Venous Thromboembolism in Pregnancy

แพทย์หญิง ธาวินี กฤตสรรค์วงศ์
อาจารย์ที่ปรึกษา : อาจารย์กุณฑรี ไตรศรีศิลป์ หมื่นพินิจ

Introduction

ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดดำเป็นสาเหตุลำดับต้นๆในการเสียชีวิตของมารดาขณะตั้งครรภ์ ตามสถิติพบว่าในประเทศสหรัฐอเมริกามีอุบัติการณ์การเสียชีวิตจากสาเหตุนี้ 9.2 %[1] จัดเป็นอันดับที่ 4 ของสาเหตุการเสียชีวิตของมารดาทั้งหมด นอกจากนี้ยังพบว่าอุบัติการณ์ของภาวะลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดดำนั้นลดลงอย่างมีนัยสำคัญหากมีการป้องกันอย่างถูกวิธี จึงนับเป็นอีกหนึ่งความเสี่ยงที่เราสามารถป้องกันได้ ภาวะลิ่มเลือดในเส้นเลือดดำอุดตันนั้นประกอบด้วย Deep Venous thrombosis และ Pulmonary embolism โดยที่พบว่า 80% เป็นภาวะ Deep Venous thrombosis และ มักพบในช่วงก่อนการคลอด ในขณะที่ Pulmonary embolism พบราว 20% [2-4]และ มักพบในช่วงหลังคลอดมากกว่า

Pathophysiology

เป็นที่ทราบกันดีว่าการตั้งครรภ์นั้นส่งผลต่อสภาวะร่างกายของมารดามากมาย ทั้งกายภาพ และ สรีรเคมี โดยการเปลี่ยนแปลงนั้นล้วนส่งเสริมให้เกิดการแข็งตัวของเลือดทั้งสิ้น ในการตั้งครรภ์ทำให้มดลูกมีการขยายขนาดที่ใหญ่ขึ้น และ กดเส้นเลือด Pelvic artery และ inferior vena cava ทำให้เกิดภาวะ Stasis[11] ของเลือด โดยมีการวัด Venous flow ที่ขา พบว่าลดลง 50% ในช่วงต้นของไตรมาสที่ 3 จนถึง 6 อาทิตย์หลังคลอด[5-6] ซึ่งเป็นปัจจัยส่งเสริมที่สำคัญที่สุด อีกทั้งมดลูกที่มีขนาดใหญ่ขึ้นทำให้เคลื่อนไหวลำบากส่งเสริมภาวะ immobility ยิ่งไปกว่านั้นในช่วงที่มีการคลอดแรงเบ่ง และ ภาวะ stasis ของเลือดในเส้นเลือดจะทำให้เกิด Endothelial cell injury อีกทั้งการเปลี่ยนแปลงสรีรเคมีในช่วงตั้งครรภ์ พบว่าเพิ่มการสร้าง Clotting factor และ ลดการสร้าง Anticoagulant ทำให้เกิดภาวะ Hypercoagulation stage[7] โดยภาวะทั้งสามอย่างข้างต้นล้วนเป็นปัจจัยส่งเสริมการเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันตาม Virchow triad ทั้งสิ้น ทำให้หญิงตั้งครรภ์นั้นมีความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดดำมากกว่าหญิงทั่วไปถึง 5 เท่า [8-10]

ตารางแสดงการเปลี่ยนแปลงระบบการแข็งตัวของเลือดขณะตั้งครรภ์[29]

Risk factor

ความเสี่ยงที่สำคัญที่สุดที่ควรทำการซักประวัติคือ ประวัติการเคยเป็นลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดดำมาก่อน พบว่าหญิงตั้งครรภ์ที่เกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในเส้นเลือดดำนั้นเป็น หญิงที่เคยเป็นลิ่มเลืออุดตันมาก่อนสูงถึง 25-50%[12] ประวัติโรคประจำตัวเกี่ยวกับโรคเลือดประเภท Thrombophilia พบว่ามีอุบัติการ์ณเกิดโรคที่สูงถึง 25-50% [2,10,13] เช่นเดียวกัน นอกจากนี้ยังมีอีกหลายปัจจัยที่เพิ่มความเสี่ยง เช่น Multi-gestation ภาวะโลหิตจาง, Hyperemesis, การผ่าคลอด เพิ่มความเสี่ยง 2 เท่า ยิ่งไปกว่านั้นการติดเชื้อหลังคลอด, ภาวะตายปริกำเนิด, การตัดมดลูกขณะตั้งครรภ์ เพิ่มความเสี่ยงมากกว่า 2 เท่าขึ้นไป และ พบว่าความเสี่ยงสูงขึ้นในช่วงไตรมาสที่ 3 และ อาทิตย์แรกหลังคลอดมากที่สุด[9-10]

ความเสี่ยงเหล่านี้มีความสำคัญเป็นอย่างยิ่ง ตามที่ ACOG 2018 ได้มีการแนะนำไว้ให้ทำการประเมินความเสี่ยงดังกล่าวในการฝากครรภ์ครั้งแรก[14]ซึ่งจะนำไปสู่การดูแลรักษาระหว่างการฝากครรภ์ได้อย่างถูกต้อง และ ในหญิงที่มีประวัติสงสัยถึงภาวะ Antiphospholipid syndrome แนะนำในทำการค้นหาตั้งแต่การฝากครรภ์ครั้งแรก โดยทำการเจาะเลือด Lupus anticoagulant, Anticardiolipin IgG, IgM antibody, Anti- beta2 glycoproteins IgG, IgM antibody หากผลเป็นบวก 1 ค่า แนะนำให้ตรวจเลือดอีกครั้ง 12 สัปดาห์ต่อมา หากผลเลือดยังเป็นบวกอยู่จึงวินิจฉัยภาวะนี้

Criteria Antiphospholipid syndrome[21]

Anticoagulant

ยายับยั้งการแข็งตัวของเลือดนั้นมีหลายตัวด้วยกัน ที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในผู้ป่วยที่ไม่ได้ตั้งครรภ์เนื่องจากสามารถรับประทานได้ และ สามารถติดตามผลเลือดได้ คือ Warfarin พบว่ายาตัวนี้หากทานตอน อายุครรภ์ 6-9 สัปดาห์จะทำให้ทารกเกิดภาวะ Fetal warfarin syndrome มีลักษณะคือ Nasal and mid face hypoplasia, Strippled vertebral and femoral epiphyses และ หากทานตอนไตรมาสที่ สอง และ สาม อาจทำให้เกิด เลือดออกในทารก, ทารกโตช้าในครรภ์, ความผิดปกติของตา และ ระบบประสาท เช่น การหายไปของ Corpus Callosum และ อาจทำให้ตาบอดได้[15] จึงไม่แนะนำให้ยาตัวนี้ระหว่างการตั้งครรภ์ อย่างไรก็ตาม Warfarin สามารถให้ได้ขณะให้นมบุตร

Heparin เป็นยายับยั้งการแข็งตัวของเลือดอีกตัวที่นิยมใช้เนื่องจากมีค่าครึ่งชีวิตที่สั้น อย่างไรก็ตามนิยมใช้น้อยกว่า Warfarin เนื่องจากเป็นยาที่ฉีดในชั้นไขมันนั่นเอง ยาตัวนี้ไม่ผ่านรก[16-17] และ แนะนำให้ใช้ระหว่างการตั้งครรภ์ [18] แนะนำ Low molecular weight heparin มากกว่า Unfractionated Heparin[19] เนื่องจากมีการดูดซึมยาที่ดีกว่า มีค่าครึ่งชีวิตนานกว่า และ ผลข้างเคียงเรื่องเลือดออกน้อยกว่า นอกจากนี้ยาทั้งสองตัวนี้ยังสามารถใช้ระหว่างให้นมบุตรได้อีกด้วย ข้อเสียของยาชนิดนี้คือมีผลข้างเคียงที่น่ากลัว คือ ภาวะ Heparin induced thrombocytopenia เป็นภาวะที่มีเกล็ดเลือดต่ำลงมากกว่า 50% หรือ เกิดลิ่มเลือดอุดตันภายใน 5-10 วันหลังได้รับยา หากเกิดภาวะนี้แนะนำให้ใช้ Fondaparinux แทน

Unfractionated Heparin กลไกการทำงาน กระตุ้น Antithrombin ยับยั้ง Factor Xa, Thrombin การบริหารยาขึ้นกับอายุครรภ์ และ ข้อบ่งชี้ที่ใช้ อาทิ Prophylactic, Therapeutic มีการใช้ขนาดยาที่ต่างกัน ใช้ PTT ในการติดตามขนาดยาที่เหมาะสม keep 1.5 – 2.5 หลังฉีดยา 6 ชั่วโมง

Low molecular weight heparin กลไกการทำงาน กระตุ้น Antithrombin ยับยั้ง Factor Xa มากกว่า Thrombin ใช้ anti factor Xa ในการติดตามขนาดยาที่เหมาะสม keep 0.6 – 1.0 U/ml หลังฉีดยา 4 ชั่วโมง ควรมีการปรับขนาดยาหากมีการทำงานของไตที่ผิดปกติ และ ควรเพิ่มขนาดยาหากน้ำหนักมากเกินจาก Prophylactic dose เป็น Intermediate dose แทน

ตารางแสดงขนาดยาต้านการแข็งตัวของเลือด[29]

Direct anticoagulant เช่น Direct thrombin inhibitor, Factor Xa inhibitor ล้วนพบว่ายานั้นผ่านรกจึงไม่แนะนำให้ระหว่างการตั้งครรภ์ และ ช่วงให้นมบุตร [20]

Antepartum Period

ในการฝากครรภ์ครั้งแรกควรมีการประเมินความเสี่ยงด้วยการซักประวัติ และ ดูอาการของภาวะลิ่มเลือดอุดตัน ทำการตรวจเลือดในกรณีที่มีประวัติสงสัยภาวะ Antiphospholipid syndrome[21] และ ทำการค้นหาภาวะ Thrombophilia หากมีประวัติ

• Prior VTE associate with non recurrent risk factor (Fracture, Surgery, Prolong immobility)
• First degree relative with history of high risk Thrombophilia or VTE at age below 50 year without any risk factor

ในกรณีที่หญิงตั้งครรภ์นั้นมีประวัติเป็นลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน ควรถามหาสาเหตุถึงการเป็นลิ่มเลือดอุดตันครั้งนั้น หากเป็นสาเหตุที่สามารถแก้ไขได้ และ ไม่ปรากฏสาเหตุนั้นอยู่แล้ว ไม่จำเป็นที่จะได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือด แต่หากเป็นสาเหตุที่ยังไม่สามารถแก้ไขได้ หรือ เป็นสาเหตุจากฮอร์โมน หรือ เป็นลิ่มเลือดอุดตันในการตั้งครรภ์ครั้งก่อนควรได้รับ Prophylactic dose anticoagulant [22-23]

ในกรณีผู้ป่วยมีประวัติเป็นโรค Thrombophilia แยกออกเป็น High risk Thrombophilia (Homozygous Factor V Leiden, Homozygous G20210A mutation, Heterozygous Factor V Leiden with Heterozygous G20210A mutation, Antithrombin III deficiency ) และ Low risk Thrombophilia (Other thrombophilia ) ล้วนมีผลต่อการเลือกขนาดยาที่ใช้ในการป้องกันลิ่มเลือดอุดตัน[26]

ในกรณีผู้ป่วยเป็นโรค Antiphospholipid syndrome แนะนำให้ใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือด Prophylactic dose ร่วมกับ low dose aspirin

ในกรณีที่ผู้ป่วยใช้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดอยู่ก่อนหน้านี้แล้ว ซึ่งส่วนใหญ่คือยา Warfarin แนะนำให้เปลี่ยนเป็นยา LMWH ตลอดการฝากครรภ์ ยกเว้นหญิงที่มี Mechanical Heart valve[19] เนื่องจากมีความเสี่ยงในการเกิดอุดตันบริเวณลิ้นหัวใจสูงการฉีดยา Heparin อาจไม่เพียงพอ จึงแนะนำให้เปลี่ยนยาเป็น LMWH ในช่วงสัปดาห์ที่ 6 – 12 แล้วจึงกลับมาใช้ยา warfarin ต่อจนกระทั่งช่วงใกล้คลอดจึงเปลี่ยนมาใช้ LMWH อีกครั้ง ยกเว้นผู้ป่วยลิ้นหัวใจเทียมที่มีลิ้นหัวใจเทียมแบบเก่าบริเวณลิ้นหัวใจไมทรัล หรือ เคยเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน แนะนำให้ใช้ Wafarin ตลอดการตั้งครรภ์อย่างไรก็ตามควรแนะนำผลที่ตามมาของทารกเกี่ยวกับการได้รับยา Warfarin ขณะการตั้งครรภ์[25]

Peripartum Period

ในช่วงเดือนสุดท้ายของการตั้งครรภ์แนะนำให้เปลี่ยนยาจาก LMWH เป็น UFH เนื่องจากยามีค่าครึ่งชีวิตที่สั้นกว่าจึงทำให้การบริหารยาในช่วงใกล้คลอดง่ายขึ้น และ ลดผลข้างเคียง Spinal hematoma จากการบล็อกหลัง นอกจากนี้ควรหยุดยาต้านการแข็งตัวของเลือดก่อนการคลอด และ เมื่อหยุดยาควรมีการใส่ Pneumatic compression แทน [27]

หากเวลาในการหยุดยาไม่เพียงพอควรชั่งน้ำหนักระหว่าง ความเสี่ยงของการดมยาแบบ General anesthesia และ ความเสี่ยงของการเกิด Spinal hematoma การใช้ Protamine sulfate ไม่แนะนำเนื่องจากเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดลิ่มเลือดอุดตัน[28]

ในการผ่าคลอดทางหน้าท้องแบบนัดล่วงหน้าควรทำในหญิงที่มีความเสี่ยงในการเกิดลิ่มเลือดอุดตันที่สูงมาก และควรได้รับการป้องกันโดยใส่ vena cava filter ช่วงก่อนคลอด และ นำออกช่วงหลังคลอดโดยมีข้อบ่งชี้คือ

• • Proximal DVT or PE in 2-4 week before delivery
• • Recurrent VTE even adequate anticoagulant

Postpartum Period

ในการคลอดทั้งทางช่องคลอด และ ผ่าคลอด แนะนำให้กระตุ้นการเคลื่อนไหว(Early ambulation) ในหญิงทุกรายเป็นการลดความเสี่ยงที่ง่ายที่สุด ในส่วนของการผ่าคลอดควรดูความเสี่ยงของผู้ป่วยว่าต้องการยาต้านเกล็ดเลือดหลังคลอดหรือไม่โดยแนะนำให้ LMWH prophylactic dose ในกรณีมีความเสี่ยงสูง คือ one major or two minor risk[29]

Postpartum infection

หลังจากคลอดแล้วในหญิงที่ยังต้องการยาต้านการแข็งตัวของเลือดไม่ควรได้ยาก่อน 4-6 ชั่วโมง ในการคลอดทางช่องคลอด และ 6-12 ชั่วโมง ในการผ่าคลอดทางหน้าท้อง ในส่วนของยาที่ได้กลับไปหากเป็น UFH ควรรออย่างน้อย 1 ชั่วโมงหลังบล็อกหลัง และ นำสายสวนปัสสาวะออก หากเป็น Low dose LMWH ควรรออย่างน้อย 12 ชั่วโมง และ High dose LMWH 24 ชั่วโมง หลังบล็อกหลัง และ นำสายสวนปัสสาวะออกเช่นกัน นอกจากนี้หญิงที่มีลิ้นหัวใจเทียมควรได้รับยาต้านการแข็งตัวของเลือดภายใน 24 ชั่วโมงหลังคลอดโดยให้เป็น Wafarin และ มีการ bridging with Heparin จนกระทั่ง INR 2.5 – 3.5 อยู่นาน 2 วันติดต่อกันจึงพิจารณานำ Heparin ออกได้[24]

ข้อบ่งชี้ในการได้รับยาป้องกันการแข็งตัวของเลือดในช่วงหลังคลอดนั้นคล้ายกับช่วงก่อนคลอดนั่น คือ ประวัติเคยเป็นลิ่มเลือดอุดตันมาก่อน ประวัติโรคประจำตัว Thrombophilia และ ทานยาต้านการแข็งตัวของเลือดก่อนตั้งครรภ์ แต่การบริหารยาในแต่ละข้อบ่งชี้มีความแตกต่างกันเล็กน้อยตามตารางด้านล่าง[25]

ควรให้ยาต้านการแข็งตัวของเลือดนาน 6 สัปดาห์ ยกเว้นผู้ที่เกิดภาวะการแข็งตัวของเลือดในขณะการตั้งครรภ์ครั้งนี้ควรให้ยาอย่างน้อยรวมทั้งหมด 3 เดือน แต่หากเกิดภาวะลิ่มเลือดอุดตันในช่วงหลังคลอด แนะนำให้ยานานถึง 6 เดือน

เอกสารอ้างอิง

1. Creanga AA, Syverson C, Seed K, et al: Pregnancy-related mortality in the United States, 2011-2013. Obstet Gynecol 130(2):366, 2017
2. James AH, Jamison MG, Brancazio LR, Myers ER. Venous thromboembolism during pregnancy and the postpartum period: incidence, risk factors, and mortality. Am J Obstet Gynecol 2006;194:1311–5.
3. Simpson EL, Lawrenson RA, Nightingale AL, Farmer RD. Venous thromboembolism in pregnancy and the puerperium: incidence and additional risk factors from a London perinatal database. BJOG 2001;108:56–60. (Level II-2)
4. Blanco-Molina A, Rota LL, Di Micco P, Brenner B, Tru-jillo-Santos J, Ruiz-Gamietea A, et al. Venous thrombo-embolism during pregnancy, postpartum or during contraceptive use. RIETE Investigators. Thromb Haemost 2010;103:306–11. (Level II-3)
5. Antony KM, Racusin DA, Aagaard K, Dildy GA III.Maternal physiology. In: Gabbe SG, Niebyl JR, Simpson JL, Landon MB, Galan HL, Jauniaux ER, et al, editors.Obstetrics: normal and problem pregnancies. 7th ed. Phil-adelphia (PA): Elsevier; 2017. p. 38–63. (Level III)
6. Macklon NS, Greer IA. Venous thromboembolic disease in obstetrics and gynaecology: the Scottish experience.Scott Med J 1996;41:83–6. (Level III)
7. Bremme KA. Haemostatic changes in pregnancy. Best Pract Res Clin Haematol 2003;16:153–68 and Medcalf RL,Stasinopoulos SJ. The undecided serpin. The ins and outs of plasminogen activator inhibitor type 2. Febs J 2005;272:4858–67.
8. Chan WS, Spencer FA, Ginsberg JS. Anatomic distribution of deep vein thrombosis in pregnancy. CMAJ 2010;182:657–60. (Level III)
9. Ray JG, Chan WS. Deep vein thrombosis during pregnancy and the puerperium: a meta-analysis of the period of risk and the leg of presentation. Obstet Gynecol Surv1999;54:265–71. (Meta-analysis)
10. James AH, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J ObstetGynecol 2005;193:216–9. (Level III)
11. Gherman RB, Goodwin TM, Leung B, Byrne JD, Hethumumi R, Montoro M. Incidence, clinical characteristics,and timing of objectively diagnosed venous thromboembolism during pregnancy. Obstet Gynecol 1999;94:730–4.(Level II-3)
12. Pabinger I, Grafenhofer H, Kyrle PA, Quehenberger P,Mannhalter C, Lechner K, et al. Temporary increase in the risk for recurrence during pregnancy in women with a history of venous thromboembolism. Blood 2002;100:1060–2. (Level II-3)
13. James AH. Venous thromboembolism in pregnancy. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2009;29:326–31. (Level III)
14. D’Alton ME, Friedman AM, Smiley RM, Montgomery DM, Paidas MJ, D’Oria R, et al. National Partnership for Maternal Safety: consensus bundle on venousthromboembolism. Obstet Gynecol 2016;128:688–98.(Level III)
15. Cotrufo M, De Feo M, De Santo LS, Romano G, DellaCorte A, Renzulli A, et al. Risk of warfarin during pregnancy with mechanical valve prostheses. Obstet Gynecol 2002;99:35–40. (Level III)
16. Flessa HC, Kapstrom AB, Glueck HI, Will JJ. Placental transport of heparin. Am J Obstet Gynecol 1965;93:570–3. (Level III)
17. Harenberg J, Schneider D, Heilmann L, Wolf H. Lack of anti-factor Xa activity in umbilical cord vein samples after subcutaneous administration of heparin or low molecular mass heparin in pregnant women. Haemostasis 1993;23:314–20. (Level I)
18. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venousthromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106:401–7. (Systematic Review)
19. 19. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos AM, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2012;141:e691S–736S. (Level III)
20. Bates SM, Middeldorp S, Rodger M, James AH, Greer I.Guidance for the treatment and prevention of obstetric associated venous thromboembolism. J Thromb Thrombolysis 2016;41:92–128. (Level III)
21. Antiphospholipid syndrome. Practice Bulletin No. 132. American College of Obstetricians and Gynecologists.Obstet Gynecol 2012;120:1514–21. (Level III)
22. Brill-Edwards P, Ginsberg JS, Gent M, Hirsh J, Burrows R, Kearon C, et al. Safety of withholding heparin in pregnant women with a history of venous thromboembolism.Recurrence of Clot in This Pregnancy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1439–44. (Level II-2)
23. Lee AY, Levine MN, Baker RI, Bowden C, Kakkar AK,Prins M, et al. Low-molecular-weight heparin versus a coumarin for the prevention of recurrent venous thromboembolism in patients with cancer. Randomized Comparison of Low-Molecular-Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer (CLOT) Investigators. N Engl J Med 2003;349:146–53.(Level I)
24. Leffert L, Butwick A, Carvalho B, Arendt K, Bates SM,Friedman A, et al. The Society for Obstetric Anesthesia and Perinatology consensus statement on the anesthetic management of pregnant and postpartum women receiving thromboprophylaxis or higher dose anticoagulants.Members of the SOAP VTE Taskforce. Anesth Analg 2018;126:928–44. (Level III)
25. Thromboembolism in Pregnancy. Practice Bulletin No. 196. American College of Obstetricians and Gynecologists.Obstet Gynecol 2018.
26. Inherited thrombophilias in pregnancy. Practice Bulletin No. 197. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;132:e18–34. (Level III)
27. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.Reducing the risk of venous thromboembolism during pregnancy and the puerperium. Green Top Guideline No. 37a. London (UK): RCOG; 2015. (Level III)
28. Leffert LR, Dubois HM, Butwick AJ, Carvalho B, HouleTT, Landau R. Neuraxial anesthesia in obstetric patients receiving thromboprophylaxis with unfractionated or low-molecular-weight heparin: a systematic review of spinal epidural hematoma. Anesth Analg 2017;125:223–31.(Systematic Review)
29. American College of Chest Physicians. VTE, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy. Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.2012;141:691-736.