Current Management of Gestational Trophoblastic Neoplasia

พญ.อสมา วาณิชตันติกุล
ศ.นพ.จตุพล ศรีสมบูรณ์

Gestational trophoblastic neoplasms (GTN) เป็นโรคที่เกิดจากการเจริญแบ่งตัวผิดปกติของเซลล์เนื้อรก (placental villous and extravillous trophoblast) ซึ่งแบ่งตามลักษณะทางพยาธิวิทยาคลินิก ออกเป็น 4 ชนิด ได้แก่ (1)

1. Invasive mole แบ่งออกเป็น complete hydatidiform mole (CHM) หรือ partial hydatidiform mole (PHM)
2. Choriocarcinoma (CCA)
3. Placental-site trophoblastic tumor (PSTT)
4. Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

Invasive mole และ CCA เป็นลักษณะที่พบบ่อยของมะเร็งชนิดนี้ ซึ่งมักจะตรวจพบค่า human chorionic gonadotropin (hCG) สูง และมักตอบสนองดีต่อยาเคมีบำบัด ในขณะที่ PSTT และ ETT พบน้อย ตรวจพบค่า hCG น้อยกว่า แต่มักไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด ดังนั้นจึงนิยมให้ยาเคมีบำบัดเฉพาะกรณีที่มะเร็งมีการกระจายไปแล้วเท่านั้น (1)

PATHOLOGY

Invasive mole

• เกิดจากการที่ molar villi มีขนาดใหญ่ มีการแบ่งตัวจำนวนมากและทะลุเข้าชั้นกล้ามเนื้อมดลูก (myometrium)
• Complete hydatidiform mole (CHM) จะกลายเป็นมะเร็งในมดลูก (local invasion) 15% และมีการแพร่กระจาย (metastases) 5% ซึ่งเป็นการกระจายโดยตรง (direct extension) ผ่านทางเส้นเลือดดำ (venous channels) (2)
• Partial hydatidiform mole (PHM) กลายเป็นมะเร็งเพียง 3 – 5% ซึ่งส่วนใหญ่จะอยู่เฉพาะที่มดลูก(2)
• การวินิจฉัย postmolar GTN ขึ้นกับระดับ hCG มากกว่าพยาธิวิทยา (การวินิจฉัยภาวะนี้จากการขูดมดลูกมักทำได้ยากเพราะมีส่วนน้อยที่จะพบการลุกลามของ chorionic villi เข้าไปในกล้ามเนื้อมดลูก) ดังนั้นสามารถรักษาด้วยยาเคมีบำบัดได้โดยไม่จำเป็นต้องวินิจฉัยจากพยาธิวิทยา (histopathology)

Choriocarcinoma (CCA)

• ทางพยาธิวิทยาจะพบลักษณะ hyperplastic และ anaplastic syncytioblasts/cytotrophoblasts ไม่มี chorionic villi, hemorrhage หรือ tissue necrosis (1)
• มีการกระจายแบบ direct invasion ผ่าน vascular channels มักกระจายไปที่ปอด ปีกมดลูก ช่องคลอด ตับ ไต ลำไส้เล็ก
• พบว่าประมาณ 50% ของ choriocarcinoma เกิดตามหลังครรภ์ไข่ปลาอุก, 25% เกิดตามหลังการแท้งบุตรหรือท้องนอกมดลูก และ 25% เกิดตามหลังการตั้งครรภ์ปกติ(3) โดยมะเร็งเนื้อรกที่เกิดตามหลังครรภ์ที่ไมใช่ครรภ์ไข่ปลาอุกมักมีการพยากรณ์โรคแย่กว่า และเกือบทั้งหมดผลทางพยาธิวิทยาเป็น choriocarcinoma

Placental-site trophoblastic tumor (PSTT)

• เป็นมะเร็งชนิดที่พบได้น้อยมาก สาเหตุเกิดจาก placental implantation และประกอบไปด้วย mononuclear intermediate trophoblasts โดยไม่มี chorionic villi ที่ทะลุเข้าชั้น myometrium (1)
• ทางพยาธิวิทยาจะพบลักษณะ deep myometrial invasion, high mitotic index, coagulative tumor necrosis และ tumor cell with clear cytoplasm(4) การย้อม immunohistochemical staining แสดงลักษณะ diffuse ของ cytokeratin และ human placental lactogen (hPL) ส่วน hCG พบเพียงเฉพาะจุด (focal) เท่านั้น (1)
• การกระจายมักเป็น lymphatic metastases ไม่สัมพันธ์กับ vascular invasion, necrosis หรือ hemorrhage เหมือน CCA
• เนื้องอกชนิดนี้สร้าง hCG ปริมาณน้อย ทำให้ตรวจพบได้ช้าและมักพบก้อนขนาดใหญ่ โดยพบว่าส่วนใหญ่จะมีเนื้องอกอยู่ที่มดลูก โดยมีการแพร่กระจายประมาณ 30% และมักไม่ค่อยตอบสนองต่อยาเคมีบำบัด

Epithelioid trophoblastic tumor (ETT)

• ETT เป็นอีกภาวะหนึ่งของ PSTT ที่พบได้ไม่บ่อย
• เจริญมากจาก neoplastic transformation ของ chorionic-type extravillous trophoblast ซึ่ง ETT มีลักษณะคล้ายกับ PSTT คืออาจเกิดตามหลังการคลอดครบกำหนดหลายปีได้(5, 6)

CLINICAL PRESENTATION

GTN มีการแสดงออกทางคลินิกที่หลากหลายขึ้นอยู่กับการตั้งครรภ์ การกระจายของโรคและลักษณะทางพยาธิวิทยา

Postmolar GTN

(มักเป็น invasive mole, หรืออาจเป็น CCA) เป็นลักษณะที่พบได้บ่อย หลังการตั้งครรภ์ไข่ปลาอุกที่มีมดลูกโต กว่าอายุครรภ์และระดับ hCG สูงกว่า 100,000 mIU/mL โดยมักมีมดลูกขนาดใหญ่ ส่วนใหญ่มีเลือดออกทางช่องคลอดและอาจตรวจพบรังไข่ขนาดใหญ่ขึ้นได้ (มักพบในกรณีที่ระดับ hCG สูง) โดย การวินิจฉัย postmolar GTN ถือตาม FIGO ดังนี้

The Cancer Committee of the International Federation of Gynecologists and Obstetricians (FIGO) (7)

1. Four values or more of hCG plateaued over at least 3 weeks
2. An increase in hCG of 10% or greater for 3 or more values over at least 2 weeks
3. The histologic diagnosis of CCA
4. Persistence of hCG 6 months after molar evacuation 

Choriocarcinoma

 Non-metastasis : เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด, theca lutein cysts, มดลูกยังคงมีขนาดใหญ่ (subinvolution)

 Metastasis : มะเร็งเนื้อรกแพร่กระจายได้อย่างรวดเร็วทางหลอดเลือด มักมีลักษณะเลือดมาเลี้ยงมากและเลือดออกง่าย (1)

• Lungs metastasis (80%)
  มาด้วยอาการเจ็บหน้าอก ไอ เหนื่อย หายใจลำบาก ไอเป็นเลือด หรือตรวจพบพยาธิสภาพในปอดจากการตรวจรังสีทรวงอก ได้แก่ snowstorm pattern หรือ alveolar pattern, discrete rounded densities, pleural effusion, embolic pattern เป็นต้น
• Vaginal metastasis (30%) มักกระจายมาที่ตำแหน่ง fornices และ suburethral
  มาด้วยอาการเลือดออกผิดปกติหรือมีหนองไหลออกทางช่องคลอด ตรวจภายในอาจพบติ่งก้อนแดงๆ มีเส้นเลือดมาเลี้ยงมาก เลือดออกง่าย ดังนั้นไม่มีความจำเป็นต้องตัดชิ้นเนื้อมาตรวจทางพยาธิวิทยา
• Liver metastasis (10%) มักพบในรายที่มะเร็งลุกลามมากแล้ว การพยากรณ์โรคไม่ดี
  มาด้วยอาการเจ็บใต้ชายโครงขวาหรือบริเวณลิ้นปี่ เนื่องจากก้อนมะเร็งยืดขยายเยื่อหุ้มตับ
• Brain metastasis (10%) มักพบในกรณีมะเร็งลุกลามมากแล้ว
  มาด้วยอาการชัก หมดสติ และความผิดปกติทางระบบประสาทเฉพาะที่
  (โดยผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายไปที่สมองเกือบทุกรายจะมีการแพร่กระจายไปที่ปอดหรือช่องคลอดร่วมด้วย)

เนื่องจากการกระจายของโรค ผู้ป่วยจึงอาจมาด้วยอาการที่ไม่ชัดเจนได้ ขึ้นอยู่กับตำแหน่งที่มะเร็งแพร่กระจาย ทำให้ยากต่อการวินิจฉัยและมักทำให้การรักษาล่าช้า ซึ่งมีผลต่อการพยากรณ์โรค ดังนั้น แนะนำให้ตรวจ hCG ในหญิงวัยเจริญพันธ์ทุกรายที่มาด้วยเลือดออกผิดปกติทางช่องคลอดหรือในรายที่พบการกระจายของมะเร็งที่ไม่ทราบสาเหตุ

PSTTs และ ETTs

ผู้ป่วยส่วนใหญ่มักจะเกิดขึ้นตามหลังการตั้งครรภ์ปกตินานหลายปี

• • เลือดออกผิดปกติทางช่องคลอด หรือ ขาดประจำเดือน (amenorrhea) (3) ร่วมกับ ตรวจภายในมดลูกมีขนาดโต
• • Ultrasound พบก้อนในโพรงมดลูก (hyperechoic intrauterine mass) และอาจพบการลุกลามเข้าไปในเนื้อมดลูก

WORKUP

เมื่อวินิจฉัย GTN แล้ว ควรมีการตรวจเพิ่มเติมเพื่อหาการกระจายของโรค เพื่อประเมินระยะของโรคตาม anatomic staging system (FIGO) และ prognostic scoring system (WHO) (7, 8)

1. ซักประวัติ, ตรวจร่างกายละเอียด, เจาะระดับ hCG ในเลือด, เจาะ CBC, hepatic และ renal function test
2. ตรวจลักษณะทางพยาธิวิทยาซ้ำ (Review of all available pathologic specimens)
3. Pelvic ultrasonography เพื่อประเมินการกระจายและลักษณะของ uterine involvement เพื่อประเมินความเสี่ยงต่อการเกิด uterine perforation และประโยชน์จาก tumor-debulking hysterectomy
4. Chest radiograph เพื่อประเมินการกระจายไปที่ปอด หรืออาจพิจารณาส่งตรวจ computed tomography (CT) scan เนื่องจาก 40% ของผู้ป่วยที่ CXR ปกติ สามารถพบการกระจายไปที่ปอดจาก CT scan ได้ อย่างไรก็ตามการตรวจรอยโรคที่ซ่อนอยู่นั้นไม่มีผลต่อการเปลี่ยนแผนการรักษา
   * ในรายที่ตรวจไม่พบการกระจายไปที่ปอด ไม่มีความจำเป็นต้อง imaging ของอวัยวะอื่นๆ เนื่องจากโอกาสเกิด distant metastases น้อยมาก (1)
5.  Magnetic resonance imaging (MRI) of the brain and abdominopelvic CT scan เพื่อหาการกระจายของโรคไปที่สมอง ตับและอวัยวะในช่องท้อง ซึ่งแนะนำในกรณีที่มีการกระจายไปที่ปอดแล้วเท่านั้น(1)
6. ขูดมดลูกซ้ำอีกครั้งเมื่อมี excessive uterine bleeding ที่สัมพันธ์ retained molar tissue
7. Cerebrospinal fluid : plasma hCG ratio อาจช่วยประเมิน cerebral involvement(1)

* แนะนำให้ตรวจตามข้อ 1-4 ในผู้ป่วย GTN ทุกราย (สำหรับข้อ 5-7 ให้พิจารณาเป็นรายๆ ไป)

 STAGING AND RISK ASSESSMENT

1. FIGO staging : Anatomical classification

2. Modified WHO Prognostic Scoring System

3. Hammond / The National Cancer Institute (NCI) classification(9) : Clinical classification

ในปี 2002 ได้มีการรวม anatomic staging และ and modified WHO risk-factor scoring system ในการ staging GTN (สำหรับ PSTTs และ ETTs มีการแบ่งระยะที่แตกต่างออกไป) (7, 8)

a : Interval (in months) between end of antecedent pregnancy (where known) or onset of symptoms

MANAGEMENT

การรักษา GTN ขึ้นอยู่กับ WHO risk score ซึ่งเป็นตัวบอกความเสี่ยงในการเกิดการดื้อยา

• WHO scores < 7 ถือเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ (low risk)
• WHO scores > 7 ถือเป็นผู้ที่มีความเสี่ยงสูง (high risk)
  • ผู้ป่วยที่เป็น nonmetastatic disease (Stage I) หรือ low-risk metastatic GTN (Stages II and III, score <7) สามารถเริ่มต้นรักษาด้วย single-agent chemotherapy โดยมี cure rates ประมาน 80-90%(1)
  • ผู้ป่วยที่เป็น high-risk metastatic disease (Stage IV and Stages II–III with scores > 7) แนะนำให้รักษาด้วยยาหลายชนิด(multiagent chemotherapy) จึงจะมี cure rates ประมาน 80-90% เท่ากันโดยอาจพิจารณา adjuvant radiation หรือ surgery ร่วมด้วย(1)

อย่างไรก็ตาม มีรายงาน(10) ในผู้ป่วย low-risk GTN ที่มีก้อนขนาดใหญ่, hCG levels มากกว่า 100,000 mIU/mL หรือมี prognostic scores 5 – 6 สัมพันธ์กับการเพิ่มความเสี่ยงในการเกิดการดื้อยา ดังนั้นอาจเริ่มต้นด้วย multiagent chemotherapy

TREATMENT OF LOW-RISK GTN (1, 11-13)

 Single-agent chemotherapy (ดังตาราง)

GTN กลุ่มที่มีความเสี่ยงต่ำ แนะนำรักษาด้วยยาเคมีบำบัด 1 ชนิด อาจพิจารณาให้ methotrexate (MTX) หรือ actinomycin-D (actD) ในกรณีที่ไม่หายขาดก็ยังสามารถรักษาโดยการเปลี่ยนชนิดยาเคมีบำบัดหรือใช้ยาเคมีบำบัดร่วมกันหลายชนิด (combination chemotherapy)

การให้ยา single agent chemotherapy มีหลาย protocols (ดังตาราง) โดยผลการรักษาส่วนใหญ่ใกล้เคียงกัน โดย primary remission rates ขึ้นกับขนาดยา, ระยะเวลาการให้ยา, วิธีการให้ยา และการเลือกผู้ป่วยที่เหมาะสม (1) อย่างไรก็ตามผู้ป่วย low-risk GTN ทุกคนที่ได้รับการรักษาอย่างถูกต้องมีโอกาสหายขาดเกือบ 100%(1)

การให้ MTX ทุกสัปดาห์หรือ actD ทุก 2 สัปดาห์ พบว่ามีประสิทธิภาพด้อยกว่าการให้ 5-day Mtx / actD regimens หรือ 8-day Mtx/FA protocol (1) สำหรับการเลือกใช้ยา 1st line chemotherapy ในผู้ป่วย low-risk GTN นั้น จาก Cochrane review 2009(13) พบว่า pulse actinomycin-D มีประสิทธิภาพดีกว่า Mtx weekly (โดยแนะนำให้ศึกษาเปรียบเทียบกับ 8-day Mtx/FA protocol ต่อไป) อย่างไรก็ตามจากการศึกษาล่าสุดที่ New England Trophoblastic Disease Center (NETDC) (14, 15) พบว่า 8-day Mtx/FA protocol มีประสิทธิภาพและมีความคุ้มค่ามากกว่า 5-day actD regimens นอกจากนี้การให้ MTX ยังมีผลข้างเคียงน้อยกว่า actinomycin-D ในเรื่องการคลื่นไส้/อาเจียนรุนแรง, ผมร่วง และผื่นคันตามตัว อย่างไรก็ตาม actinomycin-D แนะนำให้ในผู้ป่วยที่มีปัญหาเรื่องตับผิดปกติหรือมีประวัติว่ามีผลข้างเคียงจาก MTX มากหรือเคยดื้อต่อ MTX เป็นต้น(1, 12) โดยทั่วไปการรักษาจะให้ต่อเนื่องห่างกันทุก 2-3 สัปดาห์ จนกว่าจะวัดระดับ hCG ไม่ได้ 3 สัปดาห์ติดต่อกัน อย่างไรก็ตาม ในผู้ป่วย Stage I GTN ที่ FIGO scores ต่ำ (<3) ถ้าสามารถตรวจติดตามอย่างใกล้ชิดได้ อาจไม่จำเป็นต้องให้ยาต่อในกรณี hCG ลดลงมากกว่า 1 log ภายในเวลา 18 วัน (1, 12) ทั้งนี้เพื่อให้ผู้ป่วยได้รับผลข้างเคียงจากยาน้อยที่สุดในขณะที่ได้รับการรักษาที่มีประภาพมากที่สุด

ในกรณีที่ผู้ป่วยมีประวัติดื้อยาหรือดื้อยา single-agent อาจเริ่มให้ยา multiagent therapy ได้แก่ MAC (Mtx, actD, cyclophosphamide) หรือ EMA/CO (etoposide, Mtx, actD, cyclophosphamide, vincristine) และอาจแนะนำผ่าตัดมดลูกร่วมด้วย สำหรับผู้ป่วยที่ต้องการเก็บมดลูกไว้แนะนำให้ทำ local uterine resection แทน(1, 12) โดยปัจจัยที่มีผลต่อการดื้อยา ได้แก่ การที่มีระดับ hCG เริ่มต้นสูง, เป็น nonmolar pregnancy หรือมี clinicopathologic diagnosis of CCA เป็นต้น(9, 16) สำหรับผู้ป่วยผู้ป่วย low-risk GTN ที่มีก้อนขนาดใหญ่, hCG levels มากกว่า 100,000 mIU/mL หรือมี prognostic scores 5 – 6 อาจเริ่มต้นด้วย multiagent chemotherapy(10)

 Hysterectomy

ในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว แนะนำให้ตัดมดลูกร่วมด้วย ทั้งนี้เพื่อป้องกันและรักษาภาวะแทรกซ้อน ได้แก่ hemorrhage, perforation, หรือ infection เป็นต้น อย่างไรก็ตามการผ่าตัดมดลูกไม่ใช่การรักษาหลัก เนื่องจากยังมีความเสี่ยงของ occult metastasis จึงแนะนำให้ chemotherapy ต่อหลังผ่าตัดทุกราย โดยพบว่าการผ่าตัดมดลูกสามารถลดระยะเวลาการให้ multiagent ในผู้ป่วยที่ดื้อต่อ single-agent therapy (1, 17)

สำหรับการขูดมดลูกซ้ำ (repeat dilatation and curettage) ไม่แนะนำ เนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงต่อเลือดออกและการติดเชื้อเพิ่มขึ้น ในขณะที่ไม่ช่วยลดการให้ adjuvant chemotherapy(12)

สรุป ในผู้ป่วย nonmetastatic และ low-risk metastatic GTN มีโอกาสหายขาดเกือบ 100% ถ้ารักษาด้วย single-agent Mtx หรือ actD (หรือ multiagent therapy กรณีที่ดื้อต่อ single-agent therapy) โดยแนะนำ 8-day Mtx/FA protocol อย่างไรก็ตามมีประมาณ 10-30% ของผู้ป่วยกลุ่ม low-risk GTN ที่จะดื้อต่อยา single-agent ซึ่ง 15-20% จำเป็นต้องได้ multiagent therapy ต่อ ได้แก่ MAC หรือ EMA/CO สำหรับการตัดมดลูกนั้นแนะนำในผู้ป่วยที่ไม่ต้องการมีบุตรแล้ว

TREATMENT OF HIGH-RISK GTN

 Multiagent chemotherapy

ผู้ป่วย high-risk metastatic GTN (FIGO Stage IV and Stages II–III, score >7) แนะนำเริ่มรักษาด้วย multiagent chemotherapy ได้แก่ MAC, EMA/CO, EMA-EP เป็นต้น (ดังตาราง)

ในช่วงปี 1970-1980 แนะนำ MAC regimen เป็น first-line multiagent treatment ซึ่งมี cure ประมาน 50-71%.(1, 18)หลังจากนั้น พบว่า EMA/CO regimen แนะนำมากกว่า เนื่องจาก remission rate 80-90%(1, 19, 20) ดังนั้นจึงแนะนำ EMA/CO regimen เป็น first-line drug อย่างไรก็ตามการใช้ etoposide อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อมะเร็งชนิดอื่น ได้แก่ leukemia, breast cancer, colon cancer หรือ melanoma ตามมาได้ สำหรับกรณีที่มีการดื้อยากลุ่ม EMA/CO แนะนำให้ใช้ EMA/EP regimen (etoposide, Mtx, actD, cisplatin/carboplatin และ etoposide) อย่างไรก็ตาม การให้ยาหลายชนิดร่วมกันอาจเกิดผลข้างเคียงจากยาได้ ดังนั้นแนะนำตรวจติดตามเป็นระยะระหว่างรักษา

MAINTENANCE CHEMOTHERAPY

หลังจากการรักษาด้วยยาเคมีบำบัดจนระดับ hCG ลดลงมาในระดับปกติ จำเป็นต้องให้ยาเคมีบำบัดต่อไปอีกเพื่อให้แน่ใจว่าหายขาดและไม่กลับเป็นซ้ำอีก เนื่องจากการที่ระดับของ hCG <1 หน่วย/ลิตร ไม่ได้แสดงว่าผู้ป่วยหายขาด (complete remission)

หลักการให้ maintenance chemotherapy (21)

 Nonmetastatic GTT (ระยะที่ 1) : ให้ยาเคมีบำบัดต่ออีก 1 รอบ

 มะเร็งไข่ปลาอุกแบบความเสี่ยงต่ำ (คะแนน < 7) : ให้ยาเคมีบำบัดต่ออีก 2 รอบ

 มะเร็งไข่ปลาอุกแบบความเสี่ยงสูง (คะแนน >7) : ให้ยาเคมีบำบัดต่ออีก 3 รอบ

MANAGEMENT OF STAGE IV GTN AND METASTASES(1, 12)

สำหรับผู้ป่วยกลุ่ม stage IV GTN เริ่มต้นรักษาด้วย multiagent chemotherapy ทุกราย โดยแนะนำ EMA/CO เป็นหลัก และอาจฉายแสงหรือผ่าตัดเพิ่มเติมเป็นรายๆไป

 CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES

• Chemotherapy : แนะนำ EMA/CO หรือ EMA/EP regimen โดยแนะนำเพิ่มขนาด Mtx ในวันแรกเป็น 1 g/m2 เพื่อเพิ่มยาผ่าน blood-brain barrier(1, 12, 22)
• Whole brain irradiation (3000 cGy in 200 cGy fractions) : NETDC แนะนำในผู้ป่วย GTN ที่ brain metastasis ทุกราย
• Surgical excision : แนะนำในกรณีที่รอยโรคเป็นก้อนเดี่ยว(solitary) และอยู่ด้านข้าง(peripheral)(22, 23) โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่ที่รักษาหายเป็นผู้ป่วยที่ไม่มี residual tumor เหลืออยู่

 PULMONARY METASTASES

• Surgery : ในการรักษา solitary pulmonary nodules แนะนำการผ่าตัดร่วมกับยาเคมีบำบัด โดยเฉพาะกรณีที่พบว่ามีการดื้อต่อการให้ยาเคมีบำบัดแล้ว(24-26) มีรายงานพบว่า(26) ผู้ที่สามารถผ่าตัดได้, primary malignancy ที่ควบคุมได้ดี, ไม่มี metastatic ที่อื่น, pulmonary metastasis ที่ปอดเพียงข้างเดียวและระดับ hCG <1,000 mIU/mL มีการตอบสนองดีต่อ pulmonary resection ถึง 90% นอกจากนี้การตรวจไม่พบ hCG ใน 2 สัปดาห์หลังผ่าตัด มีผลการรักษาดี อย่างไรก็ตามแม้ว่า pulmonary resection อาจมีประโยชน์ แต่ thoracotomy มักไม่จำเป็น เนื่องจากรอยโรคที่ปอดส่วนใหญ่มักตอบสนองดีต่อยาเคมีบำบัด(24, 25, 27)

 HEPATIC METASTASES

ในผู้ป่วยที่มีการกระจายของโรคไปที่ตับ การให้ยาเคมีบำบัดเพียงอย่างเดียวตอบสนองค่อนข้างดี (1) การผ่าตัดแนะนำเฉพาะในรายที่มีปัญหา acute bleeding หรือมีรอยโรคด้านข้าง (peripheral lesion) ที่ดื้อยา สำหรับ hepatic arterial occlusion ด้วย embolization มีประโยชน์ในแง่ของ hemorrhage แต่ผลการรักษากรณีดื้อยาไม่ชัดเจน (1)

MANAGEMENT OF COMPLICATIONS

ในผู้ป่วยที่มาด้วยอาการของภาวะแทรกซ้อนจากตัวโรคซึ่งอาจมีความจำเป็นต้องรีบผ่าตัดหรือฉายรังสี โดยภาวะที่พบบ่อยที่สุดคือเลือดออกมาจากมดลูก ดังนั้นแนะนำผ่าตัดมดลูก (Hysterectomy) ในภาวะดังกล่าวเพื่อควบคุมเลือดออกและการติดเชื้อตามมา(1, 28)

การกระจายไปที่ช่องคลอด รอยโรคมักมีเลือดมาเลี้ยงมากจึงเลือดออกได้ง่าย แนะนำ vaginal packing เพื่อหยุดเลือด อาจพิจารณา wide local excision หรือ angiographic embolization of hypogastric vessels(12)

สำหรับภาวะเลือดออกที่ตับ อาจพิจารณาผ่าตัด (Hepatic resection) หรือ embolization(1)

MANAGEMENT OF RECURRENT AND CHEMORESISTANT GTN

Chemoresistant disease มักเกิดในผู้ป่วย Stage IV หรือ high-risk Stage III GTN โดยพบว่ามีผู้ป่วยเกือบ 40% ตอบสนองไม่ดี (incomplete response) ต่อ first-line chemotherapy หรือมีการกลับเป็นซ้ำหลังหายจากโรค (relapse after remission) (29-31) มีการศึกษา(32) พบว่า ในผู้ป่วย high-risk disease มีการกลับเป็นซ้ำ (recurrence rates) ถึง 13% และจาก NETDC(8) พบว่าการกลับเป็นซ้ำใน stage I-IV GTN เป็น 2.9, 8.3, 4.3 และ 9.1% ตามลำดับ โดยการกลับเป็นซ้ำอาจมาด้วยอาการที่มะเร็งมีการกระจายไปที่ต่างๆ ซึ่งอาจมีความจำเป็นต้องแบ่งระยะของโรคใหม่ สำหรับการรักษา นอกเหนือจากการให้ยาเคมีบำบัด อาจผ่าตัดหรือฉายรังสีร่วมด้วย (multimodality treatment) ยาเคมีบำบัดที่นิยมใช้กรณีที่มีการกลับเป็นซ้ำ ได้แก่ EMA/EP, TP/TE (paclitaxel, etoposide, และ cisplatin), PVB (cisplatin, vinblastine, and bleomycin) เป็นต้น(1)

โดยสรุป พบว่า cure rates ของ high-risk GTN ประมาน 80-90% ซึ่งโดยส่วนใหญ่ตอบสนองดีต่อการรักษาด้วย multimodal therapy คือการให้ยาเคมีบำบัด ร่วมกับการผ่าตัดหรือฉายรังสี โดยสูตร EMA/CO เป็นสูตรที่นิยมนำมาใช้ก่อน เนื่องจากผลข้างเคียงน้อย, โอกาสหาย (complete response rates) สูง และอัตราการอยู่รอด (overall survival) สูง(33) อย่างไรก็ตาม พบว่า มีประมาณ 20% ที่ไม่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย EMA/CO ดังนั้นแนะนำให้ EMA/EP ต่อไป(33)

MANAGEMENT OF PSTT AND ETT

การรักษาผู้ป่วย PSTT และ ETT ใกล้เคียงกับการรักษา GTN ทั่วไป แต่แนะนำการตัดมดลูก (Hysterectomy) the first-line treatment มากกว่าการให้ยาเคมีบำบัด ในผู้ป่วย PSTT/ETT ที่เป็น nonmetastatic disease เนื่องจากมะเร็งชนิดนี้มักดื้อต่อการรักษาด้วยยาเคมีบำบัด (relatively chemoresistant)(1, 12)

 Hysterectomy

แนะนำให้ผ่าตัดมดลูกทุกราย โดยการผ่าตัด แนะนำให้ทำ surgery pelvic lymph nodes sampling ร่วมด้วย เนื่องจากมะเร็งชนิดนี้มีการกระจายผ่านทางน้ำเหลือง (lymphatic spread) ซึ่งแตกต่างจาก CCA ที่ผ่านทางหลอดเลือด โดยอัตราการอยู่รอด (survival rate) ของผู้ป่วย nonmetastatic disease กลุ่มนี้ ที่รักษาด้วยการตัดมดลูกอย่างเดียว สูงเกือบ 100% อย่างไรก็ตาม กรณี metastatic disease แนะนำ multiagent chemotherapy ร่วมด้วย (34-36)

 Chemotherapy

กรณี metastatic disease แนะนำ multiagent chemotherapy ร่วมด้วย โดยปัจจัยที่มีโอกาสเกิดการกระจาย ได้แก่ ผู้ป่วย ที่มีระยะห่างจากการตั้งครรภ์เป็นเวลานานกว่า 2 ปี, มี deep myometrial invasion, tumor necrosis, และ mitotic count > 6/10 hpf เป็นต้น ยาเคมีบำบัดที่แนะนำ คือ platinum-containing regimen ได้แก่ EMA/EP ซึ่งมี survival rates สูงถึง 50-60%.(36, 37)

FOLLOW-UP AFTER TREATMENT OF GTN

 Serum hCG(12)

หลังจากให้ยาเคมีบำบัดจนระดับ hCG ลงมาสู่ระดับปกติและผู้ป่วยได้รับยาเคมีบำบัดแบบ maintenance ตามคำแนะนำแล้วให้ตรวจหาระดับ hCG ทุกสัปดาห์ จนกระทั่งปกติ 3 สัปดาห์ติดต่อกัน หลังจากนั้นให้ตรวจทุกเดือน 12 เดือนติดต่อกัน ใน GTN ระยะที่ 1-3 สำหรับในระยะที่ 4 แนะนำให้ตรวจทุกเดือนนานถึง 24 เดือน (เนื่องจากมีโอกาสกลับเป็นซ้ำสูง) ในระหว่างที่ติดตามการรักษาให้คุมกำเนิดเป็นเวลา 1 ปี โดยทั่วไป โอกาสการกลับเป็นซ้ำในปีแรก ประมาน 3- 9% หลังรักษา ซึ่งพบน้อยมากหลัง 12 เดือน ที่ระดับ hCG กลับสู่ปกติแล้ว

 Physician examinations แนะนำให้ตรวจร่างกายทุกๆ 3 เดือน ในช่วงที่ยังตรวจติดตามระดับ hCG

 Contraception แนะนำคุมกำเนิด 12 เดือน (ในระยะที่ 1-3) หรือ 24 เดือน (ในระยะที่ 4) โดยแนะนำเป็นยาเม็ดคุมกำเนิด และควรหลีกเลี่ยง Intrauterine devices จนกว่าจะตรวจไม่พบค่า hCG ในเลือด

โอกาสเกิด GTN ในครรภ์หน้า ประมาน 1- 2% ดังนั้นจึงแนะนำ pelvic ultrasound ในครรภ์ถัดไป ที่อายุครรภ์ประมาน 10 สัปดาห์ นอกจากนี้ในกรณีที่ครรภ์ถัดไปเป็นการแท้ง แนะนำให้ตรวจชิ้นเนื้อโดย pathologist ร่วมด้วย

SUBSEQUENT PREGNANCY

ผู้ป่วยที่มีประวัติ molar pregnancy หรือ GTN อุบัติการณ์ของภาวะมีลูกยากไม่ได้สูงขึ้น โดยทั่วไปจะสามารถตั้งครรภ์ใหม่ได้ตามปกติ แต่มีความเสี่ยงต่อการเกิดครรภ์ไข่ปลาอุกซ้ำ 1 – 2% (จาก ปกติ 1 ใน 1000) แม้จะเปลี่ยนคู่ครองก็ตาม(38) กรณีที่มีการตั้งครรภ์เกิดขึ้นในช่วง 1 ปีแรกที่ตรวจติดตาม ซึ่งจะตรวจพบระดับ hCG สูงขึ้น ควรตรวจ ultrasound โดยเร็ว เพื่อแยกสาเหตุการตั้งครรภ์ใหม่กับการกลับเป็นซ้ำ อย่างไรก็ตาม มีรายงาน(39) พบว่า การตั้งครรภ์ภายใน 6 เดือนหลัง remission จะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิด spontaneous miscarriages, stillbirths และการเกิด moles ซ้ำได้สูงขึ้น สำหรับทารกที่เกิดจากมารดาที่เคยได้รับยาเคมีบำบัดในการรักษา GTT มาก่อน มีรายงานพบว่าความพิการโดยกำเนิดหรือโครโมโซมผิดปกติไม่ได้สูงขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ การพัฒนาการด้านสติปัญญาและการเจริญเติบโตไม่แตกต่างจากเด็กทั่วไป(4)

PSYCHOSOCIAL CONSEQUENCES OF GTN

ผู้ป่วย GTN ส่วนใหญ่มีอายุน้อย มักมีปัญหา mood disturbance, ปัญหาคู่ครอง, ปัญหาเรื่องเพศสัมพันธ์ และความกังวลเกี่ยวกับการตั้งครรภ์ครั้งหน้าได้มากขึ้น(40) ดังนั้นควรให้กำลังใจและทำให้ผู้ป่วยมั่นใจว่าการรักษาและการตรวจติดตามอย่างสม่ำเสมอมีโอกาสหายขาดได้สูง

REFERENCES

1. Goldstein DP, Berkowitz RS. Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am. Feb;26(1):111-31.
2. Berkowitz RS, Goldstein DP. Clinical practice. Molar pregnancy. N Engl J Med. 2009 Apr 16;360(16):1639-45.
3. Baergen RN, Rutgers JL, Young RH, Osann K, Scully RE. Placental site trophoblastic tumor: A study of 55 cases and review of the literature emphasizing factors of prognostic significance. Gynecol Oncol. 2006 Mar;100(3):511-20.
4. Berkowitz RS, Im SS, Bernstein MR, Goldstein DP. Gestational trophoblastic disease. Subsequent pregnancy outcome, including repeat molar pregnancy. J Reprod Med. 1998 Jan;43(1):81-6.
5. Allison KH, Love JE, Garcia RL. Epithelioid trophoblastic tumor: review of a rare neoplasm of the chorionic-type intermediate trophoblast. Arch Pathol Lab Med. 2006 Dec;130(12):1875-7.
6. Shih IM, Kurman RJ. Epithelioid trophoblastic tumor: a neoplasm distinct from choriocarcinoma and placental site trophoblastic tumor simulating carcinoma. Am J Surg Pathol. 1998 Nov;22(11):1393-403.
7. Kohorn EI. Negotiating a staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic neoplasia. A progress report. J Reprod Med. 2002 Jun;47(6):445-50.
8. Goldstein DP, Zanten-Przybysz IV, Bernstein MR, Berkowitz RS. Revised FIGO staging system for gestational trophoblastic tumors. Recommendations regarding therapy. J Reprod Med. 1998 Jan;43(1):37-43.
9. Hammond CB, Borchert LG, Tyrey L, Creasman WT, Parker RT. Treatment of metastatic trophoblastic disease: good and poor prognosis. Am J Obstet Gynecol. 1973 Feb 15;115(4):451-7.
10. Lurain JR. Pharmacotherapy of gestational trophoblastic disease. Expert Opin Pharmacother. 2003 Nov;4(11):2005-17.
11. Aghajanian C. Treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. J Clin Oncol. Mar 1;29(7):786-8.
12. May T, Goldstein DP, Berkowitz RS. Current chemotherapeutic management of patients with gestational trophoblastic neoplasia. Chemother Res Pract.2011:806256.
13. Alazzam M, Tidy J, Hancock BW, Osborne R. First line chemotherapy in low risk gestational trophoblastic neoplasia. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):CD007102.
14. Growdon WB, Wolfberg AJ, Goldstein DP, Feltmate CM, Chinchilla ME, Lieberman ES, et al. Evaluating methotrexate treatment in patients with low-risk postmolar gestational trophoblastic neoplasia. Gynecol Oncol. 2009 Feb;112(2):353-7.
15. Petrilli ES, Morrow CP. Actinomycin D toxicity in the treatment of trophoblastic disease: a comparison of the five-day course to single-dose administration. Gynecol Oncol. 1980 Feb;9(1):18-22.
16. Hammond CB, Soper JT. Poor-prognosis metastatic gestational trophoblastic neoplasia. Clin Obstet Gynecol. 1984 Mar;27(1):228-39.
17. Hammond CB, Weed JC, Jr., Currie JL. The role of operation in the current therapy of gestational trophoblastic disease. Am J Obstet Gynecol. 1980 Apr 1;136(7):844-58.
18. DuBeshter B, Berkowitz RS, Goldstein DP, Cramer DW, Bernstein MR. Metastatic gestational trophoblastic disease: experience at the New England Trophoblastic Disease Center, 1965 to 1985. Obstet Gynecol. 1987 Mar;69(3 Pt 1):390-5.
19. Bolis G, Bonazzi C, Landoni F, Mangili G, Vergadoro F, Zanaboni F, et al. EMA/CO regimen in high-risk gestational trophoblastic tumor (GTT). Gynecol Oncol. 1988 Nov;31(3):439-44.
20. Bower M, Newlands ES, Holden L, Short D, Brock C, Rustin GJ, et al. EMA/CO for high-risk gestational trophoblastic tumors: results from a cohort of 272 patients. J Clin Oncol. 1997 Jul;15(7):2636-43.
21. Soper JT, Mutch DG, Schink JC. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin No. 53. Gynecol Oncol. 2004 Jun;93(3):575-85.
22. Newlands ES, Holden L, Seckl MJ, McNeish I, Strickland S, Rustin GJ. Management of brain metastases in patients with high-risk gestational trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002 Jun;47(6):465-71.
23. Bakri Y, Berkowitz RS, Goldstein DP, Subhi J, Senoussi M, von Sinner W, et al. Brain metastases of gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 1994 Mar;39(3):179-84.
24. Edwards JL, Makey AR, Bagshawe KD. The role of thoracotomy in the management of the pulmonary metastases of gestational choriocarcinoma. Clin Oncol. 1975 Dec;1(4):329-39.
25. Fleming EL, Garrett L, Growdon WB, Callahan M, Nevadunsky N, Ghosh S, et al. The changing role of thoracotomy in gestational trophoblastic neoplasia at the New England Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med. 2008 Jul;53(7):493-8.
26. Tomoda Y, Arii Y, Kaseki S, Asai Y, Gotoh S, Suzuki T, et al. Surgical indications for resection in pulmonary metastasis of choriocarcinoma. Cancer. 1980 Dec 15;46(12):2723-30.
27. Wang YA, Song HZ, Xia ZF, Sun CF. Drug resistant pulmonary choriocarcinoma metastasis treated by lobectomy: report of 29 cases. Chin Med J (Engl). 1980 Nov;93(11):758-66.
28. Clark RM, Nevadunsky NS, Ghosh S, Goldstein DP, Berkowitz RS. The evolving role of hysterectomy in gestational trophoblastic neoplasia at the New England Trophoblastic Disease Center. J Reprod Med. May-Jun;55(5-6):194-8.
29. Ngan HY, Tam KF, Lam KW, Chan KK. Relapsed gestational trophoblastic neoplasia: A 20-year experience. J Reprod Med. 2006 Oct;51(10):829-34.
30. Powles T, Savage PM, Stebbing J, Short D, Young A, Bower M, et al. A comparison of patients with relapsed and chemo-refractory gestational trophoblastic neoplasia. Br J Cancer. 2007 Mar 12;96(5):732-7.
31. Yang J, Xiang Y, Wan X, Yang X. Recurrent gestational trophoblastic tumor: management and risk factors for recurrence. Gynecol Oncol. 2006 Nov;103(2):587-90.
32. Mutch DG, Soper JT, Babcock CJ, Clarke-Pearson DL, Hammond CB. Recurrent gestational trophoblastic disease. Experience of the Southeastern Regional Trophoblastic Disease Center. Cancer. 1990 Sep 1;66(5):978-82.
33. Tewari KS, Monk BJ. American Society of Clinical Oncology 2011 Annual Meeting update: summary of selected gynecologic cancer abstracts. Gynecol Oncol. Aug;122(2):209-12.
34. Feltmate CM, Genest DR, Goldstein DP, Berkowitz RS. Advances in the understanding of placental site trophoblastic tumor. J Reprod Med. 2002 May;47(5):337-41.
35. Palmer JE, Macdonald M, Wells M, Hancock BW, Tidy JA. Epithelioid trophoblastic tumor: a review of the literature. J Reprod Med. 2008 Jul;53(7):465-75.
36. Papadopoulos AJ, Foskett M, Seckl MJ, McNeish I, Paradinas FJ, Rees H, et al. Twenty-five years’ clinical experience with placental site trophoblastic tumors. J Reprod Med. 2002 Jun;47(6):460-4.
37. Hassadia A, Gillespie A, Tidy J, Everard RGNJ, Wells M, Coleman R, et al. Placental site trophoblastic tumour: clinical features and management. Gynecol Oncol. 2005 Dec;99(3):603-7.
38. Garrett LA, Garner EI, Feltmate CM, Goldstein DP, Berkowitz RS. Subsequent pregnancy outcomes in patients with molar pregnancy and persistent gestational trophoblastic neoplasia. J Reprod Med. 2008 Jul;53(7):481-6.
39. Matsui H, Iitsuka Y, Suzuka K, Yamazawa K, Tanaka N, Mitsuhashi A, et al. Early pregnancy outcomes after chemotherapy for gestational trophoblastic tumor. J Reprod Med. 2004 Jul;49(7):531-4.
40. Cagayan MS, Llarena RT. Quality of life of gestational trophoblastic neoplasia survivors: a study of patients at the Philippine General Hospital trophoblastic disease section. J Reprod Med. Jul-Aug;55(7-8):321-6.

Cervical insufficiency

พ.ญ. ปิยะธิดา ภุมรา

บทนำ

Cervical insufficiency หมายถึง ภาวะที่ปากมดลูกเปิดโดยที่ไม่ได้มีการเจ็บครรภ์เกิดขึ้นก่อน และทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ การที่ปากมดลูกมีโครงสร้างที่ผิดปกติ หรือไม่แข็งแรงพอที่จะสามารถทำให้การตั้งครรภ์ดำเนินต่อไปได้นั้น เป็นสาเหตุสำคัญที่ทำให้การแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด ซึ่งเป็นปัญหาสำคัญ เนื่องจากทำให้เกิดผลลัพธ์ที่ไม่ดีกับทารกได้

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency จะนำมาใช้กับหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติของการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด อย่างน้อย 1-2 ครั้งที่ผ่านมา หรือหญิงตั้งครรภ์ที่อยู่ในกลุ่มที่มีความเสี่ยงต่อการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดซึ่งจะกล่าวต่อไป ถึงแม้ว่าลักษณะโครงสร้างของปากมดลูกที่ผิดปกติหรือไม่แข็งแรงพอ จะเป็นสาเหตุหนึ่งที่ทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนด แต่อันที่จริงแล้ว ยังมีสาเหตุอื่น ๆ ที่ทำให้เกิดเหตุการณ์ดังกล่าวร่วมด้วยได้ เช่น มีการอักเสบหรือติดเชื้อของรก มีเลือดออก หรือจากการที่มดลูกมีการยืดขยายมากเกินไป เป็นต้น สิ่งเหล่านี้สามารถกระตุ้นให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางชีวเคมีของปากมดลูก ส่งผลให้ปากมดลูกเปิดและสั้นลงก่อนกำหนด ทำให้เกิดการแท้ง หรือคลอดก่อนกำหนดได้ด้วยตัวของมันเอง จึงจำเป็นต้องทำการวินิจฉัยแยกภาวะดังกล่าวออกไปก่อนที่จะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency

อาการแสดงทางคลินิกที่ตรวจพบ

เราสามารถวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ได้จากการสืบค้นจากประวัติและการตรวจร่างกาย โดยสิ่งที่ต้องคำนึงถึงในการซักประวัติและตรวจร่างกายมีดังต่อไปนี้

ประวัติการตั้งครรภ์ก่อน

ในหญิงตั้งครรภ์ที่สงสัยว่ามีภาวะ Cervical insufficiency มักจะมีประวัติสำคัญซึ่งถือว่าเป็นปัจจัยเสี่ยงอันได้แก่ ประวัติเคยแท้ง หรือมีการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์มาก่อน โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ไม่มีประวัติการเจ็บครรภ์คลอดนำมา หรือมีการดำเนินการคลอดเกิดขึ้นอย่างรวดเร็วในครรภ์ต่อมา

ปัจจัยเสี่ยงที่เกิดจากปากมดลูกผิดปกติ

ปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ Cervical insufficiency ที่เกิดจากปากมดลูกมีความผิดปกติเองนั้น อาจเกิดขึ้นเองตั้งแต่กำเนิด (congenital) หรือเกิดขึ้นทีหลัง (acquired) แต่โดยส่วนใหญ่แล้วจะมีสาเหตุมาจากการเกิดขึ้นภายหลังมากกว่า

ปากมดลูกที่มีความผิดปกติมาตั้งแต่กำเนิด อาจเกิดจากสาเหตุต่อไปนี้

1. ความผิดปกติของคอลลาเจนบริเวณปากมดลูก (Collagen abnormalities) จากการศึกษาพบว่ากระบวนการ regulation ของ type I collagen ที่ผิดปกติอาจทำให้เกิดการบางตัวของปากมดลูกก่อนกำหนด (1,2) หรือโรคทางพันธุกรรมบางโรคที่มีผลทำให้คอลลาเจนในร่างกายผิดปกติ ก็เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดด้วยเช่น Ehler-Danlos syndrome เป็นต้น ซึ่งสามารถนำมาอธิบายได้ว่าเหตุใดจึงมีการเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้เหมือน ๆ กันในหญิงตั้งครรภ์ที่เกิดในครอบครัวเดียวกัน ตัวอย่างเช่นมีการศึกษาหนึ่ง พบว่า 27% ของหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency มีญาติสายตรงที่ได้รับการวินิจฉัยภาวะดังกล่าวเหมือนกัน แต่ในหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่มีภาวะนี้ ก็ไม่พบว่ามีประวัติของคนในครอบครัวที่มีภาวะ Cervical insufficiency เช่นกัน (2)

2. ความผิดปกติของมดลูกตั้งแต่กำเนิด ความผิดปกติของรูปร่างของมดลูกนั้นอาจมีผลทำให้เกิดปากมดลูกผิดปกติ ซึ่งนำไปสู่การเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้ (3) ดังจะเห็นได้ว่าความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์เพิ่มขึ้นได้จากการที่มีความผิดปกติของรูปร่างของมดลูก เช่น การ canalization ผิดปกติในภาวะ septate uterus การ unification ผิดปกติในภาวะ bicornuate uterus หรือแม้แต่ใน arcuate uterus เป็นต้น (4)

3. ผลจากการที่เคยได้รับสาร Diethylstilbestrol (DES) การที่เคยได้รับสารนี้ตั้งแต่ในครรภ์มารดา ทำให้หญิงตั้งครรภ์ที่มารดาได้รับสารดังกล่าว มีความผิดปกติของมดลูกได้ ซึ่งในรายที่มีโพรงมดลูกผิดปกติก็มักจะมีปากมดลูกที่ผิดปกติด้วย ดังนั้นจึงอาจเกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้เมื่อเติบโตขึ้นและตั้งครรภ์ (5) แต่สาเหตุจาก DES ในปัจจุบันพบได้น้อยลงเนื่องจากไม่มีการใช้ DES แล้ว ยกเว้นในรายที่อายุมากกว่า 40 ปีอาจจะเคยได้รับสารดังกล่าวในครรภ์มารดามาก่อนได้

4. ความหลากหลายทางชีวภาพ (Biological variation) ความยาวของปากมดลูกในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ในประชากรนั้น มีการกระจายในลักษณะของรูประฆังคว่ำ หรือ normal distribution ช่วงความยาวของปากมดลูกที่ถือว่าอยู่ในเกณฑ์ปกติคือ ที่ 10 เปอร์เซ็นไทล์ถึง 90 เปอร์เซ็นไทล์ อยู่ที่ 25-45 มิลลิเมตร ซึ่งความสั้นยาวของปากมดลูกนั้นไม่เท่ากันสืบเนื่องมาจากความหลากหลายทางชีวภาพของหญิงตั้งครรภ์แต่ละราย และบางรายก็เกิดจากการที่มีการบางตัวของปากมดลูกก่อนกำหนด อย่างไรก็ตามรายที่มีปากมดลูกสั้นก็มิได้หมายความว่าจะมีภาวะ Cervical insufficiency เสมอไป ในหญิงตั้งครรภ์บางรายที่ปากมดลูกสั้นก็อาจจะมาสามารถตั้งครรภ์ต่อได้จนครบกำหนดจึงจะคลอด

ปากมดลูกที่ผิดปกติที่เกิดขึ้นภายหลัง อาจมีสาเหตุดังต่อไปนี้

1. มีประวัติของการฉีกขาดของปากมดลูกในการคลอดครั้งก่อน ไม่ว่าจะเป็นการฉีกขาดเองหรือจากการใช้หัตถการช่วยคลอด ได้แก่การใช้คีมช่วยคลอด การใช้เครื่องดูดสุญญากาศช่วยคลอด หรือแม้แต่ในกรณีที่ทำการผ่าตัดคลอด (6) ทำให้ต่อมาปากมดลูกไม่มีความแข็งแรงพอและทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ตามมา

2. มีประวัติการทำหัตถการที่ต้องมีการถ่างขยายปากมดลูก ในกรณีที่มีการทำหัตถการทางนรีเวชที่ต้องมีการถ่างขยายกับปากมดลูกอาจทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ได้ เช่น การขูดมดลูก (dilatation and curette หรือ dilatation and evacuation) การทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์ การส่องกล้องในโพรงมดลูก (hysteroscopy) เป็นต้น (7,8) ซึ่งในหญิงที่มีปากมดลูกสั้นลงแต่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน อาจจะต้องซักประวัติว่าเคยผ่านการทำหัตถการที่ทำให้เกิดการถ่างขยายของปากมดลูกมาก่อนด้วยหรือไม่ดังตัวอย่างที่ได้กล่าวมา ซึ่งพบว่าเป็นหนึ่งในปัจจัยเสี่ยงของการเกิด Cervical insufficiency ในการศึกษาแบบ meta-analysis พบว่ายิ่งผ่านการทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์มากขึ้นเท่าใด ยิ่งมีความสัมพันธ์และเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดมากขึ้นเท่านั้น (8) การเกิดการฉีกขาดของปากมดลูกระหว่างการทำหัตถการนั้นสามารถป้องกันได้ด้วยการทำให้ปากมดลูกบางตัวและนุ่มลงก่อนด้วยการใช้ยา เช่น การใช้ misoprostal หรือ laminaria หรือการหลีกเลี่ยงการใช้เครื่องมือทำหัตถการมาใช้ยาเพื่อยุติการตั้งครรภ์แทน (8,9)

3. ประวัติการรักษาภาวะ cervical intraepithelial neoplasia มักจะเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดได้ เนื่องจากการรักษาที่ถือว่าเป็นมาตรฐานของภาวะดังกล่าวในปัจจุบัน คือการตัดปากมดลูกส่วนที่มีพยาธิสภาพออก ด้วยการตัดปากมดลูกด้วยห่วงไฟฟ้า (Loop electrosurgical excision procedure: LEEP) หรือการทำการตัดปากมดลูกเป็นรูปกรวยโดยการทำ cold knife conization ซึ่งทำให้เนื้อเยื่อบริเวณปากมดลูกหายไป ทำให้ความแข็งแรงของปากมดลูกลดลง และเกิดการเปิดขยายของปากมดลูกก่อนกำหนด ซึ่งทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดได้ (10,11)

อาการแสดง

หญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency อาจจะไม่มีอาการหรือมีอาการแสดงเพียงเล็กน้อย เช่น ความรู้สึกปวดหน่วง ๆ ในอุ้งเชิงกราน หรือปวดคล้ายอาการก่อนเป็นประจำเดือน หรือมีตกขาวที่ผิดปกติ เช่นมีการเปลี่ยนสีจากใส หรือสีขาว เป็นสีชมพูหรือน้ำตาลออกกะปริดกะปรอย ความหนืดของมูกปากช่องคลอดลดลง ซึ่งเป็นอาการแสดงที่บอกว่าเริ่มมีการเปลี่ยนแปลงของการบางตัวของปากมดลูก อาการต่าง ๆ เหล่านี้เป็นอาการเตือนที่อาจจะเกิดขึ้นก่อนเป็นเวลาหลายวันถึงหลายสัปดาห์ก่อนที่จะมีการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดจริง และมักจะเกิดขึ้นในช่วงอายุครรภ์ 14 – 20 สัปดาห์

การตรวจร่างกาย

การตรวจร่างกายเบื้องต้นพบว่าปากมดลูกนุ่มและบางลง และอาจจะมีการเปิดขยายของปากมดลูก การเพิ่มความดันในอุ้งเชิงกราน การดันบริเวณยอดมดลูก หรือการทำ Valsava อาจทำให้มองเห็นส่วนของถุงน้ำคร่ำยื่นลงมาในปากมดลูก หรือในช่องคลอดได้ แม้ว่าจะมีโอกาสดังกล่าวไม่มากนักแต่ถ้าเห็นก็นับว่าเป็นสิ่งผิดปกติ ส่วนเรื่องของการหดรัดตัวของมดลูกนั้น ส่วนใหญ่จะพบว่าไม่มีการหดรัดตัวของมดลูกหรือมีเพียงเล็กน้อย การติดเครื่องมือเพื่อตรวจจับการหดรัดตัวของมดลูกอาจจะพบการหดรัดตัวได้แต่นาน ๆ มาครั้งและไม่สม่ำเสมอ ไม่มากเพียงพอที่จะอธิบายการเปิดและการบางตัวของปากมดลูกได้

อาการที่ตรวจพบส่วนใหญ่นั้นมักจะมาในระยะที่มีการดำเนินของปากมดลูกไปมากแล้ว ทั้งความบางของปากมดลูกและการเปิดขยายของปากมดลูก หรือแม้แต่มาตรวจพบในระยะที่มีส่วนของถุงน้ำคร่ำยื่นออกมา หรือมีการแตกของถุงน้ำไปแล้ว การตรวจพบว่ามีการติดเชื้อบริเวณปากมดลูก มีเลือดออกจากสาเหตุต่าง ๆ เช่น มีรกเกาะต่ำ หรือเกิดการลอกตัวของรกจากโพรงมดลูก หรือภาวะครรภ์แฝดที่พบร่วมกันในหญิงที่มีภาวะ Cervical insufficiency ล้วนเป็นสาเหตุที่ทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดด้วยตัวเองโดยที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับภาวะ Cervical insufficiency จึงต้องพิจารณาแยกโรคออกไปด้วย

การตรวจด้วย Imaging

จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่าการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกด้วยการใช้คลื่นความถี่สูงทางช่องคลอด (Transvaginal ultrasound :TVU) ในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 28 สัปดาห์แล้วพบว่ามีค่าต่ำกว่า 10 เปอร์เซ็นไทล์ คือ 25 มิลลิเมตรนั้น ถือว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนด (12-17) นอกจากนี้ การตรวจโดยการใช้คลื่นความถี่สูงทางช่องคลอดแล้วพบว่ามีการแยกตัวของชั้นถุงน้ำคร่ำกับโพรงมดลูกหรือพบว่ามี debris หรือ sludge ในน้ำคร่ำซึ่งบ่งชี้ว่าอาจมีการติดเชื้อซ่อนอยู่ ก็เป็นสัญญาณที่บอกว่าอาจจะเกิดการคลอดก่อนกำหนดได้เช่นกัน (18)

สำหรับการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางหน้าท้องนั้น The American College of Obstetricians and Gynecologists (the College) and the American Institute of Ultrasound in Medicine ได้แนะนำให้ทำการตรวจความยาวของปากมดลูกไปพร้อมกับการตรวจคัดกรองหาความผิดปกติแต่กำเนิด คือ ช่วงอายุครรภ์ 18-22 สัปดาห์ แต่การจะใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดเพื่อตรวจคัดกรองในหญิงตั้งครรภ์ทุกรายอาจจะทำได้เฉพาะในสถาบันที่พร้อมที่จะสามารถทำการรักษาเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดได้ เช่น พร้อมจะทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ได้เท่านั้น (19)

การตรวจทางห้องปฏิบัติการ

ในขณะนี้ยังไม่มีการตรวจทางห้องปฏิบัติการใด ๆ ที่พบว่าผิดปกติในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency แต่ในกรณีที่คิดว่าภาวะดังกล่าว อาจจะเกิดจากการติดเชื้อในน้ำคร่ำซ่อนอยู่ ก็อาจจะทำการวินิจฉัยได้ด้วยการเจาะน้ำคร่ำออกมาตรวจ นอกจากนี้อาจจะพบว่าการตรวจ cervico-vaginal fetal fibronectin อาจจะให้ผลบวกได้

การวินิจฉัย

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency นั้นอาจใช้จากประวัติเรื่องปัจจัยเสี่ยงของหญิงตั้งครรภ์รายนั้น หรือใช้ร่วมกันทั้งจากประวัติและการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงเพื่อวัดความยาวของปากมดลูกซึ่งน่าเชื่อถือมากกว่าการใช้แต่ประวัติอย่างเดียวมาวินิจฉัย โดยที่ถ้าใช้จากประวัติอย่างเดียวจะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีปากมดลูกเปิดโดยที่ไม่มีภาวะการเจ็บครรภ์คลอดมาก่อน และทำให้มีการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดที่เกิดขึ้นในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ คือก่อนอายุครรภ์ 28 สัปดาห์อย่างน้อย 2 ครั้งขึ้นไป ส่วนในหญิงตั้งครรภ์แรกหรือหญิงที่เคยตั้งครรภ์มาแล้วโดยที่ไม่เคยมีประวัติการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดมาก่อนจะวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ได้ก็ต่อเมื่อทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงผ่านทางช่องคลอดแล้วพบว่า ปากมดลูกมีความยาวน้อยกว่า 25 มิลลิเมตร หรืออาจจะใช้เกณฑ์การวินิจฉัยที่ได้จากการตรวจร่างกายแล้วพบว่ามีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ โดยที่เคยมีประวัติอย่างใดอย่างหนึ่งดังนี้คือ เคยมีการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วง 14-36 สัปดาห์อย่างน้อย 1 ครั้ง หรือมีปัจจัยเสี่ยงที่สำคัญที่ทำให้เกิดภาวะ Cervical insufficiency ดังที่ได้กล่าวมาแล้วตอนต้น

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency สามารถใช้กับหญิงที่ตั้งครรภ์เดี่ยวเท่านั้น ในครรภ์แฝดหรือครรภ์ที่มีทารกมากกว่า1 คนขึ้นไป การคลอดก่อนอายุครรภ์ 14-28 สัปดาห์ส่วนใหญ่แล้วไม่ได้เกี่ยวข้องกับการที่ปากมดลูกไม่แข็งแรงพอ นอกจากนี้การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด หรือมีการติดเชื้อ มีเลือดออกจากรกเกาะต่ำ หรือภาวะที่มีรกลอกตัวก่อนกำหนดจะต้องได้รับการวินิจฉัยแยกโรคเหล่านี้ออกไปก่อนทุกครั้งด้วย เนื่องจากภาวะดังกล่าวจะทำให้มีการเปลี่ยนแปลงของสารชีวเคมีบริเวณปากมดลูกแล้วทำให้เกิดการบางตัวลงของปากมดลูกจนทำให้เกิดการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดโดยที่ไม่ได้เกี่ยวข้องกับภาวะ Cervical insufficiency

การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency นั้น ไม่สามารถทำได้ตั้งแต่ก่อนตั้งครรภ์ ไม่ว่าจะใช้วิธีการตรวจด้วยวิธีใด ๆ ก็ตาม แม้แต่การตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงหรือการตรวจด้วยคลื่นแม่เหล็กไฟฟ้า (Magnetic resonance imaging) หรือการฉีดสีเข้าไปในโพรงมดลูกก็เพียงได้แต่บอกถึงรูปร่างลักษณะของมดลูกที่อาจจะพบว่ามีความผิดปกติอันจะเป็นปัจจัยเสี่ยงของการเกิดภาวะ Cervical insufficiency แต่นั่นก็ไม่ใช่การวินิจฉัย

แนวทางการรักษา (Approach to management)

แนวทางการรักษาของหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ Cervical insufficiency อาจมีความแตกต่างกันแล้วแต่กรณี ในที่นี้จึงขอเสนอแนวทางการรักษาของหญิงตั้งครรภ์ในแต่ละกรณีดังนี้คือ

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน

ในหญิงที่เคยมีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดมาก่อนถือว่าเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูงที่จะมีภาวะ Cervical insufficiency ดังนั้นในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปจึงควรได้รับการดูแลที่มากกว่าหญิงตั้งครรภ์รายอื่น ๆ ได้แก่การทำการเย็บผูกปากมดลูก หรือ การทำ Cervical cerclage โดยเกณฑ์การคัดเลือกหญิงตั้งครรภ์ที่จะมาทำการเย็บผูกปากมดลูกนั้นอาจใช้เกณฑ์ดังต่อไปนี้

1. การคัดเลือกโดยการใช้ประวัติเป็นข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage

หญิงที่มีประวัติการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์มีเพียงส่วนหนึ่งเท่านั้นที่เกิดจากภาวะ Cervical insufficiency จากการที่ปากมดลูกมีความผิดปกติตั้งแต่กำเนิด หรือเกิดภายหลัง อย่างไรก็ตามภาวะดังกล่าวสามารถรักษาได้ด้วยการทำ cervical cerclage แม้ว่าจะใช้แต่ประวัติอย่างเดียวเป็นเกณฑ์การคัดเลือกโดยไม่ได้ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกจริง ๆ ก็ตาม ดังหลักฐานสนับสนุนที่ได้เคยมีการทำการศึกษาไว้ก่อนหน้านี้ ทั้งการศึกษาแบบ observational study และ randomized trials (20,21) ซึ่งได้แนะนำว่าควรมีการทำ cervical cerclage ในช่วงอายุครรภ์ 12-14 สัปดาห์ในหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าเกณฑ์ดังนี้คือ

1. มีการแท้งซ้ำอย่างน้อย 2 ครั้งติดต่อกันในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์หรือมีการคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ที่น้อยกว่า 34 สัปดาห์ 3 ครั้งขึ้นไป
2. มีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิดภาวะ cervical insufficiency เช่น เคยผ่านการตัดปากมดลูกเพื่อการรักษาหรือเคยมีการฉีกขาดของปากมดลูกในครรภ์ก่อน หรือในหญิงที่เคยคลอดมาแล้วและมีการดำเนินการคลอดที่เร็วกว่าปกติ
3.  ได้รับการวินิจฉัยแยกโรคและภาวะอื่น ๆ ที่อาจทำให้เกิดการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนด เช่น มีการติดเชื้อ เลือดออกจากรก หรือในครรภ์แฝด เป็นต้น

นอกจากการทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าเกณฑ์การคัดเลือกดังที่ได้กล่าวมาแล้ว หญิงตั้งครรภ์นั้น ๆ จะได้รับการรักษาด้วยการให้ 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate สัปดาห์ละ 1 ครั้งตั้งแต่อายุครรภ์ 16-36 สัปดาห์ด้วย (22,23) แม้ว่าที่ผ่านมายังไม่มีการศึกษาแบบ randomizes trials ที่สนับสนุนว่า ในหญิงที่ตั้งครรภ์ที่มีข้อบ่งชี้จากประวัติในการทำ cervical cerclage เมื่อรักษาร่วมกับการให้โปรเจสเตอโรนแล้วจะมีประสิทธิภาพในการรักษามากขึ้นก็ตาม

2. การคัดเลือกหญิงตั้งครรภ์ที่ควรได้รับการตรวจติดตามความยาวของปากมดลูก และมีข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage จากการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง

เนื่องจากหญิงตั้งครรภ์ส่วนใหญ่เข้าข่ายสงสัยว่ามีภาวะ Cervical insufficiency แต่ยังไม่เข้าเกณฑ์การคัดเลือกเพื่อมาทำ cervical cerclage โดยข้อบ่งชี้จากประวัติ ในกรณีนี้จึงอาจจะเริ่มต้นด้วยการตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกด้วยการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด ร่วมกับการให้17-alpha-hydroxyprogesterone caproate เพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนด และทำ cervical cerclage เมื่อความยาวของปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตร เนื่องจากมีหลักการและเหตุผลดังนี้

1. มีหลักฐานว่าการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น เพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดการคลอดก่อนกำหนดชัดเจน (24)
2. จากการทำ systemic review ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดโดยไม่ทราบสาเหตุพบว่า การวัดความยาวของปากมดลูกในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์นั้น สามารถใช้ทำนายความเสี่ยงของการเกิดการคลอดก่อนกำหนดซ้ำได้ โดยพบว่าการตรวจพบความยาวของปากมดลูกที่น้อยกว่า 25 มิลลิเมตรที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์สามารถทำนายการคลอดก่อนอายุครรภ์ 35 สัปดาห์ได้ โดย sensitivity เท่ากับ 65.4% และมี specificity เท่ากับ 75.5% มีค่า positive predictive value เท่ากับ 33% และมี negative predictive value ถึง 92% ยิ่งมีการสั้นลงของปากมดลูกมากเท่าไหร่ยิ่งสามารถทำนายได้แม่นยำมากขึ้นเท่านั้น (24)
3. จากการศึกษาแบบ randomized trials พบว่า การให้โปรเจสเตอโรนเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดเริ่มที่อายุครรภ์ 16-20 สัปดาห์ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดโดยไม่ทราบสาเหตุและให้ต่อเนื่องไปจนถึงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์จะช่วยลดการเกิดการคลอดก่อนกำหนดซ้ำในครรภ์ต่อมาได้ (22,23)
4. การทำ cervical cerclage ในรายที่ทราบแน่นอนแล้วว่ามีปากมดลูกสั้นกว่าปกติจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดมีประสิทธิภาพในการลดการเกิดการคลอดก่อนกำหนด (25) โดยดูได้จากผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์เมื่อเทียบกับในหญิงตั้งครรภ์ที่ได้ทำ cervical cerclage โดยใช้ประวัติเป็นข้อบ่งชี้ และวิธีดังกล่าวนี้สามารถจะลดการนำหญิงตั้งครรภ์ที่เข้าข่ายสงสัยภาวะ cervical insufficiency มาทำ cervical cerclage โดยไม่มีข้อบ่งชี้ได้ถึง 60% (26) ข้อดีของการทำ cervical cerclage นั้นก็คือทำให้ปากมดลูกแข็งแรงขึ้น (27) ช่วยป้องกันไม่ให้ถุงน้ำคร่ำยื่นลงมา และทำให้มีมูกที่ปากมดลูกคงอยู่ที่เดิมเพื่อป้องกันอีกชั้น
5. จาก meta-analysis ของการศึกษาแบบ randomized trial ในหญิงตั้งครรภ์เดี่ยวและเคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดที่มีปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ พบว่าช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการตายของทารกแรกเกิดได้อย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ ทั้งนี้เนื่องมาจากกว่า การทำ cervical cerclage สามารถลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดได้นั่นเอง (25)
6. ใน meta-analysis ของการศึกษาแบบ randomized trial อีกฉบับหนึ่งที่ทำการศึกษาในหญิงตั้งครรภ์เดี่ยวและมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดที่ได้รับการดูแลโดย การตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกและทำ cervical cerclage เมื่อพบว่าปากมดลูกสั้นลง หรือ ได้ทำ cervical cerclage โดยอาศัยข้อบ่งชี้จากประวัติ พบว่ามีอัตราการเกิดการคลอดก่อนกำหนดคือทั้งก่อนอายุครรภ์ 37 สัปดาห์และที่อายุครรภ์ก่อน 34 สัปดาห์ไม่แตกต่างกัน รวมถึงอัตราการตายของทารกแรกคลอดก็ไม่แตกต่างกัน (26)

การตรวจคัดกรองความยาวของปากมดลูกโดยทั่วไปจะเริ่มทำที่อายุครรภ์ 14 สัปดาห์ แต่อาจจะเริ่มก่อนตั้งแต่ 12 สัปดาห์ได้ในหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก ๆ ในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์ มีการแท้งซ้ำ หรือเคยผ่านการตัดปากมดลูกด้วยวิธีการ cold knife conization มาก่อน(28) ส่วนในหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ 28-36 สัปดาห์ แนะนำให้ทำการตรวจคัดกรองในช่วงอายุครรภ์ 16 สัปดาห์ ตราบใดที่ปากมดลูกยังคงมีความยาวมากกว่า 30 มิลลิเมตร จะทำการตรวจซ้ำทุก ๆ 2 สัปดาห์เพื่อดูความเปลี่ยนแปลงไปจนกระทั่งอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ แต่ถ้าหากว่ามีการสั้นลงของปากมดลูกมาอยู่ในช่วง 25-29 มิลลิเมตร จะทำการตรวจคัดกรองเร็วขึ้นเป็นทุก ๆ 1 สัปดาห์ ทั้งนี้เนื่องจากคาดการณ์ไว้ว่าจะมีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกไปมากพอจนทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนดได้หรือเกิดถุงน้ำคร่ำแตกรั่ว ภายใน 3-6 สัปดาห์หลังจากนั้น (29) สาเหตุที่ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกถึงแค่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์นั้น เนื่องจากไม่นิยมทำ cervical cerclage ภายหลังอายุครรภ์ดังกล่าวแล้ว

ส่วนการให้โปรเจสเตอโรนนั้นจะให้ต่อไปจนถึงอายุครรภ์ 36 สัปดาห์ แม้ว่าจะทำ cervical cerclage หรือไม่ก็ตาม ปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาใดที่รายงานว่าผลของการตั้งครรภ์ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการทำ cervical cerclage ร่วมกับการให้โปรเจสเตอโรนมีผลลัพธ์ที่ดีกว่าอย่างมีนัยยะสำคัญทางสถิติ แต่มีการศึกษาหนึ่งพบว่าอัตราการคลอดก่อนกำหนดมีแนวโน้มลดลงในกลุ่มที่ได้รับโปรเจสเตอโรนร่วมกับการทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์ที่ทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น เมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับการรักษาอย่างใดอย่างหนึ่งเพียงอย่างเดียว (30)

ล่าสุด The American College of Obstetricians and Gynecologists ได้ลงความเห็นว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อนควรได้รับโปรเจสเตอโรนระหว่างการตั้งครรภ์ และควรได้รับการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดตั้งแต่อายุครรภ์ 16 สัปดาห์ และเมื่อพบว่ามีความยาวของปากมดลูกน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ ควรจะได้รับการรักษาด้วยการทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ซึ่งการรักษาดังกล่าวจะช่วยลดการคลอดก่อนกำหนดได้อย่างมีนัยยะสำคัญ (19)

หญิงตั้งครรภ์เดี่ยวที่ไม่มีประวัติของการคลอดก่อนกำหนด แต่มีปัจจัยเสี่ยงที่ทำให้การคลอดก่อนกำหนดได้

ในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ เป็นกลุ่มที่พบว่ามีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนด เช่น มีมดลูกที่ผิดปกติ เคยผ่านการผ่าตัดที่ปากมดลูกมาก่อน หรือเคยทำหัตถการเพื่อยุติการตั้งครรภ์ด้วยการถ่างขยายปากมดลูก ซึ่งได้มีความพยายามที่จะศึกษาถึงความสัมพันธ์ระหว่างการคลอดก่อนกำหนดกับความยาวของปากมดลูกของหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ แต่ยังมีข้อมูลค่อนข้างจำกัด (31-33) อย่างไรก็ตามพบว่า อัตราการคลอดก่อนกำหนดในหญิงตั้งครรภ์ดังกล่าวมีความแตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษาขึ้นอยู่กับความยาวของปากมดลูกที่ใช้ในแต่ละอายุครรภ์ที่ทำการวัดความยาวของปากมดลูก (34) และขณะนี้ยังไม่มีการศึกษาแบบ randomized trials เกี่ยวกับกลุ่มหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้

โดยทั่วไปในหญิงตั้งครรภ์ที่มีความเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดเนื่องจากมีปัจจัยเสี่ยง แต่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน ควรได้รับการตรวจทางช่องคลอดด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง เพื่อวัดความยาวของปากมดลูก 1 ครั้งระหว่างอายุครรภ์ 18-24 สัปดาห์ และทำการรักษาเมื่อพบว่า ปากมดลูกสั้นกว่า 20 มิลลิเมตร ด้วยการให้โปรเจสเตอโรนทางช่องคลอด (table2) ซึ่งจะช่วยลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดและช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการตายในทารกแรกเกิดได้อย่างมีประสิทธิภาพและคุ้มค่าต่อการรักษา (35-38)

หญิงตั้งครรภ์ที่พบว่าปากมดลูกสั้นที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์โดยที่ไม่มีประวัติการคลอดก่อนกำหนดหรือไม่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดมาก่อน

หญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้คือว่าไม่เข้าตามเกณฑ์การวินิจฉัยภาวะ Cervical insufficiency ดังที่ได้กล่าวมาแล้วข้างต้น แต่ก็พบว่ามีการคลอดก่อนกำหนดในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ประมาณ 30% และแม้ว่าส่วนใหญ่จะคลอดครบกำหนดได้ แต่ก็มีหลักฐานจากการทำ randomized trials และคำแนะนำของ The American College of Obstetricians and Gynecologists ที่กล่าวว่าเมื่อตรวจทางช่องคลอดด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงที่อายุครรภ์ 24 สัปดาห์หรือต่ำกว่า แล้วพบว่าปากมดลูกสั้นกว่า 20 มิลลิเมตร เมื่อได้รักษาด้วยการให้โปรเจสเตอโรนทางช่องคลอดก็สามารถจะลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดได้ (19,35,39,) ช่วยลดอัตราการเกิดโรคและอัตราการเสียชีวิตของทารกแรกเกิดได้เช่นกัน โดยขนาดที่ให้ในการศึกษานี้คือ แบบ 90 mg gel หรือ 200 mg micronized แต่ไม่แนะนำให้ทำ cervical cerclage ในหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้เนื่องจากว่ามีการศึกษาแล้วว่าไม่มีประโยชน์ในการลดการคลอดก่อนกำหนดได้ ดังจะเห็นได้จากการทำ meta-analysis โดยนำการศึกษาแบบ randomized trials ในหญิงตั้งครรภ์ที่มาตรวจแล้วพบว่าปากมดลูกสั้น โดยไม่มีปัจจัยเสี่ยงต่อการคลอดก่อนกำหนดอย่างอื่น แบ่งเป็น 2 กลุ่มคือกลุ่มที่ได้ทำ cervical cerclage และไม่ได้ทำ cervical cerclage แล้วพบว่าไม่ได้ช่วยลดการคลอดก่อนกำหนดคือก่อน 35 สัปดาห์ (40) ส่วนในกลุ่มที่เป็นครรภ์แฝดพบว่าการทำ cervical cerclage ยิ่งทำให้เกิดการคลอดก่อนกำหนด (40)

หญิงตั้งครรภ์ที่ตรวจร่างกายแล้วพบว่าปากมดลูกเปิดและเห็นถุงน้ำคร่ำที่ปากมดลูกที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์

หญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์ที่ตรวจร่างกายแล้วพบว่าปากมดลูกเปิดและมองเห็นถุงน้ำคร่ำที่ปากมดลูกโดยไม่มีอาการนั้นพบได้น้อยมาก ในกรณีอาจจะพบจากการทำคลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดแล้วพบว่าปากมดลูกสั้นมาก คือ น้อยกว่า 5 มิลลิเมตร การดูแลหญิงตั้งครรภ์ในกลุ่มนี้ขึ้นอยู่กับว่ามีภาวะอื่นแทรกซ้อนที่ต้องให้คลอดในขณะนี้หรือไม่ เช่น มีการติดเชื้อ มีน้ำเดิน หรือเลือดออกมากทางช่องคลอด ถ้าหากไม่มีภาวะดังที่กล่าวมา สิ่งที่ต้องพิจารณาต่อคืออายุครรภ์ในขณะนั้น และดูว่าปากมดลูกเปิดไปมากน้อยเพียงใด ถ้าเป็นช่วงอายุครรภ์ที่ยังไม่สามารถจะเลี้ยงรอดได้ การรักษาจะมุ่งเน้นเพื่อยืดอายุครรภ์ให้ได้มากที่สุด แต่ในบางราย อาจเลือกที่จะยุติการตั้งครรภ์ โดยเฉพาะในกรณีที่มีการแตกของถุงน้ำคร่ำแล้วหรือปากมดลูกเปิดมากกว่า 4 เซนติเมตร แต่ถ้าอายุครรภ์มากพอที่จะเลี้ยงรอดแล้ว เป้าหมายในการรักษาจะเป็นทั้งเพื่อยืดอายุครรภ์และให้ยาเพื่อช่วยให้ทารกสามารถคลอดแล้วอยู่รอดมากที่สุดเหมือนการรักษาในกลุ่มที่มีการเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดทั่วไป

ในบางรายที่มีปากมดลูกเปิดมากและเห็นว่ามีถุงน้ำคร่ำยื่นลงมา ถือว่าเป็นข้อบ่งชี้จากการตรวจร่างกายในการทำ cervical cerclage จากการศึกษาพบว่าในหญิงตั้งครรภ์ที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์และได้ทำ cervical cerclage สามารถที่จะยืดอายุครรภ์และช่วยให้ผลลัพธ์ของการตั้งครรภ์ดีขึ้นได้ เมื่อเทียบกับกลุ่มที่รักษาแบบเฝ้าดูอาการ (41-43) ซึ่งก็แตกต่างกันไปในแต่ละการศึกษา อย่างไรก็ตามหญิงตั้งครรภ์กลุ่มนี้ต้องไม่มีการติดเชื้อซ่อนอยู่ ไม่มีอาการเจ็บครรภ์คลอดจริง และไม่มีเลือดออกทางช่องคลอดจึงจะมาทำวิธีนี้ได้

ในหญิงที่ไม่มีอาการแสดงของการติดเชื้อที่อื่น อาจจะให้ทำการเจาะเอาน้ำคร่ำมาตรวจเพื่อหาว่ามีการติดเชื้อซ่อนอยู่หรือไม่ เนื่องจากโอกาสที่จะมีการติดเชื้อในน้ำคร่ำจะมากขึ้นถ้าปากมดลูกเปิดมากกว่า 2 เซนติเมตร หรือทำการตรวจด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงแล้วพบว่ามีถุงน้ำคร่ำหนา มีการแยกตัวของถุงน้ำคร่ำกับโพรงมดลูก หรือพบว่ามี sludge หรือ debris ในน้ำคร่ำ เนื่องจากเชื่อว่ามีความเกี่ยวข้องกับการติดเชื้อซึ่งจะนำมาสู่การเจ็บครรภ์คลอดก่อนกำหนดได้ (18, 44, 45)

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยทำ cervical cerclage แล้วประสบความสำเร็จในครั้งก่อน

แม้ว่าจะเคยทำ cervical cerclage แล้วประสบความสำเร็จสามารถคลอดเมื่อครบกำหนดได้ก็ไม่ได้หมายความว่า หญิงตั้งครรภ์ดังกล่าวมีภาวะ Cervical insufficiency จริงที่รักษาได้ด้วยการทำ cervical cerclage เพราะหลายครั้งที่พบว่าการที่ปากมดลูกบางตัวลงก่อนกำหนดก็ยังสามารถจะตั้งครรภ์ต่อไปได้แม้ว่าจะไม่ได้ทำ cervical cerclage เลยก็ตาม ดังจะเห็นได้จากมีการศึกษาแบบ randomized trial ที่พบว่า 60% ของหญิงที่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดหรือมีการแท้งซ้ำ ๆ ปากมดลูกก็ยังคงมีความยาวมากกว่า 25 มิลลิเมตร และไม่มีการอัตราการแท้งซ้ำหรือการคลอดก่อนกำหนดที่เพิ่มมากขึ้นแม้ว่าจะไม่ได้ cervical cerclage ก็ตาม (27,41,46-48) นอกจากนี้การทำ cervical cerclage ในรายที่เคยประสบความสำเร็จในการตั้งครรภ์ที่ผ่านมา ก็ไม่มีความจำเป็นจะต้องทำทุกครั้งที่ตั้งครรภ์ด้วย

หญิงตั้งครรภ์ที่เคยทำ cervical cerclage ด้วยข้อบ่งชี้ที่ไม่ถูกต้องเท่าที่ควร โดยเฉพาะในกลุ่มที่แม้ว่าจะตัดปมที่ทำ cervical cerclage แล้วที่อายุครรภ์ 36-37 สัปดาห์ก็ยังไม่มีการเจ็บครรภ์คลอดภายใน 2 สัปดาห์ ถือว่าในการตั้งครรภ์ครั้งต่อไปก็ไม่ได้มีข้อบ่งชี้ในการทำ cervical cerclage จากประวัติที่ว่าเคยทำมาก่อน แต่อาจจะแนะนำให้ทำการตรวจวัดความยาวของปากมดลูกเพื่อเป็นการคัดกรองแทน (26)

หญิงตั้งครรภ์ที่ไม่ประสบความสำเร็จจากการทำ cervical cerclage

การทำการผูกปากมดลูกจากทางหน้าท้อง (Transabdominal cerclage) อาจจะเป็นอีกวีธีที่นำมาใช้ในกรณีที่การทำ cervical cerclage แล้วไม่สำเร็จในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนด

การรักษาด้วยวิธีอื่นที่พิสูจน์แล้วว่าไม่มีประสิทธิภาพเพียงพอในการรักษาภาวะ cervical insufficiency

การใช้เครื่องพยุง (Pessary) ทางช่องคลอด

การใช้เครื่องพยุงทางช่องคลอดจะทำให้แนวแกนของปากมดลูกเปลี่ยนแปลงและทำให้น้ำหนักของมดลูกออกจากแนวแกนของปากมดลูก จากการรวบรวมข้อมูลพบว่าประโยชน์จากการใช้เครื่องพยุงดังกล่าวกับการป้องกันการคลอดก่อนกำหนดยังไม่แน่นอน (49) เพราะขณะนี้ยังไม่มี randomized trials ที่เปรียบเทียบการรักษาด้วยเครื่องพยุงทางช่องคลอดกับการรักษาอื่น ๆ เช่นการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) แต่ก็มีบางการศึกษาที่พบว่าประสิทธิภาพนั้นเทียบเท่ากับการทำ cervical cerclage เลยทีเดียว (50) แต่อย่างไรก็ตามยังมีรายงานเกี่ยวกับการใช้น้อยและยังไม่เป็นที่แนะนำให้มาใช้ในทางคลินิก

Indomethacin

จากการทบทวนข้อมูลจากการศึกษาแบบ randomized trial พบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่ไม่เคยมีประวัติการคลอดก่อนกำหนดแต่มีปากมดลูกสั้นกว่า 25 มิลลิเมตรขณะที่อายุครรภ์ 14-27 สัปดาห์ที่ได้รับ indomethacin เพื่อรักษาแต่ไม่ได้ทำการเย็บผูกปากมดลูก ไม่ได้ลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่อายุครรภ์ 35 สัปดาห์ แต่อาจจะลดอัตราการคลอดก่อนกำหนดที่อายุครรภ์น้อยกว่า 24 สัปดาห์ (51) ถึงอย่างไรยังคงต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมเพื่อประเมินความเสี่ยงและประสิทธิภาพในการรักษาด้วยวิธีนี้

การใช้ยาปฏิชีวนะ

ขณะนี้ยังไม่มีข้อมูลที่มากเพียงพอที่จะนำยาปฏิชีวนะมาใช้ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีภาวะ cervical insufficiency ในหญิงตั้งครรภ์ที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนด มีปากมดลูกสั้นที่พบว่ามีการเปิดของปากมดลูกแล้ว

การเปลี่ยนแปลงกิจวัตรประจำวัน

ยังไม่มีการศึกษาที่ดีพอในเรื่องการจำกัดกิจวัตรประจำวันบางอย่าง เช่นการทำงาน ออกกำลังกาย การมีเพศสัมพันธ์ ว่ามีผลต่อการคลอดก่อนกำหนดหรือไม่ โดยเฉพาะเรื่องการมีเพศสัมพันธ์ยังคงไม่มีข้อมูลว่าสามารถทำได้อย่างปลอดภัยในหญิงที่คลอดก่อนกำหนดเนื่องจากมีปากมดลูกเปิดก่อนกำหนด (52) ดังนั้นจึงต้องพิจารณาเป็นราย ๆ แต่โดยทั่วไปแนะนำให้หลีกเลี่ยงในรายที่มีทั้งประวัติคลอดก่อนกำหนด และมีปากมดลูกสั้น

Summary and recommendations

• ภาวะ cervical insufficiency คือการที่ปากมดลูกไม่มีความแข็งแรงมากพอทำให้เกิดการแท้งหรือการคลอดก่อนกำหนดได้ในหญิงตั้งครรภ์ ซึ่งมักจะเกิดในไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์
• ภาวะ cervical insufficiency อาจจะเกิดได้ตั้งแต่แรกเกิด หรือจากภายหลัง หญิงที่มีความเสี่ยงต่อการเกิดภาวะดังกล่าว คือหญิงที่เคยผ่านการทำหัตถการ เช่น การขูดมดลูก การตัดปากมดลูก มีโรคประจำตัวเกี่ยวกับความผิดปกติของ collagen หรือมีปากมดลูก หรือมดลูกที่ผิดปกติแต่กำเนิด
• การวินิจฉัยภาวะ cervical insufficiency สามารถใช้ได้ทั้งประวัติเพียงอย่างเดียว หรือใช้ทั้งประวัติและการวัดความยาวของปากมดลูกโดยการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอด โดยประวัติที่ชี้นำให้นึกถึงภาวะนี้ คือประวัติการคลอดก่อนกำหนดในช่วงไตรมาสที่ 2 ของการตั้งครรภ์โดยที่มีปากมดลูกเปิดโดยไม่มีการเจ็บครรภ์คลอดนำมาก่อน ส่วนการใช้คลื่นเสียงความถี่สูงวัดความยาวทางช่องคลอดจะวินิจฉัยเมื่อปากมดลูกมีความยาวน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรหรือมีการเปลี่ยนแปลงของปากมดลูกจากการตรวจร่างกายก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์ ร่วมกับมีประวัติดังนี้คือ
  • มีการแท้งหรือคลอดก่อนกำหนดในช่วงอายุครรภ์ 14-36 สัปดาห์ หรือ
  • มีปัจจัยเสี่ยงที่จะทำให้เกิดภาวะ cervical insufficiency อยู่แล้ว
• ในหญิงที่มีประวัติการแท้งอย่างน้อย 2 ครั้งขึ้นไป หรือคลอดก่อนกำหนดอย่างน้อย 3 ครั้งและมีปัจจัยเสี่ยงต่อการเกิด cervical insufficiency แนะนำให้ทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ได้เลยโดยอาศัยข้อบ่งชี้จากประวัติดังกล่าว
• ในหญิงที่สงสัยภาวะ cervical insufficiency และมีภาวะคลอดก่อนกำหนดแต่ไม่เข้าเกณฑ์การวินิจฉัยโดยการใช้ประวัติเพื่อทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) ควรได้รับการทำการคัดกรองวัดความยาวของปากมดลูกโดยใช้คลื่นเสียงความถี่สูงทางช่องคลอดตั้งแต่อายุครรภ์ 14-16 สัปดาห์ และแนะนำให้ทำการเย็บผูกปากมดลูก (cervical cerclage) เมื่อปากมดลูกยากน้อยกว่า 25 มิลลิเมตรก่อนอายุครรภ์ 24 สัปดาห์
• ในหญิงที่มีประวัติคลอดก่อนกำหนดควรได้รับโปรเจสเตอโรนเพื่อป้องกันการคลอดก่อนกำหนดในครรภ์ต่อไป

REFERENCES

1.  Iwahashi M, Muragaki Y, Ooshima A, Umesaki N. Decreased type I collagen expression in human uterine cervix during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2231.
2. Warren JE, Silver RM, Dalton J, et al. Collagen 1Alpha1 and transforming growth factor-beta polymorphisms in women with cervical insufficiency. Obstet Gynecol 2007; 110:619.
3. Rackow BW, Arici A. Reproductive performance of women with müllerian anomalies. Curr Opin Obstet Gynecol 2007; 19:229.
4. Chan YY, Jayaprakasan K, Tan A, et al. Reproductive outcomes in women with congenital uterine anomalies: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:371.
5. Kaufman RH, Adam E, Hatch EE, et al. Continued follow-up of pregnancy outcomes in diethylstilbestrol-exposed offspring. Obstet Gynecol 2000; 96:483.
6. Vyas NA, Vink JS, Ghidini A, et al. Risk factors for cervical insufficiency after term delivery. Am J Obstet Gynecol 2006; 195:787.
7. Johnstone FD, Beard RJ, Boyd IE, McCarthy TG. Cervical diameter after suction termination of pregnancy. Br Med J 1976; 1:68.
8. Shah PS, Zao J, Knowledge Synthesis Group of Determinants of preterm/LBW births. Induced termination of pregnancy and low birthweight and preterm birth: a systematic review and meta-analyses. BJOG 2009; 116:1425.
9. Henriet L, Kaminski M. Impact of induced abortions on subsequent pregnancy outcome: the 1995 French national perinatal survey. BJOG 2001; 108:1036.
10. Sjøborg KD, Vistad I, Myhr SS, et al. Pregnancy outcome after cervical cone excision: a case-control study. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86:423.
11. Albrechtsen S, Rasmussen S, Thoresen S, et al. Pregnancy outcome in women before and after cervical conisation: population based cohort study. BMJ 2008; 337:a1343.
12. Taipale P, Hiilesmaa V. Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks’ gestation and the risk of preterm delivery. Obstet Gynecol 1998; 92:902.
13. Heath VC, Southall TR, Souka AP, et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:312.
14. Iams JD, Johnson FF, Sonek J, et al. Cervical competence as a continuum: a study of ultrasonographic cervical length and obstetric performance. Am J Obstet Gynecol 1995; 172:1097.
15. Berghella V, Kuhlman K, Weiner S, et al. Cervical funneling: sonographic criteria predictive of preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 1997; 10:161.
16. Hassan SS, Romero R, Berry SM, et al. Patients with an ultrasonographic cervical length < or =15 mm have nearly a 50% risk of early spontaneous preterm delivery. Am J Obstet Gynecol 2000; 182:1458.
17. Rust OA, Atlas RO, Kimmel S, et al. Does the presence of a funnel increase the risk of adverse perinatal outcome in a patient with a short cervix? Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1060.
18. Kusanovic JP, Espinoza J, Romero R, et al. Clinical significance of the presence of amniotic fluid ‘sludge’ in asymptomatic patients at high risk for spontaneous preterm delivery. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:706.
19. The American Collage of Obstetricians and Gynecologists. Incidentally detected short cervical length. Committee opinion no. 522. Obstet Gynecol 2012: 879-82
20. Final report of the Medical Research Council/Royal College of Obstetricians and Gynaecologists multicentre randomised trial of cervical cerclage. MRC/RCOG Working Party on Cervical Cerclage. Br J Obstet Gynaecol 1993; 100:516.
21. Iams JD, Berghella V. Care for woman with prior preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2010; 203: 89
22. da Fonseca EB, Bittar RE, Carvalho MH, Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:419.
23. Meis PJ, Klebanoff M, Thom E, et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med 2003; 348:2379.
24. Crane JM, Hutchens D. Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31:579.
25. Berghella V, Rafael TJ, Szychowski JM, et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 117:663.
26. Berghella V, Mackeen AD. Cervical length screening with ultrasound-indicated cerclage compared with history-indicated cerclage for prevention of preterm birth: a meta-analysis. Obstet Gynecol 2011; 118:148.
27. Owen J, Hankins G, Iams JD, et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length. Am J Obstet Gynecol 2009; 201:375.e1.
28. Berghella V, Talucci M, Desai A. Does transvaginal sonographic measurement of cervical length before 14 weeks predict preterm delivery in high-risk pregnancies? Ultrasound Obstet Gynecol 2003; 21:140.
29. Iams JD, Cebrik D, Lynch C, et al. The rate of cervical change and the phenotype of spontaneous preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2011.
30. Berghella V, Figueroa D, Szychowski JM, et al. 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate for the prevention of preterm birth in women with prior preterm birth and a short cervical length. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:351.e1.
31. Visintine J, Berghella V, Henning D, Baxter J. Cervical length for prediction of preterm birth in women with multiple prior induced abortions. Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31:198.
32. Airoldi J, Berghella V, Sehdev H, Ludmir J. Transvaginal ultrasonography of the cervix to predict preterm birth in women with uterine anomalies. Obstet Gynecol 2005; 106:553.
33. Berghella V, Pereira L, Gariepy A, Simonazzi G. Prior cone biopsy: prediction of preterm birth by cervical ultrasound. Am J Obstet Gynecol 2004; 191:1393.
34. Berghella V, Roman A, Daskalakis C, et al. Gestational age at cervical length measurement and incidence of preterm birth. Obstet Gynecol 2007; 110:311.
35. Hassan SS, Romero R, Vidyadhari D, et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:18.
36. DeFranco EA, O’Brien JM, Adair CD, et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2007; 30:697.
37. Cahill AG, Odibo AO, Caughey AB, et al. Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis. Am J Obstet Gynecol 2010; 202:548.e1.
38. Werner EF, Han CS, Pettker CM, et al. Universal cervical-length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 38:32.
39. Fonseca EB, Celik E, Parra M, et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix. N Engl J Med 2007; 357:462.
40. Berghella V, Odibo AO, To MS, et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography: meta-analysis of trials using individual patient-level data. Obstet Gynecol 2005; 106:181.
41. Althuisius SM, Dekker GA, van Geijn HP, et al. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial (CIPRACT): study design and preliminary results. Am J Obstet Gynecol 2000; 183:823.
42. Pereira L, Cotter A, Gómez R, et al. Expectant management compared with physical examination-indicated cerclage (EM-PEC) in selected women with a dilated cervix at 14(0/7)-25(6/7) weeks: results from the EM-PEC international cohort study. Am J Obstet Gynecol 2007; 197:483.e1.
43. Daskalakis G, Papantoniou N, Mesogitis S, Antsaklis A. Management of cervical insufficiency and bulging fetal membranes. Obstet Gynecol 2006; 107:221.
44. Espinoza J, Gonçalves LF, Romero R, et al. The prevalence and clinical significance of amniotic fluid ‘sludge’ in patients with preterm labor and intact membranes. Ultrasound Obstet Gynecol 2005; 25:346.
45. Gorski LA, Huang WH, Iriye BK, Hancock J. Clinical implication of intra-amniotic sludge on ultrasound in patients with cervical cerclage. Ultrasound Obstet Gynecol 2010; 36:482.
46. Guzman ER, Forster JK, Vintzileos AM, et al. Pregnancy outcomes in women treated with elective versus ultrasound-indicated cervical cerclage. Ultrasound Obstet Gynecol 1998; 12:323.
47. To MS, Palaniappan V, Skentou C, et al. Elective cerclage vs. ultrasound-indicated cerclage in high-risk pregnancies. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 19:475.
48. Groom KM, Bennett PR, Golara M, et al. Elective cervical cerclage versus serial ultrasound surveillance of cervical length in a population at high risk for preterm delivery. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2004; 112:158.
49. Abdel-Aleem H, Shaaban OM, Abdel-Aleem MA. Cervical pessary for preventing preterm birth. Cochrane Database Syst Rev 2010; :CD007873.
50. Acharya G, Eschler B, Grønberg M, et al. Noninvasive cerclage for the management of cervical incompetence: a prospective study. Arch Gynecol Obstet 2006; 273:283.
51. Berghella V, Rust OA, Althuisius SM. Short cervix on ultrasound: does indomethacin prevent preterm birth? Am J Obstet Gynecol 2006; 195:809.
52. Yost NP, Owen J, Berghella V, et al. Effect of coitus on recurrent preterm birth. Obstet Gynecol 2006; 107:793.