Yearly Archives: 2011

การระงับปวดจากการคลอด

พ.ญ. กมลนัทธ์ ประพันธ์วัฒนะ

อ.ที่ปรึกษา: ศ.น.พ. ธีระ ทองสง

การระงับปวดโดยไม่ใช้ยาและการใช้ยาสูดดม

a)      วิธีธรรมชาติ

i)        การช่วยเหลือปลอบโยน

การมีสามีหรือผู้ใกล้ชิดอยู่ใกล้ ทำให้ผู้ป่วยไม่รู้สึกว่าถูกทอดทิ้ง มีผลต่อความต้องการยาระงับปวด ลดการใช้ oxytocin หรือการใช้เครื่องมือช่วยคลอด แม้ว่าจะขาดการศึกษายืนยันที่น่าเชื่อถือ แต่การมีผู้ดูแลใกล้ชิดย่อมน่าจะเป็นผลดีต่อผู้ป่วยมากกว่า

ii)       การสัมผัสและการนวด

ยังมีการศึกษาไม่มากนัก แต่ไม่เป็นอันตรายต่อผู้ป่วยและมักเป็นที่พอใจของผู้ป่วย

iii)     การประคบร้อน

การประคบร้อนบริเวณหลังหรือบริเวณอื่นๆที่ผู้ป่วยต้องการ ทำให้เกิดความพึงพอใจและไม่ทำอันตราย แม้ว่าจะยังไม่มีผลการศึกษามารองรับก็ตาม

iv)     การใช้น้ำ

หมายถึงการอาบน้ำด้วยฝักบัว การแช่ในอ่างธรรมดาหรืออ่างน้ำวน เชื่อว่าจะทำให้รู้สึกผ่อนคลายและลดความปวดได้  Arid et al เคยทำการศึกษาถึงวิธีการคลอดในน้ำพบว่าทำให้ระยะการคลอดสั้นลง ลดความต้องการยาระงับปวด และเจ็บแผลฝีเย็บน้อยกว่า และอัตราการผ่าตัดคลอดมีน้อยกว่าด้วย

v)      การฝึกผ่อนคลาย

b)      การฝังเข็ม (acupuncture)

เป็นวิธีที่มีการใช้กันมายาวนานแต่ไม่ใช่เพื่อวัตถุประสงค์ในการระงับปวดจากการคลอด เชื่อว่ากลไกคือการกระตุ้นให้มีการหลั่ง endorphins ขึ้นในร่างกาย ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาวิจัยออกมารองรับอย่างเพียงพอ และมีปัญหาเรื่องความชำนาญของผู้ฝังเข็มและการยอมรับของผู้ป่วยทำให้ยังไม่เป็นที่นิยมใช้แพร่หลาย

c)       การกระตุ้นปลายประสาท (Transcutaneous Electrical nerve stimulation TENS)

อาศัยทฤษฎี gate control theory of pain  โดยกระตุ้นเส้นประสาทขนาดโตด้วยการใช้กระแสไฟฟ้าขนาดอ่อนๆกระตุ้นผ่านทาง electrode ที่ติดทางผิวหนังของผู้ป่วย แต่ Carroll et al ได้รายงานไว้ว่าการกระตุ้นปลายประสาทได้ผลในการควบคุมความเจ็บปวดไม่ต่างกับในกลุ่มควบคุม

d)      การสะกดจิต (hypnosis)

วิธีนี้ใช้ได้ในผู้ป่วยที่สะกดจิตได้เท่านั้น กลไกของวิธีนี้เชื่อว่าเป็นการกระตุ้นระบบประสาทที่ทำหน้าที่กดระบบประสาทที่ทำหน้าที่เกี่ยวกับการระงับปวด มีข้อห้ามใช้ในผู้ป่วยที่เป็นโรคจิต หรือโรคประสาท

e)      การใช้ยาสูดดม

การใช้สารระเหยเพื่อลดความเจ็บปวดจากการคลอดเริ่มมีใช้ตั้งแต่ปี ค.ศ.1847 แต่เริ่มเป็นที่รู้จักในวงกว้างเมื่อมีการนำอีเทอร์มาใช้ในการระงับปวดถวายแด่พระราชินีวิคตอเรียในการประสูติเจ้าชายลีโอโปล์ดในปี ค.ศ.1853  ปัจจุบันการใช้ยาสูดดมเพื่อระงับปวดจากการคลอดไม่ค่อยเป็นที่นิยมมากนักเนื่องจากมีข้อขัดข้องหลายๆประการ ดังนี้ 1) ก่อให้เกิดมลภาวะจากการที่มีก๊าซหรือสารระเหยฟุ้งกระจายในห้องคลอด 2) จำเป็นต้องมีเครื่องมือเฉพาะ 3) ประสิทธิภาพอาจไม่ดีพอ 4) ผู้ป่วยจะมึนงง จำเหตุการณ์ต่างๆไม่ได้ 5) ผู้ป่วยอาจมีโอกาสหลับลึก หมดสติ และสำลักได้

Nitrous oxide : ปัจจุบันก็ยังมีการนำ nitrous oxide มาใช้ในการสูดดมเพื่อระงับปวด เนื่องจากสามารถระงับปวดได้ดีและไม่ทำให้หลับลึก โดยใช้nitrous oxide ความเข้มข้นห้าสิบเปอร์เซ็นต์ผสมในออกซิเจน จากการศึกษาพบว่าไม่ทำให้ทารกเกิด diffusion hypoxia , ไม่มีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก และไม่มีผลต่อออกซิเจนในเลือดของมารดา

Methoxyflurane (Pentrane) : สามารถระงับปวดได้ดีกว่าnitrous oxide แต่ไม่เป็นที่นิยมใช้แล้วเนื่องจากมี metaboliteที่เป็นพิษต่อตับและไต คือ inorganic fluoride

Enflurane (Ethrane), Isoflurane (Forane),Desflurane : ผลระงับปวดไม่ต่างจาก nitrous oxide และผลต่อทารกแรกคลอดก็ไม่ต่างกัน

การระงับปวดโดยใช้ยาฉีด

Anxiolytics เช่น Diazepam, Midazolam, Lorazepam ยากลุ่มนี้เมื่อให้ในขนาดน้อยๆจะทำให้ผู้ป่วยสงบ เมื่อให้ในขนาดสูงขึ้นจะทำให้ผู้ป่วยหลับได้ สามารถบริหารยาได้ทั้งการกินและทางหลอดเลือดดำ ออกฤทธิ์โดยการเสริมฤทธิ์ของ GABA ช่วยยับยั้งการทำงานของระบบประสาทได้ ยาจะถูกทำลายได้ที่ตับ ปกติมีพิษค่อนข้างน้อย แต่สามารถเกิดการเสริมฤทธิ์กับยาที่ออกฤทธิ์ต่อระบบประสาทส่วนกลางอื่นๆได้ มียาที่ช่วยแก้ฤทธ์ของ BDZคือ Flumazinilโดยจะไปแย่งจับกับ BDZ receptor แบบ competitive antagonist

Diazepam (Valium) ขนาดที่ใช้ 0.3-0.6 mg/kg ออกฤทธิ์ภายใน 2-3นาที มีค่าครึ่งชีวิต 21-37 ชั่วโมง แต่มี active metabolite ที่ออกฤทธิ์นาน 48-96 ชั่วโมง สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็ว จนความเข้มข้นของยาในทารกอาจสูงได้

Midazolam (Dormicum) ขนาดที่ใช้ 0.15-0.4 mg/kg ออกฤทธิ์ภายใน 3นาที มีค่าครึ่งชีวิต 1-4 ชั่วโมง มีความแรงกว่า กiazepam ประมาณสามสี่เท่า แต่ metabolite ออกฤทธิ์สั้น ผู้ป่วยจึงตื่นได้เร็วกว่า และหลังจากตื่นจะจำเหตุการไม่ได้ สามารถผ่านรกได้แต่น้อยกว่า diazepam

Opioids (อนุพันธ์ของมอร์ฟีน) ยากลุ่มนี้ส่วนใหญ่เป็นยาที่สังเคราะห์ขึ้นเพื่อเลียนแบบ opioid peptides โดยยาจะออกฤทธิ์ที่ opioid receptor ช่วยลดการเจ็บปวด ผู้ป่วยมักมีอาการเคลิ้มหลับ สงบ  แต่ยามีฤทธิ์กดการหายใจ ทำให้คลื่นไส้ อาเจียน และท้องผูกได้ การใช้ติดต่อกันเป็นเวลานานทำให้ดื้อยา และเสพย์ติดได้

การใช้ยาในกลุ่มนี้กับมารดาระยะเจ็บครรภ์เริ่มแรก อาจมีผลทำให้กล้ามเนื้อของมดลูกหย่อยตัวและปากมดลูกขยายตัวช้าลงได้ นอกจากนี้ยายังผ่านรกได้อย่างรวดเร็วและกดการหายใจของทารกได้ใน 2-3 ชั่วโมง

Morphine เป็นยาต้นแบบของยาในกลุ่มนี้ แต่นิยมใช้น้อยในทางสูติกรรมเนื่องจากสามารถกดการหายใจของทารกได้มากกว่ายาอื่นๆในกลุ่มเดียวกัน มีฤทธิ์แก้ปวดโดยเพิ่ม pain tolerance ที่ limbic system และเพิ่ม pain threshold ที่ thalamus นอกจากนี้การใช้ในขนาดที่สูงจะทำให้กดการหายใจและกดกล้ามเนื้อหัวใจโดยตรง ที่ประสาทส่วนปลายยังลดการทำงานของระบบทางเดินอาหารและเพิ่มการหลั่ง histamine ทำให้เกิดอาการแพ้ได้

Meperidine (Pethidine) เป็นยาแก้ปวดที่นิยมใช้ในทางสูติกรรม ออกฤทธิ์ได้เร็วกว่า morphine แต่ออกฤทธิ์น้อยกว่าประมาณสิบเท่า ยาถูกทำลายที่ตับ ขับออกทางไต สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็วและมีความเข้มข้นยาสูงกว่าในมารดา แต่กดการหายใจของทารกน้อยกว่า morphine ถ้าให้ภายในหนึ่งชั่วโมงก่อนการคลอด พบว่าไม่มีผลต่อการกดการหายใจของทารก ยาสามารถกระตุ้นการหลั่ง Histamine ในขนาดสูงได้

Fentanyl (Sublimaze) ออกฤทธิ์แรงกว่า morphine 50-100 เท่า สามารถผ่านรกได้อย่างรวดเร็ว แต่มีผลต่อการบีบตัวของมดลูกและมีผลกดการหายใจของทารกน้อยมาก

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 446

Opioid antagonist

Naloxone (Narcan) ออกฤทธิ์ที่ opioid receptor ใช้ในขนาด 0.2-2 mg ในผู้ใหญ่ และ 10-20 ug/kg ในเด็ก ออกฤทธิ์เร็วใน 1-2 นาที และอยู่นานประมาณ 1-4 ชั่วโมง ยามีฤทธิ์สั้นกว่ายาในกลุ่ม morphine ดังนั้นการใช้ naloxone เพื่อแก้ฤทธิ์จึงต้องระวังการเกิด renarcotilization

การระงับปวดโดยใช้ยาชาเฉพาะที่

ยาชาที่เหมาะสมสำหรับใช้ในการระงับปวดจากการคลอด คือ ยาชาที่ออกฤทธิ์เร็ว มีผลต่อพลังของกล้ามเนื้อน้อยและออกฤทธิ์อยู่ได้นานกว่า

Bupivacaine : เป็นยาชาในกลุ่มamine นิยมใช้ในการระงับปวดจากการคลอด เนื่องจากออกฤทธิ์เร็วโดยมีผลหย่อนกล้ามเนื้อน้อย ให้ในขนาดความเข้มข้น 0.0625%bupivacaine เมื่ออยู่ในช่วงแรกของการเจ็บครรภ์ หรือ 0.125%bupivacaine เมื่อเข้าสู่ช่วงหลังของการเจ็บครรภ์โดยนิยมใช้ร่วมกับ narcotics เช่น fentanyl

Lidocaine : อย่ในกลุ่ม amide ออกฤทธิ์สั้นกว่า bupivacaine มีผลต่อทารกไม่ต่างกับ bupivacaine

Chloroprocaine : อยู่ในกลุ่ม ester ออกฤทธิ์เร็วแต่สั้น ถูกทำลายในร่างกายมารดาอย่างรวดเร็ว มีโอกาสผ่านไปสู่ทารกน้อยมาก

Ropivacaine : กลุ่ม amide มีโครงสร้างใกล้เคียง bupivacaine แต่มีผลต่อการหย่อนตัวของกล้ามเนื้อ มีผลต่อระบบการไหลเวียนของเลือดน้อยกว่า ให้ผลในการชาไม่ต่างกับ bupivacaine

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 448

• Epidural analgesia

ยอมรับกันว่าเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพมากที่สุด สามารถหลีกเลี่ยงการใช้ยาระงับปวดที่ฉีดเข้าทางหลอดเลือดดำหรือทางกล้ามเนื้อได้ และยังสามารถใช้ต่อหากต้องการผ่าตัดคลอดหรือทำหมันหลังคลอด

การออกฤทธิ์ คือ ออกฤทธิ์ระงับประสาท sympathetic ที่ออกจากมดลูกเข้าสู่ช่วงไขสันหลังระดับ T10-L1  ซึ่งรับความรู้สึกจากการหดรัดตัวของมดลูกและการขยายตัวของปากมดลูกในช่วงระยะที่หนึ่งของการคลอด และระดับ S2-3-4 ที่รับความปวดจากการกดทับอุ้งเชิงกรานของศีรษะทารกในช่วงระยะที่สองของการคลอด

ข้อบ่งชี้ เพื่อใช้ระงับอาการปวดจากการคลอดที่สำคัญคือ เมื่อมารดามีความรู้สึกปวดและต้องการระงับปวด โดยจะเริ่มใช้เมื่อเข้าสู่การเจ็บครรภ์จริง มีการบีบตัวของมดลูกสม่ำเสมอ และศีรษะทารกเข้าสู่ช่องเชิงกรานแล้ว หรือเมื่อปากมดลูกเปิด 4-5 ซม.ในครรภ์แรก และ 3-4 ซม.ในครรภ์ที่สอง

การใช้ epidural analgesia ยังช่วยให้การคลอดในกลุ่มที่ทารกมีปัญหาเป็นไปได้อย่างง่ายขึ้น เช่น ครรภ์แฝด ทารกท่าก้นและสามารถควบคุมความดันเลือดในผู้ป่วยครรภ์เป็นพิษ หรือควบคุมชีพจรที่เร็วจากความปวดในผู้ป่วยโรคหัวใจชนิด mitral valve ได้

ข้อห้าม

1. ผู้ป่วยปฏิเสธ
2. ขาดบุคลาการ/เครื่องมือที่เหมาะสม
3. มีการติดเชื้อบริเวณตำแหน่งฉีดยาชา หรือติดเชื้อในกระแสเลือด
4. มีปัญหาเกี่ยวกับการแข็งตัวของเลือด
5. มีความผิดปกติของไขสันหลัง

ขั้นตอนการทำ

ตารางจาก William Obstetrics ฉบับพิมพ์ครั้งที่23 หน้า 455

ปัญหาต่างๆ

1. ผู้ป่วยชาข้างเดียว : ให้ผู้ป่วยนอนตะแคงเอาข้างที่ชาน้อยลงแล้วเติมยาชาเท่าๆกับที่ให้ครั้งแรก
2. ผู้ป่วยไม่หายเจ็บแม้ว่าระดับการชาจะเกิน T10-L1 : ความเข้มข้นของยาชาอาจไม่เหมาะสม  ให้เพิ่มปริมาณและความเข้มข้นของยาชามากกว่าเดิม
3. เติมยาชาแล้วยังไม่หายเจ็บ : ตรวจว่าสายไม่ได้เข้าไปในหลอดเลือด ลองเปลี่ยนชนิดยาชา หรือลองเปลี่ยนสาย
4. ระดับการชาขึ้นสูงมาก : ตรวจว่าสายไม่ได้เข้าไปใน subarachnoid ถ้าได้น้ำไขสันหลังให้เปลี่ยนให้ยาทาง spinal ถ้าไม่ได้ให้ลดปริมาณยาหรือใส่สายใหม่
5. ผู้ป่วยเบ่งได้ไม่ดีในระยะเบ่งคลอด : ไม่ควรหยุดการให้ยาชา
6. ความดันเลือดตก : หมายถึงความดันเลือดลดลงร้อยละ 25 ของความดันเลือดเดิม อาจทำให้เลือดไปเลี้ยงรกน้อยลง ต้องตรวจสอบการเต้นของหัวใจทารกให้ดี สามารถป้องกันได้โดยการให้สารน้ำก่อนการฉีดยาชา 500ml หรือแก้ไขด้วยการให้ ephedrine 5-10 mg IV
7. ฉีดยาชาเข้าหลอดเลือด
8. แทงเข็มทะลุเยื่อ Dura : ทำให้มีอาการปวดศีรษะได้
9. ฉีดยาชาเข้าช่อง spinal/subdural : ทำให้เกิด total spinal block ได้ เนื่องจากปริมาณยาชาที่ได้จะมากเกินไปกว่าปกติถึง 5 เท่า ผู้ป่วยจะหมดสติ ถึงหยุดหายใจได้ สามารถป้องกันได้ด้วยการตรวจสอบสายก่อนฉีดยาชา และการใช้ยาชาtest dose ก่อน หากเกิดขึ้นแล้วสามารถใส่ท่อช่วยหายใจและให้ยาช่วยการหดรัดตัวของหลอดเลือดได้ทัน ผลของมารดาและทารกจะออกมาเป็นที่น่าพอใจ
10. การมีอุณหภูมิกายสูงขึ้น
11. กล้ามเนื้ออ่อนแรงมากเกินไป
12. ปัสสาวะคั่ง
13. การชาหรือกล้ามเนื้ออ่อนแรงนานผิดปกติ

ผลของการฉีดยาชาทาง epidural ต่อกระบวนการคลอด

ไม่มีผลต่อการคลอดในระยะที่หนึ่ง แต่จะเพิ่มระยะเวลาในการคลอดระยะที่สองเล็กน้อย รวมถึงไม่มีผลต่อการเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอดหรือการทำหัตถการช่วยคลอด และไม่พบว่ามีผลต่อทารกในช่วงหลังคลอด

• Spinal block (subarachnoid)

การให้ยาชาทาง spinal เพียงอย่างเดียวนั้น มีข้อด้อยที่ระยะเวลาการออกฤทธิ์สั้นเกินไปเพียงแค่สองชั่วโมง ไม่เพียงพอต่อกระบวนการคลอด แต่ข้อดีคือ เป็นวิธีที่ทำได้ง่าย และดูแลได้ง่ายกว่า epidural  เพียงแต่ต้องระวังเรื่องความดันเลือดตกมากในช่วง 15-20นาทีแรก

พบว่ามีผลทำให้ระยะเวลาในการคลอดยาวนานขึ้น เพิ่มอัตราการช่วยคลอดด้วยเครื่องมือ แต่ไม่พบว่าเพิ่มอัตราการผ่าตัดคลอด

• Paracervical nerve block

เพื่อระงับความปวดที่ส่งผ่านจากมดลูก ปากมดลูก และช่องคลอดส่วนบนที่ผ่านมายัง paracervical ganglion (Frankenhauser’s ganglion) ก่อนที่จะออกไปสู่ sympathetic chain ที่ระดับ L2-3 เพื่อเข้าสู่ไขสันหลังระดับ T10-L1  การฉีดยาชาตำแหน่งนี้สามารถระงับความเจ็บปวดได้ในระยะที่หนึ่งของการคลอดเท่านั้น  แต่ก็เป็นวิธีระงับปวดที่ง่าย ออกฤทธิ์เร็ว ไม่มีผลรบกวนต่อกระบวนการคลอดและระบบไหลเวียนเลือดของมารดา

ทำได้โดยการฉีด 1%lidocaine 5-10ซีซี บริเวณด้านข้างของปากมดลูกที่ตำแหน่งสามและเก้านาฬิกา โดยระมัดระวังไม่ให้ฉีดยาเข้าสู่ศีรษะเด็ก และเฝ้าระวังการเกิดหัวใจทารกเต้นช้าลง ซึ่งเชื่อว่าเกิดจากการหดรัดตัวของ uterine artery หลังจากการฉีดยาชา

• Lumbar sympathetic nerve block

ออกฤทธิ์เช่นเดียวกับการทำ paracervical nerve block แต่ทำที่ต่างตำแหน่งกัน ใช้ระงับปวดในช่วงระยะที่หนึ่งของการคลอดเช่นเดียวกัน เพียงแต่ไม่นิยมใช้ เนื่องจากทำได้ยากและขั้นตอนการทำจะเจ็บ

• Pudendal nerve block

นิยมใช้ในช่วงระยะที่สองของการคลอดเพื่อให้เกิดการชาของช่องคลอดส่วนล่างและฝีเย็บ โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อต้องการทำหัตถการช่วยคลอดต่างๆ ทำได้โดยการใช้เข็มนำ เช่น Iowa trumpet เพื่อฉีดยาชา ( 1%lidocaine หรือเทียบเท่า) โดยแทงเข็มผ่าน sacrospinous ligament (อยู่ทางด้านในและหลังต่อ ischeal spine) เพื่อเข้าสู่ pudendal canal ที่มี pudendal nerve ทอดผ่านอยู่ หลังการทำหัตถการที่สำเร็จการชาจะเกิดขึ้นภายในสามถึงสี่นาที วิธีนี้ภาวะแทรกซ้อนมีน้อยทั้งต่อมารดาและทารก ข้อควรระวังคือการฉีดยาเข้าสู่หลอดเลือด

• Perineum

การฉีดยาชาบริเวณฝีเย็บ ได้ผลเพียงแค่เพื่อการตัดฝีเย็บ (episiotomy) และการเย็บซ่อมแซมเท่านั้น ในการฉีดยาชาควรระวังการฉีดเข้าศีรษะทารก และให้ใช้ปริมาณยาที่น้อยที่สุด

• Caudal block

เพื่อระงับความเจ็บปวดในระยะที่สองของการคลอดเช่นเดียวกับการทำ pudendal nerve block

การดมยาสลบเพื่อการผ่าตัดคลอด

การดมยาสลบเพื่อการผ่าตัดคลอดมักถูกเลือกใช้ในรายที่ด่วนมากๆ เช่น fetal distress, prolapsed cord หรือภาวะที่มีการเสียเลือดมากๆ เช่น placenta abruption หรือ placenta previa หรือภาวะที่มีข้อห้ามต่อการฉีดยาชาเฉพาะส่วนอื่นๆ ในกรณีที่สงสัยว่าจะใส่ท่อช่วยหายใจลำบากสามารถเลือกใช้ spinal anesthesia ได้โดยรวดเร็วพอกัน

ในกรณีที่ตั้งครรภ์ตั้งแต่ 24 สัปดาห์ขึ้นไปจะต้องคมยาสลบด้วยวิธี rapid sequence induction ซึ่งมีขั้นตอน ดังนี้

1. ให้ออกซิเจนสูดดมตั้งแต่ย้ายขึ้นเตียงผ่าตัด
2. ใช้ผ้าหนุนสะโพกขวาให้มดลูกเอียงไปทางซ้าย
3. ตรวจดูทางเดินหายใจส่วนบนว่ามีปัญหาในการใส่ท่อช่วยหายใจหรือไม่
4. ตรวจวัดความดันเลือด คลื่นไฟฟ้าหัวใจ และระดับออกซิเจนในเลือด
5. ดื่ม 0.3 M sodium citrate 30ml (สามารถเลือกเป็น Metoclopramide, Ranitidine หรือ Omeprazole)
6. ให้ยานำสลบ เช่น Thiopental, Ketamine หรืออื่นๆ
7. ผู้ช่วยกดกระดูกอ่อน cricoids ลงบนกระดูกสันหลังส่วนคอที่ 6 (Sellick’s maneuver)
8. ให้ยาหย่อนกล้ามเนื้อที่ออกฤทธิ์เร็ว เช่น Succinylcholine 1-2 mg/kg โดยไม่ช่วยหายใจโดยการบีบลมเข้าปอด
9. เมื่อกล้ามเนื้อหย่อนตัวดีแล้ว ให้ใส่ท่อช่วยหายใจขนาด 6.5-7.0 mm เป่าลมเข้า cuff ตรวจสอบตำแหน่งท่อช่วยหายใจ หากอยู่ในตำแหน่งดี ผู้ช่วยสามารถปล่อยมือจากกระดูกcricoids ได้
10. ให้ดมสลบด้วย nitrous oxide 50% ในออกซิเจน ให้สารระเหยดมสลบ เช่น  Halothane, Isoflurane, Enflurane
11. ให้ยาหย่อนกล้ามเนื้อชนิด nondepolarizing ที่ออกฤทธิ์สั้น เช่น atracurium  หรือ pancuronium
12. เมื่อผ่าตัดเสร็จแล้วรอให้หายใจดี ตื่นดีก่อนจึงถอดท่อช่วยหายใจออก

ยาที่ใช้ในการดมยาสลบ

Thiopental : ปกติให้ในขนาด 4 mg IV ปลอดภัยและมีผลข้างเคียงน้อย แม้ว่าจะมีผลกดการทำงานของหัวใจและมีผลขยายหลอดเลือด ควรระวังในผู้ป่วยโรคหัวใจ หรือขาดน้ำ สามารถผ่านรกได้รวดเร็วถึง umbilical vein ใน 30 วินาที มีผลกดทารกน้อยถ้าให้ไม่เกิน 8 mg/kg

Ketamine : มีผลเพิ่มการหดรัดตัวของหลอดเลือด เพิ่มการขยายของหลอดลม ทำให้เหมาะในผู้เป็นหอบหืด หรือมีภาวะขาดน้ำ ข้อเสียคือ มักมีอาการประสาทหลอนได้ ผลต่อทารกไม่ต่างกับใน thiopental

Propofol : ออกฤทธิ์เร็วและตื่นเร็วเนื่องจากถูกทำลายเร็วที่ตับ สามารถผ่านรกได้ ให้ผลต่อ APGAR ไม่ต่างจาก thiopental

Etomidate : มีผลต่อการไหลเวียนโลหิตน้อย นิยมนำมาใช้ในกรณีที่ไม่ต้องการผลกระทบต่อการทำงานของระบบไหลเวียนโลหิต เช่นในผู้ป่วยโรคหัวใจ มีผลกดทารกน้อยกว่า thiopental

Midazolam : มีผลรบกวนระบบไหลเวียนโลหิตไม่มาก แต่สามารถผ่านรกได้รวดเร็ว

Succinylcholine (depolaizing muscle relaxant) : ผ่านรกได้น้อยมาก ไม่มีผลต่อกล้ามเนื้อของทารก

Nonepolaring muscle relaxant : มีโมเลกุลขนาดใหญ่ ผ่านรกได้น้อยมาก ไม่ผลต่อทารก

ยาดมสลบ ปัจจุบันที่นิยมใช้กัน ได้แก่ sevoflurane, desflurane, isoflurane โดยปกติใช้ในขนาดต่ำๆร่วมกับ nitrous oxide หากใช้ในขนาดสูงๆมีผลให้เกิดการหย่อนตัวของกล้ามเนื้อมดลูกได้มาก

การเลือกวิธีระงับความรู้สึกสำหรับการผ่าตัดคลอด

การเลือกวิธีระงับความรู้สึกสำหรับการผ่าตัดคลอดขึ้นอยู่กับความฉุกเฉินของการผ่าตัด ความพอใจของผู้ป่วย วิจารณญาณของวิสัญญีแพทย์และสูติแพทย์

• การระงับความรู้สึกเฉพาะส่วน

ข้อดี

1. หลีกเลี่ยงการสำลัก
2. หลีกเลี่ยงการใส่ท่อช่วยหายใจ
3. มารดามีส่วนร่วมในการคลอด
4. สะดวก หากเป็นวิธีที่ผู้ป่วยได้รับอยู่แล้ว
5. สามารถเปลี่ยนแปลงได้
6. วิธีทำง่ายกว่า
7. สามารถให้การระงับปวดหลังการผ่าตัดต่อได้
8. เหมาะสมกับมารดาที่มีโรคหรือความผิดปกติบางชนิด เช่น เบาหวานม ครรภ์แฝด หรือ มีความผิดปกติของระบบไหลเวียนเลือดระหว่างมดลูกกับรก (uteroplacental insufficiency)
9. ต้นทุนต่ำกว่า

ข้อเสีย

1. การเปลี่ยนแปลงของความดันเลือด
2. ความพึงพอใจของผู้ป่วย
3. การชาไม่เพียงพอ หรือหมดฤทธิ์เร็ว
4. Post dural puncture headache
5. อาการแทรกซ้อนทางระบบประสาท
6. อาการแทรกซ้อน
7. ความล้มเหลวในการใส่สายcatheter

• การระงับความรู้สึกแบบทั่วไป

ข้อดี

1. สามารถระงับความรู้สึกผู้ป่วยพร้อมรับการผ่าตัดได้เร็ว
2. ไม่ทำให้ความดันเลือดตก
3. ใช้ในรายที่มีการแข็งตัวของเลือดผิดปกติ
4. สามารถให้ออกซิเจนความเข้มข้นสูง

ข้อเสีย

1. เสี่ยงต่อการสำลัก
2. เสี่ยงต่อการใส่ท่อช่วยหายใจยากหรือใส่ไม่ได้เลย
3. ใช้ยาหลายชนิด
4. เสียเลือดมากกว่า
5. อัตราตายสูงกว่า
6. ผลต่อทารก

อาจกล่าวได้ว่ายังไม่มีวิธีระงับความรู้สึกใดที่ดีพร้อมสำหรับการผ่าตัดคลอดทุกราย จึงต้องมีวิธีการเลือกตามข้อดีข้อเสียที่อาจเกิดขึ้นกับผู้ป่วยเป็นรายๆไป โดยมีหลักการ ดังนี้

1. ควรเป็นวิธีที่มารดาปลอดภัยและพึงใจ
2. ควรเป็นวิธีที่ไม่มีผลเสียต่อทารก
3. ควรเป็นวิธีที่สูติแพทย์สามารถผ่าตัดได้สะดวก
4. ควรเป็นวิธีที่วิสัญญีแพทย์มีความรู้ความชำนาญเพียงพอ

References

1. Braveman F. Obstetric and Gynecologic anesthesia. Hines R, editor.: Elsevier Mosby; 2006.
2. Eltzschig H, Lieberman E, Camann W. Regional Anesthesia and Analgesia for Labor and Delivery. The New England Journal of Medicine. 2003 january 23, 2003;348(4).
3. Pharmacologic management of pain during labor and delivery [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
4. Anesthesia for cesarean delivery [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
5. Hawkins J. Epidural Analgesia for Labor and Delivery. The New England journal of medicine. 2010 april 22, 2010;362(16).
6. Preparation for labor and childbirth [database on the Internet]. 2011 [cited. Available from: www.uptodate.com.
7. Nonpharmacological approaches to management of labor pain [database on the Internet]. 2010 [cited. Available from: www.uptodate.com.
8. Pudendal and paracervical block [database on the Internet]. 2009 [cited. Available from: www.uptodate.com.
9. พิศลยบุตร ช, วิจิตรเวชไพศาล พ. ตำราวิสัญญีวิทยาทางสูติกรรม. 1 ed.: P.A. living; 2543.

Dysfunctional uterine bleeding (DUB)

เศรษฐวัฒก์ เศรษฐเสถียร

ภาวะ Dysfunctional uterine bleeding (DUB) หมายถึง ภาวะที่มีเลือดออกผิดปกติจากโพรงมดลูกซึ่งไม่ได้เกิดจากโรคหรือพยาธิสภาพใด ๆ ภายในอุ้งเชิงกราน  โดยที่ 80 – 90% ของภาวะนี้มีสาเหตุมาจากการไม่ตกไข่ (Anovulation)

กลไกที่ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติจากภาวะไม่ตกไข่นั้นเป็นผลจากความผิดปกติของฮอร์โมนเพศที่มีตามรอบเดือน และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพโดยการใช้ยา เมื่อทราบถึงกลไกที่เปลี่ยนแปลงไปจากปกติ

โดยทั่วไปแล้วการซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียด ร่วมกับการตรวจร่างกายก็มักจะได้ข้อมูลที่เพียงพอที่ทำให้สามารถแยกภาวะ DUB ออกจากภาวะเลือดออกผิดปกติจากสาเหตุอื่น ๆ ได้

กลไกการเกิดรอบเดือนตามปกติ

                รอบเดือนที่ปกตินั้นเกิดจากการทำงานอย่างเป็นระบบของระบบต่อมไร้ท่อซึ่งทำให้มีการตกไข่ ก่อให้เกิดประจำเดือนที่สม่ำเสมอ สามารถคาดการณ์ได้ และมีปริมาณที่คงที่ ในที่นี้จะขอกล่าวถึงกลไกในการควบคุมรอบประจำเดือนโดยย่อ ดังนี้

รูปที่ 1

– ในช่วง follicular phase ของ ovarian cycle (proliferative phase ของ endometrial cycle) ระดับของเอสโตรเจน จะค่อย ๆ สูงขึ้น และสูงขึ้นอย่างรวดเร็วเมื่อมีการโตขึ้นของ Dominant follicle จนกลายเป็น Mature follicle

–  ระดับเอสโตรเจนที่สูงขึ้นจะกระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer ให้มีการเจริญหนาตัวขึ้น

– หลังการตกไข่ คอร์ปัสลูเตียมจะทำหน้าที่สร้างเอสโตรเจนต่อ ร่วมกับมีการสร้างโปรเจสเตอโรน ซึ่งมีความสำคัญในระยะนี้ เกิดเป็นระยะ luteal phase ของ ovarian cycle (secretory phase ของ endometrial cycle)

– เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรนจะทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญเปลี่ยนแปลงเพื่อพร้อมที่จะรับการฝังตัวของตัวอ่อน

– แต่เมื่อไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้น จึงไม่มีการกระตุ้นของ Beta-HCG ต่อ คอร์ปัสลูเตียม ก็จะทำให้เกิดการเสื่อมสลายของคอร์ปัสลูเตียม และเกิดการลดระดับลงของ เอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกหลุดลอกออกมาเป็นประจำเดือนในที่สุด

การที่มีลำดับของฮอร์โมนอย่างเป็นระบบ คือ จากเอสโตรเจน ตามด้วยโปรเจสเตอโรนแล้วเกิด การขาดของเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน (estrogen-progesterone withdrawal) นั้นเป็นส่วนสำคัญในการทำให้มีรอบประจำเดือนที่ปกติ

ความผิดปกติของประจำเดือนนั้นพบได้บ่อยในวัยรุ่นที่เริ่มมีประจำเดือน (อายุน้อยกว่า 20 ปี) และผู้สูงอายุที่ใกล้หมดประจำเดือน (อายุมากกว่า 40 ปี) ^1,2 โดยในช่วง 5-7 ปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนจะมีรอบเดือนที่ยาว แล้วจึงค่อย ๆ สั้นลงและสม่ำเสมอในวัยเจริญพันธุ์ และก็จะยาวออกและไม่สม่ำเสมออีกครั้งในช่วง 8-10 ปีก่อนหมดประจำเดือน ^3-7

ตารางที่ 1.

ลักษณะรอบเดือนที่ปกติได้สรุปไว้ในตารางที่ 1. ข้างต้น ซึ่งหากมีการเปลี่ยนแปลงไป เช่น มีประจำเดือนมาน้อยกว่า 2 วัน หรือมากกว่า 7 วัน ⁸ , มีปริมาณที่มากกว่า 80 ซีซี ⁹ , มีรอบเดือนที่น้อยกว่า 24 วัน หรือมากกว่า 35 วัน จำเป็นที่จะต้องได้รับการตรวจเพิ่มเติม โดยหากมีประจำเดือนที่มากผิดปกติ (มานานกว่า 7 วัน หรือมีปริมาณมากกว่า 80 ซีซี)อาจจะก่อให้เกิดภาวะซีดจนต้องให้การรักษาได้ ^10-11

กลไกของการเกิดและการหยุดของรอบเดือนปกติ

                Classic concepts ของรอบเดือนปกติเชื่อว่าเกิดจากกลไกของหลอดเลือดที่มีภายหลังการขาดเอสโตรเจน และโปรเจสเตอโรน ก่อให้เกิดการหดรัดตัวของ spiral arterioles ในชั้น basal layer จนมีการขาดเลือดของเยื่อบุโพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน

สำหรับการหยุดของรอบเดือนนั้นเกิดจากการหดรัดตัวของหลอดเลือดที่ยาวนานและรุนแรงกว่า ร่วมกับระบบการแข็งตัวของเลือด และการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกในรอบเดือนใหม่

แต่จากการศึกษาใหม่ ๆ พบว่ากลไกการเกิดรอบเดือนนั้นเป็นผลมาจากการขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการปล่อยสารต่าง ๆ ที่ก่อให้เกิดการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกในชั้น functional layer หรืออาจถึง spiral arterioles system ในชั้น basal layer ^12,13 อันได้แก่ Lysosomal enzyme^12,14 , Protease จากเซลล์เม็ดเลือดขาว^13,15 และ Matrix metalloproteinases (Collagenase , Gelatinase , Stomelysin)^16-18

การที่มีการย่อยสลายของเยื่อบุโพรงมดลูกจะทำให้เกิดการแยกชั้นระหว่าง หลอดเลือดฝอย กับระบบหลอดเลือดดำในชั้นใต้เยื่อบุโพรงมดลูก เกิด interstitial hemorrhage จนทำให้เลือดผ่านออกไปสู่โพรงมดลูก เกิดเป็นรอบเดือน โดยการหลุดลอกที่เกิดจะเริ่มจากบริเวณยอดมดลูกลงไปเรื่อย ๆ ถึง isthmus ทำให้ความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง ^19,20

เลือดประจำเดือนที่ออกมานั้น นอกจากจะประกอบไปด้วยเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกสลายแล้ว ยังประกอบไปด้วย inflammatory exudates , เม็ดเลือดแดง , proteolytic enzyme^20,21 โดยปริมาณเลือดที่ออกมานั้นถูกควบคุมโดยสมดุลระหว่างการสลายลิ่มเลือดจาก Plasmin เพื่อให้ประจำเดือนไม่แข็งตัวเป็นลิ่มเลือดและออกมาได้โดยง่าย ร่วมกับกระบวนการแข็งตัวของเลือดที่เกิดบริเวณหลอดเลือดและเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออก นอกจากนี้การหดรัดตัวของหลอดเลือด spiral arteriole จากการกระตุ้นของ endothelin และ prostaglandin ก็ยังเป็นส่วนสำคัญในการควบคุมปริมาณรอบเดือน จนกระทั่งมีการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นในรอบเดือนใหม่ ทำให้รอบเดือนหมดไปในที่สุด

การที่เลือดประจำเดือนสามารถหยุดได้เอง ไม่ออกกระปิดกระปอย เป็นเพราะว่ามีการหลุดลอกของเยื่อบุโพรงมดลูกจากทุก ๆ บริเวณในเวลาใกล้เคียงกันภายหลังจากขาดเอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรน ทำให้มีการกระตุ้นการแข็งตัวของเลือด การหดรัดตัวของหลอดเลือด และการสร้างเยื่อบุโพรงมดลูกขึ้นมาใหม่ในเวลาอันรวดเร็ว

การตอบสนองของเยื่อบุโพรงมดลูกต่อฮอร์โมน

– Estrogen withdrawal bleeding

เกิดจากการขาด หรือลดลงของเอสโตรเจนที่มากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูก ในกรณีที่ได้รับเอสโตรเจนอยู่ก่อน เช่น การตัดรังไข่ออกในช่วง follicular phase , การหยุดให้เอสโตรเจนในผู้ป่วยวัยทอง หรือการเกิด Midcycle bleeding หลังตกไข่ โดยสามารถทำให้เลือดหยุดได้โดยการให้เอสโตรเจน

– Estrogen breakthrough bleeding

เกิดจากการที่ระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ภายในร่างกายระดับหนึ่ง แต่ไม่เพียงพอต่อการรักษาความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นมากขึ้นเรื่อย ๆ ได้ ทำให้เกิดเป็นเลือดออกผิดปกติ โดยปริมาณเลือดที่ออกจะสัมพันธ์กับระดับเอสโตรเจนที่มีอยู่ คือ ในกรณีที่มีเอสโตรเจนในระดับต่ำ จะก่อให้เกิดเลือดออกทีละเล็กน้อย กระปิดกระปอย เป็นระยะเวลานาน แต่ถ้าเกิดในกรณีที่มีระดับเอสโตรเจนสูง มักจะทำให้มีการขาดของประจำเดือนไประยะเวลาหนึ่งแล้วตามด้วยการมีเลือดออกปริมาณมาก

– Progesterone withdrawal bleeding

เกิดจากการขาดโปรเจสเตอโรนของเยื่อบุโพรงมดลูกที่ได้รับการกระตุ้นด้วยเอสโตรเจน และควบคุมโดยโปรเจสเตอโรนมาก่อน ภาวะเลือดออกชนิดนี้สามารถหยุดได้เองคล้ายรอบเดือนปกติ และสามารถเลื่อนการเกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้เมื่อให้เอสโตรเจนในระดับสูง 10-20 เท่า²²

– Progesterone breakthrough bleeding

เกิดในกรณีที่อัตราส่วนของโปรเจสเตอโรนต่อเอสโตรเจนสูงมาก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ เช่นที่พบในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสเตอโรน ผู้ที่ใช้ยาคุมกำเนิดแบบฉีด(DMPA)  แบบฝัง (Progestin implant) หรือในผู้ที่ทานยาคุมกำเนิดแบบฮอร์โมนรวมที่มีโปรเจสเตอโรนเป็นองค์ประกอบหลัก

Anovulatory bleeding

                เนื่องจากไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ไม่มีการสร้างคอร์ปัสลูเตียม รังไข่จึงอยู่ใน follicular phase ทำให้มีการสร้างเอสโตรเจนมากระตุ้นเยื่อบุโพรงมดลูกให้อยู่ใน proliferative phase ตลอดเวลา สาเหตุของเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่จึงเกิดจาก Estrogen withdrawal และ Estrogen breakthrough bleeding

เมื่อไม่มีโปรเจสเตอโรนมาต้านฤทธิ์ เยื่อบุโพรงมดลูกที่ถูกกระตุ้นด้วยเอสโตรเจนจะหนาตัวไปเรื่อย ๆ แต่มีลักษณะที่เปราะบาง มีหลอดเลือดขนาดเล็กที่มีโครงสร้างผิดปกติ ^23,24 มีการหลุดลอกก่อให้เกิดเลือดออกเป็นหย่อม ๆ ตามมาด้วยการหลั่ง Lysosomal enzyme จากเซลล์รอบ ๆ ก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติที่มีปริมาณมาก และระยะเวลานาน เนื่องจากมีการหลุดลอกที่ตำแหน่งต่าง ๆ ไม่พร้อมกัน

ลักษณะเลือดออกผิดปกติสามารถอธิบายได้ดังนี้

–   Oligomenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนมากกว่า 35 วัน

–   Polymenorrhea : มีระยะห่างของรอบเดือนน้อยกว่า 24 วัน

–   Menorrhagia : มีรอบเดือนที่สม่ำเสมอ แต่มีปริมาณมากหรือนานกว่าปกติ

–   Metrorrhagia : มีรอบเดือนที่ไม่สม่ำเสมอ มีปริมาณมาก หรือนานกว่าปกติ

การวินิจฉัยแยกโรค

การจะวินิจฉัยว่าภาวะเลือดประจำเดือนออกผิดปกตินั้นเกิดจากการไม่ตกไข่จำเป็นจะต้องอาศัยการแยกโรคอื่น ๆ ออกไปก่อน โรคที่สำคัญนั้นได้แก่

–   การตั้งครรภ์ที่ผิดปกติ เช่น การตั้งครรภ์นอกมดลูก , ภาวะแทงค์คุกคาม , แทงค์ค้าง

–   เลือดออกผิดปกติจากการได้รับยาฮอร์โมนต่าง ๆ

–   เนื้องอกชนิดต่าง ๆ ของอวัยวะสืบพันธุ์

–   ความผิดปกติของต่อมไทรอยด์ ซึ่งอาจจะพบเพียงเลือดประจำเดือนที่ผิดปกติในระยะแรก²⁵

–   ความผิดปกติของการแข็งตัวของเลือด^26-31 หรือการได้รับยาละลายลิ่มเลือด ³²

–   การใช้ยาชนิดต่าง ๆ เช่น Glucocorticoid , Tamoxifen , ยาสมุนไพรบางชนิด³³

–   โรคของระบบอื่น ๆ เช่น ภาวะไตวาย ตับวาย

การประเมินภาวะเลือดออกผิดปกติ

การซักประวัติ 

                การซักประวัติประจำเดือนอย่างละเอียดเป็นสิ่งที่สำคัญที่สุดในการแยกภาวะไม่ตกไข่ออกจากสาเหตุอื่น ประวัติที่สำคัญได้แก่ ระยะห่างของรอบเดือน ปริมาณ จำนวนวันที่มีรอบเดือน อาการก่อนมีรอบเดือน จุดเริ่มต้นที่มีรอบเดือนผิดปกติ โรคประจำตัว และการใช้ยาต่าง ๆ

การตรวจร่างกาย 

                เพื่อประเมินหาลักษณะที่สัมพันธ์กับการไม่ตกไข่ เช่น ขนดก สิว ผิวมัน น้ำนมไหลผิดปกติ , ตรวจหารอยโรคอื่น ๆ ที่สามารถมองเห็นได้ ตรวจดูขนาด/ลักษณะของมดลูก รวมทั้งตรวจหาอาการแสดงของโรคทางระบบอื่น ๆ เช่น โรคของต่อมไทรอยด์

โดยทั่วไปแล้วในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่สามารถที่จะให้การวินิจฉัยและการรักษาได้เลย โดยไม่ต้องทำการตรวจเพิ่มเติมทางห้องปฏิบัติการ

การตรวจทางห้องปฏิบิติการ ได้แก่

–   Pregnancy test เพื่อแยกสาเหตุที่เกิดจากความผิดปกติของการตั้งครรภ์ออกไป

–   Complete blood count เพื่อประเมินภาวะซีด ปริมาณเกล็ดเลือด

–   Serum progesterone สามารถช่วยบอกได้ว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นในกรณีที่ระดับ มากกว่า 3 ng/mL³⁴

–   Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อตรวจหาความผิดปกติของต่อมไทรอยด์

–   Coagulogram^28,35 โดยเฉพาะในผู้ป่วยที่มีประวัติในอดีต หรือประวัติครอบครัว , ผู้ป่วยที่มีเลือดประจำเดือนออกมากโดยไม่ทราบสาเหตุ

–   Ristocetin cofactor assay ^35-37 เพื่อตรวจหาภาวะ von Willebrand’s disease

–   Liver and Renal function ในผู้ป่วยที่เป็นโรคตับ/ไต

–   การตรวจทางพยาธิวิทยาของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการขูดมดลูก เพื่อแยกภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer โดยเฉพาะในรายที่อายุมาก

–   การทำอัลตราซาวด์ โดยเฉพาะการทำทางช่องคลอดสามารถที่จะแยกพยาธิสภาพภายในมดลูกได้ เช่น Myoma uteri , Endometrial polyp รวมทั้งสามารถบอกขนาดและตำแหน่งของพยาธิสภาพนั้น เพื่อประเมินว่าสัมพันธ์กับการเกิดเลือดออกผิดปกติหรือไม่ ³⁸

ในกรณีของหญิงวัยหมดประจำเดือน การทำอัลตราซาวด์ยังมีประโยชน์ในการประเมินความหนาของเยื่อบุโพรงมดลูก ซึ่งถ้าพบว่ามีความหนาน้อยกว่า 4-5 มม.นั้น มีความเสี่ยงน้อยมากที่จะมีภาวะ Endometrial hyperplasia/cancer ^39-41

นอกจากนี้การทำอัลตราซาวด์ทางช่องคลอดร่วมกับการฉีดน้ำเกลือเข้าไปในโพรงมดลูก (Sonohysterography) สามารถเพิ่มความไวและความแม่นยำในการตรวจหาพยาธิสภาพในมดลูกได้ใกล้เคียงกับการส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก ^42-45

–   การส่องกล้องตรวจภายในโพรงมดลูก (Hysteroscopy) สามารถใช้วินิจฉัยพยาธิสภาพภายในโพรงมดลูก ร่วมกับให้การรักษาได้

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติจากการไม่ตกไข่

Progestin Therapy

                Progestin มีฤทธิ์ต้านเอสโตรเจนอย่างรุนแรง โดยจะไปกระตุ้น 17 beta – hydroxysteroid dehydrogenase และ Sulfotransferase ทำให้เอสโตรเจนถูกเปลี่ยนเป็น Estrone sulfate ซึ่งจะถูกขับออกจากร่างกายโดยเร็ว⁴⁶ นอกจากนี้โปรเจสตินยังจะลดจำนวน Receptor ของเอสโตรเจน และกดการสร้าง oncogene จากการกระตุ้นของเอสโตรเจน ทำให้การหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกลดลง สามารถป้องกันการเกิด Endometrial hyperplasia ได้

ในการรักษา Anovulatory DUB สามารถใช้โปรเจสติน เพื่อทำให้เกิด Progesterone withdrawal bleeding ได้ โดยมีวีธีการให้ยาชนิดและขนาดต่าง ๆ กัน ดังนี้

–   Medroxyprogesterone acetate 5 – 10 มก. ต่อวัน ทานเป็นระยะเวลา 10 – 14 วันต่อเดือน โดยเริ่มทานในวันที่ 16 – 25 ของรอบเดือน⁴⁷ หรืออาจให้ทานในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน^48-51

–   Norethindrone acetate 5 มก. ต่อวัน โดยทานทุกในช่วง 10 – 12 วันแรกของทุกเดือน⁵²

–   Micronize oral progesterone 200 มก. ทานวันละ 1 ครั้ง ในช่วง 12 วันแรกของเดือน หรือทานเป็นระยะเวลา 12 วัน เริ่มจากวันที่ 14 ของรอบเดือน (หรือวันที่ 10 ของรอบเดือนหากมีประจำเดือนมาก่อน)⁵²

การใช้โปรเจสตินเป็นรอบ ๆ นั้น ได้ผลดีในผู้ป่วยที่ไม่มีการตกไข่เกิดขึ้นเลย แต่หากผู้ป่วยนั้นยังมีการตกไข่อยู่บ้าง หรือต้องการที่จะคุมกำเนิดด้วยนั้น การใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม เป็นวิธีที่เหมาะสมยิ่งกว่า

Oral contraceptive therapy

                ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถนำมาใช้รักษา Anovulatory bleeding ที่มีปริมาณมากและระยะเวลานานได้อย่างมีประสิทธิภาพ การใช้ยาคุมกำเนิดเพื่อรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติมีหลายวิธีที่มีประสิทธิภาพในการรักษาเท่ากัน ไม่ว่าจะเป็น

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 2 ครั้งอย่างต่อเนื่อง สามารถทำให้เลือดประจำเดือนออกน้อยลงได้ภายใน 24 – 48 ชั่วโมง โดยให้ทานในปริมาณ 2 เม็ดต่อวันต่อไปอีก 5- 7 วันหลังเลือดลดลง แล้วจึงเปลี่ยนเป็นทานวันละ 1 ครั้งต่อไปจนหมดแผง

–   ยาคุมกำเนิดชนิด monophasic ที่มีปริมาณ Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม ทานวันละ 3 ครั้งจนเลือดออกน้อยลง แล้วจึงค่อย ๆ ลดขนาดยาเหลือ วันละ 2 ครั้งเป็นเวลา 5 วัน และลดลงจนเหลือวันละ 1 ครั้ง จนครบ 21 วัน โดยอาจพิจารณาทานวันละ 2 ครั้งต่อเนื่องจนครบ 21 วันในกรณีที่มีเลือดออกขณะทานยาวันละ 1 ครั้ง ⁵²

ในกรณีที่มีเลือดออกปริมาณมาก การพิจารณาให้ยาคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมขนาดสูง ก็เป็นทางเลือกที่เหมาะสมโดยจะใช้ยาที่มี Estradiol 50 ไมโครกรัมร่วมกับ norgestrol 0.5 มก.  หรือ Norethindrone 1 มก.⁵²

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดลดลง แล้วจึงลดยาลงเหลือ วันละ 4 เวลา เป็นเวลา 4 วัน , วันละ 3 เวลา เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงลดลงเหลือวันละ 2 เวลา ทานต่ออีก 2 สัปดาห์

–   ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด ต่อด้วย ทานทุก 6 ชั่วโมง เป็นเวลา 24 ชั่วโมง , ทานทุก 8 ชั่วโมงเป็นเวลา 48 ชั่วโมง แล้วจึงทานวันละสองครั้งจนครบ 21 วัน

ในผู้ป่วยบางรายที่มีข้อห้ามของการใช้เอสโตรเจนในขนาดสูง อาจพิจารณาให้ ยาคุมกำเนิดชนิดที่มีแต่โปรเจสติน โดยใช้เป็น Norethindrone acetate (5 – 10 มก.) หรือ Micronized progesterone (200มก.) ทานทุก 4 ชั่วโมงจนเลือดหยุด แล้วจึงทานครั้งละ 1 เม็ด วันละ 4 ครั้งเป็นเวลา 4 วัน ,วันละ 3ครั้ง เป็นเวลา 3 วัน แล้วจึงต่อด้วยทานวันละ 2 ครั้งอีก 2 สัปดาห์

หลังจากหยุดยาจะมีเลือดประจำเดือนออกมาอีกครั้งใน 2 – 4 วันได้เป็นปกติ หลังจากนั้นให้ทานยาคุมกำเนิดตามปกติต่อไปอย่างน้อย 3 – 6 เดือน จะสามารถทำให้เลือดประจำเดือนลดลงได้ถึง 60% ของรอบเดือนปกติ ^53-55 และยังสามารถลดอาการปวดประจำเดือนได้อีกด้วย

การทานยาคุมกำเนิดเพื่อคุมรอบเดือนในระยะยาวช่วง 3 – 6 เดือนหลังการรักษานั้น จะใช้ยาคุมกำเนิดที่มี Ethinyl estradiol อย่างน้อย 30 ไมโครกรัม โดยอาจทานตามวิธีปกติ คือ ทาน 21 วัน หยุด 7 วัน ในกรณีที่มีภาวะซีดไม่มาก (Hemoglobin > 10 mg/dL) หรือ อาจพิจารณาทานยาคุมกำเนิดแบบต่อเนื่อง เพื่อลดปริมาณเลือดที่ออกในผู้ป่วยที่มีภาวะซีดมาก (Hemoglobin < 10 mg/dL)^48,49

ในผู้ป่วยที่มีความลำบากในการทานยาเม็ดคุมกำเนิด สามารถที่จะใช้ยา Depot-medroxyprogesterone acetate 150 มก. ฉีดเข้ากล้ามทุก 3 เดือน เพื่อคุมรอบเดือนแทนได้ แต่อาจทำให้เกิดเลือดออกกระปิดกระปอยได้ ซึ่งอาจบดบังอาการของโรคอื่น ๆ ได้

                Estrogen therapy

                การที่มีเลือดประจำเดือนออกมากและนานนั้นมักสัมพันธ์กับเยื่อบุโพรงมดลูกที่หนาตัว และสามารถให้การรักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพด้วยยาเม็ดคุมกำเนิด หรือโปรเจสติน แต่ในบางครั้งการที่มีเลือดประจำเดือนออกมากนั้นก่อให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกที่บาง ซึ่งการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงเป็นการรักษาเบื้องต้นที่ดีที่สุด โดยจะมีวิธีการให้ยาที่แตกต่างกันตามปริมาณของประจำเดือนที่ออก ดังนี้

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกมาก ให้ใช้ Conjugated equine estrogen 25 มก. ทางหลอดเลือดดำทุก 4 ชั่วโมง จนเลือดออกน้อยลง⁵⁶ เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพโดยเชื่อว่าการให้เอสโตรเจนทางหลอดเลือดดำจะไปกระตุ้นการแข็งตัวของเลือดที่บริเวณหลอดเลือดฝอย ^57,58 แต่ไม่ควรให้เกิน 6 ครั้งเนื่องจากมีความเสี่ยงต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในปอดได้ ⁵⁹

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกปานกลาง ให้ใช้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. ทานทุก ๆ 4 – 6 ชั่วโมงเป็นเวลา 24 ชั่วโมง แล้วจึงลดขนาดยาเหลือ วันละ 1 ครั้ง ทานต่ออีก 7 – 10 วัน

–   ในกรณีที่เลือดประจำเดือนออกเล็กน้อย สามารถให้ทาน Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ไม่ว่าจะใช้ยาวิธีใด ควรจะให้การรักษาต่อด้วยโปรเจสติน หรือยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมต่อ

นอกจากนี้การใช้เอสโตรเจนยังมีประโยชน์ในการรักษา Progesterone breakthrough bleeding ในผู้ที่ทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม หรือยาฉีดคุมกำเนิดได้ โดยการให้ Conjugated estrogen 1.25 มก. หรือ Micronized estradiol 2 มก. วันละ 1 ครั้ง เป็นเวลา 7 – 10 วัน

ปัญหาของการใช้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิด Thromboembolism แพทย์จึงจำเป็นต้องพิจารณาถึงข้อดีและข้อเสียของการรักษา และหลักเลี่ยงการใช้เอสโตรเจนขนาดสูงในผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัว หรือเคยมีประวัติเป็น Thromboembolism มาก่อน

ผลข้างเคียงที่พบได้บ่อยอีกอย่างของการให้เอสโตรเจนปริมาณสูงคือ การเกิดคลื่นไส้อาเจียน ดังนั้น การให้ยาลดอาการคลื่นไส้ เช่น Promethazine 12.5 – 25 มก. ก่อนการให้ยา 1ชั่วโมงก็จะช่วยลดอาการได้มาก⁵²

Dilatation and curettage

                เป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพอย่างมากในการหยุดเลือดที่ออก โดยเฉพาะในรายที่มีสัญญาณชีพผิดปกติ ที่ไม่ได้เกิดจากพยาธิสภาพอื่น ๆ⁶⁰ หรือในผู้ที่ไม่ตอบสนองต่อการให้เอสโตรเจนขนาดสูง^61,62

การรักษาภาวะเลือดออกผิดปกติวิธีอื่น ๆ

                Nonsteroidal Antiinflamatory Drugs (NSAIDs)

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างพลอสตาแกลนดิน และเปลี่ยนแปลงสมดุลของ Thromboxane A2 ที่มีฤทธิ์กระตุ้นการหดรัดตัวของหลอดเลือด และช่วยในการจับกลุ่มของเกล็ดเลือด กับ Prostacyclin (PGI2) ที่มีฤทธิ์ตรงข้าม  สามารถลดปริมาณเลือดประจำเดือนได้ 20 – 40 %^63,64 และยังใช้ได้ผลดีในเลือดออกผิดปกติที่เกิดจากการใส่ห่วงอนามัย

ยาที่นิยมใช้คือ Mefenamic acid และ Naproxen โดยให้ยา Mefenamic acid 500 มก. วันละ 3 ครั้ง เป็นระยะเวลา 3 – 5 วัน เริ่มจากวันแรกของรอบเดือน

                Levonorgeatrel IUD

                การใช้ห่วงอนามัยที่เคลือบโปรเจสตินสามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 75 – 95 % เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพมากกว่าการใช้ Cyclic norethidrone^65,66 , NSAIDs และ Tranexamic acid^{6 7} สามารถใช้ได้ดีในผู้หญิงที่มีการตกไข่ และมีรอบเดือนมากกว่าปกติ หรือผู้ที่มีรอบเดือนออกมากจากโรคเรื้อรังอื่น ๆ เช่น ไตวาย

Gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa)

                เป็นยาที่ใช้ในการลดเลือดที่ออกผิดปกติในช่วงสั้น ๆ ก่อนที่จะให้การรักษาผู้ป่วยด้วยวิธีอื่น ๆ เช่น การผ่าตัดมดลูก การทำ myomectomy เป็นต้น สามารถทำให้ระดับความเข้มข้นของเลือดกลับสู่ระดับปกติ ลดโอกาสการเติมเลือดได้ นอกจากนี้ยังมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีเลือดออกผิดปกติหลังได้รับการปลูกถ่ายอวัยวะที่ไม่สามารถให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเพศได้ แต่เนื่องจากยามีราคาแพงและมีผลข้างเคียงมากจากการขาดเอสโตรเจน จึงทำให้ไม่เหมาะสมที่จะนำมาใช้ในการรักษาระยะยาว

Danazol

                มีผลทำให้เกิดการฝ่อของเยื่อบุโพรงมดลูกจากการที่มีระดับเอสโตรเจนที่ต่ำและมีปริมาณแอนโดรเจนที่สูงขึ้น สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ถึง 50 %  หรือทำให้ไม่มีประจำเดือนเลยในผู้หญิงบางราย^68-70 โดยจะใช้ยาในขนาด 200 มก.ต่อวัน⁶⁹ แต่ยานี้มีผลข้างเคียงมากจากการที่มีระดับแอนโดรเจนที่สูง คือ น้ำหนักเพิ่ม หน้ามัน เป็นสิว จึงอาจพิจารณาใช้ในบางรายเพื่อลดปริมาณประจำเดือนในช่วงสั้น ๆ ก่อนการผ่าตัด⁷¹

Gestrinone

                เป็นยาที่ได้จากการสังเคราะห์ 19 – nortestosterone มีกลไกการออกฤทธิ์ ผลข้างเคียง และข้อบ่งชี้เช่นเดียวกับ Danazol โดยใช้ในขนาด 2.5 มก.ต่อวัน ทานทุก 3 – 4 วัน

Tranexamic acid

                เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด มีประสิทธิภาพที่ดีกว่ายากลุ่ม NSAIDs เมื่อใช้ในขนาดที่สูง (2 – 6 มก.ต่อวัน) สามารถลดปริมาณประจำเดือนได้ประมาณครึ่งนึงจากปกติ^72,73 โดยมีผลข้างเคียงทางระบบทางเดินอาหาร และก่อให้เกิดเลือดออกผิดปกติระหว่างรอบเดือนได้

Desmopressin

                เป็นสารสังเคราะห์จาก Vasopressin มีฤทธิ์ยับยั้งการสลายตัวของลิ่มเลือด ใช้ในการรักษา von Willebrand’s disease⁷⁴ โดยให้ในขนาด 0.3 ไมโครกรัม/กิโลกรัม ทางหลอดเลือดดำช้า ๆ  และอาจให้ซ้ำได้อีกครั้งใน 48 ชั่วโมง⁵²

Endometrial ablasion

                เป็นวิธีที่เหมาะสมในผู้ป่วยที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยยา และต้องการหลีกเลี่ยงการผ่าตัดมดลูก หรือมีสุขภาพที่ไม่เหมาะสมกับการผ่าตัด มีหลายวิธีการไม่ว่าจะเป็นการใช้ Hysteroscopic Nd:YAG laser photovaporization⁷⁵ , การใช้ Electrosurgical instrument (resectoscopic loop , roller ball)^76,77 จนกระทั่งเครื่องมือและวิธีการที่คิดค้นขึ้นใหม่ เช่น การใช้ Electrode ร่วมกับ Radiofrequency ในการจี้ทำลายเยื่อบุโพรงมดลูก^78,79โดยไม่จำเป็นต้องใช้การส่องกล้องตรวจโพรงมดลูก⁸⁰ สามารถทำได้ง่าย ใช้เวลาที่สั้นลง และใช้เพียงยาชาเฉพาะที่ได้

การทำ Endometrial ablation สามารถลดปริมาณเลือดได้ในผู้ป่วย 80 – 90 % , 25 – 50 % ของผู้ที่ได้รับการทำ Endometrial ablation จะไม่มีประจำเดือน , 70 – 80 % มีอาการปวดประจำเดือนลดลง , 75 – 90 % มีความพึงพอใจกับผลการรักษา และ 80% ของผู้ป่วยไม่ต้องได้รับการรักษาเพิ่มเติมภายใน 5 ปีหลังทำ^78,81-88

การทำ Endometrial ablation จะได้ผลดีที่สุดถ้าทำในช่วง Early follicular phase หรือหลังจากได้ Progestin , Danazol , และ GnRHa 4 – 6 สัปดาห์ ⁸⁹

เนื่องจากการทำ Endometrial ablation นั้นอาจมีเยื่อบุโพรงมดลูกหลงเหลืออยู่และเจริญต่อไปเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกได้ โดยที่ไม่มีอาการเลือดออกผิดปกติ ^90,91 ดังนั้นจึงควรทำ endometrial biopsy ก่อน และหลีกเลี่ยงการทำ Endometrial ablation ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก⁹²

References

1. Collett ME, Wertenberger GE, Fiske VM, The effect of age upon the pattern of the menstrual cycle, Fertil Steril 5:437, 1954.
2. Chiazze L, Jr., Brayer FT, Macisco JJ, Jr., Parker MP, Duffy BJ, The length and variability of the human menstrual cycle, JAMA 203:377, 1968.
3. Belsey EM, Pinol APY, and Task Force on Long-Acting Systemic Agents for Fertility Regulation, Menstrual bleeding patterns in untreated women, Contraception 55:57, 1997.
4. Vollman RF, The menstrual cycle, In: Friedman E, ed. Major Problems in Obstetrics and Gynecology, W.B. Saunders Co., Philadelphia, 1977.
5. Treloar AE, Boynton RE, Borghild GB, Brown BW, Variation of the human menstrual cycle through reproductive life, Int J Fertil 12:77, 1967.
6. O’Connor KA, Holman DJ, Wood JW, Menstrual cycle variability and the perimenopause, Am J Human Biol 13:465, 2001.
7. Taffe JR, Dennerstein L, Menstrual patterns leading to the final menstrual period, Menopause 9:32, 2002.
8. Wood C, Larsen L, Williams R, Menstrual characteristics of 2,343 women attending the Shepherd Foundation, Aust N Z J Obstet Gynaecol 19:107, 1979.
9. Hallberg L, Higdahl A, Nilsson L, Rybo G, Menstrual blood loss  a population study, Acta Obstet Gynecol Scand 45:320, 1966.
10. Higham JM, O’Brien PMS, Shaw RM, Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart, Br J Obstet Gynaecol 97:734, 1990.
11. Cohen BJB, Gibor J, Anemia and menstrual blood loss, Obstet Gynecol Survey 35:597, 1980.
12. Ferenczy A, Pathophysiology of endometrial bleeding, Maturitas 45:1, 2003.
13. Salamonsen LA, Tissue injury and repair in the female human reproductive tract, Reproduction 125:301, 2003.
14. Tabibzadeh S, The signals and molecular pathways involved in human menstruation, a unique process of tissue destruction and remodelling, Mol Hum Reprod 2:77, 1996.
15. Salamonsen LA, Zhang J, Brasted M, Leukocyte networks and human endometrial remodelling, J Reprod Immunol 57:95, 2002.
16. Salamonsen LA, Matrix metalloproteinases and endometrial remodelling, Cell Biol Int 18:1139, 1994.
17. Rodgers WH, Matrisian LM, Giudice LC, Dsupin B, Cannon P, Svitek C, Gorstein F, Osteen KG, Patterns of matrix metalloproteinase expression in cycling endometrium imply differential functions and regulation by steroid hormones, J Clin Invest 94:946, 1994.
18. Zhang J, Salamonsen LA, In vivo evidence for active matrix metalloproteinases in human endometrium supports their role in tissue breakdown at menstruation, J Clin Endocrinol Metab 87:2346, 2002.
19. Christiaens GCML, Sixma JJ, Haspels AA, Hemostasis in menstrual endometrium: a review, Obstet Gynecol Survey 37:281, 1982.
20. Giudice LC, Ferenczy A, The endometrial cycle. Morphologic and biochemical events, In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, eds. Reproductive Endocrinology, Surgery, and Technology, Vol. 1, Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996, 271-306.
21. Ferrara A, Quesenberry CP, Karter AJ, Njoroge CW, Jacobson AS, Selby JV, Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, Current use of unopposed estrogen and estrogen plus progestin and the risk of acute myocardial infarction among women with diabetes: the Northern California Kaiser Permanente Diabetes Registry, 1995-1998, Circulation 107:43, 2003.
22. de Ziegler D, Bergeron C, Cornel C, Medalie A, Massai MR, Milgrom E, Frydman R, Bouchard P, Effects of luteal estradiol on the secretory transformation of human endometrium and plasma gonadotropins, J Clin Endocrinol Metab 74:322, 1992.
23. Abulafia O, Sherer DM, Angiogenesis of the endometrium, Obstet Gynecol 94:148, 1999.
24. Horbelt DV, Roberts DK, Parmley TH, Walker NJ, Ultrastructure of the microvasculature in human endometrial hyperplasia, Am J Obstet Gynecol 174:174, 1996.
25. Wilansky DL, Greisman B, Early hypothyroidism in patients with menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 160:673, 1989.
26. Claessens EA, Cowell CL, Acute adolescent menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 139:377, 1981.
27. Smith YR, Quint EH, Hertzberg RB, Menorrhagia in adolescents requiring hospitalization, J Pediatr Adolesc Gynecol 11:13, 1998.
28. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Andersson O, On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders, Am J Hematol 53:234, 1996.
29. Kouides PA, Evaluation of abnormal bleeding in women, Curr Hematol Rep 1:11, 2002.
30. Kadir RA, Economides DL, Sabin CA, Owens D, Lee CA, Frequency of inherited bleeding disorders in women with menorrhagia, Lancet 351:485, 1998.
31. Dilley A, Drews C, Miller C, Lally C, Austin H, Ramaswamy D, Lurye D, Evatt B, von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia, Obstet Gynecol 97:630, 2001.
32. van Eijkeren MA, Christiaens GCML, Haspels AA, Sixma JJ, Measured menstrual blood loss in women with a bleeding disorder or using oral anticoagulant therapy, Am J Obstet Gynecol 162:1261, 1990.
33. Hopkins MP, Androff L, Benninghoff AS, Ginseng face cream and unexplained vaginal bleeding, Am J Obstet Gynecol 159:1121, 1988.
34. Wathen NC, Perry L, Lilford RJ, Chard T, Interpretation of single progesterone measurement in diagnosis of anovulation and defective luteal phase: observations on analysis of the normal range, Br Med J 288:7, 1984.
35. ACOG Committee Opinion, von Willebrand’s disease in gynecologic practice, Int J Gynaecol Obstet 76:336, 2002.
36. Phillips MD, Santhouse A, von Willebrand disease: recent advances in pathophysiology and treatment, Am J Med Sci 316:77, 1998.
37. Werner EJ, Abshire TC, Giroux DS, Tucker EL, Broxson EH, Relative value of diagnostic studies for von Willebrand disease, J Pediatr 121:34, 1992.
38. Dubinsky T, Abu-Gazzeh Y, Stroehlein K, Role of transvaginal sonography and endometrial biopsy in the evaluation of dysfunctional uterine bleeding in premenopausal women, J Clin Ultrasound 26:180, 1998.
39. Smith-Bindman R, Kerlikowske K, Feldstein VA, Subak L, Scheidler J, Segal M, Brand R, Grady D, Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities, JAMA 280:1510, 1998.
40. Gull B, Karlsson B, Milsom I, Granberg S, Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer, Am J Obstet Gynecol 188:401, 2003.
41. Gupta JK, Chien PF, Voit D, Clark TJ, Khan KS, Ultrasonographic endometrial thickness for diagnosing endometrial pathology in women with postmenopausal bleeding: a meta-analysis, Acta Obstet Gynecol Scand 81:799, 2002.
42. Becker E, Jr., Lev-Toaff AS, Kaufman EP, Halpern EJ, Edelweiss MI, Kurtz AB, The added value of transvaginal sonohysterography over transvaginal sonography alone in women with known or suspected leiomyoma, J Ultrasound Med 21:237, 2002.
43. Leone FP, Lanzani C, Ferrazzi E, Use of strict sonohysterographic methods for preoperative assessment of submucous myomas, Fertil Steril 79:998, 2003.
44. Sylvestre C, Child TJ, Tulandi T, Tan SL, A prospective study to evaluate the efficacy of two- and three-dimensional sonohysterography in women with intrauterine lesions, Fertil Steril 79:1222, 2003.
45. Breitkopf D, Goldstein SR, Seeds JW, ACOG technology assessment in obstetrics and gynecology. Number 3, September 2003. Saline infusion sonohysterography, Obstet Gynecol 102:659, 2003.
46. Gurpide E, Gusberg S, Tseng L, Estradiol binding and metabolism in human endometrial hyperplasia and adenocarcinoma, J Steroid Biochem 7:891, 1976.
47. Fraser IS: Treatment of ovulatory and anovulatory dysfunctional uterine bleeding with oral progestogens. Aust N Z J Obstet Gynaecol 30:353, 1990
48. Hoffman GE, Rao CV, DeLeon FD, et al. Human endometrial prostaglandin E2 binding sites and their profiles during the menstrual cycle and in pathological states. Am J Obstet Gynecol 1985; 151:369-375.
49. Makarainen L,Ylikorala O. Promary and myoma associated menorrhagia: role of prostaglandins and effect of ibuprofen. Br J Obstet Gynaecol 1986;93:974-978.
50. Cameron IT, Campbell S. Nitric oxide in the endometrium. Hum Reprod Update 1998; 4:565-569.
51. Zhang J, Nie G, Jian W, et al. Mast cell regulation of human endometrial matrix metalloproteinase: a mechanism underlying menstruation. Biol Reprod 1998; 59 693-703.
52. Nirupama K De Silva, Robert K Zurawin. Management of abnormal uterine bleeding in adolescents. UpToDate ONLINE 19.2.2011. Available from: http://www.uptodate.com/contents/management-of-abnormal-uterine-bleeding-in-adolescents?source=search_result&selectedTitle=1~150.
53. Nelson L, Rybo G, Treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 110:713, 1971.
54. Agarwal N, Kriplani A: Medical management of dysfunctional uterine bleeding. Int J Gynecol Obstet 75:199, 2001
55. Fraser IS, McCarron G: Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 31:66, 1991
56. DeVore GR, Owens O, Kase N, Use of intravenous premarin in the treatment of dysfunctional uterine bleeding : a double-blind randomized control study, Obstet Gynecol 59:285, 1982.
57. Livio M, Mannucci PM, Vigano G, Mingardi G, Lombardi R, Mecca G, Remuzzi G, Conjugated estrogens for the management of bleeding associated with renal failure, New Engl J Med 315:731, 1986.
58. Heistinger M, Stockenhuber F, Schneider B, Pabinger I, Brenner B, Wagner B, Balcke P, Lechner K, Kyrle PA, Effect of conjugated estrogens on platelet function and prostacyclin generation in CRF, Kidney Int 38:1181, 1990.
59. Edlund M, Blomback M, von Schoultz B, Anderssson O. On the value of menorrhagia as a predictor for coagulation disorders. Am J Hematol 1996;53:234-238.
60. Hamilton JV, Knab DR, Suction curettage: therapeutic effectiveness in dysfunctional uterine bleeding, Obstet Gynecol 45:47, 1975.
61. American College of Obstetricians and Gynecologists: Management of Anovulatory Bleeding. Practice Bulletin No. 14, March 2000
62. Stabinsky SA, Einstein M, Breen JL: Modern treatments of menorrhagia attributable to dysfunctional uterine bleeding. Obstet Gynecol Surv 54:61, 1999
63. Hall P, Maclachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor CG, Garrioch DB, Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid, Br J Obstet Gynaecol 94:554, 1987.
64. Shaw RW, Assessment of medical treatments for menorrhagia, Br J Obstet Gynaecol 101(Suppl 11):15, 1994.
65. Lethaby A, Irvine G, Cameron I, Cyclical progestogens for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001016, 2003.
66. Lethaby AE, Cooke I, Rees M, Progesterone/progestogen releasing intrauterine systems versus either placebo or any other medication for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD002126, 2003.
67. Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G, A comparison of flurbiprogen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 164:879, 1991.
68. Beaumont H, Augood C, Duckitt K, et al: Danazol for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2002
69. Chimbira TH, Anderson AB, Cope E, et al: Effect of danazol on serum gonadotrophins and steroid hormone concentrations in women with menorrhagia. Br J Obstet Gynaecol 87:330, 1980a
70. Higham JM, Shaw RW: A comparative study of danazol, a regimen of decreasing doses of danazol, and norethindrone in the treatment of objectively proven unexplained menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 169:1134, 1993
71. Bongers MY, Mol BWJ, Brolmann HAM: Current treatment of dysfunctional uterine bleeding. Maturitas 47:159, 2004
72. Coulter A, Kelland J, Peto V, et al: Treating menorrhagia in primary care. An overview of drug trials and a survey of prescribing practice. Int J Technol Assess Health Care 11:456, 1995
73. Lethaby A, Farquhar C, Cooke I: Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev DOI:10.1002/14651858, 2000
74. Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL, Bonnor J. Endometrial fibrinolytic enzymes in woman with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:768-771.
75. Goldrath MH, Fuller TA, Segal S, Laser photovaporization of endometrium for the treatment of menorrhagia, Am J Obstet Gynecol 140:14, 1981.
76. DeCherney A, Polan ML, Hysteroscopic management of intrauterine lesions and intractable uterine bleeding, Obstet Gynecol 61:392, 1983.
77. Vancaillie TG, Electrocoagulation of the endometrium with the ball-end resectoscope, Obstet Gynecol 74:425, 1989.
78. Cooper JM, Erickson ML, Global endometrial ablation technologies, Obstet Gynecol Clin North Am 27:385, 2000.
79. Cooper J, Gimpelson R, Laberge P, Galen D, Garza-Leal JG, Scott J, Leyland N, Martyn P, Liu J, A randomized, multicenter trial of safety and efficacy of the NovaSure system in the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 9:418, 2002.
80. Roy KH, Mattox JH, Advances in endometrial ablation, Obstet Gynecol Surv 57:789, 2002.
81. Weisberg M, Goldrath MH, Berman J, Greenstein A, Krotec JW, Fronio L, Hysteroscopic endometrial ablation using free heated saline for the treatment of menorrhagia, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:311, 2000.
82. Grainger DA, Tjaden BL, Rowland C, Meyer WR, Thermal balloon and rollerball ablation to treat menorrhagia: two-year results of a multicenter, prospective, randomized, clinical trial, J Am Assoc Gynecol Laparosc 7:175, 2000.
83. Donnez J, Polet R, Rabinovitz R, Ak M, Squifflet J, Nisolle M, Endometrial laser intrauterine thermotherapy: the first series of 100 patients observed for 1 year, Fertil Steril 74:791, 2000.
84. Duleba AJ, Heppard MC, Soderstrom RM, Townsend DE, A randomized study comparing endometrial cryoablation and rollerball electroablation for treatment of dysfunctional uterine bleeding, J Am Assoc Gynecol Laparosc 10:17, 2003.
85. Lethaby A, Hickey M, Endometrial destruction techniques for heavy menstrual bleeding: a Cochrane review, Hum Reprod 17:2795, 2002.
86. Townsend DE, Richart RM, Paskowitz RA, Woolfork RE, Rollerball coagulation of the endometrium, Obstet Gynecol 76:310, 1990.
87. Phipps JH, Lewis BV, Prior MF, Roberts T, Experimental and clinical studies with radio frequency-induced thermal endometrial ablation for functional menorrhagia, Obstet Gynecol 76:876, 1990.
88. O’Connor H, Magos A, Endometrial resection for the treatment of menorrhagia, New Engl J Med 335:151, 1996.
89. Sowter MC, Lethaby A, Singla AA, Pre-operative endometrial thinning agents before endometrial destruction for heavy menstrual bleeding, Cochrane Database Syst Rev:CD001124, 2002.
90. Horowitz IR, Copas PR, Aarono M, Spann CO, McGuire WP, Endometrial adenocarcinoma following endometrial ablation for postmenopausal bleeding, Gynecol Oncol 56:460, 1995.
91. Brooks-Carter GN, Killackey MA, Neuwirth RS, Adenocarcinoma of the endometrium after endometrial ablation, Obstet Gynecol 96:836, 2000.
92. Valle RF, Baggish MS, Endometrial carcinoma after endometrial ablation: high-risk factors predicting its occurrence, Am J Obstet Gynecol 179:569, 1998.

Osteonecrosis of the jaw

พ.ญ. พนิดา มีลาภกิจ

คำจำกัดความ

American Society for Bone and Mineral ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การปรากฏอยู่ของ expose bone บริเวณ maxillofacial region ที่ไม่สามารถหายได้ภายใน 8 สัปดาห์ หลังจากได้รับการพิสูจน์โดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม” ⁽³⁾

American Association of oral maxillofacial surgeons ได้ให้คำจำกัดความของ ONJ ไว้ดังนี้

“การคงอยู่ของ expose bone ภายในช่องปาก แม้ว่าจะได้รับการรักษาอย่างเหมาะสมแล้วเป็นเวลา 8 สัปดาห์ โดยไม่มีหลักฐานที่บ่งชี้ว่าเป็นมะเร็งและไม่เคยได้รับการฉายรังสีบริเวณนั้นมาก่อน” ⁽⁴⁾

Classification

                การจัดประเภทของ ONJ ขึ้นกับความรุนแรง จำนวนของรอยโรคและขนาดของแผล Osteonecrosis of greater severity is given a higher grade, with asymptomatic ONJ designated as grade 1, and severe ONJ designated as grade 4. Osteonecrosis ซึ่งถ้าความรุนแรงมากขึ้นก็จะได้รับเกรดที่สูงขึ้น

Pathophysiology

Pathophysio ของ ONJ นั้นยังไม่ชัดเจน มีการกล่าวไว้ว่า การเกิด ONJ นั้นเป็นกระบวนการตั้งต้นที่สัมพันธ์กับการได้รับสารที่เป็นพิษโดยตรงภายในช่องปาก เข้าสู่กระดูกและ/หรือเนื้อเยื่อ จากการสะสมของสาร Biphosphonate ซึ่งกลายเป็นการติดเชื้อทุติยภูมิตามมา^(5,6) หากความผิดปกตินี้แสดงถึง Primary osteomyelitis ส่วนใหญ่มักสัมพันธ์กับ Actinomyces^(7-10) ซึ่งถูกกระตุ้นให้เกิดความรุนแรงมากขึ้นด้วยสาร Biphosphonate หรือเกิดจากเหตุการณ์ต่างๆที่เกิดขึ้นร่วมกัน ประกอบด้วยการยับยั้งสลายกระดูกและลดการสร้างกระดูก ซึ่งรองจากการใช้  Biphosphonate, การมีสุขภาพช่องปากที่ไม่ดี, การใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะกับช่องปาก หรือการทำหัตถการอื่นๆภายในช่องปาก เช่น การถอนฟัน เป็นต้น^(5,11-16)

ยังไม่พบหลักฐานที่ชัดเจนว่าถ้ามีการตรวจพบเชื้อ Actinomyces บริเวณรอยโรคนั้นจะแสดงว่ามีโอกาสเกิดเป็น ONJ มากขึ้นหรือสัมพันธ์กับการตรวจพบnecrotic bone ในสภาวะขาดออกซิเจน⁽⁷⁾, นอกจากนี้ยังไม่มีการทดลองใดที่เฉพาะเจาะจง เพื่อใช้ในการทดสอบหรือประเมินการยับยั้งการเจริญของเชื้อโรค หรือการศึกษาที่จะอธิบายระยะเวลาของการรักษาสำหรับเชื้อ Actinomyces ใน ONJ⁽¹⁰⁾

Clinical presentation

Osteonecrosis หรือ Avascular necrosis ของขากรรไกร มักจะมาแสดงด้วยการอักเสบติดเชื้อและ necrotic bone บริเวณขากรรไกรบนหรือล่าง⁽¹⁷⁾ ,หนึ่งในบทความวิจัยที่นำมาทบทวนจากจำนวนกลุ่มตัวอย่าง  368 คน แจกแจงได้ดังนี้

Mandible 65%

Maxilla 26%

Both mandible and maxilla 9% ⁽¹⁸⁾

พบว่าหนึ่งในสามส่วนของกลุ่มตัวอย่าง เป็นรอยโรคที่ไม่เจ็บ (Painless) ⁽¹⁹⁾

มีรายงานกล่าวไว้ว่า ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะมาด้วยอาการปวดและ/หรือชาบริเวณรอยโรค, มีเนื้อเยื่อรอบๆบวม, มีการคั่งของของเหลวรอบๆและส่งผลกระทบต่อการโยกของฟัน และก่อนที่จะกลายเป็น necrotic bone อาจมีอาการเจ็บปวดบริเวณขากรรไกรได้⁽⁷⁾  โดยPain can often be severe, especially if teeth and/or a branch of the trigeminal nerve is involved, but many patients do not experience pain, at least in the earlier

อาการปวดมักจะรุนแรงถ้าฟันอยู่ใกล้กับแขนงของ เส้นประสาท trigeminal

จากการตรวจทางกล้องจุลทรรศน์ใน 12 ตัวอย่างของเนื้อเยื่อกระดูก แสดงให้เห็นการแตกของกระดูกที่ขาดเลือด ซึ่งสัมพันธ์กับการเจริญของแบคทีเรียรูปร่างคล้ายดอกไม้ ประกอบสายพันธ์ Actinomyces, เนื้อเยื่อที่ถูกนำมาตรวจสอบเป็นชนิด Squamous mucosa หรือ granulation tissue, และไม่พบชื้นเนื้อที่เป็นมะเร็งในกลุ่มตัวอย่างทั้งหมด

Actinomyces

                คนไข้ที่ตรวจพบว่าเป็น ONJ อาจมาแสดงด้วยโรคทางช่องปากอื่น ที่ตรวจพบโดยผู้เชี่ยวชาญทางทันตกรรม ซึ่งถ้าเกิดความผิดพลาดในการวินิจฉัย ONJ ก็จะทำให้เกิดการผ่าตัดที่ไม่เหมาะสมที่บริเวณขากรรไกรตามมา ซึ่งส่งผลให้ตัวโรครุนแรงขึ้นและส่งผลกระทบต่อคุณภาพชีวิตของคนผู้ป่วยต่อไปในอนาคต

อุบัติการณ์และปัจจัยเสี่ยง

ส่วนใหญ่การวินิจฉัย ONJ ที่มีความสัมพันธ์กับการใช้ยา bisphosphonate จะแบ่งเป็นการบริหารยาทางหลอดเลือดดำของ bisphosphonates (94%) Only the remaining 6% of cases arose in patients taking bisphosphonates orally. ^{[ 2 ]} เท่านั้นส่วนที่เหลืออีก 6% เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่ได้รับ oral  bisphosphonates  ^[2]

สำหรับผู้ป่วยโรคกระดูกพรุน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate มีความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ ต่ำ จากการศึกษาหนึ่งพบผู้ป่วย ONJ เพียงคนเดียว จากผู้ป่วยจำนวน 263,158 ราย ที่ได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate, และจากการศึกษาแบบ Randomize controlled trial ในการใช้ยา IV Bisphosphonate ในการรักษาโรคกระดูกพรุนในผู้ป่วย 7,000 ราย พบว่าเกิดเป็น ONJ เพียง 2 คน โดยหนึ่งคนเป็นคนที่ได้รับยาหลอก(Placebo) และอีกหนึ่งรายเป็นผู้ที่ได้รับการฉีดยาBisphosphonate จริง

อย่างไรก็ตาม เนื่องจากมีการใช้ยา IV Bisphosphonate เพื่อการรักษาผู้ป่วยมะเร็งสูงกว่าใช้เพื่อรักษาโรคกระดูกพรุนเป็น 10 เท่า ดังนั้นผู้ที่เป็นมะเร็งที่ได้รับยาจึงมีความเสี่ยงมากกว่า เนื่องจากผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งจะได้รับการฉีดยา bisphosphonate ทุก 3-4สัปดาห์ ในขณะที่ผู้ป่วยโรคกระดูกพรุนจะได้รับยาฉีดปีละหนึ่งครั้ง จึงเป็นผลทำให้พบอุบัติการณ์ในการเกิด ONJ สูงในกลุ่มผู้ป่วยมะเร็ง ประมาณ 11%ในบางประเทศในทวีปยุโรป ที่ได้รับการฉีดยา Bisphosphonate เพื่อรักษามะเร็ง (พบได้บ่อยใน Multiple myeloma และ breast cancer )

เป็นที่ทราบกันว่าการเกิด ONJ เป็นผลข้างเคียงหรือภาวะแทรกซ้อนที่พบได้น้อยมาก จากผู้ป่วยโรคมะเร็งที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate ซึ่งผู้ป่วยมะเร็งกลุ่มนี้ได้แก่ Multiple myeloma, Breast cancer และ Prostate cancer พบว่าอัตราในการเกิดอุบัติกาณ์ของ ONJ ใน 3 ลำดับมะเร็ง มีดังนี้

1. Breast cancer 1.2-12%
2. Multiple myeloma 3.5-17.2%
3. Prostate cancer 2.9-19%

จากการทบทวนงานวิจัยอื่นๆ พบว่าผู้ป่วยกลุ่ม Multiple myeloma มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิด

ภาวะแทรกซ้อนดังกล่าว มากกว่าผู้ป่วย solid tumor อื่นๆในระยะที่มีการแพร่กระจายเข้าสู่กระดูก (Bone metastasis) ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Bisphosphonate⁽²⁰⁾

ONJ พบมากโดยเฉพาะในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา  Bisphosphonate ในปริมาณที่สูงและเป็นระยะเวลานาน ซึ่งเคยมีการกล่าวไว้ครั้งแรกเมื่อปี ค.ศ. 2002 จากการทบทวนบทความจากกลุ่มตัวอย่างจำนวน  71 คน ได้รับการตีพิมพ์ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2003 กล่าวไว้ว่า ^{(11,17,21-31)}

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid อยู่ที่ 10 เดือนและ 1.8 ปีตามลำดับ

–          ระยะเวลาที่สั้นที่สุดและระยะเวลาเฉลี่ยสำหรับการเกิดเป็น ONJ ในผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย Pamidronate  อยู่ที่ 3 เดือน และ 4.6 ปีตามลำดับ ⁽³²⁾

ซึ่งความแตกต่างนี้ สะท้อนให้เห็นถึงระยะเวลาที่เหมาะสมต่อการใช้ยาในการรักษาผู้ป่วย

มีการกล่าวถึงสภาวะที่คล้ายคลึงของโรค เช่น Osteoradionecrosis ได้ถูกอธิบายว่าเป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบได้ในกลุ่มผู้ป่วย Multiple myeloma และมะเร็งอื่นๆ ที่ได้รับการรักษาด้วยการฉายรังสีและรับยาเคมีบำบัด

Osteoradionecrosis affecting the mandible, showing exfoliating necrotic bone

การรักษาโดยใช้  Zoledronic acid อย่างต่อเนื่องเป็นเวลานาน พบว่าเกี่ยวข้องกับการพัฒนาเป็น ONJ ได้มากกว่าการใช้ Pamidronate ซึ่งอาจจะสัมพันธ์กับ potency ที่มากกว่า แสดงให้เห็นจากการหดตัวของ Collagen type I ทำให้ลดการสร้างลง (N-telopeptide)^{(1,9,11,23,24,30,32-36)}

อย่างไรก็ตาม ได้เริ่มมีการทดลองใช้ antineoplastic agent ใหม่ๆหลายชนิด เพื่อเข้ามาช่วยในเรื่องการลดความเสี่ยงต่อการเกิด ONJ แทนการใช้ Bisphosphonate

มีการศึกษาในกลุ่มย่อย เรื่องการใช้ Ibandronate ซึ่งเป็น Highly potent bisphosphonate ผลรายงานออกมาว่าไม่สัมพันธ์กับการเกิด ONJ⁽²⁴⁾

มีการศึกษาในระดับ Genome ของกลุ่มพบว่าผู้ป่วย multiple myeloma ที่เป็น ONJ จำนวน 22 คนและกลุ่มที่ไม่ได้เป็น ONJ จำนวน 65 คน พบว่า homozygous ของ T allele polymorphism สำหรับ Cytochrome P450 CYP2C8 เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในกลุ่มที่เป็น ONJ (Odd ratio 13; 95% CI 3.7-44) แต่การศึกษานี้ยังต้องการหลักฐานสนับสนุนเพิ่มเติมต่อไป⁽³⁷⁾

จากการสำรวจของ International Myeloma Foundation ผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 904 คนและ Breast cancer จำนวน 299 คน พบว่ามี 75 คนเป็น ONJ และอีก 77 คนมีแนวโน้มที่จะเป็น ONJ ในระยะอันใกล้⁽²³⁾ พบ ONJ 10% และ 4% ของคนที่ได้รับการรักษาด้วยการใช้ยา Zoledronic acid หรือ Pamidronate ตามลำดับ และพบว่ามีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในคนที่มีโรคทางด้านทันตกรรมอยู่เดิม

อย่างไรก็ตาม การศึกษานี้ยังมีข้อจำกัดอยู่เนื่องจากการวินิจฉัย ONJ ขึ้นกับคำตอบที่ได้รับจากผู้ป่วยทางเครือข่าย (web) ซึ่งยังไม่ทราบว่าเป็นการวินิจฉัยจากผู้เชี่ยวชาญทางด้านทันตกรรมหรือไม่ และผู้ป่วยมีความสามารถในการตอบสนองต่อการสำรวจได้ถูกต้องหรือไม่?

อุบัติการณ์เพิ่มสูงสุดในผู้ป่วย multiple myeloma และจะมีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นเมื่อได้รับการรักษาด้วย Zoledronic acid ในช่วงที่มีการทำหัตถการทางทันตกรรม อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 1.5% ในคนที่ได้รับการใช้ยาเป็นระยะเวลานาน 4-12 เดือน และเพิ่มขึ้นเป็น 7.7% หลังจากได้รับการรักษาด้วยยานาน  37-48 เดือน⁽³⁴⁾

ในการศึกษา Retrospective study รวมถึงผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 300 คน ที่ได้รับการรักษาด้วยยา Zoledronic acid อุบัติการณ์ของ ONJ เท่ากับ 4.7% ⁽²⁾

จากการทบทวนบทความ retrospective study ของผู้ป่วย Multiple myeloma จำนวน 97 คน พบว่ามี 22 คนเป็น ONJ (24%) ⁽¹¹⁾จากการวิเคราะห์สามารถจำแนกทำนายเหตุการณ์การเกิด ONJ ได้ในคนต่อไปนี้

–          คนที่ได้รับการถอนฟัน⁽³⁰⁾

–          คนที่เคยได้รับการรักษาด้วยยา Pamidronate/Zoledronic acid

–          คนที่ได้รับยาเป็นเวลานาน

–          คนที่ได้รับการวินิจฉัยเมื่ออายุมาก

อย่างไรก็ตาม ผลการศึกษาต้องดูด้วยความระมัดระวัง เพราะว่าอาจจะมีปัจจัยอื่นๆที่ส่งเสริมให้เกิด ONJ⁽³⁹⁾

รวมทั้งข้อมูลทางด้านสุขภาพฟันที่ต่างกันของผู้ป่วยตั้งแต่เริ่มต้น หรือระหว่างทำการศึกษา และอาจจะมีความแตกต่างในการใช้ยาอื่นๆ เช่น Corticosteroid, ยาเคมีบำบัด, สารชีวภาพอื่นๆ เป็นต้น

กลไกการทำงานของ Bisphosphonate อย่างหนึ่งคือการทำงานในลักษณะยับยั้งการทำลายกระดูก ซึ่ง

ทำให้เลือดไปเลี้ยงกระดูกได้ไม่ดี ซึ่งคาดว่าอาจจะเป็นกลไกอย่างหนึ่งที่ส่งเสริมการเกิด ONJ

จากการศึกษาหนึ่ง ในผู้ป่วย Multiple myeloma 90 คน ได้รับการเฝ้าติดตามต่ออีกประมาณ 3.2 ปี หลังจากได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ และจะหยุดใช้ยา Bisphosphonate และติดตามอาการของโรค พบว่า⁽⁴⁰⁾

62% สามารถหายขาดได้เมื่อหยุดยา, 12% รักษาหายแต่กลับมาเป็นซ้ำ และมี 26% ที่ไม่สามารถรักษาได้เลย

พบว่า Dental procedure เป็นเหตุส่งเสริมให้เกิด ONJ

Recommendation

การป้องกัน

ในการรักษาภาวะแทรกซ้อนอย่างต่อเนื่อง ผู้ป่วยควรได้รับคำแนะนำให้หลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรม เช่น การผ่าตัดบริเวณกระดูกขากรรไกรบนและล่าง ขณะที่ยังได้รับการรักษาด้วยการฉีดยา Bisphosphonate เช่นเดียวกัน ผู้ป่วยควรได้รับทราบรายละเอียดเกี่ยวกับปัญหาทางด้านทันตกรรม คำแนะนำเกี่ยวกับผลข้างเคียงของยา และโอกาสเกิด ONJ ก่อนที่จะได้รับการรักษาด้วยยาฉีด Bisphosphonate ด้วย^{(18,25,30,41-43)}

มีการศึกษาหนึ่งกล่าวไว้ว่า มีการลดลงของอุบัติการณ์การเกิด ONJ หลังจากที่ผู้ป่วยได้รับคำแนะนำเพิ่มเติมเกี่ยวกับการปฏิบัติตัวและการหลีกเลี่ยงการทำหัตถการทางทันตกรรมขณะได้รับยา Bisphosphonate (RR 0.34; 95% CI 0.12-0.94)

มาตรการป้องกันเพิ่มเติม⁽⁴⁴⁾

1. การประเมินสุขภาพฟันก่อนเริ่มใช้ยา Zoledronic acid เพื่อลดภาวะการติดเชื้อ หลีกเลี่ยงการใส่ฟันปลอมที่ไม่เหมาะสมและมีการประเมินก่อนการผ่าตัดรากฟัน
2. การทำหัตถการทางทันตกรรมควรเสร็จสิ้นก่อนเริ่มให้ยา Zoledronic acid และการทำฟันนั้นต้องทำโดยทันตแพทย์ผู้เชี่ยวชาญ
3. ควรทำการรักษารากฟันก่อนการทำการผ่าตัด หรือถอนฟัน
4. ควรเริ่มให้ยา Zoledronic acid หลังทำหัตถการทางทันตกรรมแล้วอย่างน้อย 6-8 สัปดาห์ เพื่อรอให้แผลดีก่อน

การรักษา 

การรักษาแบบอนุรักษ์ (conservative) ร่วมกับการ debridement เฉพาะที่ การใช้ยาปฏิชีวนะ^(10,45,46)และการใช้น้ำยาบ้วนปากจะช่วยในเรื่องของกระบวนการซ่อมแซม แม้บางรายจะกลายเป็นโรคเรื้อรังร่วมกับมีภาวะแทรกซ้อน^(9,43) , การใช้ Pentoxifylline และ oral Vitamin E แสดงแล้วว่ามีประสิทธิภาพในกลุ่มการศึกษาย่อยๆ⁽⁴⁷⁾ , การรักษาโดยใช้ Hyperbaric oxygen⁽¹⁸⁾ ยังมีประสิทธิภาพที่จำกัดอยู่ ส่วนการผ่าตัดเอากระดูกบริเวณที่ตายออก อาจทำให้โรครุนแรงมากขึ้น ควรพิจารณาทำการผ่าตัดในรายที่เฉพาะจริงๆ^{(11,17,21,25,48-49)} และควรได้รับการผ่าตัดโดยทันตแพทย์ที่มีประสบการณ์และเชี่ยวชาญทางด้าน Oral-Maxillofacial^(50,51) 

ส่วนเรื่องการหยุดยาขณะที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็น ONJ นั้น แล้วเริ่มการรักษาอีกครั้งหลังจากได้รับการรักษาเรื่อง ONJ แล้วยัง controversy ต้องได้รบการศึกษาต่อไป แต่การตัดสินใจว่าจะหยุดยาหรือไม่ ขึ้นกับผลกระทบต่ออาการของผู้ป่วย ONJ เปรียบเทียบกับคนที่ยังคงได้รับการรักษาด้วย Bisphosphonate ต่อไปเพื่อป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนทางด้านกระดูกในอนาคต

การใช้ Oral หรือ IV Bisphosphonate แสดงให้เห็นถึงการป้องกันการเกิด Vertebral fracture ได้ 50-70% ใน

ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือน และจาก clinical trial สามารถลด Hip fractureได้ 40-50%

ดังนั้นความเสี่ยงต่อการเกิด Osteoporotic fracture และความเสี่ยงที่ต่ำต่อการเกิด ONJ เมื่อใช้ยา

Bisphosphonate จึงมีประโยชน์ในการป้องกันการหักของกระดูกได้อย่างชัดเจนเมื่อเทียบต่อความเสี่ยงที่จะเกิด ONJ

ยังมีผู้ป่วยจำนวนมากที่ยังคงได้รับการฉีดยา Bisphosphonate ต่อ โดยที่ไม่มีอาการกำเริบหรือมีปัญหาเกิดขึ้นกับบริเวณขากรรไกร มีบางรายงานกล่าวว่าแผลสามารถซ่อมแซมและหายเองได้อย่างสมบูรณ์หลังจากหยุดยามาแล้วหลายเดือน⁽²⁾ และสามารถเริ่มการรักษาต่อด้วยยาได้หากยังไม่มีอาการแทรกซ้อนทางกระดูกอื่นๆ

References

1. Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J 2001; 7:377.
2. Berenson, JR, Yellin, O, Crowley, J, et, al. Prognostic factors and jaw and renal complications among multiple myeloma patients treated with zoledronic acid. Am J Hematol 2010;
3. Chennuru S, Koduri J, Baumann MA. Risk factors for symptomatic hypocalcaemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008; 38:635
4. Advisory Task Force on Bisphosphonate-Related Ostenonecrosis of the Jaws, American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons. American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. J Oral Maxillofac Surg 2007; 65:369
5. Reid IR, Bolland MJ, Grey AB. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity? Bone 2007; 41:318
6. Scheper MA, Badros A, Chaisuparat R, et al. Effect of zoledronic acid on oral fibroblasts and epithelial cells: a potential mechanism of bisphosphonate-associated osteonecrosis. Br J Haematol 2009; 144:667.
7. Estilo CL, Van Poznak CH, Wiliams T, et al. Osteonecrosis of the maxilla and mandible in patients with advanced cancer treated with bisphosphonate therapy. Oncologist 2008; 13:911
8. Hansen T, Kunkel M, Weber A, James Kirkpatrick C. Osteonecrosis of the jaws in patients treated with bisphosphonates – histomorphologic analysis in comparison with infected osteoradionecrosis. J Oral Pathol Med 2006; 35:155.
9. Saussez S, Javadian R, Hupin C, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw and its associated risk factors: a Belgian case series. Laryngoscope 2009; 119:323
10. Naik NH, Russo TA. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: the role of actinomyces. Clin Infect Dis 2009; 49:1729.
11. Badros A, Weikel D, Salama A, et al. Osteonecrosis of the jaw in multiple myeloma patients: clinical features and risk factors. J Clin Oncol 2006; 24:945
12. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc 2008; 83:1032
13. Bertoldo F, Santini D, Lo Cascio V. Bisphosphonates and osteomyelitis of the jaw: a pathogenic puzzle. Nat Clin Pract Oncol 2007; 4:711
14. Raje N, Woo SB, Hande K, et al. Clinical, radiographic, and biochemical characterization of multiple myeloma patients with osteonecrosis of the jaw. Clin Cancer Res 2008; 14:2387
15. Van den Wyngaert T, Huizing MT, Fossion E, Vermorken JB. Bisphosphonates in oncology: rising stars or fallen heroes. Oncologist 2009; 14:181
16. Pozzi S, Vallet S, Mukherjee S, et al. High-dose zoledronic acid impacts bone remodeling with effects on osteoblastic lineage and bone mechanical properties. Clin Cancer Res 2009; 15:5829.
17. Migliorati CA, Schubert MM, Peterson DE, Seneda LM. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of mandibular and maxillary bone: an emerging oral complication of supportive cancer therapy. Cancer 2005; 104:83.
18. Woo SB, Hellstein JW, Kalmar JR. Narrative [corrected] review: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws. Ann Intern Med 2006; 144:753
19. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005; 63:1567
20. Migliorati, CA, Epstein, JE, Abt, E, Berenson, J. Osteonecrosis of the jaw and intravenous bisphosphonates: A narrative review. Nat Rev Endocrinol 2010;
21. Ruggiero SL, Mehrotra B, Rosenberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62:527
22. Lugassy G, Shaham R, Nemets A, et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004; 117:440
23. Durie BG, Katz M, Crowley J. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates. N Engl J Med 2005; 353:99.
24. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2005; 23:8580
25. Farrugia MC, Summerlin DJ, Krowiak E, et al. Osteonecrosis of the mandible or maxilla associated with the use of new generation bisphosphonates. Laryngoscope 2006; 116:115
26. Wilkinson GS, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Intravenous bisphosphonate therapy and inflammatory conditions or surgery of the jaw: a population-based analysis. J Natl Cancer Inst 2007; 99:1016
27. García-Ferrer L, Bagán JV, Martínez-Sanjuan V, et al. MRI of mandibular osteonecrosis secondary to bisphosphonates. AJR Am J Roentgenol 2008; 190:949
28. Chiandussi S, Biasotto M, Dore F, et al. Clinical and diagnostic imaging of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws. Dentomaxillofac Radiol 2006; 35:236.
29. Walter C, Al-Nawas B, Grötz KA, et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate. Eur Urol 2008; 54:1066
30. Filleul O, Crompot E, Saussez S. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaw: a review of 2,400 patient cases. J Cancer Res Clin Oncol 2010; 136:1117
31. Edwards BJ, Gounder M, McKoy JM, et al. Pharmacovigilance and reporting oversight in US FDA fast-track process: bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Lancet Oncol 2008; 9:1166
32. Palaska PK, Cartsos V, Zavras AI. Bisphosphonates and time to osteonecrosis development. Oncologist 2009; 14:1154.
33. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A, et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risk after treatment with zoledronic acid. Haematologica 2006; 91:968.
34. Zervas K, Verrou E, Teleioudis Z, et al. Incidence, risk factors and management of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma: a single-centre experience in 303 patients. Br J Haematol 2006; 134:620
35. Boonyapakorn T, Schirmer I, Reichart PA, et al. Bisphosphonate-induced osteonecrosis of the jaws: prospective study of 80 patients with multiple myeloma and other malignancies. Oral Oncol 2008; 44:857
36. Corso A, Varettoni M, Zappasodi P, et al. A different schedule of zoledronic acid can reduce the risk of the osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. Leukemia 2007; 21:1545
37. Sarasquete ME, García-Sanz R, Marín L, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw is associated with polymorphisms of the cytochrome P450 CYP2C8 in multiple myeloma: a genome-wide single nucleotide polymorphism analysis. Blood 2008; 112:2709
38. Kyrgidis A, Vahtsevanos K, Koloutsos G, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a case-control study of risk factors in breast cancer patients. J Clin Oncol 2008; 26:4634.
39. Allegra A, Oteri G, Nastro E, et al. Patients with bisphosphonates-associated osteonecrosis of the jaw have reduced circulating endothelial cells. Hematol Oncol 2007; 25:164
40. Badros A, Terpos E, Katodritou E, et al. Natural history of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma. J Clin Oncol 2008; 26:5904.
41. Barker K, Lowe D, Olujohungbe A, et al. Survey of members of myeloma UK on biphosphonates-associated jaw osteonecrosis. Br J Haematol 2007; 139:626
42. Fedele S, Kumar N, Davies R, et al. Dental management of patients at risk of osteochemonecrosis of the jaws: a critical review. Oral Dis 2009; 15:527.
43. Bilezikian JP. Osteonecrosis of the jaw–do bisphosphonates pose a risk? N Engl J Med 2006; 355:2278.
44. Dimopoulos MA, Kastritis E, Bamia C, et al. Reduction of osteonecrosis of the jaw (ONJ) after implementation of preventive measures in patients with multiple myeloma treated with zoledronic acid. Ann Oncol 2009; 20:117.
45. Montefusco V, Gay F, Spina F, et al. Antibiotic prophylaxis before dental procedures may reduce the incidence of osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates. Leuk Lymphoma 2008; 49:2156.
46. Lazarovici TS, Yahalom R, Taicher S, et al. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws: a single-center study of 101 patients. J Oral Maxillofac Surg 2009; 67:850.
47. Epstein MS, Wicknick FW, Epstein JB, et al. Management of bisphosphonate-associated osteonecrosis: pentoxifylline and tocopherol in addition to antimicrobial therapy. An initial case series. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2010; 110:593
48. Tirelli G, Biasotto M, Chiandussi S, et al. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws: the limits of a conservative approach. Head Neck 2009; 31:1249.
49. Seth R, Futran ND, Alam DS, Knott PD. Outcomes of vascularized bone graft reconstruction of the mandible in bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws. Laryngoscope 2010; 120:2165
50. Kademani D, Koka S, Lacy MQ, Rajkumar SV. Primary surgical therapy for osteonecrosis of the jaw secondary to bisphosphonate therapy. Mayo Clin Proc 2006; 81:1100
51. Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, et al. Mayo clinic consensus statement for the use of bisphosphonates in multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2006; 81:1047