Menopause and cardiovascular risk 

พ.ญ.มัลลิกา วงศ์ชนะ
อาจารย์ที่ปรึกษา ศาสตราจารย์แพทย์หญิง สายพิณ พงษธา

วัยหมดระดู (Postmenopause) คือ วัยที่มีการหยุดของรอบประจำเดือน โดยจะต้องมีประวัติว่าประจำเดือนขาดหายเป็นเวลาอย่างน้อย 12 เดือน โดยที่ไม่ได้มีสาเหตุจากความผิดปกติอื่นๆ วัยหมดระดูเป็นช่วงเวลาที่การทำงานของรังไข่ลดลง จนภาวะเจริญพันธุ์สิ้นสุดลง เป็นผลให้เกิดภาวะ hypoestrogenemia มีการเพิ่มขึ้นของ FSH (follicle-stimulating hormone) โดยอายุเฉลี่ย 51.4 ปี [1]

ได้มีการแบ่งระยะของภาวะเจริญพันธุ์ (The Stage Of Reproductive Aging Workshop, STRAW) ดังรูป

* Blood draw on cycle days 2 to 5.
• Approximate expected level based on assays using current international pituitary standard.

รูปที่ 1: ระยะ (staging) ของภาวะเจริญพันธุ์(reproductive aging) ที่มา Harlow SD, Gass M, Hall JE, et al. Executive Summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop + 10. J Clin Endocrinol Metab 2012.[2]

อาการแสดงอันเนื่องมาจากการเปลี่ยนแปลงของระดับฮอร์โมน เริ่มพบได้ตั้งแต่ในช่วง menopausal transition หรือ perimenopause ไปจนถึงช่วง post menopause อาการแสดงที่พบได้ มีดังนี้

1. Hot flashes เป็นอาการที่พบบ่อยที่สุดในช่วง menopausal transition และ menopause โดยพบได้ถึง 80% ของสตรี แต่มีเพียง 20-30 % เท่านั้นที่มาพบแพทย์เพื่อต้องการการรักษา พบว่าบางคนจะเริ่มจากมีอาการในช่วงมีประจำเดือนของระยะ late reproductive และอาการเป็นมากขึ้นเมื่อเข้าสู่ระยะ early menopausal transition (40%), late menopausal transition และ early postmenopause (60-80%)
   โดยอาการเริ่มด้วยมีความรู้สึกร้อนบริเวณหน้าอกส่วนบน,ใบหน้า และค่อยๆไปทั่วลำตัว เป็นอยู่ 2-4 นาที มักมีเหงื่อและใจสั่นร่วมด้วย บางครั้งมี anxiety ตามมา อาการ hot flashes มักเป็นหลายครั้งต่อวัน โดยมักจะเกิดตอนกลางคืน(night sweats) นอกจากนี้อาการดังกล่าวจะหายได้เองใน 4-5 ปี แต่มีรายงานพบว่ามีได้ไปจนถึงหลังอายุ 70 ปี(9%)
2. Sleep disturbance มักเกี่ยวข้องกับอาการ hot flashes อาการดังกล่าวพบได้ 32-40% ในช่วง early menopausal transition, 38-46% ในช่วง late menopausal transition การให้การรักษา vasomotor symptoms อาจช่วยให้อาการ sleep disturbance ดีขึ้น
3. Depression มักวินิจฉัยได้ในช่วง menopausal transition
4. Vaginal drynessเนื่องจาก vagina และ urethra เป็น estrogen-dependent tissue การขาดเอสโตรเจน ทำให้เกิดการบางตัวของชั้น epithelium เป็นผลทำให้เกิด atrophic vaginitis ซึ่งจะมีอาการ vaginal dryness, itching และ dyspareunia อาการดังกล่าวพบได้ 3,4,21,และ 47% ของระยะ reproductive, early menopausal transition, late menopausal transition และ three years postmenopausal stage ตามลำดับ โดยอาการจะเป็นรุนแรงขึ้นตามระยะเวลาที่ขาดเอสโตรเจน สำหรับอาการอื่นๆที่พบร่วมได้
   • Pale vagina with lack of the normal rugae
   • The external genitalia : scarce pubic hair, diminished elasticity and turgor of the vulvar skin, introital narrowing and fusion or resorption of the labia minora
5. Sexual dysfunction เกิดเนื่องจากมีการลดลงของ blood flow ที่ไปยัง vagina และvulva เป็นผลเนื่องจากการขาดเอสโตรเจน ซึ่งเป็นสาเหตุทำให้มีการลดลงของ vaginal lubrication และเกิด sexual dysfunction มีความยืดหยุ่นของช่องคลอดลดลง ทำให้เกิดช่องคลอดสั้นและแคบลง การมีเพศสัมพันธุ์ต่อเนื่องพบว่าสามารถป้องกันการเปลี่ยนแปลงขนาดของช่องคลอดได้แม้ไม่ได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมน[3]
6. Cognitive changes จะมีปัญหา memory loss และการ concentrate เกิดในช่วง menopausal transition, menopause
7. Joint pain พบว่าการให้ combined estrogen-progesterone therapy หรือ unopposed estrogen สามารถลดอาการได้
8. Breast pain พบบ่อยในช่วง early menopausal transition และจะหายไปในช่วง late menopausal transition ซึ่งเกิดจากการ fluctuation ของเอสโตรเจน

Long term consequence of estrogen deficiency

1. Bone loss เริ่มเกิดในช่วงของ menopausal transition โดยอัตราการสูญเสียสูงสุดในช่วง 1ปีก่อนและ2ปี หลังfinal menstrual period(FMP)
2. Cardiovascular disease ความเสี่ยงในการเกิดเพิ่มขึ้นหลังจากmenopause เป็นผลจาก estrogen deficiency และจากปัจจัยเสี่ยงของการเกิดโรคเอง เช่น lipid profile (LDL เพิ่มขึ้นในช่วง menopausal transition, HDL เท่าเดิมในช่วง early post menopause)
3. Dementia The Women’s Health Initiative (WHI) รายงานว่า การให้ unopposed estrogen หรือ combined estrogen-progestin therapy ไม่ได้มีประโยชน์ในเรื่องglobal cognitive ในกลุ่มnon-demented postmenopausal women
4. Body composition การได้ hormone replacement therapy ช่วยลด central fat distribution
5. Skin change เกิดจาก collagen ลดลง แต่ปัจจุบันยังไม่มีข้อมูลที่พบว่าเอสโตรเจน ทำให้มีการเปลี่ยนแปลงลดลง

General approach

– กลุ่มอายุมากกว่า 45 ปี

Menopausal transition เกิดในช่วงอายุเฉลี่ย 47 ปี ดังนั้นในการประเมินว่าหญิงที่อายุมากกว่า 45 ปี เข้าสู่ menopausal transitionแล้วหรือยังนั้นจะใช้อาการของวัยหมดประจำเดือนร่วมกับการมีรอบประจำเดือนผิดปกติ สำหรับผล FSH พบว่ายังมีความแปรปรวน ทำให้แปลผลผิดพลาดได้ จึงไม่แนะนำให้ใช้ผลเลือดในการประเมิน
แต่หากไม่มีอาการของวัยหมดประจำเดือนแต่มีลักษณะของรอบประจำเดือนผิดปกติ การใช้ผล FSH (>25 IU/L) จะช่วยในการวินิจฉัยได้
นอกจากนี้หากสงสัยว่ามีภาวะอื่นที่ทำให้มีอาการของรอบประจำเดือนผิดปกติได้ ควรได้รับการตรวจหาสาเหตุเพิ่มเติมด้วย เช่น thyroid disease, hyperprolactinemia

-กลุ่มอายุ 40-45 ปี

หญิงที่มาด้วยอาการรอบประจำเดือนไม่สม่ำเสมอร่วมกับมีหรือไม่มีอาการของ menopause ในช่วงอายุ 40-45 ปี ควรตรวจหาสาเหตุอื่นก่อนเสมอ เช่น pregnancy,hyperprolactinemia, hyperthyroidism

-กลุ่มอายุน้อยกว่า 40 ปี
ควรตรวจหาสาเหตุอื่นที่ทำให้รอบประจำเดือนผิดปกติ สาเหตุที่สำคัญคือ primary ovarian insufficiency

-กลุ่มที่มีปัญหารอบประจำเดือนผิดปกติมาก่อน

พบในกลุ่ม polycystic ovary syndrome(PCOS), hypothalamic amenorrhea ควรใช้ค่า FSH ช่วยในการวินิจฉัย

-กลุ่มที่กินยาคุมกำเนิด

การกินยาคุมกำเนิดมีผลให้ไม่มีความผิดปกติของรอบประจำเดือนและไม่มีอาการของmenopause เนื่องจากมีการกด hypothalamic-pituitary axis ทำให้ค่า FSH แปลผลไม่ได้หากเจาะขณะกินยา จึงควรเจาะหลังหยุดยาคุมกำเนิด 2-4 สัปดาห์ หากมีค่า≥ 25 IU/L แสดงว่าน่าจะเข้าสู่ช่วง menopausal transition

-กลุ่มที่ได้รับการผ่าตัดhysterectomy หรือ endometrial ablation

ให้ใช้อาการและผล FSH
Late postmenopausal transition : FSH > 25 IU/L
Postmenopause :FSH 70-100 IU/L

Hormone replacement therapy

เป้าหมายในการใช้ฮอร์โมนก็เพื่อรักษา vasomotor symptom เป็นหลัก ซึ่งให้ผลตอบสนองดีต่อการใช้เอสโตรเจน พบว่าในหญิงสุขภาพดี การได้รับการรักษาด้วยฮอร์โมนในช่วงปลายอายุ40หรือ50ปี เมื่อใช้เป็นเวลา5ปี ยังไม่พบภาวะแทรกซ้อนใดๆ

รูปที่ 2: Approach to the patient with VMS contemplating MHT. TIA,transien t ischemic attack [3]

ชนิดของฮอร์โมนทดแทน

ฮอร์โมนทดแทนมีทั้งชนิดรับประทานและแบบแผ่นแปะผิวหนัง(transdermal) พบว่า

• เอสโตรเจนทุกรูปแบบมีประสิทธิภาพในการรักษาอาการ vasomotor symptom เท่ากัน แต่ชนิดแผ่นแปะผิวหนัง มีความเสี่ยงในการเกิด venous thromboembolism, stroke น้อยกว่า
• แนะนำว่าควรเลือกใช้ชนิดแผ่นแปะที่มีเอสโตรเจน 17-beta estrial (Grade 2C)
• ในสตรีที่ยังมีมดลูก ต้องให้โปรเจสเตอโรนร่วมด้วยเพื่อป้องกันภาวะ Endometrial hyperplasia, carcinoma
• แนะนำว่าควรเลือกใช้โปรเจสเตอโรนชนิด micronized progesterone พบว่าไม่เพิ่มความเสี่ยงของทั้ง breast cancer,CHD แม้ว่ายังมีข้อมูลจำกัด(Grade 2C)
• ไม่แนะนำให้ใช้ฮอร์โมนทดแทนเพื่อการป้องกันโรคเรื้อรัง ได้แก่ osteoporosis, CHD, dementia (Grade 2B)

Menopause and cardiovascular risk

มีการศึกษาในระยะแรกพบว่า หญิงในกลุ่ม Early natural menopause (อายุ≤44ปี ) จะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ ศึกษาทั้งในกลุ่มที่สูบและไม่สูบบุหรี่[4, 5]

ผลของเอสโตรเจนต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจ

ข้อดี

• Lipid profile ดีขึ้น (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน)
• เพิ่ม endothelial function (แต่ไม่พบในคนที่ประจำเดือนหมดเป็นเวลานานและมีโรคหลอดเลือดหัวใจ)
• Improve insulin sensitivity แต่ข้อมูลยังไม่ชัดเจน

ข้อเสีย

• Triglyceride เพิ่มขี้น (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน)
• Serum fibrinogen, factor VII และ antithrombin III ลดลง (เอสโตรเจนชนิดรับประทาน) แต่มีผลน้อยหากเป็นชนิดแผ่นแปะผิวหนัง
• มีการเพิ่มการสร้าง vascular inflammatory marker ของตับ ได้แก่ C-reactive protein(CRP) โดยเฉพาะเอสโตรเจนชนิดรับประทาน[6]

ผลของโปรเจสตินต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจ

พบว่า Synthetic progestin ได้แก่ medroxyprogesterone acetate มีผลต้านกับเอสโตรเจนในเรื่องของไขมันและหลอดเลือด สำหรับ natural progesterone นั้น มีการศึกษาน้อย แต่ก็ไม่พบว่ามีผลต้านกับเอสโตรเจนในเรื่องของไขมัน

นอกจากนี้ทั้ง unopposed conjugated estrogen และ combined conjugated estrogen-progestin therapy มีผลเพิ่ม C-reactive protein

Primary prevention

ในการศึกษาช่วงแรกพบว่าการให้ estrogen therapy แบบระยะยาว(มากกว่า 5 ปี) มีผลป้องกันการเกิดcoronary heart disease (CHD) เป็นผลจากของเอสโตรเจน
หลังจากนั้นทาง Women’s Health initiative (WHI) trial พบว่าการให้ hormone replacement therapy ไม่ช่วยในเรื่อง primary prevention ของโรคหลอดเลือดหัวใจ[7, 8] ซึ่งศึกษาในหญิงวัยหมดประจำเดือน อายุ 50-79 ปี

จากการศึกษาหนึ่งของ WHI ได้ศึกษาการให้ combined continuous estrogen-progesterone เทียบกับยาหลอก ได้ยุติไปเนื่องจากพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด breast cancer, stroke, CHD, venous thromboembolism(VTE) หลังจากติดตามไปเฉลี่ย 5.2 ปี ถึงแม้จะพบว่ามีประโยชน์ในเรื่องลดความเสี่ยงของการเกิดfracture และ colon cancer[9]
ได้มีการศึกษาของ WHI ในการให้ unopposed estrogen (conjugated estrogen 0.625 mg) เทียบกับยาหลอกในผู้หญิงที่ทำ hysterectomy พบว่าเมื่อติดตามไป1ปี ได้ยุติลงเนื่องจากพบความเสี่ยงของการเกิด stroke และไม่พบว่ามีข้อดีอื่นๆ[8]

Combined estrogen-progestin

จากรายงานในระยะแรกของ WHI พบความเสี่ยงของcoronary heart disease(hazard ratio = 1.24) แต่อย่างไรก็ตาม การศึกษาต่อๆมาพบว่า ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นน่าจะเป็นผลจากอายุเยอะ นอกจากนี้ปัจจัยเสี่ยงอื่นๆ ได้แก่ body mass index(BMI), vasomotor symptom, coronary risk factor, aspirin, statin พบว่าไม่มีผลต่อการ CHD risk ในคนที่ได้รับ hormone replacement therapy[10] นอกจากนี้ยังพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด stroke, breast cancer และ VTE เล็กน้อยแบบindividual
แต่ได้มีการศึกษาของ Women’s International Study of Long-Duration Oestrogen After Menopause (WISDOM) พบว่า เมื่อติดตามไป 12 เดือน มีผลเพิ่มความเสี่ยงของการเกิด CHD และ VTE แต่ไม่พบเพิ่มความเสี่ยงของ stroke แต่การศึกษาดังกล่าวไม่ได้วิเคราะห์เรื่องอายุและระยะเวลาหลังหมดประจำเดือน[11]

Unopposed estrogen

จากรายงานของ WHI พบว่า hazard ration ต่อ CHD เท่ากับ 0.95 [8]ซึ่งเป็นผลป้องกันการเกิด CHD ในสตรีอายุ 50-59 ปี[12] ดังนั้นจึงสรุปได้ว่า progestin เป็นตัวหลักที่ทำให้เพิ่มความเสี่ยงต่อ CHD
ส่วนผลอื่นๆของ unopposed estrogen ได้แก่ stroke, VTE

Predictors of risk of CHD

• การใช้ statin, diabetic mellitus, ค่า lipid markers, thrombotic markers, imflammatory marker มีผลต่อ CHD event
• Baseline LDL cholesterol สูง พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของ CHD ในคนที่ได้ menopausal hormone therapy
• Combined therapy มีผลกับ biomarker : CRP, HDL, triglycerides เพิ่มขึ้น, LDL ลดลง แต่การเปลี่ยนแปลงดังกล่าวไม่มีผลกับความเสี่ยงของ CHD

Timing of exposure

จากหลายการศึกษาสรุปได้ว่าระยะเวลาที่ได้รับฮอร์โมนเป็นปัจจัยสำคัญที่มีผลต่อความเสี่ยงของ CHD โดยหากได้รับหลังหมดประจำเดือนระยะแรกๆ พบว่าไม่ผลต่อความเสี่ยงของ CHD โดยมีความสัมพันธ์กับ subclinical atherosclerosis baseline โดยในคนที่อายุไม่มากจะมีลักษณะของ atherosclerotic plaque ที่ยังคงที่

มีการศึกษาของ WHIได้กล่าวถึงเรื่อง cardioprotective effect ของการให้ hormone therapy และ estrogen therapy ซึ่งเรียกว่า timing hypothesis กล่าวว่า สตรีที่เพิ่งหมดประจำเดือนจะได้รับประโยชน์จากการรักษาด้วยฮอร์โมนมากกว่ากลุ่มที่หมดประจำเดือนไปแล้ว ≥ 10 ปี หรืออายุมากกว่า 60 ปี หลังจากนั้นมีหลายการศึกษาหลัก ๆ ดังนี้

• the HERS trial(1998), the HERS II trial(2002 ): พบว่าในคนที่เป็นโรคหลอดเลือดหัวใจอยู่เดิม การให้ hormone therapy ไม่ช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจ และพบว่าจะเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดถึง 52%[13, 14]
• WHI (ปี 2002): พบว่าการให้ hormone therapy ในคนที่สุขภาพดี เมื่อติดตามไป 5.2ปี จะช่วยป้องกันโรคหลอดเลือดหัวใจ แต่การศึกษาก็ได้ยุติลงเนื่องจากพบว่ามีผลเสียต่อระบบหลอดเลือดและหัวใจและในเรื่อง global index (มีความเสี่ยงของการเกิด breast cancer, stroke, pulmonary embolism, endometrial cancer, colorectal cancer, hip fracture) และพบว่าเพิ่มความเสี่ยงของการเกิดอุบัติการณ์ของหลอดเลือดหัวใจ 29% ซึ่งเกิดขึ้นไม่นานหลังจากเริ่มทำการศึกษา[9]
• ET trial (Follow up ต่อของ WHI trial),(2004) : การได้ estrogen therapy อาจจะช่วยลดความเสี่ยงของการเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจในกลุ่มที่ใช้เป็นเวลานาน แต่ไม่พบความแตกต่างของอุบัติการณ์การเกิดโรคหลอดเลือดหัวใจเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ใช้ยาหลอก[8]
• The WHI Coronary Artery Calcium Study(2007) : ศึกษาในสตรี 1,064 คน อายุ 50-59 ปี ซึ่งเป็นคนที่เข้าร่วมการศึกษาของ WHI ในส่วนที่ได้รับ Estrogen therapy โดยได้ทำ computed tomography ของหัวใจ เพื่อดูระดับของ coronary artery calcium burden โดยพบว่าคนที่ได้รับ Estrogen therapy จะมีระดับดังกล่าวน้อยกว่าเมื่อเทียบกับกลุ่มที่ได้รับยาหลอก และในคนที่ได้รับฮอร์โมนต่อเนื่อง(80% ใช้นาน≥5ปี) ยังช่วยลดเรื่องของ coronary artery calcification [8]

Secondary prevention

ถึงแม้ว่ามีหลายการศึกษาบอกว่าในสตรีที่มี CHD จะได้รับประโยชน์หากได้รับการป้องกันการเกิด coronary event แต่ก็ยังไม่มีการยืนยันของประโยชน์ชัดเจน
จากหลายการศึกษาข้างต้น สรุปได้ว่า

Estrogen therapy

• Estrogen therapy ไม่เพิ่มความเสี่ยงของ coronary heart disease หากเริ่มได้รับตั้งแต่อายุน้อยกว่า 60 ปี และอาจจะลดความเสี่ยงได้ด้วย[15]
• การให้แบบ oral หรือ transdermal ไม่มีความแตกต่างของการเกิด coronary heart disease และขนาดของ estrogen ก็ไม่มีผล[15]

Combined estrogen progesterone therapy

• สตรีที่เป็น early menopause และไม่มีความเสี่ยงของหลอดเลือดหัวใจ และมีอาการของวัย
• หมดประจำเดือน ควรพิจารณาให้ estrogen therapy หรือ conjugated equine estrogenร่วมกับ progestin (medroxyprogesterone acetate or micronized progesterone)[16]
• การให้ estrogen progesterone therapy ไม่พบว่าเพิ่มความเสี่ยงของโรคหลอดเลือดหัวใจหากให้ตอนใกล้เข้าสู่วัยหมดระดู

เอกสารอ้างอิง

1. RobertF Casper, M., Clinical manifestations and diagnosis of menopause,UpToDate. 2016.
2. Harlow, S., et al. STRAW 10 Collaborative Group. in Executive summary of the Stages of Reproductive Aging Workshop.
3. Cutler, W.B., C.R. Garcia, and N. McCoy, Perimenopausal sexuality. Archives of Sexual Behavior, 1987. 16(3): p. 225-234.
4. Charalampopoulos, D., et al., Age at menarche and risks of all-cause and cardiovascular death: a systematic review and meta-analysis. American journal of epidemiology, 2014. 180(1): p. 29-40.
5. Lakshman, R., et al., Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. 94(12): p. 4953-4960.
6. Brosnan, J.F., B.L. Sheppard, and L.A. Norris, Haemostatic activation in post-menopausal women taking low-dose hormone therapy: less effect with transdermal administration? Thrombosis and haemostasis, 2007. 97(4): p. 558-565.
7.  Investigators, G.f.t.W.s.H.I., Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 2002. 288(3): p. 321-333.
8. Anderson, G., et al., Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama, 2004. 291(14): p. 1701-1712.
9. Investigators, W.G.f.t.W.s.H.I., Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. Jama, 2002. 288(3): p. 321-333.
10. Manson, J.E., et al., Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. New England Journal of Medicine, 2003. 349(6): p. 523-534.
11. Vickers, M.R., et al., Main morbidities recorded in the women’s international study of long duration oestrogen after menopause (WISDOM): a randomised controlled trial of hormone replacement therapy in postmenopausal women. Bmj, 2007. 335(7613): p. 239.
12. Hsia, J., et al., Conjugated equine estrogens and coronary heart disease: the Women’s Health Initiative. Archives of internal medicine, 2006. 166(3): p. 357-365.
13. Hulley, S., et al., Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Jama, 1998. 280(7): p. 605-613.
14. Grady, D., et al., Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). Jama, 2002. 288(1): p. 49-57.
15. Stuenkel, C.A., et al., Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015. 100(11): p. 3975-4011.
16. Manson, J.E. and S.S. Bassuk, Invited commentary: hormone therapy and risk of coronary heart disease—why renew the focus on the early years of menopause? American Journal of Epidemiology, 2007. 166(5): p. 511-517.