ณัฐพัชร์ จันทรสกา

Update in Polycystic Ovary Syndrome

จัดทำโดย: พ.ญ.พิชชาพร ไพโรจน์
อาจารย์ที่ปรึกษา: อ.นพ. ณัฐพัชร์ จันทรสกา

ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovary syndrome (PCOS) เป็นปัญหาสาธารณสุขที่สำคัญ ซึ่งมีความเกี่ยวข้องกับระบบต่อมไร้ท่อ ระบบสืบพันธุ์ ระบบหัวใจและหลอดเลือด ผิวหนัง และจิตวิทยา PCOS เป็นหนึ่งในภาวะที่พบบ่อยที่สุด โดยพบภาวะนี้ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ประมาณ 10% โดยที่ยังมีเคสอีกจำนวนมากที่ไม่ได้รับการวินิจฉัย สตรีที่มีภาวะ PCOS มีอาการแสดงที่หลากหลาย เช่น ด้านจิตใจ (ความวิตกกังวล ภาวะซึมเศร้า การนอนหลับและการรับประทานอาหารที่ผิดปกติ) โรคผิวหนัง (ขนดก รอยดำบริเวณข้อพับ และสิว) ระบบสืบพันธุ์ (รอบประจำเดือนผิดปกติ ภาวะมีบุตรยาก มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก และภาวะแทรกซ้อนในการตั้งครรภ์) ลักษณะทางเมแทบอลิซึม (ภาวะดื้ออินซูลิน ภาวะเมแทบอลิกซินโดรม, เบาหวานประเภท 2) และเพิ่มความเสี่ยงโรคหัวใจและหลอดเลือด

การวินิจฉัยและการรักษา PCOS ยังคงท้าทาย รวมถึงการกำหนดเกณฑ์การวินิจฉัยแต่ละบุคคลอย่างแม่นยำ เนื่องจากความหลากหลายทางคลินิก (clinical heterogeneity) ความแตกต่างทางชาติพันธุ์ และความแปรปรวนต่างๆ ตลอดช่วงชีวิต ปัจจัยเหล่านี้มีส่วนทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการวินิจฉัย และการดูแลสตรีที่มีภาวะ PCOS

เกณฑ์การวินิจฉัย PCOS เดิมใช้ revised consensus Rotterdam criteria ซึ่งปัจจุบันได้เปลี่ยนและพัฒนาเป็น evidence-based criteria ซึ่งในบทความนี้จะกล่าวถึง International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023 ซึ่งเป็นแนวทางที่ออกมาล่าสุด

การคัดกรอง การวินิจฉัย และการประเมินความเสี่ยง

การวินิจฉัย

ปัจจุบันภาวะ PCOS ใช้เกณฑ์วินิจฉัยตาม International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023 โดยการวินิจฉัยผู้ป่วยว่าเป็น PCOS ต้องมีลักษณะเข้าได้ตามเกณฑ์ 2 ใน 3 ข้อดังต่อไปนี้

1. มีลักษณะทางคลินิกของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนมากกว่าปกติหรือตรวจพบระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูงกว่าปกติ (clinical/biochemical hyperandrogenism)
2. มีความผิดปกติของการตกไข่ (ovulatory dysfunction)
3. การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงพบลักษณะ Polycystic ovaries หรือระดับฮอร์โมน anti-mullerian hormone (AMH) เพิ่มขึ้น

โดยก่อนวินิจฉัยภาวะ PCOS จำเป็นต้องแยกโรคอื่นที่ทำให้เกิดลักษณะดังกล่าวให้ได้ก่อนเสมอ

หากมีอาการรอบประจำเดือนผิดปกติร่วมกับภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน ไม่จำเป็นต้องใช้การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงหรือ AMH ในการวินิจฉัย ส่วนการวินิจฉัยในวัยรุ่นจำเป็นต้องมีทั้งภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินและความผิดปกติของการตกไข่ โดยไม่แนะนำให้ใช้การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงและ AMH ในวัยรุ่นเนื่องจากมีความจำเพาะต่ำ

Irregular cycles and ovulatory dysfunction

นิยามของรอบประจำเดือนไม่สม่ำเสมอและความผิดปกติของการตกไข่ (Irregular cycles and ovulatory dysfunction)

• เป็นปกติในปีแรกหลังจากเริ่มมีประจำเดือนครั้งแรก เป็นส่วนหนึ่งของการเปลี่ยนผ่านวัยแรกรุ่น
• > 1 ถึง <3 ปีหลังจากมีประจำเดือนครั้งแรก: <21 หรือ> 45 วัน
• > 3 ปีหลังจากมีประจำเดือนครั้งแรกจนถึงวัยหมดประจำเดือน: <21 หรือ> 35 วันหรือ <8 รอบต่อปี
• > 1 ปี หลังมีประจำเดือนครั้งแรก: > 90 วันในรอบเดือนไหนก็ได้

หากพบภาวะขาดประจำเดือนปฐมภูมิ (Primary amenorrhea) เมื่ออายุ 15 ปี หรือ > 3 ปีหลังเกิด thelarche (การพัฒนาเต้านม) เมื่อมีรอบประจำเดือนผิดปกติ การวินิจฉัย PCOS ควรได้รับการพิจารณาและประเมินตามแนวทางเหล่านี้

ลักษณะทางคลินิกของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนมากกว่าปกติ (Clinical hyperandrogenism)

อาการและอาการแสดงของฮอร์โมนแอนโดรเจนที่มากเกินอย่างรุนแรงอาจส่งผลให้เกิดภาวะ virilization คือ ผู้หญิงที่มีลักษณะความเป็นชาย เช่น ศีรษะล้านแบบผู้ชาย ขนดกรุนแรง และภาวะคลิตอริสมีขนาดใหญ่ (clitoromegaly) ซึ่งพบได้น้อยในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) อาการแสดงที่พบได้บ่อยในภาวะ PCOS มักเป็นอาการระดับเล็กน้อยถึงปานกลางของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน คือ ขนดก (hirsutism) สิว (acne) และผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss)

ตามคำแนะนำควรซักประวัติและการตรวจร่างกายอย่างละเอียดเพื่อหาอาการและอาการแสดงของภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกิน โดยในผู้ใหญ่มักพบ สิว (acne) ผมร่วง (female pattern hair loss) และภาวะขนดก (hirsutism) ส่วนในวัยรุ่นมักพบ สิวแบบรุนแรง (severe acne) และภาวะขนดก (hirsutism)

คำแนะนำตามหลักฐานเชิงประจักษ์ (evidence-based recommendations)

• การพบภาวะขนดก (hirsutism) เพียงอย่างเดียว สามารถสงสัยถึงภาวะระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง(Biochemical hyperandrogenism) และภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ในผู้ใหญ่ได้
• อาการผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss) และสิว (acne) เพียงอย่างเดียว (โดยไม่พบภาวะขนดก) ถือเป็นตัวทำนายที่ค่อนข้างต่ำต่อการเกิดภาวะระดับฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง (Biochemical hyperandrogenism)

การประเมินภาวะขนดก (hirsutism) แนะนำใช้ modified Ferriman Gallwey score (mFG) หากได้ 4–6 คะแนน สามารถใช้ประเมินได้ว่ามีภาวะขนดก (hirsutism) ซึ่งคะแนนประเมินอาจขึ้นอยู่กับเชื้อชาติ โดยในประเทศไทย สตรีไทยที่มีคะแนนขนรวมตามระบบ mFG ตั้งแต่ 3 คะแนนขึ้นไปควรได้รับการวินิจฉัยว่ามีภาวะขนดก² และการดูแลกำจัดขนของผู้ป่วยเองอาจจะจำกัดการประเมินทางคลินิกได้ ซึ่งมีบริเวณที่ประเมินทั้งหมด 9 ตำแหน่ง ประกอบด้วย บริเวณเหนือริมฝีปากบน คาง ท่อนแขนส่วนบน หน้าอก หน้าท้องส่วนบน หน้าท้องส่วนล่าง หลังส่วนบน หลังส่วนล่าง และต้นขา โดยแต่ละบริเวณจะมีการให้คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 4 ซึ่งคะแนน 0 หมายถึง ไม่พบขนเส้นใหญ่และหยาบ (terminal hair) เลย ขณะที่คะแนน 4 หมายถึง มีขนเส้นใหญ่และหยาบจำนวนมาก คะแนนเต็มของเกณฑ์ คือ 36 โดยการกำหนดภาวะขนดกควรพิจารณาเฉพาะขนส่วนปลายเท่านั้น (terminal hair) ซึ่งขนมักจะมีความยาวมากกว่า 5 มม. หากไม่ได้รับการรักษา อาจมีรูปร่างและเนื้อสัมผัสที่แตกต่างกันไปแต่โดยทั่วไปจะมีสีเข้ม

รูปที่ 1 Modified Ferriman-Gallwey score, ประเมิน 9 ตำแหน่ง แต่ละบริเวณมีการให้คะแนนตั้งแต่ 0 ถึง 4 คะแนน

รูปที่ 2 Hirsutism เส้นขนหนาและยาวขึ้น ในตําแหน่งเหนือริมฝีปากบน คาง และท้องส่วนล่าง

การประเมินอาการผมร่วงในรูปแบบผู้หญิง (female pattern hair loss) พิจารณาใช้ Ludwig or Olsen visual scales

• Type 1 ผมบางด้านบนศีรษะอย่างเห็นได้ชัด โดยจากแนวผมด้านหน้ามา 1-3 ซม. จะยังมีเส้นผมอยู่
• Type 2 ผมบางบริเวณเดิมกับ Type 1 แต่บางมากขึ้น
• Type 3 ศีรษะล้าน

รูปที่ 3 Ludwig or Olsen visual scale

รูปที่ 4 Female pattern hair loss ผมบางบริเวณด้านบนของศีรษะ (central distribution)

ภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนในเลือดสูง (Biochemical hyperandrogenism)

สำหรับการตรวจหาภาวะฮอร์โมนแอนโดรเจนเกินในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) สามารถตรวจวัดค่าในเลือดได้จากหลายตัว เช่น Total testosterone, Free testosterone, Androstenedione, Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) เป็นต้น ซึ่งมีประโยชน์ในผู้ป่วยที่มีอาการทางคลินิก เช่น สิว ผิวมัน ขนดก อาการเพียงเล็กน้อย อาการไม่ชัดเจน หรือไม่มีอาการเลย

ซึ่งตามคำแนะนำ ให้พิจารณาส่ง Total testosterone หรือ Free testosterone ก่อนเป็นอันดับแรก หากไม่สามารถแปลผลได้ อาจพิจารณาส่ง Androstenedione หรือ Dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS) แต่จะมีความจำเพาะ (specificity) ต่ำกว่า โดยในภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) total testosterone มักมีค่าสูงขึ้นแต่ไม่เกิน 150 ng/dL³ (≤ 5.2 nmol/L) หาก total testosterone มีค่า ≥ 200 ng/dL (≥ 6.9 nmol/L) ควรพิจารณาถึงเนื้องอกรังไข่ (ovarian tumor) หรือเนื้องอกต่อมหมวกไต (Adrenal tumor)

โดยก่อนส่งเจาะเลือด หากผู้ป่วยทานยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมอยู่ ควรแนะนำให้หยุดทานนานมากกว่า 3 เดือนก่อนส่งเจาะเลือดและคุมกำเนิดด้วยวิธีอื่นแทน เนื่องจากยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวมสามารถลดระดับของ Total testosterone ในเลือดได้

Polycystic ovarian morphology (PCOM)

การตรวจหาลักษณะของถุงน้ำในรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovarian morphology (PCOM) สามารถตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (ultrasound) หรือตรวจระดับฮอร์โมน Anti-mullerian hormone (AMH) ในเลือดได้

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง(ultrasound)

การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงจะประเมินจำนวน follicle โดยประเมินได้จาก Follicle number per ovary (FNPO) และ Follicle number per cross-section (FNPS) หรือประเมินขนาดรังไข่จากการวัด Ovarian volume (OV) ซึ่งการประเมินโดยใช้ Follicle number per ovary (FNPO) ถือเป็นตัวบ่งชี้ที่แม่นยำที่สุดสำหรับตรวจ PCOM ในผู้ใหญ่ และการตรวจนั้นแนะนำให้ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasound, TVS) จะมีความแม่นยำที่สุด

โดยเกณฑ์วินิจฉัย PCOM แบบเดิมตาม Rotterdam criteria ค.ศ.2003 ระบุว่า ตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงพบว่ามีรังไข่หลายใบ โดยพบรังไข่อย่างน้อย 1 ข้างมีถุงน้ำไม่ต่ำกว่า 12 ใบ แต่ละถุงน้ำมีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 2-9 มิลลิเมตร หรือตรวจพบปริมาตรรังไข่มากกว่า 10 มิลลิลิตรขึ้นไป

ซึ่งตาม Evidence-based Guideline 2023 ได้ปรับเปลี่ยนเกณฑ์วินิจฉัย PCOM ในผู้ใหญ่เป็นดังนี้

• รังไข่อย่างน้อย 1 ข้าง ตรวจพบ Follicle number per ovary (FNPO) ≥ 20
• รังไข่อย่างน้อย 1 ข้าง ตรวจพบ Follicle number per section (FNPS) ≥ 10 หรือ Ovarian volume (OV) ≥ 10 ml ใช้เกณฑ์นี้กรณีที่คุณภาพของเครื่องตรวจหรือคุณภาพของภาพไม่เพียงพอที่จะประเมินจำนวน follicle ของรังไข่ทั้งหมดได้อย่างถูกต้อง หรือเป็นการตรวจคลื่นเสียงความถี่สูงทางหน้าท้อง (transabdominal ultrasound, TAS)

โดยแต่ละถุงน้ำมีขนาดเส้นผ่านศูนย์กลาง 2-9 มิลลิเมตร และควรแยกลักษณะของถุงน้ำรังไข่อื่นๆ ออก เช่น ovarian cysts, corpus luteum, dominant follicles (≥ 10 mm) ไม่ควรรวมอยู่ในการคำนวณปริมาตรรังไข่ (ovarian volume)

รูปที่ 5 ลักษณะของถุงน้ำรังไข่หลายใบ หรือ Polycystic ovarian morphology (PCOM) จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

Anti-mullerian hormone (AMH)

Anti-mullerian hormone (AMH) คือ โพลีเปปไทด์ของ transforming growth factor beta (TGF-B) ที่สร้างจาก granulosa cell ของ preantral และ small antral follicle (AFs) ในรังไข่ ซึ่งสูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) และระดับของ AMH ในเลือดยังมีความสัมพันธ์กับ antral follicle count (AFC) ที่วัดได้จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง ดังนั้นใน Evidence-based Guideline 2023 จึงระบุให้ AMH เป็นอีกหนึ่งทางเลือกที่ใช้สำหรับการตรวจ Polycystic ovarian morphology (PCOM) ในผู้ใหญ่ แต่ไม่แนะนำให้ใช้เป็น single test ในการวินิจฉัยภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) และไม่แนะนำให้ใช้ตรวจในวัยรุ่น (adolescents)

ภาวะที่ต้องวินิจฉัยแยกโรคก่อนที่จะให้การวินิจฉัยภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ

การส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการเพื่อวินิจฉัยแยกโรคอื่นที่แนะนำให้ส่งตรวจในทุกราย มีดังนี้

• Thyroid stimulating hormone (TSH) เพื่อแยกโรคไทรอยด์ (Thyroid disease)
• Prolactin เพื่อแยกภาวะ Hyperprolactinemia
• 17-OH progesterone เพื่อแยกภาวะ Non-classic congenital adrenal hyperplasia

หากมีอาการที่บ่งชี้ถึงโรคอื่น เช่น Cushing’s syndrome, Androgen producing tumors, Hypogonadotrophic hypogonadism สามารถพิจารณาส่งตรวจทางห้องปฏิบัติการอื่นๆ เพิ่มเติมได้ตามโรคที่สงสัย

รูปที่ 6 แสดงขั้นตอนการประเมินวินิจฉัยภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ตาม International Evidence-based Guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome 2023

การประเมินความเสี่ยงต่อโรคอื่น (Risk assessment)

เนื่องจากภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) มีความเกี่ยวข้องกับหลายระบบในร่างกาย เช่น ระบบต่อมไร้ท่อ ระบบสืบพันธุ์ ระบบหัวใจและหลอดเลือด ผิวหนัง และจิตวิทยา ดังนั้น สตรีที่มีภาวะ PCOS มักจะมีความเสี่ยงในการเกิดโรคอื่นๆ ตามมาได้ในหลายระบบ ซึ่งแพทย์ควรให้ความสำคัญและต้องประเมิน โดยโรคที่มักพบได้บ่อย ได้แก่

โรคหัวใจและหลอดเลือด (Cardiovascular disease)

ขณะนี้ภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ได้รับการยืนยันแล้วว่าเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด ดังนั้น ผู้หญิงทุกคนที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ควรได้รับการประเมินปัจจัยเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือด สิ่งที่ควรประเมิน ได้แก่ น้ำหนัก, ดัชนีมวลกาย (BMI), เส้นรอบวงเอว (Waist Circumference), ระดับไขมันในเลือด (Lipid profile: cholesterol, LDL, HDL and triglyceride level), วัดความดันโลหิตทุกปี และตรวจระดับน้ำตาลในเลือด

ภาวะก่อนเป็นโรคเบาหวาน (Impaired glucose tolerance) และ โรคเบาหวานชนิดที่ 2 (type 2 diabetes)

ผู้ป่วยที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) จะมีความเสี่ยงเกิด Impaired glucose tolerance และโรคเบาหวานชนิดที่ 2 เพิ่มมากขึ้น โดยความเสี่ยงไม่ขึ้นกับอายุและดัชนีมวลกาย ดังนั้นสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ควรได้รับการประเมินภาวะน้ำตาลในเลือด และตรวจติดตามทุกๆ 1 ถึง 3 ปี ซึ่งความถี่ขึ้นอยู่กับปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ของโรคเบาหวาน (ดัชนีมวลกาย > 25 กก./ม.² หรือ ในคนเอเชียดัชนีมวลกาย > 23 กก./ม.², มีประวัติ Impaired glucose tolerance หรือมีโรคเบาหวานในครอบครัว, ความดันโลหิตสูง) การส่งตรวจที่แนะนำคือ 75g oral glucose tolerance test (OGTT) (ค่าปกติ < 140 mg/dL) ซึ่งเป็นการตรวจที่แม่นยำที่สุด หากไม่สามารถส่งตรวจได้ อาจพิจารณาส่งตรวจ fasting plasma glucose และ/หรือ glycated haemoglobin (HbA1c) แทนได้ สตรีทุกคนที่มีภาวะ PCOS หากไม่ได้รับการตรวจน้ำตาลก่อนตั้งครรภ์ ควรตรวจ OGTT เมื่อฝากครรภ์ครั้งแรกและควรได้รับการตรวจซ้ำในช่วง 24-28 สัปดาห์ของการตั้งครรภ์ เนื่องจากภาวะ PCOS ถือเป็น high-risk condition ในการตั้งครรภ์

โรคหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea : OSA)

ความชุกของโรคหยุดหายใจขณะหลับจากการอุดกั้น (obstructive sleep apnea : OSA) ในสตรีที่มีภาวะ PCOS สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ ดังนั้นสตรีที่มีภาวะ PCOS ควรได้รับการคัดกรองหรือประเมินอาการของ OSA ด้วย เช่น นอนกรน ตื่นมาไม่สดชื่น ง่วงนอนตอนกลางวัน เหนื่อยล้า เป็นต้น หากมีอาการเหล่านี้ผู้ป่วยควรได้รับการส่งต่อเพื่อรักษาต่อไป

เยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัวผิดปกติ (Endometrial hyperplasia), โรคมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (Endometrial cancer)

สตรีวัยก่อนหมดประจำเดือน (premenopausal women) ที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) มีความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกเพิ่มขึ้น 2-6 เท่า การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (transvaginal ultrasound) และ/หรือการตรวจชิ้นเนื้อเยื่อบุโพรงมดลูก (endometrial biopsy) แนะนำให้ตรวจในผู้ป่วยที่เยื่อบุโพรงมดลูกหนาขึ้นเป็นเวลานาน และ/หรือมีปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ได้แก่ ภาวะประจำเดือนขาดเป็นเวลานาน เลือดออกทางช่องคลอดผิดปกติ หรือน้ำหนักเกิน อย่างไรก็ตามความเสี่ยงที่แท้จริงยังอยู่ในระดับต่ำ ดังนั้น Routine screening สำหรับมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกในผู้ป่วย PCOS จึงยังไม่จำเป็น

ภาวะทางด้านจิตใจ (Psychological features)

เนื่องจากภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ส่งผลต่อลักษณะภายนอกของผู้ป่วย เช่น อ้วน สิว ขนดก เป็นต้น ซึ่งมักส่งผลให้ผู้ป่วยมีความมั่นใจในตนเองน้อยลง (Low self-esteem), ไม่ชอบภาพพจน์ของตัวเอง (Negative body image), พฤติกรรมการทานอาหารที่ผิดปกติ (Eating disorder) ซึ่งแพทย์ควรตระหนักและให้ความสำคัญเรื่องภาวะทางด้านจิตใจมากขึ้น โดยเฉพาะโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวล ซึ่งพบว่ามีความชุกที่มาก (high prevalence) ในผู้ป่วย PCOS ดังนั้น Routine screening สำหรับโรคซึมเศร้าและโรควิตกกังวลจึงแนะนำให้ทำในสตรีที่มีภาวะ PCOS ทุกราย หากจำเป็นต้องได้รับการรักษาควรให้การรักษาด้วยจิตบำบัด (Psychological therapy) และ/หรือการรักษาด้วยยา (Pharmacological treatment) ตามแนวทางปฏิบัติที่เหมาะสม

การรักษา

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมสุขภาพ (Lifestyle interventions)

การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมเป็นการรักษาที่สำคัญและควรทำเป็นอย่างแรก พฤติกรรมการดำเนินชีวิตที่ดีต่อสุขภาพ (healthy lifestyle) ไม่ว่าจะเป็นการทานอาหารเพื่อสุขภาพหรือการออกกําลังกายเป็นประจำ ควรแนะนําให้ปฏิบัติในสตรีทุกคนที่มีภาวะ PCOS เพื่อควบคุมให้มีน้ำหนักอยู่ในเกณฑ์ปกติ ทำให้ระดับอินซูลินในเลือดลดลง ลดภาวะดื้อต่ออินซูลิน ส่งผลลดระดับของแอนโดนได้ จึงสามารถลดภาวะขนดก ช่วยปรับรอบประจำเดือน เพิ่มโอกาสในการมีบุตร ช่วยลดความเสี่ยงของโรค metabolic syndrome และเพื่อคุณภาพชีวิตที่ดีในระยะยาว

การศึกษาพบว่าการลดน้ำหนักได้อย่างน้อยร้อยละ 5 ก็มีประโยชน์ในหลายๆ ระบบ ไม่ว่าจะเป็นเรื่อง metabolic syndrome, ระบบสืบพันธุ์ และภาวะทางจิตใจ ซึ่งการทานอาหารเพื่อสุขภาพหรือการออกกําลังกายไม่ได้มีการศึกษาแน่ชัดว่าแบบใดดีที่สุดสำหรับผู้ป่วย PCOS จึงสามารถจะปรับเปลี่ยนพฤติกรรมแบบใดก็ได้ที่ผู้ป่วยสามารถปฏิบัติได้ในระยะยาว

สิ่งที่เพิ่มเข้ามาใน Evidence-based Guideline 2023 คือ เพิ่มความตระหนักเรื่องการไม่ตีตราเรื่องน้ำหนัก (Weight stigma) เมื่อพูดถึงการปรับเปลี่ยนพฤติกรรม เนื่องจากการศึกษาพบว่าสตรีที่มีภาวะ PCOS มักต้องเผชิญกับการถูกตีตราเรื่องน้ำหนักจากแพทย์และสมาชิกในครอบครัว ดังนั้น ควรส่งเสริมการยอมรับและเคารพในความหลากหลายของรูปร่าง และให้ความสำคัญเรื่องการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมสุขภาพและส่งเสริมให้มีผลลัพธ์ด้านสุขภาพที่ดี (healthy lifestyle) โดยไม่จำเป็นที่น้ำหนักต้องลดลงก็ได้

แนวทางการรักษาในผู้ป่วยที่ยังไม่ต้องการมีบุตร

โดยหลักของการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS) ที่ยังไม่ต้องการมีบุตร คือ

1. ให้ความรู้ความเข้าใจแก่ผู้ป่วยถึงลักษณะของตัวโรคและความเสี่ยงต่างๆ ที่อาจเกิดขึ้นได้ (Education)
2. ส่งเสริมการปรับเปลี่ยนพฤติกรรมให้มีน้ำหนักอยู่ในเกณฑ์ปกติและมี healthy lifestyle (Lifestyle interventions)
3. การรักษาด้วยยาเพื่อลดภาวะแอนโดรเจรเกิน และรักษาเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ (Pharmacological therapy)

ยาทางเลือกแรก (First line pharmacology treatment)

ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม – Combined oral contraceptive pills (COCPs)

ยาเม็ดคุมกำเนิดช่วยรักษาเรื่องขนดกและเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอ แนะนำให้ใช้เอสโตรเจนขนาดที่ต่ำที่สุดที่ยังมีประสิทธิภาพในการรักษา เช่น 20-30 ไมโครกรัมของ ethinyloestradiol หรือเทียบเท่า โดยยาเม็ดคุมกำเนิดที่มีขนาด 35 micrograms EE รวมกับ cyproterone acetate ไม่ถือเป็น First line สำหรับการรักษาภาวะ PCOS เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (Venous Thromboembolism: VTE) โดยการรักษาภาวะขนดกแนะนำให้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามเพิ่มเติมควบคู่กันนานอย่างน้อย 6 เดือน กรณีต้องการป้องกันความเสี่ยงเรื่องเยื่อบุโพรงมดลูกหนาตัว อาจพิจารณารักษาด้วยยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนเดี่ยว (Progesterone-only oral contraceptive pills) ได้

ข้อห้ามโดยเด็ดขาด (Absolute Contraindications) ของยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (COCPs)

• Breast cancer
• History of migraine with aura
• Deep vein thrombosis/pulmonary emboli
• Known thrombogenic mutations
• Multiple risk factors for CVD
• History of ischaemic heart disease, stroke
• Complicated valvular heart disease
• Neuropathy
• Severe cirrhosis and malignant liver tumours
• Women up to 6 weeks postpartum with other risk factors for venous thromboembolism (VTE) (e.g. immobility, transfusion at delivery, BMI > 30 kg/m², postpartum haemorrhage, immediately post-caesarean delivery, preeclampsia, smoking)

ยาทางเลือกที่สอง (Second line pharmacology treatment)

Metformin

การใช้ยา Metformin เพียงตัวเดียวสามารถพิจารณาให้ได้ในผู้ที่มีภาวะ PCOS และมี BMI ≥ 25 kg/m² เพื่อรักษาภาวะเมแทบอลิกต่างๆ ไม่ว่าจะเป็นภาวะดื้ออินซูลิน ลดระดับน้ำตาลและไขมันในเลือด ซึ่งยามีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหารที่ไม่รุนแรง โดยทั่วไปอาการจะขึ้นอยู่กับขนาดยาและสามารถหายได้เอง แนะนำเริ่มยาในขนาดต่ำ โดยเพิ่มครั้งละ 500 มก. ทุก 1-2 สัปดาห์ ขนาดยาสูงสุดที่แนะนำต่อวันคือ 2.5 กรัมในผู้ใหญ่ และ 2 กรัมในวัยรุ่น และยาสามารถในใช้ระยะยาวได้อย่างปลอดภัย

ในรายที่มีข้อห้ามใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดชนิดฮอร์โมนรวม (COCPs) สามารถพิจารณาให้ Metformin เพื่อรักษาเรื่องประจำเดือนไม่สม่ำเสมอได้ และรักษาภาวะขนดกด้วยวิธีอื่นเพิ่มเติมแทน

การใช้ยา Metformin ร่วมกับ COCP อาจมีประโยชน์มากที่สุดในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเมแทบอลิกสูง เช่น BMI > 30 kg/m² , มีปัจจัยเสี่ยงของโรคเบาหวาน, Impaired glucose tolerance หรือกลุ่มชาติพันธุ์ที่มีความเสี่ยงสูง

Anti-androgen

อาจพิจารณาให้ยาต้านแอนโดรเจนเพื่อรักษาภาวะขนดกในสตรีที่มีภาวะ PCOS หากไม่ตอบสนองต่อการรักษาจากการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามควบคู่กันนานมากกว่า 6 เดือน การใช้ยาต้านแอนโดรเจนแนะนำใช้ร่วมกับการคุมกำเนิดที่มีประสิทธิภาพ เนื่องจากหากตั้งครรภ์ขณะใช้ยาอาจส่งผลให้ทารกเกิดภาวะ male fetal virilisation การจ่ายยาควรต้องคำนึงถึงผลข้างเคียงของยาแต่ละตัวก่อนที่จะเลือกใช้ ตัวอย่างยา เช่น spironolactone 25-100 มก./วัน เป็นยาที่มีผลข้างเคียงน้อยที่สุด, cyproterone acetate, finasteride, flutamide, bicalutamide เป็นต้น

สรุปแนวทางการรักษาสตรีที่มีภาวะถุงน้ำในรังไข่หลายใบ (PCOS)

1. Lifestyle + COCP + Metformin: มีประโยชน์มากที่สุดในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อภาวะเมแทบอลิกสูง เช่น BMI > 30 kg/m², มีปัจจัยเสี่ยงของโรคเบาหวาน, Impaired glucose tolerance
2. COCP + Anti-androgen: หากไม่ตอบสนองต่อการรักษาภาวะขนดกจากการใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดร่วมกับการรักษาด้านความงามควบคู่กันนานมากกว่า 6 เดือน
3. Lifestyle + Metformin พิจารณาใช้ในผู้ป่วยที่ BMI ≥ 25 kg/m² เพื่อรักษาภาวะเมแทบอลิก 

การรักษาอื่นๆ ที่แนะนำ

Mechanical laser and light therapies

การรักษาภาวะขนดกแนะนำให้รักษาด้วยเลเซอร์ได้ ซึ่งจำนวนครั้งของการกำจัดขนในสตรีที่มีภาวะ PCOS อาจจะมากกว่าของ idiopathic hirsutism ซึ่งการกำจัดขนจะส่งผลดีต่อภาวะซึมเศร้า ความวิตกกังวล และคุณภาพชีวิตของผู้ป่วยอีกด้วย

Anti-obesity medications

อาจพิจารณาใช้ยาเพื่อลดน้ำหนักในผู้ที่มีภาวะ PCOS และ BMI > 30 kg/m² เช่น liraglutide, semaglutide, orlistat เป็นต้น

Bariatric/metabolic surgery

การผ่าตัดกระเพาะอาหารเพื่อลดน้ำหนัก (Bariatric surgery) อาจพิจารณาในสตรีที่มีภาวะ PCOS และ BMI > 35 kg/m² หรือ BMI 30 – 34.9 kg/m² ร่วมกับมีโรคเมแทบอลิกอื่นๆ เพื่อช่วยลดน้ำหนัก ช่วยป้องกันและรักษา โรคความดันโลหิตสูง, โรคเบาหวาน , ภาวะขนดก, รอบประจำเดือนผิดปกติ และเพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ในสตรีที่มีภาวะ PCOS

สรุป Key guideline ที่เปลี่ยนแปลงจาก ปี 2018 – 2023

• Evidence โดยรวมมีการศึกษามากขึ้นและน่าเชื่อถือมากขึ้น
• ส่วนที่เป็น Evidence-based recommendations มีเพิ่มมากขึ้น
• เพิ่ม Anti-mullerian hormone (AMH) เป็นอีกหนึ่งทางเลือกที่ใช้สำหรับการตรวจ Polycystic ovarian morphology (PCOM) แทนการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงในผู้ใหญ่
• แนะนำการกำจัดขนด้วยการเลเซอร์เนื่องจากเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพ
• กําหนดภาวะ PCOS เป็นภาวะที่มีความเสี่ยงสูงในระหว่างตั้งครรภ์
• การศึกษาพบความชุกและความรุนแรงของภาวะซึมเศร้าและความวิตกกังวลเพิ่มขึ้นในสตรีที่มีภาวะ PCOS
• การรักษาเน้นรูปแบบการดูแลแบบองค์รวม ให้ตระหนักเรื่องภาวะทางด้านจิตใจเพิ่มมากขึ้น และหลีกเลี่ยงเรื่อง weight stigma

เอกสารอ้างอิง

1. Teede, H., Tay, C. T., Laven, J. S., Dokras, A., Moran, L. J., Piltonen, T., Costello, M., Boivin, J., Redman, L. M., Boyle, J., Norman, R. J., Mousa, A., & Joham, A. E. (2023). Recommendations from the 2023 international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. European Journal of Endocrinology, 189(2), G43–G64. https://doi.org/10.1093/ejendo/lvad096
2. Cheewadhanaraks S, Peeyananjarassri K, Choksuchat C. Clinical Diagnosis of Hirsutism in Thai Women. J Med Assoc Thai 2004;87:459.
3. Sheehan, M. T. (2004). Polycystic ovarian Syndrome: Diagnosis and management. Clinical Medicine & Research, 2(1), 13–27.
4. van Zuuren EJ, Pijl H. Hirsutism. Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Oct 20;151(42):2313-8
5. Pakornphadungsit K, Suchonwanit P, Sriphojanart T. Polycystic Ovary Syndrome in Dermatological Practice. Thai J Dermatol, 2016; 32: 240-254.
6. Gupta, M., & Mysore, V. (2016). Classifications of patterned hair loss: a review. Journal of Cutaneous and Aesthetic Surgery, 9(1), 3. https://doi.org/10.4103/0974-2077.178536

วงจรการทำงานของรังไข่ (ovarian cycle)

จัดทำโดย : พญ. ธัญธิดา เจียมพจมาน
อาจารย์ที่ปรึกษา : อ.นพ. ณัฐพัชร์ จันทรสกา

การเจริญเติบโตของเซลล์สืบพันธุ์เพศหญิงหรือเซลล์ไข่ (oocyte) เกิดขึ้นตั้งแต่ในระยะตัวอ่อน (fetus) ขณะอยู่ในครรภ์มารดา และมีจำนวนสูงสุดอยู่ที่ 6-7 ล้านฟองเมื่ออายุครรภ์ 20 สัปดาห์ หลังจากนั้นจะมีการฝ่อของทั้ง oogonia และ follicular cell โดยจำนวนจะลดลงเรื่อยๆ จนกระทั่งทารกคลอดจะเหลือจำนวนเซลล์ไข่ 1-2 ล้านฟอง และจะไม่มีการเพิ่มจำนวนของเซลล์ไข่อีก และเมื่อเริ่มเข้าวัยเจริญพันธุ์จะเหลือเซลล์ไข่เพียง 300,000 ฟองที่สามารถตกไข่ได้ และจะมีเซลล์ไข่เพียง 400-500 ฟองเท่านั้นที่จะถูกคัดเลือกให้ตกไข่ต่อไป (1)

เซลล์ไข่ระยะแรก เรียกว่า oogonia ช่วงแรกของการพัฒนาการของเซลล์สืบพันธุ์ในตัวอ่อน (germ cell) จะมีการแยกตัวโดย somatic cell บางส่วนจะเคลื่อนไปอยู่บริเวณ gonadal ridge และเริ่มมีการแบ่งตัวต่อเนื่องแบบ mitosis ต่อมาจะมีการแบ่งตัวแบบ meiosis เมื่ออายุครรภ์ 8 สัปดาห์ และจะหยุดเจริญในระยะ late diplotene of prophase I และหยุดอยู่ระยะนี้กระทั่งมีการตกไข่ (ovulation) โดยกระบวนการหยุด หรือ meiosis stasis นี้ เชื่อว่าเกิดจากสารที่มีชื่อว่า oocyte maturation inhibitor (OMI) สร้างมาจาก granulosa cell โดยจะผ่านเข้าไปที่ oocyte ทาง gap junctions และเมื่อมี LH surge เกิดขึ้น gap junction จะถูกทำลาย ทำให้สาร oocyte maturation inhibitor (OMI) ไปออกฤทธิ์ที่ oocyte ไม่ได้ oocyte จึงไม่มีสารยับยั้งการแบ่งตัว จึงเกิดการแบ่งตัวของ oocyte ต่อไปจนถึง metaphase II และเกิดการตกไข่ (ovulation) นั่นเอง หากมีสเปิร์มมาปฏิสนธิ จะมีการแบ่งตัวต่อจนจบระยะ meiosis II (1)

ในที่นี้จะขอกล่าวถึงการทำงานของรังไข่โดยละเอียดดังนี้

การพัฒนาของฟอลลิเคิล (Folliculogenesis)

การพัฒนาของฟอลลิเคิล สามารถแบ่งได้หลายระยะ ตามลักษณะของเซลล์ ดังนี้

1. Preantral follicles: ระยะที่ยังไม่มีการสร้างของ antrum การเจริญในระยะเริ่มแรกนี้เป็นไปอย่างอิสระ ไม่ขึ้นกับ gonadotropin ประกอบด้วยระยะของ primordial follicles, primary follicles และ secondary follicles

2. Antral follicles: ระยะที่มีสร้างส่วน antrum

ประกอบด้วยระยะของ tertiary และ preovulatory follicles

รูปที่ 1 แสดงการพัฒนาของฟอลลิเคิลในแต่ละระยะ

โดยลักษณะของฟอลลิเคิลในแต่ละระยะของการบวนการพัฒนานั้น มีลักษณะแตกต่างกันดังต่อไปนี้

1. Primordial follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาด 0.03-0.05 มิลลิเมตร

ภายในประกอบด้วย primary oocyte ซึ่งหยุดการแบ่งตัวที่ระยะ prophase I โดยรอบๆจะมี granulosa cell ลักษณะแบนเรียบ จำนวนหนึ่งชั้นล้อมรอบ (1)

รูปที่ 2 แสดงลักษณะของ Primodial follicles

2. Primary follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาดประมาณ 0.1 มิลลิเมตร

ในระยะนี้ granulosa cells ที่ล้อมรอบจากเดิมมีลักษณะแบน จะไปเปลี่ยนไปเป็นรูปลูกบาศก์ (cuboid) แต่ยังคงมีชั้นเดียว โดยลักษณะการเปลี่ยนแปลงที่กล่าวมานี้เป็นลักษณะที่บอกว่า follicle นี้ได้รับการคัดเลือก (follicular recruitment) โดย granulosa cells จะมีการสร้างและหลั่งโปรตีนออกมาเกิดเป็น zona pellucida ล้อมรอบ primary oocyte โดย zona pellucida จะมี gap junction เพื่อให้ granulosa cells และ primary oocyte ยังสามารถแลกเปลี่ยนสารอาหารกันได้ นอกจากนี้ granulosa cells จะมีการสร้าง FSH receptors แต่เนื่องจากในระยะนี้ ยังไม่มีการสร้างเส้นเลือดในฟอลลิเคิล (follicular vascularization) ดังนั้น FSH ที่อยู่ในกระแสเลือด จะยังไม่สามารถได้มาออกฤทธิ์ในระยะนี้ได้ (1)

รูปที่ 3 แสดงลักษณะของ primary follicles

3. Secondary follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาดประมาณ 0.2 มิลลิเมตร

ระยะนี้มีการเพิ่มจำนวนชั้นของ granulosa cells ร่วมกับมี FSH receptors จำนวนมาก ส่วนของ stromal cell รอบนอกที่สัมผัสกับ granulosa cells และ basal lamina จะมีการเปลี่ยนแปลงเป็น theca cell โดย theca cell จะมี LH receptor และเริ่มมีการสร้างเส้นเลือดขึ้นมา ทำให้เกิด follicular vascularization จึงทำให้ระยะนี้ FSH และ LH ในร่างกายสามารถมาจับกับ receptors ได้ จากที่กล่าวมา จึงสามารถอธิบายได้ว่า ตั้งแต่ early antral follicles พัฒนาไปจนถึง preovulatory follicles เป็นการพัฒนาแบบขึ้นกับ gonadotropin (gonadotropin dependent phase) ในทางกลับกัน การพัฒนาของ follicles ตั้งแต่ระยะแรก จนถึง secondary follicles เป็นการพัฒนาแบบไม่ขึ้นกับ gonadotropin (gonadotropin independent phase) (1)

รูปที่ 4 แสดงลักษณะของ secondary follicles

4. Tertiary follicles

เมื่อ granulosa cells หลั่งสารออกมาภายในฟอลลิเคิลมากขึ้น จะเกิดการสะสมจนเกิดเป็น antrum โดยระยะนี้สามารถแบ่งย่อยได้ดังนี้ (1)

4.1 Early tertiary follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาดประมาณ 0.2-5 มิลลิเมตร

โดยระยะนี้ชั้นของ theca cells จะมีการแบ่งออกเป็น 2 ชั้น ได้แก่ theca interna และ theca externa

4.2 Late tertiary follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาดประมาณ 10-20 มิลลิเมตร

ส่วนของ antrum ที่ขยายใหญ่ขึ้น granulosa cell ได้ถูกแบ่งออกเป็นส่วนต่างๆ

1. ส่วน granulosa cell ที่ติดกับ oocyte เรียกว่า corona radiata
2. ส่วน granulosa cell ที่ติดกับ follicular wall เรียกว่า mural (membranous) granulosa
3. ส่วน granulosa cell ที่เชื่อมระหว่าง corona radiata และ mural (membranous) granulosa เรียกว่า cumulus oophorus

รูปที่ 5 แสดงลักษณะของ tertiary follicles

5. Preovulatory follicles เซลล์ฟอลลิเคิลมีขนาดมากกว่า 20 มิลลิเมตร

ในระยะนี้ primary oocyte จะแบ่งตัวต่อ พัฒนาเป็น secondary oocyte โดยจะหยุดแบ่งตัวอยู่ที่ metaphase II ทั้งระยะ Late tertiary/preovulatory follicles หรือเรียกว่า Graffian follicles (1)

รูปที่ 6 แสดงลักษณะของ Graffian follicles

ต่อมาจะขอกล่าวถึง การเปลี่ยนแปลงในกระบวนการทำงานภายในเซลล์แต่ละระยะของฟอลลิเคิล

1. ระยะฟอลลิเคิลช่วงแรก (Early follicular phase)

ในระยะนี้เซลล์จะประกอบด้วย ทั้ง granulosa cells และ theca cells

โดย Theca cell จะมี LH receptor อยู่บนผิว ของเซลล์ โดยเมื่อมีฮอร์โมน LH มาจับกับ receptor จะทำให้เกิดการชักนำ cholesterol เข้าสู่ theca cell เพิ่มขึ้น และเปลี่ยนคอเลสเตอรอล (cholesterol)ไปเป็นแอนโดรเจน (androstenedione และ testosterone) โดยแอนโดรเจน ที่สร้างขึ้น จะส่งผ่าน basement membrane เข้าสู่ granulosa cell เพื่อนำไปเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจน นอกจากนี้แอนโดรเจนยังมีกลไกส่งเสริมการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลได้แก่ เพิ่มจำนวนของ granulosa cell เพิ่มการทำงานของ aromatase และยับยั้งการตายของเซลล์ (programme cell dealth)

ในส่วน granulosa cell มี FSH receptor เมื่อ FSH มากระตุ้น จะทำให้แอนโดรเจนเปลี่ยนไปเป็น เอสโตรเจนโดยเอนไซม์ aromatase ที่สร้างขึ้น โดยเอสโตรเจนที่เกิดขึ้นใน granulosa cell จะถูกแบ่งออกเป็นสองส่วน ได้แก่

1. Local estrogen หมายถึง เอสโตรเจนสร้างขึ้น ในบริเวณของ granulosa cell จะมีหน้าที่ส่งเสริมการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลโดย FSH ร่วมกับ local estrogen จะยิ่งกระตุ้นให้เกิดการสร้างเอสโตรเจนเพิ่มขึ้น, เพิ่มจำนวนของ FSH receptor และทำให้ granulosa cell เพิ่มจำนวนมากขึ้น

2. Peripheral estrogen คือ ส่วนของเอสโตรเจนที่ออกไปสู่กระแสเลือด โดยจะไปออกฤทธิ์ที่เนื้อเยื่อเป้าหมายในอวัยวะอื่นๆ เช่น เยื่อบุโพรงมดลูก เต้านม และทำให้เกิด negative feedback บริเวณของ pituitary และ hypothalamus ทำให้ ระดับ FSH ลดลง

นอกจาก Theca cell จะสร้างแอนโดรเจนแล้ว ยังสร้าง IGF (insulin-like growth factor) โดยเฉพาะ IGF-II ซึ่งจะออกฤทธิ์ที่ theca cell เอง เพื่อเพิ่มการสร้าง แอนโดรเจน และยังไปออกฤทธิ์ที่ granulosa cell เพื่อเพิ่มการทำงานของ FSH ส่งผลให้เพิ่มการแบ่งตัวของ granulosa cell และสังเคราะห์เอสโตรเจนเพิ่มขึ้น

อย่างไรก็ตาม ถึงแม้ว่าจะมีหลายกลไกที่ส่งเสริมการสร้างเอสโตรเจน แต่ก็ยังสร้างได้ในปริมาณที่จำกัด โดยในระยะ preantralจะสร้างแอนโดรเจนได้โดดเด่นกว่า และฟอลลิเคิลมีหน้าที่แข่งกันสร้างเอสโตรเจน โดยฟอลลิเคิลที่เก่งกว่าจะสามารถสร้างเอสโตรเจนได้มากกว่า

จากเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น ส่วนเอสโตรเจนที่ไปออกฤทธิ์อวัยวะข้างเคียง (peripheral estrogen) ที่ทำหน้าที่ negative feedback ทำให้ FSH มีปริมาณลดลง จึงส่งผลให้ follicular cell เจริญเติบโตได้น้อยลง ในฟอลลิเคิลที่ถูกเลือก จะมีจำนวน FSH receptor มากกว่า มีความไวต่อ FSH มากกว่า ดังนั้นจะทำให้สร้างเอสโตรเจนได้มากกว่า ในส่วนของเอสโตรเจน (local estrogen) ที่เพิ่มขึ้น จะยิ่งไปเพิ่มจำนวนของ FSH receptor และเพิ่มจำนวน granulosa cell จึงทำให้ฟอลลิเคิลที่ถูกเลือก สามารถเจริญได้มากกว่าในสภาวะที่ FSH ลดต่ำลง นอกจากนี้เอสโตรเจนเพิ่มขึ้น จะไป negative feedback ทำให้ FSH ลดต่ำลงไปอีก จะยิ่งทำให้ ฟอลลิเคิลอื่นๆที่ไม่สามารถสร้างเอสโตรเจนได้มากเท่าฟอลลิเคิลที่ถูกเลือกและเจริญได้น้อยกว่า จะฝ่อไปเองในที่สุด จากกลไกการคัดเลือกฟอลลิเคิล ที่กล่าวไปนี้ จึงทำให้ หากร่างกายมีการเพิ่มขึ้นของแอนโดรเจนเป็นเวลานาน (chronic elevation of androgens) เอนโดรเจนจะเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนก็จะส่งผลให้เกิดการ negative feedback ของ hypothalamus และ pituitary ไปลดปริมาณ FSH ลง จนส่งผลให้ฟอลลิเคิลที่ถูกเลือก ไม่สามารถเจริญต่อได้ จึงไม่มีการตกไข่เกิดขึ้น ด้วยเหตุผลนี้เอง หากร่างกายมีแอนโดรเจน ปริมาณมากนานๆ ก็จะทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่เป็นเวลานาน (chronic anovulation) และเกิดกลไกดังกล่าวซ้ำไปซ้ำมา ซึ่งพบได้ในภาวะถุงน้ำรังไข่หลายใบ (polycystic ovarian syndrome)

นอกจากฮอร์โมนที่กล่าวมาทั้งหมดนี้ ยังมีกลุ่มโปรตีนที่มาช่วยควบคุมการพัฒนาของฟอลลิเคิล (follicular development) ในระยะนี้ ได้แก่

• Inhibin สร้างจาก granulosa cell มีสองฟอร์ม คือ inhibin A และ inhibin B ในช่วงของ follicular phase จะมี FSH เป็นตัวกระตุ้น โดย inhibin B ทำงานเป็นหลักในช่วง follicular phase ส่วน inhibin A จะทำงานเป็นหลักในช่วง luteal phase แต่ทั้ง inhibin A และ inhibin B จะทำหน้าที่ยับยั้งการสร้างและการปล่อยของ FSH (2)
• Activin จะถูกสร้างมาคู่กับ inhibin จาก granulosa cell ช่วยกระตุ้นการหลั่ง FSH จาก pituitary และเพิ่มการออกฤทธิ์ของ FSH ในส่วนของ theca cell จะชะลอการออกฤทธิ์ของ LH ในการสร้างแอนโดรเจน และช่วยขจัดแอนโดรเจน โดยการชะลอการส่งเอนโดรเจนจาก theca cell และเร่งการเปลี่ยนเป็นเอสโตรเจนที่ granulosa cell ป้องกันไม่ให้ฟอลลิเคิลเด่นแอนโดรเจน ซึ่งจะทำให้ฝ่อในที่สุด (2)

1. ระยะฟอลลิเคิลช่วงกลาง (Mid follicular phase)

การทำงานของ theca cell และ granulosa cell ยังคงดำเนินต่อไปเรื่อยๆ FSH และเอสโตรเจนยังคงช่วยกันเพิ่ม FSH receptor และเพิ่มการแบ่งตัวของ granulosa cell ในฟอลลิเคิลที่ถูกเลือกก็จะยิ่งกลายเป็น follicle ที่เด่นเอสโตรเจน ต่อมา FSH และเอสโตรเจน (local estrogen) ที่มีปริมาณเพิ่มขึ้นในฟอลลิเคิลที่ถูกเลือกจะชักนำให้เกิด LH receptor ขึ้นบน granulosa cell

ในช่วงวันที่ 7 ของรอบเดือน จะมีการเลือก dominant follicle เพื่อตกไข่ในอนาคต จากที่กล่าวไปข้างต้น จะมีบางฟอลลิเคิลที่จะมีจำนวน FSH receptor มากกว่า มีความไวต่อ FSH มากกว่า จึงทำให้เจริญเติบโตได้แม้ปริมาณ FSH จะลดลง (จากเอสโตรเจน และ inhibin ที่ไป negative feedback) ขณะเดียวกันฟอลลิเคิลอื่นๆที่สร้างเอสโตรเจนได้น้อยกว่า ก็จะไม่สามารถเปลี่ยนแปลงเอนโดรเจนได้อย่างรวดเร็ว ทำให้เป็นฟอลลิเคิลที่เด่นเอนโดรเจน และฝ่อลงไปในที่สุด โดยท้ายที่สุดจะมีฟอลลิเคิลเดียวที่โตต่อไปจนได้ตกไข่ คือ dominant follicle (1)

1. ระยะฟอลลิเคิลช่วงท้าย (Late follicular phase)

ในระยะนี้ ระดับของเอสโตรเจนจะสูงขึ้นมาก เมื่อเอสโตรเจนมีระดับที่สูงมากกว่า 200 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร และคงอยู่นานมากกว่า 48 ชั่วโมง จะชักนำให้เกิด LH surge ในขณะเดียวกันเอสโตรเจน (local estrogen) และ FSH ทำให้ LH receptor เพิ่มมากขึ้น ทั้งบน theca cell และ granulosa cell ต่อมา granulosa cell ได้หลั่ง vascular endothelial growth factor (VEGF) ทำให้มีเส้นเลือดเจริญเข้าสู่ granulosa cell ส่งผลให้คลอเรสเตอรอลสามารถเข้าสู่ granulosa cell แล้วสามารถเปลี่ยนเป็นโปรเจสเตอโรน โดยใน granulosa cell ขาดเอนไซม์ P450c17 ทำให้เปลี่ยนโปรเจสเตอโรนเป็นเอนโดรเจนไม่ได้ จึงทำให้ โปรเจสเตอโรน มีระดับสูงมากขึ้น กลไกนี้ทำให้โปรเจสเตอโรนมีระดับสูงมากขึ้น ยังได้รับความช่วยเหลือจาก IGF-II และ Activin ที่เร่งการทำงานของ LH และทำให้โปรเจสเตอโรนมีระดับสูงมากขึ้น (1)

โปรเจสเตอโรนที่มีระดับสูงขึ้นทำให้เกิด FSH surge และเมื่อโปรเจสเตอโรนร่วมกับเอสโตรเจนที่มีระดับสูง จะทำให้เกิด LH surge (1)

1. ระยะตกไข่ (ovulatory phase)

การตกใข่จะเกิดขึ้นหลังจาก LH surge 10-12 ชั่วโมง และเกิดหลังจาก FSH surge 24-36 ชั่วโมง

LH surge ทำให้เกิดการ luteinization เพิ่มการสร้างโปรเจสเตอโรน LH surge ยังไปทำลาย gap junction ทำให้ไม่มีสาร oocyte maturation inhibitor (OMI) ไปยับยั้งเซลล์ไข่ ทำให้สามารถแบ่งตัวต่อไปจนถึง metaphase II ได้ และ LH surge ยังกระตุ้นการสร้าง prostaglandin ทำให้เกิดฟอลลิเคิลหดรัด ส่งเสริมให้ฟอลลิเคิลแตกออก นอกจากนี้ยังมี LH ไปเสริมฤทธ์ของ proteolytic ที่ใช้ย่อยผนังฟอลลิเคิลเพื่อช่วยเสริมการแตกออกของฟอลลิเคิลเพิ่มขึ้น

FSH surge ส่งเสริมให้ LH receptor เพิ่มจำนวนมากขึ้น ให้เพียงพอ ต่อการเกิด luteinization หรือการสร้าง โปรเจสเตอโรนในระยะ luteal phase ต่อไป นอกจากนี้ FSH ยังไปเสริมฤทธิ์ของโปรเจสเตอโรน สร้าง proteolytic enzyme เพื่อส่งเสริมให้ผนังฟอลลิเคิลแตกออก และ FSH ยังมีบทบาททำให้ส่วน oocyte-cumulus oophorus หลุดออกจากเซลล์ไข่เพื่อเกิดการตกไข่ต่อไป (1)

1. ระยะลูเตียล (luteal phase)

เมื่อเกิดการตกไข่ ผนังของฟอลลิเคิลยุบตัวลง พับย่นเป็นลูกคลื่น มีการกระตุ้นของ vascular

endothelial growth factor (VEGF) ทำให้มีเส้นเลือดเกิดขึ้นมาก โดยจะมากที่สุดวันที่ 8-9 หลังตกไข่ ทำให้มี คลอเรสเตอรอลเข้ามาใน granulosa cell มากขึ้น ทำให้สร้างโปรเจสเตอโรนได้มากขึ้น granulosa cell มีขนาดใหญ่มากขึ้น มีการสะสมคอเรสเตอรอล จนมีลักษณะเป็นสีเหลือง เรียกว่า lutein cell

นอกจาก corpus luteum จะสร้างโปรเจสเตอโรน เพื่อมีหน้าที่คงอยู่ของเยื่อบุโพรงมดลูก ยังมีการสร้างฮอร์โมนอื่นๆอีก ได้แก่ เอสโตรเจนทำหน้าที่สร้าง progesterone receptor ในเยื่อบุโพรงมดลูก, IGF-II ช่วยเร่งการออกฤทธิ์ของ LH ทำให้สร้างโปรเจสเตอโรนได้มากขึ้น

ระยะเวลาจาก LH surge จนถึงมีระดู จะอยู่คงที่ประมาณ 14 วัน ระดับโปรเจสเตอโรนจะสูงขึ้นเรื่อยๆ จนสูงที่สุดในวันที่ 8 หลัง LH surge ระดับโปรเจสเตอโรนใน luteal phase อยู่ประมาณ 5-20 นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร และ เอสโตรเจนหลังจากลดลงในช่วงหลังไข่ตก จะค่อยๆเพิ่มระดับขึ้นใหม่ โดยการสร้างจาก corpus luteum โดยมีระดับอยู่ประมาณ 100-300 พิโคกรัมต่อมิลลิลิตร (1)

ในช่วงระยะนี้จะมีกลไกในการยับยั้งการพัฒนาของฟอลลิเคิลใหม่ โปรเจสเตอโรนจะลด estrogen receptor ทำให้ฟอลลิเคิลใหม่ ไม่สามารถเจริญขึ้นมาได้ นอกจากนี้ ทั้งเอสโตรเจน, โปรเจสเตอโรน และ inhibin A จะไปกด gonadotropins ให้ต่ำลง ทำให้ฟอลลิเคิล ไม่สามารถเจริญได้เช่นกัน

การมี corpus luteum จะขึ้นกับระดับ LH หากไม่มี LH มากระตุ้น corpus luteum จะฝ่อลง กลายเป็น corpus albicans กลไกการฝ่อของ corpus luteum ยังไม่ทราบชัดเจน ในกรณีที่ไม่ตั้งครรภ์ corpus luteum จะฝ่อลง ประมาณวันที่ 9-11 หลังตกไข่ ส่งผลให้เอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนจะระดับลดลง ทำให้ FSH และ LH จะมีระดับเพิ่มสูงขึ้น และทำให้เกิดการเจริญเติบโตของฟอลลิเคิลในรอบถัดไป หากในกรณีที่ตั้งครรภ์ hCG จากรก จะออกฤทธิ์ คล้าย LH โดยจะไปทำให้ corpus luteum ยังคงมีอยู่ และหลั่งโปรเจสเตอโรนต่อทำให้ เยื่อบุโพรงมดลูก เหมาะกับการฝังตัว ในกรณีเดียวกันที่ผู้ป่วยที่ได้รับการบริจาคไข่ จึงต้องได้รับโปรเจสเตอโรนเสริมไปจนถึงประมาณอายุครรภ์ 5 สัปดาห์ ซึ่งเป็นระยะที่รกสามารถสร้างโปรเจสเตอโรนได้เพียงพอ (2)

การเปลี่ยนแปลงวงจรของเยื่อบุโพรงมดลูก (Cyclic Change of the Endometrium)

ผนังของมดลูกประกอบด้วย 3 ชั้น โดยนับจากส่วนนอกเข้าส่วนใน ได้แก่

• • 1. ซีโรซา (serosa or perimetric)
    2. ไมโอมีเทรียม (myometrium)
    3. เอนโดมีเทรียม (endometrium)

เอนโดมีเทรียม จะเป็นส่วนที่มีการเปลี่ยนแปลงตามรอบเดือน โดยเอนโดมีเทรียมจะแบ่งเป็น

1. Decidua functionalis เป็นชั้นที่อยู่บนสุดของเอนโดมีเทรียม มีความหนาประมาณ 2/3 ของชั้นเอนโดมีเทรียม ทั้งหมด โดยจะเป็นชั้นที่หลุดลอกออกเป็นประจำเดือนหากไม่มีการตั้งครรภ์ ชั้นนี้จะแบ่งย่อยได้อีก 2 ชั้น ได้แก่ stratum compactum (ชั้นบน) และ stratum spongiosum (ชั้นล่าง)

2. Decidua basalis จะเป็นชั้นที่อยู่ลึกที่สุดของเอนโดมีเทรียม ชั้นนี้จะไม่ได้หลุดลอกตามรอบเดือน และเป็นส่วนที่ช่วยให้เอนโดมีเทรียม เจริญขึ้นใหม่ เมื่อหมดประจำเดือน

ระยะของโพรงมดลูกเมื่อมีประจำเดือน (Phase of endometrium)

1. Proliferative phase

ระยะนี้จะมีการเจริญของเยื่อบุโพรงมดลูกมากขึ้นเรื่อยๆ ตามระดับเอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้น โดยเฉพาะต่อมในชั้น Decidua basalis จะทำหน้าที่ซ่อมแซมเยื่อบุโพรงมดลูกที่หลุดลอกออกไป ระดับ เอสโตรเจนที่เพิ่มขึ้นจะทำให้เกิดการแบ่งตัวแบบ mitosis มากขึ้นเรื่อยๆในชั้น Decidua functionalis เพื่อเตรียมพร้อมสำหรับการฝังตัวของตัวอ่อน ในระยะแรกเริ่ม เยื่อบุโพรงมดลูกจะบางมาก (1-2 มิลลิเมตร) ในระยะนี้จะมีการเปลี่ยนแปลงที่สำคัญคือ การเปลี่ยนแปลงต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก จากเดิมที่มีลักษณะเตี้ย,รูแคบ, บุด้วย low columnar epithelium จะพัฒนาไปเป็นต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก ที่มีลักษณะยาวขึ้น,คดเคี้ยวมากขึ้นและบุด้วย pseudostratified epithelium ก่อนที่จะตกไข่ (1)

1. Secretory phase

หลังจากมีการตกไข่ 48-72 ชั่วโมง จะมีการเปลี่ยนแปลงลักษณะเยื่อบุโพรงมดลูก ทาง histology คือมีลักษณะ eosinophilic protein-rich secretory product ใน glandular lumen ซึ่งในระยะนี้จะได้รับอิทธิพลของโปรเจสเตอโรนที่เพิ่มเข้ามา ซึ่งโปรเจสเตอโรนที่เพิ่มขึ้น จะไปยับยั้ง estrogen receptor บริเวณของเอนโดรมีเทรียม ทำให้ความหนาของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูกพอๆ กับระยะก่อนตกไข่จะคงที่อยู่ 5-6 มิลลิเมตร

ลักษณะแรกที่พบหลังเกิดการตกไข่คือ ลักษณะของต่อมเยื่อบุโพรงมดลูก ที่เรียกว่า periodic acid-Schiff positive-staining, glycogen-containing vacuoles โดยเริ่มต้น vacuoles จะอยู่บริเวณ subnuclear ต่อมาจะอยู่ทั้งใต้และเหนือต่อ nucleus และต่อมาจะแตกเข้าสู่ lumen ในช่วงวันที่ 19-20 ของ cycle นิวเคลียสอยู่ตรงกลางเซลล์ (mid-position of cell) เซลล์มีการหลั่งสารออกมาใน lumen มากขึ้นเรื่อยๆ ซึ่งจะหลั่งมากที่สุดในช่วงวันที่ 6-7 หลังตกไข่ (วันที่ 20-21 ของรอบเดือน) ส่วน stroma ของเยื่อบุมดลูกจะบวมมากขึ้น เพื่อให้พร้อมต่อการให้ตัวอ่อนฝังตัว

ขณะเดียวกัน ในช่วงที่ stroma ของเยื่อบุมดลูกจะบวมมากในช่วง late secretory phase ส่วน spiral arteries จะยิ่งเห็นชัดมากขึ้น ยาวขึ้น และขดงอ

ในช่วงวันที่ 24 ของรอบเดือน ส่วนของเยื่อบุโพรงมดลูก หากตัดออกมาดู histology จะเห็นลักษณะ “cuffing” บริเวณ perivascular stroma เป็นลักษณะที่เรียกว่า eosinophillic-staining pattern หรือเมื่อนำไปย้อมสีจะติดสีแดงและจะเห็นลักษณะของ “pseudodecidual” โดยจะมี eosinophill มาเกาะกลุ่มกันในบริเวณ stroma ที่บวม

ในช่วงก่อนหน้าที่จะมีประจำเดือน 2 วัน มี polymorphonuclear lymphocyte ที่มาจากหลอดเลือด มาเรียงกันอยู่เป็นจำนวนมาก ซึ่งเป็นสัญญาณบ่งบอกว่ากำลังจะมีประจำเดือน (1)

1. ประจำเดือน (Menses)

เมื่อไม่มีการฝังตัวของตัวอ่อน corpus luteum จะสลายกลายเป็น corpus albicans ส่งผลให้เอสโตรเจนและโปรเจสเตอโรนลดลง ทำให้ spiral artery เกิดการหดรัด (spasm) ทำให้เกิดเยื่อบุโพรงมดลูกขาดเลือด ในขณะเดียวกันจะเกิดการสลายของ lysosomes และทำการปล่อย proteolytic enzyme ออกมา ทำให้เนื้อเยื่อบริเวณนั้น โดนทำลาย โดยชั้นที่สลายจะเป็นเพียงชั้นของ decidua functionalis จะเหลือเพียงชั้นของ decidua basalis เพื่อซ่อมแซมให้เยื่อบุโพรงมดลูกเจริญต่อไป นอกจากนี้ ในช่วงนี้ prostaglandin F2⍺ (PGF2⍺ ) จะมีระดับสูงขึ้นมาก ซึ่ง PGF2⍺ ทำให้เส้นเลือดและกล้ามเนื้อมดลูกเกิดการหดตัว ซึ่งทำให้ลดปริมาณเลือดที่ไปเลี้ยงเยื่อบุโพรงมดลูก ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกขาดเลือด ส่งผลให้เยื่อบุโพรงมดลูก ออกมาเป็นประจำเดือนเช่นเดียวกัน (1)

เอกสารอ้างอิง

1. Berek, J. S., & Berek, D. L. (2020). Berek & Novak’s gynecology. Wolters Kluwer.
2. ธีระ ทองสง, & ธีระพร วุฒยวนิช. (2559). นรีเวชวิทยา (ฉบับสอบบอร์ด). ภาควิชาสูติศาสตร์และนรีเวชวิทยา คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่.
3. Mescher, A. (2021). JUNQUEIRA’S BASIC HISTOLOGY : text and atlas. Mcgraw-Hill Education.
4. Hoffman, B. L., & J Whitridge Williams. (2016). Williams gynecology. Mcgraw-Hill Education.
5. Molina, P. E. (2018). Endocrine physiology. Mcgraw-Hill Education.

Osteoporosis in Menopause

ณัฐกานต์ เสงี่ยมพร
ณัฐพัชร์ จันทรสกา

วัยหมดประจำเดือน หรือวัยทอง (menopause) เป็นภาวะที่มีการทำงานของรังไข่ลดลง ซึ่งมีผลต่อการสร้างฮอร์โมนเอสโตรเจนในร่างกายลดลงไปด้วย ผลจากการลดลงของฮอร์โมนดังกล่าว ทำให้เกิดภาวะ vasomotor symptoms (เช่น ร้อนวูบวาบ นอนไม่หลับ หนาวสั่น หงุดหงิดง่าย เป็นต้น), genitourinary symptoms (แสบร้อนช่องคลอด ช่องคลอดแห้ง ปัสสาวะเล็ด/บ่อย เป็นต้น) อีกทั้งยังเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคสำคัญ เช่น โรคหัวใจและหลอดเลือด (cardiovascular disease), โรคกระดูกพรุน (osteoporosis), โรคมะเร็งเต้านม (breast cancer), และโรคความจำเสื่อม (dementia) เป็นต้น ในที่นี่จะขอกล่าวถึงเฉพาะในส่วนของโรคกระดูกพรุน

โรคกระดูกพรุน (Osteoporosis) คือ โรคที่มีความหนาแน่นและมวลของกระดูกลดลง ส่งผลให้กระดูกเกิดความเสื่อม เปราะบาง ผิดรูปและมีโอกาสแตกหักง่ายมากขึ้น ส่วนใหญ่โรคกระดูกพรุนมักไม่ค่อยแสดงอาการจนกว่าจะเกิดกระดูกหักขึ้น⁽¹⁾ ตำแหน่งที่พบว่ามีกระดูกหักบ่อย ได้แก่ กระดูกสะโพก, กระดูกสันหลัง, และกระดูกแขน โดยปกติระดับมวลกระดูกจะสูงที่สุดที่ช่วงอายุประมาณ 30 ปี⁽²⁾ หลังจากนั้นมวลกระดูกจะเริ่มมีการลดลง ซึ่งจากอุบัติการณ์ของโรคกระดูกพรุนในผู้หญิงไทยที่อายุตั้งแต่ 70 ปีขึ้นไป พบได้มากกว่าร้อยละ 50 ซึ่งการที่กระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนนั้น ถือว่าส่งผลกระทบต่อทั้งสังคมในแง่ของค่าใช้จ่ายและส่งผลกระทบต่อผู้ป่วยในแง่ของการเจ็บป่วย และการเสียชีวิตอีกด้วย^{(3), (4)}

สรีรวิทยาของกระดูก (Bone physiology)

กายวิภาคปกติของกระดูกมี 2 ส่วน ได้แก่

1. Cortex หรือ Compact bone เป็นชั้นนอกสุดที่แข็ง หนา และอัดแน่น มีส่วนประกอบของแคลเซียมร้อยละ 80
2. Trabecular bone เป็นชั้นที่เป็นแกนกลางของกระดูก มีลักษณะเป็นรูพรุน พื้นที่ผิวเยอะ มีส่วนประกอบของแคลเซียมอยู่พียงร้อยละ 20 ส่วนที่เหลือเป็นหลอดเลือด เนื้อเยื่อเกี่ยวพัน และไขกระดูก ซึ่งจะตอบสนองต่อการสร้างเม็ดเลือดแดง⁽²⁾ กระดูกส่วนนี้จะทำหน้าที่เกี่ยว
   กับการเมตาบอลิสม์ของร่างกาย

ทั้งกระดูก cortical และ trabecular bone ต่างประกอบด้วยส่วนที่เป็นเนื้อกระดูก (matrix) และเซลล์ต่างๆ ภายในกระดูกเหมือนกัน ได้แก่ เซลล์กระดูก (osteocyte), เซลล์สร้างกระดูก (osteoblast), และเซลล์ทำลายกระดูก (osteoclast)

เซลล์กระดูก (Osteocyte)

มีต้นกำเนิดมาจาก osteoblast ซึ่งฝังตัวอยู่ใน lacuna เกิดจากการตกตะกอนของ osteoblast แต่ละเซลล์จะเชื่อมต่อกันผ่านร่างแห่ง (canaliculi) โดยจะทำหน้าที่ในการติดต่อประสานงานกับเซลล์อื่นๆ เรียกว่า gap junction และติดต่อกับ bone lining cell ที่อยู่บนผิวกระดูก ซึ่งจะตอบสนองต่อแรงกลที่มากระทำกับกระดูก ทำให้มีการสังเคราะห์ prostacyclin,
nitric oxide และ insulin-like growth factor เพิ่มมากขึ้น ส่งผลกระตุ้นให้เกิดการปรับแต่งกระดูกใหม่ (remodeling) ⁽⁵⁾

เซลล์สร้างกระดูก (Osteoblast)

Osteoblast ทำหน้าที่ผลิต collagen และผลิตสารเคมีที่มีผลควบคุมการทำงานของเซลล์กระดูก เช่น RANK-ligand, colony stimulating factor, interleukin-6 และ interleukin-11 ซึ่งมีผลต่อการพัฒนาของเซลล์สลายกระดูก (osteoclast) เซลล์ osteoblast นั้นจะมีระดับของ alkaline phosphatase (ALP) สูง และมี parathyroid hormone (PTH) receptor อยู่ที่ผิวเซลล์ ส่วนภายในนิวเคลียสจะมี receptor สำหรับ estrogen และ vitamin D3 เมื่อหมดช่วงระยะเวลาสร้างกระดูก osteoblast จะตกตะกอนกลับไปเป็น flat lining cell หรือกลายเป็น osteocyte ในที่สุด ⁽⁵⁾

เซลล์ทำลายกระดูก (Osteoclast)

Osteoclast พัฒนามาจาก mononuclear / macrophage ซึ่งมีลักษณะเฉพาะเป็นเซลล์ขนาดใหญ่มีนิวเคลียสหลายอัน (giant multinucleated cell) โดย osteoclast precursor จะมีการเจริญและพัฒนาการได้อย่างเต็มที่นั้น ต้องมีการกระตุ้น RANK receptor ที่อยู่บนผิวเซลล์ด้วย RANKL (RANK ligand) ที่สร้างมาจาก osteoblast กล่าวคือต้องมี RANK-RANKL binding เกิดขึ้น จึงจะสามารถพัฒนาไปเป็น mature osteoclast ได้

ในภาวะปกติทั้งสองเซลล์จะทำหน้าที่ในการสร้างความสมดุลของเกลือแร่ต่างๆ ภายในร่างกาย เพื่อสุขภาพของกระดูกที่แข็งแรง ซึ่งวงจรที่มีการสร้างและสลายของกระดูก เรียกว่า Bone remodeling ดังภาพ

ฮอร์โมนเอสโตรเจน (estrogen) ทำหน้าที่ในการควบคุมการสร้างของ osteoblast และ osteoclast แต่เมื่อเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน (menopause) จะเริ่มมีการลดลงของฮอร์โมนเอสโตรเจน ทำให้เกิดผลกระทบต่อกระบวนการควบคุมของเซลล์ทั้งสองนี้ไป ส่งผลให้มีการสร้าง osteoblast ลดลง แต่มีการสร้าง osteoclast เพิ่มมากขึ้น ผลที่เกิดขึ้นคือ มีการสลายกระดูก (bone reabsorption) มากขึ้น ทำให้เกิดโรคกระดูกบาง (osteopenia) หรือกระดูกพรุน (osteoporosis) ตามมาได้⁽²⁾

ความเสี่ยงของภาวะกระดูกพรุน (Risk factors for osteoporosis) ⁽⁶⁾ สามารถแบ่งออกได้เป็น

• Nonmodifiable risk ได้แก่ อายุ, เชื้อชาติ (เอเชีย, ผิวขาว), รูปร่างเล็ก, หมดประจำเดือนเร็ว, มีประวัติกระดูกหักก่อนวัยอันควร, มีประวัติคนในครอบครัวเป็นกระดูกพรุน
• Modifiable risk ได้แก่ การรับแคลเซียม/วิตามินดีไม่เพียงพอ, น้ำหนักน้อย, สูบบุหรี่, ดื่มสุรา, วิถีชีวิตแบบนั่งนอนมาก
• Associated medical conditions เช่น chronic anovulation, hyperparathyroidism, hyperthyroidism, chronic renal disease, rheumatoid arthritis, โรคหรือภาวะใดๆ ก็ตามที่ จำเป็นต้องรับประทานคอร์ติโคสเตียรอยด์

การประเมินความเสี่ยง (Risk assessment)

เครื่องมือที่นำมาใช้ประเมินความเสี่ยงนั้นมีให้ใช้หลากหลาย แต่ที่นิยมใช้กันอย่างแพร่หลายมากที่สุดคือ Fracture Risk Assessment Tool (FRAX) ซึ่งใช้ทำนายความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักบริเวณสะโพก หรือกระดูกหักที่ตำแหน่งสำคัญ (เช่น กระดูกสันหลัง กระดูกสะโพก กระดูกต้นแขน และกระดูกแขน) ในระยะเวลาอีก 10 ปีข้างหน้า เครื่องมือนี้ช่วยประเมินความจำเป็นในการส่งตรวจมวลกระดูกในคนที่อายุน้อยกว่า 65 ปี และยังช่วยประเมินความจำเป็นในการเริ่มรักษาโดยการใช้ยา

ข้อมูลที่ต้องใช้ในการประเมิน ได้แก่ เชื้อชาติ, เพศ, อายุ, ส่วนสูง, น้ำหนัก, ประวัติกระดูกหักมาก่อน, ประวัติกระดูกสะโพกหักของพ่อแม่, ประวัติการใช้สเตียรอยด์, การสูบบุหรี่ และดื่มสุรา, โรคข้ออักเสบรูมาตอยด์, และโรคกระดูกพรุนแบบทุติยภูมิ (secondary causes of bone loss) ซึ่งจะรวมข้อมูลผลตรวจความหนาแน่นมวลกระดูก (bone marrow density) ไปด้วยหรือไม่ก็ได้ ซึ่งเครื่องมือนี้เป็นที่นิยมใช้ เพราะใช้งานง่าย สะดวกในการเข้าถึง ใช้งานได้ตลอดเวลา ไม่สิ้นเปลืองค่าใช้จ่าย

โดยสามารถเข้าไปประเมินตามเว็บไซต์ https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/

แนวทางการวินิจฉัย (Diagnosis)

ในผู้ที่ไม่มีอาการสามารถทำได้โดยการตรวจมวลกระดูก (bone marrow density; BMD) หรือภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง (vertebral imaging) แต่ในกรณีที่มีการหักของกระดูกสะโพกหรือกระดูกสันหลังจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง จะสามารถวินิจฉัยว่ามีภาวะกระดูกพรุนได้เลยโดยไม่ต้องส่งตรวจอื่นๆ เพิ่มเติม นอกจากนี้ เราจำเป็นต้องหาสาเหตุอื่นๆ ของการเกิดภาวะกระดูกพรุน นอกเหนือไปจากการขาดฮอร์โมนในวัยหมดระดู (เช่น osteomalacia, hyperparathyroidism และอื่นๆ ดังแสดงในตารางที่ 1) เพื่อที่จะได้รักษาและป้องกันไม่ให้เป็นมากขึ้นได้ จึงจำเป็นต้องมีการส่งตรวจเลือด และปัสสาวะเพิ่มเติม ตามภาวะหรือโรคที่สงสัย

1. การวัดความหนาแน่นของมวลกระดูก (Bone marrow density; BMD)

หน่วยของการวัดความหนาแน่นของกระดูก แบ่งออกเป็น 2 แบบ ได้แก่

• T-score เป็นค่าที่เปรียบเทียบกับกระดูกของผู้ที่อยู่ในวัย 30 ปี (อายุที่มวลกระดูกสูงที่สุด) เป็นมาตรฐาน
• Z-score เป็นค่าที่เปรียบเทียบกับกระดูกของผู้ที่อยู่ในวัยเดียวกัน เพศเดียวกัน และเชื้อชาติเดียวกัน

แต่อย่างไรก็ตาม ค่า Z-Score เพียงค่าเดียว ไม่อาจบ่งชี้ได้ว่าในระหว่าง 2 คนนั้น ผู้ใดเป็นโรคกระดูกพรุนแล้วหรือไม่อย่างไร ซึ่งแตกต่างจากค่า T-Score ที่อาจใช้บ่งชี้ได้ชัดเจน

ดังนั้น การวินิจฉัยโรคกระดูกพรุนจึงให้ใช้ค่า T-score เป็นหลัก ส่วนค่า Z-Score มีประโยชน์ในแง่ของการเฝ้าระวังโรคกระดูก หรือช่วยบ่งชี้สาเหตุที่ก่อให้เกิดโรคกระดูกบางโรคที่มีมวลลดน้อยลงไปได้

WHO definition of osteoporosis by BMD

ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจความหนาแน่นของกระดูก⁽⁷⁾

แนะนำส่งตรวจความหนาแน่นของกระดูกโดยอาศัยเกณฑ์อายุและปัจจัยเสี่ยงทางคลินิก ข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

• ผู้หญิงอายุ 65 ปีขึ้นไป และผู้ชายอายุ 70 ปีขึ้นไป
• ผู้หญิงที่หมดประจำเดือนก่อนอายุ 45 ปี ซึ่งรวมถึงผู้ที่ถูกตัดรังไข่ทั้งสองข้าง
• ผู้หญิงที่มีภาวะฮอร์โมนเอสโตรเจนต่ำ (hypoestrogenism) ต่อเนื่องนานกว่า 1 ปี ก่อนเข้าสู่วัยหมดประจำเดือน ซึ่งพบได้ในผู้ป่วยที่ได้รับ GnRH agonist หรือมี functional hypothalamic amenorrhea เช่น ผู้ป่วยโรคเรื้อรังทางอายุรกรรม คนที่ออกกำลังกายอย่างหนักเป็นเวลานาน เป็นต้น โดยยกเว้นกรณีตั้งครรภ์และให้นมบุตร
• ผู้หญิงวัยหมดประจำเดือนที่อายุน้อยกว่า 65 ปี หรือผู้ชายที่มีอายุน้อยกว่า 70 ปี ที่มีความเสี่ยงข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้
• กำลังเริ่มยา หรือได้รับยา glucocorticoid ขนาดเทียบเท่าหรือมากกว่า prednisolone 5 มิลลิกรัมต่อวัน ต่อเนื่องกันตั้งแต่ 3 เดือนขึ้นไป
• มีบิดาหรือมารดากระดูกสะโพกหักจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง
• ดัชนีมวลกายน้อยกว่า 20 กก./ตร.ม.
• ส่วนสูงลดลงตั้งแต่ 4 ซม.ขึ้นไป เมื่อเทียบกับประวัติส่วนสูงที่สูงสุด หรือตั้งแต่ 2 ซม.ขึ้นไปจากบันทึกการวัดส่วนสูง 2 ครั้ง
• ผู้หญิงที่ได้รับการรักษาด้วย aromatase inhibitor หรือผู้ชายที่ได้รับ androgen deprivation therapy
• ภาพถ่ายรังสีแสดงลักษณะ radiographic osteopenia หรือกระดูกสันหลังผิดรูปจาก vertebral fracture
• มีประวัติกระดูกหักจากอุบัติเหตุไม่รุนแรง (fragility fracture)
• ก่อนเริ่มยารักษาโรคกระดูกพรุน และติดตามผลที่ 1-2 ปีหลังการรักษา

2. ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง (Vertebral imaging)

โดยส่วนใหญ่ภาวะกระดูกสันหลังหักมักจะไม่มีอาการ ดังนั้น การส่งภาพถ่ายรังสีจึงเป็นหนึ่งในช่องทางที่จะช่วยวินิจฉัยกระดูกสันหลังหักได้ อีกทั้งการที่พบว่ามีกระดูกสันหลังหักนั้นก็ยังเป็นข้อบ่งชี้ในการเริ่มรักษาโดยการใช้ยาอีกด้วยเช่นกัน

ข้อบ่งชี้ในการส่งตรวจภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง⁽⁷⁾ ประกอบด้วยข้อใดข้อหนึ่งต่อไปนี้

• T-score < -1.0 ร่วมกับมีเกณฑ์ข้อใดข้อหนึ่งดังต่อไปนี้
• ผู้หญิงอายุตั้งแต่ 70 ปีขึ้นไป หรือผู้ชายอายุตั้งแต่ 80 ปีขึ้นไป
• ประวัติความสูงลดลงมากกว่า 4 ซม.
• ประวัติกระดูกสันหลังหัก แต่ยังไม่มีหลักฐาน
• ได้รับ glucocorticoid ขนาดเทียบเท่าหรือมากกว่า prednisolone 5 มก./วัน ติดต่อกันตั้งแต่ 3 เดือนขึ้นไป
• T-score ≤ -2.5
• มีกระดูกหักจากอุบัติเหตุที่ไม่รุนแรง

แนวทางการรักษา (Treatment)

Universal Recommendations for all patients

1. รับประทานแคลเซียม และวิตามินดี (Calcium and vitamin D)

• รับประทานแคลเซียมควบคู่กับวิตามินดีอย่างเพียงพอ ช่วยลดความเสี่ยงในการเกิดกระดูกหัก⁽⁸⁾ และหากร่างกายได้แคลเซียมจากภายนอกไม่เพียงพอต่อความต้องการ ร่างกายจะมีการสลายกระดูก เพื่อคงระดับของแคลเซียมในเลือดไว้
• ปริมาณแคลเซียมที่แนะนำสำหรับหญิงที่อายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป คือ 1200 มก./วัน (การรับประทานอาหารในแต่ละวัน จะได้รับแคลเซียมเฉลี่ยอยู่ที่ประมาณ 600-700 มก./วัน) แต่อย่างไรก็ตามการที่ได้รับแคลเซียมในปริมาณที่มากกว่า 1200-1500 มก./วัน อาจจะไปเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดนิ่วที่ไต, โรคหลอดเลือดหัวใจ, หรือโรคหลอดเลือดสมองได้
• NOF แนะนำปริมาณวิตามินดีสำหรับผู้ที่อายุตั้งแต่ 50 ปีขึ้นไป คือ 800-1000 ยูนิต/วัน⁽⁹⁾ Institute of medicine dietary reference intake แนะนำให้ 600 ยูนิต/วัน ไปจนถึงอายุ 70 ปี หลังจากนั้นเพิ่มเป็น 800 ยูนิต/วัน⁽¹⁰⁾
• ผู้ป่วยบางรายมีโอกาสเสี่ยงสูงต่อการขาดวิตามินดี เช่น Celiac disease, Inflammatory bowel disease, gastric bypass surgery, Chronic renal disease, Limited sun exposure เป็นต้น
• การประเมินระดับวิตามินดีในเลือดว่าเพียงพอหรือไม่ สามารถเจาะตรวจ Serum 25(OH)D level โดยค่าปกติจะอยู่ที่ประมาณ 30 ng/ml (75 nmol/L) ในผู้ป่วยกระดูกพรุนแนะนำให้อยู่ในระดับ 30-50 ng/ml

1. ออกกำลังกาย (Weight-bearing and Muscle strengthening exercise)
   • ช่วยเพิ่มความหนาแน่นของกระดูก ความคล่องแคล่ว ความแข็งแรง และการทรงตัวที่ดี ลดโอกาสการลื่นล้มได้
   • ตัวอย่างของ Weight-bearing exercise เช่น การเดิน การวิ่ง การเต้น ไทเก๊ก การปีนเขา เป็นต้น
   • ตัวอย่างของ Muscle strengthening exercise เช่น Weight training, โยคะ เป็นต้น
2. โปรตีน

• รับประทานโปรตีนให้เพียงพอ (1-1.2 กรัม/กก./วัน) ร่วมกับออกกำลังกายเป็นประจำ เพื่อประโยชน์ต่อกระดูกและ กล้ามเนื้อ โดยแหล่งอาหารโปรตีนควรมาจากสัตว์และจากพืชในสัดส่วนที่เท่ากัน

1. การป้องกันการล้ม

• ทำได้โดยประเมินความเสี่ยงของการล้ม การออกกำลังกายตามที่ได้กล่าวไปข้างต้น สร้างสภาพแวดล้อมภายในบ้านให้ปลอดภัย (Home Safety Assessment) ลดปริมาณยาที่มีผลต่อระดับความรู้สึกตัว และแก้ไขปัญหาทางสายตา

1. เลิกสูบบุหรี่ ลดเครื่องดื่มแอลกอฮอล์ และกาแฟ

Pharmacologic Therapy

ก่อนเริ่มรักษาโดยการใช้ยา อย่าลืมค้นหาสาเหตุอื่นๆ ของภาวะกระดูกพรุน (secondary causes of osteoporosis) ต่อมาควรมีการตรวจวัดมวลกระดูก ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง เพื่อนำไปใช้ในการติดตามผลการรักษา โดยการรักษาโดยการให้ยานั้น จะพิจารณาในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงและสูงมาก โดยใช้เกณฑ์ดังนี้ ⁽⁷⁾

เกณฑ์สำหรับความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูง ข้อใดข้อหนึ่งดังนี้

• 1. มีกระดูกสันหลังหัก หรือกระดูกสะโพกหักจากโรคกระดูกพรุน
  2. T-score น้อยกว่าหรือเท่ากับ – 2.5
  3. ความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกสะโพกหักในช่วงเวลา 10 ปี ซึ่งประเมิน โดย FRAX สำหรับประเทศไทย ≥ 3%
  4. T-score ระหว่าง -1.0 และ -2.5 ร่วมกับมีกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุน ในตำแหน่งอื่นที่ไม่ใช่กระดูกสันหลัง และกระดูกสะโพก ได้แก่ กระดูกหัก ในตำแหน่ง proximal humerus, pelvis หรือ forearm

เกณฑ์สำหรับความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก ข้อใดข้อหนึ่งดังนี้

1. กระดูกสันหลังหรือกระดูกสะโพกหักจากโรคกระดูกพรุนภายในระยะเวลา 12 เดือน ในผู้ป่วยที่อายุตั้งแต่ 65 ปีขึ้นไป ที่มี T-score ≤ -2.5
2. มีกระดูกสันหลังหักซ้ำ หรือหักตั้งแต่ 2 ระดับขึ้นไป และมีความรุนแรงระดับปานกลางถึงรุนแรงมากทั้ง 2 ระดับ
3. มีกระดูกสะโพกหักสองข้างจากโรคกระดูกพรุน กระดูกสะโพกและกระดูกสันหลังหักจากโรคกระดูกพรุน หรือกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนซ้ำตั้งแต่ 3 ครั้ง หรือ 3 ตำแหน่งขึ้นไป
4. มีกระดูกหักจากโรคกระดูกพรุนเกิดขึ้นในระหว่างที่ได้รับยารักษาโรคกระดูกพรุนอย่างสม่ำเสมอและต่อเนื่องเป็นระยะเวลาตั้งแต่ 2 ปีขึ้นไป ร่วมกับไม่พบสาเหตุอื่นของโรคกระดูกพรุนชนิดทุติยภูมิ
5. ผู้หญิงอายุตั้งแต่ 65 ปีหรือผู้ชายอายุตั้งแต่ 70 ปี ที่มี T-score ≤ 3.5 ที่ตำแหน่งกระดูกสันหลังหรือกระดูกสะโพก

ยาที่ได้รับการยอมรับจาก FDA ในการใช้เพื่อป้องกัน / รักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน ได้แก่ Bisphosphonate, Calcitonin, Estrogens/Hormone therapy, Estrogen agonist/antagonist, Tissue-selective estrogen complex, Receptor activator of nuclear factor kappa-B (RANK) ligand (RANKL) inhibitor, Parathyroid hormone, Sclerostin inhibitor แบ่งตามกลไกออกได้เป็น 2 กลุ่ม⁽²⁾ คือ กลุ่มที่ป้องกันการสลายของกระดูก (antiresorptive medications) ซึ่งได้แก่ Bisphosphonate, Calcitonin, Estrogens, SERM, RANK-RANKL inhibitor และกลุ่มที่ช่วยสร้างกระดูก (anabolic medications) ซึ่งได้แก่ Parathyroid hormone, Sclerostin inhibitor โดยการจะเลือกใช้ยานั้นขึ้นอยู่กับความรุนแรงของโรค, อายุ, ความต้องการ, อาการร่วมอื่นๆ และค่าใช้จ่ายของยา⁽²⁾

1. Bisphosphonate

• ยาที่ได้รับการยอมรับโดย FDA ได้แก่ Alendronate, Ibandronate, Risedronate, และ Zoledronic acid
• ผลข้างเคียง: ปวดกระดูก/ข้อ/กล้ามเนื้อ, แคลเซียมในเลือดต่ำ, ตาอักเสบ, คลื่นไส้, ระคายเคืองทางเดินอาหาร นอกจากนี้ ยังมีผลข้างเคียงที่พบน้อยแต่รุนแรง ได้แก่ osteonecrosis of jaw และ atypical femur fracture⁽²⁾
  ซึ่งหากพบภาวะทั้งสองเกิดขึ้น ควรพิจารณาหยุดยาทันที
• ประเมินความเสี่ยงซ้ำหลังจากเริ่มการรักษา 3-5 ปี หากยังมีความเสี่ยงสูง พิจารณาให้การรักษาต่อ แต่หากความเสี่ยงต่ำถึงปานกลาง จะพิจารณาหยุดการให้ Bisphosphonate เป็นระยะเวลา 2-5 ปี หรือเรียกว่า “bisphosphonate holiday” ในระหว่างนี้ให้ติดตามมวลกระดูกร่วมกับประเมินความเสี่ยงทุก 2-4 ปี หากผลแย่ลง ให้พิจารณากลับมาเริ่มรักษาอีกครั้ง ^{(2), (11)}

1. Calcitonin⁽²⁾ (ชื่อทางการค้า Miacalcin^®, Fortical^®)

• เป็นฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมไทรอยด์ ทำหน้าที่เกี่ยวกับเมตาบอลิซึมของกระดูก และควบคุมระดับแคลเซียมในร่างกาย
• แนะนำให้ใช้รักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงที่หมดประจำเดือนมานานอย่างน้อย 5 ปีขึ้นไป
• ขนาดยา: 200 IU single daily intranasal spray
• ผลข้างเคียงของยาแบบพ่น: จมูกอักเสบ, เลือดกำเดาไหล, ปวดศีรษะ, ปวดหลัง/ข้อ
• ผลข้างเคียงของยาแบบฉีด: หน้าหรือมือแดง, ผื่น, คลื่นไส้, ปัสสาวะบ่อย

1. Estrogen therapy / Hormone therapy⁽⁹⁾

• จุดประสงค์หลักของการรักษาด้วยวิธีนี้ เพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุน, ลด vasomotor symptoms และ vulvovaginal atrophy ที่เกิดจากวัยหมดประจำเดือน
• ถ้ายังมีมดลูก พิจารณาให้เป็น combined estrogen-progestin therapy เพื่อลดความเสี่ยงของมะเร็งเยื่อบุมดลูก
• มีการศึกษาพบว่าการรักษาวิธีนี้เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นเส้นเลือดหัวใจ/เส้นเลือดสมองตีบ, มะเร็งเต้านม, ลิ่มเลือดอุดกั้นในปอด, และลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำส่วนลึก หลังรักษาเป็นระยะเวลา 5 ปี⁽¹²⁾ แต่อีกการศึกษาหนึ่งกลับพบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ⁽¹³⁾

1. Selective estrogen receptor modulators (SERMs) (Raloxifene ชื่อทางการค้า Evista^®)
   • Estrogen agonist/antagonist
   • ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกสันหลังหัก 30-50%, ช่วยลดการเกิดมะเร็งเต้านม
   • วิธีใช้: Raloxifene 60 mg 1 tab oral daily
   • ผลข้างเคียง: ร้อนวูบวาบ, ตะคริวที่ขา, เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ
2. Tissue selective estrogen complex (TSEC) (Bazedoxifene ชื่อทางการค้า Duavee^®)
   • Conjugated estrogens/bazedoxifene
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่ยังมีมดลูก และมีภาวะ vasomotor symptoms ในระดับปานกลางถึงมาก
   • ช่วยลดความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ endometrial hyperplasia ที่เกิดจากการให้ estrogen อย่างเดียว ดังนั้น การใช้ยานี้จึงไม่จำเป็นต้องได้ยา progestin เพิ่มเติม
   • วิธีใช้: Conjugated estrogens/bazedoxifene (0.45 mg/20 mg) วันละครั้ง
   • ผลข้างเคียง: เวียนศีรษะ ปวดคอ เจ็บภายในช่องปาก คลื่นไส้ ปวดท้อง ท้องเสีย ตะคริว
3. RANKL / RANKL inhibitor (Denozumab ชื่อทางการค้า Prolia^®)
   • ใช้สำหรับรักษาภาวะกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่ความเสี่ยงกระดูกหักสูง และแนะนำให้ใช้รักษาในหญิงที่เป็นมะเร็งเต้านม และรักษาด้วยยา Aromatase inhibitor
   • วิธีใช้: Denosumab 60 mg ฉีดใต้ผิวหนัง ทุกๆ 6 เดือน
   • ผลข้างเคียง: hypocalcemia (ดังนั้น ก่อนเริ่มยาควรมีการตรวจและแก้ไขแคลเซียมในเลือด), เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดผิวหนังอักเสบ (cellulitis) หรือผื่น, อาจทำให้เกิดภาวะ osteonecrosis of jaw และ atypical femur fracture
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
4. Parathyroid hormone (Teriparatide ชื่อทางการค้า Forteo^®)
   • ปกติกลไกของ Parathyroid hormone คือ กระตุ้นการสลายแคลเซียมออกจากกระดูก ส่งผลให้มวลกระดูกลดลง แต่ได้มีการศึกษาในปี 1997 พบว่าการให้ PTH เข้าไป กลับพบว่ามีการสร้างกระดูกขึ้น จากการที่มีการสร้าง osteoblast เพิ่มมากขึ้น และยับยั้งการสลาย osteoblast ส่งผลให้มี bone turnover และ formation เพิ่มขึ้นมาแทน⁽¹⁴⁾
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีภาวะกระดูกพรุนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก
   • วิธีใช้: Teriparatide 20 ug ฉีดใต้ผิวหนังวันละครั้ง โดยระยะเวลาในการให้ไม่ควรเกิน 18-24 เดือน
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
   • ผลข้างเคียง: เวียนศีรษะ คลื่นไส้ ตะคริว
   • หลีกเลี่ยงการใช้ยานี้ในผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดโรคมะเร็งกระดูก osteosarcoma (เช่น Paget’s disease of bone, prior radiation therapy of skeleton), bone metastasis, history of skeletal malignancy
5. Tibolone (ชื่อทางการค้า Livial^®)⁽¹¹⁾
   • Selective tissue estrogenic activity regulator (STEAR)
   • ในยุโรปมีการใช้ยาตัวนี้เพื่อรักษา vasomotor symptoms และเพื่อป้องกันโรคกระดูกพรุน แต่อย่าง ไรก็ตาม ยาตัวนี้ไม่ได้ถูกยอมรับจาก FDA ว่าให้ใช้ในประเทศอเมริกา และแคนาดา ^{(9), (11)}
   • แนะนำในรายที่มีความเสี่ยงกระดูกหักสูง, อายุน้อยกว่า 60 ปี หรือหมดประจำเดือนไปไม่เกิน 10 ปี, มีความเสี่ยงต่ำต่อการเกิดลิ่มเลือดอุดตันขา, มีอาการของ VSM, และไม่เหมาะกับการใช้ยากลุ่ม bisphosphonate หรือ denosumab
   • ข้อห้ามในการใช้: มีประวัติโรคเส้นเลือดหัวใจตีบ/ตัน หรือเส้นเลือดสมองตีบ/แตก, เป็นมะเร็งเต้านม
6. Romosozumab (ชื่อทางการค้า Evenity^®) ⁽¹⁵⁾
   • Sclerostin inhibitor
   • กลไก: ยับยั้งการทำงานของ Sclerostin ซึ่งเป็น Glycoprotein ที่สร้างจากเซลล์กระดูก Sclerostin มีหน้าที่ยับยั้ง Wnt signaling ที่มีบทบาทสำคัญในการเจริญของเซลล์ osteoblast
   • แนะนำให้ใช้ในหญิงวัยหมดประจำเดือนที่มีภาวะกระดูกพรุนที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดกระดูกหักสูงมาก
   • เพิ่มการสร้างและลดการสลายของกระดูก หลังจากรักษาไปประมาณ 1 ปีสามารถเพิ่มมวลกระดูกสันหลังและสะโพก
   • หลังการรักษาด้วยยากลุ่มนี้ ควรคงสภาพของมวลกระดูกต่อด้วยการให้ยาในกลุ่ม Antiresorptive
   • วิธีใช้: Romosozumab 210 mg ฉีดเข้าใต้ชั้นผิวหนังทุกเดือน เป็นเวลา 12 เดือน
   • ข้อระวังในการใช้: เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดโรคเส้นเลือดหัวใจตีบ/ตัน หรือ เส้นเลือดสมองตีบ/แตก

การตรวจติดตาม (Follow up & Monitoring)

วัตถุประสงค์ของการติดตาม

• ประเมินวินัยในการรับประทานยา
• ประเมินความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหัก
• ส่งเสริมการรับประทานยาแคลเซียมและวิตามินดี
• ประเมินความจำเป็นในการใช้ยาต่อ

สิ่งที่เราจะพิจารณาตรวจติดตาม ได้แก่

1. ส่วนสูง
2. ความหนาแน่นมวลกระดูก
3. ภาพถ่ายรังสีของกระดูกสันหลัง

ตารางที่ 1 แสดงสาเหตุอื่นๆ ของภาวะกระดูกพรุน (Secondary causes of osteoporosis)⁽⁹⁾

ภาพแสดง แนวทางการดูแลรักษาโรคกระดูกพรุนในหญิงวัยหมดประจำเดือน ⁽¹⁵⁾

เอกสารอ้างอิง

1. Osteoporosis Prevention, Screening, and Diagnosis: ACOG Clinical Practice Guideline No. 1. Obstetrics & Gynecology. 2021;138(3):494-506.

2. Fontenot H, Harris A. Pharmacologic Management of Osteoporosis. Journal of obstetric, gynecologic, and neonatal nursing : JOGNN / NAACOG. 2014;43.

3. Sakondhavat C, Thangwijitra S, Soontrapa S, Kaewrudee S, Somboonporn W. Prevalence of osteoporosis in postmenopausal women at Srinagarind Hospital. Maturitas. 2009;63.

4. Limpaphayom KK, Taechakraichana N, Jaisamrarn U, Bunyavejchevin S, Chaikittisilpa S, Poshyachinda M, et al. Prevalence of osteopenia and osteoporosis in Thai women. Menopause. 2001;8(1):65-9.

5. Florencio-Silva R, Sasso GR, Sasso-Cerri E, Simões MJ, Cerri PS. Biology of Bone Tissue: Structure, Function, and Factors That Influence Bone Cells. Biomed Res Int. 2015;2015:421746.

6. Berek JS, Berek DL. Berek & Novak’s gynecology. Sixteenth edition. ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2020.

7. มูลนิธิโรคกระดูกพรุนแห่งประเทศไทย. คำแนะนำเวชปฏิบัติการดูแลรักษาโรคกระดูกพรุน ฉบับย่อ 2564.

8. Larsen ER, Mosekilde L, Foldspang A. Vitamin D and calcium supplementation prevents osteoporotic fractures in elderly community dwelling residents: a pragmatic population-based 3-year intervention study. J Bone Miner Res. 2004;19(3):370-8.

9. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B, Randall S, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int. 2014;25(10):2359-81.

10. Institute of Medicine Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D, Calcium. The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In: Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC): National Academies Press (US) Copyright © 2011, National Academy of Sciences.; 2011.

11. Shoback D, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Eastell R. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. J Clin Endocrinol Metab. 2020;105(3).

12. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama. 2002;288(3):321-33.

13. Manson JE, Allison MA, Rossouw JE, Carr JJ, Langer RD, Hsia J, et al. Estrogen therapy and coronary-artery calcification. N Engl J Med. 2007;356(25):2591-602.

14. Lindsay R, Nieves J, Formica C, Henneman E, Woelfert L, Shen V, et al. Randomised controlled study of effect of parathyroid hormone on vertebral-bone mass and fracture incidence among postmenopausal women on oestrogen with osteoporosis. Lancet. 1997;350(9077):550-5.

15. Shoback D, Rosen CJ, Black DM, Cheung AM, Murad MH, Eastell R. Pharmacological Management of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Endocrine Society Guideline Update. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2020;105(3):587-94.