Font Size

Profile

Menu Style

Cpanel

01August2021

You are here: Home Lecture/Topic Residents / Fellows Stem Cell Transplantation in Thalassemia

Stem Cell Transplantation in Thalassemia

Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Thalassemia:

Basic knowledge for Obstetricians and General Practitioners

 

ผศ. พญ. เฟื่องลดา ทองประเสริฐ

Introduction

โรคธาลัสซีเมียเป็นโรคที่มีความผิดปกติทางพันธุกรรมของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่สร้างเม็ดเลือดแดงผิดปกติไป ทำให้เม็ดเลือดแดงแตกง่าย ผู้ป่วยจึงมีภาวะซีด การรักษาแบบประคับประคองคือการได้รับเลือดตลอดชีวิต ซึ่งทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการได้รับเลือดตามมา การรักษาโรคธาลัสซีเมียให้หายขาดทำได้โดยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดหรือเดิมเรียกว่าการปลูกถ่ายไขกระดูก เนื่องจากใช้ไขกระดูกผู้บริจาคเป็นแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ในปัจจุบันสามารถปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากแหล่งอื่นๆ ได้เช่น จากกระแสเลือดผู้บริจาค หรือจากเลือดสายสะดือทารก อย่างไรก็ตามข้อจำกัดของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียคือ โอกาสในการพบผู้บริจาคที่มีความเข้ากันได้ของชนิดเนื้อเยื่อ HLA (human leukocyte antigens) ซึ่งมีน้อยมาก นอกจากนี้ยังมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนระหว่างการปลูกถ่ายจากการทำลายเซลล์ต้นกำเนิดเดิมในไขกระดูกของผู้ป่วย (myeloablative therapy) หรือการเกิด graft versus host disease (GVHD) เป็นต้น ทำให้มีผู้ศึกษาวิจัยเพื่อค้นหาวิธีการใหม่เพื่อนำมารักษาผู้ป่วยธาลัสซีเมีย หนึ่งในวิธีการรักษาที่มีความเป็นไปได้คือ การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดทารกในครรภ์ (in utero hematopoietic stem cell transplantation) ซึ่งถือเป็นความหวังใหม่ของผู้ป่วยหรือคู่เสี่ยงต่อการมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียที่ไม่ต้องการยุติการตั้งครรภ์

 

What are stem cells?

          เซลล์ต้นกำเนิด (stem cell) คือเซลล์ที่ยังไม่พัฒนาไปเป็นเซลล์ที่ทำหน้าที่เฉพาะ และมีความสามารถในการพัฒนาไปเป็นเซลล์อื่นๆ ได้หลายชนิด โดยเซลล์ต้นกำเนิดต้องมีคุณสมบัติที่สำคัญ 2 ประการคือ มีความสามารถในการแบ่งตัวเองได้ไม่จำกัดโดยเซลล์ใหม่ที่ได้ยังเหมือนเซลล์เดิม (self renewal) และมีความสามารถพัฒนาไปเป็นเซลล์ชนิดอื่นๆ ได้เมื่อได้รับการกระตุ้นหรืออยู่ในสภาวะแวดล้อมที่เหมาะสม (differentiation)

 

Stem cell classification

เซลล์ต้นกำเนิดสามารถแบ่งกลุ่มได้ตามแหล่งที่มาตามลำดับพัฒนาการของชีวิตได้ดังนี้[1]

  1. เซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (embryonic stem cells; ESCs)

เป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีแหล่งที่มาจาก inner cell mass ของตัวอ่อนระยะ blastocyst โดยจะมีศักยภาพในการพัฒนาไปเป็นเซลล์ต่างๆ ได้ทุกชนิด (pluripotent stem cell) เช่น เซลล์ประสาท เซลล์เม็ดเลือด เซลล์กล้ามเนื้อ เซลล์กล้ามเนื้อหัวใจ เซลล์เยื่อบุผนังลำไส้ เซลล์ตับอ่อน เป็นต้น และมีคุณสมบัติในการแบ่งตัวได้รวดเร็ว ซึ่งถือเป็นจุดเด่นของเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน แต่ก็อาจทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการไม่สามารถควบคุมพัฒนาการและการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดทำให้เกิดเนื้องอกตามมา นอกจากนี้ข้อจำกัดที่สำคัญของการนำเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนมาใช้ในการวิจัยหรือการรักษาคือ ปัญหาด้านจริยธรรมที่ยังมีข้อโต้แย้งกันอยู่มาก

  1. เซลล์ต้นกำเนิดทารก (fetal stem cells)

เป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีแหล่งที่มาจากทารกในครรภ์ เช่น ตับทารก (fetal liver) หรือเลือดสายสะดือทารก (umbilical cord blood) โดยจะมีศักยภาพในการพัฒนาไปเป็นเซลล์ต่างๆ ได้จำกัดมากขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (multipotent stem cell) เช่น เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cell) จะสามารถพัฒนาไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดแดง เซลล์เม็ดเลือดขาว และเกล็ดเลือดได้ การใช้เซลล์ต้นกำเนิดทารกบางชนิดในการวิจัยหรือการรักษาก็ยังมีปัญหาด้านจริยธรรมเช่นเดียวกับการใช้เซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน

  1. เซลล์ต้นกำเนิดผู้ใหญ่ (adult stem cells; ASCs)

เป็นเซลล์ต้นกำเนิดที่มีแหล่งที่มาจากอวัยวะต่างๆ ในร่างกายผู้ใหญ่ เช่น ไขกระดูก (bone marrow) หรือกระแสเลือด (peripheral bood) โดยจะมีศักยภาพในการพัฒนาไปเป็นเซลล์ต่างๆ ได้จำกัดมากกว่าเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน (multipotent stem cell) นอกจากนี้คุณสมบัติในการเจริญเติบโตและแบ่งตัวยังน้อยกว่าเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อน แต่มีข้อดีคือไม่มีปัญหาทางจริยธรรม และไม่มีปัญหาทางภูมิคุ้มกันหากใช้เซลล์ต้นกำเนิดของตนเอง

 

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) in thalassemia disease

1. pediatric/adult HSCT

            การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดสามารถแบ่งได้ 3 กลุ่มตามแหล่งของผู้บริจาค (donor) เซลล์ต้นกำเนิดที่ถูกปลูกถ่ายไปยังผู้ป่วยหรือผู้รับบริจาค (recipient) คือ autologous HSCT, syngeneic HSCT และ allogeneic HSCT[2]

Autologous HSCT หมายถึงการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดของตนเอง ซึ่งไม่สามารถนำมาใช้รักษาในกรณีของโรคธาลัสซีเมียซึ่งเป็นโรคที่เกิดจากความผิดปกติของเซลล์ต้นกำเนิดของตนเอง ส่วน syngeneic HSCT หมายถึงการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดโดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากแฝดไข่ใบเดียวกัน (identical twin) ซึ่งในกรณีโรคธาลัสซีเมียซึ่งถือเป็นโรคทางพันธุกรรม ดังนั้นจึงไม่สามารถปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดจากฝาแฝดซึ่งมีโรคเช่นเดียวกันได้ ดังนั้นการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดเพื่อรักษาโรคธาลัสซีเมียจึงต้องใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากบุคคลอื่นหรือเรียกว่า allogeneic HSCT เท่านั้น[3] โดยผู้บริจาคจะต้องมีชนิดเนื้อเยื่อ HLA (human leukocyte antigens; HLA) ตรงกันกับผู้ป่วยเพื่อลดโอกาสการกระตุ้นให้เกิดภาวะแทรกซ้อนจากการไม่ยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่าย (graft versus host disease; GVHD) ให้น้อยที่สุด โดยทั่วไปการใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากพี่น้องของผู้ป่วยซึ่งมีชนิดเนื้อเยื่อ HLA ตรงกัน 6 ตำแหน่งหลัก (HLA class I: HLA-A, HLA-B and HLA class II: HLA-DR) เรียกว่า HLA- matched related (siblings) HSCT ซึ่งมีโอกาสในการได้ผู้บริจาคจากพี่น้องที่มี HLA ตรงกันอย่างน้อยร้อยละ 25 ขึ้นอยู่กับจำนวนพี่น้องของผู้ป่วย ดังนั้นจึงมีความจำกัดในการหาพี่น้องที่สามารถบริจาคเซลล์ต้นกำเนิดที่เข้ากันได้ การใช้เซลล์ต้นกำเนิดบริจาคจากบุคคลอื่นที่ไม่ใช่พี่น้องจึงมีความจำเป็น แต่อย่างไรก็ตามการหาผู้บริจาคที่มีความเข้ากันได้ของชนิดเนื้อเยื่อ HLA (HLA-(closely)-matched unrelated HSCT) มีโอกาสพบเพียง 1 ใน 10,000 ถึง 1 ใน 50,000 ของจำนวนผู้บริจาคทั้งหมด และยังมีโอกาสเกิดภาวะแทรกซ้อนจากการไม่ยอมรับเนื้อเยื่อที่ปลูกถ่ายได้มากกว่า HLA-matched related HSCT เนื่องจากมีโอกาสเกิดความไม่เข้ากันของเนื้อเยื่อชนิดอื่นๆ ได้มากกว่า (minor non-HLA histocompatibility antigens)

นอกจากนี้การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดยังสามารถแบ่งกลุ่มได้ตามแหล่งที่มาของเซลล์ต้นกำเนิดได้ดังต่อไปนี้

  • Bone marrow (BM) เป็นแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่ถูกนำมาใช้ปลูกถ่ายโดยทั่วไปตั้งแต่ปี ค.ศ. 1982 จึงเรียกการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดชนิดนี้ว่าการปลูกถ่ายไขกระดูก โดยมีวิธีการเก็บเซลล์ต้นกำเนิดไขกระดูกจากกระดูกสะโพก (posterior iliac crest) ของผู้บริจาคซึ่งมักมีปริมาณเพียงพอกับการปลูกถ่าย แต่มีข้อจำกัดคือวิธีการเก็บค่อนข้างยุ่งยากต้องทำในห้องปราศจากเชื้อและให้การระงับความเจ็บปวดที่เหมาะสม
  • Peripheral blood (PB) เป็นแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่มีจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดค่อนข้างน้อย แต่ก็สามารถกระตุ้นด้วยการให้ hematopoietic growth factors เช่น granulocyte stimulating factor (G-CSF) ประมาณ 3 – 7 วันเพื่อให้ปริมาณเซลล์ต้นกำเนิดเคลื่อนย้าย (mobilization) จากไขกระดูกเข้าสู่กระแสเลือดเพิ่มมากขึ้น การสกัดเซลล์ต้นกำเนิด (leukopheresis) ทำได้โดยการเจาะดูดเลือดผ่านเส้นเลือดดำและผ่านเข้าเครื่องสกัดเม็ดเลือด (apheresis machine) ซึ่งโดยวิธีการมีความยุ่งยากและความเจ็บปวดน้อยกว่าการเก็บเซลล์ต้นกำเนิดจากไขกระดูก แต่มีข้อด้อยคือมีโอกาสเกิด GVHD ได้รุนแรงกว่าเนื่องจากมีปริมาณ T cell สูงกว่าแหล่งอื่น
  • Umbilical cord blood (UCB) เป็นแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่มีจำนวนเซลล์ต้นกำเนิดน้อยที่สุดแต่พบว่าสามารถนำมาปลูกถ่ายได้สำเร็จได้ทั้งใน allogenic related HSCT และ allogenic unrelated HSCT ข้อดีของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากเลือดสายสะดือทารกคือการมีปริมาณ T cell น้อยทำให้มีอุบัติการณ์การเกิด GVHD ต่ำและรุนแรงน้อยกว่า จึงสามารถนำมาปลูกถ่ายให้แก่ผู้ป่วยได้แม้ในรายที่มีความแตกต่างของชนิดเนื้อเยื่อ HLA 1 – 2 ตำแหน่ง อย่างไรก็ตามเนื่องจากปริมาณของเซลล์ต้นกำเนิดค่อนข้างน้อยจึงมีข้อจำกัดในการปลูกถ่ายได้เฉพาะในผู้ป่วยเด็กหรือผู้ใหญ่ที่มีขนาดตัวเล็ก นอกจากนี้ยังพบว่าโอกาสเกิด graft failure สูงกว่าและการมี engraftment ค่อนข้างช้ากว่าเมื่อเทียบกับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูก แต่อย่างไรก็ตามวิธีการเก็บเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากเลือดสายสะดือทารกนั้นมีความยุ่งยากซับซ้อนน้อยกว่าแหล่งอื่น ใช้เวลาไม่นาน ไม่ทำให้เกิดภาวะแทรกซ้อนหรือความเจ็บปวดต่อมารดาและทารก และมีอัตราการติดเชื้อไวรัสเช่น Cytomegalovirus (CMV) ต่ำกว่าเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูกหรือกระแสเลือดของผู้ใหญ่[4]

ในประเทศไทยมีรายงานการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากสายสะดือทารกจาก related donor ที่เป็นน้องของผู้ป่วยโรคธาลัสซีเมียสำเร็จเป็นครั้งแรกที่โรงพยาบาลศิริราชเมื่อปี ค.ศ. 1995[5] สำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากสายสะดือทารกจาก unrelated donor ในโรคธาลัสซีเมียได้สำเร็จมีรายงานเป็นครั้งแรกที่โรงพยาบาลจุฬาลงกรณ์ในปี ค.ศ. 2003[6] โดยใช้เลือดสายสะดือทารกจากธนาคารเลือดจากรกของศูนย์บริการโลหิตแห่งชาติ สภากาชาดไทย (National Cord Blood Bank) ซึ่งเริ่มดำเนินการเก็บเลือดสายสะดือทารกจากผู้บริจาคนำมาแช่แข็งไว้ตั้งแต่ปี ค.ศ. 2002 อย่างไรก็ตามจนถึงปัจจุบันจำนวนผู้ป่วยที่ได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากสายสะดือทารกยังมีไม่มากนัก เนื่องจากข้อจำกัดของจำนวนผู้บริจาคเลือดสายสะดือทารกที่ยังมีไม่มากพอ จึงมีความพยายามนำการตรวจวินิจฉัยตัวอ่อนก่อนการฝังตัว (preimplantation genetic diagnosis; PGD) ร่วมกับการใช้เทคโนโลยีช่วยการเจริญพันธุ์ (assisted reproductive technology; ART) เช่นการทำเด็กหลอดแก้ว (in vitro fertilization; IVF) มาช่วยคัดเลือกตัวอ่อนที่ไม่เป็นโรคก่อนที่จะย้ายตัวอ่อนเข้าสู่โพรงมดลูก[7] โดยวิธีการนี้นอกจากจะได้ทารกที่ไม่เป็นโรคแล้ว ยังอาจทำการคัดเลือกตัวอ่อนเฉพาะที่มี HLA ตรงกันกับลูกคนก่อนซึ่งเป็นโรคธาลัสซีเมีย และวางแผนเก็บเลือดสายสะดือทารกเพื่อนำมาปลูกถ่ายให้ลูกคนก่อนหายขาดจากโรคได้[8] แต่อย่างไรก็ตามปัญหาที่สำคัญที่สุดของการใช้เทคโนโลยีเหล่านี้เพื่อคัดเลือกตัวอ่อนเฉพาะที่ต้องการ (designer babies) คือ ปัญหาทางจริยธรรม ซึ่งยังมีข้อโต้แย้งอยู่มากทั้งในแง่ของการวิจัยและการนำมาใช้ในทางคลินิก

 

Umbilical cord blood banking

        เนื่องจากโอกาสในการพบผู้บริจาคที่มีความเข้ากันได้ของชนิดเนื้อเยื่อ HLA มีเพียง 1 ใน 10,000 ถึง 1 ใน 50,000 ของจำนวนผู้บริจาคเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดทั้งหมด และประมาณร้อยละ 90 ของผู้ป่วยไม่สามารถหาเซลล์ต้นกำเนิดที่มีความเข้ากันได้ ดังนั้นการจัดเก็บเลือดจากสายสะดือทารกจากผู้บริจาคนำมาจัดตั้งเป็นธนาคารเลือดจากสายสะดือทารกสาธารณะ (public umbilical cord blood banking) จึงเพิ่มโอกาสในการพบเซลล์ต้นกำเนิดที่มีความเข้ากันได้ของชนิดเนื้อเยื่อ HLA ได้มากขึ้น เมื่อต้องการใช้เลือดสายสะดือทารกบริจาคก็สามารถนำมาใช้ได้เลย ไม่ต้องรอตามตัวผู้บริจาคมาเพื่อเก็บเซลล์ต้นกำเนิดจากไขกระดูกหรือกระแสเลือด ในกรณีสตรีตั้งครรภ์ครั้งแรกหรือไม่เคยมีลูกเป็นโรคธาลัสซีเมียมาก่อน แต่ในครอบครัวมีความเสี่ยงต่อการมีการเกิดทารกเป็นโรคธาลัสซีเมียชนิดรุนแรง หรือมีความต้องการเก็บเลือดสายสะดือทารกไว้ใช้ในอนาคตหากเป็นโรคที่สามารถรักษาให้หายขาดได้ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด เช่น leukemia สามารถทำได้โดยการจัดเก็บของบริษัทเอกชน (private umbilical cord blood banking) อย่างไรก็ตามค่าใช้จ่ายในการจัดเก็บยังค่อนข้างสูง และโอกาสที่ทารกที่เป็นเจ้าของเลือดสายสะดือจะได้ใช้เซลล์ต้นกำเนิดที่จัดเก็บไว้เพื่อรักษาโรคทางระบบโลหิตวิทยาก่อนอายุ 20 ปี มีประมาณ 1 ใน 20,000 ถึง 37 ใน 100,000 สำหรับราชวิทยาลัยสูตินรีแพทย์ในประเทศอังกฤษได้ให้การสนับสนุนการบริจาคเลือดสายสะดือทารก (non-directed donations) เพื่อจัดตั้งธนาคารเลือดสายสะดือทารกระดับชาติ และควรมีการสนับสนุนและจัดหาทุนเพื่อใช้ในการดำเนินงานของธนาคารเลือดสายสะดือทารกสาธารณะ นอกจากนี้ยังสนับสนุนการจัดเก็บเลือดสายสะดือทารกในครอบครัวที่มีความเสี่ยงสูง (directed donations in at-risk families) และมีโอกาสสูงที่จะได้ใช้เซลล์ต้นกำเนิดที่ทำการจัดเก็บไว้ แต่ยังมีหลักฐานไม่เพียงพอที่จะสนับสนุนการเก็บเลือดสายสะดือทารกในครอบครัวที่มีความเสี่ยงต่ำ (directed donations in low-risk families)[9]

 

2. In utero HSCT

            การรักษาทารกในครรภ์ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเป็นวิธีการรักษาโรคทางพันธุกรรมในทารกที่กำลังถูกค้นคว้าวิจัยเพื่อหาความเป็นไปได้ในการนำมาใช้ในทางคลินิก จากหลักการของพัฒนาการของทารกในครรภ์ที่มีการสร้างระบบภูมิคุ้มกันยังไม่สมบูรณ์ จึงมีช่วงระยะเวลาที่ทารกยังไม่มีความสามารถในการจำแนกเซลล์ของตนเอง (self) จากเซลล์แปลกปลอม (non-self) จึงไม่มีความจำเป็นต้องใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคที่มีความเข้ากันได้ของชนิดเนื้อเยื่อ HLA นอกจากนี้สภาวะแวดล้อม (niches) ของทารกในครรภ์ยังมีความเหมาะสมต่อการยอมรับเซลล์ต้นกำเนิด โดยไม่จำเป็นต้องทำการทำลายเซลล์ต้นกำเนิดเดิม (immuno-ablative therapy) เหมือนการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดในเด็กหรือผู้ใหญ่ และหากมีความจำเป็นต้องทำการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดซ้ำภายหลังคลอด ก็ยังอาจทำได้โดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคคนเดิมเนื่องจากร่ายกายทารกที่เคยได้รับเซลล์ต้นกำเนิดนั้นมาแล้วตั้งแต่อยู่ในครรภ์จะไม่เกิดปฏิกิริยาต่อต้านทางภูมิคุ้มกัน (immune tolerance) และไม่ปฏิเสธการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดนั้น นอกจากนี้การรักษาทารกตั้งแต่อยู่ในครรภ์อาจช่วยป้องกันการเกิดพยาธิสภาพถาวรได้ในบางโรค หรือช่วยในการรักษาโรคที่ทารกไม่สามารถมีชีวิตรอดได้ภายหลังคลอดเช่น Homozygous alpha-1 thalassemia disease (Hb Bart’s hydrops fetalis)

          ในปัจจุบันมีการทดลองรักษาทารกในครรภ์ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดทั้งในสัตว์และมนุษย์ พบว่าโรคที่มีโอกาสรักษาได้ด้วยวิธีนี้มีดังแสดงในตารางที่ 1

         

Table 1 Some examples of genetic disorders that may potentially be treated  in utero stem cell therapy[10]

Hemoglobinopathies

Sickle cell anemia

Alpha and beta thalassemia major

Hemophilia

 

Immunodeficiency diseases

Severe combined immunodeficiency syndrome (SCID)

Chronic granulomatous disease

Agammaglobulinemia

Chediak-Higashi syndrome

Wiskott-Aldrich syndrome

 

Inborn errors of metabolism

Mucopolysaccharidoses

Krabbe’s disease

Adrenal leukodystrophy

Metachromatic leukodystrophy

Niemann-Pick

Gaucher’s disease

 

Neuromuscular disorders

Duchenne’s muscular dystrophy

Becker’s muscular dystrophy

 

จะเห็นได้ว่าหนึ่งในโรคที่มีโอกาสรักษาได้ด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดทารกในครรภ์คือโรคธาลัสซีเมีย ซึ่งในทางทฤษฏีการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดให้แก่ทารกในครรภ์มีข้อดีกว่าการปลูกถ่ายให้แก่ผู้ป่วยเด็กหรือผู้ใหญ่คือ ไม่มีความจำเป็นต้องใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคที่มีชนิดเนื้อเยื่อ HLA ตรงกัน เนื่องจากทารกในระยะแรกของพัฒนาการยังไม่มีความสามารถในการจำแนกเซลล์ของตนเอง (self) จากเซลล์แปลกปลอม (non-self) การใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากแหล่งที่หลากหลายสามารถทำได้ เช่น fetal stem cells, cord blood stem cells หรือ adult stem cells จากพ่อแม่พี่น้องที่ไม่เป็นโรคของผู้ป่วยได้ ซึ่งในกรณีที่ต้องการการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดซ้ำภายหลังคลอด ก็สามารถปลูกถ่ายได้โดยใช้เซลล์ต้นกำเนิดจากผู้บริจาคคนเดิมโดยไม่ต้องค้นหาผู้บริจาคคนใหม่ที่มีความเข้ากันของเนื้อเยื่อ เนื่องจากผู้ป่วยถูกชักนำให้มีภาวะ immune tolerance ต่อเซลล์ต้นกำเนิดนั้นแล้ว[11] โดยระยะของพัฒนาการในทารกที่ถือว่าเป็น critical window of opportunity ของระบบภูมิคุ้มกันนั้นอาจอยู่ช่วงอายุครรภ์ 12 – 14 สัปดาห์[12] ดังนั้นหากทารกได้รับการวินิจฉัยก่อนคลอดด้วยการเจาะชิ้นเนื้อรก (chorionic villus sampling; CVS) ในช่วงอายุครรภ์ 10 สัปดาห์ และได้รับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดในระยะดังกล่าวสำเร็จ ก็จะทำให้เกิดการสร้างเม็ดเลือดที่ปกติก่อนทารกคลอด นอกจากนี้สภาวะแวดล้อม (niches) ในไขกระดูกของทารกยังเหมาะสมต่อการเจริญเติบโตและการแบ่งตัวของเซลล์ต้นกำเนิด โดยไม่จำเป็นต้องทำลายไขกระดูกเดิม (myeloablative) ก่อน นอกจากนี้ยังไม่ต้องแยกผู้ป่วยให้อยู่ในภาวะปราศจากเชื้อเหมือนการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในผู้ป่วยเด็กหรือผู้ใหญ่ เนื่องจากทารกอาศัยอยู่ในครรภ์มารดาที่มีสภาวะแวดล้อมที่เหมาะสมอยู่แล้ว

          ในทางทฤษฎีแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด (hematopoietic stem cells; HSCs) ที่ดีที่สุดคือ fetal HSCs เช่น fetal liver เนื่องจากเป็นแหล่งที่อุดมไปด้วยเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด และมีจำนวน mature T cell น้อย (ก่อนอายุครรภ์ 14 สัปดาห์) ทำให้กำจัดโอกาสเสี่ยงต่อการเกิด GVHD ชนิดรุนแรง และหลีกเลี่ยงความจำเป็นในการลดปริมาณ T cell (T cell depletion) ซึ่งมีผลต่อความสำเร็จของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือด ข้อดีของ fetal HSCs อีกข้อหนึ่งคือศักยภาพในการเจริญเติบโตและพัฒนาไปเป็นเซลล์เม็ดเลือดที่ดีกว่า adult HSCs[11] อย่างไรก็ตามการใช้ fetal-derived HSCs มีข้อจำกัดในแง่ของจริยธรรมซึ่งยังมีข้อถกเถียงกันอยู่มากในการนำมาใช้ และเทคนิคการเก็บที่มีโอกาสปนเปื้อนเชื้อโรคได้สูงจากการเก็บเซลล์ต้นกำเนิดจากทารกภายหลังแท้ง[13]

          การใช้แหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากสายสะดือทารก (cord blood HSCs) เป็นที่ยอมรับได้มากกว่าในแง่ของจริยธรรม และใช้วิธีการปราศจากเชื้อในการจัดเก็บจึงลดโอกาสการติดเชื้อหลังการปลูกถ่าย อย่างไรก็ตามเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากสายสะดือทารกมีปริมาณค่อนข้างจำกัด และเก็บได้เพียงครั้งเดียว ดังนั้นหากผู้บริจาคไม่ใช่บุคคลในครอบครัว การปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูกซ้ำภายหลังทารกคลอดอาจเป็นไปได้ยาก นั่นคือไม่ได้รับประโยชน์จากการชักนำให้มีภาวะ immune tolerance

          ในปัจจุบันการใช้ adult HSCs เป็นแหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดที่ใช้ได้จริงที่สุดในการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดในทารก โดยถือว่าเป็นที่ยอมรับในทางจริยธรรม ปราศจากเชื้อ และสามารถสร้างเซลล์ต้นกำเนิดขึ้นมาใหม่ได้อีก ดังนั้นการทำให้ชักนำให้เกิด immune tolerance ต่อ donor antigen เพื่อการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูกซ้ำภายหลังทารกคลอดจากผู้บริจาคคนเดิมสามารถทำได้สำเร็จ อย่างไรก็ตามมีข้อจำกัดของการใช้ adult HSCs อยู่บ้างนั่นคือ การมี mature T cells ซึ่งทำให้มีโอกาสเกิด GVHD ได้ ซึ่งอาจต้องใช้เทคนิคพิเศษในการลดปริมาณ T cell ในระดับที่เสี่ยงต่อการเกิด GVHD น้อยที่สุดแต่ยังสามารถปลูกถ่ายได้สำเร็จ

          จากรายงานการศึกษาวิจัยทางคลินิกในมนุษย์พบว่าการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในทารกสำเร็จเป็นรายแรกของโรคคือรายงานของ Touraine และคณะในปี ค.ศ. 1992[14] โดยปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจาก fetal liver ผ่านทางสายสะดือทารกที่เป็นโรค bare lymphocyte syndrome และ SCID ในปี ค.ศ. 1996 Flake และคณะรายงานความสำเร็จของการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดจากไขกระดูกของพ่อที่ไม่เป็นโรคให้แก่ทารกที่เป็นโรค X-linked SCID ผ่านทาง ultrasound-guided intraperitoneal injection จำนวน 3 ครั้งที่อายุครรภ์ 16, 17.5 และ 18.5 สัปดาห์[15] สำหรับการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดในทารกที่เป็นโรคธาลัสซีเมียนั้นได้มีความพยายามในการรักษาแต่พบว่ายังไม่ประสบความสำเร็จ ซึ่งผู้วิจัยได้รายงานว่าส่วนใหญ่เกิดจากการปลูกถ่ายในอายุครรภ์ที่ช้าเกินไป แหล่งของเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดไม่เหมาะสม หรือเกิดภาวะแทรกซ้อนระหว่างการปลูกถ่าย[16] และอาจอธิบายได้จากการที่เซลล์ต้นกำเนิดที่ถูกปลูกถ่ายต้องแข่งขันกับเซลล์ต้นกำเนิดเดิมของทารกที่มีศักยภาพในการเจริญเติบโตดีกว่า อย่างไรก็ตามด้วยการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิดเม็ดเลือดให้แก่ทารกในครรภ์ถือว่าเป็นความหวังใหม่ในการรักษาโรคธาลัสซีเมียในอนาคตที่ต้องอาศัยการศึกษาวิจัยเพิ่มเติมอีกมากทั้งในแง่ของความปลอดภัย ประสิทธิภาพในการรักษา รวมไปถึงประเด็นด้านจริยธรรม

 

References

  1. Ho AD, Wagner W. Clinical potentials of stem cells: hype or hope? In: Ho AD, Hoffman R, Zanjani ED, eds. Stem cell transplantation; biology, processes, therapy. Weinheim: Wiley-VCH 2006: 3-26.
  2. Fisher VL, Abramovitz LZ. A brief overview of hematopoietic stem cell transplantation. In: Kline RM, ed. Pediatric hematopoietic stem cell transplantation. New York: Informa healthcare 2006: 601-24.
  3. Boulad F. Hematopoietic  stem cell transplantation for the treatment of beta thalassemia. In: Kline RM, ed. Pediatric hematopoietic stem cell transplantation. New York: Informa healthcare 2006: 383-96.
  4. Grewal SS, Wagner W. Umbilical cord blood transplantation. In: Kline RM, ed. Pediatric hematopoietic stem cell transplantation. New York: Informa healthcare 2006: 161-87.
  5. Issaragrisil S, Visuthisakchai S, Suvatte V, Tanphaichitr VS, Chandanayingyong D, Schreiner T, et al. Brief report: transplantation of cord-blood stem cells into a patient with severe thalassemia. N Engl J Med 1995; 332: 367-9.
  6. Vanichsetakul P, Wacharaprechanont T, Sucharitchan P, Seksarn P, O-Charoen R. Successful cord blood transplantation in thalassemia major patient at King Culalongkorn Memorial Hospital. Chula Med J 2003; 47: 411-8.
  7. Piyamongkol W, Vutyavanich T, Piyamongkol S, Wells D, Kunaviktikul C, Tongsong T, et al. A successful strategy for Preimplantation Genetic Diagnosis of beta-thalassemia and simultaneous detection of Down's syndrome using multiplex fluorescent PCR. J Med Assoc Thai 2006; 89: 918-27.
  8. Kahraman S, Karlikaya G, Sertyel S, Karadayi H, Findikli N. Clinical aspects of preimplantation genetic diagnosis for single gene disorders combined with HLA typing. Reproductive biomedicine online 2004; 9: 529-32.
  9. Scientific advisory committee opinion paper 2, revised June 2006: umbilical cord blood banking. Royal college of obstetricians and gynecologists 2006.
  10. Yaron Y, Flake AW, Johnson MP, Evans MI. Fetal stem cell and gene therapy. In: Kurjak A, Chervenak FA, eds. Textbook of perinatal medicine. 2nd ed. London: Informa healthcare 2006: 1155-65.
  11. Flake AW, Zanjani ED. Cellular therapy. Obstet Gynecol Clin North Am 1997; 24: 159-77.
  12. Blackman M, Kappler J, Marrack P. The role of the T cell receptor in positive and negative selection of developing T cells. Science 1990; 248: 1335-41.
  13. Rice HE, Hedrick MH, Flake AW, Donegan E, Harrison MR. Bacterial and fungal contamination of human fetal liver collected transvaginally for hematopoietic stem cell transplantation. Fetal Diagn Ther 1993; 8: 74-8.
  14. Touraine JL. Rationale and results of in utero transplants of stem cells in humans. Bone Marrow Transplant 1992; 10: 121-6.
  15. Flake AW, Roncarolo MG, Puck JM, Almeida-Porada G, Evans MI, Johnson MP, et al. Treatment of X-linked severe combined immunodeficiency by in utero transplantation of paternal bone marrow. N Engl J Med 1996; 335: 1806-10.
  16. Flake AW. The fetus with a hematopoietic stem cell defect. In: Harrison MR, Evans MI, Adzick NS, Holzgreve W, eds. The unborn patient: the art and science of fetal therapy. 3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders company 2001: 591-604. 

Login Form