดซึมแร่ธาตุแคลเซียมได้ดีขึ้นในบริเวณลำไส้เล็กซึ่งเป็นแร่ธาตุที่มีความสำคัญต่อการสร้างกระดูกรวมถึงยังช่วยเสริมสร้างการทำหน้าที่ของกล้ามเนื้อให้ดีขึ้น ภาวะที่มีระดับของวิตามินดีในร่างกายต่ำ จะส่งผลให้มีการดูดซึมแคลเซียมได้ลดลง ทำให้ร่างกายขาดแคลเซียม ส่งผลกระตุ้นให้ฮอร์โมนพาราไทรอยด์ (Parathyroid hormone) สูงขึ้น เพื่อกระตุ้นให้เกิดกระบวนการการสลายกระดูก (Bone resorption) เพื่อให้มีประมาณแคลเซียมในกระแสเลือดเพิ่มขึ้น

จากการศึกษาในกลุ่มเด็กผู้หญิงก่อนเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ จำนวน 106 คน พบว่าการให้วิตามินดีเสริมเข้าไปตั้งแต่ในวัยเด็กจะทำให้มีปริมาณของมวลกระดูกที่บริเวณคอของกระดูกต้นขา (Femoral neck) เพิ่มมากขึ้นเมื่อเทียบกับกลุ่มเปรียบเทียบที่ไม่ได้รับวิตามินดี[28]

การได้รับวิตามินดีที่เพียงพอจะช่วยป้องกันการเกิดโรคกระดูกพรุน การเกิดกระดูกหัก และการหกล้ม. การได้รับวิตามินดีวันละ 400-800 IU เป็นปริมาณที่เพียงพอต่อการป้องกันการขาดวิตามินดี ซึ่งการได้รับวิตามินดีดังกล่าวอาจได้รับจากอาหาร จากการสัมผัสแสงแดด หรือได้รับจากการเสริมวิตามินดี[29,30]

องค์กร The Recommended Dietary Allowance (RDA) แนะนำให้เด็กที่อายุ 1 – 18 ปีและคนวัยผู้ใหญ่จนกระทั้งถึงอายุ 70 ปีขึ้นไป ให้ได้รับวิตามินดี 600 IU (15 mg) ต่อวัน ส่วนผู้สูงอายุที่อายุ 71 ปีขึ้นไปให้ได้รับวิตามินดี 800 IU (20 mg) ต่อวัน[24] ส่วนผู้ที่มีความเสี่ยงสูงต่อภาวะวิตามินดีต่ำ (low serum 25-hydroxyvitamin D) รับประทานได้น้อย ไม่ค่อยได้รับแสงแดดอาจพิจารณาให้วิตามินดีเสริมในปริมาณที่มากกว่านี้หรือเจาะตรวจหาระดับวิตามินดีในร่างกาย serum 25-hydroxyvitamin D เป็นระยะได้

การศึกษา meta-analysis พบว่าการให้วิตามินดีเสริมเพียงอย่างเดียวทั้งชนิดดั้งเดิม (native) และอนุพันธ์ (analogs) ไม่สามารถลดอุบัติการณ์ของกระดูกสะโพก กระดูกสันหลัง และกระดูกหักที่ตำแหน่งใดๆ ได้ ในขณะที่การให้วิตามินดีขนาด 700-800 IU ต่อวัน ร่วมกับแคลเซียมจะลดอุบัติการณ์ของกระดูกสะโพก และกระดูกที่ตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากกระดูกสันหลัง (non-vertebral fracture) ได้ [31] นอกจากนี้มีการศึกษา meta-analysis ที่พบว่าการให้วิตามินดีขนาด 700 IU ต่อวัน ร่วมกับแคลเซียม 500 มิลลิกรัมต่อวัน สามารถลดการเกิดหกล้มในผู้สูงอายุได้[32]

ควรพิจารณาวิตามินดีชนิดดั้งเดิม (native หรือ inactive form) เป็นลำดับแรก ทั้งนี้เนื่องจากมีประสิทธิผลเทียบเท่ากับกับอนุพันธ์ของวิตามินดี (analogs) หรือวิตามินดีชนิดพร้อมออกฤทธิ์ (active form) สำหรับในผู้ที่มีภาวะขาดวิตามินดี (vitamin D deficiency) (ในที่นี้หมายถึงระดับ 25(OH)D < 10 ng/ml) หรือมีภาวะพร่องวิตามินดี (vitamin D insufficiency) (ในที่นี้หมายถึงระดับ 25(OH)D < 30 ng/ml) และเป็นผู้สูงอายุที่มีอายุตั้งแต่ 65 ปีขึ้นไป การสร้าง 1,25(OH)2D ซึ่งเป็นวิตามินที่พร้อมออกฤทธิ์จากการรับแสงแดดหรือจากไตจะมีประสิทธิภาพไม่เพียงพอ อาจจะพิจารณาให้เป็น อนุพันธ์ของวิตามินดีแทนได้ เช่น alfacalcidol ในขนาดไม่เกินวันละ 1 ไมโครกรัม หรือ calcitriol ในขนาดไม่เกินวันละ 0.5 ไมโครกรัม ทั้งนี้ต้องตรวจวัดระดับแคลเซียมในเลือดและปัสสาวะ เนื่องจากมีความเสี่ยงของการเกิดภาวะแคลเซียมสูงในเลือด (hypercalcemia) และภาวะแคลเซียมสูงในปัสสาวะ (hypercalciuria) โดยแนะนาให้ตรวจภายใน 1-3 เดือนหลังการรักษา

ตารางแสดงปริมาณวิตามินดีในอาหารประเภทต่าง ๆ

1.3 การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมที่เสี่ยงต่อการเป็นโรคกระดูกพรุน

การลดเลิกพฤติกรรมเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุนต่างๆ โดยพยายามปฏิบัติตัวดังต่อไปนี้

•  งดสูบบุหรี่
  จากการศึกษา Meta-analysis พบว่าการสูบบุหรี่สัมพันธ์กับการลดลงของมวลกระดูก (BMD) และเพิ่มอัตราของการเกิดกระดูกหัก [33,34]
• •ไม่ดื่มสุราเกินขนาด
  จากการศึกษาพบว่าการดื่มสุราเกินขนาดจะไปมีผลยับยังความแข็งแรงของกระดูก[35] แต่มีบางการศึกษากลับพบว่าการดื่มสุราในประมาณที่พอดีจะทำให้เพิ่มระดับมวลกระดูกที่สูงขึ้นได้ [36,37] แต่อย่างไรก็ตามก็ไม่ควรที่จะแนะนำให้ดื่มสุราเพื่อผลในการเพิ่มมวลกระดูก
• งดดื่มกาแฟหรือเครื่องดื่มที่มีส่วนผสมของคาเฟอีน
• หลีกเลี่ยงอาหารเค็มจัดและมีโปรตีนสูง
• ปรับวิถีชีวิตให้มีกิจกรรมการเคลื่อนไหวทางกาย (physical activities)
• ควบคุมโรคเรื้อรังที่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน
• ระมัดระวังการใช้ยาที่เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อโรคกระดูกพรุน
  เช่น ยาในกลุ่ม Glucocorticoids และ Anticonvulsants

1.4 การออกกำลังกาย

การออกกำลังกายควรจะแนะนำสาหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคกระดูกพรุน เนื่องจากมีหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าการออกกำลังกายช่วยลดการสูญเสียมวลกระดูก

การออกกำลังกายยังช่วยทำให้สุขภาพโดยทั่วไปแข็งแรง เพิ่มความแข็งแกร่งของกล้ามเนื้อ ช่วยการทรงตัว และลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหัก อย่างไรก็ตามหลักฐานปรากฏเด่นชัดในผู้หญิงทั้งวัยก่อนและหลังหมดประจาเดือน ในขณะที่ในผู้ชายยังมีหลักฐานไม่ชัดเจน[38,39] การออกกำลังกายชนิดที่มีการแบกรับน้ำหนักที่เหมาะสม (appropriate weight-bearing exercise), high impact aerobic exercise และการออกกำลังที่ออกแรงต้าน (resistance exercise) จะช่วยเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกในผู้หญิงได้[40,41,42] การออกกำลังกายที่ได้ประโยชน์ในโรคกระดูกพรุนมีดังต่อไปนี้

การออกกำลังต้านแรง โดยการยกน้ำหนัก (ได้แก่ การยก dumbbell การใส่น้ำหนักในเข็มขัดหรือในสนับข้อเท้า เป็นต้น) การบริหารร่างกายกับเครื่องยกน้ำหนักควรออกกำลังกายที่ความเข้มร้อยละ 70-80 ของขนาดสูงสุดของการเต้นของหัวใจ แต่ละชุดของการออกกำลังกายควรยกน้ำหนักขึ้นลง 10-15 ครั้งโดยใช้น้ำหนักขาดต่ำหรือปานกลางที่สามารถยกขึ้นได้

การเดินหรือเต้นออกกำลังกายชนิดแอโรบิก ไม่ว่าจะเป็นการเต้น การเดินขึ้นลงขั้นบันได การเดินเร็ว การวิ่ง การกระโดด การเดินย้ำเท้าอยู่กับที่ การเต้นรำที่ความเข้มร้อยละ 50-70 ของขนาดสูงสุดของการเต้นของหัวใจ

ควรออกกำลังบริหารร่างกายสัปดาห์ละ 2-3 ครั้ง แต่ละครั้งใช้เวลา 50-60 นาที (10 นาทีอบอุ่นร่างกาย 20 นาทีสำหรับเดินหรือเต้นออกกำลังกาย 15 นาทีสำหรับยกน้ำหนักและ 10 นาทีสำหรับการยืดและคลายกล้ามเนื้อ

ข้อควรระวังในการแนะนำผู้ป่วยที่เป็นโรคกระดูกพรุนออกกำลังกาย ผู้ป่วยเหล่านี้ควรได้รับการตรวจสภาพความแข็งแรงของร่างกาย และควรแนะนำการออกกาลังกายที่เหมาะสมกับสภาพร่างกายของผู้ป่วยแต่ละราย การออกกาลังกายร่วมกับการได้รับฮอร์โมนและ/หรือได้รับแคลเซียมเสริมพบว่ามีการเพิ่มของมวลกระดูกมากกว่าการออกกาลังกายอย่างเดียว

1.5 การป้องกันการหกล้ม

• ผู้สูงอายุทุกรายควรได้รับการประเมินความเสี่ยงต่อการหกล้ม โดยซักประวัติการหกล้มใน 1 ปีที่ผ่านมา ความถี่ของการหกล้ม ลักษณะของการหกล้ม
• ผู้สูงอายุที่หกล้มจะต้องได้รับการประเมิน/ตรวจ ท่าเดิน การทรงตัวของร่างกาย รวมทั้งหาสาเหตุของความผิดปกติ
• ผู้สูงอายุที่หกล้มจนเกิดกระดูกหักจะต้องหาสาเหตุของการหกล้ม ประเมินความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักในอนาคต แก้ไขและให้การรักษาสาเหตุ และควรมีโปรแกมสำหรับป้องกันการหกล้ม

2. การรักษาโดยการใช้ยา (pharmacologic treatment)

ในประเทศสหรัฐอเมริกา โดยองค์การอาหารและยา The Food and Drug Administration (FDA) ได้มีการศึกษาเรื่องแนวทางในการใช้ยาเพื่อใช้ป้องกันและรักษาโรคกระดูกพรุน โดยทำการศึกษาวิจัยออกมาเพื่อให้สนับสนุนแนวทางดังกล่าว

โดยการศึกษาเกี่ยวกับการใช้ยาในการป้องกันโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน โดยใช้กลุ่มการทดลองเป็นผู้หญิงที่สามารถช่วยเหลือตัวเองได้ มีภาวะขาดประจำเดือนมา 1 – 2 ปี อายุตั่งแต่ 45 ปีขึ้นไป และยังไม่มีภาวะกระดูกพรุนหรือถูกตัดรังไข่ออกไปโดยที่ตรวจพบมีฮอร์โมน FSH สูงและฮอร์โมน Estradiol ต่ำ โดยศึกษาติดตามไป 2 ปี แบบ Randomized , Double-blind ใช้กลุ่มควบคุมและกลุ่มที่ใช้ยา ผลการศึกษาพบว่ากลุ่มที่ใช้ยาป้องกัน พบมีการลดการหักของกระดูกลงได้และยังมีการเพิ่มขึ้นของมวลกระดูก BMD อย่างมีนัยสำคัญ [43]

ปัจจุบันมียาที่ได้รับการรับรองว่ามีประสิทธิภาพในการป้องกันโรคกระดูกพรุนและใช้กันอย่างแพร่หลายแล้ว โดยองค์กรอาหารและยาของสหัฐอเมริกา The Food and Drug Administration (FDA) ดังตาราง

โดยปกติแล้วหญิงที่อยู่ในช่วงหมดประจำเดือนทุกรายไม่จำเป็นต้องใช้ยาในการป้องกันโรคกระดูกพรุน แต่จะใช้ป้องกันเฉพาะรายที่มีข้อบ่งชี้เท่านั้น สำหรับการรักษาผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนโดยการใช้ยาจะต้องทำควบคู่ไปกับการรักษาโดยไม่ใช้ยาเสมอ โดยมีข้อบ่งชี้ในการพิจารณาใช้ยาดังนี้

ข้อบ่งชี้หลัก

สำหรับผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนและผู้ชายที่มีอายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป ต้องให้การรักษาโรคกระดูกพรุน เมื่อมีข้อบ่งชี้ข้อใดข้อหนึ่งหรือทั้ง 2 ข้อดังนี้

•  มีกระดูกสันหลังหัก หรือกระดูกสะโพกหัก อันเนื่องมาจากภยันตรายที่ไม่รุนแรง
•  ตรวจความหนาแน่นของกระดูกด้วยเครื่อง axial DXA (central DXA) ที่ lumbar spine BMD
  หรือ femoral neck BMD หรือ total hip BMD แล้วพบว่ามี T-score ≤ -2.5

2.1 Bisphosphonates

เป็น antiresorptive agent ที่มีประสิทธิภาพสูงลดการสร้าง การทำงานของ osteoclast และเร่งให้มีการทำลายตนเอง (apoptosis) ของ osteoclast [44]

โดยส่วนใหญ่แล้วยาในกลุ่ม Bisphosphonates จะเป็นชนิดรับประทาน ซึ่งจะได้รับประทานให้ถูกวิธีจึงจะเกิดประสิทธิภาพสูงสุด คือ

• ต้องรับประทานด้วยน้ำเปล่าเท่านั้น
• ต้องรับประทานตอนเช้าช่วงที่ท้องว่าง หลังจากที่ไม่ได้ทานทั้งอาหาร น้ำดื่มหรือยามาทั้งคืน
• ต้องไม่รีบรับประทานอาหารตามหลังจากรับประทานยา โดยทิ้งช่วงห่างประมาณ 1.5 ชั่วโมงในยา alendronate, risedronate และประมาณ 1 ชั่วโมงในยา ibandronate

โดยปกติแล้วการดูดซึมยาจะทำได้ประมาณ 1% ของขนาดที่รับประทานเข้าไป และถูกรบกวนการดูดซึมยาได้ง่ายจากอาหารที่รับประทานเข้าไป[45] เช่น

• ดื่มน้ำชนิดอื่นที่ไม่ใช่น้ำเป่าตาม เช่น น้ำแร่ กาแฟ น้ำผลไม้
• การที่ยังมีอาหารคงค้างอยู่ในกระเพาะอาหาร เช่น ระยะเวลาในการงดน้ำงดอาหารไม่เพียงพอ การทำงานของระบบกระเพาะอาหารบกพร่องในการบีบตัว (gastroparesis)
• การที่รับประทานอาหารตามหลังจากการรับประทานยาเร็วเกินไป

ผลข้างเคียงของยาชนิดรับประทานส่วนมากจะทำให้เกิดการระคายเคืองต่อหลอดอาหาร (esophageal irritation , gastro-esophageal reflux) จึงแนะนำให้หลังจากรับประทานยาแล้วให้อยู่ในท่านั่งหรือท่ายืนไปก่อนจนกว่าจะมีการแตกตัวของยา ปัจจุบันมีการศึกษาว่าการลดความถี่ของการรับประทานยาหรือเปลี่ยนไปใช้ชนิดฉีดแทนจะช่วยลดปัญหาผลข้างเคียงดังกล่าวได้ [46]

ส่วนชนิดยาฉีดจะมีผลข้างเคียง เช่น ไข้ หวัด น้ำหมูก ปวดศรีษะ ปวดตามข้อ และปวดตามกล้ามเนื้อทั่วร่างกาย

ยากลุ่ม bisphosphonates จัดเป็นยาลำดับแรกในการรักษาและมีแนวทางการใช้ยาดังนี้

• Alendronate

ปัจจุบันพบว่า Alendronate มีประสิทธิภาพในการใช้ทั้งป้องกันและการรักษาโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน โดยพบว่าขนาดของยาที่ใช้ในการป้องกันโรคกระดูกพรุนจะเป็นแค่ครึ่งหนึ่งของขนาดยาที่ใช้ในการรักษา โดยขนาดที่แนะนำคือ 5 มิลลิกรัมต่อวันหรือ 35 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์ (5 mg/day or 35 mg/week)

จากการศึกษาแบบ randomized,double-blind ในผู้หญิง 447 คน ที่มีภาวะหมดประจำเดือนมาแล้ว 6 – 36 เดือน ให้ได้รับ Alendronate ขนาด 5 , 10 และ 20 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 3 ปี พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของมวลกระดูกที่บริเวรกระดูกสันกลังส่วนเอว (lumbar spine) กระดูกท่อนขาส่วนบน (femoral neck, and trochanter) 1 – 4 เปอร์เซ็นต์ สอดคล้องกับอีกการศึกษาหนึ่งที่เป็นแบบ Randomized ก็พบการการให้ Alendonate ขนาด 5 มิลลิกรัมต่อวัน ในหญิงวัยหมดประจำเดือนเป็นเวลา 2 ปี ที่อายุต่ำกว่า 60 ปี มีความหนาแน่นของมวลกระดูกเพิ่มขึ้นที่บริเวณกระดูสันหลังส่วนเอว (lumbar spine) 3.5 เปอร์เซ็นต์ และที่บริเวณกระดูกสะโพก (hip bone) 1.9 เปอร์เซ็นต์ [47-51]

• Risedronate

พบว่ามีประสิทธิภาพในการเพิ่มความหนาแน่นของกระดูก ลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนได้

จากการศึกษาพบว่าการให้ Risedronate 5 มิลลิกรัมต่อวัน เป็นเวลา 2 ปี ในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีความหนาแน่นของมวลกระดูกปกติ พบว่ามีการเพิ่มขึ้นของความหนาแน่นของมวลกระดูกบริเวณสันหลัง (lumbar) 1.4 เปอร์เซ็นต์ ส่วนกลุ่มที่ควบคุมพบมีการลดลงของความหนาแน่นของมวลกระดูก 4.3 เปอร์เซ็นต์ [52,53]

โดยขนาดที่แนะนำคือ 5 มิลลิกรัมต่อวันหรือ 35 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์ (5 mg/day or 35 mg/week)

• Ibandronate

ชนิดรับประทานวันละครั้ง จะเพิ่มความหนาแน่นของกระดูกลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักที่กระดูกสันหลัง ส่วนผลในการลดการหักของกระดูกตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากกระดูกสันหลัง มีหลักฐานว่าได้ผลในผู้ที่ความหนาแน่นของกระดูกคอสะโพก T-score ต่ำกว่า -3.0 การให้ชนิดรับประทานเดือนละครั้งและชนิดฉีดทุก 3 เดือน เพิ่มความหนาแน่นของกระดูกได้เช่นเดียวกับชนิดรับประทานวันละครั้ง และช่วยให้ผู้ป่วยมีความสม่ำเสมอในการรักษามากยิ่งขึ้น[54]

โดยขนาดที่แนะนำคือ 150 มิลลิกรัมต่อเดือน (150 mg/month)

• Zoledroic acid

ชนิดฉีดเข้าหลอดเลือดดำปีละครั้ง จะเพิ่มความหนาแน่นของกระดูก ลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักที่กระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก และกระดูกตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากกระดูกสันหลังในผู้หญิงวัยหมดประจาเดือนที่เป็นโรคกระดูกพรุน รวมทั้งลดอัตราตายในผู้ป่วยที่เกิดกระดูกสะโพกหักที่ได้รับการผ่าตัด[55]

โดยขนาดที่แนะนำคือ 5 มิลลิกรัมทางหลอดเลือดดำทุก ๆ 2 ปี (5 mg intravenously [IV] once every two years)

2.2 Selective estrogen receptor modulators ( SERM )

• Raloxifene

ปัจจุบัน Raloxifene เป็นตัวเดียวในกลุ่มนี้ที่แนะนำให้ใช้ในการป้องกันโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน โดยสามารถช่วยป้องกันการสูญเสียมวลกระดูก และลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกสันหลังหัก[56,57] ส่วนผลข้างเคียงอื่น ๆ จะช่วยลดความเสี่ยงการเกิดมะเร็งเต้านมแต่จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดอุดตัน ( thromboembolic events ) และภาวะร้อนวูบวาบ (hot flashes) แต่ไม่มีผลต่อโรคหัวใจและเยื่อบุโพรงมดลูก

2.3 ฮอร์โมนทดแทน (hormone replacement therapy)

• Estrogen

ฮอร์โมนทดแทนเป็นทางเลือกหนึ่งในการรักษาโรคกระดูกพรุนในวัยหมดประจำเดือน ซึ่งมีการสูญเสียมวลกระดูกอย่างรวดเร็วอันเนื่องมาจากการขาดเอสโตรเจน และเมื่อพิจารณาแล้วว่าประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง รวมทั้งพิจารณาถึงความเหมาะสม และอาการข้างเคียงถ้าเลือกใช้ยาอื่นๆ

การรักษาด้วยเอสโตรเจน(estrogen therapy,ET) หรือฮอร์โมนทดแทน (hormone [replacement]therapy,H[R]T) ในการรักษาผู้หญิงวับหมดประจำเดือนได้รับการรับรองให้ใช้ในรายที่จำเป็นต้องรักษาอาการหมดประจำเดือนด้วยเช่น ร้อนวูบวาบ อารช่องคลอดแห้ง และใช้เพื่อป้องกันภาวะกระดูกพรุน การใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนในคนที่ยังได้ได้ตัดมดลูก จะต้องมีฮอร์โมนโปรเจสตินร่วมด้วยเพื่อป้องกันภาวะเยื่อบุมดลูกหนาตัว

จากการแนะนำของ Women’s Health Initiative (WHI) พบว่าการรับประทานฮอร์โมนเอสโตรเจน (conjugated equine estrogens (CEE)) ขนาด 0.625 มิลลิกรัมต่อวัน (0.625 mg/day) โดยอาจจะมีส่วนผสมของฮอร์โมนโปรเจสเตอร์โรน (medroxyprogesterone acetate (MPA))ร่วมด้วยหรือไม่ก็ได้ สามารถลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักที่กระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก และกระดูกตำแหน่งอื่นนอกเหนือจากกระดูกสันหลังในหญิงวัยหมดประจำเดือนได้[58,59] และการศึกษานี้ได้รายงานผลการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน conjugated equine estrogen (CEE) ร่วมกับ medroxy progesterone acetate (MPA) เป็นเวลา 5 ปี พบว่าสามรถลดอุบัติการณ์ของการหักของกระดูกสันหลังและกระดูกสะโพกที่มีอาการทางคลินิกลงได้ 34% และลดการหักของกระดูกอื่น ๆ ได้ 23%

Women’s Health Initiative (WHI) ได้รายงานถึงผลเสียของการใช้ฮอร์โมนทดแทนว่าทำให้มีความเสี่ยงในการวินิจฉัยโรคมะเร็งเต้านมเพิ่มขึ้น และทำให้เกิดหลอดเลือดดำอุดตันและโรคหลอดเลือดหัวใจเพิ่มขึ้น หลังจากนั้นได้มีการวิเคราะห์ข้อมูลเดิมของ WHI ขึ้นมาใหม่กลับพบว่า การใช้ฮอร์โมนทดแทนชนิดรวม (CEE ร่วมกับ MPA) ในผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนน้อยกว่า 10 ปี จะลดความเสี่ยงในการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ และถ้าเป็นการใช้เอสโตรเจนชนิดเดียวติดต่อกันเป็นเวลา 7.1 ปี กลับพบว่าความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านมน้อยกว่าผู้ที่ไม่ได้ใช้ฮอร์โมน

ในปัจจุบันยังไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจน (Estrogen) เป็นยาตัวแรกในการรักษา แต่ให้ใช้เพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุนในสตรีวัยหมดประจำเดือนเฉพาะที่มีความเสี่ยงในการเกิดผลข้างเคียงของยากลุ่มอื่นเท่านั้น

อาจพิจารณาให้ฮอร์โมนทดแทนเป็นลำดับแรกเพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุน หรือลดความเสี่ยงต่อกระดูกหักในผู้ที่มีคุณลักษณะดังนี้[60-62]

1. ผู้ที่หมดประจำเดือนก่อนกำหนด (premature ovarian failure หรือ premature menopause หมายถึง หมดประจำเดือนก่อนอายุ 40 ปี)
2. ผู้ที่ได้รับการตัดรังไข่ทั้งสองข้าง (bilateral oophorectomy) ก่อนเข้าสู่วัยหมดประจาเดือน โดยเฉพาะอย่างยิ่งในผู้ที่ได้รับการผ่าตัดก่อนอายุ 45 ปี
3. มีภาวะฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำ (hypoestrogenic state) ตั้งแต่เยาว์วัย หรือก่อนเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน และยังไม่ได้รับการแก้ไขอย่างเหมาะสม เช่น gonadal dysgenesis, ออกกำลังกายมากเกินควร (intense exercise) ได้รับยากดการทำงานของรังไข่เป็นระยะเวลานาน เช่น GnRH agonist หรือ antagonist

ควรใช้ฮอร์โมนทดแทนโดยพิจารณาถึงข้อบ่งชี้ในผู้หญิงวัยหมดประจาเดือนที่อายุต่ำกว่า 60 ปี ที่ไม่ปรากฏข้อห้ามต่อการใช้ฮอร์โมนเพศ เนื่องจากความเสี่ยงที่พบจากการศึกษาของ WHI นั้นมักพบในผู้หญิงที่มีอายุเกินกว่า 60 ปี

ถึงแม้จะยังไม่มีหลักฐานสนับสนุนที่ชัดเจน แต่การให้ฮอร์โมนทดแทนในผู้หญิงที่หมดประจาเดือนก่อนกำหนด (premature ovarian failure หรือ premature menopause การหมดประจำเดือนก่อนอายุ 40 ปี) น่าจะมีประโยชน์มากกว่าความเสี่ยง โดยเฉพาะประโยชน์จากการป้องกันโรคกระดูกพรุนและการเกิดโรคหลอดเลือดโคโรนารี่

การหยุดฮอร์โมนจะทำให้เกิดการเสียมวลกระดูกปีละ 3-6% มีข้อมูลยืนยังว่าหลังจากหยุดใช้ฮอร์โมนประโยชน์ในการลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหักจะหมดไปอย่างรวดเร็ว (catch-up phenomenon) และอุบัติการณ์ของกระดูกหักจะเพิ่มขึ้นจนเท่ากับคนที่ไม่ได้ใช้ฮอร์โมนภายในระยะเวลาหนึ่งปีหยังหยุดใช้ฮอร์โมน[63]

สำหรับระยะเวลาการให้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนว่าควรให้นานเท่าใด ควรพิจารณาร่วมกับผู้รับการรักษา ถึงประโยชน์และความเสี่ยงที่อาจเกิดขึ้นเป็นรายๆ ไป

เอกสารอ้างอิง

1. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis, 2008 http://www.nof.org/sites/default/files/pdfs/NOF_Clinicians_Guide2008.pdf (Accessed on June 17, 2009).
2. Riggs BL, Melton LJ, 3rd. Involutional osteoporosis. N Engl J Med. 1986 Jun 26;314:1676-86.
3. Limpaphayom KK, Taechakraichana N, Jaisamrarn U, Bunyavejchevin S, Chaikittisilpa S, Poshyachinda M, et al. Prevalence of osteopenia and osteoporosis in Thai women. Menopause 2001;8:65-9.
4. Pongchaiyakul C, Apinyanurag C, Soontrapa S, Sonntrapa S, Pongchaiyakul C, Nguyen TV, Rajatanavin R. Prevalence of osteoporosis in Thai men. J Med Assoc Thai 2006;89:160-9.
5. Heaney RP,Arams S, Daws on – Hughes B, peak bone mass. Osteoporosis lnt 2000;11:985-1009
6. Consensus development panel of NIH.Osteoporosis prevention, deahnosis and therapy. NIH consensus Statement 2000 March 27-29;17 (1):1-36
7. Rodin A, Murby B, Smith MA, Caleffi M,et al.
8. Lindsay R. Estrogen deficiency. In Rigg Bl and Melton III LJ(eds). Osteoporosis: etiology, diagnosis and management. 2 nd eds. Lippincott-Raven Publishers 1995, Philadelphia.
9. Heaney RP, Abrams S, Dawson-Hughes B, et al. Peak bone mass. Osteoporos Int 2000; 11:985
10. Pocock NA, Eisman JA, Hopper JL, et al. Genetic determinants of bone mass in adults. A twin study. J Clin Invest 1987; 80:706.
11. Hawker GA, Jamal SA, Ridout R, Chase C. A clinical prediction rule to identify premenopausal women with low bone mass. Osteoporos Int 2002; 13:400.
12. Lorentzon M, Mellström D, Haug E, Ohlsson C. Smoking is associated with lower bone mineral density and reduced cortical thickness in young men. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:497.
13. Dent, CE. Keynote address: Problems in metabolic bone disease. Proceedings of the International Symposium on Clinical Aspects of Metabolic Bone Disease 1973; 1-7.
14. Lane JIM,Russel L,Khan SN:osteoporosis. Clin Orthop 372:139-150,2000
15. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. No. 843 of technical reports series. Geneva, 1994
16. Kanis JA, Melton LJ 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 1994;9:1137-41
17.  Ryan PJ. Overview of the role of BMD measurements in managing osteoporosis. Semin Nucl Med 1997;27:197-209.
18. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurrence of osteoporotic fractures. BMJ 1996;312:1254-9.
19. Hans D, Dargent-Molina P, Schott AM, Sebert JL, Cormier C, Kotzki PO, et al. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study. Lancet 1996;348:511-4.
20. Frost ML, Blake GM, Fogelman I. A comparison of fracture discrimination using calcaneal quantitative ultrasound and dual X-ray absorptiometry in women with a history of fracture at sites other than the spine and hip. Calcif Tissue Int 2002;71:207-11.
21. Pongchaiyakul C, Panichkul S, Songpatanasilp T, Nguyen TV. A nomogram for predicting osteoporosis risk based on age, weight and quantitative ultrasound measurement. Osteoporos Int 2007;18:525-31.
22. Nugaram R, Atmaca A, Kleerekoper M. Evaluation of the patient with osteoporosis or at risk for osteoporosis. In: Marcus R, Feldman D, Nelson DA, Rosen CJ, editors. Osteoporosis. 3rd ed. Sandiego: Elsevier Academic Press; 2008. p. 1437-47
23. Johnston CC Jr, Miller JZ, Slemenda CW, et al. Calcium supplementation and increases in bone mineral density in children. N Engl J Med 1992; 327:82.
24. Institute of Medicine. Report at a Glance, Report Brief: Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D, released 11/30/2010. http://www.iom.edu/Reports/2010/Dietary-Reference-Intakes-for-Calcium-and-Vitamin-D/Report-Brief.aspx (Accessed on December 01, 2010).
25. Looker AC, Loria CM, Carroll MD, et al. Calcium intakes of Mexican Americans, Cubans, Puerto Ricans, non-Hispanic whites, and non-Hispanic blacks in the United States. J Am Diet Assoc 1993; 93:1274.
26. Looker AC, Harris TB, Madans JH, Sempos CT. Dietary calcium and hip fracture risk: the NHANES I Epidemiologic Follow-Up Study. Osteoporos Int 1993; 3:177.
27. Looker AC. Interaction of science, consumer practices and policy: calcium and bone health as a case study. J Nutr 2003; 133:1987S.
28. Zamora SA, Rizzoli R, Belli DC, et al. Vitamin D supplementation during infancy is associated with higher bone mineral mass in prepubertal girls. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:4541.
29. Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Willett WC, Staehelin HB, Bazemore MG, Zee RY, Wong JB. Effect of vitamin D on falls: A Meta-analysis. JAMA 2004;291:1999-2006.
30. Institute of Medicine FaNB. Dietary Reference Intakes for Calcium, Phosphorus, Magnesium, Vitamin D, and Fluoride. Washington, DC: National Academy Press. 1997.
31. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA 2005;293:2257-64.
32. Bischoff-Ferrari HA, Orav EJ, Dawson-Hughes B. Effect of cholecalciferol plus calcium on falling in ambulatory older men and women: a 3-year randomized controlled trial. Arch Intern Med 2006;166:424-30.
33. Ward KD, Klesges RC. A meta-analysis of the effects of cigarette smoking on bone mineral density. Calcif Tissue Int 2001; 68:259.
34. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16:155.
35. Kanis JA, Johnell O, Oden A, et al. Smoking and fracture risk: a meta-analysis. Osteoporos Int 2005; 16:155. Kanis JA, Johansson H, Johnell O, et al. Alcohol intake as a risk factor for fracture. Osteoporos Int 2005; 16:737.
36. Sampson HW. Alcohol and other factors affecting osteoporosis risk in women. Alcohol Res Health 2002; 26:292.
37. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Alcohol intake and bone mineral density in elderly men and women. The Framingham Study. Am J Epidemiol 1995; 142:485.
38. Bonaiuti D, Shea B, Iovine R, Negrini S, Robinson V, Kemper HC, et al. Exercise for preventing and treating osteoporosis in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2002(3):CD000333.
39. Huuskonen J, Vaisanen SB, Kroger H, Jurvelin JS, Alhava E, Rauramaa R. Regular physical exercise and bone mineral density: a four-year controlled randomized trial in middle-aged men. The DNASCO study. Osteoporos Int 2001;12:349-55.
40. Englund U, Littbrand H, Sondell A, Pettersson U, Bucht G. A 1-year combined weight-bearing training program is beneficial for bone mineral density and neuromuscular function in older women. Osteoporos Int 2005;16:1117-23.
41. Judge JO, Kleppinger A, Kenny A, Smith JA, Biskup B, Marcella G. Homebased resistance training improves femoral bone mineral density in women on hormone therapy. Osteoporos Int 2005;16:1096-108.
42. Nichols DL, Sanborn CF, Love AM. Resistance training and bone mineral density in adolescent females. J Pediatr 2001;139:494-500.
43. FDA Division of Metabolic and Endocrine Drug Products. Guidelines for preclinical and clinical evaluation of agents used in the prevention or treatment of postmenopausal osteoporosis, April 1994. http://www.fda.gov/downloads/ScienceResearch/SpecialTopics/WomensHealthResearch/UCM131206.pdf (Accessed on November 03, 2011).
44. Luckman SP,Hughes DE,Coxon FP,et al: Nitrogen – containing bisphosphonates inhibit the mevlonate pathway and prevent post – translational prenylation, of GTP binding proteins, including Ras. J Bone Mineer Res 13:581-589,1998
45. Felson DT, Zhang Y, Hannan MT, et al. Alcohol intake and bone mineral density in elderly men and women. The Framingham Study. Am J Epidemiol 1995; 142:485.
46. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, et al. Patient preference for once-weekly alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter, randomized, open-label, crossover study. Clin Ther 2002; 24:1871.
47. McClung M, Clemmesen B, Daifotis A, et al. Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis. A double-blind, randomized, controlled trial. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. Ann Intern Med 1998; 128:253.
48. Ravn P, Weiss SR, Rodriguez-Portales JA, et al. Alendronate in early postmenopausal women: effects on bone mass during long-term treatment and after withdrawal. Alendronate Osteoporosis Prevention Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1492.
49. Hosking D, Chilvers CE, Christiansen C, et al. Prevention of bone loss with alendronate in postmenopausal women under 60 years of age. Early Postmenopausal Intervention Cohort Study Group. N Engl J Med 1998; 338:485.
50. Ravn P, Bidstrup M, Wasnich RD, et al. Alendronate and estrogen-progestin in the long-term prevention of bone loss: four-year results from the early postmenopausal intervention cohort study. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1999; 131:935.
51. McClung MR, Wasnich RD, Hosking DJ, et al. Prevention of postmenopausal bone loss: six-year results from the Early Postmenopausal Intervention Cohort Study. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:4879.
52. Mortensen L, Charles P, Bekker PJ, et al. Risedronate increases bone mass in an early postmenopausal population: two years of treatment plus one year of follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:396.
53. Fogelman I, Ribot C, Smith R, et al. Risedronate reverses bone loss in postmenopausal women with low bone mass: results from a multinational, double-blind, placebo-controlled trial. BMD-MN Study Group. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1895.
54. McClung MR, Wasnich RD, Recker R, et al. Oral daily ibandronate prevents bone loss in early postmenopausal women without osteoporosis. J Bone Miner Res 2004; 19:11.
55. Biennial [corrected] IV zoledronic acid (Reclast) for prevention of osteoporosis. Med Lett Drugs Ther 2009; 51:49.
56. Gertz BJ, Holland SD, Kline WF, et al. Studies of the oral bioavailability of alendronate. Clin Pharmacol Ther 1995; 58:288.
57. Baker DE. Alendronate and risedronate: what you need to know about their upper gastrointestinal tract toxicity. Rev Gastroenterol Disord 2002; 2:20.
58. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321.
59. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004; 291:1701.
60. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. The Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.
61. Position Statement by the North American Menopause Society. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: July 2008 position statement of The North American Menopause Society. Menopause 2008;15:584-602.
62. FDA News Release. FDA updates hormone therapy information for postmenopausal women. February 10, 2004. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2004/NEW1022.html. Accessed August 5, 2010.
63. Tremollieres FA, Pouilles JM, Ribot C. Withdrawal of hormone replacement therapy is associated with significant vertebral bone loss in postmenopausal women. Osteoporosis Int 2001;12;385-901.

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (Primary Peritoneal Carcinoma)

น.พ. พิชญ์ จันทร์ดียิ่ง

---

บทนำ

            มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง (primary peritoneal carcinoma) เป็นโรคมะเร็งของเยื่อบุช่องท้องที่ถูกรายงานครั้งแรกโดย Swerdlow ในปี ค.ศ. 1959 ขณะนั้นได้เรียกโรคนี้ว่า Mesothelioma of the pelvic peritoneum ลักษณะทางพยาธิวิทยาและอาการลักษณะเดียวกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว (Epithelial ovarian cancer)^1,2,3,4,7,8 แต่หลังจากมีการรวบรวมวิทยานิพนธ์ภายหลังทำให้ทราบว่าไม่ใช่โรคเดียวกัน^2,9   โรคมะเร็งปฐมภูมิของ เยื่อบุช่องท้องถูกเรียกที่แตกต่างกันไป เช่น papillary carcinoma of peritoneum ,serous surface papillary carcinoma ,primary peritoneal papillary serous adenocarcinoma ,primary peritoneal carcinoma ,extraovarian papillary serous carcinoma(EPSPC)   ,multiple focal extraovarian carcinoma ,peritoneal mesothelioma ฯลฯ^{3, 10,11} ลักษณะของมะเร็งชนิดนี้พบก้อนเนื้องอก(Multi-focal tumor)บริเวณเยื่อบุช่องท้องแล้วจะกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องท้อง มักพบการลุกลาม โอเมนตัม (omentum) ร่วมด้วย⁴ โดยอาจพบลุกลามเพียงเล็กน้อย หรือ ไม่พบการลุกลามบริเวณรังไข่เลย (small ovary syndrome)⁹ บทความนี้ได้รวบรวมเรื่องราวเกี่ยวกับมะเร็งชนิดนี้โดยรวบรวมมาจากรายงานทางการแพทย์ที่มีผู้เรียบเรียงไว้

อุบัติการณ์

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง พบได้น้อย อัตราอุบัติการณ์เกิดปรับตามอายุ (Age-adjusted incidence rate) เท่ากับ 4.62 คนต่อประชากร 1 ล้านคน¹²  

จากการศึกษาของ Eltabbakh และคณะ พบว่า 10% ของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว เมื่อถูกนำมาทำการจัดแบ่งใหม่จะกลายเป็น มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง^{3, 13}   บางรายงานพบว่าเกิดตามหลังการผ่าตัดรังไข่ทั้งสองข้างออกทั้งในกลุ่มที่เป็นเนื้องอกไม่ใช่มะเร็ง (benign disease) หรือ จากการผ่าตัดเพื่อป้องกัน (prophylaxis oophorectomy) ^{2, 5, 9}

                สำหรับอุบัติการณ์ของหน่วยมะเร็งวิทยานรีเวช ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่ พบไม่มาก โดยบางปีพบเพียง 1-2 ราย และพบสูงสุดเพียง 11 รายต่อปี ดังตารางที่ 1

ปี ค.ศ.	1999	2000	2002	2003	2004	2005	2006	2007	2008	2009	2011	รวม
จำนวน	2	1	2	7	3	4	6	11	7	8	5	51

ตารางที่ 1 : ตารางแสดงจำนวนผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โรงพยาบาลมหาราชนครเชียงใหม่

พยาธิกำเนิด

            ยังไม่ทราบกลไกการเกิดที่แน่ชัด มีทฤษฎีที่ใช้อธิบาย 2 ทฤษฎี ได้แก่

• ทฤษฎีที่ 1 เชื่อว่าเกิดจากการเปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นเซลล์มะเร็ง (malignant transformation) ของ embryonic germ cell ที่หลงเหลืออยู่ใน gonadal embryonic pathway ของเยื่อบุช่องท้อง
• ทฤษฎีที่ 2 เชื่อว่า เพราะเยื่อบุช่องท้อง และ รังไข่เจริญจากจุดกำเนิดเดียวกัน แล้ว ได้รับการกระตุ้นจากสารก่อมะเร็งทำให้เยื่อบุผนังช่องท้อง และ รังไข่เปลี่ยนแปลงตัวเองเป็นมะเร็ง ได้เหมือนกัน จึงมีลักษณะที่คล้ายคลึงกันระหว่างมะเร็ง 2 ชนิด^{2, 4, 7}
• ทฤษฎีที่ 3 เชื่อว่า ต้นกำเนิดของเซลล์มะเร็งมาจากท่อนำไข่ส่วนปลาย และมีการหลุดของเซลล์มะเร็งออกมาทาง fimbria ไปยังเยื่อบุผนังของช่องท้อง รังไข่ และมีการเติบโตกลายเป็นมะเร็งในที่สุด

ปัจจัยเสี่ยง

                มีหลายอย่างดังต่อไปนี้

• อายุ เป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญ⁵ มีการศึกษาในปี ค.ศ. 1998 ของ Eltabbakh และคณะ พบว่า ผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีอายุที่มากกว่าผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวอย่างมีนัยสำคัญ โดยพบอายุเฉลี่ย 63.8 และ 55.0 ปี ตามลำดับ และยังพบว่าอายุที่มีประจำเดือนครั้งแรกจะมากกว่า คือ อายุ13.3 และ 12.8 ปี ตามลำดับ^2,13,16 อายุเฉลี่ยของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ประมาณ 57-68 ปี^8,13
• พันธุกรรม มะเร็งปฐมภูมิเยื่อบุช่องท้องบางส่วนมีความสัมพันธ์กับ ความผิดปกติของยีน โดยพบว่าผู้ป่วยที่มี BRCA 1 ,2 mutation จะมีความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งมากขึ้น ในปี ค.ศ. 2003 Douglas และคณะ ได้ศึกษาเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของการเกิดมะเร็งท่อนำไข่ และมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องใน Ashkenazi Jews จำนวน 51 คน พบว่า 17% (5 ใน 29) ในมะเร็งท่อนำไข่ และ 41% (9 ใน 22) ในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมี BRCA mutation และ พบว่า อายุเฉลี่ยที่ถูกวินิจฉัยโรคมะเร็งเร็วกว่าผู้ป่วยทั่วไป ประมาณ 10 ปี¹⁵  บางรายงานพบว่า สตรีผู้ที่มี BRCA 1 mutation จะมีอายุในการเริ่มเป็นมะเร็งเร็วกว่า BRCA 2 mutation ซึ่งเท่ากับคนทั่วไป   นอกจากนี้มีการศึกษาของ Bolton และคณะ ในปี ค.ศ. 2012 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวที่มี BRCA 1,2 mutation พบว่า อัตราการอยู่รอด 5 ปี (5 year overall survival ) ในผู้ป่วย กลุ่ม BRCA 1 , 2 mutation และ non BRCA mutation เป็น 44% ,53% และ 36% ตามลำดับ¹⁴ นอกจากนี้ มีการศึกษาของ Finch และ คณะ ในปี ค.ศ. 2006 ได้ทำการศึกษาอุบัติการณ์เกิดมะเร็งรังไข่ มะเร็งท่อนำไข่ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องในผู้ป่วยที่มี BRCA 1 หรือ 2 mutation จำนวน 1828 คน พบว่าในกลุ่มที่ได้ทำตัดมดลูกและท่อนำไข่ (salpingo-oophorectomy) ป้องกันการเกิด ได้ถึง 80% โดยประมาณความชุกในการเกิดสะสมของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง 4.3%ใน 20 ปี หลังจากทำการตัดรังไข่⁶

อาการและอาการแสดง

            อาการแสดงของผู้ป่วยคล้ายคลึงกับผู้ป่วยมะเร็งรังไข่แยกออกจากกันได้ยาก ส่วนใหญ่มาด้วยอาการอืดแน่นท้อง ท้องโตขึ้น จากน้ำในท้อง(ascites)^1,2,4,5,7,15   สามารถพบลักษณะลำไส้อุดตันได้ หากอาการอืดแน่นท้องมากขึ้นจะพบอาการคลื่นไส้อาเจียนร่วมด้วย นอกจากนี้ยังพบอาการ เบื่ออาหาร อ่อนเพลีย น้ำหนักลด อาการของระบบทางเดินปัสสาวะ ท้องผูก เป็นต้น ³

                เนื่องจากในระยะเริ่มต้นของโรคมักมีอาการเพียงเล็กน้อย ส่งผลให้การวินิจฉัยผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่ มักจะอยู่ในระยะลุกลาม(ระยะ 3) หรือ แพร่กระจาย (ระยะ4) แล้วกว่าที่มีอาการที่เด่นชัด ส่งผลให้การรักษาได้ผลไม่ดีเท่าที่ควร^{5, 11}

                มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องส่วนใหญ่มีการกระจายตามเยื่อบุช่องท้อง อย่างไรก็ตามมีการรายงานว่ามีการกระจายผ่านทางระบบหลอดน้ำเหลือง และ กระแสเลือดได้ อวัยวะที่มีการกระจาย ได้แก่ ตับ ปอด และ สมอง เป็นต้น^{2, 5, 11}

 

การวินิจฉัย

                การวินิจฉัยมักจะได้ผลที่แน่ชัด ภายหลังการประเมินการผ่าตัด และ ผลการตรวจทางพยาธิวิทยา^{2, 5}  ปัจจุบันใช้เกณฑ์การวินิจฉัยของ Gynecologic Oncology Group (GOG) ดังนี้

1. 1.ลักษณะของรังไข่ทั้ง 2 ข้างต้องมีขนาดปกติ ( ขนาดเส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด < 4 ซม.) หรือ หากขนาดโตขึ้นต้องเป็นจากภาวะเนื้องอกที่ไม่ใช่มะเร็ง( benign condition )
2. 2.พบการลุมลามบริเวณส่วนที่ไมใช่รังไข่ (extraovarian sites) มากกว่าบริเวณผิวของรังไข่แต่ละข้าง
3. 3.ลักษณะจากกล้องจุลทรรศน์ ของรังไข่ต้องมีข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

3.1       ไม่พบลักษณะใดเลย (nonexistent)

3.2       พบความผิดปกติเฉพาะบริเวณเยื่อบุผิว โดยไม่พบการลุกลามเข้าส่วน cortical

3.3       พบการลุกลามบริเวณผิวของรังไข่ และ ชั้นสโตรมา (stroma) ที่อยู่ด้านล่าง โดยขนาดของก้อนมะเร็งน้อยกว่า 5 12ร—’> 5 มม.

1. 4.ลักษณะทาง histology และ cytology ส่วนใหญ่เป็น serous type ที่คล้ายคลึง หรือ เหมือนกับ serous papillary adenocarcinoma ของมะเร็งรังไข่ เกรดใดก็ได้

 

การตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT-SCAN หรือ MRI ของช่องท้อง จะพบลักษณะของเยื่อบุช่องท้องที่มีการหนาตัวร่วมกับมีก้อนขนาดเล็กกระจายไปทั่วเยื่อบุช่องและอวัยวะข้างเคียง พบน้ำในช่องท้อง (ascites) นอกจากนี้อาจพบผลึกแคลเซี่ยมที่เยื่อบุช่องท้องและโอเมนตัมร่วมด้วย รังไข่มีขนาดปกติมักโตไม่เกิน 4 ซม.^{7, 10, 11}

 

 

รูปภาพ 1: ภาพแสดง มดลูก รังไข่ทั้งสองข้าง โอเมนตัม ที่ถูกตัด โดยแสดงให้เห็นลักษณะรังไข่ที่ปกติ ส่วนโอเมนตัวถูกแทนที่ด้วยก้อนมะเร็ง²

 

รูปภาพ 2: ภาพแสดงลักษณะของ papillary serous carcinoma ที่ต่อกับ รังไข่ที่ปกติ (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 3: ภาพแสดงก้อนเนื้อมะเร็งลุกลามเข้าโอเมนตัม มีลักษณะผสมระหว่าง papillary และ Solid area (HE, ×100) ²

 

รูปภาพ 4: ภาพแสดง psammoma bodies ขนาดใหญ่ (HE, ×100) ²

พยาธิวิทยา

ส่วนใหญ่จะพบลักษณะเซลล์ เป็น serous type 40-60% เป็น poorly differentiate¹¹ แต่มีรายงานการพบเซลล์ชนิดอื่น เช่น clear cell, endometrioid, mucinous, mixed epithelial carcinoma, Brenner tumor และ mixed mullerian mesodermal tumor เป็นต้น^{1, 2, 4, 7, 8}

การส่งตรวจทางพยาธิวิทยาอาจไม่สามารถแยกความแตกต่างระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของผนังช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ได้ โดยพบว่ามะเร็งทั้งสองชนิดสามารถติดสีจากการย้อมด้วย Epithelial membrane antigen (EMA), estrogen receptor (ER), cytokeratin 7 (CK 7), Wilm’s tumour suppresso gene (WT 1), and cancer antigen 125 (CA 125) ไม่ติดสีจากการย้อม cytokeratin 20 (CK 20), progesterone receptor (PR), Calretinin, carcinoembryonic antigen (CEA), gross cystic disease Xuid protein (BRST-2) and thyroid transcription factor 1 (TTF1)^{2, 3}

การวินิจฉัยแยกโรค²

            เนื่องจากรอยโรคบริเวณเยื่อบุผนังช่องท้องเกิดได้จากหลายสาเหตุ จึงจำเป็นต้องวินิจฉัยเพื่อแยกโรคที่มีความคล้ายคลึงออกจากกัน ดังนี้

1. 1.Malignant mesothelioma สัมพันธ์กับการสัมผัส asbestos(83%) เป็นระยะเวลานาน มักพบในเพศชาย(63%) ลักษณะทางพยาธิวิทยาพบส่วนประกอบของ spindle cell และ psammoma bodies ได้เล็กน้อย^2,16 ย้อมติดสี calrethin และ cytokeratin 5/6 ซึ่งพบได้ยากมากในมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง⁹
2. 2.Metastatic peritoneal carcinomatosis สามารถแยกจากมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้จากการหา primary tumor เช่น รังไข่ ท่อน้ำไข่ เยื่อบุโพรงมดลูก เป็นต้น
3. 3.Psammocarcinoma of the peritoneum สามารถแยกโดยการตรวจทางพยาธิวิทยาจะพบ psammoma bodies เป็นสัดส่วนปริมาณมาก และผลทาง cytology มีลักษณะ absent or moderate nuclear atypia และ mitosis ค่อนข้างน้อย
4. 4.Atypical endosalpingiosis เป็น low malignancy potential tumor of the peritoneum มักพบในผู้หญิงอายุน้อย ส่วนใหญ่ไม่มีอาการ ส่วนน้อยมักมาด้วยอาการปวดท้อง ลักษณะทางพยาธิวิทยา เป็น well-differntiated , pseudostratified columnar cell มี motisis ค่อนข้างน้อย เชื่อว่าอาจเป็น precursor ของ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องได้

การแบ่งระยะโรค

            ปัจจุบันยังไม่มีระบบการแบ่งระยะของโรคที่จำเพาะสำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แต่เนื่องจากลักษณะการดำเนินของโรคและลักษณะทางพยาธิวิทยามีความคล้ายคลึงกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว จึงใช้การแบ่งระยะโรคของมะเร็งรังไข่ของ International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) ดังนี้

Stage I:   ก้อนมะเร็งอยู่เฉพาะที่รังไข่

IA   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 2 ข้าง โดยที่ไม่แตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน และ ไม่มีน้ำในช่องท้อง

IC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้างก็ได้ แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage II:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายอยู่บริเวณอุ้งเชิงกราน

IIA   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก และ/หรือ ท่อนำไข่

IIB   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปบริเวณอวัยวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน

IIC   :   ก้อนมะเร็งกระจายไปที่มดลูก หรือ ท่อนำไข่ หรือ อวัยะวะอื่นๆในอุ้งเชิงกราน แต่ต้องมีก้อนมะเร็งแตกออกมาบริเวณผิวด้านนอก หรือ มีการแตกของก้อน หรือ พบเซลล์มะเร็งในน้ำในช่องท้อง หรือ ในน้ำที่ล้างออกมาจากช่องท้อง

Stage III:   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง และมีการกระจายไปบริเวณเยื่อบุช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน และ/หรือ ต่อมน้ำเหลืองบริเวณในช่องท้อง หรือ ขาหนีบ พบการกระจายไปตับบริเวณผิวด้านนอก (superficial liver) ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกราน แต่ลักษณะทางจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบเซลล์มะเร็งกระจายไปบริเวณลำไส้เล็ก หรือ โอเมนตัม

IIIA   :   ก้อนมะเร็งถูกจำกัดอยู่ในอุ้งเชิงกรานร่วมกับไม่พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง แต่ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) พบว่า มีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกรานที่มองไม่เห็นด้วยตาเปล่า

IIIB   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อ (histology) ยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางไม่เกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร

IIIC   :   ก้อนมะเร็งอยู่ที่รังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับ ลักษณะจากการย้อมตรวจชิ้นเนื้อยืนยันว่ามีการกระจายไปเยื่อบุผนังช่องท้องนอกอุ้งเชิงกราน โดยความยาวเส้นผ่านศูนย์กลางเกินตำแหน่งละ 2 เซนติเมตร และ/หรือ พบการกระจายไปต่อมน้ำเหลือง หรือ ขาหนีบ หรือ ทั้ง 2 ตำแหน่ง

Stage IV:   ก้อนอยู่บริเวณรังไข่ 1 หรือ 2 ข้าง ร่วมกับมีการกระจายไปอวัยวะที่ห่างไกล   ถ้าหากมีน้ำในเยื่อหุ้มปอด (pleural effusion) ต้องมีการตรวจพบเซลล์มะเร็ง หรือ มีการกระจายไปยังเนื้อตับ (liver parenchyma)

การรักษา

การรักษามะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องมีหลายวิธี ประกอบด้วย

1. 1.

การผ่าตัดมีความสำคัญทั้งในด้านการวินิจฉัย และ เป็นการรักษาหลักของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง การผ่าตัดเพื่อรอยโรคออกที่สามารถมองเห็นด้วยตาเปล่าให้มากที่สุดถือเป็นการจุดประสงค์ที่สำคัญอันดับแรกของการผ่าตัด ในปี ค.ศ.1975 Griffiths และคณะ ได้แสดงว่าขนาดเส้นผ่าศูนย์กลางที่ยาวที่สุดของก้อนมะเร็งหลังทำการผ่าตัดสัมพันธ์กับอัตราการอยู่รอดของผู้ป่วย นอกจากนี้ยังมีการศึกษาอีกหลายการวิจัยที่สนับสนุนเหตุผลนี้ GOG ได้พิจารณาว่า ขนาดก้อนมะเร็ง เส้นผ่านศูนย์กลางที่ยาวที่สุด น้อยกว่า 1 ซม. ถือว่าเป็น การผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) และจะส่งเพิ่มประสิทธิภาพในการักษา^1,5,8,13,17

ขั้นตอนการผ่าตัดมะเร็งที่ครบถ้วน มีดังนี้

1. 1ลงแผลผ่าตัดแนวกลาง (midline skin incision)
2. 2เก็บตัวอย่างน้ำในช่องท้อง(peritoneal washing)
3. 3การตรวจดู และ คลำ เยื่อบุผนังช่องท้อง กะบังลม ลำไส้ กระเพาะอาหาร และ โอเมนตัม (visual and papation at peritoneum , diaphragm ,mesentery of bowel ,stromach, omentum)
4. 4ตัดมดลูก ท่อนำไข่และรังไข่ ทั้ง 2 ข้าง (hysterectomy ,bilateral salpingo-oophorectomy)
5. 5ตัดโอเมนตัม (omentectomy)
6. 6ตัดรอยโรคให้เหลือน้อยที่สุด (maximum tumor dissection)
7. 7เลาะต่อมน้ำเหลืองอุ้งเชิงกราน และ รอบเส้นเลือดแดงใหญ่ (pelvic and para aortic lymphadenectomy)

ปัจจัยที่มีผลขัดขวางการผ่าตัด ได้แก่ การแพร่กระจายของมะเร็งไปตามผิวของเยื่อบุช่องท้อง, ต่อมน้ำเหลืองรอบเส้นเลือดเอออต้าร์ , ตับ , เยื่อบางส่วนที่หุ้มลำไส้เล็ก(mesentary) และ กระเพาะอาหาร⁶

หัตถการบางชนิด ได้แก่ radical pelvic dissection, bowel resection, diaphragm stripping, splenectomy, partial hepatectomy ,cholecystectomy ,partial gastrectomy ,partial cystectomy ,ureteroneocystostomy และ distal pancreatectomy¹⁸ เป็นต้น ถูกพิจารณาในการทำมากขึ้น เพื่อให้หลังการผ่าตัดเหลือขนาดก้อนมะเร็งที่น้อยที่สุด

การผ่าตัดเพื่อลดจำนวนก้อนมะเร็งตามด้วยการให้ยาเคมีบำบัด เป็นการรักษาในเบื้องต้นของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะ 3,4 แต่หากว่าผู้ป่วยมีข้อบ่งชี้อื่นๆ เช่น ตำแหน่งของก้อนมะเร็งอยู่ในตำแหน่งที่ผ่าตัดลำบาก มีการแพร่กระจายของโรคไปมาก หรือ โรคประจำตัวหลายโรค เป็นต้น อาจพิจารณาให้ยาเคมีบำบัดก่อน (neoadjuvant chemotherapy) ¹⁸

1. 2.ยาเคมีบำบัด

เนื่องจากความคล้ายคลึงกันของมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง และมะเร็งรังไข่ ส่งผลให้การเลือกใช้ยาเคมีบำบัดเหมือนการเลือกใช้เพื่อรักษามะเร็งรังไข่   โดยส่วนใหญ่มักจะมีบทบาทเป็นการรักษาเพิ่มเติมภายหลังการผ่าตัด (adjuvant chemotherapy)

เริ่มต้น ในปี ค.ศ.1976 พบว่า มาตรฐานการรักษาของยาเคมีบำบัดในการรักษามะเร็งรังไข่ คือ melphalan (ankylating agent) ได้มีงานวิจัยศึกษาเปรียบเทียบระหว่าง melphalan กับ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin พบว่าการตอบสนองต่อการรักษาเพิ่มมากขึ้นในกลุ่มหลัง   และมีอีกงานวิจัยศึกษาการรักษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ระยะที่ 3 และ 4 โดยใช้ combination ระหว่าง cyclophosphamide ร่วมกับ doxorubicin โดยการเพิ่ม cisplatin เข้าไป พบว่า กลุ่มที่ได้ platinum-based combination เพิ่ม overall survival rate (OS) ,complete response rate และ progression free survival (PFS)

ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษา phase 2 ของ GOG เพื่อเปรียบเทียบอัตราการตอบสนองหลังจากได้ cisplatin และcyclophosphamide (ยาเคมีบำบัดมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวในขณะนั้น) ระหว่างมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว พบว่าอัตราการตอบสนอง ร้อยละ 65 และ 59 ตามลำดับ ซึ่งถือว่าไม่มีความแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างสองกลุ่ม¹⁹

                ในปี ค.ศ. 2003 มีการศึกษาของ Ozols และ คณะใน Phase III โดยเปรียบเทียบในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่3 ระหว่างกลุ่มที่ได้ carboplatin ร่วมกับ paclitaxel และ cisplatin ร่วมกับ paclitaxel พบว่าการให้ยา carboplatin ได้ผลการรักษาและอัตราการอยู่รอด เทียบเคียงกับ cisplatin ซึ่งเป็นยาในกลุ่มเดียวกัน แต่พบผลข้างเคียงน้อยกว่า ²⁰

ในปี ค.ศ. 2004 มีการศึกษา ของ Vasey และคณะ ได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบระหว่างการให้ carboplatin ร่วมกับ docetaxel ให้ผลการรักษาเทียบเท่า carboplatin ร่วมกับ paclitaxel โดยการให้ docetaxel พบว่าเกิด neuropathy น้อยกว่า แต่เกิด neutropenia (grade 3,4) และ ภาวะแทรกซ้อนจากเม็ดเลือดขาวต่ำมากกว่า²¹ นอกนี้พบว่าการให้ยาเคมีบำบัดที่มากกว่า 6 รอบไม่ได้เพิ่มประสิทธิภาพในการรักษา แต่จะเพิ่มความเสี่ยงต่อความเป็นพิษจากยาเคมีที่สะสมมากขึ้น

                ในปี ค.ศ. 2006 ได้มีการรวบรวมงานวิจัย พบว่า การให้ยากลุ่ม platinum-based combination with taxane จะได้ผลที่ดีกว่าการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum ชนิดเดียว หรือ ร่วมกับกลุ่ม Non-taxane²²

มีงานวิจัยที่พยายามจะเพิ่มยาเคมีบำบัดเช่น gemcitabine , epirubicin , topotecan , interferon gamma เป็นต้น เพื่อเป็นยาเคมีบำบัดตัวที่ 3 เข้าไปใน carboplatin/paclitaxel ซึ่งไม่พบอัตราการรอดชีวิตที่เพิ่มขึ้น^23,24,25,26

ยาเคมีบำบัดในปัจจุบัน คือ platinum-based อาจร่วมกับ paclitaxel 4-6 ครั้ง ซึ่งถือว่าเป็นมาตรฐานสำหรับการรักษามะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ซึ่งสามารถนำมาใช้กับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ ในปี ค.ศ. 2006 A. Ayhan และคณะ พบว่า มะเร็งเยื่อบุช่องท้องและมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ที่ทำการรักษาด้วย paclitaxel ร่วมกับ platinum-based combination พบ ระยะเวลาการอยู่รอดเฉลี่ย 30 และ 28 เดือนตามลำดับ และ อัตราการอยู่รอดใน3 ปี เป็น 28 % และ 31 % ตามลำดับ^7,27    

วิธีการให้ยาเคมีบำบัดมีหลายวิธี เช่น การให้ยาเคมีบำบัดผ่านทางหลอดเลือดดำ(intravenous route) หรือ การให้ร่วมกันระหว่างทางหลอดเลือดดำและผ่านทางเยื่อบุผนังช่องท้อง (intraperitoneal route) การพิจารณาเลือกวิธีการให้ยานั้น ขึ้นกับปริมาณของก้อนมะเร็งหลงเหลือภายหลังจากการผ่าตัด กล่าวคือ การให้ยาแบบร่วมกันทั้งสองทาง จะถูกนำมาใช้เฉพาะกรณีที่สามารถผ่าตัดแล้วเหลือก้อนมะเร็งไม่เกิน 1 เซนติเมตร ( optimal surgery )ได้ หากว่าเหลือก้อนมะเร็งขนาดใหญ่กว่า 1ซม. จะไม่นิยมให้ผ่านทางผนังเยื่อบุช่องท้องเนื่องจาก การถูกจำกัดเรื่องของยาที่จะเข้าไปในก้อนมะเร็ง ซึ่งจะทำให้พบผลข้างเคียงมากกว่าผลประโยชน์ที่ได้รับจากยาเคมีบำบัด

วิธีการบริหารยาแบบเพิ่มความเข้มข้น(dose dense regimen) Japanese Gynecologic Oncology Group phase III ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยจำนวน 631 คน เปรียบเทียบระหว่างการได้รับ dose-dense regimen (carboplatin AUC=6 ในวันแรก และ paclitaxel (80 mg/m²) วันที่ 1, 8, 15) ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ พบว่า มีการเพิ่มขึ้นของ median PFS และ OS ใน 3 ปี แต่เนื่องจากการได้รับยาเคมีบำบัดในขนาดสูงติดต่อกันโดยไม่มีช่วงหยุดพักทำให้พบปัญหาผลข้างเคียงของยา ²⁸ ส่งผลให้การรับยาเคมีไม่ต่อเนื่อง จึงไม่ได้ถูกนำมาใช้แทน standard regimen

1. 3.รังสีรักษา¹¹

การรักษาโดยใช้รังสีรักษามักพิจารณาใช้ในกรณีที่มีการกลับเป็นซ้ำในตำแหน่งที่ไม่สามารถผ่าตัดได้ หรือไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด ไม่ค่อยนิยมใช้เป็นการรักษาเริ่มแรก

1. 4.Targeted therapy¹⁷

4.1     Angiogenenic pathway

4.1.1            VEGF ligand inhibitors

• Bevacizumab (mAb ต่อ VEGF-A )  

GOG ได้ศึกษาใน phase II เกี่ยวกับ bevacizumab ในผู้ป่วย persistent และ recurrent ovarian cancer พบว่า มีการตอบสนอง 21%¹

GOG phase III พบว่า การให้ bevacizumab ร่วมกับการให้ยาเคมีบำบัดแบบรวม (paclitaxel และ carboplatin) เป็น first-line therapy ในผู้ป่วยที่อยู่ในระยะลุกลาม และ แพร่กระจาย

GOG 218: ได้ทำการศึกษาผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว ระยะที่ 3-4, มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง โดยแบ่งเป็น 3 กลุ่ม

กลุ่ม1: CP [carboplatin(AUC=6) + paclitaxel(175 mg/m2)] รอบที่ 1-6 + placebo รอบที่ 2-22  ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม2: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab(15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + placebo รอบที่ 7-22 ทุก 3 สัปดาห์

กลุ่ม3: CP รอบที่ 1-6 + concurrent bevacizumab (15 mg/kg) รอบที่ 2-6 + maintenance bevacizumab รอบที่ 7-22

พบว่า ผู้ป่วยในกลุ่มที่ 3 เพิ่ม median PFS 3.8 เดือน (Hazrad ratio = 0.71)

ICON7: ได้ทำการศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะ 1-2a เกรด 3 หรือ เป็น clear cell, มะเร็งรังไข่ระยะ 2b-4, มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง แบ่ง 2 กลุ่ม คือ

กลุ่ม 1: CP [carboplatin(AUC=6) + Paclitaxel (175mg/m²)] ทุก 3 สัปดาห์ จำนวน 6 รอบ

กลุ่ม2: CP 6 รอบ + concurrent bevacizumab (7.5mg/kg) 5 หรือ 6 รอบ + maintainace bevacizumab (จำนวน 12 รอบ)

พบว่า พบว่า กลุ่มที่ 2 เพิ่มระยะเวลาที่ไม่มีการดำเนินของโรค (PFS)

เมื่อทำการเปรียบเทียบ 2 งานวิจัย ทั้ง GOG 218 และ ICON 7 พบว่า มีความแตกต่างของกลุ่มประชากร, ขนาดของยาที่ใช้, ระยะเวลาของการให้ยา เป็นต้น แต่ทั้ง 2 งานวิจัยต่างให้ผลการวิจัยที่คล้ายคลึงกันเนื่องจากเพิ่ม PFS เช่นเดียวกัน

 

4.1.2            Multikinase inhibitor

ได้แก่ Pazopanib , intedanib ,cediranib , sorafenib เป็นต้น

4.1.3            Non VEGF inhibitors

ได้แก่ Rapalogs, AMG-386, PDGF alpha inhibitors, Hedgehog pathway inhibitor เป็นต้น

 

4.2     Non angiogenic pathway

4.2.1            PARP inhibitor

PARP เป็นกลุ่มของเอนไซน์ที่บทบาทในการซ่อมแซมสายพันธุกรรม (DNA) ส่วนประกอบที่มีบทบาทสำคัญ ได้แก่ tumor suppressor protein, BRCA 1, BRCA2 การใช้ PARP inhibitor จะไปทำให้การซ่อมแซมสายพันธุกรรมไม่สามารถทำได้ เกิดสายพันธุกรรมที่แตกหักจำนวนมาก นำมาซึ่งการตายของเซลล์   ได้แก่ Olaparib, MK-4827, ABT-888 เป็นต้น

4.2.2        Folate receptor alpha targeted agent

จากการศึกษาพบว่าในมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิว รวมถึง มะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีการทำงานของ folate receptor alpha ที่มากกว่าปกติ ซึ่งการใช้ยากลุ่มนี้จะไปยับยั้งการทำงาน FR-alpha ซึ่งเชื่อว่ามีความสัมพันธ์กับการเกิดมะเร็ง ได้แก่ Farletuzumab ,EC145 เป็นต้น

 

รูปภาพ 5 : ภาพแสดงกระบวนการ angiogenesis³⁰

การตรวจติดตาม

                National Comprehensive Cancer Network (NCCN) แนะนำให้นัดตรวจติดตามทุก 2-4 เดือน ใน 2 ปีแรก , ตรวจติดตามทุก 3-6 เดือน ใน 3 ปีถัดมา หลังจากนั้น ตรวจติดตามทุก 1 ปี   โดยทำตรวจร่างกายทั่วไป ตรวจภายใน เจาะ CBC , chemistry profile (AST,ALT,ALP ,BUN ,Cr) ,CA- 125 และหากมีข้อบ่งชี้อาจพิจารณาส่งตรวจเพิ่มเติมทางรังสีวิทยา เช่น CT,MRI หรือ CT-PET¹⁸

            CA -125 เป็น tumor marker ที่มีประสิทธิภาพในการช่วยวินิจฉัย และ ตรวจติดตาม สำหรับมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องได้ แต่ควรระมัดระวังเนื่องจากว่าในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องบางรายกว่าจะสามารถตรวจวัดระดับ CA-125 ได้ มักเป็นช่วงที่โรคมีการแพร่กระจายแล้ว⁴

พยากรณ์ของโรค

                การพยากรณ์โรคสำหรับโรคมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องไม่ค่อยดี มีรายงานว่าประมาณกับมะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 ^{1, 3} บางงานวิจัยพบว่าพยากรณ์โรคแย่กว่า⁷   อัตราการรอดชีวิต 5 ปี ร้อยละ 26.5¹³ ระยะเวลาอยู่รอดเฉลี่ย (median survival) 11.3-17.8 เดือน⁴

จากการศึกษาของ Ryuji และคณะ ในปี ค.ศ.2012 ได้ศึกษาเปรียบเทียบผลการรักษาระหว่างผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 ราย กับ มะเร็งรังไข่ชนิดเยื่อบุผิวระยะที่ 3-4 จำนวน 55 ราย หลังจากได้รับการรักษาโดยการรับยาเคมีบำบัด carboplatin และ paclitaxel ทุก 3 สัปดาห์ตามหลังการผ่าตัด พบว่า ระยะเวลาการอยู่รอดจะยาวนานมากขึ้นในผู้ป่วยที่ระดับ CA-125 ≤ 26 IU/ml ระหว่าง และภายหลังการรักษาอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ซึ่งเท่ากับ 33.6 และ 61.5 เดือนตามลำดับ โดยที่ไม่พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของระยะเวลาการอยู่รอดระหว่างมะเร็งทั้ง 2 ชนิด¹

เนื่องจากไม่มีข้อมูลเกี่ยวกับโอกาสการอยู่รอดชีวิตเฉพาะของผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง ขออ้างอิงจากโอกาสอยู่รอดใน 5 ปีของผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ ดังตารางข้างล่าง

ระยะโรค	โอกาสอยู่รอด 5 ปี (เปอร์เซ็นต์)
I	90
II	60-80
III	20
IV	<10

ตารางที่ 2: ตารางแสดงโอกาสอยู่รอดใน 5 ปี ของมะเร็งรังไข่ระยะต่างๆ¹⁰

ปัจจัยที่มีผลกระทบต่ออัตราการอยู่รอด ได้แก่ อายุ , ระยะโรค ,performance status , optimal หรือ suboptimal surgery , histological subtype ,chemotherapy regimen ,P53 overexpression เป็นต้น^8,10 จากการศึกษาของ Sang Young Roh และคณะ ในปี ค.ศ. 2007 ศึกษาในผู้ป่วยมะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง จำนวน 22 คน พบว่า performance status เป็นปัจจัยเดียวที่มีผลต่ออัตราการอยู่รอดทั้งหมดอย่างมีนัยสำคัญ⁴

                มีการการศึกษาของ Douglas และ คณะ ในปี ค.ศ 2003 พบว่าใน Ashkenazi Jew ที่มี BRCA mutation เป็นมะเร็งท่อนำไข่ และ มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง มีอัตราการอยู่รอด ที่ยาวกว่ากลุ่มที่ไม่มี BRCA mutation อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ โดยเชื่อว่าเกิดการตอบสนองต่อยาเคมีบำบัดที่ดีกว่า ซึ่งเป็นผลจากอัตราการเติบโตของเซลล์ที่สูง ร่วมกับ เพิ่มความไวต่อยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinumมากขึ้น เนื่องจากการสูญเสียการทำงานของ BRCA ไป¹⁵       

การรักษากรณีกลับเป็นซ้ำ¹⁰

หากเกิดขึ้นหลังจากได้รับการรักษาครั้งก่อนเกิน 6 เดือน จะรักษาโดยการให้ยาเคมีบำบัดกลุ่ม platinum อีกครั้งโดยพบการตอบสนอง 30% หรืออาจให้เป็นลักษณะ combination chemotherapy ร่วมกับ ยากลุ่มอื่น เช่น paclitaxel, gemcitabine หรือ pegylated liposomal doxorubicin (PLD)

หากการกลับเป็นซ้ำเกิดภายในระยะเวลาไม่เกิน 6 เดือน นับจากสิ้นสุดการรักษาครั้งก่อน หรือดื้อต่อยาเคมีบำบัด PT regimen ขณะทำการรักษา จะเปลี่ยนไปใช้ยาในกลุ่ม pegylated liposomal doxorubicin(PLD) โดยพบการตอบสนองประมาณ 20%   นอกจากนี้ยังมียาเคมีบำบัดอีกหลายชนิด เช่น topotecan ,oral etoposide ซึ่งให้การตอบสนองใกล้เคียงกัน  E. Pujade-Lauraine และ คณะ ได้ทำการวิจัย CALYPSO trial โดย เปรียบเทียบประสิทธิภาพ และ ความปลอดภัย ระหว่างการรักษาด้วย carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) and carboplatin-paclitaxel (C-P) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่กลุ่ม platinum-sensitive จำนวน 976 คน แบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม คือ 467 และ 509 คนตามลำดับ พบว่า ผู้ป่วยกลุ่มที่ได้ carboplatin-pegylated liposomal doxorubicin (PLD) (C-D) มี PFS ที่มากกว่า และ ผลข้างเคียงน้อยกว่า²⁹

สิ่งหนึ่งที่จำเป็นต้องตระหนักเกี่ยวกับการรักษาในผู้ป่วยที่กลับเป็นซ้ำ คือ การรักษาในผู้ป่วยกลุ่มนี้ควรมุ่งเน้นเกี่ยวกับการรักษาเพื่อบรรเทาอาการ และ คุณภาพชีวิตที่ดี มากกว่าการมุ่งเน้นเพื่อนรักษาให้หายจากโรค¹ระยะเวลาเวลาของการหายของโรค (Remission) ที่ยาวนานก่อนการกลับเป็นซ้ำ จะสัมพันธ์กับโอกาสที่จะ remission ครั้งต่อไปที่มากขึ้น⁵

สรุป

มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้องถึงแม้ว่าจะพบได้น้อย แต่ก็ถือว่าเป็นโรคที่มีความสำคัญเนื่องจากพยากรณ์ของโรคไม่ดี กว่าจะแสดงอาการมักจะมีการลุกลามหรือแพร่กระจายแล้ว การรักษาโดยการผ่าตัดที่เหมาะสม (optimal surgery) ร่วมกับ ยาเคมีบำบัด (paclitaxel /carboplatin) เป็นการรักษาที่อาจได้ประสิทธิภาพสูงสุด^1,17   ดังนั้นการตระหนักถึงความสำคัญของโรคมากขึ้น วิทยาการและความรู้ที่ก้าวหน้า จะส่งผลให้การตรวจพบมะเร็งชนิดนี้สูงขึ้นในอนาคต

 

 

 

 

 

 

 

 

 

เอกสารอ้างอิง

1. 1.R. Kawaguchi, Y. Tanase, S. Haruta, A. Nagai, S. Yoshida N. Furukawa H. Ooi, K. Kobayashi. Department of Obs tetrics and Gynecolo gy Nara Medical University .Paclitaxel plus Carboplatin Chemotherapy for Primary Peritoneal Carcinoma: A Study of 22 Cases and Comparison with Stage III–IV Ovarian Serous Carcinoma .Case Rep Oncol 2012;5:173–180.
2. 2.Pallavi Bhuyan, Sitaram Mahapatra, Smita Mahapatra, Sudha Sethy, Pankaj Parida, Surama Satpathy. Department of Pathology, S.C.B. Medical College. Extraovarian primary peritoneal papillary serous carcinoma .Arch Gynecol Obstet 2010; 281:561–564.
3. 3.Wesley B von Riedenauer, Sumbul A Janjua, David S Kwon, Ziying Zhang, Vic Velanovich. Immunohistochemical identication of primary peritoneal serous custadenocarcinoma mimicking advanced colorectal carcinoma: a case report. J Med Case Rep 2007; 1:150.
4. 4.Sang Young Roh, M.D., Sook Hee Hong, M.D., Yoon Ho Ko, M.D., Tae Hee Kim, M.D., Myung Ah Lee, M.D. Division of Oncology. Clinical Characteristics of Primary Peritoneal Carcinoma .Cancer Res Treat. 2007;39:65-68.
5. 5.Understanding Primary Peritoneal Cancer [internet]. 2012[cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.wcn.org/articles/types_of_cancer/peritoneal/overview.
6. 6.Amy Finch, Mario Beiner, Jan Lubinski, Henry T. Lynch, Pal Moller, Barry Rosen. Salpingo-oophorectomy and the Risk of Ovarian, Fallopian Tube, and Peritoneal Cancers in Women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA. 2006; 296:185-192.
7. 7.Xue Hongjian, Fan Jiquan, Peng Gang, Cao Rubo.The invasive malignancy from peritoneal epithelial cell: a report of four cases and review of literature Med Oncol 2011;28:597–600.
8. 8.Chao Zhang, Xiao Pingli, Heng Cui, Dan Huashen, Li hui. Advanced primary peritoneal carcinoma: clinicopathological and prognostic factor analyses. Journal of Zhejiang University science B 2008; 9:435-440.
9. 9.Fleming GF, Ronnett BM, Seidman J, Zaino RJ. Epithelium ovarian cancer .In: Barakat, Richard R.; Perelman, Ronald O.; Markman, Maurie; Randall, Marcus. Principles and Practice of Gynecologic Oncology, 5th Edition: Philadelphia: Lippincott-Raven, 2009: p.763-836.
10. 10.ประภาพร สู่ประเสริฐ.การตรวจติดตาม primary peritoneal adenocarcinoma. คู่มือการตรวจติดตามผู้ป่วยมะเร็งนรีเวช. เชียงใหม่ : บริษัท กลางเวียงการพิมพ์ จำกัด; 2554. หน้า 47-51.
11. 11.ถนอมศรี สุนทรธรรม , วีระ สุรเศรณีวงศ์. มะเร็งปฐมภูมิของเยื่อบุช่องท้อง.มะเร็งนรีเวชวิทยา ราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์แห่งประเทศไทย.กรุงเทพฯ: บริษัท พิมพ์ดี จำกัด; 2554.หน้า 323-328.
12. 12.Marc T. Goodman, Yurii B. Shvetsov. Rapidly increasing incidence of papillary serous carcinoma of the peritoneum in the United States: Fact or artifact. Int. J Cancer 2009; 124: 2231–2235.
13. 13.Eltabbakh GH, Piver MS Extraovarian primary peritoneal carcinoma. Oncology 1998;129(6):813–825
14. 14.Kelly L. Bolton, Georgia Chenevix Trench, Cindy Goh, Siegal Sadetzk , Susan J. Ramus, Beth Y.Karlan, et al. Association Between BRCA1 and BRCA2 Mutations and Survival in Women With Invasive Epithelial Ovarian Cancer. JAMA 2012; 307:382-390.
15. 15.Douglas A. Levine, Peter A. Argenta, Cindy J. Yee, David S. Marshall, Narciso Olvera, Faina Bogomolniy, et al. Fallopian Tube and Primary Peritoneal Carcinomas Associated With BRCA Mutations . Journal of Clinical Oncology 2003; 21:4222-4227.
16. 16.Christina S Chu, Andrew W Menzin, Debra G.B. Leonard, Stephen C Rubin, James E Wheeler. Primary Peritoneal Carcinoma: A Review of the Literature: Obstet Gynecol Surv 1999; 54:323-35.
17. 17.Brian M Slomovitz, Michael J Worley, Maurie Markman, Robert L Coleman. University of Texas, Anderson Cancer Center. Expert Opinion Emerging Drugs 2011; 6:71-84.
18. 18.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN guideline) .Ovarian cancer including fallopian tube cancer and primary peritoneal cancer version 3.20212 .[update 2012; cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.nccn.org.
19. 19.Bloss JD, Brady MF, Liao SY, Rocereto T, Partridge EE, Clarke-Pearson DL. Gynecologic Oncology Group Study. Extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: a phase II trial of cisplatin and cyclophosphamide with comparison to a cohort with papillary serous ovarian carcinoma-a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 2003; 89:148-54.
20. 20.Ozols RF, Bundy BN, Greer BE, Fowler JM, Clarke-Pearson D, Burger RA, et al. Gynecologic Oncology Group. Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 2003; 21:3194.
21. 21.Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, Gabra H, Coleman R, Atkinson R, et al. Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Phase III randomized trial of docetaxel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96:1682.
22. 22.Kyrgiou M, Salanti G, Pavlidis N, Paraskevaidis E, Ioannidis JP. Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments. J Natl Cancer Inst 2006; 98:1655-63.
23. 23.du Bois A, Weber B, Rochon J, Meier W, Goupil A, Olbricht S, et al. Addition of epirubicin as a third drug to carboplatin-paclitaxel in first-line treatment of advanced ovarian cancer: a prospectively randomized gynecologic cancer intergroup trial by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group and the Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers Ovariens. J Clin Oncol 2006; 24:1127.
24. 24.Alberts DS, Marth C, Alvarez RD, Johnson G, Bidzinski M, Kardatzke DR, et al. Randomized phase 3 trial of interferon gamma-1b plus standard carboplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel alone for first-line treatment of advanced ovarian and primary peritoneal carcinomas: results from a prospectively designed analysis of progression-free survival. Gynecol Oncol 2008; 109:174.
25. 25.Bolis G, Scarfone G, Raspagliesi F, Mangili G, Danese S, Scollo P, et al. Paclitaxel/carboplatin versus topotecan/paclitaxel/carboplatin in patients with FIGO suboptimally resected stage III-IV epithelial ovarian cancer a multicenter, randomized study. Eur J Cancer 2010; 46:2905.
26. 26.du Bois A, Herrstedt J, Hardy-Bessard AC, Müller HH, Harter P, Kristensen G, et al. Phase III trial of carboplatin plus paclitaxel with or without gemcitabine in first-line treatment of epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 2010; 28:4162.
27. 27.Ayhan A, Taskiran C, Yigit Celic N, Bozdag G, Gultekin M, Usubutun A, et al. Long-term survival after paclitaxel plus platinum-based combination chemotherapy for extraovarian peritoneal serous papillary carcinoma: is it different from that for ovarian serous papillary cancer. Int J Gynecol Cancer 2006;16:484–489.
28. 28.Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, Isonishi S, Jobo T, Aoki D, et al. Japanese Gynecologic Oncology Group. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009;374:1331–1338
29. 29.E. Pujade Lauraine, S. Mahner, J. Kaern, V. Gebski, M. Heywood, P. Vasey, et al. A randomized, phase III study of carboplatin and pegylated liposomal doxorubicin versus carboplatin and paclitaxel in relapsed platinum-sensitive ovarian cancer (OC): CALYPSO study of the Gynecologic Cancer Intergroup (GCIG): J Clin Oncol 27:18s, 2009 (suppl; abstr LBA5509).
30. 30.VEGF pathway [image on the internet]. [cited 2012 Aug 1]. Available from: http://www.sabiosciences.com/iapp/vegf.html.