mis5715/09/2015

Premature Ovarian Insufficiency

Premature Ovarian Insufficiency

พญ.สุปรีชญา พันธุ์เสนีย์
อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

Premature ovarian insufficiency (POI) คือ ภาวะที่รังไข่ของสตรีที่มีอายุน้อยกว่า 40 ปี ไม่สามารถทำหน้าที่ได้อย่างสมบูรณ์ พบได้ประมาณร้อยละ 1 ของประชากรทั่วไป(1) เดิมเรียกภาวะนี้ว่า Premature menopause หรือ Premature ovarian failure อย่างไรก็ตามมีการศึกษาพบว่าหลังจากการวินิจฉัยภาวะดังกล่าว Primary ovarian insufficiency ผู้ป่วยร้อยละ 50-75(2) มีการกลับมาทำงานของรังไข่ได้เป็นครั้งคราวอีกทั้งยังพบว่าผู้ป่วยสามารถตั้งครรภ์ได้เองโดยไม่ต้องใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ถึงร้อยละ 5-10 และสามารถเกิดได้หลายปีหลังจากการวินิจฉัยดังนั้นการใช้คำว่า Premature ovarian insufficiencyแทนPremature menopauseและPremature ovarian failure จึงเหมาะสมมากกว่า

Natural Menopauseคือการที่รังไข่หยุดทำงานอย่างถาวรโดยธรรมชาติและไม่มีประจำเดือนติดต่อกันอย่างน้อย 12 เดือน โดยพบว่าอายุเฉลี่ยที่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือนคือ 51±4 ปี(3) ดังนั้นสตรีที่เข้าสู่วัยหมดประจำเดือนก่อนอายุ 40 ปี ถือว่าเป็นภาวะที่เกิดก่อนกำหนด

Premature ovarian insufficiency เกิดจาก2 กลไกหลัก คือ

  1. Follicle depletion ไม่มี primordial follicles เหลือในรังไข่เลยโดยอาจเกิดจากไม่สร้างตั้งแต่อยู่ในครรภ์หรือทำลายไปอย่างรวดเร็ว เช่น Turner’s syndrome, toxin-induce เป็นต้น
  2. Follicle dysfunction รังไข่ยังคงมี folliclesอยู่ แต่มีความผิดปกติบางอย่างทำให้ไม่ทำงาน เช่นgene mutation, enzyme deficiency,ovarian autoimmunityและ Iatrogenic factors เป็นต้น

การวินิจฉัย

จะให้การวินิจฉัย POI เมื่อครบเกณฑ์ทุกข้อดังต่อไปนี้(4, 5)

  1. อายุน้อยกว่า 40 ปี
  2. มีรอบเดือนห่าง (oligomenorrhea) หรือขาดประจำเดือน (amenorrhea) เป็นเวลาอย่างน้อย4 เดือน
  3. FSH อยู่ใน menopausal range จากการตรวจ 2 ครั้งห่างกันอย่างน้อย 4 สัปดาห์

อาการและอาการแสดง

  • รอบเดือนผิดปกติเป็นอาการนำที่พบบ่อยที่สุด ส่วนใหญ่จะมาด้วยรอบเดือนผิดปกติหลังจากที่เคยมาปกติอย่างสม่ำเสมอ โดยอาจเป็นลักษณะรอบเดือนห่าง (oligomenorrhea), ขาดประจำเดือน (amenorrhea) หรือเลือดออกผิดปกติที่ไม่มีสาเหตุ (dysfunction uterine bleeding)(6) มีเพียงร้อยละ 10 เท่านั้นที่มาด้วยไม่เคยมีรอบเดือนมาก่อน (primary amenorrhea) โดยครึ่งหนึ่งของผู้ป่วยกลุ่มนี้สัมพันธ์กับความผิดปกติของโครโมโซม(7)
    ร้อยละ 50 ของภาวะ POI จะมีช่วงที่รังไข่กลับมาทำงานได้เป็นพักๆ และไม่แน่นอนมากกว่าที่จะหยุดทำงานไปเลย ดังนั้นผู้ป่วยส่วนใหญ่จึงมาด้วยรอบเดือนผิดปกติ ไม่สม่ำเสมอมากกว่าที่จะมาด้วยไม่มีรอบเดือนเลย จึงไม่จำเป็นต้องมีอาการขาดประจำเดือน (amenorrhea) ร่วมด้วยเสมอไปในการวินิจฉัยภาวะนี้(4)
  • อาการวัยทอง (menopausal symptoms)(8)เป็นอาการที่สัมพันธ์กับการขาดเอสโตรเจน ได้แก่ อาการร้อนวูบวาบ (hot flushs), เหงื่อออกกลางคืน (night sweats), ช่องคลอดแห้ง, เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ (dyspareunia), sleep disturbance, อารมณ์แปรปรวน หงุดหงิดง่าย เป็นต้น อาการเหล่านี้อาจเป็นเพียงชั่วคราว เป็นพักๆ และมีความรุนแรงแปลตามระดับเอสโตรเจนที่สร้างจากรังไข่ที่กลับมาทำงานได้เป็นพักๆ และบางรายอาจไม่มีอาการเหล่านี้เลยก็ได้ โดยเฉพาะในรายที่มาด้วย primary amenorrhea

สาเหตุ

1) Idiopathic ร้อยละ 75-90 (นับเป็นส่วนใหญ่) ของภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควรนั้นไม่ทราบสาเหตุ(4) จะเรียกว่าเป็น idiopathicหรือ unexplained POI หรือบางตำราเรียกว่า spontaneous POI

2) Genetic disorders พบเป็นสาเหตุร้อยละ 10-12(9)

Turner syndrome(monosomy X หรือmosaicism)เป็นความผิดปกติของโครโมโซมที่พบบ่อยที่สุดเกิดแบบ sporadic มีอุบัติการณ์1:2,500ของทารกเกิดมีชีพ(10) และยังพบเป็นสาเหตุที่ตรวจพบบ่อยที่สุดของ POIลักษณะของรังไข่ที่จำเพาะของ Turner Syndrome เรียกว่า Streak gonad ซึ่งไม่มี follicle หรือมี atretic follicle เพียงเล็กน้อยเท่านั้น เชื่อว่ามีการทำลายfollicle ตั้งแต่อยู่ในครรภ์ ความรุนแรงของความผิดปกติของรังไข่มีหลายระดับ ส่วนใหญ่ทำให้เกิด primary amenorrhea และไม่มีการพัฒนาเข้าสู่วัยสาว อย่างไรก็ตามผู้ป่วยบางส่วนสามารถเข้าสู่วัยสาวได้และมาด้วย secondary amenorrhea กรณีตรวจพบมี Y chromosome พบมีโอกาสเกิด gonadal neoplasia ได้ประมาณร้อยละ 45(11) จึงแนะนำให้ตัดรังไข่ออกในกรณีดังกล่าว

X-chromosome abnormality อื่นๆ เช่น deletion, translocation เป็นต้น(12)

Fragile X Syndromeพบเป็นสาเหตุร้อยละ 2-5ของPOIที่ไม่มีประวัติในครอบครัวมาก่อน แต่ในกลุ่มที่มีญาติสายตรงเป็นเหมือนกันพบเป็นสาเหตุได้ถึง 12-14%(13-15) เกิดจากความผิดปกติของ fragile-X-mental-retardation-1 (FMR1) gene กล่าวคือ โดยปกติ FMR1 gene จะมี CGGrepeatsประมาณ30 ครั้ง หากมี CCG repeats มากกว่า 200 ครั้ง เรียกว่า mutation แต่หากมี CGG repeats55-200ครั้ง เรียกว่า premutation โดยพบว่าไม่ว่าจะมีความผิดปกติแบบ mutation หรือ premutation ก็สามารถทำให้เกิด POI ได้ ควรถามประวัติเกี่ยวกับภาวะปัญญาอ่อน, dementia, tremor และ ataxia ในครอบครัวด้วย ซึ่งเข้าได้กับภาวะ fragile X syndrome บ่งบอกว่าผู้ป่วยน่าจะมี premutation ของ FMR1 geneหลายองค์กรแนะนำให้ทำการตรวจ FMR1 premutation ในคนที่มีภาวะ POI ทุกรายโดยเฉพาะในรายที่มีประวัติคนในครอบครัวเป็นPOI ที่หาสาเหตุไม่ได้(16, 17) และจำเป็นต้อง genetic counseling ต่อไป

Autosomal gene mutations มียีนมากมายที่คาดว่าความผิดปกติของยีนนั้นเป็นสาเหตุของ POI เช่น FSHR, LHR, FSHb, LHb, inhibin A, GALT เป็นต้น และยังมีอีกหลายยีนที่ยังต้องการการศึกษาต่อไป ปัจจุบันยังไม่แนะนำให้ตรวจหายีนเหล่านี้เป็น routine

3) Autoimmune disease คนที่เป็นโรค autoimmune อื่นๆ จะพบมี POI ร่วมด้วยได้บ่อย และ POI เองก็มักพบมีโรค autoimmune อื่นด้วยได้บ่อยกว่าประชากรทั่วไปเช่นกัน (autoimmune polyglandular syndrome) โดยพบว่าร้อยละ 14 ของภาวะPOI มีความผิดปกติของระบบต่อมไร้ท่ออื่นร่วมด้วย(18) เช่น hypothyroidism, hypoparathyroidism และ adrenal insufficiency และอาจพบร่วมกับ dry eye syndrome, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis และ systemic lupus erythematosus (SLE)

4) Infection เป็นภาวะที่พบน้อยมาก เช่น mump oophoritis แม้จะได้รับการวินิจฉัยว่าติดเชื้อ ส่วนน้อยมากเท่านั้นที่จะเกิดภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องตามมา โดยส่วนใหญ่มักจะหายดีและรังไข่ยังทำงานได้ตามปกติเชื้ออื่นๆ เช่น malaria, varicella, shigella, CMV, herpes simplex, HIV ฯลฯ(12)

5) Iatrogenic

Chemotherapy โดยเฉพาะ Alkylating agent (เช่น Cyclophosphamide, procarbazine) ซึ่งมีผลทำให้ primordial follicle ลดลง เกิด POI ตามหลังการให้เคมีบำบัดดังกล่าวได้ถึง 40%(19) ซึ่งเป็นได้ทั้งแบบชั่วคราวและแบบถาวร ปัจจัยที่มีผลต่อการเกิด POI ได้แก่ อายุที่ได้รับเคมีบำบัด ซึ่งพบว่าผู้ป่วยที่อายุน้อย เกิดได้น้อยกว่าผู้ป่วยที่อายุมาก เนื่องจากเหลือ remaining oocytes อยู่มากกว่า นอกจากนี้ยังขึ้นกับชนิดและขนาดของยาเคมีบำบัดด้วย

Radiation therapy มีผลทำลายรังไข่โดยตรงความรุนแรงขึ้นอยู่กับ radiation field, ขนาดรังสีที่ได้รับ และอายุของผู้ป่วยตอนได้รับการฉายแสง

6) Environment

การสัมผัสกับสารบางอย่างมีผลให้เกิดการทำลาย follicle ในรังไข่ได้ เช่น 2-bromopropane ที่อยู่ในน้ำยาทำความสะอาด(20) , ยาฆ่าแมลง, โลหะหนัก, ควันบุหรี่ ฯลฯ(12)

การวินิจฉัย

เป็นที่ทราบกันดีว่ารังไข่มีหน้าที่เป็นทั้ง reproductive organ และ endocrine organ การที่รังไข่ทำงานบกพร่องจะนำไปสู่ภาวะแทรกซ้อนหลายอย่างได้แก่โรคหัวใจและหลอดเลือด , โรคกระดูกพรุนและ Infertilityเป็นต้น ดังนั้นหากสามารถวินิจฉัยภาวะ POI ได้รวดเร็ว จะสามารถให้การดูแลและป้องกันการเกิดภาวะแทรกซ้อนที่รุนแรงได้ อย่างไรก็ตามมีการศึกษาพบว่ามากกว่าครึ่งของ POI ต้องพบแพทย์อย่างน้อยสามครั้งจึงได้รับการวินิจฉัยและร้อยละ 25 ของผู้ป่วยมีอาการประจำเดือนผิดปกติมานาน5 ปี(21)ดังนั้น ในผู้ป่วยวัยเจริญพันธุ์ที่มาพบแพทย์ด้วยอาการประจำเดือนผิดปกติ ควรคิดถึงภาวะ premature ovarian insufficiency ไว้ด้วยเสมอ

การซักประวัติ

  • ประวัติประจำเดือนโดยละเอียด
  • อาการจากการขาดเอสโตรเจน ดังที่กล่าวไปแล้วข้างต้น
  • ประวัติน้ำนมไหล แสดงถึงภาวะ hyperprolactinemia ซึ่งเป็นสาเหตุหนึ่งของรอบเดือนผิดปกติได้
  • ประวัติการใช้ยาฮอร์โมน, ประวัติผ่าตัดรังไข่ การได้รับยาเคมีบำบัดหรือรังสีรักษา
  • ประวัติครอบครัวเป็น POI ควรซักประวัติในผู้ป่วยทุกรายเนื่องจากพบว่า10-15% ของผู้ป่วยจะมีญาติสายตรงเป็นเหมือนกัน
  • ประวัติครอบครัวเป็น fragile X syndrome : ภาวะปัญญาอ่อน, dementia, tremor และ ataxia
  • ประวัติครอบครัวเป็น autoimmune diseases เช่น polyglandular autoimmunesyndrome
  • อาการของ primary adrenal insufficiency ได้แก่ เบื่ออาหาร น้ำหนักลด อ่อนเพลีย อ่อนแรง ปวดท้องน้อย หรือผิวสีเข้มขึ้น เป็นต้น ซึ่งโรคนี้พบเป็นสาเหตุประมาน 3%ของ POI และเพิ่มโอกาสการเกิด POI มากกว่าคนปกติถึง 300 เท่า

การตรวจร่างกาย

  • Secondary sexual characteristic ได้แก่ Tanner stage ของเต้านม , pubic hair
  • Sign of vaginal atrophyแต่บางครั้งอาจตรวจภายในไม่พบความผิดปกติรวมถึงมีcervical mucus ลักษณะ ใส เป็นน้ำ ไม่เหนียว และปริมาณค่อนข้างมาก บ่งบอกถึงระดับเอสโตรเจนในเลือดที่ปกติ หากเป็นการตรวจตามหลัง recent ovarian function
  • การตรวจอื่นๆตาม physical featuresของโรคเฉพาะ
    46, XX idiopathicPOI ส่วนมากจะมีการเข้าสู่วัยเจริญพันธุ์ได้ตามปกติ และมีประจำเดือนปกติมาก่อน นอกจากนี้มักไม่พบความผิดปกติจากการตรวจร่างกาย อย่างไรก็ตาม ผู้ป่วยบางส่วนจะสัมพันธ์กับโรคหรือกลุ่มอาการอื่น ทำให้พบความผิดปกติได้ ได้แก่

    • ลักษณะของ Turner syndrome ได้แก่short stature, low posterior hairline, high arched palate, shield chest with widely spaced nipples, a wide carrying angle, short fourth และ fifth metacarpals
    • Goiterที่เกิดจาก Hashimoto’s thyroiditis หรือ Graves’ disease
    • Skin hyperpigmentation , vitiligo สัมพันธ์กับ autoimmune primary adrenal insufficiency
    • Ptosis พบได้ใน BPES (Blepharophimosis/ptosis/epicanthus inversus syndrome) เป็นกลุ่ม geneticPOI ที่พบได้น้อย

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

  • Pregnancy test ควรทำในหญิงวัยเจริญพันธุ์ทุกคนที่มีประวัติขาดประจำเดือนหรือประจำเดือนมาผิดปกติ เพื่อแยกสาเหตุจากการตั้งครรภ์ซึ่งพบได้บ่อยที่สุด
  • Serum prolactin
  • Serum TSH
  • Ovarian Function Evaluation

serum FSH และ serum estradiol ใน POIจะพบ FSH เพิ่มขึ้น ร่วมกับการพบระดับ estradiol ที่ต่ำลง และเพื่อยืนยันการวินิจฉัย ควรตรวจระดับ FSH ซ้ำห่างกันอย่างน้อย 1เดือน FSH cut-off level ยังไม่มีค่าที่แน่นอน ESHRE GDG แนะนำให้ใช้ 25 mIU/ml

Progestin challenge test ปัจจุบันไม่แนะนำให้ใช้แล้ว เนื่องจากพบว่าเกือบร้อยละ50ของผู้ป่วยPOIมี withdrawal bleeding(6)ทำให้การวินิจฉัยล่าช้าออกไป

การสืบค้นเพิ่มเติม

เมื่อได้การวินิจฉัยว่าเป็นภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควร การตรวจเพิ่มเติมที่แนะนำเพื่อหาสาเหตุ(4) ได้แก่ การตรวจ

  1. karytype analysis (นับ 30 cells) ควรนับ 30 เซลล์เพื่อตรวจหาภาวะ mosaicism ด้วย การตรวจพบมี Y chromosome จะเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดมะเร็งของรังไข่ได้ ดังนั้นควรตรวจโครโมโซมทุกราย โดยเฉพาะในรายที่อายุน้อยกว่า 30 ปี(12)
  2. FMR1 premutation พบว่าร้อยละ 2-5 ของ 46,xx POI ตรวจพบมี FMR1 premutation และถ้ามีประวัติครอบครัวร่วมด้วยจะพบได้ถึงร้อยละ 12-14 พบได้ทั้งแบบ sporadic type และ familial type ควรตรวจหาภาวะนี้ในผู้ป่วย POI ทุกราย โดยเฉพาะในรายที่มีประวัติครอบครัวเป็น POI, mental retardation, dementia, tremor และ ataxia
  3. adrenal antibodies โดยตรวจ 21-hydroxylase autoantobodies (21OH-Ab) หรือ adrenocortical antibodies (ACA) พบว่าประมาณร้อยละ 4 ของ POI คัดกรองพบมี adrenal antibodies ถ้าตรวจแล้วผลเป็นบวก ควรส่งตรวจการทำงานของ adrenal gland (Addison’s disease)

ส่วนการตรวจอื่นๆ ให้พิจารณาเป็นรายๆ ไปว่าจากการซักประวัติและตรวจร่างกายแล้วคิดถึงสาเหตุใด จึงส่งตรวจเพิ่มเพื่อให้ได้การวินิจฉัยยืนยัน เช่น โรค autoimmune ต่างๆ

การดูแลรักษา

ภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควรไม่เพียงแต่กระทบต่อภาวะการเจริญพันธ์เท่านั้น แต่ยังมีผลเสียระยะยาวต่อสุขภาพ เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือดและภาวะกระดูกพรุน จากการขาดฮอร์โมนเอสโตรเจน จึงนับเป็นโรคเรื้อรังที่ต้องอาศัยการดูแลระยะยาว

Emotional health เมื่อให้การวินิจฉัย prematureovarian insufficiency สิ่งแรกที่สำคัญที่สุดคือ การให้ข้อมูลที่ถูกต้องแก่ผู้ป่วย ทั้งรายละเอียดของโรค ภาวะแทรกซ้อนที่อาจเกิดตามมาได้ เช่น อาการวัยทอง ภาวะกระดูกพรุน โรคหลอดเลือดหัวใจ เป็นต้น แนวทางการรักษา รวมถึงโอกาสตั้งครรภ์ได้เองนอกจากนี้ ยังต้องเตรียมรับมือและดูแลทางอารมณ์ของผู้ป่วยหลังจากทราบการวินิจฉัย ผู้ป่วยส่วนใหญ่จะรู้สึกตกใจ สับสนและรู้สึกเหมือนถูกทำลายอนาคต(22) เรื่องที่กระทบจิตใจมากที่สุดคือเรื่องการมีบุตร(23) การวางแผนสร้างครอบครัว

Hormone replacement therapy (HRT) ภาวะขาดเอสโตรเจนจะเพิ่มความเสียงในการเกิดภาวะแทรกซ้อนทั้งทางด้านร่างกายและจิตใจ ได้แก่

  • อาการวัยทอง ได้แก่ vasomotor flushes, vaginal dryness ดังที่ได้กล่าวไปแล้ว
  • osteopenia และ osteoporosis เพิ่มความเสี่ยงการเกิด osteoporotic fracture โดยเฉพาะวัยรุ่นที่เป็นโรคก่อนเข้าสู่ peak adult bone mass มีการศึกษาพบว่า bone density ที่ lumbar spine, femoral neck และ total hip ในกลุ่มที่เป็น POI จะน้อยกว่าในกลุ่มที่ไม่เป็นโรคอย่างมีนัยสำคัญ
  • เพิ่ม cardiovascular morbidity/mortality
  • impair cognitive function และเพิ่มโอกาสเกิด dementia

ดังนั้น POI จึงควรได้รับฮอร์โมนทดแทนแม้จะไม่มีอาการจากการขาดฮอร์โมนก็ตาม(24, 25) เนื่องจากประโยชน์ที่ได้รับชัดเจน เช่นลดความเสี่ยงของการเกิดกระดูกหัก และลดอัตราตายจากโรคหลอดเลือดหัวใจขาดเลือดโดยให้ไปจนกระทั่งถึงอายุ 50 ปี (อายุเฉลี่ยของวัยหมดระดู)(26)

แนะนำให้เอสโตรเจนในรูปแบบของแผ่นแปะและใส่ทางช่องคลอดมากกว่ารูปแบบรับประทาน เพื่อหลีกเลี่ยง first pass effect ที่ตับ ลดความเสี่ยงของภาวะ thromboembolism โดยทั่วไปนิยมให้แผ่นแปะขนาด estradiol100 ไมโครกรัม/วัน และต้องให้โปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในขนาดวันละ 10 มิลลิกรัมนาน 12 วันต่อเดือนเพื่อป้องกันการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก ไม่แนะนำให้ใช้ยาคุมกำเนิดแทนเนื่องจากขนาดของฮอร์โมนสูงกว่าระดับปกติที่สร้างขึ้นจากรังไข่และควรหยุดใช้ฮอร์โมนทดแทนเมื่อตรวจพบว่าตั้งครรภ์ซึ่งสามารถเกิดขึ้นได้ร้อยละ 5-10

นอกจากนี้ควรแนะนำการดูแลสุขภาพทั่วไปเพื่อลดความเสี่ยงของโรคหัวใจและหลอดเลือดเช่น การรับประทานอาหารที่มีประโยชน์ ปลอดภัยต่อสุขภาพ การออกกำลังกายอย่างสม่ำเสมอ หลีกเลี่ยงภาวะอ้วน และตรวจสุขภาพเป็นประจำ เป็นต้น

Bone health เมื่อเทียบกับสตรีทั่วไปแล้วคนที่มีภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควรจะมีมวลกระดูกน้อยกว่า เสี่ยงต่อการเกิดภาวะกระดูกพรุนและกระดูกหักได้ง่ายกว่า ดังนั้นต้องให้ข้อมูลกับผู้ป่วย รวมทั้งวิธีลดความเสี่ยง ได้แก่ การออกกำลังกายที่ต้องลงน้ำหนัก เช่น การเดิน การวิ่ง อย่างสม่ำเสมอ, รับประทานอาหารให้ได้ปริมาณแคลเซียม 1,200 มิลลิกรัมต่อวัน, ควรสัมผัสแสงแดดเพื่อให้ได้ปริมาณวิตามินดี 800-1,000 IU ต่อวัน ควรหลีกเลี่ยงการให้ยาในกลุ่ม bisphosphonates ในคนที่ต้องการมีบุตรเนื่องจากยาคงอยู่ในกระดูกเป็นเวลานาน(20) และยังไม่ทราบผลของยาต่อทารกในครรภ์

Associated disorders มีหลายภาวะที่อาจพบร่วมกับภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควร ซึ่งอาจไม่ได้เกิดขึ้นณ.ขณะเดียวกัน จึงจำเป็นต้องเฝ้าระวังภาวะต่างๆ ที่อาจเกิดตามมา รวมทั้งให้การตรวจวินิจฉัยและรักษาได้ทันที ได้แก่ภาวะดังต่อไปนี้

Adrenal insufficiency หรือ Addison disease พบได้ประมาณร้อยละ 4 ซึ่งพบบ่อยกว่าประชากรทั่วไป 100 เท่า(27) ดังนั้นจึงแนะนำให้ทำการตรวจหา adrenal antibodies ในคนที่มีภาวะรังไข่ทำงานบกพร่องก่อนวัยอันควรทุกราย ถ้าผลการตรวจเป็นบวก พบว่าร้อยละ 50 จะเกิดภาวะ adrenal insuficiency ได้(28) จำเป็นต้องได้รับการตรวจ corticotropin stimulation test ทุกปีเพื่อประเมินการทำงานของต่อมหมวกไต และจะต้องแนะนำผู้ป่วยทุกรายเกี่ยวกับอาการของ adrenal insufficiency เพื่อที่จะได้รีบมาโรงพยาบาล เนื่องจากเป็นภาวะอันตรายต่อชีวิตได้

Thyroid autoimmunity พบได้ประมาณร้อยละ 14-27(29) ส่วนใหญ่คือ Hashimoto thyroiditis

Dry eye syndrome พบได้ถึงร้อยละ 20(30) ควรส่งพบจักษุแพทย์เพื่อช่วยดูแลร่วมกัน

โรคอื่นๆ ที่อาจพบร่วม ได้แก่ myasthenia gravis, rheumatoid arthritis และ systemic lupus erythematosus แต่เนื่องจากพบได้ไม่บ่อย ดังนั้นการจะตรวจเพิ่มเติมควรขึ้นกับอาการและอาการแสดงเป็นหลัก ไม่จำเป็นต้องตรวจคัดกรองในทุกโรคข้างต้น

Family planning ผู้ป่วยสามารถที่จะตั้งครรภ์เองได้ร้อยละ 5-10 แสดงว่ารังไข่สามารถกลับมาทำงานได้เป็นบางครั้ง แต่น้อยมากที่จะกลับมาทำงานปกติและมีรอบเดือนมาอย่างสม่ำเสมอเลย จนถึงปัจจุบันยังไม่มีตัวชี้วัดใดที่จะบ่งบอกว่าใครที่รังไข่จะสามารถกลับมาทำงานได้เอง และยังไม่มีการรักษาใดที่จะทำให้รังไข่กลับมาทำงานได้ตามปกติ ดังนั้นในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการตั้งครรภ์จำเป็นต้องคุมกำเนิด แต่ยังไม่มีการศึกษาถึงประสิทธิภาพของวิธีการคุมกำเนิดในผู้ป่วยกลุ่มนี้ มีรายงานการตั้งครรภ์แม้ใช้ยาเม็ดคุมกำเนิดอยู่(31) เชื่อว่าน่าจะเป็นจากยาไม่สามารถกดระดับ FSH ที่สูงมากในผู้ป่วยกลุ่มนี้(4) บางคนแนะนำให้ใช้ barrier method หรือห่วงคุมกำเนิดจะดีกว่า(31)

Fertility มักพบว่าผลกระทบในเรื่องการมีบุตรเป็นเรื่องที่ผู้ป่วยให้ความกังวลมากที่สุด ในรายที่ต้องการมีบุตรมีทางเลือกได้แก่(32)

  1. ใช้ไข่บริจาค (oocyte donation) เป็นวิธีที่มีโอกาสในการประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์สูงที่สุด
  2. รอมีเองตามธรรมชาติ ซึ่งมีโอกาสร้อยละ 5-10 แต่เนื่องจากไม่สามารถคำนวณวันตกไข่ได้ ดังนั้นต้องมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอ ประมาณ 2-3 ครั้งต่อสัปดาห์ (เนื่องจากอสุจิสามารถมีชีวิตอยู่ในระบบสืบพันธ์ของหญิงได้นาน 3 วัน)
  3. รับบุตรบุญธรรม
  4. ovarian transplantation ในกรณีที่ผู้ป่วยมีแฝดเหมือนที่รังไข่ยังทำงานได้ปกติ(33)

เอกสารอ้างอิง

  1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67(4):604-6.
  2. Nelson LM, Anasti JN, Kimzey LM, Defensor RA, Lipetz KJ, White BJ, et al. Development of luteinized graafian follicles in patients with karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure. J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(5):1470-5.
  3. van Noord PA, Dubas JS, Dorland M, Boersma H, te Velde E. Age at natural menopause in a population-based screening cohort: the role of menarche, fecundity, and lifestyle factors. Fertil Steril. 1997;68(1):95-102.
  4. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med. 2009;360(6):606-14.
  5. Rafique S, Sterling EW, Nelson LM. A new approach to primary ovarian insufficiency. Obstet Gynecol Clin North Am. 2012;39(4):567-86.
  6. Rebar RW, Connolly HV. Clinical features of young women with hypergonadotropic amenorrhea. Fertil Steril. 1990;53(5):804-10.
  7. Sadeghi MR. New hopes for the treatment of primary ovarian insufficiency/premature ovarian failure. J Reprod Infertil. 2013;14(1):1-2.
  8. Conway GS. Premature ovarian failure. Br Med Bull. 2000;56(3):643-9.
  9. Kalantari H, Madani T, Zari Moradi S, Mansouri Z, Almadani N, Gourabi H, et al. Cytogenetic analysis of 179 Iranian women with premature ovarian failure. Gynecol Endocrinol. 2013;29(6):588-91.
  10. Hook EB, Warburton D. The distribution of chromosomal genotypes associated with Turner’s syndrome: livebirth prevalence rates and evidence for diminished fetal mortality and severity in genotypes associated with structural X abnormalities or mosaicism. Hum Genet. 1983;64(1):24-7.
  11. Michala L, Goswami D, Creighton SM, Conway GS. Swyer syndrome: presentation and outcomes. BJOG. 2008;115(6):737-41.
  12. Vujovic S, Ivovic M, Tancic-Gajic M, Marina L, Barac M, Arizanovic Z, et al. Premature ovarian failure. Srp Arh Celok Lek. 2012;140(11-12):806-11.
  13. Gersak K, Meden-Vrtovec H, Peterlin B. Fragile X premutation in women with sporadic premature ovarian failure in Slovenia. Hum Reprod. 2003;18(8):1637-40.
  14.  Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, McConkie-Rosell A, Welt CK, Rebar RW, et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril. 2007;87(3):456-65.
  15. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod. 1999;14(10):2455-9.
  16. McConkie-Rosell A, Finucane B, Cronister A, Abrams L, Bennett RL, Pettersen BJ. Genetic counseling for fragile x syndrome: updated recommendations of the national society of genetic counselors. J Genet Couns. 2005;14(4):249-70.
  17. ACOG committee opinion. No. 338: Screening for fragile X syndrome. Obstet Gynecol. 2006;107(6):1483-5.
  18. Jin M, Yu Y, Huang H. An update on primary ovarian insufficiency. Sci China Life Sci. 2012;55(8):677-86.
  19. Cox L, Liu JH. Primary ovarian insufficiency: an update. Int J Womens Health. 2014;6:235-43.
  20. Drake MT, Clarke BL, Khosla S. Bisphosphonates: mechanism of action and role in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2008;83(9):1032-45.
  21.  Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, Calis KA, Nelson LM. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 2002;99(5 Pt 1):720-5.
  22. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, Fitzgerald OR, Vanderhoof V, Calis K, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril. 2005;83(6):1734-41.
  23. Boughton MA. Premature menopause: multiple disruptions between the woman’s biological body experience and her lived body. J Adv Nurs. 2002;37(5):423-30.
  24. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2004;82 Suppl 1:S33-9.
  25. Pines A, Sturdee DW, Birkhauser MH, Schneider HP, Gambacciani M, Panay N. IMS updated recommendations on postmenopausal hormone therapy. Climacteric. 2007;10(3):181-94.
  26. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf). 2008;68(4):499-509.
  27. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young women with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod. 2002;17(8):2096-100.
  28. Betterle C, Volpato M, Rees Smith B, Furmaniak J, Chen S, Greggio NA, et al. I. Adrenal cortex and steroid 21-hydroxylase autoantibodies in adult patients with organ-specific autoimmune diseases: markers of low progression to clinical Addison’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82(3):932-8.
  29. Hoek A, Schoemaker J, Drexhage HA. Premature ovarian failure and ovarian autoimmunity. Endocr Rev. 1997;18(1):107-34.
  30. Smith JA, Vitale S, Reed GF, Grieshaber SA, Goodman LA, Vanderhoof VH, et al. Dry eye signs and symptoms in women with premature ovarian failure. Arch Ophthalmol. 2004;122(2):151-6.
  31. Alper MM, Jolly EE, Garner PR. Pregnancies after premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67(3 Suppl):59S-62S.
  32. Baker V. Life plans and family-building options for women with primary ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2011;29(4):362-72.
  33. Silber SJ, Grudzinskas G, Gosden RG. Successful pregnancy after microsurgical transplantation of an intact ovary. N Engl J Med. 2008;359(24):2617-8.
Read More
VulvaA1a
mis5726/09/2014

Vulvovaginal atrophy

Vulvovaginal atrophy

พญ. ภพรรัต ตันติวุฒิกุล
อ.พญ. อุษณีย์ แสนหมี่

Vulvovaginal atrophy (VVA) ในปัจจุบันแนะนำให้ใช้คำว่า Genitourinary syndrome of menopause (GSM) แทน (1) เป็น ปัญหาที่พบได้บ่อยโดยเฉพาะในสตรีวัยหมดระดู ซึ่งก่อให้เกิดอาการ ต่างๆ ตามมา เช่น ช่องคลอดแห้ง แสบร้อนในช่องคลอด มีอาการคันในช่องคลอด เจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ เลือดออกหลังมีเพศสัมพันธ์ และระบบทางเดินปัสสาวะ เช่น urgency, frequency และ urge incontinence (2)

ผนังช่องคลอดโดยปกติ จะประกอบไปด้วยเนื้อเยื่อ 3 ชั้น คือ mucosal layer, muscular layer และ adventitia layer (รปท 1) เซลล์บุผิวของช่องคลอด (mucosal layer) จะเป็นชนิด non keratinized stratified squamous epithelium อยู่เหนือต่อ lamina propia โดยจะแบ่งย่อยออกเป็นชั้นลึกสุดคือ basal layer (stratum germinativum) ถัดมาเป็น intermediate (spinous) layer และชั้นตื้นสุดคือ superficial layer (stratum comeum) ซึ่งจะประกอบไปด้วยเซลล์ 4 ชนิด ได้แก่ basal (lower basal cell), parabasal cell (outer basal), intermediate (precornified) squarmous cell และ superficial (cornified) cell (3)

VulvaA1a

VulvaA1b

รูปที่ 1 แสดงเยื่อบุผนังช่องคลอดปกติ

ในสตรีวัยเจริญพันธุ์ ร่างกายสามารถสร้างเอสโตรเจนได้อย่างเพียงพอ ซึ่งเอสโตรเจนนี้ช่วยกระตุ้นเนื้อเยื่อเกี่ยวพันใต้เยื่อบุช่องคลอด ทำให้เกิดความแข็งแรงและความยืดหยุ่นของช่องคลอด และยังช่วยรักษาระดับความหนาของชั้นต่างๆ ของเยื่อบุช่องคลอดโดยเฉพาะ superficial cell ทำให้ช่องคลอดมี rugae และมีความชุ่มชื้นที่เหมาะสม นอกจากนี้เอสโตรเจนยังกระตุ้นการสร้าง glycogen ที่เยื่อบุช่อง

คลอด โดย Döderlein’s lactobacilli ซึ่งเป็นเชื้อปกติที่พบในช่องคลอด จะเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่องคลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด (pH 3.5 – 4.5) (2) มีผลช่วยป้องกันการติดเชื้อในช่อง คลอดได้

การวินิจฉัย vulvovaginal atrophy อาศัยการตรวจร่างกายเป็นหลัก แต่ก็มีหลายการตรวจที่จะ ช่วยสนับสนุนการวินิจฉัยได้แม่นยำมากขึ้น ซึ่งจะได้กล่าวถึงโดยละเอียดในบทนี้ โดยในที่นี้จะกล่าวถึงการ ตรวจประเมิน VVA ซึ่งแบ่งได้ 2 กลุ่มใหญ่ๆ คือ 1) objective assessment คือ การตรวจประเมินโดยการใช้ มาตราวัดต่างๆ เช่น การตรวจทาง histological หรือ physiological test เป็นต้น และ 2) subjective assessment คือการตรวจโดยการอธิบายความรู้สึก เช่น อาการที่มีของผู้ป่วย เป็นต้ น (4)

Objective assessment

Vaginal cytology

Vaginal maturation index (VMI)

VulvaA2a

VulvaA2b

รูปที่ 2 แสดงเยื่อบุช่องคลอดชั้นต่างๆ และ ลักษณะที่พบในวัยเจริญพันธุ์ และวัยหมดระดู

เป็นค่าที่แสดงถึงเปอรเซ็นต์ของ parabasal, intermediate และ superficial squamous cell บน vaginal smear (5) ซึ่งสามารถนำวิธีการนี้มาใช้ช่วยประเมิน hormonal influence ในสตรีได้ และนิยมใช้ใน การประเมินผลการรักษา vaginal atrophy จากการใช้ผลิตภัณฑ์ต่างๆ

โดยการอ่านผลค่า VMI จะอ่านจากทางด้านซ้ายไปขวา เช่น 0/30/70 หมายถึง มี parabasal cell 0%, intermediate cell 30% และ superficial cell 70% หากมีปริมาณ superficial cell น้อย จะบ่งบอกถึงการมีภาวะเอสโตรเจนที่ต่ำ ซึ่งมีสูตรคำนวณหาค่า VMI ที่หลากหลายแล้วแต่การศึกษา ดังแสดงใน ตารางที่ 1

ตารางที่ 1 แสดงสูตรที่ใช้ในการคำนวณหา VMV (vaginalmaturation value) / VMI (vaginal maturation index)

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

Formula VMV/VMI Study
0.2 x % parabasal cells + 0.6 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells VMV Barentsen et al. (1997); Casper and Petri (1999); Henriksson et al. (1996); Cano et al. (2012)
VMI Speroff (2003); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Lee et al. (2011); Zeyneloglu et al. (2007); Speroff et al. (2006); Utian et al. (2005)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells + 1.0 x % superficial cells VMV Ekin et al. (2011); Simon et al. (2008); Bachmann et al. (2008); Pinkerton et al. (2003); Manonai et al. (2007); Meisels (1967)
VMI Raghunnandan et al. (2010); Freedman et al. (2009); Manonai et al (2006); Simon et al. (2008); Griesser et al. (2012); Simon et al. (2007)
0 x % parabasal cells + 0.5 x % intermediate cells +1.0 x % superficial cells divided by 2 number or proportion of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 100 calculated cells VMV Davila et al. (2003); Karp et al. (2012)
VMI Yildirim et al. (2004); Barentsen et al. (1997); Smith et al. (1993); Henriksson et al. (1994); Ayton et al. (1996); Henriksson et al. (1996)
Percentage of parabasal, intermediate, and superficial cells out of 200 calculated cells (1.0 x % superficial cells) ± [(0.5 x % intermediate cells) + (0.5 x % parabasal cells)] VMI Le Donne et al. (2011); Nilsson et al. (1995)
Maturation proportion Yumru et al. (2009)

 

ค่า Cutoff ของ vaginal atrophy มีค่าที่หลากหลาย เช่น Speroff ใช้ค่า cutoff ที่ 52 หรือน้อย กวา (6) ส่วน pinkerton et al ใช้ค่าที่ 50 (7) เป็นต้น

ปัจจัยที่มีผลต่อค่า VMI ได้แก่ การสูบบุหรี่, ดัชนีมวลกาย, DBP >100 mmHg ซึ่งส่งผลให้เกิดการ shift to the right รวมไปถึงปัจจัยจากขั้นตอนการเก็บเซลล์ เช่น delayed fixation, cell contamination และป้ายสไลด์หนาเกินไป เป็นต้น

Karyopyknotic index

เป็นค่าที่วัดความสัมพันธ์ระหว่าง superficial cell ต่อ mature squamous cell ทั้งหมด (8) ซึ่งเป็น ค่าที่บ่งบอกถึง estrogen activity เช่นกัน แต่นิยมใช้น้อยกว่าค่า VMI โดยค่า cutoff ที่บ่งบอกถึง atrophy

คือ KPI < 10 % (9) โดยค่า KPI นี้อาจเปลี่ยนแปลงได้จาก BMI ที่มากกว่า 90th percentile หรือ DBP >100 mmHg

Vaginal pH (4)

ในช่องคลอดของสตรีวัยเจริญพันธุ์ จะอยู่ในภาวะที่มีเอสโตรเจนมาก เยื่อบุช่องคลอดมีการสร้าง glycogen อย่างเพียงพอ ทำให้ lactobacilli สามารถเปลี่ยน glycogen ไปเป็น lactic acid ทำให้ช่อง คลอดอยู่ในภาวะที่เป็นกรด โดยจะมีค่า pH อยู่ในช่วง 3.5 – 4.5 ซึ่งตรงข้ามกับในสตรีวัยหมดระดู ที่มี เอสโตรเจนต่ำ ทำให้ glycogen ต่ำ จึงทำให้ค่า pH ในช่องคลอดสูงขึ้น (10)

การวัดค่า pH ในช่องคลอดมีหลากหลายวิธี เช่น pH indicator strip, nitrazine paper, hydrion pH paper เป็นต้น โดยตำแหน่งที่วัดคือ lateral vaginal wall ซงมีปัจจัยหลายประการที่อาจทำให้ค่า pH เปลี่ยนแปลงได้ เช่น การติดเชื้อในช่องคลอด, ปนเปื้อนเลือด, cervical mucous, น้ำอสุจิ, การใช้ยาสอด ทางช่องคลอด รวมทั้งการสวนล้างช่องคลอด เป็นต้น

Subjective assessment

Symptoms

อาการของภาวะ vaginal atrophy มีหลากหลาย จึงมีการสร้างแบบประเมินเกี่ยวกับอาการต่างๆ ของภาวะนี้ออกมามากมาย เช่น UGAQoL (Urogenital atrophy-specific quality of life instrument), UAQ (Urogenital atrophy questionnaire) ฯลฯ แตวิธีที่นิยมใช้กันมากที่สุดคือ ” The most bothersome vaginal score” เป็นการสอบถามอาการที่พบบ่อย 4 อาการ ได้แก่ อาการช่องคลอดแห้ง (vaginal dryness), อาการแสบคันช่องคลอด (vaginal itching/irritation), อาการเจ็บปวดในช่องคลอด ( vaginal soreness) และอาการเจ็บเวลามีเพศสัมพันธ์ (dysparenuria) แล้วให้คะแนนแต่ละอาการเป็น 0-3 (absent, mild, moderate, severe) (11)

Physical examination

ภาวะ vulvovaginal atrophy สามารถตรวจร่างกายพบลักษณะต่างๆ ตั้งแต่อวัยวะสืบพันธุ์ ภายนอกที่เล็กลงทั้งแคมใหญ่และแคมเล็ก ขนบริเวณหัวหน่าวบางลง เมื่อตรวจภายในช่องคลอดพบว่า รอยย่นบริเวณเยื่อบุผิวด้านในช่องคลอด ( rugae) หายไป ผนังช่องคลอดบางลง มีสีซีด ช่องคลอดแคบและ สั้นลง ความยืดหยุ่นลดลง เยื่อบุผิวช่องคลอดเปื่อยยุ่ยง่าย ( friability) อาจมีจุดเลือดออก (petechiae) หรือ มีแผลเกิดขึ้นและมีเลือดออกได้ง่าย ปากมดลูกมีขนาดเล็กลง เยื่อบุผิวบริเวณปากมดลูกบางลงทำให้ปาก

มดลูกเป็นแผลได้ง่าย มีการนำสิ่งตรวจพบเหล่านี้จากการตรวจร่างกายมาคิดเป็นคะแนน เพื่อประเมิน ความรุนแรงของภาวะดังกลาว ซึ่งมีหลายแบบประเมิน (12-18) แตวิธีที่นิยมใช้มี 2 วิธี ได้แก่

Vaginal atrophy score (19) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงมาก

VulvaA3

Vaginal health index (VHI) (20) คะแนนยิ่งมากแสดงว่า VVA รุนแรงน้อย

VulvaA4

การประเมินดังกล่าวมีความแตกต่างกันได้มากในผู้ตรวจแต่ละคนจึงทำให้ปัจจุบันไม่เป็นที่นิยมใช้นัก โดย FDA แนะนำว่าการตรวจติดตามประเมินหลังการรักษาภาวะ vulvovaginal atrophy นั้น ควรตรวจ ติดตามจาก 3 วิธี คือ The most bothersome vaginal score, vaginal pH และ vaginal maturation index (VMI)

การรักษา

1. การรักษาโดยไม่ใช้ฮอร์โมน

ในกรณีที่ผู้ป่วยปฎิเสธการใช้ฮอร์โมนหรือในคนที่มีประวัติเป็นมะเร็งที่ไวต่อการได้รับฮอร์โมน เช่น มะเร็งเต้านม การรักษาทางเลือกที่มี ไดแก่

  1. Moisturizers เช่น Replans, Me-again, Feminease เป็นต้น ไปยึดติดกับเซลล์เยื่อบุช่อง คลอด ทำให้เกิดการสะสมของสารน้ำในช่องคลอด ทำให้ชุ่มชื่นขึ้น โดยไม่มีผลต่อ VMI เมื่อใช้ต่อเนื่อง สม่ำเสมอพบว่าสามารถบรรเทาอาการจากภาวะ VVA ได้อย่างมีประสิทธิภาพเทียบเท่ากับการได้ฮอร์โมน เอสโตรเจนเฉพาะที่ (21)
  2. Lubricants เช่น KY-jelly, Aquagel , Pre-seed เป็นต้น มักใช้เวลาที่จะมีเพศสัมพันธ์ เพื่อ ช่วยหล่อลื่นเพียงชั่วคราว โดยที่ไม่ได้มีผลในระยะยาว ไม่มีผลต่อความเป็นกรดด่างในช่องคลอดและไม่มี ผลต่อ VMI
  3. การมีเพศสัมพันธ์อย่างสม่ำเสมอ มีการศึกษาพบว่าในสตรีที่มีเพศสัมพันธ์สม่ำเสมอจะมีอาการ ที่สัมพันธ์กับ VVA น้อยกว่า จากการเพิ่มเลือดที่มายังอุ้งเชิงกราน และคงความยืดหยุ่นของช่องคลอด อย่างไรก็ตามยังไม่มีข้อมูลที่แน่ชัดว่าความถี่เท่าใดจึงจะ มีประสิทธิภาพที่สุด
  4. vaginal dilator กลไกคล้ายกับการมีเพศสัมพันธ์

2. การรักษาโดยการใช้ฮอร์โมน

การให้การรักษาด้วยฮอร์โมนเอสโตรเจนนั้น เอสโตรเจนจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของเซลล์เยื่อ บุช่องคลอดเป็นชนิด superficial cell และมี glycogen เพิ่มขึ้น ทำให้ช่องคลอดกลับมามีสภาพเป็นกรด, เพิ่มปริมาณเลือดที่มายังช่องคลอด และเพิ่มการสร้างน้ำหล่อลื่นในขณะมีเพศสัมพันธ์ สามารถใช้ได้ทั้ง แบบ systemic และ local แต่มักนิยมใช้แบบเฉพาะที่มากกว่ากรณีหวังผลรักษาอาการ VVA เท่านั้น เนื่องจากมีผลข้างเคียงน้อยกว่า และออกฤทธิ์ในตำแหน่งที่ต้องการโดยตรง อาจใช้ในรูปแบบครีมทา, ยา เม็ดสอดหรือห่วงใส่ในช่องคลอด ดังแสดงในตารางที่ 2 ซึ่งทั้งสามรูปแบบนี้มีประสิทธิภาพเทียบเท่ากัน อาการจะดีขึ้นใน 2-3 สัปดาห์หลังจากใช้ แต่จะออกฤทธิ์สมบูรณ์ต้องใช้เวลา 4-6 สัปดาห์ ในคนที่ได้รับ ฮอรโมนในแบบ systemic เอง พบว่าประมาณร้อยละ 25 ยังคงมีอาการของภาวะ VVA ได้อยู่ แม้อาการ อื่นๆ ที่สัมพันธ์กับการขาดเอสโตรเจนจะดีขึ้นก็ตาม

ตารางที่ 2 แสดงรูปแบบการใช้ฮอร์โมนเอสโตรเจนเฉพาะที่ (22)

VulvaA5

จากการศึกษาที่มีเมื่อติดตามการใช้เอสโตรเจนเฉพาะที่ไม่ว่ารูปแบบใดในขนาดมาตรฐานไป 1-2 ปี ยังไม่พบว่าทำให้เกิดการหนาตัวของเยื่อบุโพรงมดลูกและมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก (23) ดังนั้นจึงยังไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนโปรเจสเตอโรนร่วมด้วยในกรณีดังกล่าว (24)

References

  1. Portman DJ, Gass ML. Genitourinary syndrome of menopause: New terminology for vulvovaginal atrophy from the International Society for the Study of Women’s Sexual Health and The North American Menopause Society. Maturitas. 2014 Aug 19.
  2. Gleason J, Richter H, Varner E. Pelvic organ prolapse. In: Berek JS, editor. Berek & Novak’s Gynecology. 15 ed. Philadelphia, USA: Lippincott Williams & Wilkins; 2012.
  3. George L. Mutter JP. Pathology of the Female Reproductive Tract. 3 ed.: Elsevier Limited; 2014.
  4. Weber MA, Limpens J, Roovers JP. Assessment of vaginal atrophy: a review. Int Urogynecol J. 2014.
  5. McEndree B. Clinical application of the vaginal maturation index. The Nurse practitioner. 1999;24(9):48, 51-2, 5-6.
  6. Speroff L. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms. Obstet Gynecol. 2003;102(4):823-34.
  7. Pinkerton JV, Shifren JL, La Valleur J, Rosen A, Roesinger M, Siddhanti S. Influence of raloxifene on the efficacy of an estradiol-releasing ring for treating vaginal atrophy in postmenopausal women. Menopause. 2003;10(1):45-52.
  8. Schaffer J, Fantl JA. Urogenital effects of the menopause. Bailliere’s clinical obstetrics and gynaecology. 1996;10(3):401-17.
  9. Benjamin F, Deutsch S. Immunoreactive plasma estrogens and vaginal hormone cytology in postmenopausal women. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 1980;17(6):546-50.
  10. Stika CS. Atrophic vaginitis. Dermatologic therapy. 2010;23(5):514-22.
  11. Ettinger B, Hait H, Reape KZ, Shu H. Measuring symptom relief in studies of vaginal and vulvar atrophy: the most bothersome symptom approach. Menopause. 2008;15(5):885-9.
  12. Greendale GA, Zibecchi L, Petersen L, Ouslander JG, Kahn B, Ganz PA. Development and validation of a physical examination scale to assess vaginal atrophy and inflammation. Climacteric. 1999;2(3):197-204.
  13. Raymundo N, Yu-cheng B, Zi-yan H, Lai CH, Leung K, Subramaniam R, et al. Treatment of atrophic vaginitis with topical conjugated equine estrogens in postmenopausal Asian women. Climacteric. 2004;7(3):312-8.
  14. Bachmann G, Bouchard C, Hoppe D, Ranganath R, Altomare C, Vieweg A, et al. Efficacy and safety of low-dose regimens of conjugated estrogens cream administered vaginally. Menopause. 2009;16(4):719-27.
  15. Simon J, Nachtigall L, Gut R, Lang E, Archer DF, Utian W. Effective treatment of vaginal atrophy with an ultra-low-dose estradiol vaginal tablet. Obstet Gynecol. 2008;112(5):1053-60.
  16. Rane A, Hassan S, Corstiaans A. Does conventional HRT protect from urogenital atrophy? A prospective study. J Obstet Gynaecol. 2000;20(3):306-7.
  17. Laan E, van Lunsen RH. Hormones and sexuality in postmenopausal women: a psychophysiological study. J Psychosom Obstet Gynaecol. 1997;18(2):126-33.
  18. Leiblum S, Bachmann G, Kemmann E, Colburn D, Swartzman L. Vaginal atrophy in the postmenopausal woman. The importance of sexual activity and hormones. JAMA. 1983;249(16):2195-8.
  19. Parsons A, Merritt D, Rosen A, Heath H, 3rd, Siddhanti S, Plouffe L, Jr. Effect of raloxifene on the response to conjugated estrogen vaginal cream or nonhormonal moisturizers in postmenopausal vaginal atrophy. Obstet Gynecol. 2003;101(2):346-52.
  20. Bachmann BA, Morris N, Sandra JK, Carol T. Long term nonhormonal treatment of vaginal dryness. Clinical practice in sexuality.8:1-8.
  21. Sinha A, Ewies AA. Non-hormonal topical treatment of vulvovaginal atrophy: an up-to- date overview. Climacteric. 2013;16(3):305-12.
  22. Ibe C, Simon JA. Vulvovaginal atrophy: current and future therapies. J Sex Med. 2010;7:1042-50.
  23. Simon J, Nachtigall L, Ulrich LG, Eugster-Hausmann M, Gut R. Endometrial safety of ultra-low-dose estradiol vaginal tablets. Obstet Gynecol. 2010;116(4):876-83.
  24. Estrogen and progestogen use in postmenopausal women: 2010 position statement of The North American Menopause Society. Menopause. 2010;17(2):242-55.
Read More
mis5707/10/2013

การรักษาภาวะปวดประจำเดือน

Management of dysmenorrhea
(การรักษาภาวะปวดประจำเดือน)

พญ.ศิรินาถ ศิริเลิศ
อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

บทนำ

อาการปวดประจำเดือน (dysmenorrhea) ถือเป็นปัญหาที่สำคัญของสตรีวัยเจริญพันธุ์ ผู้ป่วยจะมาด้วยอาการปวดท้องน้อยสัมพันธ์กับรอบประจำเดือน อาการปวดท้องน้อยอาจเป็นตั้งแต่ก่อนประจำเดือนจะมา อาจเริ่มหลังจากตกไข่ และสิ้นสุดเมื่อหมดประจำเดือนแต่ละรอบ อาการปวดมักจะมีความรุนแรงจนเป็นอุปสรรค รบกวนการดำเนินชีวิตประจำวันของผู้ป่วย

การรักษาภาวะปวดประจำเดือน

การรักษาภาวะปวดประจำเดือนขึ้นกับลักษณะ ความรุนแรงของอาการ ความต้องการของผู้ป่วย และศักยภาพของสถานพยาบาลนั้นๆ การรักษาภาวะปวดประจำเดือนมีทั้งการรักษาโดยการใช้ยา ทั้งยาประเภทยาแก้ปวดและประเภทยาฮอร์โมน หรือการรักษาโดยไม่ใช้ยา เช่น การประคบร้อน เป็นต้น โดยทั่วไปการรักษามักเริ่มต้นด้วยการให้ยาโดยเฉพาะยากลุ่ม NSAIDS และการใช้ Hormone

ผู้ป่วยที่มีประวัติปวดประจำเดือนที่เกิดขึ้นเร็ว ภายใน 20-30 วินาทีหลังประจำเดือนมา ประจำเดือนมามากหรือไม่สม่ำเสมอ เจ็บขณะมีเพศสัมพันธ์ มีบุตรยาก เป็นต้น จะสงสัยภาวะปวดประจำเดือนที่มีสาเหตุจำเพาะ (secondary dysmenorrhea) (1) ซึ่งจะต้องให้การรักษาที่จำเพาะต่อโรคนั้นๆ แต่โดยทั่วไปแล้วอาจแยกภาวะปวดประจำเดือนที่มีสาเหตุได้ยาก บางครั้งจึงอาจเริ่มต้นให้การรักษาเช่นเดียวกันไปก่อน

การตรวจวินิจฉัย

การตรวจวินิจฉัยเพื่อหาสาเหตุของภาวะปวดประจำเดือน หรือเป็นการตรวจหา secondary dysmenorrhea ซึ่งหมายถึง การปวดประจำเดือนจากพยาธิสภาพของอวัยวะในอุ้งเชิงกราน เช่น endometriosis, leiomyoma, adenomyosis, ovarian tumor เป็นต้น โดยทั่วไปภาวะดังกล่าวเหล่านี้ส่วนใหญ่สามารถตรวจพบได้จากประวัติ การตรวจร่างกาย และการตรวจภายใน ยกเว้นภาวะ endometriosis ที่อาจต้องอาศัยการตรวจเพิ่มเติม ดังนั้นจึงไม่จำเป็นต้องทำการตรวจเพิ่มเติมเพื่อวินิจฉัยในผู้ป่วยทุกราย

การตรวจวินิจฉัยจำเพาะ คือ การผ่าตัดส่องกล้องเพื่อดูพยาธิสภาพบริเวณอุ้งชิงกราน (laparoscopic examination) ซึ่งเป็นการตรวจวินิจฉัยที่แม่นยำ (sensitivity 97.68%, specificity 79.23%, positive predictive value 72%, negative predictive value 98.42% ) (2) แต่เป็นการตรวจที่ invasive ส่วนการตรวจด้วย ultrasonography ทางช่องคลอดนั้น จะสามารถวินิจฉัยได้หากมีพยาธิสภาพที่ขนาดใหญ่ มีลักษณะเป็น cyst หรืออยู่บริเวณกระเพาะปัสสาวะ ลำไส้ (หากพยาธิสภาพอยู่บริเวณ bladder Sensitivity 61% and specificity 99%, rectovaginal septum sensitivity 52% and specificity 96%, rectum endometriosis sensitivity 65% and specificity 99% , sigmoid colon sensitivity 69% and specificity 98%) (3)

การตรวจด้วย laparoscopic examination จะทำเฉพาะใน

  1. มีประวัติสงสัยภาวะปวดประจำเดือนที่มีสาเหตุ เช่น ประวัติ Progressive dysmenorrhea ภาวะมีบุตรยาก
  2. ให้การรักษาด้วยยาแล้วไม่ดีขึ้น (treatment failure) หลังได้รับการรักษามาแล้วอย่างน้อย 3 เดือน (4)

การรักษาโดยการใช้ยา

การรักษาโดยการใช้ยามักเริ่มต้นด้วยยากลุ่ม NSAIDS ฮอร์โมน โดยมักใช้เป็นฮอร์โมนกลุ่มฮอร์โมนรวม (estrogen และ progesterone) ซึ่งสามารถใช้ได้ทั้งแบบ cyclic, long cyclic หรือ continuous หรืออาจใช้ยาทั้ง 2 กลุ่มร่วมกัน การเลือกการรักษาเริ่มต้นขึ้นกับผู้ป่วยแต่ละคน เช่น ต้องการผลของยาในด้านการคุมกำเนิด อาจเริ่มต้นการรักษาโดยการใช้ฮอร์โมน แต่ในผู้ป่วยที่มีข้อบ่งห้ามสำหรับการใช้ยาฮอร์โมนอาจเลือกการรักษาโดยการใช้ยากลุ่มยาแก้ปวด

1. ยาแก้ปวดกลุ่ม NSAIDS

ระงับอาการปวดประจำเดือนได้โดยยับยั้งหรือต่อต้านฤทธิ์ของสาร prostaglandins ยานี้ส่วนมากใช้ในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการคุมกำเนิด มีผลข้างเคียงต่อระบบทางเดินอาหาร เช่น คลื่นไส้ อาเจียน ปวดท้อง โดยเฉพาะผู้ป่วยที่มีประวัติโรคกระเพาะอาหารอักเสบอยู่เดิม ผลข้างเคียงต่อระบบประสาท เช่น ปวดหลัง มึนงง ปวดศีรษะ ง่วงซึม ตาพร่า และผลข้างเคียงต่อตับและไตได้

จากการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของยาในกลุ่ม NSAIDS เทียบกับ placebo หรือ paracetamol พบว่ามีประสิทธิแตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(5,6) แต่ไม่มีการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพระหว่าง NSAIDS กับ Hormonal treatment เนื่องจากมักถูกใช้ควบคู่กัน หรือเลือกใช้ตามความเหมาะสมของผู้ป่วย

ในกลุ่มยาแก้ปวด NSAIDS มีการศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพระหว่างตัวยาโดยเฉพาะยากลุ่ม Fenamates (Mefenamic acid) และยากลุ่ม phenylproprionic acid derivatives (Ibuprofen, naproxen) พบว่ายากลุ่ม Fenamates มีประสิทธิภาพค่อนข้างดีกว่ากลุ่ม phenylproprionic acid derivatives(7) ส่วนยาในกลุ่ม COX-2 inhibitors อาจใช้ได้ในผู้ป่วยที่มีปัญหาโรคทางเดินอาหาร แต่ยาในกลุ่มนี้ยังไม่เป็นที่ยอมรับ เนื่องจากการศึกษาเรื่องผลข้างเคียงยังไม่มากพอ ส่วนในผู้ป่วยที่มีปัญหามีบุตรยาก ควรหลีกเลี่ยงการใช้ยากลุ่ม NSAIDS เนื่องจากมีผลข้างเคียงทำให้การตกไข่ผิดปกติ (delay ovulation)(8,9,10)

การเริ่มทานยาในแต่ละเดือนควรเริ่มตั้งแต่เมื่อเริ่มมีอาการ (อาจเป็นช่วงก่อนประจำเดือนมา) จนถึง 3 วันแรกหลังจากประจำเดือนมา

{tabulizer:style[gr.alterora.elemental_1_blue_green.css]}

Drug Initial dose, mg Subsequent dose, mg
Acetic acid
Indomethacin 25 25 tid
Tolmetin 400 400 tid
Sulindac 200 200 bid
Diflunisal 1000 500 bid
Diclofenac 75 75 bid
Etodolac 400 400 every 6-8 hr
Ketorolac 10 10 every 4-6 hr
Propionic acids
Ibuprofen 400 400 every 6 hr
Naproxen 500 250 every 6-8 hr
Naproxen sodium 550 275 every 6-8 hr
Fenoprofen calcium 200 200 every 4-6 hr
Ketoprofen 75 75 tid
Fenamates
Mefenamic acid 500 250 every 4 hr
Meclofenamates 100 50-100 every 6 hr
Oxicans
Piroxicam 20 20 once a day

ตารางที่ 1 แสดงขนาดยา NSAIDS ที่ใช้ในการรักษาภาวะปวดประจำเดือน

2. ฮอร์โมน

ส่วนใหญ่มักเลือกใช้ฮอร์โมนรวม estrogen และ progesterone เป็นทางเลือกแรก ในผู้ป่วยที่ไม่มีข้อบ่งห้ามในการใช้ฮอร์โมน และต้องการผลของการคุมกำเนิดร่วมด้วย

2.1 Combined Estrogen and Progesterone

ออกฤทธิ์ยับยั้งการตกไข่ ทำให้ endometrium เกิดการฝ่อบางลงกว่าปกติ จึงช่วยลดปริมาณเลือดประจำเดือนหรืออาจทำให้ขาดประจำเดือน และลดปริมาณการสร้าง arachidonic acid ลดการสร้าง prostaglandin ในมดลูกและในเลือดลง จึงช่วยลดอาการปวดจากการหดรัดตัวของมดลูกลงได้ด้วย

  • Oral contraceptive pills
    จากการศึกษาเปรียบเทียบขนาดของ Estrogen ที่เป็นส่วนประกอบของยา ในขนาด >35 mg < 35 mg และ 20 mg พบว่าไม่มีความแตกต่างกันในผลของการลดอาการปวดประจำเดือน ส่วน Progesterone ในกลุ่ม third generation มีผลลดอาการปวดประจำเดือนได้ดีกว่า(11) การใช้ยากลุ่มนี้สามารถใช้ได้ทั้งแบบ cyclic, long cyclic หรือ continuous ซึ่งจากการศึกษาพบว่าการให้ยาแบบ long cyclic หรือ continuous ได้ผลการรักษาดีกว่าการให้แบบ cyclic
  • patch or ring contraception
    ฮอร์โมนแบบวงแหวนสอดช่องคลอดมีประสิทธิภาพในการลดอาการปวดประจำเดือนได้ดีเท่าๆกับฮอร์โมนแบบรับประทาน(12) ส่วนฮอร์โมนแบบแผ่นแปะประสิทธิภาพด้อยกว่าฮอร์โมนแบบรับประทาน(13)

2.2 Progesterone only contraception

ออกฤทธิ์ทำให้การฝ่อบางของ endometrium แต่ไม่ได้ยับยั้งการตกไข่โดยตรง ฮอร์โมนในกลุ่มนี้มีผลข้างเคียงเรื่องเลือดออกกระปริดกระปรอยได้บ่อย จะใช้เฉพาะในผู้ป่วยที่มีข้อบ่งห้ามในการใช้ฮอร์โมน estrogen

  • DMPA
    ยาฉีดคุมกำเนิดช่วยลดเลือดประจำเดือน โดยประมาณ 50% จะขาดประจำเดือนหลังจากใช้ยาไปนาน 1 ปี แต่จะมีผล fertility ที่จะกลับสู่ภาวะปกติหลังหยุดยาช้า ดังนั้นจึงไม่ควรใช้ในผู้ป่วยที่วางแผนจะแต่งงานใน 1-2 ปี
  • IUD
    การใส่ห่วงคุมกำเนิดในกลุ่มที่มีฮอร์โมน Levonorgestrel-IUD ช่วยลดอาการปวดประจำเดือนได้ทั้งจากการปวดท้องประจำเดือนที่ไม่มีสาเหตุ และมีสาเหตุจาก endometriosis หรือ adenomyosis ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ(14) ส่วนห่วงคุมกำเนิดแบบ copper IUD มีผลให้อาการปวดท้องประจำเดือนแย่ลง
  • Implantation contraception
    ยาฝังคุมกำเนิดมีผลลดอาการปวดท้องน้อยทั้งที่สัมพันธ์และไม่สัมพันธ์กับประจำเดือน และยังลดอาการ dyspareunia ในผู้ป่วยที่ตรวจพบ endometriosis ได้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ

3. ยายับยั้งการหดรัดตัวของมดลูก (tocolytic drug)

ยังมีการศึกษาไม่มาก พบว่า nifedipine (single dose 20-40 mg) และ magnesium sulfate มีผลช่วยลดอาการปวดประจำเดือนได้ดีกว่า placebo แต่ไม่ดีเท่ากับยาในกลุ่ม NSAIDS และยังมีผลข้างเคียงมากกว่า โดยเฉพาะผลข้างเคียงทางด้านหัวใจและหลอดเลือด(15)

4. ยากลุ่ม GnRH agoist

ออกฤทธิ์ยับยั้งการตกไข่และทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกฝ่อ ใช้ขนาด 3.75 mg ฉีดเดือนละ 1 เข็ม แต่มีราคาแพงและมีผลข้างเคียงระยะยาว เช่น กระดูกพรุน เป็นต้น

5. ยากลุ่ม danazol

เป็น synthetic steroid ethisterone (modified testosterone) ออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้าง sex steroid hormones จากรังไข่ ทำให้ estradiol ลดน้อยลงแต่ไม่มีผลต่อการสร้าง pituitary hormones มากนัก แต่อาจมี LH และ androgen เพิ่มสูงขึ้น ทำให้ endometrium ฝ่อบางลง แต่ปัจจุบันไม่นิยมใช้เนื่องจากผลข้างเคียงจากภาวะ androgen excess

การรักษาโดยไม่ใช้ยา

การรักษาโดยการใช้ความร้อน มีการศึกษาการใช้ถุงน้ำร้อนอุณหภูมิ 40 องศาเซลเซียส ประคบบริเวณท้องน้อย โดยเปรียบเทียบกับการให้ยา Ibuprofen และ paracetamol พบว่าประสิทธิภาพในการลดอาการปวดได้ดีเทียบเท่ากับยา Ibuprofen(16) และดีกว่ายา paracetamol(17) และหากให้ยา ibuprofen ร่วมกับประคบร้อนจะช่วยลดระยะเวลาที่จะทำให้หายปวดได้

การออกกำลังกายโดยเฉพาะการเล่นโยคะ(18,19,20) อาหารไขมันต่ำ มีผักมาก มีวิตามิน E วิตามิน B1 วิตามิน D3 (21,22,23,24,25,26) มีส่วนช่วยลดอาการปวดประจำเดือนได้ นอกจากนี้การปรับปรุงแก้ไขสิ่งแวดล้อมและจิตใจของผู้ป่วยยังช่วยให้ผู้ป่วยปรับตัวกับความเจ็บปวดได้ดีขึ้น

การรักษาโดยการฝังเข็มยังมีข้อมูลการศึกษาน้อย จากการศึกษาพบว่าสามารลดอาการปวดประจำเดือนได้ แต่ข้อมูลยังมีไม่มากเพียงพอที่จะยืนยันความปลอดภัยได้ การใช้สมุนไพรจีนก็เช่นกันสามารลดอาการปวดประจำเดือนได้ แต่ข้อมูลยังมีไม่มากเพียงพอ(27)

การกระตุ้นเส้นประสาทด้วยไฟฟ้า (Transcutaneous electrical nerve stimulation ; TENS ) ทำให้เพิ่ม pain threshold ในขณะ uterine hypoxia หรือ hypercontraction และยังเพิ่ม endorphins ในร่างกาย แต่ไม่ได้มีผลต่อการหดรัดตัวของมดลูก ประสิทธิภาพต่ำกว่าการรักษาโดยการใช้ยา มักใช้ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องน้อยเรื้อรัง (มากกว่า 6 เดือน) และใช้ในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการใช้ยา(28)

การรักษาล้มเหลว (treatment failure)

หากผู้ป่วยได้รับการรักษามาด้วยยากลุ่มใดกลุ่มหนึ่งมาก่อนแต่อาการยังไม่ดีขึ้น จำเป็นต้องให้การรักษาด้วยยา 2 ชนิดขึ้นไป โดยทั่วไปจะเป็นยากลุ่ม NSAIDS ร่วมกับ hormone แต่หากยังไม่ดีขึ้นอาจต้องเปลี่ยนชนิดของ hormone และวิธีการบริหารยา เช่น ทานเป็นแบบ continuous หรือเปลี่ยนเป็น progestin only contraception หรือ GnRH agonist ในผู้ป่วยที่มีอาการปวดท้องประจำเดือนและต้องได้รับการรักษาทุกเดือน หากอาการยังคงอยู่หลังจากรักษาไปนาน 6 เดือน มีโอกาสที่จะมีภาวะ endometriosis ได้ถึงร้อยละ 80 (29) ดังนั้นผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาอย่างเต็มที่แล้วดังได้กล่าวมาข้างต้นเป็นระยะเวลา 3 เดือน แต่อาการยังไม่ดีขึ้น ควรได้รับการตรวจเพิ่มเติม

เอกสารอ้างอิง

  1. Patient Education Pamphlet: Dysmenorrhea By American Congress of Obstetricians and Gynecologists, retrieved January 2011
  2. Almeida Filho DP, Oliveira LJ, Amaral VF. Accuracy of laparoscopy for assessing patients with endometriosis. Sao Paulo Med J. 2008 Nov;126(6):305-8.
  3. Nicola Fratelli, MD, Marco Scioscia, MD, PhD, Emma Bassi, MD, Mariella Musola, MD,Luca Minelli, MD, Giamberto Trivella, MD. Transvaginal Sonography for Preoperative Assessment of Deep Endometriosis. J Clin Ultrasound. 2013 Feb;41(2):69-75.
  4. ACOG Practice Bulletin Number 11. Medical Management of Endometriosis. December 1999.
  5. Marjoribanks J, Proctor M, Farquhar C, Derks RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD001751.
  6. Milsom I, Minic M, Dawood MY, et al. Comparison of the efficacy and safety of nonprescription doses of naproxen and naproxen sodium with ibuprofen, acetaminophen, and placebo in the treatment of primary dysmenorrhea: a pooled analysis of five studies. Clin Ther 2002; 24:1384.
  7. Budoff PW. Use of mefenamic acid in the treatment of primary dysmenorrhea. JAMA 1979; 241:2713.
  8. Pall M, Fridén BE, Brännström M. Induction of delayed follicular rupture in the human by the selective COX-2 inhibitor rofecoxib: a randomized double-blind study. Hum Reprod 2001; 16:1323.
  9. Duffy DM, VandeVoort CA. Maturation and fertilization of nonhuman primate oocytes are compromised by oral administration of a cyclooxygenase-2 inhibitor. Fertil Steril 2011; 95:1256.
  10. Bata MS, Al-Ramahi M, Salhab AS, et al. Delay of ovulation by meloxicam in healthy cycling volunteers: A placebo-controlled, double-blind, crossover study. J Clin Pharmacol 2006; 46:925.
  11. Wong CL, Farquhar C, Roberts H, Proctor M. Oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD002120.
  12. Roumen FJ. The contraceptive vaginal ring compared with the combined oral contraceptive pill: a comprehensive review of randomized controlled trials. Contraception 2007; 75:420.
  13. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, et al. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs an oral contraceptive: a randomized controlled trial. JAMA 2001; 285:2347.
  14. Petta CA, Ferriani RA, Abrao MS, et al. Randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a depot GnRH analogue for the treatment of chronic pelvic pain in women with endometriosis. Hum Reprod 2005; 20:1993.
  15. Andersson KE, Ulmsten U. Effects of nifedipine on myometrial activity and lower abdominal pain in women with primary dysmenorrhoea. Br J Obstet Gynaecol 1978; 85:142.
  16. Akin MD, Weingand KW, Hengehold DA, et al. Continuous low-level topical heat in the treatment of dysmenorrhea. Obstet Gynecol 2001; 97:343.
  17. Akin M, Price W, Rodriguez G Jr, et al. Continuous, low-level, topical heat wrap therapy as compared to acetaminophen for primary dysmenorrhea. J Reprod Med 2004; 49:739.
  18. Israel RG, Sutton M, O’Brien KF. Effects of aerobic training on primary dysmenorrhea symptomatology in college females. J Am Coll Health 1985; 33:241.
  19. Brown J, Brown S. Exercise for dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD004142.
  20. Golomb LM, Solidum AA, Warren MP. Primary dysmenorrhea and physical activity. Med Sci Sports Exerc 1998; 30:906.
  21. Barnard ND, Scialli AR, Hurlock D, Bertron P. Diet and sex-hormone binding globulin, dysmenorrhea, and premenstrual symptoms. Obstet Gynecol 2000; 95:245.
  22. Abdul-Razzak KK, Ayoub NM, Abu-Taleb AA, Obeidat BA. Influence of dietary intake of dairy products on dysmenorrhea. J Obstet Gynaecol Res 2010; 36:377.
  23. Ziaei S, Faghihzadeh S, Sohrabvand F, et al. A randomised placebo-controlled trial to determine the effect of vitamin E in treatment of primary dysmenorrhoea. BJOG 2001; 108:1181.
  24. Ziaei S, Zakeri M, Kazemnejad A. A randomised controlled trial of vitamin E in the treatment of primary dysmenorrhoea. BJOG 2005; 112:466.
  25. Proctor ML, Murphy PA. Herbal and dietary therapies for primary and secondary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2001; :CD002124.
  26. Lasco A, Catalano A, Benvenga S. Improvement of primary dysmenorrhea caused by a single oral dose of vitamin D: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arch Intern Med 2012; 172:366.
  27. Cho SH, Hwang EW. Acupuncture for primary dysmenorrhoea: a systematic review. BJOG 2010; 117:509.
  28. Proctor ML, Smith CA, Farquhar CM, Stones RW. Transcutaneous electrical nerve stimulation and acupuncture for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev 2002; :CD002123.
  29. Ling FW. Randomized controlled trial of depot leuprolide in patients with chronic pelvic pain and clinically suspected endometriosis. Pelvic Pain Study Group. Obstet Gynecol 1999; 93:51.
Read More
mis5727/09/2012

Ovulation Induction Drugs for Anovulatory Patients

Ovulation Induction Drugs for Anovulatory Patients

 

พญ.ปิยธิดา ภุมรา
อาจารย์ที่ปรึกษา อ.พญ.อุษณีย์ แสนหมี่

บทนำ

ภาวะความผิดปกติเกี่ยวกับการตกไข่พบได้ 18-25% ในคู่สมรสที่มาตรวจด้วยเรื่องภาวะมีบุตรยาก (1) ซึ่งมักจะมีปัญหาเรื่อง oligomenorrhea ร่วมด้วย ในหญิงกลุ่มนี้จึงมีโอกาสที่จะตั้งครรภ์ได้ด้วยตนเองค่อนข้างน้อย เนื่องจากไม่มีการตกไข่ ดังนั้นเป้าหมายในการรักษาภาวะเจริญพันธ์ในหญิงกลุ่มนี้ จึงอยู่ที่การพยายามให้มีการเจริญของฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งใบ และทำให้มีการตั้งครรภ์และคลอดทารกหนึ่งคนที่แข็งแรงสมบูรณ์ ซึ่งจะแตกต่างกับการกระตุ้นไข่ในหญิงที่มีบุตรยากจากสาเหตุอื่นๆ นอกเหนือจากภาวะไม่ตกไข่

ชนิดของภาวะไม่ตกไข่ตามองค์การอนามัยโลก (WHO classification)

WHO class 1: Hypogonadotropic hypogonadal anovulation

เป็นภาวะที่เกิดจากไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH น้อยลงหรือต่อมใต้สมองไม่ตอบสนองต่อ GnRH พบได้ประมาณ 5-10% (2) ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบว่าระดับ gonadotropin และ estradiol ต่ำ สาเหตุนั้นอาจเกิดจากภาวะเครียด, การออกกำลังกายอย่างหนักติดต่อกันนานๆ, anorexia nervosa หรือมีภาวะพร่องฮอร์โมน GnRH ตั้งแต่เกิด เช่น Kallmann syndrome เป็นต้น จะเห็นได้ว่าพฤติกรรมบางอย่างก็อาจเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดภาวะไม่ตกไข่ และการขาดประจำเดือนได้ ดังนั้น การปรับเปลี่ยนพฤติกรรมจึงเป็นสิ่งที่ควรทำเป็นอันดับแรก ซึ่งจะสามารถทำให้เกิดการตกไข่ได้เอง โดยที่ไม่ต้องใช้ยาใด ๆ

WHO class 2: Normogonadotropic normoestrogenic anovulation

เป็นภาวะไม่ตกไข่ที่พบมากที่สุด ประมาณ 70-85% โดยสาเหตุที่สำคัญ ได้แก่ polycystic ovarian syndrome (PCOS) ตรวจระดับ FSH และ estrogen ในกระแสเลือดจะปกติ และพบ LH อยู่ในเกณฑ์ปกติหรือสูงกว่าปกติได้ (3) ในรายที่มีภาวะอ้วนร่วมกับ PCOS พบว่าการลดน้ำหนักจะทำให้ภาวะไม่ตกไข่ดีขึ้น ได้โดยไม่ต้องใช้ยากระตุ้น (4) นอกจากนี้ในรายที่มีบุตรยาก ก่อนการตั้งครรภ์ควรมีการตรวจคัดกรองภาวะเบาหวานไปด้วยเลย เพื่อลดภาวะแทรกซ้อนที่จะเกิดขึ้นระหว่างตั้งครรภ์ (5)

WHO class 3: Hypergonadotropic hypoestrogenic anovulation

พบประมาณ 5-10% สาเหตุเบื้องต้นเกิดจากภาวะรังไข่ล้มเหลว ได้แก่ Turner’s syndrome, primary ovarian insufficiency ถ้าเจาะเลือดมาตรวจจะพบระดับ gonadotropin สูงและ estradiol ต่ำ กลุ่มนี้มักจะไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วยการใช้ยากระตุ้นไข่ เนื่องจากความผิดปกตินั้นอยู่ที่รังไข่โดยตรง จำเป็นต้องอาศัยไข่บริจาคร่วมกับการทำเด็กหลอดแก้ว

การรักษาภาวะไม่ตกไข่ควรเริ่มจากการรักษาตามสาเหตุที่ตรวจพบ เช่น การปรับเปลี่ยนวิถีชีวิตประจำวัน ไม่อดอาหาร ไม่ออกกำลังหักโหม กรณี hyperprolactinemic anovulation ก็ควรรักษาด้วย dopamine agonist ก่อน ส่วนในรายที่รักษาตามสาเหตุแล้วไม่ได้ผล หรือตรวจไม่พบสาเหตุที่ชัดเจนจึงพิจารณารักษาด้วยยากระตุ้นไข่ โดยยาที่นิยมใช้ในปัจจุบันที่จะกล่าวในบทความนี้ ได้แก่ clomiphene citrate, aromatase inhibitor และ gonadotropin

Clomiphene citrate

Clomiphene citrate เป็นอนุพันธ์ของ Triphenylethylene ซึ่งมีโครงสร้างคล้าย estradiol มาก และชอบที่จะจับกับ estrogen receptor ยาถูกดูดซึมที่ทางเดินอาหาร ทำลายที่ตับ และขับออกทางอุจจาระ เมื่อยาเข้าสู่ร่างกายจะไปออกฤทธิ์โดยจับกับ estrogen receptors ที่ไฮโปธาลามัสทำให้ไม่เกิด negative feedback จาก estradiol ในร่างกาย (6) จึงกระตุ้นให้ไฮโปธาลามัสหลั่ง GnRH มากขึ้น กระตุ้นต่อมใต้สมองให้หลั่ง FSH และ LH มากขึ้น ไปกระตุ้นรังไข่ให้สร้างฟอลลิเคิล

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา (7)

  • Normogonadotropic normoestrogenic anovulation (WHO class 2) เช่น ในรายที่เป็น PCOS ถือเป็นข้อบ่งชี้หลักในการใช้ยา และมักจะตอบสนองต่อยาได้ดี จะไม่ได้ผลในคนที่เป็น Hypogonadotropic hypogonadal anovulation (WHO class 1)
  • Luteal phase defect เป็นภาวะที่ corpus luteum ไม่สามารถสร้าง progesterone ได้เพียงพอ ยากระตุ้นไข่จะช่วยได้โดยการที่ทำให้จำนวนไข่มากขึ้น เกิด corpus luteam มากกว่าหนึ่งใบ ทำให้ progesterone มากขึ้นด้วย พบว่ามีอัตราการตั้งครรภ์เทียบเท่ากับการให้ progesterone
  • Unexplained infertility ใช้ในการรักษาผู้ป่วยมีบุตรยากที่หาสาเหตุไม่ได้
  • Mild stimulation IVF

 

รูปที่ 1 ตัวอย่างยา Clomiphene citrate

ข้อห้ามใช้ยา โรคตับ หรือมีถุงน้ำรังไข่ที่สงสัยเป็นมะเร็ง

ชื่อการค้า Clomid, Duinum, Serophene

การบริหารยา

โดยปกติแล้วจะให้เริ่มกินยาในวันที่ 3-5 หลังจากมีประจำเดือน การเริ่มยาเร็ว จะสามารถกระตุ้นไข่ได้มากกว่า 1 ฟอง จึงนิยมให้ตั้งแต่วันที่ 3 โดยเฉพาะในรายที่ต้องการทำ IVF ขนาดยาที่ให้เริ่มที่ 50 mg ต่อวันเป็นเวลา 5 วัน ถ้ายังไม่มีการตกไข่หลังจากได้ยาไปแล้ว 1 รอบ จะเพิ่มขนาดยาเป็น 100 mg ต่อวันขนาดสูงสุดอยู่ที่ 250 mg ต่อวัน (100 mg เป็นขนาดสูงสุดที่รับรองโดย FDA แล้ว และ ACOG กำหนดไว้ว่าไม่ควรใช้เกินกว่า 150 mg ต่อวัน) (8) จะเกิด LH surge ในวันที่ 5-12 หลังได้ยา clomiphene dose สุดท้าย ดังนั้นควรแนะนำให้มีเพศสัมพันธ์วันเว้นวันไปประมาณ 1 สัปดาห์ เริ่มจากได้รับยา dose สุดท้ายไปแล้ว 5 วัน แต่ถ้ายังไม่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นในรอบแรก ก็อาจจะลองใช้วิธีนี้ได้อีก 4-6 รอบ โดยพบว่าการให้ยาเกิน 6 รอบเดือนไม่เพิ่มอัตราการตั้งครรภ์ และการให้ยานานกว่า 12 รอบเดือนอาจเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งรังไข่ได้ ACOG จึงได้แนะนำว่าไม่ควรใช้ยานี้ในการกระตุ้นไข่มากกว่า 12 รอบ (9)

ผลข้างเคียงของยา

อาการที่พบบ่อยที่สุดคือร้อนวูบวาบ (ร้อยละ 10) (10) นอกจากนี้อาจพบอาการอืดแน่นท้อง (ร้อยละ 5), คัดตึงเต้านม (ร้อยละ 2), คลื่นไส้อาเจียน (ร้อยละ 2) ปวดศีรษะและอาการทางสายตา (ร้อยละ 1) เช่น มองไม่ชัด เห็นภาพซ้อน ซึ่งอาการเหล่านี้หายได้เองหลังหยุดยา แต่มีรายงานการเกิด optic neuropathy แบบถาวร ดังนั้นหากมีอาการทางสายตาควรหยุดยาทันที

การประเมินผลการใช้ยา สามารถทำได้หลายวิธี ดังต่อไปนี้

  1. Basal Body Temperature เป็นการวัดอุณหภูมิร่างกายหลังตื่นนอนตอนเช้า ถ้าเปลี่ยนจาก uniphasic เป็น biphasic แสดงว่ามีการตกไข่เกิดขึ้น แต่อย่างไรก็ตามวิธีนี้ อาจจะไม่สะดวกกับผู้ป่วยบางราย และไม่สามารถกำหนดช่วงเวลาที่เหมาะสมในการมีเพศสัมพันธ์ได้ เนื่องจากอุณหภูมิอาจเปลี่ยนหลังจากตกไข่ไปแล้ว 1-5 วัน
  2. การวัดระดับ midluteal serum progesterone ซึ่งหมายถึงช่วงระยะเวลา 1 สัปดาห์หลังจากมีการตกไข่ หรือ 1 สัปดาห์ก่อนระยะเวลาที่คาดว่าจะเป็นประจำเดือน ซึ่งถ้ามีค่ามากกว่า 3 ng/mL (หรือจะให้ดีคือมากกว่า 10 ng/mL) จะบ่งบอกว่ามีการตกไข่เกิดขึ้นแล้ว
  3. การวัด LH surge โดยใช้ urinary kit มีประโยชน์ในการประเมินระยะเวลาตกไข่ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในรายที่ไม่ต้องการใช้วิธีการวัดอุณหภูมิ นอกจากนี้ยังใช้ในการคาดคะเนช่วงเวลาที่เหมาะสมต่อการมีเพศสัมพันธ์ หลักการคือ หลังจากได้ clomiphene ครบแล้วจะมี LH surge เกิดขึ้นภายใน 5-12 วัน และถ้าใช้การตรวจปัสสาวะด้วยชุดตรวจนี้จะทำให้ทราบเวลาที่เกิด LH surge ซึ่งเราคาดว่าจะมีการตกไข่ตามมาใน 14-26 ชั่วโมง และไม่เกิน 48 ชั่วโมง (11) ซึ่งเป็นระยะเวลาที่ดีที่สุดถ้าหากมีเพศสัมพันธ์จะมีโอกาสตั้งครรภ์ได้สูงสุด คือ ภายใน 2 วันหลังจากเริ่มมี LH surge
  4. การใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound) สามารถใช้เพื่อติดตามจำนวนและขนาดของฟอลลิเคิล และเป็นวิธีที่ใช้เพื่อกำหนดระยะเวลาในการให้ยาตัวอื่นเพิ่มเติม เช่น hCG เพื่อให้สามารถระบุวันตกไข่ที่แน่นอนได้ นอกจากนี้ยังสามารถหาหลักฐานของการตกไข่โดยดูจากการติดตามฟอลลิเคิลที่โตขึ้นจนกระทั่งฟอลลิเคิลนั้นแฟบลงซึ่งบ่งบอกว่าได้เกิดการตกไข่ไปแล้ว และยังสามารถบอกโอกาสที่จะเกิดครรภ์แฝด หรือ ภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS)

ผลการรักษา

Clomiphene citrate ทำให้มีอัตราการตกไข่ 60-85% โดยพบว่าในรายที่มี free androgen index ต่ำ, BMI ต่ำและ ovarian volume น้อยเป็นสิ่งที่จะช่วยทำนายได้ว่าจะประสบความสำเร็จในการตกไข่ ส่วนเรื่องการตั้งครรภ์นั้นมีอัตราการตั้งครรภ์เกิดขึ้น 30-40% ในกลุ่มที่เป็น oligomenorrhea ก็จะประสบความสำเร็จมากกว่าในกลุ่มที่เป็น amenorrhea (12)

การที่มีความแตกต่างกันมากของอัตราการตกไข่ที่สูง (60-80%) กับอัตราการตั้งครรภ์ที่ต่ำ (30-40%) อธิบายจาก antiestrogen effect ของยาต่อเยื่อบุโพรงมดลูกและมูกบริเวณปากมดลูก โดยทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบางไม่เหมาะกับการฝังตัวของตัวอ่อน และมูกที่ปากมดลูกมีปริมาณและคุณสมบัติแย่ลง ยาไม่เพิ่มอัตราการแท้ง, ไม่เพิ่มการตั้งครรภ์นอกมดลูกและไม่ทำให้เกิดความพิการแต่กำเนิด รวมทั้งไม่มีผลต่อพัฒนาการของทารก ครรภ์แฝดนั้นเกิดขึ้นได้ประมาณ 7-9% ในขณะที่การตั้งครรภ์แฝดสามเกิดได้ประมาณ 0.3% ส่วนความเสี่ยงที่จะเกิด ovarian hyperstimulation syndrome นั้นมีน้อยกว่า 1%

Aromatase inhibitors

Aromatase เป็น cytochrome P450-dependence enzyme ที่มีหน้าที่เปลี่ยน androgen ไปเป็น estrogen ซึ่งจะเกิดขึ้นบริเวณ peripheral ได้แก่ กล้ามเนื้อ, ไขมันและตับ ยาในกลุ่ม aromatase inhibitors จึงยับยั้งไม่ให้เกิดการเปลี่ยน testosterone และ androstenedione เป็น estradiol และ estrone ทำให้ลด negative feedback ของ estrogen ทำให้หลั่ง gonadotropins เพิ่มขึ้นจึงสามารถใช้ในการกระตุ้นไข่ได้ในรายที่มีปัญหาไม่ตกไข่ และจะเห็นว่าการออกฤทธิ์ไม่มีผลต่อ estrogen receptor จึงไม่มีผลต่อเยื่อบุโพรงมดลูก หรือมูกบริเวณปากมดลูกซึ่งแตกต่างจากยา clomiphene citrate ที่มีฤทธิ์ antiestrogen ที่อวัยวะดังกล่าว (13)

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

พิจารณาเช่นเดียวกับ clomiphene citrate จึงถือเป็นอีกทางเลือกหนึ่งในกรณีที่ดื้อต่อ clomiphene citrate คือเมื่อใช้แล้วไม่ได้ไข่ ซึ่งพบได้ประมาณ 20-25% หรือในรายที่ใช้ clomiphene citrate แล้วมีเยื่อบุโพรงมดลูกบางมากจากผล antiestrogen

ชื่อการค้า Letrozole, Anastrozole

รูปที่ 2 แสดงความแตกต่าง ในการกระตุ้นไข่ระหว่าง Clomiphene citrate และ Aromatase inhibitor

รูปที่ 3 ตัวอย่างยา Aromatase inhibitors

การบริหารยา รับประทาน 2.5 mg ต่อวัน ในวันที่ 3-7 ของรอบเดือน จากการศึกษาพบว่า aromatase inhibitors ทำให้เกิดการตกไข่ประมาณ 75% และไม่ทำให้เยื่อบุโพรงมดลูกบาง แต่ราคาค่อนข้างแพงและข้อมูลด้านความปลอดภัยของยาต่อทารกยังค่อนข้างน้อย

ผลข้างเคียงของยา ได้แก่ ปวดกระดูก (20%), ร้อนวูบวาบ (18%), ปวดหลัง (17%), คลื่นไส้ (15%) และหายใจลำบาก (14%)

Gonadotropin

เริ่มมีการนำ Gonadotropin มาใช้ทางคลินิกในปี 1961 โดยสกัดจากปัสสาวะของหญิงวัยหมดประจำเดือนคือ human menopausal gonadotropin (hMG) มีสัดส่วนของ LH ต่อ FSH bioactivity เป็น 1:1 ซึ่งเป็นแบบเดียวกันกับในร่างกายจึงกระตุ้นให้เกิดการตกไข่ได้ (14) ต่อมาได้มีการพัฒนาให้ยาดังกล่าวบริสุทธิ์มากขึ้น จนกระทั่งในปี 1996 ได้มีการสกัด recombinant FSH ขึ้น ซึ่งมีประสิทธิภาพเท่า ๆ กัน แต่บริสุทธิ์กว่า และฉีดเข้าชั้นใต้ผิวหนังได้เลย ไม่ต้องฉีดเข้ากล้ามเหมือนแต่ก่อน

ข้อบ่งชี้ในการใช้ยา

  • Normogonadotropic anovulatory (WHO class 2) ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย clomiphene citrate
  • Hypogonadotropic anovulatory (WHO class 1) แต่ในรายที่ pituitary ยังสามารถทำงานได้ตามปกติ อาจให้การรักษาด้วย pulsatile GnRH ได้ด้วย

ชื่อการค้า Urinary FSH (Menogon), Recombinant FSH (Puregon, Gonal-F)

รูปที่ 4 ตัวอย่างยา Gonadotropin

การบริหารยา

เป้าหมายของการกระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ก็เช่นเดียวกันกับ clomiphene citrate คือทำให้เกิดฟอลลิเคิลที่เจริญเติบโตเพียงฟอลลิเคิลเดียว สำหรับขนาดและวิธีการให้ยาจะพิจารณาเป็นราย ๆ เนื่องจากว่าความไวต่อการกระตุ้นจาก FSH ของรังไข่ในแต่ละรายนั้นไม่เท่ากัน ดังนั้นจึงมีวิธีการให้ยาได้หลายวิธีการดังต่อไปนี้

Step up protocol เป็นวิธีการให้ gonadrotropin แบบดั้งเดิม โดยขนาดเริ่มต้นของ FSH ที่ให้คือ 150 IU/day อย่างไรก็ตาม การบริหารยาดังกล่าวสัมพันธ์กับการเกิดครรภ์แฝดได้ถึง 36% และเกิด ovarian hyperstimulation syndrome ได้ถึง 14% ต่อรอบ (15) ซึ่งในหญิงที่มีภาวะ PCOS ผู้มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะแทรกซ้อนอยู่แล้วจึงแนะนำให้ใช้แบบขนาดต่ำ ๆ มากกว่า (16) โดยการที่ค่อย ๆ ให้ FSH ช้า ๆ จะช่วยไม่ให้เกิดการกระตุ้นไข่ที่มากเกินไป ดังนั้นจะใช้วิธีฉีด FSH 37.5-75 IU/day เข้าทางกล้ามเนื้อ หรือผิวหนัง แต่อาจจะเพิ่มขนาดยาได้ถ้าพบว่าผ่านไป 14 วัน ไม่มีการตอบสนองต่อยาโดยการติดตามจากภาพจากคลื่นเสียงความถี่สูง และระดับ estradiol โดยจะเพิ่มทีละ 37.5 IUต่อสัปดาห์และเพิ่มได้สูงสุดถึง 225 IU/day

Step down protocol เป็นวิธีที่เลียนแบบฮอร์โมนในร่างกายได้ใกล้เคียงกับภาวะรอบเดือนปกติมากกว่า โดยจะเริ่มให้ FSH 150-250 IU/day ทันทีที่มีประจำเดือน ไม่ว่าจะเป็นประจำเดือนตามรอบเดือนปกติหรือ withdrawal bleeding จากการให้ progesterone ให้ยาไปจนกระทั่งเห็นฟอลลิเคิลขนาดมากกว่า 10 มิลลิเมตรจากภาพคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด หลังจากนั้นลดขนาดยาลงทีละ 37.5 IU ทุก 3 วันจนกระทั่งใช้อยู่ที่ 75 IU/day ให้ในขนาดนี้ไปเรื่อยๆ จนได้ขนาดไข่ที่ต้องการ แล้วจึงให้ hCG (Human chorionic gonadotropin) เพื่อกระตุ้นให้เกิดการเจริญเต็มที่และเกิดการตกไข่ตามมา

Modified regimen เป็นการให้ clomiphene citrate 50-100 mg/day นาน 5 วัน เริ่มวันที่ 3-5 ของรอบเดือน ตามด้วยการฉีด gonadotropin 75-150 IU/day นาน 3 วัน ข้อดีคือประหยัดและปลอดภัยมากกว่า แต่ผลการรักษาไม่ดีเท่าการฉีด gonadotropin เพียงอย่างเดียว

การจะเลือกใช้ FSH ชนิดใดในการกระตุ้นไข่นั้นยังเป็นหัวข้อที่ยังถกเถียงกันอยู่ ที่ผ่านมาได้มีการรวบรวมงานวิจัยเป็น meta-analysis จากงานวิจัยที่เป็น randomized controlled trials เปรียบเทียบระหว่างการใช้ uFSH กับ rFSH ในหญิงที่มีภาวะ PCOS ที่ไม่ตอบสนองต่อ clomiphene citrate พบว่า ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ทั้งในแง่ของอัตราการตกไข่ (OR 1.19; 95% CI 0.78-1.80), อัตราการตั้งครรภ์ (OR 0.95; 95% CI 0.64-1.41), อัตราการแท้ง (OR 1.26; 95% CI 0.59-2.70), อัตราการเกิดครรภ์แฝด (OR 0.44; 95% CI 0.16-1.21) และการเกิด ovarian hyperstimulation syndrome (OR 1.55; 95% CI 0.50-4.84) (17)

ข้อแตกต่างอย่างหนึ่งของ uFSH กับ rFSH คือ uFSH มีการทำงานของ LH อยู่ด้วย ดังจะเห็นได้ว่า ถ้านำ rFSH ไปใช้ในหญิงที่เป็น hypogonadrotopic hypogonadal anovulation พบว่าหญิงเหล่านี้จะมี LH ในระดับที่ต่ำมาก คือ น้อยกว่า 0.5 IU/L และต้องได้ hCG หรือ recombinant LH 75 IU/day เพื่อคงระดับของ estradiol ไว้และเพื่อให้ฟอลลิเคิลเจริญต่อไปได้ (18)

การประเมินผลการรักษา

ติดตามดูฟอลลิเคิลจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด โดยจะเริ่มทำการตรวจในช่วงท้ายของ follicular phase และมักจะติดตามดูทุก 2-3 วัน โดยให้ความสนใจไปที่ฟอลลิเคิลที่เริ่มมีการเจริญและโตขึ้น hCG จะเริ่มให้ในวันที่พบว่ามีฟอลลิเคิลอย่างน้อย 1 ฟอลลิเคิลที่มีลักษณะโตเต็มที่ โดยจะวัดจากขนาดคือมีขนาด 18 mm แต่ถ้าพบว่ามีฟอลลิเคิลขนาดใหญ่กว่า 15 mm ตั้งแต่ 3 ฟอลลิเคิลขึ้นไป ควรหยุดการกระตุ้นก่อน และยังไม่ให้ hCG ระหว่างนี้ให้แนะนำผู้ป่วยให้ใช้การคุมกำเนิดแบบ barrier method เช่น ถุงยางอนามัยก่อน ทั้งนี้เพื่อป้องกันไม่ให้เกิดภาวะ ovarian hyperstimulation syndrome และเพื่อไม่ให้มีการตั้งครรภ์แฝด

ผลการรักษา

มีการศึกษาในสถาบันแห่งหนึ่งซึ่งติดตามการรักษาหญิงที่เป็น PCOS ที่ใช้ gonadotropin แบบ low dose step-up protocol ในการกระตุ้นไข่มาเป็นเวลา 10 ปี พบว่าอัตราการตกไข่อยู่ที่ 72% และอัตราการตั้งครรภ์อยู่ที่ 45% (16) มีภาวะแทรกซ้อนจาก ovarian hyperstimulation syndrome ค่อนข้างน้อยเมื่อเทียบกับวิธีปกติ และอัตราการตั้งครรภ์ก็พอ ๆ กัน (19)

สำหรับการใช้ gonadrotopin ในกรณีที่ใช้ clomiphene citrate แล้วไม่ได้ผลถือว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสมในการกระตุ้นให้มีการตกไข่ ซึ่งเมื่อใช้วิธีนี้แล้วพบว่า ภายใน 2 ปีอัตราการเกิดรอดมีชีพสะสมอยู่ที่ 71% และในครรภ์แฝดเป็น 7% (20) ดังนั้น จึงเป็นวิธีการที่ควรนำมาใช้เนื่องจากมีประสิทธิภาพดี ก่อนที่จะไปทำวิธีการที่ยุ่งยากมากกว่าเช่นการทำ IVF เป็นต้น ปัจจัยที่อาจจะทำให้วิธีการนี้ไม่ประสบความสำเร็จนั้นส่วนมากจะเกิดจากความอ้วน และภาวะ insulin resistance นั้นเอง (20-22)

ผลข้างเคียงของการใช้ยากระตุ้นไข่

1. การตั้งครรภ์แฝด

ความเสี่ยงต่อการเกิด multiple gestation นั้นเพิ่มขึ้นในกลุ่มที่ใช้ clomiphene citrate (6.9-9%) และถ้าใช้ gonadotropin ยิ่งเพิ่มมากขึ้นไปอีก (23)

2. ภาวะรังไข่ถูกกระตุ้นมากไป (Ovarian hyperstimulation syndrome: OHSS)

เป็นเรื่องที่ต้องให้ความสำคัญเนื่องจากเป็นภาวะแทรกซ้อนที่อันตรายถึงชีวิตที่อาจเกิดขึ้นในหญิงที่มากระตุ้นไข่ อาการและอาการแสดงมีได้หลายระดับ ได้แก่ การตรวจพบว่ามีรังไข่ขนาดใหญ่และพบเป็นถุงน้ำอยู่ภายใน มีภาวะความเข้มข้นของเลือดสูงขึ้น และมีการรั่วของสารน้ำออกนอกเส้นเลือด ซึ่งอาจจะทำให้เกิดไตวาย หรือภาวะขาดน้ำจนช็อค หรือเกิดหลอดเลือดอุดตันและมีลิ่มเลือดลอยไปอุดส่วนต่าง ๆ ของร่างกาย เกิดภาวะระบบหายใจล้มเหลว และเสียชีวิตได้ ซึ่งภาวะดังกล่าวจะเกิดน้อยในกลุ่มที่ได้รับการกระตุ้นไข่ด้วย clomiphene citrate แต่เกิดในกลุ่มที่กระตุ้นไข่ด้วย gonadotropin ได้บ่อยกว่า ภาวะนี้หายได้เองใน 10-14 วัน การรักษาจึงเป็นแบบรักษาตามอาการ

3. การเกิดมะเร็ง

มะเร็งรังไข่ สำหรับยาบางตัวที่ใช้ในการรักษาภาวะมีบุตรยากนั้น อาจจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดเนื้องอกรังไข่ และบางส่วนเป็น borderline ovarian tumors (9, 24) แต่ไม่ใช่ว่าจะพบได้ในทุกการศึกษา (25-27) ในปัจจุบันได้มีการศึกษาโดยมุ่งไปที่ clomiphene และ gonadotropin ว่าจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งหรือไม่ โดยในการศึกษาหนึ่งพบว่าความเสี่ยงจะเกิดขึ้นเพียงในบางกรณี คือ ในหญิงที่ได้รับการรักษาด้วย clomiphene มาแล้ว 12 รอบขึ้นไปเท่านั้น (9) จากการรวบรวมข้อมูลการศึกษาพบว่าการรักษาภาวะมีบุตรยากโดยการใช้ยานั้นไม่ได้มีผลโดยตรงต่อการเพิ่มความเสี่ยงของมะเร็งรังไข่ แต่ด้วยภาวะมีบุตรยากเองนั้น ก็เป็นความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งด้วยตัวของโรคเองอยู่แล้ว (24, 28-30) ดังนั้นจึงมักจะพบความสัมพันธ์ของการเกิดมะเร็งรังไข่ในหญิงที่มีภาวะมีบุตรยากและใช้ยากระตุ้นไข่นั่นเอง (31) สำหรับสมมุติฐานดังกล่าวมาจากการสังเกตหญิงที่ไม่เคยมีบุตรมาก่อนและมีภาวะมีบุตรยาก มักจะเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่ โดยที่ไม่มีความเกี่ยวข้องกับการใช้ยากระตุ้นไข่เลย (30-32) อย่างไรก็ตาม จากการที่พบว่าภาวะมะเร็งรังไข่นั้นเพิ่มมากขึ้นในหญิงที่มีการใช้ clomiphene มามากกว่า 12 เดือน ทำให้มีการจำกัดให้ใช้ยาดังกล่าวเพียง 6 เดือนในบางประเทศ ส่วนในสหรัฐอเมริกา ACOG ได้แนะนำว่าควรใช้ clomiphene รักษาภาวะมีบุตรยากไม่เกิน 12 รอบ และเช่นเดียวกันกับการใช้ gonadotropin ก็ควรใช้ลดลงด้วยเช่นกัน

มะเร็งเต้านม เท่าที่มีการศึกษาในปัจจุบันพบว่ายากระตุ้นไข่ไม่เพิ่มความเสี่ยงของการเกิดมะเร็งเต้านม (25, 26, 33-37) แต่ยังไม่สามารถสรุปได้ชัดเจนเนื่องจากการศึกษามีข้อจำกัดอยู่หลายอย่าง เช่น ข้อมูลที่ได้นั้นมาจากการสำรวจกลุ่มประชากรน้อยเกินไป ในแต่ละกลุ่มการศึกษาขาดการรวบรวมชนิดของยา ขนาดยา หรือแม้แต่สาเหตุของการเกิดภาวะมีบุตรยาก นอกจากนี้ยังตัวกวนจากความเสี่ยงบางอย่างที่มีผลต่อการเกิดมะเร็งเต้านมอยู่แล้วด้วย ซึ่งควรจะมีการศึกษาเพิ่มเติมต่อไป

มะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูก มีการศึกษาพบว่าผู้ป่วยมีบุตรยากที่ได้รับ clomiphene เป็นมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกมากขึ้น ซึ่งอาจไม่ได้สัมพันธ์กับยาแต่สัมพันธ์กับการที่หญิงมีบุตรยากนั้นมีภาวะไม่ตกไข่เรื้อรังอยู่เดิม ซึ่งเป็นปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญของการเกิดมะเร็งเยื่อบุโพรงมดลูกอยู่แล้ว

มะเร็งชนิดอื่น ๆ เช่น melanoma, มะเร็งต่อมธัยรอยด์, มะเร็งลำไส้และมะเร็งปากมดลูก ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงไม่ว่าจะเป็นการใช้ clomiphene หรือ gonadotropin (38) รวมทั้งไม่เพิ่มการเกิดมะเร็งในเด็กที่มารดาได้รับยากระตุ้นไข่ แต่การติดตามเรื่องของผลจากยาเป็นสิ่งที่ต้องศึกษาต่อไป

บทสรุป

ภาวะไม่ตกไข่ เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยในผู้ที่มาตรวจด้วยภาวะมีบุตรยาก หลังจากรักษาสาเหตุแล้วถ้ายังไม่ได้ผล การใช้ยากระตุ้นไข่ก็เป็นการรักษาที่มีประสิทธิภาพสูง โดยเป้าหมายของการรักษานั้นคือการกระตุ้นฟอลลิเคิลเพียงหนึ่งเดียวที่จะสามารถเจริญต่อไปและเกิดการตกไข่ได้ในที่สุด สำหรับวิธีการที่จะใช้กระตุ้นไข่นั้น แพทย์ผู้รักษาควรเลือกวิธีการโดยดูจากสาเหตุของการไม่ตกไข่เป็นหลัก และพิจารณาร่วมกับประสิทธิภาพ ราคา ความเสี่ยง และผลข้างเคียงต่าง ๆ ที่อาจจะเกิดขึ้นได้ ดังนี้

สำหรับหญิงที่มีภาวะ hypogonadotropic anovulation (WHO class 1) แนะนำให้ใช้ pulsatile GnRH ในรายที่ต่อมใต้สมองปกติ หรือให้เป็น gonadotropin โดยให้ทั้ง LH และ FSH เนื่องจากส่วนใหญ่มักจะไม่ตอบสนองต่อการให้ FSH เพียงอย่างเดียว

สำหรับหญิงที่มีภาวะ normogonadotropin anovulation (WHO class 2) ซึ่งส่วนใหญ่คือกลุ่มที่มีภาวะ PCOS clomiphene citrate เป็นยาตัวแรกที่นำมาใช้ ถ้าหากไม่ได้ผล ขั้นต่อไปคือการให้ gonadotropin ซึ่งในกรณีนี้การให้แต่ FSH ก็อาจจะเพียงพอแล้ว

สำหรับหญิงที่มาภาวะ hypergonadotropic anovulation (WHO class 3) พบว่าไม่มียากระตุ้นไข่ตัวใดจะสามารถนำมาใช้รักษาได้อย่างมีประสิทธิภาพ แต่การใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ โดยการทำเด็กหลอดแก้ว หรือ IVF ร่วมกับการใช้ไข่บริจาคจะประสบความสำเร็จค่อนข้างมาก

Reference

  1. Hull MG, Glazener CM, Kelly NJ, Conway DI, Foster PA, Hinton RA. Population study of causes, treatment, and outcome of infertility. Br Med J (Clin Res Ed). 1985;291(6510):1693-7.
  2. De Souza MJ, Miller BE, Loucks AB, Luciano AA, Pescatello LS, Campbell CG. High frequency of luteal phase deficiency and anovulation in recreational women runners: blunted elevation in follicle-stimulating hormone observed during luteal-follicular transition. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(12):4220-32.
  3. Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. New approach to polycystic ovary syndrome and other forms of anovulatory infertility. Obstet Gynecol Surv. 2002;57(11):755-67.
  4. Norman RJ, Davies MJ, Lord J, Moran LJ. The role of lifestyle modification in polycystic ovary syndrome. Trends Endocrinol Metab. 2002;13(6):251-7.
  5. Boomsma CM, Eijkemans MJ, Hughes EG, Visser GH, Fauser BC, Macklon NS. A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update. 2006;12(6):673-83.
  6. Li RH, Ng EH. Management of anovulatory infertility. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Jun 13.
  7. Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril. 2006;86(5):S187-93.
  8. ACOG Practice Bulletin. Management of infertility caused by ovulatory dysfunction. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol. 2002;99(2):347-58.
  9. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Ovarian tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med. 1994;331(12):771-6.
  10. Goldstein SR, Siddhanti S, Ciaccia AV, Plouffe L, Jr. A pharmacological review of selective oestrogen receptor modulators. Hum Reprod Update. 2000;6(3):212-24.
  11. Miller PB, Soules MR. The usefulness of a urinary LH kit for ovulation prediction during menstrual cycles of normal women. Obstet Gynecol. 1996;87(1):13-7.
  12. Imani B, Eijkemans MJ, te Velde ER, Habbema JD, Fauser BC. A nomogram to predict the probability of live birth after clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. Fertil Steril. 2002;77(1):91-7.
  13. Mitwally MF, Casper RF. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril. 2001;75(2):305-9.
  14. Lunenfeld B. Historical perspectives in gonadotrophin therapy. Hum Reprod Update. 2004;10(6):453-67.
  15. Fauser BC, Van Heusden AM. Manipulation of human ovarian function: physiological concepts and clinical consequences. Endocr Rev. 1997;18(1):71-106.
  16. White DM, Polson DW, Kiddy D, Sagle P, Watson H, Gilling-Smith C. Induction of ovulation with low-dose gonadotropins in polycystic ovary syndrome: an analysis of 109 pregnancies in 225 women. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(11):3821-4.
  17. Bayram N, van Wely M, van Der Veen F. Recombinant FSH versus urinary gonadotrophins or recombinant FSH for ovulation induction in subfertility associated with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2001(2):CD002121.
  18. Human recombinant luteinizing hormone is as effective as, but safer than, urinary human chorionic gonadotropin in inducing final follicular maturation and ovulation in in vitro fertilization procedures: results of a multicenter double-blind study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(6):2607-18.
  19. Calaf Alsina J, Ruiz Balda JA, Romeu Sarrio A, Caballero Fernandez V, Cano Trigo I, Gomez Parga JL. Ovulation induction with a starting dose of 50 IU of recombinant follicle stimulating hormone in WHO group II anovulatory women: the IO-50 study, a prospective, observational, multicentre, open trial. BJOG. 2003;110(12):1072-7.
  20. Eijkemans MJ, Imani B, Mulders AG, Habbema JD, Fauser BC. High singleton live birth rate following classical ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility (WHO 2). Hum Reprod. 2003;18(11):2357-62.
  21. Mulders AG, Eijkemans MJ, Imani B, Fauser BC. Prediction of chances for success or complications in gonadotrophin ovulation induction in normogonadotrophic anovulatory infertility. Reprod Biomed Online. 2003;7(2):170-8.
  22. Mulders AG, Laven JS, Imani B, Eijkemans MJ, Fauser BC. IVF outcome in anovulatory infertility (WHO group 2)–including polycystic ovary syndrome–following previous unsuccessful ovulation induction. Reprod Biomed Online. 2003;7(1):50-8.
  23. Fauser BC, Devroey P, Macklon NS. Multiple birth resulting from ovarian stimulation for subfertility treatment. Lancet. 2005;365(9473):1807-16.
  24. Ness RB, Cramer DW, Goodman MT, Kjaer SK, Mallin K, Mosgaard BJ. Infertility, fertility drugs, and ovarian cancer: a pooled analysis of case-control studies. Am J Epidemiol. 2002;155(3):217-24.
  25. Venn A, Watson L, Bruinsma F, Giles G, Healy D. Risk of cancer after use of fertility drugs with in-vitro fertilisation. Lancet. 1999;354(9190):1586-90.
  26. Modan B, Ron E, Lerner-Geva L, Blumstein T, Menczer J, Rabinovici J. Cancer incidence in a cohort of infertile women. Am J Epidemiol. 1998;147(11):1038-42.
  27. Calderon-Margalit R, Friedlander Y, Yanetz R, Kleinhaus K, Perrin MC, Manor O. Cancer risk after exposure to treatments for ovulation induction. Am J Epidemiol. 2009;169(3):365-75.
  28. Kashyap S, Moher D, Fung MF, Rosenwaks Z. Assisted reproductive technology and the incidence of ovarian cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 2004;103(4):785-94.
  29. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk after the use of ovulation-stimulating drugs. Obstet Gynecol. 2004;103(6):1194-203.
  30. Brinton LA, Lamb EJ, Moghissi KS, Scoccia B, Althuis MD, Mabie JE. Ovarian cancer risk associated with varying causes of infertility. Fertil Steril. 2004;82(2):405-14.
  31. Rodriguez C, Tatham LM, Calle EE, Thun MJ, Jacobs EJ, Heath CW, Jr. Infertility and risk of fatal ovarian cancer in a prospective cohort of US women. Cancer Causes Control. 1998;9(6):645-51.
  32. Rossing MA, Tang MT, Flagg EW, Weiss LK, Wicklund KG. A case-control study of ovarian cancer in relation to infertility and the use of ovulation-inducing drugs. Am J Epidemiol. 2004;160(11):1070-8.
  33. Ricci E, Parazzini F, Negri E, Marsico S, La Vecchia C. Fertility drugs and the risk of breast cancer. Hum Reprod. 1999;14(6):1653-5.
  34. Rossing MA, Daling JR, Weiss NS, Moore DE, Self SG. Risk of breast cancer in a cohort of infertile women. Gynecol Oncol. 1996;60(1):3-7.
  35. Doyle P, Maconochie N, Beral V, Swerdlow AJ, Tan SL. Cancer incidence following treatment for infertility at a clinic in the UK. Hum Reprod. 2002;17(8):2209-13.
  36. Brinton LA, Scoccia B, Moghissi KS, Westhoff CL, Althuis MD, Mabie JE, et al. Breast cancer risk associated with ovulation-stimulating drugs. Hum Reprod. 2004;19(9):2005-13.
  37. Gauthier E, Paoletti X, Clavel-Chapelon F. Breast cancer risk associated with being treated for infertility: results from the French E3N cohort study. Hum Reprod. 2004;19(10):2216-21.
  38. Althuis MD, Scoccia B, Lamb EJ, Moghissi KS, Westhoff CL, Mabie JE. Melanoma, thyroid, cervical, and colon cancer risk after use of fertility drugs. Am J Obstet Gynecol. 2005;193(3 Pt 1):668-74.
Read More